特表 2021-502408 炎症性皮膚疾患を治療するための複合医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-502408(P2021-502408A)

(43)【公表日】2021年1月28日

(54)【発明の名称】炎症性皮膚疾患を治療するための複合医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/69 20060101AFI20201225BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20201225BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20201225BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20201225BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/69

   A61K31/519

   A61P43/00 121

   A61P29/00

   A61P17/00

   A61P37/08

   A61P17/08

   A61P17/06

   A61P37/02

   A61K9/10

   A61K9/107

   A61K9/06

   A61K9/12

   A61K9/14

   A61K9/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2020-544101(P2020-544101)

(86)(22)【出願日】2019年5月9日

(85)【翻訳文提出日】2020年5月13日

(86)【国際出願番号】CN2019086094

(87)【国際公開番号】WO2019242422

(87)【国際公開日】20191226

(31)【優先権主張番号】201810637196.3

(32)【優先日】2018年6月20日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】520165423

【氏名又は名称】合肥医工医葯股▲ふん▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】520165434

【氏名又は名称】合肥恩瑞特葯業有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】何 広衛

(72)【発明者】

【氏名】儲 昭興

(72)【発明者】

【氏名】許 勤龍

(72)【発明者】

【氏名】莫 佳佳

(72)【発明者】

【氏名】趙 炎

(72)【発明者】

【氏名】卞 林翠

(72)【発明者】

【氏名】谷 元鳳

(72)【発明者】

【氏名】邵 莉

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA12

4C076AA17

4C076AA24

4C076AA29

4C076BB31

4C076CC04

4C076CC07

4C076CC18

4C076CC20

4C076DD34

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD46

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086DA43

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA28

4C086MA43

4C086MA63

4C086NA05

4C086ZA89

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は医薬技術分野に関し、具体的に、炎症性皮膚疾患を治療するための複合医薬組成物に関する。本発明の複合医薬の薬学的活性成分はトファシチニブとクリサボロールにより構成され、該組成物はより高い治療効果とより少ない投薬量で、著しい相乗的治療効果を果たすことを特徴とする。本発明の医薬組成物は炎症性皮膚疾患の治療に適用される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

薬学的活性成分と薬学的に許容される担体とを含有し、前記薬学的活性成分はトファシチニブとクリサボロールとで構成されることを特徴とする、複合医薬組成物。

【請求項2】

前記トファシチニブと前記クリサボロールの重量比は、１：８〜８：１である請求項１に記載の複合医薬組成物。

【請求項3】

炎症性皮膚疾患の治療用の薬物を調製するための請求項１または２に記載の複合医薬組成物の使用。

【請求項4】

炎症性皮膚疾患が、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎または接触性皮膚炎である、請求項３に記載の使用。

【請求項5】

炎症性皮膚疾患は、乾癬または全身性エリテマトーデスによって引き起こされる皮膚の炎症反応である、請求項３に記載の使用。

【請求項6】

剤形は外用製剤である、請求項１または２に記載の複合医薬組成物。

【請求項7】

外用製剤の剤形は乳剤、クリーム剤、ゲル剤、発泡剤、粉剤、リニメント剤、洗剤、噴霧剤またはパッチ剤である、請求項６に記載の複合医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬技術分野、具体的には、炎症性皮膚疾患を治療するための複合医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は炎症性皮膚疾患の治療に用いられる。

【背景技術】

【0002】

炎症は一般的で重要な基本的な病理学的プロセスであり、体表面の外傷感染およびさまざまな臓器で最も一般的で頻繁に発生する疾患はすべて炎症性疾患に属する（非特許文献１）。炎症性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎及び全身性エリテマトーデスなどの皮膚の炎症とかゆみを特徴とする疾患を含む。

【0003】

皮膚の炎症とかゆみは炎症性皮膚疾患の２つの重要な特徴である。ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル経路はサイトカインによって刺激されるシグナル伝達経路であり、細胞の増殖、分化、アポトーシス、免疫調節などの重要な生物学的プロセスに参加する。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、さまざまな炎症の発生と進行に緊密に関連している。最新の研究では、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は皮膚のかゆみとも緊密に関連し、ＴＳＬＰ、インターロイキン２〜７（ＩＬ−２〜７）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球／マクロファージコロニー刺激因子）、ＧＨ（成長ホルモン）、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来因子）およびＩＦＮ（インターフェロン）などを含む多くのサイトカインと成長因子は、ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル経路を介してシグナルを伝達することがわかっている。ＴＳＬＰは皮膚のかゆみの主因と考えられる。トファシチニブ（Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ）は、関節リウマチの治療のためにファイザーが開発したＪＡＫ１／ＪＡＫ３阻害剤である。最近の第ＩＩ相臨床試験では、２％トファシチニブを患部に直接塗布すれば、アトピー性皮膚炎に対して特定の治療効果を示し、患者のかゆみ症状を改善できることが示された。

