特表 2020-531457 大環状ＭＣＬ−１阻害剤及び使用の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-531457(P2020-531457A)

(43)【公表日】2020年11月5日

(54)【発明の名称】大環状ＭＣＬ−１阻害剤及び使用の方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/16 20060101AFI20201009BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20201009BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201009BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201009BHJP

   C07H 5/06 20060101ALI20201009BHJP

   A61K 31/7008 20060101ALI20201009BHJP

   A61K 31/7052 20060101ALI20201009BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20201009BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201009BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20201009BHJP

   C07F 9/6584 20060101ALI20201009BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20201009BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/16

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   C07H5/06

   A61K31/7008

   A61K31/7052

   C07D519/00

   C07D519/00 301

   A61K31/5377

   A61K31/541

   C07F9/6584

   C07F9/6561 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】465

(21)【出願番号】特願2020-508599(P2020-508599)

(86)(22)【出願日】2018年8月15日

(85)【翻訳文提出日】2020年4月13日

(86)【国際出願番号】US2018000196

(87)【国際公開番号】WO2019035927

(87)【国際公開日】20190221

(31)【優先権主張番号】62/555,477

(32)【優先日】2017年9月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/545,872

(32)【優先日】2017年8月15日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/692,667

(32)【優先日】2018年6月30日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】513144626

【氏名又は名称】アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ブラーイエ，ビルフリート

(72)【発明者】

【氏名】ドハーティ，ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】ヤントス，カトヤ

(72)【発明者】

【氏名】ジー，チェン

(72)【発明者】

【氏名】ジャッド，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】クンザー，アーロン

(72)【発明者】

【氏名】マストラッチオ，アンソニー

(72)【発明者】

【氏名】ソン，シャオホン

(72)【発明者】

【氏名】サワーズ，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】サリバン，ジェラード

(72)【発明者】

【氏名】タオ，ジー−フー

(72)【発明者】

【氏名】ライ，チュンチウ

(72)【発明者】

【氏名】クリング，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ポールキ，フラウケ

(72)【発明者】

【氏名】テスケ，ジェシー

(72)【発明者】

【氏名】ウェント，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ブレイディ，パトリック

(72)【発明者】

【氏名】ワン，シールー

(72)【発明者】

【氏名】ペニング，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ミカエリデス，マイケル

【テーマコード（参考）】

4C057

4C071

4C072

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C057AA18

4C057BB02

4C057CC03

4C071AA02

4C071AA08

4C071BB02

4C071BB06

4C071CC02

4C071CC13

4C071CC21

4C071DD36

4C071EE13

4C071FF05

4C071GG01

4C071GG02

4C071GG05

4C071HH01

4C071HH05

4C071HH28

4C071JJ01

4C071JJ04

4C071JJ05

4C071JJ06

4C071JJ07

4C071JJ08

4C071LL01

4C072MM08

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB31

4C086EA02

4C086EA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC41

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

(57)【要約】

本開示は、がんを含めた疾患及び状態の処置において薬剤として有用である、式（Ｉ）（式中、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^１５、Ｒ^Ａ、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書に定義されている値のいずれかを有する。）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩を提供する。さらに、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩

【化1】

（Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＮであり；
Ｒ^Ａは、水素、ＣＨ_３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒ^ｘ２）であり；ここで、Ｒ^ｘ２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又は非置換シクロプロピルであり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙａ）、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｙａ又はＳ（Ｏ）_２によって置き換えられており；
ｍは、２、３、４又は５であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり；
Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して、水素、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ^ｙａ及びＲ^ｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲ^ｓ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｄ、Ｒ^ｙｅ、Ｒ^ｙｆ及びＲ^ｙｇは、各出現で、各々独立して、水素、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｈ、−ＳＲ^ｙｈ、−ＳＯ_２Ｒ^ｙｈ及び−Ｎ（Ｒ^ｙｉ）（Ｒ^ｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ^１は、各出現で、４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^１は、Ｇ^２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^２、−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及びＲ^ｓからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ^２は、各出現で、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^２は、１個の独立して選択されるＲ^ｔ基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^１Ａは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］であり；
Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ_３又はＣＮであり；
Ｒ^４ａは、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｇ^Ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｇ^Ａ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｇ^Ａであり；ここで、各Ｇ^Ａは、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^Ａは、１個、２個又は３個のＲ^ｕ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ^３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは各々、１つのＧ^３で任意選択的に置換されており；
Ｇ^３は、各出現で、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^３は、１個、２個又は３個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ^７は、Ｎ又はＣＲ^７であり；
Ａ^８は、Ｎ又はＣＲ^８であり；
Ａ^１５は、Ｎ又はＣＲ^１５であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^７ａ、−ＳＲ^７ａ又は−Ｎ（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）であり；
Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）若しくはＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ^８及びＲ^１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）若しくはＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^１４及びＲ^１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ及び−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＯＨ、

【化2】

又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルである；又はＲ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｌ^１−ＣＨＦ−、−Ｌ^１−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｌ^１−であり；ここで、Ｌ^１は、各出現で、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ^１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｗは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^１１ａ、−ＳＲ^１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、Ｇ^４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１１ｂ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_２−Ｇ^４、又は−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｃは、各出現で、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^４、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｒ^１１ｂは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^４、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｇ^４は、各出現で、独立して、Ｒ^ｘ１、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、Ｇ^５、Ｒ^ｙ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルケニル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（４〜７員複素環）−Ｒ^ｘ１及び−Ｌ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｇ^５からなる群から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２であり；
Ｌ^３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］であり；
ｓは、各出現で、独立して、０又は１であり；
Ｇ^５は、各出現で、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１２員複素環であり；ここで、各Ｇ^５は、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｓ、Ｒ^ｔ、Ｒ^ｕ、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、各出現で、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ_２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、−ＯＲ^ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−ＳＲ^ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｋ）、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｋ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、又は−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒ^ｍは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｊ又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２であり；
Ｒ^ｙｈ、Ｒ^ｙｉ、Ｒ^ｙｋ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ及びＲ^ｊは、各出現で、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリエーテル、ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、カルボン酸アイソスター、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基、

【化3】

で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｋは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｎは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｐは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ^ｑは、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｚは、各出現で、独立して、１、２、３又は４であり；
ここで、少なくとも１つのＲ^ｘ１が存在する。）。

【請求項2】

Ｒ^Ａが水素である、請求項１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^９が−ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂが、各々独立して水素である、請求項１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６が、各々独立して水素である、請求項１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項6】

ＸがＯである、請求項１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^Ａが、水素であり；
Ｘが、Ｏであり；
Ｒ^９が、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂが、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６が、各々独立して水素である、
請求項１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ａ^２が、ＣＨであり；
Ａ^３が、Ｎであり；
Ａ^４が、ＣＨであり；
Ａ^６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ａ^２が、Ｎであり；
Ａ^３が、Ｃであり；
Ａ^４が、Ｏであり；
Ａ^６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ａ^２が、Ｎであり；
Ａ^３が、Ｃであり；
Ａ^４が、Ｓであり；
Ａ^６が、Ｃである、
請求項７に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｙが（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個のＣＨ_２基が、独立して、Ｎ（Ｒ^ｙａ）によって置き換えられており；
ｍが、３である、
請求項１０に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｙが（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、２個のＣＨ_２基が、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ_２基が、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）によって置き換えられており；
ｍが、４である、
請求項１０に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｇ^１が、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルである、請求項１１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｇ^１が、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルである、請求項１２に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｗが、−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；
Ｌ^１が、独立してＯである、
請求項１３に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｗが、−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；
Ｌ^１が、独立してＯである、
請求項１４に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｗが、−Ｏ−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^１１が、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである、
請求項１６に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｇ^４が、各出現で、独立して、１つの−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１で置換されているフェニルであり；
Ｌ^３が、結合又はＯであり；
ｓが、各出現で、独立して、０又は１であり；
Ｒ^ｘ１が、各出現で、ポリエチレングリコール又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、４〜１１員複素環が、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており；
Ｒ^ｎが、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、
請求項１７に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項19】

表１の実施例１〜実施例１７８からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物又はこの薬学的に許容される塩。

【請求項20】

薬学的に許容される担体との組合せで、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物。

【請求項21】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、対象における多発性骨髄腫を処置するための方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、誘発された骨髄球性白血病細胞分化タンパク質（ＭＣＬ−１）の阻害剤、本明細書に記載されている化合物を含有する組成物、及びその処置の方法に関する。

【背景技術】

【0002】

プログラム細胞死の１つの型であるアポトーシスは、正常な発生にとって及び細胞恒常性の保存にとって重要である。アポトーシスの調節不全は、様々な疾患の発病において重要な役割を果たすと認識されている。例えば、アポトーシスシグナル伝達における遮断は、発癌、腫瘍維持及び化学療法抵抗性に共通に必要とされる（Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら Ｃｅｌｌ ２０００、１００、５７）。アポトーシス経路は、死シグナルの起源に依存して、固有及び外因の２つのカテゴリーに分割することができる。固有の経路又はミトコンドリアアポトーシス経路は、最終的にミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）、カスパーゼ活性化及び細胞死に至る細胞内シグナルによって開始される。

【0003】

固有のミトコンドリアアポトーシス経路は、高度に調節され、プロアポトーシス（例えば、バックス、ＢＡＫ、ＢＡＤ、ＢＩＭ、ＮＯＸＡ）と抗アポトーシス（例えば、ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ＭＣＬ−１）ＢＣＬ−２ファミリーメンバーとの間の動的結合相互作用は、細胞死への関与を制御する（Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７）。ＢＡＫ及びＢＡＸは、立体配座活性化により、ＭＯＭＰ、その後のシトクロムｃ放出、カスパーゼ活性化及び細胞死に至る不可逆的事象を引き起こす重要なメディエーターである。ＢＣＬ−２、ＢＣＬ−ＸＬ及びＭＣＬ−１など、抗アポトーシスＢＣＬ−２ファミリーメンバーは、これらのプロアポトーシスカウンターパートに結合し、これらを隔離することができ、したがって、ＢＡＸ／ＢＡＫ活性化を抑制し、細胞生存を促進する。

【0004】

ＢＣＬ−２は、これが頻繁に過剰発現されるいくつかの血液悪性腫瘍の生存において支配的な役割を果たしており、一方、ＢＣＬ−ＸＬは、一部の血液及び固形腫瘍において鍵となる生存タンパク質である。関連の抗アポトーシスタンパク質ＭＣＬ−１は、多数の原発腫瘍型において悪性細胞生存を媒介することに関わる（Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１７、１６、２７３）。ＭＣＬ−１遺伝子増幅は、乳がん及び非小細胞肺がんを含めてヒトがんに頻繁に見出され（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１０、４６３、８９９）、ＭＣＬ−１タンパク質は、多発性骨髄腫（Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら Ｂｌｏｏｄ ２００２、１００、１９４）、急性骨髄球性白血病（Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１２、２６、１２０）及びＭＹＣ−駆動リンパ腫（Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１４、２８、５８）のモデルにおいて生存を媒介することが示された。遺伝子転写を広域に阻害する特定の化合物（例えば、ＣＤＫ９阻害剤）は、少なくとも一部はＭＣＬ−１を下方調節することによって、これらの細胞毒性効果を腫瘍細胞に対して及ぼし（Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１６、５３８、４７７）；アルボシジブ（Ｋｉｍ、Ｗ．ら Ｂｌｏｏｄ ２０１５、１２６、１３４３）及びジナシクリブ（Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１５、２９、１４３７）は、血液悪性腫瘍を有する患者において臨床的な概念証明を実証した２つの例である。文献データは、ゲムシタビン、ビンクリスチン及びタキソールなどの抗がん治療に対する抵抗性因子としてＭＣＬ−１の役割を裏付けている（Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１１、４７１、１１０）。したがって、治療分野において、ＭＣＬ−１タンパク質の活性を阻害する化合物が必要である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ．ら Ｃｅｌｌ ２０００、１００、５７

【非特許文献2】Ｙｏｕｌｅ、Ｒ．Ｊ．ら Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００８、９、４７

【非特許文献3】Ａｓｈｋｅｎａｚｉ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１７、１６、２７３

【非特許文献4】Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ、Ｒ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１０、４６３、８９９

【非特許文献5】Ｄｅｒｅｎｎ、Ｓ．ら Ｂｌｏｏｄ ２００２、１００、１９４

【非特許文献6】Ｇｌａｓｅｒ、Ｓ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１２、２６、１２０

【非特許文献7】Ｋｅｌｌｙ、Ｇ．ら Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２０１４、２８、５８

【非特許文献8】Ｋｏｔｓｃｈｙ、Ａ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１６、５３８、４７７

【非特許文献9】Ｋｉｍ、Ｗ．ら Ｂｌｏｏｄ ２０１５、１２６、１３４３

【非特許文献10】Ｇｒｅｇｏｒｙ、Ｇ．ら Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２０１５、２９、１４３７

【非特許文献11】Ｗｅｒｔｚ、Ｉ．Ｅ．ら Ｎａｔｕｒｅ ２０１１、４７１、１１０

【発明の概要】

【0006】

（要旨）
実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、

【0007】

【化1】

式中、
Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＮであり；
Ｒ^Ａは、水素、ＣＨ_３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒ^ｘ２）であり；ここで、Ｒ^ｘ２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又は非置換シクロプロピルであり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙａ）、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｙａ又はＳ（Ｏ）_２によって置き換えられており；
ｍは、２、３、４又は５であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり；
Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して、水素、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ^ｙａ及びＲ^ｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲ^ｓ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｄ、Ｒ^ｙｅ、Ｒ^ｙｆ及びＲ^ｙｇは、各出現で、各々独立して、水素、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｈ、−ＳＲ^ｙｈ、−ＳＯ_２Ｒ^ｙｈ及び−Ｎ（Ｒ^ｙｉ）（Ｒ^ｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ^１は、各出現で、４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^１は、Ｇ^２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^２、−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及びＲ^ｓからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ^２は、各出現で、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^２は、１個の独立して選択されるＲ^ｔ基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^１Ａは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］であり；
Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ_３又はＣＮであり；
Ｒ^４ａは、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｇ^Ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｇ^Ａ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｇ^Ａであり；ここで、各Ｇ^Ａは、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^Ａは、１個、２個又は３個のＲ^ｕ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ^３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは各々、１つのＧ^３で任意選択的に置換されており；
Ｇ^３は、各出現で、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^３は、１個、２個又は３個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ^７は、Ｎ又はＣＲ^７であり；
Ａ^８は、Ｎ又はＣＲ^８であり；
Ａ^１５は、Ｎ又はＣＲ^１５であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^７ａ、−ＳＲ^７ａ又は−Ｎ（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）であり；
Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）若しくはＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ^８及びＲ^１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）若しくはＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^１４及びＲ^１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ及び−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＯＨ、

【0008】

【化2】

又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルである；又はＲ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂ、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｌ^１−ＣＨＦ−、−Ｌ^１−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｌ^１−であり；ここで、Ｌ^１は、各出現で、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ^１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｗは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^１１ａ、−ＳＲ^１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、Ｇ^４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１１ｂ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_２−Ｇ^４、又は−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｃは、各出現で、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^４、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｒ^１１ｂは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^４、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｇ^４は、各出現で、独立して、Ｒ^ｘ１、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、Ｇ^５、Ｒ^ｙ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルケニル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（４〜７員複素環）−Ｒ^ｘ１及び−Ｌ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｇ^５からなる群から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２であり；
Ｌ^３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］であり；
ｓは、各出現で、独立して、０又は１であり；
Ｇ^５は、各出現で、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１２員複素環であり；ここで、各Ｇ^５は、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｓ、Ｒ^ｔ、Ｒ^ｕ、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、各出現で、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ_２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、−ＯＲ^ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−ＳＲ^ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｋ）、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｋ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、又は−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒ^ｍは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｊ又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２であり；
Ｒ^ｙｈ、Ｒ^ｙｉ、Ｒ^ｙｋ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ及びＲ^ｊは、各出現で、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリエーテル、ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、カルボン酸アイソスター、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基、

【0009】

【化3】

で任意選択的に置換されており；
Ｌ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^ｋは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｎは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｐは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ^ｑは、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｚは、各出現で、独立して、１、２、３又は４であり；
ここで、少なくとも１つのＲ^ｘ１が存在する。

【0010】

実施形態において、本開示は、ＭＣＬ−１の阻害に適している障害を処置又は予防する方法を提供する。こうした方法は、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。

【0011】

方法の一部は、がんを処置又は予防することを対象とする。実施形態において、本開示は、対象におけるがんを処置又は予防するための方法を提供し、該方法は、単独で又は薬学的に許容される担体との組合せで、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を対象に投与することを含む。

【0012】

実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を、これを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるがんを処置する方法に関する。ある特定の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、方法は、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することをさらに含む。

【0013】

実施形態において、本開示は、薬学的に許容される担体の有無で、本明細書において開示されている状態及び障害を処置又は予防するための医薬製剤の製造における、単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

【0014】

単独で又は少なくとも１種の追加の治療剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される塩を含む医薬組成物も提供される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を提供し、

【0016】

【化4】

式中、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^１５、Ｒ^Ａ、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、上記で要約において及び下記で詳細な記載において定義されている。さらに、こうした化合物を含む組成物並びにこうした化合物及び組成物を使用して状態及び障害を処置するための方法も含まれる。
本明細書に含まれる化合物は、任意の置換基において又は本明細書における式において１回を超えて出現する１つ以上の可変物（単数又は複数）を含有することができる。出現毎の可変物の定義は、別の出現でのその定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認される。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。

【0017】

定義
この明細書及び意図される請求項において使用されている通り、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、別段に文脈が明らかに指示していない限り複数の参照対象を含むことが注記される。したがって、例えば、「化合物」への言及は、単一の化合物、並びに同じであるか、又は異なる化合物の１つ以上を含み、「薬学的に許容される担体」への言及は、単一の薬学的に許容される担体、並びに１種以上の薬学的に許容される担体などを意味する。

【0018】

本明細書及び添付の請求項において使用される場合、それに反して特定されていない限り、以下の用語は下記の意味を有する：
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２〜１０個の炭素を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」及び「Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル」という用語は、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル及び５−ヘキセニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルケニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」及び「Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。

【0019】

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和の直鎖又は分岐の炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分における炭素原子の数は、「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ」という接頭辞によって示され、ここで、ｘは、置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、及び１，２，２−トリメチルプロピルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」及び「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。

【0020】

「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、例えば、１〜１０個の炭素原子又は１〜６個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）又は１〜４個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレニル）又は１〜３個の炭素原子（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキレニル）又は２〜６個の炭素原子（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）の直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価基を意味する。アルキレニルの例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（（ＣＨ_３）_２）−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（（ＣＨ_３）_２）−ＣＨ_２ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−が挙げられる。

【0021】

「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」及び「Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ２〜６個の炭素原子及び２〜４個の炭素原子を含有すると共に少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意味する。Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル及びＣ_２〜Ｃ_４アルキニルの代表例としては、限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル及び１−ブチニルが挙げられる。本明細書において使用されている「アルキニル」、「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」及び「Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル」という用語は、別段に表示されていない限り非置換である。

【0022】

「Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニル又は二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、又はＣ_３〜Ｃ_６単環式シクロアルキルに縮合されているフェニル、又はＣ_４〜Ｃ_６単環式シクロアルケニルに縮合されたフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニル及びテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。

【0023】

「Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３〜１１個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子及びゼロ個の二重結合を含有する非芳香族炭化水素環基を意味する。Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル基は、単一環であってよい（単環式）又は２つ以上の環を有することができる（多環式又は二環式）。単環式シクロアルキル基は、典型的に、３〜８個の炭素環原子（Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルキル）又は３〜７個の炭素環原子（Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル）、及びいっそう典型的に３〜６炭素環原子（Ｃ_３〜Ｃ_６単環式シクロアルキル）を含有する。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル基は２つ以上の環を含有し、二環式シクロアルキルは２つの環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式シクロアルキル基は、２つ又は３つの環を含有する。多環式及び二環式シクロアルキル基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せであってよい。スピロ環式シクロアルキルにおいて、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環式シクロアルキルの例は、スピロ［４．５］デカンである。架橋シクロアルキルにおいて、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。架橋シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、トリシクロ［３．３．１．０^３，７］ノニル（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレニル又はノルアダマンチル）、トリシクロ［３．３．１．１^３，７］デシル（アダマンチル）及びトリシクロ［４．３．１．１^３，８］ウンデシル（ホモアダマンチル）が挙げられる。縮合環シクロアルキルにおいて、環は、１個の共通結合を共有する。縮合環シクロアルキルの例としては、以下に限定されないが、デカリン（デカヒドロナフチル）が挙げられる。

【0024】

「Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。

【0025】

「Ｃ_３〜Ｃ_６単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味する。

【0026】

「Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロプロピル及びシクロブチルを意味する。

【0027】

「Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル及びシクロヘプタニルを意味する。

【0028】

「Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式又は二環式の炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員又は６員の環系は１個又は２個の二重結合を有し、７員又は８員の環系は１個、２個又は３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合された単環式シクロアルケニル、又は単環式シクロアルケニル基に縮合された単環式シクロアルケニルである。単環式及び二環式のシクロアルケニル環は、１個又は２個のアルキレン架橋を含有することができ、各々は、１個、２個又は３個の炭素原子からなり、各々は、環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル及び１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。例証的な環を含めて単環式及び二環式のシクロアルケニルは、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されている。単環式シクロアルケニル及び二環式シクロアルケニルは、環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合されている。

【0029】

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＦを意味する。

【0030】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基を意味する。「Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個又は５個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ_１〜Ｃ_３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル及びトリフルオロプロピルが挙げられる。「ハロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル」、「Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル」及び「Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、別段に表示されていない限り非置換である。

【0031】

「５〜１１員ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリール及び二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択されるヘテロ原子によって置き換えられている５員又は６員の炭化水素環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、Ｏ若しくはＳから選択される１個のヘテロ原子；又は１個、２個、３個若しくは４個の窒素原子及び任意選択的に１個の酸素原子又は１個の硫黄原子を有することができる。６員環は、３個の二重結合及び１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルに縮合された単環式ヘテロアリール、又はＣ_４〜Ｃ_６単環式シクロアルケニルに縮合された単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロアリールに縮合された単環式ヘテロアリール、又は４〜７員の単環式複素環に縮合された単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。ヘテロアリール環における窒素原子は、任意選択的に酸化することができ、任意選択的に四級化することができる。

【0032】

「４〜１１員複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜１１個の炭素環原子の炭化水素環基を意味する。４〜１１員複素環は、単一環であってよい（単環式）又は２つ以上の環（二環式又は多環式）を有することができる。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４員、５員、６員又は７員の炭化水素環である。ある特定の実施形態において、単環式複素環は、少なくとも１個の炭素環原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から独立して選択される原子によって置き換えられている、４〜６員炭化水素環である。４員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される原子によって置き換えられている、１個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環は、ゼロ個又は１個の二重結合並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択される原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。５員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；１個のＰ（＝Ｏ）；１個のＳｉ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＯ及び１個のＮ；又は１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。５員単環式複素環式基の非限定的な例としては、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、チアゾリニル及びチアゾリジニルが挙げられる。６員単環式複素環は、ゼロ個、１個又は２個の二重結合、並びにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ（＝Ｏ）及びＳｉからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。６員単環式複素環の例としては、環中に：１個のＰ（＝Ｏ）；１個のＳｉ；１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯ及び１個のＮ；１個のＳ及び１個のＮ；１個のＳ及び２個のＮ；１個のＳ及び１個のＯ；１個のＳ及び２個のＯ；１個のＯ及び１個のＮ；及び１個のＯ及び２個のＮを含有するものが挙げられる。６員単環式複素環の例としては、１，３−オキサジナニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ジオキサニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、チオキサニル及びトリチアニルが挙げられる。７員及び８員の単環式複素環は、ゼロ個、１個、２個又は３個の二重結合並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられている１個、２個又は３個の炭素環原子を含有する。単環式複素環の例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、１，６−ジヒドロピリダジニル、１，２−ジヒドロピリミジニル、１，６−ジヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、１，３−オキサジナニル、オキサゾリニル、１，３−オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、及びトリチアニルが挙げられる。多環式複素環基は、２つ以上の環を含有し、二環式複素環は、２つの環を含有する。ある特定の実施形態において、多環式複素環基は、２つ又は３つの環を含有する。多環式及び二環式複素環基内の環は、架橋、縮合若しくはスピロ配置、又はこれらの組合せである。スピロ環式複素環において、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロ環式複素環の非限定的な例としては、４，６−ジアザスピロ［２．４］ヘプタニル、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル及び２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンが挙げられる。縮合環複素環において、環は、１個の共通結合を共有する。縮合二環式複素環の例は、フェニル基に縮合された４〜６員の単環式複素環、又は単環式Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又はＣ_４〜Ｃ_６単環式シクロアルケニルに縮合された４〜６員の単環式複素環、又は４〜６員の単環式複素環に縮合された４〜６員の単環式複素環である。縮合二環式複素環の例としては、以下に限定されないが、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾリル、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−イル及び３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが挙げられる。架橋複素環において、環は、少なくとも２個の隣接していない原子を共有する。こうした架橋複素環の例としては、以下に限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含む）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカン）及びオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１^３，７］デカンを含める。）が挙げられる。複素環における窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化することができ（例えば、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，１−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル）、窒素原子は、任意選択的に四級化することができる。

【0033】

「４〜７員の単環式複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書において上記に定義されている通りの４員、５員、６員又は７員の単環式複素環を意味する。

【0034】

例証的な環を含めて、フェニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール及び複素環は、別段に表示されていない限り、任意選択的に置換されており；環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に結合されている。

【0035】

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素及び硫黄を意味する。

【0036】

「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。

【0037】

「放射標識する」という用語は、本明細書で使用される場合、原子の少なくとも１個が放射性原子又は放射性同位元素である本開示の化合物を意味し、ここで、放射性原子又は同位体は、ガンマ線又はエネルギー粒子、例えばアルファ粒子若しくはベータ粒子、又は陽電子を自発的に放出する。こうした放射性原子の例としては、以下に限定されないが、^３Ｈ（トリチウム）、^１４Ｃ、^１１Ｃ、^１５Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉが挙げられる。

【0038】

「ポリエチレングリコール」という用語は、本明細書で使用される場合、２つ以上のエチレングリコール（エタン−１，２−ジオール）単位を含有するオリゴマー又はポリマーを意味する。「ポリエチレングリコール」は、以下に限定されないが、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は複素環などの部分によって末端化又はキャップすることができる。したがって、「ポリエチレングリコール」は、以下に限定されないが、

【0039】

【化5】

によってスキーム的に表すことができ；ここで、ｔは、２〜１０の整数であり；Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。「ポリエチレングリコール」という用語は、クラウンエーテル及びアザクラウンエーテルも含み、ここで、クラウンエーテルにおける１個以上の酸素原子は、ＮＨによって置き換えられている。クラウンエーテル及びアザクラウンエーテル部分の例としては、以下に限定されないが：

【0040】

【化6】

が挙げられる。

【0041】

「ポリオール」という用語は、本明細書で使用される場合、２個以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基によって置換されている線状又は分岐の炭素アルキル鎖を意味する。ポリオール部分の例としては、以下に限定されないが：

【0042】

【化7】

が挙げられる。

【0043】

「ポリエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個以上のアルコキシル［−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）］基によって置換されている線状又は分岐の炭素アルキル鎖を意味する。ポリエーテル部分の例としては、以下に限定されないが：

【0044】

【化8】

が挙げられる。

【0045】

「カルボン酸バイオアイソスター」という用語は、本明細書で使用される場合、広域に同様の生物学的影響をもたらすカルボン酸基と化学的及び物理的な相似点を有する基又は部分を意味する。カルボン酸バイオアイソスターの例は、当技術分野において知られており（例えば、Ｂａｌｌａｔｏｒｅ、Ｄ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１３、８（３）、３８５〜３９５）、限定されないが、以下が挙げられる：テトラゾール、ホスホン酸、ホスフィン酸、ヒドロキサム酸、アシルスルホンアミド、アシルスルホニルウレア、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、オキサジアゾリジン−ジオン、３−ヒドロキシイソオキサゾール、３−ヒドロキシイソチアゾール、スクアリン酸及び環状スルホンイミドアミド。

【0046】

部分は、非水素基が、部分の任意の置換可能な原子の水素基の代わりにある場合、「置換されている」と記載されている。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の代わりにある複素環部分である。部分上に１つを超える置換があるならば、各非水素基は、同一であるか、又は異なっていてよい（別段に明記されていない限り）ことが認識されるべきである。

【0047】

部分が「任意選択的に置換されている」と記載されているならば、部分は、（１）置換されていない又は（２）置換されている、のいずれかであってよい。部分が最大特別な数までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、その部分は、（１）置換されていない；又は（２）最大その特別な数までの非水素基によって若しくは部分上での最大数までの置換可能な位置によってのいずれか少ない方で置換されている、のいずれかであってよい。したがって、例えば、部分が最大３個までの非水素基で任意選択的に置換されているヘテロアリールと記載されているならば、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、最大ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基だけによって任意選択的に置換されている。例示するため、テトラゾリル（１つだけの置換可能な位置を有する。）は、最大１個までの非水素基で任意選択的に置換されている。さらに例示するため、アミノ窒素が最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されていると記載されているならば、第１級アミノ窒素は、最大２個までの非水素基で任意選択的に置換されている一方で、第２級アミノ窒素は、最大１個のみまでの非水素基で任意選択的に置換されている。

【0048】

「処置する」、「処置すること」及び「処置」という用語は、疾患及び／又はこれの付随症状を軽減又は抑止する方法を指す。ある特定の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、対象によって識別不可能であり得る少なくとも１つの物理的パラメータを改善させることを指す。なお別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、いずれか物理的に（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）、又は両方で、疾患又は障害をモジュレートすることを指す。更なる実施形態において、「処置する」、「処置すること」及び「処置」は、疾患又は障害の進行を減速することを指す。

【0049】

「予防する」、「予防すること」及び「予防」という用語は、疾患及び／若しくはこれの付随症状の発症を予防するか、又は対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、その上、疾患及び／又はそれの付随症状の発症を遅延させること、並びに疾患又は障害を獲得又は発病する、対象のリスクを低減することを含む。

【0050】

「治療有効量」という成句は、特別な対象若しくは対象集団における処置のために、単独又は別の治療剤との併用で投与される場合、処置される状態又は障害の症状の１つ以上の発生を予防、又はある程度軽減するのに十分な、化合物又はこの薬学的に許容される塩の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びそれの重症度、並びに処置されるべき対象の年齢、重量、健康などに応じて変更することができる。例えば、ヒト又は他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室若しくは臨床状況において実験的に決定されるか、又は処置されている特別な疾患及び対象についての合衆国食品医薬品局若しくは同等の外国機関のガイドラインによって必要とされる量であってもよい。

【0051】

「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めて、哺乳動物などの動物を指すと本明細書において定義される。一実施形態において、対象はヒトである。「ヒト」、「患者」及び「対象」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用される。

【0052】

化合物
本開示の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
可変基の特別な値は以下の通りである。こうした値は、前文又は後文に定義されている他の値、定義、請求項又は実施形態のいずれにも適切な場合に使用することができる。
式（Ｉ）
一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、

【0053】

【化9】

式中、
Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又は
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＮであり；
Ｒ^Ａは、水素、ＣＨ_３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒ^ｘ２）であり；ここで、Ｒ^ｘ２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又は非置換シクロプロピルであり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙａ）、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｙａ又はＳ（Ｏ）_２によって置き換えられており；
ｍは、２、３、４又は５であり；
ｎは、１、２又は３であり；
ｐは、１、２又は３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１又は２であり；ここで、ｑ及びｒの和は、２又は３であり；
Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して、水素、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ^ｙａ及びＲ^ｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲ^ｓ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｄ、Ｒ^ｙｅ、Ｒ^ｙｆ及びＲ^ｙｇは、各出現で、各々独立して、水素、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｈ、−ＳＲ^ｙｈ、−ＳＯ_２Ｒ^ｙｈ及び−Ｎ（Ｒ^ｙｉ）（Ｒ^ｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ^１は、各出現で、４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^１は、Ｇ^２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^２、−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及びＲ^ｓからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｇ^２は、各出現で、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^２は、１個の独立して選択されるＲ^ｔ基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^１Ａは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］であり；
Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ_３又はＣＮであり；
Ｒ^４ａは、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｇ^Ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｇ^Ａ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｇ^Ａであり；ここで、各Ｇ^Ａは、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^Ａは、１個、２個又は３個のＲ^ｕ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ^３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは各々、１つのＧ^３で任意選択的に置換されており；
Ｇ^３は、各出現で、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^３は、１個、２個又は３個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ^７は、Ｎ又はＣＲ^７であり；
Ａ^８は、Ｎ又はＣＲ^８であり；
Ａ^１５は、Ｎ又はＣＲ^１５であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^７ａ、−ＳＲ^７ａ又は−Ｎ（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）であり；
Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）若しくはＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又は
Ｒ^８及びＲ^１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）若しくはＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^１４及びＲ^１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ及び−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個若しくは３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＯＨ、

【0054】

【化10】

；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルである；又はＲ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｌ^１−ＣＨＦ−、−Ｌ^１−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｌ^１−であり；ここで、Ｌ^１は、各出現で、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）であり；
Ｒ^１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ^１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｗは、各出現で、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ_２、−ＯＲ^１１ａ、−ＳＲ^１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１１ｂ）、−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、Ｇ^４、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１１ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^１１ｂ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１１ｃ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮ、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_２−Ｇ^４、又は−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｃは、各出現で、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^４、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｒ^１１ｂは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^４、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｇ^４は、各出現で、独立して、Ｒ^ｘ１、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、Ｇ^５、Ｒ^ｙ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルケニル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（４〜７員複素環）−Ｒ^ｘ１及び−Ｌ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｇ^５からなる群から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２であり；
Ｌ^３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］であり；
ｓは、各出現で、独立して、０又は１であり；
Ｇ^５は、各出現で、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１２員複素環であり；ここで、各Ｇ^５は、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｓ、Ｒ^ｔ、Ｒ^ｕ、Ｒ^ｖ、Ｒ^ｙ及びＲ^ｚは、各出現で、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−ＣＮ、オキソ、ＮＯ_２、Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、−ＯＲ^ｍ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−ＳＲ^ｊ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｋ）、−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−ＳＲ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｊ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｋ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ^ｋ）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｊ）_２、又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒ^ｍは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^ｊ又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^ｊ）_２であり；
Ｒ^ｙｈ、Ｒ^ｙｉ、Ｒ^ｙｋ、Ｒ^７ａ、Ｒ^７ｂ、Ｒ^７ｃ、Ｒ^８ａ、Ｒ^８ｂ、Ｒ^８ｃ、Ｒ^１１ｄ、Ｒ^１１ｅ及びＲ^ｊは、各出現で、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリエーテル、ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、カルボン酸アイソスター、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換され、かつ１個の独立して選択されるＲ^ｚ基、

【0055】

【化11】

で任意選択的に置換されており；
Ｌ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^ｋは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；
Ｒ^ｎは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｐは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルであり；
Ｒ^ｑは、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｚは、各出現で、独立して、１、２、３又は４であり；
ここで、少なくとも１つのＲ^ｘ１が存在する。

【0056】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＣである；又はＡ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又はＡ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又はＡ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである；又はＡ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６は、Ｎである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＣＨであり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＨであり、Ａ^６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＣであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^４ａはハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＣであり、Ｒ^２はＨであり、Ｒ^４ａはＣｌである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＮであり、Ａ^４はＯ又はＳであり、Ａ^６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯであり、Ａ^６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＳであり、Ａ^６はＣである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＣＲ^４ａであり、Ａ^６はＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^２はＣＲ^２であり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ若しくはＳであり、Ａ^６はＣである。

【0057】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^Ａは、水素、ＣＨ_３、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^Ａは水素である。

【0058】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＮ（Ｒ^ｘ２）であり；ここで、Ｒ^ｘ２は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又は非置換シクロプロピルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＯである。

【0059】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍ、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｎ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ＝ＣＨ−又は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｒ−であり；ここで、０個、１個、２個又は３個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙａ）、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）、Ｃ（Ｏ）、ＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｙａ又はＳ（Ｏ）_２によって置き換えられており；ｍは、２、３、４又は５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個、２個又は３個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙａ）、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）、Ｃ（Ｏ）又はＮＣ（Ｏ）Ｒ^ｙａによって置き換えられており；ｍは、３又は４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個のＣＨ_２基は、独立して、Ｎ（Ｒ^ｙａ）によって置き換えられており；ｍは３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、２個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）によって置き換えられており；ｍは４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、

【0060】

【化12】

である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙは、

【0061】

【化13】

である。

【0062】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して、水素、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒ^ｙｂは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、オキソ、−Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｆ、−ＳＲ^ｙｇ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｙｄ）（Ｒ^ｙｅ）及び−Ｓ（Ｏ）_２−Ｇ^１からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている；又はＲ^ｙａ及びＲ^ｙｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル若しくは４〜７員単環式複素環を形成し；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル及び４〜７員単環式複素環は各々、１つのＯＲ^ｍ及び０個、１個、２個若しくは３個の独立して選択されるＲ^ｓ基で任意選択的に置換されており；Ｒ^ｙｄ、Ｒ^ｙｅ、Ｒ^ｙｆ及びＲ^ｙｇは、各出現で、各々独立して、水素、Ｇ^１、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルは、Ｇ^１、−ＯＲ^ｙｈ、−ＳＲ^ｙｈ、−ＳＯ_２Ｒ^ｙｈ及び−Ｎ（Ｒ^ｙｉ）（Ｒ^ｙｋ）からなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１個又は２個のＧ^１で任意選択的に置換されており；Ｒ^ｙｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１個又は２個のＧ^１で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して水素であり；Ｒ^ｙｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１つのＧ^１で置換されている。

【0063】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ^１は、各出現で、４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^１は、Ｇ^２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^２、−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及びＲ^ｓからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^１は、Ｇ^２、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^２、−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及びＲ^ｓからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルであり；Ｒ^ｓは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルであり；Ｒ^ｓは、ＣＨ_３である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^１は、−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１で置換されているピペラジニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^１は、１つの−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１で置換されているピペラジニルであり；Ｌ^１Ａは、結合であり；ｓは、０又は１であり；Ｒ^ｘ１は、ポリエチレングリコール、又は２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されている４〜１１員複素環である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^１は、１つの−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１で置換されているピペラジニルであり；Ｌ^１Ａは、結合であり；ｓは、０又は１であり；Ｒ^ｘ１は、ポリエチレングリコール、又は２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されている４〜１１員複素環であり；Ｒ^ｎは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0064】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ^２は、各出現で、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^２は、１個の独立して選択されるＲ^ｔ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^２は、各出現で、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキルである。

【0065】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｌ^１Ａは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）−Ｒ^ｘ１］である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｌ^１Ａは、結合である。

【0066】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^２は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＨ_３又はＣＮである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^２は、独立して水素である。

【0067】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^４ａは、各出現で、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｇ^Ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｇ^Ａ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−Ｇ^Ａであり；ここで、各Ｇ^Ａは、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^Ａは、１個、２個又は３個のＲ^ｕ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^４ａは、各出現で、独立してハロゲンである。

【0068】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^５は、独立して、水素、ハロゲン、Ｇ^３、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル及びＣ_２〜Ｃ_６アルキニルは各々、１つのＧ^３で任意選択的に置換されており；Ｇ^３は、各出現で、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル、オキセタニル又は２−オキサスピロ［３．３］ヘプタニルであり；ここで、各Ｇ^３は、１個、２個又は３個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^５は、独立して、水素、Ｇ^３又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；Ｇ^３は、各出現で、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又はＣ_３〜Ｃ_１１シクロアルキルであり；ここで、各Ｇ^３は、１個、２個又は３個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^５は、独立して水素、Ｇ^３又はＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；Ｇ^３は、各出現で、独立してＣ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又はＣ_３〜Ｃ_１１シクロアルキルであり；ここで、各Ｇ^３は、１個、２個又は３個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されている。

【0069】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^５は、独立してＧ^３であり；Ｇ^３は、各出現で、独立してＣ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニルであり；これは、非置換である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^５は、独立してＧ^３であり；Ｇ^３は、各出現で、独立してＣ_３〜Ｃ_１１シクロアルキルであり；これは、非置換である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^５は、独立してＧ^３であり；Ｇ^３は、各出現で、独立してＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり；ここで、各Ｇ^３は、１個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^５は、独立してＧ^３であり；Ｇ^３は、各出現で、独立してフェニルであり；ここで、各Ｇ^３は、１個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されており；Ｒ^ｖは、ハロゲンである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^５は、独立してＧ^３であり；Ｇ^３は、各出現で、独立してフェニルであり；ここで、Ｇ^３は、１個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されており；Ｒ^ｖは、Ｃｌである。

【0070】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ａ^７は、Ｎ又はＣＲ^７であり；Ａ^８は、Ｎ又はＣＲ^８であり；Ａ^１５は、Ｎ又はＣＲ^１５である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^７ａ、−ＳＲ^７ａ又は−Ｎ（Ｒ^７ｂ）（Ｒ^７ｃ）であり；Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）又はＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して、水素である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^７はＣＨであり；Ａ^８はＣＲ^８であり；Ａ^１５はＣＲ^１５であり；Ｒ^８及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ａ^７はＣＨであり；Ａ^８はＣＲ^８であり；Ａ^１５はＣＲ^１５であり；Ｒ^８及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル又は−ＯＲ^８ａである。

【0071】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^８及びＲ^１３は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ、−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）又はＣ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルであり；ここで、Ｃ_３〜Ｃ_４単環式シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル及びＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｒ^１４及びＲ^１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼン、シクロブタン、シクロペンタン及びピリジンからなる群から選択される単環式環を形成し；ここで、単環式環は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ^８ａ、−ＳＲ^８ａ及び−Ｎ（Ｒ^８ｂ）（Ｒ^８ｃ）からなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^８及びＲ^１３は、各々独立して水素であり、Ｒ^１４及びＲ^１５は、これらが結合されている炭素原子と一緒に、ベンゼンを形成する。

【0072】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^９は、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、−Ｏ−ＣＨ_２−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＯＨ、

【0073】

【化14】

；又は−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^９は−ＯＨである。

【0074】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルである；又はＲ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、これらが結合されている炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；ここで、シクロプロピルは、ハロゲン及びＣＨ_３からなる群から独立して選択される１個若しくは２個の置換基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素である。

【0075】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素である。

【0076】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｗは、−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｏ−ＣＨＦ−、−Ｌ^１−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２−Ｌ^１−であり；ここで、Ｌ^１は、各出現で、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｈ）又はＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨＦ−又は−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；ここで、Ｌ^１は、各出現で、独立してＯである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；ここで、Ｌ^１は、各出現で、独立してＯである。

【0077】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ^１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ^１１は、１個又は２個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。

【0078】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１１は、１個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり；Ｒ^ｗは、各出現で、独立して、−ＯＲ^１１ａ、−Ｇ^４、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_２−Ｇ^４又は−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１１は、１個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり；Ｒ^ｗは、各出現で、独立して−ＯＲ^１１ａである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは−Ｏ−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１１は、１個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり；Ｒ^ｗは、各出現で、独立して、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_２−Ｇ^４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１１は、１個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり；Ｒ^ｗは、各出現で、独立して−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｗは、−Ｏ−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１１は、１個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルであり；Ｒ^ｗは、独立してＧ^４である。

【0079】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^１１ａ及びＲ^１１ｃは、各出現で、各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^１１ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２、又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；Ｒ^１１ｂは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｇ^４、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−ＯＲ^１１ｄ、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｎ（Ｒ^１１ｅ）_２又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^１１ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^１１ａは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^１１ａは、−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４である。

【0080】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ^４は、各出現で、独立して、Ｒ^ｘ１、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、Ｇ^５、Ｒ^ｙ、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^５、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（Ｃ_４〜Ｃ_７シクロアルケニル）−Ｒ^ｘ１、−Ｌ^３−（４〜７員複素環）−Ｒ^ｘ１及び−Ｌ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｇ^５からなる群から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ^２は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２であり；Ｌ^３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］、Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］Ｃ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）若しくはＳ（Ｏ）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、又はＣ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_ｓ−Ｒ^ｘ１］であり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^４は、各出現で、独立して、Ｒ^ｘ１、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、Ｒ^ｙ、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及び−Ｌ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｇ^５からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ^２は、Ｏであり；Ｌ^３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＮＨであり；ｓは、各出現で、独立して、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^４は、各出現で、独立して４〜１１員複素環であり；ここで、各４〜１１員複素環は、Ｒ^ｙ、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及び−Ｌ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｇ^５からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；Ｌ^２は、Ｏであり；Ｌ^３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＮＨであり；ｓは、各出現で、独立して、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^４は、各出現で、独立して、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１で置換されているフェニルであり；Ｌ^３は、結合又はＯであり；ｓは、０又は１である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^４は、各出現で、独立して、１つの−ＯＣＨ_３で任意選択的に置換されているフェニルである。

【0081】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｇ^５は、各出現で、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_７単環式シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_７単環式シクロアルケニル又は４〜１２員複素環であり；ここで、各Ｇ^５は、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基で任意選択的に置換されている。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｇ^５は、各出現で、独立して４〜１２員複素環である。

【0082】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリエーテル、ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、カルボン酸アイソスター、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基、

【0083】

【化15】

で任意選択的に置換されている。

【0084】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリエーテル、ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル及び４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基、

【0085】

【化16】

で置換されている。

【0086】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されている。

【0087】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、

【0088】

【化17】

からなる群から選択されるポリエチレングリコールであり；式中、ｔは、１〜１０の整数であり；Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；Ａ^１は、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基で任意選択的に置換されている４〜１２員ヘテロシクリルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、

【0089】

【化18】

からなる群から選択され；式中、ｔは、１〜１０の整数であり、Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコールである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、

【0090】

【化19】

からなる群から選択されるポリエチレングリコールであり；式中、ｔは、１〜１０の整数であり；Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリオール又はポリエーテルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、

【0091】

【化20】

からなる群から選択されるポリオール又はポリエーテルであり；式中、Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ｕは、ゼロ〜４の整数であり；ｖは、１〜２の整数である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、

【0092】

【化21】

からなる群から選択される。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、

【0093】

【化22】

からなる群から選択される。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、４〜１１員複素環であり、ここで、４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており、ここで、Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており；ここで、Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｘ１は、各出現で、

【0094】

【化23】

からなる群から選択される。

【0095】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｌ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＳ（Ｏ）_２である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｌ^４は、ＣＨ_２、ＯＣＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＨ_２、ＯＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２である。

【0096】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｋは、各出現で、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｋは、各出現で、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0097】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｎは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0098】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｐは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はシクロプロピルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｐは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0099】

式（Ｉ）の一実施形態において、Ｒ^ｑは、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^ｑは、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＨ、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0100】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｔは、０、１又は２である。

【0101】

式（Ｉ）の一実施形態において、ｚは、各出現で、独立して、１、２、３又は４である。式（Ｉ）の別の実施形態において、ｚは、各出現で、独立して、１、２又は３４である。

【0102】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、ＣＨであり；
Ａ^３は、Ｎであり；
Ａ^４は、ＣＨであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素である。

【0103】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、Ｎであり；
Ａ^３は、Ｃであり；
Ａ^４は、Ｏであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素である。

【0104】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、Ｎであり；
Ａ^３は、Ｃであり；
Ａ^４は、Ｓであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素である。

【0105】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、Ｎであり；
Ａ^３は、Ｃであり；
Ａ^４は、Ｓであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個のＣＨ_２基は、独立して、Ｎ（Ｒ^ｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３である。

【0106】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、Ｎであり；
Ａ^３は、Ｃであり；
Ａ^４は、Ｓであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、２個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）によって置き換えられおり；
ｍは、４である。

【0107】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、ＣＨであり；
Ａ^３は、Ｎであり；
Ａ^４は、ＣＨであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個のＣＨ_２基は、独立して、Ｎ（Ｒ^ｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルである。

【0108】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、ＣＨであり；
Ａ^３は、Ｎであり；
Ａ^４は、ＣＨであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂ、は、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、２個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルである。

【0109】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、ＣＨであり；
Ａ^３は、Ｎであり；
Ａ^４は、ＣＨであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個のＣＨ_２基は、独立して、Ｎ（Ｒ^ｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；
Ｌ^１は、独立してＯである。

【0110】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、ＣＨであり；
Ａ^３は、Ｎであり；
Ａ^４は、ＣＨであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、２個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏによって置き換えられており、１個のＣＨ_２基は、Ｃ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、４であり；
Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；
Ｌ^１は、独立してＯである。

【0111】

式（Ｉ）の一実施形態において、
Ａ^２は、ＣＨであり；
Ａ^３は、Ｎであり；
Ａ^４は、ＣＨであり；
Ａ^６は、Ｃであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個のＣＨ_２基は、独立して、Ｎ（Ｒ^ｙａ）によって置き換えられており；
ｍは、３であり；
Ｇ^１は、１つのＲ^ｓで置換されているピペラジニルであり；
Ｗは、−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；
Ｌ^１は、独立してＯであり；
Ｗは、−Ｏ−ＣＨ_２−であり、
Ｒ^１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されているピリミジニルである。一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ｇ^４は、各出現で、独立して、１つの−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１で置換されているフェニルであり；
Ｌ^３は、結合又はＯであり；
ｓは、各出現で、独立しては、０又は１であり；
Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており；
Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0112】

一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＳであり、Ａ^６はＣであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個又は３個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙａ）又はＣ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、３又は４であり；
Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１つのＧ^１で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、１つのＧ^１で任意選択的に置換されており；
Ｇ^１は、各出現で、４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^１は、−Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及びＲ^ｓからなる群から独立して選択される１個、２個又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^１Ａは、結合であり；
Ｒ^５は、独立してＧ^３であり；
Ｇ^３は、各出現で、独立してＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり；ここで、各Ｇ^３は、１個、２個又は３個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ^７は、ＣＲ^７であり；
Ａ^８は、ＣＲ^８であり；
Ａ^１５は、ＣＲ^１５であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；又は
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｗは、−Ｌ^１−ＣＨ_２であり；
Ｒ^１１は、５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ^１１は、１個、２個又は３個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｗは、各出現で、独立してＧ^４であり；
Ｇ^４は、各出現で、独立してフェニルであり；ここで、各Ｇ^４は、Ｒ^ｙ及び−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１からなる群から独立して選択される１個、２個、３個又は４個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^３は、結合又はＯであり；
ｓは、各出現で、独立して、０又は１であり；
Ｒ^ｓ及びＲ^ｙは、各出現で、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又は−ＯＲ^ｍであり、
Ｒ^ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール及び４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、４〜１１員複素環は、２つ以上のＯＲ^ｎで置換されており；
Ｒ^ｎは、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ここで、少なくとも１つのＲ^ｘ１が存在する。

【0113】

一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、
式中、
Ａ^２はＮであり、Ａ^３はＣであり、Ａ^４はＯ又はＳであり、Ａ^６はＣであり；
Ｒ^Ａは、水素であり；
Ｘは、Ｏであり；
Ｙは、（ＣＨ_２）_ｍであり；ここで、１個、２個又は３個のＣＨ_２基は、各々独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒ^ｙａ）又はＣ（Ｒ^ｙａ）（Ｒ^ｙｂ）によって置き換えられており；
ｍは、３又は４であり；
Ｒ^ｙａは、各出現で、独立して、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、Ｇ^１で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｙｂは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；ここで、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルは、Ｇ^１で任意選択的に置換されており；
Ｇ^１は、各出現で、４〜１１員複素環であり；ここで、各Ｇ^１は、Ｌ^１Ａ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及びＲ^ｓからなる群から独立して選択される１個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^１Ａは、結合であり；
Ｒ^５は、独立してＧ^３であり；
Ｇ^３は、各出現で、独立して、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１１員ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜７員複素環であり；ここで、各Ｇ^３は、１個のＲ^ｖ基で任意選択的に置換されており；
Ａ^７は、Ｎ又はＣＲ^７であり；
Ａ^８は、Ｎ又はＣＲ^８であり；
Ａ^１５は、Ｎ又はＣＲ^１５であり；
Ｒ^７、Ｒ^１２及びＲ^１６は、各々独立して水素であり；
Ｒ^８、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、各々独立して、水素、ハロゲン又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^９は、−ＯＨであり；
Ｒ^１０Ａ及びＲ^１０Ｂは、各々独立して水素であり；
Ｗは、−Ｌ^１−ＣＨ_２−であり；ここで、Ｌ^１は、各出現で、独立してＯであり；
Ｒ^１１は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；ここで、各Ｒ^１１は、１個又は２個の独立して選択されるＲ^ｗ基で任意選択的に置換されており；
Ｒ^ｗは、各出現で、独立して、−ＯＲ^１１ａ、Ｇ^４、Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_２−Ｇ^４又は−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｒ^１１ａは、各出現で、独立して、Ｇ^４又は−（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキレニル）−Ｇ^４であり；
Ｇ^４は、各出現で、独立して、Ｒ^ｘ１、フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル又は４〜１１員複素環であり；ここで、各フェニル、単環式ヘテロアリール、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル、Ｃ_４〜Ｃ_１１シクロアルケニル及び４〜１１員複素環は、Ｒ^ｙ、−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｌ^３−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｒ^ｘ１及び−Ｌ^２−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレニル）_ｓ−Ｇ^５からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｌ^２は、Ｏであり；
Ｌ^３は、結合、Ｏ、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＮＨであり；
ｓは、各出現で、独立して、０又は１であり；
Ｇ^５は、各出現で、独立して４〜１２員複素環であり；
Ｒ^ｓ、Ｒ^ｖ及びＲ^ｙは、各出現で、各々独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ハロゲン又は−ＯＲ^ｍであり；
Ｒ^ｍは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｘ１は、各出現で、ポリエチレングリコール、ポリオール、ポリエーテル、ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｋ）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｓ（Ｏ）（＝ＮＨ）（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル又は４〜１１員複素環からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ_３〜Ｃ_１１シクロアルキル及び４〜１１員複素環は、２個以上のＯＲ^ｎ基で置換されており、１個の独立して選択されるＲ^ｚ基、

