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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2020-533970(P2020-533970A)
(43)【公表日】2020年11月26日
(54)【発明の名称】抗ＣＤ３抗体とその作製及び使用方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20201030BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20201030BHJP
C12P 21/08 20060101ALI20201030BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20201030BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20201030BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20201030BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20201030BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20201030BHJP
A61K 31/7034 20060101ALI20201030BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20201030BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20201030BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20201030BHJP
A61K 51/10 20060101ALI20201030BHJP
A61K 49/00 20060101ALI20201030BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20201030BHJP
【ＦＩ】
C12N15/13
C07K16/28ZNA
C12P21/08
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
A61K39/395 N
A61K31/7034
A61K45/00
A61K47/68
A61P35/00
A61K51/10 200
A61K49/00
A61K39/395 T
A61P43/00 121
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
【全頁数】39
(21)【出願番号】特願2020-511453(P2020-511453)
(86)(22)【出願日】2018年6月22日
(85)【翻訳文提出日】2020年4月21日
(86)【国際出願番号】US2018039143
(87)【国際公開番号】WO2019045856
(87)【国際公開日】20190307
(31)【優先権主張番号】62/551,032
(32)【優先日】2017年8月28日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】517218697
【氏名又は名称】システィミューン， インク．
【氏名又は名称原語表記】ＳＹＳＴＩＭＭＵＮＥ， ＩＮＣ．
(71)【出願人】
【識別番号】519457719
【氏名又は名称】シーチュアン バイリ ファーマスーティカル シーオー． エルティーディー．
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＣＨＵＡＮ ＢＡＩＬＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ． ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110001139
【氏名又は名称】ＳＫ特許業務法人
(74)【代理人】
【識別番号】100130328
【弁理士】
【氏名又は名称】奥野 彰彦
(74)【代理人】
【識別番号】100130672
【弁理士】
【氏名又は名称】伊藤 寛之
(72)【発明者】
【氏名】オルセン， オーレ
(72)【発明者】
【氏名】タン， フィル
(72)【発明者】
【氏名】シア， ドン
(72)【発明者】
【氏名】ジェリーマン， デイビッド
(72)【発明者】
【氏名】コヴァセヴィチ， ブライアン
(72)【発明者】
【氏名】ブレイディ， ビル
(72)【発明者】
【氏名】レンショー， ブレア
(72)【発明者】
【氏名】ガオ， ゼレン
(72)【発明者】
【氏名】ツー， イ
【テーマコード（参考）】
4B064
4B065
4C076
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B064AG27
4B064BJ12
4B064CA01
4B064CA19
4B064CC24
4B064DA01
4B065AA01X
4B065AA57X
4B065AA72X
4B065AA88X
4B065AA90X
4B065AB01
4B065BA02
4B065CA25
4B065CA44
4C076AA95
4C076CC07
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE41
4C076EE59
4C084AA19
4C084NA05
4C084NA13
4C084NA14
4C084ZB07
4C084ZB26
4C084ZC75
4C085AA14
4C085AA16
4C085AA21
4C085BB36
4C085BB41
4C085BB43
4C085BB44
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG01
4C085HH01
4C085HH03
4C085HH11
4C085JJ02
4C085KA04
4C085KA27
4C085KA29
4C085LL18
4C086AA01
4C086AA02
4C086EA08
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA05
4C086NA05
4C086NA13
4C086NA14
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZC75
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA72
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本願は、抗CD3モノクローナル抗体、その抗原結合部分、その治療用組成物、及び/又はそれをコードする核酸、並びにがん及び他のT細胞機能障害の治療においてCD3+ T細胞を活性化し、細胞性免疫応答を増強するためのそれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒトCD3に対する結合特異性を有する単離されたモノクローナル抗体（mAb）又はその抗原結合断片であって、
前記単離された抗体（mAb）又は抗原結合断片は、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、又は配列番号72から選択される配列と同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記同一性は少なくとも98％以上である、
単離されたmAb又はその抗原結合断片。
前記単離された抗体（mAb）又は抗原結合断片は、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、又は配列番号72から選択される配列と同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記同一性は少なくとも98％以上である、
単離されたmAb又はその抗原結合断片。
【請求項2】
前記同一性が98％以上である、請求項1に記載の単離されたモノクローナル抗体（mAb）又は抗原結合断片。
【請求項3】
70nM以下のKdのヒトCD3に対する結合親和性を有する、請求項1に記載の単離されたmAb又は抗原結合断片。
【請求項4】
CD3への高親和性結合、T細胞活性化の増強、抗体応答の刺激、又は免疫抑制細胞の抑制機能の逆転が可能である、請求項1に記載の単離されたmAb又は抗原結合断片。
【請求項5】
前記T細胞活性化の増強が、T細胞増殖、IFN-γ及び/又はIL-2分泌、又はそれらの組み合わせを含む、請求項4に記載の単離されたmAb又は抗原結合断片。
【請求項6】
免疫抑制細胞が制御性T細胞を含む、請求項4に記載の単離されたmAb又は抗原結合断片。
【請求項7】
前記単離されたmAbが、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は組換え抗体である、請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片。
【請求項8】
前記単離されたmAbが、IgGである、請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片。
【請求項9】
前記抗原結合断片が、Fv、Fab、F(ab')2、scFV scFV2断片、又はそれらの組み合わせである、請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片。
【請求項10】
前記単離されたmAbが、二重特異性抗体、三重特異性抗体、又は多重特異性抗体を含む、請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片。
【請求項11】
配列番号7、配列番号15、配列番号23、配列番号31、配列番号39、配列番号47、配列番号55、配列番号63、又は配列番号71と少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ヒトCD3に対する結合特異性を有する単離されたmAb又は抗原結合断片のためのIgG1重鎖。
【請求項12】
配列番号3、配列番号11、配列番号19、配列番号27、配列番号35、配列番号43、配列番号51、配列番号59、又は配列番号67と少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ヒトCD3に対する結合特異性を有する単離されたmAb又は抗原結合断片のためのカッパ軽鎖。
【請求項13】
配列番号4、配列番号12、配列番号20、配列番号28、配列番号36、配列番号44、配列番号52、配列番号60、又は配列番号68と少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ヒトCD3に対する結合特異性を有する単離されたmAb又は抗原結合断片のための可変軽鎖。
【請求項14】
配列番号8、配列番号16、配列番号24、配列番号32、配列番号40、配列番号48、配列番号56、配列番号64、または配列番号72と少なくとも90％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ヒトCD3に対する結合特異性を有する単離されたmAb又は抗原結合断片のための可変重鎖。
【請求項15】
請求項1に記載の単離されたmAb又は抗原結合断片、請求項11に記載のIgG1重鎖、請求項12に記載のカッパ軽鎖、請求項13に記載の可変軽鎖、又は請求項14に記載の可変重鎖をコードする単離された核酸。
【請求項16】
請求項15に記載の単離された核酸を含む、発現ベクター。
【請求項17】
請求項15に記載の核酸を含む宿主細胞であって、原核細胞又は真核細胞である、宿主細胞。
【請求項18】
抗体が生産されるように請求項17に記載の宿主細胞を培養する工程を含む、抗体の生産方法。
【請求項19】
請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片及び薬物単位を含む免疫複合体であって、
