特表 2021-503508 置換大環状インドール誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-503508(P2021-503508A)

(43)【公表日】2021年2月12日

(54)【発明の名称】置換大環状インドール誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/22 20060101AFI20210115BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210115BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210115BHJP

   A61K 31/4162 20060101ALI20210115BHJP

   C07D 498/16 20060101ALI20210115BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210115BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210115BHJP

   C07D 487/06 20060101ALI20210115BHJP

   C07D 487/22 20060101ALI20210115BHJP

   C07K 14/47 20060101ALN20210115BHJP

   C12N 5/09 20100101ALN20210115BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/22

   A61P43/00 105

   A61P35/00ZNA

   A61P35/02

   A61P43/00 121

   A61K45/00

   A61K31/4162

   C07D498/16CSP

   A61K31/5377

   A61K31/496

   C07D487/06

   C07D487/22

   C07K14/47

   C12N5/09

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】540

(21)【出願番号】特願2020-545443(P2020-545443)

(86)(22)【出願日】2018年11月15日

(85)【翻訳文提出日】2020年7月15日

(86)【国際出願番号】EP2018081406

(87)【国際公開番号】WO2019096922

(87)【国際公開日】20190523

(31)【優先権主張番号】62/587,935

(32)【優先日】2017年11月17日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＲＩＴＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】591063187

【氏名又は名称】バイエル アクチェンゲゼルシャフト

【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ

(71)【出願人】

【識別番号】520168745

【氏名又は名称】バイエル ファーマ アクチェンゲゼルシャフト

(71)【出願人】

【識別番号】520170726

【氏名又は名称】ザ ブロード インスティチュート，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】セーデ，カイ

(72)【発明者】

【氏名】メンゲル，アンネ

(72)【発明者】

【氏名】クリスト，クララ

(72)【発明者】

【氏名】クンケ，ヨアヒム

(72)【発明者】

【氏名】ヨハネス，サラ，アンナ，リーザ

(72)【発明者】

【氏名】ブフグラバー，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】クラール，ウルリッヒ

(72)【発明者】

【氏名】サック，ウルリケ

(72)【発明者】

【氏名】カウルフス，ステファン

(72)【発明者】

【氏名】フェルナンデス−モンタルヴァン，アマウリー，エルネスト

(72)【発明者】

【氏名】ウェルベック，ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】メニング，ウルスラ

(72)【発明者】

【氏名】ノヴァック−レッペル，カトリン

(72)【発明者】

【氏名】ウィットロック，スヴェン

(72)【発明者】

【氏名】マッキニー，デビッド

(72)【発明者】

【氏名】セラーノ−ウー，マイケル，エイチ．

(72)【発明者】

【氏名】レムケ，クリス

(72)【発明者】

【氏名】フィツジェラルド，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ナスベスチュク，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ラザルスキ，キール

(72)【発明者】

【氏名】フェラーラ，スティーブン，ジェームズ

(72)【発明者】

【氏名】フルスト，ローラ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，グオ

(72)【発明者】

【氏名】マカーレン，パトリック，ライアン

(72)【発明者】

【氏名】ハーベイ，レベッカ，アン

【テーマコード（参考）】

4B065

4C050

4C065

4C072

4C084

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA90X

4B065AC20

4B065BB13

4B065CA44

4C050AA02

4C050AA08

4C050BB05

4C050CC04

4C050DD01

4C050DD04

4C050EE04

4C050FF03

4C050GG02

4C050HH04

4C065AA07

4C065AA19

4C065BB05

4C065CC03

4C065DD04

4C065EE04

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL02

4C065PP03

4C065QQ05

4C065QQ07

4C072AA02

4C072AA07

4C072BB03

4C072BB06

4C072CC03

4C072CC11

4C072EE09

4C072FF04

4C072GG01

4C072GG06

4C072GG09

4C072HH01

4C072HH02

4C072HH05

4C072HH07

4C072HH08

4C072JJ03

4C072JJ05

4C072UU01

4C072UU08

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB211

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB14

4C086CB22

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045EA20

(57)【要約】

本発明は、一般式(I)の置換大環状インドール誘導体(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A及びLは、本明細書で定義された通りである)、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物及び組合せ、並びに唯一の薬剤としての、又は他の活性成分と組み合わせた、疾患、特に過剰増殖性障害の処置又は予防のための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【化１】

[この文献は図面を表示できません]

【選択図】なし

[この文献は図面を表示できません]

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式(I)の化合物:

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Aは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であるか、
又は
Aは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、場合によって、CR¹¹、CR¹²及びCR¹³から選択される1若しくは2つの基が、窒素原子で置き換えられており、
R⁶及びR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキルチオ基、(C₁〜C₃-アルキル)-S(O)-基、(C₁〜C₃-アルキル)-S(O)₂-基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルキルチオ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
R⁴は、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-チオアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、(C₁〜C₃)-ハロアルキル-S-基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
Lは、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基は、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択されるか、或いは2つの置換基が場合によってこれらの介在原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和の3員〜6員シクロアルキル環、又は酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基及び-NR¹⁴-基から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3員〜8員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環を形成し、
Eは、結合、酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基又は-NR¹⁴-基であり、R⁴への連結要素を構成し、
mは、2、3又は4であり、
R⁵は、COOH基、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

基、-C(O)-NHS(O)₂(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(C₃〜C₆-シクロアルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(アリール)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₃〜C₆-シクロアルキル)基及び-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(アリール)基から選択され、
sは、0、1又は2であり、
-R⁶-R⁷-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基は、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及び(ヘテロシクロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
-R⁶-R¹⁰-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、1つ以上の-CH₂-基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり、
nは、Bが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及び-N(R¹⁵)-から選択される場合、2、3、4、5、6、7、8又は9であり、
nは、Bが-C(O)NR¹⁵-基、及び-NR¹⁵C(O)-基から選択される場合、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、
nは、Bが-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基及び-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基から選択される場合、0、1、2、3、4、5、6又は7であり、
tは、1であり、
変数n及びtとして選択される整数は、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1、A2又はA3の選択から独立して、9員〜16員環の形成をもたらし、
Bは、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択され、
R⁸は、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²¹R²²基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
C₁〜C₆-アルキル基(直接隣接しない1又は2個の炭素原子が、独立して、-O-及び-NH-から選択されるヘテロ原子で置き換えられている)
から選択され、
R⁹は、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(ヘテロシクロアルケニル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-N(C₁〜C₆-アルキル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NR¹⁵-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NR¹⁵-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、

【化5】

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基及び

【化6】

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基
から選択され、前記フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはC₁〜C₃-アルコキシ基で置換されており、
前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはオキソ(=O)基で置換されているか、又は非置換であるか、若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているか、
或いはR⁸及びR⁹は一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合によって含む5員又は6員環を形成し、
R¹¹及びR¹³は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R¹²は、水素原子、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基及びNR¹⁶R¹⁷基から選択され、
R¹⁴は、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵は、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキレン-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基、
ヘテロシクリル-NH-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、
アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1、2若しくは3つの置換基で置換されている)、
ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基、
フェニル基、

【化7】

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基、

【化8】

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基及び

【化9】

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基
から選択され、
$は、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点であるか、
又はR¹⁵及びR²²は、これらが結合している原子を含めて一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個の追加のヘテロ原子を場合によって含む5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷は、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₁〜C₆-アルコキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択され、
R¹⁸は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹は、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹は、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択され、
R²²は、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
アリール基、
ヘテロシクロアルキル基、及び
ヘテロアリール基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基は、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₆-アルキル基及びC₁〜C₆-ハロアルキル基から選択され、
又は
R²²及びR²³は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員炭素環又は窒素、酸素若しくは硫黄から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む3員〜6員複素環式環を形成する]
又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物。

【請求項2】

Aが、

【化10】

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であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜13員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R³が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基が、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
Eが、結合、酸素原子、硫黄原子、又は-NR¹⁴-基であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、2、3又は4であり、
R⁵が、COOH基及び

【化11】

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基から選択され、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₆-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
nが、Bが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及び-N(R¹⁵)-から選択される場合、2、3、4、5又は6であり、
nが、Bが-C(O)NR¹⁵-基、及び-NR¹⁵C(O)-基から選択される場合、1、2、3、4又は5であり、
nが、Bが-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基及び-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基から選択される場合、0、1、2、3又は4であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、9員〜13員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択され、
R⁸が、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、及び
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
から選択され、
R¹⁴が、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基及びアリール-ヘテロアリーレン-O-基から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている)、
フェニル基、

【化12】

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基、

【化13】

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基及び

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

基
から選択され、
$が、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環が両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₁〜C₆-アルコキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択され、
R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
フェニル基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基から選択されるか、
或いは
R²²及びR²³が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環又は窒素、酸素又は硫黄から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3員〜6員複素環式環を形成する、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物。

【請求項3】

Aが、

【化15】

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であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、10員〜12員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1、2若しくは3つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、
Eが、結合又は酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、2、3又は4であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₅-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
nが3、4又は5であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、10員〜12員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₁〜C₃-アルキル-O-基、
C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₃-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₆)-シクロアルキル基、
R¹⁹-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、及び
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
であり、
R¹⁴が、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、若しくはヘテロシクロアルキル基及びアリール基から選択される置換基で置換されている)から選択されるか、又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環が両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基及びC₁〜C₆-アルコキシ基から選択され、
R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C(O)OR²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₄-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
フェニル基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基から選択されるか、
或いは
R²²及びR²³が、一緒になって、3員〜6員炭素環を形成する、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物。

【請求項4】

Aが、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、
Eが、酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、3であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₄-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である
nが、4であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、11員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、若しくはヘテロシクロアルキル基で置換されている)から選択されるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環が両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、及び
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₃-アルキル基から選択されるか、
或いは
R²²及びR²³が、一緒になって、3〜6員炭素環を形成する、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物。

【請求項5】

Aが、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、及び
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物。

【請求項6】

(rac)-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体1)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体2)、
(rac)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
(rac)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸塩、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-フェニル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体の混合物1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2)、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2の混合物2)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
(+)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体3)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー4)、
(rac)-15-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩 - 立体異性体3、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩 - 立体異性体4、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸(4種の異性体の混合物)、
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフト(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸ヒドロキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体1)、
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体2)、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(+)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)及び
(rac)-4-クロロ-3-エチル-15-[2-(rac)-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
から選択される、請求項1に記載の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物。

【請求項7】

請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、一般式(II)の中間体化合物:

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、A及びLは、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、カルボン酸エステル基又はベンジルエステル基を表す)を、
アルカリ水酸化物と、水及びTHFの混合物並びに/又は式C₁〜C₃-アルキル-OHの脂肪族アルコール中で、0℃〜100℃の温度で反応させて、
R基^5Eを、一般式(I)の化合物に対して定義された基R⁵へと変換し、続いて場合によって、遊離酸基R⁵を薬学的に許容されるその塩へと変換して、一般式(I)の化合物

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A及びLは、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りである)又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは塩、又は立体異性体の塩、若しくは互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を得るステップ、並びに
場合によって、キラル固定相による分取HPLCの手段によりエナンチオマーを分離するステップ
を含む方法。

【請求項8】

細胞の増殖を阻害する及び/又は細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物に接触させることを含む方法に使用するための一般式(I)の化合物。

【請求項9】

疾患の処置への使用のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物。

【請求項10】

疾患が過剰増殖性疾患である、請求項9に記載の使用のための化合物。

【請求項11】

過剰増殖性疾患ががんである、請求項10に記載の使用のための化合物。

【請求項12】

がんが、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸/直腸結腸がん、子宮内膜/子宮がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、リンパ腫、肺がん、黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫及び皮膚がんから選択される、請求項11に記載の使用のための化合物。

【請求項13】

がんが、膀胱がん;骨肉腫を含む骨がん;髄芽腫、神経膠腫及び神経膠芽細胞腫を含む脳がん;乳管がんを含む乳がん;直腸結腸がん;子宮がんを含む子宮内膜がん;胃がん、腺癌、小細胞胃がんを含む胃のがん;扁平上皮癌を含む頭頸部がん;腎臓髄様癌を含む腎臓がん;急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL、T細胞ALL及びB細胞ALL)、慢性骨髄性白血病(急性転化を含む)、形質細胞性白血病(PCL)を含む白血病;肝細胞癌を含む肝臓がん;非小細胞肺がん及び腺癌、小細胞肺がんを含む肺がん;B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;非ホジキンリンパ腫(NHL、B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、マントル細胞リンパ腫、セザリー症候群、未分化大細胞型NHL(ALCL)を含む);中皮腫;多発性骨髄腫;神経芽細胞腫;卵巣癌、腺癌高異型度漿液性及び漿液性乳頭状、漿液性、嚢胞腺癌を含む卵巣がん;膵臓がん;前立腺がん、ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫を含む肉腫;黒色腫を含む皮膚がんから選択される、請求項11又は12に記載の使用のための化合物。

【請求項14】

請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物及び1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項15】

請求項13に記載の使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。

【請求項16】

請求項8から12のいずれか一項に記載の使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。

【請求項17】

請求項1から6のいずれか一項に記載の1種以上の一般式(I)の化合物、及び
1種以上のさらなる抗がん剤
を含む医薬的組合せ。

【請求項18】

一般式(II)の中間体化合物:

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、A及びLは、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、カルボン酸エステル基を表す)。

【請求項19】

請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の調製のために、請求項18に記載の一般式(II)の中間体化合物を使用する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アポトーシス促進タンパク質とのその相互作用を阻害することにより、MCL-1の抗アポトーシス活性を阻害する一般式(I)の大環状インドール誘導体を網羅している。

【背景技術】

【0002】

プログラムされた細胞死とも呼ばれるアポトーシスは、ダメージを受けた又は望ましくない細胞を制御された方式で死滅させることができる自然のプロセスである。このプロセスの調節解除は、抑制のない細胞増殖をもたらし、よって、がんの顕著な特徴である(Hanahan及びWeinberg、2011年)。

【0003】

アポトーシスは、B細胞リンパ腫2(BCL-2)ファミリーのタンパク質により高度に制御されている。これらのタンパク質は、BCL-2相同性(BH)ドメイン(BH1-BH4)として公知のこれらの保存領域を特徴とし(Korsmeyer、1999年)、この領域を介してこれらのタンパク質は互いに相互作用している。BCL-2ファミリーは、細胞死を誘発するBAX、BAK、BAD、BID、BIM、BMF、NOXA及びPUMAを含むアポトーシス促進メンバーと、アポトーシスを遮断する抗アポトーシスメンバー、例えば、BCL-2、BCL-XL、BCL-w、Bfl1-Al及び骨髄性細胞白血病-1(MCL-1)などとに分けることができる(Adams及びCory、2007年)。BCL-2ファミリーのこれら2つの対立する群の相対的発現レベルは、細胞がアポトーシス状態に陥るか否かを決定する。

【0004】

MCL-1はがんにおける重要な治療ターゲットとして特定されている。MCL-1は、様々なヒトがんにおいて高発現し、MCL-1ローカスの増幅は、ヒトがんにおいて最も頻繁な体細胞性遺伝的事象の1つであり、悪性腫瘍の発病機序におけるその中心性をさらに指し示している(Beroukhimら、2010年)。その発現は、がんにおける調節解除された抗アポトーシス経路と関連付けられており、よって、がん細胞の生存、腫瘍発生の増加(Zhouら、2001年)及び抗がん治療に対する耐性(Wertzら、2011年)をもたらす。MCL-1タンパク質は、急性骨髄性白血病(Glaserら、2012年)、リンパ腫(Kellyら、2014年)及び多発性骨髄腫(Zhangら、2002年)のモデルにおいて生存を媒介することが示されている。多くの化学療法薬剤並びに放射線は、がん細胞においてアポトーシスを誘発することを目標とする。しかし、悪性細胞内で、アポトーシスシグナル伝達は多くの場合調節解除され、無制御な成長及び治療耐性をもたらす。アポトーシスに対する1つの主要な耐性機序は、MCL-1を上方調節する又は遺伝子増幅することである。

【0005】

MCl-1はがんにおけるアポトーシスの主要なインヒビターである。MCL-1は抗アポトーシスBCl-2タンパク質の最大のメンバーである。その発現はわずか1〜4時間の半減期でしっかりと制御されている。そのBH-3ドメインにより、MCL-1は、アポトーシス促進性タンパク質、例えば、BAK又はBAXのみを含有するBH-3にしっかりと結合し、これらがミトコンドリア膜内の細孔を誘発するのを妨害し、よって、内因性アポトーシス経路を遮断する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】WO2015/148854

【特許文献2】US2016/0106731

【特許文献3】WO2008/130970

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Hanahan及びWeinberg、2011年

【非特許文献2】Korsmeyer、1999年

【非特許文献3】Adams及びCory、2007年

【非特許文献4】Beroukhimら、2010年

【非特許文献5】Zhouら、2001年

【非特許文献6】Wertzら、2011年

【非特許文献7】Glaserら、2012年

【非特許文献8】Kellyら、2014年

【非特許文献9】Zhangら、2002年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

よって、MCL-1と、アポトーシス促進性タンパク質、例えば、BAK又はBAXなどのみを含有するBH-3との相互作用の特異的阻害は、がん細胞においてアポトーシスを誘発させ、化学療法薬剤、放射線及び新規標的薬剤に対する耐性に対処するための非常に興味深い治療原理となる。しかし、WO2015/148854、US2016/0106731、WO2008/130970から、一部のインドール誘導体がMCL-1インヒビターとして公知である。いかなるインヒビターも臨床において未だ効力が示されていないので、さらなるMCL-1インヒビターの提供に対する必要性が存在する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の化合物が抗アポトーシス性BCL-2ファミリーメンバー骨髄性細胞白血病-1(MCL-1)タンパク質の活性を効果的に阻害することが今や判明した。これに関し、データが生物学的実験セクションにおいて示されており、したがって、過剰増殖性障害、例えば、がん障害の処置又は予防のためにこれらを使用することができる。

【0010】

第1の態様によると、本発明は、一般式(I)の化合物:

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Aは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であるか、
又は
Aは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、場合によって、CR¹¹、CR¹²及びCR¹³から選択される1若しくは2つの基が、窒素原子で置き換えられており、
R⁶及びR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキルチオ基、-S(O)-(C₁〜C₃-アルキル)基、-S(O)₂-(C₁〜C₃-アルキル)基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルキルチオ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
R⁴は、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-チオアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、(C₁〜C₃)-ハロアルキル-S-基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
Lは、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基は、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択されるか、或いは2つの置換基が場合によってこれらの介在原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和の3〜6員シクロアルキル環、又は酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基及び-NR¹⁴-基から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環を形成し、
Eは、結合、酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基又は-NR¹⁴-基であり、R⁴への連結要素を構成し、
mは、2、3又は4であり、
R⁵は、COOH基、

【化4】

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基、-C(O)-NHS(O)₂(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(C₃〜C₆-シクロアルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(アリール)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₃〜C₆-シクロアルキル)基及び-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(アリール)基から選択され、
sは、0、1又は2であり、
-R⁶-R⁷-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基は、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及び(ヘテロシクロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
-R⁶-R¹⁰-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、1つ以上の-CH₂-基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり、
nは、Bが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及び-N(R¹⁵)-から選択される場合、2、3、4、5、6、7、8又は9であり、
nは、Bが-C(O)NR¹⁵-基及び-NR¹⁵C(O)-基から選択される場合、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、
nは、Bが-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基及び-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基から選択される場合、0、1、2、3、4、5、6又は7であり、
tは、1であり、
変数n及びtとして選択される整数は、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1、A2又はA3の選択から独立して、9員〜16員環の形成をもたらし、
Bは、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択され、
R⁸は、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²¹R²²基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
C₁〜C₆-アルキル基(直接隣接しない1又は2個の炭素原子が、独立して、-O-及び-NH-から選択されるヘテロ原子で置き換えられている)
から選択され、
R⁹は、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(ヘテロシクロアルケニル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-N(C₁〜C₆-アルキル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NR¹⁵-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NR¹⁵-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、

【化5】

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基及び

【化6】

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基
から選択され、該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはC₁〜C₃-アルコキシ基で置換されており、
該ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはオキソ(=O)基で置換されているか、又は非置換であるか、若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているか、
或いはR⁸及びR⁹は一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合によって含む5員又は6員環を形成し、
R¹¹及びR¹³は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R¹²は、水素原子、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基及びNR¹⁶R¹⁷基から選択され、
R¹⁴は、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵は、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキレン-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基、
ヘテロシクリル-NH-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、
アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1、2若しくは3つの置換基で置換されている)、
ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基、
フェニル基、

【化7】

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基、

【化8】

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基及び

【化9】

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基
から選択され、
$は、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点であるか、
又はR¹⁵及びR²²は、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環は両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷は、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₁〜C₆-アルコキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択され、
R¹⁸は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹は、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹は、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択され、
R²²は、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
アリール基、
ヘテロシクロアルキル基、及び
ヘテロアリール基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基は、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₆-アルキル基及びC₁〜C₆-ハロアルキル基から選択されるか、
又は
R²²及びR²³は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員炭素環若しくは窒素、酸素及び硫黄から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む3員〜6員複素環式環を形成する]
又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】免疫無防備状態のマウスの皮下で成長するAMO-1多発性骨髄腫細胞の腫瘍成長の、未処置の動物(ビヒクル)と、異なる濃度の化合物実施例47で処置した群(n=10匹の動物/群)との比較を示している。

【図2】免疫無防備状態のマウスの皮下で成長するMOLP-8多発性骨髄腫細胞の腫瘍成長の、未処置の動物(ビヒクル)と、異なる濃度の化合物実施例47で処置した群(n=10匹の動物/群)との比較を示している。

【図3】免疫無防備状態のマウスの皮下で成長する、SU-DHL 10 GC-DLBCL細胞の腫瘍成長の、未処置の動物(ビヒクル)と、異なる濃度の化合物実施例47で処置した群(n=10匹の動物/群)との比較を示している。

【図4】実施例47との複合体中のMBP-MCL1の播種したP2₁2₁2結晶を示している。

【図5】1シグマに輪郭形成したMBP-MCL1との複合体中の実施例47の2Fo-Fc密度を示している。

【図6】MBP-MCL1との複合体中の実施例47の構造を示している。わかりやすくするためだけに、リガンド非水素原子が示されている。炭素原子C7は、はっきりと(R)-立体配置を特徴とし、C4〜C38軸で定義される結合アトロプ異性体は(R_a)-立体配置である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

定義
「置換されている」という用語は、指定された原子又は基の上の1個以上の水素原子が、示された基から選択される基により置き換えられていることを意味するが、ただし、現在の状況下で指定された原子の標準原子価を超えないことを条件とする。置換基及び/又は変数の組合せは許容可能である。

【0013】

「場合によって置換されている」という用語は、置換基の数がゼロと等しい、又はゼロと異なることができることを意味する。他に指摘されていない限り、場合によって置換されている基は、任意の利用可能な炭素又は窒素原子上で、水素原子を非水素置換基で置き換えることにより、収容できるだけ多数の、任意選択の置換基で置換されることが可能である。一般的に、任意選択の置換基の数は、存在する場合、1、2、3、4又は5、特に1、2又は3であることが可能である。

【0014】

本発明による化合物において基が置換されている場合、特に明記しない限り、前記基は置換基(複数可)により一置換又は多置換されることが可能である。本発明の範囲内で、繰り返し現れるすべての基の意味は互いに独立したものである。本発明による化合物において基は、1、2、3、4又は5つの同じ又は異なる置換基で、特に1、2又は3つの置換基で置換されていることが可能である。

【0015】

「オキソ」、「オキソ基」又は「オキソ置換基」という用語は、二重結合している酸素原子=Oを意味する。オキソは、適切な原子価の原子、例えば、飽和炭素原子又は硫黄原子に結合していてもよい。例えば、限定ではないものの、1つのオキソ基は、炭素原子に結合して、カルボニル基C(=O)を形成することができるし、又は2つのオキソ基が1個の硫黄原子に結合して、スルホニル基-S(=O)₂を形成することができる。

【0016】

「環置換基」という用語は、環上で利用可能な水素原子に取って代わる芳香族又は非芳香族環に結合している置換基を意味する。

【0017】

複合置換基が1つより多くの部分で構成されている、例えば、(C₁〜C₄-アルコキシ)-(C₁〜C₄-アルキル)-のような場合、所与の部分の位置は、前記複合置換基の任意の適切な位置であることが可能である、すなわちC₁〜C₄-アルコキシ部分は、前記(C₁〜C₄-アルコキシ)-(C₁〜C₄-アルキル)-基のC₁〜C₄-アルキル部分の任意の炭素原子に結合していることができる。このような複合置換基の最初又は最後のハイフンは、前記複合置換基と、分子の残りとの結合点を示している。炭素原子及び場合によって1個以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄原子を含む環が、例えば、置換基で置換されている場合、前記置換基は、前記環の任意の適切な位置で結合し、適切な炭素原子及び/又は適切なヘテロ原子に結合していることが可能である。

【0018】

「含む(comprising)」という用語は、本明細書で使用される場合、「〜からなる(consisting of)」を含むが、「〜からなる(consisting of)」で示された範囲である必要はない。

【0019】

本発明の文章内で、任意の項目が「本明細書に言及されている通り」と言及されている場合、それは、この項目が本発明の文章のどこかで言及され得ることを意味する。

【0020】

本発明の文章内で任意の項目が説明内で「上記」と言及されている場合、それは、先行するページのいずれか、又は同じページの上方において本明細書内で生じた、それぞれの開示のいずれかを示すものである。

【0021】

本発明の文章内で任意の項目が説明内で「下記」と言及されている場合、それは、その後のページのいずれか、又は同じページの下方において本明細書内で生じる、それぞれの開示のいずれかを示すものである。

【0022】

本発明の文章に言及されている用語は以下の意味を有する:

【0023】

「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、特にフッ素、塩素又は臭素原子を意味する。

【0024】

「C₁〜C₈-アルキル-」という用語は、1、2、3、4、5、6、7又は8個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル-、エチル-、プロピル-、イソ-プロピル-、n-ブチル-、イソ-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、n-ペンチル-、イソ-ペンチル-、2-メチルブチル-、1-メチルブチル-、1-エチルプロピル-、1,2-ジメチルプロピル-、neo-ペンチル-、1,1-ジメチルプロピル-、n-ヘキシル-、4-メチルペンチル-、3-メチルペンチル-、2-メチルペンチル-、1-メチルペンチル-、2-エチルブチル-、1-エチルブチル-、3,3-ジメチルブチル-、2,2-ジメチルブチル-、1,1-ジメチルブチル-、2,3-ジメチルブチル-、1,3-ジメチルブチル-、1,2-ジメチルブチル-、n-ヘプチル-、5-メチルヘキシル-、4-メチルヘキシル-、2-メチルヘキシル-、1-メチルヘキシル-、2-エチルペンチル-、1-エチルペンチル-、3,3-ジメチルペンチル-、2,2-ジメチルペンチル-、1,1-ジメチルペンチル-、2,3-ジメチルペンチル-、1,3-ジメチルペンチル-、1,2-ジメチルペンチル-、n-オクチル-、6-メチルヘプチル-、4-メチルヘプチル-、2-メチルヘプチル-、1-メチルヘプチル-、2-エチルヘキシル-、1-エチルヘキシル-、3,3-ジメチルヘキシル-、2,2-ジメチルヘキシル-、1,1-ジメチルヘキシル-、2,3-ジメチルヘキシル-、1,3-ジメチルヘキシル-、1,2-ジメチルヘキシル-基、又はその異性体である。好ましくは、前記基は、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子(「C₁〜C₆-アルキル-」)を有し、例えば、メチル-、エチル-、n-プロピル-、イソ-プロピル-、n-ブチル-、イソ-ブチル-、sec-ブチル-、tert-ブチル-、n-ペンチル-、イソ-ペンチル-、2-メチルブチル-、1-メチルブチル-、1-エチルプロピル-、1,2-ジメチルプロピル-、neo-ペンチル-、1,1-ジメチルプロピル-、n-ヘキシル-、4-メチルペンチル-、3-メチルペンチル-、2-メチルペンチル-、1-メチルペンチル-、2-エチルブチル-、1-エチルブチル-、3,3-ジメチルブチル-、2,2-ジメチルブチル-、1,1-ジメチルブチル-、2,3-ジメチルブチル-、1,3-ジメチルブチル-又は1,2-ジメチルブチル基、又はその異性体である。より好ましくは、前記基は、1、2、3又は4個の炭素原子を有し(「C₁〜C₄-アルキル-」)、例えば、メチル-、エチル-、n-プロピル-、イソ-プロピル-、n-ブチル-、イソ-ブチル-、sec-ブチル-又はtert-ブチル-基であり、1、2又は3個の炭素原子を有し(「C₁〜C₃-アルキル-」)、例えば、メチル-、エチル-、n-プロピル-又はイソ-プロピル基であり、又は1又は2個の炭素原子を有し(「C₁〜C₂-アルキル-」)、例えば、メチル基、エチル基である。

【0025】

アルキル基が二価の「C₁〜C₆-アルキレン」部分として鎖内に配置されている場合、同じ定義を適用することができる。よって、上述されたすべての名称は末端に加えられた「エン」を有することになり、したがって、例えば、「ペンチル」は、二価の「ペンチレン」基となる。加えて、「C₁〜C₆-ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の1個以上がN、O、S又はPから選択される原子で置き換えられているC₁〜C₆-アルキル基を指し、これらは本明細書に言及されているように、原子の原子価の必要条件を満たすように置換されている。

【0026】

「C₂〜C₆-アルキレン」という用語は、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の、飽和二価炭化水素鎖(又は「連結鎖（tether）」)を意味し、例えば、-CH₂-CH₂-(「エチレン」若しくは「C₂-アルキレン」)、-CH₂-CH₂-CH₂-、-C(H)(CH₃)-CH₂-又は-C(CH₃)₂-(「プロピレン」若しくは「C₃-アルキレン」)、又は、例えば-CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(「ブチレン」若しくは「C₄-アルキレン」)、「C₅-アルキレン」、例えば、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(「n-ペンチレン」)、又は「-C₆-アルキレン-」、例えば、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-(「n-ヘキシレン」)又は-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂基である。

【0027】

「ヒドロキシ-(C₁〜C₆-アルキル)-」という用語は、上記に定義された「C₁〜C₆-アルキル-」の1個以上の水素原子が、それぞれヒドロキシ基で置き換えられている直鎖又は分枝の飽和炭化水素基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル-、1-ヒドロキシエチル-、2-ヒドロキシエチル-、1,2-ジヒドロキシエチル-、3-ヒドロキシプロピル-、2-ヒドロキシプロピル-、2,3-ジヒドロキシプロピル-、1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル-、3-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-、又は1-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル-基である。特にヒドロキシアルキル基は、1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、1、2又は3個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の飽和一価炭化水素基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル-、1-ヒドロキシエチル-、2-ヒドロキシエチル-、3-ヒドロキシプロピル-、2-ヒドロキシプロピル-、1-ヒドロキシプロピル-、2-ヒドロキシ-2-メチル-エチル基である。

【0028】

「C₁〜C₆-ハロアルキル」という用語は、「C₁〜C₆-アルキル」という用語が上記に定義された通りであり、水素原子の1個以上が、等しく又は異なってハロゲン原子で置き換えられている、直鎖又は分枝の飽和一価炭化水素基を意味する。好ましくは、前記ハロゲン原子はフッ素原子である。前記C₁〜C₆-ハロアルキル、特にC₁〜C₃-ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチル-、ジフルオロメチル-、トリフルオロメチル-、2-フルオロエチル-、2,2-ジフルオロエチル-、2,2,2-トリフルオロエチル-、ペンタフルオロエチル-、3,3,3-トリフルオロプロピル-又は1,3-ジフルオロプロパン-2-イル基である。

【0029】

「C₁〜C₆-アルコキシ」という用語は、「C₁〜C₆-アルキル」基という用語が上記に定義された通りである、式(C₁〜C₆-アルキル)-O-の直鎖又は分枝の飽和一価基を意味し、例えばメトキシ-、エトキシ-、n-プロポキシ-、イソプロポキシ-、n-ブトキシ-、sec-ブトキシ-、イソブトキシ-、tert-ブトキシ-、ペンチルオキシ-、イソペンチルオキシ-若しくはn-ヘキシルオキシ基、又はその異性体である。

【0030】

「C₁〜C₆-アルキルチオ」又は「C₁〜C₆-チオアルキル」という用語は、「C₁〜C₆-アルキル」という用語が上記に定義された通りである、式(C₁〜C₆-アルキル)-S-の直鎖又は分枝の飽和一価基を意味し、例えば、メチルチオ-、エチルチオ-、n-プロピルチオ-、イソプロピルチオ-、n-ブチルチオ-、sec-ブチルチオ-、イソブチルチオ-、tert-ブチルチオ-、ペンチルチオ-、イソペンチルチオ-若しくはn-ヘキシルチオ基、又はその異性体である。

【0031】

「C₁〜C₆-ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の1個以上が、等しく又は異なってハロゲン原子で置き換えられている、上記に定義された直鎖又は分枝の飽和一価C₁〜C₆-アルコキシ基を意味する。好ましくは、「C₁〜C₆-ハロアルコキシ-」の前記ハロゲン原子はフッ素であり、本明細書で「C₁〜C₆-フルオロアルコキシ-」と呼ばれる基をもたらす。代表的なC₁〜C₆-フルオロアルコキシ基としては、例えば、-OCF₃、-OCHF₂、-OCH₂F、-OCF₂CF₃及び-OCH₂CF₃が挙げられる。

【0032】

「C₁〜C₆-ハロアルキルチオ」又は「C₁〜C₆-ハロチオアルキル」又は「C₁〜C₆-ハロアルキル-S-」という用語は、水素原子の1個以上が、等しく又は異なってハロゲン原子で置き換えられている、上記に定義された直鎖又は分枝の飽和一価C₁〜C₆-アルキルチオ基を意味する。好ましくは、「C₁〜C₆-ハロアルキルチオ-」の前記ハロゲン原子は、フッ素である。

【0033】

「C₂〜C₆-アルケニル-」という用語は、1つ以上の二重結合を含有し、2、3、4、5又は6個の炭素原子、好ましくは2、3若しくは4個の炭素原子(「C₂〜C₄-アルケニル-」)又は2若しくは3個の炭素原子(「C₂〜C₃-アルケニル-」)を有する直鎖又は分枝の、一価の炭化水素基を意味し、前記アルケニル-基が1つより多くの二重結合を含有する場合、前記二重結合は、互いに単離されていてもよいし、又はコンジュゲートしていてもよいことが理解される。代表的なアルケニル基としては、例えば、エテニル-、プロパ-2-エニル-、(E)-プロパ-1-エニル-、(Z)-プロパ-1-エニル-、イソ-プロペニル-、ブタ-3-エニル-、(E)-ブタ-2-エニル-、(Z)-ブタ-2-エニル-、(E)-ブタ-1-エニル-、(Z)-ブタ-1-エニル-、2-メチルプロパ-2-エニル-、1-メチルプロパ-2-エニル-、2-メチルプロパ-1-エニル-、(E)-1-メチルプロパ-1-エニル-、(Z)-1-メチルプロパ-1-エニル-、ブタ-1,3-ジエニル-、ペンタ-4-エニル-、(E)-ペンタ-3-エニル-、(Z)-ペンタ-3-エニル-、(E)-ペンタ-2-エニル-、(Z)-ペンタ-2-エニル-、(E)-ペンタ-1-エニル-、(Z)-ペンタ-1-エニル-、3-メチルブタ-3-エニル-、2-メチルブタ-3-エニル-、1-メチルブタ-3-エニル-、3-メチルブタ-2-エニル-、(E)-2-メチルブタ-2-エニル-、(Z)-2-メチルブタ-2-エニル-、(E)-1-メチルブタ-2-エニル-、(Z)-1-メチルブタ-2-エニル-、(E)-3-メチルブタ-1-エニル-、(Z)-3-メチルブタ-1-エニル-、(E)-2-メチルブタ-1-エニル-、(Z)-2-メチルブタ-1-エニル-、(E)-1-メチルブタ-1-エニル-、(Z)-1-メチルブタ-1-エニル-、1,1-ジメチルプロパ-2-エニル-、1-エチルプロパ-1-エニル-、1-プロピルビニル-、1-イソプロピルビニル-、(E)-3,3-ジメチルプロパ-1-エニル-、(Z)-3,3-ジメチルプロパ-1-エニル-、ペンタ-1,4-ジエニル-、ヘキサ-5-エニル-、(E)-ヘキサ-4-エニル-、(Z)-ヘキサ-4-エニル-、(E)-ヘキサ-3-エニル-、(Z)-ヘキサ-3-エニル-、(E)-ヘキサ-2-エニル-、(Z)-ヘキサ-2-エニル-、(E)-ヘキサ-1-エニル-、(Z)-ヘキサ-1-エニル-、4-メチルペンタ-4-エニル-、3-メチルペンタ-4-エニル-、2-メチルペンタ-4-エニル-、1-メチルペンタ-4-エニル-、4-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-3-メチルペンタ-3-エニル-、(Z)-3-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-2-メチルペンタ-3-エニル-、(Z)-2-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-1-メチルペンタ-3-エニル-、(Z)-1-メチルペンタ-3-エニル-、(E)-4-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-4-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-3-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-3-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-2-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-2-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-1-メチルペンタ-2-エニル-、(Z)-1-メチルペンタ-2-エニル-、(E)-4-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-4-メチルペンタ-1-エニル-、(E)-3-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-3-メチルペンタ-1-エニル-、(E)-2-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-2-メチルペンタ-1-エニル-、(E)-1-メチルペンタ-1-エニル-、(Z)-1-メチルペンタ-1-エニル-、3-エチルブタ-3-エニル-、2-エチルブタ-3-エニル-、1-エチルブタ-3-エニル-、(E)-3-エチルブタ-2-エニル-、(Z)-3-エチルブタ-2-エニル-、(E)-2-エチルブタ-2-エニル-、(Z)-2-エチルブタ-2-エニル-、(E)-1-エチルブタ-2-エニル-、(Z)-1-エチルブタ-2-エニル-、(E)-3-エチルブタ-1-エニル-、(Z)-3-エチルブタ-1-エニル-、2-エチルブタ-1-エニル-、(E)-1-エチルブタ-1-エニル-、(Z)-1-エチルブタ-1-エニル-、2-プロピルプロパ-2-エニル-、1-プロピルプロパ-2-エニル-、2-イソプロピルプロパ-2-エニル-、1-イソプロピルプロパ-2-エニル-、(E)-2-プロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-2-プロピルプロパ-1-エニル-、(E)-1-プロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-1-プロピルプロパ-1-エニル-、(E)-2-イソプロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-2-イソプロピルプロパ-1-エニル-、(E)-1-イソプロピルプロパ-1-エニル-、(Z)-1-イソプロピルプロパ-1-エニル-、ヘキサ-1,5-ジエニル-及び1-(1,1-ジメチルエチル-)エテニル基が挙げられる。特に、前記基は、エテニル-又はプロパ-2-エニル基である。

【0034】

アルケニル基が二価の「C₁〜C₆-アルケニレン」部分として鎖内に配置されている場合、同じ定義を適用することができる。よって、上述されたすべての名称は、これらの最後に加えられた「エン」を有することになり、したがって、例えば、「ペンテニル」は、二価の「ペンテニレン」基となる。

【0035】

「C₂〜C₆-ハロアルケニル-」という用語は、上記に定義された「C₂〜C₆-アルケニル-」の水素原子の1個以上が、等しく又は異なって、ハロゲン原子でそれぞれ置き換えられている、直鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。好ましくは、前記ハロゲン原子はフッ素であり、本明細書で「C₂〜C₆-フルオロアルケニル-」と呼ばれる基をもたらす。代表的なC₂〜C₆-フルオロアルケニル-基としては、例えば、-CH=CF₂、-CF=CH₂、-CF=CF₂、-C(CH₃)=CF₂、-CH=C(F)-CH₃、-CH₂-CF=CF₂及び-CF₂-CH=CH₂が挙げられる。

【0036】

「C₂〜C₆-アルキニル-」という用語は、1つ以上の三重結合を含有し、2、3、4、5又は6個の炭素原子、好ましくは2、3若しくは4個の炭素原子(「C₂〜C₄-アルキニル-」)又は2若しくは3個の炭素原子(「C₂〜C₃-アルキニル-」)を含有する直鎖又は分枝の、一価の炭化水素基を意味する。代表的なC₂〜C₆-アルキニル-基としては、例えば、エチニル-、プロパ-1-イニル-、プロパ-2-イニル-、ブタ-1-イニル-、ブタ-2-イニル-、ブタ-3-イニル-、ペンタ-1-イニル-、ペンタ-2-イニル、ペンタ-3-イニル-、ペンタ-4-イニル-、ヘキサ-1-イニル-、ヘキサ-2-イニル-、ヘキサ-3-イニル-、ヘキサ-4-イニル-、ヘキサ-5-イニル-、1-メチルプロパ-2-イニル-、2-メチルブタ-3-イニル-、1-メチルブタ-3-イニル-、1-メチルブタ-2-イニル-、3-メチルブタ-1-イニル-、1-エチルプロパ-2-イニル-、3-メチルペンタ-4-イニル-、2-メチルペンタ-4-イニル-、1-メチル-ペンタ-4-イニル-、2-メチルペンタ-3-イニル-、1-メチルペンタ-3-イニル-、4-メチルペンタ-2-イニル-、1-メチル-ペンタ-2-イニル-、4-メチルペンタ-1-イニル-、3-メチルペンタ-1-イニル-、2-エチルブタ-3-イニル-、1-エチルブタ-3-イニル-、1-エチルブタ-2-イニル-、1-プロピルプロパ-2-イニル-、1-イソプロピルプロパ-2-イニル-、2,2-ジメチルブタ-3-イニル-、1,1-ジメチルブタ-3-イニル-、1,1-ジメチルブタ-2-イニル-及び3,3-ジメチルブタ-1-イニル-基が挙げられる。特に、前記アルキニル-基はエチニル-、プロパ-1-イニル-又はプロパ-2-イニル基である。

【0037】

「C₃〜C₁₀-シクロアルキル-」という用語は、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を含有する飽和単環式又は二環式炭化水素環(「C₃〜C₁₀-シクロアルキル-」)を意味する。前記C₃〜C₁₀-シクロアルキル-基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル-、シクロブチル-、シクロペンチル-、シクロヘキシル-若しくはシクロヘプチル-、又は二環式炭化水素環、例えば、デカリニル-であってよい。好ましくは、前記炭化水素環は単環式であり、3、4、5、6若しくは7個の炭素原子を含有し(「C₃〜C₇-シクロアルキル-」)、例えば、シクロプロピル-、シクロブチル-、シクロペンチル-、シクロヘキシル-若しくはシクロヘプチル-基であるか、又は前記炭化水素環は単環式であり、3、4、5若しくは6個の炭素原子を含有し(「C₃〜C₆-シクロアルキル-」)、例えば、シクロプロピル-、シクロブチル-、シクロペンチル-若しくはシクロヘキシル基である。シクロアルキル基は、このような用語が使用されているそれぞれの部分において定義されているように、場合によって置換されていてもよい。

【0038】

「C₄〜C₈-シクロアルケニル」という用語は、4、5、6、7又は8個の炭素原子及び1つの二重結合を含有する一価の、単環式又は二環式炭化水素環を意味する。特に、前記環は、4、5又は6個の炭素原子を含有する(「C₄〜C₆-シクロアルケニル」)。前記C₄〜C₈-シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル-、シクロペンテニル-、シクロヘキセニル-、シクロヘプテニル-若しくはシクロオクテニル基、又は二環式炭化水素環、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エニル-若しくはビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エニル基である。

【0039】

「4〜10員ヘテロシクロアルキル-」という用語は、3、4、5、6、7、8又は9個の炭素原子を含有し、同じでも異なっていてもよい1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子が、好ましくは酸素、窒素又は硫黄から選択され、炭素原子及びヘテロ原子を合計すると全部で4、5、6、7、8、9又は10個までの環原子となる、飽和単環式又は二環式炭化水素環を意味し、前記ヘテロシクロアルキル-基が、炭素原子、又は存在する場合、窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合していることが可能である。下記に定義される「ヘテロスピロシクロアルキル-」、「ヘテロビシクロアルキル-」及び「架橋ヘテロシクロアルキル-」もまた、本定義の範囲内に含まれる。

【0040】

好ましくは、前記「4〜10員ヘテロシクロアルキル-」基は、単環式であり、3、4、5若しくは6個の炭素原子、及び1若しくは2個の上述のヘテロ原子を含有し、合計すると全部で4、5、6若しくは7個までの環原子となる(「4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル-」)、又は3、4若しくは5個の炭素原子及び1若しくは2個の上述のヘテロ原子を含有し、合計すると全部で4、5若しくは6個までの環原子となる「4〜6員単環式ヘテロシクロアルキル-」)、又は3、4若しくは5個の炭素原子及び1若しくは2個の上述のヘテロ原子を含有し、合計すると全部で5又は6個までの環原子となる(「5〜6員単環式ヘテロシクロアルキル-」)。前記ヘテロシクロアルキル-基は、炭素原子、又は存在する場合、窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合していることが可能である。

【0041】

例として、これらに限定されないが、前記「4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル-」は、4員環、「4員ヘテロシクロアルキル-」基、例えば、アゼチジニル-若しくはオキセタニル基;又は5員環、「5員ヘテロシクロアルキル-」基、例えば、テトラヒドロフラニル-、ジオキソリニル-、ピロリジニル-、イミダゾリジニル-、ピラゾリジニル-若しくはピロリニル基;又は6員環、「6員ヘテロシクロアルキル-」基、例えば、テトラヒドロピラニル-、ピペリジニル-、モルホリニル-、3-オキソモルホリン-4-イル、ジチアニル-、チオモルホリニル-若しくはピペラジニル基;又は7員環、「7員ヘテロシクロアルキル-」基、例えば、アゼパニル-、ジアゼパニル-若しくはオキサゼパニル基であることができる。ヘテロシクロアルキル基は、C₁〜C₃-アルキル、C₁〜C₃-アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン又はカルボニル基で1回以上置換されていてもよい。

【0042】

「5〜7員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、1又は2つの二重結合及び1又は2個の同じ又は異なる、N、O、Sの系からの環ヘテロ原子を含有する、全部で5、6又は7個の環原子を有する、単環式、不飽和の、非芳香族複素環を意味する。前記ヘテロシクロアルケニル基は、炭素原子、又は存在する場合、窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合していることが可能である。

【0043】

前記ヘテロシクロアルケニル基は、例えば、4H-ピラニル-、3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル-、2H-ピラニル-、ジヒドロピリジニル-、テトラヒドロピリジニル-、2-オキソピリジン-1(2H)-イル-、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル-、[1,3]ジオキソリル-、4H-[1,3,4]チアジアジニル-、2,5-ジヒドロフラニル-、2,3-ジヒドロフラニル-、2,5-ジヒドロチオフェニル-、2,3-ジヒドロチオフェニル-、4,5-ジヒドロオキサゾリル-又は4H-[1,4]チアジニル基である。これらのヘテロシクロアルケニル基は、ヒドロキシ基又はメトキシ基で置換されていてもよい。

【0044】

「縮合ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロビシクロアルキル-」という用語は、全部で6、7、8、9又は10個の環原子を有し、2つの環が隣接する2個の環原子を共有する二環式飽和複素環を意味し、この「縮合ヘテロシクロアルキル」は、N、O、Sの系からの1又は2個の同じ又は異なる環ヘテロ原子を含有する。前記縮合ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子、又は存在する場合、窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合していることが可能である。

【0045】

前記縮合ヘテロシクロアルキル又は「ヘテロビシクロアルキル-」基は、例えば、アザビシクロ[3.3.0]オクチル-、アザビシクロ[4.3.0]ノニル-、ジアザビシクロ[4.3.0]ノニル-、オキサアザビシクロ[4.3.0]ノニル-、チアザビシクロ[4.3.0]-ノニル-又はアザビシクロ[4.4.0]デシル基である。

【0046】

「アリール」という用語は、非置換であるか、又は各置換基がハロゲン、シアノ、C₁〜C₃-アルキル、C₁〜C₃-ハロアルキル、C₁〜C₃-アルコキシ、C₁〜C₃-チオアルキル、C₁〜C₃-ハロアルコキシ、C₁〜C₃-ハロチオアルキル、C₃〜C₅-シクロアルキル、特にハロゲン、C₁〜C₃-アルキル、C₁〜C₃-ハロアルキル、C₁〜C₃-アルコキシ、及びC₁〜C₃-ハロアルコキシから独立して選択される、1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されている、フェニル-、ナフチル-、5,6-ジヒドロナフチル-、7,8-ジヒドロナフチル-、5,6,7,8-テトラヒドロナフチル-、インダニル-、又はインデニル基を意味する。

