特表 2020-519563 リン含有化合物及びその製造並びにそれを用いた医薬品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-519563(P2020-519563A)

(43)【公表日】2020年7月2日

(54)【発明の名称】リン含有化合物及びその製造並びにそれを用いた医薬品

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/30 20060101AFI20200605BHJP

   C07F 9/32 20060101ALI20200605BHJP

   C07F 9/53 20060101ALI20200605BHJP

   C07F 9/655 20060101ALI20200605BHJP

   C07F 9/58 20060101ALI20200605BHJP

   C07F 9/572 20060101ALI20200605BHJP

   C07F 9/6503 20060101ALI20200605BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20200605BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20200605BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20200605BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20200605BHJP

   A61K 31/66 20060101ALI20200605BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/30CSP

   C07F9/32

   C07F9/53

   C07F9/655

   C07F9/58 Z

   C07F9/572 Z

   C07F9/6503

   A61P37/06

   A61P27/04

   A61K9/08

   A61K47/02

   A61K31/66

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】169

(21)【出願番号】特願2019-539245(P2019-539245)

(86)(22)【出願日】2018年5月21日

(85)【翻訳文提出日】2019年9月16日

(86)【国際出願番号】CN2018087629

(87)【国際公開番号】WO2019001171

(87)【国際公開日】20190103

(31)【優先権主張番号】201810291023.0

(32)【優先日】2018年4月3日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201710502653.3

(32)【優先日】2017年6月27日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】519257795

【氏名又は名称】▲維▼眸生物科技上海有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＶＩＶＡ ＶＩＳＩＯＮ ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100178434

【弁理士】

【氏名又は名称】李 じゅん

(72)【発明者】

【氏名】沈 旺

(72)【発明者】

【氏名】丁 悦

(72)【発明者】

【氏名】姜 浩

(72)【発明者】

【氏名】▲陳▼ 福利

(72)【発明者】

【氏名】汪 江峰

(72)【発明者】

【氏名】▲呉▼ ▲興▼▲龍▼

(72)【発明者】

【氏名】李 寸▲飛▼

(72)【発明者】

【氏名】▲楊▼ 立国

(72)【発明者】

【氏名】胡 彪

(72)【発明者】

【氏名】姜 ▲啓▼▲陽▼

(72)【発明者】

【氏名】安 治星

(72)【発明者】

【氏名】党 奎峰

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB24

4C076CC07

4C076CC10

4C076DD26

4C076DD30

4C076GG42

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA34

4C086MA17

4C086MA58

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZB08

4H050AA01

4H050AA02

4H050AA03

4H050AB20

4H050AC10

4H050AC40

4H050BD70

4H050WA13

4H050WA15

4H050WA25

4H050WA26

(57)【要約】

本発明はリン含有化合物を提供し、以下の構造に示される化合物である。該化合物は新規の免疫細胞移動阻害剤である。優れた親水性を有し、目薬に開発されることができる。免疫細胞の移動に対して大変強い阻害能力を有し、大多数のドライアイ患者の症状を緩和させることができる。
【化１】

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

リン含有化合物であって、下記構造に示される化合物であり、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、Ｈ、アルコキシ基、アミド基、アルキルアミド基から選ばれるものである；
ｎは０及び１から選ばれるものである；
ＸはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；
Ｚはカルボニル基、アルキル基、分岐鎖アルキル基、スルホニル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるものである；
Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
ＹはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；
Ｒ_４はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｇ１及びＧ２によって示される置換基は、ｍ−位、ｐ−位またはｏ−位においてベンゼン環上に配置されることを特徴とする、前記リン含有化合物。

【請求項2】

前記アリール基は、フェニル基及びその誘導体、ナフチル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のフェニル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のナフチル基及びその誘導体から選ばれるものである；
そのうち、前記誘導体はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものであることを特徴とする、請求項１に記載のリン含有化合物。

【請求項3】

前記Ｒ_４は以下の構造に示される基から選ばれるものであり、

【化2】

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ｎは０−５の整数から選ばれるものである；
前記ＡはＳ、Ｃ、Ｎ、Ｏから選ばれるものである；
前記Ｒ_４２はアリール基、アルキル基、アルキルアミド基、アルキルスルホニルアミド基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基から選ばれるものである；
そのうち、前記アリール基は６−１２員のアリール基及びその誘導体、５−１２員の芳香環上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置換されたヘテロアリール基から選ばれるものである；
そのうち、前記誘導体は芳香環上におけるいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである；
前記ヘテロアリール基上にはさらに−Ｎ−Ｒ_４２２の構造を有することができる；
前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；
前記シクロアルキル基は３−１２員のシクロアルキル基である；
前記置換されたシクロアルキル基は環上におけるいずれか一つまたは複数が、スルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基によって置換されたものである；
前記ヘテロシクロアルキル基は３−１２員のヘテロシクロアルキル基上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置換されたものである；
前記ヘテロシクロアルキル基上の炭素原子はさらにＣ＝Ｏ基及び／またはＳＯ及び／またはＳＯ_２基によって置換されることができる；
前記置換されたヘテロシクロアルキル基は環上においていずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基によって置換されたＮヘテロ、Ｏヘテロ或Ｓヘテロの四員、五員、六員または七員環のシクロアルキル基である；
前記置換されたヘテロシクロアルキル基上にはさらに−Ｎ−Ｒ_４２２の構造を有することができる；
前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；
前記Ｒ_４２はさらに下記構造に示される基から選ばれることができる；

【化3】

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前記Ｒ_４３、Ｒ_４４は同じまたは異なるアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基によって置換された炭素原子数が５以下のアルキル基である；
Ｇ３は３−１２員環である；
前記Ｇ３の環上の炭素原子はさらに一部がＯ、Ｓ、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２に置き換えられることができる；
前記Ｒ_４５はＧ３環上における一つまたは複数を置換する、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基であることを特徴とする、請求項１に記載のリン含有化合物。

【請求項4】

以下の構造に示された化合物であって、

【化4】

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そのうち、前記Ｃ_１及びＣ_２の間の炭素結合は単結合、二重結合または三重結合であることを特徴とする、請求項１に記載のリン含有化合物。

【請求項5】

以下の構造に示される化合物であり、

【化5】

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Ｒ_１１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれたものである；
Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれるものである；
Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
Ｙ_１はＨ、アルキル基から選ばれるものである；
Ｒ_４１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれるものである；
Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものであることを特徴とする、請求項４に記載のリン含有化合物。

【請求項6】

以下の構造に示される化合物であり、

【化6】

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そのうち、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４はＨ、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものであることを特徴とする、請求項５に記載のリン含有化合物。

【請求項7】

リン含有化合物の製造方法であって、
化合物Ａ及び化合物Ｃが、順次化合物Ｂ上にある活性部位と反応することで得られる；
そのうち、前記化合物Ａは下記構造に示される化合物である：

【化7】

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前記化合物Ｃは下記構造に示される化合物である：

【化8】

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前記化合物Ｂは下記構造に示される化合物である：

【化9】

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そのうち、Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′はそれぞれ一ペアの互いに反応し得る活性基であり、
反応過程において、Ｌ_１とＬ_１′の反応、Ｌ_２とＬ_２′の反応により目的生成物を得る；
Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；
ｎは１〜３の自然数から選ばれるものである；
Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
Ｒ_４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものであることを特徴とする、前記リン含有化合物の製造方法。

【請求項8】

前記Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′との間に、置換反応、付加反応、脱離反応または単置換反応が起きることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項9】

前記Ｌ_１はハロゲン、アミノ基、シアノ基、チオ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである；
前記Ｌ_１′はハロゲン、アルキニル基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；
前記Ｌ_２はハロゲン、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；
前記Ｌ_２′はハロゲン、アミノ基、チオ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものであることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項10】

前記化合物Ａと化合物Ｃとのモル比は１：０．１−１０である；
前記化合物Ｃと化合物Ｂとのモル比は１：０．１−１０であることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項11】

ステップ１、リン酸ジエステルの誘導体中にハロゲン化試薬を入れ、５０−１００℃の温度下において１−５時間反応した後、直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし基質１を得るステップ；
ステップ２、０℃以下の温度下において、エチニル安息香酸メチルの誘導体中において、順次グリニャール試薬及び基質１を入れ、０．１−２時間反応させ、酸溶液を用いて反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物１を得るステップ；
ステップ３、中間生成物１と脱エステル基試薬を反応させ、１００−１５０℃の温度下において２−５時間反応させ、酸溶液を入れ、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物２を得るステップ；
ステップ４、中間生成物２中において、順次Ｌ_２がアミノ基の化合物Ｃ、アルカリ性触媒を入れ、２０−５０℃の温度下において、１−１０時間反応させ、酸溶液で反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、アルキニル基を有するリン含有化合物を得るステップ；
具体的な工程ステップは上記に示される通りであることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項12】

前記アルキニル基を有するリン含有化合物は、還元反応、エステル化反応、アミド化反応、置換反応、付加反応中の一種類または複数種類の反応を行った後、対応のリン含有化合物を得ることを特徴とする、請求項１１に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項13】

請求項１−１２のいずれかに記載のリン含有化合物であって、免疫細胞移動阻害剤として使用されることを特徴とする、前記リン含有化合物の応用。

【請求項14】

請求項１−１２のいずれかに記載のリン含有化合物を含有する目薬であり、ドライアイの緩和及び治療に用いられるものであることを特徴とする、請求項１３に記載のリン含有化合物の応用。

【請求項15】

請求項１−１２のいずれかに記載のリン含有化合物を無菌生理塩水中に入れた後、水酸化ナトリウムを入れて攪拌して透明溶液を得る；
上記により得られた溶液中においてＮａＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５の間となるようにし、無菌生理塩水を加えて一定容量にした後、上記溶液中に窒素ガスを通気し、０．１−５時間泡を吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存し使用に備える；
そのうち、水酸化ナトリウム及びＮａＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液は他の緩衝液に置き換えられることができることを特徴とする、請求項１４に記載のリン含有化合物を含有する目薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬化学分野に係り、具体的には、リン含有化合物及びその製造方法並びにドライアイの治療における応用に係るものである。

【背景技術】

【0002】

涙液は目（眼球）に対して持続的に潤い及び潤滑を与え、視力及び目の快適性を維持する上における重要なポイントである。涙液は水、油脂、粘液、抗体及び特定のタンパク質（抗感染作用を有するもの）からなるものである。これらの成分は目の周囲に位置する特殊の腺体によって分泌されたものである。涙液システムにおいて不均衡が存在する場合、人間は目が乾いていると感じてしまう。

【0003】

ドライアイズ症候群はよく見られる眼球表面の炎症性疾患である。ドライアイの患者は目の痛み、光に対する過敏、痒さ、赤み（目の充血）及び視力のかすみを感じる可能性がある。ドライアイズ症候群は複数の誘発要因を有し、年齢、性別、環境、医薬品、手術、及び例えば自己免疫疾患、糖尿病、甲状腺疾患、リンパ腫などの全身性疾患によって引き起こされる。ドライアイが適切な診断及び治療を受けられなければさらには例えば感染症、眼表面の角化、角膜潰瘍及び結膜の鱗状化などの合併症を引き起こす可能性がある。

【0004】

このため、ドライアイは５〜１０％の人口を困らせる大変な疾患であり、特に長期間に渡ってコンピュータを使用する人、及び中年以上の人にとって深刻である。現在の眼科外来における患者の３０％以上がドライアイ患者である。ドライアイ患者は中国に多いものの、今までにドライアイの治療に用いられる医薬品が未だ認可されていない。患者は人口涙液によって一時的な緩解を得ている現状である。そのため、ドライアイを治療する医薬品は切実に必要とされている。

【0005】

ドライアイの罹患率と年齢は比例関係を呈し、５０歳以上の人の約２０％が程度の異なるドライアイを発している；性別もドライアイに影響し、女性、特に高齢女性におけるドライアイの罹患率は明らかに男性より高く、これは性ホルモンの分泌と関係がある可能性がある。ホワイトカラーの人達は長時間において空調環境下におり、長時間スクリーンを使用することによりこの人達のドライアイの罹患率は高い。ドライアイは一連の病理的過程であり、病状は軽度から重度まで連続的に発展し、且つ軽度、中度、重度の間に明らかな境界線はない。ドライアイの病因は複雑であるが、各種の原因によって引き起こされるドライアイの病理は似ている。免疫細胞が眼球の表面を浸潤して慢性の炎症を引き起こし、眼球表面に対してダメージをもたらす。現在、欧米市場においては二つの医薬品が認可されている：（１）シクロスポリンＡ懸濁液。当該医薬品は大変強い免疫系阻害剤であり、免疫系に対するダメージをもたらす可能性がある。これとともに、懸濁液であるため、長期間保管における安定性の問題、及び使用する際に患者の目に対して刺激を与えるなどの問題が存在する；（２）Ｌｉｆｉｔｉｇｒａｓｔ、該医薬品は２０１６年１２月に米国ＦＤＡによって認可され、免疫細胞移動阻害剤であり、免疫細胞が炎症部位に入ることを阻止することにより治療効果を得る；しかしながら該医薬品は親油性が高く（ｌｉｐｏｔｒｏｐｉｃ）、且つ臨床上において＞５０％の患者に対して治療効果がない。

【発明の概要】

【0006】

本発明は新規の免疫細胞移動阻害剤である。優れた親水性を有し、目薬に開発することができる。免疫細胞の移動に対して大変強い阻害能力を有し、大多数のドライアイ患者の症状を緩和させることができる。

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明はリン含有化合物を提供し、その特徴は、下記構造に示される化合物であり、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中において、
Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0008】

Ｒ_１におけるアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数が１−１２の分岐鎖、分岐鎖またはシクロアルキル基から選ばれるものである；

【0009】

アリール基は例えば、フェニル基、ナフチル基、キノリル基、またはベンゼン環におけるいずれかまたは複数のＣが炭素原子数１−３のアルキル基／フェニル基／ハロゲン／ニトロ基／アミノ基／スルホニル基／アミノ基／炭素原子数１−３のアルコキシ基に置換されたフェニル基、ナフチル基またはキノリル基から選ばれるものである；

【0010】

ベンジル基は例えば：ベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数のＣが炭素原子数１−３のアルキル基／フェニル基／ハロゲン／ニトロ基／アミノ基／スルホニル基／炭素原子数１−３のアルキル基によって置換されたベンジル基から選ばれるものである；

【0011】

Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、Ｈ、アルコキシ基、アミド基、アルキルアミド基から選ばれるものである；

【0012】

Ｒ_２におけるアルキル基は例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数が１−１２の分岐鎖、分岐鎖またはシクロアルキル基から選ばれるものである；

【0013】

アルコキシ基は例えば、メトキシ基、エトキシ基等の炭素原子数が１−１２の分岐鎖、分岐鎖またはシクロアルコキシ基から選ばれるものである；

【0014】

ｎは０及び１から選ばれるものである；

【0015】

ＸはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；

【0016】

Ｘにおいて、それがＣである場合、ここは（−ＣＨ_２−）または（−Ｃ（Ｒ_１Ｒ_２）−とすることができ、そのうち、Ｒ_１、Ｒ_２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば、Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン等である；）

【0017】

Ｘにおいて、それがＮである場合、ここは（−ＮＨ−）または（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−とすることができ、そのうち、Ｒ_Ｎは任意の同じまたは異なる置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である；）

【0018】

ＺはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれるものである；

【0019】

Ｚにおいて、それがＣである場合、ここはカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）、アルキル基（−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−、そのうち、ｎは１０以下の自然数である）、または（−Ｃ（Ｒ_１Ｒ２）−、分岐鎖アルキル基とすることができ、そのうち、Ｒ_１、Ｒ２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば、Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン等）とすることができる。

【0020】

Ｚにおいて、それがＮである場合、（−ＮＨ−）または（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−とすることができ、そのうち、Ｒ_Ｎは任意の置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基などである；）

【0021】

Ｒ_３はベンゼン環上のいずれか一つまたは複数を置換するＨ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；

【0022】

ＹはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；

【0023】

Ｙにおいて、それがＣである場合、ここは（−ＣＨ_２−）または（−Ｃ（Ｒ_１Ｒ_２）−とすることができ、そのうち、Ｒ_１、Ｒ_２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば：Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ハロゲン等である；）

【0024】

Ｙにおいて、それがＮである場合、ここは（−ＮＨ−）または（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−とすることができ、そのうち、Ｒ_Ｎは任意の置換基とすることができ、例えば：メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である）；

【0025】

Ｒ_４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0026】

Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0027】

Ｇ１及びＧ２に代表される置換基はｍ−位、ｐ−位、またはｏ−位においてベンゼン環上に配置される。

【0028】

さらには、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記アリール基はフェニル基及びその誘導体、ナフチル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のフェニル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のナフチル基及びその誘導体から選ばれるものである；
そのうち、前記誘導体は芳香環上のいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである。

【0029】

さらに、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記Ｘはアミノ（−ＮＨ−）、アミン（−Ｎ（Ｒ_３）−）から選ばれるものである；

【0030】

前記Ｙは（−ＮＨ−）、アミン（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−）、アンモニウム（−Ｎ^＋（Ｒ_４Ｒ_５）−から選ばれるものであり、そのうちＲ_Ｎは任意の置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である）、Ｒ４、Ｒ５は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えばメチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等であり、Ｎ^＋と配位するアニオンはハロゲンから選ぶことができる）。

【0031】

さらには、本発明はリン含有化合物を提供し、さらに以下の特徴を有する：即ち、前記Ｒ_４は以下の構造に示されるものから選ばれるものである：

【0032】

【化2】

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【0033】

ｎは０−５の整数から選ばれるものである；

【0034】

前記ＡはＳ、Ｃ、Ｎ、Ｏから選ばれるものである；

【0035】

前記Ｒ_４２はアリール基、アルキル基、アルキルアミド基、アルキルスルホニルアミド基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基から選ばれるものである；