前記薬物単位は、リンカーを介して、単離されたmAb又は抗原結合断片に連結され、且つ
前記リンカーは、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸結合、又はそれらの組み合わせから選択される共有結合を含む、
免疫複合体。
前記薬物単位は、リンカーを介して、単離されたmAb又は抗原結合断片に連結され、且つ
前記リンカーは、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸結合、又はそれらの組み合わせから選択される共有結合を含む、
免疫複合体。
【請求項20】
前記薬物単位が、細胞毒性剤、免疫調節剤、造影剤、又はそれらの組み合わせを含む、請求項19に記載の免疫複合体。
【請求項21】
前記細胞毒性剤が、チューブリン結合剤、DNAインターカレーター、DNAアルキレーター、酵素阻害剤、免疫調節因子、代謝拮抗剤、放射性同位体、又はそれらの組み合わせの一群から選ばれる、増殖阻害剤又は化学療法剤から選択される、請求項20に記載の免疫複合体。
【請求項22】
細胞毒性剤がカリケアマイシン、オゾガマイシン、モノメチルオーリスタチンE、エムタンシン、それらの誘導体又は組み合わせから選択される、請求項20に記載の免疫複合体。
【請求項23】
免疫調節剤が、免疫細胞、T細胞、NK細胞、B細胞、マクロファージ、又は樹状細胞を活性化又は抑制する、請求項20に記載の免疫複合体。
【請求項24】
前記造影剤が、放射性核種、蛍光剤、量子ドット、又はそれらの組み合わせであってもよい、請求項19に記載の免疫複合体。
【請求項25】
請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項26】
カリケアマイシン、抗有糸分裂剤、毒素、放射性同位元素、治療剤、またはそれらの組み合わせの一群から選ばれる、化学療法剤、増殖阻害剤、細胞毒性剤をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項27】
請求項19に記載の免疫複合体、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項28】
請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片の有効量を対象に投与する工程を含む、癌を有する対象の治療方法。
【請求項29】
有効量の治療薬を同時投与する工程をさらに含み、前記治療薬が抗体、化学療法薬、酵素、又はそれらの組み合わせを含む、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記対象がヒトである、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
有効濃度の請求項1に記載の単離されたmAb又はその抗原結合断片を含む溶液であって、前記溶液は、対象中の血漿である、溶液。
【発明の詳細な説明】
【関連出願への相互参照】
【0001】
この出願は、2017年8月27日出願の米国仮特許出願第62551032号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
本明細書の開示は、典型的には、抗体の技術分野に関し、より具体的には、抗CD3抗体の作製及び使用に関する。
【背景技術】
【0003】
がんは、世界中の主要な健康問題である。米国だけでも、2016年には1,685,210の新たながんの診断がされ、595,690の死亡が推定されている(http://www.cancer.gov)。従って、がんによる重症度又は死亡率を低下させることができる医薬品が望ましい。
【0004】
免疫系において、休止T細胞は、抗原提示細胞（APC）により提示される外来抗原ペプチドによりT細胞受容体（TCR）を介して伝達される一次シグナルを通じて抗原に応答するように活性化され得る。この一次シグナルに加えて、T細胞の応答にさらに影響を与える二次的な正及び負の共刺激シグナルがある。T細胞を完全に活性化するには、二次陽性シグナルが必要である（Lafferty et al., Ausl.J.Exp.Biol.Med.Sci.53:27-42 (1975)）。負の二次シグナルにより、T細胞の抑制と耐性が生じ得る。
【0005】
クラスターディファレンティエーション3（CD3）T細胞共受容体は、細胞傷害性T細胞（CD8+ナイーブT細胞）とTヘルパー細胞（CD4+ナイーブT細胞）の両方を活性化するのに役立つ。この受容体は、蛋白質複合体からなり、4本の異なる鎖で構成されている。哺乳類では、複合体は、CD3γ鎖、CD3δ鎖、及び2本のCD3ε鎖を含む。これらの鎖は、T細胞受容体（TCR）及びζ鎖（ゼータ鎖）として知られる分子と結合し、Tリンパ球において活性化シグナルを生成する。TCR、ζ鎖、CD3分子が一緒になってTCR複合体を構成する。
【0006】
CD3はT細胞の活性化に必要であるため、CD3を標的とするモノクローナル抗体（mAbs）は、1型糖尿病やその他の自己免疫疾患に対する免疫抑制療法（例えば、オテリキシズマブ、フォラルマブ）として研究されている。しかし、特異的な抗CD3 mAbsがCD3+ T細胞を活性化し、それによって癌性腫瘍に対する宿主免疫応答を増加させることができるかどうかは不明のままである。
【発明の概要】
【0007】
本明細書の開示は、特に、抗CD3モノクローナル抗体、その抗原結合部分、その治療用組成物及び/又はそれをコードする核酸、並びにCD3+ T細胞を活性化し、それによりがん及び他のT細胞機能障害の治療における細胞媒介免疫応答を増強するためのそれらの使用を提供する。
【0008】
一実施形態では、ヒトCD3に特異的に結合する単離モノクローナル抗体（mAb）又はその抗原結合断片が提供される。
【0009】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、配列番号4、配列番号8、配列番号12、配列番号16、配列番号20、配列番号24、配列番号28、配列番号32、配列番号36、配列番号40、配列番号44、配列番号48、配列番号52、配列番号56、配列番号60、配列番号64、配列番号68、又は配列番号72とパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含む。一実施形態では、パーセンテージ相同性は、70％、75％、80％、90％、95％、98％、又は99％以上である。
【0010】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、30nM、40nM、又は50nM以下のKdのCD3に対する結合親和性を有する。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、60nM以下のKdのCD3に対する結合親和性を有する。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、70nM以下のKdのCD3に対する結合親和性を有する。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、80nM以下のKdのCD3に対する結合親和性を有する。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、100nM以下のKdのCD3に対する結合親和性を有する。
【0011】
いくつかの実施形態において、単離されたmAb又は抗原結合断片は、例えば、CD3への高親和性結合、T細胞活性化の増強、抗体応答の刺激、免疫抑制細胞の抑制機能の逆転、又はそれらの組み合わせを含む1つ以上の機能的特性を示してもよい。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、T細胞増殖、IFN-γ及び/又はIL-2分泌、又はそれらの組み合わせを介してT細胞活性化を増強してもよい。一実施形態において、単離されたmAb又は抗原結合断片は、制御性T細胞の抑制機能を逆転させてもよい。
【0012】
いくつかの実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、ヒトフレームワーク領域を含んでもよい。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は組換え抗体を含んでもよい。
【0013】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、IgGファミリーに属する抗体であってもよい。一実施形態では、単離されたmAbはIgGである。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、例えば、Fv、Fab、F(ab')2、scFV、又はscFV2フラグメントを含む抗原結合断片を含んでもよい。
【0014】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、二重特異性抗体、三重特異性抗体、又は多重特異性抗体であってもよい。
【0015】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、配列番号7、配列番号15、配列番号23、配列番号31、配列番号39、配列番号47、配列番号55、配列番号63、又は配列番号71とパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含むIgG1重鎖を含んでもよい。一実施形態では、パーセンテージ相同性は、70％、75％、80％、90％、95％、98％、又は99％以上である。
【0016】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、配列番号3、配列番号11、配列番号19、配列番号27、配列番号35、配列番号43、配列番号51、配列番号59、又は配列番号67とパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含むカッパ軽鎖を含んでもよい。一実施形態では、パーセンテージ相同性は、70％、75％、80％、90％、95％、98％、又は99％以上である。
【0017】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、配列番号4、配列番号12、配列番号20、配列番号28、配列番号36、配列番号44、配列番号52、配列番号60、又は配列番号68とパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含む可変軽鎖を含んでもよい。
【0018】
一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、配列番号8、配列番号16、配列番号24、配列番号32、配列番号40、配列番号48、配列番号56、配列番号64、又は配列番号72とパーセンテージ相同性を有するアミノ酸配列を含む可変重鎖を含んでもよい。一実施形態では、パーセンテージ相同性は、70％、75％、80％、90％、95％、98％、又は99％以上である。
【0019】
本願はさらに、本明細書に開示のアミノ酸配列、単離されたmAbs又は抗原結合断片をコードする核酸配列を提供する。一実施形態では、配列番号5、配列番号13、配列番号21、配列番号29、配列番号37、配列番号45、配列番号53、配列番号61、又は配列番号69とパーセンテージ相同性を有するIgG1重鎖、配列番号1、配列番号9、配列番号17、配列番号25、配列番号33、配列番号41、配列番号49、配列番号57、又は配列番号65を含むカッパ軽鎖をコードする単離された核酸が提供される。一実施形態では、配列番号2、配列番号10、配列番号18、配列番号26、配列番号34、配列番号42、配列番号50、配列番号58、又は配列番号66とパーセンテージ相同性を有する可変軽鎖をコードする単離核酸が提供される。一実施形態では、配列番号6、配列番号14、配列番号22、配列番号30、配列番号38、配列番号46、配列番号54、配列番号62、又は配列番号70とパーセンテージ相同性を有する可変重鎖をコードする単離された核酸が提供される。一実施形態では、パーセンテージ相同性は、70％、75％、80％、90％、95％、98％、又は99％以上である。