【0114】

【化24】

で任意選択的に置換されており；
Ｌ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＣ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）_２であり；
Ｒ^ｋは、各出現で、独立してＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｎは、各出現で、独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^ｐは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｑは、各出現で、独立して、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ハロゲン又は−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり；
ｔは、０、１又は２であり；
ｚは、各出現で、独立して、１、２又は３であり；
ここで、少なくとも１つのＲ^ｘ１が存在する。

【0115】

式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
メチル６−（４−｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−６−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−グルコピラノシド；
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド；
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（２−カルボキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ^６−チオピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（カルボキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−１−（２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−イル）ピロリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンタン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）カルバモイル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（カルボキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（３５−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３６−アザヘプタトリアコンタン−３７−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルホスホリル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−［（２−｛（２Ｒ）−１−［３−（ジメチルホスホリル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサヘンイコサン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛４−［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１−｛［２−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）エトキシ］メチル｝シクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロペンチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（ビス｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［ビス（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［４−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（モルホリン−４−カルボニル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，４−ビス（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（４−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピラジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸；及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（ＩＩ）
一実施形態は、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、

【0116】

【化25】

式中、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^１５、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。

【0117】

式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）及び（ＩＩｄ）の例証的な化合物は、以下に限定されないが：実施例１〜１７８及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（ＩＩＩ）
一実施形態は、式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、

【0118】

【化26】

式中、Ａ^８、Ａ^１５、Ｒ^５、Ｒ^１１、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。

【0119】

式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１〜１７８及びこれら薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（ＩＶ）
一実施形態は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、

【0120】

【化27】

式中、Ａ^８、Ａ^１５、Ｒ^５、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^ｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。

【0121】

式（（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）及び（ＩＶｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７７、及びこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
式（Ｖ）
一実施形態は、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩に関し、

【0122】

【化28】

式中、Ａ^８、Ａ^１５、Ｒ^５、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^ｗ及びＹは、本明細書における式（Ｉ）の実施形態に記載されている通りである。

【0123】

式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）及び（Ｖｄ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが：実施例１、２、４、５、６、７、８、１０、１１、１２、１３、１４、１７、１８、１９、２１、２３、２４、２８、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。

【0124】

化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔによるＮａｍｅ ２０１６．１．１（Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎ３０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ ８６６６８）若しくはＮａｍｅ ２０１７．２．１（Ｆｉｌｅ Ｖｅｒｓｉｏｎ Ｎ４０Ｅ４１、Ｂｕｉｌｄ ９６７１９）命名アルゴリズム、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）ＵＬＴＲＡ ｖ．１２．０．２．１０７６若しくはＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｖｅｒｓｉｏｎ １５．０．０．１０６の一部としてのＳｔｒｕｃｔ＝Ｎａｍｅ命名アルゴリズムを使用することによって割り当てられている。

【0125】

本開示の化合物は、立体歪み又は他の寄与体によるエネルギー差異が、個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分高い、回転に対する障壁を作り出す場合、単結合のまわりの回転障害に起因するアトロプ異性体として存在することができる。例えば、Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ、Ｇ．ら、Ａｔｒｏｐｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ａｘｉａｌｌｙ Ｃｈｉｒａｌ Ｂｉａｒｙｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ。Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．編集、２００５、４４：５３８４〜５４２８を参照されたい。一部の例において、回転に対する障壁は、異なるアトロプ異性体が、キラル固定相上のクロマトグラフィーなどによって分離及び単離することができるほど、十分に高い。アトロプ異性体の立体化学は、化合物が純粋であるままアッセイされる（少なくとも９５％）又は主として（少なくとも８０％）１種の異性体である場合のみ、化合物名に含まれると理解されるべきである。化合物について認められたアトロプ異性体立体化学がない場合、立体化学は未決定であるか、又はそれがアトロプ異性体のほぼ等しい混合物であると決定されているか、のいずれかであると理解されるべきである。加えて、表１に見出される化合物の名前と構造との間に矛盾がある場合、表１に図示されている構造が優先する。

【0126】

本開示の化合物は、不斉性又はキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置に依存して、「Ｒ」又は「Ｓ」である。本明細書において使用されている「Ｒ」及び「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｉｎ Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、１９７６、４５：１３〜３０に定義されている通りの立体配置である。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を企図し、これらは、本開示の範疇内に具体的に含まれる。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びにエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物が挙げられる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉性又はキラル中心を含有する市販の出発物質から合成的に、又はラセミ混合物の調製によって、続いて、当業者によく知られている分割の方法によって、調製することができる。これらの分割方法は、（１）Ｆｕｒｎｉｓｓ、Ｈａｎｎａｆｏｒｄ、Ｓｍｉｔｈ、及びＴａｔｃｈｅｌｌ、「Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版（１９８９）、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、Ｅｓｓｅｘ ＣＭ２０ ２ＪＥ、Ｅｎｇｌａｎｄに記載されているような、キラル補助剤へのエナンチオマーの混合物の付着、沈殿若しくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果として得られた混合物の分離、及び助剤からの光学的に純粋な生成物の任意選択の遊離、又は（２）キラルクロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接分離、又は（３）分別再結晶化方法によって例証される。

【0127】

本開示の化合物は、シス又はトランス異性体として存在することができ、ここで、環上の置換基は、これらが互いに相対的な環の同じ側に（シス）又は互いに相対的な環の反対側に（トランス）あるような方式で結合され得る。例えば、シクロブタンは、シス又はトランス立体配置で存在することができ、単一異性体又はシス及びトランス異性体の混合物として存在することができる。本開示の化合物の個々のシス又はトランス異性体は、選択的有機変換を使用して市販の出発物質から合成的に調製することができるか、又はシス及びトランス異性体の混合物の精製によって単一異性体形態で調製することができる。こうした方法は、当業者によく知られており、沈殿又はクロマトグラフィーによる異性体の分離を挙げることができる。

【0128】

本開示の化合物は、幾何異性体と同様に互変異性体形態を有することができること、及びこれらはその上、本開示の一態様を構成することが理解されるべきである。

【0129】

本開示は、式（Ｉ）の全ての薬学的に許容される同位体標識化化合物を含み、ここで、１個以上の原子は、同じ原子番号であるが、自然界において優勢である原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられている。本開示の化合物中の包含に適当な同位体の例としては、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、及び^３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。式（Ｉ）のある特定の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位元素を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち、^３Ｈ、及び炭素１４、すなわち、^１４Ｃは、組み込みのそれらの簡便さ及び検出の容易な手段を考慮すると、この目的に特に有用である。重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は必要な投与量の低減に起因する特定の治療上の利点をもたらすことができ、それゆえに、一部の状況において好ましいことがある。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどのポジトロン放出同位体との置換は、基質受容体占有を検査するポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。式（Ｉ）の同位体標識化化合物は、一般に、当業者に知られている従来技術によって、又は以前に用いられた非標識化試薬の代わりに適切な同位体標識化試薬を使用する添付の実施例に記載されているものに類似したプロセスによって、調製することができる。

【0130】

したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性、幾何学的又は立体異性形態の１つだけを表すことができる。本開示は、任意の互変異性、幾何学的又は立体異性形態、及びこれらの混合物を包含し、式図内で利用されている任意の１つの互変異性、幾何学的又は立体異性形態に単に限定されるべきでないことが理解されるべきである。

【0131】

式（Ｉ）の例証的な化合物としては、以下に限定されないが、下記の表１に示されている化合物が挙げられる。本明細書において見出される化合物の名前と表Ｉに見出される構造との間に矛盾がある場合、表１における構造が優先されると理解されるべきである。加えて、構造における特別な立体中心でのアスタリスク（^＊）は、立体中心での立体化学的配置の任意の割り当てを示すと理解されるべきである。

【0132】

【表1】

一実施形態は、実施例１及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0133】

【表2】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0134】

一実施形態は、実施例１５及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0135】

【表3】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0136】

一実施形態は、実施例１６及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0137】

【表4】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0138】

一実施形態は、実施例４５及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0139】

【表5】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0140】

一実施形態は、実施例８６及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0141】

【表6】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0142】

一実施形態は、実施例８７及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0143】

【表7】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0144】

一実施形態は、実施例１２７及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0145】

【表8】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0146】

一実施形態は、実施例１３６及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0147】

【表9】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0148】

一実施形態は、実施例１３７及びこの薬学的に許容される塩に関する：

【0149】

【表10】

すなわち、実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸、又はこれらの薬学的に許容される塩である。

【0150】

式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。「薬学的に許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範疇内で、過度の毒性、刺激性及びアレルギー応答などなくヒト及び下等動物の組織との接触における使用に適当であると共に、妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。

【0151】

薬学的に許容される塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１〜１９に記載されている。

【0152】

式（Ｉ）の化合物は、塩基性若しくは酸性の官能基のいずれか、又は両方を含有することができ、所望される場合、適当な酸又は塩基を使用することによって薬学的に許容される塩に変換することができる。塩は、本開示の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することができる。

【0153】

酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネート及びウンデカン酸塩が挙げられる。その上、塩基性窒素含有基は、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；以下に限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキル、並びに他などの薬剤で四級化することができる。水溶性若しくは油溶性の又は分散可能な生成物が、それらによって得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの無機酸、並びに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸及びクエン酸などの有機酸が挙げられる。

【0154】

塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネート又はビカーボネートなどの適当な塩基と、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級若しくは第３級アミンと反応させることによって、この本開示の化合物の最終の単離及び精製中にその場で調製することができる。薬学的に許容される塩としては、以下に限定されないが、アルカリ金属又はアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩など、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性の第４級アンモニア及びアミンカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが挙げられる。
合成
一般式（Ｉ）の化合物及び具体例を含めて、本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１〜９に図示されている反応経路を介して調製することができる。以下のスキームにおいて使用される可変物Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^６、Ａ^７、Ａ^８、Ａ^１５、Ｒ^Ａ、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０Ａ、Ｒ^１０Ｂ、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１６、Ｗ、Ｘ及びＹは、別段に注記されていない限り、要約及び詳細な記載セクションにおいて説明されている通りの意味を有する。

【0155】

スキーム及び具体例の記載において使用することができる略語は、下記の表に列挙されている意味を有する。

【0156】

【表11】

【0157】

【化29】

【0158】

式（５）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム１に記載されている。Ｒ^Ａが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、高温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（３）の４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（２）の６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて高温で実施される。式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、テトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル複合体の存在下で、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる式（３）４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、アセトニトリルなどの溶媒中にて行われる。式（５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られているか、又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（４）の５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、Ｒ^５が本明細書に記載されている通りのＧ^３である式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。

【0159】

【化30】

【0160】

式（９）のチエノピリミジン中間体の合成は、スキーム２に記載されている。Ｒ^Ａが本明細書に記載されている通りである式（１）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンは、過ヨウ素酸及びヨウ素で処理されることで、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを提供することができる。反応は、典型的に、高温、例えば６０℃〜１００℃で、以下に限定されないが、酢酸、硫酸及び水などの溶媒系中にて行われる。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、式（７）の５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンをオキシ塩化リンで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの溶媒中にて高温で実施される。式（８）の４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンは、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリドで処理されることで、式（９）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて行われる。

【0161】

【化31】

【0162】

スキーム３は、式（１３）のフラノピリミジン中間体の合成を記載している。Ｒ^Ａが本明細書に記載されている通りである４−クロロフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０）は、リチウムジイソプロピルアミド、続いてヨウ素で、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて処理されることで、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを提供することができる。反応は、典型的に、式（１０）の化合物をリチウムジイソプロピルアミドにて−７８℃などの低温で最初にインキュベートすることによって、続いて、ヨウ素の添加、及び周囲温度への後続の加温によって行われる。式（１２）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られているか、又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（１１）の４−クロロ−６−ヨードフロ［２，３−ｄ］ピリミジンを、式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１２）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドで処理されることで、式（１３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。

【0163】

【化32】

【0164】

スキーム４は、Ｒ^Ａ及びＲ^５が本明細書に記載されている通りである式（２２）のピロロピラジン中間体の合成を記載している。式（１５）の化合物は、本明細書に記載されている、当業者に知られているか、又は文献において広く利用可能な鈴木カップリング条件下で、メチル４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１４）を式（６）のボロン酸（又は等価のボロン酸エステル）と反応させることによって調製することができる。式（１５）の化合物は、水酸化アンモニア水溶液の存在下で加熱されることで、式（１６）の化合物を提供することができる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタンを用いる式（１６）のピロールの処理によって調製することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて８０℃〜９０℃を範囲とする高温で行われる。式（１７）の化合物は、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中にて塩化水素で処理されることで、式（１８）の化合物を提供することができる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、中間体（１８）をオキシ塩化リンと反応させることによって調製することができる。反応は、典型的に、１００℃〜１１５℃などを範囲とする高温で行われる。式（１９）の化合物は、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒系中にてＮ−クロロスクシンイミドで処理されることで、式（２０）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、高温で行われる。式（２１）の化合物は、高温で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて式（２０）の化合物をＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることによって調製することができる。式（２１）の化合物は、フッ化テトラメチルアンモニウムで処理されることで、式（２２）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて行われる。

【0165】

【化33】

【0166】

スキーム５は、式（３０）のプロパノエート中間体の合成を記載している。２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２３）は、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシランで処理されることで、モノシリル化中間体（２４）を提供することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、イミダゾールなどの塩基の存在下にて、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。モノシリル化中間体は、臭化ベンジルと反応させることで、２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、及び以下に限定されないが、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中で行われる。反応は、典型的に、室温で、続いて、高温に加熱することによって開始される。２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド（２５）は、エチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテートで処理されることで、（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物などの溶媒中で実行される。（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート（２６）は、水素ガスの雰囲気下にて、以下に限定されないが、メタノールなどの溶媒中で、触媒（Ｒ，Ｒ）−Ｒｈ ＥｔＤｕＰｈｏｓ（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート）と反応させることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を提供することができる。反応は、典型的に、３５℃で５０ｐｓｉの水素ガス下にて行われる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、水素化分解条件下にて５％のパラジウム炭素などの存在下で５０ｐｓｉの水素ガス下にて、以下に限定されないが、エタノールなどの溶媒中にて、以下に限定されないが、３５℃などの高温で、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（２７）を反応させることによって提供することができる。エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２８）は、本明細書に記載されている、当業者に知られているか、又は文献において広く利用可能な光延条件下で、Ｒ^１１が本明細書に記載されている通りである式（３１）の化合物と反応させることで、式（２９）の化合物を提供することができる。式（２９）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下で、エタノールで処理されることで、式（３０）の化合物を提供することができる。

【0167】

【化34】

【0168】

スキーム６は、式（３５）のプロパノエート中間体の合成を記載している。スキーム５における式（２８）の化合物について記載されているものと同様の方法を使用して、又は本明細書に記載されている方法を使用して調製することができる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３２）は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤で処理されることで、（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて−３０℃〜０℃などの低温で、周囲温度に加温する前に行われる。（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（３３）は、本明細書又は文献に記載されている光延条件下で、Ｒ^１１が本明細書に記載されている通りである式（３１）の化合物と反応させることで、式（３４）の化合物を提供することができる。式（３４）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸カリウム又はナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下にて周囲温度で、エタノールで処理されることで、式（３５）の化合物を提供することができる。

【0169】

【化35】

【0170】

スキーム７は、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物の合成を記載している。式（５）の中間体は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、Ａ^７、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１６が本明細書に記載されている通り、Ｒ^Ｅがアルキルである式（３６）の化合物と反応させることで、式（３７）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、６５℃などの高温で、以下に限定されないが、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（３９）の化合物は、本明細書又は文献に記載されている鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（３８）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（３９）の化合物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合物などの溶媒系中にて、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理されることで、式（４０）の化合物を提供することができる。以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中における、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基を用いる式（４０）の化合物の処理は、式（４１）の化合物を提供する。反応は、典型的に、高温で又はより好ましくは周囲温度で行われる。式（４１）の化合物は、本明細書に記載されているか、又は文献において利用可能な手順を使用して、脱保護されることで式（４２）の化合物を与えることができる。例えば、式（４１）の化合物は、周囲温度で、以下に限定されないが、ジクロロメタン及びメタノールなどの溶媒系中にてギ酸で処理されることで、式（４２）の化合物を提供することができる。式（４２）の化合物は、以下に限定されないが、トリエチルアミン又はＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）などの塩基の存在下にて、パラ−トルエンスルホニルクロリドで処理されることで、式（４３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、低温で、室温に加温する前に、以下に限定されないが、ジクロロメタンなどの溶媒中で行われる。式（４３）の化合物は、２つのＲ^ｘが、これらが結合されている窒素と一緒に、複素環を任意選択的に形成する式（４４）のアミン求核試薬と反応させることで、式（４５）の中間体を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、周囲温度で、３５℃から４０℃に加熱する前に行われる。式（４６）の化合物は、式（４５）の化合物を水酸化リチウムで処理することによって調製することができる。反応は、典型的に、周囲温度で、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。

【0171】

【化36】

【0172】

スキーム８は、式（３９）の中間体の代替合成を記載している。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されているか、又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（３７）の化合物を式（４７）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（４８）の化合物は、本明細書に記載されているか、又は文献において利用可能な光延条件下で、式（４９）の化合物と反応させることで、式（３９）の化合物を提供することができる。式（３９）の化合物は、スキーム７に記載されている通りに又は本明細書に記載されている方法を使用してさらに処理されることで、式（Ｉ）の化合物の代表である式（４６）の大環状化合物を提供することができる。

【0173】

【化37】

【0174】

スキーム９は、式（５６）の化合物の合成を記載している。式（５０）の化合物は、本明細書に記載されているか、又は文献において利用可能な鈴木カップリング条件下で、式（９）の化合物を式（４９）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５０）の化合物は、以下に限定されないが、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理され、続いて、ヨウ素の添加によって、式（５１）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、以下に限定されないが、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、低減温度で、周囲温度に加温する前に行われる。式（５２）の化合物は、本明細書に記載されているか、又は文献において知られている鈴木カップリング条件下で、式（５１）の化合物を式（６）のボロン酸エステル（又は等価のボロン酸）と反応させることによって調製することができる。式（５２）の化合物は、三塩化アルミニウムで処理されることで、式（５３）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、高温、例えば６０℃〜７０℃で、以下に限定されないが、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中にて行われる。式（５３）の化合物は、本明細書に記載されているか、又は文献において利用可能な光延条件下にて、式（５４）の化合物で処理されることで、式（５５）の化合物を提供することができる。式（５５）の化合物は、以下に限定されないが、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、式（３６）の化合物と反応させることで、式（５６）の化合物を提供することができる。反応は、典型的に、高温で、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はこれらの混合物などの溶媒中にて行われる。式（５６）の化合物は、本明細書における後続ステップに記載されている通りに使用されることで、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。

【0175】

合成例セクションに例示されている通りの合成スキーム及び具体例は例示的であり、添付の請求項に定義されている本開示の範疇を限定すると読まれるべきでないと解釈されるべきである。合成方法及び具体例の全ての代替物、修飾物及び同等物は、請求項の範疇内に含まれる。

【0176】

各個々のステップについての最適な反応条件及び反応時間は、用いられる特別な反応物及び使用される反応物中に存在する置換基に依存して変動することができる。特定の手順は、合成例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式で、例えば、溶媒を残渣から排除することによって後処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、トリチュレーション及びクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従って、さらに精製することができる。別段に記載されていない限り、出発物質及び試薬は、市販されているか、又は化学文献に記載されている方法を使用して市販の物質から当業者によって調製することができる。

【0177】

反応条件の操作、合成経路の試薬及び順序、反応条件と適合性でないことがある任意の化学官能基の保護、並びに方法の反応順序における適当な時点での脱保護は、本開示の範疇に含まれる。適当な保護基並びにこうした適当な保護基を使用する異なる置換基を保護及び脱保護するための方法は当業者によく知られており；その例は、Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に見出すことができ、これは参照によりその全体を本明細書に組み込む。本開示化合物の合成は、上文に記載されている合成スキームに及び具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。

【0178】

出発物質は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、知られている構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、又は上に記載されているスキーム若しくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から選択される手順によって調製することができる。

【0179】

化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性出発物質（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される）を使用する、本明細書に記載されている手順の１つを実施することによって、又は標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化又は酵素的分割など）を使用する、化合物若しくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。

【0180】

同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされるならば、それは、純粋な幾何異性体を出発物質として使用する上記手順の１つを実施することによって、又はクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する、化合物若しくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって調製することができる。
医薬組成物
医薬品として用いられる場合、本開示の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与される。一実施形態は、薬学的に許容される担体との組合せで、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩の治療有効量を含む医薬組成物に関する。「医薬組成物」という成句は、医学的又は獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。

【0181】

「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、非毒性の不活性固体、半固体又は液体の充填剤、希釈剤、カプセル化物質又は処方助剤を意味する。
使用の方法
式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩、及び式（Ｉ）の化合物又はこの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。ＭＣＬ−１過剰発現又は上方調節と関連する障害又は状態は、障害又は状態の性質に依存して式（Ｉ）の化合物を使用して、予防的に、急性的に及び慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主又は対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式（Ｉ）の化合物の投与から利益を受けることができる。

【0182】

「ＭＣＬ−１−媒介障害又は状態」は、障害又は状態の、１つ以上の症状若しくは疾患マーカーの発端及び／若しくは顕在化、維持、重症度、又は進行におけるＭＣＬ−１の関与によって特徴付けられる。

【0183】

実施形態において、本開示は、多発性骨髄腫を処置するための方法を提供する。該方法は、薬学的に許容される担体の有無において、式（Ｉ）の化合物又はこの好ましい実施形態の治療有効量を、これを必要とする対象に投与するステップを含む。実施形態において、本開示は、医療における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。特別な実施形態において、本開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患又は障害の処置における使用のための、本開示の化合物又は本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0184】

一実施形態は、医薬製剤の調製における、式（Ｉ）に従った化合物又はこの薬学的に許容される塩の使用を対象とする。医薬製剤は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。一部の実施形態において、医薬製剤は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置における使用のためである。

【0185】

この開示は、上で本明細書に記載されている通りの疾患及び障害の処置のための医薬製剤の製造における、式（Ｉ）に従った化合物又はこの薬学的に許容される塩の使用も対象とする。該医薬製剤は、任意選択的に、少なくとも１種の追加の治療剤を含むことができる。

【0186】

式（Ｉ）の化合物は、唯一の活性薬剤として投与することができるか、又は同じ若しくは同様の治療的活性を実証すると共にこうした併用投与に安全及び効力があると決定される他の化合物を含めて他の治療剤と同時投与することができる。「同時投与される」という用語は、単一の医薬組成物中で又は別々の医薬組成物中で対象に投与される２種以上の異なる治療剤の投与又は処置（例えば、放射線処置）を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の異なる治療剤を含む単一の医薬組成物の同時の投与、又は同じである若しくは異なる時間で同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与を伴う。

【実施例】

【0187】

以下の例は、例示的な目的で使用することができ、本開示の範疇を狭めると見なされるべきでない。

【0188】

全ての試薬は商品グレードであり、別段に明記されていない限り、さらに精製することなく受け取ったまま使用した。不活性雰囲気下で行われる反応のために、市販の無水溶媒を使用した。別段に特定されていない限り、全ての他の場合において、試薬グレード溶媒を使用した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルに関する化学シフト（δ）は、内部基準として、テトラメチルシラン（δ０．００）又は適切な残留の溶媒ピーク、すなわち、ＣＨＣｌ_３（δ７．２７）に対して百万分の一（ｐｐｍ）で報告した。多重度は、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カルテット（ｑ）、クインツプレット（ｑｕｉｎ）、マルチプレット（ｍ）及びブロード（ｂｒ）として示した。

【0189】

［実施例１］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0190】

実施例１Ａ
２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド
２Ｌの丸底フラスコに、２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ）、イミダゾール（２９．６ｇ）及びジクロロメタン（５４３ｍＬ）を入れた。フラスコを水浴中に置き、固体のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３２．７ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、この時点で薄層クロマトグラフィーは出発物質が完全に消費されていることを示した。水２００ｍＬを含む分液漏斗中に反応混合物を注ぎ入れた。二相混合物を振盪し、層を分離した。水層をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、有機層を合わせた。Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した後、粗製物質を次のステップにそのまま使用した。内温プローブ、還流冷却器及び撹拌子を装着した１Ｌの三つ口丸底フラスコに、アセトン（２９７ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を入れた。固体のＫ_２ＣＯ_３（２７．１ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（２１．２１ｍＬ）を無溶媒で滴下添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、５５℃に加熱した。反応を終夜続けた。反応物を周囲温度に冷却し、冷水（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。混合物を１Ｌの分液漏斗に移した。粗生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのカラム３３０ｇ上でシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.11 (d, , 1H), 5.21 (s, 2H), 0.93 (s, 10H), 0.16 (s, 7H).

【0191】

実施例１Ｂ
（Ｅ）／（Ｚ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート
５０ｍＬの三角フラスコ中にエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（３７．１ｇ）を秤量し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水した。混合物を０．５インチのシリカベッド上で濾過し、１Ｌの丸底フラスコ中にトルエン（５０ｍＬ）で洗浄した。トルエン混合物を濃縮し、テトラヒドロフラン２００ｍＬを、続いてＣｓ_２ＣＯ_３（４２．８ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。実施例１Ａ（１５ｇ）のテトラヒドロフラン混合物（１５ｍＬと５０ｍＬ洗液）を加え、反応混合物を周囲温度で６６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水２００ｍＬとともに分液漏斗に移し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上のカラム３３０ｇ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物を分離できないＥ／Ｚ混合物として得た。Ｅ／Ｚ比は引き続くステップには重要では無いと考えられる。Ｚ異性体（仮に割り当てた。）の^１Ｈ ＮＭＲ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.23 (t, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).Ｅ異性体（仮に割り当てた。）の^１Ｈ ＮＭＲ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.48-7.29 (m, 5H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.80 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.03 (t, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８８．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0192】

実施例１Ｃ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
１００ｍＬのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に、脱気したメタノール（３７．５ｍＬ）及び実施例１Ｂ（１０．５ｇ）を入れた。窒素を充填したグローブボックス中で、バイアルに脱気したメタノール（４ｍＬ）に溶解させた１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（０．４５ｇ）を入れた。触媒混合物を密栓し、グローブボックスの外に持ち出し、注射器により反応器に加えた。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下３５℃で８時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質を溶出液として２０％酢酸エチル／ヘプタンを含むシリカプラグ上で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.48-7.43 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.93 (dt, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 5.12 (dd, 1H), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.03 (qd, 2H), 3.16 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４９０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。鏡像異性体過剰率を以下の方法で決定した：バイアルに、実施例１Ｃ（８ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を入れた。ＴＢＡＦ（テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）のテトラヒドロフラン中１Ｍ混合物を１度に加えた。５分後、反応混合物を酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈し、水（１ｍＬ）上に注ぎ入れた。二相混合物を激しく撹拌し、層を分離した。有機層をピペットにより除去し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＳＦＣ分析：５〜５０％メタノール、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム、Ｒ鏡像異性体の保持時間＝２．２８分、Ｓ鏡像異性体の保持時間＝２．０８分。試料のｅｅ（鏡像異性体過剰率）は、＞９９％であると決定された。

【0193】

実施例１Ｄ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（７０ｍＬ）中の実施例１Ｃ（１０．２ｇ）を、２５０ｍＬの圧力ボトル中５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９）（０．５１７ｇ）に加えた。混合物を５０ｐｓｉの水素（ガス）下３５℃で７．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.08 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 1H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.09 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.02 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。ＳＦＣ分析：５〜５０％メタノール、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｓ，Ｓ）カラム、Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１．８２８分、Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１．９２６分。試料のｅｅ（鏡像異性体過剰率）は、＞９９％であると決定された。

【0194】

実施例１Ｅ
２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（８．５７ｍＬ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（７．５８ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加えた。トリフェニルホスフィン（１１．８０ｇ）を加え、混合物を溶解するまで撹拌した。（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（８．８６ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２日間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）を加えた。混合物を激しく撹拌して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。混合物を濾過し、濃縮し、ヘプタン中３０〜６０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.48 (dd, 1H), 7.40 (td, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.43-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.22-1.12 (m, 12H).

【0195】

実施例１Ｆ
（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１Ｅ（７．８０ｇ）及び（２−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール（４．４３ｇ）を１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）に溶解させた。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３１．９ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、窒素で３回フラッシュした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．７３９ｇ）を加え、混合物を脱気し、窒素で１回フラッシュした。混合物を７５℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を濾過し、濃縮し、ジクロロメタン中０〜７％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.42 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.64 (t, 1H), 4.59 (d, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0196】

実施例１Ｇ
エチル（Ｒ）−２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
トリフェニルホスフィン（５７５ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（３７７ｍｇ）を、０℃で２０分間テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中で混合した。混合物を、分離フラスコ中でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に加え、０℃に予め冷却しておいた実施例１Ｆ（４９６ｍｇ）及び実施例１Ｄ（４１９ｍｇ）に加えた。混合物を０℃で１時間及び室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.92 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.22-5.14 (m, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.08 (qd, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.27 (dd, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７１３．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0197】

実施例１Ｈ
エチル（Ｒ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１Ｇ（１２１８ｍｇ）をエタノール（９ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエトキシド（エタノール中２１．５％、２８ｍｇ、０．０３２ｍＬ）を加え、混合物を室温で２．５時間撹拌した。酢酸（０．０１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.91 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.16 (m, 2H), 4.31 (q, 1H), 4.12 (t, 2H), 4.05 (qd, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.41 (m, 4H), 3.36-3.24 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.81 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0198】

実施例１Ｉ
６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
酢酸（３１２ｍＬ）、硫酸（９．３７ｍＬ）及び水（６３ｍＬ）を撹拌しながら、合わせた。チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５０ｇ）、過ヨウ素酸（３７．４ｇ）及びヨウ素（７５ｇ）を順次加えると、混合物は僅かに吸熱した。加熱マントルを加え、反応混合物を６０℃にまで上げた。途中で、温度は６８〜６９℃に上昇した。加熱マントルを除去し、温度を自己加熱により７０℃で約４５分間維持した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する単一のピークを示した。反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を濾過し、５：１酢酸：水（３回）及びジエチルエーテル（５回）で洗浄して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.80-12.41 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0199】

実施例１Ｊ
４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
オキシ塩化リン（３７ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１．５ｍＬ）を合わせ、実施例１Ｉ（２５ｇ）を数分かけて加えた。反応混合物を約１０５℃で１．５時間撹拌した。アリコートをＬＣ／ＭＳにより分析し、これは反応が完結していることを示した。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄した。粗製の濾過ケーキを素早く撹拌しながら、氷水（平穏）中に投入した。混合物を約３０分間撹拌し、濾過し、追加の水（３回）で洗浄し、ジエチルエーテル（３回）で洗浄し、濾床上で終夜乾燥させて表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H).

【0200】

実施例１Ｋ
５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１Ｊ（２０．５ｇ）をアセトニトリル（１７３ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド、１３．５４ｇ）を、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加えた。反応物を撹拌しながら、温度をゆっくり上げて、３０分後に２５．５℃にした。反応混合物を室温で終夜撹拌した。追加の０．４当量のＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）を、続いてテトラフルオロホウ酸−ジメチルエーテル錯体（２ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で約５℃（内温）に冷却し、濾過した。固体をアセトニトリル（２回）で洗浄し、濾過ベッドで終夜乾燥させた。表題化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.93 (s, 1H).

【0201】

実施例１Ｌ
５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（７．３２ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（７．４７ｇ）、リン酸三カリウム（１８１ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８９ｇ）及び実施例１Ｋ（２００ｇ）を、水凝縮器、熱電対／ＪＫＥＭ、オーバーヘッド撹拌機及びアルゴンガス吹き込み口を装備した５Ｌの三つ口丸底フラスコ中で合わせた。物質をアルゴンで４０分間不活性化した。テトラヒドロフラン（１７０５ｍＬ）及び水（４２６ｍＬ）を３Ｌの丸底フラスコ中に合わせ、表面下を３０分間スパージした。次いで、物質を含むフラスコ中に溶媒混合物をカヌーレにより移すと、温度が３７℃に急に上昇した。温度を６４℃（内温）に設定し、反応混合物をアルゴンの弱い正流下で終夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を３８℃に冷却し、水２００ｍＬを撹拌（オーバーヘッド）しながら加えた。撹拌を２時間続け、物質を濾過し、水で洗浄した。２番目のクロップを濾液から得、最初のクロップと合わせた。合わせた物質を加熱したテトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解させ、チオシリカゲル２０ｇ及び木炭と共に３０分間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.86 (s, 1H), 7.75-7.58 (m, 2H), 7.22 (t, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0202】

実施例１Ｍ
エチル（Ｒ）−２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｈ（８７８ｍｇ）、実施例１Ｌ（４７２ｍｇ）及び炭酸セシウム（１２７９ｍｇ）を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５．５ｍＬ）中６５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物（１：１、１５ｍＬ）で希釈した。混合物を珪藻土のパッド上で真空濾過し、酢酸エチル及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物（１：１、１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（８ｍＬ）で洗浄し、少量のブライン（１ｍＬ）を使用して乳濁液にまで破壊した。水層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.96-6.92 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 5.85 (dd, 1H), 5.19 (m, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.57 (dd, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.33-3.25 (m, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.14 (t, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７７．４、９７９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0203】

実施例１Ｎ
（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
（Ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（９ｇ）のメタノール３６ｍＬ中撹拌混合物に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液混合物４２ｍＬをゆっくり加え、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ほとんどのメタノールを除去した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物２２５ｍＬ中に注意深く注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜８０％の２：１酢酸エチル：エタノールで溶出）により精製して表題化合物を得、これを固化する前に、次のステップに直ぐに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.42 (s, 3H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 3.61 (ttd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 5.10 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.73-7.85 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0204】

実施例１０
（Ｓ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例１Ｎ（６．３ｇ）のジクロロメタン１２８ｍＬ中撹拌混合物に、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（９．１０ｇ）を一度に加えた。混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６９ｍＬ）を１５分かけて滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回に分けて抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.39 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H), 4.02-4.09 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 6.82-6.92 (m, 4H), 7.12-7.18 (m, 4H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.28 (d, 4H), 7.45 (d, 2H), 7.71-7.79 (m, 2H).

【0205】

実施例１Ｐ
（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）トリイソプロピルシラン
４−ブロモ−２−クロロフェノール（５７０ｇ）のジクロロメタン（４．５Ｌ）中混合物に、トリイソプロピルクロロシラン（５８２ｍＬ）及びイミダゾール（１８７ｇ）を加え、混合物を２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（３×２０００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.12 (d, 18 H), 1.27-1.35 (m, 3 H), 6.78 (d, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H).

【0206】

実施例１Ｑ
（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）トリイソプロピルシラン
オーバーヘッド撹拌機、窒素吹き込み口及び排気口、３つの滴下漏斗、熱電対並びにＣｌａｉｓｅｎアダプタを装備した５Ｌの三つ口丸底フラスコを、トーチ及びヒートガンで２回乾燥させ、窒素下で冷却した。反応フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６９．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２１１０ｍＬ）を入れた。混合物を窒素下−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１７７ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下漏斗によりゆっくり加え、温度の僅かな上昇が観察された。混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、この時点で実施例１Ｐ（１５３．５ｇ）を、３０分かけてテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）混合物として加えた。反応混合物を−７６℃で約６．５時間撹拌した。温度を−６２℃未満に維持しながら、ヨードメタン（３１．７ｍＬ）を滴下漏斗により滴下添加した。反応混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。揮発物を回転蒸発により除去した。酢酸エチル（１．５Ｌ）及び水（１．５Ｌ）を残渣に加え、層を分離した。有機物をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機物を脱水（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２１５００ｇ、ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。

【0207】

実施例１Ｒ
４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノール
実施例１Ｑ（５００ｇ）のテトラヒドロフラン（５Ｌ）中混合物に、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（３８１ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（３Ｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％（重量／重量）水酸化ナトリウム水溶液（８Ｌ）で希釈し、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（容量／容量＝１０／１、３×３Ｌ）で洗浄した。有機層を廃棄した。水層を３Ｎ ＨＣｌ水溶液混合物でｐＨ＝３に調整し、石油エーテル／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの混合物（容量／容量＝１０／１、３×４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテル（１．５Ｌ）で摩砕し、物質を高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.51 (s, 3 H) 5.60 (s, 1 H) 6.80 (d, 1 H) 7.37 (d, 1 H).

【0208】

実施例１Ｓ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
撹拌子及び温度計を装着した５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１０（１０．２ｇ）、実施例１Ｒ（４．９４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（７．３１ｇ）を装填した。テトラヒドロフラン（１８６ｍＬ）を加え、得られた撹拌混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６．４２ｇ）を、温度を２５℃未満に保持しながら少しずつ加えた。添加した後、フラスコを密栓し、排気し、窒素で２回再充填した。反応混合物を４５℃に予め加熱した油浴中に置き、混合物を９０分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、所望の生成物及びヒドラジン副生成物の混合物を得た。同一の装置及びカラムを使用したが、１０〜１００％ジクロロメタン／ヘプタン濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより追加の精製を行って、表題化合物を得た。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェア制御下で操作するＡｕｒｏｒａ Ａ５ ＳＦＣ Ｆｕｓｉｏｎ及びＡｇｉｌｅｎｔ１１００システム上でＳＦＣ分析を行った。ＳＦＣシステムは、１０段のカラムスイッチャ、ＣＯ_２ポンプ、修飾剤ポンプ、オーブン及び逆圧調節器を含んでいた。移動相は、流速３ｍＬ／分でメタノールの修飾剤混合物を含む飲料グレードＣＯ_２シリンダによって供給される超臨界ＣＯ_２を含有していた。オーブン温度は３５℃であり、出口圧は１５０ｂａｒであった。移動相濃度勾配を５％修飾剤で開始し、流速１ｍＬ／分で０．１分間保持し、流速を３ｍＬ／分にまで上げ、０．４分間保持した。修飾剤を次の８分をかけて３ｍＬ／分で５％から５０％に上げ、５０％修飾剤で１分間（３ｍＬ／分）保持した。濃度勾配を０．５分かけて５０％から５％修飾剤に低下させた（３ｍＬ／分）。装置に、５μｍの粒子を含み内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍの寸法を有するＷｈｅｌｋ−０１（Ｓ、Ｓ）カラムを装備した。少量の鏡像異性体（Ｒ）は７．３分後で溶出し、主要な鏡像異性体（Ｓ）は７．８分後で溶出した。このアッセイを使用して、表題化合物の鏡像異性体純度は９６％ｅｅ（鏡像異性体過剰率）であると決定した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.33 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.16 (d, 2H), 3.69 (d, 6H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.75 (p, 1H), 6.74-6.86 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 2H).

【0209】

実施例１Ｔ
（Ｒ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−２−（２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
撹拌子を装着した８ｍＬのマイクロ波バイアルに、酢酸カリウム（２．０３６ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．１６ｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロリド（０．３７９ｇ）を入れた。実施例１Ｓ（７．８ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５１．９ｍＬ）中混合物を加えた。フラスコをセプタムで密栓し、窒素を混合物に通して１５分間吹き込んだ。混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、珪藻土パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（約７５ｍＬ）で洗浄した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ、Ｇｏｌｄ Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム３３０Ｇ、５〜４０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 (s, 12H), 2.35 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 3.72 (d, 6H), 4.22-4.38 (m, 2H), 4.77-4.90 (m, 1H), 6.74-6.87 (m, 5H), 7.10-7.17 (m, 4H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H).

【0210】

実施例１Ｕ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｍ（８９８ｍｇ）、実施例１Ｔ（９５４ｍｇ）、炭酸セシウム（８９７ｍｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）−ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５ｍｇ）をフラスコに加えた。脱気し、窒素で３回フラッシュしたテトラヒドロフラン（９ｍＬ）と水（２．２５ｍＬ）との混合物を固体に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。周囲温度水浴を用いた回転蒸発により濾液を濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。周囲温度水浴を用いた回転蒸発により溶媒を除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0211】

実施例１Ｖ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｕ（９１５ｍｇ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させた。テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．５８ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。周囲温度水浴を用いた回転蒸発により混合物を濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。周囲温度水浴を用いた回転蒸発により溶媒を除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0212】

実施例１Ｗ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１Ｖ（６８４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（１５３１ｍｇ）を加え、混合物を室温で５．５時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、周囲温度水浴を用いた回転蒸発により濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。周囲温度水浴を用いた回転蒸発により溶媒を除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２８３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0213】

実施例１Ｘ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１Ｗ（５２５ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させた。ギ酸（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（２０ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。周囲温度水浴を用いた回転蒸発により溶媒を除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 ppm (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.08 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.56 (d, 1H), 5.18-5.09 (m, 3H), 4.99 (t, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.40-4.36 (m, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.94-3.78 (m, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.58 (m, 1H), 3.51-3.47 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.25 (s, 3H), 0.80 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0214】

実施例１Ｙ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１Ｘ（２８２ｍｇ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（８７ｍｇ、０．１２ｍＬ）を、続いて４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１１０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。周囲温度水浴を用いた回転蒸発により溶媒を除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.94 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.23-7.16 (m, 5H), 7.09 (d, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.51 (d, 1H), 5.16 (m, 3H), 4.61 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 4H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.94-3.76 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.52-3.48 (2H), 3.43 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16-3.14 (m, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 0.79 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0215】

実施例１Ｚ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１Ｙ（２７１ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（７１７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を４０℃に１８．５時間加熱した。混合物を激しく撹拌しながら、水（１５ｍＬ）を加えた。沈殿物を真空濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。単離した物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.25-7.14 (m, 5H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.15 (m, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.12 (m, 3H), 4.52-4.30 (m, 4H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 2.58-2.54 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 0.79 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１ＡＡ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１Ｚ（２１１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解させた。水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１６６ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸（０．２７ｍＬ）でクエンチし、室温で５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）で希釈した。粗製物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で４０分かけて水中３０〜８０％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相により精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、凍結させて、凍結乾燥させ、表題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.22-7.18 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.18 (q, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.88 (dd, 1H), 3.69 (t, 2H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.39-3.35 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 5H), 2.91 (d, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0216】

［実施例２］
（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１ＡＡの合成の間で表題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.37-7.18 (m, 6H), 7.09 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.21-4.13 (m, 3H), 3.82 (dd, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.48-3.42 (m, 6H), 3.37 (m, 2H), 3.29-3.04 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.01-2.83 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0217】

［実施例３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１ＡＡの合成の間で表題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 ppm (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.48 (td, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.08 (d, 1H), 5.80 (dd, 1H), 5.21 (q, 2H), 5.17 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.42 (m, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H).

【0218】

［実施例４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0219】

実施例４Ａ
２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−オール（３ｇ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．８２ｍＬ）に溶解させた。混合物にｐ−トルエンスルホニルクロリド（３．３０ｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0220】

実施例４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例４Ａ（１．８ｇ）を無水アセトニトリル（１６ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３８４ｍＬ）に溶解させた。混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．１１０ｇ）を加え、混合物を終夜加熱還流した。混合物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0221】

実施例４Ｃ
１−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ピペラジン
実施例４Ｂ（１．６０ｇ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（４．９１ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中５０％メタノール２ｍＬに溶解させ、１０Ｇ ＭＥＧＡ ＢＥ−ＳＣＸ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ樹脂カートリッジ上に装填した。カートリッジをメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。濾液を集め、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0222】

実施例４Ｄ
２−メトキシベンズイミドアミド塩酸塩
機械撹拌機、窒素調節器への導入管を有するガス吹き込み口、バブラーへの導入管を有するガス吹き込み口アダプタ及び内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着し、オーブン乾燥させた１２Ｌの５ツ口フラスコに塩化アンモニウム（８６ｇ）を入れた。物質を窒素下で無水トルエン（２Ｌ）と混合した。混合物を氷／メタノール浴中−１２．３℃に冷却した。混合物に、トルエン中２．０Ｍトリメチルアルミニウム（８００ｍＬ）をカヌーレにより加えた。トリメチルアルミニウムを加えた時点で、混合物は直ちに発煙し始め、ガスが発生した。反応混合物の温度は添加の間に−０．４℃の高温にまで上昇し、添加は合計で約６０分掛かった。全てのトリメチルアルミニウムを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。混合物に２−メトキシベンゾニトリル（１０７ｇ）を液体として加えた（浴中約４５℃で予め融解させた。）。添加が完了した時点で、反応物をＪ−ＫＥＭにより制御される加熱マントルを使用して９０℃で終夜加熱した。混反応フラスコにｖｉｇｒｅｕｘ凝縮器を装備した。５０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、主要な基準線生成物を示した。反応混合物を氷／メタノール浴中−８．７℃に冷却し、冷却混合物にメタノール４Ｌを滴下漏斗により滴下添加した。添加によりガスが発生し、発熱した。反応混合物の温度は７．９℃の高温にまで達し、添加は合計で約１時間掛かった。全てのメタノールを加えた後、混合物を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をベンチトップフィルター上の濾紙に通して濾過した。集めた物質を追加のメタノール（２Ｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物質を酢酸エチル５００ｍＬと混合した。混合物を３０分間超音波処理し、別に３０分間撹拌した。物質を濾別し、追加の酢酸エチルで洗浄した。物質を１時間空気乾燥させ、高真空下で２時間乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.23 (bs, 2H), 7.69 (bs, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.12 (td, 1H), 3.87 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ１５１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0223】

実施例４Ｅ
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
機械撹拌機、還流冷却器中への窒素吹き込み口及びバブラーへの排気口、並びに内温プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した、乾燥させた５Ｌの三つ口フラスコに、実施例４Ｄ（１２６．９ｇ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１７７ｇ）を入れた。出発物質を無水メタノール（１３６０ｍＬ）と混合した。混合物に、窒素下室温で固体のナトリウムメトキシド（２５７ｇ）を２０分かけて少しずつ加えた。添加の間、反応物の温度は１８．６℃から３５．７℃に上がった。発熱が完了した時点で、反応混合物を６５℃に終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に相当する単一のピークを示した。反応混合物を冷却し、溶媒を濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）と混合し、水（１Ｌ）を注意深く加えた。二相混合物を約３０分間超音波処理して全ての物質を溶解させた。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液混合物で洗浄した。合わせた水性抽出物を酢酸エチルで１回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を少量のジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、４０％酢酸エチル／ヘプタンで平衡化しておいた３Ｌのブフナー漏斗中のシリカプラグ２．０Ｌ上に装填した。所望の生成物を４０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。純粋なフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.93 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.16 (dd, 1H), 7.06 (td, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0224】

実施例４Ｆ
（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例４Ｅ（１４．７ｇ）のジオキサン中ＨＣｌ１１０ｍＬ（４Ｍ混合物）及び水１１０ｍＬ中混合物を５０℃で１４時間加熱した。混合物を０℃に冷却し、粉末のＮａＯＨ（１７．６０ｇ）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液混合物を使用してｐＨを８に調整した。ＮａＢＨ_４（４．２７ｇ）を少しずつ加えた。混合物を０℃で４５分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１５０ｍＬで注意深くクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５×１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール３０ｍＬ中で摩砕して、表題化合物の最初のクロップを得た。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（１２０ｇ、ヘプタン中５５〜１００％酢酸エチル、乾燥装填）上で精製して、表題化合物の２番目のクロップを得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (d, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.60 (dd, 2H), 3.75 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0225】

実施例４Ｇ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
オーブン乾燥させた５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１Ｄ（８ｇ）、トリフェニルホスフィン（１３．７１ｇ）、実施例４Ｆ（６．７８ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）を加えた。反応フラスコを氷浴中で冷却した。固体の（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（９ｇ）を加え、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。４８時間後、薄層クロマトグラフィーは、出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を濃縮した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を約３０分間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、０〜２５％酢酸エチル／ヘプタンでシリカカラム１２０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.92 (d, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.46 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.77-6.68 (m, 2H), 5.25-5.11 (m, 3H), 4.07 (qd, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (dd, 2H), 3.05 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.15 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0226】

実施例４Ｈ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例４Ｇ（１２．６０ｇ）の無水エタノール（２２０ｍＬ）中混合物に、無水炭酸カリウム（１１．９９ｇ）を加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより監視した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物と一致する主要なピークを有し、出発物質が完全に消費されていることを示した。混合物を濾過し、物質を酢酸エチルで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣に水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0227】

実施例４Ｉ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４Ｈ（１１．１０ｇ）及び実施例１Ｌ（７．０８ｇ）の混合物に、無水炭酸セシウム（２０．１４ｇ）を加えた。混合物を排気し、窒素で再充填し、無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１８０ｍＬ）を加えた。混合物を６５℃で５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0228】

実施例４Ｊ
（Ｒ）−エチル２−（（（Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４Ｉを実施例１Ｍの代わりに用い、実施例１Ｕにおいて記載した条件を使用して表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.02-0.06 (m, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.93 (t, 3H), 1.97 (s, 3H), 2.26-2.32 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.08-3.26 (m, 2H), 3.64 (d, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.86-3.99 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 2H), 4.67-4.78 (m, 1H), 5.04-5.09 (m, 2H), 5.55 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.65 (td, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.01 (td, 1H), 7.08-7.32 (m, 11H), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.41-7.60 (m, 2H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1H).

【0229】

実施例４Ｋ
（Ｒ）−エチル２−（（（Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例４Ｊ（１．７６ｇ）をジクロロメタン（６１．２ｍＬ）に溶解させ、周囲温度でテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．２２４ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で１５分間処理した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.00 (t, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.71 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.65 (d, 6H), 3.73 (s, 3H), 3.95-4.07 (m, 2H), 4.19-4.35 (m, 2H), 4.72-4.86 (m, 1H), 4.97-5.09 (m, 2H), 5.40 (dd, 1H), 5.93 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.69-6.77 (m, 4H), 6.78-6.85 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 7.01 (td, 1H), 7.05-7.28 (m, 12H), 7.31-7.40 (m, 4H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.83 (d, 1H).

【0230】

実施例４Ｌ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４Ｋ（５３５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５３．９ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（１３１７ｍｇ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0231】

実施例４Ｍ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４Ｌ（３５０ｍｇ）を、メタノール（１．５ｍＬ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）及びギ酸（１．５ｍＬ）の混合物で１５分間処理した。次いで混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍＬ中に注意深く注ぎ入れ、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0232】

実施例４Ｎ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４Ｍ（１８３ｍｇ）及びトリエチルアミン（９０μＬ）のジクロロメタン（２．２ｍＬ）中混合物に、パラ−トルエンスルホニルクロリド（８２ｍｇ）を一度で加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0233】

実施例４Ｏ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２．０ｍＬのバイアルに実施例４Ｎ（１８０ｍｇ）、実施例４Ｃ（３１７ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１６０ｍＬ）を入れた。バイアルを密栓し、４５℃で１日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中２〜１０％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0234】

実施例４Ｐ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−｛［４−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）ピペラジン−１−イル］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４Ｏ（１７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５０ｍＬ）及びメタノール（０．７５ｍＬ）中混合物に、０℃で水酸化リチウム混合物（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、１．２２８ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMSO−Ｈ_２Ｏ（４／１）（１ｍＬ）に溶解させ、酢酸で酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜７５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ））上で精製して、凍結乾燥させた後、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.24-7.13 (m, 6H), 7.06 (td, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.26-5.08 (m, 2H), 4.70-4.40 (m, 6H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.61-3.39 (m, 14H), 3.29 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18-2.70 (m, 6H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0235】

［実施例５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0236】

実施例５Ａ
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノールを３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−オールの代わりに用い、実施例４Ａに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0237】

実施例５Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例５Ａを実施例４Ａの代わりに用い、実施例４Ｂに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0238】

実施例５Ｃ
１−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペラジン
実施例５Ｂを実施例４Ｂの代わりに用い、実施例４Ｃに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0239】

実施例５Ｄ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５Ｃを実施例４Ｃの代わりに用い、実施例４Ｏに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

実施例５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５Ｄを実施例４Ｏの代わりに用い、実施例４Ｐに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 ppm (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 7.24-7.12 (m, 6H), 7.06 (td, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.25-5.10 (m, 2H), 4.70-3.90 (m, 6H), 3.87 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (t, 2H), 3.60-3.37 (m, 10H), 3.29 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.17-2.71 (m, 6H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0241】

［実施例６］
メチル６−（４−｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−６−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド

【0242】

実施例６Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−メトキシ−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２５ｇ）のピリジン（１５０ｍＬ）中混合物に、２５℃でトリチルクロリド（３９．５ｇ）を加えた。反応物を４０℃で５時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル５０：１〜１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.47 (d, 6H), 7.36-7.23 (m, 9H), 4.70 (br d, 1H), 3.86 (br d, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.68 (br d, 2H), 3.43 (br s, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.33-2.48 (m, 3H).

【0243】

実施例６Ｂ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２，３，４，５−テトラメトキシ−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
実施例６Ａ（３５ｇ）のジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中混合物に、０℃でＮａＨ（１２．５１ｇ、鉱油中６０％）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（２２．５６ｍＬ）を０℃でゆっくり加えた。反応物を２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得、これを石油エーテル（２５０ｍＬ）で洗浄した。物質を吸引濾過により集めて、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.43 (d, 6H), 7.24-7.10 (m, 9H), 4.79 (d, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (dd, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H).

【0244】

実施例６Ｃ
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール
実施例６Ｂ（１８ｇ）の酢酸（３００ｍＬ）中混合物に、２０℃で水（１５０ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を３０℃に冷却し、氷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、濾過した。濾液を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 4.76 (s, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.54-3.52 (m, 3H), 3.48 (s, 8H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 3H).

