特表 2020-534290 溶液／懸濁液層状化による抗体を含む固形剤形の調製

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-534290(P2020-534290A)

(43)【公表日】2020年11月26日

(54)【発明の名称】溶液／懸濁液層状化による抗体を含む固形剤形の調製

(51)【国際特許分類】

   A61K 9/16 20060101AFI20201030BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20201030BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20201030BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20201030BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20201030BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20201030BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20201030BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20201030BHJP

【ＦＩ】

   A61K9/16

   A61K39/395 D

   A61K47/38

   A61K47/34

   A61K47/32

   A61K47/36

   A61K47/40

   A61P1/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】62

(21)【出願番号】特願2020-515749(P2020-515749)

(86)(22)【出願日】2018年9月11日

(85)【翻訳文提出日】2020年3月16日

(86)【国際出願番号】EP2018074520

(87)【国際公開番号】WO2019057562

(87)【国際公開日】20190328

(31)【優先権主張番号】17192260.2

(32)【優先日】2017年9月20日

(33)【優先権主張国】EP

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】518330316

【氏名又は名称】ティロッツ ファーマ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】ＴＩＬＬＯＴＴＳ ＰＨＡＲＭＡ ＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】バルム，フェリーペ

(72)【発明者】

【氏名】フォン ロホウ，レティシア

(72)【発明者】

【氏名】ヴェッツェル，カルメン

(72)【発明者】

【氏名】ブラボー，ロベルト

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA95

4C076BB01

4C076CC16

4C076DD43Z

4C076DD50Z

4C076DD67A

4C076EE06H

4C076EE10H

4C076EE11H

4C076EE12H

4C076EE16H

4C076EE30H

4C076EE31A

4C076EE32H

4C076EE36H

4C076EE37H

4C076EE38H

4C076EE39H

4C076FF25

4C076FF31

4C085AA13

4C085BB11

(57)【要約】

本発明は、任意により遅延放出コーティングでコーティングされた溶液／懸濁液層状化による、抗体およびそれらの機能的断片を含む即時および持続放出固形剤形を調製するための方法、本方法により調製された固形剤形、ならびに患者の消化管の局所治療における固形剤形の使用に関する。
【選択図】図なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｉ）不活性コアユニット、およびｉｉ）薬物層状化により前記不活性コアユニット上に堆積される、活性剤としての少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液、および少なくとも１つのポリマーバインダーを含む薬物コーティングを含む固形剤形を調製するための方法であって、
ａ）前記少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、前記緩衝液、および水溶液または懸濁液としての前記少なくとも１つのポリマーバインダーを含む活性剤コーティング液を調製することと、
ｂ）スプレーコーティングを使用して、前記不活性コアユニットを前記活性剤コーティング液で層状化することと、
ｃ）ステップｂ）と同時に、またはステップｂ）の完了後、前記湿潤薬物層状化不活性コアユニットを乾燥させ、乾燥固形剤形を生じさせることと、を含む、方法。

【請求項2】

前記活性剤コーティング液が、１〜５０ｍｇ／ｍｌの前記少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記活性剤コーティング液が、
ｉ）０．５〜５重量％の抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）１〜２０重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）０〜２重量％の粘着防止剤を含む、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記流動層スプレーコーティング中、スプレーノズルでの噴霧空気圧が２００ｋＰａ未満、好ましくは１０〜１００ｋＰａである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ステップａ）およびステップｃ）中の任意の時点で、前記少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の温度が、前記少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）より低い、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記薬物コーティング中の前記ポリマーバインダーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、マクロゴールポリ（ビニルアルコール）グラフト共重合体、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびそれらの組み合わせから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記薬物コーティングが前記活性剤の即時放出に好適であり、前記湿潤薬物層状化不活性コアユニットが、流動層の入口空気流を使用してステップｂ）と同時に乾燥され、前記入口空気は、最大６０℃の温度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記薬物コーティング中の前記ポリマーバインダーが少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含み、前記湿潤薬物層状化不活性コアユニットが、ステップｂ）の完了後、６５℃以下、好ましくは６０℃までの温度で乾燥される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダー（Ｓ）および前記少なくとも１つの抗体またはその機能的断片（Ａ）が、Ｓ／Ａ（ｗ／ｗ）比０．５対１００で前記活性剤コーティング液中に存在する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

ステップｃ）の後に、
ｄ）スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングを使用して、持続放出コーティング液でステップｃ）の固形剤形を層状化し、次いで、流動層またはオーブンを使用して、前記湿潤層状化固形剤形を乾燥させることにより、持続放出コーティングの形態で少なくとも１つの追加のコーティングを塗布すること、をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記持続放出コーティング液は、前記持続放出コーティング液の総重量に対して、５〜２０重量％の持続放出ポリマーを含み、かつステップｄ）後の前記固形剤形は、ステップｄ）前の前記固形剤形に対して、２．５〜２５重量％のポリマー重量の増加を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーおよび／または前記持続放出ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２；エチルセルロース；ポリビニルアセテート；およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記活性剤コーティング液および／または前記持続放出コーティング液が、粘着防止剤、界面活性剤、充填剤、可塑剤および／または合体促進剤をさらに含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記活性剤コーティング液および／または前記持続放出コーティング液が、前記活性剤コーティング液中の前記ポリマーバインダー固形分の総重量、および／または前記持続放出コーティング液中の前記ポリマー固形分の総重量に対して、５〜５０重量％の粘着防止剤、１０〜３０重量％の可塑剤、および／または２〜１５重量％の合体促進剤、かつ／または前記活性剤コーティング液および／または前記持続放出コーティング液の総重量に対して０．０１〜２重量％の界面活性剤を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、α４β７インテグリンに特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ＣＤ３、ＣＤ４またはＣＤ２０に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）、またはそれらの受容体に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ならびにｐ４０タンパク質サブユニットに特異的な抗体およびそれらの機能的断片から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ステップｃ）の後、またはステップｄ）として持続放出コーティングの形態の少なくとも１つの追加のコーティングが塗布される場合ステップｄ）の後に、遅延放出コーティングの形態の少なくとも１つの追加のコーティングを塗布するステップをさらに含み、前記固形剤形は経口投与用である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記遅延放出コーティングが、ポリ酢酸ビニルフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰ−５０、ＨＰ−５５、またはＨＰ−５５Ｓ、酢酸フタル酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）、コンドロイチン硫酸、ペクチン、グアーガム、キトサン、イヌリン、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、アルギン酸塩、デキストラン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、アミロース、シクロデキストリン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、難消化性デンプン、アゾ結合分裂細菌によって分解されるアゾ化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの構成成分を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記固形剤形の経口投与時に、前記抗体またはその機能的断片の前記放出が、回腸終末部、回結腸領域、上行結腸、横行結腸または下行結腸で始まる、請求項１６または１７に記載の方法。

【請求項19】

請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法により調製される、固形剤形。

【請求項20】

胃腸疾患に罹患している患者の治療に使用するための請求項１９に記載の固形剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、任意により遅延放出コーティングでコーティングされた溶液／懸濁液層状化による、抗体およびそれらの機能的断片を含む即時および持続放出固形剤形を調製するための方法、本方法により調製された固形剤形、ならびに患者の消化管の局所治療における固形剤形の使用に関する。
技術分野

【0002】

様々な方法によって調製された異なる医薬組成物が提案されており、場合によっては、酵素またはホルモンなどの生物学的活性ポリペプチドを含んで実施される。こうした生物学的活性ポリペプチド、特に抗体およびそれらの機能的断片などの抗原結合活性を有する大きいポリペプチドは、それらの固有の性質により、これらの環境のあらゆる変化に対する感受性が高く、固有の不安定性を引き起こす。したがって、医薬組成物への組み込み時での安定性および活性、ならびに治療効果のある放出を確保することは非常に困難であり、患者への治療的適用が可能になる量でのこうした抗体の法外な費用のために最も重要である。一般に、抗体のこの固有の不安定性は、液体、ゼラチン状、半固体、固体または他のあらゆる形態の医薬組成物を調製するためにこれらの抗体が使用されるか否かとは無関係である。しかし、特に固形剤形の場合、調製における多くの処理ステップは、抗体またはその機能的断片の安定性および活性に不利益であり得る。

【0003】

固形剤形の使用は、経腸投与を目的とした医薬組成物では非常に一般的である。生物学的活性ポリペプチドを含む固形剤形の経腸投与、特に経口投与は、全身治療に加えて、消化管疾患の症状（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、結腸直腸癌、下痢または微生物感染など）の局所治療を可能にするため、近年ますます重要になっている。

【0004】

多くの要因が化学的および物理的安定性に影響を及ぼし得、それにより、固形剤形に取り込まれている間の抗体およびそれらの機能的断片などの大きい生物学的活性ポリペプチドの活性に影響を及ぼし得る。例えば、断片化、酸化、脱アミノ化、異性化、ジスルフィド結合の形成または酸性／塩基性種の形成の形態での大きいポリペプチドの化学的不安定性は、固形剤形で使用される賦形剤、ならびに固形剤形の調製中およびその後の保管中のｐＨ、物理的ストレスおよび温度によって直接影響を受ける。例えば、変性、凝集または吸着の形態での物理的な不安定性は、調製中およびその後の保管中のせん断応力、温度の変化、または高圧に起因し得る。例えば、５５℃を超える適度にすでに上昇している温度は、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）の変性をある程度引き起こし、それによりポリペプチドの完全性に影響を与えることが示されており、その抗原結合断片（Ｆａｂ）は、高温に対して最も感受性の高いポリペプチドの一部である（Ｖｅｒｍｅｅｒら、Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ．，２０００年１月、７８（１）：３９４−４０４）。例えば、タンパク質分解切断または翻訳後修飾の形態での生物学的不安定性は、プロテアーゼおよび他の酵素、ならびに大きいポリペプチドの完全性に影響を与え得る他の生物学的因子への曝露から生じ得る。したがって、抗体およびそれらの機能的断片などの大きい生物学的活性ポリペプチドを固形剤形に組み込むための処理は、特に個々の賦形剤の選択および処理パラメータに関して大きな課題を提起する。生物学的に活性な大きいポリペプチドの安定性および活性に直接影響を及ぼすことに加えて、固形剤形の調製方法の選択は、得られる固形剤形の特性、すなわちその安定性、完全性、品質および溶解挙動にも影響を及ぼす。

【0005】

固形剤形は、薬物を層状化することによって調製され得る。例えば、粉末層状化を使用した薬物の層状化は、活性剤を含むコーティングをコアに塗布するために使用され得る。粉末層状化を使用した薬物の層状化には、バインダー液を使用して、粉末を含む（例えば、活性剤を含む）コアを、例えば、パンコーター内で層状化することを伴う。粉末層状化を用いる薬物の層状化方法は、当技術分野において公知であり、米国特許第９，１０７，８０４号、同第６，３５４，７２８号、または国際特許第２００５／１１５３４０号に開示されている。しかし、粉末層状化プロセスは時間を要し、数多く繰り返す必要がある。粉末層状化は、コアの凝集が発生すること、その結果として層状コアの表面が不均一になること、および活性剤の添加量が少ないことなど、他の欠点を有する。さらに、粉末層状化では、タンパク質（抗体は事前に噴霧乾燥または凍結乾燥されている必要があり、これにより製造工程がさらに加わる。

【0006】

一方、溶液／懸濁液の層状化を使用した薬物の層状化（またはコーティング）は、溶媒中に溶解または分散させた物質を基質の表面に堆積させることを含む。ある物質を基質上に堆積させる１つの様式は、例えばエアサスペンションコーティングまたは流動層スプレーコーティングによるスプレーコーティングを使用することである。流動層スプレーコーティングでは、１つ以上の物質が溶媒の形態で液体担体中に溶解するかまたは分散する。次に、この溶液または分散液を、基質、例えば流動層スプレーコーターの流動層に懸濁させた不活性コア（スクロースまたは微結晶セルロース球体など）に噴霧する。流動層スプレーコーティングは、機能性コーティングをコアユニットに塗布する際に使用するために当技術分野において公知であり、コアユニットは任意により活性剤を含む。この文脈における機能性コーティングとは、例えばコアを機械的ストレスおよび化学的ストレスから保護するための密封コーティング、または例えばコアに含まれる活性剤の放出のタイミングまたは速度を変更するための改変放出コーティング（例えば、持続放出コーティングまたは遅延放出コーティング）を指し得る。流動層スプレーコーティングにより機能性コーティングを塗布するためのこうした方法は、例えば、国際公開第２００４／０６２５７７号、欧州特許出願公開第１６８４７２９号、国際公開第２００５／０４６５６１号または国際公開第２００５／１１５３４０号に開示されている。

【0007】

溶液／懸濁液の層状化を使用した薬物の層状化により、均一なサイズ分布および滑らかな表面形態を有する固形剤形の調製が可能になる。粉末層状化など、固形剤形を調製するための他の方法と比較して、スプレーコーティングを使用した薬物層状化は、一貫した再現性のある薬物溶解が確実に行われる可能性がある。これは、持続放出固形剤形に特に望ましい。物理的ストレスおよび化学的ストレスに対して低い感受性を有する、より小さい分子の形態での活性剤の溶液／懸濁液の層状化を使用した薬物の層状化のための方法が、当技術分野において公知であり、例えば欧州特許出願公開第１６４３９７７号、国際公開第２００４／０６２５７７号、欧州特許出願公開第１０３７９６８号または同第１６４３９７７号に開示されているもの、およびＳｐｏｒａｎｏｘ（登録商標）またはＥｎｔｏｃｏｒｔ（登録商標）などの市販製品が挙げられる。

【0008】

当技術分野において公知である溶液／懸濁液の層状化を使用する薬物の層状化のこれらの方法は、抗体およびそれらの機能的断片と共に使用するには適さない傾向がある。特に、入口空気温度、撹拌、流量、噴霧圧力、乾燥温度などの処理パラメータは、使用する抗体またはその機能的断片の安定性および活性に影響を与え得る。さらに、抗体またはその機能的断片は、使用される特定の賦形剤と適合しない可能性がある。最後に、これらの方法においてコーティング溶液に使用される賦形剤に対する活性剤の質量比は、非常に低くてもよく、したがって、生物学的に活性である十分な量の大きいポリペプチド（抗体およびその機能的断片など）を、固形剤形を用いて、抗体およびその機能的断片の治療的有効量をヒト患者に経口または直腸投与するために、基質に堆積させないようにする。重要なことに、特に抗体およびそれらの機能的断片において、溶液または懸濁液中において高濃度であることは、抗体およびその機能的断片の安定性および活性にとって多くの場合不利益である。

【0009】

潰瘍性大腸炎またはクローン病などのＩＢＤでは、炎症が生じている結腸粘膜は、局所治療に有効な抗体濃度にさらされるため、抗体は、標的粘膜によって取り込まれるまで、十分な安定性および活性を保持している必要がある。結腸管腔液内での抗体の分解を最小限に抑えるために（Ｙａｄａｖら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２０１６年．５０２（１−２）：ｐ．１８１−１８７）、固形剤形から抗体またはそれらの機能的断片の放出がゆっくりと制御されていることが望ましい。これにより、粘膜に効率よく取り込まれること、および数時間から最大で１日かけて、抗体またはその機能的断片を継続的に提供することが可能になる速度で、抗体またはその機能的断片が固形剤形から確実に放出される。さらに、固形剤形は、消化管の内側に沿って移動しながら、抗体またはそれらの機能的断片を放出できるために、炎症粘膜のより大きい標的領域の治療が可能になる。しかし、抗体またはそれらの機能的断片の長期放出に好適であるポリマー（すなわち、持続放出ポリマーバインダー）の使用により、固形剤形からの抗体または機能的断片の回収はさらに減少する可能性がある。

【0010】

固形剤形の消化管通過、特に、結腸通過は、個人間および個人内での幅広い変動を示す（Ｖａｒｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２０１０年、３９５（１−２）：ｐ．２６−３６）。さらに、潰瘍性大腸炎またはクローン病などのＩＢＤも通過時間に影響し得る。場合によっては、潰瘍性大腸炎、炎症粘膜の近位の領域で結腸通過が長くなることが示されている。したがって、剤形は、炎症粘膜に到達する前に、これらの領域内により長く留まる。抗体が安定した十分な形態で提供されていない場合、早期に抗体が分解していることを意味し得、遠位結腸粘膜に到達する抗体が少量となる。一方、場合によっては、炎症領域内の通過が加速され得、このため、回腸および大腸へ抗体を効率よく送達するための剤形設計がさらに複雑になる。

【0011】

単一ユニットよりも結腸通過が長いことおよび複数の小ユニットでの用量がより広く広がるなど（Ｖａｒｕｍら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２０１０年、３９５（１−２）：ｐ．２６〜３６）、多粒子の生物医薬品の利点が単一ユニットの利点を超えるため、多粒子薬物送達システムが好ましい選択である。こうした多粒子薬物送達システムの単一ユニットは、抗体の持続放出を達成するように設計できる。

【0012】

したがって、薬物層状化により、固形剤形の調製に使用される抗体またはその機能的断片の生物学的活性の損失を最小限に抑える抗体またはそれらの機能的断片を含む固形剤形を調製するための方法が必要である。特に、この方法は、固形剤形の処理時間を最小限に抑え、調製の個々のステップの間、抗体またはその機能的断片の安定性および活性を保持し、短期間または長期間にわたる放出を可能にし、かつ抗体またはその機能的断片と、抗体の回収を制限する固形剤形の他の成分との相互作用を減少させるものである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

本発明者らは、種々の処理条件および賦形剤を試験した後、薬物層状化により、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む固形剤形を調製するための有利な方法を見出した。この方法では、確実に、固形剤形を迅速かつ簡易に調製し、調製に使用される抗体またはそれらの機能的断片の安定性および活性を保持し、かつ分解時に制御された方式で固形剤形から最適量の抗体またはその機能的断片を確実に回収できる。さらに、この方法では、規定された期間、例えば、１日を通して、固形剤形から確実に持続的な制御された放出を行う持続放出固形剤形を調製することができ、かつ患者の消化管内の標的部位の前で放出することを防ぐ遅延放出経口剤形を調製することができる。

