特表 2020-526502 尿素サイクル異常症を処置するための併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-526502(P2020-526502A)

(43)【公表日】2020年8月31日

(54)【発明の名称】尿素サイクル異常症を処置するための併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/192 20060101AFI20200803BHJP

   A61P 39/02 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200803BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20200803BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/192

   A61P39/02

   A61P43/00 111

   A61K31/216

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2019-572514(P2019-572514)

(86)(22)【出願日】2018年6月28日

(85)【翻訳文提出日】2020年2月21日

(86)【国際出願番号】US2018040088

(87)【国際公開番号】WO2019006164

(87)【国際公開日】20190103

(31)【優先権主張番号】62/526,054

(32)【優先日】2017年6月28日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】391058060

【氏名又は名称】ベイラー カレッジ オブ メディスン

【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＬＯＲ ＣＯＬＬＥＧＥ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マリーニ、ジュアン シー．

(72)【発明者】

【氏名】ナガマニ、サンデッシュ チャクラバルシィー スリーナス

【テーマコード（参考）】

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA16

4C206DA17

4C206DB13

4C206DB47

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZC37

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

【課題】本開示では、１つ以上のＵＣＤを処置するため、および／または１つ以上のＵＣＤにおける高アンモニア血症を予防するための、方法および組成物を提供する。
【解決手段】本開示の実施形態は、尿素サイクル異常症を処置する方法のためのある特定の製剤を含む。その方法は、ある特定の用量で存在し得る安息香酸塩およびフェニル酪酸塩を含む組成物であって、それらの構成要素をある特定の比で有する組成物を包含する。その安息香酸塩およびフェニル酪酸塩は、特定の実施形態において、尿素サイクル異常症の処置において相乗的に作用し得る。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１つ以上の尿素サイクル異常症について個体を処置する方法であって、
治療有効量の安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を投与する工程
を含み、
前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸はそれぞれ、２００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与される、方法。

【請求項2】

前記尿素サイクル異常症が、以下の疾患：
Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ欠損症（ＮＡＧＳ欠損症）、
カルバモイルリン酸シンターゼ１欠損症（ＣＰＳ１欠損症）、
オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（ＯＴＣ欠損症）、
オルニチン転位酵素（ＯＲＮＴ１）欠損症、
Ｉ型シトルリン血症（ＡＳＳ１欠損症）、
アルギニノコハク酸尿症（ＡＳＬ欠損症）、
アルギナーゼ欠損症（高アルギニン血症、ＡＲＧ１欠損症）、および／または
シトリン欠損症
のうちの１つ以上を包含する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸が、前記個体に経口的に投与される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸が、前記個体に１日１回、週１回、１週間に複数回、隔週または月１回投与される、請求項１、２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸が、食物および／もしくは飲料とともに、または食物および／もしくは飲料なしで、前記個体に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記安息香酸ナトリウムが、２０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸が、２０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

投与されるフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸の量が、モル：モルベースで、投与される安息香酸ナトリウムの量よりも多い、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸が、安息香酸ナトリウムとフェニル酪酸ナトリウムとの両方を含む単一の組成物として投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸が、別個の組成物として投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比が、モル：モルベースで、１：１またはそれを超える、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

投与されるフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸の量が、モル：モルベースで、投与される安息香酸ナトリウムの量より少ない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比が、モル：モルベースで、１：１またはそれ未満である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

窒素貯留に関連する医学的障害または薬物副作用を有する個体を処置する方法であって、前記方法は、
治療有効量の安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を投与する工程
を含み、
前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸はそれぞれ、２００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与される、方法。

【請求項15】

前記個体における前記障害が、肝性脳症（ＨＥ）、代謝障害、肝臓の血管バイパス、胆道閉鎖症および／または急性肝不全を含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記個体における前記代謝障害が、肝障害を含む、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記個体における窒素貯留に関連する薬物が、バルプロ酸、シクロホスファミドおよび／または５−ペンタン酸である、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

前記個体が、さらなる薬物または治療で処置される、請求項１または１４に記載の方法。

【請求項19】

前記さらなる薬物が、ＰＡＡ前駆体、欠乏アミノ酸の補給、グルタミン酸カルバミルおよび／またはアルギニン塩酸塩を含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記欠乏アミノ酸が、アルギニンおよび／またはシトルリンである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記治療が、ポンプ駆動型体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）血液透析、間欠的血液濾過法、間欠的血液透析、持続的腎代替療法および／または腹膜透析を含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項22】

前記個体における前記障害が、家族歴、理学的検査、生化学的アッセイおよび／または分子遺伝子検査によって特定される、請求項１または１４に記載の方法。

【請求項23】

前記生化学的アッセイが、血漿中アンモニア濃度の測定、血漿中アミノ酸の定量的解析、尿中オロチン酸濃度の測定および／または尿中アミノ酸の解析を含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記血漿中アミノ酸の定量的解析が、シトルリン、アルギニンおよび／またはオルニチンの解析である、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記遺伝子検査が、単一遺伝子に対する連続的検査、多遺伝子パネル、エクソームシーケンシングおよび／またはゲノムシーケンシングを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

１つ以上の尿素サイクル異常症について個体を処置する方法であって、
治療有効量の安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムを投与する工程
を含み、
前記安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムはそれぞれ、４００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与される、方法。

【請求項27】

安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を含む、組成物。

【請求項28】

安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸の量が各々、少なくとも２ｇである、請求項２７に記載の組成物。

【請求項29】

前記組成物が、固体、液体またはゲルである、請求項２７または２８に記載の組成物。

【請求項30】

前記組成物が、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、フィルム剤、徐放製剤、頬側組成物、トローチ剤、エリキシル剤、シロップ剤、オブラート剤またはそれらの組み合わせの形態である、請求項２７、２８または２９に記載の組成物。

【請求項31】

前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比が、モル：モルベースで、１：１またはそれを超える、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項32】

前記組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比が、モル：モルベースで、１：１またはそれ未満である、請求項２７〜３０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項33】

請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の組成物を含む、キット。

【請求項34】

（ａ）フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を含む組成物、および（ｂ）安息香酸ナトリウムを含む組成物を含む、キット。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本願は、２０１７年６月２８日出願の米国特許仮出願第６２／５２６，０５４号（その全体が参照により本明細書中に援用される）の優先権を主張する。
連邦支援の研究または開発に関する声明

【0002】

本発明は、ＵＳＤＡ−Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＳｅｒｖｉｃｅおよびＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓからそれぞれ授与された共同契約５８−３０９２−５−００１およびＲ０３ ＨＤ０７８４４７として政府支援によってなされた。政府は、本発明の一定の権利を有する。

【技術分野】

【0003】

本開示の実施形態は、少なくとも、細胞生物学、分子生物学、生理学および医学の分野を含む。

【背景技術】

【0004】

尿素サイクルは、食事性タンパク質および内因性タンパク質の分解に由来する廃棄窒素を処分するための、ヒトにおける主要経路である。５つの触媒酵素（ＣＰＳ１；ＯＴＣ；ＡＳＳ１；ＡＳＬ；およびＡＲＧ１）、補因子合成酵素（ＮＡＧＳ）および２つのトランスポーター（ＳＬＣ２５Ａ１５およびＳＬＣ２５Ａ１３）を含む尿素サイクルは、廃棄窒素がアンモニアおよびアスパラギン酸から尿素に転移するのを促進する（図２）。これらの酵素またはトランスポーターのうちの１つが欠けると、窒素を処分する能力の低下、ならびに組織中および血中へのアンモニアの蓄積（高アンモニア血症）を特徴とする先天性代謝異常の一群である尿素サイクル異常症（ＵＣＤ）が引き起こされる（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ ａｎｄ Ｈｏｒｗｉｃｈ，２００９）。高アンモニア血症は、重大な結果をもたらすことがあり、重篤である場合、知的障害、神経認知欠損、ならびに昏睡および死亡にすら至ることがある（Ｍｓａｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９８４；Ｍａｅｓｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。したがって、ＵＣＤの処置は、主に、高アンモニア血症の予防および処置に焦点が当てられる。

【0005】

窒素を処分するために代替経路を使用する窒素捕捉剤が、ＵＣＤにおける高アンモニア血症の予防および処置のための標準治療になっている（Ａｈ Ｍｅｗ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｂａｔｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，２００１）。長期間の管理の場合、安息香酸塩およびフェニル酪酸塩の経口製剤が、通常使用される代替経路治療である。安息香酸は、グリシンと結合して、馬尿酸（ＨＡ）を形成する。プロドラッグであるフェニル酪酸は、β−酸化によってフェニル酢酸（ＰＡＡ）に変換され、ＰＡＡは、グルタミンとコンジュゲートして、フェニルアセチルグルタミン（ＰＡＧＮ）を形成する（図３）。グルタミンは、グリシンにおける１つの窒素原子と比べて、２つの窒素原子を有するので、少なくとも理論上は、１モル対１モルに基づくと、フェニル酪酸の窒素捕捉の有効性は、安息香酸のそれの２倍であるはずである。しかしながら、インビボ有効性は、薬剤の吸収、活性な代謝産物への変換、およびアミノ酸とのコンジュゲートの有効性に左右される。安息香酸塩からＨＡへの変換は、６５％から実質的に１００％までに及ぶと推定されている（Ｍｉｔｃｈ ａｎｄ Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，１９８２；Ｓｉｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９８６）。同様に、フェニル酪酸からＰＡＧＮへの変換は、５０％から９０％超に及ぶ（Ｓｉｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９８６；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。したがって、フェニル酪酸の窒素捕捉の有効性が、実際に安息香酸よりも良いか否かは不明である。

