特表 2020-537669 ピラゾリル基を含む三環式誘導体、その製造方法及び用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-537669(P2020-537669A)

(43)【公表日】2020年12月24日

(54)【発明の名称】ピラゾリル基を含む三環式誘導体、その製造方法及び用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20201127BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 37/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/5365 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20201127BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20201127BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20201127BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20201127BHJP

   C07D 491/052 20060101ALI20201127BHJP

   C07D 498/14 20060101ALI20201127BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20201127BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/14 102

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P19/08

   A61P29/00

   A61P37/00

   A61P25/00

   A61P3/00

   A61P11/00

   A61P9/00

   A61K31/4439

   A61K31/444

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61K31/4545

   A61K31/4188

   A61K31/5365

   A61K31/553

   A61K31/4162

   A61K31/4192

   A61K31/4709

   A61K31/675

   C07D487/04 138

   C07D487/04 136

   C07D498/04 112Q

   C07D498/04 116

   C07D491/052CSP

   C07D498/14

   C07F9/6561 Z

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】192

(21)【出願番号】特願2020-521931(P2020-521931)

(86)(22)【出願日】2018年10月18日

(85)【翻訳文提出日】2020年6月17日

(86)【国際出願番号】CN2018110795

(87)【国際公開番号】WO2019076336

(87)【国際公開日】20190425

(31)【優先権主張番号】201710979926.3

(32)【優先日】2017年10月19日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201810023817.9

(32)【優先日】2018年1月10日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201810882539.2

(32)【優先日】2018年7月30日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】518402015

【氏名又は名称】江▲蘇▼豪森▲薬▼▲業▼集▲団▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】518405393

【氏名又は名称】上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ 世▲強▼

(72)【発明者】

【氏名】周 ▲遠▼▲鋒▼

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ ▲揚▼

(72)【発明者】

【氏名】▲呉▼ 雪松

(72)【発明者】

【氏名】▲劉▼ 磊

(72)【発明者】

【氏名】▲包▼ 如迪

【テーマコード（参考）】

4C050

4C065

4C072

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA08

4C050BB05

4C050CC04

4C050CC05

4C050CC18

4C050EE02

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF04

4C050FF05

4C050FF10

4C050GG01

4C050GG03

4C050GG04

4C050GG05

4C050HH01

4C050HH02

4C050HH04

4C065AA04

4C065BB06

4C065CC02

4C065DD05

4C065EE03

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK06

4C065KK08

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP12

4C072AA01

4C072AA07

4C072BB02

4C072BB06

4C072CC03

4C072CC04

4C072CC11

4C072EE06

4C072EE09

4C072FF04

4C072GG01

4C072GG07

4C072GG08

4C072HH01

4C072HH02

4C072HH05

4C072HH07

4C072HH08

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB03

4C086CB05

4C086CB22

4C086DA38

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA96

4C086ZB01

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC21

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

(57)【要約】

本発明は、ピラゾリル基を含む三環式誘導体、その製造方法及び使用に関する。特に、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬組成物、並びに、そのＥＲＫ（ＭＡＰＫ）阻害剤のようなプロテアーゼとしての、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病の治療における使用に関し、ここで、一般式（Ｉ）における各置換基の定義は、明細書での定義と同じである。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｍは、結合、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_２は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_３とＲ_４は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_５とＲ_６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、かつ
ｎは０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）

【請求項2】

一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化3】

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（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ_１とＸ_２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_３〜Ｒ_６、ｍ及びｎは請求項１に記載のとおりである。）

【請求項3】

一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ_３とＸ_４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｒ_１、Ｒ_３〜Ｒ_６、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである。）

【請求項4】

一般式（ＩＶ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化5】

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（式中、
Ｍ_１は、結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化6】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化7】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｘは、０、１、２、３又は４から選択される整数であり、
Ｘ、Ｙ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_３〜Ｒ_７、ｍ及びｎは、請求項２に記載のとおりである。）

【請求項5】

一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項３に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化8】

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（式中、
Ｘ_３とＸ_４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｍ_１は、結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化9】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化10】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、ｍ、ｎ及びｘは、請求項３に記載のとおりである。）

【請求項6】

一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化11】

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（式中、
環Ｂ、Ｍ、Ｍ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_８及びｘは、請求項５に記載のとおりである。）

【請求項7】

一般式（Ｖ−Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化12】

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（式中、
Ｍ_２は、結合、−（ＣＨ_２）_ｎＣＲ_３Ｒ_４−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＲ_３Ｒ_４−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３−、−（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ_３）ＮＲ_４−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＲ_３Ｒ_４−又は−ＣＲ_３Ｒ_４−から選択され、
環Ｃは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
好ましくは、

【化13】

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という構造であり、
Ｒ_９は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、
ｔは、０、１、２、３、４又は５から選択される整数であり、
環Ｂ、Ｍ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ_８及びｘは、請求項５に記載のとおりである。）

【請求項8】

環Ｂは、

【化14】

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という構造から選択される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項9】

一般式（ＶＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項４に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化15】

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（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_７、Ｒ_８及びｘは、請求項４に記載のとおりである。）

【請求項10】

一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化16】

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（式中、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_１、Ｒ_８及びｘは請求項５に記載のとおりである。）

【請求項11】

一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化17】

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（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ_１とＸ_２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｙは、０、１、２及び３から選択される整数であり、好ましくはｙは１であり、
Ｒ_３〜Ｒ_６、ｍ及びｎは、請求項１に記載のとおりである。）

【請求項12】

一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【化18】

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（式中、
Ｘ_３とＸ_４は、それぞれ独立してＮ、ＮＨ又はＣＨから選択され、
環Ｃは、

【化19】

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という構造から選択され、
Ｒ_３は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基又はＣ_１〜８ハロアルコキシ基から選択され、
Ｒ_８は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_９は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_１０とＲ_１１は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択され、そのうち前記Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_５とＲ_６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは、０、１及び２から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり、
ｘは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
ｔは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）

【請求項13】

Ｒ_１は、水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４から選択され、そのうち前記Ｃ_１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、さらにＣ_１〜８アルキル基、ハロゲン、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨＲ_４）_ｎＲ_５及び−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
好ましくは水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４から選択され、
さらに、好ましくは水素原子、Ｃ_１〜３アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４から選択されることを特徴とする請求項１、３、５、６、８又は１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ_８は、水素原子、シアノ基、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、ハロゲン、オキソ基及びＣ_１〜８ハロゲン化アルキル基から選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシ基又はハロゲンから選択され、さらに、好ましくはＣ_１〜３アルキル基、Ｃ_１〜３アルコキシ基又はハロゲンから選択されることを特徴とする請求項４〜１０、１２又は１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項15】

【化20】

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【化21】

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【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【化27】

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【化28】

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という化合物から選択されることを特徴とする請求項１〜１４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩。

【請求項16】

一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を製造するための中間体であって、一般式（ＩＸ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である中間体。

【化29】

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（式中、
Ｐｇは、アミノ保護基であり、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基、トリチル基又はフタロイル基から選択され、好ましくはトリチル基であり、
環Ｃ、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_３、Ｒ_８〜Ｒ_１１、ｔ及びｘは、請求項１２に記載のとおりである。）

【請求項17】

一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を製造する方法であって、一般式（ＩＸ）の化合物を酸性条件下で脱保護して、一般式（ＶＩＩ−Ａ）の化合物を得ることを含む方法。

【化30】

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（式中、
環Ｃ、Ｐｇ、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_３、Ｒ_８〜Ｒ_１１、ｔ及びｘは、請求項１６に記載のとおりである。）

【請求項18】

治療有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容された担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項19】

請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の、ＥＲＫ阻害剤薬物の製造における使用。

【請求項20】

請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は請求項１８に記載の医薬組成物の、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病を治療する薬物の製造における使用であって、前記癌は、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、精上皮腫、黒色腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病及び結直腸癌から選択される癌である、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物合成の分野に属し、具体的には、ピラゾリル基を含む三環式誘導体、その製造方法及び用途に関する。

【背景技術】

【0002】

ＥＲＫシグナル伝達経路の一員となるＲＡＳ、ＢＲＡＦなどは、常に腫瘍で変異し、約３分の１のヒトの腫瘍は継続的に活性化されている変異型ＲＡＳを発現し、８％の腫瘍は活性化されているＢＲＡＦを発現する。悪性腫瘍におけるＥＲＫシグナル伝達経路に関連する変異と確率の統計は表１に示される。統計によると、９０％の膵臓癌、５０％の結直腸癌、３０％の肺癌にＲＡＳ変異があり、５０％の黒色腫、５０％の甲状腺癌及び１５％の結直腸癌にＢＲＡＦ変異がある。

【0003】

【表1】

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【0004】

ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）は、ＦＤＡによって市販が承認された最初のＢＲＡＦ阻害剤であり、主に進行性黒色腫の治療に使用されるが、効果が８〜９ヶ月間しか維持できず、薬剤耐性が発生しやい。研究により、ＥＲＫシグナル伝達経路の再活性化が黒色腫のベムラフェニブに対する薬剤耐性を媒介することが確認された。また、別のＢＲＡＦ阻害剤であるダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）も、薬剤耐性が非常に発生しやすい。そのほか、ベムラフェニブはまた、ＢＲＡＦ変異を有する結直腸癌患者において顕著な臨床活性を示せず、全体的な応答率はわずか５％である。ＢＲＡＦ阻害剤に加えて、現在市販されているＭＥＫ阻害剤に対して、臨床応用において異なる程度の薬剤耐性が出ている。ＭＥＫ阻害剤のＲＡＳが変異した腫瘍に対する応答率は低く、ＢＲＡＦが変異した黒色腫瘍に対する応答率はわずか２２％である。臨床的には、ＢＲＡＦ阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤を併用して薬剤耐性を逆転させるが、患者には数ヶ月後に多薬剤耐性が出る。

【0005】

現在、大量の前臨床研究の結果により、異なる種類のＥＲＫの上流標的阻害剤の薬剤耐性について、ＥＲＫ活性を阻害することによりＢＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ阻害剤の薬剤耐性を逆転させることができることが証明され、多くの製薬会社、明確に、例えばＧｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｍｅｒｃｋ、Ｌｉｌｌｙなどは研究しているが、現在、中国で研究されたＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤はまだ市販されない。現在開示されている、ＥＲＫ１／２を選択的に阻害する阻害剤の特許出願は、ＷＯ２０１２０８８３１４、ＷＯ２０１４１３４７７６、ＷＯ２０１４１７９１５４、ＷＯ２０１４１３７７２８及びＷＯ２０１５０５１３１４などを含む。しかしながら、ＫＯ−９４７のような既存の臨床候補薬物は、溶解性が低いという問題を有し、臨床的に静脈内投与で使用されるが、一般的な溶媒に懸濁状態でしか存在できず、薬剤の完成に役立たず、経口投与しにくい。

【0006】

ＥＲＫ阻害剤は、薬物として、医薬業界において良好な応用の見通しがある。その一、大きな市場の需要：９０％の膵臓癌、５０％の結直腸癌、３０％の肺癌にはＲＡＳ変異を有し、５０％の黒色腫、５０％の甲状腺癌、１５％の結直腸癌にはＢＲＡＦ変異を有し、ＥＲＫ阻害剤は上記のＲＡＳ及びＲＡＦ変異による癌の患者に用いることができ、特にＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤に対して薬剤耐性を有する腫瘍に効果的である；その二、明確な機能原理：ＥＲＫシグナル伝達経路は細胞増殖及び成長の主なシグナル伝達経路の１つであり、機能原理は明確に研究されている；その三、高い選択性、安全性：ＥＲＫリード阻害剤は高い選択性を有し、他のキナーゼに対して最大数万倍選択性を有する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】国際公開第２０１２０８８３１４号

【特許文献2】国際公開第２０１４１３４７７６号

【特許文献3】国際公開第２０１４１７９１５４号

【特許文献4】国際公開第２０１４１３７７２８号

【特許文献5】国際公開第２０１５０５１３１４号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を提供することであり、一般式（Ｉ）で表される化合物の構造は、以下に示すとおりである。

【化1】

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【課題を解決するための手段】

【0009】

（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｍは、結合、

【化2】

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（ＣＨ_２）_ｎ−又は−ＣＲ_３Ｒ_４から選択され、
環Ａは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、Ｒ_１は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_２は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_３とＲ_４は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、置換又は未置換のシクロアルキル基、置換又は未置換の複素環基、置換又は未置換のアリール基及び置換又は未置換のヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_５とＲ_６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、かつ
ｎは０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）

【0010】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化3】

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（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ_１とＸ_２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、

[この文献は図面を表示できません]

は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_３〜Ｒ_６、ｍ及びｎは一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）
本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化4】

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（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ_３とＸ_４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、

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は単結合又は二重結合を表し、
Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｒ_１、Ｒ_３〜Ｒ_６、ｍ及びｎは一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）

【0011】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＩＶ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化5】

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（式中、
Ｍ_１は、結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化6】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化7】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、かつ
ｘは０、１、２、３及び４から選択される整数であり、
Ｘ、Ｙ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_３〜Ｒ_７、ｍ、ｎ及びｘは一般式（ＩＩ）に記載のとおりである。）

