特表 2020-536093 新規なフェニルピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-536093(P2020-536093A)

(43)【公表日】2020年12月10日

(54)【発明の名称】新規なフェニルピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/74 20060101AFI20201113BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20201113BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201113BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201113BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20201113BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20201113BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20201113BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20201113BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201113BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20201113BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/74

   C07D401/12

   A61K31/4439

   A61K31/5377

   C07D417/12

   C07D417/14

   C07D413/12

   A61K31/551

   C07D401/14

   A61P37/02

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61K31/444

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】93

(21)【出願番号】特願2020-519093(P2020-519093)

(86)(22)【出願日】2018年10月11日

(85)【翻訳文提出日】2020年4月2日

(86)【国際出願番号】KR2018011913

(87)【国際公開番号】WO2019074275

(87)【国際公開日】20190418

(31)【優先権主張番号】10-2017-0131349

(32)【優先日】2017年10月11日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】キム，ウォルヨン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジョンウン

(72)【発明者】

【氏名】パン，グクチャン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジュンソク

【テーマコード（参考）】

4C055

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C055AA01

4C055BA02

4C055BA03

4C055BA08

4C055BA28

4C055BA52

4C055BA53

4C055BB10

4C055CA01

4C055DA01

4C055DA06

4C055DA52

4C055DB08

4C055EA01

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB03

4C063BB09

4C063CC22

4C063CC51

4C063CC59

4C063CC62

4C063CC67

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC17

4C086BC54

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、化学式１で表される新規なフェニルピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関し、本発明による化合物は、自己免疫疾患または癌の予防または治療に有用に用いることができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１]

上記化学式１中、
Ｒ_１は−ＣＯ−（Ｃ_１−４アルキル）；−ＣＯ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）；−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１−４アルキル）；またはＮ、Ｏ、およびＳで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１個〜３個を含む５員または６員ヘテロアリールであり、但し、前記５員または６員ヘテロアリールはＮを一つ以上含み、
前記５員または６員ヘテロアリールは非置換されるか、またはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、フェノキシフェニル、−（Ｃ_１−４アルキレン）−（非置換されるかまたはＣ_１−４アルキルで置換されたフェニル）、または−ＣＯＮＨ−（非置換されるかまたはＣ_１−４アルキルおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル）で置換され、
Ｌは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、または−ＣＯ−であり、
Ｒ_２は、水素；Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；アミノ；ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）；Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２；フェニル；ピリジニル；またはジアゼパニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで構成される群から選択されるヘテロシクロアルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルは非置換されるか、またはＣ_１−４アルキル、二つのＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）、または−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１−４アルキル）で置換され、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ_４は、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_５は、Ｃ_２−４アルケニル、またはＣ_２−４アルキニルである。

【請求項2】

前記Ｒ_１の５員または６員ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、またはチアゾリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

前記Ｒ_１は、−ＣＯ−（エチル）；−ＣＯ−（シクロプロピル）；−ＣＯＮＨ−（メチル）；メチルで置換されたイソオキサゾリル；メチルで置換されたオキサジアゾリル；非置換されるか、またはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、フェノキシフェニル、メチルベンジル、１−（メチルフェニル）エチル、またはフェネチルで置換されたピラゾリル；非置換されたピリジニル；非置換されるかまたはメチルで置換されたチアジアゾリル；またはメチル、トリフルオロメチル、または−ＣＯＮＨ−（メチルおよびクロロで置換されたフェニル）で置換されたチアゾリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｌは、結合、メチレン、または−ＣＯ−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ_２は、水素；メチル；トリフルオロメチル；ジメチルアミノ；３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ；フェニル；ピリジニル；メチルで置換されたジアゼパニル；非置換されるか、または二つのメチルで置換されたモルホリノ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＯ−（メチル）、−ＣＯ−（エチル）−、−ＣＯ−（イソプロピル）、−ＣＯ−（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨ−（メチル）、−ＣＯＮＨ−（エチル）−、または−ＣＯ−（イソプロピル）で置換されたピペラジニル；非置換されたピペリジニル；または非置換されたピロロジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ_３は水素、メチル、フルオロ、またはクロロである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ_４は水素、メチル、またはエチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ_５は−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、または−Ｃ≡ＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

上記化学式１は下記化学式１−１で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１−１]

上記化学式１−１中、
Ｒ’は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、フェノキシフェニル、−（Ｃ_１−４アルキレン）−（非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルで置換されたフェニル）、または−ＣＯＮＨ−（非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル）であり、
Ｌは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、または−ＣＯ−であり、
Ｒ_２は、水素；Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；アミノ；ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）；Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２；フェニル；ピリジニル；モルホリノ；またはピペリジニルであり、
Ｒ_５は、Ｃ_２−４アルケニル、またはＣ_２−４アルキニルである。

【請求項10】

上記化学式１は下記化学式１−２で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１−２]

上記化学式１−２中、
Ｒ’’は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、または−ＣＯＮＨ−（非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル）であり、
Ｌは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、または−ＣＯ−であり、
Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル；アミノ；ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）；Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２；ピリジニル；またはジアゼパニル、モルホリノ、ピペラジニル、およびピロロジニルで構成される群から選択されるヘテロシクロアルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルは非置換されるか、またはＣ_１−４アルキル、二つのＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）、または−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１−４アルキル）で置換され、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ_４は、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_５は、Ｃ_２−４アルケニル、またはＣ_２−４アルキニルである。

【請求項11】

上記化学式１で表される化合物は、
１）Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３）Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロピオルアミド、
４）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロピオルアミド、
７）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
８）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
９）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−（１−ｐ−トリルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１０）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１１）Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−ベンジルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１３）Ｎ−（３−（６−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１４）Ｎ−（３−（６−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１５）Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１６）Ｎ−（３−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１７）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１８）Ｎ−（３−（４−メチル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１９）Ｎ−（３−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２０）２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミド、
２１）２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミド、
２２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２３）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２４）Ｎ−（３−（６−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２５）Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２６）Ｎ−（３−（４−メチル−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２７）Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２８）Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２９）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３０）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３１）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３３）２−（６−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド、
３４）Ｎ−（３−（４−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３５）Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３６）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３７）Ｎ−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３８）（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
３９）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４０）Ｎ−（３−（６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４１）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４２）Ｎ−（６−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
４３）Ｎ−（３−（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４４）Ｎ−（３−（６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４５）Ｎ−（３−（４−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４６）Ｎ−（３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４７）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４８）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４９）Ｎ−（３−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５０）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５１）Ｎ−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５２）Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５３）Ｎ−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５４）Ｎ−（３−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５５）Ｎ−（３−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５６）Ｎ−（２−フルオロ−５−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５７）Ｎ−（３−フルオロ−５−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５８）Ｎ−（２−メチル−５−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５９）Ｎ−（４−メチル−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６０）Ｎ−（３−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６１）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６２）Ｎ−（３−（４−（（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６３）Ｎ−（３−（４−（（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６４）Ｎ−（４−クロロ−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６５）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６６）Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６７）Ｎ−（３−（６−（３−メチルウレイド）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６８）Ｎ−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−プロピオンアミドピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６９）４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド、
７０）４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド、
７１）４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
７２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、および
７３）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドで構成される群から選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩をいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｃｅ Ｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用な新規なフェニルピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｃｅ Ｋｉｎａｓｅ）とＩＴＫ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）は、Ｔｅｃ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＲＬＫ（Ｒｅｓｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｋｉｎａｓｅ）およびＢＭＸ（Ｂｏｎｅ−Ｍａｒｒｏｗ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｘ）と共にＴＥＣ系の非受容体チロシンキナーゼの一種で、多様な免疫反応に作用する。

【0003】

ＢＴＫは、初期Ｂ−細胞の発達だけでなく、成熟したＢ−細胞の活性化、信号伝達および生存の調節剤として機能する。前記Ｂ−細胞は、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）の表面に付いている抗原を認知するＢ細胞受容体（Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＢＣＲ）により信号が伝達され、成熟した抗体生成細胞として活性化される。しかし、ＢＣＲによる非正常的な信号伝達は非正常的なＢ−細胞の増殖および病理学的自己抗体の形成を招くようになり、これによって、癌、自己免疫および／または炎症性疾患を誘導することがある。したがって、非正常的なＢ−細胞の増殖において、ＢＴＫが欠乏する場合、ＢＣＲによる信号伝達が遮断され得る。これによって、ＢＴＫの阻害はＢ−細胞媒介疾病過程を遮断することができるため、ＢＴＫ阻害剤の使用はＢ−細胞媒介疾病の治療のための有用な接近であり得る。

【0004】

また、ＢＴＫは、Ｂ−細胞以外にも、疾病と関連され得る他の細胞によっても発現することができる。一例として、ＢＴＫは、骨髄細胞でＦｃ−ガンマ信号伝達の重要な構成成分で、肥満細胞（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）により発現する。具体的には、ＢＴＫ−欠乏骨髄誘導された肥満細胞は、損傷された抗原誘導された脱顆粒を示して、ＢＴＫ活性の阻害はアレルギーおよび喘息のような病理学的な肥満細胞反応を治療するのに有用であると知られている（Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０：４０２６１）。また、ＢＴＫ活性がないＸＬＡ患者の単核球は、刺激によるＴＮＦαの生成が減り、ＢＴＫ阻害剤によりＴＮＦα媒介炎症を抑制できることが知られている（Ｈｏｒｗｏｏｄｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７：１６０３、２００３参照）。

【0005】

ＩＴＫは、Ｔ細胞だけでなく、ＮＫ細胞およびマスト（ｍａｓｔ）細胞で発現し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＩＬ−１７などの重要なサイトカインの生産およびＴ−細胞の増殖に重要な役割を果たす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｅ２００１，２，１１８３；Ｆｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，３９９）。Ｔ細胞は、ＴＣＲ信号伝達によって活性化され、活性化されたＴ細胞は、炎症性サイトカインの生成、Ｂ細胞およびマクロファージを活性化させてＲＡのような自己免疫疾患を誘発する（Ｓａｈｕ Ｎ． ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９，９，６９０）。従来、Ｔ細胞がＴｈ１細胞で活性化されてＲＡ疾患が誘発されることが知られていたが、最近、Ｔｈ１細胞だけでなく、Ｔｈ１７／ＴｒｅｇがＲＡの病因として作用されることが報告された（Ｊ Ｌｅｉｐｅ Ｊ． ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２，２８７６）。また、ＩＴＫは、既存の喘息など免疫治療薬物ターゲットとして開発された事例があるが、ＲＡ治療剤として開発された事例はない（Ｌｏ Ｈ．Ｙ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１０，２０，４５９）。しかし、最近、ＩＴＫ−／−マウスによってＴｈ１７とＴｒｅｇ細胞の発生を調節することが報告されており、ＲＡ治療ターゲットとして十分な可能性を有している（Ｇｏｍｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｊ． ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１４，２１１，５２９）。

