特表 2020-519680 ４−メトキシピロール誘導体の中間体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-519680(P2020-519680A)

(43)【公表日】2020年7月2日

(54)【発明の名称】４−メトキシピロール誘導体の中間体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/36 20060101AFI20200605BHJP

   A61K 31/40 20060101ALN20200605BHJP

   A61P 1/04 20060101ALN20200605BHJP

   A61P 31/04 20060101ALN20200605BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/36

   A61K31/40

   A61P1/04

   A61P31/04

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】19

(21)【出願番号】特願2019-563427(P2019-563427)

(86)(22)【出願日】2018年6月21日

(85)【翻訳文提出日】2019年11月15日

(86)【国際出願番号】KR2018006989

(87)【国際公開番号】WO2018236153

(87)【国際公開日】20181227

(31)【優先権主張番号】10-2017-0078745

(32)【優先日】2017年6月21日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】シン，ジョンテク

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ジョンヒョン

(72)【発明者】

【氏名】イ，スンチョル

【テーマコード（参考）】

4C069

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C069AC08

4C069BB08

4C069BB12

4C069BC05

4C069BD03

4C069CC02

4C086AA01

4C086BC05

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA20

4C086ZA68

4C086ZB35

(57)【要約】

本発明は、４−メトキシピロール誘導体の中間体の製造方法に関し、本発明に係る製造方法は、低価の出発物質を使用して製造コストを下げることができ、全体的に高温反応を必要とせず、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの代わりに低コストで爆発性がない試薬を使用し、また、全体的に高い収率で４−メトキシピロール誘導体の中間体を製造できるという利点がある。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１）下記化学式１−１で表される化合物を、アンモニウムクロリド、およびシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式１−２で表される化合物を製造する段階と、
２）下記化学式１−２で表される化合物をアミン保護基（Ｐ）で保護して、下記化学式１−３で表される化合物を製造する段階と、
３）下記化学式１−３で表される化合物を、（ｉ）マロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウム、（ｉｉ）カルボニルジイミダゾール、および（ｉｉｉ）ハロゲン化マグネシウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式１−４で表される化合物を製造する段階と、
４）下記化学式１−４で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、下記化学式１−５で表される化合物を製造する段階と、
５）下記化学式１−５で表される化合物を、硫酸ジメチルと反応させて、下記化学式１−６で表される化合物を製造する段階と、
６）下記化学式１−６で表される化合物を、酸と反応させて、下記化学式１で表される化合物を製造する段階とを含む、下記化学式１で表される、化合物の製造方法：
[化学式１]

[化学式１−１]

[化学式１−２]

[化学式１−３]

[化学式１−４]

[化学式１−５]

[化学式１−６]

【請求項2】

前記段階１で、上記化学式１−１で表される化合物とアンモニウムクロリドのモル比は１０：１〜１：１０であり、
上記化学式１−１で表される化合物とシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムのモル比は１０：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

前記段階１で、上記化学式１−１で表される化合物、アンモニウムクロリド、およびシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムと反応は０〜４０℃で行い、酸と反応は８０〜１２０℃で行う、請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

前記段階１の酸は酢酸、または塩酸である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項5】

前記段階２で、前記アミン保護基（Ｐ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル（Ｔｏｓｙ）、またはアシル（Ａｃｙｌ）である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項6】

前記段階２の反応は１０〜４０℃で行う、請求項１に記載の製造方法。

【請求項7】

前記段階３で、前記ハロゲン化マグネシウムは、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムである、請求項１に記載の製造方法。

【請求項8】

前記段階３で、上記化学式１−３で表される化合物とマロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウムのモル比は１０：１〜１：１０であり、
上記化学式１−３で表される化合物とカルボニルジイミダゾールのモル比は１０：１〜１：１０であり、
上記化学式１−３で表される化合物とハロゲン化マグネシウムのモル比は１０：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項9】

前記段階３の酸は、塩酸、硝酸、硫酸、または燐酸である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項10】