【0012】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化8】

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（式中、
Ｘ_３とＸ_４は、それぞれ独立してＮ、ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｍ_１は、結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化9】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、好ましくは結合、Ｏ、ＮＲ_３、

【化10】

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又は−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、
環Ｂは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_８は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、ｍ、ｎ及びｘは一般式（ＩＩＩ）に記載のとおりである。）

【0013】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）及び（Ｖ−Ｃ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化11】

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（式中、
環Ｂ、Ｍ、Ｍ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_８及びｘは一般式（Ｖ）に記載のとおりである。）

【0014】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（Ｖ−Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化12】

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（式中、
Ｍ_２は、結合、−（ＣＨ_２）_ｎＣＲ_３Ｒ_４−、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＲ_３Ｒ_４−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３ＮＲ_４−、−（ＣＨ_２）_ｎＮＨＣＲ_３Ｒ_４−又は−ＣＲ_３Ｒ_４−から選択され、
環Ｃは、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、オキソ基、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
環Ｃは、好ましくは、

【化13】

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という構造から選択され、
Ｒ_９は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、
ｔは０、１、２、３、４又は５から選択される整数であり、
環Ｂ、Ｍ_１、Ｘ、Ｙ、Ｒ_８及びｘは一般式（Ｖ）に記載のとおりである。）

【0015】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩において、環Ｂは、

【化14】

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という構造から選択される。

【0016】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化15】

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（式中、
Ｘ、Ｙ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｒ_７、Ｒ_８及びｘは一般式（ＶＩ）に記載のとおりである。）

【0017】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、
Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_１、Ｒ_８及びｘは一般式（Ｖ）に記載のとおりである。）

【0018】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化17】

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（式中、
ＸとＹは、それぞれ独立してＮ又は−ＣＲ_３から選択され、好ましくはＣＨであり、
Ｘ_１とＸ_２は、それぞれ独立してＯ、−ＮＲ_３又は−ＣＲ_３から選択され、
Ｒ_２は、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選択され、そのうち前記シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_７は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_３Ｒ_４、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｃ（Ｏ）Ｒ_４及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_４から選択され、そのうち前記アルキル基、ハロゲン化アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、かつ
ｙは０、１、２及び３から選択される整数であり、好ましくはｙは１であり、
Ｒ_３〜Ｒ_６、ｍ及びｎは一般式（Ｉ）に記載のとおりである。）

【0019】

本発明の好ましい実施例において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩は、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化18】

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（式中、
Ｘ_３とＸ_４は、それぞれ独立してＮ、ＮＨ又はＣＨから選択され、
環Ｃは、

【化19】

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という構造から選択され、
Ｒ_３は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基又はＣ_１〜８ハロアルコキシ基から選択され、
Ｒ_８は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_９は、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基又は５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、
Ｒ_１０とＲ_１１は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＨＲ_５、−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｃ（Ｏ）Ｒ_６及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_５Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_６−から選択され、そのうち前記Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ハロアルコキシ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基、５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ_５とＲ_６は、同じであるか又は異なり、かつそれぞれ独立して、水素原子、重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択され、そのうち前記Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基は、さらに重水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８重水素化アルキル基、Ｃ_１〜８ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシル基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、Ｃ_１〜８ヒドロキシアルキル基、Ｃ_３〜１０シクロアルキル基、３〜１０員複素環基、６〜１０員アリール基及び５〜１２員ヘテロアリール基から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、
ｍは０、１及び２から選択される整数であり、
ｎは０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり、
ｘは０、１、２、３及び４から選択される整数であり、かつ
ｔは０、１、２、３、４及び５から選択される整数である。）

【0020】

本発明の好ましい実施例において、Ｒ_１が、水素原子、Ｃ_１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）ＯＲ_３及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４から選択され、そのうち前記Ｃ_１〜８アルキル基、５〜１０員アリール基及び５〜１０員ヘテロアリール基は、さらにＣ_１〜８アルキル基、ハロゲン、５〜１０員アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_５、−（ＣＨＲ_４）_ｎＲ_５及び−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_５から選択される１つ以上の置換基で置換されてもよく、好ましくは水素原子、Ｃ_１〜６アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４から選択され、さらに好ましくは水素原子、Ｃ_１〜３アルキル基、５〜６員アリール基、５〜６員ヘテロアリール基、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_３、−（ＣＨ_２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ_３及び−（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_３Ｒ_４から選択されることを特徴とする、示された各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩である。

【0021】

本発明の好ましい実施例において、Ｒ_８が、水素原子、シアノ基、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルコキシ基、ハロゲン、オキソ基及びＣ_１〜８ハロゲン化アルキル基から選択され、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキル基及びハロゲンから選択され、さらに好ましくはＣ_１〜３アルキル基、Ｃ_１〜３アルコキシ基及びハロゲンから選択されることを特徴とする、示された各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩である。

【0022】

本発明は、さらに、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩を製造するための中間体を提供し、該中間体は一般式（ＩＸ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩である。

【化20】

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（式中、
Ｐｇは、アミノ保護基であり、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、ベンジル基（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ）、トリチル基（Ｔｒｔ）又はフタロイル基（Ｐｈｔ）から選択され、好ましくはトリチル基（Ｔｒｔ）であり、
環Ｃ、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_３、Ｒ_８〜Ｒ_１１、ｔ及びｘは一般式（ＶＩＩ−Ａ）に記載のとおりである。）

【0023】

従来技術に開示されているＥＲＫ化合物と比較して、本発明の化合物の溶解性について、特に一般式（ＩＸ）で表される化合物、特に実施例１、２及び７は、経口薬物の開発により適している。

【0024】

本発明は、さらに一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を製造する方法に関し、該方法は、一般式（ＩＸ）で表される化合物を酸性条件下で脱保護して、一般式（ＶＩＩ−Ａ）で表される化合物を得るということを含む。

【化21】

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（式中、
環Ｃ、Ｐｇ、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_３、Ｒ_８〜Ｒ_１１、ｔ及びｘは一般式（ＩＸ）に記載のとおりである。）

【0025】

本発明は、さらに、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容された担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。

【0026】

本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又は前記医薬組成物の、ＥＲＫ阻害剤薬物の製造における使用に関する。

【0027】

本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物の、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病を治療する薬物の製造における使用に関し、前記は、乳癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、甲状腺癌、精上皮腫、黒色腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び結直腸癌から選択される。

【0028】

本発明は、さらに、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物で、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患及び心臓病を治療する方法に関する。

【0029】

本発明はまた、治療有効量の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬理学的に許容される塩、又はその医薬組成物を患者に投与することを含む、癌の予防及び／又は治療方法に関する。

【0030】

本発明はまた、本発明の化合物又は医薬組成物を使用して、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、Ｒａｓ、Ｒａｆ及び／又はＭＥＫキナーゼ機能障害に関連する状態を含むがこれらに限定されない疾患状態を治療する方法を提供する。

【0031】

本発明はまた、哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法に関する。

【0032】

いくつかの実施形態において、本方法は、癌、骨疾患、炎症性疾患、免疫疾患、神経系疾患、代謝性疾患、呼吸性疾患、及び心臓病などの病症の治療に関する。

【0033】

いくつかの実施形態において、本方法は、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、胸腺癌、脳癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、扁平上皮癌、精上皮腫、黒色腫、皮膚癌、眼癌、網膜芽細胞腫、眼内黒色腫、口腔癌及び口腔咽頭癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、膵臓癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、頭部癌、頸部癌、腎臓癌、腎癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、結直腸癌、食道癌、精巣腫瘍、婦人科癌、甲状腺癌、ＣＮＳ癌、ＰＮＳ癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）又はウイルスで誘発された癌の治療に関する。いくつかの実施形態において、前記方法は、皮膚（例えば、乾癬）、再狭窄又は前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性増殖などの非癌性過剰増殖疾患の治療に関する。いくつかの実施形態において、前記癌は黒色腫又は結直腸癌である。

【0034】

いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｒａｓ又はＲａｆ遺伝子変異を有する被験対象の疾患又は状態の治療に関する。場合によっては、該疾患は癌であり、かつ該変異はＲａｓ遺伝子の変異である。例えば、該疾患は、Ｎ−Ｒａｓ変異を有する被験対象の黒色腫であってもよい。或いは、該疾患は、Ｋ−Ｒａｓ変異を有する被験対象の肺癌又は結腸癌であってもよい。

【0035】

いくつかの実施形態において、前記方法は、Ｒａｓ、Ｒａｆ及び／又はＭＥＫ阻害剤に対して耐性を有する疾患又は状態の治療に関する。例えば、該疾患は、Ｂ−Ｒａｆ及び／又はＭＥＫ阻害剤に対して耐性を有する黒色腫であってもよい。

【0036】

本明細書で提供される治療方法は、被験対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患を含む炎症性障害を治療する方法を提供する。該方法は、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物又は誘導体を投与することを含む。１種類以上のＥＲＫの機能障害に関連する疾患は、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化、重症筋無力症、オプソクローヌスミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ′ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変症、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」とも呼ばれる）、温式自己免疫性溶血性貧血（ｗａｒｍａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｈｅｍｏｌｙｔｉｃａｎｅｍｉａ）、ウェゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、化膿性汗腺炎、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑病及び外陰痛を含むが、これらに限定されない。他の障害は、骨吸収障害及び血栓症（ｔｈｒｏｍｏｂｓｉｓ）を含む。

【0037】

いくつかの実施形態において、炎症性疾患又は自己免疫疾患を治療する方法は、本発明の治療有効量の１種以上の化合物を被験対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含み、前記化合物は、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路における他の全てのキナーゼに比べて、ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２を選択的に阻害する。ＥＲＫ１及び／又はＥＲＫ２に対するこのような選択的阻害は、本明細書に記載される任意の疾患又は状態の治療に役立ち得る。例えば、ＥＲＫ２に対する選択的阻害は、炎症性疾患、自己免疫疾患に関連する炎症性反応又は望ましくない免疫反応に関係する疾患を阻害することができ、喘息、肺気腫、アレルギー、皮膚炎、関節リウマチ、乾癬、紅斑性狼瘡又は移植片対宿主病を含むが、これらに限定されない。ＥＲＫ２に対する選択的阻害は、さらに、細菌、ウイルス及び／又は真菌感染を低減する能力を同時に低減することなく、炎症性又は望ましくない免疫反応の低減をもたらすことができる。

【0038】

特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、下記の意味を有する。

【0039】

用語「アルキル基」とは、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１〜８個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは１〜６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは１〜３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基、ｎ−ヘプチル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、２，３−ジメチルペンチル基、２，４−ジメチルペンチル基、２，２−ジメチルペンチル基、３，３−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、３−エチルペンチル基、ｎ−オクチル基、２，３−ジメチルヘキシル基、２，４−ジメチルヘキシル基、２，５−ジメチルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、３，３−ジメチルヘキシル基、４，４−ジメチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基、３−エチルヘキシル基、４−エチルヘキシル基、２−メチル−２−エチルペンチル基、２−メチル−３−エチルペンチル基、ｎ−ノニル基、２−メチル−２−エチルヘキシル基、２−メチル−３−エチルヘキシル基、２，２−ジエチルペンチル基、ｎ−デシル基、３，３−ジエチルヘキシル基、２，２−ジエチルヘキシル基及びその様々な分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは、１〜６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２，３−ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は、置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、任意の使用可能な結合点で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基であり、本発明では、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ハロゲン化アルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ基で置換されたアルキル基とヒドロキシル基で置換されたアルキル基である。

【0040】

用語「アルキレン基」とは、アルキル基の１つの水素原子がさらに置換されているものを指し、例えば、「メチレン基」は−ＣＨ_２−であり、「エチレン基」は−（ＣＨ_２）_２−であり、「プロピリデン基」は−（ＣＨ_２）_３−であり、「ブチリデン」は−（ＣＨ_２）_４−である。用語「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる上記で定義されたアルキル基、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−、２−又は３−ブテニル基などを指す。アルケニル基は、置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0041】

用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３〜２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３〜１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３〜６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式シクロアルキル基を含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基及びシクロヘプチル基である。

【0042】

用語「スピロシクロアルキル基」とは、５〜２０員の単環間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロシクロアルキル基は単環式スピロシクロアルキル基、二環式スピロシクロアルキル基又は多環式スピロシクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、単環式スピロシクロアルキル基及び二環式スピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、

【化22】

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を含み、
また、単環式スピロシクロアルキル基とヘテロシクロアルキル基がスピロ原子を共有するスピロシクロアルキル基も含み、非限定的な例は、

【化23】

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を含む。

【0043】

用語「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、

【化24】

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を含む。

【0044】

用語「橋かけ環式シクロアルキル基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式シクロアルキル基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式シクロアルキル基の非限定的な例は、

【化25】

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を含む。

【0045】

前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、シクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基などを含む。アルキニル基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0046】

用語「複素環基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、３〜２０個の環原子を含み、そのうち１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３〜１２個の環原子を含み、そのうち１〜４個の環原子はヘテロ原子であり、より好ましくは３〜８個の環原子を含み、最も好ましくは３〜８個の環原子を含む。単環式複素環基の非限定的な例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾロ基、ジヒドロピロール基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基などを含み、好ましくは、テトラヒドロフラニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基及びピラニル基である。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基を含み、係るスピロ環、縮合環及び橋かけ環式の複素環基は、単結合を介して他の基と接続されるか、又は環上の任意の２つ以上の原子を介して他のシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基とさらに平行環で接続されてもよい。