【0014】

したがって、本発明は、薬物層状化により調製される、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を活性剤として含む固形剤形を調製するための新規方法を提供する。本発明は、以下の項目１〜１６１で定義される主題に関する：
［項目１］ｉ）不活性コアユニット、ｉｉ）薬物層状化により不活性コアユニット上に堆積される、活性剤としての少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液、および少なくとも１つのポリマーバインダーを含む薬物コーティングを含む固形剤形を調製するための方法であって、本方法は、以下のステップを含む：
ａ）少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液、および水溶液または懸濁液としての少なくとも１つのポリマーバインダーを含む活性剤コーティング液を調製すること、
ｂ）スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングを使用して、不活性コアユニットを活性剤コーティング液で層状化すること；および
ｃ）ステップｂ）と同時に、またはステップｂ）の完了後、湿潤薬物層状化不活性コアユニットを乾燥させ、乾燥固形剤形を生じさせること。
［項目２］ステップａ）の間に、粉末の形態の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を、少なくとも１つのポリマーバインダーを加える前または後に水溶液または懸濁液に加える、項目１に記載の方法。
［項目３］少なくとも１つの抗体またはその機能的断片が、ステップａ）の活性剤コーティング液に溶解される、項目１または２に記載の方法。
［項目４］活性剤コーティング液が、使用される溶媒の１００％が水である水性懸濁液である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
［項目５］ステップｂ）の間に流動層スプレーコーティングまたはパンスプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングが使用される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目６］活性剤コーティング液が、トップスプレーまたはボトムスプレー流動層スプレーコーターを使用して不活性コアユニットに噴霧される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目７］活性剤コーティング液が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１〜３０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１〜２５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは５〜２５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ、あるいは最も好ましく約１５ｍｇ／ｍｌの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目８］活性剤コーティング液が、活性剤コーティング液中のポリマーバインダー固形物の総重量に対して、５〜３００重量％、好ましくは２０〜２００重量％、より好ましくは５０〜１５０重量％、さらにより好ましくは５０〜１１５重量％、さらにより好ましくは８５〜１１５重量％、最も好ましくは約９０〜１０５重量％、あるいは最も好ましくは約４５〜６０重量％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目９］活性剤コーティング液が以下を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法：
ｉ）０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜７重量％、より好ましくは０．０５〜５重量％、さらにより好ましくは０．１〜３．５重量％、さらにより好ましくは０．５〜２．５重量％、最も好ましくは約１．４重量％、あるいは最も好ましくは約４．７重量％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％、さらにより好ましくは１〜３重量％、さらにより好ましくは２〜３重量％、最も好ましくは約２．５重量％のポリマーバインダー、あるいは最も好ましくは約７〜７．５重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）０〜５重量％、好ましくは０．０１〜３重量％、より好ましくは０．１〜２重量％、さらにより好ましくは０．１〜１重量％、さらにより好ましくは０．２〜０．６重量％、最も好ましくは約０．２５重量％の粘着防止剤。
［項目１０］活性剤コーティング液が以下を含む、項目９に記載の方法：
ｉ）０．５〜５重量％の抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）１〜５重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）０〜１．２５重量％の粘着防止剤。
［項目１１］活性剤コーティング液が以下を含む、項目９に記載の方法：
ｉ）０．５〜２．５重量％の抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）１〜３重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）０．２〜０．６重量％の粘着防止剤。
［項目１２］活性剤コーティング液が以下を含む、項目９に記載の方法：
ｉ）約２．５重量％の抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）約２．５重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）約０．２５重量％の粘着防止剤。
［項目１３］活性剤コーティング液が以下を含む、項目９に記載の方法：
ｉ）約１．５重量％の抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）約２．５重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）約０．２５重量％の粘着防止剤。
［項目１４］活性剤コーティング液が以下を含む、項目９に記載の方法：
ｉ）０．０１〜５重量％の抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）０．５〜１０重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）０．０１〜５重量％の粘着防止剤。
［項目１５］活性剤コーティング液が以下を含む、項目９に記載の方法：
ｉ）０．５重量％の抗体またはその機能的断片；
ｉｉ）１〜３重量％のポリマーバインダー；および
ｉｉｉ）０．２〜０．６重量％の粘着防止剤。
［項目１６］活性剤コーティング液が、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％、さらにより好ましくは１〜５重量％、最も好ましくは約４．５重量％、あるいは最も好ましくは約１５重量％の緩衝液を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１７］スプレーコーティングの間、スプレーノズルでの噴霧空気圧は、２００ｋＰａ未満、好ましくは１００ｋＰａ、より好ましくは１０〜１００ｋＰａ、さらにより好ましくは１０〜５０ｋＰａ、さらにより好ましくは２５〜５０ｋＰａ、さらにより好ましくは約２５ｋＰａである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１８］流動層スプレーコーターが使用され、スプレーコーターでは入口空気温度が６５℃未満、好ましくは２５℃〜６０℃、より好ましくは３５℃〜５５℃、さらにより好ましくは４０℃〜５０℃、さらにより好ましくは４２℃〜５０℃である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１９］活性剤コーティング液は、０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％、さらにより好ましくは１〜５重量％、さらにより好ましくは１〜３重量％、さらにより好ましくは約２．５重量％、あるいは、最も好ましくは約７〜７．５重量％のポリマーバインダーを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２０］不活性コアユニットが、不活性ペレット、ミニ錠剤、錠剤、顆粒、コア、ビーズ、ミニ球体または球体である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２１］不活性コアユニットが、主要構成成分として、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖類、シリカ、酒石酸、炭酸カルシウム、またはそれらの組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２２］不活性コアユニットは、少なくとも０．６、好ましくは少なくとも０．７、より好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、さらにより好ましくは少なくとも０．９５の球形度を有するペレットである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２３］不活性コアユニットは、中央粒子径が５０〜１００００μｍ、好ましくは１００〜３０００μｍ、より好ましくは３５０〜２０００μｍ、さらにより好ましくは５００〜１５００μｍ、最も好ましくは７００〜１２００μｍのペレットである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２４］不活性コアユニットは、ペレットの少なくとも８５％が、５０〜３０００μｍ、好ましくは１００〜１５００μｍ、より好ましくは３５０〜１４００μｍ、さらにより好ましくは５００〜１２００μｍ、最も好ましくは７００〜１２００μｍの粒子径を有するような粒子径分布を有するペレットである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２５］不活性コアユニットは、微結晶セルロース、スクロース、デンプン、マンニトール、炭酸カルシウム、シリカ、酒石酸、乳糖、またはそれらの組み合わせからなる球体を含むペレットである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２６］不活性コアユニットが、微結晶セルロースからなる球体を含むペレットである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２７］不活性コアユニットが、薬理学的に不活性あり、主要構成成分として、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖類、シリカ、酒石酸またはそれらの組み合わせを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目２８］不活性コアユニットが、微結晶セルロース、スクロース、デンプン、マンニトール、炭酸カルシウム、シリカ、酒石酸、乳糖、またはそれらの組み合わせからなる（好ましくは微結晶セルロース）球形の形態のペレットである、項目１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
［項目２９］不活性コアユニットが薬学的に不活性である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目３０］不活性コアユニットが少なくとも１つの活性剤を含む、項目１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
［項目３１］少なくとも１つの活性剤が、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の形態である、項目３０に記載の方法。
［項目３２］少なくとも１つの抗体またはその機能的断片が、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体と同一であるか、または異なる、項目３１に記載の方法。
［項目３３］不活性コアユニットの少なくとも１つの活性剤が、水性環境での固形剤形の浸漬時に、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体と同時に放出される、項目３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［項目３４］不活性コアユニットの少なくとも１つの活性剤の放出が、水性環境での固形剤形の浸漬時に、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片よりも遅く、かつ／またはより速い／遅い放出速度で始まる、項目３０〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［項目３５］ペレットが、球体上に堆積されたコーティング（例えば、密封コーティング）を含む、項目２０〜３５のいずれか一項に記載の方法。
［項目３６］薬物コーティング中のポリマーバインダーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；マクロゴールポリ（ビニルアルコール）グラフト共重合体（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＩＲ）；およびそれらの組み合わせ、好ましくはＨＰＭＣまたはＭＣ；より好ましくはＨＰＭＣから選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目３７］薬物コーティング中のポリマーバインダーが即時放出薬物コーティングに好適である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目３８］湿潤薬物層状化不活性コアユニットが、好ましくは流動層の入口空気流を使用して、ステップｂ）と同時に乾燥される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目３９］入口空気の温度は、６５℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下、より好ましくは４０〜５０℃、さらにより好ましくは約４５℃である、項目３８に記載の方法。
［項目４０］薬物コーティング中のポリマーバインダーが、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む、項目１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
［項目４１］薬物コーティング中のポリマーバインダーが、持続放出薬物コーティングに好適である、項目４０に記載の方法。
［項目４２］少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーが、水性懸濁液（水性分散液）の形態で活性剤コーティング液に添加される、項目４０または４１に記載の方法。
［項目４３］湿潤薬物層状化不活性コアユニットが、ステップｂ）が完了した後に乾燥される、項目４０または４２のいずれか一項に記載の方法。
［項目４４］乾燥温度が６５℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下であり、乾燥が好ましくはオーブンまたは流動層設備、より好ましくは大規模流動層設備で実施される、項目４３に記載の方法。
［項目４５］湿潤薬物層状化不活性コアユニットを３０分〜３０時間、好ましくは約３０分〜２４時間乾燥させる、項目４３または４４に記載の方法。
［項目４６］少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーが、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）；エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目４０〜４５のいずれか一項に記載の方法。
［項目４７］少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーと少なくとも１つの抗体またはその機能的断片との比（ｗ／ｗ）によって、少なくとも１つの抗体または機能的断片の放出速度を変更させて、それにより、比率が高くなることで放出速度を遅くさせる、項目４０〜４６のいずれか一項に記載の方法。
［項目４８］少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダー（Ｓ）および少なくとも１つの抗体またはその機能的断片（Ａ）が、０．５〜１００、好ましくは１０〜３０、より好ましくは１５〜２５のＳ／Ａ（ｗ／ｗ）の比で活性剤コーティング液中に存在する、項目４０〜４７のいずれか一項に記載の方法。
［項目４９］活性剤コーティング液が粘着防止剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目５０］粘着防止剤が、コロイド状二酸化ケイ素、メソポーラスシリカ、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクから選択され、好ましくはメソポーラスシリカまたはＧＭＳ、より好ましくはメソポーラスシリカである、項目４９に記載の方法。
［項目５１］活性剤コーティング液が、ポリマーバインダー固形分の総重量に対して、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％、または５〜５０重量％の粘着防止剤を含む、項目４９または５０に記載の方法。
［項目５２］活性剤コーティング液が可塑剤をさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目５３］可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、ポリエチレングリコール、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸ブチル、ポリソルベート、１，２−ポリプロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）からなる群から選択される、項目５２に記載の方法。
［項目５４］活性剤コーティング液が、活性剤コーティング液中のポリマーバインダー固形分の総重量に対して、５〜３５重量％、好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは約２０〜２５重量％の可塑剤を含む、項目５２または５３に記載の方法。
［項目５５］活性剤コーティング液が、合体促進剤（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ ｅｎｈａｎｃｅｒ）を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目５６］合体促進剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコールまたはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール９０）、およびこれらの組み合わせ、好ましくはポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、２８、４０、６０、６５、８０、８１および８５；ポロキサマー、例えばポロキサマー１２４、１８１、１８８、２３７、３３１、３３８および４０７；アルキルポリグルコシド（例えば、オクチルグルコシドおよびデシルマルトシド）；またはプロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール９０）からなる群から選択され、より好ましくは、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール９０）である、項目５５に記載の方法。
［項目５７］活性剤コーティング液が、活性剤コーティング液中の持続放出ポリマーバインダー固形分の総重量に対して、１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％の合体促進剤を含む、項目５５または５６に記載の方法。
［項目５８］緩衝液（緩衝液塩）が、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、リン酸緩衝液、ヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくは少なくとも１つの抗体またはその機能的断片と適合するｐＨの緩衝液、あるいは、好ましくは生理学的ｐＨの緩衝液である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目５９］固形剤形が、ペレット、ビーズ、球体、ミニ球体、顆粒、錠剤またはミニ錠剤であり、好ましくはペレットである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目６０］ステップｃ）後の薬物コーティングが、０．５〜３００μｍ、好ましくは０．５〜１００μｍ、より好ましくは１〜５０μｍ、さらにより好ましくは１〜３０μｍの平均厚さを有する、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目６１］ステップｃ）後の、薬物がコーティングされ、乾燥させた固形剤形が、０．０１〜２５重量％、好ましくは０．０５〜１５重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、さらにより好ましくは０．５〜５重量％、さらにより好ましくは０．７〜３重量％、さらにより好ましくは０．９〜２．５重量％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目６２］薬物コーティングが、乾燥薬物コーティングの総重量に対して、０．５〜６０重量％の抗体またはその機能的断片、１〜９０重量％バインダー、０．００１〜７０重量％の緩衝液および０〜２０重量％の粘着防止剤；好ましくは５〜５０重量％の抗体またはその機能的断片、１０〜９０重量％のバインダー、０．１〜６０重量％の緩衝液および０〜１５重量％粘着防止剤；より好ましくは、１０〜５０重量％の抗体またはその機能的断片、２０〜８５重量％のバインダー、０．１〜６０重量％の緩衝液および０．５〜１０重量％の粘着防止剤；最も好ましくは、２０〜５０重量％の抗体またはその機能的断片、３０〜８０重量％のバインダー、１〜６０重量％の緩衝液および０〜８重量％の粘着防止剤を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目６３］ステップｃ）後に、次のステップをさらに含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法：
ｄ）ステップｃ）の固形剤形を、スプレーコーティング（好ましくは流動層スプレーコーティング）を使用して持続放出コーティング液で層状化することにより、持続放出コーティングの形態で少なくとも１つの追加のコーティングを塗布すること、次いで、好ましくは、流動層またはオーブンを使用して、湿潤層状化固形剤形を乾燥させること。
［項目６４］持続放出コーティング液が、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）；エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、少なくとも１つの持続放出ポリマーを含む、項目６３に記載の方法。
［項目６５］ステップｄ）後の固形剤形が、ステップｄ）前の固形剤形に対して、１〜３５重量％、好ましくは２．５〜２５重量％、例えば４．５〜２５重量％、５〜２０重量％、または１０〜２０重量％のポリマー重量の増加を含む、項目６３または６４に記載の方法。
［項目６６］持続放出コーティング液が、持続放出コーティング液の総重量に対して、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％、さらにより好ましくは５〜１０重量％、さらにより好ましくは６〜９重量％、例えば約７〜９重量％、約６〜８．５重量％、６．５〜８重量％、約７〜７．５重量％、または約８重量％の持続放出ポリマーを含む、項目６３〜６５のいずれか一項に記載の方法。
［項目６７］ステップｄ）において、乾燥中、流動層またはオーブンの温度が４０〜６５℃、好ましくは約４０〜６０℃である、項目６３〜６６のいずれか一項に記載の方法。
［項目６８］持続放出コーティング液が粘着防止剤をさらに含む、項目６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
［項目６９］持続放出コーティング液が可塑剤をさらに含む、項目６３〜６８のいずれか一項に記載の方法。
［項目７０］可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、ポリエチレングリコール、アセチルクエン酸トリエチル、クエン酸ブチル、ポリソルベート、１，２−ポリプロピレングリコール、およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）からなる群から選択される、項目６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
［項目７１］持続放出コーティング液が、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、５〜３５重量％、好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは約２０〜２５重量％の可塑剤を含む、項目６３〜７０のいずれか一項に記載の方法。
［項目７２］持続放出コーティング液が、合体促進剤を含む、項目６３〜７１のいずれか一項に記載の方法。
［項目７３］合体促進剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコールまたはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール９０）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、２８、４０、６０、６５、８０、８１および８５；ポロキサマー、例えばポロキサマー１２４、１８１、１８８、２３７、３３１、３３８および４０７；アルキルポリグルコシド（例えば、オクチルグルコシドおよびデシルマルトシド）；またはプロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール９０）；より好ましくは、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）である、項目６３〜７２のいずれか一項に記載の方法。
［項目７４］持続放出コーティング液が、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％の合体促進剤を含む、項目６３〜７３のいずれか一項に記載の方法。
［項目７５］ステップｄ）の間スプレーコーター内では、入口空気温度が６５℃以下、好ましくは３５〜６０℃であり、ノズルでの噴霧圧力が２５〜１００ｋＰａである、項目６３〜７４のいずれか一項に記載の方法。
［項目７６］少なくとも１つの持続放出ポリマーがポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；またはポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）またはそれらの混合物であり、湿潤層状化固形剤形は、流動層またはオーブン内で、３５〜４５℃、好ましくは約４０℃で、３０分〜３０時間、好ましくは３０分〜２４時間乾燥される、項目６３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
［項目７７］持続放出コーティング液が、持続放出コーティング液の総質量に対して、約６〜８．５重量％、好ましくは６．５〜８重量％、より好ましくは約７〜７．５重量％のポリマーを含む、項目７６に記載の方法。
［項目７８］スプレーコーティングの間、入口空気温度が約４０℃である、項目７６または７７に記載の方法。
［項目７９］スプレーコーティングの間、スプレーノズルでの噴霧空気圧が約２５〜１００ｋＰａ、好ましくは２５〜５０ｋＰａである、項目７６〜７８のいずれか一項に記載の方法。
［項目８０］ステップｄ）後の固形剤形が、ステップｄ）前の固形剤形に対して、１６．５〜２０重量％、好ましくは約１９重量％のポリマー重量の増加を含み、かつ合体促進剤を含まない、項目７６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
［項目８１］持続放出コーティング液が、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、５〜１０重量％の合体促進剤を含む、項目７６〜７９に記載の方法。
［項目８２］合体促進剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコールまたはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、２８、４０、６０、６５、８０、８１および８５；ポロキサマー、例えばポロキサマー１２４、１８１、１８８、２３７、３３１、３３８および４０７；アルキルポリグルコシド（例えば、オクチルグルコシドおよびデシルマルトシド）；またはプロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）；より好ましくは、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）である、項目８１に記載の方法。
［項目８３］ステップｄ）後の固形剤形が、ステップｄ）前の固形剤形に対して、３〜１０重量％、好ましくは約５〜２０重量％の持続放出コーティングのポリマー重量の増加を含む、項目８１または８２に記載の方法。
［項目８４］湿潤固形剤形が約４０℃で乾燥される、項目８１〜８３のいずれか一項に記載の方法。
［項目８５］持続放出コーティングが粘着防止剤をさらに含む、項目８１〜８４のいずれか一項に記載の方法。
［項目８６］粘着防止剤がメソポーラスシリカである、項目８５に記載の方法。
［項目８７］持続放出コーティングが、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、５〜２５重量％、好ましくは約１０重量％の粘着防止剤を含む、項目８５または８６に記載の方法。
［項目８８］持続放出コーティングが可塑剤をさらに含み、可塑剤が好ましくはＤＢＳまたはＴＥＣ、より好ましくはＴＥＣである、項目７６〜８７のいずれか一項に記載の方法。
［項目８９］持続放出コーティングが、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、５〜３５重量％、好ましくは１５〜２５重量％、より好ましくは約２０重量％の可塑剤を含む、項目８８に記載の方法。
［項目９０］少なくとも１つの持続放出ポリマーがエチルセルロース水性分散液であり、湿潤層状化固形剤形が５５〜６５℃、好ましくは約６０℃で、最大で３０時間、好ましくは３０分〜２４時間、より好ましくは約３０分〜２４時間乾燥させる、項目６３〜７５のいずれか一項に記載の方法。
［項目９１］持続放出コーティング液が、持続放出コーティング液の総質量に対して、６〜９重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは約８重量％のポリマーを含む、項目９０に記載の方法。
［項目９２］スプレーコーティングの間、流動層コーターが使用され、入口空気温度が好ましくは約５５〜６０℃である、項目９０または９１に記載の方法。
［項目９３］スプレーコーティングの間、スプレーノズルでの噴霧空気圧が２５〜１００ｋＰａ、好ましくは約２５〜５０ｋＰａである、項目９０〜９２のいずれか一項に記載の方法。
［項目９４］ステップｄ）後の固形剤形が、ステップｄ）前の固形剤形に対して３〜３０重量％、好ましくは約１５〜２５重量％の持続放出コーティングを含み、かつ合体促進剤を含まない、項目９０〜９３のいずれか一項に記載の方法。
［項目９５］持続放出コーティング液が、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、５〜１５重量％、好ましくは約１０重量％の合体促進剤を含む、項目９０〜９４のいずれか一項に記載の方法。
［項目９６］合体促進剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコールまたはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくはポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０、２８、４０、６０、６５、８０、８１および８５；ポロキサマー、例えばポロキサマー１２４、１８１、１８８、２３７、３３１、３３８および４０７；アルキルポリグルコシド（例えば、オクチルグルコシドおよびデシルマルトシド）；またはプロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）；より好ましくは、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）である、項目９５に記載の方法。
［項目９７］ステップｄ）後の固形剤形が、ステップｄ）前の固形剤形に対して、３〜２０重量％のポリマー重量の増加を含む、項目９５または９６に記載の方法。
［項目９８］湿潤固形剤形を約６０℃で３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間乾燥させる、項目９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
［項目９９］持続放出コーティングが可塑剤をさらに含む、項目９０〜９８のいずれか一項に記載の方法。
［項目１００］可塑剤が、ＴＥＣまたはＤＢＳ、好ましくはＤＢＳである、項目９９に記載の方法。
［項目１０１］持続放出コーティングが、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、５〜３５重量％、好ましくは１０〜２５重量％、より好ましくは約２５重量％の可塑剤を含む、項目９０〜１００のいずれか一項に記載の方法。
［項目１０２］持続放出コーティングまたは薬物コーティング中の持続放出ポリマーバインダーが、少なくとも１つの抗体またはその断片の放出プロファイルを生じさせ、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させたときに、固形剤形中の少なくとも１つの抗体またはその断片の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％の実質的に一定の放出速度での持続放出が、４〜３０時間、好ましくは８〜２４時間、より好ましくは１６〜２４時間、さらにより好ましくは２４時間にわたって達成される、項目４０〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
［項目１０３］ステップｄ）後の固形剤形の総重量に対する持続放出コーティングの量、または薬物コーティングの総重量に対する薬物コーティング中の持続放出ポリマーバインダーの量は、固形剤形からの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の放出速度と直接相関し、これにより、薬物コーティング中のより多くの量の持続放出コーティングまたはより多くの量の持続放出ポリマーバインダーが、より遅い放出速度となる、項目４０〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
［項目１０４］ステップａ）の活性剤コーティング液および／またはステップｄ）の持続放出コーティング液が、少なくとも１つの界面活性剤を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１０５］活性剤コーティング液および／または持続放出コーティング液が、０．００５〜２．０重量％、０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．８重量％、さらにより好ましくは約０．１〜０．５重量％の界面活性剤を含む、項目１０４に記載の方法。
［項目１０６］界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコール、オレイルアルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１０４または１０５に記載の方法。
［項目１０７］ステップａ）の活性剤コーティング液および／またはステップｄ）の持続放出コーティング液が、酸化防止剤、保湿剤、保護コロイド、染料、充填剤、プロテアーゼ阻害剤、透過促進剤、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つのさらなる賦形剤を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１０８］固形剤形が、治療有効用量の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を単一ユニット用量として投与することができるある量の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１０９］機能的抗体断片が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ‘）２断片、Ｆａｂ‘断片、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ＶＨＨ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆｃ融合タンパク質またはミニボディである、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１０］少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、α４β７インテグリンに特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ＣＤ３、ＣＤ４またはＣＤ２０に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）、またはそれらの受容体に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ならびにｐ４０タンパク質サブユニットに特異的な抗体およびそれらの機能的断片から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１１］抗体またはその機能的断片が、クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療での使用に好適である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１２］少なくとも１つの抗体またはその機能的断片が、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、ビシリズマブ、エルデルマブ、アブリルマブ、カナキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ナタリズマブ、エトロリズマブ、プリリキシマブ、ベドリズマブ、およびそれらの機能的断片から、最初に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８の請求項２、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６の請求項２、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７の請求項２、および／またはＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７の請求項２に開示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメインを有する抗ＴＮＦα抗体またはそれらの機能的断片から、最初に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８の請求項４、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６の請求項５および６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７の請求項５および６、および／またはＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７の請求項４による重鎖可変ドメインアミノ酸配列および／または軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む抗ＴＮＦα抗体またはそれらの機能的断片から、およびこれらの組み合わせから選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１３］抗体またはその機能的断片が、ＴＮＦαに特異的な抗体およびそれらの機能的断片から選択される、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１４］ＴＮＦαに特異的な抗体またはその機能的断片は、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブおよびその機能的断片；最初に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８の請求項２、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６の請求項２、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７の請求項２、および／またはＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７の請求項２に開示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメインを有する抗ＴＮＦα抗体またはそれらの機能的断片；最初に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８の請求項４、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６の請求項５および６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７の請求項５および６、ならびに／またはＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７の請求項４の重鎖可変ドメインアミノ酸配列および／または軽鎖可変ドメインアミノ酸配列を含む抗ＴＮＦα抗体またはそれらの機能的断片、およびこれらの組み合わせから選択される、項目１１３に記載の方法。
［項目１１５］ステップａ）およびステップｃ）中の任意の時点で、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の温度が、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）より低い、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１６］ステップａ）およびステップｃ）中の任意の時点で、抗体またはその機能的断片の温度が６５℃未満、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下、より好ましくは約４５〜５０℃である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１７］ステップｄ）が、６５℃以下、好ましくは６０℃以下の温度で実施される、項目６３〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１８］ステップｄ）が、固形剤形中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）より低い温度で実施される、項目６３〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
［項目１１９］ステップａ）およびステップｄ）中の任意の時点で、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の温度が、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）より低い、項目６３〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２０］ステップｄ）中にエチルセルロース水性分散液が使用され、ステップｄ）が６５℃より低い、好ましくは６０℃以下の温度で実施される、項目６３〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２１］ステップｄ）中にポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；またはポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ）、またはそれらの混合物の水性分散液が使用され、ステップｄ）は、５５℃より低い、好ましくは５０℃以下、より好ましくは４５℃以下の温度で実施される、項目６３〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２２］固形剤形が、持続放出剤形であり、これにより、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させたときに、少なくとも５時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１２時間、さらにより好ましくは少なくとも１５時間、さらにより好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間の期間にわたって、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の持続放出が可能になる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２３］ステップｃ）の乾燥後、またはステップｄ）として持続放出コーティングの形態の少なくとも１つの追加のコーティングが塗布される場合ステップｄ）の後に、固形剤形の水分が、ステップｃ）後またはステップｄ）後の固形剤形の総重量に対して、それぞれ１０重量％未満、好ましくは８重量％未満、より好ましくは５重量％未満、さらにより好ましくは３重量％未満、さらにより好ましくは１．５重量％未満、最も好ましくは１重量％未満である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２４］固形剤形が経口投与用を目的としている、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２５］ステップｃ）の後、またはステップｄ）として持続放出コーティングの形態の少なくとも１つの追加のコーティングが塗布される場合ステップｄ）の後に、遅延放出コーティングの形態の少なくとも１つの追加のコーティングを塗布するステップをさらに含み、固形剤形は経口投与用である、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１２６］遅延放出コーティングが、スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングによって塗布される、項目１２５に記載の方法。
［項目１２７］遅延放出コーティングが、ｐＨ依存的に崩壊するコーティング材料、時間依存的に崩壊するコーティング材料、腸内環境内の酵素的トリガーにより崩壊するコーティング材料、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの構成成分を含む、項目１２５または１２６に記載の方法。
［項目１２８］ｐＨ依存的に崩壊するコーティング材料は、ポリ酢酸ビニルフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰ−５０、ＨＰ−５５、またはＨＰ−５５Ｓ、酢酸フタル酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）、およびこれらの組み合わせから選択され、時間依存的に崩壊するコーティング材料は、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）；ポリ酢酸ビニル（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄなど）；およびその組み合わせから選択され、腸内環境内の酵素的トリガーにより崩壊するコーティング材料は、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、ペクチン、グアーガム、キトサン、イヌリン、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、アルギン酸塩、デキストラン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、アミロース、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、難消化性デンプン、アゾ結合分裂細菌によって分解されるアゾ化合物、およびこれらの組み合わせから選択される、項目１２７に記載の方法。
［項目１２９］遅延放出コーティングが、ｐＨ依存的に崩壊する少なくとも１つのコーティング材料と、腸内環境内での酵素的トリガーにより崩壊する少なくとも１つのコーティング材料との組み合わせを含む、項目１２５〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
［項目１３０］遅延放出コーティングが、少なくとも１つの腸溶性ポリマー（好ましくはポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ））と、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、キトサン、デキストラン、アラビノガラクタン、アミロース、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、難消化性デンプン、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの多糖類（好ましくは難消化性デンプン）との組み合わせを含む、項目１２５〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
［項目１３１］遅延放出コーティングが、ｉ）ｐＨ８に調整された部分的に中和された腸溶性ポリマー、例えば、ｐＨ８に調整され、部分的に中和されたポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、および緩衝塩を含む、内部コーティング、およびｉｉ）少なくとも１つの腸溶性ポリマー（好ましくはポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ））と、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、キトサン、デキストラン、アラビノガラクタン、アミロース、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、難消化性デンプン、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの多糖類（好ましくは難消化性デンプン）との組み合わせを含む外側コーティング、を含む、項目１２５〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
［項目１３２］少なくとも１つの構成成分、例えば、少なくとも１つの腸溶性ポリマー（好ましくはポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ））と、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、キトサン、デキストラン、アラビノガラクタン、アミロース、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、難消化性デンプン、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの多糖類（好ましくは難消化性デンプン）の組み合わせは、有機溶媒、有機溶媒の混合物、または少なくとも１つの有機溶媒と水の混合物に分散され、例えば、スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングにより固形剤形に塗布される、項目１３０または１３１に記載の方法。
［項目１３３］この組み合わせが、有機溶媒に溶解された腸溶性ポリマーと少なくとも１つの多糖類の水性再分散物と混合することにより調製される、少なくとも１つの有機溶媒と水の混合物に分散される、項目１３２に記載の方法。
［項目１３４］遅延放出コーティングがスプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングによって塗布される、項目１２５〜１３３のいずれか１つに記載の方法。
［項目１３５］回腸終末部、回結腸領域、上行結腸、横行結腸または下行結腸で始まる少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の標的放出のための遅延放出コーティングを含む、項目１２５〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
［項目１３６］固形剤形中に二量体およびその他の凝集体として存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合は、抗体またはその機能的断片を活性剤コーティング液に添加するときに、二量体および他の凝集体として存在する全抗体またはその機能的断片の割合の１５％超、好ましくは１２％、より好ましくは１０％、さらにより好ましくは８％、さらにより好ましくは７％、さらにより好ましくは５％、さらにより好ましくは３％、２％、または１．５％を超えない、上記項目のいずれ一項に記載の方法。
［項目１３７］完全長抗体またはその機能的断片の断片として固形剤形中に存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合が、抗体またはその機能的断片を活性剤コーティング液に添加するときと比較して、実質的に増加することのない、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１３８］完全長抗体またはその機能的断片の断片として固形剤形中に存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合は、抗体またはその機能的断片を活性剤コーティング液に添加するときに、全長抗体またはその機能的断片の断片として存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合の１５％超、好ましくは１２％、より好ましくは１０％、さらにより好ましくは８％、さらにより好ましくは７％、さらにより好ましくは５％、さらにより好ましくは３％、２％、または１．５％を超えないものとする、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１３９］固形剤形が、即時放出薬物コーティングを含み、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて１時間以内に、最も外側のコーティングである薬物コーティングからの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の回収が可能になる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１４０］薬物コーティング中のポリマーバインダーが、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含み、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて、４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１４時間、または１６時間、または１８時間、または２０時間、または２２時間、または２４時間、または２６時間、または２８時間、または３０時間など以内に、薬物コーティングから、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９３％、最も好ましくは少なくとも９５％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の回収が可能になる、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１４１］好ましくは、ヒト患者への経口投与に好適である少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の総量を含む、例えば、サシェ／スティックパック、ストロー装置（ＸＳｔｒａｗ（登録商標））、錠剤／ミニ錠剤またはカプセルなどの、多粒子薬物送達システムを提供するさらなるステップを含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
［項目１４２］項目１〜１４１のいずれか一項に記載の方法で得ることができる固形剤形。
［項目１４３］胃腸疾患、好ましくはＩＢＤ、結腸直腸癌、小腸癌、セリアック病、胃腸感染症（例えば、クロストリジウム・ディフィシル感染症）、より好ましくはＩＢＤの局所治療において使用するための、項目１４２に記載の固形剤形。
［項目１４４］ＩＢＤがクローン病または潰瘍性大腸炎である、項目１４３に記載の使用のための固形剤形。
［項目１４５］患者の回腸終末部、回腸結腸領域、上行結腸、横行結腸または下行結腸での局所治療に使用するための項目１４２〜１４４のいずれか一項に記載の固形剤形。
［項目１４６］複数の固体剤形を含む多粒子薬物送達システムであって、固体剤形の各々が、項目１〜１４１のいずれか一項に記載の方法により得ることができ、多粒子薬物送達システムは、好ましくは、サシェ／スティックパック、ストロー装置（ＸＳｔｒａｗ（登録商標））、カプセル、または錠剤／ミニ錠剤である、システム。
［項目１４７］複数の固形剤形ユニットを含む多粒子薬物送達システムであって、各固形剤形ユニットは、ｉ）不活性コアユニット、およびｉｉ）少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液および少なくとも１つのポリマーバインダー、ならびに任意により粘着防止剤および／または界面活性剤を含む薬物コーティングを含み、かつ好ましくは、所定の軸および同じ所定の断面プロファイルを有し、これらの固形剤形ユニットの数の少なくとも８０％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％は、０．７〜１．７のアスペクト比中央値を有し、アスペクト比は、所定の軸に沿った固形剤形ユニットの長さを最小断面寸法で除したものと定義される固形剤形ユニットを含む、システム。
［項目１４８］アスペクト比中央値が、０．８超、好ましくは０．９超、１．６未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．４、さらにより好ましくは１．３未満、さらにより好ましくは１．２未満、最も好ましくは約１である、項目１４７に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１４９］固形剤形ユニットが、０．９未満、好ましくは０．８未満、より好ましくは０．７未満、さらにより好ましくは０．６未満、最も好ましくは０．５未満のアスペクト比の範囲を有する、項目１４７または１４８による多粒子薬物送達システム。
［項目１５０］固形剤形ユニットから、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９３％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の回収が可能になる、項目１４７〜１４９のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５１］連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて、３０分以内、または１時間以内、または２時間以内に、固形剤形ユニットから少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９３％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の回収が可能になる（即時放出）、項目１４７〜１５０のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５２］多粒子薬物送達システムに含まれる固形剤形ユニットが、持続放出固形剤形ユニットである、項目１４７〜１５０のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５３］連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて、４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１４時間、または１６時間、または１８時間、または２０時間、または２２時間、または２４時間、または２６時間、または２８時間、または３０時間、または３２時間、または３４時間、または３６時間など以内に、固形剤形ユニットから、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９３％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の回収が可能になる（持続放出）、項目１５０または１５２に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５４］固形剤形ユニットが、抗体またはその機能的断片、緩衝液、およびスプレーコーティングにより不活性コアユニットに塗布される薬物コーティング中の少なくとも１つのポリマーバインダーを含む、項目１４７〜１５３のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５５］固形剤形ユニットが、持続放出コーティングの形態の少なくとも１つの追加のコーティングを含み、持続放出コーティングが、好ましくは、項目６４〜７５のいずれか一項に定義される特性を有する、項目１４７または１５４のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５６］固形剤形ユニットが、項目１〜１４１のいずれか一項に記載の方法に従って薬物層状化により調製される固体剤形である、項目１４７または１５５のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５７］圧縮、カプセル化によって複数の固形剤形ユニットから調製される、項目１４７〜１５６のいずれか一項による多粒子薬物送達システム。
［項目１５８］少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、項目１０９〜１１４のいずれか一項で定義されたとおりであり、かつ／または、緩衝液は、項目５８で定義されたとおりであり、かつ／または、少なくとも１つのポリマーバインダーは、項目３６〜３７、項目４６〜４８のいずれか一項で定義されたとおりであり、かつ／または、任意の粘着防止剤および／または界面活性剤および／またはさらなる添加剤は、項目４９〜５０、５２〜５３、５５〜５６、および１０６のいずれか一項で定義されたとおりである、項目１４７〜１５７のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１５９］単一剤形ユニットが項目６１、６２、および１０８のいずれか一項で定義された特性を有する、項目１４７〜１５８のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１６０］多粒子薬物送達システムまたは個々の固形剤形ユニットが、さらなるコーティングとして塗布される遅延放出コーティングをさらに含み、遅延放出コーティングが、好ましくは、項目１２６〜１３５のいずれか一項で定義されたとおりである、項目１４７〜１５９のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システム。
［項目１６１］項目１４７〜１６０のいずれか一項に記載の多粒子薬物送達システムに含まれる単一剤形ユニットからなる、固形剤形。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】コーティング懸濁液の組成概要およびアダリムマブに対するプロセスの影響を示す図である。５ｍｇ／ｍＬアダリムマブを含むＨＰＭＣ−Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ懸濁液中のアダリムマブに対するいくつかのプロセス変数の影響を、総タンパク質含有量、凝集、および断片化の観点から調べた（図１Ａ〜Ｃ）。プロセス中に収集されたサンプルでは、陽性対照（１．０ｍｇ／ｍＬ標準）と比較して、二量体含有量の有意な増加は観察されなかった（図１Ｂ）。同様に、陽性対照と比較して、断片の有意な増加は見られなかった（図１Ｃ）。