【0245】

実施例６Ｄ
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
実施例６Ｃを３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−オールの代わりに用い、実施例４Ａに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４０８．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0246】

実施例６Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
実施例６Ｄを実施例４Ａの代わりに用い、実施例４Ｂに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0247】

実施例６Ｆ
１−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピペラジン
実施例６Ｅを実施例４Ｂの代わりに用い、実施例４Ｃに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0248】

実施例６Ｇ
メチル６−（４−｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−７−（エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−６−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例６Ｆを実施例４Ｃの代わりに用い、実施例４Ｏに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0249】

実施例６Ｈ
メチル６−（４−｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−６−デオキシ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例６Ｇを実施例４Ｏの代わりに用い、実施例４Ｐに記載した条件を使用して表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.19 (dtd, 6H), 7.06 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H),5.68 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.51-4.31 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 11H), 3.36 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0250】

［実施例７］
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド

【0251】

実施例７Ａ
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例６Ｃ（１０．４ｇ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２５．２ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１８．４７ｇ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物に、２０℃で（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１２．１６ｇ）を加えた。反応物を７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１００：１〜５０：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.43-7.37 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.52 (s, 6H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).

【0252】

実施例７Ｂ
（２−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１．２５ｇ）、実施例７Ａ（４．１７ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．９９９ｇ）のテトラヒドロフラン（５５．０ｍＬ）及び水中飽和重炭酸ナトリウム（３１．４ｍＬ）中撹拌混合物を、注射針により１０分間混合物に窒素を吹き込むことにより脱気した。混合物を窒素下７５℃で１５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで４０ｍＬずつ３回に分けて抽出した．合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0253】

実施例７Ｃ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシレート（０．９００ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．３７１ｇ）の混合物を、テトラヒドロフラン１３ｍＬ中０℃で２０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した実施例１Ｄ（１．０ｇ）及び実施例７Ｂ（１．４３ｇ）を含む分離フラスコに加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を１６時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0254】

実施例７Ｄ
（Ｒ）−エチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例７Ｃ（１．５６ｇ）のエタノール１３ｍＬ中混合物に、無水炭酸カリウム１．１ｇを加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を水８０ｍＬ中に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0255】

実施例７Ｅ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｄ（１１００ｍｇ）、実施例１Ｌ（５０９ｍｇ）及び炭酸セシウム（１４４７ｍｇ）の混合物を排気し、Ｎ_２で再充填した。無水ｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）を加え、混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。混合物を水及び飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0256】

実施例７Ｆ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
撹拌子及びセプタムを装着した１００ｍＬのフラスコに、実施例７Ｅ（１２４０ｍｇ）、実施例１Ｔ（１２２７ｍｇ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４ｍｇ）及び炭酸セシウム（１１５４ｍｇ）を入れた。フラスコを密栓し、排気し、窒素で２回再充填した。脱気したてのテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を、続いて水（１．２５ｍＬ）を導入し、反応混合物を排気し、撹拌しながら、窒素で再度２回再充填した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を集め、水層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６４３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0257】

実施例７Ｇ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（３−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例７Ｆ（１５８０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４５ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド混合物（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．９６２ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４９．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0258】

実施例７Ｈ
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１６−｛［ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ］メチル｝−１９−クロロ−７−（エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の実施例７Ｇ（１１００ｍｇ）に、炭酸セシウム（２３４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を集め、水層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３５５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0259】

実施例７Ｉ
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−７−（エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例７Ｈ（７００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．８０ｍＬ）及びメタノール（２．８０ｍＬ）中混合物に、ギ酸（２２８１ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注意深く滴下添加した。得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（７０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0260】

実施例７Ｊ
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９−クロロ−７−（エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例７Ｉ（４００ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（９２ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１日間撹拌した。混合物をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン、直線濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0261】

実施例７Ｋ
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−７−（エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
４ｍＬのバイアルに実施例７Ｊ（１００ｍｇ）、１−メチルピペラジン（１９９ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（０．２７ｍＬ）を入れた。バイアルを密栓し、４５℃で８時間撹拌した。混合物に水２ｍＬを加えた。得られた沈殿物を数分間超音波処理し、濾過し、水２ｍＬで洗浄した。物質を集め、高真空下で乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0262】

実施例７Ｌ
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例７Ｋ（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．６４ｍＬ）及びメタノール（０．３２０ｍＬ）中混合物に、ＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、０．６３４ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を０℃で酢酸を用いて酸性化した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２１．２ｍｍカラム、水中５〜７５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ））、続いてシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶出液：メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／８））上で精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.91 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.06-7.95 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.23-7.12 (m, 6H), 6.94 (dd, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.33-5.15 (m, 2H), 4.79 (d, 1H), 4.58 (q, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.21 (qd, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.53-3.41 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.16-2.87 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0263】

［実施例８］
メチル６−Ｏ−｛３−［４−（｛［（７Ｓ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例７Ｊの合成の間で、表題化合物を少量の生成物として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.69-8.53 (m, 1H), 7.98 (t, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.17 (dd, 5H), 6.89 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 5.94 (s, 1H), 5.22 (d, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.26-3.98 (m, 4H), 3.70-3.54 (m, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.35-3.31 (m, 8H), 3.30 (s, 3H), 3.07-2.56 (m, 7H), 2.27 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0264】

［実施例９］
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−グルコピラノシド

【0265】

実施例９Ａ
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−６−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．４００ｇ）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（０．８７３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．７１５ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアジジカルボキシレート（０．６２８ｇ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。反応物を室温で３時間撹拌し、６０℃にさらに３時間加熱した。反応物を冷却し、シリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ８０ｇ）上に直接装填し、５〜７５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。表題化合物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルに溶解させ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.73 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.52 (t, 1H), 5.17 (t, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.93 (dd, 1H), 4.22-4.11 (m, 1H), 4.12-4.00 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４０．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0266】

実施例９Ｂ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４０ｍｇ）、実施例９Ａ（１２３ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）中混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）の混合物を加えた。反応物を窒素でフラッシュし、７５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ２４ｇ）上に装填し、５〜８５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.45-8.37 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.54 (t, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.24-4.08 (m, 3H), 3.64 (t, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0267】

実施例９Ｃ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（（４−（４−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例９Ｂ（０．０６９）に、トリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ）を、続いてＮ−クロロスクシンイミド（０．０２０ｇ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．０２０ｇ）を加え、撹拌を０℃でさらに１時間続けた。反応物をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ２４ｇ）上に装填し、５〜７５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.78 (d, 1H), 8.46-8.33 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.54 (dd, 1H), 5.20 (dd, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.23-4.08 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0268】

実施例９Ｄ
エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）アクリレート
内温プローブを装着した２Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素下室温でエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（８６ｇ）及び無水テトラヒドロフラン（１Ｌ）を入れた。混合物に炭酸セシウム（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を約２０分間撹拌し、２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（５０ｇ）を固体として一度に加えた。スラリー液を室温で終夜激しく撹拌した。１０％酢酸エチル／ヘプタン中の薄層クロマトグラフィーは、反応が約６０〜７０％完結していることを示した。別に０．５当量のエチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート及び炭酸セシウムを加え、反応物を終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完結していることを示した。反応混合物を氷浴中で約０℃に冷却し、反応物の温度を１０℃未満に維持するように、水（５００ｍＬ）を少しずつ加えて反応をクエンチした。反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチル及び水でさらに希釈して、合計容量を２．６Ｌにした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を２：１ヘプタン／ジクロロメタンに溶解させ、１００％ヘプタンで平衡化させた２Ｌのシリカゲルプラグ上で精製した。物質を５％〜１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＮＭＲは、物質がＥ及びＺ異性体の約２：１混合物であることを示した。¹H NMR (501 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.71 (m, 2H), 7.50-7.25 (m, 12H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (dd, 0.5H), 7.04 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.01 (q, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (s, 1.5H), 1.24 (t, 3H), 0.99 (t, 1.5H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４０．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0269】

実施例９Ｅ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート
メタノール（５．０Ｌ）中の実施例９Ｄ（１．０ｋｇ）を、アルゴンを３０分間吹き込んで脱気し、次いで２ガロンのＰａｒｒステンレス鋼製反応器に移した。反応器をアルゴンで３０分間パージした。１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１７．８ｇ）を加え、容器を密封し、アルゴンでさらにパージした。容器を水素で１２０ｐｓｉに加圧した。混合物を１２０ｐｓｉの水素下外部加熱を適用せずに撹拌した。７０時間後、反応器をベントし、アルゴンで４回パージした。ＨＰＬＣは、所望の生成物に完全に変換していることを示した。混合物をフラスコに移し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル（１：１）を加えると、物質は濁った混合物になった。フラスコを振盪すると、スラッジが析出した。混合物をシリカのプラグ（１Ｌ）に通して注ぎ入れ、１：１ヘプタン／酢酸エチルで溶出した。所望の生成物を含む濾液を濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm7.47 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.90 (m, 2H), 5.31 (dd, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.13 (qq, 2H), 3.35 (dd, 1H), 3.06 (dd, J = 13.8, 9.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６０．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0270】

実施例９Ｆ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
エタノール（４．３Ｌ）中の実施例９Ｅ（８９６ｇ）を、２ガロンのＰａｒｒステンレス鋼製反応器中で含水炭素担持５％パラジウム触媒（３９９．７ｇ）に加えた。反応器をアルゴンでパージし、混合物を５０ｐｓｉの水素下６００ＲＰＭにて２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物に対応する単一ピークを示した。混合物を濾紙に通し、０．２μのポリプロピレン膜に通して濾過した。濾液を濃縮した。粗製物質を機械撹拌機及び温度プローブ（Ｊ−ＫＥＭ制御）を装着した１２Ｌの三つ口丸底フラスコ中に移した。物質をヘプタン５Ｌ（約０．５Ｍ）中で混合した。混合物を約７４℃に加熱した。加熱混合物に酢酸イソプロピルを加えた。酢酸イソプロピルをアリコート１００ｍＬに約５００ｍＬになるまで加えた。ほとんどの物質を溶解させた。イソプロピルアセテートを透明溶液が生成するまで１０ｍＬのアリコートに加えた。酢酸イソプロピル合計６３０ｍＬを使用した。混合物を約８０℃に約１０分間加熱した。加熱を止めたが、加熱マントルはそのままにした。撹拌を低速に低下させた。混合物を終夜ゆっくり冷却した。生成した物質を濾別し、ヘプタンで洗浄し、数時間乾燥させた。濾液を濃縮し、残渣に対して沈殿プロセスを同一の条件を使用して繰り返して、追加の表題化合物を得た。２バッチの表題化合物を合わせた。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３ｕＭ）及び１５分かけて５％〜５０％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上で合わせた物質をキラルＨＰＬＣにかけると、保持時間８．９分を有する単一ピークを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.53 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (td, 1H), 5.11 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２７０．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0271】

実施例９Ｇ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
機械撹拌機及びＨｕｂｅｒ Ｍｉｎｉｓｔａｔ２３０冷却機により制御された内温プローブを装着した、乾燥させた５Ｌの三つ口ジャケット付フラスコに、実施例９Ｆ（２００ｇ）及び窒素下室温で無水テトラヒドロフラン（３．３Ｌ）を入れた。冷却機を使用して混合物を−２０．４℃に冷却した。冷却した混合物に濃硫酸（４．２３ｍＬ）を加えた。反応の温度は−１９．８℃に上昇した。ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド、１４３ｇ）を１０分間かけて加えた。添加の間、温度は−２０．３℃から−２０．０℃に上昇した。反応物を−２０℃で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が約７０％完結していることを示した。冷却機を使用して反応物を０℃に加温し、０℃で５時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が９０％以上完結していることを示した。冷却機を使用して反応物を２０℃に加温した。２０℃で１時間後、ＬＣ／ＭＳからは出発物質の兆候は無く、１つの主要な生成物が示された。冷却機を使用して反応物を０℃に冷却した。反応物を水５００ｍＬでクエンチし、温度が０℃から約８℃に上昇した。反応物を酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、二相混合物を約２０分間撹拌した。二相混合物を６Ｌの分液漏斗中に注ぎ入れた。１リットルの水を加え、混合物を振盪し、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液混合物及びブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回逆抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（３００ｍＬ）を残渣に加え、スラリー液が生成した。混合物を６０分間超音波処理した。物質を濾過し、最少量のジクロロメタンで洗浄し、１時間真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。濾液中で生成した物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。２バッチの物質を合わせ、真空オーブン中５０℃で５時間乾燥させて、表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈカラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、３μＭ）及び３０分かけて５〜５０％エタノール／ヘプタン濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣシステム上での物質のキラルＨＰＬＣは、保持時間１０．６分を有する単一ピークを示した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.89 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.76 (dt, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.06 (qq, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.10 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３２．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0272】

実施例９Ｈ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ブロモ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
４−メトキシベンジルアルコール（６．５１ｇ）、トリフェニルホスフィン（１２．３６ｇ）、実施例９Ｇ（１２．０ｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（８．１１ｇ）の混合物を、０℃で無水トルエン（２００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム３３０ｇ、ヘキサン中１０〜４０％酢酸エチル）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0273】

実施例９Ｉ
（Ｒ，Ｅ）−エチル２−アセトキシ−３−（２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（ペンタ−１−エン−１−イル）フェニル）プロパノエート
実施例９Ｈ（１０．１２ｇ）、（Ｅ）−ペンタ−１−エン−１−イルボロン酸（５．１１ｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１．２８９ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５０３ｇ）及びフッ化セシウム（１０．２２ｇ）の５００ｍＬの丸底フラスコ中混合物を窒素でパージした。無水１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を窒素下で加えた。混合物を窒素で再度パージし、室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）とブライン（５００ｍＬ）とに分けた。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜３０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0274】

実施例９Ｊ
（Ｒ）−エチル２−アセトキシ−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）及び水（８．５ｍＬ）の混合物中の実施例９Ｉ（９．６８ｇ）及びヨードベンゼンジアセテート（１５．７８ｇ）の混合物に、２，６−ジメチルピペリジン（６．５５ｍＬ）及び四酸化オスミウム（水中０．１Ｍ混合物、４．２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分けた。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜４０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0275】

実施例９Ｋ
（Ｒ）−エチル３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
無水エタノール（１６０ｍＬ）中の実施例９Ｊ（７．２２ｇ）をエタノール中２１％ナトリウムエトキシド混合物（０．３３６ｍＬ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸（０．１０３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルとブラインとに分けたとに分けた。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中５〜５０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0276】

実施例９Ｌ
（Ｒ）−エチル２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例９Ｋ（５．２８ｇ）及び実施例１Ｌ（５．３２ｇ）の混合物を、窒素下で無水ｔｅｒｔ−ブタノール１６０ｍＬ中で懸濁させた。炭酸セシウム（１６．３２ｇ）を加え、混合物を６５℃で５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分けた。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0277】

実施例９Ｍ
２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン
ディーン・スタークトラップ及び還流冷却器を装備した３Ｌの三つ口丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２００ｇ）、トルエン（１５１９ｍＬ）、プロパン−１，３−ジオール（１１０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．１ｇ）を入れた。反応物をディーン・スターク条件下加熱還流（内温１１２℃）して、約２時間で水１８ｍＬを得た。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）中に注ぎ入れた。層を分離し、水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ_４）し、木炭で撹拌しながら、終夜処理した。混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、濾液を回転蒸発により濃縮して、表題化合物を得た。粗製物質を真空オーブン中５０℃で終夜置き、さらには精製せずに次のステップに使用した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.05-3.91 (m, 2H), 2.31-2.13 (m, 1H), 1.43 (dtt, 1H).

【0278】

実施例９Ｎ
２−（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチルフェニル）−１，３−ジオキサン
５Ｌの５ツ口丸底反応器に、オーバーヘッド撹拌機、熱電対／ＪＫＥＭ、滴下漏斗及び窒素吹き込み口を装着した。窒素下でアセンブルした反応器をヒートガンで乾燥させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１３８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１７５９ｍＬ）を、窒素気流下で反応器に加えた。無色透明混合物を約−７６℃（内温）に冷却し、この時点でｎ−ブチルリチウム（３６９ｍＬ、２．５Ｍ）を−６８℃未満に温度を保持しながら滴下漏斗により加えた。薄黄色混合物を−７６℃で４５分間撹拌して、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を得た。実施例９Ｍ（２４４．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）混合物を、−６８℃未満の温度を保持しながら、滴下漏斗により（４５分かけて）ＬＤＡ混合物に滴下添加した。混合物を−７６℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（５７．７ｍＬ）を滴下漏斗により１時間かけて滴下添加し（高発熱）、添加の間温度を−７０℃未満に保持した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。朝に、水及び飽和塩化アンモニウム水溶液を酢酸エチル（１Ｌ）と共に加えた。層をポンプにより分離し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出し、分液漏斗中の最上層にポンプで移した。合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ_４）し、珪藻土に通して濾過し、回転蒸発により濃縮して、粗製の所望の生成物を得た。物質（２４６ｇ）をイソプロピルアルコール５５０ｍＬ中でスラリー化した。混合物を約８０℃に加熱した。撹拌しながら、混合物を室温にゆっくり冷却した。多量の物質が生成し、フラスコを冷凍庫（−１６℃）中に置いた。１時間後、物質を粉砕し、氷冷イソプロピルアルコール４００ｍＬを加えた。混合物をスラリー化し、紙に通して濾過し、冷イソプロピルアルコールで素早く洗浄した。物質を濾過ベッドで乾燥させ、真空オーブン中に５時間（５０℃）置いて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.50 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.25 (ddd, 2H), 4.01 (td, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34-2.13 (m, 1H), 1.44 (ddt, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０８．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0279】

実施例９Ｏ
２−（３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
熱電対／ＪＫＥＭ、ドライアイスアセトン浴、オーバーヘッド撹拌機、窒素吹き込み口及び排気口並びに滴下漏斗を装備した５Ｌの三つ口丸底フラスコに、窒素の正流下で実施例９Ｎ（１００ｇ）及びテトラヒドロフラン（１７１５ｍＬ）を入れた。混合物を−７６℃（内温）に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１５１ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下漏斗により滴下添加し、５〜８℃の温度上昇が観察された。混合物は無色透明のままであり、−７６℃で１０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８４ｍＬ）を、温度が−６８℃未満を保持する速度で滴下添加した（発熱）。反応混合物を−７６℃で約３０分間撹拌し、室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発により濃縮した。水浴を８０℃に設定し、蒸発器を高真空に１時間切り替えた。水及び酢酸エチルを残渣に加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を脱水（無水ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、濃縮した。粗製物質を氷冷メタノールで摩砕し、紙に通して濾過し、濾過ベッド及び、真空オーブン（５０℃）で乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.14 (ddd, 2H), 3.96 (td, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H), 1.31 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0280】

実施例９Ｐ
（２Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−３−クロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ホルミル−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパノエート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例９Ｌ（９．３２ｇ）、実施例９Ｏ（６．１６ｇ）、リン酸カリウム（８．９２ｇ）及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９９２ｍｇ）を入れた。フラスコを窒素でパージし、その後テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとに分けた。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中１０〜６０％酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0281】

実施例９Ｑ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）との混合物中の実施例９Ｐ（８．８ｇ）に、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミン（３．１６ｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。揮発物を回転蒸発により除去し、残渣をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（４５ｍＬ）を加えた。添加後、冷却浴を除去し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を予め冷却しておいた希薄水酸化ナトリウム混合物（５０％水酸化ナトリウム混合物約６０ｍＬを含む、ｐＨ１０）及びブラインで洗浄した。有機相を濃縮した。中間体を無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させた。無水硫酸マグネシウム（２５ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．０２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。物質を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノール）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0282】

実施例９Ｒ
エチル（７Ｒ，２０Ｓ）−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例９Ｑ（２．９ｇ）を無水トリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、混合物を４５℃で１時間加熱した。無水トルエン（６０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮した。無水トルエン（６０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物を濃縮し、２時間真空下で乾燥させた。無水エタノール（１００ｍＬ）を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。揮発物を除去し、残渣をトリエチルアミン（２．５ｍＬ）で処理し、３％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出したシリカゲルカラム上に装填し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0283】

実施例９Ｓ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−グルコピラノシドエチルエステル
実施例９Ｃ（０．０１８ｇ）、実施例９Ｒ（０．０２３ｇ）及び炭酸セシウム（０．０２０ｇ）の混合物をジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中で共に撹拌した。反応混合物を終夜撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（５μＬ）の混合物で希釈した。混合物を３０分かけて水中５〜１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２１６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0284】

実施例９Ｔ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−グルコピラノシド
テトラヒドロフラン（０．１００ｍＬ）及びメタノール（０．１００ｍＬ）の混合物中の実施例９Ｓ（０．００５ｇ）に、水（０．１００ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（３．１５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（６μＬ）の混合物で希釈した。混合物を３５分かけて水中１０〜６５％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×３０ｍｍ、流速４０ｍＬ／分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物フラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.61-8.54 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.89 (dd, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.11 (dd, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.26-2.90 (m, 31H), 2.73 (s, 3H), 1.69 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0285】

［実施例１０］
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド

【0286】

実施例１０Ａ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−６−（（トリチルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール（２．０ｇ）のピリジン（３５ｍＬ）中混合物に、トリフェニルメチルクロリド（３．１６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．３１５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、無水酢酸（５．８３ｍＬ）を加えた。撹拌を室温で４時間続けた。反応混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中２〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.49-7.43 (m, 6H), 7.33-7.19 (m, 9H), 5.35-5.19 (m, 3H), 4.76 (d, 1H), 3.89 (dt, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.20 (d, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８５．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0287】

実施例１０Ｂ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
酢酸（５０ｍＬ）中の実施例１０Ａ（４．１４ｇ）を８０℃に加熱し、水（２５ｍＬ）を反応物に加えた。反応混合物を８５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ１２０ｇ）上に装填し、５〜７５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮した。残渣を最少量のジクロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルで希釈し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.40 (dd, 1H), 5.29-5.19 (m, 2H), 4.73 (d, 1H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.37 (dd, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３８．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0288】

実施例１０Ｃ
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−メトキシ−６−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（０．７６０ｇ）、実施例１０Ｂ（１．６６ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．３５９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．１９３ｇ）を加え、反応物を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を濃縮して約１／２容量にし、シリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ１２０ｇ）上に装填した。カラムを５〜７５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、ジエチルエーテルに溶解させ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.81-7.68 (m, 2H), 6.95-6.83 (m, 2H), 5.42-5.32 (m, 2H), 5.28-5.24 (m, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.18-4.06 (m, 3H), 3.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．８（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0289】

実施例１０Ｄ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）、実施例１０Ｃ（４７０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液混合物（２．５ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下で７５℃に４時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ８０ｇ）上に装填し、５〜８５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.45-8.36 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.44-5.36 (m, 2H), 5.34-5.23 (m, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.17 (d, 3H), 3.63 (t, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0290】

実施例１０Ｅ
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（４−（４−（クロロメチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例１０Ｄ（０．２３０ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、トリフェニルホスフィン（０．１５５ｇ）を、続いてＮ−クロロスクシンイミド（０．０６７ｇ）を加え、反応物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ４０ｇ）上に装填し、５〜７５％ヘプタン／酢酸エチルの濃度勾配を使用して溶出した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.45-8.35 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 5.45-5.34 (m, 2H), 5.31-5.23 (m, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0291】

実施例１０Ｆ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシドエチルエステル
ジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）中の実施例１０Ｅ（０．０４３ｇ）及び実施例９Ｒ（０．０４０ｇ）に、炭酸セシウム（０．０５４ｇ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。５時間撹拌した後、反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０１３ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を３０分かけて５〜８５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２１６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0292】

実施例１０Ｇ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド
テトラヒドロフラン（０．１５０ｍＬ）及びメタノール（０．１５０ｍＬ）の混合物中の実施例１０Ｆ（０．０２４ｇ）に、水（０．１００ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（０．０１５ｇ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。３日間撹拌した後、反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０３５ｍＬ）の混合物で希釈した。混合物を３０分かけて水中５〜６０％アセトニトリルの濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.60 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31-8.20 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.23-7.07 (m, 6H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.91 (dd, 2H), 5.23-5.00 (m, 4H), 4.51 (d, 1H), 4.36-4.22 (m, 3H), 4.11 (dt, 4H), 3.67-3.51 (m, 11H), 3.23 (d, 3H), 3.21-3.07 (m, 6H), 3.00 (s, 4H), 2.75 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0293】

［実施例１１］
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド

【0294】

実施例１１Ａ
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例９Ａにおいて実施例６Ｃを（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４５６．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0295】

実施例１１Ｂ
（２−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９Ｂにおいて実施例１１Ａを実施例９Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0296】

実施例１１Ｃ
４−（クロロメチル）−２−（４−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５，６−テトラメトキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例９Ｃにおいて実施例１１Ｂを実施例９Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0297】

実施例１１Ｄ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ）−１８−クロロ−７−（エトキシカルボニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例９Ｔにおいて実施例１１Ｃを実施例９Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0298】

実施例１１Ｅ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ、２０Ｓ）−７−カルボキシ−１８−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１９−メチル−１５−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１４Ｈ−１７，２０−エテノ−１３，９−（メテノ）−６−オキサ−２−チア−３，５，１５−トリアザシクロオクタデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例９Ｕにおいて実施例１１Ｄを実施例９Ｔの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.64 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.14 (m, 3H), 7.09 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.32 (br m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.60 (m,2H), 3.41 (m, 8H), 3.40 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0299】

［実施例１２］
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド

【0300】

実施例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート
オーバーヘッド撹拌機を装着した３Ｌのジャケット付丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物（１５ｇ）及び亜リン酸ジエチル（２０．８２ｍＬ）を入れ、撹拌しながら、６０℃のジャケット温度に加熱した。フラスコの上部空間を窒素スイープで連続的にパージした。終夜撹拌した後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、反応物を内温５℃に冷却した。ピリジン（１３．０５ｍＬ）を滴下添加した。同一温度で１時間撹拌した後、塩化アセチル（１１．４７ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。反応混合物を２０℃に加温し、１．５時間撹拌し、内温５℃に冷却した。ピリジン（１９．５７ｍＬ）をゆっくり加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１５．４３ｍＬ）を一度に加え、続いて２０分かけて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１４４ｍＬ、酢酸エチル中５０重量％）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応物を２０℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。二相混合物を２０℃で３０分間撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れた。ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を分離した。水層をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）との混合物で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を１：１酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのプラグ濾過により精製し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.32 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (tdd, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５．０（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋２Ｈ）^＋。

【0301】

実施例１２Ｂ
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート
オーバーヘッド撹拌機を装着し、オーブン乾燥させた２Ｌの三つ口丸底フラスコに、無水塩化リチウム（５．５５ｇ）を入れた。フラスコをアルゴンのスイープで１０分間パージし、無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を加えた。実施例１２Ａ（４０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）（１９．７２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を滴下添加した。撹拌混合物は濁り、氷水浴中で内温１５℃に冷却した。実施例１Ａ（３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を３０分かけて加えた。反応混合物を終夜撹拌し、内温５℃に冷却し、１重量％クエン酸水溶液（７００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をＥ−及びＺ−異性体の９：１混合物として得た。Ｅ−異性体¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 (ddt, 2H), 7.36 (ddd, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。この異性体を２Ｄ ＮＯＥ実験によりＥと割り当てた。Ｚ−異性体：¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.45 (ddt, 2H), 7.38 (ddd, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.30 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。この異性体を２Ｄ ＮＭＲ実験によりＺと割り当てた。

【0302】

実施例１２Ｃ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
６００ｍＬのステンレス鋼製反応器に、（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（１．８８ｇ）を、続いて実施例１２Ｂ（３４．８６ｇ）のメタノール（３５０ｍＬ）中溶液を入れた。反応器を窒素で３回及び水素で２回パージした。混合物を１２０ｐｓｉの水素下１２００ＲＰＭで外部加熱せずに２４時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、５：１ヘプタン／ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で懸濁させ、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配（０〜２５％）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上で精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (d, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.19 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0303】

実施例１２Ｄ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
オーブン乾燥させた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１２Ｃ（２７．４６ｇ）を入れた。フラスコに磁気撹拌子及びゴム製セプタムを装着し、窒素ガスで２回真空パージした。混合物を撹拌しながら、無水エタノール（２７４ｍＬ）を加えた。撹拌溶液にナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、１．０２４ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、酢酸（０．３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。大半の溶媒を回転蒸発により除去し、物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、活性炭（０．５ｇ）で処理し、１時間撹拌した後、珪藻土に通して濾過し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.10-4.99 (m, 2fH), 4.39 (ddd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0304】

実施例１２Ｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
実施例１２Ｄ（２４．０３ｇ）及び実施例１Ｌ（１９．０８ｇ）を含む１０００ｍＬのフラスコに、撹拌子及び内温モニター用の熱電対を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、加温したｔｅｒｔ−ブタノール（２６２ｍＬ）をカヌーレにより加えた。炭酸セシウム（５１．２ｇ）を一度で加えた。反応混合物を内温６５℃に加熱した。４時間後、反応混合物を周囲温度に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾過パッドを酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗製物質を酢酸エチル（５００ｍＬ）に再度溶解させた。混合物を水（３００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ装置上で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.91 (d 1H), 6.77 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 5.76 (dd, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0305】

実施例１２Ｆ
（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸
オーバーヘッド撹拌機及び内温モニター用の熱電対を装着した５Ｌのジャケット付三つ口フラスコに、実施例１Ｒ（５０ｇ）、クロロ［（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）−２−（２−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５．７８ｇ）、テトラヒドロキシジボロン（６０．７ｇ）及び５０℃で、終夜真空下で乾燥させた酢酸カリウム（５５．４ｇ）を入れた。フラスコをＮ_２スイープで２時間フローパージし、物質の内温が−６℃に達するまで冷却した。オーブン乾燥させた２Ｌの丸底フラスコに、無水メタノール（１１２９ｍＬ）及び無水エチレングリコール（３７６ｍＬ）を入れた。窒素ガスで２時間表面下をスパージすることにより、混合物を脱気し、氷／エタノール浴中で−８℃に冷却した。次いで溶媒混合物を反応フラスコにカヌーレにより１０分かけて移した。反応混合物を−７℃で２．５時間撹拌し、水（１０００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を珪藻土の大パッドに通して濾過し、濾過パッドを１：１水／メタノール（２×５００ｍＬ）で洗浄した。およそ１．５Ｌの溶媒を除去するまで、回転蒸発器上で濾液を濃縮した。混合物を酢酸エチル（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をジクロロメタン（２００ｍＬ）で処理して濾過し、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆ /ジュウテリウムオキシド) δ ppm 7.19 (d, 1H), 6.75 (d1H), 2.38 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0306】

実施例１２Ｇ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−（（（Ｓ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）プロパノエート
オーバーヘッド撹拌機を装着した１Ｌの三つ口フラスコに、実施例１２Ｅ（３０．２ｇ）、４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．１５ｇ）、（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））（１．８０６ｇ）及び実施例１２Ｆ（１４．７０ｇ）を入れた。フラスコをゴム製セプタムで密封し、アルゴンで１５分間フラッシュした。磁気撹拌子を装着した、別の５００ｍＬの丸底フラスコに、炭酸セシウム（２５．７ｇ）を入れ、セプタムで密封した。フラスコをアルゴンで１０分間フラッシュし、水（４６．９ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２３５ｍＬ）を加えた。撹拌しながら、３０分間表面下をスパージすることにより、フラスコを脱気し、内容物を反応フラスコにカヌーレにより移した。反応混合物を６０時間撹拌し、アンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（１．２９６ｇ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を１時間撹拌し、この時点で酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。二相混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 10.10 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 5H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (d, Hz, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.34 (t, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.70-2.60 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0307】

実施例１２Ｈ
（Ｒ）−３−（アリルオキシ）プロパン−１，２−ジオール
（Ｓ）−４−（（アリルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（７．０８ｇ）を含む２５０ｍＬの丸底に、メタノール（１００ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．７８２ｇ）を加えた。混合物を５０℃に１８時間及び６０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（１．７０４ｇ）及びＭｇＳＯ_４ ５ｇを加えた。物質を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。混合物を濃縮し、残渣を溶出液としてヘプタン中２０〜８０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 5.87 (tdd, 1H), 5.25 (dd, 1H), 5.13 (dd, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.94 (ddd, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.30 (m, 3H).

【0308】

実施例１２Ｉ
（Ｓ）−３−（アリルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル４−メチルベンゼンスルホネート
磁気撹拌子を装着した１Ｌの三つ口丸底フラスコに、実施例１２Ｈ（４５．８ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液を入れた。次いで４−ジメチルアミノピリジン（０．５７２ｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６０．３ｍＬ）を順次加えた。固体の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３３ｇ）を少しずつ加え、反応物を内温４０℃に終夜加熱した。周囲温度に冷却した時点で、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.82 (ddt, 1H), 5.22 (dq,), 5.16 (dq, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.98 (dd,1H), 3.94 (dt, 2H), 3.47 (dd, , 1H), 3.43 (dd, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.44 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0309】

実施例１２Ｊ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（Ｓ）−５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
オーブン乾燥させた２５０ｍＬの三つ口フラスコに、実施例１２Ｉ（３．１１ｇ）を、続いて実施例１２Ｇ（５．０ｇ）を入れた。フラスコに磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封し、アルゴンスイープで１５分間パージした。トルエン（３０ｍＬ）を加え、溶解した時点でフラスコを氷浴中で内温５℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３．１７ｇ）を加え、反応混合物を５分間撹拌し、この時点でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２．７８ｇ）を加えた。３０分後、冷却浴を除去し、フラスコを周囲温度に加温し、終夜撹拌した。反応混合物をヘプタンで平衡化しておいたシリカゲルを充填した４００ｍＬのブフナー漏斗上に装填した。シリカゲルプラグを１：３酢酸エチル／ヘプタンの混合物（６００ｍＬ）で溶出し、溶媒を濃縮した。粗生成物をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２２０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド -d₆) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.22 (t, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.62 (ddt, 1H), 5.31 (dd, 1H), 5.06-4.99 (m, 3H), 4.97 (dq, 1H), 4.69 (dt, 1H), 4.28 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 3.73 (dq, 2H), 3.45 (d, 2H), 2.58 (qd, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.15 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0310】

実施例１２Ｋ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３−クロロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
１００ｍＬの丸底フラスコに実施例１２Ｊ（３．５８ｇ）を入れ、セプタムで密封し、窒素ガスで１０分間パージした。テトラヒドロフラン（２３ｍＬ）を、続いて酢酸（０．３ｍＬ）を加えた。撹拌均一溶液を氷浴中で内温５℃に冷却し、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン中溶液（４．７５ｍＬ、１Ｍ）を滴下添加した。１時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（４０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜６０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.63 (ddt, 1H), 5.21 (dd, 1H), 5.04 (dq, 1H), 4.98 (ddt, 3H), 4.73 (dt, 1H), 4.29 (dd, 1H), 4.19 (dd, Hz, 1H), 3.75 (q, 1H), 3.74 (q, 1H), 3.48 (d, 2H), 2.59 (dd, 1H), 2.50 (d, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0311】

実施例１２Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
オーブン乾燥させた５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに実施例１２Ｋ（３．１３ｇ）を入れ、磁気撹拌子を装着し、ゴム製セプタムで密封した。フラスコをアルゴンフローで１０分間パージした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１９ｍＬ）を加え、周囲温度で撹拌しながら、物質を溶解させた。炭酸セシウム（５．１９ｇ）を加え、懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。溶媒を真空下で濃縮し、粗製の残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で処理した。塩化リチウムの１Ｍ水溶液（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 6H), 6.97-6.91 (m, 3H), 6.88 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.89 (ddt, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (dq, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.50 (七重線, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.76 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.71 (d, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.0fl (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0312】

実施例１２Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
オーブン乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１２Ｌ（２．２３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１８ｇ）、１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（０．９４６ｇ）及び磁気撹拌子を入れ、セプタムで密封した。次いでフラスコをアルゴン流で１５分間パージした。アルゴンで３０分間表面下をスパージすることにより脱気したテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）とメタノール（９ｍＬ）との混合物をカヌーレにより加えた。反応混合物を周囲温度で４０時間撹拌し、この時点でアンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（０．１８１ｇ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を珪藻土のプラグに通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチル（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液の溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を０〜５０％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを集め、合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.26-7.14 (m, 5H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.86 (dd, 1H), 5.96 (dd, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 4.98 (q, 2H), 4.48-4.31 (m, 3H), 3.76 (dd, 1H), 3.69 (ddd,1H), 3.56 (dt, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0313】

実施例１２Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
５０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１２Ｍ（１．８１ｇ）及び磁気撹拌子を入れた。次いでジクロロメタン（１６ｍＬ）を加え、混合物を撹拌して溶解させた。１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．６６０ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．６７３ｇ）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、エチレンジアミン（０．０７９ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。１．０Ｍリン酸二水素ナトリウムＮａＨ_２ＰＯ_４の溶液（３０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、使用した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (s, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.46 (ddd, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, 3H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.97 (dd,1H), 5.48 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.61-4.49 (m, 1H), 4.39-4.32 (m, 3H), 4.29 (dd, 1H), 3.75 (dd, 1H), 2.75-2.64 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９２３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0314】

実施例１２Ｏ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
オーブン乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、実施例１２Ｎ（２．１７ｇ）及び磁気撹拌子を入れ、ゴム製セプタムで密封した。フラスコを窒素ガススイープで１０分間パージした。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）及び１−メチルピペラジン（８ｍＬ）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で６０時間及び３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を周囲温度に加温し、水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（８０ｍＬ）でさらに希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び塩化リチウムの０．５Ｍ水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を０〜１０％メタノール／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム８０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.93 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 6.01 (dd, J = 5.9, 2.3 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 8.2, 5.5 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 13.0, 8.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.0, 7.8 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 29.0 Hz, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0315】

実施例１２Ｐ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ反応器に炭素担持パラジウム（０．５５ｇ、５重量％パラジウム、含水）を入れた。実施例１２Ｏのテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中混合物を加え、反応器をアルゴンでパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１６００ｒｐｍにて２５℃で４８時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ装置上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.32-7.04 (m, 7H), 6.88 (d, 1H), 6.78-6.51 (m, 2H), 5.91 (dd, 1H), 5.33 (d, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.24 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.53-2.47 (m, 3H), 2.36-2.25 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７６１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0316】

実施例１２Ｑ
メチル２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例１２Ｐ（０．０６０ｇ）、実施例１０Ｄ（０．０８０ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ）のトルエン（０．８ｍＬ）中混合物に、窒素下０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（０．０３６ｇ）を加え、反応混合物を室温に加温した。７時間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ１２ｇ）上に装填し、０．５〜１０％メタノール／ジクロロメタンの濃度勾配を使用して溶出した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0317】

実施例１２Ｒ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例１２Ｑ（０．０６５ｇ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。６時間後、反応混合物を濃縮した。粗製物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、混合物を２倍に濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム水和物（０．０２２ｇ）の水（０．３ｍＬ）中溶液で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０４０ｍＬ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を３０分かけて水中５〜８０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡを含む。）の濃度勾配を使用するＧｉｌｓｏｎ２０２０システム（Ｌｕｎａ（商標）カラム、２５０×５０ｍｍ、流速７０ｍＬ／分）を使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41-8.33 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.25-7.13 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.59 (q, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.42-4.31 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.69-3.62 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 9H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0318】

［実施例１３］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0319】

実施例１３Ａ
２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
４−ヒドロキシベンズイミドアミド塩酸塩（２．５ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエタノレート（エタノール中２１％、１０．８１ｍＬ）を、続いて（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（２．７６ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。混合物を濃縮し、１６時間静置した。物質を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (d, 1H), 9.98 (bs, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.38 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0320】

実施例１３Ｂ
４−（ジメトキシメチル）−２−（４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例１３Ａ（４．９９４ｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（４．１０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（６．３８ｇ）を加え、混合物を溶解するまで撹拌した。（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４．７９ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ヘプタン中３０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を所望のフラクションから回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 5.34 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.39 (s, 6H), 3.24 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0321】

実施例１３Ｃ
（２−（４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３Ｂ（７．５０３ｇ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解させた。塩化水素水溶液（２Ｍ、８０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷浴を使用して０℃にさらに冷却した。濃水酸化ナトリウム水溶液を使用して混合物のｐＨを８に調整した。混合物に５分間隔で３回に分けてテトラヒドロホウ酸ナトリウム（１．４４６ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。０℃で反応物を保持しながら、酢酸エチル２０ｍＬを加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに希釈した。相を分離した。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で１回抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。混合物を真空下で濃縮し、１００％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0322】

実施例１３Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３Ｃ（６３ｍｇ）、実施例１２Ｐ（６０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４３ｍｇ）をトルエン（０．８ｍＬ）に溶解させた。氷浴を使用して混合物を０℃に冷却した。（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３６ｍｇ）を加えた。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。追加の実施例１３Ｃ（６３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４３ｍｇ）及び（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３６ｍｇ）を加え、反応混合物を室温で別に２４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.25-7.16 (m, 5H), 7.09 (d, 2H), 6.94 (dd, 2H), 6.83 (dd, 1H), 6.07 (dd, 1H), 5.57 (d, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.33 (dd, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.89 (dd, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.40-2.27 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.02 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0323】

実施例１３Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３Ｄ（４２ｍｇ）をジクロロメタン（０．２５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加え、混合物を室温で撹拌した。６時間後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上での４０分かけて水中３０〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸で）の濃度勾配を使用する逆相により精製した。生成物フラクションをプールし、凍結させて、凍結乾燥させ、表題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として単離した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.41 (bs, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22-7.18 (m, 4H), 7.15 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.88 (dd, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 6H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.13-2.97 (m, 3H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0324】

［実施例１４］
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド

【0325】

実施例１４Ａ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例１２Ｑにおいて実施例１１Ｂを実施例１０Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１４Ｂ
メチル６−Ｏ−｛４−［４−（｛［（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−７−カルボキシ−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド
実施例１２Ｒにおいて実施例１４Ａを実施例１２Ｑの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.13 (m, 3H), 6.92 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.25 (d,1H), 5.17 (d, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.57 (m,1H), 4.46 (d,1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.89 (dd, 1H), 3.65 (v br m, 1H), 3.61 (br m, 1H), 3.45 (m, 5H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.07 (v br s, 3H), 2.91 (br d, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (br m, 2H), 2.41 (v br s, 1H), 2.22 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0326】

［実施例１５］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0327】

実施例１５Ａ
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−アミノ−３−シアノチオフェン（５０ｇ）のギ酸（１００ｍＬ）及びＨ_２ＳＯ_４（２２ｍＬ）中混合物を密封管中１００℃で２時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾取し、水（２×１Ｌ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.16 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.0Hz, 1H).

【0328】

実施例１５Ｂ
５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
氷冷した機械撹拌機、還流冷却器及び熱電対／ＪＫＥＭを装備した２Ｌの４ツ口フラスコに、撹拌しながら、酢酸（１６０ｍＬ）、硫酸（８ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）を加えた。実施例１５Ａ（４０．０ｇ）、過ヨウ素酸（３０．０ｇ）及びヨウ素（１３３ｇ）を順次加え、混合物は僅かに吸熱した。アイスバケットを除去し、加熱マントルを加えた。反応混合物を６０℃にまで上げ、２０分撹拌した。温度は９５℃に上昇した。加熱マントルを除去し、反応混合物を室温に冷却した。得られた懸濁液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、濾過し、水で洗浄した。有機層を真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。

【0329】

実施例１５Ｃ
４−クロロ−５，６−ジヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
磁気撹拌機、加熱マントル、温度プローブ及び窒素バブラーへの還流冷却器を装着した２５０ｍＬのフラスコに、オキシ塩化リン（５７．３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１７．６４ｍＬ）を入れた。混合物に実施例１５Ｂ（５６．２２ｇ）を５分かけて加えた。得られた懸濁液を１０５℃で３０分間加熱した。冷却した後、得られた物質を粉砕し、ヘプタンを含む漏斗に移した。物質をヘプタンで洗浄して、ほとんどのオキシ塩化リンを除去した。物質を素早く撹拌しながら、氷水（６００ｍＬ）中にゆっくりすくい入れ、３０分間撹拌した。物質を濾取し、水及びエーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。

【0330】

実施例１５Ｄ
４−クロロ−５−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
磁気撹拌機を有する５００ｍＬの三つ口ジャケット付フラスコに、窒素下で実施例１５Ｃ（２３ｇ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を−１７℃にセットしたＨｕｂｅｒ冷却機を使用して−１６℃に冷却した。−１５℃〜−１６℃の間の温度を保持しながら、混合物にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（４０．８ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を４０分かけて滴下添加した。温度を０℃にゆっくり上げ、３０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃に冷却し、温度を約−２０℃で維持しながら、水（２３ｍＬ）を３５分かけて極めてゆっくり滴下添加（最初は約１滴／分）することによりクエンチし、次いで周囲温度に１時間かけてゆっくり加温した。撹拌を停止し、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。残渣にテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。混合物を短時間撹拌し、静置後、上澄み液を残った残渣からデカント除去した。これを２回繰り返した。合わせた有機物を濃縮した。粗製物質を定組成の塩化メチレンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を最少量の加熱したヘプタンから沈殿させた。

【0331】

実施例１５Ｅ
４−クロロ−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１５Ｄ（５ｇ）、（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（６．０７ｇ）及び炭酸セシウム（１０．９９ｇ）の脱気したトルエン（５０．０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）中懸濁液に、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５９７ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.88 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.99 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0332】

実施例１５Ｆ
４−クロロ−６−ヨード−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７８℃に冷却したジイソプロピルアミン（４．１５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、ｎ−ブチルリチウム（９．７１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。混合物を１分間撹拌した後、実施例１５Ｅ（３．７ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物として加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ヨウ素（６．１６ｇ）を一度に加え、混合物を室温に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム混合物及びブラインで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.82 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.94 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0333】

実施例１５Ｇ
４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１５Ｆ（３．３ｇ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２．１４４ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．１７９ｇ）及びリン酸カリウム三塩基酸（３．２５ｇ）の脱気したテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７５ｇ）を加えた。混合物を６０℃に終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して粗生成物を得、これをヘプタンで摩砕して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.65 (d, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.92 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0334】

実施例１５Ｈ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１５Ｇ（２．１３ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２．８５ｇ）を加えた。混合物を１時間加熱還流した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再度溶解させた。混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.89 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.08- 6.97 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.02 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0335】

実施例１５Ｉ
２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の実施例１５Ｈ（５ｇ）に、三塩化アルミニウム（４．２８ｇ）を加え、混合物を６８℃に６時間加熱し、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 10.10 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 1.96 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0336】

実施例１５Ｊ
（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−オール
０℃に冷却した実施例１２Ｈ（２．２５ｇ）及び４，４’−（クロロ（フェニル）メチレン）ビス（メトキシベンゼン）（ＤＭＴｒＣｌ）（６．０６ｇ）のジクロロメタン（６８．１ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２７ｍＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液混合物（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.45-7.40 (m, 2H), 7.35-7.24 (m, 6H), 7.24-7.17 (m, 1H), 6.86-6.77 (m, 4H), 5.95-5.79 (m, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.17 (dq, 1H), 4.00 (dt, 2H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.55 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.40 (bs, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0337】

実施例１５Ｋ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
トリフェニルホスフィン（１．５６１ｇ）、実施例１５Ｉ（１．５ｇ）及び実施例１５Ｊ（１．５８０ｇ）をテトラヒドロフラン１８ｍＬに溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．３７０ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。物質を濾別し、１：１エーテル／酢酸エチルで濯ぎ、有機物を濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９１．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0338】

実施例１５Ｌ
エチル（Ｒ）−２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１Ｈ（１．０７ｇ）、実施例１５Ｋ（１．５２７ｇ）及び炭酸セシウム（８８３ｍｇ）を、無水ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１０ｍＬ）中６５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を珪藻土のパッド上で真空濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１５０４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0339】

実施例１５Ｍ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５Ｌ（１．１ｇ）をジクロロエタン５ｍＬ及びメタノール５ｍＬ中０℃で撹拌した。混合物にギ酸（３．８０ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは、反応が完結していることを示した。反応混合物を水７ｍＬで希釈し、固体のＮａＨＣＯ_３を、ｐＨが７〜８に達するまでゆっくり加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、続いて酢酸エチル中５％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２０３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0340】

実施例１５Ｎ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５Ｍ（６００ｍｇ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１１２ｍｇ）のジクロロメタン７ｍＬ中溶液に、０℃でＴｓＣｌ（ｐ−トルエンスルホニルクロリド）（１０５ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７緩衝液で洗浄し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜８０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.04 (t, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.58 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.40 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 0.95 (t, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１３５７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0341】

実施例１５Ｏ
（Ｒ）−エチル２−（（５−（（１Ｓ）−４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５Ｎ（６７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン１５ｍＬ中混合物に、ＴＢＡＦ（テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド）（４９４μＬ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７緩衝液で洗浄し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜８０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.02 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.42 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２４３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0342】

実施例１５Ｐ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５Ｏ（５６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍＬ中溶液に、炭酸セシウム（７４１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水５００ｍＬ中に注ぎ入れ、酢酸エチル５×２００ｍＬで抽出した。有機抽出物を合わせ、水及びブラインで濯ぎ、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜８０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0343】

実施例１５Ｑ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
脱気した実施例１５Ｐ（４１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン６ｍＬ及びメタノール３ｍＬ中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、４４．３ｍｇ）及び１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（１５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。アンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチルで濯いだ。有機物を濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中５％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0344】

実施例１５Ｒ
エチル（７Ｒ，１６Ｓ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５Ｑ（２５０ｍｇ）及びＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）（５４．５ｍｇ）のジクロロメタン６ｍＬ中溶液に、０℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド（５５．５ｍｇ）を加え、混合物を室温で５日間撹拌した。粗製の混合物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中５％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１８５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0345】

実施例１５Ｓ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５Ｒ（２５０ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（６３４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４ｍＬ中溶液を、３８℃で３日間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル２００ｍＬ中に注ぎ入れ、水及びブラインで３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をヘプタン中１０〜１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中５％メタノール及び最後に１％トリメチルアミンを含む酢酸エチル中５％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0346】

実施例１５Ｔ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（６１１μＬ）を、テトラヒドロフラン１．８ｍＬ及びメタノール０．８ｍＬ中の実施例１５Ｓ（１７０ｍｇ）に加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物をトリフルオロ酢酸２００μＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬを加えることによりクエンチし、混合物を真空に供して揮発物を除去した。粗製物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で４５分かけて水中２０〜８０％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.22-7.12 (m, 5H), 7.07 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.35 (m, 42), 3.19 (s, 3H), 2.91 (d, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.33 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0347】

［実施例１６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0348】

実施例１６Ａ
２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ベンズアルデヒド
２Ｌの丸底フラスコに２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３０ｇ）、イミダゾール（２９．６ｇ）及びジクロロメタン（５４３ｍＬ）を入れた。フラスコを水浴中に置き、固体のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３２．７ｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、この時点で薄層クロマトグラフィーは、出発物質が完全に消費されていることを示した。反応混合物を水２００ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。二相混合物を振盪し、層を分離した。水層をジクロロメタン１００ｍＬで洗浄し、有機層を合わせた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た。

【0349】

内温プローブ、還流冷却器及び撹拌子を装着した１Ｌの三つ口丸底フラスコに、アセトン（２９７ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４５ｇ、１７８ｍｍｏｌ）を入れた。固体のＫ_２ＣＯ_３（２７．１ｇ）を加え、続いて臭化ベンジル（２１．２１ｍＬ）を無溶媒で滴下添加した。混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、５５℃に加熱した。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで冷水（２００ｍＬ）上に注ぎ入れた。次いで混合物を１Ｌの分液漏斗に移した。粗生成物を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でカラム３３０ｇ上でのシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％酢酸エチル／ヘプタン溶出濃度勾配）により精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.11 (d, , 1H), 5.21 (s, 2H), 0.93 (s, 10H), 0.16 (s, 7H).

