特表 2021-503507 ホスホジエステラーゼ４を阻害する化合物・製法及びその薬物用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-503507(P2021-503507A)

(43)【公表日】2021年2月12日

(54)【発明の名称】ホスホジエステラーゼ４を阻害する化合物・製法及びその薬物用途

(51)【国際特許分類】

   C07F 5/02 20060101AFI20210115BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210115BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20210115BHJP

【ＦＩ】

   C07F5/02 CCSP

   A61K31/69

   A61P29/00

   A61P43/00 111

   C07B61/00 300

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2020-545430(P2020-545430)

(86)(22)【出願日】2018年12月25日

(85)【翻訳文提出日】2020年5月18日

(86)【国際出願番号】CN2018123420

(87)【国際公開番号】WO2019134556

(87)【国際公開日】20190711

(31)【優先権主張番号】201810007608.5

(32)【優先日】2018年1月4日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】520165423

【氏名又は名称】合肥医工医葯股▲ふん▼有限公司

(71)【出願人】

【識別番号】520165434

【氏名又は名称】合肥恩瑞特葯業有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100095407

【弁理士】

【氏名又は名称】木村 満

(74)【代理人】

【識別番号】100132883

【弁理士】

【氏名又は名称】森川 泰司

(74)【代理人】

【識別番号】100148633

【弁理士】

【氏名又は名称】桜田 圭

(74)【代理人】

【識別番号】100147924

【弁理士】

【氏名又は名称】美恵 英樹

(72)【発明者】

【氏名】何 広衛

(72)【発明者】

【氏名】儲 昭興

(72)【発明者】

【氏名】許 勤龍

(72)【発明者】

【氏名】李 豊

(72)【発明者】

【氏名】劉 為中

(72)【発明者】

【氏名】莫 佳佳

(72)【発明者】

【氏名】趙 炎

【テーマコード（参考）】

4C086

4H039

4H048

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086DA43

4C086GA07

4C086GA13

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB11

4C086ZC20

4H039CA91

4H039CD20

4H048AA01

4H048AA03

4H048AB20

4H048AB22

4H048BE23

4H048VA32

4H048VA77

(57)【要約】

本発明は薬物化学分野に関し、具体的にはホスホジエステラーゼ４を阻害する小分子化合物（Ｉ）、調製方法及び該化合物を含有する医薬組成物に関し、薬効試験により、本発明の化合物はＰＤＥ−４酵素の阻害活性及び炎症治療効果を有することが証明されている。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は任意置換のハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＣＯＲ_ａ又はＯＲ_ａを表し、
Ｒ_ａはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、アミノ又はトリフルオロメチル表し、
ＸはＮ又はＣＨであることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

以下のいずれかの構造式を有し、

【化2】

【化3】

【化4】

又は

【化5】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２の定義は請求項１と同じであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

以下の構造式を有し、

【化6】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２の定義は請求項１と同じであることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される担体を含む薬物組成物。

【請求項6】

ホスホジエステラーゼ４を阻害する用途の薬物を調製するために用いる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

炎症関連疾患を予防又は治療する用途の薬物を調製するために用いる請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物化学分野に関し、具体的には、ホスホジエステラーゼ４を阻害する小分子化合物、調製方法及び該化合物を含有する医薬組成物及び治療用途に関する。

【背景技術】

【0002】

炎症は一般的な病理学的過程であり、体表面の外傷感染、および各臓器の最も一般的で頻繁な疾患（例えば、腫れ物、悪性腫れ物、肺炎、肝炎、腎炎など）はすべて炎症性疾患に属する（非特許文献１）。現在の臨床炎症性疾患に対する治療の主な手段は外用又は全身ホルモン系薬物であり、このような薬物は顕著な副作用を有する。抗炎症活性がより強い非ホルモン系薬物を発見することは常に薬物開発者の目標である。

【0003】

ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）は、中性顆粒細胞およびＴ細胞で発現する主要なＰＤＥであり、これはＰＤＥ４阻害剤が炎症を効果的に制御できることを示唆している。炎症細胞におけるＰＤＥ４の阻害は様々な特異的な応答に影響を与え、例えば、細胞因子及び活性酸素の産生又は放出を含む炎症誘発性メディエーターが、喘息、ＣＯＯＰＤ、炎症性腸症、アトピー性皮膚炎、乾癬症及び関節リウマチの治療において顕著な効果を有する。しかし現在臨床で使用されているＰＤＥ４アイソザイム阻害剤で、例えば、ロリプラム、ピラミラスト、ＣＤＰ−８４０、エイブリーなどは、嘔吐、肝毒性、皮膚刺激などの多かれ少なかれ副作用があり、薬物臨床試験が失敗したか、または臨床的な応用が制限される。炎症性疾患を治療するために、新しい高効率で低毒性のホスホジエステラーゼ４阻害剤を見つけることが依然として必要である。

