特表 2020-526552 コリンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロキナゾリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-526552(P2020-526552A)

(43)【公表日】2020年8月31日

(54)【発明の名称】コリンキナーゼ阻害剤としてのピラゾロキナゾリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20200803BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200803BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20200803BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200803BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20200803BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 141

   C07D487/04CSP

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P43/00 105

   A61P31/00

   A61P37/02

   A61P25/00

   A61P35/02

   A61K31/519

   A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】245

(21)【出願番号】特願2020-501273(P2020-501273)

(86)(22)【出願日】2018年7月3日

(85)【翻訳文提出日】2020年3月9日

(86)【国際出願番号】EP2018067896

(87)【国際公開番号】WO2019011715

(87)【国際公開日】20190117

(31)【優先権主張番号】17180772.0

(32)【優先日】2017年7月11日

(33)【優先権主張国】EP

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】307012403

【氏名又は名称】ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】バダリ，アレッサンドラ

(72)【発明者】

【氏名】カザーレ，エレナ

(72)【発明者】

【氏名】ネージ，マルチェッラ

(72)【発明者】

【氏名】クアルティエリ，フランチェスカ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA08

4C050BB05

4C050CC08

4C050DD10

4C050EE04

4C050FF03

4C050GG04

4C050HH01

4C050HH02

4C050HH04

4C084AA19

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA01

4C084ZB07

4C084ZB21

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZB32

4C084ZC20

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZB07

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB32

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明はコリンキナーゼ（ＣｈｏＫ）の活性を調節する置換ピラゾロキナゾリン誘導体に関する。従って、本発明の化合物はがん、細胞増殖性障害、種々の原因の感染症、免疫関連障害及び神経変性障害等のコリン代謝異常に起因する疾患の治療に有用である。本発明は更にこれらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用して疾患を治療する方法も提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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［式中、
Ｒ１は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ２は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環、５員環又は６員環シクロアルキル基を形成し；
ｙは、独立して０又は１であり；
ｚ及びｎは、独立して０、１又は２であり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＲ６ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８−又は−ＮＲ８ＣＯ−であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はフルオロであり、あるいはＲａとＲｂ及び／又はＲｃとＲｄはそれらが結合している炭素原子と共に３員環シクロアルキル基を形成し；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された環であり；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＯＲ９、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ９は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−アミノ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する。］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ２が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環又は５員環シクロアルキル基を形成し；
ｚ及びｎが、独立して０又は１であり；
Ａが、アリール又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環であり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義した通りであり；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−アミノ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ２が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された４員環又は５員環シクロアルキル基を形成し；
ｚが０であり、ｎが１であり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＲ６ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８−又は−ＮＲ８ＣＯ−であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｃ及びＲｄが、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又はフルオロであり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＯＲ６から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ１が、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又はヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｃ及びＲｄが、水素であり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１）；
８−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３）；
８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４）；
４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（化合物５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８）；
８−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６）；
３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（化合物１７）；
３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（化合物１８）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２０）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（３−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２８）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロペンチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロブチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３２）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（化合物３３）；
８−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３４）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３５）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（化合物３６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３７）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン（化合物３８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４１）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（化合物４２）；
｛１−［（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４３）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４４）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４５）；
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５２）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛４−［（４−ヒドロキシブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６１）；
８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６２）；
８−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６３）；
８−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６４）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６５）；
８−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６６）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６７）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７１）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（化合物７２）；
８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７４）；
８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７５）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７７）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７９）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８０）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（化合物８１）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物８２）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８４）；
１，４，４−トリメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８８）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８９）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９０）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９３）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９５）；
（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（化合物９６）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９８）；
８−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０５）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０６）；
８−アミノ−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０８）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０９）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１０）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１２）；
［１−（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１４）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１９）；
８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２０）；
Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２１）；
４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２２）；
８−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２３）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（化合物１２５）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（化合物１２６）；
１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（化合物１２７）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２８）；
１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物１２９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３１）；
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３３）；
（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（１３９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４１）；
８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４２）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４３）；
８−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４４）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４５）；
８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１４８）；
８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物１４９）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５０）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５２）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−オキシドピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１５３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルニトロリル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５４）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５５）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５７）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６０）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１６１）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）ベンジル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６５）：
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［トランス−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１７０）；
８−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８２）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８３）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１９０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１９１）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２０９）；
８−アミノ−２，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１１）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物２１８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１９）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（２，６−ジメチル−４−オキソヘプト−５−エン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２２１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２２３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（３−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２４）；
８−アミノ−１，５，５−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２５）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２６）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２７）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［１−（スピロ［２．５］オクト−６−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２３０）；
８−アミノ−５，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２３１）；及び
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２３２）
から成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（ｃｐｄ）又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

以下の工程を含む請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
シーケンスＡ：
工程ａ）式（Ｖ）：

【化2】

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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、請求項１に定義した通りであり、Ｗは−ＣＯＯＨ又は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は請求項１に定義した通りである。）
の中間体化合物を、式（ＩＶ）：

【化3】

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（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは、請求項１に定義した通りであり、
Ｗが−ＣＯＯＨであるとき、Ｘは−ＮＨＲ８であり、
Ｗが−ＮＨＲ８であるとき、Ｘは−ＣＯＯＨである。）
の中間体化合物と反応させ、Ｒ２が水素以外であり、ｙが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物を得る工程；
別法：
シーケンスＢ：
工程ａ’）式（ＩＩＩ）：

【化4】

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（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＷは、請求項１に定義した通りであり、ＰＧは適切なピラゾール窒素保護基である。）
の中間体化合物を、上記式（ＩＶ）の中間体化合物と反応させる工程；
工程ｂ）得られた式（ＩＩａ）：

【化5】

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（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは、上記の通りであり、Ｌは請求項１に定義した通りである。）
の中間体化合物の保護基ＰＧを除去し、Ｒ２が水素であり、ｙが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｂ）：

【化6】

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の化合物を得る工程；
更に必要に応じて、
変換法１）式（Ｉｂ）の中間体化合物を、式：
Ｒ２Ｊ （ＶＩ）
（式中、Ｊは、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）及びｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）から成る群から選択され、Ｒ２は、水素を除いて上記の通りである。）
の中間体化合物でアルキル化し、上記式（Ｉａ）の化合物を得る工程；
別法：
シーケンスＣ：
工程ａ”）式（Ｖ）：

【化7】

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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＷは、上記の通りである。）
の中間体化合物を、
Ｗが−ＣＯＯＨであるときには、式：
ＨＮＲ６ａＲ７ａ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ６ａ及びＲ７ａは請求項１に定義した通りである。）
の中間体化合物と反応させ、
Ｗが−ＮＨＲ８（式中、Ｒ８は上記の通りである。）であるときには、式：
Ｒ６ａＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ）
の中間体化合物と反応させ、
式（Ｉｃ）（式中、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＯＲ６ａであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ及びＲ８は上記の通りである。）の化合物を得る工程；
別法：
シーケンスＤ：
工程ａ”’）式（ＩＩＩ）：

【化8】

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（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｗ及びＰＧは、上記の通りである。）
の中間体化合物を、
Ｗが−ＣＯＯＨであるときには、式：
ＨＮＲ６ａＲ７ａ （ＶＩＩ）
の中間体化合物と反応させ、
Ｗが−ＮＨＲ８であるときには、式：
Ｒ６ａＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ及びＲ８は上記の通りである。）
の中間体化合物と反応させるの工程；
工程ｂ’）得られた式（ＩＩｂ）：

【化9】

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（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’，ＰＧ及びＬは上記の通りである。）
の中間体化合物の保護基ＰＧを除去し、
Ｒ２が水素であり、ｙが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｄ）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を得る工程；
更に必要に応じて、
変換法１’）式（Ｉｄ）の中間体化合物を、上記式：
Ｒ２Ｊ （ＶＩ）
の中間体化合物でアルキル化し、Ｒ２が水素以外であり、ｙが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｃ）の化合物を得る工程；
あるいは、
任意に、式（Ｉ）の第１の化合物を式（Ｉ）の第２の化合物に変換し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する工程。

【請求項7】

治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。

【請求項8】

更に１種以上の化学療法剤を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

ＣｈｏＫ蛋白質活性の選択的インビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。

【請求項10】

抗がん療法において、同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の化学療法剤を含む製品。

【請求項11】

医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患の治療を必要とする哺乳動物、より特定的にはヒトに、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む前記疾患の治療方法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

前記コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患が、がん、細胞増殖性障害、感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から成る群から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物。

【請求項14】

前記疾患ががんである、請求項１３に記載の使用のための化合物。

【請求項15】

前記がんが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍；並びに黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭がん及び甲状腺髄様がん等の甲状腺がん、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍から成る群から選択される、請求項１４に記載の使用のための化合物。

【請求項16】

コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法であって、前記治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法。

【請求項17】

前記治療を必要とする哺乳動物がヒトである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記疾患が、がん、細胞増殖性障害、感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から成る群から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

抗がん活性をもつ医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、コリンキナーゼ（ＣｈｏＫ）の活性を調節するコリンキナーゼ阻害剤アナログとしての所定の置換ピラゾロキナゾリン誘導体に関する。従って、本発明の化合物は、コリン代謝異常に起因する疾患の治療に有用である。本発明は更に、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含有する医薬組成物、及びこれらの化合物を含有する医薬組成物を利用して疾患を治療する方法も、提供する。

【背景技術】

【0002】

がん細胞における代謝リプログラミングは、がんの最も重要なホールマークのひとつとして認識されている。腫瘍形成は、発がん性突然変異の直接的及び間接的帰結としての、細胞代謝のリプログラミングに依存する。がん関連代謝リプログラミングに伴って細胞内及び細胞外代謝産物が変化すると、遺伝子発現、細胞分化及び腫瘍微小環境に非常に大きな影響があり、迅速な成長、転移、薬剤耐性及び生存が助長される（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００８，１３，４７２−４８２；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１２，４，ａ００６７８３）。腫瘍代謝経路の数種の変化のうちで、発がん及び腫瘍増悪に関連する代謝ホールマークのひとつとして、コリン代謝異常が浮上している。腫瘍細胞では、総コリン含有化合物（ｔＣｈｏ）の増加、特にホスホコリン（ＰＣｈｏ）濃度の増加を特徴とするコリン代謝の活発化がインビトロ試験及びインビボ試験の双方で確認されており、原発腫瘍サンプルでも磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）により確認されている（Ｃａｎｃｅｒ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１６，４，１２−１４；Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ２０１３，１８３１，１５１８−１５３２；ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ．２０１２，２５，６３２−６４２；Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１，３８，２６−４１；Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００７，８，８８９−９７）。コリンリン脂質代謝は、抗がん治療の潜在的標的となり得る数種の調節酵素により制御される生合成経路と異化経路の複雑なネットワークから構成される（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１６，６３，２８−４０；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，８３５−８４８）。このような酵素のうち、コリンキナーゼ（ＣｈｏＫ）は真核生物に普遍的に分布しており、哺乳動物細胞膜に最も多量に存在するリン脂質であるホスファチジルコリン（ＰｔｄＣｈｏ）のデノボ合成経路であるケネディ経路の第１段階を触媒する（ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ ２０１０，６２，４１４−４２８；Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００８，４９，１１８７−１１９４）。哺乳動物細胞では、２種類の別個の遺伝子が、ＣｈｏＫα１、ＣｈｏＫα２及びＣｈｏＫβの３種類のアイソフォームをコードする。ＣｈｏＫα１及びＣｈｏＫα２は、ＣＨＫＡ転写産物の選択的スプライシングの結果として形成される。この酵素は、ホモダイマー又はヘテロダイマーとして機能する（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００４，４３，２６６−２８１）。ケネディ経路の第１段階では、ＣｈｏＫによりコリンがホスホコリン（ＰＣｈｏ）に変換された後、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）と反応してシチジン二リン酸コリン（ＣＤＰ−コリン）を形成する。その後、ＰＣｈｏ部分がジアシルグリセロールに転移され、ＰｔｄＣｈｏを生成する。更に、ＰＣｈｏは、増殖に関与する推定上のセカンドメッセンジャーであると考えられており、その濃度上昇は、細胞内のＣｈｏＫαの活性との間に相関性があるとされている（Ｊ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈ．１９９５，５７，１４１−１４９；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，３０６４−３０７２）。

【0003】

ＣｈｏＫα及びＣｈｏＫβについては、さほど多くはないが、種々の役割が示唆されている。ＣｈｏＫαノックアウトマウスは胎児死亡となり（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８３，１４５６−１４６２）、ＣｈｏＫβノックアウトマウスは吻側尾側筋ジストロフィー及び骨変形を発症する（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，４９３８−４９４８）。ヒトでは、先天性筋ジストロフィーにおいて、ＣＨＫＢ遺伝子の不活性化突然変異が確認されている（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２０１１，８８，８４５−８５１；Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３，２６：５３６−５４３）。更に、ＣｈｏＫαは悪性腫瘍に関連付けられているが、ＣｈｏＫβはそうではないので、がん細胞のＰＣｈｏ濃度、浸潤及び遊走を変化させるには、特定のｓｉＲＮＡを使用してＣｈｏＫαをダウンモジュレーションすれば十分である（ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１２，２７９，１９１５−１９２８；Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２０１１，５１，１８３−１９４；ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２００９，４，ｅ７８１９）。これらのデータによると、抗腫瘍活性を発揮するにはＣｈｏＫα阻害で十分であると思われ、ＣｈｏＫβ阻害に伴う潜在的な毒性作用を避けられる。

【0004】

文献に報告されている幾つかのデータは、腫瘍におけるＣｈｏＫαの役割を裏付けている。ＣｈｏＫαのダウンモジュレーション又は過剰発現は、数種の細胞株（即ち、卵巣がん細胞、乳がん細胞、前立腺がん細胞）においてＰＣｈｏ濃度に明白な影響があり、その結果、インビトロ浸潤、遊走及び増殖に変化を生じる（Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１６，１５，１−１１；ＪＮＣＩ Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０１６，１０８，３７１−３８４；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１０，２９，１３９−１４９；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００８，８，７０９−７１９；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５，１１０３４−４３）。ＣｈｏＫαに特異的なｓｈＲＮＡを安定的にトランスフェクトした細胞株におけるＣｈｏＫαの減少は、インビボ増殖能の低下を示すものであり（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９，６９，３４６４−３４７１）、強制的に過剰発現させると、腫瘍形成の増加と疾患の増悪をもたらすことが分かっている（ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ ２０１０，２３，６３３−６４２；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００９，２８，２４２５−２４３５）。

【0005】

腫瘍サンプルにおいて、ＣｈｏＫαの高度発現又は高濃度のコリン代謝産物は、卵巣、乳房、脳及び肺等の腫瘍の増悪との間に相関性があるとされている（Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．２０１６，６，１５３；Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１５，３６，６８−７５；Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１５，１４，８９９−９０８；ＢＪＣ ２０１５，１１２，１２０６−１２１４；Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１４，１５，５９３−６０１；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，７４，６８６７−７７；ＢＣＲ ２０１４，１６，Ｒ５；ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ．２０１１，２４，３１６−３２４；ＢＢＲＣ ２００２，２９６，５８０−３）。インビトロ及びインビボモデル並びに腫瘍サンプルにおける前立腺サンプルのメタボローム解析によると、ＡＫＴ１活性化は好気的解糖系代謝産物の蓄積と関連性がある一方、ＭＹＣ過剰発現は脂質代謝異常とＣｈｏＫαの誘導とに関連性があることが分かっている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，７４，７１９８−２０４）。最近では、Ｔ細胞性リンパ腫も高濃度のＣｈｏＫαとコリン代謝産物を特徴とすること、及び、特定のｓｉＲＮＡを使用してＣｈｏＫαを遺伝子破壊すると、インビトロ及びインビボの双方で増殖抑制とアポトーシスが誘導されることが、報告されている（Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１５，５，２８７−２９６）。患者体内のコリン代謝産物（総コリン量、ｔＣｈｏ）は、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）又は陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）によりモニターすることができ、前臨床試験と臨床試験における潜在的なバイオマーカーとして検討中である（Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎ．２０１５，１５，７３５−７４７）。

【0006】

コリン代謝は薬剤耐性にも関与している。ヒト乳がん細胞でＣｈｏＫαを過剰発現させると、浸潤及び５−フルオロウラシル（５ＦＵ）に対する薬剤耐性が増大し（ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ．２０１０，２３，６３３−６４２）、結腸がん細胞株でＣｈｏＫα活性を抑制すると、インビトロ及びインビボの双方で５ＦＵと相乗効果を生じるようである（ＰｌｏＳ ＯＮＥ ２０１３，８，ｅ６４９６１−７４）。

【0007】

種々の上皮性卵巣がん細胞におけるＣｈｏＫαサイレンシングは、これらの細胞の造腫瘍性の低下をもたらす。この抗腫瘍活性は、ＣｈｏＫαを減少させた細胞でシステイン濃度及びグルタチオン（ＧＳＨ）濃度の低下により誘導される、特定のＲＯＳ恒常性変容との間に相関性があった。この効果は、腫瘍細胞で認められたが、非造腫瘍性細胞では認められず、トランススルフレーション経路の減弱により生じる（ＢＪＣ ２０１４，１１０，３３０−３４０）。卵巣がん細胞におけるこの転帰は、シスプラチン、ドキソルビシン及びパクリタキセルに対する薬剤感受性の増大にも結び付けられる（Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６，１１２１６−１１２３０）。

【0008】

コリンキナーゼは、他の疾患でも潜在的標的として同定されている。関節リウマチ（ＲＡ）では、ＲＡの軟骨破壊に関与する線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）を培養し、ＣｈｏＫαを阻害すると、培養細胞の細胞遊走及びアポトーシス耐性が抑制されることが実証されている。更に、Ｋ／ＢｘＮ関節炎マウスモデルにおいて治療前又は確定後の疾患のプロトコールでＣｈｏＫαを阻害すると、関節炎症及び損傷が抑制される（Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４，１３９９−１４０７）。

【0009】

ＣｈｏＫは、マラリアの病原体であるプラスモジウム属寄生虫においてもＰｔｄＣｈｏの生合成経路である、ケネディ経路（ＣＤＰ−コリン経路）の最初の酵素である。薬理データ及び遺伝子データによると、マラリア原虫の赤血球内成長及び生存には、ＰｔｄＣｈｏのデノボ生合成が不可欠であると思われる。これはプラスモジウム属寄生虫（例えば熱帯熱マラリア原虫：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のＣｈｏＫに作用するＣｈｏＫ阻害剤を、マラリアとの戦いに使用できる可能性を如実に示すものである（Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１２，１８，３４５４−３４６６；Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５；２：ｅ９８０−９９２）。

【0010】

機能ゲノム研究によると、ＣｈｏＫαは、標的細胞内へのＣ型肝炎（ＨＣＶ）又はＢ型肝炎（ＨＢＶ）ウイルスの侵入及び複製に関与していると思われるため、これらの肝炎の新規標的として同定された（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，５，８４２１−８４２９；ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ２０１４，１０，ｅ１００４１６３−７７）。

【0011】

ＣｈｏＫ阻害剤は、既にＷＯ２０１４１５１７６１（ＡＲＩＡＤ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．）、ＷＯ２００５６８４２９（Ｃｏｎｓｅｊｏ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｓ Ｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｇｒａｎａｄａ）、ＷＯ２００７７７２０３（Ｃｏｎｓｅｊｏ Ｓｕｐｅｒｉｏｒ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｓ Ｃｉｅｎｔｉｆｉｃａｓ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ ｌａ Ｌａｇｕｎａ）、ＷＯ２０１５１８５７８０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｇｒａｎａｄａ及びＵｎｉｖｅｒｓｉｔａ ｄｅｇｌｉ Ｓｔｕｄｉ ｄｉ Ｐａｄｏｖａ）、ＷＯ２０１３０４３９６１及びＷＯ２０１３０４３９６０（いずれもＶｅｒｔｅｘ）に報告されている。

【0012】

ピラゾロキナゾリン誘導体は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｉｔａｌｉａ Ｓ．ｐ．Ａ．名義のＷＯ２００４１０４００７に、キナーゼ阻害剤として報告されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0013】

【特許文献1】国際公開第２０１４／１５１７６１号

【特許文献2】国際公開第２００５／６８４２９号

【特許文献3】国際公開第２００７／７７２０３号

【特許文献4】国際公開第２０１５／１８５７８０号

【特許文献5】国際公開第２０１３／０４３９６１号

【特許文献6】国際公開第２０１３／０４３９６０号

【特許文献7】国際公開第２００４／１０４００７号

【非特許文献】

【0014】

【非特許文献1】Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００８，１３，４７２−４８２

【非特許文献2】Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１２，４，ａ００６７８３

【非特許文献3】Ｃａｎｃｅｒ ＆ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２０１６，４，１２−１４

【非特許文献4】Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ ２０１３，１８３１，１５１８−１５３２

【非特許文献5】ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ．２０１２，２５，６３２−６４２

【非特許文献6】Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１，３８，２６−４１

【非特許文献7】Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００７，８，８８９−９７

【非特許文献8】Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１６，６３，２８−４０

【非特許文献9】Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１，８３５−８４８

【非特許文献10】ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ ２０１０，６２，４１４−４２８

【非特許文献11】Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００８，４９，１１８７−１１９４

【非特許文献12】Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００４，４３，２６６−２８１

【非特許文献13】Ｊ Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈ．１９９５，５７，１４１−１４９

【非特許文献14】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７，２７２，３０６４−３０７２

【非特許文献15】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８３，１４５６−１４６２

【非特許文献16】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６，２８１，４９３８−４９４８

【非特許文献17】Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２０１１，８８，８４５−８５１

【非特許文献18】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１３，２６：５３６−５４３

【非特許文献19】ＦＥＢＳ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１２，２７９，１９１５−１９２８

【非特許文献20】Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２０１１，５１，１８３−１９４

【非特許文献21】ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２００９，４，ｅ７８１９

【非特許文献22】Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１６，１５，１−１１

【非特許文献23】ＪＮＣＩ Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０１６，１０８，３７１−３８４

【非特許文献24】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０１０，２９，１３９−１４９

【非特許文献25】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００８，８，７０９−７１９

【非特許文献26】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，６５，１１０３４−４３

【非特許文献27】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９，６９，３４６４−３４７１

【非特許文献28】ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ ２０１０，２３，６３３−６４２

【非特許文献29】Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００９，２８，２４２５−２４３５

【非特許文献30】Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．２０１６，６，１５３

【非特許文献31】Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１５，３６，６８−７５

【非特許文献32】Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１５，１４，８９９−９０８

【非特許文献33】ＢＪＣ ２０１５，１１２，１２０６−１２１４

【非特許文献34】Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．２０１４，１５，５９３−６０１

【非特許文献35】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，７４，６８６７−７７

【非特許文献36】ＢＣＲ ２０１４，１６，Ｒ５

【非特許文献37】ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ．２０１１，２４，３１６−３２４

【非特許文献38】ＢＢＲＣ ２００２，２９６，５８０−３

【非特許文献39】Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，７４，７１９８−２０４

【非特許文献40】Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１５，５，２８７−２９６

【非特許文献41】Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｄｉａｇｎ．２０１５，１５，７３５−７４７

【非特許文献42】ＮＭＲ Ｂｉｏｍｅｄ．２０１０，２３，６３３−６４２

【非特許文献43】ＰｌｏＳ ＯＮＥ ２０１３，８，ｅ６４９６１−７４

【非特許文献44】ＢＪＣ ２０１４，１１０，３３０−３４０

【非特許文献45】Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ２０１５，６，１１２１６−１１２３０

【非特許文献46】Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２０１５，７４，１３９９−１４０７

【非特許文献47】Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１２，１８，３４５４−３４６６

【非特許文献48】Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１５；２：ｅ９８０−９９２

【非特許文献49】Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１５，５，８４２１−８４２９

【非特許文献50】ＰＬＯＳ Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ２０１４，１０，ｅ１００４１６３−７７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

上記に鑑み、がんやＲＡ及び感染症の治療用としてＣｈｏＫ阻害剤を開発する必要性が高まっており、ＣｈｏＫを標的とする物質を同定する取り組みが行われている。

【0016】

従って、本発明の目的はこのような阻害剤化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明者らは、下記一般式（Ｉ）の化合物がキナーゼ阻害剤であり、特にコリンキナーゼの阻害剤であることを発見した。従って、このような化合物は、コリン代謝異常に起因する疾患を治療するのに有用である。