【0020】
本願はさらに、本明細書に開示の核酸配列を含む発現ベクターを提供する。一実施形態では、発現ベクターは細胞内で発現可能である。一実施形態では、本明細書に開示の単離されたmAb又は抗原結合断片をコードする発現ベクターが提供される。
【0021】
一実施形態では、本明細書に開示の発現ベクターは、細胞内に存在し、発現可能であってもよい。一実施形態では、本明細書に開示の発現ベクターは、宿主細胞内に存在し、発現可能であってもよい。一実施形態では、発現ベクターを含む宿主細胞が提供され、ここで、発現ベクターは本明細書に開示の核酸を含む。宿主細胞は、原核細胞又は真核細胞であり得る。
【0022】
本明細書に開示の抗体の生産方法が提供される。一実施形態では、方法は、宿主細胞内で発現可能な発現ベクターを含む宿主を提供する工程を含み、その発現ベクターは本明細書に開示の核酸配列を含み、その核酸配列の発現により抗体を生産する。
【0023】
本願はさらに、免疫複合体を提供する。一実施形態では、免疫複合体は、薬物単位とコンジュゲートした単離されたmAb又はその抗原結合断片を含む。いくつかの実施形態では、薬物単位は、リンカーを介して単離されたmAb又は抗原結合断片に連結される。
【0024】
リンカーは共役結合であってもよい。リンカーは、開裂可能又は開裂不可能であってもよい。一実施形態では、リンカーは化学リンカーである。一実施形態では、リンカーは、エステル結合、エーテル結合、アミン結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸結合、リン酸エステル結合、ペプチド結合、ヒドラゾン結合、又はそれらの組み合わせ等の共有結合を含む。一実施形態では、リンカーは疎水性ポリ(エチレングリコール)リンカーを含む。一実施形態では、リンカーはペプチド結合を含む。
【0025】
一実施形態では、薬物単位と、ヒトCD3に特異的に結合する単離されたmAb又は抗原結合断片とを含む免疫複合体が提供される。一実施形態では、免疫複合体中の薬物単位は、化学療法剤、増殖阻害剤、毒素、又は放射性同位体であってもよい。一実施形態では、薬物単位は、カリケアマイシン、抗有糸分裂剤、毒素、又は放射性同位体の一群からの薬物単位であってもよい。一実施形態では、薬物単位は、カリケアマイシンの一群からの薬物単位であってもよい。カリケアマイシンの例は、オゾガミシンを含む。一実施形態では、薬物単位は、抗有糸分裂剤を含む。例示的な抗有糸分裂剤は、モノメチルアウリスタチンEを含む。一実施形態では、薬物単位は、エムタンシン（DM1）を含む。
【0026】
一実施形態では、薬物単位は、細胞毒性剤、免疫調節剤、造影剤、又はそれらの組み合わせから選択される。一実施形態では、細胞毒性剤は、チューブリン結合剤、DNAインターカレーター、DNAアルキレーター、酵素阻害剤、免疫調節剤、代謝拮抗因子、放射性同位体、又はそれらの組み合わせの一群から選ばれる、増殖阻害剤又は化学療法剤である。一実施形態では、細胞毒性剤は、カリケアマイシン、オゾガマイシン、モノメチルアウリスタチンE、エムタンシン、それらの誘導体又は組み合わせから選択される。一実施形態において、免疫調節剤は、免疫細胞、T細胞、NK細胞、B細胞、マクロファージ、又は樹状細胞を活性化又は抑制する。
【0027】
一実施形態では、造影剤は、放射性核種、蛍光剤、量子ドット、又はそれらの組み合わせであってもよい。
【0028】
本願はさらに、医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示の単離されたmAb又は抗原結合断片と、薬学的に許容される担体とを含んでもよい。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に開示の免疫複合体及び薬学的に許容される担体を含んでもよい。
【0029】
一実施形態では、医薬組成物はさらに、カリケアマイシン、抗有糸分裂剤、放射性同位体、治療剤、又はそれらの組み合わせの一群からの放射性同位体、放射性核種、毒素、治療剤、化学療法剤、薬物単位を含む。一実施形態では、治療剤は、抗体、酵素、化学療法剤、増殖阻害剤、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。
【0030】
本願はさらに、がんを有する対象を治療する方法を提供する。一実施形態では、方法は、本明細書に開示の単離されたmAb又は抗原結合断片の有効量を対象に投与する工程を含む。一実施形態では、単離されたmAb又は抗原結合断片は、ヒトCD3に特異的に結合する。
【0031】
一実施形態では、がんを有する対象を治療する方法は、ヒトCD3に対する結合特異性を有する単離されたmAb又は抗原結合断片の有効量と一緒に、治療剤を共投与する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態では、治療剤は、抗体、化学療法剤、酵素、又はそれらの組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態では、治療剤は、カペシタビン、シスプラチン、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、エクセメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、フォルマスタン、ファドロゾール、レトロゾール、エルロチニブ、ラファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾピニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、ナブ-パリタキセル、オゾガマイシン、モノメチルアウリスタチンE.エムタンシン（DM1）、それらの誘導体又は組み合わせであってもよい。
【0032】
種々のがんは、本明細書に開示の組成物、単離されたmAbs又は抗原結合断片を用いて治療されてもよい。一実施形態では、がんは、CD3を発現する細胞を含んでもよい。治療され得るがんの例は、限定されないが、乳がん、大腸がん、膵臓がん、頭頸部がん、メラノーマ、卵巣がん、前立腺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、食道がん、鼻咽頭がん、肛門がん、直腸がん、胃がん、膀胱がん、子宮頸がん、又は脳がんを含む。
【0033】
治療を受ける対象は、ヒトであってもよい。本願はさらに、ヒトCD3に特異的に結合する単離されたmAb又は抗原結合断片の有効濃度を含む溶液を提供する。一実施形態では、溶液は、対象の血漿である。
【図面の簡単な説明】
【0034】
本明細書の開示の前述及び他の特徴は、添付の図面と併せて、以下の説明及び添付の特許請求の範囲からより完全に明らかになるであろう。図面は、本明細書の開示に従って用意されたいくつかの実施形態のみを示しており、従って、その範囲を限定するものと見なされるべきではなく、本明細書の開示は、添付の図面の使用を通じてさらなる特異性及び詳細が説明され得る。
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【発明を実施するための形態】
【0043】
以下の詳細な説明では、本明細書の一部を形成する添付図面を参照する。図面では、文脈からそうでないことが示されない限り、同様の記号は通常は、同様のコンポーネントを識別する。詳細な説明、図面、及び特許請求の範囲に記載されている例示的な実施形態は、限定することを意図していない。本明細書に提示される主題の精神又は範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用することができ、他の変更を加えることができる。本明細書に一般的に記載され、図に示される本開示の態様は、多種多様な異なる構成で配置、置換、組み合わせ、分離、及び設計できることは容易に理解されよう。これらはすべて本明細書で明確に検討されている。
【0044】
本願は、特に、単離された抗体、そのような抗体の作製方法、二重特異性又は多重特異性分子、そのような抗体又は抗原結合断片から構成される抗体-薬物複合体及び/又は免疫複合体、及び抗体、二重特異性又は多重特異性分子、抗体-薬物複合体及び/又は免疫複合体を含む医薬組成物、がん治療のためのそのような抗体、複合体、又は組成物の使用方法を提供する。
【0045】
一態様では、本願は、ヒト又はカニクイザルCD3に結合する単離されたモノクローナル抗体又はその断片を提供する。抗体又はその断片は、限定されないが、CD3への高親和性結合、ヒトT細胞株Jurkatに結合する能力、増殖、IFN-γ及び/又はIL-2分泌を含む、ヒトCD3+ T細胞の活性化を増強する能力、抗体応答を刺激する能力、及び/又は 制御性T細胞等の免疫抑制細胞の抑制機能を逆転させる能力を含む、1つ以上の望ましい機能特性を示してもよい。抗体又はその断片は、特定の重鎖及び軽鎖アミノ酸配列、及び/又は特定のアミノ酸配列から構成される相補性決定領域（CDR）などの構造的特徴に由来してもよい。
【0046】
いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトCD3デルタ-イプシロンFc（"Knobs-into-hole" - KnH）及びガンマ-イプシロンFc（KnH）融合蛋白質、又はヒト又はカニクイザル「CD3複合体」（アルファ及びベータT細胞受容体、ガンマ、デルタ、及びイプシロン付属鎖）を一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞をウサギに免疫することによって作製された。ウサギは、高い親和性、多様性及び特異性を有する抗体を作製することが知られている（Weber et al. Exp. Mol. Med. 49:e305、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。免疫した動物からのB細胞をインビトロで培養し、抗CD3抗体の生産についてスクリーニングした。抗体可変遺伝子を組換えDNA技術を用いて単離し、得られた抗体を組換え的に発現させ、ヒト及びカニクイザルCD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンFc融合蛋白質に結合する能力、ヒトT細胞株Jurkat及びカニクイザルT細胞株HSC-Fに結合する能力、及び精製ヒトCD3+ T細胞を活性化する能力などの所望の特徴についてさらにスクリーニングした。この全般的な抗体発見方法は、Seeberら（PLOS One. 9:e86184 (2014)、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に類似している。
【0047】
「抗体」という用語は最も広い意味で使用され、望ましい生物学的活性を示す限り、単一のモノクローナル抗体（アゴニスト及びアンタゴニスト抗体を含む）、ポリエピトープ特異性を有する抗体組成物、及び抗体断片（例えば、Fab、F(ab')2、及びFv）を具体的にカバーする。いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル、ポリクローナル、キメラ、単鎖、二重特異性又は二重有効性、及びヒト化抗体、並びにその活性断片であってもよい。既知の抗原に結合する分子の活性断片の例には、Fab、F(ab′)2、scFv及びFv断片が含まれ、Fab免疫グロブリン発現ライブラリーの産物、並びに上記の抗体及び断片のいずれかのエピトープ結合断片を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、免疫グロブリン分子免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、即ち抗原への免疫結合特異性を有する結合部位を含む分子を含んでいてもよい。免疫グロブリンは、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（IgG、IgM、IgD、IgE、IgA、及びIgY）又はクラス（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、及びIgA2）又はサブクラスである。一実施形態では、抗体は、抗体全体及び抗体全体由来の任意の抗原結合断片であってもよい。典型的な抗体は、典型的には2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖を有するヘテロテトラマー蛋白質を指す。各重鎖は、重鎖可変ドメイン（VHと略記）及び重鎖定常ドメインで構成される。各軽鎖は、軽鎖可変ドメイン（VLと略記）及び軽鎖定常ドメインで構成される。VH及びVL領域は、超可変相補性決定領域（CDR）のドメインと、フレームワーク領域（FR）と呼ばれるより保存された領域にさらに細分化できる。各可変ドメイン（VH又はVL）は典型的には、次の順序で配置された3つのCDRと4つのFRで構成される。アミノ末端からカルボキシ末端までがFR1、CDR1、FR2DR2、FR3、CDR3、FR4。軽鎖及び重鎖の可変領域内には、抗原と相互作用する結合領域がある。