【図2】クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中のＨＰＭＣ層状微結晶（実施例１）およびスクロースペレット（実施例２）からのアダリムマブ放出を示す図である。クエン酸−トリスｐＨ７溶解緩衝液で回収されたタンパク質は、総タンパク質測定によって定量化した。いずれの場合にも、アダリムマブの完全な放出が非常に迅速に達成された。３つの測定値の平均および標準偏差を示す。

【図3】（Ａ）には、ＨＰＬＣ−ＳＥＣによって測定された時間、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中でＨＰＭＣ層状化ペレットから放出されたアダリムマブのモノマー含有量に対する相対二量体を示す。アダリムマブ添加量および初期濃度とは関係なく、陽性対照と比較して、溶解時に、二量体含有量の有意な増加は観察されなかった（実施例３、４および５）。コーティング懸濁液中のアダリムマブの濃度および標的添加量を変化させた。（Ｂ）クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中で経時的に放出されたアダリムマブの相対的な断片化プロファイルを示す図である。実施例３、４および５については、陽性対照と比較して、有意な断片化は観察されなかった。

【図4】（Ａ）は、アダリムマブ濃度を上げて調製したコーティング懸濁液の組成を示す表である。（Ｂ）は、異なるコーティング懸濁液（実施例１４、実施例１５、実施例１６および実施例１７）で層状化されたペレットからの、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中のコーティングされたペレットからのアダリムマブの放出を示す図である。（Ｃ）は、アダリムマブ標準と比較した、実施例１４ペレットの溶解サンプルの相対的アダリムマブ凝集および断片化プロファイルを示す図である。

【図5】アダリムマブコーティングペレットのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄコーティングを示す図である。（Ａ）バッチの要約を示す表である。（Ｂ）は、即時放出アダリムマブ層状化ペレット（比較例１）と比較したクエン酸−トリスｐＨ７緩衝液中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄコーティングペレット（実施例６、７および８）からのアダリムマブ放出を示す図である。結果は、対応する標準偏差を含む３回の繰り返しの平均として表す。（Ｃ）は、アダリムマブ標準と比較した、実施例８ペレットの溶解サンプルの相対的アダリムマブ凝集および断片化プロファイルを示す図である。

【図6】（Ａ）エチルセルロースコーティングアダリムマブペレットのバッチ概要を示す表である。（Ｂ）は、ＤＢＳ（疎水性可塑剤）コーティングペレットおよびＴＥＣ（ポリマー固形分を基準として２５重量％）コーティングペレットを示す。双方ともポリマー重量の増加が約１７％になるまでコーティングされている。ペレットに塗布した同量のポリマーについて、可塑剤としてのＴＥＣ（実施例９）をＤＢＳ（実施例１０）に置き換えることにより、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中でのアダリムマブの放出がはるかに遅くなる。（Ｃ）は、実施例９および実施例１０のコーティングペレットの溶解サンプルの相対的アダリムマブ凝集および断片化プロファイルを示す図である。使用した可塑剤とは関係なく、アダリムマブ標準と比較して、溶解サンプルのアダリムマブでは凝集体および断片の有意な増加は見られない。

【図7】（Ａ）合体促進剤を含むか、または含まないＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄコーティングペレットのバッチ概要を示す表である。（Ｂ）示すように、合体促進剤Ｌａｕｒｏｇｙｌｃｏｌ（商標）９０（実施例１２）の添加により、アダリムマブの持続放出プロファイルは、合体促進剤非含有コーティングと比較して、ポリマー重量の増加が少ない場合であっても著しく改善した（実施例６、図７Ｂ）。

【図8】（Ａ）クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中において６０℃で１時間、２．５時間、２４時間乾燥／硬化させたラウログリコール（商標）９０を含むエチルセルロースコーティングペレットからのアダリムマブの放出を示す図である。（Ｂ）アダリムマブ標準と比較した、実施例１１のコーティングペレットの溶解サンプルの相対的アダリムマブ凝集および断片化プロファイルを示す図である。ラウログリコール（商標）のエチルセルロース配合物への添加、または最大２４時間の硬化（乾燥）ステップを含む処理条件では、溶解後に収集されたサンプル中で形成された凝集体または断片の有意な増加を引き起こすことはなかった（図８Ｂ）。