前記段階３で、上記化学式１−３で表される化合物を、（ｉ）マロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウム、（ｉｉ）カルボニルジイミダゾール、および（ｉｉｉ）ハロゲン化マグネシウムと反応は５０〜１００℃で行い、酸と反応は０〜４０℃で行う、請求項１に記載の製造方法。

【請求項11】

前記段階４で、上記化学式１−４で表される化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのモル比は１：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項12】

前記段階４の反応は２０〜７０℃で行う、請求項１に記載の製造方法。

【請求項13】

前記段階５で、上記化学式１−５で表される化合物と硫酸ジメチルのモル比は１０：１〜１：１０である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項14】

前記段階５の反応は２０〜６０℃で行う、請求項１に記載の製造方法。

【請求項15】

前記段階６で、上記化学式１−６で表される化合物とトリフルオロ酢酸のモル比は１：１〜１：３０である、請求項１に記載の製造方法。

【請求項16】

前記段階６の反応は１０〜４０℃で行う、請求項１に記載の製造方法。

【請求項17】

前記段階６の酸は、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸、硫酸、または燐酸である、請求項１に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、４−メトキシピロール誘導体の製造に使用される中間体の製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎は、攻撃因子（例えば、胃酸、ヘリコバクター菌ペプシン、ストレス、酒とタバコなど）と防御因子（例えば、胃粘膜、重炭酸塩、プロスタグランジン、血液供給程度など）の均衡が崩れて発生する。したがって、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎などの胃腸管損傷に対する治療剤は、攻撃因子を抑制するか、防御因子を強化する薬物に分けられる。

【0003】

一方、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎は、胃酸分泌が増加しなくても潰瘍が発生することが報告されていて、攻撃因子の増加に劣らず、胃腸粘膜の病的な変化による防御因子の減少が胃潰瘍の発生に重要な役割を果たすと受け止められている。したがって、攻撃因子を抑制する薬物以外にも、防御因子を強化する薬物が胃腸管の潰瘍、胃炎の治療に使用されている。防御因子を強化する薬物としては、潰瘍部位に結合して物理化学的膜を形成する粘膜保護剤および粘液合成と分泌を促進する薬物などが知られている。

【0004】

一方、ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）は、胃腸に存在する細菌であって、慢性胃炎、胃潰瘍や十二指腸潰瘍などを引き起こすことが知られており、多数の胃腸管損傷患者はヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）に感染している。したがって、このような患者は、プロトンポンプ阻害剤、胃酸ポンプ拮抗剤などの抗潰瘍剤と共に、クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）などの抗生剤を服用しなければならず、これによって多様な副作用が報告されている。

【0005】

したがって、胃酸分泌抑制（例えば、プロトンポンプ抑制活性）および防御因子強化（例えば、粘液分泌増加）、そしてヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を同時に有する抗−潰瘍薬物の開発が当業界に要求されている。

【0006】

これと関連した韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においては、４−メトキシピロール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、優れた抗−潰瘍活性（つまり、プロトンポンプ抑制活性など）およびヘリコバクターピロリ（Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）除菌活性を有することによって、胃腸管の潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、またはヘリコバクターピロリによる胃腸管損傷の予防および治療に有用であることが報告されている。

【0007】

上記特許の記載された４−メトキシピロール誘導体の製造において、下記化合物が中間体として製造される。

【0008】

上記特許の記載によれば、前記中間体は、２，４−ジフルオロフェニルグリシンから製造されるが、全体的に４つの段階で構成されている（韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においての実施例８の段階８−１〜８−３）。しかし、上記特許の製造方法によれば、総収率が９．０％と低く、全体的に高温反応が必要で高価な設備が必要であり、特に反応物質として（トリメチルシリル）ジアゾメタンを使用するが、これは高価な試薬であるだけでなく、爆発性があり、産業上の大量生産に適していない。