【0047】

「ヘテロアリール-」という用語は、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14個の環原子(「5〜14員ヘテロアリール-」基)、好ましくは5、6、9又は10個の環原子を有し、同じでも異なっていてもよい1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有し、前記ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄から選択される、単環式、二環式又は三環式芳香族環系を意味する。前記ヘテロアリール-基は、5員ヘテロアリール基、例えば、チエニル-、フラニル-、ピロリル-、オキサゾリル-、チアゾリル-、イミダゾリル-、ピラゾリル-、イソオキサゾリル-、イソチアゾリル-、オキサジアゾリル-、トリアゾリル-、チアジアゾリル-若しくはテトラゾリル基;又は6員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル-、ピリダジニル-、ピリミジル-、ピラジニル-若しくはトリアジニル基;又はベンゾ縮合5員ヘテロアリール-基、例えば、ベンゾフラニル-、ベンゾチエニル-、ベンゾオキサゾリル-、ベンゾイソオキサゾリル-、ベンゾイミダゾリル-、ベンゾチアゾリル-、ベンゾトリアゾリル-、インダゾリル-、インドリル-若しくはイソインドリル基;又はベンゾ縮合6員ヘテロアリール基、例えば、キノリニル-、キナゾリニル-、イソキノリニル-、シンノリニル-、フタラジニル-若しくはキノキサリニル-;又は別の二環式基、例えば、インドリジニル-、プリニル-若しくはプテリジニル基;又は三環式ヘテロアリール-基、例えば、カルバゾリル-、アクリジニル-若しくはフェナジニル基であることができる。

【0048】

好ましくは、「ヘテロアリール-」は、5又は6個の環原子を有し、少なくとも1個のヘテロ原子(1個より多い場合、それらは同じでも異なっていてもよい)を含有し、前記ヘテロ原子が酸素、窒素及び硫黄から選択される単環式芳香族環系(「5〜6員単環式ヘテロアリール-」)、例えば、チエニル-、フラニル-、ピロリル-、オキサゾリル-、チアゾリル-、イミダゾリル-、ピラゾリル-、イソオキサゾリル-、イソチアゾリル-、オキサジアゾリル-、トリアゾリル-、チアジアゾリル-、テトラゾリル-、ピリジル-、ピリダジニル-、ピリミジル-、ピラジニル-又はトリアジニル基である。

【0049】

一般的に及びそうでないと言及されていない限り、前記ヘテロアリール-基は、そのすべての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体を含む。したがって、一部の例示的非限定的例では、ピリジル-という用語は、ピリジン-2-イル-、ピリジン-3-イル-及びピリジン-4-イル-を含む。チエニル-という用語は、チエン-2-イル-及びチエン-3-イル-を含む。さらに、前記ヘテロアリール-基は、炭素原子、又は、適用可能な場合、窒素原子のいずれか1個を介して分子の残りに結合していることが可能であり、例えば、ピロール-1-イル-、ピラゾール-1-イル-又はイミダゾール-1-イル-であることができる。

【0050】

一般的に、及びそうでないと言及されていない限り、ヘテロアリール又はヘテロアリーレン基は、分子の残りへの連結点に関して、そのすべての可能な異性体形態、例えば、互変異性体及び位置異性体を含む。したがって、一部の例示的非限定的例では、ピリジニル-という用語は、ピリジン-2-イル-、ピリジン-3-イル-及びピリジン-4-イル-を含む。又はチエニル-という用語は、チエン-2-イル-及びチエン-3-イル-を含む。

【0051】

特に、ヘテロアリール基は、ピリジル基又はピリミジル基又はイミダゾリル基であり、これは、例えば、2-オキソ-2(1H)-ピリジル基に対する互変異性形態である2-ヒドロキシ-ピリジル基をもたらす、ピリジル基のヒドロキシ置換を含む。

【0052】

本文章全体にわたり、例えば、「C₁〜C₆-アルキル-」、「C₁〜C₆-ハロアルキル-」、「C₁〜C₆-アルコキシ-」又は「C₁〜C₆-ハロアルコキシ-」の定義の文脈において使用される場合の「C₁〜C₆」という用語は、1〜6の自然数の炭素原子、すなわち、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されたい。「C₁〜C₆」という前記用語は、その中に含まれるあらゆる部分範囲、例えば、C₁〜C_6、C₂〜C_5、C₃〜C_4、C₁〜C_2、C₁〜C_3、C₁〜C_4、C₁〜C₅、C₁〜C₆;好ましくはC₁〜C_2、C₁〜C₃-_、C₁〜C_4、C₁〜C_5、C₁〜C₆;より好ましくはC₁〜C₄を開示し、「C₁〜C₆-ハロアルキル-」又は「C₁〜C₆-ハロアルコキシ-」の場合、さらにより好ましくはC₁〜C₂を開示するものと解釈されることをさらに理解されたい。

【0053】

同様に、本明細書で使用される場合、本文章全体にわたり、例えば、「C₂〜C₆-アルケニル-」及び「C₂〜C₆-アルキニル-」の定義の文脈で使用される場合の「C₂〜C₆」という用語は、2〜6の自然数の炭素原子、すなわち、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルケニル-基又はアルキニル基を意味すると理解されたい。「C₂〜C₆」という前記用語は、その中に含まれるあらゆる部分範囲、例えば、C₂〜C_6、C₃〜C_5、C₃〜C_4、C₂〜C_3、C₂〜C_4、C₂〜C₅;好ましくはC₂〜C₃を開示するものと解釈されることをさらに理解されたい。

【0054】

さらに、本明細書で使用される場合、本文章全体にわたり、例えば、「C₃〜C₇-シクロアルキル-」の定義の文脈で使用される場合の「C₃〜C₇」という用語は、3〜7の自然数の炭素原子、すなわち、3、4、5、6又は7個の炭素原子を有するシクロアルキル-基を意味すると理解されたい。「C₃〜C₇」という前記用語は、その中に含まれるあらゆる部分範囲、例えば、C₃〜C_6、C₄〜C_5、C₃〜C_5、C₃〜C₄、C₄〜C₆、C₅〜C₇;好ましくはC₃〜C₆を開示するものと解釈されることをさらに理解されたい。

【0055】

本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を一緒に持ち去り、例えば、通常アニオンを形成する形で、安定種として、化学反応において除去される原子又は原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特に、クロロ、ブロモ又はヨード、(メチルスルホニル)オキシ-、[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ-、[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ-、[(ノナフルオロブチル)スルホニル]オキシ-、[(4-ブロモフェニル)スルホニル]オキシ-、[(4-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ-、[(2-ニトロフェニル)スルホニル]オキシ-、[(4-イソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ-、[(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)スルホニル]オキシ-、[(2,4,6-トリメチルフェニル)スルホニル]オキシ-、[(4-tert-ブチルフェニル)スルホニル]オキシ-、(フェニルスルホニル)オキシ-及び[(4-メトキシフェニル)スルホニル]オキシ基を含む群から選択される。

【0056】

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式(I)の化合物の調製のために使用される中間体の酸素又は窒素原子に結合している保護基である。このような基は、その後の化学反応における化学選択性を得るために、例えば、それぞれのヒドロキシ又はアミノ基の化学修飾により導入される。ヒドロキシ及びアミノ基に対する保護基は、例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley、2006年に記載されている。より具体的には、アミノ基に対する保護基は、置換スルホニル基、例えば、メシル-、トシル-若しくはフェニルスルホニル基、アシル基、例えば、ベンゾイル-、アセチル-若しくはテトラヒドロピラノイル基、又はカルバメートベースの基、例えば、tert-ブトキシカルボニル基(Boc)から選択することができる。ヒドロキシ基に対する保護基は、アシル基、例えば、ベンゾイル-、アセチル、ピバロイル-又はテトラヒドロピラノイル基から選択することができ、又は、例えば、tert-ブチルジメチルシリル-、tert-ブチルジフェニルシリル-、トリエチルシリル-又はトリイソプロピルシリル基のようにケイ素を含むことができる。

【0057】

「置換基」という用語は、例えば、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリール基の上で、その中の1個以上の水素原子を置き換えている、その基のいずれかの原子において「置換された」基を指す。一態様では、基の上の置換基(複数可)は、独立して、置換基について概説された許容できる原子又は原子の群のうちのいずれか1個、又は2個若しくはそれよりも多くのいずれかの組合せである。別の態様では、置換基は、それ自体が上記置換基のうちのいずれか1つで置換されていてもよい。さらに、本明細書で使用される場合、「場合によって置換されている」という句は、非置換であるか(例えば、Hで置換されている)又は置換されていることを意味する。

【0058】

本明細書での化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理により限定されることを理解されたい。したがって、基がいくつかの置換基の1つ以上で置換されていてもよい場合、このような置換は、原子価などに関する化学結合の原理に従うように、及び本来不安定ではない化合物を与えるように選択される。例えば、いかなる炭素原子も、炭素の4個の価電子と一致する、2、3又は4個の他の原子と結合することになる。

【0059】

「対象」とは、これらに限定されないが、ヒト又はヒト以外の哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、げっ歯類、又はネコを含む哺乳動物を意味する。

【0060】

一般式(I)の化合物は同位体バリアントとして存在することが可能である。したがって、本発明は、一般式(I)の化合物の1つ以上の同位体バリアント、特に一般式(I)の重水素含有化合物を含む。

【0061】

本発明はまた、本発明の化合物のすべての適切な同位体変種を含む。

【0062】

化合物又は試薬の「同位体バリアント」という用語は、このような化合物を構成する1つ以上の同位体の非天然的割合を示す化合物として定義される。

【0063】

同位体との関連での「非天然的割合」という表現は、その天然存在度より高いある割合のこのような同位体を意味する。この文脈において適用される同位体の天然存在度は、「Isotopic Compositions of the Elements 1997年」、Pure Appl. Chem.、70巻(1号)、217〜235頁、1998年に記載されている。

【0064】

本発明の化合物の同位体変種とは、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、普通又は主に自然界に見られる原子量と異なる原子量を有する原子で置き換えられているものと定義される。

【0065】

本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ²H(重水素)、³H(トリチウム)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I及び¹³¹Iが挙げられる。したがって、「水素」又は「H」の列挙は、特に明記しない限り、¹H(プロチウム)、²H(重水素)及び³H(トリチウム)を包含すると考えられている。本発明の化合物のある特定の同位体変種、例えば、1つ以上の放射性同位体、例えば、³H又は¹⁴Cが組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布実験において有用である。トリチウム標識した及び炭素-14、すなわち、¹⁴C同位体は、これらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。さらに、同位体、例えば、重水素による置換は、代謝安定性の増加、例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の減少から生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって一部の状況において好まれることもある。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に公知の慣習的手順、例えば、適切な試薬の適した同位体変種を使用して、これより以下の実施例に記載されている例示的方法又は調製により一般的に調製することができる。

【0066】

本明細書で特定された障害の処置及び/又は予防法に関して、一般式(I)の化合物の同位体バリアント(複数可)は、重水素を好ましくは含有する(「一般式(I)の重水素含有化合物」)。1つ以上の放射性同位体、例えば、³H又は¹⁴Cが組み込まれた一般式(I)の化合物の同位体バリアントは、例えば、薬物及び/又は基質組織分布実験において有用である。これらの同位体は、これらの組込みの容易さ及び検出性のために特に好ましい。ポジトロン放出同位体、例えば、¹⁸F又は¹¹Cを、一般式(I)の化合物に組み込むことができる。一般式(I)の化合物のこれらの同位体バリアントは、in vivo画像化用途に有用である。一般式(I)の重水素含有化合物及び¹³C含有化合物を、臨床前研究又は臨床研究の状況での質量分析に使用することができる。

【0067】

一般式(I)の化合物の同位体バリアントは、当業者に公知の方法、例えば、本明細書のスキーム及び/又は実施例に記載されている方法により、試薬を前記試薬の同位体バリアントで、好ましくは重水素含有試薬で置換することにより一般的に調製することができる。重水素化の所望の部位に応じて、場合によっては、D₂O由来の重水素を、化合物に直接組み込むか、又はこのような化合物を合成するのに有用な試薬に組み込むことができる。重水素気体もまた、重水素を分子に組み込むために有用な試薬である。オレフィン結合及びアセチレン結合の接触重水素化は、重水素の組込みのための迅速な経路である。金属触媒(すなわちPd、Pt及びRh)を重水素気体の存在下で使用して、官能基含有炭化水素の中で水素を直接重水素に交換することができる。様々な重水素化試薬及び合成構成ブロックは、会社、例えば、C/D/N Isotopes、Quebec、Canada;Cambridge Isotope Laboratories Inc.、Andover、MA、USA;及びCombiPhos Catalysts、Inc.、Princeton、NJ、USAなどから市販されている。

【0068】

「一般式(I)の重水素含有化合物」という用語は、1個以上の水素原子が1個以上の重水素原子で置き換えられており、一般式(I)の化合物の各重水素化された位置での重水素の存在度が重水素の天然存在度より高い、すなわち約0.015%である一般式(I)の化合物と定義される。特に、一般式(I)の重水素含有化合物において、一般式(I)の化合物の各重水素化された位置での重水素の存在度は、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%又は80%より高い、前記位置(複数可)において、好ましくは90%、95%、96%又は97%より高い、さらにより好ましくは98%又は99%より高い。各重水素化された位置での重水素の存在度は、他の重水素化された位置(複数可)での重水素の存在度とは無関係であることを理解されたい。

【0069】

1個以上の重水素原子の一般式(I)の化合物への選択的組込みは、分子の物理化学的特性(例えば、酸性度[C. L. Perrinら、J. Am. Chem. Soc.、2007年、129巻、4490頁]、塩基性[C. L. Perrinら、J. Am. Chem. Soc.、2005年、127巻、9641頁]、親油性[B. Testaら、Int. J. Pharm.、1984年、19巻(3号)、271頁])及び/又は代謝プロファイルを変化させることができ、親化合物対代謝産物の比又は形成される代謝産物の量に変化をもたらすことができる。このような変化は、ある特定の治療上の利点をもたらすことができ、したがって一部の状況において好ましいこともある。代謝産物の比が変わった場合の、代謝及び代謝スイッチングの速度の減少が報告されている(A. E. Mutlibら、Toxicol. Appl. Pharmacol.、2000年、169巻、102頁)。親薬物及び代謝産物への曝露におけるこれらの変化は、一般式(I)の重水素含有化合物の薬力学、耐性及び効力に関して重要な結果を有することができる。ある事例では、重水素置換は、所望しない又は有毒性の代謝産物の形成を減少又は排除し、所望の代謝産物の形成を促進する(例えば、Nevirapine: A. M. Sharmaら、Chem. Res. Toxicol.、2013年、26巻、410頁; Efavirenz: A. E. Mutlibら、Toxicol. Appl. Pharmacol.、2000年、169巻、102頁)。他の事例では、重水素化の主要な作用は、全身クリアランスの速度を減少させることである。その結果、化合物の生物学的半減期は増加する。潜在的な臨床的メリットとしては、ピークレベルを低減し、トラフレベルを増加させながら、類似の全身暴露を維持する能力が挙げられる。これにより、特定の化合物の薬物動態学的/薬力学的関係に応じて、副作用の低下及び効力の増強が得られる。ML-337(C. J. Wenthurら、J. Med. Chem.、2013年、56巻、5208頁)及びオダナカチブ(K. Kassahunら、WO2012/112363)は、この重水素作用に対する例である。代謝速度の減少が、全身クリアランスの速度を変えることなく薬物曝露の増加をもたらすという、さらなる他の事例が報告されている(例えば、Rofecoxib: F. Schneiderら、Arzneim. Forsch./Drug. Res.、2006年、56巻、295頁; Telaprevir: F. Maltaisら、J. Med. Chem.、2009年、52巻、7993頁)。この作用を示す重水素化薬物が、投薬の必要条件を減少させている場合があり(例えば、所望の作用を達成するための投薬回数の低下若しくは用量の低下)及び/又は代謝産物量の低下を生じる場合もある。

【0070】

一般式(I)の化合物は、代謝を受けやすい複数の潜在的部位を有し得る。物理化学的特性及び代謝プロファイルに対する上に記載された作用を最適化するために、ある特定のパターンの1つ以上の重水素-水素交換を有する一般式(I)の重水素含有化合物を選択することができる。特に、一般式(I)の重水素含有化合物(複数可)の重水素原子(複数可)は、炭素原子に結合している、及び/又は酵素、例えば、代謝チトクロムP₄₅₀の攻撃部位である、一般式(I)の化合物の位置に位置している。

【0071】

例えば、一部の実施形態では、本発明は、一般式(I)の重水素含有化合物、例えば:

【化10】

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に関する。

【0072】

このような重水素含有化合物は、当業者に周知の方法で調製することができる。特に、このような重水素含有化合物は、それぞれスキーム2c及び2jの文脈で、例えば、下記の一般式(I)の化合物の合成の一般的な説明で論じられているような、当業者に公知の方法、例えば、閉環メタセシス反応で入手可能な対応するオレフィンから調製することができる。

【0073】

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの単語の複数形態が本明細書で使用されている場合、これはまた、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものとする。「1つの(a)」又は「1つの(an)」という用語は、本明細書で使用される場合、1つ以上を意味する。

【0074】

「安定した化合物」又は「安定した構造」とは、反応混合物からの、有用な程度の純度への単離、及び効果的な治療剤への製剤化に耐え抜くのに十分強力な化合物を意味する。

【0075】

本発明の化合物、及び対応する式(II)の大環状中間体は通常、少なくとも1つの単結合の周りの限定された回転の結果としてのキラルであるにすぎず、これは、これらの大環状コア全体としての、又はさらには開鎖前駆体までもの配座柔軟性が限定されているからである。したがって、本発明の化合物及び対応する大環状中間体、例えば、式(II)の大環状中間体は、アトロプ異性体として存在することができる。本明細書で特許請求された及び開示された実施形態の特定の状況では、式(I)の化合物における、及びアトロプ異性の様々な中間体におけるCR²²R²³基の出現は、R²²とR²³の両方が異なる意味を有した時点で、すぐに異なる合成段階において生じてもよく、例えば式(V)の中間体をもたらす式(VII)及び(VI)の出発物質のSuzukiカップリングの際には、その特許請求された形態で、又は適切な前駆体としてすでに存在する。アトロプ異性体とは、単結合の周りの限定された回転で生じる配座異性体のサブクラスを意味する。配座異性体(アトロプ異性体と呼ばれる)は、分離した種として単離することができる(IUPAC Gold book、http://goldbook.iupac.org/A00511.html; Pure and Appl. Chem.、2009年、68巻、2193〜2222頁)。この誘発されたキラリティーは、アキシャル（axial）タイプのキラリティーに属する。本発明の化合物、及び対応する式(II)の大環状中間体は、所望の様々な置換基の位置及び性質に応じて、1つ以上の不斉中心を場合によってさらに含有する。1個以上の不斉炭素原子が(R)又は(S)配置で存在することが可能であり、これは、単一の不斉中心の場合、ラセミ混合物をもたらすことができ、複数の不斉中心の場合、ジアステレオマー混合物をもたらすことができる。したがって、上記アトロプ異性及び追加の不斉中心を特徴とする、本発明の化合物、及び式(II)の対応する大環状中間体もまた、上記に記載されたジアステレオマー混合物として存在することができる。

【0076】

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性を生じる化合物である。本発明の化合物の分離した、純粋な又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製及び分離は、当技術分野で公知の標準的技術で達成することができる。

【0077】

1つの異性体(エナンチオマー)のみが所望の生物学的活性を示し、第2の異性体(エナンチオマー)が不活性な場合、好ましい異性体は、より望ましい生物学的活性を生じる異性体である。一方の異性体(エナンチオマー/ジアステレオマー)が他方の異性体(エナンチオマー/ジアステレオマー)よりも良い活性を示す場合、好ましい異性体は、より良い生物学的活性を生じる異性体である。本発明の化合物のこれらの分離された、純粋な又は部分的に精製された異性体又はラセミ混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製及び分離は、当技術分野で公知の標準的技術により達成することができる。

【0078】

光学異性体は、従来プロセスによるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸若しくは塩基を使用したジアステレオ異性体塩の形成、又は共有結合ジアステレオマーの形成により得ることができる。適した酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で公知の方法、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶により、これらの物理的及び/又は化学的差異に基づきこれらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。次いで、光学活性な塩基又は酸を、分離したジアステレオマー塩から遊離する。光学異性体の分離に対する異なるプロセスは、エナンチオマーの分離を最大限にするように最適に選択された従来の誘導化を用いて、又は用いずに、キラルクロマトグラフィー(例えば、キラル相を使用するHPLCカラム)を使用することを伴う。キラル相を使用した適切なHPLCカラムは市販のものであり、例えば、その他多くの中でも、すべて規定通りに選択可能な、例えば、Daicelにより製造されている、例えば、Chiracel OD及びChiracel OJである。誘導化を用いた、又は用いない酵素的分離もまた有用である。本発明の光学活性化合物は同様に、光学活性出発物質、エナンチオ選択性触媒反応及び他の適切な方法を利用して、キラル合成により得ることができる。

【0079】

異なるタイプの異性体を互いに区別するためには、IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem、45巻、11〜30頁、1976年)を参照されたい。

【0080】

本発明は、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体を、単一の立体異性体、又は前記立体異性体の任意の比の任意の混合物として含む。単一の立体異性体の単離、例えば、本発明の化合物の単一エナンチオマー又は単一ジアステレオマーの単離は、任意の適切な方法、例えば、クロマトグラフィー、例えば、特にキラルクロマトグラフィーにより達成することができる。

【0081】

さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在することが可能である。例えば、ピラゾール部分をヘテロアリール基として含有する任意の本発明の化合物は、例えば、1H互変異性体、若しくは2H互変異性体として、又はこの2種の互変異性体、すなわち:

【化11】

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の任意の量での混合物としてさえも存在することができる。

【0082】

本発明は、本発明の化合物のすべての可能な互変異性体を、単一の互変異性体として、又は前記互変異性体の任意の比の任意の混合物として含む。

【0083】

さらに、本発明の化合物は、N-オキシドとして存在することができ、N-オキシドとは、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているものと定義される。本発明は、すべてのこのような可能なN-オキシドを含む。

【0084】

本発明の一実施形態は、式(I)の化合物及びその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、或いはこれらの混合物である。

【0085】

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物及びその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、或いはこれらの混合物である。

【0086】

本発明の別の実施形態は、式(I)の化合物及びその塩、より具体的には、アミン塩、又は有機酸塩、より詳細には、ジエチルアミン塩、酢酸塩又はクエン酸塩である。

【0087】

本発明はまた、本発明の化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ及び塩、特に薬学的に許容される塩及び/又は共沈物を含む。

【0088】

本発明の化合物は、水和物として、又は溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は、例えば、化合物の結晶格子の構造要素として、極性溶媒の分子、特に水、メタノール又はエタノールを含有する結晶を形成する。極性溶媒の分子、特に水は、化合物の分子との化学量論的又は非化学量論的比率で存在することができる。化学量論的溶媒和物、例えば、水和物、半水化物、(セミ水和物)、一水和物、セスキ水和物、二水和物、三水和物、四水化物、五水和物などの場合、溶媒和物又は水和物がそれぞれ可能である。本発明は、すべてのこのような水和物又は溶媒和物を含む。

【0089】

さらに、本発明の化合物は、遊離形態で、例えば、遊離塩基として、若しくは遊離酸として、若しくは両性イオンとして存在すること、又は塩の形態で存在することが可能である。前記塩は、任意の塩、有機付加塩又は無機付加塩のいずれか、特に任意の薬学的に許容される有機付加塩又は無機付加塩であってよく、塩は薬剤に通常使用され、又は例えば、本発明の化合物を単離若しくは精製するために使用される。

【0090】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機酸又は有機酸付加塩を指す。例えば、S. M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、1〜19頁を参照されたい。これは、以下に言及されているような任意の生理学的に許容される塩を含む。

【0091】

本発明による化合物の生理学的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸、及び硝酸の塩、又は有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)-安息香酸、樟脳酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸及びチオシアン酸との酸付加塩を包含する。

【0092】

「薬学的に許容されるアニオン」とは、従来の酸の脱プロトン化形態、例えば、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、ハロゲン化物イオン、リン酸イオン、又は硝酸イオンを指す。

【0093】

本発明による化合物の生理学的に許容される塩はまた、従来の塩基の塩、例えば、例として、及び好ましくは、アルカリ金属塩(例えば、リチウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩、ストロンチウム塩及びマグネシウム塩)並びに1〜16個のC原子を有するアンモニア又は有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば、例として、及び好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、1,6-ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak塩基及び1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールを含む。

【0094】

さらに、本発明による化合物は、例えば、薬剤、例えば、低級アルキルハロゲン化物、例えば、塩化アルキル、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル及び塩化ブチル;例えば、臭化アルキル、例えば、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル及び臭化ブチル;並びに、例えば、ヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル及びヨウ化ブチル;硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル及び硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル及び塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル及び臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル及びヨウ化ステアリル、アラルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル及び臭化フェネチル並びにその他を用いて、塩基性窒素含有基を四級化することにより入手可能な、第4級アンモニウムイオンとの塩を形成することができる。適切な第4級アンモニウムイオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ(n-プロピル)アンモニウム、テトラ(n-ブチル)アンモニウム、又はN-ベンジル-N,N,N-トリメチルアンモニウムである。

【0095】

本発明は、単一の塩としての、又は前記塩の任意の比の任意の混合物としての本発明の化合物のすべての可能な塩を含む。

【0096】

他に特定されていない限り、塩に関する化学名又は構造式の接尾語、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」、又は「xHCl」、「xCF₃COOH」、「xNa⁺」は、例えば、塩形態を意味し、その塩形態の化学量論は特定されていない。

【0097】

開示された中間体若しくは例示の化合物、又はその塩の溶媒和物及び水和物は、本明細書に記載されている調製及び/又は精製プロセスで得られたものであるが、これらは任意の比で形成することができる。

【0098】

さらに、本発明は、単一の多形、又は1つより多くの多形の任意の比の混合物のいずれかとして、本発明の化合物のすべての可能な結晶形態、又は多形を含む。

【0099】

さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、それ自体生物活性であっても不活性であってもよいが、これらの体内滞留時間中に本発明による化合物へと変換される(例えば、代謝により又は加水分解により)化合物を意味する。例えば、プロドラッグは、特定された化合物のin vivo加水分解性エステルの形態であってよい。生体系において式(I)の化合物又はその塩へと変換される式(I)の化合物及びその塩の誘導体(バイオプレカーサー又はプロドラッグ)は、本発明により網羅される。前記生体系は、例えば、哺乳動物生物、特にヒト対象であってよい。バイオプレカーサーは、例えば、代謝プロセスにより、式(I)の化合物又はその塩へと変換される。

【0100】

説明
第1の態様によると、本発明は、式(I)の化合物

【化12】

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[式中、
Aは、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であるか、
又は
Aは、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、場合によって、CR¹¹、CR¹²及びCR¹³から選択される1若しくは2つの基が、窒素原子で置き換えられており、
R⁶及びR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキルチオ基、-S(O)-(C₁〜C₃-アルキル)基、-S(O)₂-(C₁〜C₃-アルキル)基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルキルチオ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
R⁴は、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-チオアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、(C₁〜C₃-)-ハロアルキル-S-基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
Lは、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基は、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択されるか、或いは2つの置換基が場合によってこれらの介在原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和の3〜6員シクロアルキル環、又は酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基及び-NR¹⁴-基から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環を形成し、
Eは、結合、酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基又は-NR¹⁴-基であり、R⁴への連結要素を構成し、
mは、2、3又は4であり、
R⁵は、COOH基、

【化15】

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基、-C(O)-NHS(O)₂(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(C₃〜C₆-シクロアルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(アリール)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₃〜C₆-シクロアルキル)基及び-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(アリール)基から選択され、
sは、0、1又は2であり、
-R⁶-R⁷-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基は、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及び(ヘテロシクロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
-R⁶-R¹⁰-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、1つ以上の-CH₂-基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり、
nは、Bが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及び-N(R¹⁵)-から選択される場合、2、3、4、5、6、7、8又は9であり、
nは、Bが-C(O)NR¹⁵-基及び-NR¹⁵C(O)-基から選択される場合、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、
nは、Bが-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基及び-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基から選択される場合、0、1、2、3、4、5、6又は7であり、
tは、1であり、
変数n及びtとして選択される整数は、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1、A2又はA3の選択から独立して、9〜16員環の形成をもたらし、
Bは、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択され、
R⁸は、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²¹R²²基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
C₁〜C₆-アルキル基(直接隣接しない1又は2個の炭素原子が、独立して、-O-及び-NH-から選択されるヘテロ原子で置き換えられている)
から選択され、
R⁹は、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(ヘテロシクロアルケニル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-N(C₁〜C₆-アルキル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NR¹⁵-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NR¹⁵-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、

【化16】

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基及び

【化17】

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基
から選択され、該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはC₁〜C₃-アルコキシ基で置換されており、
該ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはオキソ(=O)基で置換されているか、又は非置換であるか、若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているか、
或いはR⁸及びR⁹は一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合によって含む5員又は6員環を形成し、
R¹¹及びR¹³は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R¹²は、水素原子、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基及びNR¹⁶R¹⁷基から選択され、
R¹⁴は、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵は、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキレン-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基、
ヘテロシクリル-NH-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、
アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1、2若しくは3つの置換基で置換されている)、
ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基、
フェニル基、

【化18】

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基、

【化19】

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基及び

【化20】

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基
から選択され、
$は、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点であるか、
又はR¹⁵及びR²²は、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環は両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷は、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₁〜C₆-アルコキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択され、
R¹⁸は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹は、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹は、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択され、
R²²は、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
アリール基、
ヘテロシクロアルキル基、及び
ヘテロアリール基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基は、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₆-アルキル基及びC₁〜C₆-ハロアルキル基から選択されるか、
或いは
R²²及びR²³は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員炭素環又は窒素、酸素及び硫黄から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3員〜6員複素環式環を形成する]
又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0101】

本発明の第1の態様のさらなる実施形態
さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化21】

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であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9員〜13員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R³が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基が、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
Eが、結合、酸素原子、硫黄原子、又は-NR¹⁴-基であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、2、3又は4であり、
R⁵が、COOH基及び

【化22】

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基から選択され、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₆-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
nが、Bが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及び-N(R¹⁵)-から選択される場合、2、3、4、5又は6であり、
nが、Bが-C(O)NR¹⁵-基及び-NR¹⁵C(O)-基から選択される場合、1、2、3、4又は5であり、
nが、Bが-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基及び-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基から選択される場合、0、1、2、3又は4であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、9員又は13員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択され、
R⁸が、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、及び
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
から選択され、
R¹⁴が、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基及びアリール-ヘテロアリーレン-O-基から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている)、
フェニル基、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

基、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

基及び

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

基
から選択され、
$が、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環が両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個の追加のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₁〜C₆-アルコキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択され、
R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
ヘテロシクロアルキル基、及び
ヘテロアリール基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基から選択されるか、
或いは
R²²及びR²³が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員炭素環又は窒素、酸素及び硫黄から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3員〜6員複素環式環を形成する、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0102】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、10員〜12員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1、2若しくは3つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、
Eが、結合又は酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、2、3又は4であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₅-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
nが、3、4又は5であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、10員〜12員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₁〜C₃-アルキル-O-基、
C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₃-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₆)-シクロアルキル基、
R¹⁹-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、及び
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、若しくはヘテロシクロアルキル基及びアリール基から選択される置換基で置換されている)
から選択されるか、又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環が両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基及びC₁〜C₆-アルコキシ基から選択され、
R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C(O)OR²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₄-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
ヘテロアリール基、
ヘテロシクロアルキル基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基から選択されるか、
或いは
R²²及びR²³が、一緒になって、3員〜6員炭素環を形成する、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0103】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、
Eが、酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、3であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₄-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
nが、4であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、11員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、若しくはヘテロシクロアルキル基で置換されている)から選択されるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、これらの環が両方とも-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を場合によって含み、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、及び
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₃-アルキル基から選択されるか、
或いは
R²²及びR²³が、一緒になって、3〜6員炭素環を形成する、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0104】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、
Eが、酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、3であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₄-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
nが、4であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、11員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、若しくはヘテロシクロアルキル基で置換されている)から選択されるか、又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を場合によって含む5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₃-アルキル基から選択されるか、或いは
R²²及びR²³が、一緒になって、3員〜6員炭素環を形成する、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0105】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、及び
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0106】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はハロゲン原子で置換されているアリール基であり、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、
Eが、酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、3であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
nが、4であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、メチレン基CR²²R²³並びにピラゾール及びインドール部分の他の非可変原子と一緒になって、変数A1又はA2の選択から独立して、11員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、若しくはヘテロシクロアルキル基で置換されている)から選択されるか、又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1若しくは2個のヘテロ原子を場合によって含む5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0107】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸基が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹基が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵基が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0108】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0109】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹がC、₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0110】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、メチル基であり、
R⁹が、メチル基又はエチル基であり、
R¹⁵が、メチル基であり、
R²²が、独立して、
メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基、メトキシエチル基、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル基、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル基、(メトキシメチルアミノ)エチル基、(ジメチルアミノ)エチル基、(モルホリン-4-イル)エチル基、3-(モルホリン-4-イル)プロピル基、2-(オキサン-4-イル)エチル基、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル基、2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル基、フェニル基から選択されるか、
又は
R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子と一緒になって、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

基若しくは

【化36】

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基を形成し、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、-N(R¹⁵)-基である窒素原子が、R⁶-R⁷鎖の^#-(CH₂)₄-部分に結合しており、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0111】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0112】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0113】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0114】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、フッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0115】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、ナフチル基又は6-フルオロ-ナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0116】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[CH₂-C(CH₃)₂OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-C(CH₃)₂OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OCH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-N(CH₃)₂]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-N(CH₃)OCH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₃-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-オキサン-4-イル]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-4-メチル-ピペラジン-1-イル]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH-フェニル-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH-ベンジル-^##、^#-(CH₂)₂-CF₂-CH₂-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ)]-^##、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-オキセタン-4-イル]-^##、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0117】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[CH₂-C(CH₃)₂OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-C(CH₃)₂OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OCH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-N(CH₃)₂]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-N(CH₃)OCH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₃-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-オキサン-4-イル]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-4-メチル-ピペラジン-1-イル]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH-フェニル-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH-ベンジル-^##、^#-(CH₂)₂-CF₂-CH₂-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ)]-^##、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-オキセタン-4-イル]-^##、^#-(CH₂)₄-[1-ピペラジン-2-イル]-^##、及び^#-(CH₂)₄-[1-ピロリジン-2-イル]-^##から選択され、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0118】

さらなる態様に従い、本発明は、一般式(I)の化合物:

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

[式中、
Aは、

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であるか、
又は
Aは、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり、場合によって、CR¹¹、CR¹²及びCR¹³から選択される1若しくは2つの基が、窒素原子で置き換えられており、
R⁶及びR¹⁰は、フェニル環の3個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜16員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R³は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキルチオ基、-S(O)-(C₁〜C₃-アルキル)基、-S(O)₂-(C₁〜C₃-アルキル)基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルキルチオ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
R⁴は、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれは、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-チオアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、(C₁〜C₃-)-ハロアルキル-S-基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
Lは、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基は、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基は、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択されるか、或いは2つの置換基が場合によってこれらの介在原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和の3〜6員シクロアルキル環、又は酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基及び-NR¹⁴-基から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環を形成し、
Eは、結合、酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基又は-NR¹⁴-基であり、R⁴への連結要素を構成し、
mは、2、3又は4であり、
R⁵は、COOH基、

【化48】

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基、-C(O)-NHS(O)₂(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(C₃〜C₆-シクロアルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(アリール)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(C₃〜C₆-シクロアルキル)基及び-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)_sNHCO(アリール)基から選択され、
-R⁶-R⁷-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基は、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及び(ヘテロシクロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
-R⁶-R¹⁰-は、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、1つ以上の-CH₂-基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、^#は、インドール窒素原子との結合点であり、^##は、R¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点であり、
nは、2、3、4、5、6、7、8又は9であり、
tは、1であり、
sは、0、1又は2であり、
変数n及びtとして選択される整数は、変数A1、A2又はA3の選択から独立して、9〜16員環の形成をもたらし、
Bは、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択され、
R⁸は、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²¹R²²基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
及び
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
C₁〜C₆-アルキル基(直接隣接しない1又は2個の炭素原子が、独立して、-O-及び-NH-から選択されるヘテロ原子で置き換えられている)
から選択され、
R⁹は、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁸-(フェニレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(ヘテロシクロアルケニル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-N(C₁〜C₆-アルキル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁸)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NR¹⁵-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NR¹⁵-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、

【化49】

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基及び

【化50】

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基
から選択され、該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基若しくはC₁〜C₃-アルコキシ基で置換されており、
該ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、若しくはオキソ(=O)基で置換されているか、又は非置換であるか、若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているか、
或いはR⁸及びR⁹は一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合によって含む5員又は6員環を形成し、
R¹¹及びR¹³は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R¹²は、水素原子、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基及びNR¹⁶R¹⁷基から選択され、
R¹⁴は、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵は、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキレン-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基、
ヘテロシクリル-NH-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、
アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1、2若しくは3つの置換基で置換されている)、
ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基、
フェニル基、

【化51】

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基、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

基及び

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

基
から選択され、
$は、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点であり、
R¹⁶及びR¹⁷は、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択され、
R¹⁸は、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹は、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹は、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択され、
R²²は、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、若しくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)及び
C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基
から選択され、
R²³は、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₆-アルキル基及びC₁〜C₆-ハロアルキル基から選択されるか、
又は
R²²及びR²³は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員炭素環若しくは窒素、酸素若しくは硫黄から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む3員〜6員複素環式環を形成する]
又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0119】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化54】

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であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、9〜13員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R³が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基が、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
Eが、結合、酸素原子、硫黄原子、又は-NR¹⁴-基であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、2、3又は4であり、
R⁵が、COOH基及び

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

基から選択され、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
nが、2、3、4、5又は6であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、変数A1又はA2の選択から独立して、9又は13員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基及び
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
から選択され、
R¹⁴が、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基及びアリール-ヘテロアリーレン-O-基から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている)
フェニル基、

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

基、

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

基及び

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

基
から選択され、
$が、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点であり、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択され、
R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、
フェニル基、及び
ヘテロアリール基
から選択され、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基選択されるか、又は
R²²及びR²³が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員炭素環若しくは窒素、酸素若しくは硫黄から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む3員〜6員複素環式環を形成する、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0120】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、10〜12員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1、2若しくは3つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
Lが、基で-(CH₂)_m-E-あり、
Eが、結合又は酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、2、3又は4であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
nが、3、4又は5であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、変数A1又はA2の選択から独立して、10又は12員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₁〜C₃-アルキル-O-基、
C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₃-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₆)-シクロアルキル基、
R¹⁹-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、及び
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基及びアリール基から選択される置換基で置換されている)から選択され、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基から選択され、
R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C(O)OR²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、若しくはヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₄-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される基で置換されている)、
フェニル基、
ヘテロアリール基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
ヘテロシクロアルキル基
から選択され、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基から選択されるか、
又は
R²²及びR²³が、一緒になって、3員〜6員炭素環を形成する、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0121】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが、非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択され、
Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、
Eが、酸素原子であり、R⁴への連結要素を構成し、
mが、3であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
nが、4又は5であり、
tが、1であり、
変数n及びtとして選択される整数が、変数A1又はA2の選択から独立して、11員環の形成をもたらし、
Bが、独立して、-N(R¹⁵)-基及び-O-から選択され、
R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択され、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基で置換されている)から選択され、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
フェニル基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、若しくはヒドロキシ基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択され、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₃-アルキル基から選択されるか、
又は
R²²及びR²³が、一緒になって、3員〜6員炭素環を形成する、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0122】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R²²が、C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基で置換されている)であり、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0123】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R²²が、独立して、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0124】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₂-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R²²が、独立して、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0125】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、フッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₂-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R²²が、独立して、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0126】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、6-フルオロ-ナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-基であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₂-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R²²が、独立して、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0127】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-NR¹⁵-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、及び
C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基若しくはC₁〜C₃-ハロアルキル基で置換されている)から選択され、
R²²が、C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基で置換されている)であり、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0128】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、水素原子、メチル基、CH₂CF₃及びCH₂CHF₂基から選択され、
R²²が、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0129】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₂-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、メチル基、CH₂CF₃及びCH₂CHF₂基から選択され、
R²²が、独立して、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0130】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、フッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₂-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、メチル基、CH₂CF₃及びCH₂CHF₂基から選択され、
R²²が、独立して、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0131】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、6-フルオロ-ナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又は1個以上のフッ素原子で置換されていてもよく、
R⁸が、C₁〜C₂-アルキル基(非置換であるか、又はモルホリノ基若しくはピペラジン基で置換されている)であり、
R⁹が、C₁〜C₂-アルキル基であり、
R¹⁵が、独立して、水素原子、メチル基、CH₂CF₃及びCH₂CHF₂基から選択され、
R²²が、独立して、メチル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0132】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチルであり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R²²が、独立して、C₁〜C₃-ハロアルキル基及びC₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基で置換されている)から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0133】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、ナフチル及び6-フルオロ-ナフト-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R²²が、独立して、C₁〜C₃-ハロアルキル基及びC₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基で置換されている)から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0134】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aは、

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、ナフチル及び6-フルオロ-ナフト-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、メチル基であり、
R⁹が、メチル基及びエチル基から選択され、
R²²が、独立して、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、-(CH₂)₂-モルホリノ基、トリフルオロメチル基及びシクロプロピル基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0135】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R³が、水素原子であり、
R⁴が、ナフチル及び6-フルオロ-ナフト-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、メチル基であり、
R⁹が、メチル基及びエチル基から選択され、
R²²が、独立して、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、トリフルオロメチル基、シクロプロピル基及び-(CH₂)₂-モルホリノ基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0136】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、ナフチル及び6-フルオロ-ナフト-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-N-メチルピペラジノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-ピロリジノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-シクロプロピル]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-O-CH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##、又は^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、メチル基であり、
R⁹が、メチル基及びエチル基から選択される、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0137】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、ナフチル及び6-フルオロ-ナフタリン-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##及び^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##から選択され、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、メチル基であり、
R⁹が、メチル基及びエチル基から選択される、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0138】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基であり、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基であるか、
又はR¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員若しくは6員環を形成してもよく、
R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R²²が、独立して、
C₃〜C₄-シクロアルキル基、
フェニル基、
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよく、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0139】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化78】

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であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、ナフチル及び6-フルオロ-ナフト-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(オキサン-4-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(4-メチルピペラジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(フェニル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂-フェニル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₃-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH₂C(CH₃)₂(OH)-^##、^#-(CH₂)₄-O-(CH₂)₂C(CH₃)₂(OH)-^##,^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OCH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂N(CH₃)(OCH₃)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##から、^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##、^#-(CH₂)₂-CF₂-CH₂-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-(オキサン-4-イル)]-^##、

【化79】

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から選択され、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、メチル基であり、
R⁹が、メチル基及びエチル基から選択される、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0140】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、ナフト-1-イル及び6-フルオロ-ナフト-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基であり、
R²²が、独立して、C₁〜C₃-アルキル基及び-(CH₂)₂-ヘテロシクロアルキル基から選択され、
R²³が、水素原子である、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0141】

さらなる態様に従い、本発明は、
Aが、

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

であり、R⁶及びR⁷は、ピラゾール環の2個の炭素原子、インドール部分の2個の炭素原子及びR⁶が結合している窒素原子と一緒になって、11員環を形成し、*は、これらの部分と、A置換基を有するインドール炭素原子との結合点であり、
R¹が、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³が、それぞれ水素原子であり、
R⁴が、ナフト-1-イル及び6-フルオロ-ナフト-1-イルから選択され、
Lが、基-(CH₂)₃-O-であり、
R⁵が、COOH基であり、
-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
R⁸が、メチル基であり、
R⁹が、メチル基及びエチル基から選択される、
一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0142】

一部の実施形態では、本発明は、
(rac)-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体1)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体2)、
(rac)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
(rac)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸塩、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-フェニル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体の混合物1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2)、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2の混合物2)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体3)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー4)、
(rac)-15-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩-立体異性体3、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩-立体異性体4、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸(4種の異性体の混合物)、
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフタ(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸ヒドロキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体1)、
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体2)、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(+)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)及び
(rac)-4-クロロ-3-エチル-15-[2-(rac)-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
から選択される一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0143】

一部の実施形態では、本発明は、選択された化合物の以下のリストから選択される一般式(I)の化合物
(+)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸塩、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-フェニル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体の混合物1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2)、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2の混合物2)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体3)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー4)、
(rac)-15-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩-立体異性体3、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩-立体異性体4、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸(4種の異性体の混合物)、
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフタ(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸ヒドロキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体1)、
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体2)、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(+)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)及び
(rac)-4-クロロ-3-エチル-15-[2-(rac)-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0144】

一部の実施形態では、本発明は、選択された化合物の以下のリストから選択される一般式(I)の化合物
(rac)-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体1)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体2)、
(rac)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
(rac)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)及び
(-)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)
又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0145】

一部の実施形態では、本発明は、選択された化合物の以下のリストから選択される一般式(I)の化合物
(rac)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸塩、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体の混合物1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2)、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2の混合物2)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-,ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー3)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー4)、
(rac)-15-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸(4種の異性体の混合物)、
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフタ(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸ヒドロキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体1)及び
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体2)
又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0146】

一部の実施形態では、本発明は、選択された化合物の以下のリストから選択される一般式(I)の化合物
(rac)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-フェニル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体3)、
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸及び
(+)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸
又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0147】

一部の実施形態では、本発明は、選択された化合物の以下のリストから選択される一般式(I)の化合物
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸、
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)、
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(エナンチオマー2)及び
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1)
又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0148】

一部の実施形態では、本発明は、選択された化合物の以下のリストから選択される一般式(I)の化合物
(rac)-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体1)、
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体2)、
(rac)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)、
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)、
(rac)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー2)、
(rac)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸、
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸及び
(rac)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0149】

一部の実施形態では、本発明は、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)及び
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)
から選択される一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0150】

一部の実施形態では、本発明は、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)及び
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
から選択される一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0151】

一部の実施形態では、本発明は、
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(エナンチオマー1)、
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)、
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)及び
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸
から選択される一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0152】

一部の実施形態では、本発明は、
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)、
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(エナンチオマー1)及び
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(エナンチオマー1)
から選択される一般式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0153】

一部の実施形態では、本発明は、中間体化合物1〜208並びに一般式(I)の化合物の調製のためのこれらの使用を含む。

【0154】

一部の実施形態では、本発明は、中間体化合物1〜74並びに一般式(I)の化合物の調製のためのこれらの使用を含む。

【0155】

一部の実施形態では、本発明は、中間体化合物74〜208並びに一般式(I)の化合物の調製のためのこれらの使用を含む。

【0156】

一部の実施形態では、本発明は、実施例1から開始して実施例28で終了する実施例セクションで開示されているような一般式(I)のすべての化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0157】

一部の実施形態では、本発明は、実施例1から開始して実施例108で終了する実施例セクションで開示されているような一般式(I)のすべての化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0158】

一部の実施形態では、本発明は、実施例29から開始して実施例108で終了する実施例セクションで開示されているような一般式(I)のすべての化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0159】

一部の実施形態では、本発明は、R¹、R²及びR³が、それぞれ水素原子、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0160】

一部の実施形態では、本発明は、R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0161】

一部の実施形態では、本発明は、R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子及びハロゲン原子から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0162】

一部の実施形態では、本発明は、R¹及びR²が、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0163】

一部の実施形態では、本発明は、R¹が、水素原子、フッ素原子及び塩素原子から選択され、
R²及びR³がそれぞれ水素原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0164】

一部の実施形態では、本発明は、R¹が、ハロゲン原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0165】

一部の実施形態では、本発明は、R¹が、塩素原子又はフッ素原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0166】

一部の実施形態では、本発明は、R¹が、フッ素原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0167】

一部の実施形態では、本発明は、R³が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキルチオ基、-S(O)-(C₁〜C₃-アルキル)基、-S(O)₂-(C₁〜C₃-アルキル)基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルキルチオ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0168】

一部の実施形態では、本発明は、R³が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0169】

一部の実施形態では、本発明は、R³が、水素原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0170】

一部の実施形態では、本発明は、R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-チオアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、(C₁〜C₃-)-ハロアルキル-S-基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0171】

一部の実施形態では、本発明は、R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが非置換であるか、又は1、2、3、4若しくは5つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₃〜C₅-シクロアルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0172】

他の実施形態では、本発明は、R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが非置換であるか、又は1、2若しくは3つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0173】

他の実施形態では、本発明は、R⁴が、アリール基及びヘテロアリール基から選択され、これらのそれぞれが非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0174】

他の実施形態では、本発明は、R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子若しくは塩素原子で置換されているナフチル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0175】

他の実施形態では、本発明は、R⁴が、非置換であるか、又はフッ素原子で置換されているナフチル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0176】

他の実施形態では、本発明は、R⁴が、ナフト-1-イル基及び6-フルオロ-ナフト-1-イル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0177】

他の実施形態では、本発明は、R⁴が、ナフト-1-イル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0178】

他の実施形態では、本発明は、R⁴が、6-フルオロ-ナフト-1-イル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を提供する。

【0179】

他の実施形態では、本発明は、Lが、1又は2つの置換基で場合によって置換されている基-(CH₂)_m-E-であり、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択されるか、或いは2つの置換基がこれらの介在原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和の3員〜6員シクロアルキル環、又は酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基及び-NR¹⁴-基から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3員〜8員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0180】

他の実施形態では、本発明は、Lが、1又は2つの置換基で場合によって置換されている基-(CH₂)_m-E-であり、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択されるか、或いは2つの置換基がこれらの介在原子と一緒になって、飽和若しくは部分的に不飽和の3〜6員シクロアルキル環、又は酸素原子、硫黄原子、-S(O)-基、-S(O)₂-基及び-NR¹⁴-基から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和若しくは部分的に不飽和の複素環式環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0181】