【0350】

実施例１６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−２−（ジエトキシホスホリル）アセテート
オーバーヘッド撹拌機を装着した３Ｌのジャケット付丸底フラスコに、グリオキシル酸一水和物（１５ｇ）及び亜リン酸ジエチル（２０．８２ｍＬ）を入れ、撹拌しながら、６０℃のジャケット温度に加熱した。フラスコの上部空間を窒素スイープで連続的にパージした。終夜撹拌した後、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、反応物を内温５℃に冷却した。ピリジン（１３．０５ｍＬ）を滴下添加した。５℃で１時間撹拌した後、塩化アセチル（１１．４７ｍＬ）を２０分かけて滴下添加した。反応物を２０℃に加温し、１．５時間撹拌し、内温５℃に冷却した。ピリジン（１９．５７ｍＬ）をゆっくり加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１５．４３ｍＬ）を一度で加え、続いて２０分かけて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−トリオキシド（１４４ｍＬ、酢酸エチル中５０重量％）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応物を２０℃に加温し、終夜撹拌した。次いで反応器を５℃に冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（２００ｍＬ）をゆっくり加えた。二相混合物を２０℃で３０分間撹拌し、分液漏斗中に注ぎ入れた。ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び１Ｎ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）を加え、混合物を分離した。水層をジクロロメタン（４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）の混合物で洗浄した。合わせた有機物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を１：１酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上でのプラグ濾過により精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.32 (d, 1H), 4.29-4.18 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.37 (tdd, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５５．０（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル＋２Ｈ）^＋。

【0351】

実施例１６Ｃ
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）アクリレート
オーバーヘッド撹拌機を装着し、オーブン乾燥させた２Ｌの三つ口丸底フラスコに無水塩化リチウム（５．５５ｇ）を入れた。フラスコをアルゴンのスイープで１０分間パージし、無水テトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）を加えた。実施例１６Ｂ（４０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を加えた。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１９．７２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。撹拌混合物は濁り、氷水浴中で内温１５℃に冷却した。実施例１６Ａ（３２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を３０分かけて加えた。反応物を終夜撹拌し、内温５℃に冷却し、１重量％クエン酸水溶液（７００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム３３０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をＥ−及びＺ−異性体の９：１混合物で得た。Ｅ−異性体：¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.39 (ddt, 2H), 7.36 (ddd, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.71 (ddd, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。この異性体を２Ｄ ＮＯＥ実験によりＥと割り当てた。Ｚ−異性体：¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.45 (ddt, 2H), 7.38 (ddd, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.30 (d, 3H), 1.53 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．９（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。この異性体を２Ｄ ＮＭＲ実験によりＺと割り当てた。

【0352】

実施例１６Ｄ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
６００ｍＬのステンレス鋼製反応器に（１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート（１．８８ｇ）を、続いて実施例１６Ｃ（３４．８６ｇ）のメタノール（３５０ｍＬ）中溶液を入れた。反応器を窒素で３回及び水素で２回パージした。混合物を１２０ｐｓｉの水素下１２００ＲＰＭで外部加熱せずに２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、５：１ヘプタン／ジクロロメタン（７０ｍＬ）に懸濁し、珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル／ヘプタン濃度勾配（０〜２５％）で溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）ｇｏｌｄカラム７５０ｇを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム上で精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45 (d, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.19 (dd, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 3.29 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.16 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ５１８．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0353】

実施例１６Ｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
オーブン乾燥させた２５０ｍＬの三つ口フラスコに実施例１６Ｄ（２７．４６ｇ）を入れた。フラスコに磁気撹拌子及びゴム製セプタムを装着し、窒素ガスで２回真空パージした。無水エタノール（２７４ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。撹拌溶液にナトリウムエトキシド（エタノール中２１重量％、１．０２４ｍＬ）を滴下添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、酢酸（０．３ｍＬ）を加えることによりクエンチした。多量の溶媒を回転蒸発により除去し、物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、活性炭（０．５ｇ）で処理し、１時間撹拌した後、珪藻土に通して濾過し、減圧下で濃縮した後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.48-7.42 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.10-4.99 (m, 2fH), 4.39 (ddd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.91 (d, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0354】

実施例１６Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１５Ｋ（１４．７ｇ）、実施例１６Ｅ（８．５２ｇ）及び炭酸セシウム（１１．０１ｇ）を、オーバーヘッド撹拌機及び４ｍｍのガラスビーズ２．２ｇを装着した三つ口フラスコに加えた。ｔｅｒｔ−ブタノール（１４５ｍＬ）を加え、混合物を６５℃に３時間加熱した。追加の炭酸セシウム（５．５０ｇ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を珪藻土に通して濾過し、酢酸エチル２００ｍＬで洗浄した。混合物を濃縮し、トルエンに溶解させ、溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0355】

実施例１６Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
ジクロロメタン（６５ｍＬ）及びメタノール（６５ｍＬ）中の実施例１６Ｆ（１７．１１ｇ）を０℃に冷却した。ギ酸（３８ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１５分間撹拌した。混合物を激しく撹拌した飽和重炭酸ナトリウム水溶液１Ｌにゆっくり加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0356】

実施例１６Ｈ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１６Ｇ（１３．０４ｇ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解させ、混合物を０℃に冷却した。パラ−トルエンスルホニルクロリド（３．７７ｇ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．９５ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン５５ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５５ｍＬでクエンチした。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜２５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0357】

実施例１６Ｉ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の実施例１６Ｈ（１４．１５ｇ）に、酢酸（０．７７９ｍＬ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（１３．６０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍＬでクエンチした。混合物を２０％酢酸エチル／ヘプタン（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.30 (m, 7H), 7.21 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.20 (t, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３０．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0358】

実施例１６Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１６０ｍＬ）中の実施例１６Ｉ（１１．８８ｇ）に、炭酸セシウム（１８．７９ｇ）を加え、反応物を２時間撹拌した。溶液を水（３６００ｍＬ）中に注ぎ入れ、水溶液を酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×８００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 7.40 (m, 5H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 2H), 5.98 (m, 1H), 5.92 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.51 (dd, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0359】

実施例１６Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｊ（８．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）及びメタノール（８０ｍＬ）中溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１７９ｇ）及び１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（３．９８ｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。反応混合物を終夜撹拌した。ピロリジン−１−カルボジチオ酸、アンモニア塩（０．２５１ｇ）をパラジウムスカベンジャーとして加え、反応物を３０分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、混合物を珪藻土に通して濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。粗製物質を濃縮し、さらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0360】

実施例１６Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジクロロメタン（９５ｍＬ）中の実施例１６Ｋ（８．０９ｇ）を０℃に冷却した。混合物にｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．９ｇ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５０ｍＬでクエンチした。水（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をヘプタン中１０〜３５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0361】

実施例１６Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｌ（２．９８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の周囲溶液に、１−メチルピペラジン（１０．２０ｍＬ）を加えた。反応物を４０℃に２４時間加熱した。追加の１−メチル−ピペラジン（２ｍＬ）を加え、反応物を３５℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を回転蒸発により除去した。粗製物質を氷浴中で冷却し、撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で順次希釈した。層を分離し、水層を追加の酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中０〜６％メタノールの濃度勾配で溶出する順相ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＵｌｔｒａＳｉＯ_２カラム１００ｇ）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 2.40 (m, 4H), 2.30 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0362】

実施例１６Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中の実施例１６Ｍ（１．９４３ｇ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ圧力反応器中で５％Ｐｄ／Ｃ（１．８０１ｇ）に加えた。反応器をアルゴンガスでパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１６００ｒｐｍで２５℃にて撹拌した。１７．３時間後、反応物をベントした。珪藻土を充填したポリエチレン製フリットを有する濾過用漏斗に混合物を通して濾過した。混合物を濃縮し、粗製物質をエーテル及び少量のジクロロメタンに溶解させた。混合物を珪藻土に通して濾過し、エーテル／ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を回転蒸発器上で除去し、残渣を終夜高真空に置いた。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.20 (m, 4H), 6.67 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.22-2.50 (m, 9H), 2.18 (s, 6H), 1.88 (s, 3H), 1.09 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0363】

実施例１６Ｏ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（７５ｍｇ）、実施例１３Ｃ（５６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７４ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４８ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素ガスで再充填した。トルエン（０．４６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．４６ｍＬ）を加え、バイアルを排気し、窒素ガスで再度再充填した。反応混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１０ｇ（０〜８％メタノール／ジクロロメタンで溶出））により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２３９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0364】

実施例１６Ｐ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏ（１００ｍｇ）のジクロロメタン（０．７ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．７００ｍＬ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、真空で濃縮し、アセトニトリルに溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性にし、濾過した。濾液を、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％酢酸アンモニウム；Ｂ：アセトニトリル；７０ｍＬ／分で５〜１００％ＢからＡ濃度勾配）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 5H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.85 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.17 (dd, 2H), 3.77 (dd, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 3H), 3.56 - 3.50 (m, 4H), 3.44 - 3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.66 (td, 2H), 2.42 (s, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0365】

［実施例１７］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0366】

実施例１７Ａ
３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパン酸
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５００ｍｇ）及び３−（４−ボロノフェニル）プロパン酸（６７１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４．７ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８．４０ｍＬ）の溶媒混合物中溶液に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（４００ｍｇ）を加えた。反応物を７５℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、１５％水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）及びジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を廃棄した。水層を濃塩酸でｐＨを約５に酸性化した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をさらには精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0367】

実施例１７Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）プロパノエート
実施例１７Ａ（６００ｍｇ）のジクロロメタン（５．８ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（５．８ｍＬ）の溶媒混合物中の周囲溶液に、固体のアンモニア塩酸塩（３７３ｍｇ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミデート（１３９６ｍｇ）を注射器により加えた。反応混合物を氷浴から除去し、終夜撹拌した。追加のアンモニア塩酸塩（３７３ｍｇ）及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミデート（１３９６ｍｇ）を、反応が完結するまで４時間毎に加えた。合計塩化アンモニウム１．４９ｇ及び（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ，Ｎ’−ジイソプロピルカルバムイミデート５．５８ｇを反応物に加えた。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を１時間激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗に通して濾過して、固体を除去した。濾液の層を分離し、水層を追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン６ｍＬに溶解させ、溶液をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカゲルカラム５０ｇ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0368】

実施例１７Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７Ｂ（４９．６ｍｇ）、実施例１２Ｐ（４０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４１．３ｍｇ）のトルエン中冷却（０℃）溶液に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３６．３ｍｇ）を加えた。冷却浴を除去し、反応物を終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン中０〜６％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカゲルカラム１０ｇ）により直接精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0369】

実施例１７Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７Ｃ（３６ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２６２ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣を２：１ジメチルスルホキシド：水（３ｍＬ）に溶解させ、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.15 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.21-7.02 (m, 6H), 6.87 (dd, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.60 (d, 1H), 5.27-5.05 (m, 2H), 4.52 (q, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.35- 2.96 (m, 7H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.78-2.61 (m, 5H), 2.55 (t, 2H), 2.16 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0370】

［実施例１８］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0371】

実施例１８Ａ
メチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート
５ｍＬのマイクロ波バイアル中で、メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ）及び（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ボロン酸（３８４ｍｇ）の混合物を予め脱気した１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）に懸濁した。炭酸カリウム（２５０ｍｇ）を予め脱気した水（０．５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物上に加えた。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ）を加え、反応混合物をアルゴン雰囲気下で置き、マイクロ波下１３０℃で４５分間加熱した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（１２５ｍｇ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ）を再度加え、反応混合物を１３０℃で３０分間さらに加熱した。反応混合物をジクロロメタン５０ｍＬ及び水３０ｍＬで希釈し、水層をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン中５〜１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃): δ ppm 8.97 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.78 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１８Ｂ
（２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１８Ａ（１．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．４８８ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液４０ｍＬでクエンチする。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン１００ｍＬ及び水５０ｍＬで希釈した。水層をジクロロメタン３×５０ｍＬで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ ppm 8.70 (d, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 3.67 (t, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0372】

実施例１８Ｃ
４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例１８Ｂ（２００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（１４４ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中３０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３．０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0373】

実施例１８Ｄ
（Ｓ）−（２−（４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１８Ｃ（２３８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（３７１ｍｇ）及び炭酸セシウム（４６０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で１日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中３０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0374】

実施例１８Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（４−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１２Ｐ（６０ｍｇ）、実施例１８Ｄ（４９．９ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４３．４ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素で２回再充填した。トルエン（０．７９ｍＬ）を加え、全ての試薬が完全に溶解した時点で、混合物を氷浴で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３６．３ｍｇ）を固体で一度に加えた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で再度２回再充填した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0375】

実施例１８Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８Ｅ（２６ｍｇ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、濾過して固体を除去した。濾液を、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル；７０ｍＬ／分で２０〜７５％ＢからＡ濃度勾配）により精製し、凍結乾燥させた後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.39-8.26 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23-7.02 (m, 7H), 6.90 (dd, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.30-5.03 (m, 2H), 4.58 (q, 1H), 4.46-4.28 (m, 2H), 4.18-2.98 (m, 14H), 2.99-2.81 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 6H),, 2.19 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0376】

［実施例１９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（２−カルボキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0377】

実施例１９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゾエート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（２５０ｍｇ）及び（２−ブロモピリミジン−４−イル）メタノール（１７９ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解させた。炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２３ｍＬ）を加えた。混合物を脱気し、窒素で３回フラッシュした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６７．１ｍｇ）を加え、混合物を脱気し、窒素で１回フラッシュした。混合物を７５℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、混合物を濃縮し、残渣をヘプタン中２０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.97 (d, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66-7.54 (m, 4H), 5.72 (t, 1H), 4.60 (d, 2H), 1.31 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１３．１（Ｍ−ｔＢｕ−水＋Ｈ）^＋。

【0378】

実施例１９Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（２−カルボキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２Ｐ（６０ｍｇ）、実施例１９Ａ（４５．１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４３．４ｍｇ）を、全てが溶解するまでトルエン（０．８ｍＬ）中０℃で撹拌した。（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３６．３ｍｇ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。粗製物質をジクロロメタン中０〜１０％メタノールを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、カップリングしたエステルを得た。物質をジクロロメタン（０．２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）に溶解させ、溶液を６時間撹拌し、濃縮した。粗製物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で４０分かけて水中３０〜１００％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、凍結させて、凍結乾燥させ、表題化合物を単離した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.95 (d, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.24 (q, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 2.92 (d, 2H), 2.74-2.62 (m, 3H), 2.58-2.45 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0379】

［実施例２０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0380】

実施例２０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎを実施例１２Ｐの代わりに用い、実施例１７Ｃにて記載した手順に従って実施例２０Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0381】

実施例２０Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２０Ａを実施例１７Ｃの代わりに用い、実施例１７Ｄにて記載した手順に従って実施例２０Ｂを調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.18 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.23 (q, 2H), 4.92 (q, 1H), 4.54-4.39 (m, 2H), 3.65 (dd, 1H), 3.20 (d, 2H), 3.14-2.86 (m, 7H), 2.83 (t, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
［実施例２１］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0382】

実施例２１Ａ
２−（２−メトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（３．７３ｇ）を、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２．００ｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．７６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｈｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により分離し、溶媒を真空で除去し、続いてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２４ｇ、０〜１２％シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0383】

実施例２１Ｂ
１−ベンジル−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン
実施例２１Ａ（５００ｍｇ）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を、２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エタノール（３６０ｍｇ）及びＮａＨ（９８ｍｇ、６０％）の乾燥ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中混合物に加えた。得られた懸濁液を６０℃で４時間及び室温で終夜、続いて６０℃でさらに８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、１〜２０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0384】

実施例２１Ｃ
４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン
実施例２１Ｂ（１３７ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）中溶液を、Ｈ−キューブ（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、ＣａｔＣａｒｔ Ｐｄ／Ｃ１０％、流速１ｍＬ／分、７０℃）中で水素化に供した。溶媒を除去して粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。

【0385】

実施例２１Ｄ
エチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トリエチルアミン（６０．７ｍｇ）を、実施例４Ｎ（７５．０ｍｇ）及び実施例２１Ｃ（５２．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に加えた。Ｑ−ｔｕｂｅ中４５℃で３日間加熱した後、さらにトリエチルアミン（０．０５ｍＬ）を加え、撹拌を４５℃で２日間続けた。水（５ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ_４）した。濾過し、濃縮した後、粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜１００％シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0386】

実施例２１Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ＬｉＯＨ（２２．８ｍｇ）の水（１ｍＬ）中溶液を、実施例２１Ｄ（３９．０ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物中溶液に加えた。室温で終夜撹拌した後、トリフルオロ酢酸（０．０７ｍＬ）を反応混合物に加え、溶媒を真空で除去した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.87 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 6H), 7.05 (td, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.26-5.10 (m, 2H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.54-3.37 (m, 11H), 3.23 (s, 3H), 2.83 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.21 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.16 (m, 1H), 1.07 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0387】

［実施例２２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0388】

実施例２２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（４−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（１００ｍｇ）、実施例１８Ｄ（７８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６８．０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５６．９ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で再充填した。トルエン（１．２ｍＬ）を加えた。バイアルを排気し、窒素で再度再充填した。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0389】

実施例２２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１８Ｆにおいて実施例２２Ａを実施例１８Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.45-8.27 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.25-7.11 (m, 4H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.21 (q, 2H), 5.01-4.85 (m, 1H), 4.54-4.37 (m, 2H), 4.09 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.89-2.82 (m, 17H), 2.80 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0390】

［実施例２３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0391】

実施例２３Ａ
（Ｓ）−２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．４３ｇ）及び炭酸セシウム（１．７８ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカゲルカラム２５ｇ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0392】

実施例２３Ｂ
（Ｓ）−（２−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１４３ｍｇ）及び実施例２３Ａ（３３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．７１２ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．２６ｍＬ）の溶媒混合物中溶液に、パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）（１１４ｍｇ）を加えた。反応物を７５℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を追加のジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。トルエン（３ｍＬ）を残渣に加え、トルエン溶液を２０分かけてヘプタン中０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ、シリカゲルカラム１０ｇ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0393】

実施例２３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（２−｛［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２３Ｂを実施例１７Ｂの代わりに用い、実施例１６Ｎを実施例１２Ｐの代わりに用い、実施例１７Ｃでの手順に従って実施例２３Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0394】

実施例２３Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛２−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２３Ｃ（９３ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の周囲溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物に、ｐＨが塩基性（約９）になるまで、固体の炭酸カリウムを少しずつ加えた。混合物を酢酸（１．５ｍＬ）で処理し、０．４５μｍシリンジフィルターに通して濾過した。溶液を４５分かけて０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含む水中２０〜７５％アセトニトリルの濃度勾配で溶出する逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム）により精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 6H), 7.09 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.98-4.85 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.77 (p, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.53-3.35 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.13-2.94 (m, 8H), 2.85 (qd, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0395】

［実施例２４］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0396】

実施例２４Ａ
２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
２−ヒドロキシベンズイミドアミド塩酸塩（２．５ｇ）をエタノール（６０ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムエタノレート（エタノール中２１％、１０．８１ｍＬ、９．３９ｇ）を、続いて（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（２．７６ｇ）を加えた。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（２×２０ｍＬ）で、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド -d₆) δ ppm 13.15 (s, 1H), 9.03 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (td, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.40 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0397】

実施例２４Ｂ
２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例２４Ａ（１．５ｇ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解させた。塩化水素水溶液（２Ｍ、２５ｍＬ）を加え、溶液を５０℃に１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、氷浴を使用して０℃にさらに冷却した。濃水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液のｐＨを８に調整した。溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４６１ｇ）を５分間隔で３回に分けて加えた。溶液を０℃で２時間混合した。反応物を０℃で保持しながら、酢酸エチル１０ｍＬを加え、溶液を１０分間撹拌した。次に、反応物を０℃で保持しながら、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）でさらに希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、溶液を１０分間撹拌した。相を分離した。水層を、２Ｍ ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ５に調整した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で１回抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶液を真空下で濃縮し、ヘプタン中６０〜８０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 13.29 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.41 (td, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.78 (t, 1H), 4.69 (d, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0398】

実施例２４Ｃ
２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例２４Ｂ（１０００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−イミダゾール（７４１ｍｇ）を加え、溶液を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（８２０ｍｇ）を加えた。溶液を０℃で５分間撹拌し、室温に加温した。追加のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶液を真空下で濃縮し、ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 13.21 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (td, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.88 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0399】

実施例２４Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート
実施例２４Ｃ（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６０％、４１．７ｍｇ）を加え、溶液を室温で５分間混合した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（２０３ｍｇ）を加え、溶液を室温で終夜混合した。溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0400】

実施例２４Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）アセテート
実施例２４Ｄ（４０８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させた。酢酸（１７１ｍｇ）を、続いてテトラヒドロフラン中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（４９５ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。物質をヘプタン中５０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を回転蒸発により除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.85 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (td, 1H), 7.08 (td, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.40 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0401】

実施例２４Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１０−（｛２−［２−（カルボキシメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１９Ｂにおいて実施例２４Ｅを実施例１９Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.47 (td, 1H), 7.23-7.11 (m, 7H), 6.97 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.20 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.36 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.08 (m, 4H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0402】

［実施例２５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0403】

実施例２５Ａ
１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）、４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド塩酸塩（２５８ｍｇ）及びトリエチルアミン（５７９μＬ）のアセトニトリル４．６ｍＬ中混合物を、密封管中１００℃に１６時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、７Ｎアンモニアを含むジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.29 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 4.30 (dddd, 2H), 4.13 (dddd, 2H), 3.45 (t, 1H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.87 (dtd, 2H), 1.58 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0404】

実施例２５Ｂ
（２−（４−メチル−４−オキシド−１，４−アザホスフィナン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
０℃に冷却した実施例２５Ａ（２９ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０５０ｍＬ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0405】

実施例２５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（２７ｍｇ）及び実施例２５Ｂ（１９．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１５ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（６６．９ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、７Ｎアンモニアを含むジクロロメタン中０〜１５％メタノールで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.61 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.07-7.01 (m, 2H), 6.97-6.88 (m, 3H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.02 (q, 1H), 4.95-4.82 (m, 2H), 4.51 (dd, 1H), 4.43-4.26 (m, 3H), 4.10-3.96 (m, 2H), 3.49 (dd, 1H), 3.05 (d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.73-2.55 (m, 5H), 2.48 (s, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.59 (d, 3H), 1.21 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0406】

実施例２５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２５Ｃ（１７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上での逆相ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中１０〜８０％アセトニトリルで）により精製し、凍結乾燥させた後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.27-7.08 (m, 4H), 6.94-6.74 (m, 3H), 6.24 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.06-4.88 (m, 3H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.26 (ddt, 2H), 3.76 (tdd, 2H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.88 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.77-1.63 (m, 2H), 1.54 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７３．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0407】

［実施例２６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0408】

実施例２６Ａ
（２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
撹拌子を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１．５７１ｇ）、２−（メチルスルフィニル）フェニルボロン酸（２．００ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１００ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０６４ｇ）及びリン酸カリウム（１１．５３０ｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素で２回再充填した。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、排気し、窒素で２回再充填した。混合物を６０℃で１日間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４９．３２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0409】

実施例２６Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の実施例２６Ａ（１．９２ｇ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．２８２ｇ）を、続いてイミダゾール（０．５７９ｇ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。混合物をヘキサン中１５〜８０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６３．３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0410】

実施例２６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル［｛２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］カルバメート
実施例２６Ｂ（１５００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（９６９ｍｇ）、酸化マグネシウム（１０２６ｍｇ）及び酢酸ロジウム（ｉｉ）ダイマー（１８３ｍｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中懸濁液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２６６５ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を濾過して物質を除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜７５％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0411】

実施例２６Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル［｛２−［４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］カルバメート
実施例２６Ｃ（１０２ｍｇ）のメタノール（１．６ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（９７ｍｇ）を加えた。混合物を１日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン中１０〜９０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0412】

実施例２６Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛２−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（オキソ）メタン−Ｓ−メタンスルホンイミドイル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（５６ｍｇ）、実施例２６Ｄ（５０．３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３６．３ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３１．８ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で再充填した。トルエン（１ｍＬ）を加えた。バイアルを排気し、窒素で再度再充填した。反応混合物を１日間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0413】

実施例２６Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６Ｅ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で１日間撹拌し、真空で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１．５ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル；７０ｍＬ／分で２０〜７５％ＢからＡ濃度勾配）により精製し、凍結乾燥させた後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.93 (d, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.93-7.70 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.27-7.09 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.30-5.11 (m, 2H), 4.96 (tt, 1H), 4.47 (td, 2H), 3.97-2.82 (m, 16H), 2.80 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0414】

［実施例２７］
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１６−［（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０−メチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２１Ｅの合成の間で、表題化合物を少量の生成物として単離した。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスホキシド-d₆) δ ppm 13.36 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.35 - 5.30 (m, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.42 (m, 11H), 3.24 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.50 (m, 5H), 1.94 - 1.89 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.50-1.40 (m, 4H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0415】

［実施例２８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８Ａ
６−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン（９ｇ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液に、２５℃でＫ_２ＣＯ_３（１５．７ｇ）及びヨードメタン（１５．４ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.12 (dd, 1H), 6.54-6.43 (m, 2H), 3.72 (s, 3H).

【0416】

実施例２８Ｂ
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２８Ａ（１１ｇ）の１，４−ジオキサン（１８０ｍＬ）中溶液に、窒素気流下室温で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１７．８ｇ）、酢酸カリウム（１７．２３ｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．１４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で３時間撹拌し、２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを加温したトルエン（４０℃、２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。

【0417】

実施例２８Ｃ
メチル２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例２８Ｂ（１８ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、窒素気流下室温でメチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート、リン酸カリウム（２１．５ｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２．５４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で３時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.25 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.62-7.41 (m, 1H), 6.67-6.52 (m, 2H), 3.95 (d, 3H), 3.42 (d, J=1.1 Hz, 3H).

【0418】

実施例２８Ｄ
６−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
実施例２８Ｃ（１．５ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中溶液に、室温でＮａＢＨ_４（０．３４７ｇ）を加えた。反応物を窒素雰囲気下で０℃で２時間撹拌し、酢酸２ｍＬを加えることによりクエンチし、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, メタノール-d₄) δ ppm 8.91 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).

【0419】

実施例２８Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２Ｐ（２５ｍｇ）、Ｐｈ_３Ｐ（３４．５ｍｇ）及び実施例２８Ｄ（２４．９７ｍｇ）の混合物に、トルエン（０．６ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）を加えた。混合物を１分間撹拌し、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３０．２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0420】

実施例２８Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１０−｛［２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８Ｅ（２０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）で終夜処理し、濃縮した。残渣を０．１ＴＦＡ水溶液中３５〜６０％アセトニトリルで溶出するＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５システム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.46 (s, br, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.94 (dd, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.67-6.52 (m, 2H), 6.15 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.23 (q, 2H), 4.61 (q, 1H), 4.52-4.30 (m, 2H), 3.86 (dd, 1H), 3.16-2.84 (m, 6H), 2.78 (d, 6H), 2.38 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).

【0421】

［実施例２９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0422】

実施例２９Ａ
４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン
オーブン乾燥させた三つ口丸底フラスコに固体のナトリウムメトキシド（８．７３ｇ）を入れ、氷ブライン水浴中に冷却した。メタノール（１２８ｍＬ）を加え、チオ尿素（１３．１８ｇ）を１５分間かけて少しずつ加えた。混合物を２℃で６０分間撹拌し、次いで４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（２０ｇ）を注射器により５分かけて滴下添加した。冷却浴を除去し、反応物を４時間加熱還流した（内温６５℃で）。反応物を氷浴で９℃に冷却し、ヨウ化メチル（９．７５ｍＬ）をゆっくり加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を使い捨てのプラスティック製漏斗に通して濾過し、メタノールで濯いだ。濾液を濃縮し、酢酸エチル約８００ｍＬに加え、分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 3.35 (s, 6H), 2.51 (s, 3H).

【0423】

実施例２９Ｂ
４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン
実施例２９Ａ（１４．６ｇ）をメタノール（１２２ｍＬ）及び水（１２２ｍＬ）に溶解させ、撹拌混合物を氷浴で冷却し、次いでオキソン（ペルオキソ一硫酸カリウム）（６７．２ｇ）を１５分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌し、冷却浴を除去し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮してほとんどのメタノールを除去し、残った水性混合物を濾過し、塩化メチレン約２００ｍＬで洗浄した。二相混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、有機層を除去し、水層を塩化メチレンにて一度で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム３３０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0424】

実施例２９Ｃ
メチル２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）アセテート
水素化ナトリウム（２．２６２ｇ、鉱油中６０％）を、氷浴で冷却したｔｅｒｔ−ブチルメチルマロネート（１５．１５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５．３ｍＬ）中撹拌溶液に少量ずつ加えた。冷却浴を除去し、混合物を窒素下室温で２０分間撹拌し、その後実施例２９Ｂ（１０．４ｇ）をジメチルホルムアミド（９．３３ｍＬ）溶液として加えた。次いで得られた混合物を８０℃で４５分間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｍＬ中に注ぎ入れ、分液漏斗中に移し、ジエチルエーテルで２回に分けて抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン５０ｍＬに溶解させ、０℃で撹拌した。トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で滴下添加し、撹拌を０℃で１０分間続けた。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍＬを含む分液漏斗中に移した。混合物を酢酸エチルで４回に分けて抽出し、合わせた層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0425】

実施例２９Ｄ
メチル１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシレート
実施例２９Ｃ（６ｇ）及び１，２−ジブロモエタン（７．４７ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で炭酸セシウム（３４．６ｇ）を一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。撹拌混合物を高真空下で２４時間置いて、ほとんどのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。得られた粗製の残渣を水及び酢酸エチルの混合物（各２００ｍＬ）中に溶解させ、混合物を５００ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を２相に分け、次いで有機層を除去し、水相を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を合わせ、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0426】

実施例２９Ｅ
（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロプロピル）メタノール
実施例２９Ｄ（３ｇ）の撹拌溶液に、０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリドの１モル濃度溶液（トルエン中）（６５．４ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を０℃で撹拌した。３０分後、反応物を水（５０ｍＬ）で、続いて飽和ロッシェル塩水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を３０分間激しく撹拌した後、これを分液漏斗中に移し、酢酸エチルで希釈した。有機層を除去し、水層を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄ シリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0427】

実施例２９Ｆ
２−（１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）シクロプロピル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例２９Ｅ（７０ｍｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１９９ｍｇ）のアセトニトリル（３．１ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１４．９８ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を４５℃で終夜撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を４滴の飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、０〜５０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0428】

実施例２９Ｇ
２−（１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）シクロプロピル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例２９Ｆ（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．３５ｍＬ）中撹拌混合物に、ＨＣｌ水溶液（１．３ｍＬ）を加え、混合物を５５℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗中に混合物を注ぎ入れた。混合物をジクロロメタンで５回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0429】

実施例２９Ｈ
（２−（１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）シクロプロピル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例２９Ｇ（７０．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム１７ｍｇを一度に、続いてメタノール０．５ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、１０滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を注意深く加えることによりクエンチした。得られた混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタンで溶出、２０〜７５％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0430】

実施例２９Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した反応容器に、実施例１６Ｎ（７３ｍｇ）、実施例２９Ｈ（５９ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５０ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回再充填した。トルエン（０．９ｍＬ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。撹拌混合物に、（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（４２ｍｇ）を一度で加え、バイアルをセプタムで密栓した。撹拌混合物を排気し、窒素で２回再充填した。撹拌を０℃で１０分間続け、冷却浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0431】

実施例２９Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロプロピル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２９Ｉ（８０ｍｇ）のジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮した。粗製の残渣をアセトニトリル２ｍＬ中に再度溶解させ、Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システムを使用する逆相分取ＬＣ（Ｌｕｎａ（商標）、Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル；７５ｍＬ／分で５〜７５％ＢからＡ濃度勾配、３０分濃度勾配）により直接精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.90-6.77 (m, 2H), 6.24 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.17-4.98 (m, 2H), 4.98-4.84 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.66-3.30 (m, 14H), 3.21 (s, 3H), 3.19-2.91 (m, 6H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (q, 2H), 1.06 (q, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。
［実施例３０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0432】

実施例３０Ａ
（２−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
撹拌子を装着した１００ｍＬの丸底フラスコに、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１．５７１ｇ）、４−（メタンスルフィニル）ベンゼンボロン酸（２．０００ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１００ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０６４ｇ）及びリン酸カリウム（１１．５３ｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回再充填した。テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加え、フラスコを排気し、窒素で再度２回再充填した。混合物を６０℃で１日間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0433】

実施例３０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル［｛４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル］フェニル｝（メチル）オキソ−λ^６−スルファニリデン］カルバメート
実施例３０Ａ（３００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２１２ｍｇ）、酸化マグネシウム（２００ｍｇ）及び酢酸ロジウム（ｉｉ）ダイマー（２１．３６ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中懸濁液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５８４ｍｇ）を加えた。混合物を４５℃で１日間撹拌した。反応混合物を濾過して物質を除去し、濾液を真空で濃縮した。残渣をヘキサン中４〜１００％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0434】

実施例３０Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛４−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ（オキソ）メタン−Ｓ−メタンスルホンイミドイル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例２６Ｅにおいて実施例３０Ｂを実施例２６Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0435】

実施例３０Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（Ｓ−メタンスルホンイミドイル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６Ｆにおいて実施例３０Ｃを実施例２６Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.98 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.61 (d, 2H), 8.13 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.30-7.10 (m, 4H), 6.94 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.28 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.27 (q, 2H), 5.00-4.80 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 2H), 3.84-2.82 (m, 16H) 2.80 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0436】

［実施例３１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0437】

実施例３１Ａ
メチル２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
メチル２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート（９７０ｍｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４．７ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（８．４ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ）を加えた。反応物を窒素でパージし、７５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 5.61-5.53 (m, 1H), 4.56-4.48 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 4H), 2.10-1.79 (m, 3H), 1.45-1.27 (m, 1H).

【0438】

実施例３１Ｂ
ｒｅｌ−メチル２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）アセテート
実施例３１Ａ（４５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中溶液に、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ ＳＴＥＭ ＲＳ１０反応器中でＲａ−Ｎｉ２８００、水スラリー液（４３０ｍｇ）を加えた。反応器をアルゴンでパージし、混合物を５０ｐｓｉの水素下１１００ｒｐｍにて２５℃で撹拌した。４８時間後、反応物をベントし、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.61-5.53 (m, 1H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.29 (d, 2H), 2.10-1.92 (m, 3H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 2H).

【0439】

実施例３１Ｃ
ｒｅｌ−メチル２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）アセテート
実施例３１Ｂに記載した合成の間で表題化合物も得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.60-5.53 (m, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.76-2.64 (m, 1H), 2.24 (d, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 2H), 1.19-1.05 (m, 2H).

【0440】

実施例３１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中の実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例３１Ｂ（１５ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加えた。反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0441】

実施例３１Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３１Ｄ（３１ｍｇ）のジクロロメタン（１５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、残渣を水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。

【0442】

実施例３１Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３１Ｅ（２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３７５μＬ）及びメタノール（３７５μＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（１６ｍｇ）の水（３７５μＬ）中溶液を加え、反応物を４℃で終夜静置した。反応物をトリフルオロ酢酸（６３μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78-8.72 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.24-7.11 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.53-4.38 (m 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 3.41 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 3.16-2.77 (m, 9H), 2.19 (d, 2H), 2.08-1.90 (m, 8H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.47-1.34 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８３．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0443】

［実施例３２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0444】

実施例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中の実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例３１Ｃ（１５ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。追加のトリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物をさらに２時間加熱した後、終夜撹拌しながら、室温に冷却した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜７．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0445】

実施例３２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３２Ａ（３１ｍｇ）のジクロロメタン（１５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.23-7.10 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.17-5.02 (m, 2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.53-4.38 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.16-2.69 (m, 10H), 2.25 (d, 2H), 2.03-1.90 (m, 8H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.20-1.05 (m, 2H).

【0446】

実施例３２Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３２Ｂ（２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３６０μＬ）及びメタノール（３６０μＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（１６ｍｇ）の水（３６０μＬ）中溶液を加えた。反応物を４℃で終夜静置した。反応物をトリフルオロ酢酸（６０μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.25-7.10 (5 H), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.24 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 3.17-2.67 (m, 10H), 2.15 (d, 2H), 2.03-1.90 (m, 8H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.77-1.49 (m, 3H), 1.21-1.03 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８２．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0447】

［実施例３３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0448】

実施例３３Ａ
（２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、塩酸塩（２７０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１０μＬ）のアセトニトリル（３．６ｍＬ）中溶液を、８０℃に２時間及び室温で終夜加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.32 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.45-5.33 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.79-3.63 (m, 2H), 2.71-2.55 (m, 2H).

【0449】

実施例３３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中の実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）及び実施例３３Ａ（１３ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.28-7.10 (m, 5H), 6.91-6.73 (m, 3H), 6.03 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.06-4.84 (m, 2H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.54-4.31 (m, 2H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 2.44-2.22 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).

【0450】

実施例３３Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３３Ｂ（３０ｍｇ）のジクロロメタン（１５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応混合物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.88-6.71 (m, 3H), 6.28-6.18 (m, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.05-4.85 (m, 3H), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.47-2.77 (m, 12H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６０．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0451】

［実施例３４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ^６−チオピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0452】

実施例３４Ａ
４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４２０ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド（７５０ｍｇ）及びＰｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、４１１ｍｇ）の混合物に、２０ｍＬのバイアル中でリン酸カリウム（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中溶液を加えた。窒素を１０分間吹き込むことにより混合物をパージし、周囲温度で４日間撹拌し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0453】

実施例３４Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ^６−チオピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２Ｐ及び実施例２８Ｄを実施例１６Ｎ及び実施例３４Ａで各々置き換えることにより、実施例２８Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３０．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0454】

実施例３４Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ^６−チオピラン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８Ｅを実施例３４Ｂで置き換えることにより、実施例２８Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78-8.60 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.19-6.99 (m, 6H), 6.85-6.54 (m, 2H), 6.15 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.18-4.98 (m, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.95 (d, 3H), 3.11 (s, 7H), 2.71-2.60 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (d, 6H), 1.17 (s, 9H).

【0455】

［実施例３５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0456】

実施例３５Ａ
２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）酢酸
実施例３１Ａ（８８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）及びメタノール（１２ｍＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（４００ｍｇ）の水（１２ｍＬ）中溶液を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで１回抽出した。水層を塩酸水溶液（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで６回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、使用した。

【0457】

実施例３５Ｂ
（Ｓ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
実施例３５Ａ（６９０ｍｇ）のジクロロメタン（６．９ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（６．９ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（４４５ｍｇ）を加え、反応物を０℃に冷却した。２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（１．７ｇ）を加え、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。追加の塩化アンモニウム（４４５ｍｇ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（１．６ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。追加の塩化アンモニウム（４４５ｍｇ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ジイソプロピルイソ尿素（１．６ｇ）を加えた。反応物を５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルで希釈した。混合物を珪藻土上で濾過し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、鏡像異性体の混合物を得た。混合物をＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣ（３０×２５０ｍｍ、５μ）により精製して、任意に割り当てられた立体化学の表題化合物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（１０分かけて５〜５０％メタノール）を使用してＳＦＣ分析を行って、保持時間は６．２１分であった。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23-7.09 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.07-1.76 (m, 3H), 1.49-1.27 (m, 10H).

【0458】

実施例３５Ｃ
（Ｒ^＊）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）アセテート
表題化合物を実施例３５ＢのＳＦＣ分離からも得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（１０分かけて５〜５０％メタノール）を使用してＳＦＣ分析を行って、保持時間は４．１３分であった。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.23-7.09 (m, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.52 (d, 2H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.22 (d, 2H), 2.07-1.76 (m, 3H), 1.49-1.27 (m, 10H).

【0459】

実施例３５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中の実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）及び実施例３５Ｂ（１７ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77-8.72 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.20-5.01 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 2.92-2.84(m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 3H), 2.45-2.19 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.81 (m, 6H), 1.45-1.30 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).

【0460】

実施例３５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３５Ｄ（３７ｍｇ）のジクロロメタン（１７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１７０μＬ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.28-7.08 (m, 5H), 6.87 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.31-6.21 (m, 1H), 5.82-5.73 (m, 1H), 5.21-5.02 (m, 2H), 4.98-4.86 (m, 1H), 4.56-4.35 (m, 2H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.25-2.63 (m, 12H), 2.47-2.30 (m, 4H), 2.25 (d, 2H), 2.06-1.82 (m, 8H), 1.46-1.27 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８２．２７（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0461】

［実施例３６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0462】

実施例３６Ａ
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−エチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート、塩酸塩（３２０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９０μＬ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中溶液を８０℃に９０分間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm ¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.30 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.84 (d, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).

【0463】

実施例３６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（１００μＬ）及びトルエン（１００μＬ）中の実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例３６Ａ（１０ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.28-7.12 (m, 5H), 6.90-6.71 (m, 3H), 6.02 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.03-4.83 (m, 2H), 4.81-4.68 (m, 1H), 4.53-4.34 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.74-2.58 (m, 2H), 2.43-2.23 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.49-1.43 (m, 1H), 1.18 (t, 3H), 1.07 (s, 9H).

【0464】

実施例３６Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（エトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３６Ｂ（３１ｍｇ）のジクロロメタン（１５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 5H), 6.87-6.70 (m, 3H), 6.23 (dd, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.02-4.85 (m, 3H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.07 (q, 2H), 3.89-3.79 (m, 2H), 3.30-2.73 (m, 12H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９６．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0465】

実施例３６Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−カルボキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３６Ｃ（２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２８０μＬ）及びメタノール（２８０μＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（１２ｍｇ）の水（２８０μＬ）中溶液を加え、反応物を２時間静置した。反応物をトリフルオロ酢酸（５０μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.23-7.09 (m, 5H), 6.86-6.76 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.27-6.19 (m, 1H), 5.82-5.75 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 3H), 4.52-4.36 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.18-2.76 (m, 10H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.37-1.31 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６８．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0466】

［実施例３７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0467】

実施例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中の実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）及び実施例３５Ｃ（１７ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79-8.70 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.29-7.11 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.05 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.24-5.00 (m, 2H), 4.80-4.67 (m, 1H), 4.56-4.32 (m, 2H), 3.67 (dd, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 3H), 2.46-2.18 (m, 8H), 2.13 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.81 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (s, 9H).

【0468】

実施例３７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−（カルボキシメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３７Ａ（３４ｍｇ）のジクロロメタン（１５０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製し、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.27-7.10 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.29-6.21 (m, 1H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.20-5.03 (m, 2H), 4.99-4.87 (m, 1H), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.16-2.64 (m, 8H), 2.46-2.29 (m, 2H), 2.25 (d, 2H), 2.07-1.80 (m, 8H), 1.46-1.27 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８０．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0469】

［実施例３８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0470】

実施例３８Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（３．０ｇ）、トリエチルアミン（５．７９ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ）をジクロロメタン（１０４ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を氷浴により冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．２８ｇ）を少しずつ加え、反応混合物を水浴中で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分けた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩酸水溶液（２Ｍ）で、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でもう１回洗浄し、ＴＰＳカートリッジにより乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム（８０ｇ、ジクロロメタン中０〜１１％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0471】

実施例３８Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン
実施例３８Ａ（８ｇ）、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（４．６７ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン錯体（１．２６２ｇ）及び炭酸ナトリウム（６１．８ｍＬ）をジオキサン８０ｍＬに溶解させ、真空／窒素サイクルに数回供し、次いで８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0472】

実施例３８Ｃ
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール
ＡＤ−Ｍｉｘ−α（７ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（０．４７６ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール２５ｍＬ及び水２５ｍＬに溶解させ、０℃に冷却し、実施例３８Ｂ（１．５２３ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に終夜加温した。追加のＡＤ−Ｍｉｘ−α（７ｇ）を加え、反応物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却し、亜硫酸ナトリウムを加え、混合物を１時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中２〜２０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 1.91 (ddd, 1H), 1.68 (dd, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0473】

実施例３８Ｄ
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（３．５７ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、テトラヒドロフラン４０ｍＬ中の実施例３８Ｃ（１．１ｇ）に加え、反応物を３０分間撹拌し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液として酢酸エチル中０〜５％メタノールを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.57 (d, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.83 (m, 1H), 1.90 (ddd, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0474】

実施例３８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）、実施例３８Ｄ（２０．７７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４８．６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシレート（３１．９ｍｇ）を、テトラヒドロフラン０．５ｍＬ及びトルエン０．５ｍＬ中５０℃で１時間撹拌した。粗製物質をジクロロメタン中０〜１０％メタノールを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、カップリングしたエステルを得た。物質を１：１ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸１０ｍＬに溶解させ、溶液を終夜撹拌し、濃縮した。粗製物質をメタノール２ｍＬ及びジメチルホルムアミドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３０分かけて水中３０〜７５％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、凍結させて、凍結乾燥させ、表題化合物を単離した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.09 (m, 4H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.07 (dd, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.27 (m, 4H), 2.89 (dd, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 4H), 1.40 (m, 1H), 1.35 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0475】

［実施例３９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0476】

実施例３９Ａ
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール
実施例３８ＣにおいてＡＤ−Ｍｉｘ−βをＡＤ−Ｍｉｘ−αの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (s, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 1.91 (ddd, 1H), 1.67 (dd, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.34 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0477】

実施例３９Ｂ
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジオール
実施例３８Ｄにおいて実施例３９Ａを実施例３８Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.10 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 1.92 (ddd, 1H), 1.69 (dd, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0478】

実施例３９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシシクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例３９Ｂを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.08 (m, 4H), 6.80 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.08 (dd, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 2.87 (dd, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (s, 6H), 1.85 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.39 (m, 1H), 1.28 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0479】

［実施例４０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0480】

実施例４０Ａ
４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン１，１−ジオキシド
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の実施例３４Ａ（１３８ｍｇ）を、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ中でＲａｎｅｙ（登録商標）−Ｎｉｃｋｅｌ２８００／水スラリー液（１４０ｍｇ）に加えた。混合物を水素５０ｐｓｉ下２５℃で２４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0481】

実施例４０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２Ｐ及び実施例２８Ｄを実施例１６Ｎ及び実施例４０Ａで各々置き換えることにより、実施例２８Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0482】

実施例４０Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チアン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８Ｅを実施例４０Ｂで置き換えることにより、実施例２８Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78-8.60 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.17-4.93 (m, 2H), 4.81 (p, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.55 (dd, 1H), 3.18 (dq, 1H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H), 2.64 (qd, 2H), 2.28-2.16 (m, 7H), 1.90 (d, 6H).

【0483】

［実施例４１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（カルボキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0484】

実施例４１Ａ
エチル２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）アセテート
エチル２−（４−メチルピペリジン−４−イル）アセテート、塩酸塩（３２０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１７５ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８０μＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を、８０℃に２時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製した。所望物を含むフラクションを濃縮し、残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリルで）により精製した。所望物を含むフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.29 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.43-1.31 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.05 (s, 3H).

【0485】

実施例４１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１００μＬ）及びテトラヒドロフラン１００μＬ中の実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）及び実施例４１Ａ（１６ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で２時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0486】

実施例４１Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４１Ｂ（３６ｍｇ）のジクロロメタン（１７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１７０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.26-7.09 (m, 5H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.28-6.219 (m, 1H), 5.81-5.73 (m, 2H), 5.02-4.83 (m, 3H), 4.56-4.35 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.69-3.45 (m, 4H), 3.24-2.74 (m, 10H), 2.31 (s, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.06 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２６．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0487】

実施例４１Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（カルボキシメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４１Ｃ（２３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）及びメタノール（２５０μＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（１１ｍｇ）の水（２５０μＬ）中溶液を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（４５μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.25-7.07 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 5.85-5.78 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 3H), 4.51-4.36 (m, 2H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 5H), 1.96 (s, 6H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0488】

［実施例４２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0489】

実施例４２Ａ
メチル２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（１．０４２ｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．５５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中８０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0490】

実施例４２Ｂ
（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例４２Ａ（５００ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（１２１ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を加え、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0491】

実施例４２Ｃ
（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例４２Ｂ（９９ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解させ、氷水で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９０μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（４６μＬ）を加え、反応混合物を冷却しながら１時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0492】

実施例４２Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（１００ｍｇ）及び実施例４２Ｃ（６３．４ｍｇ）を入れた。ジメチルホルムアミド（４１２μＬ）を、続いて炭酸セシウム（１２１ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５０分撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。５分後沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で、終夜真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0493】

実施例４２Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４２Ｄ（４９．５ｍｇ）のジクロロメタン（３３０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３８２μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１３５分間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.71 (s, 4H), 4.44 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 3.57 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0494】

［実施例４３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−１−（２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−イル）ピロリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0495】

実施例４３Ａ
（Ｒ）−ベンジル２−カルバモイルピロリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、カルボニルジイミダゾール（４８．８ｇ）を１５℃で２時間加えた。水酸化アンモニウム（２００ｍＬ）を反応物に加え、撹拌を０℃で２時間続けた。混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、層を分離した。水層をジクロロメタンで５回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中１〜２．５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。

【0496】

実施例４３Ｂ
（Ｒ）−ベンジル２−（イミノ（メトキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例４３Ａ（２７ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２９．０ｇ）を加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中１〜２０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.19-7.27 (m, 5H), 5.00-5.09 (m, 2H), 4.13-4.34 (m, 1H), 4.13-4.34 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 3H), 3.39-3.51 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.67-1.81 (m, 2H).

【0497】

実施例４３Ｃ
（Ｒ）−ベンジル２−カルバムイミドイルピロリジン−１−カルボキシレート
実施例４３Ｂ（１８ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、１０℃で塩化アンモニウム（７．３４ｇ）を加えた。反応物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタンで洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.08 (br s, 2H), 7.41-7.29 (m, 5H), 6.59 (br s, 1H), 5.16-5.01 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49-3.31 (m, 2H), 2.43-2.20 (m, 1H), 1.98-1.60 (m, 3H).

【0498】

実施例４３Ｄ
（Ｒ）−ベンジル２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例４３Ｃ（２８ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、撹拌しながら、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（２９．４ｇ）を一度に８０℃で１２時間加えた。反応物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル中１〜３％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59-8.78 (m, 1H), 7.29-7.45 (m, 3H), 7.18 (br d, 2H), 6.96 (br d, 1H), 5.10-5.18 (m, 2H), 4.98-5.06 (m, 1H), 4.84-4.93 (m, 1H), 3.61-3.89 (m, 2H), 3.31-3.46 (m, 6H), 2.32-2.55 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H).

【0499】

実施例４３Ｅ
（Ｒ）−ベンジル２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例４３Ｄ（１８ｇ）の１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ塩酸水溶液（２５０ｍＬ）を１５℃で少しずつ加えた。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（３１．２ｇ）を０℃で少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液を使用して反応混合物のｐＨを８に調整した。次いで反応混合物に撹拌しながら、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．７５ｇ）を２時間少しずつ加えた。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ−Ｈ ２５０×３０ｍｍ内径５μｍカラム、移動相：二酸化炭素に対してＡ及びメタノール（０．１％水酸化アンモニウム）に対してＢ、濃度勾配：Ｂ％＝３５％、流速：６５ｇ／分を使用するＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ上での分取ＳＦＣにより精製した。¹H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59-8.41 (m, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 1H), 6.88 (br d, 1H), 5.10-4.95 (m, 2H), 4.76 (d, 1H), 4.63 (br d, 1H), 4.51 (br d, 1H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.50-3.19 (m, 1H), 2.44-2.25 (m, 1H), 1.95 (br d, 2H), 1.89-1.78 (m, 1H).

【0500】

実施例４３Ｆ
（Ｒ）−（２−（ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
６Ｎ塩酸水溶液６．２５ｍＬ中の実施例４３Ｅ（４２９ｍｇ）を７５分間加熱還流した。溶液を冷却し、エーテル７．５ｍＬで抽出した。水溶液を氷浴中で冷却し、次いで５．０Ｎ ＮａＯＨ水溶液７．５ｍＬを滴下添加した（最終ｐＨ＞１０）。混合物をジクロロメタン５×１０ｍＬで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.13 (t, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.72 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0501】

実施例４３Ｇ
（Ｒ）−２３−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−酸（２６０ｍｇ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４７ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３７０μＬ）を加えた。反応物を３分間撹拌し、実施例４３Ｆ（９０ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２４０μＬ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。合わせた混合物を２４時間撹拌した。混合物を１／１ジメチルホルムアミド／水４ｍＬで希釈し、次いでＬｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム、３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中５〜６０％アセトニトリルを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｒｉｓシステム上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0502】

実施例４３Ｈ
（Ｒ）−（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−オイル）ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
氷水浴中で冷却したジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例４３Ｇ（５３０ｍｇ）に、トリエチルアミン（２９０μＬ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（１６０μＬ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ、２Ｍ）を加え、反応物を１５分間撹拌し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0503】

実施例４３Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−１−（２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−イル）ピロリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の実施例４３Ｈ（６０８ｍｇ）に、実施例１２Ｐ（１５７ｍｇ）を、続いて炭酸セシウム（１７０ｍｇ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。混合物をジメチルホルムアミド４ｍＬで希釈し、次いでＬｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム、３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中２０〜８０％アセトニトリルを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｒｉｓシステム上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２７２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0504】

実施例４３Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｒ）−１−（２３−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサトリコサン−２３−イル）ピロリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例４３Ｉ（５８ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジメチルホルムアミド２ｍＬ及び水０．５ｍＬに溶解させ、次いでＬｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウム中５〜７５％アセトニトリルを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｒｉｓシステム上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.43 (m, 18H), 3.36 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.83 (m, 6H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.87 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２１６．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0505】

［実施例４４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンタン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0506】

実施例４４Ａ
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボニトリル
１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリル（２ｇ）をジクロロメタン（３６ｍＬ）次いでイミダゾール（２．４５ｇ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．５３ｇ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0507】

実施例４４Ｂ
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタンカルボキシミドアミド
トリメチルアルミニウムのトルエン中２Ｍ溶液（１５．３７ｍＬ）を、窒素下０℃で機械撹拌した塩化アンモニウム（１．６４５ｇ）のトルエン（３８．０ｍＬ）中懸濁液にゆっくり加えた。添加した後、氷水浴を除去し、ガス発生（ＣＨ_４）が止むまで、混合物を室温で２時間撹拌した。実施例４４Ａ（３．８５ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）溶液として加え、混合物を窒素下８０℃で１２時間撹拌した。混合物を氷水浴で冷却し、メタノール１００ｍＬで注意深くクエンチし、室温で２時間撹拌した。濾過を通して物質を除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0508】

実施例４４Ｃ
２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例４４Ｂ（４．１２ｇ）及び４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（５．８９ｇ）をエタノール（２４ｍＬ）に溶解させ、これにナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（３３．１ｇ）を加え、反応物を穏やかに加温した。濃厚溶液を８０℃で１５時間加熱し、次いで周囲温度に再度冷却した。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した。混合物を２５０ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（５〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0509】

実施例４４Ｄ
（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）メタノール
実施例４４Ｃ（１１．３ｇ）のテトラヒドロフラン１００ｍＬ中撹拌混合物に、１モル濃度のテトラブチルアンモニウムフルオリド９６ｍＬを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタネアンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0510】

実施例４４Ｅ
２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−イル４−メチルベンゼンスルホネート
トリエチルアミン（０．４ｍＬ）を含む２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサヘプタトリアコンタン−３７−オール（５００ｍｇ）のジクロロメタン１０ｍＬ中混合物を０℃で撹拌し、パラ−トルエンスルホニルクロリド（０．２５５ｇ）を一度で加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタネアンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７１５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0511】

実施例４４Ｆ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例４４Ｄ（７４ｍｇ）及び実施例４４Ｅ（４４ｍｇ）のアセトニトリル３．５ｍＬ中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（８１ｍｇ）を一度に加え、混合物を４５℃で終夜撹拌した。周囲温度に冷却した後、数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７８１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0512】

実施例４４Ｇ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例４４Ｆを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例４４Ｇを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７３５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0513】

実施例４４Ｈ
（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンチル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例４４Ｇを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例４４Ｈを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７３７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0514】

実施例４４Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンタン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４４Ｈを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例４４Ｉを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１４７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0515】

実施例４４Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンタン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４４Ｉを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例４４Ｊを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.73 (dd1H), 6.25-6.17 (m, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.19-5.03 (m, 2H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.54-3.40 (m, 48H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.49-2.28 (m, 10H), 2.23-2.11 (m, 5H), 2.04-1.92 (m, 7H), 1.86-1.73 (m, 1H).