【0009】

そこで本発明者らは、前記中間体を製造することができる新たな製造方法を鋭意研究した結果、後述する製造方法のように全体的に高温反応が必要でなく、また（トリメチルシリル）ジアゾメタンの代わりに安価で爆発性がない試薬を使用し、さらに全体的に収率を向上させる製造方法を確認して本発明を完成した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、４−メトキシピロール誘導体の製造に有用に使用され得る中間体の製造方法を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

上記課題を解決するために、本発明は、下記反応式１のような製造方法を提供し、より具体的には下記の段階を含む製造方法を提供する：
１）下記化学式１−１で表される化合物を、アンモニウムクロリド、およびシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式１−２で表される化合物を製造する段階、
２）下記化学式１−２で表される化合物をアミン保護基（Ｐ）で保護して下記化学式１−３で表される化合物を製造する段階、
３）下記化学式１−３で表される化合物を、（ｉ）マロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウム、（ｉｉ）カルボニルジイミダゾール、および（ｉｉｉ）ハロゲン化マグネシウムと反応させた後、酸と反応させて、下記化学式１−４で表される化合物を製造する段階、
４）下記化学式１−４で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、下記化学式１−５で表される化合物を製造する段階、
５）下記化学式１−５で表される化合物を、硫酸ジメチルと反応させて、下記化学式１−６で表される化合物を製造する段階、および
６）下記化学式１−６で表される化合物を、酸と反応させて脱保護化して、下記化学式１で表される化合物を製造する段階。
[反応式１]

以下、各段階別に本発明を詳しく説明する。

【0012】

（段階１）
前記段階１は、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに関し、上記化学式１−１から上記化学式１−２で表される化合物のようにアミノ酸を製造する段階である。

【0013】

前記反応は実質的に二つの反応からなる。まず、一番目の反応は、上記化学式１−１で表される化合物を、アンモニウムクロリド、およびシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムと反応させることである。

【0014】

好ましくは、上記化学式１−１で表される化合物とアンモニウムクロリドのモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：３である。好ましくは、上記化学式１−１で表される化合物とシアン化ナトリウム、またはシアン化カリウムのモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：３である。

【0015】

好ましくは、前記一番目の反応溶媒は、炭素数１〜４のアルコール、および水酸化アンモニウムまたは炭酸アンモニウムを使用する。より好ましくは、前記炭素数１〜４のアルコールはメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールを使用する。

【0016】

好ましくは、前記一番目の反応は０℃〜４０℃で行う。前記反応温度が０℃未満の場合には製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が４０℃超過の場合には製造収率が実質的に増加しない。

【0017】

好ましくは、前記一番目の反応は１時間〜４８時間行う。前記反応時間が１時間未満の場合には反応が十分に進まず、製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が４８時間を超える場合には製造収率が実質的に増加しない。

【0018】

一方、前記一番目の反応が終了した以降には、必要に応じて生成物を精製する段階を含むことができる。好ましくは、前記精製は、前記反応の生成物からシアナミド化合物を結晶化して行う。前記結晶化溶媒としては水、および炭素数１〜４のアルコールを使用することができる。好ましくは、前記炭素数１〜４のアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノールである。好ましくは、前記反応の生成物に水を投入し、１０〜１５℃に冷却した後、炭素数１〜４のアルコールを投入して１０分〜２時間攪拌して行うことができる。

【0019】

前記一番目の反応が終了した後、前記一番目の反応生成物を酸と反応させる二番目の反応を行う。

【0020】

前記使用可能な酸として、酢酸、または塩酸が挙げられる。好ましくは、酢酸と塩酸を共に使用する。前記酸は、二番目の反応の反応物質であるだけでなく、溶媒としての役割も有する。したがって、前記一番目の生成物を十分に溶解可能な量で使用することが好ましい。

【0021】

好ましくは、前記二番目の反応は８０〜１２０℃で行う。前記反応温度が８０℃未満の場合には製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が１２０℃超過の場合には製造収率が実質的に増加しない。