【0018】

従って、本発明の第１の目的は、一般式（Ｉ）：

【0019】

【化1】

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の置換ピラゾロキナゾリン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供することであり、
Ｒ１は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ２は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’は、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環、５員環又は６員環シクロアルキル基を形成し；
ｙは、独立して０又は１であり；
ｚ及びｎは、独立して０、１又は２であり；
ｙが０であるとき、Ｌは、−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＲ６ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは、−ＣＯＮＲ８−又は−ＮＲ８ＣＯ−であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａは、それらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はフルオロであり、あるいはＲａとＲｂ及び／又はＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と共に３員環シクロアルキル基を形成し；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された環であり；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＯＲ９、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ９は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−アミノ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する。

【0020】

本発明は更に、標準合成変換から構成される方法により製造される一般式（Ｉ）により表されるピラゾロキナゾリン化合物の製造方法も提供する。

【0021】

本発明は更に、コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法として、前記治療を必要とする哺乳動物、より特定的にはヒトに有効量の上記一般式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法も提供する。

【0022】

本発明の好ましい方法は、がん、細胞増殖性障害、種々の原因（即ちウイルス、寄生虫）の感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から成る群から選択されるコリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法である。

【0023】

本発明は更に、コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法として、前記治療を必要とする哺乳動物、より特定的にはヒトに有効量の上記式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法で使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。

【0024】

本発明の好ましい１実施形態は、コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、前記疾患はがん、細胞増殖性障害、種々の原因（即ちウイルス、寄生虫）の感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から成る群から選択される。

【0025】

本発明の別の好ましい実施形態は、コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患の治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、前記疾患はがんである。

【0026】

本発明の別の好ましい実施形態は、特定種のがんの治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、限定されないが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍；更に黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭がんや甲状腺髄様がん等の甲状腺がん、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍が挙げられる。

【0027】

本発明の別の好ましい実施形態は、例えば良性前立腺過形成、家族性大腸腺腫症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎並びに術後狭窄及び再狭窄等の特定の細胞増殖性障害の治療方法で使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。

【0028】

本発明の別の好ましい実施形態は、ＨＣＶやＨＢＶ等のウイルス感染症の治療方法で使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、ＨＩＶ感染個体におけるエイズ発症の予防も含む。

【0029】

本発明の別の好ましい実施形態は、プラスモジウム属を病原体とするマラリア等の寄生虫感染症の治療方法で使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものである。

【0030】

本発明の別の好ましい実施形態は、免疫関連障害の治療方法で使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、限定されないが、移植拒絶反応、乾癬等の皮膚障害、アレルギー、喘息、並びに関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、クローン病及び筋萎縮性側索硬化症等の自己免疫介在性疾患が挙げられる。

【0031】

本発明の別の好ましい実施形態は、神経変性障害の治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供するものであり、限定されないが、アルツハイマー病、退行変性神経疾患、脳炎、脳卒中、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳないしルー・ゲーリック病）、ハンチントン病及びピック病が挙げられる。

【0032】

また、本発明の好ましい実施形態は、腫瘍血管新生の治療方法及び転移抑制において、並びに臓器移植拒絶反応及び宿主対移植片病の治療において使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。

【0033】

更に、本発明の実施形態は、治療を必要とする哺乳動物に少なくとも１種の細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤との併用下に放射線療法レジメン又は化学療法レジメンを行う方法で使用するための、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。

【0034】

本発明は更に、治療有効量の上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、基剤及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物も提供する。

【0035】

本発明は更に、１種以上の化学療法剤（例えば細胞増殖抑制剤又は細胞傷害剤）、抗生剤型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシル転移酵素阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等を更に含有する式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。

【0036】

更に、本発明は、ＣｈｏＫ蛋白質活性のインビトロ阻害方法として、前記蛋白質を有効量の上記式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。

【0037】

また、本発明は、抗がん療法で同時、別個又は順次使用するための併用製剤として、上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の化学療法剤を含む製剤を提供する。

【0038】

更に別の態様において、本発明は医薬用としての上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0039】

更に、本発明はがんの治療方法で使用するための上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0040】

最後に、本発明は抗がん活性をもつ医薬の製造における上記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0041】

本発明の化合物に立体中心又は別の形態の不斉中心が存在する場合には、エナンチオマー及びジアステレオマーを含むこのような光学異性体の全形態を、本発明の対象とする。立体中心を含む化合物は、エナンチオリッチな混合物であるラセミ混合物として使用してもよいし、周知技術を使用してラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合をもつ場合には、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体のいずれも本発明の範囲に含むものとする。

【0042】

化合物がケト−エノール互変異性体等の互変異性体として存在している可能性もあるが、そのような場合には、平衡状態で存在しているか又は一方の形態に偏って存在しているかに関係なく、各互変異性体形態を本発明に含むものとする。

【0043】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機酸又は有機酸との塩が挙げられる。

【0044】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、無機塩基又は有機塩基との塩も挙げられる。

【0045】

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」なる用語は、炭素−炭素単結合のみを含み、直鎖でも分岐鎖でもよい脂肪族（Ｃ_１−Ｃ_６）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。

【0046】

「（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル」なる用語は、特に指定しない限り、環員原子がすべて炭素である３員環〜７員環単環であり、二重結合を１個以上含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系をもたないものを意味する。

【0047】

（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルである。（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル環は任意に更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。

【0048】

「ヘテロシクリル」なる用語は、１個以上の炭素原子を窒素、酸素及び硫黄等のヘテロ原子に置換えた３員環〜７員環飽和又は部分不飽和炭素環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は例えばピラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル等である。ヘテロシクリル環は任意に更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。

【0049】

「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもよい脂肪族（Ｃ_２−Ｃ_６）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が挙げられる。

【0050】

「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖でも分岐鎖でもよい脂肪族（Ｃ_２−Ｃ_６）炭化水素鎖を意味する。代表例としては、限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル等が挙げられる。

【0051】

「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」なる用語は、酸素原子（−Ｏ−）を介して分子の残余と連結した上記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基のいずれかを意味する。

【0052】

「アリール」なる用語は、１〜４環系の単環、二環又は多環炭素環式炭化水素を意味し、前記環系は任意に更に相互に縮合していてもよいし、又は単結合により連結していてもよく、前記炭素環の少なくとも１個は「芳香族」であり、ここで「芳香族」なる用語は、完全に共役したπ電子結合系を意味する。このようなアリール基の非限定的な例はフェニル基、α−又はβ−ナフチル基、α−又はβ−テトラヒドロナフタレニル基、ビフェニル基及びインダニル基である。

【0053】

「ヘテロアリール」なる用語は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香族複素環、典型的には５員環〜７員環複素環を意味し、ヘテロアリール環は任意に更に芳香族及び非芳香族炭素環及び複素環と縮合又は連結していてもよい。このようなヘテロアリール基の非限定的な例は例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダゾリル、シンノリニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル、４，５，６，７−テトラヒドロピリド−［１，３］チアゾリル等である。

【0054】

「ハロゲン」なる用語は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。

【0055】

「ポリフッ素化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」又は「ポリフッ素化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ」なる用語は、上記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基のいずれかを２個以上のフッ素原子で置換したもの（例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等）を意味する。

【0056】

「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」なる用語は、上記（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基のいずれかにヒドロキシル基をもたせたもの（例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等）を意味する。

【0057】

本発明によると、特に指定しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８、Ｒ９及びＡは、独立してハロゲン、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ポリフッ素化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ポリフッ素化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロシクリル、ポリフッ素化ヘテロシクリル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、トリ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルシリル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルオキシカルボニル、アミノ、ヘテロシクリル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ホルミルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシイミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルカルボニル、アリールカルボニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、ポリフッ素化（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオから選択される１個以上の基、例えば１〜６個の基によりその空いている位置のいずれも任意に置換されていてもよく、また、必要に応じて、上記置換基自体も各々上記基の１種以上で更に置換されていてもよい。

【0058】

以上から当業者に明白な通り、複合名称で呼ばれる全ての基は個々の構成部分により従来通りに解釈すべきであり、例えば「アリールアミノ」はアリールで置換されたアミノ基であると解釈すべきであり、ここでアリールは上記の通りである。

【0059】

同様に、例えば（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルオキシカルボニル等の用語はいずれも、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリル部分が上記の通りである基を意味する。

【0060】

式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｒ２が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環又は５員環シクロアルキル基を形成し；
ｚ及びｎが、独立して０又は１であり；
Ａが、アリール又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環であり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される任意に置換された基であり；
前記式中、Ｒ６及びＲ７は、上記の通りである化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、８−アミノ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩及び８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する。

【0061】

式（Ｉ）のより好ましい化合物は、
Ｒ２が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された４員環又は５員環シクロアルキル基を形成し；
ｚが０であり、ｎが１であり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＲ６ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８−又は−ＮＲ８ＣＯ−であり、
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｃ及びＲｄが、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又はフルオロであり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＯＲ６から選択される任意に置換された基であり；
前記式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成する化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドと８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する。

【0062】

更に好ましいのは、
Ｒ１が、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又はヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｃ及びＲｄが水素であり；
Ｒ５が−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６から選択される任意に置換された基であり；
前記式中、Ｒ６及びＲ７は独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成する化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が同時に水素となることはなく、８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドと８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する。

【0063】

式（Ｉ）の好ましい特定の化合物（ｃｐｄ）又はその薬学的に許容される塩は以下に挙げる化合物である。
８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１）；
８−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３）；
８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４）；
４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（化合物５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８）；
８−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６）；
３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（化合物１７）；
３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（化合物１８）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２０）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（３−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２８）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロペンチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロブチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３２）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（化合物３３）；
８−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３４）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３５）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（化合物３６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３７）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン（化合物３８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４１）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（化合物４２）；
｛１−［（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４３）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４４）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４５）；
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５２）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛４−［（４−ヒドロキシブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６１）；
８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６２）；
８−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６３）；
８−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６４）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６５）；
８−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６６）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６７）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７１）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（化合物７２）；
８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７４）；
８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７５）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７７）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７９）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８０）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（化合物８１）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物８２）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８４）；
１，４，４−トリメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８８）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８９）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９０）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９３）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９５）；
（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（化合物９６）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９８）；
８−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０５）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０６）；
８−アミノ−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０８）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０９）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１０）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１２）；
［１−（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１４）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１９）；
８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２０）；
Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２１）；
４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２２）；
８−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２３）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（化合物１２５）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（化合物１２６）；
１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（化合物１２７）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２８）；
１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物１２９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３１）；
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３３）；
（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（１３９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４１）；
８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４２）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４３）；
８−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４４）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４５）；
８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１４８）；
８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物１４９）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５０）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５２）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−オキシドピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１５３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルニトロリル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５４）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５５）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５７）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６０）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１６１）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）ベンジル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６５）：
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［トランス−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１７０）；
８−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８２）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８３）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１９０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１９１）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２０９）；
８−アミノ−２，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１１）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物２１８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１９）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（２，６−ジメチル−４−オキソヘプト−５−エン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２２１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２２３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（３−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２４）；
８−アミノ−１，５，５−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２５）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２６）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２７）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［１−（スピロ［２．５］オクト−６−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２３０）；
８−アミノ−５，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２３１）；及び
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２３２）。

【0064】

本発明は更に、当技術分野で利用可能な技術と容易に入手可能な出発原料を利用して、下記反応経路及び合成スキームを使用することにより、上記一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法も、提供する。下記実施例では、本発明の所定の実施形態の製造について記載するが、当技術分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の他の実施形態を製造するために下記製造例を容易に応用できることを理解されよう。例えば、当業者に自明の変更により（例えば妨害性の基を適切に保護したり、試薬を当技術分野で公知の他の試薬に適宜変更したり、反応条件に慣用的な変更を加えることにより）、例示外の本発明の化合物の合成を実施することが可能である。あるいは、本願に記載する他の反応又は当技術分野で公知の他の反応も、本発明の他の化合物を製造するために応用できることを理解されよう。

【0065】

本発明の化合物は、容易に入手可能な出発原料から、以下の一般方法及び手順を使用して製造することができる。特に指定しない限り、出発原料は公知化合物であり、あるいは周知手順に従って公知化合物から製造してもよい。典型的処理条件又は好ましい処理条件（即ち反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力）を記載する場合があるが、特に指定しない限り、当然のことながら他の処理条件も使用できる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物質又は溶媒により異なる場合があるが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者が決定することができる。また、当業者に自明の通り、所定の官能基が望ましくない反応を生じないようにするために、従来の保護基が必要な場合もある。各種官能基に適した保護基、及び特定の官能基を保護及び脱保護するのに適した条件は当技術分野で周知である。例えば、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１とその引用文献には複数の保護基が記載されている。

【0066】

上記一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１［ｙ＝１である化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）］及びスキーム２［ｙ＝０である化合物（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）］に記載する一般合成方法に従って製造することができ、どちらの場合も、式（ＩＩＩ）又は（Ｖ）の中間体化合物から出発する。

【0067】

スキーム１（ｙ＝１）
Ｒ１は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり；Ｒ２は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’は、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環、５員環又は６員環シクロアルキル基を形成し；ｚ及びｎは、独立して０、１又は２であり；Ｌは−ＣＯＮＲ８−又は−ＮＲ８ＣＯ−であり；Ｒ８は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はフルオロであり、あるいはＲａとＲｂ及び／又はＲｃとＲｄは、それらが結合している炭素原子と共に３員環シクロアルキル基を形成し；Ａは、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された環であり；Ｒ５は、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＯＲ９、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される任意に置換された基であり；Ｒ６及びＲ７は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ９は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基である。

【0068】

【化2】

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【0069】

スキーム１によると、本発明の方法は以下の工程シーケンスのいずれか一方を含む。

【0070】

シーケンスＡ：
工程ａ）式（Ｖ）：

【0071】

【化3】

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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りであり、Ｗは−ＣＯＯＨ又は−ＮＨＲ８であり、前記式中、Ｒ８は上記の通りである。）の中間体化合物を、式（ＩＶ）：

【0072】

【化4】

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（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｘは、Ｗが−ＣＯＯＨであるときには−ＮＨＲ８であり、Ｗが−ＮＨＲ８であるときには−ＣＯＯＨである。）の中間体化合物と反応させ、Ｒ２が水素以外であり、ｙが１である、上記式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物を得る；
別法：

【0073】

シーケンスＢ：
工程ａ’）式（ＩＩＩ）：

【0074】

【化5】

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［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＷは、上記の通りであり、ＰＧは、例えばトリチル、テトラヒドロピラニル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）等の適切なピラゾール窒素保護基又は−ＣＯＯＲ１０であり、前記式中、Ｒ１０は、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばベンジル）である。］の中間体化合物を本願に記載する条件下で工程ａに記載の式（ＩＶ）の中間体化合物と反応させる；
工程ｂ）得られた式（ＩＩａ）：

【0075】

【化6】

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（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の中間体化合物の保護基ＰＧを除去し、Ｒ２が水素であり、ｙが１である上記式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｂ）：

【0076】

【化7】

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の化合物を得る；

【0077】

更に必要に応じて、
変換法１）工程ｂから得られた式（Ｉｂ）の中間体化合物を式Ｒ２Ｊ（ＶＩ）［式中、Ｊはブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）及びｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）から成る群から選択され、Ｒ２は水素を除いて上記の通りである。]の中間体化合物でアルキル化し、上記式（Ｉａ）の化合物を得る；
あるいは、
任意に式（Ｉ）の第１の化合物を式（Ｉ）の第２の化合物に変換し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する。

【0078】

工程ａによると、好ましくはＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを用いた塩基性条件下でＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＡ等の適切な溶媒中で例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等の適切な縮合剤の存在下に約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約９６時間かけて上記式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の中間体によりアミド化する。前記反応は、任意にＤＭＡＰ等の適切な触媒の存在下、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の別のカップリング剤の存在下で実施してもよい。あるいは、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の第三級アミンの存在下に室温にてクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸アルキルを使用することにより、例えば混合酸無水物法でこの同一反応を実施してもよい。

【0079】

あるいは、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）等の活性化剤の存在下に無溶媒下又はトルエンやＤＣＭ等の適切な溶媒中で任意に触媒量のＤＭＦの存在下に約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約４時間かけてカルボン酸（Ｗ又はＸが−ＣＯＯＨであるとき）を対応する塩化アシルに変換する。その後、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＡＣＮ、トルエン又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約９６時間かけて、前記塩化アシルを中間体アミン（Ｘ又はＷがＮＨＲ８であるとき）と反応させる。反応は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の適切な塩基の存在下で実施する。

【0080】

工程ａ’によると、工程ａについて記載したように、式（ＩＶ）の中間体を使用して式（ＩＩＩ）の中間体化合物のアミド化を実施することができる。

【0081】

工程ｂによると、例えばＴＦＡ、ＨＣｌ等の酸性条件下、又は触媒量のＣｕＣｌの存在下、又は例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ若しくはＴＥＡを用いた塩基性条件下で、ＤＣＭ、１，４−ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ又はＥｔＯＨ／水混液等の適切な溶媒中で室温から還流までの温度にて１〜約１２時間かけて、上記式（ＩＩａ）の中間体の脱保護を実施することができる。あるいは、ＰＧが−ＣＯＯＲ１０であり、Ｒ１０が例えばベンジル等のアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである場合には、水素ガス、又は例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン及び１，４−シクロヘキサジエン等の水素源と、パラジウム炭素等の水素化触媒の存在下に、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＥｔ又はその混液等の適切な溶媒中で室温から還流までの温度にて３０分間〜２４時間かけて、反応を実施することができる。

【0082】

変換法１によると、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＨ、ＫＨ、ｔＢｕＯＬｉ等の適切な塩基の存在下にＤＭＦ、ＤＭＡ、ＡＣＮ、アセトン、ＴＨＦ等の適切な溶媒中で０℃から還流までの温度にて式（Ｉｂ）の中間体を、Ｊがブロモ、ヨード、−ＯＭｓ又は−ＯＴｓである式Ｒ２Ｊ（ＶＩ）の中間体でアルキル化し、上記式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。Ｊがヒドロキシである式Ｒ２Ｊ（ＶＩ）の中間体を使用する場合には、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、ジｔｅｒｔブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）及びホスフィン試薬（例えばトリメチルホスフィン、トリｔｅｒｔブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン等）等の適切な試薬の存在下にＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエン、ベンゼン等の適切な溶媒中で０℃〜６５℃の温度にて光延アルキル化条件下で優先的に反応を実施する。

【0083】

スキーム２（ｙ＝０）
Ｒ１は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり；Ｒ２は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’は、それらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環、５員環又は６員環シクロアルキル基を形成し；Ｌは、−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＲ６ａであり；Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａは、それらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；Ｒ８は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

【0084】

【化8】

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【0085】

スキーム２によると、本発明の方法は以下の工程シーケンスのいずれか一方を含む。

【0086】

シーケンスＣ：
工程ａ”）式（Ｖ）：

【0087】

【化9】

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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りであり、Ｗは−ＣＯＯＨ又は−ＮＨＲ８であり、前記式中、Ｒ８は上記の通りである。）の中間体化合物を、Ｗが−ＣＯＯＨであるときには式ＨＮＲ６ａＲ７ａ（ＶＩＩ）（式中、Ｒ６ａ及びＲ７ａは上記の通りである。）の中間体化合物と反応させ、Ｗが−ＮＨＲ８（式中、Ｒ８は上記の通りである。）であるときには、式Ｒ６ａＣＯＯＨ（ＶＩＩＩ）の中間体化合物と反応させ、式（Ｉｃ）（式中、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＯＲ６ａであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ及びＲ８は上記の通りである。）の化合物を得る；
別法：

【0088】

シーケンスＤ：
工程ａ”’）式（ＩＩＩ）：

【0089】

【化10】

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［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＷは、工程ａ”に定義した通りであり、ＰＧは、例えばトリチル、テトラヒドロピラニル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）等の適切なピラゾール窒素保護基又は−ＣＯＯＲ１０であり、前記式中、Ｒ１０は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばベンジル）である。］の中間体化合物を、Ｗが−ＣＯＯＨであるときには式ＨＮＲ６ａＲ７ａ（ＶＩＩ）の中間体化合物と反応させ、Ｗが−ＮＨＲ８であるときには式Ｒ６ａＣＯＯＨ（ＶＩＩＩ）の中間体化合物と反応させる（式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ及びＲ８は工程ａ”に定義した通りである。）；
工程ｂ’）得られた式（ＩＩｂ）：

【0090】

【化11】

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（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、ＰＧ及びＬは上記の通りである。）の中間体化合物の保護基ＰＧを除去し、Ｒ２が水素であり、ｙが０である上記式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｄ）：

【0091】

【化12】

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の化合物を得る；

【0092】

更に必要に応じて、
変換法１’）工程ｂ’から得られた式（Ｉｄ）の中間体化合物をスキーム１の変換法１に記載の式Ｒ２Ｊ（ＶＩ）の中間体化合物でアルキル化し、Ｒ２が水素以外であり、ｙが０である上記式（Ｉ）の化合物である一般式（Ｉｃ）の化合物を得る；
あるいは、
任意に式（Ｉ）の第１の化合物を式（Ｉ）の第２の化合物に変換し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する。

【0093】

工程ａ”によると、式ＨＮＲ６ａＲ７ａ（ＶＩＩ）又はＲ６ａＣＯＯＨ（ＶＩＩＩ）の中間体を使用して工程ａについて記載したように上記式（Ｖ）の中間体化合物のアミド化を実施する。

【0094】

工程ａ”’によると、式ＨＮＲ６ａＲ７ａ（ＶＩＩ）又はＲ６ａＣＯＯＨ（ＶＩＩＩ）の中間体を使用して工程ａ’について記載したように上記式（ＩＩＩ）の中間体化合物のアミド化を実施することができる。

【0095】

工程ｂ’によると、工程ｂについて記載したように上記式（ＩＩｂ）の中間体の脱保護を実施することができる。

【0096】

変換法１’によると、スキーム１の変換法１について記載したように式Ｒ２Ｊ（ＶＩ）の中間体を使用して式（Ｉｄ）の中間体のアルキル化を実施することができる。

【0097】

更に、ＷＯ２００４１０４００７には他の方法が報告されている（工程ａ”及び工程ａ”’については１１５頁、１５７頁及び１７９頁；工程ｂ’については１４９頁；変換法１については７２頁及び７３頁）。

【0098】

周知合成条件に従って操作することにより、一般式（Ｉ）の第１の化合物を一般式（Ｉ）の第２の化合物に好適に変換することができる。

【0099】

スキーム３に示すように、周知合成条件に従って操作することにより、Ｒ５が−ＣＯＯＲ６である一般式（Ｉ）の第１の化合物、即ち式（Ｉｅ）の化合物を、Ｒ５が−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＲ６Ｒ７又は−ＣＯＲ６を表し、Ｒ６及びＲ７がスキーム１に定義した通りである式（Ｉ）の第２の化合物、即ち式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）又は（Ｉｈ）の化合物に好適に変換することができる。

【0100】

スキーム３

【0101】

【化13】

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【0102】

スキーム３によると、本発明の方法は以下の工程を含む。
変換法２）式（Ｉｅ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｒ６は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。）の化合物を酸性又は塩基性条件下で変換し、一般式（Ｉｆ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の化合物を得る；
変換法３）変換法２に記載の式（Ｉｆ）の化合物を式（Ｉｇ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の化合物に変換する；
工程ｃ）変換法２に記載の式（Ｉｆ）の化合物を適切な縮合剤の存在下でＮＨＭｅＯＭｅ塩酸塩と反応させ、式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の中間体ワインレブアミドを得る；
工程ｄ）工程ｃに記載の式（ＩＸ）の中間体ワインレブアミドを式Ｒ６−Ｚ（Ｘ）（式中、Ｒ６は一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるが、水素以外であり、ＺはＬｉ又はＭｇＢｒである。）の試薬と反応させ、式（Ｉｈ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｒ６は一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りであるが、水素以外である。）の化合物を得る。