【図9】（Ａ）クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中での実施例８（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄコーティングペレット）の溶解中に回収されたアダリムマブのＥＬＩＳＡ分析を示す図である。（Ｂ）クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中での実施例１３（２１．６７％ポリマーＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ重量増加コーティングペレット）の溶解中に回収されたアダリムマブのＥＬＩＳＡ分析を示す図である。図９Ａ〜Ｂには、アダリムマブの完全性が維持され、アダリムマブがＴＮＦαに結合できることを示す。比較するために、総タンパク質定量（Ｂ）およびＥＬＩＳＡ（Ｅ）の結果を図９Ａ〜Ｂに示す。

【発明を実施するための形態】

【0016】

本発明は、ｉ）不活性コアユニット、ｉｉ）薬物層状化により不活性コアユニット上に堆積される、活性剤としての少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液、および少なくとも１つのポリマーバインダーを含む薬物コーティングを含む固形剤形を調製するための方法であって、以下のステップ：ａ）少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液、および少なくとも１つのポリマーバインダーを含む活性剤コーティング液を水溶液または懸濁液として調製すること、ｂ）スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングを使用して、不活性コアユニットを活性剤コーティング液で層状化すること、およびｃ）ステップｂ）と同時に、またはステップｂ）の完了後、湿潤薬物層状化不活性コアユニットを乾燥させ、乾燥した固形剤形を生じさせることを含む方法に関する。

【0017】

本明細書で使用される「固形剤形」という用語は、「固形医薬剤形」または「固形剤形に配合された医薬組成物」と同等であると理解され得、例えば、ペレット、カプセル、顆粒、錠剤、ミニ錠剤などが挙げられる。本発明の一実施形態では、固形剤形は、ペレット、球体ミニ球体、ビーズ、顆粒、錠剤またはミニ錠剤である。本発明の好ましい実施形態では、固形剤形はペレットである。本発明の複数の固形剤形は、組み合わせて、例えば、錠剤、硬ゼラチンカプセル、サシェ、カプレット、または丸薬の形態の単一ユニット配合物にすることができる。

【0018】

本明細書で使用される「不活性コアユニット」という用語は、特に限定されない。本明細書で使用される「不活性コアユニット」という用語は、不活性ペレット、ミニ錠剤、錠剤、顆粒、コア、ビーズ、ミニ球体または球体を意味すると理解され得、これは１つ以上の可溶性または不溶性の不活性物質などから構成され、これらはすべて薬理学的に不活性である。あるいは、「不活性コアユニット」という用語は、少なくとも１つの活性剤をすでに含む不活性ペレット、ミニ錠剤、錠剤、顆粒、コア、ビーズ、ミニ球体、または球体を意味すると理解され得る。不活性コアユニットが少なくとも１つの活性剤を含む場合、少なくとも１つの活性剤は、好ましくは、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の形態である。不活性コアユニットに含まれるこの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、薬物コーティング中のものと同じであっても異なっていてもよい。不活性コアユニットは、処理中の機械的圧力に耐えるためにコアの強度を高めるために、任意により密封コーティングされてもよい。

【0019】

不活性コアユニットは、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片に関して「不活性」である。すなわち、本発明の方法による固形剤形の調製、その保存、およびその後の投与および溶解の間に使用される条件下で、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性および活性を低下させることはない。

【0020】

本明細書で使用される「約」という用語は、所与の量の値または範囲が、記載された値または範囲の１０％以内、または任意により値または範囲の５％以内、またはいくつかの実施形態では、値または範囲の１％以内の範囲の量を挙げることができる。不活性コアユニットが少なくとも１つの活性剤を含む実施形態において、本発明の方法により調製される固形剤形は、不活性コアユニット中の活性剤を薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片と同時に放出するように設計され得るか、または異なる速度および／または時間で放出するように設計され得る。本発明の一実施形態によれば、不活性コアユニット中の活性剤は、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片と同時に放出される。本発明の別の実施形態によれば、不活性コアユニット中の活性剤は、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片と同時に放出されない。例えば、不活性コアユニット中の活性剤が薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片と同時に放出されない場合、その放出は、薬物コーティング中の１つの抗体またはその機能的断片よりも、遅く開始し得る、かつ／または少なくともよりも速い／遅い放出速度で開始し得る。

【0021】

不活性コアユニットは、ペレット、ミニペレット、球体、ミニ球体、顆粒、ビーズ、ミニ錠剤または錠剤であり得、例えば賦形剤、および任意により活性剤の混合物から、圧縮、押出球形化またはカプセル化により調製されたものである。本発明の一実施形態では、不活性コアユニットは、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖類、シリカ、酒石酸、炭酸カルシウム、またはそれらの組み合わせを主要構成成分として含む。特定の実施形態では、不活性コアユニットは、主要構成成分として微結晶セルロース、スクロース、デンプン、マンニトール、炭酸カルシウム、シリカ、酒石酸、乳糖、またはそれらの組み合わせを含む。本発明の別の実施形態では、不活性コアユニットは薬理学的に不活性であり、主要構成成分として、単糖、二糖、オリゴ糖、多糖類、シリカ、酒石酸、炭酸カルシウム、またはそれらの組み合わせを含み、好ましくは微結晶セルロース、スクロース、デンプン、マンニトール、炭酸カルシウム、シリカ、酒石酸、乳糖、またはそれらの組み合わせを含む。この文脈における「主要構成成分」とは、少なくとも５０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、より好ましくは少なくとも９０重量％、さらにより好ましくは少なくとも９５重量％の上記構成成分を含む不活性コアユニットを指す。上記の不活性コアユニットの文脈で使用される「重量％」は、不活性コアユニットの重量に対する物質の重量パーセントを指す。

【0022】

一般に、特に明記しない限り、本明細書で使用される「重量％」は、全固形剤形の総重量に対する物質の重量パーセントを指す。いくつかの場合、「重量％」は、その調製において具体的に示されたステップ後の固形剤形の重量に対する物質の重量パーセントを指し得る。

【0023】

一実施形態では、不活性コアユニットはペレットである。ペレットは、５０〜１００００μｍ、好ましくは１００〜３０００μｍ、より好ましくは３５０〜２０００μｍ、さらにより好ましくは５００〜１５００μｍ、最も好ましくは７００〜１２００μｍの中央粒径を有し得る。別の実施形態では、不活性コアユニットは、ペレットの少なくとも８５％が５０〜３０００μｍ、好ましくは１００〜１５００μｍ、より好ましくは３５０〜１４００μｍ、さらにより好ましくは５００〜１２００μｍ、最も好ましくは７００〜１２００μｍの粒径を有するような粒径分布を有するペレットである。

【0024】

ペレットの形状は、特に限定されない。一実施形態において、不活性コアユニットは、少なくとも０．６、好ましくは少なくとも０．７、より好ましくは少なくとも０．８、さらにより好ましくは少なくとも０．９、さらにより好ましくは少なくとも０．９５の球形度を有するペレットである。好ましい実施形態では、不活性コアユニットは、球体を含むペレットである。本明細書で使用される「球体」という用語は、少なくとも０．８の球形度を有する粒子を指す。球体は、球体上に堆積されたコーティングでコーティング（例えば、密封コーティング）されてもよい。球体は、微結晶セルロース、スクロース、デンプン、マンニトール、炭酸カルシウム、シリカ、酒石酸、乳糖またはそれらの組み合わせから構成されてもよい。別の実施形態では、不活性コアユニットは、微結晶セルロース、スクロース、デンプン、マンニトール、炭酸カルシウム、シリカ、酒石酸、乳糖またはそれらの組み合わせ（好ましくは微結晶セルロース）からなる球体からなるペレットである。市販の不活性コアユニットの例としては、ＣＥＬＬＥＴＳ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ−Ｓａｎａｑ ＡＧ）およびＳＵＧＬＥＴＳ（登録商標）糖球（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ（登録商標）Ｌｄｔ）が挙げられる。

【0025】

本明細書で使用される「薬物コーティング」という用語は、不活性コアユニット上に堆積させる、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の形態の少なくとも１つの活性剤を含むコーティングまたはコートを指す。本明細書で使用される「コーティング」または「コート」という用語は、１つ以上の層を含む膜を指す。特定のコーティングは、その明確な物理化学的特性により、不活性コアユニット、または別個に塗布し得るさらなるコーティングから分離することができる。その結果、薬物コーティングは、その明確な物理化学的特性により、不活性コアユニットおよび薬物コーティングの後に別個に塗布され得るさらなるコーティングから分離され得る。

【0026】

本発明の文脈における「抗体」という用語は、クラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、またはＩｇＤ（またはその任意のサブクラス）に属するタンパク質として定義される「免疫グロブリン」（Ｉｇ）を指し、従来公知であるすべての抗体およびそれらの機能的断片を含む。本発明に使用される少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は活性剤であり、すなわち、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、患者における抗体またはその機能的断片の薬理活性のために固形剤形に組み込まれる。

【0027】

本発明の文脈において、抗体／免疫グロブリンの「機能的断片」は、こうした親抗体の特性を本質的に維持する親抗体の抗原結合断片または他の誘導体として定義される。抗体／免疫グロブリンの「抗原結合断片」は、抗原結合領域を保持する断片（例えば、ＩｇＧの可変領域）として定義される。抗体の「抗原結合領域」は、典型的には、抗体の１つ以上の超可変領域、すなわちＣＤＲ−１、ＣＤＲ−２、および／またはＣＤＲ−３領域で発見される。本発明による「抗原結合断片」には、Ｆ（ａｂ’）_２断片およびＦａｂ断片のドメインが含まれる。本発明の「機能的断片」としては、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ＶＨＨ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆｃ融合タンパク質およびミニボディが挙げられる。Ｆ（ａｂ’）_２またはＦａｂドメインは、ＣＨ１ドメインとＣＬドメインとの間に発生する分子間ジスルフィド相互作用を最小化にするか、または完全に除去するように設計され得る。本発明に使用される抗体またはそれらの機能的断片は、二機能性または多機能性構築物の一部分であってもよい。

【0028】

Ｆａｂ断片は、パパイン（ＥＣ３．４．２２．２）などのシステインプロテイナーゼで抗体を切断した後、精製された切断産物として得ることができる。Ｆ（ａｂ’）_２断片は、抗体をペプシン（ＥＣ３．４．２３．１）またはＩｄｅＳ（化膿レンサ球菌由来の免疫グロブリン分解酵素；ＥＣ３．４．２２）で切断した後の精製切断産物として得ることができる。Ｆａｂ’断片は、穏やかな還元条件下でＦ（ａｂ’）_２断片から得ることができ、それにより各Ｆ（ａｂ’）_２分子が、２つのＦａｂ’断片を生じる。ｓｃＦｖは、可変軽（「Ｖ_Ｌ」）ドメインおよび可変重（「Ｖ_Ｈ」）ドメインがペプチドブリッジによって連結されている単鎖Ｆｖ断片である。

【0029】

「ダイアボディ」とは、各々がリンカーなどを介して共に結合した可変領域を有する２つの断片（以下、ダイアボディ形成断片と称する）からなる二量体であり、典型的には、通常２つのＶ_Ｌおよび２つのＶ_Ｈを含む。ダイアボディ形成断片としては、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｈ、Ｖ_ＬおよびＶ_Ｌ、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｈなど、好ましくはＶ_ＨおよびＶ_Ｌからなる断片が挙げられる。ダイアボディ形成断片では、可変領域を結合するリンカーは特に限定されないが、好ましくは、同じ断片内の可変領域間の非共有結合を回避するように十分短い。そのようなリンカーの長さは、当業者によって適切に決定され得るが、典型的には２〜１４のアミノ酸、好ましくは３〜９のアミノ酸、特に４〜６のアミノ酸が使用される。この場合、同じ断片上でコードされたＶ_ＬおよびＶ_Ｈは、同じ鎖上のＶ_ＬとＶ_Ｈ間の非共有結合を回避し、かつ単鎖可変領域断片の形成を回避するのに十分に短いリンカーを介して結合され、これにより、別の断片を有する二量体が形成され得るようになる。二量体は、ダイアボディ形成断片間の共有結合または非共有結合のいずれか、またはその両方を介して形成され得る。

【0030】

さらに、ダイアボディ形成断片は、リンカーなどを介して結合して、単鎖ダイアボディ（ｓｃ（Ｆｖ）_２）を形成し得る。約１５〜２０のアミノ酸の長いリンカーを使用してダイアボディ形成断片を結合することにより、同じ鎖上に存在するダイアボディ形成断片間に非共有結合を形成して二量体を形成し得る。ダイアボディを調製する場合と同じ原理に基づいて、三量体または四量体などの重合抗体も、３つ以上のダイアボディ形成断片を結合することにより調製され得る。

【0031】

一実施形態では、本発明の方法によって調製される固形剤形中の機能的断片は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ＶＨＨ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、Ｆｃ融合タンパク質またはミニボディである。本発明で使用される好ましい機能的断片は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖおよびダイアボディである。

【0032】

固形剤形を調製するために本発明の方法で使用される抗体またはその機能的断片は、特に限定されない。一実施形態では、抗体またはその機能的断片は抗体である。本発明の別の実施形態では、抗体またはその機能的断片は、上記で定義された機能的断片である。抗体またはその機能的断片は、１つ以上の改変、例えば付加または置換された残基の形態で、安定性、特異性または標的性を改善する。これらには、当技術分野において公知であるこうしたあらゆる改変が含まれてもよい。

【0033】

抗体または機能的断片が向けられるものに対する抗原、すなわち免疫原、ペプチド、タンパク質、または抗体もしくはその機能的断片が特異的に結合できる他の分子構造は制限されない。最も一般的な形態（および定義された参照が言及されていない場合）において、「特異的」または「特異的結合」は、例えば、当該分野で公知の特異性アッセイ方法に従って決定されるとおり、目的の標的と関係のない生体分子とを区別する抗体またはその機能的断片（例えば、ヒトＴＮＦαに特異的であり、ヒトＴＮＦαと関係のない生体分子とを区別する抗体）の能力を指す。こうした方法としては、ウエスタンブロットおよび酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）試験が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを実施することができる。典型的には、結合特異性の決定は、単一の参照生体分子ではなく、粉乳、ＢＳＡ、トランスフェリンなどの約３〜５個の関係のない生体分子のセットを使用して実施され得る。本発明の一実施形態では、抗体またはその機能的断片は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療に使用するために好適である。本発明の別の実施形態では、抗体またはその機能的断片は、患者の消化管の回腸または大腸における局所治療での使用に好適である。

【0034】

本発明のさらなる実施形態では、抗体またはその機能的断片は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、α４β７インテグリンに特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ＣＤ３、ＣＤ４またはＣＤ２０に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）、またはそれらの受容体に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ−１０に特異的な抗体およびそれらの機能的断片、ならびにｐ４０タンパク質サブユニットに特異的な抗体およびそれらの機能的断片から選択される。本発明のさらに別の実施形態では、抗体またはその機能的断片は、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、ビシリズマブ、エルデルマブ、アブリルマブ、カナキヌマブ、トシリズマブ、ウステキヌマブ、ナタリズマブ、エトロリズマブ、プリリキシマブ、ベドリズマブ、およびそれらの機能的断片から選択される。

【0035】

本発明の一実施形態では、本発明の方法によって調製された固形剤形中の抗体またはその機能的断片は、ＴＮＦαに特異的に結合する。本明細書で使用される「抗ＴＮＦα抗体」、「ＴＮＦα抗体」および「ＴＮＦαに特異的な抗体」という用語は同義的である。一実施形態では、特異的結合とは、抗体または断片がヒトＴＮＦαとヒトＴＮＦβとを区別する能力を指す。本発明の好ましい実施形態では、ＴＮＦα抗体またはその機能的断片は、ＴＮＦα抗体である。本発明の好ましい代替的実施形態では、ＴＮＦα抗体またはその機能的断片は、ＴＮＦα抗体の機能的断片である。

【0036】

ＴＮＦαに対するいくつかのモノクローナル抗体が先行技術に記載されている。Ｍｅａｇｅｒら（Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、６、３０５−３１１、１９８７年）には、組換えＴＮＦαに対するマウスモノクローナル抗体について記載されている。Ｆｅｎｄｌｙら（Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、６、３５９−３７０、１９８７年）には、ＴＮＦ上の中和エピトープを定義する際の組換えＴＮＦαに対するマウスモノクローナル抗体の使用について記載されている。さらに、国際特許出願第９２／１１３８３号には、ＴＮＦαに特異的であるＣＤＲグラフト重合抗体などの組換え抗体が開示されている。米国特許第５，９１９，４５２号では、ＴＮＦαの存在に関連する病状の治療における抗ＴＮＦαキメラ抗体およびそれらの使用を開示している。さらなる抗ＴＮＦα抗体は、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、８５、６６８−６７４、１９９５年）、英国特許出願公開第２２４６５７０号（Ａ）、英国特許出願公開第２２９７１４５号（Ａ）、米国特許第８，６７３，３１０号、米国特許第２０１４／０１９３４００号、欧州特許出願公開第２３９０２６７号（Ｂ１）、米国特許第８，２９３，２３５号、米国特許第８，６９７，０７４号、国際公開第２００９／１５５７２３号（Ａ２）および国際公開第２００６／１３１０１３号（Ａ２）に開示されている。

【0037】

現在承認されている抗ＴＮＦα抗体としては、（ｉ）インフリキシマブ、キメラＩｇＧ抗ヒトモノクローナル抗体（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、（ｉｉ）エタネルセプト、ＩｇＧ１ Ｆｃを有するＴＮＦＲ２二量体融合タンパク質（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、（ｉｉｉ）アダリムマブ、完全ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、（ｉｖ）セルトリズマブ、ＰＥＧ化Ｆａｂ断片（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））および（ｖ）ゴリムマブ、ヒトＩｇＧ１Ｋモノクローナル抗体（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））が挙げられる。さらに、さまざまなバイオシミラーが開発されている。したがって、本発明の一実施形態では、抗体またはその機能的断片は、インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴルおよびゴリムマブまたはそれらの機能的断片から選択される。本発明の別の実施形態では、抗体またはその機能的断片は、最初に出願されたとおり、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７およびＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７に開示されている抗ＴＮＦα抗体またはその機能的断片である。本発明のさらに別の実施形態では、最初に出願されたとおり、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７およびＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７に開示されているアミノ酸配列を有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメインを有する抗ＴＮＦα抗体またはその機能的断片である。

【0038】

本発明の好ましい実施形態では、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８の配列番号７、９、１２、１４、２４および２５、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６の配列番号７〜１１および６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７の配列番号７〜１２、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７の配列番号１〜４、７および６、ならびにこれらの組み合わせに開示されているアミノ酸配列を有する１つ以上のＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインおよび／または重鎖可変ドメインを有する抗ＴＮＦα抗体またはその機能的断片である。本発明の別の好ましい実施形態では、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、最初に出願されたとおり、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８の請求項２、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６の請求項２、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７の請求項２、および／またはＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７の請求項２のアミノ酸配列を有するＣＤＲを含む軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインを有する抗ＴＮＦα抗体またはその機能的断片である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、少なくとも１つの抗ＴＮＦα抗体またはその機能的断片は、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２１８の請求項４、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２４６の請求項５および６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２３７の請求項５および６、ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５６２２７の請求項４による重鎖可変ドメインアミノ酸配列および／または軽鎖可変ドメインアミノ酸配列、およびこれらの組み合わせを含む抗ＴＮＦα抗体またはそれらの機能的断片からなる群から選択される。

【0039】

薬物コーティングは、緩衝液を含む。緩衝液の性質は特に限定されず、緩衝液としては、溶液中の抗体およびそれらの機能的断片の安定性および活性を確保するすべての緩衝液が挙げられる。本発明の一実施形態では、緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、リン酸緩衝液、ヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0040】

固形剤形を調製するために、本発明の方法で使用されるポリマーバインダーは特に限定されない。本発明に好適であるポリマーバインダーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴールポリ（ビニルアルコール）グラフト共重合体（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＩＲ）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）；エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）；およびこれらの組み合わせである。ポリマーバインダーは、水溶液または懸濁液にポリマーバインダーを溶解または分散させ得る任意の形態で提供されてもよい。本発明の好ましい実施形態では、ポリマーバインダーは、水溶液または分散液（懸濁液）として提供される。

