特表 2020-536108 一連の抗ウイルス化合物の新規エナンチオマー

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-536108(P2020-536108A)

(43)【公表日】2020年12月10日

(54)【発明の名称】一連の抗ウイルス化合物の新規エナンチオマー

(51)【国際特許分類】

   C07D 277/46 20060101AFI20201113BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20201113BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20201113BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20201113BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20201113BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20201113BHJP

【ＦＩ】

   C07D277/46CSP

   C07D417/12

   A61K31/427

   A61K31/426

   A61K31/4439

   A61P1/02

   A61P29/00

   A61P31/12

   A61P31/22

   A61P31/18

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P1/16

   A61P9/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】78

(21)【出願番号】特願2020-519403(P2020-519403)

(86)(22)【出願日】2018年10月4日

(85)【翻訳文提出日】2020年6月2日

(86)【国際出願番号】EP2018077022

(87)【国際公開番号】WO2019068817

(87)【国際公開日】20190411

(31)【優先権主張番号】17195047.0

(32)【優先日】2017年10月5日

(33)【優先権主張国】EP

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】518332170

【氏名又は名称】イノベーティブ モレキュールズ ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＩＮＮＯＶＡＴＩＶＥ ＭＯＬＥＣＵＬＥＳ ＧＭＢＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100147935

【弁理士】

【氏名又は名称】石原 進介

(74)【代理人】

【識別番号】100080230

【弁理士】

【氏名又は名称】石原 詔二

(72)【発明者】

【氏名】クレイマン、ジェラルド

(72)【発明者】

【氏名】ゲゲ、クリスチャン

【テーマコード（参考）】

4C033

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C033AD15

4C033AD20

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC62

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC82

4C086GA08

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA16

4C086ZA59

4C086ZA67

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZB09

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、特定の立体配置を有する新規抗ウイルス化合物、特に特定の新規エナンチオマー、それらの作製方法、及び薬剤としての、特に抗ウイルス薬剤としてのそれらの使用に関する。
【化１】

【選択図】図１ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物、又はその互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤及び薬学的に許容可能な塩。

【化1】

（式中、
Ｘは、それぞれ、

【化2】

から選択され、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｎ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘＲ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換され；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びＣ_３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈから選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく；
又は、
Ｒ^２及びＲ^３は、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される窒素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換され；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’’及びＲ^６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選択される；
又は、
Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される炭素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、
Ｒ^５及びＲ^５’、並びにＲ^６及びＲ^６’は、独立して、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換され；
Ｒ^７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員又は１０員ヘテロアリール、Ｏ−（６員〜１０員アリール）及びＯ−（５員又は１０員ヘテロアリール）から選択される１個〜４個の置換基で置換されていてもよく、
アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｒ^１３、ＯＲ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｎ^１２、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＯ_ｙ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１３、ＳＯ_３Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択される１個〜５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘ−Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換され；
Ｒ^９は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘＲ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換され；
Ｒ^１１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル及びＣ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ＳＯ_２−ＮＨＣ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２及びＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^１２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_３〜６シクロアルキルから選択される；
又は、
Ｒ^１１及びＲ^１２は、炭素原子を含有し、また、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有していてもよく、それらが結合される窒素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換され；
Ｒ^１３は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル及びＣ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ＳＯ_２−ＮＨＣ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２及びＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され；
ｎは、０及び１から選択され；
ｘは、独立して、１及び２から選択され；
ｙは、独立して、０、１及び２から選択され；
ここで、Ｒ^１は、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１２から選択される１個の残基に結合して、５員〜８員の複素環を形成していてもよく、該複素環は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換されていてもよい。）

【請求項2】

Ｘは、それぞれ、

【化3】

から選択され、好ましくは、Ｘは、それぞれ、

【化4】

から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｎは０である、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

前記化合物が下記式で表される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【化5】

（式中、
Ｒ^２０は、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ又はＭｅからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換され；
Ｒ^２１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択され；
Ｙは、窒素又は炭素から選択される。）

【請求項5】

前記化合物が下記からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【化6】

【請求項6】

前記化合物が、
（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、
（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、及び、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法であって、
ａ）式（Ｉａ）の化合物及び式（Ｉｂ）の化合物を含む混合物を準備する工程と、
なお、かかる混合物は、下記一般式（Ｉ）で表される；

【化7】

ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣを使用して、式（Ｉａ）の化合物及び／又は式（Ｉｂ）の化合物を分離及び単離する工程と、
を含み、
前記式（Ｉ）において、置換基は、請求項１〜６において定義されるような意味を有する、方法。

【請求項8】

前記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）は、

【化8】

から選択され、
前記工程ｂにおいて、キラルカラム上での分離は、純粋な（−）−エナンチオマーを生じる、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

立体選択的合成、及び任意にその後のキラルカラム上での分取用ＨＰＬＣ又はキラル化合物を用いた沈殿によって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法。

【請求項10】

薬剤として使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法によって得られる化合物。

【請求項11】

ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物。

【請求項12】

野生型又は遺伝子操作されたウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物であって、
該ウイルスの核酸は、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼをコードし、該ウイルスは、該ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼの作用機序に基づいて、前記化合物に対して感受性である、化合物。

【請求項13】

前記疾患又は障害は、ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる、請求項１１又は１２に記載の化合物。

【請求項14】

前記疾患又は障害は、単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

アルツハイマー病等のウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物。

【請求項16】

口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎等のヘルペス疾患、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎又はウイルス排出を示す患者；ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的又は遺伝性免疫不全を有する患者、移植患者等の免疫系が抑制された患者；新生児及び幼児；再発又はウイルス排出を抑制するための（抑制療法）ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル及び／又はホスカルネット若しくはシドフォビル等のヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性である患者、特にヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者、におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物。

【請求項17】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又は請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法によって得られる化合物の１つ以上と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体及び／又は添加剤、及び／又はウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効な少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物又は免疫調節化合物）とを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、特定の立体配置を有する新規抗ウイルス化合物、特に特定の新規エナンチオマー、それらの作製方法、及び薬剤としての、特に抗ウイルス薬剤としてのそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

［導入］
口唇ヘルペス及び陰部ヘルペス等の皮膚粘膜感染を引き起こすウイルス感染のパンデミックは、古代から人間を苦しめてきた。疾患の症状は多くの場合、日々の活動を妨げ、場合によっては、ＨＳＶ感染は、特に新生児、高齢患者、及び移植患者若しくは癌患者等の易感染性患者集団、又は遺伝性免疫不全症候群若しくは疾患を有する患者において、生命を脅かす疾患（脳炎）又は視界障害性疾患（角膜炎）の原因である。感染後、アルファヘルペスウイルス科は、潜在型で宿主のニューロンにおいて生涯持続して、定期的に再活性化して、多くの場合、患者にとって大きな心理社会的苦難をもたらす。現在、治癒はなされていない。これまでのところ、特定の作用機序、又は不特定の作用機序を有するワクチン、インターロイキン、インターフェロン、治療用タンパク質、抗体、免疫調節物質及び小分子薬は、治療の第１の選択としてのヌクレオシド薬アシクロビル、バラシクロビル及びファムシクロビルに代わるのに要される有効性又は安全性プロファイルを欠如していた。

【0003】

既知のチアゾリルアミドは、今日、開発において最も強力な薬物である。これらの抗ウイルス剤は、新規の作用機序によって作用して、ヌクレオシド薬と比較して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは低い耐性率を示し、また動物モデルにおいては優れた有効性を示すが、オフターゲットの炭酸脱水素酵素活性及び異常な薬物動態プロファイルによって開発が妨げられている。本特許出願は、炭酸脱水酵素活性を欠如している（か、又は炭酸脱水酵素活性が少なくとも著しく低減された）、改善された溶解度及び薬剤として使用するのに適切な薬物動態プロファイルを示す新たな抗ウイルス化合物を開示している。

【0004】

［従来技術］
２−アミノチアゾール−５−スルホンアミドは、非特許文献１から既知である。さらに、特許文献１は、除草作用を有するＮ−チアゾール−２−イルアミド及びＮ−チアゾール−２−イル尿素について記載している。
特許文献２は、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献３は同様に、抗ヘルペスウイルス特性を有するフェニルチアゾール誘導体に関する。
特許文献４は、抗ヘルペスウイルス特性を有する１，３，４−チアジアゾール誘導体に関する。
特許文献５及び対応する特許文献６は、抗ヘルペスウイルス特性を有するチアゾリルアミドに関する。
特許文献７は、チアゾリルアミドの局所塗布に関する。

【0005】

特許文献８は、ヘルペスウイルスの複製を阻害する方法に関する。
特許文献９は、ヘリカーゼ−プライマーゼの非競合的な阻害剤に関する。
特許文献１０は、インバースチアゾリルアミド誘導体に関する。
特許文献１１は、チアゾリル尿素誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの利用に関する。
特許文献１２は、チアゾリルアミド及び抗ウイルス薬としてのそれらの使用に関する。

【0006】

特許文献１３及び特許文献１４は、抗ヘルペス活性を有する化合物を同定する方法に関する。
特許文献１５は、抗菌作用を有する作用物質の同定方法に関する。
特許文献１６は、第二級１，３−チアゾール−５−イルスルホンアミド誘導体及び抗ウイルス剤としてのそれらの使用に関する。
特許文献１７は、インドリニルアミド誘導体に関する。

【0007】

特許文献１８は、特に単純ヘルペス感染に対する抗ウイルス剤として有用な新たな２−ウレイド−チアゾール−５−スルホン酸アミド誘導体に関する。

【0008】

特許文献１９は、ヒト及び動物におけるウイルス感染、特に単純ヘルペス感染又はヒトサイトメガロウイルス感染の治療に有用な新たなチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。

【0009】

特許文献２０は、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに対して有効な抗ウイルス剤として有用な、ヌクレオシド化合物及び５−スルホニル−２−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する複合製剤に関する。

【0010】

特許文献２１は、アセチルサリチル酸及び５−スルホニル−２−フェニルアセトアミド−チアゾール誘導体を含有する、ヘルペスウイルス、特に単純ヘルペスに対して有効な抗ウイルス剤として有用な複合製剤に関する。

【0011】

特許文献２２は、特に単純ヘルペス感染の抑制のための、抗ウイルス剤として有用な新たなチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。
特許文献２３は、特に単純ヘルペス感染の抑制のための、抗ウイルス剤として有用な新たなチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。

【0012】

特許文献２４は、特に単純ヘルペスウイルス感染の治療又は予防のための、抗ウイルス剤として有用な新たな２−アシルアミノ−５−アミノスルホニル−１，３−チアゾール誘導体に関する。

【0013】

特許文献２５は、Ｎ−［５−アミノスルホニル］−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドメシレート一水和物に関する。
特許文献２６及び特許文献２７は、Ｎ−［５−（アミノスルホニル）−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジニル）フェニル］アセトアミドに関する。

【0014】

特許文献２８は、特に嚢胞性線維症及びアルツハイマー病の治療において有用なＡＴＰ結合カセット輸送体モジュレーターである化合物に関する。

【0015】

特許文献２９、特許文献３０及び特許文献３１は、プリテリビル塩又は遊離塩基の局所用医薬製剤及びプリテリビルの新たな多型（例えば、遊離塩基半水和物又はマレイン酸塩）について記載している。
特許文献３２は、他のチアゾール−５−スルホンアミド誘導体に関する。

【0016】

しかしながら、上記の従来技術文献はいずれも、チアゾリルアセトアミドシリーズのアミノスルホンイミドイル誘導体、メチルスルホンイミドイル誘導体、シクロプロピルスルホンイミドイル誘導体又はＮ−シアノ−Ｓ−メチル−スルホンイミドイル誘導体を網羅していない。

【0017】

未公開の国際出願である特許文献３３は、下記一般式（Ｉ）の新規抗ウイルス化合物について記載している。

【化1】

式中、Ｘは、下記の意味を有し得る。

【化2】

【0018】

この特許文献には置換基の定義は提供されているが、この特許文献で開示される特定の化合物の特定の立体異性体や特定の立体配置はいずれも開示されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】独国特許出願公開第２１０１６４０号