【0103】

変換法２によると、当技術分野で広く知られている塩基性又は酸性加水分解条件下で、上記一般式（Ｉｅ）の化合物を上記式（Ｉｆ）の化合物に変換する。反応はＬｉＯＨ水溶液、ＮａＯＨ水溶液若しくはＫＯＨ水溶液等のアルカリ水溶液の存在下、又は例えばＡｃＯＨ、ＴＦＡ若しくはＨＣｌを用いた酸性条件下で低級アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ若しくは１，４−ジオキサン又はその混液等の適切な溶媒の存在下に室温〜約８０℃の温度にて約１〜約１２時間かけて実施する。

【0104】

あるいは、Ｒ６が例えばベンジル等のアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである場合には、水素ガス、又は例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン及び１，４−シクロヘキサジエン等の水素源と、パラジウム炭素等の水素化触媒の存在下に、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＡｃＯＥｔ又はその混液等の適切な溶媒中で室温から還流までの温度にて３０分間〜２４時間かけて反応を実施することができる。

【0105】

変換法３によると、式ＨＮＲ６Ｒ７（ＸＸＶＩＩ）の適切な第一級又は第二級アミンの存在下に、好ましくはＤＩＰＥＡ又はＴＥＡを用いた塩基性条件下でＤＣＭ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＡ等の適切な溶媒中で例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等の適切な縮合剤の存在下に約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約９６時間かけて上記式（Ｉｆ）の化合物のアミド化を実施する。前記反応は、任意にＤＭＡＰ等の適切な触媒の存在下、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の別のカップリング剤の存在下で実施してもよい。あるいは、例えばトルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の適切な溶媒中でＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の第三級アミンの存在下に室温にてクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ベンジル等のクロロギ酸アルキルを使用することにより、例えば混合酸無水物法でこの同一反応を実施してもよい。

【0106】

あるいは、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）等の活性化剤の存在下に無溶媒下又はトルエン若しくはＤＣＭ等の適切な溶媒中で任意に触媒量のＤＭＦの存在下に約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約４時間かけてカルボン酸を対応する塩化アシルに変換する。その後、ＤＣＭ、クロロホルム、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、ＡＣＮ、トルエン又はＤＭＦ等の適切な溶媒中で約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約９６時間かけて前記塩化アシルを式ＨＮＲ６Ｒ７（ＸＸＶＩＩ）の適切な第一級又は第二級アミンと反応させる。反応はＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の適切な塩基の存在下で実施する。

【0107】

工程ｃによると、変換法３について記載したと同一の反応条件下で上記式（Ｉｆ）の化合物をＮＨＭｅＯＭｅ塩酸塩と反応させる。

【0108】

工程ｄによると、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒中で−７８℃〜室温の温度にて適切な時間、例えば３０分間〜２４時間かけて式（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の中間体ワインレブアミドを式Ｒ６−Ｚ（Ｘ）（式中、Ｒ６は一般式（Ｉ）の化合物について記載した通りであるが、水素以外であり、ＺはＬｉ又はＭｇＢｒである。）の化合物と反応させる。

【0109】

更に、他の周知合成条件に従って操作することにより、一般式（Ｉｉ）の第１の化合物を式（Ｉｍ）’の第２の化合物に好適に変換することができ、前記変換は以下の工程を含む。
変換法４）式（Ｉｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｚは上記の通りであり、ｎは０又は１である。）の化合物を還元的アミノ化条件下で一般式ＨＮＲ６Ｒ７（ＸＸＶＩＩ）の試薬と反応させ、一般式（Ｉｍ）’（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及びｚは上記の通りであり、ｎは１又は２であり、Ｒ６及びＲ７は一般式（Ｉ）の化合物について定義した通りである。）の化合物を得る。

【0110】

【化14】

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【0111】

変換法４によると、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３等の還元剤の存在下にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、２，２，２−トリフルオロエタノール、ＤＭＦ等の溶媒中で室温〜４０℃の温度にて１時間〜約１２時間かけて上記式（Ｉｉ）の化合物を上記式ＨＮＲ６Ｒ７（ＸＸＶＩＩ）のアミンと反応させる。前記反応は任意にＡｃＯＨ、ＴＦＡ等の適切な触媒の存在下で実施してもよい。

【0112】

更に、スキーム４に示すように他の周知合成条件に従い、Ｒ５が−ＮＲ６Ｒ７又は−ＯＲ６である一般式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉｍ）の化合物を製造することができる。

【0113】

スキーム４

【0114】

【化15】

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【0115】

スキーム４によると、本発明の方法は以下の工程を含む。
工程ｅ）上記式（Ｖ）の中間体化合物を式（ＸＩ）（式中、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｈａｌはクロロ、ブロモ又はヨードから選択されるハロゲン原子であり、Ｘは、Ｗが−ＣＯＯＨであるときには−ＮＨＲ８であり、Ｗが−ＮＨＲ８であるときには−ＣＯＯＨである。）の中間体化合物と反応させ、式（ＸＩＩ）の中間体化合物を得る；
工程ｆ）得られた式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｈａｌ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の中間体を求核置換条件下又はパラジウム触媒反応条件下で上記ＨＮＲ６Ｒ７（ＸＸＶＩＩ）又はＲ６ＯＨ（ＸＩＩＩ）と反応させ、式（Ｉｍ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｒ５は−ＮＲ６Ｒ７又は−ＯＲ６であり、Ｒ６及びＲ７は上記の通りである。）の化合物を得る。

【0116】

工程ｅによると、工程ａについて記載したように反応を実施する。

【0117】

工程ｆによると、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ｎ−ブタノール、ＮＭＰ及びＴＨＦ等の適切な溶媒中で室温〜１５０℃の温度にて１時間〜約４８時間かけて古典的熱条件下又はマイクロ波装置で反応を実施することができる。また、Ｒ６ＯＨ（ＸＩＩＩ）を使用する場合には、ＮａＨ等の塩基と、例えば１５−クラウン−５（ＷＯ２００８０１１１９１参照）等のクラウンエーテルの存在下で反応を実施することができる。

【0118】

あるいは、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦ又はＡＣＮ等の適切な溶媒中でＰｄ（ＯＡｃ）_２又はＰｄ_２（ｄｂａ）_３等のＰｄ触媒と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、ＢＩＮＡＰ又は２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）等のホスフィンリガンドと、ＬｉＨＴＭＳ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下に室温から還流までの温度にて１時間〜約４８時間かけて反応を実施する。

【0119】

更に、スキーム５に示すように周知合成条件に従って操作することにより、Ｒ５が−ＮＲ７ＣＯＯＲ９である一般式（Ｉ）の化合物、即ち式（Ｉｎ）の化合物を、Ｒ５が−ＮＨＲ７、−ＮＲ７ＣＯＲ６又は−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７である式（Ｉ）の化合物、即ち夫々式（Ｉｏ）、（Ｉｐ）又は（Ｉｑ）の化合物に好適に変換することができる。

【0120】

スキーム５

【0121】

【化16】

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【0122】

スキーム５によると、本発明の方法は以下の工程を含む。
変換法５）式（Ｉｎ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ｒ７、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｒ９は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばベンジル）である。］の化合物を式（Ｉｏ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ｒ７、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の化合物に変換する；
変換法６）得られた化合物である変換法５に記載の式（Ｉｏ）の化合物を工程ａ”に記載の式Ｒ６ＣＯＯＨ（ＸＸＶＩＩＩ）の試薬と反応させることにより、式（Ｉｐ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ，ｚ及びｎは上記の通りである。）の化合物に変換する；
変換法７）変換法５に記載の式（Ｉｏ）の第１の化合物を式Ｒ６ＮＣＯ（ＸＩＶ）（式中、Ｒ６は上記の通りである。）のイソシアネート又は工程ａ”に記載の一般式ＨＮＲ６Ｒ７（ＸＸＶＩＩ）のアミン及びトリホスゲンと反応させることにより、式（Ｉｑ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｌ、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りである。）の第２の化合物に変換する。

【0123】

変換法５によると、変換法２について記載したように反応を実施することができる。

【0124】

変換法６によると、上記式（Ｉｏ）の化合物を工程ａ”について記載したように式（Ｉｐ）の化合物に変換する。

【0125】

変換法７によると、ＤＣＭ又はＴＨＦ等の適切な溶媒中で、一般的に約−１０℃から還流までの温度にて約３０分間〜約９６時間かけて上記式（Ｉｏ）の化合物を上記式Ｒ６ＮＣＯ（ＸＩＶ）のイソシアネートと反応させる。あるいは、上記一般式ＨＮＲ６Ｒ７（ＸＸＶＩＩ）のアミンをトリホスゲン（炭酸ビス（トリクロロメチル）Ｏ＝Ｃ（ＯＣＣｌ_３）_２）と反応させた後に上記式（Ｉｏ）の化合物を加えてもよい。この反応はＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ及びＮａ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下にＤＣＭ、クロロホルム等の溶媒中で約−１０℃から還流までの温度にて約３０分間〜約９６時間かけて実施することができる。

【0126】

上記変換法２〜７及び工程ｃ〜ｆを式（ＩＩａ）：

【0127】

【化17】

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の中間体で実施することもでき、式中、ＰＧはＲ５操作中に除去されない適切な保護基である。例えば、Ｒ５が−ＮＲ７ＣＯＯＲ９であり、ＰＧが−ＣＯＯＲ１０であるとき、Ｒ９は直鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばメチル又はエチル）であり、Ｒ１０は分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばベンジル）である。

【0128】

式（ＩＩＩａ）及び（Ｖａ）の中間体化合物はＷＯ２００４／１０４００７（８６頁、実施例１４；９１頁、実施例１６；１４５頁、実施例４９）に報告されている合成手順に従って製造することができる。

【0129】

式（ＩＩＩｂ）の中間体化合物はスキーム６に記載する一般合成法により製造することができる。

【0130】

スキーム６

【0131】

【化18】

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【0132】

スキーム６によると、本発明の方法は以下の工程を含む。
変換法８）一般式（ＩＩＩａ）［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りであり、ＰＧは例えばトリチル、テトラヒドロピラニル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）等の適切なピラゾール窒素保護基又は−ＣＯＯＲ１０であり、前記式中、Ｒ１０は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。］の中間体化合物をクルチウス転位条件下で一般式（ＩＩＩｂ）’（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＰＧは上記の通りである。）の中間体に変換する；

【0133】

別法：
工程ｇ）変換法８に記載の一般式（ＩＩＩａ）の中間体化合物をクルチウス転位条件下で一般式Ｒ１０ＯＨ（ＸＶ）（式中、Ｒ１０は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。）のアルコールと反応させ、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、ＰＧ及びＲ１０は上記の通りである。）の中間体化合物を得る；
工程ｈ）工程ｇに記載の式（ＸＶＩ）の中間体を変換法５に記載したように脱保護し、一般式（ＩＩＩｂ）’（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＰＧは上記の通りである。）の中間体を得る；
その後、
変換法９）工程ｈに記載の式（ＩＩＩｂ）’の中間体を還元的アミノ化条件下で式Ｒ１１Ｒ１２ＣＯ（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。）の試薬と反応させることにより、式（ＩＩＩｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＰＧは上記の通りであり、Ｒ８は任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。）の中間体に変換する；

【0134】

別法：
工程ｉ）工程ｇに記載の式（ＸＶＩ）の中間体を式Ｒ８Ｊ（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ８は上記の通りであり、Ｊはブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）及びｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）から成る群から選択される。］の試薬でアルキル化し、一般式（ＸＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ８、Ｒ１０及びＰＧは上記の通りである。）の中間体を得る；
工程ｈ’）工程ｉに記載の式（ＸＩＸ）の中間体を変換法５に記載したように脱保護する。

【0135】

変換法８によると、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下に１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中で塩酸等の無機酸の添加下に室温から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約２４時間かけて上記式（ＩＩＩａ）の中間体をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させる。あるいは、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）等の活性化剤の存在下に無溶媒下又はトルエン若しくはＤＣＭ等の適切な溶媒中で、任意に触媒量のＤＭＦの存在下に約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約４時間かけて、カルボン酸を対応する塩化アシルに変換する。その後、塩酸等の無機酸の添加下に室温から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約２４時間かけて、前記塩化アシルをナトリウムアジド（ＮａＮ_３）又はトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ_３）で処理する。

【0136】

工程ｇによると、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下に１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等の溶媒中でＲ１０ＯＨ（ＸＶ）（式中、Ｒ１０は上記の通りである。）の添加下に室温から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約２４時間かけて上記一般式（ＩＩＩａ）の中間体をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させる。あるいは、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化シアヌル又は１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）等の活性化剤の存在下に無溶媒下又はトルエン若しくはＤＣＭ等の適切な溶媒中で任意に触媒量のＤＭＦの存在下に約−１０℃から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約４時間かけて、カルボン酸を対応する塩化アシルに変換する。その後、Ｒ１０ＯＨ（ＸＶ）の添加下に室温から還流までの温度にて適切な時間、例えば約３０分間〜約２４時間かけて、前記塩化アシルをナトリウムアジド（ＮａＮ_３）又はトリメチルシリルアジド（ＴＭＳＮ_３）で処理する。

【0137】

工程ｈによると、変換法５について記載したように中間体（ＸＶＩ）の脱保護を実施することができる。

【0138】

変換法９によると、変換法４について記載したように反応を実施することができる。

【0139】

工程ｉによると、変換法１について記載したように反応を実施することができる。

【0140】

工程ｈ’によると、工程ｈについて記載したように反応を実施することができる。

【0141】

式（Ｖｂ）の中間体化合物はスキーム７に記載する一般合成法に従って製造することができる。

【0142】

スキーム７

【0143】

【化19】

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【0144】

スキーム７によると、本発明の方法は以下の工程を含む。
変換法８’）一般式（Ｖａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りである。）の中間体化合物を変換法８に記載したように式（Ｖｂ）’（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りである。）の中間体に変換する；
工程ｇ’）変換法８’に記載の式（Ｖａ）の中間体化合物を工程ｇに記載したように式Ｒ１０ＯＨ（ＸＶ）（式中、Ｒ１０は直鎖又は分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。）のアルコールと反応させ、式（ＸＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ１０は上記の通りである。）の中間体化合物を得る；
工程ｈ”）工程ｇ’に記載の式（ＸＸ）の中間体を変換法５に記載したように脱保護し、式（Ｖｂ）’（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りである。）の中間体を得る；
変換法９’）工程ｈ”に記載の式（Ｖｂ）’の中間体を変換法９に記載したように式Ｒ１１Ｒ１２ＣＯ（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_５）アルキルである。）の試薬と反応させることにより、式（Ｖｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りであり、Ｒ８は任意に置換された直鎖又は分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。）の中間体に変換する；
工程ｉ’）工程ｇ’に記載の式（ＸＸ）の中間体を式Ｒ８Ｊ（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ８は水素を除いて上記の通りであり、Ｊはブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）及びｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）から成る群から選択される。］の試薬でアルキル化し、式（ＸＸＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は上記の通りである。）の中間体を得る；
工程ｈ”’）工程ｉ’に記載の式（ＸＸＩ）の中間体を変換法５に記載したように脱保護する；

【0145】

別法：
工程ｂ”）変換法９に記載の式（ＩＩＩｂ）の中間体を工程ｂに記載したように脱保護し、一般式（Ｖｂ）”（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ８は上記の通りである。）の中間体を得る；
変換法１”）工程ｂ”に記載の一般式（Ｖｂ）”（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ８は上記の通りであり、Ｒ２は水素である。）の中間体を、変換法１について記載したように、一般式（Ｖｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ８は上記の通りである。）の中間体に変換する。

【0146】

変換法８’によると、変換法８について記載したように反応を実施することができる。

【0147】

工程ｇ’によると、工程ｇについて記載したように反応を実施することができる。

【0148】

工程ｈ”によると、工程ｈについて記載したように反応を実施することができる。

【0149】

変換法９’によると、変換法９について記載したように反応を実施することができる。

【0150】

工程ｉ’によると、工程ｉについて記載したように反応を実施することができる。

【0151】

工程ｈ”’によると、工程ｈについて記載したように反応を実施することができる。

【0152】

工程ｂ”によると、工程ｂについて記載したように反応を実施することができる。

【0153】

変換法１”によると、変換法１について記載したように反応を実施することができる。

【0154】

上記変換法２〜７及び工程ｃ〜ｆを式（ＸＸＩＩ）：

【0155】

【化20】

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の中間体で実施することもでき、式中、Ｑは−ＮＲ８ＣＯＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０であり、Ｒ８及びＲ１０は上記の通りである。更に、−ＣＯＯＲ１０はＲ５操作中に除去されない適切な基である。例えば、Ｒ５が−ＣＯＯＲ６又は−ＮＲ７ＣＯＯＲ９であるとき、Ｒ６又はＲ９は直鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばメチル又はエチル）であり、Ｒ１０は分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチル）又はアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル（例えばベンジル）である。

【0156】

上記一般式（ＩＶ）の中間体化合物は、周知合成条件に従って式（ＸＸＩＩ）の中間体の脱保護により得ることができる。
工程ｌ）式（ＸＸＩＩ）（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｑは−ＮＲ８ＣＯＯＲ１０又は−ＣＯＯＲ１０であり、Ｒ８及びＲ１０は上記の通りである。）の中間体化合物を脱保護し、式（ＩＶ）（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは上記の通りであり、Ｘは−ＮＨＲ８又は−ＣＯＯＨである。）の中間体化合物を得る。

【0157】

【化21】

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【0158】

工程ｌによると、変換法２又は変換法５について記載したように一般式（ＸＸＩＩ）の中間体化合物の脱保護を実施することができる。

【0159】

本方法の上記各種変形のいずれかに従って、一般式（Ｉ）の化合物を製造する際に、出発原料、試薬又はその中間体の内部に官能基が存在する場合があるが、その場合には望ましくない副反応を生じる可能性があるので、従来の手法により適切に保護する必要がある。同様に、保護した化合物から遊離型の脱保護化合物への変換も公知手順に従って実施すればよい。

【0160】

全ての一般式の化合物は、実験セクションに報告するように文献周知の方法に従って同一の一般式の他の化合物に更に変換することができる。

【0161】

従来の手順、例えばクロマトグラフィー及び／又は結晶化と塩形成を使用して最終化合物を単離・精製すればよい。

【0162】

上記一般式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩に変換することができる。その後、上記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を薬学的に許容される基剤又は希釈剤と共に製剤化し、医薬組成物を提供することができる。

【0163】

上記合成方法による一般式（Ｉ）の化合物の合成は、段階的に実施することができ、各中間体を必要に応じて例えばカラムクロマトグラフィー等の標準精製技術により単離・精製した後に後続反応を実施する。あるいは、合成シーケンスの２工程以上を当技術分野で公知の所謂「ワンポット」法で実施することもでき、これらの２工程以上から得られた化合物のみを単離・精製する。

【0164】

一般式（Ｉ）の化合物が１個以上の不斉中心を含む場合には、当業者に公知の手順により前記化合物を個々の立体異性体に分離することができる。このような手順は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー等の標準クロマトグラフィー技術、又は結晶化を含む。１個以上の不斉中心を含む化合物の一般的な分離方法は例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。

【0165】

以上に鑑みると、本発明の式（Ｉ）の新規化合物はコリン代謝異常に起因する疾患、特にがんの治療に極めて有利であると思われる。

【0166】

本発明の化合物は、単剤として投与することもできるし、あるいは例えば抗ホルモン剤（例えば抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン剤及びアロマターゼ阻害剤）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管を標的とする薬剤、白金系薬剤、アルキル化剤、ＤＮＡ損傷剤又はインターカレート剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、他のキナーゼ阻害剤、他の抗血管新生剤、キネシン阻害剤、治療用モノクローナル抗体、ｍＴＯＲ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤及び低酸素応答因子阻害剤との併用下に放射線療法レジメン又は化学療法レジメン等の公知抗がん療法と併用投与することもできる。

【0167】

固定用量として製剤化する場合には、このような併用製剤は、下記用量範囲内の本発明の化合物と許容用量範囲内の他の医薬活性剤を利用する。

【0168】

併用製剤が不適切な場合には、式（Ｉ）の化合物を公知抗がん剤と順次併用してもよい。

【0169】

哺乳動物（例えばヒト）に投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、用量レベルは患者の年齢、体重及び状態と、投与経路により異なる。

【0170】

例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な用量は、１回当たり約１〜約１０００ｍｇを１日１〜５回とすることができる。本発明の化合物は種々の剤形で投与することができ、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤又は懸濁剤として経口投与することもできるし、坐剤として直腸投与することもできるし、例えば筋肉内経路、静脈内及び／又は髄腔内及び／又は脊髄内注射又は輸液により非経口投与することもできる。

【0171】

本発明は更に、基剤でも希釈剤でもよい薬学的に許容される賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物も包含する。

【0172】

本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常では従来の方法に従って製造され、適切な医薬品形態で投与される。

【0173】

例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に希釈剤（例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ又はジャガイモ澱粉）；滑沢剤（例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば澱粉、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；崩壊剤（例えば澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩又は澱粉グリコール酸ナトリウム）；発泡性混合物；色素；甘味剤；湿潤剤（例えばレシチン、ポリソルベート類、ラウリルスルフェート類）；更に一般に、医薬製剤で使用される薬理的に不活性な非毒性物質を含有することができる。これらの医薬製剤は例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣又はフィルムコーティングの各方法により公知の通りに製造することができる。

【0174】

経口投与用分散液剤としては、例えばシロップ剤、乳剤及び懸濁剤が挙げられる。

【0175】

１例として、シロップ剤は基剤として、サッカロース又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及びソルビトールを含有することができる。

【0176】

懸濁剤及び乳剤は、基剤の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有することができる。

【0177】

筋肉内注射用懸濁剤又は溶液剤は活性化合物と共に薬学的に許容される基剤、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（例えばプロピレングリコール）、及び必要に応じて適量の塩酸リドカインを含有することができる。

【0178】

静脈内注射又は輸液用溶液剤は、基剤として滅菌水を含有するものでもよいが、滅菌等張生理食塩水が好ましく、基剤としてプロピレングリコールを含有するものでもよい。

【0179】

坐剤は活性化合物と共に薬学的に許容される基剤（例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチン）を含有することができる。

【実施例】

【0180】

実験セクション
生物学的試験
タンパク質生産
アミノ酸５０〜４５７に相当するヒトΔ４９ＣｈｏＫα（Δ４９Ｎ−ｈＣｈｏＫα）ｃＤＮＡ断片３６２〜１５３４（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００６，３６４，１３６−１５１）と、アミノ酸２〜３９５に相当するｈＣｈｏＫβ全長（ＦＬ）（ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２００９，４，ｅ７８１９）をヒトライブラリーからＰＣＲにより増幅し、クローニングし、Ｇａｔｅｗａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｒ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用してｐＤｏｎｏｒ２２１ベクターのＰｒｅｓｃｉｓｓｉｏｎ Ｐｒｏｔｅａｓｅ認識部位の上流に挿入した。配列制御後、最終発現用ｐＧＥＸ２ＴｇベクターでＬＲ反応を行った。両者タンパク質を自動誘導（Ｋｅｓｓｌｅｒ）培地中、５０ｍｇ／ｍＬカルベニシリンの存在下に大腸菌ＢＬ２１ｐＬｙｓＳ（ＤＥ３）株で２５℃にて１６時間発現させた。細胞を遠心により回収し、ペレットを溶解バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．８，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０％グリセロール，０．２％ＣＨＡＰＳ，２０ｍＭ ＤＴＴ，Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット）に再懸濁し、ゴーリンホモジナイザー（Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ社）により破砕した。遠心によりライセートから夾雑物を除去した。上清をＧＳＨ樹脂に加え、重力により流下させた。ＧＳＨ樹脂を５カラム容量（ＣＶ）の冷洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．８，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０％グリセロール）で洗浄した後、２ｍＭ ＤＴＴを添加した同一バッファー１０ＣＶで洗浄した。ＧＳＴ−Δ４９Ｎ−ｈＣｈｏＫα及びｈＣｈｏＫβの両者について、Ｐｒｅｓｃｉｓｓｉｏｎ ＰｒｏｔｅａｓｅによりＧＳＴタグのオンカラム切断を一晩行った。３０ＣＶで５０→５００ｍＭ ＮａＣｌのグラジエントを使用し、溶出・切断後のタンパク質をイオン交換（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社製ＲｅｓＱ ６ｍＬクロマトグラフィーカラム）により更に精製した。Δ４９Ｎ−ｈＣｈｏＫα又はｈＣｈｏＫβを含む断片をプールし、濃縮し、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ １６／６０（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）でゲル濾過した。ブラッドフォードアッセイを使用して最終タンパク質濃度を推定した。精製した全試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した。

