特表 2020-526545 新規な１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-526545(P2020-526545A)

(43)【公表日】2020年8月31日

(54)【発明の名称】新規な１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20200803BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20200803BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20200803BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200803BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200803BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 106H

   C07D471/04CSP

   A61K31/439

   A61K31/4545

   A61K31/5377

   A61K31/444

   A61P37/02

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】188

(21)【出願番号】特願2020-501212(P2020-501212)

(86)(22)【出願日】2018年7月12日

(85)【翻訳文提出日】2020年1月24日

(86)【国際出願番号】KR2018007885

(87)【国際公開番号】WO2019013562

(87)【国際公開日】20190117

(31)【優先権主張番号】10-2017-0088679

(32)【優先日】2017年7月12日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2018-0079611

(32)【優先日】2018年7月9日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ククチャン

(72)【発明者】

【氏名】オム，ドッキ

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジュンソク

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ07

4C065KK02

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP13

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、新規な１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関し、前記１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物は、自己免疫疾患または癌の予防または治療に有用に用いることができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１]

[この文献は図面を表示できません]

上記化学式１中、
Ｘは、結合、または

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮＣＯ（炭素数２〜４のアルケニル）であり、
Ａは、

[この文献は図面を表示できません]

または

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、シアノ、または−Ｌ−Ｒ’であり、
ここで、Ｌは、結合、ＮＨ、炭素数１〜４のアルキレン、または炭素数２〜４のアルケニレンであり；Ｒ’は、炭素数６〜１０のアリール、ピラゾリル、チオフェニル、またはチアゾリルであり、
Ｒ’は、非置換、またはハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、テトラヒドロピラニル、炭素数１〜４のアルキルで置換されたピペリジニル、−（炭素数１〜４のアルキレン）−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）_２、−（炭素数１〜４のアルキレン）−ピロリジニル、または−（炭素数１〜４のアルキレン）−モルホリノで置換され、
Ｒ_２は、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはＮおよびＯで構成される群から選択されるヘテロ原子を１個または２個含む炭素数４〜１０のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ_２は、非置換、またはハロゲン、または炭素数３〜６のシクロアルキルで置換され、
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、または炭素数１〜４のアルコキシであり、
Ｒ_４は、炭素数２〜４のアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルである。

【請求項2】

Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ_２）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ_１は、水素、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ビニル、シアノ、または−Ｌ−Ｒ’であり、
ここで、Ｌは、結合、ＮＨ、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝ＣＨＣＨ_２であり、Ｒ’は、非置換、またはフルオロで置換されたフェニル；非置換のチオフェニル；メチルで置換されたチアゾリル；または非置換されるか、またはメチル、ジフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、またはモルホリノエチルで置換されたピラゾリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ_２は、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、非置換のフェニル、シクロプロピルで置換されたピラゾリル、非置換のベンゾオキサゾリル、ハロゲンで置換されたベンゾオキサゾリル、非置換のジヒドロベンゾジオキシニル、非置換のピリジニル、またはフルオロで置換されたピリジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ_３は、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ_４は、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡ＣＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

上記化学式１で表される化合物は、
１）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３）１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４）１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
５）１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６）１−（３−（４−アミノ−７−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７）１−（３−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８）１−（６−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９）１−（３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０）１−（３−（４−アミノ−７−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２）１−（４−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）１−（４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４）（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１７）（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−フェニルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２２）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３２）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３９）（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４２）（Ｒ）−Ｎ−アクリロイル−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４６）４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４７）４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４８）４−（４−アミノ−１−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５１）４−（１−（（６Ｒ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５２）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５４）（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５５）（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６０）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６１）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６２）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６３）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６４）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート、
７３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、および
７９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドで構成される群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１７年７月１２日付の韓国特許出願第１０−２０１７−００８８６７９号および２０１８年７月９日付の韓国特許出願第１０−２０１８−００７９６１１号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。

【0002】

本発明は、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｃｅ Ｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用な新規な１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｃｅ Ｋｉｎａｓｅ）とＩＴＫ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）は、Ｔｅｃ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＲＬＫ（Ｒｅｓｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｋｉｎａｓｅ）およびＢＭＸ（Ｂｏｎｅ−Ｍａｒｒｏｗ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｘ）と共にＴＥＣ系の非受容体チロシンキナーゼの一種で、多様な免疫反応に作用する。

【0004】

ＢＴＫは、初期Ｂ−細胞の発達だけでなく、成熟したＢ−細胞の活性化、信号伝達および生存の調節剤として機能する。前記Ｂ−細胞は、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）の表面に付いている抗原を認知するＢ細胞受容体（Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＢＣＲ）により信号が伝達され、成熟した抗体生成細胞として活性化される。しかし、ＢＣＲによる非正常的な信号伝達は非正常的なＢ−細胞の増殖および病理学的自己抗体の形成を招くようになり、これによって、癌、自己免疫および／または炎症性疾患を誘導することがある。したがって、非正常的なＢ−細胞の増殖において、ＢＴＫが欠乏する場合、ＢＣＲによる信号伝達が遮断され得る。これによって、ＢＴＫの阻害はＢ−細胞媒介疾病過程を遮断することができるため、ＢＴＫ阻害剤の使用はＢ−細胞媒介疾病の治療のための有用な接近であり得る。

【0005】

また、ＢＴＫは、Ｂ−細胞以外にも、疾病と関連され得る他の細胞によっても発現することができる。一例として、ＢＴＫは、骨髄細胞でＦｃ−ガンマ信号伝達の重要な構成成分で、肥満細胞（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）により発現する。具体的には、ＢＴＫ−欠乏骨髄誘導された肥満細胞は、損傷された抗原誘導された脱顆粒を示して、ＢＴＫ活性の阻害はアレルギーおよび喘息のような病理学的な肥満細胞反応を治療するのに有用であると知られている（Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０：４０２６１）。また、ＢＴＫ活性がないＸＬＡ患者の単核球は、刺激によるＴＮＦαの生成が減り、ＢＴＫ阻害剤によりＴＮＦα媒介炎症を抑制できることが知られている（Ｈｏｒｗｏｏｄｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７：１６０３、２００３参照）。

【0006】

ＩＴＫは、Ｔ細胞だけでなく、ＮＫ細胞およびマスト（ｍａｓｔ）細胞で発現し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＩＬ−１７などの重要なサイトカインの生産およびＴ−細胞の増殖に重要な役割を果たす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｅ２００１，２，１１８３；Ｆｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，３９９）。Ｔ細胞は、ＴＣＲ信号伝達によって活性化され、活性化されたＴ細胞は、炎症性サイトカインの生成、Ｂ細胞およびマクロファージを活性化させてＲＡのような自己免疫疾患を誘発する（Ｓａｈｕ Ｎ． ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９，９，６９０）。従来、Ｔ細胞がＴｈ１細胞で活性化されてＲＡ疾患が誘発されることが知られていたが、最近、Ｔｈ１細胞だけでなく、Ｔｈ１７／ＴｒｅｇがＲＡの病因として作用されることが報告された（Ｊ Ｌｅｉｐｅ Ｊ． ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２，２８７６）。また、ＩＴＫは、既存の喘息など免疫治療薬物ターゲットとして開発された事例があるが、ＲＡ治療剤として開発された事例はない（Ｌｏ Ｈ．Ｙ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１０，２０，４５９）。しかし、最近、ＩＴＫ−／−マウスによってＴｈ１７とＴｒｅｇ細胞の発生を調節することが報告されており、ＲＡ治療ターゲットとして十分な可能性を有している（Ｇｏｍｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｊ． ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１４，２１１，５２９）。

【0007】

ＩＴＫ阻害剤ＰＲＮ６９４を用いた研究で、ＲＡ疾患の代表的な炎症性サイトカインであるＴＮＦ−αが減少する研究などが報告されており、ＩＴＫ阻害を通じてＴｈ１７の発現を調節してＲＡ治療剤としての開発可能性を確認することができた（Ｚｈｏｎｇ Ｙ．ｅｙ ａｌ．ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ２０１５，２９０，５９６０）。

【0008】

現在、ＢＴＫおよびＩＴＫを二重阻害する物質として開発された事例はないが、ＢＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００８／０３９２１８は、４−アミノピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジニルピペリジン誘導体を開示しており、ＷＯ２０１５／０６１２４７は、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリタジン化合物のようなヘテロ化合物を開示しており、ＷＯ２０１４／０５５９３４は、ピリミジニルフェニルアクリルアミド誘導体を開示している。ＩＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００５／０６６３３５はアミノベンズイミダゾール、ＷＯ２００５／０５６７８５はピリドン、ＷＯ２００２／０５００７１はアミノチアゾール誘導体を開示しており、最近、ＷＯ２０１４／０３６０１６はベンズイミダゾール誘導体を開示している。

【0009】

そこで、本発明者は、新規化合物を研究した結果、現在まで報告されたＢＴＫ、ＩＴＫ阻害剤とは異なる化学構造を有する化合物が優れたＢＴＫおよびＩＴＫ二重活性阻害効果を有することを確認して、本発明を完成した。本発明に属する化合物は、主にそれ自体でＢＴＫおよびＩＴＫ阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によりあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除してはいない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、ＢＴＫ阻害剤として有用な１Ｈ−ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物を提供するためのものである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
[化学式１]

[この文献は図面を表示できません]

上記化学式１中、
Ｘは、結合、または

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮＣＯ（炭素数２〜４のアルケニル）であり、
Ａは、

[この文献は図面を表示できません]