【特許文献2】国際公開第９７／２４３４３号

【特許文献3】国際公開第９９／４２４５５号

【特許文献4】国際公開第９９／４７５０７号

【特許文献5】国際公開第０１４７９０４号

【特許文献6】米国特許出願公開第２００４／０００６０７６号

【特許文献7】国際公開第２００３／０００２５９号

【特許文献8】国際公開第２００４０６０８６０号

【特許文献9】国際公開第０２２００１４号

【特許文献10】国際公開第０２１２２１１号

【特許文献11】国際公開第００５３５９１号

【特許文献12】国際公開第０３０００２６０号

【特許文献13】国際公開第０１９６８７４号

【特許文献14】欧州特許出願公開第１３１９１８５号

【特許文献15】国際公開第２００４０１５４１６号

【特許文献16】国際公開第０３００７９４６号

【特許文献17】国際公開第００７６９６６号

【特許文献18】独国特許出願公開第１９９５９９５８号

【特許文献19】独国特許出願公開第１０２１０３１９号

【特許文献20】独国特許出願公開第１０１２９７１７号

【特許文献21】独国特許出願公開第１０１２９７１６号

【特許文献22】独国特許出願公開第１００４４３５８号

【特許文献23】独国特許出願公開第１００４４３２８号

【特許文献24】独国特許出願公開第１００３９２６５号

【特許文献25】クロアチア国特許出願公開第Ｐ２０１４０３５２号

【特許文献26】国際公開第２００６１０３０１１号

【特許文献27】欧州特許第１８６５９２１号

【特許文献28】国際公開第２００５０７５４３５号

【特許文献29】国際公開第２０１８０９５５７６号

【特許文献30】国際公開第２０１８０９６１７０号

【特許文献31】国際公開第２０１８０９６１７７号

【特許文献32】国際公開第２０１８１２７２０７号

【特許文献33】国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０５８０７７号

【特許文献34】国際公開第２０１２０３８４１１号

【特許文献35】独国特許第１０２３５９６７号

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 1960:25, 1454

【非特許文献2】Chem. Lett.2004:33,482

【非特許文献3】Angew. Chem. Int. Ed.2016:55,7203

【非特許文献4】Org. Lett. 2006:8,2349

【非特許文献5】Tetrahedron: Asymm.2001:12,1255

【非特許文献6】R. Iyer et al. J. Biomol. Screen.2006:11,782

【非特許文献7】A. R. Katritzky et al. J. Med. Chem. 1987:30,2058

【非特許文献8】Y. Chen et al. （RSC Advances 2015:5,4171）

【非特許文献9】Angew. Chem. Int. Ed.2013:52,9399

【非特許文献10】ChemMedChem 2013:8,1067

【非特許文献11】S. J. Park et al.（ChemMedChem 2013:8,217）

【非特許文献12】Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（ISBN:978-1-118-05748-3）

【非特許文献13】J. Am. Chem. Soc.2016:138,2166

【非特許文献14】G. Durand-Cavagna et al. Fund. Appl. Toxicol. 1992:18,137

【非特許文献15】C. A. Lipinski et al. Adv. Drug Del. Rev. 1997:46,3

【非特許文献16】G. Kleymann et al. J. Biomol. Screen. 2004;9,578

【非特許文献17】G. Kleymann et al. Nat. Med. 2002;8,392

【非特許文献18】U. A. K. Betz et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2002:46,1766

【発明の概要】

【0021】

ここで、本発明は、本明細書中に記載するような式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）による特定の立体配置を有する新規抗ウイルス化合物、特定の新規エナンチオマー、並びにそれらの驚くほど優れた特性について記載しており、本明細書中に記載するような一般式（Ｉ）の立体異性体の混合物からのそれらの作製方法を更に提供する。

【0022】

さらに、本発明の化合物の立体異性体を含む混合物と同様に、新規単離エナンチオマーもまた、増加した溶解度にてオフターゲットの炭酸脱水酵素活性を全く示さないか、又は少なくとも著しく低減されたオフターゲットの炭酸脱水酵素活性を示し、特に単純ヘルペスウイルス等のウイルス感染を治療するのに、より活発に作用することがわかっている。

【0023】

更に一層驚くべきことに、規定のキラルＨＰＬＣカラムから最初に溶出する、旋光計若しくはＣＤスペクトルにおいて左回りの比旋光度、左旋性又は負の旋光度を有するエナンチオマーは、規定のキラルＨＰＬＣカラムから最後に溶出する、旋光計において右回り、右旋性又は正の旋光度を示す各々のエナンチオマーよりも、in vitroで少なくとも２倍強力である。

【0024】

驚くべきことに、負の比旋光度を有するエナンチオマーは、立体異性体の各々の混合物又はラセミ体又は正の旋光度を有する各々のエナンチオマーと比較して、薬物動態プロファイルにおいてより高い曝露を示す。

【0025】

選択した立体異性体の最適化された薬物動態プロファイルは、ヒトにおける臨床開発及び薬剤としての使用に適した、治療される哺乳類における大規模な抗ウイルス活性をもたらす。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1a】実施例７（−）及び実施例７（＋）の混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図1b】実施例７（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図1c】実施例７（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図2a】７ａ（−）及び７ａ（＋）のラセミ混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図2b】７ａ（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図2c】７ａ（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図3a】７ｂ（−）及び７ｂ（＋）の混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図3b】７ｂ（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図3c】７ｂ（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図4a】７ｃ（−）及び７ｃ（＋）の混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図4b】７ｃ（−）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図4c】７ｃ（＋）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図5】ラベリングスキームによる実施例８のＯｒｔｅｐプロット（５０％）である。

【図6a】１０ａ及び１０ｂの混合物のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図6b】１０ａ（第１の溶出異性体）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【図6c】１０ｂ（第２の溶出異性体）のキラルＳＦＣクロマトグラムである。

【発明を実施するための形態】

【0027】

本発明は、下記式（Ｉａ）及び／又は（Ｉｂ）による特定の立体配置を有する抗ウイルス化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、製剤及び薬学的に許容可能な塩に関する。

【化3】

【0028】

前記式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）において、
Ｘは、それぞれ、下記から選択される；

【化4】

【0029】

Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルから選択される；

【0030】

Ｒ^２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｎ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘＲ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；

【0031】

Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びＣ_３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈから選択される１個〜５個の置換基で置換される；

【0032】

又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；

【0033】

Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換される；

【0034】

Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選択される；
又は、Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、それらが結合される炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、Ｒ^５及びＲ^５’、並びにＲ^６及びＲ^６’は、独立して、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；

【0035】

Ｒ^７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員又は１０員ヘテロアリール、Ｏ−（６員〜１０員アリール）及びＯ−（５員又は１０員ヘテロアリール）から選択される１個〜４個の置換基で置換され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｒ^１３、ＯＲ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｎ^１２、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＯ_ｙ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１３、ＳＯ_３Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；

【0036】

Ｒ^８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘ−Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；

【0037】

Ｒ^９は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘＲ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；

【0038】

Ｒ^１１は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル及びＣ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ＳＯ_２−ＮＨＣ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２及びＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される；

【0039】

Ｒ^１２は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル及びＣ_３〜６シクロアルキルから選択される；

【0040】

又は、Ｒ^１１及びＲ^１２は、それらが結合される窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；

【0041】

Ｒ^１３は、独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル及びＣ_０〜６アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜３アルキル）、Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ＳＯ_２−ＮＨＣ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｎ（Ｃ_１〜３アルキル）_２及びＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキルからなる群から選択される１個〜６個の置換基で置換され、
シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ、ＯＨ、オキソ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２及びＣＦ_３からなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される；

【0042】

ｎは、０及び１から選択される；
ｘは、独立して、１及び２から選択される；
ｙは、独立して、０、１及び２から選択される；

【0043】

また、前記式において、任意選択で、Ｒ^１は、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０又はＲ^１２から選択される１個の残基に結合されて、５員〜８員の複素環を形成し、
該複素環は、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される。

【0044】

本発明の文脈において、「Ｃ_１〜１０アルキル」は、直鎖であり得るか、又は分岐され得る１個〜１０個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。その例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。「Ｃ_１〜６アルキル」が好ましく、「Ｃ_１〜４アルキル」がより好ましく、「Ｃ_１〜３アルキル」が最も好ましい。

【0045】

「ハロ−Ｃ_１〜１０アルキル」又は「ハロ−Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、それぞれ、アルキル鎖中の１個以上の水素原子が、以下で定義するように、ハロゲンで置き換えられていることを意味する。その好ましい例は、−ＣＦ_３基の形成である。

【0046】

「ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、アルキル鎖中の１個以上の水素原子が、上記で定義するように、水酸基（−ＯＨ）で置き換えられていることを意味する。その例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル等が挙げられる。その好ましい例は、ヒドロキシメチル（−ＣＨ_２ＯＨ）である。

【0047】

「Ｃ_２〜１０アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有する、直鎖であり得るか、又は分岐され得る１個〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エテニル、プロペニル、デセニル、２−メチレンヘキシル及び（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエニルが挙げられる。「Ｃ_２〜６アルケニル」が好ましい。

【0048】

「Ｃ_２〜１０アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有する、直鎖であり得るか、又は分岐され得る１個〜１０個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。その例として、エチニル、プロピニル及びデシニルが挙げられる。「Ｃ_２〜６アルキニル」が好ましい。

【0049】

「Ｃ_０〜１０アルキレン」は、各々の基が二価であり、結合される残基を、分子の残存部分と結合させることを意味する。さらに、本発明の文脈において、「Ｃ_０アルキレン」は、結合を表すと意図される。「Ｃ_０〜６アルキレン」が好ましい。

【0050】

Ｃ_３〜１０シクロアルキル基又はＣ_３〜１０炭素環は、３個〜１０個の炭素原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、スピロ環又は多環系を意味する。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アダマンチル及びペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクチルが挙げられる。Ｃ_３〜６シクロアルキル基が好ましい。シクロプロピル基がより好ましい。

【0051】

Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和の３員〜１０員の炭素単環、二環、スピロ環又は多環を意味し、ここで、１個、２個又は３個の炭素原子は、それぞれ、１個、２個又は３個のヘテロ原子で置き換えられており、ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ及びＳＯ_２から選択される。その例として、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、４−キヌクリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラニルが挙げられる。Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル基が好ましい。

【0052】

最大５個のヘテロ原子を含有する５員〜１０員の単環式又は二環式の芳香族複素環系（本出願内では、ヘテロアリールとも称される）は、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリル等の単環式芳香族複素環を意味する。５員〜６員の単環式芳香族複素環が好ましい。それはさらに、ヘテロ原子（複数の場合もある）が橋頭原子を含む一方の環又は両方の環中に存在し得る二環系を意味する。その例として、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、インドリル、インドリジニル及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール系の窒素原子又は硫黄原子はまた、任意選択で、相当するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。別記されない限り、ヘテロアリール系は、炭素原子又は窒素原子を介して結合され得る。Ｎ結合された複素環の例を下記に示す。

【化5】

【0053】

６員〜１０員の単環式又は二環式芳香環系（本出願内では、アリールとも称される）は、フェニル又はナフタレニル等の芳香族炭素環を意味する。特にフェニル等の５員〜６員の芳香環（アリール）が好ましい。

【0054】

「Ｎ−オキシド」という用語は、芳香族複素環系（好ましくは、ピリジニル）中の窒素が酸化されている化合物を意味する。かかる化合物は、本発明の化合物（例えば、ピリジニル基における）を、不活性溶媒中でＨ_２Ｏ_２又は過酸と反応させることによって、既知の様式で得ることができる。

【0055】

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、フッ素及び塩素が好ましい。

【0056】

さらに、本発明の化合物は、部分的に互変異性に付される。例えば、環中に窒素原子を含有する芳香族複素環基が、窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ基で置換される場合、下記の互変異性が出現し得る。

【化6】

【0057】

Ｃ_３〜１０シクロアルキル又はＣ_３〜１０ヘテロシクロアルキル基は、直鎖で又はスピロ環式で結合させることができ、例えば、シクロヘキサンが、ヘテロシクロアルキル基オキセタンで置換される場合、下記の構造が考えられる。

【化7】

【0058】

代替的な置換基のリストが、それらの結合価要件又は他の理由のため、特定の基を置換するのに使用することができない成員を含む場合、そのリストは、当業者の知識で、特定の基を置換するのに適しているリストの成員のみを含むと読み取られると意図されることは、当業者に理解されよう。

【0059】

化合物名称及び実施例番号で使用される旋光度（テキスト中では（−）又は（＋）と描写される）は、別記されない限り、３６５ｎｍでの測定値に関する。

【0060】

本発明で使用されるか、又は調製される化合物は、薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の形態で存在し得る。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む薬学的に許容可能な無毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。

【0061】

本発明の化合物が、１個以上の酸性又は塩基性基を含有する場合、本発明はまた、それらの相当する薬学的に又は毒物学的に許容可能な塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。
したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として、本発明に従って使用され得る。かかる塩のより正確な例として、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩又はアンモニア若しくは例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン又はアミノ酸等の有機アミンとの塩が挙げられる。
１個以上の塩基性基、即ち、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で、本発明に従って使用され得る。適切な酸の例として、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に既知の他の酸が挙げられる。

【0062】

本発明の化合物が、同時に、分子中に酸性基及び塩基性基を含有する場合、本発明はまた、上述の塩形態の他に、内部塩又はベタイン（両性イオン）を含む。各々の塩は、例えば、これらを溶媒又は分散剤中で有機若しくは無機の酸又は塩基と接触させることによって、又は他の塩基との陰イオン交換又は陽イオン交換によって、当業者に既知の通例の方法によって得ることができる。

【0063】

本発明はまた、低い生理学的適合性のため、医薬品における使用には直接的に適していないが、例えば、化学反応用の中間体として、又は薬学的に許容可能な塩の調製に使用することができる本発明の化合物の塩全てを含む。

