特表 2020-524136 がん治療のためのＲＡＣ１阻害剤及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-524136(P2020-524136A)

(43)【公表日】2020年8月13日

(54)【発明の名称】がん治療のためのＲＡＣ１阻害剤及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07C 311/21 20060101AFI20200717BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20200717BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200717BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200717BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20200717BHJP

【ＦＩ】

   C07C311/21

   A61K31/18

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】70

(21)【出願番号】特願2019-567573(P2019-567573)

(86)(22)【出願日】2018年6月6日

(85)【翻訳文提出日】2020年1月21日

(86)【国際出願番号】EP2018064928

(87)【国際公開番号】WO2018224563

(87)【国際公開日】20181213

(31)【優先権主張番号】17305664.9

(32)【優先日】2017年6月6日

(33)【優先権主張国】EP

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】500248467

【氏名又は名称】アンスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サントゥ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル（イーエヌエスエーエールエム）

(71)【出願人】

【識別番号】501089863

【氏名又は名称】サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェ サイアンティフィク

(71)【出願人】

【識別番号】506152885

【氏名又は名称】ユニベルシテ ドゥ ナント

(71)【出願人】

【識別番号】518161385

【氏名又は名称】シュ ナント

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(72)【発明者】

【氏名】バンサン ソゾー

(72)【発明者】

【氏名】ジェルベーズ ロワラン

(72)【発明者】

【氏名】ジャック ルブルトン

(72)【発明者】

【氏名】アルノー テシエ

(72)【発明者】

【氏名】アニエス クメネ

【テーマコード（参考）】

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206JA15

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZB26

4C206ZC20

4C206ZC41

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB28

(57)【要約】

本発明は、次式（Ｉ）：

を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：−Ａは、特に、−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、Ｒ’_aはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、Ｒは好ましくは次式（ＩＩ）：

を有する基であり；−Ｘは、特に、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ’_b）−、（Ｒ’_bはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である）、−Ｎ（Ｒ’’_b）−ＳＯ₂−、（Ｒ’’_bはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である）、−ＣＯ−ＮＨ−、及び−ＮＨ−ＣＯ−から成る群から選択され、転移性がんなどのがんの治療のための使用のための化合物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

次式（Ｉ）：

【化1】

を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：
−Ａは：
・−ＮＲ_aＲ_bであって、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である、基、
・−ＮＯ₂、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒ_c）（ＣＯ−Ｒ’_c）であって、Ｒ_c及びＲ’_cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基、
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、及び

【化2】

（式中：
＊Ｒ’_aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨであり；
＊Ｒは：
例えばハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基、
−ＳｉＲ_eＲ_fＲ_g基によって置換されていてもよい（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基であって、Ｒ_e、Ｒ_f及びＲ_gは互いに独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：

【化3】

式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ_d−、−ＣＨ₂−、−ＳＯ₂−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、Ｒ_dはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ₃基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂である、
を有する基、
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−ＳＯ₂−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基、
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ’_b）−であって、Ｒ’_bはＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ₂基である、基、
・−Ｎ（Ｒ’’_b）−ＳＯ₂−であって、Ｒ’’_bはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、並びに
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ₁基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、−ＳＣＦ₃、−ＳＦ₅、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ₂基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、−ＳＣＦ₃、−ＳＦ₅、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂であり、
がん、特に転移性がんの治療のための使用のための、
化合物。

【請求項2】

乳がんの治療のための、請求項１に記載の前記使用のための化合物。

【請求項3】

次式（ＩＩＩ）：

【化9】

式中：
−Ａ’は、ＮＯ₂又はＮＨ₂であり；及び
−ｍ及びＲ₂は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。

【請求項4】

次式（ＩＶ）：

【化10】

式中、Ｒ、Ｒ’_a、Ｘ、ｍ、及びＲ₂は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。

【請求項5】

次式（Ｖ）：

【化11】

式中、Ｒ’_a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。

【請求項6】

次式（ＶＩ）：

【化12】

式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項１に記載の通りである、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。

【請求項7】

次式（ＶＩＩ）：

【化13】

式中：
−Ｘ’及びｐは、請求項１に記載の通りであり；
−Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり；及び
−Ｒ₄基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される、
を有する、請求項１又は２に記載の前記使用のための化合物。

【請求項8】

次式（Ｉ）：

【化14】

を有する化合物であって、前記式（Ｉ）中：
−Ａは：
・−ＮＲ_aＲ_bであって、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である、基、
・−ＮＯ₂、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒ_c）（ＣＯ−Ｒ’_c）であって、Ｒ_c及びＲ’_cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基、
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、並びに

【化15】

（式中：
＊Ｒ’_aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨであり；
＊Ｒは：
例えば、ハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基、
−ＳｉＲ_eＲ_fＲ_g基によって置換されていてもよい（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基であって、Ｒ_e、Ｒ_f及びＲ_gは互いに独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：

【化16】

式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ_d−、−ＣＨ₂−、−ＳＯ₂−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、Ｒ_dはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ₃基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂である、
を有する基
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−ＳＯ₂−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ’_b）−であって、Ｒ’_bはＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ₂基である基、
・−Ｎ（Ｒ’’_b）−ＳＯ₂−であって、Ｒ’’_bはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、並びに
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ₁基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、−ＳＣＦ₃、−ＳＦ₅、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ₂基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、−ＳＣＦ₃、−ＳＦ₅、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂である、
化合物。

【請求項9】

次式（ＩＩＩ）：

【化22】

式中：
−Ａ’は、ＮＯ₂又はＮＨ₂であり；及び
−ｍ及びＲ₂は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

次式（ＩＶ）：

【化23】

式中、Ｒ、Ｒ’_a、Ｘ、ｍ、及びＲ₂は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。

【請求項11】

次式（Ｖ）：

【化24】

式中、Ｒ’_a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。

【請求項12】

次式（ＶＩ）：

【化25】

式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ₂及びＲ₃は、請求項８に記載の通りである、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。

【請求項13】

次式（ＶＩＩ）：

【化26】

式中：
−Ｘ’及びｐは、請求項８に記載の通りであり；
−Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり；及び
−Ｒ₄基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される、
を有する、請求項８又は９に記載の化合物。

【請求項14】

請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物を含む薬物。

【請求項15】

請求項８〜１３のいずれか一項に記載の化合物、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規ＲＡＣ１阻害剤、及び前記阻害剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、がん、特に転移性がんの治療のために使用する前記化合物にも関する。

【背景技術】

【0002】

ＲｈｏファミリーのＲａｓ関連低分子ＧＴＰアーゼメンバー、Ｒａｃ１は、不活性なＧＤＰ結合「オフ」状態と活性なＧＴＰ結合「オン」状態との間をサイクルして、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ作用、アクチン細胞骨格形成、及び遺伝子発現の調節を含む基本的細胞機能を調節するバイナリー分子スイッチである。この活性／不活性サイクルが損なわれる場合に、Ｒａｃ１作用は、発生、進行、浸潤、及び転移を含む発がんの様々なステップに関係している。Ｒａｃ１の過剰発現は、結腸直腸がん、膵がん、乳がん、及び精巣がん並びに様々な白血病において報告された。さらに、Ｒａｃ交換因子ＴＩＡＭ１、ＰＲＥＸ１、及びＥＣＴ２などのＲａｃ１の上流制御因子の異常活性化は様々ながんに関係している。最近、日光にさらされたメラノーマの９％以下のＲＡＣ１（ｃ．８５Ｃ＞Ｔ）におけるホットスポット変異の発見は、メラノーマ発生の新たな役者としてＲａｃ１を同定した。ＲＡＣ１ ｃ．８５Ｃ＞Ｔ変異及び結果として生じた２９位プロリンからセリンへの置換は、メラノーマ形成を促進するものとなるＲａｃ１タンパク質変異体［Ｒａｃ１（Ｐ２９Ｓ）］に対する恒常的活性を与える。事実、ＲＡＣ１（Ｐ２９Ｓ）変異は、ＢＲＡＦＶ６００及びＮＲＡＳＱ６１後、メラノーマにおける３番目に多い再発性変異である。Ｒａｃが、がんの他の形態において変異で活性化され得る新たな証拠もある。例えば、ＲＡＣ１（Ｐ２９Ｓ）変異は、乳腺腫瘍だけでなく頭頸部腫瘍において報告されている。他の形質転換しているＲＡＣ変異［Ｒａｃ１（Ｎ９２Ｉ）、Ｒａｃ１（Ｃ１５７Ｙ）、Ｒａｃ２（Ｐ２９Ｌ）、及びＲａｃ２（Ｐ２９Ｑ）］もヒトがんセルラインにおいて発見されたが、ＲＡＣ１Ｐ２９ＳはＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼにおける最も一般的ながん関連再発性ミスセンス変異である。Ｒａｃ１の標的枯渇は、Ｒａｃ１野生型メラノーマ細胞増殖及び浸潤だけでなく、Ｒａｃ１（Ｐ２９Ｓ）変異メラノーマの細胞増殖速度を低下させ、Ｒａｃ１遮断は腫瘍進行及び転移を阻止する治療的価値を有し得ることを示唆している。

【0003】

しかしながら、Ｒａｃ１を阻害する現在入手可能な薬剤（ＥＨＴ１８６４及びＮＳＣ２３７６６）はＲａｃ１（Ｐ２９Ｓ）変異体を阻害するのに効果的でなく、危険なオフターゲットな効果を誘発し、したがって、新規なＲａｃ阻害剤を発見する明らかなニーズが注目されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

したがって、転移性がんなどのがんを効果的に治療するために、効果的なＲａｃ阻害剤を見出すニーズがある。

【0005】

したがって、本発明の目的は、新規なＲＡＣ１阻害剤を提供することである。

【0006】

本発明の別の目的は、がんの治療、特に転移性がんの治療に効果的な新規化合物を提供することである。

【0007】

本発明の別の目的は、がんの治療に有用なＲＡＣ１阻害剤を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

したがって、本発明は、次式（Ｉ）：

【化1】

式中：
−Ａは：
・−ＮＲ_aＲ_bであって、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である、基、好ましくはＮＨ₂、
・−ＮＯ₂、
・−Ｎ（ＣＯ−Ｒ_c）（ＣＯ−Ｒ’_c）であって、Ｒ_c及びＲ’_cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基であるか、又はこれらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する、基、
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、及び

【化2】

（式中：
＊Ｒ’_aは、Ｈ又は少なくとも１つのハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨであり；
＊Ｒは：
例えばハロゲン原子によって置換されていてもよい（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、
（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基、
−ＳｉＲ_eＲ_fＲ_g基によって置換されていてもよい（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルキニル基であって、Ｒ_e、Ｒ_f及びＲ_gは互いに独立して（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される、基、並びに
次式（ＩＩ）：

【化3】

式中：
ｐは、１〜３の整数であり；
Ｘ’は、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＲ_d−、−ＣＨ₂−、−ＳＯ₂−、及び−ＳＯ−から成る群から選択され、Ｒ_dはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり；
ｑは０又は１〜５の整数であり；
Ｒ₃基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂である、
を有する基、
から成る群から選択される）；
・−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであって、式中、Ｒは上記定義の通りである、基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−ＳＯ₂−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基；
・−Ｎ（Ｒ’_a）−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｒであって、式中、Ｒ及びＲ’_aは上記定義の通りである、基であり、好ましくは、Ｒ’_aはＨである基、
から成る群から選択され；
−Ｘは：
・−ＳＯ₂−Ｎ（Ｒ’_b）−であって、Ｒ’_bはＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ₂基である基、
・−Ｎ（Ｒ’’_b）−ＳＯ₂−であって、Ｒ’’_bはＨ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基である、基、
・−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＳＯ₂−ＮＨ−、
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＣＯ−Ｏ−、
・−ＨＣ＝ＣＨ−、

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

から成る群から選択され；
−ｎは０であるか、又は１〜４の整数であり；
−Ｒ₁基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、−ＳＣＦ₃、−ＳＦ₅、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂であり；
−ｍは０であるか、又は１〜５の整数であり；
−Ｒ₂基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲン原子、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）チオアルキル基、−ＳＣＦ₃、−ＳＦ₅、及び−ＮＲ_aＲ_b基から成る群から選択され、Ｒ_a及びＲ_bは、同じでも異なっていてもよく、Ｈ又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり、好ましくは−ＮＨ₂である、
を有し、がん、特に転移性がんの治療のための使用のための化合物に関する。