または

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、シアノ、または−Ｌ−Ｒ’であり、
ここで、Ｌは、結合、ＮＨ、炭素数１〜４のアルキレン、または炭素数２〜４のアルケニレンであり；Ｒ’は、炭素数６〜１０のアリール、ピラゾリル、チオフェニル、またはチアゾリルであり、
Ｒ’は、非置換、またはハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、テトラヒドロピラニル、炭素数１〜４のアルキルで置換されたピペリジニル、−（炭素数１〜４のアルキレン）−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）_２、−（炭素数１〜４のアルキレン）−ピロリジニル、または−（炭素数１〜４のアルキレン）−モルホリノで置換され、
Ｒ_２は、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはＮおよびＯで構成される群から選択されるヘテロ原子を１個または２個含む炭素数４〜１０のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ_２は、非置換、またはハロゲン、または炭素数３〜６のシクロアルキルで置換され、
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、または炭素数１〜４のアルコキシであり、
Ｒ_４は、炭素数２〜４のアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルである。

【0012】

好ましくは、Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ_２）である。

【0013】

好ましくは、Ｒ_１は、水素、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ビニル、シアノ、または−Ｌ−Ｒ’であり、
ここで、Ｌは、結合、ＮＨ、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝ＣＨＣＨ_２であり、
Ｒ’は、非置換、またはフルオロで置換されたフェニル；非置換のチオフェニル；メチルで置換されたチアゾリル；非置換、またはメチル、ジフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、またはモルホリノエチルで置換されたピラゾリルである。

【0014】

好ましくは、Ｒ_２は、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、非置換のフェニル、シクロプロピルで置換されたピラゾリル、非置換のベンゾオキサゾリル、ハロゲンで置換されたベンゾオキサゾリル、非置換のジヒドロベンゾジオキシニル、非置換のピリジニル、またはフルオロで置換されたピリジニルである。

【0015】

好ましくは、Ｒ_３は、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシである。

【0016】

好ましくは、Ｒ_４は、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡ＣＣＨ_３である。

【0017】

また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成される酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なしに使用することができる。本発明の用語‘薬学的に許容可能な塩’とは、患者に比較的に非毒性であり、無害の有効作用を有する濃度であり、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。

【0018】

前記遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができ、これらに制限されない。好ましくは、前記塩は塩酸塩であってもよい。

【0019】

また、塩基を用いて通常の方法により薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。例えば、上記化学式１で表される化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、濾液を蒸発、乾燥させて薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。この時、金属塩として、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが好ましい。

【0020】

その他薬学的に許容可能でない、化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。

【0021】

また、本発明に係る上記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造され得る可能な水和物などの溶媒和物および可能な全ての立体異性体を制限なしに含む。上記化学式１で表される化合物の溶媒和物および立体異性体は、当業界で公知の方法を用いて化学式１で表される化合物から製造することができる。

【0022】

また、本発明に係る上記化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され得、結晶形態で製造される場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明では上記化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれ得る。本発明に係る上記化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の全てを含む。

【0023】

上記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の代表的な例は、以下の通りである：
１）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３）１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４）１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
５）１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６）１−（３−（４−アミノ−７−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７）１−（３−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８）１−（６−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９）１−（３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０）１−（３−（４−アミノ−７−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２）１−（４−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）１−（４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４）（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１７）（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−フェニルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２２）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３２）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３９）（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４２）（Ｒ）−Ｎ−アクリロイル−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４６）４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４７）４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４８）４−（４−アミノ−１−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５１）４−（１−（（６Ｒ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５２）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５４）（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５５）（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６０）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６１）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６２）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６３）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６４）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート、
７３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、および
７９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド

【0024】

また、本発明は、一例として下記反応式１により上記化学式１で表される化合物を製造することができる。
[反応式１]

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上記反応式１中、Ａ’は、

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または

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であり、Ａ’’は、

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または

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であり、残りは先に定義した通りである。

【0025】

前記段階１−１は、上記化学式１−１で表される化合物とＮ−ブロモスクシンイミドとを反応させて、上記化学式１−２で表される化合物を製造する段階である。前記段階１−２は、上記化学式１−２で表される化合物とＡ’−ＯＨの化合物とを反応させて、上記化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記段階１−３は、上記化学式１−３で表される化合物と２，４−ジメトキシベンジルアミンとを反応させて、上記化学式１−４で表される化合物を製造する段階である。前記段階１−４は、上記化学式１−４で表される化合物と上記化学式１−５で表される化合物とを反応させて、上記化学式１−６で表される化合物を製造する段階である。前記段階１−５は、上記化学式１−６で表される化合物をトリエチルシランと反応させて上記化学式１−７で表される化合物を製造する段階である。前記段階１−６は、上記化学式１−７で表される化合物とＲ’−ＣＯＣｌの化合物とを反応させて、上記化学式１で表される化合物を製造する段階である。

【0026】

上述した各段階の製造方法を後述する実施例でより具体化することができる。

【0027】

また、本発明は、一例として下記反応式２により上記化学式１で表される化合物を製造することができる。下記反応式２は、上記反応式１と類似しているが、置換基を導入する順序が異なる反応である。
[反応式２]

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上記反応式２中、 Ａ’は、

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または

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であり、Ａ’’は、

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または

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であり、残りは先に定義した通りである。

【0028】

前記段階２−１および２−２は、それぞれ反応式１の段階１−１および１−３と同様である。前記段階２−３は、反応式１の段階１−４に対応するものであり、上記化学式２−３で表される化合物と上記化学式２−４で表される化合物とを反応させて、上記化学式２−５で表される化合物を製造する段階である。前記段階２−４は、反応式１の段階１−２に対応するものであり、上記化学式１−５で表される化合物とＡ’−ＯＨの化合物とを反応させて、上記化学式２−６で表される化合物を製造する段階である。前記段階２−５および２−６は、それぞれ反応式１の段階１−５および１−６と同様である。

【0029】

上述した各段階の製造方法を後述する実施例でより具体化することができる。

【0030】

また、本発明は、一例としてＲ_１が水素でない場合、下記反応式３により上記化学式１で表される化合物を製造することができる。
[反応式３]

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上記反応式３中、 Ａ’は、

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または

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であり、Ａ’’は、

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または

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であり、残りは先に定義した通りである。

【0031】

前記段階３−１、３−２、３−３、および３−４は、各反応物質のＲ_１が置換されていないことを除いては、それぞれ反応式１の段階１−１，１−２、１−３および１−４と同様である。前記段階３−５は、上記化学式３−６で表される化合物とＮ−ヨードスクシンイミドとを反応させて、上記化学式３−７で表される化合物を製造する段階である。前記段階３−６は、上記化学式３−７で表される化合物とＲ_１を置換させることができる化合物とを反応させて、上記化学式３−８で表される化合物を製造する段階である。前記Ｒ_１を置換させることができる化合物としては、Ｒ_１−ＺｎＢｒ、Ｒ_１−Ｂ（ＯＨ）_２、またはＲ_１−（ＢＯ_２Ｃ_６Ｈ_１２）が挙げられる。前記段階３−７および３−８は、それぞれ反応式１の段階１−５および１−６と同様である。

【0032】

上述した各段階の製造方法を後述する実施例でより具体化することができる。

【0033】

また、本発明は、上記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分とするＢＴＫ阻害作用が有益な自己免疫疾患または癌の疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0034】

この時、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、小児期糖尿病、乾癬、アフタ性口内炎、慢性甲状腺炎、一部後天性再生不良性貧血、一次性肝硬変、潰瘍性大膓炎、ベーチェット病、クローン病、珪肺症、アスベストーシス、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症、グレーブス病、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、側頭動脈炎、ウィルソン病、喘息、またはファンコーニ症候群であり、
前記癌は、血液癌、結節外辺縁部Ｂ−細胞リンパ腫、膠芽腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、マクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、膀胱癌、すい臓癌、卵巣癌、大腸癌、腎臓癌、胃癌、移行上皮癌、カルチノイド、乳癌、非小細胞肺癌、または多発性骨髄腫である。

【0035】

本発明の用語‘予防’は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させる全ての行為を意味し、‘治療’は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転または有益に変更される全ての行為を意味する。

【0036】

本発明に係る薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態で剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有することができる。

【0037】

適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームで剤形化することができる。

【0038】

本発明に係る化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明の化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与され得る。

【0039】

投与方法により、前記薬学的組成物は、本発明の化合物を０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。

【0040】

本発明に係る前記薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、および人間などをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与され得る。投与の全ての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与され得る。

【発明の効果】

【0041】

本発明の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に使用することができる。

【発明を実施するための形態】

【0042】

以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。

【0043】

実施例１：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階１−１：３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジンの製造

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４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン（１．０ｇ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（２０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（１．２ｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、シリカゲルパッドを用いてろ過した後、減圧濃縮して表題化合物１．２ｇ（収率７９．３％）を得た。

【0044】

段階１−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（６５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（２．４ｇ、１．０ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．８ｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、段階１−１で得た３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン（１．４ｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１．９ｇ（収率７７．１％）を得た。

【0045】

段階１−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．０ｍＬ、５．０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．４ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で２日間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物０．５ｇ（収率２３．９％）を得た。

【0046】

段階１−４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（１７１．３ｍｇ、１．２５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４６．９ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（４４２．６ｍｇ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で３時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物１５２．０ｍｇ（収率３７．３％）を得た。

【0047】

段階１−５：３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階１−４で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルシラン（７５．２ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で２時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0048】

段階１−６：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階１−５で得た３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（１７．４ｍｇ、２．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１０．２ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物９．４ｍｇ（収率１３．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、６．６８−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．１９−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７７−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４４０．３８[ｍ＋１]

【0049】

実施例２：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造

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前記段階１−５で得た３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（４４．０ｍｇ、１．０ｅｑ）とプロピオニルクロリド（１８．４ｍｇ、２．０ｅｑ）を実施例１の段階１−６と同様の方法で、表題化合物９．０ｍｇ（収率３７．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、４．８２−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．３６[ｍ＋１]

【0050】

実施例３：１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階３−１：３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階１−１で得た３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン（３．０ｇ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１２０．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２，４−ジメトキシベンジルアミン（９．７ｍＬ、５．０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で１日間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２．７ｇ（収率５６．５％）を得た。

【0051】

段階３−２：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階３−１で得た３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（１．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１２．５ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（０．７ｇ、１．２５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１００℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物０．３ｇ（収率２１．０％）を得た。