【0041】

本発明の一実施形態では、薬物コーティング中のポリマーバインダーは、即時放出薬物コーティングに好適である。したがって、即時放出コーティングに好適であるポリマーバインダーを使用して本発明の方法により調製される固形剤形の薬物コーティングは、本剤形からの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の即時放出となる。本明細書で使用される「即時放出」という用語は、抗体またはその機能的断片の６０％超、好ましくは７０％超、より好ましくは８０％超、さらにより好ましくは９０％超、最も好ましくは９５％超が、水性環境に曝露して２時間後、好ましくは１時間後、さらにより好ましくは０．５時間後に薬物コーティングから放出される薬物コーティングを説明することを意味する。本発明の文脈で使用される「水性環境」という用語は、その大部分が水である溶液または懸濁液を指し得る。これには腸液を含む。

【0042】

固形剤形の最も外側のコーティングとして薬物コーティングから水溶液中に放出された抗体または機能的断片の量を測定するには、水溶液の連続撹拌下において規定された期間、不活性コアに堆積した薬物層を所定の容積の水溶液（好ましくは緩衝液）に浸漬し、水溶液中における少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の得られた濃度を、層状化プロセス中に塗布された初期量と比較して、プロセス効率および重量増加を考慮して、決定することができる。本明細書で使用される「水溶液」という用語は、その大部分が水である溶液または懸濁液を指し得る（例えば、３０重量％超、好ましくは４０重量％超、好ましくは５０重量％超、好ましくは６０重量％超、最も好ましくは７０重量％超が水である）。溶解試験のために、水溶液は、好ましくは、緩衝液を含み得る。同様に、追加のコーティング（例えば、持続放出コーティングまたは遅延放出コーティング）が薬物コーティング上に堆積している固形剤形からの放出を決定することができる。水溶液中の抗体濃度を決定する手段は当技術分野において公知であり、例えば、２８０ｎｍでの吸光度の測定、またはブラッドフォードアッセイなどの比色試薬ベースのタンパク質アッセイの使用、またはＥＬＩＳＡによるものなどが挙げられる。

【0043】

本開示全体を通して、抗体またはそれらの機能的断片の溶解または固形剤形／多粒子薬物送達システムからのそれらの回収について言及している場合は（すぐ前のセクションおよび下記のセクションのように）、例えば、連続（一定）撹拌下で水性（緩衝）溶液に固形剤形／多粒子薬物送達システムを連続的に浸漬することにより、例えば、以下の標準試験設定、または当業者に公知である関連標準試験設定を利用できることが理解されよう。少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の放出は、標準の溶解装置Ｉ（バスケット）、ＩＩ（パドル）、ＩＩＩ（往復シリンダー）または装置ＩＶ（セルを通るフロー）を使用して評価され得る。このときに、緩衝液（すなわち、水性緩衝液）は、３７℃で平衡化される。溶解試験に使用される緩衝液の容積は、例えば、装置ＩまたはＩＩ内において小型容器を使用するように適応させて、必要とされる容積を減少させて、より生体関連性を高めることができる。溶解中の抗体またはそれらの機能的断片の放出は、ＥＬＩＳＡ法によりオフラインで定量化できる。

【0044】

本発明の一実施形態では、薬物コーティングが、即時放出薬物コーティングであり、水溶液の連続撹拌下において、水溶液中（例えば２５℃以上の温度で（例えば２５〜４０℃、好ましくは約３７℃））に固形剤形を連続的に浸漬させて１時間以内に、最も外側のコーティングである薬物コーティングからの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９９％の回収が可能になる。

【0045】

即時放出コーティングに好適であるポリマーバインダーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴールポリ（ビニルアルコール）グラフト共重合体（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＩＲ）が挙げられる。好ましくは、即時放出コーティングに好適であるポリマーバインダーは、ＨＰＭＣ、ＭＣ、およびそれらの組み合わせから選択され、好ましくはＨＰＭＣである。

【0046】

本発明の別の実施形態では、薬物コーティング中のポリマーバインダーは、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む。少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーは、薬物コーティングからの持続放出を確保している限り、および少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性、活性および溶解性に影響を与えない限り、特に限定されない。「持続放出」という用語は、当技術分野において公知である。本明細書で使用される「持続放出」という用語は、抗体またはその機能的断片の実質的な一部分が、長時間にわたって、例えば、少なくとも６時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１４時間、さらにより好ましくは少なくとも１８時間、最も好ましくは少なくとも２４時間にわたって水性環境にさらされたときに、薬物コーティングまたは固形剤形から放出されるような、薬物コーティングまたは固形剤形からの活性剤の放出を説明するために使用され得る。

【0047】

本発明の一実施形態では、薬物コーティング中のポリマーバインダーが、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含み、これにより、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて（例えば、２５℃またはそれ以上の温度（例えば、２５〜４０℃、好ましくは約３７℃で））、規定の時間内（例えば、４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１４時間、または１６時間、または１８時間、または２０時間、または２２時間、または２４時間、または２６時間、または２８時間、または３０時間、または３２時間など）に、薬物コーティングから、少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも８５％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９３％、最も好ましくは少なくとも９５％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の回収が可能になる。本発明の好ましい実施形態では、薬物コーティング中のポリマーバインダーは、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含み、これにより、水溶液の連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させたときに、少なくとも５時間、好ましくは少なくとも１０時間、より好ましくは少なくとも１５時間、さらにより好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間にわたって少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の持続放出が可能になる。本発明の好ましい代替的実施形態では、薬物コーティング中のポリマーバインダーは、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含み、これにより、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させたときに、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、または少なくとも１６時間にわたって、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の持続放出が可能になる。

【0048】

特に、クローン病および潰瘍性大腸炎などの回腸および大腸などの消化管の一部に影響を与える状態の場合、全身吸収の制限が示されている抗体またはその機能的断片の形態での活性生物剤の持続放出固形剤形が望ましい場合があり得る。

【0049】

持続放出コーティングの場合、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーをポリマーバインダーとして使用してもよい。複数の、例えば、２、３、または４つの持続放出ポリマーバインダーを活性剤コーティング液のポリマーバインダーとして使用することもできる。

【0050】

本発明に好適である持続放出ポリマーバインダーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）；エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）；およびこれらの組み合わせである。本発明の一実施形態では、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）；エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0051】

本発明の方法は、その最も一般的な形態において、第１のステップとして、ステップａ）、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液および少なくとも１つのポリマーバインダーを含む活性剤コーティング液を水溶液または懸濁液として調製することを含む。活性剤コーティング液の個々の構成成分、すなわち、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液、および上記で定義した少なくとも１つのポリマーバインダーは、それらを水溶液または懸濁液にすることができる任意の形態で提供されてもよい。例えば、個々の構成成分は、粉末、顆粒として提供されるか、または溶媒に懸濁または溶解され、その後水溶液または懸濁液に溶解または分散され得る。

【0052】

本明細書で使用される「水溶液または懸濁液」という用語は、使用される溶媒の少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、９７％、９８％、９９％、または９９．５％、さらにより好ましくは少なくとも９９．９％、最も好ましくは１００％が水である溶液または懸濁液を指す。本発明の一実施形態では、活性剤コーティング液は、使用される溶媒の１００％が水である水溶液または懸濁液である。

【0053】

少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を活性剤コーティング液に導入する方式は特に限定されない。例えば、抗体またはその機能的断片は、抗体またはそれらの機能的断片を含む粒子を含む粉末として、例えば、凍結乾燥、噴霧乾燥、空気乾燥または真空乾燥された粉末として添加され得、これにより活性剤コーティング液中で、抗体またはその機能的断片を直接再構成することができる。この文脈で使用される「粉末」という用語は、より広い意味で理解されるものとし、微細な粒子ならびにより大きな粒子および顆粒を含む。あるいは、抗体またはその機能的断片は、例えば、緩衝水溶液の一部として、溶液などに既に添加されていてもよい。

【0054】

本発明の一実施形態では、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、活性剤コーティング液に添加される粉末として提供される。少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を粉末として活性剤コーティング液に加えることにより、活性剤コーティング液中において、より高い濃度の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を得ることができ、これにより、薬物コーティング中において、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片が確実に高濃度となり、これにより、固形剤形の処理時間および外部ストレスへの曝露が最小限に抑えられることが判明している。好ましい実施形態では、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片は、ステップａ）の活性剤コーティング液に溶解される。

【0055】

活性剤コーティング液中の抗体またはその機能的断片の濃度は、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の固形剤形への標的添加量に達することができる限り、かつ少なくとも１つの抗体またはその機能的断片に対して、安定性、活性、活性剤コーティング液の他の成分との最小限の不可逆的相互作用が確保される限り、特に限定されない。本発明の一実施形態では、活性剤コーティング液は、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１〜５０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１〜３０ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは１〜２５ｍｇ／ｍｌ、さらにより好ましくは５〜２５ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは約２５ｍｇ／ｍｌ、あるいは最も好ましくは約１５ｍｇ／ｍｌの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む。本発明の別の実施形態では、活性剤コーティング液は、０．００１〜１５重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、より好ましくは０．０１〜７重量％、さらにより好ましくは０．０５〜５重量％、さらにより好ましくは０．１〜３．５重量％、さらにより好ましくは約０．５〜２．５重量％、最も好ましくは約１．４重量％、あるいは最も好ましくは約４．７重量％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む。本発明の代替的実施形態では、活性剤コーティング液は、活性剤コーティング液中のポリマーバインダー固形分の総重量に対して、５〜３００重量％、好ましくは２０〜２００重量％、より好ましくは５０〜１５０重量％、さらにより好ましくは５０〜１１５重量％、さらにより好ましくは８５〜１１５重量％、最も好ましくは約９０〜１０５重量％、あるいは最も好ましくは約４５〜６０重量％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む。

【0056】

本発明の代替的実施形態では、活性剤コーティング液中の抗体の濃度は、本発明の方法により調製される固形剤形中において、ある量の抗体またはその機能的断片をもたらすものであり、これにより、例えば、複数の固体剤形を含む錠剤またはカプセルの形態（例えば、複数のペレット、ビーズまたは顆粒の形態）において、治療有効用量の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を単一ユニット用量として投与することができるようになる。「投与」という用語は、組成物が患者の身体と最初に接触する方式および形態に関する。本発明の方法により調製される固形剤形は、経口投与、または意図された局所適用部位での固形剤形の蓄積および／もしくは身体組織への吸収をもたらす任意の他の方法で投与することができる。好ましくは、本発明の固形剤形は、経口投与を目的としている。「治療有効用量」とは、所望の治療効果をもたらすのに必要な少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の量である。正確な量は、異なる抗体またはそれらの機能的断片および／または個々の患者によって異なり得るが、この量は、当業者によって決定され得る。

【0057】

活性剤コーティング液は緩衝液を含む。緩衝液の性質は特に限定されず、緩衝液としては、溶液中の抗体およびそれらの機能的断片の安定性および活性を確保するすべての緩衝液が挙げられる。本発明の一実施形態では、緩衝液は、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、コハク酸緩衝液、リン酸緩衝液、ヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）緩衝液、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、好ましくは、所定の抗体が安定している特定のｐＨの緩衝液である。緩衝液は、溶液中の抗体およびそれらの機能的断片の安定性および活性を確保する任意の量で活性剤コーティング懸濁液中に存在してもよい。本発明の一実施形態では、緩衝剤は、活性剤コーティング懸濁液中に存在し、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％、さらにより好ましくは１〜５重量％、最も好ましくは約４．５重量％、あるいは最も好ましくは約１５重量％の緩衝液を含む。

【0058】

上記で定義されたポリマーバインダーは、活性剤コーティング液への溶解または分散を可能にする任意の形態で使用され得る。本発明の一実施形態では、ポリマーバインダーは、固形分として、例えば、粉末または顆粒の形態で、水溶液または懸濁液に添加される。別の実施形態では、ポリマーバインダーは、好ましくは水溶液または懸濁液の一部として、すでに溶液または懸濁液中にあり、それ自体で活性剤コーティング液に添加される。ポリマーバインダーが即時放出に好適である場合、ポリマーバインダーは水性環境において高い溶解度を有する。その結果、溶解または分散に好適である形態のポリマーバインダーは、活性剤コーティング液に容易に溶解または分散する。ポリマーバインダーが少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む場合、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーは、活性剤コーティング液への溶解または分散を可能にする任意の形態で使用され得る。好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーは、水性懸濁液（水性分散液）の形態で活性剤コーティング液に添加される。

【0059】

活性剤コーティング液中のポリマーバインダーの量は、活性剤コーティング液がスプレーコーティングによる処理に使用でき、同時に少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性、活性、および活性剤コーティング液の他の成分との最小限の不可逆的な相互作用が確保される限り、特に限定されない。本発明の一実施形態では、活性剤コーティング液は、チューブおよびスプレーノズルの目詰まりを最小限に抑えながら、処理速度（すなわち、噴霧速度）を最大にする濃度のポリマーバインダーを含む。本発明の別の実施形態では、活性剤コーティング液は、０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは０．５〜５重量％、さらにより好ましくは１〜５重量％、さらにより好ましくは１〜３重量％、最も好ましくは約２．５重量％（薬物コーティングが即時放出薬物コーティングである好ましい実施形態）、あるいは最も好ましくは約７〜７．５重量％（薬物コーティングが持続放出薬物コーティングである好ましい実施形態）のポリマーバインダーを含む。

【0060】

本発明の一実施形態によれば、ステップａ）における活性剤コーティング液は、少なくとも１つの粘着防止剤を含む。粘着防止剤により、活性剤コーティング溶液の取り扱いが改善され得る。粘着防止剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；マクロゴールポリ（ビニルアルコール）グラフト共重合体（例えば、コリドン（登録商標）ＩＲ）、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）などのポリマーバインダーに特に有益であり得る。活性剤コーティング液に使用される粘着防止剤は、特に限定されない。本発明の一実施形態では、粘着防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素、メソポーラスシリカ、グリセロールモノステアレート（ＧＭＳ）、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクから選択され、好ましくはメソポーラスシリカまたはＧＭＳ、より好ましくはメソポーラスシリカである。活性剤コーティング液に使用される粘着防止剤の量は、特に限定されない。本発明の一実施形態では、活性剤コーティング液は、活性剤コーティング液中、ポリマーバインダー固形分の総重量に対して、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％または５〜５０重量％の粘着防止剤を含む。

【0061】

本発明の別の実施形態では、活性剤コーティング液は、ｉ）０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜７重量％、より好ましくは０．０５〜５重量％、さらにより好ましくは０．１〜３．５重量％、さらにより好ましくは０．５〜２．５重量％、最も好ましくは約１．４重量％、あるいは最も好ましくは約４．７重量％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、ｉｉ）０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、より好ましくは１〜５重量％、さらにより好ましくは１〜３重量％、さらにより好ましくは２〜３重量％、最も好ましくは約２．５重量％（薬物コーティングが即時放出薬物コーティングである好ましい実施形態）、あるいは最も好ましくは約７〜７．５重量％（薬物コーティングが持続放出薬物コーティングである好ましい実施形態）のポリマーバインダー、およびｉｉｉ）０〜５重量％、好ましくは０．０１〜３重量％、より好ましくは０．１〜２重量％、さらにより好ましくは０．１〜１重量％、さらにより好ましくは０．２〜０．６重量％、最も好ましくは約０．２５重量％の粘着防止剤を含む。さらなる実施形態では、活性剤コーティング液は、ｉ）０．５〜５重量％の抗体またはその機能的断片、ｉｉ）１〜５重量％のポリマーバインダー、およびｉｉｉ）０〜１．２５重量％の粘着防止剤を含む。

【0062】

好ましい実施形態では、活性剤コーティング液は、ｉ）０．５〜２．５重量％の抗体またはその機能的断片、ｉｉ）１〜３重量％のポリマーバインダー、およびｉｉｉ）０．２〜０．６重量％の粘着防止剤を含む。好ましい代替的実施形態では、活性剤コーティング液は、ｉ）約２．５重量％の抗体またはその機能的断片、ｉｉ）約２．５重量％のポリマーバインダー、ｉｉｉ）約０．２５重量％の粘着防止剤を含む。別の好ましい代替的実施形態では、活性剤コーティング液は、ｉ）約１．５重量％の抗体またはその機能的断片、ｉｉ）約２．５重量％のポリマーバインダー、ｉｉｉ）約０．２５重量％の粘着防止剤を含む。少なくとも１つのポリマーバインダーが即時放出に好適である場合、この段落の実施形態が特に好ましい。

【0063】

代替的実施形態では、活性剤コーティング液は、ｉ）０．０１〜５重量％の抗体またはその機能的断片、ｉｉ）０．５〜２０重量％のポリマーバインダー、およびｉｉｉ）０〜５重量％の粘着防止剤を含む。別の実施形態では、活性剤コーティング液は、ｉ）０．１〜２重量％の抗体またはその機能的断片、ｉｉ）２〜１５重量％のポリマーバインダー、およびｉｉｉ）０〜１重量％の粘着防止剤を含む。少なくとも１つのポリマーバインダーが少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む場合、この段落の実施形態が特に好ましい。

【0064】

本発明者らは、薬物コーティングに少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含むポリマーバインダーを使用することにより、持続放出プロファイルとするために、水性環境での薬物コーティングからの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の放出を改変できることを見出した。活性剤コーティング液中の少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーと少なくとも１つの抗体またはその機能的断片との比（ｗ／ｗ）を調整することにより、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の放出速度を変更させて、それにより、より高い比率にして、放出速度を遅くさせ得る。それにより、薬物コーティングからの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の放出速度は、使用される抗体またはその機能的断片の個々の要件、放出部位および固形剤形によって治療される状態に適合させることができる。したがって、本発明の一実施形態では、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダー（Ｓ）および少なくとも１つの抗体またはその機能的断片（Ａ）は、比Ｓ／Ａ（ｗ／ｗ）０．５〜１００、好ましくは０．５〜５０、より好ましくは１〜３０、さらにより好ましくは５〜３０、さらにより好ましくは１０〜３０、さらにより好ましくは１５〜２５、あるいは０．５〜２００で活性剤コーティング液中に存在する。

【0065】

本発明の別の実施形態によれば、ステップａ）の活性剤コーティング液は、少なくとも１つの可塑剤を含む。本発明者らは、可塑剤は、特にポリマーバインダーが少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む場合、得られる薬物コーティングの完全性および改善された持続放出プロファイルなど、得られる薬物コーティングの特性が大幅に改善され得ることを見出した。活性剤コーティング液に使用される可塑剤は、特に限定されない。本発明の一実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸ブチル、ポリソルベート、１，２−ポリプロピレングリコール（ＴＥＣ）およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）からなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）からなる群から選択される。活性剤コーティング液に使用される可塑剤の量は、特に限定されない。本発明の一実施形態では、活性剤コーティング液は、活性剤コーティング液中のポリマーバインダー固形分の総重量に対して、５〜３５重量％、好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは約２０〜２５重量％の可塑剤を含む。

【0066】

さらに、本発明者らは、ゆっくりと一定の持続放出（例えば、２０時間または２４時間以上の時間にわたって）が望ましい固体剤形の場合、ＤＢＳなどの疎水性可塑剤は、（より親水性の可塑剤と比較して）非常に有利な結果をもたらし、薬物層において、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片のゆっくりであり、かつより一定の放出となることを見出した。したがって、ポリマーバインダーが少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む本発明の一実施形態によれば、活性剤コーティング液中の可塑剤は、ＤＢＳである。

【0067】

本発明のさらに別の実施形態によれば、ステップａ）における活性剤コーティング液は、少なくとも１つの合体促進剤を含む。特にポリマーバインダーが少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む場合、合体促進剤により、得られる薬物コーティングの完全性および改善された持続放出プロファイルなど、得られる薬物コーティングの特性が大幅に改善され得る。活性剤コーティング液に使用される合体促進剤は、特に限定されない。本発明の一実施形態によれば、持続放出コーティング液に使用される合体促進剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコールまたはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、合体促進剤は、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）である。活性剤コーティング液中に使用される合体促進剤の量は、特に限定されない。本発明の一実施形態では、活性剤コーティング液は、活性剤コーティング液中の持続放出ポリマーバインダー固形分の総重量に対して１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％の合体促進剤を含む。

