特表 2020-517734 インドールＡＨＲ阻害剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-517734(P2020-517734A)

(43)【公表日】2020年6月18日

(54)【発明の名称】インドールＡＨＲ阻害剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20200522BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20200522BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20200522BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20200522BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20200522BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20200522BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200522BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200522BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200522BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20200522BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D495/04 105

   A61K31/52

   C07D487/04 144

   C07D487/04 140

   C07D519/00 311

   A61K31/506

   C07D487/04 142

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P29/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】567

(21)【出願番号】特願2020-507495(P2020-507495)

(86)(22)【出願日】2018年4月20日

(85)【翻訳文提出日】2019年12月17日

(86)【国際出願番号】US2018028532

(87)【国際公開番号】WO2018195397

(87)【国際公開日】20181025

(31)【優先権主張番号】62/488,476

(32)【優先日】2017年4月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/592,542

(32)【優先日】2017年11月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/658,454

(32)【優先日】2018年4月16日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】519375284

【氏名又は名称】イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】カストロ， アルフレッド シー．

(72)【発明者】

【氏名】エバンス， キャサリン アン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C071

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF02

4C050GG01

4C050HH04

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC31

4C063DD06

4C063EE01

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC02

4C071CC21

4C071EE13

4C071FF05

4C071GG01

4C071GG05

4C071JJ05

4C071LL01

4C072MM02

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB06

4C086CB26

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明は、ＡＨＲの阻害剤として有用な化合物、その組成物、およびそれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＡＨＲの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいＡＨＲ阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの比較評価のために有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ’の化合物

【化962】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩［式中、
環Ａは、

【化963】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各ｐは、価数が可能な限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ^１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ_２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｌ^１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ^１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環であり、
ただし、環Ａが、

【化964】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、環Ｂは、

【化965】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、

【化966】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれでもなく、かつ／またはＲ^１は、

【化967】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれでもない］。

【請求項2】

式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｌ、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏおよびＩ−ｐ

【化968-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化968-2】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏおよびＩＩ−ｐ

【化969-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化969-2】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔ、ＩＩＩ−ｕ、ＩＩＩ−ｖ、ＩＩＩ−ｗ、ＩＩＩ−ｘ、ＩＩＩ−ｙ、ＩＩＩ−ｚ、ＩＩＩ−ａａ、ＩＩＩ−ｂｂ、ＩＩＩ−ｃｃ、ＩＩＩ−ｄｄ、ＩＩＩ−ｅｅ、ＩＩＩ−ｆｆ、ＩＩＩ−ｇｇ、ＩＩＩ−ｈｈ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｊｊおよびＩＩＩ−ｋｋ

【化970-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化970-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化970-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化970-4】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎ、ＩＶ−ｏ、ＩＶ−ｐおよびＩＶ−ｑ

【化971-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化971-2】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋおよびＶ−ｌ

【化972-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化972-2】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅおよびＶＩ−ｆ

【化973】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆおよびＶＩＩ−ｇ

【化974】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅおよびＶＩＩＩ−ｆ

【化975】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂおよびＩＸ−ｃ

【化976-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化976-2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆ、Ｘ−ｇ、Ｘ−ｈおよびＸ−ｉ

【化977】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、ＸＩ−ｅ、ＸＩ−ｆ、ＸＩ−ｇ、ＸＩ−ｈおよびＸＩ−ｉ

【化978-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化978-2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂおよびＸＩ−ｃ

【化979】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｘは、ＮまたはＣＨである］
のいずれかから選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

表１に示される化合物から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項15】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、組成物。

【請求項16】

ＡＨＲを阻害することを必要とする患者におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

【請求項17】

生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させるステップを含む、方法。

【請求項18】

ＡＨＲ媒介性障害を処置することを必要とする患者におけるＡＨＲ媒介性障害を処置する方法であって、前記患者に、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

【請求項19】

前記ＡＨＲ媒介性障害が、がんである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＡＨＲ媒介性障害が、炎症性障害である、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、経口投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項23】

前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記患者の体重１ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍｇの範囲で投与される、請求項１９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）は、リガンドを伴わずに、ＨＳＰ９０に結合して、細胞質において不活性状態で存在する転写因子である。ＡＨＲは、リガンドと結合すると核に移行し、そこでＡＲＮＴと二量体化して機能的転写因子を形成する。ＡＨＲ／ＡＲＮＴは、多くの遺伝子のプロモーターにおけるダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）と結合し、そこで遺伝子転写をモジュレートする。最もよく報告されている、ＡＨＲによって調節される遺伝子は、チトクロムＰ４５０遺伝子Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１であり、ＡＨＲが活性化されると、これらの遺伝子の発現が大幅に増大する。したがって、Ｃｙｐ１ｂ１およびＣｙｐ１ａ１のｍＲＮＡレベルは、ＡＨＲ活性化の選択的な読み出し情報である（Murrayら、２０１４年に総説されている）。

【0002】

受容体を活性化する、ＡＨＲの多くの外因性および内因性アゴニストが存在する。最もよく特徴付けられた外因性リガンドクラスは、ダイオキシンである。最初に特徴付けられた内因性リガンドの１つは、ＴＤＯ（Opitz ２０１１年）またはＩＤＯ（Mezrich ２０１０年）によって産生されたキヌレニンである。キヌレニンは、ＩＤＯ／ＴＤＯ経路において安定な代謝産物であり、トリプトファン分解の生成物である。キヌレニンは、他のＤＲＥ誘導遺伝子と共に、複数の細胞型におけるＣｙｐ１ａ１および／またはＣｙｐ１ｂ１のｍＲＮＡレベルの増大によって測定される通り、ＡＨＲを活性化することが示されている。

【0003】

ＡＨＲの活性化は、腫瘍細胞に直接的に作用し、かつ免疫抑制を引き起こすことによって間接的に作用し、したがって、身体自体の免疫系が腫瘍を攻撃できなくなるようにすることによって、腫瘍促進作用を有する。例えば、複数のリガンドを介するＡＨＲの活性化は、ＦｏｘＰ３の発現を増大させ、Ｆｏｘｐ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）と呼ばれる抑制性サブセットへとＣＤ４＋Ｔ細胞を偏らせる。これらのＴｒｅｇ細胞は、活性化Ｔ細胞の増殖を阻害する（Funatake ２００５年、他の参考文献）。興味深いことに、キヌレニンは、ＡＨＲを介して免疫抑制Ｔｒｅｇを誘導することが示されている。キヌレニンは、ＡＨＲ−ヌルＴ細胞において、またはＡＨＲアンタゴニストが添加される場合、Ｔｒｅｇの産生に影響を及ぼさない（Mezrich）。ＡＨＲの活性化は、Ｔｒｅｇに加えて、抑制性Ｔｒ１ Ｔ細胞も増殖させる（Gandhi ２０１０年）。ＩＤＯの発現は、腫瘍細胞およびＴ細胞の両方におけるＡＨＲ活性化によって調節されて、免疫抑制の増大をもたらすことも示されている（Vogel）。免疫抑制性骨髄系細胞において、ＡＨＲの役割が存在する可能性も高い（Nguyen ２０１３年）。免疫抑制は、しばしば、高レベルの抗炎症性サイトカインと関連しており、ＡＨＲが、ＩＬ−１０などのこれらのサイトカインの多くの活性化に関与するという証拠がある（Gandhi ２０１０年、Wagage ２０１４年）。

【0004】

ＡＨＲと関連する疾患、障害および状態を処置するためのＡＨＲの阻害剤を開発する必要性は、まだ満たされていない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

ここで、本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲの阻害剤として有効であることが見出された。このような化合物または薬学的に許容されるその塩は、一般式Ｉを有し、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、各変数は、本明細書で定義され、記載される通りである。

【0006】

本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、ＡＨＲと関連する様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。このような疾患、障害、または状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。

【0007】

本発明によって提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＡＨＲの研究、細胞内シグナル伝達経路の研究、および新しいＡＨＲ阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの比較評価のために有用である。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】図１は、本明細書に記載される化合物を用いるＩＬ２２およびｃｙｐ１ａ１のＲＮＡ発現レベルの阻害を示すプロットの図である。

【0009】

【図2】図２は、本明細書に記載される化合物を用いる活性化Ｔ細胞の処理によるＩＬ−２２タンパク質の低減（上）およびＩＬ−２の増大（下）を示すプロットの図である。

【0010】

【図3】図３は、ビヒクル、本明細書に記載される化合物、抗ＰＤ−１およびその組合せを用いるＣＴ２６有効性研究を示すプロットの図である。

【0011】

【図4】図４は、ビヒクル、本明細書に記載される化合物、抗ＰＤ−１およびその組合せを用いるＢ１６−ＩＤＯ有効性研究を示すプロットの図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

１．本発明の化合物の概要
ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各Ｒ^１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ_２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｌ^１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ^１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。

【0013】

一部の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供し、このような化合物は、式Ｉ’の化合物

【化4】

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または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、

【化5】

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から選択され、
各ｐは、価数が可能な限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ^１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ_２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｌ^１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ^１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。

【0014】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、環Ａが、

【化6】

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である場合、環Ｂは、

【化7-1】

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【化7-2】

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のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、

【化8】

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のいずれでもなく、かつ／またはＲ^１は、

【化9】

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のいずれでもない。

【0015】

一般に先に定義される通り、環Ａは、

【化10】

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から選択される。

【0016】

当業者であれば、環Ａの複数の配向があることを容易に理解し、認識するはずである。例えば、明らかにする目的で、環Ａが

【化11】

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になるように選択される場合、それによって環Ａが、式Ｉまたは式Ｉ’において、

【化12】

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として、または

【化13】

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として配向される実施形態が想定され得る。したがって、このような配向の両方は、本発明によって企図される。

【0017】

一部の実施形態では、本発明は、Ｌ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、環Ａが、

【化14】

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である場合、Ｌ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。
２．化合物および定義

【0018】

本発明の化合物には、一般に前述の化合物が含まれ、本発明の化合物は、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに例示される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものである。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版に従って特定される。さらに、有機化学の一般原則は、それらの内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:１９９９年、および「March's Advanced Organic Chemistry」、第５版、Smith、M.B.およびMarch, J.編、John Wiley & Sons、New York: ２００１年に記載されている。

【0019】

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１〜５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１〜３個の脂肪族炭素原子を含有し、およびさらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１〜２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和している、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが芳香族ではなく、分子の残りとの単一結合点を有する、単環式Ｃ_３〜Ｃ_６炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、直鎖または分枝の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそれらの混成物、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、それらに限定されない。

【0020】

「低級アルキル」という用語は、Ｃ_１〜４の直鎖または分枝アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。

【0021】

「低級ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ_１〜４の直鎖または分枝アルキル基を指す。

【0022】

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素のうちの１つもしくは複数（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）またはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）を含む）を意味する。

【0023】

「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

【0024】

本明細書で使用される場合、「二価のＣ_１〜８（またはＣ_１〜６）の飽和または不飽和の直鎖または分枝炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義される通り、直鎖または分枝の二価のアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン鎖を指す。

【0025】

「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。

【0026】

「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載される置換基が含まれる。

【0027】

本明細書で使用される場合、「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロプロピル基を指す。

【化15】

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【0028】

本明細書で使用される場合、「シクロブチレニル」という用語は、以下の構造の二価のシクロブチル基を指す。

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0029】

本明細書で使用される場合、「オキセタニル」という用語は、以下の構造の二価のオキセタニル基を指す。

【化17】

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【0030】

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0031】

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合における、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１４環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。

【0032】

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」のような場合におけるより大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環が３〜７環員を含有する、合計５〜１０環員を有する単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る、それに限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含む芳香族環系を指す。また本明細書で使用される場合、「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香族環に融合している基が含まれる。

【0033】

単独で、またはより大きい部分、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−（heteroar-）」という用語は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環式配列において共有されている６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、それに限定されるものではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。また「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」という用語は、本明細書で使用される場合、芳香族複素環が１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に融合しており、ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用することができ、それらの用語のいずれにも、必要に応じて置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロアリール部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指す。

【0034】

本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数の、好ましくは１〜４個の先に定義されるヘテロ原子を有する、安定な５〜７員の単環式複素環部分または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。「窒素」という用語は、複素環の環原子に関して使用される場合、置換窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルのような場合）、ＮＨ（ピロリジニルのような場合）、または^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルのような場合）であり得る。

【0035】

複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子において安定な構造をもたらすそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分的に不飽和の複素環ラジカルの例として、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキザゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルに融合し、ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、アルキルおよびヘテロシクリル部分が、必要に応じて独立に置換されている、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指す。

【0036】

本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語によって、複数の不飽和部分を有する環を包含することが企図されるが、本明細書に定義される通りのアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは企図されない。

【0037】

本明細書に記載される通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有し得る。一般に、「置換されている」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行していても先行していなくても、指定部分の１つまたは複数の水素が、適切な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換されている」基は、基の置換可能な各位置において適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、位置ごとに同じか、または異なり得る。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に開示される目的の１つまたは複数のためのそれらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態ではそれらの回収、精製および使用を可能にする条件に曝された場合でも、実質的に変わらない化合物を指す。

【0038】

「必要に応じて置換されている」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価の置換基は、独立に、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＲ^○；−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜４Ｒ^○、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ^○；Ｒ^○で置換されていてよい−（ＣＨ_２）_０〜４Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていてよい−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ；Ｒ^○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ^○で置換されていてよい−（ＣＨ_２）_０〜４Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１−ピリジル；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○_３；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０〜４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；ＳｉＲ^○_３；−（Ｃ_１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；または−（Ｃ_１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで、各Ｒ^○は、以下に定義される通りに置換されていてよく、独立に、水素、Ｃ_１〜６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、−ＣＨ_２−（５〜６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ^○の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、以下に定義される通りに置換されていてよい窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。

【0039】

Ｒ^○上の適切な一価の置換基（またはＲ^○の２つの独立した出現が、それらの介在する原子と一緒になることによって形成された環）は、独立に、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０〜２ＮＲ^●_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^●_３、−ＯＳｉＲ^●_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１〜４直鎖もしくは分枝のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または−ＳＳＲ^●であり、ここで、各Ｒ^●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール環から独立に選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。

【0040】

「必要に応じて置換されている」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２〜３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ^＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換されている」基の隣接している置換可能な炭素に結合している適切な二価の置換基には、−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２〜３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ^＊のそれぞれ独立した出現は、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ_１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環から選択される。

【0041】

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２が含まれ、ここで、各Ｒ^●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。

【0042】

「必要に応じて置換されている」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２、または−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が含まれ、ここで、各Ｒ^†は、独立に、水素、以下に定義される通りに置換されていてよいＣ_１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環であり、あるいは先の定義にもかかわらず、Ｒ^†の２つの独立した出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和の、部分的に不飽和の環またはアリール単環式または二環式環を形成する。

【0043】

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立に、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２、または−ＮＯ_２であり、ここで、各Ｒ^●は、非置換であり、または「ハロ」が先行している場合には、１つもしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ_１〜４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和の、部分的に不飽和の環もしくはアリール環である。

【0044】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、薬学的に許容される塩を、参照によって本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences、１９７７年、６６巻、１〜１９頁に詳説している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基に由来する塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、または当技術分野で使用されている他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。

【0045】

適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。

【0046】

別段指定されない限り、本明細書に示される構造は、構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、不斉中心ごとのＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことも意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または配座異性体）混合物は、本発明の範囲に含まれる。別段指定されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体形態は、本発明の範囲に含まれる。さらに、別段指定されない限り、本明細書で示される構造は、１つまたは複数の同位体について濃縮された原子が存在する点だけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換え、または^１３Ｃ−もしくは^１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換えを含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。このような化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
３．例示的な実施形態の説明

【0047】

ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供する。一部の実施形態では、このような化合物は、式Ｉの化合物

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各Ｒ^１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ_２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、
Ｌ^１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ^１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。

【0048】

一部の実施形態では、本発明は、ＡＨＲの阻害剤を提供し、このような化合物は、式Ｉ’の化合物

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩を含む［式中、
環Ａは、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
各ｐは、価数が可能な限り、独立に、０、１、または２であり、
各Ｒ^１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２から独立に選択され、
各Ｒは、独立に、水素、重水素、あるいはＣ_１〜６脂肪族、３〜８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される、必要に応じて置換されている基であり、あるいは同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素に加えて酸素、窒素または硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の環を形成し、
Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙ、およびＲ^ｚのそれぞれは、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ_２Ｒから独立に選択され、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、または
同じ炭素上の２個のＲ^ｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し、
ｍおよびｎのそれぞれは、独立に、１、２、３、４、または５であり、
環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環であり、
環Ｃは、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｌ^１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ^１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられ、
−Ｃｙ−は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を有する３〜８員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の単環式環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二価の飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の二環式環である］。

【0049】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、環Ａが、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、環Ｂは、

【化23-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化23-2】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれでもなく、かつ／またはＲ^１は、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

のいずれでもない。

【0050】

一部の実施形態では、本発明は、Ｌ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、環Ａが、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

である場合、Ｌ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ではないという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。

【0051】

一部の実施形態では、本発明は、化合物が

【化27-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化27-2】

[この文献は図面を表示できません]

以外であるという条件で、式Ｉまたは式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、提供される化合物は、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

以外である。一部の実施形態では、提供される化合物は、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

以外である。

【0052】

一般に先に定義される通り、Ｒ^１は、Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＳＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、または−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、−ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、以下の表１に示されるものから選択される。

【0053】

一般に先に定義される通り、各Ｒ^ｘは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ_２Ｒであり、または同じ炭素上の２個のＲ^ｘは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、同じである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｘは、異なっている。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、−ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲ^ｘは、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｃ_１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ^ｘは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0054】

一般に先に定義される通り、各Ｒ^ｙは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＳＯ_２Ｒであり、または同じ炭素上の２個のＲ^ｙは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、各Ｒ^ｙは、同じである。一部の実施形態では、各Ｒ^ｙは、異なっている。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、−ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、同じ炭素上の２個のＲ^ｙは、一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、Ｃ_１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ^ｙは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0055】

一般に先に定義される通り、各Ｒ^ｚは、独立に、Ｒ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、または−ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、シアノである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、ニトロである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＳＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＳＯ_２ＲＮ（Ｒ）_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＣＯ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−Ｓ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、−ＳＯ_２Ｒである。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、重水素である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、Ｃ_１〜６脂肪族から選択される、必要に応じて置換されている基である。一部の実施形態では、Ｒ^ｚは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0056】

一般に先に定義される通り、ｐは、０、１または２である。一部の実施形態では、ｐは、０である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。一部の実施形態では、ｐは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0057】

一般に先に定義される通り、ｎは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、４である。一部の実施形態では、ｎは、５である。一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0058】

一般に先に定義される通り、ｍは、１、２、３、４または５である。一部の実施形態では、ｍは、１である。一部の実施形態では、ｍは、２である。一部の実施形態では、ｍは、３である。一部の実施形態では、ｍは、４である。一部の実施形態では、ｍは、５である。一部の実施形態では、ｍは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0059】

一般に先に定義される通り、環Ｂは、フェニル、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のもしくは芳香族の炭素環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のもしくは芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、７〜１０員の二環式の部分的に不飽和のまたは芳香族の炭素環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１２〜１５員の部分的に不飽和のまたは芳香族の三環式環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環である。一部の実施形態では、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｂは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｂは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルもしくはプテリジニル、インドリカール（indolycarl）、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。一部の実施形態では、環Ｂは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0060】

一般に先に定義される通り、環Ｃは、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｃは、フェニルである。一部の実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。一部の実施形態では、環Ｃは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルもしくはプテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンである。一部の実施形態では、環Ｃは、以下の表１に示されるものから選択される。

【0061】

一般に先に定義される通り、Ｌ^１は、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１〜６員の直鎖もしくは分枝の二価の炭化水素鎖であり、ここで、Ｌ^１のメチレン単位は、−Ｃｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−Ｓで必要に応じて置き換えられる。一部の実施形態では、Ｌ^１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、必要に応じて置換されているＣ_１〜６員の直鎖または分枝の二価の炭化水素鎖である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、−Ｃｙ−である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンまたはオキセタニルである。一部の実施形態では、Ｌ^１は、−ＮＲ−である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、−Ｎ（ＣＨ_２）_２−である。一部の実施形態では、Ｌ^１は、以下の表１に示されるものから選択される。

【0062】

一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、フェニレン、ヘテロシクリレン、ヘテロアリーレン、シクロプロピレン、シクロブチレニル、シクロペンチレン、シクロヘキシレンおよびオキセタニルである。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、

【化34-1】

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から選択され、式中、Ｘは、窒素、酸素または硫黄から選択されるヘテロ原子である。一部の実施形態では、−Ｃｙ−は、以下の表１に示されるものから選択される。

【0063】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｉ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｋ、Ｉ−ｌ、Ｉ−ｍ、Ｉ−ｎ、Ｉ−ｏおよびＩ−ｐ

【化34-2】

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【化34-3】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0064】

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅ、ＩＩ−ｆ、ＩＩ−ｇ、ＩＩ−ｈ、ＩＩ−ｉ、ＩＩ−ｊ、ＩＩ−ｋ、ＩＩ−ｌ、ＩＩ−ｍ、ＩＩ−ｎ、ＩＩ−ｏおよびＩＩ−ｐ

【化35-1】

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【化35-2】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0065】

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＩＩ−ｄ、ＩＩＩ−ｅ、ＩＩＩ−ｆ、ＩＩＩ−ｇ、ＩＩＩ−ｈ、ＩＩＩ−ｉ、ＩＩＩ−ｊ、ＩＩＩ−ｋ、ＩＩＩ−ｌ、ＩＩＩ−ｍ、ＩＩＩ−ｎ、ＩＩＩ−ｏ、ＩＩＩ−ｐ、ＩＩＩ−ｑ、ＩＩＩ−ｒ、ＩＩＩ−ｓ、ＩＩＩ−ｔ、ＩＩＩ−ｕ、ＩＩＩ−ｖ、ＩＩＩ−ｗ、ＩＩＩ−ｘ、ＩＩＩ−ｙ、ＩＩＩ−ｚ、ＩＩＩ−ａａ、ＩＩＩ−ｂｂ、ＩＩＩ−ｃｃ、ＩＩＩ−ｄｄ、ＩＩＩ−ｅｅ、ＩＩＩ−ｆｆ、ＩＩＩ−ｇｇ、ＩＩＩ−ｈｈ、ＩＩＩ−ｉｉ、ＩＩＩ−ｊｊおよびＩＩＩ−ｋｋ

【化36-1】

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【化36-2】

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【化36-3】

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【化36-4】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0066】

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、ＩＶ−ｄ、ＩＶ−ｅ、ＩＶ−ｆ、ＩＶ−ｇ、ＩＶ−ｈ、ＩＶ−ｉ、ＩＶ−ｊ、ＩＶ−ｋ、ＩＶ−ｌ、ＩＶ−ｍ、ＩＶ−ｎ、ＩＶ−ｏ、ＩＶ−ｐおよびＩＶ−ｑ

【化37-1】

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【化37-2】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0067】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、Ｖ−ｈ、Ｖ−ｉ、Ｖ−ｊ、Ｖ−ｋおよびＶ−ｌ

【化38-1】

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【化38-2】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0068】

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、ＶＩ−ｄ、ＶＩ−ｅおよびＶＩ−ｆ

【化39】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0069】

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、ＶＩＩ−ｄ、ＶＩＩ−ｅ、ＶＩＩ−ｆおよびＶＩＩ−ｇ

【化40】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0070】

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＶＩＩＩ−ｄ、ＶＩＩＩ−ｅおよびＶＩＩＩ−ｆ

【化41】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0071】

一部の実施形態では、本発明は、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂおよびＩＸ−ｃ

【化42】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0072】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、Ｘ−ｄ、Ｘ−ｅ、Ｘ−ｆ、Ｘ−ｇ、Ｘ−ｈおよびＸ−ｉ

【化43】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0073】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａ、ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、ＸＩ−ｅ、ＸＩ−ｆ、ＸＩ−ｇ、ＸＩ−ｈおよびＸＩ−ｉ

【化44-1】

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【化44-2】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0074】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩＩ−ａ、ＸＩＩ−ｂおよびＸＩ−ｃ

【化45】

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のいずれかから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、ここで、Ｘは、ＮまたはＣＨであり、各変数は、単独および組合せの両方で、本明細書で定義され、上記の式Ｉおよび式Ｉ’の実施形態において記載され、または本明細書の実施形態において記載される通りである。

【0075】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物を提供し、ただし、環Ａが、

【化46】

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である場合、環Ｂは、

【化47】

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のいずれでもなく、かつ／または環Ｃは、

【化48】

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のいずれでもなく、かつ／またはＲ^１は、

【化49】

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のいずれでもない。

【0076】

一部の実施形態では、本発明は、Ｌ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ではないという条件で、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物を提供する。一部の実施形態では、本発明は、環Ａが、

【化50】

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である場合、Ｌ^１が−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２−ではないという条件で、式Ｉおよび式Ｉ’の化合物を提供する。

【0077】

本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載される。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【表1-12】

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【表1-13】

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【表1-14】

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【表1-15】

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【表1-16】

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【表1-17】

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【表1-18】

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【表1-19】

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【表1-20】

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【表1-21】

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【表1-22】

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【表1-23】

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【表1-24】

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【表1-25】

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【表1-26】

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【表1-27】

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【表1-28】

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【表1-29】

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【表1-30】

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【表1-31】

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【表1-32】

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【表1-33】

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【表1-34】

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【表1-35】

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【0078】

ある特定の実施形態では、本発明は、先の表１に示される化合物から選択される任意の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
４．使用、製剤および投与および薬学的に許容される組成物

【0079】

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはエステルの塩、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物における化合物の量は、生物学的試料においてまたは患者においてＡＨＲを測定できるほどに阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。

【0080】

「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0081】

「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、それに限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

【0082】

「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントの投与時に、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

【0083】

本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所に、直腸内に、経鼻で、口腔内頬側により、膣内により、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野で公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液または懸濁液であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来的に、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。

【0084】

この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体、特にそれらのポリオキシエチレン化されたものは、天然の薬学的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油と同様に、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁液はまた、エマルジョンおよび懸濁液を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散化剤を含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の剤形の製造において一般に使用される、他の一般に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよび他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的のために使用することができる。

【0085】

本発明の薬学的に許容される組成物は、それに限定されるものではないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む任意の経口に許容される剤形で経口投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、典型的に添加される。カプセル剤の形態で経口投与するのに有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口で使用するために水性懸濁液が必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、香味剤または着色剤を添加することもできる。

【0086】

あるいは、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤と、薬剤を混合することによって調製することができる。このような材料には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。

【0087】

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、特に処置の標的が、目、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所投与され得る。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに合わせて容易に調製される。

【0088】

下部腸管のための局所適用は、直腸坐剤製剤（上記を参照）で、または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチを使用することもできる。

【0089】

局所適用では、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切な軟膏に製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性な成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体には、それに限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

【0090】

眼への使用では、提供される薬学的に許容される組成物は、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中で微粒子化懸濁液として、または好ましくは防腐剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを伴ってまたは伴わずに、等張の、ｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。あるいは、眼への使用では、薬学的に許容される組成物は、軟膏、例えばワセリンに製剤化され得る。

【0091】

本発明の薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散化剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

【0092】

最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与に合わせて製剤化される。このような製剤は、食品を伴ってまたは伴わずに投与され得る。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴わずに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食品を伴って投与される。

【0093】

単一剤形の組成物を生成するために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、処置されるホスト、特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の阻害剤が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように製剤化されるべきである。

【0094】

また、任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに処置に当たる医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じて変わることを理解されたい。また、組成物における本発明の化合物の量は、組成物における特定の化合物に応じて変わる。
化合物および薬学的に許容される組成物の使用

【0095】

ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイされ得る。本発明の化合物の有効性のｉｎ ｖｉｖｏアセスメントは、肥満またはメタボリック症候群の動物モデル、例えばげっ歯類または霊長類モデルを使用して行うことができる。細胞ベースのアッセイは、例えば、ＡＨＲを発現する組織から単離された細胞株を使用して実施することができる。さらに、精製タンパク質、ノーザンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ等を使用して、生化学的アッセイまたは機序ベースのアッセイ、例えば転写アッセイを実施することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイには、細胞形態、タンパク質発現および／もしくは細胞傷害性、酵素阻害活性を決定するアッセイ、ならびに／またはその後、細胞を本発明の化合物で処理した機能的帰結が含まれる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイでは、細胞内のタンパク質または核酸分子への阻害剤の結合能を定量化する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射標識化し、阻害剤／標的分子の複合体を単離し、結合した放射標識の量を決定することによって測定することができる。あるいは阻害剤の結合は、新しい阻害剤を、公知の放射性リガンドに結合した精製タンパク質または核酸と共にインキュベートする競合実験を行うことによって決定され得る。ＡＨＲの阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。前述のアッセイは、例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを企図しない。技術者には、従来のアッセイを改変して、同じ結果をもたらす等価なアッセイを開発し得ることが認識され得る。

【0096】

本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を逆行させ、軽減し、発症を遅らせ、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が生じた後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で施され得る。例えば、処置は、症状の発症の前に（例えば、症状の病歴に照らして、かつ／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）、影響を受けやすい個体に施され得る。処置はまた、症状が解消した後に、例えばそれらの再発を防止または遅らせるために継続することもできる。

【0097】

本発明の方法による化合物および組成物は、代謝障害もしくは状態、がん、細菌感染、真菌感染、寄生虫感染（例えば、マラリア）、自己免疫性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患、または心臓障害を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。

【0098】

一部の実施形態では、本発明の方法による化合物および組成物は、ＡＨＲと関連する疾患を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与され得る。

【0099】

必要な正確な量は、対象の種、年齢、および全体的な状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法等に応じて、対象ごとに変わる。本発明の化合物は、投与を容易にし、かつ投与量を均一にするために、好ましくは単位剤形に製剤化される。本明細書で使用される「単位剤形」という表現は、処置される患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の使用のすべては、担当医によって良好な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、処置を受ける障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；用いられる具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の類似の因子を含む様々な因子に応じて決まる。「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0100】

本発明の薬学的に許容される組成物は、処置を受ける感染の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口で、直腸内に、非経口で、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所に（散剤、軟膏、またはドロップによるものとして）、口腔内頬側により、経口または鼻腔用スプレー等として投与され得る。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日につき対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与され得る。

【0101】

経口投与のための液体剤形には、それに限定されるものではないが、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有することができる。経口組成物はまた、不活性希釈剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに賦香剤を含むことができる。

【0102】

注射可能な調製物、例えば、注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また、注射可能な滅菌調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール溶液として注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョンであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を用いることができる。さらに、注射剤の調製において、脂肪酸、例えばオレイン酸が使用される。

【0103】

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。

【0104】

本発明の化合物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を緩徐することがしばしば望ましい。このことは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。そして、化合物の吸収速度は、その溶解速度に応じて変わり、次に溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形態に応じて変わり得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドにおける化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を捕捉することによっても調製される。

【0105】

直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体である、したがって直腸または膣腔内で溶け、活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる坐剤である。

【0106】

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなど、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。

【0107】

類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。

【0108】

活性化合物はまた、先に記載される１種または複数の賦形剤を用いるマイクロカプセル化形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒の固体剤形は、医薬製剤技術分野で周知のコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび他のコーティングを用いて調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠用滑沢剤および他の打錠用助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。剤形は、必要に応じて乳白剤を含有することができ、必要に応じて腸管のある特定の部分において遅延方式で、活性成分だけを放出する、または活性成分を優先的に放出する組成物の剤形であってもよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

【0109】

本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性な成分は、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る場合には、任意の必要とされる防腐剤または緩衝液と、滅菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、経皮パッチは、化合物の身体への制御送達をもたらすというさらなる利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製され得る。皮膚を通る化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、律速膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによってのいずれかで制御することができる。
使用および処置方法

【0110】

一実施形態によれば、本発明は、生物学的試料におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記生物学的試料を、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。

【0111】

「生物学的試料」という用語は、本明細書で使用される場合、それに限定されるものではないが、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞、精液、涙もしくは他の体液、またはその抽出物を含む。

【0112】

生物学的試料における酵素の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例として、それに限定されるものではないが、生物学的アッセイ、遺伝子発現研究、および生物学的標的の特定が挙げられる。

【0113】

本発明の別の実施形態は、患者におけるＡＨＲを阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。

【0114】

提供される化合物は、ＡＨＲの阻害剤であり、したがって、ＡＨＲの活性と関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある特定の実施形態では、本発明は、ＡＨＲ媒介性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0115】

本明細書で使用される場合、「ＡＨＲ媒介性」障害、疾患、および／または状態という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＡＨＲまたはその変異体が、ある役割を果たすことが公知である、１つまたは複数の疾患を処置する、またはその重症度を軽減することに関する。

【0116】

ＡＨＲ媒介性障害は、当技術分野で十分に確立されている。本明細書において列挙される通り、ＡＨＲと、ＡＨＲ媒介性障害 疾患および／または状態との結び付きは、関連技術分野において十分に確立されている。例えば、以下を参照されたい：Uyttenhoveら、「Evidence for a tumoral immune resistance mechanism based on tryptophan degradation by indoleamine 2,3-dioxygenase」Nature Medicine, ２００３年、９巻（１０号）、１０３８頁；Murrayら、「AH RECEPTOR LIGANDS IN CANCER: FRIEND AND FOE」Nat. Rev. Cancer、２０１４年１２月、１４巻（１２号）、８０１〜８１４頁；Moonら、「Targeting the indoleamine 2,3-dioxygenase pathway in cancer」J. ImmunoTherapy of Cancer, ２０１５年、３巻、５１頁；Ishidaら、「Activation of aryl hydrocarbon receptor promotes invasion of clear cell renal cell carcinoma and is associated with poor prognosis and cigarette smoke」Int. J. Cancer、２０１５年７月、１５巻、１３７号（２）、２９９〜３１０頁；Ishidaら、「Activation of the aryl hydrocarbon receptor pathway enhances cancer cell invasion by upregulating the MMP expression and is associated with poor prognosis in upper urinary tract urothelial cancer」Carcinogenesis、２０１０年２月、３１巻（２号）、２８７〜２９５頁。Suら、「Prognostic value of nuclear translocation of aryl hydrocarbon receptor for non-small cell lung cancer」Anticancer Res.２０１３年９月、３３巻（９号）、３９５３〜３９６１頁；Pengら、「Aryl hydrocarbon receptor pathway activation enhances gastric cancer cell invasiveness likely through a c-Jun-dependent induction of matrix metalloproteinase-9」BMC Cell Biol.２００９年４月、１６巻；１０〜２７頁；Jinら、「Aryl Hydrocarbon Receptor Activation Reduces Dendritic Cell Function during Influenza Virus Infection」Toxicol Sci.２０１０年８月、１１６巻（２号）、５１４〜５２２頁；Headら、「The aryl hydrocarbon receptor is a modulator of anti-viral immunity」Biochem. Pharmacol. ２００９年２月、１５巻；７７号（４）、６４２〜５３頁；Jinら、「New insights into the role of the aryl hydrocarbon receptor in the function of CD11c⁺ cells during respiratory viral infection」Eur. J. Immunol.２０１４年６月、４４巻（６号）、１６８５〜９８頁；Nguyenら、「Aryl hydrocarbon receptor and kynurenine: recent advances in autoimmune disease research」Front Immunol.２０１４年１０月、２９巻、５号、５５１頁；Esserら、「The aryl hydrocarbon receptor in immunity」Trends in Immunology、３０巻、９号。

【0117】

一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の障害、疾患、および／または状態を処置するための方法であって、障害、疾患、または状態が、増殖性疾患、例えばがん、炎症性障害、またはウイルス感染である、方法を提供する。

【0118】

ある特定の実施形態では、本発明は、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法であって、本発明の化合物または組成物を、がんまたは別の増殖性障害を有する患者に投与するステップを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんまたは別の増殖性障害を処置する方法は、本発明の化合物および組成物を哺乳動物に投与するステップを含む。ある特定の実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。

【0119】

本明細書で使用される場合、「がんの阻害」および「がん細胞増殖の阻害」という用語は、がん細胞の成長、分化、成熟もしくは生存を阻害し、かつ／または細胞傷害性、栄養枯渇もしくはアポトーシスの誘導によって、がん細胞を個々にもしくは他のがん細胞と一緒に死滅させることを指す。

【0120】

がん細胞の増殖が本明細書に記載される化合物および組成物によって阻害され、本明細書に記載される方法ががん細胞に対して有用となるがん細胞を含有する組織の例として、それに限定されるものではないが、乳房、前立腺、脳、血液、骨髄、肝臓、膵臓、皮膚、腎臓、結腸、卵巣、肺、精巣、陰茎、甲状腺、副甲状腺、下垂体、胸腺、網膜、ブドウ膜、結膜、脾臓、頭部、頸部、気管、胆嚢、直腸、唾液腺、副腎、喉、食道、リンパ節、汗腺、皮脂腺、筋肉、心臓、および胃が挙げられる。

【0121】

一部の実施形態では、本発明の化合物または組成物によって処置されるがんは、メラノーマ、脂肪肉腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、白血病、腎臓がん、食道がん、脳がん、リンパ腫または結腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、原発性滲出性リンパ腫（ＰＥＬ）である。

【0122】

本発明の化合物は、良性もしくは悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、頸部、精巣、泌尿生殖器、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、または消化管がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、または頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮特徴の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、メラノーマ、ＭＹＤ８８誘導障害、ＤＬＢＣＬ、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ＩＬ−１誘導障害、くすぶり型の緩徐進行性多発性骨髄腫、または白血病から選択される増殖性疾患の処置において有用である。

【0123】

がんには、一部の実施形態では、それに限定されるものではないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに固形腫瘍、例えば肉腫および癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓がん、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄質癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸がん、子宮がん、精巣がん、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。

【0124】

一部の実施形態では、がんは、神経膠腫、星状細胞腫、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ、膠芽腫としても公知）、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、神経線維肉腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。

【0125】

一部の実施形態では、がんは、聴神経腫、星状細胞腫（例えば、グレードＩの毛様細胞星状細胞腫、グレードＩＩの低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩの未分化星状細胞腫、またはグレードＩＶの膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、混合神経膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起神経膠腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン腫である。一部の実施形態では、がんは、成人よりも子供により一般に見出されるタイプ、例えば、脳幹神経膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍である。一部の実施形態では、患者は、成人である。一部の実施形態では、患者は、子供または小児患者である。

【0126】

がんには、別の実施形態では、それに限定されるものではないが、中皮腫、肝胆道（hepatobilliary）（肝臓および胆管（billiary duct））、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、胃腸管（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、精巣がん、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管のがん、腎細胞癌、腎盂癌、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸の腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または先のがんの１つもしくは複数の組合せが含まれる。

【0127】

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌、卵巣がん、卵巣上皮がんもしくは卵管がん；乳頭漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟組織および骨滑液肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質腺腫；膵臓がん；膵臓管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

【0128】

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵管がん、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟組織および骨滑液肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質腺腫、膵臓がん、膵臓管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。

【0129】

一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍、例えば肉腫、癌腫、またはリンパ腫である。固形腫瘍は、一般に、典型的に嚢胞または液体領域を含まない異常な組織塊を含む。一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌もしくは腎臓がん；肝細胞癌（ＨＣＣ）もしくは肝芽腫もしくは肝臓がん；メラノーマ；乳がん；結腸直腸癌もしくは結腸直腸がん；結腸がん；直腸がん；肛門がん；肺がん、例えば非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）もしくは小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）；卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌もしくは卵管がん；乳頭漿液性嚢胞腺癌もしくは子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）；前立腺がん；精巣がん；胆嚢がん；肝臓胆管癌；軟組織および骨滑液肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；未分化甲状腺がん；副腎皮質癌；膵臓がん；膵臓管癌もしくは膵臓腺癌；胃腸管／胃（ＧＩＳＴ）がん；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺がん；神経膠腫もしくは脳がん；神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽腫から選択される。

【0130】

一部の実施形態では、がんは、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟組織および骨滑液肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵臓管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳がん、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。

【0131】

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、卵巣上皮がん、卵巣癌、卵管がん、乳頭漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、肝臓胆管癌、軟組織および骨滑液肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、未分化甲状腺がん、副腎皮質癌、膵臓がん、膵臓管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症−１関連悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽腫から選択される。

【0132】

一部の実施形態では、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝芽腫である。一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。一部の実施形態では、がんは、直腸がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは卵巣癌である。一部の実施形態では、がんは、卵巣上皮がんである。一部の実施形態では、がんは、卵管がんである。一部の実施形態では、がんは、乳頭漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、がんは、子宮乳頭漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、がんは、肝臓胆管癌である。一部の実施形態では、がんは、軟組織および骨滑液肉腫である。一部の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、がんは、骨肉腫である。一部の実施形態では、がんは、未分化甲状腺がんである。一部の実施形態では、がんは、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓がんまたは膵臓管癌である。一部の実施形態では、がんは、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、がんは、神経膠腫である。一部の実施形態では、がんは、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、がんは、神経線維腫症−１関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、がんは、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、がんは、髄芽腫である。

【0133】

一部の実施形態では、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚性腫瘍、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、未知の原発性癌、中枢神経系がん、子宮頸がん、小児がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性疾患、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内メラノーマ、膵島腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭がん、白血病、唇および口腔のがん、肝臓がん、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、マクログロブリン血症、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子を伴う正中管（Midline Tract）癌、口のがん、多発性内分泌腺腫症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成性／骨髄増殖性の新生物、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻腔がん、副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん、口腔がん、唇がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔がん、鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質性腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺の芽細胞腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、明細胞腎細胞癌、腎盂がん、尿管がん、移行細胞がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌、原発不明の扁平上皮頸部がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ）、胃がん、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎盂および尿管の移行細胞がん、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）、妊娠性絨毛腫瘍、小児期の未知の異常な原発性がん、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、またはウィルムス腫瘍である。

【0134】

本発明による化合物は、炎症性または閉塞性気道疾患を処置して、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行を低減するのに有用である。本発明を適用できる炎症性または閉塞性気道疾患には、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息の両方、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに細菌感染後に誘導された喘息を含む、いかなるタイプまたは起源の喘息も含まれる。また喘息の処置は、喘鳴症状を示しており、主な医学的関心の確立された患者分類である「喘鳴する乳児」と診断された、または診断可能であり、現在しばしば初発または初期相喘息患者と特定されている、例えば４歳または５歳未満の対象の処置を包含すると理解されるべきである。

【0135】

喘息の処置における予防的有効性は、症候性発作、例えば急性喘息もしくは気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の低下、肺機能の改善、または気道過敏性の改善によって証拠付けられる。予防的有効性はさらに、他の対症療法、例えば症候性発作が生じる場合にそれを制限または中断させるためのまたはそれを企図された、例えば抗炎症的または気管支拡張的治療の要件の低減によって証拠付けることができる。喘息の予防上の利益は、特に「モーニングディップ」を起こす傾向がある対象において明らかとなり得る。「モーニングディップ」は、実質的な割合の喘息患者に共通しており、例えば午前約４時〜６時の間、すなわち既に投与された喘息の対症療法から普通は実質的に隔たった時間における喘息発作によって特徴付けられる、認識されている喘息症候群である。

【0136】

本発明の化合物は、本発明を適用できる、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺、気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それと関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療、特に他の吸入薬物治療の結果生じる気道過敏性の増悪を含む他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態のために使用することができる。本発明は、それに限定されるものではないが、急性、アラキジン酸性（arachidic）、カタル性、クループ性（croupus）、慢性または結核性（phthinoid）気管支炎を含む、いかなるタイプまたは起源の気管支炎の処置にも適用できる。本発明を適用できるさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺、石肺症、睫毛脱落症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ肺症および綿肺症を含む、いかなるタイプまたは起源の塵肺症（慢性であろうと急性であろうと気道閉塞をしばしば伴い、粉塵を繰り返し吸入することによって引き起こされる、炎症性、一般に職業性の肺の疾患）も含まれる。

【0137】

本発明の化合物は、それらの抗炎症活性に関して、特に好酸球活性化の阻害に関して、好酸球関連障害、例えば好酸球増加症、特に気道および／または肺に影響を及ぼすような場合における過好酸球増加症を含む、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球性浸潤を伴う）、ならびに例えばレフレル症候群の結果としてまたは同時に生じる気道の好酸球関連障害、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の寄生（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応によって引き起こされた気道に影響を及ぼす好酸球関連障害の処置にも有用である。

【0138】

本発明の化合物は、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑（erythema multiforma）、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性座瘡、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置にも有用である。

【0139】

本発明の化合物は、他の疾患または状態、例えば炎症性成分を有する疾患または状態の処置、例えば、目の疾患および状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患、ならびに自己免疫性反応が関与する、または自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む自己免疫性成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症（granulamatosis）、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌性眼疾患（opthalmopathy）、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症（leptospiriosis）腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（hyperchlolesterolemia）、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉（anhidrotic ecodermal）形成異常症、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中程度、重度、気管支炎性、および運動誘発性）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカ誘発性疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過敏性、再構築または疾患の進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発性肺傷害、肺高血圧症、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症と関連する筋肉の炎症、皮膚筋炎、多発性筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、１型糖尿病または２型糖尿病の処置に使用することもできる。

【0140】

一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、または変形性関節症から選択される。

【0141】

一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患から選択される。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病または潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患から選択される。

【0142】

一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群 アレルギー障害、変形性関節症から選択される。目の状態、例えば眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を及ぼす疾患。

【0143】

一部の実施形態では、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏症血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。

