特表 2020-536893 ロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-536893(P2020-536893A)

(43)【公表日】2020年12月17日

(54)【発明の名称】ロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/18 20060101AFI20201120BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20201120BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201120BHJP

【ＦＩ】

   C07D498/18

   A61K31/439

   A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】25

(21)【出願番号】特願2020-520115(P2020-520115)

(86)(22)【出願日】2018年10月4日

(85)【翻訳文提出日】2020年5月19日

(86)【国際出願番号】IB2018057735

(87)【国際公開番号】WO2019073347

(87)【国際公開日】20190418

(31)【優先権主張番号】62/570,326

(32)【優先日】2017年10月10日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/727,734

(32)【優先日】2018年9月6日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】ボウルズ，ポール

(72)【発明者】

【氏名】ローズ，ピーター・ロバート

【テーマコード（参考）】

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA03

4C072AA06

4C072BB03

4C072BB06

4C072CC03

4C072CC11

4C072EE09

4C072FF04

4C072GG01

4C072GG06

4C072GG07

4C072GG08

4C072GG09

4C072JJ10

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA03

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）に関する。本発明はまた、形態２４を含む医薬組成物、および哺乳動物における異常な細胞増殖、例えばがんの処置において、形態２４およびこのような組成物を使用する方法にも関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

８．８、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有する、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基水和物の結晶形態。

【請求項2】

９．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

１０．９°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。

【請求項4】

４０．２、４１．２および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１、２または３に記載の結晶形態。

【請求項5】

−１０４．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項6】

４０．２、４１．２および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの２またはそれより多くの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、ロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態。

【請求項7】

１２８．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６に記載の結晶形態。

【請求項8】

１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６または７に記載の結晶形態。

【請求項9】

−１０４．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する、請求項６、７または８に記載の結晶形態。

【請求項10】

−１０４．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有するロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態。

【請求項11】

実質的に純粋である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態。

【請求項12】

請求項１〜１１のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項13】

治療有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるがんを処置する方法。

【請求項14】

前記がんが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）またはｃ−ｒｏｓ腫瘍遺伝子１受容体チロシンキナーゼ（ＲＯＳ１）によって媒介される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

哺乳動物におけるがんを処置する方法における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態の使用。

【請求項16】

前記がんが、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介される、請求項１５に記載の使用。

【請求項17】

前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１４に記載の方法または請求項１６に記載の使用。

【請求項18】

哺乳動物におけるがんを処置するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態の使用。

【請求項19】

医薬品として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態。

【請求項20】

哺乳動物におけるがんの処置で使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザ−シクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基水和物の新しい結晶形態（形態２４）、形態２４を含む医薬組成物、ならびに形態２４およびこのような組成物を、哺乳動物における異常な細胞増殖、例えばがんの処置に使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラ−ヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ＰＦ−０６４６３９２２）は、式（Ｉ）：

【0003】

【化1】

【0004】

で表され、これには、WHO Drug Information、29巻、4号、541頁（2015）に記載されたように、国際一般名（ＩＮＮ）としてロルラチニブが指定されている。ロルラチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびｃ−ｒｏｓ腫瘍遺伝子１（ＲＯＳ１）受容体チロシンキナーゼの有力な大環状阻害剤である。ロルラチニブは、ＡＬＫ Ｇ１２０２ＲおよびＲＯＳ１Ｇ２０３２ＲなどのＡＬＫおよびＲＯＳ１の野生型および耐性突然変異型の両方に対してナノモルレベルでの効力を実証する。これは、血液脳関門を通過するように設計され、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルおよび頭蓋内ＡＬＫ陽性腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を実証した。

【0005】

無定形固体としてのロルラチニブの遊離塩基の調製は、国際特許公開ＷＯ２０１３／１３２３７６号および米国特許第８，６８０，１１１号に開示されている。ロルラチニブ遊離塩基の酢酸溶媒和物および２つの水和物の形態の調製は、国際特許公開ＷＯ２０１４／２０７６０６号に開示されている。ロルラチニブの無水結晶性遊離塩基（形態７）の調製は、国際特許公開第２０１７／０２１８２３号に開示されている。ロルラチニブの結晶性マレイン酸塩の調製は、国際特許公開ＷＯ２０１７／１７５０９１号に開示されている。前述の文書のそれぞれの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。

【0006】

ＡＬＫおよびＲＯＳ１の染色体再編成は、それぞれＮＳＣＬＣ症例の推測で２〜７％および１〜３％を占める非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の別個の分子サブタイプを定義する。（Sodaら、Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer, Nature 2007；448：561〜566；Rikovaら、Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer、Cell 2007；131：1190〜1203；Bergethonら、ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers、J Clin Oncol.2012；30（8）：863〜70）。