【0068】

一実施形態によれば、ステップａ）の活性剤コーティング液および／またはステップｄ）の持続放出コーティング液は、少なくとも１つの界面活性剤を含む。界面活性剤は、０．００５〜２．０重量％、０．０１〜１重量％、より好ましくは０．０５〜０．８重量％、さらにより好ましくは約０．１〜０．５重量％の界面活性剤の濃度で、活性剤コーティング液および／または持続放出コーティング液中に存在してもよい。ステップａ）の活性剤コーティング液および／またはステップｄ）の持続放出コーティング液に好適である界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコールもしくはオレイルアルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。

【0069】

本発明の方法のステップａ）の活性剤コーティング液および／またはステップｄ）の持続放出コーティング液は、少なくとも１つのさらなる賦形剤を任意により含み得る。本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、所望の粘稠度、粘度または安定化効果をもたらすために配合物に添加される非治療剤を指す。本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つのさらなる賦形剤は、酸化防止剤、保湿剤、保護コロイド、染料、充填剤、プロテアーゼ阻害剤、透過促進剤、およびそれらの組み合わせなどの薬学的に許容される賦形剤から選択される。本発明の特定の実施形態によれば、ステップａ）における活性剤コーティング液は、少なくとも１つの充填剤を含む。少なくとも１つの充填剤は、好ましくは、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、スクロースのほか、アルギニン、ヒスチジン、グリシン、アラニン、リジン、プロリン、ロイシン、グルタミン酸、セリンなどのアミノ酸、アスパラギン酸およびアスパラギン、およびそのそれぞれの塩からなる群から選択される。活性剤コーティング液は、例えば、活性剤コーティング液中の全固形分に対して、０．０１〜３０重量％、０．１〜２０重量％、または０．５〜１０重量％の少なくとも１つの充填剤を含み得る。

【0070】

ステップａ）の個々の構成成分をブレンドして、従来の任意の混合装置により活性剤コーティング液を生じさせ得る。こうした混合装置は、当技術分野において公知であり、例えば、パドルミキサー、磁気撹拌ミキサーが挙げられる。混合装置は、ステップｂ）に使用されるスプレーコーターの一体部分であってもよい。

【0071】

本発明の方法のステップｂ）において、不活性コアユニットは、スプレーコーティングを使用して活性剤コーティング液で層状化される。このステップでは、例えば、流動層スプレーコーターまたはパンコーターを使用できる。本発明の好ましい実施形態によれば、流動層スプレーコーターが使用される。不活性コアユニットをスプレーコーティングするための流動層スプレーコーターの使用は、当技術分野において公知である。本発明者らは、スプレーコーティング中、活性剤コーティング液がさらされる温度および圧力、ならびに処理時間を制御することは、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の活性および安定性を保持するために重要であることを見出した。したがって、このことは、スプレーコーティング中に使用されるパラメータおよび条件が慎重に制御される場合、本発明の方法により調製される固形剤形の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片にとって有益である。

【0072】

したがって、本発明の一実施形態によれば、ステップｂ）のスプレーコーティングの間、スプレーノズルでの噴霧空気圧は、２００ｋＰａより低く、好ましくは１００ｋＰａより低く、より好ましくは１０〜１００ｋＰａ、さらには好ましくは１０〜５０ｋＰａ、さらにより好ましくは２５〜５０ｋＰａである。本発明の別の実施形態では、スプレーコーターは、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）よりも低い温度に設定される。上記は、複数の抗体または機能的断片が活性剤コーティング液に含まれる場合、温度は、最も低いＴｍを有する抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）よりも低くなることを意味すると理解される。本発明のさらに別の実施形態では、スプレーコーターは、６５℃より低い温度、好ましくは２５℃〜６０℃、より好ましくは３５℃〜５５℃、さらにより好ましくは４０℃〜５０℃、さらにより好ましくは４２℃〜５０℃に設定される。本発明のさらに別の実施形態では、流動層スプレーコーターが使用され、流動層スプレーコーターでは、入口空気温度は６５℃未満、好ましくは２５℃〜６０℃、より好ましくは３５℃〜５５℃、さらにより好ましくは４０℃〜５０℃、さらにより好ましくは４２℃〜５０℃である。「入口空気温度」または「入口温度」は、層の流動化に使用される空気の温度である。その結果、噴霧速度と共に入口空気温度により、噴霧室内の温度が決定され、したがって、コーティング液中の抗体またはその機能的断片がスプレーコーティング中にさらされる温度が決定される。

【0073】

本発明に用いられる流動層スプレーコーターは、特に限定されない。流動層スプレーコーターは、当技術分野において公知であり、例えば、ＧＥＡ Ｇｒｏｕｐ、Ｇｌａｔｔ ＧｍｂＨ、Ｆｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＩｎｏｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｃｏ．によって開発および商品化された流動層装置が挙げられる。本発明の一実施形態では、活性剤コーティング液は、ボトムスプレー流動層スプレーコーターを使用して不活性コアユニットに噴霧される。本発明の別の実施形態では、活性剤コーティング液は、トップスプレー流動層スプレーコーターを使用して不活性コアユニットに噴霧される。本発明の方法の利益のために調整され得るトップスプレー流動層スプレーコーターの文脈における追加のパラメータとしては、容器の撹拌頻度、ノズル位置、ポンプ流量、噴霧速度、および入口空気速度が挙げられる。

【0074】

本発明の方法のステップｃ）によれば、湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、ステップｂ）と同時に、またはステップｂ）の完了後のいずれかに乾燥され、乾燥固形剤形となる。「湿潤薬物層状化不活性コアユニット」という用語は、スプレーコーティングを使用して活性剤コーティング液で層状化されているが、塗布された薬物コーティングがまだ湿潤している活性剤コーティング液から十分な溶媒を保持する不活性コアユニットを指す。乾燥中に、湿潤薬物層状化不活性コアユニットの溶媒が取り除かれる。湿潤薬物層状化不活性コアユニットを乾燥させる手段は当技術分野において公知であり、例えば流動層、乾燥キャビネットまたはオーブンが挙げられる。

【0075】

「乾燥させた」または「乾燥」という用語は、固形剤形を指す場合（例えば、「乾燥させた固形剤形」など）、好ましくは１０％未満、より好ましくは７％未満、さらにより好ましくは５％未満、さらにより好ましくは３％未満、さらにより好ましくは２％未満、最も好ましくは１．５％未満の残留溶媒含量を含む固体剤形を意味する。残留溶媒は、固形剤形の水分を測定することにより決定され得る。したがって、好ましくは、ステップｃ）の後、またはステップｄ）の後、本発明の固形剤形は、持続放出コーティングの形態の追加のコーティングがステップｃ）後に塗布される場合、１０％未満の水分、好ましくは７％未満の水分、より好ましくは５％未満の水分、さらにより好ましくは３％未満の水分、最も好ましくは１．５％未満の水分を含む。任意の所与の固形剤形の水分を測定する１つの方法は、乾燥減量（ＬＯＤ）技術である。例えば、固形剤形に含まれる水分量は、１０５℃で１時間ＬＯＤを用いて重量測定することができる。

【0076】

本発明に使用される抗体およびそれらの機能的断片の活性および安定性は、温度変動などの外部ストレス、特に高温に非常に敏感である。したがって、本発明の方法によれば、乾燥中の温度は、抗体およびそれらの機能的断片の活性および安定性を保護し、それと同時に、湿潤薬物層状化不活性コアユニットの効率的な乾燥を可能にするような温度である。

【0077】

本発明の一実施形態によれば、湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、ステップｂ）と同時に乾燥される。湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、流動層の入口空気流を使用して、ステップｂ）と同時に乾燥され得る。本発明によれば、湿潤薬物層状化不活性コアユニットの同時乾燥は、即時放出薬物コーティング、すなわち、少なくとも１つのポリマーバインダーが上記の即時放出に好適である薬物コーティングにとって特に好適である。湿潤薬物層状化不活性コアユニットの同時乾燥は、スプレーコーティングと不活性コアユニットの乾燥を１ステップに組み合わせることにより、処理時間を短縮させる利点を有する。好ましくは流動層スプレーコーターが使用される本発明の一実施形態によれば、湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、ステップｂ）と同時に乾燥され、入口空気は、最高６５℃、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下、より好ましくは４０〜５０℃の温度を有する。

【0078】

本発明の別の実施形態によれば、湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、ステップｂ）の完了後に乾燥される。本発明者らは、水性環境での持続放出を目的とする少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む薬物コーティングでは、ステップｂ）の完了後の湿潤薬物層状化不活性コアユニットを乾燥させることにより、ポリマーコーティングが硬化するため、得られた薬物コーティングの持続放出プロファイルが改善されることを見出した。したがって、本発明の好ましい実施形態によれば、ステップｂ）の完了後に乾燥される湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む。

【0079】

さらに、驚くべきことに、本発明者らは、薬物コーティング中のポリマーバインダーが少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む場合、流動層装置または所定の温度に設定されたオーブンでステップｂ）の後に湿潤薬物層状化不活性コアを乾燥させることにより、得られた薬物コーティングの溶解挙動が劇的に改善され、水性環境における薬物コーティングからの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の改善された持続放出プロファイルとなることを見出した。本明細書で使用される「オーブン」という用語は、その最も広い意味、すなわち加熱および乾燥に使用されるチャンバーで理解されるものであり、例えば「乾燥キャビネット」という用語も含まれる。本発明の方法の目的に好適であるオーブンまたは乾燥キャビネットは、当技術分野において公知である。本発明の方法の目的に好適である流動層設備は当技術分野において公知であり、例えば大規模な流動層設備が挙げられる。湿潤薬物層状化不活性コアユニットを乾燥される温度は、ステップｂ）の完了後に乾燥させる場合、薬物コーティングに含まれる少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性および活性を保持する限り、特に限定されない。ステップｂ）の完了後の乾燥中の温度が６５℃以下であると、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む湿潤薬物層状化不活性コアユニットを十分に乾燥させて、最適な持続放出プロファイルとし、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性および活性を保持できることを見出した。したがって、本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む湿潤薬物層状化不活性コアユニットの乾燥中の温度は、６５℃以下、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下である。本発明の別の実施形態では、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む湿潤薬物層状化不活性コアユニットの乾燥中、温度は、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）よりも低い。上記は、複数の抗体または機能的断片が湿潤薬物層状化不活性コアユニットに含まれる場合、温度は、Ｔｍが最も低い抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）より低いことを意味することは理解されよう。湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、乾燥固形剤形が得られるまで乾燥させてもよい。活性剤コーティング液に使用されている溶媒の大部分が蒸発によって除去された場合、固形剤形は乾燥している。本発明の一実施形態では、固形剤形の残留溶媒含有量が、固形剤形の総重量に対して、好ましくは１５％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは７％未満、さらにより好ましくは５％未満、最も好ましくは３％、２％、１％または０．５％未満であるとき、固形剤形が乾燥していることが理解される。本発明の好ましい実施形態によれば、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含む湿潤薬物層状化不活性コアユニットは、最大３０時間、より好ましくは約３０分〜２４時間乾燥される。乾燥は、真空によってさらに支援されてもよい。

【0080】

一実施形態によれば、本発明の方法は、ステップｃ）後に、スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングを使用して、持続放出コーティング液によりステップｃ）の固形剤形を層状化し、次いで、オーブンまたは流動層設備を使用して湿潤層状化固形剤形を乾燥させることにより、持続放出コーティングの形態で少なくとも１つの追加のコーティングを塗布するステップｄ）をさらに含む。

【0081】

ステップｄ）で使用される少なくとも１つの持続放出ポリマーは、固形剤形から少なくとも１つの抗体またはその機能的断片が確実に持続放出される限り、特に限定されない。持続放出コーティングの場合、少なくとも１つの持続放出ポリマーをポリマーとして使用してもよい。複数の、例えば、２、３、または４つの持続放出ポリマーを、持続放出コーティング液のポリマーとして使用できる。

【0082】

本発明のステップｄ）の持続放出コーティングに好適である持続放出ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）である。本発明の一実施形態では、少なくとも１つの持続放出ポリマーは、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）；エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）、ポリ酢酸ビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ ３０Ｄ）；およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、持続放出ポリマーは、水性分散液の形態で提供される。

【0083】

ステップｄ）の持続放出コーティング液中の持続放出ポリマーの濃度は、スプレーコーティングを使用して薬物層状化不活性コアユニットに持続放出コーティング液を塗布できる限り、また、薬物コーティング上に堆積された持続放出コーティングを含む固形剤形が水性環境に曝露された時に、得られた持続放出コーティングにより、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の持続放出プロファイルが得られる限り、特に限定されない。本発明の一実施形態では、持続放出コーティング液は、チューブおよびスプレーノズルの目詰まりを最小限に抑えながら、処理速度（すなわち、噴霧速度）を最大にする、ある濃度のポリマーを含む。本発明の好ましい実施形態では、持続放出コーティング液は、持続放出コーティング液の総重量に対して、０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％、さらにより好ましくは５〜１０重量％、さらにより好ましくは６〜９重量％、例えば約７〜９重量％、約６〜８．５重量％、６．５〜８重量％、約７〜７．５重量％、または約８重量％の持続放出ポリマーを含む。

【0084】

薬物がコーティングされた不活性コアユニットに堆積した持続放出コーティングの量は、持続放出プロファイルに影響を与えることが判明しているため、持続放出コーティングの量が多いほど、水性環境において、固形剤形からの少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の放出が遅くなる。本発明の一実施形態によれば、ステップｄ）後の固形剤形は、ステップｄ）前の固形剤形に対して、１〜３５重量％、好ましくは２．５〜２５重量％、例えば、４．５〜２５重量％、５〜２０重量％、または１０〜２０重量％のポリマー重量の増加を含む。

【0085】

持続放出コーティング液は、スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングを使用して、ステップｃ）の乾燥固形剤形（すなわち、薬物コーティングされた不活性コアユニット）に塗布される。一般にスプレーコーティング、特に流動層スプレーコーティングの一般的なパラメータに関しては、本発明の方法のステップｂ）について上述したパラメータおよび設定が参照される。本発明の一実施形態では、流動層コーターを使用するステップｄ）中に、流動層コーターの入口空気温度は６５℃以下、好ましくは３５〜６０℃、より好ましくは４５〜５５℃であり、かつ／またはノズルでの噴霧圧力は、１０〜１００ｋＰａ、好ましくは１０〜１００ｋＰａ、より好ましくは２５〜１００ｋＰａである。

【0086】

湿潤層状化固形剤形がオーブンまたは流動層で乾燥される温度は、薬物コーティングに含まれる少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性および活性が保持され、かつその温度が、得られる剤形が乾燥するのに確実に十分である限り、特に限定されない。６５℃以下、好ましくは約４０〜６０℃の温度では、少なくとも１つの持続放出ポリマーを含む湿潤層状化固形剤形を十分に乾燥させて、最適な持続放出プロファイルを得ながら、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性および活性を保持することが判明している。したがって、本発明の一実施形態によれば、ステップｄ）の少なくとも１つの持続放出ポリマーを含む湿潤層状化固形剤形の乾燥中、オーブンまたは流動層の温度は６５℃以下、好ましくは約４０〜６０℃である。

【0087】

薬物コーティングを含み、薬物層上に持続放出コーティングを含む乾燥固形剤形が得られるまで、湿潤層状化固形剤形を乾燥させてもよい。固形剤形の持続放出コーティングは、ステップｃ）の乾燥固形剤形に塗布された持続放出コーティング液に使用されている溶媒の大部分が蒸発によって除去されたときに乾燥する。本発明の一実施形態では、ステップｄ）の持続放出コーティングは、固形剤形の残留溶媒含量が、固形剤形の総重量に対して、好ましくは１５％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは７％未満、さらにより好ましくは５％未満、最も好ましくは３％、２％、１％または０．５％未満である場合、乾燥していると理解される。

【0088】

本発明の一実施形態によれば、持続放出コーティング液は、粘着防止剤をさらに含む。粘着防止剤は、好ましくは、活性剤コーティング液について上記に列挙した群から選択されるものであり、ポリマー固形分の総量に対して、持続放出コーティング液中に０．５〜５０重量％、好ましくは１〜３０重量％、より好ましくは５〜２０重量％、さらにより好ましくは約１０重量％の量で存在することが好ましい。特に、持続放出ポリマーが、ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄ）；ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ ３０Ｄ）、その組み合わせなどである場合、粘着防止剤は、例えばコーティング液中のポリマー固形分の総量に対して１０重量％の量で、凝集を最小限に抑えることができる。

【0089】

本発明の別の実施形態によれば、ステップｄ）の持続放出コーティング液は、少なくとも１つの可塑剤を含む。可塑剤の使用により、得られる持続放出コーティングの完全性および持続放出プロファイルなど、得られる持続放出コーティングの特性が大幅に改善され得る。持続放出コーティング液に含まれる可塑剤の種類は、水性環境での持続放出プロファイルに影響を与え得る。

【0090】

持続放出コーティング液に使用される可塑剤は、特に限定されない。本発明の好ましい実施形態では、可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、ポリエチレングリコール、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸ブチル、ポリソルベート、１，２−ポリプロピレングリコールおよびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）からなる群から選択され、好ましくは、ＤＢＳである。持続放出コーティング液に使用される可塑剤の量は、特に限定されない。本発明の一実施形態では、持続放出コーティング液は、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、５〜３５重量％、好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは約２０〜２５重量％の可塑剤を含む。

【0091】

本発明者らは、ゆっくりと一定の持続放出（例えば、２０時間または２４時間の時間にわたって）が望ましい固体剤形の場合、ＤＢＳなどの疎水性可塑剤（より親水性の可塑剤と比較して）は、非常に有利な結果をもたらし、薬物層からの、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片のゆっくりであり、かつより一定の持続放出となることを見出した。したがって、本発明の一実施形態によれば、持続放出コーティング液中の可塑剤は、ＤＢＳである。

【0092】

本発明のさらに別の実施形態によれば、ステップｄ）の持続放出コーティング液は、少なくとも１つの合体促進剤を含む。本発明者らは、持続放出コーティング液中のプロピレングリコールモノラウレートなどの合体促進剤が存在することにより、得られる持続放出コーティングの完全性および改善された持続放出コーティングなど、得られる持続放出コーティングの特性が大幅に改善され得ることを見出した。さらに、持続放出コーティング液中のプロピレングリコールモノラウレートなどの合体促進剤が存在することにより、固形剤形を生じさせるのに必要な乾燥時間を大幅に短縮し、それにより処理時間およびコストが削減される。合体促進剤が持続放出コーティング液に含まれる場合、得られる持続放出コーティングは、例えば、水性環境において２４時間かけて、薬物層中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片のはるかに一定した放出速度をもたらす可能性がある。最後に、持続放出コーティング液中に合体促進剤が存在することにより、いずれの合体促進剤も存在しないようなときと、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の比較可能な遅い放出および比較可能な放出プロファイルをもたらすのに必要な持続放出コーティングの量を大幅に減らすことができる。これは、ポリマー水性分散液を使用する場合、膜の乾燥にプラスの影響があるためである。

【0093】

持続放出コーティング液に使用される合体促進剤は、特に限定されない。本発明の一実施形態によれば、持続放出コーティング液に使用される合体促進剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート２８、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８１、ポリソルベート８５、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３８およびポロキサマー４０７、モノステアリン酸グリセリル、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ポリオキシル１５ヒドロキシステアレート、カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリド、Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、ソルビタンモノパルミテート、セチルアルコールまたはオレイルアルコールなどの脂肪アルコール、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、アルキルポリ（エチレンオキシド）、アルキルグリコシド、アルキルポリグルコシド、オクチルグルコシド、デシルマルトシド、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコール（商標）９０）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、持続放出コーティング液で使用される合体促進剤は、モノラウリン酸プロピレングリコール（例えば、ラウログリコール（商標）９０）である。持続放出コーティング液に使用される合体促進剤の量は、特に限定されない。本発明の一実施形態では、持続放出コーティング液は、持続放出コーティング液中の持続放出ポリマー固形分の総重量に対して、１〜２０重量％、好ましくは２〜１５重量％、より好ましくは５〜１０重量％の合体促進剤を含む。