【0006】

現在までのところ、ヒトの窒素排泄に対するフェニル酪酸塩および安息香酸塩のインビボ有効性の比較は、体系的に検討されてない。実際に、フェニル酪酸ナトリウムを用いて基本的な動態研究が行われるまで、どちらの薬剤も、ＵＣＤを有する個体において詳細な薬物動態研究は行われていなかった（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらに、非霊長類は、グリシンをフェニル酢酸とコンジュゲートするので、これらの薬剤の窒素捕捉能力を評価するための有用なモデルではなく、そのため、前臨床データすら無い（Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９７２；Ｊｏｎｅｓ，１９８２）。エビデンスは無いが、安息香酸塩に勝るフェニル酪酸塩の理論上の利点が、米国においてフェニル酪酸塩を優先的に使用する理由の１つとなる可能性が高い。フェニル酪酸塩は、安息香酸塩よりもはるかに高価であるので、このアプローチは、治療の経済的負担を増大させる（Ｃｅｄｅｒｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。それらの薬剤の直接比較、ならびに両薬剤による併用療法の有用性の探索は、対費用効果の高いＵＣＤの管理ストラテジーの考案において価値のあるものとなり得る。

【0007】

本開示は、ＵＣＤの有効な処置についての長年にわたる切実な要求に対する解決法を提供する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｂｒｕｓｉｌｏｗ ａｎｄ Ｈｏｒｗｉｃｈ，２００９

【非特許文献2】Ｍｓａｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９８４

【非特許文献3】Ｍａｅｓｔｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９

【非特許文献4】Ａｈ Ｍｅｗ ｅｔ ａｌ．，１９９３

【非特許文献5】Ｂａｔｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，２００１

【非特許文献6】Ｍｉｔｃｈ ａｎｄ Ｂｒｕｓｉｌｏｗ，１９８２

【非特許文献7】Ｓｉｍｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９８６

【非特許文献8】Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０

【非特許文献9】Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９７２

【非特許文献10】Ｊｏｎｅｓ，１９８２

【非特許文献11】Ｃｅｄｅｒｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０

【発明の概要】

【0009】

本開示の実施形態は、１つ以上のＵＣＤを処置するため、および／または１つ以上のＵＣＤにおける高アンモニア血症を予防するための、方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、それらの方法および組成物は、１つより多い化合物を有する、ＵＣＤを処置するための組成物を包含し、その複数の化合物は、インビボなどにおいて、相乗的に作用することもあるし、そうでないこともあるか、または相加的に作用することもあるし、そうでないこともある。それらの組成物は、具体的な実施形態において、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）および安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）を含み得るか、それらからなり得るか、またはそれらから本質的になり得る。ある特定の実施形態において、組成物中のフェニル酪酸ナトリウムおよび安息香酸ナトリウムの量は、ある特定の量であり、例えば、ある特定のレベルを超えない量、例えば、それぞれ２００ｍｇ／ｋｇ／日を超えない量である。

【0010】

１つの実施形態において、１つ以上の尿素サイクル異常症について個体を処置する方法が存在し、その方法は、治療有効量の安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を投与する工程を含み、ここで、その安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸はそれぞれ、２００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与される。尿素サイクル異常症は、以下の疾患：Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ欠損症（ＮＡＧＳ欠損症）、カルバモイルリン酸シンターゼ１欠損症（ＣＰＳ１欠損症）、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（ＯＴＣ欠損症）、オルニチン転位酵素（ＯＲＮＴ１）欠損症、Ｉ型シトルリン血症（ＡＳＳ１欠損症）、アルギニノコハク酸尿症（ＡＳＬ欠損症）、アルギナーゼ欠損症（高アルギニン血症、ＡＲＧ１欠損症）および／またはシトリン欠損症のうちの１つ以上を包含し得る。

【0011】

いくつかの場合において、安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸は、個体に経口的に投与される。安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸は、個体に１日１回、週１回、１週間に複数回、隔週または月１回投与され得、かつ／あるいは食物および／もしくは飲料とともに、または食物および／もしくは飲料なしで個体に投与され得る。具体的な場合において、安息香酸ナトリウムは、２０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与され、かつ／またはフェニル酪酸ナトリウムもしくはグリセロールフェニル酪酸は、２０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。投与されるフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸の量は、モル：モルベースで、投与される安息香酸ナトリウムの量よりも多いことがある。

【0012】

安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸は、安息香酸ナトリウムとフェニル酪酸ナトリウムとの両方を含む単一の組成物として投与され得る。安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸は、別個の組成物として投与され得る。具体的な実施形態において、組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比は、モル：モルベースで、１：１またはそれを超える。投与されるフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸の量は、モル：モルベースで、投与される安息香酸ナトリウムの量より少ないことがある。組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比は、具体的な実施形態において、モル：モルベースで、１：１またはそれ未満であり得る。

【0013】

いくつかの実施形態において、窒素貯留に関連する医学的障害または薬物副作用を有する個体を処置する方法が存在し、その方法は、治療有効量の安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を投与する工程を含み、ここで、その安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸はそれぞれ、２００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与される。その個体における障害は、肝性脳症（ＨＥ）、代謝障害、肝臓の血管バイパス、胆道閉鎖症および／または急性肝不全を含み得る。ある特定の実施形態において、個体における窒素貯留に関連する薬物は、バルプロ酸、シクロホスファミドおよび／または５−ペンタン酸である。その個体は、さらなる薬物または治療（例えば、ＰＡＡ前駆体、欠乏アミノ酸の補給、グルタミン酸カルバミルおよび／またはアルギニン塩酸塩を含むもの）で処置され得る。欠乏アミノ酸は、アルギニンおよび／またはシトルリンであり得る。ある特定の実施形態において、その治療は、ポンプ駆動型体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）血液透析、間欠的血液濾過法、間欠的血液透析、持続的腎代替療法および／または腹膜透析を含む。その個体における障害は、家族歴、理学的検査、生化学的アッセイ（例えば、血漿中アンモニア濃度の測定、血漿中アミノ酸の定量的解析（シトルリン、アルギニンおよび／またはオルニチンの解析）、尿中オロチン酸濃度の測定および／または尿中アミノ酸の解析を含むもの）および／または分子遺伝子検査（例えば、単一遺伝子に対する連続的検査（ｓｅｒｉａｌ ｓｉｎｇｌｅ−ｇｅｎｅ ｔｅｓｔｉｎｇ）、多遺伝子パネル、エクソームシーケンシングおよび／またはゲノムシーケンシング）によって特定され得る。

【0014】

１つの実施形態において、１つ以上の尿素サイクル異常症について個体を処置する方法が存在し、その方法は、治療有効量の安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムを投与する工程を含み、ここで、その安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムはそれぞれ、４００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与される。

【0015】

ある特定の実施形態では、安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を含む組成物が存在する。安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸の量はそれぞれ、少なくとも２ｇであり得る。その組成物は、固体、液体またはゲルであり得る。その組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、フィルム剤、徐放製剤、頬側組成物、トローチ剤、エリキシル剤、シロップ剤、オブラート剤またはそれらの組み合わせの形態であり得る。具体的な場合において、その組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比は、モル：モルベースで、１：１またはそれを超える。その組成物中のフェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸と安息香酸ナトリウムとの比は、モル：モルベースで、１：１またはそれ未満であり得る。

【0016】

本開示の実施形態は、本明細書中に包含される任意の組成物を含むキットを含む。具体的な場合において、そのキットは、（ａ）フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸を含む組成物、および（ｂ）安息香酸ナトリウムを含む組成物を含む。

【0017】

以下の詳細な説明がよりよく理解されるように、上記では、本開示の特徴および技術的利点をかなり広く概説した。さらなる特徴および利点は、本明細書中以後に記載され、本明細書中の請求項の主題を形成する。開示される概念および具体的な実施形態は、本構想と同じ目的を果たすために、他の構造を改変またはデザインするための基礎として容易に利用できることが当業者によって認識されるはずである。そのような等価な構成が、添付の請求項に示されているような趣旨および範囲から逸脱しないことも、当業者によって認識されるはずである。構成と実施方法の両方に関して本明細書中に開示される構想に特徴的であると考えられる新規の特徴は、さらなる目的および利点とともに、添付の図面と関連して考慮されるとき、以下の説明からよりよく理解されるだろう。しかしながら、各図面は、単に例証および説明の目的で提供されているのであって、本開示の限定の定義として意図されていないことが明確に理解されるべきである。

【0018】

本開示をより完全に理解するために、ここからは、添付の図面と併せて以下の説明に言及する。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、研究デザインおよび手順の一例を表している概略図である。３つすべての試験薬剤、すなわち、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、およびその用量の半値のフェニル酪酸塩と安息香酸塩との組み合わせを投与するように、すべての被験体をクロスオーバーさせた（Ｈ＆Ｐ−病歴および理学的検査；安全性臨床検査（Ｓａｆｅｔｙ ｌａｂｓ）−全血球計算値、総合代謝パネル、血漿中アンモニアおよび尿検査；^＊前の試験群の４日目の安全性臨床検査において異常が顕著であった場合、または前の処置群からのウォッシュアウト期間が２８日を超えた場合に限り、試験群２および３において安全性臨床検査を繰り返した）；

