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特表2020-522472ＰＫＣ阻害剤の固体状態形態

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-522472(P2020-522472A)

(43)【公表日】2020年7月30日

(54)【発明の名称】ＰＫＣ阻害剤の固体状態形態

(51)【国際特許分類】

C07D 487/04 20060101AFI20200703BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20200703BHJP

A61P 19/02 20060101ALI20200703BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20200703BHJP

A61P 17/06 20060101ALI20200703BHJP

A61P 27/02 20060101ALI20200703BHJP

A61P 17/00 20060101ALI20200703BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20200703BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20200703BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20200703BHJP

A61P 25/00 20060101ALI20200703BHJP

A61P 37/02 20060101ALI20200703BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20200703BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 138

C07D487/04CSP

A61K31/506

A61P19/02

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P17/06

A61P27/02

A61P17/00

A61P1/16

A61P37/06

A61P1/04

A61P25/00

A61P37/02

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】146

(21)【出願番号】特願2019-564857(P2019-564857)

(86)(22)【出願日】2018年5月25日

(85)【翻訳文提出日】2020年1月21日

(86)【国際出願番号】US2018034740

(87)【国際公開番号】WO2018218205

(87)【国際公開日】20181129

(31)【優先権主張番号】62/511,210

(32)【優先日】2017年5月25日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】516349552

【氏名又は名称】ミングサイトファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原義博

(72)【発明者】

【氏名】オルムステッド，ケイ

(72)【発明者】

【氏名】ノーザン，ジュリアン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC04

4C050EE03

4C050FF02

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB03

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA11

4C086NA12

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZA89

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを含む、組成物。

【請求項2】

非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが図２ａに示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが図２ｂに示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが周囲温度で３６ヶ月にわたり安定している、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが周囲温度で３６ヶ月にわたり非晶質のままである、ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの安定性がＸ線粉末回折パターンにより判定される、ことを特徴とする請求項５又は６に記載の組成物。

【請求項8】

【請求項9】

【請求項10】

１８．１の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを含む、組成物。

【請求項11】

結晶形態Ａが６．８、１５．３、及び２２．１の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

結晶形態Ａが１２．９、１３．６、１５．７、１７．２、２１．２、２１．７、２２．８、及び２８．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の組成物。

【請求項13】

結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の組成物。

【請求項14】

結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の組成物。

【請求項15】

結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の組成物。

【請求項16】

結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の組成物。

【請求項17】

結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の組成物。

【請求項18】

結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項１０又は１１に記載の組成物。

【請求項19】

【請求項20】

【請求項21】

【請求項22】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを含む、組成物。

【請求項23】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、ことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

１６．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを含む、組成物。

【請求項25】

結晶形態Ｂが９．０、１０．９、及び１５．０の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４に記載の組成物。

【請求項26】

結晶形態Ｂが６．８、９．２、１１．３、１４．８、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項27】

結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項28】

結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項29】

結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項30】

結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項31】

結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項32】

結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項２４又は２５に記載の組成物。

【請求項33】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１２に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、ことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。

【請求項34】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１３に示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。

【請求項35】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１４に示されるような赤外線スペクトルを示す、ことを特徴とする請求項２２に記載の組成物。

【請求項36】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを含む、組成物。

【請求項37】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図１７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、ことを特徴とする請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

１７．９の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを含む、組成物。

【請求項39】

結晶形態Ｄが８．３、１４．０、及び２０．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１６．７、１８．１、１８．７、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の組成物。

【請求項41】

結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の組成物。

【請求項42】

結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の組成物。

【請求項43】

結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の組成物。

【請求項44】

結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の組成物。

【請求項45】

結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の組成物。

【請求項46】

結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項３８又は３９に記載の組成物。

【請求項47】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図１９に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、ことを特徴とする請求項３６に記載の組成物。

【請求項48】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図２０に示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項３６に記載の組成物。

【請求項49】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図２１に示されるような赤外線スペクトルを示す、ことを特徴とする請求項３６に記載の組成物。

【請求項50】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌを含む、組成物。

【請求項51】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、ことを特徴とする請求項５０に記載の組成物。

【請求項52】

１７．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌを含む、組成物。

【請求項53】

結晶形態Ｌが７．３、７．７、８．４、１１．２、１３．９、１７．８、及び２３．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２に記載の組成物。

【請求項54】

結晶形態Ｌが５．７、８．７、１２．０、１４．３、１６．０、１６．５、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、及び２２．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２又は５３に記載の組成物。

【請求項55】

結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２又は５３に記載の組成物。

【請求項56】

結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２又は５３に記載の組成物。

【請求項57】

結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２又は５３に記載の組成物。

【請求項58】

結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２又は５３に記載の組成物。

【請求項59】

結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２又は５３に記載の組成物。

【請求項60】

結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項５２又は５３に記載の組成物。

【請求項61】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２６に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、ことを特徴とする請求項５０に記載の組成物。

【請求項62】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２７に示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項５０に記載の組成物。

【請求項63】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２８に示されるような赤外線スペクトルを示す、ことを特徴とする請求項５０に記載の組成物。

【請求項64】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇを含む、組成物。

【請求項65】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇが図３１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、ことを特徴とする請求項６４に記載の組成物。

【請求項66】

４．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｇを含む、組成物。

【請求項67】

結晶形態Ｇが６．４、１０．２、１２．８、１３．０、１４．０、１７．５、１７．８、１８．６、及び１９．１の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６に記載の組成物。

【請求項68】

結晶形態Ｇが６．２、１１．２、１４．５、１５．５、１６．０、１８．０、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６又は６７に記載の組成物。

【請求項69】

結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６又は６７に記載の組成物。

【請求項70】

結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６又は６７に記載の組成物。

【請求項71】

結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６又は６７に記載の組成物。

【請求項72】

結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６又は６７に記載の組成物。

【請求項73】

結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６又は６７に記載の組成物。

【請求項74】

結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項６６又は６７に記載の組成物。

【請求項75】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇが図３３に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、ことを特徴とする請求項６４に記載の組成物。

【請求項76】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇが図３４に示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項６４に記載の組成物。

【請求項77】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈを含む、組成物。

【請求項78】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈが図３５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、ことを特徴とする請求項７７に記載の組成物。

【請求項79】

【請求項80】

結晶形態Ｈが１２．６、１２．９、１３．１、１４．１、１６．７、１７．７、１８．１、及び１８．９の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９に記載の組成物。

【請求項81】

結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１３．３、１５．３、１７．５、２２．３、及び２５．２の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９又は８０に記載の組成物。

【請求項82】

結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９又は８０に記載の組成物。

【請求項83】

結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９又は８０に記載の組成物。

【請求項84】

結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９又は８０に記載の組成物。

【請求項85】

結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９又は８０に記載の組成物。

【請求項86】

結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９又は８０に記載の組成物。

【請求項87】

結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項７９又は８０に記載の組成物。

【請求項88】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈが図３７に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、ことを特徴とする請求項７７に記載の組成物。

【請求項89】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈが図３８に示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項７７に記載の組成物。

【請求項90】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉを含む、組成物。

【請求項91】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉが図３９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、ことを特徴とする請求項９０に記載の組成物。

【請求項92】

１５．７の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｉを含む、組成物。

【請求項93】

結晶形態Ｉが８．８、１０．０、１０．５、１１．５、１２．４、１３．４、１６．３、１６．４、１７．６、及び２２．０の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２に記載の組成物。

【請求項94】

結晶形態Ｉが５．５、１１．０、１７．２、１９．３、１９．９、２１．３、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２又は９３に記載の組成物。

【請求項95】

結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２又は９３に記載の組成物。

【請求項96】

結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２又は９３に記載の組成物。

【請求項97】

結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２又は９３に記載の組成物。

【請求項98】

結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２又は９３に記載の組成物。

【請求項99】

結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２又は９３に記載の組成物。

【請求項100】

結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、ことを特徴とする請求項９２又は９３に記載の組成物。

【請求項101】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉが図４１に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、ことを特徴とする請求項９０に記載の組成物。

【請求項102】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉが図４２に示されるような熱重量分析パターンを示す、ことを特徴とする請求項９０に記載の組成物。

【請求項103】

ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物。

【請求項104】

ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを実質的に含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物。

【請求項105】

ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）未満である、ことを特徴とする請求項１０３又は１０４に記載の化合物。

【請求項106】

ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）未満である、ことを特徴とする請求項１０３又は１０４に記載の化合物。

【請求項107】

ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、ことを特徴とする請求項１０３又は１０４に記載の化合物。

【請求項108】

ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、ことを特徴とする請求項１０３又は１０４に記載の化合物。

【請求項109】

ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、ことを特徴とする請求項１０３又は１０４に記載の化合物。

【請求項110】

エチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物。

【請求項111】

エチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を実質的に含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物。

【請求項112】

実質的に含まないということが、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）、又は約０．２％（ｗ／ｗ）未満を意味する、ことを請求項１１０又は１１１に記載の化合物。

【請求項113】

請求項１乃至７の何れか１つに記載されるような非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項114】

請求項２２乃至３５の何れか１つに記載されるような５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項115】

請求項３６乃至４９の何れか１つに記載されるような５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項116】

請求項５０乃至６３の何れか１つに記載されるような５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項117】

請求項６４乃至７６の何れか１つに記載されるような５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項118】

請求項７７乃至８９の何れか１つに記載されるような５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項119】

請求項９０乃至１０２の何れか１つに記載されるような５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項120】

請求項１０３乃至１０９の何れか１つに記載されるような５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項121】