【0516】

［実施例４５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0517】

実施例４５Ａ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを実施例４４Ｅの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例４５Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0518】

実施例４５Ｂ
２−（１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例４５Ａを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例４５Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0519】

実施例４５Ｃ
（２−（１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例４５Ｂを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例４５Ｃを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0520】

実施例４５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４５Ｃを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例４５Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0521】

実施例４５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４５Ｄを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例４５Ｅを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.21 (dd, J = 5.6, 3.3 Hz, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4.94-4.86 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.58 (dd, 1H), 3.49-3.34 (m, 12H), 3.20 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 10H), 2.20 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 7H), 1.86-1.72 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0522】

［実施例４６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0523】

実施例４６Ａ
５−ブロモ−２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン
５−ブロモ−２−クロロピリジン（５ｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（６．４０ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液に、窒素気流下２０℃で水素化ナトリウム（０．６２４ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で６０℃で１０時間撹拌し、２５℃にて水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0524】

実施例４６Ｂ
（６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ボロン酸
実施例４６Ａ（３．３ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、２０℃で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．９３ｇ）、酢酸カリウム（２．０２３ｇ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（１．６８３ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で１００℃で１２時間撹拌し、２５℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0525】

実施例４６Ｃ
２−（６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸
実施例４６Ｂ（２．９４ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、窒素気流下２５℃で２−クロロピリミジン−４−カルボン酸（１．５ｇ）、重炭酸ナトリウム（１．５９０ｇ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０９３ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１１０℃で１６時間撹拌し、２０℃に冷却し、濾過した。濾液を水１０ｍＬ中に溶解させ、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。水相を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0526】

実施例４６Ｄ
メチル２−（６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
実施例４６Ｃ（３ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で硫酸（８１ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱し、水（８０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.27 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.65 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.61-4.55 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.71-3.64 (m, 4H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).

【0527】

実施例４６Ｅ
（２−（６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例４６Ｄ（２．４ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ）を加えた。反応物を２０℃で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過した後、濾液を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル（５ｍＬ）及び石油エーテル（２０ｍＬ）で摩砕した。物質を吸引濾過により集めて、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 9.21 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 8.58 (dd, H), 7.17 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.71-3.68 (m, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0528】

実施例４６Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２Ｐ及び実施例２８Ｄを実施例１６Ｎ及び実施例４６Ｅで各々置き換えることにより、実施例２８Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１４２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0529】

実施例４６Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８Ｅを実施例４６Ｆで置き換えることにより、実施例２８Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.12 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.86 (p, 1H), 4.49-4.42 (m, 4H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.68-3.48 (m, 8H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0530】

［実施例４７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）カルバモイル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0531】

実施例４７Ａ
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカオキサ−２ｌ２−アザヘキサトリアコンタン−１−オン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１００ｍｇ）及び２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−アミン（２２９ｍｇ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた。Ｎ^１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ^３，Ｎ^３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１６２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７３．９ｍｇ）を加えた。溶液を室温で終夜混合した。溶液を真空下で濃縮し、ジクロロメタン中０〜２０％メタノールの濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.56 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 3.56-3.46 (m, 44H), 3.24 (s, 3H), 1.31 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６３．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0532】

実施例４７Ｂ
１−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ウンデカオキサ−２ｌ２−アザヘキサトリアコンタン−１−オン
実施例１９Ａにおいて実施例４７Ａをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 8.45 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.53-3.47 (m, 44H), 3.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２６．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0533】

実施例４７Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−イル）カルバモイル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例４７Ｂを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (t, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.19 (q, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 48H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (d, 2H), 2.68-2.52 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４６４．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0534】

［実施例４８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0535】

実施例４８Ａ
（２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２２０ｍｇ）、６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン塩酸塩（２９７ｍｇ）及びトリエチルアミン（６１６ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物をＱ−チューブ中８０℃で７時間加熱した。次いで撹拌を室温で終夜続けた。過剰の水を加え、続いて酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ_４）した。粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、１〜５０％ジクロロメタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0536】

実施例４８Ｂ
（２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
トリエチルアミン（６８．５ｍｇ）を実施例４８Ａ（８１．７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中氷冷溶液に加えた。メタンスルホニルクロリド（４６．６ｍｇ）を加えた後、撹拌を氷冷下３時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、溶媒を真空で除去した。得られた粗製の表題化合物をさらには精製せずに使用した。

【0537】

実施例４８Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
炭酸セシウム（４８．３ｍｇ）を、実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）及び実施例４８Ｂ（３１．５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中混合物に加えた。室温で終夜撹拌した後、水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の１：１混合物（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を２分間撹拌し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、１〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0538】

実施例４８Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（６，６−ジフルオロ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１８８ｍｇ）を、実施例４８Ｃ（３４ｍｇ）のジクロロメタン（０．４ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、続いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.82-6.77 (m, 2H), 6.70 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.13 (s, 4H), 3.50 (m, 1H), 2.92-2.84 (m, 5H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0539】

［実施例４９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（カルボキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0540】

実施例４９Ａ
メチル２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセテート
メチル２−（ピペリジン−４−イル）アセテート、塩酸塩（３２０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７０μＬ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）中溶液を８０℃に２時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜６５％アセトニトリルで）により精製した。所望のフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.29 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.41-5.29 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.26 (d, 2H), 2.04-1.86 (m, 1H), 1.77-1.61 (m, 2H), 1.21-1.00 (m, 2H).

【0541】

実施例４９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（８０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１００μＬ）中の実施例１６Ｎ（２５ｍｇ）及び実施例４９Ａ（１２．２９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１６ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0542】

実施例４９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４９Ｂ（２１ｍｇ）のジクロロメタン（１００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.27-7.08 (m, 5H), 6.87-6.75 (m, 2H), 6.66 (d, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.02-4.83 (m, 3H), 4.69-4.57 (m, 2H), 4.52-4.37 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.16-2.75 (m, 12H), 2.27 (d, 2H), 2.03-1.89 (m, 6H), 1.75-1.63 (m, 2H), 1.18-1.01 (m, 2H).

【0543】

実施例４９Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（カルボキシメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４９Ｃ（１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２００μＬ）及びメタノール（２００μＬ）中溶液に、室温で水酸化リチウム（８．３ｍｇ）の水（２００μＬ）中溶液を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（３５μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.24-7.08 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 4.99-4.83 (m, 3H), 4.68-4.57 (m, 2H), 4.49-4.36 (m, 2H), 2.97-2.78 (m, 4H), 2.74-2.58 (m, 4H), 2.43 (br s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (d, 2H), 2.01-1.88 (m, 7H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.15-1.00 (m, 1H).

【0544】

［実施例５０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（３５−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３６−アザヘプタトリアコンタン−３７−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0545】

実施例５０Ａ
３７−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３６ｌ２−アザヘプタトリアコンタン−３５−オン
実施例４７Ａにおいて２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサペンタトリアコンタン−３５−酸を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸の代わりに、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミンを２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサテトラトリアコンタン−３４−アミンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.36 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 4.29 (d, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.50 (m, 38H), 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 1.28 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７７．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0546】

実施例５０Ｂ
３７−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３６ｌ２−アザヘプタトリアコンタン−３５−オン
実施例１９Ａにおいて実施例５０Ａをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 5.68 (t, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.52 (m, 38H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.42 (t, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0547】

実施例５０Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（３５−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２−ウンデカオキサ−３６−アザヘプタトリアコンタン−３７−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例５０Ｂを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.36 (d, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.49 (m, 46H), 3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１４７６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0548】

［実施例５１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルホスホリル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0549】

実施例５１Ａ
（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノール
実施例３８Ａ（７００ｍｇ）、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（４１１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５．１４ｍＬ）中混合物を排気し、窒素で２回再充填した。混合物を７０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中０〜３５％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0550】

実施例５１Ｂ
２−（３−（ブロモメチル）フェニル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
実施例５１Ａ（２８５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３３９ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、四臭化炭素（４２９ｍｇ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。反応混合物をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0551】

実施例５１Ｃ
（３−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ジメチルホスフィンオキシド
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．６３８ｍＬ）を、ジメチルホスフィンオキシド（４９．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に滴下添加し、混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。濁った溶液を実施例５１Ｂ（２５１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中溶液に滴下添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中５〜２０％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0552】

実施例５１Ｄ
（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）ジメチルホスフィンオキシド
実施例５１Ｃ（１４６ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（１１４ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中５〜２０％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0553】

実施例５１Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルホスホリル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５１Ｄ（６４ｍｇ）及びトリエチルアミン（７０．３ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（３９．８ｍｇ）を加えた。混合物を４０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン中２〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メシレートを得た。これにジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の実施例１６Ｎ（６０ｍｇ）と共に炭酸セシウム（７２．４ｍｇ）を加え、反応混合物を９０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中５〜１６％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0554】

実施例５１Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（ジメチルホスホリル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｅ（６０ｍｇ）のジクロロメタン（０．４０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３０分かけて水中５〜６５％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、凍結させて、凍結乾燥させ、表題化合物を単離した。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.42-8.23 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H), 7.26-7.08 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.31-5.06 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.73-2.27 (m, 14H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0555】

［実施例５２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0556】

実施例５２Ａ
（２−（４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２２０ｍｇ）、４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン（３８７ｍｇ）及びトリエチルアミン（６１６ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中混合物をＱ−チューブ中８０℃で７時間加熱した。次いで撹拌を室温で終夜続けた。過剰の水を加え、続いて酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の表題化合物をさらには精製せずに使用した。

【0557】

実施例５２Ｂ
（２−（４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
トリエチルアミン（９５ｍｇ）を実施例５２Ａ（１５９ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中氷冷溶液に加えた。メタンスルホニルクロリド（６４ｍｇ）を加えた後、撹拌を氷冷下３時間続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の表題化合物をさらには精製せずに使用した。

【0558】

実施例５２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
炭酸セシウム（６０．４ｍｇ）を、実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）及び実施例５２Ｂ（５１．６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中混合物に加えた。室温で３日間撹拌した後、水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の１：１混合物（３ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、１〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0559】

実施例５２Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．１７ｍＬ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例５２Ｃ（２５ｍｇ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、続いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.97- 4.86 (m, 3H), 4.67-4.61 (m, 2H), 4.46-4.40 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 11H), 3.24 (s, 3H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.82 (td, 2H), 2.71- 2.63 (m, 2H), 2.47-2.26 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.44 (q, 2H), 1.05 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0560】

［実施例５３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0561】

実施例５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６２０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ）のアセトニトリル（６．９ｍＬ）中溶液を、８０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.34 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.76-3.61 (m, 4H), 3.43-3.30 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).

【0562】

実施例５３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１５０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１５０μＬ）中の実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）及び実施例５３Ａ（２７ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（４９ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３２ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.26-7.13 (m, 5H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.02 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.02-4.85 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.53-4.33 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 4H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.44-2.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).

【0563】

実施例５３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
塩酸（７０μＬ、ジオキサン中４Ｍ）の氷冷溶液を実施例５３Ｂ（６１ｍｇ）に加え、反応物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製した。所望のフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。

【0564】

実施例５３Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５３Ｃ（２６ｍｇ）及び２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−アル（７ｍｇ）のジクロロメタン（２７０μＬ）中溶液に、室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４ｍｇ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、使用した。

【0565】

実施例５３Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（２，５，８，１１−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５３Ｄ（３２ｍｇ）のジクロロメタン（１３０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１３０μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.26-7.07 (m, 5H), 6.79 (d, 1H), 6.75-6.66 (m, 2H), 6.25-6.15 (m, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H), 5.03-4.79 (m, 3H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.62-3.35 (m, 14 H), 3.23 (s, 3H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 10H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 6H), 1.75-1.61 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３１．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0566】

［実施例５４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0567】

実施例５４Ａ
２−（４−（（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ）及び２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イルベンゼンスルホネート（６５５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた。炭酸セシウム（７４０ｍｇ）を加え、溶液を８５℃に終夜加熱した。溶液を冷却し、水（１８ｍＬ）に加え、酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣をヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.60 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 20H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0568】

実施例５４Ｂ
（２−（４−（（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例５４Ａをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 5.63 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 18H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0569】

実施例５４Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサドコサン−２２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例５４Ｂを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 7.07 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.20 (q, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.58 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 18H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２５９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0570】

［実施例５５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−［（２−｛（２Ｒ）−１−［３−（ジメチルホスホリル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0571】

実施例５５Ａ
（Ｒ）−３−（ジメチルホスホリル）−１−（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の３−（ジメチルホスホリル）プロパン酸（３０５ｍｇ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７７０ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０５０μＬ）を加えた。反応物を３分間撹拌し、実施例４３Ｆ（３６４ｍｇ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（９００μＬ）のジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中溶液に加えた。合わせた混合物を１時間撹拌した。混合物を水５ｍＬで希釈し、Ｌｕｎａ（商標）２５０×５０ｍｍカラム、３０分かけて０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中０〜２０％アセトニトリルを使用するＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｒｉｓシステム上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0572】

実施例５５Ｂ
（Ｒ）−（２−（１−（３−（ジメチルホスホリル）プロパノイル）ピロリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
氷水浴中で冷却したジクロロメタン（１．８ｍＬ）中の実施例５５Ａ（１１５ｍｇ）に、トリエチルアミン（１０５μＬ）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（６０μＬ）を滴下添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、２Ｍ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。硫酸ナトリウムを加え、反応物を２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0573】

実施例５５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−［（２−｛（２Ｒ）−１−［３−（ジメチルホスホリル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例４３Ｉにおいて実施例５５Ｂを実施例４３Ｈの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０５４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0574】

実施例５５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−［（２−｛（２Ｒ）−１−［３−（ジメチルホスホリル）プロパノイル］ピロリジン−２−イル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例４３Ｊにおいて実施例５５Ｃを実施例４３Ｉの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.04 (m, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.521 (s, 2H), 6.17 (d, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.29 (m, 4H), 1.19 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９９８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0575】

［実施例５６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0576】

実施例５６Ａ
（２−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４２ｍｇ）、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン（１００ｍｇ）及びトリエチルアミン（８８ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）に溶解させた。溶液を８０℃に５時間加熱し、冷却した。溶液を濃縮し、残渣をヘプタン中１０〜５０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0577】

実施例５６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例５６Ａを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.31-7.21 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.92 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.02 (q, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 4.11 (d, 2H), 3.70-3.62 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.04 (d, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９４６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0578】

［実施例５７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0579】

実施例５７Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（３．８ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（７．２３ｇ）のジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３．５８ｇ）を加えた。混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム２２０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0580】

実施例５７Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）ピリミジン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（７．３０ｇ）及び実施例５７Ａ（１０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１．５８ｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄ２２０ｇカラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0581】

実施例５７Ｃ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン
実施例５７Ｂ（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）を加えた。混合物を水素（２５ｐｓｉ）下室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0582】

実施例５７Ｄ
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン
実施例５７Ｃ（１０ｇ）のアセトン（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、ピリミジンｐ−トルエンスルホネート（１．５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄ２２０ｇカラム上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0583】

実施例５７Ｅ
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノール
実施例５７Ｄ（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム１２０ｇ上に装填し、ヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0584】

実施例５７Ｆ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン
ＮａＨ（６０％油分散液、１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、実施例５７Ｅ（１３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（１３ｍｇ）及び１−ブロモ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン（２０６ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で２日間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上に装填し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0585】

実施例５７Ｇ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例５７Ｆ（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（３００ｍｇ）及びメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘプタン（３０ｍＬ）で及びジクロロメタン（３０ｍＬ）で摩砕した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0586】

実施例５７Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）、実施例５７Ｇ（２３ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（５２．５ｍｇ）を含む４ｍＬのバイアルに、トルエン（５００μＬ）及びテトラヒドロフラン（５００μＬ）を、続いて（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（３４．５ｍｇ）を加えた。混合物を３分間アルゴンでパージし、５０℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上に装填し、ヘプタン中３０％酢酸エチル（１Ｌ）で、続いてジクロロメタン中の５％メタノール中７Ｎアンモニウム（１Ｌ）で溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0587】

実施例５７Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５７Ｈ（７６ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ２０２０システム、Ｌｕｎａ（商標）Ｃ−１８、２５０×５０ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル；３５分内７０ｍＬ／分で２０〜７５％ＢからＡ濃度勾配）上に装填して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70-8.63 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.16 (dd, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.54-3.44 (m, 10H), 3.40 (dd, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.80-2.56 (m, 3H), 2.42 (s, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.03 (dd, 2H), 1.93 (d, 8H), 1.57 (qd, 2H), 1.24 (dt, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0588】

［実施例５８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0589】

実施例５８Ａ
２−（１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
１３−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカンを実施例４４Ｅの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例５８Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0590】

実施例５８Ｂ
２−（１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例５８Ａを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例５８Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0591】

実施例５８Ｃ
（２−（１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例５８Ｂを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例５８Ｃを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0592】

実施例５８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５８Ｃを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例５８Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１７５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0593】

実施例５８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５８Ｄを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例５８Ｅを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27-7.08 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.51-3.38 (m, 16H), 3.21 (s, 3H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.57 (s, 8H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.05-1.91 (m, 7H), 1.86-1.71 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１２０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0594】

［実施例５９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0595】

実施例５９Ａ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカンを実施例４４Ｅの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例５９Ａを合成した。（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0596】

実施例５９Ｂ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例５９Ａを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例５９Ｂを合成した。（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0597】

実施例５９Ｃ
（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例５９Ｂを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例５９Ｃを合成した。（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0598】

実施例５９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５９Ｃを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例５９Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１７５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0599】

実施例５９Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５９Ｄを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例５９Ｅを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26-7.09 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.88 (p, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.62 (dd, 1H), 3.51-3.38 (m, 20H), 3.22 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 8H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 7H), 1.85-1.72 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１６３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0600】

［実施例６０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサヘンイコサン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0601】

実施例６０Ａ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサヘンイコシル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
１９−ブロモ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカンを実施例４４Ｅの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例６０Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５１７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0602】

実施例６０Ｂ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサヘンイコシル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例６０Ａを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例６０Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0603】

実施例６０Ｃ
（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサヘンイコシル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６０Ｂを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例６０Ｃを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４７３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0604】

実施例６０Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサヘンイコサン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６０Ｃを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例６０Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３１．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0605】

実施例６０Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０−ヘプタオキサヘンイコサン−１−イル）シクロブチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６０Ｄを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例６０Ｅを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.09 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.88 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.51-3.38 (m, 24H), 3.22 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.57-2.42 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 7H), 1.87-1.71 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２０７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0606】

［実施例６１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0607】

実施例６１Ａ
９−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−１−オン、塩酸（２６０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１０μＬ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）中溶液を、８０℃に３時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.31 (d, 1H), 7.31 (br s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 4.41-4.22 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 1.95-1.64 (m, 6H), 1.47-1.34 (m, 2H).

【0608】

実施例６１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中の実施例１６Ｎ（３５ｍｇ）及び実施例６１Ａ（１８ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 6.92-6.78 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.03 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.04-4.82 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.53-4.36 (m, 2H), 4.35-4.23 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 2H), 2.92-2.59 (m, 4H), 2.44-2.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.65 (m, 9H), 1.48-1.36 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).

【0609】

実施例６１Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１−オキソ−２，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６１Ｂ（３８ｍｇ）のジクロロメタン（１８０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１８０μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.23-7.08 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.75-6.66 (m, 2H), 6.23-6.14 (m, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.01-4.83 (m, 3H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.34-4.22 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００９．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0610】

［実施例６２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0611】

実施例６２Ａ
エチル２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
オキセタン−３−カルボキシミドアミド酢酸（１．８ｇ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中溶液に、エチル４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブタ−３−エノエート（２．０１ｇ）を加えた。炭酸カリウム（６ｇ）を加え、反応混合物を還流状態で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水を加え、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム２５ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２０９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0612】

実施例６２Ｂ
（２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６２Ａ（５３０ｍｇ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２００ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に水（１０ｍＬ）を加えた。水相をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＲＰＣ１８カラム（濃度勾配水中５〜３０％アセトニトリル）を使用して精製した。所望のフラクションを合わせ、真空で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加えた。物質を濾別し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機相を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム１５ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0613】

実施例６２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−（４−フルオロフェニル）−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６６−（（２−（オキセタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メトキシ）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）、実施例６２Ｂ（１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２３ｍｇ）を入れ、窒素で１０分間パージした。トルエン（１．０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２４時間及び５０℃で４時間撹拌した。反応混合物にＴｅｌｏｓバルク吸着剤を加え、混合物を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0614】

実施例６２Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６２Ｃ（４６ｍｇ）のジクロロメタン（２１７μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２２μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、冷凍庫中で終夜貯蔵した。残渣に冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, MeOD) δ ppm 8.71 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.13 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.85-2.65 (m, 10H), 2.57 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.99 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0615】

［実施例６３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0616】

実施例６３Ａ
（２−ヨードピリミジン−４−イル）メタノール
氷塩浴で約−５℃に冷却したヨウ化水素（２２．３７ｍＬ）を、１００ｍＬのフラスコ中０℃で１時間（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（４．３ｇ）に少しずつ加えた。炭酸ナトリウムで、続いて濃水酸化ナトリウム溶液でｐＨが９に達するまでクエンチを行った。混合物をジクロロメタン中に注ぎ入れた。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た（出発物質の塩化物５％を不純物として含んでいた。）。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.51 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 4.53 (d, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0617】

実施例６３Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨードピリミジン
実施例６３Ａ（４ｇ）のジクロロメタン１００ｍＬ中溶液に、０℃で２，６−ルチジン（２．９６ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（４．２８ｍＬ）を加えた。反応物を２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出液としてヘプタン中１％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.54 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

【0618】

実施例６３Ｃ
１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロブタノール
Ｎ−ブチルリチウム（６．０３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を−７８℃でテトラヒドロフラン５０ｍＬ中の実施例６３Ｂ（４．４ｇ）に加えた。シクロブタノン（３．５２ｇ）を１０秒後に加え、室温に加温しながら反応物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、ｐＨ７緩衝液及びブラインで洗浄し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中２〜２５％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0619】

実施例６３Ｄ
（２−（１−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
ＮａＨ（３２．１ｍｇ、鉱油中６０％）をテトラヒドロフラン５ｍＬ中の実施例６３Ｃ（１９７ｍｇ）に加え、反応物を２０分間撹拌した。１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン（２５３ｍｇ）を加え、反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ジメチルホルムアミド２３ｍＬに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で４０分かけて水中１０〜７５％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解させ、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（８０３μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を２０分間撹拌し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中５〜１００％酢酸エチルを、続いて酢酸エチル中１０％メタノール、次いでジクロロメタン中１５％メタノールを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.48 (m, 16H), 3.42 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0620】

実施例６３Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例６３Ｄを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.16 (dd, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.48 (m, 16H), 3.26 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.47 (m, 6H), 2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0621】

［実施例６４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0622】

実施例６４Ａ
（２−（１−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルオキシ）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６３Ｄにおいて１３−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカンを１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.48 (m, 12H), 3.42 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.57 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0623】

実施例６４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例６４Ａを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.16 (dd, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.48 (m, 12H), 3.26 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.46 (m, 6H), 2.30 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.61 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0624】

［実施例６５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0625】

実施例６５Ａ
メチル２−（３−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート
３−（オキセタン−３−イル）アゼチジン（２５８ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。その後メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ）を加え、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣に酢酸エチル及びｎ−ヘプタンを加えた。生成した沈殿物を濾別し、ｎ−ヘプタンで洗浄した。沈殿物を周囲温度で、真空下で乾燥させた。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0626】

実施例６５Ｂ
（２−（３−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６５Ａ（２８６ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＢＨ_４（８７ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度に加温し、撹拌を７０分間続けた。ＮａＢＨ_４（１３ｍｇ）を再度加え、反応混合物を周囲温度で８５分間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣にブラインを加え、水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0627】

実施例６５Ｃ
（２−（３−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例６５Ｂ（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（２．２６ｍＬ）に溶解させ、氷水で０℃に冷却した。トリエチルアミン（９４μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２２．９μＬ）を加え、反応混合物を冷却下３０分間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0628】

実施例６５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）及び実施例６５Ｃ（３３ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０６μＬ）及びその後炭酸セシウム（６０．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。５分後沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で、終夜真空下で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0629】

実施例６５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６５Ｄ（５８．６ｍｇ）のジクロロメタン（１７４μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４４６μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、冷凍庫中で終夜貯蔵した。残渣に冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 3H), 6.17 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.95-4.85 (m, 3H), 4.45-4.40 (m, 4H), 4.07 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.93 (m, 1H), 2.70-2.25 (m, 11H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.74 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0630】

［実施例６６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0631】

実施例６６Ａ
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
ＮａＨ（６０％油分散液、３３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、実施例５７Ｅ（２５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（７８ｍｇ）及び１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン（４５８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２日撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをカラム４０ｇ上に装填し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0632】

実施例６６Ｂ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６６Ａを実施例５７Ｆの代わりに用い、実施例５７Ｇでの手順に従って実施例６６Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0633】

実施例６６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６６Ｂを実施例５７Ｇの代わりに用い、実施例５７Ｈでの手順に従って実施例６６Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２３４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0634】

実施例６６Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６６Ｃを実施例５７Ｈの代わりに用い、実施例５７Ｉでの手順に従って実施例６６Ｄを調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70-8.63 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.20-7.06 (m, 4H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.09 (d,1H), 5.01 (d, 1H), 4.89-4.79 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.58-3.44 (m, 18H), 3.39 (dd, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.79-2.56 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 2H), 1.93 (d, 8H), 1.57 (qd, 2H), 1.31-1.17 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0635】

［実施例６７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0636】

実施例６７Ａ
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イルオキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
１９−ブロモ−２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカンを１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカンの代わりに用い、実施例６６Ａでの手順に従って実施例６７Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0637】

実施例６７Ｂ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イルオキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６７Ａを実施例５７Ｆの代わりに用い、実施例５７Ｇでの手順に従って実施例６７Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0638】

実施例６７Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６７Ｂを実施例５７Ｇの代わりに用い、実施例５７Ｈでの手順に従って実施例６７Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２７７．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0639】

実施例６７Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６７Ｃを実施例５７Ｈの代わりに用い、実施例５７Ｉでの手順に従って実施例６７Ｄを調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76-8.68 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.64-3.47 (m, 22H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.82-2.61 (m, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.97 (d, 7H), 1.63 (dd, 1H), 1.58 (dd, 1H), 1.33-1.22 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２２３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0640】

［実施例６８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0641】

実施例６８Ａ
（Ｓ）−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
実施例３８Ａ（３５２ｍｇ）及び（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノールＨＣｌ塩（３３４ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、９０℃で５時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0642】

実施例６８Ｂ
（Ｓ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）モルホリン
実施例６８Ａ（２００ｍｇ）及び１−ブロモ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタン（２３７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（２８ｍｇ）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、水／ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中０〜５０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0643】

実施例６８Ｃ
（Ｓ）−（２−（２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６８Ｂ（１２０ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、３７％濃塩酸（０．１１３ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）と混合し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中０〜３％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0644】

実施例６８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２Ｐ及び実施例２８Ｄを実施例１６Ｎ及び実施例６８Ｃで各々置き換えることにより、実施例２８Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１４２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0645】

実施例６８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２８Ｅを実施例６８Ｄで置き換えることにより、実施例２８Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.25-7.09 (m, 4H), 6.85-6.69 (m, 3H), 6.22 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.02-4.89 (m, 2H), 4.86 (p, 1H), 4.58-4.48 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 3H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 17H), 3.41 (dd, 3H), 3.22 (s, 4H), 2.95 (ddd, 3H), 2.79-2.58 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (d, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0646】

［実施例６９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0647】

実施例６９Ａ
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルオキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
１３−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカンを１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカンの代わりに用い、実施例６６Ａでの手順に従って実施例６９Ａを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0648】

実施例６９Ｂ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イルオキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例６９Ａを実施例５７Ｆの代わりに用い、実施例５７Ｇでの手順に従って実施例６９Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0649】

実施例６９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例６９Ｂを実施例５７Ｇの代わりに用い、実施例５７Ｈでの手順に従って実施例６９Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１９１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0650】

実施例６９Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例６９Ｃを実施例５７Ｈの代わりに用い、実施例５７Ｉでの手順に従って実施例６９Ｄを調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74-8.67 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.63-3.48 (m, 14H), 3.43 (dd, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.82-2.60 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.97 (d, 1H), 1.97 (s, 6H), 1.63 (dd, 1H), 1.57 (dd, 1H), 1.35-1.20 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0651】

［実施例７０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0652】

実施例７０Ａ
（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノール
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（０．５６ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム１２０ｇ上に装填し、ヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0653】

実施例７０Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン
実施例７０Ａを実施例５７Ｅの代わりに用い、実施例５７Ｆでの手順に従って実施例７０Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0654】

実施例７０Ｃ
（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７０Ｂを実施例５７Ｆの代わりに用い、実施例５７Ｇでの手順に従って実施例７０Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0655】

実施例７０Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７０Ｃを実施例５７Ｇの代わりに用い、実施例５７Ｈでの手順に従って実施例７０Ｄを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0656】

実施例７０Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７０Ｄを実施例５７Ｈの代わりに用い、実施例５７Ｉでの手順に従って実施例７０Ｅを調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.68-8.61 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.18-7.03 (m, 4H), 6.78 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.80 (p, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.59-3.40 (m, 12H), 3.34 (dd, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 2H), 2.39 (s, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.81 (m, 8H), 1.78 (dt, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0657】

［実施例７１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛４−［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0658】

実施例７１Ａ
（２−（４−（２−クロロエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１８Ｃ（１２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、２−クロロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（２０９ｍｇ）及び炭酸セシウム（２９０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜６０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0659】

実施例７１Ｂ
１−（２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）エチル）−４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド
実施例７１Ａ（１００ｍｇ）のプロピオノニトリル（３ｍＬ）中撹拌溶液に、４−メチル−１，４−アザホスフィナン４−オキシド塩酸塩（９６ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（８５ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１日間撹拌し、冷却し、濾過して物質を集めた。物質をメタノールで処理し、濾過して無機物質を除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３０分かけて水中５〜１００％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含むフラクションを合わせ、凍結させて、凍結乾燥させ、表題化合物を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0660】

実施例７１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛４−［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例５１Ｅにおいて実施例７１Ｂを実施例５１Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0661】

実施例７１Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛４−［２−（４−メチル−４−オキソ−１，４λ^５−アザホスフィナン−１−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｆにおいて実施例７１Ｃを実施例５１Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36-8.26 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23-7.09 (m, 4H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.19 (q, 2H), 4.86 (p, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.77-2.90 (m, 7H), 2.86 (t, 2H), 2.77-2.61 (m, 4H), 2.47-2.30 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.42 (d, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0662】

［実施例７２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１−｛［２−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）エトキシ］メチル｝シクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0663】

実施例７２Ａ
（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン
２−（２−ブロモエトキシ）エタン−１−オール（５００ｍｇ）をジクロロメタン（６．０ｍＬ）次いでイミダゾール（４０３ｍｇ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.70-7.62 (m, 4H), 7.51-7.38 (m, 6H), 3.84-3.71 (m, 4H), 3.64-3.52 (m, 4H), 1.00 (s, 9H).

【0664】

実施例７２Ｂ
４−（ジメトキシメチル）−２−（１−（１０，１０−ジメチル−９，９−ジフェニル−２，５，８−トリオキサ−９−シラウンデシル）シクロブチル）ピリミジン
実施例７２Ａを実施例４４Ｅの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例７２Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0665】

実施例７２Ｃ
２−（２−（（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）メトキシ）エトキシ）エタノール
実施例７２Ｂ（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン２．２ｍＬ中撹拌混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１モル濃度溶液（１．９ｍＬ、テトラヒドロフラン中）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン；１０〜７０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0666】

実施例７２Ｄ
（Ｒ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メチルメタンスルホネート
トリエチルアミン（１．７ｍＬ）を含む（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（５００ｍｇ）のジクロロメタン１０ｍＬ中混合物を０℃で撹拌し、メタノスルホニルクロリド（０．５ｍＬ）を滴下添加した。添加が完結した時点で、冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲル上に濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％酢酸エチル／ヘプタネアンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.24-4.13 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.19 (s, 3H).

【0667】

実施例７２Ｅ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例７２Ｃ（１５５ｍｇ）及び実施例７２Ｄ（１８６ｍｇ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ）を一度に加えた。次に混合物を４５℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を５滴の飽和アンモニウム水溶液でクエンチし、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0668】

実施例７２Ｆ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例７２Ｅを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例７２Ｆを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0669】

実施例７２Ｇ
（Ｒ）−（２−（１−（（２−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７２Ｆを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例７２Ｇを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0670】

実施例７２Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１−｛［２−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）エトキシ］メチル｝シクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７２Ｇを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例７２Ｈを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１７５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0671】

実施例７２Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１−｛［２−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）エトキシ］メチル｝シクロブチル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７２Ｈを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例７２Ｉを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.29-7.08 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.88 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69-3.17 (m, 17H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.61-2.38 (m, 11H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.09 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 7H), 1.87-1.72 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0672】

［実施例７３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0673】

実施例７３Ａ
（２−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷水で０℃に冷却した。トリエチルアミン（９２μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（５μＬ）を加え、反応混合物を冷却下５時間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0674】

実施例７３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）及び実施例７３Ａ（３４ｍｇ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０６μＬ）及び炭酸セシウム（６０．４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）に加えた。５分後に沈殿物を濾別し、冷水で２回洗浄した。沈殿物を３０℃で、終夜真空下で乾燥させた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０１９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0675】

実施例７３Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオラン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７３Ｂ（５９．１ｍｇ）のジクロロメタン（３８６μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４４６μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣に冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 10H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0676】

［実施例７４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0677】

実施例７４Ａ
１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イルオキシ）シクロペンタンカルボニトリル
塩化亜鉛（１．２２６ｇ）を真空下１２０℃で終夜加熱し、冷却した。２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−オール（４．００ｇ）を加え、１−ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリル（１ｇ）を加え、反応物を６０℃に終夜加熱した。物質を酢酸エチル及び最少量の水に溶解させ、層を分離し、水層をエーテルで５回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３５分かけて水中１０〜６５％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を単離した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 3.67 (m, 16H), 3.62 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.42 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.70 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0678】

実施例７４Ｂ
１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシミドアミドアセテート
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（３８１ｍｇ）を、エタノール８ｍＬ及び水０．１５ｍＬ中の実施例７４Ａ（７００ｍｇ）に加え、反応物を８０℃に終夜加熱した。次いで反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸４ｍＬ及び無水酢酸２ｍＬに溶解させ、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、次いでヘプタンから２回濃縮し、高真空に終夜供した。次いで物質をメタノール（７．４ｍＬ）に溶解させ、２０ｍＬのＢａｒｎｓｔｅａｄ Ｈａｓｔ Ｃ反応器中５％加湿Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）に加え、アルゴンでパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下１２００ｒｐｍにて２５℃で２．６時間撹拌した。混合物を、珪藻土を充填したポリエチレン製フリットを有する濾過漏斗に通して濾過し、濃縮して、表題化合物を酢酸塩として得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 3.56 (m, 4H), 3.52 (m, 16H), 3.42 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.73 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).

【0679】

実施例７４Ｃ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イルオキシ）シクロペンチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例７４Ｂ（９００ｍｇ）及び（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（２７８ｍｇ）を乾燥メタノール１２ｍＬ中で撹拌した。混合物にナトリウムメトキシド（３４７ｍｇ、メタノール中２５重量％溶液）を加え、反応物を７５℃で６時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル２００ｍＬとｐＨ７緩衝液２０ｍＬとに分け、有機層を濃縮した。粗製物質をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３５分かけて水中１０〜８０％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む。）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、環化アセタールを単離した。物質を６０℃で１時間２Ｍ ＨＣｌ水溶液２０ｍＬに溶解させた。溶液を０℃に冷却した。濃ＮａＯＨ水溶液を少しずつゆっくり加えた。１０％炭酸カリウム溶液を使用してｐＨを８に調整し、温度を５℃以下に保持しながら水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ）を少しずつ加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。反応混合物をｐＨ７緩衝液に加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.55 (d, 2H), 3.50 (m, 14H), 3.47 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0680】

実施例７４Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛１−［（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサノナデカン−１９−イル）オキシ］シクロペンチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例７４Ｃを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.17 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 5.12 (dd, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.48 (m, 20H), 3.26 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.46 (m, 5H), 2.36 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０４．３（（Ｍ＋Ｈ）／２）^＋。

【0681】

［実施例７５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0682】

実施例７５Ａ
メチル２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン−４−カルボキシレート
メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３００ｍｇ）及びチオモルホリン１，１−ジオキシド（３０６ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．９７ｍＬ）を加え、反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、残渣をジクロロメタンで希釈した。有機相をブライン及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜２％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0683】

実施例７５Ｂ
４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
実施例７５Ａ（１０５ｍｇ）を窒素下メタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた（ｐＨ９まで）。水相をジクロロメタン（３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0684】

実施例７５Ｃ
（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例７５Ｂ（８８ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタンに溶解させ、氷浴で０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（３４μＬ）を加え、反応混合物を０℃で１５０分間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0685】

実施例７５Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７５Ｃ（３４ｍｇ）、実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）及び炭酸セシウム（５３ｍｇ）を窒素雰囲気下で合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（２．５ｍＬ）を反応混合物に加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、残渣を水（１ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0686】

実施例７５Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−｛［２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７５Ｄ（４９ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（３６０μＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（３６１μＬ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、室温で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（６ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.21 (m, 4H), 3.75 (dd, 1H), 3.15 (t, 4H), 2.94 (dd, 1H), 2.68 (qd, 2H), 2.54-2.31 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0687】

［実施例７６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0688】

実施例７６Ａ
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボニトリル
１−（ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボニトリルを１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリルの代わりに用い、実施例４４Ａにて記載した手順に従って実施例７６Ａを合成した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５７．１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）^＋。

【0689】

実施例７６Ｂ
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロペンタンカルボキシミドアミド
実施例７６Ａを実施例４４Ａの代わりに用い、実施例４４Ｂにて記載した手順に従って実施例７６Ｂを合成した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0690】

実施例７６Ｃ
２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例７６Ｂを実施例４４Ｂの代わりに用い、実施例４４Ｃにて記載した手順に従って実施例７６Ｃを合成した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0691】

実施例７６Ｄ
（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロペンチル）メタノール
実施例７６Ｃを実施例４４Ｃの代わりに用い、実施例４４Ｄにて記載した手順に従って実施例７６Ｄを合成した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２５３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0692】

実施例７６Ｅ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカンを実施例４４Ｅの代わりに用い、実施例７６Ｄを実施例４４Ｄの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例７６Ｅを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0693】

実施例７６Ｆ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロペンチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例７６Ｅを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例７６Ｆを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0694】

実施例７６Ｇ
（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロペンチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７６Ｆを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例７６Ｇを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0695】

実施例７６Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシラル
実施例７６Ｇを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例７６Ｈを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29-7.12 (m, 4H), 6.93 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 5.68 (d, 1H), 5.23-4.98 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.57-4.33 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.56-3.38 (m, 20H), 3.22 (s, 3H), 2.88 (d, Hz, 1H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.49-2.25 (m, 12H), 2.25-2.06 (m, 8H), 1.90 (s, 3H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.71-1.51 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).

【0696】

実施例７６Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロペンチル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７６Ｈを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例７６Ｉを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77-8.70 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.10 (q, Hz, 2H), 4.88 (p, 1H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (dd, 1H), 3.51-3.44 (m, 10H), 3.44-3.38 (m, 9H), 3.22 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.49-2.36 (m, 10H), 2.28-2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 6H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１７７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0697】

［実施例７７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0698】

実施例７７Ａ
２−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを実施例４４Ｅの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例７７Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0699】

実施例７７Ｂ
２−（（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロブチル）メトキシ）エタノール
実施例７７Ａを実施例７２Ｂの代わりに用い、実施例７２Ｃにて記載した手順に従って実施例７７Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２８３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0700】

実施例７７Ｃ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例７７Ｂを実施例７２Ｃの代わりに用い、実施例７２Ｅにて記載した手順に従って実施例７７Ｃを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0701】

実施例７７Ｄ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例７７Ｃを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例７７Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0702】

実施例７７Ｅ
（Ｒ）−（２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロブチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７７Ｄを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例７７Ｅを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0703】

実施例７７Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例７７Ｅを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例７７Ｆを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0704】

実施例７７Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロブチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７７Ｆを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例７７Ｇを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.20-5.03 (m, 2H), 4.88 (p, 1H), 4.52-4.37 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.66-3.45 (m, 7H), 3.44-3.35 (m, 3H), 3.30 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 11H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 7H), 1.86-1.70 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0705】

［実施例７８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0706】

実施例７８Ａ
（２−（３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、塩酸塩（２７０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９１０μＬ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）中溶液を、８０℃に７時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを濃縮し、ジクロロメタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.32 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.09-3.90 (m, 4H), 3.67-3.53 (m, 2H), 2.43-2.28 (m, 2H), 1.78-1.58 (m, 4H).

【0707】

実施例７８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２Ｐ（４０ｍｇ）、実施例７８Ａ（４５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４１ｍｇ）のトルエン（５２５μＬ）中溶液に、室温でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３６ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中０．５〜７．５％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0708】

実施例７８Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ，２１Ｓ）−１９−クロロ−１０−｛［２−（３，３−ジフルオロ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１−（４−フルオロフェニル）−２０−メチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例７８Ｂ（４２ｍｇ）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.26-7.10 (m, 6H), 6.96 (d, 1H), 6.88-6.77 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.18-6.09 (m, 1H), 5.70-5.63 (m, 1H), 5.03-4.85 (m, 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.41-4.29 (m, 1H), 4.13-3.91 (m, 4H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.39 (br s, 2H), 2.93-2.75 (m, 6H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.82-1.59 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９７０．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0709】

［実施例７９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0710】

実施例７９Ａ
（２−（６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２２０ｍｇ）、６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（ＨＣｌ塩、３００ｍｇ）及びトリエチルアミン（６１６ｍｇ）のジオキサン（２．５ｍＬ）中混合物をＱ−チューブ中８０℃で終夜加熱した。過剰の水を加え、続いてジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製の表題化合物をさらには精製せずに使用した。

【0711】

実施例７９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
マイクロ波バイアルに、実施例１６Ｎ（２０．０ｍｇ）、実施例７９Ａ（１１．６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１７．０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２５，９ｍｇ）を入れた。脱気した後、脱気したトルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物をマイクロ波中５０℃で４．５時間加熱した。水（２０ｍＬ）を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、０〜３０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0712】

実施例７９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（６−メトキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．１９ｍＬ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例７９Ｂ（２５ｍｇ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、続いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.80-6.70 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.48-2.25 (m, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.97 (m, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0713】

［実施例８０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0714】

実施例８０Ａ
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンニトリル
３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンニトリルを１−（ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボニトリルの代わりに用い、実施例４４Ａにて記載した手順に従って実施例８０Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２１４．１（Ｍ＋Ｈ＋ＮＨ３）^＋。

【0715】

実施例８０Ｂ
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロパンイミドアミド
実施例８０Ａを実施例４４Ａの代わりに用い、実施例４４Ｂにて記載した手順に従って実施例８０Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0716】

実施例８０Ｃ
２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例８０Ｂを実施例４４Ｂの代わりに用い、実施例４４Ｃにて記載した手順に従って実施例８０Ｃを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0717】

実施例８０Ｄ
２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
実施例８０Ｃを実施例４４Ｃの代わりに用い、実施例４４Ｄにて記載した手順に従って実施例８０Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0718】

実施例８０Ｅ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５，３８−トリデカオキサノナトリアコンチル）シクロブチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを実施例４４Ｅ及び実施例８０Ｄを実施例４４Ｄの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例８０Ｅを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３８５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0719】

実施例８０Ｆ
２−（２−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）エタノール
実施例８０Ｅを実施例７２Ｂの代わりに用い、実施例７２Ｃにて記載した手順に従って実施例８０Ｆを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0720】

実施例８０Ｇ
（Ｒ）−２−（１−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例８０Ｆを実施例７２Ｃの代わりに用い、実施例７２Ｅにて記載した手順に従って実施例８０Ｇを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0721】

実施例８０Ｈ
（Ｒ）−２−（１−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例８０Ｇを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例８０Ｈを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0722】

実施例８０Ｉ
（Ｒ）−（２−（１−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８０Ｈを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例８０Ｉを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0723】

実施例８０Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８０Ｉを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例８０Ｊを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0724】

実施例８０Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［１−（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）−２−メチルプロパン−２−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８０Ｊを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例８０Ｋを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79-8.67 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.18-5.00 (m, 2H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.51-4.33 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.67-3.47 (m, 7H), 3.44-3.40 (m, 4H), 3.30 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 2.76-2.62 (m, 2H), 2.49-2.34 (m, 8H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (d, 6H), 1.30 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0725】

［実施例８１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロペンチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0726】

実施例８１Ａ
２−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを実施例４４Ｅ及び実施例７６Ｄを実施例４４Ｄの代わりに用い、実施例４４Ｆにて記載した手順に従って実施例８１Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0727】

実施例８１Ｂ
２−（（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロペンチル）メトキシ）エタノール
実施例８１Ａを実施例７２Ｂの代わりに用い、実施例７２Ｃにて記載した手順に従って実施例８１Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0728】

実施例８１Ｃ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例８１Ｂを実施例７２Ｃの代わりに用い、実施例７２Ｅにて記載した手順に従って実施例８１Ｃを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３９６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0729】

実施例８１Ｄ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例８１Ｃを実施例２９Ｆの代わりに用い、実施例２９Ｇにて記載した手順に従って実施例８１Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0730】

実施例８１Ｅ
（Ｒ）−（２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロペンチル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８１Ｄを実施例２９Ｇの代わりに用い、実施例２９Ｈにて記載した手順に従って実施例８１Ｅを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３５３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0731】

実施例８１Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロペンチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８１Ｅを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例８１Ｆを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１４３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0732】

実施例８１Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロペンチル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８１Ｆを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例８１Ｇを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77-8.68 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.53-4.35 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.65-3.46 (m, 7H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 2.95 (dd1H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 8H), 2.28-2.14 (m, 5H), 1.97 (s, 6H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 4H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0733】

［実施例８２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0734】

実施例８２Ａ
２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
ＮａＨ（６０％油分散液、３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中懸濁液に、実施例７０Ａ（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（６０ｍｇ）及び１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン（４３０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２日撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上に装填し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0735】

実施例８２Ｂ
（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イルオキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８２Ａを実施例５７Ｆの代わりに用い、実施例５７Ｇでの手順に従って実施例８２Ｂを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0736】

実施例８２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８２Ｂを実施例５７Ｇの代わりに用い、実施例５７Ｈでの手順に従って実施例８２Ｃを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２３４．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0737】

実施例８２Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル）オキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８２Ｃを実施例５７Ｈの代わりに用い、実施例５７Ｉでの手順に従って実施例８２Ｄを調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.14 (ddd, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.47-4.41 (m, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.57-3.45 (m, 12H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (d, 7H), 1.92-1.80 (m, 3H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0738】

［実施例８３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0739】

実施例８３Ａ
（Ｒ）−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
実施例３８Ａ（３１０ｍｇ）及び（Ｒ）−モルホリン−２−イルメタノール、塩酸塩（２９０ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３０μＬ）を加え、混合物を９０℃で５時間及び７０℃で終夜加熱した。次いで反応物を８５℃で６時間加熱し、濃縮した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。カートリッジ８０ｇを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.32 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.82-3.56 (m, 4H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 1H), 1.99 (br s, 1H), 0.95 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).

【0740】

実施例８３Ｂ
（Ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−２−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）モルホリン
実施例８３Ａ（２００ｍｇ）及び１６−ブロモ−２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン（３７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．９ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（４７ｍｇ、油中６０％分散液）を加え、反応物を４０℃に終夜加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中５０〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 1H), 3.61-3.37 (m, 24 H), 3.23 (s, 3H), 2.99-2.83 (m, 1H), 2.78-2.62 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

【0741】

実施例８３Ｃ
（Ｒ）−（２−（２−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８３Ｂ（２１０ｍｇ）のメタノール（７．３ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（１６４μＬ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）及びメタノールを加え、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0742】

実施例８３Ｄ
（Ｒ）−（２−（２−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例８３Ｃ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１．１ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（４６μＬ）を、続いてメタンスルホニルクロリド（１０μＬ）を加え、反応物を室温に加温した。１時間後、反応物を濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。

【0743】

実施例８３Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）及び実施例８３Ｄ（５３ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５００μＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１００ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0744】

実施例８３Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（２Ｒ）−２−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８３Ｅ（１６ｍｇ）のジクロロメタン（６０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（６０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.25-7.08 (m, 5H), 6.85-6.68 (m, 3H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.86-5.78 (m, 1H), 5.05-4.80 (m, 3H), 4.57-4.33 (m, 4H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.63-3.36 (m, 24 H), 3.22 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.79-2.60 (m, 3H), 2.44 (br s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１９２．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0745】

［実施例８４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0746】

実施例８４Ａ
エチル１−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート
エチル１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でカリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１２９ｍＬ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３４．６ｇ）のテトラヒドロフラン中溶液を−７８℃でゆっくり加えた。混合物を撹拌し、１５時間で２５℃に加温した。反応物をＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及び酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）により精製して、表題化合物を得た。

【0747】

実施例８４Ｂ
エチル１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート
実施例８４Ａ（１０ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．１５ｇ）、酢酸カリウム（５．９０ｇ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２．４５３ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１）により精製して、表題化合物を得た。

【0748】

実施例８４Ｃ
エチル４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート
実施例８４Ｂ（５ｇ）、実施例３８Ａ（３．２ｇ）及びＫ_３ＰＯ_４（８．２７ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．９１ｇ）を加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及び酢酸エチル＝５０：１〜１５：１）により精製して、表題化合物を得た。

【0749】

実施例８４Ｄ
（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メタノール
実施例８４Ｃ（１ｇ）のテトラヒドロフラン中撹拌溶液に、０℃でＬｉＢＨ_４（０．５０２ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル及び酢酸エチル＝５０：１〜３：１）により精製して、表題化合物を得た。

【0750】

実施例８４Ｅ
（Ｒ）−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メタノール
実施例８４Ｄの鏡像異性体（４ｇ）をＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、３μｍ、０．４６ｃｍ内径×５ｃｍ Ｌ；移動相：ＳＦＣ ＣＯ_２に対してＡ及び２−プロパノールに対してＢ（０．０５％ＩＰＡｍ；濃度勾配：３分かけて１０％〜４０％Ａ中Ｂ；流速：４．０ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；システム逆圧：１００ｂａｒ））上で分離して、表題化合物を得た。立体化学は任意に割り当てた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.06 (br s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.13-3.00 (m, 2H), 2.43 (br s, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.06 (br dd, 1H), 1.79 (br d, 1H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.75 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

【0751】

実施例８４Ｆ
（Ｓ）−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−１−メチルシクロヘキサ−３−エン−１−イル）メタノール
実施例８４Ｅに記載したキラル分離から表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.18 (br s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.49 (t, 1H), 2.66-2.60(m, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.79 (br d, 1H), 1.51-1.39 (m, 1H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.82 (s, 9H), 0.74 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

【0752】

実施例８４Ｇ
（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−メチル−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン
実施例８４Ｅ（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、窒素気流下０℃でＮａＨ（５９ｍｇ、鉱油中６０％）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を５０℃で１２時間撹拌し、冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。

【0753】

実施例８４Ｈ
（Ｒ）−（２−（４−メチル−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８４Ｇ（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、２Ｍ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下２０℃で１６時間撹拌し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を用いてｐＨ８に中和し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０．０７５％ＴＦＡ水溶液中１５％〜４５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム上でのＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 14H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.73-2.49 (m, 2H), 2.31 (br dd, 1H), 2.04 (br d, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.56 (br dd, 2H), 1.00 (s, 3H).

【0754】

実施例８４Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例８４Ｈで置き換えて、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３０．４（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【0755】

実施例８４Ｊ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例８４Ｉで置き換えて、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78-8.66 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.27-7.08 (m, 5H), 6.90-6.69 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.91-4.79 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.72-3.38 (m, 29H), 3.26-3.14 (m, 10H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.69 (dt, 3H), 2.28 (d, 8H), 1.97 (d, 7H), 1.60 (dt, 1H), 1.46 (dt, 1H), 0.91 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0756】

［実施例８５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0757】

実施例８５Ａ
（Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−メチル−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン
実施例８４Ｅを実施例８４Ｆで置き換えて、実施例８４Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0758】

実施例８５Ｂ
（Ｓ）−（２−（４−メチル−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８４Ｇを実施例８５Ａで置き換えて、実施例８４Ｈに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.29 (br t, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 15H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.32-3.17 (m, 2H), 2.75-2.49 (m, 2H), 2.31 (br dd, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.62-1.47 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).

【0759】

実施例８５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例８５Ｂで置き換えて、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３０．４（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【0760】

実施例８５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例８５Ｃで置き換えて、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78-8.65 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28-7.08 (m, 5H), 6.90-6.69 (m, 2H), 6.23 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.11 (q, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.74-3.45 (m, 21H), 3.41 (dd, 2H), 3.25-3.10 (m, 5H), 3.03-2.89 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 2.28 (d, 15H), 1.97 (d, 8H), 1.69-1.40 (m, 2H), 0.91 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0761】

［実施例８６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0762】

実施例８６Ａ
８−フルオロ−８−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを２−（２−メトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートで置き換えて、実施例１０１Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0763】

実施例８６Ｂ
４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサノン
実施例１０１Ｅを実施例８６Ａで置き換えて、実施例１０１Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0764】

実施例８６Ｃ
４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１０１Ｆを実施例８６Ｂで置き換えて、実施例１０１Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0765】

実施例８６Ｄ
２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０１Ｇを実施例８６Ｃで置き換えて、実施例１０１Ｈに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0766】

実施例８６Ｅ
（２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｈを実施例８６Ｄで置き換えて、実施例１０１Ｉに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0767】

実施例８６Ｆ
（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例８６Ｅで置き換えて、実施例１０１Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 6H), 3.62 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.63 (br s, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 1H).

【0768】

実施例８６Ｇ
（Ｒ）−（２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例８６Ｅで置き換えて、実施例１０１Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H).