【0022】

好ましくは、前記二番目の反応は１時間〜１０時間行う。前記反応時間が１時間未満の場合には反応が十分に進まず、製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が１０時間を超える場合には製造収率が実質的に増加しない。

【0023】

一方、前記二番目の反応が終了した後、必要に応じて生成物を精製する段階を含むことができる。

【0024】

（段階２）
前記段階２は、上記化学式１−２で表される化合物をアミン保護基（Ｐ）で保護する段階であって、上記化学式１−２で表される化合物を、アミン保護基（Ｐ）を導入することができる化合物と反応させて、下記化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。

【0025】

好ましくは、前記アミン保護基（Ｐ）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トシル（Ｔｏｓｙ）、またはアシル（Ａｃｙｌ）である。また、前記アミン保護基（Ｐ）を導入することができる化合物とは、前記保護基を導入するために当業界で使用される多様な化合物を指し、例えば、前記アミン保護基（Ｐ）がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、前記アミン保護基を導入することができる化合物としては、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートが挙げられる。

【0026】

好ましくは、上記化学式１−２で表される化合物とアミン保護基（Ｐ）を導入することができる化合物のモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは３：１〜１：５である。

【0027】

好ましくは、前記反応は塩基存在下で行うことが好ましい。前記塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、メチル酸ナトリウム、ブチル酸カリウム、または炭酸セシウムを使用することができ、好ましくは炭酸水素ナトリウムを使用する。好ましくは、上記化学式１−２で表される化合物と塩基のモル比は１：１〜１：１０であり、より好ましくは１：１〜１：５である。

【0028】

好ましくは、前記反応の溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物を使用する。好ましくは、水とテトラヒドロフランを共に使用する。

【0029】

好ましくは、前記反応は１０〜４０℃で行う。前記反応温度が１０℃未満の場合には製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が４０℃超過の場合には製造収率が実質的に増加しない。より好ましくは、前記反応は２０〜３０℃で行う。

【0030】

好ましくは、前記反応は１時間〜４８時間行う。前記反応時間が１時間未満の場合には反応が十分に進まず、製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が４８時間を超える場合には製造収率が実質的に増加しない。より好ましくは、前記反応は６時間〜２４時間行う。

【0031】

一方、前記反応が終了した後、必要に応じて生成物を精製する段階を含むことができる。

【0032】

（段階３）
前記段階３は、上記化学式１−３で表される化合物のカルボキシ基を置換する反応であって、前記反応は実質的に二つの反応からなる。

【0033】

まず、一番目の反応は、製造しようとする上記化学式１−４で表される化合物のマグネシウム塩である化合物を製造する反応であり、二番目の反応は、製造された上記化学式１−４で表される化合物のマグネシウム塩を酸に解離して上記化学式１−４の化合物を製造する反応である。

【0034】

上記化学式１−４で表される化合物は結晶化しにくいため、本発明ではそのマグネシウム塩をまず製造した後、結晶化を通して精製することによってこれを製造する。

【0035】

まず、一番目の反応は、上記化学式１−３で表される化合物を、（ｉ）マロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウム、（ｉｉ）カルボニルジイミダゾール、および（ｉｉｉ）ハロゲン化マグネシウムと反応させる反応である。好ましくは、前記ハロゲン化マグネシウムとしては、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムを使用することができ、より好ましくは塩化マグネシウムを使用する。

【0036】

好ましくは、上記化学式１−３で表される化合物とマロン酸メチルカリウムまたはマロン酸メチルナトリウムのモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：３である。好ましくは、上記化学式１−３で表される化合物とカルボニルジイミダゾールのモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：３である。好ましくは、上記化学式１−３で表される化合物とハロゲン化マグネシウムのモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：３である。

【0037】

好ましくは、前記一番目の反応は、トリエチルアミンの存在下で行うことが好ましい。好ましくは、上記化学式１−３で表される化合物とトリエチルアミンのモル比はそれぞれ１０：１〜１：１０であり、より好ましくはそれぞれ５：１〜１：５であり、最も好ましくはそれぞれ３：１〜１：３である。