癌、免疫不全、及び炎症の処置のために使用される、請求項１２０に記載の医薬組成物。

【請求項122】

免疫不全が、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、視神経炎、視神経脊髄炎、シェーグレン症候群、乾癬、全身性強皮症、強直性脊椎炎、自己免疫性肝炎、移植片対宿主病、又は移植臓器拒絶である、ことを特徴とする請求項１２１に記載の医薬組成物。

【請求項123】

多発性硬化症が、再発寛解型（ＲＲ）多発性硬化症、二次性進行型（ＳＰ）多発性硬化症、一次性進行型（ＰＰ）多発性硬化症、進行性再発型多発性硬化症、臨床的に脱髄した症候群（ＣＩＳ）、又は放射線学的に脱髄した症候群（ＲＩＳ）である、ことを特徴とする請求項１２２に記載の医薬組成物。

【請求項124】

炎症は炎症性腸疾患により引き起こされ、炎症性腸疾患は、クローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン大腸炎、リンパ球性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、又は不確定大腸炎である、ことを特徴とする請求項１２１に記載の医薬組成物。

【請求項125】

免疫不全は、自己免疫性脳炎、急性散在性脳炎、急性脱髄性脳炎、ＮＭＤＡ受容体関連脳炎、電位依存性カリウムチャネル複合体抗体由来の脳炎、橋本脳症、又はラスムッセン脳炎である、ことを特徴とする請求項１２１に記載の医薬組成物。

【請求項126】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが不純物を本質的に含まない、ことを特徴とする請求項１２１に記載の医薬組成物。

【請求項127】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが５．５％（ｗ／ｗ）未満の水を含む、ことを特徴とする請求項１２６に記載の医薬組成物。

【請求項128】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを調製するためのプロセスであって、
（ｉ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを、２−プロパノール中に予め定めた温度で溶解する工程；
（ｉｉ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態を固体として沈殿させるために溶液を第２の予め定めた温度に冷却する工程；
（ｉｉｉ）濾過により固体を単離する工程；及び
（ｉｖ）固体を乾燥させる工程
を含むことを特徴とするプロセス。

【請求項129】

工程（ｉ）の２−プロパノール中の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンは約１０ｇ／ｍＬ〜約２０ｇ／ｍＬである、ことを特徴とする請求項１２８に記載のプロセス。

【請求項130】

工程（ｉ）の２−プロパノール中の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンは約１５ｇ／ｍＬである、ことを特徴とする請求項１２８又は１２９に記載のプロセス。

【請求項131】

工程（ｉ）の予め定めた温度は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを２−プロパノール中で溶解するのに十分な温度である、ことを特徴とする請求項１２８乃至１３０の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項132】

工程（ｉ）の予め定めた温度は約６０℃〜約１００℃である、ことを特徴とする請求項１２８乃至１３１の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項133】

工程（ｉ）の予め定めた温度は約７０℃〜約８５℃である、ことを特徴とする請求項１２８乃至１３２の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項134】

工程（ｉｉ）の第２の予め定めた温度は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを固体として沈殿させるのに十分な温度である、ことを特徴とする請求項１２８乃至１３３の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項135】

工程（ｉｉ）の第２の予め定めた温度は約−４０℃〜約２５℃である、ことを特徴とする請求項１２８乃至１３４の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項136】

工程（ｉｉ）の第２の予め定めた温度は約０℃〜約１０℃である、ことを特徴とする請求項１２８乃至１３５の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項137】

工程（ｉｖ）の乾燥は高温で実行される、ことを特徴とする請求項１２８乃至１３６の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項138】

高温は約４０℃〜約７０℃である、ことを特徴とする請求項１３７に記載のプロセス。

【請求項139】

高温は約４０℃〜約５０℃である、ことを特徴とする請求項１３７に記載のプロセス。

【請求項140】

高温は約４５℃である、ことを特徴とする請求項１３７に記載のプロセス。

【請求項141】

工程（ｉｖ）の乾燥は約５〜１０時間実行される、ことを特徴とする請求項１２８乃至１４０の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項142】

工程（ｉｖ）の乾燥は真空オーブンにおいて実行される、ことを特徴とする請求項１２８乃至１４１の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項143】

【請求項144】

【請求項145】

工程（ｉ）の予め決められた量の時間は１６時間より長い、ことを特徴とする請求項１４４に記載のプロセス。

【請求項146】

工程（ｉ）の予め決められた量の時間は約１６時間〜約３０時間である、ことを特徴とする請求項１４４又は１４５に記載のプロセス。

【請求項147】

工程（ｉ）の予め決められた量の時間は約２４時間である、ことを特徴とする請求項１４４乃至１４６の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項148】

工程（ｉｉｉ）の乾燥は周囲条件下のフィルタ上で実行される、ことを特徴とする請求項１４４乃至１４７の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項149】

工程（ｉｉｉ）の乾燥は約２時間実行される、ことを特徴とする１４８に記載のプロセス。

【請求項150】

【請求項151】

工程（ｉｉｉ）で得られる５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを含まない、ことを特徴とする請求項１４４乃至１５０の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項152】

工程（ｉｖ）の乾燥は高温で実行される、ことを特徴とする請求項１４４乃至１５１の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項153】

高温は約４０℃〜約９０℃である、ことを特徴とする請求項１５２に記載のプロセス。

【請求項154】

高温は約５０℃〜約７０℃である、ことを特徴とする請求項１５２に記載のプロセス。

【請求項155】

工程（ｉｖ）の乾燥は約６〜１２時間実行される、ことを特徴とする請求項１４４乃至１５４の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項156】

工程（ｉｖ）の乾燥は真空オーブンにおいて実行される、ことを特徴とする請求項１４４乃至１５５の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項157】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が不純物を含まない、ことを特徴とする請求項１４４乃至１５６の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項158】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの他の固体形態を含まない、ことを特徴とする請求項１４４乃至１５７の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項159】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを含まない、ことを特徴とする請求項１４４乃至１５８の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項160】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを調製するためのプロセスであって、
（ｉ）予め決められた量の時間にわたり５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを水に接触させる工程；
（ｉｉ）濾過により固体を単離する工程；及び
（ｉｉｉ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを得るために固体を乾燥させる工程
を含むことを特徴とするプロセス。

【請求項161】

工程（ｉ）の予め決められた量の時間は１６時間より長い、ことを特徴とする請求項１６０に記載のプロセス。

【請求項162】

工程（ｉ）の予め決められた量の時間は約１６時間〜約３０時間である、ことを特徴とする請求項１６０又は１６１に記載のプロセス。

【請求項163】

工程（ｉ）の予め決められた量の時間は約２４時間である、ことを特徴とする請求項１６０乃至１６２の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項164】

工程（ｉｉｉ）の乾燥は周囲条件下のフィルタ上で実行される、ことを特徴とする請求項１６０乃至１６３の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項165】

工程（ｉｉｉ）の乾燥は約２時間実行される、ことを特徴とする請求項１６４に記載のプロセス。

【請求項166】

【請求項167】

工程（ｉｉｉ）で得られる５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを含まない、ことを特徴とする請求項１６５乃至１６６の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項168】

【請求項169】

工程（ｉｖ）の乾燥は高温で実行される、ことを特徴とする請求項１６８に記載のプロセス。

【請求項170】

高温は約４０℃〜約９０℃である、ことを特徴とする請求項１６９に記載のプロセス。

【請求項171】

高温は約５０℃〜約７０℃である、ことを特徴とする請求項１６９に記載のプロセス。

【請求項172】

工程（ｉｖ）の乾燥は約６〜１２時間実行される、ことを特徴とする請求項１６８乃至１７１の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項173】

工程（ｉｖ）の乾燥は真空オーブンにおいて実行される、ことを特徴とする請求項１６８乃至１７２の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項174】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が不純物を含まない、ことを特徴とする請求項１６８乃至１７３の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項175】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの他の固体形態を含まない、ことを特徴とする請求項１６８乃至１７４の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項176】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを含まない、ことを特徴とする請求項１６８乃至１７５の何れか１つに記載のプロセス。

【請求項177】

５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態を調製するためのプロセスであって、
（ｉ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを、２−プロパノール中に予め定めた温度で溶解する工程；
（ｉｉ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを固体として沈殿させるために溶液を第２の予め定めた温度に冷却する工程；
（ｉｉｉ）濾過により固体を単離する工程；
（ｉｖ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを得るために固体を乾燥させる工程；
（ｖ）予め決められた量の時間にわたり５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを水に接触させる工程；
（ｖｉ）濾過により固体を単離する工程；
（ｖｉｉ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを得るために固体を乾燥させる工程；及び
（ｖｉｉｉ）５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体を得るために、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを乾燥させる工程
を含むことを特徴とするプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年５月２５日出願の米国仮特許出願第６２／５１１，２１０号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

本開示は、プロテインキナーゼ阻害剤化合物、及びその化合物の医薬組成物の他、医薬組成物及び薬剤における前記化合物の使用に関する。

【発明の概要】

【0003】

【0004】

本明細書には、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを含む組成物が提供される。

【0005】

【0006】

本明細書には、１８．１の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを含む、組成物が提供される。

【0007】

【0008】

本明細書には、１６．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを含む、組成物が提供される。

【0009】

【0010】

本明細書には、１７．９の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを含む、組成物が提供される。

【0011】

【0012】

本明細書には、１７．３の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌを含む、組成物が提供される。

【0013】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇを含む、組成物が提供される。

【0014】

本明細書には、４．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｇを含む、組成物が提供される。

【0015】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈを含む、組成物が提供される。

【0016】

【0017】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉを含む、組成物が提供される。

【0018】

本明細書には、１５．７の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により特徴づけられる、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｉを含む、組成物が提供される。