【0009】

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物のＲＡＣ１阻害剤の作用に基づいている。

【図面の簡単な説明】

【0010】

図１〜３は、化合物（２）（又はＡ４．１）によるＲａｃ誘発性細胞機能の阻害に関する。

【図1】Ａ４．１（又は（２））は、Ｒａｃ活性化因子誘発アクチン再構成を遮断する。Ｒａｃ活性化１時間前に、単独、又は（２）若しくは指定濃度のＮＳＣ２３７６６と一緒のいずれかで、血清フリー増殖培地中で、３Ｔ３細胞をインキュベートした。ラッフルは矢印により示されている（左図）。ラッフルを有する細胞のパーセンテージを定量した（右図）。示された結果は独立した３実験の代表的なものである。

【図2】（２）は細胞遊走を減らす。３Ｔ３細胞を（２）若しくはＮＳＣ２３７６６と共にインキュベートした、又はしなかった。左図、異なる時点での細胞を示す矢印を用いた代表的な記録。右図、各実験条件における細胞速度の定量。示された結果は独立した２実験の代表的なものである。

【図3】（２）は、細胞接着を減らす。上図、１０μｍ（２）若しくはＮＳＣ２３７６６で前処理した、又は前処理しなかった線維芽細胞接着の代表的速度。下図、細胞接着に定量。示された結果は独立した３実験の代表的なものである。

【図4】（２）によってがん細胞に関係するＲａｃ依存性細胞機能の阻害に関する。図４Ａ：乳がんセルラインＭＤＡ−ＭＢ−４６８及び乳がん腫瘍由来原発性ヒト線維芽細胞を、（２）を含む３Ｄゲル又は含まない３Ｄゲル中に播種した。７２時間後に細胞侵入を観察した（ｎ＝３独立実験）。図４Ｂ：病巣に対する（２）の効果のアッセイ。

【図5】腹腔内注射後雄Ｃ５７ＢＬ６生体マウス由来の腎臓、脳、肝臓、心臓、血漿サンプル、及び肺の分析により、化合物（２）の薬物動態に関する。この図の曲線は、時間（分）に対する濃度（μｇ／ｇ）を示す。

【図6】生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期腹腔内注射の効果に関する。

【図7】生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期腹腔内注射の効果に関する。

【図8】生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期腹腔内注射の効果に関する。

【図9】５週齢ＮＭＲＩマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ルシフェラーゼ＋）セルラインを使用する異種移植マウス腫瘍モデルにおける転移を阻害するための化合物（２）のインビボ有効性に関する。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明によれば、がんとして：結腸直腸がん、膵がん、乳がん、精巣がん、白血病、頭頸部腫瘍、又はメラノーマを挙げることができる。

【0012】

好ましい実施形態によれば、本発明は、乳がんの治療のための上記定義された式（Ｉ）の化合物に関する。

【0013】

本発明との関連で、表現「Ｃ_t〜Ｃ_z（・・・）」は、ｔ〜ｚ個の炭素原子を有することができる炭素ベース鎖を意味し、例えば、Ｃ₁〜Ｃ₆は１〜６個の炭素原子を有することができる炭素ベース鎖を意味する。

【0014】

本願の中で、用語「アルキル基」は、特に指定されない限り、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖、飽和炭化水素ベース脂肪族基を意味する。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はペンチル基を挙げることができる。

【0015】

本発明の中で、用語「アルケニル基」としては、特に指定されない限り、２〜６個の炭素原子を含む部分的不飽和、非芳香族炭化水素基が挙げられる。

【0016】

本発明の中で、用語「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を含み、特に指定されない限り、２〜６個の炭素原子を含む非芳香族炭化水素基を意味する。

【0017】

本発明の中で、用語「ヘテロシクロアルキル基」は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員飽和又は部分的不飽和単環式又は二環式基を意味する。

【0018】

本発明の中で、用語「アルコキシ基」は、アルキル基は前に定義された通りである−Ｏ−アルキルラジカルを意味する。例として、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル基、特に、Ｏ−メチル基、Ｏ−エチル基、−Ｏ−Ｃ₃アルキル基として−Ｏ−プロピル基、−Ｏ−イソプロピル基、−Ｏ−Ｃ₄アルキル基として−Ｏ−ブチル基、−Ｏ−イソブチル基又は−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
本発明の中で、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。

【0019】

実施形態によれば、Ｘが−ＨＣ＝ＣＨ−である場合、この二重結合はシスであってもよく、トランスであってもよい。

【0020】

実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（ＣＯ−Ｒ_c）（ＣＯ−Ｒ’_c）である場合、Ｒ_c及びＲ’_cは、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₂〜Ｃ₆）アルケニル基である。好ましくは、Ａは、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ₂）₂基である。

【0021】

別の実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（ＣＯ−Ｒ_c）（ＣＯ−Ｒ’_c）基である場合、Ｒ_c及びＲ’_cは同じでも異なっていてもよく、これらを担持している炭素原子及び窒素原子と一緒になって、５〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成する。したがって、この実施形態によれば、Ａはマレイミド又はフタルイミドから誘導される基であってよい。

【0022】

実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａが−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ基である場合、Ｒ’_aは好ましくはＨである。この実施形態によれば、Ｒは、好ましくは上記定義された式（ＩＩ）の基である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ₂−であり、より好ましくは−Ｓ−である。

【0023】

好ましくは、式（ＩＩ）において、ｑは、０、１又は２である。

【0024】

好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ₃は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。

【0025】

好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａは、−ＮＨ₂、−ＮＯ₂、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ₂）₂、及び−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、Ｒ’_a及びＲは上記定義の通りである、から成る群から選択される。

【0026】

好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）において、Ａは、−ＮＨ₂、−ＮＯ₂、−Ｎ（ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ₂）₂、及び−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、Ｒは上記定義の通りである、から成る群から選択される。
本発明により使用される化合物の好ましいサブグループは、次式（ＩＩＩ）：

【化9】

式中：
−Ａ’は、ＮＯ₂又はＮＨ₂であり；及び
−ｍ及びＲ₂は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。

【0027】

式（ＩＩＩ）の化合物は、ＡがＮＯ₂又はＮＨ₂であり、ｎ＝０、Ｘが−ＳＯ₂−ＮＨ−である、上記定義された式（Ｉ）の化合物に相当する。

【0028】

好ましくは、式（ＩＩＩ）において、ｍは、１又は２である。

【0029】

好ましくは、式（ＩＩＩ）において、同じでも異なっていてもよく、Ｒ₂基は、アルコキシ基から選択される。

【0030】

実施形態によれば、式（ＩＩＩ）において、Ｒ₂は、メトキシ基である。好ましくは、ｍ＝１である場合、Ｒ₂は、オルト位又はメタ位のメトキシ基である。好ましくは、ｍ＝２である場合、Ｒ₂は、２位及び５位のメトキシ基である。

【0031】

本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＩＶ）：

【化10】

式中、Ｒ、Ｒ’_a、Ｘ、ｍ、及びＲ₂は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。

【0032】

式（ＩＶ）の化合物は、Ａが−Ｎ（Ｒ’_a）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒであり、ｎ＝０である、上記定義された式（Ｉ）の化合物に相当する。

【0033】

実施形態によれば、式（ＩＶ）において、Ｒ’_aはＨである。実施形態によれば、式（ＩＶ）において、Ｒは、上記定義された式（ＩＩ）の基である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ₂−であり、より好ましくは−Ｓ−である。好ましくは、式（ＩＩ）において、ｑは、０、１又は２である。好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｒ₃は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。

【0034】

本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（Ｖ）：

【化11】

式中、Ｒ’_a、Ｘ、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ₂及びＲ₃は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。

【0035】

式（Ｖ）の化合物は、Ｒが上記定義された式（ＩＩ）の基である、上記定義された式（ＩＶ）の化合物に相当する。

【0036】

実施形態によれば、式（Ｖ）において、Ｒ’_aは、Ｈである。好ましくは、式（Ｖ）の化合物について、Ｘ’は−Ｓ−、−Ｏ−又は−ＣＨ₂−であり、より好ましくは−Ｓ−である。

【0037】

好ましくは、式（Ｖ）において、ｑは、０、１又は２である。

【0038】

好ましくは、式（Ｖ）において、Ｒ₃は、メチル、特に、ｐ−Ｍｅなどのアルキル基である。

【0039】

好ましくは、式（Ｖ）において、ｍは１又は２であり、Ｒ₂基は、アルキル基及びアルコキシ基から選択される。

【0040】

本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＶＩ）：

【化12】

式中、Ｘ’、ｐ、ｑ、ｍ、Ｒ₂及びＲ₃は、式（Ｉ）の上記定義の通りである、
を有する化合物により構成される。

【0041】

式（ＶＩ）の化合物は、Ｒ’_aがＨであり、Ｘが−ＳＯ₂−ＮＨ−である、上記定義された式（Ｖ）の化合物に相当する。

【0042】

好ましくは、式（ＶＩ）において、ｑ＝０又は１であり、Ｒ₃基は上記定義されたアルキル基から選択される。

【0043】

好ましくは、式（ＶＩ）において、Ｘ’は、−ＣＨ₂−又は−Ｓ−である。

【0044】

好ましくは、式（ＶＩ）において、ｍ＝１又は２であり、Ｒ₂基は上記定義されたアルキル基及びアルコキシ基から選択される。

【0045】

本発明により使用される化合物の別の好ましいサブグループは、次式（ＶＩＩ）：

【化13】

式中：
−Ｘ’及びｐは、式（Ｉ）の上記定義の通りであり、
−Ｒ₅は、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基であり；及び
−Ｒ₄基は、同じでも異なっていてもよく、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル基から選択される、
を有する化合物により構成される。

【0046】

好ましくは、式（ＶＩＩ）において、Ｘ’は、−ＣＨ₂−又は−Ｓ−である。

【0047】

本発明は、このような上記定義された次式（Ｉ）を有する化合物にも関する。本発明は、前記式が上記定義された通りである、このような式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、及び（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物にも関する。
本発明により使用される好ましい化合物として、次のように挙げることができる：

【化14-1】

【化14-2】

【化14-3】

【化14-4】

【化14-5】

【0048】

このような好ましい化合物として、次のものを挙げることができる：（３）、（４）、（５）、（６）、（７）、（８）、（９）、（１０）、（１１）、（１６）、（１７）、（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）、（２３）、（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）、（２９）、（３０）、及び（３１）。

【0049】

本発明は、上記定義された化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物を含む薬物にも関する。

【0050】

本発明は、上記定義された化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）のうち１つを有する化合物、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

【0051】

これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物、又は薬剤的に許容可能な塩の効果的投与量、及び少なくとも１つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む。

【0052】

前記賦形剤は、医薬品形態及び所望の投与方法に応じて、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。

【実施例】

【0053】

式（Ｉ）の化合物の製造
本発明の１つの実施形態は、次のスキームにより表されるスルホンアミド化合物に関する。

【0054】

これらの系列の代表例として、スルホンアミド誘導体の合成はスキーム１に示されているように様々な末端アニリン化合物の機能付与するように進む。スキーム１に示されているように塩基条件下、第一級アニリンと適切な塩化ｐ−ニトロベンゼンスルホニルとを反応させることにより、スルホンアミドを導入した。鉄の存在下、ニトロ基をさらに還元することにより、スルホンアミド部分を有するアニリンを得る。それから、最終的に、得られた第一級アニリンを適切な塩化アシルでアシル化することにより、式（ＶＩ）に示されたものの１つと同様な所望の誘導体を得る。

【化15】

【0055】

本発明の別の実施形態は、スルホンアミドの末端アミドの様々な官能基を特徴とする化合物の別のサブグループに関する。スキーム２は、これらの修飾の代表例を示す。合成は、スルホンアミドにより事前に得られた置換第一級アニリン（例えば、スキーム２）の化合物（１０）で示されているように）から開始する。様々な塩化アシル誘導体の存在下、塩基性条件下でアシル化を行う。