【0047】

用語「スピロ複素環基」とは、５〜２０員の単環間に１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。それは、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロ複素環基を単環式スピロ複素環基、二環式スピロ複素環基又は多環式スピロ複素環基に分け、好ましくは、単環式スピロ複素環基及び二環式スピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、

【化26】

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を含む。

【0048】

用語「縮合複素環基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜２０員の多環式複素環基を指し、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合複素環基に分けられるが、好ましくは、二環又は三環であり、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は、

【化27】

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を含む。

【0049】

用語「橋かけ環式複素環基」とは、任意の２つの環が直接結合していない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してもよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５〜１４員の多環式複素環基であり、１つ以上の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）_ｍ（ここで、ｍは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、６〜１４員であり、より好ましくは、７〜１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式複素環基に分けられるが、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式複素環基の非限定的な例は、

【化28】

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【0050】

前記複素環式環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、複素環基であり、非限定的な例は、

【化29】

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などを含む。

【0051】

複素環基は、任意に置換されるか又は置換されなくてもよく、置換された場合に、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0052】

用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６〜１４員全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接した炭素原子対を共有する環）基を指し、好ましくは、６〜１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、

【化30】

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【0053】

アリール基は、置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0054】

用語「ヘテロアリール基」とは、１〜４個のヘテロ原子及び５〜１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５〜１２員であり、より好ましくは５〜１０員であり、最も好ましくは５員又は６員であり、例えば、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニル基などであり、好ましくは、ピリジル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基及びピロリル基であり、より好ましくは、ピリジル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、そのうち親構造に結合された環は、アリール環であり、非限定的な例は、

【化31】

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を含む。

【0055】

ヘテロアリール基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0056】

用語「アルコキシ基」は、−Ｏ−（アルキル基）及び−Ｏ−（非置換のシクロアルキル基）を指し、アルキル基の定義は上述のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。

【0057】

「ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。

【0058】

「ハロアルコキシ基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシ基は、上記で定義したようなものである。

【0059】

「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシル基で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。

【0060】

「アルケニル基」とは、アルケンとして呼ばれるオレフィンを指し、前記アルケニル基は、さらに他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基で置換されてもよい。

【0061】

「アルキニル基」とは、（ＣＨ≡Ｃ−）を指し、前記アルキニル基は、さらに他の関連する基、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基で置換されてもよい。

【0062】

「ヒドロキシル基」は−ＯＨ基を指す。

【0063】

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

【0064】

「アミノ基」とは、−ＮＨ_２を指す。

【0065】

「シアノ基」とは、−ＣＮを指す。

【0066】

「ニトロ基」は−ＮＯ_２を指す。

【0067】

「カルボキシル基」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

【0068】

「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランを指す。

【0069】

「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルを指す。

【0070】

「ＭｅＯＨ」とは、メタノールを指す。

【0071】

「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指す。

【0072】

「ＤＩＰＥＡ」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。

【0073】

「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸を指す。

【0074】

「ＭｅＣＮ」とは、アセトニトリルを指す。

【0075】

「ＤＭＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを指す。

【0076】

「Ｅｔ_２Ｏ」とは、エチルエーテルを指す。

【0077】

「ＤＣＥ」とは、１，２ジクロロエタンを指す。

【0078】

「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。

【0079】

「ＮＢＳ」とは、Ｎ−ブロモスクシンイミドを指す。

【0080】

「ＮＩＳ」とは、Ｎ−ヨードスクシンイミドを指す。

【0081】

「Ｃｂｚ−Ｃｌ」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。

【0082】

「Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３」とは、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。

【0083】

「Ｄｐｐｆ」とは、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを指す。

【0084】

「ＨＡＴＵ」とは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを指す。

【0085】

「ＫＨＭＤＳ」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。

【0086】

「ＬｉＨＭＤＳ」とは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指す。

【0087】

「ＭｅＬｉ」とは、メチルリチウムを指す。

【0088】

「ｎ−ＢｕＬｉ」とは、ｎ−ブチルリチウムを指す。

【0089】

「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。

【0090】

「Ｘは、Ａ、Ｂ又はＣから選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ又はＣである」、「Ｘは、Ａ、Ｂ及びＣである」という各用語は、いずれも同じ意味を持ち、すなわち、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのうちのいずれか１つ又は複数であり得ることを意味する。

【0091】

本発明の前記水素原子は、いずれもその同位体である重水素で置換されてもよく、本発明に係る実施例の化合物のうちのいずれの１つの水素原子も、重水素原子で置換されてもよい。

【0092】

「してもよい」又は「してもよく」は、後に記載される事態又は環境が発生してもよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生した場合又は発生していない場合を含む。例えば、「アルキル基で置換されてもよい複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するとは限らないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と、複素環基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。

【0093】

「置換の」とは、基における１つ以上の水素原子、好ましくは最多５個、より好ましくは１〜３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されたことを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもなく、当業者であれば、努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和（例えば、エチレン性）結合を有する炭素原子とが結合した場合に、不安定になる可能性がある。

【0094】

「医薬組成物」は、１種以上の本明細書に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦型剤のような他の成分を含有するものを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進することを目的とし、活性成分が吸収されて生物学的活性を更に発揮することに有利である。

【0095】

「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、このような塩は、哺乳動物の体内に投与する場合に安全性及び有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。

【発明を実施するための形態】

【0096】

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

【0097】

実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ化学シフト（δ）は、百万分の一（ｐｐｍ）の単位で示す。ＮＭＲの測定には、ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ−４００核磁気計を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）、重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。

【0098】

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）による測定には、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｓｅｒｉｅｓ質量分析計を用いる。ＨＰＬＣによる測定には、アジレント１２００ＤＡＤ高速液体クロマトグラフィ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８１５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）とＷａｔｅｒｓ２６９５−２９９６高速液体クロマトグラフィ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８１５０×４．６ｍｍクロマトグラフィーカラム）を用いる。

【0099】

薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用い、ＴＬＣにおいて使用されるシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ〜０．２０ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製するために用いられるシリカゲルプレートの規格は０．４ｍｍ〜０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは、一般的には煙台黄海シリカゲル２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。

【0100】

本発明の実施例の出発原料は既知のものであり、かつ市場から購入できるもの、又は本技術分野で既知の方法を用いるか又は該方法に従って合成できるものである。

【0101】

特に説明がない限り、本発明の全ての反応は、乾燥窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で、連続的に磁気撹拌しながら行われ、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏度である。

【0102】

【化32】

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【表2-1】

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【表2-2】

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【表2-3】

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【表2-4】

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【表2-5】

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【化33】

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【表3-1】

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【表3-2】

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【表3-3】

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【表3-4】

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【表3-5】

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【表3-6】

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【表3-7】

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【表3-8】

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【表3-9】

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【表3-10】

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【化34】

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【表4-1】

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【表4-2】

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【表4-3】

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【表4-4】

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【表4-5】

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【表4-6】

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【0103】

実施例１
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化35】

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ステップ１、３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチルエステルの製造

【化36】

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６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（３５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及び(メトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン（３４４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、１０５℃に加熱して２時間撹拌した。反応終了後に、反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（６０：４０）］で精製して、淡青色の固体生成物３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチルエステル（２００ｍｇ、収率５１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸の製造

【化37】

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３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム一水和物（２２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応終了後に、０．５Ｎ酢酸水溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ＊２）、有機相を塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してオレンジ色の固体生成物３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
ステップ３、（Ｒ）−３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリロイルアミドの製造

【化38】

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３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アクリル酸（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ′、Ｎ′−テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸塩（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液中にトリエチルアミン（８１６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（６０ｍＬ）を反応液に加え、０．５Ｎ酢酸（３０ｍＬ＊２）、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色の固体生成物（Ｒ）−３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリロイルアミド（１５０ｍｇ、８４％収率）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化39】

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（Ｒ）−３−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）アクリロイルアミド（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を亜リン酸トリエチル（３ｍＬ）で１４０℃で４５分間マイクロ波処理した。反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（４０：６０）］で精製して黄色の油状生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化40】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、に０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えて、２時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノールを加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整した後、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロピロロ［３，２−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６ｍｇ、収率２０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９-７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２６-７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0104】

実施例２
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化41】

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ステップ１、３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造

【化42】

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３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．５１ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を撹拌し、トリフェニルクロロメタン（５．８３ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で一晩撹拌した。２５０ｍＬの水を加え、１ｈ撹拌し、ろ過し、水で洗浄して、固体生成物３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１１．４７ｇ、湿重量）を得た。乾燥せず、次の反応に直接使用される。
ステップ２、５，６−ジニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造

【化43】

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３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１１．４７ｇ、２１．６６ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（５．３３ｇ、４３．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．５９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ジオキサン／水（１２５ｍＬ／２５ｍＬ）を窒素ガス保護下で、８０℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物５，６−ジニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（７．５０ｇ、２つのステップの収率８１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造

【化44】

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５，６−ジニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）を室温で一晩水素化し、ろ過し、濃縮乾固して、褐色の固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンを得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造

【化45】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（前のステップで得られるもの）、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸メチル（９２０ｍｇ、５．２２ｍｍ）、酢酸（２５ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、１００ｍｌの水を加え、１時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄して、褐色の固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．３２ｇ、湿重量）を得た。次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５９４．１５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造

【化46】

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３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．３２ｇ）、メタノール（５０ｍＬ）を一晩還流し、濃縮乾固した。イソプロピルエーテルを加え、３０分間撹拌し、ろ過し、イソプロピルエーテルで洗浄して、褐色の粗固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．４４ｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化47】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化48】

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前のステップで得られた粗生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１５ｍｇ、２つのステップの収率２１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．４５−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．２１−１３．０８（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４４-８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0105】

実施例３
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化49】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３，４−ジメトキシフェニル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３-６．８４（ｍ，２Ｈ），６．８９-６．７８（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0106】

実施例４
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化50】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄｑ，Ｊ＝９．１，７．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0107】

実施例５
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化51】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェニルエタン−１−アミンメチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，３Ｈ），７．３７-７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２７-５．１７（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0108】

実施例６
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化52】

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ステップ１、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化53】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−（ｐ−ベンジル）エタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化54】

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（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５６（ｓ，０．６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0109】

実施例７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化55】

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ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化56】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（２．５ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１時間撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な粗生成物を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化57】

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前のステップの生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６０３ｍｇ、２ステップの収率５４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．８，１７．５，１０．７Ｈｚ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９８-３．８１（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0110】

実施例８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化58】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４３−１３．４１（ｍ，１Ｈ），１３．１８−１３．１４（ｍ，１Ｈ），９．６２−９．５２（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｓ，０．６Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，０．４Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１．３Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，１．７Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４-７．４８（ｍ，３Ｈ），６．０３−６．０１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0111】

実施例９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化59】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（ピリジン−２−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７−１３．１１（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0112】

実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化60】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４５（ｓ，０．４Ｈ），１３．３９（ｓ，０．６Ｈ），１３．２１（ｓ，０．４Ｈ），１３．０８（ｓ，０．６Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．４Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，０．６Ｈ），８．１３（ｓ，０．４Ｈ），８．０９-７．９３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．５５-７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９-７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0113】

実施例１１
Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化61】

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ステップ１、Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化62】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−フェニルエタン−１−アミン（１．５ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化63】

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Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（２７ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体のＮ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５ｍｇ、２つのステップの収率７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．３６-７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１-７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0114】

実施例１２
Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化64】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−フェニルプロピル−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−フェニルプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５１−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．２６−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0115】

実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化65】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−メトキシ−１−フェニルエチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８２-７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0116】

実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化66】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ニトロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４４−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．２２-８．１４（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６２-７．５４（ｍ，２Ｈ），５．２７-５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0117】

実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化67】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５０-７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６-７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｑｔ，Ｊ＝８．８，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．１，４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋

【0118】

実施例１６
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化68】

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ステップ１、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化69】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化70】

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（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４、５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率１９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５６（ｓ，０．６Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0119】

実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化71】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルプロピル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５６−１３．０３（ｍ，２Ｈ），９．２５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，２．７Ｈ），７．５７（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0120】

実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化72】

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ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化73】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−アミン（１ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、粗生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０３．１７０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化74】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２６ｍｇ、２つのステップの収率３０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５６-７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄｑ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．８，６．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６１．１，４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋

【0121】

実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化75】

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ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化76】

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３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリルと水との１２ｍＬの混合溶媒（アセトニトリル：水＝３：１）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１４１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（＋）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン（２８ｍｇ、０．１９ｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、６０℃で２時間反応させた。反応液を濃縮した後に、２０ｍＬの水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で褐色の油状粗生成物（５０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化77】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７．１ｍｇ、収率１０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４５−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．２１−１３．０８（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３５-７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９０-６．８２（ｍ，２Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0122】

実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化78】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化79】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（１０２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、マイクロ波で１５０℃で３時間反応させた。濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９７：３）］で、生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化80】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液をスピン乾燥し、メタノール（５ｍＬ）を加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、次に濃縮した後に薄層クロマトグラフィー［ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１０：１）〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（８：１）］で生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５．４ｍｇ、収率１１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．５５−１３．０１（ｍ，２Ｈ），９．２５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0123】

