特表 2021-503438 ＰＡＤ阻害剤としての複素環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-503438(P2021-503438A)

(43)【公表日】2021年2月12日

(54)【発明の名称】ＰＡＤ阻害剤としての複素環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20210115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 19/06 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20210115BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20210115BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20210115BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20210115BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P9/00

   A61P17/02

   A61P37/06

   A61P1/04

   A61P35/00

   A61P11/06

   A61P17/06

   A61P3/00

   A61P11/00

   A61P37/08

   A61P19/06

   A61P13/12

   A61P33/00

   A61P25/00

   A61P21/00

   A61P1/02

   A61P15/00

   A61P31/04

   C07D498/04 112Q

   C07D498/04CSP

   A61K31/5383

   A61K31/4985

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】238

(21)【出願番号】特願2020-517210(P2020-517210)

(86)(22)【出願日】2018年9月20日

(85)【翻訳文提出日】2020年5月18日

(86)【国際出願番号】IN2018050614

(87)【国際公開番号】WO2019058393

(87)【国際公開日】20190328

(31)【優先権主張番号】201741033768

(32)【優先日】2017年9月22日

(33)【優先権主張国】IN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ

(71)【出願人】

【識別番号】520094802

【氏名又は名称】ジュビラント エピパッド エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ハルール，グルリンガッパ

(72)【発明者】

【氏名】ドゥライスワミー，アティサヤマニ ジェヤライ

(72)【発明者】

【氏名】プラ，ブキ レディ

(72)【発明者】

【氏名】ラオ，エヌ．ヴイ．エス．ケイ

(72)【発明者】

【氏名】ラヤゴパル，スリッダーラン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA02

4C050AA07

4C050BB08

4C050CC05

4C050EE03

4C050FF03

4C050GG00

4C050HH04

4C072AA02

4C072AA06

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072EE07

4C072FF05

4C072GG09

4C072HH05

4C072HH06

4C072HH07

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA67

4C086ZA68

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB35

4C086ZC41

(57)【要約】

ＰＡＤ阻害剤としての複素環式化合物
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の複素環式化合物、およびそれらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびそれらの代謝産物を本明細書に記載する。本明細書に記載する化合物、それらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびそれらの代謝産物は、ＰＡＤ阻害剤であり、さまざまな疾患、例えば関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、皮膚エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、線維症、喘息、多発性硬化症、および乾癬の治療に用い得る。
【化１】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、
ＸはＯまたはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；
ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；
ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；
ｎは０〜２であり；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；
Ｒ_１０は水素であり；
Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは，Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、
Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、
ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、
Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、
Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、
ＸはＯまたはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；
ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；
ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；
ｎは０〜１であり；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；
Ｒ_１０は水素であり；
Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール、並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、
Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、
ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、
Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、
Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物。

【請求項3】

式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、
ＸはＯまたはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；
ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；
ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；
ｎは０〜２であり；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され，
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；
Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成し、
ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_２−４アルキルアミノ、Ｃ_２−４アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_２−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、
Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、
Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物。

【請求項4】

式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、
ＸはＯまたはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；
ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；
ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；
ｎは０〜１であり；
Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；
Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成し、
ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_２−４アルキルアミノ、Ｃ_２−４アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_２−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、
Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物。

【請求項5】

式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、
ＸはＯまたはＳ；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；
ＡはＣＲ_１であり；
ＢはＣＲ_２であり；
ｎは０〜１であり；
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立して水素から選択され；
Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルから選択され、ここで、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；
Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜６員単環式飽和複素環を形成し、
ここで、上記５〜６員単環式飽和複素環は、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣ_１−６アルキルアミノから選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；または；
Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、
Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；
Ｒ_１６は、水素、５〜１０員二環式アリール、およびＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員二環式ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、５〜１０員二環式アリールおよび５〜１０員二環式ヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１７は、水素、またはＣ_１−６アルキルから選択され；
Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物。

【請求項6】

式（ＩＩ）の化合物、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、
ＸはＯまたはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；
ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；
ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；
ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；
ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；
ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；
ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され；
ｎは０〜２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
Ｒ_１０は水素であり；
Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、
Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて、５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ，
ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物。

【請求項7】

式（ＩＩＩ）の化合物、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、および代謝産物であって、
ＸはＯまたはＳから選択され；
ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；
ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；
ｎは０〜２であり；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；
Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール，Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；
Ｒ_１０は水素であり；
Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され，
ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、
Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ，
ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；
Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；
Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、および代謝産物。

【請求項8】

（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１）、
（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３）、
（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５）、（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（１−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）メタノン（６）、
（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（１−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）メタノン（７）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１１）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１７）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（１９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２１）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２７）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（２９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３１）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩（３７）、
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドトリフルオロ酢酸塩（３８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（３９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４１）、
（Ｒ）−２−（２−（７−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ１，２ａジアザアセナフチレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸（４２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４７）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（４９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５１）、
３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５７）、
（Ｒ，Ｅ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−スチリル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（５９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（６０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（６１）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（６２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（６３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（６４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（６５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（６６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（６７）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（６８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（６９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７１）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（７３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７４）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（メチルスルフォニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７７）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（６−シクロプロピル−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７８）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（フェネチルスルフォニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（７９）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（８０）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（６−（（４−クロロフェニル）スルフォニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（８１）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（シクロプロピルスルフォニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（８２）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（（２−エトキシエチル）スルフォニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（８３）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（８４）、
（Ｒ）−１−（８−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）エタン−１−オン（８５）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタンチオン（８６）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（８７）、
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン（８８）から成る群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物の調製方法であって、
式（ＩＶ）とＲ_１６Ｃ（Ｏ）Ｈを反応させる工程を含み、

【化4】

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式（ＩＶ）のＲ_１９は、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選択され；Ｒ_１６Ｃ（Ｏ）ＨのＲ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；式（Ｉ）のＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され，またはＲ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；またはＲ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；またはＲ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、調製方法。

【請求項10】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物の調製方法であって、
式（ＩＶ）と式（Ｖ）を反応させる工程を含み、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＶ）のＲ_１９は、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選択され；式（ＩＩ）のＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、またはＲ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択され；式（Ｖ）のＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され、Ｒ_９はＨであり；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、調製方法。

【請求項11】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（ＩＩＩ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物の調製方法であって、
式（ＩＶ）と式（ＶＩ）を反応させる工程を含み、

【化6】

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式（ＩＶ）のＲ_１９は、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選択され；式（ＩＩＩ）のＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール，Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環で任意に置換され、またはＲ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、当該５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択され；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール，Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、調製方法。

【請求項12】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含み、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物を含む、医薬組成物。

【請求項13】

上記組成物は、錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、および懸濁液から成る群から選択される形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

細胞内で１つまたは複数のＰＡＤを阻害する薬物の製造に用いられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項15】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を有効量用いて、細胞内で１つまたは複数のＰＡＤファミリーを阻害する方法。

【請求項16】

１つまたは複数のＰＡＤによって媒介される症状を治療する方法であって、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される症状を患う対象に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１２または１３のいずれか１項に記載の医薬組成物を、治療上有効な量、投与する工程を含む、方法。

【請求項17】

関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬の治療に用いられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物。

【請求項18】

他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される症状を治療する、または、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬を治療する、および／または治療の予防をする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１２または１３に記載の医薬組成物。

【請求項19】

他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される症状を治療する、または、酸誘発肺損傷、呼吸窮迫症候群、アレルゲン誘発喘息、アレルギー性気管支肺疾患、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、嚢胞性線維症、通風性関節炎、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性疼痛、若年性関節リウマチ、腎臓病、寄生虫感染症による腎障害、腎移植拒絶反応予防、肺障害、狼瘡、ループス腎炎、多発性硬化症、筋ジストロフィー、非アレルゲン誘発喘息、変形性関節症、歯周炎、腹膜子宮内膜症、乾癬、肺疾患、肺線維症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、リウマチ性疾患、関節リウマチ、敗血症、激痛、潰瘍性大腸炎を治療および／または予防する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の使用、または請求項１２または１３に記載の医薬組成物の使用。

【請求項20】

１つまたは複数のＰＡＤファミリーの不調によって媒介される症状を治療する、および／または予防する方法であって、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される上記症状を患う対象に、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、または請求項１２または１３に記載の医薬組成物を治療に有効な量、投与する工程を含む、方法。

【請求項21】

他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物の組み合わせ、または請求項１２または１３に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、関節リウマチの治療方法。

【請求項22】

他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用して、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物の組み合わせ、または請求項１２または１３に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、癌の治療方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔発明の技術分野〕
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規複素環式化合物、ならびにＰＡＤ４阻害剤として作用するそれらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩および代謝産物に関する。

【0002】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の上記複素環式化合物、それらの多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、医薬組成物、および代謝産物の調製方法もまた、本明細書に記載されており、これらはこのような化合物の調製に用いることができる。

【0003】

本明細書に記載される化合物はＰＡＤ４阻害剤であり、種々の障害、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性狼瘡紅斑症、皮膚狼瘡性紅斑症、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、多発性硬化症、および乾癬の治療に用いることができる。

【0004】

〔発明の背景〕
ＰＡＤ（タンパク質アルギニンデイミナーゼ）は、ペプチジル−アルギニンをペプチジルシトルリンに転換する酵素のファミリーから成っている。この変換のプロセスはシトルリン化として知られている（J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627）。哺乳類に見られるＰＡＤファミリーには、５つのアイソザイム、すなわち、ＰＡＤ１、ＰＡＤ２、ＰＡＤ３、ＰＡＤ４、ＰＡＤ６がある。これらのアイソザイムのアミノ酸配列は、哺乳類と７０〜９５％の配列類似性を有している。ＰＡＤファミリーの密接に関連した酵素によるアルギニンからシトルリンへの翻訳後修飾であるシトルリン化は、多数の生理学的および病理学的過程に影響を及ぼす。

【0005】

シトルリン化は種々の病気、例えば、細胞分化（K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792）、幹細胞多能性（M. A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108）、アポトーシス（G. Y. Liu, Apoptosis, 2006, 11, 183-196）、好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成（Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213）、転写調節（P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758）、オートファジーにおける抗原プロセシング（J. M. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632）、炎症（D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222）、皮膚角化（E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340）、多発性硬化症における脱髄（F. G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396）、ケモカイン調節（T. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656）、脊髄損傷修復（S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214）、および種々の正常な細胞プロセスに関与している。

【0006】

多くの疾患の病因におけるＰＡＤの役割はシトルリン化を触媒する酵素がシトルリン化タンパク質を認識する自己抗体も産生することから、次第に明らかになってきている。ＰＡＤ活性の結果として生じるシトルリンの導入は、タンパク質の構造および機能の両方を変化させる。生理活性レベルにおいて、ＰＡＤは、細胞分化、アポトーシス、および遺伝子転写のような多くの細胞シグナル伝達経路を調節する（Gyorgy et al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677）。この１０年間で、異常なＰＡＤ活性が、関節リウマチ（ＲＡ）、アルツハイマー病、及び多発性硬化症のような多くのヒト炎症性疾患に関与していることが次第に明らかになりつつある（N. K. Acharya, J. Autoimmun., 2012, 38, 369-380）。

【0007】

ＰＡＤ４はまた、インビトロおよびインビボの両方で、様々なタンパク質を脱アミノ化またはシトルリン化し、それにより、関節リウマチ（ＲＡ）、病因に好中球の寄与を伴う疾患（例えば、血管炎、全身性狼瘡性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎）、および腫瘍適応症のような様々な疾患における多様な機能的反応をもたらしていることが知られている（J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627）。ＰＡＤ４は好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の形成、より具体的にはＮＥＴｏｓｉｓの間に生じるヒストンシトルリン化に関与することが見出されている（J. Cedervall, A. -K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901）。このように、ＰＡＤ４酵素は好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の異常レベルを特徴とする疾患と関連している。ＮＥＴはＰＡＤ４の非存在下では不足し、おそらくＲＡ好中球の病理学的状態に起因してＰＡＤ４はＲＡ関節で細胞外に放出されるので、ＮＥＴｏｓｉｓにおけるＰＡＤ４の提案された役割は、関節リウマチ（ＲＡ）に関連している。

【0008】

ＮＥＴが多くの疾患に関与している事実を考慮すると、ＰＡＤ阻害薬の治療薬としての可能性は大きい。ＰＡＤ４阻害剤はまた、エピジェネティックな機構を介したヒト疾患のツールおよび治療薬として、より広範な適用性を有する可能性がある。

【0009】

文献において、ＰＡＤ４に対して選択的である多数のＰＡＤ阻害剤が知られている（H. D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191）。これらの化合物のいくつかは、クロロアミジン、フルオロクロリジンおよびそれらの関連する類似体であり、ＰＡＤ４および他のＰＡＤアイソザイムを不可逆的に不活性化する機構に基づく阻害剤として作用する。ＰＡＤ４阻害剤化合物は関節リウマチに対して有用である。滑膜組織で検出されるＰＡＤ４は、種々の関節タンパク質のシトルリン化の原因であることが見出されている。これらのシトルリン化タンパク質基質は疾患の病因となる抗シトルリン化抗体を産生する（Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515）。

【0010】

ＰＡＤ４阻害剤はまた、種々の疾患における病理学的活性を軽減することが知られている。ＮＥＴ形成としても知られる、病原体を排除するための好中球の防御機構がヒストンシトルリン化と関連していることを示す特定の研究もある（I. Neeli et al., J. Immunol., 2008, 180, 1895-1902）。したがって、ＰＡＤ４阻害剤化合物は、組織におけるＮＥＴ形成が起こる損傷および疾患病理において利用することができる。また、ＰＡＤ４阻害剤は好中球性疾患へ広く応用できる可能性を有している。

【0011】

ＵＳ２０１７０１０５９７１は、ＰＡＤ阻害剤化合物としてアミジンを使用することによる、関節リウマチ、変形性関節症および関節痛のような自己免疫疾患の軽減、治療および／または予防を開示する。もう一つの出願ＵＳ２００５０１５９３３４は、適切なＰＡＤ阻害剤の投与による関節リウマチ（ＲＡ）の治療についても考察している。

【0012】

ＰＡＤ阻害剤化合物クロロアミジンは広範に研究されて、いくつかの動物疾患モデル、例えば、コラーゲン誘発関節炎（V. C. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404）、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発実験的大腸炎（A. A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300(6), G929-G938）、狼瘡易発性ＭＲＬ／ｌｐｒマウスアテローム性動脈硬化および動脈血栓（J. S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956）、脊髄損傷修復（S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214）、および実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）において有効であることが実証されている。ＤＳＳ大腸炎に関する研究は、クロロ−アミジンが炎症性細胞のインビトロおよびインビボのアポトーシスを引き起こすことを実証し、炎症性疾患の治療におけるPAD4阻害剤の有効性を示した。

【0013】

ＰＡＤ４は顆粒球に主に発現し、多様な疾患と強く結びついている。多発性腫瘍では、ＰＡＤ４はｐ５３機能および下流経路に影響を及ぼす過剰発現が認められる。ＰＡＤへのカルシウム結合は生物活性配座を促進し、ＰＡＤ４活性を１万倍増加させる。

【0014】

Ｓｌａｃｋらは癌の治療におけるＰＡＤ４阻害剤の使用を実証した（J J. L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709-720）。ＰＡＤ４の過剰発現はすでに多数の癌で実証されていた（X. Chang et al., BMC Cancer, 2009, 9, 40）。ＰＡＤ４阻害剤は同様に抗増殖性の役割を有することが示唆される。ＰＡＤ４は、細胞周期停止およびアポトーシスの誘導に関与するｐ２１などのｐ５３ターゲット遺伝子のプロモーターにおいて、ヒストン中のアルギニン残基を脱イミナーゼする（P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758）。

【0015】

ＰＡＤ阻害は、上述の多くの疾患の治療のための実行可能な戦略である。ＰＡＤ活性の調節不全が関与する様々な他の疾患におけるＰＡＤ阻害剤の使用については、探索する必要がある。これらの疾患におけるＰＡＤ活性の調節不全の明確な役割は確立されていないが、直接的な関連があることは妥当だと思われる。しかしながら、ＰＡＤ４媒介性障害を有効に治療しうるＰＡＤ４阻害剤を同定し、開発する必要性は満たされていない。

【0016】

〔発明の概要〕
本開示は、式（Ｉ）の化合物、

【0017】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基(groups)の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物を開示する。

【0018】

本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物、

【0019】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、Ｃ_１−６アルキルアミノ、および、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環から選択され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて、５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物を開示する。