【0036】

そのうち、前記アリール基は６−１２員のアリール基及びその誘導体、５−１２員の芳香環上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置換されたヘテロアリール基から選ばれるものである；

【0037】

そのうち、前記誘導体は芳香環上におけるいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである。

【0038】

前記ヘテロアリール基上にはさらに−Ｎ−Ｒ_４２２構造を有することができる；

【0039】

前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；

【0040】

前記シクロアルキル基は３−１２員のシクロアルキル基である；

【0041】

前記置換されたシクロアルキル基は、環上におけるいずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基によって置換されたものである；

【0042】

前記ヘテロシクロアルキル基は３−１２員のヘテロシクロアルキル基上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置き換えられたものである；

【0043】

前記ヘテロシクロアルキル基上の炭素原子はさらにＣ＝Ｏ基及び／またはＳＯ及び／またはＳＯ_２基によって置き換えられることができる；

【0044】

前記置換されたヘテロシクロアルキル基は環上におけるいずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基によって置換されたＮヘテロ、ＯヘテロまたはＳヘテロの四員、五員、六員または七員環のシクロアルキル基である；

【0045】

前記置換されたヘテロシクロアルキル基上はさらに−Ｎ−Ｒ_４２２の構造を有する；

【0046】

前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；

【0047】

前記Ｒ_４２はさらに下記構造に示される基から選ばれることができる；

【0048】

【化3】

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【0049】

前記Ｒ_４３、Ｒ_４４は同じまたは異なるアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基によって置換された炭素原子数が５以下のアルキル基である；

【0050】

Ｇ３は３−１２員環である；

【0051】

前記Ｇ３の環上における炭素原子はさらに一部がＯ、Ｓ、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２によって置き換えられることができる；

【0052】

前記Ｒ_４５はＧ３環上における一つまたは複数を置換するアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基である。

【0053】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、下記構造に示される化合物である：

【化4】

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【0054】

そのうち、前記Ｃ_１及びＣ_２はいずれも炭素原子であり、その間の炭素結合は単結合、二重結合または三重結合である。

【0055】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、以下の構造に示される化合物である：

【化5】

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【0056】

Ｒ_１１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれたものである；

【0057】

Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；

【0058】

Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基から選ばれるものである；

【0059】

Ｙ_１はＨ、アルキル基、アリール基から選ばれるものである；

【0060】

Ｒ_４１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれるものである；

【0061】

Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである。

【0062】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、下記構造に示される化合物である：

【化6】

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【0063】

そのうち、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４はＨ、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれるものである。

【0064】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記リン含有化合物は以下に示される化合物から選択される化合物である：

【0065】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ） Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0066】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｈｙｄｒｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ） Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0067】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0068】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0069】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0070】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｅｔｈｏｘｙ（ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0071】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0072】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ） Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0073】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0074】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0075】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｙｌ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0076】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0077】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｈｙｄｒｏｘｙ（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0078】

また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
化合物Ａ及び化合物Ｃから、順次化合物Ｂ上にある活性部位と反応することにより前記リン含有化合物を得る；

【0079】

そのうち、前記化合物Ａは下記構造に示される化合物である：

【化7】

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【0080】

前記化合物Ｃは下記構造に示される化合物である：

【化8】

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【0081】

前記化合物Ｂは下記構造に示される化合物である：

【化9】

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【0082】

そのうち、Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′はそれぞれ一ペアの互いに反応し得る活性基であり、反応過程において、Ｌ_１とＬ_１′の反応、Ｌ_２とＬ_２′の反応により目的生成物を得る；

【0083】

Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0084】

Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；

【0085】

ｎは１〜３の自然数から選ばれるものである；

【0086】

Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；

【0087】

Ｒ_４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0088】

Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである。

【0089】

また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
前記Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′との間に、置換反応（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、付加反応、脱離反応または単置換反応（ｓｉｎｇｌｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）が起きることにより、Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′との間に結合を形成する。

【0090】

また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、前記Ｌ_１はハロゲン、アミノ基、シアノ基、チオ基 、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである。

【0091】

前記Ｌ_１′はハロゲン、アルキニル基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；

【0092】

前記Ｌ_２はハロゲン、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；

【0093】

前記Ｌ_２′はハロゲン、アミノ基、チオ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである。

【0094】

さらには、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
前記化合物Ａと化合物Ｃとのモル比は１：０．１−１０である；
前記化合物Ｃと化合物Ｂとのモル比は１：０．１−１０である。

【0095】

さらには、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、具体的な工程ステップは以下に示される通りである：
ステップ１、リン酸ジエステルの誘導体中にハロゲン化試薬を入れ、５０−１００℃の温度下において１−５時間反応した後、直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして基質１を得る；

【0096】

本ステップは、リン酸ジエステルの誘導体を、活性反応基を有する基質にするためのものであり、例えば直接活性基Ｌ１を有する化合物Ａを利用するであれば、該ステップ１を省略できる。

【0097】

本発明において、リン酸ジエステルの誘導体は以下の構造に示される化合物である。

【0098】

【化10】

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【0099】

Ｒ_１１１、Ｒ_１１２、Ｒ_１１３はアリール基（例えばフェニル基、ナフチル基、キノリル基などのアリール基）、アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのアルキル基）から選択されるものである；

【0100】

ハロゲン化試薬は一般的に塩化チオニル（ジクロロスルホキシド）、ホスゲン、臭素等のハロゲンを提供する試薬を使用する。

【0101】

該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。

【0102】

該反応において、１００ｍｇあたりのリン酸ジエステルの誘導体に対して、添加されるハロゲン化試薬の量は０．５−４ｍｌである。

【0103】

ステップ２、０℃以下の温度下において、エチニル安息香酸メチルの誘導体中において、順次グリニャール試薬及び基質１を入れ、０．１−２時間反応させ、酸溶液を用いて反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物１を得るものである。

【0104】

本発明において、エチニル基安息香酸メチルの誘導体は以下の構造に示される化合物である：

【化11】

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【0105】

そのうち、Ｒ_３１１はいずれか一つまたは複数のハロゲン、ニトロ基、アリール基（例えばフェニル基、ナフチル基、キノリル基等のアリール基）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのアルキル基）等によって置換されたものから選ばれるものである；

【0106】

該エチニル基とギ酸メチル基はｐ−位、ｏ−位またはｍ−位とすることができる；

【0107】

該エチニル安息香酸メチルの誘導体とグリニャール試薬と基質との質量比は、１：０．０１−１０：１：−１０である；

【0108】

該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。

【0109】

該反応は好ましくはエーテル系溶媒中において行われる。

【0110】

クエンチング反応に用いられる酸は無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である；

【0111】

該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。

【0112】

ステップ３、中間生成物１と脱エステル基試薬を、１００−１５０℃の温度下において２−５時間反応させ、酸溶液を入れ、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物２を得る；

【0113】

該中間生成物１と脱エステル基試薬の質量比は１：０．５−３である；

【0114】

該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。

【0115】

クエンチング反応に用いられる酸は好ましくは無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である；

【0116】

該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。

【0117】

ステップ４、中間生成物２において、順次Ｌ_２がアミノ基の化合物Ｃ、アルカリ性触媒を入れ、２０−５０℃の温度下において、１−１０時間反応させ、酸溶液で反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、アルキニル基を有するリン含有化合物を得る。

【0118】

該中間生成物２、化合物Ｃ及びアルカリ性触媒のモル比は１：１−５：５−２０である。

【0119】

エッチング反応に用いられる酸は好ましくは無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である。

【0120】

該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。

【0121】

前記反応過程はいずれも精製せずに直接次のステップの案に用いることができ、それぞれのステップの収率は約５０−９５％で、総収率は約５０−８０％である。

【0122】

前記過程の具体的な反応式は以下に示す通りである：

【0123】

【化12】

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【0124】

さらには、本発明はリン含有化合物の製造方法を提供し、さらに以下の特徴を有する：即ち、前記アルキニル基含有のリン含有化合物は、還元反応、エステル化反応、アミド化反応、置換反応、付加反応中の一種類または複数種類の反応により、対応のリン含有生成物を得るものである。

【0125】

また、本発明は前記リン含有化合物の応用について提供し、その特徴は以下である：一種の免疫細胞移動阻害剤として使用できる。

【0126】

また、本発明はさらに前記リン含有化合物の応用を提供し、その特徴は以下である：前記リン含有化合物を含む目薬であって、ドライアイの緩和及び治療に用いることができる。

【0127】

該目薬製剤の製造方法はいかなる通常の製剤法を用いることができる。

【0128】

例えば、前記化合物を１０−２００倍重量の無菌生理食塩水中に入れ、０．０１−１倍のアルカリ溶液を入れて、攪拌して透明溶液を得る：さらに前記溶液中に緩衝液を入れて、溶液のｐＨが６．５−７．５の間となるようにする；さらに得られた水溶液中に無菌生理塩水を入れ、全体体積が元の体積の１．５−２０倍となるようにする。さらに上記溶液に窒素ガスを通気し、０．５〜１０時間ガスを吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存する。使い捨ての点眼液袋中に入れて使用に備える。そのうち、前記水酸化ナトリウムとＮａＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液は他の緩衝液によって置き換えられることもできる。

【発明の効果】

【0129】

本発明の作用と効果は以下である：

【0130】

本発明において、新規のリン含有化合物が合成され、新規の免疫細胞移動阻害剤である。優れた親水性を有し、目薬に開発しやすく、免疫細胞の移動に対して大変強い阻害能力を有し、大多数のドライアイ患者の症状を緩和させることができる。

【発明を実施するための形態】

【実施例1】

【0131】

【化13】

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【0132】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）

【0133】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0134】

【化14】

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【0135】

ステップＡ：メトキシフェニルホスホリルクロリド（Ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１．１）

【0136】

１５０ｍｇのフェニルリン酸ジメチルを量り、４ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガスの保護下において、７５℃下において２時間反応した後にロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0137】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（フェニル（メトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物１．２）

【0138】

５０ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下において入０．２ｍｌ ２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物１．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してから入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液で反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（５０ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８２．６（Ｍ＋１）である。

【0139】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物１．３）

【0140】

化合物１．２（５０ｍｇ）とヨウ化リチウム（５０ｍｇ）を１ｍｌのピリジン中に溶解して窒素ガス下で保護し、１２０℃下において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションしればよくさらに精製する必要がない。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５４．６（Ｍ＋１）である。

【0141】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１．４）

【0142】

化合物１．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物４０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６６９．５（Ｍ＋１）である。

【0143】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物１）

【0144】

化合物１．４を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１ｅｑ）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、逆相高速液体クロマトグラフィーを行い、凍結乾燥された生成物１０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例2】

【0145】

【化15】

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【0146】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0147】

具体的な反応式は以下に示される通りである：：

【0148】

【化16】

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【0149】

ステップＡ：（ｍ−メトキシフェニル）エトキシホスホリルクロリド（化合物２．１）

【0150】

２００ｍｇのｍ−メトキシフェニルリン酸ジエチルを量り、４ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガス保護下において、７５℃下で１２時間反応した後に直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0151】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物２．２）

【0152】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスで保護し、さらに０℃下において入０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物２．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させてさらに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物（１００ｍｇ，６０％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．６（Ｍ＋１）である。

【0153】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物２．３）

【0154】

化合物２．２（１００ｍｇ）とヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌのピリジン中に溶解させ窒素ガスで保護を行い、１２０℃で３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよくさらなる精製を必要とない。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８４．６（Ｍ＋１）である。

【0155】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジル（化合物２．４）

【0156】

化合物２．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物８０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６９９．５（Ｍ＋１）である。

【0157】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２）

【0158】

化合物２．４（４０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス保護下において、−４０℃下で０．２ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングし、３０ｍｌＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して１５ｍｇの生成物を得る。

【0159】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９５．５（Ｍ＋１）である。

【0160】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）。

【実施例3】

【0161】

【化17】

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（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0162】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【化18】

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【0163】

化合物２．５（１０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下で１．５ｈ水素反応した後にろ過を行う。ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし精製することで３ｍｇ生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９９．６（Ｍ＋１）である。

【0164】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例4】

【0165】

【化19】

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【0166】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0167】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0168】

【化20】

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【0169】

ステップＡ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４．１）

【0170】

化合物を１．４（２０ｍｇ）を０．５ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌する。適量の酢酸を入れてクエンチングを行い、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションしればよい。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６８３．６（Ｍ＋１）である。

【0171】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４）

【0172】

化合物４．１をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）である。

【0173】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例5】

【0174】

【化21】

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【0175】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0176】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0177】

【化22】

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【0178】

化合物４．１をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加え反応をクエンチングする。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９３．６（Ｍ＋１）である。

【0179】

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例6】

【0180】

【化23】

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【0181】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0182】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0183】

【化24】

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【0184】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−ヒドロキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物６．１）

【0185】

化合物２．２をＤＣＭ中に溶解させて低温において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌し、−４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合しロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0186】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９８．６（Ｍ＋１）である。

【0187】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物６．２）

【0188】

化合物６．１をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロパン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌させ、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレーターを用いてエバポレーションすることで目標精製物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。

【0189】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物６）

【0190】

化合物６．２を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１ｅｑ）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製により生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２７．５（Ｍ＋１）である。

【0191】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ，）１．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例7】

【0192】

【化25】

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【0193】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0194】

具体的な反応式は以下に示される通りである：：

【0195】

【化26】

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【0196】

ステップＡ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物７．１）

【0197】

化合物２．４（４０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌する。適量のメタノールでクエンチングさせ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。

【0198】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物７）

【0199】

化合物７．１（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃において水を入れて反応をクエンチングする。ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．５（Ｍ＋１）である。

【0200】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例8】

【0201】

【化27】

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【0202】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0203】

具体的な反応式は以下に示される通りである：：

【0204】

【化28】

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【0205】

化合物７．２（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、目的生成物４ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１３．６（Ｍ＋１）である。

【0206】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例9】

【0207】

【化29】

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【0208】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0209】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0210】

【化30】

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【0211】

ステップＡ：メチルフェニルホスホリルクロリド（化合物９．１）

【0212】

５００ｍｇのメチルフェニルリン酸メチルを量り、１０ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガス保護下において７５℃において２時間反応させた後に直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0213】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（フェニル（メチル）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物９．２）

【0214】

２００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを２ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、０℃下において０．６６ｍｌ的２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物９．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解してから入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液で反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、精製して生成物（２００ｍｇ，６０％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３６６．６（Ｍ＋１）である。

【0215】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物９．３）

【0216】

化合物９．２（２００ｍｇ）とヨウ化リチウム（２００ｍｇ）を２ｍｌピリジン中に溶解させて窒素ガス下において保護を行い、１２０℃で３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればさらなる精製を必要とない（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５２．６（Ｍ＋１）である。

【0217】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物９．４）

【0218】

化合物９．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。精製して、目的生成物１５０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６６７．５（Ｍ＋１）である。

【0219】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物９）

【0220】

化合物９．４（２０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解して低温下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌し、それから−４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合してロータリーエバポレーターを用いてエバポレーションして精製生成物１０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５７７．６（Ｍ＋１）である。

【0221】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例10】

【0222】

【化31】

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【0223】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0224】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0225】

【化32】

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【0226】

化合物９．４（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物３ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８１．６（Ｍ＋１）である。

【0227】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ．）である。

【実施例11】

【0228】

【化33】

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【0229】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0230】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【化34】

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【0231】

ステップＡ：（ｍ−メトキシフェニル）メチルリン酸エチル（化合物１１．１）

【0232】

化合物ｍ−メトキシリン酸ジエチル（２ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に入れ、７５℃下において終夜攪拌を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションした後に０℃下において３ｍｏｌ／Ｌのメチル塩化マグネシウム（５ｍｌ）を入れ、３０分間攪拌した後に０℃下において希塩酸溶液を入れて反応をクエンチングし、ＥＡで抽出を行い、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物（１．２ｇ，６８％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２１４．６（Ｍ＋１）である。

【0233】

ステップＢ：（ｍ−メトキシフェニル）メチル塩化ホスホリル（化合物１１．２）

【0234】

化合物１１．１（１５０ｍｇ）中において塩化チオニルを入れ、７０℃下において３時間攪拌し、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物を得る。

【0235】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物１１．３）

【0236】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下において０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物１１．２を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、精製して生成物を得る（９０ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９６．６（Ｍ＋１）である。

【0237】

ステップＤ：２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物１１．４）

【0238】

化合物１１．３（９０ｍｇ）を２ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、−４０℃下において０．４ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングさせ、３０ｍｌ酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、８０ｍｇの目的生成物を得る。ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３６８．６（Ｍ＋１）である。

【0239】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１１．５）

【0240】

化合物１１．４をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物７０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６８３．５（Ｍ＋１）である。

【0241】

ステップＦ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物１１）

【0242】

化合物１１．５（２０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス保護下において、−４０℃において０．５ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングし、３０ｍｌＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して８ｍｇ生成物を得る。

【0243】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９３．５（Ｍ＋１）である。

【0244】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例12】

【0245】

【化35】

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【0246】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0247】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0248】

【化36】

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【0249】

化合物７．１（１０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス下で保護を行い、−４０℃下において０．５ｍｌ三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、３０分間攪拌した後に水を入れてクエンチングを行い、３０ｍｌＥＡを用いて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、３ｍｇ生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２３．５（Ｍ＋１）である。

【0250】

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）， ４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝９．４，１Ｈ）である。

【実施例13】

【0251】

【化37】

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【0252】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0253】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0254】

【化38】

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【0255】

化合物７．１（１０ｍｇ）を１ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、水酸化カリウム（２０ｍｇ）を取って０．５ｍｌ水中に溶解させ、常温において５分間攪拌させる。濃塩酸でＰＨ＝１となるように調整して ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して４ｍｇの生成物を得る。

【0256】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．６（Ｍ＋１）である。

【0257】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）である。

【実施例14】

【0258】

【化39】

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【0259】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0260】

【化40】

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【0261】

化合物１１．５（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇ Ｐｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物３ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）である。