他の実施形態では、本発明は、Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、任意のCH₂基は非置換であるか、又は1若しくは2つの置換基で置換されており、各置換基が、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0182】

他の実施形態では、本発明は、Lが、基-(CH₂)_m-E-である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0183】

他の実施形態では、本発明は、Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、mが、2、3又は4である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0184】

他の実施形態では、本発明は、Lが、基-(CH₂)_m-E-であり、mが、3である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0185】

他の実施形態では、本発明は、Lが、非置換の基-(CH₂)_m-E-である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0186】

他の実施形態では、本発明は、Lが、非置換の基-(CH₂)_m-E-であり、Eが、酸素又はNR¹⁵であり、mが、3である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0187】

他の実施形態では、本発明は、Lが、非置換の基-(CH₂)_m-E-であり、Eが、酸素であり、mが、3である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0188】

他の実施形態では、本発明は、Lが、基-(CH₂)₃-O-である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0189】

さらなる実施形態では、本発明は、Eが、酸素原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0190】

他の実施形態では、本発明は、Lが、非置換の基-(CH₂)_m-E-であり、Eが、酸素原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0191】

またさらなる実施形態では、本発明は、R⁵が、COOH基、

【化82】

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基、-C(O)-NHS(O)₂(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(C₃〜C₆-シクロアルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(アリール)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)₂NHCO(C₁〜C₆-アルキル)基、-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)₂NHCO(C₃〜C₆-シクロアルキル)基又は-C(O)-NHS(O)₂(CH₂)₂NHCO(アリール)基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0192】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁵が、COOH基、又は

【化83】

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基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0193】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁵が、COOH基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0194】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及び(ヘテロシクロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0195】

さらなる実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₆-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0196】

さらなる実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₅-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、
1つ以上の-CH₂-基が、非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0197】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₅-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0198】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₄-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、1つ以上の-CH₂-基が、非置換であるか、又はハロゲン原子から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0199】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₄-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0200】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₄-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、1つ以上の-CH₂-基が、非置換であってもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0201】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₃〜C₄-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、1つ以上の-CH₂-基が、ハロゲン原子から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0202】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##又は^#-(CH₂)₄-NR¹⁵-CR²²R²³-^##である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、N-オキシドの塩、若しくは互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0203】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CR²²R²³-^##である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、N-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0204】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0205】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、
^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0206】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、N-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0207】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0208】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##であり、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、1つ以上の-CH₂-基が、非置換であっても、又はハロゲン原子から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0209】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-N-メチルピペラジノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-ピロリジノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-シクロプロピル]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-O-CH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##、及び^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0210】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##、及び^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0211】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R⁷-が、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(オキサン-4-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(4-メチルピペラジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(シクロプロピル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(フェニル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂-フェニル)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₃-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OH]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH₂C(CH₃)₂(OH)-^##、^#-(CH₂)₄-O-(CH₂)₂C(CH₃)₂(OH)-^##,^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂-OCH₃]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂N(CH₃)(OCH₃)]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH[(CH₂)₂N(CH₃)₂]-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CH₂CH₃)-^##、^#-(CH₂)₄-O-CH(CF₃)-^##、^#-(CH₂)₂-CF₂-CH₂-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-モルホリノ]-^##、^#-(CH₂)₄-N(CH₃)-CH[(CH₂)₂-(オキサン-4-イル)]-^##、

【化84】

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から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0212】

他の実施形態では、本発明は、-R⁶-R¹⁰が、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##であり、1つ以上の-CH₂-基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基及びC₁〜C₃-ハロアルコキシ基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、^#が、インドール窒素原子との結合点であり、^##が、R¹⁰置換基を有するフェニル部分の炭素原子との結合点である、上記の式(I)の化合物、
又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0213】

さらなる実施形態では、本発明は、
nが、Bが-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-、NR¹⁵から選択される場合、2、3、4、5、6、7、8又は9であり、
nが、Bが-C(O)NR¹⁵-基、及び-NR¹⁵C(O)-基から選択される場合、1、2、3、4、5、6、7、8であり、
nが、Bが-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基及び-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基から選択される場合、0、1、2、3、4、5、6又は7である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0214】

さらなる実施形態では、本発明は、nが、Bが-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-及び-N(R¹⁵)-から選択される場合、2、3、4、5又は6であり、
nが、Bが-C(O)NR¹⁵-基、及び-NR¹⁵C(O)-基から選択される場合、1、2、3、4又は5であり、
nが、Bが-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基及び-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基から選択される場合、0、1、2、3又は4であり、
tが、1である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0215】

さらなる実施形態では、本発明は、nが、2、3、4、5、6、7、8又は9であり、
tが、1である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0216】

さらなる実施形態では、本発明は、nが、2、3、4、5又は6であり、
tが、1である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0217】

さらなる実施形態では、本発明は、nが、3、4又は5であり、
tが、1である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0218】

さらなる実施形態では、本発明は、nが、4又は5であり、
tが、1である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0219】

さらなる実施形態では、本発明は、nが、4であり、
tが、1である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0220】

さらなる実施形態では、本発明は、Bが、独立して、-C(O)NR¹⁵-基、-NR¹⁵C(O)-基、-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-O-C(=O)-N(R¹⁵)-基、-N(R¹⁵)-C(=O)-O-基、-O-、-S-、-S(O)-及び-S(O)₂-から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0221】

さらなる実施形態では、本発明は、-N(R¹⁵)-基及び-O-から独立して選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0222】

さらなる実施形態では、本発明は、Bが、酸素原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0223】

さらなる実施形態では、本発明は、Bが、-NR¹⁵-基原子である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0224】

他の実施形態では、本発明は、Aが、A1である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0225】

さらなる実施形態では、本発明は、Aが、A2である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0226】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A3である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0227】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A3であり、大環状環が、9員環、10員環、11員環、12員環、13員環、14員環、15員環又は16員環、特に9員環、10員環、11員環又は12員環であり、より詳細には12員環である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0228】

さらなる実施形態では、本発明は、Aが、A1又はA2である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0229】

他の実施形態では、本発明は、Aが、A1又はA2であり、大環状環が、9員環、10員環、11員環、12員環、13員環、14員環、15員環又は16員環、特に9員〜12員環、又は12員〜13員環、より詳細には10員〜11員環である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0230】

他の実施形態では、本発明は、Aが、A1又はA2であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、9員大環状環、10員大環状環又は11員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0231】

他の実施形態では、本発明は、Aが、A1又はA2であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、9員大環状環、10員大環状環、11員大環状環又は12員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0232】

他の実施形態では、本発明は、Aが、A1であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、9員大環状環、10員大環状環又は11員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0233】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A1であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、9員大環状環、10員大環状環、11員大環状環又は12員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0234】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A2であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、9員大環状環、10員大環状環又は11員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0235】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A2であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、9員大環状環、10員大環状環、11員大環状環又は12員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0236】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A1又はA2であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、10員大環状環又は11員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0237】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A1又はA2であり、インドール部分及びR⁶-R⁷と一緒になって、11員大環状環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0238】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A1又はA2であり、R⁸及びR⁹は、独立して、C₁〜C₃-アルキル、特にメチル又はエチルから選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0239】

さらに他の実施形態では、本発明は、Aが、A1であり、R⁸及びR⁹は、独立して、C₁〜C₃-アルキル、特にメチル又はエチルから選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0240】

さらなる他の実施形態では、本発明は、Aが、A2であり、R⁸及びR⁹は、独立して、C₁〜C₃-アルキル、特にメチル又はエチルから選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0241】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が、
水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²¹R²²基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
C₁〜C₆-アルキル基(直接隣接しない1又は2個の炭素原子が、独立して、-O-及び-NH-から選択されるヘテロ原子で置き換えられている)
から選択される、上記の式(I)の化合物、又は
その互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0242】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が、
水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択される、上記の式(I)の化合物、
又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0243】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、
若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0244】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が、C₁〜C₆-アルキル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0245】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が、水素原子、及び
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で置換されている)から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0246】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸が、C₁〜C₃-アルキル基である、上記の式(I)の化合物、
又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0247】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
フェニル-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁹-フェニル-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁹-フェニレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
R¹⁹-フェニル-ヘテロアリール-O-(C₁〜C₃-アルキレン)基、
(R¹⁹)-(ヘテロシクロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(ヘテロシクロアルケニレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロアリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロアリール)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R²⁰)-S(O)₂-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R²⁰)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R²⁰)-S(O)₂-NH-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R²⁰)-S(O)₂-N(C₁〜C₆-アルキル)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R²⁰)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキルレン)-基、
(R²⁰)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R¹⁹)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R²⁰)-S(O)₂-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(R²⁰)-S(O)₂-(ヘテロシクロアルキレン)-(ヘテロアリーレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²¹R²²-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-ハロアルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NR¹⁵-C(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-NR¹⁵-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

基及び

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

基
から選択され、該フェニル環は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はC₁〜C₃-アルコキシ基で場合によって置換されており、
該ヘテロシクロアルキル基は、オキソ(=O)基で場合によって置換されているか、又はハロゲン原子及びC₁〜C₃-アルキル基から独立して選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0248】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、及び
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
から選択され、
R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C(O)OR²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択され、
R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択され、
R²⁰及びR²¹が、独立して、水素原子又はC₁〜C₆-アルキル基から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0249】

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が、水素原子、
C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル基、
C₁〜C₄-ハロアルキル-NH-C(O)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
C₂〜C₆-ハロアルケニル基、
C₁〜C₆-アルキル-O-基、
C₁〜C₄-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₆-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₇)-シクロアルキル基、及び
(C₃〜C₇)-シクロアルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0250】

さらなる実施形態では、本発明は、
R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基、
C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、
C₁〜C₃-ハロアルキル基、
C₁〜C₃-アルキル-O-基、
C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、
C₁〜C₃-アルキル-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
(C₃〜C₆)-シクロアルキル基、
R¹⁹-(フェニレン)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、
NR²⁰R²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、及び
(C₁〜C₃-アルキル)-NH-(C₁〜C₃-アルキレン)-基
である、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0251】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が、C₁〜C₄-アルキル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0252】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁹が、C₁〜C₃-アルキル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0253】

さらなる実施形態では、本発明は、R⁸及びR⁹が一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合によって含む5員環又は6員環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0254】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹¹及びR¹³が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基及びC₁〜C₃-アルコキシ基から選択され、
R¹²が、水素原子、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基及びNR¹⁶R¹⁷基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0255】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁴が、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0256】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキレン-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基、
ヘテロシクリル-NH-C(O)-基、
ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、
アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基(非置換であるか、又はハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基若しくはC₁〜C₃-アルコキシ基から独立して選択される1、2若しくは3つの置換基で置換されている)、
ヘテロシクロアルキル-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基、
フェニル基、

【化87】

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基、

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

基及び

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

基
から選択され、
$が、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点である、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0257】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が、独立して、水素原子、
C₁〜C₆-アルキル基(ハロゲン原子、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基及びアリール-ヘテロアリーレン-O-基から選択される1つ以上の置換基で場合によって置換されている)、
フェニル基、

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

基、

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

基及び

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

基
から選択され、
$が、R¹⁵が結合している窒素原子への結合点である、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0258】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が、独立して、水素原子及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基及びアリール基から選択される置換基で置換されている)から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0259】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が、独立して、水素原子及び
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はヘテロシクロアルキル基で置換されている)から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0260】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵が、C₁〜C₃-アルキル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0261】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、-O-及び-NR¹⁴-から独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を場合によって含む5員又は6員環を形成してもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0262】

さらなる実施形態では、本発明は、R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子を含めて一緒になって、5員又は6員環を形成してもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0263】

別の実施形態では、R¹⁵及びR²²が、これらが結合している原子と一緒になって、

【化93】

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基又は

【化94】

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基を形成し、^##が、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子との結合点であり、-N(R¹⁵)-基である窒素原子が、R⁶-R⁷鎖の^#-(CH₂)₄-部分に結合している、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物。

【0264】

またさらなる実施形態では、本発明は、R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0265】

またさらなる実施形態では、本発明は、R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基、C₁〜C₆-アルコキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基、C₁〜C₃-アルキル-C(O)-基、C₁〜C₃-アルキルS(O)₂-基及びC₁〜C₃-アルキル-O-C(=O)-基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0266】

またさらなる実施形態では、本発明は、R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基、C₁〜C₆-ハロアルキル基及びC₁〜C₆-アルコキシ基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0267】

またさらなる実施形態では、本発明は、R¹⁶及びR¹⁷が、それぞれ独立して、水素原子、C₁〜C₆-アルキル基及びC₁〜C₆-ハロアルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0268】

またさらなる実施形態では、本発明は、R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、R²¹OC(O)-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₆-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0269】

またさらなる実施形態では、本発明は、R¹⁸が、水素原子、ヒドロキシ基、シアノ基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₆-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C(O)OR²¹-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、-C(O)OR²¹基、-C(O)NR²⁰R²¹基、(C₁〜C₃-アルキル)-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、(C₁〜C₃-アルキル)-C(O)-基及びC₃〜C₆-シクロアルキル-C(O)-基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0270】

またさらなる実施形態では、本発明は、R¹⁹が、C₁〜C₃-アルキル基、C₃〜C₆-シクロアルキル基及びNR²⁰R²¹基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0271】

またさらなる実施形態では、本発明は、R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₆-アルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0272】

またさらなる実施形態では、本発明は、R²⁰及びR²¹が、それぞれ独立して、水素原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0273】

またさらなる実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、
ハロゲン原子
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₁〜C₃-アルキレン-C(O)-基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
アリール基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0274】

またさらなる実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、
ハロゲン原子
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、(R¹⁸)-(ヘテロシクロアルキレン)-(アリーレン)-O-基、(ヘテロシクロアルキル)-(アリーレン)-O-基、アリール-O-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-O-基、(R¹⁹)-S(O)₂-アリーレン-O-基、(R¹⁹)S(O)₂-ヘテロシクロアルキレン-アリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-基、アリール-ヘテロアリーレン-O-(C₁〜C₃-アルキレン)-基、ヘテロシクロアルキル-(C₁〜C₃-アルキレン)-C(O)-基、ヘテロシクロアルキル-NH-C(O)-基、アリール-(C₁〜C₃-アルキレン)-NH-C(O)-基、ヘテロシクロアルキレン-(C₁〜C₃-アルキレン)-S(O)₂-基及びヘテロシクロアルキレン-ヘテロアリーレン-S(O)₂-基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、及び
C₁〜C₃-アルキレン-C(O)-基
から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0275】

またさらなる実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基及び
ヘテロシクロアルキル基、及び
ヘテロアリール基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0276】

さらなる実施形態では、本発明は、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子
C₁〜C₆-アルキル基(非置換であるか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-アルキル基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-ヒドロキシアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₁〜C₃-ハロアルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
ヘテロシクロアルキル基、
フェニル基、及び
ヘテロアリール基
から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0277】

さらなる実施形態では、本発明は、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₄-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される基で置換されている)、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、
ヘテロアリール基、及び
ヘテロシクロアルキル基
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0278】

さらなる実施形態では、本発明は、
R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₁〜C₄-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₄-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される基で置換されている)、
フェニル基、
ヘテロアリール基
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
ヘテロシクロアルキル基
から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0279】

さらなる実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、及び
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0280】

さらなる実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、
ハロゲン原子、
フェニル基、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、及び
C₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁷R¹⁸基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される1つ以上の置換基で置換されている)
から選択される、
上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0281】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²²が、独立して、
C₃〜C₆-シクロアルキル基、
フェニル基、及び
C₁〜C₅-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、NR¹⁶R¹⁷基、C₁〜C₃-ハロアルキル基、C₁〜C₃-アルコキシ基、C₃〜C₆-シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基及びフェニル基から選択される置換基で置換されている)
から選択され、
R²²の任意のヘテロシクロアルキル基が、場合によって、それ自体C₁〜C₃-アルキル基又は1若しくは2個のハロゲン原子でさらに置換されていてもよい、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0282】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²²が、独立して、C₁〜C₃-ハロアルキル-基、及びC₁〜C₃-アルキル基(非置換であるか、又はヒドロキシ基、C₃〜C₅-シクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基で置換されている)から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0283】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、2-メトキシ(メチル)アミノ基、(ジメチルアミノ)エチル基、-(CH₂)₂-モルホリノ基、-(CH₂)₃-モルホリノ基、(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル基、(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、2-(オキサン-4-イル)エチル基、(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル基、シクロプロピル基、フェニル基、及びフェニルメチル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0284】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、2-メトキシ(メチル)アミノ基、(ジメチルアミノ)エチル基、-(CH₂)₂-モルホリノ基、-(CH₂)₃-モルホリノ基、(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル基、(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、2-(オキサン-4-イル)エチル基、(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル基、シクロプロピル基、フェニル基、及びフェニルメチル基から選択されるか、又はR²²及びR¹⁵が、これらが結合している原子と一緒になって、5員若しくは6員環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0285】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、-(CH₂)₂-モルホリノ基、-(CH₂)₃-モルホリノ基、(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル基、(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、2-(オキサン-4-イル)エチル基、(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0286】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、2-メトキシ(メチル)アミノ基、(ジメチルアミノ)エチル基、シクロプロピル基、フェニル基、及びフェニルメチル基から選択されるか、又はR²²及びR¹⁵が、これらが結合している原子と一緒になって、5員若しくは6員環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0287】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、-(CH₂)₂-モルホリノ基、-(CH₂)₃-モルホリノ基、(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル基、(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、2-(オキサン-4-イル)エチル基、(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フェニルメチル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0288】

他の実施形態では、本発明は、R²²及びR¹⁵が、これらが結合している原子と一緒になって、5員又は6員環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0289】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル基、3-ヒドロキシ-3-メチルブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、2-メトキシ(メチル)アミノ基、(ジメチルアミノ)エチル基、-(CH₂)₂-モルホリノ基、-(CH₂)₃-モルホリノ基、(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル基、(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル基、2-(オキサン-4-イル)エチル基、(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル基、シクロプロピル基、フェニル基、フェニルメチル基から選択され、R²²及びR¹⁵が、これらが結合している原子と一緒になって、5員若しくは6員環、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を形成し、
R²³が、水素である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0290】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、-(CH₂)₂-モルホリノ基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0291】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、-(CH₂)₂-モルホリン-4-イル基である、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0292】

他の実施形態では、本発明は、R²²が、独立して、メチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、-(CH₂)₂-モルホリノ基、トリフルオロメチル基及びシクロプロピル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0293】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₁〜C₆-アルキル基及びC₁〜C₆-ハロアルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0294】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0295】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₄-アルキル基から選択される、上記の式(I)の化合物、又はその塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0296】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²³が、水素原子である、上記の式(I)の化合物、その塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0297】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²²及びR²³が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環若しくは窒素、酸素若しくは硫黄から選択される1若しくは2個のヘテロ原子を含む3〜6員複素環式環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0298】

さらなる実施形態では、本発明は、R²³が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びC₁〜C₃-アルキル基から選択される、式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0299】

さらなる実施形態では、本発明は、R²³が、独立して、水素原子及びC₁〜C₃-アルキル基から選択される、式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0300】

さらなる実施形態では、本発明は、R²²及びR²³が、一緒になって3〜6員炭素環を形成する、式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0301】

またさらなる実施形態では、本発明は、
R²²及びR²³が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む3〜6員複素環式環を形成する、上記の式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0302】

さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、又はその互変異性体、N-オキシド、若しくは塩、又は互変異性体の塩、若しくはN-オキシドの塩、又はこれらの混合物を含む。

【0303】

さらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、又はその互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物を含む。

【0304】

またさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物、又はその塩、又はこれらの混合物を含む。

【0305】

さらなる実施形態では、本発明は、塩である式(I)の化合物を含む。

【0306】

さらなる実施形態では、本発明は、アミン塩又は有機酸との塩である、式(I)の化合物を含む。

【0307】

さらなる実施形態では、本発明は、アミン塩、特に薬学的に許容されるアミンと共に形成される、式(I)の化合物を含む。

【0308】

さらなる実施形態では、本発明は、アミン塩、特にジエチルアミン塩である、式(I)の化合物を含む。

【0309】

さらなる実施形態では、本発明は、アミン塩又は有機酸との塩、より詳細にはトリフルオロ酢酸又はクエン酸との塩である、式(I)の化合物を含む。

【0310】

さらなる実施形態では、本発明は、その互変異性体、若しくは塩、又は互変異性体の塩、又はこれらの混合物である、式(I)の化合物を含む。

【0311】

さらなる実施形態では、本発明は、そのN-オキシド、若しくは塩、又はN-オキシドの塩、又はこれらの混合物である、式(I)の化合物を含む。

【0312】

第1の態様のさらなる実施形態では、本発明は、上述の実施形態のうちの2つ又はそれよりも多くの組合せを、「本発明の第1の態様のさらなる実施形態」という表題下で提供する。

【0313】

本発明は、ある特定の残基について本明細書で開示されている単一の実施形態の任意の下位の組合せを、又は特許請求の範囲で概説されている式(I)の残基の下位の組合せと組み合わせて含むことをさらに理解されたい。

【0314】

本発明は、本発明の上記一般式(I)の化合物の任意の実施形態又は態様内の任意の下位の組合せを含む。

【0315】

本発明は、本発明の一般式(I又はII)の化合物又は中間体化合物の任意の実施形態又は態様内の任意の下位の組合せを含む。本発明は、下記の本文章の実施例セクションに開示されている一般式(I)の化合物を含む。

【0316】

本発明の一般式(I)の化合物の一般的合成
A.一般的合成経路

【0317】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

一般式(I)の化合物は、式(VII)及び(VI)の出発物質をSuzukiカップリングさせて、式(V)の中間体を得ること、式(IV)の化合物(式中、LGは、本明細書で定義された脱離基を意味し、R^p2は、一般式(I)の化合物に対して定義された基R⁶に対する前駆体として作用するのに適切な基を意味する)と反応させて、基R^p2を、式(V)の化合物中に存在するインドール窒素に結合させることによって、大環状コアを生成すること、これに続いて(又は一緒に1つのステップで)、得られた式(III)の中間体を、例えば、分子内求核置換により、大環状化して、式(II)の大環状中間体を得ることを包含するスキーム1に示されている一般的合成経路に従い合成することができる。中でも、本発明の化合物の生成後、一般式(I)の化合物に対して定義された基^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##を一緒に生じるR^p1及びR^p2の性質に応じて、式(V)の化合物の、式(II)の前記大環状中間体への変換は、式(III)の中間体を経由して、又は経由せずに進行し得る。好ましくは、及び例えばスキーム2a〜2cに示されている通り、式(V)の化合物からの式(II)の大環状中間体の形成は、1つの合成ステップで達成される。最後に、例えば、エステルけん化し、場合によってそれに続いて当業者に公知の方法に従い、得られたカルボン酸をアシルスルホンアミドへと変換することにより(例えば:Bioorg. Med. Chem. Lett.2006年、16巻、3639〜3641頁;Bioorg. Med. Chem. Lett.、2012年、22巻、713〜717頁;Org. Lett. 2012年、14巻(2号)、556〜559頁を参照されたい)、R^5EをR⁵へと変換して、式(I)の化合物が得られる。

【0318】

前記一般的合成経路は、式(VII)の化合物(式中、R¹、R²、R³、R⁴及びLは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは-C(=O)O-C_1〜4-アルキル基を意味する)と、式(VI)の化合物(式中、A'は、それに結合している基R^p1と一緒になって、一般式(I)の化合物に対して定義された基Aの前駆体として作用するのに適切な基を表す)との周知のSuzukiカップリングにより、式(V)の化合物を得ることから始まる。式(VII)中のインドールコアのC-3に結合している側鎖の末端を構成する基R⁴は、代わりに後の段階で確立することもできる(詳細については、例えばスキーム2c及びその考察を参照されたい)。基A'の例は本章のさらに後で例示されている。

【0319】

式(VI)及び(VII)において、FG¹は、FG²と組み合わさって、一緒にSuzukiカップリングを可能にする一対の官能基を表す。FG¹がクロロ、ブロモ、ヨード若しくはトリフルオロメタンスルホニル-基、好ましくはブロモ若しくはヨードを表し、FG²が基-B(OR^B)₂を表すか、又はその逆のいずれかである。前記基-B(OR^B)₂は、ボロン酸部分(R^B=-H)又はボロン酸のアルキルエステル、例えば、そのイソプロピルエステル(R^B=C₁〜C₄-アルキル、例えば-CH(CH₃)₂)、又はジオール、例えば、ボロン酸中間体が環状ボロン酸エステルを形成するピナコールなどから誘導されるエステル、好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(R^B-R^B=C₂〜C₆-アルキレン、好ましくは-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-)であってよい。多くのボロン酸及びこれらのエステルは市販されており、これらの合成は、当業者に周知である。例えばD.G. Hall、Boronic Acids、2005年、WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim、ISBN 3-527-30991-8及びその中に引用されている参考文献、並びにJournal of Medicinal Chemistry、2015年、58巻、2180〜2194頁を参照されたい。ボロン酸誘導体の代わりに、-BF₄^-が-B(OR^B)₂部分に取って代わっているテトラフルオロボレートもまた利用することができる。

【0320】

前記Suzukiカップリング反応は、これらに限定されないが、以下に例示されるようなパラジウム触媒、Pd(0)触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)[Pd(PPh₃)₄]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0)[Pd₂(dba)₃]により、これをリガンド、例えばホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンと組み合わせることにより、又はPd(II)触媒、例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)[Pd(PPh₃)₂Cl₂]、ジクロロパラジウム-トリシクロヘキシルホスフィン(1:2)、酢酸パラジウム(II)により、これをリガンド、例えば、ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィンと組み合わせることにより、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(本明細書ではXPhos Pd G2とも呼ばれる)、(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)メタンスルホネート(本明細書ではXPhos Pd G3とも呼ばれる)、(2'-アミノビフェニル-2-イル)(メタンスルホナト-kappaO)パラジウム-[2',6'-ビス(プロパン-2-イルオキシ)ビフェニル-2-イル](ジシクロヘキシル)ホスファン(1:1)(本明細書ではRuPhos Pd G3とも呼ばれる)、又は[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-二塩化パラジウムにより、遊離形態[Pd(dppf)Cl₂]で、又はジクロロメタン[Pd(dppf)Cl₂xCH₂Cl₂]との複合体として、触媒することができる。

【0321】

反応は好ましくは、溶媒、例えば、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、DMF、THF、トルエン、又はn-プロパノール、又はこれらの混合物中で、場合によってまた水との混合物中で、及び塩基の存在下、例えば、水性炭酸カリウム、水性炭酸ナトリウム又は、好ましくは、水性カリウム三リン酸塩の存在下で行われる。

【0322】

反応は、室温(すなわち20℃)から溶媒の沸点までの範囲の温度で実施する。さらに、反応は、圧力管及びマイクロ波オーブンを使用して沸点より上の温度で実施することができる。(Suzukiカップリングの概説については、D.G. Hall、Boronic Acids、2005年、WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA、Weinheim、ISBN 3-527-30991-8及びその中に引用された参考文献を参照されたい)。

【0323】

反応は、好ましくは1〜36時間の反応時間後に完了する。

【0324】

式(VI)及び(VII)の出発物質に対する合成手法は、本章の下記段落Dにおいて論じられている。

【0325】

式(II)の化合物は、式(V)の化合物から、以下により詳細に記載された様々な方法を使用して、例えば、前記式(V)の化合物を、式(IV)の化合物(式中、LGは、脱離基、好ましくはブロモ又はヨードを表し、R^p2は、一般式(I)の化合物に対して定義された基R⁶に対する前駆体として作用するのに適切な基を表す)と反応させることにより得ることができる。以下の段落は、中でも、スキーム1の文脈で論じられているような、式(V)及び(II)の下位区分をそれぞれ構成する、式(Va)、(Vb)、(Vf)及び(Vg)の化合物の、(IIa)、(IIa)、(IIc)、(IIg)、(IIh)及び(IIi)の化合物への前記変換のより具体的な例を概説する。

【0326】

式(II)の前記大環状中間体は、下記のスキーム3の文脈でさらに詳細に記載されているように、最終的に一般式(I)の化合物へと変換することができる。

【0327】

基R²²及びR²³が互いに異なる場合にはいつでも、本明細書で定義された基-C(R²²)(R²³)-の存在が、立体中心の存在をもたらすという事実が読者に示されている。さらに、本発明の化合物は、本明細書で定義された基Aをインドールコアに連結している結合における束縛回転の結果として、分離可能なアトロプ異性体を形成することができる。前記アトロプ異性は、式(II)の大環状中間体の形成の時点で、又は式(VII)及び(VI)の出発物質を前記Suzukiカップリングして式(V)の中間体を得た時点ですでに、基Aをインドールコアに連結している前記結合の近くの立体的かさ高さに応じて確立することができ、この立体的かさ高さは、例えば、水素原子又は立体的要求の厳しい置換基、例えば、塩素原子を表すR¹に応じて変動し得る。当業者であれば容易に理解されるように、互いに異なる基R²²及びR²³は、前記アトロプ異性と組み合わさって、ジアステレオマーの形成をもたらすことができ、これらは、中でも反応性が異なり得る。前記反応性が異なる具体例は、下記の実験セクションにおいて示されている。

【0328】

B.大環状コアを確立するためのより具体的合成経路、スキーム2a〜2g:
上記スキーム1の一般的合成経路において言及されているような、R^p1及びR^p2基に対する例は、実験セクションで開示されている実施例から誘導することができる。

【0329】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム2aに従い、式(IIa)の化合物(式中、R⁷(一般式(I)の化合物に対して定義された基Aの特徴である)及びR⁶が一緒になって、^#-Q-O-CR²²R²³-^##基を形成し、Qは-(C₂〜C₉-アルケニレン)-基を表し、R²²及びR²³は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、^#は、インドール窒素原子への結合点を表し、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子への結合点を表す)は、式(Va)の化合物(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R²²、R²³及びLは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは基-C(=O)O-C_1〜4-アルキルを表し、R^p2は、水素原子を表し、R^p1(一般的合成経路、スキーム1を参照されたい)は、-C(R²²)(R²³)-OH基を表す)から、式(IVa)の化合物(式中、Qは、-(C₂〜C₉-アルケニレン)-基を表し、LG¹及びLG²は、互いに独立して、脱離基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードを表す)と反応させることによって得ることができ、式(IIa)の対応する大環状中間体を生じる。式(IVa)の化合物が(Z)-アルケンとして利用される場合、式(IIa)の大環状化合物は、単一の(Z)二重結合異性体として得ることができる。

【0330】

前記反応は、式(Va)の化合物を、式(IVa)の化合物と、塩基の存在下、例えば、アルカリカーボネート又はアルカリリン酸塩、好ましくは炭酸セシウムの存在下、好ましくは、アルカリヨウ化物、好ましくはヨウ化ナトリウム(LG¹及び/又はLG²をインサイチュでヨードに変換する)の存在下、溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド(DMF)、1,2-ジメトキシエタン、ビス-(2-メトキシメチル)エーテル又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中で、0℃〜100℃の間、好ましくは40℃〜80℃の範囲、より好ましくは50℃〜80℃の間の温度で反応させることによって、有利に達成することができる。

【0331】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム2bに従い、式(IIb)の化合物(式中、R⁷(一般式(I)の化合物に対して定義された基Aの特徴である)及びR⁶が一緒になって、^#-(CH₂)_n-O-CR²²R²³-^##基を形成し、n、R²²及びR²³は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、^#は、インドール窒素原子への結合点を表し、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子への結合点を表す)は、式(IIa)の化合物(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R²²、R²³及びLは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Qは、-(C₂〜C₉-アルケニレン)-基を表し、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは基-C(=O)O-C_1〜4-アルキルを表す)から、オレフィン二重結合の水素化により得ることができる。

【0332】

オレフィン二重結合の前記水素化は、当業者には周知の接触水素化、例えば式(IIa)の化合物の溶液を、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン若しくは酢酸エチル中で、水素雰囲気で、環境気圧若しくは高圧下で、水素化触媒、例えば、パラジウム担持炭素の存在下で反応させることにより、又は例えば、式(IIa)の化合物の溶液を、溶媒、例えば、エタノールとテトラヒドロフランとの混合物若しくはジクロロメタンとの混合物中で、水素雰囲気で、環境気圧若しくは高圧下で、水素化触媒、例えば、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)塩化物の存在下で、0℃〜50℃の範囲の温度、好ましくは室温で、すなわち、20℃〜25℃の範囲の温度で反応させることによって、有利に達成することができる。

【0333】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム2cは、上記式(II)の下位区分を構成する、一般式(IIc)のある特定の大環状中間体(式中、Eは、酸素原子を表す)に対する改変された一般的合成経路の概要を示し、これは、式(VIIa)のインドール出発物質を利用する。本手法は、大環状コアの生成の後の段階になって初めて基R⁴が導入されるという点で、先行するスキーム2a〜2bに記載されている手法とは異なり、これにより、本手法は多くの異なるR⁴基を用いて本発明の多数の化合物を調製するのに特に有用となる。

【0334】

スキーム2cに示されている通り、式(VIIa)のインドール出発物質(式中、R¹、R²、R³及びmは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは基-C(=O)O-C_1〜4-アルキルを表し、FG¹は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニル-基、又は基-B(OR^B)₂、好ましくはブロモ又はヨード、より好ましくは基-B(OR^B)₂を表す)は、適切な試薬、例えば、tert-ブチルクロロジメチルシランと、塩基、例えば、イミダゾール、及び、場合によって、N,N-ジメチルピリジン-4-アミンの存在下で、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、ジクロロメタンを溶媒として使用して反応させて、-(CH₂)_m-に結合しているこれらの遊離ヒドロキシ基において、PG¹、すなわち本明細書で定義されたヒドロキシ基に対する保護基、例えば、tert-ブチルジメチルシリル-で保護することによって、式(VIIb)のインドール誘導体を得ることができる。前記-B(OR^B)₂基が式(VIIa)の化合物にまだ存在しない場合、保護基PG¹の導入の際にこれをブロモから生成することが十分に可能である。下記の実験セクションに具体例が示されている。式(VIa)、(VIIa)及び(VIIb)において、FG¹は、FG²と組み合わさって、一緒にSuzukiカップリングを可能にする一対の官能基を表す。FG¹がクロロ、ブロモ、ヨード若しくはトリフルオロメタンスルホニル-基、好ましくはブロモ若しくはヨードを表し、FG²が基-B(OR^B)₂を表すか、又はその逆のいずれかである。前記基-B(OR^B)₂は、ボロン酸部分(R^B=-H)又はボロン酸のアルキルエステル、例えば、そのイソプロピルエステル(R^B=C₁〜C₄-アルキル、例えば-CH(CH₃)₂)、又はジオールから誘導されるエステル、例えば、ボロン酸中間体が環式ボロン酸エステルを形成する、ピナコール、好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(R^B-R^B=C₂〜C₆-アルキレン、好ましくは-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-)であってよい。

【0335】

式(VIIb)の前記インドール誘導体は、スキーム1の文脈で論じた方法と同様に、周知のSuzukiカップリングにおいて、式(VIa)の化合物(式中、R²²及びR²³は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、FG²は、上で論じた通りであり、A'は、それに結合している基-C(R²²)(R²³)-OHと一緒になって、一般式(I)の化合物に対して定義された基Aの前駆体として作用するのに適切な基を表す)と反応させることによって、式(Vb)の化合物を得ることができる。式(VIIa)の前記インドール出発物質は、当業者には周知であり、下記に記載されているように調製することができる。

【0336】

その後のステップでは、大環状コアは、手法、例えば、スキーム2a及び2bの文脈で概説及び論じられているような手法を使用して、前記式(Vb)の化合物を式(IVa)の化合物(式中、Qは、-(C₂〜C₉-アルケニレン)-基を表し、LG¹及びLG²は、互いに独立して、脱離基、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードを表す)と反応させることにより生成することによって、式(VIII)の大環状中間体化合物を得ることができる。式(IVa)の化合物が(Z)-アルケンとして利用される場合、式(VIII)の大環状化合物は、単一の(Z)二重結合異性体として得ることができる。その後のステップにおいて、基Qに存在するオレフィン二重結合は、方法、例えば、スキーム2bの文脈で概説及び論じられている方法などにより水素化することによって、式(IX)の大環状中間体を得ることができる。

【0337】

式(IX)の前記大環状中間体化合物は、続いて、当業者に公知の方法に従い(例えばT.W. Greene及びP.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley、2006年を参照されたい)、例えば、PG¹がtert-ブチルジメチルシリル-基を表す場合、テトラヒドロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、保護基PG¹の開裂の対象下におくことにより、式(X)の化合物を得ることができる。式(X)の前記化合物中に存在するヒドロキシ基は、次いで、当業者に公知の方法により、例えば、トリフェニルホスフィンの存在下、適切な溶媒、例えば、ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン中でのテトラブロモメタンとの反応により、LG³(本明細書で定義された脱離基を表す)へと変換することができ、式(XI)の化合物を生じる。基R⁴は、前記式(XI)の化合物を、式R⁴-OHの化合物(式中、R⁴は、式(I)の化合物に対して定義されている通りである)と、塩基、例えば水素化ナトリウム又は炭酸セシウムの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)などの中で反応させて、最終的に導入することによって、式(IIc)の化合物を得ることができる。具体例は、下記の実験セクションに示されている。

【0338】

【化99】

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スキーム2dは、インドール部分のC-3炭素原子が-L-R⁴で置換されておらず、置換が完全に無いという点で、上述の式(VII)のインドール出発物質とは異なる、式(VIIc)のインドール出発物質を利用する一般式(I)の化合物に対する改変された一般的合成経路を概説している。

【0339】

一般的な意味で、及びスキーム1に関する考察と同様に、式(VIIc)のインドール出発物質(式中、R¹、R²及びR³は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは基-C(=O)O-C_1〜4-アルキルを表し、FG¹は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニル-基又は基-B(OR^B)₂、好ましくはブロモ又はヨード、より好ましくは基-B(OR^B)₂を表す)は、周知のSuzukiカップリングにおいて、式(VI)の化合物(式中、A'は、これに結合している基R^p1と一緒になって、一般式(I)の化合物に対して定義された基Aの前駆体として作用するのに適切な基を表す)と反応させて、式(Vc)の化合物を得ることができる。前記式(VIIc)のインドール出発物質は、当業者には周知であり、ある特定の場合には市販されている。その後のステップ(又は一連のステップ)において、大環状コアは、手法、例えば、先行するスキーム2a〜2cの文脈で概説及び論じられているもの、又は類似の方法を使用して生成することによって、式(IId)の大環状中間体化合物を得ることができる。続いて、前記式(IId)の中間体化合物は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、0℃〜80℃の間の温度で、例えば、N-ハロスクシンイミド、例えば、N-ヨードスクシンイミドとのハロゲン化反応の対象下において、式(IIe)の中間体化合物(式中、インドールのこれまで非置換のC-3炭素は、ハロゲン化、好ましくはヨウ素化されている)を得ることができ、これによって、前記式(IIe)の化合物が、基-L-R⁴(式中、R⁴及びLは、一般式(I)の化合物について記載された通りである)又は適切な前駆体基の導入に適切な様々な遷移金属触媒、好ましくはパラジウム触媒されたカップリング反応の対象となることを可能にする。このような試薬は、アルキン(周知のSonogashiraカップリングに利用される)、又はビニルボロン酸誘導体(周知のSuzukiカップリングに利用される)であってよい。インドールのC-3に結合している、こうして導入されたアルケニル又はアルキニル置換基は、周知の方法、例えば、接触水素化分解又はヒドロホウ素化、これに続くMitsunobuカップ
リング(例えば:K.C.K. Swamyら、Chem. Rev.、2009年、109巻、2551頁を参照されたい)によりL-R⁴基へと変換して、式(II)の化合物を得ることができ、これを下記スキーム3の文脈で記載されているように一般式(I)の化合物へと変換することができる。

【0340】

【化100】

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前記ビニルボロン酸誘導体はさらなる置換を有さず、例えば、ヒドロホウ素化及びMitsunobuエーテル化を介して-L-R⁴基をさらに生成することが必須なことがあり、又は基-E-R⁴(式中、E及びR⁴は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りである)、例えば、基R⁴へのアリルエーテル(又はその適切な前駆体基、例えば、スキーム2cの文脈で定義され、論じられた-OPG¹)をすでに特徴とし、スキーム2eに例として示されている通り、さらなる操作を、得られた式(IIf)の中間体中に存在するオレフィン二重結合を水素化して高度な式(IIg)の中間体を得ることに制限することもある。

【0341】

【化101】

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スキーム2fに従い、式(IIh)の化合物(式中、R⁷(一般式(I)の化合物に対して定義されているような基Aの特徴である)及びR⁶が一緒になって、^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##基を形成し、B、t、n、R²²及びR²³は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、Bは、好ましくは-O-であり、^#は、インドール窒素原子への結合点を表し、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子への結合点を表す)は、式(Vf)の化合物(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R²²、R²³、B、t、n、及びLは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは-C(=O)O-C_1〜4-アルキル基を表し、R^p2は、水素原子を表し、R^p1(一般的合成経路、スキーム1を参照されたい)は、-C(R²²)(R²³)-(B)_t-(CH₂)_n-OH基を表す)から、いわゆるMitsunobu反応(例えばO. Mitsunobu, Synthesis 1981年、1巻、1〜28頁を参照されたい)において、式C₁〜C₄-アルキル-O₂C-N=N-CO₂-C₁〜C₄-アルキルのアゾジカルボキシレート、好ましくはアゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル、及びホスフィン(R^P)₃P(式中、3つの基R^Pは互いに独立して、C₁〜C₄-アルキル、フェニル、及びフラン-2-イルから選択され、フェニルは、場合によってC₁〜C₃-アルキル、C₁〜C₃-アルコキシ、又はハロゲンで1又は2回置換されている)を、好ましくはトリフェニルホスフィンを使用して反応させることによって得ることができ、対応する式(IIh)の大環状中間体を生じる。

【0342】

場合によって、前記アゾジカルボキシレート及びホスフィンの代わりに、式NC-C=PR^P₃のシアノメチレンホスホラン使用することができ、このNC-C=PR^P₃において、3つの基R^Pは、上で定義された通りであり、好ましくは3つの基R^Pは、C₁〜C₄-アルキルから選択され、より好ましくは3つの基R^Pは、n-ブチルである。シアノメチレンホスホランは、文献の手順を介して当業者が簡単に得ることができる(例えばT. Tsunoda、Tetrahedron Lett.、1994年、35巻、5081頁を参照されたい)及び/又は市販されている。

【0343】

前記反応は、非環式又は環式エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,2-ジメトキシエタン、ビス-(2-メトキシメチル)エーテル、ジエチルエーテルから選択される溶媒中で、又は双極子非プロトン性溶媒、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド若しくはアセトニトリル、又は式C₁〜C₃-ハロアルキル-Hの脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、又は1,2-ジクロロエタン中で、0℃〜60℃の範囲の温度で、有利に達成することができる。好ましくは、反応は、テトラヒドロフラン中で、室温で、すなわち20℃〜25℃の範囲の温度で行われる。

【0344】

スキーム1の文脈で論じられたSuzukiカップリングを介した式(Vf)の中間体の合成に適切な式(VIo)のピラゾール前駆体の調製については、下記スキーム4fを参照されたい。ホスフィン(R^P)₃P及び式C₁〜C₄-アルキル-O₂C-N=N-CO₂-C₁〜C₄-アルキルのアゾジカルボキシレートは、広く市販されている。

【0345】

【化102】

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スキーム2gに従い、式(IIi)の化合物(式中、R⁷(一般式(I)の化合物に対して定義された基Aの特徴である)及びR⁶が一緒になって、^#-(CH₂)_n-N(R¹⁵)-CR²²R²³-^##基を形成し、n、R¹⁵、R²²及びR²³は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、^#は、インドール窒素原子への結合点を表し、^##は、R⁷置換基を有するピラゾール炭素原子への結合点を表す)は、式(Vg)の化合物(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R¹⁵、R²²、R²³、n、及びLは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは基-C(=O)O-C_1〜4-アルキルを表し、PG²は、本明細書で定義されたアミノ基に対する保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルを表し、R^p2は、水素原子を表し、R^p1(一般的合成経路、スキーム1を参照されたい)は、-C(R²²)(R²³)-N(R¹⁵)-H基を表す)から、(i)式(IVg)の化合物(式中、LG⁴及びLG⁵は、互いに独立して、脱離基、好ましくはブロモ若しくはヨードを表す)と反応させることによって得ることができ、式(IIIg)の中間体化合物を生じる。前記式(IIIg)の化合物は、(ii)前記保護基PG²の開裂の対象下におき、続いて(iii)分子内求核置換により、対応する式(IIi)の大環状中間体を得ることができる。

【0346】

この反応順序は、例えば式(IVg)の化合物を、スキーム2aの文脈で定義され、論じられた式(IVa)の化合物で置き換えることにより改変して、オレフィン二重結合を特徴とする大環状中間体をもたらすことができ、続いてこれを、スキーム2bの文脈で論じられたような接触水素化によって、対応する式(IIi)の大環状中間体に変換することができる。注目すべきことは、このようなバリアントは、式(IIi)の大環状中間体(式中、R¹⁵及びR²²は、これらが結合している原子と一緒になって、5員又は6員環を形成する)を調製するのに、有利である。

【0347】

上記の変換順序は、(i)式(Vg)の化合物を、式(IVg)の化合物、又は前記式(IVa)の化合物と、塩基、例えば、アルカリカーボネート、アルカリリン酸塩、又はアルカリC₁〜C₄-アルコキシド(場合によって式(C₁〜C₄-アルキル)₃Nの脂肪族アミンと組み合わせて)、好ましくはカリウムtert-ブトキシド(式(IVg)の化合物との反応のため)、又は炭酸セシウムの存在下で、場合によってジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて(式(IVa)の化合物との反応のため)、溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中で、0℃〜100℃、好ましくは10℃〜60℃、より好ましくは20℃〜45℃の範囲の温度で反応させることによって、有利に達成することができる。

【0348】

続いて、保護基PG²は、(ii)当業者に周知の方法を使用して開裂させ(PG²は、好ましくはtert-ブトキシカルボニルであり、式(IIIg)のそれぞれの中間体化合物を、酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と、溶媒として式C₁〜C₃-ハロアルキル-Hの脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、又は1,2-ジクロロエタン中で、0℃〜40℃の範囲の温度、好ましくは室温で、すなわち、20℃〜25℃の範囲の温度で反応させることにより開裂させる)、これに続いて真空下ですべての揮発物を蒸発させることができる。その後の分子内求核置換は、(iii)ステップ(ii)から得た粗生成物を、式(C₁〜C₄-アルキル)₃Nの脂肪族アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で、溶媒、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリル中で、0℃〜100℃、好ましくは10℃〜60℃、より好ましくは20℃〜45℃の範囲の温度で反応させることにより、有利に達成することができる。

【0349】

ステップ(i)において式(Vg)の化合物を式(IVa)の化合物と反応させた場合、得られた大環状中間体中に存在するオレフィン二重結合の水素化は、前記中間体を、溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又は酢酸エチル中で、水素雰囲気で、環境気圧又は高圧下で、水素化触媒、例えばパラジウム担持炭素の存在下、好ましくは室温で、すなわち20℃〜25℃の範囲の温度で反応させることにより、有利に達成することができる。

【0350】

スキーム1の文脈で論じられたようなSuzukiカップリングを介した式(Vg)の中間体の合成に適切な式(VIk)、(VIm)、及び(VIp)のピラゾール前駆体の調製については、スキーム4e、4f、及び4gを参照されたい。

【0351】

式(II)の中間体中に存在する大環状分子の生成は、さらに異なる経路に従うことができ、したがって、例えば-OHとは異なる官能基(式(VIa)の場合のように)、例えば、アミノ、カルボキシ、若しくは-SH官能基を有する式(VI)の出発物質を利用することによって、一般式(I)の化合物に対して定義されたさらなる-B-基(このような基は、例えば、-O-とは異なる)を導入すること、又は当業者に公知の方法を使用して、前記-OH官能基から前記アミノ、カルボキシ、若しくは-SH官能基を生成することを可能にすることは、当業者により容易に認識される。

【0352】

C.式(I)の化合物への変換、スキーム3:

【0353】

【化103】

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スキーム3に従い、式(II)の化合物(例えば、式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIg)、(IIh)及び(IIi)の化合物(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、A及びLは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくはカルボン酸エステル基、例えば、-C(=O)O-C_1〜4-アルキル基又はベンジルエステルを表す))は、基R^5Eを一般式(I)の化合物に対して定義された基R⁵に変換することにより、好ましくはアルカリ水酸化物、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウム及び/又は水酸化ナトリウムと、水及びTHFの混合物及び/又は式C₁〜C₃-アルキル-OHの脂肪族アルコール、好ましくはメタノール若しくはエタノール中、0℃〜100℃の間の温度、好ましくは20℃〜80℃の範囲の温度で、より好ましくは20℃〜60℃の間の温度で反応させることにより、当業者により公知の、及び例えば実験セクションで開示されているようなその後の通常の後処理により、式(I)の化合物へと容易に変換することができる。