実施例２１
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化81】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化82】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（ｍ−ベンジル）エタン−１−アミン（１０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン（３ｍＬ）中でマイクロ波で１５０℃で３時間撹拌した。濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２〜ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９７：３））で、生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化83】

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（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノール（５ｍＬ）を加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、次に濃縮した後に、薄層クロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（８：１））で生成物（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−ベンジル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５６（ｓ，０．６Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２−０８（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0124】

実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化84】

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ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化85】

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３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（２．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのテトラヒドロフランと水との混合溶媒（テトラヒドロフラン：水＝３：１）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．８２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミン（４７６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で４時間反応させた。反応液を濃縮した後に、４０ｍＬの水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し（４０ｍＬ＊３）、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で、褐色の固体粗生成物（５４０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化86】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５４０ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、淡黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３００ｍｇ、２つのステップの収率２１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４８（ｓ，０．４Ｈ），１３．４１（ｓ，０．６Ｈ），１３．２５（ｓ，０．４Ｈ），１３．１１（ｓ，０．６Ｈ），９．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），９．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７８-８．６７（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，０．６Ｈ），８．１３（ｓ，０．４Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９０（ｓ，０．４Ｈ），７．５９（ｓ，１．６Ｈ），７．４６-７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0125】

実施例２３
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化87】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４２−１３．２０（ｍ，２Ｈ），９．３０−９．２４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，０．７Ｈ），８．１５（ｓ，０．３Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，０．３Ｈ），７．６１（ｓ，０．７Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６９-４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0126】

実施例２４
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化88】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４１−１３．２０（ｍ，２Ｈ），９．２９−９．２３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４３（ｓ，０．７Ｈ），８．１６（ｓ，０．３Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．８６（ｓ，０．３Ｈ），７．６１（ｓ，０．７Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６８-４．５７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0127】

実施例２５
（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化89】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（チアゾール−２−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−（チアゾール−２−イル）エチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0128】

実施例２６
（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化90】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して（Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0129】

実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化91】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１，４Ｈｚ，２Ｈ），８．６９-８．３７（ｍ，３Ｈ），８．０１-７．５１（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７-１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２４-１．０６（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0130】

実施例２８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化92】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化93】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロフェニル）エタノール（２．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、粗生成物（９０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化94】

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（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（９０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２２ｍｇ、２つのステップの収率２６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４９（ｓ，０．４Ｈ），１３．４１（ｓ，０．６Ｈ），１３．２７（ｓ，０．４Ｈ），１３．１４（ｓ，０．６Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．７４-８．７１（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．１４（ｓ，０．４Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．９１（ｓ，０．４Ｈ），７．６０（ｓ，０．６Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４７-７．２８（ｍ，３Ｈ），５．１９-５．０７（ｍ，２Ｈ），３．８９-３．７１（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0131】

実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化95】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0132】

実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化96】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化97】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｓ）−２−アミノ−２−（ｍ−トリル）エタノール（２．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製して、粗生成物（７５ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化98】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（ｍ−ベンジル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７５ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２ｍｇ、２つのステップの収率１５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４９（ｓ，０．４Ｈ），１３．４２（ｓ，０．６Ｈ），１３．２６（ｓ，０．４Ｈ），１３．１３（ｓ，０．６Ｈ），９．２６-９．０８（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），８．５７-７．５４（ｍ，４Ｈ），７．２７-７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１-５．０６（ｍ，２Ｈ），３．８８-３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７８-３．６９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0133】

実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化99】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−３−（１−アミノエチル）ベンゾニトリルを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シアノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｑ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄｑ，Ｊ＝６．８，３．９，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３，７．９，６．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0134】

実施例３２
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化100】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−アミノ−２−（３−メトキシフェニル）エチル−１−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0135】

実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化101】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミドを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４８（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４２-７．３２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0136】

実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化102】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルアセトニトリルを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−Ｎ−（シアノ（フェニル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７−１３．１１（ｍ，２Ｈ），８．８５−８．７１（ｍ，３Ｈ），８．４５（ｓ，０．７Ｈ），８．１５（ｓ，０．３Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，０．３Ｈ），７．５１（ｓ，０．７Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0137】

実施例３５
（Ｒ）−１−フェニルエチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルの製造

【化103】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエチル−１−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−１−フェニルエチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルを得る製造方法は、実施例２に示すとおりである。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｂｓ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0138】

実施例３６
（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化104】

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ステップ１、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾールの製造

【化105】

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３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリジン−４−イル）ホウ酸（５１７ｍｇ、３．７７ｍｍ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５２２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３０ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護下で、８０℃で５時間撹拌した。冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（８８６ｍｇ、収率８６．６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造

【化106】

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３−（２−メチルピリジン−４−イル）−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（８８６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃを加え、水素ガスを一晩導入した。ろ過し、濃縮乾固して、灰色の固体の３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（７６８ｍｇ、収率９７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造

【化107】

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３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（７６８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリクロロアセチルイミド酸メチル（３１８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）を室温で一晩撹拌し、３５ｍＬの水を加え、撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。乾燥し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（５６０ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造

【化108】

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３−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中で一晩還流し、濃縮乾固して、粗生成物メチル３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（３０４ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化109】

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３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルメチル（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１．５ｍＬ）をマイクロ波で１５０℃で１時間撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な生成物（８０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化110】

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（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、黄色の固体の（Ｒ）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た（３７ｍｇ、２つのステップの収率５２％）。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６-７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１-７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0139】

実施例３７
（Ｒ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化111】

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３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３-７．９２（ｍ，３Ｈ），７．３６-７．２０（ｍ，５Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0140】

実施例３８
（Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化112】

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３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．１，２．１，０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３１-７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｑｔ，Ｊ＝８．７，６．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0141】

実施例３９
（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化113】

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ステップ１、（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化114】

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メチル３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（１ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（８０ｍｇ、収率６８％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化115】

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（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体（Ｒ）−３−（１−メチル−６−カルボニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６ｍｇ、収率１２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１１−１２．９０（ｍ，２Ｈ），９．４１−９．２１（ｍ，１Ｈ），８．３９−８．３８（ｍ，１．７Ｈ），８．１２-７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，０．３Ｈ），７．７７（ｓ，０．３Ｈ），７．４８−７．４７（ｍ，２．７Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４-５．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．５９（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0142】

実施例４０
（Ｒ）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化116】

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３−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１１−１２．９０（ｍ，２Ｈ），９．４１−９．２１（ｍ，２Ｈ），８．３９−８．３１（ｍ，１．７Ｈ），８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，０．３Ｈ），７．８７（ｓ，０．３Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１．７Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６０−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0143】

実施例４１
３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化117】

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３−（６−シアノピリジン−３−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及びシクロプロピルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、３−（６−シアノピリジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），０．６２（ｄｄ，Ｊ＝９，７．７Ｈｚ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0144】

実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化118】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）アニリンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−アミノフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４３−１３．３７（ｍ，１Ｈ），１３．１８−１３．０３（ｍ，１Ｈ），９．４３-９．３３（ｍ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．１９-７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５３-６．４８（ｍ，２Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0145】

実施例４３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化119】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得る製造方法は、実施例２に示すとおりである。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５１．１，４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0146】

実施例４４
Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化120】

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ステップ１、Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化121】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−（６−メチルピリジン−２−イル）エタン−１−アミン（５７２ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（６．０ｍＬ）を３０ｍＬのマイクロ波に入れ、１２０℃で加熱し、２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３４８ｍｇ、収率６５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化122】

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Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３４８ｍｇ、０．８４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得て、１０ｍＬのメタノールを加えて溶解し、次にアンモニア／メタノール（５ｍＬ、７Ｍ）を加え、半時間撹拌し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物Ｎ−（１−６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（９２ｍｇ、収率２７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝３．２，３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．１７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0147】

実施例４５
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化123】

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ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化124】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタン−１−アミン（１．０ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１６０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化125】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（１６０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３０ｍｇ、収率２７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４６（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．２７−５．２３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0148】

実施例４６
（Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化126】

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（Ｒ）−８−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２に示すとおりである。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５６（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．５４-７．２５（ｍ，６Ｈ），５．２６-５．２２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１，４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0149】

実施例４７及び実施例４８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化127】

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Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）をキラルカラムで分離して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。
実施例４７
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３０（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．１７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９-５．２０（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0150】

実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化128】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（２−クロロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４４-７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３６-７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４-７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｑｄ，Ｊ＝９．５，６．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１７．１，４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0151】

実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化129】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化130】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（６４０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１０ｍＬ）を１５０ｍＬのマイクロ波に入れて加熱して２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３４０ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ−Ｈ］^＋．
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化131】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬＤＭＳＯに溶解し、ＩＢＸ（７６９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の粗固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３００ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ−Ｈ］^＋．
ステップ３、（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化132】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ）、３０％メチルアミン／メタノール溶液（３ｍＬ）及び氷酢酸（２ｍＬ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。濃縮乾固し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な粗生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５４．２［Ｍ−Ｈ］^＋．
ステップ４、（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化133】

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上記ステップ３で得られた粘稠な生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（粗生成物、１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（メチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３．６ｍｇ、３つのステップの収率７．６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0152】

実施例５１
Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化134】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び１−（ピラジン−２−イル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0153】

実施例５２
Ｎ−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化135】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（２−メチル−ピリジン−４−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２-７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0154】

実施例５３
Ｎ−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化136】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（５−メチルピリジン−３−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７−１３．１０（ｍ，２Ｈ），９．２８−９．２０（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0155】

実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化137】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化138】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（２．５６ｇ、１８．６６ｍｍ）をマイクロ波で１４０℃で１ｈ撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固し、カラム分離し精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化139】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−Ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（５．１ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で３ｈ撹拌した。ジクロロメタンを加え、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して、油状粗生成物（２．５２ｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｓ）−Ｎ−（２−（シクロプロピルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化140】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中で撹拌し、１ｍＬの酢酸を加え、３０ｍｉｎ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して油状物を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化141】

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前のステップで得られた油状物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラム分離し精製して、オフホワイトの固体の（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３．５ｍｇ、２つのステップの収率２５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．２，６．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝７．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４-２．４１（ｍ，１Ｈ），１．０５-０．７７（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0156】

実施例５５
Ｎ−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化142】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−フルオロ−１−フェニルエチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−フルオロ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１-７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３２-７．２３（ｍ，１Ｈ），５．５５-５．３８（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0157】

実施例５６
Ｎ−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化143】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（２−メチルピリミジン−４−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９７-７．８８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0158】

実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化144】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリミジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２に示すとおりである。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．６７（ｓ，０．６Ｈ），１３．５９（ｓ，０．４Ｈ），１３．２４（ｓ，０．６Ｈ），１３．０８（ｓ，０．４Ｈ），９．４４-９．３８（ｍ，１Ｈ），９．３６-９．３１（ｍ，１Ｈ），９．００-８．７０（ｍ，２Ｈ），８．２２-８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，０．６Ｈ），７．６０（ｓ，０．４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３４-５．１４（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0159】

実施例５８
３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化145】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、３−（ピリジン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．５６（ｓ，１Ｈ），１３．３２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．４１-７．３０（ｍ，４Ｈ），７．３０-７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９１（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0160】

実施例５９
（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造

【化146】

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ステップ１、（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノールの製造

【化147】

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２，６−ジフルオロピリジン（３．４５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃に冷却して、窒素ガス保護下で２．０ＭＬＤＡのＴＨＦ／ｎ−ｈｅｐｔａｎｅ溶液（１５．８ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、次に４−ピリジンカルボキシアルデヒド（３．８６ｇ、３６ｍｍ）を注射し加えた。反応を−７８℃から室温まで徐々に昇温し、反応終了が検出された後に、反応液に１．８ｍＬの酢酸を加え、室温で３０分撹拌した。反応液にシリカゲルを直接加え、スピン乾燥した後にカラムクロマトグラフィーを行って、淡黄色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミド（５．０ｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノンの製造

【化148】

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（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノール（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのＤＭＭＦに溶解し、ＰＤＣ（２５．４ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で４時間反応させた。反応液を濃縮した後に、２００ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、白色の固体の（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（３．６ｇ、収率７３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、６−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造

【化149】

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（２，６−ジフルオロピリジン−３−イル）（ピリジン−４−イル）メタノン（３．６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、８５％のヒドラジン水和物溶液（１．２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応液にシリカゲルを加え、直接スピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、白色の固体の６−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．６ｇ、収率７４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造

【化150】

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６−フルオロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、４ｍＬのＤＭＳＯ及び８ｍＬの濃アンモニア水を加えた。マイクロ波で１１０℃に加熱し、２時間反応させた。反応液を冷却した後に、１００ｍＬの水に注ぎ撹拌し、析出した固体を吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後に、真空乾燥して、粗生成物３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（４５０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、５−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造

【化151】

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３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（４５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの濃硫酸に溶解し、氷浴に置いて、濃硝酸（３１０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応液を５５℃に加熱し、６時間反応させた。反応液を冷却した後に、５０ｍＬの氷水に注ぎ撹拌し、４ＮＮａＯＨ溶液でｐＨを中性に調整した。析出した固体を吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した後に、真空乾燥して、黄色の固体の５−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（２００ｍｇ、収率３６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，６−ジアミンの製造