【0262】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例15】

【0263】

【化41】

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【0264】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（４−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0265】

実施例１１とまったく同じステップを用いて、「ｍ−メトキシリン酸ジエチルエステル」を「ｐ−メトキシリン酸ジエチルエステル」に変更して、実施例１５を製造する。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９４．１（Ｍ＋１）である。

【0266】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【実施例16】

【0267】

【化42】

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【0268】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル

【0269】

実施例１３とまったく同じステップを用いて、「化合物７．１」を「化合物１．４」に変更することで実施例１６を製造する。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８０．１（Ｍ＋１）である。

【0270】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例17】

【0271】

【化43】

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【0272】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸

【0273】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0274】

【化44】

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【0275】

ステップＡ：３−（２−チオフェンアミド）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニンメチル（化合物１７．１）

【0276】

（（Ｓ）−３−アミノ−２−（（１，１−ジメチルエトキシ）アミド）プロピオン酸メチル、ＨＣｌ塩（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中に入れて攪拌を行う。得られた溶液中にＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０Ｍ水溶液，２５ｍＬ）、２−チオフェン塩化カルボニル（２−ＴｈｉｏｐｈｅｎｅＣａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１１ｍｍｏｌ）を入れる。反応を１０分間攪拌した後に、そのうちにＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、水層を分離させ、有機層を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、それから無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過させ、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし精製された化合物１７．１（３．３ｇ，１００％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）である。

【0277】

ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸メチルエステル（化合物１７．２）

【0278】

化合物１７．１（１．０ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，５ｍＬ）を入れ、２ｈ攪拌して反応させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、得られた生成物（塩酸塩）を次のステップの反応に用いる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）である。

【0279】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ｍ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物１７．３）

【0280】

化合物２．２（２．０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、１００ｍｇ Ｐｄ／Ｃ（５％）を入れ、常圧下において２ｈ水素化反応を行い、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物２．０ｇ．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０１．１（Ｍ＋１）を得る。

【0281】

ステップＤ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−ヒドロキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物１７．４）

【0282】

化合物１１．３（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス下において保護を行い、−４０℃下において３．０ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌する。−４０℃下において水を入れてクエンチングを行い、３０ｍｌＥＡで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、４５０ｍｇの目的生成物ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）を得る。

【0283】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸メチル（化合物１７．５）

【0284】

化合物１７．４（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、化合物１７．４（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物７０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋１）である。

【0285】

ステップＦ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸（化合物１７）

【0286】

化合物１７．５（１０ｍｇ）を１ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を０．５ｍｌ水中に溶解させ、混合し、常温において５分間攪拌させる。濃塩酸でＰＨ＝１に調整して ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、高圧液体クロマトグラフィーにより５．２ｍｇの生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋１）である。

【0287】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例18】

【0288】

【化45】

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【0289】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル３−イル）プロピオン酸

【0290】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0291】

【化46】

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【0292】

ステップＡ：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル３−イル）プロピオン酸メチルエステル）（化合物１８．１）

【0293】

化合物：ＢｏＣ−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチル（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中にメチル化ヨウ素（２ｍＬ）を入れ、４０℃において反応を攪拌し、反応が終了するまで攪拌する。反応温度を０℃に低下させ、溶液中に数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を添加する。反応を１時間攪拌した後、反応中に５ｍｌアセトンを入れ、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れる。得られた有機水溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行う（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）ことにより化合物１８．１を得る。

【0294】

ステップＢ：（Ｓ）−２−（（ｔ−ブチルメトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル―３−イル）プロピオン酸メチル（化合物１８．２）

【0295】

化合物１８．１（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解させ、１−クロロエチルクロロギ酸エステル（７．５ｍｍｏｌ）を入れ、反応を４０℃に加熱して２時間反応させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。乾燥されたメタノール（２０ｍＬ）を入れ、反応を１時間還流させ、さらにロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた中間生成物中にＤＣＭ（２０ｍｌ）、ＴＥＡ（１５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで温度を下げ、反応液中にメタンスルホニルクロリド（７．５ｍｍｏｌ）を入れる。１時間攪拌した後に、ＥｔＯＡ（８０ｍｌ）を用いて希釈を行い、２回水洗いし、乾燥して、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして化合物１８．２を得る。

【0296】

ステップＣ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−３−イル）プロピオン酸メチル（化合物１８．３）

【0297】

化合物１８．２（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，１ｍＬ）を入れ、反応を２ｈ攪拌させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、得られた生成物（塩酸塩）を直接次のステップの反応に用いる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）である。

【0298】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル―３−イル）プロピオン酸（化合物１８）

【0299】

化合物１７．４から化合物１７を製造するのと同じ方法を用いて１７．４から化合物１８を製造し、そのうち、化合物１７．３は化合物１８．２に置き換えられる。

【実施例19】

【0300】

【化47】

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【0301】

（２ｓ）−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−カルバムイミドイル）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【0302】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0303】

【化48】

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【0304】

ステップＡ：１−シアノ−９，９−ジメチル−２−（メタチオール）−７−カルボニル−８−オキシ−１，３，６−トリアジン−１−エン−５−カルボン酸メチル（化合物１９．１）

【0305】

３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメチル、ＨＣｌ塩（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−シアンイミド−Ｓ，Ｓ−ジチオカーボネートジメチル（１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を添加する。６時間反応を攪拌した後、そのうちにＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、それから無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより精製された化合物１８．１が得られ、直接次のステップの反応に用いる。

【0306】

ステップＢ：１−シアノ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−イル）−９，９−ジメチル−７−カルボニル−８−オキシ−１，３，６−トリアジン−１−エン−５−カルボン酸メチル。

【0307】

得られた化合物１９．１をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、（Ｒ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｏｌ（２０ｍｍｏｌ）、硝酸銀（２０ｍｍｏｌ）を入れる。反応を８時間還流させ、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離させ、１００／５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで分離させて精製品を得る。

【0308】

ステップＣ：（２ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−アミジノ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（化合物１９．３）

【0309】

化合物１９．２（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，１ｍＬ）を入れ、反応しながら２ｈ攪拌し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、得られた生成物（塩酸塩）を次のステップの反応に直接用いる。

【0310】

ステップＤ：（２ｓ）−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−アミジノ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（化合物１９）

【0311】

化合物１７．４から化合物１７を製造するのと同じ方法により、１７．４から化合物１９を製造し、そのうち、化合物１７．３は化合物１９．３によって置き換えられる。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋である。

【0312】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）， ３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，５Ｈ）である。

【実施例20】

【0313】

【化49】

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【0314】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0315】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0316】

【化50】

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【0317】

ステップＡ：エチル（３−メトキシフェニル）リン酸メチル（化合物２０．１）

【0318】

（３−メトキシフェニル）リン酸ジメチル（２．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却させ、ＥｔＭｇＢｒ（１．０Ｍ，１０．５ｍｌ）を添加する。反応しながら徐々に室温まで昇温させ（昇温過程は約２時間）、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングさせ、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、１回水洗いし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクラマトグラフィーで分離して目的生成物を得る。
ステップＢ：エチル（３−メトキシフェニル）塩化ホスホリル（化合物２０．２）

【0319】

化合物２０．１をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩化オキサリル（５ｍｌ）を入れ、得られた溶液を５時間還流させ、反応溶液をロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、反応生成物が得られ、直接次のステップに用いる。

【0320】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２０）

【0321】

化合物２を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２０を製造し、そのうち、化合物２０．２を用いて化合物２．１の替わりとする。

【実施例21】

【0322】

【化51】

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【0323】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0324】

実施例３とまったく同じ方法により実施例２１を製造し、そのうち、化合物２０を用いて化合物２．Ｌの替わりとすることができる。ＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１２．１（Ｍ＋１）． ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例22】

【0325】

【化52】

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【0326】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0327】

実施例２１を製造するのとまったく同じ方法により実施例２２を製造し、そのうち、シクロプロピルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２４．１（Ｍ＋１）である。

【0328】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例23】

【0329】

【化53】

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【0330】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ブチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0331】

実施例２１とまったく同じ方法により実施例２３を製造し、そのうち、ブチルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６３０．１（Ｍ＋１）である。

【0332】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例24】

【0333】

【化54】

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【0334】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0335】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0336】

【化55】

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【0337】

ステップＡ：ベンゾフラン−６−イルリン酸ジエチル（化合物２４．１）

【0338】

化合物６−ブロモベンゾフラン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を亜リン酸ジエチル（６ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ（ＯＡ_Ｃ）_２（２００ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）を入れる。マイクロ波反応器上において２００℃に加熱し、３０分間反応させる。ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、水で２回洗い、乾燥し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離させ、流動相として０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し、目的生成物２４．１を得る。

【0339】

ステップＢ：メチル（ベンゾフラン−６−イル）リン酸エチル（化合物２４．２）

【0340】

化合物２４．１（１．２７ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（１．０Ｍ，５ｍｌ）を入れる。反応は徐々に室温まで昇温し（昇温過程は約２時間）、反応に対して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチングを行い、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、一回水洗いし、無水ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより目的生成物を得る。

【0341】

ステップＣ：メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリルクロリド（化合物２４．３）

【0342】

化合物２４．２を塩化チオニル中（５ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を５時間還流させ、反応溶液をロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、目的生成物が得られ、直接次のステップに用いることができる。

【0343】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル基（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２４）

【0344】

化合物２を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２４を製造し、そのうち、化合物２４．３を用いて化合物２．１の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１９．４（Ｍ＋１）である。

【0345】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例25】

【0346】

【化56】

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【0347】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0348】

実施例３を製造するのとまったく同じ方法により実施例２を製造し、そのうち、化合物２４で化合物２の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋１）である。

【0349】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例26】

【0350】

【化57】

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【0351】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−２−イル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0352】

化合物２５を製造するのとまったく同じステップにより化合物２６を製造する。そのうち、２−ベンゾフランを用いて６−ベンゾフランの替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２３．６（Ｍ＋１）である。

【0353】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ １Ｈ），２．８５（ｍ２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例27】

【0354】

【化58】

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【0355】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（１Ｈ−インドール−５−イル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0356】

化合物２５を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２６を製造し、そのうち、１−Ｍｓ−５−Ｂｒ−ｉｎｄｏｌｅを用いて６−ベンゾフランの替わりとする。

【実施例28】

【0357】

【化59】

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【0358】

（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（メチル（フェニル）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0359】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0360】

【化60】

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【0361】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−（４−ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（化合物２８．１）２，６−ジクロロテレフタル酸ジメチル（２．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、ゆっくり水素化ホウ素リチウム（１２ｍｍｍｌ）を入れ、反応しながら１時間攪拌した後、アセトン（１ｍｌ）、ＥｔＯＡＣ（１００ｍｌ）を添加する。得られた溶液を２回水洗いし、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、粗生成物は直接次のステップに用いられる。

【0362】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−（４−ヒドロキシメチル）安息香酸（化合物２８．２）

【0363】

化合物２８．１をピリジン（２０ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ化リチウム（１５ｍｍｍｌ）を入れ、反応を還流しながら５時間攪拌した後、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、流動相は９５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡＣＯＨを用いる。

【0364】

ステップＣ：（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）−３−（３−（３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル（化合物２８．３）

【0365】

化合物２８．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を加え、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、４５℃減圧下において ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物を得る。

【0366】

ステップＤ：（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）−３−（３−（３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２８．４）

【0367】

化合物２８．３をＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ（２ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、希塩酸溶液を入れてｐＨが２−３となるようにし、ＥＡで３回抽出を行い、有機層を併合し、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。目的生成物が得られ、該生成物は精製せず、直接次のステップに用いられる。

【0368】

ステップＥ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（メチル（フェニル）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２８）。

【0369】

化合物２８．４をＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却し、ＴＥＡ（１０ｅｑ）を入れ、それからさらにメチルフェニルホスホニルクロリド（５ｅｑ）を入れる。反応は室温下において５時間攪拌し、水（２０ｅｑ）を加えてクエンチングし、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物は逆相分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、目的生成物を得る。

【実施例29】

【0370】

【化61】

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【0371】

（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル基）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0372】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0373】

【化62】

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【0374】

ステップＡ：（クロロメチル）（３−メトキシフェニル）（メチル）酸化リン（化合物２９．１）

【0375】

クロロメチル（メチル）ホスフィン酸クロリド（１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、（３−メトキシ）フェニルリチウム（１．０１ｅｑ）を入れる。反応を１時間攪拌した後に、−７８℃において希塩酸でクエンチングする。反応が室温に戻った後に、ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、一回水洗いし、乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、流動相は０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）を用いる。

【0376】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（（３−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（化合物２９．２）

【0377】

化合物２９．１（１ｅｑ）、４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（１．５ｅｑ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ素化ナトリウム（０．１ｅｑ）を入れて０℃になるまで冷却し、水素ナトリウム（３ｅｑ）を添加する。反応は室温下において攪拌することで化合物２９．１がなくなるようにし、−７８℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応をクエンチングする。反応が室温に戻った後、ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、３回水洗いし、乾燥して、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、流動相は０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）である。

【0378】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（（（３−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）安息香酸（化合物２９．３）

【0379】

化合物２９．２をＤＣＭ中に溶解させ、０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、２５℃下において３０分間攪拌し、それからー４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた粗生成物は直接次のステップに用いられる。

【0380】

ステップＤ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２９．４）

【0381】

化合物１１．４をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡを用いて３回抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物を得る。

【0382】

ステップＥ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２９）

【0383】

化合物２９．４をＴＨＦ中に溶解し、ＬｉＯＨ（３ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、希塩酸溶液を入れてｐＨが２−３となるようにし、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物は逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し純粋な目的生成物を得る。

【実施例30】

【0384】

及び

【実施例31】

【0385】

【化63】

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【0386】

キラル分取ＨＰＬＣを用いて、実施例１４により得られた化合物を分別する。キラルカラムはＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＺ−Ｈ型であり、流動相はＨｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡであり、比例は６０／４０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）である。二つの構造異性体はうまく分離されることができる。ＬＣＭＳと^１Ｈ ＮＭＲデータは化合物１４と同じである。

【実施例32】

【0387】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0388】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0389】

【化64】

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【0390】

ステップＡ：（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジエトキシホスホノイル）ビニル）安息香酸メチル（化合物３２．１）

【0391】

２，６−ジクロロ−４−アルデヒド安息香酸メチル１ｇとメチレン二リン酸テトラメチル２．１ｇを量り、２０ｍｌＤＭＦに溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３固体２ｇを入れ、２ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製により生成物を得る。

【0392】

ステップＢ：（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（クロロエトキシホスホノイル）ビニル）安息香酸メチル（化合物３２．２）

【0393】

１ｇの化合物３２．１を１０ｍｌＳＯＣｌ_２に溶解し、７０℃に加熱して４ｈ反応させ、溶媒を除去し、生成物を得る。

【0394】

ステップＣ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物３２．３）

【0395】

１ｇの化合物３２．２を２０ｍｌＴＨＦに溶解させ、０℃に降温させ、ｍ−メトキシフェニル臭化マグネシウムを入れ、室温において４時間攪拌し、ＴＨＦを除去し、精製して目的物を得る。

【0396】

ステップＤ：（Ｅ）−４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物３２．４）

【0397】

２００ｍｇの化合物３２．３を２０ｍｌＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０℃になるまで降温させ、ＢＢｒ_３を入れ、２時間反応させた後、水を入れ、ＥＡで抽出した後に乾燥を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして生成物を得る。

【0398】

ステップＥ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物３２．５）

【0399】

５０ｍｇの化合物３２．４と（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩４０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ ４０ｍｇをＤＭＦ ５ｍｌに溶解させ、ＨＡＴＵ ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌し、ＤＭＦを除去し、生成物を精製する。

【0400】

ステップＦ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物３２）

【0401】

１５ｍｇの化合物３２．５を１ｍｌ ＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、５ｍｉｎ攪拌し、溶媒を除去し、精製して生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２９．５（Ｍ＋１）である。

【0402】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例33】

【0403】

【化65】

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【0404】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（４−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0405】

実施例１４とまったく同じステップを用いて、「実施例１６」を実施例３３に変換する。

【0406】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）． ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例34】

【0407】

【化66】

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【0408】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−ヒドロキシベンズアミド）プロピオン酸

【0409】

実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を３−ヒドロキシ安息香酸に置き換えて実施例３４を得る。

【0410】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋である。

【0411】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，３Ｈ）である。

【実施例35】

【0412】

【化67】

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【0413】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３，５−ジヒドロキシルベンズアミド）プロピオン酸

【0414】

実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を３，５−ジヒドロキシ安息香酸に換えて実施例３５を得る。

【0415】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋ である。

【0416】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例36】

【0417】

【化68】

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【0418】

２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３，５−（ジメチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0419】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を２−アミノ−３−（３，５−（ジメタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩に換えることで実施例３６を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）である。

【0420】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２，３Ｈ）である。

【実施例37】

【0421】

【化69】

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【0422】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−６−（メタンスルホンアミド）ヘキサン酸

【0423】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−６−（メタンスルホンアミド）ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩に置き換えて実施例３７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７８．１（Ｍ＋Ｈ） ^＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝８．８，３Ｈ），１．７９（ｍ，５Ｈ）である。

【実施例38】

【0424】

【化70】

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【0425】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（５−（メタンスルホニル）ピリジル−３−イル）プロピオン酸

【0426】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（５−（メタンスルホニル）ピリジル−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例３８を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６００．４（Ｍ＋１）である。

【0427】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例39】

【0428】

【化71】

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【0429】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸

【0430】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ基−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例３９を得る。

【実施例40】

【0431】

【化72】

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【0432】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（１−（メチルスルホニル） −１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸

【0433】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４０を得る。

【実施例41】

【0434】

【化73】

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【0435】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４１を得る。

【実施例42】

【0436】

【化74】

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（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（１−（メタンスルホニル）ピロール−３−イル）プロピオン酸

【0437】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４２を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

【0438】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ）， ２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例43】