【0052】

段階３−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１６６．８ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリフェニルホスフィン（２１７．４ｍｇ、１．５ｅｑ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１６３．２ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で１０分間反応させた後、段階３−２で得たＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（２５０．１ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物１５８．０ｍｇ（収率４５．０％）を得た。

【0053】

段階３−４：３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階３−３で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルシラン（７５．２ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で２時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0054】

段階３−５：１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階３−４で得た３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（１７．４ｍｇ、２．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１６．９ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物２．３ｍｇ（収率５．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．０１（ｍ、６Ｈ）、６．３８（ｄｄ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、４．７３−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４４０．３８[ｍ＋１]

【0055】

実施例４：１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オンの製造

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前記段階３−４で得た３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（４４．０ｍｇ、１．０ｅｑ）とプロピオニルクロリド（１８．４ｍｇ、２．０ｅｑ）を実施例１の段階１−６と同様の方法で、表題化合物８．４ｍｇ（収率４０．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２２−７．０９（ｍ、５Ｈ）、４．６４−４．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．０８（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．３６[ｍ＋１]

【0056】

実施例５：１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階５−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（４００．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（１９８．２ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物５３６．０ｍｇ（収率８０．０％）を得た。

【0057】

段階５−２：７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）、トリエチルシラン（５４．４ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例３の段階３−４と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0058】

段階５−３：１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階５−２で得た７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（８６．９ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１４．３ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１３．８ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物５．０ｍｇ（収率５．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８５−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．４５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．３７[ｍ＋１]

【0059】

実施例６：１−（３−（４−アミノ−７−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階６−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ベンジル−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．３ｍｇ、０．１ｅｑ）、ベンジルジンクブロマイド（０．８ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。マイクロ波反応器を用いて１００℃で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物８６．０ｍｇ（収率４５．６％）を得た。

【0060】

段階６−２：７−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ベンジル−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）とトリエチルシラン（３５．１ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例３の段階３−４と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0061】

段階６−３：１−（３−（４−アミノ−７−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階６−２で得た７−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（１５２．３ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（９．２ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（８．９ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物１５．０ｍｇ（収率２５．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．６５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．０７（ｍ、４Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、１Ｈ）、４．６２−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０．４９[ｍ＋１]

【0062】

実施例７：１−（３−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階７−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５４．２ｍＬ）、水（１０．８ｍＬ）に溶かした後、室温で１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８１．９ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１０８．９ｍｇ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１５５．０ｍｇ（収率８３．３％）を得た。

【0063】

段階７−２：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を室温でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルシラン（６６．８ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で２時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物７２．０ｍｇ（収率７３．６％）を得た。

【0064】

段階７−３：１−（３−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階７−２で得た７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（６５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（１１．７ｍｇ、１．０ｅｑ）を加え、０℃で１０分間反応させた。０℃でアクリロイルクロリド（１１．４ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物１３．９ｍｇ（収率１９．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ、５Ｈ）、６．５７−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３２−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、１Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１２−２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．４５−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．６０[ｍ＋１]

【0065】

実施例８：１−（６−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階８−１：ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（６１４．９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４６１．２ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、実施例３の段階３−１で得た３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（３６３．３ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物３７２．０ｍｇ（収率４２．７％）を得た。

【0066】

段階８−２：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造

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段階８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（３７０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（８．３ｍＬ）、水（１．７ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（１７７．２ｍｇ、１．２５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８．５ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２７４．７ｍｇ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１１０℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２４５．０ｍｇ（収率５７．３％）を得た。

【0067】

段階８−３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造

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段階８−２で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（８３．４ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１５０．０ｍｇ（収率５２．４％）を得た。

【0068】

段階８−４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造

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段階８−３で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（１４０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６．５ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（７５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。１００℃で１２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物８３．１ｍｇ（収率７１．３％）を得た。

【0069】

段階８−５：１−（２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階８−４で得たｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（７０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、トリエチルシラン（３４．４ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例７の段階７−２と同様の方法で、表題化合物を１４．０ｍｇ（収率７．９％）を得た。

【0070】

段階８−６：１−（６−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階８−５で得た１−（２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（３３．５ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（５．９ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（５．６ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物１２．０ｍｇ（収率３２．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．３１−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６７（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．４１（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．５４（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．５７[ｍ＋１]

【0071】

実施例９：１−（３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階９−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−クロロスクシンイミド（２７．３ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１３６．０ｍｇ（収率９９．５％）を得た。

【0072】

段階９−２：７−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、トリエチルシラン（５７．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例３の段階３−４と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0073】

段階９−３：１−（３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階９−２で得た７−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（４６．３ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（９．２ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（８．９ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物４２．０ｍｇ（収率８０．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．７９−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、７．１６−７．０８（ｍ、４Ｈ）、６．６５−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３４−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４７２．３７[ｍ＋１]

【0074】

実施例１０：１−（３−（４−アミノ−７−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階１０−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（３６．４ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１４３．０ｍｇ（収率１００．０％）を得た。

【0075】

段階１０−２：７−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階１０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（７−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（６０．２ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例３の段階３−４と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0076】

段階１０−３：１−（３−（４−アミノ−７−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階１０−２で得た７−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（９．１ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（８．８ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物４３．０ｍｇ（収率７５．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．８９−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．６６−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０１−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５１８．５２[ｍ＋１]

【0077】

実施例１１：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階１１−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例５の段階５−１のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温でフェニルボロン酸（４８．０ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１０８．９ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１６７．０ｍｇ（収率９０．２％）を得た。

【0078】

段階１１−２：３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階１１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）とトリエチルシラン（５８．２ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例７の段階７−２と同様の方法で、表題化合物を６５．５ｍｇ（収率７７．５％）を得た。

【0079】

段階１１−３：１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階１１−２で得た３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１０．９ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１０．６ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物３８．０ｍｇ（収率５６．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６４−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、６．４５−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３６−３．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．４３−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．０８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．４４[ｍ＋１]

【0080】

実施例１２：１−（４−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階１２−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（１３．０ｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（１６．９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１２．７ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、実施例１の段階１−１で得た３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１．８ｇ（収率１０．１％）を得た。

【0081】

段階１２−２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．８ｍＬ、５．０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１５０℃で３０分間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１．５ｇ（収率７５．１％）を得た。

【0082】

段階１２−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１２−３で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（０．７ｇ、１．２５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１．１４ｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１．６ｇ（収率８９．２％）を得た。

【0083】

段階１２−４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１２−３で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（１５．０ｍＬ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２８３．１ｍｇ、１．０ｅｑ）を実施例５の段階５−１と同様の方法で、表題化合物７１０．０ｍｇ（収率７４．０％）を得た。

【0084】

段階１２−５：７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階１２−４で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）とトリエチルシラン（２９３．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例３の段階３−４と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0085】

段階１２−６：１−（４−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階１２−５で得た７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（４７０．５ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（７７．３ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１０．６ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物８３．０ｍｇ（収率１６．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．６３−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、５．３５−５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．５０[ｍ＋１]

【0086】

実施例１３：１−（４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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実施例１２の段階１２−６で得た１−（４−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）に溶かした後、室温で１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４．４ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．９ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２２．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：１）で精製して、表題化合物９．８ｍｇ（収率３５．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６０−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．５６−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、５．８５−５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ）、４．７６−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１０−４．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．４７[ｍ＋１]

【0087】

実施例１４：（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階１４−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例５の段階５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（Ｅ）−（４−フルオロスチリル）ボロン酸（５６．６ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１０８．９ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１５６．０ｍｇ（収率７９．４％）を得た。

【0088】

段階１４−２：（Ｅ）−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階１４−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（６３．２ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例３の段階３−４と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0089】

段階１４−３：（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階１４−２で得た（Ｅ）−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（１００．１ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１６．６ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１６．１ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物６．０ｍｇ（収率５．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６８−７．５８（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．８０（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．７６−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．２８[ｍ＋１]

【0090】

実施例１５：（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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実施例１２の段階１２−６で得た１−（４−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、（Ｅ）−（４−フルオロスチリル）ボロン酸（１２．７ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２４．３ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例１４の段階１４−３と同様の方法で、表題化合物１３．６ｍｇ（収率４１．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．６０−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．９６−５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ）、４．９３−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．０６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．６０[ｍ＋１]

【0091】

実施例１６：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階１６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン（１．００ｇ、１．５ｅｑ）、テトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．３０ｇ、１．５ｅｑ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．０ｍＬ、１．５ｅｑ）、実施例１の段階１−１で得た３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン（０．７７ｇ、１．０ｅｑ）を実施例１の段階１−２と同様の方法で、表題化合物を７３０．０ｍｇ（収率５３．２％）を得た。

【0092】

段階１６−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、アセトニトリル（１０．０ｍＬ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（１．３ｍＬ、５．０ｅｑ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ、５．０ｅｑ）を実施例１の段階１−３と同様の方法で、表題化合物を６１９．０ｍｇ（収率６６．４％）を得た。

【0093】

段階１６−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（３０５．５ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０．３ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（４５５．３ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物３５２．０ｍｇ（収率５０．３％）を得た。

【0094】

段階１６−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１６−３で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（１０．０ｍＬ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０６．２ｍｇ、１．０ｅｑ）を実施例５の段階５−１と同様の方法で、表題化合物２８０．０ｍｇ（収率７８．２％）を得た。

【0095】

段階１６−５：（Ｒ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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段階１６−４で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、トリエチルシラン（１１７．１ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例７の段階７−２と同様の方法で、表題化合物を２０３．０ｍｇ（収率１００．０％）を得た。

【0096】

段階１６−６：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階１６−５で得た（Ｒ）−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（１８９．２ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（３１．１ｍｇ、１．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（３０．１ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物４．６ｍｇ（収率２７．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１４−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．６９−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．３４−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．００−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．３９[ｍ＋１]

【0097】

実施例１７：（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−フェニルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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実施例１６の段階１６−６で得た（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした後、室温で（Ｅ）−スチリルボロン酸（１１．２ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．９ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２２．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物を１００℃で４時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物６．７ｍｇ（収率２２．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．６８−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、６．７７−６．７４（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．１８（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９７−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０７（ｍ、Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．３０[ｍ＋１]