【0048】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指す。即ち、集団を含む個々の抗体は、少量存在する可能性のある自然発生突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は非常に特異的であり、単一の抗原部位に向けられる。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を典型的に含む従来の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定基（エピトープ）に向けられる。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成され、他の免疫グロブリンにコンタミネーションされていないという点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、抗実質的に均一な集団から得られるという抗体の特性を示し、特定の方法による抗体の生産を必要とすると解釈されない。例えば、本明細書の開示に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler & Milstein, Nature, 256:495 (1975)（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製されてもよく、又は組換えDNA法によって作製されてもよい（例えば、U.S. Pat. No. 4,816,567参照、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【0049】
モノクローナル抗体は、マウスハイブリドーマ又はファージディスプレイ（Siegel. Transfus. Clin. Biol. 9:15-22 (2002)参照、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を含む様々な方法を用いて、又はプライマリーB細胞から直接抗体の分子クローニング（Tiller. New Biotechnol. 28:453-7 (2011)参照、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で作製できる。
【0050】
いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体は、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体の対応する配列と重鎖及び/又は軽鎖の一部が同一又は相同であり、一方、鎖の残りの部分は、所望の生物活性を示す限り、別の種に由来する、又は別の抗体クラス又はサブクラスに属する抗体、並びにそのような抗体の断片の対応する配列と同一又は相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含んでいてもよい（U.S. Pat. No. 4,816,567（Cabillyら）、及び Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 [1984]）。
【0051】
「抗原又はエピトープ結合部分もしくは断片」という用語は、抗原（例えば、CD3）に結合することができる抗体の断片を指す。これらの断片は、インタクト抗体の抗原結合機能及び追加機能の能力を有していてもよい。結合断片の例は、合成リンカーによって単一ポリペプチド鎖に接続された抗体の単一アームのVL及びVHドメインからなる単鎖Fv断片（scFv）、又はVL、定常軽鎖（CL）、VH、及び定常重鎖1（CH1）ドメインからなる一価断片であるFab断片を含むが、これらに限定されない。抗体フラグメントは、さらに小さいサブフラグメントであってもよく、単一のCDRドメインと同じくらい小さいドメインから構成されていてもよい。一実施形態では、単一のCDRドメインは、VL及び/又はVHドメインのいずれかからのCDR3領域であってもよい（例えば、Beiboer et al., J. Mol. Biol. 296:833-49 (2000)、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。抗体断片は、当業者に知られている従来の方法を使用して生産される。抗体断片は、完全抗体で使用される技術を使用して、有用性に関してスクリーニングできる。
【0052】
「抗原又はエピトープ結合部分又は断片」は、多くの当該技術分野で知られている技術により、本明細書の開示の抗体に由来してもよい。例えば、精製モノクローナル抗体をペプシンなどの酵素で切断し、HPLCゲルろ過にかけることができる。次に、Fab断片を含む適切な画分を収集し、膜濾過などにより濃縮できる。抗体の活性断片の単離のための一般的な技術のさらなる説明については、例えば、Khaw, B. A. et al. J. Nucl. Med. 23:1011-1019 (1982)、Rousseaux et al. Methods Enzymology, 121:663-69, Academic Press, 1986を参照（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。
【0053】
抗体のペプシン消化は、それぞれが単一の抗原結合部位を持つ「Fab」断片と呼ばれる2つの同一の抗原結合断片と、その名前が容易に結晶化する能力を反映する残りの「Fc」断片を生成する。ペプシン処理により、2つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋できるF(ab′)2断片が生成される。
【0054】
また、Fab断片は、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の最初の定常ドメイン（CH1）を含んでいてもよい。Fab′断片は、抗体ヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含む重鎖CH1ドメインのカルボキシ末端にいくつかの残基が追加されていることにより、Fab断片とは異なる。Fab′-SHは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するFab 'の本明細書における呼称である。F(ab′)2抗体断片は元々、間にヒンジシステインを有するFab'断片のペアとして生成された。当分野で知られている抗体フラグメントの他の化学結合も本願では役立つ。
【0055】
「Fv」は、完全な抗原認識及び結合部位を含む最小の抗体断片である。この領域は、1つの重鎖可変ドメインと1つの軽鎖可変ドメインのダイマーで構成され、非共有結合で緊密に結合している。この構成では、各可変ドメインの3つのCDRが相互作用して、VH-VLダイマーの表面に抗原結合部位を規定する。集合的に、6つのCDRは抗体に抗原結合特異性を付与する。但し、単一の可変ドメイン（又は、抗原に特異的な3つのCDRのみを含むFvの半分）でも、結合部位全体よりも低い親和性でありながら、抗原を認識して結合できる。
【0056】
脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパとラムダ（λ）と呼ばれる2つの明確に異なるタイプのいずれかに割り当てることができる。
【0057】
重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、免疫グロブリンを異なるクラスに割り当てることができる。免疫グロブリンには5つの主要なクラスがある。IgA、IgD、IgE、IgG、IgM、及びこれらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、IgG-1、IgG-2、IgG-3、IgG-4、IgA-1及びIgA-2にさらに分けられ得る。免疫グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれα、デルタ、イプシロン、γ、及びμと呼ばれる。免疫グロブリンの異なるクラスのサブユニット構造と三次元配置はよく知られている。
【0058】
「ヒト化抗体」は、非ヒトドナー免疫グロブリンに由来するCDRを有し、分子の残りの免疫グロブリン由来部分が1つ（又はそれ以上）のヒト免疫グロブリンに由来する操作された抗体のタイプを指す。さらに、フレームワークサポート残基は、結合親和性を保持するために変更されてもよい。「ヒト化抗体」を得る方法は、当業者によく知られている。（例えば、Queen et al.Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032 (1989), Hodgson et al., Bio/Technology, 9:421 (1991)参照）。一実施形態では、「ヒト化抗体」は、例えば、ウサギのような大型動物におけるアフィニティー成熟ヒト様ポリクローナル抗体の生産を可能にする遺伝子工学的アプローチによって得られ得る（例えば、U.S. Pat. No. 7,129,084参照）。
【0059】
本明細書で使用される「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「蛋白質」という用語は互換性があり、ペプチド結合によって連結されたアミノ酸から構成される生体分子を意味すると定義される。
【0060】
本明細書で使用される「a」、「an」、及び「the」という用語は、「1つ以上」を意味すると定義され、文脈が不適切でない限り複数形を含む。
【0061】
「単離された」とは、それが自然に発生する成分の少なくともいくつかを含まない生体分子を意味する。「単離された」とは、本明細書に開示の様々なポリペプチドを説明するために使用される場合、発現元の細胞又は細胞培養物から同定及び分離及び/又は回収されたポリペプチドを意味する。典型的には、単離されたポリペプチドは、少なくとも1つの精製工程により調製される。「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す。
【0062】
「組換え」とは、外因性宿主細胞で組換え核酸技術を使用して抗体が生成されることを意味する。
【0063】
「抗原」という用語は、生物、特に動物、より具体的にはヒトを含む哺乳動物において免疫応答を誘発することができる実体又はその断片を指す。この用語は、抗原性又は抗原決定基に関与する免疫原及びその領域を含む。
【0064】
また、本明細書で使用される「免疫原性」という用語は、免疫原性剤に対する抗体、T細胞又は他の反応性免疫細胞の生産を誘発又は増強し、ヒト又は動物の免疫応答に寄与する物質を指す。個体が治療される障害を緩和又は軽減するために、本明細書の開示の投与された免疫原性組成物に対して十分な抗体、T細胞及び他の反応性免疫細胞を生産すると、免疫応答が生じる。
【0065】
特定の抗原又はエピトープに対する「特異的結合」又は「特異的に結合する」又は「特異的」とは、非特異的相互作用とは明らかに異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、一般に結合活性を持たない同様の構造の分子である対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定することにより測定できる。例えば、特異的結合は、標的に類似した制御分子との競合により決定できる。