【0144】

ある特定の実施形態では、提供される化合物は、ウイルス感染、疾患、または状態を処置するのに有用である。一部の実施形態では、本発明は、レトロウイルス疾患、例えばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ヒトＴ細胞白血病ウイルス−Ｉ（ＨＴＬＶ−Ｉ）、ＨＴＬＶ−ＩＩ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、リンパ節症関連ウイルス（ＬＡＶ−２）、サルＴ−リンパ増殖性ウイルス−Ｉ（ＳＴＬＶ−Ｉ）、ＳＴＬＶ−ＩＩ、ＳＴＬＶ−ＩＩＩ、サルＢ−リンパ増殖性（ＳＢＬ）ウイルス、テナガザル白血病ウイルス（ＧＡＬＶ）、ウシ白血病ウイルス（ＢＬＶ）、ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦＥＬＶ）、マウス白血病ウイルス（ＭｕＬＶ）、トリ白血病ウイルス（ＡＬＶ）；他のウイルス感染、例えばヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎）；ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスＩ、単純ヘルペスＩＩ、水痘帯状疱疹、エプスタイン−バーウイルスおよびサイトメガロウイルス）；パルボウイルス科（ヒトパルボウイルスＢ−１９）；パポバウイルス科（ヒトパピローマウイルスタイプ１〜６０、ＪＣおよびＢＫウイルス）；ポックスウイルス（大痘瘡、小痘瘡、ワクチニア、サル痘、牛痘、パラワクシニアまたは搾乳者結節ウイルス、パラポックスまたはオーフウイルス、伝染性軟属腫）から選択されるウイルス疾患、ならびにがん、リンパ腫および他の白血病を処置する方法を提供する。
併用治療

【0145】

処置を受ける特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤を、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常は投与される追加の治療剤は、「処置を受ける疾患または状態に適している」ことが公知である。

【0146】

ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、別の抗がん剤、細胞毒、または化学療法剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。

【0147】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗がん剤または化学療法剤には、それに限定されるものではないが、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、イマチニブ、ニロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、カルフィルゾミブ、サリノスポラミドＡ、レチノイン酸、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メトトレキセート、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、タフルポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、アクチノマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、メルファラン、ブスルファン、カペシタビン、ペメトレキセド、エポチロン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、アクチノマイシン−Ｄ、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＡＬＩＭＴＡ、アリトレチノイン、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）、Ａｌｌ−トランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、Ａｎａｎｄｒｏｎ（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、Ａｒａ−Ｃ、Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）、Ａｒｅｄｉａ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、三酸化ヒ素、Ａｒｚｅｒｒａ（商標）、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシツマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）、Ｃ２２５、ロイコボリンカルシウム、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標）、カンプトテシン−１１、カペシタビン、Ｃａｒａｃ（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウェーハ、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、ＣｅｅＮＵ、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、塩酸ダウノルビシン、リポソームダウノルビシン、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）、デカドロン、デシタビン、Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、デニロイキン、ディフティトックス、ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ジオデックス、ドセタキセル、Ｄｏｘｉｌ（登録商標）、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、Ｄｒｏｘｉａ（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（商標）、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｅｍｃｙｔ（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチオール、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標）、エベロリムス、Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、エキセメスタン、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、フィルグラスチム、フロクスウリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）、フルダラビン、Ｆｌｕｏｒｏｐｌｅｘ（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、Ｇｅｍｚａｒ Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウェーハ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｄｒｏｌ、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ Ｉｆｅｘ（登録商標）、ＩＦＮ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、Ｉｘｅｍｐｒａ（商標）、Ｋｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）、Ｌａｎａｃｏｒｔ（登録商標）、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（商標）、リポソームＡｒａ−Ｃ、Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｒｅｄ（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｌｕｐｒｏｎ Ｄｅｐｏｔ（登録商標）、Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍｅｇａｃｅ（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、Ｍｅｓｎｅｘ（商標）、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）、Ｍｕｓｔｉｎｅ、Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標）、Ｍｙｌｏｃｅｌ（商標）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ネララビン、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）、Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）、ニロチニブ、ニルタミド、Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）、Ｎｐｌａｔｅ、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オファツムマブ、Ｏｎｃｏｓｐａｒ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｏｎｔａｋ（登録商標）、Ｏｎｘａｌ（商標）、オプレルベキン、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、パゾパニブ、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、Ｐｒｅｌｏｎｅ（登録商標）、プロカルバジン、ＰＲＯＣＲＩＴ（登録商標）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）、カルムスチンインプラントを伴うＰｒｏｌｉｆｅｐｒｏｓｐａｎ ２０、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標）、ラロキシフェン、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、リツキシマブ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ、Ｒｕｂｅｘ（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、ソラフェニブ、ＳＰＲＹＣＥＬ（商標）、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、タモキシフェン、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）、ＴｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）、チオグアニン、Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標）、チオホスホアミド、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、トレチノイン、Ｔｒｅｘａｌｌ（商標）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標）、Ｖｅｌｂａｎ（登録商標）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（商標）、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、Ｖｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ、ＶＰ−１６、Ｖｕｍｏｎ（登録商標）、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）、Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）、ゾレドロン酸、Ｚｏｌｉｎｚａ、Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、または先のいずれかの組合せが含まれる。

【0148】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される増殖性障害の処置のために、免疫腫瘍学的薬剤を、本明細書に記載される化合物と共に投与することができる。本明細書で使用される場合、「免疫腫瘍学的薬剤」という用語は、対象における免疫応答を増強し、刺激し、および／または上方調節するのに有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤を本明細書に記載される化合物と共に投与することは、がんの処置において相乗効果を有する。

【0149】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤の投与の前に、順次投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤と同時に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤の投与後に、順次投与される。

【0150】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、免疫腫瘍学的薬剤と共に製剤化され得る。

【0151】

免疫腫瘍学的薬剤は、例えば、小分子薬物、抗体、または生体分子もしくは小分子であり得る。生物学的免疫腫瘍学的薬剤の例として、それに限定されるものではないが、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化モノクローナル抗体またはヒトモノクローナル抗体である。

【0152】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、（ｉ）刺激性（同時刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞上の阻害性（同時阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、それらの両方が、抗原に特異的なＴ細胞応答の増幅をもたらす。

【0153】

ある特定の刺激性および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。同時刺激性または同時阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、それには、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が含まれる。同時刺激性または同時阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合するＴＮＦファミリーの分子であり、それには、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。

【0154】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Ｔ細胞の活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）、または免疫応答を刺激するためにＴ細胞の活性化を刺激するサイトカインである。

【0155】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物および免疫腫瘍学的薬剤の組合せは、Ｔ細胞応答を刺激することができる。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、（ｉ）Ｔ細胞の活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えばＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、または（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えばＢ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈである。

【0156】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＫＩＲのアンタゴニスト、例えばリリルマブである。

【0157】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、それに限定されるものではないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えばＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）を含むＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体を含む、マクロファージまたは単球を阻害する、または枯渇させる薬剤である。

【0158】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、陽性共刺激性受容体を連結するアゴニスト剤、阻害性受容体を介するシグナル伝達を減弱する遮断剤、アンタゴニスト、ならびに抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大する１種または複数の薬剤、腫瘍微小環境内の別個の免疫抑制性経路を克服する（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互反応）を遮断し、Ｔｒｅｇを枯渇もしくは阻害し（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用して、またはｅｘ ｖｉｖｏ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇によって）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞エネルギーもしくは消耗を逆行／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または腫瘍部位における炎症を引き起こす薬剤から選択される。

【0159】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストは、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。

【0160】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＰＤ−１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、注入によって投与される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、プログラム死−１（ＰＤ−１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ−１活性を阻害する抗体またはその抗原結合部分である。一部の実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ−１抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニストＰＤ−１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペンブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）であり得る。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成された、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。

【0161】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。

【0162】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＬＡＧ−３アンタゴニストは、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。

【0163】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストは、アゴニストＣＤ１３７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。

【0164】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。

【0165】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）である。

【0166】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＯＸ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニストＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９である。

【0167】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。

【0168】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニストＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。

【0169】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＣＤ２７アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニストＣＤ２７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バルリルマブである。

【0170】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。

【0171】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（anatumomab mafenatox）、アポリズマブ、アテゾリズマブ（atezolimab）、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エピラツズマブ、インドキシモド、イノツズマブオゾガマイシン、インテツムマブ（intelumumab）、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（olatatumab）、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。

【0172】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、免疫賦活剤である。例えば、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を解き放つことができ、臨床治験において、従来、免疫療法に感受性であるとみなされていない一部の腫瘍型を含む腫瘍組織の数を増大させる持続的抗腫瘍応答を誘導することが示されている。例えば、Okazaki, T.ら（２０１３年）Nat. Immunol. １４巻、１２１２〜１２１８頁；Zouら（２０１６年）Sci. Transl. Med. ８巻を参照されたい。抗ＰＤ−１抗体ニボルマブ（ＯＮＯ−４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ−９３６５５８としても公知のＯｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、過去の抗血管新生治療中またはその後に疾患の進行を経験したＲＣＣを有する患者における全体的生存を、潜在的に改善することが示されている。

【0173】

一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘導する。本発明において使用され得る、承認されている免疫調節治療薬には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）、インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

【0174】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、がんワクチンである。一部の実施形態では、がんワクチンは、無症候性または最小限に症候性の転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認されているシプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにメラノーマにおける切除不能な皮膚、皮下および結節の病変の処置のために承認されている遺伝的に改変された腫瘍溶解性ウイルス治療であるタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、既にＴ−ＶＥＣとして公知）から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、腫瘍溶解性ウイルス治療、例えば肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）およびメラノーマ（ＮＣＴ００４２９３１２）のための、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたチミジンキナーゼ−（ＴＫ−）欠損ワクチニアウイルスであるペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ−５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）、前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）、および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含む数々のがんにおける、ＲＡＳによって活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸溶オーファンウイルス（レオウイルス）の変異体である、ペラレオレップ（pelareorep）（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、転移性もしくは進行性上皮性腫瘍、例えば結腸直腸がん、膀胱がん、頭頸部の扁平上皮細胞癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）における、Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するように操作されたアデノウイルスであるエナデノツシレブ（enadenotucirev）（ＮＧ−３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知）；メラノーマ（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜の疾患、結腸直腸がんもしくは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスであるＯＮＣＯＳ−１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；腹膜癌腫症（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）においてそれぞれ研究されている、ベータ−ガラクトシダーゼ（ベータ−ｇａｌ）／ベータ−グルクロニダーゼ（glucoronidase）もしくはベータ−ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するように操作されたワクチニアウイルスであるＧＬ−ＯＮＣ１（ＧＬＶ−１ｈ６８／ＧＬＶ−１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）；または膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＧＭ−ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスであるＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）から選択される。

【0175】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、プロドラッグである５−フルオロシトシンを細胞傷害性薬物である５−フルオロウラシルに変換することができる、シトシン脱アミノ酵素を発現するように操作されたＴＫ−およびワクチニア成長因子−欠損ワクチニアウイルスである、ＪＸ−９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前はＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；難治性ＲＡＳ突然変異を標的としたペプチドベースの免疫療法剤である、ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前はＯｎｃｏｓ）；ならびにＡｄ５／３−Ｅ２Ｆ−デルタ２４−ｈＴＮＦα−ＩＲＥＳ−ｈＩＬ２０と指定される操作されたアデノウイルスであるＴＩＬＴ−１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作されており、それによって、抗原に特異的なＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を向上させるように設計された抗原を発現するようにさらに操作され得る水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）である、ＶＳＶ−ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。

【0176】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、キメラ抗原受容体またはＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ−Ｔ細胞と呼ばれる。

【0177】

結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、Ｔリンパ球において活性化シグナルを発生することができる、ＴＣＲ由来のＣＤ３−ゼータシグナル伝達ドメインなどのＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的端部であるエンドドメインに融合している、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体に由来する天然リガンドである単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）に由来し得る。このようなＣＡＲは、抗原に結合すると、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路に連結し、ＴＣＲ複合体によって開始されるものと類似の活性化シグナルを発生する。

【0178】

例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ−Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ；その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているものの１つであり、その特許は、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインを含むように操作されたＣＡＲ−Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現される場合、抗原結合特異性に基づいて抗原認識の対象を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上に発現する。現在、２００を超える臨床治験が、広範な適応症において、ＣＡＲ−Ｔを用いて進行中である。［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。

【0179】

一部の実施形態では、免疫賦活剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化因子である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などのＩＬ−１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、非常に重要な役割を有する転写因子である。一部の実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化因子は、現在、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置のための臨床治験において評価されているＬＹＣ−５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。

【0180】

一部の実施形態では、免疫賦活剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化因子である。ＴＬＲの適切な活性化因子には、ＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化因子、例えばＳＤ−１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）が含まれる。ＳＤ−１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）について研究されている免疫賦活性ＣｐＧである。本発明において使用され得るＴＬＲ８のアゴニストまたは活性化因子には、頭頸部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究されているモトリモド（ＶＴＸ−２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

【0181】

本発明において使用され得る他の免疫腫瘍学的薬剤には、ウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バリルマブ（ＣＤＸ−１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ−９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ−９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ） 抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；およびエカリキシマブ（ecaliximab）（ＧＳ−５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ−４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が含まれる。

【0182】

一部の実施形態では、免疫賦活剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたは活性化因子、およびＲＯＲγｔの活性化因子から選択される。

【0183】

一部の実施形態では、免疫賦活治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ−１５）である。ｒｈＩＬ−１５は、メラノーマおよび腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）のための治療として臨床試験されている。一部の実施形態では、免疫賦活剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）である。一部の実施形態では、ＩＬ−１５をベースとする免疫療法薬は、メラノーマ、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頸部の扁平上皮細胞癌のための第１相臨床治験において試験されている（ＮＣＴ０２４５２２６８）、可溶性ＩＬ−１５結合タンパク質ＩＬ−１５受容体アルファ鎖（ＩＬ１５：ｓＩＬ−１５ＲＡ）と複合体を形成した内因性ＩＬ−１５の合成形態から構成された融合複合体であるヘテロ二量体ＩＬ−１５（ｈｅｔＩＬ−１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）である。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ−１２）は、ＮＭ−ＩＬ−１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。

【0184】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるJerry L. Adams ET. AL.、「Big opportunities for small molecules in immuno-oncology」、Cancer Therapy ２０１５年、１４巻、６０３〜６２２頁に記載されるものから選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Jerry L. Adams ET. AL.の表１に記載されている例から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Jerry L. Adams ET. AL.の表２に列挙されているものから選択される免疫腫瘍学的（oncoloby）標的を標的とする小分子である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Jerry L. Adams ET. AL.の表２に列挙されているものから選択される小分子薬剤である。

【0185】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるPeter L. Toogood、「Small molecule immuno-oncology therapeutic agents」、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ２０１８年、２８巻、３１９〜３２９頁に記載されている小分子免疫腫瘍学的薬剤から選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Peter L. Toogoodに記載されている経路を標的化する薬剤である。

【0186】

一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれるSandra L. Rossら、「Bispecific T cell engager (BiTE(R)) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing」、PLoS ONE １２巻（８号）：ｅ０１８３３９０頁に記載されているものから選択される。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）およびＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。一部の実施形態では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、それによって、バイスタンダー細胞の溶解の誘導をもたらす。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍中に存在する。一部の実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）で活性化されたＴ細胞に近接して存在する。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性がん細胞を含む。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、ｅｘ−ｖｉｖｏで広がる腫瘍浸潤性Ｔ細胞である。一部の実施形態では、免疫腫瘍学的薬剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接連結させる二重特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。

【0187】

ある特定の実施形態では、２種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。ある特定の実施形態では、３種またはそれよりも多い治療剤の組合せを、本発明の化合物と一緒に投与することができる。

【0188】

本発明の阻害剤と組み合わせることができる薬剤の他の例として、それに限定されるものではないが、以下が挙げられる。ビタミンおよび栄養補助剤、がんワクチン、好中球減少症のための処置（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、フィルグラスチム、レノグラスチム）、血小板減少症のための処置（例えば、輸血、エリスロポエチン）、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＣＰＴ１阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＳＲＥＢＰサイト１プロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ−還元酵素阻害剤、制吐薬（例えば、５−ＨＴ_３受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、または抗コリン作用薬）、アルツハイマー病のための処置、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病のための処置、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ropinrole）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（trihexephendyl）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤、例えばベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン；喘息のための処置、例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（cyclophophamide）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤；心血管疾患を処置するための薬剤、例えばベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン、フィブレート系薬剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸捕捉剤、およびナイアシン；肝疾患を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子；免疫不全障害を処置するための薬剤、例えばガンマグロブリン；ならびに抗糖尿病剤、例えばビグアニド（メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン）、スルホニル尿素（トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド）、メグリチニド（レパグリニド、ナテグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（ミグリトール、アカルボース）、インクレチン模倣薬（エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド）、胃抑制ペプチド類似体、ＤＰＰ−４阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン）、アミリン類似体（プラムリンチド）、ならびにインスリンおよびインスリン類似体。

【0189】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または薬学的に許容されるその組成物は、アンチセンス剤、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。

【0190】

別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患、障害または状態を処置することを必要とする患者に、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって、炎症性疾患、障害または状態を処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってよく、それには、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））、メトトレキセート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩、例えば金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオリンゴ酸塩（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤、例えばエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、「抗ＩＬ−１」剤、例えばアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤、例えばトファシチニブ、抗体、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、「抗Ｔ細胞」剤、例えばアバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、「抗ＩＬ−６」剤、例えばトシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体、例えばタネズマブ、抗凝固剤、例えばヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））、止瀉薬、例えばジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））、胆汁酸結合剤、例えばコレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下剤、例えばマグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標）、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬、例えばジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ−２アゴニスト、例えばアルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））、抗コリン剤、例えばイプラトロピウム臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））、吸入コルチコステロイド、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、およびフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン、例えばテオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン、ＩｇＥ抗体、例えばオマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばデラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（nevairapine）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えばテノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、プロテアーゼ阻害剤、例えばアンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））、侵入阻害剤、例えばエンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））、インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、および、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、またはそれらの任意の組合せが含まれる。

【0191】

一部の実施形態では、提供される化合物は、例えば、アシクロビル、ペンシクロビル（pencyclovir）、シドフォビル、イドクスウリジン、ジドブジン、リバビリン（ribavarin）、アマンタジン、ホスカルネット、ジダノシン、アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、ザルシタビン、リマンタジン、バラシクロビル（calacyclovir）、ファムシクロビル（famiciclovir）、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、ジドブジン、ジドブジン−ラミブジン、トリジビル（ジドブジン、ラミブジン、アバカビル）、エプジコム（アバカビルラミブジン）、ツルバダ（テノホビル−エムトリシタビン）、エファビレンツ、ネビラピン、およびデラビルジン、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル−リトナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、およびチプラナビルを含む抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、抗ウイルス剤は、例えば、リマンタジン、アマンタジン、オセルタミビル、およびザナミビルを含む抗インフルエンザ剤である。

【0192】

それらの追加の薬剤は、複数の投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。あるいはそれらの薬剤は、単一組成物において本発明の化合物と一緒に混合された、単一剤形の一部であり得る。複数の投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時、順次、または互いにある時間以内に、通常は互いに５時間以内に提出され（submitted）得る。

【0193】

本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語および関連用語は、本発明に従って治療剤を同時または順次に投与することを指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、同時または順次に、別々の単位剤形で、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

【0194】

単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる、提供される化合物および追加の治療剤の両方の量（前述の通り追加の治療剤を含むそれらの組成物における）は、処置を受けるホストおよび特定の投与方法に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の本発明のものが投与され得るように製剤化されるべきである。

【0195】

追加の治療剤を含むそれらの組成物において、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物における追加の治療剤の量は、その治療剤だけを利用する単剤治療において必要とされる量未満である。このような組成物では、０．０１〜１００μｇ／ｋｇ（体重）／日の間の投与量の追加の治療剤が投与され得る。

【0196】

本発明の組成物に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常は投与されるはずの量以下である。好ましくは、本開示の組成物における追加の治療剤の量は、唯一の治療的に活性のある薬剤としてその薬剤を含む組成物において通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲である。

【0197】

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物、および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、本発明の化合物と一緒に投与することができ、または本発明の化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。適切な治療剤は、以下でさらに詳説される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態では、式Ｉ’の化合物は、治療剤の５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５、時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間後までに投与され得る。

【0198】

一部の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬品を提供する。

【実施例】

【0199】

以下の実施例に示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用され得ることを理解されよう。
（実施例１Ａ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ

【0200】

ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する遺伝子の上流のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。

【0201】

安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートした。

【0202】

翌日、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。

【0203】

細胞を、４、１５もしくは２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ_５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ_５０値は、以下の表２に示されている。

【0204】

一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。

【0205】

先のアッセイによって得られた本発明のある特定の化合物の活性は、以下の表２に記載されている。

【0206】

表２では、ＩＣ５０値をＡ、Ｂ、ＣおよびＤとして記録し、それによって、Ａは、０．５μＭより小さいＩＣ５０を表し、Ｂは、０．５〜１．０μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｃは、１．０〜１．５μＭの間のＩＣ５０を表し、Ｄは、１．５μＭより大きいＩＣ５０を表す。

【表2】

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（実施例１Ｂ）
ＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターアッセイ（代替法）

【0207】

ＡＨＲは、ＡＨＲが活性化する遺伝子の上流のダイオキシン応答エレメント（ＤＲＥ）に結合する。ＡＨＲ活性の１つの尺度は、１つまたは複数のＤＲＥエレメントの下流の、ルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子の活性化である。ルシフェラーゼ活性は、ｈｉｓレポーターを発現する細胞におけるＡＨＲの活性化および阻害を反映する。

【0208】

安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたマウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７、またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のマウス細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。同様に、安定にまたは一過的にのいずれかでトランスフェクトしたヒトＨｅｐＧ２またはＤＲＥ−ルシフェラーゼレポーターを伴う他のヒト細胞株を、プレート（９６ウェル、３８４ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、または播種時に化合物およびアゴニストを添加した。

【0209】

細胞が播種された時に、またはその後一晩インキュベートした後、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＦＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。

【0210】

細胞を、４、１５または２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＡＨＲ活性化または阻害の読み出し情報としてルシフェラーゼ活性を決定するために溶解した。ルシフェラーゼは、市販のキット、例えばＰｒｏｍｅｇａルシフェラーゼキット、またはルシフェラーゼ活性を測定するためのルシフェリン基質を提供する任意のキットもしくは試薬を用いて測定した。活性化リガンドだけを添加した場合のルシフェラーゼのレベルは、最大シグナルであり、一方、リガンドなしの場合のルシフェラーゼは、最少シグナルであった。ＩＣ_５０値は、ルシフェラーゼ活性の半分を阻害する濃度として決定した。アッセイした化合物およびそれらのＩＣ_５０値は、以下の表３に示されている。

【0211】

一部の実施形態では、化合物は、５〜２０μＭのＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、５μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．０１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。一部の実施形態では、化合物は、０．００１μＭ以下のＩＣ_５０を有する。

【0212】

先のアッセイによって得られた本発明のある特定の化合物の活性は、以下の表３に記載されている。

【0213】

表３では、ＩＣ_５０値をＡ、Ｂ、ＣおよびＤとして記録し、それによって、Ａは、０．５μＭより小さいＩＣ_５０を表し、Ｂは、０．５〜１．０μＭの間のＩＣ_５０を表し、Ｃは、１．０〜１．５μＭの間のＩＣ_５０を表し、Ｄは、１．５μＭより大きいＩＣ_５０を表す。

【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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（実施例１Ｃ）
マウス薬物動態研究

【0214】

表４に記載される化合物の製剤を、強制飼養によりＣＤ−１マウスに静脈内または経口投与した。典型的に、投与後０．１６７、０．５、１、２、４、６、１２、および２４時間目に、血液を収集し、遠心分離によって処理して血漿にし、分析するまで−８０℃で保存した。

【0215】

内部標準を各試料に添加した後、アセトニトリルでタンパク質を沈殿させた。沈殿物を、Ｐｈｒｅｅリン脂質除去フィルタープレートによって濾過し、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。標準曲線を、血漿において、典型的に１．０ｎｇ／ｍＬ〜３０００ｎｇ／ｍＬで調製し、試料と同じ方式で処理した。試料分析は、典型的に、分析用ＵＰＬＣカラムを装着した適切なＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系で実施し、ＡＣＮ中３０〜９５％の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：水中０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）の勾配を用いて、化合物を分析カラムから溶出した。試験化合物および内部標準の質量分析検出を、ＭＲＭによって陽性モードで実施した。各化合物の薬物動態を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）によってノンコンパートメント解析によって分析した。結果は、以下の表４にまとめられている。

【表4-1】

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【表4-2】

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【表4-3】

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【表4-4】

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【表4-5】

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（実施例１Ｄ）
ｉｎ ｖｉｔｒｏマウス肝臓Ｓ９代謝安定性アッセイ

【0216】

ＣＤ−１マウス肝臓Ｓ９を、ＣｏｒｎｉｎｇまたはＸｅｎｏＴｅｃｈ ＬＬＣまたはＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ，ＬＬＣまたはＷｕＸｉから購入し、調製した。細胞を、使用前に冷凍庫内で−８０℃で保存した。β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、グルコース６−リン酸（Ｇ６Ｐ）、酵母由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ）、ウリジン５’−ジホスホグルクロン（diphophoglucuronic）酸三ナトリウム塩（ＵＤＰＧＡ）およびアデノシン３’−リン酸５’−ホスホ硫酸リチウム塩水和物（ＰＡＰＳ）は、Ｓｉｇｍａから市販されていた。

【0217】

化合物をＤＭＳＯで希釈して、１０ｍＭ原液を作製した。この原液（１０ｍＭ、ＤＭＳＯ）５μＬを、ＤＭＳＯ４５μＬおよび５０％メタノール／水４５０μＬで希釈して、中間原液（１００μＭ、４５％ＭｅＯＨ、１０％ＤＭＳＯ）を作製した。中間原液５０μＬを、１００ｍＭリン酸緩衝液４５０μＬで希釈して、最終原液（１０μＭ、４．５％ＭｅＯＨ、１％ＤＭＳＯ）を作製した。最終原液１０ｕＬを、肝臓Ｓ９系（最終濃度１μＭ、０．４５％ＭｅＯＨ、０．１％ＤＭＳＯ）９０ｕＬに添加した。

【0218】

試験化合物を、３７℃において１ｍｇ／ｍＬのＳ９タンパク質で、ＮＡＤＰＨ再生系、ＵＤＰＧＡ、およびＰＡＰＳの存在下で１μＭの肝臓Ｓ９（複数のドナーからプールした）と共にインキュベートした。時間試料（０および６０分）を取り出し、すぐに内部標準（ＩＳ）を含有する冷却アセトニトリルと混合した。試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析し、試験化合物の消失を、分析物／ＩＳのピーク面積比（標準曲線なし）に基づいてアセスメントした。すべての試料を注入し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。分析物／内部標準のピーク面積比を、以下の等式を用いて残留率（残留％）に変換した。６０分における残留％＝（６０分におけるＩＳに対する分析物のピーク面積比／ｔ＝０におけるＩＳに対する分析物のピーク面積比）×１００％。結果は、以下の表５にまとめられている。

【表5-1】

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【表5-2】

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（実施例１Ｅ）
ｉｎ ｖｉｖｏマウス肝臓および脾臓Ｃｙｐ１ａ１モジュレーション（Moldulation）アッセイ

【0219】

体重およそ１８〜２０ｇの６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄまたは他の有資格の販売会社から購入し、研究で使用した。動物の管理、給餌および健康状態は、動物福祉指針に従う。ＶＡＧ５３９（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）をＡＨＲアゴニストとして使用し、試験化合物を、適切なビヒクル、典型的に０．５％メチルセルロース）で製剤化した。

【0220】

Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１群当たりｎ＝３）を、ＡＨＲアゴニスト単独で、またはＡＨＲアゴニストおよび試験化合物で処置した。動物を、処置の４または１０時間後に屠殺し、その際に動物の肝臓および脾臓を収集し、その後ｑＰＣＲによって分析した。ｃｙｐ１ａ１の、正規化誘導倍率を、正規化倍率＝２^{−ΔΔＣｔ}に従ってｍＣＹＰ１Ａ１およびｍＧＡＰＤＨカウント（ｃｔ）を比較することによって決定した。阻害パーセントを、

【数1】

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に従って算出した。結果は、以下の表６にまとめられている。

【表6】

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（実施例１Ｆ）
Ｉ−７０を用いるＴ細胞研究

【0221】

ヒトＴ細胞を、フィコール密度勾配遠心分離によってヒトドナーの血液からＰＢＭＣを単離した後、ＣＤ３陰性選択によって単離した。百万個のＴ細胞を、Ｉ−７０の存在下または非存在下で、ＣＤ３／ＣＤ２８四量体（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ）２５ｕＬを用いて２４時間活性化し、その後、培地を除去し、後のサイトカイン分析のために−８０℃で保存した。次に、細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、ＲＮＡｅａｓｙミニキット（Ｑｉａｇｅｎ）のための製造者の指示に従って、ＲＮＡを単離した。

【0222】

ＲＮＡを、ＶＩＬＯ−ＩＶ ＲＴマスターミックス（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ）を使用してｃＤＮＡに変換し、ｑ−ＲＴ−ＰＣＲを実施して、ＩＬ−２２（Ｈｓ０１５７４１５４＿ｍ１）、Ｃｙｐ１ａ１（Ｈｓ０１０５４７９７＿ｇ１）およびＧＡＰＤＨ（Ｈｓ００２６６７０５＿ｇ１）のレベルを決定した。データを、ｄｄＣＴ方法を使用して分析し、それによって、各試料を、最初にＧＡＰＤＨハウスキーピング遺伝子に対して正規化した後、対照処置に対して正規化する。ＩＬ２２およびｃｙｐ１ａ１のＲＮＡ発現レベルを、図１に示されている通り、Ｉ−７０を用いる処理によって阻害する。

【0223】

サイトカインレベルは、ｍｅｓｏｓｃａｌｅ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）プラットフォーム（Ｋ１５０６７Ｌ−２）およびＭＳＤ分析ソフトウェアを、製造者の指示に従って利用して決定した。図２に示されている通りＩ−７０を用いる処理によって、ＩＬ−２２タンパク質レベルを低減し、炎症促進性ＩＬ−２タンパク質レベルを増大させる。

【0224】

ＣＤ３／ＣＤ２８活性化Ｔ細胞は、遺伝子発現およびサイトカイン生成によって測定される通り活性化されたＡＨＲである。ＡＨＲ阻害剤による処理によって、ｃｙｐ１ａ１およびＩＬ２２遺伝子発現、ならびにサイトカインＩＬ−２２生成が阻害される。ＡＨＲ阻害は、炎症促進性サイトカインＩＬ−２の生成も増大させる。
（実施例１Ｇ）
Ｂａｌｂ／ｃマウスのマウス結腸直腸がんモデルＣＴ２６におけるＩ−７０およびチェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１の有効性研究

【0225】

ＣＴ２６は、ＡＴＣＣから得られたマウス結腸癌細胞株である。ＣＴ２６細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ中で培養した。ＰＢＳ１００μｌ中５×１０^５個のＣＴ２６細胞を、６〜８週齢の雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの皮下に埋め込んだ。有効性研究のための投与を、埋込みの４日後に開始し、ＡＨＲアンタゴニストを、１０ｍｇ／ｋｇで３週間、毎日（ＱＤ）経口投与した。抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＲＭＰ１−１４）を、５つすべての用量について１０ｍｇ／ｋｇで週２回、腹腔内（ＩＰ）投与した。腫瘍を、ノギス測定によって２〜３日ごとにモニタリングし、体重を週３回測定した。

【0226】

腫瘍成長を、図３に示されている通り、ＡＨＲアンタゴニストＩ−７０単独によって、または抗ＰＤ−１と組み合わせて阻害する。腫瘍成長阻害は、ビヒクルと比較して、単剤としてのＩ−７０を用いた場合にｐ値＝０．０１６６で統計的に有意である。さらに、組合せ群における腫瘍成長阻害は、抗ＰＤ−１単独と比較して、ｐ値＝０．０４２０で有意であった。ｐ値を、スチューデントＴ−試験分析によって決定した。
（実施例１Ｈ）
Ｃ５７ＢＬ／６マウスのマウスメラノーマモデルＢ１６−ＩＤＯにおけるＩ−７０およびチェックポイント阻害剤である抗ＰＤ−１の有効性研究

【0227】

Ｂ１６−ＩＤＯは、ＩＤＯ１を過剰発現するように操作されたマウスメラノーマ癌腫細胞株である（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ、２０１５年、Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ）。Ｂ１６−ＩＤＯ細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ中で培養した。ＰＢＳ５０μｌ中２×１０^５個のＢ１６−ＩＤＯ細胞を、６〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの皮下に埋め込んだ。有効性研究のための投与を、埋込みの７日後に開始し、ＡＨＲアンタゴニストＩ−７０を、１０ｍｇ／ｋｇで２週間、毎日（ＱＤ）経口投与した。抗ＰＤ−１（ＢｉｏＸｃｅｌｌ ＲＭＰ１−１４）を、５つすべての用量について２５０μｇ／マウスで３日ごとに、腹腔内（ＩＰ）投与した。腫瘍を、ノギス測定によって２〜３日ごとにモニタリングし、体重を週３回測定した。

【0228】

腫瘍成長を、図４に示されている通り、ＡＨＲアンタゴニストＩ−７０単独によって、または抗ＰＤ−１と組み合わせて阻害した。腫瘍成長阻害は、ビヒクルと比較して、単剤としてのＩ−７０を用いた場合にｐ値＜０．００１で統計的に有意であった。さらに、組合せ群における腫瘍成長阻害は、抗ＰＤ−１単独と比較して、ｐ値＜０．０３で有意であった。ｐ値を、スチューデントＴ−試験分析によって決定した。
（実施例２）
ＡＨＲ依存性遺伝子発現

【0229】

マウスＨｅｐａ１−６もしくはＨｅｐａ−１ｃ１ｃ７もしくは他のマウス細胞株を、プレート（６ウェル、１２ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートし、またはヒトＨｅｐＧ２もしくは他のヒト細胞株を、プレート（６ウェル、１２ウェルまたは他のプレート）中の培地に播種し、ＣＯ_２インキュベーター中で３７℃において一晩インキュベートする。

【0230】

翌日、ＡＨＲ活性化リガンド、例えばＴＣＤＤ、キヌレニン、ＩＴＥ（２−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）−４−チアゾールカルボン酸メチルエステル）、ＶＡＦ３４７、ＢＮＦ（ベータ−ナフトフラボン）、ＩＣＺ（６−ホルミルインドロ（３，２−ｂ）カルバゾールまたは他のＡＨＲリガンドを、ＡＨＲアンタゴニストを伴ってまたは伴わずに添加した。細胞を、４、１５または２４時間、または別の時点までインキュベートし、次に、ＲＮＡ収集のために細胞を溶解する。ＲＮＡは、ＲＮＡ単離キット、例えばＱｉａｇｅｎまたは任意の他のＲＮＡ単離方法によって収集することができる。遺伝子発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ハウスキーピング遺伝子、例えばＧａｐｄｈ、β−アクチンまたは標準化のための他の構成的に発現した遺伝子を含む特異的遺伝子のためのプローブを使用して決定する。調査されるＡＨＲ依存性遺伝子には、それに限定されるものではないが、ｃｙｐ１ａ１、ｃｙｐ１ｂ１、ＡＨＲＲ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ｃｏｘ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、サイクリンＤ１、ｃｄｃ２、ＭＭＰ−９、ｃ−ｍｙｃが含まれる。
（実施例３）

【0231】

ＡＨＲ依存性遺伝子発現は、腫瘍または肝臓などの組織試料で測定する。ＲＮＡは、ＲＮＡ単離キット、例えばＱｉａｇｅｎまたは当業者に公知の任意の他のＲＮＡ単離方法などの方法によって、組織から抽出される。ＲＮＡ抽出は、細胞、例えば、腫瘍細胞、腫瘍関連Ｔ細胞、腫瘍関連骨髄系細胞またはその他の特異的集団のための全細胞または分類後の細胞から行うことができた。遺伝子発現は、定量的ＲＴ−ＰＣＲによって、ハウスキーピング遺伝子、例えばＧａｐｄｈ、β−アクチンまたは標準化のための他の構成的に発現した遺伝子を含む特異的遺伝子のためのプローブを使用して決定する。調査されるＡＨＲ依存性遺伝子には、それに限定されるものではないが、ｃｙｐ１ａ１、ｃｙｐ１ｂ１、ＡＨＲＲ、ＩＤＯ１、ＩＤＯ２、ｃｏｘ２、ＩＬ６、ＶＥＧＦＡ、ｃｙｃｌｉｎＤ１、ｃｄｃ２、ＭＭＰ−９、ｃ−ｍｙｃが含まれる。
（実施例４）

【0232】

Ｉ−５の合成

【化51】

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【0233】

合成スキーム：

【化52】

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【0234】

ステップ１： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化53】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、９７５．３１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３０．２４ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、８４９．３８ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２０３．１４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ勾配の溶離液）により精製して、２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６０ｍｇ、７７４．９０ｕｍｏｌ、収率７９．４％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 329.0, 331.0 [M+H]⁺.

【0235】

ステップ２： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−５）

【化54】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、２９８．０４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（７５．５９ｍｇ、５３６．４７ｕｍｏｌ、１．８当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９１．３２ｍｇ、８９４．１１ｕｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３２．７１ｍｇ、４４．７１ｕｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物をマイクロ波下、１２０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７５％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５４．４０ｍｇ、１０９．０５ｕｍｏｌ、収率３６．５９％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.54 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 390.0 [M+H]⁺.
（実施例５）

【0236】

Ｉ−４の合成

【化55】

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【0237】

合成スキーム：

【化56】

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【0238】

ステップ１： ２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン

【化57】

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ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモプロパン（３．２７ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、５．０当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６８ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、１０〜２０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）は、出発物質が消費され、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）上で精製して、生成物である２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６５０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、収率５０．９９％、純度９６％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.20-5.01 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 230.0, 232.0 [M+H]⁺.

【0239】

ステップ２： ２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化58】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４１７．２２ｕｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、６２０ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１６１．７７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１８．０２ｕＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で１１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１５％の出発物質が残っていることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２８）上で精製して、生成物である２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、３１５．３９ｕｍｏｌ、収率７５．５９％、純度９３％）を薄赤色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.8, 13.5 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 353.8, 354.9 [M+H]⁺.

【0240】

ステップ３： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−４）

【化59】

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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、２１０．２６ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（４４．４４ｍｇ、３１５．３９ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．３８ｍｇ、２１．０３ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２０５．５２ｍｇ、６３０．７８ｕｍｏｌ、３当量）を、マイクロ波管に入れた。反応混合物をＮ_２で３分間バブリングし、次いで密封し、マイクロ波下、１１０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、９０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で４７％〜７７％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１．５７ｍｇ、１２０．９５ｕｍｏｌ、収率５７．５２％、純度９７．２１％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 414.9 [M+H]⁺.
（実施例６）

【0241】

Ｉ−３の合成

【化60】

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【0242】

合成スキーム：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0243】

ステップ１： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ブロモ−２−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化62】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、３５２．１６ｕｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８４．６３ｍｇ、５２８．２４ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３６．５４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１８４．０２ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っておらず、９３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１００／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４２）上で精製して、７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ、３３９．９４ｕｍｏｌ、収率９６．５３％、純度９９％）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.01 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 406.9, 408.9 [M+H]⁺.

【0244】

ステップ２： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化63】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、２９１．３８ｕｍｏｌ、１当量）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３９．１７ｍｇ、２３３．１０ｕｍｏｌ、０．８当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２．６４ｍｇ、５８．２８ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２８４．８１ｍｇ、８７４．１４ｕｍｏｌ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。管をＮ_２で３分間パージし、次いで密封し、マイクロ波下、８０℃で１０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費され、６８％の所望の化合物が検出されたことを示した。合わせた反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）上で精製して、生成物であるＮ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ｍｇ、収率７３．８５％、純度９８％）を薄黄色油状物として得た；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.00 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); ES-LCMS m/z 369.0, 371.0 [M+H]⁺.

【0245】

ステップ３： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化64】

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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９５ｍｇ、２５２．３８ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（５３．３４ｍｇ、３７８．５８ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８．４７ｍｇ、２５．２４ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２４６．６９ｍｇ、７５７．１５ｕｍｏｌ、３当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をＮ_２で３分間パージし、次いでマイクロ波下、１１０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費され、８５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４４）上で精製して、生成物である２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８５ｍｇ、１８８．００ｕｍｏｌ、収率７４．４９％、純度９５％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.14 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H); ES-LCMS m/z 430.0 [M+H]⁺.

【0246】

ステップ４： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−イソプロピルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−３）

【化65】

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、１１０．５９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）をＮ_２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１０〜１５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っておらず、９５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で６２％〜９２％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０．３２ｍｇ、７４．０５ｕｍｏｌ、収率６６．９６％、純度９９．３４％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.12 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 432.0 [M+H]⁺.
（実施例７）

【0247】

Ｉ−２の合成

【化66】

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【0248】

合成スキーム：

【化67】

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【0249】

ステップ１： ２−ホルミル−３−メチルブタンニトリル

【化68】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．４３ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、３．４０ｍＬ、１当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１０．１０ｍＬ、１．０５当量）をＮ_２下、−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃まで加温し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）に溶解した３−メチルブタンニトリル（２ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、１当量）を滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）中のギ酸エチル（１．８７ｇ、２５．２６ｍｍｏｌ、２．０３ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、−７８℃で４０分間撹拌し、次いで混合物を５〜１４℃に１６時間加温した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３４）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を−７８℃で１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３４）上で精製して、２−ホルミル−３−メチル−ブタンニトリル（２ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、収率６７．３２％、純度９０％）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.57 (s, 1H), 3.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.56-2.40 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).

【0250】

ステップ２： ４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【化69】

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ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ホルミル−３−メチル−ブタンニトリル（５００ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン水和物（１６８．６７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１９０．３７ｕＬ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（４２５．５０ｍｇ、７．０９ｍｍｏｌ、４０５．２４ｕＬ、１．７５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０〜９０℃（還流）で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率７４．５８％、純度９０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.13 (s, 1H), 2.69 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

【0251】

ステップ３： メチル３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−オキソプロパノエート

【化70】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（６８９．５１ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５〜１４℃で２時間撹拌した。（３−メトキシ−３−オキソ−プロパノイル）オキシカリウム（５５３．４３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｇＣｌ_２（３３７．３９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を５〜１４℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５８）は、出発物質が消費され、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を３Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５８）上で精製して、メチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１７５ｍｇ、８４３．２１ｕｍｏｌ、収率２３．８０％、純度９５％）を白色固体として、メチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１７５ｍｇ、８４３．２１ｕｍｏｌ、収率２３．８０％、純度９５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.48 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H), 7.86-7.73 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); ES-LCMS m/z 198.1 [M+H]⁺.

【0252】

ステップ４： ５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化71】

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ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（２００ｍｇ、９６３．６７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３４．０３ｍｇ、９６３．６７ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（３００ｍｇ、６３９．０５ｕｍｏｌ、収率６６．３１％、純度５８％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.79 (m, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 8.09-8.06 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 3.26-3.25 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.15-1.09 (m, 3H); ES-LCMS m/z 567.0 [2M+Na]⁺.

【0253】

ステップ５： ７−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化72】

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ＰＯＣｌ_３（４．９５ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、５０．５２当量）中の５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（３００ｍｇ、６３９．０５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っておらず、６７％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／５、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６４）上で精製して、生成物である７−クロロ−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４０ｍｇ、３８５．２５ｕｍｏｌ、収率６０．２８％、純度８０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 1H), 1.48-1.44 (m, 6H); ES-LCMS m/z 291.0, 293.0[M+H]⁺.

【0254】

ステップ６： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２）

【化73】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８０ｍｇ、２２０．１４ｕｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５２．９０ｍｇ、３３０．２１ｕｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５．３６ｍｇ、６６０．４２ｕｍｏｌ、１１５．０３ｕＬ、３．０当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っておらず、９２％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で４７％〜５７％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（８８．４５ｍｇ、１６８．６６ｕｍｏｌ、収率７６．６１％、純度９９．８９％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17-3.12 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 415.2 [M+H]⁺.
（実施例８）

【0255】

Ｉ−１０の合成

【化74】

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【0256】

合成スキーム：

【化75】

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【0257】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ニトロアニリノ）エチル］カルバメート

【化76】

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ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ、７．４６ｍＬ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（１１．３５ｇ、７０．８７ｍｍｏｌ、１１．１３ｍＬ、１当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．６７ｇ、１１３．３９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．６９）は、大部分の出発物質が消費されたことを示した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．６９）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ニトロアニリノ）エチル］カルバメート（１９ｇ、６７．５４ｍｍｏｌ、収率９５．３％、純度１００％）を橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69-6.65 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 4H), 1.46 (s, 9H); ES-LCMS m/z 304.0 [M+Na]⁺.

【0258】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノアニリノ）エチル］カルバメート

【化77】

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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−ニトロアニリノ）エチル］カルバメート（５ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（１５Ｐｓｉ）下、２〜９℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノアニリノ）エチル］カルバメート（４．４ｇ、１７．５１ｍｍｏｌ、収率９８．５０％、粗製）を暗赤色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 6.70-6.67 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 3.18-3.17 (m, 2H), 1.42 (s, 9H); ES-LCMS m/z 252.2 [M+H]⁺.

【0259】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート

【化78】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−アミノアニリノ）エチル］カルバメート（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（１．５５ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸溶液（水溶液、２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／４、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．３１）上で精製した。得られたわずかに黄色の油状物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を収集した。固体をイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過し、生成物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート（１．６３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率７２．０％、純度９７．５２％）を白色固体として収集した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.13-7.01 (m, 4H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35-3.31 (m, 2H), 1.29, 1.17 (s, 9H); ES-LCMS m/z 300.1 [M+H]⁺.

【0260】

ステップ４： ３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

【化79】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（２−オキソ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］カルバメート（６４６．０２ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ、８．８０当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を４〜１２℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８２．４％、ＨＣｌ塩）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.18-7.17 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 3H), 4.19-4.16 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 2H); ES-LCMS m/z 178.1 [M+H]⁺.

【0261】

ステップ５： ３−［２−［（２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン

【化80】

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イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（２００ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２７．６５ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、５７６．３５ｕＬ、４．０当量）および３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２６５．１３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、イソプロパノールを除去した。残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ／イソプロパノール（２０ｍＬ×３、ｖ／ｖ＝３／１）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．１５）上で精製して、３−［２−［（２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（２８０ｍｇ、７３０．４５ｕｍｏｌ、収率８８．３％、純度９７％）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 4.78-4.75(m, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.97(t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 6.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 372.1, 374.0 [M+H]⁺.