【0020】

本開示はさらに、式（ＩＩＩ）の化合物、

【0021】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、および代謝産物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、および代謝産物を開示する。

【0022】

本開示はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびそれらの代謝産物の調製方法を記載する。

【0023】

本開示はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含み、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物を含む、医薬組成物を開示する。

【0024】

本開示はさらに、本開示の化合物を有効量用いて、細胞内で１つまたは複数のＰＡＤファミリーを阻害する方法を開示する。

【0025】

本開示はさらに、１つまたは複数のＰＡＤによって媒介される症状を治療する方法であって、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される症状を患う対象に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物、または本開示の医薬組成物を、治療上有効な量にて、他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤とともに、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法を開示する。

【0026】

本開示はさらに、関節リウマチ、血管炎、全身性紅斑性狼瘡、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚エリテマトーデス、および乾癬の治療に用いられる、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物を開示する。

【0027】

本構成のこれらおよび他の特徴、態様、および利点は、以下の記載を参照することによりさらによく理解されるであろう。本概要は、選ばれた概念を単純化した形で紹介するために設けられている。本概要は、本開示の中心的な特徴または必須の特徴を特定するものではないし、また、本構成の範囲を限定することも意図していない。

【0028】

〔詳細な説明〕
当業者ならば、本開示は、具体的に記載された例以外の変形例や修正例の対象となり得ると理解するであろう。本開示はそのような変形例および修正例すべてを含むと理解されたい。本開示はまた、本明細書中で個別にまたは集合的に言及されたまたは示されたすべての工程、特徴、組成物、および化合物、およびそのような工程または特徴の任意または複数の、任意かつすべての組み合わせを含む。

【0029】

＜定義＞
便宜上、本開示のさらなる説明の前に、本明細書および実施例で使用される特定の用語をここにまとめる。これらの定義は本開示の残りの部分に照らして読まれるべきであり、当業者によって理解されているように理解されるべきである。本明細書で使用される用語は当業者に認識され、知られている意味を有するが、利便性および完全性のために、特定の用語およびそれらの意味を以下に記載する。

【0030】

冠詞「a」、「an」および「the」はその冠詞の文法上の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。

【0031】

以下の説明および特許請求の範囲の全体にわたって、文脈上、求められない限り、単語「備える（comprise）」および「備える（comprises）」および「備える（comprising）」などの変形は、記載された整数または工程または整数の群を含むことを意味するが、他の任意の整数または工程または整数または工程の群を除外するものではないことを理解されたい。

【0032】

「含む」という用語は、「含むがこれに限定されない」を意味する。「含む」および「含むがこれに限定されない」は、互換的に使用される。

【0033】

本明細書および本開示全体を通して与えられる構造式において、特段の断りがない限り、以下の用語は指示された意味を有する。

【0034】

さらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物は、その誘導体、類似体、立体異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、多形体、溶媒和化合物、共結晶、中間体、代謝産物、プロドラッグまたは薬学的に許容できる塩および組成物であり得る。

【0035】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）に係る化合物は１つ以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含み、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体の形態として、またはそれらの混合物として存在してもよい。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）中に存在するキラル中心の立体化学、または本明細書中に例示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、この構造は、任意の立体異性体およびそれらのすべての混合物を包含することが意図される。したがって、１つ以上のキラル中心を含む式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）に係る化合物は、ラセミ混合物およびラセミ化合物、鏡像異性的に濃縮された混合物を含むラセミ体として、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用することができる。

【0036】

１つ以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）に係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分解され得る。例えば、このような分解は（１）ジアステレオ異性体塩、錯体または他の誘導体の形成によって、（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば酵素的酸化または還元によって、または（３）キラル環境、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上で、またはキラル溶剤の存在下で、気液クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって、実施することができる。所望の立体異性体が上記の分離手順の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離するためにさらなる工程が必要とされることが理解されるであろう。

【0037】

あるいは、特定の立体異性体が、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換することによって合成され得る。

【0038】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの塩への本明細書中の参照は、遊離塩基として、またはそれらの塩として、例えばそれらの薬学的に許容できる塩として、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物を包含することが理解されるべきである。したがって、一実施形態では、本開示が遊離塩基としての式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物を対象とする。別の実施形態では、本開示が式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれらの塩を対象とする。さらなる実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩を対象とする。

【0039】

式（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に係る化合物の薬学的に許容できる塩を調製することができることが理解されるであろう。実際、本開示の特定の実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）に係る化合物の薬学的に許容できる塩は、それぞれの遊離塩基よりも好ましい場合がある。これは、そのような塩が分子により大きな安定性または溶解性を与え、それによって投薬形態への製剤化を容易にするからである。したがって、本開示はさらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容できる塩を対象とする。

【0040】

「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）は、パーセンテージとして表される、一方のエナンチオマーの他方に対する過剰率である。ラセミ体では、両方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰率はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように濃縮された場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅ（濃縮されたエナンチオマーの量９５％−他方のエナンチオマーの量５％）であろう。

【0041】

「鏡像異性的に濃縮された」は、そのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）がゼロより大きい生成物を指す。例えば、「鏡像異性的に濃縮された」とはそのエナンチオマー過剰率が５０％ｅｅより大きく、７５％ｅｅより大きく、９０％ｅｅより大きい生成物をいい、「鏡像異性的に純粋」とはそのエナンチオマー過剰率が９９％以上である生成物をいう。

【0042】

「本開示の化合物」の範囲内に含まれるのは、すべての溶媒和化合物（水和物を含む）、錯体、多形体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、ならびに式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物およびそれらの塩の立体異性体である。

【0043】

本開示の化合物は、固体または液体の形態で存在してもよい。固体状態では、本開示の化合物は結晶形態もしくは非結晶形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶形態である本開示の化合物について、当業者は、溶剤分子が結晶化の間に結晶格子に組み込まれる、薬学的に許容できる溶媒和化合物が形成され得ることを理解するであろう。溶媒和化合物は、エタノール、イソプロピルアルコール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含むことができ、またはそれらは、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含むことができる。結晶格子に組み込まれる溶剤が水である溶媒和化合物は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物、ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。本開示は、すべてのそのような溶媒和化合物を含む。

【0044】

結晶形態で存在する本開示の特定の化合物（その種々の溶媒和化合物を含む）は、多形性（すなわち、異なる結晶構造が生じる能力）を示し得ることがさらに理解されるであろう。これらの異なる結晶形態は、通常、「多形体」として知られている。本開示は、そのような多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、結晶固体状態のパッキング、幾何学的配置、および他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形、密度、硬さ、変形性、安定性、および溶解特性などの物性が異なり得る。多形体は通常、異なる融点、赤外線スペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらは識別のために使用され得る。例えば、化合物を製造する際に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体を生成することができることが理解されるであろう。例えば、温度、気圧、または溶剤の変化は、多形体をもたらし得る。さらに、ある多形体は、特定の条件下で自然に別の多形体に転換し得る。

【0045】

本開示はまた、１つ以上の原子が、自然界で最も一般的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている点を除いては式（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）の化合物およびその塩と同一である、同位体標識化合物を含む。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体、例えば^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃおよび^１８Ｆが挙げられる。

【0046】

「共結晶」という用語は、一般に化学量論比で溶媒和化合物でも単塩でもない２つ以上の異なる分子化合物および／またはイオン化合物から構成される結晶性単相材料である固体を指す。

【0047】

基に関して「置換された」という用語は、基内の構成原子に結合した水素原子が置換されていることを示す。「置換された」という用語は、そのような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従うこと、およびその置換が安定な化合物（すなわち、転位、環化、または脱離などの変換を自発的に起こさない化合物）を生じることという暗黙の規定を含むことを理解されたい。特定の実施形態では、単一の原子が、置換が当該原子の許容原子価に一致する限り、２つ以上の置換基で置換されていてもよい。本明細書中では、それぞれの置換基または任意に置換された基について、適切な置換基が定義される。

【0048】

「多形体」という用語は同じ分子の複数の結晶形態を指し、異なる多形体は、結晶格子中の分子の配置または立体配座の結果として、異なる物性、例えば、異なる融解温度、融解熱、溶解度、溶解速度、および／または振動スペクトルなどを有し得る。

【0049】

「プロドラッグ」という用語は投与時に、活性薬理学的物質になる前に、代謝過程によって化学転換を受ける、式（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物の前駆物質を指す。概して、このようなプロドラッグは、インビボで本開示の化合物に容易に変換可能な、本開示の化合物の機能的誘導体である。

【0050】

「アルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指すが、これに限定されない。アルキル基は、直鎖または分岐鎖基であってもよい。代表的な分岐アルキル基は、１つ、２つ、または３つの分岐を有する。好ましいアルキル基として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0051】

「Ｃ（Ｏ）アルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基がカルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルは、分子の残りの部分にカルボニル結合を介して結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいＣ（Ｏ）アルキル基として、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0052】

「ＳＯ_２アルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基がスルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、分子の残りの部分にスルホニル結合を介して結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいＳＯ_２アルキル基として、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0053】

「アルコキシ」という用語は、アルキル基が分子の残りの部分に酸素結合を介して結合したものを指す。例えば、Ｃ_１−６アルコキシは、分子の残りの部分に酸素結合を介して結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいアルコキシ基として、−ＯＣＨ_３（メトキシ）、−ＯＣ_２Ｈ_５（エトキシ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0054】

「アルキルアミノ」という用語は、上記で定義したアルキル基が、分子の残りの部分にアミノ結合を介して結合したものを指す。例えば、Ｃ_１−６アルキルアミノは、分子の残りの部分にアミノ結合を介して結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいアルキルアミノ基として、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0055】

「Ｃ（Ｏ）ＮＲ」という用語は、上記で定義したアルキルアミノ基が、カルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。好ましいＣ（Ｏ）ＮＲ基として、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ_２ＣＨ_３などが挙げられる。

【0056】

「ＳＯ_２ＮＲ」という用語は、上記で定義したアルキルアミノ基が、スルホニル結合を介して残りの分子に結合したものを指す。好ましいＳＯ_２ＮＲ基として、ＳＯ_２ＮＣＨ_３、ＳＯ_２ＮＣＨ_２ＣＨ_３などが挙げられる。

【0057】

「Ｃ（Ｏ）アルキルアミノ」という用語は、上記で定義したアルキルアミノ基が、カルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノは、分子の残りの部分にカルボニル結合を介して結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ基を指す。好ましいＣ（Ｏ）アルキルアミノ基として、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

「ＳＯ_２アルキルアミノ」という用語は、上記で定義したアルキルアミノ基が、スルホニル結合を介して分子の残りに結合したものを指す。例えば、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルアミノは、スルホニル結合を介して分子の残りに結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキルアミノ基を指す。好ましいＳＯ_２アルキルアミノ基として、−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0059】

「アシルアミノ」という用語は、分子の残りの部分にアミノ結合を介して結合したアシル基を指す。例えば、Ｃ_１−６アシルアミノは、アミノ結合を介して分子の残りの部分に結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアシル基を指す。好ましいアシルアミノ基として、−（ＣＯ）ＮＨＣＨ_３、−（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ_３）_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

「ハロアルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基が、ハロ結合を介して分子の残りに結合したものを指す。例えば、Ｃ_１−６ハロアルキルは、ハロ結合を介して分子の残りに結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいハロアルキル基として、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

「Ｃ（Ｏ）ハロアルキル」という用語は、上記で定義したハロアルキル基が、カルボニル結合を介して分子の残りに結合したものを指す。例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルは、分子の残りの部分にカルボニル結合を介して結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。好ましいＣ（Ｏ）ハロアルキル基として、−（ＣＯ）ＣＨ_２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＣｌ_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0062】

「ＳＯ_２ハロアルキル」という用語は、上記で定義したハロアルキル基が、スルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキルは、スルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するハロアルキル基を指す。好ましいＳＯ_２ハロアルキル基として、−ＳＯ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＳＯ_２ＣＨＣｌ_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0063】

「ハロアルコキシ」という用語は、上記で定義したアルコキシ基が、ハロアルコキシ基の酸素結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、Ｃ_１−６ハロアルコキシは、酸素結合を介して分子の残りの部分に結合した１〜６個の炭素原子、または１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。好ましいハロアルコキシ基として、−ＯＣＨ_２Ｃｌ、−ＯＣＨＣｌ_２などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0064】

「ハロゲン」という用語は、ハロゲンラジカル、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。「ハロアルキル」は本明細書中で前に定義されたように、水素原子の少なくとも１つがハロゲンラジカルで置換されているアルキル基を指す。「Ｃ_１−６ハロアルキル」は、水素原子の少なくとも１つがハロゲンラジカルで置換されているＣ_１−６アルキル基を指す。「ハロアルキル」の例は、トリフルオロメチルまたは２，２，２−トリフルオロエチルである。

【0065】

「シクロアルキル」という用語は、特定の数の炭素原子を有する飽和炭化水素環を指す。例えば、Ｃ_３−６シクロアルキルは、３〜６員原子、または３員原子を有するシクロアルキル基を指すが、これらに限定されない。好ましいシクロアルキル基として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0066】

「ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル」という用語は、上記で定義したシクロアルキル基が、スルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキルとは、スルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合した３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。好ましいＳＯ_２のシクロアルキル基として、−ＳＯ_２Ｃ_３シクロアルキルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0067】

「アリール」という用語は、特定の数の炭素原子を有する芳香環を指す。例えば、Ｃ_５−６アリールは、５もしくは６員原子、または６員原子を有するアリール基を指す。好ましいアリール基として、フェニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0068】

「Ｃ（Ｏ）アリール」という用語は、上記で定義したアリール基が、カルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリールは、カルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合した５〜６個の炭素原子を有するアリール基を指す。好ましいＣ（Ｏ）アリール基として、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_５Ｈ_５などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0069】

「ＳＯ_２アリール」という用語は、上記で定義したアリール基が、スルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールは、スルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合した５〜６個の炭素原子を有するアリール基を指す。好ましいＳＯ_２アリール基として、−ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＳＯ_２Ｃ_５Ｈ_５などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0070】

「ヘテロアリール」とは環中に１〜５個のヘテロ原子を含む芳香環を指す。「ヘテロアリール」基は、本明細書中でそのように定義される場合、１個以上の置換基で置換されていてもよい。「Ｃ_１−６ヘテロアリール」環は、１個または６個の炭素を員原子（member atoms）として有する。「ヘテロアリール」は、ピリジニル、テトラゾリルおよびピラゾリルを含む。「ヘテロ原子」とは窒素原子、硫黄原子、または酸素原子、例えば窒素原子または酸素原子を指す。

【0071】

「Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール」という用語は、上記で定義したヘテロアリール基が、カルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリールは、カルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合した１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。好ましいＣ（Ｏ）ヘテロアリール基として、−Ｃ（Ｏ）ピリジニル、−Ｃ（Ｏ）ピラゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

「ＳＯ_２ヘテロアリール」という用語は、上記で定義したアリール基が、スルホニル結合を介して分子の残りの部分に結合したものを指す。例えば、ＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールは、スルホニル結合を介して分子の残りに結合した１〜６個の炭素原子を有するアリール基を指す。好ましいＳＯ_２ヘテロアリール基として、−ＳＯ_２ピリジニル、−ＳＯ_２ピラゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0073】

「複素環式」および「ヘテロシクリル」という用語は、１〜５個のヘテロ原子を含む５、６、または７個の環員を含有する飽和または不飽和の単環式脂肪族環、または各々１〜５個のヘテロ原子を含む５、６、または７個の環員を含有する飽和または不飽和の二環式脂肪族環を指す。特定の実施形態では、「ヘテロシクリル」基は飽和している。他の実施形態では、「ヘテロシクリル」基は不飽和である。２つ以上のヘテロ原子を含有する「ヘテロシクリル」基は、異なるヘテロ原子を含有してよい。「ヘテロシクリル」基は、本明細書中に定義される１つ以上の置換基で置換されてよい。「ヘテロシクリル」として、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサゼピニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニルが挙げられる。

【0074】

「薬学的に許容できる」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および剤形を指す。

【0075】

本明細書で使用される「薬学的に許容できる塩」という用語は、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的効果を最小限しか示さない塩を指す。これらの薬学的に許容できる塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にその場で調製してもよいし、またはその遊離塩基形態の精製化合物を好適な酸と別個に反応させることによって調製してもよい。薬学的に許容できる塩は、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、ＺｎおよびＭｎなどの無機塩基、Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、アルミニウム塩などの有機塩基の塩から選択される。塩はまた、アミノ酸塩（例えば、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、およびグアニジン）を含む。塩は、適宜、酸付加塩を含んでよい。酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩である。