【0354】

前記一般式(I)の化合物は、遊離酸として得ることができる、又は当業者に公知の方法により、薬学的に許容されるその塩、例えばアルカリ塩、例えばナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類塩、例えばマグネシウム塩又はカルシウム塩、及びアンモニウム塩、例えばアンモニウム(NH₄⁺)、ジエチルアンモニウム(本明細書でN-エチルエタンアミン塩とも呼ばれる)又はトリエチルアンモニウム塩へと変換することができる。塩基性窒素原子を特徴とする本発明の化合物は、分子内カルボン酸塩として又は前記塩基性窒素の対アニオン、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、メチルスルホン酸イオンなどとの塩として単離することもできる。さらに、式(I)の化合物(式中、R⁵は、遊離カルボン酸基を表す)は、当業者に公知の方法に従い、アシルスルホンアミドへと場合によって変換することができる(例えば:Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006年、16巻、3639〜3641頁; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012年、22巻、713〜717頁; Org. Lett. 2012年、14巻(2号)、556〜559頁を参照されたい)。

【0355】

本章の段落Aの最後で論じているように、本発明の化合物は、1つ以上のキラリティー要素を特徴とすることができ、これは、本明細書に記載されている合成法により、エナンチオマー混合物及びジアステレオマー混合物であってよい立体異性体混合物としてのこれらの形成をもたらす。さらに、前記一般式(I)の化合物の立体異性体混合物は、当業者に公知の方法、例えば、上記に記載された及び下記の実験セクションに例示されているキラル固定相による分取HPLCで分離することができる。

【0356】

D.式(VI)及び(VII)の出発物質の合成経路;スキーム4a〜4h:
以下のスキーム4a、4b、4c、4d、4e、4f、4g及び4hに概説されているように、この目的のために当業者に利用可能な合成経路を、限定するためでなく例示することを意図とするいくつかの手法に従い、上記スキーム1の文脈で定義された式(VI)の出発物質(すなわち、A'は、これに結合している基R^p1と一緒になって、一般式(I)の化合物に対して定義された基Aの前駆体として作用するのに適切な基を表し、FG²は、式(VII)中に存在する基FG¹と組み合わさって、一緒にSuzukiカップリングを可能にする一対の官能基を表し、FG¹がクロロ、ブロモ、ヨード若しくはトリフルオロメタンスルホニル-基、好ましくはブロモ若しくはヨードを表し、FG²が上記に定義された基-B(OR^B)₂を表すか、又はその逆のいずれかである)を調製することができる。好ましくは特に、FG²は、ブロモを表す。FG²がブロモを表す化合物を、FG²が基-B(OR^B)₂を表す化合物へと変換することは、当業者に周知の方法を使用して、概説されている合成経路の様々なステップを踏んで可能となる。

【0357】

【化104】

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スキーム4aは、式(VI)の化合物(式中、A'はピラゾールから誘導される)、すなわち、これら両方が式(V)の中間体に対する前駆体を構成する式(VIb)及び(VIc)の化合物の調製を可能にする合成経路を例示する。

【0358】

前記式(VIb)及び(VIc)の化合物は、周知の式(XII)のα,γ-ジケトエステル(式中、R⁹は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^Eは、C₁〜C₆-アルキル基を表す)から、式HN(R⁸)-NH₂のヒドラジン(式中、R⁸は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りである)と反応させることによって調製して、式(XIIIa)及び(XIIIb)のピラゾール誘導体の位置異性体混合物を得ることができ(例えばR. Romanら、Org. Proc. Res. Development 2014年、18巻(9号)、1027〜1036頁;WO2017/157991A1、p.106〜107を参照されたい)、これら式(XIIIa)及び(XIIIb)は、このステップ又は以下に記載されているステップの1つで分離することができる。式HN(R⁸)-NH₂の前記ヒドラジンは当業者には周知であり、広く市販されている。非置換ヒドラジン(R⁸=H)が使用される場合、水素原子とは異なるR⁸基を、式(XIIIa)及び(XIIIb)の化合物に、例えば適切なアルキル化剤、例えばC₁〜C₆-ハロゲン化アルキル又はジ(C₁〜C₆-アルキル)スルフェートにより、塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で、溶媒、例えばジクロロメタン又はN,N-ジメチルホルムアミド中で導入することができる。

【0359】

続いて、式(XIIIa)及び(XIIIb)の前記ピラゾール誘導体は、FG²を導入するのに適切な試薬、例えばN-ハロスクシンイミド又は元素ハロゲンの溶液と反応させて、式(XIVa)及び(XIVb)のピラゾール誘導体を得ることができる。好ましくは、溶媒としてのハロゲン化炭化水素、例えば1,2-ジクロロエタン中のN-ブロモスクシンイミド、又は溶媒、例えば氷酢酸若しくはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中の臭素を使用することができる。続いて、式(XIVa)及び(XIVb)の前記ピラゾール誘導体は、基FG²の妨げとならない適切な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムを、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で用いて還元させて、式(VIb)及び(VIc)のピラゾリルメタノールを得ることができる。

【0360】

【化105】

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式(VIb)及び(VIc)の前記ピラゾリルメタノール中に存在する前記-CH₂OH基は、様々なR^p1基へと変換することができ、このR^p1基が、本発明の化合物の生成後、基^#-(CH₂)_n-(B)_t-CR²²R²³-^##又は^#-(C₂〜C₉-アルケニレン)-(B)_t-CR²²R²³-^##(一般式(I)の化合物に対して定義されている通りである)を生じる。スキーム4bに示されている通り、式(VIb)のピラゾリルメタノールは、周知の方法で、例えば、塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドを、塩基、例えばトリエチルアミン(いわゆるSwern酸化)の存在下で反応させて、酸化させることで、対応する式(VId)のアルデヒドを得ることができ、この式(VId)のアルデヒドを、式R^p22-Mg-LG⁴の試薬(式中、LG⁴は、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される脱離基を表し、R^p22は、一般式(I)の化合物に対して定義された基R²²又はその前駆体基を表す)と、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で反応させて、式(VIe)の第2級ピラゾリルカルビノールを得ることができる。式(VId)のアルデヒドの、式(VIe)の第2級ピラゾリルカルビノールへの変換はまた、他の方法でも達成することができる。教示的例については、例えば下記実験セクションの中間体97、及びZhang, Shu-Yu; Tu, Yong-Qiang; Fan, Chun-An; Jiang, Yi-Jun; Shi, Lei; Cao, Ke; Advanced Synthesis and Catalysis; 350巻; nb. 14-15; (2008年); 2189〜2193頁を参照されたい。

【0361】

前記基R^p22及びこれらの基R²²への変換に対する例は、以下に示されている。具体例は下記実験セクションで提供されている。前記式(VIe)の第2級ピラゾリルカルビノールは次に、周知の方法、例えば、超原子価ヨウ素種、例えば1,1-ビス(アセチルオキシ)-3-オキソ-3H-1λ⁵,2-ベンゾヨードキソール(benziodaoxol)-1-イルアセテートとの、溶媒、例えばジクロロメタン中での反応を使用して、再度酸化させて、対応する式(VIf)のケトンを得ることができる。水素原子とは異なる基R²³を導入するため、及び式(VId)のアルデヒドの、式(VIe)の第2級カルビノールへの変換と同様に、前記式(VIf)のケトンは、式R^p23-Mg-LG⁵の試薬(式中、LG⁵は、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される脱離基を表し、R^p23は、一般式(I)の化合物に対して定義された基R²³又はその前駆体基を表す)と、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中で反応させて、式(VIg)の第3級ピラゾリルカルビノールを得ることができる。前記酸化試薬、及び式R^p22-Mg-LG⁴及びR^p23-Mg-LG⁵の試薬、いわゆるグリニャール試薬は当業者に周知であり、広く市販されている。

【0362】

【化106】

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基R^p22の前記変換及びこれらの基R²²への変換が、スキーム4cにおいて一般的形式で示されている。本明細書でR^p22*と呼ばれる特定の基R^p22は、例えばC₁〜C₇-アルケニル基、例えばアリル基であることができるが、このR^p22*は、スキーム4bの文脈で論じた方法と同様に導入することができ、本明細書でR^22**と呼ばれる特定の基R²²へと、周知の方法、例えば、前記C₁〜C₇-アルケニル基中に存在するオレフィン二重結合のオゾン分解により変換することができ、これは、式(VIe*)の化合物(式中、R^p22*は、C₁〜C₇-アルケニル基を表す)を、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中、オゾンで、低温、例えば-78℃で処理し、これに続いてトリフェニルホスフィンで処理して、中間体基H(O)C-、又はH(O)C-C₁〜C₅-アルキルを得て、次にこれを、第2級アミン、例えばアミン、例えばジエチルアミン若しくはジメチルアミン、又は環状第2級アミン、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、若しくはN-メチルピペラジンと反応させる、いわゆる還元的アミノ化反応において、すなわち試薬、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はアセトニトリル中で反応させて、式(VIe**)のピラゾール化合物(式中、R²²**は、この種類の手法に適した特定の基R²²、例えば基-NR¹⁶R¹⁷、又はヘテロシクロアルキル基で置換したC₁〜C₆-アルキル基を表す)を得ることができる。オゾン、及び本段落で言及された第2級アミンは当業者に周知であり、容易に入手できる。

【0363】

【化107】

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スキーム4dは、基R²²、又はその前駆体基R^p22を生成する代替の戦略の例を示しており、式(XIVa)のピラゾールカルボン酸塩(式中、R⁸及びR⁹は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、FG²は、上記に定義され、論じられたように、好ましくはブロモであり、R^Eは、C₁〜C₆-アルキル基を表す)は、式(XV)の脂肪族カルボン酸エステルのアルキルエステル(式中、R^Aは、水素原子又はC₁〜C₃-アルキル基を表し、R^Eは、C₁〜C₆-アルキル基を表す)と、強塩基、例えばリチウムトリメチル-N-(トリメチルシリル)シランアミニドの存在下で、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で反応させて、式(VIh)のピラゾール誘導体を得ることができ、続いてこの式(VIh)のピラゾール誘導体を、当業者に公知の方法で、例えば水素化ホウ素ナトリウムを、溶媒、例えばメタノール中で反応させることにより、還元させて、式(VIi)のジオールを得ることができ、この式(VIi)のジオールは、式(I)の化合物に対して定義されたR²²基の例として、2つのヒドロキシ基で置換されているC₃〜C₆-アルキル基を特徴とする。2つのヒドロキシ基で置換された前記C₃〜C₆-アルキル基を調製して、さらなる操作をする、又は本発明の化合物を生成することができ、例えば、保護基PG²、例えばtert-ブチルジメチルシリルの、その中の第1級ヒドロキシ基への選択的結合により、式(VIi)の前記ジオールを、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシランと、塩基、例えばイミダゾールの存在下で、溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中で反応させることにより、式(VIj)の化合物を得ることができ、この式(VIj)の化合物は、一般式(I)の化合物に対して定義された前駆体基として作用するさらに別の例の基R^p22を特徴とする。

【0364】

【化108】

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さらに、スキーム4eに示されている通り、前記式(VIf)のケトン(スキーム4bの文脈において示され、論じられた)、又は式(Vd)の対応する化合物(上記に定義された式(VII)のインドール誘導体とのSuzukiカップリングにより、例えば、スキーム1の文脈において記載された方法に従い式(VIf)のケトンから入手可能)は周知の還元的アミノ化の対象下に容易におくことができる、すなわち、式H₂N-R¹⁵のアミン(式中、R¹⁵は、式(I)の化合物に対して定義されている通りであるが、好ましくは水素原子とは異なる)と、試薬、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム若しくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素ナトリウムとルイス酸、例えばチタンテトライソプロポキシド(Ti(OiPr)₄)との組合せの存在下で、溶媒、例えばハロゲン化脂肪族炭化水素、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、若しくはクロロホルム、又はアセトニトリル又はテトラヒドロフラン中で反応させて、式(VIk)又は(Ve)のアミン化合物を得ることができ、式(VIk)又は(Ve)はそれぞれ、-O-とは異なる、一般式(I)の化合物に対して定義された様々な基Bを確立するのに適切な基-N(R¹⁵)Hを特徴とすることが、当業者により容易に認められている。

【0365】

【化109】

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スキーム4fは、基R²²、又はその前駆体基R^p22を生成する代替の戦略のまた別の例を示し、ここでは、式(XIVa)のピラゾールカルボキシレート(式中、R⁸及びR⁹は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、FG²は、上記に定義され、論じられた通りであり、好ましくはブロモ又はヨードであり(FG²は代わりに、合成の後の段階、例えばR^p22の導入後、又は式(VIf)の化合物中に存在するカルボニル基の還元後に導入することもできる)、R^Eは、C₁〜C₆-アルキル基を表す)は、水性アルカリ水酸化物と、溶媒、例えば、式C₁〜C₃-アルキル-OHの脂肪族アルコール、例えばエタノール中で反応させて、対応するカルボン酸を得ることができ(示されていない)、これに続いて、ハロゲン化剤、例えば塩化オキサリルと反応させて、式(XIVc)の塩化アシルを得て、次にこの式(XIVc)の塩化アシルを、N-メトキシメタンアミン塩化水素との、式(C₁〜C₃-アルキル)₃Nの脂肪族アミン、例えばトリエチルアミンの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン中での反応により、N-メトキシ-N-メチル-カルボキサミド、また当業者には式(XIVd)としても公知のWeinrebアミドへと容易に変換させることができる。代わりに、前記式(XIVd)のN-メトキシ-N-メチル-カルボキサミドは、上述のカルボン酸から、N-メトキシメタンアミン塩化水素との、式(C₁〜C₃-アルキル)₃Nの脂肪族アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下での、周知のアミドカップリング試薬、例えばHOBtの存在下での反応により得ることができる。得られた式(XIVd)のN-メトキシ-N-メチル-カルボキサミドは、式R^p22-Mg-LG⁴の試薬(式中、LG⁴は、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される脱離基を表し、R^p22は、一般式(I)の化合物に対して定義された基R²²又はその前駆体基を表す)との、溶媒、例えばテトラヒドロフラン又はジエチルエーテル中での反応により、式(VIf)のピラゾリルケトンを得ることができる。本ステップにおいて、また合成の後のステップにおいても、前駆体基R^p22は、基R²²(一般式(I)の化合物に対して定義された)へと、例えば上記のスキーム4cの文脈において論じた方法で変換することができる。又
は、特に、R^p22がビニル基である場合、それは、例えば、式HNR¹⁶R¹⁷の第2級アミン又は第2級環状脂肪族アミン、例えばピロリジン、モルホリン、ピペリジン若しくはN-一置換ピペラジンと反応させて、式(VIf)の化合物(式中、R²²は、基-NR¹⁶R¹⁷又はヘテロシクロアルキル基で置換されているエチル基である)を得ることができる。

【0366】

次いで、式(VIf)の化合物中に存在するカルボニル基は、例えば(i)周知の試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素リチウムで還元させて、-OH基を得る(次にこの-OH基を、チオアセテート若しくはスルフィドイオンによる置換に適切な脱離基へと変換して、-SH基の導入を可能にすることができる)、又は(ii)-N(R¹⁵)H基の導入についてスキーム4eの文脈においてより詳細に論じられているようないわゆる還元的アミノ化にて式H₂NR¹⁵のアミンと反応させるなど、当業者に周知の方法を使用し様々な-(B)_t-H基の導入のために利用して、式(VIm)の化合物を得ることができる。(i)による立体選択的還元の教示的例については、下記の実験セクションの中間体124を参照されたい。前記式(VIm)の化合物は、本明細書で、例えばスキーム2a、2d及び2dで示された様々な合成経路に、有利に使用することができることが、当業者により容易に認められている。

【0367】

さらに、得られた式(VIm)の化合物は続いて、式LG⁴-(CH₂)_n-OPG³の保護されたアルコールシントン(式中、LG⁴は、クロロ、ブロモ及びヨードから選択される脱離基を表し、nは、一般的ブチルジメチルシリルの化合物に対して定義されている通りである)との、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン若しくは1,4-ジオキサン中で、又は双極子の非プロトン性溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド若しくはN,N-ジメチルアセトアミド、若しくはこれらの混合物中での反応により、式(VIn)の化合物を得ることができ、この式(VIn)の化合物は、スキーム2fによるさらなる変換に適切な式(VIo)のピラゾール由来の中間体へと容易に変換され、これは、当業者に周知の方法に従いPG³の開裂により、例えば、酸、例えばパラ-トルエンスルホン酸を用いて、溶媒としての式C₁〜C₃-アルキル-OHの脂肪族アルコール、例えばエタノール中で処理することによる。前記式(VIo)のピラゾール由来の中間体はまた、異なる合成経路により対処することができる。教示的例については、例えば、下記の実験セクションの中間体148〜154、MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO.、LTD.; Okano、Akihiro; Ohkouchi、Munetaka; Makabe、Muneyoshi; US2013/203739;(2013年);(A1)を参照されたい。

【0368】

【化110】

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スキーム4gは、式(VI)のまた別の下位区分、すなわち式(VIp)のピラゾール誘導体(式中、Bは、基-NR¹⁵-である)に対するさらなる経路を示す。前記式(VIp)のピラゾール誘導体は、式(XVI)のアミノ酸エステル(式中、R¹⁵は、式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^p22は、一般式(I)の化合物に対して定義された基R²²、又はその前駆体基を表し、R^Eは、C₁〜C₆-アルキル基を表し、PG²は、本明細書で定義されたアミノ基に対する保護基、好ましくはtert-ブトキシカルボニルを表す)を、式(XVII)のメチルケトン(式中、R⁹は、式(I)の化合物に対して定義されている通りである)と、強塩基、例えばアルカリビス(トリメチルシリル)アミド又はアルカリC₁〜C₄-アルコキシド、例えば水素化ナトリウム(WO2005/082864、実施例10Aを参照されたい)又はカリウムtert-ブトキシドの存在下で反応させて、調製することができる。その得られた粗製の反応生成物は続いて、式(XVIII)のヒドラジン(式中、R⁸は、式(I)の化合物に対して定義されている通りである)と反応させて、式(XIX)の対応するピラゾール誘導体を得ることができ、これにFG²(上記に定義され、論じられている通りであり、好ましくはヨード又はブロモである)を、当業者に周知の方法を使用して導入することができ、例えば、1-ヨード-又は1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(N-ヨード又はN-ブロモスクシンイミドとしてもまた公知)との、溶媒としての式C₁〜C₃-ハロアルキル-Hの脂肪族ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、又は1,2-ジクロロエタン中の反応により、前記式(VIp)ピラゾール誘導体を得ることができる。この手法は、式(VIp)のピラゾール誘導体(式中、R¹⁵及びR^p22は、これらが結合している原子と一緒になって、5員又は6員環を形成する)の調製のために、有利に使用することができる。

【0369】

スキーム4gによる合成のための式(XVI)、(XVII)及び(XVIII)の出発物質は当業者に周知であり、広く市販されている。

【0370】

【化111】

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スキーム4hは、式(VI)の化合物(式中、A'は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピリダジニルから誘導される)、すなわち式(VI)のまた別の下位区分を構成する式(VIq)の化合物の調製を可能にする合成経路を例示している。

【0371】

式(XX)の化合物(式中、R¹¹、R¹²、及びR¹³は、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、CR¹¹、CR¹²又はCR¹³から選択される1又は2つの基は窒素原子で置き換えられていてもよく、R^Eは、-C₁〜C₆-アルキル基を表し、FG²は、式(VII)中に存在する基FG¹と組み合わさって、一緒にSuzukiカップリングを可能にする一対の官能基を表し、FG¹がクロロ、ブロモ、ヨード若しくはトリフルオロメタンスルホニル-基、好ましくはブロモ若しくはヨードを表し、FG²が上記に定義された基-B(OR^B)₂を表すか、又はその逆のいずれかである)から開始して、当業者に周知の方法、例えばスキーム4a及び4bの文脈において論じられた方法を使用して、式(XXI)のアルデヒドへと容易に変換することができる。さらに、式(XX)の化合物及びまた式(XXI)の化合物は、かなり多くの種類が市販されている。前記式(XXI)のアルデヒドは、公知の方法により、例えば上記のスキーム4b及びその考察と同様に、式(VIq)の化合物へと変換することができる。

【0372】

式(VII)のインドールベースの出発物質(式中、R¹、R²、R³、R⁴及びLは、一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、-C(=O)OHの前駆体として作用するのに適切な基又はテトラゾール-5-イル基、好ましくは基-C(=O)O-C_1〜4-アルキルを表し、FG¹は、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメタンスルホニル-基、又は基-B(OR^B)₂、好ましくはブロモ又はヨード、より好ましくは基-B(OR^B)₂を表す)は、当業者に周知の方法を使用して調製することができる。例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2015年、58巻、2180〜2194年を参照されたい。前記基-B(OR^B)₂は、ボロン酸部分(R^B=-H)又はボロン酸のアルキルエステル、例えばそのイソプロピルエステル(R^B=C₁〜C₄-アルキル、例えば-CH(CH₃)₂)、又はジオール由来のエステル、例えばピナコールであってよく、このボロン酸中間体は、環状ボロン酸エステル、好ましくは4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(R^B-R^B=C₂〜C₆-アルキレン、好ましくは-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-)を形成する。ボロン酸誘導体の代わりに、またテトラフルオロボレート(式中、-BF₄^-が、-B(OR^B)₂部分に取って代わる)もまた、利用することができる。

【0373】

本明細書で示されている合成経路において、置換基のいずれか、例えばR¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^5E、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^p1及びR^p2の修飾は、例示された変換の前及び/又は後で達成することができる。しかし、有機合成の当業者の共通の一般知識に従い、他の経路も使用して、標的化合物を合成することもできる。また、前記置換基の適切な及び場合により保護された前駆体基から、例えば以下の実験セクションの中間体44〜50のR⁴について例示されているように、上記スキームの文脈において記載された合成経路を経由して、一般式(I)に対して定義されている実際の置換基を生成することができる。

【0374】

特に、基R^p22及び/又はR^p23が一般式(I)の化合物に対して定義された基R²²及びR²³の前駆体基を表す場合、これらの前記基R²²及び/又はR²³への変換は、当業者に周知の方法、例えば上記のスキーム4c及び4dの文脈において例として論じられた方法により、本発明の化合物の合成において、後の段階で、又は大環状分子の生成の完了後でも実施することができる。したがって、例えばスキーム2a、2b、2c、2f及び2gに示されている合成経路において、基R^p22及び/又はR^p23を特徴とする出発物質及び中間体を、一般式(I)の化合物に対して定義されたR²²及びR²³基を特徴とする前記スキームに示された出発物質及び中間体の代わりに使用することができる。

【0375】

前記修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の開裂、官能基の還元若しくは酸化、エステル若しくはカルボキサミドの形成若しくは開裂、ハロゲン化、金属化、置換又は当業者に公知の他の反応などであることができる。これらの変換は、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能性を導入する変換を含む。適した保護基並びにこれらの導入及び開裂は、当業者には周知である(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis、第4版、Wiley 2006年を参照されたい)。さらに、2つ又はそれより多くの連続ステップが、前記ステップ間で後処理を実施することなく、例えば、当業者に周知の「ワンポット」反応で実施し得るという可能性がある。

【0376】

さらなる態様によると、本発明は、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、一般式(II)の中間体化合物:

【化112】

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(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、A及びLは、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、カルボン酸エステル基又はベンジルエステル基を表す)を、
アルカリ水酸化物と、水及びTHFの混合物並びに/又は式C₁〜C₃-アルキル-OHの脂肪族アルコール中で、0℃〜100℃の温度で反応させて、
基R^5Eを、一般式(I)の化合物に対して定義された基R⁵へと変換し、続いて場合によって、遊離酸基R⁵を薬学的に許容されるその塩へと変換して、一般式(I)の化合物

【化113】

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(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A及びLは、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りである)又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物、若しくは塩、又はこれらの混合物を得るステップ、並びに
場合によって、キラル固定相による分取HPLCの手段によりエナンチオマーを分離するステップ
を含む方法を提供する。

【0377】

さらなる態様によると、本発明は、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、一般式(II)の中間体化合物

【化114】

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(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、A及びLは、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、カルボン酸エステル基又はベンジルエステルを表す)を、アルカリ水酸化物、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、好ましくは水酸化リチウムと、水及びTHFの混合物並びに/又は式C₁〜C₃-アルキル-OHの脂肪族アルコール、好ましくはメタノール又はエタノール中で、0℃〜100℃、好ましくは20℃〜60℃の温度で反応させて、基R^5Eを一般式(I)の化合物に対して定義された基R⁵へと変換し、続いて場合によって、遊離酸基R⁵をその薬学的に許容される塩へと変換して、一般式(I)の化合物

【化115】

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(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、A及びLは、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りである)又はその立体異性体、互変異性体、N-オキシド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はこれらの混合物を得るステップ、並びに続いて場合によって、キラル固定相による分取HPLCの手段によりエナンチオマーを分離するステップを含む方法を網羅する。

【0378】

本発明は、一般式(I)の本発明の化合物を調製する方法であって、本明細書の実験セクションで記載されているステップを含む方法を提供する。

【0379】

さらなる態様によると、本発明は、上記の一般式(I)の化合物の調製に有用な中間体化合物を提供する。

【0380】

特に、本発明は、一般式(II)の中間体化合物

【化116】

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(式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁶、A及びLは、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物に対して定義されている通りであり、R^5Eは、カルボン酸エステル基又はベンジル基を表す)を提供する。

【0381】

別の態様によると、本発明は、上記に定義された一般式(I)の化合物の調製のための、前記中間体化合物の使用を提供する。

【0382】

別の態様によると、本発明は、一般式(I)の化合物の調製のために、一般式(II)の中間体化合物を使用する方法を提供する。

【0383】

本発明は、本文章の下記の実施例セクションで開示されている中間体化合物を提供する。

【0384】

本発明は、上記の一般式(II)の中間体化合物の本発明の任意の実施形態又は態様内の任意の下位の組合せを提供する。

【0385】

本発明の一般式(I)の化合物は、当業者に公知の任意の方法により、本明細書に記載されている任意の塩、好ましくは薬学的に許容される塩へと変換することができる。同様に、本発明の一般式(I)の化合物の任意の塩は、当業者に公知の任意の方法により、遊離化合物へと変換することができる。

【0386】

下記のMCL-1構造分析セクションに記載されているX線結晶分析は、実施例47との複合体中のMBP-MCL1の原子の相対的配置の原子分解能の視野を提供する。このような方式で、実施例47との複合体中のMBP-MCL1の実験的X線構造の決定は、さらなる情報を提供した:

【0387】

第1に、これは、実施例47と標的MCL1との間の明白な及び直接的相互作用を証明した。

【0388】

第2に、これは、実施例47の分子構造の実験的確認を提供した。

【0389】

第3に、これは、最も活性のある立体異性体の正確な立体配置の絶対的決定を提供し、よって、立体特異的合成を知らせるものであった。

【0390】

したがって本発明のさらなる態様は、MCL1-インヒビター、特に実施例47とのMBP-MCL1複合体の結晶構造である。

【0391】

方法及び投与
本発明の一般式(I)の化合物は、両方とも予測され得なかった作用及び薬物動態プロファイルの貴重な薬理学的スペクトルを実証する。本発明の化合物は、驚くことに、MCL-1活性を効果的に阻害することが判明しており、したがって前記化合物を、ヒト及び動物における疾患、好ましくは過剰増殖性障害の処置又は予防のために使用することができる可能性がある。

【0392】

本明細書で使用される場合、「予防法」には、統計サンプルにおいて、障害又は状態の開始前に投与した場合、未処置の対照サンプルと比べて、処置したサンプルにおける障害若しくは状態の発生を減少させる、又は未処置の対照サンプルと比べて、障害若しくは状態の1つ以上の症状の開始を遅らせる若しくは重症度を減少させる化合物の使用が含まれる。

【0393】

本発明の化合物は、細胞増殖及び/又は細胞分裂を阻害する、遮断する、減少させる、及び/若しくは低減する、並びに/又はアポトーシスを誘発するために利用することができる。開示された方法は、障害を処置するのに有効な量の本発明の一般式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物若しくはエステルを、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。

【0394】

過剰増殖性障害としては、これらに限定されないが、例えば、乾癬、ケロイド、及び皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがん及びこれらの遠隔転移が挙げられる。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病も含まれる。

【0395】

乳がんの例としては、これらに限定されないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、及び非浸潤性小葉癌(lobular carcinoma in situ)が挙げられる。

【0396】

呼吸器がんの例としては、これらに限定されないが、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽腫が挙げられる。

【0397】

脳がんの例としては、これらに限定されないが、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣細胞腫、並びに神経外胚葉組織及び松果体腫瘍が挙げられる。

【0398】

男性生殖器官の腫瘍としては、これらに限定されないが、前立腺及び精巣がんが挙げられる。

【0399】

女性生殖器官の腫瘍としては、これらに限定されないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣及び外陰のがん、並びに子宮肉腫が挙げられる。

【0400】

消化管の腫瘍としては、これらに限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸及び唾液腺がんが挙げられる。

【0401】

尿路の腫瘍としては、これらに限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道及びヒト乳頭状腎臓がんが挙げられる。

【0402】

眼のがんとしては、これらに限定されないが、眼内黒色腫及び網膜芽腫が挙げられる。

【0403】

肝臓がんの例としては、これらに限定されないが、肝細胞癌(線維層板型の変形を伴う又は伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)及び混合肝細胞性胆管癌が挙げられる。

【0404】

皮膚がんとしては、これらに限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がん及び非黒色腫皮膚がんが挙げられる。

【0405】

頭頸部がんとしては、これらに限定されないが、喉頭部、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭がん、唇及び口腔がん並びに扁平上皮細胞が挙げられる。

【0406】

リンパ腫としては、これらに限定されないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、T-非ホジキンリンパ腫(T-NHL)、亜型NHL、例えば、びまん性大細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫及びダブル発現リンパ腫;未分化大細胞型リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫(MCL)、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び慢性リンパ球性リンパ腫及びセザリー症候群が挙げられる。

【0407】

肉腫としては、これらに限定されないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫及び横紋筋肉腫が挙げられる。

【0408】

白血病としては、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、(急性)T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性単球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、混合型B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞性白血病及びまた骨髄異形成症候群(MDS)(急性骨髄性白血病へと進展する可能性がある)が挙げられる。

【0409】

本発明はまた、過剰な及び/又は異常な血管新生に関連する疾患を含む血管新生障害を処置する方法も提供する。

【0410】

血管新生の不適当な異所性発現は、生物に有害となり得る。いくつかの病理学的状態が外来性血管の成長に関連している。これらとしては、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、及び未熟児網膜症[Aielloら、New Engl. J. Med.、1994年、331巻、1480頁; Peerら、Lab. Invest.、1995年、72巻、638頁]、加齢黄斑変性(AMD)[Lopezら、Invest. Opththalmol. Vis. Sci.、1996年、37巻、855頁]、新生血管性緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖、血管線維腫、炎症、関節リウマチ(RA)、再狭窄、ステント内再狭窄及び移植血管閉塞が挙げられる。加えて、がん及び新生物組織に関連する血液供給の増加は、急速な腫瘍拡大及び転移をもたらす成長を促進させる。さらに、腫瘍中の新規血管及びリンパ管の成長は、急速に分裂している細胞に対して脱出経路を提供し、がんの転移及びその結果としての拡散を促進する。したがって、本発明の一般式(I)の化合物は、例えば、血管形成を阻害する及び/又は減少させることにより、内皮細胞増殖、若しくは血管新生に関与する他の経路を阻害する、遮断する、減少させる及び/又は低減する、並びにこのような細胞型の細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、上述の血管新生障害のいずれかを処置及び/又は予防するために利用することができる。

【0411】

これらの障害は、ヒトにおいて十分に特徴付けられているが、他の哺乳動物でも類似の原因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって処置することができる。

【0412】

「対象」とは、これらに限定されないが、ヒト又は非ヒトの哺乳動物、例えば、ウシ、ウマ、イヌ、ヒツジ、若しくはネコを含む哺乳動物を意味する。

【0413】

本文書全体にわたり述べられている「処置する」又は「処置」という用語は、慣例的に使用され、例えば、疾患又は障害、例えば、癌などの状態と闘う、状態を緩和する、減少させる、軽減する及び/又は改善するという目的のための、対象への対応又はケアである。

【0414】

本発明の化合物は、腫瘍成長の予備処置を用いて、又は用いずに、腫瘍成長及び転移の、特に治療法及び予防、すなわち、予防法において、特に、すべての症状及び段階の固形腫瘍に使用することができる。

【0415】

一般的に、本発明の化合物又は医薬組成物と組み合わせた化学療法剤及び/又は抗がん剤の使用は、以下の役目を果たす:
1.いずれかの薬剤の単独での投与と比較して、腫瘍の成長を減少させるのにより良い効力をもたらし、若しくは腫瘍の排除さえも行う、
2.投与される化学療法剤の投与量をより少なくする、
3.単剤化学療法及びある特定の他の併用療法で観察されたものよりも、有害な薬理学的合併症が少なく、患者において十分に許容される化学療法による処置を提供する、
4.哺乳動物、特にヒトにおいて、より広い範囲の異なる種類のがん処置を提供する、
5.処置患者の中でより高い応答率を提供する、
6.標準的な化学療法処置と比較して、処置患者のより長い生存時間を提供する、
7.腫瘍進行に、より長い時間がかかるようにする、並びに/又は
8.他のがん剤の組合せが拮抗作用を生じる公知の事例と比較して、単独で使用される薬剤の効力及び耐性と少なくとも同程度良好な効力及び耐性をもたらす。

【0416】

加えて、本発明の一般式(I)の化合物はまた、放射線療法及び/又は手術による治療介入と組み合わせて使用することもできる。

【0417】

本発明の一部の実施形態では、本発明の一般式(I)の化合物は、細胞を放射線に対して感作させるため使用することができる、すなわち、細胞の放射線処置前の本発明の化合物による細胞の処置により、細胞が本発明の化合物によるいかなる処置も受けていない場合よりも、DNA損傷及び細胞死を細胞がより受けやすくなる。一部の実施形態では、細胞は、少なくとも1種の本発明の一般式(I)の化合物で処置する。

【0418】

したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞に、従来の放射線療法と組み合わせて1種以上の本発明の化合物が投与される方法も提供する。

【0419】

本発明はまた、細胞に細胞死を起こしやすくさせる方法であって、細胞死を引き起こす又は誘発するために、細胞の処置前に1種以上の本発明の一般式(I)の化合物で細胞を処置する方法も提供する。一部の実施形態では、正常細胞の機能を阻害する又は細胞を死滅させる目的のため、DNA損傷を引き起こすために、細胞を1種以上の本発明の一般式(I)の化合物で処置した後、細胞を少なくとも1種の化合物、若しくは少なくとも1つの方法、又はこれらの組合せで処置する。

【0420】

本発明の他の実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処置することにより細胞を死滅させる、すなわち、細胞を1種以上の本発明の一般式(I)の化合物で処置して、細胞を細胞死に対して感作させた後、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処置して、細胞を死滅させる。本発明において有用なDNA損傷剤としては、これらに限定されないが、化学療法剤(例えば、シスプラチン)、電離放射線(X線、紫外線)、発癌性物質及び突然変異原性物質が挙げられる。

【0421】

他の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処置してDNA損傷を引き起こす又は誘発することによって、細胞を死滅させる。このような方法には、これらに限定されないが、経路が活性化された場合、DNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路を活性化すること、経路が阻害された場合、DNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路を阻害すること、及び細胞において生化学的変化を誘発させ、この変化がDNA損傷をもたらすことが含まれる。非限定的な例として、細胞内のDNA修復経路を阻害し、これによって、DNA損傷の修復を予防し、細胞内のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。

【0422】

一部の実施形態では、本発明の一般式(I)の化合物は、放射線又は細胞内のDNA損傷の他の誘導前に細胞に投与される。一部の実施形態では、本発明の一般式(I)の化合物は、放射線又は細胞内のDNA損傷の他の誘導と同時に細胞に投与される。一部の実施形態では、本発明の一般式(I)の化合物は、放射線又は細胞内のDNA損傷の他の誘導を開始した直後に細胞に投与される。

【0423】

一部の実施形態では、細胞はin vitroである。一部の実施形態では、細胞はin vivoである。

【0424】

したがって一部の実施形態では、本発明は、細胞の増殖を阻害する及び/又は細胞においてアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物に接触させることを含む方法を含む。

【0425】

本発明の別の態様は、少なくとも1種の一般式(I)の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物又はエステルの有効量を対象(例えば、ヒト、他の哺乳動物、例えばラット)に投与することによって、対象においてがん(例えば、処置及び/又は予防法を介して)を制御する方法である。

【0426】

一部の実施形態では、対象は、少なくとも1種の一般式(I)の化合物、並びに1種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤を含む医薬を投与され得る。

【0427】

さらに一部の実施形態では、本発明は、疾患の処置のために一般式(I)の化合物を使用する方法を含む。

【0428】

特に一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、より詳細にはがんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0429】

一部の実施形態では、対象における過剰増殖性障害の処置及び/又は予防の方法は、対象に一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含み得る。過剰増殖性障害は、例えば、がん(例えば、肺がん、急性骨髄性白血病、リンパ腫、神経膠芽細胞腫、前立腺がんなど)であってよい。

【0430】

一部の実施形態では、対象における過剰増殖性障害の処置及び/又は予防の方法は、対象に一般式(I)の化合物の有効量を投与することを含み得る。過剰増殖性障害は、例えば、がん(例えば、急性骨髄性白血病、肺がん、リンパ腫、神経膠芽細胞腫、前立腺がんなど)であってよい。

【0431】

がん細胞においてジヒドロオロト酸脱水素酵素活性を阻害する方法であって、がん細胞を一般式(I)の化合物に接触させることを含む方法もまた提供される。がん細胞は、in vitro又はin vivoであってよい。

【0432】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特にリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、急性白血病、急性骨髄性白血病型、多発性骨髄腫、卵巣がんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0433】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、リンパ腫(非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫を含む)、白血病(急性単球性白血病を含む)、肝臓がん、多発性骨髄腫、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、卵巣癌、胃がん、扁平上皮癌を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0434】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫、急性単球性白血病、肝臓がん、多発性骨髄腫、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、卵巣癌、前立腺がん、胃がん、扁平上皮癌を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0435】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、肺がん、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、ラブドイド腫瘍、肉腫及び皮膚がんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0436】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に膀胱がん、骨がん(骨肉腫を含む)、脳がん(髄芽腫、神経膠腫及び神経膠芽細胞腫を含む)、乳がん(乳管を含む)、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん(胃がん、腺癌、小細胞胃がんを含む)、頭頸部がん(扁平上皮癌を含む)、腎臓がん(腎臓髄様癌を含む)、白血病(急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL、T細胞ALL及びB細胞ALL)、慢性骨髄性白血病(急性転化を含む)、形質細胞性白血病(PCL)を含む)、肝臓がん(肝細胞癌を含む)、肺がん(非小細胞肺がん及び腺癌、小細胞肺がんを含む)リンパ腫(B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫を含む);非ホジキンリンパ腫(NHL、B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、マントル細胞リンパ腫、セザリー症候群、未分化大細胞型NHL(ALCL)を含む)、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん(卵巣癌、腺癌高異型度漿液性及び漿液性乳頭状、漿液性、嚢胞腺癌を含む)、膵臓がん、ラブドイド腫瘍、肉腫(横紋筋肉腫を含む)、皮膚がん(黒色腫を含む)を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0437】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に膀胱がん;骨肉腫を含む骨がん;髄芽腫、神経膠腫及び神経膠芽細胞腫を含む脳がん;乳管がんを含む乳がん;直腸結腸がん;子宮内膜、子宮がん;胃がん、腺癌、小細胞胃がんを含む胃のがん;扁平上皮癌を含む頭頸部がん;腎臓髄様癌を含む腎臓がん;急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL、T細胞ALL及びB細胞ALL)、慢性骨髄性白血病(急性転化を含む)、形質細胞性白血病(PCL)を含む白血病;肝細胞癌を含む肝臓がん;非小細胞肺がん及び腺癌、小細胞肺がんを含む肺がん;B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;非ホジキンリンパ腫(NHL、B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、マントル細胞リンパ腫、セザリー症候群、未分化大細胞型NHL(ALCL)を含む);中皮腫;多発性骨髄腫;神経芽細胞腫;卵巣癌、腺癌高異型度漿液性及び漿液性乳頭状、漿液性、嚢胞腺癌を含む卵巣がん;膵臓がん;ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫を含む肉腫;黒色腫を含む皮膚がんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0438】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、急性単球性白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫、皮膚がん、胃がん、扁平上皮癌を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0439】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫、皮膚がん、胃がん、扁平上皮癌を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0440】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特にリンパ腫、非ホジキンリンパ腫型、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、急性白血病急性骨髄性白血病型、多発性骨髄腫、卵巣がんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0441】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、より詳細には乳がん;肝臓がん;肺がん;リンパ腫白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;及び卵巣がん、さらにより詳細には白血病及び黒色腫、特に急性単球性白血病及び黒色腫を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0442】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、より詳細には乳がん;肝臓がん;肺がん;リンパ腫、特にB細胞リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む;白血病、特に急性単球性白血病を含む;黒色腫;多発性骨髄腫;並びに卵巣がん、さらにより詳細には白血病及び黒色腫、特に急性単球性白血病及び黒色腫を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0443】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に多発性骨髄腫、卵巣癌、急性単球性白血病、黒色腫及び肺がんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0444】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、より詳細には乳がん;肝臓がん;肺がん;リンパ腫白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;及び卵巣がん、さらにより詳細には白血病、特に急性単球性白血病又は黒色腫を処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。

【0445】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が乳がん;肝臓がん、肺がん;リンパ腫白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;及び卵巣がん、より詳細には白血病、特に急性単球性白血病又は黒色腫である、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0446】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が乳がん;肝臓がん;肺がん;リンパ腫、特に、B細胞リンパ腫及びマントル細胞リンパ腫を含む;白血病、特に急性単球性白血病を含む;黒色腫;多発性骨髄腫;及び卵巣がん、さらにより詳細には白血病並びに黒色腫、特に急性単球性白血病及び黒色腫である、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0447】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が乳がん、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫、急性単球性白血病、肝臓がん、多発性骨髄腫、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、卵巣がん、卵巣癌、前立腺がん、胃がん、扁平上皮癌である、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0448】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、肺がん、骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、ラブドイド腫瘍、肉腫及び皮膚がんである、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0449】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、急性単球性白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫、皮膚がん、胃がん、扁平上皮癌である、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0450】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が膀胱がん、骨がん(骨肉腫を含む)、脳がん(髄芽腫、神経膠腫及び神経膠芽細胞腫を含む)、乳がん(乳管を含む)、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん(胃がん、腺癌、小細胞胃がんを含む)、頭頸部がん(扁平上皮癌を含む)、腎臓がん(腎臓髄様癌を含む)、白血病(急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL、T細胞ALL及びB細胞ALL)、慢性骨髄性白血病(急性転化を含む)、形質細胞性白血病(PCL)を含む)、肝臓がん(肝細胞癌を含む)、肺がん(非小細胞肺がん及び腺癌、小細胞肺がんを含む)リンパ腫(B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫を含む);非ホジキンリンパ腫(NHL、B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、マントル細胞リンパ腫、セザリー症候群、未分化大細胞型NHL(ALCL)を含む)、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん(卵巣癌、腺癌高異型度漿液性及び漿液性乳頭状、漿液性、嚢胞腺癌を含む)、膵臓がん、前立腺がん;ラブドイド腫瘍、肉腫(横紋筋肉腫を含む)、皮膚がん(黒色腫を含む)である、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0451】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が膀胱がん;骨肉腫を含む骨がん;髄芽腫、神経膠腫及び神経膠芽細胞腫を含む脳がん;乳管がんを含む乳がん;直腸結腸がん;子宮内膜、子宮がん;胃がん、腺癌、小細胞胃がんを含む胃のがん;扁平上皮癌を含む頭頸部がん;腎臓髄様癌を含む腎臓がん;急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL、T細胞ALL及びB細胞ALL)、慢性骨髄性白血病(急性転化を含む)、形質細胞性白血病(PCL)を含む白血病;肝細胞癌を含む肝臓がん;非小細胞肺がん及び腺癌、小細胞肺がんを含む肺がん;B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫;非ホジキンリンパ腫(NHL、B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、マントル細胞リンパ腫、セザリー症候群、未分化大細胞型NHL(ALCL)を含む);中皮腫;多発性骨髄腫;神経芽細胞腫;卵巣癌、腺癌高異型度漿液性及び漿液性乳頭状、漿液性、嚢胞腺癌を含む卵巣がん;膵臓がん;前立腺がん、ラブドイド腫瘍;横紋筋肉腫を含む肉腫;黒色腫を含む皮膚がんである、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0452】

一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が膀胱がん、骨がん(骨肉腫を含む)、脳がん(髄芽腫、神経膠腫及び神経膠芽細胞腫を含む)、乳がん(乳管を含む)、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん(胃がん、腺癌、小細胞胃がんを含む)、頭頸部がん(扁平上皮癌を含む)、腎臓がん(腎臓髄様癌を含む)、肝臓がん(肝細胞癌を含む)、肺がん(非小細胞肺がん及び腺癌、小細胞肺がんを含む)、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん(卵巣癌、腺癌高異型度漿液性及び漿液性乳頭状、漿液性、嚢胞腺癌を含む)、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫(横紋筋肉腫を含む)、皮膚がん(黒色腫を含む)である、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)化合物の化合物を提供する。

【0453】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特にリンパ腫、例えば、これらに限定されないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、T-非ホジキンリンパ腫(T-NHL)、亜型NHL、例えば、びまん性大細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫及びダブル発現リンパ腫;未分化大細胞型リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫(MCL)、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び慢性リンパ球性リンパ腫及びセザリー症候群を含むリンパ腫、並びに
白血病、例えば、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、(急性)T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性単球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、混合型B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞性白血病及びまた骨髄異形成症候群(MDS)(急性骨髄性白血病へと進展する可能性がある)を含む白血病を処置する方法を含む。

【0454】

さらに一部の実施形態では、本発明は、特にがん疾患が、特にリンパ腫、例えば、これらに限定されないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、T-非ホジキンリンパ腫(T-NHL)、亜型NHL、例えば、びまん性大細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫及びダブル発現リンパ腫;未分化大細胞型リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫(MCL)、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び慢性リンパ球性リンパ腫及びセザリー症候群を含むリンパ腫、並びに白血病、例えば、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、(急性)T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性単球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、混合型B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞性白血病及びまた骨髄異形成症候群(MDS)(急性骨髄性白血病へと進展する可能性がある)を含む白血病である、がんを処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を提供する。

【0455】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん;肺がん;非ホジキンリンパ腫型、GC-DLBCL*及びABC-DLBCL**亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、並びにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫;急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;卵巣がん;膵臓がんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。*GC-DLBCLとは、胚芽B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を意味し、**ABC-DLBCLとは、活性化B細胞びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を意味する。

【0456】

さらに一部の実施形態では、本発明は、がん、特に乳がん、肺がん、GC-DLBCL*及びABC-DLBCL**亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、マントル細胞リンパ腫、急性単球性白血病、黒色腫、卵巣がん、膵臓がんを処置する方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の少なくとも1種の式(I)の化合物の有効量を投与することを含む方法を含む。さらに別の態様によると、本発明は、疾患の処置に使用するための式(I)の化合物を提供する。

【0457】

一部の実施形態では、本発明は、細胞の増殖を阻害する及び/又は細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、細胞を、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物に接触させることを含む方法に使用するための一般式(I)の化合物を含む。

【0458】

さらに一部の実施形態では、本発明は、対象において白血病、特に急性単球性白血病又は黒色腫を処置する方法であって、式(I)の化合物の有効量を対象に投与することを含む方法を含む。

【0459】

特に一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物であって、より詳細には、過剰増殖性疾患ががんであり、またさらにより詳細にはがん疾患が乳がん;肝臓がん、肺がん;リンパ腫白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;及び卵巣がんである、化合物を含む。

【0460】

特に一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物であって、より具体的には、過剰増殖性疾患ががんであり、またさらにより詳細には、がん疾患がリンパ腫、例えば、これらに限定されないが、AIDS関連リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫(CLL)、非ホジキンリンパ腫(NHL)、T-非ホジキンリンパ腫(T-NHL)、亜型NHL、例えばびまん性大細胞リンパ腫(DLBCL)、活性化B細胞DLBCL、胚中心B細胞リンパ腫DLBCL、ダブルヒットリンパ腫及びダブル発現リンパ腫;未分化大細胞型リンパ腫、B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、ホジキン病、マントル細胞リンパ腫(MCL)、中枢神経系のリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫及び慢性リンパ球性リンパ腫及びセザリー症候群を含むリンパ腫、並びに
白血病、例えば、これらに限定されないが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、(急性)T細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病(ALL)、急性単球性白血病(AML)、急性前骨髄球性白血病(APL)、混合型B骨髄単球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、大顆粒リンパ球性白血病、形質細胞性白血病及びまた骨髄異形成症候群(MDS)(急性骨髄性白血病へと進展する可能性がある)を含む白血病である、化合物を含む。

【0461】

特に一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物であって、より詳細には、過剰増殖性疾患ががんであり、またさらにより詳細には、がん疾患が膀胱がん、骨がん、脳がん、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、急性単球性白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫、皮膚がん、胃がん、扁平上皮癌である、化合物を含む。

【0462】

一部の実施形態では、本発明は、白血病、特に急性単球性白血病又は黒色腫を処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物を含む。

【0463】

特に一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患を処置する方法に使用するための一般式(I)の化合物であって、より詳細には、過剰増殖性疾患ががんであり、またさらにより詳細には、がん疾患が乳がん;肺がん; 非ホジキンリンパ腫型、GC-DLBCL*及びABC-DLBCL**亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、及びマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫;急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;卵巣がん;膵臓がんである、化合物を含む。