【0262】

ステップ６： ３−［２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｉ−１０）

【化81】

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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３−［２−［（２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−イル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、２６０．８８ｕｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（７３．５２ｍｇ、５２１．７５ｕｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．５４ｍｇ、１３．０４ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２５５．００ｍｇ、７８２．６３ｕｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２で３分間パージし、マイクロ波下、１２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費され、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／１０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：ＤＣ／Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１２分間で２０％〜５０％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−［２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１１．０８ｍｇ、２１．２９ｕｍｏｌ、収率８．１６％、純度９７．１％、２ＨＣｌ塩、１０．８５ｍｇを送達した）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51-9.27 (m, 2H), 9.15-8.90 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19-4.97 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 4H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 433.1 [M+H]⁺.
（実施例９）

【0263】

Ｉ−１９の合成

【化82】

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【0264】

合成スキーム：

【化83】

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【0265】

ステップ１： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−７−ブロモ−２−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

【化84】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、３７４．６６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４２．１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、３２６．２９ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７８．０３ｍｇ、４８７．０６ｕｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５５ｍＬ／分で２０〜２５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１４０ｍｇ、３５４．７８ｕｍｏｌ、収率９４．７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.40 (br s, 1H), 5.55 (m, 1H), 3.99 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 389.9, 392.0 [M+H]⁺.

【0266】

ステップ２： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−クロロ−７−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

【化85】

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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（９０ｍｇ、２２８．０７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３８．３３ｍｇ、２２８．０７ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３３．３８ｍｇ、４５．６１ｕｍｏｌ、０．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２２２．９３ｍｇ、６８４．２２ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をマイクロ波下、８０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、６７％の所望の生成物が見出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、５０ｍＬ／分で１０〜１３％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６５ｍｇ、１４４．１０ｕｍｏｌ、収率６３．２％）を無色油状物として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.08 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.36 (br s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H); ES-LCMS m/z 352.0, 354.0 [M+H]⁺.

【0267】

ステップ３： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン

【化86】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６５ｍｇ、１４４．１０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３０．４６ｍｇ、２１６．１５ｕｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５．８２ｍｇ、２１．６２ｕｍｏｌ、０．１５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１４０．８５ｍｇ、４３２．３１ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物をマイクロ波下、１１０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約７２％の所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１．５／１、Ｒ_ｆ＝０．６）により精製して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（４０ｍｇ、７６．６１ｕｍｏｌ、収率５３．２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.29 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.34-6.23 (m, 2H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.95 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H); ES-LCMS m/z 413.1 [M+H]⁺.

【0268】

ステップ４： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−７−イソプロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１９）

【化87】

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ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロペニル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（３０ｍｇ、５７．４６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージし、次いで混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）にて２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜９５％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−７−イソプロピル−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６．７５ｍｇ、１２．８９ｕｍｏｌ、収率１７．７２％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 7.0, 14.1 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 415.1 [M+H]⁺.
（実施例１０）

【0269】

Ｉ−２２の合成

【化88】

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【0270】

ステップ１： ２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン

【化89】

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ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のピリジン−２−アミン（５ｇ、５３．１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，３−ジクロロプロパン−２−オン（１３．４９ｇ、１０６．２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、次いで９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１００ｍＬ）で加水分解した。反応混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出し、合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（８．８５ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H); ES-LCMS m/z 167.2, 169.5 [M+H]⁺.

【0271】

ステップ２： ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセトニトリル

【化90】

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ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２−（クロロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ、１当量）およびＫＣＮ（１．５２ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２７％の出発物質が残っており、１７％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．４９）により精製して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセトニトリル（２００ｍｇ、８９０．７５ｕｍｏｌ、収率５．０％、純度７０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.59-8.49 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.28-7.11 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 4.12 (s, 3H); ES-LCMS m/z 158.1 [M+H]⁺.

【0272】

ステップ３： ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンアミン

【化91】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアセトニトリル（１００ｍｇ、４４５．３７ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、４４５．３７ｕＬ、１０当量）を添加した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示すまで、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１０℃にてＭｅＯＨでクエンチし、続いて８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンアミン（７１．８ｍｇ、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.82-8.61 (m, 1H), 8.21-8.06 (m, 1H), 8.02-7.61 (m, 2H), 7.52-7.21 (m, 1H), 3.61-3.38 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H); ES-LCMS m/z 162.1 [M+H]⁺.

【0273】

ステップ４： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−２２）

【化92】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３ｕｍｏｌ、１４３．３１ｕＬ、５当量）および２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンアミン（７１．８ｍｇ、４４５．４０ｕｍｏｌ、２．７１当量）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜３８％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２２．３８ｍｇ、４１．７１ｕｍｏｌ、収率２５．４％、純度９８％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.18-8.90 (m, 2H), 8.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96-7.76 (m, 2H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 417.1 [M+H]⁺.
（実施例１１）

【0274】

Ｉ−２０の合成

【化93】

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【0275】

合成スキーム：

【化94】

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【0276】

ステップ１： ４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン

【化95】

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アセトニトリル（４０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン−２−アミン（５ｇ、３０．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＨ_２Ｉ_２（８．９８ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ、２．７１ｍＬ、１．１当量）および亜硝酸イソペンチル（１７．８６ｇ、１５２．４５ｍｍｏｌ、２０．５３ｍＬ、５．０当量）を添加した。混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、アセトニトリルを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．９０）により精製して、４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（６．３２ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ、収率７４．１％、純度９８．３％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.79-7.76 (m, 1H); ES-LCMS m/z 274.7, 276.8 [M+H]⁺.

【0277】

ステップ２： ４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン

【化96】

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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２５１．９６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５６８．５５ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３０．８４ｍｇ、１７８．８１ｕｍｏｌ、０．１当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、５３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．８０）により精製して、４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１６５ｍｇ、６７６．０８ｕｍｏｌ、収率３７．８％、純度１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.52-8.44 (m, 1H), 7.76 (s, 1H); ES-LCMS m/z 243.9, 245.9 [M+H]⁺.

【0278】

ステップ３： ６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン

【化97】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１６５ｍｇ、６７６．０８ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６２．１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５３．２８ｕＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１０８．３２ｍｇ、６７６．０８ｕｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、８８％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（２４０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.31-9.23 (m, 1H), 8.86-8.20 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 11.8 Hz, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.13-6.93 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H); ES-LCMS m/z 368.0, 369.0 [M+H]⁺.

【0279】

ステップ４： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−２０）

【化98】

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６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１４０．６２ｕｍｏｌ、１．０当量）、プロパン−２−アミン（１．０３ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１２４．１６当量）およびＤＩＥＡ（９０．８７ｍｇ、７０３．１０ｕｍｏｌ、１２２．４６ｕＬ、５．０当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で６時間加熱した。ＬＣＭＳは、６６％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｉ−ＰｒＯＨを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−ピリミジン−４，６−ジアミン（１９．１１ｍｇ、３８．１９ｕｍｏｌ、収率２７．１６％、純度９９．９０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17-6.98 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H); ES-LCMS m/z 391.3 [M+H]⁺.
（実施例１２）

【0280】

Ｉ−１５の合成

【化99】

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【0281】

合成スキーム：

【化100】

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【0282】

ステップ１： １−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン

【化101】

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ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（４１４．１６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ）、およびＨＣＨＯ（４１２．１６ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、３７８．１３ｕＬ、水中３７％、１．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（７４２ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 2.64 (s, 6H); ES-LCMS m/z 176.2 [M+H]⁺.

【0283】

ステップ２： ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアセトニトリル

【化102】

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ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（７４２．００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジメチル（５３４．１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、４０１．５８ｕＬ、１当量）を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＫＣＮ（３０３．３０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、２７％の出発混合物が残っており、３３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．４８）により精製して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアセトニトリル（９００ｍｇ、収率５０．４％、純度８７．６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 1.1, 6.7, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 0.9, 6.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H); ES-LCMS m/z 158.1 [M+H]⁺.

【0284】

ステップ３： ２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエタンアミン

【化103】

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ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルアセトニトリル（８０ｍｇ、４２１．７０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、４２１．７０ｕＬ、１０当量）を滴下添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、０．１ｍＬ）の添加によりゆっくりとクエンチし、続いて７０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエタンアミン（６８ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.48-8.43 (m, 1H), 7.89-7.65 (m, 1H), 7.69-7.44 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H); ES-LCMS m/z 162.1 [M+H]⁺.

【0285】

ステップ４： ６−クロロ−９−イソプロピル−プリン−２−アミン

【化104】

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ＤＭＳＯ（２２０ｍＬ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン（２７ｇ、１５９．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６６．０２ｇ、４７７．６７ｍｍｏｌ、３当量）および２−ブロモプロパン（９７．９２ｇ、７９６．１２ｍｍｏｌ、７４．７５ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を１５℃で８８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を黄色固体として得た。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１、５００ｍＬ）とともに添加し、次いで１５℃で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをＰＥ（３０ｍＬ×２）ですすいだ。固体を収集し、真空中で乾燥させて、粗製の６−クロロ−９−イソプロピル−プリン−２−アミン（２８ｇ、１３０．９７ｍｍｏｌ、収率８２．２％、純度９９％）を薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.84 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 212.0, 214.0 [M+H]⁺.

【0286】

ステップ５： ６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−プリン

【化105】

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ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の６−クロロ−９−イソプロピル−プリン−２−アミン（１０ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｉ_２（１１．８７ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣｕＩ（８．９１ｇ、４６．７８ｍｍｏｌ、１当量）、およびＣＨ_２Ｉ_２（１２５．２８ｇ、４６７．７５ｍｍｏｌ、３７．７３ｍＬ、１０当量）の混合物に、亜硝酸イソペンチル（１６．４４ｇ、１４０．３３ｍｍｏｌ、１８．８９ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５８）により精製して、６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−プリン（１２．５ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ、収率６７．１％、純度８１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (s, 1H), 4.98-4.82 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 322.8, 324.8 [M+H]⁺.

【0287】

ステップ６： ６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン

【化106】

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１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−ヨード−９−イソプロピル−プリン（３ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１．１７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０２．８６ｍｇ、４１３．９１ｕｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．７０ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、１当量）を脱気し、次いでＮ_２下、８０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５８）により精製して、６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（１．７１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ、収率６８．０％、純度９６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.54 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (td, J = 2.1, 9.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.10-4.93 (m, 1H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 292.0, 294.0 [M+H]⁺.

【0288】

ステップ７： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−１５）

【化107】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５ｕｍｏｌ、１当量）、および２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエタンアミン（６８ｍｇ、４２１．８３ｕｍｏｌ、２．５６当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３ｕｍｏｌ、１４３．３１ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を９５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳ（ｍ／ｚ＝Ｍ／２＋Ｈ）が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７％〜３７％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルエチル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（３４．０９ｍｇ、６３．５３ｕｍｏｌ、収率３８．６％、純度９８％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.50 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.03-8.88 (m, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 7.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21-5.07 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 416.9 [M+H]⁺.
（実施例１３）

【0289】

Ｉ−１の合成

【化108】

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【0290】

合成スキーム：

【化109】

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【0291】

ステップ１： ３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸

【化110】

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発煙ＨＮＯ_３（７００．００ｍｇ、１１．１１ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、１．７１当量）および発煙Ｈ_２ＳＯ_４（１．８８ｇ、１８．７６ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、純度９８％、２．８９当量）の氷浴および撹拌溶液に、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で５分間かけて少量ずつ添加した。添加後、混合物をこの温度で１時間、次いで１００℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。混合物を氷水（３０ｇ）に注ぎ入れ、白色沈殿物を濾過し、乾燥させて、３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率４９．３６％、純度９１．１％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 3.56 (spt, J = 7.0 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 200.1 [M+H]⁺.

【0292】

ステップ２： ３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化111】

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ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（７００ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化オキサリル（１．２２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、８４０．８３ｕＬ、３当量）を５分間かけて滴下添加した。添加後、混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで得られた混合物を濃縮した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（９．７５ｇ、７７．９０ｍｍｏｌ、１０．７１ｍＬ、純度２８％、２４．３３当量）を滴下添加した。添加後、混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（０．６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率９０．９６％、純度９６．２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 3.68-3.60 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 199.1 [M+H]⁺.

【0293】

ステップ３： ４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【化112】

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−イソプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（６００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１ｇ）をＮ_２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率９１．８６％、純度９０％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 3.02 (spt, J = 7.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 169.1 [M+H]⁺.

【0294】

ステップ４： ３−イソプロピル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン

【化113】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アミノ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（４７７．２０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して、３−イソプロピル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（５５０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 3.22-3.13 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 195.1 [M+H]⁺.

【0295】

ステップ５： ５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン

【化114】

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ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ）中の３−イソプロピル−１，４−ジヒドロピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、１５ｍＬ／分で０〜３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、４４２．２２ｕｍｏｌ、収率１７．１８％、純度９２．９％）を白色固体として得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.39 (br s, 1H), 3.51 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 231.3, 233.3 [M+H]⁺.

【0296】

ステップ６： ５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン

【化115】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、４４２．２２ｕｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８５．０２ｍｇ、５３０．６７ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７１．４６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１．０８ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を８℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（１６０ｍｇ、３９２．２９ｕｍｏｌ、収率８８．７１％、純度８７％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.67 (br s, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 3.94 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.43 (br s, 1H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H); ES-LCMS m/z 355.2, 357.1 [M+H]⁺.

【0297】

ステップ７： ５−（５−フルオロ（Fuoro）−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１）

【化116】

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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（８０ｍｇ、１９６．１５ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３３．１７ｍｇ、２３５．３８ｕｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５９．７７ｍｇ、４９０．３７ｕｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．１８ｍｇ、９．８１ｕｍｏｌ、０．０５当量）をＮ_２下で添加した。混合物をマイクロ波下、Ｎ_２下、１２０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、８２．５％の生成物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（６６．８４ｍｇ、１２３．１５ｕｍｏｌ、収率６２．７８％、純度９６．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.93 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 4.18 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 415.9 [M+H]⁺.
（実施例１４）

【0298】

Ｉ−９の合成

【化117】

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【0299】

合成スキーム：

【化118】

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【0300】

ステップ１： Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタンアミン

【化119】

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ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（６８０．０６ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ、６２３．９１ｕＬ、水中３７％、１．１当量）およびＮ−メチルメタンアミン塩酸塩（６９５．７８ｍｇ、８．５３ｍｍｏｌ、１．１２当量）を添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．０６）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（１．８５ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.87 (s, 6H); ES-LCMS m/z 176.2 [M+H]⁺.

【0301】

ステップ２： ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル

【化120】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（２．７５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジメチル（１．０８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、８１０．８１ｕＬ、１．０当量）を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦを除去し、残留物を水（１５ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＫＣＮ（６１２．４４ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（４１７．０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.01 (s, 2H); ES-LCMS m/z 158.1 [M+H]+.

【0302】

ステップ３： ２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン

【化121】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（４１７．０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１０Ｍ、２．６５ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主ピークが検出されたことを示した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を反応混合物中に滴下添加し、これを７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（４２３．９ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.71-8.59 (m, 1H), 8.08-8.00 (m, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.63-7.53 (m, 1H), 3.09-2.92 (m, 4H); ES-LCMS m/z 162.1 [M+H]⁺.

【0303】

ステップ４： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−９）

【化122】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（４９．３５ｍｇ、１４８．８８ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５７．７２ｍｇ、４４６．６４ｕｍｏｌ、７７．７９ｕＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（７２．００ｍｇ、４４６．６４ｕｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、７１％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｉ−ＰｒＯＨを除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（１１．８４ｍｇ、２１．７６ｕｍｏｌ、収率１４．６２％、純度９６．６６％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.54 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.05-8.98 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 5.15 (td, J = 6.7, 13.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 417.0 [M+H]⁺.
（実施例１５）

【0304】

Ｉ−１１の合成

【化123】

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【0305】

合成スキーム：

【化124】

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【0306】

ステップ１： Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１１）

【化125】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１５０．８３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９７．４７ｍｇ、７５４．１７ｕｍｏｌ、１３１．３６ｕＬ、５当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４５．２９ｍｇ、１５０．８３ｕｍｏｌ、１当量、シュウ酸）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、６５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（５３．８１ｍｇ、収率３６．８％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 5.11-4.99 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 466.0 [M+H]⁺.
（実施例１６）

【0307】

Ｉ−１４の合成

【化126】

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【0308】

合成スキーム：

【化127】

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【0309】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート

【化128】

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無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２．８ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（５．３１ｇ、５２．４４ｍｍｏｌ、７．３０ｍＬ、３当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（４．５８ｇ、２０．９８ｍｍｏｌ、４．８２ｍＬ、１．２当量）を添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート（３．５５ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ、収率７７．２％、純度９９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.13 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 3.47 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); ES-LCMS m/z 283.0 [M+Na]⁺.

【0310】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）カルバメート

【化129】

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ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］カルバメート（１．５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（４５６．３０ｍｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、純度６０％、２．０当量）を５分間かけて０℃で添加した。添加後、混合物をこの温度で２０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（８０９．６７ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ、３５５．１２ｕＬ、１．０当量）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を１０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４９）は、出発物質が完全に消費され、２つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を１０℃で水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥＡ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４９）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］カルバメート（９００ｍｇ、収率５０．４％、純度８７．６％）を無色油状物として得た；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74-7.57 (m, 2H), 7.55-7.43 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 9H); ES-LCMS m/z 219.0 [M-t-Bu+H]⁺.

【0311】

ステップ３： ２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

【化130】

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］カルバメート（７００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ、８．９５当量）を添加した。混合物を１０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒ_ｆ＝０．０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の２−（１−メチルインドール−３−イル）エタンアミン（５００ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H); ES-LCMS m/z 175.1 [M+H]⁺.

【0312】

ステップ４： ２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン

【化131】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（２００ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５５．３０ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、８当量）および２−（１−メチルインドール−３−イル）エタンアミン（３０６．７０ｍｇ、９９２．６９ｕｍｏｌ、１．２当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を５０℃で１４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を除去し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒ_ｆ＝０．６２）により精製して、２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２５０ｍｇ、収率８１．９％、純度１００％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.48-8.19 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.25-6.94 (m, 3H), 4.70-4.58 (m, 1H), 3.77-3.64 (m, 5H), 3.06-2.91 (m, 2H), 1.50 (d, J = 6.5 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 369.1, 371.1 [M+H]⁺.

【0313】

ステップ５： ２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−Ｎ−（２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１４）

【化132】

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２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（１００ｍｇ、２７１．１０ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９５．５０ｍｇ、６７７．７６ｕｍｏｌ、２．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９．８４ｍｇ、２７．１１ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２６４．９９ｍｇ、８１３．３１ｕｍｏｌ、３．０当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＳｉＯ_２に通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）ですすいだ。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１−メチルインドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（５３．８１ｍｇ、収率３６．８％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.36 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 5.09 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 430.2 [M+H]⁺.
（実施例１７）

【0314】

Ｉ−７の合成

【化133】

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【0315】

合成スキーム：

【化134】

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【0316】

ステップ１： Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン

【化135】

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ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（３７７．６５ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、３４６．４７ｕＬ、水中３７％、１．１当量）およびＮ−メチルメタンアミン（３７９．４３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ塩）を添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（５５９．７ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.32 (dd, J = 1.1, 4.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.28 (s, 6H); ES-LCMS m/z 176.1 [M+H]⁺.

【0317】

ステップ２： ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル

【化136】

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ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン（２００．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硫酸ジメチル（１４３．９６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１０８．２４ｕＬ、１．０当量）を滴下添加した。得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（１．２ｍＬ）に溶解した。混合物に、ＫＣＮ（８１．７６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１３１．７ｍｇ、６６２．７２ｕｍｏｌ、収率５８．１％、純度７９．１％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.37-8.29 (m, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.64-7.51 (m, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 4.01 (d, J = 0.9 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 158.1 [M+H]⁺.

【0318】

ステップ３： ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン

【化137】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル（１３１．７０ｍｇ、６６２．７２ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ_３−Ｍｅ_２Ｓ（１ｍＬ、Ｍｅ_２Ｓ中１０Ｍ）を滴下添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、１つの主ピークが検出されたことを示した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（５０．００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 4.6, 8.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.03 (s, 2H); ES-LCMS m/z 162.2 [M+H]⁺.

【0319】

ステップ４： ２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン

【化138】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（７６．４９ｍｇ、３２０．４６ｕｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７２．５７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２３２．５７ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（５０．００ｍｇ、２６７．０５ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、５５％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．６５）により精製して、２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２５．００ｍｇ、７０．２６ｕｍｏｌ、収率２６．３％、純度１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.30 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.1, 8.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 356.1, 358.1 [M+H]⁺.

【0320】

ステップ５： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−７）

【化139】

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２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２５．００ｍｇ、７０．２６ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２４．７５ｍｇ、１７５．６５ｕｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６８．６８ｍｇ、２１０．７８ｕｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．１４ｍｇ、７．０３ｕｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、６０％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（８．８３ｍｇ、１６．１４ｕｍｏｌ、収率２３．０％、純度９６．１％、３ＨＣｌ塩）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.06 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]⁺.
（実施例１８）

【0321】

Ｉ−１３の合成

【化140】

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【0322】

合成スキーム：

【化141】

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【0323】

ステップ１： Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−２−クロロ−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン

【化142】

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ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（２００ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．９１ｍｇ、８２７．２４ｕｍｏｌ、１４４．０９ｕＬ、１当量）および２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エタンアミン（１６０．０２ｍｇ、９９２．６９ｕｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３３）により精製して、Ｎ−［２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２７５ｍｇ、収率９３．４％、純度１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98-7.71 (m, 2H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38-7.18 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 4.86-4.67 (m, 1H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.02 (br s, 2H), 1.69-1.46 (m, 6H); ES-LCMS m/z 356.1, 357.1 [M+H]⁺.

【0324】

ステップ２： Ｎ−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−イソプロピル−９Ｈ−プリン−６−アミン（Ｉ−１３）

【化143】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−［２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−２−クロロ−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（１２０ｍｇ、３３７．２４ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９５．０４ｍｇ、６７４．４９ｕｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２９．６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．３４ｍｇ、１６．８６ｕｍｏｌ、０．０５当量）を脱気し、Ｎ_２で再充填した。混合物を８０℃に１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、５８％の所望の化合物を示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、１０分）により精製して、Ｎ−［２−（ベンゾイミダゾール−１−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（３１．４０ｍｇ、収率２２．４％、純度１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.08 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15-7.95 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17-7.00 (m, 1H), 4.88-4.83 (m, 1H), 4.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.20 (br s, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 417.1 [M+H]⁺.
（実施例１９）

【0325】

Ｉ−８の合成

【化144】

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【0326】

合成スキーム：

【化145】

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【0327】

ステップ１： ２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン

【化146】

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ＤＭＳＯ（１６０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（２０ｇ、１０５．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７３．１３ｇ、５２９．０９ｍｍｏｌ、５当量）および２−ブロモプロパン（６５．０７ｇ、５２９．０９ｍｍｏｌ、４９．６７ｍＬ、５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）は、出発物質が完全に消費され、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（８０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）により精製して、２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（３．５２ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ、収率１３．９％、純度９６．８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.66 (s, 1H), 4.97-4.89 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 231.0, 232.9 [M+H]⁺.

【0328】

ステップ２： ２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン

【化147】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−９−イソプロピル−プリン（１４８．０７ｍｇ、６２０．３３ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４００．８６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、５４０．２４ｕＬ、５．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、６２０．３３ｕｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、３３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．６８）により精製して、２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（７４．５ｍｇ、収率３３．８％、粗製）を黄色固体として得た；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ３５６．０、３５７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0329】

ステップ３： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−８）

【化148】

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２−クロロ−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（７４．５ｍｇ、１０４．６９ｕｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３６．８８ｍｇ、２６１．７２ｕｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１０２．３３ｍｇ、３１４．０６ｕｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．６６ｍｇ、１０．４７ｕｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、５６％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（２２．１９ｍｇ、４２．２０ｕｍｏｌ、収率４０．３％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.53 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 9.00-8.94 (m, 2H), 8.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.14 (d, J = 6.7, 13.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.41 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]⁺.
（実施例２０）

【0330】

Ｉ−２１の合成

【化149】

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【0331】

合成スキーム：

【化150】

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【0332】

ステップ１： ４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン

【化151】

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４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（５０３．９１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．１４ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６１．６７ｍｇ、３５７．６２ｕｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳは、５８％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．８０）により精製して、４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（２７５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率３７．８％、純度１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.34 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 7.75 (s, 1H); ES-LCMS m/z 243.9, 245.9 [M+H]⁺.

【0333】

ステップ２： ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン

【化152】

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ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（１４．７８ｍｇ、２４５．８５ｕｍｏｌ、１８．８２ｕＬ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１１．８０ｍｇ、２９５．０２ｕｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（６０ｍｇ、２４５．８５ｕｍｏｌ、１．０当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、８３％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（５０ｍｇ、１６７．９２ｕｍｏｌ、収率６８．３％、純度８９．９％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.39-9.28 (m, 1H), 8.68-8.58 (m, 1H), 8.50-8.39 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 268.0, 270.0 [M+H]⁺.

【0334】

ステップ３： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２１）

【化153】

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ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（５０ｍｇ、１６７．９２ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．１１ｍｇ、５０３．７６ｕｍｏｌ、８７．７４ｕＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１３４．５２ｍｇ、８３９．６０ｕｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っており、所望の化合物が存在しないことを示した。反応混合物をマイクロ波管内に添加し、マイクロ波下、１２５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、２８％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（２６．３５ｍｇ、５２．４５ｕｍｏｌ、収率３１．２％、純度９９．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 3H), 5.69 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40-1.33 (m, 6H); ES-LCMS m/z 392.1 [M+H]⁺.
（実施例２１）

【0335】

Ｉ−２３の合成

【化154】

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【0336】

合成スキーム：

【化155】

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【0337】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート

【化156】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−アニリン（５ｇ、２４．０４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１５．７４ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ、１６．５７ｍＬ、３当量）、ＤＭＡＰ（２９３．６７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、ジ−ＢＯＣ中間体が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（９．９７ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、中間体が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物に、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を添加し、次いで１５℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケーキをｎ−ヘプタン（３０ｍＬ×２）ですすぎ、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４．１５ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、収率５６．０％、純度１００％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.18 (td, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dt, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 1.51 (s, 9H); ES-LCMS m/z 251.9, 253.9 [M-t-Bu+H]⁺.

【0338】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート

【化157】

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ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、エチニル（トリメチル）シラン（２．５５ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、３．６０ｍＬ、２．０当量）、ＴＥＡ（３．９４ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ、３．０当量）、ＣｕＩ（２４７．２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４５５．６０ｍｇ、６４９．１０ｕｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒ_ｆ＝０．３１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（２．０５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、収率３８．８％、純度８０％）を黒褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.00-6.94 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 1.51 (s, 9H), 0.27 (m, 9H); ES-LCMS m/z 270.0 [M-t-Bu+H]⁺.

【0339】

ステップ３： ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール

【化158】

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ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に、Ｎａ（７９１．２３ｍｇ、３４．４２ｍｍｏｌ、８当量）をゆっくりと添加した。１５℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（１．７５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加した。混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒ_ｆ＝０．１７）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（４１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率４３．５％、純度７０％）を黒色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 2.2, 9.4, 11.1 Hz, 1H), 6.59-6.51 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。

【0340】

ステップ４： ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド

【化159】

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ＤＭＦの溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ_３（３５０．４６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２１２．４０ｕＬ、２．０当量）をＮ_２下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃に加温し、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９９３．７１ｕｍｏｌ、収率８６．９％、純度９０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン) δ ppm 11.74 (s, 1H), 10.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 2.3, 9.5, 11.3 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 182.1 [M+H]⁺.

【0341】

ステップ５： ５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール

【化160】

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ニトロメタン（nitronethane）（８ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９９３．７１ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（２２９．７９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ニトロメタンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、５９９．５６ｕｍｏｌ、収率６０．３％、純度８４％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.23 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.74-7.58 (m, 2H), 7.26-7.11 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 1H); ES-LCMS m/z 225.0 [M+H]⁺.

【0342】

ステップ６： ２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

【化161】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（５０ｍｇ、１８７．３６ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、９３６．８２ｕＬ、５当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃で水（０．０５ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３６ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.18 (s, 1H), 7.13-7.01 (m, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 2.97-2.79 (m, 4H); ES-LCMS m/z 197.2 [M+H]⁺.

【0343】

ステップ７： Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−２３）

【化162】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３ｕｍｏｌ、１４３．３０ｕＬ、５当量）および２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３５．５１ｍｇ、１８１．００ｕｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２１％の出発物質が残っており、６６％の所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）₋ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％〜７６％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２０．８２ｍｇ、３６．７５ｕｍｏｌ、収率２２．３％、純度９９％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.45 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.58 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 452.2 [M+H]⁺.
（実施例２２）

【0344】

Ｉ−１６の合成

【化163】

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【0345】

合成スキーム：

【化164】

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【0346】

ステップ１： ５−フルオロピリジン−３−カルボニルクロリド

【化165】

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ＳＯＣｌ_２（５７．４０ｇ、４８２．４７ｍｍｏｌ、３５．００ｍＬ、９．７３当量）中の５−フルオロピリジン−３−カルボン酸（７ｇ、４９．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を０℃で添加した。添加後、混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．７５、ＭｅＯＨを添加）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濃縮して、５−フルオロピリジン−３−カルボニルクロリド（７ｇ、粗製）を薄黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0347】

ステップ２： ５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド

【化166】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（３１．８５ｇ、２５４．４７ｍｍｏｌ、３５．００ｍＬ、純度２８％、５．８０当量）の溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボニルクロリド（７ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ_２下、０℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費され、所望のＭＳを有する１つの主ピークが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（６ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、収率９６．６％、純度９９．０％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.87 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H); ES-LCMS m/z 141.1 [M+H]⁺.

【0348】

ステップ３： ５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル

【化167】

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ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボキサミド（６ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（６．４３ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ、１．５当量）の混合物に、ＴＦＡＡ（１３．３６ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ、８．８５ｍＬ、１．５当量）をＮ_２下、１５℃で滴下添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．８９）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（４．７ｇ、３６．５７ｍｍｏｌ、収率８６．３％、純度９５．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.82-8.71 (m, 2H), 8.14-8.06 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。

【0349】

ステップ４： ５−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン

【化168】

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キシレン（２０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（１．０２ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８８０．２７ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ、０．８当量）の混合物を、７０℃で３０分間撹拌した。次いで、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、４．７５ｍＬ、１．２当量）を、上記混合物にＮ_２下、７０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、１６％の所望のＭＳが検出されたことを示した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）によりクエンチし、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭエーテル勾配の溶離液）により精製して、５−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率２４．５％、純度８０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.96 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.06 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 248.1 [M+H]⁺.

【0350】

ステップ５： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール

【化169】

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１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−（４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（１００ｍｇ、３２３．５３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物に、トリホスゲン（３３．６０ｍｇ、１１３．２４ｕｍｏｌ、０．３５当量）を添加し、次いで混合物を８０℃で１５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、５７．５％の所望のＭＳが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（８８ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.90-8.85 (m, 2H), 8.18 (d, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.04 (d, J = 6.9, 13.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 274.3 [M+H]⁺.

【0351】

ステップ６： ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化170】

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ＰＯＣｌ_３（８．１ｇ、５２．８３ｍｍｏｌ、４．９１ｍＬ、１６４．０４当量）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（８８ｍｇ、３２２．０３ｕｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５ｍｇ、４９．７８ｕｍｏｌ、収率１５．５％、純度９６．８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 3.35 (d, J = 6.7, 13.9 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 292.0, 294.0 [M+H]⁺.

【0352】

ステップ７： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１６）

【化171】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１５ｍｇ、４９．７８ｕｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１９．３０ｍｇ、１４９．３３ｕｍｏｌ、２６．０１ｕＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（９．５７ｍｇ、５９．７３ｕｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ＸＢ−Ｃ１８ １５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１７分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（６．１７ｍｇ、１１．７０ｕｍｏｌ、収率２３．５％、純度９９．５％、３ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.14 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 4.04 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 416.2 [M+H]⁺.
（実施例２３）

【0353】

Ｉ−２４の合成

【化172】

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【0354】

合成スキーム：

【化173】

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【0355】

ステップ１： ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（Ｉ−２４）

【化174】

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ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２５ｍｇ、５５．６０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３１．７１ｍｇ、８３．４０μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１１．２５ｍｇ、１１１．２０μｍｏｌ、１５．４８ｕＬ、２当量）およびモルホリン（９．６９ｍｇ、１１１．２０μｍｏｌ、９．７９μＬ、２当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（８．４５ｍｇ、１３．６１μｍｏｌ、収率２４．４％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.24 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55-8.48 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 3.80 (s, 8H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 1H), 3.04-2.87 (m, 2H), 2.36 (br s, 1H), 2.28 (d, J = 6.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 512.3 [M+H]⁺.
（実施例２４）

【0356】

Ｉ−２５の合成

【化175】

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【0357】

合成スキーム：

【化176】

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【0358】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−２５）

【化177】

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ＤＣＭ（４ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、６３．０６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５．９７ｍｇ、９４．５９μｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（１２．７６ｍｇ、１２６．１２μｍｏｌ、１７．５５μＬ、２当量）およびＮ−メトキシメタンアミン（１２．３０ｍｇ、１２６．１２μｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５．９８ｍｇ、２６．８６μｍｏｌ、収率４２．６％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 4.69 (br s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.18-2.95 (m, 4H), 2.37 (dd, J = 5.6, 10.2 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 486.2 [M+H]⁺.
（実施例２５）

【0359】

Ｉ−２６の合成

【化178】

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【0360】

合成スキーム：

【化179】

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【0361】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−（３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２６）

【化180】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２１８．１５μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４４．６９ｍｇ、２３９．９６μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（８４．５８ｍｇ、６５４．４４μｍｏｌ、１１３．９９μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４５．０９ｍｇ、９１．１９μｍｏｌ、収率４１．８％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.68-7.50 (m, 3H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.16-2.90 (m, 3H), 2.53-2.07 (m, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 422.2 [M+H]⁺.
（実施例２６）

【0362】

Ｉ−２７ａの合成

【化181】

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【0363】

合成スキーム：

【化182】

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【0364】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２７）

【化183】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−アミン（６２ｍｇ、４５１．９５μｍｏｌ、１当量），７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４５．９９ｍｇ、４５１．９５μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１７５．２４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３６．１７μＬ、３当量）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１０）により精製した。所望の画分を減圧下で乾固させた。残留物を分取ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％、分）により分離して、ピーク１（Ｒｔ＝５．２２６）およびピーク２（Ｒｔ＝５．５３１）を得た。ピーク１を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２５．１２ｍｇ、５０．１６μｍｏｌ、収率１１．１％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）（Ｒｔ＝５．２２６、［α］^２５．５_Ｄ＝−１８．５７３（ＭｅＯＨ中０．１０５ｇ／１００ｍＬ、ｅｅ％＝９７．４％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.07-2.87 (m, 3H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.2 [M+H]⁺.
（実施例２７）

【0365】

Ｉ−２８ａの合成

【化184】

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【0366】

合成スキーム：

【化185】

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【0367】

ステップ１： ２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル

【化186】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）エタノール（２ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＭＳＣＮ（２．６１ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ、２当量）およびトリブロモインジガン（tribromoindigane）（４６５．９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を３０分間かけて滴下添加した。次いで、得られた混合物を３０℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）は、所望の化合物が検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、収率４２．５％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.27 (s, 2H), 6.97-6.86 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 4H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H).

【0368】

ステップ２： ２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン

【化187】

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ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）プロパンニトリル（８００ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（０．５ｇ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、混合物をＨ_２雰囲気下、３０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．１０）は、反応物１がほとんど消費され、１つの新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）により精製して、２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン（７１０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率８６．６％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.88-2.69 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 166.1 [M+H]⁺.

【0369】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化188】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ、７７３．９３μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３００．０７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、４０４．４１μＬ、３．０当量）および２−（４−メトキシフェニル）プロパン−１−アミン（２００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．４１当量）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．７５）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３００ｍｇ、７１５．１５μｍｏｌ、収率９２．４％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 6.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.53 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 9H); ES-LCMS m/z 420.2 [M+H]⁺.

【0370】

ステップ４： ４−［（１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−メチル−エチル］フェノール（Ｉ−２８）

【化189】

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５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）プロピル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２９０．００ｍｇ、６９１．３１μｍｏｌ、１当量）を、ＨＢｒ（２５ｍＬ、水中６０％）中に添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）により精製した。化合物をＳＦＣ（条件：カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２５％〜２５％、分）により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［（１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−メチル−エチル］フェノール（２６．２９ｍｇ、５４．９６μｍｏｌ、収率７．９％、純度１００．０％、２ＨＣｌ塩（Ｒ_ｔ＝４．７６８分、ｅｅ％＝１００．０および［α］^２５_Ｄ＝＋８１．５２２（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０４ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.81-8.79 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.11 (td, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (dd, J = 2.5, 6.9 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 406.2 [M+H]⁺.
（実施例２８）

【0371】

Ｉ−２９の合成

【化190】

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【0372】

合成スキーム：

【化191】

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【0373】

ステップ１： メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート

【化192】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、９２９．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３６０．３２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、４８５．６１μＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１９０．３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（８０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６）により精製して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートの生成物（２７０ｍｇ、５６１．９２μｍｏｌ、収率６０．４％、純度９５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37-8.25 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.36 (br s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 4.5, 15.3 Hz, 1H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.42-2.27 (m, 2H); ES-LCMS m/z 457.2 [M+H]⁺.

【0374】

ステップ２： メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート

【化193】

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Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、４５７．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７５．６０ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１４．３４当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で１２時間撹拌した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌによりｐＨを６に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を減圧下で濃縮して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、３１５．２９μｍｏｌ、収率６８．８％、純度９３．０％））を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.25 (s, 1H), 8.59-8.50 (m, 2H), 8.49-8.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06-6.87 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H); ES-LCMS m/z 443.1 [M+H]⁺.

【0375】

ステップ３： ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−２９）

【化194】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１０５．１０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５９．９４ｍｇ、１５７．６５μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（２１．２７ｍｇ、２１０．２０μｍｏｌ、２９．２６μＬ、２当量）および１−メチルピペラジン（１５．７９ｍｇ、１５７．６５μｍｏｌ、１７．４９μＬ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（２４．２７ｍｇ、３６．２０μｍｏｌ、収率３４．４％、純度１００％、４ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.41 (s, 1H), 9.01-8.88 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.79-4.51 (m, 3H), 3.60 (d, J = 11.9 Hz, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.03-2.90 (m, 5H), 2.43-2.21 (m, 2H); ES-LCMS m/z 525.3 [M+H]⁺.
（実施例２９）

【0376】

Ｉ−３０の合成

【化195】

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【0377】

合成スキーム：

【化196】

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【0378】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化197】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４５ｍｇ、１９５．５７μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３８．２５ｍｇ、２０５．３５μｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７５．８３ｍｇ、５８６．７２μｍｏｌ、１０２．２０μＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、５５％の出発物質が残っており、５％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、３４％の出発物質が残っており、３０％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、２１％の出発物質が残っており、５３％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）上で精製して、生成物である（３Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１５７．９４μｍｏｌ、収率８０．８％、純度１００．０％）を薄黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.28 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.29 (dd, J = 5.4, 16.0 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 6.9, 15.1 Hz, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 380.2 [M+H]⁺.

【0379】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−［６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３０）

【化198】

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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１５７．９４μｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（４４．５１ｍｇ、３１５．８９μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．５６ｍｇ、１５．７９μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１５４．３８ｍｇ、４７３．８３μｍｏｌ、３．０当量）を添加した。密封管をＮ_２で３分間パージし、マイクロ波下、１１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを２回の分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、化合物である（３Ｒ）−Ｎ−［６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２６．８５ｍｇ、６０．５９μｍｏｌ、収率３８．４％、純度９９．４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (td, J = 2.2, 10.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 7.2, 15.1 Hz, 1H), 2.35 (dt, J = 2.5, 6.4 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 2.3, 6.7 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 441.3 [M+H]⁺.
（実施例３０）

【0380】

Ｉ−３１の合成

【化199】

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【0381】

合成スキーム：

【化200】

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【0382】

ステップ１： エチル７−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート

【化201】

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ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中のジエチル２−（エトキシメチレン）プロパンジオエート（６２１．８９ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、５８１．２１μＬ、１当量）、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。固体をエタノールおよび石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、エチル７−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率９２．３％、純度９４．５％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (m, 1H), 1.40-1.31 (m, 9H); ES-LCMS m/z 250.2 [M+H]⁺.

【0383】

ステップ２： ３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化202】

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Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中のエチル７−ヒドロキシ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩酸（６．１２ｇ、６１．２７ｍｍｏｌ、６ｍＬ、３６．５％、５０．９０当量）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（２００ｍｇ、９０２．９２μｍｏｌ、収率７５．０％、純度８０．０％）を黒褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.91-2.78 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 178.1 [M+H]⁺.

【0384】

ステップ３： ７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化203】

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ＰＯＣｌ_３（８８．６ｇ、５７７．８３ｍｍｏｌ、５３．７０ｍＬ、１０２３．９３当量）中の３−イソプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１００ｍｇ、５６４．３３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを氷で希釈し、次いでｐＨが８になるまでＮａＨＣＯ_３固体を上記溶液に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、５１１．１２μｍｏｌ、収率９０．６％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 196.1 [M+H]⁺

【0385】

ステップ４： Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−３１）

【化204】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７５．２０ｍｇ、３８４．３６μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７３．９０ｍｇ、４６１．２４μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（４９６．７６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、６６９．４９μＬ、１０当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｉ Ｍａｘ−ＲＰ Ｃ１２ １００×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２２．８１ｍｇ、５４．７７μｍｏｌ、収率１４．３％、純度９４．２％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃CD) δ ppm 8.14 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 320.0 [M+H]⁺.
（実施例３１）

【0386】

Ｉ−３２ａの合成

【化205】

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【0387】

合成スキーム：

【化206】

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【0388】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化207】

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ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（４０ｍｇ、２９１．５８μｍｏｌ、１当量）、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８４．７７ｍｇ、２９１．５８μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（３７６．８５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、５０７．８９μＬ、１０当量）の溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９０ｍｇ、２１８．４２μｍｏｌ、収率７４．９％、純度９５．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.16 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.37 (td, J = 2.2, 9.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.48-3.31 (m, 2H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.31-1.97 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 492.2 [M+H]⁺.

【0389】

ステップ２： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−３２）

【化208】

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５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１３０ｍｇ、３２７．４５μｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離して、ピーク１（ｔ_Ｒ＝１．４６５分）およびピーク２（ｔ_Ｒ＝１．６８７分）を得た。反応混合物（ピーク１）を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３９．４２ｍｇ、７６．６６μｍｏｌ、収率２３．４％、純度９７．４％、３ＨＣｌ）（ＥＥ＝９９．３％、ｔ_Ｒ＝１．４６５分）、［α］^２６_Ｄ＝−２７．１４６、Ｃ＝０．１０６ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.50 (dd, J = 5.3, 16.5 Hz, 1H), 3.39 (m J = 6.8 Hz, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 4.4, 7.9 Hz, 2H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.28-2.14 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.2 [M+H]⁺.
（実施例３２）

【0390】

Ｉ−３３の合成

【化209】

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【0391】

合成スキーム：

【化210】

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【0392】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化211】

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１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（６３９．７２ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ、３当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．７５）により精製して、化合物であるｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（５７５ｍｇ、９８５．０６μｍｏｌ、収率５６．４％、純度９８．１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.74 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); ES-LCMS m/z 573.3 [M+H]⁺.

【0393】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化212】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４２８．２９μｍｏｌ、１当量）およびＮＩＳ（１９２．７２ｍｇ、８５６．５８μｍｏｌ、２当量）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、４００．８４μｍｏｌ、収率９３．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (br s, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); ES-LCMS m/z 699.2 [M+H]⁺.

【0394】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化213】

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トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２１４．７４μｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（３１０．２１ｍｇ、８５８．９５μｍｏｌ、２８９．９２μＬ、４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３１．４３ｍｇ、４２．９５μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ_２で２分間バブリングし、次いで密封した。反応混合物にマイクロ波（１ｂａｒ）下、１００℃で２時間照射を行った。混合物に、ＫＦ水溶液（１０ｍＬ、１ｇ／１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４／１、Ｒ_ｆ＝０．２０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１２４．１７μｍｏｌ、収率５７．８％、純度９５．４％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.96 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ES-LCMS m/z 615.3 [M+H]⁺.

【0395】

ステップ４： １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン

【化214】

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ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１２４．１７μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、３２６．３２当量）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下、３０℃で濃縮乾固した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（５０ｍｇ、１０１．３４μｍｏｌ、収率８１．６％、純度８４．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.81 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.26-8.20 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); ES-LCMS m/z 415.1 [M+H]⁺.