【0181】

Δ４９Ｎ−ｈＣｈｏＫα及びｈＣｈｏＫβＦＬに対する生化学的キナーゼ阻害アッセイ
Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（ＴＭ）発光キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社カタログ番号Ｖ６７１１）を使用してΔ４９Ｎ−ＣｈｏＫα及びＣｈｏＫβＦＬに対する化合物の生化学活性を測定した。このアッセイの原理は、自社生産した組換えΔ４９Ｎ−ｈＣｈｏＫα及びｈＣｈｏＫβＦＬ夫々２．２ｎＭ及び３０ｎＭを特異的基質であるコリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社−Ｃ７０１７）及びＡＴＰと共にインキュベーション後に、反応時間の終わりに未反応の残留ＡＴＰを定量するものである。

【0182】

化合物を１０μＭから０．０００５μＭまで３倍系列希釈した後、最終体積１９μＬのキナーゼバッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５，１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，１ｍＭ ＤＴＴ，３μＭ Ｎａ_３ＶＯ_４及び０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）中でＡＴＰ ５μＭとコリン（ＣｈｏＫαには５μＭ、ＣｈｏＫβには２０μＭ）及び酵素の存在下に室温にて６０分間インキュベートした。ＤＭＳＯの終濃度は１％とした。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社カタログ番号６００５３０１）にてロボット化フォーマットでアッセイを実施した。

【0183】

インキュベーションの終わりに１９μＬの量のＫｉｎａｓｅＧｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを各ウェルに加えて反応を停止し、３０分後にＶｉｅｗＬｕｘリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社）を使用して発光シグナルを測定した。

【0184】

Ｚ’とシグナル対バックグラウンド比を評価するために、標準化合物の曲線を少なくとも１本とリファレンスウェル（総酵素活性と酵素完全阻害の比較）も各３８４ウェルプレートに加えた（Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，１９９９，４，６７−７３）。

【0185】

プレート希釈、分布及び阻害の生データに関する全情報をバーコード読み取りにより追跡し、Ｏｒａｃｌｅ ＤＢに保存する。４パラメータロジスティック方程式：
ｙ＝ｂｏｔｔｏｍ＋（ｔｏｐ−ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０∧（（ｌｏｇＩＣ_５０−ｘ）＊ｓｌｏｐｅ））
（式中、ｘは阻害剤濃度の対数であり、ｙは解であり；
ｙはｂｏｔｔｏｍからｔｏｐまでシグモイド曲線の形状を成す。）を使用してＩＣ_５０算出用の１０倍希釈系列曲線のシグモイドフィッティングを支援するＳＷパッケージ「アッセイエクスプローラー（Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ）」の自社カスタマイズバージョンにより各分子当たりのデータを解析する。

【0186】

Ｋｉｎａｓｅ−Ｇｌｏ（ＴＭ）アッセイは文献に報告されているＮＡＤＨ介在アッセイよりも上記アッセイ条件下の費用、自動化手順及び感度の点で化合物ライブラリーのスクリーニングに適している。

【0187】

生化学的活性
ＣｈｏＫα及びＣｈｏＫβの両者に対する代表的な化合物の生化学的効力を上記アッセイに従って測定し、表１にＩＣ_５０値（μＭ、ＮＴ＝試験せず）として報告し、従来技術の最もよく似た化合物であるＷＯ２００４／１０４００７（１１９頁、表ＸＩ、化合物Ｂ７３−Ｘ００−Ｍ０３（Ｃ０１）−Ｄ０３及びＢ７３−Ｘ００−Ｍ０３（Ｃ０１）−Ｄ０４；１８５頁、実施例６１、化合物Ｂ００−Ｘ００−Ｍ０３（Ｃ０１）−Ｄ０３及びＢ００−Ｘ００−Ｍ０３（Ｃ０１）−Ｄ０４）に記載の下記構造の化合物（参考化合物１、２、３及び４）と比較する。

【0188】

【化22】

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【0189】

【表1】

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【0190】

上記データから当業者に明白なように、本発明の式（Ｉ）の化合物はＣｈｏＫ阻害剤として非常に強力である。

【0191】

ホスホコリン定量アッセイ（細胞中の標的阻害の実証）
細胞中のホスホコリンを定量するために、参考文献Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００５，６５，９３６９−９３７６に記載の方法を若干変更して抽出液を調製した。１０ｃｍ径シャーレで１０％ＦＣＳを添加したＲＰＭＩ培地にＭＤＡ−ＭＢ−４６８乳がん細胞株を細胞１×１０^６個の密度で播種した。２４時間後に、新鮮な培地と一般式（Ｉ）の化合物を加え、更に２４時間培養した。処理後に細胞をトリプシン処理し、コールターカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ社製Ｍｕｌｔｉｓｉｚｅｒ ３）を使用して計数し、直径を測定した。細胞を氷冷生理食塩水で２回洗浄し、細胞２×１０^６個を氷冷２回蒸留水０．３ｍＬに再懸濁した。次に、氷冷無水ＥｔＯＨ ０．７ｍＬを加えた（最終ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ比７０：３０ｖ／ｖ）。−２０℃で２４時間後に試料を超音波処理し、１４，０００×ｇで３０分間遠心した。

【0192】

単一反応モニタリングモード（ＳＲＭ）で動作するトリプル四重極型質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ社製ＴＱＤ）と組み合わせた超高圧液体クロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製ＵＰＬＣ（Ｒ））を使用して、上清中のホスホコリン濃度値を測定した。カラムサイズ２．１×５０ｍｍ、粒子径１．８μｍのＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３カラムを使用して解析を実施した。移動相Ａは、Ｈ_２Ｏに０．１５％ギ酸を添加したものとし、移動相ＢはＭｅＯＨとした（１分間で１００％Ａ→９７％Ａ、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ）。Ｗａｔｅｒｓ社製ＴＱＤトリプル四重極型質量分析計に正イオンモードで動作するエレクトロスプレーイオン源を取付けた。イオン源パラメータは次のように設定した：脱溶媒ガス流速１０００Ｌ／ｈ、コーンガス流速５０Ｌ／ｈ、衝突ガス流速０．２ｍＬ／ｍｉｎ、イオン源温度１３０℃、脱溶媒温度４５０℃。ジメチルグリシン（ＤＭＧ）を終濃度１００μＭで内部標準として試料に加えた。モニターしたトランジションはホスホコリンではｍ／ｚ１８４．００→８５．７（衝突エネルギー２４ｅＶ）とし、ＤＭＧではｍ／ｚ１０３．０→５７．５（衝突エネルギー１３ｅＶ）とした。試料中のＰＣｈｏ濃度を細胞総体積（細胞数×球とみなした細胞１個の体積）で正規化した。

【0193】

１例として、化合物３９の作用メカニズムを表２に報告する（対照とは未処理細胞を意味する）。

【0194】

【表2】

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【0195】

細胞培地中のホスホコリンを定量するために、内部標準として使用したジメチルグリシン（ＤＭＧ）（１００μＭ）を含有する１Ｍトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）１００μＬを加えることにより細胞培養上清（５００μＬ）を変性させた。試料を１０分間温和にボルテックスし、１４，０００×ｇで３分間遠心した。その後、上清をホスホコリンについて定量分析した。

【0196】

一例として、化合物３９の作用メカニズムを表３に報告する（対照とは未処理細胞を意味する）。

【0197】

【表3】

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【0198】

式（Ｉ）の化合物の製造
薬学的に許容される塩の形態を含めた本発明の式（Ｉ）の個々の特定の化合物については、実験セクションと特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例では、本願に記載する方法又は当技術分野で周知の他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。

【0199】

本願で使用する短縮語及び略語は以下の意味である。
ｇ（グラム）
ｍｇ（ミリグラム）
ｍＬ（ミリリットル）
μＬ（マイクロリットル）
ｍＭ（ミリモル濃度）
ｍｍｏｌ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル濃度）
ＭＨｚ（メガヘルツ）
ｈ（時間）
Ｈｚ（ヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル）
ｍｉｎ（分）
μｍ（ミクロン）
ｈ（時間）
Ｍ（モル濃度）
ＫＯｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム）
ｒｔ（室温）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）
ＡｃＯＨ（酢酸）
ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）
Ｎａ_２ＣＯ_３（炭酸ナトリウム）
Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）
Ｃｓ_２ＣＯ_３（炭酸セシウム）
Ｋ_３ＰＯ_４（リン酸カリウム）
ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）
ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）
ＫＯＨ（水酸化カリウム）
ｐ−ＴｓＯＨ（ｐ−トルエンスルホン酸）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＬｉＨＤＭＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）
ＮａＨ（水素化ナトリウム）
ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）
ＫＨ（水素化カリウム）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）
ｈｅｘ（ヘキサン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＡＣＮ（アセトニトリル）
ＥｔＯＨ（エタノール）
Ｂｎ（ベンジル）
−ＯＭｓ（メシラート）
−ＯＴｓ（トシラート）
ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）
ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）
ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）
ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート）
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）
ＰＬ−ＨＣＯ_３（ポリマー結合炭酸樹脂：Ｐｏｌｙｍｅｒ ｌｉｎｋｅｄ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｒｅｓｉｎ）。

本発明をより詳細に説明する目的で以下に実施例を記載するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。

【0200】

本願において処理工程、スキーム及び実施例で使用する記号及び規範は、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ等の最新科学文献で使用されているものに準じる。

【0201】

化合物名はＡＣＤ Ｎａｍｅ（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社製）を使用することにより命名したＩＵＰＡＣ名である。

【0202】

特に指定しない限り、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の無水溶媒を含めた全材料は業者から最良グレードのものを入手し、それ以上精製せずに使用した。空気や水分に敏感な化合物を介する全反応は窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。

【0203】

一般精製及び分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋグレード９３９５、６０Ａ）を使用して実施した。

【0204】

ＨＰＬＣ装置は、Ｗａｔｅｒｓ社製９９６ＰＤＡ検出器を取付けたＷａｔｅｒｓ社製Ａｌｌｉａｎｃｅ（ＴＭ）ＨＴ２７９５ＨＰＬＣシステムと、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を取付けたＷａｔｅｒｓ社製モデルＺＱ２０００シングル四重極型質量分析計から構成した。計器制御、データ取得及びデータプロセッシングは、Ｅｍｐｏｗｅｒ ２及びＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１ソフトウェアにより行った。

【0205】

ＨＰＬＣは、ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３μｍ）カラムを使用して２５℃にて流速１．２ｍＬ／ｍｉｎで実施した。移動相Ｂは、５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．２）／アセトニトリル（９５：５）とし、移動相Ｃは、Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは５分間で１０→９０％Ｃとした後、０．１分間で１００％Ｃまで急速に上げた。注入量は１０μＬとした。質量分析計は正負イオンモードで動作し、キャピラリー電圧は３．５ｋＶ（ＥＳ^＋）と２．８ｋＶ（ＥＳ⁻）に設定し、コーン電圧は１４Ｖ（ＥＳ^＋）と２８Ｖ（ＥＳ⁻）とし、イオン源温度は１２０℃とし、１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。

【0206】

分取ＨＰＬＣ装置は、ＳＣＬ−８Ａシステムコントローラー、ＬＣ−８Ａポンプ２本、ＳＰＤ−６Ａ紫外分光検出器及びＲｈｅｏｄｙｎｅ社製手動式注入システムを取付けた島津製作所製ＨＰＬＣシステムから構成した。データ取得（アナログ信号）とデータプロセッシングはＥｍｐｏｗｅｒ ２ソフトウェアにより行った。Ｗａｔｅｒｓ社製Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ ＲＰ１８（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）カラムを使用して２５℃にて流速１５ｍＬ／ｍｉｎで精製を行った。移動相Ａは水／アセトニトリル（９５：５）に０．１％ＴＦＡを添加したものとし、あるいは、移動相Ａは水／アセトニトリル（９５：５）に０．０５％ＮＨ_３を添加したものとし、移動相ＢはＨ_２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、グラジエントは１５分間で１０→９０％Ｂとした後、０．１分間で１００％Ｂまで急速に上げた。注入量は５００μＬとした。

【0207】

４００．５０ＭＨｚで動作し、５ｍｍ^１Ｈ｛^１５Ｎ−^３１Ｐ｝ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブを取付けたＶａｒｉａｎ社製ＩＮＯＶＡ４００分光光度計と、４９９．７ＭＨｚで動作し、５ｍｍ^１Ｈ｛^１３Ｃ−^１５Ｎ｝三重共鳴間接検出プローブを取付けたＶａｒｉａｎ社製ＩＮＯＶＡ５００分光光度計で２８℃の一定温度にて^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフトは溶媒の残留シグナルを基準とした（ＤＭＳＯ−ｄ_６の^１Ｈ：２．５０ｐｐｍ）。データは次のように報告する。化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ．ｓ＝幅広一重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線）、カップリング定数（Ｊ，Ｈｚ）及び陽子数。

【0208】

過去に報告されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒ．Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ ２００４，１８（４），５１１−５１７）、Ａｇｉｌｅｎｔ社製１１００マイクロＨＰＬＣシステム（米国Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ）に直接接続したＱ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａ（英国Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ，Ｗａｔｅｒｓ社製）質量分析計でＥＳＩ（＋）高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を取得した。

【0209】

［実施例１］
シーケンスＡ又はＣ
８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0210】

【化23】

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【0211】

工程ａ
８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）’（１００ｍｇ，０．３８６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中にて３−メトキシアニリン（ＶＩＩ）（０．０６５ｍＬ，０．５７９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．０９９ｍＬ，０．５７９ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（１８６ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、こうして得られた固形物を吸引濾過し、十分に水洗し、５０℃で減圧乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９：１）により精製し、標記化合物を白っぽい固体として得た（５７ｍｇ，４０％）。

【0212】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１４．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６５．１７２１；実測値３６５．１７２１。

【0213】

別法として、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理後、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。

【0214】

適切に置換された試薬（ＶＩＩ）又は（ＩＶ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0215】

８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１７３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0216】

【化24】

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【0217】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１３．８３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２５９．１３０２；実測値２５９．１３０７。

【0218】

８−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0219】

【化25】

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【0220】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ），１４．０１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６５．１７２１；実測値３６５．１７３４。

【0221】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0222】

【化26】

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【0223】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１４．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_６Ｏ_２Ｆ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１９．１４３８；実測値４１９．１４４３。

【0224】

８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0225】

【化27】

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【0226】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），１４．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７９．１５１３；実測値３７９．１５２５。

【0227】

４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（Ｉ）、化合物５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0228】

【化28】

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【0229】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．９０−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ），１４．１６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０７．１８２６；実測値４０７．１８２７。

【0230】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0231】

【化29】

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【0232】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，４Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３３．２４５９；実測値４３３．２４５９。

【0233】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物３２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0234】

【化30】

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【0235】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５６．１２８８；実測値３５６．１２８８。

【0236】

８−アミノ−Ｎ−エチル−４，４−ジメチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（Ｉ）、化合物１５８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝Ｒ７ａ＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］

【0237】

【化31】

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【0238】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；配座異性体混合物）δｐｐｍ１．０４−１．２７（ｍ，１５Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，２Ｈ），３．９１及び４．４５（２×ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１３．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２９．２０８５；実測値３２９．２０８２。

【0239】

８−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物３４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝非置換シクロアルキル、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0240】

【化32】

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【0241】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０６−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４１．２０８５；実測値３４１．２０７５。

【0242】

（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（Ｉ）、化合物３６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａとＲ７ａは一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する］

【0243】

【化33】

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【0244】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９６．２５０７；実測値３９６．２４９５。

【0245】

（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン（Ｉ）、化合物３８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａとＲ７ａは一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する］

【0246】

【化34】

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【0247】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３２Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１０．２６６３；実測値４１０．２６５３。

【0248】

（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（Ｉ）、化合物１６１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａとＲ７ａは一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する］

【0249】

【化35】

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【0250】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２１（ｓ，６Ｈ），２．６１（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０４．２１９４；実測値４０４．２１８８。

【0251】

３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（Ｉ）、化合物１７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0252】

【化36】

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【0253】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０７．１８２６；実測値４０７．１８２８。

【0254】

６−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−カルボン酸エチル（Ｉ）、化合物４０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0255】

【化37】

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【0256】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．４０（ｍ，２Ｈ），８．８７−８．８９（ｍ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０８．１７７９；実測値４０８．１７７７。

【0257】

（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（Ｉ）、化合物９６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0258】

【化38】

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【0259】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），１４．０５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２１．１９８３；実測値４２１．１９６９。

【0260】

（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（Ｉ）、化合物１３７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0261】

【化39】

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【0262】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），１４．０５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２１．１９８３；実測値４２１．１９８４。

【0263】

（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（Ｉ）、化合物３３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0264】

【化40】

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【0265】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２８．１５；実測値４２８．１４８９。

【0266】

（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸エチル（Ｉ）、化合物１７４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0267】

【化41】

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【0268】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２８．１４９９；実測値４２８．１４９８。

【0269】

２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｉ）、化合物５７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0270】

【化42】

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【0271】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．５７（ｓ，１Ｈ）１４．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１４．１３４３；実測値４１４．１３４１。

【0272】

８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物８０
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0273】

【化43】

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【0274】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０２０。

【0275】

１，４，４−トリメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物８５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0276】

【化44】

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【0277】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_４２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９２．３１７７；実測値５９２．３１９５。

【0278】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１２４
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］

【0279】

【化45】

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【0280】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．２０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．４５（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３００８。

【0281】

８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物７１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0282】

【化46】

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【0283】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．００−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ，３．８２−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_１０Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８１．２７６６；実測値５８１．２７６９。

【0284】

２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（Ｉ）、化合物８１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0285】

【化47】

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【0286】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１４．１３４３；実測値４１４．１３３４。

【0287】

２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（Ｉ）、化合物１７５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0288】

【化48】

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【0289】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２８．１４９９；実測値４２９．１４９７。

【0290】

１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（Ｉ）、化合物１２７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、ＲｃとＲｄは一緒になって３員環シクロアルキル基を形成する、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0291】

【化49】

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【0292】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｓ，１Ｈ），１４．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４０．１５；実測値４４０．１４８９。

【0293】

８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１６２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0294】

【化50】

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【0295】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１３．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７９．１８７７；実測値３７９．１８７９。

【0296】

４−（｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸メチル（Ｉ）、化合物１６３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝１、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ、Ａ＝アリール、ｎ＝０、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0297】

【化51】

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【0298】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１３．９３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０７．１８２６；実測値４０７．１８２６。

【0299】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物７６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0300】

【化52】

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【0301】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１０．１７０７；実測値５１０．１６９９。

【0302】

８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１５５
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0303】

【化53】

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【0304】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１２．０２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７０．１４４５；実測値３７０．１４４３。

【0305】

８−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１２３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］

【0306】

【化54】

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【0307】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４６（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１３．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０２２。

【0308】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１０８
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0309】

【化55】

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【0310】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１５−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２８６４；実測値５６４．２８６８。

【0311】

８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１２０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0312】

【化56】

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【0313】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０７−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．６３−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４３．３１９１；実測値５４３．３１９１。

【0314】

Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１２１
［Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0315】

【化57】

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【0316】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１−１８−１．９２（ｍ，１０Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．８５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．９６−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２８６４；実測値５６４．２８５６。

【0317】

８−アミノ−Ｎ−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物９９
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0318】

【化58】

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【0319】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３５．２１３９；実測値４３５．２１２６。

【0320】

８−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１０５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0321】

【化59】

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【0322】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），１３．９７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５１．１５６４；実測値３５１．１５６１。

【0323】

８−アミノ−Ｎ−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１０６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0324】

【化60】

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【0325】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．１８（ｍ，２Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ）１４．０５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２１．１９８３；実測値４２１．１９８１。

【0326】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１２８
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0327】

【化61】

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【0328】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．５０（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２９．３３９８；実測値５２９．３４０９。

【0329】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１：２）（Ｉ）、化合物１２５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0330】

【化62】

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【0331】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，５Ｈ），４．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１５．３２４２；実測値５１５．３２４５。

【0332】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１：２）（Ｉ）、化合物１２６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６＝置換アリール、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0333】

【化63】

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【0334】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．５０（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，５Ｈ），４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３６Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２０．３８２０；実測値６２０．３８２６。

【0335】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１１７
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0336】

【化64】

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【0337】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８９．３０８５；実測値４８９．３０９１。

【0338】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１１８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0339】

【化65】

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【0340】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７５．２９２９；実測値４７５．２９１９。

【0341】

［１−（４−｛［（８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ）、化合物１３２
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0342】

【化66】

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【0343】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．４６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，水シグナルとオーバーラップしている，２Ｈ），３．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６１．３２９６；実測値５６１．３２８７。

【0344】

［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ）、化合物１３３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0345】

【化67】

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【0346】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４７．３１４０；実測値５４７．３１４０。

【0347】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１３６
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0348】

【化68】

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【0349】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．８４−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３４Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．２６０２；実測値４９６．２５８９。

【0350】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１３８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0351】

【化69】

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【0352】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，７Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８２．２４４５；実測値４８２．２４４９。

【0353】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１４７
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0354】

【化70】

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【0355】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．４３−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６６（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３２Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８２．２４４５；実測値４８２．２４５２。

【0356】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ）、化合物１４８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0357】

【化71】

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【0358】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．８８−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．６０−３．００（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６８．２２８９；実測値４６８．２３。

【0359】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１４１
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0360】

【化72】

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【0361】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．５３（ｍ，７Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３８Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３６．２９１５；実測値５３６．２９２６。

【0362】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１４３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0363】

【化73】

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【0364】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３６Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２２．２７５８；実測値５２２．２７６８。

【0365】

８−アミノ−Ｎ，Ｎ，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１８４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝Ｒ７ａ＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］

【0366】

【化74】

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【0367】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；回転異性体混合物）δｐｐｍ１．１７（ｓ，６Ｈ）２．６０（ｓ，２Ｈ）３．００（ｓ，６Ｈ）６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）１３．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２８７．１６１５；実測値２８７．１６１７。

【0368】

８−アミノ−２，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１９５
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0369】

【化75】

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【0370】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１９（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７０．１４４５；実測値３７０．１４５０。

【0371】

８−アミノ−２，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物２１１
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0372】

【化76】

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【0373】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．３３（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．６９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０１０。

【0374】

８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物２１５
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0375】

【化77】

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【0376】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７９．１８７７；実測値３７９．１８７８。

【0377】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物２１６
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0378】

【化78】

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【0379】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１９（ｓ，３Ｈ），１，２１（ｓ，３Ｈ），１．１７−１．６６（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８４．２１２６；実測値４８４．２１２３。

【0380】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物２１７
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0381】

【化79】

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【0382】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．５２（ｍ，１０Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ ２Ｈ），２．１７−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），．６２（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６５．３０６８；実測値５６５．３０９４。

【0383】

８−アミノ−１，５，５−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物２２５
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0384】

【化80】

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【0385】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．３０（ｍ，９Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０１８。

【0386】

別法：８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0387】

【化81】

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【0388】

８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）’（３０ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）と、ＴＢＴＵ（５５．７ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）と、５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（ＶＩＩ）（２０ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．０２９ｍＬ，０．１７３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．４６０ｍＬ）懸濁液を室温にて７２時間撹拌した。水（２ｍＬ）で希釈後、得られた固形物を濾過し、水（×３）とジエチルエーテル（×３）で洗浄した。固形物にＮａＯＨ（２Ｍ）／ＥｔＯＨ（０．９Ｍ）を加え、反応混合物を２分間還流下で撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させ、それ以上精製せずに標記化合物を得た（１２ｍｇ，２９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_１８Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５６．１２８８；実測値３５６．１２８２。

【0389】

適切に置換された試薬（ＶＩＩ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0390】

８−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１４４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝非置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0391】

【化82】

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【0392】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），１１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２５．１５２０；実測値３２５．１５２２。

【0393】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0394】

【化83】

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【0395】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９３−７．９６（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１４．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２０Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１８．１４４５；実測値４１８．１４４９。