【0038】

好ましくは、前記一番目の反応溶媒としてはアセトニトリル、またはテトラヒドロフランを使用し、より好ましくはアセトニトリルを使用する。

【0039】

好ましくは、前記一番目の反応は５０〜１００℃で行う。前記反応温度が５０℃未満の場合には製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が１００℃超過の場合には副反応が起こり、好ましくない。

【0040】

好ましくは、前記一番目の反応は１０分〜１０時間行う。前記反応時間が１０分未満の場合には反応が十分に進まず、製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が１０時間を超える場合には副反応が起こり、好ましくない。より好ましくは、前記反応は１０分〜５時間行う。

【0041】

前記一番目の反応が終了した後、前記一番目の反応生成物を酸と反応させる二番目の反応を行う。

【0042】

前記使用可能な酸として塩酸、硝酸、硫酸、または燐酸があり、好ましくは塩酸を使用する。

【0043】

前記二番目の反応の溶媒としては、酢酸エチル、水、塩化メチレン、またはこれらの混合物を使用することができ、好ましくは酢酸エチルと水を共に使用する。

【0044】

前記二番目の反応は０〜４０℃、酸でｐＨ４〜８に調節する。前記反応温度が０℃未満、または４０℃超過の場合には、製造収率が低くなる問題がある。好ましくはｐＨ６〜８に調節する。ｐＨ８以上ではマグネシウム塩は完全に解離せず、製造収率が低くなる。

【0045】

一方、前記二番目の反応が終了した後、必要に応じて生成物を精製する段階を含むことができる。

【0046】

（段階４）
前記段階４は、上記化学式１−４で表される化合物からピロール誘導体を製造する段階であって、上記化学式１−４で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させて、下記化学式１−５で表される化合物を製造する段階である。

【0047】

好ましくは、上記化学式１−４で表される化合物とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのモル比は１：１〜１：１０であり、より好ましくは１：１〜１：５である。

【0048】

好ましくは、前記反応溶媒としてはトルエン、またはキシレンを使用することができ、より好ましくはトルエンを使用する。

【0049】

好ましくは、前記反応は２０〜７０℃で行う。前記反応温度が２０℃未満の場合には製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が７０℃超過の場合には製造収率が実質的に増加しない。

【0050】

好ましくは、前記反応は３０分〜１２時間行う。前記反応時間が３０分未満の場合には反応が十分に進まず、製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が１２時間を超える場合には製造収率が実質的に増加しない。

【0051】

一方、前記反応の生成物である上記化学式１−５で表される化合物は化学的に不安定であるので、別途の精製段階なしに次の段階５を連続的に行うことが好ましい。

【0052】

（段階５）
前記段階５は、上記化学式１−５で表される化合物のヒドロキシ基をメトキシに置換する反応であって、上記化学式１−５で表される化合物を、硫酸ジメチルと反応させて、上記化学式１−６で表される化合物を製造する段階である。

【0053】

好ましくは、上記化学式１−５で表される化合物と硫酸ジメチルのモル比は１０：１〜１：１０であり、より好ましくは５：１〜１：５であり、最も好ましくは３：１〜１：３である。

【0054】

また、前記反応は塩基の存在下で行うことが好ましい。前記塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、メチル酸ナトリウム、ブチル酸カリウム、または炭酸セシウムを使用することができ、好ましくは炭酸カリウムを使用する。また、前記反応は、塩基存在下でヨウ化メチルを使用して行うことができる。好ましくは、上記化学式１−５で表される化合物と塩基のモル比は１：１〜１：５であり、より好ましくは１：１〜１：３である。

【0055】

好ましくは、前記反応溶媒としては、炭素数１〜４のアルコール、または炭素数３〜６のケトンを使用する。より好ましくは、前記反応溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、またはイソブチルケトンを使用する。