【0396】

ステップ５： １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（Ｉ−３３）

【化215】

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（５０ｍｇ、１０１．３４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ_４（３８．３４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いで混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜６６％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（３．２９ｍｇ、７．９０μｍｏｌ、収率７．８％、純度１００．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]⁺.
（実施例３３）

【0397】

Ｉ−３４の合成

【化216】

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【0398】

合成スキーム：

【化217】

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【0399】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３４）

【化218】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１７１．１３μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３１．８７ｍｇ、１７１．１３μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２２．１２ｍｇ、１７１．１３μｍｏｌ、２９．８１μＬ、１当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｉ Ｍａｘ−ＲＰ Ｃ１２ １００×３０ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜７０％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２９．０３ｍｇ、５５．６３μｍｏｌ、収率３２．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (td, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.94-2.78 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.15 (br s, 2H); ES-LCMS m/z 413.2 [M+H]⁺.
（実施例３４）

【0400】

Ｉ−３５の合成

【化219】

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【0401】

合成スキーム：

【化220】

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【0402】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３５）

【化221】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、１０２．５８μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１．０２ｍｇ、１１２．８３μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３９．７７ｍｇ、３０７．７３μｍｏｌ、５３．６０μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２８．７９ｍｇ、４９．４５ｕｍｏｌ、収率４８．２％、純度９８．９％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.36 (s, 1H), 8.87-8.79 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H); ES-LCMS m/z 467.2 [M+H]⁺.
（実施例３５）

【0403】

Ｉ−３６の合成

【化222】

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【0404】

合成スキーム：

【化223】

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【0405】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化224】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１００ｍｇ、３８９．２６μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７９．７５ｍｇ、４２８．１９μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（１５０．９３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２０３．４１μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１３０ｍｇ、３２０．１８μｍｏｌ、収率８２．３％、純度９７．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.38 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 5.0, 15.5 Hz, 1H), 3.04-2.74 (m, 4H), 2.23 (s, 2H); ES-LCMS m/z 394.1 [M+H]⁺.

【0406】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−３６）

【化225】

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（３Ｒ）−Ｎ−［６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１４７．７７μｍｏｌ、１当量）およびピロリジン（７２７．５０ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、８５３．８７μＬ、６９．２２当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．０７ｍｇ、７８．０６μｍｏｌ、収率５２．８％、純度９９．８％、３ＨＣｌ）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.67-8.48 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.10 (dd, J = 4.6, 15.0 Hz, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 4H); ES-LCMS m/z 429.3 [M+H]⁺.
（実施例３６）

【0407】

Ｉ−３７ａの合成

【化226】

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【0408】

合成スキーム：

【化227】

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【0409】

ステップ１： ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化228】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００．００ｍｇ、２６４．４８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、５−メトキシインダン−２−アミン（５２．８１ｍｇ、２６４．４８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（３４１．８２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４６０．６７μＬ、１０当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３１）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１２０ｍｇ、２５０．８４μｍｏｌ、収率９４．８％、純度１００％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 478.1, 480.1 [M+H]⁺.

【0410】

ステップ２： ５−［３−イソプロピル−７−［（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル

【化229】

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ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１２０．０ｍｇ、２５０．８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１１７．８３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５７．９７ｍｇ、５０．１７μｍｏｌ、０．２当量）をＮ_２下で添加した。混合物を８５℃で３２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）により精製して、５−［３−イソプロピル−７−［（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、１８８．４６μｍｏｌ、収率７５．１％、純度１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.73-4.58 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]⁺.

【0411】

ステップ３： ５−［７−［［（２Ｓ）−５−ヒドロキシインダン−２−イル］アミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−３７）

【化230】

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５−［３−イソプロピル−７−［（５−メトキシインダン−２−イル）アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（３５．００ｍｇ、７４．２１μｍｏｌ、１当量）およびピリジン；塩酸塩（４２８．７６ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、５０当量）の混合物を、Ｎ_２下、１９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）の添加によりゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５３）により精製して、５−［７−［（５−ヒドロキシインダン−２−イル）アミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１５ｍｇ、３４．２０μｍｏｌ、収率４６．０％、純度９３．６％）を黄色固体として得た（注記：２つのバッチからの合計８０ｍｇの標的をＳＦＣ分離に使用した）。ラセミ体をキラルＳＦＣにより分離した（ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５５％〜５５％、分；ピーク１（Ｒ_ｔ＝１．８１７）およびピーク２（Ｒ_ｔ＝２．４７７））。分離後の溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−［７−［［（２Ｓ）−５−ヒドロキシインダン−２−イル］アミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１９．０５ｍｇ、３９．４１μｍｏｌ、収率２２．７％、純度１００％、２ＨＣｌ）（ＥＥ＝１００％、Ｒ_ｔ＝１．８１７分、［α］^２６_Ｄ＝３．６０８（ｃ＝１．０３ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 411.2 [M+H]⁺.
（実施例３７）

【0412】

Ｉ−３８の合成

【化231】

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【0413】

合成スキーム：

【化232】

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【0414】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化233】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０ｍｇ、３９６．７３μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７７．５９ｍｇ、４１６．５６μｍｏｌ、１．０５当量）およびＤＩＥＡ（１５３．８２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０７．３１μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３４）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、２９６．１６μｍｏｌ、収率７４．６％、純度９９．０％）を緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60-8.55 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.58 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.32 (br s, 1H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.06-2.90 (m, 3H), 2.44-2.23 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 501.1, 503.1 [M+H]⁺.

【0415】

ステップ２： ５−［３−イソプロピル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−３８）

【化234】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０ｍｇ、１５７．９５μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７３．０１ｍｇ、６３．１８μｍｏｌ、０．４当量）およびＺｎ（ＣＮ）_２（７４．１９ｍｇ、６３１．８１μｍｏｌ、４当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８５℃で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（８０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）により精製して、５−［３−イソプロピル−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリルの生成物（１１．７ｍｇ、２６．１４μｍｏｌ、収率１６．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.78 (s, 1H), 9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.08-9.01 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H), 3.19-3.00 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 448.2 [M+H]⁺.
（実施例３８）

【0416】

Ｉ−３９の合成

【化235】

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【0417】

合成スキーム：

【化236】

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【0418】

ステップ１： ３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化237】

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ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＡＣＮ（４ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６８．３９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（３２．９７ｍｇ、１８５．２３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５５．１６ｍｇ、１６８．４１μｍｏｌ、収率１００．０％、純度１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.43-8.19 (m, 2H), 7.51 (s, 1H); ES-LCMS m/z 327.0, 329.0 [M+H]⁺_。

【0419】

ステップ２： ３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−３９）

【化238】

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ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５５．１６ｍｇ、１６８．４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．３０ｍｇ、５０５．２２μｍｏｌ、８８．００μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５３．９６ｍｇ、３３６．８１μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５×５μ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６５ｍｇ、１１５．９３μｍｏｌ、収率６８．８％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 3.98 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 451.1, 453.1 [M+H]⁺_。
（実施例３９）

【0420】

Ｉ−４０の合成

【化239】

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【0421】

合成スキーム：

【化240】

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【0422】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−４０）

【化241】

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ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６０．００ｍｇ、２０５．６８μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．１４ｍｇ、２２６．２５μｍｏｌ、１．１当量）、ＤＩＥＡ（７９．７５ｍｇ、６１７．０５μｍｏｌ、１０７．４８μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．０７ｍｇ、７５．４５μｍｏｌ、収率３６．７％、純度９８．８％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.81 ( d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76 ( s, 1H), 8.12-7.92 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 3.34 ( s, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.18-2.79 (m, 3H), 2.44-2.21 (m, 2H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 442.2 [M+H]⁺.
（実施例４０）

【0423】

Ｉ−４１の合成

【化242】

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【0424】

合成スキーム：

【化243】

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【0425】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−４１）

【化244】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６６．９１μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４．７１ｍｇ、５００．７２μｍｏｌ、８７．２１μＬ、３．０当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３７．３０ｍｇ、２００．２９μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６１．３０ｍｇ、１２０．７１μｍｏｌ、収率７２．３％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34-8.27 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.37-3.32 (m, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.44-2.28 (m, 2H); ES-LCMS m/z 339.2 [M+H]⁺.
（実施例４１）

【0426】

Ｉ−４２ａの合成

【化245】

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【0427】

合成スキーム：

【化246】

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【0428】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４２）

【化247】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６６．７３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、３５９．４７μＬ、１０当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−アミン（４３．３６ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１６）により精製して、生成物を得た。生成物をキラルＳＦＣにより分離した（ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％、分；ピーク１（Ｒ_ｔ＝５．５１２）およびピーク２（Ｒ_ｔ＝６．０３８））。分離後の溶液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２９．０７ｍｇ、５８．０μｍｏｌ、収率２４．１％、純度１００％、３ＨＣｌ）（ＥＥ＝９４．６％、Ｒ_ｔ＝５．５１２分、［α］^２６_Ｄ＝−１８．７８５（ｃ １．０５ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (td, J = 2.2, 9.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 5.2, 15.3 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 9.6, 15.3 Hz, 1H), 2.45-2.36 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.2 [M+H]⁺.
（実施例４２）

【0429】

Ｉ−４３の合成

【化248】

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【0430】

合成スキーム：

【化249】

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【0431】

ステップ１： メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエートおよびメチル（Ｚ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート

【化250】

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ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＥＡ（２．５０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ、１当量）の混合物に、ＣＤＩ（６．０２ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）をＮ_２下、３０℃で一度に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。カリウム；３−メトキシ−３−オキソ−プロパノエート（７．７３ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｇＣｌ_２（４．７１ｇ、４９．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を、３Ｎ ＨＣｌでｐＨを５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４７）上で精製して、メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１．８５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、収率２６．１％、純度９０．０％）およびメチル（Ｚ）−３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート（１．８５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、収率２６．１％、純度９０．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.46 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90-8.87 (m, 2H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.21 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H); ES-LCMS m/z 258.0, 260.0 [M+H]⁺.

【0432】

ステップ２： ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化251】

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ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１．１１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３８６．３７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率８８．７％、粗純度）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 10.31 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.25-6.21 (m, 2H); ES-LCMS m/z 293.0, 295.0 [M+H]⁺.

【0433】

ステップ３： ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化252】

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ＰＯＣｌ_３（８ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６５）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．８９９７ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率８４．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 309.0, 311.0 [M+H]⁺.

【0434】

ステップ４： ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化253】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３８８．１８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６２６．２８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、８４４．０４μＬ、３当量）を一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３５）上で精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６２９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率８９．９％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41-8.37 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.86 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 435.0, 437.0 [M+H]⁺.

【0435】

ステップ５： ５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−４３）

【化254】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５０ｍｇ、３４６．１８μｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（１６２．６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８７．８９μＬ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（８０．０１ｍｇ、６９．２４μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８５℃で１９時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物に、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、固体を収集し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１、３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６７．８４ｍｇ、１７６．３０μｍｏｌ、収率５０．９％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.80 (br s, 1H), 9.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.09-6.97 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 380.2 [M+H]⁺.
（実施例４３）

【0436】

Ｉ−４４の合成

【化255】

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【0437】

合成スキーム：

【化256】

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【0438】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−インダン−２−イル−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４４）

【化257】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６８．５５μｍｏｌ、１当量）、インダン−２−アミン（２６．９４ｍｇ、２０２．２５μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（６５．３５ｍｇ、５０５．６４μｍｏｌ、８８．０７μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−インダン−２−イル−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２７．６３ｍｇ、５９．４４μｍｏｌ、収率３５．３％、純度９９．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.32 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 388.2 [M+H]⁺.
（実施例４４）

【0439】

Ｉ−４５の合成

【化258】

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【0440】

合成スキーム：

【化259】

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【0441】

ステップ１： ３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化260】

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ＡｃＯＨ（３３．７０ｍｇ、５６１．２１μｍｏｌ、３２．１０μＬ、１当量）中のメチル３−オキソ−３−フェニル−プロパノエート（１００ｍｇ、５６１．２１μｍｏｌ、１当量）、４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７０．２５ｍｇ、５６１．２１μｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（９０ｍｇ、３５５．３１μｍｏｌ、収率６３．３％）を黒褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0442】

ステップ２： ７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化261】

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ＰＯＣｌ_３（２ｍＬ）中の３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（９０ｍｇ、３５５．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）により精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２０７．１１μｍｏｌ、収率５８．３％、純度９３．８％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.15-8.07 (m, 3H), 7.57-7.49 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 272.1 [M+H]⁺.

【0443】

ステップ３： Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４５）

【化262】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２０７．１１μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４９．７７ｍｇ、３１０．６６μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１３３．８４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８０．３７μＬ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３８．５０ｍｇ、８１．２９μｍｏｌ、収率３９．３％、純度９８．９％、２ＨＣｌ）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.12 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 396.2 [M+H]⁺.
（実施例４５）

【0444】

Ｉ−４６の合成

【化263】

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【0445】

合成スキーム：

【化264】

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【0446】

ステップ１： ３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化265】

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ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のメチル３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロパノエート（１００ｍｇ、５５８．１２μｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６９．８６ｍｇ、５５８．１２μｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１２０ｍｇ、４７１．９１μｍｏｌ、収率８４．６％、粗純度）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.47-8.95 (m, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.30-8.20 (m, 1H), 7.87, 7.38 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.08, 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.07 (dd, J = 3.5, 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 255.1 [M+H]⁺.

【0447】

ステップ２： ７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化266】

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ＰＯＣｌ_３（４．９５ｇ、３２．２８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、６８．４１当量）中の３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１２０．００ｍｇ、４７１．９１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５８ｍｇ、２１２．６６μｍｏｌ、収率４５．１％、純度１００．０％）を緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.32 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.45 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 1.51-1.41 (m, 6H); ES-LCMS m/z 273.1 [M+H]⁺.

【0448】

ステップ３： Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４６）

【化267】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１４６．６６μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３５．２５ｍｇ、２２０．００μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５６．８７ｍｇ、４３９．９９μｍｏｌ、７６．６４μＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３１．６７ｍｇ、６０．７３μｍｏｌ、収率４１．４％、純度９７．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.84 (dd, J = 1.2, 5.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 5.2, 7.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 3H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 397.2 [M+H]⁺.
（実施例４６）

【0449】

Ｉ−４７の合成

【化268】

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【0450】

合成スキーム：

【化269】

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【0451】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化270】

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ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中のメチル（Ｚ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート（１００．００ｍｇ、４８６．９１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９１．３２ｍｇ、４８６．９１μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１００ｍｇ、３３５．３５μｍｏｌ、収率６８．９％、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.87-8.79 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.23-8.11 (m, 2H); ES-LCMS m/z 299.0 [M+H]⁺.

【0452】

ステップ２： ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化271】

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ＰＯＣｌ_３（１８．８５ｇ、１２２．９４ｍｍｏｌ、１１．４２ｍＬ、３６６．５９当量）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１００ｍｇ、３３５．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６４）上で精製して、生成物化合物である７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３４ｍｇ、８０．５３μｍｏｌ、収率２４．０％、純度７５．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H); ES-LCMS m/z 317.1, 319.0 [M+H]⁺.

【0453】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−４７）

【化272】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、７１．０６μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１７．０８ｍｇ、１０６．５９μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２７．５５ｍｇ、２１３．１８μｍｏｌ、３７．１３μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜８２％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２４．８４ｍｇ、４５．０９μｍｏｌ、収率６３．５％、純度９９．８％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.77 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 441.2 [M+H]⁺.
（実施例４７）

【0454】

Ｉ−４８の合成

【化273】

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【0455】

合成スキーム：

【化274】

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【0456】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン

【化275】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７０．１３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２２９．２９μＬ、８当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（３３．６０ｍｇ、１６８．２７μｍｏｌ、１．０２当量、ＨＣｌ）をＮ_２下で添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン（６０ｍｇ、１０２．８０μｍｏｌ、収率６２．４％、純度７１．７％）を黒褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.16 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.04 (td, J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 3H), 3.48 (dt, J = 7.3, 16.5 Hz, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 419.2 [M+H]⁺.

【0457】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン（Ｉ−４８）

【化276】

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ＨＢｒ（５ｍＬ、水中６０％）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）プリン−６−アミン（６０ｍｇ、１０２．８０μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−［［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］アミノ］インダン−５−オール（２１．３６ｍｇ、４４．７５μｍｏｌ、収率４３．５％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.58 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.16 (td, J = 6.8, 13.6 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 7.2, 12.7, 15.8 Hz, 2H), 3.02 (dt, J = 4.5, 14.9 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 405.1 [M+H]⁺
（実施例４８）

【0458】

Ｉ−４９の合成

【化277】

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【0459】

合成スキーム：

【化278】

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【0460】

ステップ１： ４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（Ｉ−４９）

【化279】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６４．８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１７０．４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２２９．７７μＬ、８当量）および４−（２−アミノエチル）フェノール（３３．９３ｍｇ、２４７．３４μｍｏｌ、１．５０当量）をＮ_２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（４６．３８ｍｇ、１０９．８３μｍｏｌ、収率６６．６％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.85-8.75 (m, 2H), 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65-6.56 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 350.2 [M+H]⁺.
（実施例４９）

【0461】

Ｉ−５０の合成

【化280】

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【0462】

合成スキーム：

【化281】

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【0463】

ステップ１： （６Ｅ）−６−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン

【化282】

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ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を４５℃に加熱し、次いで亜硝酸イソペンチル（５３９．４０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、０．６２ｍＬ、１．６２当量）および濃ＨＣｌ（水中１２Ｍ、０．４７ｍＬ、１．９９当量）を添加した。混合物を４５℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを冷ＭｅＯＨ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、生成物（３００ｍｇ）を得た。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に添加し、次いで濾過し、真空中で乾燥させて、生成物（２００ｍｇ）を得た。化合物である（６Ｅ）−６−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率８５．８％、純度１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.47 (s, 1H), 7.14 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.18 (s, 2H), 3.64 (s, 2H); ES-LCMS m/z 206.1 [M+H]⁺.

【0464】

ステップ２： ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−アミン

【化283】

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ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．３ｍＬ）中の（６Ｅ）−６−ヒドロキシイミノ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−７−オン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ、１０％）を添加した。混合物をＨ_２（３０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（５０ｍＬ）に添加し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液でｐＨを１０〜１１に調整し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−アミン（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率４６．３％、純度８０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.68 (s, 2H), 5.90 (s, 2H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 6.8, 15.3 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 4.9, 15.4 Hz, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ正確な質量は判明しなかった。

【0465】

ステップ３： Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−イル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−５０）

【化284】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、１９７．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２７．８７ｍｇ、９８９．３７μｍｏｌ、１７２．３３μＬ、５当量）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−アミン（６５．７４ｍｇ、２９６．８１μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｆ］［１，３］ベンゾジオキソール−６−イル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２１．５３ｍｇ、４６．４３μｍｏｌ、収率２３．４％、純度９９．７％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.02 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.94-5.90 (m, 2H), 5.08 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 7.7, 15.4 Hz, 2H), 3.18 (dd, J = 6.3, 15.5 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 390.1 [M+H]⁺.
（実施例５０）

【0466】

Ｉ−５１の合成

【化285】

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【0467】

合成スキーム：

【化286】

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【0468】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化287】

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ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、１３３．２５μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８６．１０ｍｇ、６６６．２４μｍｏｌ、１１６．０４μＬ、５．０当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（３０ｍｇ、１５０．２４μｍｏｌ、１．１３当量、ＨＣｌ塩）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０ｍｇ、１１３．２４μｍｏｌ、収率８５．０％、純度８８．２％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87-6.75 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); ES-LCMS m/z 390.2 [M+H]⁺.

【0469】

ステップ２： ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−５１）

【化288】

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５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５０ｍｇ、１１３．２４μｍｏｌ、１当量）をＨＢｒ（５ｍＬ、水中６０％）中に添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（１５．０５ｍｇ、３３．４６μｍｏｌ、収率２９．５％、純度９９．６％、２ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (td, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.99-4.95 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-LCMS m/z 376.1 [M+H]⁺.
（実施例５１）

【0470】

Ｉ−５２の合成

【化289】

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【0471】

合成スキーム：

【化290】

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【0472】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化291】

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ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６４．８９μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．５６ｍｇ、８２４．４７μｍｏｌ、１４３．６１μＬ、５．０当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（３５ｍｇ、１７５．２８μｍｏｌ、１．０６当量、ＨＣｌ塩）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。化合物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１３９．２１μｍｏｌ、収率８４．４％、純度８７．１％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 3H), 3.59 (dt, J = 3.0, 6.6 Hz, 4H); ES-LCMS m/z 376.2 [M+H]⁺.

【0473】

ステップ２： ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール

【化292】

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５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１３９．２１μｍｏｌ、１当量）をＨＢｒ（６ｍＬ、水中６０％）中に添加し、混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（３２．３３ｍｇ、７２．９５μｍｏｌ、収率５２．４％、純度９８．０％、２ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.47 (td, J = 8.3, 15.9 Hz, 2H), 3.27-3.15 (m, 2H); ES-LCMS m/z 362.1 [M+H]⁺.
（実施例５２）

【0474】

Ｉ−５３の合成

【化293】

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【0475】

合成スキーム：

【化294】

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【0476】

ステップ１： ５−［４−クロロ−６−（シクロペントキシ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル

【化295】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中のシクロペンタノール（２０．８４ｍｇ、２４１．９６ｕｍｏｌ、２１．９６μＬ、１．５当量）の溶液に、ＮａＨ（９．６８ｍｇ、２４１．９６μｍｏｌ、鉱油中６０％、１．５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、１当量）を上記溶液中に添加し、混合物を２８℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１３／１、Ｒ_ｆ＝０．５４）により精製して、５−［４−クロロ−６−（シクロペントキシ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（３５ｍｇ、１０８．２３μｍｏｌ、収率６７．１％、純度９３．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.72-5.67 (m, J = 3.1, 6.0 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H); ES-LCMS m/z 301.1 [M+H]⁺.

【0477】

ステップ２： ５−［４−（シクロペントキシ）−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−５３）

【化296】

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５−［４−クロロ−６−（シクロペントキシ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、１８５．５４μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７４．３２ｍｇ、４６３．８５μｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＥＡ（２３．９８ｍｇ、１８５．５４μｍｏｌ、３２．３２ｕＬ、１当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３５℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−［４−（シクロペントキシ）−６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（２１．２８ｍｇ、３９．５８μｍｏｌ、収率２１．３％、純度９９．３％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 10.81 (br s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 3.68 (br s, 2H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 2H); ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]⁺.
（実施例５３）

【0478】

Ｉ−５４の合成

【化297】

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【0479】

合成スキーム：

【化298】

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【0480】

ステップ１： ５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル

【化299】

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１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−ヨード−ピリミジン（８１３．８４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１当量）、（５−シアノ−３−ピリジル）ボロン酸（４０９．００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、０．９５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１２．９６ｍｇ、２９１．０４μｍｏｌ、０．１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（９２５．４２ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）および水（２．４ｍＬ）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いで混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．７）により精製して、５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（１８０ｍｇ、５８０．７１μｍｏｌ、収率２０．０％、純度８１．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H); ES-LCMS m/z 250.9, 252.9 [M+H]⁺.

【0481】

ステップ２： ５−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル

【化300】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（９．６９ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、１２．３５μＬ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（６．４５ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、６０％、１当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、１６１．３１μｍｏｌ、１当量）を上記溶液中に添加した。混合物を２８℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮＨ_４Ｃｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）により精製して、５−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、８７．３７μｍｏｌ、収率５４．２％、純度９６．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.70 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.61 (td, J = 6.3, 12.4 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 275.1 [M+H]⁺.

【0482】

ステップ３： ５−［４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−５４）

【化301】

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５−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、９１．０１μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２１．８７ｍｇ、１３６．５１μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（３５．２９ｍｇ、２７３．０２μｍｏｌ、４７．５６μＬ、３当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３５℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−［４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１６．５ｍｇ、３２．１７μｍｏｌ、収率３５．３％、純度９９．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.84 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 ( s, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 399.2 [M+H]⁺.
（実施例５４）

【0483】

Ｉ−５５の合成

【化302】

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【0484】

合成スキーム：

【化303】

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【0485】

ステップ１： ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（１−ピペリジル）メタノン（Ｉ−５５）

【化304】

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ピリジン（２ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１２０．０７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピペリジン（１５．３４ｍｇ、１８０．１１μｍｏｌ、１７．７９μＬ、１．５当量）およびＴ_３Ｐ（１５２．８２ｍｇ、２４０．１５μｍｏｌ、１４２．８２μＬ、５０％、２当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（１−ピペリジル）メタノン（１２．７４ｍｇ、２１．４９μｍｏｌ、収率１７．９％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.72-8.68 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.71 (td J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.71 (m, 4H), 3.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.68 (m, 4H); ES-LCMS m/z 484.2 [M+H]⁺.
（実施例５５）

【0486】

Ｉ−５６の合成

【化305】

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【0487】

合成スキーム：

【化306】

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【0488】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−５６）

【化307】

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ピリジン（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、９６．０６μｍｏｌ、１当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（２３．５０ｍｇ、２８８．１８μｍｏｌ、３当量、ＨＣｌ）およびＴ_３Ｐ（６１１．２９ｍｇ、９６０．６０μｍｏｌ、５７１．３０μＬ、ＥｔＯＡｃ中５０％、１０当量）の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜６３％、１０分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６．６７ｍｇ、２９．６７μｍｏｌ、収率３０．９％、純度９８．４％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.82 (br s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.16-3.03 (m, 8H); ES-LCMS m/z 444.2 [M+H] ⁺.
（実施例５６）

【0489】

Ｉ−５７の合成

【化308】

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【0490】

合成スキーム：

【化309】

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【0491】

ステップ１： １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（Ｉ−５７）

【化310】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、９６．８５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、４．６８ｍＬ、１４５．１０当量）を２５℃で滴下添加した。次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５６）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（１７．５２ｍｇ、３２．９８μｍｏｌ、収率３４．１％、純度９８．６％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.81 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); ES-LCMS m/z 415.2 [M+H]⁺.
（実施例５７）

【0492】

Ｉ−５８の合成

【化311】

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【0493】

合成スキーム：

【化312】

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【0494】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート

【化313】

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ピリジン（１ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１２０．０７μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２６．８４ｍｇ、１４４．０９μｍｏｌ、１．２当量）およびＴ_３Ｐ（３８２．０６ｍｇ、６００．３７μｍｏｌ、３５７．０６ｕＬ、５０％、５当量）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。

【0495】

ステップ２： ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（Ｉ−５８）

【化314】

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ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７１．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、次いで混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン（１９．４２ｍｇ、３９．９９μｍｏｌ、収率２３．４％、純度９９．８％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.16 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.87 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.73 (m, 4H); ES-LCMS m/z 485.2 [M+H]⁺.
（実施例５８）

【0496】

Ｉ−５９の合成

【化315】

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【0497】

合成スキーム：

【化316】

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【0498】

ステップ１： ４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン

【化317】

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乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６６６．１８ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の懸濁液に、ＮａＨ（２２３．５５ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．４１当量）を氷浴およびＮ_２雰囲気下で添加した。３０分間撹拌した後、懸濁液を−６０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下添加し、温度を−５５℃未満に保った。得られた混合物を−５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）により精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（８４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、収率６７．６％、純度９８．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (dt, J = 1.1, 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 307.0, 309.0 [M+H]⁺.

【0499】

ステップ２： ４−クロロ−６−（シクロペントキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン

【化318】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３０．６３ｍｇ、７６５．６８μｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）の溶液に、シクロペンタノール（５７．７１ｍｇ、６６９．９７μｍｏｌ、６０．８１μＬ、１．０５当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２００ｍｇ、６３８．０７μｍｏｌ、１当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（シクロペントキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、３０９．６６μｍｏｌ、収率４８．５％、純度６５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.31 (m, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.01-1.54 (m, 8H); ES-LCMS m/z 357.1, 358.1 [M+H]⁺.

【0500】

ステップ３： ４−（シクロペントキシ）−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−５９）

【化319】

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４−クロロ−６−（シクロペントキシ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（１７０ｍｇ、３０４．８９μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１２８．８８ｍｇ、９１４．６７μｍｏｌ、３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９８．０２ｍｇ、９１４．６７μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２．３１ｍｇ、３０．４９μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％〜７８％、１０分）により再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、４−（シクロペントキシ）−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２５．９１ｍｇ、４８．４６μｍｏｌ、収率１５．９％、純度９８．５％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.85 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H); ES-LCMS m/z 418.2 [M+H]⁺.
（実施例５９）

【0501】

Ｉ−６０の合成

【化320】

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【0502】

合成スキーム：

【化321】

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【0503】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン

【化322】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６１．５０μｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１３９．１１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１０当量）およびＤＩＥＡ（１０４．３６ｍｇ、８０７．４９μｍｏｌ、１４０．６５μＬ、５当量）の混合物を密封し、これにマイクロ波（４ｂａｒ）下、１５０℃で２時間照射を行った。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８％〜３８％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン（６０．３４ｍｇ、１０６．３０μｍｏｌ、収率６５．８％、純度９９．２％、４ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.05 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12-7.07 (m, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 5.58 (br s, 1H), 3.86-3.72 (m, 6H), 3.27-3.24 (m, 4H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 418.1 [M+H]⁺.
（実施例６０）

【0504】

Ｉ−６１の合成

【化323】

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【0505】

合成スキーム：

【化324】

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【0506】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−６１）

【化325】

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無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、１４４．０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５５．８７ｍｇ、４３２．２７μｍｏｌ、７５．２９μＬ、３当量）、ＨＡＴＵ（１３６．９７ｍｇ、３６０．２２μｍｏｌ、２．５当量）およびメタンアミン塩酸塩（１９．４６ｍｇ、２８８．１８μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で３５％〜６５％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９．２５ｍｇ、３５．７３μｍｏｌ、収率２４．７９％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.0, 6.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.9, 6.1 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.04-2.99 (m, 3H); ES-LCMS m/z 452.1 [M+Na]⁺.
（実施例６１）

【0507】

Ｉ−６２の合成

【化326】

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【0508】

合成スキーム：

【化327】

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【0509】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−６２）

【化328】

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６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０．６１ｍｇ、１６３．１３μｍｏｌ、１．０当量）、ピペリジン（８６２．２０ｍｇ、１０．１３ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６２．０７当量）およびＤＩＥＡ（６３．２５ｍｇ、４８９．３９μｍｏｌ、８５．２４μＬ、３．０当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（３３．５７ｍｇ、６３．８４μｍｏｌ、収率３９．１％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.92 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 2H), 7.16-6.91 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.63 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.75-1.47 (m, 6H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]⁺.
（実施例６２）

【0510】

Ｉ−６３の合成

【化329】

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【0511】

合成スキーム：

【化330】

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【0512】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−６３）

【化331】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（８０．８１ｍｇ、２１７．５１ｕｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルメタンアミン（１７７．３６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１０当量、ＨＣｌ塩）およびＤＩＥＡ（１６８．６６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２７．３１μＬ、６．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（２８．１３ｍｇ、５６．５４μｍｏｌ、収率２６．０％、純度９７．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.04 (s, 6H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 377.2 [M+H]⁺.
（実施例６３）

【0513】

Ｉ−６４の合成

【化332】

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【0514】

合成スキーム：

【化333】

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【0515】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−モルホリノ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−６４）

【化334】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６１．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０８．７２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８１．２９μＬ、１０当量）、モルホリン（２８１．３９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、２８４．２４μＬ、２０当量）を添加した。混合物をマイクロ波上、１５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−モルホリノ−ピリミジン−４−アミン（５３．３３ｍｇ、１０１．０３μｍｏｌ、収率６２．５％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.87 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86-8.32 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.78-3.60 (m, 11H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 419.2 [M+H]⁺.
（実施例６４）

【0516】

Ｉ−６５の合成

【化335】

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【0517】

合成スキーム：

【化336】

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【0518】

ステップ１： ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（Ｉ−６５）

【化337】

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ピリジン（３ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４０ｍｇ、９６．０６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｔ_３Ｐ（１２２．２６ｍｇ、１９２．１２μｍｏｌ、１１４．２６μＬ、５０％、２当量）およびモルホリン（１６．７４ｍｇ、１９２．１２μｍｏｌ、１６．９１μＬ、２．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（１９．５０ｍｇ、３２．６６μｍｏｌ、収率３４．０％、純度９９．６％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.71-8.59 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 8H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 486.2 [M+H]⁺.
（実施例６５）

【0519】

Ｉ−６６の合成

【化338】

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【0520】

合成スキーム：

【化339】

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【0521】

ステップ１： ７−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール

【化340】

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２−フルオロアニリン（０．９ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、７８２．６１μＬ、１当量）および１−メチルスルファニルプロパン−２−オン（３７１．２４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、０．４４当量）を、最初に酢酸ｎ−ブチル（４ｍｌ）に導入し、Ｎ_２下で−３０℃に冷却した。酢酸ｎ−ブチル（４ｍｌ）中の塩化スルフリル（４３７．２８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、３２３．９１μＬ、０．４当量）の溶液を滴下添加した。混合物を−３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒ_ｆ＝０．３４）により精製して、生成物である７−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、収率５６．３％、純度８９．０％）を赤褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.8, 10.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 195.9 [M+H]⁺.

【0522】

ステップ２： ７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール

【化341】

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ＴＦＡ（８ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（７３７．０８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−スルファニル安息香酸（１．３０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＰｈを１Ｎ ＮａＯＨ水溶液により１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（４００ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率６２．３％、純度７８．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.33 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.92-6.74 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ正確な質量は判明しなかった。

【0523】

ステップ３： ７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド

【化342】

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ＤＭＦの溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ_３（４８１．０７ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２９１．５６μＬ、２．０当量）をＮ_２下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９３６．９３μｍｏｌ、収率５９．７％、純度８３．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.44 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 5.1, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 11.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H); ES-LCMS m/z 177.9 [M+H]⁺.

【0524】

ステップ４： ７−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール

【化343】

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ニトロメタン（８ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ、９３６．９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（２１６．６６ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６１）により精製して、７−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、６１９．８９μｍｏｌ、収率６６．２％、純度９１．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.82 (br s, 1H), 8.32 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2, 10.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); ES-LCMS m/z 220.9 [M+H]⁺.

【0525】

ステップ５： ２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

【化344】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、６１９．８９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．１０ｍＬ、５当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃で水（０．０５ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．０５ｍＬ、水中１０％）および水（０．１５ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、４３６．９７μｍｏｌ、収率７０．５％、純度８４．０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 7.9, 11.4 Hz, 1H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); ES-LCMS m/z 193.2 [M+H]⁺.

【0526】

ステップ６： Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ（Ｉ−６６）

【化345】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０．８２ｍｇ、１３７．５９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３．３５ｍｇ、４１２．７６μｍｏｌ、７１．８９μＬ、３．０当量）および２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３７．７８ｍｇ、１６５．１１μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５×５μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２０．３６ｍｇ、４５．３６μｍｏｌ、収率３３．０％、純度９９．５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 4.6, 7.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.8, 11.6 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 447.2 [M+H]⁺.
（実施例６６）

【0527】

Ｉ−６７の合成

【化346】

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【0528】

合成スキーム：

【化347】

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【0529】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（Ｉ−６７）

【化348】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６１．５０μｍｏｌ、１当量）および１−メチルピペラジン（２４．２６ｍｇ、２４２．２５μｍｏｌ、２６．８７ｕＬ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６２．６２ｍｇ、４８４．４９μｍｏｌ、８４．３９μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、８３％の出発物質が残っており、１７％の所望の化合物が検出されたことを示した。混合物をマイクロ波管に入れた。１−メチルピペラジン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で１分間パージした。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（４９．１１ｍｇ、１１３．８１μｍｏｌ、収率７０．５％、純度１００．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.82 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.59 (br s, 1H), 3.60 (br s, 2H), 3.51 (br s, 4H), 2.97 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H); ES-LCMS m/z 432.2 [M+H]⁺.
（実施例６７）

【0530】

Ｉ−６８の合成

【化349】

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【0531】

合成スキーム：

【化350】

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【0532】

ステップ１： ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ−６８）

【化351】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１２０．０７μｍｏｌ、１当量）および１−メチルピペラジン（１８．０４ｍｇ、１８０．１１μｍｏｌ、１９．９８μＬ、１．５当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（５４．７９ｍｇ、１４４．０８μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（４６．５５ｍｇ、３６０．２１μｍｏｌ、６２．７４μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、４２％の出発物質が残っており、５１％の所望の化合物が検出されたことを示した。１−メチルピペラジン（１８．０４ｍｇ、１８０．１１μｍｏｌ、１９．９８μＬ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（５４．７９ｍｇ、１４４．０８μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（４６．５５ｍｇ、３６０．２１μｍｏｌ、６２．７４μＬ、３．０当量）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜６６％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１５．９４ｍｇ、３１．９７μｍｏｌ、収率２６．６％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.63 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 1H), 7.07-6.95 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 499.2 [M+H]⁺.
（実施例６８）

【0533】

Ｉ−６９の合成

【化352】

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【0534】

合成スキーム：

【化353】

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【0535】

ステップ１： Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−６９）

【化354】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５０ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０６．３３ｍｇ、８２２．７３μｍｏｌ、１４３．３１μＬ、５当量）および２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３７．９６ｍｇ、１９７．４６μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（３２．５２ｍｇ、５８．４０μｍｏｌ、収率３５．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15-6.94 (m, 2H), 6.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.71 ( d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 448.0 [M+H]⁺.
（実施例６９）

【0536】

Ｉ−７０の合成

【化355】

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【0537】

合成スキーム：

【化356】

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【0538】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−７０）

【化357】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．２８ｍｇ、１８２．７４μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５９．０４ｍｇ、４５６．８５μｍｏｌ、７９．５７μＬ、３当量）および７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１５２．２８μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３２．４３ｍｇ、６５．１５μｍｏｌ、収率４２．８％、純度９９．６％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.30 (s, 3H); ES-LCMS m/z 387.0 [M+H]⁺.
（実施例７０）

【0539】

Ｉ−７１の合成

【化358】

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【0540】

合成スキーム：

【化359】

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【0541】

ステップ１： Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（Ｉ−７１）

【化360】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（４１．６７ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３．１６ｍｇ、４１１．３７μｍｏｌ、７１．６５μＬ、３．０当量）、２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３７．６６ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％〜７６％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−アミン（２７．８３ｍｇ、４９．９８μｍｏｌ、収率３６．４％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.74 (dd, J = 1.1, 2.9 Hz, 1H), 8.61-8.56 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (dt, J = 4.7, 7.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 7.9, 11.7 Hz, 1H), 5.03 (td, J = 6.9, 13.6 Hz, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 447.9 [M+H]⁺.
（実施例７１）

【0542】

Ｉ−７２の合成

【化361】

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【0543】

合成スキーム：

【化362】

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【0544】

ステップ１： ２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン

【化363】

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ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（３４４．０４ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、４３８．２７μＬ、１．０５当量）の溶液に、ＮａＨ（２６１．６９ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、６２５．００μＬ、１．０当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜５０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１、Ｒ_ｆ＝０．２０）により精製して、混合物である４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（３４７ｍｇ、粗製）および２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン（１７３ｍｇ、粗製）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.00 (s, 1H), 5.35-5.23 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 207.1, 209.1 [M+H]⁺.

【0545】

ステップ２： ４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン

【化364】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６８０．９２ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、２．２当量）および２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−ピリミジン（１００ｍｇ、４８２．９６μｍｏｌ、０．２５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７４９．０１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、３．０当量）および４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（２００ｍｇ、９６５．９２μｍｏｌ、０．５当量）を添加した。混合物を２６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ１＝０．５５、Ｒ_ｆ２＝０．４５）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（９０ｍｇ、２２０．３７μｍｏｌ、収率１１．４％、純度８１．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 1.33 (d, J = 5.3 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 331.1, 332.1 [M+H]⁺.

【0546】

ステップ３： ４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（Ｉ−７２）

【化365】

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４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（９０．００ｍｇ、２２０．３７μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（６２．１０ｍｇ、４４０．７３μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２１５．４０ｍｇ、６６１．１０μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．１２ｍｇ、２２．０４μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件、カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％〜６７％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（５２．４８ｍｇ、１０４．７９μｍｏｌ、収率４７．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.75 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.2 [M+H]⁺.
（実施例７２）

【0547】

Ｉ−７３の合成

【化366】

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【0548】

合成スキーム：

【化367】

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【0549】

ステップ１： ２−メチル−３−オキソ−プロパンニトリル

【化368】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．８４ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、２．５７ｍＬ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、７．６３ｍＬ、１．０５当量）を添加した。混合物を−６５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のプロパンニトリル（１ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、１当量）の溶液を、上記混合物中に滴下添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、−６５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のギ酸エチル（１．４１ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、これを−６５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を−６５℃で１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２−メチル−３−オキソ−プロパンニトリル（１．１ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.60 (s, 1H), 3.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H).

【0550】

ステップ２： ４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【化369】

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ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２−メチル−３−オキソ−プロパンニトリル（１．１ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（１．３９ｇ、２３．１７ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ、１．７５当量）およびヒドラジン（５５０．００ｍｇ、１７．１６ｍｍｏｌ、６２０．７７μＬ、１．３当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．７５）により精製して、化合物である４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率１７．９％、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.13 (s, 1H), 1.94-1.92 (m, 3H).

【0551】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化370】

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ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．１９当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（５００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0552】

ステップ４： ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化371】

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ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（５００ｍｇ、６５５．１４μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＰＯＣｌ_３を除去した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４５ｍｇ、５５２．０２μｍｏｌ、収率８４．３％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.8, 9.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.47 (s, 3H); ES-LCMS m/z 262.9, 264.9 [M+H]⁺.

【0553】

ステップ５： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（２，５，７−トリフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−７３）

【化372】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１５２．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５７．４５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、２１２．１９μＬ、８．０当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５４．８７ｍｇ、１８２．７４μｍｏｌ、１．２当量、シュウ酸塩）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜６２％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、化合物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（２，５，７−トリフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５．５６ｍｇ、２７．９１μｍｏｌ、収率１８．３％、純度９８．６％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 9.3 Hz, 1H), 6.44 (ddd, J = 2.2, 9.5, 11.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H); ES-LCMS m/z 437.2 [M+H]⁺.
（実施例７３）

【0554】

Ｉ−７４の合成

【化373】

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【0555】

合成スキーム：

【化374】

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【0556】

ステップ１： Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−７４）

【化375】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（９０ｍｇ、３２２．７７μｍｏｌ、１．０当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１４５．３７ｍｇ、４８４．１５μｍｏｌ、１．５当量、シュウ酸塩）およびＤＩＥＡ（３３３．７１ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４４９．７５ｕＬ、８当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）により精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により再精製し、所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（２６．４８ｍｇ、４８．０７μｍｏｌ、収率１４．９％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.10 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.74 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 442.2 [M+H]⁺.
（実施例７４）

【0557】

Ｉ−７５ａ、Ｉ−７５ｂおよびＩ−７５ｃの合成

【化376】

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【0558】

合成スキーム：

【化377】

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【0559】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート

【化378】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、１当量）の溶液に、ＭｇＳＯ_４（５６４．３８ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルヒドラジン（５０７．０５ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ、４６０．９６μＬ、１当量）を添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。次いで、ＭｇＳＯ_４を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた褐色油状物をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、ＺｎＣｌ_２（３．２０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．３０）により精製して、化合物であるｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率４１．７％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.57-2.31 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); ES-LCMS m/z 231.1 [M-t-Bu+H]⁺.

【0560】

ステップ２： ２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化379】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル）カルバメート（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ、１３．８１当量）を添加した。混合物を２８℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、１％ＮａＯＨ溶液によりｐＨ＝１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率９２．３％、純度８４．０％）を黒褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 3.34-3.24 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 1H); ES-LCMS m/z 187.0 [M+H]⁺.

【0561】

ステップ３： （３Ｓ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−７５ｂ）および（３Ｒ）−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−７５ａ）

【化380】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５３．０６ｍｇ、５１５．９６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００．０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２６９．６０μＬ、３．０当量）および２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１４５．０９ｍｇ、６５４．３５μｍｏｌ、１．２７当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．８０）により精製した。化合物をＳＦＣ（条件：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（３６．１８ｍｇ、６５．７９μｍｏｌ、収率１２．８％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）（Ｒｔ＝４．７６８分、ｅｅ％＝１００．０および［α］^２９_Ｄ＝−３．４３０（ｉ−ＰｒｏＨ、ｃ＝０．１０７ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-6.93 (m, 3H), 4.63 (s, 1H), 3.43-3.32 (m, 2H), 3.18-2.93 (m, 3H), 2.43-2.26 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H);ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ４４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；また、他方のエナンチオマー（３６．４９ｍｇ、６６．３６μｍｏｌ、収率１２．９％、純度１００．０％、３ＨＣｌ塩）（Ｒｔ＝５．７７８分、ｅｅ％＝９６．４および［α］^２９_Ｄ＝＋３．１２１（ｉ−ＰｒｏＨ、ｃ＝０．１０４ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.04 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 3H), 2.43-2.24 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 441.3 [M+H]⁺.
（実施例７５）

【0562】

Ｉ−７７の合成

【化381】

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【0563】

合成スキーム：

【化382】

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【0564】

ステップ１： ５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド

【化383】

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ＤＭＦ（４０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ_３（４．１１ｇ、２６．８２ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ、２当量）をＮ_２雰囲気下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間撹拌した後、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（２ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１，ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６７）により精製して、５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率４２．７％、純度７８．１％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.17 (s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08-6.89 (m, 1H), 2.75 (s, 3H); ES-LCMS m/z 178.0 [M+H]⁺.

【0565】

ステップ２： ５−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール

【化384】

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ニトロメタン（４５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．１２ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ニトロメタンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（０．９２ｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ２２１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0566】

ステップ３： ２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

【化385】

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ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（１．４０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、３１．７９ｍＬ、５当量）を０℃で添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで０℃で水（１．４ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（１．４ｍＬ）および水（４．２ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１．０ｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.14 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 10.0 Hz, 1H), 6.72 (td, J = 5.0, 9.1 Hz, 1H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 192.1 [M+H]⁺.