【0064】

置換パターンに応じて、本発明による特定の化合物は、像及び鏡像として挙動する（エナンチオマー）か、又は像及び鏡像として挙動しない（ジアステレオマー）立体異性体形態で存在し得る。本発明は、エナンチオマー又はジアステレオマー及びそれら各々の混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様に、ラセミ形態は、既知の様式で、立体異性的に一様な成分へ分離させることができる。

【0065】

本発明の範囲は、身体内部で一度、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の実際の活性化合物に単に変換される化合物（いわゆる、プロドラッグ）を含む。

【0066】

本発明は、特に下記の実施形態に関する。

【0067】

本発明の特に好ましい実施形態は、上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、式中、Ｘは、それぞれ、下記から選択される。

【化8】

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ｎ、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0068】

本発明の更に特に好ましい実施形態は、上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、式中、Ｘは、それぞれ、下記から選択される。

【化9】

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^５’、Ｒ^６’、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ｎ、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0069】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルから選択される。

【0070】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なる好ましい実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、ハロ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル及び−ＮＨ−Ｃ_１〜６アルキルから選択される。

【0071】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なるより好ましい実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル又はＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0072】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なるより好ましい実施形態において、Ｒ^１は、メチル又はシクロプロピルである。

【0073】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ^２は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｎ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘＲ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；

【0074】

Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル及びＣ_３〜６ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈから選択される１個〜５個の置換基で置換される；

【0075】

又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される窒素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；

【0076】

Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びｘは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0077】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なる好ましい実施形態において、
Ｒ^２及びＲ^３は、独立して、Ｈ又はＣ_１〜３アルキルから選択されるか、
又は、Ｒ^２及びＲ^３は、それらが結合される窒素と一緒になって、３員環〜８員環を完成させる。

【0078】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ｒ^２及びＲ^３は、Ｈである。

【0079】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ^８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘ−Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２、ＣＯＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、ＣＯＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｈ、ＰＯ（ＯＨ）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＣＯＲ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１−ＣＯ−ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１−ＳＯ_２−ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；及び
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びｘは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0080】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、
Ｒ^８は、Ｈ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜３アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１１から選択され、Ｒ^１１は、（線状又は分岐状）Ｃ_１〜４アルキルである。

【0081】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ^８は、Ｈから選択される。

【0082】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_２〜１０アルケニル、Ｃ_２〜１０アルキニル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−（５員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員アリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−（６員〜１０員ヘテロアリール）、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＲ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_ｘＲ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_０〜１０アルキレン−ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１１、ＳＯ_３Ｒ^１１、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^１１）_２、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキル及びＮＲ^１１Ｒ^１２からなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；及び
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３及びｘは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0083】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜１０アルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０シクロアルキル、Ｃ_０〜１０アルキレン−Ｃ_３〜１０ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、オキソ、ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＲ^１１、Ｏ−Ｃ_２〜６アルキレン−ＯＲ^１１、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ハロゲンからなる群から選択される１個〜７個の置換基で置換される；及び
Ｒ^１１は、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0084】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、フッ素又はメチルからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される。

【0085】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ^９は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される。

【0086】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ^９は、メチル及びシクロプロピルから選択される。

【0087】

本発明の更なる実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関する。

【0088】

式中、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換される；

【0089】

Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、Ｈ及びＣ_１〜３アルキルから選択される；
又は、Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、それらが結合される炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、Ｒ^５及びＲ^５’、並びにＲ^６及びＲ^６’は、独立して、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３からなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；

【0090】

Ｒ^７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｒ^１３、ＯＲ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｎ^１２、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＯ_ｙ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１３、ＳＯ_３Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｎ^１１Ｒ^１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；

【0091】

並びに残りの置換基は、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0092】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更なる好ましい実施形態において、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アシル、Ｃ_３〜８シクロアルキル及びＣ_３〜８ヘテロシクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、アシル、アルケニル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される１個〜５個の置換基で置換される。

【0093】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜３アルキル及びハロ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される。

【0094】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ^４は、Ｍｅ（−ＣＨ_３）から選択される。

【0095】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ_１〜６アルキル）_２、Ｃ_０〜６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２から選択される；
又は、Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、それらが結合される炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される；
又は、Ｒ^５及びＲ^５’、並びにＲ^６及びＲ^６’は、独立して、それらが結合される２つの隣接する炭素と一緒になって、炭素原子を含有し、また任意選択で、Ｏ、Ｓ若しくはＮから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する３員環〜８員環を完成させ、
該環は、非置換であるか、又は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、オキソ、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜３アルキル、Ｏ−ハロ−Ｃ_１〜３アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１〜３アルキル、ＣＯ_２Ｈからなる群から選択される１個〜４個の置換基で置換される。

【0096】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜３アルキル及びハロ−Ｃ_１〜３アルキルから選択される。

【0097】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ^５及びＲ^６、並びにＲ^５’及びＲ^６’は、水素である。

【0098】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた代替的な好ましい実施形態において、ｎは、０及び１から選択される。

【0099】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、ｎは０である。

【0100】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に別の代替的な好ましい実施形態において、
Ｒ^７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、Ｏ−Ｃ_３〜６ヘテロシクロアルキル、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員又は１０員ヘテロアリール、Ｏ−（６員〜１０員アリール）及びＯ−（５員又は１０員ヘテロアリール）から選択される１個〜４個の置換基で置換され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｒ^１３、ＯＲ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｎ^１２、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＯ_ｙ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１３、ＳＯ_３Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；及び
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0101】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせたより好ましい実施形態において、
Ｒ^７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ＯＨ、Ｒ^１３、ＯＲ^１３、ＣＯ_２Ｒ^１１、ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ^１３、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ^１１ＮＲ^１２、ＳＯ_ｙ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＯ_ｙ−ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、ＳＲ^１１、ＳＯ_ｘＲ^１３、ＳＯ_３Ｒ^１１、ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、ＮＲ^１１ＳＯ_２Ｒ^１３、ＮＲ^１１ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２から選択される１個〜５個の置換基で置換される；
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ｘ及びｙは、本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有する。

【0102】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、
Ｒ^７は、６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜５個の置換基で置換される。

【0103】

本発明の更なる実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、
式中、Ｒ^７は、任意選択で、１個〜４個の置換基（Ｒ^ｘ）で置換されるフェニルであり、それは独立して、Ｒ^７の考え得る置換基に関して本明細書中に記載する実施形態のいずれかにおいて定義するような意味を有し、式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）で表される。

【化10】

【0104】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、
Ｒ^７は、任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜３個の置換基で置換され、及び６員アリール及び５員又は６員ヘテロアリールで置換される、フェニルから選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜５個の置換基で置換される。

【0105】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた更に好ましい実施形態において、Ｒ^７は、フェニル又はピリジルで置換される、非置換フェニルから選択され、ここで、フェニル又はピリジルは、任意選択で、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜５個の置換基で置換される。

【0106】

上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた最も好ましい実施形態において、Ｒ^７は、フェニル又はピリジルで置換される、非置換フェニルから選択され、ここで、フェニル又はピリジルは、任意選択で、Ｆ、Ｍｅ（−ＣＨ_３）、ＯＭｅ（−Ｏ−ＣＨ_３）、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される１個〜３個の置換基で置換される。

【0107】

本発明の更に好ましい実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）及び／又は式（ＩＩａ）及び／（ＩＩｂ）の化合物に関し、式中、Ｒ^７は、下記からなる群から選択される。

【化11】

【0108】

Ｒ^７は、下記から選択されるのが好ましい。

【化12】

【0109】

本発明の別の代替的な好ましい実施形態は、上記実施形態又は下記実施形態のいずれかと組み合わせた上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物に関し、式中、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）における基：

【化13】

は、下記からなる群から選択され、

【化14】

下記から選択されるのが好ましい。

【化15】

【0110】

更に別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）は、下記式から選択される。

【化16】

前記式中、
Ｒ^２０は、Ｃ_１〜４アルキル及びＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又は独立して、Ｆ又はＭｅからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換される；
Ｒ^２１は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３から選択される；
Ｙは、窒素又は炭素から選択される。

【0111】

より好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）は、下記式から選択される。

【化17】

前記式中、
Ｒ^２０は、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから選択される；
Ｒ^２１は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３から選択される；
Ｙは、窒素又は炭素から選択される。

【0112】

更に別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物は、下記から選択される。

【化18】

【0113】

本発明の更なる態様は、式（Ｉａ）による化合物に関し、該化合物は、下記からなる群から選択される。

【化19】

【0114】

本発明の更なる態様は、式（Ｉｂ）による化合物に関し、該化合物は、下記からなる群から選択される。

【化20】

【0115】

別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、
（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド、及び、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
から選択される。

【0116】

別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
から選択される。

【0117】

別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
から選択される。

【0118】

別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド
から選択される。

【0119】

別の代替的な好ましい実施形態において、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）による化合物は、
（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
から選択される。

【0120】

［エナンチオマーの調製］
本発明によるエナンチオマーは、非立体選択的合成経路から生じ、したがって各々のエナンチオマーの混合物を含む生成物からの、例えば以下の実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ及び実施例７ｃに記載されるような、キラルカラム上での分取用ＨＰＬＣによる各々の立体選択的化合物の分離及び単離によって調製され得る。

【0121】

さらに、立体選択的合成、必要であれば、続くキラルカラム上での分取用ＨＰＬＣ又はキラル化合物を用いた沈殿等によって、本明細書中に記載するようなエナンチオマーを調製することが可能である。

【0122】

さらに、立体選択的な合成経路によって、本明細書中に記載するようなエナンチオマーを調製することが可能である。最も一般的なキラルである四配位硫黄化合物は、２個の酸素原子の１つを、イミノ窒素で置き換えることによってアキラルな非対称スルホンから正式に生じるスルホキシイミンである。その結果として、非対称スルホン中の両方の酸素原子を、種々のイミノ基で置き換えることにより、他のキラルである四配位構造、即ちスルホジイミドが生じる。キラルの光学的に活性な塩化スルホンイミドイルもまた得られたことは興味深い。良好な脱離基の存在に起因して、これらの塩化物は、求核置換反応用の優れた基質であり、非常に選択的な立体選択的方法で、相当するエステル及びアミドを生じる。

【0123】

光学的に活性なスルホキシイミンの合成はまた、光学的に活性なスルホキシドから可能である。総説である非特許文献２は、スルホキシイミンの合成に関する経路を概説している。非特許文献３における最近の発表では、スルホキシイミンの合成の最先端について概説している。

【0124】

スルホキシイミンのキラル合成は、容易に入手可能なキラルスルホキシドの酸化によって（例えば、非特許文献４）、又は酒石酸塩による（例えば、特許文献３４）、又はカンファスルホン酸を用いた（例えば、非特許文献５）ラセミ中間体若しくはラセミ最終化合物のキラル分割を介して達成され得る。

【0125】

したがって、更なる態様において、本発明は、特に、上述の実施形態のいずれかによる化合物等の上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法に関し、該方法は下記工程ａ）及びｂ）を含むものである。
ａ）式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の化合物を含む混合物を準備する工程であって、かかる混合物は、下記一般式（Ｉ）によって表される、工程；

【化21】

ｂ）キラルカラム上でのＨＰＬＣを使用して、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）の化合物を分離及び単離する工程；
前記式（Ｉ）中、置換基は、上述する実施形態において定義するような意味を有する。

【0126】

本発明の方法において、式（Ｉ）の置換基は、上記で定義するような任意の特定の実施形態の意味に相当する特定の意味を有することは、当業者に明らかである。

【0127】

より好ましい実施形態において、式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）は、下記から選択され、工程ｂ）において、キラルカラム上での分離により、純粋な（−）−エナンチオマーが生じる。

【化22】

【0128】

更なる態様において、本発明は、立体選択的な合成、及び任意選択で、続くキラルカラム上での分取用ＨＰＬＣ又はキラル化合物を用いた沈殿によって、特に、上述する実施形態のいずれかによる化合物等の上記式（Ｉａ）及び／又は式（Ｉｂ）による化合物を作製する方法に関する。

【0129】

したがって、更なる態様において、本発明は、本明細書中に記載するような方法のいずれかによって得られる化合物に関する。

【0130】

本発明の更なる態様は、薬剤として使用される、上述の実施形態のいずれかの化合物、及び本発明の方法のいずれかによって得られる化合物に関する。

【0131】

特に、本発明は、ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。

【0132】

より具体的には、本発明は、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼをコードする野生型又は遺伝子操作されたウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼ酵素を阻害することによる治療及び予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。

【0133】

より具体的には、本発明は、野生型又は遺伝子操作されたウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療及び予防に使用される本発明の上述の化合物に関し、その核酸は、ヘリカーゼ及び／又はプライマーゼをコードし、その関連酵素は、in vitroで１００μＭ未満の濃度で上記化合物によって阻害され得る。

【0134】

より具体的には、本発明は、ヘルペスウイルスによって、例えば、特に、単純ヘルペスウイルス、又はより詳細にはＨＳＶ−１とも称されるＨＨＶ１及び／又はＨＳＶ−２とも称されるＨＨＶ２によって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害の治療又は予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。