【0020】

【図2】図２は、尿素サイクルの模式図である。ＮＡＧＳ−Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ；ＣＰＳ１−カルバモイルリン酸シンターゼ１；ＯＴＣ−オルニチントランスカルバミラーゼ；ＡＳＳ１−アルギニノコハク酸シンターゼ１；ＡＳＬ−アルギニノコハク酸リアーゼ；ＡＲＧ１−アルギナーゼ１；Ｃｉｔｒｉｎ−ミトコンドリアのアスパラギン酸／グルタミン酸キャリア；ＯＲＮＴ１ミトコンドリアのオルニチントランスポーター

【0021】

【図3】図３は、窒素処分の別経路を示している。尿素形成が阻止されている状況では、アミノ酸コンジュゲートの排泄が、窒素処分の代替機構として働き得る。安息香酸およびフェニル酢酸は、それぞれグリシンおよびグルタミンにコンジュゲートされて、馬尿酸およびフェニルアセチルグルタミンを生成することができる。これらの薬剤によって捕捉される窒素原子は、灰色の円によって表されている。１分子の安息香酸は、１原子の窒素を捕捉するのに対して、１分子のフェニル酢酸（またはその前駆体であるフェニル酪酸）は、２原子の窒素を捕捉する。

【0022】

【図4】図４は、フェニル酪酸、安息香酸およびそれらのコンジュゲート生成物の血漿中濃度を示している。平均レベルおよび平均値の標準誤差が表されている。

【0023】

【図5】図５Ａ〜５Ｃは、薬物コンジュゲートとしての窒素排泄を示している。 図５Ａは、フェニル酪酸のコンジュゲート生成物（ＰＡＧＮ）および安息香酸のコンジュゲート生成物（ＨＡ）の２４時間の排泄を示す。ＮａＰＢ群およびＭＩＸ（ＮａＰＢ＋ＮａＢＺ）群において薬物コンジュゲートとして排泄された総窒素は、ＮａＢＺ群よりも多いが、しかしながら、ＮａＰＢ群とＭＩＸ群との間に差は無いことに注意されたい。 図５Ｂ コンジュゲート生成物として回収されたフェニル酪酸のパーセントは、より低用量をＭＩＸ群で使用したとき、ＮａＰＢ群と比べて高かった。安息香酸塩からＨＡへの変換についても、同様の傾向が明白だった。 図５Ｃ コンジュゲートの有効性、すなわち、使用された薬物の１単位あたりの排泄窒素のｍｇは、ＮＡＰＢ群およびＭＩＸ群において、ＮａＢＺ群と比べて高かった。^＊Ｐ＜０．０５。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本明細書において使用されるとき、「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味し得る。請求項において使用されるとき、単語「ａ」または「ａｎ」は、単語「〜を含む」と併せて使用されるとき、１つまたは１つより多いことを意味し得る。本明細書中で使用されるとき、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上のものを意味し得る。具体的な実施形態において、本発明の態様は、例えば、本発明の１つ以上の配列「から本質的になる」ことがあるか、または本発明の１つ以上の配列「からなる」ことがある。本発明のいくつかの実施形態は、本発明の１つ以上のエレメント、方法工程および／または方法からなり得るか、または本質的になり得る。本明細書中に記載される任意の方法または組成物は、本明細書中に記載される他の任意の方法または組成物に関して実行され得ることが企図される。

【0025】

本開示は、少なくとも安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）および／あるいは少なくともフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を使用する併用療法による尿素サイクル異常症の処置に関する方法および組成物に関する。その併用療法は、少なくともいくつかの点において、特定の濃度を使用する。特定の実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）と、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）との併用によって、処置方法のための化合物および組成物中の化合物のうちの少なくとも１つのレベルを低下させることが可能になる。

【0026】

安息香酸塩およびフェニル酪酸塩による別経路の治療法は、尿素サイクル異常症の管理において標準治療となった。これらの薬剤は、広く使用されているが、詳細な薬物動態研究および窒素排泄に対する有効性は、現在までのところ、体系的に研究されていない。本開示は、フェニル酪酸塩および安息香酸塩の薬物動態、ならびにフェニル酪酸塩、安息香酸塩およびそれら２つの薬剤の併用（ＭＩＸ群）の、窒素排泄に対する相対的な有効性を評価するための、ランダム化３群比較クロスオーバー研究を提供する。安定同位体を使用することによって、尿素の産生および食事由来の窒素の処分に対する薬剤の効果を評価した。フェニル酪酸塩と安息香酸塩の両方のＴ_ｍａｘは、同様であった（約１．５時間）。フェニルアセチルグルタミンのＴｍａｘは、馬尿酸より高かった（３．７対２．２時間；Ｐ＜０．００８）。単独処置として投与されたとき、フェニル酪酸塩および安息香酸塩に対するコンジュゲートの有効性（約６５％）は、同様であった（Ｐ＝０．５９）。しかしながら、驚くべきことに、ＭＩＸ群では、フェニル酪酸塩群（Ｐ＜０．０４４）および安息香酸塩群と比べて、より低用量が投与されたが、フェニル酪酸塩および安息香酸塩のコンジュゲートの有効性は、より高かった。フェニル酪酸塩処置およびＭＩＸ処置は、窒素のコンジュゲートおよび排泄において、安息香酸塩よりも有効であった。薬物コンジュゲートとしての窒素排泄は、フェニル酪酸塩群とＭＩＸ群との間で同様であった（３０．７対２９．８ｍｍｏｌ／２４時間；Ｐ＝ＱＱ）。組み合わせ療法の使用によって、１ＵＳＤあたりの排泄窒素のｍｇが、フェニル酪酸塩での３．７から、安息香酸塩とフェニル酪酸塩との併用での７．１に増加した。上で述べたように、フェニル酪酸塩は、２つの窒素を有するグルタミンとコンジュゲートする一方で、安息香酸塩は、１つの窒素しか有しないグリシンとコンジュゲートするので、フェニル酪酸塩群が、ＭＩＸ群よりも高いレベルの総窒素排泄をもたらすと予想されるにもかかわらず、尿素産生、尿中尿素窒素排泄または総窒素排泄に関して、処置群の間に差は無かった。したがって、フェニル酪酸塩群におけるフェニル酪酸塩の用量の５０％および安息香酸塩群における安息香酸塩の用量の５０％を含むＭＩＸ群は、フェニル酪酸塩群の総窒素排泄の７５％をもたらすと予測されるだろう。フェニル酪酸塩は、窒素のコンジュゲートおよび排泄において安息香酸塩よりも効果的であった。フェニル酪酸塩および安息香酸塩による組み合わせ療法は、コンジュゲートされる窒素の量を損なわずに処置コストのコストを有意に低下させる。本開示の実施形態において、尿素サイクル異常症におけるフェニル酪酸塩および安息香酸塩による組み合わせ療法は、より高用量のフェニル酪酸塩による単独療法と比べて、窒素排泄能力を損なわずに処置コストを低下させるために有用である。

【0027】

Ｉ． 本開示の組成物
本開示の実施形態は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含む組成物を含む。安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）が、同じ組成物として個体に投与されることもあるし、投与されないこともあることを考えると、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、同じ組成物実体に製剤化されることもあるし、製剤化されないこともある。しかしながら、特定の実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびナトリウムフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、同じ組成物内に含められる。

【0028】

具体的な実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の各々は、２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、４５０、５００、５５０または６００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与され、具体的な実施形態において、本組成物は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の各々を、単なる例として、１薬物あたり２０〜２００、２０〜１７５、２０〜１５０、２０〜１２５、２０〜１００、２０〜７５、２０〜５０、２０〜２５、４０〜２００、４０〜１７５、４０〜１５０、４０〜１２５、４０〜１００、４０〜８０、４０〜７５、４０〜５０、５０〜２００、５０〜１７５、５０〜１５０、５０〜１２５、５０〜１００、５０〜７５、５０〜６０、６０〜２００、６０〜１７５、６０〜１５０、６０〜１２５、６０〜１００、６０〜７５、８０〜２００、８０〜１７５、８０〜１５０、８０〜１２５、８０〜１２０、８０〜１００、８０〜９０、１００〜２００、１００〜１７５、１００〜１５０、１００〜１４０、１００〜１２５、１２０〜２００、１２０〜１７５、１２０〜１６０、１２０〜１５０、１４０〜２００、１４０〜１８０、１４０〜１７５、１４０〜１５０、１６０〜２００、１６０〜１７５または１８０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。いくつかの実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の各々は、１日あたり約１ｇ〜２０ｇ（例えば、１日あたり１〜５ｇ、１日あたり２〜７ｇ、１日あたり５〜１０ｇ、１日あたり７〜１５ｇまたは１日あたり１０〜２０ｇ）で投与される。代替の実施形態において、本組成物は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の各々を４００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になり、具体的な実施形態において、本組成物は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の各々を、２０〜６００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、例えば、２０〜６００、２０〜３００、２０〜２００、２０〜１００、５０〜４００、５０〜３００、５０〜２００、５０〜１００、１００〜４００、１００〜３００、１００〜２００、２００〜４００、２００〜４００、３００〜５００または４００〜６００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内であり得る。いくつかの実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）および／あるいはフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、小匙１杯あたり１〜５ｇ（例えば、小匙１杯あたり１〜２ｇ、小匙１杯あたり１．５〜３ｇ、小匙１杯あたり２〜４ｇまたは小匙１杯あたり３〜５ｇ）の活性成分を含む乾燥粉末として提供され得る。いくつかの実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）および／あるいはフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、０．５〜５ｇ／ｍＬ（例えば、０．５〜１．５ｇ／ｍＬ、１〜２ｇ／ｍＬ、１．５〜３ｇ／ｍＬ、２〜４ｇ／ｍＬまたは３〜５ｇ／ｍＬ）の活性成分を含む溶液または懸濁液として提供され得る。いくつかの実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）および／あるいはフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、５０〜１０００ｍｇ（例えば、５０〜２５０ｍｇ、１００〜５００ｍｇ、２００〜７５０ｍｇまたは５００〜１０００ｍｇ）の活性成分を含む、経口消費のための単位用量、例えば、錠剤として提供され得る。