【0004】

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥｓ）は、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの加水分解を促進できるスーパーファミリーである（非特許文献２）。環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）は、炎症や炎症細胞のさまざまな機能を阻害することができ、多くの疾患や病症で重要な役割を果たす。これらの細胞では、ｃＡＭＰ固有のＰＤＥ４がＰＤＥの主な形態である。ＰＤＥ４阻害剤はｃＡＭＰレベルを上昇させることができ、炎症、喘息、および他の病症に使用できるが、これらに限定されない（非特許文献３）。クリサボロール（Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅ）は、アトピー性皮膚炎の治療のために２０１６年に承認された外用ＰＤＥ−４阻害剤である。

【0005】

トファシチニブとクリサボロールの構造式は次のとおりである。

【0006】

【化1】

【0007】

しかしながら、現在、上記の薬物は臨床で使用する際にいずれも一定の欠点があり、より優れた効能を有する新たな治療薬を発見または開発することは依然として重要な応用価値を持っている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｃｒｕｚ−Ｍｉｇｏｎｉ Ｓ，Ｃａａｍａnｏ Ｊ．Ｆａｔ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｃｌｕｓｔｅｒｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，７：６１２

【非特許文献2】Ｍｕｒｔｈｙ ＶＳ，Ｍａｎｇｏｔ ＡＧ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ： Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１５， ４７（６）：５９４−５９９

【非特許文献3】Ｐａｒｉｋｈ Ｎ，Ｃｈａｋｒａｂｏｒｔｉ ＡＫ．Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ４（ＰＤＥ４） Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＣＯＰＤ：Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１６，２３（２）：１２９−４１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、固定した用量比でトファシチニブとクリサボロールを組み合わせることで意外なことに、この組成物はより少ない投薬量でより強力な治療効果が得られ、著しい相乗的治療効果を示し、且つ、高い臨床使用価値を持つことが見出される。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、トファシチニブとクリサボロールの複合医薬組成物を開示する。薬力学的試験により、本発明の複合医薬組成物は、より高い治療効果とより少ない投薬量で、かゆみおよび炎症により引き起こされる皮膚疾患の治療において著しい相乗的治療効果を果たすことが証明される。

【0011】

ここで、トファシチニブとクリサボロールの重量比の範囲は好ましくは１：８〜８：１である。

【0012】

本発明の複合医薬組成物は好ましくは局所投与剤形を用い、好ましくは乳剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、発泡剤、粉剤、リニメント剤、洗剤、噴霧剤またはパッチ剤である。

【0013】

本発明に記載される組成物は、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触性皮膚炎など、および乾癬および全身性エリテマトーデスなどの免疫疾患によって引き起こされる皮膚の炎症反応を含むがこれらに限定されない炎症性皮膚疾患を治療するために使用される。

【0014】

以下は、本発明の複合医薬組成物の一部の薬力学的試験および結果である。

【0015】

１．ホルボールエステルにより誘発されるマウス耳腫脹モデルに対する本発明の複合医薬組成物の治療効果
ＳＰＦグレードのＩＣＲマウス（雄、１８〜２２ｇ）を、体重に応じて、異なる配合比率の化合物組とモデル組に分け、各組に１０匹のマウスが割り当てられる。実験対象の薬物を２０μＬの溶媒ＤＭＳＯで溶解させ、具体的な組分け番号は下記のとおりである。

【0016】

（１）異なる配合比率の化合物組

【0017】

トファシチニブ：クリサボロール＝２ｍｇ：２ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１：１、ａ組）

【0018】

トファシチニブ：クリサボロール＝２ｍｇ：１ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝２：１、ｂ組）

【0019】

トファシチニブ：クリサボロール＝２ｍｇ：０．５ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝４：１、ｃ組）

【0020】

トファシチニブ：クリサボロール＝２ｍｇ：０．２５ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝８：１、ｄ組）