【0066】
特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、少なくとも約10-4M、少なくとも約10-5M、少なくとも約10-6M、少なくとも約10-7M、少なくとも約10-8M、少なくとも約10-9M、少なくとも約10-10M、少なくとも約10-11M、少なくとも約10-12M、又はそれ以上の抗原又はエピトープに対するKDを有する抗体によって示され得る。ここで、KDは特定の抗体-抗原相互作用の解離速度を指す。典型的には、抗原に特異的に結合する抗体は、抗原又はエピトープに対して対照分子の20〜、50〜、100〜、500〜、1000〜、5000〜、10000〜倍、又はより大きいKDを有してもよい。
【0067】
また、特定の抗原又はエピトープに対する特異的結合は、例えば、対照に対するエピトープについて少なくとも20〜、50〜、100〜、500〜、1000〜、5000〜、10000〜倍、又はより大きい抗原又はエピトープに対するKA又はKaを有する抗体により示すことができる。ここで、KA又はKaは、特定の抗体-抗原相互作用の結合（association）速度を意味する。
【0068】
2つの配列間の「相同性」は、配列の同一性によって決定される。互いに比較される2つの配列の長さが異なる場合、配列同一性は、好ましくは、より長い配列のヌクレオチド残基と同一であるより短い配列のヌクレオチド残基の割合に関する。配列同一性は、コンピュータープログラムを使用して従来通りに決定できる。所定の配列と本明細書の開示の上記の配列との比較において現れる逸脱は、例えば、追加、欠失、置換、挿入又は組換えによって引き起こされ得る。
【0069】
本願はさらに、リンカーを介して本明細書に開示のmAbs又はそのフラグメントに連結された薬物単位を含む免疫複合体を提供する。リンカーは、開裂可能であってもよいし、開裂不可能であってもよい。一実施形態では、リンカーは化学リンカーである。一実施形態では、リンカーは、エステル結合、エーテル結合、アミド結合、ジスルフィド結合、イミド結合、スルホン結合、リン酸エステル結合、リン酸エステル結合、ペプチド結合、又はそれらの組み合わせ等の共有結合を含む。一実施形態では、リンカーは疎水性ポリ(エチレングリコール)リンカーを含む。一実施形態において、リンカーはペプチド結合を含む。
【0070】
薬物単位は、カリケアマイシン、抗有糸分裂剤、毒素、放射性同位体、治療剤、又はそれらの組み合わせの一群から選ばれる、化学療法剤、成長抑制剤、薬剤単位を含んでもよい。一実施形態では、治療剤は、抗体、化学療法剤、酵素、又はそれらの組み合わせを含む。
【0071】
本願はさらに医薬組成物を提供する。一実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示のmAb又はその断片、及び薬学的に許容される担体を含む。一実施形態において、医薬組成物は、本明細書に開示の免疫複合体及び薬学的に許容される担体を含む。
【0072】
抗体、抗原結合断片、又は免疫複合体は、生理学的に許容される製剤で調製することができ、公知の技術を使用して薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含むことができる。例えば、抗体は、機能的に等価な抗体又はその機能的部分を含んでいてもよく、特に、機能的に等価な抗体又はその機能的部分を含むモノクローナル抗体は、薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤と組み合わされて、治療組成物を形成する。適切な医薬担体、希釈剤及び/又は賦形剤は、当技術分野でよく知られ、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水、油/水エマルジョン等のエマルジョン、各種湿潤剤、滅菌液等を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物の製剤化は、当業者に知られている標準的な方法に従って達成され得る。
【0073】
さらに、生物学的活性剤は、その目的の用途に依存して、本明細書の開示の医薬組成物中に存在してもよい。一実施形態では、生物学的活性剤は、カペシタビン、シスプラチン、トラスツズマブ、フルベストラント、タモキシフェン、レトロゾール、エキセメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、テストラクトン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、エルロチニブ、ラファチニブ、ダサチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、パゾピニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、ナブ-パリタキセル、カリケアマイシン、抗有糸分裂剤、モノメチルオーリスタチンE、エムタンシン、オゾガマイシン、又はそれらの誘導体もしくは組み合わせであってもよい。
【0074】
別の態様において、本願は、ヒトCD3+ T細胞の活性化のための、抗CD3抗体又は抗CD3抗体の抗原結合部分を含む他の分子を使用した、対象を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、防御的自己免疫応答を刺激するために、免疫応答を改変するために、又は抗原特異的免疫応答を刺激するために、抗体を使用する工程を含む。いくつかの実施形態では、方法は、癌を治療するために、本明細書に開示の組成物を対象に投与する工程を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、方法は、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示の医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。組成物は、適切な、薬学的に有効な量の固体、液体又はエアロゾルの形態で、対象に投与してもよい。固体組成物の例には、ピル、クリーム、及び移植可能な投与単位を含む。ピルは経口投与してもよい。治療用クリームは局所投与してもよい。移植可能な投与単位は、局所的に、例えば、腫瘍部位に投与されてもよく、又は治療組成物のシステマチックな放出のために、例えば、皮下に移植されてもよい。液体組成物の例には、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内への注射に適した製剤、及び局所及び眼内投与用の製剤を含む。エアロゾル製剤の例には、肺への投与用の吸入製剤を含む。
【0076】
組成物は、標準的な投与経路により投与され得る。典型的には、組成物は、局所、経口、直腸、鼻、皮内、腹腔内、又は非経口（例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内）経路により投与されてもよい。
【0077】
一実施形態では、投与は非経口的、例えば、静脈内であり得る。一実施形態では、投与は非経口的、例えば、静脈内であってもよい。非経口投与用の製剤には、無菌の水性又は非水性の溶液、懸濁液、及びエマルジョンを含む。非水性溶媒には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含むが、これらに限定されない。水性溶媒は、水、アルコール/水溶液、生理食塩水及び緩衝媒体を含むエマルジョン又は懸濁液からなる群から選択されてもよい。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液、又は固定油を含む。静脈内ビヒクルは、液体及び栄養補給剤、電解質補給剤（リンガーデキストロースに基づくものなど）などを含む。例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、不活性ガスなどの防腐剤が存在してもよい。
【0078】
いくつかの実施形態では、組成物は、生分解性ポリマーなどの徐放性マトリックスに組み込まれてもよく、ポリマーは、送達が望まれる場所の近く、例えば、腫瘍の部位に移植される。一実施形態では、徐放性マトリックスが使用されてもよい。マトリックスは、酵素又は酸/塩基加水分解によって、又は溶解によって分解可能な材料、通常はポリマーで作られていてもよい。一旦体内に挿入されると、マトリックスは、酵素及び体液によって作用する。徐放性マトリックスは、好ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリラクチド酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸の共重合体）、ポリアンヒドリド、ポリ(オルト)エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、ポリサッカライド、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン等のアミノ酸、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、及びシリコーン等の生体適合性材料から選択される。好ましい生分解性マトリックスは、ポリラクチド、ポリグリコリド、又はポリラクチド共グリコリド（乳酸とグリコール酸のコポリマー）のいずれかのマトリックスである。
【0079】
医薬組成物は、例えば、特にヒト起源の、血清アルブミン又は免疫グロブリンなどの蛋白質性担体をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、蛋白質性の薬学的活性物質は、1用量あたり1 ng〜10 mgの量で存在してもよい。いくつかの実施形態では、投与計画は、本明細書の開示の抗体の0.1μg〜10mgの範特に1.0μg〜1.0mgの範囲、より具体的には1.0μg〜100μgの範囲であってもよく、これらの範囲内にある個々の数字もすべて開示の一部である。投与が連続注入により行われる場合、より適切な用量は、体重1キログラムあたり1時間あたり0.01μg〜10mg単位の範囲であり、これらの範囲内にある個々の数値もすべて本明細書の開示の一部である。
【0080】
方法は、単回投与、所定の時間間隔での反復投与、及び所定の期間の持続投与を含んでもよい。組成物の投与量は、例えば、治療されている状態、使用される特定の組成物、患者の体重、サイズ、性別、一般的な健康状態、体表面積などのその他の臨床的要因、投与される特定の化合物又は組成物、同時に投与される他の薬物、及び投与経路などの様々な要因に依存することが当業者に良く知られている。
【0081】
用語「治療的有効量」とは、ヒト又は動物に投与した場合に、ヒト又は動物に治療効果をもたらすのに十分な反応を誘発する抗体の量を意味する。有効量は、ルーチンの手順に従って、当業者により容易に決定される。
【0082】
がんの治療方法は、そのような治療を必要とする対象に、本明細書に開示の有効量のmAb、その抗原結合断片を投与する工程を含む。一実施形態では、生物学的活性物質又は化合物は、酸化ストレスに対する化合物、抗アポトーシス化合物、金属キレート剤、ピレンゼピン等のDNA修復阻害剤及び代謝物、3-アミノ-1-プロパンスルホン酸（3APS）、1,3-プロパンスルホネート（1,3PDS）、セクレターゼ活性化剤、β-及びγ-セクレターゼ阻害剤、タウ蛋白質、神経伝達物質、βシートブレーカー、抗炎症分子、例えばクロザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール又はオランザピン等の"非定型抗精神病薬"、又は例えばタクリン、リバスチグミン、ドネペジル、及び/又はガランタミン及び他の薬剤等のコリンエステラーゼ阻害剤（ChEI）、及び例えばビタミンB12、システイン、アセチルコリンの前駆体、レシチン、コリン、イチョウ葉、アセチル-L-カルニチン、イデベノン、プロペントフィリン、又はキサンチン誘導体等等の栄養補助剤を含んでもよい。
【0083】