【0396】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝非置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0397】

【化84】

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【0398】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４２．１１３２；実測値３４２．１１２５。

【0399】

８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0400】

【化85】

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【0401】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４４（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，２Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９２．１２８８；実測値３９２．１２８４。

【0402】

８−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0403】

【化86】

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【0404】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．８．２０（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２２．１３９４；実測値４２２．１３９４。

【0405】

８−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0406】

【化87】

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【0407】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_７ＯＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２６．０８９９；実測値４２６．０９。

【0408】

８−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物６６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0409】

【化88】

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【0410】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_１５Ｎ_７ＯＳＣｌ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７６．０７４２；実測値３７６．０７４４。

【0411】

別法：８−アミノ−Ｎ−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１４０
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0412】

【化89】

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【0413】

８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）（５０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中にて１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬，０．２９２ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間撹拌した後、６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（ＶＩＩ）（３９ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１２７ｍＬ，０．９１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液で２日間処理し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で分液した。水相を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ，１３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_１９Ｎ_７ＯＦＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２４．１３５１；実測値４２４．１３５９。

【0414】

［実施例２］
シーケンスＢ又はＤ
４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１２２

【0415】

【化90】

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【0416】

工程ａ’
４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0417】

４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．７ｍＬ）中にてＤＩＰＥＡ（０．０９３ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）と２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン（ＩＶ）（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で４日間放置した後、ＤＭＦを減圧蒸留により除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で分液し、水相を更にＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、粗生成物１５２ｍｇが残り、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物５４ｍｇを得た（４８％）。

【0418】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．０２，２．６７Ｈｚ，３Ｈ）０．３９８−１．１５（ｍ，２Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．４７−１．８０（ｍ，６Ｈ）１．８８−２．１１（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．５９−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．７１−２．８３（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，３Ｈ）２．９１−３．０５（ｍ，１Ｈ）３．５０−３．８３（ｍ，４Ｈ）３．９１−４．０９（ｍ，２Ｈ）４．３５−４．４８（ｍ，１Ｈ）６．８２−６．９４（ｍ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６２．３５９６；実測値６６２．３５９７。

【0419】

適切に置換された試薬（ＩＩＩａ）又は（ＩＶ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0420】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0421】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９９−１．２３（ｍ，４Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．３７−１．６１（ｍ，４Ｈ）１．６６−１．７９（ｍ，４Ｈ）１．７９−２．１１（ｍ，４Ｈ）２．１６−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．４０−２，４８（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ）（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．８４，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３２Ｈ_４５Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２１．３３３０；実測値６２１．３３３５。

【0422】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［トランス−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換シクロアルキル、Ｒ８＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４７Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３５．３４８６；実測値６３５．３４８２。

【0423】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0424】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０８−１．２２（ｍ，５Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．４９−１．６３（ｍ，３Ｈ）１．６４−１．８３（ｍ，５Ｈ）２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．１７−２．３０（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ，４Ｈ）２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３２Ｈ_４４Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３４．３２８３；実測値６３４．３２８９。

【0425】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0426】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．００−１．２２（ｍ，５Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．２９−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．５０−１．６３（ｍ，３Ｈ）１．６４−１．８１（ｍ，６Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｓ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４８．３４３９；実測値６４８．３４４７。

【0427】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0428】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．４３−１．８９（ｍ，８Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．８１−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｓ，２Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ）３．９９−４．１２（ｍ，１Ｈ）４．３９−４．５３（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４８．３４３９；実測値６４８．３４６０。

【0429】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩｂ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0430】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２５（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．５６（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．００−２．０９（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．６７−２．７７（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１２．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９５．２２８５；実測値４９５．２２９１。

【0431】

［２−（｛［８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］（ジフルオロ）酢酸エチル（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｆ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0432】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２７（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．４２−２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，２Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９９，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４８．１８８６；実測値５４８．１８９２。

【0433】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0434】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．３７−１．５２（ｍ，８Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．６４−１．７８（ｍ，３Ｈ）１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．６０−２．７０（ｍ，４Ｈ）３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４７Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３５．３４８７；実測値６３５．３４８９。

【0435】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0436】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．４０−１．６１（ｍ，８Ｈ）１．６４−２．１２（ｍ，１２Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，２Ｈ）２．６１−２．６５（ｍ，２Ｈ）３．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．９５（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３２Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６５７．３１４２；実測値６５７．３１６０。

【0437】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0438】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，６Ｈ）０．９５−１．２４（ｍ，３Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．４７−１．６５（ｍ，４Ｈ）１．６５−１．８１（ｍ，３Ｈ）１．８８−２．１０（ｍ，４Ｈ）２．３７−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，２Ｈ）２．７２−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２５（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ）３．７９−３．９８（ｍ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０７，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６２．３５９６；実測値６６２．３５８４。

【0439】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0440】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｓ，３Ｈ）０．８６（ｓ，３Ｈ）１．０９−１．２０（ｍ，２Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．３６−１．４６（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．６４（ｍ，４Ｈ）１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９７（ｍ，３Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．２７（ｍ，３Ｈ）２．４０−２．４９（ｍ，２Ｈ）２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．７３−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３４Ｈ_４９Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４９．３６４３；実測値６４９．３６６１。

【0441】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0442】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７３−０．８７（ｍ，２Ｈ）１．０６−１．２４（ｍ，４Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．３７−１．５１（ｍ，３Ｈ）１．５１−１．７８（ｍ，８Ｈ）１．７８−２．０１（ｍ，６Ｈ）２．０３（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．６４（ｓ，２Ｈ）３．３６−３．４４（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４７Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３５．３４８７；実測値６３５．３５０４。

【0443】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0444】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．３９−１．６３（ｍ，４Ｈ）１．６３−２．１４（ｍ，６Ｈ）２．５７−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４４（ｓ，２Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２９．３０１７；実測値６２９．３０３２。

【0445】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0446】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ｐｐｍ０．８５（ｓ，３Ｈ）０．８６（ｓ，３Ｈ）０．９５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．１３−１．２９（ｍ，４Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６３−１．８２（ｍ，２Ｈ）１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．００−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．３１−２．４６（ｍ，３Ｈ）２．５１−２．５７（ｍ，２Ｈ）２．５８−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ）３．７４（ｓ，２Ｈ）３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６２．３５９６；実測値６６２．３５８４。

【0447】

［２−（｛［８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸エチル（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0448】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，２Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．９９，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１２．２０７５；実測値５１２．２０９６。

【0449】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（２，６−ジメチル−４−オキソヘプト−５−エン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0450】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３０（ｓ，６Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ，３Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｄ，Ｊ＝０．７６Ｈｚ，３Ｈ）２．０２−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｓ，２Ｈ）３．４６（ｓ，２Ｈ）３．７７−３．９５（ｍ，２Ｈ）６．０３−６．０９（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９９，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２１．２９６６；実測値６２１．２９８３。

【0451】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３４Ｈ_４８Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６２．３５９５；実測値６６２．３６００。

【0452】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（３−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0453】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７３−０．９０（ｍ，３Ｈ）１．２５（ｓ，３Ｈ）１．３４（ｓ，３Ｈ）１．３６−１．８２（ｍ，１０Ｈ）１．８６−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．４９（ｍ，１Ｈ）２．５７−２．６８（ｍ，２Ｈ）２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ）２．９２−３．０３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ）３．９５−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｓ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４８．３４３９；実測値６４８．３４５９。

【0454】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３２Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７０．３０９４；実測値６７０．３０７１。

【0455】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝０、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0456】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｓ，３Ｈ）１．３８−１．４９（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．８２（ｍ，２Ｈ）２．０１−２．２１（ｍ，４Ｈ）２．６３（ｓ，２Ｈ）２．７５−２．８８（ｍ，３Ｈ）３．５６−４．０１（ｍ，４Ｈ）４．０８−４．５９（ｍ，４Ｈ）６．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３−６．９１（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．７５−７．８２（ｍ，１Ｈ）８．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３６Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８４．３４３９；実測値６８４．３４４０。

【0457】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３２Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４９．３６４３；実測値６４９．３６５５。

【0458】

４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩｂ）
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４５４．２０２０；実測値４５４．２００９。

【0459】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３２Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６７０．３０９４；実測値６７０．３０８１。

【0460】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［１−（スピロ［２．５］オクト−６−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６６０．３４３９；実測値６６０．３４４１。

【0461】

８−アミノ−５，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３’＝Ｒ４’＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0462】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４１，３Ｈ）０．９５−１．１０（ｍ，２Ｈ）１．１８（ｓ，３Ｈ）１．１９−１．３（ｍ，３Ｈ）１．３１（ｓ，３Ｈ）１．４７−１．６０（ｍ，４Ｈ）１．６１−１．８２（ｍ，３Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１４（ｍ，３Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ，ＤＭＳＯシグナルと部分的にオーバーラップしている，１Ｈ）２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．８４−３．０６（ｍ，３Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８８−４．０６（ｍ，２Ｈ）４．３３−４．４４（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１４，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）１１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６４８．３４３９；実測値６４８．３４４３。

【0463】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３’＝Ｒ４’＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0464】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１８（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｓ，３Ｈ）１．３３−２．１２（ｍ，２２Ｈ）２．１３−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ）２．６２−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８０−３．０４（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．４１（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，１Ｈ）３．７５−３．９９（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｓ，２Ｈ）６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１４，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）１２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４７Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６３５．３４８６；実測値６３５．３４８１。

【0465】

工程ｂ
４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１２２
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0466】

【化91】

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【0467】

４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．１ｍＬ）中にてＴＦＡ（０．５ｍＬ）で室温にて処理し、５時間撹拌し、蒸発させ、トルエン（２ｍＬ）を加え、２回蒸発させて粗生成物１０２ｍｇを得、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：１（２ｍＬ）に溶解し、ＰＬ ＨＣＯ_３カートリッジ（ＭＰ ＳＰＥ ５００ｍｇ×６ｍＬチューブ、ローディング量０．９ｍｍｏｌ／ｇ）に通した。カートリッジを同一溶媒（２５ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させ、生成物５１ｍｇを得、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により更に精製し、標記化合物を得た（２２ｍｇ，５０％）。

【0468】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０２０。

【0469】

適切に置換された中間体（ＩＩａ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0470】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１５７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0471】

【化92】

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【0472】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．００−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３８−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７１−２．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３７．２７５５；実測値５３７．２７５６。

【0473】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［トランス−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１７０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換シクロアルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0474】

【化93】

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【0475】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２０ ｍ−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５１．２９１１；実測値５５１．２９０３。

【0476】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１５０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0477】

【化94】

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【0478】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０１−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．５３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４７（ｍ，４Ｈ，）２．６６（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５０．２７０７；実測値５５０．２７０４。

【0479】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１４５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0480】

【化95】

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【0481】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．００−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７５（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２８６４；実測値５６４．２８６７。

【0482】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１６０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0483】

【化96】

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【0484】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２５（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４４．２２３８；実測値５４４．２２３９。

【0485】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物５８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0486】

【化97】

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【0487】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２８６４；実測値５６４．２８６１。

【0488】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉｄ）、化合物１５１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0489】

【化98】

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【0490】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ），２．９８−３．１１（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４４．２２３８；実測値５４４．２２３９。

【0491】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉｂ）、化合物１５６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0492】

【化99】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０４−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．３５（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２４（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，２Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３６．２９１５；実測値５３６．２９２３。

【0493】

（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）（ジフルオロ）酢酸エチル（Ｉｂ）、化合物１８５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｆ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0494】

【化100】

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【0495】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６４．１３１１；実測値４６４．１３０４。

【0496】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１８９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0497】

【化101】

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【0498】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．９１（ｍ，６Ｈ），１．９４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３５Ｆ_２Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７３．２５６６；実測値５７３．２５５９。

【0499】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１９０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0500】

【化102】

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【0501】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５，０．８６（２×ｓ，６Ｈ），１．０７−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．４７（ｍ，６Ｈ），１．４９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６５．３０６８；実測値５６５．３０６８。

【0502】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物１９１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｆ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0503】

【化103】

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【0504】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．１８．−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９９（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１４．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３６Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６００．２６７５；実測値６００．２６９０。

【0505】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２０９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0506】

【化104】

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【0507】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，１０Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５１．２９１１；実測値５５１．２９０７。

【0508】

４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｄ）、化合物２１０
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0509】

【化105】

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【0510】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ），１４．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７０．１４４５；実測値３７０．１４５２。

【0511】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２１２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0512】

【化106】

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【0513】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．１７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．３３（ｓ，７Ｈ）１．４４（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，４Ｈ）１．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，３Ｈ）１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．９１−２．００（ｍ，２Ｈ）２．０３（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｓ，２Ｈ）６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１１．９２−１２．２８（ｍ，１Ｈ）１４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７０．１４４５；実測値３７０．１４５２。

【0514】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２１３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0515】

【化107】

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【0516】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４５．２４４２；実測値５４５．２４４３。

【0517】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉｂ）、化合物２１８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0518】

【化108】

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【0519】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），０．７７−１．０６（ｍ，８Ｈ）１．１３−１．７０（ｍ，１７Ｈ）２．０１−２．４５（ｍ，３Ｈ）２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ）２．６４−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．７５−３．１２（ｍ，３Ｈ）３．６８−３．８７（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．４２−４．５９（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）９．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１４．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０２６。

【0520】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２１９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0521】

【化109】

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【0522】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｓ，６Ｈ），１．１０−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０２０。

【0523】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（２，６−ジメチル−４−オキソヘプト−５−エン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２２０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0524】

【化110】

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【0525】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２９（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），６．０２−６．０９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３７．２３９１；実測値５３７．２４０７。

【0526】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２２２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0527】

【化111】

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【0528】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．７３（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｓ，１Ｈ），１４．２２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８６．２５１９；実測値５８６．２５３８。

【0529】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（３−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２２４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0530】

【化112】

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【0531】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１７−１．７７（ｍ，９Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２８６４；実測値５６４．２８８４。

【0532】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２２６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0533】

【化113】

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【0534】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１７（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３０−１．８２（ｍ，１６Ｈ），２．３６−２．６０（ｓ，５Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６５．３０６８；実測値５６５．３０５３。

【0535】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２２７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0536】

【化114】

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【0537】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．７５（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．３０２０；実測値５７８．３０２６。

【0538】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２２８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝０、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0539】

【化115】

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【0540】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８８（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）０．９８−１．１７（ｍ，２Ｈ）１．２０−１．３５（ｍ，３Ｈ）１．３７（ｓ，６Ｈ）１．４０−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．８６（ｍ，４Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｓ，２Ｈ）２．７６−２．９１（ｍ，２Ｈ）２．８９−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５９（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．８３（ｍ，１Ｈ）４．３３−４．６２（ｍ，１Ｈ）６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６００．２８６４；実測値６００．２８５８。

【0541】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２２９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0542】

【化116】

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【0543】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９７−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８６．２５１９；実測値５８６．２５１７。

【0544】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［１−（スピロ［２．５］オクト−６−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２３０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0545】

【化117】

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【0546】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．１２−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．２２−０．２８（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２７−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６３．２９１１；実測値５６３．２９０６。

【0547】

８−アミノ−５，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２３１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３’＝Ｒ４’＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0548】

【化118】

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【0549】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），１１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２８６４；実測値５６４．２８６９。

【0550】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｂ）、化合物２３３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0551】

【化119】

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【0552】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５１．２９１１；実測値５５１．２９１６。

【0553】

［実施例３］
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８

【0554】

【化120】

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【0555】

変換法２
４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（Ｉｆ）、化合物７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0556】

【化121】

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【0557】

４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（１．１３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中にて２Ｎ ＮａＯＨ（１４ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃（油浴温度）に３時間加熱した。反応液を４℃（氷水浴）まで冷却し、ＡｃＯＨ（１．６ｍＬ，２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を吸引濾過し、十分に水洗し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物８００ｍｇを白色固体として得た（７６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，４Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７９．１５１３；実測値３７９．１５０９。

【0558】

適切に置換された化合物（Ｉｅ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0559】

３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（Ｉｆ）、化合物１８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0560】

【化122】

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【0561】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７９．１５１３；実測値３７９．１４９６。

【0562】

別法：（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（Ｉｆ）、化合物１３９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0563】

【化123】

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【0564】

（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（１７０ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中にて２Ｎ ＬｉＯＨ（２ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３時間撹拌し、揮発分を減圧除去した。水相を少量のＤＣＭで数回洗浄し、氷浴で冷却し、ＡｃＯＨ（０．２３２ｍＬ，４．０５ｍｍｏｌ）で処理した。固形物を吸引濾過し、水洗し、乾燥し、標記化合物１３０ｍｇを得た（８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９３．１６７０；実測値３９３．１６６８。

【0565】

適切に置換された化合物（Ｉｅ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0566】

（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（Ｉｆ）、化合物９７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0567】

【化124】

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【0568】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９３．１６７０；実測値３９３．１６６８。

【0569】

４−（｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（Ｉｆ）、化合物１６４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝１、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ、Ａ＝アリール、ｎ＝０、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0570】

【化125】

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【0571】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９３．１６７０；実測値３９３．１６７１。

【0572】

（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（Ｉｆ）、化合物４２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0573】

【化126】

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【0574】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４００．１１８７；実測値４００．１１８３。

【0575】

（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（Ｉｆ）、化合物７２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0576】

【化127】

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【0577】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；互変異性体の明白な存在）δｐｐｍ１．３２及び１．３３（２×ｓ，６Ｈ），２．６２及び２．６６（２×ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２及び８．１９（２×ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．８２及び１４．２３（２×ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４００．１１８７；実測値４００．１１９４。

【0578】

２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（Ｉｆ）、化合物６７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0579】

【化128】

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【0580】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３８６．１０３０；実測値３８６．１０２７。

【0581】

２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｆ）、化合物８２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0582】

【化129】

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【0583】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_１６Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３８６．１０３０；実測値３８６．１０２５。

【0584】

２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（Ｉｆ）、化合物１７６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0585】

【化130】

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【0586】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_１８Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４００．１１８６；実測値４００．１１８５。

【0587】

１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（Ｉｆ）、化合物１２９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、ＲｃとＲｄは一緒になって３員環シクロアルキル基を形成する、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0588】

【化131】

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【0589】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２６．１３４３；実測値４２６．１３４５。

【0590】

（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）（ジフルオロ）酢酸（Ｉｆ）、化合物１８６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｆ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0591】

【化132】

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【0592】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３６．０９９８；実測値４３６．０９９６。

【0593】

［２−（｛［８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］（ジフルオロ）酢酸（ＩＩｆ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｆ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２７（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．７９（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．４１−２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．７８−３．９５（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）１２．７２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２０．１５７３；実測値５２０．１５８８。

【0594】

［２−（｛［８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（ＩＩｆ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、，ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．１５１−１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｓ，２Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ）３．８７−３．９６（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．９１，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１２．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８４．１７６２；実測値４８４．１７６８。

【0595】

変換法３
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0596】

【化133】

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【0597】

４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（２２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．１１６ｍＬ）中にてＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）と１−メチルピペリジン−４−アミン（ＸＸＶＩＩ）（０．０１１ｍＬ，０．０８７３ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（２８ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３時間撹拌した後、揮発分を減圧蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ×３）で分液した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、粗生成物２９ｍｇが残り、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９：１）により精製し、標記化合物を白っぽい固体として得た（８ｍｇ，２９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７５．２５６５；実測値４７５．２５６８。

【0598】

適切に置換された化合物（Ｉｆ）及び（ＸＸＶＩＩ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0599】

８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0600】

【化134】

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【0601】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０８−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３３（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１４．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６０．２４５６；実測値４６０．２４５１。

【0602】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0603】

【化135】

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【0604】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８１−７．９２（ｍ，４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１４．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６２．２２４８；実測値４６２．２２４２。

【0605】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0606】

【化136】

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【0607】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０−１．４３（ｍ，８Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１９−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８５−３．１６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．６１−３．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１６−４．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１５．２８７８；実測値５１５．２８９４。

【0608】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0609】

【化137】

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【0610】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．６４−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２９−４．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８９．２７２１；実測値４８９．２７１９。

【0611】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0612】

【化138】

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【0613】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６１．２４０８；実測値４６１．２４０３。

【0614】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0615】

【化139】

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【0616】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．５７−３．６３（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４８．２０９２；実測値４４８．２０９４。

【0617】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0618】

【化140】

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【0619】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．４６−１．５６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．７５（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４６．２２９９８；実測値４４６．２２９２。

【0620】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0621】

【化141】

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【0622】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６８−３．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０−３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２０−４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３７Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２９．３０３４；実測値５２９．３０３７。

【0623】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0624】

【化142】

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【0625】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０−１．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．６８−１．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６２．２２４８；実測値４６２．２２４４。

【0626】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0627】

【化143】

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【0628】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９７−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．８８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７２−３．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４４−３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１０−４．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７６．２４０５；実測値４７６．２３９６。

【0629】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0630】

【化144】

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【0631】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．６７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２Ｆ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８２．２１１１；実測値４８２．２１０９。

【0632】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0633】

【化145】

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【0634】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．４４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７６−３．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５０−４．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８９．２３５７；実測値４８９．２３５３。

【0635】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0636】

【化146】

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【0637】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１５−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７６．２４０５；実測値４７６．２４０６。

【0638】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0639】

【化147】

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【0640】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｑ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９２．１８３０；実測値３９２．１８１８。

【0641】

８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロブチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物３０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0642】

【化148】

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【0643】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３２．２１４３；実測値４３２．２１４０。

【0644】

８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物３１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0645】

【化149】

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【0646】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．５２−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．７１−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１８．１９８６；実測値４１８．１９８６。

【0647】

８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロペンチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0648】

【化150】

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【0649】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，４Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４６．２２９９；実測値４４６．２２８４。

【0650】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物４１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0651】

【化151】

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【0652】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２８−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．５４（ｍ，９Ｈ），２．７２−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４４．３１４３；実測値５４４．３１４６。

【0653】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物５９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換アリール、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0654】

【化152】

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【0655】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３１Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５１．２８７８；実測値５５１．２８９８。

【0656】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0657】

【化153】

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【0658】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ）１．５３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７５．２５６５；実測値４７５．２５６４。

【0659】

８−アミノ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0660】

【化154】

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【0661】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０３−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６０．２４５６；実測値４６０．２４５３。

【0662】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（３−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物２６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0663】

【化155】

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【0664】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ_６シグナルとオーバーラップしている，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９０−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３５（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６，Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１５．２８７８；実測値５１５．２８７４。

【0665】

［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｇ）、化合物４６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0666】

【化156】

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【0667】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２２−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６１．２９３３；実測値５６１．２９４９。

【0668】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物４８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0669】

【化157】

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【0670】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．９６（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６０．２０９２；実測値４６０．２１０４。

【0671】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）ベンジル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１６５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝１、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ、Ａ＝アリール、ｎ＝０、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0672】

【化158】

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【0673】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０（ｓ，６Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．４１−２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．６４−３．０７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．４９−３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，４Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４３．３１９１；実測値５４３．３１９０。

【0674】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１６６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝１、Ｒａ＝Ｒｂ＝Ｈ、Ａ＝アリール、ｎ＝０、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0675】

【化159】

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【0676】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１３．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８９．２７２１；実測値４８９．２７２６。

【0677】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0678】

【化160】

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【0679】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．６０（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．２２３８；実測値４９６．２２３０。

【0680】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物３５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0681】

【化161】

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【0682】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０６−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．５８（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８１．２１２９；実測値４８１．２１１１。

【0683】

８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物６８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0684】

【化162】

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【0685】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８１ ８ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６７．１９７２；実測値４６７．１９８８。

【0686】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物６９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0687】

【化163】

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【0688】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．５４（ｍ，５Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８２．２０８１；実測値４８２．２０９３。

【0689】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物７０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0690】

【化164】

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【0691】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．５１（ｍ，８Ｈ），１．６７−１．８３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．４３−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．６７−２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．９５−３．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４４−４．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３６．２５５１；実測値５３６．２５６１。

【0692】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物７４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0693】

【化165】

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【0694】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．２２３８；実測値４９６．２２３２。

【0695】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物７９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0696】

【化166】

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【0697】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７９（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５０（ｓ，ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている，３Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．２２３８；実測値４９６．２２３８。

【0698】

８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物７３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0699】