【化1】

【0004】

特許文献１は、ホウ素を含む小分子化合物１（Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅ）を開示しており、ＰＤＥ４酵素を阻害すると抗炎症活性がある。以前私が公開した特許文献２の化合物２（Ｙ５）は、Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅよりも優れた抗炎症活性を示している。本発明は、一連の新しい化合物を設計および合成し、これらの化合物がＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅとＹ５よりも顕著に優れた効果を示すことを予期せずに発見した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】米国特許出願公開第２００６／０２３４９８１号明細書

【特許文献2】中国特許出願公開第１０６８３１８４０号明細書

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｃｒｕｚ−ＭｉｇｏｎｉＳ，Ｃａａｍａｎｏ Ｊ．Ｆａｔ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｌｙｍｐｈｏｉｄ Ｃｌｕｓｔｅｒｓ ｉｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，７：６１２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、以前の研究に基づいて、薬効実験により、本発明の化合物がホスホジエステラーゼ４の活性を阻害し、炎症関連疾患を予防及び治療する用途を有する一般式（Ｉ）の化合物を設計および合成することである。

【課題を解決するための手段】

【0008】

以下、本発明について詳細に説明する。

【0009】

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を開示する。

【化2】

【0010】

ここで
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は、任意置換のハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＣＯＲ_ａ又はＯＲ_ａを表す。
Ｒ_ａはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、アミノ又はトリフルオロメチルを表す。
ＸはＮ又はＣＨである。

【0011】

本発明の好ましい化合物は以下の構造のものである。

【化3】

【化4】

【化5】

又は

【化6】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２の定義は上記と同じである。

【0012】

本発明はまた、以下の化合物が好ましい。

【化7】

ここでＲ_１、Ｒ_２の定義は上記と同じである。

【0013】

一部の好ましい化合物は以下の通りである。

【化8】

【化9】

【0014】

本発明の化合物及びその医薬用塩としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属、アミノ酸又はアミノ基を含む塩基性化合物からなる塩、又は医薬に許容される無機酸又は有機酸からなる塩を選び、好ましくは、カリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸、硫酸、リン酸塩、臭化水素酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸又は酢酸塩である。

【0015】

本発明の化合物又はその医薬用塩と薬学的に許容される担体の薬物組成物の、炎症性疾患の治療中における調製の応用である。

【0016】

本発明の化合物を含む炎症性疾患を治療又は予防することが可能な薬物組成物は、ここで、治療有効量の式(Ｉ)の化合物、又は、その医薬用塩と薬学的に許容される担体を含む。前記薬物組成物は、通常の錠剤又はカプセル、徐放性錠剤又はカプセル、制御放出錠剤又はカプセル、顆粒剤、経口液体、シロップ、坐剤、経皮製剤、注射剤など製剤の通常の製剤形態であってもよい。

【0017】

本発明の化合物の調製方法は以下の通りである。

【化10】

【0018】

［ステップ１］
塩基触媒と窒素保護の存在下において、化合物１と２−ブロモ−５ヒドロキシベンズアルデヒドを縮合させる。使用する塩基が炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどである。溶媒はＤＭＦ、ＤＭＡなどであってもよく、反応温度は１００℃〜１２０℃である。

【0019】

［ステップ２］
化合物２をジオキサンで溶解し、続いてピナコールホウ酸塩、酢酸カリウム、パラジウム試薬を添加し、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間攪拌して反応を完了させ、化合物３を取得する。

【0020】

［ステップ３］
化合物３をメタノールで溶解し、水素化ホウ素ナトリウムをゆっくり加え、室温で５時間攪拌し、さらに３Ｍ塩酸を加え、白色固体として析出させ、化合物４を得る。