【0056】

好ましくは、前記反応は２０〜６０℃で行う。前記反応温度が２０℃未満の場合には製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が６０℃超過の場合には副反応が起こり、好ましくない。

【0057】

好ましくは、前記反応は１時間〜２４時間行う。前記反応時間が１時間未満の場合には反応が十分に進まず、製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が２４時間を超える場合には副反応が起こり、好ましくない。

【0058】

一方、前記反応が終了した後、必要に応じて生成物を精製する段階を含むことができる。

【0059】

（段階６）
前記段階６は、上記化学式１−６で表される化合物の保護基を除去する段階であって、上記化学式１−６で表される化合物を、酸と反応させて、上記化学式１で表される化合物を製造する段階である。

【0060】

前記使用可能な酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、硝酸、硫酸、または燐酸があり、好ましくはトリフルオロ酢酸を使用する。

【0061】

好ましくは、上記化学式１−６で表される化合物と前記酸のモル比は１：１〜１：３０であり、より好ましくは１：５〜１：２０である。

【0062】

好ましくは、前記反応溶媒としては、塩化メチレン、酢酸エチル、メタノール、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または水を使用することができ、好ましくは塩化メチレンを使用する。

【0063】

好ましくは、前記反応は１０〜４０℃で行う。前記反応温度が１０℃未満の場合には製造収率が低くなる問題があり、前記反応温度が４０℃超過の場合には副反応が起こり、好ましくない。

【0064】

好ましくは、前記反応は１時間〜２４時間行う。前記反応時間が１時間未満の場合には反応が十分に進まず、製造収率が低くなる問題があり、前記反応時間が２４時間を超える場合には製造収率が実質的に増加しない。

【0065】

一方、前記反応が終了した後、必要に応じて生成物を精製する段階を含むことができる。

【発明の効果】

【0066】

上述のように、本発明に係る製造方法は、低価の出発物質を使用して製造コストを下げることができ、全体的に高温反応を必要とせず、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの代わりに安価で爆発性がない試薬を使用し、また、全体的に高い収率で４−メトキシピロール誘導体の中間体を製造できる利点がある。

【発明を実施するための形態】

【0067】

以下、下記の実施例により本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するものであり、本発明の範囲はこれら実施例のみに限定されるものではない。一方、前記実施例および比較例で各段階で製造された化合物は次の段階で使用され、各段階は次の段階のために下記に記載されているものより、もっと多くの生成物を製造することができる。

【0068】

実施例

【0069】

（段階１）
フラスコに、アンモニウムクロリド３５．８ｇ、シアン化ナトリウム２６．９ｇを入れて、水酸化アンモニウム（２５〜２８％）７１６．０ｍＬを投入し１０分間攪拌した。０〜５℃に冷却して１０分間攪拌した後、室温で昇温して１５分間攪拌した。０〜５℃に冷却した後、他のフラスコに準備された２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（化学式１−１）１００．０ｇ、およびメタノール７７０．０ｍＬを含む溶液を１５〜２０分間徐々に投入した。室温で昇温して２２時間攪拌して一番目の反応を終了した。５０℃で減圧濃縮し、次いで酢酸９８３．０ｍＬ、およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ ９８３．０ｍＬを投入して内部温度１００〜１０５℃で５時間還流して二番目の反応を終了した。７５℃で減圧濃縮して固体が析出されるまで溶媒を除去した。精製水を投入した後、攪拌して結晶を析出させた。５Ｍ−ＮａＯＨ溶液を使用して内部温度２５℃以下でｐＨ６．５に調節した。エタノールを投入し１０〜１５℃で１時間攪拌した。減圧ろ過した後、ろ過物をエタノールで洗浄した。得られた固体を減圧乾燥して、化学式１−２で表される化合物７８．４ｇを得た（収率：５９．５％）。