【0006】

ＩＴＫ阻害剤ＰＲＮ６９４を用いた研究で、ＲＡ疾患の代表的な炎症性サイトカインであるＴＮＦ−αが減少する研究などが報告されており、ＩＴＫ阻害を通じてＴｈ１７の発現を調節してＲＡ治療剤としての開発可能性を確認することができた（Ｚｈｏｎｇ Ｙ．ｅｙ ａｌ．ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ２０１５，２９０，５９６０）。

【0007】

現在、ＢＴＫおよびＩＴＫを二重阻害する物質として開発された事例はないが、ＢＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００８／０３９２１８においては、４−アミノピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジニルピペリジン誘導体を開示しており、ＷＯ２０１５／０６１２４７においては、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリダジン化合物などのヘテロ化合物を開示しており、ＷＯ２０１４／０５５９３４においては、ピリミジニルフェニルアクリルアミド誘導体を開示している。ＩＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００５／０６６３３５においてはアミノベンズイミダゾール、ＷＯ２００５／０５６７８５においてはピリドン、ＷＯ２００２／０５００７１においてはアミノチアゾール誘導体を開示しており、最近、ＷＯ２０１４／０３６０１６においてはベンズイミダゾール誘導体を開示している。

【0008】

そこで、本発明者は、新規化合物を研究した結果、現在まで報告されたＢＴＫ、ＩＴＫ阻害剤とは異なる化学構造を有する化合物に優れたＢＴＫおよびＩＴＫ二重活性阻害効果を有することを確認して、本発明を完成した。本発明に属する化合物は、主にそれ自体でＢＴＫおよびＩＴＫ阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によりあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除しない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、ＢＴＫ阻害剤として有用な新規なフェニルピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
[化学式１]

上記化学式１中、
Ｒ_１は−ＣＯ−（Ｃ_１−４アルキル）；−ＣＯ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）；−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１−４アルキル）；またはＮ、Ｏ、およびＳで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子１個〜３個を含む５員または６員ヘテロアリールであり、但し、前記５員または６員ヘテロアリールはＮを一つ以上含み、
前記５員または６員ヘテロアリールは非置換されるか、またはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、フェノキシフェニル、−（Ｃ_１−４アルキレン）−（非置換されるかまたはＣ_１−４アルキルで置換されたフェニル）、または−ＣＯＮＨ−（非置換されるかまたはＣ_１−４アルキルおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル）で置換され、
Ｌは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、または−ＣＯ−であり、
Ｒ_２は、水素；Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；アミノ；ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）；Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２；フェニル；ピリジニル；またはジアゼパニル、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルで構成される群から選択されるヘテロシクロアルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルは非置換されるか、またはＣ_１−４アルキル、二つのＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）、または−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１−４アルキル）で置換され、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ_４は、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_５は、Ｃ_２−４アルケニル、またはＣ_２−４アルキニルである。

【0011】

好ましくは、前記Ｒ_１の５員または６員ヘテロアリールは、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、またはチアゾリルである。

【0012】

好ましくは、前記Ｒ_１は、−ＣＯ−（エチル）；−ＣＯ−（シクロプロピル）；−ＣＯＮＨ−（メチル）；メチルで置換されたイソオキサゾリル；メチルで置換されたオキサジアゾリル；非置換されるか、またはメチル、エチル、シクロプロピル、シクロペンチル、フェニル、フェノキシフェニル、メチルベンジル、１−（メチルフェニル）エチル、またはフェネチルで置換されたピラゾリル；非置換されたピリジニル；非置換されるかまたはメチルで置換されたチアジアゾリル；またはメチル、トリフルオロメチル、または−ＣＯＮＨ−（メチルおよびクロロで置換されたフェニル）で置換されたチアゾリルである。

【0013】

好ましくは、Ｌは、結合、メチレン、または−ＣＯ−である。

【0014】

好ましくは、Ｒ_２は、水素；メチル；トリフルオロメチル；ジメチルアミノ；３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ；フェニル；ピリジニル；メチルで置換されたジアゼパニル；非置換されるか、または二つのメチルで置換されたモルホリノ；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、２−メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＯ−（メチル）、−ＣＯ−（エチル）−、−ＣＯ−（イソプロピル）、−ＣＯ−（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨ−（メチル）、−ＣＯＮＨ−（エチル）−、または−ＣＯ−（イソプロピル）で置換されたピペラジニル；非置換されたピペリジニル；または非置換されたピロロジニルである。

【0015】

好ましくは、Ｒ_３は、水素、メチル、フルオロ、またはクロロである。

【0016】

好ましくは、Ｒ_４は、水素、メチル、またはエチルである。

【0017】

好ましくは、Ｒ_５は、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、または−Ｃ≡ＣＨである。

【0018】

好ましくは、上記化学式１は下記化学式１−１で表される：
[化学式１−１]

上記化学式１−１中、
Ｒ’は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、フェニル、フェノキシフェニル、−（Ｃ_１−４アルキレン）−（非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルで置換されたフェニル）、または−ＣＯＮＨ−（非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル）であり、
Ｌは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、または−ＣＯ−であり、
Ｒ_２は、水素；Ｃ_１−４アルキル；Ｃ_１−４ハロアルキル；アミノ；ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）；Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２；フェニル；ピリジニル；モルホリノ；またはピペリジニルであり、
Ｒ_５は、Ｃ_２−４アルケニル、またはＣ_２−４アルキニルである。

【0019】

好ましくは、上記化学式１は下記化学式１−２で表される：
[化学式１−２]

上記化学式１−２中、
Ｒ’’は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、または−ＣＯＮＨ−（非置換されるか、またはＣ_１−４アルキルおよび／またはハロゲンで置換されたフェニル）であり、
Ｌは、結合、Ｃ_１−４アルキレン、または−ＣＯ−であり、
Ｒ_２は、Ｃ_１−４アルキル；アミノ；ＮＨ（Ｃ_１−１０アルキル）；Ｎ（Ｃ_１−１０アルキル）_２；ピリジニル；またはジアゼパニル、モルホリノ、ピペラジニル、およびピロロジニルで構成される群から選択されるヘテロシクロアルキルであり、
前記ヘテロシクロアルキルは非置換されるか、またはＣ_１−４アルキル、二つのＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−４アルコキシで置換されたＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ヒドロキシアルキル、−ＣＯ−（Ｃ_１−４アルキル）、−ＣＯ−（Ｃ_３−６シクロアルキル）、または−ＣＯＮＨ−（Ｃ_１−４アルキル）で置換され、
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１−４アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ_４は、水素、またはＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ_５は、Ｃ_２−４アルケニル、またはＣ_２−４アルキニルである。

【0020】

また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成される酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なしに使用することができる。本発明の用語‘薬学的に許容可能な塩’とは、患者に比較的に非毒性で、無害の有効作用を有する濃度であって、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。

【0021】

前記遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができ、これらに限定されない。好ましくは、前記塩は塩酸塩であり得る。

【0022】

また、塩基を用いて通常の方法により薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。例えば、上記化学式１で表される化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、非溶解化合物塩をろ過した後、濾液を蒸発、乾燥させて薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。この時、金属塩として、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが好ましい。

【0023】

その他の薬学的に許容可能ではない、化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。

【0024】

また、本発明に係る上記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造可能な水和物などの溶媒和物および全ての立体異性体を制限なく含む。上記化学式１で表される化合物の溶媒和物および立体異性体は、当業界で公知の方法を用いて化学式１で表される化合物から製造することができる。

【0025】

また、本発明に係る上記化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され得、結晶形態で製造される場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明では上記化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物を含み得る。本発明に係る上記化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方を含む。

【0026】

上記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の代表的な例は、以下の通りである：
１）Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３）Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロピオルアミド、
４）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロピオルアミド、
７）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
８）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
９）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−（１−ｐ−トリルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１０）Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１１）Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−ベンジルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１３）Ｎ−（３−（６−（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１４）Ｎ−（３−（６−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１５）Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１６）Ｎ−（３−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１７）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１８）Ｎ−（３−（４−メチル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
１９）Ｎ−（３−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２０）２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミド、
２１）２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミド、
２２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２３）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２４）Ｎ−（３−（６−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２５）Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２６）Ｎ−（３−（４−メチル−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２７）Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２８）Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
２９）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３０）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３１）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３３）２−（６−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミド、
３４）Ｎ−（３−（４−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３５）Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３６）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−モルホリノピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３７）Ｎ−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
３８）（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミド、
３９）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４０）Ｎ−（３−（６−（５−メチルイソオキサゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４１）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４２）Ｎ−（６−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
４３）Ｎ−（３−（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４４）Ｎ−（３−（６−（１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４５）Ｎ−（３−（４−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４６）Ｎ−（３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４７）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４８）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
４９）Ｎ−（３−（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５０）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５１）Ｎ−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５２）Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５３）Ｎ−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５４）Ｎ−（３−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５５）Ｎ−（３−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５６）Ｎ−（２−フルオロ−５−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５７）Ｎ−（３−フルオロ−５−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５８）Ｎ−（２−メチル−５−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
５９）Ｎ−（４−メチル−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６０）Ｎ−（３−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６１）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６２）Ｎ−（３−（４−（（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６３）Ｎ−（３−（４−（（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６４）Ｎ−（４−クロロ−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６５）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６６）Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６７）Ｎ−（３−（６−（３−メチルウレイド）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６８）Ｎ−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−プロピオンアミドピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、
６９）４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド、
７０）４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミド、
７１）４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミド、
７２）Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド、および
７３）Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド。

【0027】

また、本発明は、上記化学式１で表される化合物中のＲ_４が水素の場合、一例として下記反応式１により上記化学式１で表される化合物を製造することができる。
[反応式１]

【0028】

前記段階１−１は、上記化学式１−１で表される化合物と上記化学式１−２で表される化合物を反応させて、上記化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記反応は鈴木カップリング反応であって、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0029】

前記段階１−２は、上記化学式１−３で表される化合物と上記化学式１−４で表される化合物を反応させて、上記化学式１−５で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミン置換反応であって、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0030】

前記段階１−３は、上記化学式１−５で表される化合物を水素化反応させて、上記化学式１−６で表される化合物を製造する段階である。前記水素化反応を通じて、上記化学式１−５で表される化合物のニトロ基がアミン基に置換される。前記水素化反応は、パラジウム／カーボン触媒の存在下で行うことが好ましい。

【0031】

前記段階１−４は、上記化学式１−６で表される化合物と上記化学式１−７で表される化合物を反応させて、上記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であって、３級アミンの存在下で行うことが好ましい。