【0076】

非薬学的に許容できる対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和化合物は、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の他の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。したがって、本開示の一実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物ならびにそれらの塩を包含する。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）に係る化合物は塩基性官能基を含有し、したがって、適切な酸での処理によって、薬学的に許容できる酸付加塩を形成することができる。適切な酸としては、薬学的に許容できる無機酸および薬学的に許容できる有機酸が挙げられる。代表的な薬学的に許容できる酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、酢酸フェニル、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩（エシレート）、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ベンゼンスルホネート（ベシル酸塩）、アミノベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート（トシラート）、ナフタレン−２−スルホネートが挙げられる。

【0077】

「ＰＡＤ阻害剤」または「ＰＡＤの阻害剤」という用語は、好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）と、より具体的にはＮＥＴｏｓｉｓの際に生じるヒストンシトルリン化において、相互作用することができる化合物を同定するために使用される。ＰＡＤ４酵素活性を阻害することは、シトルリン化処理を通してシトルリンの形成を阻害するようにＰＡＤ４酵素の能力を低下させることを意味する。好ましくは、このような阻害はＰＡＤ４酵素に特異的である。

【0078】

一旦記載された用語は、特許全体を通して同じ意味を持つ。

【0079】

ＰＡＤ４阻害剤の有用性は、背景技術の項に記載されているように膨大である。しかしながら、ＰＡＤ４阻害剤化合物の同定および開発は、それらの広範な有用性にもかかわらず、依然として問題である。したがって、ＰＡＤ４媒介障害を治療する新しいＰＡＤ４阻害剤化合物が必要とされる。

【0080】

本開示の一実施形態において提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、

【0081】

【化5】

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その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され，ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５−１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物である。

【0082】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0083】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0084】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＮから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0085】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯであり；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0086】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＮであり；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0087】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮであり；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0088】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0089】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0090】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0091】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0092】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、およびＣ_１−４アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0093】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ，ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0094】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−４ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0095】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＳから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在せず；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0096】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−５シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−４ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0097】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され，ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0098】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリール、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４ハロアルキル、Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0099】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して水素およびＣ_１−４アルキルから選択され；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0100】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは，Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して水素から選択され；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0101】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の二環式のアリール、およびＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員の二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の二環式のアリールおよび５〜１０員の二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0102】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0103】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＳであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは，Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ，ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0104】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＮから選択され；ＺはＮであり；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0105】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯであり；ＹはＯまたはＮから選択され；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0106】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＮから選択され；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0107】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯであり；ＹはＯまたはＮから選択され；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0108】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0109】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0110】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0111】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜６員の二環式の飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜６員の二環式の飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換される、式（Ｉ）の化合物である。

【0112】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜６員の二環式の飽和の複素環を形成することができ，ここで、上記５〜６員の二環式の飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換される、式（Ｉ）の化合物である。

【0113】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯであり；ＹはＯまたはＮであり；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して水素から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−４アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜６員の二環式の飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜６員の二環式の飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素およびＣ_１−６アルキルから選択され；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の二環式のアリール、およびＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員の二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の二環式のアリールおよび５〜１０員の二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換される、式（Ｉ）の化合物である。

【0114】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、およびＣ_１−６ハロアルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；並びにＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0115】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_２−４アルキルアミノ、Ｃ_２−４アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_２−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0116】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_２−４アルキルアミノ、Ｃ_２−４アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_２−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＣ_１−６ハロアルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0117】

本開示の一実施形態において提供されるのは、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳであり；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ｎは０〜１であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜６員の単環式の飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜６員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、またはＣ_１−６アルキルアミノから選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１−６アルキルから選択され；または、Ｒ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；または、Ｒ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の二環式のアリール、およびＮまたはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜１０員の二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の二環式のアリールおよび５〜１０員の二環式のヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素またはＣ_１−６アルキルから成る群から選択され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物である。

【0118】

本開示の一実施形態において開示されるのは、式（ＩＩ）の化合物、

【0119】

【化6】

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その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、Ｃ_１−６アルキル、および、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環から選択され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて、５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物である。

【0120】

本開示の一実施形態において開示されるのは、本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され；ｎは１〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、およびＣ_１−６ハロアルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル‐Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、および、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環から選択され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて、５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物である。

【0121】

本開示の一実施形態において開示されるのは、本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、およびＣ_１−６ハロアルコキシから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、および、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環から選択され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて、５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物である。

【0122】

本開示の一実施形態において開示されるのは、本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＣＲ_６であり；ＦはＣＲ_７であり；ＧはＣＲ_８であり；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて、５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_２−４アルキルアミノ、Ｃ_２−４アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_２−４アルキル、ハロゲン、Ｃ_２−４アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物である。

【0123】

本開示の一実施形態において開示されるのは、本明細書に記載される式（ＩＩ）の化合物であって、ＸはＯであり；ＹはＯまたはＮから選択され；ＺはＮであり；ＡはＣＲ_１であり；ＢはＣＲ_２であり；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＣＲ_６であり；ＦはＣＲ_７であり；ＧはＣＲ_８であり；ｎは１〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素またはハロゲンから選択され；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ_１アルキル、Ｃ_１アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリール、およびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルから成る群から選択され、ここで、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルおよびＳＯ_２Ｃ_５−６アリールは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびハロゲンから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて、５〜６員の単環式の飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜６員の単環式の飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１８は、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物である。

【0124】

本開示の一実施形態で提供されるのは、式（ＩＩＩ）の化合物、

【0125】

【化7】

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その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、および代謝産物であって、ＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、または、Ｒ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、式（ＩＩＩ）の化合物、その多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、および代謝産物を開示する。

【0126】

本開示の一実施形態で提供されるのは、
１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２）（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４）（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（１−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）メタノン、
７）（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（１−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）メタノン、
８）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１２）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１８）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
１９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２２）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２８）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
２９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３２）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
３７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩、
３８）（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドトリフルオロ酢酸塩、
３９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４２）（Ｒ）−２−（２−（７−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ１，２ａジアザアセナフチレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸、
４３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４８）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
４９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５２）３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５８）（Ｒ，Ｅ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−スチリル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
５９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
６０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
６１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
６２）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
６３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
６４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
６５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
６６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
６７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
６８）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
６９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７２）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
７４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７５）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７８）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（６−シクロプロピル−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
７９）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（フェネチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
（８０）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
（８１）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（６−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
８２）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（シクロプロピルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
８３）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（（２−エトキシエチル）スルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
８４）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン、
８５）（Ｒ）−１−（８−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）エタン−１−オン、
８６）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタンチオン、
８７）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン、
８８）（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物である。

【0127】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物の調製方法に関する。

【0128】

一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物の調製方法であって、式（ＩＶ）とＲ_１６Ｃ（Ｏ）Ｈを反応させる工程を含み、

【0129】

【化8】

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式（ＩＶ）のＲ_１９は、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選択され；Ｒ_１６Ｃ（Ｏ）ＨのＲ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；式（Ｉ）のＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１およびＲ_２はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、またはＲ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４およびＲ_１５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され；またはＲ_１２およびＲ_１３を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；またはＲ_１４およびＲ_１５を合わせて＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ；Ｒ_１６は、水素、５〜１０員の単環式または二環式のアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、５〜１０員の単環式または二環式のアリールおよび５〜１０員の単環式または二環式のヘテロアリールは、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリールおよびＣ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、調製方法に関する。

【0130】

一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物の調製方法であって、式（ＩＶ）と式（Ｖ）を反応させる工程を含み、

【0131】

【化9】

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式（ＩＶ）のＲ_１９は、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選択され；式（ＩＩ）のＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ＡはＮまたはＣＲ_１から選択され；ＢはＮまたはＣＲ_２から選択され；ＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール、およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和複素環で任意に置換され、またはＲ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、上記５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択され；式（Ｖ）のＤはＮまたはＣＲ_５から選択され；ＥはＮまたはＣＲ_６から選択され；ＦはＮまたはＣＲ_７から選択され；ＧはＮまたはＣＲ_８から選択され、Ｒ_９はＨであり；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換される、調製方法に関する。

【0132】

一実施形態では、本開示は式（ＩＩＩ）の化合物、またはその多形体、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和化合物、共結晶、中間体、薬学的に許容できる塩、およびその代謝産物の調製方法であって、式（ＩＶ）と式（ＶＩ）を反応させる工程を含み、

【0133】

【化10】

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式（ＩＶ）のＲ_１９は、ニトロおよびＣ_１−６アルコキシから選択され；式（ＩＩＩ）のＸはＯまたはＳから選択され；ＹはＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２またはＣから選択され；ＺはＮまたはＣＲ_１７から選択され；ｎは０〜２であり；Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_３は存在しないか、または水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールで任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール，Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１０は水素であり；Ｒ_１１は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_３−６シクロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリール；およびＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環で任意に置換され、またはＲ_１０およびＲ_１１を合わせて５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環を形成することができ、ここで、当該５〜１０員の単環式または二環式の飽和または不飽和の複素環は、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アシルアミノ、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシおよびヒドロキシルから成る群から選択される置換基で任意に置換され；Ｒ_１７は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択され；Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８およびＲ_９はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、Ｃ_１−６アシルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_２−６アルケニル−Ｃ_５−６アリールおよびＣ_１−６ヘテロアリールから成る群から独立して選択され、ここで、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−６ハロアルコキシは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルキルヒドロキシ、シアノおよびヒドロキシルから選択される基の１つまたは複数で任意に置換され；Ｒ_４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ_１８、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルアミノ、ＳＯ_２Ｃ_１−６アルキル、ＳＯ_２Ｃ_１−６ハロアルキル、ＳＯ_２ＮＲ_１８、ＳＯ_２ＮＣ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_５−６アリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ヘテロアリール、ＳＯ_２Ｃ_５−６アリールおよびＳＯ_２Ｃ_１−６ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロシクリル、Ｃ_１−６ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_１−６ヘテロアリール、（ＣＯ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキルおよびＳＯ_２Ｃ_１−６アルキルは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_５−６アリール、Ｃ_１−６ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣＯＯＨおよびシアノから選択される１つまたは複数の基で任意に置換され；Ｒ_１８は独立して、水素、Ｃ_１−６アルキルおよびそれらの組み合わせから成る群から選択される、調製方法に関する。

【0134】

別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含み、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物を含む、医薬組成物に関する。

【0135】

さらに別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の薬学的組成物に関し、上記組成物は錠剤、カプセル、粉末、シロップ、溶液、エアロゾル、および懸濁液からなる群から選択される形態である。

【0136】

本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）またはそれらの薬学的に許容できる塩の化合物であって、薬学的に許容できる塩がＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、ＺｎおよびＭｎなどの無機塩基；Ｎ，Ｎ’−ジアセチルエチレンジアミン、グルカミン、トリエチルアミン、コリン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、トリアルキルアミン、チアミン、グアニジン、ジエタノールアミン、α−フェニルエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、ヒドロキシエチルピロリジン、ヒドロキシエチルピペリジン、アンモニウム、置換アンモニウム塩、アルミニウム塩などの有機塩基の塩から誘導される化合物が提供される。塩はまた、アミノ酸塩（例えば、グリシン、アラニン、シスチン、システイン、リジン、アルギニン、フェニルアラニン、およびグアニジン）を含む。塩はまた、酸付加塩を適宜含んでよい。酸付加塩は、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、ハロゲン化水素塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、パモ酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩である。

【0137】

本発明の一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩であって、細胞内で１つまたは複数のＰＡＤを阻害する薬物の製造に用いられる、それらの薬学的に許容できる塩が提供される。

【0138】

一実施形態では、本開示は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体とともに、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物と組み合わせて用い、細胞内の１つまたは複数のＰＡＤファミリーを阻害する方法に関する。

【0139】

一実施形態では、本開示は、１つまたは複数のＰＡＤによって媒介される症状を治療する方法であって、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される症状を患う対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体とともに、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物と組み合わせて投与する工程を含む、方法に関する。

【0140】

一実施形態では、本開示は、ＰＡＤ活性と関連する、１つまたは複数のＰＡＤ媒介障害を治療および／または予防する方法であって、ＰＡＤ活性と関連する、１つまたは複数のＰＡＤ媒介障害を患う対象に、治療上有効な量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体とともに、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物と組み合せて投与する工程を含む、方法に関する。

【0141】

一実施形態では、本開示は、関節リウマチ、血管炎、全身性狼瘡エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚狼瘡紅斑症、および乾癬からなる群より選択される、ＰＡＤに関連する１つまたは複数のＰＡＤ媒介障害を治療および／または予防する方法に関する。

【0142】

一実施形態では、本開示は、ＰＡＤ媒介障害を治療する方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の組み合わせを、薬学的に許容できる担体とともに、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物、および／または他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法に関する。

【0143】

一実施形態では、本開示は、ＰＡＤに関連する１つまたは複数のＰＡＤ媒介障害の治療および／または予防する方法であって、当該障害は、酸誘発肺損傷、呼吸窮迫症候群、アレルゲン誘発喘息、アレルギー性気管支肺疾患、アスペルギルス症、アレルギー性結膜炎、脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、炎症、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化、アトピー性皮膚炎、自己免疫疾患、骨痛、細気管支炎、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、クローン病、嚢胞性線維症、家族性寒冷蕁麻疹、痛風、通風性関節炎、移植片対宿主病、腸疾患、炎症性腸疾患、炎症性肺疾患、炎症性ニューロパシー、炎症性疼痛、虫刺されによる炎症、刺激物質誘発型炎症、若年性関節リウマチ、腎臓病、寄生虫感染症による腎障害、腎移植拒絶反応予防、肺障害、狼瘡、ループス腎炎、多発性硬化症、筋肉消耗、筋ジストロフィー、非アレルゲン誘発喘息、変形性関節症、歯周炎、腹膜子宮内膜症、植物刺激物質誘発型炎症(plant irritant-induced inflammation)、乾癬、肺疾患、肺線維症、化膿性無菌性関節炎、腎疾患、リウマチ性心筋炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、敗血症、激痛、潰瘍性大腸炎から成る群から選択される、方法に関する。

【0144】

一実施形態では、本開示は、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される症状を治療する、または、ＰＡＤ媒介障害を治療および／または予防する、または、他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤と併用してＰＡＤ媒介障害を治療するために、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、薬学的に許容できる担体とともに、任意で１つまたは複数の他の薬学的組成物と組み合わせて、使用することに関する。

【0145】

一実施形態では、本開示は、１つまたは複数のＰＡＤファミリーによって媒介される症状、増殖性疾患、または癌を治療および／または予防する方法であって、１つ以上のＰＡＤファミリーによって媒介される症状またはＰＡＤ媒介障害を患う対象に、本開示の化合物または本開示の医薬組成物を治療上有効な量、投与する工程を含む方法に関する。

【0146】

一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物または医薬組成物と他の臨床的に関連する薬剤または生物学的薬剤との組み合わせを、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法に関する。

【0147】

一実施形態では、本開示は、癌の治療の方法であって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の組み合わせを、薬学的に許容できる担体とともに、任意で１つまたは複数の他の医薬組成物と組み合わせて、他の臨床的に関連する免疫調節剤とともに、それを必要とする対象に投与する工程を含む、方法に関する。

【0148】

〔実施例〕
本明細書中で使用される、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用される記号および慣例は現代の科学文献（例えば、the Journal of the American Chemical Society）において使用されるものと一致する。特に明記しない限り、全ての出発物質は商業的供給者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実施例において、および本明細書全体を通して使用され得る。

【0149】

略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＣ_２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ｎＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
ＢｕＯＨ ブタノール
Ｂｚ ベンジル
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ｃＨｅｘ シクロヘキサン
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＣＭ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ジオキサン １，４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＡＴＵ ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ν’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
パラジウムテトラキス パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰＴＳＡ ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｂ 丸底（フラスコ）
ｒ．ｔ ／ ｒｔ． 室温
Ｒｔ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ／ｔｈｆ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ／ｔｉｃ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性、および適用に関する詳細を提供する。以下は代表的なものにすぎず、本開示はこれらの実施例に記載された詳細によって限定されないことを理解されたい。