【0769】

実施例８６Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例８６Ｆで置き換えて、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0770】

実施例８６Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例８６Ｈで置き換えて、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.14 (td, 3H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.86 (p, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.68-3.56 (m, 6H), 3.56-3.51 (m, 6H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.70 (qd, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.04 (t, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.79 (dt, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２３．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0771】

［実施例８７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0772】

実施例８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例８６Ｇで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0773】

実施例８７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例８７Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79-8.69 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.26-7.08 (m, 5H), 6.89-6.68 (m, 2H), 6.21 (d, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.12 (q, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.67-3.51 (m, 9H), 3.49-3.41 (m, 10H), 3.24 (s, 3H), 2.96 (d, 1H), 2.82-2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 4H), 2.46-2.25 (m, 0H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (d, 7H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0774】

［実施例８８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0775】

実施例８８Ａ
１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル
ジクロロメタン（３３ｍＬ）中の１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１−カルボニトリル（２．２００ｇ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３０９７ｍｇ）を、続いてイミダゾール（２．１５２ｇ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘキサン中０〜２０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0776】

実施例８８Ｂ
２−（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
トリメチルアルミニウムの溶液（１２．０７ｍＬ、トルエン中２Ｍ）を、０℃で塩化アンモニウム（１２９２ｍｇ）のトルエン（３４．０ｍＬ）中撹拌懸濁液にゆっくり加えた。添加した後、氷水を除去し、ガス発生が止むまで混合物を２時間撹拌した。次に、１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニトリル（３４００ｍｇ）をトルエン（１７ｍＬ）溶液として加えた。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、メタノール５ｍＬで注意深くクエンチし、２時間撹拌した。濾過によって物質を除去し、メタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮して粗製のアミジンを得、これをエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、これにナトリウムエトキシドの２１％エタノール溶液（２６．１ｇ）を加えて、反応物を穏やかに加温した。濃厚混合物を８０℃で１６時間加熱し、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、混合物を２分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、得られた溶液を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン中５〜８０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0777】

実施例８８Ｃ
（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メタノール
実施例８８Ｂ（１４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（７．３６ｍＬ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ヘキサン中２５〜８０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２６７．３６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0778】

実施例８８Ｄ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキシル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例８８Ｃ（２００ｍｇ）及びＭ−ＰＥＧ５−ブロミド（４７３ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３６．０ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を４５℃で１日間撹拌した。数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をシリカゲル上に濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、３０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0779】

実施例８８Ｅ
２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例８８Ｄ（２３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、塩酸水溶液（２．８３ｍＬ）をゆっくり加え、混合物を５５℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の表題化合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0780】

実施例８８Ｆ
（２−（１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８８Ｅ（２１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３５．６ｍｇ）を一度に、続いてメタノール（１．３ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液３ｍＬを注意深く加えることにより混合物をクエンチし、１５分間撹拌し、水８ｍＬを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタンで３回に分けて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、３０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0781】

実施例８８Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（５０ｍｇ）、実施例８８Ｆ（５６．４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３４．０ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素で再充填した。トルエン（０．６ｍＬ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２８．４ｍｇ）を固体で一度に加えた。バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回再充填した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、冷却浴を除去し、混合物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２４７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0782】

実施例８８Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［１−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例２６Ｆにおいて実施例８８Ｇを実施例２６Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.25-7.07 (m, 4H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.09 (q, 2H), 4.91 (q, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.61- 3.25 (m, 26H), 3.22 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.67 (qd, 3H), 2.45-2.25 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.62-1.14 (m, 8H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0783】

［実施例８９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0784】

実施例８９Ａ
メチル２−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピリミジン−４−カルボキシレート
１００ｍＬの三つ口フラスコに、ＮａＨ（５５％、１３０ｍｇ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）を入れた。５℃でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解したテトラエチレングリコールモノメチルエテル（５３０ｍｇ）を滴下添加し、混合物を５℃で１時間撹拌した。メチル２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（３９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を５℃で加え、撹拌を周囲温度で２時間続けた。テトラヒドロフラン及び水（１０：１、１０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜５０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製し、続いてｎ−ペンタンで処理し、濾過し、濃縮し、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣ（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＲＰ−Ｃ１８カラム１５ｇ、０〜１００％水／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0785】

実施例８９Ｂ
（２−（（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８９Ａ（４８ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ）を２回に分けて加え、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、混合物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離した。有機層を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0786】

実施例８９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
１０ｍＬの丸底フラスコに、実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）、実施例８９Ｂ（３４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（３４ｍｇ）を入れ、窒素で１５分間脱気した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）の両方を窒素で３０分間脱気し、注射器により加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。Ｔｅｌｏｓ Ｂｕｌｋ Ｓｏｒｂｅｎｔを加え、混合物を濃縮乾固した。物質をＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜５０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）に直接供して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0787】

実施例８９Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の実施例８９Ｃ（６２ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 3.75 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.50 (m, 6H), 3.41 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.06-1.86 (s, 6H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0788】

［実施例９０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0789】

実施例９０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｌ（４００ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ｉｉ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５ｍｇ）、１−シクロヘキセン−イル−ボロン酸ピナコールエステル（１６０ｍｇ）及び炭酸セシウムを、アルゴン雰囲気下でジオキサン／水（脱気、４ｍＬ／９ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を９０℃に加熱し、４５分間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分けた。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0790】

実施例９０Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
２０ｍＬのティニクレーブ反応器中で、実施例９０Ａをテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させ、炭素担持パラジウム（６８ｍｇ、１０％、含水）を窒素雰囲気下で加えた。反応器を水素で４回フラッシュし、５０ｐｓｉ（３．４５ｂａｒ）の圧力下にセットした。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。追加の炭素担持パラジウム（６６ｍｇ、１０％、含水）を反応混合物に加えた。反応器を水素で４回フラッシュし、約５２ｐｓｉの圧力下にセットした。混合物を室温でさらに２３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.94 (dd, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.68 (q, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.50 (dd, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.57 (d, 1H), 2.51-2.25 (m, 9H), 2.17 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.83 (d, 1H), 1.74-1.58 (m, 4H), 1.49-1.42 (m, 1H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.24-1.08 (m, 3H), 1.07 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0791】

実施例９０Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例９０Ｂ（２２ｍｇ）、実施例１３Ｃ（３５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドをアルゴン雰囲気下で合わせた。テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）及びトルエン（０．７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した。混合物を５０℃に加熱し、６時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンとに分けた。有機層を水及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0792】

施例９０Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロヘキシル−１０−｛［２−（４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９０Ｃ（１３ｍｇ）をジクロロメタンに溶解させた。トリフルオロ酢酸（３６μＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を室温で蒸発させた。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d6) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 2H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 5H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.54-2.30 (m, 8H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.45-1.32 (m, 2H), 1.19-1.08 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0793】

［実施例９１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0794】

実施例９１Ａ
（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メタノール
（４−フルオロピペリジン−４−イル）メタノール、塩酸（４００ｍｇ）、実施例３８Ａ（５１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）のアセトニトリル（４．９ｍＬ）中溶液を、８０℃に６時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.35 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.02-4.91 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.48-4.33 (m, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.28-3.11 (m, 2H), 1.84-1.45 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

【0795】

実施例９１Ｂ
２−（４−（（２−（アリルオキシ）エトキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
実施例９１Ａ（３１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（７０ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を室温に加温しながら１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（３２０ｍｇ）及び３−（２−ブロモエトキシ）プロパ−１−エン（４３０ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜３５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.35 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.95-5.77 (m, 1H), 5.28-5.18 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46-4.34 (m, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 6H), 3.28-3.15 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.72-1.51 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

【0796】

実施例９１Ｃ
３−（２−（（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）−４−フルオロピペリジン−４−イル）メトキシ）エトキシ）プロパン−１，２−ジオール
実施例９１Ｂ（１８５ｍｇ）のｔ−ブタノール（２．１ｍＬ）及び水（２．１ｍＬ）中溶液に、０℃でＡＤ−Ｍｉｘα（１ｇ）を加え、反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を固体の亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を異性体の混合物として得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。

【0797】

実施例９１Ｄ
フェニル（ビニル）セラン
１，２−ジフェニルジセラン（７ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中溶液に、０℃で２５分かけてビニルマグネシウムブロミド（４９．３ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を水浴で冷却しながら水でゆっくり希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタンで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.57-7.49 (m, 2 H), 7.36-7.27 (m, 3H), 6.91-6.79 (m, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 5.60-5.50 (m, 1H).

【0798】

実施例９１Ｅ
（ビニルセレノニル）ベンゼン
実施例９１Ｄ（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、第二リン酸カリウム（３．４ｇ）及びモノペルオキシフタル酸マグネシウム六水和物（８．１ｇ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.01-7.91 (m, 2H), 7.74-7.60 (m, 3H), 7.08-6.90 (m, 1H), 6.76-6.68 (m, 1H), 6.48-41 (m, 1H).

【0799】

実施例９１Ｆ
２−（４−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
実施例９１Ｃ（２００ｍｇ）のジクロロメタン（２．８ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（３０ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を１０分間撹拌した。実施例９１Ｅ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１．４ｍＬ）中溶液を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜４５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.36 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46-4.32 (m, 2H), 3.73-3.33 (m, 14 H), 3.29-3.15 (m, 3H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.72-1.49 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

【0800】

実施例９１Ｇ
（２−（４−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９１Ｆ（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）及びメタノール（５４０μＬ）中溶液に、室温でフッ化セシウム（２５０ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をヘプタンで処理して、非極性物質を除去した。残った物質を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中３〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.33 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 4H), 3.74-3.35 (m, 14 H), 3.29-3.14 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.72-1.50 (m, 2H).

【0801】

実施例９１Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１２０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０μＬ）中の実施例９１Ｇ（５４ｍｇ）、実施例１６Ｎ（３８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２４ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で６時間撹拌した。残渣をジクロロメタン中１〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0802】

実施例９１Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）−４−フルオロピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９１Ｈ（６８ｍｇ）のジクロロメタン（２９０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２９０μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27-7.07 (m, 5H), 6.81 (d, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.27-6.16 (m, 1H), 585-5.76 (m, 1H), 5.03-4.80 (m, 3H), 4.53-4.34 (m, 4H), 3.71-3.16 (m, 17 H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.46 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 6H), 1.88-1.75 (m, 2H), 1.73-1.51 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２０．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0803】

［実施例９２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0804】

実施例９２Ａ
２−クロロ−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１２ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ）を、続いてクロロメチル２−トリメチルシリルエチルエーテル（１５．２２ｇ）を加えた。混合物を窒素下室温で終夜撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム２２０ｇ上に装填し、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0805】

実施例９２Ｂ
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６．２７ｇ）及び実施例９２Ａ（１６．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（３．５３ｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下７０℃で終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム３３０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0806】

実施例９２Ｃ
２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン
実施例９２Ｂ（２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）を加えた。混合物を水素（２５ｐｓｉ）下室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0807】

実施例９２Ｄ
４−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノン
実施例９２Ｃ（１２ｇ）のアセトン（７０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水（１２０ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム２２０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0808】

実施例９２Ｅ
（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサノール
実施例９２Ｄ（８．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（２．８４ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム１２０ｇ上に装填し、ヘプタン中４０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0809】

実施例９２Ｆ
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（アリルオキシ）エトキシ）シクロヘキシル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン
ＮａＨ（６０％油分散液、３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中懸濁液に、実施例９２Ｅ（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加し、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（７６０ｍｇ）及び３−（２−ブロモエトキシ）プロパ−１−エン（１．９ｇ）を加えた。混合物を窒素下５０℃で２日撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム１２０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0810】

実施例９２Ｇ
３−（２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）エトキシ）プロパン−１，２−ジオール
実施例９２Ｆ（７００ｍｇ）のｔ−ブタノール（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中溶液に、０℃でＡＤ−Ｍｉｘ−α（３．４ｇ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で４時間及び室温で終夜撹拌した。混合物を亜硫酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0811】

実施例９２Ｈ
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）−４−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリミジン
実施例９２Ｇ（７４０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（１０２ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌した。実施例９１Ｅ（４００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を混合物に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをＲｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上に装填し、ヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）で、続いてジクロロメタン中５％メタノール（５００ｍＬ）で溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0812】

実施例９２Ｉ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９２Ｈ（５２０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ Ｇｏｌｄカラム４０ｇ上に装填し、ジクロロメタン中５％メタノールで溶出させて、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0813】

実施例９２Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例９２Ｉを実施例５７Ｇの代わりに用い、実施例５７Ｈでの手順に従って実施例９２Ｊを調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0814】

実施例９２Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９２Ｊを実施例５７Ｈの代わりに用い、実施例５７Ｉでの手順に従って実施例９２Ｋを調製した。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.67-8.61 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.07 (ddd, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.80 (p, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.63 (dt, 2H), 3.60-3.24 (m, 17H), 3.26-3.15 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.70 (tt, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.90 (s, 6H), 1.56 (dd, 1H), 1.51 (dd, 1H), 1.26-1.19 (m, 1H), 1.18 (dd, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0815】

［実施例９３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（ビス｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0816】

実施例９３Ａ
（２−（ビス（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ビス（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミン（２３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（３８６μＬ）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中８０℃で４時間、１００℃で６時間及び最後に１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。水相をジクロロメタンで２回再度抽出した。この有機相を他の有機相と合わせ、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｐｕｒｅ ＡＬＯＸ中性カラム２４ｇ、最初にヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで、次いでジクロロメタン中０〜５０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0817】

実施例９３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（ビス｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３２．２ｍｇ）、実施例９３Ａ（２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２０．９ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（１３．７ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間、その後５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して、生成した物質を除去した。溶液に酢酸エチルを加え、有機相を水及びブラインで２回洗浄した。有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（酢酸エチル中２０〜５０％エタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２０８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0818】

実施例９３Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（ビス｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エチル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９３Ｂ（２７ｍｇ）のジクロロメタン（１７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１７２μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣に冷却した重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を加え、混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相をＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.95-4.85 (m, 3H), 4.43 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.57 (m, 5H), 3.50-3.40 (m, 16H), 3.22 (s, 6H), 2.92 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0819】

［実施例９４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0820】

実施例９４Ａ
（１−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）メタノール
アゼチジン−３−イルメタノール塩酸塩（０．８７ｇ）、実施例３８Ａ（１．２９ｇ）及びトリエチルアミン（２．７９ｍＬ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をマイクロ波中８０℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄した。有機層をＰＴＳカートリッジにより乾燥させ、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0821】

実施例９４Ｂ
２−（３−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）アゼチジン−１−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
水素化ナトリウム（５００ｍｇ、５０％）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に懸濁し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解した実施例９４Ａ（２５０ｍｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（１５ｍｇ）を加えた。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に希釈したジエチレングリコール−２−ブロモエチルメチルエーテル（５５０ｍｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0822】

実施例９４Ｃ
（２−（３−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９４Ｂ（３４２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解させた。フッ化セシウム（５７０ｍｇ）及びメタノール（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をｎ−ヘプタンで洗浄し、溶媒をデカント除去した。酢酸エチルを残渣に加え、物質を濾別した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜６０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0823】

実施例９４Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例９４Ｃ（５４ｍＬ）、実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３４ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を混合し、アルゴンで１５分間フラッシュし、反応剤に加えた。反応混合物を室温で１週間撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、次いで１００％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0824】

実施例９４Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９４Ｄ（６６ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４７０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによるアリコートの分析は、ほぼ完全に変換していることを示した。反応混合物を２５℃で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、水で希釈し、凍結乾燥させた。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.97-4.86 (m, 3H), 4.46-4.39 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.55-3.48 (m, 11 H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0825】

［実施例９５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0826】

実施例９５Ａ
２−（３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）アゼチジン−１−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
水素化ナトリウム（５００ｍｇ、５０％）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に懸濁し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解した実施例９４Ａ（２５０ｍｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（１５ｍｇ）を加えた。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に希釈した１３−ブロモ−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン（６５７ｍｇ）を滴下添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１００％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0827】

実施例９５Ｂ
（２−（３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９５Ａ（３７１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解させた。フッ化セシウム（５６４ｍｇ）及びメタノール（５．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をｎ−ヘプタンで洗浄し、溶媒をデカント除去した。酢酸エチルを残渣に加え、物質を濾別した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜４０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0828】

実施例９５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例９５Ｂ（６３ｍｇ）、実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５２ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３４ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を混合し、アルゴンで１５分間フラッシュし、物質に加えた。反応混合物を室温で１週間撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル、次いで１００％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１７６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0829】

実施例９５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）アゼチジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例９５Ｃ（６３ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４７０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を２５℃で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、水で希釈し、凍結乾燥させた。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ 8.72 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.89-4.87 (m, 2H), 4.46-4.41 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.74 (dd, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.51-3.49 (m, 16 H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.52-2.42 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0830】

［実施例９６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0831】

実施例９６Ａ
（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例８６Ｅで置き換えて、実施例１０５Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0832】

実施例９６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例９６Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例９６Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例９６Ｂで置き換えて、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75-8.70 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14 (ddd, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.54 (ddd, 5H), 3.50 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 8H), 1.84 (tt, 4H), 1.66-1.56 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７５．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0833】

［実施例９７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0834】

実施例９７Ａ
８−フルオロ−８−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネートで置き換えて、実施例１０１Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0835】

実施例９７Ｂ
４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサノン
実施例１０１Ｅを実施例９７Ａで置き換えて、実施例１０１Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0836】

実施例９７Ｃ
４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１０１Ｆを実施例９７Ｂで置き換えて、実施例１０１Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0837】

実施例９７Ｄ
２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０１Ｇを実施例９７Ｃで置き換えて、実施例１０１Ｈに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0838】

実施例９７Ｅ
（２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｈを実施例９７Ｄで置き換えて、実施例１０１Ｉに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0839】

実施例９７Ｆ
（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例９７Ｅで置き換えて、実施例１０１Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.84-3.48 (m, 22H), 3.36 (s, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.66-2.44 (m, 2H), 2.19-2.06 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 1H).

【0840】

実施例９７Ｇ
（Ｒ）−（２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例９７Ｅで置き換えて、実施例１０１Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.80-3.50 (m, 22H), 3.38 (s, 3H), 2.78 (br s, 2H), 2.67-2.47 (m, 2H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 1H).

【0841】

実施例９７Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例９７Ｆで置き換えて、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３３．８（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【0842】

実施例９７Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例９７Ｈで置き換えて、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76-8.71 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.14 (td, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 18H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.76-2.64 (m, 4H), 2.47-2.30 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (q, 1H), 1.97 (d, 6H), 1.87-1.69 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0843】

［実施例９８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0844】

実施例９８Ａ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例９６Ａの調製から表題化合物も単離した。
実施例９８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例９８Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１３５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0845】

実施例９８Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例９８Ｂで置き換えて、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.14 (ddd, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.88 (p, 1H), 4.48-4.38 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 9H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (dq, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.74-2.63 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.97 (d, 7H), 1.94 (s, 2H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.79 (d, 1H), 1.66 (qd, 2H).

【0846】

［実施例９９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0847】

実施例９９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−（４−フルオロフェニル）−６６−（（６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（２５ｍｇ）、（６−（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（２９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２４ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で合わせた。テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）及びトルエン（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。全ての揮発物を除去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）上で精製した。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0848】

実施例９９Ｂ
（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−（４−フルオロフェニル）−６６−（（６−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ピリジン−２−イル）メトキシ）−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボン酸
実施例９９Ａ（２７ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。全ての揮発物を室温で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、室温で再度濃縮した。得られた残渣をメタノール（０．５〜１．０ｍＬ）に溶解させ、水（８ｍＬ）で希釈し、溶液を室温でもう１回濃縮した。残った水溶液を凍結乾燥させた。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８ ２１×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 2H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.73-3.72 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 3H), 3.53-3.49 (m, 5H), 3.42-3.40 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 2.68 (qd, 2H), 2.54-2.28 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.94 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１００６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0849】

［実施例１００］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0850】

実施例１００Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例９７Ｇで置き換えて、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３３．７（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【0851】

実施例１００Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１００Ａで置き換えて、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.83-8.60 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.13 (td, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.21-5.04 (m, 2H), 4.87 (p, 1H), 4.52-4.34 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 22H), 3.41 (dd, 3H), 3.22 (s, 3H), 2.95 (dd, 1H), 2.78-2.59 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.09-1.92 (m, 7H), 1.86-1.70 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0852】

［実施例１０１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0853】

実施例１０１Ａ
８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６８．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（７７ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．５Ｍ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間、次いで０℃で３０分撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 4.67 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 2.31-2.27 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 3H).

【0854】

実施例１０１Ｂ
８−（ブロモメチル）−８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
実施例１０１Ａ（１０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１３．８５ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃でトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１５．６８ｇ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２×２００ｍＬ）及び５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 3.99-3.92 (m, 4H), 3.48 (d, J=18 Hz, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.91-1.64 (m, 6H).

【0855】

実施例１０１Ｃ
（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチルアセテート
実施例１０１Ｂ（１０ｇ）、ヨウ化カリウム（０．６５６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中混合物に、２５℃で酢酸カリウム（３８．８ｇ）を加えた。混合物を１３５℃で１６時間加熱し、冷却し、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 4.11 (d, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.63 (m, 8H).

【0856】

実施例１０１Ｄ
（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
実施例１０１Ｃ（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で水酸化リチウム一水和物（６．７８ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水（５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.99-3.93 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 3H), 1.68-1.63 (m, 4H).

【0857】

実施例１０１Ｅ
８−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
実施例１０１Ｄ（３．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１．４７２ｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（５．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を５０℃で１２時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.01-3.88 (m, 4H), 3.71-3.61 (m, 10H), 3.57-3.51 (m, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.04-1.81 (m, 4H), 1.81-1.55 (m, 4H).

【0858】

実施例１０１Ｆ
４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキサノン
実施例１０１Ｅ（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ、６Ｍ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、０℃に冷却した。ｐＨ値を８に調整するために固体のＮａＯＨを加えた。混合物を酢酸エチル（８×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 3.73-3.60 (m, 11H), 3.57 (s, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.66 (dt, 2H), 2.38-2.22 (m, 4H), 2.01-1.76 (m, 2H).

【0859】

実施例１０１Ｇ
４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
ジイソプロピルアミン（１．３５ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下０℃でｎ−ブチルリチウム（５．３４ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、実施例１０１Ｆ（２．６ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（４．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を２０℃に加温し、１６時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 5.59 (br s, 1H), 3.66-3.55 (m, 10H), 3.53 (s, 1H), 3.50-3.45 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.54 (ddt, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.93-1.71 (m, 1H).

【0860】

実施例１０１Ｈ
２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０１Ｇ（３．５ｇ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、窒素下２０℃で４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７２ｇ）、酢酸カリウム（１．６１９ｇ）及び［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．６７３ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下８０℃で１２時間撹拌し、２０℃に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 6.43 (br d, 1H), 3.72-3.62 (m, 10H), 3.58-3.53 (m, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.45-2.13 (m, 4H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 1H), 1.32-1.19 (m, 27H).

【0861】

実施例１０１Ｉ
（２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｈ（３．１２ｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（０．７ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．２８ｇ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下１１０℃で１６時間加熱し、１５℃に冷却し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を島津社製ＬＣ−８Ａ分取ＨＰＬＣ上でのＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ（商標）（２）Ｃ１８ ２５０×５０ １０μｍ；移動相：Ｈ_２Ｏ（０．０９％トリフルオロ酢酸）に対してＡ及びアセトニトリルに対してＢ；濃度勾配：２０分で１５％〜３５％Ｂ；流速：６０ｍＬ／分；波長：２２０及び２５４ｎｍ）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0862】

実施例１０１Ｊ
（Ｓ）−（２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉ（０．６ｇ）をＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ２５０×３０ｍｍ内径５μｍ；移動相：ＣＯ_２に対してＡ及びエタノール（０．１％水酸化アンモニウム）に対してＢ；濃度勾配：Ｂ％＝３５％；流速：６２ｇ／分；波長：２２０ｎｍ；カラム温度：４０℃；システム逆圧：１００ｂａｒ）上で分離して、鏡像異性体的に純粋な表題化合物を得た。立体化学は任意に割り当てた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.84-3.50 (m, 15H), 3.38 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.71-2.47 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0863】

実施例１０１Ｋ
（Ｒ）−（２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｊの調製の間で表題化合物も得た。立体化学は任意に割り当てた。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.77-3.52 (m, 15H), 3.38 (s, 3H), 2.79 (br dd, 2H), 2.67-2.46 (m, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H), 2.01-1.79 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0864】

実施例１０１Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例１０１Ｊ（２１．４ｍｇ）及びＰｈ_３Ｐ（３８．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びトルエン（１ｍＬ）中混合物に、（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（２５．５ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0865】

実施例１０１Ｍ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１０１Ｌ（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理し、混合物を濃縮した。残渣をメタノール（５ｍＬ）で３回共濃縮し、メタノールに溶解させた。溶液を氷浴中で冷却し、トリメチルアミン１．５ｍＬと混合し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）及び飽和酢酸アンモニウム（１ｍＬ）に溶解させ、５ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液中４０〜６５％アセトニトリルで溶出するＡＣＣＱＰｒｅｐ ＨＰ１２５システム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.69-8.64 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.07 (td, 3H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.13 (dd, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.84-4.76 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.58-3.42 (m, 14H), 3.35 (dd, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.40-2.22 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.90 (d, 6H), 1.77-1.64 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0866】

［実施例１０２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0867】

実施例１０２Ａ
２−（１−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例８８Ｃ（６００ｍｇ）及び（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１０７８ｍｇ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１０８ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を４５℃で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘプタン中０〜４０％酢酸エチルで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0868】

実施例１０２Ｂ
２−（（１−（４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メトキシ）エタノール
実施例１０２Ａ（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．９７８ｍＬ）を加えた。混合物を４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン；１５〜６０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0869】

実施例１０２Ｃ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）−４−（ジメトキシメチル）ピリミジン
実施例１０２Ｂ（２００ｍｇ）及び実施例７２Ｄ（２５３ｍｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（３０．９ｍｇ）を一度に加え、混合物を４５℃で１日間撹拌した。数滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物をシリカゲル上に濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、３０〜１００％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１１．２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0870】

実施例１０２Ｄ
（Ｒ）−２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−カルバルデヒド
実施例８８Ｅにおいて実施例１０２Ｃを実施例８８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．２２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0871】

実施例１０２Ｅ
（Ｒ）−（２−（１−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８８Ｆにおいて実施例１０２Ｄを実施例８８Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0872】

実施例１０２Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８８Ｇにおいて実施例１０２Ｅを実施例８８Ｆの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0873】

実施例１０２Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛１−［（２−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝エトキシ）メチル］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｆにおいて実施例１０２Ｆを実施例５１Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24-7.07 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.18-4.99 (m, 2H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.70-2.26 (m, 29H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.60-1.36 (m, 5H), 1.32-1.19 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０１．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0874】

［実施例１０３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0875】

実施例１０３Ａ
（Ｓ）−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メタノール
（Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール、トリフルオロ酢酸塩（４２０ｍｇ）、実施例３８Ａ（３９０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ）のアセトニトリル（３．８ｍＬ）中溶液を８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜４５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【0876】

実施例１０３Ｂ
（Ｓ）−２−（（２−（アリルオキシ）エトキシ）メチル）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
実施例１０３Ａ（４２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８．２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１１０ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を室温に加温しながら１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（４６０ｍｇ）及び３−（２−ブロモエトキシ）プロパ−１−エン（６７０ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜３５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.93-5.82 (m, 1H), 5.30-5.21 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.53-4.47 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.62-3.42 (m, 8H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).

【0877】

実施例１０３Ｃ
３−（２−（（（Ｓ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メトキシ）エトキシ）プロパン−１，２−ジオール
実施例１０３Ｂ（３００ｍｇ）のｔ−ブタノール（３．５ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中溶液に、０℃でＡＤ−Ｍｉｘα（１．５ｇ）を加え、反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物を固体の亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を同一条件及び後処理手順に再度供して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。

【0878】

実施例１０３Ｄ
（２Ｓ）−２−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
実施例１０３Ｃ（３２０ｍｇ）のジクロロメタン（４．７ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（５１ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を１０分間撹拌した。実施例９１Ｅ（３００ｍｇ）のジクロロメタン（２．４ｍＬ）中溶液を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.38 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.53-4.46 (m, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.75-3.34 (m, 16 H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

【0879】

実施例１０３Ｅ
（２−（（２Ｓ）−２−（（２−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）エトキシ）メチル）モルホリノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０３Ｄ（９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６３０μＬ）及びメタノール（３２０μＬ）中溶液に、フッ化セシウム（１４０ｍｇ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を超音波処理で酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.35 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 3H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.75-3.35 (m, 16 H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H).

【0880】

実施例１０３Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中の実施例１０３Ｅ（５１ｍｇ）、実施例１６Ｎ（３７ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２４ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.27-7.13 (m, 5H), 6.90-6.75 (m, 3H), 6.08-5.99 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.04-4.85 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.57-4.35 (m, 4H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.74-3.34 (m, 14 H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.78-2.58 (m, 3H), 2.43-2.21 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).
実施例１０３Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（２Ｓ）−２−（｛２−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］エトキシ｝メチル）モルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０３Ｆ（５０ｍｇ）のジクロロメタン（２２０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２０μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.24-7.07 (m, 5H), 6.85-6.68 (m, 3H), 6.25-6.15 (m, 1H), 5.86-5.77 (m, 1H), 5.05-4.80 (m, 3H), 4.58-4.34 (m, 3H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.74-3.21 (m, 16 H), 3.01-2.87 (m, 3H), 2.78-2.59 (m, 4H), 2.43 (br s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０１．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0881】

［実施例１０４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0882】

実施例１０４Ａ
１−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゼン
３−ブロモフェノール（９．２９ｇ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液に、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１５ｇ）及び炭酸カリウム（１８．５６ｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。溶液を１５％水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で３回洗浄し、ブライン（２００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質を石油エーテル中１０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.16-7.10 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.85 (ddd, 1H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.65 (m, 4H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.38 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0883】

実施例１０４Ｂ
２−（３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゼン（１０ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１８．７０ｇ）、酢酸カリウム（７．２３ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１．０７７ｇ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中混合物を８０℃で１２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解させた。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄した。溶液をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶液を真空下で濃縮し、石油エーテル中２〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.51-7.16 (m, 3H), 7.03 (dd, 1H), 4.17 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８４．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0884】

実施例１０４Ｃ
（２−（３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例１０４Ｂをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.88 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0885】

実施例１０４Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１０４Ｃを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.22-7.11 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.23 (q, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.67 (dd, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.55-3.50 (m, 6H), 3.22 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.48-2.34 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0886】

［実施例１０５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0887】

実施例１０５Ａ
（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉ（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（２３７ｍｇ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（３３．２ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中混合物を、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）下２５℃で１６時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＧｉｌｓｏｎ２８１半分取ＨＰＬＣシステム上でのＨＰＬＣ（移動相：Ａ：トリフルオロ酢酸／水＝０．０７５容量／容量％；Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｎａｎｏ−ｍｉｃｒｏ Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ ５μｍ；流速：２５ｍＬ／分；モニターの波長：２２０及び２５４ｎｍ）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.74-3.62 (m, 11H), 3.58-3.54 (m, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.16-1.93 (m, 6H), 1.69-1.47 (m, 2H).

【0888】

実施例１０５Ｂ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−フルオロシクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０５ＡにおいてＨＰＬＣ精製の間で表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.57-3.49 (m, 15H), 3.37 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.17-2.01 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H).

【0889】

実施例１０５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１０５Ｂで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７７．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0890】

実施例１０５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１０５Ｃで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77-8.72 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.25-4.99 (m, 2H), 4.87 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.80-3.46 (m, 77H), 3.21 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.70 (dd, 2H), 2.30 (d, 4H), 2.01-1.89 (m, 10H), 1.82 (q, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２３．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0891】

［実施例１０６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0892】

実施例１０６Ａ
８−フルオロ−８−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートを２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネートで置き換えることにより、実施例１０１Ｅに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0893】

実施例１０６Ｂ
４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキサノン
実施例１０１Ｅを実施例１０６Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｆに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0894】

実施例１０６Ｃ
４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１０１Ｆを実施例１０６Ｂで置き換えることにより、実施例１０１Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0895】

実施例１０６Ｄ
２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０１Ｇを実施例１０６Ｃで置き換えることにより、実施例１０１Ｈに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0896】

実施例１０６Ｅ
（２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｈを実施例１０６Ｄで置き換えることにより、実施例１０１Ｉに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0897】

実施例１０６Ｆ
（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例１０６Ｅで置き換えることにより、実施例１０１Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.63 (d, 1H), 7.23 (br d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (d, 2H), 3.76-3.61 (m, 16H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.79 (br s, 2H), 2.65-2.47 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H).

【0898】

実施例１０６Ｇ
（Ｒ）−（２−（４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例１０６Ｅで置き換えることにより、実施例１０１Ｊに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.76-3.61 (m, 16H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.79 (br s, 2H), 2.66-2.53 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.64 (br s, 1H).

【0899】

実施例１０６Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１０６Ｇで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0900】

実施例１０６Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１０６Ｈで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm8.76-8.70 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.19 (dd, 2H), 7.13 (td, 3H), 6.82 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.88 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.63-3.58 (m, 4H), 3.56 (t, 3H), 3.54-3.48 (m, 11H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.94 (d, 1H), 2.76-2.60 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.97 (d, 6H), 1.78 (dq, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0901】

［実施例１０７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0902】

実施例１０７Ａ
２−（４−（（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（７００ｍｇ）、（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン−２−イル）メタノール（９５５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１２５１ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）に溶解させた。（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（９６５ｍｇ）を加え、溶液を室温で終夜撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.60 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.06 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.62-3.52 (m, 15H), 1.27 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0903】

実施例１０７Ｂ
（２−（４−（（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例１０７Ａをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.66 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.11 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 3H), 3.61 (dd, 2H), 3.56 (s, 12H), 3.17 (d, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0904】

実施例１０７Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１０７Ｂを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.14 (dd, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.12 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.76-3.69 (m, 4H), 3.65-3.53 (m, 16H), 2.98 (dd, 2H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0905】

［実施例１０８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0906】

実施例１０８Ａ
（２−（ビス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ビス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（２００ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0907】

実施例１０８Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例１０８Ａ（１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３３ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（２２ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、混合物を水で１回洗浄した。有機相をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジに通して濾過し、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１２１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0908】

実施例１０８Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−［（２−｛ビス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０８Ｂ（３９ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣にアセトンを加え、混合物を真空で濃縮した。プロセスを合計３回繰り返した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.73 (m, 4H), 3.56 (m, 5H), 3.51 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.22 (s, 6H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0909】

［実施例１０９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［ビス（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0910】

実施例１０９Ａ
（２−（ジ（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メタノール
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ジ（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アミン（２００ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニット中１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ５０６．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0911】

実施例１０９Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［ビス（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例１０９Ａ（２０ｍｇ）トリフェニルホスフィン（３３ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（２２ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、混合物を水で１回洗浄した。有機相をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジに通して濾過し、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により最初に精製し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１５％メタノールで溶出）により再度精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１２９６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0912】

実施例１０９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［ビス（２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０９Ｂ（３９ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣にアセトンを加え、混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.19 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.88 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.57 (m, 5H), 3.50 (m, 20H), 3.41 (m, 4H), 3.22 (s, 6H), 2.93 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２４０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0913】

［実施例１１０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0914】

実施例１１０Ａ
２−（４−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（３２８ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（６２６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９５３ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）もアルゴンで１５分間フラッシュし、次いで反応剤と合わせた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分けた。水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0915】

実施例１１０Ｂ
（２−（４−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１１０Ａ（２９３ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１３１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解させた。重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ、９％）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチル（３回）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0916】

実施例１１０Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１１０Ｂ（２１ｍｇ）、実施例１６Ｎ（２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２１ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を混合し、アルゴンで１５分間フラッシュし、反応剤に加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜７０％酢酸エチル、次いで１００％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１９５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0917】

実施例１１０Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１１０Ｃ（７０ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２４５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を２５℃で濃縮した。残渣をメタノールに溶解させ、水で希釈し、凍結乾燥させた。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.75-4.71 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.28 (s, 6H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 2H), 2.56-2.25 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0918】

［実施例１１１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0919】

実施例１１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１０１Ｋで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0920】

実施例１１１Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１１１Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.67 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.18-7.03 (m, 5H), 6.78 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.71 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.59 (d, 1H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.47 (dtd, 11H), 3.35 (dd, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90 (d, 1H), 2.63 (d, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (d, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２１．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0921】

［実施例１１２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0922】

実施例１１２Ａ
（Ｒ）−２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネートを２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネートで置き換えることにより、実施例８４Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0923】

実施例１１２Ｂ
（Ｒ）−（２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８４Ｇを実施例１１２Ａで置き換えることにより、実施例８４Ｈに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.72-3.64 (m, 8H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 2H), 2.31 (br dd, 1H), 2.05 (br d, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).

【0924】

実施例１１２Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１１２Ｂで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．３（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【0925】

実施例１１２Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１１２Ｃで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.66-8.61 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.11 (t, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.12-4.94 (m, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.53 (dd, 2H), 3.48-3.42 (m, 10H), 3.34 (dd, 2H), 3.15 (s, 4H), 3.11 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.38 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (d, 7H), 1.53 (dt, 1H), 1.39 (dt, 1H), 0.84 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0926】

［実施例１１３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0927】

実施例１１３Ａ
（２−（（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデシル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１０１Ｉを実施例９７Ｅで置き換えることにより、実施例１０５Ａに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0928】

実施例１１３Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１１３Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３３．５（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【0929】

実施例１１３Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４，１７−ヘキサオキサオクタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１１３Ｂで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.67-8.61 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.99 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.53-3.42 (m, 19H), 3.39 (s, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.78 (p, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.32 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.87 (d, 6H), 1.77 (td, 4H), 1.50 (ddt, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0930】

［実施例１１４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0931】

施例１１４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１０６Ｆで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６１０．４（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【0932】

実施例１１４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１１４Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.86 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.65-3.58 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 14H), 3.41 (dd, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.81-2.61 (m, 3H), 2.39 (dd, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６３．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0933】

［実施例１１５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0934】

実施例１１５Ａ
（２−（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン（２５０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１５０ｍｇ）及びトリエチルアミン（３１５ｍｇ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させた。溶液を８０℃に終夜加熱した。次いで溶液を冷却し、真空下で濃縮した。物質をジクロロメタン中０〜５％メタノールの濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.31 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.67 (m, 8H), 3.55-3.51 (m, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、３２６．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0935】

実施例１１５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ
実施例３８Ｅにおいて実施例１１５Ａを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 6.20 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.93 (q, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.68 (m, 8H), 3.54-3.50 (m, 12H), 2.94 (d, 2H), 2.68 (m, 3H), 2.46 (m, 2H), 2.38 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0936】

［実施例１１６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0937】

実施例１１６Ａ
（２−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
１０ｍＬのマイクロ波管に、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１４０ｍｇ）、１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン（２６５ｍｇ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）を加え、容器を密栓し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波中９０℃に２時間及び１０５℃に４時間加熱した。水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離し、有機層を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム２４ｇ、０〜５０％ジクロロメタン／メタノールで溶出；第２ステップでＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＲＰ−Ｃ１８カラム１５ｇ、０〜１００％水／アセトニトリルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0938】

実施例１１６Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８９Ｂを実施例１１６Ａで置き換えることにより、実施例８９Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２ｇ、０〜５０％ジクロロメタン／メタノールで溶出；第２ステップでＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＲＰ−Ｃ１８カラム１５ｇ、０〜１００％水／アセトニトリル＋０．１％水酸化アンモニウムで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１６２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0939】

実施例１１６Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサ−１６−アザシクロオクタデカン−１６−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８９Ｃを実施例１１６Ｂで置き換えることにより、実施例８９Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．１％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.16 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 3.53 (m, 16H), 2.92 (d, 1H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 9H), 2.34 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 6H). ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0940】

［実施例１１７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0941】

実施例１１７Ａ
４−（３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
実施例１９Ａにおいて４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシドをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.50 (m, 3H), 5.70 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 2.92 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0942】

実施例１１７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛３−［（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１１７Ａを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.24 (q, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.12 (m, 4H), 3.09 (d, 2H), 2.92 (m, 4H), 2.68 (m, 3H), 2.46-2.30 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0943】

［実施例１１８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0944】

実施例１１８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１０５Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0945】

実施例１１８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｓ，４ｓ）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１１８Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75-8.70 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.87 (p, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.53 (tdd, 11H), 3.46 (s, 1H), 3.43 (dd, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.95 (d, 2H), 2.85 (p, 1H), 2.68 (qd, 2H), 2.48-2.39 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 9H), 1.84 (td, 4H), 1.57 (ddt, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0946】

［実施例１１９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0947】

実施例１１９Ａ
（Ｓ）−２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
２，５，８，１１，１４−ペンタオキサヘキサデカン−１６−イル４−メチルベンゼンスルホネート及び実施例８４Ｅを２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート及び実施例８４Ｆで各々置き換えることにより、実施例８４Ｇに記載した通りに表題化合物を調製した。

【0948】

実施例１１９Ｂ
（Ｓ）−（２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−４−メチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例８４Ｇを実施例１１９Ａで置き換えることにより、実施例８４Ｈに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.62 (d, 1H), 7.29 (br t, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.71-3.64 (m, 8H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.31-3.20 (m, 2H), 2.73-2.52 (m, 2H), 2.30 (br dd, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H), 0.99 (s, 3H).

【0949】

実施例１１９Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊを実施例１１９Ｂで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７１．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0950】

実施例１１９Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−メチル−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１１９Ｃで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72-8.68 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.06 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.61-3.48 (m, 11H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.22 (s, 4H), 3.17 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 2.68 (td, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.48-2.31 (m, 7H), 2.18 (s, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.60 (dt, 1H), 1.46 (dt, 1H), 0.91 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１３．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0951】

［実施例１２０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２０Ａ
メチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート
オーブン乾燥させた１０００ｍＬの三つ口フラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．８３ｇ）、トリフェニルアルシン（１．７４８ｇ）及び（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（０．９４６ｇ）を入れた。容器を２５分間アルゴンでフローパージした。オクタン（４４６ｍＬ）を加え、撹拌反応物を８５℃に加熱し、終夜撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土に通して濾過した。混合物を回転蒸発により濃縮し、粗製の残渣を０〜３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム１２０ｇを使用するＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩｓｃｏＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）装置を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.74 (s, 3H), 2.23 (tq, 4H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (dtt, 2H), 1.33 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１６７．２［Ｍ−ピナコール＋ＯＨ］^＋。

【0952】

実施例１２０Ｂ
２−クロロ−４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
オーブン乾燥させた２５０ｍＬのフラスコに、アセトニトリル（７０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（８．０ｇ）及びイミダゾール（７．９１ｇ）を入れた。反応物を撹拌し、氷水浴中で冷却した。クロロトリイソプロピルシラン（１２．１９ｍＬ）を加え、水浴を除去した。混合物を回転蒸発により濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）で処理した。水（２５０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.58 (dt, 1H), 4.87 (s, 2H), 1.26 - 1.14 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0953】

実施例１２０Ｃ
メチル２−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの三つ口フラスコに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２４２ｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．１７０ｇ）及びリン酸カリウム（７．８５ｇ）を加えた。フラスコを窒素で３０分間フラッシュした。２５０ｍＬのフラスコに、実施例１２０Ｂ（５．３ｇ）及び実施例１２０Ａ（５．６３ｇ）を入れた。テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）を加え、撹拌混合物を窒素で３０分間スパージし、カヌーレにより反応フラスコに移した。反応物を６５℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、アンモニウムピロリジン−１−カルボジチオエート（２．８９ｇ）で処理した。水（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した後、珪藻土のパッドに通して濾過した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を０〜４５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン濃度勾配で溶出するカラム３３０ｇを有するＡｎａｌｏｇｉｘ ２８０ＳＦを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.70 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.60 (dq, 2H), 2.45 (tt, 2H), 1.24-1.14 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0954】

実施例１２０Ｄ
（１Ｓ，２Ｒ）−メチル２−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
ステンレス鋼製反応器に、実施例１２０Ｃ（１０．８５ｇ）、メタノール（９０ｍＬ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（含水ＪＭ＃９，９１８ｍｇ）を入れた。反応器を窒素でパージした。混合物を５０ｐｓｉの水素下２５℃で６８時間撹拌した。反応器をベントし、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。物質を濃縮し、次いで０〜４５％ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン濃度勾配で溶出するカラム３３０ｇを有するＡｎａｌｏｇｉｘ２８０ ＳＦを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。鏡像異性体を、流速６４ｇ／分、システム逆圧１００ｂａｒ、カラム温度３３℃及び移動相ＣＯ_２中２０％メタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２５０×３０ｍｍ内径５μＭカラムを使用するＴｈａｒ ＳＦＣ８０分取ＳＦＣシステム上で分離して、表題化合物を２番目の溶出ピークとして得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.37 (dt, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.53 (d, 3H), 3.41 (dt, 1H), 3.08 (dt, 1H), 2.34 (dtd, 1H), 2.10 (dtd, 1H), 2.00 (ddt, 1H), 1.86 (ddt, 1H), 1.68 (dtd, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 3H), 1.30 - 1.13 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0955】

実施例１２０Ｅ
（１Ｒ，２Ｓ）−メチル２−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
１２０Ｄの調製から表題化合物も得、最初に溶出するピークとして単離した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.65 (d, 1H), 7.37 (dt, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.53 (d, 3H), 3.41 (dt, 1H), 3.08 (dt, 1H), 2.34 (dtd, 1H), 2.10 (dtd, 1H), 2.00 (ddt, 1H), 1.86 (ddt, 1H), 1.68 (dtd, 1H), 1.56 - 1.36 (m, 3H), 1.30 - 1.13 (m, 3H), 1.10 (d, 18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0956】

実施例１２０Ｆ
（１Ｒ，２Ｒ）−メチル２−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１２０Ｄ（５００ｍｇ）に、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、１２．３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を７０℃で１日間撹拌した。その後混合物を水で希釈し、酢酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、０〜４０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.84-4.65 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.06-2.77 (m, 2H), 1.99 (dt, 2H), 1.76 (dd, 2H), 1.50-1.08 (m, 7H), 1.04 (d, 18H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0957】

実施例１２０Ｇ
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メタノール
実施例１２０Ｆ（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃で（ゆっくり８分かけて）水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．２４６ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル及びメタノールをゆっくり加えることによりクエンチし、次いで飽和ロッシェル塩水溶液で希釈し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0958】

実施例１２０Ｈ
２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキシル）−４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
実施例１２０Ｇ（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１６．９０ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を２５分間撹拌した。２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（１５３ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で７時間撹拌した。１滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応物を濾過して物質を除去した。固体をジクロロメタンで洗浄した。有機物を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、５〜５０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0959】

実施例１２０Ｉ
（２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１２０Ｈ（１０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．２１５ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、１５〜８０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0960】

実施例１２０Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８８Ｇにおいて実施例１０２Ｉを実施例８８Ｆの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０３．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0961】

実施例１２０Ｋ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｒ^＊，２Ｒ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例５１Ｆにおいて実施例１２０Ｊを実施例５１Ｅの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.90 (q, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.74-2.25 (m, 34H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (dq, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.55 (d, 1H), 1.38-1.08 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0962】

［実施例１２１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0963】

実施例１２１Ａ
４−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキサノン
水素化ナトリウム（２．５３ｇ、鉱油中６０％）を、テトラヒドロフラン８０ｍＬ中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（８．８ｇ）に加え、反応物を４５分間撹拌した。次いで３−ブロモプロパ−１−エン（７ｍＬ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 5.88 (ddt, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.10 (dd, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.40 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).

【0964】

実施例１２１Ｂ
３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルオキシ）プロパン−１，２−ジオール
ＡＤ−Ｍｉｘ−ｂ（６７．１ｇ、１．４ｇ／ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール２００ｍＬ及び水２００ｍＬに溶解させ、０℃に冷却し、実施例１２１Ａ（９．５ｇ）を加えた。混合物を室温に終夜加温した。亜硫酸ナトリウム（７０ｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル中に注ぎ入れ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中１０〜１００％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.55 (d, 1H), 4.43 (t, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.52 (m, 1H), 3.36 (m, 2H), 3.28 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0965】

実施例１２１Ｃ
８−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
ＮａＨ（２．７９ｇ）を実施例１２１Ｂ（１３．５ｇ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中溶液に加え、反応物を１０分間撹拌した。実施例９１Ｅ（１２．５０ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中２〜３０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 3.83 (s, 4H), 3.71 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 3.43 (dt, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.31 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.44 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0966】

実施例１２１Ｄ
４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）シクロヘキサノン
実施例１２１Ｃ（７．３ｇ）をアセトン２００ｍＬに溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．３８ｇ）を加え、溶液を５日間加熱還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル中に注ぎ入れ、溶液を飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質を溶出液としてヘプタン中２〜５０％酢酸エチルを使用するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 3.73 (dd, 1H), 3.68 (dd, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.56 (dt, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.40 (dd, 2H), 3.31 (dd, 1H), 2.34 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).

【0967】

実施例１２１Ｅ
４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル
重亜硫酸ナトリウム（１．５４４ｇ）の水２０ｍＬ中溶液を、水３０ｍＬ中の実施例１２１Ｄ（２．６５ｇ）及びシアン化カリウム（１．２０８ｇ）に少しずつ加え、反応物を２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 6.50 (s, 0.5H), 6.43 (s, 0.5H), 3.72(m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2.36 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６４．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0968】

実施例１２１Ｆ
（１ｒ，４ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
塩化亜鉛（２．０２ｇ）を真空下１２０℃で終夜加熱し、冷却した。２−（２−メトキシ）エタノール（２．２９ｇ）を加え、実施例１２１Ｅ（２．９８ｇ）を加え、反応物を７０℃に６日間加熱した。混合物を冷却し、メタノール２ｍＬを加えた。粗製の混合物をＬｕｎａ（商標）カラム：Ｃ１８（２）、１００Å、２５０×５０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３０分かけて水中１０〜６０％アセトニトリル（０．１％酢酸アンモニウムを含む）の濃度勾配を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を単離した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 3.70 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.33 (dd, 1H), 3.31 (sm, 8H), 3.25 (dd, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0969】

実施例１２１Ｇ
（１Ｓ，４ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキサンカルボキシミドアミドアセテート
実施例７４Ｂにおいて実施例１２１Ｆを実施例７４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0970】

実施例１２１Ｈ
（２（（１Ｓ，４ｒ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７４Ｃにおいて実施例１２１Ｇを実施例７４Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.80 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 5.63 (t, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.45 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.43 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0971】

実施例１２１Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１２１Ｈを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.85 (d, 1H), 5.12 (dd, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.44 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.42 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0972】

［実施例１２２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｓ，４ｓ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0973】

実施例１２２Ａ
（１ｓ，４ｓ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキサン−１−カルボニトリル
表題化合物を実施例１２１Ｆから、反対のジアステレオマーとして単離した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 3.70 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.55 (m, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.90 (m, 4H), 1.63 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0974】

実施例１２２Ｂ
（１Ｓ，４ｓ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキサンカルボキシミドアミドアセテート
実施例７４Ｂにおいて実施例１２２Ａを実施例７４Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0975】

実施例１２２Ｃ
（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−１−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例７４Ｃにおいて実施例１２２Ｂを実施例７４Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.38 (m, 4H), 3.24 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0976】

実施例１２２Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ］−１−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１２２Ｃを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.12 (dd, 2H), 4.92 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.42 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.30 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 3.20 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.77 (m, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.88 (m, 4H), 1.69 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0977】

［実施例１２３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0978】

実施例１２３Ａ
２−（４−（（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン−２−イル）メトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０７Ａにおいて（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン−２−イル）メタノールを（１，４，７，１０，１３−ペンタオキサシクロペンタデカン−２−イル）メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.60 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.08 (dd, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.57-3.51 (m, 18H), 1.27 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．４（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【0979】

実施例１２３Ｂ
（２−（４−（（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例１２３Ａをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 5.64 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.17-4.07 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 15H), 3.17 (d, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0980】

実施例１２３Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン−２−イル）メトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１２３Ｂを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 7.13 (dd, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.20 (q, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 17H), 2.97 (d, 2H), 2.66 (m, 3H), 2.44 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２１５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0981】

［実施例１２４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0982】

実施例１２４Ａ
（１Ｓ，２Ｓ）−メチル２−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
実施例１２０Ｆにおいて実施例１２０Ｅを実施例１２０Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４０７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0983】

実施例１２４Ｂ
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メタノール
実施例１２０Ｇにおいて実施例１２４Ａを実施例１２０Ｆの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0984】

実施例１２４Ｃ
２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキシル）−４−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
実施例１２０Ｈにおいて実施例１２４Ｂを実施例１２０Ｇの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0985】

実施例１２４Ｄ
（２−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデシル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１２０Ｉにおいて実施例１２４Ｃを実施例１２０Ｈの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0986】

実施例１２４Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２０Ｊにおいて実施例１２４Ｄを実施例１２０Ｉの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２０３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0987】

実施例１２４Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［（１Ｓ^＊，２Ｓ^＊）−２−（２，５，８，１１，１４−ペンタオキサペンタデカン−１−イル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２０Ｋにおいて実施例１２４Ｅを実施例１２０Ｊの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.17-5.00 (m, 2H), 4.89 (p, 1H), 4.53-4.33 (m, 2H), 3.68-3.28 (m, 34H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (dq, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (d, 1H), 1.77 (dd, 3H), 1.55 (q, 1H), 1.30 (t, 2H), 1.12 (d, 1H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0988】

［実施例１２５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【0989】

実施例１２５Ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
実施例１２Ｃ（１２ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ／Ｃ（０．２１０ｇ）を加えた。懸濁液を脱気し、水素で３回パージした。反応混合物を５０ｐｓｉの水素下５０℃で１０時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.71-6.69 (m, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 5.19-5.15 (dd, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.17 (s, 6H).

【0990】

実施例１２５Ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アセトキシ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２５Ａ（８．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２８０ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（０．１２０ｇ、６０％分散液）を加えた。１５分後、（２−（クロロメトキシ）エチル）−トリメチルシラン（０．８１０ｇ）を混合物中に滴下添加した。反応物を窒素雰囲気下２５℃で１２時間撹拌した。１つ追加のバイアルを上記の通りにセットアップし、２種の混合物の両方を合わせた。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 6.97-6.95 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 5.20-5.12 (m, 3H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.20-3.15 (dd, 1H), 2.97-2.91 (dd, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.99-0.94 (m, 11H), 0.17-0.16 (m, 6H), 0.03-0.00 (m, 9H).