【0567】

ステップ４： Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−７７）

【化386】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６４．３０ｍｇ、２１６．７５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４０．０７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８８．７７μＬ、５当量）および２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５０ｍｇ、２６０．１０μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してｉ−ＰｒＯＨを除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、７分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１７．４９ｍｇ、３１．４６ｕｍｏｌ、収率１４．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 6.59 ( J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 447.1 [M+H]⁺.
（実施例７６）

【0568】

Ｉ−７８の合成

【化387】

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【0569】

合成スキーム：

【化388】

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【0570】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−７８）

【化389】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３５ｍｇ、８４．０５μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（６３．９２ｍｇ、１６８．１０μｍｏｌ、２当量）、ＤＩＥＡ（３２．５９ｍｇ、２５２．１６μｍｏｌ、４３．９２μＬ、３当量）およびＮＨ_４Ｃｌ（１３．４９ｍｇ、２５２．１６μｍｏｌ、３当量）の混合物を、２５℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％〜５６％、１０分）により精製し、凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６．４７ｍｇ、３１．０８μｍｏｌ、収率３７．０％、純度９９．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 416.2 [M+H]⁺.
（実施例７７）

【0571】

Ｉ−７９の合成

【化390】

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【0572】

合成スキーム：

【化391】

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【0573】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（Ｉ−７９）

【化392】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（５２．０８ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．８７ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６６．４６ｍｇ、５１４．２１μｍｏｌ、８９．５７μＬ、３当量）の混合物を、５５℃で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］プリン−６−アミン（１８．９９ｍｇ、３４．９１μｍｏｌ、収率２０．４％、純度９９．１％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.27-9.11 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 5.13-5.00 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.53 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (d, J = 6.53 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 430.2 [M+H]⁺.
（実施例７８）

【0574】

Ｉ−８０の合成

【化393】

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【0575】

合成スキーム：

【化394】

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【0576】

ステップ１： ４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン

【化395】

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乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（２４８．００ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％、１．４１当量）の懸濁液に、ｉ−ＰｒＯＨ（２７７．９１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、３５４．０３μＬ、１．０５当量）を氷浴およびＮ_２雰囲気下で添加した。３０分間撹拌した後、懸濁液を−６０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、６２５．００μＬ、１．０当量）を滴下添加し、温度を−５５℃未満に保った。得られた混合物を−５５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（５６５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率５８．２％、純度９４％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.02-6.96 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 206.9, 208.9 [M+H]⁺.

【0577】

ステップ２： ６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン

【化396】

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ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−イソプロポキシ−ピリミジン（２００ｍｇ、９０７．９６μｍｏｌ、０．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０４．０７ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ、９４８．８８μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３２９．００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、１．１３当量）を添加した。混合物を２６℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）により精製して、６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（２９０ｍｇ、８４１．５７μｍｏｌ、収率４６．３％、純度９６％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.24 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.26-5.17 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 330.9, 332.0 [M+H]⁺.

【0578】

ステップ３： ６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−８０）

【化397】

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６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、２６１．１８μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９２．００ｍｇ、６５２．９４μｍｏｌ、２．５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２５５．２９ｍｇ、７８３．５３μｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９．１１ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ、０．１当量）を、水（１．２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件，カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（４３．８１ｍｇ、８７．４８μｍｏｌ、収率３３．５％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD+Na₂CO₃) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 5.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.0 [M+H]⁺.
（実施例７９）

【0579】

Ｉ−８１の合成

【化398】

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【0580】

合成スキーム：

【化399】

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【0581】

ステップ１： メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート

【化400】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）およびＣＤＩ（１．２０ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、ＴＥＡ（５００．９３ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、６８９．０３μＬ、１当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで（３−メトキシ−３−オキソ−プロパノイル）オキシカリウム（１＋）（１．５５ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、２当量）およびＭｇＣｌ_２（９４２．６６ｍｇ、９．９０ｍｍｏｌ、４０６．３２μＬ、２当量）を添加した。混合物を２０℃で１１時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．５８）により精製して、メチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（５５４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率３０．４％、純度７０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.07-9.06 (m, 1H), 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.42 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); ES-LCMS m/z 259.9, 261.9 [M+H]⁺.

【0582】

ステップ２： ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化401】

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ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル３−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（３００ｍｇ、８１３．７４μｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１２２．２３ｍｇ、９７６．４９μｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（４５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.99-8.88 (m, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.39-8.37 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 3.21-3.20 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 6H); ES-LCMS m/z 333.0, 335.0 [M+H]⁺.

【0583】

ステップ３： ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化402】

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ＰＯＣｌ_３（８．２ｇ、５３．４８ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ、３９．６０当量）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（４５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．５８）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３３１ｍｇ、８４７．２０μｍｏｌ、収率６２．７％、純度９０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 350.9, 352.9 [M+H] ⁺.

【0584】

ステップ４： ５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化403】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−７−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、１５３．５７μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３６．９１ｍｇ、２３０．３６μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（５９．５４ｍｇ、４６０．７１μｍｏｌ、８０．２５μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．２８）により精製して、５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１１７．８０μｍｏｌ、収率７６．７％、純度８０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 3.84 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.13-3.10 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 474.9, 476.9 [M+H]⁺.

【0585】

ステップ５： ５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（Ｉ−８１）

【化404】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１１７．８０μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１３．６１ｍｇ、１１．７８μｍｏｌ、０．１当量）およびＺｎ（ＣＮ）_２（２７．６７ｍｇ、２３５．６０μｍｏｌ、２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８５℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、１０分）により精製して、５−［７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−３−カルボニトリル（１８．４６ｍｇ、４３．７２μｍｏｌ、収率３７．１％、純度９９．８１９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 422.0 [M+H]⁺.
（実施例８０）

【0586】

Ｉ−８２ａ、Ｉ−８２ｂおよびＩ−８２ｃの合成

【化405】

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【0587】

合成スキーム：

【化406】

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【0588】

ステップ１： Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−テトラリン−２−アミン

【化407】

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無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６−メトキシテトラリン−２−オン（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルメタンアミン（１８２．４３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１８５．５８μＬ、１当量）、ＡｃＯＨ（１０２．２３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、９７．３７μＬ、１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５４１．２４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．６７）上で精製して、Ｎ−ベンジル−６−メトキシ−テトラリン−２−アミン（２５５ｍｇ、８８３．１８μｍｏｌ、収率５１．８８％、純度９２．６％）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.38-7.28 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 2H); ES-LCMS m/z 268.2 [M+H]⁺.

【0589】

ステップ２： ６−メトキシテトラリン−２−アミン

【化408】

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無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−ベンジル−６−メトキシ−テトラリン−２−アミン（２５５ｍｇ、８８３．１８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２５５ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、６−メトキシテトラリン−２−アミンの粗生成物（２１０ｍｇ、８７４．４０μｍｏｌ、収率９９．０％、純度７３．８％）を黒色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.64 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m, 3H), 3.10 (ddt, J = 3.3, 5.1, 10.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 4.1, 15.5 Hz, 1H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 9.8, 15.5 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H); ES-LCMS m/z 178.3 [M+H]⁺.

【0590】

ステップ３： ２−アミノテトラリン−６−オール

【化409】

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ＨＢｒ溶液（５ｍＬ）中の６−メトキシテトラリン−２−アミン（２１０ｍｇ、８７４．３９μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１００℃で８時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物である２−アミノテトラリン−６−オール（１９５ｍｇ、３５０．６６μｍｏｌ、収率４０．１０％、純度４３．９％、ＨＢｒ）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 5.1, 15.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 5.1, 8.2 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 10.1, 15.4 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H); ES-LCMS m/z 164.2 [M+H]⁺.

【0591】

ステップ４： ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール

【化410】

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ｉ−ｐｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３７．０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３０．７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７６．１４μＬ、３当量）および２−アミノテトラリン−６−オール（１５０．３９ｍｇ、４０４．５１μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、マイクロ波下、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）上で精製して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（７８ｍｇ、１８４．９７μｍｏｌ、収率５４．９％、純度９９．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.61-6.53 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.35-2.18 (m, 1H), 2.09-1.86 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 418.0 [M+H]⁺.

【0592】

ステップ５： （２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（Ｉ−８２ｂ）および（２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（Ｉ−８２ａ）

【化411】

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２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（７８ｍｇ、１８４．９７μｍｏｌ、１当量）を、ＳＦＣ（カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分）により分離した。分離後の溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１２分間で５５％〜８５％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（２４．７５ｍｇ、５０．４７μｍｏｌ、収率２７．３％、純度１００％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｔ_Ｒ＝５．１６８分、ｅｅ＝１００％、ＯＲ：［α］^２６．６_Ｄ＝１６７．６６０）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 4.6, 15.4 Hz, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.07 (dq, J = 5.5, 11.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 418.0 [M+H]⁺；また、他方のエナンチオマー（２６．４７ｍｇ、５３．９８μｍｏｌ、収率２９．２％、純度１００％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｔ_Ｒ＝５．７４２分、ｅｅ＝１００％、ＯＲ：［α］^２６．８_Ｄ＝−１６７．３９４）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (td, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.62-6.54 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.26 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.07 (tdd, J = 5.6, 11.6, 17.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 418.0 [M+H]⁺.
（実施例８１）

【0593】

Ｉ−８３の合成

【化412】

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【0594】

合成スキーム：

【化413】

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【0595】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８３）

【化414】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２５．７６ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６２．３４ｍｇ、４８２．３７μｍｏｌ、８４．０２μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４１．２４ｍｇ、７６．６７μｍｏｌ、収率４７．７％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 429.3 [M+H]⁺.
（実施例８２）

【0596】

Ｉ−８４の合成

【化415】

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【0597】

合成スキーム：

【化416】

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【0598】

ステップ１： ２−アセチル−３−メチル−ブタンニトリル

【化417】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（１．２２ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、１．７０ｍＬ、１当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、５．０５ｍＬ、１．０５当量）をＮ_２下、−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで０℃まで加温し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メチルブタンニトリル（１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１当量）を滴下添加し、−７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の酢酸エチル（１．１１ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．７４）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．７４）により精製して、２−アセチル−３−メチル−ブタンニトリル（６６１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率３５．１％、純度８０．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09-1.05 (m, 3H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。

【0599】

ステップ２： ４−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【化418】

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ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−アセチル−３−メチル−ブタンニトリル（７５０．００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン水和物（３１１．９６ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ、３０２．８７μＬ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（５０３．７６ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ、４７９．７７μＬ、１．７５当量）の混合物を、Ｎ_２下、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５６０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率７５．５％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.82-2.69 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 140.2 [M+H]⁺.

【0600】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化419】

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ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の４−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０２．０５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、０．８当量）およびメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（８１６．３３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．２ｇ、粗製）を紫色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.68-8.66 (m, 1H), 8.14-8.08 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 3H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 287.2 [M+H]⁺.

【0601】

ステップ４： ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化420】

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ＰＯＣｌ_３（１６．３ｇ、１０６．３１ｍｍｏｌ、９．８８ｍＬ、２５．３６当量）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．７５）により精製して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率２９．２％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.36-3.24 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 305.0 [M+H]⁺.

【0602】

ステップ５： Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８４）

【化421】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３３．８０ｍｇ、１６０．７９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６２．３４ｍｇ、４８２．３６μｍｏｌ、８４．０２μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％〜７８％、１０分）により精製して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３２．０１ｍｇ、５４．４５μｍｏｌ、収率３３．９％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.46-6.39 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 479.3 [M+H]⁺.
（実施例８３）

【0603】

Ｉ−８５の合成

【化422】

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【0604】

合成スキーム：

【化423】

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【0605】

ステップ１： Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８５）

【化424】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１４７．６８μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６０ｍｇ、１５３．７３μｍｏｌ、１．０４当量、２シュウ酸）およびＤＩＥＡ（６０．００ｍｇ、４６４．２４μｍｏｌ、８０．８６μＬ、３．１４当量）の混合物を、５０℃で１９時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜５２％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２２．９４ｍｇ、４３．１４μｍｏｌ、収率２９．２％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (ddd, J = 2.4, 9.6, 11.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); ES-LCMS m/z 423.2 [M+H]⁺.
（実施例８４）

【0606】

Ｉ−８６の合成

【化425】

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【0607】

合成スキーム：

【化426】

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【0608】

ステップ１： ２−シクロプロピル−３−オキソ−プロパンニトリル

【化427】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤＩＰＡ（３．７４ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、５．２３ｍＬ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、１５．５３ｍＬ、１．０５当量）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−シクロプロピルアセトニトリル（３ｇ、３６．９８ｍｍｏｌ、３．４２ｍＬ、１当量）の溶液を、上記混合物中に滴下添加した。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のギ酸エチル（２．８８ｇ、３８．８８ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、−７８℃で４０分間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に１２時間加温した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を０℃で１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）により精製して、化合物である２−シクロプロピル−３−オキソ−プロパンニトリル（３．４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.61-4.55 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 2H).

【0609】

ステップ２： ４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【化428】

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ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−３−オキソ−プロパンニトリル（３．４ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．２７ｇ、５４．５２ｍｍｏｌ、３．１２ｍＬ、１．７５当量）およびヒドラジン（１．３０ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ、１．３当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮａＨＣＯ_３溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．７０）により精製して、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．７ｇ、粗製）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 0.83-0.75 (m, 2H), 0.49-0.41 (m, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ所望のＭＳは検出されなかった。

【0610】

ステップ３： ３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化429】

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ＡｃＯＨ（６ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（５００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３７０．５４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．２１当量）を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（８３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.25 (td, J = 2.2, 9.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 0.94-0.87 (m, 2H), 0.73-0.64 (m, 2H); ES-LCMS m/z 271.2 [M+H]⁺.

【0611】

ステップ４： ７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化430】

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ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（８３０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、化合物である７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２９０ｍｇ、９２４．１２μｍｏｌ、収率３０．１％、純度９２．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.09 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.20 (td, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 2.17 (tt, J = 5.2, 8.4 Hz, 1H), 1.11-1.03 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H); ES-LCMS m/z 289.0, 291.0 [M+H]⁺.

【0612】

ステップ５： ３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８６）

【化431】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４５ｍｇ、１４３．４０μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５５．６０ｍｇ、４３０．１９μｍｏｌ、７４．９３μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．８７ｍｇ、１８６．４２μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件，カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％〜７３％、１０分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４０．５０ｍｇ、７７．６１μｍｏｌ、収率５４．１％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H); ES-LCMS m/z 412.9 [M+H]⁺.
（実施例８５）

【0613】

Ｉ−８７の合成

【化432】

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【0614】

合成スキーム：

【化433】

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【0615】

ステップ１： ３−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８７）

【化434】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−３−シクロプロピル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１２７．４６μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５４．７２ｍｇ、１４０．２１μｍｏｌ、１．１当量、２シュウ酸）およびＤＩＥＡ（０．０５５ｇ、４２５．５６μｍｏｌ、７４．１２μＬ、３．３４当量）の混合物を、５０℃で１９時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、３−シクロプロピル−Ｎ−（２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−５−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２２．３３ｍｇ、３７．３９μｍｏｌ、収率２９．３％、純度９５．７％、３ＨＣｌ）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.49-6.35 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.07-0.94 (m, 2H), 0.79-0.67 (m, 2H); ES-LCMS m/z 463.2 [M+H]⁺.
（実施例８６）

【0616】

Ｉ−８８の合成

【化435】

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【0617】

合成スキーム：

【化436】

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【0618】

ステップ１： Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−８８）

【化437】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（５５ｍｇ、１７２．５９μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５０．３１ｍｇ、２２５．６４μｍｏｌ、１．３１当量）およびＤＩＥＡ（６６．９２ｍｇ、５１７．７７μｍｏｌ、９０．１９μＬ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６５％〜９５％、１２分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン−４−アミン（１５．５９ｍｇ、２８．７０μｍｏｌ、収率１６．６％、純度９８．８１％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 428.2 [M+H]⁺.
（実施例８７）

【0619】

Ｉ−８９の合成

【化438】

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【0620】

合成スキーム：

【化439】

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【0621】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−８９）

【化440】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１３２．０８μｍｏｌ、１当量）および２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３４．５２ｍｇ、１９８．１３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５１．２１ｍｇ、３９６．２５μｍｏｌ、６９．０２μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７２％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４７．０７ｍｇ、８６．８７μｍｏｌ、収率６５．８％、純度９９．３％、３ＨＣｌ）を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.69 (dquin, J = 1.3, 7.0 Hz, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 429.3 [M+H]⁺.
（実施例８８）

【0622】

Ｉ−９０の合成

【化441】

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【0623】

合成スキーム：

【化442】

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【0624】

ステップ１： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９０）

【化443】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１２８．６３μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３０．９１ｍｇ、１９２．９５μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４９．８７ｍｇ、３８５．８９μｍｏｌ、６７．２１μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜９０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４２．６６ｍｇ、７８．８６μｍｏｌ、収率６１．３％、純度９９．４％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.82 (br s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.83 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H); ES-LCMS m/z 429.3 [M+H]⁺.
（実施例８９）

【0625】

Ｉ−９１の合成

【化444】

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【0626】

合成スキーム：

【化445】

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【0627】

ステップ１： ２−ホルミル−３，３−ジメチル−ブタンニトリル

【化446】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＤＩＰＡ（８３３．２０ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ、１当量）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３．４６ｍＬ、１．０５当量）をＮ_２下、−７８℃で滴下添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）に溶解した３，３−ジメチルブタンニトリル（８００ｍｇ、８．２３ｍｍｏｌ、１２．６６ｍＬ、１当量）を滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ、無水）中のギ酸エチル（６４０．４６ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ、６９５．４０μＬ、１．０５当量）の溶液を滴下添加し、−７８℃で４０分間撹拌し、次いで混合物を５〜１４℃に１６時間加温した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３４）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を−７８℃で１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０）ｍＬの添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３４）上で精製して、生成物である２−ホルミル−３，３−ジメチル−ブタンニトリル（７５０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率６５．５％、純度９０．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.23 (s, 9H).

【0628】

ステップ２： ４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【化447】

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ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ホルミル−３，３−ジメチル−ブタンニトリル（７５０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、１当量）、ヒドラジン（２２４．６５ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、２５３．５６μＬ、１．３当量）およびＡｃＯＨ（５６６．７１ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ、５３９．７３μＬ、１．７５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、８０〜９０℃（還流）で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）は、出発物質の大部分が消費され、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３固体でｐＨを９〜１０に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７５０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、収率９９．９％、粗純度）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.12 (s, 1H), 1.30 (s, 9H).

【0629】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化448】

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ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１．０８ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７４７．２３ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．４６ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率１００．０％、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0630】

ステップ４： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化449】

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ＰＯＣｌ_３（３７．８１ｇ、２４６．５９ｍｍｏｌ、２２．９２ｍＬ、４２．２８当量）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（１．６７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４８）上で精製して、生成物である３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９５０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率５２．４％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.13 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 1.56 (s, 9H); ES-LCMS m/z 305.1, 307.1 [M+H]⁺.

【0631】

ステップ５： ３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９１）

【化450】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１２８．６３μｍｏｌ、１当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５７．９３ｍｇ、１９２．９５μｍｏｌ、１．５当量、シュウ酸）の溶液に、ＤＩＥＡ（４９．８７ｍｇ、３８５．８９μｍｏｌ、６７．２１μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜９０％、１２分）により精製して、３−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３４．１４ｍｇ、５７．３９μｍｏｌ、収率４４．６％、純度９８．８％、３ＨＣｌ）を橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.21 (s, 1H), 9.06-8.98 (m, 1H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13-8.01 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 6.76 (ddd, J = 2.2, 9.6, 11.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.71 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.47 (s, 9H); ES-LCMS m/z 479.3 [M+H]⁺.
（実施例９０）

【0632】

Ｉ−９２の合成

【化451】

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【0633】

合成スキーム：

【化452】

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【0634】

ステップ１： メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート

【化453】

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ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４０ｍＬ、２０．３４当量）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、収率９５．２％、純度９５．０％、ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.31 (s, 1H), 3.84 (s, 3H); ES-LCMS m/z 142.2 [M+H]⁺.

【0635】

ステップ２： メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート

【化454】

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ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−オキソ−プロパノエート（１６０ｍｇ、７９５．２８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１４８．６７ｍｇ、７９５．２８μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); ES-LCMS m/z 289.2 [M+H]⁺.

【0636】

ステップ３： メチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート

【化455】

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ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、７９７．９６μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３０ｍＬ／分で０〜５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶離液）により精製して、メチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５１６．５０μｍｏｌ、収率６４．７％、純度８８．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 3.93 (s, 3H); ES-LCMS m/z 307.1, 309.1 [M+H]⁺.

【0637】

ステップ４： メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート

【化456】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５１６．５０μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８２．７５ｍｇ、５１６．５０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２００．２６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２６９．９０μＬ、３当量）を添加した。次いで、混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２４２．５５μｍｏｌ、収率４７．０％、純度８７．０％）をオフホワイトの固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.15-7.15 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.11-3.05 (m, 4H); ES-LCMS m/z 431.1 [M+H]⁺.

【0638】

ステップ５： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【化457】

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ＭｅＯＨ（２ｍＬ）ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、１２１．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７２．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１４．１５当量）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、８４．０５μｍｏｌ、収率６９．３％、純度７０．０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.13-3.08 (m, 2H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]⁺.

【0639】

ステップ６： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（Ｉ−９２）

【化458】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、８４．０５μｍｏｌ、１当量）およびＮ−メトキシメタンアミン（１２．３０ｍｇ、１２６．０８μｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（４７．９４ｍｇ、１２６．０８μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（１７．０１ｍｇ、１６８．１０μｍｏｌ、２３．４０μＬ、２当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製した。所望の画分を蒸発させて、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０．１９ｍｇ、３５．１４μｍｏｌ、収率４１．８％、純度９９．０％、３ＨＣｌ）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 460.4 [M+H]⁺.
（実施例９１）

【0640】

Ｉ−９３の合成

【化459】

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【0641】

合成スキーム：

【化460】

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【0642】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（Ｉ−９３）

【化461】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、１６３．１３μｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（７０２．００ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５８．８４当量）およびＤＩＥＡ（６３．２５ｍｇ、４８９．３９μｍｏｌ、８５．２４μＬ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で１０時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％〜５２％、１２分）により精製し、所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ６−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ４−イソプロピル−Ｎ４−メチル−ピリミジン−４，６−ジアミン（１９．９６ｍｇ、４９．２５μｍｏｌ、収率３０．２％、純度９９．８０％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD+Na₂CO₃) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.39-8.33 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 405.3 [M+H]⁺.
（実施例９２）

【0643】

Ｉ−９４ａの合成

【化462】

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【0644】

合成スキーム：

【化463】

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【0645】

ステップ１： ３−アミノテトラリン−６−オール

【化464】

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無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−ヒドロキシテトラリン−２−オン（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（７．１３ｇ、９２．４９ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。５時間撹拌した後、ＮａＢＨ_４（３４９．８８ｍｇ、９．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。水性物を３Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水性物を１Ｎ ＮａＯＨによりｐＨ＝６〜７に調整した。次いで、混合物を凍結乾燥して、固体を得た。固体をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、３−アミノテトラリン−６−オール（５５０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率８６．４％、純度７９．０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.53-3.42 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 5.4, 15.5 Hz, 1H), 2.89-2.73 (m, 3H), 2.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H); ES-LCMS m/z 164.3 [M+H]⁺.

【0646】

ステップ２： ３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール

【化465】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２８．０３ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、１７２．５５μＬ、３当量）および３−アミノテトラリン−６−オール（２０４．６７ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、マイクロ波下、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）上で精製して、３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（６３ｍｇ、１３８．８３μｍｏｌ、収率４２．０％、純度９２．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.19 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.45-8.37 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.66-6.56 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 418.2 [M+H]⁺.

【0647】

ステップ３： （３Ｒ）−３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（Ｉ−９４）

【化466】

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３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（１００ｍｇ、２２０．３７μｍｏｌ、１当量）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２５０×３０ ５ｕ；移動相：［０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離して、生成物（Ｒｔ＝３．９２２分）を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ／勾配：１０分間で５０％〜８０％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−３−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］テトラリン−６−オール（１９．０２ｍｇ、４５．１０μｍｏｌ、収率２０．４７％、純度９９．０％）（［α］^２５_Ｄ＝−２３．９９６）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.14-2.02 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 418.2 [M+H]⁺.
（実施例９３）

【0648】

Ｉ−９５の合成

【化467】

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【0649】

合成スキーム：

【化468】

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【0650】

ステップ１： メチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート

【化469】

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ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７０ｍｇ、６５９．３９μｍｏｌ、１当量、７１．０％）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３３３．６２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、４５８．９０μＬ、５．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２２．２１ｍｇ、９８．９１μｍｏｌ、０．１５当量）およびＤＰＰＦ（５４．８３ｍｇ、９８．９１μｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）で３回パージし、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を高真空下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４７）上で精製して、生成物であるメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５３８．３２μｍｏｌ、収率８１．６％、純度９４．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.9, 17.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22-4.00(m, 3H), 3.47-3.45 (m, 1H), 1.47 (t, J = 7.4 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 315.3 [M+H]⁺.

【0651】

ステップ２： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸

【化470】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中のメチル５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート（１８０ｍｇ、５３８．３２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（１２８．９２ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、２９３．０５μｍｏｌ、収率５４．４％、純度８８．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.26 (td, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 3.59-3.35 (m, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 301.1 [M+H]⁺.

【0652】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（Ｉ−９５）

【化471】

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸（７０ｍｇ、２０５．１４μｍｏｌ、１当量）および３−（アミノメチル）フェノール（５０．５３ｍｇ、４１０．２７μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１７．００ｍｇ、３０７．７１μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（７９．５４ｍｇ、６１５．４１μｍｏｌ、１０７．１９μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１６．１６ｍｇ、３３．７８μｍｏｌ、収率１６．５％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm10.41 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.34-9.27 (m, 1H), 8.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.62-8.49 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.72-6.61 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 406.2 [M+H]⁺.
（実施例９４）

【0653】

Ｉ−９６の合成

【化472】

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【0654】

合成スキーム：

【化473】

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【0655】

ステップ１： Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−９６）

【化474】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（４０ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４５．８６ｍｇ、２０５．６８μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１７．７２ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、２３．８８μＬ、１当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１８．９５ｍｇ、４１．９８μｍｏｌ、収率３０．６％、純度１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.37 (s, 1H), 9.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 9.03-9.01 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26-8.22 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 3.92 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 452.2 [M+H]⁺.
（実施例９５）

【0656】

Ｉ−９７ａの合成

【化475】

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【0657】

合成スキーム：

【化476】

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【0658】

ステップ１： １−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン

【化477】

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ＥｔＮＯ_２（５０ｍＬ）中の４−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３６．７２ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ、１当量）、ＮＨ_４ＯＡｃ（５６６．１７ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。次いで、混合物を１１０℃でさらに４０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．７３）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．７３）により精製して、１−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（３．７ｇ、１８．１９ｍｍｏｌ、収率４９．５％、純度９５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.45 (s, 3H); ES-LCMS m/z 194.0 [M+H]⁺.

【0659】

ステップ２： １−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン

【化478】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］ベンゼン（１ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１当量）およびＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．７５ｍＬ、３当量）の混合物を、６０℃で１４時間撹拌した。混合物を水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）でクエンチし、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（８００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.51-2.42 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 166.2 [M+H]⁺.

【0660】

ステップ３： ４−（２−アミノプロピル）フェノール

【化479】

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Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）中ＨＢｒ（８ｍＬ）溶液の溶液中の１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（１．２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、１５％ＮａＯＨでｐＨを９に調整し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−アミノプロピル）フェノール（４４５ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73-6.70 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.56-2.51 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 152.2 [M+H]⁺.

【0661】

ステップ４： ４−［（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］プロピル］フェノール（Ｉ−９７）

【化480】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、１当量）、４−（２−アミノプロピル）フェノール（９９．８６ｍｇ、６６０．４２μｍｏｌ、２当量）およびＤＩＥＡ（１２８．０３ｍｇ、９９０．６３μｍｏｌ、１７２．５５μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５０×３０ ５ｕ；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：２０％〜２０％、分）により精製して、４−［（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］プロピル］フェノール（Ｒｔ＝４．７８１分、５０ｍｇ）を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５２％〜６２％、１２分）で、４−［（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］プロピル］フェノール（２７．４５ｍｇ、５７．１５ｕｍｏｌ、収率１７．３％、純度９９．６％、２ＨＣｌ）（［α］^２５_Ｄ＝−９０．４３２）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.81-8.76 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.12-8.07 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.31-3.29 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 4.4, 13.6 Hz, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 406.2 [M+H]⁺.
（実施例９６）

【0662】

Ｉ−９８ａの合成

【化481】

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【0663】

合成スキーム：

【化482】

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【0664】

ステップ１： ３−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール

【化483】

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ニトロエタン（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ_４ＯＡｃ（５３１．０２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、１１０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．８）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を０℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、３−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール（５．１ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ、収率７３．２％、純度１００％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 2.52 (s, 3H); ES-LCMS m/z 203.0 [M+H]⁺.

【0665】

ステップ２： １−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン

【化484】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［（Ｅ）−２−ニトロプロパ−１−エニル］−１Ｈ−インドール（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．８４ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（０．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）でクエンチし、３時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１．３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率７５．４％、純度５０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.56-7.53 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 3H); ES-LCMS m/z 175.2 [M+H]⁺.

【0666】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９８）

【化485】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−２−アミン（１７２．６１ｍｇ、４９５．３２μｍｏｌ、１．５当量）、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４２．６８ｍｇ、３３０．２１μｍｏｌ、５７．５２μＬ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）により精製し、ＳＦＣ（カラム：ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３／Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３０％〜３０％、分）によりさらに分離して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｒｔ＝３．８７０分、３０ｍｇ）を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１２分）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１６．３３ｍｇ、２９．９３μｍｏｌ、収率９．１％、純度９８．６％、３ＨＣｌ）（［α］^２５_Ｄ＝−２６１．７８８）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.48-4.43 (m, 1H), 3.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 429.3 [M+H]⁺.
（実施例９７）

【0667】

Ｉ−９９の合成

【化486】

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【0668】

合成スキーム：

【化487】

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【0669】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート

【化488】

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ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−アニリン（１０ｇ、４８．０８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３１．４８ｇ、１４４．２３ｍｍｏｌ、３３．１３ｍＬ、３当量）、ＤＭＡＰ（５８７．３４ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１９．９３ｇ、１４４．２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３６）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（１２．５ｇ、４０．５７ｍｍｏｌ、収率８４．３％、純度１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.10 (td, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 1.43 (s, 9H); ES-LCMS m/z 251.9, 253.9 [M-t-Bu+H]⁺.

【0670】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート

【化489】

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ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート（４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１当量）、エチニル（トリメチル）シラン（１．９１ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ、２．７０ｍＬ、１．５当量）、ＴＥＡ（３．９４ｇ、３８．９５ｍｍｏｌ、５．４２ｍＬ、３．０当量）、ＣｕＩ（２４７．２４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（４５５．６０ｍｇ、６４９．１０μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、次いでＮ_２下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１、Ｒ_ｆ＝０．３１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（３．０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、収率６３．２％、純度８９．０％）を黒褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.00-6.93 (m, 1H), 6.90-6.81 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.26 (s, 9H); ES-LCMS m/z 270.1 [M-t-Bu+H]⁺.

【0671】

ステップ３： ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール

【化490】

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ＥｔＯＨの溶液（１５０ｍＬ）に、Ｎａ（１．５１ｇ、６５．６４ｍｍｏｌ、８当量）をゆっくりと添加した。１５℃で１時間撹拌し、その間にＮａが完全に溶解した後、混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，４−ジフルオロ−６−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］カルバメート（３．０ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残留物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．１７）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率４４．８％、純度９４．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H), 6.74 (dt, J = 2.1, 10.2 Hz, 1H), 6.60-6.47 (m, 1H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ質量は判明しなかった。

【0672】

ステップ４： ５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド

【化491】

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ＤＭＦの溶液（１８ｍＬ）に、ＰＯＣｌ_３（１．１３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６８４．５４μＬ、２．０当量）をＮ_２下、−２０℃で１０分間かけて滴下添加した。１時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。反応混合物を１５℃に加温し、１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を０℃でＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率６３．７％、純度８５．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン) δ ppm 11.72 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.02 (ddd, J = 2.2, 9.4, 11.3 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 182.1 [M+H]⁺.

【0673】

ステップ５： ５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール

【化492】

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ニトロメタン（１５ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（５４２．５７ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ニトロメタンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．７０）により精製して、５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率７７．４％、純度９７．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.23 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.76-7.57 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 1H), 6.91-6.78 (m, 1H); ES-LCMS m/z 225.1 [M+H]⁺.

【0674】

ステップ６： ２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

【化493】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５，７−ジフルオロ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．３６ｍＬ、３．５当量）を０℃で滴下添加した。添加後、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．０４）は、出発物質が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＴＨＦ（７５ｍＬ）で希釈し、０℃で水（０．２５ｍＬ）、ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ、水中１０％）、水（０．７５ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。２０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率７８．９％、純度８８．０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.18 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 2.1, 9.4 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 2.3, 9.5, 11.3 Hz, 1H), 2.94-2.82 (m, 4H); ES-LCMS m/z 197.1 [M+H]⁺.

【0675】

ステップ７： Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−９９）

【化494】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、１３２．０８μｍｏｌ、１当量）、２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４４．１７ｍｇ、１９８．１３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８５．３５ｍｇ、６６０．４２μｍｏｌ、１１５．０３μＬ、５当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１、Ｒ_ｆ＝０．４８）により精製して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３０．３１ｍｇ、６６．３５μｍｏｌ、収率５０．２％、純度９８．６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.82 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.97-7.85 (m, 2H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.72-6.58 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 3.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 451.3 [M+H]⁺.
（実施例９８）

【0676】

Ｉ−１００の合成

【化495】

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【0677】

合成スキーム：

【化496】

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【0678】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（Ｉ−１００）

【化497】

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ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸（４０ｍｇ、１３０．５４μｍｏｌ、１当量）および４−（アミノメチル）フェノール（１９．２９ｍｇ、１５６．６５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（７４．４５ｍｇ、１９５．８１μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（５０．６１ｍｇ、３９１．６３μｍｏｌ、６８．２１μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４７％〜７７％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１４．４２ｍｇ、２９．７９μｍｏｌ、収率２２．８％、純度９８．８％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.82-6.72 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 406.1 [M+H]⁺.
（実施例９９）

【0679】

Ｉ−１０１の合成

【化498】

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【0680】

合成スキーム：

【化499】

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【0681】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１０１）

【化500】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（４０ｍｇ、１３７．１２ｕｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（３３．５８ｍｇ、１６４．５５μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３．１７ｍｇ、４１１．３７μｍｏｌ、７１．６５μＬ、３当量）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１２分）により精製して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（２６．１５ｍｇ、４９．７３μｍｏｌ、収率３６．２７％、純度１００％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.43-9.38 (m, 1H), 9.00-8.93 (m, 2H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 417.3 [M+H]⁺.
（実施例１００）

【0682】

Ｉ−１０２の合成

【化501】

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【0683】

合成スキーム：

【化502】

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【0684】

ステップ１： ２−メチル−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノール

【化503】

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ＣＨ_３ＮＯ_２（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＯＡｃ（６０２．５３ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１１０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．２３）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．２３）により精製して、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノール（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率１５．２％、純度５０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H); ES-LCMS m/z 180.1 [M+H]⁺

【0685】

ステップ２： ４−（２−アミノエチル）−２−メチル−フェノール

【化504】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−メチル−４−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］フェノール（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ、３．３５ｍＬ、３当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を水（０．２５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−アミノエチル）−２−メチル−フェノール（３５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.05 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.60-1.57 (m, 2H); ES-LCMS m/z 152.1 [M+H] ⁺.

【0686】

ステップ３： ４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−２−メチル−フェノール（Ｉ−１０２）

【化505】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１６５．１１μｍｏｌ、１．０当量）および４−（２−アミノエチル）−２−メチル−フェノール（２９．９６ｍｇ、１９８．１３μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６４．０２ｍｇ、４９５．３３μｍｏｌ、８６．２８μＬ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを凍結乾燥して、４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−２−メチル−フェノール（２６．０８ｍｇ、６３．２９μｍｏｌ、収率３８．３％、純度９８．４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.24 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.40-8.36 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 1H), 2.85 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 406.2 [M+H]⁺.
（実施例１０１）

【0687】

Ｉ−１０３の合成

【化506】

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【0688】

合成スキーム：

【化507】

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【0689】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１０３）

【化508】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、１１０．７６μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４２．９４ｍｇ、３３２．２８μｍｏｌ、５７．８８μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２４．００ｍｇ、１４９．８０μｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２９％〜４９％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２５．４１ｍｇ、５２．７４μｍｏｌ、収率４７．６２％、純度１００％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27-3.23 (m, 2H); ES-LCMS m/z 373.3 [M+H]⁺.
（実施例１０２）

【0690】

Ｉ−１０４の合成

【化509】

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【0691】

合成スキーム：

【化510】

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【0692】

ステップ１： ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン

【化511】

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ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（４３．１０ｍｇ、７１７．０６μｍｏｌ、５４．９０μＬ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（３４．４２ｍｇ、８６０．４７μｍｏｌ、純度６０％、１．２当量）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。４，６−ジクロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリミジン（１７５ｍｇ、７１７．０６μｍｏｌ、１．０当量）を上記溶液中に添加し、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（２２０ｍｇ、６９０．３６μｍｏｌ、収率９６．２％、純度８４．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.40-8.31 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.53 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.3 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 268.1, 270.1 [M+H]⁺.

【0693】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−１０４）

【化512】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−ピリミジン（６０ｍｇ、１８８．２８μｍｏｌ、１．０当量）、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（４５ｍｇ、２２０．５３μｍｏｌ、１．１７当量）およびＤＩＥＡ（７３．００ｍｇ、５６４．８４μｍｏｌ、９８．３８μＬ、３．０当量）を、マイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１２５℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（２０．０８ｍｇ、３８．９７μｍｏｌ、収率２０．７％、純度９７．４％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.20 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 1.0, 2.5 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.29-5.16 (m, 1H), 3.96 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 393.2 [M+H]⁺.
（実施例１０３）

【0694】

Ｉ−１０５の合成

【化513】

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【0695】

合成スキーム：

【化514】

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【0696】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン（Ｉ−１０５）

【化515】

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６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、２１５．３３μｍｏｌ、１．０当量）、ピロリジン（１．２８ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、８３．４５当量）およびＤＩＥＡ（１３９．１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８７．５３μＬ、５．０当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−アミン（４７．２８ｍｇ、９１．２６μｍｏｌ、収率４２．３％、純度９８．８％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-6.98 (m, 4H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 3.15 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.00 (s, 4H); ES-LCMS m/z 403.3 [M+H]⁺.
（実施例１０４）

【0697】

Ｉ−１０６の合成

【化516】

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【0698】

合成スキーム：

【化517】

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【0699】

ステップ１： １−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール

【化518】

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ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中の２−イソプロピルオキシラン（６００ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１０〜１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である１−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール（７００ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率９７．４％、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.39-3.22 (m, 1H), 2.91-2.72 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 0.98-0.91 (m, 6H)；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ正確な質量は判明しなかった。

【0700】

ステップ２： １−［（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール

【化519】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の２，３−ジクロロピラジン（６７０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）および１−アミノ−３−メチル−ブタン−２−オール（６９５．９３ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．５４）は、出発物質が完全に消費されておらず、新しいスポットが見出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．５４）上で精製して、生成物である１−［（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率５０．５％、純度９８．０％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 3.74 (ddd, J = 2.4, 6.5, 13.8 Hz, 1H), 3.59-3.58 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.89-1.72 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 6.8, 10.6 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 216.0, 218.1 [M+H]⁺.

【0701】

ステップ３： １−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール

【化520】

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ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中の１−［（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール（３８０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＣＳ（２７６．６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４６）上で精製して、１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オールの生成物（３４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率７１．１％、純度８９．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.95 (s, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.74 (ddd, J = 2.8, 6.7, 13.7 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.38-3.33 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 6.8, 10.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 250.0, 252.0 [M+H]⁺.

【0702】

ステップ４： １−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オン

【化521】

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ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オール（４０５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス−マーチン（７３３．４７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５１）は、約５０％の出発物質が残っていることを示した。デス−マーチン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５１）は、約２０％の出発物質が残っていることを示した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５１）上で精製して、１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オンの生成物（２００ｍｇ、６６９．０６μｍｏｌ、収率４６．４％、純度８３．０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96 (s, 1H), 6.03 (br s, 1H), 4.35 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 247.9, 249.9 [M+H]⁺.

【0703】

ステップ５： ６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン

【化522】

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ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１−［（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−ブタン−２−オン（１８０ｍｇ、６０２．１６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡＡ（３７９．４１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２５１．２７μＬ、３当量）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４８）上で精製して、生成物である６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、５２１．５３μｍｏｌ、収率８６．６％、純度１００．０％）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 230.0, 232.0 [M+H]⁺.

【0704】

ステップ６： ６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン

【化523】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５０ｍｇ、２１７．３０μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４１．７８ｍｇ、２６０．７６μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８４．２５ｍｇ、６５１．９１μｍｏｌ、１１３．５５μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４４）上で精製して、生成物である６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（６０ｍｇ、１６２．７８μｍｏｌ、収率７４．９％、純度９６．０％）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.07 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12-3.02 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 354.0, 356.1 [M+H]⁺.

【0705】

ステップ７： ６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（Ｉ−１０６）

【化524】

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６−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（６０ｍｇ、１６２．７８μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（４５．８７ｍｇ、３２５．５６μｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．９１ｍｇ、１６．２８μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１５９．１１ｍｇ、４８８．３５μｍｏｌ、３．０当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。混合物をＮ_２で３分間パージした。密封管をマイクロ波下、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）により精製し、続いて凍結乾燥して、６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（５０．１３ｍｇ、９４．００μｍｏｌ、収率５７．８％、純度９８．２％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.21 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 415.3 [M+H]⁺.
（実施例１０５）

【0706】

Ｉ−１０７の合成

【化525】

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【0707】

合成スキーム：

【化526】

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【0708】

ステップ１： Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１０７）

【化527】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１２０ｍｇ、４０４．５１μｍｏｌ、１当量）および２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１８２．１９ｍｇ、６０６．７６μｍｏｌ、１．５当量、シュウ酸）の溶液に、ＤＩＥＡ（２６１．４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３５２．２９μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を７０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％〜９３％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（５，７−ジフルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９４．４１ｍｇ、１９６．１４μｍｏｌ、収率４８．５％、純度９６．５％、９２．８５ｍｇを送達した）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.16 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.80-6.68 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.69 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 465.3 [M+H]⁺.
（実施例１０６）

【0709】

Ｉ−１０８の合成

【化528】

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【0710】

合成スキーム：

【化529】

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【0711】

ステップ１： ４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（Ｉ−１０８）

【化530】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５２．０８ｍｇ、１７１．９９ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−（２−アミノエチル）フェノール（２８．３１ｍｇ、２０６．３８μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（６６．６８ｍｇ、５１５．９６μｍｏｌ、８９．８７μＬ、３当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（溶離液としてＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、酸性条件、機器：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ／移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＡＮ／勾配：１０分間で４２％〜７２％のＢ／流速：２５ｍＬ／分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（４９．３７ｍｇ、１０５．６８μｍｏｌ、収率６１．５％、純度９９．４％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.38 (s, 1H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.1 [M+H]⁺.
（実施例１０７）

【0712】

Ｉ−１０９の合成

【化531】

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【0713】

合成スキーム：

【化532】

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【0714】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化533】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８０ｍｇ、２６４．１７μｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０２．４２ｍｇ、７９２．５１μｍｏｌ、１３８．０４μＬ、３．０当量）および５−メトキシインダン−２−アミン（６０ｍｇ、３６７．６１μｍｏｌ、１．３９当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．７０）により精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１２０ｍｇ、１５５．５１μｍｏｌ、収率５８．９％、純度５４．１％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.21 (td, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (ddd, J = 6.8, 12.6, 15.7 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.08 (dt, J = 4.5, 16.1 Hz, 2H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 418.1 [M+H]⁺.

【0715】

ステップ２： ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−１０９）

【化534】

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ＨＢｒ（９ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−（５−メトキシインダン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９５ｍｇ、１２３．１１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％〜７９％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（３０．６９ｍｇ、６１．４０μｍｏｌ、収率４９．８％、純度９５．３％、２ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.00 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 2.3, 8.0 Hz, 1H), 5.02 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 404.2 [M+H]⁺.
（実施例１０８）

【0716】

Ｉ−１１０の合成

【化535】

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【0717】

合成スキーム：

【化536】

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【0718】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１１０）

【化537】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４５ｍｇ、１２３．８３ｕｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４８．０１ｍｇ、３７１．４９μｍｏｌ、６４．７０μＬ、３．０当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（２５ｍｇ、１５５．０８μｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を５０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１６．３２ｍｇ、３０．３８μｍｏｌ、収率２４．５％、純度９７．７％、３ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.35 (td, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 416.2 [M+H]⁺.
（実施例１０９）

【0719】

Ｉ−１２０の合成

【化538】

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【0720】

合成スキーム：

【化539】

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【0721】

ステップ１： ４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン

【化540】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２．９６ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、ＮａＨ（１．０６ｇ、２６．４２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（４ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、混合物に滴下添加した。混合物を−５５℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、１Ｎ ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を添加し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２．１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、収率３３．０％、純度８５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.68 (s, 1H), 8.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.05 (d, J = 6.1 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 307.0, 309.1 [M+H]⁺.

【0722】

ステップ２： ４−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン

【化541】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、８３０．１４ｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９３．５８ｍｇ、６６４．１１ｍｏｌ、０．８当量）の混合物に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５４０．９５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０．７４ｍｇ、８３．０１ｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下、１１０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３３）上で精製して、４−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、１７１．２９ｍｏｌ、収率２０．６％、純度９０％）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.91 (br s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 368.1, 370.1 [M+H]⁺.

【0723】

ステップ３： ４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（Ｉ−１２０）

【化542】

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（０．２ｍＬ）中の４−クロロ−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ、１７１．２９ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、純度１０％）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜６３％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（２０．８ｍｇ、５０．２０ｍｏｌ、収率２９．３％、純度９８．１％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.06 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.32-8.06 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.24-7.04 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 334.1 [M+H]⁺.
（実施例１１０）

【0724】

Ｉ−１２１の合成

【化543】

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【0725】

合成スキーム：

【化544】

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【0726】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化545】

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ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．３１ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、６当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３１４．２０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３００ｍｇ、７７０．４６μｍｏｌ、収率４５．７％、純度９０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.90-7.77 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.28 (dd, J = 5.0, 15.5 Hz, 1H), 3.00-2.78 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 2H); ES-LCMS m/z 351.2 [M+H]⁺.