本明細書の開示は、本明細書に含まれる特定の実施形態の以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解され得る。本明細書の開示は、その特定の実施形態の特定の詳細を参照して説明されたが、そのような詳細な説明は、開示の範囲に対する限定とみなされるべきではない。
【実施例】
【0084】
実施例1：抗CD3抗体の生成ヒトCD3に対するモノクローナル抗体を、ニュージーランドシロウサギを免疫することにより作製した。完全又は不完全フロイントのアジュバント（コホート1）又はTitermax Gold（コホート2）とアルヒドロゲル2％（アルム）プラスCpG 2007を交互に1:1 v/vで混合した、組換えヒトCD3デルタ-エプシロンFc（"Knobs-into-hole" - KnH）及びガンマ-エプシロンFc（KnH）融合蛋白質、又はヒト又はカニクイザル"CD3複合体"を一過性トランスフェクションしたHEK 293細胞を動物に皮下注射で免疫した。その後のブーストは、51日目（コホート1）又は68日目（コホート2）まで7日ごとに行った。
【0085】
第5週目に、動物の血清をELISAによりCD3デルタ-イプシロンFc（"Knobs-into-hole"-KnH）及びガンマ-イプシロンFc（KnH）融合蛋白質力価について試験した。陰性対照として、免疫前に各ウサギから血清を得た。免疫後、血清を再び各動物から採取し、CD3デルタ、ガンマ、又はイプシロン特異的IgG抗体の存在について、同じ動物からの免疫前血清と比較した。図2に示すように、ヒト及びカニクイザルCD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンFc融合蛋白質で免疫された全ての動物は、ヒトCD3デルタ-イプシロンFc（プレート1）、ヒトCD3ガンマ-イプシロンFc（プレート2）、カニクイザルCD3デルタ-イプシロンFc（プレート3）、カニクイザルCD3ガンマ-イプシロンFc CD3-Fc融合蛋白質に特異的なIgG抗体の検出可能な力価を示した。
【0086】
ヒト又はカニクイザルCD3トランスフェクト細胞で免疫したコホートNo.2の1匹のウサギ、6235Rは、ヒト及びカニクイザルCD3デルタ、ガンマ又はイプシロンFc融合蛋白質に対する血清IgGの結合を示し、Fc融合蛋白質のデルタ、ガンマ又はイプシロンパートへの特異性があることを示した。抗原特異的B細胞をビオチン化したカニクイザルCD3デルタ、ガンマ又はイプシロンFc融合蛋白質を用いて濃縮し、限界希釈で複数の96ウェル組織培養プレートに播種し、9日間培養してプラズマ細胞への分化と抗体の分泌を可能にした。これらのプラズマ細胞培養物からの上清を、下記に示す一連のアッセイにおいて、CD3特異的抗体の存在に関するELISA、フローサイトメトリー（FACS）、及び機能的アッセイによってスクリーニングした。1.ヒトCD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンFc融合蛋白質への結合 − デルタ、ガンマ、又はイプシロン特異的IgGの検出（ELISA）。
2. カニクイザルCD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンFc融合蛋白質への結合 − デルタ、ガンマ、又はイプシロン特異的IgGの検出（ELISA）。
3. ヒトIgGへの結合 − ヒトIgG Fc特異的IgGの検出のためのカウンタースクリーン（ELISA）。
4. ヒトT細胞株Jurkatへの結合 − CD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンに特異的なIgGの検出（FACS）。
5. カニクイザルT細胞株HSC-Fへの結合 − CD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンに特異的なIgGの検出（FACS）。
6. 非トランスフェクションヒト胚性腎臓（HEK）293細胞への結合 − ヒト又はカニクイザルのCD3デルタ、ガンマ、イプシロンを発現していない細胞での未知の標的に特異的なIgGの検出のためのカウンタースクリーン。
7. 精製ヒトCD3+ T細胞の活性化 − IL-2分泌の検出（ELISA）。
【0087】
B細胞培養の9日目にB細胞から上清を分離し、後の分析のために別のプレートに保存した。B細胞培養プレートの各ウェルにRNAlater組織保存試薬を添加し、抗体可変領域のRT-PCR増幅のためにB細胞内のRNAを保存した。
【0088】
BCC上清を上記のポイント1〜3のように結合性についてスクリーニングした後、ヒト及びカニクイザルCD3イプシロンを特異的に認識するIgGを含む23ウェルを同定した。次に、この23ウェルのセットを、ヒト及びカニクイザルT細胞との結合、並びにヒトT細胞の活性化についてスクリーニングした。その結果を図3に示す。
【0089】
ELISA及びFACSスクリーニングにより所望の抗体を有するものとして同定された23個のBCCウェルのセットを、抗体可変領域の分子「レスキュー」に進めた。軽鎖及び重鎖可変配列を、リーダー配列及びウサギIgG及びウサギカッパ配列の定数領域にアニーリングするように設計された変性プライマーを用いて、マルチプレックスRT-PCRによって増幅した。2次PCRは、制限部位を含むネステッドプライマーを用いて、軽鎖及び重鎖について別々に行った。可変重鎖PCRからの増幅産物を、ヒトIgG1を含む発現ベクターにクローニングした。軽鎖増幅産物を、ヒトIgKを含む発現ベクターにクローニングした。得られたクローンを配列決定し、解析した。
【0090】
各ウェルから生成した重鎖及び軽鎖発現プラスミドを一過性に共導入し、ウサギ/ヒトキメラ抗体を作製した。組換え抗体上清について、ForteBio Octet Red 96装置を用いたバイオレイヤー干渉分析を用いて、カニクイザルCD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンに特異的な抗体を含むことを確認した。抗ヒトFcバイオセンサー（Pall ForteBio）を、上清中の抗体を捕捉するために使用した。カニクイザルCD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンへの結合は、組換えヒトROR1細胞外ドメイン蛋白質を含むウェルにバイオセンサーを配置することによって、リアルタイム干渉法によって観察した。10Xキネティクスバッファー（Pall ForteBio）を含むウェルにバイオセンサーを移した後に解離を測定した。インターフェロメトリーデータの解析には、製造元から提供されたソフトウェアを使用した。
【0091】
一次BCCスクリーニングデータの要約と、22個の組換えキメラウサギ/ヒトIgG抗体の対応するスクリーニングデータを図4に示す。元の23個のBCCウェルから22個のキメラ抗体がレスキューされ、6個はカニクイザルCD3デルタ/イプシロンFc融合蛋白質への結合を示し、6個中5個はカニクイザルCD3ガンマ/イプシロンFc融合蛋白質への結合を示し、5個中4個はヒトT細胞株Jurkatへの結合を示した（図5及び図4）。
【0092】
B細胞培養の第2ラウンドを、複数の96ウェル組織培養プレートにウェルあたり1種の選別したウサギ6235RからのカニクイザルCD3デルタ、ガンマ、又はイプシロンFc融合蛋白質結合IgG＋B細胞を用いてセットアップし、それらのプラズマ細胞への分化及び抗体の分泌を可能にするために9日間培養した。プラズマ細胞培養からの上清を、上記リストに示すようなCD3特異的抗体の存在に関するELISA、フローサイトメトリー（FACS）、及び機能的アッセイによりスクリーニングした。図6に示すように、5個のキメラウサギ/ヒト抗体をヒトT細胞株Jurkatへの結合について試験し、5個中3個が結合を示した。
【0093】
最初のBCC 4キメラウサギ/ヒト抗体から、及び2番目のBCC 3キメラウサギ/ヒト抗体から、合計7個のヒトT細胞株Jurkatへの結合が見られた。これらの7個の抗体及び2個の追加の非結合抗体を、ヒトCD3+ T細胞の活性化について分析した。図7に示すように、試験した9個の抗体のうち、7個の抗体はヒトCD3+ T細胞を活性化し、そのうちの6個の284A10、295E9、299F6、480A7、480C8、485H6は強く活性化した。
【0094】
上記の6つのキメラウサギ/ヒトIgG抗体の重鎖及び軽鎖可変領域をヒト化した。6つのうち3つのヒト化変異体は、ヒトCD3デルタ/イプシロンFc、及び/又はガンマ/イプシロンFc融合蛋白質への類似の結合キネティクスをオクテット分析によって示した。図8にその要約を示す。
【0095】
配列表配列番号1
284A10キメラ軽鎖全長核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCTCCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGTGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGCACCGAGGTGGAGTTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号2
284A10キメラ軽鎖可変軽鎖核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCTCCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGTGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGCACCGAGGTGGAGTTCAAA
配列番号3
284A10キメラ軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DVVMTQTPPSVSAAVGGTVTIKCQASESISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTEVEFKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号4
284A10キメラ軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DVVMTQTPPSVSAAVGGTVTIKCQASESISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTEVEFK
配列番号5
284A10キメラ重鎖全長核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACGCCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号6
284A10キメラ重鎖可変重鎖核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACGCCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGTTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCCAGGCACCCTCGTCACCGTCTCGAGC
配列番号7
284A10キメラ重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTISTNAMSWVRQVPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSNNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号8
284A10キメラ重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTISTNAMSWVRQVPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSNNIWGPGTLVTVSS
配列番号9