【0464】

一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、特にがん、より詳細には乳がん;肺がん;リンパ腫白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;及び卵巣がんの処置のための医薬を製造するための、一般式(I)の化合物の使用を含む。

【0465】

一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、特にがん、より詳細には膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、急性単球性白血病、肝臓がん、肺がん、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、リンパ腫、B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、卵巣癌、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫、皮膚がん、胃がん、扁平上皮癌の処置のための医薬を製造するための、一般式(I)の化合物の使用を含む。

【0466】

一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性疾患、特にがん及びより詳細には膀胱がん、骨がん(骨肉腫を含む)、脳がん(髄芽腫、神経膠腫及び神経膠芽細胞腫を含む)、乳がん(乳管を含む)、結腸がん(直腸結腸がん)、子宮内膜(子宮)がん、胃のがん(胃がん、腺癌、小細胞胃がんを含む)、頭頸部がん(扁平上皮癌を含む)、腎臓がん(腎臓髄様癌を含む)、白血病(急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL、T細胞ALL及びB細胞ALL)、慢性骨髄性白血病(急性転化を含む)、形質細胞性白血病(PCL)を含む)、肝臓がん(肝細胞癌を含む)、肺がん(非小細胞肺がん及び腺癌、小細胞肺がんを含む)リンパ腫(B細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫を含む);非ホジキンリンパ腫(NHL、B細胞NHL、T細胞NHL、皮膚NHL、マントル細胞リンパ腫、セザリー症候群、未分化大細胞型NHL(ALCL)を含む)、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、卵巣がん(卵巣癌、腺癌高異型度漿液性及び漿液性乳頭状、漿液性、嚢胞腺癌を含む)、膵臓がん、前立腺がん、ラブドイド腫瘍、肉腫(横紋筋肉腫を含む)、皮膚がん(黒色腫を含む)の処置のための医薬を製造するための、一般式(I)の化合物の使用を含む。

【0467】

本発明による化合物は、全身性及び/又は局所的活性を有することが可能である。この目的のために、これらは、適切な方式、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、経膣、皮膚、経皮、結膜、又は耳の経路又はインプラント若しくはステントを介して投与することができる。

【0468】

これらの投与経路について、本発明による化合物を適切な投与形態で投与ことが可能である。

【0469】

経口投与のため、本発明の化合物を迅速に及び/又は改変された方式で送達する、当技術分野で公知の剤形、例えば錠剤(コーティングされてない錠剤又はコーティング錠剤、例えば、遅延溶解する若しくは不溶性である腸溶性若しくは制御放出性コーティング)、経口崩壊錠、フィルム/ウエハー、フィルム/凍結乾燥物、カプセル剤(例えば硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル)、糖衣錠、粒剤、ペレット、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤又は溶液に、本発明による化合物を製剤化することが可能である。本発明による化合物を、結晶形態及び/又は非晶質形態及び/又は溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。

【0470】

非経口投与は、吸収ステップを回避して(例えば静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内又は腰椎内)又は吸収を包含して(例えば筋肉内、皮下、皮内、経皮又は腹腔内)、実行することができる。中でも、非経口投与に適切な投与形態は、溶液、懸濁液、乳剤、凍結乾燥物又は滅菌粉末の形態の注射及び点滴用調製物である。

【0471】

他の投与経路で適切な例は、吸入のための医薬品形態(中でも粉末吸入器、ネブライザー)、点鼻剤、経鼻液、鼻腔用スプレー;舌、舌下又は口腔投与のための錠剤/フィルム/ウエハー/カプセル剤;坐剤;点眼剤、眼軟膏、眼浴、眼への挿入物、点耳剤、耳スプレー、耳散剤、耳すすぎ液、耳タンポン;膣カプセル剤、水性懸濁剤(ローション剤、振盪混合物)、親油性懸濁剤、乳剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮療法システム(例えば、パッチ)、ミルク、ペースト剤、泡状物質、散布剤、インプラント又はステントである。

【0472】

本発明による化合物は、述べられている投与形態に組み込むことができる。これは、薬学的に適切な賦形剤と混合することによって、それ自体公知の方式で実行することができる。薬学的に適切な賦形剤として、中でも以下が挙げられる
・充填剤及び担体(例えば、セルロース、微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標))、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム(例えば、Di-Cafos(登録商標)))、
・軟膏基剤(例えばワセリン、パラフィン、トリグリセリド、ワックス、ウールワックス、ウールワックスアルコール、ラノリン、親水性軟膏剤、ポリエチレングリコール)、
・坐剤用基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、ハードファット)、
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド、脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン)、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、レシチン、リン脂質、脂肪族アルコール(例えば、Lanette(登録商標))、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span(登録商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド(例えば、Cremophor(登録商標))、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー(例えば、Pluronic(登録商標))、
・緩衝剤、酸及び塩基(例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)、
・等張剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば、高分散性シリカ)、
・増粘剤、ゲル形成剤、増粘剤及び/又は結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標));アルギン酸塩、ゼラチン)、
・崩壊剤(例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標))、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース-ナトリウム(例えば、AcDiSol(登録商標)))、
・流動調整剤、滑沢剤、流動促進剤及び離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ(例えば、Aerosil(登録商標)))、
・コーティング材料(例えば、糖、セラック)及び迅速に又は改変された方式で溶解するフィルム又は拡散膜のための膜形成剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標))、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、例えば、Eudragit(登録商標)))、
・カプセル剤材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(例えば、ポリ乳酸、ポリグリコライド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標))、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標))、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール並びにこれらのコポリマー及びブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・経皮吸収促進剤、
・安定剤(例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル)、
・保存剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンズアルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・着色料(例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄、二酸化チタン)、並びに
・香味剤、甘味剤、香味及び/又は臭気マスキング剤。

【0473】

本発明はさらに、少なくとも1種の本発明による化合物を、慣例的に1種以上の薬学的に適切な賦形剤と一緒に含む医薬組成物、及び本発明によるこれらの使用に関する。

【0474】

一部の実施形態では、本発明は、特に過剰増殖性障害、特にがんの処置及び/又は予防のための、少なくとも1種の本発明の一般式(I)の化合物及び少なくとも1種以上のさらなる活性成分を含む医薬的組合せ、特に医薬品を含む。

【0475】

特に、本発明は、以下を含む医薬的組合せを含む:
・1種以上の第1の活性成分、特に上記に定義された一般式(I)の化合物、及び
・特に過剰増殖性障害、特にがんの処置及び/又は予防のための1種以上のさらなる活性成分。

【0476】

「組合せ」という用語は、本発明において、当業者には公知の通り使用され、前記組合せが、固定された組合せ、固定されていない組合せ又はキットオブパーツであることが可能である。

【0477】

「固定された組合せ」とは、本発明において、当業者には公知の通り使用され、例えば、第1の活性成分、例えば、1種以上の本発明の一般式(I)の化合物、及びさらなる活性成分が、1つの単位用量又は1つの単一実体中に一緒に存在する組合せとして定義される。「固定された組合せ」の1つの例は、第1の活性成分及びさらなる活性成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中などに存在する医薬組成物である。「固定された組合せ」の別の例は、第1の活性成分及びさらなる活性成分が混和物中に存在することなく、1つの単位中に存在する医薬的組合せである。

【0478】

固定されていない組合せ又は「キットオブパーツ」とは、本発明において、当業者には公知の通り使用され、第1の活性成分及びさらなる活性成分が1つより多くの単位中に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの1つの例は、第1の活性成分及びさらなる活性成分が別々に存在する組合せである。固定されていない組合せ又はキットオブパーツの構成成分を、別々に、逐次的に、同時に、並行的に又は時差をつけて投与することが可能である。

【0479】

本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、又は組合せが許容不可能な有害作用を引き起こさない1種以上の他の薬学的活性成分と組み合わせて投与することができる。本発明はまた、このような医薬的組合せも含む。例えば、本発明の化合物は、公知の抗がん剤と組み合わせることができる。

【0480】

抗がん剤の例としては、以下が挙げられる:
131I-chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、ado-トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリバーセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンII、アンチトロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、エリプチニウムアセテート、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロキシウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホリン酸、ホルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム、GM-CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I-125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メサドン、メトトレキセート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシンメペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム-103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG-エポエチンベータ(メトキシPEG-エポエチンベータ)、ペムブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ-2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピキサントロン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、多糖-K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、レニウム-186エチドロネート、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプリューセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、べムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム-90ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。

【0481】

哺乳動物において上記で特定された状態の処置を決定するための標準的毒性試験及び標準的薬理学的アッセイにより、並びにこれらの結果を、これらの状態を処置するために使用される公知の活性成分又は医薬品の結果と比較することにより、過剰増殖性疾患の処置に有用な化合物を評価するための公知の標準的検査技術に基づき、本発明の化合物の有効な用量を、各所望の症状の処置について容易に決定することができる。これらの状態のうちの1つの状態の処置において投与される活性成分の量は、検討材料、例えば、利用する特定の化合物及び用量単位、投与モード、処置期間、処置する患者の年齢及び性別、並びに処置する状態の性質及び範囲などにより、広く変動し得る。

【0482】

投与される活性成分の総量は、一般的に1日当たり約0.001mg/kg〜約200mg/kg(体重)、及び好ましくは1日当たり約0.01mg/kg〜約40mg/kg(体重)の範囲である。臨床的に有用な投薬計画は、1日1〜3回の投薬から4週ごとに1回の投薬の範囲である。加えて、患者がある特定期間薬物の投薬を受けない「休薬期間」を設けることが、薬理作用と耐性との間の全体的なバランスを取るのに有益となる可能性がある。単位用量が約0.5mg〜約3000mgの活性成分を含有することが可能であり、1日当たり1回以上又は1回1未満日投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射による投与、並びに点滴技術の使用に対する1日平均投与量は、好ましくは約0.01〜約200mg/kg(全体重)である。毎日の平均直腸投与レジメンは、好ましくは約0.01〜約200mg/kg(全体重)である。毎日の平均経膣投与レジメンは、好ましくは約0.01〜約200mg/kg(全体重)である。毎日の平均局所投与レジメンは、好ましくは約0.1〜約200mgを毎日1〜4回の間で投与する。経皮濃度は、好ましくは約0.01〜約200mg/kgの1日用量を維持するのに必要とされるものである。毎日の平均吸入投与レジメンは、好ましくは約0.01〜約100mg/kg(全体重)である。

【0483】

一実施形態では、静脈内、筋肉内、皮下及び非経口注射を含む注射による投与、及び点滴技術の使用に対する1日平均投与量は、好ましくは0.01〜200mg/kg(全体重)である。毎日の平均直腸の投与レジメンは、好ましくは約0.01〜200mg/kg(全体重)である。毎日の平均経膣投与レジメンは、好ましくは0.01〜200mg/kg(全体重)である。毎日の平均局所投与レジメンは、好ましくは0.1〜200mgを毎日1〜4回の間で投与する。経濃度は、好ましくは0.01〜200mg/kgの1日用量を維持するのに必要とされるものである。毎日の平均吸入投与レジメンは、好ましくは0.01〜100mg/kg(全体重)である。

【0484】

当然のことながら、各患者に対する具体的な初期及び継続投与レジメンは、担当医により決定される状態の性質及び重症度、利用される特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身症状、投与時間、投与経路、薬物排出速度、薬物併用などにより、変動することになる。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル若しくは組成物の所望の処置モード及び投薬回数は、従来の処置試験を使用して当業者により確定することできる。

【実施例】

【0485】

実験セクション
実験セクション - NMRスペクトル
NMRピーク形態及び多重度が特定される程度まで、これらをスペクトルに現れる通りに言及し、可能な高次効果は考慮しなかった。
選択された実施例の¹H-NMRデータを¹H-NMRピークリストの形態で列挙する。各シグナルピークについて、ppmでδ値を与え、続いてシグナル強度を丸括弧中に報告する。異なるピークのδ値-シグナル強度のペアはカンマで分離する。そのため、ピークリストを、一般的な形態:δ₁(強度₁)、δ₂(強度₂)、...、δ_i(強度_i)、...、δ_n(強度_n)で記載する。

【0486】

鋭いシグナルの強度は、印刷されたNMRスペクトルのシグナルの高さ(cm)と相関する。他のシグナルと比べると、このデータはシグナル強度の実際の比と相関させ得る。ブロードなシグナルの場合、2つ以上のピーク、又はスペクトルに示される最も強いシグナルと比べたその相対強度と合わせて、シグナルの中心が示される。¹H-NMRピークリストは古典的な¹H-NMR読み取りと同様であるので、通常は、古典的なNMR解釈で列挙される全てのピークを含む。更に、古典的な¹H-NMRプリントアウトと同様に、ピークリストは溶媒シグナル、標的化合物(本発明の主題でもある)の立体異性体に由来するシグナル及び/又は不純物のピークを示し得る。立体異性体のピーク及び/又は不純物のピークは、典型的には標的化合物(例えば、90%超の純度を有する)と比べて低い強度で示される。このような立体異性体及び/又は不純物は特定の製造方法に典型的であり得るので、これらのピークが「副生成物指紋」に基づいて製造方法の再現を確認するのに役立ち得る。既知の方法(MestReC、ACDシミュレーション又は経験的に評価した期待値の使用)によって標的化合物のピークを計算する専門家は、場合により更なる強度フィルターを使用して、必要とされる標的化合物のピークを分離することができる。このような操作は古典的な¹H-NMR解釈でのピークピッキングと同様であるだろう。ピークリストの形態のNMRデータの報告の詳細な説明は、文献「特許出願中のNMRピークリストデータの引用」(研究の開示データベース番号605005、2014、2014年8月1日又はhttp://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures参照)中に見出すことができる。研究の開示データベース番号605005に記載されるピークピッキング手順で、パラメーター「MinimumHeight」は1%及び4%の間で調節することができる。測定化合物の化学構造に応じて及び/又は濃度に応じて、パラメーター「MinimumHeight」を1%未満に設定することが合理的となり得る。

【0487】

実験セクション - 略語
以下の表は、本文中で説明されていない限り、この段落で並びに中間体及び実施例セクションで使用される略語を列挙している。他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。当業者の有機化学者によって利用される略語の包括的なリストは、Journal of Organic Chemistryの各巻の第1号に提示されているようであり、このリストは、典型的には、「標準的な略語一覧」と題される表に提示されている。疑義がある場合は、以下の表による略語及び/又はその意味が優先する。

【0488】

【表1】

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他の略語は、それ自体当業者にとって慣例の意味を有する。
本出願に記載される本発明の種々の態様を以下の実施例によって示すが、これらは本発明を限定することを何ら意図していない。
本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。

【0489】

実験セクション - 一般的パート
その合成が実験パートに記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、又は既知の化合物である、又は当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。プロトコールにて特定される通りの温度で、例えば試薬を加えることにより反応を設定して開始し、温度が特定されない場合は、周囲温度、即ち18℃と25℃の間でそれぞれの作業ステップを行った。
「シリコーンフィルター」又は「防水フィルター(water resistant filter)」は、シリコーンで含浸することによって疎水性(水への不透過性)にされた濾紙を指す。これらのフィルターを用いて、濾過(即ち、濾紙タイプMN 617 WA、Macherey-Nagel)によって、水を水と混和しない有機溶媒から分離することができる。

【0490】

本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製する種々の方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適切な溶媒又は溶媒混合物を使用して不純物を摩砕により除去することができる。いくつかの場合、例えば、予め充填したシリカゲルカートリッジ、例えば、Biotage SNAPカートリッジKP-Sil(登録商標)又はKP-NH(登録商標)をBiotage自動精製装置システム(SP4(登録商標)又はIsolera Four(登録商標))及び溶出液(ヘキサン/酢酸エチル又はDCM/メタノールの濃度勾配など)と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより化合物を精製することができる。フラッシュカラムクロマトグラフィーでは、修飾されていない(「レギュラー」)シリカゲル並びにアミノ相官能基化シリカゲルを使用することができる。本明細書で使用される場合、「Biotage SNAPカートリッジシリカ」はレギュラーシリカゲルの使用を指し、「Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ」はアミノ相官能基化シリカゲルの使用を指す。固定相を指定しないで実験セクションでフラッシュカラムクロマトグラフィーに又はフラッシュクロマトグラフィーに言及する場合、レギュラーシリカゲルを使用した。

【0491】

いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器及び/又はオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を装備したWaters自動精製装置を適切な予め充填した逆相カラム並びにトリフルオロ酢酸、ギ酸、ジエチルアミン又はアンモニア水溶液などの添加剤を含み得る水及びアセトニトリルの濃度勾配などの溶出液と組み合わせて使用して、分取HPLCにより化合物を精製することができる。

【0492】

いくつかの場合、上記の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性又は酸性官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性の本発明の化合物の場合、例えば、トリフルオロ酢酸塩若しくはギ酸塩、又は十分に酸性の本発明の化合物の場合、例えば、アンモニウム塩を提供することができる。この種の塩を、当業者に知られている種々の方法によって、それぞれその遊離塩基若しくは遊離酸型に変換することができ、又は引き続く生物学的アッセイに塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の具体的な形態(例えば、塩、遊離塩基など)は必ずしも具体的な生物学的活性を定量化するために前記化合物を生物学的アッセイに適用することができる唯一の形態ではないことを理解すべきである。

【0493】

UPLC-MS標準手順
分析的UPLC-MSは、以下に記載した通りに行った。質量(m/z)は、ネガティブモードを示さない限り(ESI-)、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。

【0494】

分析的UPLC方法:
方法1:
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm、溶出液A:水+0.1容量%ギ酸(99%)、溶出液B:アセトニトリル、濃度勾配:0〜1.6分1〜99% B、1.6〜2.0分99% B、流速0.8mL/分、温度:60℃、DADスキャン:210〜400nm。
方法2:
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm、溶出液A:水+0.2容量%アンモニア水溶液(32%)、溶出液B:アセトニトリル、濃度勾配:0〜1.6分1〜99% B、1.6〜2.0分99% B、流速0.8mL/分、温度:60℃、DADスキャン:210〜400nm。
方法3:
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm、溶出液A:水+0.2容量%アンモニア水溶液(32%)、溶出液B:アセトニトリル、濃度勾配:0〜1.6分1〜99% B、1.6〜2.0分99% B、流速0.8mL/分、温度:60℃、DADスキャン:210〜400nm
方法4:
装置:Waters Alliance HT、カラム:Waters Cortecs 30mm×3mm×2.7μm、溶出液A:水(MilliQ)+0.01容量%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル+0.01容量%ギ酸、濃度勾配:0〜1.7分3〜95% B、1.7〜2.2分95% B;2.3〜2.5分3% B、流速:1.75mL/分、温度:45℃、DADスキャン:200〜500nm。
方法5:
装置:Waters Alliance HT、カラム:Waters Cortecs 30mm×3mm×2.7μm、溶出液A:水(MilliQ)+0.01容量%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル+0.01容量%ギ酸、濃度勾配:0〜6.8分5〜95% B、6.8〜7.3分95% B;7.3〜7.5分5% B、流速:1.75mL/分、温度:45℃、DADスキャン:200〜500nm。
方法6:
装置:Waters Acquity、カラム:Waters Acquity BEH C18 50mm×2.1mm×1.7μm、溶出液A:水(MilliQ)+0.01容量%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル+0.01容量%ギ酸、濃度勾配:0〜0.3分3〜4% B、0.3〜1.5分4〜95% B、1.5〜1.9分95% B;1.9〜2.0分5% B、流速:0.65mL/分、温度:50℃、DADスキャン:200〜500nm。
方法7:
装置:Waters Acquity、カラム:Waters Acquity BEH C18 50mm×2.1mm×1.7μm、溶出液A:水(MilliQ)+0.01容量%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル+0.01容量%ギ酸、濃度勾配:0〜0.5分2% B、0.5〜1.5分2〜95% B、1.5〜1.9分95% B;1.9〜2.0分95〜2% B、2.0〜2.5分、2% B、流速:0.65mL/分、温度:45℃、DADスキャン:200〜500nm。
方法8:
装置:Waters Acquity、カラム:Waters Acquity BEH C18 50mm×2.1mm×1.7μm、溶出液A:水(MilliQ)+0.01容量%ギ酸、溶出液B:アセトニトリル+0.01容量%ギ酸、濃度勾配:0〜0.5分2〜5% B、0.5〜4.0分5〜95% B、4.0〜4.5分95% B、4.5〜5.0分95〜2% B、流速:0.65mL/分、温度:45℃、DADスキャン:200〜500nm。
方法9:
MS装置タイプ:Shimadzu LCMS-2020、HPLC装置タイプ:Shimadzu UV SPD-M20A、カラム:Kinetex EVO C18 2.1×30mm×5um、移動相A:水中0.025%NH₃・H₂O(容量/容量)、移動相B:アセトニトリル、濃度勾配:0.00分5% B〜0.80分95% B〜1.2分95% B〜1.21分5% B〜1.5分5% B、流速:1.5mL/分、カラム温度:40℃、UV検出:220nm及び254nm。
方法10:
MS装置タイプ:Shimadzu LCMS-2020、HPLC装置タイプ:Shimadzu UV SPD-M20A、カラム:Chromolith Flash RP-18e 25×2mm、移動相A:水中0.0375%TFA、移動相B:アセトニトリル中0.01875%TFA、濃度勾配:0.00分5% B〜0.80分95% B〜1.20分95% B〜1.21分5.0% B〜1.55分5% B、流速:1.5mL/分、オーブン温度:50℃、UV検出:220nm及び254nm。
方法11:
MS装置タイプ:Shimadzu LCMS-2020、HPLC装置タイプ:Shimadzu UV SPD-M20A、カラム:Kinetex EVO C18 2.1×30mm×5um、移動相A:水中0.025%NH₃・H₂O(容量/容量)、移動相B:アセトニトリル、濃度勾配:0分5% B→3.00分95% B→3.50分95% B→3.51分5% B→4.00分5% B、流速:0.8mL/分、カラム温度:40℃、UV検出:220nm及び254nm。
方法12:SFC
AD-3_MeOH(DEA)_5_40_3mL-35T:カラム:Chiralpak AD-3 内径50×4.6mm、3um、移動相:CO₂中5%から40%メタノール(0.05%DEA)、流速:3mL/分、波長:220nm。
方法13:SFC
IC-3_5CM_MEOH(DEA)_5_40_3ML_T35:カラム:Chiralpak IC-3 内径50×4.6mm、3um、移動相:CO₂中5%から40%メタノール(0.05%DEA)、流速:3mL/分、波長:220nm。

【0495】

分取HPLC方法:
方法P1:
装置:ポンプ:Labomatic HD-5000又はHD-3000、Head HDK280、低圧濃度勾配モジュールND-B1000、手動の注入バルブ:Rheodyne 3725i038、検出器:Knauer Azura UVD 2.15、コレクター:Labomatic Labocol Vario-4000、カラム:Chromatorex RP C-18 10μm、125×30mm、溶媒A:水+0.1容量%ギ酸、溶媒B:アセトニトリル
濃度勾配:0.00〜0.50分40% B(150mL/分)、0.50〜6.00分40〜80% B(150mL/分)、6.00〜6.10分80〜100% B(150mL/分)、6.10〜8.00分100% B(150mL/分)、UV検出。
方法P2:
装置:ポンプ:Labomatic HD-5000又はHD-3000、Head HDK280、低圧濃度勾配モジュールND-B1000、手動の注入バルブ:Rheodyne 3725i038、検出器:Knauer Azura UVD 2.15、コレクター:Labomatic Labocol Vario-4000、カラム:Chromatorex RP C-18 10μm、125×30mm、溶出液塩基性:溶媒A:水+0.2容量%アンモニア水溶液(32%)、溶媒B:アセトニトリル
濃度勾配:0.00〜0.50分15% B(150mL/分)、0.50〜6.00分15〜55% B(150mL/分)、6.00〜6.10分55〜100% B(150mL/分)、6.10〜8.00分100% B(150mL/分)、UV検出
方法P3:
装置:ポンプ:Labomatic HD-5000又はHD-3000、Head HDK280、低圧濃度勾配モジュールND-B1000、手動の注入バルブ:Rheodyne 3725i038、検出器:Knauer Azura UVD 2.15、コレクター:Labomatic Labocol Vario-4000、カラム:Chromatorex RP C-18 10μm、125×30mm、溶出液酸性:溶媒A:水+0.1容量%ギ酸、溶媒B:アセトニトリル;0.00〜0.50分65% B(150ml/分)、0.50〜6.00分65〜100% B(150ml/分)、6.00〜8.00分100% B(150ml/分)

【0496】

比旋光度方法:
方法O1:
装置:JASCO P2000旋光計、波長589nm、温度:20℃、積分時間10秒、経路長100mm。

【0497】

中間体
中間体1
エチル3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0498】

【化117】

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エチル-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレートを文献(Journal of Medicinal Chemistry、2015年、58巻、2180〜2194頁)に記載された通りに調製した。

【0499】

中間体2
エチル-7-ブロモ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0500】

【化118】

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2-ブロモ-3-フルオロアニリン(CAS 111721-75-6、9.50g、50.0mmol、1.00当量)の塩酸水溶液(水80.0mL中濃HCl(12.5mL)、150mmol、3.00当量)中撹拌溶液に、0℃の温度で亜硝酸ナトリウムの水中2.5M溶液(20.0mL、50.0mmol、1.00当量)を滴下添加した。添加完了後、酢酸ナトリウムの水中4.5M溶液(62.4mL、281mmol、5.62当量)を滴下漏斗により加え、続いてエチル-2-オキソシクロペンタンカルボキシレート(CAS 611-10-9、7.40mL、50.0mmol、1.00当量)を滴下添加した。得られた黄色懸濁液を0℃で15分間維持し、次いで室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(各100mL)で3回抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のヒドラゾンを赤色油状物(18.1g)として得た。残渣をエタノール(50.0mL、1.00M)に溶解し、この後硫酸(6.63mL、125mmol、2.50当量)を滴下添加した。暗オレンジ色溶液を95℃で6日間加熱し、次いで室温に冷却した。暗茶褐色溶液を氷/水(200mL)上に注ぎ入れ、ジクロロメタン(各200mL)で3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸塩水溶液(200mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶褐色固体を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜30%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製し、次いで加熱酢酸エチル/ヘキサン(9:1)から再結晶化して、表題化合物を薄黄色固体(8.35g、42%)として得た。
Rf=0.22(15%酢酸エチル/ヘキサン、UV)。

【0501】

中間体3
エチル-7-ブロモ-6-フルオロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0502】

【化119】

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エチル-7-ブロモ-3-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-6-フルオロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体2参照、16.6g、42.9mmol、1.00当量)の無水テトラヒドロフラン(429mL)中撹拌溶液に、0℃でボランジメチルスルフィド錯体(CAS 13292-87-0、16.1mL、171mmol、4.00当量)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温し、2日間撹拌した。メタノールを混合物に加えて多少残ったボランを分解し、混合物をメタノールから3回濃縮して、薄黄色固体を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(50〜100%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を白色のフワフワした固体(11.7g)として得た。
Rf=0.33(50%酢酸エチル/ヘキサン、UV)。

【0503】

中間体4
エチル-7-ブロモ-6-フルオロ-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0504】

【化120】

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エチル-7-ブロモ-6-フルオロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体3参照、11.7g、33.9mmol、1.00当量)、1-ナフトール(CAS 90-15-3、5.85g、40.6mmol、1.20当量)及びトリフェニルホスフィン(10.6g、40.6mmol、1.30当量)の無水テトラヒドロフラン(113mL)中撹拌懸濁液に、0℃の温度でジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(9.34g、40.6mmol、1.30当量)を少量ずつ注意深く加えた。添加完了後、黄色溶液を室温に加温し、17時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(200mL)に再度溶解し、次いで水(200mL)、飽和重炭酸塩水溶液(200mL)及び食塩水(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色油状物(40.3g)を得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製し、次いで加熱エタノールから再結晶化して、表題化合物を灰白色固体(12.3g)として得た。
Rf=0.30(15%酢酸エチル/ヘキサン、UV)。

【0505】

中間体5
エチル-6-フルオロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0506】

【化121】

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アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサン60mL中のエチル-7-ブロモ-6-フルオロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体4参照、3.00g、6.38mmol)に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 78183-34-3、4.68g、19.1mmol)、酢酸カリウム(2.88g、29.3mmol)及び1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(1.04g、1.28mmol)を加えた。反応混合物を90℃で23時間撹拌し、セライトプラグに通して濾過し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を濾過し、防水フィルターを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製した。生成物を2-メトキシ-2-メチルプロパンで摩砕し、固体物質を濾過により単離し、2-メトキシ-2-メチルプロパンで洗浄し、乾燥して、表題化合物(2.68g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.82分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.172 (0.49), 1.191 (3.93), 1.304 (1.34), 1.322 (3.13), 1.340 (1.65), 1.353 (16.00), 1.514 (3.72), 2.237 (0.51), 3.299 (0.48), 3.318 (0.81), 3.336 (0.46), 4.062 (0.51), 4.077 (1.05), 4.092 (0.49), 4.279 (0.42), 4.297 (1.32), 4.315 (1.35), 4.333 (0.42), 6.632 (0.45), 6.649 (0.50), 6.671 (0.49), 6.693 (0.53), 6.695 (0.52), 6.717 (0.45), 7.253 (0.65), 7.272 (0.55), 7.324 (0.60), 7.400 (0.43), 7.406 (0.63), 7.415 (0.97), 7.425 (0.74), 7.430 (0.51).

【0507】

中間体6
エチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0508】

【化122】

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表題化合物をJ.Med.Chem.2015年、58巻、3794〜3805頁に記載されている通りに調製した。

【0509】

中間体7
エチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0510】

【化123】

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エチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体6参照、6.62g、18.4mmol)、1-ナフトール(CAS 90-15-3、3.21g、22.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(5.84g、22.0mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中混合物に、10℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート(4.4mL、22mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。後処理として、混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/ジクロロメタン濃度勾配20〜100%ジクロロメタン)により精製し、メタノールで摩砕した後、表題化合物(3.5g)を得た。
LC-MS (方法2): Rt = 1.78分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.283 (7.11), 1.300 (16.00), 1.318 (7.27), 2.160 (0.50), 2.177 (1.51), 2.193 (2.15), 2.212 (1.56), 2.227 (0.52), 2.518 (1.77), 2.522 (1.06), 3.286 (1.94), 3.306 (3.21), 3.323 (2.04), 4.143 (2.14), 4.159 (4.48), 4.173 (2.10), 4.277 (2.03), 4.294 (6.62), 4.312 (6.50), 4.330 (1.94), 6.860 (2.56), 6.878 (2.70), 7.170 (5.69), 7.192 (5.72), 7.350 (1.86), 7.370 (3.55), 7.389 (2.83), 7.431 (3.62), 7.452 (2.86), 7.468 (1.92), 7.471 (2.25), 7.475 (1.13), 7.489 (2.07), 7.492 (1.95), 7.498 (1.88), 7.502 (1.99), 7.518 (2.21), 7.521 (2.09), 7.535 (1.11), 7.539 (0.94), 7.727 (5.10), 7.748 (4.43), 7.842 (2.42), 7.860 (2.22), 7.863 (2.00), 8.070 (2.21), 8.090 (2.04), 11.520 (3.24).

【0511】

中間体8
エチル-6-クロロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0512】

【化124】

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脱気したエチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体7参照、5.50g、11.3mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 78183-34-3、8.61g、33.9mmol)の1,4-ジオキサン(97mL)中混合物に、酢酸カリウム(4.44g、45.2mmol)を加えた。この混合物に1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(827mg、1.13mmol)を加え、これをアルゴンで10分間パージした。混合物を80℃で24時間撹拌した。後処理として、混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SNAPカートリッジシリカ、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配、7%〜25%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(1.5g)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.90分; MS (ESIneg): m/z = 532 [M-H]^-

【0513】

中間体9
エチル-7-ブロモ-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0514】

【化125】

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トリフェニルホスフィン(4.19g、16.0mmol)をテトラヒドロフラン50mLに溶解した。6-フルオロナフタレン-1-オール(CAS 804498-72-4、2.59g、16.0mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。冷却下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(3.1mL、16mmol)を反応混合物中に滴下添加した。混合物を10分間撹拌し、テトラヒドロフラン50mLに溶解したエチル-7-ブロモ-6-フルオロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体3参照、5.00g、14.5mmol)を冷却下で滴下添加した。添加完了後、混合物を室温に加温し、24時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製した。生成物を40℃にてメタノールで摩砕した。室温に冷却した後、固体物質を濾過により単離し、メタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物(4.80g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.72分; MS (ESIneg): m/z = 486 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.130 (0.54), 1.153 (1.08), 1.169 (7.27), 1.185 (6.94), 1.272 (7.19), 1.289 (16.00), 1.307 (7.23), 1.986 (1.37), 2.160 (0.50), 2.176 (1.45), 2.192 (2.08), 2.210 (1.45), 2.225 (0.50), 2.331 (0.50), 2.518 (2.41), 2.523 (1.66), 3.285 (2.04), 3.304 (3.53), 3.322 (3.16), 4.148 (2.04), 4.163 (4.28), 4.178 (2.04), 4.263 (2.12), 4.281 (6.77), 4.298 (6.61), 4.316 (1.95), 4.750 (0.50), 4.765 (0.62), 4.781 (0.50), 6.835 (1.87), 6.842 (1.95), 6.849 (1.50), 6.856 (1.83), 6.992 (2.45), 7.014 (3.41), 7.037 (2.45), 7.317 (0.50), 7.322 (0.87), 7.325 (1.29), 7.331 (1.41), 7.346 (1.87), 7.354 (1.99), 7.369 (1.29), 7.376 (1.33), 7.391 (0.58), 7.412 (3.45), 7.418 (3.66), 7.426 (8.35), 7.439 (0.54), 7.624 (2.12), 7.631 (2.16), 7.650 (2.12), 7.657 (2.08), 7.722 (2.20), 7.735 (2.24), 7.743 (2.29), 7.756 (2.20), 8.071 (1.83), 8.086 (1.95), 8.094 (1.87), 8.109 (1.75), 8.883 (1.29), 11.624 (1.12).

【0515】

中間体10
エチル-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0516】

【化126】

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エチル-7-ブロモ-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体9参照、4.28g)をN,N-ジメチルホルムアミド30mLに溶解し、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 78183-34-3、3.34g、13.1mmol)、酢酸カリウム(2.58g、26.3mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(716mg、876μmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間パージし、90℃で22時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物(2.82g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.80分; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.155 (0.65), 1.163 (16.00), 1.171 (0.97), 1.253 (1.09), 1.271 (2.41), 1.289 (1.13), 1.368 (9.01), 1.987 (1.21), 2.455 (0.53), 2.518 (0.45), 3.320 (0.68), 4.164 (0.77), 4.251 (1.09), 4.268 (1.08), 6.843 (0.46), 6.865 (0.42), 7.408 (0.62), 7.414 (0.65), 7.422 (1.44).

【0517】

中間体11
エチル4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

【0518】

【化127】

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N-ブロモスクシンイミド(16.3g、90.5mmol、CAS 128-08-5)を、エチル1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(7.25g、43.1mmol、CAS 5744-51-4)の1,2-ジクロロエタン(150mL)中溶液に加え、混合物を80℃で15時間撹拌した。後処理として、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を防水フィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SNAPカートリッジシリカ340g、ヘキサン/ジクロロメタン濃度勾配、0〜100%ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(6.49g)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.261 (4.14), 1.278 (8.78), 1.296 (4.21), 2.268 (14.94), 2.518 (0.74), 2.523 (0.49), 3.857 (16.00), 4.229 (1.31), 4.247 (4.03), 4.264 (3.94), 4.282 (1.24).

【0519】

中間体12
(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール

【0520】

【化128】

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水素化ホウ素リチウム(711mg、32.6mmol)を、エチル4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(6.45g、26.1mmol、中間体11参照)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、続いて60℃で7時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を防水フィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配、50%〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(4.07g)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 0.68分; MS (ESIpos): m/z = 205 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.205 (16.00), 2.518 (0.43), 3.330 (10.35), 4.285 (3.97), 4.299 (4.13), 4.933 (1.00), 4.946 (2.22), 4.960 (0.93).

【0521】

中間体13
4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド

【0522】

【化129】

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DMSO(15mL、220mmol)を、-78℃で塩化オキサリル(9.2mL、110mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液に加えた。15分後、(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(中間体12参照、14.9g、72.4mmol)のジクロロメタン(100mL)中溶液を、続いてトリエチルアミン(61mL、430mmol)を滴下添加し、混合物を室温に終夜加温した。後処理として、水を加え、混合物をジクロロメタンと2-プロパノールとの混合物(4:1)で抽出した。合わせた有機相を防水フィルターに通して濾過し、濃縮して、表題化合物(18.8g)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
LC-MS (方法1): Rt = 0.81分; MS (ESIpos): m/z = 203 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 9.80 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

【0523】

中間体14
(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタノール

【0524】

【化130】

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メチルマグネシウムブロミドの溶液(3.0mL、ジエチルエーテル中3.0M、8.9mmol)を、4℃で4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(900mg、4.43mmol、中間体13参照)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に滴下添加し、混合物を室温に3時間かけて加温した。追加量のメチルマグネシウムブロミド溶液(0.8mL、ジエチルエーテル中3.0M、2.4mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。後処理として、塩酸水溶液(2M)を加え、混合物をジクロロメタンと2-プロパノールとの混合物(4:1)で抽出した。合わせた有機相を防水フィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカゲル28g、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配0%〜60%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(910mg)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 0.76分; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 4.91 (d, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.36 (d, 3H).

【0525】

中間体15
(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタ-3-エン-1-オール

【0526】

【化131】

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4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体13参照、7.00g、34.5mmol)をテトラヒドロフラン300mLに溶解し、4℃に冷却した。この温度で、アリルマグネシウムクロリドの溶液(CAS 2622-05-1、21mL、テトラヒドロフラン中2.0M、41mmol)を加えた。添加完了後、混合物を室温に16時間内で加温した。アリルマグネシウムクロリド溶液(7mL、2.0M、13.7mmol)を加え、撹拌を室温で2時間続けた。2モル濃度の塩酸水溶液を使用して、pH値が5に達するまで混合物を酸性化し、得られた層を分離した。水性層をジクロロメタン/2-プロパノール(8/2)で3回抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、透明濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラム、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配0〜100%を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.57g)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.199 (16.00), 2.522 (0.48), 2.527 (0.79), 2.530 (1.24), 2.533 (0.74), 3.330 (7.77), 4.479 (0.56), 4.491 (0.63), 4.496 (1.25), 4.509 (1.31), 4.514 (0.59), 4.527 (0.56), 4.937 (0.82), 4.939 (0.78), 4.942 (0.94), 4.945 (0.45), 4.959 (0.41), 4.962 (0.89), 4.965 (0.80), 4.967 (1.04), 4.970 (0.47), 5.001 (0.93), 5.005 (0.60), 5.007 (0.84), 5.040 (0.44), 5.044 (1.05), 5.048 (0.67), 5.050 (0.94), 5.078 (3.18), 5.091 (3.04), 5.694 (0.73), 5.719 (1.00), 5.737 (0.96), 5.762 (0.61).

【0527】

中間体16
(rac)-3-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシプロパナール

【0528】

【化132】

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(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタ-3-エン-1-オール(中間体15参照、1.00g、4.08mmol)のジクロロメタン(50mL)とメタノール(50mL)との混合物中溶液を-78℃に冷却した。青色に変色するまでオゾンを反応混合物に通した。混合物を更に10分間撹拌し、この間オゾンを除去するために窒素ガスを通した。トリフェニルホスフィン(1.28g、4.90mmol)を加え、撹拌を-78℃で1時間続けた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、得られた層を分離した。水性層をジクロロメタン/2-プロパノール(8/2)で3回抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、透明濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(2.52g)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。

【0529】

中間体17
(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール

【0530】

【化133】

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(rac)-3-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシプロパナール(中間体16参照、2.40g)のテトラヒドロフラン(100mL)中溶液に、モルホリン(CAS 110-91-8、1.7mL、19mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.18g、29.1mmol)を加え、混合物を50℃で2時間撹拌し、続いて室温で70時間撹拌した。水を反応混合物に注意深く加え、得られた層を分離した。水性層をジクロロメタン/2-プロパノール(8/2)で3回洗浄した。UPLC/MSにより判断された通り、表題化合物は水性層にのみ存在したので、水性層を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフランで希釈し、50℃で30分撹拌した。溶解しなかった固体を濾別し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物(4.74g)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
LC-MS (方法1): R_t = 0.54分; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (1.00), 1.052 (2.38), 1.070 (1.08), 1.352 (0.70), 1.902 (16.00), 1.983 (14.10), 2.195 (1.72), 2.322 (0.47), 2.518 (0.76), 2.522 (0.50), 2.691 (1.88), 2.703 (1.76), 2.714 (1.93), 3.388 (1.09), 3.393 (1.53), 3.399 (1.98), 3.404 (2.46), 3.413 (2.04), 3.417 (1.85), 3.428 (0.99), 3.445 (1.05), 3.507 (2.68), 3.519 (3.44), 3.531 (2.78), 3.547 (2.08), 3.559 (1.96), 3.571 (1.21), 3.716 (1.78).

【0531】

中間体18
エチル5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

【0532】

【化134】

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エチル2,4-ジオキソヘキサノエート(CAS 13246-52-1、5.00g、29.0mmol)を酢酸20mLに溶解した。氷冷下、メチルヒドラジン(1.5mL、29.0mmol)を加え、混合物を室温で23時間撹拌した。追加量のメチルヒドラジン(0.5mL、10.0mmol)を加え、撹拌を室温で24時間続けた。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物(2.13g、収率40%)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 183 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.170 (6.09), 1.188 (12.55), 1.208 (6.57), 1.245 (7.14), 1.263 (16.00), 1.280 (7.23), 2.601 (1.10), 2.602 (1.08), 2.619 (3.24), 2.621 (3.35), 2.638 (3.29), 2.640 (3.34), 2.657 (1.02), 2.659 (1.03), 3.331 (8.78), 4.200 (1.95), 4.218 (6.25), 4.236 (6.29), 4.254 (1.95), 5.759 (0.98), 6.518 (4.92).

【0533】

中間体19
エチル4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート

【0534】

【化135】

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エチル5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(中間体18参照、2.10g、11.5mmol)を酢酸15mLに溶解した。臭素の酢酸中溶液(23mL、1.0M、23mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、チオ硫酸ナトリウム水溶液(10%)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物2.97gを得た。粗製の表題化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。
LC-MS (方法1): R_t = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.69), 1.096 (6.29), 1.115 (2.81), 1.260 (3.48), 1.278 (7.87), 1.295 (3.68), 1.907 (1.63), 2.518 (0.62), 2.523 (0.41), 2.673 (0.89), 2.692 (2.71), 2.711 (2.65), 2.730 (0.75), 3.894 (16.00), 4.231 (1.11), 4.249 (3.60), 4.266 (3.59), 4.284 (1.10).

【0535】

中間体20
(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール

【0536】

【化136】

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エチル4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(中間体19参照、2.97g)をTHF(45mL)に溶解し、水素化ホウ素リチウム(310mg、14.2mmol)を少しずつ加えた。この混合物を室温で20時間撹拌し、続いて60℃で22時間撹拌した。追加量の水素化ホウ素リチウム(50mg、2.3mmol)を加え、撹拌を室温で24時間続け、続いて60℃で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(2.18g)を得た。粗製の表題化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。
LC-MS (方法1): R_t = 0.79分; MS (ESIpos): m/z = 219 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.068 (3.21), 1.087 (7.19), 1.105 (3.37), 2.518 (0.44), 2.609 (1.02), 2.628 (3.36), 2.647 (3.29), 2.666 (1.04), 3.761 (16.00), 4.287 (4.77), 4.301 (4.91), 4.941 (1.34), 4.955 (2.69), 4.969 (1.21).

【0537】

中間体21
4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド

【0538】

【化137】

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塩化オキサリル(25mL、ジクロロメタン中2.0M、50mmol)をジクロロメタン60mLに溶解し、-72℃に冷却した。乾燥ジメチルスルホキシド(7.0mL、99.3mmol)を混合物中に滴下添加した(ガス生成)。15分撹拌した後、(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(中間体20参照、7.25g、33.1mmol)のジクロロメタン60mL及びトリエチルアミン(27.7mL、199mmol)中溶液を、反応混合物中に滴下添加した。混合物を1.5時間内で室温に加温した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(7.70g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 0.94分; MS (ESIpos): m/z = 217 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.096 (2.98), 1.115 (6.57), 1.134 (2.96), 2.518 (0.46), 2.540 (0.58), 2.691 (0.95), 2.710 (3.03), 2.729 (2.97), 2.748 (0.88), 3.958 (16.00), 9.801 (5.10).

【0539】

中間体22
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタ-3-エン-1-オール

【0540】

【化138】

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4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体21参照、7.70g)をテトラヒドロフラン700mLに溶解し、4℃に冷却した。アリルマグネシウムクロリドの溶液(CAS 2622-05-1、19.6mL、テトラヒドロフラン中2.0M、39.2mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を6℃に冷却し、追加量のアリルマグネシウムクロリド溶液(10mL、2.0M、19.5mmol)を加え、撹拌を室温で22時間続けた。更なる量のアリルマグネシウムクロリド溶液(5mL、2.0M、10mmol)を加え、撹拌を室温で4時間続けた。水を加え、塩化水素の水溶液(1M)を使用して混合物をpH値5に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物(5.50g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.062 (2.86), 1.081 (6.83), 1.100 (3.01), 1.172 (0.57), 1.987 (1.10), 2.523 (0.65), 2.526 (0.95), 2.529 (0.94), 2.604 (0.88), 2.623 (2.92), 2.642 (2.75), 2.661 (0.80), 3.757 (16.00), 4.490 (0.47), 4.496 (0.78), 4.508 (0.82), 4.513 (0.44), 4.941 (0.75), 4.944 (0.75), 4.947 (0.86), 4.950 (0.43), 4.967 (0.84), 4.969 (0.77), 4.972 (0.99), 4.975 (0.46), 5.005 (0.86), 5.007 (0.56), 5.011 (0.79), 5.045 (0.43), 5.048 (0.98), 5.050 (0.64), 5.054 (0.88), 5.092 (1.57), 5.105 (1.52), 5.703 (0.67), 5.729 (0.89), 5.746 (0.89), 5.772 (0.55).

【0541】

中間体23
(rac)-3-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシプロパナール

【0542】

【化139】

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(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタ-3-エン-1-オール(中間体22参照、3.80g、14.7mmol)のジクロロメタン(40mL)とメタノール(40mL)との混合物中溶液を-78℃に冷却した。青色に変色するまでオゾンを反応混合物に通した。混合物を更に10分間撹拌し、この間オゾンを除去するために窒素ガスを通した。トリフェニルホスフィン(4.62g、17.6mmol)を加え、撹拌を-78℃で1.5時間続け、続いて室温で更に19時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物(9.13g)を得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 0.78分; MS (ESIpos): m/z = 261 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (3.87), 1.073 (2.25), 1.081 (4.10), 1.085 (8.44), 1.092 (2.78), 1.097 (2.44), 1.104 (3.91), 1.111 (1.05), 1.154 (1.96), 1.171 (3.91), 1.189 (1.86), 1.905 (1.61), 1.987 (6.78), 2.322 (0.80), 2.326 (1.07), 2.332 (0.78), 2.518 (3.82), 2.522 (2.68), 2.621 (1.57), 2.631 (2.23), 2.635 (2.50), 2.640 (2.12), 2.650 (2.03), 2.654 (2.14), 2.659 (1.68), 2.664 (1.36), 2.668 (1.68), 2.673 (1.37), 2.788 (0.41), 2.801 (0.50), 2.819 (0.46), 2.826 (0.46), 2.839 (0.52), 2.846 (0.45), 3.159 (1.59), 3.172 (1.59), 3.188 (2.27), 3.199 (0.68), 3.211 (2.12), 3.216 (14.13), 3.227 (0.62), 3.248 (1.41), 3.565 (2.87), 3.582 (1.11), 3.720 (1.23), 3.739 (1.55), 3.748 (2.28), 3.751 (5.44), 3.753 (4.64), 3.758 (9.44), 3.780 (8.10), 3.782 (8.99), 3.791 (0.78), 3.796 (1.00), 3.999 (0.48), 4.017 (1.46), 4.034 (1.43), 4.052 (0.45), 4.518 (1.77), 4.538 (1.75), 4.637 (1.20), 4.643 (0.57), 4.666 (0.62), 4.674 (0.73), 4.691 (0.55), 4.788 (0.64), 4.805 (0.80), 4.930 (0.45), 4.947 (0.82), 4.958 (0.52), 4.964 (0.87), 5.061 (0.46), 5.067 (0.50), 5.081 (0.54), 5.246 (0.59), 5.261 (0.55), 5.315 (0.43), 5.405 (0.80), 5.420 (0.71), 6.162 (0.59), 6.859 (0.43), 7.214 (2.37), 7.221 (2.41), 7.226 (1.59), 7.229 (3.44), 7.233 (3.21), 7.238 (4.42), 7.249 (2.62), 7.252 (1.28), 7.255 (1.37), 7.257 (2.76), 7.383 (0.82), 7.387 (1.36), 7.392 (8.15), 7.395 (8.42), 7.399 (6.94), 7.401 (6.44), 7.407 (4.26), 7.409 (5.74), 7.412 (3.46), 7.417 (1.20), 7.421 (0.89), 7.525 (2.94), 7.528 (4.41), 7.533 (3.28), 7.535 (4.23), 7.540 (2.94), 7.544 (7.49), 7.546 (10.81), 7.549 (9.92), 7.551 (7.06), 7.554 (9.15), 7.558 (7.28), 7.564 (12.54), 7.572 (10.47), 7.591 (8.60), 7.596 (15.55), 7.601 (3.57), 7.606 (5.64), 7.608 (7.94), 7.612 (13.04), 7.614 (11.17), 7.621 (14.18), 7.625 (16.00), 7.629 (8.06), 7.631 (7.55), 7.638 (5.03), 7.642 (8.81), 7.645 (8.94), 7.648 (3.42), 7.652 (1.03), 9.566 (0.91), 9.711 (0.61), 9.715 (0.66), 9.718 (0.77), 9.722 (0.57).