【0150】

本開示の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製することができる。以前に定義された任意の変数は、別段の指示がない限り、以前に定義された意味を有し続ける。例示的な一般的な合成方法は、以下のスキームに記載され、本開示の他の化合物を調製するために容易に作り変えることができる。

【0151】

式（Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ）の化合物の調製のための、以下のスキーム−１に示されるような一般的な方法も提供され、ここで、全ての基は、先に定義された通りである。

【0152】

【化11】

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式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を調製するための前記方法は、以下の工程を含む：
手順１：ＣＨ_３ＣＯＯＨおよびＨＮＯ_３（反応条件ａ）を使用して、化合物１を標準状態で化合物２に変換した。
工程２：化合物２を塩化オキサリルで処理し（反応条件ｂ）、中間体３を得た。
工程３：中間体３を、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート、Ｃｓ_２ＣＯ_３およびＸ−Ｐｈｏｓを用いて化合物４に変換した（反応条件ｃ）。
工程４：化合物４をＢＢｒ_３で処理し（反応条件ｄ）、中間体５を得た。
手順５：中間体５を、１，ω−ジブロモアルカンおよびＫ_２ＣＯ_３と反応させて（反応条件ｅ）、化合物６に変換した。
工程６：化合物６を置換インドール−２−カルバルデヒド７とカップリングさせて（反応条件ｆ）、化合物８を得た。
工程７：化合物８を加水分解して（反応条件ｇ）、化合物９を得た。
工程８：化合物９をｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメートと結合させて（反応条件ｈ）、中間体１０を得た。
工程９：Ｂｏｃ脱保護により化合物１０を最終化合物１１に変換した（反応条件ｉ）。

【0153】

以下に示す実施例は単に例示のために提供されるものであり、したがって、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0154】

実施例−１：
（（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの合成（実施例−１）

【0155】

【化12】

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【0156】

【化13】

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工程１：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２）の調製

【0157】

【化14】

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メチル−４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（１、２０ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＨ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＮＯ_３（５．９ｍＬ、９４．４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら加え、次いで反応混合物を室温で４〜５時間撹拌した（反応条件ａ）。反応混合物に氷冷水を加え、反応混合物を濾過して沈殿を得、これを高真空を用いて乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（１８ｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_９ＮＯ_６に対して計算された質量、２２７．０４；実測されたｍ／ｚ、２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

工程２：４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（３）の調製

【0159】

【化15】

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メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（２、１８ｇ、７９．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、塩化オキサリル（１４．２７ｍＬ、１１３．２８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、次いで反応混合物を８０℃で約１２時間還流した（反応条件ｂ）。反応混合物に氷冷水を加え、得られた固体を濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、生成物を褐色固体として得た（１７．５ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_８ＣｌＮＯ_５に対して計算された質量、２４５．０１；実測されたｍ／ｚ、２４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

工程３：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（４）の調製

【0161】

【化16】

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４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（３、６ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（５０ｍｌ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（２．８６ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．５ｇ、２９．３１ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（１．１６ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．４４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１０分間撹拌し、次いで得られた混合物を１００℃で１２時間加熱した（反応条件ｃ）。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（２．５ｇ、７５％収率）を無色液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_７に対して計算された質量、３２５．０；実測されたｍ／ｚ、３２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0162】

工程４：４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（５）の調製

【0163】

【化17】

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メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メトキシ−５−ニトロベンゾエート（４、３．５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、−７８°ＣでＢＢｒ_３（３．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した（反応条件ｄ）。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を氷および重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（０．７ｇ、収率３５％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２Ｏ_５に対して計算された質量、２１２．１；実測されたｍ／ｚ、２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0164】

工程５：５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチル（６）の調製

【0165】

【化18】

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４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（５、１．１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に１，２−ジブロモエタン（０．４４ｍＬ）とＫ_２ＣＯ_３（０．８６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した（反応条件ｅ）。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチル（０．４５ｇ、収率８９％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_５に対して計算された質量、２３８．２；実測されたｍ／ｚ、２３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0166】

工程６：メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ジアザセナフチレン−７−カルボキシレート（８）の調製

【0167】

【化19】

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メチル５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（６、０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７、０．１８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（０．７３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１６時間撹拌した（反応条件ｆ）。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、化合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびヘキサン中の１５〜２０％酢酸エチル溶離剤を用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ジアザアアセナフチレン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た（０．１８ｇ、１２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３に対して計算された質量、３８７．４；実測されたｍ／ｚ、３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0168】

工程７：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（９）の調製

【0169】

【化20】

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メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（８、０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ）を加え、７５℃で１時間撹拌した（反応条件ｇ）。反応混合物を完全に蒸発させた。得られた粗製物を水に溶解し、クエン酸（ｐＨ〜４〜６）を用いて酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色固体として粗製生成物を得て、上記２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸を褐色固体として得た（０．０７ｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_３Ｏ_３に対して計算された質量、３７３．４；実測されたｍ／ｚ、３７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0170】

工程８：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロオキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１０）の調製

【0171】

【化21】

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２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（９、０．０８９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、続いて酢酸エチル（０．２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐの５０％溶液を加え、室温で１２時間撹拌した（反応条件ｈ）。反応混合物に水を加え、化合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た（０．０７ｇ、収率５３．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_５Ｏに対して計算された質量、５５５．６；実測されたｍ／ｚ、５５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0172】

工程９：（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの調製（実施例−１）

【0173】

【化22】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１０、０．０８ｇ、０．１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した（反応条件ｉ）。反応溶液を完全に蒸発させ、最少量の水（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）溶液で塩基性にした。化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を淡黄色固体として得た（０．０４４ｇ、収率６７．５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６８（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１８４４（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．２８−０．２７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_４に対して計算された質量、４５５．０；実測されたｍ／ｚ、４５６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0174】

以下の化合物（実施例２〜８）を、対応する反応体を用いて、上記実施例−１に例示した上記手順を用いて合成した。

【0175】

実施例−２：
（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0176】

【化23】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．２７−０．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４４１．２２；実測されたｍ／ｚ、４４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0177】

実施例−３：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0178】

【化24】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ）４．００（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｂｓ，１Ｈ），２．７８（ｂｓ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４２９．５２；実測されたｍ／ｚ、４３０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0179】

実施例−４：
（２−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0180】

【化25】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），３．９７−３．９６（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，６Ｈ），０．３７−０．２７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４６９．５９；実測されたｍ／ｚ、４７０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0181】

実施例−５：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0182】

【化26】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．４２（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８７（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．３３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、４３０．５１；実測されたｍ／ｚ、４３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

実施例−６：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（１−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）メタノン

【0184】

【化27】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｓ，１Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４６９．５９；実測されたｍ／ｚ、４７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

実施例−７：
（Ｒ）−（３−アミノピロリジン−１−イル）（１−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−６−オキサ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−４−イル）メタノン

【0186】

【化28】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．６８−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｂｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｍ，１Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４５５．５６；実測されたｍ／ｚ、４５６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0187】

実施例−８：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0188】

【化29】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｂｓ，１Ｈ），０．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．１５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４６９．５；実測されたｍ／ｚ、４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0189】

実施例−９：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの合成（実施例−９）

【0190】

【化30】

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【0191】

【化31】

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中間体（６）を得るために行った反応手順は、上記スキーム−２の実施例−１の調製について概説した手順と同様であった。
工程６：（Ｅ）−５−（（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチル（８）の調製

【0192】

【化32】

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５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチル（６、０．２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）撹拌溶液に、１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７、０．２７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（０．９１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。その後、反応混合物を密閉管中で９０^ｏＣで１２時間加熱した（反応条件ｆ）。反応混合物を蒸発させ、水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を黄色固体（０．２５ｇ、粗製）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３Ｏ_３に対して計算された質量、４０７．４５；実測されたｍ／ｚ、４０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

工程７：２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸メチル（９）の調製

【0194】

【化33】

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（Ｅ）−５−（（（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸メチル（８、０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０１２ｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応混合物を９０^ｏＣで１２時間加熱した（反応条件ｇ）。反応混合物を重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびヘキサン中の１５〜２０％酢酸エチル溶離剤を使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た（０．１５ｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２０ＦＮ_３Ｏ_３に対して計算された質量、４０５．４３；実測されたｍ／ｚ、４０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0195】

工程８：２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（１０）の調製

【0196】

【化34】

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メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（９，０．１５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ（０．３７ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）溶液を加え、８０^ｏＣで１時間加熱した（反応条件ｈ）。溶媒を完全に蒸発させ、水（１０ｍＬ）に溶解し、クエン酸を用いて酸性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を黄色固体として得た（０．１３ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_１８ＦＮ_３Ｏ_３に対して計算された質量、３９１．４０；実測されたｍ／ｚ、３９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

工程９：Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（１１）の調製

【0198】

【化35】

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２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（１０、０．１３ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（０．０７９ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、および５０％酢酸エチル中のプロピルホスホン酸無水物（０．３１６ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した（反応条件ｉ）。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびＤＣＭ中の５〜１０％メタノール溶離剤を使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た（０．１３ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３６ＦＮ_５Ｏ_４に対して計算された質量、５７３．６７；実測されたｍ／ｚ、５７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0199】

工程１０：（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの調製（実施例−９）

【0200】

【化36】

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Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イルカルバメート（１１、０．１３ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）撹拌溶液に、０^ｏＣでトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した（反応条件ｊ）。反応混合物を減圧下で蒸発させ、エーテルで洗浄し、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を使用して塩基性にし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびＤＣＭ中の５〜１０％メタノール溶離剤を使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物をオフホワイトの固体（０．０６ｇ、収率５７％）として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：δ７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｂｓ，３Ｈ），０．３４−０．２７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４７３．５５；実測されたｍ／ｚ、４７４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0201】

以下の化合物（実施例１０〜６０）を、実施例−９に例示したような上記手順を用いて合成した。

【0202】

実施例−１０：
（Ｒ）（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0203】

【化37】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４０−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．０１−１．８（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｂｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、４９２．２３；実測されたｍ／ｚ、４９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

実施例−１１：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0205】

【化38】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、４９２．２３；実測されたｍ／ｚ、４９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0206】

実施例−１２：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン：

【0207】

【化39】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），４．００（ｂｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２Ｓに対して計算された質量、４４６．５７；実測されたｍ／ｚ、４４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

実施例−１３：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0209】

【化40】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_２に対して計算された質量、５２５．１９；実測されたｍ／ｚ、５２６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0210】

実施例−１４：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0211】

【化41】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６３（ｂｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２に対して計算された質量、５０９．２２；実測されたｍ／ｚ、５１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

実施例−１５：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0213】

【化42】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２に対して計算された質量、５０９．５９；実測されたｍ／ｚ、５１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

実施例−１６：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0215】

【化43】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、４９２．５８；実測されたｍ／ｚ、４９３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0216】

実施例−１７：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0217】

【化44】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．３０−４．００（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，２Ｈ），２．７０（ｂｓ，２Ｈ），１．９１（ｂｓ，１Ｈ），１．８１（ｂｓ，１Ｈ），１．６５（ｂｓ，１Ｈ），１．４４（ｂｓ，２Ｈ），０．８４（ｓ，１Ｈ），０．３３−０．２８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３ＦＮ_５Ｏ_４に対して計算された質量、５１５．６１；実測されたｍ／ｚ、５１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

実施例−１８：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0219】

【化45】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１０（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｂｓ，１Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｓ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｂｓ，１Ｈ），１．４１−１．２２（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４９１．６；実測されたｍ／ｚ、４９２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0220】

実施例−１９：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0221】

【化46】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｂｓ，２Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．２０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、５２１．６２；実測されたｍ／ｚ、５２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0222】

実施例−２０：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの合成

【0223】

【化47】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝３．４４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０４Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４５９．２３；実測されたｍ／ｚ、４６０．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0224】

実施例−２１：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0225】

【化48】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１２Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_４に対して計算された質量、４８９．１９；実測されたｍ／ｚ、４９０．２７［Ｍ＋１］^＋。

【0226】

実施例−２２：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0227】

【化49】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｓ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝３．８４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ１Ｈ），１．２４−１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４４５．２１；実測されたｍ／ｚ、４４６．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0228】

実施例−２３：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0229】

【化50】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，２Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝９．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｂｓ，１Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），０．３５−０．３０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４８５．２４；実測されたｍ／ｚ、４８６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0230】

実施例−２４：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0231】

【化51】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｂｓ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_２に対して計算された質量、５１１．２３；実測されたｍ／ｚ、５１１．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0232】

実施例−２５：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0233】

【化52】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ（ｐｐｍ）：８．４９（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｓ，２Ｈ），４．５６（ｂｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，２Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｂｓ，２Ｈ），１．６４（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｂｓ，１Ｈ），１．２３−１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２に対して計算された質量、４９３．１２；実測されたｍ／ｚ、４９４．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

実施例−２６：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0235】

【化53】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，２Ｈ），２．８７（ｂｓ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_２に対して計算された質量、５１０．２２；実測されたｍ／ｚ、５１１．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0236】

実施例−２７：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0237】

【化54】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝６．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｓ，１Ｈ），２．８７（ｂｓ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，３Ｈ），１．６３（ｓ，１Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：）：Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２に対して計算された質量、４９３．２２；実測されたｍ／ｚ、４９４．２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

実施例−２８：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0239】

【化55】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｂｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，１Ｈ），１．６４−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２５−１．２３（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．２８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_２、４７３．１２；実測されたｍ／ｚ、４７４．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

実施例−２９：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0241】

【化56】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｂｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｂｓ，１Ｈ），１．６５（ｂｓ，１Ｈ），１．３９−１．３３（ｂｓ，１Ｈ），１．２３−１．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２に対して計算された質量、４９３．１２；実測されたｍ／ｚ、４９４．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0242】

実施例−３０：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0243】

【化57】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｂｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｂｓ，１Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｂｓ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_７Ｏ_２に対して計算された質量、４９３．１２；実測されたｍ／ｚ、４９４．２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

実施例−３１：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0245】

【化58】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｓ，１Ｈ），２．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝９．８４Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｂｓ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４５７．２５；実測されたｍ／ｚ、４５８．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0246】

実施例−３２：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0247】

【化59】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６２（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｓ，１Ｈ），３．６６（ｂｓ，１Ｈ），２．９８−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），０．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．２９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４９１．１２；実測されたｍ／ｚ、４９２．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0248】

実施例−３３：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0249】

【化60】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｂｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏ_３に対して計算された質量、５４０．６０；実測されたｍ／ｚ、５４１．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

実施例−３４：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0251】

【化61】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．６６（ｂｓ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，１Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_２に対して計算された質量、５４４．１８；実測されたｍ／ｚ、５４５．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

実施例−３５：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0253】

【化62】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｂｓ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、５２８．１８；実測されたｍ／ｚ、５２９．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0254】

実施例−３６：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0255】

【化63】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｓ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４９３．１；実測されたｍ／ｚ、４９４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0256】

実施例−３７：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩

【0257】

【化64】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｂｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｓ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ）１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、５２１．２；実測されたｍ／ｚ、５２２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0258】

実施例−３８：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザセナフチレン−７−イル）メタノントリフルオロ酢酸塩

【0259】

【化65】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．２９（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），１．９０（ｂｓ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ））：Ｃ_３５Ｈ_３９Ｎ_６Ｆ_３Ｏ_４に対して計算された質量、５６６．３０；実測されたｍ／ｚ、５６７．４２。

【0260】

実施例−３９：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザセナフチレン−７−イル）メタノン

【0261】

【化66】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，４Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．４１−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_３に対して計算された質量、５５５．１８；実測されたｍ／ｚ、５５６．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

実施例−４０：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0263】

【化67】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１０．８８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｂｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４９９．２６；実測されたｍ／ｚ、５００．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0264】

実施例−４１：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0265】

【化68】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｓ，２Ｈ），２．９７（ｂｓ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４６９．２５；実測されたｍ／ｚ、４７０．３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0266】

実施例４２：
（Ｒ）−２−（２−（７−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ１，２アジアザアセナフチレン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）酢酸

【0267】

【化69】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｂｓ，２Ｈ），２．９５−２．８８（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｂｓ，３Ｈ），１．２５−１．０８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４に対して計算された質量、４５９．１８；実測されたｍ／ｚ、４６０．２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0268】