【0135】

更なる態様において、本発明は、特に、アルツハイマー病等のウイルスによって引き起こされる神経変性疾患の治療又は予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。

【0136】

更なる態様において、本発明は、口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎等のヘルペス疾患、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎又は伝染の危険であるウイルス排出を示す患者；ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的又は遺伝性免疫不全を有する患者、移植患者等の免疫系が抑制された患者；新生児及び幼児；再発又はウイルス排出を抑制するための（抑制療法）ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル等のヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性であるか、又はホスカルネット若しくはシドフォビルに耐性である患者、特にヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者；における、ヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防に使用される本発明の上述の化合物に関する。

【0137】

更なる態様において、本発明は、本発明の実施例において記載するようなベロ細胞上のＨＳＶ−１のin vitro活性選択性アッセイにおいて、好ましくは１００μＭ未満のＩＣ_５０、より好ましくは１０μＭ未満のＩＣ_５０、非常に特に好ましくは１μＭ未満のＩＣ_５０のＩＣ_５０値（ＨＳＶ−１／ベロ）を特徴とする、本発明の上述の化合物に関する。

【0138】

更なる態様において、本発明は、本発明の実施例において記載するようなin vivoでの動物モデルにおいて、好ましくは、ＨＳＶ−１に関して１０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくはＨＳＶ−１に関して５ｍｇ／ｋｇ未満、非常に特に好ましくはＨＳＶ−１に関して２ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ_５０というＥＤ_５０値を特徴とする、本発明の上述の化合物に関する。

【0139】

更なる態様において、本発明は、特に、炭酸脱水酵素Ｉ及び／又は炭酸脱水酵素ＩＩの阻害等の炭酸脱水酵素阻害を示さないこと、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示すことを特徴とする、上述の化合物に関する。本発明の意味で、炭酸脱水酵素阻害を有さないこと、又は低減された炭酸脱水酵素阻害は、特に、非特許文献６に従う炭酸脱水酵素ＩＩ活性アッセイにおいて、及び／又は非特許文献７に従う炭酸脱水酵素Ｉ活性アッセイにおいて、２．０μＭよりも高い、好ましくは３．０μｍよりも高い、より好ましくは５．０μＭよりも高いＩＣ_５０というＩＣ_５０値（阻害濃度）によって定義される。更に好ましくは、炭酸脱水酵素阻害を有さないこと、又は低減された炭酸脱水素酵素阻害は、本発明の意味で、特に、本発明の実施例において詳述するようなヒト炭酸脱水酵素ＩＩ活性アッセイにおいて、２．０μＭよりも高い、好ましくは３．０μＭよりも高い、より好ましくは５．０μＭよりも高い、最も好ましくは１０μＭよりも高いＩＣ_５０というＩＣ_５０値（阻害濃度）によって定義される。

【0140】

本発明の化合物は、ヒトにおける、及び動物における各々の障害並びに疾患の予防及び治療における使用に関して考慮される。

【0141】

したがって、本発明は、薬剤の調製のための本明細書中に記載するような本発明の化合物の使用に関する。

【0142】

さらに、本発明は、特に単純ヘルペスウイルス等のヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害等のウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療する方法、並びに特に、アルツハイマー病等のウイルスによって引きこされる神経変性疾患を治療する方法に関し、上記方法は、治療を必要とするヒト又は動物へ、有効量の本発明の化合物又は本明細書中に記載するような本発明の上記化合物を含む組成物を投与することを含む。

【0143】

実用的な用途では、本発明で使用される化合物は、従来の医薬品配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合して、有効成分として組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい製剤の形態、例えば、経口又は非経口（静脈内を含む）に応じて、多種多様な形態を取り得る。経口投薬形態用の組成物を調製する際、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液等の経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤等、又は例えば、粉末、硬質カプセル及び軟質カプセル並びに錠剤等の経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤（diluent）、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体等の、通常の医薬媒質のいずれかが用いられてもよく、固体経口製剤は、液体製剤よりも好ましい。

【0144】

それらの投与の簡易性のため、錠剤及びカプセルは、固体医薬担体が明らかに用いられる場合に、最も好適な経口投薬単位形態を表す。所望の場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技法によってコーティングされてもよい。かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含有すべきである。これらの組成物中の活性化合物のパーセントは、当然のことながら多様であってもよく、好適には、単位の約２重量パーセント〜約６０重量パーセントであり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られるようなものである。活性化合物はまた、例えば、液滴若しくはスプレーとして鼻腔内に、又は点眼薬として投与され得る。

【0145】

錠剤、丸剤、カプセル等はまた、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリン等の甘味剤を含有し得る。投薬単位形態が、カプセルである場合、投薬単位形態は、上記タイプの材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含有してもよい。

【0146】

様々な他の材料が、コーティングとして、又は投薬単位の物理形態を変えるのに存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖又はその両方でコーティングされてもよい。シロップ又はエリキシルは、有効成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素及びチェリーフレーバー又はオレンジフレーバー等の着香剤を含有してもよい。

【0147】

本発明で使用される化合物はまた、非経口で投与されてもよい。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合された水中で調製され得る。分散液はまた、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製され得る。保管及び使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するために防腐剤を含有する。

【0148】

注射用途に適した医薬形態として、滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、滅菌でなくてはならず、容易なシリンジ通過が可能である程度に流体でなくてならない。形態は、製造及び保管の条件下で安定でなくてはならず、細菌及び真菌等の微生物の混入作用に対して保存されなくてはならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒質であり得る。

【0149】

投与の任意の適切な経路は、哺乳類、特にヒトに、有効用量の本発明の化合物を供給するのに用いられ得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口（静脈内を含む）、眼内、肺、経鼻等が用いられ得る。投薬形態として、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾル等が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、経口で、又は点眼薬として投与され、より好ましくは、本発明の化合物は、経口で投与される。

【0150】

用いられる有効成分の有効な投与量は、用いられる特定の化合物、投与様式、治療される状態及び治療される状態の重篤性に応じて様々であり得る。かかる投与量は、当業者によって容易に確認され得る。

【0151】

本発明の化合物はまた、更なる有効成分、特に本明細書中に記載するような障害又は疾患のいずれかの治療において有益な効果を示す１個以上の有効成分と組み合わせて存在し得る。非常に詳細には、本発明の化合物は、ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害、好ましくは、ヘルペスウイルスによって、例えば、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされるウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）と組み合わせて組成物中に存在し、したがって、いわゆる併用療法に関連する。ウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）は、好ましくは、アシクロビル、バラシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロピル、ファムシクロビル及びトリフルリジン等のヌクレオシド薬並びにホスカルネット及びシドフォビル又はヘキサエチレングリコール部分を保有するそのエステルシドフォビル［（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ］等の化合物からなる群から選択される。

【0152】

したがって、本発明は更に、本明細書中に記載するような本発明の新規化合物の１個以上と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤及び／又はウイルス感染と関連付けられる疾患又は障害を治療するのに有効である少なくとも１つの更なる活性物質（抗ウイルス活性化合物）とを含む医薬組成物に関する。

【実施例】

【0153】

上述するような本発明の方法の工程ａ）で使用される、上記実施形態のいずれかにおいて記載するような、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）に従う本発明の化合物を含む混合物は、未公開の国際出願である特許文献３３のスキームＩからスキームＩＩＩにおいて記載される手順を含み、以下で提示するような更なる詳細を含む当該技術分野で既知の方法の組合せによって調製され得る。

【0154】

酸構成要素Ｒ^７（ＣＲ^５’Ｒ^６’）_ｎＣＲ^５Ｒ^６ＣＯＯＨの合成は、特許文献５に記載されるように作製することができ、適切なチアゾール構成要素にカップリングさせることができる。

【0155】

酸構成要素Ｒ^７（ＣＲ^５’Ｒ^６’）_ｎＣＲ^５Ｒ^６ＣＯＯＨと、５−スルホン酸置換チアゾールとのカップリングにより、中間体ＩＩａを得ることができ（スキームＩＩ）、それは、塩化オキサリルで処理することによって、塩化スルホニルＩＩｂに変換させることができる。この中間体と、ＮＨＲ^２Ｒ^３及びトリフェニルホスフィンとの反応により、標的化合物ＩＩｃが得られ、それを最終的に、例えば、ＮＨ_２Ｒ^８の存在下で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチルで酸化させて、標的化合物ＩＩｄを提供することができる。in situで形成される塩化スルホンイミドイルの種々のアミンによる求核置換による容易に入手可能なスルホンイミドを使用した誘導体ＩＩｄに対する代替的な経路は、非特許文献８によって記載されている。誘導体ＩＩｄに関する更なる経路は、非特許文献９及び１０に記載されている。

【0156】

【化23】

スキームＩＩ

【0157】

酸構成要素Ｒ^７（ＣＲ^５’Ｒ^６’）_ｎＣＲ^５Ｒ^６ＣＯＯＨと、５−アルキルチオ置換チアゾールとのカップリングにより、中間体ＩＩＩａを得ることができ（スキームＩＩＩ）、それは、アルキルスルフィニル誘導体ＩＩＩｂに酸化させることができる。また、中間体ＩＩＩａのアジド誘導体Ｎ_３Ｒ^８及びＦｅＣｌ_２による酸化は、スルフィンイミドイル誘導体ＩＩＩｃを提供することができ、それは更に、例えば、ＮａＩＯ_４／ＲｕＣｌ_３で酸化させて、スルホンイミドイル誘導体ＩＩＩｄを得ることができる。Ｒ^８がシアノ残基を表す場合、非特許文献１１によって概説されるような代替的な経路もまた使用することができる（Ｈ_２ＮＣＮ、ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２、続いてメタＣＰＢＡ）。

【0158】

【化24】

スキームＩＩＩ

【0159】

全ての場合において、Ｒ^２、Ｒ^３又はＲ^８は、保護基として機能を果たしてもよく、例えば、非特許文献１２に記載されるのと同様に脱保護され得る。

【0160】

本発明の化合物は、チアゾール環に結合されるキラル硫黄原子を有し、硫黄原子でＲ立体配置又はＳ立体配置のいずれかを有し、本発明の主題である２つのエナンチオマーの存在をもたらす。特に、これは、スキームＩＶに示されるようなＳ−置換スルホキシイミンに関する事例である：

【0161】

【化25】

スキームＩＶ

【0162】

一般的な断片構造Ｉａ及びＩｂは、エナンチオマーの対である。断片構造ＩＩＩａ及びＩＩＩｂに示されるように、Ｒ^９がアルキル、例えばメチルであり、Ｒ^８がプロトンである場合、ＩＩＩａは、Ｓ−立体配置を有し、ＩＩＩｂは、Ｒ−立体配置を有する。

【0163】

本発明のホモキラル化合物は、流速、圧力及び温度等の適切な条件下で、例えば、適切なキラル固定相（キラルカラム材料）及び適切な移動相を用いたＨＰＬＣ又はＳＣＦ技術を使用して、キラル固定相上でのクロマトグラフィによるラセミ混合物の分離によって調製することができる。

【0164】

或いは、本発明のホモキラル化合物は、適切なジアステレオマー塩の形成、続く再結晶及び遊離塩基の最終的な遊離を使用して、古典的な分割によって調製され得る。さらに、キラルスルホキシイミンのラセミ混合物は、非特許文献１３に記載されるように有機触媒速度論的分割によって、そのエナンチオマーに分割され得る。

【0165】

また或いは、本発明のホモキラル化合物は、立体選択的な合成によって調製されてもよく、エナンチオリッチな最終化合物を生じて、それは、再結晶されて、エナンチオ純粋なホモキラル化合物を生じ得る。

【0166】

光学的に活性なスルホキシイミンの合成はまた、光学的に活性なスルホキシドから可能である。総説である非特許文献２は、スルホキシイミンの合成に関する経路を概説している。非特許文献３における最近の公開は、スルホキシイミンの合成の最先端について概説している。

【0167】

反応スキームにおいて、残りの置換基は、本発明において定義するような意味を有し得る。

【0168】

［略語］
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水溶液
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＡ 酢酸エチル
ｈ 時間
ＨＰＭＣ ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＥ 石油エーテル
ｒｔ 室温（２３℃±２℃）
ｓａｔ． 飽和（水溶液）

【0169】

特に、下記の出発化合物は、下記のように調製することができ、それぞれ、本発明の方法によって入手可能であるような各々の特定の立体異性体／エナンチオマーを含む混合物（ラセミ体）として入手可能である。

【0170】

［実験の部］
（実施例４）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド

【化26】

【0171】

［工程１］：Ｎ，４−ジメチル−５−（メチルチオ）チアゾール−２−アミン（Ｐ４ａ）

【化27】

【0172】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（２．０６ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮａＳＭｅ（１．７４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、氷冷下で徐々に添加した。混合物を６０℃に加熱して、２時間攪拌して、蒸発させて、ＭｅＣＮ中に懸濁した。遠心分離後、上清を分離して、蒸発させた。得られた固体を、Ｅｔ_２Ｏでスラリー化して、遠心分離して、中間体Ｐ４ａを得た。