【化152】

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５−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦとＴＨＦとの混合溶媒（２５ｍＬ：２５ｍＬ）に溶解し、５０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（約５０％の水を含む）を加え、水素バルーンで数回交換した後に、室温で一晩反応させた。反応液をろ過してＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃを除去し、スピン乾燥した後に粗生成物３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，６−ジアミン（２００ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
ステップ７、メチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボン酸エステルの製造

【化153】

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３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，６−ジアミン（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解し、マイクロ波反応管に入れ、２ｍＬのトリエチルアミン及び１．５ｍＬのジクロロメトキシ酢酸メチルを加え、マイクロ波で１００℃に加熱し、１．５時間反応させた。反応液を室温まで冷却した後に、シリカゲルを加えてスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボン酸エステル（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミドの製造

【化154】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボン酸エステル（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、２ｍＬの（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを加え、マイクロ波で１４０℃に加熱し、１時間反応させた。反応液を冷却した後に、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを加え、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、分取ＨＰＬＣで、淡黄色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリジン−６−カルボキサミド（６．８ｍｇ、収率４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３５−１１３．１３（ｍ，２Ｈ），９．４５−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，０．４Ｈ），７．５７（ｓ，０．６Ｈ），７．４６−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２４−５．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0161】

実施例６０
（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化155】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，０．６Ｈ），８．１６（ｓ，０．４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，０．４Ｈ），７．５８（ｓ，０．６Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0162】

実施例６１
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化156】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８-８．４１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0163】

実施例６２
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化157】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，４Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６-７．１４（ｍ，２Ｈ），５．５７-５．４３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0164】

実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化158】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル−１−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｓ，５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４８-７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．１，１２．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．２３-５．１１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３５．１，４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0165】

実施例６４
（Ｓ）−（３−フェニルモルホリノ）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造

【化159】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｓ）−３−フェニルモルホリン原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｓ）−（３−フェニルモルホリノ）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５１−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．２６−９．１７（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．６Ｈ），８．０７−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．４０（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0166】

実施例６５
（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造

【化160】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化161】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（２０５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中で、マイクロ波で１５０℃で１時間反応させた。反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール（９７：３）］を行って、２３０ｍｇの粗生成物を得て、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１２／１）を行って、黄色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１２０ｍｇ、収率５０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造

【化162】

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０℃で、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５７ｍｇ、０．２２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液中にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて濃縮し、濃縮後に有機相を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノン（３０ｍｇ、収率４４％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造

【化163】

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Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に滴下し、滴下が終了した後に、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合わせて濃縮し、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝８／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｓ）−（２−フェニルアゾプロピジウム−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノン（６．２ｍｇ、収率３４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５０−１３．００（ｍ，２Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，０．６Ｈ），８．０８−７．９３（ｍ，２．８Ｈ），７．５９（ｓ，０．６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0167】

実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化164】

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ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化165】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管（３０ｍＬ）に加え、マイクロ波条件下で、１５０℃で加熱し、２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２３４ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化166】

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（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得て、１０ｍＬのメタノールを加えて溶解し、次にアンモニア／メタノール（５ｍＬ、７Ｍ）を加え、半時間撹拌し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３８ｍｇ、収率２６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３６-７．１９（ｍ，５Ｈ），３．４４-３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0168】

実施例６７
（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化167】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化168】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−２−フェニルプロパン−１−アミン（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管（３０ｍＬ）に加え、マイクロ波条件下で、１５０℃で加熱し、２ｈ撹拌し、冷却し、濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色の固体生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２０５ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化169】

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（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後に、濃縮して溶媒を除去し、粗生成物を得て、１０ｍＬのメタノールを加えて溶解し、次にアンモニア／メタノール（５ｍＬ、７Ｍ）を加え、半時間撹拌し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（２−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２４ｍｇ、収率１９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３６（ｓ，２Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２８-７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１７-７．１１（ｍ，１Ｈ），３．５４-３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋

【0169】

実施例６８
（Ｒ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化170】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−１−モルホリノプロパン−２−アミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（Ｒ）−Ｎ−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９２-２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0170】

実施例６９
３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造

【化171】

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ステップ１、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミジン

【化172】

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２−フェニルプロピオニトリル（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．６２ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１．０６ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４ｈ撹拌した。冷却し、５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、白色の固体生成物（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミジン（１．１０ｇ、収率８８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６５．１［Ｍ−Ｈ］^＋．
ステップ２、３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造

【化173】

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５０ｍＬの一つ口フラスコに、順次、３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ′−ヒドロキシ−２−フェニルプロパンアミジン（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、６０℃に加熱し、２ｈ撹拌した。冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。カラムクロマトグラフィーで精製して、粘稠な粗生成物（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５０．２［Ｍ−Ｈ］^＋．
ステップ３、３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾールの製造

【化174】

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前のステップで得られた３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーで精製して、固体生成物３−（１−フェニルエチル）−５−（３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（４．３ｍｇ、２つのステップの収率６．３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．４３−１３．３７（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０５（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４５-８．０４（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），５．２５-５．２１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０８．１［Ｍ−Ｈ］^＋．

【0171】

実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化175】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（Ｒ）−Ｎ^１−シクロプロピルプロパン−１，２−ジアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して（Ｒ）−Ｎ−（１−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１３．１８（ｓ，１Ｈ），８．６４-７．１２（ｍ，７Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0172】

実施例７１
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化176】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び３−アミノ−３−フェニルプロピル−１−オールを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５６−１３．０３（ｍ，２Ｈ），９．２５−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，０．６Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，２．７Ｈ），７．５７（ｓ，０．６Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．１４−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．０３（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0173】

実施例７２
Ｎ−（２−カルボニル−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化177】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−アミノ−１−フェニルエタン−１−オンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（２−カルボニル−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0174】

実施例７３
Ｎ′−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造

【化178】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及びフェニルヒドラジンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ′−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４２−１３．２２（ｍ，２Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0175】

実施例７４
Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化179】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0176】

実施例７５
（３−フェニルピペラジン−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンの製造

【化180】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び２−フェニルピペラジン原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルアミン（３−フェニルピペラジン−１−イル）（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）メタノンを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７４（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），７．４５−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５８-３．２４（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0177】

実施例７６
Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド

【化181】

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ステップ１、Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造

【化182】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、４ｍＬのフェニルヒドラジンを加え、マイクロ波で１４０℃に加熱して１時間反応させた。反応液に５０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液、飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド（２９０ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド

【化183】

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前のステップで得られたＮ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド（２９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合溶媒（４ｍＬ：４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、１０ｍＬのメタノールを加え、氷浴に入れ、残留トリフルオロ酢酸を７．０ＭのＮＨ_３のメタノール溶液で中和した。得られた溶液をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行い、粗生成物を酢酸エチルで叩解して、黄色の固体のＮ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジド（８０ｍｇ、２つのステップの収率２９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５-８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２-６．７３（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0178】

実施例７７
Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造

【化184】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び１−メチル−１−フェニルヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４２−１３．２２（ｍ，２Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0179】

実施例７８
Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化185】

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ステップ１、Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化186】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、２−メトキシ−２−フェニルエタン−１−アミン（１ｍＬ）を加え、１５０℃に加熱して６０ｍｉｎ反応させた。室温まで冷却した後に、反応液に２０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にカラムクロマトグラフィーして、粗生成物Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、収率６７％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化187】

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Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド粗生成物（８０ｍｇ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し、同時に４ｍＬのトリフルオロ酢酸を加え、室温で３時間反応させた後に、反応液をスピン乾燥した。得られた粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機溶媒をスピン乾燥した後に、分取クロマトグラフィーで精製して、黄色の固体生成物Ｎ−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４７−１３．１１（ｍ，２Ｈ），８．８６−８．７０（ｍ，３Ｈ），８．４９（ｓ，０．７Ｈ），８．１２（ｓ，０．３Ｈ），８．０８−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，０．３Ｈ），７．５８（ｓ，０．７Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．５４−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0180】

実施例７９
Ｎ′−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造

【化188】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３−フルオロフェニル）ヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−（３−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0181】

実施例８０
Ｎ′−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造

【化189】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（４−フルオロフェニル）ヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．４８-９．３８（ｍ，２Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．０９-７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄｄｔ，Ｊ＝６．４，５．０，１．５Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0182】

実施例８１
Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドの製造

【化190】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及び（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジンを原料として、実施例７６を参照して、Ｎ′−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−ホルモヒドラジドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．５２（ｓ，１Ｈ），１３．２２（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５-８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２５-７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５-６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７７-６．６９（ｍ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２２．１４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0183】

実施例８２
（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化191】

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ステップ１、４−（５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）モルホリンの製造

【化192】

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モルホリン（３８３．８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７９．６１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）及びＸ−ａｎｔＰｈｏｓ（５５５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．２４ｅｑ）を無水ジオキサン（６．０ｍＬ）に溶解し、窒素ガスで２分間置換し、１５ｍＬの密閉管に入れ、１００℃に加熱して、１０ｍｉｎ撹拌し、室温に冷却した後に、化合物３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（２．１２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で５ｍｉｎ撹拌し、次に１００℃に加熱して９０ｍｉｎ撹拌し（反応プロセスには、副反応を防ぐために、ＴＬＣ及びＬＣＭＳでタイムリーに監視する必要がある）、反応が終了した後に、溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発して、粗生成物を得て、迅速にカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４−（５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）モルホリン（１．２ｇ、収率５６％））を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造

【化193】

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化合物４−（５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）モルホリン（粗生成物、１．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（３００ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、水素バルーンの圧力下で一晩（１２時間）撹拌した。反応終了後に、反応液をろ過し、溶媒を除去して粗生成物を得て、迅速にカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４００ｍｇ、収率３８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、メチル３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステルの製造

【化194】

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化合物３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ、１５ｅｑ、ｄ＝０．７８２ｇ／ｍＬ）と２，２−ジクロロ−２−メトキシ酢酸メチル（１．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をそれぞれ加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後に、反応液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に徐々に加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、目的化合物メチル３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１０６ｍｇ、収率２３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５４４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化195】

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化合物メチル３−モルホリノ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２ｍＬ）に溶解し、３０ｍＬのマイクロ波管に入れ、１５０℃で３時間反応させた。反応終了後に、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水で３回洗浄し、乾燥し、スピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーで精製して、化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率８１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化196】

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化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後に、溶媒をスピン乾燥し、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、３０ｍｉｎ撹拌し、スピン乾燥して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１１ｍｇ、収率１８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３４-７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0184】

実施例８３
（Ｒ）−３−（メチル（ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化197】

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（Ｒ）−３−（メチル（ピリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例８２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ），１２．４８−１２．３２（ｍ，１Ｈ），９．３８−９．２７（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，０．３Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１８（ｍ，６．７Ｈ），５．２６-５．１２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0185】

実施例８４
（Ｒ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化198】

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（Ｒ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１５−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．４３−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．８２−８．７６（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．２６（ｍ，１．６Ｈ），７．９６（ｓ，０．４Ｈ），７．８１（ｓ，０．４Ｈ），７．５５−７．４４（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0186】

実施例８５
（Ｒ）−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化199】

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（Ｒ）−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１４−１３．００（ｍ，２Ｈ），９．４３−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．７８−８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．１８（ｍ，１．６Ｈ），７．９６（ｓ，０．４Ｈ），７．８０（ｓ，０．４Ｈ），７．５４−７．４２（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８-６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．２１（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0187】

実施例８６
（Ｒ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化200】

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（Ｒ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４２−１３．０７（ｍ，２Ｈ），９．４６−９．３４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，０．５Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，０．４Ｈ），７．８６（ｓ，０．４Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，１．６Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．１９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0188】

実施例８７
（Ｒ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化201】

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（Ｒ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法については、実施例８２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３６-７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１９-５．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７-３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４４-３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８-３．１６（ｍ，２Ｈ），２．０６-１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７９-１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0189】

実施例８８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド

【化202】

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ステップ１、（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

【化203】

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（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６４８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した後に、３時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、飽和クエン酸水溶液（３０ｍＬ＊２）で洗浄し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を濃縮して、無色で透明な油状生成物（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ステップ２、（Ｒ）−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造

【化204】

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（Ｒ）−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４１３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９９４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中でマイクロ波で１２０℃で１．５時間反応させた。反応終了後に、反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（９５／５）］で精製して、無色の油状生成物（Ｒ）−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、収率６９％）を得た。
ステップ３、（Ｒ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩の製造

【化205】

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（Ｒ）−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を塩酸酢酸エチル（１０ｍＬ、４ｍｍｏｌ／Ｌ）中で１６時間撹拌した。反応液を濃縮して、白色の固体生成物（Ｒ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（３００ｍｇ、収率９２％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化206】

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３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ））、（Ｒ）−１−（３−シクロプロピルフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で６０℃で１時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、次に６０℃で２時間撹拌した。反応終了後に、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）］で精製して、粗生成物（７５ｍｇ）を得て、次に薄層クロマトグラフィー（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で再精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（４０ｍｇ、収率３６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化207】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（２８ｍｇ、０．２４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノールを加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−シクロプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２６ｍｇ、収率５１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４６−１３．３９（ｍ，１Ｈ），１３．１２（ｓ，１Ｈ），９．４０−９．３１（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｓ，２Ｈ），８．４５（ｓ，０．６Ｈ），８．１２−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，０．６Ｈ），７．２３−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．６６（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0190】