【化16】

【0056】

スキーム３は、スルホンアミド化合物の代わりに、化合物（７）を得る次の例で表されたアミド化合物に関する。

【化17】

【0057】

スキーム４は、化合物（２）の最初の芳香環の変型と、その最初のアシル化試薬の修飾を合わせたスルホンアミド誘導体の例の合成を示す。この合成は、標準条件下、第一級アニリンのアシル化を含む。

【化18】

【0058】

スキーム５及びスキーム６は、元のスルホンアミドサブグループから生じるスルホキシド及びスルホン化合物の合成の代表例を示す。

【化19】

【化20】

【0059】

実施形態の別の代表例として、スキーム７及び８は、窒素原子上に更なる官能基を有するスルホンアミドを示す。スルホンアミドの遊離ＮＨの官能基化は、塩基性条件下、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体のアルキル化により得られる。その後のニトロ基の還元及び得られた第一級アニリンのアシル化の後、これらの化学変換によりスキーム７の実施例（２６）で示されたようにＮ二置換スルホンアミドを得る。スルホンアミドの遊離ＮＨの官能基化は、スキーム８に示されているようにアシル化条件下でも得られる。

【化21】

【化22】

【0060】

実験詳細全般
使用前に標準的方法により溶媒を精製した；あるいは、ＭＢ ＳＰＳ−８００−無水溶媒システムを使用してジクロロメタンを乾燥した。市販試薬を、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、精製しないで使用した。１時間水素化カルシウムと共に溶媒を還流することにより、無水ジクロロメタンを得て、アルゴン下で蒸留した。反応に使用するガラス器具は真空下又はアルゴン流下のいずれかで数分間火力乾燥した。厳密な無水条件下及びアルゴン流／アルゴン陽圧下で反応を行った。¹Ｈ及び¹³Ｃ ＮＭＲスペクトルを、３００．１３ＭＨｚ（¹Ｈ用）及び７５．４７ＭＨｚ（¹³Ｃ用）に慎重に調節され、プローブの温度は室温（約２９３〜２９４Ｋ）に設定された５ｍｍ内径ＢＢＯプローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００分光装置、並びに４００．１３ＭＨｚ（¹Ｈ用）及び１００．６１ＭＨｚ（¹³Ｃ用）に慎重に調節された５ｍｍ内径ＢＢＦＯ＋プローブを取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光装置で記録した。スペクトルに対しては、分析を実施する溶媒を参照する（¹Ｈ ＣＤＣｌ₃については７．２６ｐｐｍ及び¹³Ｃ ＣＤＣｌ₃については７７．１６ｐｐｍ、¹Ｈ ＤＭＳＯについては２．５ｐｐｍ及び¹³Ｃ ＤＭＳＯについては３９．５２ｐｐｍ）。化学シフト（δ）はｐｐｍが使用され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚが使用され、次のスプリットの略記が使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｔ＝五重線、ｓｘ＝六重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝山状及びｂｒ＝ブロード。標準的パルスプログラムを使用して、二次元¹Ｈ、¹Ｈ（ＣＯＳＹ）、又は¹Ｈ、¹³Ｃ（ＨＳＱＣ、ＨＭＢＣ）実験を用いて全帰属を確認した。市販プレコートプレートのＴＬＣ（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４）により全反応をモニターし、ＫＭｎＯ₄溶液［ＫＭｎＯ₄（３ｇ）、Ｋ₂ＣＯ₃（２０ｇ）、ＮａＯＨ（５％水溶液；５ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（３００ｍＬ）］及び加熱又は可能な場合ＵＶ（２５４ｎｍ）により化合物を可視化した。高純度グレード（Ｍｅｒｋグレード９３８５）細孔径６０Å、２３０〜４００メッシュ粒度シリカゲル（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行った。クロマトグラフィー用に使用される溶媒を、Ｂｕｃｈｉ ｒｏｔａｖａｐｏｒ Ｒ−２２０−ＳＥで事前に蒸留した。化学イオン化（ＣＩ）用にＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＤＳＱＩＩ四極分光装置（ＴｒａｃＵｌｔｒａ ＧＣ装置と連結）、及びエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）用にＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ分光装置で、低分解能質量分析（ＭＳ）を記録した。ＴｈｅｒｍｏＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ９５ＸＬ分光装置（ＣＩ用）及びＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ分光装置（ＥＳＩ用）で、高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）を記録した。

【0061】

実施例１：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化23】

【0062】

無水ＤＣＭ（１７５ｍＬ）に溶解された２，４−ジメトキシアニリン（４．８７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５６ｍＬ、３１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭに溶解された塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。ＤＣＭで抽出後、有機層を１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液、次いで、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、ろ過及び真空下濃縮することにより、粗生成物を得た。シリカゲルカラムのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：７／３）により粗混合物を精製して淡褐色固体の所望のＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．８２ （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ： １／１））； ｍｐ ＝ １６１℃。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ８．２２ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹−Ｈ⁴）， ７．８４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ³）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁸）， ６．６６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ⁵）， ６．４７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ⁷）， ６．２７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹⁰）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ⁹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １５９．２ （Ｃ^IV）， １５２．１ （Ｃ^IV）， １５０．０ （Ｃ^IV）， １４４．９ （Ｃ^IV）， １２８．６ （Ｃ²−Ｃ³）， １２５．７ （Ｃ⁸）， １２３．７ （Ｃ¹−Ｃ⁴）， １１７．２ （Ｃ^IV）， １０４．６ （Ｃ⁷）， ９８．７ （Ｃ⁶）， ５５．５ （ＣＨ₃）， ５５．４（ＣＨ₃）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３６１．０４７０；実測値：３６１．０４７０。ＩＲ： ３２６９ （ν Ｎ−Ｈ）， ３１０９ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８４０ （ν ＯＣ−Ｈ）， １５２３ （ν_as ＮＯ₂）， １３５２ （ν_s ＮＯ₂）， １２８ （ν_as ＳＯ₂）， １１５９ （ν_s ＳＯ₂）。

【0063】

実施例２：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（９）

【化24】

【0064】

ＤＣＭ（１７５ｍＬ）中の２，５−ジメトキシアニリン（４．８７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．５６ｍＬ、３１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（７ｇ、３１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ₂Ｏでクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液、及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＡｃＯＥｔ：７／３）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（９）（７．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．８８ （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ： １／１））； ｍｐ ＝ １６５ ℃。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ８．２４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹−Ｈ⁴）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ³）， ７．１７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ⁵）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ⁸）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁷）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １５９．０ （Ｃ^IV）， １５０．２ （Ｃ^IV）， １４４．８ （Ｃ^IV）， １４３．９ （Ｃ^IV）， １２８．５ （Ｃ²−Ｃ³）， １２５．４ （Ｃ^IV）， １２４．０ （Ｃ¹−Ｃ⁴）， １１１．５ （Ｃ⁸）， １１０．８ （Ｃ⁷）， １０８．３ （Ｃ⁶）， ５６．７ （ＣＨ₃）， ５５．８ （ＣＨ₃）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３６１，０４７０；実測値：３６１．０４７０。ＩＲ： ３３１０ （ν Ｎ−Ｈ）， ３１０７ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８４１ （ν ＯＣ−Ｈ）， １５３４ （ν_as ＮＯ₂）， １３９１ （ν_s ＮＯ₂）， １３４５ （ν_as ＳＯ₂）， １１５７ （ν_as ＮＯ₂）。

【0065】

実施例３：Ｎ−（２−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７）

【化25】

【0066】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｏ−アニシジン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（３．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ₂Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（６０ｍＬ）、及びＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０〜０／１００）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（１７）（４．２８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を収率９３％で得た。（（Ｒｆ ＝ ０．７４ （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ： ７／３）， ｍｐ ＝ １５６．５℃）¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．２３ （ｄｔ， Ｊ_2-2’＝ ２，１Ｈｚ， Ｊ_2-1＝ ９，０Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₂及びＨ_2’）， ７．９１ （ｄｔ， Ｊ_1-1’＝２，１Ｈｚ， Ｊ_1-2＝ ９，０Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₁ 及びＨ_1’）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ_7-5＝１．６Ｈｚ， Ｊ_7-6＝７．８Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ₇）， ７．１０ （ｄｔ， Ｊ_6-4＝１．６Ｈｚ， Ｊ_6-7＝７．８Ｈｚ ， １Ｈ， Ｈ₆）， ７．０４ （ ｂｓ， １Ｈ， Ｈ₃）， ６．９４ （ｄｔ， Ｊ_6-4＝１．２Ｈｚ， Ｊ_5-4＝７．８Ｈｚ，１Ｈ， Ｈ₅）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ_4-5＝７．８Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₄）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₈） 。¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １５０．３， １５０．０， １４５．０ （Ｃ^IV Ａｒ） １２８．６ （Ｃ₂ 及び Ｃ_2’）， １２６．７ （Ｃ₆）， １２４．０ （Ｃ₁ 及び Ｃ_1’）， １２２．３ （Ｃ₇）， １２１．４ （Ｃ₅）， １１０．９ （Ｃ₄）， ７７．４ （Ｃ^IV Ａｒ） ５５．７ （Ｃ８）。ＭＳ （ＥＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］＝ ３０８．０：ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３３１，０３５６；実測値：３３１．０３５９。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３２４４ （νＮＨ）， ３１００ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １５２５ （ν ＮＯ₂）， １３１０ （ν_as ＳＯ₂）。

【0067】

実施例４：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２１）

【化26】

【0068】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｍ−アニシジン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ピリジン（１．１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（４．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液を逐次滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物をＨ₂Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭで３回抽出後、有機層を１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（６０ｍＬ）、及びＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０〜０／１００）により粗生成物を精製して、黄色固体の所望の化合物（２１）（４．５３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を収率９８％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．５８ （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ： ５／５）； ｍｐ ＝ １１９．４℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： δ ８．２７ （ｄｔ， Ｊ_2-2’＝ ２，１Ｈｚ， Ｊ_2-1＝ ９，０Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₂及びＨ_2’）， ７．９７ （ｄｔ， Ｊ_1-1’＝２，１Ｈｚ， Ｊ_1-2＝ ９，０Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₁ 及び Ｈ_1’）， ７．１５ （ｍ， １Ｈ，Ｈ₇）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ₃）， ６．６９ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₄及びＨ₆）， ６．６２ （ｍ，１Ｈ， Ｈ₅）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₈）。¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １６０．６， １５０．４， １４４．６， １３６．７ （Ｃ^IV Ａｒ） １３０．６ （Ｃ₇）， １２８．７ （Ｃ₁ 及び Ｃ_1’）， １２４．４ （Ｃ₂ 及び Ｃ_2’）， １１４．０ （Ｃ₅）， １２１．５ （Ｃ₅）， １１１．７， １０８．１ （Ｃ₄ 及び Ｃ₆）， ５５．５ （Ｃ₈） 。ＭＳ （ＥＩ，ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］ ＝ ３０８．０ ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３０９．０５３７；実測値：３０９．０５４０。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３２４５ （νＮＨ）， ３１１３ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １５２８ （ν ＮＯ₂）， １３０６ （ν_as ＳＯ₂）。

【0069】

実施例５：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド

【化27】

【0070】

無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解された４−フルオロアニリン（１５ｍｍｏｌ、１．４５ｍＬ）の溶液に、ピリジン（１５ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ）及び無水ＤＣＭに溶解された塩化４−ニトロベンゼン−１−スルホニル（１５ｍｍｏｌ、３．３２ｇ）を滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を水でクエンチした。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＨ₂Ｏで洗浄してから、１０％Ｋ₂ＣＯ₃水溶液及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥、ろ過及び真空下での濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（精製ＤＣＭ）により粗生成物を精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．３ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を収率７５％で得た（Ｒｆ＝ ０．５３ （ＤＣＭ １００％）； ｍｐ ＝ １６６℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ８．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹−Ｈ⁴）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ³）， ７．５５−７．６５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ７．１０−７．１７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ⁵−Ｈ⁷）， ６．９２−７．１５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ⁸）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ［１５３．０ - １５６．３］ （Ｃ−Ｆ）， １５０．６ （Ｃ^IV）， １４４．６ （Ｃ^IV）， １２８．６ （Ｃ²−Ｃ³）， ［１２７．７ - １２７．８］ （Ｃａｒ）， ［１２５．２ - １２５．３］ （Ｃａｒ）， １２４．８ （Ｃ⁶）， １２４．５ （Ｃ¹−Ｃ⁴）， ［１２３．４ - １２３．６］ （Ｃ^IV）， ［１１５．８ - １１６．０］ （Ｃ⁸）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３１９．０１７３；実測値：３１９．０１６５。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３２５９ （νＮＨ）， １６０４， １５１９ （ν ＮＯ₂）， １３４１ （ν_as ＳＯ₂）； １３０９； １１６０。