【0173】

［工程２］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルチオ）チアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｐ４ｂ）

【化28】

【0174】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアミンＰ４ａ（９９４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸（１．５６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、特許文献７）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２．３９ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の冷却溶液を添加して、混合物を室温で一晩攪拌して、水へ注いで、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２回）及びＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させて、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＤＣＭ＝１：０→１：１）によって精製して、中間体Ｐ４ｂを得た（６２５ｍｇ、２７％）。

【0175】

［工程３］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（メチルスルフィニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド（４）
ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の中間体Ｐ４ｂ（１．４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、水（１８ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（１．０９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を０℃で２０分間攪拌して、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を水（２回）及びブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させて、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１：０：０→１：１：０→０：１９：１）によって精製して、実施例４を得た（４１９ｍｇ、２９％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ）δ：７．５７〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．１７〜６．９８（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋，８４１．５［２Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0176】

得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。

【0177】

（実施例５）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチル−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）スルフィンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド

【化29】

【0178】

乾燥脱気ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物Ｐ４ｂ（１９７ｍｇ、３９０μｍｏｌ）及びアジドギ酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で−２０℃に冷却した。続いて、無水ＦｅＣｌ_２（４９ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を添加して、溶液を室温に到達させて、４時間攪拌して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させて、実施例５を得た。ＭＳ実測値：５２０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。

【0180】

（実施例６）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチル−Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）スルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド

【化30】

【0181】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物５（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＮａＩＯ_４（２０６ｍｇ、９６３μｍｏｌ）及び水（３３０μＬ）中の塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物の溶液を添加した。５分後、混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈して、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発させて、ＨＰＬＣによって精製して、実施例６を得た。

【0182】

得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。

【0183】

（実施例７）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド

【化31】

【0184】

ＤＣＭ中の化合物６の溶液に、−２０℃で５０％のトリフルオロ酢酸水溶液を添加して、混合物を室温で１時間攪拌して、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１）から凍結乾燥させて、実施例７を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１８〜６．９５（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。

【0186】

［実施例７のエナンチオマーの調製］
［実施例７（−）］：（−）−（Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）アセトアミド

【化32】

【0187】

表題の化合物を調製して、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈを、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ_２／ＭｅＯＨを使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７の分離によって更に特性化した。

【0188】

下記条件を適用した。
注入情報
注入日時印 ６／２６／２０１７ ２：５２：００ ＰＭ
注入容量 ５
共溶媒 ＭＥＯＨ
カラム ＯＪ−Ｈ（４．６×１００×５μｍ）
試料 ＺＦＸ−４３５−Ｍ
試料ウェル Ｐ１：１Ｄ
カラム温度 ３９．３
ＣＯ_２流速 ２．８
共溶媒流速 １．２
共溶媒％ ３０
総流量 ４
前圧 １５７
背圧 １２０
圧力降下 ３７
ＰＤＡ開始波長 ２１４
ＰＤＡ停止波長 ３５９

【0189】

実施例７（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．４分、図１ａ及び図１ｂ）。（Ｓ）−立体配置に対する帰属は、実施例８のＸ線解析により達成された。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}−１９°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

［実施例７（−）に関する代替的なエナンチオマー分離］
表題の化合物を調製して、固定相としてＯＪ ２０×２５０ｍｍ、１０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）を、また移動相として、ＣＯ_２／ＩＰＡ：ＡＣＮ＝５５／４５、及び更なる下記のデータを使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７の分離により更に特性化した：
機器： ＳＦＣ−８０（Thar、Waters）
カラム温度： ３５℃
流速： ８０ｇ／分
背圧： １００ｂａｒ
検出波長： ２５４ｎｍ
サイクル時間： ４分
試料溶液： ＩＰＡ２０００ｍＬ中に６０ｇを溶解
注入容量： ４．５ｍＬ

【0191】

実施例７（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：３．１分）。実施例７（−）は、［α］^２０_{５８９ｎｍ}＋３．４°の正の比旋光度（ｃ＝０．９６４４ｇ／１００ｍＬ、ＡＣＮ）を有する。

【0192】

［実施例７（＋）］：（＋）−（Ｒ）−２−（２’，５’−ジフルオロ）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−アセトアミド

【化33】

【0193】

表題の化合物を調製して、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈを、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ_２／ＭｅＯＨを使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによる、実施例７から得られるラセミ混合物７の分離により更に特性化した。

【0194】

下記条件を適用した。
注入情報
注入日時印 ６／２６／２０１７ ２：５２：００ ＰＭ
注入容量 ５
共溶媒 ＭｅＯＨ
カラム ＯＪ−Ｈ（４．６×１００×５μｍ）
試料 ＺＦＸ−４３５−Ｍ
試料ウェル Ｐ１：１Ｄ
カラム温度 ３９．３
ＣＯ_２流速 ２．８
共溶媒流速 １．２
共溶媒％ ３０
総流量 ４
前圧 １５７
背圧 １２０
圧力降下 ３７
ＰＤＡ開始波長 ２１４
ＰＤＡ停止波長 ３５９

【0195】

実施例７（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：３．２分、図１ａ及び図１ｃ）。（Ｒ）−立体配置に対する帰属は、実施例８のＸ線解析により達成された。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}＋２０°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0196】

［実施例７ａ］：Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド

【化34】

【0197】

［工程１］：シクロプロパンチオール（Ｐ７ａａ）

【化35】

【0198】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロプロピルマグネシウムブロミド（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、硫黄（２．５６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を、還流下で１時間攪拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＡｌＨ_４（０．７６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流下で１時間攪拌した後、室温に冷却した。２５％Ｈ_２ＳＯ_４水溶液を徐々に添加して、混合物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗製生成物Ｐ７ａａを、精製せずに次工程で直接使用した。

【0199】

［工程２］：５−（シクロプロピルチオ）−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（Ｐ７ａｂ）

【化36】

【0200】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，４−ジメチルチアゾール−２−アミン（２．５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、工程１からの粗製生成物Ｐ７ａａ（８０ｍｍｏｌ、理論量）及びＫ_２ＣＯ_３（３．３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、混合物を６０℃で１６時間攪拌した。混合物をセライトに通して濾過して、水を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィによって、残渣を精製して、表題の化合物（０．６０ｇ、２５％）を固体として得た。

【0201】

Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−２−［４−（２，５−ジフルオロフェニル）フェニル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（７ａ）
実施例７ａは、出発材料として化合物Ｐ７ａｂを使用して、実施例７に関して記載されるのと同様の方法を使用して調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５６〜７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９７（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２２〜２．８４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），２．７０〜２．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３０〜１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０〜１．０１（ｍ，１Ｈ），１．００〜０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0202】

得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。

【0203】

［実施例７ａ化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例７ａ（−）］：（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【化37】

【0204】

［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ａから得られるラセミ混合物７ａが供給された。

【0205】

［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３を、また移動相として、６５／３５ｖｏｌ％のＣＯ_２／（ＥｔＯＨ／ＡＣＮ）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ａの分離により調製された。

【0206】

下記条件を適用した。
カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒： ＥｔＯＨ／ＡＣＮ
カラム温度： ３５
共溶媒％： ３５
背圧： ２０００ｐｓｉ
流速： ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．５ｎｍ（２１０〜４００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長： ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長： ４００ｎｍ

【0207】

実施例７ａ（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：１．８分、図２ａ及び図２ｂ）。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}−８４°（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）、［α］^２０_{Ｎａ５８９ｎｍ}−２２°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．７１〜２．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８〜０．９４〜０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

［実施例７ａ（＋）］：（＋）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【化38】

【0209】

［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ａから得られるラセミ混合物７ａが供給された。

【0210】

［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３を、また移動相として、６５／３５ｖｏｌ％のＣＯ_２／（ＥｔＯＨ／ＡＣＮ）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ａの分離により調製された。

【0211】

下記条件を適用した。
カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒： ＥｔＯＨ／ＡＣＮ
カラム温度： ３５
共溶媒％： ３５
背圧： ２０００ｐｓｉ
流速： ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．５ｎｍ（２１０〜４００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長： ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長： ４００ｎｍ

【0212】

実施例７ａ（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．３分、図２ａ及び図２ｃ）。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}＋８３°（ｃ＝０．５ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）、［α］^２０_{Ｎａ５８９ｎｍ}＋２３°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．７１〜２．６７（ｍ，１Ｈ），１．４１〜１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１〜１．２６（ｍ，１Ｈ），１．０８〜１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９８〜０．９４〜０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ実測値：４６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

［実施例７ｂ］：Ｎ−［５−（シクロプロピルスルホンイミドイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−Ｎ−メチル−２−［４−（２−ピリジル）フェニル］アセトアミド

【化39】

【0214】

実施例７ａに関して記載するのと同様に、２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸の代わりに、２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）酢酸を使用して、実施例７ｂを調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ：８．７０〜８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０〜７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０〜７．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．７２〜２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．４２〜１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１０〜０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0215】

得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。

【0216】

［実施例７ｂ化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例７ｂ（−）］：（−）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド

【化40】

【0217】

［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ｂから得られるラセミ混合物７ｂが供給された。

【0218】

［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈを、また移動相として、５５／４５ｖｏｌ％のＣＯ_２／（ＩＰＡ／ＡＣＮ、３：２）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｂの分離により調製された。

【0219】

下記条件を適用した。
共溶媒 ＩＰＡ：ＡＣＮ＝３：２
カラム ＯＺ−Ｈ １００×４．６ｍｍ ５μｍ
試料 ＣＤ−ＭＩＸ
試料ウェル Ｐ１：５Ｃ
カラム温度 ３９．９
ＣＯ_２流速 ２．２
共溶媒流速 １．８
共溶媒％ ４５
総流量 ４
前圧 １５６
背圧 １１７
圧力降下 ３９
ＰＤＡ開始波長 ２１４
ＰＤＡ停止波長 ３５９

【0220】

実施例７ｂ（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：１．８分、図３ａ及び図３ｂ）。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}−１７１°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）、［α］^２０_{Ｎａ５８９ｎｍ}−２４°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１１〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９９〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0221】

［実施例７ｂ（＋）］：（＋）−Ｎ−（５−（シクロプロパンスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ−メチル−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド

【化41】

【0222】

［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ｂから得られるラセミ混合物７ｂが供給された。

【0223】

［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈを、また移動相として、５５／４５ｖｏｌ％のＣＯ_２／（ＩＰＡ／ＡＣＮ、３：２）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｂの分離により調製された。

【0224】

下記条件を適用した。
共溶媒 ＩＰＡ：ＡＣＮ＝３：２
カラム ＯＺ−Ｈ １００×４．６ｍｍ ５μｍ
試料 ＣＤ−Ｐ２
試料ウェル Ｐ１：５Ｂ
カラム温度 ４０．１
ＣＯ_２流速 ２．２
共溶媒流速 １．８
共溶媒％ ４５
総流量 ４
前圧 １５７
背圧 １１８
圧力降下 ３９
ＰＤＡ開始波長 ２１４
ＰＤＡ停止波長 ３５９

【0225】

実施例７ｂ（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．８分、図３ａ及び図３ｃ）。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}＋１７０°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）、［α］^２０_{Ｎａ５８９ｎｍ}＋２２°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３６〜７．３４（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．８２〜２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．１１〜１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９９〜０．９１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0226】

［実施例７ｃ］：Ｎ−メチル−Ｎ−［４−メチル−５−（メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル］−２−［４−（２−ピリジル）フェニル］アセトアミド

【化42】

【0227】

実施例７に関して記載するのと同様に、２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）酢酸の代わりに、２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）酢酸を使用して、実施例７ｃを調製した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0228】

得られた生成物は、各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含み、例えば、上述するような本発明の方法の工程（ａ）において、混合物からエナンチオマーを単離することによって、本発明による特定のエナンチオマー化合物を調製するのに使用され得る。

【0229】

［実施例７ｃ化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例７ｃ（−）］：（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド

【化43】

【0230】

表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３を、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ_２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ、１：１）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｃの分離により調製された。

【0231】

下記条件を適用した。
カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒： ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）
カラム温度： ３５
共溶媒％： ３０
背圧： ２０００ｐｓｉ
流速： ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．０ｎｍ（２００〜６００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長： ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長： ４００ｎｍ

【0232】

実施例７ｃ（−）は、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：５．６分、図４ａ及び図４ｂ）。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}−１９°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の負の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0233】

［実施例７ｃ（＋）］：（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）アセトアミド

【化44】

【0234】

［工程ａ）］
各々のエナンチオマー／立体異性体の混合物を含む実施例７ｃから得られるラセミ混合物７ｃが供給された。

【0235】

［工程ｂ）］
表題の化合物は、固定相としてＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３を、また移動相として、７０／３０ｖｏｌ％のＣＯ_２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ、１：１）を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによるラセミ混合物７ｃの分離により調製された。

【0236】

下記条件を適用した。
カラム： ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−３（４．６×１００ｍｍ、３μｍ）
共溶媒： ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）
カラム温度： ３５
共溶媒％： ３０
背圧： ２０００ｐｓｉ
流速： ２ｍＬ／分
Proc.Chnl.Descr.：ＰＤＡ２８０．０ｎｍ（２００〜６００）ｎｍ
ＰＤＡ開始波長： ２００ｎｍ
ＰＤＡ停止波長： ４００ｎｍ