【0439】

【化75】

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【0440】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（（Ｓ）−３− ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド）プロピオン酸

【0441】

実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニルクロリドに置き換えて実施例４３を得る。

【0442】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋である。

【0443】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ）である。

【実施例44】

【0444】

【化76】

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【0445】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−５（メタンスルホンアミド）吉草酸

【0446】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−５（メタンスルホンアミド）吉草酸メチル塩酸塩に置き換えて実施例４４を得る。

【0447】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

【0448】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，６Ｈ）である。

【実施例45】

【0449】

【化77】

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【0450】

（２ｓ）−３−（（トランス）−Ｎ′−シアノ−３，４−ジヒドロキシピロリジル−１−アミジノ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）プロピオン酸

【0451】

実施例１９における（Ｒ）−３−ピロリジルノールを（トランス）−３，４−ピロリジルジノールに換えることで実施例４５を得る。

【0452】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

【0453】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，３Ｈ）である。

【実施例46】

【0454】

【化78】

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【0455】

（２ｓ）−３−（２−シアノ−３，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）インドリル）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシ））フェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【0456】

実施例１９における（Ｒ）−３−ピロリジノールをジエタノールアミンに換えることで実施例４６を得る。

【0457】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．６（Ｍ−ＯＨ）^＋である。

【0458】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．４３（ｍ，８Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８，３Ｈ）である。

【実施例47】

【0459】

【化79】

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【0460】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0461】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0462】

【化80】

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【0463】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｏ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物４７．２）

【0464】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下に０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物４７．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してからさらに入れ、反応時間は２０分間である。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機層を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．６（Ｍ＋１）である。

【0465】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｏ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物４７．３）

【0466】

化合物４７．３（１００ｍｇ）及びヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌピリジン中に溶解して窒素ガス保護下において、１２０℃において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製する必要がない。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８４．６（Ｍ＋１）である。

【0467】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ―メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４７．４）

【0468】

化合物４７．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌ希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃で減圧下でロータリーエバポレーターにより目的生成物８５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６９９．５（Ｍ＋１）である。

【0469】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４７．５）

【0470】

化合物４７．４（４０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌させる。適量の酢酸を用いてクエンチングを行い、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。

【0471】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４７）

【0472】

化合物４７．５（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加えて反応をクエンチングする。ＥＡを用いて３回抽出を行い、有機層を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．５（Ｍ＋１）である。

【0473】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝９．４，１Ｈ）である。

【実施例48】

【0474】

【化81】

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【0475】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸
実施例１１とまったく同じステップを用いて、「ｍ−メトキシリン酸ジエチル」を「４−メトキシ−３−クロロリン酸ジエチル」に換えて実施例４８を製造する。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２８．１（Ｍ＋１）である。

【0476】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例49】

【0477】

【化82】

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【0478】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラン−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【化83】

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ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ベンゾフラリル−６−イル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物４９．１）

【0479】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスで保護を行い、さらに０℃下において０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物２４．３を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してさらに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬ酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）である。

【0480】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物４９．２）

【0481】

化合物４９．１（１００ｍｇ）及びヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌのピリジン中に溶解させ窒素ガス保護下において、１２０℃において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機層を併合して、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよくさらに精製する必要はない。

【0482】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４９．３）

【0483】

化合物４９．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れて、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌ希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製を行い、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物８５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１０．１（Ｍ＋１）である。

【0484】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンジルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４９）

【0485】

化合物４９．３（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加えて反応をクエンチングする。ＥＡを用いて３回抽出を行い、有機相を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２０．０（Ｍ＋１）である。

【0486】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例50】

【0487】

【化84】

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【0488】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0489】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0490】

【化85】

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【0491】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物５０．１）

【0492】

３００ｍｇのメチル（３−メトキシフェニル）リン酸エチルを１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、氷浴中において、１．１ｍＬ（２Ｍ）のＬＤＡを入れ、氷浴中において１時間攪拌した後、４１９ｍｇの２，６−ジクロロ−４−ホルミル安息香酸メチルを入れ、常温下において２時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いて氷浴中において反応をクエンチングし、３０ｍＬ酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合すし、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製し生成物（１００ｍｇ，２３％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２．８である。

【0493】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）安息香酸（化合物５０．２）

【0494】

化合物５０．１（１００ｍｇ）を８ｍｌジクロロメタン中に溶解して窒素ガスの保護下において、−４０℃下において、１ｍＬの三臭化ホウ素を入れ、−４０℃下において４時間攪拌する。１０ｍｌの水を入れてクエンチングを行い、２０ｍｌのジクロロメタンで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよく精製を行う必要がなく、粗生成物７０ｍｇが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９０．８（Ｍ＋１）である。

【0495】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５０．３）

【0496】

化合物５０．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−（ジメタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃下において減圧ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることで目的生成物４０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７０５．７（Ｍ＋１）である。

【0497】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５０）

【0498】

化合物１．３を２ｍｌのメタノール及び０．３ｍＬの水中に溶解させ、氷浴中において２ｅｑの水酸化リチウム一水和物を入れ、室温下において１ｈ攪拌し、１Ｎの塩酸を用いてｐＨ＝６になるように調整し、２０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出し、水洗いし、乾燥して、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥された生成物５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）である。

【0499】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ−ｄ _４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例51】

【0500】

【化86】

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【0501】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0502】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0503】

【化87】

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【0504】

化合物３２を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液１ｍｌを入れ、室温で５ｈ攪拌し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９９．４（Ｍ＋１）である。

【0505】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例52】

【0506】

【化88】

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【0507】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノ）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0508】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0509】

【化89】

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【0510】

ステップＡ：（Ｅ）−４−（２−（ジ（３−メトキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５２．１）

【0511】

１ｇの化合物３２．２を２０ｍｌＴＨＦ中に溶解させ、０℃に降温させ、５当量のｍ−メトキシフェニル臭化マグネシウム溶液を入れ、室温にて４ｈ攪拌し、ＴＨＦを除去し、精製して生成物を得る。

【0512】

ステップＢ：（Ｅ）−４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物５２．２）

【0513】

１６０ｍｇの化合物５２．１を１０ｍｌＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０℃に降温し、ＢＢｒ３を入れ、２ｈ反応させた後、水を入れ、酢酸エチルで抽出して乾燥させた後、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして生成物を得る。

【0514】

ステップＣ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５２．３）

【0515】

５０ｍｇの化合物５２．２、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩４０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ ４０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌ中に溶解させ、ＨＡＴＵ ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌して、ＤＭＦを除去し、精製して生成物を得る。

【0516】

ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５２）

【0517】

１５ｍｇの化合物５２．３を１ｍｌＴＨＦに溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、０．５ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製して生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６７５．５（Ｍ＋１）である。

【0518】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例53】

【0519】

【化90】

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【0520】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0521】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0522】

【化91】

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１２ｍｇの化合物５２を０．５ｍｌＭｅＯＨ中に溶解させ、１０％のパラジウムＣ１ｍｇを入れ、Ｈ_２を通気して、３ｈ反応させ、ろ過して、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６７７．５（Ｍ＋１）である。

【0523】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６３（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例54】

【0524】

【化92】

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【0525】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0526】

実施例３２を製造するのとまったく同じ方法により実施例５４を製造し、そのうち、メトキシ臭化マグネシウムを用いてｍ−メトキシ臭化マグネシウムの替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２９．５（Ｍ＋１）である。

【0527】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例55】

【0528】

【化93】

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【0529】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0530】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0531】

【化94】

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【0532】

ステップＡ：ジメチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスフィンオキシド（化合物５５．１）

【0533】

１００ｍｇのメチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホノイルクロリドを２ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス下において保護し、０℃下において０．７ｍｌの３ｍｏｌ／Ｌのメチル臭化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）である。

【0534】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５５）

【0535】

実施例５０とまったく同じステップを用いて、「メチル（３−メトキシフェニル）リン酸エチル」を「ジメチル（ベンゾフラン−３−イル）ホスフィンオキシド」に置き換えて、化合物５５を製造する。

【0536】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６３８．１（Ｍ＋１）である。

【0537】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例56】

【0538】

【化95】

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【0539】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（イソプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0540】

実施例２１を製造するのとまったく同じ方法を用いて実施例５６を製造し、そのうち、イソプロピルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２６．１（Ｍ＋１）である。

【0541】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例57】

【0542】

【化96】

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【0543】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0544】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0545】

【化97】

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【0546】

ステップＡ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）クロロホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５７．１）

【0547】

１ｇの化合物３２．３を２０ｍｌのＳＯＣｌ_２に溶解させ、８０℃において３時間加熱を行い、濃縮して目的物を得る。

【0548】

ステップＢ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピルホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５７．２）

【0549】

１０ｍｌの１Ｍシクロプロピル塩化マグネシウムのＴＨＦ溶液を量り、０．５ｇの塩化セシウムを入れ、さらに１ｇの化合物５７．１を入れ、室温において１ｈ反応させた後に塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングし、抽出精製した後に目的物を得る。

【0550】

ステップＣ：（Ｅ）−４−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物５７．３）

【0551】

１６０ｍｇの化合物５７．２を１０ｍｌ ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０℃に降温させ、ＢＢｒ_３を入れ、２ｈ反応させた後、水を入れ、ＥＡで抽出した後に乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的物を得る。

【0552】

ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノ）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５７．４）

【0553】

５０ｍｇの化合物５７．３、（２ｓ）−２−アミノ基−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩及び４０ｍｇ ＤＩＰＥＡ ４０ｍｇをＤＭＦ ５ｍｌに溶解させ、ＨＡＴＵ ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌し、ＤＭＦを除去し、精製して目的物を得る。

【0554】

ステップＥ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５７）

【0555】

１５ｍｇの化合物５７．４を１ｍｌＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、０．５ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋１）である。

【0556】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．８９（ｍ，４Ｈ）である。

【実施例58】

【0557】

【化98】

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【0558】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0559】

実施例５７とまったく同じ方法を用いて実施例５８を製造し、そのうち、メチルグリニャール試薬を用いてシクロプロピルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９６．１（Ｍ＋１）である。

【0560】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，，Ｊ＝１３．２Ｈｚ ３Ｈ）である。

【0561】

細胞接着阻害実験（Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）

【0562】

ヒトＴリンパ細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−１５２）を用いてＴ−細胞接着試験を行う：ＰＢＳ中においてヤギＡｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ（Ｆｃ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）（Ｓｉｇｍａ Ｉ８８８５）を１０μｇ／ｍｌに希釈させ、４℃において各ウェル１００ｕＬ／９６ウェルプレートを用いて１２時間インキュベーションし、ウェブプレート中の液体を捨て、２００ｕＬ １％のＢＳＡを３７℃において９０分間封止させ、それからＰＢＳを用いてプレートを３回洗浄する。各ウェルに５０ｕＬの１ｕｇ／ｍＬのＩＣＡＭ−１（０．１％ＢＳＡ，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含む）を入れ、３７℃において３ｈインキュベーションする。Ａｓｓａｙの緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６，１４０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＭｎＣｌ_２，０．２％ｇｌｕｃｏｓｅ）を用いてプレートを３回洗浄する。

【0563】

Ｊｕｒｋａｔサイトメーター１００−Ｇを用いて遠心処理を行い、新たに細胞を３７℃のａｓｓａｙ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６，１４０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＭｎＣｌ_２，０．２％ ｇｌｕｃｏｓｅ）に浮遊（懸濁）させる。各ｍＬの細胞懸濁液中に２μｌの１ｍＭ ＢＣＥＣＦ−ＡＭを入れる。３７℃において３０分間インキュベーションを行い、インキュベーション過程において、１０分間ごとに一回攪拌する。インキュベーションが完了した後、３７℃のａｓｓａｙ緩衝液を用いて細胞を洗浄する。細胞を６ｘ１０^６／ｍＬ濃度に浮遊（懸濁）させる。

【0564】

測定緩衝液中において阻害剤を２Ｘ最終濃度となるように（最終濃度の２倍の濃度となるように）希釈し、室温下において５０ｕＬの化合物溶液及び６０ｕＬのＪｕｒｋａｔ細胞を混合させ、３７℃において３０分間インキュベーションする。１００μＬ／ウェルの細胞及び阻害剤をプレート中に入れて且つ室温下において１時間インキュベーションする。蛍光計を用いて総蛍光度：ｅｘ：４８５；ｅｍ：５３０；Ｃｕｔｏｆｆ：５３０を用いて総蛍光度（Ｔｏｔａｌ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を測定する。Ａｓｓａｙ緩衝液を用いてプレートをもう一度洗浄し、蛍光計を用いて蛍光度：ｅｘ：４８５；ｅｍ：５３０；Ｃｕｔｏｆｆを測定する。得られた結果を阻害−濃度関係図にし、標準方法を用いてＥＣ_５０を計算する。表１は該方法により得られた一部のＥＣ_５０値を示している。

【0565】

表１は細胞接着阻害のＥＣ_５０を示したものである。

【表1】

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【0566】

表１（つづき）

【0567】

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【0568】

^＊ＮＡ：データなし

【0569】

実施例：製剤

【0570】

実施例１１で得られた化合物５．０ｇを９０ｍＬの無菌生理塩水中に入れ、０．７ｇのＮａＯＨを入れ、攪拌して透明溶液を得る；上の溶液中にＮａＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５間となるようにする。得られた水溶液中に無菌生理塩水を入れ、全体体積が１００．０ｍＬとなるようにする。上記溶液に窒素ガスを通気し、１時間ガスを吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存する。使い捨ての点眼液袋容器に分けて包装し、それぞれ６０ｍＬの製剤溶液となるようにする。化合物の性質及び使用要求に対するニーズにより、該製剤の方法及び具体的な比例は必要に応じて調整できる。

【手続補正書】

【提出日】2019年11月11日

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬化学分野に係り、具体的には、リン含有化合物及びその製造方法並びにドライアイの治療におけるそれを用いた医薬品に係るものである。

【背景技術】

【0002】

涙液は目（眼球）に対して持続的に潤い及び潤滑を与え、視力及び目の快適性を維持する上における重要なポイントである。涙液は水、油脂、粘液、抗体及び特定のタンパク質（抗感染作用を有するもの）からなるものである。これらの成分は目の周囲に位置する特殊の腺体によって分泌されたものである。涙液システムにおいて不均衡が存在する場合、人間は目が乾いていると感じてしまう。

【0003】

ドライアイズ症候群はよく見られる眼球表面の炎症性疾患である。ドライアイの患者は目の痛み、光に対する過敏、痒さ、赤み（目の充血）及び視力のかすみを感じる可能性がある。ドライアイズ症候群は複数の誘発要因を有し、年齢、性別、環境、医薬品、手術、及び例えば自己免疫疾患、糖尿病、甲状腺疾患、リンパ腫などの全身性疾患によって引き起こされる。ドライアイが適切な診断及び治療を受けられなければさらには例えば感染症、眼表面の角化、角膜潰瘍及び結膜の鱗状化などの合併症を引き起こす可能性がある。

【0004】

このため、ドライアイは５〜１０％の人口を困らせる大変な疾患であり、特に長期間に渡ってコンピュータを使用する人、及び中年以上の人にとって深刻である。現在の眼科外来における患者の３０％以上がドライアイ患者である。ドライアイ患者は中国に多いものの、今までにドライアイの治療に用いられる医薬品が未だ認可されていない。患者は人口涙液によって一時的な緩解を得ている現状である。そのため、ドライアイを治療する医薬品は切実に必要とされている。

【0005】

ドライアイの罹患率と年齢は比例関係を呈し、５０歳以上の人の約２０％が程度の異なるドライアイを発している；性別もドライアイに影響し、女性、特に高齢女性におけるドライアイの罹患率は明らかに男性より高く、これは性ホルモンの分泌と関係がある可能性がある。ホワイトカラーの人達は長時間において空調環境下におり、長時間スクリーンを使用することによりこの人達のドライアイの罹患率は高い。ドライアイは一連の病理的過程であり、病状は軽度から重度まで連続的に発展し、且つ軽度、中度、重度の間に明らかな境界線はない。ドライアイの病因は複雑であるが、各種の原因によって引き起こされるドライアイの病理は似ている。免疫細胞が眼球の表面を浸潤して慢性の炎症を引き起こし、眼球表面に対してダメージをもたらす。現在、欧米市場においては二つの医薬品が認可されている：（１）シクロスポリンＡ懸濁液。当該医薬品は大変強い免疫系阻害剤であり、免疫系に対するダメージをもたらす可能性がある。これとともに、懸濁液であるため、長期間保管における安定性の問題、及び使用する際に患者の目に対して刺激を与えるなどの問題が存在する；（２）Ｌｉｆｉｔｉｇｒａｓｔ、該医薬品は２０１６年１２月に米国ＦＤＡによって認可され、免疫細胞移動阻害剤であり、免疫細胞が炎症部位に入ることを阻止することにより治療効果を得る；しかしながら該医薬品は親油性が高く（ｌｉｐｏｔｒｏｐｉｃ）、且つ臨床上において＞５０％の患者に対して治療効果がない。

【発明の概要】

【0006】

本発明は新規の免疫細胞移動阻害剤である。優れた親水性を有し、目薬に開発することができる。免疫細胞の移動に対して大変強い阻害能力を有し、大多数のドライアイ患者の症状を緩和させることができる。

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明はリン含有化合物を提供し、その特徴は、下記構造に示される化合物であり、

【化1】

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式中において、
Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0008】

Ｒ_１におけるアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数が１−１２の直鎖、分岐鎖またはシクロアルキル基から選ばれるものである；

【0009】

アリール基は例えば、フェニル基、ナフチル基、キノリル基、またはベンゼン環におけるいずれかまたは複数のＣが炭素原子数１−３のアルキル基／フェニル基／ハロゲン／ニトロ基／アミノ基／スルホニル基／アミド基／炭素原子数１−３のアルコキシ基に置換されたフェニル基、ナフチル基またはキノリル基から選ばれるものである；