【化167】

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【0700】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０８−１．２０（ｍ，２Ｈ）１．２１−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．４７−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８１．２１２９；実測値４８１．２１２３。

【0701】

８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物７５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0702】

【化168】

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【0703】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２１−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．５０（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９７（ｍ，２Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５０．２７０７；実測値５５０．２６９８。

【0704】

８−アミノ−Ｎ−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物７７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0705】

【化169】

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【0706】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０６−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．５９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８１．２１２９；実測値４８１．２１２８。

【0707】

８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物７８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0708】

【化170】

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【0709】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている，４Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５０．２７０７；実測値５５０．２７２０。

【0710】

８−アミノ−Ｎ−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝非置換シクロアルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0711】

【化171】

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【0712】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０７−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６７．１９７２；実測値４６７．１９７８。

【0713】

８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0714】

【化172】

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【0715】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６５（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３６．２５５１；実測値５３６．２５４２。

【0716】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0717】

【化173】

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【0718】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；配座異性体混合物）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．６８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．７１（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．２７及び４．３０−４．３４（２×ｍ，１Ｈ），４．９２及び５．００（２×ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６９．１７６５；実測値４６９．１７５０。

【0719】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0720】

【化174】

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【0721】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；配座異性体混合物）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．６８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．７１（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．２７及び４．３０−４．３４（２×ｍ，１Ｈ），４．９２及び５．００（２×ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６９．１７６５；実測値４６９．１７５８。

【0722】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物８９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0723】

【化175】

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【0724】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１０．２３９４；実測値５１０．２３８１。

【0725】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物９０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0726】

【化176】

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【0727】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．６６−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１０．２０３１；実測値５１０．２０２１。

【0728】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物９１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0729】

【化177】

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【0730】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９０−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９７．２０７８；実測値４９７．２０８２。

【0731】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物９２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0732】

【化178】

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【0733】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８３．１９２２；実測値４８３．１９２２。

【0734】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物９３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0735】

【化179】

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【0736】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；配座異性体の１：１混合物）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．８０（２×ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１３（２×ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，０．５Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，０．５Ｈ），３．６４及び３．６７（２×ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，０．５Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９５及び６．９６（２×ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．２２３８；実測値４９６．２２３９。

【0737】

８−アミノ−Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物９４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0738】

【化180】

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【0739】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９９．１３４６；実測値３９９．１３４５。

【0740】

８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物９５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0741】

【化181】

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【0742】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１４．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８４．２２３８；実測値４８４．２２２４。

【0743】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１１６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0744】

【化182】

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【0745】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；配座異性体の１：１混合物）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．８０（２×ｍ，１Ｈ），１．９６−２．１３（２×ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，０．５Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６３（ｍ，０．５Ｈ），３．６４及び３．６７（２×ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，０．５Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，０．５Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９５及び６．９６（２×ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．２２３８１；実測値４９６．２２３２。

【0746】

｛１−［（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｇ）、化合物４３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0747】

【化183】

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【0748】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１０−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_９Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８２．２６０６；実測値５８２．２６２５。

【0749】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物４５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0750】

【化184】

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【0751】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．８８（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８１．１７６５；実測値４８１．１７６１；

【0752】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物３７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0753】

【化185】

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【0754】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．９１−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１２．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３４Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３６．２５５１；実測値５３６．２５４８。

【0755】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物３９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0756】

【化186】

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【0757】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１５−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．９３−３．００（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５０．２７０７；実測値５５０．２７１５。

【0758】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物９８
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0759】

【化187】

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【0760】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１０−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．３９−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４３．３１９１；実測値５４３．３２０１。

【0761】

８−アミノ−Ｎ−［４−（１−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１３０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、ＲｃとＲｄは一緒になって３員環シクロアルキル基を形成する、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0762】

【化188】

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【0763】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；回転異性体混合物）δｐｐｍ１．０８−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１１−３．１７（ｍ，０．５Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，１Ｈ），３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８４及び６．８８（２×ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２２．２３９４；実測値５２２．２３９１。

【0764】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１３１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、ＲｃとＲｄは一緒になって３員環シクロアルキル基を形成する、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0765】

【化189】

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【0766】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．３４（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．９４−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７６．２８６４；実測値５７６．２８３８。

【0767】

８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１４２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0768】

【化190】

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【0769】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６；配座異性体の１：１混合物）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，０．５Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，０．５Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，０．５Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，０．５Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４８（ｍ，０．５Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，０．５Ｈ），３．６８−３．６３（ｍ，０．５Ｈ），３．５９及び３．６１（２×ｓ，２Ｈ），３．６５−３．７１（ｍ，０．５Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３３Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８９．２７２１；実測値４８９．２７２１。

【0770】

８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１４６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0771】

【化191】

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【0772】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０５−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．９４−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０３．２８７８；実測値５０３．２８７７。

【0773】

｛１−［（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｇ）、化合物１７７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0774】

【化192】

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【0775】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_０［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７５．３０８９；実測値５７５．３０８４。

【0776】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｇ）、化合物１８３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｆ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0777】

【化193】

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【0778】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８６．２５１９；実測値５８６．２５１４。

【0779】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｆ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｎ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６８４．３２５０；実測値６８４．３１０２。

【0780】

［実施例４］
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物４９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0781】

【化194】

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【0782】

脱保護
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）中にて４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（４．７ｍＬ，１８．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３時間撹拌した。揮発分を減圧除去した。固形物を水（７ｍＬ）に溶解し、３３％ＮＨ_４ＯＨを加えてｐＨ１０までアルカリ化し、ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ×２）で分液した。有機層を合わせて蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝８５：１５）により精製し、標記化合物を得た（１６０ｍｇ，５６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．８２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６１．２４０８；実測値４６１．２４１５。

【0783】

適切に置換された化合物（Ｉ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0784】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物４４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0785】

【化195】

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【0786】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００．４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０６−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２４（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８２．２０８１；実測値４８２．２０７４。

【0787】

別法：８−アミノ−Ｎ−｛３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ）、化合物１０４
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0788】

【化196】

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【0789】

［１−（３−｛［（８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（２ｍＬ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、定量的収率で標記化合物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１３（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），２．９８−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，３Ｈ），４．２３−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｍ，３Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６１．２７７２；実測値４６１．２７７０。

【0790】

適切に置換された化合物（Ｉ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0791】

８−アミノ−Ｎ−｛３−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ）、化合物１１５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0792】

【化197】

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【0793】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，６Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，３Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．４３（ｍ，４Ｈ）１０．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４７．２６１６；実測値４４７．２６１５。

【0794】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ）、化合物１３４
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0795】

【化198】

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【0796】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．９３−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．５５（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），７．５２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），１０．６０−１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３３Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６１．２７７２；実測値４６１．２７６８。

【0797】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ）、化合物１３５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0798】

【化199】

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【0799】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．０３（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２５（ｂｒ．ｓ．，，３Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ），１４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４７．２６１６；実測値４４７．２６１３。

【0800】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（Ｉ）、化合物１５２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0801】

【化200】

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【0802】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，６Ｈ），１．９０−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），３．０３−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．６９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_２８Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４５４．２１３２；実測値４５４．２１４。

【0803】

８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（Ｉ）、化合物１４９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0804】

【化201】

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【0805】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），３．０２−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２５Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７５．２５６５；実測値４７５．２５５２。

【0806】

［実施例５］
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物５０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0807】

【化202】

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【0808】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６５０ｍＬ）中にてモルホリン（０．００７ｍＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．００４ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３５ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間撹拌した後、更にモルホリン（０．００３ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。混合液を一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分液し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物４．６ｍｇを得た（１３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．６８−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３１．２８２７；実測値５３１．２８３８。

【0809】

適切に置換された化合物（Ｉ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0810】

８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物５１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0811】

【化203】

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【0812】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_２Ｆ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６５．２８４６８；実測値５６５．２８４６。

【0813】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物５２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0814】

【化204】

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【0815】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０２−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６９−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５６（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４３．３１９１；実測値５４３．３２０７。

【0816】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物４７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0817】

【化205】

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【0818】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１２−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．４９（ｓ，８Ｈ），１．５８−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．６４（ｍ，５Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ），３．６９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６４．２８６４；実測値５６４．２８８３。

【0819】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１１９
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0820】

【化206】

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【0821】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０３−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９６．２２３８；実測値４９６．２２４１。

【0822】

［実施例６］
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物５６

【0823】

【化207】

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【0824】

工程ｍ
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸２−クロロエチル（Ｉ）、化合物５５
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中にてＤＩＰＥＡ（０．０２２ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、−２０℃まで冷却し、クロロギ酸２−クロロエチル（０．０１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を滴下して処理した。１時間後に、反応液を室温まで昇温し、２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物を得た（１０ｍｇ，２０％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３２ＣｌＮ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６７．２２３０；実測値５６７．２２３４。

【0825】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0826】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛４−［（４−ヒドロキシブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物５３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0827】

【化208】

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【0828】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１６９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４７．２７７６；実測値５４７．２７８６。

【0829】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛４−［（４−クロロブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物５４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0830】

【化209】

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【0831】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．６９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），２．９１−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｓ，１Ｈ），１４．１１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３４ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６５．２４３７；実測値５６５．２４４１。

【0832】

工程ｎ
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物５６
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0833】

【化210】

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【0834】

［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸２−クロロエチル（１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（０．３５０ｍＬ）中、アルゴン下に室温にてＮａＨ（２．５ｍｇ，６０％鉱油分散物，０．０６２ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後に混合液を水（７ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで数回分液した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：８％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物４ｍｇを得た（４３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．５６−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３１．２４６３；実測値５３１．２４６１。

【0835】

［実施例７］
［１−（３−｛［（８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｍ）’、化合物１０３

【0836】

【化211】

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【0837】

変換法１０
８−アミノ−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｉ）、化合物１００
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0838】

【化212】

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【0839】

８−アミノ−Ｎ−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中にて１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で分液した。抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、標記化合物が白色固体として残った（８５ｍｇ，９０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７７．１７２１；実測値３７７．１７２０。

【0840】

適切に置換された化合物（Ｉ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0841】

８−アミノ−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｉ）、化合物１０７
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＲ６、Ｒ６＝Ｒ８＝Ｈ］

【0842】

【化213】

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【0843】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５（ｓ，６Ｈ），２．６７（ｓ，２Ｈ），６．４１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｍ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６３．１５６４；実測値３６３．１５６５。

【0844】

変換法４
［１−（３−｛［（８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｍ）’、化合物１０３
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0845】

【化214】

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【0846】

８−アミノ−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）と４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（ＸＸＶＩＩ）（４０ｍｇ，０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中にて２時間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とＡｃＯＨ（０．００８ｍＬ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で分液した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９０：１）により精製し、標記化合物を得た（３５ｍｇ，４７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．７３−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６１．３２９６；実測値５６１．３３０２。

【0847】

適切に置換された化合物（Ｉ）及び試薬（ＸＸＶＩＩ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0848】

８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｍ）’、化合物１１１
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0849】

【化215】

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【0850】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４３．３５５５；実測値５４３．３５６３。

【0851】

８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｍ）’、化合物１０９
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0852】

【化216】

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【0853】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ）．１．３３−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２９．３３９８；実測値５２９．３４０５。

【0854】

８−アミノ−Ｎ−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｍ）’、化合物１０１
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0855】

【化217】

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【0856】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０６（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．８０−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８９．３０８５；実測値４８９．３０８０。

【0857】

８−アミノ−Ｎ−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｍ）’、化合物１０２
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝Ｒ７＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ８＝Ｈ］

【0858】

【化218】

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【0859】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０６．２３５０；実測値４０６．２３５０。

【0860】

８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｍ）’、化合物１１０
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0861】

【化219】

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【0862】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３３−１．５０（ｍ，８Ｈ）１．６２−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１５．３２４２；実測値５１５．３２５３。

【0863】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｍ）’、化合物１１２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0864】

【化220】

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【0865】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．００−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２９．３３９８；実測値５２９．３３９５。

【0866】

［１−（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｍ）’、化合物１１４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0867】

【化221】

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【0868】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４７．３１４０；実測値５４７．３１４２。

【0869】

８−アミノ−Ｎ−（３−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｍ）’、化合物１１３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝アリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0870】

【化222】

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【0871】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），１．３４−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．３３（ｂｒ．ｓ．，７Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７５．２９２９；実測値４７５．２９２３。

【0872】

［実施例８］
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルニトロリル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１５４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0873】

【化223】

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【0874】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（４．２７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．０２０ｍＬ）中にてｍＣＰＢＡ（２．７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をシリカゲル（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９：１→８：１）で精製し、標記化合物４ｍｇを得た（９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，６Ｈ），２．０２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｓ，６Ｈ），３．２１−４．１２（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，７Ｈ），６．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１２．２１８７；実測値５１２．２１８１。

【0875】

適切に置換された化合物（Ｉ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0876】

８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−オキシドピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１５３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６とＲ７は一緒になって任意に置換されたヘテロシクリル基を形成する、Ｒ８＝Ｈ］

【0877】

【化224】

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【0878】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１７−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．２３（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，１Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），４．４６−４．５４（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５８０．２８１３；実測値５８０．２８１１。

【0879】

［実施例９］
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩ）

【0880】

【化225】

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【0881】

工程ｏ
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＸＸＩＩＩ）
８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）（５０ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＡ（３ｍＬ）中にてＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）とＮ−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で４日間放置した後、混合液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）、水及びブラインで洗浄した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物を得た（５ｍｇ，５％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_９Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７１６．３３１３；実測値７１６．３３１７。

【0882】

工程ｐ
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＩＩ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＮＲ６Ｎ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（４．７ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中にて５Ｍ ＮａＯＨ（０．０２６ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）で１２時間処理した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水とブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた後、標記化合物を黄色固体として単離した（４ｍｇ，９２％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３２Ｈ_４６Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２０．３４９０；実測値６２０．３４９２。

【0883】

［実施例１０］
８−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１６８
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0884】

【化226】

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【0885】

変換法１
ＮａＨ（６０％鉱油分散物，９ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン１ｍＬで洗浄し、アルゴン雰囲気下に２０分間放置した。８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−メチルチアゾール（Ｉｄ）（５０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃でＮａＨに加え、薄黄色溶液を同一温度で１時間放置した。２−ブロモエチルメチルエーテル（ＶＩ）（０．０１６ｍＬ，０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間放置した。次に更にＮａＨ ９ｍｇと２−ブロモエチルメチルエーテル０．０１６ｍＬを加えると、溶液は薄茶色となり、室温で一晩放置した。次に溶媒を除去し、固形物をｎ−ブタノール１５ｍＬに溶解し、水１５ｍＬで洗浄した。有機層の分離と溶媒の減圧除去後に粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９７：３）により精製し、純化合物１０ｍｇを白っぽい固体として得た（１７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１４．１７０７；実測値４１４．１７１１。

【0886】

適切に置換された化合物（Ｉ）及び試薬（ＶＩ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0887】

８−アミノ−１−エチル−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１６７
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0888】

【化227】

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【0889】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．００（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３８４．１６０１；実測値３８４．１６０４。

【0890】

８−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１６９
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0891】

【化228】

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【0892】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．７４−２．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_８ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２７．２０２３；実測値４２７．２０２２。

【0893】

８−アミノ−１−（シアノメチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１７１
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0894】

【化229】

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【0895】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｓ，２Ｈ）６．１７（ｓ，２Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_１９Ｎ_８ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９５．１３９７；実測値３９５．１３９７。

【0896】

８−アミノ−Ｎ，１−ビス（シアノメチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１７２
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］

【0897】

【化230】

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【0898】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，３Ｈ）２，３７（ｓ，３Ｈ）２．６８（ｓ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）６．１８（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_９ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３４．１５０６；実測値４３４．１５０７。

【0899】

８−アミノ−Ｎ，１−ジエチル−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１５９
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル］

【0900】

【化231】

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【0901】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１２．１９１４；実測値４１２．１９１３。

【0902】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉａ）、化合物１７８
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0903】

【化232】

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【0904】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６１７．３５５８；実測値６１７．３５６５。

【0905】

８−アミノ−１−シクロプロピル−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１７９
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0906】

【化233】

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【0907】

ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９６．１６０１；実測値３９６．１６０６。

【0908】

８−アミノ−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１８０
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0909】

【化234】

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【0910】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．６５（ｓ，９Ｈ）０．７６（ｓ，６Ｈ）１．３１（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．６１（ｓ，２Ｈ）４．０３（ｔ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ，２Ｈ）５．００（ｔ，Ｊ＝５．１１Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３６Ｎ_７Ｏ_２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５１４．２４１５；実測値５１４．２４０５。

【0911】

８−アミノ−１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１８１
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0912】

【化235】

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【0913】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｓ，２Ｈ）５．４７（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４８（ｂｒ．，ｓ．１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）１２．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１３．１５０３；実測値４１３．１５０７。

【0914】

（２−｛８−アミノ−４，４−ジメチル−３−［（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｃ）、化合物２０７
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0915】

【化236】

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【0916】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５５（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９９．２２３５；実測値４９９．２２３７。

【0917】

８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉｃ）、化合物１９７
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝ヘテロシクリル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0918】

【化237】

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【0919】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），５．００−５．０４（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，２Ｈ），６．４４−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１２．１５５０；実測値４１２．１５５５。

【0920】

［実施例１１］
８−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１８２
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0921】

【化238】

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【0922】

脱保護
８−アミノ−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に０℃にてＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液，０．０７３ｍＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒除去後、混合液を水で希釈し、ｎ−ブタノールで抽出した。有機層を減圧乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により生成物を白色固体として単離した（５．４ｍｇ，２８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｓ，２Ｈ）３．９０（ｑ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ）４．７７−４．９３（ｍ，３Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）１２．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４００．１５５０；実測値４００．１５５７。

【0923】

［実施例１２］
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（Ｉ）、化合物２２３
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0924】

【化239】

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【0925】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５４４ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＨ（５４ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ ＨＣｌ（１．４８ｍＬ，２．９６３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液は溶液となり、室温で３０分間撹拌した。次に溶媒を減圧除去した。撹拌下に無水ＥｔＯＨ（２ｍＬ）とＥｔ_２Ｏ（１３ｍＬ）を添加後、白色沈殿を濾過し、減圧乾燥した（６０９ｍｇ，９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，６Ｈ），１．３３−２．２１（ｍ，１４Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．６８（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，１Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），７．１６及び７．２１（２×ｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），９．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５１．２９１１；実測値５５１．２９２３。

【0926】

適切に置換された化合物（Ｉ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0927】

８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（Ｉ）、化合物２２１
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0928】

【化240】

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【0929】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８９（ｓ，６Ｈ），１．１６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．４２−．１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．９２−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７及び７．２１（２×ｓ，１Ｈ），７．６７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４１Ｎ_８Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５６５．３０６８；実測値５６５．３０８９。

【0930】

８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（Ｉ）、化合物２３２
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝０、Ａ＝ヘテロアリール、ｎ＝１、Ｒｃ＝Ｒｄ＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＲ６、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ８＝Ｈ］

【0931】

【化241】

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【0932】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２９（ｓ，６Ｈ），１．３７−１．８３（ｍ，１２Ｈ），１．９８−２．０８（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．９７−３．４０（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，５Ｈ），３．５９−３．８６（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．１２及び７．２０（２×ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．６５−９．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３４Ｆ_２Ｎ_９Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５５１．２９１１；実測値５５１．２９２１。

【0933】

［実施例１３］
８−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物１９６
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0934】

【化242】

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【0935】

脱保護
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．４ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．３６ｍＬ）を加え、反応液を室温で一晩した。次に混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により生成物を白色固体として単離した（１２ｍｇ，６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２０（ｍ，６Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），５．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４００．１５５０；実測値４００．１５５５。

【0936】

適切に置換された化合物（Ｉ）を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0937】

８−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物９
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝１、Ｌ＝ＣＯＮＲ８、ｚ＝ｎ＝０、Ａ＝アリール、Ｒ５＝ＣＯＮＲ６Ｒ７、Ｒ６＝置換ヘテロシクリル、Ｒ７＝Ｒ８＝Ｈ］

【0938】

【化243】

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【0939】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｓ，６Ｈ）１．５１−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７０−１．７９（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．０７（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｓ，２Ｈ）２．７２−２．８３（ｍ，２Ｈ）３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７９（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）６．５６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７９−７．９１（ｍ，４Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２８Ｈ_３７Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３３．２９８３；実測値５３３．２９９７。

【0940】

８−アミノ−１−（２−アミノエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（Ｉ）、化合物２０８
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ、Ｒ６ａ＝置換ヘテロアリール、Ｒ７ａ＝Ｈ］

【0941】

【化244】

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【0942】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２３Ｎ_８ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９９．１７１０；実測値３９９．１７１２。

【0943】

［実施例１４］
Ｎ−（８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（Ｉｃ）、化合物２１４

【0944】

【化245】

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【0945】

変換法８’
１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３，８−ジアミン（Ｖｂ）’
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｗ＝ＮＨ_２］
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）（１６０ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１４３ｍＬ，１．０３０ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジドＤＰＰＡ（０．１６０ｍＬ，０．７４３ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（３ｍＬ）懸濁液を室温にてアルゴン雰囲気下で３時間撹拌した。次にこの溶液を２０分間かけて２Ｎ ＨＣｌ熱溶液（２ｍＬ）に滴下した。混合液を２時間還流下に撹拌後、ジオキサンを減圧除去し、２０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）でｐＨを１１に調整し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、粗生成物３５５ｍｇが残り、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物４２ｍｇを得た（３０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１８（ｓ，６Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）２．５０−２．５３（ｍ，ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている，２Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）６．４１（ｓ，２Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２４５．１５０９；実測値２４５．１５１５。

【0946】

適切に置換された中間体（Ｖａ）を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体を得た。

【0947】

４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３，８−ジアミン（Ｖｂ）’
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｗ＝ＮＨ_２］
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２０（ｓ，６Ｈ）２．５０−２．５７（ｍ，ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている，２Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２３１．１３５３；実測値２３１．１３６１。

【0948】

工程ａ”
Ｎ−（８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（Ｉｃ）、化合物２１４
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＮＲ８ＣＯＲ６ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ８＝Ｈ］

【0949】

【化246】

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【0950】

３−メトキシベンゾイルクロリド（０．０２４ｍＬ，０．１７２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．００５ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に０℃で１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３，８−ジアミン（４２ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を加えた。０℃で２０分間後に混合液を室温で１時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で分液し、水相を更にＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、粗生成物８０ｍｇが残り、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物を得た（２７ｍｇ，４２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１６（ｓ，６Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７９．１８７７；実測値３７９．１８８４。

【0951】

適切に置換された中間体（Ｖｂ）’を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0952】

Ｎ−（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）−３−メトキシベンズアミド（Ｉｃ）、化合物２０４
［Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ｙ＝０、Ｌ＝ＮＲ８ＣＯＲ６ａ、Ｒ６ａ＝置換アリール、Ｒ８＝Ｈ］

【0953】

【化247】

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【0954】

^１Ｈ ＮＭＲ（４９９．７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１８（ｓ，６Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），１３．４１（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３６５．１７２１；実測値３６５．１７２８。

【0955】

［製造例］
［製造例１］
８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）

【0956】

【化248】

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【0957】

工程ｑ
４，４−ジメチル−７−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（ＸＸＶ）
４，４−ジメチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（ＸＸＩＶ）（ＷＯ２００４／１０４００７参照）（４．７９ｇ，２０．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０７ｍＬ）中にてＤＨＰ（７．３６ｍＬ，８１．１６ｍｍｏｌ）とＰＴＳＡ・Ｈ_２Ｏ（２．３１ｇ，１２．１７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間室温で撹拌した後、少量になるまで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で分液した。有機相を分離し、水相を更にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させると粗生成物１１．０４ｇが残り、カラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９：１，８：２）により精製し、標記化合物５．９５ｇを得た（９２％）。

【0958】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，３Ｈ）１．４０（ｄ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ，６Ｈ）１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．８８（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｔ，Ｊ＝６．６３Ｈｚ，２Ｈ）１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ）２．５６−２．６９（ｍ，２Ｈ）３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ）３．８８−３．９８（ｍ，１Ｈ）４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４３．１６２８；実測値３４３．１６２７。

【0959】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【0960】

５，５−ジメチル−７−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（ＸＸＶ）

【0961】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０２（ｓ，３Ｈ）１．０３（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．４１−１．７３（ｍ，３Ｈ）１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１７−２．２９（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｓ，２Ｈ）３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ）３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．２５−４．３８（ｍ，２Ｈ）６．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４３．１６２８；実測値３４３．１６３２。