【0237】

実施例７ｃ（＋）は、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：６．０分、図４ａ及び図４ｃ）。
上記エナンチオマーは、［α］^２０_{Ｈｇ３６５ｎｍ}＋１８°（ｃ＝１ｇ／１００ｍＬ、ＣＨＣｌ_３）の正の比旋光度によって更に特性化される。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ：８．６７〜８．６６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７〜７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４０〜７．３４（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

（実施例８）：（Ｒ）−Ｎ−（５−（Ｎ−アセチル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（８）

【化45】

【0239】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例７（４００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の第２の溶出異性体の溶液に、ＮＥｔ_３（１８５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０分間攪拌した後、ＡｃＣｌ（１０７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。更に３０分間攪拌した後、混合物を真空中で濃縮して、分取用ＨＰＬＣによって精製して、実施例８（２８０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３０〜７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

［絶対立体化学の決定］
化合物８を室温でジイソピロピルエーテルから結晶化させて（ゆっくりとした蒸発）、無色プリズムを得た。絶対配置は、検査した結晶がアセチル化スルホキシイミン部分で（Ｒ）−立体配置であると適切に決定することができた。ラベリングスキームによる実施例８のＯｒｔｅｐプロット（５０％）により、これらの見解が示される（図５）。

【0241】

化合物８に関する結晶データ及び構造精密化：
経験式 Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓ２
式量 ４７７．５４
温度 １１０Ｋ
波長 １．５４１７８Å
結晶系 単斜
空間群 Ｐ２_１
単位格子寸法 ａ＝１０．３１６７（５）Å α＝９０°
ｂ＝８．３５３３（４）Å β＝９６．０８８（２）°
ｃ＝１３．１０４４（６）Å γ＝９０°
容量 １１２２．９５（９）Å^３
Ｚ ２
密度（計算値） １．４１２Ｍｇ／ｍ^３
吸収計数 ２．５５７ｍｍ^−１
Ｆ（０００） ４９６
結晶サイズ ０．１６×０．０８×０．０４ｍｍ^３
データ収集に関するシータ範囲 ５．７６５°〜６５．１２２°
インデックスレンジ −１２≦ｈ≦１２、−９≦ｋ≦９、−１５≦ｌ≦１５
収集された反射 １５４７５
独立反射 ３７９１［Ｒ（ｉｎｔ）＝０．０１９０］
θ＝６５．１２２°に対する完全性 ９９．８％
吸収補正 等価物から半経験的に
最大透過及び最小透過 ０．９０及び０．７７
精密化方法 Ｆ^２に関する完全行列最小二乗
データ／制約／パラメーター ３７９１／１／２９３
Ｆ^２に関する適合度 １．０６０
最終Ｒ指数［Ｉ＞２シグマ（Ｉ）］ Ｒ１＝０．０２１３、ｗＲ２＝０．０５８２
Ｒ指数（全データ） Ｒ１＝０．０２１４、ｗＲ２＝０．０５８５
絶対構造パラメーター ０．０４８（３）
消散係数 ｎ／ａ
最大拡散ピーク及び正孔 ０．２１６及び−０．１８８ｅ．Å^−３

【0242】

［化合物８に関する結合長［Å］及び角度［°］］
S(1)-C(16) 1.735(2) C(8)-C(9) 1.388(3)
S(1)-C(17) 1.736(2) C(8)-H(8) 0.9500
S(2)-O(2) 1.4479(15) C(9)-C(10) 1.389(3)
S(2)-N(3) 1.5655(18) C(9)-H(9) 0.9500
S(2)-C(17) 1.749(2) C(10)-C(11) 1.386(3)
S(2)-C(20) 1.758(2) C(10)-C(13) 1.509(3)
F(1)-C(1) 1.363(4) C(11)-C(12) 1.386(3)
F(2)-C(4) 1.356(3) C(11)-H(11) 0.9500
O(1)-C(14) 1.220(3) C(12)-H(12) 0.9500
O(3)-C(21) 1.221(3) C(13)-C(14) 1.523(3)
N(1)-C(14) 1.375(3) C(13)-H(13A) 0.9900
N(1)-C(16) 1.390(3) C(13)-H(13B) 0.9900
N(1)-C(15) 1.474(3) C(15)-H(15A) 0.9800
N(2)-C(16) 1.306(3) C(15)-H(15B) 0.9800
N(2)-C(18) 1.368(3) C(15)-H(15C) 0.9800
N(3)-C(21) 1.381(3) C(17)-C(18) 1.362(3)
C(1)-C(2) 1.378(4) C(18)-C(19) 1.496(3)
C(1)-C(6) 1.381(3) C(19)-H(19A) 0.9800
C(2)-C(3) 1.385(4) C(19)-H(19B) 0.9800
C(2)-H(2) 0.9500 C(19)-H(19C) 0.9800
C(3)-C(4) 1.381(3) C(20)-H(20A) 0.9800
C(3)-H(3) 0.9500 C(20)-H(20B) 0.9800
C(4)-C(5) 1.388(3) C(20)-H(20C) 0.9800
C(5)-C(6) 1.398(3) C(21)-C(22) 1.499(3)
C(5)-C(7) 1.492(3) C(22)-H(22A) 0.9800
C(6)-H(6) 0.9500 C(22)-H(22B) 0.9800
C(7)-C(12) 1.395(3) C(22)-H(22C) 0.9800
C(7)-C(8) 1.401(3)

C(16)-S(1)-C(17) 87.15(10) N(3)-S(2)-C(20) 101.41(10)
O(2)-S(2)-N(3) 120.48(9) C(17)-S(2)-C(20) 105.19(10)
O(2)-S(2)-C(17) 106.66(9) C(14)-N(1)-C(16) 120.05(17)
N(3)-S(2)-C(17) 111.81(10) C(14)-N(1)-C(15) 122.54(17)
O(2)-S(2)-C(20) 110.27(10) C(16)-N(1)-C(15) 117.42(16)
C(16)-N(2)-C(18) 110.98(17) C(11)-C(12)-C(7) 120.99(19)
C(21)-N(3)-S(2) 117.68(14) C(11)-C(12)-H(12) 119.5
F(1)-C(1)-C(2) 119.1(2) C(7)-C(12)-H(12) 119.5
F(1)-C(1)-C(6) 117.5(3) C(10)-C(13)-C(14) 112.96(18)
C(2)-C(1)-C(6) 123.4(3) C(10)-C(13)-H(13A) 109.0
C(1)-C(2)-C(3) 117.6(2) C(14)-C(13)-H(13A) 109.0
C(1)-C(2)-H(2) 121.2 C(10)-C(13)-H(13B) 109.0
C(3)-C(2)-H(2) 121.2 C(14)-C(13)-H(13B) 109.0
C(4)-C(3)-C(2) 119.1(2) H(13A)-C(13)-H(13B) 107.8
C(4)-C(3)-H(3) 120.4 O(1)-C(14)-N(1) 121.11(18)
C(2)-C(3)-H(3) 120.4 O(1)-C(14)-C(13) 122.83(19)
F(2)-C(4)-C(3) 117.0(2) N(1)-C(14)-C(13) 116.06(18)
F(2)-C(4)-C(5) 119.0(2) N(1)-C(15)-H(15A) 109.5
C(3)-C(4)-C(5) 123.9(2) N(1)-C(15)-H(15B) 109.5
C(4)-C(5)-C(6) 116.3(2) H(15A)-C(15)-H(15B) 109.5
C(4)-C(5)-C(7) 123.3(2) N(1)-C(15)-H(15C) 109.5
C(6)-C(5)-C(7) 120.3(2) H(15A)-C(15)-H(15C) 109.5
C(1)-C(6)-C(5) 119.6(2) H(15B)-C(15)-H(15C) 109.5
C(1)-C(6)-H(6) 120.2 N(2)-C(16)-N(1) 120.74(18)
C(5)-C(6)-H(6) 120.2 N(2)-C(16)-S(1) 116.02(15)
C(12)-C(7)-C(8) 117.83(19) N(1)-C(16)-S(1) 123.24(15)
C(12)-C(7)-C(5) 119.10(19) C(18)-C(17)-S(1) 111.71(16)
C(8)-C(7)-C(5) 123.1(2) C(18)-C(17)-S(2) 129.52(16)
C(9)-C(8)-C(7) 120.6(2) S(1)-C(17)-S(2) 118.70(12)
C(9)-C(8)-H(8) 119.7 C(17)-C(18)-N(2) 114.13(17)
C(7)-C(8)-H(8) 119.7 C(17)-C(18)-C(19) 127.9(2)
C(8)-C(9)-C(10) 121.2(2) N(2)-C(18)-C(19) 117.95(18)
C(8)-C(9)-H(9) 119.4 C(18)-C(19)-H(19A) 109.5
C(10)-C(9)-H(9) 119.4 C(18)-C(19)-H(19B) 109.5
C(11)-C(10)-C(9) 118.25(19) H(19A)-C(19)-H(19B) 109.5
C(11)-C(10)-C(13) 119.9(2) C(18)-C(19)-H(19C) 109.5
C(9)-C(10)-C(13) 121.9(2) H(19A)-C(19)-H(19C) 109.5
C(1O)-C(11)-C(12) 121.1(2) H(19B)-C(19)-H(19C) 109.5
C(10)-C(11)-H(11) 119.4 S(2)-C(20)-H(20A) 109.5
C(12)-C(11)-H(11) 119.4 S(2)-C(20)-H(20B) 109.5
H(20A)-C(20)-H(20B) 109.5 C(21)-C(22)-H(22A) 109.5
S(2)-C(20)-H(20C) 109.5 C(21)-C(22)-H(22B) 109.5
H(20A)-C(20)-H(20C) 109.5 H(22A)-C(22)-H(22B) 109.5
H(20B)-C(20)-H(20C) 109.5 C(21)-C(22)-H(22C) 109.5
O(3)-C(21)-N(3) 125.8(2) H(22A)-C(22)-H(22C) 109.5
O(3)-C(21)-C(22) 121.8(2) H(22B)-C(22)-H(22C) 109.5
N(3)-C(21)-C(22) 112.37(18)

【0243】

［化合物８に関するねじれ角［°］］
O(2)-S(2)-N(3)-C(21) 62.35(19) C(9)-C(1O)-C(11)-C(12) -0.2(3)
C(17)-S(2)-N(3)-C(21) -64.09(18) C(13)-C(10)-C(11)-C(12) -179.3(2)
C(20)-S(2)-N(3)-C(21) -175.72(16) C(10)-C(11)-C(12)-C(7) 0.6(3)
F(1)-C(1)-C(2)-C(3) 179.8(2) C(8)-C(7)-C(12)-C(11) -0.7(3)
C(6)-C(1)-C(2)-C(3) 0.1(4) C(5)-C(7)-C(12)-C(11) -179.9(2)
C(1)-C(2)-C(3)-C(4) -0.3(4) C(11)-C(10)-C(13)-C(14) -110.6(2)
C(2)-C(3)-C(4)-F(2) 179.1(2) C(9)-C(10)-C(13)-C(14) 70.4(3)
C(2)-C(3)-C(4)-C(5) 0.4(4) C(16)-N(1)-C(14)-O(1) 1.7(3)
F(2)-C(4)-C(5)-C(6) -179.0(2) C(15)-N(1)-C(14)-O(1) -178.5(2)
C(3)-C(4)-C(5)-C(6) -0.3(3) C(16)-N(1)-C(14)-C(13) -178 .76(18)
F(2)-C(4)-C(5)-C(7) -1.0(3) C(l5)-N(1)-C(14)-C(13) 1.1(3)
C(3)-C(4)-C(5)-C(7) 177.7(2) C(10)-C(13)-C(14)-O(1) -3.6(3)
F(1)-C(1)-C(6)-C(5) -179.7(2) C(10)-C(13)-C(14)-N(1) 176.87(18)
C(2)-C(1)-C(6)-C(5) 0.0(4) C(18)-N(2)-C(16)-N(1) -179.56(18)
C(4)-C(5)-C(6)-C(1) 0.1(3) C(18)-N(2)-C(16)-S(1) -0.4(2)
C(7)-C(5)-C(6)-C(1) -178.0(2) C(14)-N(1)-C(16)-N(2) 177.30(19)
C(4)-C(5)-C(7)-C(12) -145.5(2) C(15)-N(1)-C(16)-N(2) -2.5(3)
C(6)-C(5)-C(7)-C(12) 32.4(3) C(14)-N(1)-C(16)-S(1) -1.8(3)
C(4)-C(5)-C(7)-C(8) 35.3(3) C(15)-N(1)-C(16)-S(1) 178.33(16)
C(6)-C(5)-C(7)-C(8) -146.7(2) C(17)-S(1)-C(16)-N(2) -0.11(16)
C(12)-C(7)-C(8)-C(9) 0.4(3) C(17)-S(1)-C(16)-N(1) 179.05(18)
C(5)-C(7)-C(8)-C(9) 179.6(2) C(16)-S(1)-C(17)-C(18) 0.56(16)
C(7)-C(8)-C(9)-C(10) -0.1(3) C(16)-S(1)-C(17)-S(2) 177.73(13)
C(8)-C(9)-C(10)-C(11) 0.0(3) O(2)-S(2)-C(17)-C(18) -177.55(19)
C(8)-C(9)-C(10)-C(13) 179.0(2) N(3)-S(2)-C(17)-C(18) -43.9(2)
C(20)-S(2)-C(17)-C(18) 65.3(2) S(1)-C(17)-C(18)-C(19) 177.80(18)
O(2)-S(2)-C(17)-S(1) 5.86(15) S(2)-C(17)-C(18)-C(19) 1.0(3)
N(3)-S(2)-C(17)-S(1) 139.50(12) C(16)-N(2)-C(18)-C(17) 0.8(3)
C(20)-S(2)-C(17)-S(1) -111.27(13) C(16)-N(2)-C(18)-C(19) -178.03(18)
S(1)-C(17)-C(18)-N(2) -0.9(2) S(2)-N(3)-C(21)-O(3) -0.3(3)
S(2)-C(17)-C(18)-N(2) -177.69(16) S(2)-N(3)-C(21)-C(22) 179.43(16)