【0032】

また、前記反応式１において、各置換基により保護基で保護した反応と保護基が離脱した反応とを追加することができる。

【0033】

また、本発明は、上記化学式１で表される化合物中のＲ_４がＣ_１−４アルキルの場合、一例として、下記反応式２により上記化学式１で表される化合物を製造することができる。
[反応式２]

【0034】

前記段階２−１は、前記化学式２−１で表される化合物と前記化学式２−２で表される化合物を反応させて、前記化学式２−３で表される化合物を製造する段階である。前記反応は鈴木カップリング反応であって、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0035】

前記段階２−２は、前記化学式２−３で表される化合物と前記化学式２−４で表される化合物を反応させて、前記化学式２−５で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミン置換反応であって、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0036】

前記段階２−３は、前記化学式２−５で表される化合物と前記２−６で表される化合物を反応させて、前記化学式２−７で表される化合物を製造する段階である。前記反応は水素化ナトリウムの存在下で行うことが好ましい。

【0037】

前記段階２−４は、前記化学式２−７で表される化合物を酸（ａｃｉｄ）と反応させて、前記化学式２−８で表される化合物を製造する段階である。

【0038】

前記段階２−５は、前記化学式２−８で表される化合物と前記化学式２−９で表される化合物を反応させて、上記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であって、３級アミンの存在下で行うことが好ましい。

【0039】

また、前記反応式２において、各置換基により保護基で保護した反応と保護基が離脱した反応とを追加することができる。

【0040】

上述した各段階の製造方法を後述する実施例でより具体化することができる。

【0041】

また、本発明は、上記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分とするＢＴＫ阻害作用が有益な自己免疫疾患または癌の疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0042】

この時、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、小児期糖尿病、乾癬、アフタ性口内炎、慢性甲状腺炎、一部後天性再生不良性貧血、一次性肝硬変、潰瘍性大膓炎、ベーチェット病、クローン病、珪肺症、アスベストーシス、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症、グレーブス病、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、側頭動脈炎、ウィルソン病、喘息、またはファンコーニ症候群であり、
前記癌は、血液癌、結節外辺縁部Ｂ−細胞リンパ腫、膠芽腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、マクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、膀胱癌、すい臓癌、卵巣癌、大腸癌、腎臓癌、胃癌、移行上皮癌、カルチノイド、乳癌、非小細胞肺癌、または多発性骨髄腫である。

【0043】

本発明の用語‘予防’は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させる全ての行為を意味し、‘治療’は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転または有益に変更される全ての行為を意味する。

【0044】

本発明に係る薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態で剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有することができる。

【0045】

適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームで剤形化することができる。

【0046】

本発明に係る化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明の化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与され得る。

【0047】

投与方法により、前記薬学的組成物は、本発明の化合物を０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。

【0048】

本発明に係る前記薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、および人間などをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与され得る。投与の全ての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与され得る。

【発明の効果】

【0049】

本発明の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、自己免疫疾患または癌の予防または治療に有用に使用することができる。

【発明を実施するための形態】

【0050】

以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。

【0051】

実施例１：Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階１−１：４−ベンジル−２，６−ジクロロピリジンの製造

窒素雰囲気下、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（７．０ｇ、１．０ｅｑ）をエタノール（７０．０ｍＬ）とトルエン（２０．０ｍＬ）に投入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．２ｇ、０．１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１５．３ｇ、４．０ｅｑ）、臭化ベンジル（５．８ｇ０．９５ｅｑ）を順次投入した後、９０〜１００℃で２時間反応させた。３０℃以下に冷却した後、水（５６０．０ｍＬ）と酢酸エチル（４２０．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製して、表題化合物（４．６ｇ、収率５３．６％）を得た。

【0052】

段階１−２：４−ベンジル−２−クロロ−６−（４−ニトロフェニル）ピリジンの製造

窒素雰囲気下、段階１−１で収得した中間体（２．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８５．３ｍｇ、０．１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．８ｇ、４．０ｅｑ）、４−ニトロフェニルボロン酸（０．７ｇ、１．０ｅｑ）を順次投入した後、６時間還流攪拌して反応を終了させた。３０℃以下に冷却した後、水（４０．０ｍＬ）と酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（２７２．８ｍｇ、収率２０．０％）を得た。

【0053】

段階１−３：ｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ、１．０ｅｑ）にジクロロメタン（２０．０ｍＬ）を加えた後、０〜５℃に冷却した。ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（６．９ｍＬ、１．５ｅｑ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２ｇ、０．１ｅｑ）を加えた後、室温で３０分間攪拌した。飽和された重炭酸ナトリウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加えた後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率５０．０％）を得た。

【0054】

段階１−４：ｔ−ブチル３−（（４−ベンジル−６−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階１−２で収得した中間体（２７０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）に溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５２．３ｍｇ、０．２ｅｑ）、キサントホス（１４５．８ｍｇ、０．３ｅｑ）、段階１−３で収得した中間体（２４８．５ｍｇ、１．５ｅｑ）、および炭酸ナトリウム（４８９．７ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。４時間還流攪拌して反応を終了させた。３０℃以下に冷却した後、水（６．０ｍＬ）と酢酸エチル（６．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製して、表題化合物（２６５．１ｍｇ、収率６５．０％）を得た。

【0055】

段階１−５：ｔ−ブチル３−（（６−４−アミノフェニル）−４−ベンジルピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階１−４で収得した中間体（２６０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（２．６ｍＬ）とジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解した。窒素ガスで内部を置換した後、１０％パラジウム／カーボン（５２．０ｍｇ）を加えた。水素ガスで２〜３回反応器の内部を置換した後、水素ガス風線を用いて室温で２時間反応させた。セルライトでろ過した後、メタノール（２．６ｍＬ）とジクロロメタン（２．６ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製して、表題化合物（２０３．０ｍｇ、収率８３．３％）を得た。

【0056】

段階１−６：ｔ−ブチル３−（（６−４−アクリルアミドフェニル）−４−ベンジルピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階１−５で収得した中間体（７０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（７００ｕＬ）に溶かした後、０〜１０℃でジイソプロピルエチルアミン（２９．５ｕＬ、１．１ｅｑ）をゆっくり滴下した後、アクリロイルクロリド（１１．３ｕＬ、０．９ｅｑ）をゆっくり滴下した後、０〜５℃で１時間攪拌した。水（７００ｕＬ）を加えて、ジクロロメタンを分離した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製して、表題化合物（５５．７ｍｇ、収率７１．０％）を得た。

【0057】

段階１−７：Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

段階１−６で収得した中間体（５５．０ｍｇ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５５０．０ｕＬ）に溶解した後、０〜１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１６５．４ｕＬ、２０ｅｑ）をゆっくり滴下した後、３時間攪拌した。飽和された重炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調節した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（１４．１ｍｇ、収率３２．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．９１−７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．７３−７．７２（ｄ、２Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．４４−６．３９（ｍ、２Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、５．７８−５．７６（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）

【0058】

実施例２：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階２−１：４−ベンジル−２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジンの製造

実施例１の段階１−１で収得した中間体（５．０ｇ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（２００．０ｍＬ）に溶かした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．４ｇ、０．１ｅｑ）、炭酸ナトリウム（８．５ｇ、４．０ｅｑ）、３−ニトロフェニルボロン酸（３．３ｇ、１．０ｅｑ）を順次投入した後、６時間還流攪拌して反応を終了させた。３０℃以下に冷却した後、水（１００．０ｍＬ）と酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率３６．１％）を得た。

【0059】

段階２−２：ｔ−ブチル３−（（４−ベンジル−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階２−１で収得した中間体（５００．０ｍｇ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８２．０ｍｇ、０．２ｅｑ）、キサントホス（２６７．３ｍｇ、０．３ｅｑ）、実施例１の段階１−３で収得した中間体のｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（３６４．５ｍｇ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（４８９．７ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた後、４時間還流攪拌して反応を終了させた。３０℃以下に冷却した後、水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（４６３．６ｍｇ、収率６２．０％）を得た。

【0060】

段階２−３：ｔ−ブチル３−（（６−（３−アミノフェニル）−４−ベンジルピリジン−２−イル）アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階２−２で収得した中間体（２００．０ｍｇ、１当量）をメタノール（２．０ｍＬ）とジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム／カーボン（４０．０ｍｇ）を加え、水素ガス風線を用いて室温で２時間攪拌して反応を終了させた。セルライトでろ過した後、メタノール（２．０ｍＬ）とジクロロメタン（２．０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（１５０．１ｍｇ、収率８０．０％）を得た。

【0061】

段階２−４：ｔ−ブチル３−（（６−（３−アクリルアミドフェニル）−４−ベンジルピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階２−３で収得した中間体（１５０．０ｍｇ、１当量）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した後、０〜１０℃に冷却した。ジイソプロピルアミン（６３．１ｕＬ、１．１当量）をゆっくり滴下した後、アクリロイルクロリド（２４．１ｕＬ、０．９当量）をゆっくり滴下した。０〜１０℃で１時間攪拌して反応を終了させた。飽和させた重炭酸ナトリウム水溶液を使用してｐＨ９〜１２に合わせた後、ジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（５５．５ｍｇ、収率７１．０％）を得た。

【0062】

段階２−５：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例１の段階１−７で、段階１−６で収得した中間体の代わりに段階２−４で収得した中間体（５５．０ｍｇ、１当量）を使用したことを除いて、実施例１の段階１−７と同様の方法で、表題化合物（１４．１ｍｇ、収率３２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｔ、２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、４Ｈ）、７．２２−７．２０（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４５−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、５．７７−５．７６（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）

【0063】

実施例３：Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロピオルアミドの製造
段階３−１：ｔ−ブチル３−（（４−ベンジル−６−（４−プロピオルアミドフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

実施例１の段階１−６で、アクリロイルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを使用したことを除いて、実施例１の段階１−６と同様の方法で、表題化合物（１８．９ｍｇ、収率８５％）を収得した。

【0064】

段階３−２：Ｎ−（４−（４−ベンジル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロピオルアミドの製造

実施例１の段階１−７で、段階１−６で収得した中間体の代わりに段階３−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１の段階１−７と同様の方法で、表題化合物（５．３ｍｇ、収率３５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．９１−７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．６７−７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．３１−７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．０（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）

【0065】

実施例４：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階４−１：３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリルの製造

窒素ガス下でメチルシクロペンタンカルボキシレート（２．０ｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に室温で溶解した。アセトニトリル（３．３ｍＬ、４当量）と６０％水素化ナトリウム（７４９．３ｍｇ、１．２当量）を投入した。９０℃で４時間攪拌した。３０℃以下に冷却した反応溶液に水（４０．０ｍＬ）と酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加えた後、１Ｎ−塩酸水溶液を用いてｐＨ５〜７に調節し、層分離した。分離された酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率５２．２％）を得た。