【0019】

本明細書には、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。

【0020】

【0021】

【0022】

【0023】

本明細書には、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

【0024】

【0025】

【0026】

【0027】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

【0028】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

【0029】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉ、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

【0030】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。

【0031】

引用による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるよう具体的且つ個々に示されるかのように、引用によって本明細書に組み込まれるものである。

【図面の簡単な説明】

【0032】

本発明の特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを参照することによって得られる。

【図1】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体の、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図2a】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体の、示差走査熱量測定パターンを示す。

【図2b】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体の、熱重量分析パターンを示す。

【図3】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図4】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図5】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図6】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの、熱重量分析サーモグラムを示す。

【図7】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの、赤外線スペクトルを示す。

【図8】全ての波数で数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの、赤外線スペクトルを示す。

【図9】低波数で数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの、赤外線スペクトルを示す。

【図10】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図11】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図12】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図13】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの、熱重量分析サーモグラムを示す。

【図14】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの、赤外線スペクトルを示す。

【図15】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの、ラマンスペクトルを示す。

【図16】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの、ラマンスペクトルを示す。

【図17】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図18】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図19】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図20】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの、熱重量分析サーモグラムを示す。

【図21】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの、赤外線スペクトルを示す。

【図22】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの、ラマンスペクトルを示す。

【図23】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの、ラマンスペクトルを示す。

【図24】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図25】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図26】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図27】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの、熱重量分析サーモグラムを示す。

【図28】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの、赤外線スペクトルを示す。

【図29】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの、ラマンスペクトルを示す。

【図30】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの、ラマンスペクトルを示す。

【図31】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図32】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図33】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇの、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図34】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇの、熱重量分析サーモグラムを示す。

【図35】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図36】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図37】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈの、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図38】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈの、熱重量分析サーモグラムを示す。

【図39】数的に識別されたピークを伴う、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図40】注釈なしの、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉの、Ｘ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図41】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉの、示差走査熱量測定サーモグラムを示す。

【図42】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉの、熱重量分析サーモグラムを示す。

【図43】５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体である、実施例１８の単離実験に対する「入力固体（ｉｎｐｕｔｓｏｌｉｄ）」のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図44】実施例１８Ａのクロマトグラフィー後のＣＨ_３ＣＮから単離された固体のＸ線粉末ディフラクトグラムを示す。

【図45】単離された固体の部分的結晶パターンを実証する、実施例１８Ｂにおけるクロマトグラフィー及び１８℃で一晩の蒸発後の、９：１のＣＨ_３ＣＮ／水から単離された固体の入力固体（上部）及び湿潤固体（ｄａｍｐｓｏｌｉｄ）（下部）の、Ｘ線粉末ディフラクトグラム比較を示す。

【図46】単離された固体の部分的結晶パターンを実証する、実施例１８Ｂにおけるクロマトグラフィー、１８℃で一晩の蒸発、及び更に３５℃での蒸発の後の、９：１のＣＨ_３ＣＮ／水から単離された固体の入力固体（上部）及び乾燥固体（下部）の、Ｘ線粉末ディフラクトグラム比較を示す。

【図47】単離された固体の高度な結晶パターンを実証する、実施例１８Ｃにおけるクロマトグラフィー及び１８℃で一晩の蒸発後の、１：９のＣＨ_３ＣＮ／水から単離された固体の入力固体（上部）及び湿潤固体（下部）の、Ｘ線粉末ディフラクトグラム比較を示す。

【図48】単離された固体の高度な結晶パターンを実証する、実施例１８Ｃにおけるクロマトグラフィー、１８℃で一晩の蒸発、及び更に３５℃での蒸発の後の、１：９のＣＨ_３ＣＮ／水から単離された固体の入力固体（上部）及び乾燥固体（下部）の、Ｘ線粉末ディフラクトグラム比較を示す。

【図49】実施例１８Ｂ及び１８Ｃにおいて単離された固体形態が結晶水和形態Ｌに相当することを実証する、実施例１８Ｂから単離された湿潤固体（上部）、実施例１８Ｃから単離された湿潤固体（中央）、及び、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌ（下部）の、Ｘ線粉末ディフラクトグラム比較の拡大を示す。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。

【0034】

キナーゼ阻害剤である化合物には、癌及び他の増殖性障害などのキナーゼ関連の疾病又は障害の処置に対する有益で改善された医薬品特性を持つと推測される、治療上有効な医薬組成物を提供する見込みがある。

【0035】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが議論され、これは本明細書で化合物１と称される。化合物１は以前に、国際公開第２００８／０９６２６０号、及び関連特許と特許出願、例えば米国特許第８，１８３，２５５号、米国特許第８，８７７，７６１号、米国特許第９，５１８，０６０号、米国特許第特許出願第１５／３７６，２７９号に記載されており、これらはそれぞれ全体において参照により本明細書に組み込まれる。

【0036】

【化1】

【0037】

化合物１によるプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害の概要は、表１に提供される。これらの判定のための方法が記載されている（Ｇｒａｎｔ，ｅｔａｌ．２０１０，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２７：１６−２５）。化合物１は、従来のＰＫＣ酵素の強力で、ＡＴＰ競合性で、且つ可逆的な阻害剤であり、組み換えＰＫＣβではＫｉ＝５．３ｎＭであり、組み換えＰＫＣαではＫｉ＝１０．４ｎＭである。これは、ＩＣ_５０＝２５．６ｎＭである、新規なアイソフォームＰＫＣシータの強力な阻害剤である。更に、これは、ＩＣ_５０＝５７．５ｎＭである従来のアイソフォームＰＫＣγに対してある程度の効力を実証した。その他に、これらのアイソフォームに対する低い効力により示されるようなＰＫＣの、従来の、新規の、及び非定型のアイソフォームの他のメンバーに対する高度の選択性を実証した。化合物１はＰＫＣデルタを大幅に阻害しない。

【0038】

【表1】

【0039】

ＰＫＣの選択的阻害剤として、化合物１は、ＰＫＣが、癌、免疫不全、及び炎症などの症状における役割を実証している疾病の処置に有用である。そのような疾患及び障害に有用な治療としての化合物１の開発における２つの重要な態様は、化合物１の調製のための実用的方法の発見、及び、化合物１の薬学的に許容可能な形態及びこの形態を含む医薬組成物の発見である。

【0040】

本明細書で使用されるように、用語「非晶質」又は「非晶質固体形態」は、任意の結晶固体状態形態を実質的に含まない固体形態を指す。一実施形態は、実質的に含まないということが、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、又は約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、組成物を提供する。一実施形態は、実質的に含まないということが検出不能な量を意味する組成物を提供する。一実施形態は、実質的に含まないということが、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）、又は約０．２％（ｗ／ｗ）未満を意味する組成物を提供する。

【0041】

本明細書で使用されるように、用語「高度に結晶性」、「結晶固体形態」、又は「高度の結晶固体形態」は、任意の非晶質固体状態形態を実質的に含まない固体形態を指す。幾つかの実施形態において、結晶固体形態は単一の固体状態形態、例えば結晶形態Ａである。一実施形態は、実質的に含まないということが、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、又は約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、組成物を提供する。一実施形態は、実質的に含まないということが検出不能な量を意味する組成物を提供する。一実施形態は、実質的に含まないということが、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）、又は約０．２％（ｗ／ｗ）未満を意味する組成物を提供する。

【0042】

本明細書で使用されるように、用語「部分的に結晶性」又は「部分的結晶物質」は、２つ以上の固体形態の混合物を指す。幾つかの実施形態において、部分的に結晶性は、非晶質固体形態及び少なくとも１つの結晶固体形態の混合物を指す。部分的結晶物質は非晶質ではない。

【0043】

幾つかの実施形態において、固体形態の結晶度はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって判定される。幾つかの実施形態において、固体形態の結晶度は固体状態ＮＭＲによって判定される。

【0044】

【0045】

一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0046】

一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが図２ａに示される示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0047】

一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが図２ｂに示される熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0048】

一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが周囲温度で３６ヶ月にわたり安定している、組成物を提供する。一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが周囲温度で６０ヶ月にわたり安定している、組成物を提供する。

【0049】

一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが周囲温度で３６ヶ月にわたり非晶質のままである、組成物を提供する。一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが周囲温度で６０ヶ月にわたり非晶質のままである、組成物を提供する。

【0050】

一実施形態は、非晶質の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの安定性がＸ線粉末回折パターンにより判定される、組成物を提供する。

【0051】

【0052】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが図３に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0053】

【0054】

一実施形態は、結晶形態Ａが６．８、１５．３、及び２２．１の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0055】

一実施形態は、結晶形態Ａが１２．９、１３．６、１５．７、１７．２、２１．２、２１．７、２２．８、及び２８．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0056】

一実施形態は、結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0057】

一実施形態は、結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0058】

一実施形態は、結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0059】

一実施形態は、結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0060】

一実施形態は、結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0061】

一実施形態は、結晶形態Ａが６．８、１２．９、１３．６、１５．３、１５．７、１７．２、１８．１、２１．２、２１．７、２２．１、２２．８、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0062】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが図５に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0063】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが図６に示されるような熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0064】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが図７、８、又は９に示されるような赤外線スペクトルを示す、組成物を提供する。