実施例−４３：
（Ｒ）（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0269】

【化70】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｓ，１Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｓ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２３（ｍ，３Ｈ），０．９７−０．８９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、４９８．１；実測されたｍ／ｚ、４９９．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0270】

実施例−４４：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0271】

【化71】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４７１．２３；実測されたｍ／ｚ、４７２．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0272】

実施例−４５：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0273】

【化72】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｂｓ，１Ｈ），３．６３（ｂｓ，１Ｈ），２．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．１１−０．９２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、５１２；実測されたｍ／ｚ、５１３．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0274】

実施例−４６：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0275】

【化73】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，３Ｈ），６．０２（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝９．９２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_３に対して計算された質量、５３９．２３；実測されたｍ／ｚ、５４０．３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

実施例−４７：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0277】

【化74】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｂｓ，１Ｈ），３．７０（ｂｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．２１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４６５．１２；実測されたｍ／ｚ、４６６．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0278】

実施例−４８：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0279】

【化75】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｂｓ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｓ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_３、４７７．２３；実測されたｍ／ｚ、４７８．３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0280】

実施例−４９：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0281】

【化76】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７５−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），２．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．９６（ｂｓ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、５２７．２１；実測されたｍ／ｚ、５２８．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0282】

実施例−５０：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0283】

【化77】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７３−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１０．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｂｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４８Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_３に対して計算された質量、５３９．２３；実測されたｍ／ｚ、５４０．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0284】

実施例−５１：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0285】

【化78】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｓ，１Ｈ），２．６２（ｂｓ，２Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．３９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｂｓ，１Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３０ＦＮ_５Ｏ_３に対して計算された質量、５３９．２３；実測されたｍ／ｚ、５４０．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0286】

実施例−５２
３−アミノピペリジン−１−イル（２−（６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0287】

【化79】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２８ＦＮ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４７７．１２；実測されたｍ／ｚ、４７８．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0288】

実施例−５３
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0289】

【化80】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｂｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｓ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_２に対して計算された質量、５０３．２６；実測されたｍ／ｚ、５０４．４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0290】

実施例−５４
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0291】

【化81】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝４．４４Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｂｓ，１Ｈ），２．６７−２．６４（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｂｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_３、４９５．２１；実測されたｍ／ｚ、４９６．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0292】

実施例−５５
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザセナフチレン−７−イル）メタノン

【0293】

【化82】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｓ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ），０．６０（ｓ，６Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４９２．０２；実測されたｍ／ｚ、４９２．４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0294】

実施例−５６
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0295】

【化83】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｂｓ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，２Ｈ） ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＦ_２Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４９９．１６；実測されたｍ／ｚ、５００．３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0296】

実施例−５７
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0297】

【化84】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．０−５．９（ｂｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．５６（ｍ，４Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，１Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，２Ｈ），０．２７−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０４−０．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４９０．０ｍ／ｚ 実測されたｍ／ｚ、４９０．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0298】

実施例−５８
（Ｒ，Ｅ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−スチリル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0299】

【化85】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．６６（ｍ，４Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０−３．９（ｂｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），１．８９−１．２２（ｍ，５Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，１Ｈ）．０．３３−０．２６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、５５７．０ 実測されたｍ／ｚ、５５８．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0300】

実施例５９
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0301】

【化86】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０２３（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９（ｍ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６ＯＳに対して計算された質量、４８４．２０；実測されたｍ／ｚ、４８５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0302】

実施例６０
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0303】

【化87】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９（ｂｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．２６（ｍ，６Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．３３−０．２６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４８５．５ 実測されたｍ／ｚ、４８６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0304】

実施例６１
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0305】

【化88】

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中間体１は、スキーム−３に記載した手順を用いて合成した。
工程１：メチル５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（２）の合成。

【0306】

【化89】

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メチル５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（１、１１．０ｇ、４６．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１１０ｍＬ、１０ｖｏｌ）および水（３３ｍＬ、３ｖｏｌ）混合撹拌溶液に、塩化アンモニウム（３７．０ｇ、６９２．０ｍｍｏｌ）および鉄粉末（３８．６ｇ、６９２．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物を蒸発させ、セライトを通して濾過し、セライト床を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（２）を褐色固体として得た。収率：９．０ｇ（９３％）。

【0307】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６），δ（ｐｐｍ）：６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０８．１２、実測されたｍ／ｚ、２０９．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0308】

工程−２：メチル−２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（３）の合成

【0309】

【化90】

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メチル−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（２、１．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（６ａ、１．２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、ペルオキソモノ硫酸カリウム（０．８８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ×２）およびメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（３）を黄色固体として得た。収率：０．５５０ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）４１３．１７；実測されたｍ／ｚ、４１４．２６［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0310】

工程−３：２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（４）の合成

【0311】

【化91】

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得られたメチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（３，０．５５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）中を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗製物を最少量の水に溶解し、０℃で飽和クエン酸溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。析出固体を濾過し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（４）を白色固体として得た。収率：０．４４０ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）３９９．１６；実測されたｍ／ｚ、４００．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0312】

工程−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（５）の合成

【0313】

【化92】

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２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザセナフチレン−７−カルボン酸（４、０．４４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（３ｂ、０．２６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液、０．８ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよび溶離剤ヘキサン中の７０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（５）を褐色固体として得た。収率：０．２５０ｇ（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８１．３０；実測されたｍ／ｚ、５８２．４１［Ｍ＋１］^＋。

【0314】

工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（６）の調製

【0315】

【化93】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（５、０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、四酸化オスミウム（０．６ｍｌ、０．０８ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（０．２９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよび溶離剤ヘキサン中の７０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（６）を白色固体として得た。収率：０．２００ｇ（８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８３．２８；実測されたｍ／ｚ、５８４．３０［Ｍ＋１］^＋。

【0316】

工程−６：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（７）の調製

【0317】

【化94】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（６、０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよび溶離剤ヘキサン中の７０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（７）を黄色固体として得た。収率：０．１００ｇ（５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８５．３０；実測されたｍ／ｚ、５８６．３０［Ｍ＋１］^＋。

【0318】

工程−７：（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの調製（実施例−６１）

【0319】

【化95】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（６、０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を完全に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で塩基性にした。化合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を逆分取ＨＰＬＣにより精製して、（（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た。収率：０．００２３ｇ（０．０２％）。

【0320】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７０−４．６５（ｍ，６Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２９−（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４８５．２４；実測されたｍ／ｚ、４８６．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0321】

実施例−６２
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノン

【0322】

【化96】

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工程−１：メチル３，３−ジメチル−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（２）の合成

【0323】

【化97】

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メチル−４−クロロ−３，５−ジニトロベンゾエート（１、５．０ｇ、１９．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３０．０ｍＬ）撹拌溶液に、２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１ａ、２．６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。３時間後、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１２．５ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を反応混合物中に０℃で添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応終了後、反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。粗製生成物を減圧下で乾燥させて、メチル３，３−ジメチル−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（２）を黄色固体として得た。収率：１．８ｇ（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２６６．０、実測されたｍ／ｚ、２６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0324】

工程−２：メチル５−アミノ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（３）の合成

【0325】

【化98】

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メチル３，３−ジメチル−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（２、１．８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化アンモニウム（５．４ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）および鉄粉末（５．６ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物を蒸発させ、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、メチル５−アミノ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（３）を黄色固体として得た。

【0326】

収率：１．０ｇ（５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３６．１１、実測されたｍ／ｚ、２３７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0327】

工程−３：メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（４）の合成

【0328】

【化99】

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メチル−５−アミノ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（３、０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３ａ、０．４６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、ペルオキソモノ硫酸カリウム（オキソン、０．３９ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。析出固体を濾過し、水（１０ｍＬ×２）およびメタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（４）を黄色固体として得た。収率：０．５０ｇ、粗製、ＭＳ（ＥＳＩ）４１５．１９；実測されたｍ／ｚ、４１６．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0329】

工程−４：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（５）の合成

【0330】

【化100】

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得られたメチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（４、０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製物を最少量の水に溶解し、０℃で飽和クエン酸溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。析出固体を濾過し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（５）を橙色固体として得た。収率：０．５０ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）４０１．１７；実測されたｍ／ｚ、４０２．２７［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0331】

工程−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（６）の合成

【0332】

【化101】

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２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（５、０．５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（５ａ、０．３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、プロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液、２．５ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよび溶離剤ヘキサン中の７０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（６）を黄色固体として得た。収率：０．２５ｇ（３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８３．３２；実測されたｍ／ｚ、５８４．３７［Ｍ＋１］^＋。

【0333】

工程−６：（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの調製（実施例６２）

【0334】

【化102】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｂｓ，２Ｈ），２．９２（ｂｓ，１Ｈ），２．６６−２．６４（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_２に対して計算された質量、４８３．２；実測されたｍ／ｚ、４８４．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0335】

実施例−６３：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノンの合成（実施例６３）

【0336】

【化103】

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【0337】

【化104】

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実施例−６１の調製に使用した中間体（１）は、商業的に購入した（Reddy N Reddy Pharmaceuticalsから）。スキーム−４に記載の中間体（１）は、上記スキーム−２の中間体（３）に相当する。

【0338】

＜工程３：４−（（２−クロロエチル）アミノ）−３，５−ジニトロ安息香酸メチル（２）の調製＞

【0339】

【化105】

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（１、０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、２−クロロエチルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物を８０℃で１時間加熱した（反応条件ａ）。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で希釈し、有機相を真空で蒸発させ、粗製生成物を精製せずに次の工程に移し、黄色固体（０．９ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０ＣｌＮ_３Ｏ_６に対して計算された質量、３０３．６６；実測されたｍ／ｚ、３０４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0340】

＜工程４：メチル８−ニトロ−１、２、３、４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（３）の調製＞

【0341】

【化106】

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メチル４−（（２−クロロエチル）アミノ）−３，５−ジニトロベンゾエート（２、０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、鉄粉末（０．２７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した（反応条件ｂ）。反応の進行をＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を蒸発させ、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインを有するＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、暗褐色固体（０．２３ｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_４に対して計算された質量、２３７．２２；実測されたｍ／ｚ、２３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0342】

＜工程５：メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（５）の調製＞

【0343】

【化107】

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メチル５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（３、０．１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、０．０９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（０．４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した（反応条件ｃ）。反応混合物を室温に冷却し、水を加え、化合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびヘキサン中の１５〜２０％酢酸エチル溶離剤を使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体（０．０８ｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２に対して計算された質量、３８６．４６；実測されたｍ／ｚ、３８７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0344】

＜工程６：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボン酸（６）の調製＞

【0345】

【化108】

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メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（５、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．４ｍＬ）を加え、７５℃で１時間撹拌した（反応条件ｄ）。反応混合物を完全に蒸発させた。得られた粗製物を最少量の水に溶解し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、淡黄色固体として粗製生成物を得た（０．０７ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２に対して計算された質量、３７２．４３；実測されたｍ／ｚ、３７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0346】

＜工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（８）の調製＞

【0347】

【化109】

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２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボン酸（６、０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（７、０．０４１ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）、続いて酢酸エチル（０．１７ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐの５０％溶液を加え、室温で１２時間撹拌した（反応条件ｅ）。反応混合物に水を加え、化合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびヘキサン中の５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶離剤を使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た（０．１ｇ．収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３に対して計算された質量、５５４．７；実測されたｍ／ｚ、５５５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0348】

＜工程８：（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノンの調製（実施例６３）＞

【0349】

【化110】

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Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４ヒミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（８、０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で２時間撹拌したトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた（反応条件ｆ）。反応溶液を完全に蒸発させ、最小量の水に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２０ｍｌ）で塩基性にした。化合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、生成物を淡黄色固体として得た（０．０２５ｇ、収率６２．５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．３３−０．１９９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏに対して計算された質量、４５５．５８；実測されたｍ／ｚ、４５６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0350】

以下の化合物（実施例６４〜８０）を、実施例−６３について例示した手順を用いて合成した。

【0351】

実施例−６４
Ｒ−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0352】

【化111】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２２（ｍ，２Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏに対して計算された質量、４７２．５７；実測されたｍ／ｚ、４７３．５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0353】

実施例−６５
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノンの合成（実施例−６５）

【0354】

【化112】

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中間体（１）の合成を、還元状態でスキーム−６の中間体（３）から合成した。

【0355】

＜工程５：メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（３）の調製＞

【0356】

【化113】

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メチル８−アミノ−１、２、３、４−テトラヒドロキノキサリン−６−カルボキシレート（１、０．１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２、０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液に、水（０．１ｍＬ）を加え、最後にオキソン（０．０９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温下で約１時間撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム（０．００５ｇ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル溶離剤を使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た（０．１５ｇ、収率６５．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２１ＦＮ_４Ｏ_２に対して計算された質量、４０４．１６；実測されたｍ／ｚ、４０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0357】

以下の化合物（実施例６５〜７１）を、上記の中間体（３）および実施例−６３について例示した手順を用いて合成した。

【0358】

実施例−６５：
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0359】

【化114】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．４−６．３８（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．２４−０．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏに対して計算された質量、４７２．２４；実測されたｍ／ｚ、４７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0360】

実施例−６６
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0361】

【化115】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｂｓ，２Ｈ），７．７０−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｂｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_７Ｏに対して計算された質量、４９１．６０；実測されたｍ／ｚ、４９２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0362】

実施例−６７
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0363】

【化116】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．４０（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．３０（ｂｓ．２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，１Ｈ），０．３２−０．２０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＢｒＮ_６Ｏに対して計算された質量、５３３．４７；実測されたｍ／ｚ、４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0364】

実施例−６８
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0365】

【化117】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６δ（ｐｐｍ）：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．３９（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１２−３．８０（ｂｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），１．９６−１．３１（ｍ，６Ｈ），０．８７−０．８１（ｍ，１Ｈ）．０．３３−０．２２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_７Ｏに対して計算された質量、５３１．６；実測されたｍ／ｚ、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。

【0366】

実施例−６９
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0367】

【化118】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１１（ｍ，４Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｂｓ，１Ｈ），１．４４−１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_７Ｏに対して計算された質量、４９１．０２；実測されたｍ／ｚ、４９２．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0368】

実施例−７０
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0369】

【化119】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１２（ｍ，４Ｈ），７．０１−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｂｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｂｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｓ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（ｂｓ，２Ｈ），１．３９（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_２９ＦＮ_６Ｏに対して計算された質量、５０８．２；実測されたｍ／ｚ、５０９．１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0370】

実施例−７１
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0371】

【化120】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_２９Ｎ_７Ｏに対して計算された質量、４９１．１２；実測されたｍ／ｚ、４９２．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0372】

以下の化合物を、上記の中間体３、および実施例６３について例示した手順を用いて合成した。

【0373】

実施例−７２
Ｒ−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（実施例−７２）

【0374】

【化121】

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メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（２）の調製
上記スキーム−６から得られた中間体（３）をメチル化して、下記の中間体（２）を得た。残りの反応工程は、実施例−６３について例示したものと同じであった。

【0375】

【化122】

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メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（１、０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化メチル（０．０１ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を室温下で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固体（０．０５ｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_２に対して計算された質量、４００．４８；実測されたｍ／ｚ、４０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0376】

Ｒ−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（実施例−７２）

【0377】

【化123】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ）２．９６（ｓ，４Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１８（ｍ，３Ｈ），０．３１−１３３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏに対して計算された質量、４６８．６１；実測されたｍ／ｚ、４６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0378】

以下の化合物（実施例７３、７７および８０）を、実施例−６３について例示した手順を用いて合成した。

【0379】

実施例−７３
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザセナフチレン−７−イル）メタノン

【0380】

【化124】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｂｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｓ，４Ｈ），２．９１（ｂｓ，１Ｈ），２．５３（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．２１−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、４８４．２６；実測されたｍ／ｚ、４８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0381】

実施例−７４
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0382】

【化125】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６３（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．９６−３．９（ｂｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８８−０．８４（ｍ，１Ｈ）．０．３３−０．２６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３に対して計算された質量、４８５．５ 実測されたｍ／ｚ、４８６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0383】

実施例−７５
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0384】

【化126】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５８−４．５６（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７９（ｂｓ，１Ｈ），２．６５（ｂｓ，２Ｈ），２．０１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．８７−０．８４（ｂｓ，１Ｈ），０．３３−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２５−０．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ_２８Ｈ_３１ＦＮ_６Ｏに対する計算値、ｍ／ｚ４８６．２５実測値（Ｍ＋Ｈ）^＋。４８７．３。