【0010】

ベンジル基は例えば：ベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数のＣが炭素原子数１−３のアルキル基／フェニル基／ハロゲン／ニトロ基／アミノ基／スルホニル基／炭素原子数１−３のアルキル基によって置換されたベンジル基から選ばれるものである；

【0011】

Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、Ｈ、アルコキシ基、アミド基、アルキルアミド基から選ばれるものである；

【0012】

Ｒ_２におけるアルキル基は例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数が１−１２の直鎖、分岐鎖またはシクロアルキル基から選ばれるものである；

【0013】

アルコキシ基は例えば、メトキシ基、エトキシ基等の炭素原子数が１−１２の直鎖、分岐鎖またはシクロアルコキシ基から選ばれるものである；

【0014】

ｎは０及び１から選ばれるものである；

【0015】

ＸはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；

【0016】

Ｘにおいて、それがＣである場合、ここは（−ＣＨ_２−）または（−Ｃ（Ｒ_１Ｒ_２）−とすることができ、そのうち、Ｒ_１、Ｒ_２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば、Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン等である；）

【0017】

Ｘにおいて、それがＮである場合、ここは（−ＮＨ−）または（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−とすることができ、そのうち、Ｒ_Ｎは任意の同じまたは異なる置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である；）

【0018】

ＺはＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎから選ばれるものである；

【0019】

Ｚにおいて、それがＣである場合、ここはカルボニル基（−（Ｃ＝Ｏ）−）、アルキル基（−Ｃ_ｎＨ_２ｎ−、そのうち、ｎは１０以下の自然数である）、または（−Ｃ（Ｒ_１Ｒ２）−、分岐鎖アルキル基とすることができ、そのうち、Ｒ_１、Ｒ２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば、Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロゲン等）とすることができる。

【0020】

Ｚにおいて、それがＮである場合、（−ＮＨ−）または（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−とすることができ、そのうち、Ｒ_Ｎは任意の置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基などである；）

【0021】

Ｒ_３はベンゼン環上のいずれか一つまたは複数を置換するＨ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；

【0022】

ＹはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；

【0023】

Ｙにおいて、それがＣである場合、ここは（−ＣＨ_２−）または（−Ｃ（Ｒ_１Ｒ_２）−とすることができ、そのうち、Ｒ_１、Ｒ_２は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えば：Ｈ、メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基、ハロゲン等である；）

【0024】

Ｙにおいて、それがＮである場合、ここは（−ＮＨ−）または（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−とすることができ、そのうち、Ｒ_Ｎは任意の置換基とすることができ、例えば：メチル基、エチル基等のアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である）；

【0025】

Ｒ_４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0026】

Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0027】

Ｇ１及びＧ２に代表される置換基はｍ−位、ｐ−位、またはｏ−位においてベンゼン環上に配置される。

【0028】

さらには、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記アリール基はフェニル基及びその誘導体、ナフチル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のフェニル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のナフチル基及びその誘導体から選ばれるものである；
そのうち、前記誘導体は芳香環上のいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである。

【0029】

さらに、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記Ｘはアミノ（−ＮＨ−）、アミン（−Ｎ（Ｒ_３）−）から選ばれるものである；

【0030】

前記Ｙは（−ＮＨ−）、アミン（−Ｎ（Ｒ_Ｎ）−）、アンモニウム（−Ｎ^＋（Ｒ_４Ｒ_５）−から選ばれるものであり、そのうちＲ_Ｎは任意の置換基とすることができ、例えば、メチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等である）、Ｒ４、Ｒ５は同じまたは異なる任意の置換基とすることができ、例えばメチル基、エチル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基等のアリール基等であり、Ｎ^＋と配位するアニオンはハロゲンから選ぶことができる）。

【0031】

さらには、本発明はリン含有化合物を提供し、さらに以下の特徴を有する：即ち、前記Ｒ_４は以下の構造に示されるものから選ばれるものである：

【0032】

【化2】

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【0033】

ｎは０−５の整数から選ばれるものである；

【0034】

前記ＡはＳ、Ｃ、Ｎ、Ｏから選ばれるものである；

【0035】

前記Ｒ_４２はアリール基、アルキル基、アルキルアミド基、アルキルスルホニルアミド基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基から選ばれるものである；

【0036】

そのうち、前記アリール基は６−１２員のアリール基及びその誘導体、５−１２員の芳香環上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置換されたヘテロアリール基から選ばれるものである；

【0037】

そのうち、前記誘導体は芳香環上におけるいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである。

【0038】

前記ヘテロアリール基上にはさらに−Ｎ−Ｒ_４２２構造を有することができる；

【0039】

前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；

【0040】

前記シクロアルキル基は３−１２員のシクロアルキル基である；

【0041】

前記置換されたシクロアルキル基は、環上におけるいずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基によって置換されたものである；

【0042】

前記ヘテロシクロアルキル基は３−１２員のヘテロシクロアルキル基上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置き換えられたものである；

【0043】

前記ヘテロシクロアルキル基上の炭素原子はさらにＣ＝Ｏ基及び／またはＳＯ及び／またはＳＯ_２基によって置き換えられることができる；

【0044】

前記置換されたヘテロシクロアルキル基は環上におけるいずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基によって置換されたＮヘテロ、ＯヘテロまたはＳヘテロの四員、五員、六員または七員環のシクロアルキル基である；

【0045】

前記置換されたヘテロシクロアルキル基上はさらに−Ｎ−Ｒ_４２２の構造を有する；

【0046】

前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；

【0047】

前記Ｒ_４２はさらに下記構造に示される基から選ばれることができる；

【0048】

【化3】

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【0049】

前記Ｒ_４３、Ｒ_４４は同じまたは異なるアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基によって置換された炭素原子数が５以下のアルキル基である；

【0050】

Ｇ３は３−１２員環である；

【0051】

前記Ｇ３の環上における炭素原子はさらに一部がＯ、Ｓ、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２によって置き換えられることができる；

【0052】

前記Ｒ_４５はＧ３環上における一つまたは複数を置換するアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基である。

【0053】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、下記構造に示される化合物である：

【化4】

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【0054】

そのうち、前記Ｃ_１及びＣ_２はいずれも炭素原子であり、その間の炭素結合は単結合、二重結合または三重結合である。

【0055】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、以下の構造に示される化合物である：

【化5】

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【0056】

Ｒ_１１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれたものである；

【0057】

Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；

【0058】

Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基から選ばれるものである；

【0059】

Ｙ_１はＨ、アルキル基、アリール基から選ばれるものである；

【0060】

Ｒ_４１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれるものである；

【0061】

Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである。

【0062】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、下記構造に示される化合物である：

【化6】

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【0063】

そのうち、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４はＨ、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基から選ばれるものである。

【0064】

さらに言えば、本発明はリン含有化合物を提供し、以下の特徴を有する：即ち、前記リン含有化合物は以下に示される化合物から選択される化合物である：

【0065】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ） Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0066】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｈｙｄｒｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ） Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0067】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0068】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0069】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（ｍｅｔｈｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0070】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｅｔｈｏｘｙ（ｍ−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0071】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0072】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ） Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0073】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0074】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0075】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｙｌ（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0076】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ） ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0077】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（（ｈｙｄｒｏｘｙ（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｎｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）Ｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；

【0078】

また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
化合物Ａ及び化合物Ｃから、順次化合物Ｂ上にある活性部位と反応することにより前記リン含有化合物を得る；

【0079】

そのうち、前記化合物Ａは下記構造に示される化合物である：

【化7】

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【0080】

前記化合物Ｃは下記構造に示される化合物である：

【化8】

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【0081】

前記化合物Ｂは下記構造に示される化合物である：

【化9】

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【0082】

そのうち、Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′はそれぞれ一ペアの互いに反応し得る活性基であり、反応過程において、Ｌ_１とＬ_１′の反応、Ｌ_２とＬ_２′の反応により目的生成物を得る；

【0083】

Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0084】

Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；

【0085】

ｎは１〜３の自然数から選ばれるものである；

【0086】

Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；

【0087】

Ｒ_４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；

【0088】

Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである。

【0089】

また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
前記Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′との間に、置換反応（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）、付加反応、脱離反応または単置換反応（ｓｉｎｇｌｅ ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｒｅａｃｔｉｏｎ）が起きることにより、Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′との間に結合を形成する。

【0090】

また、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、前記Ｌ_１はハロゲン、アミノ基、シアノ基、チオ基 、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである。

【0091】

前記Ｌ_１′はハロゲン、アルキニル基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；

【0092】

前記Ｌ_２はハロゲン、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；

【0093】

前記Ｌ_２′はハロゲン、アミノ基、チオ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである。

【0094】

さらには、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、
前記化合物Ａと化合物Ｃとのモル比は１：０．１−１０である；
前記化合物Ｃと化合物Ｂとのモル比は１：０．１−１０である。

【0095】

さらには、本発明は前記リン含有化合物の製造方法を提供し、その特徴は、具体的な工程ステップは以下に示される通りである：
ステップ１、リン酸ジエステルの誘導体中にハロゲン化試薬を入れ、５０−１００℃の温度下において１−５時間反応した後、直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして基質１を得る；

【0096】

本ステップは、リン酸ジエステルの誘導体を、活性反応基を有する基質にするためのものであり、例えば直接活性基Ｌ１を有する化合物Ａを利用するであれば、該ステップ１を省略できる。

【0097】

本発明において、リン酸ジエステルの誘導体は以下の構造に示される化合物である。

【0098】

【化10】

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【0099】

Ｒ_１１１、Ｒ_１１２、Ｒ_１１３はアリール基（例えばフェニル基、ナフチル基、キノリル基などのアリール基）、アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのアルキル基）から選択されるものである；

【0100】

ハロゲン化試薬は一般的に塩化チオニル（ジクロロスルホキシド）、ホスゲン、臭素等のハロゲンを提供する試薬を使用する。

【0101】

該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。

【0102】

該反応において、１００ｍｇあたりのリン酸ジエステルの誘導体に対して、添加されるハロゲン化試薬の量は０．５−４ｍｌである。

【0103】

ステップ２、０℃以下の温度下において、エチニル安息香酸メチルの誘導体中において、順次グリニャール試薬及び基質１を入れ、０．１−２時間反応させ、酸溶液を用いて反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物１を得るものである。

【0104】

本発明において、エチニル基安息香酸メチルの誘導体は以下の構造に示される化合物である：

【化11】

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【0105】

そのうち、Ｒ_３１１はいずれか一つまたは複数のハロゲン、ニトロ基、アリール基（例えばフェニル基、ナフチル基、キノリル基等のアリール基）、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基などのアルキル基）等によって置換されたものから選ばれるものである；

【0106】

該エチニル基とギ酸メチル基はｐ−位、ｏ−位またはｍ−位とすることができる；

【0107】

該エチニル安息香酸メチルの誘導体とグリニャール試薬と基質との質量比は、１：（０．０１−１０）：（１−１０）である；

【0108】

該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。

【0109】

該反応は好ましくはエーテル系溶媒中において行われる。

【0110】

クエンチング反応に用いられる酸は無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である；

【0111】

該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。

【0112】

ステップ３、中間生成物１と脱エステル基試薬を、１００−１５０℃の温度下において２−５時間反応させ、酸溶液を入れ、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物２を得る；

【0113】

該中間生成物１と脱エステル基試薬の質量比は１：０．５−３である；

【0114】

該反応は好ましくは窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガス等の保護ガスの保護下において行われる。

【0115】

クエンチング反応に用いられる酸は好ましくは無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である；

【0116】

該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。

【0117】

ステップ４、中間生成物２において、順次Ｌ_２がアミノ基の化合物Ｃ、アルカリ性触媒を入れ、２０−５０℃の温度下において、１−１０時間反応させ、酸溶液で反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、アルキニル基を有するリン含有化合物を得る。

【0118】

該中間生成物２、化合物Ｃ及びアルカリ性触媒のモル比は１：１−５：５−２０である。

【0119】

エッチング反応に用いられる酸は好ましくは無機酸であり、該酸の濃度は好ましくは０．５−１．５ｍｏｌ／Ｌであり、該酸の使用量は好ましくは反応物全体量の０．０１−１０倍である。

【0120】

該抽出用の試薬は好ましくはエステル溶媒である。

【0121】

前記反応過程はいずれも精製せずに直接次のステップの案に用いることができ、それぞれのステップの収率は約５０−９５％で、総収率は約５０−８０％である。

【0122】

前記過程の具体的な反応式は以下に示す通りである：

【0123】

【化12】

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【0124】

さらには、本発明はリン含有化合物の製造方法を提供し、さらに以下の特徴を有する：即ち、前記アルキニル基含有のリン含有化合物は、還元反応、エステル化反応、アミド化反応、置換反応、付加反応中の一種類または複数種類の反応により、対応のリン含有生成物を得るものである。

【0125】

また、本発明は前記リン含有化合物の応用について提供し、その特徴は以下である：一種の免疫細胞移動阻害剤として使用できる。

【0126】

また、本発明はさらに前記リン含有化合物の応用を提供し、その特徴は以下である：前記リン含有化合物を含む目薬であって、ドライアイの緩和及び治療に用いることができる。

【0127】

該目薬製剤の製造方法はいかなる通常の製剤法を用いることができる。

【0128】

例えば、前記化合物を１０−２００倍重量の無菌生理食塩水中に入れ、０．０１−１倍のアルカリ溶液を入れて、攪拌して透明溶液を得る：さらに前記溶液中に緩衝液を入れて、溶液のｐＨが６．５−７．５の間となるようにする；さらに得られた水溶液中に無菌生理塩水を入れ、全体体積が元の体積の１．５−２０倍となるようにする。さらに上記溶液に窒素ガスを通気し、０．５〜１０時間ガスを吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存する。使い捨ての点眼液袋中に入れて使用に備える。そのうち、前記水酸化ナトリウムとＮａＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液は他の緩衝液によって置き換えられることもできる。
さらには、本発明はリン含有化合物を含む免疫細胞移動阻害剤を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合物の免疫細胞移動阻害剤としての使用を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合を含む医薬組成物を提供する。
さらには、本発明はドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合物を有効成分として含有する、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬を提供する。
さらには、本発明はリン含有化合物の、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造における使用を提供する。
さらには、本発明はドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法であって、
リン含有化合物を無菌生理塩水中に入れた後、水酸化ナトリウムを入れて攪拌して透明溶液を得るステップ；
上記により得られた溶液中においてＮａＨ２ＰＯ４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５の間となるようにするステップ；
無菌生理塩水で定容した後、上記溶液中に窒素ガスを通気し、０．１−５時間泡を吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存し使用に備えるステップ；
前記ステップを含むことを特徴とする、前記製造方法を提供する。
さらには、本発明は他の緩衝液を用いて水酸化ナトリウム及びＮａＨ２ＰＯ４を置き換えられることを特徴とする、請求項１９に記載のドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法を提供する。

【発明の効果】

【0129】

本発明の作用と効果は以下である：

【0130】

本発明において、新規のリン含有化合物が合成され、新規の免疫細胞移動阻害剤である。優れた親水性を有し、目薬に開発しやすく、免疫細胞の移動に対して大変強い阻害能力を有し、大多数のドライアイ患者の症状を緩和させることができる。

【発明を実施するための形態】

【実施例1】

【0131】

【化13】

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【0132】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（（２ｓ）−２−（２，６−Ｄｉｃｈｌｏｒｏ−４−（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（ｐｈｅｎｙｌ）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ）ｅｔｈｙｌ）ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）−３−（３−（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）Ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）

【0133】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0134】

【化14】

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【0135】

ステップＡ：メトキシフェニルホスホリルクロリド（Ｍｅｔｈｏｘｙ ｐｈｅｎｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物１．１）

【0136】

１５０ｍｇのフェニルリン酸ジメチルを量り、４ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガスの保護下において、７５℃下において２時間反応した後にロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0137】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（フェニル（メトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物１．２）

【0138】

５０ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下において入０．２ｍｌ ２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物１．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してから入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液で反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（５０ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８２．６（Ｍ＋１）である。

【0139】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物１．３）

【0140】

化合物１．２（５０ｍｇ）とヨウ化リチウム（５０ｍｇ）を１ｍｌのピリジン中に溶解して窒素ガス下で保護し、１２０℃下において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションしればよくさらに精製する必要がない。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５４．６（Ｍ＋１）である。

【0141】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１．４）

【0142】

化合物１．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物４０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６６９．５（Ｍ＋１）である。

【0143】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物１）

【0144】

化合物１．４を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１ｅｑ）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、逆相高速液体クロマトグラフィーを行い、凍結乾燥された生成物１０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例2】

【0145】

【化15】

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【0146】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0147】

具体的な反応式は以下に示される通りである：：

【0148】

【化16】

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【0149】

ステップＡ：（ｍ−メトキシフェニル）エトキシホスホリルクロリド（化合物２．１）

【0150】

２００ｍｇのｍ−メトキシフェニルリン酸ジエチルを量り、４ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガス保護下において、７５℃下で１２時間反応した後に直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0151】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物２．２）

【0152】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスで保護し、さらに０℃下において入０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物２．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させてさらに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物（１００ｍｇ，６０％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．６（Ｍ＋１）である。

【0153】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物２．３）

【0154】

化合物２．２（１００ｍｇ）とヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌのピリジン中に溶解させ窒素ガスで保護を行い、１２０℃で３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよくさらなる精製を必要とない。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８４．６（Ｍ＋１）である。

【0155】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジル（化合物２．４）

【0156】

化合物２．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物８０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６９９．５（Ｍ＋１）である。

【0157】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２）

【0158】

化合物２．４（４０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス保護下において、−４０℃下で０．２ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングし、３０ｍｌＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して１５ｍｇの生成物を得る。

【0159】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９５．５（Ｍ＋１）である。

【0160】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝１０．４，１Ｈ）。

【実施例3】

【0161】

【化17】

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（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0162】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【化18】

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【0163】

化合物２．５（１０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下で１．５ｈ水素反応した後にろ過を行う。ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし精製することで３ｍｇ生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９９．６（Ｍ＋１）である。