【0021】

トファシチニブ：クリサボロール＝２ｍｇ：０．２ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１０：１、ｅ組）

【0022】

トファシチニブ：クリサボロール＝２ｍｇ：０．１２５ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１６：１、ｆ組）

【0023】

トファシチニブ：クリサボロール＝１ｍｇ：２ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１：２、ｇ組）

【0024】

トファシチニブ：クリサボロール＝０．５ｍｇ：２ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１：４、ｈ組）

【0025】

トファシチニブ：クリサボロール＝０．２５ｍｇ：２ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１：８、ｉ組）

【0026】

トファシチニブ：クリサボロール＝０．２ｍｇ：２ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１：１０、ｊ組）

【0027】

トファシチニブ：クリサボロール＝０．１２５ｍｇ：２ｍｇ／２０μＬ（投与量比率＝１：１６、ｋ組）

【0028】

（２）モデル組

【0029】

（３）クリサボロール（４ｍｇ／２０ｕｌ）

【0030】

（４）トファシチニブ（４ｍｇ／２０ｕｌ）

【0031】

（５）空白組：２０ｕｌのＤＭＯＳを溶媒として塗抹し対照とした。

【0032】

実験方法
各組のマウスに対して、右耳の前後にいずれもホルボールエステル２０ｕｌ（５μｇ／２０ｕｌ／耳）を塗抹してモデリングし、左耳に２０μｌの溶媒（アセトン）を塗抹し、モデル組以外に、各投薬組のマウスの右耳は、モデリング前３０分、モデリング後１５分に、対応する薬剤を２０μｌ／耳で塗抹した。モデリングの６時間後に、シックネスゲージで耳腫脹の程度を測り、炎症の指標とした。また動物を殺し、耳を切り落とし、６ｍｍの穿孔機で穿孔し、切り落とされた耳の重量を量り、腫脹の程度（重量）を計算した。

【0033】

実験の結果

【0034】

【表1】

【発明の効果】

【0035】

上記の結果から、トファシチニブ：クリサボロールは、１６：１〜１：１６の範囲で、ホルボールエステル誘発のマウス耳腫脹を抑制する効果が著しいことがわかった。ここで、トファシチニブ：クリサボロール＝１：８〜８：１場合、その消炎効果はトファシチニブ（４ｍｇ／２０μＬ）とクリサボロール（４ｍｇ／２０μＬ）の単独使用時の治療効果より高く、著しい相乗的消炎効果が示された。

【発明を実施するための形態】

【0036】

実施例１
軟膏剤、調合量は下記のとおりである。

【0037】

【表2】

【0038】

調合量のクリサボロールとトファシチニブを取り、総量２７．９８％のプロピレングリコールとグリセリンの混合溶液に溶解または分散させ、均一に分散させた後、適量の抗酸化剤を加え、均一に混合しておく。また、総量７０％の白色ワセリン、モノステアリン酸グリセリルを取り、ステンレス鋼のタンクに入れ、加熱し、６５℃±５℃で溶かし、温度を保持し、撹拌機／ホモジナイザーで混合した後、上記混合溶液を徐々に溶融マトリックスに加え、熱源を除去し、完全に均一になるまで、冷却後に引き続き混合し、軟膏剤を取得する。

【0039】

（付記）
（付記１）
薬学的活性成分と薬学的に許容される担体とを含有し、前記薬学的活性成分はトファシチニブとクリサボロールとで構成されることを特徴とする、複合医薬組成物。

【0040】

（付記２）
前記トファシチニブと前記クリサボロールの重量比は、１：８〜８：１である付記１に記載の複合医薬組成物。

【0041】

（付記３）
炎症性皮膚疾患の治療用の薬物を調製するための付記１または２に記載の複合医薬組成物の使用。

【0042】

（付記４）
炎症性皮膚疾患が、アレルギー性皮膚炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎または接触性皮膚炎である、付記３に記載の使用。

【0043】

（付記５）
炎症性皮膚疾患は、乾癬または全身性エリテマトーデスによって引き起こされる皮膚の炎症反応である、付記３に記載の使用。

【0044】

（付記６）
剤形は外用製剤である、付記１または２に記載の複合医薬組成物。

【0045】

（付記７）
外用製剤の剤形は乳剤、クリーム剤、ゲル剤、発泡剤、粉剤、リニメント剤、洗剤、噴霧剤またはパッチ剤である、付記６に記載の複合医薬組成物。

【国際調査報告】