【0071】

実施例６：４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド

【化28】

【0072】

ＭｅＯＨ中のＮ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．０６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ₂Ｏ中に１．７２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。７０℃で６０時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１．３７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を収率６８％で得た。（Ｒｆ ： ０．２２ （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ： １／１）； ｍｐ ： １１５ ℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．４１ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ³）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁸）， ６．５６２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ⁵）， ６．５３７ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹−Ｈ²）， ６．４２０ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ⁸）， ６．２８０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ３．７５４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹⁰）， ３．５３４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ⁹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １５８．１５３ （Ｃ^6’）， １５１．７９８ （Ｃ^5’）， １５０．４４８ （Ｃ⁰）， １２９．４０４ （Ｃ３−Ｃ４）， １２７．４２３ （Ｃ^4’）， １２４．２７３ （Ｃ⁷）， １１９．２０９ （Ｃ⁵）， １１３．６０１ （Ｃ¹−Ｃ²）， １０４．２１６ （Ｃ⁸）， ９８．７５６ （Ｃ⁶）， ５５．５３３ （Ｃ¹⁰）， ５５．４８７ （Ｃ⁹） 。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３３１．０７２８；実測値：３３１．０７２３。ＩＲ： ３３６２ （ν_as ＮＨ₂）， ２９３７ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８３７ （ν ＯＣ−Ｈ）， １５９０ （δ ＮＨ₂）， １２０７ （ν Ｃｓｐ²−Ｏ−Ｃｓｐ³）。

【0073】

実施例７：４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０）

【化29】

【0074】

ＭｅＯＨ中のＮ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．０６ｇ、１９ｍｍｏｌ）及びＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ₂Ｏ中に１．７２ｇ、３２．４６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。７０℃で６０時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１０）（１．４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を収率７０％で得た。（Ｒｆ： ０．３６ （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ： １／１）； ｍｐ： １２６℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ³）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ， Ｈ⁵）， ７．６５ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁸）， ６．５６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁴）， ６．５１ （ｍ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １５４．１ （ＣＯ）， １５１．０ （ＣＯ）， １４３．６ （Ｃ^IV）， １３０．０ （Ｃ²−Ｃ³）， １２７．５ （Ｃ^IV）， １２７．４ （Ｃ^IV）， １１２．０ （Ｃ¹−Ｃ⁴）， １１１．７ （Ｃ⁸）， １０９．５ （Ｃ⁷）， １０６．９ （Ｃ⁶）， ５６．５ （ＣＨ₃）， ５５．９ （ＣＨ₃）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３３１．０７２８；実測値：３３１．０７２８。ＩＲ： ３３６８ （ν_as ＮＨ₂）， ３００８ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８３４ （ν ＯＣ−Ｈ）， １５９０ （δ ＮＨ₂）， １２１４ （ν Ｃｓｐ²−Ｏ−Ｃｓｐ³）。

【0075】

実施例８：４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１８）

【化30】

【0076】

ＭｅＯＨ中のＮ−（２−メトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．８００ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（０．８５０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２０ｍＬのＨ₂Ｏ中に１．３８０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。６５℃で２４時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０〜０／１００）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物（１８）（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を収率８４％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．２６ （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ： ６／４）； ｍｐ ＝ １９３．９℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： ８．８０ （ｓ， １Ｈ，ＮＨ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ_7-5＝１．６Ｈｚ， Ｊ_7-6＝７．８Ｈｚ， １Ｈ，Ｈ₇）， ７．０３（ｍ， １Ｈ， Ｈ₆）， ６，９０ （ｄｄ， Ｊ_4-6＝１．３Ｈｚ， Ｊ_4-5＝８．１Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₄）， ６．８２ （ｄｔ， Ｊ_5-6＝１．３Ｈｚ， Ｊ_5-4＝８．１Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₅）， ６．５１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁ 及びＨ_1’）， ５．９２ （ｓ，２Ｈ， ＮＨ₂） ３．５９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₈） 。¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： １５２．７， １５１．３ （Ｃ^IVＡｒ）， １２８．７ （Ｃ₂）， １２６．４ （Ｃ^IvＡｒ）， １２５．４ （Ｃ₆）， １２５．２ （Ｃ^IvＡｒ）， １２２．９ （Ｃ₇）， １２０．３ （Ｃ₄）， １１２．２ （Ｃ₁）， １１１．６ （Ｃ₅）， ５５．５ （Ｃ₈）。ＭＳ （ＥＩ，ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］ ＝ ２７８．０ ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２７９．０７９８；実測値：２７９．０７９６。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３４５８ （ν ＮＨ_ar）， ３３６６ （ν_s ＮＨ_2ar）， ３３２８ （ν_as ＮＨ_2ar）， １３１５ （ν_as ＳＯ₂）。

【0077】

実施例９：４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２５）

【化31】

【0078】

ＭｅＯＨ中の４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（１．２８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及びＮＨ₄Ｃｌ水溶液（３０ｍＬのＨ₂Ｏ中に２．０７ｇ、３９ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。６５℃で６時間撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０〜０／１００）により精製して、淡褐色固体の所望の化合物Ａ４２７（０．７３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を収率６７％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．２６ （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ： ６／４）； ｍｐ ＝ １４０．６℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．５４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₂ 及びＨ_2’）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ， Ｈ₇）， ７．００ （ｍ， １Ｈ， Ｈ₆）， ６．９５ （ｂｓ， １Ｈ， Ｈ₃）， ６，８７ （ｄｔ， Ｊ_6-4＝１．２Ｈｚ， Ｊ_5-4＝７．８Ｈｚ ，１Ｈ， Ｈ₅）， ６．７４ （ｄｄ， Ｊ_4-6＝１．２Ｈｚ， Ｊ_4-5＝７．８Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₄）， ６．５６ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁ 及びＨ_1’）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₈）。¹³Ｃ ＮＭＲ （１００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ： １６０．５， １５０．９， １３８．３ （Ｃ^IVＡｒ）， １３０．１ （Ｃ₂）， １２９．６ （Ｃ₁）， １１４．１ （Ｃ_ar）， １１３．７ （Ｃ^IvＡｒ）， １１３．５ （Ｃ_ar）， １１０．９ （Ｃ_ar）， １０７．１ （Ｃ₅）， ５５．５ （Ｃ₈）。ＭＳ （ＥＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］＝ ２７８．１：ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：２７９．０７９８；実測値：２７９．０７９６。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３４０７ （ν ＮＨ_ar）， ３３３８ （ν_s ＮＨ_2ar）， ３１３９ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １３１５ （ν_as ＳＯ₂）。

【0079】

実施例１０：Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−アミノベンゼンスルホンアミド

【化32】

【0080】

Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１１．１５ｍｍｏｌ、３．３０ｇ）をメタノール（１２５ｍＬ）中に溶解した。それから、蒸留水（６７ｍＬ）に溶解した塩化アンモニウム（１１３ｍｍｏｌ、６ｇ）及び鉄（６５．３３ｍｍｏｌ、３．６５ｇ）を反応混合物に添加した。６５℃で一夜撹拌後、反応混合物を焼結ロート上のセライトパッドによりろ過した。アセトン、ＤＣＭ及び酢酸エチルで連続的に洗浄した後、二相になった混合物を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（７．８９ｍｍｏｌ、２．１０ｇ）を収率７０％で得た。（Ｒｆ： ０．４４ （ＤＣＭ １００％）； ｍｐ ＝ １９０℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ８．４１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ³）， ７．２１−７．２５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ７．０９−７．１２ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ⁵−Ｈ⁷−Ｈ⁸）， ６．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹−Ｈ⁴）， ５．９６ （ｓ， ２Ｈ， ＮＨ₂）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： ［１５４．０ - １５６．４］ （Ｃ−Ｆ）， １５２．９ （Ｃ^IV）， １２８．６ （Ｃ²−Ｃ³）， ［１２６．３ - １２６．４］ （Ｃａｒ）， １２５．６ （Ｃ⁶）， ［１２５．２ - １２５．３］ （Ｃ^IV）， １２４．７ （Ｃ^IV）， ［１２４．３ - １２４．４］ （Ｃ^IV）， ［１１５．７ - １１５．９］ （Ｃ⁸）， １１２．５ （Ｃ¹−Ｃ⁴）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：２８９．０４２３；実測値：２８９．０４３５。 ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３４０２ （ν ＮＨ_ar）， ３３３７ （ν_s ＮＨ_2ar）， １６４４， １５９２， １４９５， １３１８ （ν_as ＳＯ₂）， １１４８， １０９０。

【0081】

実施例１１：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（１）

【化33】

【0082】

５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び数個の結晶ＤＭＡＰを０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３〜６／４）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（１）（４８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を収率４０％で得た。（Ｒｆ： ０．４６ （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ： １／１）； ｍｐ： １５３℃。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．５９ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹⁰−Ｈ¹¹）， ７．４９ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁹−Ｈ¹²）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁴）， ７．２７ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ³−Ｈ⁴）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁵）， ６．６３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ¹³）， ６．４２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁵）， ６．２６ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁶）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁶）， ２．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁷）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １６９．７６ （ＣＯ）， １５８．６ （ＣＯ）， １５２．０ （ＣＯ）， １４１．７ （Ｃ^IV）， １３７．３ （Ｃ^IV）， １３４．１ （Ｃ^IV）， １３１．０ （Ｃ^IV）， １３０．９ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １３０．１ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １２８．７ （Ｃ¹⁰−Ｃ¹¹）， １２４．７ （Ｃ¹⁴）， １１９．０ （Ｃ⁹−Ｃ¹²）， １１８．６ （Ｃ^IV）， １０４．５ （Ｃ¹⁵）， ９８．９ （Ｃ¹⁶）， ５５．７ （ＣＨ₃）， ５５．６ （ＣＨ₃）， ３７．３ （Ｃ⁷）， ３０．０ （Ｃ⁶）， ２１．２ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：５０９．１１８０；実測値：５０９．１１７５。ＩＲ： ３３５８ （ν Ｎ−Ｈ）， ３２６３ （ν Ｎ−Ｈ）， ３００１ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２９３６ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８３７ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６８７ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３２６ （ν_as ＳＯ₂）， １３０３ （アミド ＩＩＩ）， １１６０ （ν_s ＳＯ₂）。

【0083】

実施例１２：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２）

【化34】

【0084】

５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．３８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、０℃で、反応混合物に連続的に添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＡｃＯＥｔ／ＤＣＭ：５／２／３、次いでＥＰ／ＡｃＯＥｔ：１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２）（０．７４５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を収率７８％で得た。（Ｒｆ： ０．５６ （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ： １／１）； ｍｐ： １３６℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹⁰−Ｈ¹¹）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ⁹−Ｈ¹²−Ｈ¹³）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁹−Ｈ¹²）， ７．１２ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁵−Ｈ¹⁴）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁶）， ６．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁵）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁶）， ２．６２ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁷）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １６９．６ （ＣＯ）， １５３．９ （ＣＯ）， １４３．５ （ＣＯ）， １４１．８ （Ｃ^IV）， １３７．２ （Ｃ^IV）， １３４．０ （Ｃ^IV）， １３０．９ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １３０．７ （Ｃ^IV）， １３０．０ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １２８．６ （Ｃ¹⁰−Ｃ¹¹）， １２６．５ （Ｃ^IV）， １１９．０ （Ｃ⁹−Ｃ¹²）， １１１．５ （Ｃ¹⁶）， １０９．７ （Ｃ¹⁵）， １０７．０ （Ｃ¹⁴）， ５６．２ （ＣＨ₃）， ５５．８ （ＣＨ₃）， ３７．２ （Ｃ⁷）， ２９．９ （Ｃ⁸）， ２１．０ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：５０９．１１８１；実測値：５０９．１１８１。ＩＲ： ３３０８ （ν Ｎ−Ｈ）， ３０６６ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２９５２ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８３２ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６８９ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３２９ （ν_as ＳＯ₂）， １３０７ （アミド ＩＩＩ）， １１４８ （ν_s ＳＯ₂）。