【0098】

実施例１８：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階１８−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例１６の段階１６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２８７．８ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６６．９ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３７９．４ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２６０．０ｍｇ（収率４２．６％）を得た。

【0099】

段階１８−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階１８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルシラン（４８．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0100】

段階１８−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階１８−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６２．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（１２．６ｍｇ、１．０ｅｑ）を加え、０℃で１０分間反応させた。０℃でアクリロイルクロリド（１２．１ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物３６．０ｍｇ（収率５１．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．８３−７．６１（ｍ、４Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．４１−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．９８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．２５（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４６８．６０[ｍ＋１]

【0101】

実施例１９：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階１９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例１８の段階１８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−クロロスクシンイミド（１２．６ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物４２．６ｍｇ（収率６７．８％）を得た。

【0102】

段階１９−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階１９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）とトリエチルシラン（１８．３ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0103】

段階１９−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階１９−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、炭酸水素ナトリウム（８．３ｍｇ、１．１ｅｑ）とアクリロイルクロリド（８．０ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物３６．０ｍｇ（収率５１．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．１３−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．６５−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５０２．３６[ｍ＋１]

【0104】

実施例２０：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階２０−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例１８の段階１８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（１６．９ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物４６．０ｍｇ（収率６８．８％）を得た。

【0105】

段階２０−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階２０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４２．５ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．７ｍＬ）とトリエチルシラン（１８．３ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0106】

段階２０−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階２０−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４４．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（８．３ｍｇ、１．１ｅｑ）、アクリロイルクロリド（８．０ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物２６．０ｍｇ（収率５２．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４４−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．０８−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．１５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．３９[ｍ＋１]

【0107】

実施例２１：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階２１−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例１８の段階１８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（２１．３ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物５０．０ｍｇ（収率７０．４％）を得た。

【0108】

段階２１−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階２１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５．２ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（１８．３ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0109】

段階２１−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階２１−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４８．２ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（８．３ｍｇ、１．１ｅｑ）とアクリロイルクロリド（８．０ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物１９．３ｍｇ（収率３６．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、８．３２−８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、２Ｈ）、８．０４−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０９（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．２１−５．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５９４．４９[ｍ＋１]

【0110】

実施例２２：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２２−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例１６の段階１６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２５．０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（２，３１０．０ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４００．０ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２，２８０．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。１１０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２，２００．０ｍｇ（収率６０．５％）を得た。

【0111】

段階２２−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２２−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（３５．１ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0112】

段階２２−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２２−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５３．８ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（２５．４ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（２４．５ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物５８．０ｍｇ（収率８２．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１６−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．４２−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．９８−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１１−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．２０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．４４[ｍ＋１]
実施例２３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２３−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例２２の段階２２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（３．０ｍＬ）とＮ−クロロスクシンイミド（２３．４ｍｇ、１．１ｅｑ）を実施例１９の段階１９−１と同様の方法で、表題化合物８５．０ｍｇ（収率７６．２％）を得た。

【0113】

段階２３−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６９．７ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）とトリエチルシラン（３２．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0114】

段階２３−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２３−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４４．７ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（９．３ｍｇ、１．１ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１０．０ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物２６．７ｍｇ（収率５３．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０７−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．６３−６．０２（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０３−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５０１．３３[ｍ＋１]

【0115】

実施例２４：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２４−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例２２の段階２２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（３．０ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３１．５ｍｇ、１．１ｅｑ）を実施例２２の段階２０−２と同様の方法で、表題化合物９４．０ｍｇ（収率７９．２％）を得た。

【0116】

段階２４−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２４−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（７−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７４．２ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）とトリエチルシラン（３２．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0117】

段階２４−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２４−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４９．１ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（９．３ｍｇ、１．１ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１０．０ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物２２．０ｍｇ（収率４０．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０８−７．６８（ｍ、７Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．６５−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．４６−５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．９８−４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５４７．３６[ｍ＋１]

【0118】

実施例２５：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２５−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例２２の段階２２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（１５．０ｍＬ）とＮ−ヨードスクシンイミド（４１０．０ｍｇ、１．１ｅｑ）を実施例２１の段階２１−１と同様の方法で、表題化合物８２０．０ｍｇ（収率６８．９％）を得た。

【0119】

段階２５−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７８．９ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）とトリエチルシラン（３２．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0120】

段階２５−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２５−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５３．８ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（９．３ｍｇ、１．１ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１０．０ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物３０．２ｍｇ（収率５１．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１０−７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．４６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．０２−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．７４−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３１（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５９３．２６[ｍ＋１]

【0121】

実施例２６：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例２５の段階２５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５０．９ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．８ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（７８．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。１１０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１０５．０ｍｇ（収率７５．２％）を得た。

【0122】

段階２６−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（６７．６ｕＬ、３．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0123】

段階２６−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２６−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（６８．９ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（２３．０ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（２２．７ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物１６．０ｍｇ（収率２０．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１９−８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．８４−７．６９（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、６．５７−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．３７−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８７（ｍ、１Ｈ）

【0124】

実施例２７：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階２７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ホルミル−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例２５の段階２５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（１０．０ｍＬ）、水（０．０１３ｍＬ）に溶かした後、室温でアイロン（０）ペンタカルボニル（１７９．８ｕＬ、１．１ｅｑ）、パラジウム（ＩＩ）クロリド（２２．５ｍｇ、０．１ｅｑ）、トリエチルアミン（５３０．２ｕＬ、３．０ｅｑ）を加えた。１１０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２５０．０ｍｇ（収率２８．５％）を得た。

【0125】

段階２７−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階２７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ホルミル−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かした後、ソジウムボロハイドライド（３５．０ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１３５．０ｍｇ（収率８４．７％）を得た。

【0126】

段階２７−３：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２７−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（１８．５ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0127】

段階２７−４：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２７−３で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３４．８ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温でアクリロイルクロリド（９．８ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物５．９ｍｇ（収率１９．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０４−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、６．６７−６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０９−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．４７（ｍ、４Ｈ）、３．３２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．３４[ｍ＋１]

【0128】

実施例２８：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）に溶かした後、室温で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２１．３ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物２．４ｍｇ（収率５．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１３（ｄ、２Ｈ）、７．９４−７．６８（ｍ、６Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．７４−６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９３−１．０９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．６０[ｍ＋１]

【0129】

実施例２９：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（２１．３ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物３．６ｍｇ（収率８．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．８２−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１４７（ｔ、１Ｈ）、６．７６−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．１８−６．０７（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．５４[ｍ＋１]

【0130】

実施例３０：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（２１．３ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３０．ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物５．１ｍｇ（収率１１．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．７４−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．１７−６．０９（ｍ、１Ｈ）、５．７３−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．４７[ｍ＋１]

【0131】

実施例３１：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、チオフェン−３−イルボロン酸（１４．０ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物２．０ｍｇ（収率４．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１３（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．７４−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．４２[ｍ＋１]

【0132】

実施例３２：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（２４．７ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物４．６ｍｇ（収率９．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７８−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、１Ｈ）、６．７８−６．２２（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．１７（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２２−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．５３[ｍ＋１]

【0133】

実施例３３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、１−（ジフルオロ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４．６ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物８．２ｍｇ（収率１６．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．７６−６．５２（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．０８（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１２−１．８６（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５８３．４３[ｍ＋１]

【0134】

実施例３４：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．５ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物１０．５ｍｇ（収率２０．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２０−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．７５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２９−２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．３０−１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．３７−１．２５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：６１７．５３[ｍ＋１]

【0135】

実施例３５：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン（３２．０ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物９．８ｍｇ（収率１８．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１１（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、６．７８−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．２７−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．００（ｍ、５Ｈ）、３．８０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．４５−１．８２（ｍ、７Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：６３０．６８[ｍ＋１]

【0136】

実施例３６：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−アミン（２９．１ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物６．０ｍｇ（収率１１．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．７８−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．２７（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３０−２．８２（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、２．３６−１．８９（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：６０４．６４[ｍ＋１]

【0137】

実施例３７：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２４．１ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物４．９ｍｇ（収率９．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１１（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、１Ｈ）、６．８０−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．２７−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．２８（ｍ、３Ｈ）、４．０８−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．５５（ｍ、３Ｈ）、２．３８−１．７８（ｍ、７Ｈ）、１．３８−１．２５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：６３０．６８[ｍ＋１]

【0138】

実施例３８：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例２５の段階２５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）、水（０．７ｍＬ）、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）モルホリン（３３．７ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（３５．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を実施例２８と同様の方法で、表題化合物２．８ｍｇ（収率５．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．９２−７．８１（ｍ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．８０−６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６８（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．２５（ｍ、３Ｈ）、４．０５−３．６２（ｍ、５Ｈ）、３．３０−２．７８（ｍ、５Ｈ）、２．６１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３６−１．８７（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：６４６．６３[ｍ＋１]

【0139】

実施例３９：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階３９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン（１，６６０．０ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（２，１７０．０ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１，６３０．０ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、実施例３の段階３−１で得た３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（２，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１，７００．０ｍｇ（収率５６．５％）を得た。

【0140】

段階３９−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階３９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１，５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）、（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（８６０．０ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２００．０ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（７５０．０ｍｇ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−１と同様の方法で、表題化合物５０４．０ｍｇ（収率２７．６％）を得た。

【0141】

段階３９−３：（Ｓ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階３９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）、トリエチルシラン（２３９．９ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0142】

段階３９−４：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階３９−３で得た（Ｓ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（３１．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、アクリロイルクロリド（６０．９ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で３０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物１６０．０ｍｇ（収率４５．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６８−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４０−６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．００（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４６８．５３[ｍ＋１]

【0143】

実施例４０：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階４０−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例１６の段階１６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（１８５．６ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４０．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１５１．８ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物３０．０ｍｇ（収率８．０％）を得た。

【0144】

段階４０−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（１４．１ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0145】

段階４０−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４０−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１８．９ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（７．３ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（７．１ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物２．３ｍｇ（収率１０．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４２−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８６−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８６．４３[ｍ＋１]