【0727】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化546】

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１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２００ｍｇ、５１３．６４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１８８．２５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、３当量）およびＢｏｃ_２Ｏ（６７２．６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、７０８．００μＬ、６当量）を添加した。混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．５）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（３００ｍｇ、４９２．４９μｍｏｌ、収率９５．９％、純度９０．４％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.11-8.02 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 3.31-3.01 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.41-2.17 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.32 (s, 9H); ES-LCMS m/z 551.3 [M+H]⁺.

【0728】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化547】

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ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−メチルスルファニルピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２６０ｍｇ、４２６．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（７９．７６ｍｇ、４４８．１７μｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．５８）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９９．８９μｍｏｌ、収率７０．３％、純度９４．４％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (td, J = 6.2, 12.0 Hz, 1H), 2.23-2.21 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); ES-LCMS m/z 629.2, 631.2 [M+H]⁺.

【0729】

ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化548】

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１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、２９９．８９μｍｏｌ、１当量）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７５．５９ｍｇ、４４９．８３μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２９３．１３ｍｇ、８９９．６７μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．９４ｍｇ、２９．９９μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波下、１１０℃で１時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．６５）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２７４．２３μｍｏｌ、収率９１．５％、純度９０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.13-8.05 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.15 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.29-3.01 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.33-2.18 (m, 5H), 1.34 (s, 9H), 1.26 (s, 9H); ES-LCMS m/z 591.3 [M+H]⁺.

【0730】

ステップ５： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化549】

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ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１４０ｍｇ、２１３．２９μｍｏｌ、１当量）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（８９．５３ｍｇ、６３９．８８μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４．６５ｍｇ、２１．３３ｕｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＴＣ（１２２．０２ｍｇ、６３９．８８μｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下でマイクロ波管に入れた。混合物をマイクロ波下、１００℃で３時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．６８）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（７０ｍｇ、６４．１１μｍｏｌ、収率３０．１％、純度５８．５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.21-8.13 (m, 2H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 5.97 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 5H), 1.29 (d, J = 4.4 Hz, 18H); ES-LCMS m/z 639.4 [M+H]⁺.

【0731】

ステップ６： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２１）

【化550】

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ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロペニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（６０ｍｇ、５４．９５μｍｏｌ、１当量）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５４６．００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６００．００μＬ、純度２８％、７９．３８当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、９．１６ｕｍｏｌ、純度１０％）を添加した。混合物をＨ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２５℃で６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、２４５．７８当量）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８０％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（３−フルオロフェニル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２．５１ｍｇ、２６．２３μｍｏｌ、収率９．８％、純度１００％、ＨＣｌ、ＯＲ：［α］^２２．４_Ｄ＝＋９．９７２、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０７１ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (dt, J = 5.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.89-4.85 (m, 1H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 3H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 441.3 [M+H]⁺.
（実施例１１１）

【0732】

Ｉ−１２２の合成

【化551】

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【0733】

合成スキーム：

【化552】

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【0734】

ステップ１： エチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイル）カルバメート

【化553】

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ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の３Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１５．８４ｇ、１９０．６２ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、エトキシカルボニルイソチオシアネート（２５ｇ、１９０．６２ｍｍｏｌ、２２．５２ｍＬ、１当量）を０℃で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、エチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイル）カルバメート（２６ｇ、１０９．２２ｍｍｏｌ、収率５７．３％、純度９０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 215.1 [M+H]⁺.

【0735】

ステップ２： ２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン

【化554】

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ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中のエチルＮ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバモチオイル）カルバメート（２５．５ｇ、１０７．１２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（４４．４２ｇ、３２１．３６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを５〜６に調整した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（６００ｍＬ）中に懸濁させた。固体を濾別し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１６ｇ、９０．３８ｍｍｏｌ、収率８４．４％、純度９５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.83 (s, 1H), 5.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 169.1 [M+H]⁺.

【0736】

ステップ３： ２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン

【化555】

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ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の２−チオキソ−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１６ｇ、９０．３８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、Ｈ_２Ｏ（９．６ｍＬ）中ＮａＯＨ（７．２３ｇ、１８０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、ＭｅＩ（１５．９６ｇ、１１２．４４ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ、１．２４当量）を滴下添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＨを蒸発させた。混合物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾過ケーキを乾燥させて、２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（１６ｇ、８３．４２ｍｍｏｌ、収率９２．３％、純度９５％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); ES-LCMS m/z 183.2 [M+H]⁺.

【0737】

ステップ４： ８−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン

【化556】

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ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（３．０ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（２．５１ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、８−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（４ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ、収率７８．４％、純度８０％）を緑色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.72 (s, 1H), 2.49 (s, 3H); ES-LCMS m/z 261.0, 263.0 [M+H]⁺.

【0738】

ステップ５： ８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化557】

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ＰＯＣｌ_３（１６．５０ｇ、１０７．６１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、１７．５６当量）中の８−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（２．０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（７４２．５８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、７７６．７６μＬ、１当量）の懸濁液を、１３０℃で４時間撹拌した。混合物を０℃で水（１００ｍＬ）中に添加し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．８）上で精製して、８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率３３．９％、純度９７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.12 (s, 1H), 2.66 (s, 3H); ES-LCMS m/z 278.9, 280.9 [M+H]⁺.

【0739】

ステップ６： （３Ｒ）−Ｎ−（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化558】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８０７．２２ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２６．５５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率８０．６％、純度９０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.86-7.80 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.82-4.78 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.99-2.84 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 2H); ES-LCMS m/z 429.1, 431.1 [M+H]⁺.

【0740】

ステップ７： （３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化559】

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１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４００ｍｇ、８３８．５０μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６１．３５ｍｇ、８３．８５μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６８３．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７０４．５１ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、５当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、マイクロ波下、１１０℃で１．５時間撹拌した。合わせた反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４６）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２５０ｍｇ、５５０．５７μｍｏｌ、収率６５．６％、純度８６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.82-4.77 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 4.8, 15.5 Hz, 1H), 2.99-2.82 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); ES-LCMS m/z 391.2 [M+H]⁺.

【0741】

ステップ８： （３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２２）

【化560】

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ＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロペニル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２２０．２３μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰｔＯ_２（２５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、５．００当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、１５℃で２０分間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７０％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５０ｍｇ、１１６．５６μｍｏｌ、収率５２．９％、純度１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.73-4.68 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 4.9, 14.7 Hz, 1H), 3.14-3.11 (m, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 393.2 [M+H]⁺.
（実施例１１２）

【0742】

Ｉ−１２３の合成

【化561】

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【0743】

合成スキーム：

【化562】

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【0744】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［８−（シクロヘキセン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化563】

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Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２００ｍｇ、４０８．１０μｍｏｌ、１当量）、２−（シクロヘキセン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８４．９４ｍｇ、４０８．１０μｍｏｌ、８７．７５μＬ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９．８７ｍｇ、４０．８１μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３３２．４７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．７）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−（シクロヘキセン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１１０ｍｇ、１９３．８３μｍｏｌ、収率４７．５％、純度８４．５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.79-8.66 (m, 1H), 8.48-8.37 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.73 (br s, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.12 (dd, J = 5.1, 14.9 Hz, 1H), 3.07-2.83 (m, 3H), 2.24-2.15 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.67-1.65 (m, 2H); ES-LCMS m/z 480.3 [M+H]⁺.

【0745】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−［８−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２３）

【化564】

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ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−（シクロヘキセン−１−イル）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９０ｍｇ、１５８．５９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）をＮ_２下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で数回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：８５％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−シクロヘキシル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１６．４６ｍｇ、２８．７８μｍｏｌ、収率１８．２％、純度９６．９％、２ＨＣｌ、ＯＲ：［α］^２４．６_Ｄ＝９．２３５（ＭｅＯＨ中７．５ｍｇ／１０ｍＬ））を黄色固体として得た（旋光度：［ａ］^２５_Ｄ＝９．２３５（ＭｅＯＨ中７．５ｍｇ／１０ｍＬ））。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 1.6, 9.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 4.90-4.75 (m, 1H), 3.15-3.07 (m, 1H), 3.05-2.80 (m, 4H), 2.20-2.19 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 3H), 1.62-1.59 (m, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H); ES-LCMS m/z 482.3 [M+H]⁺.
（実施例１１３）

【0746】

Ｉ−１２４の合成

【化565】

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【0747】

合成スキーム：

【化566】

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【0748】

ステップ１： ３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール

【化567】

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、１当量）およびジメチルプロパンジオエート（２．８６ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ、２．４８ｍＬ、１．０５当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａ（９４６．８８ｍｇ、４１．１９ｍｍｏｌ、９７６．１６μＬ、２．０当量）の溶液をＮ_２下、２０℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過し、白色固体を収集した。固体を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過し、固体を減圧下で乾燥させて、３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオールの生成物（２ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、収率５８．８％、粗純度）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.54 (br s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.21 (br s, 1H), 1.96 (s, 3H).

【0749】

ステップ２： ５，７−ジクロロ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化568】

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ＰＯＣｌ_３（５ｍＬ）中の３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオール（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＩＥＡでｐＨを９〜１０に調整し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．６８）上で精製して、５，７−ジクロロ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの生成物（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率６５．３％、純度９９．８％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); ES-LCMS m/z 202.0, 204.0 [M+H]⁺.

【0750】

ステップ３： ５−クロロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化569】

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５，７−ジクロロ−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９０ｍｇ、９３８．５２μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１３８．８６ｍｇ、９８５．４５μｍｏｌ、１．０５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６８．６７ｍｇ、９３．８５μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６１１．５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２当量）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）上で精製して、５−クロロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３０ｍｇ、４９４．９２μｍｏｌ、収率５２．７％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38-8.31 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); ES-LCMS m/z 263.0, 265.0 [M+H]⁺.

【0751】

ステップ４： ７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（Ｉ−１２４）

【化570】

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５−クロロ−７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７０ｍｇ、２６６．４９μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６４．０４ｍｇ、３９９．７４μｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（１０３．３３ｍｇ、７９９．４８μｍｏｌ、１３９．２６μＬ、３当量）を、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜５５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、７−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミン（２８．２１ｍｇ、５９．７７μｍｏｌ、収率２２．４％、純度９７．３％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD+Na₂CO₃) δ ppm 8.80 (br s, 1H), 8.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.78 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H); ES-LCMS m/z 387.1 [M+H]⁺.
（実施例１１４）

【0752】

Ｉ−１２５の合成

【化571】

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【0753】

合成スキーム：

【化572】

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【0754】

ステップ１： ５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン

【化573】

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ＡＣＮ（１５ｍＬ）中のエチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（carboximidate）（１ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−イミダゾール−２−アミン（５６３．２７ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＡｃＯＮａ（９２６．８４ｍｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．３５）上で精製して、５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率３１．１％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.67 (br s, 1H), 9.97 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29-8.12 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (s, 1H); ES-LCMS m/z 206.1 [M+H]⁺.

【0755】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール

【化574】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（４００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（６９４．１８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、４２３．２８μＬ、２当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＤＭＦ（５ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濃縮して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（２５０ｍｇ、９７３．２４μｍｏｌ、収率５５．５％、純度９０．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.64 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (J = 10.0 Hz, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H); ES-LCMS m/z 232.0 [M+H]⁺.

【0756】

ステップ３： ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化575】

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ＰＯＣｌ_３（１２ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１００ｍｇ、３８９．３０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４８ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、２ｍＬ、２９．４９当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン（９０ｍｇ、３６０．５３μｍｏｌ、収率９２．６％、粗製）を黒色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0757】

ステップ４： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２５）

【化576】

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ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン（９０ｍｇ、３６０．５３μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（８０．５８ｍｇ、４３２．６４μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（５．３４ｇ、４１．３４ｍｍｏｌ、７．２０ｍＬ、１１４．６５当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％〜５３％、８．５分）により精製し、続いて凍結乾燥して、生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［１，２−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５．１１ｍｇ、３７．８３μｍｏｌ、収率１０．５％、純度１００．０％、［α］^２４_Ｄ＝９８．９７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.55-8.47 (m, 2H), 7.93 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.36 (J = 5.1 Hz, 1H), 3.08-2.83 (m, 3H), 2.44 (J = 9.8 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H); ES-LCMS m/z 400.2 [M+H]⁺.
（実施例１１５）

【0758】

Ｉ−１２６の合成

【化577】

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【0759】

合成スキーム：

【化578】

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【0760】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化579】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４９９．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９３．８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６１．２４μＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（９３．１１ｍｇ、４９９．９４μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜１／１，ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、４２８．８０μｍｏｌ、収率８５．８％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.72 (dd, J = 1.5, 4.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 5.1, 15.2 Hz, 1H), 3.06-2.80 (m, 3H), 2.37-2.12 (m, 2H); ES-LCMS m/z 350.1 [M+H]⁺.

【0761】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１２６）

【化580】

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（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１７１．５２μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２９．００ｍｇ、２０５．８２μｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１２．５５ｍｇ、１７．１５μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１６７．６５ｍｇ、５１４．５６μｍｏｌ、３当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３９．０９ｍｇ、９５．２４μｍｏｌ、収率５５．５％、純度１００．０％、ＯＲ：［α］^２３．６_Ｄ＝０．４７１（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１１０ｇ／１００ｍＬ）．）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.32 (s, 1H), 9.01 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61-8.49 (m, 1H), 8.32 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 4.4, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 5.22-5.04 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12-2.86 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 2H); ES-LCMS m/z 411.2 [M+H]⁺.
（実施例１１６）

【0762】

Ｉ−１２８ａの合成

【化581】

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【0763】

合成スキーム：

【化582】

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【0764】

ステップ１： （６Ｓ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（Ｉ−１２８ａ）

【化583】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（７０ｍｇ、２３６．１２μｍｏｌ、１当量）、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（４３．９６ｍｇ、２５９．７４μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（９１．５５ｍｇ、７０８．３７μｍｏｌ、１２３．３９μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、（６Ｓ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２２．６２ｍｇ、５３．２９μｍｏｌ、収率２２．６％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．６９１分、ｅｅ＝９９．８％、ＯＲ：［α］^２１．９_Ｄ＝−３４．１７６（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．１０４ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.49-3.19 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]⁺
（実施例１１７）

【0765】

Ｉ−１２８ｂの合成

【化584】

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【0766】

合成スキーム：

【化585】

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【0767】

ステップ１： （６Ｒ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（Ｉ−１２８ｂ）

【化586】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（７０ｍｇ、２３６．１２μｍｏｌ、１当量）、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（４３．９６ｍｇ、２５９．７４μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（９１．５５ｍｇ、７０８．３７μｍｏｌ、１２３．３８μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ×２）で洗浄して、（６Ｒ）−Ｎ６−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン（２０．５６ｍｇ、４８．４３μｍｏｌ、収率２０．５％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝７．２２８分、ｅｅ＝９８．４４％、ＯＲ：［α］^２２．１_Ｄ＝２９．７５３（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46-8.42 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.77-4.72 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.07-2.05 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]⁺.
（実施例１１８）

【0768】

Ｉ−１２９の合成

【化587】

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【0769】

合成スキーム：

【化588】

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【0770】

ステップ１： Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン

【化589】

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ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のＮ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミン（１．２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、エチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（１．１１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３）上で精製して、Ｎ’−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン（７００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率４０．２％、純度８９．５％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.96 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 2.72 (br s, 6H); ES-LCMS m/z 248.9 [M+H]⁺.

【0771】

ステップ２： ２−８−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール

【化590】

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ＴＨＦ（１ｍＬ）およびトルエン（８ｍＬ）中のＮ’−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン（１６０ｍｇ、５７６．８２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（３４２．３４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、２０８．７４μＬ、３当量）をＮ_２下、１５℃で添加し、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物をＮ_２雰囲気下、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、８−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１５０ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.15 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.03 (s, 6H); ES-LCMS m/z 275.1 [M+H]⁺.

【0772】

ステップ３ ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−アミン

【化591】

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ＰＯＣｌ_３（９ｇ、５８．７０ｍｍｏｌ、５．４５ｍＬ、１０７．３２当量）中の８−（ジメチルアミノ）−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１５０ｍｇ、５４６．９４μｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨを８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．３１）により精製して、
４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−アミン（２５ｍｇ、７６．８７μｍｏｌ、収率１４．０％、純度９０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.35 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 3.05 (s, 6H); ES-LCMS m/z 293.1, 295.0 [M+H]⁺.

【0773】

ステップ４： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−Ｎ４−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４，８−ジアミン（Ｉ−１２９）

【化592】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−アミン（２５ｍｇ、７６．８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１７．１８ｍｇ、９２．２４μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％〜６８％、８分）により２回精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ８，Ｎ８−ジメチル−Ｎ４−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４，８−ジアミン（３４．４５ｍｇ、６２．３０μｍｏｌ、収率８１．０％、純度９９．８％、３ＨＣｌ、［α］^２０．６_Ｄ＝＋３６．０８０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (br s, 1H), 8.74 (m, 2H), 8.42 (br s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.53 (br s, 6H), 3.28-2.89 (m, 4H), 2.44-2.23 (m, 2H); ES-LCMS m/z 443.2 [M+H]⁺.
（実施例１１９）

【0774】

Ｉ−１３０の合成

【化593】

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【0775】

合成スキーム：

【化594】

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【0776】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化595】

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１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．４３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ、６当量）およびＤＭＡＰ（５３４．９３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、１１０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．６５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．６５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（６６０ｍｇ、９７２．６６μｍｏｌ、収率８８．９％、純度１００．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.49 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.92 (br s, 1H), 3.34 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.67 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); ES-LCMS m/z 678.2, 680.2 [M+H]⁺.

【0777】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル（Ｉ−１３０）

【化596】

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ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（５０ｍｇ、７２．３６μｍｏｌ、１当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（３３．９９ｍｇ、２８９．４４μｍｏｌ、１８．３７μＬ、４当量）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６．７２ｍｇ、１４．４７μｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、マイクロ波管に入れ、次いでＮ_２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１７０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル（１５．３６ｍｇ、２９．９８μｍｏｌ、収率４１．４％、純度９７．１％、２ＨＣｌ、［α］^１８．１_Ｄ＝４５．２８７、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０７８ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.80-8.71 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.08-2.88 (m, 3H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H); ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]⁺.
（実施例１２０）

【0778】

Ｉ−１３１の合成

【化597】

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【0779】

合成スキーム：

【化598】

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【0780】

ステップ１： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１３１）

【化599】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６０ｍｇ、１７６．６２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．４３ｍｇ、１８３．６８μｍｏｌ、１．０４当量）およびＤＩＰＥＡ（１１４．１３ｍｇ、８８３．１０μｍｏｌ、１５３．８２μＬ、５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜９５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（２７．４９ｍｇ、５４．１８μｍｏｌ、収率３０．７％、純度９９．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CD₃OD) δ ppm 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.01-6.93 (m, 3H), 4.02 (J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); ES-LCMS m/z 430.3 [M+H]⁺.
（実施例１２１）

【0781】

Ｉ−１３２の合成

【化600】

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【0782】

合成スキーム：

【化601】

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【0783】

ステップ１： （Ｚ）−Ｎ’−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロニコチンイミドアミド

【化602】

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トルエン（１５ｍＬ）中のエチル５−フルオロピリジン−３−カルボキシイミデート（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３１４．５４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物をＮ_２下、１３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．２３）上で精製して、Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６４．４％、純度９５．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.59 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.57-8.48 (m, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 1.41 (s, 9H); ES-LCMS m/z 262.1 [M+H]⁺.

【0784】

ステップ２： ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール

【化603】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−フルオロ−ピリジン−３−カルボキサミジン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジホスゲン（５７５．４０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３５０．８５μＬ、２当量）を添加した。混合物をＮ_２下、８０℃で７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率９１．０％、純度９５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 1.49 (s, 9H); ES-LCMS m/z 287.8 [M+H]⁺.

【0785】

ステップ３： ８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−クロロ−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化604】

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ＰＯＣｌ_３（２ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ、９．８６当量）中の８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を氷水（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．７）上で精製して、８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１３０ｍｇ、３８２．６８μｍｏｌ、収率２８．９％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 1.47 (s, 9H); ES-LCMS m/z 305.7 [M+H]⁺.

【0786】

ステップ４： （Ｒ）−Ｎ−（８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１３２）

【化605】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（６０ｍｇ、１７６．６２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３４．２１ｍｇ、１８３．６９μｍｏｌ、１．０４当量）およびＤＩＰＥＡ（１１４．１４ｍｇ、８８３．１１μｍｏｌ、１５３．８２μＬ、５当量）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜９５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２８．８７ｍｇ、５３．２９μｍｏｌ、収率３０．２％、純度９７．６％、２ＨＣｌ、［α］^２１_Ｄ＝１８．８８３（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.41 (s, 1H), 8.69-8.61 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.10-2.84 (m, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 1H), 1.50 (s, 9H); ES-LCMS m/z 456.3 [M+H]⁺.
（実施例１２２）

【0787】

Ｉ−１３３の合成

【化606】

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【0788】

合成スキーム：

【化607】

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【0789】

ステップ１： ３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−７−オール

【化608】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１５０ｍｇ、５６３．１９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、５０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−７−オール（９０ｍｇ、５１０．７４μｍｏｌ、収率９０．７％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.06-7.00 (m, 2H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.96-2.83 (m, 4H).

【0790】

ステップ２： ３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−７−オール（Ｉ−１３３）

【化609】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の［７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール（５５ｍｇ、１７１．１２μｍｏｌ、１当量）、３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−７−オール（３９．２０ｍｇ、２２２．４５μｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＥＡ（６６．３５ｍｇ、５１３．３５μｍｏｌ、８９．４２μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水−ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％〜４７％、８．５分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−７−オール（１６．９ｍｇ、３８．２７μｍｏｌ、収率２２．４％、純度９４．８％）を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.21-3.11 (m, 2H); ES-LCMS m/z 419.1 [M+H]⁺.
（実施例１２３）

【0791】

Ｉ−１３５の合成

【化610】

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【0792】

合成スキーム：

【化611】

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【0793】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化612】

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ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン（１５０ｍｇ、６４８．９０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１１９．９３ｍｇ、９２７．９２μｍｏｌ、１６１．６３μＬ、１．４３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２５．６９ｍｇ、６７４．８５μｍｏｌ、１．０４当量）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４７）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２２０ｍｇ、５５３．３３μｍｏｌ、収率８５．３％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 3.1, 7.7 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.06-5.59 (m, 1H), 5.41-4.98 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 3.16 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.96-2.66 (m, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.31 (d, J = 5.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 358.1 [M+H]⁺.

【0794】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１３５）

【化613】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２００ｍｇ、５０３．０２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（７０．８８ｍｇ、５０３．０２μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３６．８１ｍｇ、５０．３０μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４９１．６８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、３当量）をＮ_２下で添加した。混合物をＮ_２下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、８分）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５５．５６ｍｇ、１１３．０７μｍｏｌ、収率２２．５％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、［α］^２１．２_Ｄ＝５６．６５２（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１００ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.26 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03-6.86 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 4.65-4.37 (m, 1H), 3.16 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.70 (dd, J = 8.8, 14.2 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.41 (d, J = 5.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 419.0 [M+H]⁺.
（実施例１２４）

【0795】

Ｉ−１３６の合成

【化614】

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【0796】

合成スキーム：

【化615】

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【0797】

ステップ１： ２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン

【化616】

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ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（３２２．６２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、４１０．９８μＬ、１．１当量）の溶液に、ＮａＨ（２５３．７６ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ、純度６０％、１．３当量）をＮ_２下、０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１当量）を、混合物に０℃で滴下添加した。混合物をＮ_２下、１０℃で１１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６：１、Ｒ_ｆ＝０．６）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃で水（５０ｍＬ）にゆっくりと溶解した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝６／１、Ｒ_ｆ＝０．６）上で精製して、２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン（４３０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率３８．１％、純度９０．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.40-5.25 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 6H).

【0798】

ステップ２： ４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−アミン

【化617】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン（１００ｍｇ、４３２．６０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（７９．９５ｍｇ、６１８．６２μｍｏｌ、１０７．７５μＬ、１．４３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７２．０８ｍｇ、４４９．９０ｕｍｏｌ、１．０４当量）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４７）上で精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９０ｍｇ、２４４．１２μｍｏｌ、収率５６．４％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.13-7.96 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.96 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 5.39-4.97 (m, 1H), 3.84-3.59 (m, 2H), 3.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.09-2.86 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 6H); ES-LCMS m/z 332.1, 334.1 [M+H]⁺.

【0799】

ステップ３： ４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（Ｉ−１３６）

【化618】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（９０ｍｇ、２４４．１２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（３４．４０ｍｇ、２４４．１２μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２３８．６２ｍｇ、７３２．３７μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．８６ｍｇ、２４．４１μｍｏｌ、０．１当量）をＮ_２下で添加した。混合物をＮ_２下、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製して、４−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２５．６０ｍｇ、５５．０１μｍｏｌ、収率２２．５％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.80 (s, 1H), 9.24 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.38-8.18 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.2, 13.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 5.36-5.16 (m, 1H), 3.75-3.51 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 1.34-1.26 (m, 6H); ES-LCMS m/z 393.1 [M+H]⁺.
（実施例１２５）

【0800】

Ｉ−１３７ａ、Ｉ−１３７ｂおよびＩ−１３７ｃの合成

【化619】

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【0801】

合成スキーム：

【化620】

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【0802】

ステップ１： １，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オンオキシム

【化621】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オン（１５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（９２．５４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＯＡｃ（１３６．５６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．２０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オンオキシム（１６０ｍｇ、粗製）を褐色ガム状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (br s, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.06-5.98 (m, 1H), 3.63-3.35 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.68-2.53 (m, 2H); ES-LCMS m/z 151.1 [M+H]⁺.

【0803】

ステップ２： ４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン

【化622】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オンオキシム（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）およびラネーＮｉ（２００ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１５Ｐｓｉ）下、１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（１４０ｍｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 4.8, 14.8 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 8.8, 14.8 Hz, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H); ES-LCMS m/z 137.2 [M+H]⁺.

【0804】

ステップ３： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１３７ａ）および２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１３７ｂ）

【化623】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１２０．４８ｍｇ、３３０．４１μｍｏｌ、１当量）および４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（４５ｍｇ、３３０．４１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３４１．６３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、４６０．４１μＬ、８当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）により精製して、生成物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３５％〜３５％）により分離して、ピーク１（ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．４４２）およびピーク２（ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．７８０）を得た。ピーク１を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（１７．６１ｍｇ、３５．１６μｍｏｌ、収率１０．６％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．４４２、ｅｅ＝１００％、ＯＲ：［α］^２０．２_Ｄ＝−０．０６９（ＭｅＯＨ ｃ＝０．０８６ｇ／１００ｍＬ））を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.37 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.56 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.2 [M+H]⁺.ピーク２（ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．７８０）を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（１６．１８ｍｇ、３２．３１μｍｏｌ、収率９．８％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．７８０、ｅｅ＝９９．１２％、ＯＲ：［α］^２０．３_Ｄ＝０．０６６（ＭｅＯＨ ｃ＝０．０８４ｇ／１００ｍＬ））を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.38 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.77 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.21 (td, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 2.84-2.72 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 392.2 [M+H]⁺.
（実施例１２６）

【0805】

Ｉ−１３９ａ、Ｉ−１３９ｂおよびＩ−１３９ｃの合成

【化624】

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【0806】

合成スキーム：

【化625】

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【0807】

ステップ１： （３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１３９ａ）および（３Ｒ）−６，８−ジフルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１３９ｂ）

【化626】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１８０ｍｇ、５０９．８３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）および４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２２１．４０ｍｇ、６０７．１８μｍｏｌ、１．１９当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５２７．１３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７１０．４２μＬ、８当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、生成物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離して、ピーク１（ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．８５１）およびピーク２（ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２５４）を得た。ピーク１を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜１００％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー（６４．２４ｍｇ、１１４．８８μｍｏｌ、収率２２．５％、純度９８．４％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．８５１、ｅｅ＝１００％、ＯＲ：［α］^２０．２_Ｄ＝０．２０６（ＭｅＯＨ ｃ＝０．１１０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (m, J = 10.6 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 7.1, 14.0 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 478.3 [M+H]⁺.ピーク２を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜１００％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（７０．３ｍｇ、１２５．０２μｍｏｌ、収率２４．５％、純度９７．９％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２５４、ｅｅ＝９９．７９％、ＯＲ：［ａ］^２０．２_Ｄ＝−０．２３９（ＭｅＯＨ ｃ＝０．１１７ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 9.4 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 478.2 [M+H]⁺.
（実施例１２７）

【0808】

Ｉ−１４１の合成

【化627】

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【0809】

合成スキーム：

【化628】

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【0810】

ステップ１： ８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１４１）

【化629】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１５２．１９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５９．０１ｍｇ、４５６．５８μｍｏｌ、７９．５３μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２９．２６ｍｇ、１８２．６３μｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分；）により精製し、続いて凍結乾燥して、８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１９．８０ｍｇ、３７．７０μｍｏｌ、収率２４．８％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.81 (s, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 3.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 452.1, 454.1 [M+H]⁺.
（実施例１２８）

【0811】

Ｉ−１４３の合成

【化630】

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【0812】

合成スキーム：

【化631】

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【0813】

ステップ１： ３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール（Ｉ−１４３）

【化632】

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ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の［７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール（８０ｍｇ、２８７．０８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（５０．５９ｍｇ、２８７．０８μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１１１．３１ｍｇ、８６１．２４μｍｏｌ、１５０．０１μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール（３．７６ｍｇ、８．９９μｍｏｌ、収率３．１％、純度１００％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.86 (t, J =6.1 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 440.8 [M+Na]⁺.
（実施例１２９）

【0814】

Ｉ−１４４ａの合成

【化633】

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【0815】

合成スキーム：

【化634】

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【0816】

ステップ１： ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【化635】

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ＤＭＦの溶液（１０ｍＬ）に、ＰＯＣｌ_３（５ｇ）をＮ_２雰囲気下、−２０℃で１２分間かけて滴下添加した。１時間後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１当量）を上記溶液に添加し、その間、温度を−２０℃未満に維持した。混合物を２０℃に加温し、Ｎ_２雰囲気下で１２時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（１２．８５ｇ）を上記溶液に添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率７３．５％、純度９５．７％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 10.29 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.9-8.79 (m, 2H), 8.63 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H); ES-LCMS m/z 277.0 [M+H]⁺.

【0817】

ステップ２： ［７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール

【化636】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＢＨ_４（７８．５２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物に、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．２７）上で精製して、［７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール（１３０ｍｇ、４２１．２５μｍｏｌ、収率３０．４％、純度９０．３％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.28 (s, 1H), 9.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.48 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.71 (br s, 2H); ES-LCMS m/z 279.0 [M+H]⁺.

【0818】

ステップ３： （１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（Ｉ−１４４ａ）

【化637】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の［７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール（５５ｍｇ、１７８．２２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（３６．９５ｍｇ、１７８．２２μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６９．１０ｍｇ、５３４．６６μｍｏｌ、９３．１３μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（４０ｍｇ、９４．５５μｍｏｌ、収率５３．０％、純度９８．９％、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝４．４７６、ｅｅ＝９９．１％、［α］^１９．６_Ｄ＝−１１．２５４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０６ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.07-3.95 (m, 2H); ES-LCMS m/z 419.1 [M+H]⁺.
（実施例１３０）

【0819】

Ｉ−１４４ｂの合成

【化638】

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【0820】

合成スキーム：

【化639】

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【0821】

ステップ１： （１Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（Ｉ−１４４ｂ）

【化640】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の［７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール（６６．４５ｍｇ、２１５．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８３．４８ｍｇ、６４５．９３μｍｏｌ、１１２．５１μＬ、３当量）および（１Ｒ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（５３．３２ｍｇ、２７９．９０μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを２回の分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（１Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（ヒドロキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１８．５０ｍｇ、４４．２１μｍｏｌ、収率２０．５％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝３．６２８分、ｅｅ＝９９．４％、［α］^１９．５_Ｄ＝＋１２．６５０（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０６ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09-3.95 (m, 2H); ES-LCMS m/z 419.1 [M+H]⁺.
（実施例１３１）

【0822】

Ｉ−１５０ａの合成

【化641】

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【0823】

合成スキーム：

【化642】

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【0824】

ステップ１： （１Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（Ｉ−１５０ａ）

【化643】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１８５．９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２０．１８ｍｇ、９２９．８７μｍｏｌ、１６１．９６μＬ、５当量）および（１Ｒ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（４６．０６ｍｇ、２４１．７７μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１２）により精製して、（１Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１５．３５ｍｇ、３８．１４μｍｏｌ、収率２０．５％、純度１００％、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝１．５６０、ｅｅ＝９９．００８％、［α］^２２．１_Ｄ＝＋６．０４８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１３３ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); ES-LCMS m/z 403.1 [M+H]⁺.
（実施例１３２）

【0825】

Ｉ−１５０ｂの合成

【化644】

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【0826】

合成スキーム：

【化645】

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【0827】

ステップ１： ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド

【化646】

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ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のインドール（１０ｇ、８５．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（ＣＯＣｌ）_２（１１．０５ｇ、８７．０７ｍｍｏｌ、７．６２ｍＬ、１．０２当量）をＮ_２下、０〜５℃で滴下添加した。混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。黄色スラリーを濾過し、ケーキをＰＥ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、粗製の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド（１５ｇ、７２．２５ｍｍｏｌ、収率８４．６％、純度１００％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 13.31 (br s, 1H), 8.64-8.57 (m, 1H), 8.34-8.25 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H).

【0828】

ステップ２： ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド

【化647】

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ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（４２．２０ｇ、３３７．１７ｍｍｏｌ、４６．３７ｍＬ、２８％、１０当量）の溶液に、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセチルクロリド（７ｇ、３３．７２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド（５．５ｇ、２８．００ｍｍｏｌ、収率８３．０％、純度９５．８％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.18 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.58-7.48 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H); ES-LCMS m/z 189.1 [M+H]⁺.

【0829】

ステップ３： １Ｈ−インドール−３−カルボニルシアニド

【化648】

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ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ−アセトアミド（５．５ｇ、２８．００ｍｍｏｌ、１当量）およびピリジン（６．６４ｇ、８４．００ｍｍｏｌ、６．７８ｍＬ、３当量）の溶液に、ＴＦＡＡ（８．８２ｇ、４２．００ｍｍｏｌ、５．８４ｍＬ、１．５当量）をＮ_２下、１０℃で添加した。混合物を１０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の１Ｈ−インドール−３−カルボニルシアニド（３．２ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、収率４５．５％、純度６７．７％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.88 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 1.3, 7.0 Hz, 1H), 7.34 (dq, J = 1.3, 7.2 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 171.1 [M+H]⁺.

【0830】

ステップ４： （１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール

【化649】

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ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−カルボニルシアニド（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（３０２．００ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２当量）をＮ_２下、０℃で添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．１８）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、順次、水（０．３ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．１８）により精製して、生成物を得、これを２回のＳＦＣ分離（第１：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：３５％〜３５％。第２：カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％〜４５％）により精製して、（１Ｒ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１２０ｍｇ、６２９．９１μｍｏｌ、収率１５．８％、純度９２．５％、ｅｅ＝９２．５％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.96 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H);ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ１５９．２［Ｍ−Ｈ_２Ｏ＋Ｈ］^＋。また、（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１２５ｍｇ、６０２．９６μｍｏｌ、収率１５．２％、純度８５．０％、ｅｅ＝９８．６９８％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 2H); ES-LCMS m/z 159.2 [M-H₂O+H]⁺.

【0831】

ステップ５ （１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（Ｉ−１５０ｂ）

【化650】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１８５．９７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７２．１１ｍｇ、５５７．９２μｍｏｌ、９７．１８μＬ、３当量）および（１Ｓ）−２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（５７．４７ｍｇ、２７７．２２μｍｏｌ、１．４９当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１８）により精製して、（１Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（２９．２６ｍｇ、７１．２６μｍｏｌ、収率３８．３％、純度９８．０％、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝２．２０４、ｅｅ＝９８．３７８、［α］^２１．４_Ｄ＝−８．２２７（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); ES-LCMS m/z 403.2 [M+H]⁺.
（実施例１３３）

【0832】

Ｉ−１５２ａ、Ｉ−１５２ｂ、Ｉ−１５２ｃの合成

【化651】

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【0833】

合成スキーム：

【化652】

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【0834】

ステップ１： （３Ｒ）−６，８−ジフルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１５２ｂ）および
（３Ｓ）−６，８−ジフルオロ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１５２ａ）

【化653】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の６，８−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１８０ｍｇ、５０９．８３μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）および４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２２１．４０ｍｇ、６０７．１８μｍｏｌ、１．１９当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５２７．１３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、７１０．４２μＬ、８当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）により精製した。所望の画分を減圧下で濃縮して、生成物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：４５％〜４５％、分）により分離して、ピーク１（ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．８５１）およびピーク２（ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２５４）を得た。ピーク１を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜１００％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー（６４．２４ｍｇ、１１４．８８μｍｏｌ、収率２２．５％、純度９８．４％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝１．８５１、ｅｅ＝１００％、ＯＲ：［α］^２０．２_Ｄ＝０．２０６（ＭｅＯＨ ｃ＝０．１１０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86 (m, J = 10.6 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 3.22 (d, J = 7.1, 14.0 Hz, 1H), 3.12-2.98 (m, 2H), 2.88 (d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.20 (br s, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 478.3 [M+H]⁺.ピーク２を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜１００％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（７０．３ｍｇ、１２５．０２μｍｏｌ、収率２４．５％、純度９７．９％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．２５４、ｅｅ＝９９．７９％、ＯＲ：［ａ］^２０．２_Ｄ＝−０．２３９（ＭｅＯＨ ｃ＝０．１１７ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.38 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.49-8.38 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 1.8, 9.4 Hz, 1H), 6.91-6.80 (m, 1H), 4.94-4.75 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.28-2.13 (m, 2H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 478.2 [M+H]⁺.
（実施例１３４）

【0835】

Ｉ−１５４の合成

【化654】

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【0836】

合成スキーム：

【化655】

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【0837】

ステップ１： ８−ブロモ−４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化656】

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ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１１０ｍｇ、４２３．０２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（８２．８２ｍｇ、４６５．３３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、８−ブロモ−４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１２０ｍｇ、３６５．２７μｍｏｌ、収率８６．４％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.56 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H); ES-LCMS m/z 327.9, 329.9 [M+H]⁺.

【0838】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１５４）

【化657】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の８−ブロモ−４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（７０ｍｇ、２０４．５５μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４１．９１ｍｇ、２２５．００μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（７９．３１ｍｇ、６１３．６５μｍｏｌ、１０６．８９μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６３％〜９３％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３２．４８ｍｇ、５８．９２μｍｏｌ、収率２８．８％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＯＲ：［α］^２２．１_Ｄ＝０．２３４（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０５ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.85-8.72 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.43-2.17 (m, 2H); ES-LCMS m/z 480.1, 482.1 [M+H]⁺.
（実施例１３５）

【0839】

Ｉ−１５５の合成

【化658】

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【0840】

合成スキーム：

【化659】

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ステップ１： ４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン

【化660】

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乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（６６６．７７ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０５当量）の混合物に、ＮａＨ（２３７．５８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を氷浴下、Ｎ_２雰囲気で添加した。３０分間撹拌した後、混合物を−６０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１当量）を滴下添加し、温度を−５５℃未満に保った。得られた混合物を−５５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３、Ｒ_ｆ＝０．４３）により精製して、４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（５７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率３７．５％、純度８０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.96 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.37 (br s, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.7 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 307.0, 309.0 [M+H]⁺.
ステップ２： ４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン

【化661】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｉ−ＰｒＯＨ（７５．１２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、９５．７０μＬ、１．２当量）の溶液に、ＮａＨ（６２．５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリミジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物に、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５）で精製して、４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（４７０ｍｇ、７１０．３７μｍｏｌ、収率６８．２％、純度５０％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03 (br s, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.26 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 3.78-3.69 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.62-1.18 (m, 6H); ES-LCMS m/z 331.1 [M+H]⁺.
ステップ３： Ｎ−（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−４−イソプロポキシ−６−フェニルピリミジン−２−アミン（Ｉ−１５５）

【化662】

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１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−６−イソプロポキシ−ピリミジン−２−アミン（４５０ｍｇ、６８０．１５μｍｏｌ、１当量）およびフェニルボロン酸（１２４．３９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４９．７７ｍｇ、６８．０１μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（６６４．８１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物をマイクロ波管に入れ、１１０℃で３０分間加熱した。混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−４−イソプロポキシ−６−フェニル−ピリミジン−２−アミン（１９．１８ｍｇ、４４．６８μｍｏｌ、収率６．６％、純度９５．３％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.13 (td, J = 6.1, 12.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 373.3 [M+H]⁺.
（実施例１３６）

【0841】

Ｉ−１６０ａ、Ｉ−１６０ｂおよびＩ−１６０ｃの合成）

【化663】

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【0842】

合成スキーム：

【化664】

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【0843】

ステップ１： ２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］アセトニトリル

【化665】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（ベンゼンスルホニル）−３−（ブロモメチル）インドール（７ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＫＣＮ（２．０７ｇ、３１．７９ｍｍｏｌ、１．５９当量）のよく撹拌した懸濁液にＮ_２雰囲気下、０℃で滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、Ｎ_２雰囲気下で１５．５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３０）は、１つの主要な新しいスポットが検出され、出発物質が残っていることを示した。ＫＣＮ（１．７６ｇ、２７．０３ｍｍｏｌ、１．３５当量）を混合物に添加した。混合物をＮ_２雰囲気下で１６時間撹拌した。氷水（２００ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３０）上で精製して、２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］アセトニトリル（２．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、収率２７．６％、純度８１．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 3.97 (d, J = 1.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 297.1 [M+H]⁺.

【0844】

ステップ２： ２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］プロパンニトリル

【化666】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］アセトニトリル（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．０９ｍＬ、１当量）をＮ_２雰囲気下、−７８℃で滴下添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（３８７．９６ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１７０．１６μＬ、１当量）の溶液を、混合物に滴下添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３８）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。氷水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３８）上で精製して、２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］プロパンニトリル（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、収率４１．６％、純度８４．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 311.1 [M+H]⁺.

【0845】

ステップ３： ２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］プロパン−１−アミン

【化667】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］プロパンニトリル（４２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（４５３．７０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、４．６６当量）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（９１０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ、５．７１当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．１６）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を濾過し、濃縮して、２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］プロパン−１−アミン（３３０ｍｇ、８１８．７０μｍｏｌ、収率７２．０％、純度７８．０％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.93 (br s, 2H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 315.1 [M+H]⁺.

【0846】

ステップ４： ２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−アミン

【化668】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［１−（ベンゼンスルホニル）インドール−３−イル］プロパン−１−アミン（３３０ｍｇ、８１８．７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３２７．４６ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．２０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−アミン（１３０ｍｇ、７４６．０９μｍｏｌ、収率９１．１％、粗製）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 2H), 1.40-1.36 (m, 3H).

【0847】

ステップ５： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンおよび５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１６０ａ、Ｉ−１６０ｂ）

【化669】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−アミン（１３０ｍｇ、７４６．０９μｍｏｌ、１当量）および７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００．５９ｍｇ、７４６．０９μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２８９．２８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３８９．８７μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３４）上で精製して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３００ｍｇ、６８９．２２μｍｏｌ、収率９２．４％、純度９２．０％）を黄色固体として得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分）により分離した。溶液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％〜６８％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（２７．２７ｍｇ、５７．６１μｍｏｌ、収率８．４％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝３．０７９分、ｅｅ＝９８．４９％、ＯＲ：［α］^２３．９_Ｄ＝＋４８．３８５（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１１０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 401.1 [M+H]⁺；また、他方のエナンチオマー（６４．７５ｍｇ、１３６．７８μｍｏｌ、収率１９．８５％、純度１００％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝３．３７４分、ｅｅ＝９８．９３％、ＯＲ：［α］^２３．８_Ｄ＝−３２．０８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１２０ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 401.1 [M+H]⁺.
（実施例１３７）

【0848】

Ｉ−１６２の合成

【化670】

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【0849】

合成スキーム：

【化671】

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【0850】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１６２）

【化672】

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ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の６−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン（６０ｍｇ、１８７．１７μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３８．３５ｍｇ、２０５．８９μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（７２．５７ｍｇ、５６１．５１μｍｏｌ、９７．８１μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−９−イソプロピル−プリン−６−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３０．１９ｍｇ、５８．５１μｍｏｌ、収率３１．３％、純度９９．７％、２ＨＣｌ、［α］^２２．３_Ｄ＝−２２．７８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１４９ｇ／１００ｍＬ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.57 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.14 (J = 8.0 Hz, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.31 (J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.23-5.12 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.28 (J = 5.0 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.90 (J = 6.8, 15.3 Hz, 1H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.27 (td, J = 7.0, 13.7 Hz, 1H), 1.78-1.74 (m, 6H); ES-LCMS m/z 442.1 [M+H]⁺.
（実施例１３８）

【0851】

Ｉ−１６３の合成

【化673】

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【0852】

合成スキーム：

【化674】

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【0853】

ステップ１： ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール

【化675】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７０ｍｇ、２６０．３６μｍｏｌ、１当量）、２−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（５３．７２ｍｇ、２６０．３６μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１００．９５ｍｇ、７８１．０９μｍｏｌ、１３６．０５μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）上で精製して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（８０ｍｇ、１５２．０８μｍｏｌ、収率５８．４％、純度７６．５％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H); ES-LCMS m/z 403.2 [M+H]⁺.