【0244】

（実施例９）：（（４−（ブロモメチル）−２−（２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）チアゾール−５−イル）（メチル）（オキソ）−ｌ６−スルファニリデン）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化46】

【0245】

ＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）中の実施例６（１．５０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモサクシンイミド（５２４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７０℃で２時間攪拌して、室温まで冷却して、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（５０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）によって精製して、実施例９を白色固体として得た。

【0246】

（実施例１０）：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｓ−メチルスルホン−イミドイル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド

【化47】

【0247】

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の実施例９（６００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）（３９６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した後、１００℃で一晩攪拌して、冷却して、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ＦＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、実施例１０を白色固体として得た。

【0248】

［実施例１０化合物のエナンチオマーの調製］
［実施例１０ａ］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−4−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（第１の単離エナンチオマー）

【化48】

【0249】

表題の化合物は、下記の機器及び条件を使用して、キラルＳＦＣクロマトグラフィによる、実施例１０から得られるラセミ混合物１０の分離により調製された。
機器： ＳＦＣ−８０（Thar、Waters）
カラム名： ＯＺ ２０×２５０ｎＭ、１０μＭ（Daicel）
カラム温度： ３５℃
流速： ８０ｇ／分
背圧： １００ｂａｒ
サイクル時間： ４分
試料溶液： ＭｅＯＨ３０ｍＬ中に０．３７ｇを溶解
注入容量： １ｍＬ

【0250】

実施例１０ａは、第１の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．３分、図６ａ及び図６ｂ）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４５〜７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２９〜７．２５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．７５〜４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ実測値：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0251】

［実施例１０ｂ］：２−（２’，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−５−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（第２の単離エナンチオマー）

【化49】

【0252】

実施例１０ｂは、第２の溶出エナンチオマーである（保持時間：２．９分、図６ａ及び図６ｃ）。^１Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳは、実施例１０ａに一致する。

【0253】

［生物学的アッセイ］
本発明による新規化合物は、予見不可能な驚くべき一連の作用を示す。本発明による新規化合物は、特にヘルペスウイルス科の代表に対して、とりわけ単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）に対して、抗ウイルス作用を示すだけでなく、溶解度の改善及び炭酸脱水酵素活性の低減も示す。これらの化合物の特徴は、本発明の新規化合物の薬物動態プロファイルの改善、したがって、in vivoでの大規模な抗ウイルス活性をもたらす。したがって、これらの化合物は、ウイルス、特にヘルペスウイルスによって引き起こされる障害、特に単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる障害の治療及び予防に適している。

【0254】

本発明による新規化合物は、炭酸脱水酵素活性の予見不可能な驚くべき低減を示す。

【0255】

したがって、新規化合物は、オフターゲットの活性を示さないか、又は少なくとも低減されたオフターゲットの活性を示し、特に、尿路上皮過形成又は利尿薬理学的活性等の炭酸脱水酵素活性によって引き起こされる副作用を全く示さないか、又はその低減された副作用を示す（非特許文献１４）。

【0256】

溶解度の増加は、化合物の製剤を改善し、ＡＤＭＥの特徴、特に静脈内用途に使用される製剤を改善する。
水溶解度（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）は、非特許文献１５に従って、Eurofins, Cerep, Panlabsで決定された。

【0257】

［in-vitro活性］
［ウイルス及び細胞］
ＨＳＶ（ＨＳＶ−１ Ｗａｌｋｉ、ＨＳＶ−１Ｆ、ＨＳＶ−２ ＭＳ、ＨＳＶ臨床単離株及びＨＳＶ耐性株）を、下記の条件下で、ベロ細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ−８１）上で培養した。
細胞を、細胞培養ボトル中で、３７℃及び５％ＣＯ_２にてＭ１９９培地（５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン）中で成長させた。細胞を１週間に二度、分割させた（１：４）。感染に関して、培地を取り出し、細胞をハンクス溶液で洗浄して、０．０５％トリプシン、０．０２％ＥＤＴＡを用いて剥離して、上述の条件下で２４時間、４×１０^５個の細胞／ｍＬの密度でインキュベートした。培地を取り出し、ウイルス溶液を、表面１７５ｃｍ^２当たり２ｍＬの容量で、０．０５未満のｍ．ｏ．ｉで添加した。感染した細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートした後、培地を、ボトル１７５ｃｍ^２当たり５０ｍＬ容量にまで追加した。感染の３日後、培養液は、細胞変性効果の明らかな兆候を示した。ウイルスは、感染された培養物を二度、凍結すること（−８０℃）及び融解すること（３７℃）によって放出された。細胞残屑を遠心分離（３００ｇ、１０分、４℃）によって除去して、上清を−８０℃にて分取量で凍結させた。

【0258】

ウイルス力価は、プラークアッセイを使用して決定した。この目的で、ベロ細胞を、２４ウェルプレートにおいて、ウェル１つ当たり４×１０^５個の細胞の密度で播種し、２４時間のインキュベーション（３７℃、５％ＣＯ_２）後、接種材料（ウイルスストックの希釈物（１０^−２〜１０^−１２））１００μＬで感染させた。感染の１時間後、培地を除去して、細胞を重層培地（アール塩を有するＭＥＭ−イーグル培地中の０．５％メチルセルロース、０．２２％重炭酸ナトリウム、２ｍＭグルタミン、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５％ウシ胎児血清）１ｍＬで覆って、細胞インキュベーター中で、（３７℃、５％ＣＯ_２）にて３日間インキュベートした。次に、４％ホルマリンを使用して１時間、細胞を固定して、水で洗浄して、ギムザで３０分間染色した後、洗浄及び乾燥させた。プラークビューアを使用して、ウイルス力価を決定した。実験に使用されるストックは、１×１０^５個／ｍＬから最大１×１０^８個／ｍＬの力価を有していた。

【0259】

抗ウイルス作用は、特許権を有する（特許文献３５及び特許文献１５）活性選択性アッセイ、続いて公開された活性選択性アッセイ（非特許文献１６）を使用して、例えば、ベロ（アフリカミドリザル腎臓細胞）、ＭＥＦ（マウス胚線維芽細胞）、ＨＥＬＦ（ヒト胚線維芽細胞）、ＮＴ２（ヒトニューロン細胞系統）又はジャーカット（ヒトリンパＴ細胞系統）等のニューロン起源、リンパ起源及び上皮起源の各種細胞系統を使用して、９６ウェル又は３８４ウェルマイクロタイタープレートにおいて決定された。本発明（開示する化合物）の抗ウイルス活性を評価するための上述の特許文献及び刊行物の関連する実験的詳細を以下に記載する。

【0260】

細胞変性効果の伝播に対する物質の効果は、臨床的に認可された抗ヘルペス化学療法薬である参照化合物であるアシクロビル−ナトリウム（Ｚｏｖｉｒａｘ^ＴＭ）と比較して決定された。

【0261】

化合物（ＤＭＳＯ中に溶解された５０ｍＭストック溶液）を、最終濃度２５０μＭ〜０．５μＭで、又は強力な抗ウイルス化合物の場合、２５０ｎＭ〜０．５ｎＭで、２回〜４回反復で、マイクロタイタープレート（例えば、９６ウェル平底細胞培養プレート）上で検査する（プレート１枚につき４個〜２個の物質）。また、化合物の毒性効果及び細胞静止作用又は沈殿を検査する。適切な培地（１００μＬ中）中でのマイクロタイタープレート上での化合物の適切な希釈（１：２）後、例えば、Ｍ１９９（５％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、及び任意選択で１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを有する培地１９９）中のベロ細胞、又はＥＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、及び任意選択で１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを有するイーグル最小必須培地）中のＭＥＦ若しくはＨＥＬＦ細胞、又はＤＭＥＭ（１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、及び任意選択で１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを有する（４．５ｍｇ／Ｌのグルコース＋ピリドキシン））中のＮＴ２細胞及びジャーカット細胞等の細胞の懸濁液（５０μＬ、ウェル１個当たり１×１０^４個の細胞）を各ウェルに添加して、関連するウェル中の細胞を、適切な量のウイルス（ベロ細胞、ＨＥＬＦ細胞及びＭＥＦ細胞に関しては０．００２５のｍ．ｏ．ｉ（感染多重度）、及びＮＴ２細胞及びジャーカット細胞に関しては０．１のｍ．ｏ．ｉを有するＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２）で感染させる。次に、プレートを、細胞ＣＯ_２インキュベーター（５％ＣＯ_２）において、３７℃で数日間インキュベートする。この後、例えば、２５個の感染中心から始まる、物質を含まないウイルス対照中のベロ細胞のコロニーは、ヘルペスウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）（１００％ＣＰＥ）によって、完全に破壊されるか、又は溶解される。

【0262】

プレートはまず、顕微鏡を使用して視覚的に評価され、続いて、蛍光色素を使用して解析される。この目的で、ＭＴＰの全てのウェルの細胞上清を吸引して、ウェルにＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）洗浄溶液２５０μＬを充填する。次に、ＰＢＳを吸引して、ウェル全てに、蛍光色素溶液（フルオレセイン二酢酸、ＰＢＳ中１０μｇ／ｍＬ）２００μＬを充填する。３０分〜９０分のインキュベーション時間後、蛍光検出器において、励起波長４８５ｎｍ及び放出波長５３８ｎｍで、試験プレートを読み取る。ここで、ＩＣ_５０は、感染していない細胞対照（１００％の値）に関する最大半量の蛍光強度である。ＩＣ_５０値［％］（（化合物処理した感染細胞−未処理のウイルス感染細胞）を、（細胞対照又はＺｏｖｉｒａｘで処理した感染細胞−未処理感染細胞）で除算したもの×１００）はまた、適切な活性化合物対照に対して参照され得る（アッセイの説明を参照：例えば、Ｚｏｖｉｒａｘ２０μＭ等の適切な濃度の抗ウイルス化合物の存在下の感染細胞）。この活性化合物対照は、非感染細胞対照に関して、約８５％〜１００％の蛍光強度に達する。各々のエナンチオマーの混合物（表１において＃で示される）、並びに上記実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ、及び実施例７ｃの分離及び単離された（＋）及び（−）エナンチオマーを含む幾つかの実施例化合物の結果を、以下の表１に概説する。

【0263】

【表1】

【0264】

上述する活性選択性アッセイにおけるそのＩＣ_５０（ＨＳＶ−１／ベロ）が、好ましくは１００μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、非常に詳細には好ましくは１μＭ未満である本発明による抗ウイルス化合物は好ましい。

【0265】

表１に示すように、実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ及び実施例７ｃは、各々のエナンチオマーの混合物として存在する場合でさえ、抗ウイルス活性を示す。さらに、実施例７、実施例７ａ、実施例７ｂ及び実施例７ｃは、単離エナンチオマーに関しても抗ウイルス活性を示し、それは、個々のエナンチオマーもまた、抗ウイルス活性を示すことを支持している。

【0266】

結果により、驚くべきことに、左回りの左旋性又は負の比旋光度を有するエナンチオマーは、右回りの右旋性又は正の比旋光度を有するラセミ体及びエナンチオマーと比較して、より強力な抗ウイルス活性を示すことが更に示される。

【0267】

また、結果により、驚くべきことに、絶対（Ｓ）−立体配置を有する７（−）エナンチオマーは、ラセミ体及び絶対（Ｒ）−立体配置を有する７（＋）エナンチオマーと比較して、より強力な抗ウイルス活性を示すことが示される。

【0268】

したがって、本発明による新規化合物は、ウイルス、特にヘルペスウイルス、非常に詳細には単純ヘルペスウイルスによって引き起こされる障害の治療及び予防に関して有用な活性化合物である。特に活性なエナンチオマーは、負の比旋光度を示し、かつ７（−）の場合に規定のキラルカラム上で最初に溶出するものであり、絶対配置は（Ｓ）である。というのも、それらは、正の比旋光度を有し、かつ７（＋）の場合に規定のキラルカラム上で２番目に溶出する反対の絶対配置（Ｒ）を有する各々のエナンチオマーよりも少なくとも２倍強力であるためである。