【0085】

実施例１３：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（１９）

【化35】

【0086】

５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（１．６８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（１．８ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、０℃で、反応混合物に連続的に添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後。ｎ−ブチルアミン（１ｍＬ）の添加後、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ及びＰＥで再結晶化により精製して、白色固体の所望の化合物（１９）（０．２６１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．２６ （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３）； ｍｐ ＝ １４３．５℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．６８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₂及びＨ_2’）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ， Ｎ−Ｈ₃ 又はＮ−Ｈ₉）， ７．５０ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ_1, Ｈ_1’ 及びＨ₇）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₂ 及びＨ_12’）， ７．１０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₃ 及びＨ_13’）， ７．０２ （ｄｔ， Ｊ_7-5＝１．６ Ｈｚ， Ｊ_7-6 ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₆）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ ， Ｎ−Ｈ₃ 又はＮ−Ｈ₉）， ６．８８ （ ｄｔ， Ｊ_6-4＝１．２Ｈｚ， Ｊ_5-4＝７．８Ｈｚ，１Ｈ， Ｈ₅）， ６．７３ （ ｄｄ， Ｊ_4-6 ＝ １．２Ｈｚ， Ｊ_4-5 ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₄）， ３．６４ （ｓ ， ３Ｈ， Ｈ₈） ， ３．２１ （ｔ， Ｊ_11-10 ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₁₁）， ２．６１ （ｔ， Ｊ_10-11 ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₁₀）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₁₄）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １６９．７， １４９．７， １４１．９， １３７．４， １３４．３ （Ｃ^IV Ａｒ）， １３１．０ （Ｃ₁₂）， １３１．０ （Ｃ^IV Ａｒ）， １３０．１ （Ｃ₁₃）， １２８．７ （Ｃ₂）， １２６．０ （Ｃ₆）， １２１．３ （Ｃ₇）， １２１．３ （Ｃ₅）， １１９．２ （Ｃ₁）， １１０．８ （Ｃ₄）， ５５．８ （Ｃ₈）， ３７．４ （Ｃ₁₀）， ３０．１ （Ｃ₁₁）， ２１．２ （Ｃ₁₄）。ＭＳ （ＥＩ，ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］ ＝ ４５６．１ ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：４５７．１２５０；実測値：４５７．１２５０。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３３５９ （ν ＮＨ_ar）， ３１６９ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １６９２ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３３７ （ν_as ＳＯ₂）， ６５１ （ν Ｃ−Ｓ）。

【0087】

実施例１４：Ｎ−（４−（Ｎ−（３−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２３）

【化36】

【0088】

５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．８４ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．８９ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．６０ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、真空下での溶媒除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＡｃＯＥｔ：１／１）により精製してから、ＥｔＯＡｃ及びＰＥで再結晶化して、白色固体の所望の化合物（２３）（０．１６８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を収率１７％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．２６ （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ： ７／３）； ｍｐ ＝ １５６．８℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ７．７０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₂ 及び Ｈ_2’）， ７．５９ （ｓ， １Ｈ， Ｎ−Ｈ₃ 又はＮ−Ｈ₉）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁ 及び Ｈ_1’）， ７．２８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₂ 及びＨ_12’）， ７．１１ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ_ar）， ６．６２ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ_ar）， ３．７４ （ｓ ， ３Ｈ， Ｈ₈） ， ３．２２ （ｔ， Ｊ_11-10 ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₁₁）， ２．６３ （ｔ， Ｊ_10-11 ＝ ６．９Ｈｚ， ２Ｈ， Ｈ₁₀）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₁₄）。¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １６９．８， １６０．５， １４２．０， １３７．７ （Ｃ^IV Ａｒ）， １３４．１ （Ｃ_ar） １３１．１ （Ｃ₁₂）， １３０．８， １３０．３ （Ｃ^IV Ａｒ）， １３０．２ （Ｃ_ar）， １２８．８ （Ｃ₂）， １１９．４ （Ｃ₁）， １１３．７， １１１．２， １０７．４， １０４．８ （Ｃａｒ）， ５５．５ （Ｃ₈）， ３７．４ （Ｃ₁₀）， ３０．１ （Ｃ₁₁）， ２１．２ （Ｃ₁₄）。ＭＳ （ＥＩ， ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］＝ ４５６．１：ＨＲＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：４５７．１２５０；実測値：４５７．１２４９。ＩＲ （ｃｍ−１）： ３３４６ （ν ＮＨ_ar）， ３１８０ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １６８０ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３３２ （ν_as ＳＯ₂）， ８３３ （ν Ｃ−Ｓ）。

【0089】

実施例１５：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−フルオロフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（３０）

【化37】

【0090】

２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．２２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0091】

無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、冷ＭｅＯＨを用いて粗生成物から所望の化合物を沈殿させて、白色固体の所望の化合物（３０）を得た。（Ｒｆ： ０．１２ （ＤＣＭ）； ｍｐ： １６２℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．３３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｈａｒ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ， Ｈａｒ）， ７．１１−７．２８ （ｍ， ８Ｈ， Ｈａｒ）， ３．１８ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ６）， ２．６５ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ７）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ１）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １７０．０ （ＣＯ）， ［１５７．３ - １５４．０］ （ＣＦ）， １４２．９ （Ｃ^IV）， １３５．６ （Ｃ^IV）， １３３．６ （Ｃ^IV）， １３１．８ （Ｃ^IV）， １２９．８ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １２９．２ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １２７．９ （Ｃ⁹−Ｃ¹⁰）， ［１２７．３ - １２７．２］ （Ｃ¹³）， １２６．５ （Ｃ^IV）， ［１２４．７ - １２４．６］ （Ｃ¹⁴）， ［１２４．６ - １２４．４］ （Ｃ¹⁵）， １１８．６ （Ｃ⁸−Ｃ¹¹）， ［１１６．１ - １１５．９］ （Ｃ¹²）， ３６．３ （Ｃ⁷）， ２８．４ （Ｃ⁶）， ２０．５ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：４４５．１０５６；実測値：４４５．１０４５。ＩＲ： ３３１６ （ν Ｎ−Ｈ）， ３０１９ （ν Ｃ−Ｈ）， １６７２ （ν Ｃ＝Ｏ）， １４９２ （ν Ｃ＝Ｃ）， １３３２ （ν ＳＯ₂）， ６５３ （δ Ｃ−Ｈ）， ６０３ （γ Ｎ−Ｈ）。

【0092】

実施例１６：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）-４−（ｐ−トリル）ブタンアミド（３）

【化38】

【0093】

２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．９５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0094】

無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：８／２〜１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（３）（０．２５０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を収率３０％で得た。（Ｒｆ： ０．６２ （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ： ９／１）； ｍｐ： １２６℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹¹−Ｈ¹²）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹⁰−Ｈ¹³）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ¹⁵）， ７．１３ （ｍ， ５Ｈ， Ｈ^2-5−Ｈ¹⁵）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁷）， ６．５２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁶）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ２．６３ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁸）， ２．３２ （ｍ， ５Ｈ， Ｈ¹−Ｈ⁶）， ２．０１ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ⁷）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １７１．５ （ＣＯ）， １５３．８ （ＣＯ）， １４３．５ （ＣＯ）， １４２．２ （Ｃ^IV）， １３８．０ （Ｃ^IV）， １３５．６ （Ｃ^IV）， １３３．６ （Ｃ^IV）， １２９．２ − １２８．６ （Ｃ^2-5）， １２８．４ （Ｃ¹¹−Ｃ¹²）， １２６．５ （Ｃ^IV）， １１８．９ （Ｃ¹⁰−Ｃ¹³）， １１１．５ （Ｃ¹⁷）， １０９．７ （Ｃ¹⁶）， １０７．１ （Ｃ¹⁵）， ５６．２ （ＣＨ₃）， ５５．８ （ＣＨ₃）， ３６．７ （Ｃ⁷）， ３４．５ （Ｃ⁸）， ３１．０ （Ｃ⁶）， ２６．７ （Ｃ⁷）， ２１．０ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：４９１．１６１７；実測値：４９１．１６１７。ＩＲ： ３３１６ （ν Ｎ−Ｈ）， ３２６７ （ν Ｎ−Ｈ）， ３０２５ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２９４３ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８４１ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６６３ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３３８ （ν_as ＳＯ₂）， １３１２ （アミド ＩＩＩ）， １１５７ （ν_s ＳＯ₂）。

【0095】

実施例１７：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）アセトアミド（４）

【化39】

【0096】

５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．９９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４６ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0097】

無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１２ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．３６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、ヘキサン中で沈殿させることにより粗生成物を精製して、淡褐色固体の所望の化合物（４）（０．５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を収率６５％で得た（Ｒｆ： ０． ５７ （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ： ９／１）； ｍｐ： １２６℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ８．７２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ⁷）， ７．７２ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁹−Ｈ¹⁰）， ７．５４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁸−Ｈ¹¹）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ³−Ｈ⁴）， ７．１０ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁵−Ｈ¹²−Ｈ¹³）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁵）， ６．５３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁴）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ， Ｈ⁶）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １６６．８ （ＣＯ）， １５４．０ （ＣＯ）， １４３．６ （ＣＯ）， １４１．５ （Ｃ^IV）， １３７．９ （Ｃ^IV）， １３４．５ （Ｃ^IV）， １３０．５ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １３０．０ （Ｃ^IV）， １２９．４ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １２８．７ （Ｃ⁹−Ｃ¹⁰）， １２６．６ （Ｃ^IV）， １１９．２ （Ｃ⁸−Ｃ¹¹）， １１１．６ （Ｃ¹⁵）， １０９．８ （Ｃ¹⁴）， １０７．１ （Ｃ¹³）， ５６．３ （ＣＨ₃）， ５５．９ （ＣＨ₃）， ３９．４ （Ｃ⁶）， ２１．２ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：４９５．１０２４；実測値：４９５．１０２４。ＩＲ： ３３５４ （ν Ｎ−Ｈ）， ３２６４ （ν Ｎ−Ｈ）， ３０１３ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２９２６ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８３０ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６９４ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３２２ （ν_as ＳＯ₂）， １１５４ （ν_s ＳＯ₂）。

【0098】

実施例１８：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド（５）

【化40】

【0099】

無水ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）及び塩化アクリロイル（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、粗生成物を無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。それから、ｎ−ブチルアミン（０．０５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ヘキサンの添加後、沈殿により所望の化合物Ａ４１３を白色固体（０．１３０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）として収率３６％で得た。（Ｒｆ＝０．３１ （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ： ９／１）； ｍｐ： １２６℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．６３ （ｄ， ４Ｈ， Ｈ^4-7）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁹）， ６．５８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹¹）， ６．４８ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁰）， ６．３５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹）， ６．２５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ²）， ５．６９ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １６４．７ （ＣＯ）， １５３．８ （ＣＯ）， １４４．１ （ＣＯ）， １４２．８ （Ｃ^IV）， １３３．５ （Ｃ^IV）， １３０．７ （Ｃ²）， １２８．４ （Ｃ⁵−Ｃ⁶−Ｃ¹）， １２６．５ （Ｃ^IV）， １１９．３ （Ｃ⁴−Ｃ⁷）， １１１．７ （Ｃ¹¹）， １１０．１ （Ｃ¹⁰）， １０７．８ （Ｃ⁹）， ５６．２ （ＣＨ₃）， ５５．８ （ＣＨ₃）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３８５．０８３４；実測値：３８５．０８３４。ＩＲ： ３３４６ （ν Ｎ−Ｈ）， ３００１ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８３３ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６８３ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３３２ （ν_as ＳＯ₂）， １２８４ （δ アミド ＩＩＩ）， １１５６ （ν_s ＳＯ₂）。

【0100】

実施例１９：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルオキシ）プロパンアミド（６）

【化41】

【0101】

５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルオキシ）プロパン酸（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（６．５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0102】