【0007】

ＡＬＫ／ＲＯＳ１／ｃ−ＭＥＴ阻害剤であるクリゾチニブは、進行中または転移性のＡＬＫ−またはＲＯＳ１陽性ＮＳＣＬＣを有する患者にとって標準的な第１選択療法である。他のチロシンキナーゼ阻害剤で臨床的に観察されるように、獲得耐性を付与するＡＬＫおよびＲＯＳ１における突然変異が、クリゾチニブに加えて、第２世代ＡＬＫ阻害剤、例えばセリチニブ、アレクチニブ、およびブリガチニブでも観察されている（Gainorら、Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer、Cancer Discov. 2016；6（10）：1118〜33；Awadら、Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74-ROS1、N Engl J Med 2013；368：2395〜2401）。したがって、ＡＬＫおよびＲＯＳ１の野生型および突然変異型に対して新規の活性プロファイルを有する化合物を同定する必要が未だある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際特許公開ＷＯ２０１３／１３２３７６号

【特許文献2】米国特許第８，６８０，１１１号

【特許文献3】国際特許公開ＷＯ２０１４／２０７６０６号

【特許文献4】国際特許公開第２０１７／０２１８２３号

【特許文献5】国際特許公開ＷＯ２０１７／１７５０９１号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】WHO Drug Information、29巻、4号、541頁（2015）

【非特許文献2】Sodaら、Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer, Nature 2007；448：561〜566

【非特許文献3】Rikovaら、Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer、Cell 2007；131：1190〜1203

【非特許文献4】Bergethonら、ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers、J Clin Oncol.2012；30（8）：863〜70

【非特許文献5】Gainorら、Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer、Cancer Discov. 2016；6（10）：1118〜33

【非特許文献6】Awadら、Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74-ROS1、N Engl J Med 2013；368：2395〜2401

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、無水ロルラチニブ遊離塩基（形態７）およびロルラチニブ酢酸溶媒和物（形態３）に関連する望ましい特性、例えば水溶液ベースの製剤（例えば、局所製剤）中での改善された物理的安定性を有し、さらに、高い吸湿性や複数の温度遷移などの好ましくない特性を有するロルラチニブ水和物（形態１）に関連する改善された特性を有する、ロルラチニブ遊離塩基水和物の新規の結晶形態である形態２４を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

発明の簡潔な概要
一形態において、本発明は、新規のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）を提供する。形態２４は、以下の方法：（１）粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）（２θ）；（２）^１３Ｃ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）；または（３）^１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法（ｐｐｍ）の１つまたはそれより多くによって特徴付けられる。

【0012】

第１の形態において、本発明は、
（１）以下を含む、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）：
（ａ）°２θ±０．２°２θで示される表１に記載のピークからなる群から選択される１、２、３、４、５つ、または５つより多くのピーク；（ｂ）°２θ±０．２°２θで示される表１に記載の特徴的なピークからなる群から選択される１、２、３、４または５つのピーク；または（ｃ）図１に示されるのと本質的に同じである２θ値におけるピーク；もしくは
（２）以下を含む、^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）：
（ａ）ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示される表２に記載の値からなる群から選択される１、２、３、４、５つ、または５つより多くの共鳴（ｐｐｍ）値；（ｂ）ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示される表２に記載の特徴的な値からなる群から選択される１、２、３、４または５つの共鳴（ｐｐｍ）値；または（ｃ）本質的に図２に示されるのと同じである共鳴（ｐｐｍ）値；もしくは
（３）以下を含む、^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）：
（ａ）ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示される表３に記載の値からなる群から選択される１、２または３つの共鳴（ｐｐｍ）値；または（ｂ）本質的に図３に示されるのと同じである共鳴（ｐｐｍ）値；
または互いに矛盾しない条件で、前述の実施態様（１）（ａ）〜（ｃ）、（２）（ａ）〜（ｃ）または（３）（ａ）〜（ｂ）のいずれか２つまたは３つの組合せ
を有することを特徴とするロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）を提供する。

【0013】

別の形態において、本発明は、さらに、本明細書に記載される形態または実施態様のいずれかによるロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0014】

本明細書に記載される形態または実施態様のいずれかによるロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）は、哺乳動物における異常な細胞増殖、例えばがんの処置に使用することができる。

【0015】

一形態において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖を処置する方法であって、治療有効量のロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）を哺乳動物に投与することを含む、上記方法を提供する。

【0016】

別の形態において、本発明は、医薬品として使用するための、特定には、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増殖の処置で使用するための、ロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）を提供する。

【0017】

別の形態において、本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載される形態または実施態様のいずれかによるロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、上記方法を提供する。

【0018】

別の形態において、本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を処置する方法における、本明細書に記載される形態または実施態様のいずれかによる、ロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）、またはこのような形態２４を含む医薬組成物の使用を提供する。

【0019】

さらに別の形態において、本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖を処置するための医薬品の製造における、本明細書に記載される形態または実施態様のいずれかによるロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）の使用を提供する。

【0020】

別の形態において、本発明は、医薬品として使用するための、本明細書に記載される形態または実施態様のいずれかによるロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）、またはこのような形態２４を含む医薬組成物を提供する。

【0021】

別の形態において、本発明は、哺乳動物における異常な細胞増殖の処置で使用するための、本明細書に記載される形態または実施態様のいずれかによるロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態（形態２４）、またはこのような形態２４を含む医薬組成物を提供する。