【0991】

実施例１２５Ｃ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート
実施例１２５Ｂ（９ｇ）のエチルアルコール（２８０ｍＬ）中溶液に、窒素気流下０℃でナトリウムエタノレート（６．３ｍｇ）を加えた。１５分後、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.96 (d, 1H), 6.70-6.63 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.04-2.90 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 0.99-0.95 (m, 11H), 0.17 (s, 6H), 0.04-0.01 (m, 9H).

【0992】

実施例１２５Ｄ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１５Ｅ（２５ｇ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４ｇ）及びＨＢＦ_４・Ｅｔ_２Ｏ（テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体、２９ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下１５℃で１６時間撹拌した。別の反応を上記の通りにセットアップし、２つの反応混合物を合わせた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル２００：１〜２０：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).

【0993】

実施例１２５Ｅ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２５Ｄ（２０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中懸濁液に、窒素下−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（３８．１ｍＬ、２Ｍ）を加え、反応物を０．５時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のヨウ素（１９．４ｇ）を加え、反応混合物を同一温度で０．５時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下１５℃に１時間加温した。他の２つのバイアルを上記の通りにセットアップした。３種の反応物を合わせ、得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル１００：１〜４０：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.96 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.95 (s, 6H).

【0994】

実施例１２５Ｆ
２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−ヨードチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１２５Ｅ（７．５ｇ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化アルミニウム（６．０ｇ）を加え、反応物を６８℃で６時間加熱した。追加の２つのバイアルを上記の通りにセットアップした。３つの反応物を合わせ、得られた混合物を０℃にて飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝１：１で３回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／テトラヒドロフラン＝２０：１：１〜１０：１：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.85 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.00 (s, 6H).

【0995】

実施例１２５Ｇ
２，６−ジクロロ−４−（４−クロロ−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，５−ジメチルフェノール
実施例１２５Ｆ（２．３ｇ）及び２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３ｇ）の水（５ｍＬ）及びジオキサン（５０ｍＬ）中懸濁液に、炭酸セシウム（３ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５３５ｇ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下８０℃に２時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１００：１〜１５：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 10.13 (br s, 1H), 8.71-9.01 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 2.39 (td, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 1.94 (s, 6H), 1.80 (五重線, 2H).

【0996】

実施例１２５Ｈ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−４−クロロ−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１２５Ｇ（６．６ｇ）及び実施例１５Ｊ（９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリフェニルホスフィン（８．１ｇ）及び（Ｅ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（７．１ｇ）を加えた。反応混合物を２５℃に加温し、１２時間撹拌した。反応物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９４：６で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.35 (d, 4H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.19 (dd, 2H), 6.87-6.77 (m, 5H), 5.95 (br s, 1H), 5.88-5.74 (m, 1H), 5.26-5.07 (m, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 7H), 3.53 (d, 2H), 2.42-2.32 (m, 2H), 2.19 (br t, 2H), 2.01 (d, 6H), 1.89-1.77 (m, 3H).

【0997】

実施例１２５Ｉ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２５Ｈ（４．８ｇ）及び実施例１２５Ｃ（３．３ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍＬ）中懸濁液に、窒素気流下２５℃で炭酸セシウム（６．６ｇ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５で溶出）により精製して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。

【0998】

実施例１２５Ｊ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２５Ｉ（３．５ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、０℃でギ酸（４．１ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。追加の３つのバイアルを上記の通りにセットアップし、４つ全ての反応混合物を合わせた。合わせた混合物を０℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９７：３〜９０：１０で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.87-6.79 (m, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.94-5.77 (m, 2H), 5.34 (t, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.19-5.09 (m, 3H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 3H), 3.92-3.79 (m, 5H), 3.78-3.70 (m, 5H), 2.58 (d, 2H), 2.51 (dd, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 5H), 2.00 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 5H), 1.27 (s, 11H), 1.02-0.82 (m, 14 H), 0.10 (d, 6H), 0.01 (s, 9H).

【0999】

実施例１２５Ｋ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２５Ｊ（４．６ｇ）及びトリエチルアミン（２．６ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でパラ−トルエンスルホニルクロリド（２．６ｇ）を加え、反応物を２５℃で４０時間撹拌した。１つ追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。２種の混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９７：３〜９０：１０で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.82-5.67 (m, 1H), 5.35-5.27 (m, 1H), 5.21-5.06 (m, 4H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.51-4.37 (m, 2H), 4.14 (q, 1H), 3.94-3.79 (m, 3H), 3.78-3.66 (m, 4H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 5H), 2.23 (br t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.33-1.15 (m, 12H), 0.93 (s, 11H), 0.10 (d, 6H), 0.00 (s, 9H).

【1000】

実施例１２５Ｌ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（５−ヒドロキシ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１２５Ｋ（４．６ｇ）のジクロロメタン（４６ｍＬ）中溶液に、０℃でテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（５．２ｍＬ、１Ｍ）を加えた。添加した後、反応物を窒素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。１つ追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。２種の混合物の両方を合わせ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 6.02 (d, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.83-5.68 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 5.22-5.09 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.51-4.41 (m, 2H), 3.98-3.67 (m, 7H), 2.83 (dd, 1H), 2.49-2.34 (m, 6H), 2.28-2.15 (m, 5H), 2.00-1.81 (m, 5H), 1.33 (s, 10H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.04-0.03 (m, 9H).

【1001】

実施例１２５Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２５Ｌ（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中溶液に、０℃で炭酸セシウム（５．６ｇ）を加え、反応物を窒素雰囲気下２５℃で１６時間撹拌した。１つ追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。両方の混合物を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.55 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.03-5.90 (m, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.79-5.67 (m, 2H), 5.34 (qd, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.03-4.92 (m, 1H), 4.68 (dd, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.91-3.70 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.35 (dt, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 5H), 1.79 (m, 2H), 1.13 (s, 10H), 0.01-0.00 (m, 9H).

【1002】

実施例１２５Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
脱気した実施例１２５Ｍ（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下で１，３−ジメチルピリミジン−２，４，６，（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン（２．５ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｇ）を加え、反応物を３０℃で１８時間撹拌した。１つ追加のバイアルを上記の通りにセットアップした。両方の混合物を合わせ、水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：６〜１００：１０で溶出）により精製して表題化合物を得、これを次のステップに直接使用した。

【1003】

実施例１２５Ｏ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２５Ｎ（１．３ｇ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でトルエンスルホニルクロリド（１．２ｇ）を加え、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。追加の３つのバイアルを上記の通りにセットアップした。混合物を合わせ、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１００：５）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.81 (dd, 1H), 5.76-5.68 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.03-4.87 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.46-4.36 (m, 2H), 4.20 (d, 1H), 3.76 (t, 3H), 3.41 (dd, 1H), 2.84 (br d, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.36 (br s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.98 (s, 5H), 1.90-1.73 (m, 3H), 1.29 (br d, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.00-0.92 (m, 3H), 0.00 (s, 9H).

【1004】

実施例１２５Ｐ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２５Ｏ（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃で１−メチルピペラジン（１６ｍＬ）を加え、反応物を５５℃で１２時間撹拌した。他の２つのバイアルを上記の通りにセットアップした。３つの反応混合物を合わせ、濃縮して残渣を得た。残渣を酢酸エチルに溶解させ、ブラインで２回洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１で溶出）により精製して、表題化合物を得た。

【1005】

実施例１２５Ｑ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−ヒドロキシ−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２５Ｐ（２．１ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下０℃でＨＣｌ（１．１ｍＬ、メタノール中１Ｍ）を加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。追加の２つのバイアルを上記の通りにセットアップした。３つの反応混合物を合わせ、０℃にて飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.57 (s, 1H), 6.76-6.61 (m, 2H), 5.94 (dd, 1H), 5.73 (br s, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.89 (q, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.31 (br d, 1H), 3.66-3.49 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.83-2.67 (m, 3H), 2.66-2.43 (m, 6H), 2.43-2.27 (m, 5H), 2.17-1.99 (m, 8H), 1.81 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).

【1006】

実施例１２５Ｒ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎを実施例１２５Ｑで置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４７．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1007】

実施例１２５Ｓ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１２５Ｒで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.90-6.65 (m, 2H), 6.16 (dd, 1H), 5.87 (d, 1H), 5.76 (p, 1H), 5.21-5.01 (m, 2H), 4.89 (q, 1H), 4.48 (d, 2H), 3.64-3.49 (m, 14H), 3.42 (dd, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.69 (dd, 2H), 2.42-2.28 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.04 (s, 4H), 1.91 (s, 5H), 1.75 (q, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1008】

［実施例１２６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1009】

実施例１２６Ａ
４−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
実施例１９Ａにおいて４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）チオモルホリン１，１−ジオキシドをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 5.67 (t, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.91 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１２６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１２６Ａを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.18 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.16 (q, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.59 (dd, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.92 (d, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.60 (m, 3H), 2.35 (m, 6H), 2.12 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1010】

［実施例１２７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1011】

実施例１２７Ａ
８−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノールを実施例７２Ｃの代わりに用い、また１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを実施例７２Ｄの代わりに用い、実施例７２Ｅにて記載した手順に従って実施例１２７Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２７５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1012】

実施例１２７Ｂ
４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサノン
実施例１２７Ａ（２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌの６モル濃度水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を５００ｍＬの分液漏斗中に注ぎ入れ、水２５０ｍＬで希釈した。水層を酢酸エチルで３回に分けて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール；溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜７０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1013】

実施例１２７Ｃ
（Ｒ）−（（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン
（Ｓ）−ビス（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミン（７６９ｍｇ）のテトラヒドロフラン中溶液を−７８℃に冷却し、窒素下で撹拌した後、Ｎ−ブチルリチウム（１．３ｍＬ）を１０分かけて滴下添加した。撹拌を−７８℃で３０分間続け、トリメチルクロロシラン（１．７ｍＬ）を１０分かけて滴下添加した。さらに１０分撹拌した後、実施例１２７Ｂ（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン１．３ｍＬ中溶液を３０分かけて滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間長く撹拌し、次いでトリエチルアミン（３．７ｍＬ）で処理し、さらに１５分撹拌した。冷却浴を除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度に加温し、水及びジエチルエーテルを含む分液漏斗中に注ぎ入れた。混合物を２相の間で分配し、有機層を除去し、水層をジエチルエーテルでもう１回洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.80-4.70 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 6H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.37-1.21 (m, 1H), 0.14 (s, 9H).

【1014】

実施例１２７Ｄ
（Ｒ）−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１２７Ｃ（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下０℃でメチルリチウム２．１ｍＬを加え、撹拌を３０分間続けた。ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、１．３ｍＬ）を、続いてＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（７６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン６ｍＬ中溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水層を酢酸エチルで２回に分けて抽出した。有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1015】

実施例１２７Ｅ
（Ｒ）−２−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
撹拌子を装着した２０ｍＬの反応容器に、実施例１２７Ｄ（５３０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４８３ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０７ｍｇ）及び酢酸カリウム（２８７ｍｇ）を入れた。フラスコを密栓し、次いで排気し、窒素で２回再充填した。ジオキサン（１２ｍＬ）を注射器により加え、撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回再充填した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液をシリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜８０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 6.52-6.35 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 6H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 6.2, 1.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.18 (s, 12H), 1.15-1.08 (m, 1H).

【1016】

実施例１２７Ｆ
（Ｒ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン
撹拌子を装着した８ｍＬの反応容器に、実施例３８Ｂ（１００ｍｇ）、実施例１２７Ｅ（１５８ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ）及びリン酸カリウム（２０５ｍｇ）を入れた。フラスコをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回再充填した後、ジオキサン（２．１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。撹拌混合物を排気し、窒素で２回再充填し、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応物を水及びブラインを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1017】

実施例１２７Ｇ
（Ｒ）−（２−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１２７Ｆを実施例７２Ｂの代わりに用い、実施例７２Ｃにて記載した手順に従って実施例１２７Ｇを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1018】

実施例１２７Ｈ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２７Ｇを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例１２７Ｈを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1019】

実施例１２７Ｉ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２７Ｈを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例１２７Ｉを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.80 (d, 1H), 5.14 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 6H), 3.44-3.41 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.48-2.30 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1020】

［実施例１２８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1021】

実施例１２８Ａ
（Ｓ）−（（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）オキシ）トリメチルシラン
（Ｒ）−ビス（（Ｒ）−１−フェニルエチル）アミンを（Ｓ）−ビス（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミンの代わりに用い、実施例１２７Ｃにて記載した手順に従って実施例１２８Ａを合成した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.82-4.67 (m, 1H), 3.58-3.45 (m, 6H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.34-1.22 (m, 1H), 0.14 (d, 9H).

【1022】

実施例１２８Ｂ
（Ｓ）−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
実施例１２８Ａを実施例１２７Ｃの代わりに用い、実施例１２７Ｄにて記載した手順に従って実施例１２８Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1023】

実施例１２８Ｃ
（Ｓ）−２−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１２８Ｂを実施例１２７Ｄの代わりに用い、実施例１２７Ｅにて記載した手順に従って実施例１２８Ｃを合成した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 6.52-6.35 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 6H), 3.44-3.40 (m, 2H), 3.26 (dd, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.22-2.03 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.18 (s, 12H), 1.15-1.08 (m, 1H).

【1024】

実施例１２８Ｄ
（Ｓ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン
実施例１２８Ｃを実施例１２７Ｅの代わりに用い、実施例１２７Ｆにて記載した手順に従って実施例１２８Ｄを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３７．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1025】

実施例１２８Ｅ
（Ｓ）−（２−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１２８Ｄを実施例７２Ｂの代わりに用い、実施例７２Ｃにて記載した手順に従って実施例１２８Ｅを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1026】

実施例１２８Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１２８Ｅを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例１２８Ｆを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1027】

実施例１２８Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（４Ｓ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１２８Ｆを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例１２８Ｇを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.80 (d1H), 5.14 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 6H), 3.44-3.41 (m, 4H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.48-2.30 (m, 10H), 2.24 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.36-1.25 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1028】

［実施例１２９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1029】

実施例１２９Ａ
１３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン
１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン（２５５ｍｇ）及び２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（３０７ｍｇ）を加え、溶液を室温で１５分間撹拌した。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。物質をジクロロメタン中０〜１０％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.61 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56-3.48 (m, 16H), 2.63 (t, 4H), 1.29 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1030】

実施例１２９Ｂ
（２−（４−（（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例１２９Ａをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 5.67 (t, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.58-3.51 (m, 16H), 2.68 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1031】

実施例１２９Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（１，４，７，１０−テトラオキサ−１３−アザシクロペンタデカン−１３−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１２９Ｂを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.22-7.13 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.79 (d, 1H), 5.24 (q, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.68 (dd, 2H), 3.58-3.51 (m, 18H), 3.01 (dd, 2H), 2.76-2.68 (m, 11H), 2.41 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1032】

［実施例１３０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1033】

実施例１３０Ａ
４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１５Ｅ（４ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．８６ｇ）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（４．６８ｇ）を加えた。反応混合物を窒素下１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２００：１〜２０：１石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).

【1034】

実施例１３０Ｂ
６−ブロモ−４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７８℃に冷却した実施例１３０Ａ（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、６．０２ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。１，２−ジブロモテトラクロロエタン（３．１４ｇ）を３回に分けて１０分かけて加え、撹拌を−７８℃で１時間続けた。混合物を−３０℃に加温し、水（６０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）カラム１０ｇ、０〜２０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド- d₆) δ ppm 10.22 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 1.96 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５０．９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1035】

実施例１３０Ｃ
４−（６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノール
実施例１３０Ｂ（４．３５ｇ）の１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、１５℃でＡｌＣｌ_３（３．８４ｇ）を３回に分けて５分かけて加え、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。三塩化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ、２４．０３ｍＬ）を５分かけて滴下添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を５℃に加温し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機抽出物をＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1036】

実施例１３０Ｄ
（Ｒ）−５−（４−（（１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン．
実施例１３０Ｃを実施例１５Ｉの代わりに用い、実施例１５Ｋにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.85 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 5H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 5.82 (ddt, 1H), 5.19 (dq, 1H), 5.11 (dq, 1H), 4.74 (p, 1H), 3.97 (dt, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1037】

実施例１３０Ｅ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１３０Ｄを実施例１５Ｋの代わりに用いることにより、実施例１６Ｆにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 6.83-6.75 (m, 4H), 6.69 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.77 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.13 (dq, 1H), 5.07 (dq, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.60 (p, 1H), 3.90 (ddt, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 2.67 (d, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.35-1.23 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.93 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1038】

実施例１３０Ｆ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｓ）−１−（アリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１３０Ｅを実施例１６Ｆの代わりに用い、実施例１６Ｇにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.47 (d, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.78 (ddt, 1H), 5.39 (t, 1H), 5.16 (dt, 1H), 5.08 (dd, 1H), 4.96 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 3.91 (dddd, 3H), 3.81 (ddd, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 2.66 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ９７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1039】

実施例１３０Ｇ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート
実施例１３０Ｆを実施例１６Ｇの代わりに用い、実施例１６Ｈにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 5H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.75-5.61 (m, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.13-5.00 (m, 2H), 4.95 (d, 1H), 4.91 (d, 1H), 4.51 (p, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.66 (dd, 1H), 3.61 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1040】

実施例１３０Ｈ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−（４−（（（Ｒ）−１−（アリルオキシ）−３−（トシルオキシ）プロパン−２−イル）オキシ）−３，５−ジクロロ−２，６−ジメチルフェニル）−６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）−３−（２−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
実施例１３０Ｇを実施例１６Ｈの代わりに用い、実施例１６Ｉにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 4H), 7.32-7.25 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.76 (ddt, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.16 (dq, 1H), 5.12 (dt, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.69-4.61 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.78 (dd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39 (dd, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1041】

実施例１３０Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（プロパ−２−エン−１−イル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｈを実施例１６Ｉの代わりに用い、実施例１６Ｊにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.59 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.03-5.88 (m, 2H), 5.82 (d, 1H), 5.35 (dq, 1H), 5.24 (dq, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1042】

実施例１３０Ｊ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−１６−（ヒドロキシメチル）−２０，２２−ジメチル−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｉを実施例１６Ｊの代わりに用い、実施例１６Ｋにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37 (ddd, 2H), 7.35-7.26 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.12 (dddd, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.97 (d, 1H), 4.61 (dd, 1H), 4.23 (dd, 1H), 4.06 (ddd, 1H), 3.93 (ddd, 1H), 3.35 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.22 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1043】

実施例１３０Ｋ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｊを実施例１６Ｋの代わりに用い、実施例１６Ｌにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (501 MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 5.86 (dd, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.09-4.98 (m, 2H), 4.98 (d, 1H), 4.52 (dd, 1H), 4.43 (dd, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1044】

実施例１３０Ｌ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｓ）−１０−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−１９，２３−ジクロロ−２０，２２−ジメチル−１６−｛［（４−メチルベンゼン−１−スルホニル）オキシ］メチル｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｋを実施例１６Ｌの代わりに用い、実施例１６Ｍにて記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.70 (tt, 1H), 4.51-4.38 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.28 (s, 4H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【1045】

実施例１３０Ｍ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−６６−（ベンジルオキシ）−１３，１５−ジクロロ−２６−シクロブチル−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
７０℃で、２４時間真空下で乾燥させ、グローブボックス中で保管した５ｍＬのマイクロ波バイアルに、グローブボックス中で実施例１３０Ｌ（２００ｍｇ）、カリウムシクロブチルトリフルオロボレート（８０ｍｇ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ）、［Ｎｉ（ｄｔｂｂｐｙ）］Ｃｌ_２（９ｍｇ）及びＩｒ［ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ］_２（ｄｔｂｂｐｙ）（２５ｍｇ）を加えた。脱気したてのジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を撹拌下２５℃で２０時間ブルーライト（３４Ｗ青色ＬＥＤ ＫＥＳＳＩＬ光、ＥｖｏｌｕＣｈｅｍ（商標）ＰｈｏｔｏＲｅｄＯｘ Ｂｏｘ）に曝露した。反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製し、続いてＳＦＣ（Ｖｉｒｉｄｉｓ ＰＦＰ２５０×１９ｍｍ ５μｍカラム；濃度勾配メタノール中５〜５０％液体ＣＯ_２＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ８５９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1046】

実施例１３０Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ，９Ｒ）−１３，１５−ジクロロ−２６−シクロブチル−６６−ヒドロキシ−１２，１６−ジメチル−９−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３，７，１０−トリオキサ−２（５，４）−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジナ−１（１，４），６（１，３）−ジベンゼナシクロデカファン−４−カルボキシレート
ティニクレーブ鋼製反応器（Ｂｕｅｃｈｉ）に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例１３０Ｍ（１６５ｍｇ）を入れ、Ｐｄ／Ｃ（含水５０％、５０ｍｇ）を加えた。反応器を水素ガスで３回パージし、水素下最初に５０ｐｓｉの圧力で２４時間及び１００ｐｓｉの圧力下で９６時間撹拌した。反応物をベントし、混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７６９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1047】

実施例１３０Ｏ
８−（ブロモメチル）−８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
８−メチレン−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３０ｇ）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４１．６ｇ）のジクロロメタン中混合物に、０℃でトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（４７．０ｇ）を加えた。１５分後、撹拌を２０℃で２時間続けた。混合物を氷水中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に中和し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた抽出物を０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液で及び５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.97 (m, 4H), 3.49 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.67 (m, 2H).

【1048】

実施例１３０Ｐ
（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メチルアセテート
実施例１３０Ｏ（２０ｇ）、ヨウ化カリウム（１．３１２ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）の混合物に、２５℃で酢酸カリウム（７８ｇ）を加え、混合物を１３５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機相をブライン（２５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.22 (d, 2H), 3.88 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.71 (m, 2H).

【1049】

実施例１３０Ｑ
（８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール
実施例１３０Ｐ（１８ｇ）を、０℃でテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の混合溶液中に溶解させた。水酸化リチウム一水和物（６．５１ｇ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 4.03-3.89 (m, 4H), 3.65-3.49 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.94-1.81 (m, 3H), 1.78-1.56 (m, 4H)

【1050】

実施例１３０Ｒ
２−（２−メトキシエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
水酸化ナトリウム（４．９９ｇ）の水（１００ｍＬ）中溶液に、０℃で２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を加えた。４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５．８７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を０℃で反応物に加えた。反応物を２５℃で１０時間撹拌した。反応物を水５０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（石油：酢酸エチル＝１０：１〜１：１で溶出）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 7.77 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).

【1051】

実施例１３０Ｓ
４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサノン
実施例１３０Ｑ（５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（２．１０３ｇ、鉱油中６０％）を加えた。反応混合物を２５℃で１５分間撹拌した。実施例１３０Ｒ（９．３７ｇ）を２５℃で反応物に加えた。反応物を５０℃で１０時間撹拌した。氷冷した塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした後、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１で溶出）により精製して、純粋なケタールを得た。ケタールをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、これに０℃で６Ｍ塩酸水溶液の溶液（５０ｍＬ）を加えた。反応物を２５℃で１０時間撹拌した。溶液を水酸化ナトリウム粉末でｐＨ９に調整した後、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１で溶出）により精製して表題化合物を得、これを特徴付けせずに使用した。

【1052】

実施例１３０Ｔ
４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロブタン−１−スルホネート
実施例１３０Ｓ（２ｇ）及びノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（１０．９５ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）トリス（ピロリジノ）ホスホレン（１１．３３ｇ）を滴下添加した。次いで反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／９０〜６０／４０で溶出させて、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 5.73-5.67 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.62 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 3H), 3.41-3.37 (m, 3H), 2.62 (ddt, 1H), 2.51 (br s, 1H), 2.46 (br d, 1H), 2.35 (br dd, 1H), 2.182.09 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H).

【1053】

実施例１３０Ｕ
２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１３０Ｔ（２ｇ）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）中溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．０４９ｇ）、酢酸カリウム（１．１０６ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体）（０．１３７ｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１０４ｇ）を加えた。混合物を窒素下８０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを石油／酢酸エチル＝１０／９０〜３０／７０で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 6.47-6.40 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.68-3.64 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H), 2.41-2.29 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.81-1.66 (m, 1H), 1.26 (s, 12H).

【1054】

実施例１３０Ｖ
（２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３０Ｕ（５３５ｍｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（７１．９ｍｇ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を２５℃に冷却し、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：５〜３：５で溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.56 (dd, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 1H).

【1055】

実施例１３０Ｗ
（Ｒ）−（２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３０Ｖ（１ｇ）を以下の条件下ＳＦＣにより鏡像異性体に分離して、表題化合物を得た：装置：ＴｈａｒＳＦＣ分析、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、３μｍ、０．４６ｃｍ内径×５ｃｍ Ｌ、移動相：ＳＦＣ ＣＯ_２に対してＡ及びメタノール（０．０５％ＩＰＡｍ）に対してＢ、濃度勾配：３分で１０％〜４０％Ａ中Ｂ、流速：４．０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ、システム逆圧：１００ｂａｒ。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.80 (br s, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.18-2.11 (m, 1H), 1.98-1.84 (m, 1H).

【1056】

実施例１３０Ｘ
（Ｒ）−（２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１３０Ｗ（５５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、温度５℃でトリエチルアミン（０．０６８ｍＬ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１９ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度にし、撹拌を３０分間続けた。ジクロロメタン（３ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、層をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより分離し、水層をジクロロメタン（２ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次の反応に使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４１９．２。

【1057】

実施例１３０Ｙ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｎ（５０ｍｇ）及び実施例１３０Ｘ（３６．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（５４ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９１．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1058】

実施例１３０Ｚ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｒ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８９Ｃを実施例１３０Ｙで置き換えることにより、実施例８９Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ２０×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％ギ酸＋０．１％ギ酸）により精製し、続いてジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.91 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.60 (m, 4H), 3.54 (m, 6H), 3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.55-2.45 (m, 10H), 2.74-2.69 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1059】

［実施例１３１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1060】

実施例１３１Ａ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１３０Ｗを実施例５７Ｇ（３０ｍｇ）で置き換えることにより、実施例１３０Ｘに記載した通りに化合物を調製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1061】

実施例１３１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３０Ｘを実施例１３１Ａで置き換えることにより、実施例１３０Ｙに記載した通りに表題化合物を調製した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム４ｇ、０〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０５．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1062】

実施例１３１Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８９Ｃを実施例１３１Ｂで置き換えることにより、実施例８９Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して粗製物質を得、これをＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム４ｇ、０〜５０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）によりさらに精製した。次いで得られた物質をＨＰＬＣ（ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍ、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により再度精製し、続いてジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で処理した。水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.88 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 11H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 5H), 2.19 (s, 3H), 2.12-1.93 (m, 11H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1063】

［実施例１３２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1064】

実施例１３２Ａ
（Ｓ）−（２−（４−フルオロ−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール．
実施例１３０Ｗの調製の間で表題化合物も単離した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ ppm 8.64 (d, 1H), 7.23 (br s, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.73-3.64 (m, 6H), 3.62 (s, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 2H), 2.63 (br s, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.99-1.83 (m, 1H).

【1065】

実施例１３２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
８９Ｂを実施例１３２Ａで置き換えることにより、実施例８９Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０９１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1066】

実施例１３２Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−シクロブチル−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１６，１７−テトラヒドロ−１５Ｈ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４−ジオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８９Ｃを１３２Ｂで置き換えることにより、実施例８９Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 12.92 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 10H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.71 (m, 3H), 2.55-2.45 (m, 7H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 4H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1067】

［実施例１３３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1068】

実施例１３３Ａ
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（１０．１ｇ）及び酸化銀（２４ｇ）の懸濁液に、室温でヨウ化メチル（６．５ｍＬ）を加え、反応物を遮光下２日間撹拌した。さらにヨウ化メチル（２．２ｍＬ）及び酸化銀（８ｇ）を加え、反応物を４日間撹拌した。反応物を珪藻土上で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜８５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２２０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.59-4.53 (m, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.85 (d, 1H).

【1069】

実施例１３３Ｂ
（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
２−（２−ブロモエトキシ）エタノール（２．４ｇ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２ｍＬ）を加え、反応物を６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル、水及びブラインで希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜１５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.84-3.80 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.48-3.43 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

【1070】

実施例１３３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ジメチルシラン
実施例１３３Ａ（１．３５ｇ）及び実施例１３３Ｂ（３．５８ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（６７５ｍｇ、６０％油分散液）をゆっくり加え、反応物を５０℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウム及び水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中１０〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.54-4.45 (m, 2H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 3H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.58-3.49 (m, 3H), 3.48-3.36 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

【1071】

実施例１３３Ｄ
２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エタノール
実施例１３３Ｃ（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．４ｍＬ）及びメタノール（５．２ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（２．４ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜８５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.61-4.46 (m, 3H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.73-3.60 (m, 1H), 3.58-3.37 (m, 9H), 3.30 (s, 3H).

【1072】

実施例１３３Ｅ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピリミジン
実施例１３３Ｄ（４６０ｍｇ）及び実施例３８Ａ（４００ｍｇ）のアセトニトリル（５．２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中４０〜９０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.59 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.43-4.34 (m, 2H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

【1073】

実施例１３３Ｆ
（２−（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３３Ｅ（１８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）及びメタノール（６５０μＬ）中溶液に、フッ化セシウム（３００ｍｇ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.55 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.63-5.53 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 4H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.08-3.95 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 3H), 3.79-3.63 (m, 3H), 3.61-3.50 (m, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).

【1074】

実施例１３３Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１２０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０μＬ）中の実施例１３３Ｆ（５３ｍｇ）、実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1075】

実施例１３３Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３３Ｇ（５４ｍｇ）のジクロロメタン（２４０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２４０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.28-7.08 (m, 6H), 6.83 (d, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.85-5.77 (m, 1H), 5.17-4.96 (m, 2H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.54-4.37 (m, 5H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.91-3.81 (m, 3H), 3.79-3.50 (m, 6H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.77-2.59 (m, 2H), 2.45 (br s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０８９．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1076】

［実施例１３４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1077】

実施例１３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）ジメチルシラン
実施例１３３Ａ（２ｇ）及び（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６ｇ）のアセトニトリル（８３ｍＬ）中溶液に、室温で水素化ナトリウム（１ｇ、６０％油分散液）をゆっくり加え、反応物を５０℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜４５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.59-4.52 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 2H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.82-3.64 (m, 5H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

【1078】

実施例１３４Ｂ
２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エタノール
実施例１３４Ａ（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）及びメタノール（１１ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（５ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.60-4.47 (m, 3H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 5H), 3.30 (s, 3H).

【1079】

実施例１３４Ｃ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）ピリミジン
実施例１３４Ｂ（３８０ｍｇ）及び実施例３８Ａ（４００ｍｇ）のアセトニトリル（５．２ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム及び水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０〜７５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.59 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.45-4.31 (m, 2H), 4.14-4.01 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 4H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

【1080】

実施例１３４Ｄ
（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３４Ｃ（２６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（４６０ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.56 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.64-5.53 (m, 1H), 4.60-4.30 (m, 6H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).

【1081】

実施例１３４Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１２０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０μＬ）中の実施例１３４Ｄ（４６ｍｇ）、実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.29-7.13 (m, 5H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.04 (dd, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.16-4.96 (m, 2H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.58-4.34 (m, 6H), 4.14-4.03 (m, 1H), 3.96-3.73 (m, 5H), 3.65 (dd, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.93-2.75 (m, 3H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.39 (br s, 2H), 2.30 (br s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.06 (s, 9H).

【1082】

実施例１３４Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３４Ｅ（５４ｍｇ）のジクロロメタン（２４０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２４０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.27-7.08 (m, 6H), 6.82 (d, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.25-6.16 (m, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.14-4.97 (m, 2H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.48-4.35 (m, 4H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 4H), 3.81-3.71 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.76-2.59 (m, 2H), 2.44 (br s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４５．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1083】

［実施例１３５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1084】

実施例１３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１０１Ｊ及び実施例１６Ｎを実施例８６Ｆ及び実施例１２５Ｑで各々置き換えることにより、実施例１０１Ｌに記載した通りに表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．０（Ｍ＋Ｈ）^２＋。

【1085】

実施例１３５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−１０−（｛２−［（４Ｓ^＊）−４−フルオロ−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１０１Ｌを実施例１３５Ａで置き換えることにより、実施例１０１Ｍに記載した通りに表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.08 (dt, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 6.20 (dd, 1H), 5.74 (td, 1H), 5.69 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 13H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.88 (d, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.66 (d, 1H), 2.47 (dd, 2H), 2.27 (tq, 2H), 1.96 (d, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.89 (s, 5H), 1.74-1.63 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1086】

［実施例１３６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1087】

実施例１３６Ａ
（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
（Ｒ）−２，３−ジメトキシプロパン−１−オール（１０９ｍｇ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（２００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（６２６ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（９５３ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）をアルゴンで１５分間フラッシュし、次いで反応剤と合わせた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール及び１２ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜４０％アセトン）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1088】

実施例１３６Ｂ
（Ｓ）−（２−（４−（２，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３６Ａ（２３５ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（７４ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）に溶解させた。重炭酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ、９％）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応物をマイクロ波中１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチル（３回）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜４０％アセトン）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1089】

実施例１３６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３６Ｂ（２５ｍｇ）、実施例１６Ｎ（２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２６ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１７ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）及びトルエン（１．０ｍＬ）を混合し、アルゴンで１５分間フラッシュし、反応剤に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１９５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1090】

実施例１３６Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｓ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３６Ｃ（４３ｍｇ）をジクロロメタン（２３８μＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１８３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム水溶液（９％）で希釈した。水層をジクロロメタン（５回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％ＮＨ_４ＯＨ＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36-8.33 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.16-4.13 (dd, 1H), 4.07-4.05 (dd, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.52 (qd, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.67 (qd, 2H), 2.54-2.26 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1091】

［実施例１３７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1092】

実施例１３７Ａ
（Ｒ）−２−（４−（２，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１３６Ａにおいて（Ｓ）−２，３−ジメトキシプロパン−１−オールを（Ｒ）−２，３−ジメトキシプロパン−１−オールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1093】

実施例１３７Ｂ
（Ｒ）−（２−（４−（２，３−ジメトキシプロポキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３６Ｂにおいて実施例１３７Ａを実施例１３６Ａの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1094】

実施例１３７Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３６Ｃにおいて実施例１３７Ｂを実施例１３６Ｂの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１９５．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1095】

実施例１３７Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−［（２−｛４−［（２Ｒ）−２，３−ジメトキシプロポキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３６Ｄにおいて実施例１３７Ｃを実施例１３６Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％ＮＨ_４ＯＨ＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製し、続いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％ＴＦＡ）により２番目の精製をして、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35-8.34 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.08-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.52 (qd, 2H), 3.39 (s, 6H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.67 (qd, 2H), 2.55-2.34 (m, 8H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1096】

［実施例１３８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1097】

実施例１３８Ａ
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−３−（２−ブロモエトキシ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン
実施例１３４Ｂ（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．１ｍＬ）中溶液に、水浴中トリフェニルホスフィン（７７０ｍｇ）を、続いて四臭化炭素（９７０ｍｇ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜６５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 4.56-4.46 (m, 2H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 4H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.65-3.52 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).

【1098】

実施例１３８Ｂ
２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（アリルオキシ）シクロヘキシル）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン
水素化ナトリウム（６６０ｍｇ、６０％油分散液）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温で実施例５７Ｅ（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を滴下添加し、得られた懸濁液を窒素下１時間撹拌した。混合物に、アリルブロミド（４００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するカラム４０ｇ上でのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1099】

実施例１３８Ｃ
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）アセトアルデヒド
実施例１３８Ｂ（５３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１３．６ｍＬ）及び水（１３．６ｍＬ）中溶液を、四酸化オスミウム（３５０μＬ、４重量％溶液）及び過ヨウ素酸ナトリウム（９３０ｍｇ）で処理し、反応物を２時間撹拌した。反応物を水及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。

【1100】

実施例１３８Ｄ
２−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）オキシ）エタノール
実施例１３８Ｃ（５２５ｍｇ）のメタノール（５．４ｍＬ）中溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４１ｍｇ）を加え、反応物を室温で３時間及び４℃で終夜撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ）を０℃で加え、反応物を室温に加温した。１時間後、反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.53-7.37 (m, 7H), 4.73 (s, 2H), 4.54-4.48 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 4H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).

【1101】

実施例１３８Ｅ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン
実施例１３８Ｄ（１５０ｍｇ）及び実施例１３８Ａ（１１０ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（２４ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を５０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜４％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76 (d, 1H), 7.69-7.60 (m, 4H), 7.53-7.38 (m, 7H), 4.73 (s, 2H), 4.54-4.45 (m, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.58-3.36 (m, 8H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.76-2.63 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.63-1.46 (m, 2H), 1.32-1.16 (m, 2H), 1.06 (s, 9H).

【1102】

実施例１３８Ｆ
（２−（（１Ｒ，４ｒ）−４−（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３８Ｅ（２９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４０μＬ）及びメタノール（７０μＬ）中溶液に、フッ化セシウム（３３ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.68 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.62-5.50 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 3H), 4.08-397 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 6H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.34-1.19 (m, 2H).

【1103】

実施例１３８Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３８Ｆ（１１．９ｍｇ）及び実施例１６Ｎ（１１ｍｇ）をトルエン及びテトラヒドロフランで３回共沸した。残渣をトルエン（７０μＬ）及びテトラヒドロフラン（７０μＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（７ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４．７ｍｇ）を加えた。反応物を５０℃に４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタン中１．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1104】

実施例１３８Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛（１ｒ，４ｒ）−４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］シクロヘキシル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３８Ｇ（１４ｍｇ）のジクロロメタン（７０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（７０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 5H), 6.84 (d, 1H), 6.79-6.71 (m, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.57-4.36 (m, 4H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.71-3.48 (m, 6H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 4H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 4H), 2.47 (br s, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 6H), 1.67-1.53 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１７１．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1105】

［実施例１３９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1106】

実施例１３９Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン
実施例９４Ａ（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却した。水素化ナトリウム（４６５ｍｇ、５０％）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド（１５ｍｇ）及び１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（４９３ｍｇ、９０％）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。メタノールを反応混合物に加え、反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜５０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1107】

実施例１３９Ｂ
（２−（３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１３９Ａ（２８１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３７ｍＬ、１Ｍ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1108】

実施例１３９Ｃ
（２−（３−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１３９Ｂ（３０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させた。混合物を氷浴により０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（９．２９μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度にまで加温しながら３０分間撹拌した。反応混合物にブラインを加えた。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機層をＰＴＳカートリッジにより乾燥させ、濃縮し、さらには精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1109】

実施例１３９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１３９Ｃ（３５ｍｇ）、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）及び炭酸セシウム（３６ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でジメチルホルムアミド（２００μＬ）に溶解させた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液（５％）を滴下添加した。ジクロロメタンを加え、相を分離した。水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。有機層をＰＴＳ−カートリッジにより乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３８％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０８８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1110】

実施例１３９Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｄ（７３ｍｇ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２６０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液（９％）及びジクロロメタンを反応混合物に滴下添加した。水層をジクロロメタン（５回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.79-6.76 (m, 2H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.96-4.86 (m, 3H), 4.47-4.39 (m, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.56-3.49 (m, 7H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.55-2.30 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1111】

［実施例１４０］
（７Ｓ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（３−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１３９Ｅでの調製から、ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製した後、表題化合物を少量の生成物として得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.87-6.86 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.68-6.66 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.07 (t, 2H), 3.75 (dd, 2H), 3.60 (d, 2H), 3.56-3.50 (m, 7H), 3.42-3.40 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 8H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.72 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1112】

［実施例１４１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1113】

実施例１４１Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン
１，３−ジメトキシプロパン−２−オール（２７９ｍｇ）、実施例３８Ａ（２００ｍｇ）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ）、（（ＲＳ）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）（９６ｍｇ）及び炭酸セシウム（７５５ｍｇ）をアルゴン雰囲気下でトルエン（３ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中１２５℃に１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着させた。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1114】

実施例１４１Ｂ
（２−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１４１Ａ（２１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴により０℃に冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着させた。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1115】

実施例１４１Ｃ
（２−（（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メチルメタンスルホネート
実施例１４１Ｂ（２３ｍｇ）及びトリエチルアミン（４２μＬ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴により０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（９．３６μＬ）を加え、反応混合物を室温にまで加温しながら１５分間撹拌した。ブラインを反応混合物に加え、相を分離した。水層をジクロロメタンで洗浄した。有機層をＰＴＳカートリッジにより乾燥させ、濃縮して、粗製の表題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1116】

実施例１４１Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１４１Ｃ（２８ｍｇ）、実施例１６Ｎ（２５ｍｇ）及び炭酸セシウム（３６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによるアリコートの分析は、完全に変換していることを示した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をジクロロメタン（４回）で抽出した。有機層をＰＴＳ−カートリッジにより乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着させた。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜４０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1117】

実施例１４１Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）オキシ］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４１Ｄ（２９ｍｇ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２１８μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び重炭酸ナトリウム水溶液（９％）で希釈した。水層をジクロロメタンで５回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＢｕｌｋ Ｉｓｏｌｕｔｅ Ｓｏｒｂｅｎｔ上に吸着させた。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜１００％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.38 (tt, 1H), 5.10 (d, 1H), 5.02 (d, 1H), 4.90-4.87 (m, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 5H), 3.26 (s, 6H), 2.94 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.52-2.28 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９６３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1118】

［実施例１４２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４２Ａ
（２−（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて（４−（２−モルホリノエチル）フェニル）ボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.84 (d, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 5.65 (t, 1H), 4.62 (d, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.42 (m 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1119】

実施例１４２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１４２Ａを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.26 (m, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.24 (q, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.67 (dd, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.98 (d, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.67 (m, 3H), 2.55 (t, 2H), 2.44 (m, 10H), 2.21 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1120】

［実施例１４３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1121】

実施例１４３Ａ
（２−（３−（２−モルホリノエチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）モルホリンをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (dt, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 5.67 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.58 (t, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.46 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1122】

実施例１４３Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛３−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例３８Ｅにおいて実施例１４３Ａを実施例３８Ｄの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.80 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (dt, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.77 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.52 (t, 4H), 2.92 (d, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.61 (m, 3H), 2.50 (t, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.32 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０３４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1123】

［実施例１４４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［４−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1124】

実施例１４４Ａ
４−（４−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ）のジクロロメタン（１．２ｍＬ）中溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（６００μＬ）を加え、反応混合物を２時間静置した。反応混合物を濃縮し、さらには精製せずに次のステップに直接使用した。

【1125】

実施例１４４Ｂ
（２−（４−メチル−４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１４４Ａ（２４６ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（７２ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４０μＬ）のアセトニトリル（１．２ｍＬ）中溶液を、８０℃に２．５時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜７％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、ジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）（登録商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中５〜５５％アセトニトリルで）により精製した。所望のフラクションを合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.30 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.36 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.65-3.49 (m, 5H), 2.48-2.40 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H), 0.91 (s, 3H).

【1126】

実施例１４４Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［４−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（８０μＬ）及びテトラヒドロフラン（８０μＬ）中の実施例１６Ｎ（２５ｍｇ）、実施例１４４Ｂ（１４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２４ｍｇ）を含むバイアルに、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１６ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜１０％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.27-7.13 (m, 4H), 6.98-6.77 (m, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.06-5.98 (m, 1H), 5.70-5.62 (m, 1H), 5.01-4.82 (m, 2H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.52-4.33 (m, 3H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.70-3.49 (m, 6H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.73-2.59 (m, 2H), 2.51-2.20 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.81-1.68 (s, 3H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.91 (s, 3H).

【1127】

実施例１４４Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−（｛２−［４−メチル−４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４４Ｃ（２４ｍｇ）のジクロロメタン（１１０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１１０μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜７５％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.24-7.06 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 6.19-6.10 (m, 1H), 5.90-5.82 (m, 1H), 5.00-4.81 (m, 3H), 4.51-4.35 (m, 2H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.63-3.46 (m, 10 H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.54-2.29 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.42-1.28 (m, 2H), 0.90 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２５．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1128】

［実施例１４５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1129】

実施例１４５Ａ
（２−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）ボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアートの代わりに、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノールを（２−ブロモピリミジン−４−イル）メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.97 (d, 1H), 8.63 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 5.75 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.64 (t, 4H), 2.92 (t, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1130】

実施例１４５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏにおいて実施例１４５Ａを実施例１３Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.90 (d, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.57 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.82 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.75 (d, 1H), 5.21 (q, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 6H), 2.92 (dd, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.40-2.24 (m, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.89 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1131】

［実施例１４６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1132】

実施例１４６Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）ピリミジン
実施例１３３Ａ（１３６ｍｇ）及び実施例３８Ａ（２００ｍｇ）のアセトニトリル（２．６ｍＬ）中溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム（９３ｍｇ、６０％油分散液）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及び水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２５〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.59 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.72-4.61 (m, 2H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.92-3.74 (m, 3H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).

【1133】

実施例１４６Ｂ
（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１４６Ａ（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及びメタノール（５００μＬ）中溶液に、フッ化セシウム（２４０ｍｇ）を加え、反応物を３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.55 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 5.32-5.23 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.11-4.02 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H).

【1134】

実施例１４６Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１１０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１１０μＬ）中の実施例１４６Ｂ（３５ｍｇ）、実施例１６Ｎ（３５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３４ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２２ｍｇ）を含むバイアルを５０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1135】

実施例１４６Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１４６Ｃ（４６ｍｇ）のジクロロメタン（２２０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２０μＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中５〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.29-7.07 (m, 5H), 6.87-6.79 (d, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.86-5.77 (m, 1H), 5.35-5.24 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 4.93-4.76 (m, 2H), 4.61-4.53 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.93-3.75 (m, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 3H), 2.59-2.40 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０００．８（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1136】

［実施例１４７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1137】

実施例１４７Ａ
（２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン塩酸塩をｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノールを（２−ブロモピリミジン−４−イル）メタノールの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.88 (d, 1H), 8.33 (bs, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 5.68 (t, 1H), 4.65 (d, 2H), 3.55 (bs, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 2.39 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1138】

実施例１４７Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛３−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏにおいて実施例１４７Ａを実施例１３Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.24 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 5.24 (q, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.57 (m, 4H), 2.99 (d, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 12H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1139】

［実施例１４８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1140】

実施例１４８Ａ
（２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリンをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 5.67 (t, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.59 (t, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.38 (m, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1141】

実施例１４８Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（モルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏにおいて実施例１４８Ａを実施例１３Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.35 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.86 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.65 (dd, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.97 (d, 2H), 2.66 (m, 4H), 2.46-2.28 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、１０１８．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1142】

［実施例１４９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1143】

実施例１４９Ａ
（２−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）ボロン酸をｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.96 (d, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.69 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 7.59 (d, 1H), 5.73 (t, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.64 (t, 4H), 2.92 (t, 4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1144】

実施例１４９Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［３−（モルホリン−４−スルホニル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏにおいて実施例１４９Ａを実施例１３Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.92 (d, 1H), 8.69-8.65 (m, 3H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.22 (m, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.22 (q, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.39 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 6H), 3.06-2.93 (m, 6H), 2.85 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.60 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０７０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1145】

［実施例１５０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1146】

実施例１５０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、（２−（（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール（２５ｍｇ、Ｃｈｅｍｓｐａｃｅから市販されている（ＣＡＳ１５０２４９８−８１−８））、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２０ｍｇ）を入れた。混合物をアルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１００％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０２６．５５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1147】

実施例１５０Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（３Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５０Ａ（２６ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配 ５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）で分離し、有機相を真空で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.71 (m, 3H), 1.28 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1148】

［実施例１５１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（モルホリン−４−カルボニル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1149】

実施例１５１Ａ
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（１０３ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタンに溶解させた。４−ジメチルアミノピリジン（１５０ｍｇ）及び４−モルホリンカルボニルクロリド（０．１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣の精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）上で行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1150】

実施例１５１Ｂ
４−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）フェニルモルホリン−４−カルボキシレート
実施例１５１Ａ（５６ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（２５ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．９４ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中で合わせた。重炭酸ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ、９％）をアルゴン下で加えた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、次いでＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分けた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣の精製をシリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）上で行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1151】

実施例１５１Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（モルホリン−４−カルボニル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例１５１Ｂ（２２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３７ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２８ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で合わせた。テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）及びトルエン（０．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。全ての揮発物を真空で除去し、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分けた。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜８％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1152】

実施例１５１Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［（モルホリン−４−カルボニル）オキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５１Ｃ（３６ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した水層（ｐＨ９）をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.89 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.25 (b, 1H), 5.79 (b, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 2H), 3.67-3.62 (m, 5H), 3.62 (b, 2H), 3.44 (b, 2H), 2.99 (dd, 1H), 2.67 (qd, 2H), 2.52-2.30 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1153】

［実施例１５２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，４−ビス（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５２Ａ
１，１’−（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ビス（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン）
４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２５０ｍｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（２６３ｍｇ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６０％、６４．２ｍｇ）を加え、溶液を周囲温度で混合した。２０分後、溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮し、シリンジ濾過した。次いで残った溶媒を真空下で除去し、物質をさらには精製せずに利用した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.57 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 8H), 3.53-3.50 (m, 12H), 3.44-3.40 (m, 4H), 3.24-3.23 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1154】

実施例１５２Ｂ
２−（３，４−ジ（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０４Ｂにおいて実施例１５２Ａを１−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゼンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.67 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.55 (m, 8H), 3.51 (m, 12H), 3.42 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 6H), 1.29 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７４．３（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【1155】

実施例１５２Ｃ
（２−（３，４−ジ（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例１５２Ｂをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.87 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.67 (t, 1H), 4.66-4.62 (m, 6H), 3.59 (m, 8H), 3.52 (m, 12H), 3.42 (m, 4H), 3.24-3.21 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1156】

実施例１５２Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−（｛２−［３，４−ビス（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏにおいて実施例１５２Ｃを実施例１３Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.13 (t, 2H), 7.07 (dd, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.74 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.79 (t, 1H), 4.56 (bs, 4H), 4.38 (d, 2H), 3.60 (dd, 1H), 3.53 (m, 8H), 3.47-3.42 (m, 12H), 3.37-3.31 (m, 6H), 3.16 (s,36H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２７３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1157】

［実施例１５３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1158】

実施例１５３Ａ
２−ブロモ−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール
２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（２ｇ）をテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）に溶解させた。１Ｈ−イミダゾール（１．４７５ｇ）を加え、混合物を０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．６３３ｇ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで周囲温度に加温した。追加のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。物質をヘプタン中５〜１０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下所望のフラクションから除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 10.15 (bs, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.59 (s, 2H), 0.89 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１５．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1159】

実施例１５３Ｂ
（（４−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
実施例１５３Ａ（４００ｍｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エタノール（２５１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（４９６ｍｇ）を、続いて（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３８２ｍｇ）を加えた。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を真空で濃縮し、ヘプタン中３０〜１００％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.51 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 0.89 (s, 9H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【1160】

実施例１５３Ｃ
（４−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール
実施例１５３Ｂ（５１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させた。テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３．３５ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.49 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 5.26 (t, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.54 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 3.23 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【1161】

実施例１５３Ｄ
１−（４−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−２，５，８，１１−テトラオキサドデカン
実施例１５３Ｃ（１７５ｍｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（２４３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６０％、１３．８ｍｇ）を加え、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。追加の水素化ナトリウム（６０％、１３．８ｍｇ）を加え、混合物を５０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。物質を酢酸エチル中０〜５％メタノールの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空で所望のフラクションから除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.52 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 14H), 3.41 (m, 4H), 3.22 (s, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【1162】

実施例１５３Ｅ
２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０４Ｂにおいて実施例１５３Ｄを１−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゼンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.46 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.04 (t, 2H), 3.74 (m, 4H), 3.69 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 10H), 3.42 (m, 6H), 3.23-3.22 (m, 6H), 1.26 (bs, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．０（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【1163】

実施例１５３Ｆ
（２−（４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）−２−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例１５３Ｅをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 5.62 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.56-3.49 (m, 8H), 3.47-3.38 (m, 6H), 3.24-3.22 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1164】

実施例１５３Ｇ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝−４−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏにおいて実施例１５３Ｆを実施例１３Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.85 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 2H), 7.20 (t, 2H), 7.16-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.17 (q, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.66-3.58 (m, 6H), 3.57-3.48 (m, 8H), 3.43 (m, 6H), 3.36-3.33 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.98 (d, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.38 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２５９．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1165】

［実施例１５４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1166】

実施例１５４Ａ
２−（４−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２５０ｍｇ）、実施例１３４Ｂ（２９０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）中溶液に、周囲温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３９０ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をヘプタン中２０〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.63-7.55 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 4.56-4.50 (m, 2H), 4.14-4.05 (m, 3H), 3.93-3.84 (m, 4H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.27 (s, 12H).

【1167】

実施例１５４Ｂ
（２−（４−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１５４Ａ（２００ｍｇ）及び（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（１．２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７ｍｇ）を加え、反応物を窒素でパージし、７５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中６０〜１００％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、残渣をジクロロメタン中０〜４％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 5.68-5.60 (m, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.58-4.49 (m, 2H), 4.22-4.05 (m, 3H), 3.97-3.74 (m, 5H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).

【1168】

実施例１５４Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１５４Ｂ（５９ｍｇ）及び実施例１６Ｎ（４１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５０μＬ）及びトルエン（２５０μＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（４０ｍｇ）を、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1169】

実施例１５４Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［４−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５４Ｃ（５６ｍｇ）のジクロロメタン（２４０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２４０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.80 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38-8.28 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.24-7.01 (m, 6H), 6.86 (d, 1H), 6.77-6.68 (m, 1H), 6.26-6.17 (m, 1H), 5.89-5.80 (m, 1H), 5.29-5.10 (m, 2H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.61-4.49 (m, 2H), 4.48-4.37 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 3H), 3.97-3.75 (m, 4H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.75-2.58 (m, 3H), 2.50-2.30 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２１．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1170】

［実施例１５５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1171】

実施例１５５Ａ
メチル（Ｒ）−５−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−２−ブロモベンゾエート
（Ｓ）−（１，４−ジオキサン−２−イル）メタノール（２５００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２４６ｍｇ）を加えた。次いでメタンスルホニルクロリド（２６７ｍｇ）を滴下添加した。混合物を周囲温度に加温した。２時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機部分をブライン（５ｍＬ）で洗浄した。水性部分を合わせ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空下で除去した。残渣にメチル２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（３５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（９８７ｍｇ）を加え、混合物を９０℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。溶液をヘプタン中５０％酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、水（１０ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、利用した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.60 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1172】

実施例１５５Ｂ
（Ｒ）−（５−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−２−ブロモフェニル）メタノール
実施例１５５Ａ（５００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させた。溶液を氷浴中で０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、０．７５５ｍＬ）を滴下添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を滴下添加して反応物をクエンチし、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）を加えて、金属塩を溶解させた。溶液を周囲温度に加温し、１０分間撹拌した。ブライン（３ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、利用した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.43 (d, 1H), 7.10 (dt, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.45 (t, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.39 (m, 1H).