【0066】

段階４−２：５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの製造

段階４−１で収得した中間体（１．１ｇ、１当量）を９９％エタノール（５．５ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン−水和物（１．９ｍＬ、５当量）を加えた後、９０℃で４時間攪拌した。３０℃以下に冷却した反応溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して分離せず表題化合物（１．１ｇ、収率９４．０％）を得た。

【0067】

段階４−３：ｔ−ブチル３−アミノ−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

実施例１の段階１−３で５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりに段階４−２で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１の段階１−３と同様の方法で、表題化合物（４２０．１ｍｇ、２３．０％）を収得した。

【0068】

段階４−４：ｔ−ブチル３−（（４−ベンジル−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

実施例２の段階２−１で収得した中間体（５００．０ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８２．０ｍｇ、０．２当量）、キサントホス（２６７．３ｍｇ、０．３ｅｑ）、段階４−３で収得した中間体（４６４．４ｍｇ、１．２当量）、炭酸ナトリウム（４８９．７ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次投入した。４時間還流攪拌して反応を終了させた。３０℃以下に冷却した反応溶液に水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（３７６．２ｍｇ、収率４５．３％）を得た。

【0069】

段階４−５：ｔ−ブチル３−（（６−３−アミノフェニル）−４−ベンジルピリジン−２−イル）アミノ）−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

実施例１の段階１−５で、段階１−４で収得した中間体の代わりに段階４−４で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１の段階１−５と同様の方法で、表題化合物（１６０．０ｍｇ、８０．０％）を収得した。

【0070】

段階４−６：ｔ−ブチル３−（（６−３−アクリルアミドフェニル）−４−ベンジルピリジン−２−イル）アミノ）−５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

実施例１の段階１−６で、段階１−５で収得した中間体の代わりに段階４−５で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１の段階１−６と同様の方法で、表題化合物（１２０．２ｍｇ、６８．０％）を収得した。

【0071】

段階４−７：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例１の段階１−７で、段階１−６で収得した中間体の代わりに段階４−６で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１の段階１−７と同様の方法で、表題化合物（３７．５ｍｇ、３２．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．０（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．４６−６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．３５−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｓ、１Ｈ）、５．７６−５．７４（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．０４−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ、８Ｈ）

【0072】

実施例５：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例４の段階４−１で３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリルの代わりに安息香酸メチルを使用したことを除いて、実施例４と同様の方法で、表題化合物（３６．５ｍｇ、２８．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、９．４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６７−７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．２２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．２６（ｄ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）

【0073】

実施例６：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）プロピオルアミドの製造

実施例２の段階２−４で、アクリロイルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で、表題化合物（５．６ｍｇ、収率７５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．３３−７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）

【0074】

実施例７：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例４の段階４−１でメチルシクロペンタンカルボキシレートの代わりにメチル４−フェノキシ安息香酸を使用したことを除いて、実施例４と同様の方法で、表題化合物（６．８ｍｇ、３２．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．２６（ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．１５（ｍ、１７Ｈ）。
６．４５−６．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２３−６．２０（ｄ、１Ｈ）、５．６７−５．６５（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、２Ｈ）

【0075】

実施例８：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例４の４−１段階でメチルシクロペンタンカルボキシレートの代わりにメチル−２−（ｐ−トシル）アセテートを使用したことを除いて、実施例４と同様の方法で、表題化合物（７．５ｍｇ、３５．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．０６（ｍ、１０Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．３１−６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．７−５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．１４−４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）

【0076】

実施例９：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−（１−（ｐ−トリル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例４の段階４−１でメチルシクロペンタンカルボキシレートの代わりにメチル２−（ｐ−トリル）プロパノエイトを使用したことを除いて、実施例４と同様の方法で、表題化合物（３．５ｍｇ、３５．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３７−７．０９（ｍ、１０Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．４５−６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．３３−６．３１（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．７３（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、４．１２−４．０７（ｑ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．６０（ｄ、３Ｈ）

【0077】

実施例１０：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（（５−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例４の段階４−１でメチルシクロペンタンカルボキシレートの代わりにメチル−３−フェニルプロパノエイトを使用したことを除いて、実施例４と同様の方法で、表題化合物（５．２ｍｇ、収率３１．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．１３（ｍ、１０Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．３８（ｄ、１Ｈ）、６．３１−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．６７（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、１Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ、４Ｈ）

【0078】

実施例１１：Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−ベンジルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、ｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で、表題化合物（３．８ｍｇ、収率４５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．１６（ｍ、７Ｈ）、６．４０−６．３４（ｍ、２Ｈ）、６．１（ｍ。
１Ｈ）、５．７１−５．６９（ｄ、１Ｈ）

【0079】

実施例１２：Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階１２−１：２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジンの製造

実施例２の段階２−１で２，６−ジクロロピリジンを使用したことを除いて、実施例２の段階２−１と同様の方法で、表題化合物（１．６ｇ、収率４５．７％）を収得した。

【0080】

段階１２−２：Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体の代わりに段階１２−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（３．８ｍｇ、収率３５．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．２２−７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．８９−６．８８（ｄ、１Ｈ）、６．５０−６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）

【0081】

実施例１３：Ｎ−（３−（６−（（５−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体および段階１−３で収得した中間体の代わりに、それぞれ段階１２−１で収得した中間体および段階４−３で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（５．７ｍｇ、収率４２．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．６０−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．１５−７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．４８−６．４２（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．２５（ｄ、１Ｈ）、５．７７−５．７４（ｄ、１Ｈ）、３．０３−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．５８（ｍ、４Ｈ）

【0082】

実施例１４：Ｎ−（３−（６−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体および段階１−３で収得した中間体の代わりに、それぞれ段階１２−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（段階４−１で３−シクロペンチル−３−オキソプロパンニトリルの代わりに安息香酸メチルを使用して製造）を使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（４．９ｍｇ、収率３９．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１２．６（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．０９（ｍ、１２Ｈ）、６．５１−６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３１−６．３０（ｄ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）

【0083】

実施例１５：Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体および段階１−３で収得した中間体の代わりに、それぞれ段階１２−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（５．７ｍｇ、収率４２．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．７１−７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｔ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、６．５０−６．３７（ｍ、３Ｈ）、５．８−５．７７（ｄ、１Ｈ）

【0084】

実施例１６：Ｎ−（３−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階１６−１：２−クロロ−４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）ピリジンの製造

実施例２の段階２−１で、段階１−１で収得した中間体の代わりに２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジンを使用したことを除いて、実施例２の段階２−１と同様の方法で、表題化合物（２８０．０ｍｇ、収率４２．８％）を収得した。

【0085】

段階１６−２：Ｎ−（３−（４−メチル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体の代わりに段階１６−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（６．７ｍｇ、収率４８．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｔ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．１（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｄ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）

【0086】

実施例１７：Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階１７−１：２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジンの製造

実施例２の段階２−１で、段階１−１で収得した中間体の代わりに２，６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用したことを除いて、実施例２の段階２−１と同様の方法で、表題化合物（３５８．０ｍｇ、収率４１．８％）を収得した。

【0087】

段階１７−２：Ｎ−（３−（６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体の代わりに段階１７−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（４．９ｍｇ、収率４２．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．９（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、６．３０−６．２７（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７６（ｄ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）

【0088】

実施例１８：Ｎ−（３−（４−メチル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体および段階１−３で収得した中間体の代わりに、それぞれ段階１６−１で収得した中間体およびピリジン−２−アミンを使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（７．８ｍｇ、収率３９．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．２６−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３４（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｔ、１Ｈ）、６．４５−６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．３２−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７２−５．７０（ｄ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）

【0089】

実施例１９：Ｎ−（３−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階１９−１：２，６−ジクロロ−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）イソニコチンアミドの製造

２，６−ジクロロイソニコチン酸（１．０ｇ、１当量）をジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解した後、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、１．２当量）を加えた。窒素ガス下で１時間室温（２５〜３０℃）で攪拌した後、３，３−ジメチルブタン−２−アミン（６３２．６ｍｇ、１．２当量）を加え、同じ温度で２時間攪拌して反応を終了させた。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を用いて３回再抽出した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（１．３ｇ、収率９４．０％）を得た。

【0090】

段階１９−２：Ｎ−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンの製造

段階１９−１で収得した中間体（１．０ｇ、１当量）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、窒素ガス下で０〜１０℃に冷却した。１Ｍボラン−テトラヒドロフラン（１０．９ｍＬ、３．０当量）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌して反応を終了させた。反応液を０〜１０℃に冷却した後、６Ｎ−塩酸水溶液（１２．１ｍＬ、２０．０当量）をゆっくり滴下した後、同じ温度で１時間攪拌した。１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調節した後、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（０．７６ｇ、収率８０．０％）を得た。

【0091】

段階１９−３：Ｎ−（（２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンの製造

段階１９−２で収得した中間体（７００．０ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解した。そして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３００．０ｍｇ、０．１当量）、３−ニトロフェニルボロン酸（４４７．４ｍｇ、１当量）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ、４当量）を順に投入した。１２時間還流して反応を終了させた。反応溶液を３０℃以下に冷却した後、水（１５．０ｍＬ）と酢酸エチル（１５．０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して、表題化合物（５０４．４ｍｇ、収率５４．１％）を得た。

【0092】

段階１９−４：ｔ−ブチル３−（（４−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階１９−３で収得した中間体（０．５ｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２６３．３ｍｇ、０．２ｅｑ）、キサントホス（２４９．４ｍｇ、０．３ｅｑ）、実施例１の段階１−３で収得した中間体のｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２８３．４ｍｇ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（４５６．９ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた後、４時間還流攪拌して反応を終了させた。３０℃以下に冷却した後、水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（４３８．２ｍｇ、収率６０．０％）を得た。

【0093】

段階１９−５：ｔ−ブチル３−（（６−（３−アミノフェニル）−４−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階１９−４で収得した中間体（４００．０ｍｇ、１当量）をメタノール（４．０ｍＬ）とジクロロメタン（４．０ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム／カーボン（２０．０ｍｇ）を加え、水素ガス風線を用いて室温で２時間攪拌して反応を終了させた。セルライトでろ過した後、メタノール（４．０ｍＬ）とジクロロメタン（４．０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（２６３．７ｍｇ、収率７０．０％）を得た。

【0094】

段階１９−６：ｔ−ブチル３−（（６−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（（（３，３−ジメチルブタン−２−イル）アミノ）メチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階１９−５で収得した中間体（２００ｍｇ、１当量）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した後、０〜１０℃に冷却した。ジイソプロピルアミン（８０．１ｕＬ、１．１当量）をゆっくり滴下した後、アクリロイルクロリド（３４．０ｕＬ、１．０当量）をゆっくり滴下した。０〜５℃で１時間攪拌して反応を終了させた。水（２．０ｍＬ）を加えた後、層分離してジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（１５１．４ｍｇ、収率６８．０％）を得た。