無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０８ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、塩化アシル２当量（０．３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間さらに撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：１／１）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（６）（０．２６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を収率５５％で得た（Ｒｆ： ０．４６ （ＥＰ／ＥｔＯＡｃ： １／１）； ｍｐ： １４５℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ８．１５ （ｓ， １Ｈ， Ｈ⁸）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹⁰−Ｈ¹¹）， ７．５５ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁹−Ｈ¹²）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁴）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ³−Ｈ⁴）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ， Ｈ¹³）， ６．８３ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁵）， ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁶）， ６．５２ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁵）， ４．２８ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁶）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ２．８２ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁷）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １６９．５ （ＣＯ）， １５５．８ （ＣＯ）， １５４．１ （ＣＯ）， １４３．７ （Ｃ^IV）， １４２．１ （Ｃ^IV）， １３４．１ （Ｃ^IV）， １３１．４ （Ｃ^IV）， １３０．３ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １２８．７ （Ｃ¹⁰−Ｃ¹¹）， １２６．７ （Ｃ^IV）， １１９．３ （Ｃ⁹−Ｃ ¹²）， １１４．７ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １１１．７ （Ｃ¹⁶）， １１０．０ （Ｃ¹⁵）， １０７．３ （Ｃ¹⁴）， ６４．３ （Ｃ⁶）， ５６．４ （ＣＨ₃）， ５５．９ （ＣＨ₃）， ３７．９ （Ｃ⁷）， ２０．６ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：４９３．１４０９；実測値：４９３．１４１０。ＩＲ： ３２４２ （ν Ｎ−Ｈ）， ３０６５ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８３７ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６７７ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３２１ （ν_as ＳＯ₂）， １２８３ （δ アミド ＩＩＩ）， １１５２ （ν_s ＳＯ₂）。

【0103】

実施例２０：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−（ｐ−トリルチオ）ブタンアミド）ベンズアミド（８）

【化42】

【0104】

２５ｍＬフラスコに、４−（ｐ−トリルチオ）ブタン酸（０．４２ｇ、２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0105】

無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化４−（ｐ−トリルチオ）ブタノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、ｉＰｒＯＨ中で沈殿させることにより粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（８）（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を収率２０％で得た。（Ｒｆ： ０．１２ （ＤＣＭ）； ｍｐ： １５３℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．７０ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹¹−Ｈ¹²）， ７．５２ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ¹⁰−Ｈ¹³）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ， Ｈ⁹）， ７．２４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ³−Ｈ⁴）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁵）， ７．０７ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁵）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ， Ｈ¹⁴）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁷）， ６．５３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁶）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ２．９６ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁶）， ２．５１ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁸）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹）， ２．０１ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ⁷）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １７０．９ （ＣＯ）， １５４．０ （ＣＯ）， １４３．７ （ＣＯ）， １４２．１ （Ｃ^IV）， １３６．７ （Ｃ^IV）， １３３．９ （Ｃ^IV）， １３１．９ （Ｃ^IV）， １３０．５ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １３０．０ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １２８．７ （Ｃ¹¹−Ｃ¹²）， １２６．７ （Ｃ^IV）， １１９．１ （Ｃ¹⁰−Ｃ¹³）， １１１．６ （Ｃ¹⁵）， １０９．９ （Ｃ¹⁷）， １０７．２ （Ｃ¹⁶）， ５６．４ （ＣＨ₃）， ５５．９ （ＣＨ₃）， ３５．８ （Ｃ⁸）， ３３．８ （Ｃ⁶）， ２４．５ （Ｃ⁷）， ２１．１ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：５２３．１３３７；実測値：５２３．１３４０。ＩＲ： ３３１２ （ν Ｎ−Ｈ）， ３２５９ （ν Ｎ−Ｈ）， ２９１７ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８３２ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６６６ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３２５ （ν_as ＳＯ₂）， １３０４ （アミド ＩＩＩ）， １１５７ （ν_s ＳＯ₂）。

【0106】

実施例２１：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）プロピオンアミド（１１）

【化43】

【0107】

２５ｍＬフラスコに、プロピオン酸（０．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４１ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0108】

無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のこの得られた塩化プロパノイルの溶液に、１３ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後。それから、粗生成物（２１５ｍｇ）の一部をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルアミンを添加した（０．０３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で一夜撹拌した。ヘキサン中で沈殿させることにより所望の化合物を、白色固体（１１）（０．１５０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）として収率７３％で得た。（Ｒｆ： ０．０５ （ＤＣＭ）； ｍｐ： １７０℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： ７．６５ （ｓ， ４Ｈ， Ｈ^4-7）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁹）， ６．７４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹¹）， ６．６２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁰）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ２．３９ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ²）， １．１８ （ｔ， ３Ｈ， Ｈ¹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： １７５．６ （ＣＯ）， １５５．１ （ＣＯ）， １４７．０ （ＣＯ）， １４４．２ （Ｃ^IV）， １３５．４ （Ｃ^IV）， １２９．４ （Ｃ⁵−Ｃ⁶）， １２７．８ （Ｃ^IV）， １２０．０ （Ｃ⁴−Ｃ⁷）， １１３．０ （Ｃ¹¹）， １１１．６ （Ｃ¹⁰）， １１１．３ （Ｃ⁹）， ５６．６ （ＣＨ₃）， ５６．１ （ＣＨ₃）， ３１．１ （Ｃ²）， ９．９ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：３８７．０９９１；実測値：３８７．０９７７。ＩＲ： ３３４２ （ν Ｎ−Ｈ）， ３１７１ （ν Ｎ−Ｈ）， ２９９３ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２９２５ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８３４ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６８９ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３２９ （ν_as ＳＯ₂）， １３０７ （アミド ＩＩＩ）， １１５２ （ν_s ＳＯ₂）。

【0109】

実施例２２：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）プロピオールアミド（２７）

【化44】

【0110】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド（２８、０．４６０ｍｍｏｌ、０．２００ｇ）に、０．７ｍＬのＮａ₂Ｂ₄Ｏ₇・１０Ｈ₂Ｏ水溶液（０．０７０ｍｍｏｌ、０．０２８ｇ）を滴下した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物を０．６ｍＬのＨＣｌ（１Ｍ）でクエンチした。水（１０ｍＬ）で希釈後、水層をＤＣＭで３回抽出した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２７）（０．２５ｍｍｏｌ、０．０９ｇ）を収率５４％で得た。（Ｒｆ： ０．０９ （ＤＣＭ）； ｍｐ： ２００℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １１．１５ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ９．４２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７０ （ｓ， ４Ｈ， Ｈａｒ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ９）， ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ８）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ， Ｈ１）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １５２．８ （ｓ， ＣＯ）， １５０．０ （ｓ， ＣＯ）， １４５．９ （ｓ， ＣＯ）， １４１．７ （ｓ， Ｃａｒ）， １３５．２ （ｓ， Ｃａｒ）， １２８．０ （ｓ， Ｃａｒ）， １２６．３ （ｓ， Ｃａｒ）， １１９．３ （ｓ， Ｃａｒ）， １１２．７ （ｓ， Ｃ７）， １１０．４ （ｓ， Ｃ９）， １１０．１ （ｓ， Ｃ８）， ７８．１ （ｓ， Ｃ１）， ７８．０ （ｓ， Ｃ２）， ５６．１ （ｓ， ＣＨ₃）， ５５．３ （ｓ， ＣＨ₃）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３６１．０８５８；実測値：３６１．０８５４。ＩＲ： ３２５２ （ν Ｎ−Ｈ）， ３２３０ （ν Ｎ−Ｈ）， ２９３５ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８３７ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６５２ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３１２ （ν_as ＳＯ₂）， １１６２ （ν_s ＳＯ₂）。

【0111】

実施例２３：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（トリメチルシリル）プロピオールアミド（２８）

【化45】

【0112】

１０ｍＬフラスコに、３−（トリメチルシリル）プロピオン酸（３．２４ｍｍｏｌ、０．４６０ｇ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（３．２４ｍｍｏｌ、０．２７ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0113】

無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（トリメチルシリル）プロピノイルの溶液に、１１ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１．６２ｍｍｏｌ、０．５００ｇ）及びＥｔ₃Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。一夜撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥＰ：６０／４０〜１００／０）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２８）（０．４５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を収率６４％で得た。（Ｒｆ： ０．２９ （ＤＣＭ）； ｍｐ： ８４℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．７４ （ｄ， ２Ｈ， Ｈａｒ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．５６ （ｄ， ２Ｈ， Ｈａｒ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ５）， ６．５６ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ６）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ０．２５ （ｓ， ９Ｈ， Ｓｉ−ＣＨ₃）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １５４．０ （ｓ， ＣＯ）， １５０．３ （ｓ， ＣＯ）， １４３．７ （ｓ， ＣＯ）， １４１．３ （ｓ， Ｃａｒ）， １３４．８ （ｓ， Ｃａｒ）， １２８．８ （ｓ， Ｃａｒ）， １２６．５ （ｓ， Ｃａｒ）， １１９．３ （ｓ， Ｃａｒ）， １１１．６ （ｓ， Ｃ５）， １１０．１ （ｓ， Ｃ６）， １０７．４ （ｓ， Ｃ７）， ９７．３ （ｓ， Ｃａｌｋ）， ９４．４ （ｓ， Ｃａｌｋ）， ５６．３ （ｓ， ＣＨ₃）， ５５．９ （ｓ， ＣＨ₃）， −０．６７ （ｓ， Ｓｉ−ＣＨ₃）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：４３３．１２５３；実測値：４３３．１２４８。ＩＲ： ３２３２ （ν Ｎ−Ｈ）， ２９５６ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２８３５ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６４８ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３１３ （ν_as ＳＯ₂）， １１５２ （ν_s ＳＯ₂）。

【0114】

実施例２４：（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）カルバミン酸エチル（２９）

【化46】

【0115】

アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ中のプロピオル酸（０．６５ｍｍｏｌ、０．０５ｍＬ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６５ｍｍｏｌ、０．０８ｍＬ）、次いで、クロロギ酸エチル（０．６５ｍｍｏｌ、０．０６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下室温で添加した。室温で１５分間撹拌後、反応混合物に、４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｍｍｏｌ、０．２００ｇ）を添加した。２０時間撹拌後、反応混合物を飽和ＮａＣｌ溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／Ｅｔ₂Ｏ：４／６）により粗生成物を精製して、白色固体の望ましくない副生成物（２９）（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を収率３８％で得た。Ｒｆ： ０．２５ （ＥＰ／Ｅｔ₂Ｏ： ４／６）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： ７．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｈａｒ）， ７．４２ （ｄ， ２Ｈ， Ｈａｒ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ， Ｈ７）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ６．６５ （ｄ， １Ｈ， Ｈ９）， ６．５４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ８）， ４．２２ （ｑ， ２Ｈ， Ｈ２）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， １．３０ （ｔ， ３Ｈ， Ｈ１）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）： １５４．０ （ｓ， ＣＯ）， １５３．１ （ｓ， ＣＯ）， １４３．７ （ｓ， ＣＯ）， １４２．４ （ｓ， Ｃａｒ）， １３３．１ （ｓ， Ｃａｒ）， １２８．９ （ｓ， Ｃａｒ）， １２６．８ （ｓ， Ｃａｒ）， １１７．８ （ｓ， Ｃａｒ）， １１１．６ （ｓ， Ｃ９）， １０９．９ （ｓ， Ｃ８）， １０７．２ （ｓ， Ｃ７）， ６１．９ （ｓ， Ｃ２）， ５６．４ （ＣＨ₃）， ５５．９ （ＣＨ₃）， １４．６ （ｓ， Ｃ１）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３８１．１１２０；実測値：３８１．１１１３。ＩＲ： ３３６９ （ν Ｎ−Ｈ）， ２９９６ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２９６０ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８３６ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６３１ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３２６ （ν_as ＳＯ₂）， １３２６ （ν_s ＳＯ₂）。

【0116】

実施例２５：２−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド（３１）

【化47】

【0117】

ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６５ｍｍｏｌ、０．２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）及び塩化２−クロロアセチル（２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下０℃で添加した。室温で２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ：２／８〜１／９）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（３１）（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を収率５０％で得た。（Ｒｆ： ０．２５ （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ： ２／８）； ｍｐ： １９０℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．６４ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ９．４１ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．７０ （ｓ， ４Ｈ， Ｈ^2-5）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁸）， ６．７８ （ｄ， １Ｈ， Ｈ⁶）， ６．６５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ⁷）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ， Ｈ¹）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６５．３ （ｓ， ＣＯ）， １５２．９ （ｓ， ＣＯ）， １４５．９ （ｓ， ＣＯ）， １４２．１ （ｓ， Ｃ^IV）， １３４．８ （ｓ， Ｃ^IV）， １２８．１ （ｓ， Ｃ³−Ｃ⁴）， １２６．３ （ｓ， Ｃ^IV）， １１８．８ （ｓ， Ｃ²−Ｃ⁵）， １１２．７ （ｓ， Ｃ⁸）， １１０．５ （ｓ， Ｃ⁶）， １１０．１ （ｓ， Ｃ⁷）， ５６．１ （ｓ， ＣＨ₃）， ５５．３ （ｓ， ＣＨ₃）， ４３．６ （ｓ， Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：３８５．０６２５；実測値：３８５．０６２３。ＩＲ： ３２５４ （ν Ｎ−Ｈ）， １６８９ （ν Ｃ＝Ｏ）， １５０８； １３３０ （ν_as ＳＯ₂）， １１６０。