【0029】

本開示のいくつかの態様において、本組成物は、ある特定の量以上の、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）と、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）との両方の用量を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。具体的な態様において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００ｍｇ／ｋｇ／日以上で投与される。

【0030】

フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）および安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）が、同じ組成物に存在するか否かを問わず、１用量で個体に投与されるフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の量は、１用量で個体に投与される安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）の量よりも多くてもよいし、多くなくてもよい。いくつかの場合において、それらは、等しいか、または実質的に等しい。フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）および安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）が、別個の組成物に存在するとき、それらは、実質的に同時に個体に投与されてもよいし、そうでなくてもよい。別々に提供されるとき、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）の前、それと同時、またはその後に、投与され得る。

【0031】

それらが同じ組成物中に存在するときを含む投与量として、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）と安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）との比は、任意の好適な量であってよい。具体的な実施形態において、組成物中のフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）と安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）との比は、モル：モルベースで、１：１；１．２５：１；１．５：１；１．７５：１；２：１；２．２５：１；２．５：１；２．７５：１；３：１；３．２５：１；３．５：１；３．７５：１；４：１（例えば、１：１〜２：１、１．５：１〜３：１、２：１〜４：１）などであるか、または約１：１；１．２５：１；１．５：１；１．７５：１；２：１；２．２５：１；２．５：１；２．７５：１；３：１；３．２５：１；３．５：１；３．７５：１；４：１（例えば、１：１〜２：１、１．５：１〜３：１、２：１〜４：１）などである。いくつかの場合において、組成物において、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の量は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）より少ない。例として、フェニル酪酸ナトリウムと安息香酸ナトリウムとの比は、モル：モルベースで、１：１；１：１．２５；１：１．５；１：１．７５；１：２；１：２．２５；１：２．５；１：２．７５；１：３；１：３．２５；１：３．５；１：３．７５；１：４であるか、または約１：１；１：１．２５；１：１．５；１：１．７５；１：２；１：２．２５；１：２．５；１：２．７５；１：３；１：３．２５；１：３．５；１：３．７５；１：４であるか、または１：＞４．０（例えば、１：１〜１：２、１：１．５〜１：３、１：２〜１：４）である。

【0032】

特定の態様において、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）および安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）の組成物は、室温において、固体、液体またはゲルの形態であり得る。組成物の形態は、任意の種類であってよく、それらとしては、例えば、少なくとも、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、フィルム剤、徐放製剤、頬側組成物、トローチ剤、エリキシル剤、シロップ剤、オブラート剤またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0033】

ＩＩ． 本開示の方法

【0034】

本開示の方法は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含む組成物による、任意の種類の１つ以上のＵＣＤの処置を提供する。安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）および／あるいはフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の濃度は、少なくともいくつかの場合において、ある具体的なレベルであり得る。その組成物は、特定の経路によって投与され得る。任意の人種または性別または年齢（乳児、小児、青年、成人）の任意の個体が、本開示の方法および組成物で処置され得るが、具体的な実施形態では、その個体は、小児であり得る。

【0035】

任意の尿素サイクル異常症が、本開示の方法および／または組成物で処置され得、その尿素サイクル異常症としては、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ欠損症（ＮＡＧＳ欠損症）、カルバモイルリン酸シンターゼ１欠損症（ＣＰＳ１欠損症）、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（ＯＴＣ欠損症）、オルニチン転位酵素（ＯＲＮＴ１）欠損症、Ｉ型シトルリン血症（ＡＳＳ１欠損症）、アルギニノコハク酸尿症（ＡＳＬ欠損症）、アルギナーゼ欠損症（高アルギニン血症、ＡＲＧ１欠損症）またはシトリン欠損症が例として挙げられる。尿素サイクル異常症を有する個体は、別の治療とともに、または別の治療なしで、本開示の組成物を提供され得る。その投与は、その個体に適した任意の経路による投与であり得るが、具体的な実施形態において、その組成物は、消化管を介して（少なくとも経口を含む）、または坐剤によって、または胃瘻造設術によって、または他の形態の経腸栄養デバイスによって、送達される。任意の投与経路によって、組成物は、１回または複数回、個体に投与され得る。複数回の投与が、個体に投与されるとき、その頻度は、任意の好適な種類であってよく、それらとしては、１日１回、１日１回超、１日おきに１回、１週間に複数回、週１回、隔週、月１回などが挙げられる。フェニル酪酸ナトリウムは、不快な味を有すると知られているので、いくつかの場合において、本組成物は、患者の服薬率を高めるために、例えば、調味料を有するように製剤化される。本組成物は、食物および／もしくは飲料とともに、または食物および／もしくは飲料なしで、個体に投与されてもよいし、そうでなくてもよい。

【0036】

特定の実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含む組成物はそれぞれ、１薬物あたり２０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０または６００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに超えずに投与され、具体的な実施形態において、その組成物は、単なる例として、１薬物あたり２０〜２００、２０〜１００、４０〜８０、６０〜１００、８０〜１２０、１００〜１４０、１２０〜１６０、１４０〜１８０、１６０〜２００または１８０〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で個体に投与される。ある特定の方法において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、尿素サイクル異常症の処置として、１薬物あたり１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５または２００ｍｇ／ｋｇ／日以上で投与される。特定の臨床実施形態において、尿素サイクル異常症を有する個体は、尿素サイクル異常症の少なくとも１つの症状を改善するために、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）とフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）との治療的に有効な組み合わせの１用量以上で処置される。安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の第２のまたはその後の用量は、それ以前の用量と比べて同じ量の安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）および／あるいはフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を有してもよいし、有しなくてもよい。

【0037】

いくつかの実施形態において、窒素貯留に関連する医学的障害または薬物副作用を有する個体を処置する方法が存在する（例えば、バルプロ酸、シクロホスファミドおよび／または５−ペンタン酸）。その医学的障害は、任意の種類であり得るが、具体的な実施形態において、その個体における障害としては、肝性脳症（ＨＥ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、癌、神経変性障害（例えば、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ））、代謝障害、鎌状赤血球症、単純ヘルペスウイルス感染、肝臓の血管バイパス、胆道閉鎖症および／または急性肝不全が挙げられる。代謝障害の例としては、メープルシロップ尿症（ＭＳＵＤ）、フェニルケトン尿症および／またはグルタル酸血症１型が挙げられる。その個体は、さらなる薬物または治療（例えば、ＰＡＡ前駆体、欠乏アミノ酸（例えば、アルギニンおよび／またはシトルリン）の補給、グルタミン酸カルバミルおよび／またはアルギニン塩酸塩）で処置されてもよいし、そうでなくてもよい。その治療は、ポンプ駆動型体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）血液透析、間欠的血液濾過法、間欠的血液透析、持続的腎代替療法および／または腹膜透析を含んでもよいし、含まなくてもよい。特定の実施形態において、その個体における障害は、家族歴、理学的検査、生化学的アッセイ（血漿中アンモニア濃度の測定、血漿中アミノ酸の定量的解析（例えば、シトルリン、アルギニンおよび／またはオルニチンの解析）、尿中オロチン酸濃度の測定および／または尿中アミノ酸の解析）、および／または分子遺伝子検査（例えば、単一遺伝子に対する連続的検査、多遺伝子パネル、エクソームシーケンシングおよび／またはゲノムシーケンシングを含む）によって特定される。具体的な実施形態において、治療有効量の組成物が、消化管を通じて投与され、その組成物は、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる。具体的な場合において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）はそれぞれ、２００、３００、４００、５００または６００ｍｇ／ｋｇ／日を超えずに投与され、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）は、個体において相乗的に作用し得る。

【0038】

タンパク質制限などの食事の管理は、個体の処置の一部であり得る。経口ラクツロース、ネオスポリン、マルチビタミン、カルシウムおよび／または抗酸化サプリメントが、追加的にまたは代替的に使用され得る。

【0039】

いくつかの実施形態において、本開示の方法は、１つ以上の尿素サイクル異常症を予防する方法（例えば、１つ以上の尿素サイクル異常症の発生を予防する方法、１つ以上の尿素サイクル異常症の発生を遅延させる方法、１つ以上の尿素サイクル異常症の重症度を低下させる方法など）を包含する。いくつかの場合において、本開示の組成物は、１つ以上の尿素サイクル異常症のリスクがある個体（例えば、１つ以上の尿素サイクル異常症に対する遺伝的素因が陽性と検査された個体、１つ以上の尿素サイクル異常症の家族歴（例えば、より高齢のきょうだいに尿素サイクル異常症が存在すること）など）に提供される。