【0022】

本明細書に記載の形態それぞれの多くの実施態様において、異常な細胞増殖は、がんである。一部のこのような実施態様において、異常な細胞増殖は、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介されるがんである。一部の実施態様において、異常な細胞増殖は、ＡＬＫによって媒介されるがんである。他の実施態様において、異常な細胞増殖は、ＲＯＳ１によって媒介されるがんである。さらなる実施態様において、異常な細胞増殖は、少なくとも１つの遺伝子操作されたチロシンキナーゼ、例えば遺伝子操作されたＡＬＫまたは遺伝子操作されたＲＯＳ１キナーゼによって媒介されるがんである。一部のこのような実施態様において、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）および胃がんからなる群から選択される。具体的な実施態様において、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。特定の実施態様において、がんは、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣであり、より特定には、遺伝子操作されたＡＬＫまたは遺伝子操作されたＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣである。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）のＰＸＲＤパターンである。

【図2】ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）の^１３Ｃ炭素ＣＰＭＡＳスペクトルである。ハッシュ記号でマークされたピークは、スピニングサイドバンドである。

【図3】ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）の^１９フッ素ＭＡＳスペクトルである。ハッシュ記号でマークされたピークは、スピニングサイドバンドである。

【図4】ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）のコーティングなしプロトタイプ錠剤のＰＸＲＤパターンである。

【図5】ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）のコーティングなしプロトタイプ錠剤の^１３炭素ＣＰＭＡＳスペクトルである。

【図6】ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）のコーティングなしプロトタイプ錠剤のフッ素ＭＡＳスペクトルである。ハッシュ記号でマークされたピークは、スピニングサイドバンドである。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明は、本明細書に記載される以下の本発明の実施態様の詳細な説明および実施例を参照することにより、より容易に理解することができる。本明細書において使用される用語は、単に具体的な実施態様を説明する目的のためであり、限定することを意図しないことが理解されると予想される。さらに、本明細書において具体的に定義されない限り、本明細書において使用される用語は、関連分野において公知のその従来の意味を与えることになることが理解されるものとする。

【0025】

単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り複数形の指示対象を含む。例えば、「１つの（a）」置換基は、１つまたはそれより多くの基を含む。

【0026】

用語「約」は、当業者が検討するときに値が容認された標準誤差の範囲内に入ることを意味する。
用語「本質的に同じ」は、本明細書で使用される場合、特定の方法にとって典型的なばらつきが考慮に入れられることを意味する。例えば、Ｘ線回折ピークの位置を参照すれば、用語「本質的に同じ」は、ピーク位置および強度における典型的なばらつきが考慮に入れられることを意味する。当業者は、ピークの位置（２θ）は、多少のばらつき、典型的には大きくとも±０．２°２θのばらつきを示すと予想されることを理解しているものと予想される。さらに、当業者は、関連するピーク強度は、装置間のばらつきに加えて、結晶性の程度、好ましい方向、調製されたサンプル表面、および他の当業者公知の要因に起因するばらつきを示すと予想され、さらに、単に定性的な尺度として解釈されると予想されることを理解しているものと予想される。同様に、^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）は、ばらつき、典型的には大きくとも±０．２ｐｐｍのばらつきを示す。

【0027】

用語「結晶性」は、本明細書で使用される場合、規則的に繰り返された分子または外側の面の整列を有することを意味する。結晶形態は、熱力学的な安定性、物理的なパラメーター、Ｘ線構造および製造プロセスで異なる可能性がある。

【0028】

用語「無定形（amorphous）」は、無秩序な固体状態を指す。
用語「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、結晶格子中で、化学量論量または非化学量論量の、溶媒、例えば水、酢酸、メタノールなど、またはそれらの混合物が、非共有結合による分子間力で結合したものを意味する。

【0029】

用語「水和物」は、水を含む溶媒和物を具体的に記載するのに使用することができる。
用語「チャネル水和物（channel hydrate）」は、結晶構造中の１次元のチャネルまたは２次元の面に水が充填された化学量論的または非化学量論的な水和物を記載するのに使用することができる。非化学量論的な水和物の結晶格子中の水の量は、周囲の雰囲気における水の分圧、および温度に応じて様々であり得る。

【0030】

本明細書に記載される発明は、具体的に本明細書で開示されていないいかなる要素も存在しないなかで実施されることが好適な場合がある。したがって、例えば、本明細書におけるいずれの場合においても、用語「含む」、「本質的にからなる」および「からなる」のいずれも、他の２つの用語のいずれかで置き換えることができる。

【0031】

一形態において、本発明は、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）を提供する。本明細書で開示されるように、形態２４は、水溶液ベースの製剤、例えば局所製剤中での改善された物理的安定性を有するロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態である。本明細書に記載される方法は、実質的に純粋であり、これまでに開示された無水遊離塩基（形態７）および溶媒和型（形態１、２および３）などの代替形態を実質的に含まないロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）を提供する。本明細書に記載される形態それぞれの好ましい実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、実質的に純粋である。