【0065】

【0066】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１０に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0067】

【0068】

一実施形態は、結晶形態Ｂが９．０、１０．９、及び１５．０の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0069】

一実施形態は、結晶形態Ｂが６．８、９．２、１１．３、１４．８、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0070】

一実施形態は、結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0071】

一実施形態は、結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0072】

一実施形態は、結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0073】

一実施形態は、結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0074】

一実施形態は、結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0075】

一実施形態は、結晶形態Ｂが６．８、９．０、９．２、１０．９、１１．３、１４．８、１５．０、１６．３、１９．４、２０．０、２２．１、２３．０、及び２６．８の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0076】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１２に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0077】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１３に示されるような熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0078】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが図１４に示されるような赤外線スペクトルを示す、組成物を提供する。

【0079】

【0080】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図１７に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0081】

【0082】

一実施形態は、結晶形態Ｄが８．３、１４．０、及び２０．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0083】

一実施形態は、結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１６．７、１８．１、１８．７、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0084】

一実施形態は、結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0085】

一実施形態は、結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0086】

一実施形態は、結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0087】

一実施形態は、結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0088】

一実施形態は、結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0089】

一実施形態は、結晶形態Ｄが５．５、８．３、１０．５、１３．６、１４．０、１６．７、１７．９、１８．１、１８．７、２０．４、２３．９、２４．８、及び２８．２の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0090】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図１９に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0091】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図２０に示されるような熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0092】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが図２１に示されるような赤外線スペクトルを示す、組成物を提供する。

【0093】

【0094】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２４に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0095】

【0096】

一実施形態は、結晶形態Ｌが７．３、７．７、８．４、１１．２、１３．９、１７．８、及び２３．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0097】

一実施形態は、結晶形態Ｌが５．７、８．７、１２．０、１４．３、１６．０、１６．５、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、及び２２．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0098】

一実施形態は、結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0099】

一実施形態は、結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0100】

一実施形態は、結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0101】

一実施形態は、結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0102】

一実施形態は、結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0103】

一実施形態は、結晶形態Ｌが５．７、７．３、７．７、８．４、８．７、１１．２、１２．０、１３．９、１４．３、１６．０、１６．５、１７．３、１７．６、１７．８、１９．０、２０．３、２１．１、２３．４、及び２２．４の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0104】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２６に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0105】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２７に示されるような熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0106】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌが図２８に示されるような赤外線スペクトルを示す、組成物を提供する。

【0107】

【0108】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇが図３１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0109】

【0110】

一実施形態は、結晶形態Ｇが６．４、１０．２、１２．８、１３．０、１４．０、１７．５、１７．８、１８．６、及び１９．１の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0111】

一実施形態は、結晶形態Ｇが６．２、１１．２、１４．５、１５．５、１６．０、１８．０、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0112】

一実施形態は、結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0113】

一実施形態は、結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0114】

一実施形態は、結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0115】

一実施形態は、結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0116】

一実施形態は、結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0117】

一実施形態は、結晶形態Ｇが４．４、６．２、６．４、１０．２、１１．２、１２．８、１３．０、１４．０、１４．５、１５．５、１６．０、１７．５、１７．８、１８．０、１８．６、１９．１、２０．６、２２．６、２２．９、及び２８．４の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0118】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇが図３３に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0119】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇが図３４に示されるような熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0120】

【0121】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈが図３５に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0122】

【0123】

一実施形態は、結晶形態Ｈが１２．６、１２．９、１３．１、１４．１、１６．７、１７．７、１８．１、及び１８．９の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0124】

一実施形態は、結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１３．３、１５．３、１７．５、２２．３、及び２５．２の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0125】

一実施形態は、結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0126】

一実施形態は、結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0127】

一実施形態は、結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0128】

一実施形態は、結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0129】

一実施形態は、結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0130】

一実施形態は、結晶形態Ｈが３．１、３．７、４．４、４．９、５．３、１０．０、１１．１、１２．６、１２．９、１３．１、１３．３、１４．１、１５．３、１６．７、１７．５、１７．７、１８．１、１８．９、２２．３、及び２５．２の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0131】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈが図３７に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0132】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈが図３８に示されるような熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0133】

【0134】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉが図３９に示されるようなＸ線粉末回折パターンを示す、組成物を提供する。

【0135】

【0136】

一実施形態は、結晶形態Ｉが８．８、１０．０、１０．５、１１．５、１２．４、１３．４、１６．３、１６．４、１７．６、及び２２．０の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0137】

一実施形態は、結晶形態Ｉが５．５、１１．０、１７．２、１９．３、１９．９、２１．３、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値でのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0138】

一実施形態は、結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0139】

一実施形態は、結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0140】

一実施形態は、結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0141】

一実施形態は、結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0142】

一実施形態は、結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0143】

一実施形態は、結晶形態Ｉが５．５、８．８、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．４、１３．４、１５．７、１６．３、１６．４、１７．２、１７．６、１９．３、１９．９、２１．３、２２．０、２３．１、２３．５、及び２５．０の２シータ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射により更に特徴づけられる、組成物を提供する。

【0144】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉが図４１に示されるような示差走査熱量測定パターンを示す、組成物を提供する。

【0145】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉが図４２に示されるような熱重量分析パターンを示す、組成物を提供する。

【0146】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンのマレイン酸塩が提供される。

【0147】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンのフマル酸塩が提供される。

【0148】

本明細書には、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。本明細書には、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを本質的に含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。

【0149】

本明細書には、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを実質的に含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。

【0150】

【0151】

本明細書には、エチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を実質的に含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチ
ル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩が検出できない、組成物を提供する。

【0152】

本明細書には、不純物を含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。幾つかの実施形態において、化合物は構造的に関連する不純物を含まない。本明細書には、不純物を本質的に含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。幾つかの実施形態において、化合物は構造的に関連する不純物を本質的に含まない。

【0153】

本明細書には、不純物を実質的に含まない、化合物５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、或いはその薬学的に許容可能な塩、溶液、又は水和物が提供される。幾つかの実施形態において、化合物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が検出できない組成物を提供する。

【0154】

一実施形態は、実質的に含まないということが、約１０％（ｗ／ｗ）未満、約９％（ｗ／ｗ）未満、約８％（ｗ／ｗ）未満、約７％（ｗ／ｗ）未満、約６％（ｗ／ｗ）未満、約５％（ｗ／ｗ）未満、約４．７５％（ｗ／ｗ）未満、約４．５％（ｗ／ｗ）未満、約４．２５％（ｗ／ｗ）未満、約４％（ｗ／ｗ）未満、約３．７５％（ｗ／ｗ）未満、約３．５％（ｗ／ｗ）未満、約３．２５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約２．７５％（ｗ／ｗ）未満、約２．５％（ｗ／ｗ）未満、約２．２５％（ｗ／ｗ）未満、約２％（ｗ／ｗ）未満、約１．７５％（ｗ／ｗ）未満、約１．５％（ｗ／ｗ）未満、約１．２５％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．９％（ｗ／ｗ）未満、約０．８％（ｗ／ｗ）未満、約０．７％（ｗ／ｗ）未満、約０．６％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）未満、約０．４％（ｗ／ｗ）未満、約０．３％（ｗ／ｗ）未満、約０．２５％（ｗ／ｗ）未満、約０．２０％（ｗ／ｗ）未満、約０．１５％（ｗ／ｗ）未満、約０．１％（ｗ／ｗ）未満、約０．０８％（ｗ／ｗ）未満、又は約０．０５％（ｗ／ｗ）未満であることを意味する、組成物を提供する。一実施形態は、実質的に含まないということが検出不能な量を意味する組成物を提供する。一実施形態は、実質的に含まないということが、約５％（ｗ／ｗ）未満、約３％（ｗ／ｗ）未満、約１％（ｗ／ｗ）未満、約０．５％（ｗ／ｗ）、又は約０．２％（ｗ／ｗ）未満を意味する組成物を提供する。

【0155】

非晶質固体形態
本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態がビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、組成物が提供される。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態がビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを本質的に含まない、組成物が提供される。

【0156】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態がビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、組成物が提供される。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが検出できない、組成物を提供する。

【0157】

【0158】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態が、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５
−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩が検出できない、組成物を提供する。

【0159】

【0160】

【0161】

【0162】

【0163】

【0164】

【0165】

本明細書には、Ｘ線回折パターンが検出可能な反射を有していない、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態の組成物が提供される。一実施形態は、Ｘ線回折パターンが１６．３の２シータ値で反射を有していない、組成物を提供する。一実施形態は、Ｘ線回折パターンが１７．３の２シータ値で反射を有していない、組成物を提供する。一実施形態は、Ｘ線回折パターンが１７．９の２シータ値で反射を有していない、組成物を提供する。一実施形態は、Ｘ線回折パターンが１８．１の２シータ値で反射を有していない、組成物を提供する。

【0166】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態が不純物を含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を含まない。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態が不純物を本質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を本質的に含まない。

【0167】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態が不純物を実質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が検出できない組成物を提供する。

【0168】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態が溶媒を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0169】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態が水を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、水の量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0170】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体形態が少量の水を含む、組成物が提供される。一実施形態は、水の量が１．５％（ｗ／ｗ）〜７．０％（ｗ／ｗ）である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．０％（ｗ／ｗ）〜６．０％（ｗ／ｗ）である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．２％（ｗ／ｗ）〜５．９％（ｗ／ｗ）である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．４％（ｗ／ｗ）〜５．８％（ｗ／ｗ）である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．５％（ｗ／ｗ）〜５．７％（ｗ／ｗ）である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．７％（ｗ／ｗ）〜５．５％（ｗ／ｗ）である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が０．２５当量〜３．０当量である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が０．５当量〜２．５当量である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が０．７５当量〜２．２５当量である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．０当量〜２．０当量である組成物を提供する。