【0962】

工程ｒ
８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル（ＸＸＶＩ）
４，４−ジメチル−７−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（ＸＸＶ）（５．９ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を温ＤＭＦ（９２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２６．５ｍＬ，１１０．４ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃（油浴温度）に３．５時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、ＤＭＦを蒸発により除去した。粗生成物をＤＭＦ（５６ｍＬ）に溶解し、炭酸グアニジン（４．９７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃（油浴温度）に３時間加熱し、室温まで冷却し、蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で分液した。水相を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝４：６，３：７）により精製し、標記化合物を白色固体として得た（５．５３ｇ．７９％）。

【0963】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２２（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）１．４６−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．８１（ｍ，１Ｈ）１．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ）１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３２（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．６７（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ）３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３７，２．１４Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７２．２０３０；実測値３７２．２０３０。

【0964】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【0965】

４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル（ＸＸＶＩ）

【0966】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）３．５６−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．８４−６．９４（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３８６．２１８７；実測値３８６．２１８８。

【0967】

８−アミノ−５，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル（ＸＸＶＩ）

【0968】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１６（ｓ，３Ｈ）１．２９（ｓ，３Ｈ）１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．４７−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６８−１．８２（ｍ，１Ｈ）１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）１．９７−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１９−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．７７−２．９６（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．３８（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７２．２０３０；実測値３７２．２０２４。

【0969】

工程ｓ
８−アミノ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｗ＝ＣＯＯＨ］
４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル（４．９３ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中にて２Ｎ ＮａＯＨ（６６ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃（油浴温度）に１時間加熱した。氷水浴で冷却後、混合液にＡｃＯＨ（７．６ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、４℃で２日間放置した。その後、白色固形物を吸引濾過し、水洗し、５０℃で減圧乾燥した（４．１３ｇ，９１％）。

【0970】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．４８−１．５８（ｍ，２Ｈ）１．６４−１．８０（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．６５（ｍ，２Ｈ）３．６９−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．９２（ｍ，１Ｈ）６．６０（ｂｒ，ｓ．，２Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）１３．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４４．１７１７；実測値３４４．１７１４。

【0971】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【0972】

４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｗ＝ＣＯＯＨ］

【0973】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２４（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｓ，３Ｈ）１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．８６−１．９５（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．２１−２．３４（ｍ，１Ｈ）２．５５−２．６９（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，３Ｈ）３．５７−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８７−４．０１（ｍ，１Ｈ）６．８２−６．９３（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）１３．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５８．１８７４；実測値３５８．１８８７。

【0974】

８−アミノ−５，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（ＩＩＩａ）
［Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ３’＝Ｒ４’＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ＰＧ＝テトラヒドロピラニル、Ｗ＝ＣＯＯＨ］

【0975】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１５（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ）１．６６−１．８３（ｍ，１Ｈ）１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ）１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．７２−３．８５（ｍ，１Ｈ）３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ）６．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２９，２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４４．１７１７；実測値３４４．１７１３。

【0976】

［製造例２］
１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル

【0977】

【化249】

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【0978】

工程１
１−（ブロモアセチル）シクロプロパンカルボン酸メチル
１−アセチルシクロプロパンカルボン酸メチル（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２６，５３５−５３０，１９９６参照）（１．０９０ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中にて氷浴で冷却し、撹拌下に１５分間臭素（１．５９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応液を室温に到達させ、２時間後に水（６ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム（２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、１−（ブロモアセチル）シクロプロパンカルボン酸メチル１．４６ｇが残り、それ以上精製せずに次工程で利用した。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_７Ｈ_１０ＢｒＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２２０．９８０８；実測値２２０．９８１０。

【0979】

工程２
１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル
１−（ブロモアセチル）シクロプロパンカルボン酸メチル（１．４６ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）を水（３．３ｍＬ）中にてチオ尿素で処理し、加熱還流した。１．５時間後に反応液を氷浴で冷却し、２Ｎ ＮａＯＨ（３．３ｍＬ）を加えた。こうして沈殿した固形物を吸引濾過、水洗し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物０．４２８ｇを得た（３３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２４（ｑ，Ｊ＝３．８１Ｈｚ，２Ｈ）１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ）３．５９（ｓ，３Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）６．９０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２７Ｈ_３７Ｎ_１０Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値１９９．０５３６；実測値１９９．０５３０。

【0980】

［製造例３］
１−｛１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素

【0981】

【化250】

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【0982】

工程１
［４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸（２６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中にてＤＩＰＥＡ（０．２５６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）と４−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（４８１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で４時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）に注いだ。こうして形成された固形物を吸引濾過し、洗浄し、５０℃で減圧乾燥し、標記化合物２８０ｍｇを得た（６３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．０７−１．２９（ｍ，２Ｈ）１．３７（ｓ，９Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝１１．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．６６（ｔ，Ｊ＝１３．００Ｈｚ，１Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．５６−３．７１（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｄ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，１Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）１１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４１．２１６６；実測値４４１．２１６７。

【0983】

工程２
１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エタノン二塩酸塩
［４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８０ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）中にて４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（４．８ｍＬ）で処理した。反応液を４時間撹拌し、蒸発乾涸し、定量的収率で標記化合物を得た。

【0984】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３４（ｑｄ，Ｊ＝１１．９２，４．１９Ｈｚ，１Ｈ）１．４７（ｑｄ，Ｊ＝１２．１０，４．１２Ｈｚ，１Ｈ）１．９３（ｔ，Ｊ＝１２．５１Ｈｚ，２Ｈ）２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０３，１１．９０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ）３．７１−３．８４（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｓ，１Ｈ）８．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）８．８９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１０Ｈ_１７Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２４１．１１１８；実測値２４１．１１２２。

【0985】

工程３
１−｛１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝−３−ｔｅｒｔ−ブチル尿素
１−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）エタノン二塩酸塩（１６７ｍｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中にてＴＥＡ（０．１４９ｍＬ，１．０７３ｍｍｏｌ）とイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６７ｍＬ，０．５９０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌後、揮発分を蒸発させた。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：１混液（４ｍＬ）に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ_３カートリッジ（ＭＰ ＳＰＥ ５００ｍｇ×６ｍＬチューブ、ローディング量０．９ｍｍｏｌ／ｇ）に通した。カートリッジをＤＣＭ（２ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を蒸発させた。こうして得られた油状物をＤＣＭから結晶させ、標記化合物１４５ｍｇを得た（６７％）。

【0986】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９９−１．１４（ｍ，２Ｈ）１．２０（ｓ，９Ｈ）１．７０（ｄｔ，Ｊ＝１２．９６，４．１２Ｈｚ，２Ｈ）２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６５，１０．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｍ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，１Ｈ）５．５１（ｓ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４０．１８０２；実測値３４０．１８。

【0987】

［製造例４］
４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−アミン

【0988】

【化251】

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【0989】

工程１
４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＮａＨ（６０％鉱油分散物，３２０ｍｇ，８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に０℃でアルゴン下に１−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（１．２０６ｍｇ，６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液と１５−クラウン−５（０．１９８ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃で３０分間撹拌後、Ｎ−Ｂｏｃ−４−（クロロメチル）チアゾール−２−アミン（４９６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃（油浴温度）に２０分間加熱した。０℃に冷却下にＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分液した。水相を更にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８：２，６：４）により精製し、標記化合物８０ｍｇを得た（１０％）。

【0990】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．７３−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．９１−３．１１（ｍ，２Ｈ）３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．６５（ｍ，２Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）６．９８（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_３２Ｎ_３Ｏ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１４．２０５７；実測値４１４．２０６１。

【0991】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【0992】

｛４−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0993】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．３８−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．８２（ｍ，６Ｈ）３．４２−３．５２（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．８９（ｍ，４Ｈ）４．３８（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｓ，１Ｈ）１１．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７１．１６３５；実測値３７１．１６２７。

【0994】

４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝メトキシ）−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【0995】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．３８（ｓ，１８Ｈ）１．３９（ｓ，３Ｈ）１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ）２．８８−３．０７（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．６４（ｍ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．２８（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２９Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_７Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５７８．２８９５；実測値５７８．２９２２。

【0996】

工程２
４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミン
４−（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝メトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）中にて４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（０．５ｍＬ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去した。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５ｍＬ，１：１）に溶解し、ＰＬ−ＨＣＯ_３ ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（６ｍＬチューブ１本当たり５００ｍｇ，ローディング量０．９ｍｍｏｌ）に通した。カートリッジをＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１５ｍＬ，１：１）で洗浄した。濾液を蒸発させ、標記化合物３０ｍｇを得た（７５％）。

【0997】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２１−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ）３．３５−３．４３（ｍ，１Ｈ，水シグナルとオーバーラップしている）４．２４（ｓ，２Ｈ）６．３６（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２１４．１００９；実測値２１４．１００４。

【0998】

別法として、溶媒を減圧除去し、生成物を塩酸塩として単離するか、又はＤＣＭ中にてＴＦＡで４時間処理し、溶媒を蒸発させた後、標記化合物をトリフルオロ酢酸塩として単離した。

【0999】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【1000】

４−（｛［トランス−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−アミン塩酸塩
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２９６．１７９１；実測値２９６．１７８９。

【1001】

４−｛［（４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−アミントリフルオロ酢酸塩

【1002】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２２（ｓ，４Ｈ）１．４９−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．９３−３．１７（ｍ，４Ｈ）４．１７（ｓ，２Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１０Ｈ_１８Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２２８．１１６５；実測値２２８．１１７０。

【1003】

工程３
４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−アミン
４−［（ピペリジン−４−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−アミン（４０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．９ｍＬ）中にてシクロヘキサノン（０．０２３ｍＬ，０．２２６ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０２７ｍＬ，０．４６９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で一晩撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）で分液した。水層を更にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。次に粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）により精製し、標記化合物を得た（３０ｍｇ，５４％）。

【1004】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ）１．１０−１．２３（ｍ，４Ｈ）１．３１−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ，４Ｈ）１．７８−１．８７（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２８（ｍ，３Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ，水シグナルとオーバーラップしている）４．２３（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２６Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２９６．１７９１；実測値２９６．１７９６。

【1005】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体を得た。

【1006】

４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−アミン

【1007】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３−１．５４（ｍ，１０Ｈ）１．５３−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ）２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６０−２．６６（ｍ，２Ｈ）３．２３−３．３３（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３１０．１９４８；実測値３１０．１９６０。

【1008】

４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−アミン

【1009】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｓ，３Ｈ）０．８６（ｓ，３Ｈ）１．０６−１．２０（ｍ，２Ｈ）１．２７−１．４５（ｍ，６Ｈ）１．４５−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ）２．０８−２．２７（ｍ，３Ｈ）２．６８−２．７８（ｍ，２Ｈ）３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ，部分的に水シグナルとオーバーラップしている）４．２３（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_３０Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２４．２１０４；実測値３２４．２１０３。

【1010】

４−（｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−アミン

【1011】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３５−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．５４（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．８８（ｓ，４Ｈ）１．９４−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ，部分的に水シグナルとオーバーラップしている）４．２３（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３２．１６０３；実測値３３２．１６１２。

【1012】

４−（｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−アミン

【1013】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．６９−０．８８（ｍ，２Ｈ）１．０５−１．２５（ｍ，３Ｈ）１．３６−１．４８（ｍ，３Ｈ）１．５６−１．７３（ｍ，５Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．０１（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）２．５８−２．６６（ｍ，２Ｈ）３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ，水シグナルとオーバーラップしている）４．２３（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３１０．１９４８；実測値３１０．１９４８。

【1014】

４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−アミン

【1015】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３３−１．５１（ｍ，２Ｈ）１．７５−１．８８（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．５８−２．６９（ｍ，２Ｈ）３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ，水シグナルとオーバーラップしている）３．４３（ｓ，２Ｈ）４．２３（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｓ，２Ｈ）７．１９−７．３４（ｍ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０４．１４７８；実測値３０４．１４７６。

【1016】

４−｛［（１−シクロヘプチル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−アミン
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_３０Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２４．２１０４；実測値３２４．２１１１。

【1017】

４−（｛［１−（スピロ［２．５］オクト−６−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−アミン
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２２．１９４８；実測値３２２．１９５６。

【1018】

［製造例５］
４−｛［（４−オキソシクロヘキシル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1019】

【化252】

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【1020】

｛４−［（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルオキシ）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をアセトン（３ｍＬ）中にて０．４ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで３７℃（油浴温度）にて８時間処理した。揮発分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で分液した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：５，４：６）により精製し、標記化合物５１ｍｇを得た（５８％）。

【1021】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．８５−２．０１（ｍ，４Ｈ）２．１６−２．２６（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ）３．７５−３．８７（ｍ，１Ｈ）４．４７（ｓ，２Ｈ）７．０３（ｓ，１Ｈ）１１．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｎ_２Ｏ_５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２７．１３７３；実測値３２７．１３７１。

【1022】

［製造例６］
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン

【1023】

【化253】

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【1024】

工程１
｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝酢酸（４００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）中にてＤＩＰＥＡ（０．５３０ｍＬ，３ｍｍｏｌ）と４−ピペリドン一水和物塩酸塩（３５７ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（５２２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とブラインで分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製し、標記化合物を得た（４３５ｍｇ，８５％）。

【1025】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）２．３３（ｔ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．４０（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，２Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｔ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）６．８７（ｓ，１Ｈ）１１．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４０．１３２６；実測値３４０．１３３３。

【1026】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【1027】

｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1028】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１２−１．２８（ｍ，４Ｈ）１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５６−１．７６（ｍ，２Ｈ）２．３３−２．４４（ｍ，３Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝１１．９０Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２３．２４２５；実測値４２３．２４２６。

【1029】

（４−｛２−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９４−１．０９（ｍ，１Ｈ）１．１１−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５０−１．６２（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．７７（ｍ，６Ｈ）２．１４−２．２７（ｍ，３Ｈ）２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ）３．４１−３．５２（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）１１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２３．２４２５；実測値４２３．２４２６。

【1030】

｛４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０９．２２６８；実測値４０９．２２６７。

【1031】

｛４−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０３．１７９９；実測値４０３．１７９８。

【1032】

｛４−［２−（４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1033】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８４（ｓ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）０．９９−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．１７−１．３７（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝１０．２９Ｈｚ，１Ｈ）３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）３．６５−３．７７（ｍ，１Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）１１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３７．２５８１；実測値４３７．２５８３。

【1034】

｛４−［２−オキソ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1035】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４６（ｓ，２１Ｈ）２．６４（ｓ，４Ｈ）３．７３（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）１１．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９６．１９５２；実測値３９６．１９５５。

【1036】

（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）１．０１−１．１４（ｍ，２Ｈ）１．１９−１．４５（ｍ，３Ｈ）１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ）１．６５−１．７９（ｍ，２Ｈ）２．０３−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．７０−３．０２（ｍ，４Ｈ）３．６０−４．１１（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２４，１．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３５９．１９；実測値３５９．１９０２。

【1037】

工程２
｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中にて４−メチルピペリジン（０．８３８ｍＬ，１，５ｍｍｏｌ）と酢酸（０．０８７ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１ｍｍｏｌ，６７０ｍｇ）で処理し、２４時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製し、標記化合物を得た（２７０ｍｇ，５１％）。

【1038】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）０．９８−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．１２−１．３５（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５１−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．９８−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．３７−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．６９−２．８３（ｍ，２Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｓ，２Ｈ）３．８７−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．３０−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２３．２４２５；実測値４２３．２４２７。

【1039】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【1040】

［４−（｛［トランス−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３６Ｎ_３Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１０．２４７２；実測値４１０．２４７３。

【1041】

｛４−［２−（３−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２３．２４２４；実測値４２３．２４１２。

【1042】

｛４−［２−（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1043】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１６−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．０４（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．６３（ｍ，５Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．３７（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．３７−４．４６（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）１１．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_３１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４５．２０８０；実測値４４５．２０８９。

【1044】

｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1045】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８７（ｓ，６Ｈ）１．０８−１．２１（ｍ，４Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５１−１．６９（ｍ，２Ｈ）２．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２６−２．４４（ｍ，２Ｈ）２．８６−３．０３（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．４０（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）１１．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３７．２５８１；実測値４３７．２５８１。

【1046】

工程３
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン
｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）中にて室温で４時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）とブラインで分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸し、標記化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ，６６％）。

【1047】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８５（ｓ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）０．９９−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．１４−１．３６（ｍ，３Ｈ）１．４８−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．６０−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．１６（ｍ，２Ｈ）２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ）２．６８−２．８０（ｍ，２Ｈ）２．８８−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．９０−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．３１−４．４２（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２３．１９；実測値３２３．１８９９。

【1048】

別法として、４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液で４時間処理後に溶媒を減圧除去し、標記化合物を塩酸塩として単離した。

【1049】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【1050】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン塩酸塩
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３１−１．５６（ｍ，４Ｈ）１．６０−１．９０（ｍ，６Ｈ）２．０３−２．２１（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６３（ｍ，１Ｈ）２．７９−３．００（ｍ，２Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．６３−３．８５（ｍ，３Ｈ）３．９９−４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｓ，１Ｈ）８．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０９．１７４４；実測値３０９．１７４２。

【1051】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アセトアミド

【1052】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９９−１．１０（ｍ，１Ｈ）１．１２−１．２５（ｍ，４Ｈ）１．２６−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｍ，１Ｈ）１．６４−１．７８（ｍ，６Ｈ）２．１３−２．２８（ｍ，３Ｈ）２．６９−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，２Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２３．１９；実測値３２３．１８９８。

【1053】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）エタノン
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９９−１．２７（ｍ，５Ｈ）１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ）２．１６−２．２８（ｍ，１Ｈ）２．３６−２．４６（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｓ，２Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０９．１７４４；実測値３０９．１７４４。

【1054】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エタノン

【1055】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．０４−３．１１（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．６８（ｍ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｔ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_１９Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０３．１２７４；実測値３０３．１２７５。

【1056】

１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］エタノン

【1057】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１４−１．３１（ｍ，３Ｈ）１．３１−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．４０−１．５４（ｍ，３Ｈ）１．６１−１．７６（ｍ，２Ｈ）２．３８−２．４９（ｍ，７Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．８５−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．４５−３．５８（ｍ，２Ｈ）３．９０−４．０８（ｍ，１Ｈ）４．３４−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｑ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２３．１９；実測値３２３．１９。

【1058】

２−［２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］−１−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３７．２０５７；実測値３３７．２０５８。

【1059】

（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）（ジフルオロ）酢酸エチル

【1060】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．０８（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_７Ｈ_９Ｎ_２Ｏ_２Ｆ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２２３．０３４８；実測値２２３．０３４４。

【1061】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン

【1062】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８３（ｓ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）０．９９−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．１５−１．３９（ｍ，３Ｈ）１．５４−１．６３（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｔ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，２Ｈ）２．７６−２．８７（ｍ，２Ｈ）３．０４−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．５４（ｍ，３Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３７．２０５７；実測値３３７．２０５６。

【1063】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン

【1064】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｓ，６Ｈ）１．１４−１．３１（ｍ，６Ｈ）１．６８（ｔ，Ｊ＝１５．８６Ｈｚ，２Ｈ）２．３４−２．４８（ｍ，５Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．２５−３．３７（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，１Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１３．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３７．２０５７；実測値３３７．２０５８。

【1065】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン

【1066】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８７（ｓ，６Ｈ）１．０８−１．３３（ｍ，４Ｈ）１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ）１．５３−１．６９（ｍ，２Ｈ）２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．３０−２．４４（ｍ，３Ｈ）２．９３（ｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９６Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３７．２０５７；実測値３３７．２０５４。

【1067】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン

【1068】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１２−１．３４（ｍ，３Ｈ）１．５３−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ，５Ｈ）２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．９２−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．３３−４．４５（ｍ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４５．１５５５；実測値３４５．１５５５１。

【1069】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（３−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）１．１４−１．８４（ｍ，９Ｈ）１．９０−２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．４８（ｍ，ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている，１Ｈ）２．６４−２．８４（ｍ，２Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｓ，２Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｄ，Ｊ＝１２．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２７Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２３．１９；実測値３２３．１９０４。

【1070】

２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−１−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）エタノン

【1071】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１３−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．５１−１．７３（ｍ，４Ｈ）１．７６−１．９１（ｍ，２Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，２Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｔ，Ｊ＝１１．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．８８−２．９８（ｍ，１Ｈ）３．４８（ｓ，２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝１４．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２３Ｆ_２Ｎ_４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４５．１５５５；実測値３４５．１５６１。

【1072】

［製造例７］
｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル

【1073】

【化254】

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【1074】

｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中にてＣｓ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．０１１ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水とブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸し、シリカゲル（溶離液ＥｔＯＡｃ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９５：５）で精製後、標記化合物を得た（６５ｍｇ，９９％）。

【1075】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ）０．９５−１．４０（ｍ，５Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．４９−１．７４（ｍ，５Ｈ）１．９７−２．２０（ｍ，２Ｈ）２．６５−２．８７（ｍ，２Ｈ）２．８７−３．０５（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｓ，３Ｈ）３．６０−３．７７（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０８（ｍ，２Ｈ）４．３２−４．４６（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３７Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３７．２５８１；実測値４３７．２５８５。

【1076】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【1077】

｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1078】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．１１−１．２９（ｍ，２Ｈ）１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４１−１．４９（ｍ，４Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）１．５９−１．７２（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．４５（ｍ，５Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｓ，３Ｈ）３．６２−３．７５（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０５（ｍ，２Ｈ）４．３２−４．４４（ｍ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４２３．２４２５；実測値４２３．２４３０。

【1079】

［製造例８］
｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝（ジフルオロ）酢酸エチル

【1080】

【化255】

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【1081】

｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝（オキソ）酢酸エチル（２６０ｍｇ，０．８０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３．３ｍＬ）中にて４℃まで冷却した。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（０．１７６ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した後、反応温度を室温まで上げ、撹拌を２０時間続けた。４℃で採取した反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で分液した。水相を更にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせて水（２０ｍＬ）とブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸し、シリカゲル（溶離液ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８：２）で精製後、標記化合物を白色固体として得た（２６３ｍｇ，８２％）。

【1082】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ）７．７０（ｓ，１Ｈ）１１．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_４Ｆ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２３．０８７２；実測値３２３．０８７３。

【1083】

［製造例９］
４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）アニリン

【1084】

【化256】

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【1085】

工程１
１’−（４−ニトロベンジル）−１，４’−ビピペリジン
４−ニトロベンジルブロミド（０．３ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（８ｍＬ）中にて１，４’−ビピペリジン（０．４６７ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、水（１０ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物を黄色固体として得た（４０５ｍｇ，９６％）。

【1086】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２７−１．３９（ｍ，２Ｈ）１．３９−１．５０（ｍ，６Ｈ）１．６１−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．２２（ｍ，１Ｈ）２．３７−２．４５（ｍ，４Ｈ）２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）８．１６−８．２０（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０４．２０２０；実測値３０４．２０１６。

【1087】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【1088】

Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−４−アミン

【1089】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０−１．４８（ｍ，２Ｈ）１．６２−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ）２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，６Ｈ）２．７５−２．８４（ｍ，２Ｈ）３．５７（ｓ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２６４．１７０７；実測値２６４．１７１０。

【1090】

［１−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1091】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．０４（ｍ，２Ｈ）２．６７−２．７７（ｍ，２Ｈ）３．１３−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_３Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３６．１９１８；実測値３３６．１９１６。

【1092】

工程２
４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）アニリン
１’−（４−ニトロベンジル）−１，４’−ビピペリジン（４０５ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．５ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）中にてＦｅ粉（３７３ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）とＮＨ_４Ｃｌ（７１５ｍｇ，１３．３ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃（油浴温度）まで２時間かけて加熱した。ＥｔＯＨを減圧除去し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸し、シリカゲル（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９：１）で精製し、標記化合物（１３６ｍｇ，３６％）を黄色固体として得ると共に、副生物としてＮ−（４−アミノベンジル）−４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）アニリンを得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２７４．２２７８；実測値２７４．２２７６。

【1093】

Ｎ−（４−アミノベンジル）−４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）アニリン
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２４Ｈ_３５Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３７９．２８５６；実測値３７９．２８４９。