【0040】

ＩＩＩ． 医薬品

【0041】

本開示の薬学的組成物は、薬学的に許容され得るキャリアに溶解または分散された、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる、有効量の１つ以上の組成物を含む。句「薬学的または薬理学的に許容され得る」とは、適切な場合に、動物、例えば、ヒトに投与されたとき、有害な反応、アレルギー性の反応または他の有害反応を生じさせない分子実体および組成物のことを指す。安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる少なくとも１つの組成物を含む薬学的組成物の調製は、参照により本明細書中に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，（２２ｎｄ ｅｄ．）ｅｄ．Ｌ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．，２０１３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）によって例証されているように、本開示に鑑みて当業者に公知である。さらに、動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマなど）への投与の場合、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓまたは別の規制当局が要求するような無菌性、発熱性、一般的安全性および純度の基準を満たし得ることが理解される。

【0042】

本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」には、当業者に公知であるように、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、色素、同様の材料およびそれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９（参照により本明細書中に援用される）を参照のこと）。任意の従来のキャリアが、活性成分と不適合である場合を除いて、治療的組成物または薬学的組成物においてそれを使用することが企図される。

【0043】

安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる組成物（あるいは安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）の別個の組成物）は、それが固体、液体またはエアロゾルの形態で投与されるのか、および注射のような投与経路の場合、それが滅菌される必要があるのかに応じて、種々のタイプのキャリアを含み得る。本開示の組成物は、静脈内に、皮内に、動脈内に、腹腔内に、病巣内に、頭蓋内に、関節内に、前立腺内に、胸膜内に、気管内に、鼻腔内に、硝子体内に、膣内に、直腸内に、局部的に、腫瘍内に、筋肉内に、腹腔内に、皮下に、結膜下に、小胞内に、粘膜に、心膜内に、臍内に、眼内に、経口的に、局部的に、局所的に、吸入（例えば、エアロゾル吸入）、注射、注入、持続注入、標的細胞を直接浸漬させる限局性灌流、カテーテルを介して、洗浄を介して、クリームとして、脂質組成物（例えば、リポソーム）として、または当業者に公知であるような他の方法もしくは前述のものの任意の組み合わせ（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎを参照のこと）によって、投与され得る。

【0044】

動物患者に投与される本開示の組成物の実際の投与量は、身体的および生理学的な因子（例えば、体重、症状の重症度、処置される疾患のタイプ、以前のまたは同時の治療的介入、患者の特発疾患および投与経路）によって決定され得る。いずれにしても、投与の責任を負う担当医が、組成物中の活性成分の濃度および個別の被験体に対する適切な用量を決定する。

【0045】

ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、例えば、少なくとも約０．１％の活性な化合物を含み得る。他の実施形態において、活性な化合物は、その単位の重量の約２％〜約７５％、または例えば約２５％〜約６０％およびその中の導き出せる任意の範囲を含み得る。他の非限定的な例において、ある用量は、１投与あたり約１マイクログラム／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重、約１０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約１００マイクログラム／ｋｇ／体重、約２００マイクログラム／ｋｇ／体重、約３５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５００マイクログラム／ｋｇ／体重、約１ミリグラム／ｋｇ／体重、約５ミリグラム／ｋｇ／体重、約１０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約１００ミリグラム／ｋｇ／体重、約２００ミリグラム／ｋｇ／体重、約３５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５００ミリグラム／ｋｇ／体重から約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重までまたはそれ以上、およびそれらの中の導き出せる任意の範囲を含み得る。本明細書中に列挙される数値から導き出せる範囲の非限定的な例において、上に記載された数値に基づいて、約５ｍｇ／ｋｇ／体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重〜約５００ミリグラム／ｋｇ／体重などの範囲が、投与され得る。

【0046】

いずれの場合においても、本組成物は、１つ以上の構成要素の酸化を遅らせるために様々な酸化防止剤を含み得る。さらに、微生物の作用の防止が、保存剤（例えば、パラベン（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない様々な抗菌剤および抗真菌剤）によってもたらされ得る。

【0047】

本組成物は、中性または塩の形態で組成物に製剤化され得る。薬学的に許容され得る塩には、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウムまたは水酸化第二鉄）；またはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンもしくはプロカインのような有機塩基から得られる塩が含まれる。

【0048】

本組成物が液体の形態である実施形態では、キャリアは、溶媒または分散媒であり得、それらとしては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、脂質（例えば、トリグリセリド、植物油、リポソーム）およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。例えば、レシチンなどのコーティングを使用すること；キャリア（例えば、液体ポリオールまたは脂質）への分散によって、必要とされる粒径を維持すること；界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を使用すること；またはそのような方法の組み合わせによって、適切な流動性が維持され得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖類、塩化ナトリウムまたはそれらの組み合わせ）を含めることが好ましい。

【0049】

他の実施形態において、点眼剤、点鼻液もしくは点鼻スプレー、エアロゾルまたは吸入剤が、本発明において使用され得る。そのような組成物は、通常、標的の組織タイプと適合するようにデザインされる。非限定的な例において、点鼻液は、通常、液滴またはスプレーとして鼻腔に投与されるようにデザインされた水溶液である。点鼻液は、正常な繊毛作用が維持されるように、多くの点において鼻汁と似るように調製される。したがって、好ましい実施形態において、水性の点鼻液は、通常、等張性であるか、または約５．５〜約６．５のｐＨを維持するようにわずかに緩衝される。さらに、眼科用調製物において使用される抗菌保存剤と同様の抗菌保存剤、薬物または適切な薬物安定剤が、必要に応じて、製剤に含められ得る。例えば、様々な市販の点鼻調製物が、公知であり、それらは、抗生物質または抗ヒスタミン剤などの薬物を含む。

【0050】

ある特定の実施形態において、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）およびフェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたはグリセロールフェニル酪酸）を含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になるは、経口摂取のような経路による投与のために調製される。これらの実施形態において、固体組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトシェルゼラチンカプセル）、徐放製剤、頬側組成物、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、オブラート剤またはそれらの組み合わせを含み得る。経口組成物は、食事の食物とともに直接取り込まれ得る。経口投与に対する好ましいキャリアは、不活性な希釈剤、同化できる食用キャリアまたはそれらの組み合わせを含む。本発明の他の態様において、経口組成物は、シロップ剤またはエリキシル剤として調製され得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、例えば、少なくとも１つの活性な作用物質、甘味剤、保存剤、香味剤、色素、保存剤またはそれらの組み合わせを含み得る。

【0051】

ある特定の実施形態において、経口組成物は、１つ以上の結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、香味剤およびそれらの組み合わせを含み得る。ある特定の実施形態において、組成物は、以下：結合剤（例えば、トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチンまたはそれらの組み合わせ）；賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムまたはそれらの組み合わせ）；崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸またはそれらの組み合わせ）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；甘味剤（例えば、スクロース、ラクトース、サッカリンまたはそれらの組み合わせ）；香味剤（例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、サクランボ調味料、オレンジ調味料など）；または前述のものの組み合わせのうちの１つ以上を含み得る。投薬単位形態が、カプセルであるとき、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体キャリアなどのキャリアを含み得る。他の様々な材料が、コーティングとして存在し得るか、または投薬単位の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされ得る。

【0052】

他の投与様式に適したさらなる製剤としては、坐剤が挙げられる。坐剤は、様々な重量および形状の固形剤形であり、通常、直腸、膣または尿道に挿入するように投薬される。挿入後、坐剤は、軟化するか、融解するか、またはその腔の体液に溶解する。一般に、坐剤の場合、従来のキャリアとしては、例えば、ポリアルキレングリコール、トリグリセリドまたはそれらの組み合わせが挙げられ得る。ある特定の実施形態において、坐剤は、例えば、活性成分を約０．５％〜約１０％、好ましくは、約１％〜約２％の範囲で含む混合物から形成され得る。

【0053】

滅菌された注射可能な溶液は、上で列挙された他の様々な成分を含む適切な溶媒に活性な化合物を必要量で組み込んだ後、必要に応じて、濾過滅菌することによって、調製される。一般に、滅菌された様々な活性成分を、基本的な分散媒および／または他の成分を含む滅菌されたビヒクルに組み込むことによって、分散液が調製される。滅菌された注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンを調製するための滅菌された粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥法または凍結乾燥法であり、これらの方法は、予め濾過滅菌された液体媒質から、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす。その液体媒質は、必要であれば、適切に緩衝されるべきであり、まず注射の前に、液体希釈剤を、十分な食塩水またはグルコースを用いて等張にする。直接注射するための高度に濃縮された組成物の調製も企図され、ここで、ＤＭＳＯを溶媒として使用することが想定されることにより、極めて迅速な浸透がもたらされ、高濃度の活性な作用物質が小領域に送達される。

【0054】

本組成物は、製造および貯蔵の条件下において安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の混入作用から保護されていなければならない。エンドトキシン混入は、安全なレベル、例えば、０．５ｎｇ／ｍｇタンパク質未満のレベルで最小に維持されるべきであることが認識される。

【0055】

特定の実施形態において、吸収を遅延させる作用物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンまたはそれらの組み合わせ）の組成物の使用によって、注射可能な組成物の長期の吸収がもたらされ得る。