【0269】

上述され得る表示領域の例は、下記である。
１）口唇ヘルペス、陰部ヘルペス及びヘルペス関連角膜炎等のヘルペス疾患、アルツハイマー病、脳炎、肺炎、肝炎又はウイルス排出等を示す患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
２）免疫系が抑制された患者（例えば、ＡＩＤＳ患者、癌患者、遺伝的又は遺伝性免疫不全を有する患者、移植患者）におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
３）新生児及び乳児におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
４）再発又はウイルス排出を抑制するための（抑制療法）ヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。
５）アシクロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル等のヌクレオシド抗ウイルス療法に耐性であるヘルペス陽性患者、特に単純ヘルペス陽性患者におけるヘルペス感染、特に単純ヘルペス感染の治療及び予防。

【0270】

［炭酸脱水酵素］
炭酸脱水酵素ＩＩ活性及びその各々の阻害は、非特許文献６に従って、又は炭酸脱水酵素Ｉ活性の場合では、ヒト出発材料に基づいて非特許文献７に従って実施された。

【0271】

ｐＨ指示薬方法を使用した室温での炭酸脱水酵素の酵素活性の決定に関するプロトコルを以下に記載する。
阻害剤（ＤＭＳＯ中の５０ｍＭストック溶液）１μＬを、１００μＭ〜１ｎＭの範囲の最終試験濃度に希釈して（又は対照では水１μＬ）、水４００μＬ中及びフェノールレッド指示薬溶液（２０ｍｇ／Ｌ）２００μＬ中で０．５ＥＵ〜２ＥＵのヒト炭酸脱水酵素Ｉ（１８０Ｕ／ｍｇ）とともに２分間インキュベートする。酵素単位（ＥＵ）は、触媒されていない速度を二倍にする量として定義される。水和反応は、０．５Ｍ重炭酸塩緩衝液（０．３Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３、０．２Ｍ ＮａＨＣＯ_３）を添加すること、続いて針（０．７×３０ｍｍ、２２Ｇ×１．２５）を通して、１０ｍＬの気体／分の速度でアッセイ溶液へＣＯ_２をダンピングすることによって開始される。色彩変化するまでの時間（ｐＨ７．２）を、マイクロクロノメーター又はストップウォッチを用いて決定する。

【0272】

阻害のパーセントを、以下に記載するように算出する。
（酵素を用いずに色彩変化するまでの時間−酵素及び阻害剤を用いて色彩変化するまでの時間）／（酵素を用いずに色彩変化するまでの時間−酵素を用いて色彩変化するまでの時間）。
ＩＣ_５０値（阻害濃度）は、試験系においてＥＵ活性を５０％低減させる阻害剤のモル量を示す。

【0273】

試験系において、実施例７、実施例７（−）、実施例７（＋）、実施例７ｃ、実施例７ｃ（−）、実施例７ｃ（＋）及び実施例７ｂに関して、炭酸脱水酵素阻害が検出されないか、又は著しく低減された炭酸脱水酵素阻害が検出される。この見解に対比して、実施例８７（特許文献５）は、１μＭ〜３μＭ（ＩＣ_５０）の範囲で炭酸脱水酵素阻害を示す。

【0274】

各々のエナンチオマーの混合物を含む実施例の化合物は、表２において＃で示されている。

【0275】

表２に示すように、実施例７、実施例７ｂ及び実施例７ｃは、各々のエナンチオマーの混合物として存在する場合でさえ、炭酸脱水酵素阻害を示さないか、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示す。さらに、実施例７及び実施例７ｃに関して、単離エナンチオマーもまた、炭酸脱水酵素阻害を示さないか、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示す。これにより、個々のエナンチオマーもまた、炭酸脱水酵素阻害を示さないか、又は低減された炭酸脱水酵素阻害を示すことが分かる（例えば、実施例７ｂに関するように、本明細書中で明確に示されない場合でさえも）。

【0276】

結果を以下で表２に示す。

【0277】

【表2】

【0278】

［水溶解度（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）］
水溶解度の測定は、非特許文献１５に従って、実施された。文献からの関連情報を以下に記載する。
化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）の水溶解度（μＭ、振盪フラスコ、インキュベーション２４時間、室温）は、有機溶媒（メタノール／水、６０／４０、ｖ／ｖ）を含有する較正標準物質（２００μＭ）中の主要ピークのピーク面積（ＨＰＬＣ−ＵＶ／ＶＩＳ）を、緩衝液試料（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）中の相当するピークのピーク面積と比較することによって決定された。さらに、クロマトグラフィ純度（％）は、較正標準物質のＨＰＬＣクロマトグラフにおける総積算ピーク面積に対する主要ピークのピーク面積として定義された。

【0279】

水溶解度試験系において、著しく増加された溶解度（少なくとも１桁分）は、実施例８７（特許文献５）と比較して、実施例７に関して検出される。

【0280】

各々のエナンチオマーの混合物を含む実施例の化合物は、表３において＃で示されている。
結果を以下で表３に示す。

【0281】

【表3】

【0282】

同様に、良好な溶解度が、個々のエナンチオマーに関して予測され得る。

【0283】

［作用機序］
作用機序を解明するために、非特許文献１７に従って、化合物耐性ヘルペスウイルスを、例えば２μＭの実施例７（−）又は実施例７ｃ（−）の存在下で選択した。

【0284】

ウイルスＤＮＡを、記載されるように調製して、下記の方法パラメーターを用いて、続くＰＣＲ反応において鋳型として使用した：５分の変性９５℃、９５℃の変性３０秒を３５サイクル、６０℃で３０秒のアニーリング、増幅／伸長７２℃で３０秒、最終工程５分７２℃、続いて４℃〜５℃に冷却；ＰＣＲプライマー：プライマー ｒｅｖ ＨＳＶ１／２（５’ａｔｇａｇｃｃｇｃｇａｃａｇｇａａｃ３’：配列番号１）、プライマー ｆｗｄ ＨＳＶ１／２（５’ｇｇｔｇｇａｔｇａｔｔａａｃｇｃｃｃｔｇ３’：配列番号２）。増幅産物（サイズがおよそ８４９ｂｐ）を、１％アガロースゲル電気泳動によって精製し、続いて、シーケンシングプライマー（５’ｔｔａａｃｇｃｃｃｔｇｔａｃｃａｃａｃｃ３’：配列番号３）を使用して配列決定した。配列決定により、上記実施例７（−）及び実施例７ｃ（−）の化合物の存在下で、選択される耐性ウイルスに対する出発材料として使用される感受性株と比較して、ＨＳＶ−１のヘリカーゼ遺伝子において突然変異Ｋ３５６Ｑ及びＫ３５６Ｒを付与する耐性が明らかとなった。突然変異Ｋ３５６Ｒは新規であり、ＨＨＶ−１に関して今日まで記載されていない。

【0285】

［in vivo活性］
［薬物動態］
薬物動態パラメーターは、雄マウス株Ｃ５７ＢＬ／６Ｊにおいて、５ｍｇ／ｋｇ（異種血漿中５％ＤＭＳＯ、２．５ｍＬ／ｋｇ）の静脈内（ｉ．ｖ．）用量及び１０ｍｇ／ｋｇ（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（５：９５）、５ｍＬ／ｋｇ）の経口用量（ｐ．ｏ.）で、実施例７、実施例７（−）、実施例７（＋）及び実施例７ｃに関して決定した。

【0286】

驚くべきことに、負の比旋光度を有するエナンチオマーは、良好な薬物動態プロファイルを示すことができる。これは、ラセミ体（実施例７ｃ、Ｃ_ｍａｘ４２８９ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ ２２４８２ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ）及び正の比旋光度を有する反対のエナンチオマー（実施例７ｃ（＋）、Ｃ_ｍａｘ５７０４ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ ３１２３７ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ）と比較して、１０ｍｇ／ｋｇのｐ．ｏ（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（５：９５）、５ｍＬ／ｋｇ）にて、Ｃ_ｍａｘ（６６４７ｎｇ／ｍＬ）及びＡＵＣ（３８０３４ｎｇ^＊ｈ／ｍＬ）に関するマウス株Ｃ５７ＢＬ／６Ｊにおける最高の曝露が実証される、実施例７ｃ（−）によって例示される。さらに、実施例７は特に、ヘルペス脳炎の治療を可能にする最高の脳曝露（およそ１３μＭ〜１４μＭ、６０００ｎｇ／脳１ｇ）を示す。

【0287】

［動物モデル］
特許である特許文献５又は続く刊行物（非特許文献１８又は非特許文献１７）に従って、動物実験を実施した。本発明（開示化合物）の抗ウイルス活性をin-vivo（動物モデル）で評価するための上述の特許及び刊行物の関連する実験上の詳細を以下に記載する。

【0288】

［動物］
６週齢の雌マウス、ＢＡＬＢ／ｃＡＢｏｍ株は、商業的なブリーダーから入手した。

【0289】

［感染］
密封されたガラス容器中で、Ｅｔ_２Ｏを用いて、動物に麻酔をした。ウイルスストック（感染用量５×１０^４ＰＦＵ（プラーク形成単位））の希釈物５０μＬを、ピペットを使用して、麻酔した動物の鼻に導入した。動物の９０％〜１００％において、この感染用量は、平均して５日〜８日後に、目立った呼吸及び中枢神経症状を伴う全身感染によって死を引き起こす。

【0290】

［処理及び評価］
感染の６時間後に、０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１５０ｍｇ／体重１ｋｇの用量で、１日につき３回、午前７時、午後２時及び午後７時に（ｔｉｄ）又は１日につき２回、午前７時及び午後７時に（ｂｉｄ）又は１日に１回、午後１時に（ｏｄ）５日間、動物を処理した。化合物は、ＤＭＳＯ中に予め溶解して、水又はＰＢＳ中の０．５％ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）に再懸濁した（ＤＭＳＯ／０．５％ＨＰＭＣ（最大５：９５、理想的には水又はＰＢＳ中に１．５％ＤＭＳＯ、０．５％ＨＰＭＣ））。最終投与後、動物を更にモニタリングして、死亡の時間を決定した。

【0291】

生存曲線の比較により、実施例７の化合物に関して、例えば、ＨＳＶ−１又はＨＳＶ−２に関して１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ_５０が示され、ここで、ＥＤ_５０は、この用量で、感染動物の５０％が生存することを意味する。特に、エナンチオマー実施例７（−）は、ＨＳＶ−１に関して、５ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ_５０を示す。

【0292】

しかしながら、実施例７に関するin vivoデータから、各々のエナンチオマーの混合物として本明細書中で試験した場合でさえも、個々のエナンチオマーの活性を予想することができる。

【0293】

本発明の新規活性エナンチオマーは、錠剤、カプレット、糖衣錠、丸剤、顆粒、エアロゾル、シロップ、薬学的に適切な担体及び溶媒等の慣例の製剤へ、既知の様式で変換することができる。ここで、治療上活性な化合物は、それぞれ、総混合物の約０．１重量％〜９０重量％の濃度で、即ち、表示された投与量範囲を達成するのに十分な量で存在すべきである。

【0294】

製剤は、例えば溶媒及び／又は賦形剤で活性化合物を増量することによって、例えば、使用される希釈剤が水である場合に、適切な場合に補助溶媒として有機溶媒を使用することが可能であれば、適切な場合には、乳化剤及び／又は分散剤を使用して、調製される。

【0295】

慣例の様式で、好ましくは経口で、非経口で又は局所的に、特に舌を介して、又は静脈内で、投与が実行される。

【0296】

非経口投与の場合、適切な液体担体材料を使用した活性化合物の溶液を用いることができる。

【0297】

概して、有効な結果を達成するためには、静脈内投与の場合にはおよそ０．００１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくはおよそ０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの量を投与することが、有益であると証明されており、経口投与の場合、用量は、およそ０．０１ｍｇ／体重１ｋｇ〜３０ｍｇ／体重１ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／体重１ｋｇ〜２０ｍｇ／体重１ｋｇである。

【0298】

これにも関わらず、適切である場合、即ち、体重又は投与経路のタイプに、薬剤に対する個々の応答、その製剤の様式及び投与が行われる時間又は間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要な場合もある。したがって、上述する最小量未満で済ますことが適切である場合がある一方で、上述する上限を超えなくてはならない場合もある。比較的大量の投与の場合、その日のうちに、これを数回の個々の投与に分割することが望ましい場合もある。

【0299】

適切である場合、本発明による化合物を、他の活性物質、特に抗ウイルス活性化合物と組み合わせること、いわゆる併用療法が有用である場合もある。

【図1a】

【図1b】

【図1c】

【図2a】

【図2b】

【図2c】

【図3a】

【図3b】

【図3c】

【図4a】

【図4b】

【図4c】

【図5】

【図6a】

【図6b】

【図6c】

【配列表】

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【国際調査報告】