【1094】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の化合物を得た。

【1095】

１−（４−アミノベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン

【1096】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．７４−１．９０（ｍ，２Ｈ）１．９９−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．１８（ｓ，６Ｈ）２．７１−２．８７（ｍ，２Ｈ）３．２４（ｓ，２Ｈ）４．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２３４．１９６５；実測値２３４．１９６５。

【1097】

［１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1098】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）１．５６−１．７２（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ）２．６３−２．７９（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２７（ｍ，３Ｈ）４．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０６．２１７６；実測値３０６．２１８３。

【1099】

［製造例１０］
１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩

【1100】

【化257】

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【1101】

工程１
（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（４−ホルミル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）中にてＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（０．１５５ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．０２５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４６５ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で２０時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９：１）により精製し、標記化合物を無色油状物として得た（２２５ｍｇ，７５％）。

【1102】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．６１−１．７５（ｍ，２Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ，３Ｈ）２．１３（ｓ，６Ｈ）２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．３７（ｓ，２Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１６Ｈ_２９Ｎ_４Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３４１．２００６；実測値３４１．２００８。

【1103】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【1104】

（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1105】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９２−１．２３（ｍ，５Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５０−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．８０（ｍ，８Ｈ）２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２５（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２０Ｈ_３５Ｎ_４Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９５．２４７５；実測値３９５．２４８０。

【1106】

［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1107】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ｐｐｍ１．２７−１．４７（ｍ，５Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９０（ｔ，Ｊ＝１０．９０Ｈｚ，２Ｈ）２．０６−２．１９（ｍ，１Ｈ）２．３６−２．４５（ｍ，２Ｈ）２．８１−２．８９（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｓ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）１１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_３３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３８１．２３１９；実測値３８１．２３１８。

【1108】

（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1109】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ）１．７４−１．８６（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｓ，６Ｈ）２．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．６９，６．８６Ｈｚ，１Ｈ）２．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．６９，６．１０Ｈｚ，１Ｈ）２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ）２．６８−２．７４（ｍ，１Ｈ）３．３９−３．５５（ｍ，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）１１．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２７Ｎ_４Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３２７．１８４９；実測値３２７．１８４９。

【1110】

工程２
１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５ｍｇ，０．５７８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（１０ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）中にて室温で３日間撹拌した。揮発分を減圧除去し、標記化合物を黄色固体として定量的収率で得た。

【1111】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．９１−２．０９（ｍ，２Ｈ）２．１７−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，６Ｈ）２．９３−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．６２（ｍ，２Ｈ，部分的に水シグナルとオーバーラップしている）４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１１Ｈ_２１Ｎ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２４１．１４８２；実測値２４１．１４８６。

【1112】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【1113】

４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン二塩酸塩

【1114】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３０−１．４６（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７５（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ，４Ｈ）１．９９−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．８４−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．３１−３．５７（ｍ，４Ｈ，部分的に水シグナルとオーバーラップしている）４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．８６（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１０．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２８１．１７９５；実測値２８１．１７８６。

【1115】

４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−アミン二塩酸塩

【1116】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ）２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ）２．７９（ｓ，６Ｈ）３．６２−３．７６（ｍ，４Ｈ）３．９３−４．０７（ｍ，１Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）７．３２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１０Ｈ_１９Ｎ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２２７．１３２５；実測値２２７．１３２７。

【1117】

Ｎ−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_２６Ｎ_４ＯＦ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９１．１７７４；実測値３９１．１７７５。

【1118】

［製造例１１］
｛１−［（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1119】

【化258】

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【1120】

４−（クロロメチル）チアゾール−２−アミン塩酸塩（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を４−（Ｎ−Ｂｏｃアミノ）−ピペリジン（７６ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１８５ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、還流下に１６時間撹拌した。揮発分を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）で分液した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：７Ｎ ＮＨ_３・ＭｅＯＨ溶液＝９：０．５：０．５）で精製し、標記化合物７０ｍｇを得た（８４％）。

【1121】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２８−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）１．５８−１．７１（ｍ，２Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０８−３．２７（ｍ，３Ｈ）６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３１３．１６９３；実測値３１３．１７。

【1122】

［製造例１２］
（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1123】

【化259】

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【1124】

（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．０８５ｍＬ，０．６０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液をＴＦＡＡ（０．０５５ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。更にＴＦＡＡ（０．０６０ｍＬ，０．４２６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．１２７ｍＬ，０．０１ｍｍｏｌ）を４℃で加え、更に２時間室温で撹拌後、反応液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水洗した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗生成物１６０ｍｇが黄色固形物として残り、シリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：０．５）で精製し、標記化合物１２０ｍｇを薄黄色固体として得た（８０％）。

【1125】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）ｄ ｐｐｍ０．９６−１．２８（ｍ，５Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．５１−１．８９（ｍ，９Ｈ）２．１９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６６−３．００（ｍ，２Ｈ）３．４７−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．４１−４．６２（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）１１．２９−１１．５９（ｍ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３４Ｎ_４Ｏ_３Ｆ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９１．２２９８；実測値４９１．２３０２。

【1126】

［製造例１３］
４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン二塩酸塩

【1127】

【化260】

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【1128】

工程１
４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−メチルピペリジン（２．１ｇ，２１．３３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１８ｍＬ）溶液に１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．５ｇ，１２．５５ｍｍｏｌ）と１，２，３−トリアゾール（０．６５ｍＬ，１１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をディーン・スターク・トラップで２０時間還流させた後、０℃まで冷却し、ＣＨ_３ＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ，１７ｍＬ）をアルゴン雰囲気下に滴下した。混合液を室温で２時間放置した後、０℃にて２０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で反応をクエンチした。水相を３００ｍＬまで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ×３）で抽出した。次に有機抽出相を合わせて２Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製し、標記化合物を得た（７７０ｍｇ，２１％）。

【1129】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．８３（ｓ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，３Ｈ）１．０１−１．１２（ｍ，２Ｈ）１．２０−１．２８（ｍ，３Ｈ）１．３８（ｓ，９Ｈ）１．５４−１．６４（ｍ，２Ｈ）１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｔ，Ｊ＝１１．１３Ｈｚ，２Ｈ）２．７５−２．８６（ｍ，２Ｈ）３．０３−３．２６（ｍ，２Ｈ）３．３６−３．４２（ｍ，水シグナルとオーバーラップしている，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１７Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２９７．２５３７；実測値２９７．２５３４。

【1130】

工程２
４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン二塩酸塩
４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３８ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（６ｍＬ）溶液を４Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液（６ｍＬ）で処理した。混合液を室温で２０時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（３９０ｍｇ，５８％）。

【1131】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９１（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，３Ｈ）１．３８（ｓ，３Ｈ）１．５４−１．７２（ｍ，３Ｈ）１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．１１−２．１８（ｍ，２Ｈ）２．８４−２．９５（ｍ，２Ｈ）２．９９−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，４Ｈ）８．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）９．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１２Ｈ_２５Ｎ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値１９７．２０１２；実測値１９７．２００８。

【1132】

［製造例１４］
（２，４−ジメトキシベンジル）［４−（ヨードメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【1133】

【化261】

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【1134】

工程１
［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］（２，４−ジメトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（クロロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン（ＷＯ２００９／０１５２０８参照）（６７０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．６ｍＬ）溶液をＢｏｃ_２Ｏ（５７６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．５２３ｍｍｏｌ，３．７５ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰで処理した。反応液を室温で５時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾涸し、シリカゲル（ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８：２）で精製し、標記化合物を薄黄色固体として得た（５１０ｍｇ，５８％）。

【1135】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．３８（ｓ，９Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２４ＣｌＮ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３９９．１１４０；実測値３９９．１１４５。

【1136】

工程２
（２，４−ジメトキシベンジル）［４−（ヨードメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
［４−（クロロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］（２，４−ジメトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）中にてＮａＩ（１．８９ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１３時間撹拌した。揮発分を減圧除去し、水（２５ｍＬ）を加え、混合液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物を黄色固体として得た（４６０ｍｇ，７４％）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１８Ｈ_２４ＩＮ_２Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９１．０４９６；実測値４９１．０４９２。

【1137】

［製造例１５］
２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２，６−ジメチル−４−オキソヘプト−５−エン−２−イル）アセトアミド

【1138】

【化262】

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【1139】

｛４−［２−オキソ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４０ｍｇ，０．８６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）溶液をＴＦＡ（６．１５ｍＬ）で処理し、室温で３．５時間撹拌した。次に混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾涸した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより標記化合物を白色固体として得た（１４５ｍｇ，５７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４６（ｓ，６Ｈ）１．８１（ｓ，３Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，２Ｈ）３．１９（ｓ，２Ｈ）６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_２２Ｎ_３Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２９６．１４２７；実測値２９６．１４２８。

【1140】

［製造例１６］
８−アミノ−２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）

【1141】

【化263】

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【1142】

工程１
８−アミノ−２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル
８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル（４２８ｍｇ，１．４９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を０℃に維持し、１．０Ｍ ＬｉＯｔＢｕのＴＨＦ（１．７ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下で滴下した。混合液を０℃で３０分間放置した後、ＣＨ_３Ｉ（０．２ｍＬ，３．２１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を２０分間加え、反応液を室温で１５時間撹拌した。次に溶媒を減圧蒸留により除去し、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）と１０％ＮａＨ_２ＰＯ_４溶液（ｐＨ４，３０ｍＬ）で分液し、水相を更にＤＣＭ（３０ｍＬ×５）で抽出した。有機抽出相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、粗生成物７６６ｍｇが残り、カラムクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製し、標記化合物を得た（１３５ｍｇ，３０％）。

【1143】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２７（ｓ，６Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）２．６０（ｓ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．４９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０２．１６１２；実測値３０２．１６１２。

【1144】

適切に置換された試薬を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【1145】

８−アミノ−４，４−ジメチル−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル

【1146】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２３（ｓ，３Ｈ）１．２８（ｓ，３Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．３５−１．４３（ｍ，４Ｈ）１．４４−１．５５（ｍ，１Ｈ）１．５５−１．６９（ｍ，１Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ）３．５７−３．６７（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）４．４４−４．４７（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．６９（ｍ，１Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１６．２２９３；実測値４１６．２２９７。

【1147】

８−アミノ−４，４−ジメチル−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル

【1148】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２６（ｓ，３Ｈ）１．２８−１．３３（ｍ，６Ｈ）１．３３−１．５４（ｍ，６Ｈ）２．６０（ｓ，２Ｈ）３．２９−３．４５（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，２Ｈ）３．７３−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．４３−４．４８（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｔ，Ｊ＝３．１３Ｈｚ，１Ｈ）４．８２−４．９３（ｍ，１Ｈ）５．１３−５．２８（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１６．２２９３；実測値４１６．２３０２。

【1149】

８−アミノ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル

【1150】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．１５（ｓ，６Ｈ）０．７３（ｓ，９Ｈ）１．２６（ｓ，６Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）２．５９（ｓ，２Ｈ）３．８７（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ）６．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４６．２５８２；実測値４４６．２５７９。

【1151】

８−アミノ−１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル

【1152】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ−０．２１（ｍ，６Ｈ）０．６５（ｓ，９Ｈ）１．２６−１．３２（ｍ，９Ｈ）２．５９（ｓ，２Ｈ）３．９５（ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）４．９６（ｔ，Ｊ＝５．０３Ｈｚ，２Ｈ）６．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_２２Ｈ_３６Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４４６．２５８２；実測値４４６．２５８３。

【1153】

工程ｂ
８−アミノ−２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｗ＝ＣＯＯＨ］
８−アミノ−２，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸エチル（１３１ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）懸濁液を２Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。反応液を０℃まで冷却し、ＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた固形物を吸引濾過し、十分に水洗し、減圧乾燥し、標記化合物を白色固体として得た（１０１ｍｇ，８５％）。

【1154】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２８（ｓ，６Ｈ）２．５９（ｓ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）６．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ），１３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２７４．１２９９；実測値２７４．１３０１。

【1155】

適切に置換された中間体を利用した以外は同様に操作し、以下の中間体化合物を得た。

【1156】

８−アミノ−４，４−ジメチル−２−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｗ＝ＣＯＯＨ］

【1157】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２８（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｓ，３Ｈ）１．３４−１．４９（ｍ，４Ｈ）１．４９−１．６１（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．７９（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｄ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，２Ｈ）３．１９−３．３５（ｍ，水シグナルと部分的にオーバーラップしている，２Ｈ）３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．４５−４．５１（ｍ，１Ｈ）４．５２−４．７３（ｍ，２Ｈ）６．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３８８．１９８０；実測値３８８．１９９４。

【1158】

８−アミノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｗ＝ＣＯＯＨ］

【1159】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２７（ｓ，６Ｈ）２．５８（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０４．１４０４；実測値３０４．１４０６。

【1160】

８−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸（Ｖａ）
［Ｒ１＝Ｒ３’＝Ｒ４’＝Ｈ、Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、Ｗ＝ＣＯＯＨ］

【1161】

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．２９（ｓ，６Ｈ）２．６０（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｑ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．８０（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）６．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）１２．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０４．１４０４；実測値３０４．１４０７。

【手続補正書】

【提出日】2020年3月11日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

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［式中、
Ｒ１は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ２は、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環、５員環又は６員環シクロアルキル基を形成し；
ｙは、独立して０又は１であり；
ｚ及びｎは、独立して０、１又は２であり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＲ６ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８−又は−ＮＲ８ＣＯ−であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、又はフルオロであり、あるいはＲａとＲｂ及び／又はＲｃとＲｄはそれらが結合している炭素原子と共に３員環シクロアルキル基を形成し；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された環であり；
Ｒ５は、−ＣＯＯＲ６、−ＣＯＲ６、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＯＲ９、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ９は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−アミノ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する。］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ２が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された３員環、４員環又は５員環シクロアルキル基を形成し；
ｚ及びｎが、独立して０又は１であり；
Ａが、アリール又はヘテロアリールから選択される任意に置換された環であり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＮＲ７ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６及び−ＮＲ６Ｒ７から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義した通りであり；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−アミノ−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ２が、水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから選択される任意に置換された基であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、独立して水素又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、あるいはＲ３とＲ４又はＲ３’とＲ４’はそれらが結合している炭素原子と共に、任意に置換された４員環又は５員環シクロアルキル基を形成し；
ｚが０であり、ｎが１であり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＲ６ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８−又は−ＮＲ８ＣＯ−であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又は（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｃ及びＲｄが、独立して水素、任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、又はフルオロであり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ７ＣＯＲ６、−ＯＲ６から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ１が、水素又は任意に置換された直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
ｙが０であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａであり、
ｙが１であるとき、Ｌは−ＣＯＮＲ８であり；
Ｒ６ａ及びＲ７ａは、独立して水素であるか、又はヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６ａとＲ７ａはそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ８は水素であり；
Ｒｃ及びＲｄが、水素であり；
Ｒ５が、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６から選択される任意に置換された基であり；
Ｒ６及びＲ７は、独立して水素であるか、又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択される任意に置換された基であり、あるいはＲ６とＲ７はそれらが結合している窒素原子と共に、任意にＮ、Ｏ及びＳから選択される更に１個のヘテロ原子を含む任意に置換された５員環又は６員環ヘテロシクリル基を形成し；
但し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’が、同時に水素となることはなく、
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、及び
８−（シクロペンチルアミノ）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩は除外する、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

８−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１）；
８−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３）；
８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４）；
４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（化合物５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８）；
８−アミノ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６）；
３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸エチル（化合物１７）；
３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝安息香酸（化合物１８）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２０）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（シクロヘキシルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（３−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルカルバモイル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２８）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロペンチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロブチルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３２）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル（化合物３３）；
８−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３４）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３５）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］メタノン（化合物３６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−オキソ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］エチル｝１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３７）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン（化合物３８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物３９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４１）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸（化合物４２）；
｛１−［（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４３）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４４）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−オキソピペリジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４５）；
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンゾイル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物４６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物４９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５２）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛４−［（４−ヒドロキシブタノイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］カルバモイル｝フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物５９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６１）；
８−アミノ−Ｎ−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６２）；
８−アミノ−Ｎ−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６３）；
８−アミノ−Ｎ−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６４）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６５）；
８−アミノ−Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６６）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（化合物６７）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（シクロヘキシルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物６９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７１）；
（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−イル）酢酸（化合物７２）；
８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７４）；
８−アミノ−Ｎ−｛５−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７５）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（シクロヘキシルカルバモイル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７７）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−メチル−５−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物７９）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８０）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（化合物８１）；
２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（化合物８２）；
８−アミノ−Ｎ−［５−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８４）；
１，４，４−トリメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８５）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８８）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物８９）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９０）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９３）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝−２−オキソエチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９５）；
（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸エチル（化合物９６）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物９８）；
８−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０５）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，３−ジオキサン−２−イル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０６）；
８−アミノ−Ｎ−（３−ホルミルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０８）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１０９）；
８−アミノ−Ｎ−［３−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１０）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１１）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛３−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メチル］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１２）；
［１−（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１４）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１８）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１１９）；
８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２０）；
Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２１）；
４，４−ジメチル−８−（メチルアミノ）−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２２）；
８−アミノ−Ｎ，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２３）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−Ｎ，１，４，４−テトラメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２４）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（化合物１２５）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］アミノ｝メチル）フェニル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドビストリフルオロ酢酸塩（化合物１２６）；
１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸メチル（化合物１２７）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）フェニル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１２８）；
１−（２−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）シクロプロパンカルボン酸（化合物１２９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝シクロプロピル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［１−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）シクロプロピル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１３１）；
［１−（４−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３３）；
（３−｛［（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）酢酸（１３９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４１）；
８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４２）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４３）；
８−アミノ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４４）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４５）；
８−アミノ−Ｎ−（３−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１４７）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１４８）；
８−アミノ−Ｎ−｛３−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］フェニル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物１４９）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５０）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５２）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−｛２−［４−（１−オキシドピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１５３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−（ジメチルニトロリル）ピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５４）；
８−アミノ−１，４，４−トリメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５５）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）アミノ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド二塩酸塩（化合物１５６）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１５７）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６０）；
（８−アミノ−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−イル）（４−フェニルピペラジン−１−イル）メタノン（化合物１６１）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）ベンジル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６５）：
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル］ベンジル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１６６）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［トランス−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）シクロヘキシル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１７０）；
８−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−４，４−ジメチル−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８２）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８３）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１８９）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１９０）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［１，１−ジフルオロ−２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物１９１）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２０９）；
８−アミノ−２，４，４−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１１）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１３）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−１，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１７）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物２１８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２１９）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛２−［（２，６−ジメチル−４−オキソヘプト−５−エン−２−イル）アミノ］−２−オキソエチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２０）；
８−アミノ−Ｎ−［４−（｛［１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２２１）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２２）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２２３）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（３−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２４）；
８−アミノ−１，５，５−トリメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２５）；
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチル−４−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２６）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４’−ジメチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２７）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−｛６−［（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２８）；
８−アミノ−Ｎ−｛４−［２−（４，４−ジフルオロ−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２２９）；
８−アミノ−４，４−ジメチル−Ｎ−［４−（｛［１−（スピロ［２．５］オクト−６−イル）ピペリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２３０）；
８−アミノ−５，５−ジメチル−Ｎ−｛４−［２−（４−メチル−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−オキソエチル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（化合物２３１）；及び
８−アミノ−Ｎ−（４−｛［（１−シクロヘプチルピペリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−１，３−チアゾール−２−イル）−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド三塩酸塩（化合物２３２）
から成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（ｃｐｄ）又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

以下の工程を含む請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法。
シーケンスＡ：
工程ａ）式（Ｖ）：

【化2】

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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’及びＲ４’は、請求項１に定義した通りであり、Ｗは−ＣＯＯＨ又は−ＮＨＲ８であり、Ｒ８は請求項１に定義した通りである。）
の中間体化合物を、式（ＩＶ）：

【化3】

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（式中、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは、請求項１に定義した通りであり、
Ｗが−ＣＯＯＨであるとき、Ｘは−ＮＨＲ８であり、
Ｗが−ＮＨＲ８であるとき、Ｘは−ＣＯＯＨである。）
の中間体化合物と反応させ、Ｒ２が水素以外であり、ｙが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉａ）の化合物を得る工程；
別法：
シーケンスＢ：
工程ａ’）式（ＩＩＩ）：

【化4】

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（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＷは、請求項１に定義した通りであり、ＰＧは適切なピラゾール窒素保護基である。）
の中間体化合物を、上記式（ＩＶ）の中間体化合物と反応させる工程；
工程ｂ）得られた式（ＩＩａ）：

【化5】

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（式中、ＰＧ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ａ、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ｚ及びｎは、上記の通りであり、Ｌは請求項１に定義した通りである。）
の中間体化合物の保護基ＰＧを除去し、Ｒ２が水素であり、ｙが１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｂ）：

【化6】

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の化合物を得る工程；
更に必要に応じて、
変換法１）式（Ｉｂ）の中間体化合物を、式：
Ｒ２Ｊ （ＶＩ）
（式中、Ｊは、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メタンスルホニル（−ＯＭｓ）及びｐ−トルエンスルホニル（−ＯＴｓ）から成る群から選択され、Ｒ２は、水素を除いて上記の通りである。）
の中間体化合物でアルキル化し、上記式（Ｉａ）の化合物を得る工程；
別法：
シーケンスＣ：
工程ａ”）式（Ｖ）：

【化7】

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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’及びＷは、上記の通りである。）
の中間体化合物を、
Ｗが−ＣＯＯＨであるときには、式：
ＨＮＲ６ａＲ７ａ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ６ａ及びＲ７ａは請求項１に定義した通りである。）
の中間体化合物と反応させ、
Ｗが−ＮＨＲ８（式中、Ｒ８は上記の通りである。）であるときには、式：
Ｒ６ａＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ）
の中間体化合物と反応させ、
式（Ｉｃ）（式中、Ｌは−ＣＯＮＲ６ａＲ７ａ又は−ＮＲ８ＣＯＯＲ６ａであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ及びＲ８は上記の通りである。）の化合物を得る工程；
別法：
シーケンスＤ：
工程ａ”’）式（ＩＩＩ）：

【化8】

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（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｗ及びＰＧは、上記の通りである。）
の中間体化合物を、
Ｗが−ＣＯＯＨであるときには、式：
ＨＮＲ６ａＲ７ａ （ＶＩＩ）
の中間体化合物と反応させ、
Ｗが−ＮＨＲ８であるときには、式：
Ｒ６ａＣＯＯＨ （ＶＩＩＩ）
（式中、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ及びＲ８は上記の通りである。）
の中間体化合物と反応させるの工程；
工程ｂ’）得られた式（ＩＩｂ）：

【化9】

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（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３’、Ｒ４’，ＰＧ及びＬは上記の通りである。）
の中間体化合物の保護基ＰＧを除去し、
Ｒ２が水素であり、ｙが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｄ）：

【化10】

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の化合物を得る工程；
更に必要に応じて、
変換法１’）式（Ｉｄ）の中間体化合物を、上記式：
Ｒ２Ｊ （ＶＩ）
の中間体化合物でアルキル化し、Ｒ２が水素以外であり、ｙが０である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物である式（Ｉｃ）の化合物を得る工程；
あるいは、
任意に、式（Ｉ）の第１の化合物を式（Ｉ）の第２の化合物に変換し、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換するか又は塩を遊離化合物（Ｉ）に変換する工程。

【請求項7】

治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、担体及び／又は希釈剤を含有する医薬組成物。

【請求項8】

更に１種以上の化学療法剤を含有する、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

ＣｈｏＫ蛋白質活性の選択的インビトロ阻害方法であって、前記蛋白質を有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。

【請求項10】

抗がん療法において、同時、別個又は順次使用するための併用製剤としての、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項11】

医薬として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

コリン代謝異常に起因及び／又は付随する疾患を患っている哺乳動物を治療するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。

【請求項13】

前記哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記疾患が、がん、細胞増殖性障害、感染症、免疫関連障害及び神経変性障害から成る群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記疾患ががんである、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記がんが、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺がんを含む肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含む皮膚癌等の癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群並びに前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉系由来腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む中枢及び末梢神経系腫瘍；並びに黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトキサントーマ、甲状腺乳頭がん及び甲状腺髄様がん等の甲状腺がん、及びカポジ肉腫を含む他の腫瘍から成る群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】

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