【0095】

段階１９−７：Ｎ−（３−（４−（（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例１の段階１−７で、段階１−６で収得した中間体の代わりに段階１９−６で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１の段階１−７と同様の方法で、表題化合物（９２．９ｍｇ、収率５４．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．６９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）

【0096】

実施例２０：２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミドの製造
段階２０−１：２−クロロ−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチンアミドの製造

実施例１９の段階１９−３で、段階１９−２で収得した中間体の代わりに段階１９−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１９の段階１９−３と同様の方法で、表題化合物（４５０．０ｍｇ、収率３５．８％）を収得した。

【0097】

段階２０−２：２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）イソニコチンアミドの製造

実施例１９の段階１９−４で、段階１９−３で収得した中間体の代わりに段階２０−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例１９の段階１９−４〜１９−７と同様の方法で、表題化合物（８．０ｍｇ、収率４５．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．６９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）

【0098】

実施例２１：２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）イソニコチンアミドの製造

実施例１９の段階１９−１で、３，３−ジメチルブタン−２−アミンの代わりにジメチルアミンを使用したことを除いては、同様の方法で中間体を製造した。実施例１９の段階１９−３で、段階１９−２で収得した中間体の代わりに前記中間体を使用したことを除いて、実施例１９の段階１９−３〜１９−７と同様の方法で、表題化合物（５．９ｍｇ、収率５７．４％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．９（ｓ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、７．６（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｓ、１Ｈ）、６．４（ｄ、１Ｈ）、６．５（ｄ、１Ｈ）、６．３（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、１Ｈ）、３．１（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）

【0099】

実施例２２：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階２２−１：（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（モルフォリノ）メタノンの製造

２，６−ジクロロイソニコチン酸（１．０ｇ、１当量）をジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解した後、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、１．２当量）を加えた。窒素ガス下で１時間室温（２５〜３０℃）で攪拌した後、モルホリン（５４１．０ｕＬ、１．２当量）を加え、同じ温度で２時間攪拌して反応を終了させた。酢酸エチル（２０．０ｍＬ）と水（２０．０ｍＬ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（２０．０ｍＬ）で３回再抽出した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（１．３ｇ、９３．０％）を得た。

【0100】

段階２２−２：４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの製造

段階２２−１で収得した中間体（１．０ｇ、１当量）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、窒素ガス下で０〜１０℃に冷却した。１Ｍボラン−テトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ、３．０当量）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌して反応を終了させた。反応液を０〜１０℃に冷却した後、６Ｎ−塩酸水溶液（２５．６ｍＬ、２０．０当量）をゆっくり滴下した後、同じ温度で１時間攪拌した。１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調節した後、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（０．８１ｇ、収率９０．０％）を得た。

【0101】

段階２２−３：４−（（２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの製造

段階２２−２で収得した中間体（０．７ｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解した。そして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３２７．３ｍｇ、０．１当量）、３−ニトロフェニルボロン酸（４７２．４ｍｇ、１当量）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ、４当量）を順に投入した。１２時間還流して反応を終了させた。反応溶液を３０℃以下に冷却した後、水（１５．０ｍＬ）と酢酸エチル（１５．０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（４８６．４５ｍｇ、収率５１．５％）を得た。

【0102】

段階２２−４：ｔ−ブチル５−メチル−３−（（４−（モルフォリノメチル）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階２２−３で収得した中間体（４００．０ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１９．５ｍｇ、０．２ｅｑ）、キサントホス（２７７．７ｍｇ、０．４ｅｑ）、実施例１の段階１−３で収得した中間体のｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（２３６．３ｍｇ、１．０当量）、炭酸ナトリウム（３８１．６ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた後、４時間還流攪拌して反応を終了させた。３０℃以下に冷却した後、水（４．０ｍＬ）と酢酸エチル（４．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）で精製して、表題化合物（３２６．４ｍｇ、収率５５．０％）を得た。

【0103】

段階２２−５：ｔ−ブチル３−（（６−（３−アミノフェニル）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの製造

段階２２−４で収得した中間体（１００．０ｍｇ、１当量）をメタノール（１．０ｍＬ）とジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した後、１０％パラジウム／カーボン（２０．０ｍｇ）を加え、水素ガス風線を用いて室温で２時間攪拌して反応を終了させた。セルライトでろ過した後、メタノール（１．０ｍＬ）とジクロロメタン（１．０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（６５．０ｍｇ、収率７０．０％）を得た。

【0104】

段階２２−６：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−４で、段階２−３で収得した中間体の代わりに段階２２−５で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２の段階２−４および２−５と同様の方法で、表題化合物（６．９ｍｇ、収率６８．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．４６−６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．３６−６．３２（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、５．７７−５．７４（ｄ、１Ｈ）、３．７２−３．７１（ｔ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）

【0105】

実施例２３：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−フェニルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−１で、段階１−１で収得した中間体の代わりに２，６−ジクロロ−４−フェニルピリジンを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で、表題化合物（３．２ｍｇ、収率５１．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｄ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）

【0106】

実施例２４：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりに、それぞれ段階１６−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（３．３ｍｇ、収率６５．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５７−５．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４５（ｄ、１Ｈ）、６．３１−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、１Ｈ）、２．７１−２．６９（ｑ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３−１．３８（ｔ、１Ｈ）

【0107】

実施例２５：Ｎ−（３−（６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりに、それぞれ段階１６−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（５．２ｍｇ、収率５２．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８９−１．８８（ｍ、１１Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｍ、２Ｈ）

【0108】

実施例２６：Ｎ−（３−（４−メチル−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階２６−１：５−メチル−Ｎ−（４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造

段階１６−１で収得した中間体（５００．０ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解した後、パラジウムアセテート（４５．１ｍｇ、０．１当量）、キサントホス（２３１．４ｍｇ、０．２当量）を投入した。５−メチルチアゾール−２−アミン（２２８．３ｍｇ、１当量）、セシウムカーボネート（１．９ｇ、３党量）を投入した後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応器で１５０℃で３０分間反応させた。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）を加えた後、生成された固体をろ過して、表題化合物（４２４．９ｍｇ、収率６５．４％）を収得した。

【0109】

段階２６−２：Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−５−メチルチアゾール−２−アミンの製造

段階２６−１で収得した中間体（４２７．０ｍｇ、１当量）を６Ｎ−塩酸水溶液（１．１ｍＬ、５当量）に加えて溶解した。水（４．０ｍＬ）、メタノール（４．０ｍＬ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）を加えた後、１０％パラジウム／カーボン（４００．０ｍｇ）を加え、水素ガス風線を用いて３０〜５０℃で１２時間攪拌して反応を終了させた。セルライトでろ過した後、メタノール（４．０ｍＬ）とジクロロメタン（４．０ｍＬ）で洗浄した後、濃縮した。１２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調節した後、酢酸エチル（２．０ｍＬ）を加え、固体をろ過して、表題化合物（２９３．２ｍｇ、収率７５．２％）を収得した。

【0110】

段階２６−３：Ｎ−（３−（４−メチル−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

段階２６−２で収得した中間体（２９０．０ｍｇ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、水（０．６ｍＬ）に加えた。重炭酸ナトリウム（２４６．５ｍｇ、３．０当量）を加えた後、０〜１０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（７９．５ｕＬ、１．０当量）をゆっくり滴下した。０〜１０℃で１時間攪拌して反応を終了させた。水（６．０ｍＬ）とジクロロメタン（６．０ｍＬ）を加え、層分離した。ジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。酢酸エチル（１．５ｍＬ）を加え、固体をろ過して、表題化合物（１８０．０ｍｇ、収率５２．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、１Ｈ）

【0111】

実施例２７：Ｎ−（３−（６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２２の段階２２−４でｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２２と同様の方法で、表題化合物（３．８ｍｇ、収率５０．５％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７３−７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．６６（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．４７−６．３８（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｔ、４Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｔ、４Ｈ）、２．１７（ｑ、１Ｈ）、０．９４−０．８８（ｍ、４Ｈ）

【0112】

実施例２８：Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階２８−１：（２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）（モルフォリノ）メタノンの製造

実施例２２の段階２２−３で段階２２−２で収得した中間体の代わりに段階２２−１で収得した中間体を使用したことを除いて、同様の方法で、表題化合物（１０５．０ｍｇ、収率３５．０％）を収得した。

【0113】

段階２８−２：Ｎ−（３−（６−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２２の段階２２−４で、段階２２−３で収得した中間体の代わりに段階２８−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−４〜２２−６と同様の方法で、表題化合物（１５．２ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．４６−６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．８９−３．８７（ｔ、４Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９０（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７３（ｍ、２Ｈ）

【0114】

実施例２９：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ_４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階２９−１：２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）モルフォリノ）メタノンの製造

段階２８−１で収得した中間体（２００．０ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した後、パラジウムアセテート（１２．９ｍｇ、０．１当量）、キサントホス（６６．５ｍｇ、０．２当量）を投入した。５−メチルチアゾール−２−アミン（３７．７ｍｇ、１当量）、セシウムカーボネート（５６２．０ｇ、３当量）を投入した後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応器で１５０℃で３０分間反応させた。酢酸エチル（４．０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）を加えた後、生成された固体をろ過して、表題化合物（１３４．６ｍｇ、収率５５．０％）を収得した。

【0115】

段階２９−２：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ_４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２６の段階２６−２で、段階２６−１で収得した中間体の代わりに段階２９−２で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２６の段階２６−２および２６−３と同様の方法で、表題化合物（５９．８ｍｇ、収率６０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５１−６．３９（ｍ、２Ｈ）５．８１−５．７８（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）

【0116】

実施例３０：Ｎ−（３−（６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階３０−１：５−メチル−Ｎ−（４−（モルフォリノメチル）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造

段階２２−３で収得した中間体（２００．０ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した後、パラジウムアセテート（１３．５ｍｇ、０．１当量）、キサントホス（６９．４ｍｇ、０．２当量）を投入した。５−メチルチアゾール−２−アミン（６８．５ｍｇ、１当量）、セシウムカーボネート（５８６．５ｇ、３当量）を投入した後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応器で１５０℃で３０分間反応させた。酢酸エチル（４．０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）を加えた後、生成された固体をろ過して、表題化合物（１２３．４ｍｇ、収率５０．０％）を収得した。

【0117】

段階３０−２：Ｎ−（３−（６−（（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２６の段階２６−２で、段階２６−１で収得した中間体の代わりに段階３０−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２６の段階２６−２および２６−３と同様の方法で、表題化合物（５５．５ｍｇ、収率６０．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．８０−５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）

【0118】

実施例３１：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２８でｔ−ブチル３−アミノ−５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２８と同様の方法で、表題化合物（１５．５ｍｇ、収率４５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）

【0119】

実施例３２：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２２の段階２２−１で、モルホリンの代わりにピペリジンを使用したことを除いて、実施例２２と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率５０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）