【0118】

実施例２６：Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド）ベンズアミド（７）

【化48】

【0119】

２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５８８ｇ、３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0120】

無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、７ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンズアミド（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：１００／０〜９／１）により精製して、白色固体の所望の化合物（７）（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を収率１０％で得た。（Ｒｆ： ０．３５ （ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ： ９／１）； ｍｐ： １５３℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．２５ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ９．２２ （ｓ， １Ｈ， ＮＨ）， ７．９１ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁸−Ｈ¹¹）， ７．７１ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁹−Ｈ¹⁰）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ， Ｈ¹²）， ７．２９ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ³−Ｈ⁴）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁵）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁴）， ６．７２ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹³）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ３．２１ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁶）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁷）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６９．７ （ＣＯ）， １６４．２ （ＣＯ）， １５２．９ （ＣＯ）， １４４．９ （ＣＯ）， １４２．２ （Ｃ^IV）， １３５．６ （Ｃ^IV）， １３１．９ （Ｃ^IV）， １２９．８ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １２９．１ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １２８．６ （Ｃ^IV）， １２８．４ （Ｃ⁸−Ｃ¹¹）， １２７．８ （Ｃ^IV）， １１８．４ （Ｃ⁹−Ｃ¹⁰）， １１１．９ （Ｃ¹⁴）， １０９．７ （Ｃ¹²）， １０９．２ （Ｃ¹³）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］⁺ 計算値：４７３．１５１１；実測値：４７３．１５１０。ＩＲ： ３３１６ （ν Ｎ−Ｈ）， ３００５ （ν Ｃａｒ−Ｈ）， ２９１２ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８３８ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６７２ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３６６ （ν_as ＳＯ₂）， １３０２ （δ アミド ＩＩ）， １１６３ （ν_s ＳＯ₂）。

【0121】

実施例２７：Ｎ−（４−（Ｎ−（２−メトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−２−（ｐ−トリルチオ）アセトアミド（２０）

【化49】

【0122】

５０ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）エタン酸（０．３８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0123】

無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．２８６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で６０時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：７／３、次いでＰＥ／ＥｔＯＡｃ：４／６）により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２０）（０．１９３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を収率４３％で得た。（Ｒｆ ＝ ０．２３ （ＰＥ／ＥｔＯＡｃ： ７／３）； ｍｐ ＝ １６９．３℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ ， Ｎ−Ｈ₃ 又はＮ−Ｈ₉）， ７．７０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₂ 及び Ｈ_2’）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ， Ｈ_1, Ｈ_1’ 及び Ｈ₇）， ７．２２ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₁ 及び Ｈ_11’）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₂ 及び Ｈ_12’）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ₆）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ ， Ｎ−Ｈ₃ 又はＮ−Ｈ₉）， ６．８８ （ｄｔ， Ｊ_6-4＝１．２Ｈｚ， Ｊ_5-4＝７．８Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₅）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ_4-6 ＝ １．２Ｈｚ， Ｊ_4-5 ＝ ７．８Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₄）， ３．７ （ｓ， ２Ｈ， Ｈ₁₀）， ３．６４ （ｓ ， ３Ｈ， Ｈ₈）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₁₃）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃） δ １６６．６， １４９．３， １４１．２， １３５．４， １３４．７ （Ｃ^IV Ａｒ）， １３０．４ （Ｃ₁₂）， １２９．８ （Ｃ^IV Ａｒ）， １２９．３ （Ｃ₁₃）， １２８．６ （Ｃ₂）， １２５．４ （Ｃ₆） １２１．１ （Ｃ₁）， １２１．０ （Ｃ₅）， １１９．０ （Ｃ₇）， １１０．６ （Ｃ₄）， ５５．８ （Ｃ₈）， ３７．４ （Ｃ₁₀）， ３０．１ （Ｃ₁₁）， ２１．２ （Ｃ₁₄）。ＭＳ （ＥＩ，ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］ ＝ ４４２．１ ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：４４３．１０９４；実測値：４４３．１０９３。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３２２３ （ν ＮＨ_ar）， ３１１３ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １６７９ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３３９ （ν_as ＳＯ₂）， ６９０ （ν Ｃ−Ｓ）。

【0124】

実施例２８：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルスルフィニル）プロパンアミド（２４）

【化50】

【0125】

ＥｔＯＨ（３ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）中のＮ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ₂Ｏ₂（３０％水溶液）（０．０６ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０２ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。室温で３０分間撹拌後、反応混合物を水（５ｍｌ）の添加によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した（４×５ｍｌ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥後、揮発物を真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５０／３０／２０）により精製して、白色固体の所望の化合物（２４）（２５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を収率８５％で得た。（Ｒｆ＝０．１７ （ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：５／３／２）； ｍｐ ＝ １４８，１℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃， δ ｐｐｍ）： ９．６６ （ｓ， １Ｈ，Ｎ−Ｈ₃又はＮ−Ｈ₉）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₂及びＨ_2’）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁ 及び Ｈ_1’）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₂ 及び Ｈ_12’）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₁ 及び Ｈ_11’）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ_7-5＝２．９Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₇）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ， Ｎ−Ｈ₃又はＮ−Ｈ₉）， ６．６３ （ｄ， Ｊ_4-5 ＝ ８．９Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₄）， ６．５１ （ｄｄ， Ｊ_5-7 ＝ ２．９Ｈｚ， Ｊ_5-4 ＝８．９Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₅）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₈）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₆）， ３．３７ （ｍ， １Ｈ， Ｈ₁₁）， ３．０５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ₁₁）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ， Ｈ₁₂）， ２．８０ （ｍ， １Ｈ， Ｈ₁₂）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₁₄）。 ¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃， δ ｐｐｍ）： １６９．０７， １５４．０５， １４３．６５， １４２．７７， １４２．４９， １３８．５２， １３３．６９ （Ｃ^IV Ａｒ）， １３０．４２ （Ｃ₁₁） １２８．５７ （Ｃ₂）， １２６．８３ （Ｃ^IV Ａｒ）， １２４．１３ （Ｃ₁₂）， １２８．７５ （Ｃ₂）， １１９．０９ （Ｃ₁）， １１１．６８ （Ｃ₄）， １０９．８４ （Ｃ₅）， １０７．１７（Ｃ₇）， ５６．３８ （Ｃ₈）， ５５．９０ （Ｃ₆）， ５１．４０ （Ｃ₁₁）， ３０．０２ （Ｃ₁₂）， ２１．５２ （Ｃ₁₄）。ＭＳ （ＥＩ，ｍ／ｚ）： ［Ｍ^+・］ ＝ ５０２．６ ＨＲＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］⁺ 計算値：５０３．１３０５；実測値：５０３．１３０５。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３２６０ （ν ＮＨ_ar）， ３１８４ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １７０３ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３３３ （ν_as ＳＯ₂）， ７１６ （ν Ｃ−Ｓ）。

【0126】

実施例２９：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）−３−トシルプロパンアミド（２５）

【化51】

【0127】

５０ｍＬフラスコに、３−（トルエン−４−スルホニル）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0128】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（トルエン−４−スルホニル）プロピオニルの溶液に、１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で４８時間撹拌後、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、１ＭのＨＣｌ溶液、次いで塩水で連続的に洗浄した。ＭｇＳＯ₄で乾燥及び真空下での溶媒除去後、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（５／３／２））により粗生成物を精製して、白色固体の所望の化合物（２５）（０．５２２ｇ、１ｍｍｏｌ）を収率７７％で得た。（Ｒｆ＝０．１０ （ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ： ５／３／２）； ｍｐ＝ １８０．３℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， δ ｐｐｍ）： １０．３３ （ｓ， １Ｈ，Ｎ−Ｈ₃又はＮ−Ｈ₉）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₂ 及び Ｈ_2’）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₂ 及びＨ_12’）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₁ 及び Ｈ_11’）， ７．４２ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁ 及び Ｈ_1’）， ６．８２ （ｄ， Ｊ_6-5＝８．９Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₆）， ６．７７ （ｄ， Ｊ_4-5＝３．１Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ₄）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ_4-5 ＝ ３．１Ｈｚ， Ｊ_6-5 １Ｈ， Ｈ₅）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₇）， ３．５６ （ｔ，Ｊ_9-10＝７．５Ｈｚ_, ２Ｈ， Ｈ₉）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₈）， ２．６８ （ ｔ，Ｊ_9-10 ＝ ７．５Ｈｚ_, ２Ｈ， Ｈ₉）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ₁₃） 。¹³Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃， δ ｐｐｍ）： １６７．９， １５２．８， １４５．７ １４４．５， １４２．４， １３５．７ （Ｃ^IV Ａｒ）， １２９．８ （Ｃ₁） １２７．８ （Ｃ₂）， １２７．８ （Ｃ₁₂）， １１８．４ （Ｃ₁₁）， １１２．７ （Ｃ₄）， １１０．１ （Ｃ₆）， １０９．８ （Ｃ₅）， ５６．１（Ｃ₈）， ５５．２ （Ｃ₇）， ５０．６ （Ｃ₈）， ５５．９０ （Ｃ₆）， ３０．７ （Ｃ₉）， ２０．９ （Ｃ₁₃）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］⁺ 計算値：５１９．１２６０；実測値：５１９．１２６３。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３２６０ （ν ＮＨ_ar）， ３１８４ （ν＝Ｃ−Ｈ）， １６９５ （ν Ｃ＝Ｏ）， １５０６， １３２９，５ （ν_as ＳＯ₂）， １１４７。

【0129】

実施例３０：Ｎ−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−３−（ｐ−トリルチオ）プロパンアミド（２６）

【化52】

【0130】

２５ｍＬフラスコに、３−（ｐ−トリルチオ）プロパン酸（０．５５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０３ｍＬ）を、反応混合物に連続的に０℃で添加した。撹拌１５分後、気泡の発生は止まった。塩化オキサリル及びＤＣＭを真空下蒸発させた。

【0131】

無水ＤＣＭ（１ｍＬ）中のこの得られた塩化３−（ｐ−トリルチオ）プロパノイルの溶液に、１４ｍＬの無水ＤＣＭに溶解した４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ’−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．３ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２４時間撹拌後、反応混合物を塩水でクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、揮発物を真空下除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＰ／ＤＣＭ：２０／８０〜１０／９０）により精製して、白色固体の所望の化合物（２６）（４５ｍｇ）を収率５％で得た。（Ｒｆ： ０．１２ （ＤＣＭ）； ｍｐ： ４８℃）。ＲＭＮ ¹Ｈ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １０．３５ （ｓ， ４Ｈ， ＮＨ）， ７．７５ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁸−Ｈ¹¹）， ７．５８ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ⁹−Ｈ¹⁰）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ³−Ｈ⁴）， ７．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｈ²−Ｈ⁵）， ６．９３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹⁴）， ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ， Ｈ¹³）， ６．６３ （ｄ， １Ｈ， Ｈ¹²）， ３．６６ （ＣＨ₃）， ３．４０ （ＣＨ₃）， ３．２０ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁶）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ， ＣＨ₃）， ２．６７ （ｔ， ２Ｈ， Ｈ⁷）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ， Ｈ¹）。ＲＭＮ ¹³Ｃ （７５ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： １６９．９ （ＣＯ）， １５２．６ （ＣＯ）， １５０．４ （ＣＯ）， １４２．８ （Ｃ^IV）， １３５．６ （Ｃ^IV）， １３２．６ （Ｃ^IV）， １３１．８ （Ｃ^IV）， １２９．８ （Ｃ²−Ｃ⁵）， １２９．３ （Ｃ^IV）， １２９．２ （Ｃ³−Ｃ⁴）， １２８．４ （Ｃ⁹−Ｃ¹⁰）， １１８．５ （Ｃ⁸−Ｃ¹¹）， １１６．４ （Ｃ¹²）， １１４．２ （Ｃ¹³）， １１３．２ （Ｃ¹⁴）， ５５．６ （ＣＨ₃）， ５５．５ （ＣＨ₃）， ３７．８ （ＣＨ₃）， ３６．３ （Ｃ⁷）， ２８．４ （Ｃ⁶）， ２０．５ （Ｃ¹）。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］⁺ 計算値：５０１．１５１８；実測値：５０１．１５１８。ＩＲ： ３３３２ （ν Ｎ−Ｈ）， ２９３３ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， ２８３５ （ν ＯＣ−Ｈ）， １６９５ （ν Ｃ＝Ｏ）， １３３２ （ν_as ＳＯ₂）， １３０８ （アミド ＩＩＩ）， １１４７ （ν_s ＳＯ₂）。