【0021】

他の化合物の調製については、上記の方法を参照すること。

【0022】

生物学的評価は、以下の実験データにより、本発明の化合物の有益な効果を示している。

【0023】

［本発明の化合物がＰＤＥ４酵素に対する阻害作用］
Ｓｆ９昆虫細胞からＮ−末端ＧＳＴマーカーを用いてバキュロウイルスで表すＰＤＥ４Ａ酵素を用いる。新たに調製したｐＨ７．５ Ｔｒｉｓの緩衝液の中に指定されたＰＤＥ４Ａ酵素と１ｍＭ ｃＡＭＰを添加し、酵素溶液を反応ウェルに移し、ＤＭＳＯ中で化合物を超音波溶解してから酵素溶液に加え、室温で１０分間孵化し、基質溶液を反応ウェルに注いで反応を開始し、室温で１時間孵化し、検出トレーサー（ＡＭＰ_２／ＧＭＰ_２ ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ ６３３ Ｔｒａｃｅｒ）と抗体（Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＭＰ_２／ＧＭＰ_２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を追加して反応を終了し、且つ穏やかに混合し、９０分間孵化する。Ｅｘ／Ｅｍ ６２０／６８８のところで蛍光偏光を測定し、１、０．１、０．０１Μｍの濃度で実験物をテストする。酵素活性が５０％未満では、顕著な阻害活性を有すると考えられる。

【0024】

実験結果を下の表１に示す。

【表1】

【0025】

本発明の化合物のＰＤＥ４酵素に対する阻害活性を検出することにより、その結果、本発明化合物の各濃度におけるＰＤＥ４酵素に対する阻害活性はいずれもＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅとＹ５より優れており、ここで、化合物ＰＤ−４〜ＰＤ−９、ＰＤ−１４〜ＰＤ−２５、ＰＤ−２８の３つの濃度におけるＰＤＥ４酵素に対する阻害率は９０％を超える。

【0026】

［本発明の化合物はＤＮＣＢに皮膚炎マウスモデルを誘導する］
雌性ＢＡＬＢ／Ｃマウス、体重１８−２２ｇを選択し、生物学的に７日間飼育した後、無作為にブランクグループ、モデルグループ、陽性薬Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅグループ、デキサメタゾングループ、各化合物グループに分け、各グループのマウスは８匹である。ブランクグループのマウスを除いて、残りのマウスは、１日１回、３日連続で、１００μＬ １％ＤＮＣＢ溶液［アセトン：オリーブオイル＝４：１（Ｖ／Ｖ）］を、剃毛したマウスの背中の皮膚に塗布する。続いてマウスを飼育して４日後に薬を投与して治療し、各群の動物の背中に試験薬を塗抹し、ブランクグループ、モデルグループの動物に対応する溶媒を、陽性薬Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅグループ、デキサメタゾングループの動物に、対応する薬物５０ｍｇ／ｍＬを塗布し、薬物投与グループに、対応する化合物５０ｍｇ／ｍＬ、マウスあたり１００μＬを塗抹する。薬物を４時間塗布した後に０．５％のＤＮＣＢ溶液を塗布して二次励起を行い、１日１回、投与と励起処理を１１回繰り返す。最後に投与して２４時間後に、動物を犠牲にし、背中の皮膚（１×０．４ｃｍ^２）を採取し、１０％ホルマリンバッファー中で固定し、病理切片を作成し、ＨＥ染色を行い、表皮層と真皮層を１００倍の電子顕微鏡で観察し、それぞれ５つの領域を選択して検出し、皮膚の厚さを記録し、平均値を取ってそれぞれ最終的な表皮層の厚さと真皮層の厚さを示す。

【0027】

結果、モデルグループと比較して、本発明の化合物、デキサメタゾン及びＣｒｉｓａｂｏｒｏｌｅ、化合物Ｙ５は、いずれもＤＮＣＢによって誘発されたアトピー性皮膚炎のマウスの皮膚表皮と真皮層の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減できることを示している。

【0028】

具体的な結果を表２に示す。

【表2】

【0029】

Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅと比べて、化合物ＰＤ−１、ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−８、ＰＤ−１０、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−１６、ＰＤ−１７、ＰＤ−２１、ＰＤ−２９、ＰＤ−３０は、表皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、ＰＤ−９、ＰＤ−２４、ＰＤ−２５、ＰＤ−２６、ＰＤ−３１、ＰＤ−３２、ＰＤ−３３、化合物Ｙ５は皮膚炎マウス表皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。化合物ＰＤ−１、ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−８、ＰＤ−１０、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−１６、ＰＤ−１７、ＰＤ−２１、ＰＤ−２６、ＰＤ−２９、ＰＤ−３０、ＰＤ−３１、ＰＤ−３３、化合物Ｙ５は皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、ＰＤ−３、ＰＤ−９、ＰＤ−２４、ＰＤ−２５、ＰＤ−３２は、皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。