【0032】

用語「実質的に純粋な」は、本明細書で使用される場合、結晶形態が、少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９７重量％、最も好ましくは少なくとも９９重量％の示された結晶形態（例えば、形態２４）を含有することを意味する。代替として、「実質的に純粋な」は、結晶形態が、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは３重量％未満、最も好ましくは１重量％未満の、他の多形体、溶媒和形態または無定形形態などの不純物を含有することを意味することが理解されると予想される。

【0033】

本明細書に記載されるように、形態２４は、ＰＸＲＤ、ならびに^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲ分光法で特徴付けられた。このような結晶形態はさらに、追加の技術、例えばラマン分光法、フーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）または示差熱分析（ＤＴＡ）によって特徴付けることができる。動的蒸気吸着（ＤＶＳ）方法は、温度および相対湿度（ＲＨ）の様々な条件下における形態２４の吸着／脱離挙動を調査するのに使用することができる。

【0034】

本発明の形態それぞれの一部の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、その粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。本発明の形態それぞれの他の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、その^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。本発明の形態それぞれのさらに他の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、その^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられる。ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、これらの技術のそれぞれを単独で、または組み合わせて使用して、これまでに記載されたロルラチニブの固体形態（例えば、形態１、２、３および７）と比べて、本明細書で同定された特徴的なピークによって固有に同定することができる。

【0035】

さらなる実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、これらの方法の２または３つの組合せによって特徴付けられる。本明細書において、以下の２つまたはそれより多くを含む例示的な組合せが提供される：粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターン（２θ）；^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）；または^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）。技術の他の組合せが、本明細書で開示されるロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）を固有に特徴付けるのに使用できることが理解されるであろう。

【0036】

一実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、９．７、１０．９、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における１つまたはそれより多くのピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、９．７、１０．９、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における２つまたはそれより多くのピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、９．７、１０．９、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θからなる群から選択される２θ値における３つまたはそれより多くのピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

【0037】

別の実施態様において、形態２４は、８．８、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこのような実施態様において、形態２４は、９．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。他のこのような実施態様において、形態２４は、１０．９°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークをさらに含むＰＸＲＤパターンを有する。

【0038】

別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施態様において、形態２４は、９．７°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施態様において、形態２４は、１０．９°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施態様において、形態２４は、１７．６°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施態様において、形態２４は、１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

【0039】

別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、９．７、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、１０．９、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。さらに別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、９．７、１０．９、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。一部のこのような実施態様において、ＰＸＲＤパターンは、表１に記載のピークからなる群から選択される２θ値における１つまたはそれより多くの追加のピークをさらに含む。

【0040】

具体的な実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、（ａ）°２θ±０．２°２θで示される表１に記載のピークからなる群から選択される１、２、３、４、５つ、または５つより多くのピーク；（ｂ）°２θ±０．２°２θで示される表１に記載の特徴的なピークからなる群から選択される１、２、３、４または５つのピーク；または（ｃ）図１に示されるのと本質的に同じである２θ値におけるピークを含むＰＸＲＤパターンを有する。

【0041】

一実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２、１２８．１、１３６．２および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される１つまたはそれより多くの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２、１２８．１、１３６．２および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される２またはそれより多くの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２、１２８．１、１３６．２および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍからなる群から選択される３またはそれより多くの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0042】

一部の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。一部のこのような実施態様において、形態２４は、１２８．１ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。他のこのような実施態様において、形態２４は、１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。さらに他のこのような実施態様において、形態２４は、１２８．１および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値をさらに含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0043】

別の実施態様において、形態２４は、４０．２、４１．２、１２８．１および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施態様において、形態２４は、４０．２、４１．２、１３６．２および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。別の実施態様において、形態２４は、４０．２、４１．２、１２８．１、１３６．２および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0044】

具体的な実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、（ａ）ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示される表２に記載の値からなる群から選択される１、２、３、４、５つ、または５つより多くの共鳴（ｐｐｍ）値；（ｂ）ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示される表２に記載の特徴的な値からなる群から選択される１、２、３、４または５つの共鳴（ｐｐｍ）値；または（ｃ）本質的に図２に示されるのと同じである共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。

【0045】

一実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、−１０４．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。
別の実施態様において、形態２４は、（ａ）ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで示される表３に記載の値からなる群から選択される１、２または３つの共鳴（ｐｐｍ）値；または（ｂ）本質的に図３に示されるのと同じである共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトル（ｐｐｍ）を有する。

【0046】

さらなる実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、互いに矛盾しない上述した実施態様の２つまたは３つの組合せを特徴とする。
ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）を固有に特徴付けるのに使用できる例示的な実施態様を以下に提供する。

【0047】

一実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0048】

別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、９．７、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0049】

別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、１０．９、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0050】

別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、８．８、９．７、１０．９、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0051】

さらに別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、−１０４．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0052】

別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0053】

別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２、１２８．１および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0054】

さらなる実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２、１３６．２および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0055】

さらに別の実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、４０．２、４１．２、１２８．１、１３６．２および１４５．３ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0056】