【0132】

実施例３１：Ｎ−アクリロイル−Ｎ’−（４−（Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）スルファモイル）フェニル）アクリルアミド（１６）

【化53】

【0133】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の４−アミノ−Ｎ−（２，５−ジメトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、新しく蒸留した塩化アクリロイル（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びＥｔ₃Ｎ（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。ＴＬＣによるモニター後、室温で４８時間撹拌した後に反応は完全に変換したことを示した。それから、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液によりクエンチした。水層をＤＣＭで３回抽出した後、合わせた有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ろ過及び真空下で濃縮した後、粗混合物を黄色がかった油状物（０．９５ｇ）として得た。溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製した。所望の化合物（１６）を、白色固体（０．８１０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）として収率９７％で得た。（Ｒｆ： ０．３６ （ＤＣＭ／ＭｅＯＨ： ９８／２）； ｍｐ： ２２０．８℃）。¹Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， δ ｐｐｍ）： １０．６６ （ｓ， １Ｈ，ＮＨ）， ８．００ （ｍ， ４Ｈ， Ｈ_arom）， ７．１ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ_arom）， ７．５８ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ₁₁ 及び Ｈ_11’）， ７．００ （ｄ， １Ｈ， Ｊ_4-5 ＝ ２．７ Ｈｚ， Ｈ_arom）， ６．５３ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ， １０，０ Ｈｚ， Ｈ_CH=CH2）， ６．３８（ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ， １，９ Ｈｚ， Ｈ_CH=CH2）， ６．２５ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１７．０Ｈｚ， １，７ Ｈｚ， Ｈ_CH=CH2）， ５．８７ （ｍ， ２Ｈ， Ｈ_CH=CH2）， ５．７４ （ｄｄ， １Ｈ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， １，７ Ｈｚ， Ｈ_CH=CH2）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ， ＯＭｅ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ， ＯＭｅ）。¹³Ｃ ＮＭＲ （１００．６ＭＨｚ， ＤＭＳＯ， δ ｐｐｍ）： １６４．２； １６３．７； １５３．１； １５０．３； １４３．９； １３２．６； １３１．５； １３１．４； １３０．４； １２８．２； １２７．８； １２４．０； １１８．５； １１７．３； １１６．７； １１３．４； ５６．０； ５５．７。ＨＲＭＳ：［Ｍ＋］⁺ 計算値：４１７．１１２０；実測値：４１７．１１２３。ＩＲ （ｃｍ^-1）： ３３３７（ν Ｎ−Ｈ）， ２９２０ （ν Ｃａｌ−Ｈ）， １６９６， １６６４， １６１４， １５０７， １４０３， １３５５， １１６０。

【表1-1】

【表1-2】

【0134】

生物学的結果
材料及び方法
細胞培養、トランスフェクション及びアクチン染色。ＮＩＨ３Ｔ３、ＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中、３７℃、５％ＣＯ₂で増殖した。培養培地を７２時間毎に交換した。

【0135】

恒常的活性Ｒａｃ１（Ｒａｃ^V12−ＲＦＰ）をコードするｃＤＮＡを、製造者使用説明書に従ってｊｅｔＰＥＩ（ポリプラス（Ｐｏｌｙｐｌｕｓ）トランスフェクション）を使用してＮＩＨ３Ｔ３にトランスフェクトした。処理後、線維芽細胞を、ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒドを用いて固定し、ＰＢＳ ０．５％トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ−１００中に透過処理して、Ｆ−アクチンを可視化するＦＩＴＣ結合ファロイジン（Ｓｉｇｍａ）１３０μｇ／ｍＬと共にインキュベートした。染色後、蛍光顕微鏡（ニコン社）により画像をキャプチャーした。Ｒａｃ１依存性ラッフル形成を観察するためにアクチン細胞骨格形成を分析した。

【0136】

Ｒａｃ１活性の分析。ＮＩＨ３Ｔ３細胞ライセート中、抗Ｒａｃ−ＧＴＰ抗体（２６９０３、ＮｅｗＥａｓｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を使用して、活性Ｒａｃ免疫沈降法により、Ｒａｃ１活性を評価した。沈降した活性ＲａｃをＳＤＳ−ＰＡＧＥに付し、抗Ｒａｃ１抗体（ＢＤ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）でイムノブロットすることにより検出した。

【0137】

一方向性細胞遊走。細胞（１０００／ウェル）を、１％ＳＶＦを含む培地中、１０ｍｍフィブロネクチンストライプ（ＣｙｔｏｏＰｌａｔｅｓ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ、ＣＹＴＯＯ社）と共に９６ウェルプレートに播種し、４時間塗抹後、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェアで動作させた広視野ライカＤＭＩ６０００Ｂで２４時間タイムラプス画像（画像／１０分）をキャプチャーした。細胞速度を、ＩｍａｇｅＪソフトウェアで測定した。

【0138】

インピーダンス技術を使用する細胞接着アッセイ。細胞（１００００／ウェル）を９６ウェルプレートマイクロタイターｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅアッセイプレート（Ｅ−Ｐｌａｔｅ）（ＡＣＥＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）に播種し、６時間、５分毎に「細胞指数」を測定するため、３７℃においてリアルタイムｘＣＥＬＬｉｇｅｎｃｅ細胞分析装置（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ社）プラットフォーム上に置いた。細胞指数単位は、（Ｒ_n−Ｒ_b）／１５として定義される。Ｒ_nは、細胞を含む場合のウェルの細胞電極インピーダンである。Ｒ_bは、培地のみを含むウェルのバックグラウンドインピーダンスである。

【0139】

形質転換分析。原発性病巣形成アッセイのため、ＭＣＦ−７細胞を６ウェルプレートの１０⁵細胞／ウェルの密度で播種した。細胞をコンフルエント状態に達しさせて、病巣形成が起こるまで、指定濃度のＡ４．１（若しくは化合物（２））又は媒体を含む完全増殖培地上に維持した。２１日後に、形質転換細胞の病巣を定量した。

【0140】

統計。全データをサンプルサイズｎの平均±ＳＥＭとして表す。多重比較のため、ノンパラメトリッククラスカル・ワリス検定を使用し、次いで、ダンのポスト検定を使用した。個別比較のため、ノンパラメトリックｔ検定（マン・ホイットニー）を使用して統計解析を行った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータ解析を行った。統計的有意差の閾値を、Ｐ＜０．０５と設定した。

【0141】

結果
化合物（２）は、発がんに関係するＲａｃ依存性細胞機能を阻害する。
低分子ＧＴＰアーゼＲａｃは、アクチン細胞骨格形成、細胞接着及び遊走において重要な役割を果たすと広く説明されている。Ｒａｃ媒介細胞機能を阻害するＡ４．１の能力を評価するために、Ｒａｃ活性化因子により刺激された細胞のアクチン構造をＡ４．１（又は化合物（２））の存在下又は非存在下で調査した。Ｒａｃ活性化因子は、線維芽細胞内の膜ラッフリングを刺激した（図１Ａ）。しかしながら、（２）又はＮＳＣ２３７６６の存在下では、Ｒａｃ活性化因子のラッフルを誘発する効率は著しく低下する。興味深いことに、線維芽細胞において観察された用量依存性阻害は、小分子（２）（ＩＣ₅₀＝０．６７ｎＭ）は、ＮＳＣ２３７６６（ＩＣ₅₀＝２．６μＭ）と比較して、強力なＲａｃ阻害剤であることを示唆している。細胞遊走（図１Ｂ）及び細胞接着（図１Ｃ）アッセイにより、この仮説は強固になる。事実、ＮＳＣ２３７６６及び（２）は細胞遊走及び細胞接着を減速させるが、化合物（２）で処置された細胞ではより高い阻害が常に記録されている。

【0142】

化合物（２）は、がん細胞に関係するＲａｃ依存性細胞機能を阻害する。
活性時のＲａｃ１は、発生、進行、浸潤、及び転移を含む発がんの様々なステップに関係する。Ｒａｃ１の恒常的活性変異体を阻害する（２）の能力、Ｒａｃ^V12を評価した。コントロール条件では、線維芽細胞のＲＦＰ−Ｒａｃ^V12の発現は、アクチン細胞骨格変化を誘発してラッフル形成をもたらす（データ示さず）。この効果は、（２）（１０μＭ）によって阻害される。加えて、（２）は、ラッフル形成の開始に必須な原形質膜におけるＲａｃ^V12の位置を制限することが観察された。この結果は、主導分子（２）は活性時の発がん性Ｒａｃ１及び関連する細胞機能を阻害することができることを示している。

【0143】

この仮説を確認するために、３Ｄゲルにおいてがん細胞浸潤を分析した。乳がんセルラインＭＤＡ−ＭＢ−４６８及びヒト乳がん由来原発性線維芽細胞を（２）（１０μＭ）を含むゲル又は含まないゲルに播種した。４８時間後、コントロール条件と比較して、Ａ４．１は細胞浸潤を強力に減少させる（＞５０％）ことが観察された（図２Ａ）。これらの結果は、（２）は、がん細胞浸潤、結果として転移形成を制限することを示唆している。

【0144】

化合物（２）は、乳がん細胞の病巣形成を阻害する。
細胞の悪性形質転換は、通常、増殖増大、接触阻害の損失、足場非依存性増殖能の獲得、及び培養細胞における病巣形成能力と関連する。病巣形成アッセイを使用して、（２）が乳がん細胞ＭＣＦ−７のクローン原性に影響を与えるかどうかを試験した。処置３週間後、細胞の病巣を固定、染色して計数した（図２Ｂ）。（２）で処置されたＭＣＦ−７細胞は、コントロール細胞と比較してより小さな病巣径並びに病巣数を示す（ＩＣ₅₀＝２．３ｎＭ）ことが観察された。これらのデータは、インビボで、（２）が、腫瘍形成と相関する細胞の病巣形成能を著しく低下させることを示した。

【0145】

マウスでは、化合物（２）は、トリプルネガティブ乳がん転移を阻止する。
化合物（２）がインビボで許容可能な治療指数を有するかどうかを試験するため、化合物（２）の薬物動態を、腹腔内注射（ＩＰ）後の雄Ｃ５７ＢＬ６生体マウス由来の血漿サンプル、脳、心臓、腎臓、肝臓及び肺の分析により測定した（図５）。加えて、本発明者らは、生体パラメーター：体重、糖血、肝機能及び腎機能に対する化合物（２）の長期（４週間毎日）腹腔内注射の効果を評価した（図６〜８）。これらの分析は、腹腔内経路による化合物（２）のバイオアベイラビリティーが８１．５％であり、２５ｍｇ／ｋｇの化合物（２）の長期注射後に主な副作用がないことを示した（図６〜８）。これらの結果は、２５ｍｇ／ｋｇでインビボにて毎日使用される化合物（２）の適切な特性を、マウスのトリプルネガティブ乳がんモデルにおいて試験することができることを示している。

【0146】

５週齢ＮＭＲＩマウスにおけるＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ルシフェラーゼ＋）セルラインを使用する異種移植マウス腫瘍モデルにおいて、転移を阻害する化合物（２）のインビボ有効性を評価した。腫瘍量が１，０００ｍｍ³に達した場合、原発性腫瘍の切除を行い、主に転移発生及び進行をモニターした。化合物（２）を、４週間、腹腔内注射（２５ｍｇ／ｋｇ／日）により毎日投与した。それから、異種移植マウスを犠牲のし、臓器を撮像した（図９Ａ及び９Ｂ）。本発明者らは、化合物（２）が骨転移、肝転移、子宮転移及び卵巣転移を有意に低減させることを観察した（図９Ｃ）。これらの結果は、化合物（２）の腹腔内注射によるＲａｃ阻害は、侵襲性の強いがんにおいて転移発生及び浸潤を阻止する新規治療法であることを示唆している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】