【0030】

化合物Ｙ５と比べて、化合物ＰＤ−１、ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−８、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−２１、ＰＤ−２９は、表皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、化合物ＰＤ−１６は表皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。化合物ＰＤ−４、ＰＤ−６、ＰＤ−７、ＰＤ−１２、ＰＤ−１４、ＰＤ−１５、ＰＤ−１７、ＰＤ−２９は、皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０１）を大幅に低減することができ、ＰＤ−１、ＰＤ−８、ＰＤ−１６、ＰＤ−２１、ＰＤ−３３は皮膚炎マウス真皮の厚さ（Ｐ＜０．０５）を大幅に低減することができる。

【発明の効果】

【0031】

本発明の化合物は、比較的良好な抗アトピー性皮膚炎効果を有し、部分化合物の作用活性は、Ｃｒｉｓａｂｏｒｏｌｅと化合物Ｙ５より優れ、良好な開発の将来性を有することが示唆されている。

【発明を実施するための形態】

【0032】

［実施形態１］
［ＰＤ−１の調製］
［ステップ１：中間体２の調製］

【化11】

５０ｍＬの単口瓶に、１（４．５ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４．５８ｇ，３２．５５ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍＬＤＭＦを加えて溶解する。さらに炭酸カリウム（６．０３ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２ｈ撹拌し、ＴＬＣで検出し反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物４ｇを得た。収率は８７．５％である。

【0033】

［ステップ２：中間体３の調製］

【化12】

５０ｍＬの単口瓶に２（４．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５ヒドロキシベンズアルデヒド（４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、５０ｍＬＤＭＦを加えて溶解する。さらに炭酸カリウム（２．５６ｇ，８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で一晩撹拌し、ＴＬＣ検出し反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、カラムクロマトして生成物１．５ｇを得た。収率は２０％である。

【0034】

［ステップ３：中間体４の調製］

【化13】

５０ｍＬの単口瓶に３（１．４６ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、ピナコールホウ酸塩（１．１６ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬのジオキサンを加えて溶解する。さらに酢酸カリウム（１．３ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）、パラジウム試薬（２７７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１００℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ検出し反応を完了させ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、カラムクロマトして生成物１．６ｇを得た。収率は９７％である。

【0035】

［ステップ４：ＰＤ−１の調製］

【化14】

５０ｍＬの単口瓶に４（１．６ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）を加え、２０ｍＬメタノールを加えて溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１６８ｍｇ，４．５５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で０．５ｈ撹拌する。さらに３Ｍ塩酸を加え、白い固体を析出させ、続いて２時間反応し、吸引濾過し、水で３回洗浄し、乾燥して生成物ＰＤ−１（０．８ｇ，６３％）を得た。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２０−９．２２（ｍ，２Ｈ），８．１０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

【0036】

［実施形態２］
［ＰＤ−２の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロルキノリン−５−カルボン酸を原料として、ＰＤ−２（７０ｍｇ，収率が１３％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：１３．４２（ｓ，１Ｈ），９．３３−９．３５（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。

【0037】

［実施形態３］
［ＰＤ−３の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロキノリン−５−カルボン酸エチルエステルを原料としてＰＤ−３（７０ｍｇ，１３％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２０−９．２２（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７４−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４６（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４２（ｍ，３Ｈ）。

【0038】

［実施形態４］
［化合物ＰＤ−４の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−４（５６ｍｇ，１０％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．５５（ｄ，１Ｈ），７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。

【0039】

［実施形態５］
［ＰＤ−５の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロキノリン−４−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−５（３４．０ｍｇ，６２．８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３３（s，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０３，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）。

【0040】

［実施形態６］
［化合物ＰＤ−６の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−６（１０４ｍｇ，７７．６％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。

【0041】

［実施形態７］
［化合物ＰＤ−７の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−５−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−７（１０５．０ｍｇ，５９．９％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。

【0042】

［実施形態８］
実施形態１の方法を参照して、２，７−クロロ−５−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−８（３３．５ｍｇ，３９．９％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−８．００（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。

【0043】

［実施形態９］
［化合物ＰＤ−９の合成］
実施形態１の方法を参照して、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−シアノ−キノリンを原料として、ＰＤ−９（８７ｍｇ，４８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６) δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．１４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）。