【0385】

実施例−７６
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0386】

【化127】

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上記スキーム−９の中間体（１）は、実施例−６３（スキーム６）について例示したのと同様の方法によって得られた。

【0387】

工程６：メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（２）の調製

【0388】

【化128】

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メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（１、０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（０．０６１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、続いて塩化メタンスルホニル（０．０３ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体（０．１８ｇ、粗製）を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対して計算されたｍ／ｚ、４６４．５；実測されたｍ／ｚ、４６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0389】

工程７：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボン酸（３）の調製

【0390】

【化129】

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メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（２、０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．０２７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を完全に蒸発させた。得られた粗製物を最少量の水に溶解し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。化合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、淡黄色固体（０．１５ｇ、粗製）として粗製生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_４Ｓに対して計算された質量、４５０．５１；実測されたｍ／ｚ、４５１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。実施例−７６についてのさらなる工程を、実施例−６３について例示したのと同様の手順を用いて行った。

【0391】

（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（メチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン
（実施例−７６）

【0392】

【化130】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｂｓ，４Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．３３−０．２７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対して計算された質量、５３２．６；実測されたｍ／ｚ、５３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0393】

実施例−７７
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0394】

【化131】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．４０（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．３１（ｍ，２Ｈ），０．２０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_６Ｏに対して計算された質量、４９０．２３；実測されたｍ／ｚ、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0395】

実施例−７８
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（６−シクロプロピル−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（実施例−７８）

【0396】

【化132】

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工程６：メチル６−シクロプロピル−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（２）の調製
メチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（１、０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．０８８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．１６４ｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．１ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を、空気の存在下、室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。次いで、反応混合物を希釈ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色固体（０．１１ｇ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２６Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_２に対して計算された質量、４２６．２；実測されたｍ／ｚ、４２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0397】

実施例−７８についてのさらなる工程を、実施例−６３について例示したのと同様の手順を用いて行った。

【0398】

（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（６−シクロプロピル−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン（実施例−７８）

【0399】

【化133】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０５４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｂｓ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｂｓ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｂｓ，２Ｈ），１．４６−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８７−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｓ，１Ｈ），０．３１−０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏに対して計算された質量、４９４．６４；実測されたｍ／ｚ、４９５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0400】

実施例７９を、実施例−７６について例示した上記手順を用いて合成した。

【0401】

実施例７９
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（フェネチルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0402】

【化134】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７２−３．３６（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対して計算された質量、６２２．２７；実測されたｍ／ｚ、６２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0403】

実施例−８０
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0404】

【化135】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．４１−６．３８（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｂｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_２９ＦＮ６Ｏに対して計算された質量、４７２．５７；実測されたｍ／ｚ、４７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0405】

実施例８１〜８３は、実施例−７６について例示した上記手順を用いて合成した。実施例８４は実施例−６３について例示した上記手順を用いて合成した。

【0406】

実施例−８１
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（６−（（４−クロロフェニル）スルホニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0407】

【化136】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．２４（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９７（ｂｓ，２Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｂｓ，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｂｓ，２Ｈ），０．２５−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．１３−０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対して計算された質量、６２９．１８；実測されたｍ／ｚ、６２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0408】

実施例−８２
（Ｒ）（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（シクロプロピルスルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0409】

【化137】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．６３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｂｓ，２Ｈ），２．９６−２．８７（ｂｓ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｂｓ，１Ｈ），１．４３−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，４Ｈ），１．０３−１．０１（ｍ，４Ｈ），０．３３−０．３１（ｍ，２Ｈ），０．２６（ｂｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_６Ｏ_３Ｓに対して計算された質量、５５８．７；実測されたｍ／ｚ、５５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0410】

実施例−８３
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−６−（（２−エトキシエチル）スルホニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0411】

【化138】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１４−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２２（ｍ，３Ｈ），０．７０−０．６７（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．２３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４Ｓに対して計算された質量、５９０．２７；実測されたｍ／ｚ、５９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0412】

実施例−８４
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノン

【0413】

【化139】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｂｓ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），０．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏに対して計算された質量、４６８．６１；実測されたｍ／ｚ、４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0414】

実施例−８５
（Ｒ）−１−（８−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）エタン−１−オン

【0415】

【化140】

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上記スキーム−１１の中間体（１）は、実施例−６３（スキーム６）について例示したのと同様の方法によって得られた。

【0416】

工程６：２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボン酸（２）の調製

【0417】

【化141】

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メチルメチル２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（１、０．０９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．０４４ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を完全に蒸発させた。得られた粗製物を最少量の水に溶解し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。化合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を淡黄色固体（０．０７ｇ、粗製）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２に対して計算された質量、３７２．４３；実測されたｍ／ｚ、３７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0418】

工程７：６−アセチル−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボン酸（３）の調製

【0419】

【化142】

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２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボン酸（０．０７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。反応混合物を蒸発させ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色固体（０．０５９ｇ、７６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ、Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３に対して計算されたｍ／ｚ、４１４．４、実測値４１５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0420】

実施例−８５を調製するための残りの工程は、実施例−６３について例示したのと同様の手順を用いて行った。

【0421】

実施例−８５
（Ｒ）−１−（８−（３−アミノピペリジン−１−カルボニル）−２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−４，５−ジヒドロ−６Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−６−イル）エタン−１−オン

【0422】

【化143】

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^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．００（ｂｓ，２Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｂｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｓ，２Ｈ），０．３４−０．２６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_２に対して計算された質量、４９６．６；実測されたｍ／ｚ、４９７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0423】

実施例−８６
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタンチオン

【0424】

【化144】

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（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタノンのトルエン（５０ｍＬ）撹拌溶液（実施例−６３、０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ試薬（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃の浴温度で１２時間還流した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ×２）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中１５〜１００％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−８−イル）メタンチオネンを黄色固体として得た（０．００７ｇ、収率１０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｂｓ，２Ｈ），３．７９（ｂｓ，１Ｈ），３．４８（ｂｓ，２Ｈ），２．０４−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｓ，１Ｈ），０．３２−０．３１（ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），０．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｓに対して計算された質量、４７０．６４；実測されたｍ／ｚ、４７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0425】

実施例−８７
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザセナフチレン−７−イル）メタノンの合成

【0426】

【化145】

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工程−１：メチル−２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（２）の合成

【0427】

【化146】

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メチル−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（１，０．３３ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７ａ、０．２７ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、ペルオキソモノ硫酸カリウム（オキソン、０．４８４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。沈殿した固体を濾過し、水（２０ｍＬ×２）およびメタノール（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、メチル−２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（２）を黄色固体として得た。収率０．１２ｇ（２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４３９．１１；実測されたｍ／ｚ、４４０．２８［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0428】

工程−２：２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（３）の合成

【0429】

【化147】

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メチル−２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（２，０．１２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３．０ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた粗製物を最少量の水に溶解し、０℃で飽和クエン酸溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。析出固体を濾過し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（３）を白色固体として得た。収率：０．１１ｇ（８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５．０９；実測されたｍ／ｚ、４２４．１３［Ｍ−Ｈ］^−１。

【0430】

工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４）の合成

【0431】

【化148】

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２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（３、０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（３ｂ、０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液、０．２５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムでさらに乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製物を、４．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムおよびヘキサン中の７０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４）を黄色固体として得た。収率０．０７ｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．２４；実測されたｍ／ｚ、６０８．３２［Ｍ＋１］^＋１。

【0432】

工程−４：（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの合成（実施例−８７）

【0433】

【化149】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４，０．０７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を完全に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で塩基性にした。化合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンを白色固体として得た。収率：０．０４２ｇ（７２％）。

【0434】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．５８（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｂｓ，１Ｈ），３．６０（ｂｓ，１Ｈ），２．９０（ｂｓ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｂｓ，２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．２８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），０．０６（ｄ，Ｊ＝４．３６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７．１８；実測されたｍ／ｚ、５０８．３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0435】

実施例−８８
（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの合成

【0436】

【化150】

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工程−１：メチル−２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インデン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（２）の合成

【0437】

【化151】

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メチル−５−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボキシレート（１、０．２００ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２ａ、０．２６０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、ペルオキソモノ硫酸カリウム（オキソン、０．１７５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた。沈殿した固体を濾過し、水（１０ｍＬ×２）およびメタノール（５ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、メチル２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インデン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（２）を黄色固体として得た。収率０．３０ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）４５８．９０；実測されたｍ／ｚ、４５９．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0438】

工程−２：２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（３）の合成

【0439】

【化152】

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メチル−２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インデン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボキシレート（２、０．３０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）およびメタノール（３．０ｍＬ）撹拌溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液３．０ｍＬを加え、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。得られた粗製物を最少量の水に溶解し、０℃で飽和クエン酸溶液でｐＨ２〜３まで酸性化した。析出固体を濾過し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（３）を白色固体として得た。収率０．２５０ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）４４５．８６；実測されたｍ／ｚ、４４６．８９［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0440】

工程−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４）の合成

【0441】

【化153】

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２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボン酸（３、０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバメート（３ｂ、０．１３４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いてプロピルホスホン酸無水物（酢酸エチル中５０％溶液、０．５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムおよびヘキサン中の７０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメート（４）を白色固体として得た。収率：０．１０ｇ（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）６２８．１３；実測されたｍ／ｚ、６２９．３５［Ｍ＋１］^＋。

【0442】

工程−４：（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンの合成（実施例−８８）

【0443】

【化154】

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ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（１−（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−カルボニル）ピペリジン−３−イル）カルバメートのジクロロメタン（５．０ｍＬ）撹拌溶液（４、０．１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５．０ｍＬ）によって塩基性にした。化合物をジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）−（３−アミノピペリジン−１−イル）（２−（７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザアセナフチレン−７−イル）メタノンをオフホワイトの固体として得た。収率：０．０２５ｇ（３０％）。

【0444】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｂｓ，１Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｂｓ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５２８．０１；実測されたｍ／ｚ、５２８．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0445】

〔中間体の合成〕
１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（実施例−５の中間体）の合成：

【0446】

【化155】

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工程−１：エチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３）

【0447】

【化156】

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２−ブロモニコチンアルデヒド（１、１０．０ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、続いてエチル−２イソシアノアセテート（２、７．９ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した（反応条件ａ）。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。これに水（１００ｍＬ）を加え、化合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、ヘキサン中の３０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色ガムとして得た。（収率：４５％、４．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｏ_２に対して計算された質量、１９０．２０；実測されたｍ／ｚ、１９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0448】

工程−２：１−（Ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（４）

【0449】

【化157】

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エチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（３、３４．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．５ｍｌ、４７．３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢＯＣ無水物（３．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した（反応条件ｂ）。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、シリカゲルおよびヘキサン中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ溶離剤を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色ガムとして得た。（収率：８１％、５．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ_４に対して計算された質量、２９０．３２；実測されたｍ／ｚ、２９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0450】

工程−３：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５）

【0451】

【化158】

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１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−エチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボキシレート（４、５．５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（３．９ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、最小量の水に溶解した。これに、酸性になるまで飽和クエン酸溶液を添加し、形成された沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。（収率：８１％、２．５ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_２に対して計算された質量、１６２．０４；実測されたｍ／ｚ、１６３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0452】

工程−４：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（７）

【0453】

【化159】

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１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（５、２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６、１．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５４ｇ、２３．１４ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（４．４２ｇ、２３．１８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物に水（１０ｍＬ）を加え、化合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得た。粗製残渣を、シリカゲルおよびＤＣＭ中の２〜４％ＭｅＯＨ溶離剤を使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た。（収率：８２％、２．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２に対して計算された質量、２０５．０９；実測されたｍ／ｚ、２０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0454】

工程−５：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（８）

【0455】

【化160】

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Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドのＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液（７、０．５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の１Ｍ ＬＡＨ（３．６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液を用いて塩基性にし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液でクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗製物を２５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を白色固体として得た。（収率：８５％、０．３ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８Ｈ_６Ｎ_２Ｏに対して計算された質量、１４６．１５；実測されたｍ／ｚ、１４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0456】

工程−６：１−エチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバアルデヒド（９）

【0457】

【化161】

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１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド（８、０．３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．９１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化エチル（０．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同温で１６時間撹拌した。反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗製物を１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物を無色油として得た。（収率：９５％、０．３４ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ，ｐｐｍ：９．９４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．６０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_１０Ｎ_２Ｏに対して計算された質量、１７４．０８；実測されたｍ／ｚ、１７５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0458】

１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−７４の中間体）の合成：

【0459】

【化162】

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工程−１：Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３）の調製

【0460】

【化163】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸のＤＣＭ（２０ｍＬ）撹拌溶液（１、３ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２、３ｇ、３１．３８ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（３．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１．３ｍＬ、１２０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物をベージュ色の固体として得た。（収率：７５％、０．８６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３に対して計算された質量、２３４．１０；実測されたｍ／ｚ、２３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0461】

工程−２：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の調製

【0462】

【化164】

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Ｎ，６−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（３、２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨ １Ｍ溶液（１２．８ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を冷却状態でゆっくりと添加し、それから反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、５〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色固体として得た。（収率：６０％、０．９ｇ）。

【0463】

工程−３：１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（６）の調製

【0464】

【化165】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、０．２８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（５、０．２３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色液体として得た。（収率：６３％、０．２３ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯ_２に対して計算された質量、２２９．１；実測されたｍ／ｚ、２３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0465】

１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１３の中間体）の合成

【0466】

【化166】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドのＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液（１、０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、続いて１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（０．８４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を半白色固体として得た。（収率：９３．４％、０．８６ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮＯに対して計算された質量、２６９．７３；実測されたｍ／ｚ、２７０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0467】

１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１、２、４、６、７、３８、６２、７２、７６、７８、７９、８５および８６の中間体）の合成

【0468】

【化167】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０．６８ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た（１ｇ、収率７６％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１３ＮＯに対して計算された質量、１９９．１；実測されたｍ／ｚ、２００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0469】

１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−６５の中間体）の合成

【0470】

【化168】

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工程１：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２）の調製

【0471】

【化169】

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水素化ナトリウム（０．８８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１、３．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、０^ｏＣで１５分かけて滴下した。ＤＭＦ中のベンゼンスルホニルクロリド（２．８６ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、Ｎ_２大気中で室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を加え、次いで沈殿物を濾別し、氷冷水で洗浄して白色固体を得た。（６．０ｇ、収率９８．１９％）。

【0472】

工程２：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３）の調製

【0473】

【化170】

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６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２、６．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１０．９ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド２Ｍを−７８℃で添加し、５〜８分間撹拌し、続いて無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、Ｎ_２雰囲気下で−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体（６．０ｇ、収率９０．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0474】

工程３：６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の調製

【0475】

【化171】

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６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３、１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（９．１５ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、６−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘着性固体として得た（０．４５ｇ、収率９０％）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_６ＦＮＯに対して計算された質量、１６３ｍ／ｚ；実測値、１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0476】

工程４：１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５）の調製

【0477】

【化172】

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６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドのＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液（４、０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（０．８４ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中１０〜１５％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を半白色固体として得た。（収率：９３．４％、０．８６ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８１（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．５−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１２ＦＮＯに対して計算された質量、２１７．０９；実測されたｍ／ｚ、２１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0478】

１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１０の中間体）の合成

【0479】

【化173】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）および（４−（ブロモメチル）ピリジン（１．１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを得た（０．５ｇ、収率３１％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：δ９．９２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏに対して計算された質量、２３６．０９；実測されたｍ／ｚ、２３７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0480】

１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１６および実施例−６６の中間体）の合成

【0481】

【化174】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（１．１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た（０．４ｇ、収率２５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４１−８．３８（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｂｓ，１Ｈ）），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，２Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１２Ｎ_２Ｏに対して計算された質量、２３６．２７；実測されたｍ／ｚ、２３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0482】

１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１１および実施例−６９の中間体）の合成

【0483】

【化175】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、室温で、炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）ピリジン（１．１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間還流した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た（０．８ｇ、収率５０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．８９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮＯに対して計算された質量、２６９．７３；実測されたｍ／ｚ、２７０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0484】

１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３の中間体）の合成

【0485】

【化176】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドのＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液（１、１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（０．６ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得た。酢酸エチルおよびヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物を精製し、１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘稠な液体として得た。（収率：１ｇ、９０％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５２（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯに対して計算された質量、１７３．０８；実測されたｍ／ｚ、１７４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0486】