【0120】

実施例３３：２−（（６−３−アクリルアミドフェニル）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキシレートの製造

実施例３０の段階３０−１で、５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに２−アミノ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（１２．０ｍｇ、収率４５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．３５−７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．０３−６．００（ｄ、１Ｈ）、５．４８−５．４５（ｄ、１Ｈ）、３．７５−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）

【0121】

実施例３４：Ｎ−（３−（４−（（２，６−ジメチルモルフォリノ）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階３４−１：４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルモルホリンの製造

実施例２２の段階２２−１で、モルホリンの代わりにジメチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−１および２２−２と同様の方法で、表題化合物（４２９．７ｍｇ、収率９０．０％）を収得した。

【0122】

段階３４−２：４−（（２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルモルホリンの製造

実施例２２の段階２２−３で、段階２２−２で収得した中間体の代わりに段階３４−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−３と同様の方法で、表題化合物（１３１．５ｍｇ、収率２５．０％）を収得した。

【0123】

段階３４−３：Ｎ−（３−（４−（（２，６−ジメチルモルフォリノ）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３０の段階３０−１で、段階２２−３で収得した中間体の代わりに４−（（２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）−２，６−ジメチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．３３−６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．２０（ｄ、１Ｈ）、３．７５−３．７４（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．７１（ｄ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７９（ｔ、２Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）

【0124】

実施例３５：Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階３５−１：２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−アミンの製造

実施例２２の段階２２−３で、段階２２−２で収得した中間体の代わりに２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンを使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−３と同様の方法で、表題化合物（１３１．５ｍｇ、収率２８．０％）を得た。

【0125】

段階３５−２：Ｎ−（３−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３０の段階３０−１で、段階２２−３で収得した中間体の代わりに段階３５−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（８．５ｍｇ、収率５０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｄ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．３１−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、１、３．０９（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）

【0126】

実施例３６：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−モルフォリノピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階３６−１：４−（２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）モルホリンの製造

実施例２２の段階２２−３で、段階２２−２で収得した中間体の代わりに４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）モルホリンを使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−３と同様の方法で、表題化合物（２１０．０ｍｇ、収率２８．０％）を得た。

【0127】

段階３６−２：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−モルフォリノピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３０の段階３０−１で、段階２２−３で収得した中間体の代わりに段階３６−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（１０．５ｍｇ、収率４５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．３７（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）

【0128】

実施例３７：Ｎ−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階３７−１：１−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−４−メチルピペラジンの製造

実施例２２の段階２２−１でモルホリンの代わりに１−メチルピペラジンを使用したことを除いて、段階２２−１および２２−２と同様の方法で、表題化合物（３５０．０ｍｇ、収率８０．０％）を収得した。

【0129】

段階３７−２：１−（（２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−メチルピペラジンの製造

実施例２２の段階２２−３で、段階２２−２で収得した中間体の代わりに段階３７−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−３と同様の方法で、表題化合物（１４０．６ｍｇ、収率３０．０％）を収得した。

【0130】

段階３７−３：Ｎ−（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３０の段階３０−１で、段階２２−３で収得した中間体の代わりに段階３７−２で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率４５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．５２−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．６（ｍ、８Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）

【0131】

実施例３８：（Ｅ）−Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）ブタ−２−エンアミドの製造

実施例２の段階２−４でアクリロイルクロリドの代わりに（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを使用したことを除いて、実施例２と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率３５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３７（ｔ、１Ｈ）、７．３１−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．２２−７．１９（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９７−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．９１（ｄ、３Ｈ）

【0132】

実施例３９：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階３９−１：（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（モルフォリノ）メタノンの製造

１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．０ｇ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）に溶かした後、２，６−ジクロロイソニコチン酸（５．０ｇ、１．０ｅｑ）を投入し、室温で１時間攪拌した。モルホリン（２．７ｍＬ、１．２ｅｑ）を投入した後、室温で２時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンでスラリー化した後、ろ過して、表題化合物（白い固体、５．５ｇ、収率８１％）を得た。

【0133】

段階３９−２：４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの製造

段階３９−１に収得した中間体（５．５ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（６０．０ｍＬ）に溶かした後、０．９Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（８７．０ｍＬ、３．７ｅｑ）を投入した。室温で７２時間攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（白い固体、３．４ｇ、収率６６％）を得た。

【0134】

段階３９−３：Ｎ−（６−クロロ−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの製造

段階３９−２で収得した中間体（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸ナトリウム（１２７．２ｍｇ、３．０ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３．３ｍｇ、０．２ｅｑ）、キサントホス（９２．６ｍｇ、０．４ｅｑ）、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（４６．６ｍｇ、１．０ｅｑ）を順次投入した。１４０℃で１２時間攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンでスラリー化した後、ろ過して、表題化合物（白い固体、２４．１ｍｇ、収率１９％）を得た。

【0135】

段階３９−４：（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸の製造

（３−アミノフェニル）ボロン酸（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（８０．０ｍＬ）に溶かした後、０〜５℃でジイソプロピルエチルアミン（１１．２ｍＬ、１．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（５．２４ｍＬ、１０ｅｑ）を順次投入した。０〜５℃で１時間攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（黄色固体、５．０ｇ、収率４１％）を得た。

【0136】

段階３９−５：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

段階３９−３で収得した中間体（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かした後、段階３９−４で収得した中間体（１１．７ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２５．４ｍｇ、４．０ｅｑ）、水（１．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６．９ｍｇ、０．１ｅｑ）を順次投入した。１４０℃で１２時間攪拌した。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製して、表題化合物（黄色固体、３．３ｍｇ、収率１３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）

【0137】

実施例４０：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３９の段階３９−３で、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりに５−メチルイソオキサゾール−３−アミンを使用したことを除いて、実施例３９と同様の方法で、表題化合物（８．６ｍｇ、収率２７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）

【0138】

実施例４１：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３９の段階３９−３で、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりに５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを使用したことを除いて、実施例３９と同様の方法で、表題化合物（１６．０ｍｇ、収率２１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）

【0139】

実施例４２：Ｎ−（６−（３−アクリルアミドフェニル）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドの製造

実施例３９の段階３９−３で、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりにシクロプロパンカルボキサミドを使用したことを除いて、実施例３９と同様の方法で、表題化合物（２２．１ｍｇ、収率２０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）

【0140】

実施例４３：Ｎ−（３−（４−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに２−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オルを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率５０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５２−６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７９（ｄ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｔ、２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ、８Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）

【0141】

実施例４４：Ｎ−（３−６−（（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３９の段階３９−３で、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりに１，２，４−チアジアゾール−５−アミンを使用したことを除いて、実施例３９と同様の方法で、表題化合物（５．３ｍｇ、収率９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、４Ｈ）

【0142】

実施例４５：Ｎ−（３−（４−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに１−シクロプロピルピペラジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（１３．０ｍｇ、収率５２．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．３３−６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．４５−０．４４（ｍ、２Ｈ）、０．４１−０．４０（ｍ、２Ｈ）

【0143】

実施例４６：Ｎ−（３−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルフォリノ）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（１２．０ｍｇ、収率４５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．９８−７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４９（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．８２−５．８０（ｄ、１Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．７４−２．７２（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７９（ｔ、２Ｈ）、１．１６−１．１３（ｄ、６Ｈ）

【0144】

実施例４７：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりにピロリジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（１８．０ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．３（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７９（ｄ、１Ｈ）

【0145】

実施例４８：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに１−プロピルピペラジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（８．０ｍｇ、収率３５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．３５−６．２９１Ｈ）、５．８１−５．７８（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｍ。
４Ｈ）、２．３４−２．３１（ｔ、２Ｈ）、１．７９４Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ、４Ｈ）、０．９１−０．８８（ｔ、３Ｈ）

【0146】

実施例４９：Ｎ−（３−（４−（（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（６．８ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．４９−６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．４６−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．５２−３．４９（ｔ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５９（ｔ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）

【0147】

実施例５０：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−４−（（４−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．２６（ｄ、１Ｈ）、５．７−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）

【0148】

実施例５１：Ｎ−（３−（４−（モルフォリノメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３０の段階３０−１で、５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンを使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（７．０ｍｇ、収率４２．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４７（ｄ、１Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ、１Ｈ）、５．８３−５．８１（ｄ、１Ｈ）、３．７５−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、４Ｈ）

【0149】

実施例５２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階５２−１：４−（（２−クロロ−６−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの製造

実施例２２の段階２２−３で、３−ニトロフェニルボロン酸の代わりに（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−３と同様の方法で、表題化合物（１５０．０ｍｇ、収率２５．０％）を収得した。

【0150】

段階５２−２：Ｎ−（４−フルオロ−３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３０の段階３０−１で、段階２２−３で収得した中間体の代わりに段階５２−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（２５．０ｍｇ、収率３５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．３５（ｍ、１Ｈ）、６．２９−６．２５（ｄ、１Ｈ）、５．７７−５．７５（ｄ、１Ｈ）、３．５９−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）

【0151】

実施例５３：Ｎ−（３−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに１−エチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（７．０ｍｇ、収率３８．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９６−７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．３５−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．１１−１．０８（ｔ、３Ｈ）

【0152】

実施例５４：Ｎ−（３−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに１−イソプロピルピペラジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．８４４（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４６（ｄ、１Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．７９（ｄ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、８Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）

【0153】

実施例５５：Ｎ−（３−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階５５−１：エチル２，６−ジクロロイソニコチネートの製造

２，６−ジクロロイソニコチン酸（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却後、塩化チオニル（７８．１ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン溶液）をゆっくり滴下した。反応溶液を２０時間攪拌し、減圧濃縮した。濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶かした後、水をゆっくり滴下した後、減圧ろ過して、表題化合物（３．５ｇ、収率６１．１％）を収得した。

【0154】

段階５５−２：エチル２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチネートの製造

段階５５−１で収得した中間体（５００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６６．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン：Ｈ_２Ｏ（６：１ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１０ｍＬ）に溶かした後、１０分間攪拌した。反応溶液に３−ニトロフェニルボロン酸（３７９．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温で２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて有機層を分離した後、硫酸マグネシウムで処理後、ろ過し、濾液を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：１０→ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（２９２．０ｍｇ、収率４１．９％）を収得した。

【0155】

段階５５−３：エチル２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチネートの製造

段階５５−２で収得した中間体（１４０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（１０．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４６．２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２．８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした後、１０分間攪拌した。反応溶液に２−アミノチアゾール（５２．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１５０℃で３０分間マイクロ波反応器で反応させた。反応物に５ｍＬの酢酸エチルを滴下した後、水を加えて３０分間攪拌し、減圧ろ過して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８８．９％）を収得した。