【0854】

ステップ２： ２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（Ｉ−１６３）

【化676】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（８０ｍｇ、１５２．０８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｎＯ_２（３９６．６４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、３０当量）を添加した。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ；移動相：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ；Ｂ％：４０％〜７０％、８分）により２回精製し、続いて凍結乾燥して、２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（１３．８２ｍｇ、２７．８８μｍｏｌ、収率１８．３％、純度９５．５％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.95 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); ES-LCMS m/z 401.2 [M+H]⁺.
（実施例１３９）

【0855】

Ｉ−１６４の合成

【化677】

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【0856】

合成スキーム：

【化678】

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【0857】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１６４）

【化679】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１８２．２４μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３２．１２ｍｇ、２００．４７μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８８．４３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２５３．９５μＬ、８当量）を添加した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、９分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（２２．７２ｍｇ、４８．６５μｍｏｌ、収率２６．７％、純度９８．６％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 6.1 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 4.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LCMS m/z 388.2 [M+H]⁺.
（実施例１４０）

【0858】

Ｉ−１６５の合成

【化680】

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【0859】

合成スキーム：

【化681】

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【0860】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−１６５）

【化682】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（４４．８９ｍｇ、１７２．６５μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３９．３０ｍｇ、１８９．９２μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（６６．９４ｍｇ、５１７．９５μｍｏｌ、９０．２２μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２０．３９ｍｇ、４２．５２μｍｏｌ、収率２４．６％、純度９８．５％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.46 (s, 1H), 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (m, 1H), 3.31-3.26 (m, 1H), 3.11-2.88 (m, 3H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H); ES-LCMS m/z 400.2 [M+H]⁺；旋光度（［α］^２１．４_Ｄ＝０．３９６（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０２ｇ／１００ｍＬ）。
（実施例１４１）

【0861】

Ｉ−１６６の合成

【化683】

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【0862】

合成スキーム：

【化684】

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【0863】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（ｉ−１６６）

【化685】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１６８．６６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１．８０ｍｇ、１６８．６６μｍｏｌ、２９．３８μＬ、１当量）および２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタンアミン（２７．８７ｍｇ、２５２．９９μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１５．２８ｍｇ、３２．１８μｍｏｌ、収率１９．１％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.52 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.84-3.75 (m, 2H), 3.23-3.16 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 366.2 [M+H]⁺.
（実施例１４２）

【0864】

Ｉ−１６９の合成

【化686】

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【0865】

合成スキーム：

【化687】

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【0866】

ステップ１： メチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−２−メチル−３−オキソ−プロパノエート

【化688】

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル（Ｚ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート（６００．００ｍｇ、２．８３μｍｏｌ、１当量）およびＭｅＩ（４０１．７１ｍｇ、２．８３μｍｏｌ、１７６．１９μＬ、１当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３９１．１４ｍｇ、２．８３μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３７）上で精製して、メチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−２−メチル−３−オキソ−プロパノエートの生成物（６０５ｍｇ、２．６９μｍｏｌ、収率９５．０％、純度９３．９％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ ppm 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.78-8.61 (m, 1H), 8.03-7.90 (m, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.57-1.52 (m, 3H); ES-LCMS m/z 212.1 [M+H]⁺.

【0867】

ステップ２： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化689】

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メチル３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−２−メチル−３−オキソ−プロパノエート（３００ｍｇ、１．３３μｍｏｌ、１当量）、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６４７．３７ｍｇ、６．６７μｍｏｌ、５当量）を、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１５０℃で１時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（３００ｍｇ、１．１６μｍｏｌ、収率８７．１４％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0868】

ステップ３： ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化690】

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ＰＯＣｌ_３（８．２５ｇ、５３．８０μｍｏｌ、５．００ｍＬ、５１．４６当量）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（２７０ｍｇ、１．０５μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｇ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５１）上で精製して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、３３７．５５μｍｏｌ、収率３２．３％、純度４６．７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); ES-LCMS m/z 277.1 [M+H]⁺.

【0869】

ステップ４： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１６９）

【化691】

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ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、１６８．７８μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（４０．５６ｍｇ、２５３．１７μｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８７．２５ｍｇ、６７５．１１μｍｏｌ、１１７．５９μＬ、４当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３，６−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３３．６１ｍｇ、８３．９３μｍｏｌ、収率４９．７％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (s, 3H); ES-LCMS m/z 401.2 [M+H]⁺.
（実施例１４３）

【0870】

Ｉ−１７１の合成

【化692】

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【0871】

合成スキーム：

【化693】

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【0872】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１７１）

【化694】

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ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン−１−アミン（３０ｍｇ、１７２．１７μｍｏｌ、１当量）および７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４６．２９ｍｇ、１７２．１７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６６．７６ｍｇ、５１６．５２μｍｏｌ、８９．９７μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％〜６８％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１８．７１ｍｇ、３９．５２μｍｏｌ、収率２３．０％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.80 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 401.1 [M+H]⁺.
（実施例１４４）

【0873】

Ｉ−１７２の合成

【化695】

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【0874】

合成スキーム：

【化696】

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【0875】

ステップ１： ７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド

【化697】

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ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（１．１３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６８４．８５μＬ、１．０８当量）の溶液に、７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、８８４．９６μＬ、１当量）を０℃で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、０〜２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２５）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０〜１２に調整した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２５）上で精製して、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、収率７４．１％、純度９８．０％）を桃色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.07 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); ES-LCMS m/z 176.1 [M+H]⁺.

【0876】

ステップ２： ７−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール

【化698】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ_４ＯＡｃ（５０４．５２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、ＣＨ_３ＮＯ_２（１１．３０ｇ、１８５．１２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３６．７７当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１９時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）上で精製して、７−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率５７．１％、純度９５．０％）を橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.92 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).

【0877】

ステップ３： ２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

【化699】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２４７．８６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．１０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。２ｍＬのＨ_２Ｏおよび１ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨを、混合物に添加した。混合物を濾過し、濃縮して、２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率９１．８％、純度９５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.22 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H).

【0878】

ステップ４： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化700】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３０ｍｇ、８５５．４８μｍｏｌ、１当量）、２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２１７．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３３１．７０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４４７．０３μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２４０ｍｇ、４９０．４２μｍｏｌ、収率５７．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LCMS m/z 417.1 [M+H]⁺.

【0879】

ステップ５： ３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−７−オール（Ｉ−１７２）

【化701】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２００ｍｇ、４８０．２５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＢｒ_３（２４０．６３ｍｇ、９６０．５０μｍｏｌ、９２．５５μＬ、２当量）を０℃で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、０〜２０℃で０．５時間撹拌した。１ｍＬのＭｅＯＨを混合物に添加した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−７−オール（２２．７４ｍｇ、４５．５４μｍｏｌ、収率９．５％、純度９５．２％、２ＨＣｌ）を橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (td, J = 3.8, 7.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LCMS m/z 403.1 [M+H]⁺.
（実施例１４５）

【0880】

Ｉ−１７５の合成

【化702】

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【0881】

合成スキーム：

【化703】

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【0882】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ７−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（Ｉ−１７５）

【化704】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（５０ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６６．４６ｍｇ、５１４．２１μｍｏｌ、８９．５６μＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３５．１２ｍｇ、１８８．５４μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ７−［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（２２．７１ｍｇ、４３．３５μｍｏｌ、収率２５．３％、純度９８．２％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.66-8.55 (m, 2H), 8.49 (br s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 4.56 (br s, 1H), 3.37 (s, 6H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H); ES-LCMS m/z 442.3 [M+H]⁺.
（実施例１４６）

【0883】

Ｉ−１７７の合成

【化705】

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【0884】

合成スキーム：

【化706】

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【0885】

ステップ１： ２−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパン−２−オール（Ｉ−１７７）

【化707】

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【0886】

ＭｅＬｉ（１．３Ｍ、５ｍＬ、５７．１３当量）に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（５０ｍｇ、１１３．７７μｍｏｌ、１当量）の溶液をＮ_２雰囲気下、−２０℃で滴下添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、−２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×３０ ５ｕ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜６０％、９分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパン−２−オール（１３．４８ｍｇ、３１．３１μｍｏｌ、収率２７．５％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (td, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.8, 6.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 6H); ES-LCMS m/z 431.1 [M+H]⁺.
（実施例１４７）

【0887】

Ｉ−１７９の合成

【化708】

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【0888】

合成スキーム：

【化709】

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【0889】

ステップ１： ７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド

【化710】

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ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＰＯＣｌ_３（１．１３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、６８４．８５μＬ、１．０８当量）の溶液に、７−メトキシ−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、８８４．９６μＬ、１当量）を０℃で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、０〜２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２５）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。混合物を、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０〜１２に調整した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２５）上で精製して、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、収率７４．１％、純度９８．０％）を桃色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.07 (s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H); ES-LCMS m/z 176.1 [M+H]⁺.

【0890】

ステップ２： ７−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール

【化711】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（９００ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ_４ＯＡｃ（５０４．５２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、ＣＨ_３ＮＯ_２（１１．３０ｇ、１８５．１２ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３６．７７当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で１９時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）上で精製して、７−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率５７．１％、純度９５．０％）を橙色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.92 (br s, 1H), 8.29 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).

【0891】

ステップ３： ２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン

【化712】

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ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−メトキシ−３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−インドール（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２４７．８６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．１０）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）、続いて２Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を濾過し、濃縮して、２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率９１．８％、純度９５．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.22 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 2H).

【0892】

ステップ４： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１７９）

【化713】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２３０ｍｇ、８５５．４８μｍｏｌ、１当量）、２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２１７．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（３３１．７０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４４７．０３μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０ｍｍ＿２５ｍｍ＿５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２４０ｍｇ、４９０．４２μｍｏｌ、収率５７．３％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.43 (td, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LCMS m/z 417.1 [M+H]⁺.
（実施例１４８）

【0893】

Ｉ−１８０の合成

【化714】

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【0894】

合成スキーム：

【化715】

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【0895】

ステップ１： ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル

【化716】

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ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３５０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＫＣＮ（３００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１９７．３７μＬ、２．０１当量）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費され、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、収率５８．２％、純度９５．０％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.84 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.95 (s, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。

【0896】

ステップ２： ２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン

【化717】

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ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（６００ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、５．２６当量）をＡｒ雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ_２で３回パージした。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（１００ｍｇ、８９９．７３μｍｏｌ、収率６７．６％、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.64 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.82 (d, J = 17.6 Hz, 2H)；ＥＳ−ＬＣＭＳ：正確な質量は判明しなかった。

【0897】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１８０）

【化718】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７５ｍｇ、２７９．５３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８０．６４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２４３．４５μＬ、５当量）および２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタンアミン（６２．１４ｍｇ、５５９．０７μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２１．８４ｍｇ、４８．８９μｍｏｌ、収率１７．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.07 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (td, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H); ES-LCMS m/z 338.1 [M+H]⁺.
（実施例１４９）

【0898】

Ｉ−１８６の合成

【化719】

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【0899】

合成スキーム：

【化720】

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【0900】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−１８６）

【化721】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１８９．６４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３．５３ｍｇ、５６８．９２μｍｏｌ、９９．０９μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、２４８．１３μｍｏｌ、１．３１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％〜４０％、９分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（３０．０６ｍｇ、６０．３９μｍｏｌ、収率３１．８％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 5.9, 8.2 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H); ES-LCMS m/z 389.1 [M+H]⁺.
（実施例１５０）

【0901】

Ｉ−１８７ｂの合成

【化722】

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【0902】

合成スキーム：

【化723】

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【0903】

ステップ１： （２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸

【化724】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３８０．７１μｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（７７．７５ｍｇ、３８０．７１μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（１４７．６１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９８．９３μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（１６０ｍｇ、３７１．７２μｍｏｌ、収率９７．６％、純度１００．０％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.21 (s, 3H); ES-LCMS m/z 431.2[M+H]⁺.

【0904】

ステップ２： （２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（Ｉ−１８７ｂ）

【化725】

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（８０ｍｇ、１８３．２６μｍｏｌ、１当量）およびＮ−メチルメタンアミン；塩酸塩（２９．８９ｍｇ、３６６．５２μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３９．３６ｍｇ、３６６．５２μｍｏｌ、２．０当量）およびＥｔ_３Ｎ（９２．７２ｍｇ、９１６．３０μｍｏｌ、１２７．５４μＬ、５．０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパンアミド（１７．７７ｍｇ、３２．７４μｍｏｌ、収率１７．９％、純度９７．７％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 3.0, 14.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 458.3 [M+H]⁺.
（実施例１５１）

【0905】

Ｉ−１９２の合成

【化726】

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【0906】

合成スキーム：

【化727】

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【0907】

ステップ１： ３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１９２）

【化728】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３０５．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（５０ｍｇ、３１０．１７μｍｏｌ、１．０２当量）およびＤＩＥＡ（１１８．３８ｍｇ、９１５．９２μｍｏｌ、１５９．５４μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３７．４１ｍｇ、６５．７４μｍｏｌ、収率２１．５％、純度９８．７％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.50-8.47 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 5.9, 8.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.03 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 452.0, 454.0 [M+H]⁺.
（実施例１５２）

【0908】

Ｉ−１９５の合成

【化729】

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【0909】

合成スキーム：

【化730】

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【0910】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］エチル］カルバメート

【化731】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］カルバメート（１５０ｍｇ、６３４．７６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（３２７．２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、２２１．０８μＬ、４．５当量）およびＴＥＡ（３２１．１６ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、４４１．７６μＬ、５当量）を添加した。混合物を２０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．３７）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］エチル］カルバメート（１９０ｍｇ、１８６．１３μｍｏｌ、収率２９．３％、純度３０．８％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25-7.11 (m, 4H), 6.45 (br s, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H); ES-LCMS m/z 337.1 [M+Na]⁺.

【0911】

ステップ２： Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］メタンスルホンアミド

【化732】

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ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］エチル］カルバメート（１９０ｍｇ、１８６．１３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（２１２．２３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１３７．８１μＬ、１０当量）を添加した。混合物を２０℃で２０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．０６）は、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製のＮ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（６１ｍｇ、粗製、ＴＦＡ）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【0912】

ステップ３： Ｎ−［４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド（Ｉ−１９５）

【化733】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４８．８０ｍｇ、１８５．８０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２０．０７ｍｇ、９２９．０１μｍｏｌ、１６１．８１μＬ、５当量）およびＮ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］メタンスルホンアミド（６１ｍｇ、１８５．８０μｍｏｌ、１当量、ＴＦＡ）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド（５０．３５ｍｇ、９５．８１μｍｏｌ、収率５１．５％、純度９７．７％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); ES-LCMS m/z 441.0 [M+H]⁺.
（実施例１５３）

【0913】

Ｉ−１９６の合成

【化734】

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【0914】

合成スキーム：

【化735】

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【0915】

ステップ１： ３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−ピロール

【化736】

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ＣＨ_３ＮＯ_２（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ_４ＯＡｃ（８９１．６０ｍｇ、１１．５７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）は、出発物質が残っておらず、より極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）上で精製して、生成物である３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−ピロール（１．２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ、収率７４．４％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H).

【0916】

ステップ２： ２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタンアミン

【化737】

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ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−［（Ｅ）−２−ニトロビニル］−１Ｈ−ピロール（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（３７０．９６ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ、５．０当量）を氷浴下で添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５６）は、出発物質が残っておらず、より極性の大きな１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を氷浴下でＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物である２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタンアミン（１８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率８３．６％、粗純度）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.12 (br s, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 6.63 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.14-6.08 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H).

【0917】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−１９６）

【化738】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）および２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エタンアミン（４１．９４ｍｇ、３８０．７１μｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３．８１ｍｇ、５７１．０６μｍｏｌ、９９．４７μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、９分；）により精製して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５．７２ｍｇ、４６．７３μｍｏｌ、収率２４．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 3.69 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H); ES-LCMS m/z 337.2 [M+H]⁺.
（実施例１５４）

【0918】

Ｉ−１９７の合成

【化739】

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【0919】

合成スキーム：

【化740】

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【0920】

ステップ１： ［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール（Ｉ−１９７）

【化741】

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ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、１１０．７１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１１．９０当量）を０℃で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、０℃で水（０．５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール（６ｍｇ、１４．９１μｍｏｌ、収率１３．５％、純度１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.65 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.88 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 403.2 [M+H]⁺.
（実施例１５５）

【0921】

Ｉ−１９８ａ、Ｉ−１９８ｂおよびＩ−１９８ｃの合成

【化742】

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【0922】

合成スキーム：

【化743】

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【0923】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化744】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２７４．５４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（５１９．５６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、７００．２１μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．２５）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率７９．２％、純度９７．４％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.46 (td, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.02-6.86 (m, 2H), 4.49 (td, J = 4.8, 9.4 Hz, 1H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.23-2.10 (m, 2H); ES-LCMS m/z 477.1, 479.1 [M+H]⁺.

【0924】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化745】

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１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（５５６．６７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、５８５．９７μＬ、２．５当量）およびＤＭＡＰ（３７３．９３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．７）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（６００ｍｇ、６６４．１５ｕｍｏｌ、収率６５．１％、純度７５．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.26-8.18 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 3H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); ES-LCMS m/z 677.2, 679.2 [M+H]⁺.

【0925】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化746】

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トルエン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（５５０ｍｇ、６０８．８０μｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１．０２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、９５３．２７μＬ、４．６４当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８９．０９ｍｇ、１２１．７６μｍｏｌ、０．２当量）を、マイクロ波管に入れ、次いでＮ_２で１分間パージした。密封管をマイクロ波（１ｂａｒ）下、１２０℃で５時間加熱した。混合物に、ＫＦ水溶液（１０ｍＬ、１ｇ／１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（３４０ｍｇ、５２４．８３μｍｏｌ、収率９１．０％、純度９８．９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.27-3.11 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.34 (s, 9H); ES-LCMS m/z 641.4 [M+H]⁺.

【0926】

ステップ４： １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン

【化747】

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ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（３４０ｍｇ、５２４．８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、５１．４７当量）を添加した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（２５０ｍｇ、５１５．３６μｍｏｌ、収率９８．２％、純度９０．８％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.20 (td, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 4.9, 15.0 Hz, 1H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H); ES-LCMS m/z 441.3 [M+H]⁺.

【0927】

ステップ５： （１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（Ｉ−１９８ａ）および（１Ｓ）−１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（Ｉ−１９８ｂ）

【化748】

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ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（１００ｍｇ、２０６．１４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ_４（３１．１９ｍｇ、８２４．５７μｍｏｌ、４当量）を２０℃で分割して添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜７０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（１２．５０ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ、収率１３．７％、純度１００．０％）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．７４２、ｅｅ＝１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50 (td, J = 2.2, 10.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 1H), 5.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 443.2 [M+H]⁺；また、他方のエナンチオマー（１８．１７ｍｇ、４０．２２μｍｏｌ、収率１９．５％、純度９７．９％）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．３９８、ｅｅ＝８２．９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.75 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50-8.43 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 443.2 [M+H]⁺.
（実施例１５６）

【0928】

Ｉ−２００の合成

【化749】

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【0929】

合成スキーム：

【化750】

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【0930】

ステップ１： ５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン

【化751】

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キシレン（１５ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）および１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７７５．８０ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、７０℃で３０分間撹拌し、次いでＡｌＭｅ_３（２Ｍ、７．７８ｍＬ、２当量）（トルエン中２Ｍ、１９．４５ｍＬ、１当量）を７０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１０／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（７００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率３５．１％、純度８０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 206.3 [M+H]⁺.

【0931】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール

【化752】

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ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ’−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＤＩ（７５８．６２ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（１４２．８９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、０．５当量）の混合物を、１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４３％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１５０ｍｇ、６２７．４２μｍｏｌ、収率２６．８％、純度９６．７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55-8.36 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 232.1 [M+H]⁺.

【0932】

ステップ３： ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化753】

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ＰＯＣｌ_３（５９．３３ｇ、３８６．９４ｍｍｏｌ、３５．９６ｍＬ、６１６．７２当量）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１５０ｍｇ、６２７．４２μｍｏｌ、１当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（３０４．１２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３１８．１２μＬ、４当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを氷水で希釈し、次いでｐＨ＝８になるまで飽和ＮａＨＣＯ_３を上記溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡＣ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５）により精製して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１７２．６５μｍｏｌ、収率２７．５％、純度８６．２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50-8.42 (m, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 250.0, 252.1 [M+H]⁺.

【0933】

ステップ４： Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−２００）

【化754】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（５０ｍｇ、１７２．６５μｍｏｌ、１当量）、２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５７．０３ｍｇ、２２４．４５ｕｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（１１１．５７ｍｇ、８６３．２７μｍｏｌ、１５０．３７μＬ、５当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（１９．５４ｍｇ、４０．８５μｍｏｌ、収率２３．７％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.15 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (dt, J = 4.6, 7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.8, 11.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H); ES-LCMS m/z 406.1 [M+H]⁺.
（実施例１５７）

【0934】

Ｉ−２０１の合成

【化755】

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【0935】

合成スキーム：

【化756】

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【0936】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２０１）

【化757】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１１ｍｇ、２４．２７μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５．４３ｍｇ、２９．１３μｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（１５．６９ｍｇ、１２１．３７μｍｏｌ、２１．１４μＬ、５当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４．３２ｍｇ、８．７２μｍｏｌ、収率３５．９％、純度９８．２％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.48 (s, 1H), 8.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.17 (m, 1H); ES-LCMS m/z 414.2 [M+H]⁺.
（実施例１５８）

【0937】

Ｉ−２０２の合成

【化758】

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【0938】

合成スキーム：

【化759】

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【0939】

ステップ１： ５−フルオロ−Ｎ’−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン

【化760】

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キシレン（１０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１当量）および４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７０７．０２ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＡｌＭｅ_３（２Ｍ、３．９３ｍＬ、１．２当量）を混合物に１００℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、５−フルオロ−Ｎ’−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジンの生成物（１．０９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率５８．９％、純度７７．７％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.14 (s, 3H); ES-LCMS m/z 220.2 [M+H]⁺.

【0940】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール

【化761】

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ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ’−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−カルボキサミジン（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＤＩ（７９９．２０ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（３０１．０７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１４％〜４４％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１２０ｍｇ、４１２．８２μｍｏｌ、収率１６．８％、純度９６．９％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 2.28 (s, 3H); ES-LCMS m/z 246.1 [M+H]⁺.

【0941】

ステップ３： ４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化762】

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２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オール（１５０ｍｇ、４２２．７９μｍｏｌ、１当量、２ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（６９．１２ｍｇ、５７０．３６μｍｏｌ、７２．３０μＬ、１．３５当量）およびＰＯＣｌ_３（１１．４０ｇ、７４．３８ｍｍｏｌ、６．９１ｍＬ、１７５．９１当量）の混合物を、１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、氷水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、３７９．２８μｍｏｌ、収率８９．７％、純度１００．０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.44 (s, 3H) ; ES-LCMS m/z 264.0, 266.0 [M+H]⁺.

【0942】

ステップ４： Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−２０２）

【化763】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２０ｍｇ、７５．８６μｍｏｌ、１当量）、２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２１．２０ｍｇ、８３．４４μｍｏｌ、１．１当量、ＨＣｌ）およびＤＩＥＡ（４９．０２ｍｇ、３７９．２８μｍｏｌ、６６．０６μＬ、５当量）の混合物を、９０℃で１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、９分）により精製して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（４．６６ｍｇ、９．２１μｍｏｌ、収率１２．１％、純度９７．３％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.76 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 7.6, 11.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); ES-LCMS m/z 420.2 [M+H]⁺.
（実施例１５９）

【0943】

Ｉ−２０３の合成

【化764】

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【0944】

合成スキーム：

【化765】

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【0945】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート

【化766】

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トルエン（２８０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４ｇ、８９．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２２．５５ｇ、２２２．８１ｍｍｏｌ、３１．０１ｍＬ、２．５当量）およびＤＰＰＡ（２６．９８ｇ、９８．０４ｍｍｏｌ、２１．２４ｍＬ、１．１当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。ｔ−ＢｕＯＨ（６６．０６ｇ、８９１．２４ｍｍｏｌ、８５．２４ｍＬ、１０当量）を上記溶液に添加し、混合物をＮ_２下、１３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４９）は、出発物質が完全に消費され、主要なスポットが形成されたことを示した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４９）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（６．０ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ、収率２３．６％、純度８０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 13.80-13.47 (m, 1H), 9.35 (br s, 1H), 8.58-7.94 (m, 1H), 1.44 (br s, 9H).

【0946】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート

【化767】

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ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、１当量）、ラネーＮｉ（５ｇ、水中）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２．１９ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ、２８％、１当量）の混合物を脱気し、Ｈ_２で３回パージし、混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの粗生成物（３．４７ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ、収率９３．７％、純度９３．９％）を紫色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.65 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.50 (br s, 2H), 1.50-1.36 (m, 9H); ES-LCMS m/z 143.1 [M-t-Bu+H]⁺.

【0947】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバメート

【化768】

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ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１．５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣＨＯ（９３８．７６ｍｇ、３１．２６ｍｍｏｌ、４．４当量）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（４．４７ｇ、７１．０６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．２０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバメート（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率５４．４％、純度７３．０％）を赤褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.29 (s, 1H), 2.64 (s, 6H), 1.49 (s, 9H).

【0948】

ステップ４： Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミン

【化769】

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ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバメート（１．２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミンの粗生成物（６２９ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.47 (s, 1H), 3.32 (s, 6H).

【0949】

ステップ５： ３−（ジメチルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化770】

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Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４，５−ジアミン（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｎ ＮａＯＨ水溶液によりｐＨを９〜１０に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の残留物およびメチル（Ｚ）−３−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヒドロキシ−プロパ−２−エノエート（３３２．４４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量）を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−（ジメチルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールの粗生成物（６１６ｍｇ、粗製、２ＨＯＡＣ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.71 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 2.72-2.52 (m, 6H); ES-LCMS m/z 274.2 [M+H]⁺.

【0950】

ステップ６： ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン

【化771】

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ＰＯＣｌ_３（１６．５０ｇ、１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（６１６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＯＡＣ）の溶液を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを０℃で氷水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨを９〜１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２１）により精製して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（１９０ｍｇ、６５１．３３μｍｏｌ、収率４１．５％、純度１００％）を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.10 (s, 6H); ES-LCMS m/z 292.2, 294.2 [M+H]⁺.

【0951】

ステップ７： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（Ｉ−２０３）

【化772】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（４０ｍｇ、１３７．１２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５３．１７ｍｇ、４１１．３７μｍｏｌ、７１．６５μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２８．５６ｍｇ、１７８．２６μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％〜５５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（２７．０３ｍｇ、５５．３５μｍｏｌ、収率４０．３％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17-8.12 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 416.1 [M+H]⁺.
（実施例１６０）

【0952】

Ｉ−２０４ａの合成

【化773】

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【0953】

合成スキーム：

【化774】

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【0954】

ステップ１： （２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノ−５−メトキシ−インダン−１−オン

【化775】

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ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の５−メトキシインダン−１−オン（５ｇ、３０．８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を４５℃に加熱し、亜硝酸イソペンチル（５．４２ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ、６．２３ｍＬ、１．５当量）および濃ＨＣｌ（１２Ｍ、５．１４ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を４５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。スラリーを濾過し、真空中で乾燥させて、（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノ−５−メトキシ−インダン−１−オン（５．０ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ、収率７３．８％、純度８７．０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.47 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H), 3.92-3.84 (m, 3H), 3.71 (s, 2H); ES-LCMS m/z 192.1 [M+H]⁺.

【0955】

ステップ２： （２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−アミン

【化776】

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ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）および濃Ｈ_２ＳＯ_４（３．５ｍＬ）中の（２Ｅ）−２−ヒドロキシイミノ−５−メトキシ−インダン−１−オン（５ｇ、２２．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％）を添加した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを１０〜１１に調整し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−メトキシインダン−２−アミンの粗生成物（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、収率５０．４％、純度９３．７％）を褐色固体として得た。５−メトキシインダン−２−アミン（１ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＡＤ−３＿ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）、ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：５５％〜５５％、分）により３回分離して、（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−アミン（２２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率２３．４％、純度１００％）（Ｒ_ｔ＝３．５８１分、ｅｅ＝１００％、［α］^２２_Ｄ＝２４．７３３（１３．５ｍｇ／１０ｍＬ、ＣＨＣｌ_３））を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (dt, J = 6.7, 14.6 Hz, 2H), 2.71-2.59 (m, 2H); ES-LCMS m/z 164.2 [M+H]⁺.また、（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−アミン（３５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率３７．３％、純度１００％）（Ｒ_ｔ＝３．７６２分、ｅｅ＝１００％、［α］^２２_Ｄ＝−１６．６６６（１０．３ｍｇ／１０ｍＬ、ＣＨＣｌ_３））を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 2.5, 8.3 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.15 (dt, J = 6.8, 14.7 Hz, 2H), 2.71-2.57 (m, 2H); ES-LCMS m/z 164.2 [M+H]⁺.

【0956】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン

【化777】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（５０ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６６．４６ｍｇ、５１４．２１μｍｏｌ、８９．５６μＬ、３当量）および（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−アミン（３６．３７ｍｇ、２２２．８２μｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（７１ｍｇ、１２３．１８μｍｏｌ、収率７１．９％、純度７２．６％）を赤褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.17-8.10 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.46-3.37 (m, 2H), 2.93 (s, 6H); ES-LCMS m/z 419.2 [M+H]⁺.

【0957】

ステップ４： （２Ｒ）−２−［［３−（ジメチルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−２０４ａ）

【化778】

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ＨＢｒ水溶液（５ｍＬ、６０％）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（７１ｍｇ、１２３．１８μｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％〜５３％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（２Ｒ）−２−［［３−（ジメチルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（３３．８４ｍｇ、６７．８４μｍｏｌ、収率５５．１％、純度９５．７％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.68 (s, 1H), 9.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d, J =8.1 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 2H); ES-LCMS m/z 405.2 [M+H]⁺.
（実施例１６１）

【0958】

Ｉ−２０４ｂの合成

【化779】

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【0959】

合成スキーム：

【化780】

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【0960】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン

【化781】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミン（５０ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（６６．４６ｍｇ、５１４．２０μｍｏｌ、８９．５６μＬ、３当量）および（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−アミン（２７．９８ｍｇ、１７１．４０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（７１ｍｇ、１２８．２７μｍｏｌ、収率７４．８％、純度７５．６％）を赤褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.12-9.05 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (td, J = 2.2, 9.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.50 (ddd, J = 7.0, 12.6, 15.9 Hz, 2H), 3.01 (s, 6H); ES-LCMS m/z 419.2 [M+H]⁺.

【0961】

ステップ２： （２Ｓ）−２−［［３−（ジメチルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−２０４ｂ）

【化782】

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ＨＢｒ水溶液（５ｍＬ、６０％）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ７−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，７−ジアミン（７１ｍｇ、１２８．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−［［３−（ジメチルアミノ）−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（３２．５ｍｇ、７７．９５μｍｏｌ、収率６０．７％、純度９７．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.64 (s, 1H), 9.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 3.54 (s, 6H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H); ES-LCMS m/z 405.2 [M+H]⁺.
（実施例１６２）

【0962】

Ｉ−２０８の合成

【化783】

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【0963】

合成スキーム：

【化784】

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【0964】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２０８）

【化785】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２２５．６２μｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（４３．６５ｍｇ、２７０．７５μｍｏｌ、１．２当量）、ＤＩＥＡ（８７．４８ｍｇ、６７６．８７μｍｏｌ、１１７．９０μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５％〜３５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３７．１１ｍｇ、７５．３８μｍｏｌ、収率３３．４％、純度９８．７％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 374.2 [M+H]⁺.
（実施例１６３）

【0965】

Ｉ−２０９の合成

【化786】

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【0966】

合成スキーム：

【化787】

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【0967】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２０９）

【化788】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２２８．４２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８８．５６ｍｇ、６８５．２７μｍｏｌ、１１９．３６μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エタンアミン（４５ｍｇ、２７９．１５μｍｏｌ、１．２２当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％〜４５％、９分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２８．８９ｍｇ、５６．６４μｍｏｌ、収率２４．８％、純度９７．４％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57-8.50 (m, 2H), 8.31-8.24 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.12 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-LCMS m/z 388.2 [M+H]⁺.
（実施例１６４）

【0968】

Ｉ−２１０の合成

【化789】

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【0969】

合成スキーム：

【化790】

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【0970】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化791】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（４３．１７ｍｇ、２８５．５３μｍｏｌ、４１．９２μＬ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（７３．８１ｍｇ、５７１．０６μｍｏｌ、９９．４７μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１８５．４７μｍｏｌ、収率９７．４％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25-8.18 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.73-6.65 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H); ES-LCMS m/z 378.2 [M+H]⁺.

【0971】

ステップ２： ３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（Ｉ−２１０）

【化792】

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５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１８５．４７μｍｏｌ、１当量）およびＨＢｒ水溶液（４．４７ｇ、３３．１５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、純度６０％、１７８．７２当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（４０．７４ｍｇ、９３．３７μｍｏｌ、収率５０．３％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CO₃OD) δ ppm 8.87-8.85 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.77-6.68 (m, 2H), 6.60-6.51 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); ES-LCMS m/z 364.1 [M+H]⁺.
（実施例１６５）

【0972】

Ｉ−２１１の合成

【化793】

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【0973】

合成スキーム：

【化794】

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【0974】

ステップ１： Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２１１）

【化795】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−（２−アミノエチル）アニリン（２５．９２ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（７３．８１ｍｇ、５７１．０６μｍｏｌ、９９．４７μＬ、３当量）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％〜５０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７３．９９ｍｇ、１５５．１０μｍｏｌ、収率８１．５％、純度９８．９％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.94 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (td, J = 2.4, 8.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); ES-LCMS m/z 363.3 [M+H]⁺.
（実施例１６６）

【0975】

Ｉ−２１３の合成

【化796】

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【0976】

合成スキーム：

【化797】

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【0977】

ステップ１： ４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（Ｉ−２１３）

【化798】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１２ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２２８．４２μｍｏｌ、１当量）および４−（２−アミノエチル）フェノール（３７．６０ｍｇ、２７４．１１μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（８８．５７ｍｇ、６８５．２７μｍｏｌ、１１９．３６μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、７５℃で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、４−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］フェノール（５５．３７ｍｇ、１２６．９１μｍｏｌ、収率５５．６％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.84 (br s, 2H), 8.23-8.12 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63-6.57 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.96 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H); ES-LCMS m/z 364.0 [M+H]⁺.
（実施例１６７）

【0978】

Ｉ−２１４の合成

【化799】

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【0979】

合成スキーム：

【化800】

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【0980】

ステップ１： Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２１４）

【化801】

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ＤＩＥＡ（５ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３７６．０４μｍｏｌ、１当量）の混合物に、２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（９５．５５ｍｇ、３７６．０４μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５８．７３ｍｇ、１４１．１１μｍｏｌ、収率３７．５％、純度９７．２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H); ES-LCMS m/z 405.2 [M+H]⁺.
（実施例１６８）

【0981】

Ｉ−２１５の合成

【化802】

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【0982】

合成スキーム：

【化803】

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【0983】

ステップ１： ３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール（Ｉ−２１５）

【化804】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２２８．４２μｍｏｌ、１当量）、３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−オール（６０．３７ｍｇ、２８３．８７μｍｏｌ、１．２４当量、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４７．６１ｍｇ、１．１４μｍｏｌ、１９８．９４μＬ、５当量）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．２５）上で精製して、生成物である３−［２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール−５−オール（７３．１９ｍｇ、１７９．６９μｍｏｌ、収率７８．７％、純度９８．８％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.52 (br s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.77-8.55 (m, 2H), 8.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.07-7.93 (m, 2H), 7.20-7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.62-6.58 (m, 1H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H); ES-LCMS m/z 403.2 [M+H]⁺.
（実施例１６９）

【0984】

Ｉ−２１６ａの合成

【化805】

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【0985】

合成スキーム：

【化806】

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【0986】

ステップ１： （３Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２１６ａ）

【化807】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４７．３６ｍｇ、２０９．３９μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（１２３．０１ｍｇ、９５１．７６μｍｏｌ、１６５．７８μＬ、５当量）の混合物を、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−８−フルオロ−Ｎ−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２１．９８ｍｇ、５１．０６μｍｏｌ、収率２６．８％、純度１００．０％）を黄色固体として得た（ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．１０６、ｅｅ％＝９７．３％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.97 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (td, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 11.6 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.23 (m, 2H); ES-LCMS m/z 431.2 [M+H]⁺.
（実施例１７０）

【0987】

Ｉ−２１８の合成

【化808】

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【0988】

合成スキーム：

【化809】

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【0989】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２１８）

【化810】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３．８０ｍｇ、５７１．０６μｍｏｌ、９９．４７μＬ、３当量）および２−フェニルエタンアミン（３４．６０ｍｇ、２８５．５３μｍｏｌ、３５．８６μＬ、１．５当量）を添加した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３７．４３ｍｇ、８９．０５μｍｏｌ、収率４６．７８％、純度１００％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.83-8.78 (m, 2H), 8.17-8.13 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.01 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H); ES-LCMS m/z 348.2 [M+H]⁺.
（実施例１７１）

【0990】

Ｉ−２１９の合成

【化811】

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【0991】

合成スキーム：

【化812】

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【0992】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化813】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−アミン（３３．０５ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（７３．８０ｍｇ、５７１．０６μｍｏｌ、９９．４７μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１２２．０３μｍｏｌ、収率６４．１％、純度７９．２％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.06-8.95 (m, 1H), 8.58-8.43 (m, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.80-6.61 (m, 2H), 6.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H); ES-LCMS m/z 390.2 [M+H]⁺.

【0993】

ステップ２： （２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−２１９）

【化814】

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ＨＢｒ（５ｍＬ、水中６０％）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１２２．０３μｍｏｌ、１当量）を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（２３．５１ｍｇ、５２．４４μｍｏｌ、収率４３．０％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）（（ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．０９０、ｅｅ＝１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.08 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 3.54-3.42 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H), 2.41 (s, 3H); ES-LCMS m/z 376.2 [M+H]⁺.
（実施例１７２）

【0994】

Ｉ−２２０の合成

【化815】

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【0995】

合成スキーム：

【化816】

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【0996】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化817】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１５４．７９μｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−アミン（２６．８８ｍｇ、１５４．７９μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（６０．０２ｍｇ、４６４．３６μｍｏｌ、８０．８８μＬ、３当量）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１１５．６９μｍｏｌ、収率７４．７％、純度８０．５％）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.06-8.93 (m, 1H), 8.54-8.42 (m, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79-6.58 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.75-3.62 (m, 3H), 3.59 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 2.2 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 418.2[M+H]⁺.

【0997】

ステップ２： （２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−２２０）

【化818】

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ＨＢｒ（５ｍＬ、水中６０％）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メトキシインダン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１１５．６９μｍｏｌ、１当量）を、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（１７．２０ｍｇ、３６．１１μｍｏｌ、収率３１．２％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）（ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．０５０、ｅｅ＝９９．３７４％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 2H), 3.39 (td, J = 6.8, 13.9 Hz, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 404.2 [M+H]⁺.
（実施例１７３）

【0998】

Ｉ−２２２ａ、Ｉ−２２２ｂおよびＩ−２２２ｃの合成

【化819】

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【0999】

合成スキーム：

【化820】

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【1000】

ステップ１： ７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化821】

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ＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＩＳ（１．０１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ添加し、混合物を２０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＤＣＭおよびＭｅＣＮを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４１）により精製して、７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率６１．４％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.34-8.26 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 1H); ES-LCMS m/z 374.9 [M+H]⁺.

【1001】

ステップ２： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化822】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（３３３．６６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（６７２．８９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ、９０６．８６μＬ、３当量）の混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．３０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過した。固体をｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率７１．３％、純度９９．３％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10-7.90 (m, 3H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.86 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 499.1 [M+H]⁺.

【1002】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化823】

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１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．５８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、４当量）およびＤＭＡＰ（１．１０ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率７８．２％、純度９８．７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.39 (s, 9H); ES-LCMS m/z 699.2 [M+H]⁺.

【1003】

ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化824】

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トルエン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、２８２．６０μｍｏｌ、１当量）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（８８０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、８２２．４３μＬ、８．６２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０６．７８ｍｇ、２８２．６０μｍｏｌ、１当量）の混合物を、Ｎ_２で２分間バブリングし、密封した。反応混合物にマイクロ波（１ｂａｒ）下、１００℃で２時間照射を行った。反応を平行して５回行った。ＫＦ（１００ｍＬ、２Ｍ）を、合わせた混合物に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜４／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、７３２．１１μｍｏｌ、収率５１．８％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.80 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); ES-LCMS m/z 615.3 [M+H]⁺.

【1004】

ステップ５： １−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン

【化825】

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ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−アセチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、７３２．１１μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／Ｈ_２Ｏ（６Ｍ、１５０ｍＬ、１２２９．３３当量）を２０℃で添加した。混合物を３５℃で３時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＝８になるまでＮａＯＨ水溶液（１５％）で塩基性化し、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（３００ｍｇ、７２３．８８μｍｏｌ、収率９８．９％、純度１００．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.77 (br s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.84 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H); ES-LCMS m/z 415.1 [M+H]⁺.

【1005】

ステップ６： （１Ｓ）−１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（Ｉ−２２２ｂ）および（１Ｒ）−１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノール（Ｉ−２２２ａ）

【化826】

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ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−７−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］エタノン（２５０ｍｇ、６０３．２３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１１４．１１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５当量）を２０℃で少量ずつ添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、減圧下、３０℃で濃縮して、ＥｔＯＨおよびＴＨＦを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離した。ピーク１を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー（３２．７８ｍｇ、７６．８１μｍｏｌ、収率１２．７％、純度９７．６％）を白色固体として得た（ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．８２５、ｅｅ＝９８．８％；旋光度：［ａ］^２２．３_Ｄ＝−９．５４０（ＭｅＯＨ中１０．０４ｍｇ／１０ｍＬ））。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 3H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]⁺.ピーク２を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％〜７０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、残留物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ／ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により再度分離した。所望の画分を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７２％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（３０．１３ｍｇ、７２．３５μｍｏｌ、収率１２．０％、純度１００．０％）を白色固体として得た（ＳＦＣ：Ｒｔ＝７．０４２、ｅｅ＝９９．０％；旋光度：［ａ］^２２．２_Ｄ＝１．９１６（ＭｅＯＨ中６．４４ｍｇ／１０ｍＬ））。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (td, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.42-5.26 (m, 1H), 3.85 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.22 (m, 3H), 1.70 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 417.2 [M+H]⁺.
（実施例１７４）

【1006】

Ｉ−２２４の合成

【化827】

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【1007】

合成スキーム：

【化828】

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【1008】

ステップ１： Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ（Ｉ−２２４）

【化829】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、２２８．４２μｍｏｌ、１当量）および２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（７９．８９ｍｇ、２９６．９５μｍｏｌ、１．３当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（８８．５７ｍｇ、６８５．２７μｍｏｌ、１１９．３６μＬ、３当量）を添加し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１２分）により精製して、生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１６．７９ｍｇ、４０．１３μｍｏｌ、収率１７．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.95-7.82 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 11.0 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.01 (s, 1H), 3.78 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21-3.13 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); ES-LCMS m/z 419.2 [M+H]⁺.
（実施例１７５）

【1009】

Ｉ−２２５の合成

【化830】

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【1010】

合成スキーム：

【化831】

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【1011】

ステップ１： メチル７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート

【化832】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（５０ｍｇ、１９６．７７μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の溶液に、メチル７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（６３．５２ｍｇ、１９６．７７μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（７６．２９ｍｇ、５９０．３１μｍｏｌ、１０２．８２μＬ、３当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、１７３．７９μｍｏｌ、収率８８．３％、純度８９．３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.51-8.46 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (br s, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.08 (s, 3H); ES-LCMS m/z 463.2 [M+H]⁺.

【1012】

ステップ２： ７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【化833】

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ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、１７３．７９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、４．９６ｍＬ、５７．０９当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液によりｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、１６０．５６μｍｏｌ、収率９２．４％、純度９０．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.48 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 4.5, 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.89-3.83 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.08 (s, 3H); ES-LCMS m/z 449.2 [M+H]⁺.

【1013】

ステップ３： ［７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（Ｉ−２２５）

【化834】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、１６０．５６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、モルホリン（２０．９８ｍｇ、２４０．８４μｍｏｌ、２１．１９μＬ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（９１．５８ｍｇ、２４０．８４μｍｏｌ、１．５当量）およびＴＥＡ（３２．４９ｍｇ、３２１．１２μｍｏｌ、４４．７０μＬ、２当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％〜６３％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［７−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−モルホリノ−メタノン（２９．０９ｍｇ、５６．２１μｍｏｌ、収率３５．０％、純度１００％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 7.7, 11.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 8H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H); ES-LCMS m/z 518.3 [M+H]⁺.
（実施例１７６）

【1014】

Ｉ−２２６の合成

【化835】

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【1015】

合成スキーム：

【化836】

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【1016】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化837】

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１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（５９６．３１ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、３当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（８８７．７３ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、９３４．４５μＬ、２．５当量）を添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．７５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率８９．６％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 2.1, 9.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.42 (s, 9H); ES-LCMS m/z 651.2, 652.2 [M+H]⁺.

【1017】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化838】

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４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジル）ピリジン（２４．７２ｍｇ、９２．０９μｍｏｌ、０．１当量）およびジクロロニッケル；１，２−ジメトキシエタン（２０．２３ｍｇ、９２．０９μｍｏｌ、０．１当量）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中に添加した。混合物を、緑色溶液が得られるまで、Ｎ_２雰囲気下、５０℃で撹拌した。［Ｉｒ｛ｄＦＣＦ_３ｐｐｙ｝_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６（５１．６６ｍｇ、４６．０５μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｋ_２ＨＰＯ_４（３２０．８１ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、２当量）、およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［３−ブロモ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、９２０．９２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で上記混合物中に添加した。得られた混合物を撹拌し、これに、標準的な７２Ｗ ＬＥＤストリップライト電球を用いて２５℃で１２時間照射を行った。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１９０ｍｇ、２７４．０４μｍｏｌ、収率２９．８％、純度９２．７％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.83-8.76 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.47 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.38-5.29 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.46-1.39 (m, 9H); ES-LCMS m/z 643.3 [M+H]⁺.