さらなる実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、（ａ）８．８、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および（ｂ）４０．２、４１．２および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0057】

さらなる実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、（ａ）８．８、１７．６および１８．８°２θ±０．２°２θの２θ値におけるピークを含む粉末Ｘ線回折パターン；および（ｂ）−１０４．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0058】

さらなる実施態様において、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）は、（ａ）４０．２、４１．２および１３６．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル；および（ｂ）−１０４．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍの共鳴（ｐｐｍ）値を含む^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルを有する。

【0059】

別の形態において、本発明は、本明細書に記載の実施態様のいずれかに従って特徴付けられたロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）、および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0060】

別の形態において、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける異常な細胞増殖を処置する方法であって、治療有効量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、上記方法を提供する。

【0061】

用語「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、処置される障害の症状の１つまたはそれより多くをある程度緩和すると予想される、投与される化合物の量を指す。がんの処置に関して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを低減する、（２）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度減速する、好ましくは止める）、（３）腫瘍増殖または腫瘍侵襲をある程度抑制する（すなわち、ある程度減速する、好ましくは止める）、および／または（４）がんに関連する１つまたはそれより多くの兆候または症状をある程度緩和する（または、好ましくは取り除く）作用を有する量を指す。

【0062】

「哺乳動物」は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは動物対象を指す。特定の好ましい実施態様において、哺乳動物は、ヒトである。
用語「処置する」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つまたはそれより多くの症状を、回復させる、軽減する、その進行を抑制する、または予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、上記の「処置する」の定義通りの処置する行為を指す。用語「処置する」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント療法も含む。

【0063】

「異常な細胞増殖」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、正常な調節メカニズム（例えば、接触阻止の喪失）とは無関係の細胞増殖を指す。異常な細胞増殖は、良性（非がん性）であってもよいし、または悪性（がん性）であってもよい。本明細書で提供される方法の多くの実施態様において、異常な細胞増殖は、がんである。

【0064】

「がん」は、本明細書で使用される場合、異常な細胞増殖によって引き起こされるあらゆる悪性および／または侵襲的な増殖または腫瘍を指す。用語「がん」は、これらに限定されないが、体内の特定の部位で発生する原発性がん、がんが生じた場所から他の体の部分に拡がった転移がん、寛解後の元の原発性がんからの再発、および後続のがんと異なるタイプの以前のがんの病歴を有するヒトにおける新しい原発性がんである二次原発性がんを含む。

【0065】

一部の実施態様において、異常な細胞増殖は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）によって媒介されるがんである。一部のこのような実施態様において、ＡＬＫは、遺伝子操作されたＡＬＫである。他の実施態様において、異常な細胞増殖は、ＲＯＳ１キナーゼによって媒介されるがんである。一部のこのような実施態様において、ＲＯＳ１キナーゼは、遺伝子操作されたＲＯＳ１キナーゼである。多くの実施態様において、異常な細胞増殖は、がんであり、特定にはＮＳＣＬＣである。一部のこのような実施態様において、ＮＳＣＬＣは、ＡＬＫまたはＲＯＳ１によって媒介される。具体的な実施態様において、がんは、遺伝子操作されたＡＬＫまたは遺伝子操作されたＲＯＳ１によって媒介されるＮＳＣＬＣである。

【0066】

ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）の水吸着／脱離の挙動から、この構造は徐々に、相対湿度の変化の結果として異なるレベルの水を吸着／脱離させることが解明された。このような水プロファイルは、チャネル（可変）水和物に典型的である。分析から、この構造は、非常にゆっくりかつ徐々に水を吸着および脱離するため、全ての湿度レベルに対する吸着および脱離プロセスの両方が、容易に平衡に到達しなかったことが示される。観察された挙動は、形態２４の異なるバッチで再現可能であることが見出された。水レベルは、同様に試験された形態２４の乾燥状態と湿潤状態との間で変化する。これらの２つの状態間の形態２４の質量の変化は１％未満であった。高い相対湿度に曝露されると、構造は経時的に徐々に重量を増加させるが、一または半水和物形態の化学量論的な水レベルは達成されなかった。一部の場合において、形態２４は、非化学量論的な水和物または非化学量論的なチャネル水和物と称される場合がある。

【0067】

本発明の医薬組成物は、例えば、経口投与に好適な形態、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、非経口の注射に好適な形態、例えば滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤、局所投与に好適な形態、例えば軟膏剤もしくはクリーム剤、または直腸内投与に好適な形態、例えば坐剤であってもよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形の形態であってもよい。医薬組成物は、従来の医薬用担体または賦形剤と、活性成分として本発明に係る化合物とを含むと予想される。加えて、医薬組成物は、他の薬剤または医薬物質、担体、アジュバントなどを含んでいてもよい。

【0068】

例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液が挙げられる。このような剤形は、必要に応じて、好適に緩衝化されていてもよい。