【0156】

段階５５−４：２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチン酸の製造

段階５５−３で収得した中間体（３６０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶かした後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応溶液を１００℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水を滴下しろ過して、表題化合物（１８９ｍｇ、収率５６．８％）を収得した。

【0157】

段階５５−５：（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メタノンの製造

段階５５−４で収得した中間体（１８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾチアゾール（９７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバミド塩酸塩（１２１．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、３０分間攪拌した。１−メチルホモピペラジン（６８．９９ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで処理した後、ろ過し、乾燥して、表題化合物（１８０．０ｍｇ、収率７５．６％）を収得した。

【0158】

段階５５−６：５−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼピン−１−イル）メチル）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造

段階５６−５で収得した中間体（１７０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、窒素に置換した後、ボラン（０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．３ｍＬ）を室温で滴下した。反応溶液を５０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、４Ｎ塩酸水溶液（２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間室温で攪拌した。反応溶液に５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで処理し、ろ過した後、濃縮して、表題化合物（１２０．０ｍｇ、収率７２．８％）を収得した。

【0159】

段階５５−７：Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）−４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−メチルチアゾール−２−アミンの製造

段階５５−６で収得した中間体（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶かし、１Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、５滴）をゆっくり滴下し、１５時間水素雰囲気下で攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、セルライトでろ過した後、減圧濃縮して、表題化合物（５６．０ｍｇ、収率９３．２％）を収得した。

【0160】

段階５５−８：Ｎ−（３−（４−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェイル）アクリルアミドの製造

段階５５−７で収得した中間体（５６．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２３．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水混合溶液（２ｍＬ：０．３ｍＬ）に溶かし、アクリロイルクロリド（１１．１μＬ、０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで処理しろ過した後、濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率１５．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．０２−６．８２（ｍ、３Ｈ）、６．５５−６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．４３−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．７１−５．８３（ｄ、２Ｈ）、３．７７−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．３５（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、２Ｈ）、２．６０−２．４８（ｍ、２Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）

【0161】

実施例５６：Ｎ−（２−フルオロ−５−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例５２の段階５２−１で、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例５２と同様の方法で、表題化合物（１２．０ｍｇ、収率３５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：９．２９（ｄ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．５２−６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．３７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、５．８６−５．５４（ｄ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）

【0162】

実施例５７：Ｎ−（４−フルオロ−５−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例５２の段階５２−１で、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸の代わりに（３−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例５２と同様の方法で、表題化合物（１２．０ｍｇ、収率３５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．５１−６．４７（ｄ、１Ｈ）、６．３２−６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．８２（ｄ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）

【0163】

実施例５８：Ｎ−（２−メチル−５−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例５２の段階５２−１で、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸の代わりに（４−メチル−３−ニトロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例５２と同様の方法で、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）

【0164】

実施例５９：Ｎ−（４−メチル−３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例５２の段階５２−１で、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−メチル−３−ニトロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例５２と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、１Ｈ）、６．３０−６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．５（ｍ、４Ｈ）、２．４−２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．４０（ｓ、３Ｈ）

【0165】

実施例６０：Ｎ−（３−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階６０−１：ｔ−ブチル４−（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

段階５５−４で収得した中間体（２．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾチアゾール（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルバミド塩酸塩（１．４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かし、３０分間攪拌した。ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで処理した後、ろ過し乾燥して、表題化合物（３．５ｇ、収率８３．７％）を収得した。

【0166】

段階６０−２：１−（４−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの製造

段階６０−１で収得した中間体（３．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、窒素に置換した後、ボラン（０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液、２２ｍＬ）を室温で滴下した。反応溶液を５０℃で１６時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、４Ｎ塩酸水溶液（３２．４ｍＬ、０．１ｍｏｌ）をゆっくり滴下し、１時間室温で攪拌した。反応溶液に５０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２に中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで処理しろ過した後、濃縮して、表題化合物（１．９４ｇ、収率７２．８％）を収得した。

【0167】

段階６０−３：１−（４−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの製造

段階６０−２で収得した中間体（１００．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（５１．０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）とアセチルクロリド（１７．４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を順次滴下し、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（５９．０ｍｇ、収率５５．３％）を収得した。

【0168】

段階６０−４：１−（４−（（２−（３−アミノフェニル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの製造

段階６０−３で収得した中間体（５９．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、１Ｍ塩酸（酢酸エチル溶液、５滴）をゆっくり滴下し、１５時間水素雰囲気下で攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、セルライトでろ過し、減圧濃縮して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率９０．９％）を収得した。

【0169】

段階６０−５：Ｎ−（３−（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

段階６０−４で収得した中間体（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水混合溶液（２ｍＬ：０．３ｍＬ）に溶かし、アクリロイルクロリド（１０．０ｕＬ、０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、反応溶液を室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで処理しろ過した後、濃縮した。濃縮残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１４．８ｍｇ、収率２４．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．３４（ｍ、４Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、ＭＳＭ／ｚ：４７７．３３[ｍ＋１]

【0170】

実施例６１：Ｎ−（３’−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−５’−（（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）− [１，１’−ビフェニル]−３−イル）アクリルアミドの製造

実施例６０の段階６０−３で、アセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを使用したことを除いて、実施例６０の段階６０−３〜６０−５と同様の方法で、表題化合物（３段階、総収率５．９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、４Ｈ）、０．７９−０．９（ｍ、３Ｈ）、ＭＳＭ／ｚ：４９１．４１[ｍ＋１]

【0171】

実施例６２：Ｎ−（３’−（（４−イソブチルピペラジン−１−イル）メチル）−５’−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）アクリルアミドの製造

実施例６０の段階６０−３で、アセチルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用したことを除いて、実施例６０の段階６０−３〜６０−５と同様の方法で、表題化合物（３段階、総収率９．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、１．９７−１．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９７−０．９６（ｍ、４Ｈ）、ＭＳＭ／ｚ：５０５．３７[ｍ＋１]

【0172】

実施例６３：Ｎ−（３’−（（４−（シクロプロペンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−５’−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）アクリルアミドの製造

実施例６０の段階６０−３で、アセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用したことを除いて、実施例６０の段階６０−３〜６０−５と同様の方法で、表題化合物（３段階、総収率１２．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．７０−０．６６（ｍ、３Ｈ）、ＭＳＭ／ｚ：５０３．３６[ｍ＋１]

【0173】

実施例６４：Ｎ−（４−クロロ−３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造

実施例５２の段階５２−１で、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロ−３−ニトロフェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例５２と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率４２．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．５３−６．４８（ｍ、２Ｈ）、６．２５（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）

【0174】

実施例６５：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニルアクリルアミドの製造
段階６５−１：ｔ−ブチル（３−（６−クロロ−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）カルバメートの製造

実施例２２の段階２２−３で、３−ニトロフェニルボロン酸の代わりに（３−（（１−ｔ−ブトキシ）カルボニル）アミノ）フェニル）ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２２の段階２２−３と同様の方法で、表題化合物（４５０．０ｍｇ、収率３５．０％）を収得した。

【0175】

段階６５−２：ｔ−ブチル（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）カルバメートの製造

実施例３０の段階３０−１で、段階２２−３で収得した中間体の代わりに段階６５−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（３４８．８ｍｇ、収率６０．０％）を収得した。

【0176】

段階６５−３：ｔ−ブチルメチル（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）カルバメートの製造

段階６５−２で収得した中間体（３４０．０ｍｇ、１当量）をテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）に溶解した後、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（５６．５ｍｇ、２当量）を加えた後、ヨウ化メチル（１００．２ｍｇ、１当量）を投入した。４０〜５０℃で１２時間攪拌して反応を終了させた。酢酸エチル（７．０ｍＬ）と水（７．０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（２３５．９ｍｇ、収率７４．０％）を収得した。

【0177】

段階６５−４：５−メチル−Ｎ−（６−（３−メチルアミノ）フェニル）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造

段階６５−３で収得した中間体（２００．０ｍｇ、１当量）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した。６Ｎ−塩酸水溶液（６７０．２ｕＬ、１０当量）を加えた後、室温で６時間攪拌して反応を終了させた。１２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１２に合わせた後、有機溶媒を濃縮して、固体の表題化合物（９５．８ｍｇ、収率６０．０％）を収得した。

【0178】

段階６５−５：Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

段階６５−４で収得した中間体（９０．０ｍｇ、１当量）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に加え、水（２．０ｍＬ）を加えた。重炭酸ナトリウム（５７．５ｍｇ、３当量）を加えた後、０〜１０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（１８．５ｕＬ、１当量）をゆっくり滴下した後、同じ温度で３０分間攪拌して反応を終了させた。ジクロロメタン（２．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）を加えて層分離した。ジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（５１．３ｍｇ、収率５０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．６１−７．５８（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．１８−６．１９（ｍ、２Ｈ）、５．６０−５．５８（ｄ、１Ｈ）、３．６−６．７（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．３（ｓ、３Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）

【0179】

実施例６６：Ｎ−エチル−Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例６５の段階６５−３で、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用したことを除いて、実施例６５と同様の方法で、表題化合物（１８．０ｍｇ、収率６５．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．５９（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．５４（ｄ、１Ｈ）、３．８１−３．７９（ｑ、２Ｈ）、３．６０−３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、３Ｈ）

【0180】

実施例６７：Ｎ−（３−（６−（３−メチルウレイド）−４−（モルフォリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３０の段階３０−１で、５−メチルチアゾール−２−アミンの代わりに１−メチル尿素を使用したことを除いて、実施例３０と同様の方法で、表題化合物（８．０ｍｇ、収率５０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４４（ｔ、１Ｈ）、６．２９−６．２５（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７５（ｄ、１Ｈ）、３．５９−３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、２．７９−２．７８（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）

【0181】

実施例６８：Ｎ−（３−（４−（モルフォリノメチル）−６−プロピオンアミドピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３９の段階３９−３で、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンの代わりにプロピオンアミドを使用したことを除いて、実施例３９と同様の方法で、表題化合物（６．０ｍｇ、収率１１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、２．５１−２．４３（ｍ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、３Ｈ）

【0182】

実施例６９：４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造
段階６９−１：ｔ−ブチル２−クロロ−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチネートの製造

ｔ−ブチル２，６−ジクロロイソニコチネート（１５．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２００．０ｍＬ）に溶かした後、（３−ニトロフェニル）ボロン酸（１０．１ｇ、１．０ｅｑ）、炭酸ナトリウム（２５．６ｇ、４．０ｅｑ）、水（５０．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．０ｇ、０．１ｅｑ）を順次投入した。１１０℃で８時間反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでスラリー化した後、ろ過し、濾液を取って減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して、表題化合物（白い固体、７．３ｇ、収率３６％）を得た。