299F6キメラ軽鎖全長核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTGAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGGGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号10
299F6キメラ軽鎖可変軽鎖核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGGCGTGCAGTGTGACGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTGAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGGGGTCAAA
配列番号11
299F6キメラ軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DVVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTEVVFKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号12
299F6キメラ軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DVVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTEVVFK
配列番号13
299F6キメラ重鎖全長核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACGCCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCACCATCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCCAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号14
299F6キメラ重鎖可変重鎖核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACGCCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGATTCACCATCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCCAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号15
299F6キメラ重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTISSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYANWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSNNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号16
299F6キメラ重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFTISSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYANWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSNNIWGPGTLVTVSS
配列番号17
480C8キメラ軽鎖全長核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAGTTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号18
480C8キメラ軽鎖可変軽鎖核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCATCCTCCGTGTCTGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGAGTTCAAA
配列番号19
480C8キメラ軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DVVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRTYVNAFGGGTEVEFKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号20
480C8キメラ軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DVVMTQTPSSVSAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQKPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRTYVNAFGGGTEVEFK
配列番号21
480C8キメラ重鎖全長核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACGCCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTAATAGTAAGAACATTTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号22
480C8キメラ重鎖可変重鎖核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACGCCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTAATAGTAAGAACATTTGGGGCCAAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号23
480C8キメラ重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAINSKNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号24
480C8キメラ重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAINSKNIWGQGTLVTVSS
配列番号25
295E9キメラ軽鎖全長核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACAATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAGACCAGGGCAGCCTCCCAAACTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号26
295E9キメラ軽鎖可変軽鎖核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACAATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAGACCAGGGCAGCCTCCCAAACTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCGTCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGGTCAAA
配列番号27
295E9キメラ軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DVVMTQTPASVEAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQRPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号28
295E9キメラ軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DVVMTQTPASVEAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQRPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTEVVVK
配列番号29
295E9キメラ重鎖全長核酸配列
CAGTCACTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGTAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATTAATTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAAGAACATTTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号30
295E9キメラ重鎖可変重鎖核酸配列
CAGTCACTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGTAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATTAATTACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAAGAACATTTGGGGCCCAGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号31
295E9キメラ重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDINYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSKNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号32
295E9キメラ重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDINYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSKNIWGPGTLVTVSS
配列番号33
480A7キメラ軽鎖全長核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAGACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAGGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGTTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号34
480A7キメラ軽鎖可変軽鎖核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGGAGGCAGCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAGACCAGGGCAGCCTCCCAAGCTCCTGATCTACGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCTGCCACTTACTACTGTCAGGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGTTCAAA
配列番号35
480A7キメラ軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DVVMTQTPASVEAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQRPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTEVVFKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号36