【0069】

好適な医薬用担体は、不活性希釈剤または増量剤、水および様々な有機溶媒を含む。医薬組成物は、必要に応じて、例えば香味料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含有していてもよい。したがって、経口投与の場合、様々な賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤を、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩と共に、さらに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアカシアと共に採用してもよい。加えて、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤形成目的で有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物はまた、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルで採用されてもよい。好ましい材料としては、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシルが望ましい場合、そこに含まれる活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または矯味矯臭剤、着色物質または色素、必要に応じて、乳化剤または懸濁化剤と組み合わせることもできる。

【0070】

具体的な量の活性な化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、公知であるか、または当業者には明白であると予想される。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イースター、第15版（1975）を参照されたい。

【実施例】

【0071】

以下に提供される実施例および調製物は、本発明の特定の形態および実施態様をさらに例示および例証する。本発明の範囲は、以下の実施例の範囲によって限定されないことが理解されると予想される。

【0072】

一般的な方法１．粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
図１および４のＰＸＲＤデータを、以下の一般的なプロトコールに従って収集した。
機器の方法：
ＰＸＲＤパターンを、自動サンプルチェンジャー、シータ−シータゴニオメーター、自動ビーム発散スリット、およびＰＳＤ Ｖａｎｔｅｃ−１検出器を備えた、ブルカー−ＡＸＳ社（Bruker-AXS Ltd.）のＤ４粉末Ｘ線回折計で収集した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データ収集日に、回折計を並べ、コランダム参照物質を使用して較正チェックを実行した。０．０１８度のステップ幅を使用するＣｕＫ−アルファ波長、ならびに２．０から６５．０度２シータにスキャンするスキャン時間および１１．３時間で、データを収集した。低バックグラウンドのキャビティーホルダー中に粉末を入れることによって、サンプル粉末を調製した。サンプル粉末をスライドガラスによってプレスして、適したサンプル高さが確実に達成されるようにした。プロトタイプ２５ｍｇのコーティングなし錠剤（ロット００７０８９８９−００３７−３）サンプルを、適切な高さに加えて滑らかで一様の錠剤表面が得られるように切断した。これを、設置された試料ホルダーにマウントし、青色のタックで固定し、カプトン（Kapton）フィルムで覆った。ブルカーＤＩＦＦＲＡＣソフトウェアを使用してデータを収集し、ＤＩＦＦＲＡＣ ＥＶＡソフトウェア（バージョン３．１）によって分析を実行した。

【0073】

ピークピッキング方法：
収集したＰＸＲＤパターンを、ブルカーＤＩＦＦＲＡＣ ＥＶＡソフトウェアにインポートした。手動で行われたピーク選択を慎重にチェックして、全てのピークが捕獲され、全てのピークの位置が正確に割り当てられたことを確認した。２５の２シータ度より低い２シータを有するピークのピークリストを、ブルカーソフトウェアから抽出してマイクロソフトエクセル（Microsoft Excel）に送り、ピーク強度を、１００％に等しい最大強度のピークに対して正規化した。このデータには、ピークの位置における±０．２°２シータの典型的な誤差が適用される。この測定に関連する軽微な誤差は、（ａ）サンプル調製（例えば、サンプルの高さ）、（ｂ）機器、（ｃ）較正、（ｄ）オペレーター（ピーク配置を決定するときにこのような誤差が存在することなど）、および（ｅ）材料の性質（例えば好ましい方向および透過性の誤差）などの様々な要因の結果として生じる可能性がある。それゆえにピークは、±０．２°２シータの典型的な関連誤差を有するとみなされる。２つのピークがリスト中でオーバーラップするとみなされる場合（±０．２°２シータ）、強度が低いほうのピークがリストから除去された。より高い強度の隣接するピーク上で、ショルダーとして存在するピークもピークリストから除去された。このショルダーは、隣接するピークの位置から＞０．２°２シータであり得るが、それらは、隣接するピークから識別可能とみなされない。絶対的なピークの位置を得るために、粉末パターンは、参照に対して並べられると予想される。これは、室温で解析された同じ形態の結晶構造から、または内部標準、例えばシリカからシミュレートされた粉末パターンのいずれかであり得る。

【0074】

医薬品有効成分（ＡＰＩ）のＰＸＲＤプロファイルは、図１に提供され、選択されたピークの位置は、表１に提供される。２５ｍｇのコーティングなしプロトタイプの錠剤のＰＸＲＤプロファイルは、図４に提供される。

【0075】

一般的な方法２．固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分光法：
図２、３、５および６における炭素ＣＰＭＡＳおよびフッ素ＭＡＳｓｓＮＭＲデータを、以下の一般的なプロトコールに従って収集した。