【0044】

［実施形態１０］
［ＰＤ−１０の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−１２（４３ｍｇ，４１％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７０−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。

【0045】

［実施形態１１］
［ＰＤ−１１の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロキノリン−５−アミドを原料として、ＰＤ−１３（３７ｍｇ，３２％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。

【0046】

［実施形態１２］
［ＰＤ−１２の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−５−アセチルキノリンを原料として、ＰＤ−１２（３５ｍｇ，３１％）を製造して得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。

【0047】

［実施形態１３］
［ＰＤ−１３の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−アミドキノリンを原料として、ＰＤ−１３（５５ｍｇ，４５％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。

【0048】

［実施形態１４］
［ＰＤ−１４の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−アセチルキノリンを原料として、ＰＤ−１４（６０ｍｇ，５１％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。

【0049】

［実施形態１５］
［ＰＤ−１５の合成］
実施形態１の方法に従い、２，７−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−１５（３５ｍｇ，３３．２％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）。

【0050】

［実施形態１６］
［ＰＤ−１６の合成］
実施形態１の方法に従い、２，７−ジクロロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−１６（５７ｍｇ，３８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。

【0051】

［実施形態１７］
［ＰＤ−１７の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４，６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−１７（５７ｍｇ，３８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．７６−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。

【0052】

［実施形態１８］
［ＰＤ−１８の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−トリフルオロメチルキノリン−６カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−１８（３７ｍｇ，３８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）。

【0053】

［実施形態１９］
［ＰＤ−１９の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−６−アセチルキノリンを原料として、ＰＤ−１９（１０７ｍｇ，６８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。

【0054】

［実施形態２０］
［ＰＤ−２０の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−フルオロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−２０（４３ｍｇ，４１％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６−８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。

【0055】

［実施形態２１］
［ＰＤ−２１の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−フルオロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−２１（６７ｍｇ，４８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ）。

【0056】

［実施形態２２］
［ＰＤ−２２の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−４−フルオロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−２２（５１ｍｇ，３１％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ）。

【0057】

［実施形態２３］
［ＰＤ−２３の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ナフタレンを原料として、ＰＤ−２３（７２ｍｇ，５２％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ）。

【0058】

［実施形態２４］
［ＰＤ−２４の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−ナフタレン−５−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−２４（５７ｍｇ，３８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。

【0059】

［実施形態２５］
［ＰＤ−２５の合成］
実施形態１の方法に従い、２−クロロ−６−シアノナフタレンを原料として、ＰＤ−２５（３７ｍｇ，２８％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ）。

【0060】

［実施形態２６］
［ＰＤ−２６の合成］
実施形態１の方法に従い、２，４−ジクロロ−６−シアノキノリンを原料として、ＰＤ−２６（４３ｍｇ，３６％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ）。

【0061】

［実施形態２７］
［ＰＤ−２７の合成］
実施形態１の方法に従い、２，４−ジクロロキノリン−６−カルボン酸メチルエステルを原料として、ＰＤ−２７（６３ｍｇ，３６％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。

【0062】

［実施形態２８］
［ＰＤ−２８の合成］
実施形態１の方法に従い、２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメチルキノリンを原料として、ＰＤ−２８（２３ｍｇ，１６％）を製造して得る。^１ＨＮＭＲ ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ）。

【0063】

（付記）
（付記１）
下記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、

【化15】

Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は任意置換のハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａ、ＣＯＲ_ａ又はＯＲ_ａを表し、
Ｒ_ａはＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６のアルキル、アミノ又はトリフルオロメチル表し、
ＸはＮ又はＣＨであることを特徴とする一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0064】

（付記２）
以下のいずれかの構造式を有し、

【化16】

【化17】

【化18】

又は

【化19】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２の定義は付記１と同じであることを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0065】

（付記３）
以下の構造式を有し、

【化20】

ここで、Ｒ_１、Ｒ_２の定義は付記１と同じであることを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0066】

（付記４）
薬学的に許容される塩は、一般式（Ｉ）の化合物のカリウム塩、ナトリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酒石酸塩または酢酸塩であることを特徴とする付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0067】

（付記５）
付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される担体を含む薬物組成物。

【0068】

（付記６）
ホスホジエステラーゼ４を阻害する用途の薬物を調製するために用いる付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【0069】

（付記７）
炎症関連疾患を予防又は治療する用途の薬物を調製するために用いる付記１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【国際調査報告】