【0070】

（段階２）
フラスコに、前記段階１で製造した化学式１−２で表される化合物１００．０ｇ、ＴＨＦ １．５Ｌ、および精製水１．５Ｌを投入し、室温で１０分間攪拌した。内部温度を０〜５℃に冷却して炭酸水素ナトリウム１３４．６ｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１３９．５ｇを投入した。内部温度２０〜３０℃で１２時間攪拌して反応を終了し、４５℃で減圧濃縮した。酢酸エチルを投入した後、内部温度を１０℃以下に冷却した。６Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨを２．５に調節した。有機層を分離した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、４５℃で減圧濃縮して、上記化学式１−３で表される化合物１５１．２ｇを得た（収率：９８．５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１３−８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．４６−５．４７（ｄ、１Ｈ）、１．２３（ｓ、９Ｈ）

【0071】

（段階３）
フラスコに、前記段階２で製造した化学式１−３で表される化合物１００．０ｇ、カルボニルジイミダゾール６１．９ｇ、およびアセトニトリル１．０Ｌを投入し、室温で１時間攪拌した。他のフラスコに、マロン酸メチルカリウム５９．８ｇ、無水マグネシウムクロリド３６．４ｇ、アセトニトリル１．０Ｌ、およびトリエチルアミン３８．８ｇを投入し、２０〜３０℃で１時間攪拌した。前記二つのフラスコの反応物質を混合し外部温度８０℃で１時間還流して反応を終了した。室温に冷却した後、精製水を投入した。内部温度５〜１０℃に冷却した後、１時間攪拌した。得られた固体を減圧ろ過した後、精製水で洗浄した。得られた結晶はマグネシウム塩であるため、以下、塩の解離工程を行った。

【0072】

フラスコに、前記製造したマグネシウム塩、酢酸エチル１．５Ｌ、および精製水１．０Ｌを投入し１０分間攪拌した。６Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調節した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、４５℃で減圧濃縮して、上記化学式１−４で表される化合物９７．３ｇを製造した（収率：８１．４％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．８３（ｓ、１Ｈ）、５．６４−５．６５（ｄ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．５２（ｄｄ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）

【0073】

（段階４）
フラスコに、前記段階３で製造した化学式１−４で表される化合物１００．０ｇ、およびトルエン２．０Ｌを投入し、室温で１０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０４．１ｇを投入し、４０℃で４時間攪拌して反応を終了した。４５℃で減圧濃縮した後、濃縮残渣に酢酸エチル、および精製水を投入し、１０分間攪拌した。１Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調節した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、４５℃で減圧濃縮して、化学式１−５で表される化合物７９．２ｇを製造した（収率：７７．０％）。一方、上記化学式１−５で表される化合物は不安定（ａｅｒｉａｌ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ発生）であり、ｉｎ−ｓｉｔｕ工程で以下の段階５を連続的に行った。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｑ、１Ｈ）、６．８３−６．９５（ｔｔ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）

【0074】

（段階５）
フラスコに、前記段階４で製造した化学式１−５で表される化合物１００．０ｇ、およびアセトン１．５Ｌを投入した後、室温で１０分間攪拌した。炭酸カリウム７８．２ｇ、および硫酸ジメチル４２．９ｇを投入し、４０℃で６時間攪拌して反応を終了した。室温に冷却し、精製水、および酢酸エチルを投入して１０分間攪拌した。６Ｎ−ＨＣｌを使用してｐＨを７．０に調節した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、４５℃で減圧濃縮して、化学式１−６で表される化合物９０．６ｇを製造した（収率：８７．１％）。次いで、別途の精製工程なしにｉｎ−ｓｉｔｕ工程で以下の段階６を行った。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｑ、１Ｈ）、６．８４−６．９５（ｔｔ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）