【0076】

機器の方法：
形態２４への固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）分析を、ブルカー−ＢｉｏＳｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ（^１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に設置したブルカー−ＢｉｏＳｐｉｎ ＣＰＭＡＳプローブで、周囲温度で遂行した。パックされたローターをマジック角に向け、１５．００ｋＨｚでスピンした。プロトンデカップリングした交差分極マジック角スピニング実験を使用して、炭素ｓｓＮＭＲスペクトルを収集した。スペクトル獲得中、８０〜９０ｋＨｚの位相変調させたプロトンデカップリング場を適用した。交差分極の接触時間を、２ｍｓに設定し、再利用を５秒に遅延させた。十分なシグナル対ノイズ比が得られるように、スキャン数を調整した。結晶性アダマンタンの外部標準を使用し、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍ（純粋なＴＭＳから決定した場合）に設定した炭素スペクトルを、参照として使用した。プロトンデカップリングした直接極性化マジック角スピニング実験を使用して、フッ素ｓｓＮＭＲスペクトルを収集した。スペクトル獲得中、８０〜９０ｋＨｚの位相変調させたプロトンデカップリング場を適用した。再利用の遅延を、５０秒に設定した。十分なシグナル対ノイズ比が得られるように、スキャン数を調整した。５０／５０体積／体積のトリフルオロ酢酸および水の外部標準を使用し、その共鳴を−７６．５４ｐｐｍに設定した直接極性化フッ素スペクトルを、参照として使用した。

【0077】

ピークピッキング方法：
ブルカー−ＢｉｏＳｐｉｎ ＴｏｐＳｐｉｎバージョン３．２ソフトウェアを使用して、自動ピークピッキングを実行した。一般的に、５％相対強度の閾値を使用して、ピークを予備選択した。自動化ピークピッキングの出力を目視でチェックして、有効性を確認し、必要に応じて調整を手動で行った。

【0078】

本明細書では特定の^１３Ｃおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲピーク値が報告されたが、機器、サンプル、およびサンプル調製の差に起因して、これらのピーク値の範囲が存在する。これは、固体ＮＭＲ分野では、ピーク値における固有の変動のために一般的なことである。^１３Ｃおよび^１９Ｆ化学シフトのｘ軸値の典型的なばらつきは、結晶性固体の場合、およそプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍである。本明細書において報告された固体ＮＭＲのピーク高さは、相対強度である。固体ＮＭＲ強度は、実験パラメーターの実際のセットアップおよびサンプルの熱履歴に応じて様々であり得る。

【0079】

形態２４ＡＰＩの^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、図２に提供され、選択されたピークの位置は、表２に提供される。形態２４ＡＰＩの^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルは、図３に提供され、選択されたピークの位置は、表３に提供される。２５ｍｇのコーティングなしプロトタイプの錠剤の^１３Ｃ固体ＮＭＲおよび^１９Ｆ固体ＮＭＲスペクトルは、図５および６に提供される。

【実施例1】

【0080】

（１０Ｒ）−７−アミノ−１２−フルオロ−２，１０，１６−トリメチル−１５−オキソ−１０，１５，１６，１７−テトラヒドロ−２Ｈ−８，４−（メテノ）ピラゾロ［４，３−ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン−３−カルボニトリル（ロルラチニブ）遊離塩基水和物（形態２４）の調製

【0081】

【化2】

【0082】

無水ロルラチニブ遊離塩基（形態７）（１．５２、３．７４ｍｍｏｌ）のサンプルを、１５ｍＬバイアルに添加した。４．８０ｍＬの酢酸イソプロピルおよび０．２０ｍＬの水を添加して、およそ０．３５の水分活性を得て、混合物を撹拌した。混合物をローラーミキサー上で２４時間そのままにしてスラリーにし、その後、真空ろ過を短時間で使用してサンプルを単離して、湿潤した生成物を得た。単離した生成物のサンプルをＰＸＲＤを使用して分析し、ロルラチニブの純粋な酢酸イソプロピル溶媒和物であることを確認した。この実験から、湿潤した酢酸イソプロピル溶媒和物の１．４９７７７ｇの収量が得られ、これは、次の工程へ移行する前に徹底的に乾燥させなかった。酢酸イソプロピル溶媒和物の４つのサンプル（それぞれ３０６．８８、２９８．７４、２９８．３１および３０３．５０ｍｇ）を、４つの別個の２ｍＬバイアルに添加した。７００μＬのトルエンを、マグネチックスターラーバーと共にバイアルのそれぞれに添加し、バイアルをキャップした。混合物を８０℃に加熱し、７２時間そのままにしてスラリーにし、その後、遠心分離機でのろ過によってスラリーを単離した。サンプルを０．２２μｍナイロン遠心分離機フィルターに移し、１３，２００ｒｐｍ、２０℃で１０分遠心分離した。単離した生成物をＰＸＲＤを使用して分析し、純粋なロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）であることを確認した。

【0083】

ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）の特徴付け
ＰＸＲＤデータ
図１は、一般的な方法１に従って収集したロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）のＰＸＲＤデータを示す。回折角度２シータ°（°２θ）±０．２°２θにおけるＰＸＲＤピークのリストおよびそれらの相対強度は、表１に提供される。形態２４と区別される特徴的なＰＸＲＤピークは、アスタリスク（^＊）によって示される。