１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１８の中間体）の合成

【0487】

【化177】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．８ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（１．２ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣をヘキサン中の酢酸エチルを用いた勾配カラムクロマトグラフィーにより精製し、１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．５ｇ、収率３３％）を粘稠な液体として得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１３ＮＯに対して計算された質量、２３５．１０；実測されたｍ／ｚ、２３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0488】

１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１４の中間体）の合成

【0489】

【化178】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、続いて１−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（１．１９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物を、酢酸エチルおよびヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを灰色固体として得た（収率：１．８ｇ、９６．５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．５１（ｍ，１Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＦＮＯに対して計算された質量、２５３．０９；実測されたｍ／ｚ、２５４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0490】

１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−９、実施例−６４および実施例−７５の中間体）の合成

【0491】

【化179】

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工程１：５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３）の調製

【0492】

【化180】

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水素化ナトリウム（０．０６ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−１Ｈ−インドール（１、０．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を０℃で１５分かけて滴下し、続いて、ＤＭＦ中のベンゼンスルホニルクロリド（２、０．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物をＮ_２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を加え、次いで沈殿物を濾別し、氷冷水で洗浄して褐色固体を得た。（０．２５ｇ、６２．５０％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0493】

工程２：５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の調製

【0494】

【化181】

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５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３、０．２５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド１Ｍを−７８℃で添加し、続いて無水ＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、Ｎ_２雰囲気下で−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。（０．１５０ｇ、収率５４．５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0495】

工程３：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５）の調製

【0496】

【化182】

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５−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、１．８５ｇ、６．１０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（９．１５ｍＬ、９．１５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘着性固体として得た（０．６５ｇ、収率６５％）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_６ＦＮＯに対して計算された質量、１６３．１５；実測されたｍ／ｚ、１６２．０［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0497】

工程４：１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７）の調製

【0498】

【化183】

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５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５、０．６５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（６、０．５８ｍＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘着性固体として得た（０．７６ｇ、収率８８％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２３−１．１６（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１２ＦＮＯに対して計算された質量、２１７．２４：実測されたｍ／ｚ、２１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0499】

１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−８および実施例−８４の中間体）の合成

【0500】

【化184】

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工程１：７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２）の調製

【0501】

【化185】

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水素化ナトリウム（０．９２ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、７−メチル−１Ｈ−インドール（１、３．０ｇ、２３ｍｍｏｌのＤＭＦ溶液を０℃で１５分かけて滴下した。ＤＭＦ中のベンゼンスルホニルクロリド（２．９６ｍｌ、２３ミリモル）をＯ℃で添加し、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を加え、次いで沈殿物を濾別し、氷冷水で洗浄して、褐色固体（５．３０ｇ、８５．５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0502】

工程２：７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３）の調製

【0503】

【化186】

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７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２、５．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１３．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド１．５Ｍを−７８℃で添加し、５〜８分間撹拌し、続いて無水ＤＭＦ（２．３３ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、Ｎ_２雰囲気下で−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、赤色粘稠液（５．０ｇ、８５．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0504】

工程３：７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の調製

【0505】

【化187】

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７−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３、２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１ＭのＴＨＦ（１０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）溶液を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製物を、ヘキサン中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色固体として得た。（０．８ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１０Ｈ_９ＮＯに対して計算された質量、１５９．０７；実測されたｍ／ｚ、１６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0506】

工程４：１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５）

【0507】

【化188】

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７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、０．８５ｇ、５．３４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．２１ｇ、１６．０３５ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４ａ、０．７８ｍＬ、８．０１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２カルバルデヒドを粘着性固体として得た（０．５２ｇ、収率４５％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．８２（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．１５−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．４１−０．３３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１４Ｈ_１５ＮＯに対して計算された質量、２１３．２８；実測されたｍ／ｚ、２１４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0508】

１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１７の中間体）の合成

【0509】

【化189】

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工程１：５，６−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２）の調製

【0510】

【化190】

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水素化ナトリウム（０．５６ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール（１、２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を０℃で１５分かけて滴下した。ベンゼンスルホニルクロリド（１．８ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を０℃で添加し、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を加え、次いで沈殿物を濾別し、氷冷水で洗浄して白色固体を得た。（４．２０ｇ、収率９３．９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１５ＮＯ_４Ｓに対して計算された質量、３１７．０７；実測されたｍ／ｚ、３１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0511】

工程２：５，６−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３）の調製

【0512】

【化191】

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５，６−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２、４．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（８．８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド２Ｍを−７８℃で添加し、５〜８分間撹拌した後、−７８℃で無水ＤＭＦ（１．５４ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２雰囲気下で−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色固体（３．５ｇ、収率７８．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１７Ｈ_１５ＮＯ_５Ｓに対して計算された質量、３４５．０７；実測されたｍ／ｚ、３４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0513】

工程３：５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の調製

【0514】

【化192】

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５，６−ジメトキシ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３，２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（８．８ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物をゴム状固体として得た（１ｇ、８８．６％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ３に対して計算された質量、２０５．０７；実測されたｍ／ｚ、２０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0515】

工程４：１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５）の調製

【0516】

【化193】

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５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（０．７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題の化合物を黄色固体として得た（０．７ｇ、収率５６．３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．７１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，１Ｈ），０．４９−０．４１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１５Ｈ_１７ＮＯ_３に対して計算された質量、２５９．３１；実測されたｍ／ｚ、２６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0517】

エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（実施例−１２の中間体）の合成

【0518】

【化194】

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工程１：メチル３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３）

【0519】

【化195】

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ＮａＨ（油中６０％、０．１７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、２−メルカプト酢酸メチル（２、０．４１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、同温度で３０分間撹拌した。反応物に、１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（１、０．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加し、１６時間還流させた（反応条件ａ）。反応の完了をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨおよび水で洗浄した。有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を褐色油として得た（収率：０．４ｇ、５７．１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｏ_２Ｓに対して計算された質量、２２０．０６；実測されたｍ／ｚ、２２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0520】

工程２：（３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（４）

【0521】

【化196】

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メチル３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（３、０．５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨの１ＭのＴＨＦ（２．７ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した（反応条件ｂ）。反応をＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でモニターした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍｌ）でクエンチし、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色油として得た（収率：０．２４ｇ、７０．５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１２ＯＳに対して計算された質量、１９２．０６；実測されたｍ／ｚ、１９２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0522】

工程３：エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（５）

【0523】

【化197】

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（３−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール（４、０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、デスマーチンペルヨージナン（０．７９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した（反応条件ｃ）。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣ（１：１、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）でモニターした。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍｌ）でクエンチし、セライトで濾過し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た。（収率：０．１８ｇ、８１．８％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１１Ｈ_１０ＯＳに対して計算された質量、１９０．０５；実測されたｍ／ｚ、１９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0524】

１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１５の中間体）の合成

【0525】

【化198】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．７１６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを固体として得た（０．８ｇ、収率９７％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ）：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１６Ｈ_１２ＦＮＯに対して計算された質量、２５３．２８；実測されたｍ／ｚ、２５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0526】

１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例１９の中間体）の合成

【0527】

【化199】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼン（０．７６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを固体として得た（０．４ｇ、収率４３％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．７５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１５ＮＯ２に対して計算された質量、２６５．３１；実測されたｍ／ｚ、２６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0528】

１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２０の中間体）の合成

【0529】

【化200】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．８０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．３６ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．６２ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中の２０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを淡黄色油として得た。収率：３．０ｇ（４２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0530】

１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２３の中間体）の合成

【0531】

【化201】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１１．１４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（１．４１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中の２０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを淡黄色油として得た。収率：０．８０ｇ（３１％）、ＭＳ（ＥＳＩ）２２９．１３；実測されたｍ／ｚ、２３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0532】

１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−６０の中間体）の合成

【0533】

【化202】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１１．１４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（１．４１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中の２０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを淡黄色油として得た。収率：０．７９ｇ（３０％）、ＭＳ（ＥＳＩ）２２９．１３；実測されたｍ／ｚ、２３０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0534】

６−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２１の中間体）の合成

【0535】

【化203】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．８０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．５１ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中の２０％酢酸エチル溶離剤を使用するｃｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、６−メトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドをオフホワイトの半固体として得た。収率：０．６０ｇ、６０％、ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５；実測されたｍ／ｚ、２３４．１０［Ｍ−１］^−１。

【0536】

１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−７０の中間体）の合成

【0537】

【化204】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（３．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た。

【0538】

１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−１１および７１の中間体）の合成

【0539】

【化205】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（３．１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色油として得た。収率：１．０ｇ（４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）２３６．０１；実測されたｍ／ｚ、２．３７．１２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0540】

１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２５の中間体）の合成

【0541】

【化206】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１１．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピラジン（１．０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（ピラジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体（３ａ）として得た。収率：０．８０ｇ（４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．２６、実測されたｍ／ｚ、２３８．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0542】

１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２８の中間体）の合成

【0543】

【化207】

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６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（８．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（１．４７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た。収率：１．５ｇ（７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．２４、実測されたｍ／ｚ、２１８．３４［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0544】

１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２９の中間体）の合成

【0545】

【化208】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．２０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（８．０８ｇ、２４．０１ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ピリミジン（１．０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを褐色固体として得た。収率：１．６０ｇ（８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．２６、実測されたｍ／ｚ、２３８．３２［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0546】

１−（ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３０の中間体）の合成

【0547】

【化209】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）、撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ピリダジン（１．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（ピリダジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを褐色固体（３ａ）として得た。収率：１．４０ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．２６、実測されたｍ／ｚ、２３８．４２［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0548】

１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４０の中間体）の合成

【0549】

【化210】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．７０ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４８ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを白色固体として得た。収率：０．８０ｇ（４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）；２４３．１３、実測されたｍ／ｚ：２４４．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0550】

１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４１の中間体）の合成

【0551】

【化211】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメチルメタンスルホネート（２ｂ、０．８４ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを油状液体（３ａ）として得た。収率：０．６５０ｇ（８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）；２１３．１２ｍ／ｚ、イオン化は見つからず。

【0552】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７１（ｍ，６Ｈ）。

【0553】

メチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（実施例−４２の中間体）の合成

【0554】

【化212】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）、撹拌溶液に、炭酸セシウム（１０．０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および２−クロロ酢酸メチル（２ａ、１．３５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、メチル２−（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）アセテート（３ａ）を黄色油として得た。収率：１．２ｇ（５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７．０４、実測されたｍ／ｚ、２１８．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0555】

ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）メタル）ピペリジンー１−カルボキシレート（実施例−４３の中間体）の合成

【0556】

【化213】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色固体として得た。収率：２．０ｇ（８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：イオン化は見つからず。

【0557】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，１３Ｈ）１．１８−１．１３（ｍ，２Ｈ）。

【0558】

１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４５の中間体）の合成

【0559】

【化214】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．７２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−１−メチルピペリジン（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、固体として１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを得た。収率：２．２ｇ（８５％）。

【0560】

１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４４の中間体）の合成

【0561】

【化215】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．７００ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．７ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）および（３−（クロロメチル）オキセタン（０．５６２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよび３０％酢酸エチル／ヘキサン溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た。収率：０．３８０ｇ（６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５．０９、実測されたｍ／ｚ、２１６．１８［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0562】

６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５２の中間体）の合成

【0563】

【化216】

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６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．９０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（５．３８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．６１ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘着性固体として得た。収率：０．６０ｇ（６０％）；ＭＳ（ＥＳＩ）２２１．０９；実測されたｍ／ｚ、２２２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0564】

１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２６の中間体）の合成

【0565】

【化217】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン塩酸塩（０．４５２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で約２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中３０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを固体として得た。収率：０．６３ｇ（７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４．１０、実測されたｍ／ｚ、２８５．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0566】

１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３３の中間体）の合成

【0567】

【化218】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン塩酸塩（０．４５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で約２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中３０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製し、１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た。収率：０．６６ｇ（８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８４．１０、実測されたｍ／ｚ、２８５．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0568】

７−クロロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２カルバルデヒド（実施例−３４の中間体）の合成

【0569】

【化219】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン（０．３９ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色油として得た。収率：０．３０ｇ（４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８８．０、実測されたｍ／ｚ、２８９．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0570】

６−フルオロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３５の中間体）の合成

【0571】

【化220】

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６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．９９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン塩酸塩（０．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、６−フルオロ−１−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た。収率：０．７２ｇ（８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．１２，ｍ／ｚ実測されたｎｏｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ）。

【0572】

１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４７の中間体）の合成

【0573】

【化221】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．７ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（１．７８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチル溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを褐色固体として得た。収率：０．９１ｇ（６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０９．２６、ｍ／ｚイオン化は見つからず。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．０１（ｍ，２Ｈ）。

【0574】

５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４８の中間体）の合成

【0575】

【化222】

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５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（２ａ、０．３４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、５−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを褐色油として得た。収率：０．５８ｇ（８５％）、ＭＳ（ＥＳＩ）２２１．０；実測されたｍ／ｚ、２２１．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0576】

６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４９の中間体）の合成

【0577】

【化223】

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６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．９８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．３８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、６−フルオロ−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た。収率：１．２０ｇ（７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）；２７１．０８、実測されたｍ／ｚ：２７２．１９。

【0578】

５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−６７の中間体）の合成

【0579】

【化224】

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５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２９．５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４．８ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、５−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを固体として得た。収率：３．５ｇ（５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７８．０６；実測されたｍ／ｚ、２７９．１９。

【0580】

１−（シクロプロピルメチル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５７の中間体）の合成

【0581】

【化225】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、５．４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２９．５ｇ、９０．５ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４．８ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルを使用するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘着性固体として得た。収率：３．０ｇ（４２％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３．０６；実測されたｍ／ｚ、２３４．１９。

【0582】

７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３９の中間体）の合成

【0583】

【化226】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．５２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色油として得た。収率：０．４０ｇ（４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．０、実測されたｍ／ｚ、３００．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0584】

５−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−４６の中間体）の合成

【0585】

【化227】

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５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）および１−（クロロメチル）−４−（メトキシメチル）ベンゼン（０．７２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、５−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色油として得た。収率：０．５２ｇ（６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．０６；ｍ／ｚイオン化は見つからず。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）。

【0586】

６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５０の中間体）の合成

【0587】

【化228】

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６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．０ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．３４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを褐色油として得た。収率：０．５１ｇ（５８％）、ＭＳ（ＥＳＩ）２８３．１；実測されたｍ／ｚ、２８４．２２［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0588】

１−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５１の中間体）の合成

【0589】

【化229】

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６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．７０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．３１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（１．２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（４−フルオロベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た。収率：１．０ｇ（９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）；２８３．１、実測されたｍ／ｚ：２８４．１８。

【0590】

７−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５６の中間体）の合成

【0591】

【化230】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）、撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタン（０．８６８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−クロロ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを得た。収率：１．４６ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３．０３、実測されたｍ／ｚ、２４４．００［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0592】

７−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５５の中間体）の合成

【0593】

【化231】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（０．７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．５３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色油として得た。収率：０．５０ｇ（５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５．７１、実測されたｍ／ｚ、２３６．６２［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0594】

２−（クロロメチル）−４−メチルチアゾール（実施例−５９の中間体）の合成

【0595】

【化232】

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工程Ａ：（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノール

【0596】

【化233】

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０℃の４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５２ｇ、１４ｍｍｏｌ）をロットごとに添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。粗製残渣を、ヘキサン中の４０〜６０％ＥｔＯＡｃを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を淡黄色ゴム状物として得た。（０．９ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_７ＮＯＳに対して計算された質量、１２９．０２；実測されたｍ／ｚ、１３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0597】

工程Ｂ：２−（クロロメチル）−４−メチルチアゾール

【0598】

【化234】

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（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（２、０．９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．８３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷たいＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）溶液を用いて中和し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色油として得た。（１ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５Ｈ_６ＣｌＮＳに対して計算された質量、１４６．９９；実測されたｍ／ｚ、１４８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0599】

７−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５３の中間体）の合成

【0600】

【化235】

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工程−１ａ：シクロブチルメチルメタンスルホネート（２ａ）の調製

【0601】

【化236】

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シクロブチルメタノール（１ａ、２．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（６．５０ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．２８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、塩化メシル（２．２７ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、シクロブチルメチルメタンスルホネートを無色油（２ａ）として得た。収率：２．５０ｇ（６６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）１６４．０５；ｍ／ｚイオン化は見つからず。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：４．１６（ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．７６（ｍ，４Ｈ）。