【0164】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例4】

【0165】

【化19】

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【0166】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0167】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0168】

【化20】

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【0169】

ステップＡ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４．１）

【0170】

化合物を１．４（２０ｍｇ）を０．５ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌する。適量の酢酸を入れてクエンチングを行い、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションしればよい。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６８３．６（Ｍ＋１）である。

【0171】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４）

【0172】

化合物４．１をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）である。

【0173】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例5】

【0174】

【化21】

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【0175】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メトキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0176】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0177】

【化22】

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【0178】

化合物４．１をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加え反応をクエンチングする。酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９３．６（Ｍ＋１）である。

【0179】

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例6】

【0180】

【化23】

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【0181】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0182】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0183】

【化24】

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【0184】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−ヒドロキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物６．１）

【0185】

化合物２．２をＤＣＭ中に溶解させて低温において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌し、−４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合しロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0186】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９８．６（Ｍ＋１）である。

【0187】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物６．２）

【0188】

化合物６．１をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロパン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌させ、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレーターを用いてエバポレーションすることで目標精製物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。

【0189】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（エトキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物６）

【0190】

化合物６．２を１ｍｌのメタノール中に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％，０．１ｅｑ）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製により生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２７．５（Ｍ＋１）である。

【0191】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ，）１．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例7】

【0192】

【化25】

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【0193】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0194】

具体的な反応式は以下に示される通りである：：

【0195】

【化26】

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【0196】

ステップＡ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物７．１）

【0197】

化合物２．４（４０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌する。適量のメタノールでクエンチングさせ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。

【0198】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物７）

【0199】

化合物７．１（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃において水を入れて反応をクエンチングする。ＥＡで３回抽出し、有機相を併合させ、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．５（Ｍ＋１）である。

【0200】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例8】

【0201】

【化27】

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【0202】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メトキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0203】

具体的な反応式は以下に示される通りである：：

【0204】

【化28】

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【0205】

化合物７．２（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、目的生成物４ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１３．６（Ｍ＋１）である。

【0206】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例9】

【0207】

【化29】

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【0208】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0209】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0210】

【化30】

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【0211】

ステップＡ：メチルフェニルホスホリルクロリド（化合物９．１）

【0212】

５００ｍｇのメチルフェニルリン酸メチルを量り、１０ｍｌの塩化チオニルを入れ、窒素ガス保護下において７５℃において２時間反応させた後に直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。

【0213】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（フェニル（メチル）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物９．２）

【0214】

２００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを２ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、０℃下において０．６６ｍｌ的２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物９．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解してから入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液で反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機相を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、精製して生成物（２００ｍｇ，６０％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３６６．６（Ｍ＋１）である。

【0215】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物９．３）

【0216】

化合物９．２（２００ｍｇ）とヨウ化リチウム（２００ｍｇ）を２ｍｌピリジン中に溶解させて窒素ガス下において保護を行い、１２０℃で３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、４０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればさらなる精製を必要とない（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３５２．６（Ｍ＋１）である。

【0217】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物９．４）

【0218】

化合物９．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。精製して、目的生成物１５０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６６７．５（Ｍ＋１）である。

【0219】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物９）

【0220】

化合物９．４（２０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解して低温下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌し、それから−４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合してロータリーエバポレーターを用いてエバポレーションして精製生成物１０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５７７．６（Ｍ＋１）である。

【0221】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例10】

【0222】

【化31】

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【0223】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（フェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0224】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0225】

【化32】

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【0226】

化合物９．４（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇＰｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物３ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８１．６（Ｍ＋１）である。

【0227】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，３Ｈ．）である。

【実施例11】

【0228】

【化33】

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【0229】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0230】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【化34】

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【0231】

ステップＡ：（ｍ−メトキシフェニル）メチルリン酸エチル（化合物１１．１）

【0232】

化合物ｍ−メトキシリン酸ジエチル（２ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）中に入れ、７５℃下において終夜攪拌を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションした後に０℃下において３ｍｏｌ／Ｌのメチル塩化マグネシウム（５ｍｌ）を入れ、３０分間攪拌した後に０℃下において希塩酸溶液を入れて反応をクエンチングし、ＥＡで抽出を行い、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物（１．２ｇ，６８％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２１４．６（Ｍ＋１）である。

【0233】

ステップＢ：（ｍ−メトキシフェニル）メチル塩化ホスホリル（化合物１１．２）

【0234】

化合物１１．１（１５０ｍｇ）中において塩化チオニルを入れ、７０℃下において３時間攪拌し、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物を得る。

【0235】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物１１．３）

【0236】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下において０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物１１．２を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、精製して生成物を得る（９０ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９６．６（Ｍ＋１）である。

【0237】

ステップＤ：２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物１１．４）

【0238】

化合物１１．３（９０ｍｇ）を２ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガスの保護下において、−４０℃下において０．４ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングさせ、３０ｍｌ酢酸エチルで抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、８０ｍｇの目的生成物を得る。ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３６８．６（Ｍ＋１）である。

【0239】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１１．５）

【0240】

化合物１１．４をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物７０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６８３．５（Ｍ＋１）である。

【0241】

ステップＦ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物１１）

【0242】

化合物１１．５（２０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス保護下において、−４０℃において０．５ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌を行う。−４０℃下において水を入れてクエンチングし、３０ｍｌＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して８ｍｇ生成物を得る。

【0243】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９３．５（Ｍ＋１）である。

【0244】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝１０．８，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例12】

【0245】

【化35】

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【0246】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0247】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0248】

【化36】

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【0249】

化合物７．１（１０ｍｇ）を１ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス下で保護を行い、−４０℃下において０．５ｍｌ三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、３０分間攪拌した後に水を入れてクエンチングを行い、３０ｍｌＥＡを用いて抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、３ｍｇ生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２３．５（Ｍ＋１）である。

【0250】

１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）， ４．８０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝９．４，１Ｈ）である。

【実施例13】

【0251】

【化37】

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【0252】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0253】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0254】

【化38】

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【0255】

化合物７．１（１０ｍｇ）を１ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、水酸化カリウム（２０ｍｇ）を取って０．５ｍｌ水中に溶解させ、常温において５分間攪拌させる。濃塩酸でＰＨ＝１となるように調整して ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して４ｍｇの生成物を得る。

【0256】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．６（Ｍ＋１）である。

【0257】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，Ｊ＝１０．８，１Ｈ）である。

【実施例14】

【0258】

【化39】

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【0259】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0260】

【化40】

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【0261】

化合物１１．５（１０ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、１ｍｇ Ｐｄ／Ｃ（１０％）を入れ、常圧下において１ｈ水素化反応させ、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物３ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）である。

【0262】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例15】

【0263】

【化41】

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【0264】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（４−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0265】

実施例１１とまったく同じステップを用いて、「ｍ−メトキシリン酸ジエチルエステル」を「ｐ−メトキシリン酸ジエチルエステル」に変更して、実施例１５を製造する。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９４．１（Ｍ＋１）である。

【0266】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【実施例16】

【0267】

【化42】

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【0268】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（フェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル

【0269】

実施例１３とまったく同じステップを用いて、「化合物７．１」を「化合物１．４」に変更することで実施例１６を製造する。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８０．１（Ｍ＋１）である。

【0270】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例17】

【0271】

【化43】

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【0272】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸

【0273】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0274】

【化44】

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【0275】

ステップＡ：３−（２−チオフェンアミド）−Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニンメチル（化合物１７．１）

【0276】

（（Ｓ）−３−アミノ−２−（（１，１−ジメチルエトキシ）アミド）プロピオン酸メチル、ＨＣｌ塩（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）中に溶解させ、氷浴中に入れて攪拌を行う。得られた溶液中にＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０Ｍ水溶液，２５ｍＬ）、２−チオフェン塩化カルボニル（２−ＴｈｉｏｐｈｅｎｅＣａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１１ｍｍｏｌ）を入れる。反応を１０分間攪拌した後に、そのうちにＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、水層を分離させ、有機層を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、それから無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過させ、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし精製された化合物１７．１（３．３ｇ，１００％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）である。

【0277】

ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸メチルエステル（化合物１７．２）

【0278】

化合物１７．１（１．０ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，５ｍＬ）を入れ、２ｈ攪拌して反応させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、得られた生成物（塩酸塩）を次のステップの反応に用いる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）である。

【0279】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（ｍ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物１７．３）

【0280】

化合物２．２（２．０ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）中に溶解させ、１００ｍｇ Ｐｄ／Ｃ（５％）を入れ、常圧下において２ｈ水素化反応を行い、ろ過してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションを行い、精製して目的生成物２．０ｇ．ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４０１．１（Ｍ＋１）を得る。

【0281】

ステップＤ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｍ−ヒドロキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物１７．４）

【0282】

化合物１１．３（５００ｍｇ）を１０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、窒素ガス下において保護を行い、−４０℃下において３．０ｍｌの三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ）を入れ、それから０℃下において３０分間攪拌する。−４０℃下において水を入れてクエンチングを行い、３０ｍｌＥＡで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、４５０ｍｇの目的生成物ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋１）を得る。

【0283】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸メチル（化合物１７．５）

【0284】

化合物１７．４（１００ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、化合物１７．４（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃減圧下においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物７０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３（Ｍ＋１）である。

【0285】

ステップＦ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（２−チオフェンアミド）プロピオン酸（化合物１７）

【0286】

化合物１７．５（１０ｍｇ）を１ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ）を０．５ｍｌ水中に溶解させ、混合し、常温において５分間攪拌させる。濃塩酸でＰＨ＝１に調整して ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、高圧液体クロマトグラフィーにより５．２ｍｇの生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋１）である。

【0287】

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例18】

【0288】

【化45】

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【0289】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル３−イル）プロピオン酸

【0290】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0291】

【化46】

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【0292】

ステップＡ：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル３−イル）プロピオン酸メチルエステル）（化合物１８．１）

【0293】

化合物：ＢｏＣ−３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニンメチル（２．８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解させ、溶液中にメチル化ヨウ素（２ｍＬ）を入れ、４０℃において反応を攪拌し、反応が終了するまで攪拌する。反応温度を０℃に低下させ、溶液中に数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を添加する。反応を１時間攪拌した後、反応中に５ｍｌアセトンを入れ、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れる。得られた有機水溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行う（０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）ことにより化合物１８．１を得る。

【0294】

ステップＢ：（Ｓ）−２−（（ｔ−ブチルメトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル―３−イル）プロピオン酸メチル（化合物１８．２）

【0295】

化合物１８．１（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２０ｍＬ）中に溶解させ、１−クロロエチルクロロギ酸エステル（７．５ｍｍｏｌ）を入れ、反応を４０℃に加熱して２時間反応させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。乾燥されたメタノール（２０ｍＬ）を入れ、反応を１時間還流させ、さらにロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた中間生成物中にＤＣＭ（２０ｍｌ）、ＴＥＡ（１５ｍｍｏｌ）を入れ、０℃まで温度を下げ、反応液中にメタンスルホニルクロリド（７．５ｍｍｏｌ）を入れる。１時間攪拌した後に、ＥｔＯＡ（８０ｍｌ）を用いて希釈を行い、２回水洗いし、乾燥して、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして化合物１８．２を得る。

【0296】

ステップＣ：（Ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル−３−イル）プロピオン酸メチル（化合物１８．３）

【0297】

化合物１８．２（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，１ｍＬ）を入れ、反応を２ｈ攪拌させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして、得られた生成物（塩酸塩）を直接次のステップの反応に用いる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）である。

【0298】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（１−（メタンスルホンアミド）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル―３−イル）プロピオン酸（化合物１８）

【0299】

化合物１７．４から化合物１７を製造するのと同じ方法を用いて１７．４から化合物１８を製造し、そのうち、化合物１７．３は化合物１８．２に置き換えられる。

【実施例19】

【0300】

【化47】

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【0301】

（２ｓ）−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−カルバムイミドイル）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【0302】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0303】

【化48】

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【0304】

ステップＡ：１−シアノ−９，９−ジメチル−２−（メタチオール）−７−カルボニル−８−オキシ−１，３，６−トリアジン−１−エン−５−カルボン酸メチル（化合物１９．１）

【0305】

３−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニンメチル、ＨＣｌ塩（２．５５ｇ，１０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ−シアンイミド−Ｓ，Ｓ−ジチオカーボネートジメチル（１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）を添加する。６時間反応を攪拌した後、そのうちにＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、それから無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより精製された化合物１８．１が得られ、直接次のステップの反応に用いる。

【0306】

ステップＢ：１−シアノ−２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−イル）−９，９−ジメチル−７−カルボニル−８−オキシ−１，３，６−トリアジン−１−エン−５−カルボン酸メチル。

【0307】

得られた化合物１９．１をアセトニトリル（２０ｍｌ）中に溶解させ、（Ｒ）−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｏｌ（２０ｍｍｏｌ）、硝酸銀（２０ｍｍｏｌ）を入れる。反応を８時間還流させ、シリカゲルクロマトグラフィーを行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離させ、１００／５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡで分離させて精製品を得る。

【0308】

ステップＣ：（２ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−アミジノ）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（化合物１９．３）

【0309】

化合物１９．２（１００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、ＨＣｌ−ｄｉｏｘａｎｅ溶液（４．０Ｍ，１ｍＬ）を入れ、反応しながら２ｈ攪拌し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、得られた生成物（塩酸塩）を次のステップの反応に直接用いる。

【0310】

ステップＤ：（２ｓ）−３−（（Ｒ）−Ｎ′−シアノ−３−ヒドロキシテトラヒドロピロール−１−アミジノ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸（化合物１９）

【0311】

化合物１７．４から化合物１７を製造するのと同じ方法により、１７．４から化合物１９を製造し、そのうち、化合物１７．３は化合物１９．３によって置き換えられる。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋である。

【0312】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２９（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ）， ３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７１（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．７４（ｍ，５Ｈ）である。

【実施例20】

【0313】

【化49】

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【0314】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0315】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0316】

【化50】

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【0317】

ステップＡ：エチル（３−メトキシフェニル）リン酸メチル（化合物２０．１）

【0318】

（３−メトキシフェニル）リン酸ジメチル（２．１６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却させ、ＥｔＭｇＢｒ（１．０Ｍ，１０．５ｍｌ）を添加する。反応しながら徐々に室温まで昇温させ（昇温過程は約２時間）、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングさせ、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、１回水洗いし、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクラマトグラフィーで分離して目的生成物を得る。
ステップＢ：エチル（３−メトキシフェニル）塩化ホスホリル（化合物２０．２）

【0319】

化合物２０．１をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に溶解させ、塩化オキサリル（５ｍｌ）を入れ、得られた溶液を５時間還流させ、反応溶液をロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、反応生成物が得られ、直接次のステップに用いる。

【0320】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２０）

【0321】

化合物２を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２０を製造し、そのうち、化合物２０．２を用いて化合物２．１の替わりとする。

【実施例21】

【0322】

【化51】

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【0323】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（エチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0324】

実施例３とまったく同じ方法により実施例２１を製造し、そのうち、化合物２０を用いて化合物２．Ｌの替わりとすることができる。ＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１２．１（Ｍ＋１）． ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，７．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例22】

【0325】

【化52】

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【0326】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0327】

実施例２１を製造するのとまったく同じ方法により実施例２２を製造し、そのうち、シクロプロピルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２４．１（Ｍ＋１）である。

【0328】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例23】

【0329】

【化53】

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【0330】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ブチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0331】

実施例２１とまったく同じ方法により実施例２３を製造し、そのうち、ブチルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６３０．１（Ｍ＋１）である。

【0332】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例24】

【0333】

【化54】

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【0334】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0335】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0336】

【化55】

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【0337】

ステップＡ：ベンゾフラン−６−リン酸ジエチル（化合物２４．１）

【0338】

化合物６−ブロモベンゾフラン（２．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を亜リン酸ジエチル（６ｍＬ）中に溶解させ、Ｐｄ（ＯＡ_Ｃ）_２（２００ｍｇ）、ＴＥＡ（１ｍｌ）を入れる。マイクロ波反応器上において２００℃に加熱し、３０分間反応させる。ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、水で２回洗い、乾燥し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより分離させ、流動相として０−１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用し、目的生成物２４．１を得る。

【0339】

ステップＢ：メチル（ベンゾフラン−６−イル）リン酸エチル（化合物２４．２）

【0340】

化合物２４．１（１．２７ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解させ、溶液を−７８℃に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（１．０Ｍ，５ｍｌ）を入れる。反応は徐々に室温まで昇温し（昇温過程は約２時間）、反応に対して飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチングを行い、ＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）を入れ、一回水洗いし、無水ＭｇＳＯ４を入れて乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより目的生成物を得る。

【0341】

ステップＣ：メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリルクロリド（化合物２４．３）

【0342】

化合物２４．２を塩化チオニル中（５ｍｌ）に溶解させ、得られた溶液を５時間還流させ、反応溶液をロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、目的生成物が得られ、直接次のステップに用いることができる。

【0343】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル基（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２４）

【0344】

化合物２を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２４を製造し、そのうち、化合物２４．３を用いて化合物２．１の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６１９．４（Ｍ＋１）である。

【0345】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７４（ｍ，５Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４７（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例25】

【0346】

【化56】

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【0347】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0348】

実施例３を製造するのとまったく同じ方法により実施例２を製造し、そのうち、化合物２４で化合物２の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋１）である。

【0349】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例26】

【0350】

【化57】

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【0351】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（ベンゾフラリル−２−イル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0352】

化合物２５を製造するのとまったく同じステップにより化合物２６を製造する。そのうち、２−ベンゾフランを用いて６−ベンゾフランの替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２３．６（Ｍ＋１）である。

【0353】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ １Ｈ），２．８５（ｍ２Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例27】

【0354】

【化58】

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【0355】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（１Ｈ−インドール−５−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0356】