【0084】

【表1】

【0085】

ｓｓＮＭＲデータ
図２は、一般的な方法２に従って収集したロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）の炭素ＣＰＭＡＳスペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示され、２９．５ｐｐｍにおける固相アダマンタンの外部サンプルが参照として使用される。形態２４のｓｓＮＭＲ^１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）のリストは、ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表２に提供される。形態２４と区別される特徴的な^１３ＣｓｓＮＭＲ化学シフト（ｐｐｍ）は、アスタリスク（^＊）によって示される。

【0086】

【表2】

【0087】

図３は、一般的な方法２に従って収集したロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）のフッ素ＭＡＳ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを示す。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で示され、−７６．５４ｐｐｍにおけるトリフルオロ酢酸の外部サンプル（Ｈ_２Ｏ中の５０％Ｖ／Ｖ）が参照として使用される。

【0088】

形態２４の^１９ＦｓｓＮＭＲ化学シフト（ｐｐｍ）は、ｐｐｍ±０．２ｐｐｍで表３に提供される。形態２４と区別される特徴的なｓｓＮＭＲ^１９Ｆ化学シフト（ｐｐｍ）は、アスタリスク（^＊）によって示される。

【0089】

【表3】

【実施例2】

【0090】

ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）の代表的な医薬製剤
ロルラチニブ遊離塩基水和物の形態２４を含むプロトタイプ錠剤は、錠剤化された製剤で一般的に使用される従来の賦形剤を使用して調製することができる。

【0091】

錠剤は、典型的には、１〜３０ｗ／ｗ％のＡＰＩを含有する。錠剤増量剤として、微結晶性セルロース（例えば、３５〜６０％ｗ／ｗ）、無水リン酸水素カルシウム（ＤＣＰ）（例えば、１０〜３５％ｗ／ｗ）が使用され得る。ＤＣＰの代わりに、他の増量剤、例えば乳糖一水和物も使用され得る。崩壊剤として、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、２〜５％ｗ／ｗ）が使用され得る。潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム（０．５〜１．５％ｗ／ｗ）が使用され得る。

【0092】

錠剤は、圧縮の前に乾式造粒プロセスを使用して製造することができる。このプロセスでは、結晶性材料を、上記で概説した典型的な範囲内の所定比率の賦形剤とブレンドし、ブレンドをローラー圧縮機を使用して乾式造粒する。顆粒は、このプロセスの一部として磨砕してもよい。圧縮の前に、顆粒を賦形剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）のいずれかの残りとブレンドする。

【0093】

形態２４の代表的な錠剤の製剤は、表４に提供される。

【0094】

【表4】

【0095】

図４は、ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）を含むプロトタイプの２５ｍｇのコーティングなし錠剤のＰＸＲＤパターンを示す。図５および６は、それぞれプロトタイプの２５ｍｇのコーティングなし錠剤の^１３Ｃおよび^１９ＦｓｓＮＭＲスペクトルを示す。

【実施例3】

【0096】

ロルラチニブ遊離塩基水和物（形態２４）の水の吸着／脱離研究
ＤＶＳ方法を採用して、形態２４の吸着／脱離の挙動を研究した。
方法：この方法は、２０℃で１０％ＲＨの上げ幅での湿度上昇を採用する０％ＲＨから９０％ＲＨへの標準的な吸着の試行、それに続く０％ＲＨに下降する脱離試行、および２０℃で１０％のＲＨ変化幅での０％ＲＨから９０％ＲＨの第２の吸着／脱離サイクルを含んでいた。

【0097】

結果：
標準的な方法に基づき、０から９０％ＲＨの各湿度段階で、材料は徐々に水の取込み量を増加させた。各相対湿度における水の吸着による特定の増加量は、表５に提供される。

【0098】

【表5】

【0099】

９０％ＲＨにおいて、０％ＲＨと比較して有意な質量増加が観察された。両方の吸着サイクルで、各湿度レベルにおける取込み量は、最初の増加を示し、次いで経時的にゆっくりと徐々に増加し続ける。これは、吸着および脱離の速度が、主として結晶の孔を通る水分子の拡散速度によって制限されることを示す可能性がある。類似の挙動が、脱離サイクルで観察された（すなわち、わずかな初期の低下とそれに続く段階的な連続低下）。脱離の等温線は、チャネル水和物に典型的な別の特徴である吸着の等温線に関してヒステリシスをほとんど示さなかった。

【0100】

質量の増加（吸着）および質量の減少（脱離）が、各湿度レベルで徐々に変化し続けたことから、各湿度における平衡が達成されなかったという仮説が立てられた。
参考として、化学量論的に、一水和物は、４．２％の質量変化に相当し、１：３の水：ＡＰＩの化学量論は、１．４％の質量変化に相当する。形態２４で測定された質量変化は理論上計算された化学量論より低かったことから、この構造は、非化学量論的な水和物とみなすことができる。

【0101】

前述のものに、本発明の基礎的な形態から逸脱することなく改変をなすことができる。１つまたはそれより多くの具体的な実施態様を参照しながら本発明を実質的に詳細に説明したが、当業者は、本出願で具体的に開示された実施態様に変化をなすことができ、さらにこれらの改変および改善は、本発明の範囲および本質の範囲内であることを認識していると予想される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】