【0602】

工程−２ａ：７−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３ａ）の合成

【0603】

【化237】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２ｂ、０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（４．９０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）およびシクロブチルメチルメタンスルホネート（２ａ、０．９８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉｓｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを淡黄色の粘着性固体（３ａ）として得た。収率：０．３２ｇ（２６％）；ＭＳ（ＥＳＩ）２４７．０８；実測されたｍ／ｚ、２４８．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0604】

１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−６１の中間体）の合成

【0605】

【化238】

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工程−１ａ メチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（２ａ）の調製

【0606】

【化239】

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６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１ａ、５．０ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０．０ｍＬ）撹拌溶液に、硫酸（９ｍＬ、１．８ｖｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を氷でクエンチし、沈殿固体を濾過し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させた。粗製物を、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、メチル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを白色固体（２ａ）として得た。収率：４．５ｇ（８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５２．９９、実測されたｍ／ｚ、２５３．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0607】

工程−２ａ：メチル６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３ａ）の調製

【0608】

【化240】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（２ａ、４．５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（１７．４ｇ、５３．２７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２ｂ、２．８ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、メチル−６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを白色固体（３ａ）として得た。収率：４．０ｇ（７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３０７．１８、実測されたｍ／ｚ、３０８．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0609】

工程−３ａ：メチル−１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ａ）の調製

【0610】

【化241】

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メチル−６−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（３ａ、４．０ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）撹拌溶液に、塩化リチウム（０．６５６ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）およびトリブチルビニルスズ（４．９ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。アルゴンを１５分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中５％〜１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、メチル１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを褐色固体（４ａ）として得た。収率：３．１ｇ（９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．１３、実測されたｍ／ｚ、２５６．１１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0611】

工程−４ａ：（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（５ａ）の調製

【0612】

【化242】

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メチル−１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ａ、２．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０．０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍリチウムアルミニウム水和物（２０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２．０ｇのＲｅｄｉｓｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを白色固体（５ａ）として得た。収率：２．０ｇ（８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７．１３、実測されたｍ／ｚ、２２８．１３［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0613】

工程−５ａ：１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドの調製

【0614】

【化243】

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（１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（４．４ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中３０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−６−ビニル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを白色固体（６ａ）として得た。収率：１．１ｇ（５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５．１２、実測されたｍ／ｚ、２２６．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0615】

５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−５４の中間体）の合成

【0616】

【化244】

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５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．６９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．３２ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、５，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体として得た。収率：０．６６ｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）；２３９．０８、実測されたｍ／ｚ、２４０．０４［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0617】

４−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン塩酸塩（実施例−２４の中間体）の合成

【0618】

【化245】

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工程−１ａ：（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（２ａ）の調製

【0619】

【化246】

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３−フルオロイソニコチン酸（１ａ、２．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（１２．０ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって０℃で滴下し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応終了後、４０％水酸化カリウム溶液（６０ｍＬ）を反応混合物に加えた。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（２ａ）をオフホワイトの固体として得た。収率：０．５０ｇ（２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１２７．０４；実測されたｍ／ｚ、１２８．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0620】

工程２ａ：４−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン塩酸塩（３ａ）の調製

【0621】

【化247】

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（３−フルオロピリジン−４−イル）メタノール（２ａ、０．７０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジクロロメタン（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、塩化チオニル（１．００ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ジクロロメタンを減圧下で除去し、得られた粗製物をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、４−（クロロメチル）−３−フルオロピリジン塩酸塩３ａを淡褐色固体として得た。収率：１．０ｇ（９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１８０．９９；実測されたｍ／ｚ、１８２．０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0622】

１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２７の中間体）の合成

【0623】

【化248】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．７０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（７．８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピリミジン（０．９８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを褐色結晶性固体として得た。収率：１．３０ｇ（８１％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．０９；実測されたｍ／ｚ、２３８．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0624】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．０（ｓ，２Ｈ）。

【0625】

１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３１の中間体）の合成

【0626】

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．７０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（７．８ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）および（１−ブロモ−２−メチルプロパン（０．９８ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−イソブチル−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを油状液体として得た。収率：０．８０ｇ（８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）；２０１．１２、実測されたｍ／ｚ、２０２．３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0627】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８１（（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，６Ｈ）。
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−２２の中間体）の合成

【0628】

【化250】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（６．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．７６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを淡黄色固体として得た。収率：０．９ｇ（６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２０３；ｍ／ｚイオン化は見つからず。

【0629】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。

【0630】

７−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３６の中間体）の合成

【0631】

【化251】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．３１ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色油として得た。収率：０．３４ｇ（５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３７．０６；ｍ／ｚイオン化は見つからず。

【0632】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。

【0633】

１−（４−（メトキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３７の中間体）の合成

【0634】

【化252】

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１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１、１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．５８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および（４１−（ブロモメチル）−４−（メトキシメチル）ベンゼン（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびジクロロメタン中５％メタノールの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、１−（４−（メトキシメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを得た。

【0635】

１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−３２および７７の中間体）の合成

【0636】

【化253】

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工程１ａ：５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２）の調製

【0637】

【化254】

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水素化ナトリウム（０．２６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール（１、０．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を０℃で１５分間かけて滴下した。続いて、ベンゼンスルホニルクロリドのＤＭＦ（１．４ｇ、１３ミリモル）溶液を０℃で加え、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を加え、次いで沈殿物を濾別し、氷冷水で洗浄して褐色固体を得た。（１ｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、２９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0638】

工程２ｂ：５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３）の調製

【0639】

【化255】

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５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２、１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（３．４ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド１Ｍを−７８℃で加え、５〜８分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を−７８℃で加え、−７８℃で１０分間Ｎ_２雰囲気下で撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、茶色の固体（０．７ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ、３２２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0640】

工程３ｃ：５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の調製

【0641】

【化256】

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５，６−ジフルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３、０．８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（９．１５ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の１５〜２５％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘着性固体として得た（０．４ｇ、収率８８％）ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_５Ｆ_２ＮＯに対して計算された質量、１８１．１４５；実測されたｍ／ｚ、１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0642】

工程４ｄ：１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５）の調製

【0643】

【化257】

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５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（４ａ、０．１６ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の３〜７％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（シクロプロピルメチル）−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドをオフホワイトの固体として得た（０．２ｇ、収率４８％）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｂｓ，１Ｈ），０．３９−０．３５（ｍ，４Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１１Ｆ_２ＮＯに対して計算された質量、２３５．２３；実測されたｍ／ｚ、２３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0644】

１−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−８０の中間体）の合成

【0645】

【化258】

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工程１：４−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２）の調製

【0646】

【化259】

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水素化ナトリウム（０．８８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、４−フルオロ−１Ｈ−インドール（１、３．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、０℃で１５分かけて滴下した。ＤＭＦ中のベンゼンスルホニルクロリド（２．８６ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、Ｎ_２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（５０ｍＬ）を加え、次いで沈殿物を濾別し、氷冷水で洗浄して白色固体を得た。（７．０ｇ−粗製）。

【0647】

工程２：４−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（３）の調製

【0648】

【化260】

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４−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２、７．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１０．９ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）中のリチウムジイソプロピルアミド２Ｍを−７８℃で添加し、５〜８分間撹拌し、続いて無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、Ｎ_２雰囲気下で−７８℃で１０分間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃに抽出した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、赤色液体（６．８０ｇ、８８．３１％）を得た。

【0649】

工程３：４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４）の調製

【0650】

【化261】

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４−フルオロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１４．８ｍＬ）中のフッ化テトラブチルアンモニウム１Ｍを加え、反応混合物を室温下で約１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を黄色固体として得た。（収率：９９％、１．６ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_９Ｈ_６ＦＮＯに対して計算された質量、１６３．０４；実測されたｍ／ｚ、１６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0651】

工程−４：１−（シクロプロピルメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（５）の調製

【0652】

【化262】

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４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（４、１．６ｇ、９．８７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．８ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ）、続いて（ブロモメチル）シクロプロパン（６、１．４ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製残渣を、ヘキサン中の５〜１０％酢酸エチルを使用する勾配カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を褐色液体として得た。（収率：４７．６％、１ｇ）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２−１．２１（ｍ，１Ｈ），０．４２−０．３６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_１３Ｈ_１２ＦＮＯに対して計算された質量、２１７．２４；実測されたｍ／ｚ、２１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0653】

７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−８７の中間体）の合成

【0654】

【化263】

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工程−１ａ：メチル−２−アジドアセテート（２ａ）の合成

【0655】

【化264】

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メチル−２−ブロモアセテート（１ａ，２０．０ｇ，１３１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０．０ｍＬ）撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１０．２ｇ，１５７．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル−２−アジドアセテートを油状液体（２ａ）として得た。収率：１１．２ｇ（７４％）。ＥＬＳＤ ＭＳ（ＥＳＩ）：１１５．０４、実測されたｍ／ｚ、１１６．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0656】

工程−２ａ：メチル（Ｚ）−２−アジド−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アクリレート（３ａ）の合成

【0657】

【化265】

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メタノール（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、ナトリウム金属（１．０９ｇ、４７．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１０分間撹拌した。メタノール（５．０ｍＬ）中のメチル−２−アジドアセテート（２ａ、２．５０ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（２ｂ、６．１０ｇ、５３．７０ｍｍｏｌ）溶液を−１５℃で添加した。反応混合物を−１５℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を０℃で１Ｎ塩化水素でｐＨ〜７まで中和した。沈殿固体を濾過し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄した。得られた化合物を真空下で乾燥させて、メチル（Ｚ）−２−アジド−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アクリレート（３ａ）を淡黄色固体として得た。収率：１．８ｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５５．０２、実測されたｍ／ｚ、２５６．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0658】

工程−３ａ：メチル−７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ａ）の合成

【0659】

【化266】

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メチル（Ｚ）−２−アジド−３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アクリレート（３ａ、１．８０ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）のｐ−キシレン（８０．０ｍＬ）撹拌溶液を１４０℃で２時間還流した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、４０．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製した。所望のメチル−７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ａ）をヘキサン中２％酢酸エチルで得、メチル５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ｂ）をヘキサン中５％酢酸エチルで得た。所望の画分を濃縮して、メチル−７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ａ）を淡褐色固体として得た。収率：１．１ｇ（粗製）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２２７．０１、実測されたｍ／ｚ、２２８．０１［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0660】

工程−４ａ：（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（５ａ）の合成

【0661】

【化267】

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メチル−７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（４ａ、１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍリチウムアルミニウム水和物（８．８ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を塩化アンモニウムで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムおよびヘキサン中２０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを粘着性固体（５ａ）として得た。収率：８．２４ｇ（９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９．０２、実測されたｍ／ｚ、２００．０５［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0662】

工程−５ａ：７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（６ａ）の合成

【0663】

【化268】

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（７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（５ａ、０．８０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０．０ｍＬ）撹拌溶液に、デスマーチンペルヨージナン（３．４ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムおよびヘキサン中２〜５％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを白色固体（６ａ）として得た。収率：０．６３ｇ（７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：１９７．０、実測されたｍ／ｚ、１９８．１２［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0664】

工程−６ａ：７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（７ａ）の合成

【0665】

【化269】

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７−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（６ａ、０．３０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）、撹拌溶液に、炭酸セシウム（１．４０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（６ｂ、０．２９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラムおよびヘキサン中１０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを粘着性固体（７ａ）として得た。収率：０．３３ｇ（８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２５１．０５、実測されたｍ／ｚ、２５２．２５［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0666】

７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（実施例−８８の中間体）の合成

【0667】

【化270】

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７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒド（１ａ、０．５００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）撹拌溶液に、炭酸セシウム（２．７ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）および５−（クロロメチル）ピリミジン塩酸塩（１ｂ、０．４２９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を、１２．０ｇのＲｅｄｉＳｅｐおよびヘキサン中３０％酢酸エチルの溶離剤を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、７−クロロ−１−（ピリミジン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルバルデヒドを黄色固体（２ａ）として得た。収率：０．２６０ｇ（３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：２７１．１０、実測されたｍ／ｚ、２７２．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋１。

【0668】

生物学的アッセイ：
ＦＰ結合アッセイ
ＰＡＤ４酵素との化合物の結合をＦＰアッセイによって検出した。ＰＡＤ４酵素をアッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、５％グリセロールおよび１ｍＭ ＣＨＡＰＳ）中で１ｕＭに希釈し、３８４ウェルブラックプレート中の種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（１％）を含有するウェルに添加した。１０ｎＭのフルオレセイン標識プローブ（ＪＰＡＤ−０００８５）をプレートに添加した。アッセイプレートを室温で６０分間インキュベートした後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ上のＦＰモジュール（λｅｘ ４８５／λｅｍ ５３５ｎｍ）でＦＰ読み取りを測定した。ＩＣ_５０はＸＬフィットソフトウエアモデル２０５を用いて計算した。（参考文献：Nat Chem Biol.2015 Mar;11(3):189-91）。

【0669】

アンモニア放出生化学アッセイ
アンモニア放出を介して、シトルリン化アッセイを検出した。ＰＡＤ４酵素を、アッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＤＴ、０．６ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で１２０ｎＭに希釈し、ブラック３８４ウェルプレート中の種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終１％）を含むウェルに添加した。室温での６０分間のプレインキュベーション後、基質（２００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、３５０ ｕＭ ＣａＣｌ２中の１．５ｍＭ ＢＡＥＥ、２ｍＭ、ｐＨ７．４）の添加によって反応を開始した。６０分後、５０ｍＭのＥＤＴＡ、２．６ｍＭのｏ−フタルアルデヒドおよび２．６ｍＭのＤＴＴを含有する停止／検出緩衝液を添加することによって、反応を停止させた。アッセイを室温で９０分間インキュベートした後、Ｔｅｃａｎリーダーで蛍光（λｅｘ ４０５／λｅｍ ４６０ｎｍ）を測定した。ＩＣ_５０はＸＬフィットソフトウエアモデル２０５を用いて計算した。（参考文献：Nat Chem Biol.2015 Mar;11(3):189-91）。

【0670】

抗ＰＡＤ４活性：
以下の表１は、上記のＰＡＤ４アッセイにおける本開示の選択された化合物の活性を示す。「Ａ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０≦１ｕＭを提供し、「Ｂ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０１〜１０ｕＭを提供し、「Ｃ」と指定された活性を有する化合物はＩＣ_５０≧１０ｕＭを提供した。

【0671】

【表1】

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表１は、アンモニア放出生化学アッセイおよびＦＰ結合アッセイの両方で評価した場合に、（実施例１〜８８からの）化合物の大部分がＰＡＤ４酵素に対して活性であると見出されたことを示す。ＩＣ_５０値は、ＰＡＤ４酵素活性の阻害における化合物の効力を示す。ＩＣ_５０値は、所与の生物学的プロセスまたはプロセスの構成要素（例えば、酵素）を阻害するために、特定の薬物または化合物がどれだけの量、必要であるかを示す。ＩＣ_５０値が低いということは、試験化合物（本明細書に記載した実施例１〜８８）の阻害効果が高いことを意味する。しかしながら、上記表１において、高い効力は「Ａ」、「Ｂ」、および「Ｃ」によって示され、ここで、「Ａ」はＩＣ_５０の値が最も少なく、したがって最も有効である。

【0672】

アンモニア放出生化学アッセイは、８８個の化合物のうち６２個が「Ａ」によって示される≦１μＭのＩＣ_５０値を示したことを示した。これら６２個の化合物は、実施例−１、８〜１３、１５〜２８、３１〜３７、３９、４１、４６〜５１、５３、５５〜５７、５９〜６１、６３〜６７、６９〜７８、および８４〜８８であった。

【0673】

一方、ＦＰ結合アッセイは、２３個の試験化合物のうち１３個がＰＡＤ４酵素活性を能動的に阻害することを示した。個々の実施例は、それぞれ、実施例８〜１２、１４、１９、６３〜６５、７２、７３、および７７である。

【0674】

したがって、実施例−１、８〜１３、１５〜２８、３１〜３７、３９、４１、４６〜５１、５３、５５〜５７、５９〜６１、６３〜６７、６９〜７８、及び８４〜８７を、ＰＡＤ４酵素活性を軽減し、従ってＰＡＤ４媒介障害を治療する薬物の候補として同定し開発することができると推定できる。

【国際調査報告】

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