【0183】

段階６９−２：ｔ−ブチル２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチネートの製造

段階６９−１で収得した中間体（１．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸セシウム（２．９ｇ、３．０ｅｑ）、パラジウムアセテート（６７．４ｍｇ、０．１ｅｑ）、キサントホス（５４９．４ｍｇ、０．２ｅｑ）、５−メチルチアゾール−２−アミン（３４１．１ｍｇ、１．０ｅｑ）を順次投入した。１５０℃で３０分間マイクロ波反応器で反応させた。水と酢酸エチルを加え、ろ過して、表題化合物（黄色固体、７６８．６ｍｇ、収率６２％）を得た。

【0184】

段階６９−３：２−（３−ニトロフェニル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）イソニコチン酸の製造

段階６９−２で収得した中間体（５．４ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００．０ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ、２０．０ｅｑ）を滴下し、室温で６時間反応させた。重炭酸ナトリウム飽和溶液を結晶が生じるまで加え、ろ過して、表題化合物（黄色固体、４．８ｇ、収率９９％）を得た。

【0185】

段階６９−４：ｔ−ブチル４−（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）イソニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造

段階６９−３で収得した中間体（５．４５ｇ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）（８．７ｇ、１．５ｅｑ）、ジイソプロピルアミン（５．９ｇ、３．０ｅｑ）、ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、１．２ｅｑ）を順次投入した。室温で１２時間反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルでスラリー化した後、ろ過して、表題化合物（黄色固体、５．３ｇ、収率６６％）を得た。

【0186】

段階６９−５：５−メチル−Ｎ−（６−（３−ニトロフェニル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造

段階６９−４で収得した中間体（５．３ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２００．０ｍＬ）に溶かした後、０．９Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（４５．０ｍＬ、４．０ｅｑ）を投入した。室温で４８時間反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンでスラリー化した後、ろ過して、表題化合物（黄色固体、２．１ｇ、収率５１％）を得た。

【0187】

段階６９−６：Ｎ−エチル−４−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミドの製造

段階６９−５で収得した中間体（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶かした後、トリエチルアミン（５０．９μＬ、１．５ｅｑ）、イソシアナトエタン（１３．６μＬ、１．１ｅｑ）を順次投入した。３０℃で１２時間反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンでスラリー化した後、ろ過し、メタノールでもう一度スラリー化した後、ろ過して、表題化合物（黄色固体、３３．０ｍｇ、収率２９％）を得た。

【0188】

段階６９−７：４−（（２−（３−アミノフェニル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造

段階６９−６で収得した中間体（３３．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（１０．０ｍＬ）に溶かした後、パラジウムカーボン、水素ガス条件下で室温で６時間反応させた。セルライトでろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（白い固体、１８．６ｍｇ、収率６０％）を得た。

【0189】

段階６９−８：４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造

段階６９−７で収得した中間体（１８．６ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした後、重炭酸ナトリウム（６．９ｍｇ、２．０ｅｑ）、水（０．５ｍＬ）、アクリロイルクロリド（３．４μＬ、１．０ｅｑ）を順次投入した。室温で３０分間反応させた。水を加えて酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンでスラリー化した後、ろ過して、表題化合物（白い固体、８．８ｍｇ、収率４３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｔ、３Ｈ）

【0190】

実施例７０：４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペラジン−１−カルボキサミドの製造

実施例６９の段階６９−６で、イソシアナトエタンの代わりに２−イソシアナトプロパンを使用したことを除いて、実施例６９と同様の方法で、表題化合物（９．２ｍｇ、収率４２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２９（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、６Ｈ）、１．０１（ｄ、６Ｈ）

【0191】

実施例７１：４−（（２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造

実施例６９の段階６９−６で、イソシアナトエタンの代わりにイソシアナトメタンを使用したことを除いて、実施例６９と同様の方法で、表題化合物（４．８ｍｇ、収率２１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｍ、６Ｈ）

【0192】

実施例７２：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階７２−１：２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジンの製造

（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（１．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（８０．０ｍＬ）に溶かした後、３−（ブロモメチル）ピリジンハイドロブロマイド（１．３ｇ、１．０ｅｑ）、炭酸ナトリウム（１．７ｇ、３．０ｅｑ）、水（２０．０ｍＬ）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３８１．２ｍｇ、０．１ｅｑ）を順次投入した。８０℃で３時間反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（茶色固体、４１６．７ｍｇ、収率３４％）を得た。

【0193】

段階７２−２：Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

段階７２−１で収得した中間体（４１６．７ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸ナトリウム（７３７．７ｍｇ、４．０ｅｑ）、水（２．０ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０８．０ｍｇ、０．１ｅｑ）、（３−アクリルアミドフェニル）ボロン酸（３３２．９ｍｇ、１．０ｅｑ）を順次投入した。１２０℃で３時間反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンでスラリー化した後、ろ過して、表題化合物（白い固体、１０４．１ｍｇ、収率１７％）を得た。

【0194】

段階７２−３：Ｎ−（３−（６−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

段階７２−２で収得した中間体（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶かした後、炭酸ナトリウム（４４．５ｍｇ、３．０ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４．１ｍｇ、０．５ｅｑ）、キサントホス（４０．５ｍｇ、０．５ｅｑ）、ｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（４１．４ｍｇ、２．０ｅｑ）を順次投入した。１４０℃で２時間マイクロ波反応器で反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製してジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を滴下し、室温で１２時間反応させた。水を加えてジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（茶色固体、１．９ｍｇ、収率４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）

【0195】

実施例７３：Ｎ−（３−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例７２の段階７２−３で、ｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりに５−メチルチアゾール−２−アミンを使用したことを除いて、実施例７２と同様の方法で、表題化合物（８．６ｍｇ、収率２３％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４６−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）

【0196】

実験例：ＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性
前記実施例で製造された化合物のＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性は以下のような方法で測定した。

【0197】

ＢＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の‘ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ＋ＢＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ’ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が１ｎｇ／ｕＬになるように準備したＢＴＫ酵素１０ｕＬと化合物の単一濃度評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ_５０評価の場合１，０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕＬと最終濃度が１０ｕＭになるように準備したＡＴＰ ５ｕＬを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価は、ｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素の添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出して、その値を基準にＩＣ_５０を計算した。

【0198】

ＩＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の‘ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ＋ＩＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ’ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が０．４ｎｇ／ｕＬになるように準備したＩＴＫ酵素１０ｕＬと単一濃度評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ_５０評価の場合１，０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕＬと最終濃度が２５ｕＭになるように準備したＡＴＰ ５ｕＬを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素の添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出して、その値を基準にＩＣ_５０を計算した。その結果を下記表１に示す。

【表1】

【手続補正書】

【提出日】2020年4月2日

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0075】

実施例８：Ｎ−（３−（４−ベンジル−６−（５−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例４の４−１段階でメチルシクロペンタンカルボキシレートの代わりにメチル−２−（ｐ−トシル）アセテートを使用したことを除いて、実施例４と同様の方法で、表題化合物（７．５ｍｇ、３５．８％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７７−７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．０６（ｍ、１０Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、６．３１−６．２７（ｍ、１Ｈ）、５．７−５．６８（ｄ、１Ｈ）、４．１４−４．１０（ｓ、２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１０６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0106】

実施例２４：Ｎ−（３−（６−（５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−メチルピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２の段階２−２で、段階２−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートの代わりに、それぞれ段階１６−１で収得した中間体およびｔ−ブチル３−アミノ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２の段階２−２〜２−５と同様の方法で、表題化合物（３．３ｍｇ、収率６５．７％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．５７−５．７１（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４５（ｄ、１Ｈ）、６．３１−６．２９（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｄ、１Ｈ）、２．７１−２．６９（ｑ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３−１．３８（ｔ、１Ｈ）

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0116】

実施例３０：Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造
段階３０−１：５−メチル−Ｎ−（４−（モルフォリノメチル）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造

段階２２−３で収得した中間体（２００．０ｍｇ、１当量）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した後、パラジウムアセテート（１３．５ｍｇ、０．１当量）、キサントホス（６９．４ｍｇ、０．２当量）を投入した。５−メチルチアゾール−２−アミン（６８．５ｍｇ、１当量）、セシウムカーボネート（５８６．５ｇ、３当量）を投入した後、ｍｉｃｒｏｗａｖｅ反応器で１５０℃で３０分間反応させた。酢酸エチル（４．０ｍＬ）と水（４．０ｍＬ）を加えた後、生成された固体をろ過して、表題化合物（１２３．４ｍｇ、収率５０．０％）を収得した。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0117】

段階３０−２：Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例２６の段階２６−２で、段階２６−１で収得した中間体の代わりに段階３０−１で収得した中間体を使用したことを除いて、実施例２６の段階２６−２および２６−３と同様の方法で、表題化合物（５５．５ｍｇ、収率６０．２％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）、７．４（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、６．４８−６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、５．８０−５．７７（ｄ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．６４−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１４７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0147】

実施例５０：Ｎ−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１―イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例３７の段階３７−１で、１−メチルピペラジンの代わりに１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを使用したことを除いて、実施例３７と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率４０．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．６４−７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４４（ｔ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．３０−６．２６（ｄ、１Ｈ）、５．７−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．１６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１５７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0157】

段階５５−５：（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（３−ニトロフェニル）ピリジン−４−イル）メタノンの製造

段階５５−４で収得した中間体（１８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾチアゾール（９７．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２１．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かし、３０分間攪拌した。１−メチルホモピペラジン（６８．９９ｕＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで処理した後、ろ過し、乾燥して、表題化合物（１８０．０ｍｇ、収率７５．６％）を収得した。

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0170】

実施例６１：Ｎ−（３−（６（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例６０の段階６０−３で、アセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを使用したことを除いて、実施例６０の段階６０−３〜６０−５と同様の方法で、表題化合物（３段階、総収率５．９％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．３２−５．３０（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ、４Ｈ）、０．７９−０．９（ｍ、３Ｈ）、ＭＳＭ／ｚ：４９１．４１[ｍ＋１]

【手続補正8】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0171】

実施例６２：Ｎ−（３−（４−（（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例６０の段階６０−３で、アセチルクロリドの代わりにイソブチリルクロリドを使用したことを除いて、実施例６０の段階６０−３〜６０−５と同様の方法で、表題化合物（３段階、総収率９．０％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０４（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、１．９７−１．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９７−０．９６（ｍ、４Ｈ）、ＭＳＭ／ｚ：５０５．３７[ｍ＋１]

【手続補正9】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１７２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0172】

実施例６３：Ｎ−（３−（４−（（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの製造

実施例６０の段階６０−３で、アセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを使用したことを除いて、実施例６０の段階６０−３〜６０−５と同様の方法で、表題化合物（３段階、総収率１２．１％）を収得した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１１．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、１Ｈ）、５．７８−５．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．９９−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．７０−０．６６（ｍ、３Ｈ）、ＭＳＭ／ｚ：５０３．３６[ｍ＋１]

【国際調査報告】