【0056】

ＩＶ． キット

【0057】

本明細書中に記載されるいずれの組成物も、キットに含められ得る。非限定的な例において、安息香酸ナトリウムおよびフェニル酪酸ナトリウムを含むか、それらからなるか、またはそれらから本質的になる組成物（または安息香酸ナトリウムとフェニル酪酸ナトリウムとの別個の組成物）が、キットに含められ得る。したがって、キットは、１つ以上の組成物を好適な容器手段の中に含む。いくつかの実施形態において、キットは、（ａ）フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたは酪酸グリセロール）を含む組成物、および（ｂ）安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）を含む組成物を含む。

【0058】

キットの構成要素は、水性媒質中の状態で、または凍結乾燥された形態で、包装され得る。キットの容器手段としては、一般に、構成要素が入れられ得る、好ましくは、適切に等分され得る、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の容器手段が挙げられる。１つより多い構成要素がキットに存在する場合、そのキットは、一般に、そのさらなる構成要素が別々に入れられ得る、第２、第３または他のさらなる容器も含む。しかしながら、構成要素の様々な組み合わせが、１つのバイアルに含められてもよい。本開示のキットはまた、通常、組成物を含めるための手段および他の任意の試薬容器を、商業販売のために厳重に閉じ込められた状態で含む。そのような容器としては、所望のバイアルが保持される、インジェクション成形またはブロー成形されたプラスチック容器が挙げられ得る。

【0059】

キットの構成要素が、１つおよび／またはそれ以上の溶液中に提供されるとき、その溶液は、水溶液であり、滅菌された水溶液が特に好ましい。本組成物は、注射可能な組成物にも製剤化され得る。いずれの場合においても、容器手段自体が、シリンジ、ピペット、および／または他の同様の装置であってよく、そこから、製剤が、身体の感染領域に適用され得、動物に注射され得、かつ／またはキットの他の構成要素にさらに適用され得、かつ／もしくはキットの他の構成要素と混合され得る。いくつかの実施形態において、キットは、少なくとも２つの容器を含み、一方の容器が、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたは酪酸グリセロール）を溶液として含み、もう一方の容器が、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）を溶液として含む。いくつかの実施形態において、キットは、少なくとも２つの容器を含み、一方の容器が、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたは酪酸グリセロール）を溶液として含み、もう一方の容器が、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）を乾燥粉末として含む。

【0060】

しかしながら、キットの構成要素は、乾燥粉末として提供されてもよい。試薬および／または構成要素が、乾燥粉末として提供されるとき、その粉末は、好適な溶媒を加えることによって再構成され得る。その溶媒も、別の容器手段の中に提供され得ることが想定される。いくつかの実施形態において、キットは、少なくとも２つの容器を含み、一方の容器が、フェニル酪酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、フェニル酪酸ナトリウムまたは酪酸グリセロール）を乾燥粉末として含み、もう一方の容器が、安息香酸またはその薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグ（例えば、安息香酸ナトリウム）を乾燥粉末として含む。

【実施例】

【0061】

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含められる。以下の実施例に開示されている手法は、本発明の実施において十分に機能すると本発明者が発見した手法であり、ゆえに、それを実施するための好ましい様式を構成するとみなされ得ることが、当業者によって認識されるはずである。しかしながら、当業者は、本開示に鑑みて、開示される具体的な実施形態において多くの変更を行うことができること、およびなおも本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得ることができることを認識するはずである。
実施例１
材料および方法の例

【0062】

すべての参加者からインフォームドコンセントを得た。成人健常志願者（１８歳以上）を募集した。以下を有する個体は、本研究から除外した：１）食事性蛋白不耐症の病歴、２）肝疾患の病歴、３）規定食に従うことができないか、または同位体注入を受けることができない、４）高アンモニア血症（＞１００μｍｏｌ／Ｌの血漿中アンモニアと定義される）の病歴の記録、５）Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ．４．０（ＣＴＣＡＥ）に記載のグレード３またはそれ以上の臨床上の異常または検査所見の異常、および６）ＣＴＣＡＥが網羅しないが、研究者の所見において重篤な症状を構成する任意の症状。妊娠中または授乳中の女性は、登録されなかった。

【0063】

研究デザイン

【0064】

本研究は、ランダム化３群比較クロスオーバー研究であった。各群は、４日間の期間で完了し、任意の２つの処置群の間に、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間をもうけた（図１）。処置の順序を非盲検様式でランダム化した。使用した薬剤の処置および用量は、以下のとおりであった：１）ＮａＰＢ群：フェニル酪酸塩７．１５ｇ・ｍ^−２体表面積（ＢＳＡ）・日^−１；最高用量、２０ｇ・日^−１、２）ＮａＢｚ群：安息香酸塩５．５ｇ・ｍ^−２ＢＳＡ・日^−１；最高用量、１２ｇ・日^−１、および３）ＭＩＸ群：フェニル酪酸塩および安息香酸塩、それぞれ３．５７５および２．７５ｇ・ｍ^−２ＢＳＡ・日^−１（ＮａＰＢ群およびＮａＢｚ群において使用された用量の半分）。これらの処置は、等モル量の薬物を提供するようにデザインされ、総１日量を、等しい３分割量で投与した。本研究において使用された薬剤の用量は、成人のＵＣＤの管理において使用される典型的な用量の代表である（Ｈａｂｅｒｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

【0065】

試験群１の１日目に、詳細な病歴の再調査および理学的検査を行った。全血球計算値、総合代謝パネル、血漿中アンモニアおよび尿検査（安全性臨床検査（ｓａｆｅｔｙ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ））を行った。すべての女性に対して尿妊娠検査を行った。０．８ｇ・ｋｇ^−１・日^−１のタンパク質および３２ｋｃａｌ・ｋｇ^−１・日^−１が提供されるようにＣＮＲＣにおいて調製された食事を、次の３日間にわたって与えた。標準化されたタンパク質およびカロリー摂取によって、３群間での窒素排泄の比較が可能になった。被験体を所定の処置順序にランダム化し、第１の用量の適切な薬剤を監督下で投与した。被験体は、３日間にわたって試験薬を食事とともに服用した（０８：００の朝食；１３：００の昼食；１９：００の夕食）（図１）。本発明者らは、少なくともフェニル酪酸塩の場合、個体が３日間にわたる薬物治療中であるとき、未処置被験体における単回投与と薬物動態が異なることを以前に示したので（Ｄａｒｍａｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｍａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）、試験薬に対する代謝的適応を可能にするために、３日間の処置期間を選択した。前日からの代謝産物コンジュゲートによる４日目の解析の干渉を防ぐために、３日目に被験体は、１９：００における薬剤投与を省いた。４日目に、血漿中のアミノ酸および尿素の濃度、バックグラウンド同位体濃縮、基礎代謝プロファイル、全血球計算値、ならびにフェニル酪酸、安息香酸、ＰＡＧＮおよびＨＡの血漿中濃度の測定のために、空腹時血液サンプルを得た。尿素、フェニル酪酸、安息香酸、ＰＡＧＮおよびＨＡの計測のために、尿を回収した。０時間において、タンパク質の１日の栄養所要量の半分（０．４ｇ・ｋｇ^−１）を含む試験食を、市販の流動食代替品（Ｅｎｓｕｒｅ Ｐｌｕｓ，Ａｂｂｏｔｔ，Ａｂｂｏｔ Ｐａｒｋ，ＩＬ）および^１５Ｎ標識スピルリナ（４０ｍｇ・ｋｇ^−１；ＩＳＯＴＥＣ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ，ＯＨ）によって提供した。スピルリナは、約５０％の純タンパク質およびすべての必須アミノ酸を含むシアノバクテリア由来のタンパク質の自然源である（Ｂｅｃｋｅｒ，２００７）。４０ｍｇ・ｋｇ^−１という用量の標識された^１５Ｎ標識スピルリナが、約５モルパーセント過剰な食事性濃縮をもたらすと推定された。約１０分で摂取された朝食に続いて、ある用量の試験薬および静脈内ボーラス用量の尿素トレーサーである［^１３Ｃ^１８Ｏ］尿素（６ｍｍｏｌ／被験体；ＩＳＯＴＥＣ，Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ，ＯＨ）を投与した。薬物およびそれらのコンジュゲート生成物、ならびにアミノ酸および尿素の濃度および同位体濃縮を測定するための血液サンプルを、最初の４時間にわたって３０分ごとに、次いで、４時間後から８時間後までは１時間ごとに回収した（図１）。８時間の入院期間中、２時間のバッチ期間で４回、尿を回収した。次いで、被験体を退院させ、次の１６時間にわたって、合計２４時間の回収期間にわたって、自宅で採尿を続けた。試験群２および３に対する手順は、群１において行われた手順と同一であった。

【0066】

サンプル解析

【0067】

血漿中および尿中の薬物およびそれらのコンジュゲート生成物ならびに尿素およびアミノ酸を、質量分析によって測定し、標識された内部標準の希釈度に基づいて定量化した。総尿中窒素を、ミクロケルダール法を用いて測定した。

【0068】

血漿中および尿中のフェニル酪酸、ＰＡＡおよび安息香酸を、ＮＣＩ−ＧＣ−ＭＳによって、それらのペンタフルオロベンジル誘導体として測定した；［^２Ｈ_５］安息香酸（９９．２％Ｄ）および［^２Ｈ_１１］４−フェニル酪酸（Ｃ／Ｄ／Ｎ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を内部標準として使用した。誘導体化されていないＰＡＧＮおよびＨＡを、ＨＥＳＩ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって計測した；［^２Ｈ_５］ＰＡＧＮおよび［^２Ｈ_５］ＨＡ（Ｃ／Ｄ／Ｎ Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）を内部標準として使用した。