【0146】

実施例４１：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階４１−１：３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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実施例３の段階３−１で得た３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（２，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）とトリエチルシラン（１，６４０．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて中性化させた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物７８０．０ｍｇ（収率６６．４％）を得た。

【0147】

段階４１−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピペリジン（１，１００．０ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（１，４４０．０ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１，０８０．０ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、段階４１−１で得た３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（７８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２３０．０ｍｇ（収率１５．９％）を得た。

【0148】

段階４１−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（１７０．０ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３６．９ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１３９．５ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物９１．０ｍｇ（収率３３．６％）を得た。

【0149】

段階４１−４：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階４１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（４−（（４−フルオロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（３００．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で３時間反応させた。生成された固体化合物をろ過した後、酢酸エチルで洗浄し減圧乾燥して、表題化合物４２．０ｍｇ（収率５９．８％）を得た。

【0150】

段階４１−５：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４１−４で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウム（１８．０ｍｇ、５．０ｅｑ）を加え、室温で３０分間反応させた。混合物にアクリロイルクロリド（６．８ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物２．８ｍｇ（収率１３．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４１−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．２２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７１−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．１２（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３１−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８６．２３[ｍ＋１]

【0151】

実施例４２：（Ｒ）−Ｎ−アクリロイル−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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実施例４１の段階４１−４で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウム（１８．０ｍｇ、５．０ｅｑ）を加え、室温で３０分間反応させた。混合物にアクリロイルクロリド（６．８ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物８．９ｍｇ（収率３８．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４０−８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、７．１０−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、１Ｈ）、４．７５−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、１Ｈ）、８２−１．７０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５４０．２６[ｍ＋１]

【0152】

実施例４３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階４３−１：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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実施例２１の段階２１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５．２ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１，７００．０ｕＬ）、トリエチルシラン（１８．３ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0153】

段階４３−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４３−１で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルアミン（３１．０ｕＬ、２．０ｅｑ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４６．３ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で４時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物５２．０ｍｇ（収率７３．９％）を得た。

【0154】

段階４３−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４３−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温で２−アミノピリジン（１０．７ｕＬ、１．５ｅｑ）、ビス（ジベンジリデネアセトン）パラジウム（０）（４．５ｍｇ、０．１ｅｑ）、ザントホス（９．１ｍｇ、０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（５０．９ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１６０℃で３０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１３．６ｍｇ（収率２７．６％）を得た。

【0155】

段階４３−４：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階４３−３で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ、ｅｘｃｅｓｓ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0156】

段階４３−５：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４３−４で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（１０．１ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（８．４ｍｇ、５．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１．９ｕＬ、１．２ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物３．２ｍｇ（収率２８．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４１−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２８−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．７９−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．１７−６．０５（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．１０（ｍ、１Ｈ）、０．９９−。８０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５５９．５７[ｍ＋１]

【0157】

実施例４４：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階４４−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチル−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例２５の段階２５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でメチルボロン酸（７．６ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．１ｍｇ、０．１ｅｑ）、フッ化セシウム（２５．６ｍｇ、１．２ｅｑ）を加えた。マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物４３．０ｍｇ（収率７４．０％）を得た。

【0158】

段階４４−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−メチル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階４４−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチル−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）とトリエチルシラン（１９．４ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0159】

段階４４−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階４４−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−メチル−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５．６ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１０．１ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（５．９ｕＬ、１．２ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物２６．７ｍｇ（収率４５．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．８８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．１５[ｍ＋１]

【0160】

実施例４５：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階４５−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例４３の段階４３−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でメチルボロン酸（５．７ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．６ｍｇ、０．１ｅｑ）、フッ化セシウム（１１．５ｍｇ、１．２ｅｑ）を加えた。マイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物３７．２ｍｇ（収率８７．１．０％）を得た。

【0161】

段階４５−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−メチル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）とトリエチルシラン（１７．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0162】

段階４５−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４５−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−メチル−３−（４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１．４ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（８．４ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（４．９ｕＬ、１．２ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物１８．２ｍｇ（収率６３．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４３−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．４２[ｍ＋１]

【0163】

実施例４６：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階４６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３８６．６ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（５４１．６ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４００．０ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、段階４１−１で得た３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物６５１．０ｍｇ（収率８８．８％）を得た。

【0164】

段階４６−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（６５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−フェニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４９３．２ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６２．５ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（８４３．６ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１００℃で３時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物５５６．０ｍｇ（収率７０．３％）を得た。

【0165】

段階４６−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（２４．０ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２時間反応させた後、水を加えて３０分間攪拌した後、生成された固体をろ過して、表題化合物３５０．０ｍｇ（収率８３．３％）を得た。

【0166】

段階４６−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４６−３で製造したｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−７−ヨード−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）に溶かした後、室温で１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５４．３ｍｇ、１．０ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．３ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１３３．８ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１００℃で３時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１００．０．ｍｇ（収率６５．７％）を得た。

【0167】

段階４６−５：（Ｓ）−４−（４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階４６−４で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルシラン（４２．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１５時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和させた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0168】

段階４６−６：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階４６−５で得た（Ｓ）−４−（４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ−４−イル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、水（０．０６ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸水素ナトリウム（２０．０ｍｇ、２．０ｅｑ）を加え、０℃で１０分間反応させた。０℃でアクリロイルクロリド（９．０ｕＬ、１．２ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で３０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物１７．１ｍｇ（収率２５．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．０４−７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．７８−７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．４３−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．５２（ｍ、４Ｈ）、２．６３−２．１０（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６９．５６[ｍ＋１]

【0169】

実施例４７：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階４７−１：（Ｓ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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実施例４６の段階４６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）とトリエチルシラン（７４．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例４６の段階４６−５と同様の方法で得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0170】

段階４７−２：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階４７−１で得た（Ｓ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（２２．７ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（１０．１ｕＬ、１．２ｅｑ）を実施例４６の段階４６−６と同様の方法で、表題化合物２．０ｍｇ（収率３．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９７（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ、４Ｈ）、７．４０−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、１Ｈ）、５．４０−５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．１８−５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５４３．３１[ｍ＋１]

【0171】

実施例４８：（Ｓ）−４−（４−アミノ−１−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階４７−１で得た（Ｓ）−４−（４−アミノ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（２２．７ｍｇ、２．０ｅｑ）とブタ−２−イノイルクロリド（１５．４ｍｇ、１．２ｅｑ）を実施例４６の段階４６−６と同様の方法で、表題化合物１７．２ｍｇ（収率２９．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０４（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、６．４６−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１９−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．３２[ｍ＋１]

【0172】

実施例４９：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階４９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例４１の段階４１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８．２ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２００．０ｍｇ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（２４８．６ｍｇ、４．０ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３２．９ｍｇ、０．１ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２３０．０ｍｇ（収率９３．１％）を得た。

【0173】

段階４９−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（５．０ｍＬ）とＮ−クロロスクシンイミド（３１．５ｍｇ、１．２ｅｑ）を実施例１９の段階１９−１と同様の方法で、表題化合物７６．０ｍｇ（収率７１．４％）を得た。

【0174】

段階４９−３：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階４９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４４０．０ｕＬ、４．０ｅｑ）を実施例４３−４の段階１９−１と同様の方法で、表題化合物２６．０ｍｇ（収率５７．５％）を得た。

【0175】

段階４９−４：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４９−３で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５０．２ｍｇ、１．０ｅｑ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（３３．６ｍｇ、４．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物１２．０ｍｇ（収率２３．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．２０（ｓｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、１Ｈ）、５．４１−５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．７８−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．３６[ｍ＋１]

【0176】

実施例５０：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５０−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例４９の段階４９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（５．０ｍＬ）とＮ−ヨードスクシンイミド（２２５．０ｍｇ、１．２ｅｑ）を実施例２１の段階２１−１と同様の方法で、表題化合物８５．０ｍｇ（収率６８．８％）を得た。

【0177】

段階５０−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階５０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４４０．０ｕＬ、４．０ｅｑ）を実施例４３−４の段階１９−１と同様の方法で、表題化合物３３．０ｍｇ（収率７３．０％）を得た。

【0178】

段階５０−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５０−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（５９．４ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（３３．６ｍｇ、４．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（８．９ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物１３．２ｍｇ（収率２１．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．１２（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：６１２．２０[ｍ＋１]

【0179】

実施例５１：４−（１−（（６Ｒ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５１−１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（７５０．０ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（９２３．４ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６９３．１ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、段階４１−１で得た３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２２０．０ｍｇ（収率２２．９％）を得た。

【0180】

段階５１−２：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造

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段階５１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（２−フルオロ−４−（フェニルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２１７．８．０ｍｇ、１．３ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５．８ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１３５．４ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１２０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物９１．０ｍｇ（収率３０．０％）を得た。

【0181】

段階５１−３：４−（１−（（６Ｒ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１，０００．０ｕＬ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた。生成された固体化合物をろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、得られた表題化合物をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウム（１８．４８ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、室温で３０分間反応させた。混合物にアクリロイルクロリド（４．５ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールと水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物３．９ｍｇ（収率１４．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、１Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．３７[ｍ＋１]

【0182】

実施例５２：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５２−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（５４１．６ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０６．６ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、実施例３の段階３−１で得た３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（３６３．３ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１０５．１ｍｇ（収率１４．８％）を得た。

【0183】

段階５２−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（８５．８ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．１ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１３８．２ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物８２．０ｍｇ（収率６６．０％）を得た。

【0184】

段階５２−３：４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５２−２で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、トリエチルシラン（３９．１ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0185】

段階５２−４：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５２−３で得た４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４８．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウム（３０．２ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で３０分間攪拌させた後、アクリロイルクロリド（９．７５ｕＬ、１．０ｅｑ）を加え、室温で１０分間攪拌させた。反応物にメタノールを加え、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物３．６ｍｇ（収率６．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．８１−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．４４−６．３９（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．２８（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．６４（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４５８．３２[ｍ＋１]

【0186】

実施例５３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５３−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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実施例５０の段階５０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でシアノ銅（１３．６ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。マイクロ波反応器を用いて１９０℃で１５分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１３．０ｍｇ（収率２８．７％）を得た。