【0094】

本発明の一実施形態では、ステップｄ）の持続放出コーティングにより、水溶液の連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて、規定の期間内で（例えば、４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１４時間、または１６時間、または１８時間、または２０時間、または２２時間、または２４時間、または２６時間、または２８時間、または３０時間、または３２時間など）、持続放出において、固形剤形から少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．５％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の回収が可能になる。本発明の別の実施形態では、ステップｄ）の持続放出コーティングにより、水溶液の連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて、規定の期間内（例えば、４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１４時間、または１６時間、または１８時間、または２０時間、または２２時間、または２４時間、または２６時間、または２８時間、または３０時間、または３２時間など）で、少なくとも８時間、好ましくは少なくとも１２時間、より好ましくは少なくとも１６時間、さらにより好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間にわたって実質的に一定の放出速度での持続放出において、固形剤形から少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらにより好ましくは少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％、さらにより好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．５％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の回収が可能になる。

【0095】

本発明のさらに別の実施形態では、ステップｄ）の持続放出コーティングにより、水溶液の連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬するときに、少なくとも５時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１０時間、さらにより好ましくは少なくとも１４時間、さらにより好ましくは少なくとも１８時間、さらにより好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間にわたって少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の持続放出が確実に行われる。本発明のさらに別の実施形態では、ステップｄ）の持続放出コーティングにより、水溶液の連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬するときに、少なくとも５時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１０時間、さらにより好ましくは少なくとも１４時間、さらにより好ましくは少なくとも１８時間、さらにより好ましくは少なくとも２０時間、最も好ましくは少なくとも２４時間にわたって実質的に一定の放出速度で、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の持続放出が確実に行われる。

【0096】

本発明のための使用される抗体およびその機能的断片の活性および安定性を保持するために、本発明によれば、固形剤形の調製中の条件は、抗体およびそれらの機能的断片の活性および安定性に貢献するようなものである（例えば、高温、圧力、せん断力、酵素汚染などを回避することによる）。したがって、本発明の一実施形態では、ステップａ）およびステップｃ）中の任意の時点で、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の温度は、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）よりも低い。上記は、複数の抗体または機能的断片が薬物コーティングに含まれる場合、温度は、最も低いＴｍを有する抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）よりも低くなることを意味すると理解される。本発明の代替的実施形態では、ステップａ）およびステップｃ）中の任意の時点で、抗体またはその機能的断片の温度は６５℃未満、好ましくは６０℃以下、より好ましくは５５℃以下である。本発明のさらに別の実施形態では、ステップｃ）の後、ステップｄ）として、持続放出コーティングの形態で少なくとも１つの追加のコーティングが塗布され、ステップｄ）中の任意の時点での少なくとも１つの抗体または機能的断片を含む固形剤形の温度は、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の融解温度（Ｔｍ）よりも低い。本発明のさらに別の実施形態では、ステップｃ）の後、ステップｄ）として、持続放出コーティングの形態で少なくとも１つの追加のコーティングが塗布され、ステップｄ）中の任意の時点での抗体または機能的断片を含む固形剤形の温度は、６５℃以下、好ましくは６０℃以下である。

【0097】

本発明の方法により調製される固形剤形中の抗体またはその機能的断片の量は、抗体または機能的断片の薬理活性、治療される適応症、標的投与レジメン、計画された投与方法、最終組成物の完全性、安定性および溶解挙動および他の同様の理由によって変化する。少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の量は、ステップｃ）後の、薬物がコーティングされ、乾燥させた固形剤形の総重量を基準として、好ましくは少なくとも０．０１重量％、より好ましくは少なくとも０．０５重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．１重量％、さらにより好ましくは少なくとも０．５重量％、０．７重量％または０．９重量％、最も好ましくは少なくとも２重量％である。抗体またはその機能的断片の量は、ステップｃ）後の、薬物がコーティングされ、乾燥させた固形剤形の総重量を基準として、好ましくは一般に３０重量％以下、より好ましくは２５重量％以下、さらにより好ましくは少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは１０重量％以下である。

【0098】

本発明の別の実施形態では、ステップｃ）後の、薬物がコーティングされ、乾燥させた固形剤形は、０．０１〜２５重量％、好ましくは０．０５〜１５重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、さらにより好ましくは、０．５〜５重量％、さらにより好ましくは０．７〜３重量％、さらにより好ましくは０．９〜２．５重量％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む。本発明のさらに別の実施形態では、薬物コーティングが、乾燥薬物コーティングの総重量に対して、０．５〜６０重量％の抗体またはその機能的断片、１〜９０重量％バインダー、０．００１〜７０重量％の緩衝液および０〜２０重量％の粘着防止剤；好ましくは５〜５０重量％の抗体またはその機能的断片、１０〜９０重量％のバインダー、０．１〜６０重量％の緩衝液および０〜１５重量％粘着防止剤；より好ましくは、１０〜５０重量％の抗体またはその機能的断片、２０〜８５重量％のバインダー、０．１〜６０重量％の緩衝液および０．５〜１０重量％の粘着防止剤；最も好ましくは、２０〜５０重量％の抗体またはその機能的断片、３０〜８０重量％のバインダー、１〜６０重量％の緩衝液および０〜８重量％の粘着防止剤を含む。

【0099】

一実施形態では、本発明の方法のステップｃ）後の薬物コーティングの厚さは、特に限定されない。ステップｃ）後の固形剤形の薬物コーティングの厚さにより、活性剤コーティング液中の抗体またはその機能的断片の所定の濃度および所定の配合物組成物において、本発明の方法によって調製された固形剤形中の抗体またはその機能的断片の量が決定する。

【0100】

本発明の方法では、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の活性および安定性が、本発明の方法に従って調製された固形剤形中で確実に保持される。抗体またはその断片の安定性および活性は、例えば、二量体および他の凝集体として存在する抗体またはその機能的断片の割合を求めることにより推定され得る。本発明の一実施形態によれば、抗体またはその機能的断片を活性剤コーティング液に添加するときに、二量体および他の凝集体として固形剤形中に存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合は、二量体および他の凝集体として存在する総抗体またはその機能的断片の割合の１５％超、好ましくは１２％、より好ましくは１０％、さらにより好ましくは８％、さらにより好ましくは７％、さらにより好ましくは５％、さらにより好ましくは３％、２％、または１．５％を超えない。二量体および他の凝集体として存在するポリペプチドの割合を求める方法は、当技術分野において公知であり、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）が挙げられる。

【0101】

抗体またはその機能的断片の安定性および活性は、例えば、完全長抗体またはその機能的断片の断片として存在する抗体またはその機能的断片の割合を求めることにより推定することもできる。したがって、本発明の別の実施形態では、完全長抗体またはその機能的断片の断片として固形剤形中に存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合は、抗体またはその機能的断片を結合液に添加した時と比較して実質的に増えていない。本明細書で使用される「実質的に」という用語は、規定の状態から５０％以下、好ましくは２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは７％以下、さらにより好ましくは５％、３％、２％、１．５％、または１％以下を指す。

【0102】

完全長抗体またはその断片の断片として固形剤形中に存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合は、抗体またはその機能的断片を活性剤コーティング液に添加するときに、全長抗体またはその機能的断片の断片として存在する抗体またはその機能的断片の総含有量の割合の１５％超、好ましくは１２％、より好ましくは１０％、さらにより好ましくは８％、さらにより好ましくは７％、さらにより好ましくは５％、さらにより好ましくは３％、２％、または１．５％を超えないものとする。完全長抗体またはその機能的断片の断片として存在する抗体またはその機能的断片の割合を求める方法は、当技術分野において公知であり、例えば、マイクロチップ電気泳動分析が挙げられる。

【0103】

本発明の一実施形態では、抗体またはその機能的断片は、患者の消化管での局所治療での使用に好適である。本発明の文脈における「局所治療」という用語は、抗体またはそれらの機能的断片を含む剤形の全身適用とは対照的に、例えば、輸液、注射または移植により、固形剤形の局所適用を説明するために使用される。本明細書で使用する「消化管」という用語は、口から肛門までのすべての構造を含み、連続的な通路を形成し、摂取された物質の消化、栄養素の吸収、および糞便の排出に関与するヒトの身体の器官系を説明するものである。本明細書で使用される「患者」という用語は、少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の投与によって治療または予防することができる状態に罹患しているかまたはその傾向がある生体を指す。好ましい実施形態では、患者はヒトである。

【0104】

１つまたは複数の固体剤形の形態の医薬組成物により、上記クラスの抗体およびそれらの機能的断片を１日１回送達できるようになる。消化管（例えば、回腸または大腸）の局所治療は、高局所濃度の抗体またはその機能的断片を提供することにより、回腸および大腸の疾患の治療を強化するために、胃腸壁の特定のターゲティングを確実に行う一方で、上部消化管における薬物の放出により生じる副作用、または不必要な全身吸収を最小限に抑える。

【0105】

したがって、本発明の別の実施形態では、本発明の方法によって調製された固形剤形は、消化管、好ましくは回腸および大腸内での疾患の治療に使用するためのものである。こうした疾患としては、例えば、ＩＢＤ、癌（結腸直腸癌または小腸癌など）、セリアック病、小腸および結腸の感染症（クロストリジウム・ディフィシル感染症など）、および下痢が挙げられる。本発明の好ましい実施形態では、本発明の方法によって調製された固形剤形は、ＩＢＤ、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎の治療に使用されるためのものである。

【0106】

本発明の一実施形態では、本発明の方法によって調製される固形剤形は、経口投与用である。本発明の文脈における「経口投与」は、口を介して、消化管へ固形剤形を導入することを意味する。

【0107】

本発明の一実施形態によれば、遅延放出コーティングの形態での少なくとも１つの追加コーティングは、ステップｃ）での乾燥後、またはステップｄ）として持続放出コーティングの形態の少なくとも１つの追加のコーティングが塗布される場合はステップｄ）の後に、固形剤形に塗布される。本発明の意味における遅延放出コーティングは、例えば化学的または酵素的トリガーの形態で、または溶液に浸漬された規定の経過時間において、特定の事象が発生するまで、固形剤形からの抗体またはその機能的断片の放出を防ぐコーティングである。

【0108】

好ましい実施形態では、本発明の方法により調製される固形剤形は、経口投与用であり、遅延放出コーティングでコーティングされたペレット、ビーズ、球体、ミニ球体、錠剤、ミニ錠剤、または顆粒の形態であり、このコーティングにより、消化管の回腸前、好ましくは回腸終末部前、より好ましくは回腸結腸領域前、あるいは上行結腸前、横行結腸前または下行結腸前の組成物の放出を防ぐ。回腸結腸領域は、小腸が大腸と合併する消化管の領域である。大腸は、消化管の最後から２番目の部分であり、盲腸、結腸、および直腸にさらに細分できる。結腸は、上行結腸、横行結腸、および下行結腸にさらに細分化される。回腸終末部は、小腸の最後から２番目の部分で、盲腸に直接隣接している。

【0109】

遅延放出コーティングを塗布するためのアプローチは、薬物コーティング中の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の安定性および活性に影響を与えない限り、特に限定されない。遅延放出コーティングを塗布する方法は、当技術分野において公知である。本発明の一実施形態では、遅延放出コーティングは、スプレーコーティング、好ましくは流動層スプレーコーティングによって塗布される。

【0110】

経口投与時において、特に回腸または大腸において標的放出するために、固形剤形を遅延放出させるためのコーティング材料は、当技術分野において公知である。これらは、特定のｐＨ以上で分解するコーティング材料、消化管で特定の滞留時間後に分解するコーティング材料、および腸の特定の領域の微生物叢に特異的である酵素的トリガーにより分解するコーティング材料に細分することができる。大腸を標的とするこれら３つの異なるカテゴリのコーティング材料は、例えば、Ｂａｎｓａｌら（Ｐｏｌｉｍ．Ｍｅｄ．２０１４年、４４、２、１０９−１１８）の実施例で検討されている。こうしたコーティング材料の使用は、例えば、国際公開第２００７／１２２３７４（Ａ２）号、国際公開第０１７６５６２（Ａ１）号、国際公開第０３０６８１９６（Ａ１）号および英国特許第２３６７００２（Ａ）号にも記載されている。本発明の一実施形態では、遅延放出コーティングは、ｐＨ依存的に崩壊するコーティング材料、時間依存的に崩壊するコーティング材料、腸内環境内の酵素トリガーにより崩壊するコーティング材料（好ましくは、回腸および大腸の腸環境において）、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの構成成分を含む。

【0111】

ｐＨ依存的に崩壊するコーティング材料の中で好ましいコーティング材料は、ポリ酢酸ビニルフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰ−５０、ＨＰ−５５、またはＨＰ−５５Ｓ、酢酸フタル酸セルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２，５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）、およびこれらの組み合わせから選択される。時間依存的に崩壊するコーティング材料の中で好ましいコーティング材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、エチルセルロースおよびこれらの組み合わせから選択される。大腸環境内での酵素的トリガーにより崩壊するコーティング材料の中で好ましいコーティング材料は、コンドロイチン硫酸、ペクチン、グアーガム、キトサン、イヌリン、ラクツロース、ラフィノース、スタキオース、アルギン酸塩、デキストラン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、シクロデキストリン、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、アミロース、難消化性デンプン、アゾ結合分裂細菌によって分解されるアゾ化合物、およびこれらの組み合わせから選択される。遅延放出コーティングは、例えば、上記の実施形態のうちの１つに列挙されている少なくとも１つのさらなる賦形剤を任意により含む。

【0112】

本発明の一実施形態では、遅延放出コーティングのためのコーティング材料は、上記のｐＨ依存的に崩壊するコーティング材料、時間依存的に崩壊するコーティング材料、腸内環境内の酵素的トリガーにより崩壊するコーティング材料、およびこれらの組み合わせから選択される１つ、２つ、３つなどの構成成分を含む。本発明の別の実施形態では、遅延放出コーティングは、ｐＨ依存的に崩壊する少なくとも１つのコーティング材料と、大腸環境内での酵素的トリガーにより崩壊する少なくとも１つのコーティング材料との組み合わせを含む。

【0113】

例えば、遅延放出コーティングは、盲腸から始まり、続いて上行結腸、横行結腸、下行結腸を通って、Ｓ状結腸で終わる大腸内に完全に抗体またはその機能的断片の送達を集中させるように設計され得る。あるいは、例えば、空腸で抗体またはその機能的断片の送達を開始し、横行結腸で放出を終了するように、遅延放出コーティングを設計することができる。可能性および組み合わせは多数ある。

【0114】

本発明の一実施形態では、遅延放出コーティングは、少なくとも１つのｐＨ感受性（腸溶性）ポリマー、例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２と、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、キトサン、デキストラン、アラビノガラクタン、アミロース、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、難消化性デンプン、およびそれらの組み合わせ、例えば、難消化性デンプンから選択される少なくとも１つの多糖類との組み合わせを含む。本発明の好ましい実施形態では、遅延放出コーティングは、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレートル）１：２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）と難消化性デンプン（例えば、Ｐｈｌｏｒａｌ（登録商標）技術）との組み合わせである。少なくとも１つの構成成分、例えば、少なくとも１つの腸溶性ポリマー（例えば、ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２と少なくとも１つの多糖類（例えば、難消化性デンプン）との組み合わせを含む遅延放出コーティングは、有機溶媒、有機溶媒の混合物、または少なくとも１つの有機溶媒と水との混合物に分散させ、その後、例えば、流動層スプレーコーティングにより、固形剤形に塗布することができる。

【0115】

別の実施形態では、遅延放出コーティングは、ｉ）ｐＨ８に調整された部分的に中和されたｐＨ感受性（腸溶性）ポリマー（例えば、ｐＨ８に調整された中和ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２）を含み、緩衝塩を含む内部コーティング、少なくとも１つの腸溶性ポリマー（好ましくはポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２）と、コンドロイチン硫酸、シクロデキストリン、キトサン、デキストラン、アラビノガラクタン、アミロース、プルラン、カラギーナン、スクレログルカン、キチン、ｃｕｒｄｕｌａｎ、レバン、アミロペクチン、デンプン、難消化性デンプン、およびそれらの組み合わせから選択され、好ましくは難消化性デンプン（例えばＯＰＴＩＣＯＲＥ（商標））である少なくとも１つの多糖類との組み合わせを含む外部コーティングを含む。遅延放出コーティングの他の好ましい実施形態は、国際公開第２００７１２２３７４（Ａ２）号に開示された実施形態の中に見出すことができる。本発明のさらなる態様によれば、さらなるステップにおいて、サシェ／スティックパック、球状体／球体、錠剤、ストロー装置（すなわち、Ｘ−Ｓｔｒａｗ（登録商標））またはカプセル（例えば、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼラチンカプセル）が、上述の実施形態のうちの１つによる本発明の方法によって調製された複数の固形剤形ユニットを含んで（多粒子薬物送達システム）提供される。複数の固形剤形ユニットを含むサシェ／スティックパック、錠剤またはカプセルの調製方法は、当技術分野において公知である。サシェ／スティックパック、ストロー装置（Ｘｓｔｒａｗ（登録商標））、球状体／球体、錠剤またはカプセルは、ヒト患者への経口投与に好適である少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の総量を含んでもよい。別の実施形態では、サシェ／スティックパック、ストロー装置（Ｘｓｔｒａｗ（登録商標））、錠剤またはカプセルは、ヒト患者への経口投与に好適である、治療有効用量の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を含む。

【0116】

本発明の代替的実施形態では、上記の本発明の実施形態のうちの１つで説明した本発明の方法のステップａ）からｃ）、または代替としてステップａ）からｄ）によって調製された複数の固形剤形ユニットを組み合わせて、例えば、錠剤、球状体／球体、またはカプセルなどの多粒子薬物送達システムとすることができる。複数のユニットを含むこうした錠剤またはカプセルの調製方法は、当技術分野において公知である。このように調製された多粒子薬物送達システム（例えば、錠剤、球状体／球体またはカプセル）は、上記のように遅延放出コーティングでコーティングされてもよい。

【0117】

上記実施形態で説明した固形剤形を調製するための方法に加えて、本発明は、上記実施形態のうちのいずれか１つで定義された本発明の方法により得られる固形剤形にさらに関する。本発明の固体剤形は、ペレット、ビーズ、球体、ミニ球体、顆粒、錠剤またはミニ錠剤の形態であり得る。本発明はまた、上記の本発明の方法により調製される複数の固体剤形を含むサシェ／スティックパック、ストロー装置（ＸＳｔｒａｗ（登録商標））、カプセル、球状体／球体または錠剤／ミニ錠剤の形態の多粒子薬物送達システムに関する。さらに、本発明は、例えば、胃腸疾患（例えば、ＩＢＤ、結腸直腸癌、小腸癌、セリアック病、または胃腸感染症（例えば、クロストリジウム・ディフィシル感染症）、好ましくはＩＢＤ、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎など）の治療に使用するための固体剤形および多粒子薬物送達システムに関する。本発明はまた、患者の消化管での局所治療で使用するための上記の本発明の方法により調製される固体剤形および多粒子薬物送達システムに関する。最後に、本発明は、胃腸疾患、好ましくはＩＢＤ、結腸直腸癌、小腸癌、または胃腸感染症、より好ましくはＩＢＤに罹患している患者の治療に使用するための本発明の固体剤形および多粒子薬物送達システムに関する。

【0118】

さらなる態様では、本発明は、複数の固形剤形ユニット（すなわち、単一の固形剤形、例えば球状体／球体）を含む多粒子薬物送達システムに関し、各固形剤形ユニットは、ｉ）不活性コアユニット、およびｉｉ）少なくとも１つの抗体またはその機能的断片、緩衝液および少なくとも１つのポリマーバインダー、ならびに任意により粘着防止剤および／または界面活性剤含む薬物コーティングを含み、かつ好ましくは、所定の軸および同じ所定の断面プロファイルを有し、これらの固形剤形ユニットの数の少なくとも８０％、好ましくは９０％、より好ましくは９５％は、０．７〜１．７のアスペクト比の中央値を有し、アスペクト比は、所定の軸に沿った固形剤形ユニットの長さを最小断面寸法で除したものとして定義される。