【0069】

血漿中アミノ酸の濃度および濃縮を、ＨＥＳＩ ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。無細胞Ｕ−［^１３Ｃ^１５Ｎ］アミノ酸混合物を内部標準として使用した。総尿中窒素を、ミクロケルダール法を用いて測定した。

【0070】

血漿中および尿中の尿素の濃縮および濃度を、以前に公開されたように（Ｂｅｙｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，１９９４）、ＥＩ ＧＣ−ＭＳを用いて計測した。

【0071】

計算

【0072】

薬物動態パラメータ、薬物およびそれらのコンジュゲート生成物の濃度がピークに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、および薬物経口摂取後の８時間の曲線下面積（ＡＵＣ_０−８）を、以前に公開された方法（Ｕｒｓｏ ｅｔ ａｌ．，２００２）を用いて測定した。尿素産生を、双指数関数モデルを［^１３Ｃ^１８Ｏ］尿素濃縮データ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ ａｎｄ Ｄｏｗｎｅｙ，１９８４；Ｍａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２００６）に当てはめた後、ノンコンパートメント解析によって測定した。

【0073】

薬物によってコンジュゲートされた窒素の総量を、２４時間の尿の重量と、目的の代謝産物の濃度と、その代謝産物の窒素含有量とを乗算することによって計算した。ＰＡＧＮおよびＨＡは、それぞれフェニル酪酸塩または安息香酸塩を投与されていない処置群の被験体の尿中に検出された。したがって、これらのバックグラウンド値を、フェニル酪酸塩および安息香酸塩による処置中に得られた値から減算した。コンジュゲートされた窒素の総量は、試験食の総窒素含有量で除算することによって、試験食に対する割合として表現された。食事性窒素のコンジュゲートは、コンジュゲートされた窒素の総量にそれぞれの^１５Ｎ濃縮を乗算することによって、コンジュゲートされた^１５Ｎの量として計算された。ＰＡＧＮの場合、アミノ基およびアミド基の標識を考慮に入れた。

【0074】

薬物とその効果との技術的関係性である薬物コンジュゲートの有効性（Ｍａｃｋｅｎｚｉｅ ａｎｄ Ｄｉｘｏｎ，１９９５）を、コンジュゲートされた窒素の量を、提供された薬物の量で除算することによって求めた（モルおよびグラムベースで）。

【0075】

統計解析

【0076】

ＳＡＳ（ｖ．９．４；ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）のｐｒｏｃ ｍｉｘｅｄの手順を使用し、被験体をランダム変数として用いて、データを解析した。ゆえに、比較は、被験体内で行われた。特定の処置群に対して統計学的に有意な効果が観察された場合（Ｐ＜０．０５）、複数の対ごとの比較のために、事後的なテューキーの手順を行った。データは、平均値±ＳＥＭとして表現される。
実施例２
健常志願者における窒素排泄および尿素形成に対するフェニル酪酸塩および安息香酸塩の有効性の比較

【0077】

結果

【0078】

７人の個体（男性５人、女性２人）を登録した。人口統計的特性および処置順序を表１Ａに概説する。

【0079】

【表1】

【0080】

ＮａＰＢ−フェニル酪酸塩群；ＮａＢｚ−安息香酸塩群；ＭＩＸ−フェニル酪酸塩と安息香酸塩との併用

【0081】

フェニル酪酸塩、安息香酸塩およびそれらのコンジュゲート生成物の薬物動態

【0082】

３日間の処置適応の後、４日目に、単回の薬物投与後に薬物動態を測定した（表１Ｂ、図）。フェニル酪酸および安息香酸のＴｍａｘは、それらの薬物が単独で投与されるのか、または併用して投与されるのかを問わず、異ならなかった（Ｐ＞０．２８）。ＰＡＡのＴｍａｘは、フェニル酪酸塩のＴｍａｘより大きく（Ｐ＜０．００１）、ＭＩＸ群と比べてＮａＰＢ群においてより大きい傾向があった（Ｐ＝０．０８６）。予想されたとおり、ＭＩＸ群における半分の用量と比べて、薬物が単独で投与されたとき、ＣｍａｘおよびＡＵＣ_０−８は、大きかった。被験体が、ＮａＰＢ群であるとき、フェニル酪酸およびＰＡＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ_０−８は、ＭＩＸ群よりも約２〜３倍大きかった。被験体が、ＮａＢｚ群であるとき、安息香酸塩のＣｍａｘおよびＡＵＣ_０−８は、ＭＩＸ群よりも約４〜５倍大きかった。

【0083】

コンジュゲート生成物の場合、ＰＡＧＮのＴｍａｘは、ＨＡよりも大きかった（Ｐ＜０．０１）。ＰＡＧＮの場合、ＮａＰＢ群とＭＩＸ群との間にＴｍａｘの差は観察されなかった（Ｐ＝０．１０４）。しかしながら、馬尿酸のＴｍａｘは、ＮａＢｚ群において、ＭＩＸ群よりも大きかった（Ｐ＜０．００８）。予想されたとおり、ＰＡＧＮおよびＨＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ_０−８は、ＮａＰＢ群およびＮａＢｚ群においてフェニル酪酸塩および安息香酸塩が単独で投与されたとき、ＭＩＸ群と比べて高かった（Ｐ＜０．０１４）（表１Ｂ、図４）。同様のパターンが、^１５Ｎ標識試験食の経口摂取に起因する、^１５Ｎ標識されたグルタミンおよびグリシンによる薬物のコンジュゲートについても検出された。

【0084】

【表2】

【0085】

値は、平均値および（平均値の標準誤差）を表している。ＰＫ／ＰＤ−薬物動態／薬力学；Ｃｍａｘ−最高血漿中濃度；Ｔｍａｘ−Ｃｍａｘに達するまでの時間；ＡＵＣ_０−８−時間０（投与前）から８時間後までの曲線下面積；ＰＢ−フェニル酪酸；ＰＡＡ−フェニル酢酸；Ｂｚ−安息香酸；ＰＡＧＮ−フェニルアセチグルタミン；ＨＡ−馬尿酸

【0086】

^ａ区域内の値は、Ｐ＜０．０５で異なる

【0087】

フェニル酪酸対ｂｚおよびコンジュゲートＴｍａｘ

【0088】

フェニル酪酸、安息香酸およびそれらのコンジュゲート生成物の尿中排泄

【0089】

フェニル酪酸、ＰＡＡおよび安息香酸の尿中排泄は、無視できる程度だった（表２）。フェニル酪酸塩および安息香酸塩がそれぞれ投与されなかったときでさえ、尿は、平均して０．８ｍｍｏｌ／ｄのＰＡＧＮおよび２．１ｍｍｏｌ／ｄのＨＡを含んだ。これらのバックグラウンド値に合わせて調整した後、コンジュゲートの有効性、すなわち、２４時間の尿中にＰＡＧＮとして回収されたフェニル酪酸の用量に対するパーセントおよびＨＡとして回収された安息香酸の用量に対するパーセントを求めた。単独処置として投与されたとき、コンジュゲートの有効性（約６５％）は、フェニル酪酸塩および安息香酸塩で同様であった（Ｐ＝０．５９）。しかしながら、フェニル酪酸塩のコンジュゲート有効性は、ＭＩＸ群において投与されたより低い用量を用いたとき、ＮａＰＢ群と比べて高かった（Ｐ＜０．０４４）。同様の傾向が、安息香酸塩についても観察された（Ｐ＝０．０５８）。処置の効果（Ｐ＜０．００４）は、コンジュゲート生成物として排泄された窒素の総量に対して観察された。ＮａＰＢ処置およびＭＩＸ処置は、窒素のコンジュゲートおよび排泄において、ＮａＢＺ処置よりも効果的だった（表２；図５）。窒素のコンジュゲートおよび排泄の有効性は、それが、１モルあたりに基づいて表現されるのか（Ｐ＜０．００４）または１グラムあたりに基づいて表現されるのか（Ｐ＝０．０３２）に関係なく、ＮａＰＢ群およびＭＩＸ群について、ＮａＢＺ群と比べて高かった（表２；図５）。しかしながら、薬物コンジュゲートとしての窒素排泄は、ＮａＰＢ群とＭＩＸ群との間で同様であり、これは、組み合わせ療法が、ＮａＰＢによる治療と同程度に効果的であり得るという事実を示唆している。これは、驚くべきことである。なぜなら、ＮａＰＢは、２つの窒素原子を有するグルタミンをコンジュゲートする一方で、安息香酸塩は、１つの窒素しか有しないグリシンをコンジュゲートするので、モルベースで、ＭＩＸ群が、ＮａＰＢ群の７５％の窒素排泄しかもたらさないと予想されるからである。さらに、資源活用の観点から、これは、治療コストを半分に削減し得る。フェニル酪酸塩（ＵＳＤ２４．７／ｇ）および安息香酸塩（ＵＳＤ０．０３／ｇ）の推定平均コストを用いると、組み合わせ療法を使用することによって、１ＵＳＤあたり排泄される窒素のｍｇが、フェニル酪酸塩での３．７から、安息香酸塩とフェニル酪酸塩との併用での７．１に増加し得る。安息香酸塩による処置の場合、１ＵＳＤあたり２４４５．４ｍｇの窒素が排泄された。最後に、フェニル酪酸塩および安息香酸塩のコンジュゲート生成物における^１５Ｎの排泄について、処置の差は無かった（Ｐ＝０．１９）。