【0171】

結晶水和形態Ｂ
本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、組成物が提供される。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを本質的に含まない、組成物が提供される。

【0172】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが検出できない、組成物を提供する。

【0173】

【0174】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５
−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩が検出できない、組成物を提供する。

【0175】

【0176】

【0177】

【0178】

【0179】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが不純物を含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を含まない。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが不純物を本質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を本質的に含まない。

【0180】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが不純物を実質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が検出できない組成物を提供する。

【0181】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが溶媒を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0182】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂが水を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、水の量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0183】

結晶水和形態Ｄ
本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、組成物が提供される。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを本質的に含まない、組成物が提供される。

【0184】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが検出できない、組成物を提供する。

【0185】

【0186】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５
−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩が検出できない、組成物を提供する。

【0187】

【0188】

【0189】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが不純物を含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を含まない。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが不純物を本質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を本質的に含まない。

【0190】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが不純物を実質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が検出できない組成物を提供する。

【0191】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが溶媒を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0192】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄが水を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、水の量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が７．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が６．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が５．０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、水の量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0193】

結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａ
本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、組成物が提供される。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを本質的に含まない、組成物が提供される。

【0194】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａがビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンが検出できない、組成物を提供する。

【0195】

【0196】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）未満である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ１％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．４％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．３％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２
Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．２０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．１０％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０８％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩がそれぞれ０．０５％（ｗ／ｗ）以下である、組成物を提供する。一実施形態は、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩が検出できない、組成物を提供する。

【0197】

【0198】

【0199】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが不純物を含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を含まない。本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが不純物を本質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を本質的に含まない。

【0200】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが不純物を実質的に含まない、組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が１％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．４％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．３％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０８％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が０．０５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、不純物の量が検出できない組成物を提供する。

【0201】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが溶媒を実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、溶媒の量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0202】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａが２−プロパノールを実質的に含まない、組成物が提供される。一実施形態は、２−プロパノールの量が２０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１０％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が５％（ｗ／ｗ）未満である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が２０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１０％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が５％（ｗ／ｗ）以下である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が２．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１．５当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１．０当量未満である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が２．０当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１．５当量以下である組成物を提供する。一実施形態は、２−プロパノールの量が１．０当量以下である組成物を提供する。

【0203】

医薬組成物
本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は更に、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0204】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は更に、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0205】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンのマレイン酸塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0206】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンのフマル酸塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0207】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａ或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0208】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂ或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0209】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄ或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0210】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌ或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0211】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶固体形態Ｇ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶固体形態Ｇ或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0212】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶固体形態Ｈ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶固体形態Ｈ或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0213】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶固体形態Ｉ、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。本明細書にはまた、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶固体形態Ｉ或いはその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0214】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が不純物を含まない、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を含まない。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが不純物を本質的に含まない、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を本質的に含まない。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体が不純物を実質的に含まない、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記組成物は構造的に関連する不純物を実質的に含まない。

【0215】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体がビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを含まない、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体がビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを本質的に含まない、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの非晶質固体がビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノンを実質的に含まない、医薬組成物を提供する。

【0216】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を含まない、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を本質的に含まない、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが、エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩を実質的に含まない、医薬組成物を提供する。

【0217】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが２０％（ｗ／ｗ）未満の溶媒を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが１５％（ｗ／ｗ）未満の溶媒を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが１０％（ｗ／ｗ）未満の溶媒を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが５％（ｗ／ｗ）未満の溶媒を含む、医薬組成物を提供する。

【0218】

一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが２０％（ｗ／ｗ）未満の水を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが１５％（ｗ／ｗ）未満の水を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが１０％（ｗ／ｗ）未満の水を含む、医薬組成物を提供する。一実施形態は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンが５％（ｗ／ｗ）未満の水を含む、医薬組成物を提供する。

【0219】

本明細書には、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの任意の薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容可能なビヒクル、担体、希釈剤、又は賦形剤、或いはそれらの混合物を含む。

【0220】

本明細書には、フィルムでコーティングされた剤形である医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、従来の錠剤化プロセスを使用し、その後に錠剤コアをコーティングして錠剤のコアを形成するために、有効成分と１つ以上の錠剤化賦形剤との組み合わせを含む。錠剤のコアは、従来の顆粒化方法、例えば、湿式又は乾式の造粒法と、随意に顆粒の粉砕とその後の圧縮並びにコーティングを用いて製造することができる。

【0221】

本明細書に提供される医薬組成物は、一度に、又は間隔をおいて複数回投与することができる。正確な用量と処置の期間は、処置される患者の年齢、体重、及び状態により変動し、且つ、既知の試験プロトコルを用いて、又は、インビボ又はインビトロの試験、或いは診断データからの外挿により判定され得ることが、理解される。特定の個人のために、特定の投薬レジメンが、その個人の必要性、及び、投与を行う又は製剤の投与を監督する個人の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることも、理解される。

【0222】

患者の疾病が改善しない場合、医師の決定に従って、組み合わせの投与を慢性的に、即ち、長期間行ってもよく、前記長期間は、患者の疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ制御又は制限するために、患者の寿命が尽きるまでの間を含む。患者の状態が改善する場合、医者の判断に基づいて、組み合わせの投与は、継続的に与えられ、又は一定時間にわたり一時的に停止され得る（即ち、「休薬期間」）。幾つかの実施形態において、一旦患者の疾病が改善すると、必要に応じて維持量が投与される。その後、用量又は投与頻度、或いはその両方は、症状に応じて、疾患、障害、又は疾病の改善が保持されるレベルにまで減少可能である。

【0223】

処置用量は通常、安全性及び効果を最適化するように滴定され得る。典型的に、インビトロ研究からの用量と効果の関連性は、患者への投与に対する適切な投与に有用なガイダンスをもたらすことができる。動物モデルにおける研究は通常、本開示に従う処置のための有効量に関するガイダンスに対しても使用され得る。処置プロトコルの観点から、投与されるべき用量は、投与される特定の薬剤、投与経路、特定の患者の状態などを含む、様々な要因に依存することを、認識されたい。これらパラメータの決定は当業者の考え得る範囲内にある。これらの考慮の他、有効な製剤及び投与手順は、当該技術分野で周知であり、標準のテキストに記載されている。

【0224】

本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための様々な剤形で製剤される。これらの剤形は、当業者に既知の従来の方法及び技術に従い調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＬｏｙｄＶ．，Ｊｒ，Ａｌｌｅｎ，Ｅｄ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ．：ＮｅｗＹｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．２２を参照）。

【0225】

本明細書で使用されるように、経口投与は、頬側、舌側、及び舌下の投与も含む。適切な経口剤形は、限定されないが、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、顆粒剤、原薬粉末、及び発泡性又は非発泡性の粉末或いは顆粒剤を含む。有効成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、着色料、染料移動阻害剤、甘味料、及び香料を含むがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含み得る。幾つかの実施形態において、経口投薬形態は錠剤、カプセル剤、又は丸剤である。

【0226】

更なる実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、擦り込み錠剤、咀嚼可能なロゼンジ、速溶錠剤、多重圧縮錠剤、又は腸溶コーティング錠剤、糖コーティング錠剤、又はフィルムコーチング錠剤として提供することができる。腸溶錠は、胃酸の作用に耐えるが、内部で溶解又は崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であり、これにより胃の酸性環境から有効成分を保護する。

【0227】

錠剤剤形は、粉末の形態、結晶の形態、又は顆粒の形態の有効成分から単独で調製され、或いは、結合剤、崩壊剤、制御放出重合、滑沢剤、希釈剤、及び／又は着色剤を含む本明細書に記載の１つ以上の担体或いは賦形剤と組み合わせて調製され得る。香味料及び甘味料は、咀嚼錠とロゼンジの形成に特に有用である。

【0228】

本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから製造可能な、ソフトカプセル又はハードカプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセルとして知られるハードカプセルは２つの部分から成り、一方の部分が他方の部分上を滑り落ちるようになっており、これにより有効成分が完全に封入される。ソフトカプセルは、ゼラチンシェルなどの柔らかい球状のシェルであり、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの添加によって可塑化される。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセル中に封入されてもよい。適切な液体及び半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中に溶液及び懸濁液を含む。

【0229】

用語「治療上有効な量」又は「有効な量」は、有益な又は所望の臨床的結果を達成するのに十分な量である。有効な量は１つ以上の投与において投与され得る。有効な量は典型的に、疾患状態の進行を軽減し、改善し、安定化し、回復に向かわせ、遅くする、或いは遅らせるのに十分なものである。

【0230】

以下に提供される実施例と調製は、本開示の多形体及び該多形体を調製する方法を更に例示且つ例証する。本開示の範囲は以下の例と調製の範囲によりあらゆる方法で限定されないことを理解されたい。

【0231】

本開示は、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの様々な固体状態形態、及びこれを作成する方法に関する。５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンのそのような形態は、癌、免疫不全、及び炎症の処置に有用である。一実施形態において、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの様々な固体状態形態は、ぶどう膜炎などの炎症性障害の処置に有用である。