【0187】

段階５３−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−シアノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階５３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−シアノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４６．７ｕＬ、４．０ｅｑ）を使用して室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0188】

段階５３−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５３−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−シアノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（１１．５ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（７．９ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（２．３ｕＬ、１．２ｅｑ）を実施例３の段階３−５と同様の方法で、表題化合物５．３ｍｇ（収率４４．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２６−８．２４２、２Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７７−５．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．７１−４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．２８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．１１[ｍ＋１]

【0189】

実施例５４：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５４−１：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階４９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．９４ｍＬ、５．０ｅｑ）を使用して室温で１２時間反応させた後、得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し乾燥して、表題化合物４５．０ｍｇ（収率５１．１％）を得た。

【0190】

段階５４−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５４−１で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（１５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１０．０ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（２．９ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物４．１ｍｇ（収率２７．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．８１−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．１０（ｍ、３Ｈ）、４．８０−４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ、５Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５００．３９[ｍ＋１]

【0191】

実施例５５：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４９−３で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１３．３ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（３．４ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物３．０ｍｇ（収率１４．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．４６−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．２８−５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．１４−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．８０（ｍ、４Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．３３[ｍ＋１]

【0192】

実施例５６：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（４５．２ｍｇ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（５２．３ｍｇ、３．０ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．２ｍｇ、０．１ｅｑ）を実施例４９の段階４９−１と同様の方法で、表題化合物５７．０ｍｇ（収率８０．０％）を得た。

【0193】

段階５６−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階５６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．４６ｍＬ、１０．０ｅｑ）を使用して室温で１２時間反応させた後、得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し乾燥して、表題化合物１３．０ｍｇ（収率５８．３％）を得た。

【0194】

段階５６−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５６−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（１３．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１６．８ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（５．４ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物７．２ｍｇ（収率９．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５０２．４７[ｍ＋１]

【0195】

実施例５７：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階４１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（４４．５ｍｇ、１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（５２．３ｍｇ、３．０ｅｑ）、[１，１’−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．２ｍｇ、０．１ｅｑ）を実施例４９の段階４９−１と同様の方法で、表題化合物６４．０ｍｇ（収率９０．６％）を得た。

【0196】

段階５７−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階５７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．９２ｍＬ、１０．０ｅｑ）を使用して室温で１２時間反応させた後、得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し乾燥して、表題化合物２８．０ｍｇ（収率６１．１％）を得た。

【0197】

段階５７−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５７−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１４．０ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（３．４ｕＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物１３．０ｍｇ（収率６２．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９７−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２６−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．７５−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９８−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．１８−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．５１[ｍ＋１]

【0198】

実施例５８：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５８−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（５．０ｍＬ）とＮ−クロロスクシンイミド（８．０ｍｇ、１．１ｅｑ）を実施例１９の段階１９−１と同様の方法で、表題化合物１７．９ｍｇ（収率６１．５％）を得た。

【0199】

段階５８−２：（（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階５８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（１．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．２７ｍＬ、１０．０ｅｑ）を使用して室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮して、得られた表題化合物を精製せずに次の反応に使用した。

【0200】

段階５８−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５８−２で得た（（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（１４．３ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（９．２ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（２．５ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物２．３ｍｇ（収率１４．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．７４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３１（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３６．４２[ｍ＋１]

【0201】

実施例５９：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８ｍｇ、１．０ｅｑ）、ホルムアミド（５．０ｍＬ）とＮ−クロロスクシンイミド（８．０ｍｇ、１．１ｅｑ）を実施例１９の段階１９−１と同様の方法で、表題化合物２４．０ｍｇ（収率８３．０％）を得た。

【0202】

段階５９−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階５９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（２−メトキシ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（１．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．４０ｍＬ、１０．０ｅｑ）を使用して室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮して、得られた表題化合物を精製せずに次の反応に使用した。

【0203】

段階５９−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５８−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩（２０．５ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１３．４ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（３．６ｕＬ、１．１ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物７．０ｍｇ（収率３２．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、１Ｈ）、７．７９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．２４−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．４７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４５−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．５１[ｍ＋１]

【0204】

実施例６０：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６０−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５２−２で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、Ｎ−クロロスクシンイミド（６１．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２日間攪拌させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１８５．０ｍｇ（収率５９．０％）を得た。

【0205】

段階６０−２：４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、トリエチルシラン（３７．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0206】

段階６０−３：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６０−２で得た４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（６３．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウム（２４．４ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間攪拌させた後、アクリロイルクロリド（１１．８ｕＬ、１．０ｅｑ）を加え、室温で１０分間攪拌させた。反応物にメタノールを加え、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物３２．０ｍｇ（収率４４．９％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８６（ｔ、１Ｈ）、７．７９−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．３４（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、４．８８−４．８６（ｍ、２Ｈ）、４．６８−４．６０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．４３[ｍ＋１]

【0207】

実施例６１：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階６１−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１６−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３，０００．０ｕＬ）に溶かした後、室温で１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０．１ｍｇ、１．５ｅｑ）、パラジウムアセテート（１．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（６．８ｍｇ、０．１ｅｑ）、セシウムカーボネート（３８．７ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１５０℃、標準条件で３０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１５．２ｍｇ（収率４３．０％）を得た。

【0208】

段階６１−２：（Ｒ）−Ｎ３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３，４−ジアミンの製造

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段階６１−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（３−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．２ｍｇ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１，０００．０ｕＬ）に溶かした後、室温でトリエチルシラン（８．２μＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた表題化合物を精製せずに混合物状態で次の反応に使用した。

【0209】

段階６１−３：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階６１−２で得た（Ｒ）−Ｎ３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３，４−ジアミン（８．９ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２，５００．０ｕＬ）、水（５００．０ｕＬ）に溶かした後、アクリロイルクロリド（４．２μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で３０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１．６ｍｇ（収率１５．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７８−８．５０（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．３２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．７１−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２９−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４０−１．１１（ｍ、７Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３９３．２５[ｍ＋１]

【0210】

実施例６２：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階６２−１：（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（２，０００．０ｕＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（６３０．９μＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２４時間反応させた。反応物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで洗浄して、茶色固体状態の表題化合物１６．０ｍｇ（収率７６．４％）を得た。

【0211】

段階６２−２：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造

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段階６２−１で得た（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン塩酸塩（１６．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（２０．２ｍｇ、４．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（６．５μＬ、１．１ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物３．７ｍｇ（収率１７．６％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７１（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．１５（ｄｄ、１Ｈ）、５．８１−５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．０８−５．４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．３２−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３５１．９７[ｍ＋１]

【0212】

実施例６３：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６３−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２８５．３ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６．５ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２１３．３ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１９５．０ｍｇ（収率３７．７％）を得た。

【0213】

段階６３−２：４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、トリエチルシラン（３８．０μＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0214】

段階６３−３：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６３−２で得た４，４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（３０．２ｍｇ、３．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（９．７μＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物３２．０ｍｇ（収率３３．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：３．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．１８−８．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．４４−６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．２７（ｍ、２Ｈ）、５．８２−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４７４．４３[ｍ＋１]

【0215】

実施例６４：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６４−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造

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段階６３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（２，０００．０ｕＬ）に溶かした後、室温でＮ−クロロスクシンイミド（１９．１ｍｇ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を８０℃で２時間反応させた後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、茶色オイル状態の表題化合物８２．４ｍｇ（収率９８．０％）を得た。

【0216】

段階６４−２：４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６４−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（７−クロロ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）、トリエチルシラン（３６．２μＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【0217】

段階６４−３：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６４−２で得た４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５１．８ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（３８．３ｍｇ、４．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（９．３μＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物２４．５ｍｇ（収率４２．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．２８−６．２１（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、１Ｈ）、４．７５−４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．３１[ｍ＋１]

【0218】

実施例６５：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６５−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−ヨードスクシンイミド（１４７．８ｍｇ、１．２ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１４１．０ｍｇ（収率３８．２％）を得た。

【0219】

段階６５−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（５９．４μＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物２５．０ｍｇ（収率６９．０％）を得た。

【0220】

段階６５−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６５−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１３．８ｍｇ、４．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（３．３μＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物１３．０ｍｇ（収率５０．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、１Ｈ）、４．４３−４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．０７−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６７（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：６２８．５４[ｍ＋１]

【0221】

実施例６６：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＣｕ（Ｉ）ＣＮ（２１．３ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて標準条件１８０℃で１０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、黄色固体状態の表題化合物２３．０ｍｇ（収率３３．８％）を得た。

【0222】

段階６６−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−シアノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．４ｍＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物８．０ｍｇ（収率４２．１％）を得た。

【0223】

段階６６−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６６−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−シアノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（８．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（５．７ｍｇ、４．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１．４μＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物３．５ｍｇ（収率３９．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｄｄ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、１Ｈ）、５．１８−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、１Ｈ）、４．４１−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５２７．６０[ｍ＋１]

【0224】

実施例６７：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−（（４−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル）フェニル）ボロン酸（２３．２ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１０８．６ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で１時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色オイル状態の表題化合物４２．０ｍｇ（収率９０．１％）を得た。

【0225】

段階６７−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．６ｍＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物１９．０ｍｇ（収率５３．０％）を得た。

【0226】

段階６７−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６７−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１９．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム（１１．３ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、１０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（４．２μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物４．２ｍｇ（収率２０．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．２６−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．７８−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．７７−５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７１−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８２（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５８２．６４[ｍ＋１]

【0227】

実施例６８：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６８−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階６５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロレーン（７６．２μＬ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．７ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（８２．０ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で１時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色オイル状態の表題化合物１５２．０ｍｇ（収率８９．２％）を得た。

【0228】

段階６８−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階６８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水メタノール（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＰｄ／Ｃ（ｐａｌｌａｄｉｕｍ １０％ ｏｎ ｃａｒｂｏｎ、１６．７ｍｇ、０．１ｅｑ）を加えた。反応物に水素ガスを流しながら室温で１時間反応させた後、セルライトでろ過した後、減圧濃縮して、茶色固体状態の表題化合物６５．０ｍｇ（収率７２．０％）を得た。