【0090】

【表3】

【0091】

３群比較の場合、ある列内で共通の上付き文字を有しない値は、Ｐ＜０．０５で異なる。

【0092】

血漿中アミノ酸に対する安息香酸塩およびフェニル酪酸塩の効果

【0093】

グルタミンおよびグリシンのＡＵＣ_０−８に対しては、処置の効果が無かった（Ｐ＞０．１３）。しかしながら、ロイシンのＡＵＣ_０−８に対しては処置の効果が検出されたが（Ｐ＜０．０１）、処置にフェニル酪酸塩を含めたことに対応して低下した（Ｐ＝０．０３２）。これは、解析された他の分枝鎖アミノ酸および他のアミノ酸に対しては明らかでなかった。この例外は、トリプトファンであり、強い処置効果（Ｐ＜０．００１）、およびフェニル酪酸塩に応答したＡＵＣ_０−８の減少（Ｐ＜０．００１）を示した。^１５Ｎで標識された試験食の経口摂取によって、すべての血漿中アミノ酸の^１５Ｎ濃縮がもたらされ、その濃縮は、およそ３〜４時間後にピークに達した（データ示さず）。試験食摂取の８時間後でも、実質的な^１５Ｎアミノ酸濃縮が観察された（データ示さず）。

【0094】

尿素代謝および総尿中窒素排泄に対するフェニル酪酸塩および安息香酸塩の効果

【0095】

３つの処置群のいずれにおいても、血漿中尿素濃度（Ｐ＝０．１６）および尿素産生（Ｐ＝０．８０）に対して処置の効果は無かった（表３）。同様に、全窒素（Ｐ＝０．６７）または尿素−窒素排泄（Ｐ＝０．７４）に対しても、処置の効果は無かった。総尿中窒素排泄は、食事性窒素の約６７％を占め、尿中尿素窒素は、総尿中窒素の約６５．５％を占めた。同様に、尿素^１５Ｎ排泄に対しても、処置の効果は無かった（Ｐ＝０．９４）。平均して、尿素排泄は、試験食の窒素の約１５％を占めた（表３）。

【0096】

【表4】

【0097】

ＰＵＮ−血漿中尿素窒素

【0098】

ある特定の実施形態の意義

【0099】

１９８０年代初頭に、Ｓａｕｌ ＢｒｕｓｉｌｏｗおよびＭａｒｋ Ｂａｔｓｈａｗは、窒素を処分するための代替経路を誘発する際に、安息香酸塩およびフェニル酢酸塩の有用性を予期せず発見した（Ｂｒｕｓｉｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９７９；Ｂｒｕｓｉｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９８０；Ｂａｔｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，１９８２）。現在、フェニル酪酸塩および安息香酸塩は、ＵＣＤの長期間の管理において広く使用されている。安息香酸塩は、一般的な化合物として入手可能であり、食品保存剤として広く使用されているのに対して、フェニル酪酸塩の生成は、限定的であり、現在、米国において入手可能な一般的な形態は存在しない。過去２０年間で、窒素捕捉剤が、ＵＣＤを有する個体の処置において標準治療となり、それらの使用は、患者の生存時間の延長に少なくとも部分的に寄与してきた（Ｂａｔｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｅｎｎｓ，２０１０）。しかしながら、処置コストおよび薬剤入手は、理想からほど遠い（Ｃｅｄｅｒｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。薬剤を入手できる患者において、丸薬の数の増加ならびに高用量の投薬に伴う副作用および処置コストの増大は、服薬率に影響し得る（Ｓｈｃｈｅｌｏｃｈｋｏｖ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。したがって、窒素捕捉剤の相対的な有効性を理解すること、および組み合わせ療法を探索することが、ＵＣＤを処置するための、手頃な価格の有効な処置レジメンを考案する際の重要な第一歩であり得る。

【0100】

本研究において、本発明者らは、窒素をコンジュゲートし、排泄するフェニル酪酸の有効性が、安息香酸のそれよりも大きいことを実証した。しかしながら、予想されたとおり、それらの薬物は、それらの標的アミノ酸と完全にコンジュゲートせず、各薬物の最高用量における、薬物とそのアミノ酸とのコンジュゲートの有効性は、約６５％であった。興味深いことに、ＭＩＸ群においてより低用量のフェニル酪酸塩および安息香酸塩を用いたとき、コンジュゲートの有効性がより大きかった。この観察結果に対して考えられる理由は、それらの薬物の薬物動態において線形性が欠けていたことであった。一次速度式の仮定の下では、薬物の用量を２倍にすると、ＣｍａｘおよびＡＵＣが２倍になるはずである。しかしながら、フェニル酪酸、ＰＡＡおよび安息香酸のＣｍａｘおよびＡＵＣは、ＭＩＸ群におけるこれらの用量の半分と比べて、フェニル酪酸塩および安息香酸塩が単独処置として投与されたときの予想よりも有意に大きかった。さらに、フェニル酪酸塩と安息香酸塩とは、異なるアミノ酸をコンジュゲートするので、ＭＩＸ処置によるコンジュゲートのより高い有効性は、基質アミノ酸の利用可能性に起因し得る。本研究の重要な知見は、安息香酸塩およびフェニル酪酸塩を用いる併用療法が、より高用量のフェニル酪酸塩と同程度に有効であり得るということである。その低コストに起因して、ＭＩＸ群に安息香酸塩を含めることによって、コンジュゲートされ、排泄される窒素１単位あたりのコストが、処置の有効性を下げることなく、ＮａＰＢ群と比べて実質的に半減した。

【0101】

食事性アミノ酸の流入は、食事のおよそ３〜４時間後にピークに達し（Ｇａｕｄｉｃｈｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｂｏｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）、このことは、^１５Ｎ標識試験食を用いた本発明者らの観察結果と一致する。上記の薬物は、試験食とともに提供されたので、フェニル酪酸塩のより高い有効性は、少なくとも部分的に、その薬物動態と、タンパク質およびアミノ酸の消化、吸収および代謝の動態とがより合致したことにも起因し得る。しかしながら、本発明者らは、薬物間または処置間における^１５Ｎのコンジュゲートおよび排泄の差を検出できなかった。フェニル酪酸塩を投与されたコントロール被験体における本発明者らの以前の研究と同様に、尿素産生、^１５Ｎ尿素窒素および総窒素尿中排泄に処置の差は無かった（Ｍａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ）。安息香酸塩は、保存剤として食品に広く存在するので、安息香酸塩を投与されていない被験体の尿中にＨＡが見られることは、驚くべきことではない。しかしながら、ＰＡＧＮも、フェニル酪酸塩を投与されていない被験体の尿中に存在した。おそらく、フェニルアラニンの処分のマイナーな経路によって産生される内因性のＰＡＡが、この代謝産物が尿中に出現することに関与したのだろう。いずれにしても、今後の研究において薬物コンジュゲートの効率を測定するとき、これらの２つの代謝産物の基礎レベルを考慮に入れる必要がある。

【0102】

本研究の限界は、健常な被験体において行われたことである。ＵＣＤの管理における主な目標は、アンモニア血症の管理である（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）ので、血漿中アンモニア濃度に対するこれらの薬物の効果は、それらの治療機能の中心をなす。健常な被験体ではアンモニア血症が十分に制御されているという事実に起因して、このエンドポイントを評価しなかった。フェニル酪酸の代謝に関する以前の研究は、絶食した薬物未処置の個体（Ｄａｒｍａｕｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｃｏｍｔｅ ｅｔ ａｌ．，２００２）または低頻度の食事を与えられた代謝的に適応された被験体（Ｍａｒｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ）において行われた。本研究の強みは、３日間の適応期間の後に食事と同時に薬物を調べたことであり、これは、ＵＣＤを有する個体の管理における臨床上のシナリオに十分相当する。本研究のさらなる強みは、食事性窒素のコンジュゲートおよび排泄を測定するために^１５Ｎスピルリナを使用したこと、およびゆえに、窒素処分の代替経路が誘発されたときの外来性窒素の運命を初めて明らかにしたことであった。

【0103】

まとめると、モルベースで、フェニル酪酸塩が、窒素のコンジュゲートおよび処分において安息香酸塩よりも有効であった。両方の薬物を含めることによって、コンジュゲートされる窒素の量を損なわずに、処置コストが低下した。それら２つの薬物間に見られた薬物動態の差は、薬物コンジュゲートの有効性を最大にし、同時にその治療の対費用効果を高める、対費用効果の高い管理ストラテジーを考案するために利用され得る。

【0104】

参考文献
本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、本発明が関係する当業者のレベルを示している。すべての特許および刊行物は、あたかも個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に援用される。

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【0134】

本開示およびその利点を詳細に説明してきたが、添付の請求項によって定義されるような構想の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、置換および改変が、本明細書中で行われ得ることが理解されるはずである。さらに、本願の範囲は、本明細書に記載されているプロセス、装置、製造物、組成物、手段、方法および工程の特定の実施形態に限定されないと意図されている。当業者が、本開示から容易に認識するように、本明細書中に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を発揮するかまたは実質的に同じ結果を達成する、現在既存のまたは今後開発される、プロセス、装置、製造物、組成物、手段、方法または工程が、本開示に従って使用されてもよい。したがって、添付の請求項は、その範囲の中にそのようなプロセス、装置、製造物、組成物、手段、方法または工程を含むと意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】