【実施例】

【0232】

本開示は、以下の実施例によってさらに例示されるが、それらは決して限定するものとして解釈されるべきではない。示されたデータを生成するための実験手順が、より詳細に以下に説明される。本開示は、例示的な方法で記載されており、使用される専門用語は、限定的ではなく、説明の性質を帯びるように意図されていることが理解されなければならない。

【0233】

一般的な実験の詳細−機器及び方法の詳細
＜Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）＞
Ｘ線粉末回折パターンを、ＣｕＫα放射線（４５ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θゴニオメーター、集束鏡、発散スリット（１／２”）、入射ビームと発散ビーム（４ｍｍ）の両方におけるソラースリット、及びＰＩＸｃｅｌ検出器を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ回折計で集めた。データ収集のために使用されたソフトウェアは、Ｘ’Ｐｅｒｔデータ収集装置、バージョン２．２ｆであり、そのデータは、Ｘ’Ｐｅｒｔデータビューアー、バージョン１．２ｄを使用して示された。

【0234】

ＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰＲＯを使用して、周囲条件下で、トランスミッションフォイルサンプルステージ（ポリイミド−カプトン、１２．７μｍの厚さのフィルム）によって、周囲条件下で取得した。データ収集範囲は、０．２０２００４^ｏｓ^−１の連続走査速度を有する２．９９４の−３５°２θであった。

【0235】

＜核磁気共鳴（ＮＭＲ）＞
^１ＨＮＭＲスペクトルを、オートサンプラを備えたＪＥＯＬＥＸ２７０ＭＨｚの光度計を使用して集めた。解析に適した重水素化溶媒において上記サンプルを溶解した。データを、ＤｅｌｔａＮＭＲＰｒｏｃｅｓｓｉｎｇａｎｄＣｏｎｔｒｏｌＳｏｆｔｗａｒｅバージョン４．３を使用して取得した。

【0236】

＜示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）＞
ＤＳＣデータを、４５の位置のサンプルホルダーを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＰｙｒｉｓ４０００ＤＳＣで集めた。上記機器を、認証されたインジウムを使用して、エネルギー及び温度の較正のために検証した。予め定められた量のサンプル、０．５−３．０ｍｇを、ピンホール（ｐｉｎｈｏｌｅｄ）アルミ製パン内に置き、および２０℃ｍｉｎ^−１で３０〜３５０℃に加熱するか、あるいは実験の指示に応じて変更した。６０ｍＬｍｉｎ^−１での乾燥窒素のパージを、サンプルに上で維持した。上記機器の制御、データ収集、及び分析を、ＰｙｒｉｓＳｏｆｔｗａｒｅｖ９．０．１．０２０３で実行した。

【0237】

＜熱重量分析（ＴＧＡ）＞
ＴＧＡデータを、２０の位置のオートサンプラを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＰｙｒｉｓ１ＴＧＡで収集した。上記機器を、温度について認証された重量ならびに認証されたアルメル（Ａｌｕｍｅｌ）及びパーカロイ（Ｐｅｒｋａｌｌｏｙ）を用いて較正した。あらかじめ定められた量のサンプル、１−５ｍｇを、前もって風袋の重さを測定したアルミニウムるつぼに載せて、周囲温度から４００℃に２０℃ｍｉｎ^−１で加熱した。２０ｍＬｍｉｎ^−１での窒素パージを、サンプル上で維持した。上記機器の制御、データ収集、及び分析を、ＰｙｒｉｓＳｏｆｔｗａｒｅｖ９．０．１．０２０３で実行した。

【0238】

＜赤外分光法＞
データを、μＡＴＲＴｗｏアクセサリを備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＳｐｅｃｔｒｕｍＴｗｏ機器で収集した。データ収集及び表示のために使用したソフトウェアは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、バージョン１０．０３．０８であった。少数の粒＜１ｍｇのサンプルを、データ収集のためにダイヤモンドチップ下で圧縮した。

【0239】

＜ラマン分光法＞
ラマンスペクトルを、パーキンエルマー・ラマン・ステーション４００で収集した。データ収集及び表示のために使用したソフトウェアは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ、バージョン１０．０３．０６であった。ラマンスペクトルを周囲条件下で取得し、サンプルは、ラマンオートフォーカスを用いてガラス顕微鏡スライドガラスに表示された。サンプルの性質によって定められる通りに、レーザー出力を最適化した。各サンプルの必要に応じて、データ収集範囲は、１０−３０の蓄積にわたる１ｃｍ−１のデータ間隔で５−１０秒の暴露時間では、３４００〜２００ｃｍ−１であった。

【0240】

＜光学顕微鏡法＞
ＬｅｉｃａＤＭＥ偏光顕微鏡及びＩｎｆｉｎｉｔｙ１デジタルビデオカメラを使用して、光学顕微鏡検査を行った。微量の各サンプルをスライドガラス上に置き、可能な限り分散させた。サンプルを適切な倍率で観察し、様々な画像を記録した。画像スケールバーを、外部目盛、０．１ｍｍ／０．００２ｍｍのＤＩＶに対して較正した。

【0241】

＜重量測定蒸気収着（ＧＶＳ）＞
ＩＧＡｓｏｒｐシステムソフトウェアＶ６．５０．４８によって制御されるＨｉｄｅｎＩｓｏｃｈｅｍａ水分収着分析計（ｍｏｉｓｔｕｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎａｎａｌｙｚｅｒ）（ｍｏｄｅｌＩＧＡｓｏｒｐ）を使用して、収着等温線を得た。上記機器の制御によって、サンプルを一定温度（２５℃）に維持した。総流量が２５０ｍＬｍｉｎ^−１である乾燥窒素及び湿潤窒素流を混合することによって、湿度を制御した。上記機器は、３つの較正されたＲｏｔｒｏｎｉｃ社製塩溶液（１０−５０−８０％）の測定により、相対湿度含有量について検証した。上記サンプルの重量変化を、微量天秤（精度＋／−０．００５ｍｇ）によって、湿度に応じてモニタリングした。予め定められた量のサンプルを、周囲条件下で、風袋の重さを測定したメッシュステンレス鋼バスケット中に置いた。完全な実験サイクルは、典型的には、一定温度（２５℃）および１０％のＲＨ間隔で、０−９０％の範囲（各湿度レベルについて６０分）にわたる３回の走査（収着、脱離、及び吸着）からなる。この種の実験は、十分に決定された湿度範囲のセットにわたって、水分を吸収する（又は吸収しない）研究サンプルの能力を実証する必要がある。

【0242】

＜ＨＰＬＣによる化学的純度決定＞
純度分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ液体クロマトグラフで実行した。

【0243】

【表2】

【0244】

実施例１：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの合成プロセス（化合物１）
化合物１の合成は、国際公開第２００８／０９６２６０において以前に報告された。化合物１の最適化された合成経路が以下に示される。

【0245】

【化2】

【0246】

反応容器に、化合物１Ａ、化合物１Ｂ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びアセトニトリルを入れた。反応物を、およそ６時間７０−８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却に冷却した後、アセトニトリル溶媒を取り除き、エタノールと置き換えて、１Ｃの溶液を得た。続いて、上記１Ｃの溶液に水酸化リチウムを入れ、およそ６時間４０℃に加熱した。その後、反応溶媒を酢酸エチルに交換し、重炭酸ナトリウムの溶液で洗浄した。酢酸エチルを溶媒として取り除き、アセトニトリルに交換した。続いて、溶液を７０℃で２〜４時間撹拌した。その後、上記溶液を冷却し、濾過して、固体の化合物１を得た。アセトニトリル又は２−プロパノール、その後水スラリーを使用した化合物１を再結晶化及び乾燥は、化合物１を精製し、並びに不潔物ビス（３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル）メタノン（以下に示される構造）、未反応の１Ｃ（２つのカルバマート異性体：エチル５−（（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−カルボン酸塩及びエチル５−（２Ｓ，５Ｒ−２，５−ジメチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−（（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−６、６−ジメチル−５、６−ジヒドロピロロ［３、４ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボン酸塩）、及び他の未確認の不純物の存在を除去する役目を果たした。この精製プロセスに続いて、化合物１は、表２に記載される分析ＨＰＬＣ方法によって測定されるように、９９．８％より大きい純度を示した。

【0247】

【化3】

【0248】

実施例２：非晶質固体５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの合成プロセス
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの形態Ｂの結晶水和を、真空オーブンで、５０−７０℃で６−１２時間乾燥させた。結果として生じる固形物は、図１に表示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、図２ａ−２ｂに表示されるＤＳＣならびにＴＧＡを示した。

【0249】

実施例３：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａの合成プロセス
スキーム１に概説される手順の最終工程に続いて、２−プロピルからの化合物１の再結晶化により、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを得た。再結晶化は、３０ｇの化合物１を、２００ｍＬの２−プロパノール中に７０−８５℃で溶解することにより達成された。溶液を０−１０℃に冷却することによって、濾過を介して収集された結晶物質を得た。４５の℃の温度での５−１０時間の乾燥により、６４％の収率で結晶形態Ａを得た。結果として生じる固形物は、図３−４及び表３に表示される粉末Ｘ線回折パターン、図５−６に表示されるＤＳＣ及びＴＧＡ、ならびに図７−９に表示される赤外線スペクトルを示した。

【0250】

【表3-1】

【0251】

【表3-2】

【0252】

実施例４：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂの合成プロセス
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（１０ｇ）の結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａを、１２０ｍＬの水に懸濁し、２４時間撹拌した。固体を濾過により単離し、周囲条件下で、フィルター上で２時間乾燥させることにより、図１０−１１及び表４に表示される粉末Ｘ線回折パターン、図１２−１３に表示されるＤＳＣ及びＴＧＡ、図１４に表示される赤外線スペクトル、ならびに図１５−１６に表示されるラマンスペクトルを示す、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂを得た。