【0543】

中間体24
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール

【0544】

【化140】

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粗製の(rac)-3-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-ヒドロキシプロパナール(中間体23参照、9.10g)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、モルホリン(CAS 110-91-8、3.0mL、35mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11.1g、52.3mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を廃棄した。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を分取HPLC(方法P2)により精製して、表題化合物(1.71g)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (2.74), 1.079 (6.69), 1.098 (2.86), 1.816 (0.45), 1.833 (0.53), 1.836 (0.47), 1.850 (0.49), 1.873 (0.43), 1.878 (0.50), 1.893 (0.63), 1.912 (0.45), 2.074 (0.66), 2.284 (0.42), 2.296 (1.14), 2.314 (3.00), 2.326 (2.68), 2.331 (2.62), 2.346 (0.85), 2.518 (0.83), 2.523 (0.58), 2.601 (0.81), 2.620 (2.67), 2.639 (2.54), 2.658 (0.75), 3.534 (2.35), 3.546 (3.58), 3.557 (2.36), 3.751 (16.00), 4.567 (0.55), 5.126 (0.61).

【0545】

中間体25
(rac)-エチル7-{3-[1-ヒドロキシエチル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0546】

【化141】

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XPhos Pd G2(105mg、133μmol)を、エチル3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体1参照、1.98g、3.96mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタノール(910mg、4.15mmol、中間体14参照)、三リン酸カリウム水溶液(16mL、0.50M、7.9mmol)及びテトラヒドロフラン(48mL)の脱気混合物に加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。後処理として、酢酸エチルを加え、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、有機相を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SNAPカートリッジNH₂シリカ55g、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配、0%〜15%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(1.60g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.59分; MS (ESIneg): m/z = 510 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 11.30 (br s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.56-7.37 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.64 (d, 1H), 4.69-4.41 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.45-1.19 (m, 6H).

【0547】

中間体26
(rac)-エチル-(11Z)-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ-[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0548】

【化142】

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(rac)-エチル7-{3-[1-ヒドロキシエチル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、700mg、1.37mmol、中間体25参照)、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、173μL、1.6mmol)、ヨウ化ナトリウム(410mg、2.74mmol)及び炭酸セシウム(2.23g、6.84mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物を、室温で4時間撹拌し、続いて60℃で16時間撹拌した。後処理として、水を加え、混合物をジクロロメタンと2-プロパノールとの混合物(4:1)で抽出した。合わせた有機相を防水フィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage SNAPカートリッジシリカ50g、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配、0%〜100%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(340mg)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.71分; MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (0.76), 1.154 (4.29), 1.172 (8.58), 1.190 (4.32), 1.210 (0.63), 1.215 (0.56), 1.232 (0.53), 1.245 (0.48), 1.266 (4.04), 1.284 (8.35), 1.301 (4.01), 1.320 (4.26), 1.335 (4.19), 1.355 (0.73), 1.372 (0.71), 1.799 (0.81), 1.826 (11.96), 1.871 (0.71), 1.988 (16.00), 2.193 (1.62), 2.244 (1.11), 2.518 (5.85), 2.523 (4.09), 3.283 (0.56), 3.299 (0.71), 3.352 (0.93), 3.371 (0.56), 3.629 (0.48), 3.648 (0.73), 3.659 (1.34), 3.674 (0.71), 3.714 (1.59), 3.725 (0.76), 3.755 (1.31), 3.779 (0.50), 3.787 (0.63), 3.839 (11.99), 4.000 (1.19), 4.018 (3.58), 4.035 (3.63), 4.053 (1.19), 4.224 (0.98), 4.233 (1.82), 4.250 (3.26), 4.263 (1.41), 4.269 (1.87), 4.289 (1.51), 4.306 (1.26), 4.316 (0.71), 4.325 (0.43), 4.334 (0.76), 4.356 (1.36), 4.372 (1.31), 4.764 (0.48), 4.776 (0.63), 4.802 (0.76), 4.907 (0.83), 4.940 (0.58), 4.964 (0.48), 4.991 (0.83), 5.018 (0.48), 5.185 (0.53), 5.197 (0.48), 5.759 (3.23), 6.864 (1.46), 6.879 (1.62), 6.920 (1.59), 6.938 (1.67), 7.093 (1.44), 7.112 (1.82), 7.131 (1.26), 7.379 (1.03), 7.400 (2.17), 7.419 (1.67), 7.454 (2.32), 7.476 (1.34), 7.495 (1.11), 7.498 (1.09), 7.513 (1.89), 7.517 (2.15), 7.535 (1.54), 7.549 (0.63), 7.772 (1.51), 7.790 (1.36), 7.863 (1.41), 7.880 (1.46), 7.885 (1.21), 8.189 (1.14), 8.208 (1.11).

【0549】

中間体27
(rac)-エチル-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ-[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0550】

【化143】

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オートクレーブに、(rac)-エチル-(11Z)-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物、340mg、603μmol、中間体26参照)、エタノール(11mL)、テトラヒドロフラン(2.2mL)及び炭素担持10%パラジウム(64.2mg、純度10%、60.3μmol)を入れ、混合物を水素雰囲気下26barの圧力及び室温で20時間撹拌した。後処理として、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(300mg)を得、これを次のステップに直接使用した。
LC-MS (方法1): R_t = 1.73分; MS (ESIpos): m/z = 566 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.629 (1.05), 0.648 (0.51), 0.988 (0.41), 1.035 (7.59), 1.053 (16.00), 1.066 (0.81), 1.070 (7.07), 1.163 (1.21), 1.179 (1.28), 1.197 (0.45), 1.207 (0.45), 1.218 (0.51), 1.223 (0.52), 1.259 (2.27), 1.266 (1.17), 1.277 (4.76), 1.284 (2.23), 1.290 (1.08), 1.295 (2.28), 1.301 (1.37), 1.352 (3.39), 1.414 (2.31), 1.431 (2.32), 1.858 (6.47), 1.864 (1.32), 1.873 (0.47), 2.006 (2.18), 2.181 (0.63), 2.190 (1.08), 2.216 (0.65), 2.327 (0.56), 2.332 (0.41), 2.518 (2.47), 2.523 (1.64), 2.665 (0.45), 2.669 (0.67), 2.673 (0.51), 3.259 (0.47), 3.276 (0.75), 3.288 (0.72), 3.304 (0.48), 3.405 (1.16), 3.418 (1.21), 3.422 (3.08), 3.435 (3.16), 3.440 (3.38), 3.452 (3.43), 3.457 (1.09), 3.470 (1.07), 3.624 (1.29), 3.769 (2.38), 3.814 (7.06), 4.199 (0.96), 4.216 (1.27), 4.226 (1.49), 4.244 (1.31), 4.261 (0.93), 4.280 (1.23), 4.297 (0.91), 4.307 (0.48), 4.324 (0.55), 4.345 (2.55), 4.357 (4.64), 4.370 (2.30), 4.533 (0.73), 4.549 (0.79), 4.661 (0.53), 4.674 (0.51), 6.877 (0.73), 6.880 (0.87), 6.894 (1.64), 6.898 (1.12), 6.913 (1.07), 7.052 (0.84), 7.060 (0.47), 7.069 (0.85), 7.072 (1.01), 7.090 (0.75), 7.369 (0.59), 7.389 (1.07), 7.399 (0.49), 7.408 (0.89), 7.450 (1.15), 7.471 (0.68), 7.506 (0.69), 7.510 (0.68), 7.514 (1.03), 7.522 (1.69), 7.530 (1.15), 7.533 (0.87), 7.539 (1.08), 7.746 (0.79), 7.749 (0.81), 7.766 (0.73), 7.769 (0.72), 7.863 (0.76), 7.868 (0.51), 7.878 (0.75), 7.884 (0.65), 8.212 (0.55), 8.218 (0.52), 8.236 (0.71).

【0551】

中間体28
(rac)-エチル-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0552】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

エチル-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体1参照、3.59g、7.18mmol)及び(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体17参照、4.00g、12.6mmol)のテトラヒドロフラン(150mL)中溶液を、アルゴンで5分間パージした。XPhos Pd G2(317mg、403μmol)及び三リン酸カリウム水溶液(48mL、0.50M、24mmol)を加え、再度、アルゴンを混合物に5分間通してパージし、これを引き続き50℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカカラム、ジクロロメタン/エタノール濃度勾配0〜20%を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.58g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.47), 0.814 (0.50), 0.821 (0.55), 0.904 (0.63), 1.053 (0.55), 1.071 (0.55), 1.260 (6.96), 1.278 (16.00), 1.295 (7.14), 2.038 (0.75), 2.104 (7.94), 2.189 (1.32), 2.207 (2.42), 2.225 (2.47), 2.518 (3.92), 2.523 (2.57), 3.349 (3.39), 3.368 (2.80), 3.788 (12.05), 4.194 (1.70), 4.209 (3.50), 4.224 (1.80), 4.231 (2.15), 4.249 (5.62), 4.266 (5.17), 4.283 (1.52), 5.759 (5.97), 6.897 (2.14), 6.914 (2.32), 7.056 (0.70), 7.074 (3.45), 7.081 (3.67), 7.089 (7.57), 7.098 (0.87), 7.369 (1.95), 7.390 (3.49), 7.409 (2.92), 7.450 (3.45), 7.471 (1.97), 7.488 (0.57), 7.492 (0.85), 7.505 (2.22), 7.509 (2.00), 7.514 (2.49), 7.521 (4.96), 7.529 (2.52), 7.533 (2.17), 7.538 (2.49), 7.551 (0.90), 7.555 (0.57), 7.659 (1.79), 7.667 (1.52), 7.674 (1.60), 7.682 (1.58), 7.860 (1.99), 7.868 (1.08), 7.878 (1.87), 7.884 (1.74), 8.233 (1.57), 8.238 (1.47), 8.249 (0.83), 8.257 (1.52), 11.210 (2.42).

【0553】

中間体29
(rac)-エチル(11Z)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0554】

【化145】

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(rac)-エチル7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体28参照、1.58g、2.59mmol)のアセトニトリル(39mL)中混合物に、炭酸セシウム(4.21g、12.9mmol)、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、330μL、3.1mmol)及びヨウ化ナトリウム(776mg、5.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。更なる量の(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(55μL、0.5mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタン/2-プロパノール(8/2)で3回抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(1.37g)を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。

【0555】

中間体30
(rac)-エチル2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0556】

【化146】

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オートクレーブ中、(rac)-エチル(11Z)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ-[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体29参照、320mg、483μmol)をテトラヒドロフラン/エタノールの混合物(1:5)12mLに溶解した。パラジウム(炭素担持、51.4mg、純度10%、48.3μmol)を加え、混合物を24.1barの圧力下室温で26時間水素と混合した。触媒を反応混合物から真空下で濾過により除去し、透明濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(280mg)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 665 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.589 (0.43), 0.609 (1.08), 0.627 (1.32), 0.646 (0.61), 0.730 (0.47), 0.749 (0.78), 0.759 (0.92), 0.778 (0.56), 0.850 (0.49), 1.001 (1.59), 1.035 (1.86), 1.053 (3.00), 1.070 (1.68), 1.146 (0.83), 1.201 (2.49), 1.218 (3.00), 1.230 (2.33), 1.261 (5.87), 1.279 (11.63), 1.296 (5.89), 1.327 (0.85), 1.353 (2.38), 1.736 (1.23), 1.874 (15.55), 1.900 (1.12), 2.024 (2.29), 2.038 (2.44), 2.218 (2.98), 2.234 (2.71), 2.285 (2.42), 2.327 (2.29), 2.436 (0.43), 2.548 (0.54), 2.669 (1.39), 2.687 (0.74), 2.888 (0.43), 2.907 (0.87), 2.935 (0.96), 2.953 (0.45), 3.248 (1.37), 3.264 (2.15), 3.280 (2.40), 3.369 (1.48), 3.385 (1.46), 3.405 (1.34), 3.423 (1.17), 3.435 (1.05), 3.440 (1.03), 3.453 (1.01), 3.505 (3.11), 3.726 (1.10), 3.733 (1.01), 3.746 (1.25), 3.772 (2.22), 3.791 (0.81), 3.822 (16.00), 3.992 (0.87), 4.018 (0.69), 4.037 (0.85), 4.054 (0.78), 4.182 (0.96), 4.201 (2.42), 4.210 (2.64), 4.219 (4.39), 4.227 (4.15), 4.245 (2.78), 4.264 (1.66), 4.281 (2.17), 4.299 (1.93), 4.308 (1.25), 4.317 (0.83), 4.326 (1.21), 4.344 (0.94), 4.356 (1.10), 4.373 (1.14), 4.386 (0.72), 4.408 (0.90), 4.439 (1.03), 4.457 (2.02), 4.474 (0.92), 6.884 (2.40), 6.898 (3.90), 6.914 (3.07), 6.930 (0.81), 7.043 (0.54), 7.055 (1.86), 7.074 (2.62), 7.093 (1.61), 7.125 (0.40), 7.370 (1.55), 7.390 (3.27), 7.400 (1.03), 7.409 (2.42), 7.418 (0.69), 7.452 (3.97), 7.472 (2.29), 7.498 (0.85), 7.516 (3.94), 7.526 (4.57), 7.535 (4.19), 7.540 (2.87), 7.552 (0.90), 7.721 (0.61), 7.754 (2.31), 7.773 (2.11), 7.863 (2.51), 7.873 (1.39), 7.880 (1.93), 7.886 (2.04), 8.222 (1.68), 8.229 (1.57), 8.245 (1.90).

【0557】

中間体31
(rac)-エチル6-フルオロ-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0558】

【化147】

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エチル6-フルオロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体5参照、1.10g、2.13mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体17参照、541mg、1.70mmol)及びXPhos Pd G3(504mg、595μmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液を、アルゴンで10分間パージした。水4mLに溶解した三リン酸カリウム(1.08g、5.10mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中100℃で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(1.02g)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.58分; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.036 (1.59), 1.053 (3.34), 1.066 (16.00), 1.071 (2.46), 1.232 (0.54), 1.237 (0.47), 1.249 (3.22), 1.266 (6.15), 1.284 (2.92), 1.925 (0.49), 1.944 (0.65), 1.955 (0.69), 1.963 (0.66), 1.980 (0.58), 2.007 (2.87), 2.010 (2.94), 2.042 (2.75), 2.045 (2.82), 2.173 (0.78), 2.186 (0.78), 2.208 (1.15), 2.225 (1.55), 2.242 (0.90), 2.518 (1.28), 2.523 (0.87), 3.410 (0.86), 3.423 (2.03), 3.436 (1.31), 3.441 (0.84), 3.453 (0.74), 3.784 (5.09), 3.809 (5.11), 3.939 (2.61), 4.185 (0.49), 4.200 (1.28), 4.213 (1.31), 4.222 (1.15), 4.240 (2.63), 4.258 (2.44), 4.275 (0.77), 4.344 (0.52), 4.357 (0.99), 4.369 (0.49), 6.891 (0.58), 6.904 (0.65), 6.908 (0.70), 6.921 (0.65), 6.967 (0.48), 6.979 (0.50), 6.989 (0.61), 6.993 (0.62), 7.001 (0.59), 7.005 (0.57), 7.015 (0.51), 7.027 (0.47), 7.369 (0.51), 7.373 (0.53), 7.390 (1.15), 7.409 (0.81), 7.412 (0.83), 7.450 (1.68), 7.471 (0.94), 7.497 (0.59), 7.502 (0.95), 7.506 (0.62), 7.511 (0.75), 7.513 (0.82), 7.516 (1.17), 7.520 (1.44), 7.527 (0.76), 7.530 (0.78), 7.534 (0.83), 7.537 (0.71), 7.701 (0.62), 7.713 (0.66), 7.722 (0.65), 7.735 (0.61), 7.859 (0.96), 7.877 (1.02), 7.882 (0.81), 8.205 (0.45), 8.210 (0.45), 8.224 (0.70), 8.229 (0.82), 8.248 (0.41), 11.138 (0.87), 11.156 (0.89).

【0559】

中間体32
(rac)-エチル(11Z)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0560】

【化148】

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(rac)-エチル-6-フルオロ-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体31参照、1.00g)のアセトニトリル(10mL)中混合物に、炭酸セシウム(2.20g、6.76mmol)を加えた。室温で10分撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、210μL、2.0mmol)及びヨウ化ナトリウム(405mg、2.70mmol)を加え、反応混合物を65℃で23時間撹拌した。追加量の(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(210μL、2.0mmol)及びヨウ化ナトリウム(405mg、2.70mmol)を加え、混合物を65℃で48時間撹拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(382mg)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.64分; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.46), 0.813 (0.48), 0.820 (0.49), 0.903 (0.60), 1.035 (6.67), 1.053 (16.00), 1.066 (1.25), 1.071 (7.19), 1.197 (0.44), 1.249 (0.61), 1.259 (1.34), 1.266 (1.22), 1.277 (2.61), 1.284 (0.66), 1.294 (1.19), 1.850 (0.41), 1.859 (3.31), 1.889 (0.50), 2.009 (0.54), 2.047 (0.55), 2.209 (0.71), 2.228 (0.78), 2.518 (0.96), 2.523 (0.71), 3.305 (0.62), 3.405 (1.07), 3.418 (1.20), 3.423 (2.58), 3.436 (2.64), 3.441 (2.45), 3.452 (2.38), 3.457 (1.04), 3.470 (0.93), 3.663 (0.64), 3.730 (0.41), 3.786 (0.79), 3.812 (0.86), 3.862 (3.17), 4.201 (0.42), 4.219 (0.64), 4.228 (0.78), 4.237 (0.81), 4.241 (1.18), 4.245 (1.06), 4.258 (0.83), 4.264 (0.72), 4.282 (0.59), 4.300 (0.50), 4.326 (0.45), 4.347 (1.40), 4.359 (2.28), 4.372 (1.13), 6.912 (0.53), 6.931 (0.50), 7.046 (0.43), 7.378 (0.41), 7.398 (0.74), 7.417 (0.62), 7.454 (1.01), 7.475 (0.59), 7.498 (0.59), 7.502 (0.63), 7.512 (0.71), 7.517 (1.02), 7.521 (0.82), 7.532 (0.66), 7.535 (0.71), 7.861 (0.74), 7.880 (0.63), 7.884 (0.53), 8.207 (0.44).

【0561】

中間体33
(rac)-エチル-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0562】

【化149】

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(rac)-エチル-(11Z)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体32参照、381mg)のエタノール(10mL)及びジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(1.04g、1.12mmol)を加え、混合物を水素の雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(176mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.71分; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.90), 0.802 (0.43), 0.814 (0.99), 0.821 (0.99), 0.839 (0.52), 0.885 (0.62), 0.904 (1.10), 0.922 (0.56), 1.012 (0.92), 1.229 (1.40), 1.253 (5.85), 1.270 (11.29), 1.288 (5.40), 1.772 (0.80), 1.886 (15.29), 1.907 (2.37), 1.985 (0.73), 2.002 (1.83), 2.020 (2.04), 2.037 (0.92), 2.189 (1.46), 2.208 (2.02), 2.222 (2.19), 2.238 (2.34), 2.268 (3.74), 2.331 (1.01), 2.518 (4.92), 2.523 (3.20), 2.948 (0.65), 2.958 (0.56), 2.976 (0.69), 3.230 (0.69), 3.247 (0.90), 3.264 (1.38), 3.283 (1.38), 3.295 (1.35), 3.475 (2.95), 3.486 (4.41), 3.497 (2.95), 3.789 (0.84), 3.835 (16.00), 3.990 (0.54), 4.007 (0.77), 4.023 (0.67), 4.041 (0.43), 4.174 (0.58), 4.191 (1.63), 4.201 (1.91), 4.219 (3.29), 4.227 (1.76), 4.236 (2.34), 4.254 (1.31), 4.272 (1.85), 4.290 (1.74), 4.299 (1.10), 4.308 (0.67), 4.317 (1.31), 4.334 (1.05), 4.346 (0.58), 4.368 (0.77), 4.385 (1.12), 4.403 (1.98), 4.420 (0.88), 5.758 (0.56), 6.891 (1.98), 6.909 (2.19), 6.990 (1.48), 7.012 (2.52), 7.035 (1.53), 7.369 (1.72), 7.389 (3.12), 7.408 (2.56), 7.450 (3.40), 7.471 (2.09), 7.488 (0.80), 7.491 (0.99), 7.504 (2.00), 7.509 (2.06), 7.513 (2.41), 7.521 (4.06), 7.529 (2.58), 7.532 (2.34), 7.536 (2.30), 7.549 (1.35), 7.554 (0.97), 7.564 (0.71), 7.573 (0.67), 7.595 (0.80), 7.612 (0.67), 7.624 (0.80), 7.641 (0.52), 7.793 (1.40), 7.807 (1.51), 7.815 (1.57), 7.829 (1.48), 7.860 (1.91), 7.868 (1.12), 7.877 (1.72), 7.883 (1.68), 8.196 (1.46), 8.202 (1.38), 8.212 (0.88), 8.220 (1.46).

【0563】

中間体34
(rac)-エチル7-{5-エチル-3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-フルオロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0564】

【化150】

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エチル6-フルオロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体5参照、1.10g、2.13mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体5参照、565mg、1.70mmol)及びXPhos Pd G3(504mg、595μmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中溶液を、アルゴンで10分間パージした。水4mLに溶解した三リン酸カリウム(1.08g、5.10mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中100℃で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(948mg、収率82%)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.62分; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.890 (0.59), 0.909 (1.73), 0.930 (1.84), 0.949 (0.73), 1.066 (16.00), 1.245 (1.84), 1.263 (3.91), 1.280 (1.87), 1.985 (0.42), 1.997 (0.41), 2.145 (0.41), 2.160 (0.48), 2.190 (0.74), 2.204 (1.03), 2.222 (0.96), 2.240 (0.49), 2.420 (0.45), 2.439 (0.51), 2.457 (0.47), 2.518 (1.40), 2.523 (0.96), 2.539 (0.70), 3.401 (0.91), 3.819 (3.07), 3.843 (3.69), 3.939 (2.20), 4.206 (0.81), 4.217 (0.93), 4.222 (1.03), 4.232 (0.50), 4.240 (1.74), 4.258 (1.73), 4.275 (0.60), 5.758 (0.56), 6.905 (0.46), 6.912 (0.43), 6.922 (0.48), 7.373 (0.41), 7.392 (0.93), 7.412 (0.66), 7.452 (1.15), 7.473 (0.63), 7.504 (0.42), 7.508 (0.62), 7.513 (0.67), 7.521 (0.99), 7.523 (0.91), 7.528 (0.56), 7.532 (0.73), 7.537 (0.58), 7.701 (0.47), 7.713 (0.51), 7.723 (0.51), 7.736 (0.47), 7.861 (0.65), 7.878 (0.58), 7.884 (0.55), 8.236 (0.41), 8.243 (0.49), 10.933 (0.51), 10.957 (0.53).

【0565】

中間体35
(rac)-エチル-(11Z)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0566】

【化151】

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(rac)-エチル7-{5-エチル-3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-フルオロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体34参照、945mg、1.47mmol)のアセトニトリル(15mL)中混合物に、炭酸セシウム(2.40g、7.35mmol)を加えた。10分撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、230μL、2.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(441mg、2.94mmol)を加え、反応混合物を65℃で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(542mg、収率50%)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.68分; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (1.00), 0.813 (4.07), 0.821 (1.86), 0.832 (8.59), 0.839 (2.10), 0.851 (4.96), 0.863 (1.64), 0.870 (1.29), 0.880 (1.10), 0.885 (1.40), 0.899 (1.08), 0.904 (1.80), 0.922 (1.02), 0.930 (0.62), 0.944 (0.54), 1.066 (0.78), 1.146 (0.81), 1.164 (1.91), 1.171 (0.97), 1.180 (1.70), 1.189 (1.59), 1.198 (0.78), 1.206 (0.84), 1.235 (0.86), 1.258 (6.38), 1.276 (12.93), 1.294 (6.03), 1.781 (0.46), 1.907 (0.48), 2.083 (0.67), 2.209 (3.42), 2.227 (4.47), 2.240 (4.63), 2.259 (3.77), 2.277 (2.02), 2.296 (1.13), 2.322 (1.67), 2.327 (2.07), 2.331 (1.70), 2.373 (0.51), 2.388 (0.48), 2.411 (0.43), 2.518 (6.33), 2.523 (4.07), 2.539 (0.67), 2.664 (1.24), 2.669 (1.64), 2.673 (1.21), 3.292 (1.54), 3.309 (2.91), 3.402 (2.15), 3.531 (0.67), 3.661 (0.70), 3.681 (1.08), 3.694 (0.94), 3.716 (2.07), 3.722 (2.07), 3.738 (1.16), 3.768 (3.18), 3.794 (0.97), 3.800 (0.92), 3.806 (0.92), 3.816 (0.70), 3.830 (0.65), 3.846 (1.56), 3.892 (16.00), 4.111 (0.57), 4.130 (0.65), 4.149 (0.57), 4.168 (0.57), 4.186 (0.70), 4.199 (0.84), 4.217 (2.18), 4.226 (3.23), 4.235 (3.34), 4.243 (4.93), 4.255 (2.42), 4.262 (3.15), 4.281 (2.40), 4.291 (0.70), 4.299 (2.24), 4.308 (2.15), 4.320 (1.78), 4.326 (1.97), 4.341 (1.19), 4.717 (0.48), 4.756 (0.70), 4.781 (0.75), 4.923 (1.21), 4.960 (0.94), 5.028 (0.81), 5.055 (1.35), 5.081 (0.73), 5.182 (0.51), 5.194 (0.48), 5.211 (0.81), 5.222 (0.78), 5.759 (1.97), 6.908 (2.18), 6.919 (1.27), 6.925 (2.45), 6.938 (0.86), 7.023 (1.40), 7.046 (2.24), 7.068 (1.37), 7.376 (1.70), 7.382 (0.73), 7.396 (3.39), 7.403 (1.32), 7.415 (2.75), 7.422 (0.97), 7.454 (4.07), 7.475 (2.34), 7.485 (1.02), 7.498 (2.10), 7.502 (1.94), 7.512 (2.67), 7.517 (4.07), 7.523 (3.26), 7.531 (2.75), 7.535 (2.69), 7.549 (1.00), 7.789 (0.51), 7.802 (0.54), 7.823 (1.45), 7.837 (1.45), 7.845 (1.54), 7.862 (2.94), 7.880 (2.69), 7.885 (2.15), 8.187 (1.54), 8.192 (1.62), 8.212 (1.80), 8.239 (0.62).

【0567】

中間体36
(rac)-エチル-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0568】

【化152】

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(rac)-エチル-(11Z)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体35参照、540mg、777μmol)のエタノール(20mL)及びジクロロメタン(0.5mL)中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(1.44g、1.55mmol)を加え、混合物を水素の雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(393mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.72分; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.65), 0.804 (0.73), 0.814 (0.76), 0.826 (3.35), 0.845 (7.44), 0.864 (3.38), 0.885 (0.42), 0.904 (0.70), 1.020 (0.85), 1.160 (0.47), 1.188 (0.71), 1.253 (5.64), 1.270 (11.29), 1.288 (5.38), 1.907 (3.07), 1.995 (0.56), 2.010 (1.46), 2.028 (1.60), 2.045 (0.76), 2.221 (1.83), 2.240 (2.29), 2.259 (3.67), 2.277 (4.62), 2.292 (3.26), 2.311 (1.21), 2.322 (1.02), 2.327 (1.27), 2.518 (3.50), 2.523 (2.36), 2.664 (0.68), 2.669 (0.93), 2.673 (0.67), 2.975 (0.56), 3.002 (0.62), 3.217 (0.42), 3.233 (0.67), 3.250 (0.87), 3.267 (1.10), 3.290 (1.33), 3.306 (1.58), 3.492 (3.88), 3.820 (1.26), 3.864 (16.00), 3.999 (0.54), 4.017 (0.70), 4.035 (0.70), 4.175 (0.56), 4.193 (1.81), 4.202 (1.72), 4.211 (3.05), 4.220 (2.88), 4.228 (1.57), 4.238 (2.17), 4.255 (0.87), 4.276 (2.03), 4.293 (2.36), 4.303 (1.47), 4.311 (1.01), 4.320 (1.30), 4.338 (0.57), 4.383 (0.90), 4.401 (1.89), 4.418 (0.84), 5.758 (3.60), 6.886 (2.02), 6.903 (2.14), 6.991 (1.46), 7.013 (2.50), 7.036 (1.44), 7.367 (1.80), 7.387 (3.07), 7.406 (2.47), 7.450 (3.26), 7.471 (2.02), 7.489 (0.68), 7.493 (0.93), 7.505 (1.95), 7.511 (2.09), 7.513 (2.56), 7.522 (3.89), 7.530 (2.60), 7.537 (2.16), 7.549 (0.96), 7.554 (0.67), 7.625 (0.42), 7.793 (1.38), 7.807 (1.44), 7.815 (1.46), 7.828 (1.35), 7.860 (1.86), 7.869 (1.01), 7.877 (1.49), 7.883 (1.55), 8.205 (1.43), 8.211 (1.27), 8.221 (0.81), 8.229 (1.38).

【0569】

中間体37
(rac)-エチル6-クロロ-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0570】

【化153】

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全ての物質の3分の1を使用して3つの等しい調製で反応を行った。
エチル-6-クロロ-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体8参照、10.5g、19.6mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体17参照、5.00g、15.7mmol)及びXPhos Pd G3(6.65g、7.86mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中溶液を、アルゴンで10分間パージした。水7.5mLに溶解した三リン酸カリウム(10.0g、47.1mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で20分間撹拌した。前記3つの調製から得られた反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(2.07g)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.61分; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (3.10), 1.052 (6.20), 1.065 (4.98), 1.070 (3.22), 1.243 (5.76), 1.261 (12.31), 1.279 (5.84), 1.297 (0.39), 1.828 (0.67), 1.845 (1.88), 1.862 (2.00), 1.880 (0.82), 1.954 (5.29), 1.983 (14.82), 2.111 (1.14), 2.143 (1.73), 2.161 (1.33), 2.191 (3.18), 2.195 (3.61), 2.213 (2.71), 2.230 (2.35), 2.248 (1.49), 2.261 (0.98), 2.270 (5.61), 2.272 (5.49), 2.303 (0.51), 2.322 (1.06), 2.326 (1.25), 2.331 (1.14), 2.337 (1.22), 2.349 (1.41), 2.518 (4.82), 2.522 (2.78), 2.610 (0.94), 2.628 (2.00), 2.646 (1.25), 2.664 (0.71), 2.668 (0.86), 2.673 (0.63), 3.006 (1.18), 3.025 (2.04), 3.043 (0.98), 3.391 (3.37), 3.404 (2.51), 3.417 (0.94), 3.422 (1.84), 3.435 (1.65), 3.440 (1.41), 3.452 (1.37), 3.457 (0.59), 3.469 (0.55), 3.509 (1.57), 3.521 (2.04), 3.533 (1.80), 3.545 (0.55), 3.626 (0.67), 3.716 (1.25), 3.738 (0.67), 3.750 (0.75), 3.783 (5.29), 3.805 (12.51), 3.808 (16.00), 3.942 (0.90), 4.203 (2.08), 4.215 (3.45), 4.229 (3.29), 4.247 (4.90), 4.265 (4.55), 4.283 (1.41), 4.348 (0.90), 4.361 (1.76), 4.374 (0.90), 5.174 (1.06), 5.186 (1.10), 6.481 (1.53), 6.483 (1.49), 6.897 (0.63), 6.908 (1.76), 6.914 (0.86), 6.925 (1.96), 7.158 (3.06), 7.172 (1.41), 7.179 (3.22), 7.193 (1.37), 7.375 (1.49), 7.395 (2.67), 7.414 (2.24), 7.453 (3.37), 7.473 (1.88), 7.487 (0.59), 7.491 (0.86), 7.504 (2.04), 7.509 (1.92), 7.514 (2.24), 7.521 (4.47), 7.528 (2.39), 7.533 (2.08), 7.538 (2.24), 7.550 (0.86), 7.555 (0.59), 7.697 (3.57), 7.718 (3.25), 7.861 (1.96), 7.868 (1.18), 7.878 (1.88), 7.884 (1.73), 8.214 (1.29), 8.220 (1.29), 8.231 (1.10), 8.239 (1.37), 8.248 (0.55), 10.791 (1.73), 10.816 (0.71).

【0571】

中間体38
(rac)-エチル-(11Z)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0572】

【化154】

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(rac)-エチル-6-クロロ-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体37参照、2.07g、3.21mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物に、炭酸セシウム(5.23g、16.0mmol)を加えた。10分撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、510μL、4.8mmol)及びヨウ化ナトリウム(962mg、6.42mmol)を加え、反応混合物を70℃で23時間撹拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(927mg)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.68分; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.798 (0.67), 0.814 (0.75), 0.821 (0.75), 0.886 (0.42), 0.904 (0.84), 0.922 (0.42), 1.168 (0.77), 1.182 (0.86), 1.188 (0.94), 1.200 (0.44), 1.206 (0.48), 1.259 (5.41), 1.277 (11.53), 1.294 (5.33), 1.761 (0.42), 1.797 (16.00), 1.825 (1.19), 1.866 (0.75), 1.955 (0.52), 2.197 (2.65), 2.210 (2.53), 2.229 (2.65), 2.249 (2.07), 2.271 (4.07), 2.323 (1.59), 2.327 (1.96), 2.332 (1.67), 2.518 (4.72), 2.523 (3.28), 2.665 (0.90), 2.669 (1.25), 2.673 (0.92), 3.029 (0.58), 3.263 (0.73), 3.280 (1.07), 3.297 (1.36), 3.366 (2.19), 3.384 (2.01), 3.513 (0.92), 3.524 (1.21), 3.535 (0.96), 3.656 (1.88), 3.668 (0.75), 3.687 (0.98), 3.700 (0.90), 3.717 (1.04), 3.730 (0.79), 3.754 (0.63), 3.793 (1.15), 3.806 (6.08), 3.822 (1.48), 3.859 (15.29), 4.205 (0.75), 4.223 (2.65), 4.240 (4.14), 4.250 (2.92), 4.268 (2.67), 4.286 (2.51), 4.294 (1.30), 4.304 (2.57), 4.313 (1.59), 4.323 (1.23), 4.331 (1.04), 4.712 (0.44), 4.738 (0.56), 4.751 (0.65), 4.779 (0.75), 4.906 (1.09), 4.946 (0.75), 5.022 (0.48), 5.048 (0.92), 5.079 (0.61), 5.180 (0.42), 5.191 (0.48), 5.207 (0.65), 5.219 (0.65), 5.759 (0.92), 6.484 (0.88), 6.913 (2.03), 6.930 (2.09), 7.254 (3.95), 7.275 (3.89), 7.378 (1.50), 7.398 (2.84), 7.417 (2.38), 7.455 (3.32), 7.476 (1.90), 7.485 (0.92), 7.498 (1.75), 7.502 (1.67), 7.513 (2.30), 7.518 (3.03), 7.522 (2.55), 7.532 (2.07), 7.536 (2.28), 7.549 (0.94), 7.553 (0.71), 7.774 (0.40), 7.806 (3.47), 7.827 (3.13), 7.863 (2.01), 7.869 (1.34), 7.881 (2.05), 7.886 (1.73), 8.181 (1.40), 8.185 (1.50), 8.205 (1.61).

【0573】

中間体39
(rac)-エチル-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0574】

【化155】

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(rac)-エチル-(11Z)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)-オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体38参照、925mg)のエタノール(15mL)及びジクロロメタン(7mL)中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(2.46g、2.65mmol)を加え、混合物を水素の雰囲気下室温で11時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(772mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.70分; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.48), 0.814 (0.51), 0.821 (0.51), 0.904 (0.62), 1.017 (0.82), 1.053 (0.48), 1.066 (0.45), 1.070 (0.43), 1.111 (0.43), 1.123 (0.51), 1.142 (0.48), 1.236 (0.65), 1.253 (5.53), 1.271 (11.69), 1.289 (5.45), 1.808 (15.18), 1.907 (3.40), 2.013 (0.48), 2.032 (0.91), 2.043 (1.11), 2.057 (1.08), 2.075 (0.62), 2.190 (0.96), 2.208 (1.30), 2.223 (1.05), 2.242 (0.79), 2.290 (3.49), 2.323 (1.53), 2.327 (1.79), 2.332 (1.45), 2.472 (0.62), 2.518 (3.86), 2.523 (2.61), 2.665 (0.77), 2.669 (1.08), 2.673 (0.77), 3.031 (0.51), 3.046 (0.54), 3.221 (0.51), 3.238 (0.71), 3.256 (0.99), 3.277 (1.11), 3.295 (1.16), 3.308 (1.59), 3.367 (0.60), 3.499 (3.49), 3.833 (16.00), 3.934 (0.60), 3.951 (0.65), 3.969 (0.71), 4.180 (0.68), 4.190 (0.94), 4.198 (2.10), 4.206 (2.04), 4.216 (2.18), 4.225 (2.44), 4.243 (1.90), 4.252 (0.57), 4.263 (1.30), 4.281 (2.24), 4.290 (0.60), 4.299 (2.18), 4.307 (1.16), 4.316 (0.71), 4.325 (1.02), 4.397 (0.91), 4.413 (1.50), 4.431 (0.85), 5.758 (3.89), 6.891 (1.84), 6.908 (1.99), 7.226 (4.31), 7.248 (4.34), 7.369 (1.59), 7.390 (2.75), 7.409 (2.27), 7.450 (2.89), 7.471 (1.70), 7.487 (0.60), 7.491 (0.82), 7.504 (1.82), 7.508 (1.67), 7.513 (2.01), 7.521 (3.77), 7.528 (2.07), 7.533 (1.82), 7.537 (1.96), 7.549 (1.02), 7.554 (0.71), 7.565 (0.43), 7.596 (0.48), 7.612 (0.40), 7.621 (0.45), 7.625 (0.45), 7.779 (3.66), 7.801 (3.23), 7.860 (1.65), 7.868 (0.91), 7.878 (1.56), 7.884 (1.36), 8.190 (1.39), 8.196 (1.28), 8.207 (0.71), 8.214 (1.30).

【0575】

中間体40
(rac)-エチル-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0576】

【化156】

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全ての物質の半分を使用して2つの等しい調製で反応を行った。
(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体17参照、1.33g、4.18mmol)、エチル-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体10参照、2.80g、5.23mmol)及びXPhos Pd G3(1.24g、1.46mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中溶液を、アルゴンで10分間パージした。水3mLに溶解した三リン酸カリウム(2.66g、12.6mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中100℃で20分間撹拌した。合わせた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(2.43g)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.57分; MS (ESIpos): m/z = 647 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (16.00), 1.156 (0.47), 1.238 (0.88), 1.240 (0.91), 1.255 (1.91), 1.258 (1.97), 1.273 (0.89), 1.275 (0.90), 2.005 (1.24), 2.007 (1.27), 2.040 (1.23), 2.043 (1.24), 2.224 (0.61), 2.518 (0.74), 2.523 (0.53), 3.418 (0.62), 3.784 (2.30), 3.809 (2.34), 3.939 (2.88), 4.199 (0.54), 4.213 (0.77), 4.229 (0.88), 4.231 (0.91), 4.249 (0.83), 7.435 (0.59), 7.440 (0.74), 7.448 (1.57).

【0577】

中間体41
(rac)-エチル-(11Z)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0578】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体40参照、2.43g)のアセトニトリル(30mL)中混合物に、炭酸セシウム(6.12g、18.8mmol)を加えた。10分撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、590μL、5.64mmol)及びヨウ化ナトリウム(1.13g、7.51mmol)を加え、反応混合物を70℃で48時間撹拌し、続いて水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(1.20g)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.64分; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.74), 0.814 (0.77), 0.821 (0.77), 0.886 (0.46), 0.904 (0.98), 0.922 (0.49), 1.053 (0.88), 1.066 (16.00), 1.148 (2.00), 1.166 (4.53), 1.176 (2.53), 1.183 (2.84), 1.186 (3.82), 1.193 (4.95), 1.204 (1.86), 1.211 (2.46), 1.238 (2.00), 1.254 (6.00), 1.272 (10.67), 1.289 (4.70), 1.645 (0.70), 1.812 (2.77), 1.838 (1.61), 1.849 (7.02), 1.857 (13.47), 1.884 (4.04), 1.907 (0.81), 2.007 (2.46), 2.041 (2.46), 2.226 (4.21), 2.323 (1.86), 2.327 (2.46), 2.332 (1.82), 2.457 (0.49), 2.461 (0.63), 2.518 (6.88), 2.523 (5.09), 2.665 (1.47), 2.669 (2.11), 2.673 (1.44), 3.280 (2.00), 3.299 (2.53), 3.363 (2.46), 3.404 (3.44), 3.661 (8.74), 3.686 (0.95), 3.697 (0.84), 3.729 (5.16), 3.741 (1.47), 3.767 (1.30), 3.784 (3.54), 3.800 (1.54), 3.811 (3.82), 3.860 (13.33), 3.938 (2.53), 4.091 (0.67), 4.109 (0.84), 4.117 (0.98), 4.124 (0.81), 4.134 (1.47), 4.151 (1.23), 4.168 (0.81), 4.173 (0.91), 4.186 (1.51), 4.190 (1.16), 4.204 (1.89), 4.216 (3.40), 4.231 (5.65), 4.243 (5.54), 4.260 (3.40), 4.278 (2.42), 4.296 (2.18), 4.305 (1.65), 4.313 (1.58), 4.323 (2.21), 4.330 (1.37), 4.341 (1.12), 4.736 (0.46), 4.775 (0.67), 4.801 (0.67), 4.916 (1.30), 4.953 (0.67), 5.030 (0.74), 5.050 (1.09), 5.071 (1.23), 5.109 (0.60), 5.180 (0.42), 5.196 (0.42), 5.216 (0.98), 5.683 (0.39), 5.710 (0.49), 5.718 (0.42), 5.749 (0.56), 5.758 (10.53), 5.768 (0.46), 5.956 (0.53), 5.983 (0.63), 5.999 (0.46), 6.025 (0.49), 6.596 (0.53), 6.630 (0.49), 6.689 (0.88), 6.722 (0.84), 6.877 (1.12), 6.889 (2.35), 6.899 (2.39), 6.904 (2.18), 6.911 (1.75), 6.917 (1.26), 6.994 (0.46), 7.005 (0.46), 7.026 (1.26), 7.048 (2.39), 7.055 (0.95), 7.060 (0.63), 7.071 (1.96), 7.077 (1.16), 7.093 (0.63), 7.100 (0.67), 7.106 (0.42), 7.364 (1.02), 7.371 (1.44), 7.386 (2.00), 7.392 (2.49), 7.403 (1.33), 7.409 (1.44), 7.416 (1.89), 7.419 (1.72), 7.425 (1.19), 7.444 (7.44), 7.453 (8.98), 7.650 (3.02), 7.656 (2.53), 7.676 (2.91), 7.681 (2.35), 7.699 (0.46), 7.712 (0.49), 7.720 (0.49), 7.734 (0.46), 7.781 (0.81), 7.794 (1.05), 7.802 (0.95), 7.818 (1.51), 7.832 (1.23), 7.841 (1.16), 7.854 (1.09), 8.134 (0.56), 8.204 (1.19), 8.219 (1.51), 8.226 (1.89), 8.241 (1.93), 8.248 (1.72), 8.263 (1.33), 8.272 (0.70), 8.288 (0.42), 11.151 (0.39).

【0579】

中間体42
(rac)-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0580】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル-(11Z)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体41参照、1.20g)のエタノール(20mL)とジクロロメタン(20mL)との混合物中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(3.19g、3.43mmol)を加え、混合物を水素の雰囲気下室温で12時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(472mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.66分; MS (ESIpos): m/z = 701 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (1.56), 0.802 (0.76), 0.814 (1.60), 0.821 (1.56), 0.840 (0.85), 0.885 (0.85), 0.904 (1.79), 0.922 (0.94), 1.009 (0.99), 1.052 (0.57), 1.065 (0.57), 1.142 (0.52), 1.155 (0.76), 1.248 (6.23), 1.266 (12.18), 1.284 (5.76), 1.769 (0.76), 1.800 (0.47), 1.884 (15.48), 1.906 (3.40), 1.985 (0.90), 2.003 (1.98), 2.021 (2.12), 2.039 (1.09), 2.170 (0.99), 2.190 (1.70), 2.204 (2.17), 2.222 (2.45), 2.239 (2.60), 2.270 (3.96), 2.318 (1.13), 2.322 (2.17), 2.327 (2.88), 2.331 (2.17), 2.336 (1.04), 2.412 (0.52), 2.518 (10.71), 2.523 (7.27), 2.669 (2.83), 2.673 (2.03), 2.678 (0.94), 2.946 (0.71), 2.974 (0.76), 3.207 (0.57), 3.225 (0.90), 3.240 (1.13), 3.259 (1.51), 3.279 (1.65), 3.474 (3.07), 3.486 (4.48), 3.497 (3.02), 3.789 (0.80), 3.835 (16.00), 3.967 (0.47), 3.983 (0.61), 4.002 (0.80), 4.019 (0.76), 4.037 (0.52), 4.170 (0.90), 4.188 (1.98), 4.198 (2.22), 4.206 (2.69), 4.215 (4.29), 4.232 (3.16), 4.251 (1.56), 4.269 (2.08), 4.279 (0.71), 4.287 (1.94), 4.296 (1.27), 4.304 (0.80), 4.313 (1.51), 4.329 (1.04), 4.341 (0.66), 4.364 (0.80), 4.387 (0.99), 4.405 (2.03), 4.422 (0.90), 5.758 (1.98), 6.868 (1.56), 6.875 (1.60), 6.882 (1.46), 6.889 (1.70), 6.989 (1.60), 7.012 (2.55), 7.035 (1.65), 7.372 (1.70), 7.379 (1.84), 7.395 (2.31), 7.402 (2.55), 7.412 (1.65), 7.417 (2.03), 7.424 (2.31), 7.433 (4.01), 7.440 (4.53), 7.447 (7.88), 7.529 (0.99), 7.536 (0.94), 7.545 (1.37), 7.547 (1.65), 7.550 (1.60), 7.555 (1.51), 7.565 (1.84), 7.573 (1.70), 7.591 (1.42), 7.595 (2.22), 7.612 (1.89), 7.621 (2.22), 7.624 (2.17), 7.641 (1.79), 7.647 (2.64), 7.653 (2.55), 7.673 (2.31), 7.679 (2.31), 7.788 (1.51), 7.801 (1.60), 7.809 (1.65), 7.823 (1.56), 8.212 (1.56), 8.227 (1.60), 8.235 (1.65), 8.250 (1.51).

【0581】

中間体43
エチル-7-ブロモ-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0582】

【化159】

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エチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体6参照、20.0g、55.5mmol)をテトラヒドロフラン400mLに溶解し、1H-イミダゾール(5.66g、83.2mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(339mg、2.77mmol)及びtert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(CAS 18162-48-6、10.0g、66.5mmol)を加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物(23.7g、収率87%)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.94分; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.46), 0.007 (0.55), 0.842 (0.87), 0.849 (16.00), 0.856 (1.01), 1.326 (1.22), 1.344 (2.74), 1.361 (1.25), 3.027 (0.47), 3.574 (0.45), 3.590 (1.01), 3.605 (0.44), 4.327 (1.21), 4.345 (1.19), 7.256 (0.94), 7.277 (1.00), 7.680 (0.97), 7.701 (0.83).

【0583】

中間体44
エチル-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0584】

【化160】

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脱気したエチル-7-ブロモ-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-クロロ-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体43参照、13.7g、28.8mmol)及び4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 78183-34-3、8.79g、34.6mmol)の無水1,4-ジオキサン(30mL)中混合物に、酢酸カリウム(5.66g、57.7mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセンパラジウム(II)クロリド(1.18g、1.44mmol)を加えた。混合物を90℃で3日間撹拌し、濾過し、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物(7.90g、収率50%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.60), 0.007 (0.48), 0.844 (1.28), 0.850 (16.00), 0.857 (0.99), 1.281 (0.56), 1.325 (1.24), 1.342 (2.82), 1.360 (1.64), 1.373 (12.47), 3.044 (0.49), 3.568 (0.46), 3.584 (1.00), 3.600 (0.44), 4.318 (1.18), 4.336 (1.16), 7.120 (0.94), 7.141 (0.98), 7.791 (0.66), 7.812 (0.60), 9.956 (0.51).