【0229】

段階６８−３：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−エチル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６８−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１，１２８．３μＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物４１．０ｍｇ（収率７０．９％）を得た。

【0230】

段階６８−４：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６８−３で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−エチル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（２６．２ｍｇ、４．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（６．３μＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物１６．０ｍｇ（収率３８．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：３．３８（ｄ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、７．８６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．８９−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２９−２．１０（ｍ、４Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６２（ｍ、１Ｈ）１．３６（ｔ、３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５３０．５６[ｍ＋１]

【0231】

実施例６９：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６９−１：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．９ｍＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた。得られた固体化合物をろ過後、酢酸エチルで洗浄し、白い固体状態の表題化合物２２．０ｍｇ（収率４９．５％）を得た。

【0232】

段階６９−２：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６９−１で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１３．２ｍｇ、４．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（３．２μＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物１０．２ｍｇ（収率７９．３％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、１Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９０−４．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５２８．５７[ｍ＋１]

【0233】

実施例７０：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階７０−１：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６５−３で得た（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロレーン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２３．２μＬ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５．８ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２２．０ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で１時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色オイル状態の表題化合物５．２ｍｇ（収率１１．５％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２６−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．９０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．７８−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．２２−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７４−５．７０（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、１Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．５０[ｍ−１]

【0234】

実施例７１：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７１−１：メチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（６．７ｍＬ）、無水メタノール（６．７ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルアミン（６．７ｍＬ、３．０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器を窒素ガスに置換させた後、パラジウムアセテート（５０．６ｍｇ、０．１ｅｑ）、ザントホス（２６１．１ｍｇ、０．２ｅｑ）を加え、反応容器を炭酸ガスに置換させた。反応物を７０℃で３時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１＞１：０）で精製して、黄色固体状態の表題化合物７００．０ｍｇ（収率９０．５％）を得た。

【0235】

段階７１−２：（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸の製造

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段階７１−１で得たメチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を水（５．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水酸化ナトリウム（３６９．３ｍｇ、１０．０ｅｑ）を入れた。反応物を室温で４時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた化合物に１Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨ４．０に合わせた後、生成された固体化合物をろ過し水で洗浄して、茶色表題化合物２５０．０ｍｇ（収率４３．２％）を得た。

【0236】

段階７１−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階７１−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００．９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（１０４．９ｍｇ、１．５ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５９．８ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で１時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物８０．０ｍｇ（収率３７．７％）を得た。

【0237】

段階７１−４：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドの製造

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段階７１−３で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．６ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【0238】

段階７１−５：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７１−４で得た（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミド（５２．５ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム（３９．３ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（９．５μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物３．５ｍｇ（収率６．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、７．７２−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．７２−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．９−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４６６．３３[ｍ＋１]

【0239】

実施例７２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレートの製造
段階７２−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレートの製造

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段階７１−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（１５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００．９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、５−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（８８．４ｍｇ、１．５ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９．９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、室温で１時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１２．０ｍｇ（収率１０．４％）を得た。

【0240】

段階７２−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレートの製造

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段階７２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート（１２．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．３ｍＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【0241】

段階７２−３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレートの製造

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段階７２−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート（８．８ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム（８．４ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（２．０μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物２．３ｍｇ（収率２４．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、６．９９−６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．３８−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．８６−５．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．３６−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．２９[ｍ＋１]

【0242】

実施例７３：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７３−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に段階７１−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３．３ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器２に６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（３０．６ｍｇ、１．３ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（５．７ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１５．０ｍｇ（収率２４．５％）を得た。

【0243】

段階７３−２：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドの製造

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段階７３−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１３５．０μＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【0244】

段階７３−３：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７３−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミド（１３．３ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム（９．１ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（２．２μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物３．２ｍｇ（収率２３．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７８−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．２０（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｔ、１Ｈ）、４．６５−４．５９（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．２９[ｍ＋１]

【0245】

実施例７４：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７４−１：メチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレートの製造

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メチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート（１，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でＮ−クロロスクシンイミド（３９１．２ｍｇ、１．１ｅｑ）を加え、反応物を室温で４時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１＞１：０）で精製して、黄色固体状態の表題化合物６００．０ｍｇ（収率５５．０％）を得た。

【0246】

段階７４−２：（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸の製造

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段階７４−１で得たメチル（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート（６００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を水（５．０ｍＬ）、メタノール（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水酸化ナトリウム（５８５．６ｍｇ、１０．０ｅｑ）を入れた。反応物を室温で４時間反応させた後、減圧濃縮した。得られた化合物に１Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨ４．０に合わせた後、生成された固体化合物をろ過し水で洗浄して、白い表題化合物４９０．０ｍｇ（収率８４．８％）を得た。

【0247】

段階７４−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に段階７４−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０６．５ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器２に５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（１１０．７ｍｇ、１．３ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（２６．３ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物３５．０ｍｇ（収率１２．６％）を得た。

【0248】

段階７４−４：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７４−３で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（１６０．０μＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、減圧濃縮後、クロロホルム（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルアミン（８９．２μＬ、１．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（５．２μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物７．８ｍｇ（収率２４．４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２３−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．１３（ｍ、３Ｈ）、１．７３−１．５８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：５０２．１４[ｍ＋１]

【0249】

実施例７５：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７５−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルカルバモイル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に段階７４−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２２．９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、反応物を室温で２時間反応させた。反応容器２にベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（１０１．７ｍｇ、１．５ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、反応物を室温で２時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１３１．０ｍｇ（収率５０．２％）を得た。

【0250】

段階７５−２：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７５−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルカルバモイル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で４．０Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（０．６ｍＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で４時間反応させた後、減圧濃縮後、クロロホルム（５．０ｍＬ）に溶かした後、０℃でトリエチルアミン（１６３．３μＬ、１．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１９．１μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を０℃で９０分間反応させた後、減圧濃縮後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物３５．０ｍｇ（収率３２．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、６．６８−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．２３（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１−２．０４（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４６６．１３[ｍ＋１]

【0251】

実施例７６：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に７４−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２２．９ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、反応物を室温で２時間反応させた。反応容器２に５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（１１５．３ｍｇ、１．５ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（３０．０ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、反応物を室温で２時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物４５．０ｍｇ（収率１６．６％）を得た。

【0252】

段階７６−２：（Ｒ）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドの製造

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段階７６−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．９ｍＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【0253】

段階７６−３：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７６−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミド（３９．６ｍｇ、１．０ｅｑ）をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルアミン（３５．６μＬ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物に０℃でアクリロイルクロリド（６．９μＬ、１．０ｅｑ）を加え、反応物を０℃で１時間反応させた後、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物４．８ｍｇ（収率１１．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２２−６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｔ、１Ｈ）、６．７２−６．２０（ｍ、２Ｈ）、５．８２−５．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４８−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．３９−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．５０（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８４．２０[ｍ＋１]

【0254】

実施例７７：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に段階７１−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９．２ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器２にベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（２４．１ｍｇ、１．３ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（７．２ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１１．０ｍｇ（収率１６．７％）を得た。

【0255】

段階７７−２：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドの製造

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段階７７−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（２３０．０μＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【0256】

段階７７−３：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７７−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミド（９．５ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルアミン（１２．８μＬ、３．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（１．９μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で３０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物３．５ｍｇ（収率２０．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５２−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．２１[ｍ＋１]

【0257】

実施例７８：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７８−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に段階７４−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３．３ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器２にアニリン（２９．９μＬ、１．３ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（１３．１ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物８．０ｍｇ（収率６．８％）を得た。

【0258】

段階７８−２：（Ｒ）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドの製造

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段階７８−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（フェニルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（８４．９μＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【0259】

段階７８−３：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７８−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミド（６．９ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム（５．７ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（１．５μＬ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物０．８ｍｇ（収率２．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１０（ｔ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．１５−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１０−１．５６（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４２５．４４[ｍ＋１]

【0260】

実施例７９：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に段階７４−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（５３．３ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器２に２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−アミン（４９．７ｍｇ、１．３ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（１３．１ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物２８．０ｍｇ（収率２１．２％）を得た。

【0261】

段階７９−２：（Ｒ）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドの製造

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段階７９−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（０．３ｍＬ、５．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた表題化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【0262】

段階７９−３：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７９−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミド（２４．６ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム（１７．８ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（４．７μＬ、１．１ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１．７ｍｇ（収率６．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７２−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８９−６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．２７−６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．５１−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．１５（ｍ、５Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．６６（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．２８[ｍ＋１]

【0263】

実験例：ＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性
前記実施例で製造された化合物のＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性は以下のような方法で測定した。

【0264】

ＢＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の‘ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ＋ＢＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ’ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が１ｎｇ／ｕＬになるように準備したＢＴＫ酵素１０ｕＬと化合物の単一濃度評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ_５０評価の場合１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕＬと最終濃度が１０ｕＭになるように準備したＡＴＰ ５ｕＬを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価は、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素の添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出して、その値を基準にＩＣ_５０を計算した。

【0265】

ＩＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の‘ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ＋ＩＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ’ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が０．４ｎｇ／ｕＬになるように準備したＩＴＫ酵素１０ｕＬと単一濃度評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ_５０評価の場合１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕＬと最終濃度が２５ｕＭになるように準備したＡＴＰ ５ｕＬを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素の添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出して、その値を基準にＩＣ_５０を計算した。その結果を下記表１に示す。

【表1】

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【手続補正書】

【提出日】2020年1月24日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１]

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上記化学式１中、
Ｘは、結合、または

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であり、
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮＣＯ（炭素数２〜４のアルケニル）であり、
Ａは、