【0253】

【表4-1】

【0254】

【表4-2】

【0255】

実施例５：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄの合成プロセス
反応容器に、１０ｇの５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶２−プロパノール溶媒和形態Ａ及び２００ｍＬの水を入れた。スラリーを２−４時間撹拌した。固形物を濾過により単離し、フィルター上で１−２時間乾燥させることにより、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｄを得た。結果として生じる固体は、図１７−１８及び表５に表示される粉末Ｘ線回折パターン、図１９−２０に表示されるＤＳＣ及びＴＧＡ、図２１に表示される赤外線スペクトル、ならびに図２２−２３に表示されるラマンスペクトルを示した。

【0256】

【表5-1】

【0257】

【表5-2】

【0258】

実施例６：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌの合成プロセス
反応容器に、２ｇの非晶質固体５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン及び１００ｍＬの水を入れた。スラリーを撹拌し、２時間６０℃に加熱した。固体を濾過により単離して、１．１２ｇの物質を得た。結果として生じる固形物は、図２４−２５及び表６に表示される粉末Ｘ線回折パターン、図２６−２７に表示されるＤＳＣ及びＴＧＡ、図２８に表示される赤外線スペクトル、ならびに図２９−３０に表示されるラマンスペクトルを示した。

【0259】

【表6-1】

【0260】

【表6-2】

【0261】

実施例７：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇの合成プロセス
反応容器に、１ｇの非晶質固体５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン及び２０ｍＬのＥｔＯＨを入れた。溶液を撹拌し、６０℃で約１時間加熱した。窒素ガスを溶液に流しながら、その溶液を６０℃に保持し、溶媒を蒸発させ、結晶化が開始するまで、反応混合物を濃縮した。その後、溶液を夜通しゆっくりと冷却して、結晶物質を得た。結晶固体を濾過により単離し、５５℃で乾燥させた。結果として生じる固形物は、図３１−３２及び表７に表示される粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図３３−３４に表示されるＤＳＣ及びＴＧＡを示した。

【0262】

【表7-1】

【0263】

【表7-2】

【0264】

実施例８：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈの合成プロセス
反応容器に、１ｇの非晶質固体５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンおよび１４ｍＬのＣＨ_３ＣＮを入れた。懸濁液を撹拌し、５時間８０℃に加熱した。固形物を熱濾過により単離し、５５℃で乾燥させた。結果として生じる固形物は、図３５−３６及び表８に表示される粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図３７−３８に表示されるＤＳＣ及びＴＧＡを示した。

【0265】

【表8-1】

【0266】

【表8-2】

【0267】

実施例９：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉの合成プロセス
反応容器に、１ｇの非晶質固体５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンおよび５０ｍＬのＥｔ２Ｏを入れた。懸濁液を撹拌し、５時間３０℃に加熱した。固形物を熱濾過により単離し、５５℃で乾燥させた。

【0268】

反応容器に、１ｇの非結晶固体５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン及び５０ｍＬのメチル−エチル−ケトンを入れることによって、形態Ｉの結晶固体の代替調製を達成した。溶液を撹拌し、６０℃で約１時間加熱した。窒素ガスを溶液に流しながら、その溶液を６０℃に保持し、溶媒を蒸発させ、結晶化が開始するまで、反応混合物を濃縮した。その後、溶液を夜通しゆっくりと冷却して、結晶物質を得た。結晶固体を濾過により単離し、５５℃で乾燥させた。両方の調製物から結果として生じた固形物は、図３９−４０及び表９に表示される粉末Ｘ線回折パターン、ならびに図４１−４２に表示されるＤＳＣ及びＴＧＡを示した。

【0269】

【表9】

【0270】

＜医薬剤形＞
実施例１０：４８重量％の非晶質５−｛［（２Ｓ、５Ｒ）−２、５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６、６−ジメチル−１、４、５、６−テトラヒドロピロロ［３、４ｃ］ピラゾール−３−アミン、４５重量％の微結晶セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

【0271】

実施例１１：４８重量％の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｂ、４０重量％の微結晶セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を生成する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

【0272】

実施例１２：４８重量％の５−｛［（２Ｓ、５Ｒ）−２、５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６、６−ジメチル−１、４、５、６−テトラヒドロピロロ［３、４ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｆ、４５重量％の微結晶セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び２重量％のステアリン酸マグネシウを混合することによって、錠剤を調製する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

【0273】

実施例１３：４８重量％の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶水和形態Ｌ、４０重量％の微結晶セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を生成する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

【0274】

実施例１４：４８重量％の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｇ、４０重量％の微結晶セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を生成する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

【0275】

実施例１５：４８重量％の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｈ、４０重量％の微結晶セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を生成する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

【0276】

実施例１６：４８重量％の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの結晶形態Ｉ、４０重量％の微結晶セルロース、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、５重量％のクロスカルメロースナトリウム、及び２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって、錠剤を生成する。直接圧縮によって錠剤を調製する。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。

【0277】

＜ぶどう膜炎の処置＞
実施例１７：ぶどう膜炎患者における非晶質５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの有効性及び安全性の評価
研究デザイン：割り付け：ランダム化
エンドポイント分類：安全性／有効性試験
介入モデル：並行群間比較
マスキング：二重盲検（被験体、介護者、研究者、結果評価者）
主目的：処置

【0278】

主要評価項目：
●眼内炎症の制御［時間枠：６ヶ月の訪問］［安全性の問題として指定：なし］
眼内炎症の不在（例えば、微量のＡＣ細胞未満；硝子体混濁；不活性の脈絡網膜病変）。
●有害事象の評価［時間枠：最終訪問までのベースライン（最終訪問が最大５２週間までのいずれかの時点で起こる可能性がある）］［安全性の問題として指定：はい］
●重要な臨床検査値の変動［時間枠：最終訪問までのベースライン（最終訪問が最大５２週間までのいずれかの時点で起こる可能性がある）］［安全性の問題として指定：はい］
●重要なバイタルサインの変動［時間枠：最終訪問（最終訪問が最大５２週間までのいずれかの時点で起こり得る）［安全性の問題として指定：はい］

【0279】

副次的評価項目：
●眼内炎症の制御［時間枠：１２ヶ月の臨床訪問］［安全性問題として指定：なし］
●研究参加時に非活動性ぶどう膜炎を有していた被験体については、ベースラインに対して、各研究時点での両眼に新たな活動性、炎症性脈絡網膜または炎症性網膜血管病変のない被験体の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に活動性ブドウ膜炎を有していた被験体については、８週目に対して、各研究時点での両眼に新たな活動性、炎症性脈絡網膜または炎症性網膜血管病変のない被験体の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●各試験時点で、ＳＵＮ基準によるスリットランプ試験での両眼のＡＣ細胞がグレード＜＝０．５＋である被験体の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●各試験時点で、ＮＥＩ／ＳＵＮ基準による間接検眼検査での両眼の硝子体混濁がグレード＜＝０．５＋である被験体の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に、非活動性ぶどう膜炎を有していた被験体については、ベースラインに対して、各試験時点での両眼のＢＣＶＡがＥＴＤＲＳで１５文字以上の悪化が認められない被験体の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に、活動性ぶどう膜炎を有していた被験体については、８週目に対して、各試験時点での両眼のＢＣＶＡがＥＴＤＲＳで１５文字以上の悪化が認められない被験体の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に非活動性ぶどう膜炎を有していた被験体については、ベースラインに対して、各試験時点でのそれぞれの眼における網膜中心厚（１ｍｍ区画）のパーセント変化。［時間枠：ベースラインから最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に活動性ぶどう膜炎を有していた被験体については、８週目に対して、各試験時点でのそれぞれの眼における網膜中心厚（１ｍｍ区画）のパーセント変化。［時間枠：８週目から最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に非活動性ぶどう膜炎を有していた被験体では、ベースラインに対して、各試験時点でのＮＥＩ視力についてのアンケート（ＮＥＩＶｉｓｕａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＶＦＱ−２５）のスコアの変化。［時間枠：ベースラインから最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に活動性ぶどう膜炎を有していた被験体では、８週目に対して、各試験時点でのＮＥＩ視力についてのアンケート（ＶＦＱ−２５）のスコアの変化。［時間枠：８週目から最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に非活動性ぶどう膜炎を有していた被験体では、ベースライン対して、免疫抑制剤の使用量を５０％以上減らすことができた被験者の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］
●研究参加時に活動性ぶどう膜炎を有していた被験体では、８週目対して、免疫抑制剤の使用量を５０％以上減らすことができた被験者の割合。［時間枠：最終訪問］（最終訪問が最大５２週間のいずれかの時点で起こる可能性がある）［安全性の問題として指定：なし］

【0280】

他の評価項目：
●ＩＯＰの上昇［時間枠：３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月の訪問］［安全性の問題として指定：はい］
ＩＯＰにおいて、高眼圧症及びＩＯＰ＞３０及び１０ｍｍＨｇ以上の増加が評価されるだろう。
●白内障の進行又は白内障手術の必要性［時間枠：３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月の訪問］［安全性の問題として指定：はい］