化合物２５を製造するのとまったく同じステップを用いて化合物２６を製造し、そのうち、１−Ｍｓ−５−Ｂｒ−ｉｎｄｏｌｅを用いて６−ベンゾフランの替わりとする。

【実施例28】

【0357】

【化59】

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【0358】

（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（メチル（フェニル）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0359】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0360】

【化60】

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【0361】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−（４−ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（化合物２８．１）２，６−ジクロロテレフタル酸ジメチル（２．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させ、ゆっくり水素化ホウ素リチウム（１２ｍｍｍｌ）を入れ、反応しながら１時間攪拌した後、アセトン（１ｍｌ）、ＥｔＯＡＣ（１００ｍｌ）を添加する。得られた溶液を２回水洗いし、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、粗生成物は直接次のステップに用いられる。

【0362】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−（４−ヒドロキシメチル）安息香酸（化合物２８．２）

【0363】

化合物２８．１をピリジン（２０ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ化リチウム（１５ｍｍｍｌ）を入れ、反応を還流しながら５時間攪拌した後、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、粗生成物はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、流動相は９５／５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡＣＯＨを用いる。

【0364】

ステップＣ：（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）−３−（３−（３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル（化合物２８．３）

【0365】

化合物２８．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を加え、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、４５℃減圧下において ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的生成物を得る。

【0366】

ステップＤ：（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズアミド）−３−（３−（３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２８．４）

【0367】

化合物２８．３をＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ（２ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、希塩酸溶液を入れてｐＨが２−３となるようにし、ＥＡで３回抽出を行い、有機層を併合し、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。目的生成物が得られ、該生成物は精製せず、直接次のステップに用いられる。

【0368】

ステップＥ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（メチル（フェニル）ホスホリル）オキシ）メチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２８）。

【0369】

化合物２８．４をＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却し、ＴＥＡ（１０ｅｑ）を入れ、それからさらにメチルフェニルホスホニルクロリド（５ｅｑ）を入れる。反応は室温下において５時間攪拌し、水（２０ｅｑ）を加えてクエンチングし、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物は逆相分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製し、目的生成物を得る。

【実施例29】

【0370】

【化61】

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【0371】

（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル基）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0372】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0373】

【化62】

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【0374】

ステップＡ：（クロロメチル）（３−メトキシフェニル）（メチル）酸化リン（化合物２９．１）

【0375】

クロロメチル（メチル）ホスフィン酸クロリド（１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解させ、−７８℃に冷却し、（３−メトキシ）フェニルリチウム（１．０１ｅｑ）を入れる。反応を１時間攪拌した後に、−７８℃において希塩酸でクエンチングする。反応が室温に戻った後に、ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、一回水洗いし、乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、流動相は０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）を用いる。

【0376】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（（３−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）安息香酸メチル（化合物２９．２）

【0377】

化合物２９．１（１ｅｑ）、４−アミノ−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（１．５ｅｑ）を無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中に溶解させ、ヨウ素化ナトリウム（０．１ｅｑ）を入れて０℃になるまで冷却し、水素ナトリウム（３ｅｑ）を添加する。反応は室温下において攪拌することで化合物２９．１がなくなるようにし、−７８℃において飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて反応をクエンチングする。反応が室温に戻った後、ＥｔＯＡＣ（８０ｍｌ）を入れ、３回水洗いし、乾燥して、ろ過し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、流動相は０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ）である。

【0378】

ステップＣ：２，６−ジクロロ−４−（（（（３−メトキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）安息香酸（化合物２９．３）

【0379】

化合物２９．２をＤＣＭ中に溶解させ、０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、２５℃下において３０分間攪拌し、それからー４０℃下において反応をクエンチングし、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。得られた粗生成物は直接次のステップに用いられる。

【0380】

ステップＤ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２９．４）

【0381】

化合物１１．４をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸メチル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡを用いて３回抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃においてロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物を得る。

【0382】

ステップＥ：（２Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（（３−ヒドロキシフェニル）（メチル）ホスホリル）メチル）アミノ）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物２９）

【0383】

化合物２９．４をＴＨＦ中に溶解し、ＬｉＯＨ（３ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、希塩酸溶液を入れてｐＨが２−３となるようにし、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。粗生成物は逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し純粋な目的生成物を得る。

【実施例30】

【0384】

及び

【実施例31】

【0385】

【化63】

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【0386】

キラル分取ＨＰＬＣを用いて、実施例１４により得られた化合物を分別する。キラルカラムはＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＺ−Ｈ型であり、流動相はＨｅｘａｎｅ／ＥｔＯＨ／ＴＦＡであり、比例は６０／４０／０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）である。二つの構造異性体はうまく分離されることができる。ＬＣＭＳと^１Ｈ ＮＭＲデータは化合物１４と同じである。

【実施例32】

【0387】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0388】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0389】

【化64】

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【0390】

ステップＡ：（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（ジエトキシホスホノイル）ビニル）安息香酸メチル（化合物３２．１）

【0391】

２，６−ジクロロ−４−アルデヒド安息香酸メチル１ｇとメチレン二リン酸テトラメチル２．１ｇを量り、２０ｍｌＤＭＦに溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３固体２ｇを入れ、２ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製により生成物を得る。

【0392】

ステップＢ：（Ｅ）−２，６−ジクロロ−４−（２−（クロロエトキシホスホノイル）ビニル）安息香酸メチル（化合物３２．２）

【0393】

１ｇの化合物３２．１を１０ｍｌＳＯＣｌ_２に溶解し、７０℃に加熱して４ｈ反応させ、溶媒を除去し、生成物を得る。

【0394】

ステップＣ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物３２．３）

【0395】

１ｇの化合物３２．２を２０ｍｌＴＨＦに溶解させ、０℃に降温させ、ｍ−メトキシフェニル臭化マグネシウムを入れ、室温において４時間攪拌し、ＴＨＦを除去し、精製して目的物を得る。

【0396】

ステップＤ：（Ｅ）−４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物３２．４）

【0397】

２００ｍｇの化合物３２．３を２０ｍｌＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０℃になるまで降温させ、ＢＢｒ_３を入れ、２時間反応させた後、水を入れ、ＥＡで抽出した後に乾燥を行い、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして生成物を得る。

【0398】

ステップＥ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物３２．５）

【0399】

５０ｍｇの化合物３２．４と（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩４０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ ４０ｍｇをＤＭＦ ５ｍｌに溶解させ、ＨＡＴＵ ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌し、ＤＭＦを除去し、生成物を精製する。

【0400】

ステップＦ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）エトキシホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物３２）

【0401】

１５ｍｇの化合物３２．５を１ｍｌ ＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、５ｍｉｎ攪拌し、溶媒を除去し、精製して生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２９．５（Ｍ＋１）である。

【0402】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例33】

【0403】

【化65】

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【0404】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（４−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0405】

実施例１４とまったく同じステップを用いて、「実施例１５」を実施例３３に変換する。

【0406】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９７．６（Ｍ＋１）． ^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例34】

【0407】

【化66】

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【0408】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３−ヒドロキシベンズアミド）プロピオン酸

【0409】

実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を３−ヒドロキシ安息香酸に置き換えて実施例３４を得る。

【0410】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋である。

【0411】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝４．４，２Ｈ），２．９２−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．４，３Ｈ）である。

【実施例35】

【0412】

【化67】

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【0413】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）−３−（３，５−ジヒドロキシルベンズアミド）プロピオン酸

【0414】

実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を３，５−ジヒドロキシ安息香酸に換えて実施例３５を得る。

【0415】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋ である。

【0416】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２９（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例36】

【0417】

【化68】

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【0418】

２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（３，５−（ジメチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0419】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を２−アミノ−３−（３，５−（ジメタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩に換えることで実施例３６を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）である。

【0420】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２，３Ｈ）である。

【実施例37】

【0421】

【化69】

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【0422】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−６−（メタンスルホンアミド）ヘキサン酸

【0423】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−６−（メタンスルホンアミド）ヘキサン酸メチルエステル塩酸塩に置き換えて実施例３７を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７８．１（Ｍ＋Ｈ） ^＋１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝８．８，３Ｈ），１．７９（ｍ，５Ｈ）である。

【実施例38】

【0424】

【化70】

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【0425】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（５−（メタンスルホニル）ピリジル−３−イル）プロピオン酸

【0426】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（５−（メタンスルホニル）ピリジル−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例３８を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６００．４（Ｍ＋１）である。

【0427】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例39】

【0428】

【化71】

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【0429】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンジルアミノ）−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸

【0430】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ基−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例３９を得る。

【実施例40】

【0431】

【化72】

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【0432】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（１−（メチルスルホニル） −１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸

【0433】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４０を得る。

【実施例41】

【0434】

【化73】

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【0435】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４１を得る。

【実施例42】

【0436】

【化74】

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（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（１−（メタンスルホニル）ピロール−３−イル）プロピオン酸

【0437】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−３−（１−（メタンスルホニル）ピロリジン−３−イル）プロピオン酸塩酸塩に換えて実施例４２を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

【0438】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ）， ２．５２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例43】

【0439】

【化75】

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【0440】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（（Ｓ）−３− ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド）プロピオン酸

【0441】

実施例１７における２−チオフェンカルボン酸を（ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニルクロリドに置き換えて実施例４３を得る。

【0442】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．７（Ｍ＋Ｈ）＋である。

【0443】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），４．７８−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４，１Ｈ）である。

【実施例44】

【0444】

【化76】

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【0445】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−５（メタンスルホンアミド）吉草酸

【0446】

実施例１４及び１１における（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩を（２ｓ）−２−アミノ−５（メタンスルホンアミド）吉草酸メチル塩酸塩に置き換えて実施例４４を得る。

【0447】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

【0448】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，６Ｈ）である。

【実施例45】

【0449】

【化77】

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【0450】

（２ｓ）−３−（（トランス）−Ｎ′−シアノ−３，４−ジヒドロキシピロリジル−１−アミジノ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）プロピオン酸

【0451】

実施例１９における（Ｒ）−３−ピロリジルノールを（トランス）−３，４−ピロリジルジノールに換えることで実施例４５を得る。

【0452】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６１１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋である。

【0453】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４，１Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，３Ｈ）である。

【実施例46】

【0454】

【化78】

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【0455】

（２ｓ）−３−（２−シアノ−３，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）インドリル）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（メチル（３−ヒドロキシ））フェニル）ホスホリル）エチル）ベンゾイルアミノ）プロピオン酸

【0456】

実施例１９における（Ｒ）−３−ピロリジノールをジエタノールアミンに換えることで実施例４６を得る。

【0457】

ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５９５．６（Ｍ−ＯＨ）^＋である。

【0458】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ）：δ７．３８−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．０，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．４３（ｍ，８Ｈ），２．９９−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．８，３Ｈ）である。

【実施例47】

【0459】

【化79】

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【0460】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0461】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0462】

【化80】

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【0463】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ｏ−メトキシフェニル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物４７．２）

【0464】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、０℃下に０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する；化合物４７．１を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してからさらに入れ、反応時間は２０分間である。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機層を併合させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４２６．６（Ｍ＋１）である。

【0465】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｏ−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物４７．３）

【0466】

化合物４７．３（１００ｍｇ）及びヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌピリジン中に溶解して窒素ガス保護下において、１２０℃において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出し、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製する必要がない。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３８４．６（Ｍ＋１）である。

【0467】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ｍ―メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４７．４）

【0468】

化合物４７．３をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌ希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃で減圧下でロータリーエバポレーターにより目的生成物８５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６９９．５（Ｍ＋１）である。

【0469】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−メトキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４７．５）

【0470】

化合物４７．４（４０ｍｇ）を１ｍｌメタノール中に溶解させ、トリメチルシリルジアゾメタン（３ｅｑ）を入れ、常温下において３０分間攪拌させる。適量の酢酸を用いてクエンチングを行い、 ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、５ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機層を併合してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよい。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１３．５（Ｍ＋１）である。

【0471】

ステップＥ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メトキシ（２−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４７）

【0472】

化合物４７．５（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加えて反応をクエンチングする。ＥＡを用いて３回抽出を行い、有機層を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６０９．５（Ｍ＋１）である。

【0473】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），δ１０．５７（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４，Ｊ＝９．４，１Ｈ）である。

【実施例48】

【0474】

【化81】

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【0475】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（メチル（４−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸
実施例１１とまったく同じステップを用いて、「ｍ−メトキシリン酸ジエチル」を「４−メトキシ−３−クロロリン酸ジエチル」に換えて実施例４８を製造する。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２８．１（Ｍ＋１）である。

【0476】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例49】

【0477】

【化82】

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【0478】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラン−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【化83】

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ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（（（ベンゾフラリル−６−イル）（エトキシ）ホスホリル）エチニル）安息香酸メチル（化合物４９．１）

【0479】

１００ｍｇの２，６−ジクロロ−４−エチニル安息香酸メチルを１．５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガスで保護を行い、さらに０℃下において０．７ｍｌの２ｍｏｌ／Ｌのイソプロピル基塩化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌を行う；化合物２４．３を０．５ｍｌのテトラヒドロフランに溶解してさらに入れ、２０分間反応させる。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬ酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機層を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して生成物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３７．１（Ｍ＋１）である。

【0480】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）安息香酸（化合物４９．２）

【0481】

化合物４９．１（１００ｍｇ）及びヨウ化リチウム（１００ｍｇ）を２ｍｌのピリジン中に溶解させ窒素ガス保護下において、１２０℃において３時間攪拌し、冷却してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、１０ｍｌの１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を入れ、３０ｍｌの酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機層を併合して、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよくさらに精製する必要はない。

【0482】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物４９．３）

【0483】

化合物４９．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れて、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌ希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製を行い、４５℃減圧下でロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることにより目的生成物８５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７１０．１（Ｍ＋１）である。

【0484】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（（ヒドロキシ（ベンゾフラリル−６−イル）ホスホリル）エチニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物４９）

【0485】

化合物４９．３（３０ｍｇ）をＤＣＭ中に溶解させ、−４０℃下において１ｍｏｌ／Ｌの三臭化ホウ素（１０ｅｑ）を入れ、０℃下において３０分間攪拌した後に−４０℃下において水を加えて反応をクエンチングする。ＥＡを用いて３回抽出を行い、有機相を併合し、乾燥してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的生成物１５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２０．０（Ｍ＋１）である。

【0486】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．６６（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例50】

【0487】

【化84】

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【0488】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0489】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0490】

【化85】

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【0491】

ステップＡ：２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メトキシ（３−メトキシフェニル）ホスホリル）エチル）安息香酸メチル（化合物５０．１）

【0492】

３００ｍｇのメチル（３−メトキシフェニル）リン酸エチルを１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス保護下において、氷浴中において、１．１ｍＬ（２Ｍ）のＬＤＡを入れ、氷浴中において１時間攪拌した後、４１９ｍｇの２，６−ジクロロ−４−ホルミル安息香酸メチルを入れ、常温下において２時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌを用いて氷浴中において反応をクエンチングし、３０ｍＬ酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合すし、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、カラムクロマトグラフィーにより精製し生成物（１００ｍｇ，２３％）を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：４３２．８である。

【0493】

ステップＢ：２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）安息香酸（化合物５０．２）

【0494】

化合物５０．１（１００ｍｇ）を８ｍｌジクロロメタン中に溶解して窒素ガスの保護下において、−４０℃下において、１ｍＬの三臭化ホウ素を入れ、−４０℃下において４時間攪拌する。１０ｍｌの水を入れてクエンチングを行い、２０ｍｌのジクロロメタンで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすればよく精製を行う必要がなく、粗生成物７０ｍｇが得られる。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：３９０．８（Ｍ＋１）である。

【0495】

ステップＣ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５０．３）

【0496】

化合物５０．２をＤＭＦ中に溶解させ、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−（ジメタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（２ｅｑ）を入れ、それからＤＩＰＥＡ（１０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．５ｅｑ）を入れる。常温下において４ｈ攪拌し、１０ｍｌの希塩酸溶液を入れ、ＥＡで３回抽出し、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションする。逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、４５℃下において減圧ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションすることで目的生成物４０ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：７０５．７（Ｍ＋１）である。

【0497】

ステップＤ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（ヒドロキシ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５０）

【0498】

化合物１．３を２ｍｌのメタノール及び０．３ｍＬの水中に溶解させ、氷浴中において２ｅｑの水酸化リチウム一水和物を入れ、室温下において１ｈ攪拌し、１Ｎの塩酸を用いてｐＨ＝６になるように調整し、２０ｍＬの酢酸エチルを用いて３回抽出し、水洗いし、乾燥して、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、逆相高速液体クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥された生成物５ｍｇを得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５８３．６（Ｍ＋１）である。

【0499】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ _３ＯＤ−ｄ _４）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例51】

【0500】

【化86】

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【0501】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（２−（ヒドロキシ（ｍ−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0502】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0503】

【化87】

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【0504】

化合物３２を５ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液１ｍｌを入れ、室温で５ｈ攪拌し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９９．４（Ｍ＋１）である。

【0505】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ）である。

【実施例52】

【0506】

【化88】

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【0507】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノ）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0508】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0509】

【化89】

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【0510】

ステップＡ：（Ｅ）−４−（２−（ジ（３−メトキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５２．１）

【0511】

１ｇの化合物３２．２を２０ｍｌＴＨＦ中に溶解させ、０℃に降温させ、５当量のｍ−メトキシフェニル臭化マグネシウム溶液を入れ、室温にて４ｈ攪拌し、ＴＨＦを除去し、精製して生成物を得る。

【0512】

ステップＢ：（Ｅ）−４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物５２．２）

【0513】

１６０ｍｇの化合物５２．１を１０ｍｌＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０℃に降温し、ＢＢｒ３を入れ、２ｈ反応させた後、水を入れ、酢酸エチルで抽出して乾燥させた後、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして生成物を得る。

【0514】

ステップＣ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５２．３）

【0515】

５０ｍｇの化合物５２．２、（２ｓ）−２−アミノ−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩４０ｍｇ及びＤＩＰＥＡ ４０ｍｇをＤＭＦ５ｍｌ中に溶解させ、ＨＡＴＵ ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌して、ＤＭＦを除去し、精製して生成物を得る。