【0119】

本発明の多粒子薬物送達システムの一実施形態によれば、アスペクト比中央値は、０．８超、好ましくは０．９超、１．６未満、好ましくは１．５未満、より好ましくは１．４、さらにより好ましくは１．３未満、さらにより好ましくは１．２未満、最も好ましくは約１である。本発明の多粒子薬物送達システムの別の実施形態によれば、固形剤形ユニットは、０．９未満、好ましくは０．８未満、より好ましくは０．７未満、さらにより好ましくは０．６未満、最も好ましくは０．５未満のアスペクト比の範囲を有する。アスペクト比、所定の軸、所定の断面プロファイルおよび範囲（定義および実施形態など）に関するさらなる詳細は、欧州特許出願公開第２５１２４５３号の開示を参照されたい。固形剤形ユニットのアスペクト比および範囲に関する上記の定義および実施形態は、上記の実施形態のいずれか１つによる本発明の固体剤形、および上記の本発明の方法の実施形態のうちのいずれか１つにより調製された固体剤形に同等に適用されることは理解されたい。

【0120】

本発明のさらなる実施形態によれば、本発明の多粒子薬物送達システムにより、固形剤形ユニットから、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９３％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の回収が可能になる。

【0121】

本発明のさらに別の実施形態によれば、本発明の多粒子薬物送達システムにより、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて、３０分以内、または１時間以内、または２時間以内、または４時間以内に、即時放出において、固形剤形ユニットから少なくとも１つの抗体またはその機能的断片の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９３％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の回収が可能になる。

【0122】

本発明のさらに別の実施形態によれば、多粒子薬物送達システムに含まれる固形剤形ユニットは、持続放出固形剤形ユニットである。本発明のさらに別の実施形態によれば、本発明の多粒子薬物送達システムは、連続撹拌下において、水溶液中に固形剤形を連続的に浸漬させて、４時間または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１４時間、または１６時間、または１８時間、または２０時間、または２２時間、または２４時間、または２６時間、または２８時間、または３０時間、または３２時間、または３４時間、または３６時間以内に、持続放出において、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９３％、さらにより好ましくは少なくとも９５％、さらにより好ましくは少なくとも９７％、さらにより好ましくは少なくとも９８％の少なくとも１つの抗体またはその機能的断片を、固形剤形ユニットから回収することを可能にする。

【0123】

多粒子薬物送達システムの一実施形態では、固形剤形ユニットは、抗体またはその機能的断片、緩衝液、およびスプレーコーティングによって不活性コアユニットに塗布される薬物コーティング中の少なくとも１つのポリマーバインダーを含む。本発明の特定の実施形態によれば、多粒子薬物送達システムに含まれる固形剤形ユニットは、上記の実施形態のうちのいずれか１つの方法に従って薬物層状化により調製された固体剤形である。

【0124】

本発明のさらなる実施形態では、多粒子薬物送達システムまたは個々の固形剤形ユニットは、さらなるコーティングとして塗布される遅延放出コーティングを含む。多粒子薬物送達システムのさらなる実施形態は、欧州特許出願公開第２５１２４５３号に見出すことができ、これらの実施形態が球状化／非球状化固形剤形ユニットに関する欧州特許出願公開第２５１２４５３号に開示されているか否かに関係なく、本発明に適用可能である。別の態様によれば、本発明は、上記の実施形態のいずれかで定義された多剤薬物送達システムに含まれる単一剤形ユニットのうちの１つに対応する単一剤形ユニットからなる固形剤形に関する。


実施例
実施例で塗布される材料および方法

【表1】

【0125】

適切な量の０．１Ｍクエン酸ナトリウム溶液を加えて、２００ｍＬの０．１Ｍクエン酸溶液のｐＨを３．５に調整することにより、ｐＨ２．０でクエン酸−トリス緩衝液を調製した。次いで、得られたクエン酸緩衝液のｐＨを、適切な量の１Ｍトリス溶液を加えることにより７．０に調整した。
層状化

【0126】

流動層コーター（ミニコーター）を使用して、ペレット（Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）／Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標））への層状化を行った。１０〜２０ｇの微結晶セルロースペレット（Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標））またはスクロースペレット（Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標））を容器に入れ、４５℃での１０Ｈｚ撹拌、およびファン速度１２ｍ／ｓで１０分間予熱した。ノズルは、ペレット層の上にある規定の高さに置いた。次に、ファン、撹拌機、加熱器の電源を入れ、ポンプおよび噴霧空気をオンにして噴霧を開始した。表１には、層状化の最適化のためにさまざまな機器パラメータを示す。
マイクロチップ電気泳動分析

【0127】

マイクロチップ（ラボチップ）電気泳動分析は、標準的な条件および設定を使用して実施した。要するに、アダリムマブを含むサンプルの上清（２μｌ）を、非還元条件下でのマイクロチップゲル電気泳動によって断片の存在について試験を行った。すべての実験で、アダリムマブ１ｍｇ／ｍｌ含有クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中の陽性対照を使用した。サンプルを希釈して、アダリムマブ濃度１ｍｇ／ｍｌにした。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）

【0128】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）−ＳＥＣは、標準的な条件および設定を使用して実施した。要するに、アダリムマブを含むサンプルの上清は、ＳＥＣによって凝集体（二量体、オリゴマー）の存在について試験を行った。すべての実験で、アダリムマブ１ｍｇ／ｍｌ含有クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中の陽性対照を使用した。
アダリムマブの安定性に対するプロセスパラメータの効果

【0129】

アダリムマブに対するプロセスパラメータの影響は、０．２５重量％Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ＦＰおよび５ｍｇ／ｍｌアダリムマブを含む２．５重量％ＨＰＭＣ溶液を処理することにより調べた。５００μｌのコーティング懸濁液をさまざまな中間処理ステップでサンプリングした。二量体および他の凝集体、断片の形成、および総タンパク質含量は、それぞれＳＥＣ、マイクロチップゲル電気泳動、およびブラッドフォード法によって測定した。クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中の１ｍｇ／ｍｌアダリムマブ溶液を陽性対照（標準）として使用した。
相対湿度の測定

【0130】

不活性コアおよび層状化微結晶セルロース／スクロースペレットおよびコーティングペレットに含まれる水分（水）の量は、１０５℃で１時間の乾燥減量（ＬＯＤ）を用いて重量測定した。
アダリムマブ添加量の算出

【0131】

アダリムマブの理論的添加量は、固体層状化物質の量および噴霧懸濁液中の既知のアダリムマブ濃度を基準として算出した。したがって、層状化および乾燥の前後にペレットの重量を測定した。初期の不活性コア、アダリムマブが層状化され、持続放出コーティングされたペレットに含まれる水分の正確な量を考慮する必要がある。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄによるアダリムマブ層状化ペレットのコーティング

【0132】

アダリムマブ層状化ペレット（ＨＰＭＣベースの配合物）を、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄの水性再分散液でさらにコーティングした。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄの配合は、Ｅｖｏｎｉｋの標準的な推奨に準拠した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄコーティング懸濁液は、固形分３０％の市販の分散液から固形分１０％で調製した。

【0133】

特に明記しない限り、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）を可塑剤として使用し、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰを粘着防止剤として使用した。バッチサイズが小さいことによる噴霧損失のために、余剰なコーティング懸濁液を調製した。アダリムマブ層状化ペレットは、目標とするポリマーの重量増加（５〜２５％）に達するまでコーティングした。その後、コーティングペレットは、乾燥キャビネット（オーブン）内で、４０℃で最大２４時間空気を循環させながら硬化させた。選択された配合では、プロピレングリコールモノラウレート（ラウログリコール（商標）９０）を合体促進剤として使用した。
Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤによるアダリムマブ層状化ペレットのコーティング

【0134】

アダリムマブ層状化ペレット（ＨＰＭＣベースの配合物）を、エチルセルロースの水性再分散液（Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ）でさらにコーティングした。Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ配合物には、粘着防止剤は不要である。可塑剤としてクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）およびセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）を使用した（ポリマー固形分を基準として２０〜２５％）。さらに、選択した配合物には、合体促進剤（ラウログリコール（登録商標）９０）も含めた。アダリムマブ層状化ペレットは、目標とするポリマーの重量増加（５〜２０％）に達するまでコーティングした。バッチサイズが小さいことによる噴霧損失のために、余剰なコーティング懸濁液を調製した。コーティングペレットは、中間のサンプルを取りながら、最大２４時間空気循環させて、乾燥キャビネット（オーブン）で、６０℃で硬化させた。
アダリムマブの放出

【0135】

コーティングペレット（Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）／Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標））の溶解は、コーティングペレットをクエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中で撹拌することにより実施した。アダリムマブの理論的添加量を考慮して、緩衝液中のアダリムマブの理論的濃度１または１．５ｍｇ／ｍＬを得るために、チューブあたりの重量でのコーティングペレットの量を算出した。規定された時点で、２００μｌの上清をエッペンドルフチューブにピペットで取り、必要に応じてクエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７で希釈した。次に、サンプルを３０００ｒｃｆで５分間遠心分離し、その上清をさらなる分析に使用した。
総タンパク質測定

【0136】

総タンパク質の定量化は、クーマシープラスアッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いたブラッドフォード法に続く比色分析によって行った。簡潔に述べると、６．６μｌのサンプルをピペットで使い捨てキュベットの底に入れ、２００μｌのクーマシープラス試薬を加え、５００ｒｐｍで３０秒間撹拌することにより混合した。次いで、サンプルを室温で１０分間インキュベートし、その後、分光光度計を使用して５９５ｎｍの吸光度を記録し、ブランクを差し引いた。新たに作成した標準曲線を用いて定量化を行った。
ＥＬＩＳＡ分析

【0137】

アダリムマブのＴＮＦαへの結合をＥＬＩＳＡ法により調べた。簡潔に言えば、ウェルプレートは、１００μｌ／ウェルを使用して室温で１時間、ヒトＴＮＦα（０．５ｍｇ／ｍｌ）を含むＰＢＳでコーティングさせた。基質としてテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を使用して、０．０５μｇ／ｍＬのＨＲＰ ＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅロバ抗ヒトＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）を使用して、アダリムマブの結合を調べた。サンプルを遠心分離し、１％ＢＳＡを含むＰＢＳを用いて、１０ｎｇ／ｍｌの目標アダリムマブ濃度まで希釈した。
結果

【表2】

実験１−即時放出コーティングペレット
アダリムマブの安定性に対するプロセスパラメータの影響

【0138】

５ｍｇ／ｍｌアダリムマブを含むＨＰＭＣ−Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ懸濁液中のアダリムマブに対するいくつかのプロセス変数の影響を、総タンパク質含有量、凝集、および断片化の観点から調べた（図１Ａ〜Ｃ）。アダリムマブは、各処理ステップ後に噴霧液から完全に回収される。これは、懸濁液が輸送される場所を介してアダリムマブが表面に吸着しないことを示すものである。霧化後に液滴が急速に蒸発（体積が減少）するために、１００％を超えるアダリムマブの回収率が明らかに高くなることが観察される。プロセス中に収集されたサンプルでは、陽性対照（１．０ｍｇ／ｍＬ標準）と比較して、二量体含有量の有意な増加は観察されなかった（図１Ｂ）。同様に、陽性対照と比較して、アダリムマブ断片の有意な増加は、認められなかった（図１Ｃ）。
不活性コアユニット（ペレット）でのアダリムマブの層状化

【0139】

予備のプラセボ試験から決定された最適化プロセスパラメータを使用して、ペレットを層状にした。
ＨＰＭＣ層状微結晶（Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標））およびスクロース（Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標））ペレットからのアダリムマブの放出

【0140】

図２には、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中でのＨＰＭＣ層状化ペレットからのアダリムマブの放出を示す。クエン酸−トリスｐＨ７溶解緩衝液中で経時的に回収されたアダリムマブは、総タンパク質測定によって定量化した。いずれの場合にも、アダリムマブの完全な放出が非常に迅速に達成された。予想どおり、層状化プロセスに使用される不活性コアは、層状抗体の放出には関係ない。同様に、不活性コアは、配合および溶解サンプルからの回収後のアダリムマブの二量体対単量体含有量および断片化プロファイルに対するいかなる影響も有さなかった（データは示さず）。

【0141】

図３Ａには、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中のＨＰＭＣ層状化ペレットから放出されたアダリムマブの単量体含有量に対する相対二量体を経時的に示す。実施例３、４および５において確認されるように、アダリムマブの添加量および初期濃度とは関係なく、アダリムマブ標準（陽性対照）と比較して、溶解時に、二量体含有量の有意な増加は観察されず、層状化懸濁液中のアダリムマブの初期濃度は、５ｍｇ／ｍｌ〜１４．２ｍｇ／ｍｌの間で変化し、ペレットへのアダリムマブの添加は、０．９重量％〜２．７重量％の間で変化した。図３Ｂには、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７で経時的に放出されたアダリムマブの相対的な断片化プロファイルを示す。陽性対照と比較して、有意な断片化はいずれも観察されなかった。酸性種および塩基性種の形成については、アダリムマブの品質は、保持された（タンパク質表面電荷に有意な差はなかった）（データは示さず）。層状化ペレットからの放出後の凝集、断片化、および酸性および塩基性種の形成に関する同様の結果が、メチルセルロース層状化ペレットで観察された（データは示さず）。
実験２−コーティング懸濁液中高濃度アダリムマブを使用した即時放出コーティング

【0142】

初期コーティング懸濁液のアダリムマブ濃度は、１４．２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬまたは５０ｍｇ／ｍＬに増加させ、これにより、プロセス期間を短縮し、かつプロセスコストを削減できる可能性を有する（図４Ａを参照）。得られたコーティングペレット（実施例１４、１５、１６および１７）はすべて、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中で３０分以内に完全に放出される急速放出プロファイルを示した（図４Ｂ）。したがって、放出プロファイルに対するコーティング懸濁液中のアダリムマブ濃度への影響はなかった。初期懸濁液で使用した抗体濃度の５０ｍｇ／ｍＬまでの増加（実施例１４）では、１．０ｍｇ／ｍＬのアダリムマブ標準と比較したときに、凝集体が１．５％以上、断片が３％増加することはなかった（図４Ｃ）。
実験３−薬物コーティングにおける持続放出ポリマーバインダー

【0143】

持続放出ポリマーバインダーは、薬物コーティング中の含有について試験を行った。試験されたポリマーバインダーとしては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース水性分散液）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄが挙げられる。実施例１のＨＰＭＣおよびＭＣについて実施した適合性研究では、アダリムマブの凝集および断片化の有意な増加が明らかではなかった（データは示さず）。最適化層状化パラメータを使用して、少なくとも１つの持続放出ポリマーバインダーを含むコーティング懸濁液でペレットを層状化した。持続放出ポリマーバインダー対アダリムマブ濃度の比率は変化させた。ポリマーバインダー対抗体の比率を変更することにより、薬物コーティングからの抗体放出を改変できることがわかった。
実験４−アダリムマブ即時放出コーティングペレットの持続放出コーティング
持続放出コーティングの出発材料

【0144】

最初のステップでは、アダリムマブを、前述のように１０％Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）２４４ ＦＰ（ポリマーバインダー固形分を基準として）を含むＨＰＭＣベースの配合物を使用して、ペレット（Ｓｕｇｌｅｔｓ（登録商標））上に層状化した。その後、アダリムマブ層状化ペレットを使用して、持続放出ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０ＤまたはＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤのコーティングを試みた。
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄコーティングペレット

【0145】

図５Ａには、持続放出ポリマーとしてＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄを使用して製造されたバッチの概要を示す。塗布させるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄコーティングの量を増やすことで（６．８９重量％から２３．１４重量％に）、クエン酸−トリスｐＨ７緩衝液中のコーティングペレットからのアダリムマブ放出速度が大幅に低下した（図５Ｂ）。アダリムマブの放出を８時間維持するには、最小量のコーティング（実施例６）で十分であった。コーティング量を２３．１４重量％まで増やすことで（実施例８）、２４時間持続放出された（図５Ｂ）。配合物自体と、４０℃、２４時間の乾燥ステップを含むプロセス条件および期間は、実施例８ａ〜ｃに記載したように（三通り）、コーティングペレットから放出された後のアダリムマブの安定性に影響を及ぼさなかった。アダリムマブ標準溶液と比較した場合、アダリムマブの凝集プロファイルおよび断片化プロファイルの点で有意な差は認められなかった（図５Ｃ）。
エチルセルロース（Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ）コーティングペレットでの可塑剤としてのセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）およびクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）

【0146】

ＤＢＳ（疎水性可塑剤）をＴＥＣ（ポリマー固形分を基準として２５重量％）と同じ濃度で使用し、双方ともポリマー重量の増加が約１７％になるまでコーティングした（図６Ａ）。可塑剤としてのＴＥＣ（実施例９）をＤＢＳ（実施例１０）に置き換えることは、コーティングペレットからのアダリムマブの放出に有意な影響を有し、これにより、ペレットに塗布されたポリマーとほぼ同量のアダリムマブの放出がはるかに遅くなった（図６Ｂ）。これは、持続放出の少ないポリマーで目標の薬物放出プロファイル（すなわち、２４時間の薬物放出）を達成できることを意味し、これにより、コーティングプロセスがより短く、より安価になる。ＴＥＣおよびＤＢＳの両方については、２４時間硬化（乾燥）したペレットは２時間硬化（乾燥）したペレットと比較して、わずかに遅い薬物放出を示したことから、硬化時間は、膜形成においてある役割を果たす。使用した可塑剤とは関係なく、アダリムマブ標準と比較して、溶解サンプルからのアダリムマブでは凝集体プロファイルおよび断片プロファイルの有意な増加は認められない（図６Ｃ）。これは、これらの実施形態では、配合物組成またはプロセス（６０℃で２４時間の硬化ステップを含む）はいずれも抗体の安定性に有益ではないことが示されている。
実験５−合体促進剤を有するアダリムマブ即時放出コーティングペレットの持続放出コーティング

【0147】

アダリムマブ層状化ペレットのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄコーティングを繰り返し、合体促進剤Ｌａｕｒｏｇｙｌｃｏｌ９０を追加した（図７Ａ〜Ｂを参照されたい）。図７Ｂに示すように、合体促進剤Ｌａｕｒｏｇｙｌｃｏｌ９０（実施例１２）を追加することで、２４時間硬化させたペレットでの合体促進剤非含有コーティング（実施例６、図７Ｂ）と比較して（１、２、または２４時間硬化したペレット）、持続放出プロファイルが著しく改善された。Ｌａｕｒｏｇｙｌｃｏｌ９０をＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄコーティング配合物に添加することで、膜形成が改善され、目標の放出プロファイルを達成するために必要とされるコーティング量が著しく減少した。

【0148】

Ｌａｕｒｏｇｙｌｃｏｌ９０非含有Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ持続放出コーティング（図６Ｂ）と比較して、Ｌａｕｒｏｇｙｌｃｏｌ９０と組み合わせた持続放出ポリマーとしてエチルセルロース水分散液（Ａｑｕａｃｏａｔ ＥＣＤ）を使用したとき（図８Ａ）、同様の効果が観察された。Ｌａｕｒｏｇｙｌｃｏｌ９０を配合物に追加すると（ポリマー固形分を基準として１０重量％）、膜形成が明らかに改善された。このことは、異なる時間（１〜２４時間）で硬化させたペレットについて得られた薬物放出プロファイルに有意な差がないことにより示されている。ラウログリコール（商標）９０をエチルセルロース配合物へ追加すること、または乾燥キャビネット内で、６０℃で、最大２４時間硬化（乾燥）させるステップなどの処理条件はいずれも、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中に溶解した後に収集したサンプル中に形成された凝集体または断片の有意な増加をもたらすことはなかった（図８Ｂ）。
ペレットから放出後のアダリムマブのＴＮＦ−αへの結合のＥＬＩＳＡ分析

【0149】

ＥＬＩＳＡ分析を使用して、クエン酸−トリス緩衝液ｐＨ７中でコーティングペレットから放出されたアダリムマブのＴＮＦ−αへの結合を調べた（図９Ａ〜Ｂ）。図９Ａの実施例８（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ ３０Ｄコーティングペレット）および図９Ｂの実施例１３（２１．６７％ポリマーＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ＥＣＤ重量増加コーティングペレット）の溶解中に回収されたアダリムマブのＥＬＩＳＡ分析により、アダリムマブの完全性が維持され、アダリムマブがＴＮＦαに結合し得ることが示された。比較するために、総タンパク質定量（Ｂ）およびＥＬＩＳＡ（Ｅ）の結果を図９Ａ〜Ｂに示す。

【図1】

【図2】

【図3-1】

【図3-2】

【図4】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】