480A7キメラ軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DVVMTQTPASVEAAVGGTVTINCQASESISSWLAWYQQRPGQPPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTEVVFK
配列番号37
480A7キメラ重鎖全長核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAAGAACATTTGGGGCCCGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号38
480A7キメラ重鎖可変重鎖核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGACCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAAGAACATTTGGGGCCCGGGCACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号39
480A7キメラ重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSKNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号40
480A7キメラ重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSKNIWGPGTLVTVSS
配列番号41
485H6キメラ軽鎖全長核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGAACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTAATAGTAATGTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATGATTCATCCACTCTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTAGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCCGCCACTTACTACTGTCAATGTAGTAGTTATGGTAGTAGTTATGTTGGTGGTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGTTCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号42
485H6キメラ軽鎖可変軽鎖核酸配列
GATGTCGTGATGACCCAGACTCCAGCCTCCGTGTCTGAACCTGTGGGAGGCACAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAGAGCATTAATAGTAATGTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGCAGCGTCCCAAGCTCCTGATCTATGATTCATCCACTCTGGAATCTGGGGTCCCATCGCGGTTCAAAGGCAGTAGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGTGTGCCGATGCCGCCACTTACTACTGTCAATGTAGTAGTTATGGTAGTAGTTATGTTGGTGGTTTCGGCGGAGGGACCGAGGTGGTGTTCAAA
配列番号43
485H6キメラ軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASESINSNVAWYQQKPGQRPKLLIYDSSTLESGVPSRFKGSRSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCSSYGSSYVGGFGGGTEVVFKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号44
485H6キメラ軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASESINSNVAWYQQKPGQRPKLLIYDSSTLESGVPSRFKGSRSGTEFTLTISDLECADAATYYCQCSSYGSSYVGGFGGGTEVVFK
配列番号45
485H6キメラ重鎖全長核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGCCCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAAGAACATTTGGGGCCAGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号46
485H6キメラ重鎖可変重鎖核酸配列
CAGTCGCTGGAGGAGTCCGGGGGTCGCCTGGTCACGCCTGGGACACCCCTGACACTCACCTGCACAGTCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAACCTCGTCGACCACGGTGGATCTGAAAATGCCCAGTCTGACAGCCGAGGACTCGGCCACCTATTTCTGTGCCAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAAGAACATTTGGGGCCAGGGGACCCTCGTCACCGTCTCGAGC
配列番号47
485H6キメラ重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMPSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSKNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号48
485H6キメラ重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
QSLEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMPSLTAEDSATYFCARDGGSSAITSKNIWGQGTLVTVSS
配列番号49
284A10ヒト化軽鎖全長核酸配列
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号50
284A10ヒト化軽鎖可変軽鎖核酸配列
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
配列番号51
284A10ヒト化軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号52
284A10ヒト化軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK
配列番号53
284A10ヒト化重鎖全長核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号54
284A10ヒト化重鎖可変重鎖核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号55
284A10ヒト化重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号56
284A10ヒト化重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISTNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSS
配列番号57
299F6ヒト化軽鎖全長核酸配列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号58
299F6ヒト化軽鎖可変軽鎖核酸配列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTAGTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
配列番号59
299F6ヒト化軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号60
299F6ヒト化軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRSYVNAFGGGTKVEIK
配列番号61
299F6ヒト化重鎖全長核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号62
299F6ヒト化重鎖可変重鎖核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号63
299F6ヒト化重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号64
299F6ヒト化重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTISSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSS
配列番号65
480C8ヒト化軽鎖全長核酸配列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号66
480C8ヒト化軽鎖可変軽鎖核酸配列
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
配列番号67
480C8ヒト化軽鎖全長アミノ酸配列. ヒトカッパ定常領域は下線
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号68
480C8ヒト化軽鎖可変軽鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYEASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQGYFYFISRTYVNAFGGGTKVEIK
配列番号69
480C8ヒト化重鎖全長核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTAATAGTAAGAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
配列番号70
480C8ヒト化重鎖可変重鎖核酸配列
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACCTCAGTAGCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTAATAGTAAGAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
配列番号71
480C8ヒト化重鎖全長アミノ酸配列. ヒトガンマ-1定常領域は下線
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAINSKNIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
配列番号72
480C8ヒト化重鎖可変重鎖アミノ酸配列. 相補性決定領域は下線
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSNAMSWVRQAPGKGLEWIGVITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGGSSAINSKNIWGQGTLVTVSS
【図1A】
【図1B】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図5D】
【図5E】
【図5F】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図6D】
【図6E】
【図7】
【図8】
【配列表】
【国際調査報告】