【0516】

ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５２）

【0517】

１５ｍｇの化合物５２．３を１ｍｌＴＨＦに溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、０．５ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製して生成物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６７５．５（Ｍ＋１）である。

【0518】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８１（ｓ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）である。

【実施例53】

【0519】

【化90】

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【0520】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（ジ（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0521】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0522】

【化91】

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１２ｍｇの化合物５２を０．５ｍｌＭｅＯＨ中に溶解させ、１０％のパラジウムＣ１ｍｇを入れ、Ｈ_２を通気して、３ｈ反応させ、ろ過して、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６７７．５（Ｍ＋１）である。

【0523】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．６３（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ）である。

【実施例54】

【0524】

【化92】

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【0525】

（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）ホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0526】

実施例３２を製造するのとまったく同じ方法により実施例５４を製造し、そのうち、メトキシ臭化マグネシウムを用いてｍ−メトキシ臭化マグネシウムの替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２９．５（Ｍ＋１）である。

【0527】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈｚ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例55】

【0528】

【化93】

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【0529】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0530】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0531】

【化94】

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【0532】

ステップＡ：ジメチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスフィンオキシド（化合物５５．１）

【0533】

１００ｍｇのメチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホノイルクロリドを２ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素ガス下において保護し、０℃下において０．７ｍｌの３ｍｏｌ／Ｌのメチル臭化マグネシウムを入れ、２０分間攪拌する。１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸溶液を用いて反応をクエンチングし、３０ｍＬの酢酸エチルで３回に分けて抽出を行い、有機相を併合し、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、精製して目的物を得る（１００ｍｇ，６０％）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）である。

【0534】

ステップＢ：（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（１−ヒドロキシ２−（メチル（ベンゾフラリル−３−イル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５５）

【0535】

実施例５０とまったく同じステップを用いて、「メチル（３−メトキシフェニル）リン酸エチル」を「ジメチル（ベンゾフラン−３−イル）ホスフィンオキシド」に置き換えて、化合物５５を製造する。

【0536】

ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６３８．１（Ｍ＋１）である。

【0537】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例56】

【0538】

【化95】

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【0539】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（イソプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）エチル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0540】

実施例２１を製造するのとまったく同じ方法を用いて実施例５６を製造し、そのうち、イソプロピルグリニャール試薬を用いてエチルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２６．１（Ｍ＋１）である。

【0541】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，７．０Ｈｚ，３Ｈ）である。

【実施例57】

【0542】

【化96】

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【0543】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（シクロプロピル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0544】

具体的な反応式は以下に示される通りである：

【0545】

【化97】

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【0546】

ステップＡ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）クロロホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５７．１）

【0547】

１ｇの化合物３２．３を２０ｍｌのＳＯＣｌ_２に溶解させ、８０℃において３時間加熱を行い、濃縮して目的物を得る。

【0548】

ステップＢ：（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシフェニル）シクロプロピルホスホノイルビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸メチル（化合物５７．２）

【0549】

１０ｍｌの１Ｍシクロプロピル塩化マグネシウムのＴＨＦ溶液を量り、０．５ｇの塩化セシウムを入れ、さらに１ｇの化合物５７．１を入れ、室温において１ｈ反応させた後に塩化アンモニウム溶液を加えてクエンチングし、抽出精製した後に目的物を得る。

【0550】

ステップＣ：（Ｅ）−４−（２−（（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロ安息香酸（化合物５７．３）

【0551】

１６０ｍｇの化合物５７．２を１０ｍｌ ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０℃に降温させ、ＢＢｒ_３を入れ、２ｈ反応させた後、水を入れ、ＥＡで抽出した後に乾燥させ、ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションして目的物を得る。

【0552】

ステップＤ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノ）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド−３−（３−（メチルスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物５７．４）

【0553】

５０ｍｇの化合物５７．３、（２ｓ）−２−アミノ基−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩及び４０ｍｇ ＤＩＰＥＡ ４０ｍｇをＤＭＦ ５ｍｌに溶解させ、ＨＡＴＵ ６０ｍｇを入れ、終夜攪拌し、ＤＭＦを除去し、精製して目的物を得る。

【0554】

ステップＥ：（Ｓ，Ｅ）−２−（４−（２−（３−ヒドロキシフェニル）シクロプロピルホスホノイル）ビニル）−２，６−ジクロロベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸（化合物５７）

【0555】

１５ｍｇの化合物５７．４を１ｍｌＴＨＦ中に溶解させ、ＬｉＯＨ水溶液０．２ｍｌを入れ、０．５ｈ攪拌し、溶媒を除去し、精製して目的物を得る。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋１）である。

【0556】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．８９（ｍ，４Ｈ）である。

【実施例58】

【0557】

【化98】

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【0558】

（２ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−４−（メチル（３−ヒドロキシフェニル）ホスホリル）ビニル）ベンズアミド）−３−（３−（メタンスルホニル）フェニル）プロピオン酸

【0559】

実施例５７とまったく同じ方法を用いて実施例５８を製造し、そのうち、メチルグリニャール試薬を用いてシクロプロピルグリニャール試薬の替わりとする。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ：５９６．１（Ｍ＋１）である。

【0560】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄ，，Ｊ＝１３．２Ｈｚ ３Ｈ）である。

【0561】

細胞接着阻害実験（Ｃｅｌｌ Ａｄｈｅｓｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）

【0562】

ヒトＴリンパ細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ ＴＩＢ−１５２）を用いてＴ−細胞接着試験を行う：ＰＢＳ中においてヤギＡｎｔｉ−Ｈｕｍａｎ ＩｇＧ（Ｆｃ ｓｐｅｃｉｆｉｃ）（Ｓｉｇｍａ Ｉ８８８５）を１０μｇ／ｍｌに希釈させ、４℃において各ウェル１００ｕＬ／９６ウェルプレートを用いて１２時間インキュベーションし、ウェブプレート中の液体を捨て、２００ｕＬ １％のＢＳＡを３７℃において９０分間封止させ、それからＰＢＳを用いてプレートを３回洗浄する。各ウェルに５０ｕＬの１ｕｇ／ｍＬのＩＣＡＭ−１（０．１％ＢＳＡ，０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０を含む）を入れ、３７℃において３ｈインキュベーションする。Ａｓｓａｙの緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６，１４０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＭｎＣｌ_２，０．２％ｇｌｕｃｏｓｅ）を用いてプレートを３回洗浄する。

【0563】

Ｊｕｒｋａｔサイトメーター１００−Ｇを用いて遠心処理を行い、新たに細胞を３７℃のａｓｓａｙ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．６，１４０ｍＭ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＭｎＣｌ_２，０．２％ ｇｌｕｃｏｓｅ）に浮遊（懸濁）させる。各ｍＬの細胞懸濁液中に２μｌの１ｍＭ ＢＣＥＣＦ−ＡＭを入れる。３７℃において３０分間インキュベーションを行い、インキュベーション過程において、１０分間ごとに一回攪拌する。インキュベーションが完了した後、３７℃のａｓｓａｙ緩衝液を用いて細胞を洗浄する。細胞を６ｘ１０^６／ｍＬ濃度に浮遊（懸濁）させる。

【0564】

測定緩衝液中において阻害剤を２Ｘ最終濃度となるように（最終濃度の２倍の濃度となるように）希釈し、室温下において５０ｕＬの化合物溶液及び６０ｕＬのＪｕｒｋａｔ細胞を混合させ、３７℃において３０分間インキュベーションする。１００μＬ／ウェルの細胞及び阻害剤をプレート中に入れて且つ室温下において１時間インキュベーションする。蛍光計を用いて総蛍光度：ｅｘ：４８５；ｅｍ：５３０；Ｃｕｔｏｆｆ：５３０を用いて総蛍光度（Ｔｏｔａｌ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）を測定する。Ａｓｓａｙ緩衝液を用いてプレートをもう一度洗浄し、蛍光計を用いて蛍光度：ｅｘ：４８５；ｅｍ：５３０；Ｃｕｔｏｆｆを測定する。得られた結果を阻害−濃度関係図にし、標準方法を用いてＥＣ_５０を計算する。表１は該方法により得られた一部のＥＣ_５０値を示している。

【0565】

表１は細胞接着阻害のＥＣ_５０を示したものである。

【表1】

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【0566】

表１（つづき）

【0567】

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【0568】

^＊ＮＡ：データなし

【0569】

実施例：製剤

【0570】

実施例１１で得られた化合物５．０ｇを９０ｍＬの無菌生理塩水中に入れ、０．７ｇのＮａＯＨを入れ、攪拌して透明溶液を得る；上の溶液中にＮａＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５間となるようにする。得られた水溶液中に無菌生理塩水を入れ、全体体積が１００．０ｍＬとなるようにする。上記溶液に窒素ガスを通気し、１時間ガスを吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存する。使い捨ての点眼液袋容器に分けて包装し、それぞれ６０ｍＬの製剤溶液となるようにする。化合物の性質及び使用要求に対するニーズにより、該製剤の方法及び具体的な比例は必要に応じて調整できる。

【手続補正2】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

リン含有化合物であって、下記構造に示される化合物であり、

【化1】

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Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、Ｈ、アルコキシ基、アミド基、アルキルアミド基から選ばれるものである；
ｎは０及び１から選ばれるものである；
ＸはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；
Ｚはカルボニル基、アルキル基、分岐鎖アルキル基、スルホニル基、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるものである；
Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
ＹはＣ、Ｏ、Ｎから選ばれるものである；
Ｒ_４はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｇ１及びＧ２によって示される置換基は、ｍ−位、ｐ−位またはｏ−位においてベンゼン環上に配置されることを特徴とする、前記リン含有化合物。

【請求項2】

前記アリール基は、フェニル基及びその誘導体、ナフチル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のフェニル基及びその誘導体、Ｎヘテロ環またはＯヘテロ環のナフチル基及びその誘導体から選ばれるものである；
そのうち、前記誘導体はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものであることを特徴とする、請求項１に記載のリン含有化合物。

【請求項3】

前記Ｒ_４は以下の構造に示される基から選ばれるものであり、

【化2】

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ｎは０−５の整数から選ばれるものである；
前記ＡはＳ、Ｃ、Ｎ、Ｏから選ばれるものである；
前記Ｒ_４２はアリール基、アルキル基、アルキルアミド基、アルキルスルホニルアミド基、シクロアルキル基、置換されたシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換されたヘテロシクロアルキル基から選ばれるものである；
そのうち、前記アリール基は６−１２員のアリール基及びその誘導体、５−１２員の芳香環上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置換されたヘテロアリール基から選ばれるものである；
そのうち、前記誘導体は芳香環上におけるいずれか一つまたは複数が、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、スルホニル基、アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基によって置換されたものである；
前記ヘテロアリール基上にはさらに−Ｎ−Ｒ_４２２の構造を有することができる；
前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基である；
前記シクロアルキル基は３−１２員のシクロアルキル基である；
前記置換されたシクロアルキル基は環上におけるいずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基によって置換されたものである；
前記ヘテロシクロアルキル基は３−１２員のヘテロシクロアルキル基上におけるいずれか一つまたは複数の炭素原子がＯ、Ｎ、Ｓによって置換されたものである；
前記ヘテロシクロアルキル基上の炭素原子はさらにＣ＝Ｏ基及び／またはＳＯ及び／またはＳＯ_２基によって置換されることができる；
前記置換されたヘテロシクロアルキル基は環上においていずれか一つまたは複数がスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、カルボニル基によって置換されたＮヘテロ、Ｏヘテロ或Ｓヘテロの四員、五員、六員または七員環のシクロアルキル基である；
前記置換されたヘテロシクロアルキル基上にはさらに−Ｎ−Ｒ_４２２の構造を有する；
前記Ｒ_４２２はスルホニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ヒドロキシ基であることができる；
前記Ｒ_４２はさらに下記構造に示される基から選ばれることができる；

【化3】

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前記Ｒ_４３、Ｒ_４４は同じまたは異なるアルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基によって置換された炭素原子数が５以下のアルキル基である；
Ｇ３は３−１２員環である；
前記Ｇ３の環上の炭素原子はさらに一部がＯ、Ｓ、Ｎ、Ｃ＝ＯまたはＳＯ_２に置き換えられることができる；
前記Ｒ_４５はＧ３環上における一つまたは複数を置換する、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基であることを特徴とする、請求項１に記載のリン含有化合物。

【請求項4】

以下の構造に示された化合物であって、

【化4】

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そのうち、前記Ｃ_１及びＣ_２の間の炭素結合は単結合、二重結合または三重結合であることを特徴とする、請求項１に記載のリン含有化合物。

【請求項5】

以下の構造に示される化合物であり、

【化5】

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Ｒ_１１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれたものである；
Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基から選ばれるものである；
Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
Ｙ_１はＨ、アルキル基から選ばれるものである；
Ｒ_４１はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基から選ばれるものである；
Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものであることを特徴とする、請求項４に記載のリン含有化合物。

【請求項6】

以下の構造に示される化合物であり、

【化6】

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そのうち、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４はＨ、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものであることを特徴とする、請求項５に記載のリン含有化合物。

【請求項7】

リン含有化合物の製造方法であって、
化合物Ａ及び化合物Ｃが、順次化合物Ｂ上にある活性部位と反応することで得られる；
そのうち、前記化合物Ａは下記構造に示される化合物である：

【化7】

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前記化合物Ｃは下記構造に示される化合物である：

【化8】

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前記化合物Ｂは下記構造に示される化合物である：

【化9】

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そのうち、Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′はそれぞれ一ペアの互いに反応し得る活性基であり、
反応過程において、Ｌ_１とＬ_１′の反応、Ｌ_２とＬ_２′の反応により目的生成物を得る；
Ｒ_１はアルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_２はヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンから選ばれるものである；
ｎは１〜３の自然数から選ばれるものである；
Ｒ_３はベンゼン環上におけるいずれか一つまたは複数を置換する、Ｈ、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アリール基である；
Ｒ_４はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものである；
Ｒ_５はＨ、アルキル基、アリール基、ベンジル基及びその誘導体から選ばれるものであることを特徴とする、前記リン含有化合物の製造方法。

【請求項8】

前記Ｌ_１とＬ_１′及びＬ_２とＬ_２′との間に、置換反応、付加反応、脱離反応または単置換反応が起きることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項9】

前記Ｌ_１はハロゲン、アミノ基、シアノ基、チオ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものである；
前記Ｌ_１′はハロゲン、アルキニル基、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；
前記Ｌ_２はハロゲン、カルボキシル基、アミノ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、スルホニルアミド基、アルコキシスルホニル基から選ばれるものである；
前記Ｌ_２′はハロゲン、アミノ基、チオ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基から選ばれるものであることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項10】

前記化合物Ａと化合物Ｃとのモル比は１：０．１−１０である；
前記化合物Ｃと化合物Ｂとのモル比は１：０．１−１０であることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項11】

ステップ１、リン酸ジエステルの誘導体中にハロゲン化試薬を入れ、５０−１００℃の温度下において１−５時間反応した後、直接ロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし基質１を得るステップ；
ステップ２、０℃以下の温度下において、エチニル安息香酸メチルの誘導体中において、順次グリニャール試薬及び基質１を入れ、０．１−２時間反応させ、酸溶液を用いて反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物１を得るステップ；
ステップ３、中間生成物１と脱エステル基試薬を反応させ、１００−１５０℃の温度下において２−５時間反応させ、酸溶液を入れ、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、中間生成物２を得るステップ；
ステップ４、中間生成物２中において、順次Ｌ_２がアミノ基の化合物Ｃ、アルカリ性触媒を入れ、２０−５０℃の温度下において、１−１０時間反応させ、酸溶液で反応をクエンチングし、有機相を抽出してロータリーエバポレータを用いてエバポレーションし、アルキニル基を有するリン含有化合物を得るステップ；
具体的な工程ステップは上記に示される通りであることを特徴とする、請求項７に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項12】

前記アルキニル基を有するリン含有化合物は、還元反応、エステル化反応、アミド化反応、置換反応、付加反応中の一種類または複数種類の反応を行った後、対応のリン含有化合物を得ることを特徴とする、請求項１１に記載のリン含有化合物の製造方法。

【請求項13】

請求項１〜７のいずれかに記載のリン含有化合物を含む免疫細胞移動阻害剤。

【請求項14】

請求項１〜７のいずれかに記載のリン含有化合物の免疫細胞移動阻害剤としての使用。

【請求項15】

請求項１〜７のいずれかに記載のリン含有化合を含む医薬組成物。

【請求項16】

ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬であることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

請求項１〜７のいずれかに記載のリン含有化合物を有効成分として含有する、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬。

【請求項18】

請求項１〜７のいずれかに記載のリン含有化合物の、ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造における使用。

【請求項19】

ドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法であって、
請求項１−７のいずれかに記載のリン含有化合物を無菌生理塩水中に入れた後、水酸化ナトリウムを入れて攪拌して透明溶液を得るステップ；
上記により得られた溶液中においてＮａＨ_２ＰＯ_４飽和水溶液を入れ、溶液のｐＨが６．７５−７．２５の間となるようにするステップ；
無菌生理塩水で定容した後、上記溶液中に窒素ガスを通気し、０．１−５時間泡を吹き込み、得られた溶液を密封し、５℃において光を避けて保存し使用に備えるステップ；
前記ステップを含むことを特徴とする、前記製造方法。

【請求項20】

他の緩衝液を用いて水酸化ナトリウム及びＮａＨ_２ＰＯ_４を置き換えられることを特徴とする、請求項１９に記載のドライアイの緩和及び治療に用いられる目薬の製造方法。

【手続補正書】

【提出日】2020年3月19日

【手続補正1】

【補正対象書類名】手続補正書

【補正対象項目名】手続補正３

【補正方法】削除

【補正の内容】

【国際調査報告】

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