【1173】

実施例１５５Ｃ
（Ｒ）−２−（（４−ブロモ−３−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）フェノキシ）メチル）−１，４−ジオキサン
実施例１５５Ｂ（３３８ｍｇ）及び２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチルメタンスルホネート（６７５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（６０％、３０．８ｍｇ）を加え、溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を数滴の水でクエンチし、溶液を真空で濃縮した。物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させ、０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、水（５ｍＬ）で洗浄し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、物質をヘプタン中２０〜７０％酢酸エチルの濃度勾配を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.48 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (m, 3H), 3.96 (d, 2H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 4H), 3.57-3.50 (m, 6H), 3.44-3.40 (m, 4H), 3.24-3.23 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６６．２（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【1174】

実施例１５５Ｄ
（Ｒ）−２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０４Ｂにおいて実施例１５５Ｃを１−ブロモ−３−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンゼンの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 7.59 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 3H), 3.87-3.72 (m, 4H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.44-3.38 (m, 4H), 3.24-3.23 (m, 3H), 1.28 (s, 12H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１４．１（Ｍ＋ＮＨ_４）^＋。

【1175】

実施例１５５Ｅ
（Ｒ）−（２−（４−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メトキシ）−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデシル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１９Ａにおいて実施例１５５Ｄをｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.83 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.65 (t, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.93-3.76 (m, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.50 (m, 10H), 3.42 (m, 4H), 3.24-3.23 (m, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1176】

実施例１５５Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［４−｛［（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル］メトキシ｝−２−（２，５，８，１１−テトラオキサドデカン−１−イル）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６Ｏにおいて実施例１５５Ｅを実施例１３Ｃの代わりに用いることにより、表題化合物を調製した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.79 (d, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.92 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.20 (dd, 1H), 5.72 (d, 1H), 5.13 (q, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.64-3.54 (m, 3H), 3.48-3.44 (m, 6H), 3.43-3.39 (m, 8H), 3.36-3.31 (m, 3H), 3.13 (s, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.56 (m, 6H), 2.32-2.25 (m, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.88 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２１５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1177】

［実施例１５６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1178】

実施例１５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、（３−（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）フェニル）メタノール（３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２０ｍｇ）を入れた。混合物をアルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６１．６０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1179】

実施例１５６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（３−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５６Ａ（３４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）で分離し、有機相を真空で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 9H), 3.22 (s, 3H) 2.87 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００５．４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1180】

［実施例１５７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1181】

実施例１５７Ａ
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例３８Ａ（２００．０ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１７９．０ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５０．５ｍｇ）の混合物を脱気した。脱気したジオキサン（３．２ｍＬ）を、続いて脱気した炭酸ナトリウム溶液（１．１ｍＬ、水中２Ｍ）を加えた。７０℃で１８時間加熱し、周囲温度に冷却した後、水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過した後、溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、ヘプタン中５〜５０％酢酸エチルで溶出）を使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1182】

実施例１５７Ｂ
（Ｓ）−２−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−４−メチルモルホリン
マイクロ波バイアルに、実施例１５７Ａ（５０．０ｍｇ）、（Ｓ）−４−メチル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン（３６．６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（８３．０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（７２．８ｍｇ）を入れた。脱気した後、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、続いてマイクロ波中５０℃で２時間加熱した。トリエチルアミン（１７．６ｍｇ）を加え、撹拌を終夜続けた。さらにトリフェニルホスフィン（４２．０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３７．０ｍｇ）を加えた後、反応混合物を周囲温度で４２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、ヘプタン中５〜７５％酢酸エチル／エタノールで溶出）を使用して精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1183】

実施例１５７Ｃ
（Ｓ）−（２−（４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．１１ｍＬ）を、氷冷した実施例１５７Ｂ（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加えた。０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に加温した。塩化アンモニウム溶液（水中１０％）を加え、撹拌を５分間続けた。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をさらには精製せずに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1184】

実施例１５７Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（３２．０ｍｇ）及び実施例１５７Ｃ（１７．３ｍｇ）の混合物を１時間真空下で乾燥させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２０．４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３１．１ｍｇ）を加えた。アルゴン下で１５分間撹拌した後、脱気したトルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム４ｇ、ジクロロメタン中１〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1185】

実施例１５７Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（１６１ｍｇ）を、実施例１５７Ｄ（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、続いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.88 (bd, 1H), 6.75 (bdd, 1H), 6.23 (bm, 1H), 5.80 (bd, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.85 (bm, 1H), 4.44 (bm, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.65 (bdd, 1H), 3.55 (td, 1H), 2.98 (bdd, 1H), 2.80 (dt, 1H), 2.71-2.63 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.50-2.24 (bm, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.90 (t, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1186】

［実施例１５８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５８Ａ
（Ｒ）−４−メチル−２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）モルホリン
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を、脱気した（Ｒ）−４−メチル−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン（１８９ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２００ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４７７ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４１９ｍｇ）の混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、ヘプタン中５〜７５％酢酸エチル／エタノールで溶出）により精製した。所望のフラクションを合わせ、真空で濃縮した。生成した沈殿物を濾別し、ヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮乾固して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1187】

実施例１５８Ｂ
（Ｒ）−２−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−４−メチルモルホリン
脱気した実施例１５８Ａ（２２１ｍｇ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、アルゴン下で実施例３８Ａ（１３０ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３２．８ｍｇ）の混合物に加えた。Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（０．７５ｍＬ、水中２Ｍ）を加えた後、反応混合物を７０℃で２０時間加熱し、その後周囲温度に冷却した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｂｕｃｈｉ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、ヘプタン中５〜７５％酢酸エチル／エタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1188】

実施例１５８Ｃ
（Ｒ）−（２−（４−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．５５ｍＬ）を、氷冷した実施例１５８Ｂ（１８６．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に加えた。０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に加温した。塩化アンモニウム溶液（６ｍＬ、水中１０％）を加え、撹拌を５分間続けた。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム４ｇ、ジクロロメタン中１〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1189】

実施例１５８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（３３．０ｍｇ）及び実施例１５８Ｃ（２０．０ｍｇ）の混合物を１時間真空下で乾燥させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２１．１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（３２．１ｍｇ）を加えた。アルゴン下で１５分間撹拌した後、脱気したトルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム４ｇ、ジクロロメタン中１〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1190】

実施例１５８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチルモルホリン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．１２２ｍＬ）を、実施例１５８Ｄ（３７ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．０６１ｍＬ）を加え、撹拌を３時間続けた。溶媒を除去し、続いてＨＰＬＣ（最初：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ３０×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５％〜１００％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸及び第２ステップで：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５％〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.88 (bd, 1H), 6.75 (bdd, 1H), 6.22 (bs, 1H), 5.81 (bs, 1H), 5.25-5.16 (m, 2H), 4.86 (bm, 1H), 4.44 (bm, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.64 (bdd, 1H), 3.55 (td, 1H), 2.98 (bdd, 1H), 2.80 (bdt, 1H), 2.70-2.64 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.47-2.24 (bm, 8H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (dd, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1191】

［実施例１５９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1192】

実施例１５９Ａ
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノール
実施例３８Ａ（１．５ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．３ｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．４７ｇ）のジオキサン（２４ｍＬ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８．６ｍＬ）中溶液を窒素でパージし、７５℃に終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜２５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.93 (br s, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.30-8.15 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.94-6.80 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).

【1193】

実施例１５９Ｂ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン
実施例１５９Ａ（２００ｍｇ）、実施例１３３Ｄ（２３５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．９ｍＬ）中溶液に、周囲温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（２２０ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で終夜加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をヘプタン中１５〜７０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1194】

実施例１５９Ｃ
（２−（４−（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１５９Ｂ（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）中溶液に、フッ化セシウム（４７０ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、珪藻土上で濾過し、酢酸エチルで良く濯ぎ、濃縮した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜４％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.11-7.02 (m, 2H), 5.67-5.59 (m, 1H), 4.61 (d, 2H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.29 (s, 3H).

【1195】

実施例１５９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
トルエン（１２０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１２０μＬ）中の実施例１６Ｎ（４０ｍｇ）及び実施例１５９Ｃ（６４ｍｇ）を含むバイアルに、トリフェニルホスフィン（３９ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（２６ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜９％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1196】

実施例１５９Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（２−｛４−［２−（２−｛［（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−メトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１５９Ｄ（５５ｍｇ）のジクロロメタン（２２０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、残渣を水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.23-7.02 (m, 7H), 6.86 (d, 1H), 6.78-6.69 (m, 1H), 6.26-6.18 (m, 1H), 5.87-5.79 (m, 1H), 5.28-5.11 (m, 2H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 4H), 4.21-4.13 (m, 2H), 4.07-3.97 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.73-3.53 (m, 6H), 3.47-3.36 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６７．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1197】

［実施例１６０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1198】

実施例１６０Ａ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（５．００ｇ）を含むフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（９．５１ｇ）を、続いてイミダゾール（４．７１ｇ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１００ｇ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1199】

実施例１６０Ｂ
エチル４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート
撹拌子を装着した２５０ｍＬのフラスコに、実施例４９Ａ（４．００ｇ）、エチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（３．８０ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７６４ｇ）及びリン酸カリウム（５．５４ｇ）を入れた。フラスコを密栓し、次いで排気し、窒素で２回再充填した。ジオキサン（５５ｍＬ）を、続いて水（１３．７５ｍＬ）を加え、撹拌混合物を排気し、窒素で再度２回再充填した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水及びブラインを含む分液漏斗中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、濃縮した。残渣をＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１００ｇ、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1200】

実施例１６０Ｃ
（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）メタノール
実施例４９Ｂ（２．０８１ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、０℃でリチウムジイソブチル−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン／ヘキサン中０．２５Ｍ、６６．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を０℃で飽和ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）をゆっくり加えることによりクエンチし、次いで周囲温度で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機物を濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１００ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1201】

実施例１６０Ｄ
（（１ｒ，４ｒ）−４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）シクロヘキシル）メタノール
実施例１６０Ｃ（２．０９５ｇ）及びテトラヒドロフラン（１４．５ｍＬ）を、２５ｍＬのＨａｓｔＣ反応器中でＲａ−Ｎｉ２８００水スラリー液（２．０ｇ）に加え、混合物を５０ｐｓｉの水素で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１００ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（２０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (d, 1H), 7.64 (dt, 4H), 7.43 (dddd, 7H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.65 (tt, 1H), 1.96-1.77 (m, 4H), 1.58-1.31 (m, 3H), 1.05 (s, 9H), 1.04-0.93 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1202】

実施例１６０Ｅ
４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン
実施例１６０Ｄ（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（５２．１ｍｇ）をゆっくり加え、混合物を２５分間撹拌した。１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（２６５ｍｇ）を加え、混合物を４５℃で２日間撹拌した。１滴の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。混合物を濾過して物質を除去し、物質をジクロロメタンで洗浄した。有機物を濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３０分かけて１０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1203】

実施例１６０Ｆ
（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１６０Ｅ（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．５３３ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝３：１酢酸エチル／エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜９０％ＡからＢで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1204】

実施例１６０Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（９０ｍｇ）、実施例１６０Ｆ（７２．１ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（６１．２ｍｇ）を入れた。バイアルをセプタムで密栓し、次いで排気し、窒素で再充填した。トルエン（１．８ｍＬ）を加え、混合物を氷浴で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５１．２ｍｇ）を固体で一度に加え、バイアルをセプタムで密栓し、排気し、窒素で２回再充填した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を１日間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＡｎａＬｏｇｉｘ ＩｎｔｅｌｌｉＦｌａｓｈ^２８０システム上でのフラッシュクロマトグラフィー（３５分かけて４〜１６％メタノール／ジクロロメタンで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１７．７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1205】

実施例１６０Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１ｒ，４ｒ）−４−｛［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］メチル｝シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６０Ｇ（１０８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（商標）Ｃ−１８ ２５０×５０ｍｍカラム、７０ｍＬ／分流速、３５分かけて水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム中１０〜９５％アセトニトリルを使用する逆相分取ＬＣにより精製した。凍結乾燥させた後、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.78-8.60 (m, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.26-7.04 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.21 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.09 (q, 2H), 4.87 (p, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.67-3.26 (m, 13H), 3.24 (s, 3H), 2.99-2.60 (m, 6H), 2.59-2.34 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.97 (s, 6H), 1.95-1.79 (m, 4H), 1.56 (qd, 3H), 1.17-0.97 (m, 2H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1206】

［実施例１６１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1207】

実施例１６１Ａ
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジオール（３ｇ）及びイミダゾール（２．８ｇ）のジクロロメタン（７２ｍＬ）中溶液に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（５．８ｍＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜４５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.78-7.72 (m, 2H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.48-7.36 (m, 6H), 4.38-4.32 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 3H), 4.02 (dd, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 1.10 (s, 9H).

【1208】

実施例１６１Ｂ
（２−クロロピリミジン−４−イル）メチルアセテート
（２−クロロピリミジン−４−イル）メタノール（１．６ｇ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）中溶液に、０℃でピリジン（３．５ｍＬ）を、続いて無水酢酸（２ｍＬ）を加え、反応物を周囲温度に加温した。３．５時間後、反応物を０℃に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜４５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.77 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).

【1209】

実施例１６１Ｃ
（２−（４−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メチルアセテート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４７０ｍｇ）及び実施例１６１Ｂ（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９．１ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５０ｍｇ）を加え、反応物を窒素でパージし、７５℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム８０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 9.98 (br s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.30-8.18 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).

【1210】

実施例１６１Ｄ
（２−（４−（（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチルアセテート
実施例１６１Ｃ（１００ｍｇ）、実施例１６１Ａ（２４０ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中溶液に、周囲温度でジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１４０ｍｇ）を加え、反応物を５０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜１５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム２４ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム４０ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.83 (d, 1H), 8.37-8.29 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52-7.41 (m, 6H), 7.33 (d, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 4.09-3.99 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).

【1211】

実施例１６１Ｅ
（２−（４−（（（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１６１Ｄ（１３０ｍｇ）のメタノール（５９０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１５０μＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１２０ｍｇ）を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。２時間後、反応物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５〜５５％酢酸エチルで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.39-8.27 (m, 2H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.54-7.37 (m, 7H), 7.12-7.01 (m, 2H), 5.68-5.58 (m, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.51-4.41 (m, 2H), 4.32-4.15 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 1.03 (s, 9H).

【1212】

実施例１６１Ｆ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（５５ｍｇ）及び実施例１６１Ｅ（７７ｍｇ）を含むバイアルを、トルエン及びテトラヒドロフランで３回共沸した。混合物をトルエン（１７０μＬ）及びテトラヒドロフラン（１７０μＬ）に溶解させ、トリフェニルホスフィン（５３ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３５ｍｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜６％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1213】

実施例１６１Ｇ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６１Ｇ（９２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３４０μＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１００μＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加え、反応物を４５分間撹拌した。反応物を水及びメタノールで希釈した。混合物を真空下で減少させ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1214】

実施例１６１Ｈ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６１Ｇ（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２００μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、反応物を５時間撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラム（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ）を使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.39-8.30 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.23-7.04 (m, 7H), 6.87 (d, 1H), 6.78-6.70 (m, 1H), 6.27-6.18 (m, 1H), 5.87-5.78 (m, 1H), 5.29-5.10 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 2H), 4.56-4.37 (m, 4H), 4.20-4.11 (m, 2H), 4.08 (dd, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.78 (dd, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６５．３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1215】

［実施例１６２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1216】

実施例１６２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、（５−（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（３０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２０ｍｇ）を入れた。混合物をアルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1217】

実施例１６２Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（５−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピリジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６２Ａ（４２ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５日間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.19 (m, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 7H), 3.42 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.33 (m, 2H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.20 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1218】

［実施例１６３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1219】

実施例１６３Ａ
（Ｒ）−３−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−４−メチルモルホリン
マイクロ波バイアルに、実施例１５７Ａ（１００．０ｍｇ）、（Ｓ）−４−メチル−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン（８３ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１６６．０ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１４６．０ｍｇ）を入れた。脱気した後、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を真空で除去し、得られた粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステム（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム１２ｇ、ヘプタン中２〜６０％酢酸エチル／エタノールで溶出）を使用して精製して表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1220】

実施例１６３Ｂ
（Ｒ）−（２−（４−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．２７７ｍＬ）を、氷冷した実施例１６３Ａ（１１８．８ｍｇ、純度５０％）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を周囲温度にゆっくり加温し、終夜撹拌した。塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ、水中１０％）を加え、撹拌を５分間続けた。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。得られた粗製物質をＳＦＣ（Ｌｕｎａ（商標）ＨＩＬＩＣ １５０×３０ｍｍ ５μｍカラム、５〜１５％メタノール＋液体ＣＯ_２中０．２％水酸化アンモニウム（水中２５％）で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1221】

実施例１６３Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（１８．０ｍｇ）及び実施例１６３Ｂ（８．０ｍｇ）の混合物を１時間真空下で乾燥させた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１５．３ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２３．３ｍｇ）を加えた。アルゴン下で１５分間撹拌した後、脱気したトルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＧｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓシステムを使用するシリカゲル上でのクロマトグラフィー（Ｇｒａｃｅ Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓカラム４ｇ、ジクロロメタン中１〜１５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1222】

実施例１６３Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｒ）−４−メチルモルホリン−３−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
トリフルオロ酢酸（０．０６７ｍＬ）を、実施例１６３Ｃ（１６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、撹拌を２４時間続けた。溶媒を除去し、続いてＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５％〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (bdd, 1H), 6.24 (bs, 1H), 5.80 (bs, 1H), 5.28-5.15 (m, 2H), 4.85 (bm, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.19 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.70 (dt, 1H), 3.65 (bdd, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 3H), 2.48-2.32 (bm, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (ddd, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1223】

［実施例１６４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（４−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1224】

実施例１６４Ａ
（３ａＲ，６ａＳ）−５−（２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）エチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１５７Ａ（１００ｍｇ）、２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エタノール（７４．５ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１２４ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。テトラヒドロフラン（９５８μＬ）を加え、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザオジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）（１０９ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜及び３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザオジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）（７２．８ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（８３ｍｇ）を加え、反応混合物を３０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（Ａｇｅｌａ Ｓｉ Ｓｐｈｅｒｉｃａｌ（２０〜３５μｍ）１２ｇ、ｎ−ヘプタン中０〜５０％酢酸エチルで最初に溶出し、次いで１０％エタノールを酢酸エチル溶出液に加えた。）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1225】

実施例１６４Ｂ
（２−（４−（２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１６４Ａ（９９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７２４μＬ）中溶液に、フッ化セシウム（８３ｍｇ）を加えた。その後メタノール（３６２μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1226】

実施例１６４Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（４−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３５ｍｇ）、実施例１６４Ｂ（２６．６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４５．３ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２９．８ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ジクロロメタンを反応混合物に加え、有機相を水及びブラインで２回抽出し、その後ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させた。有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３２．４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1227】

実施例１６４Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−｛［２−（４−｛２−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル］エトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６４Ｃ（４３ｍｇ）のジクロロメタン（４０６μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２３４μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.21 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.70-2.60 (m, 6H), 2.55-2.25 (m, 10H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７６．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1228】

［実施例１６５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1229】

実施例１６５Ａ
６−（２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）エチル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１５７Ａ（１００ｍｇ）、２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エタノール（６７．９ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（１２４ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。テトラヒドロフラン（９５８μＬ）を加え、その後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアザオジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）（１０９ｍｇ）を加え、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（Ｆｌａｓｈｐｕｒ中性アルミナ（６０μｍ）２４ｇ、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４２．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1230】

実施例１６５Ｂ
（２−（４−（２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１６５Ａ（１２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９２１μＬ）中溶液に、ＣｓＦ（１０５ｍｇ）を加えた。その後メタノール（４６０μＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（Ｆｌａｓｈ Ｐｕｒｅ２４ｇ ＡＬＯＸ中性；ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２８．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1231】

実施例１６５Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３５ｍｇ）、実施例１６５Ｂ（２０．９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４５．３ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２９．８ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で１８時間及び３０℃で２３時間撹拌した。反応混合物にトリフェニルホスフィン（２２．６ｍｇ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１４．９ｍｇ）を加え、撹拌を３０℃で３日間続けた。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1232】

実施例１６５Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６５Ｃ（３４ｍｇ）のジクロロメタン（２３４μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２３４μＬ）を加えた。反応混合物を２時間及び周囲温度で２０分撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.81 (d, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.20 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.60 (s, 4H), 4.43 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 2.97 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 4H), 2.50-2.25 (m, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1233】

［実施例１６６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1234】

実施例１６６Ａ
２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェニル）エタン−１−オール
実施例９４Ａ（２００ｍｇ）、２−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタン−１−オール（２０２ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（５２ｍｇ）をアルゴン下で合わせた。１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、アルゴンで脱気）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１６ｍＬ、アルゴンで脱気）を加えた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分けた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１２ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1235】

実施例１６６Ｂ
４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェネチルメタンスルホネート
実施例１６６Ａ（２５２ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタンに溶解させ、氷水で冷却した。トリエチルアミン（３１０μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（７０μＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の表題化合物を得、これをさらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1236】

実施例１６６Ｃ
５−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェネチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール
実施例１６６Ｂ（２２０ｍｇ）、ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール（８０ｍｇ）及び炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）と合わせた。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分けた。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中５〜１０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1237】

実施例１６６Ｄ
（２−（４−（２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１６６Ｃ（１７１ｍｇ）を窒素下でテトラヒドロフランに溶解させ、氷水で冷却した。テトラブチルアンモニウムフルオリド水溶液（１Ｍ、０．５８ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1238】

実施例１６６Ｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６Ｎ（３１ｍｇ）、実施例１６６Ｄ（２４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（５５ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（３８ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で合わせた。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で４日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分けた。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１１６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1239】

実施例１６６Ｆ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル）エチル］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６６Ｅ（４１ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ）を加え、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、氷水で冷却し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.86 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.30-8.29 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (b, 1H), 5.81 (b, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.85 (p, 1H), 4.46-4.41 (m, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.66 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.70-2.66 (m, 3H), 2.65-2.61 (m, 3H), 2.57 (b, 2H), 2.51-2.27 (m, 12H), 2.15 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１６０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1240】

［実施例１６７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1241】

実施例１６７Ａ
（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（４−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−オール
撹拌子を装着した８ｍＬの高圧反応容器に、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−オール塩酸塩（５０ｍｇ）、（２−クロロピリミジン−４イル）メタノール（７２ｍｇ）、アセトニトリル（０．９ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）を加えた。フラスコを密栓し、混合物を８０℃で５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル上に濃縮した。Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏシステム上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒Ａ＝２：１酢酸エチル：エタノール、溶媒Ｂ＝ヘプタン、１０〜１００％で溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２２２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1242】

実施例１６７Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６７Ａを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例１６７Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０１４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1243】

実施例１６７Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６７Ｂを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例１６７Ｃを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.76 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.24-7.10 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.30-6.20 (m, 1H), 5.78 (d, 1H), 5.07-4.88 (m, 3H), 4.54-4.36 (m, 2H), 4.02 (t, 1H), 3.78-3.66 (m, 4H), 3.27-2.93 (m, 12H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.97 (d, 6H), 1.66-1.53 (m, 1H), 1.33-1.23 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1244】

［実施例１６８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1245】

実施例１６８Ａ
４−（２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１５７Ａ（５０ｍｇ）、２−モルホリノエタン−１−オール（５０μＬ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（８０ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４３０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1246】

実施例１６８Ｂ
（２−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１６８Ａ（５９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（６０ｍｇ）を加えた。その後メタノール（２ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1247】

実施例１６８Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例１６８Ｂ（２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２０ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で５日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜４０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１０６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1248】

実施例１６８Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１６８Ｃ（１８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、撹拌を周囲温度で３日間続けた。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.58 (m, 4H), 2.96 (m, 1H), 2.75-2.25 (m, 17H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０５１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1249】

［実施例１６９］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1250】

実施例１６９Ａ
メチル２−クロロ−６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）ピリミジン−４−カルボキシレート
５℃に冷却した２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（２９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（１２６ｍｇ、パラフィン油中６０％懸濁液）を加え、混合物を３０分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、メチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液を滴下添加し、混合物を周囲温度にしながら、撹拌を１６時間続けた。５℃で水を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム４ｇ、０〜５０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２９１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1251】

実施例１６９Ｂ
メチル６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート
１０ｍＬのマイクロ波管に、実施例１６９Ａ（１５０ｍｇ）、２−メトキシフェニルボロン酸（８０ｍｇ）及びジオキサン（２ｍＬ）を入れ、溶液を窒素で脱気した。バイアルをグローブボックス中に移し、次いで１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７．９ｍｇ）及びＣｓＦ（１６７ｍｇ）を加えた。バイアルを密栓し、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波中で８０℃に２時間加熱した。水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、物質を濾別し、酢酸エチル及び水で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１５ｍＬ）でもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム５ｇ、０〜５０％ヘプタン／酢酸エチルで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1252】

実施例１６９Ｃ
（６−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１６９Ｂ（１５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（５５ｍｇ）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＳｉＯＨカラム５ｇ、０〜５％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1253】

実施例１６９Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例８９Ｂを実施例１６９Ｃで置き換えることにより、実施例８９Ｃに記載した通りに表題化合物を調製した。ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ ＭＰＬＣを使用するクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄカラム４ｇ、７〜１０％ジクロロメタン／メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１２５．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1254】

実施例１６９Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛６−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例８９Ｃを実施例１６９Ｄで置き換えることにより、実施例８９Ｄに記載した通りに表題化合物を調製した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 13.06 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.04 (td, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.46 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 3H), 3.43 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.55-2.25 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６９．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1255】

［実施例１７０］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1256】

実施例１７０Ａ
２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エチルメタンスルホネート
２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エタノール、塩酸（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、氷水で０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０８μＬ）及びメタンスルホニルクロリド（２４μＬ）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。粗製物質をさらには何ら精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２３６．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1257】

実施例１７０Ｂ
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）エチル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
撹拌子を装着した丸底フラスコに、実施例１５７Ａ（５０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を入れた。実施例１７０Ａ（８７ｍｇ）及びその後Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５４ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４５６．４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1258】

実施例１７０Ｃ
（２−（４−（２−（（１Ｒ，５Ｓ）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１７０Ｂ（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（５０ｍｇ）を加えた。その後メタノール（１ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣にジクロロメタンを加えた。沈殿物を濾別し、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３４２．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1259】

実施例１７０Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、実施例１７０Ｃ（２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２０ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で５日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜３０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１３２．４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1260】

実施例１７０Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−［（２−｛４−［２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エトキシ］フェニル｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７０Ｄ（３５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ精製（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.07 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.98 (m, 1H) 2.67 (m, 6H), 2.60-2.25 (m, 10H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.69 (m, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０７７．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1261】

［実施例１７１］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1262】

実施例１７１Ａ
（２−（３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩をアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−オール塩酸塩の代わりに用い、実施例１６７Ａにて記載した手順に従って実施例１７１Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２０５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1263】

実施例１７１Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７１Ａを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例１７１Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９９７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1264】

実施例１７１Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１０−｛［２−（３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７１Ｂを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例１７１Ｃを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.03-4.90 (m, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.43 (d, 2H), 3.72-3.65 (m, 6H), 3.64-3.57 (m, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.55-2.39 (m, 8H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.96 (s, 6H), 1.33 (d, 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９４２．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1265】

［実施例１７２］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1266】

実施例１７２Ａ
（２−（６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタノール
６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン塩酸塩をアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−オール塩酸塩の代わりに用い、実施例１６７Ａにて記載した手順に従って実施例１７２Ａを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1267】

実施例１７２Ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７２Ａを実施例２９Ｈの代わりに用い、実施例２９Ｉにて記載した手順に従って実施例１７２Ｂを合成した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０３３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1268】

実施例１７２Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１０−（｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−６，６−ジフルオロ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７２Ｂを実施例２９Ｉの代わりに用い、実施例２９Ｊにて記載した手順に従って実施例１７２Ｃを合成した。¹H NMR (500 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.22 (dd, 1H), 5.81 (d, 1H), 5.06-4.89 (m, 2H), 4.86 (p, 1H), 4.43 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 3.67 (d, 2H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.06-2.88 (m, 3H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.56-2.38 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.96 (d, 6H), 1.56 (dd, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９７８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1269】

［実施例１７３］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1270】

実施例１７３Ａ
２−（（４−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）フェノキシ）メチル）−４−メチル−１，４−オキサゼパン
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１５７Ａ（１２０ｍｇ）、（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メタノール（９０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（１５０ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で５日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1271】

実施例１７３Ｂ
（Ｓ）−（２−（４−（（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１７３Ａ（１５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（１３１ｍｇ）を加えた。その後メタノール（２ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、有機相をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジに通して濾過した。有機相を真空で濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製した。生成物をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム、定組成、７０％液体ＣＯ_２＋３０％メタノール＋水中０．２％水酸化アンモニウム）によりキラル分離して、表題化合物を早く溶出する鏡像異性体として得た。キラリティを任意に割り当てた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1272】

実施例１７３Ｃ
（Ｒ）−（２−（４−（（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１７３Ｂから遅く溶出する鏡像異性体として表題化合物を単離した。キラリティを任意に割り当てた。

【1273】

実施例１７３Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３５ｍｇ）、実施例１７３Ｂ（２０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（３０ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２０ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜４０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1274】

実施例１７３Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７３Ｄ（２３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１２０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で５日間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.23 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 3H), 2.50-2.25 (m, 13H), 2.15 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６５．０５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1275】

［実施例１７４］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1276】

実施例１７４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（｛（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１６１Ｇ（６６ｍｇ）及び４−ニトロ安息香酸（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２９４μＬ）中溶液に、周囲温度でトリフェニルホスフィン（５４ｍｇ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（４７ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土上で濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０〜８％メタノールで溶出するＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ＋ ｇｏｌｄシリカゲルカラム１２ｇ上での順相ＭＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。

【1277】

実施例１７４Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１０−（｛２−［４−（｛（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−［（４−ニトロベンゾイル）オキシ］ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル｝オキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル｝メトキシ）−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７４Ａ（７１ｍｇ）のジクロロメタン（２８０μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２８０μＬ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を窒素の気流下で濃縮し、水及びアセトニトリルに溶解させた。混合物をＬｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜９０％アセトニトリルで、次いで３０分かけて０．０１％トリフルオロ酢酸を含む水中３０〜９０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。

【1278】

実施例１７４Ｃ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−｛［２−（４−｛［（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル］オキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７４Ｂ（１４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１６０μＬ）及びメタノール（１６０μＬ）中溶液に、周囲温度で水酸化リチウム（６．９ｍｇ）の水（１６０μＬ）中溶液を加え、反応物を周囲温度で撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（２７μＬ）でクエンチし、ジメチルスルホキシドに溶解させ、Ｌｕｎａ（商標）カラムを使用するＧｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０上でのＲＰ−ＨＰＬＣ（２５０×５０ｍｍ、１０ｍｍ、３０分かけて１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む水中３０〜８０％アセトニトリルで）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.82 (d, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.40-8.30 (m, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.24-7.05 (m, 7H), 6.82 (d, 1H), 6.72-6.63 (m, 1H), 6.18-6.08 (m, 1H), 5.95-5.87 (m, 1H), 5.35-5.11 (m, 3H), 4.98-4.85 (m, 2H), 4.61 (d, 1H), 4.50-4.36 (m, 3H), 4.17-4.10 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.00-2.89 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.48-2.22 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６２．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1279】

［実施例１７５］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1280】

実施例１７５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（２５ｍｇ）、実施例１７３Ｃ（１２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（１５ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜６０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１２０．２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1281】

実施例１７５Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−｛［２−（４−｛［（２Ｒ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７５Ａ（２４ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）で分離し、有機相を真空で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.75 (m, 2H), 8.30 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.77 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 5.84 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.90 - 3.65 (m, 6H), 2.94 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 2.60-2.25 (m, 13H), 2.15 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.73 (m, 1H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1282】

［実施例１７６］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピラジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1283】

実施例１７６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピラジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３０ｍｇ）、（６−（２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ）ピラジン−２−イル）メタノール（１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２５ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（１５ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物を周囲温度で３日間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水で抽出した。Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ（登録商標）ＰＴＳカートリッジにより相を分離した後、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜６０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６３．１５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1284】

実施例１７６Ｂ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−［（６−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］エトキシ｝ピラジン−２−イル）メトキシ］−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７６Ａ（３０．８ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１５０μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）で分離し、有機相を真空で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.43 (m, 4H), 3.76 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 7H), 3.40 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.50-2.25 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１００８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1285】

［実施例１７７］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1286】

実施例１７７Ａ
（Ｓ）−２−（（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）メチル）−４−メチル−１，４−オキサゼパン
ＮａＨ（３４．７ｍｇ、鉱油中５０％）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に懸濁した。（Ｓ）−（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メタノール（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に５℃で５分内にてゆっくり滴下添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−クロロピリミジンをテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に５℃で５分内にてゆっくり滴下添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。次いで反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を反応混合物に加え、撹拌を周囲温度で５分間続けた。相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）で分離し、有機相を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1287】

実施例１７７Ｂ
（Ｓ）−（２−（（４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メトキシ）ピリミジン−４−イル）メタノール
実施例１７７Ａ（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．９ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（１０３ｍｇ）を加えた。その後メタノール（０．４５ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（Ｆｌａｓｈｐｕｒｅ ＡＬＯＸ中性；ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ２５４．２０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1288】

実施例１７７Ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
撹拌子を装着した４ｍＬのバイアルに、実施例１６Ｎ（３５ｍｇ）、実施例１７７Ｂ（１３．２ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４５．３ｍｇ）及び（Ｅ）−Ｎ^１，Ｎ^１，Ｎ^２，Ｎ^２−テトラメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）（２９．８ｍｇ）を入れ、アルゴンで３０分間パージした。トルエン（０．７４ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、有機相を水及びブラインで抽出した。有機相をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ−ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上での順相ＭＰＬＣ（ジクロロメタン中０〜２０％メタノールで溶出）により精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1289】

実施例１７７Ｄ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２０，２２−ジメチル−１０−［（２−｛［（２Ｓ）−４−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル］メトキシ｝ピリミジン−４−イル）メトキシ］−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−１３，９−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７７Ｃ（３１ｍｇ）のジクロロメタン（４０６μＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２９μＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜９５％アセトニトリル＋水中０．１％トリフルオロ酢酸＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物をＨｏｒｉｚｏｎ ＤｒｙＤｉｓｋ（登録商標）により乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.70-2.40 (m, 10H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H); 1.80-1.70 (m 2H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ９８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1290】

［実施例１７８］
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸

【1291】

実施例１７８Ａ
メチル３−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニル）ピコリネート
２−（２−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５２４ｍｇ）、メチル６−クロロ−３−ヒドロキシピコリネート（４００ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１３９ｍｇ）を合わせ、アルゴンで５分間フラッシュした。１，４−ジオキサン（１１ｍＬ、アルゴンで脱気した。）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．２０ｍＬ、アルゴンで脱気した。）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中１２０℃で４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水層をジクロロメタン（２回）で洗浄し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ２に酸性化した。水層をジクロロメタン（３回）で抽出した。有機層をＰＴＳ−カートリッジにより乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1292】

実施例１７８Ｂ
メチル３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピコリネート
実施例１７８Ａ（１５０ｍｇ）及び炭酸セシウム（７５４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に懸濁した。１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタン（３７１ｍｇ）を加えた。反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水層を酢酸エチル（３回）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1293】

実施例１７８Ｃ
（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メタノール
実施例１７８Ｂ（７２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴により０℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．４０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を周囲温度にまで加温しながら１０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1294】

実施例１７８Ｄ
ｔｅｒｔ−ブチル（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボキシレート
実施例１７８Ｃ（１５ｍｇ）、実施例１６Ｎ（２５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（１９ｍｇ）を合わせ、アルゴンで１５分間フラッシュした。トルエン（０．７ｍＬ，アルゴンでフラッシュした。）を加え、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（４ｇ、ジクロロメタン中０〜３０％メタノール）上で精製を行った。所望のフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1295】

実施例１７８Ｅ
（７Ｒ，１６Ｒ）−１９，２３−ジクロロ−１−（４−フルオロフェニル）−１０−（｛３−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−６−（２−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル｝メトキシ）−２０，２２−ジメチル−１６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−７，８，１５，１６−テトラヒドロ−１８，２１−エテノ−９，１３−（メテノ）−６，１４，１７−トリオキサ−２−チア−３，５−ジアザシクロノナデカ［１，２，３−ｃｄ］インデン−７−カルボン酸
実施例１７８Ｄ（５７ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ）を加え、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。全ての揮発物を蒸発させ、物質をＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ８ １９×１５０ｍｍ ５μｍカラム、濃度勾配５〜１００％アセトニトリル＋水中０．２％水酸化アンモニウム＋０．２％水酸化アンモニウム）により精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (600 MHz, ジメチルスルホキシド-d₆) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 3H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.69 (d, 1H), 6.10 (b, 1H), 5.85 (b, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.96 (b, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.40 (dd, 1H), 4.22 (h, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.40-3.39 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.85-2.82 (d, 1H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.54-2.27 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (s, 3H).ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１０６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1296】

生物学的実施例
ＭＣＬ−１に結合する例証的なＭＣＬ−１阻害剤
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用し、ＭＣＬ−１に結合する、実施例１〜１７８までの例証的なＭＣＬ−１阻害剤の能力を実証した。Ｔｂ−抗ＧＳＴ抗体は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カタログ番号ＰＶ４２１６）から購入した。

【1297】

プローブ合成
試薬
全ての試薬は、別段に特定されていない限り、供給元から得られたまま使用した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及びピペリジンを含めて、ペプチド合成試薬は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．（ＡＢＩ）、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ又はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ、Ｎａｔｉｃｋ、ＭＡから得た。

【1298】

予め充填された９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）アミノ酸カートリッジ（Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｍｅｔ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｆｍｏｒ−Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ）は、ＡＢＩ又はＡｎａｓｐｅｃ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡから得た。

【1299】

ペプチド合成樹脂（Ｆｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂）及びＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨは、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから得た。

【1300】

単一異性体６−カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）は、Ａｎａｓｐｅｃから得た。

【1301】

トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）は、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣから得た。

【1302】

チオアニソール、フェノール、トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）、３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ＤＯＤＴ）及びイソプロパノールは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩから得た。

【1303】

マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量−スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｖｏｙａｇｅｒ ＤＥ−ＰＲＯ ＭＳ）で記録した。

【1304】

エレクトロスプレー質量−スペクトル（ＥＳＩ−ＭＳ）は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＳＳＱ７０００（Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｃｏｒｐ．、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）にて、正及び負イオンモードの両方で記録した。

【1305】

固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）のための一般的手順
２５０μｍｏｌ以下の予め充填されたＷａｎｇ樹脂／容器を用いて、ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成器上で、２５０μｍｏｌスケールのＦａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを使用して、ペプチドを合成した。１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨをカートリッジに入れた、フルオロフォアの付着の位置を除いて１ｍｍｏｌの標準的なＦｍｏｃ−アミノ酸を含有する予め充填されたカートリッジを、伝導率フィードバックモニタリングしながら使用した。標準的なカップリング条件下でカートリッジ中の１ｍｍｏｌの酢酸を使用し、Ｎ末端アセチル化を達成した。

【1306】

リジンから４−メチルトリチル（Ｍｔｔ）の除去
合成器からの樹脂をジクロロメタンで３回洗浄し、湿ったままにした。１５０ｍＬの９５：４：１のジクロロメタン：トリイソプロピルシラン：トリフルオロ酢酸を、樹脂床に通して３０分かけて流した。混合物は濃黄色になり、次いで淡黄色に色あせた。１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を、該床に通して１５分かけて流した。樹脂を次いで、ＤＭＦで３回洗浄し、濾過した。ニンヒドリン試験は、第１級アミンに関する強いシグナルを示した。
６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳ（６−ＦＡＭ−ＮＨＳ）で標識化された樹脂
樹脂を１％のＤＩＥＡ／ＤＭＦ中の２当量の６−ＦＡＭ−ＮＨＳで処理し、周囲温度で終夜撹拌又は振盪した。完了時に、樹脂を排液し、ＤＭＦで３回、（１×ジクロロメタン及び１×メタノール）で３回洗浄し、乾燥させることで、オレンジ樹脂が提供され、これはニンヒドリン試験によって陰性であった。

【1307】

樹脂結合ペプチドの切断及び脱保護のための一般的手順
３時間の間、周囲温度で、８０％のＴＦＡ、５％の水、５％のチオアニソール、５％のフェノール、２．５％のＴＩＳ及び２．５％のＥＤＴ（１ｍＬ／０．１ｇ樹脂）からなる開裂カクテル中にて振盪することによって、ペプチドを樹脂から切断した。濾過及びＴＦＡで２回濯ぐことによって、樹脂を除去した。ＴＦＡを濾液から蒸発させ、生成物をエーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で沈殿させ、遠心分離によって回収し、エーテル（１０ｍＬ／０．１ｇ樹脂）で２回洗浄し、乾燥させることで、粗ペプチドが得られた。

【1308】

ペプチドの精製のための一般的手順
１００Å孔サイズを有するＤｅｌｔａ−Ｐａｋ（商標）Ｃ１８ １５μｍ粒子が充填された２つの２５×１００ｍｍセグメントを含有するラジアル圧縮カラム上にて、Ｕｎｉｐｏｉｎｔ（登録商標）分析ソフトウェア（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｉｎｃ．、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ、ＷＩ）を実行するＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣシステム上で、粗ペプチドを精製し、下記に列挙されている勾配方法の１つで溶出した。１注入当たり、１〜２ミリリットルの粗ペプチド溶液（９０％のＤＭＳＯ／水中１０ｍｇ／ｍＬ）を精製した。各実行からの生成物（単数又は複数）を含有するピークをプールし、凍結乾燥させた。全ての分取を、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び緩衝液Ｂ：アセトニトリルとしての溶離液を用いて２０ｍＬ／分で実行した。

【1309】

分析ＨＰＬＣのための一般的手順
１２０Å孔サイズを有するＯＤＳ−ＡＱ ５μｍ粒子が充填された４．６×２５０ｍｍのＹＭＣカラム上にて、ＨＰＬＣ ３Ｄ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアバージョンＡ．０３．０４（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ。Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を実行するダイオード−アレイ検出器及びＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １０４６Ａ蛍光検出器を有するＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １２００シリーズシステム上で、分析ＨＰＬＣを行い、出発条件で７分間再平衡化した後に下記に列挙されている勾配方法の１つで溶出した。溶離液は、緩衝液Ａ：０．１％ＴＦＡ−水及び緩衝液Ｂ：アセトニトリルであった。全ての勾配のための流量は１ｍＬ／分であった。

【1310】

プローブＦ−Ｂａｋの合成
ＭＣＬ−１に結合するペプチドプローブＦ−ｂａｋを、下に記載されている通りに合成した。プローブＦ−Ｂａｋは、Ｎ終端でアセチル化され、Ｃ終端でアミド化され、アミノ酸配列ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫＩＮＲ（配列番号１）を有する。それは、６−ＦＡＭを有するリジン残基（Ｋ）でフルオレセイン化される。プローブＦ−Ｂａｋは、以下の通りに省略され得る：アセチル−ＧＱＶＧＲＱＬＡＩＩＧＤＫ（６−ＦＡＭ）ＩＮＲ−ＮＨ_２。

【1311】

プローブＦ−Ｂａｋを作製するため、一般のペプチド合成手順を使用してＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を延長することで、保護された樹脂結合ペプチド（１．０２０ｇ）が提供された。Ｍｔｔ基を除去し、６−ＦＡＭ−ＮＨＳで標識化し、上文に記載されている通りに切断及び脱保護することで、粗生成物が提供された。この生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。主ピークにわたる画分を分析ＲＰ−ＨＰＬＣによって試験し、純粋な画分を単離及び凍結乾燥させ、主要なピークは表題化合物を提供した。ＭＡＬＤＩ−ＭＳｍ／ｚ＝２１３７．１［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【1312】

ペプチドプローブＦ−Ｂａｋの代替合成
代替方法において、フルオレセイン（６−ＦＡＭ）−標識化リジンを除いて、予め充填された１ｍｍｏｌのアミノ酸カートリッジを使用する、Ｆａｓｔｍｏｃ（商標）カップリングサイクルを実行するＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ４３３Ａ自動化ペプチド合成器上にて、保護されたペプチドを０．２５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）上で組み立て、ここで、１ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（４−メチルトリチル）をカートリッジに秤量した。１ｍｍｏｌの酢酸をカートリッジに入れること及び上文に記載されている通りカップリングすることによって、Ｎ末端アセチル基を組み込んだ。樹脂に通して１５分かけて流された９５：４：１のＤＣＭ：ＴＩＳ：ＴＦＡ（ｖ／ｖ／ｖ）の溶液を用いて、４−メチルトリチル基の選択的除去を達成し、続いて、ジメチルホルムアミドの流れでクエンチした。単一異性体６−カルボキシフルオレセイン−ＮＨＳを、ＤＭＦ中の１％のＤＩＥＡ中でリジン側鎖と反応させ、ニンヒドリン試験によって完了が確認された。８０：５：５：５：２．５：２．５のＴＦＡ／水／フェノール／チオアニソール／トリイソプロピルシラン：３，６−ジオキサ−１，８−オクタンジチオール（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）で処理することによって脱保護された樹脂及び側鎖から、ペプチドを切断し、ジエチルエーテルを用いる沈殿によって、粗ペプチドを回収した。粗ペプチドを逆相高速液体クロマトグラフィーによって精製し、それの純度及び同一性を分析逆相高速液体クロマトグラフィー及びマトリックス支援レーザー−脱着質量−分光分析法（ｍ／ｚ＝２１３７．１（（Ｍ＋Ｈ）^＋）によって確認した。
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）結合アッセイを使用して、ＭＣＬ−１との結合をめぐってプローブＦ−Ｂａｋと競合する、例証的なＭＣＬ−１阻害剤の実施例１から実施例１７８の能力を実証した。

【1313】

方法
該アッセイのため、アコースティックディスペンサーを使用して、１００％のDMSO中１０ｍＭの試験化合物から希釈系列を調製し、低容量３８４ウェルアッセイプレート中に１６０ｎＬを直接移した。次いで、８μＬのタンパク質／プローブ／抗体ミックスを各ウェルに添加し、下記に列挙されている最終濃度をもたらした：
試験化合物：２５μＭで開始する１１の３倍希釈

【1314】

【表12】

【1315】

試料を次いでシェーカー上で１分間混合し、さらに２時間の間、室温でインキュベートした。各アッセイプレートのため、プローブ／抗体及びタンパク質／抗体／プローブ混合物を、それぞれ陰性及び陽性対照として含めた。３４０／３５ｎｍ励起フィルター並びに５２０／５２５（Ｆ−Ｂａｋ）及び４９５／５１０ｎｍ（Ｔｂ−標識化された抗ｈｉｓ抗体）エミッションフィルターを使用するＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で、蛍光を測定した。Ｗａｎｇ式（Ｗａｎｇ、１９９５、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３６０：１１１〜１１４）を使用して、解離定数（Ｋ_ｉ）を決定した。ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイは、ヒト血清（ＨＳ）又はウシ胎児血清（ＦＢＳ）の変動する濃度の存在下で行うことができる。ＨＳを用いず、かつ１０％ＨＳの存在下で、化合物を試験した。

【1316】

結果
結合アッセイの結果（ナノモルでのＫ_ｉ）は、下記で表２に提供されており、ＭＣＬ−１タンパク質結合する本開示の化合物の能力を実証している。

【1317】

【表13】

【1318】

例証的なＭＣＬ−１阻害剤は、腫瘍細胞生存能アッセイにおいてインビトロ効力を実証する
例証的なＭＣＬ−１阻害剤のインビトロ効力は、様々な細胞株及びマウス腫瘍モデルを使用する細胞ベースの死滅アッセイにおいて決定することができる。例えば、細胞生存能に対するそれらの活性は、培養された腫瘍原性及び非腫瘍原性細胞株、並びに初代のマウス又はヒト細胞集団のパネル上で判定することができる。ＡＭＯ−１及びＮＣＩ−Ｈ９２９ヒト多発性骨髄腫腫瘍細胞株を用いる細胞生存能アッセイにおいて、例証的なＭＣＬ−１阻害剤のＭＣＬ−１阻害活性を確認した。

【1319】

方法
例証的な条件セットの１つにおいて、１０％のウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）が補充された総体積２５μＬのＲＰＭＩ組織培養培地中にて３８４ウェル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中１ウェル当たり４，０００細胞で、ＮＣＩ−Ｈ９２９又はＡＭＯ−１（ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を平板培養し、１０μＭ〜０．０００５μＭの最終濃度から、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを用いて対象の化合物の３倍系列希釈で処置した。各濃度をデュプリケートで少なくとも独立して３回試験した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存能アッセイを使用し、製造者推奨（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）に従って、２４時間の化合物処置に続く生細胞の数に比例する発光シグナルを決定した。発光プロトコールを使用するＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて、プレートを読み取った。用量応答曲線を発生させるため、スタウロスポリン（１０ｕＭ）及びＤＭＳＯのみの対照ウェルの平均をそれぞれ０％及び１００％生存能に設定することによって、データをパーセント生存能に正規化する。線形回帰、Ｙ＝（１００^＊ｘｎ）／（Ｋｎ＋ｘｎ）を使用し、正規化データをＡｃｃｅｌｒｙｓ Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ ３．３でシグモイド曲線モデルにフィットさせることによって、化合物についてのＩＣ５０値を発生させ、式中、Ｙは測定応答、ｘは化合物濃度、ｎはＨｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ、Ｋは、ＩＣ５０であり、より低い、及びより高い漸近線は、それぞれ０、及び１００に制約される。

【1320】

結果
例証的なＭＣＬ−１阻害剤について、１０％のＦＢＳの存在下で実施されたＡＭＯ−１及びＨ９２９細胞生存能アッセイの結果（ナノモルでのＩＣ_５０）は、下記で表３に提供されている。結果は、インビトロにおけるヒト腫瘍細胞の成長を強力に阻害する本開示の化合物の能力を実証している。

【1321】

【表14】

【1322】

マウスにおける腫瘍細胞の成長を阻害する本開示のある特定の例証的化合物の能力が、ヒト多発性骨髄腫細胞株、ＡＭＯ−１から誘導された異種移植片モデルにおいて実証された。

【1323】

異種移植片モデル方法における効力の評価
ＡＭＯ−１細胞をＤｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）から得た。１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中にて、細胞を単層として培養した。異種移植片を発生させるため、５×１０^６生細胞をそれぞれ免疫欠損雌性ＳＣＩＤ／ｂｇマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）の右側腹部の皮下に播種した。注入量は０．２ｍＬであり、Ｓ ＭＥＭ及びマトリゲル（ＢＤ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）の１：１混合物で構成されていた。腫瘍のサイズは、およそ２００ｍｍ^３で一致させた。ＭＣＬ−１阻害剤を注射用に５％のＤＭＳＯ、２０％のクレモフォールＥＬ及び７５％のＤ５Ｗで製剤化し、腹腔内に注射した。注入量は２００μＬを超えなかった。代替として、ＭＣＬ−１阻害剤を注射用に５％のＤＭＳＯ、１０％のクレモフォール及び８５％のＤ５Ｗで製剤化し、静脈内に注射した。注入量は２００μＬを超えなかった。治療は、腫瘍のサイズ合致後２４時間以内に始まった。マウスは、治療の開始後およそ２１ｇの体重であった。腫瘍体積を毎週２〜３回推算した。電子ノギスを介して、腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）の測定を行い、以下の等式に従って、体積を算出した：Ｖ＝Ｌ×Ｗ^２／２。腫瘍体積が３，０００ｍｍ３に達した時、又は皮膚潰瘍化が出現した時に、マウスを安楽死させた。ケージ当たり７匹又は８匹のマウスを収容した。食物及び水は無制限に利用可能であった。実験の開始の前に少なくとも１週の期間の間、マウスを動物施設に順化させた。動物を１２時間の明：１２時間の暗スケジュール（０６：００時に点灯）の明相で試験した。

【1324】

治療剤の効力を参照するため、振幅（ＴＧＩ_ｍａｘ）のパラメータ、治療的応答の耐久性（ＴＧＤ）が使用される。ＴＧＩ_ｍａｘは、実験中の最大腫瘍成長阻害である。腫瘍成長阻害は、１００^＊（１−Ｔ_ｖ／Ｃ_ｖ）によって算出され、ここで、Ｔ_ｖ及びＣ_ｖは、それぞれ処置群及び対照群の平均腫瘍体積である。ＴＧＤ又は腫瘍成長遅延は、対照群に相対して１ｃｍ^３の体積に達するのに必要とされる処置腫瘍の延長時間である。ＴＧＤは、１００^＊（Ｔ_ｔ／Ｃ_ｔ−１）によって算出され、ここで、Ｔ_ｔ及びＣ_ｔは、それぞれ処置群及び対照群の１ｃｍ^３に達するまでの期間の中央値である。

【1325】

結果
表４〜６に示されている通り、本開示の化合物は、多発性骨髄腫のインビボＡＭＯ−１異種移植片モデルにおいて効力があり、薬物の腹腔内（ＩＰ）又は静脈内（ＩＶ）投薬後に有意な腫瘍成長阻害及び腫瘍成長遅延を示す。

【1326】

【表15】

【1327】

【表16】

【1328】

【表17】

【1329】

前述の詳細な記載及び添付の実施例は単に例示であり、添付の請求項及びそれらの均等物によってのみ定義される本開示の範疇に対する限定として見なされるべきでないと理解される。開示されている実施形態への様々な変化及び修飾は、当業者に明らかである。本明細書において引用されている全ての公報、特許及び特許出願は、本明細書によって参照によりその全体を全ての目的で組み込む。

【国際調査報告】