【1018】

ステップ３： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２２６）

【化839】

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ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（７０ｍｇ、１００．９６μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＺｎＢｒ_２（２．２７ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ、１００当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．３５）は、１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を反応混合物中に添加し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨを８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．３５）により精製して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（塩基性条件；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜７５％、８分）により再精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−テトラヒドロフラン−２−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５．９１ｍｇ、１２．８５μｍｏｌ、収率１２．７％、純度９６．２％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.85 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H); ES-LCMS m/z 443.2 [M+H]⁺.
（実施例１７７）

【1019】

Ｉ−２２７の合成

【化840】

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【1020】

合成スキーム：

【化841】

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【1021】

ステップ１： １，３−ベンゾジオキソール−４−イル（トリメチル）スタンナン

【化842】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４−ヨード−１，３−ベンゾジオキソール（１００ｍｇ、４０３．２０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチル（トリメチルスタンニル）スタンナン（１３２．１０ｍｇ、４０３．２０μｍｏｌ、８３．６１μＬ、１当量）および４−ジフェニルホスファニルブチル（ジフェニル）ホスファン（１７．２０ｍｇ、４０．３２μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、Ｎ_２で１５分間パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９．０５ｍｇ、４０．３２μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．４４）は、より極性の低い１つの主要な新しいスポットが検出されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．４４）上で精製して、生成物である１，３−ベンゾジオキソール−４−イル（トリメチル）スタンナン（８０ｍｇ、２５２．７０μｍｏｌ、収率６２．７％、純度９０．０％）を無色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.88-6.76 (m, 3H), 5.91 (s, 2H), 0.42-0.26 (s, 9H).

【1022】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［５−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化843】

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ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１，３−ベンゾジオキソール−４−イル（トリメチル）スタンナン（５０ｍｇ、１５７．９４μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（７５．０６ｍｇ、１３４．２５μｍｏｌ、０．８５当量）の溶液を、Ｎ_２で２５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．９８ｍｇ、１５．００μｍｏｌ、０．０９５当量）およびＣｕＩ（２．８６ｍｇ、１５．００μｍｏｌ、０．０９５当量）を添加し、混合物をマイクロ波下、１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．４６）により精製して、生成物であるｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［５−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１０６．４２μｍｏｌ、収率６７．４％、純度８５．１％）を黄色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.03 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (br s, 2H), 7.23-7.14 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.09-6.04 (m, 2H), 4.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.06 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.36 (s, 9H); ES-LCMS m/z 640.4 [M+H]⁺.

【1023】

ステップ３： ５−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２２７）

【化844】

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ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ、１８７．９４当量）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［［５−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、１０６．４２μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全には消費されていないことを示した。混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、９分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（４７．７３ｍｇ、１００．０８μｍｏｌ、収率９４．０％、純度９９．８％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.23-3.18 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 440.3 [M+H]⁺.
（実施例１７８）

【1024】

Ｉ−２２９の合成

【化845】

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【1025】

合成スキーム：

【化846】

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【1026】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化847】

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ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２００ｍｇ、３１６．６６μｍｏｌ、１当量）、ピリミジン−５−イルボロン酸（４７．０８ｍｇ、３７９．９９μｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３０９．５２ｍｇ、９４９．９８μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２３．１７ｍｇ、３１．６７μｍｏｌ、０．１当量）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波（２ｂａｒ）下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３０）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２８８．５８μｍｏｌ、収率９１．１％、純度１００．０％）を黄色ガム状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.39 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 6H), 1.30 (s, 9H); ES-LCMS m/z 624.4 [M+H]⁺.

【1027】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２２９）

【化848】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１８０ｍｇ、２８８．５８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、混合物をＮ_２雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、９分）により精製して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％〜８６％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１２ｍｇ、２８．３３μｍｏｌ、収率９．８％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.51 (s, 2H), 9.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.47 (m, J = 8.6 Hz, 1H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 424.2 [M+H]⁺.
（実施例１７９）

【1028】

Ｉ−２３０の合成

【化849】

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【1029】

合成スキーム：

【化850】

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【1030】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ビニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２３０）

【化851】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ヨード−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（５５ｍｇ、１０９．７１μｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０．６９ｍｇ、３２９．１４μｍｏｌ、５５．８３μＬ、３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７８．７４ｍｇ、５４８．５７μｍｏｌ、５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４０．１４ｍｇ、５４．８６μｍｏｌ、０．５当量）の混合物を、Ｎ_２で２分間バブリングし、密封した。反応混合物にマイクロ波（２ｂａｒ）下、１２０℃で２時間照射を行った。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．２３）により、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ ５ｕ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニア ｖ／ｖ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％〜９０％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ビニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１５．４ｍｇ、３８．６５μｍｏｌ、収率３５．２％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.82 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.2, 17.6 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.07 (dd, J = 1.6, 17.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 399.2 [M+H]⁺.
（実施例１８０）

【1031】

Ｉ−２３２の合成

【化852】

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【1032】

合成スキーム：

【化853】

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【1033】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化854】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−アミン（３８．０１ｍｇ、１９０．３５μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（７３．８０ｍｇ、５７１．０６μｍｏｌ、９９．４７ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗化合物である５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１３０．９０μｍｏｌ、収率６８．８％、純度７２．８％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1034】

ステップ２： （２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−２３２）

【化855】

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ＨＢｒ溶液（７．４５ｇ、５５．２５ｍｍｏｌ、５ｍＬ、６０％、４２２．０６当量）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７０ｍｇ、１３０．９０μｍｏｌ、１当量）の混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、６分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（１７．２２ｍｇ、３８．２７μｍｏｌ、収率２９．２％、純度９９．６％、２ＨＣｌ、ｅｅ＝９８．２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (td, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); ES-LCMS m/z 376.1 [M+H]⁺.
（実施例１８１）

【1035】

Ｉ−２３４の合成

【化856】

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【1036】

合成スキーム：

【化857】

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【1037】

ステップ１： ５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化858】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、１５４．７９μｍｏｌ、１当量）、（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−アミン（２７．７９ｍｇ、１７０．２７μｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（６０．０１ｍｇ、４６４．３６μｍｏｌ、８０．８８μＬ、３当量）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミンの生成物（６０ｍｇ、１０２．６５μｍｏｌ、収率６６．３％、純度７１．４％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1038】

ステップ２： （２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（Ｉ−２３４）

【化859】

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ＨＢｒ溶液（５．２９ｇ、３９．２２ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ、６０％、３８４．３９当量）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メトキシインダン−２−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（６０ｍｇ、１０２．０４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、９分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（２Ｒ）−２−［［５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］インダン−５−オール（１３．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ、収率３０．７％、純度９９．０％、ＨＣｌ）（９７．１％ｅｅ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.21-3.09 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 404.3 [M+H]⁺.
（実施例１８２）

【1039】

Ｉ−２３５の合成

【化860】

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【1040】

合成スキーム：

【化861】

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【1041】

ステップ１： Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２３５）

【化862】

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ｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、８７．９２μｍｏｌ、１当量）および２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（２４．１５ｍｇ、１０５．５１μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３４．０９ｍｇ、２６３．７７μｍｏｌ、４５．９４μＬ、３．０当量）を添加した。混合物を８０℃で９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１０．９０ｍｇ、１９．９７μｍｏｌ、収率２２．７％、純度９９．９％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.86 (dd, J = 1.3, 2.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (td, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dt, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.9, 11.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 3H); ES-LCMS m/z 473.2 [M+H]⁺.
（実施例１８３）

【1042】

Ｉ−２３７の合成

【化863】

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【1043】

合成スキーム：

【化864】

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【1044】

ステップ１： ３−エチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２３７）

【化865】

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ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−ビニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１４０ｍｇ、１９６．７７μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ、純度１０％）の混合物を、Ｈ_２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、３−エチル−５−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（７．１３ｍｇ、１５．０６μｍｏｌ、収率７．７％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 401.2 [M+H]⁺.
（実施例１８４）

【1045】

Ｉ−２４０の合成

【化866】

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【1046】

合成スキーム：

【化867】

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【1047】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化868】

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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７８．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（８１．５３ｍｇ、５３６．５７μｍｏｌ、３当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１１３．８９ｍｇ、５３６．５７μｍｏｌ、３当量）およびｓｐｈｏｓパラダサイクル（１３．６１ｍｇ、１７．８９μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（３０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１６４．２８μｍｏｌ、収率９１．８％、純度５１．４％）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 9H), 1.48-1.45 (m, 6H), 1.37-1.35 (m, 9H); ES-LCMS m/z 626.4 [M+H]⁺.

【1048】

ステップ２： Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２４０＿

【化869】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１８５ｍｇ、１５１．９６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１７７．７６当量）を添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：２３％〜５３％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２７．５７ｍｇ、６３．６９μｍｏｌ、収率４１．９％、純度９８．３％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.19-3.12 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 426.2 [M+H]⁺.
（実施例１８５）

【1049】

Ｉ−２４１の合成

【化870】

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【1050】

合成スキーム：

【化871】

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【1051】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化872】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７８．８６μｍｏｌ、１当量）、ピリミジン−５−イルボロン酸（２２．１６ｍｇ、１７８．８６μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３．０９ｍｇ、１７．８９μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７４．８２ｍｇ、５３６．５７μｍｏｌ、３当量）を、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１６７．３１μｍｏｌ、収率９３．５％、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.23-9.22 (m, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.37 (s, 9H); ES-LCMS m/z 598.4 [M+H]⁺.

【1052】

ステップ２： Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２４１）

【化873】

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ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１６７．３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、Ｎ_２雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−５−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１７．９４ｍｇ、３４．１２μｍｏｌ、収率２０．４％、純度９６．４％、３ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.31 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 3H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 398.1 [M+H]⁺.
（実施例１８６）

【1053】

Ｉ−２４２の合成

【化874】

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【1054】

合成スキーム：

【化875】

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【1055】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ブロモ−４，６−ジフルオロ−フェニル）カルバメート

【化876】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７８．８６μｍｏｌ、１当量）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（７５．０８ｍｇ、５３６．５７μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３．０９ｍｇ、１７．８９μｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１７４．８２ｍｇ、５３６．５７μｍｏｌ、３当量）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、９７．７７μｍｏｌ、収率５４．７％、純度６０．０％）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.65-6.57 (m, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.58-3.44 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.50-1.45 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); ES-LCMS m/z 614.3 [M+H]⁺.

【1056】

ステップ２： ５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２４２）

【化877】

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ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ、１５３．４３当量）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［５−（３−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、７８．２１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、１０分）により精製し、続いて凍結乾燥して、５−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（３８．３２ｍｇ、７６．９７μｍｏｌ、収率９８．４％、純度９７．７％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 3H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 414.2 [M+H]⁺.
（実施例１８７）

【1057】

Ｉ−２４５の合成

【化878】

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【1058】

合成スキーム：

【化879】

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【1059】

ステップ１： ３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【化880】

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ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル３−オキソ−３−（３−ピリジル）プロパノエート（４４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）および４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３０７．３９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率６５．３％、粗製、２ＨＯＡＣ）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.19-9.17 (m, 1H), 8.83-8.78 (m, 1H), 8.27 (td, J = 1.9, 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 1.22 (d, J = 2.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 255.1 [M+H]⁺.

【1060】

ステップ２： ７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化881】

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ＰＯＣｌ_３（１５ｍＬ）中の３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール（６００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１当量、２ＨＯＡＣ）の溶液を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを、ＴＥＡでｐＨを７〜８に調整した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３５）上で精製して、７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、３２２．６６μｍｏｌ、収率２０．１％、純度８８．０％）を緑色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 1.5, 4.9 Hz, 1H), 8.46 (td, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 4.7, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.42 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 273.0 [M+H]⁺.

【1061】

ステップ３： （３Ｒ）−Ｎ−［３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２４５）

【化882】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ、１９３．６０μｍｏｌ、１当量）、（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３６．０６ｍｇ、１９３．６０μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（７５．０６ｍｇ、５８０．７９μｍｏｌ、１０１．１６μＬ、３当量）の混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物をＮ_２雰囲気下、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％〜７０％、７分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［３−イソプロピル−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４０．６５ｍｇ、７６．４２μｍｏｌ、収率３９．５％、純度１００．０％、３ＨＣｌ）を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1H), 9.17 (J = 8.2 Hz, 1H), 8.97 (J = 5.3 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.41 (td, J = 7.0, 13.8 Hz, 1H), 3.27 (J = 4.9 Hz, 1H), 3.13 (J = 9.7 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.42-2.22 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 3.1, 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 423.2 [M+H]⁺.
（実施例１８８）

【1062】

Ｉ−２４６の合成

【化883】

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【1063】

合成スキーム：

【化884】

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【1064】

ステップ１： ３−イソプロピル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオン

【化885】

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Ｎａ（３６７．３３ｍｇ、１５．９８ｍｍｏｌ、２当量）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に添加し、混合物を２４℃で２時間撹拌した。４−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１当量）およびジエチルプロパンジオエート（１．４１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ、１．１当量）を上記反応混合物中に添加し、８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、濾過した。得られた固体をＥｔＯＨで洗浄し、水（２０ｍＬ）に溶解した。次いで、溶液を氷浴中、濃塩酸でｐＨ＝１〜２に酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３−イソプロピル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオン（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率１９．４％、純度１００．０％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.80-7.73 (m, 2H), 3.02 (td, J = 6.7, 13.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 194.2 [M+H]⁺.

【1065】

ステップ２： ５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【化886】

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３−イソプロピル−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５，７−ジオン（２８５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）をＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ）中に添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜５／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３０）により精製して、５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率８８．４％、純度１００．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.10 (s, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 230.1, 232.1 [M+H]⁺.

【1066】

ステップ３： ５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン

【化887】

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ｉ−ＰｒＯＨ（６ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、８６９．２１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３３７．０２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、４５４．２０μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（１６７．１１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）により精製して、５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２４０ｍｇ、６７２．８３μｍｏｌ、収率７７．４％、純度９９．２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.71 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.33-3.18 (m, 3H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 354.1, 355.1 [M+H]⁺.

【1067】

ステップ４： ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート

【化888】

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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（１２０ｍｇ、３３６．４２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（１２３．３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、３当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１８３．５６ｍｇ、８４１．０４μｍｏｌ、１９３．２２μＬ、２．５当量）を添加した。混合物を１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．７５）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、２６２．３３μｍｏｌ、収率７７．９％、純度９６．９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.28 (td, J = 7.0, 13.9 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.67 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 554.3, 556.3 [M+H]⁺.

【1068】

ステップ５： ５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（Ｉ−２４６）

【化889】

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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［２−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−クロロ−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）アミノ］エチル］インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７４．８８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（１１１．３７ｍｇ、５２４．６５μｍｏｌ、３当量）、ｓｐｈｏｓパラダサイクル（１３．３０ｍｇ、１７．４９μｍｏｌ、０．１当量）および１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（８７．０６ｍｇ、５２４．６５μｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、マイクロ波下、１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ、４Ｍ）を添加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ水溶液によりｐＨ＝２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％〜６０％、１０分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−３−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２２．１０ｍｇ、４３．１３μｍｏｌ、収率２５．１％、純度１００．０％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.70 (s, 1H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 440.2 [M+H]⁺.
（実施例１８９）

【1069】

Ｉ−２４９ａ、Ｉ−２４９ｂおよびＩ−２４９ｃの合成

【化890】

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【1070】

合成スキーム：

【化891】

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【1071】

ステップ１： １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロリジン

【化892】

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トルエン（２００ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１８ｇ、１１５．２５ｍｍｏｌ、１当量）、ＴｓＯＨ（１９８．４７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．０１当量）の混合物に、ピロリジン（１２．３０ｇ、１７２．８８ｍｍｏｌ、１４．４３ｍＬ、１．５当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロリジン（２４ｇ、１０３．２１ｍｍｏｌ、収率８９．６％、純度９０％）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.17 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.12 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.45-2.43 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H).

【1072】

ステップ２： ７−フェナシル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン

【化893】

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トルエン（２００ｍＬ）中の１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピロリジン（２４ｇ、１０３．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下で加熱還流し、トルエン（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（２０．５４ｇ、１０３．２１ｍｍｏｌ、１当量）をゆっくりと添加した。混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＮ_２雰囲気下、１１０℃でさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ＝０．４）上で精製して、７−フェナシル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１３ｇ、４２．６５ｍｍｏｌ、収率４１．３％、純度９０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01-7.93 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 4.17-4.06 (m, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.64-3.45 (m, 2H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.89-1.77 (m, 1H); ES-LCMS m/z 275.1 [M+H]⁺.

【1073】

ステップ３： ２’−フェニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−１，４，６，７−テトラヒドロインドール］

【化894】

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密封管内の７−フェナシル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５ｇ、１６．４０ｍｍｏｌ、１当量）および（ＮＨ_４）_２ＣＯ_３（５．００ｇ、５２．０４ｍｍｏｌ、５．５６ｍＬ、３．１７当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物に、水（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２’−フェニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−１，４，６，７−テトラヒドロインドール］（４ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ、収率８６．０％、純度９０％）を褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.07-7.86 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 256.1 [M+H]⁺.

【1074】

ステップ４： ２−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オン

【化895】

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アセトン（３０ｍＬ）中の２’−フェニルスピロ［１，３−ジオキソラン−２，５’−１，４，６，７−テトラヒドロインドール］（３．９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、１３．７５ｍＬ、１当量）を添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でｐＨを７に調整し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３）上で精製して、２−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オン（０．７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率１６．９％、純度７０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.15 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 212.1 [M+H]⁺.

【1075】

ステップ５： ２−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オンオキシム

【化896】

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ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オン（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２４４．６４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１６５．７８ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４）上で精製して、２−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オンオキシム（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率６２．２％、純度８０％）を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H); ES-LCMS m/z 227.1 [M+H]⁺.

【1076】

ステップ６： ２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン

【化897】

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ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の２−フェニル−１，４，６，７−テトラヒドロインドール−５−オンオキシム（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（２００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．８９当量）をＮ_２雰囲気下で添加した。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮して、２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（２５０ｍｇ、９４２．１１μｍｏｌ、収率７６．１％、純度８０％）を黒褐色固体として得た。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.50-7.46 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.86-2.63 (m, 3H), 2.30 (dd, J = 8.9, 14.8 Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H); ES-LCMS m/z 213.2 [M+H]⁺.

【1077】

ステップ７： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｒ）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−２４９ｂ）および２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−Ｎ−［（５Ｓ）−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−２４９ａ）

【化898】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（２０７．８４ｍｇ、７８３．２４ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＥＡ（２５３．０７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３４１．０７μＬ、３当量）の溶液に、４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２００ｍｇ、６５２．７０μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．５）上で精製して、残留物を得、これをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％、分）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。ピーク１を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：７５％〜１００％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、エナンチオマー（１８．６８ｍｇ、３１．１６μｍｏｌ、収率４．８％、純度９６．２４９％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝５．２２９分、ｅｅ＝９５．５２２％、［α］^２６．５_Ｄ＝＋２４．３３９、（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．１０１５ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.89 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.43 (td, J = 2.2, 9.8 Hz, 1H), 8.18-8.07 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14-7.03 (m, 1H), 6.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.77-4.60 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 1H), 2.93-2.71 (m, 4H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 468.3 [M+H]⁺.ピーク２を濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、続いて凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（２３．４１ｍｇ、４０．５８μｍｏｌ、収率６．２％、純度１００％、３ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒｔ＝６．０７４分、ｅｅ＝１００％、［α］^２６．５_Ｄ＝−２６．００２、（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．１００２ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.90 (br s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.23-8.04 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.17-7.03 (m, 1H), 6.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.92-2.66 (m, 4H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 468.3 [M+H]⁺.
（実施例１９０）

【1078】

Ｉ−２５２ａ、Ｉ−２５２ｂおよびＩ−２５２ｃの合成

【化899】

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【1079】

合成スキーム：

【化900】

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【1080】

ステップ１： ２−クロロ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化901】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、７４９．９１μｍｏｌ、１当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（１１３．４８ｍｇ、７４９．９１μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（３８７．６８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、５２２．４８μＬ、４当量）の混合物を、５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．５０）上で精製して、２−クロロ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、３９７．５２μｍｏｌ、収率５３．０％、純度９９．３％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (dd, J = 1.5, 4.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 5.3, 15.3 Hz, 1H), 2.99-2.45 (m, 3H), 2.24-2.08 (m, 2H); ES-LCMS m/z 300.1 [M+H]⁺.

【1081】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２５２ｂ）および２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２５２ａ）

【化902】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、３９７．５２μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（１６８．０４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９．０９ｍｇ、３９．７５μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５１８．０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、４当量）を、マイクロ波管に入れ、Ｎ_２雰囲気で１分間パージした。密封管をマイクロ波下、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１、Ｒ_ｆ＝０．４０）により精製して、残留物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離して、エナンチオマー（１９．３６ｍｇ、５２．０４μｍｏｌ、収率１３．１％、純度９６．９％、ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．０４０、ｅｅ＝１００％、旋光度：［α］^２３．９_Ｄ＝−８．５４２（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．０７５ｇ／１００ｍＬ））を赤色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.5, 4.2 Hz, 1H), 8.56-8.48 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.84-4.78 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 4.9, 15.2 Hz, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 361.2 [M+H]⁺また、他方のエナンチオマー（１７．５４ｍｇ、４７．８６μｍｏｌ、収率１２．０％、純度９８．３％）を赤色固体として得た（ＳＦＣ：Ｒｔ＝４．９４１、ｅｅ＝１００％、旋光度：［α］^２５．０_Ｄ＝＋１０．９７３（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．０５４ｇ／１００ｍＬ））。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.44 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 1.2, 4.2 Hz, 1H), 8.57-8.49 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 4.2, 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 5.0, 15.0 Hz, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H); ES-LCMS m/z 361.2 [M+H]⁺.
（実施例１９１）

【1082】

Ｉ−２５３の合成

【化903】

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【1083】

合成スキーム：

【化904】

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【1084】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化905】

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（３Ｒ）−Ｎ−［８−ブロモ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２０２．７９μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６６．０７ｍｇ、２０２．７９μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１４８．３９ｍｇ、２０２．７９μｍｏｌ、１当量）および１−テトラヒドロピラン−２−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（５６．４１ｍｇ、２０２．７９μｍｏｌ、１当量）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜１／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１２２．２７μｍｏｌ、収率６０．３％、純度９６．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.41-9.38 (m, 2H), 8.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.49-8.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.66-5.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.89 (d, 1H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.59-3.57 (m, 1H), 3.15-2.88 (m, 4H), 2.23 (br s, 2H), 1.64-1.52 (m, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.85-0.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 550.3 [M+H]⁺.

【1085】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２５３）

【化906】

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ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（２−テトラヒドロピラン−２−イルピラゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（７０ｍｇ、１２２．２７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、１５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、ｐＨが７〜８になるまでＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％〜８３％、８分）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１９．４５ｍｇ、３３．８３μｍｏｌ、収率２７．７％、純度１００．０％、３ＨＣｌ、［α］^２６．４_Ｄ＝＋１３．３２９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９８ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.29-9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.89-4.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.17-3.12 (m, J = 5.5, 14.8 Hz, 1H), 3.04-2.88 (m, 3H), 2.24-2.23 (d, J = 3.7 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 466.2 [M+H]⁺.
（実施例１９２）

【1086】

Ｉ−２５４の合成

【化907】

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【1087】

合成スキーム：

【化908】

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【1088】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化909】

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ｔ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−メチルスルフィニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、１５６．０６μｍｏｌ、１当量）およびモルホリン（４０．７９ｍｇ、４６８．１７μｍｏｌ、４１．２０μＬ、３当量）を、マイクロ波管に入れ、Ｎ_２で１分間パージした。密封管をマイクロ波下、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４２．４６μｍｏｌ、収率９１．３％、純度９０％）を黄色油状物として得、これを精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 6.7, 13.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.79-3.74 (m, 8H), 3.23 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.15-3.07 (m, 3H), 2.26 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 1.65 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 632.3 [M+H]⁺.

【1089】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２５４）

【化910】

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ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、１４２．４６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ、９４．８１当量）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−モルホリノ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２８．１９ｍｇ、５９．３２μｍｏｌ、収率４１．６％、純度９８．５％、ＨＣｌ、［α］^２４．７_Ｄ＝＋８４．３２７、ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０７４ｇ／１００ｍＬ）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 4H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.35-2.18 (m, 2H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 432.3 [M+H]⁺.
（実施例１９３）

【1090】

Ｉ−２５５の合成

【化911】

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【1091】

合成スキーム：

【化912】

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【1092】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２５５）

【化913】

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１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２４２．０３μｍｏｌ、１当量）、３−ピリジルボロン酸（８９．２５ｍｇ、７２６．０８μｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７．９７ｍｇ、２４．２０μｍｏｌ、０．１当量）およびチオフェン−２−カルボニルオキシ銅（１３８．４６ｍｇ、７２６．０８μｍｏｌ、３当量）を、マイクロ波管に入れ、Ｎ_２で１分間パージした。密封管をマイクロ波下、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％〜６５％、８分）により２回精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（３−ピリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２８．３９ｍｇ、５６．０８μｍｏｌ、収率２３．２％、純度９８．１％、２ＨＣｌ、［α］^２５．１_Ｄ＝＋３４．２６１（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０７１ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.69 (s, 1H), 9.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.16-8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.13-2.90 (m, 3H), 2.44-2.24 (m, 2H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 424.3 [M+H]⁺.
（実施例１９４）

【1093】

Ｉ−２５６の合成

【化914】

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【1094】

合成スキーム：

【化915】

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【1095】

ステップ１： エチル１−アミノイミダゾール−２−カルボキシレート

【化916】

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−１０℃に冷却したＤＭＦ（８０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、７．８５ｍＬ、１．１当量）を添加した。混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した。混合物に、Ｎ−ジフェニルホスホリルヒドロキシルアミン（１．８３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１５℃で１１．５時間撹拌した。混合物を−１０℃にて飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。濾過後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を濃縮して、エチル１−アミノイミダゾール−２−カルボキシレート（３ｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36-1.33 (m, 3H); ES-LCMS m/z 156.0 [M+H]⁺.

【1096】

ステップ２： エチル１−［ビス（エトキシカルボニル）アミノ］イミダゾール−２−カルボキシレート

【化917】

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ＴＨＦ（８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８０ｍＬ）中のエチル１−アミノイミダゾール−２−カルボキシレート（５．３ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（１２．６７ｇ、１１９．５６ｍｍｏｌ、７当量）およびエチルカルボノクロリデート（８．４７ｇ、７８．０５ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ、４．５７当量）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。混合物に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．６）上で精製して、エチル１−［ビス（エトキシカルボニル）アミノ］イミダゾール−２−カルボキシレート（２．６９ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率３６．８％、純度７０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 4.44-4.33 (m, 4H), 4.19-4.08 (m, 2H), 1.39 (td, J = 7.3, 16.3 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 300.1 [M+H]⁺.

【1097】

ステップ３： １Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオン

【化918】

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ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル１−［ビス（エトキシカルボニル）アミノ］イミダゾール−２−カルボキシレート（２．１ｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１当量）およびＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（９７．５０ｇ、７７８．９９ｍｍｏｌ、１０７．１４ｍＬ、１５８．５９当量）の溶液を、密封管内にて１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物に、ＰＥ／ＭｅＯＨ（１０／１、５０ｍＬ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。濾過後、ＰＥ／ＭｅＯＨ（１０／１、１５ｍＬ）で洗浄し、濾過ケーキを真空中で乾燥させた。粗生成物（１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１〜１／２、ＴＬＣ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１、Ｒ_ｆ＝０．３）上で精製して、１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオン（０．９ｇ、収率９６．４％、純度８０．０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.02 (br s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (br s, 1H), 7.07 (s, 1H).

【1098】

ステップ４： ２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

【化919】

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１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２，４−ジオン（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、塩酸塩（７２３．９５ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、２当量）およびＰＯＣｌ_３（８７．１８ｇ、５６８．５７ｍｍｏｌ、５２．８４ｍＬ、２１６．２１当量）の混合物を、密封管内にて１２０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物にＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率４８．３％、純度６０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.09 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); ES-LCMS m/z 189.2, 191.1 [M+H]⁺.

【1099】

ステップ５： （３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化920】

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ＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＥＡ（４９２．３４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、６６３．５３μＬ、３当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２３６．５１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、７０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．４）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（２２０ｍｇ、６３６．３８μｍｏｌ、収率５０．１％、純度９８．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.83 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86-4.84 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 4.9, 15.7 Hz, 1H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.29-2.17 (m, 2H); ES-LCMS m/z 339.1 [M+H]⁺.

【1100】

ステップ６： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２５６）

【化921】

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１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロイミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２８９．２６μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（８１．５２ｍｇ、５７８．５２μｍｏｌ、２当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２８２．７４ｍｇ、８６７．７８μｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２１．１７ｍｇ、２８．９３μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で２時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．３）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）イミダゾ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０．９７ｍｇ、１５２．６５μｍｏｌ、収率５２．８％、純度１００％、［α］^２６．９_Ｄ＝＋９．２７２（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．１０１ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.30 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.42 (td, J = 2.1, 9.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 3.26 (br s, 1H), 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 7.2, 15.3 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H); ES-LCMS m/z 399.9 [M+H]⁺.
（実施例１９５）

【1101】

Ｉ−２５７の合成

【化922】

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【1102】

合成スキーム：

【化923】

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【1103】

ステップ１： ２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化924】

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ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、４９９．９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９３．８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、２６１．２４μＬ、３当量）および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エタンアミン（８８．１１ｍｇ、５４９．９３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２）により精製して、２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９０ｍｇ、２７１．５７μｍｏｌ、収率５４．３％、純度９７．７％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.61 (dd, J = 1.3, 4.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 4.3, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 324.1 [M+H]⁺.

【1104】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｉ−２５７）

【化925】

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２−クロロ−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、１５０．８７μｍｏｌ、１当量）、（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（２５．５１ｍｇ、１８１．０５μｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１１．０４ｍｇ、１５．０９μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１４７．４７ｍｇ、４５２．６２μｍｏｌ、３当量）を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中でマイクロ波管に入れた。密封管をマイクロ波下、１１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２４．０２ｍｇ、５１．４２μｍｏｌ、収率３４．１％、純度９７．９％、２ＨＣｌ）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.03 (s, 1H), 9.01 (dd, J = 1.3, 4.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 4.3, 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85-6.71 (m, 1H), 4.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 385.2 [M+H]⁺.
（実施例１９６）

【1105】

Ｉ−２５８の合成

【化926】

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【1106】

合成スキーム：

【化927】

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【1107】

ステップ１： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化928】

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１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３００ｍｇ、７０３．１５μｍｏｌ、１当量）および２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４４３．１５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液を脱気し、Ｎ_２でパージし、次いでチオフェン−２−カルボニルオキシ銅（２６８．１７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６４．３９ｍｇ、７０．３１μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物をＮ_２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．５５）により精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（６０ｍｇ、１２７．９７μｍｏｌ、収率１８．２％、純度９１．４％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.34 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 8.9, 15.0 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 429.3 [M+H]⁺.

【1108】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２５８）

【化929】

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（５５ｍｇ、１１７．３１μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物をＨ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（ＨＣｌ条件；カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５５％〜８５％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１６．６０ｍｇ、３６．７４μｍｏｌ、収率３１．３％、純度９５．３％、［α］^２５．０_Ｄ＝＋９．７３９（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９８ｇ／１００ｍＬ））を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 2.0, 11.5 Hz, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.10-2.88 (m, 4H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 431.3 [M+H]⁺.
（実施例１９７）

【1109】

Ｉ−２５９ａ、Ｉ−２５９ｂおよびＩ−２５９ｃの合成

【化930】

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【1110】

合成スキーム：

【化931】

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【1111】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−Ｎ−［（５Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−２５９ｂ）および２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−Ｎ−［（５Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−アミン（Ｉ−２５９ａ）

【化932】

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ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１００ｍｇ、３７９．２８μｍｏｌ、１当量）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミン（５６．８２ｍｇ、４１７．２１μｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＥＡ（１４７．０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１９８．１９μＬ、３当量）の混合物を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．６０）により精製して、粗生成物を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ／ＩＰＡ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。ピーク１を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、エナンチオマー（２０．５０ｍｇ、５６．４１μｍｏｌ、収率１４．９％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝１．４８８、ｅｅ＝１００％、［α］^２６．１_Ｄ＝−３２．７３１（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．１０８ｇ／１００ｍＬ））をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.50-8.41 (m, 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.72 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 4.8, 15.2 Hz, 1H), 2.88-2.71 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (dq, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H); ES-LCMS m/z 364.2 [M+H]⁺.ピーク２を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（１９．３２ｍｇ、５３．１７μｍｏｌ、収率１４．０％、純度１００．０％、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝１．６９１、ｅｅ＝１００％、［α］^２６．０_Ｄ＝＋１０．５９５（ＣＨＣｌ_３、ｃ＝０．１０２ｇ／１００ｍＬ））をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.51 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 8.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.87-2.73 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 1H); ES-LCMS m/z 364.2 [M+H]⁺.
（実施例１９８）

【1112】

Ｉ−２６２の合成

【化933】

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【1113】

合成スキーム：

【化934】

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【1114】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボキシレート

【化935】

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ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、３３５．５１μｍｏｌ、１当量）の溶液を、密封管内にて７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＮａＨＣＯ_３水溶液によりｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／２、Ｒ_ｆ＝０．５３）により精製して、メチル２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、９６．８４μｍｏｌ、収率２８．８％、純度８８．６％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.57 (br s, 1H), 8.67-8.48 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55-7.42 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 4.8, 15.3 Hz, 1H), 3.09-2.97 (m, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H); ES-LCMS m/z 458.2 [M+H]⁺.

【1115】

ステップ２： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボン酸

【化936】

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ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボキシレート（１４０ｍｇ、３０６．０４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（７３．２９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、５０℃で１２時間撹拌した。溶液を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液によりｐＨを６に調整し、濃縮して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボン酸（１２０ｍｇ、１８７．００μｍｏｌ、収率６１．１％、純度６９．１％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.69 (s, 1H), 9.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 7.08-6.89 (m, 2H), 4.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.19-2.88 (m, 3H), 2.53-2.08 (m, 2H); ES-LCMS m/z 444.1 [M+H]⁺.

【1116】

ステップ３： ［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−モルホリノ−メタノン（Ｉ−２６２）

【化937】

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ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボン酸（５０ｍｇ、７７．９１μｍｏｌ、１当量）、モルホリン（２０．３６ｍｇ、２３３．７４μｍｏｌ、２０．５７μＬ、３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（３５．５５ｍｇ、９３．５０μｍｏｌ、１．２当量）およびＴＥＡ（２３．６５ｍｇ、２３３．７４μｍｏｌ、３２．５３μＬ、３当量）を添加した。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％〜６２％、７分）により精製し、続いて凍結乾燥して、［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−イル］−モルホリノ−メタノン（１５．１８ｍｇ、２５．９３μｍｏｌ、収率３３．２％、純度１００％、２ＨＣｌ、［α］^２４．３_Ｄ＝＋２０．８６３（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０５９ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.52 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.99-4.92 (m, 1H), 3.81 (s, 8H), 3.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.17-2.91 (m, 3H), 2.46-2.23 (m, 2H); ES-LCMS m/z 513.3 [M+H]⁺.
（実施例１９９）

【1117】

Ｉ−２６３ａ、Ｉ−２６３ｂおよびＩ−２６３ｃの合成

【化938】

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【1118】

合成スキーム：

【化939】

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【1119】

ステップ１： （２Ｓ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−２−アミン（Ｉ−２６３ａ）および（２Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−２−アミン（Ｉ−２６３ｂ）

【化940】

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ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（１２０ｍｇ、３９１．６２μｍｏｌ、１当量）および１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−２−アミン（６７．４５ｍｇ、３９１．６２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４０４．９１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、５４５．７１μＬ、８当量）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し、濃縮して、Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−２−アミン（１２０ｍｇ、２７４．６５μｍｏｌ、収率７０．１％、純度９７．８％）を得、これをキラルＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４０％〜４０％）により分離して、ピーク１およびピーク２を得た。ピーク１を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％〜９８％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、エナンチオマー（３１．５１ｍｇ、６２．９７μｍｏｌ、収率１６．１％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝５．０９２、ｅｅ＝９９．４１％、［α］^２４．５_Ｄ＝＋３７．７０６（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９３ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.94 (s, 1H), 9.43-9.40 (m, 2H), 8.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 2H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 6.6, 13.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 428.2 [M+H]⁺.ピーク２を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：６８％〜９８％、８分）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して、他方のエナンチオマー（２４．５４ｍｇ、４９．０４μｍｏｌ、収率１２．５％、純度１００．０％、２ＨＣｌ、ＳＦＣ：Ｒ_ｔ＝６．７４９、ｅｅ＝９９．７６％、［α］^２４．６_Ｄ＝−４１．０１８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０８７ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.43-9.40 (m, 2H), 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.45-8.41 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, J = 7.0, 15.1 Hz, 2H), 5.67-5.60 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 2H), 3.24-3.21 (m, J = 7.2, 14.1 Hz, 2H), 3.04-2.99 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 428.2 [M+H]⁺.
（実施例２００）

【1120】

Ｉ−２６４の合成

【化941】

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【1121】

合成スキーム：

【化942】

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【1122】

ステップ１： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化943】

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１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３００ｍｇ、７２６．０８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＡＰ（２６６．１２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＢｏｃ_２Ｏ（９５０．７８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６当量）を添加した。混合物を１１０℃で１０時間撹拌した。混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（９５０．７８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、１．００ｍＬ、６当量）を添加した。混合物を１１０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．７）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（４２０ｍｇ、６３７．７１μｍｏｌ、収率８７．８％、純度９０．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.10-8.04 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 4.76-4.74 (m, 1H), 3.33-2.97 (m, 5H), 2.59-2.51 (m, 3H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.24-2.26 (m, 1H), 1.63 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 593.3 [M+H]⁺.

【1123】

ステップ２： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−メチルスルフィニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化944】

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（４００ｍｇ、６０７．３４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、オキソン（３７３．３７ｍｇ、６０７．３４μｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１５℃で３時間撹拌した。濾過した後、濾液にＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１、Ｒ_ｆ＝０．２）上で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−メチルスルフィニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４０３．７０μｍｏｌ、収率６６．５％、純度９８．３％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.85-4.83 (m, 1H), 3.40 (td, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 3.34-3.01 (m, 4H), 2.94 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H), 1.45-1.29 (m, 15H); ES-LCMS m/z 631.3 [M+Na]⁺.

【1124】

ステップ３： ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−イソプロピル−２−（１−ピペリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート

【化945】

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ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（８−イソプロピル−２−メチルスルフィニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（１００ｍｇ、１６１．４８μｍｏｌ、１当量）およびピペリジン（１７２．４４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１２．５４当量）の溶液に照射を行い、マイクロ波下、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−イソプロピル−２−（１−ピペリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（８０ｍｇ、１３７．４４μｍｏｌ、収率８５．１％、純度９１．０％）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.60-4.59 (m, 1H), 3.79 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 3.35 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.27-3.14 (m, 3H), 3.02 (td, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 7.7, 14.6 Hz, 1H), 2.25 (br s, 1H), 2.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.54-1.39 (m, 12H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 530.4 [M+H]⁺.

【1125】

ステップ４： （３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（１−ピペリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２６４）

【化946】

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ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［［８−イソプロピル−２−（１−ピペリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−カルボキシレート（８０ｍｇ、１３７．４４μｍｏｌ、１当量）およびＴＦＡ（１．１２ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、７２８．００μＬ、７１．５４当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ ＡＳＢ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％〜８０％、８分）により精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［８−イソプロピル−２−（１−ピペリジル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（３４．５９ｍｇ、７１．５５μｍｏｌ、収率５２．１％、純度９６．４％、ＨＣｌ；旋光度：［α］^２２．２_Ｄ＝＋８２．４０９、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０９６ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 1H), 3.87 (br s, 4H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.37-2.15 (m, 2H), 1.74 (br s, 6H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 430.3 [M+H]⁺.
（実施例２０１）

【1126】

Ｉ−２６５の合成

【化947】

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【1127】

合成スキーム：

【化948】

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【1128】

ステップ１： ２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボキサミド（Ｉ−２６５）

【化949】

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ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、３０ｍＬ）中の２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボニトリル（１７０ｍｇ、３９６．５３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜０／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１、Ｒ_ｆ＝０．１１）により精製して、２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−４−［［（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−イル］アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−８−カルボキサミド（６０ｍｇ、１３５．６１μｍｏｌ、収率３４．２％、純度１００％、［α］^２３．７_Ｄ＝＋２１．３６８（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０８８ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.79 (s, 1H), 9.56-9.41 (m, 2H), 8.78-8.67 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.23-2.77 (m, 4H), 2.22 (s, 2H); ES-LCMS m/z 443.1 [M+H]⁺.
（実施例２０２）

【1129】

Ｉ−２６７の合成

【化950】

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【1130】

合成スキーム：

【化951】

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【1131】

ステップ１： エチルＮ−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモチオイル］カルバメート

【化952】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン；塩酸塩（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）およびエチルＮ−（チオキソメチレン）カルバメート（５８５．４７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、エチルＮ−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモチオイル］カルバメート（１．１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率８７．３％、粗純度）の残留物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.52 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 283.0 [M+H]⁺.

【1132】

ステップ２： ２−チオキソ−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン

【化953】

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ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中のエチルＮ−［［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバモチオイル］カルバメート（１．１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６２ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ溶液（６ｍＬ）によりクエンチし、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体を収集して、２−チオキソ−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（９００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率８５．４％、純度８７．３％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.65 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H); ES-LCMS m/z 237.0 [M+H]⁺.

【1133】

ステップ３： ２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン

【化954】

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ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−チオキソ−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（９００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ）中のＮａＯＨ（２６６．１２ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加し、次いでＭｅＩ（４７２．２０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、２０７．１１μＬ、１当量）を滴下添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、減圧下で濃縮してＥｔＯＨを除去し、固体が形成され、濾過し、固体を収集して、２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（８００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率９０．２％、純度９３．８％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.16 (s, 1H), 2.64 (s, 3H); ES-LCMS m/z 251.1 [M+H]⁺.

【1134】

ステップ４： ４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン

【化955】

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ＰＯＣｌ_３（３４．４３ｇ、２２４．５５ｍｍｏｌ、２０．８７ｍＬ、２９９．４７当量）中の２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−オン（２００ｍｇ、７４９．８０μｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（２９０．７２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３９１．８０μＬ、３．０当量）の溶液を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２００ｍｇ、７４４．４７μｍｏｌ、収率９９．３％、粗純度）を黒褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.29 (s, 1H), 2.66-2.64 (m, 3H).

【1135】

ステップ５： （３Ｒ）−Ｎ−［２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン

【化956】

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ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン（２００ｍｇ、７４４．４７μｍｏｌ、１当量）および（３Ｒ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１６６．３９ｍｇ、８９３．３７μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９６２．１８ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ、１０当量）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３２）上で精製して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンの生成物（１５０ｍｇ、３５３．１０μｍｏｌ、収率４７．４％、純度９８．５％）を褐色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24-7.08 (m, 2H), 6.65 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 5.4, 15.4 Hz, 1H), 3.03-2.84 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H); ES-LCMS m/z 419.1 [M+H]⁺.

【1136】

ステップ６： （３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２６７）

【化957】

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１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−［２−メチルスルファニル−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１００ｍｇ、２３５．４０μｍｏｌ、１当量）および（５−フルオロ−３−ピリジル）ボロン酸（９９．５１ｍｇ、７０６．２０μｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７．２０ｍｇ、２３．５４μｍｏｌ、０．１当量）およびチオフェン−２−カルボニルオキシ銅（８９．７８ｍｇ、４７０．８０μｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物をＮ_２で１分間パージし、マイクロ波下、１２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜１０／３、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．３８）および分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤｕｒａＳｈｅｌｌ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）−ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％〜７５％、８分）上で精製し、続いて凍結乾燥して、（３Ｒ）−Ｎ−［２−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミンの生成物（３６．０４ｍｇ、６６．３０μｍｏｌ、収率２８．２％、純度９９．４％、２ＨＣｌ、旋光度：（［α］^２４．３_Ｄ＝＋５１．４７４、（ＭｅＯＨ、ｃ＝０．０４８ｇ／１００ｍＬ））を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.48 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 4.91 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.10-2.90 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H); ES-LCMS m/z 468.2 [M+H]⁺.
（実施例２０３）

【1137】

Ｉ−２７０の合成

【化958】

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【1138】

合成スキーム：

【化959】

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【1139】

ステップ１： ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン

【化960】

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１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン（１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５１３．６６ｍｇ、６２８．９９μｍｏｌ、０．１当量）、ＫＯＡｃ（１．８５ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜３／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２３）上で精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１．５ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率９２．６％、純度８０％）を赤色油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.25 (s, 1H), 9.00 (br s, 2H), 1.33 (s, 12H).

【1140】

ステップ２： （３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（Ｉ−２７０）

【化961】

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１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−メチルスルファニル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（１５０ｍｇ、３５１．５７μｍｏｌ、１当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（２７１．６６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３２．１９ｍｇ、３５．１６μｍｏｌ、０．１当量）および銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボニルオキシ（１３４．０８ｍｇ、７０３．１５μｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０〜２／１、ＴＬＣ：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒ_ｆ＝０．２５）上で精製して、灰色固体を得、これをＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＤＭＦ（３／１／０．５、１０ｍＬ）でスラリー化した。濾過後、濾過ケーキをＭｅＣＮ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（３Ｒ）−Ｎ−（８−イソプロピル−２−ピリミジン−５−イル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−３−アミン（４２．３４ｍｇ、９９．７４μｍｏｌ、収率２８．４％、純度１００％、［α］^２４．５_Ｄ＝＋８３．１７５（ＤＭＳＯ、ｃ＝０．１０２ｇ／１００ｍＬ））を灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 10.75 (s, 1H), 9.57 (s, 2H), 9.26 (s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.99-2.81 (m, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ES-LCMS m/z 425.2 [M+H]⁺.

【1141】

本発明者らは、多数の本発明の実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために改変することができると理解される。したがって、本発明の範囲は、例示によって提示されている具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることを理解されよう。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【国際調査報告】

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