実施例８９
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化208】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化209】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルアミン（１２７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／５ｍＬ）中で撹拌し、３ｍＬの酢酸を加え、３０ｍｉｎ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して、粗生成物（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−フルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化210】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（３８ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラム分離し精製して、オフホワイトの固体の（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（９ｍｇ、２つのステップの収率６％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４０-７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｔｔ，Ｊ＝１０．４，７．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１２-２．８１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0191】

実施例９０
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化211】

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ステップ１、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化212】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタン−１−オール（２．５６ｇ、１８．６６ｍｍ）をマイクロ波で１４０℃で１ｈ撹拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固し、カラム分離し精製して、（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化213】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−Ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．４６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（５．１ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、室温で３ｈ撹拌した。ジクロロメタンを加え、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して、２．５２ｇの油状粗生成物を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化214】

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（Ｓ）−Ｎ−（２−カルボニル−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２Ｍのジメチルアミンメタノール溶液（１．５７ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノール（１０ｍＬ／５ｍＬ）中で撹拌し、０．５ｍＬの酢酸を加え、３０ｍｉｎ撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌し、水を加え、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し濃縮乾固し、カラム分離し精製して油状物（６６ｍｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造
（Ｓ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（６６ｍｇ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。濃縮乾固し、カラム分離し精製して、オフホワイトの固体（１０ｍｇ、２つのステップの収率８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．５０（ｓ，０．５Ｈ），８．２９-７．８１（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｓ，０．５Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0192】

実施例９１
（Ｒ）−３−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化215】

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（Ｒ）−３−（４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３６-７．２２（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄｑ，Ｊ＝９．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７-３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３５-２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８３-１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５８-１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２１-１．０７（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0193】

実施例９２
３−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化216】

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３−（４−メトキシシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０７（ｓ，０．４Ｈ），１２．９５（ｓ，０．６Ｈ），１２．７５（ｓ，０．４Ｈ），１２．６９（ｓ，０．６Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．４Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．６Ｈ），８．２１（ｓ，０．６Ｈ），７．９３（ｓ，０．４Ｈ），７．７２（ｓ，０．４Ｈ），７．４８-７．４４（ｍ，２．６Ｈ），７．３６-７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６-７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，０．６Ｈ），６．４０（ｓ，０．４Ｈ），５．２２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）．，３．６４-３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．８２-２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６９-２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０６-２．０３（ｍ，１Ｈ），１．７９-１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0194】

実施例９３
（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化217】

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ステップ１、３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造

【化218】

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３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（７．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、２５ｍＬのＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液及び亜鉛粉末（１７．２ｇ、２６４．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガス保護下で、７０℃に加熱して、一晩反応させた。反応が終了すると検出された後に、不溶性固体をろ過して除去し、ろ液をスピン乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４．３ｇ）を得て、次の反応に使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、３−ブロモ−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造

【化219】

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３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（４．３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの氷酢酸に溶解し、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸メチルエステル（２．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液を２００ｍＬの水に滴下し、室温で３０分間撹拌した。析出した固体を吸引ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、褐色の固体の３−ブロモ−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．９ｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ステップ３、３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造

【化220】

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３−ブロモ−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．９ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を２００ｍＬのメタノールに溶解し、２４時間加熱還流した。反応液にシリカゲルを加え、スピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、粗生成物３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（２．４ｇ）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化221】

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３−ブロモ−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、２．７９ｍｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、７ｍＬの（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミンを加え、マイクロ波で１４０℃に加熱し、１時間反応させた。反応液を冷却した後に、５０ｍＬの酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液と飽和ＮａＣｌ溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、固体（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１．０５ｇ、４つのステップの収率２０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化222】

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（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコールエステル（８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及び［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応管に入れ、５ｍＬの１，４−ジオキサン及び１ｍＬの水を加え、窒素ガスで５分間バブリングした後に、マイクロ波で１２０℃に加熱して１時間反応させた。反応液を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、固体（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１１０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化223】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−７−エン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶解し、触媒量２０％のＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（約５０％の水を含む）を加え、空気を水素バルーンで置換した後に、室温で５時間反応させた。反応溶液をろ過してＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃを除去した後に、スピン乾燥して白色の固体の（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、収率８５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７、（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化224】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１０ｍｏｌ）を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間反応させた後に、５０℃に昇温し、１時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランを加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中性になるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥した後にカラムクロマトグラフィーを行って、淡黄色の固体の（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１８ｍｇ、収率４５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１４-１２．９０（ｍ，１Ｈ），１２．９０-１２．７５（ｍ，１Ｈ），９．４４-９．１９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３６-７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５-３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３８-２．１４（ｍ，６Ｈ），２．０３-１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0195】

実施例９４
（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化225】

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（Ｒ）−３−（４−カルボニルシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例９３を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．１７-１２．９２（ｍ，１Ｈ），１２．９２-１２．７８（ｍ，１Ｈ），９．４４-９．１９（ｍ，１Ｈ），８．３１-７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５３-７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３９-７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８-７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７１-６．４９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．２５-３．０５（ｍ，３Ｈ），２．６９-２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0196】

実施例９５
（Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化226】

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（Ｒ）−３−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．２６-１２．７６（ｍ，２Ｈ），９．４８-９．２１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，０．６Ｈ），７．９９（ｓ，０．４Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，０．４Ｈ），７．５７-７．４３（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６-７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０-７．０３（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0197】

実施例９６
（Ｒ）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化227】

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（Ｒ）−３−（４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造方法は、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０４−１２．８５（ｍ，２Ｈ），９．４１−９．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，０．６Ｈ），８．０２-７．７０（ｍ，２．８Ｈ），７．４８−７．４８（ｍ，２．６Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，２Ｈ），５．２９−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．７３−４．６７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0198】

実施例９７
（Ｒ）−４−（６−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−３−イル）ピリジン−Ｎ−酸化物の製造

【化228】

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ステップ１、（Ｒ）−４−（６−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−３−イル）ピリジン−Ｎ−酸化物の製造

【化229】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのテトラヒドロフランに分散させ、ｍＣＰＢＡ（８５％、５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、（Ｒ）−４−（６−（（１−フェニルエチル）カルバモイル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−３−イル）ピリジン−Ｎ−酸化物（３３ｍｇ、収率６３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８-８．３４（ｍ，２Ｈ），８．１２-８．０８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０-７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３１-５．１８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0199】

実施例９８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド

【化230】

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ステップ１、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化231】

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３−（ピリジン−４−イル）−６−（トリクロロメチル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（３−ブロモフェニル）エチルアミン（７３７ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４．２２ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中で、６０℃で１時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、次に６０℃で２時間撹拌した。反応終了後に、水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）］を行って、褐色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（７００ｍｇ、収率３０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：７０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化232】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−ブロモフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１９１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（２３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中でマイクロ波で１３０℃で１．５時間反応させた。反応液を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル〜石油エーテル／酢酸エチル（３０：７０）］で精製して、褐色の油状生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、５３％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化233】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中で、水素バルーン下で室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、黄黒色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化234】

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（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をスピン乾燥し、メタノールを加えて溶解し、アンモニア水でアルカリ性に調整し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝１０／１）を行って、黄色の固体生成物（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−イソプロピルフェニル）エチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２８ｍｇ、収率４４％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４１（ｄ，Ｊ＝２８Ｈｚ，１Ｈ），１３．２１−１３．０７（ｍ，１Ｈ），９．４０−９．２９（ｍ，１Ｈ），８．７３−８．７０（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｓ，０．６Ｈ），８．１２（ｓ，０．４Ｈ），８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｓ，０．４Ｈ），７．５８（ｓ，０．６Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0200】

実施例９９
（Ｒ）−８−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化235】

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ステップ１、（Ｒ）−８−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化236】

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（Ｒ）−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（２８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（８．９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、温度を６０℃に昇温し、２時間反応させた。反応液に１０ｍＬの水を加え、２０ｍＬの２−メチルテトラヒドロフランで抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、淡黄色の固体の（Ｒ）−８−クロロ−３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（１７ｍｇ、収率５７％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３２（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５２-７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９-７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９-７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８-５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８-３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９-３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１４-２．９８（ｍ，２Ｈ），２．１０-１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３-１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0201】

実施例１００及び実施例１０１
６−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造と６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造

【化237】

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ステップ１、３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−チオールの製造

【化238】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（１．０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのエタノールに溶解し、二硫化炭素（１６３ｍｇ、２．１４ｍｍ）及び水酸化カリウム（１２０ｍｇ、２．１４ｍｍ）を加え、６０℃に加熱し、６時間反応させた。反応液を冷却した後に、１０ｍＬの水を加え、４ＮＨＣｌ溶液でｐＨを４〜５に調整した。析出した固体を吸引ろ過し、得られた固体を水で洗浄し、真空乾燥した後に、灰白色の固体生成物３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−チオール（１．１ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造

【化239】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−チオール（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び（１−ブロモエチル）ベンゼン（２１８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトン、テトラヒドロフラン及び水の混合溶媒（１０ｍＬ：１０ｍＬ：４ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱し、２時間反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍｌ＊３）、得られたジクロロメタン溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、黄色の固体の６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（２７０ｍｇ、収率３７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造

【化240】

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６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンとトリフルオロ酢酸との混合溶媒（４ｍＬ：４ｍＬ）に溶解し、室温で２時間反応させた。反応液をスピン乾燥した後に、１０ｍＬのメタノールを加え、氷浴に入れ、残留トリフルオロ酢酸を７．０ＭのＮＨ_３のメタノール溶液で中和した。得られた溶液をスピン乾燥した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、黄色の固体の６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（９０ｍｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、６−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールと６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾールの製造

【化241】

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６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をクロロホルムとメタノールとの混合溶媒（１５ｍＬ：１ｍＬ）に溶解し、氷浴に入れ、ｍＣＰＢＡ（４２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分反応させた。反応液をスピン乾燥した後にカラムクロマトグラフィーを行って、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、淡黄色の固体の６−（（１−フェニルエチル）スルフィニル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（５．０ｍｇ、収率７％）と６−（（１−フェニルエチル）チオ）−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール（４．８ｍｇ、収率６％）を得た。
実施例１００
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，５Ｈ），４．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0202】

実施例１０２
６−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，６−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造

【化242】

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ステップ１、５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オールの製造

【化243】

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化合物５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（６０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を硫酸／水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（８．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を滴下して０．５ｍＬの水に溶解し、０℃で２時間反応させた後に、１ｍＬの水を加え、１２０℃に昇温し、２時間反応させた。反応終了後に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を反応液に徐々に滴下し、ｐＨを７に調節し、ジクロロメタンで抽出し（２０ｍＬ＊３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オールを得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、６−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，６−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造

【化244】

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化合物５−（（ベンジルアミノ）メチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−オール（３４．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール２５．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間反応させた。反応後に、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目的化合物６−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，６−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オン（７．２ｍｇ、１９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ）．

【0203】

実施例１０３
３−（ピリジン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造

【化245】

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ステップ１、３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの製造

【化246】

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５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、５６．４４ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＬＤＭＦに溶解し、ＮＢＳ（１２．１ｇ、６７．９８ｍｍｏｌ）を加え、次にＫＯＨ（６．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）を加え、室温で３ｈ撹拌した。２００ｍＬの水を加え、３０ｍｉｎ撹拌し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して固体（７．７９ｇ）を得た。ろ液をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、乾燥して、固体３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．３３ｇ、収率５７％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５３．９２５５．９［Ｍ−Ｈ］^＋．
ステップ２、３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造

【化247】

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３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１６．０ｇ、６２．４８ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１２０ｍＬ）を撹拌し、０℃に冷却し、６０％ＮａＨ（５．０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を徐々に加え、３０ｍｉｎ撹拌した。トリフェニルクロロメタン（２６．１ｇ、９３．６２ｍｍｏｌ）をバッチで加え、室温で６ｈ撹拌した。氷水浴で冷却しながら水を加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮乾固した。３０ｍＬのメタノールを加え、１ｈ撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、固体３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（３５．７２ｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４３［Ｔｒｔ］^＋．
ステップ３、５−メチル−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾールの製造

【化248】

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３−ブロモ−５−メチル−６−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（３５．７ｇ、７１．６７ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（１３．２ｇ、０．１１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．６ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．８ｇ、０．１４ｍｏｌ）、ジオキサン／水（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）を窒素ガス保護下で、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水、酢酸エチルを加え、ろ過し、乾燥して、２０．２２ｇのオフホワイトの固体を得た。ろ液を水で洗浄し、濃縮乾固し、３０ｍＬのメタノールを加えて撹拌し、ろ過し、メタノールで洗浄し、乾燥して、固体５−メチル−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（１１．５７ｇ、収率３２％）を得る
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾールの製造

【化249】

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５−メチル−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で１１時間撹拌し、室温に冷却し、反応液をろ過し、ろ過ケーキを四塩化炭素（２０ｍＬ）で２回洗浄し、ろ液を濃縮して粗生成物５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、収率９９％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：６５３．０，６５５．０，６５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドの製造