【0585】

中間体45
(rac)-エチル-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-クロロ-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0586】

【化161】

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エチル-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体44参照)を2つは2.00g及び1つは1.10gを使用し、他の全ての物質は以下に記載した相対比に従って使用して、独立した3つの調製で反応を行った。

【0587】

(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体17参照、2.49g、7.82mmol)、エチル-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-クロロ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体44参照、5.10g、9.77mmol)及びXPhos Pd G3(3.31g、3.91mmol)の1,4-ジオキサン(25mL)中溶液を、アルゴンで10分間パージした。水10mLに溶解した三リン酸カリウム(4.98g、23.4mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で20分間撹拌した。合わせた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(1.08g、収率21%)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.75分; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (3.99), 0.009 (11.82), 0.017 (0.64), 0.841 (0.47), 0.851 (5.79), 0.856 (16.00), 0.873 (0.44), 0.878 (0.42), 1.045 (3.79), 1.262 (0.50), 1.266 (1.20), 1.280 (1.06), 1.284 (2.66), 1.298 (0.56), 1.301 (1.28), 1.767 (0.44), 1.818 (0.50), 1.835 (0.51), 1.935 (1.18), 1.964 (3.60), 2.123 (0.42), 2.171 (0.61), 2.250 (2.94), 2.306 (0.45), 2.311 (0.42), 2.319 (0.58), 2.331 (0.77), 2.341 (0.61), 2.497 (1.46), 2.502 (0.93), 2.590 (0.53), 2.608 (1.11), 2.626 (0.64), 2.986 (0.66), 3.005 (1.17), 3.022 (0.80), 3.044 (0.48), 3.372 (0.85), 3.489 (0.86), 3.501 (1.12), 3.513 (0.87), 3.606 (0.59), 3.624 (0.93), 3.640 (0.41), 3.761 (1.16), 3.785 (8.14), 3.918 (0.55), 4.255 (1.01), 4.272 (0.99), 5.738 (2.35), 6.460 (0.84), 6.462 (0.83), 7.192 (0.70), 7.214 (0.74), 7.632 (0.66), 7.654 (0.57), 10.700 (0.45).

【0588】

中間体46
(rac)-エチル(11Z)-7-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0589】

【化162】

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(rac)-エチル-3-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-6-クロロ-7-{3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体45参照、920mg、1.45mmol)のアセトニトリル(10mL)中混合物に、炭酸セシウム(2.37g、7.26mmol)を加えた。10分撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、310μL、2.91mmol)及びヨウ化ナトリウム(435mg、2.91mmol)を加え、反応混合物を密封管中70℃で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(416mg)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.83分; MS (ESIpos): m/z = 685 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.69), 0.000 (11.03), 0.016 (1.39), 0.019 (1.54), 0.847 (16.00), 0.854 (2.77), 0.859 (2.87), 0.861 (2.62), 1.294 (1.30), 1.311 (2.70), 1.329 (1.27), 1.759 (0.53), 1.785 (3.98), 2.226 (0.57), 2.244 (0.47), 2.251 (1.33), 2.299 (0.42), 2.304 (0.53), 2.308 (0.42), 2.495 (1.29), 2.500 (0.92), 2.646 (0.42), 3.608 (0.61), 3.624 (1.11), 3.640 (1.03), 3.716 (0.42), 3.728 (0.47), 3.731 (0.47), 3.777 (0.41), 3.785 (1.96), 3.842 (3.00), 4.277 (0.61), 4.295 (0.75), 4.314 (0.57), 4.332 (0.44), 7.284 (0.53), 7.306 (0.54), 7.726 (0.68), 7.747 (0.60).

【0590】

中間体47
(rac)-エチル-7-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0591】

【化163】

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(rac)-エチル-(11Z)-7-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体46参照、420mg)のエタノール(10mL)中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(1.14g、1.23mmol)を加え、混合物を水素の雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(309mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.848 (1.26), 0.855 (16.00), 1.297 (1.17), 1.315 (2.45), 1.332 (1.17), 1.768 (0.42), 1.805 (3.54), 2.275 (0.82), 2.311 (0.44), 2.315 (0.53), 2.320 (0.45), 2.506 (1.43), 2.511 (0.97), 2.657 (0.41), 3.484 (0.82), 3.608 (0.62), 3.822 (3.53), 4.263 (0.48), 4.280 (0.52), 4.320 (0.41), 5.747 (0.43), 7.275 (0.97), 7.297 (0.95), 7.714 (0.80), 7.735 (0.72).

【0592】

中間体48
(rac)-エチル-4-クロロ-7-(3-ヒドロキシプロピル)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0593】

【化164】

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(rac)-エチル-7-(3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体47参照、305mg)のテトラヒドロフラン(7mL)中溶液に、0℃の温度でテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液(530μL、テトラヒドロフラン中1.0M、530μmol)を滴下添加した。添加完了後、混合物を室温に加温し、撹拌を4.5時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を塩化水素(1M)及び水(pH1〜2)の溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮して、第1のバッチの粗製物質を得た。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を使用し、水性層をpH3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮して、第2のバッチの粗製物質を得た。合わせた粗製物質のバッチをシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(204mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.44), 0.821 (0.44), 0.904 (0.56), 0.915 (5.99), 0.922 (0.94), 0.933 (16.00), 0.951 (7.43), 1.035 (0.47), 1.052 (0.70), 1.069 (0.68), 1.088 (0.44), 1.105 (0.44), 1.233 (0.65), 1.260 (0.65), 1.278 (1.82), 1.296 (3.20), 1.311 (4.32), 1.329 (6.46), 1.347 (2.88), 1.524 (0.65), 1.544 (1.50), 1.563 (1.91), 1.584 (1.32), 1.602 (0.56), 1.715 (0.59), 1.732 (0.85), 1.750 (0.68), 1.829 (5.43), 1.907 (0.91), 2.323 (0.85), 2.327 (1.09), 2.332 (0.88), 2.336 (0.53), 2.518 (4.14), 2.523 (2.67), 2.539 (1.09), 2.665 (0.65), 2.669 (0.88), 2.673 (0.65), 2.969 (0.41), 2.987 (0.59), 3.007 (0.47), 3.043 (0.53), 3.062 (0.65), 3.081 (0.41), 3.138 (2.35), 3.160 (2.03), 3.180 (2.23), 3.407 (0.59), 3.412 (0.59), 3.422 (1.03), 3.429 (0.94), 3.436 (1.00), 3.441 (1.03), 3.452 (0.65), 3.843 (5.52), 4.242 (0.59), 4.261 (0.68), 4.270 (1.03), 4.278 (0.41), 4.287 (1.06), 4.305 (0.47), 4.320 (0.41), 4.338 (0.91), 4.356 (0.85), 4.365 (0.56), 4.383 (0.53), 4.410 (0.47), 4.428 (0.82), 4.444 (0.44), 4.490 (0.62), 4.502 (1.35), 4.515 (0.62), 5.758 (2.67), 7.296 (1.67), 7.317 (1.79), 7.749 (1.35), 7.771 (1.23).

【0594】

中間体49
(rac)-エチル-7-(3-ブロモプロピル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0595】

【化165】

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(rac)-エチル-4-クロロ-7-(3-ヒドロキシプロピル)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体48参照、200mg、349μmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、0℃の温度でトリフェニルホスフィン(101mg、384μmol)を加えた。10分撹拌した後、テトラブロモメタン(CAS 558-13-4、127mg、384μmol)を加え、撹拌を30分間続けた。反応混合物を室温に加温し、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(152mg)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.913 (6.18), 0.932 (16.00), 0.950 (7.53), 1.034 (3.76), 1.051 (8.34), 1.069 (4.30), 1.085 (0.54), 1.259 (0.81), 1.277 (1.88), 1.295 (3.23), 1.314 (3.23), 1.319 (2.29), 1.323 (3.23), 1.332 (2.15), 1.337 (3.09), 1.341 (5.78), 1.355 (1.34), 1.359 (2.69), 1.522 (0.67), 1.543 (1.48), 1.562 (1.88), 1.581 (1.34), 1.600 (0.54), 1.836 (6.32), 2.035 (0.40), 2.102 (0.81), 2.120 (1.08), 2.138 (0.81), 2.156 (0.40), 2.318 (0.67), 2.322 (1.08), 2.327 (1.48), 2.331 (1.08), 2.336 (0.67), 2.518 (5.24), 2.523 (3.50), 2.660 (0.40), 2.665 (0.94), 2.669 (1.34), 2.673 (0.94), 3.017 (0.40), 3.053 (0.40), 3.073 (0.40), 3.088 (0.54), 3.107 (0.81), 3.136 (2.55), 3.163 (2.42), 3.178 (2.55), 3.197 (0.54), 3.404 (1.61), 3.416 (1.34), 3.421 (1.75), 3.433 (1.61), 3.438 (1.48), 3.451 (1.48), 3.455 (0.81), 3.468 (0.67), 3.527 (0.54), 3.544 (0.81), 3.551 (0.81), 3.568 (1.34), 3.590 (1.34), 3.606 (0.81), 3.615 (0.67), 3.669 (0.54), 3.691 (0.54), 3.847 (7.39), 3.906 (0.40), 3.922 (0.40), 3.941 (0.40), 4.269 (0.54), 4.287 (0.67), 4.291 (0.54), 4.296 (1.08), 4.308 (0.67), 4.314 (1.08), 4.332 (0.67), 4.351 (1.21), 4.359 (0.81), 4.370 (1.34), 4.379 (0.67), 4.384 (0.67), 4.396 (0.54), 4.411 (0.67), 4.429 (0.81), 4.445 (0.54), 7.324 (1.75), 7.345 (1.88), 7.547 (0.54), 7.550 (0.54), 7.555 (0.54), 7.565 (0.67), 7.573 (0.54), 7.590 (0.54), 7.594 (0.81), 7.610 (0.67), 7.614 (0.67), 7.620 (0.81), 7.627 (0.54), 7.640 (0.54), 7.788 (0.54), 7.798 (1.34), 7.810 (0.67), 7.819 (1.21).

【0596】

中間体50
(rac)-エチル-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0597】

【化166】

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(rac)-エチル-7-(3-ブロモプロピル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体49参照、152mg)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液に、炭酸セシウム(467mg、1.43mmol)及び6-フルオロナフタレン-1-オール(CAS 804498-72-4、77.5mg、478μmol)を加えた。混合物を55℃で終夜撹拌し、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(96.7mg)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.30分; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.014 (0.95), 1.068 (0.46), 1.113 (0.54), 1.250 (5.33), 1.267 (10.74), 1.278 (1.13), 1.285 (5.15), 1.319 (0.41), 1.337 (0.85), 1.354 (0.44), 1.805 (14.92), 1.820 (1.41), 1.906 (0.51), 2.043 (1.36), 2.059 (1.36), 2.074 (0.72), 2.187 (1.00), 2.203 (1.44), 2.220 (1.10), 2.242 (0.77), 2.290 (4.56), 2.322 (1.95), 2.326 (2.23), 2.331 (1.92), 2.518 (6.41), 2.522 (3.90), 2.562 (2.15), 2.664 (1.10), 2.669 (1.51), 2.673 (1.10), 3.029 (0.62), 3.044 (0.67), 3.217 (0.54), 3.234 (0.72), 3.251 (1.03), 3.270 (1.03), 3.307 (2.49), 3.499 (4.26), 3.833 (16.00), 3.857 (0.62), 3.929 (0.67), 3.945 (0.72), 3.963 (0.77), 4.195 (1.87), 4.205 (2.18), 4.213 (2.69), 4.222 (2.59), 4.239 (2.05), 4.260 (1.44), 4.278 (2.31), 4.296 (2.21), 4.305 (1.26), 4.313 (0.67), 4.323 (0.97), 4.403 (0.95), 4.419 (1.62), 4.437 (0.95), 5.759 (6.74), 6.867 (1.31), 6.875 (1.36), 6.882 (1.21), 6.889 (1.38), 7.226 (3.74), 7.247 (3.87), 7.370 (0.82), 7.376 (0.97), 7.392 (1.36), 7.399 (1.49), 7.414 (1.08), 7.421 (1.08), 7.433 (2.59), 7.440 (2.85), 7.447 (5.90), 7.460 (0.41), 7.647 (1.59), 7.653 (1.62), 7.673 (1.56), 7.679 (1.56), 7.773 (3.44), 7.794 (3.13), 8.200 (1.36), 8.215 (1.44), 8.224 (1.38), 8.238 (1.33).

【0598】

中間体51
エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0599】

【化167】

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トリフェニルホスフィン(1.60g、6.10mmol)のTHF(20mL)中溶液に、6-フルオロナフタレン-1-オール(CAS 804498-72-4、989mg、6.10mmol)を加えた。混合物を-10℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.2mL、6.1mmol)を滴下添加した。添加完了後、混合物を10分間撹拌し、THF(20mL)に溶解したエチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体6参照、2.00g、5.55mmol)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールで摩砕した。残った固体を濾過により単離した。

【0600】

第2の調製において、トリフェニルホスフィン(1.60g、6.10mmol)のTHF(20mL)中溶液に、6-フルオロナフタレン-1-オール(CAS 804498-72-4、989mg、6.10mmol)を加えた。混合物を-10℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.2mL、6.1mmol)を滴下添加した。添加完了後、混合物を10分間撹拌し、THF(20mL)に溶解したエチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体6参照、2.00g、5.55mmol)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールで摩砕した。残った固体を濾過により単離した。

【0601】

第3の調製において、トリフェニルホスフィン(1.60g、6.10mmol)のTHF(20mL)中溶液に、6-フルオロナフタレン-1-オール(CAS 804498-72-4、989mg、6.10mmol)を加えた。混合物を-10℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.2mL、6.1mmol)を滴下添加した。添加完了後、混合物を10分間撹拌し、THF(20mL)に溶解したエチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体6参照、2.00g、5.55mmol)を滴下添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をメタノールで摩砕した。残った固体を濾過により単離した。

【0602】

他の調製の生成物と合わせ、粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製した。得られた物質をtert.-ブチルメチルエーテルと石油エーテルとの混合物で摩砕し、残った固体を濾過により単離し、乾燥して、表題化合物(2.4g)を得た。濾液を濃縮し、メタノールで摩砕した。残った固体を濾過により単離し、乾燥して、第2のバッチの表題化合物(1.88g)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.80分; MS (ESIneg): m/z = 502 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.191 (0.89), 1.208 (1.68), 1.226 (0.79), 1.275 (7.17), 1.286 (1.82), 1.293 (16.00), 1.303 (2.45), 1.310 (7.38), 1.321 (1.00), 2.177 (1.63), 2.194 (2.33), 2.211 (1.65), 2.227 (0.56), 2.518 (5.40), 2.523 (3.59), 3.280 (2.10), 3.299 (3.61), 3.317 (2.70), 4.147 (2.35), 4.162 (4.59), 4.176 (2.33), 4.190 (0.84), 4.269 (2.24), 4.286 (7.10), 4.304 (6.99), 4.322 (2.10), 5.759 (0.86), 6.834 (1.79), 6.842 (1.91), 6.848 (1.61), 6.856 (1.91), 7.168 (5.12), 7.189 (5.66), 7.240 (0.68), 7.249 (0.72), 7.261 (0.61), 7.271 (0.61), 7.316 (1.23), 7.322 (1.37), 7.333 (1.19), 7.339 (2.17), 7.345 (2.33), 7.360 (1.21), 7.367 (1.37), 7.391 (0.51), 7.412 (3.59), 7.418 (3.89), 7.426 (8.20), 7.438 (0.54), 7.579 (0.51), 7.600 (0.49), 7.624 (2.17), 7.630 (2.17), 7.650 (2.14), 7.656 (2.07), 7.721 (4.87), 7.743 (4.59), 7.757 (0.58), 7.778 (0.47), 8.046 (1.89), 8.061 (1.98), 8.069 (1.91), 8.084 (1.82), 11.517 (3.28).

【0603】

多量スケールで、反応条件を僅かに変更して同様の方法で2バッチにて表題化合物を得ることができた:エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体6参照、2000g)及びN,N-ジエチルエタンアミン(1.77kg)のジクロロメタン(20.0L)中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下0〜5℃で3時間かけてメタンスルホニルクロリド(1.30kg)を滴下添加した。添加後、反応混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水(8L)で洗浄し、濃縮して、茶褐色固体(3.99kg、粗製物)を得た。この物質(697g)を窒素の雰囲気下6-フルオロナフタレン-1-オール(CAS 804498-72-4、214g)及び炭酸カリウム(428g)のアセトニトリル(5400mL)中撹拌溶液に加え、反応混合物を85℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/ジクロロメタン=3/1)により精製して粗製物質を得、次いでこれを20℃で16時間石油エーテル/ジクロロメタン(800/200mL)中でスラリー化し、濾過して、表題化合物(262g)を得た。

【0604】

中間体52
エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0605】

【化168】

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エチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体51参照、200mg、396μmol)のDMF(3mL)中溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 78183-34-3151mg、594μmol)、酢酸カリウム(117mg、1.19mmol)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(32.4mg、39.6μmol)を加えた。混合物をアルゴンで10分間パージした。管を密封し、95℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、分取HPLC(方法P3)により精製して、表題化合物(34mg、収率12%)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.90分; MS (ESIpos): m/z = 552 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.257 (2.02), 1.275 (4.69), 1.292 (2.08), 1.324 (2.13), 1.373 (2.56), 1.383 (16.00), 2.202 (0.58), 2.219 (0.41), 2.518 (1.69), 2.522 (1.13), 3.301 (0.50), 3.320 (1.26), 4.144 (0.54), 4.159 (1.11), 4.173 (0.52), 4.235 (0.54), 4.252 (1.83), 4.270 (1.80), 4.288 (0.51), 5.758 (0.73), 6.824 (0.49), 6.832 (0.50), 6.838 (0.42), 6.846 (0.53), 7.045 (1.22), 7.067 (1.18), 7.319 (0.49), 7.326 (0.53), 7.408 (0.98), 7.414 (1.04), 7.422 (2.36), 7.622 (0.57), 7.629 (0.58), 7.648 (0.58), 7.655 (0.57), 7.839 (0.81), 7.861 (0.72), 8.010 (0.44), 8.024 (0.47), 8.033 (0.47), 8.047 (0.45), 9.978 (0.64).

【0606】

多量スケールで、反応条件を僅かに変更して同様の方法で表題化合物を得ることができた:4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(CAS 78183-34-3151mg、91.7g)、炭酸ナトリウム(76.6g)及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)(4.40g)の1,4-ジオキサン(700mL)中撹拌溶液に、窒素の雰囲気下エチル-7-ブロモ-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体51参照、70g)を加え、反応混合物を100℃で40時間撹拌した。残渣を20℃で16時間エタノールとジクロロメタンとの混合物(300及び50mL)中でスラリー化し、次いで50℃から0℃で3時間ジクロロメタン(80mL)中で再結晶化し、濾過して、表題化合物(84.8g)を得た。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン=20/0/0〜20/1/1)により精製して、表題化合物(21.2g)を得た。

【0607】

中間体53
(rac)-エチル-6-クロロ-7-{5-エチル-3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0608】

【化169】

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エチル-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、2.41g、4.36mmol)及び(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体24参照、1.45g、4.36mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)と水(10mL)との混合物中溶液に、三リン酸カリウム(1.85g、8.73mmol)を加え、混合物をアルゴンで10分間パージした。RuPhos Pd G3(183mg、218μmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中110℃で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(875mg)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.65分; MS (ESIneg): m/z = 675 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.832 (0.18), 0.852 (0.87), 0.871 (1.34), 0.889 (0.55), 1.035 (0.19), 1.053 (0.39), 1.066 (16.00), 1.156 (2.35), 1.190 (0.27), 1.230 (0.90), 1.247 (1.95), 1.265 (0.92), 1.988 (0.18), 2.144 (0.47), 2.157 (0.43), 2.173 (0.31), 2.192 (0.34), 2.213 (0.29), 2.233 (0.26), 2.251 (0.21), 2.323 (0.17), 2.327 (0.23), 2.332 (0.17), 2.347 (0.24), 2.365 (0.36), 2.373 (0.26), 2.384 (0.25), 2.393 (0.24), 2.523 (0.42), 2.669 (0.17), 3.297 (0.25), 3.318 (0.49), 3.382 (0.48), 3.394 (0.50), 3.404 (0.27), 3.815 (0.88), 3.817 (0.96), 3.839 (2.47), 3.938 (2.62), 4.207 (0.36), 4.219 (0.59), 4.240 (0.75), 4.258 (0.65), 4.275 (0.20), 4.862 (0.20), 4.874 (0.19), 6.885 (0.22), 6.893 (0.23), 6.899 (0.20), 6.907 (0.21), 7.157 (0.55), 7.169 (0.21), 7.178 (0.56), 7.190 (0.21), 7.386 (0.17), 7.401 (0.26), 7.407 (0.28), 7.424 (0.17), 7.430 (0.20), 7.438 (0.48), 7.444 (0.56), 7.452 (1.12), 7.650 (0.30), 7.656 (0.31), 7.676 (0.31), 7.682 (0.31), 7.696 (0.44), 7.717 (0.40), 8.247 (0.20), 8.262 (0.28), 8.270 (0.22), 8.285 (0.26), 10.711 (0.49).

【0609】

中間体54
(rac)-エチル-(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0610】

【化170】

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(rac)-エチル-6-クロロ-7-{5-エチル-3-[1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体53参照、875mg)のアセトニトリル(80mL)中混合物に、炭酸セシウム(2.10g、6.46mmol)、ヨウ化ナトリウム(387mg、2.58mmol)及び(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、200μL、1.94mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2日間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物(850mg)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.71分; MS (ESIpos): m/z = 729 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.778 (0.67), 0.797 (1.45), 0.816 (0.71), 0.846 (3.14), 0.861 (0.17), 1.065 (16.00), 1.135 (0.19), 1.155 (1.43), 1.171 (0.41), 1.189 (0.41), 1.208 (0.22), 1.219 (0.19), 1.239 (0.22), 1.251 (1.11), 1.269 (2.19), 1.287 (1.09), 1.899 (0.24), 1.906 (0.24), 1.919 (0.24), 1.986 (0.29), 2.123 (0.24), 2.141 (0.31), 2.159 (0.52), 2.171 (0.57), 2.178 (0.60), 2.190 (0.71), 2.208 (0.69), 2.237 (0.73), 2.272 (0.40), 2.322 (0.50), 2.327 (0.59), 2.331 (0.45), 2.349 (0.26), 2.363 (0.26), 2.382 (0.19), 2.518 (2.04), 2.523 (1.24), 2.632 (0.17), 2.669 (0.50), 2.673 (0.36), 3.276 (0.36), 3.395 (0.59), 3.407 (0.52), 3.420 (0.43), 3.511 (0.28), 3.523 (0.31), 3.534 (0.26), 3.555 (0.16), 3.565 (0.17), 3.637 (0.17), 3.650 (0.19), 3.669 (0.24), 3.681 (0.24), 3.714 (0.40), 3.780 (0.31), 3.791 (0.22), 3.814 (0.83), 3.845 (0.26), 3.850 (0.26), 3.877 (0.76), 3.888 (3.16), 3.903 (0.43), 3.916 (0.31), 3.943 (0.52), 4.198 (0.24), 4.216 (0.67), 4.226 (0.62), 4.234 (1.05), 4.243 (0.78), 4.260 (0.59), 4.281 (0.55), 4.298 (0.55), 4.308 (0.40), 4.325 (0.19), 4.396 (0.19), 4.695 (0.16), 4.722 (0.17), 4.888 (0.24), 4.927 (0.17), 4.948 (0.17), 4.975 (0.24), 5.757 (0.52), 6.879 (0.31), 6.886 (0.36), 6.894 (0.33), 6.901 (0.38), 7.257 (0.71), 7.279 (0.74), 7.335 (0.17), 7.359 (0.26), 7.365 (0.28), 7.381 (0.35), 7.388 (0.38), 7.403 (0.29), 7.410 (0.31), 7.436 (0.66), 7.443 (1.00), 7.451 (1.49), 7.650 (0.38), 7.657 (0.43), 7.667 (0.17), 7.676 (0.38), 7.683 (0.40), 7.804 (0.64), 7.826 (0.57), 8.203 (0.26), 8.217 (0.29), 8.225 (0.29), 8.241 (0.28).

【0611】

中間体55
(rac)-エチル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロ-ウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0612】

【化171】

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(rac)-エチル-(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体54参照、850mg)のエタノール(30mL)とTHF(10mL)との混合物中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(541mg、583μmol)を加えた。混合物を水素の雰囲気下室温で5時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(412mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.74分; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (1.29), 0.797 (0.53), 0.807 (2.83), 0.826 (1.33), 1.035 (2.00), 1.052 (3.43), 1.065 (16.00), 1.070 (3.24), 1.248 (2.10), 1.266 (3.96), 1.284 (1.93), 1.907 (0.94), 2.052 (0.54), 2.069 (0.64), 2.178 (0.90), 2.185 (0.99), 2.197 (1.08), 2.204 (1.19), 2.298 (1.26), 2.322 (1.13), 2.326 (1.26), 2.331 (1.02), 2.522 (2.19), 2.664 (0.51), 2.668 (0.68), 2.673 (0.51), 3.255 (0.53), 3.274 (0.62), 3.292 (0.80), 3.422 (0.73), 3.435 (0.79), 3.439 (0.79), 3.452 (0.78), 3.507 (1.56), 3.861 (5.65), 3.939 (2.77), 4.195 (0.92), 4.204 (1.01), 4.213 (1.24), 4.222 (1.19), 4.240 (0.93), 4.262 (0.49), 4.279 (0.77), 4.297 (0.62), 4.306 (0.41), 4.345 (0.50), 4.358 (0.89), 4.370 (0.46), 4.426 (0.65), 6.860 (0.53), 6.866 (0.57), 6.875 (0.53), 6.881 (0.60), 7.225 (1.35), 7.246 (1.35), 7.370 (0.41), 7.377 (0.46), 7.393 (0.66), 7.400 (0.72), 7.409 (0.42), 7.415 (0.50), 7.422 (0.58), 7.430 (1.11), 7.440 (1.35), 7.445 (2.42), 7.646 (0.70), 7.653 (0.72), 7.672 (0.68), 7.679 (0.68), 7.771 (1.23), 7.792 (1.11), 8.205 (0.51), 8.220 (0.55), 8.229 (0.55), 8.243 (0.54).

【0613】

中間体56
(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1-オール

【0614】

【化172】

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4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体13参照、3.00g)をTHF(15mL)に溶解し、4℃に冷却した。ブロミド(エチル)マグネシウムのTHF中溶液(CAS 925-90-6、30mL、1.0M、30mmol)を反応混合物中に滴下添加した。添加完了後、混合物を冷却下20分間及び室温で更に20時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、これを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物423mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.86分; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (2.83), 0.804 (6.64), 0.822 (3.03), 1.699 (0.48), 1.717 (1.84), 1.735 (2.49), 1.753 (1.60), 2.198 (14.63), 2.518 (0.59), 2.522 (0.40), 3.719 (16.00), 4.342 (0.44), 4.355 (0.53), 4.359 (0.97), 4.373 (0.99), 4.377 (0.50), 4.390 (0.45), 4.915 (2.50), 4.928 (2.43).

【0615】

中間体57
(rac)-エチル-6-クロロ-7-{3-[1-ヒドロキシプロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0616】

【化173】

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エチル-6-クロロ-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体8参照、437mg)、(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1-オール(中間体56参照、210mg)及び三リン酸カリウム(348mg、1.64mmol)の1,4-ジオキサン5mL及び水2mL中溶液を、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(37.7mg、45.0μmol)を加え、再度これをアルゴンで5分間パージした。反応混合物をマイクロ波反応器中110℃で20分間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(341mg)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.67分; MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.598 (0.51), 0.617 (1.22), 0.635 (0.56), 0.713 (1.62), 0.731 (3.78), 0.750 (1.71), 0.786 (1.43), 0.791 (0.40), 0.805 (3.33), 0.810 (0.80), 0.823 (1.59), 0.828 (0.40), 0.901 (0.41), 1.053 (0.48), 1.066 (16.00), 1.088 (0.48), 1.156 (0.64), 1.242 (2.97), 1.259 (6.31), 1.277 (2.98), 1.718 (1.22), 1.736 (1.63), 1.754 (1.06), 1.801 (0.53), 1.818 (0.45), 1.941 (2.85), 1.988 (8.16), 2.065 (0.54), 2.192 (1.53), 2.197 (8.19), 2.215 (0.95), 2.231 (0.69), 2.332 (0.43), 2.518 (2.62), 2.522 (1.67), 2.673 (0.43), 3.307 (0.99), 3.627 (1.35), 3.719 (7.90), 3.786 (2.87), 3.815 (8.14), 3.938 (2.65), 3.969 (0.75), 3.982 (0.76), 4.200 (0.96), 4.216 (2.03), 4.226 (1.36), 4.237 (1.23), 4.244 (2.53), 4.254 (0.98), 4.262 (2.43), 4.280 (0.77), 4.360 (0.57), 4.373 (0.59), 4.915 (1.55), 4.927 (1.46), 5.050 (1.89), 5.063 (1.79), 5.477 (0.57), 5.485 (0.58), 6.914 (0.97), 6.931 (1.06), 7.163 (2.13), 7.170 (0.79), 7.185 (2.16), 7.192 (0.80), 7.377 (0.77), 7.398 (1.45), 7.417 (1.17), 7.454 (1.87), 7.475 (1.03), 7.504 (0.97), 7.508 (0.93), 7.514 (1.11), 7.521 (2.18), 7.528 (1.11), 7.533 (1.06), 7.538 (1.13), 7.551 (0.44), 7.687 (0.53), 7.696 (1.48), 7.710 (0.52), 7.718 (1.35), 7.861 (1.06), 7.868 (0.61), 7.879 (1.06), 7.884 (0.93), 8.212 (0.71), 8.217 (0.71), 8.229 (0.58), 8.234 (0.87), 10.730 (0.48), 10.802 (1.44).

【0617】

中間体58
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0618】

【化174】

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(rac)-エチル-6-クロロ-7-{3-[1-ヒドロキシプロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体57参照、660mg)のアセトニトリル(8mL)中混合物に、炭酸セシウム(1.82g、5.60mmol)を加えた。10分撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、240μL、2.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(336mg、2.24mmol)を加え、反応混合物を密封管中70℃で21時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(516mg)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.80分; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (1.34), 0.804 (2.95), 0.822 (1.46), 0.859 (2.80), 0.877 (6.54), 0.895 (2.95), 0.901 (0.88), 0.929 (1.40), 0.944 (2.01), 0.952 (1.03), 0.957 (0.97), 0.971 (0.97), 1.019 (0.82), 1.038 (1.70), 1.056 (0.97), 1.070 (0.52), 1.087 (1.43), 1.102 (1.28), 1.231 (0.88), 1.245 (1.03), 1.249 (1.37), 1.258 (5.41), 1.266 (1.16), 1.276 (10.89), 1.293 (5.05), 1.717 (1.00), 1.735 (1.43), 1.744 (1.03), 1.754 (1.43), 1.762 (1.43), 1.782 (16.00), 1.800 (0.97), 1.817 (0.46), 1.947 (0.79), 1.958 (0.79), 1.978 (0.43), 1.995 (1.03), 2.017 (0.49), 2.052 (1.13), 2.065 (0.55), 2.197 (7.36), 2.213 (1.73), 2.230 (1.86), 2.268 (2.07), 2.332 (1.00), 2.518 (6.69), 2.522 (4.35), 2.673 (1.00), 2.868 (0.97), 2.886 (1.10), 2.905 (0.70), 2.924 (0.40), 3.186 (0.64), 3.200 (0.52), 3.276 (0.91), 3.294 (1.28), 3.359 (0.91), 3.658 (0.55), 3.670 (0.67), 3.690 (0.91), 3.703 (0.82), 3.719 (6.66), 3.789 (1.06), 3.800 (3.35), 3.817 (1.34), 3.859 (15.27), 3.917 (0.61), 3.929 (0.88), 3.934 (0.91), 3.940 (0.64), 3.946 (0.76), 3.951 (2.10), 4.071 (1.06), 4.082 (1.16), 4.092 (1.31), 4.102 (1.06), 4.203 (1.00), 4.221 (1.86), 4.230 (2.56), 4.239 (2.49), 4.247 (3.80), 4.260 (1.79), 4.266 (2.56), 4.285 (2.10), 4.295 (0.67), 4.303 (1.76), 4.312 (1.13), 4.320 (0.64), 4.330 (0.97), 4.360 (0.55), 4.373 (0.58), 4.691 (0.52), 4.717 (0.61), 4.732 (0.76), 4.758 (0.85), 4.900 (1.00), 4.915 (1.64), 4.927 (1.49), 4.938 (0.70), 4.997 (0.55), 5.023 (0.94), 5.050 (0.55), 5.185 (0.49), 5.197 (0.67), 5.214 (0.70), 5.226 (1.10), 6.471 (0.46), 6.920 (1.92), 6.937 (1.95), 7.204 (0.67), 7.209 (0.55), 7.225 (0.55), 7.230 (0.43), 7.260 (3.92), 7.282 (3.83), 7.379 (1.49), 7.400 (2.74), 7.418 (2.25), 7.454 (3.04), 7.475 (2.10), 7.491 (1.61), 7.495 (1.55), 7.509 (2.77), 7.514 (3.35), 7.522 (1.52), 7.528 (2.46), 7.532 (2.56), 7.545 (1.16), 7.549 (0.88), 7.804 (3.50), 7.826 (3.10), 7.860 (2.01), 7.879 (2.19), 7.883 (1.83), 8.164 (1.25), 8.168 (1.37), 8.186 (1.31), 8.237 (0.43).

【0619】

中間体59
(rac)-エチル-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0620】

【化175】

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(rac)-エチル-(11Z)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体58参照、514mg)のエタノール(6mL)とTHF(3mL)との混合物中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(935mg、1.01mmol)を加え、混合物を水素の雰囲気下室温で6時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(349mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.82分; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.736 (0.42), 0.785 (0.42), 0.845 (2.92), 0.863 (6.71), 0.882 (3.03), 0.931 (0.53), 0.950 (1.25), 0.959 (0.99), 0.968 (1.52), 0.974 (1.10), 0.986 (0.95), 1.019 (0.42), 1.038 (0.57), 1.154 (1.40), 1.171 (2.27), 1.190 (1.14), 1.244 (1.02), 1.253 (5.69), 1.271 (11.53), 1.289 (5.35), 1.805 (15.62), 1.863 (0.42), 1.879 (0.95), 1.896 (1.59), 1.907 (0.83), 1.914 (1.44), 1.931 (0.95), 1.947 (0.42), 1.987 (3.91), 2.000 (0.80), 2.018 (0.42), 2.047 (0.80), 2.208 (1.36), 2.223 (1.02), 2.270 (0.45), 2.332 (0.95), 2.336 (0.42), 2.518 (5.73), 2.522 (3.64), 2.673 (0.95), 2.678 (0.42), 3.027 (0.42), 3.038 (0.53), 3.054 (0.57), 3.221 (0.49), 3.256 (1.55), 3.274 (1.10), 3.284 (0.87), 3.299 (1.14), 3.372 (0.42), 3.800 (0.76), 3.831 (16.00), 3.923 (0.42), 3.942 (0.49), 3.951 (1.10), 3.955 (1.06), 3.964 (0.61), 3.981 (0.68), 3.999 (0.99), 4.017 (1.21), 4.034 (0.91), 4.115 (1.02), 4.133 (2.05), 4.151 (1.06), 4.180 (0.83), 4.188 (0.99), 4.198 (2.20), 4.204 (1.97), 4.215 (2.46), 4.225 (2.58), 4.242 (2.24), 4.260 (1.40), 4.281 (2.20), 4.299 (1.93), 4.308 (1.29), 4.317 (0.57), 4.326 (1.02), 6.890 (1.82), 6.907 (2.01), 7.201 (0.53), 7.225 (4.32), 7.246 (4.40), 7.369 (1.67), 7.389 (3.00), 7.408 (2.54), 7.430 (0.49), 7.449 (3.18), 7.469 (1.93), 7.482 (0.95), 7.485 (1.06), 7.499 (2.05), 7.502 (1.90), 7.510 (2.16), 7.516 (3.75), 7.523 (2.27), 7.530 (2.12), 7.534 (2.27), 7.547 (1.55), 7.551 (1.06), 7.565 (0.76), 7.572 (0.68), 7.591 (0.57), 7.595 (0.83), 7.612 (0.76), 7.621 (0.83), 7.625 (0.80), 7.641 (0.53), 7.645 (0.53), 7.778 (3.72), 7.799 (3.37), 7.858 (1.78), 7.865 (1.10), 7.876 (1.86), 7.881 (1.52), 8.176 (1.36), 8.181 (1.33), 8.201 (1.33).

【0621】

中間体60
エチル-3-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソプロパノエート

【0622】

【化176】

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エチル-4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(中間体11参照、10.0g)をTHF(300mL)に溶解し、酢酸エチル(20mL、200mmol)を加え、混合物を-30℃に冷却した。リチウムトリメチル-N-(トリメチルシリル)シランアミニドのTHF中溶液(100mL、1.0M、100mmol)を反応混合物中に滴下添加した。添加完了後、混合物を0℃に1時間で加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物7.00gを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.03分; MS (ESIneg): m/z = 289 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.145 (4.45), 1.163 (9.35), 1.181 (4.47), 2.263 (14.47), 2.509 (0.62), 2.514 (0.41), 3.874 (16.00), 3.945 (10.64), 4.056 (1.31), 4.073 (4.03), 4.091 (4.02), 4.109 (1.30).

【0623】

中間体61
(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1,3-ジオール

【0624】

【化177】

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エチル-3-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソプロパノエート(中間体60参照、7.00g)をメタノール(250mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(7.33g、194mmol)を少しずつ加えた。混合物を還流下で終夜撹拌し、室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。水性相をTHFで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムを使用して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物4.45gを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 0.64分; MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.63), 1.791 (0.44), 1.807 (0.65), 1.824 (0.83), 1.838 (0.75), 1.907 (0.71), 1.912 (0.43), 1.922 (0.51), 1.928 (0.79), 1.942 (0.63), 1.961 (0.42), 2.197 (16.00), 3.337 (15.39), 3.412 (0.69), 3.426 (0.95), 3.439 (1.20), 3.454 (1.20), 3.468 (0.83), 3.484 (0.50), 4.359 (1.59), 4.372 (2.89), 4.384 (1.28), 4.599 (0.56), 4.612 (1.17), 4.621 (0.73), 4.626 (0.74), 4.634 (1.18), 4.647 (0.58), 4.892 (3.02), 4.906 (2.72).

【0625】

中間体62
(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-オール

【0626】

【化178】

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(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1,3-ジオール(中間体61参照、4.45g)のDMF(100mL)中溶液を0℃に冷却し、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(CAS 18162-48-6、2.96g、19.7mmol)及び1H-イミダゾール(1.82g、26.8mmol)を加えた。氷浴を除去し、混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をペンタンで摩砕し、溶媒をデカント除去し、残った物質を減圧下で濃縮して、表題化合物5.70gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.42分; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (4.63), 0.011 (4.56), 0.844 (0.74), 0.852 (16.00), 0.859 (0.80), 1.170 (0.44), 1.985 (0.86), 2.194 (4.58), 3.715 (5.41), 4.906 (0.65), 4.919 (0.60).

【0627】

中間体63
(rac)-エチル7-{3-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-ヒドロキシプロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-クロロ-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0628】

【化179】

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エチル-6-クロロ-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体8参照、1.00g、1.87mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-オール(中間体62参照、749mg、2.06mmol)、三リン酸カリウム(795mg、3.75mmol)及びRuPhos Pd G3(78.3mg、93.7μmol)の1,4-ジオキサン15mLと水5.0mLとの混合物中溶液を、マイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物(650mg)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法1): R_t = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.201 (1.61), -0.196 (1.64), -0.179 (5.26), 0.000 (5.09), 0.011 (4.99), 0.620 (10.99), 0.691 (4.71), 0.852 (16.00), 0.859 (0.97), 1.152 (0.62), 1.170 (1.25), 1.188 (0.61), 1.245 (1.01), 1.262 (2.15), 1.280 (1.02), 1.921 (0.45), 1.939 (1.36), 1.986 (2.40), 2.005 (2.71), 2.194 (5.29), 2.516 (1.41), 2.521 (0.89), 3.312 (0.85), 3.427 (0.43), 3.593 (0.49), 3.715 (5.53), 3.780 (1.20), 3.812 (2.81), 4.016 (0.53), 4.033 (0.53), 4.205 (0.63), 4.215 (0.41), 4.222 (0.48), 4.224 (0.48), 4.242 (0.92), 4.260 (0.92), 6.916 (0.41), 7.138 (0.70), 7.160 (0.76), 7.391 (0.63), 7.410 (0.47), 7.450 (0.71), 7.470 (0.40), 7.510 (0.42), 7.517 (0.77), 7.530 (0.40), 7.534 (0.42), 7.680 (0.58), 7.701 (0.53), 7.858 (0.42), 7.876 (0.41), 10.815 (0.52).

【0629】

中間体64
(rac)-エチル-(11Z)-15-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0630】

【化180】

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(rac)-エチル-7-{3-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-1-ヒドロキシプロピル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-クロロ-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体63参照、650mg)のアセトニトリル(20mL)中混合物に、炭酸セシウム(1.53g、4.71mmol)、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(CAS 1476-11-5、150μL、1.4mmol)及びヨウ化ナトリウム(282mg、1.88mmol)を加え、反応混合物を70℃で72時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(397mg)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法1): R_t = 1.95分; MS (ESIpos): m/z = 742 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.181 (2.91), -0.171 (2.97), -0.011 (4.65), 0.000 (4.70), 0.518 (8.72), 0.696 (0.47), 0.834 (0.87), 0.841 (16.00), 0.847 (0.89), 1.142 (1.05), 1.160 (2.26), 1.177 (1.15), 1.255 (0.70), 1.272 (1.51), 1.290 (0.71), 1.791 (2.29), 1.975 (3.92), 2.183 (4.89), 2.505 (1.45), 2.510 (0.90), 3.567 (0.40), 3.582 (0.54), 3.704 (5.10), 3.844 (2.31), 4.004 (0.81), 4.022 (0.78), 4.895 (0.72), 4.909 (0.57), 7.201 (0.59), 7.223 (0.59), 7.443 (0.42), 7.505 (0.48), 7.760 (0.50), 7.781 (0.46).

【0631】

中間体65
(rac)-エチル-15-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0632】

【化181】

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(rac)-エチル-(11Z)-15-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10]-[1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体64参照、390mg、525μmol)のエタノール(30mL)とTHF(10mL)との混合物中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(244mg、263μmol)を加え、混合物を室温で水素の雰囲気下7時間及びアルゴンの雰囲気下終夜撹拌した。混合物を室温で水素の雰囲気下更に2日間、日中の7時間及びアルゴンの雰囲気下終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物(287mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.082 (4.87), -0.058 (4.87), 0.000 (2.64), 0.011 (2.58), 0.710 (0.89), 0.717 (16.00), 0.724 (0.86), 0.844 (0.51), 0.852 (8.87), 0.859 (0.50), 1.153 (2.46), 1.170 (4.90), 1.188 (2.39), 1.255 (1.19), 1.273 (2.62), 1.291 (1.19), 1.823 (3.62), 1.985 (7.84), 2.194 (2.86), 2.516 (2.30), 2.521 (1.50), 3.715 (2.98), 3.833 (3.74), 3.998 (0.72), 4.016 (1.87), 4.033 (1.81), 4.051 (0.59), 4.195 (0.40), 4.201 (0.44), 4.206 (0.41), 4.229 (0.47), 4.246 (0.44), 4.281 (0.45), 4.298 (0.47), 4.906 (0.49), 4.919 (0.44), 6.882 (0.43), 6.900 (0.46), 7.188 (0.92), 7.210 (0.99), 7.384 (0.64), 7.403 (0.52), 7.448 (0.65), 7.503 (0.40), 7.512 (0.48), 7.519 (0.86), 7.527 (0.47), 7.531 (0.41), 7.536 (0.44), 7.762 (0.84), 7.783 (0.76).

【0633】

中間体66
(rac)-エチル-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0634】

【化182】

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(rac)-エチル-15-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体65参照、285mg、383μmol)をTHF(20mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(420μL、1.0M、420μmol)を加えた。室温で終夜再度撹拌した後、テトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中溶液(200μL、1.0M)を加え、撹拌を2日間続けた。反応混合物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(176mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.59分; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.025 (0.72), 0.000 (0.70), 0.775 (2.28), 1.018 (0.51), 1.048 (0.60), 1.065 (0.77), 1.091 (1.33), 1.109 (2.11), 1.127 (1.25), 1.145 (0.42), 1.167 (0.44), 1.186 (0.47), 1.204 (0.40), 1.288 (1.07), 1.309 (5.46), 1.327 (11.12), 1.344 (5.21), 1.859 (15.46), 1.881 (0.63), 2.044 (0.40), 2.059 (0.67), 2.079 (0.89), 2.093 (0.74), 2.111 (0.40), 2.122 (0.47), 2.130 (0.68), 2.151 (0.79), 2.165 (0.60), 2.242 (0.88), 2.258 (1.26), 2.275 (0.93), 2.574 (3.82), 2.579 (2.82), 3.059 (0.42), 3.070 (0.56), 3.085 (0.58), 3.093 (0.47), 3.277 (0.47), 3.293 (0.67), 3.310 (1.02), 3.330 (1.04), 3.341 (0.82), 3.357 (1.04), 3.403 (0.88), 3.479 (0.74), 3.482 (0.89), 3.491 (1.05), 3.496 (2.26), 3.509 (1.84), 3.513 (1.89), 3.527 (0.93), 3.887 (16.00), 3.996 (0.61), 4.014 (0.70), 4.032 (0.74), 4.236 (0.70), 4.245 (0.96), 4.254 (1.96), 4.260 (1.95), 4.264 (1.98), 4.272 (1.91), 4.281 (2.47), 4.290 (0.72), 4.299 (1.93), 4.318 (1.35), 4.337 (2.23), 4.346 (0.56), 4.354 (2.21), 4.363 (1.16), 4.372 (0.67), 4.381 (1.00), 4.399 (0.49), 4.410 (1.49), 4.423 (3.42), 4.436 (1.33), 4.505 (1.00), 4.518 (1.11), 4.526 (1.21), 4.540 (0.93), 5.814 (0.58), 6.949 (1.82), 6.968 (2.00), 7.275 (4.12), 7.297 (4.16), 7.428 (1.40), 7.448 (2.60), 7.467 (2.16), 7.508 (2.81), 7.529 (1.54), 7.546 (0.44), 7.550 (0.67), 7.563 (1.72), 7.567 (1.65), 7.571 (1.98), 7.579 (3.68), 7.587 (2.11), 7.591 (1.77), 7.595 (1.88), 7.600 (0.42), 7.608 (0.88), 7.612 (0.60), 7.621 (0.44), 7.652 (0.58), 7.669 (0.46), 7.678 (0.54), 7.681 (0.56), 7.828 (3.44), 7.848 (3.16), 7.916 (1.63), 7.924 (0.82), 7.934 (1.37), 7.940 (1.32), 8.253 (1.39), 8.259 (1.26), 8.270 (0.68), 8.277 (1.23).

【0635】

中間体67
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール

【0636】

【化183】

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4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体21参照、3.00g、13.8mmol)をTHF(50mL)に溶解し、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(CAS 81290-20-2、12mL、2.0M、25mmol)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(690μl、1.0M、690μmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。更なる量のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド(1.1mL、1.0M、1.1mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を純度83%:3.32gで得た。
LC-MS (方法1): R_t = 0.03分; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.068 (1.24), 1.069 (2.98), 1.076 (0.72), 1.081 (0.64), 1.088 (7.02), 1.107 (3.00), 2.098 (0.56), 2.508 (1.16), 2.513 (0.76), 2.632 (0.91), 2.651 (2.94), 2.659 (0.49), 2.670 (2.73), 2.689 (0.77), 3.750 (0.99), 3.773 (0.56), 3.809 (16.00), 4.968 (0.70), 4.984 (0.83), 4.987 (0.74), 5.003 (0.69), 6.730 (2.40), 6.747 (2.47).

【0637】

中間体68
(rac)-エチル6-クロロ-7-{5-エチル-1-メチル-3-[(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0638】

【化184】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体8参照、2.00g、3.75mmol)及び(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2,2,2-トリフルオロエタン-1-オール(中間体67参照、1.18g)を、中間体34の調製にて記載した通りにカップリングさせて、表題化合物を純度70%:2.3gで得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法1): R_t = 1.68分; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.62), 0.782 (0.61), 0.801 (1.22), 0.805 (0.46), 0.820 (0.55), 0.824 (0.52), 0.957 (3.25), 0.975 (6.25), 0.988 (16.00), 0.992 (4.24), 1.000 (1.59), 1.019 (3.53), 1.038 (1.56), 1.077 (1.38), 1.095 (0.81), 1.114 (0.41), 1.162 (0.59), 1.167 (0.87), 1.180 (1.16), 1.185 (1.72), 1.197 (0.59), 1.203 (0.80), 1.987 (0.59), 2.440 (0.68), 2.445 (0.48), 2.564 (0.45), 2.582 (1.44), 2.601 (1.35), 3.243 (0.53), 3.327 (0.51), 3.340 (0.56), 3.345 (1.55), 3.357 (1.59), 3.362 (1.54), 3.375 (1.58), 3.379 (0.50), 3.392 (0.48), 3.487 (7.42), 3.621 (1.54), 3.741 (7.63), 3.752 (0.51), 3.787 (1.15), 3.808 (2.27), 3.861 (2.87), 4.141 (0.43), 4.148 (0.57), 4.166 (0.45), 4.173 (0.41), 4.184 (0.72), 4.201 (0.66), 4.267 (1.08), 4.279 (2.09), 4.292 (1.07), 4.917 (0.43), 5.680 (1.59), 6.150 (0.56), 6.165 (0.54), 6.662 (1.43), 6.679 (1.38), 7.102 (0.62), 7.123 (0.60), 7.321 (0.45), 7.379 (0.60), 7.439 (0.63), 7.448 (0.78), 7.458 (0.66), 7.463 (0.43), 10.673 (0.41).