【0281】

【表10】

【0282】

＜詳細な説明＞
背景：中部及び後部のぶどう膜炎は、永続的な視力喪失につながる可能性のある重度の眼内炎症を引き起こすことが知られている。ぶどう膜炎のこれらの形態は、失明の５番目又は６番目の主な原因であり、労働者階級年齢の患者に影響を及ぼす傾向があり、労働時間の損失ならびに生産性と生活の質の低下を引き起こすと推定される。後眼部の疾患は、コルチコステロイド点滴薬で適切に処置されないため、多くの場合、経口コルチコステロイド又はプレドニゾンを含む全身性薬物治療が使用される。プレドニゾンには、無数の副作用があり得る。三次医療センターで処置される症例のおよそ４分の１〜３分の１において、免疫抑制剤などの追加の薬は、長期間にわたって送達される場合、疾患を制御すること、及び／又は経口プレドニゾンを低い副作用プロファイルを有する後続のレベルへと適切に減少させることが必要とされる。典型的には、１日７．５ｍｇ以下の用量の慢性プレドニゾン療法は、長期療法を受け入れられるほど十分に低い副作用プロファイルを有すると考えられる。しかし、このレベルの用量を得るためには、頻繁な追加の免疫抑制剤が必要とされる。患者が経口コルチコステロイドの任意の用量に耐えられないか、又は経口コルチコステロイドの高用量（１日３０−６０ｍｇ）に耐えられない場合があり、したがって、この処置モダリティは、プレドニゾンの付随する副作用のために回避される。目周囲及び硝子体内コルチコステロイド注射が行われる場合もあるが、これらのモダリティでは、標準的なケアは、そのような治療を開始する前に疾患が再活性化するまで待つことであり、したがって、慢性的な抑制用量は得られない。フルオシノロンアセトニドインプラント（Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標），ＢａｕｓｃｈａｎｄＬｏｍｂ，Ｔａｍｐａ，ＦＬ）は、中部及び後部ぶどう膜炎の処置に関してＦＤＡ承認されており、それは、高用量の経口コルチコステロイドと同等にぶどう膜炎の制御に有効であるが、高用量の経口コルチコステロイドの使用に関連する全身性副作用を回避する。しかし、この形態の局所療法は、緑内障を引き起こし、及び／又は緑内障手術を必要とする高眼圧症ならびに白内障を含む眼の副作用の高い確率を有する。さらに、インプラントは、２年半〜３年ごとにルチコステロイドを使い切り、したがって、他のインプラントの外科的挿入を繰り返すことが必要とされる場合がある。

【0283】

適格性
研究の対象年齢：１８歳以上
研究対象の性別；両方
健康なボランティアの受け入れ：無し

【0284】

包含基準：
●活動的な失明の恐れのある中部又は後部のぶどう膜炎。
●患者は１８歳以上であり、インフォームドコンセントに署名しなければならない。
●眼の媒体は、ＯＣＴ及び眼底画像を得るために十分な透明度でなければならない。
●待機的な眼内手術は、登録後最初の３ヶ月間は計画されるべきでない。

【0285】

除外基準：
●感染性のぶどう膜炎
●強膜炎の病歴
●角膜又は結膜の活動的なあるいは疑わしいウイルス感染
●ミコバクテリウム又は菌類病の病歴
●ＨＩＶ陽性
●＜１８歳の年齢
●制御されていないＩＯＰ
●進行した緑内障
●後部水晶体嚢の破裂を伴う無水晶体
●後部水晶体嚢の破裂を伴うＡＣＩＯＬ
●眼底撮影又はＯＣＴ評価による後極の評価を妨げる媒体の不透明度
●登録後３ヶ月以内の計画された待機的な眼の手術

【0286】

＜追加実験＞
実施例１８：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンのＨＰＬＣ単離
＜目的及び目標＞
ＣＨ_３ＣＮ／水の溶離液系から単離及びＣ１８逆相カラムによる通過／精製後に非晶質相又は結晶相を形成するべく、５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの性質を評価すること。

【0287】

＜概要＞
アセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ）と水系を用いた５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの単離は、様々な結果を提供した。

【0288】

３つの試験が完了した：
１８ＡＣＨ_３ＣＮ
１８ｂＣＨ_３ＣＮ／水（９：１）
１８ｃＣＨ_３ＣＮ／水（１：９）

【0289】

ＣＨ_３ＣＮを使用した試験は非晶質固体を提供した。２つのウェットシステム（ｗｅｔｓｙｓｔｅｍｓ）は、パターンＬの形態で部分的結晶固体又は高度の結晶固体のいずれかを提供した。結晶相は、乾燥して非晶質固体に戻らなかった。

【0290】

＜入力固体の特徴＞
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを分析して、ベージュからオフホワイトのガラス状固体の外観を得た。ＨＰＬＣ（一般的な低ｐＨ方法）による化学的純度は９２．９８％であった。１ＨＮＭＲ分光法は、構造に適合したスペクトルを明らかにした（Ｄ６ＤＭＳＯ）。ＸＲＰＤ検査（図４３）は、試験された両方のサンプルについて固体が完全に非晶質であることを明らかにした。

【0291】

＜Ｃ１８逆相カラムによる溶出後の単離のための一般的手順＞
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（１５０ｍｇ）を４５−５０ｍＬの溶離液に溶解し、２ｍＬ／分でＣ１８逆相カラムにより溶離した。これに続いて、カラムを洗い流し、５０−１００ｍＬの溶離液を使用して生成物の含有量をテストした。溶離液を、３５℃でロータリーエバポレーターを使用して真空内で減少させて、解析のための固体を生成した。その後、結果として生じるサンプルを、分析前に、１８−３５℃で真空内で夜通し乾燥させた。いくつかの例では、湿潤固体の分析が集められた。

【0292】

カラム詳細：Ｃ１８Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ５ミクロン、銀；１００Å；１５０×４．６ｍｍ

【0293】

実施例１８Ａ：１００％のＣＨ_３ＣＮ
５０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを、カラムに充填した。最初に固体を集めるために使用される１０ｍＬのＣＨ_３ＣＮにおいて、多量の固体の沈降が１０分間起こることに留意する。５０ｍＬの容量で、＜４０℃に温めることにより溶解を生じさせた。クロマトグラフィー前に、０．４５ミクロンのフリットによる清澄化を利用した。

【0294】

４０ｍＬのＣＨ_３ＣＮを使用して溶出液を完了した。

【0295】

３５℃での蒸発が２時間以内に完了し、真空内で、１８℃で夜通し（１８時間）乾燥させた。

【0296】

結果として生じる固体は外観が黄色のガラスであった。

【0297】

結果：真空内で減少後の固形のＸＲＰＤは非晶質であった（図４４）。

【0298】

実施例１８Ｂ：９：１のＣＨ_３ＣＮ：水
５０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ／水（９：１）中の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンを、カラムに充填した。５０ｍＬの容量で、＜４０℃で温めることにより固体が溶解し、溶解が容易に起こる。クロマトグラフィー前に、０．４５ミクロンのフリットによる清澄化を利用した。

【0299】

５０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ／水（９：１）を使用して、溶出を完了した。

【0300】

３５℃での蒸発は２．９時間以内に完了し、真空内で、１８℃で夜通し（１８時間）乾燥させた。固体は湿ったままである。

【0301】

結果として生じる塊は、外観が黄色のガラスであり、白色粒状の固体が存在した。

【0302】

結果：真空内での乾燥後の固形のＸＲＰＤは、優勢的に非晶質の、又は等しく関連する、部分的に結晶性のＸＲＰＤパターン（図４５）であった。

【0303】

さらに水を取り除くために、３５℃で真空内で乾燥させた後の固体は、主に非晶質の、又は等しく関連する、部分的に結晶性のＸＲＰＤパターンを示した（図４６）。

【0304】

実施例１８Ｃ：１：９のＣＨ_３ＣＮ：水
固体を集めるために使用される４５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ／水（１：９）及び５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬの合計）中の５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４―（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンをカラムに充填した。５０ｍＬの容量で、＜４０℃に温めることにより固体を溶解し、穏やかに撹拌した後に溶解が起こる。クロマトグラフィー前に、０．４５ミクロンのフリットを介する清澄化を利用した。

【0305】

５０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ／水（１：９）を使用して、溶出を完了した。

【0306】

３５℃のバッチの半分の蒸発が３時間以内に完了し、時間の制約により、一晩保持された水性エマルジョン／固体状態が残った。翌日、残りのものを真空内で減少し、＜３５℃での衝突による生成物の欠損なしに水を取り除くために６時間必要であった。

【0307】

結果として生じる塊は、湿潤状態で外観が白色の粉末であった。

【0308】

結果：真空内で減少後の固形のＸＲＰＤは高度に結晶性であった（図４７）。

【0309】

さらに水を取り除くために、真空内で３５℃で乾燥させた後の固体は、高度に結晶性で同等のプロファイルを示した（図４８）。

【0310】

＜結論＞
実施例１８Ｂ及び１８Ｃ内に表される結晶相は、パターンＬとして同定された。この相は、水を取り除いて非晶質相を提供するために、７０℃を超える温度での乾燥を必要とする。

【0311】

アセトニトリル／水からの５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンの単離は、結晶固体、又は部分的結晶固体を提供し、結果は、取り除かれる出発溶離液組成物、及び実験室内で利用される条件に応じて変わる。真空内での＜４０℃の標準的な乾燥条件では非晶質固体は戻らない。

【0312】

アセトニトリルのみの使用は非晶質固体を提供するが、これは、速度を必要とするか、又は溶媒和物である可能性が高い固体相が形成されるだろう。

【図1】