【化250】

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５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．３ｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液にＨ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ、５Ｎ）を室温で加え、１００℃で１時間撹拌し、Ｈ_２ＳＯ_４（２．５ｍＬ、５Ｎ）を補充し、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回洗浄し、水相のｐＨを固体Ｎａ_２ＣＯ_３で約９に調節し、固体が析出され、酢酸エチル（６０ｍＬ）で２回抽出し、大部分の固体が有機相に分散し、有機相を濃縮して、粗生成物６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（４００ｍｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの製造

【化251】

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粗生成物６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にＮａＢＨ_４（２１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、反応液をスピン乾燥し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２８ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ７、（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノールの製造

【化252】

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（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び乾燥Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中で水素バルーンで室温で２時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２０ｍｇ、収率８０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ８、３−（ピリジン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オンの製造

【化253】

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（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（４０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下後に、室温で１６時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、次にメチルアミンのメタノール溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（展開剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝８／１）を行って、３−（ピリジン−４−イル）−５，８−ジヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−７（１Ｈ）−オン（２ｍｇ、収率９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４４（ｓ，１Ｈ），１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．０２-７．９４（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0204】

実施例１０４
２−（７−カルボニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−５−イル）酢酸エチルの製造

【化254】

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２−（７−カルボニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，５，７，８−テトラヒドロ−［１，３］オキサアジノ［５，４−ｆ］インダゾール−５−イル）酢酸エチルの製造方法は、実施例１０３を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４３−６．３９（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0205】

実施例１０５
２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル））−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）エタン−１−オンの製造

【化255】

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ステップ１、３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾールの製造

【化256】

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３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１２．４ｍｏｌ）を３０ｍＬの濃硫酸に溶解し、次に０℃に冷却し、０℃に冷却した硝酸カリウム（１．３８ｇ、１３．６４ｍｍ）の濃硫酸（３０ｍＬ）溶液に滴下し、次に０℃で３０分間撹拌し、氷水浴を除去し、室温で一晩撹拌した。反応液を３６０ｇの氷水に滴下し、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥になるまで水を抽出して、目的生成物３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、収率９０％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１４．７２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．
ステップ２、３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミンの製造

【化257】

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３−ブロモ−５，６−ジニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．２ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのテトラヒドロフラン及び１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液に溶解し、撹拌しながら、０℃で亜鉛粉末（７．２５ｇ、１１１．５ｍｍｏｌ）を加え、次に還元反応が完了するまで室温で撹拌した。珪藻土でろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、テトラヒドロフランをスピン乾燥し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、生成物３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（２．２０３ｇ、収率８０％）を得て、次の反応に直接使用される。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１２．３１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］^＋，２２９［Ｍ＋２Ｈ］^＋．
ステップ３、１−（３−ブロモ−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−エチルベンゼン−１−オンの製造

【化258】

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３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５，６−ジアミン（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）とフェニルピルビン酸（１．０１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジオキサンに溶解し、室温で１０時間撹拌した。溶媒をスピン乾燥し、水に溶解し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、精製して目的生成物１−（３−ブロモ−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−エチルベンゼン−１−オン（８７５ｍｇ、収率８０％）を得て、次の反応に直接使用される。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋ａｎｄ３５７［Ｍ＋２Ｈ］^＋．
ステップ４、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（２−フェニルアセチル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステルの製造

【化259】

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１−（３−ブロモ−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−エチルベンゼン−１−オン（８７５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（３．４ｍＬ）、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ_２Ｏ（２．６８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し精製して、生成物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（２−フェニルアセチル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（１２８ｍｇ、収率１５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］^＋，３５７［Ｍ＋２Ｈ］^＋．
ステップ５、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−フェニルアセチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステルの製造

【化260】

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ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−（２−フェニルアセチル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び２ｍＬの水に溶解し、窒素ガス条件下で、反応中の空気を排出し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃でマイクロ波条件下で１２０分間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を除去し、抽出して粗生成物を得て、分取ＴＬＣで精製して、目的生成物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−フェニルアセチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（３０ｍｇ、収率１０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ６、２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル））−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）エタン−１−オンの製造

【化261】

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ジ−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−フェニルアセチル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−１，７−ジカルボン酸エステル（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（０．５ｍＬ／２．０ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得て、分取ＨＰＬＣで精製して、目的生成物２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）エタン−１−オン（３．２ｍｇ、収率１６．８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８−８．４８（ｍ，２．５Ｈ），８．１４−７．９１（ｍ，２．７Ｈ），７．５４（ｓ，０．８Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，４．６Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，０．４Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0206】

実施例１０７
２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造

【化262】

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２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｓ，６Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0207】

実施例１０８
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造

【化263】

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（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0208】

実施例１０９
（Ｒ）−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造

【化264】

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（Ｒ）−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．７５（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），７．３５（ｓ，４Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0209】

実施例１１０
１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−フェニルエタン−１−オンの製造

【化265】

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１−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）−２−フェニルエタン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４-７．１６（ｍ，５Ｈ），４．４６-４．４１（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0210】

実施例１１１
３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造

【化266】

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３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステルの製造方法は、実施例２を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．９６（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．６８-８．６２（ｍ，２Ｈ），８．００-７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0211】

実施例１１２
２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造

【化267】

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２−メチル−２−フェニル−１−（３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−イル）プロパン−１−オンの製造方法は、実施例１０５を参照する。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４０−１３．３５（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，３Ｈ），７．４１-７．２４（ｍ，５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0212】

実施例１１３
Ｎ−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化268】

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３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸メチルエステル及びアニリンを原料として、実施例２のステップ６及びステップ７を参照して、Ｎ−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドを得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４０−１３．３５（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７２-７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３８-７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0213】

実施例１１４
Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミドの製造

【化269】

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メチル３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボン酸エステル（７．０ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（１ｍＬ）を１００℃でマイクロ波で１ｈ撹拌し、濃縮乾固し、カラム分離し精製して、Ｎ−ベンジル−３−（ピリジン−４−イル）−１，７−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｆ］インダゾール−６−カルボキサミド（０．８ｍｇ、収率９％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．４０−１３．３５（ｍ，１Ｈ），１３．２０−１３．０８（ｍ，１Ｈ），８．７１-８．６４（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６-７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７-７．２３（ｍ，５Ｈ），４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋

【0214】

実施例１１５
３−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，９−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゼピノ［５，４−ｆ］インダゾール−８−オンの製造

【化270】

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ステップ１、６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドの製造

【化271】

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５−（ジブロモメチル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（１．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（３．１６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を室温で加え、１００℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、反応液からジオキサンをポンプで回転除去し、次に酢酸エチル（８０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーを行って、生成物６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（３６０ｍｇ、収率３１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２、５−（２−メトキシビニル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾールの製造

【化272】

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リンイリドＰｈ_３ＰＣＨ_２ＯＭｅＣｌ（３．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水ＴＨＦに室温で加え、窒素ガス保護下で温度を０℃に下げ、ＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して、３０分間撹拌した。６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（１．０ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。２時間撹拌し続け、室温に徐々に昇温した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、有機相を濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーを行って、生成物５−（２−メトキシビニル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（６５０ｍｇ、収率６１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３、２−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアルデヒドの製造

【化273】

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５−（２−メトキシビニル）−６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、１．５ＮＨＣｌ（８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨ＝７に中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、有機相を濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーを行って、生成物２−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアルデヒド（１８０ｍｇ、収率５８％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ４、２−（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタン−１−オールの製造

【化274】

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２−（６−ニトロ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）アセトアルデヒド（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び湿ったＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に加え、水素バルーン下で室温で２時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して、生成物２−（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタン−１−オール（１３０ｍｇ、収率９０％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ５、３−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，９−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゼピノ［５，４−ｆ］インダゾール−８−オンの製造

【化275】

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氷浴下で、２−（６−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）エタン−１−オール（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液にトリホスゲン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌し、次にＤＩＰＥＡ（９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下後に、室温で１６時間撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えて１０分間撹拌し、次にメチルアミンのメタノール溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、２時間撹拌し、濃縮した後にカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物３−（ピリジン−４−イル）−１，５，６，９−テトラヒドロ−８Ｈ−［１，３］オキサゼピノ［５，４−ｆ］インダゾール−８−オン（１５ｍｇ、収率１１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
ＭＳｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋

【0215】

生物学的試験評価
以下、試験例により本発明をさらに説明し解釈するが、これらの実施例は本発明の保護範囲を限定するものではない。

【0216】

一、試験酵素学実験
１．１ 本発明の化合物のＥＲＫ−１キナーゼ活性に対する阻害作用の測定
該試験例は、化合物のＥＲＫ−１キナーゼ活性に対する阻害能力を測定することを目的とする。ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）方法を使用してインビトロＥＲＫ−１キナーゼ分析を行った。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＯＰＴＩＰＬＡＴＥ^ＴＭ）に２．５μＬの試験化合物／ＤＭＳＯ（最終４％、Ｖ／Ｖ、１：３の希釈プロトコルにより１０濃度（４００ｎＭ〜０．０２ｎＭ）に希釈した）を添加し、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣ１_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭ ＤＴＴ）で製造されたＥＲＫ１酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＶ３３１１、最終濃度：０．４ｎＭ）と基質Ｕｌｉｇｈｔ−ＭＢＰ ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ０１０９−Ｍ、最終濃度：０．５μＭ）の混合液を５μＬ加え、次に上記と同じ緩衝液で製造された２．５μＬのＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＶ３２２７、最終濃度３８．１５μＭ）溶液を加え、均一に混合した後に反応を開始した（反応系１０μＬ）。該反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。１０μＬ／ウェル、超純水で希釈された終了緩衝液（１Ｘ ＬＡＮＣＥ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＣＲ９７−１００）、１０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５５７５０３８）、及び１ｎＭのＥｕ−ａｎｔｉ−ｐ−ＭＢＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＴＲＦ０２０１−Ｍ）抗体を加えて反応を停止した。該プレートを室温で６０分間インキュベートし、Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１ Ｈｙｂｉｒｄ Ｒｅａｄｅｒ，Ｈ１ＭＦＤ（Ｂｉｏｔｅｋ）マイクロプレートリーダーで３２０ｎｍの励起波長で励起して読み取った。受容体放出シグナル（６６５ｎＭでのシグナル値）をＥｕドナー放出シグナル（６１５ｎＭでのシグナル値）で除算して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算した。プレートのＭａｘ ｓｉｇｎａｌ（ＤＭＳＯ対照物）及びＭｉｎ ｓｉｇｎａｌ（酵素を添加しない）対照物のウェルに対して、化合物で処理されたウェルのパーセント阻害率のＴＲ−ＦＲＥＴ比データを計算した｛％阻害率＝１００−［（試験化合物−Ｍｉｎ平均値）］／（Ｍａｘ平均値−Ｍｉｎ平均値）×１００｝。反応系を４倍に希釈した後の化合物の１０個の濃度は１００ｎＭ〜０．００５ｎＭであった。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍを使用して、パーセント阻害率と十点濃度データを４パラメータ非線形論理式にフィッティングして、Ａｂｓ＿ＩＣ_５０値を計算した。

【0217】

１．２ 本発明の化合物のＥＲＫ２キナーゼ活性に対する阻害作用の測定
該試験例は、化合物のＥＲＫ−２キナーゼ活性に対する阻害能力を測定することを目的とする。ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）方法を使用してインビトロＥＲＫ−２キナーゼ分析を行った。３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＯＰＴＩＰＬＡＴＥ^ＴＭ）に２．５μＬの試験化合物／ＤＭＳＯ（最終４％、Ｖ／Ｖ、１：３希釈プロトコルにより１０濃度（４００ｎＭ〜０．０２ｎＭ）に希釈した）を添加し、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣ１_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭ ＤＴＴ）で製造されたＥＲＫ−２酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，＃ＰＶ３３１３、最終濃度：０．０８ｎＭ）と基質Ｕｌｉｇｈｔ−ＭＢＰ ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ０１０９−Ｍ、最終濃度：０．５μＭ）の混合液を５μＬ加え、次に上記と同じ緩衝液で製造された２．５μＬのＡＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＰＶ３２２７、最終濃度３８．１５μＭ）溶液を加え、均一に混合した後に反応を開始した（反応系１０μＬ）。該反応混合物を室温で６０分間インキュベートした。１０μＬ／ウェル、超純水で希釈された終了緩衝液（１Ｘ ＬＡＮＣＥ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＣＲ９７−１００），１０ｍＭのＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５５７５０３８）、１ｎＭのＥｕ−ａｎｔｉ−ｐ−ＭＢＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃ＴＲＦ０２０１−Ｍ）抗体を加えて反応を停止した。該プレートを室温で６０分間インキュベートした。Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１ Ｈｙｂｉｒｄ Ｒｅａｄｅｒ，Ｈ１ＭＦＤ（Ｂｉｏｔｅｋ）マイクロプレートリーダーで３２０ｎｍの励起波長で励起して読み取った。受容体放出シグナル（６６５ｎＭでのシグナル値）をＥｕドナー放出シグナル（６１５ｎＭでのシグナル値）で除算して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を計算した。プレートのＭａｘ ｓｉｇｎａｌ（ＤＭＳＯ対照物）及びＭｉｎ ｓｉｇｎａｌ（酵素を添加しない）対照物のウェルに対して、化合物で処理されたウェルのパーセント阻害率のＴＲ−ＦＲＥＴ比データを計算した｛％阻害率＝１００−［（試験化合物−Ｍｉｎ平均値）］／（Ｍａｘ平均値−Ｍｉｎ平均値）×１００｝。反応系を４倍に希釈した後の化合物の１０個の濃度は１００ｎＭ〜０．００５ｎＭであった。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍを使用して、パーセント阻害率と十点濃度データを４パラメータ非線形論理式にフィッティングして、Ａｂｓ＿ＩＣ_５０値を計算した。
上記解決手段から、本発明に係る化合物がＥＲＫ阻害試験において約０．０１ｎＭ〜１００ｎＭ（ＩＣ_５０）の生物活性を示すことが分かった。