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または

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であり、
Ｒ_１は、水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、ヒドロキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、シアノ、または−Ｌ−Ｒ’であり、
ここで、Ｌは、結合、ＮＨ、炭素数１〜４のアルキレン、または炭素数２〜４のアルケニレンであり；Ｒ’は、炭素数６〜１０のアリール、ピラゾリル、チオフェニル、またはチアゾリルであり、
Ｒ’は、非置換、またはハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、テトラヒドロピラニル、炭素数１〜４のアルキルで置換されたピペリジニル、−（炭素数１〜４のアルキレン）−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）_２、−（炭素数１〜４のアルキレン）−ピロリジニル、または−（炭素数１〜４のアルキレン）−モルホリノで置換され、
Ｒ_２は、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数６〜１０のアリール、またはＮおよびＯで構成される群から選択されるヘテロ原子を１個または２個含む炭素数４〜１０のヘテロアリールであり、
ここで、Ｒ_２は、非置換、またはハロゲン、または炭素数３〜６のシクロアルキルで置換され、
Ｒ_３は、水素、ハロゲン、または炭素数１〜４のアルコキシであり、
Ｒ_４は、炭素数２〜４のアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルである。

【請求項2】

Ｙは、結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＯＯ、ＣＯＮＨ、またはＣＯＮＣＯ（ＣＨ＝ＣＨ_２）である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ_１は、水素、ブロモ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ビニル、シアノ、または−Ｌ−Ｒ’であり、
ここで、Ｌは、結合、ＮＨ、ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣＨ＝ＣＨＣＨ_２であり、Ｒ’は、非置換、またはフルオロで置換されたフェニル；非置換のチオフェニル；メチルで置換されたチアゾリル；または非置換されるか、またはメチル、ジフルオロメチル、テトラヒドロピラニル、メチルピペリジニル、ジメチルアミノエチル、ピロリジニルエチル、またはモルホリノエチルで置換されたピラゾリルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ_２は、ブロモ、ｔｅｒｔ−ブチル、非置換のフェニル、シクロプロピルで置換されたピラゾリル、非置換のベンゾオキサゾリル、ハロゲンで置換されたベンゾオキサゾリル、非置換のジヒドロベンゾジオキシニル、非置換のピリジニル、またはフルオロで置換されたピリジニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ_３は、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ_４は、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡ＣＣＨ_３である、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

上記化学式１で表される化合物は、
１）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
２）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
３）１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
４）１−（４−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−イン−１−オン、
５）１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６）１−（３−（４−アミノ−７−ベンジル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
７）１−（３−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
８）１−（６−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
９）１−（３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１０）１−（３−（４−アミノ−７−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１１）１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１２）１−（４−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１３）１−（４−（４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１４）（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１５）（Ｅ）−１−（４−（４−アミノ−７−（４−フルオロスチリル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１６）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−７−ヨード−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１７）（Ｅ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−フェニルプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
１８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
１９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
２２）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
２９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３２）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（２−メチルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３９）（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４１）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４２）（Ｒ）−Ｎ−アクリロイル−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（フェニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４４）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
４６）４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４７）４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４８）４−（４−アミノ−１−（１−ブタ−２−イノイルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５１）４−（１−（（６Ｒ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５２）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５３）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５４）（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５５）（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
５９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６０）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６１）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６２）（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オン、
６３）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６４）４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６５）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６６）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６７）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６８）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
６９）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−ビニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７０）（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド、
７１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキシレート、
７３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（６−ブロモベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７５）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、
７８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミド、および
７９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１，４]ジオキシン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドで構成される群から選択されるいずれか一つである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0041】

本発明の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、ＢＴＫ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に使用することができる。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0082】

段階１２−３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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段階１２−２で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）、水（３．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（４−フェノキシフェニル）ボロン酸（０．７ｇ、１．２５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２ｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（１．１４ｇ、３．０ｅｑ）を加えた。反応物をマイクロ波反応器を用いて１３０℃で２０分間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１．６ｇ（収率８９．２％）を得た。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0111】

段階２２−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階２２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−３−（４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）とトリエチルシラン（３５．１ｕＬ、２．０ｅｑ）を実施例１８の段階１８−２と同様の方法で表題化合物を得て、これを精製せずに次の反応に使用した。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0146】

実施例４１：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（４−フルオロピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階４１−１：３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミンの製造

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実施例３の段階３−１で得た３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（２，０００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ）に入れた後、トリエチルシラン（１，６４０．０ｕＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を入れて中性化させた後、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物７８０．０ｍｇ（収率６６．４％）を得た。

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１５９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0159】

段階４４−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造

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段階４４−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−メチル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（２５．６ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（１０．１ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（５．９ｕＬ、１．２ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物２６．７ｍｇ（収率４５．１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１２（ｄ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、６．８８−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．６７−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．１５[ｍ＋１]

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0162】

段階４５−３：（Ｒ）−４−（１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階４５−２で得た（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−メチル−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２１．４ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（８．４ｍｇ、２．０ｅｑ）とアクリロイルクロリド（４．９ｕＬ、１．２ｅｑ）を実施例１８の段階１８−３と同様の方法で、表題化合物１８．２ｍｇ（収率６３．０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４３−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、２Ｈ）、７．９１−７．８０（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．３３−６．２５（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．６３−４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、１．８１−１．６８（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．４２[ｍ＋１]

【手続補正8】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0163】

実施例４６：（Ｓ）−４−（１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−７−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−Ｎ−フェニルベンズアミドの製造
段階４６−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（３−ブロモ−４−（（２，６−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３８６．６ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（５４１．６ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４００．０ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、段階４１−１で得た３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物６５１．０ｍｇ（収率８８．８％）を得た。

【手続補正9】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0174】

段階４９−３：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−クロロ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階４９−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−７−クロロ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４４０．０ｕＬ、４．０ｅｑ）を実施例４３の段階４３−４と同様の方法で、表題化合物２６．０ｍｇ（収率５７．５％）を得た。

【手続補正10】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0177】

段階５０−２：（Ｒ）−４−（４−アミノ−７−ヨード−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド塩酸塩の製造

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段階５０−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−７−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、酢酸エチル（２．０ｍＬ）と１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（４４０．０ｕＬ、４．０ｅｑ）を実施例４３の段階４３−４と同様の方法で、表題化合物３３．０ｍｇ（収率７３．０％）を得た。

【手続補正11】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0179】

実施例５１：４−（１−（（６Ｒ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階５１−１：ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレートの製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（７５０．０ｍｇ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフェニルホスフィン（９２３．４ｍｇ、１．５ｅｑ）を加え、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（６９３．１ｕＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、段階４１−１で得た３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物２２０．０ｍｇ（収率２２．９％）を得た。

【手続補正12】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１８１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0181】

段階５１−３：４−（１−（（６Ｒ）−２−アクリロイル−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−６−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階５１−２で得たｔｅｒｔ−ブチル（６Ｒ）−６−（４−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（フェニルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）−２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−２−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（１，０００．０ｕＬ）を加えた。反応物を室温で１日間反応させた。生成された固体化合物をろ過した後、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して、得られた表題化合物をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸水素ナトリウム（１８．４８ｍｇ、４．０ｅｑ）を加え、室温で３０分間反応させた。混合物にアクリロイルクロリド（４．５ｕＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールと水を加え、酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物３．９ｍｇ（収率１４．８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、１Ｈ）、７．８０−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、６．７８−６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．５３（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、１Ｈ）、１．３３−１．２５（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．３７[ｍ＋１]

【手続補正13】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２１０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0210】

実施例６２：（Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロプ−２−エン−１−オンの製造
段階６２−１：（Ｒ）−３−ブロモ−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−４−アミン塩酸塩の製造

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（２，０００．０ｕＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（６３０．９μＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で２４時間反応させた。反応物を減圧濃縮した後、酢酸エチルで洗浄して、茶色固体状態の表題化合物１６．０ｍｇ（収率７６．４％）を得た。

【手続補正14】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２１２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0212】

実施例６３：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造
段階６３−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの製造

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段階５２−１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ブロモ−４−（（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）、水（２．０ｍＬ）に溶かした後、室温で（２−クロロ−４−（ピリジン−２−イルカルバモイル）フェニル）ボロン酸（２８５．３ｍｇ、１．５ｅｑ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５６．５ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸カリウム（２１３．３ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を１１０℃で２時間反応させた後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物１９５．０ｍｇ（収率３７．７％）を得た。

【手続補正15】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２１４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0214】

段階６３−３：４−（１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドの製造

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段階６３−２で得た４−（４−アミノ−１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸水素ナトリウム（３０．２ｍｇ、３．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（９．７μＬ、１．０ｅｑ）を実施例５２の段階５２−４と同様の方法で、表題化合物３２．０ｍｇ（収率３３．７％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：３．８３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．１８−８．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８０−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．７１（ｍ、２Ｈ）、６．４４−６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．２７（ｍ、２Ｈ）、５．８２−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４７４．４３[ｍ＋１]

【手続補正16】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２５４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0254】

実施例７７：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造
段階７７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

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反応容器１に段階７１−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボン酸（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１，１’−カルボニルジイミダゾール（２９．２ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器２にベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−アミン（２４．１ｍｇ、１．３ｅｑ）を無水ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で水素化ナトリウム（７．２ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、反応物を室温で１時間反応させた。反応容器１に反応容器２で反応を進行した混合物を加えた後、室温で１時間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、茶色固体状態の表題化合物１１．０ｍｇ（収率１６．７％）を得た。

【手続補正17】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２５５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0255】

段階７７−２：（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドの製造

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段階７７−１で得たｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−（４−アミノ−３−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を無水酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温で１．０Ｍ塩酸酢酸エチル溶液（２３０．０μＬ、１０．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１２時間反応させた後、減圧濃縮後、得られた化合物をろ過せずに次の反応に使用した。

【手続補正18】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２５６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0256】

段階７７−３：（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボキサミドの製造

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段階７７−２で得た（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミド（９．５ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリエチルアミン（１２．８μＬ、３．０ｅｑ）を加え、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（１．９μＬ、１．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で３０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、白い固体状態の表題化合物３．５ｍｇ（収率２０．２％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．９２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．８９−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．５２−５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５９−４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ、１Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．２１[ｍ＋１]

【国際調査報告】

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