【0075】

（段階６）
フラスコに、前記段階５で化学式１−６で表される化合物１００．０ｇ、および塩化メチレン５００．０ｍＬを投入し、室温で１０分間攪拌した。トリフルオロ酢酸３１０．４ｇを投入し、室温で６時間攪拌して反応を終了した。次いで、０〜５℃に冷却した後、精製水を１５℃以下で徐々に投入した。５０．０％ ＮａＯＨ溶液を使用して１５℃以下でｐＨを７．０に調節した。酢酸エチルを投入して１０分間攪拌した。有機層を抽出した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。酢酸エチルで洗浄したｃｅｌｉｔｅを濾過器に置き、有機層を減圧ろ過した後、４５℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを投入し攪拌して懸濁させた。ｎ−ヘキサンを投入し内部温度を０〜５℃に冷却して１時間攪拌した。得られた固体を減圧ろ過した後、ろ過物をｎ−ヘキサンで洗浄した。減圧乾燥して、化学式１で表される化合物６５．５ｇを得た（収率：９０．０％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）

【0076】

比較例

韓国特許登録第１０−１６１３２４５号においての実施例８の段階８−１〜８−３と同様の方法で、以下のように行った。

【0077】

（段階１）
２，４−ジフルオロフェニルグリシン（化学式２−１、１５０．０ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）、ジメチル２−（メトキシメチレン）マロン酸（化学式２−２、１２６．９ｇ、７２８．６ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（６５．８ｇ、８０１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（８００．０ｍＬ）に加えた後、６０℃で４時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した後、減圧濃縮してメタノールを約７０％除去した後、ろ過した。得られた固体を減圧乾燥して、上記化学式２−３で表される化合物１９０．０ｇを製造した（収率：７９．２％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）

【0078】

（段階２）
前記段階１で製造した化学式２−３で表される化合物（１９０．０ｇ、５７７．１ｍｍｏｌ）に酢酸無水物（１７３１．２ｍＬ）およびトリエチルアミン（５７７．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１４０℃で３０分間還流させた後、０℃に冷却した。反応混合物に０℃で氷水（５７７．１ｍＬ）を加えた後、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物をシリカゲルを使用してろ過して固体を除去した後、減圧濃縮して、上記化学式２−４で表される化合物を製造し、次いで下記の段階３で使用した。

【0079】

（段階３）
得られた残渣にテトラヒドロフラン（１４０．０ｍＬ）および水（１２０．０ｍＬ）を加えて、０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム（４６．１７ｇ、１１５４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌した後、１Ｎ塩酸水溶液を使用して中和させた後、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、化学式２−５で表される化合物２２．０ｇを製造した（収率：１５．１％（段階２および３含み））。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）

【0080】

（段階４）
前記段階３で製造した化学式２−５で表される化合物（２２．０ｇ、８６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４３４．５ｍＬ）およびメタノール（１７３．９ｍＬ）に溶解した。反応混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２．０Ｍ ジエチルエーテル溶液、１７３．８ｍＬ）を加えて、室温で４８時間攪拌した。反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４（ｖ／ｖ））で精製して、化学式１で表される化合物１８．１ｇを製造した（収率：７５．３％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、６．９５（ｔ、１Ｈ）、６．８８（ｔ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）

【0081】

実施例および比較例の比較
前記実施例および比較例の製造方法の収率を下記表１に示す。

【表1】

【0082】

上記表１に示すように、本発明に係る実施例では、低価のアルデヒドを出発物質として使用することによって製造コストを下げることができるだけでなく、比較例に比べて収率が約５．４倍向上することが確認できた。

【0083】

特に、本発明に係る実施例の段階２と比較例の段階１では、いずれも２，４−ジフルオロフェニルグリシンを出発物質として使用しているが、前記段階から化学式１で表される化合物を製造する方法を比較すると、本発明に係る実施例では約５０％の収率を示す反面、比較例では９％の収率を示して、本発明に係る実施例の収率が顕著に改善されていることが確認できた。

【0084】

また、本発明に係る実施例では全段階で比較的低い温度を適用した反面、比較例の段階２では約１４０℃の反応温度を適用して、本発明に係る製造方法が、相対的に低い反応温度を適用できるという利点がある。さらに、比較例の段階４では爆発性がある反応物質である（トリメチルシリル）ジアゾメタンを使用した反面、本発明に係る実施例ではこのような反応物質を使用しないという利点もある。

【国際調査報告】