【0218】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物のＥＲＫ−１及び／又はＥＲＫ−２に対するＩＣ_５０は、約１００ｎＭ未満で、好ましくは約１０ｎＭ未満で、より好ましくは約５ｎＭ未満で、さらに好ましくは約１ｎＭ未満で、本発明において例示された化合物の中で、最も好ましくは０．１ｎＭ未満である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物のＥＲＫに対するＩＣ_５０は約１００ｎＭ未満で、好ましくは約１０ｎＭ未満で、より好ましくは約５ｎＭ未満で、さらに好ましくは約１ｎＭ未満で、例示された化合物のうち、最も好ましくは０．１ｎＭ未満である。いくつかの他の実施形態において、本発明において例示された化合物のうちの好ましい化合物は、二重結合特異性を示し、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満及び０．１ｎＭ未満のＩＣ_５０値でＥＲＫキナーゼ（例えば、ＥＲＫ−１キナーゼ、ＥＲＫ−２キナーゼなど）及びタンパク質キナーゼ（例えば、Ｒａｓ、Ｒａｆ、Ｈｅｒ−２、ＭＥＫ１など）を阻害することができる。

【0219】

上記試験方法から得られた具体的な実施例の試験データは、表１に示す。

【0220】

【表5-1】

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【表5-2】

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【0221】

１．３ 本発明の化合物の腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害作用の測定
該試験例は、本発明の化合物の腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害作用を測定することを目的とする。化合物の腫瘍細胞の増殖活性に対する阻害作用をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ方法で測定し、化合物が細胞の増殖活性を阻害する半数阻害濃度ＩＣ_５０を得た。９６ウェル細胞培養プレートに５０〜１００μＬの腫瘍細胞懸濁液を１〜５＊１０^４細胞／ｍｌの密度で接種し、培養プレートをインキュベーターで１６〜２４時間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ_２）。培養プレートでの細胞に、勾配希釈した異なる濃度の、測定対象となる化合物溶液を加え、培養プレートをインキュベーターで３〜７日間インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ_２）。５０〜１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、１０分間振とうし、室温で１０分間放置した。マイクロプレートリーダーで化学発光シグナル値を測定した。化学発光シグナル値により阻害率を計算した。化合物のＩＣ_５０を、異なる濃度での阻害率に基づいてカーブフィッティングにより得た。
本発明の化合物の膵癌腫瘍細胞ＭｉａＰａｃａ ２の増殖活性に対する阻害についての試験で測定したが、測定されたＩＣ_５０値を表２に示す。

【0222】

【表6】

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【0223】

結論：本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖活性に対して明らかな阻害作用を有する。

【0224】

二、マウスの薬物動態学測定
２．１．研究の目的：
Ｂａｌｂ／ｃマウスを受験動物として、経口投与した実施例１、実施例２及び実施例７の化合物のマウス体内（プラズマ）における薬物動態学挙動を研究する。

【0225】

２．２．試験方案
２．２．１試験薬品：
実験室で調製された本発明の実施例１、実施例２及び実施例７
２．２．２試験動物：
上海杰思捷実験動物有限公司から購入され、動物生産許可証番号が（ＳＣＸＫ（hu）２０１３−０００６Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）である雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス
２．２．３薬物の調製：
１７０ｇのＰＥＧ４００及び２０ｇのＳｏｌｕｔｏｌ ＨＳ−１５を称量して２５０ｍＬのガラス瓶に入れ、さらに１０ｍＬのＮＭＰを加えた。１０分間超音波処理し、透明な溶液になるように均一に混合した。
１１．２ｍｇの実施例１の化学物、１０．８ｍｇの実施例２の化学物、９．８ｍｇの実施例７の化学物を称量して、それぞれ４ｍＬのガラス瓶に加え、１．９４０ｍＬ、２．１６０ｍＬと１．５２５ｍＬの該溶液を加え、１０分間超音波処理して、濃度が５ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液を得た。
２．２．４投与：
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスに対して、１晩の断食後に、投与量５０ｍｇ／ｋｇ、投与体積１０ｍＬ／ｋｇで、それぞれＰＯ投与した。
２．２．５サンプル収集：
投与前と投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に採血し、血液をＥＤＴＡ−２Ｋ試験管に入れ、次にそれぞれ６分間遠心分離して血漿を分離し、−８０℃で血漿を保存し、投与した４時間後に摂食させた。
２．２．５測定結果：
ＬＣＭＳ／ＭＳ方法で最終測定さらた結果は表３に示す。

【0226】

【表7】

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【0227】

５０ｍｇ／ｋｇの投与量では、実施例１、実施例２及び実施例７のマウスの血漿中の曝露量は良好である。

【0228】

三、ＭｉａＰａｃａ ２腫瘍移植モデルでの腫瘍に対する抑制実験
３．１実験目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物とし、ヒト膵臓癌細胞ＭｉＰａｃａ ２異種移植腫瘍（ＣＤＸ）モデルを用いてインビボ薬効実験を行い、試験化合物の抗腫瘍効果を評価した。

【0229】

３．２実験機器及び試薬：
３．２．１機器
クリーンベンチ（ＢＳＣ−１３００ ＩＩＡ２、上海博訊実業有限公司医医療設備工場）
ＣＯ_２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ−３１１、Ｔｈｅｒｍｏ）
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
全自動細胞カウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
ピペット（１０−２０μＬ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）
顕微鏡（Ｔｓ２、ニコン）
ノギス（ＣＤ−６″ＡＸ、ミツトヨ（日本）、）
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５、Ｃｏｒｎｉｎｇ）
恒温水槽（ＨＷＳ１２、上海一恒科学）
３．２．２試薬：
ＤＭＥＭ（１１９９５−０６５、Ｇｉｂｃｏ）
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９１−１４８、Ｇｉｂｃｏ）
０．２５％トリプシン（２５２００−０５６、Ｇｉｂｃｏ）
ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｐ／Ｓ）（ＳＶ３００１０、ＧＥ）
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０−０２３、Ｇｉｂｃｏ）
Ｍａｔｒｉｇｅｌ（３５６２３４、Ｃｏｒｎｉｎｇ）
Ｇｌｎ（２５０３０−０８１、Ｇｉｂｃｏ）

【0230】

３．３実験操作：
細胞バンクからＭｉａＰａｃａ ２細胞を取り出し、回復後にＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｇｌｕ、１％Ｐ／Ｓを含む）を加え、ＣＯ_２インキュベーターに入れて培養した（インキュベーターの温度３７℃、ＣＯ_２濃度５％）。細胞が培養フラスコの底部の８０〜９０％の部分を敷き詰めた後に継代し、継代後に細胞をＣＯ_２インキュベーターで培養し続けた。細胞の数がインビボ薬効接種の需要量を満たすまで該プロセスを繰り返し、対数増殖期になった細胞を収集し始め、全自動細胞カウンターでカウントし、カウント結果に基づいて、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）で細胞を再懸濁して細胞懸濁液（密度：８＊１０^７個の懸濁細胞／ｍｌ）に作り、アイスボックスに入れて使用に備えた。
動物は、雌性で６〜８週齢の、体重が約１８〜２２グラムであるＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用した。マウスを特別な病原体がない環境、単一の換気ケージにいるように維持し、各ケージに５匹のマウスとした。全てのケージ、床敷及び水は、使用前に消毒し、全ての動物が標準認証された試験動物飼料を自由に得られていた。実験開始前に、ラットとマウスが汎用する使い捨て耳タグでヌードマウスをマークし、接種前に、接種部位の皮膚を７５％医用アルコールで消毒し、各マウスの背部の後方右側に皮下に０．１ｍｌ（８＊１０^６個の細胞を含む）のＭｉａＰａｃａ ２腫瘍細胞を接種した。平均腫瘍体積が１００〜２００ｍｍ^３に達すると、群分けて投与し始めた。試験化合物を強制経口投与により毎日投与し、投与量、投与頻度及び実験終了時の各群の薬効を表４及び表５に示す。腫瘍の体積（ｍｍ^３）をノギスで週に２回測定し、計算式はＶ＝０．５＊Ｄ＊ｄ＊ｄであり、ここでＤとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を、未処理の動物の平均腫瘍増加体積で割ることにより決定される。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝１−［（Ｖｔ−Ｖ０）投与群／（Ｖｔ−Ｖ０）溶媒対照群］＊１００％である。実験終了後に、全ての動物を安楽死させた。

【0231】

【表8】

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【0232】

２１日連続的に経口投与した後に、実施例２は、１００ｍｇ／ｋｇＱＤと５０ｍｇ／ｋｇＢＩＤという２つの投与条件とも、ＭｉＰａｃａ ２ヌードマウスの移植腫瘍の増殖を顕著に阻害することができ、薬効が高い。実施例７も、１００ｍｇ／ｋｇＱＤの投与条件下で腫瘍増殖を顕著に阻害することができる。

【0233】

【表9】

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【0234】

１６日間連続的に経口投与した後に、実施例１は、５０ｍｇ／ｋｇＱＤの投与条件下で、ＭｉＰａｃａ ２ヌードマウスの移植腫瘍の増殖を顕著に阻害することができ、薬効が高い。

【0235】

四、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネル阻害活性についての試験
４．１細胞の準備
４．１．１ ＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０〜８０％になったとき、培養液を取り除き、７ｍＬのＰＢＳで洗浄し、次に３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを加えて消化した。
４．１．２ 完全に消化した後に７ｍＬの培養液を加えて中和し、遠心分離して上清を吸引し、次に５ｍＬの培養液を加えて再懸濁し、細胞密度が２〜５であるように保証した。

【0236】

４．２溶液調製

【表10】

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【0237】

４．３電気生理学的記録
単細胞高抵抗シール及び全細胞モードの形成プロセスは全てＱｐａｔｃｈ装置で自動的に完了し、全細胞記録モードができた後に、細胞を−８０ミリボルトに固定し、＋４０ミリボルトの脱分極刺激を５秒間与える前に、−５０ミリボルトの予備電圧を５０ミリ秒間与え、その後は−５０ミリボルトに再分極して５秒間維持し、さらに−８０ミリボルトに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後に細胞外液について５分間記録し、次に投与を開始し、化合物の濃度を最低の試験濃度から開始し、各試験濃度について２．５分間記録した。各濃度について少なくとも３つの細胞を試験する。

【0238】

４．４化合物の準備
４．４．１ ２０ｍＭ化合物母液を細胞外液で希釈し、５ｕＬの２０ｍＭ化合物母液を２４９５ｕＬの細胞外液に加え、４０ｕＭまで５００倍希釈し、次に０．２％ＤＭＳＯを含む細胞外溶液中で３倍連続希釈を順に行って、試験に必要な最終濃度を得た。
４．４．２ 最高試験濃度は４０ｕＭであり、それぞれ順に４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６ｕＭという６つの濃度である。
４．４．３ 最終試験濃度で、ｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えないように、ＤＭＳＯ含有量は０．２％を超えない。

【0239】

４．５データ分析
実験データをＸＬＦｉｔソフトウェアにより分析した。

【0240】

４．６品質制御
環境：湿度２０〜５０％、温度２２〜２５％。
試薬：使用された実験試薬はＳｉｇｍａ社から購入され、純度＞９８％である。
レポートにおける実験データは、
全細胞シール抵抗＞１００Ｍ、テール電流振幅＞４００ｐＡという標準を満たさなければならない。
テール電流振幅＞４００ｐＡという標準を満たさなければならない。
薬理学的パラメータ：
複数濃度のＣｉｓａｐｒｉｄｅのｈＥＲＧチャネルに対する阻害効果を陽性対照として設定する。

【0241】

４．７実験結果
複数濃度の実施例の、ｈＥＲＧ電流に対する阻害結果：

【表11】

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【0242】

薬物の心臓ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する阻害は、薬剤誘発性ＱＴ延長症候群の主な原因である。実験結果から、実施例２及び実施例１０５は、心臓ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルに対して阻害効果がないことが分かる。高用量で使用する場合の心臓に対する毒性や副作用を回避することができる。

【0243】

要約すると、本発明は、新規な構造を有する、活性及び選択性が高い一連のＥＲＫ１／２キナーゼ阻害剤を提供する。ラットとマウスにおいて、優れた薬物動態学的特性を示し、Ｍｉａｐａｃａ担癌マウスモデルにおいても優れた効果を示した。腫瘍疾患に対する治療薬として開発する大きな可能性がある。

【国際調査報告】

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