【0639】

中間体69
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0640】

【化185】

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(rac)-エチル6-クロロ-7-{5-エチル-1-メチル-3-[2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体68参照、2.30g、3.75mmol)を、中間体35の調製と同様に反応させて、表題化合物を純度65%:1.64gで得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法1): R_t = 1.81分; MS (ESIpos): m/z = 666 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.794 (0.78), 0.813 (1.82), 0.832 (0.83), 0.872 (0.42), 0.928 (0.53), 0.944 (0.57), 1.065 (16.00), 1.078 (1.90), 1.087 (1.07), 1.097 (3.87), 1.108 (0.80), 1.115 (1.82), 1.154 (0.68), 1.169 (0.45), 1.173 (1.13), 1.192 (0.60), 1.229 (0.47), 1.237 (0.45), 1.255 (0.53), 1.262 (1.33), 1.270 (0.63), 1.279 (2.52), 1.288 (0.40), 1.297 (1.18), 2.183 (0.55), 2.201 (0.57), 2.220 (0.57), 2.240 (0.60), 2.258 (0.50), 2.322 (0.40), 2.326 (0.50), 2.518 (2.22), 2.522 (1.40), 2.641 (0.55), 2.660 (1.65), 2.668 (0.77), 2.673 (0.70), 2.679 (1.55), 2.698 (0.48), 3.296 (0.45), 3.314 (0.98), 3.698 (1.73), 3.759 (0.55), 3.771 (0.48), 3.818 (6.38), 3.822 (2.35), 3.824 (2.32), 3.833 (1.30), 3.839 (0.80), 3.856 (0.52), 3.860 (0.48), 3.888 (0.87), 3.903 (0.42), 3.912 (0.92), 3.941 (2.62), 3.960 (3.67), 4.215 (0.40), 4.231 (0.72), 4.246 (0.95), 4.254 (0.77), 4.261 (0.50), 4.272 (0.58), 4.286 (0.67), 4.304 (0.47), 4.994 (0.50), 4.997 (0.52), 5.013 (0.40), 5.758 (0.45), 6.743 (1.05), 6.759 (1.13), 6.905 (0.50), 6.924 (0.53), 7.293 (0.85), 7.314 (0.92), 7.392 (0.72), 7.411 (0.60), 7.445 (0.82), 7.455 (0.78), 7.466 (0.53), 7.472 (0.55), 7.476 (0.57), 7.488 (0.43), 7.491 (0.47), 7.509 (0.63), 7.511 (0.63), 7.525 (0.52), 7.528 (0.50), 7.853 (0.52), 7.870 (1.17), 7.891 (0.75).

【0641】

中間体70
(rac)-エチル-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0642】

【化186】

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(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体69参照、1.64g、2.46mmol)を、中間体55の調製と同様に反応させて、表題化合物を純度51%:1.72gで得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.82分; MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.760 (0.57), 0.779 (0.49), 0.793 (2.16), 0.812 (4.89), 0.821 (1.48), 0.830 (2.50), 0.867 (0.64), 0.883 (1.36), 0.888 (0.91), 0.901 (2.20), 0.920 (1.36), 0.929 (1.52), 0.944 (1.63), 0.958 (0.64), 0.977 (0.49), 0.991 (0.61), 1.009 (0.61), 1.035 (2.84), 1.053 (4.82), 1.066 (1.93), 1.070 (3.37), 1.078 (4.32), 1.088 (2.46), 1.097 (8.95), 1.116 (4.28), 1.154 (1.18), 1.159 (0.80), 1.173 (1.90), 1.176 (1.18), 1.192 (1.25), 1.228 (2.43), 1.242 (1.44), 1.246 (1.33), 1.254 (3.83), 1.259 (2.16), 1.264 (1.59), 1.272 (7.13), 1.289 (3.79), 1.549 (0.80), 1.906 (1.67), 2.065 (2.05), 2.181 (0.80), 2.199 (1.36), 2.217 (2.05), 2.236 (1.67), 2.322 (0.99), 2.327 (1.29), 2.332 (0.99), 2.418 (0.53), 2.437 (0.57), 2.455 (0.49), 2.518 (5.54), 2.523 (3.49), 2.590 (0.57), 2.609 (0.61), 2.627 (0.45), 2.641 (1.33), 2.660 (3.98), 2.669 (2.05), 2.673 (1.59), 2.679 (3.64), 2.698 (1.06), 3.223 (0.45), 3.240 (0.57), 3.256 (0.76), 3.273 (0.95), 3.294 (1.14), 3.365 (0.80), 3.374 (0.76), 3.381 (0.42), 3.390 (0.72), 3.405 (0.76), 3.418 (0.87), 3.422 (1.36), 3.435 (1.33), 3.440 (1.40), 3.452 (1.36), 3.457 (0.72), 3.470 (0.76), 3.502 (0.64), 3.698 (2.27), 3.715 (0.72), 3.719 (0.53), 3.760 (0.61), 3.793 (0.80), 3.819 (16.00), 3.826 (6.75), 3.833 (2.54), 3.850 (1.71), 3.856 (1.06), 3.869 (0.80), 3.889 (1.93), 3.910 (9.97), 4.140 (0.49), 4.157 (0.49), 4.202 (1.97), 4.211 (2.09), 4.219 (1.97), 4.229 (1.93), 4.246 (1.44), 4.264 (0.61), 4.270 (0.53), 4.289 (1.36), 4.302 (0.91), 4.306 (1.25), 4.315 (0.87), 4.324 (0.61), 4.333 (0.87), 4.346 (0.91), 4.359 (1.40), 4.371 (0.76), 4.665 (0.72), 4.683 (0.68), 4.959 (0.68), 4.978 (1.02), 4.995 (0.99), 5.014 (0.68), 5.758 (4.40), 6.655 (0.42), 6.742 (2.35), 6.758 (2.39), 6.874 (1.21), 6.891 (1.40), 6.906 (0.49), 7.170 (0.49), 7.192 (0.57), 7.218 (0.42), 7.228 (0.49), 7.238 (0.42), 7.278 (2.46), 7.300 (2.43), 7.362 (1.21), 7.382 (2.16), 7.401 (1.93), 7.441 (2.12), 7.454 (1.29), 7.462 (1.90), 7.480 (1.67), 7.483 (1.55), 7.499 (2.27), 7.504 (2.31), 7.516 (1.67), 7.525 (3.26), 7.528 (3.26), 7.533 (2.88), 7.536 (3.37), 7.540 (2.73), 7.544 (4.63), 7.546 (5.99), 7.549 (5.76), 7.554 (5.16), 7.558 (4.40), 7.565 (6.52), 7.572 (5.73), 7.591 (4.70), 7.596 (8.15), 7.601 (2.12), 7.606 (3.26), 7.608 (4.44), 7.612 (6.90), 7.622 (7.73), 7.625 (8.68), 7.629 (4.70), 7.638 (2.84), 7.642 (4.74), 7.645 (4.63), 7.648 (1.93), 7.726 (0.42), 7.747 (0.42), 7.855 (3.07), 7.871 (1.44), 7.876 (2.77), 8.133 (0.87), 8.137 (0.91), 8.156 (0.83).

【0643】

中間体71
(rac)-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)(シクロプロピル)メタノール

【0644】

【化187】

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4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体13参照、2.80g、13.8mmol)及びブロミド(シクロプロピル)マグネシウム(55mL、0.50M、28mmol)を、中間体56の調製と同様に反応させて、表題化合物を純度96%:2.30gで得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.85分; MS (ESIpos): m/z = 245 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.022 (0.85), 0.036 (0.81), 0.044 (0.48), 0.229 (0.49), 0.231 (0.53), 0.244 (1.72), 0.251 (0.69), 0.259 (1.41), 0.263 (1.14), 0.269 (0.54), 0.272 (0.65), 0.282 (0.49), 0.368 (0.46), 0.373 (0.58), 0.382 (0.53), 0.388 (0.42), 0.393 (0.72), 0.400 (0.46), 0.403 (0.50), 1.219 (0.44), 1.232 (0.77), 1.239 (0.45), 1.244 (0.47), 1.252 (0.73), 1.265 (0.40), 2.114 (15.06), 2.431 (0.75), 2.436 (0.46), 3.636 (16.00), 3.688 (1.06), 3.700 (1.10), 3.709 (1.06), 3.721 (1.05), 4.908 (2.75), 4.920 (2.76).

【0645】

中間体72
(rac)-エチル6-クロロ-7-{3-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0646】

【化188】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体8参照、1.88g、3.52mmol)及び(rac)-(4-ブロモ-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)(シクロプロピル)メタノール(中間体71参照、950mg、3.88mmol)を、中間体34の調製にて記載した通りにカップリングさせて、表題化合物を純度90%:1.7gで得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.63分; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.139 (0.42), 0.284 (0.58), 0.300 (0.62), 0.312 (0.43), 0.887 (1.56), 0.899 (0.66), 0.907 (0.64), 1.019 (16.00), 1.108 (0.48), 1.195 (1.93), 1.198 (1.05), 1.205 (0.57), 1.213 (4.22), 1.216 (2.08), 1.231 (1.98), 1.234 (1.01), 1.900 (2.36), 1.932 (5.61), 2.154 (5.59), 2.236 (2.07), 2.471 (1.50), 2.476 (1.03), 3.247 (0.57), 3.265 (1.08), 3.334 (0.53), 3.346 (0.52), 3.355 (0.48), 3.367 (0.49), 3.518 (1.48), 3.676 (5.29), 3.730 (0.48), 3.737 (2.29), 3.750 (0.47), 3.763 (0.52), 3.779 (5.76), 3.786 (3.94), 3.892 (2.86), 4.145 (0.71), 4.160 (1.50), 4.177 (1.12), 4.195 (1.81), 4.199 (1.03), 4.213 (1.77), 4.217 (1.00), 4.231 (0.55), 4.947 (0.95), 4.959 (0.91), 5.047 (1.27), 5.059 (1.21), 5.256 (0.47), 5.265 (0.47), 5.711 (0.66), 6.419 (0.52), 6.421 (0.54), 6.860 (0.66), 6.877 (0.70), 7.103 (1.61), 7.125 (1.64), 7.327 (0.53), 7.347 (0.98), 7.363 (0.41), 7.366 (0.81), 7.405 (1.37), 7.425 (0.76), 7.455 (0.62), 7.459 (0.78), 7.466 (0.82), 7.472 (1.35), 7.475 (0.86), 7.479 (0.80), 7.486 (0.80), 7.489 (0.76), 7.635 (1.10), 7.656 (1.00), 7.814 (0.80), 7.821 (0.44), 7.831 (0.80), 7.836 (0.66), 8.163 (0.50), 8.168 (0.48), 8.185 (0.59), 8.187 (0.63), 10.678 (0.98).

【0647】

中間体73
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0648】

【化189】

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(rac)-エチル6-クロロ-7-{3-[シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体72参照、1.70g、純度90%、2.67mmol)を中間体35の調製にて記載した通りに反応させて、表題化合物を純度80%:685mgで得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.77分; MS (ESIpos): m/z = 624 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.48), 0.021 (0.80), 0.027 (0.80), 0.048 (0.41), 0.061 (0.86), 0.075 (0.83), 0.083 (0.89), 0.093 (0.86), 0.121 (0.51), 0.269 (0.51), 0.283 (1.59), 0.298 (1.43), 0.308 (1.08), 0.321 (1.43), 0.325 (1.62), 0.341 (1.40), 0.345 (1.50), 0.362 (0.54), 0.407 (0.41), 0.411 (0.54), 0.421 (0.48), 0.432 (0.60), 0.441 (0.41), 0.763 (0.41), 1.106 (4.04), 1.124 (8.30), 1.141 (4.26), 1.154 (0.67), 1.166 (1.11), 1.181 (1.27), 1.186 (1.27), 1.199 (2.29), 1.204 (5.44), 1.222 (11.01), 1.239 (5.18), 1.250 (0.45), 1.258 (0.45), 1.271 (0.73), 1.278 (0.41), 1.283 (0.45), 1.291 (0.67), 1.303 (0.45), 1.760 (15.94), 1.902 (0.80), 1.924 (1.84), 1.939 (13.87), 2.152 (15.11), 2.167 (1.78), 2.185 (1.18), 2.469 (4.68), 2.474 (3.15), 3.201 (0.60), 3.217 (0.95), 3.234 (1.37), 3.253 (1.30), 3.444 (2.54), 3.465 (2.42), 3.619 (0.60), 3.632 (0.73), 3.650 (1.18), 3.664 (1.08), 3.675 (15.05), 3.728 (1.97), 3.740 (1.30), 3.749 (1.40), 3.761 (2.07), 3.787 (0.73), 3.827 (16.00), 3.904 (1.91), 3.914 (0.86), 3.951 (1.08), 3.969 (3.15), 3.987 (3.18), 4.004 (1.11), 4.150 (0.67), 4.168 (1.88), 4.177 (2.32), 4.186 (2.74), 4.194 (4.33), 4.212 (2.74), 4.229 (2.23), 4.246 (1.81), 4.255 (0.89), 4.264 (0.57), 4.273 (0.89), 4.522 (0.45), 4.752 (0.48), 4.776 (0.57), 4.791 (0.99), 4.816 (1.11), 4.854 (1.21), 4.893 (0.54), 4.945 (2.93), 4.957 (2.77), 5.065 (0.48), 5.071 (0.48), 5.091 (0.92), 5.098 (0.92), 5.117 (0.70), 5.122 (0.73), 5.149 (0.54), 5.162 (0.57), 5.176 (0.73), 5.189 (0.67), 6.870 (1.88), 6.887 (2.07), 7.125 (0.48), 7.146 (0.51), 7.215 (4.20), 7.237 (4.17), 7.330 (1.50), 7.337 (0.45), 7.350 (2.86), 7.358 (0.70), 7.369 (2.42), 7.377 (0.54), 7.406 (3.05), 7.426 (2.07), 7.442 (1.69), 7.445 (1.69), 7.461 (3.37), 7.466 (3.56), 7.481 (1.94), 7.484 (2.04), 7.498 (0.89), 7.501 (0.73), 7.687 (0.45), 7.709 (0.41), 7.752 (3.72), 7.774 (3.37), 7.814 (1.91), 7.831 (2.00), 7.835 (1.65), 8.118 (1.43), 8.122 (1.50), 8.141 (1.43).

【0649】

中間体74
(rac)-エチル-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0650】

【化190】

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(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体73参照、685mg、純度80%、878μmol)を中間体55の調製にて記載した通りに反応させて、表題化合物を純度90%:456mgで得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.76分; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.490 (0.69), 0.511 (0.64), 1.066 (16.00), 1.154 (1.05), 1.172 (2.15), 1.189 (1.07), 1.251 (1.95), 1.269 (4.12), 1.287 (1.99), 1.800 (5.65), 1.987 (3.68), 2.201 (0.53), 2.518 (1.25), 2.522 (0.78), 3.481 (0.89), 3.504 (0.85), 3.849 (5.83), 3.939 (2.92), 4.016 (0.82), 4.034 (0.79), 4.196 (0.97), 4.205 (0.82), 4.213 (0.73), 4.223 (0.91), 4.231 (0.48), 4.241 (0.80), 4.280 (0.72), 4.298 (0.62), 6.887 (0.68), 6.905 (0.73), 7.202 (1.47), 7.223 (1.55), 7.367 (0.53), 7.387 (1.01), 7.406 (0.82), 7.448 (1.05), 7.469 (0.64), 7.499 (0.66), 7.503 (0.61), 7.510 (0.69), 7.517 (1.34), 7.523 (0.72), 7.530 (0.65), 7.534 (0.72), 7.755 (1.35), 7.777 (1.21), 7.858 (0.59), 7.876 (0.60), 7.881 (0.52), 8.183 (0.50), 8.189 (0.50), 8.208 (0.50).

【0651】

中間体75
(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0652】

【化191】

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(rac)-エチル4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体66参照、55.0mg)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、水素化ナトリウム(7.6mg、純度55%、175μmol)を加え、混合物を室温で5分間撹拌した。ヨードメタン(22.0μL、350μmol)を加え、混合物を室温で終夜及び40℃で4時間撹拌した。炭酸セシウム(142mg、436μmol)、ヨードメタン(22.0μL、350μmol)及びアセトニトリル3mLを加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。炭酸セシウム(142mg、436μmol)及びヨードメタン(100μL、159mmol)を加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。炭酸セシウム(100mg、307μmol)及びヨードメタン(100μL、159mmol)を加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をHPLC(方法P3)により精製して、表題化合物22.0mgを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.74分; MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.143 (0.46), 1.232 (0.71), 1.253 (3.26), 1.270 (6.57), 1.288 (3.11), 1.352 (16.00), 1.757 (1.02), 1.807 (9.12), 2.074 (0.56), 2.100 (0.41), 2.117 (1.12), 2.133 (1.07), 2.150 (0.51), 2.181 (2.50), 2.206 (0.82), 2.327 (2.24), 2.331 (1.68), 2.336 (0.76), 2.518 (9.58), 2.522 (5.81), 2.669 (2.29), 2.673 (1.68), 2.678 (0.76), 3.165 (13.71), 3.240 (0.41), 3.259 (0.76), 3.276 (0.76), 3.364 (0.76), 3.381 (0.97), 3.398 (0.51), 3.404 (0.51), 3.582 (0.46), 3.599 (0.82), 3.649 (0.51), 3.763 (0.46), 3.835 (9.22), 3.964 (0.41), 3.982 (0.41), 4.197 (1.12), 4.208 (1.27), 4.215 (1.63), 4.224 (1.53), 4.241 (1.12), 4.262 (0.56), 4.272 (0.46), 4.281 (1.17), 4.290 (0.51), 4.298 (1.12), 4.307 (0.87), 4.316 (0.41), 4.325 (0.66), 4.389 (0.56), 4.407 (1.12), 4.425 (0.56), 6.654 (0.46), 6.867 (1.27), 6.896 (1.07), 6.913 (1.17), 7.229 (2.29), 7.251 (2.39), 7.372 (0.82), 7.392 (1.53), 7.412 (1.27), 7.452 (1.68), 7.472 (0.92), 7.505 (0.92), 7.509 (0.92), 7.514 (1.12), 7.522 (2.09), 7.530 (1.17), 7.533 (1.07), 7.538 (1.12), 7.550 (0.41), 7.782 (2.04), 7.804 (1.83), 7.861 (0.97), 7.869 (0.51), 7.878 (0.87), 7.884 (0.87), 8.191 (0.82), 8.198 (0.76), 8.216 (0.76).

【0653】

中間体76
(rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(シクロプロピル)メタノール

【0654】

【化192】

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4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体21参照、2.00g)をテトラヒドロフラン15mLに溶解した。ブロモ(シクロプロピル)マグネシウム溶液(37mL、THF中0.50M、18mmol)を4℃で加え、混合物を4℃で20分間、室温で18時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物1.59gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 259 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.021 (0.62), 0.035 (0.70), 0.225 (0.41), 0.227 (0.49), 0.238 (1.38), 0.246 (0.69), 0.250 (1.11), 0.260 (1.10), 0.263 (0.62), 0.273 (0.50), 0.360 (0.51), 0.382 (0.62), 0.391 (0.45), 0.971 (2.80), 0.990 (6.69), 1.009 (2.96), 1.219 (0.68), 1.227 (0.43), 1.232 (0.43), 1.239 (0.65), 2.419 (0.41), 2.508 (0.85), 2.527 (2.86), 2.546 (2.72), 2.565 (0.84), 3.660 (16.00), 3.682 (0.91), 3.693 (0.94), 3.702 (0.90), 3.714 (0.90), 4.904 (2.28), 4.916 (2.21).

【0655】

中間体77
エチル6-クロロ-7-{3-[(rac)-シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0656】

【化193】

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全ての物質の半分を使用して2つの等しい調製で反応を行った。エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、2.90g、5.26mmol)、(rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(シクロプロピル)メタノール(中間体76参照、1.50g、5.79mmol)及びリン酸三カリウム(2.23g、10.5mmol)を、1,4-ジオキサン15mLと水5mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(242mg、289μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で20分間撹拌した。前記2つの調製の反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物1.25g(収率37%)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.67分; MS (ESIpos): m/z = 604 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.099 (0.43), -0.087 (0.57), -0.075 (0.94), -0.063 (1.02), -0.053 (0.70), 0.084 (0.67), 0.104 (0.72), 0.110 (0.59), 0.123 (0.78), 0.133 (1.09), 0.146 (0.92), 0.156 (0.61), 0.244 (0.72), 0.255 (0.80), 0.266 (0.81), 0.279 (0.59), 0.288 (0.80), 0.297 (0.61), 0.311 (0.81), 0.318 (0.78), 0.331 (0.74), 0.339 (0.43), 0.833 (1.17), 0.847 (3.77), 0.852 (3.26), 0.866 (8.21), 0.885 (3.61), 0.919 (0.61), 0.934 (0.63), 1.060 (0.46), 1.078 (1.31), 1.093 (0.74), 1.097 (0.50), 1.144 (2.42), 1.162 (4.98), 1.180 (2.50), 1.218 (5.12), 1.221 (2.35), 1.235 (11.43), 1.239 (4.62), 1.253 (5.48), 1.257 (2.35), 1.266 (0.52), 1.275 (0.65), 1.287 (0.98), 1.295 (0.72), 1.307 (0.96), 1.319 (0.54), 1.978 (8.71), 2.177 (1.09), 2.197 (1.61), 2.212 (1.29), 2.301 (0.52), 2.317 (1.92), 2.338 (2.00), 2.357 (2.39), 2.376 (1.59), 2.395 (0.70), 2.508 (5.09), 2.513 (3.27), 2.654 (0.91), 2.659 (1.11), 2.664 (0.81), 3.271 (1.39), 3.290 (2.42), 3.356 (1.55), 3.366 (1.55), 3.376 (1.46), 3.387 (1.42), 3.718 (0.46), 3.726 (0.46), 3.738 (0.46), 3.750 (1.87), 3.811 (5.18), 3.849 (16.00), 3.989 (0.65), 4.007 (1.91), 4.024 (1.85), 4.043 (0.63), 4.184 (1.81), 4.199 (3.74), 4.209 (2.63), 4.227 (5.01), 4.244 (4.68), 4.262 (1.44), 4.769 (3.79), 4.779 (3.68), 4.933 (1.09), 4.942 (1.07), 6.862 (0.48), 6.873 (1.39), 6.880 (1.52), 6.887 (1.22), 6.894 (1.33), 7.132 (1.33), 7.140 (3.79), 7.154 (1.42), 7.161 (3.85), 7.366 (0.87), 7.373 (1.13), 7.377 (0.48), 7.389 (1.42), 7.394 (1.78), 7.406 (0.63), 7.411 (1.05), 7.417 (1.29), 7.427 (2.81), 7.434 (3.57), 7.441 (6.46), 7.454 (0.57), 7.641 (1.96), 7.647 (2.02), 7.667 (3.05), 7.672 (4.35), 7.693 (2.63), 8.232 (1.31), 8.247 (1.39), 8.256 (1.68), 8.270 (1.61), 8.280 (0.46), 10.522 (0.91), 10.639 (2.92).

【0657】

中間体78
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0658】

【化194】

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エチル6-クロロ-7-{3-[(rac)-シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体77参照、1.25g、1.97mmol)をアセトニトリル10mLに溶解し、炭酸セシウム(3.20g、9.83mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(410μL、3.93mmol)及びヨウ化ナトリウム(589mg、3.93mmol)を加え、懸濁液を密封管中70℃で22時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物805mg(収率59%)を得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.80分; MS (ESIpos): m/z = 656 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.124 (0.50), 0.138 (1.07), 0.150 (0.98), 0.177 (0.96), 0.189 (0.91), 0.393 (2.17), 0.414 (2.03), 0.793 (3.27), 0.812 (7.50), 0.831 (3.36), 0.914 (0.41), 1.089 (0.64), 1.154 (2.70), 1.172 (5.51), 1.189 (2.74), 1.233 (0.85), 1.239 (0.89), 1.248 (5.37), 1.265 (11.25), 1.283 (5.42), 1.987 (9.44), 2.125 (0.46), 2.144 (0.82), 2.163 (1.42), 2.182 (1.46), 2.190 (1.60), 2.209 (2.17), 2.227 (1.81), 2.239 (1.12), 2.331 (0.96), 2.336 (0.46), 2.518 (5.46), 2.523 (3.43), 2.673 (0.98), 3.262 (0.78), 3.280 (1.37), 3.295 (1.37), 3.313 (1.14), 3.501 (2.49), 3.521 (2.42), 3.642 (0.55), 3.654 (0.69), 3.673 (1.01), 3.686 (0.91), 3.751 (0.98), 3.759 (1.53), 3.780 (1.37), 3.813 (0.82), 3.908 (16.00), 3.986 (0.48), 3.999 (0.85), 4.016 (2.03), 4.035 (2.01), 4.053 (0.73), 4.194 (0.46), 4.212 (1.21), 4.222 (2.01), 4.229 (1.85), 4.238 (4.27), 4.257 (2.70), 4.276 (2.08), 4.286 (0.41), 4.294 (1.74), 4.303 (0.89), 4.311 (0.53), 4.321 (0.85), 4.726 (0.50), 4.752 (0.62), 4.766 (0.82), 4.792 (0.96), 4.890 (1.10), 4.928 (0.69), 5.028 (0.53), 5.034 (0.50), 5.056 (0.98), 5.061 (1.01), 5.081 (0.62), 5.168 (0.41), 5.181 (0.43), 5.196 (0.69), 5.209 (0.66), 6.887 (1.26), 6.896 (1.30), 6.901 (1.14), 6.909 (1.39), 7.267 (3.89), 7.288 (3.77), 7.351 (0.87), 7.358 (0.98), 7.374 (1.33), 7.381 (1.51), 7.396 (0.98), 7.402 (1.17), 7.417 (0.53), 7.438 (2.72), 7.443 (3.04), 7.452 (6.10), 7.464 (0.48), 7.649 (1.58), 7.655 (1.69), 7.675 (1.58), 7.681 (1.62), 7.799 (3.45), 7.821 (3.04), 8.192 (1.30), 8.206 (1.42), 8.215 (1.39), 8.230 (1.35).

【0659】

中間体79
(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0660】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体78参照、800mg、1.22mmol)をエタノール8mLとテトラヒドロフラン4mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(566mg、610μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物615mg(収率69%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.81分; MS (ESIpos): m/z = 658 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.124 (0.46), 0.136 (0.62), 0.147 (0.60), 0.154 (0.50), 0.316 (0.48), 0.323 (0.60), 0.335 (0.71), 0.349 (0.50), 0.505 (1.79), 0.516 (0.89), 0.525 (1.75), 0.791 (2.99), 0.810 (7.40), 0.829 (3.08), 1.036 (1.29), 1.249 (4.83), 1.266 (10.43), 1.284 (5.09), 1.592 (0.53), 1.603 (0.55), 1.615 (0.53), 1.905 (0.84), 2.152 (0.76), 2.171 (2.39), 2.190 (2.77), 2.209 (1.58), 2.518 (3.49), 2.523 (2.60), 3.136 (0.41), 3.159 (1.55), 3.172 (1.48), 3.228 (0.58), 3.245 (0.89), 3.256 (0.65), 3.265 (0.64), 3.276 (0.95), 3.293 (0.62), 3.309 (0.60), 3.410 (0.62), 3.422 (0.50), 3.436 (0.52), 3.476 (2.18), 3.501 (2.10), 3.877 (16.00), 3.938 (0.48), 3.957 (0.45), 4.169 (0.43), 4.178 (1.02), 4.195 (2.41), 4.205 (2.34), 4.213 (1.84), 4.223 (2.29), 4.231 (0.86), 4.240 (2.08), 4.258 (0.67), 4.263 (0.58), 4.280 (1.69), 4.298 (1.57), 4.307 (0.89), 4.316 (0.45), 4.324 (0.89), 6.854 (1.17), 6.860 (1.22), 6.869 (1.05), 6.876 (1.26), 7.189 (4.03), 7.211 (3.77), 7.360 (0.84), 7.366 (0.96), 7.382 (1.24), 7.389 (1.38), 7.404 (1.24), 7.411 (1.03), 7.426 (2.17), 7.435 (2.48), 7.441 (5.37), 7.456 (0.48), 7.642 (1.45), 7.648 (1.50), 7.668 (1.43), 7.674 (1.45), 7.741 (3.37), 7.762 (2.99), 8.172 (1.20), 8.187 (1.27), 8.195 (1.24), 8.210 (1.17).

【0661】

中間体80
エチル3-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソプロパノエート

【0662】

【化196】

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エチル4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(中間体19参照、10.0g)をテトラヒドロフラン300mLと酢酸エチル19mLとの混合物に溶解し、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(96mL、2-メトキシ-2-メチル-プロパン中1.0M、96mmol)を-30℃で滴下添加した。混合物を1時間内で0℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物10.9gを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.075 (2.73), 1.087 (0.40), 1.094 (6.63), 1.113 (2.79), 1.145 (4.68), 1.157 (0.44), 1.163 (10.04), 1.175 (0.62), 1.181 (4.74), 1.978 (1.06), 2.160 (0.62), 2.671 (0.74), 2.690 (2.52), 2.709 (2.48), 2.728 (0.69), 3.913 (16.00), 3.949 (9.28), 4.058 (1.19), 4.076 (3.72), 4.094 (3.74), 4.111 (1.22).

【0663】

中間体81
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1,3-ジオール

【0664】

【化197】

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エチル3-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-オキソプロパノエート(中間体80参照、10.9g)をメタノール300mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(10.9g、287mmol)を室温で少しずつ加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、その後減圧下で濃縮した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物8.40gを得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法1): R_t = 0.74分; MS (ESIpos): m/z = 263 [M+H]⁺

【0665】

中間体82
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-オール

【0666】

【化198】

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(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1,3-ジオール(中間体81参照、8.40g)をN,N-ジメチルホルムアミド100mLに溶解し、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(5.29g、35.1mmol)及びイミダゾール(3.26g、47.9mmol)を0℃で加え、混合物を室温に加温し、室温で72時間撹拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物10.2gを得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.50分; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.177 (1.29), -0.051 (0.33), -0.015 (1.70), -0.011 (5.05), 0.000 (5.55), 0.005 (1.66), 0.021 (0.21), 0.801 (3.96), 0.832 (0.73), 0.836 (1.07), 0.843 (16.00), 0.849 (1.37), 0.858 (4.41), 1.037 (0.26), 1.052 (1.07), 1.056 (0.89), 1.071 (2.45), 1.075 (0.86), 1.090 (1.05), 1.835 (0.19), 1.850 (0.22), 1.868 (0.19), 1.918 (0.23), 1.939 (0.26), 1.952 (0.20), 2.511 (0.57), 2.516 (0.39), 2.596 (0.37), 2.615 (1.23), 2.634 (1.19), 2.653 (0.39), 2.662 (0.17), 2.721 (0.83), 2.882 (1.01), 3.564 (0.27), 3.575 (0.28), 3.590 (0.36), 3.605 (0.16), 3.648 (0.18), 3.662 (0.27), 3.666 (0.27), 3.673 (0.20), 3.680 (0.22), 3.688 (0.19), 3.691 (0.18), 3.744 (6.23), 3.748 (2.01), 3.778 (0.18), 3.888 (0.17), 4.607 (0.19), 4.621 (0.35), 4.628 (0.24), 4.635 (0.20), 4.642 (0.35), 4.914 (0.95), 4.928 (0.82).

【0667】

中間体83
エチル7-{3-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-(1-rac)-ヒドロキシプロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0668】

【化199】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、1.00g、1.81mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン-1-オール(中間体82参照、845mg)及び三リン酸カリウム(769mg、3.62mmol)を、1,4-ジオキサン40mLと水8mLとの混合物中に供給した。RuPhos Pd G3(75.8mg、9.1μmol)を加え、混合物を110℃で30分間撹拌した。水性相を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物1.14gを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.208 (0.38), -0.203 (0.80), -0.189 (0.79), -0.177 (2.22), -0.168 (4.57), -0.016 (2.50), -0.011 (5.39), 0.000 (6.08), 0.004 (3.40), 0.595 (0.38), 0.643 (7.64), 0.650 (1.25), 0.679 (0.60), 0.686 (2.30), 0.738 (0.45), 0.742 (0.22), 0.786 (0.19), 0.800 (6.25), 0.812 (0.47), 0.836 (1.41), 0.843 (16.00), 0.849 (4.83), 0.857 (7.38), 0.866 (1.47), 0.877 (0.28), 0.885 (0.53), 0.895 (0.19), 1.029 (0.55), 1.037 (0.47), 1.046 (1.31), 1.052 (1.30), 1.056 (1.51), 1.059 (2.94), 1.063 (1.18), 1.071 (2.49), 1.089 (1.12), 1.133 (0.26), 1.139 (0.22), 1.149 (2.43), 1.170 (0.27), 1.228 (0.95), 1.246 (1.67), 1.264 (0.81), 1.774 (0.18), 1.790 (0.19), 1.817 (0.22), 1.835 (0.43), 1.850 (0.46), 1.868 (0.27), 1.919 (0.24), 1.939 (0.29), 1.953 (0.23), 1.973 (0.16), 2.058 (0.21), 2.204 (0.30), 2.315 (0.27), 2.320 (0.33), 2.325 (0.25), 2.380 (0.29), 2.399 (0.29), 2.516 (0.85), 2.541 (0.17), 2.560 (0.16), 2.596 (0.41), 2.615 (1.29), 2.634 (1.25), 2.653 (0.45), 2.662 (0.29), 2.667 (0.22), 3.269 (0.19), 3.287 (0.36), 3.303 (0.39), 3.415 (0.33), 3.428 (0.30), 3.433 (0.34), 3.446 (0.30), 3.451 (0.17), 3.525 (0.23), 3.531 (0.21), 3.550 (0.23), 3.559 (0.46), 3.562 (0.42), 3.571 (0.44), 3.575 (0.43), 3.590 (0.49), 3.605 (0.24), 3.629 (0.88), 3.648 (0.22), 3.666 (0.36), 3.674 (0.29), 3.681 (0.30), 3.688 (0.27), 3.744 (5.61), 3.747 (3.56), 3.778 (0.17), 3.800 (0.27), 3.809 (0.67), 3.837 (2.02), 3.933 (0.44), 4.206 (0.60), 4.218 (0.57), 4.230 (0.46), 4.235 (0.85), 4.253 (0.73), 4.271 (0.22), 4.339 (0.19), 4.351 (0.35), 4.364 (0.19), 4.608 (0.18), 4.622 (0.34), 4.629 (0.23), 4.635 (0.22), 4.642 (0.35), 4.656 (0.17), 4.736 (0.46), 4.749 (0.44), 4.916 (0.92), 4.929 (0.89), 5.752 (2.11), 5.926 (0.19), 6.872 (0.24), 6.880 (0.25), 6.887 (0.24), 6.894 (0.26), 7.130 (0.47), 7.146 (0.19), 7.151 (0.50), 7.367 (0.17), 7.374 (0.19), 7.390 (0.31), 7.396 (0.30), 7.412 (0.26), 7.418 (0.26), 7.429 (0.54), 7.436 (0.63), 7.443 (1.06), 7.641 (0.32), 7.648 (0.33), 7.668 (0.40), 7.673 (0.74), 7.694 (0.45), 7.936 (0.20), 8.247 (0.22), 8.262 (0.24), 8.270 (0.24), 8.285 (0.21), 10.681 (0.44).

【0669】

中間体84
(rac)-エチル(11Z,15-rac)-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0670】

【化200】

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エチル7-{3-[3-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-(1-rac)-ヒドロキシプロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体83参照、1.10g)をアセトニトリル100mLに溶解し、炭酸セシウム(2.48g、7.61mmol)で処理し、ヨウ化ナトリウム(457mg、3.05mmol)及び(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(0.24mL、2.28mmol)を加え、混合物を70℃で72時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物300mgを得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.98分; MS (ESIpos): m/z = 774 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.170 (5.19), -0.165 (0.68), -0.158 (0.27), -0.150 (5.24), -0.020 (0.52), -0.011 (3.18), 0.000 (3.21), 0.007 (0.36), 0.011 (0.26), 0.521 (0.87), 0.527 (16.00), 0.781 (0.83), 0.797 (1.70), 0.800 (2.09), 0.818 (0.90), 0.836 (0.63), 0.843 (11.30), 0.849 (1.21), 1.052 (0.72), 1.060 (8.75), 1.071 (1.62), 1.077 (0.24), 1.090 (0.69), 1.148 (1.94), 1.165 (3.72), 1.183 (1.75), 1.254 (1.29), 1.272 (2.84), 1.290 (1.30), 1.906 (0.34), 1.918 (0.41), 1.932 (0.32), 1.939 (0.28), 1.952 (0.16), 1.981 (6.47), 2.142 (0.18), 2.160 (0.40), 2.178 (0.52), 2.197 (0.44), 2.215 (0.36), 2.234 (0.35), 2.251 (0.21), 2.512 (0.94), 2.517 (0.63), 2.596 (0.19), 2.615 (0.66), 2.634 (0.64), 2.653 (0.25), 3.260 (0.30), 3.279 (0.57), 3.298 (0.35), 3.565 (0.16), 3.576 (0.16), 3.590 (0.61), 3.605 (0.55), 3.622 (0.27), 3.629 (0.29), 3.648 (0.22), 3.656 (0.19), 3.662 (0.21), 3.666 (0.18), 3.674 (0.30), 3.681 (0.23), 3.688 (0.29), 3.744 (3.93), 3.778 (0.52), 3.801 (0.23), 3.831 (0.32), 3.861 (0.21), 3.881 (4.45), 3.888 (0.77), 3.933 (1.32), 3.993 (0.51), 4.011 (1.57), 4.028 (1.54), 4.046 (0.50), 4.203 (0.29), 4.220 (0.66), 4.226 (0.47), 4.238 (0.43), 4.248 (0.54), 4.265 (0.55), 4.281 (0.56), 4.299 (0.45), 4.308 (0.22), 4.326 (0.21), 4.403 (0.26), 4.413 (0.26), 4.424 (0.25), 4.434 (0.24), 4.621 (0.19), 4.642 (0.22), 4.739 (0.18), 4.765 (0.22), 4.892 (0.26), 4.914 (0.57), 4.928 (0.67), 4.939 (0.24), 4.966 (0.26), 6.868 (0.33), 6.874 (0.34), 6.883 (0.30), 6.889 (0.35), 7.208 (1.02), 7.229 (1.08), 7.359 (0.24), 7.366 (0.27), 7.382 (0.36), 7.389 (0.39), 7.404 (0.26), 7.410 (0.32), 7.429 (0.62), 7.437 (0.71), 7.444 (1.52), 7.643 (0.40), 7.650 (0.41), 7.669 (0.40), 7.676 (0.39), 7.762 (0.89), 7.783 (0.77), 8.230 (0.35), 8.244 (0.36), 8.253 (0.34), 8.268 (0.33).

【0671】

中間体85
(rac)-エチル(15-rac)-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0672】

【化201】

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(rac)-エチル(11Z,15-rac)-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体84参照、1.50g)をテトラヒドロフラン30mLとエタノール10mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(899mg、968μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物1.03gを得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.093 (0.20), -0.085 (4.91), -0.078 (0.22), -0.065 (0.21), -0.058 (5.02), -0.050 (0.20), -0.011 (1.93), 0.000 (1.95), 0.707 (0.86), 0.714 (16.00), 0.721 (0.85), 0.792 (0.77), 0.811 (1.86), 0.830 (0.85), 0.835 (0.44), 0.843 (6.90), 0.850 (0.40), 1.006 (0.20), 1.023 (0.17), 1.052 (0.42), 1.071 (0.97), 1.090 (0.42), 1.148 (1.15), 1.165 (2.11), 1.183 (1.02), 1.245 (1.24), 1.262 (2.66), 1.280 (1.21), 1.981 (3.84), 2.081 (0.18), 2.177 (0.30), 2.195 (0.58), 2.199 (0.51), 2.214 (0.49), 2.219 (0.48), 2.237 (0.20), 2.321 (0.19), 2.512 (0.67), 2.517 (0.45), 2.615 (0.37), 2.634 (0.35), 2.663 (0.19), 3.243 (0.19), 3.263 (0.20), 3.284 (0.27), 3.290 (0.17), 3.301 (0.33), 3.313 (0.42), 3.613 (0.26), 3.629 (0.40), 3.638 (0.29), 3.649 (0.24), 3.744 (2.20), 3.856 (4.03), 3.993 (0.35), 4.011 (0.90), 4.028 (0.88), 4.046 (0.28), 4.169 (0.17), 4.175 (0.19), 4.185 (0.40), 4.193 (0.40), 4.199 (0.42), 4.211 (0.37), 4.220 (0.45), 4.238 (0.45), 4.256 (0.28), 4.263 (0.19), 4.274 (0.50), 4.284 (0.19), 4.292 (0.44), 4.301 (0.33), 4.310 (0.17), 4.319 (0.26), 4.489 (0.22), 4.502 (0.24), 4.512 (0.26), 4.524 (0.21), 4.914 (0.37), 4.928 (0.33), 6.844 (0.31), 6.849 (0.32), 6.861 (0.30), 6.866 (0.33), 7.186 (1.01), 7.207 (1.01), 7.366 (0.21), 7.373 (0.24), 7.388 (0.32), 7.396 (0.42), 7.411 (0.25), 7.418 (0.71), 7.436 (1.04), 7.640 (0.37), 7.647 (0.38), 7.666 (0.37), 7.673 (0.37), 7.750 (0.83), 7.771 (0.72), 8.227 (0.31), 8.242 (0.32), 8.250 (0.31), 8.265 (0.30).

【0673】

中間体86
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0674】

【化202】

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(rac)-エチル(15-rac)-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体85参照、1.03g)をテトラヒドロフラン70mLに溶解し、N,N,N-トリブチルブタン-1-アミニウムフルオリドの溶液(1.5mL、THF中1.0M、1.50mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物640mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.65分; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (3.94), 0.835 (3.20), 0.854 (7.52), 0.873 (3.35), 0.883 (6.04), 0.947 (0.42), 1.080 (3.24), 1.090 (1.22), 1.097 (5.83), 1.114 (3.09), 1.133 (0.86), 1.291 (5.28), 1.309 (10.97), 1.326 (5.20), 2.032 (0.42), 2.046 (0.63), 2.066 (0.84), 2.080 (0.67), 2.110 (0.55), 2.135 (0.67), 2.157 (0.78), 2.169 (0.63), 2.183 (0.42), 2.192 (0.55), 2.202 (0.86), 2.220 (2.02), 2.224 (2.13), 2.243 (2.63), 2.376 (0.86), 2.563 (5.16), 2.567 (3.12), 2.718 (0.88), 3.070 (0.57), 3.082 (0.63), 3.262 (0.42), 3.279 (0.67), 3.297 (0.95), 3.318 (1.33), 3.338 (1.66), 3.356 (1.56), 3.449 (0.44), 3.462 (0.51), 3.467 (1.33), 3.479 (2.04), 3.484 (1.75), 3.497 (2.88), 3.512 (1.87), 3.526 (0.95), 3.904 (16.00), 3.978 (0.59), 3.995 (0.63), 4.012 (0.69), 4.220 (0.69), 4.239 (2.08), 4.244 (1.92), 4.251 (2.04), 4.256 (2.36), 4.265 (2.67), 4.274 (1.39), 4.283 (2.13), 4.301 (0.88), 4.305 (1.09), 4.323 (1.89), 4.332 (0.42), 4.340 (1.60), 4.350 (0.93), 4.358 (0.51), 4.367 (0.93), 4.390 (0.82), 4.403 (1.73), 4.407 (1.54), 4.415 (1.20), 4.420 (3.45), 4.432 (1.39), 4.502 (1.01), 4.515 (1.12), 4.524 (1.20), 4.538 (0.95), 5.315 (0.57), 6.909 (1.28), 6.915 (1.33), 6.924 (1.18), 6.930 (1.37), 7.266 (3.94), 7.287 (3.92), 7.424 (0.84), 7.431 (0.99), 7.446 (1.37), 7.453 (1.54), 7.469 (1.03), 7.477 (2.57), 7.487 (2.80), 7.493 (5.73), 7.508 (0.46), 7.694 (1.56), 7.701 (1.60), 7.720 (1.58), 7.727 (1.52), 7.809 (3.35), 7.831 (3.07), 8.279 (1.35), 8.293 (1.39), 8.302 (1.35), 8.317 (1.31).

【0675】

中間体87
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0676】

【化203】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体86参照、369mg)をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、水素化ナトリウム(48.6mg、純度55%、1.11mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。ヨードメタン(170μL、2.8mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物390mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.78分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]⁺

【0677】

中間体88
4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸

【0678】

【化204】

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エチル4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(中間体19参照、50.0g、191mmol)をメタノール600mLに溶解し、水酸化カリウム(25.3g、純度85%、383mmol)の水120mL中溶液を0℃で滴下添加した。混合物を0℃で30分間及び室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して容量を3分の1にし、水及び塩化水素の水溶液(1N)をpH値が3に達するまで0℃で加えた。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物43.3g(収率97%)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 0.79分; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.66), 1.096 (6.48), 1.115 (2.75), 2.518 (0.89), 2.523 (0.57), 2.663 (0.83), 2.682 (2.61), 2.701 (2.54), 2.720 (0.71), 3.877 (16.00).

【0679】

中間体89
4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド

【0680】

【化205】

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4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(中間体88参照、23.2g、99.5mmol)をテトラヒドロフラン200mLに溶解し、N,N-ジメチルホルムアミド200μL及び塩化オキサリル(21.7mL、249mmol)を0℃で加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して表題化合物25.0gを得、これを更には精製せずに使用した。

【0681】

中間体90
4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

【0682】

【化206】

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N-メトキシメタンアミン塩化水素(1/1)(9.10g、93.3mmol)及びトリエチルアミン(26mL、187mmol)をテトラヒドロフラン100mLに溶解し、4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニルクロリド(中間体89参照、15.7g)のテトラヒドロフラン80mL中溶液を0℃で滴下添加し、混合物を0℃で1時間及び室温で72時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物10.1gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.88分; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.092 (3.05), 1.111 (7.13), 1.130 (3.12), 2.657 (0.90), 2.675 (2.92), 2.694 (2.85), 2.713 (0.83), 3.238 (10.88), 3.337 (13.44), 3.846 (16.00).

【0683】

中間体91
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン

【0684】

【化207】

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4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体90参照、18.4g、66.5mmol)をテトラヒドロフラン240mLに溶解し、ブロモ(ビニル)マグネシウムの溶液(133mL、THF中1.0M、133mmol)を0℃で滴下添加し、混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を次のステップに直接使用した。

【0685】

中間体92
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オン

【0686】

【化208】

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モルホリン(23.2mL、266mmol)をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン(中間体91参照)のテトラヒドロフラン中溶液を0℃で滴下添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーシリカゲル(アミノ相、ジクロロメタン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物16.5gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (2.81), 1.097 (6.63), 1.116 (2.81), 1.983 (9.02), 2.327 (0.43), 2.344 (1.63), 2.355 (2.26), 2.366 (1.72), 2.518 (1.13), 2.522 (0.72), 2.608 (1.59), 2.626 (3.35), 2.644 (1.85), 2.671 (1.00), 2.690 (2.68), 2.709 (2.57), 2.728 (0.89), 3.042 (1.79), 3.060 (3.29), 3.077 (1.55), 3.388 (0.78), 3.393 (1.08), 3.404 (1.70), 3.412 (1.36), 3.417 (1.23), 3.506 (1.39), 3.514 (3.10), 3.518 (2.56), 3.525 (3.68), 3.537 (2.64), 3.547 (1.32), 3.559 (1.23), 3.571 (0.83), 3.917 (16.00).

【0687】

中間体93
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール

【0688】

【化209】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オン(中間体92参照、7.40g、22.4mmol)をメタノール60mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(3.39g、89.6mmol)を加え、混合物を室温で22時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物5.68g(収率74%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.88分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (2.63), 1.079 (6.44), 1.098 (2.75), 1.154 (0.73), 1.172 (1.55), 1.190 (0.77), 1.816 (0.42), 1.833 (0.50), 1.836 (0.44), 1.850 (0.47), 1.873 (0.42), 1.878 (0.47), 1.893 (0.59), 1.912 (0.42), 1.987 (2.56), 2.296 (1.09), 2.314 (2.81), 2.326 (2.49), 2.331 (2.41), 2.346 (0.79), 2.518 (0.63), 2.523 (0.42), 2.601 (0.78), 2.620 (2.58), 2.639 (2.46), 2.658 (0.72), 3.534 (2.22), 3.546 (3.34), 3.557 (2.20), 3.751 (16.00), 4.017 (0.58), 4.035 (0.57), 4.557 (0.47), 4.566 (0.47), 4.578 (0.48), 5.113 (0.77), 5.125 (0.84).

【0689】

中間体94
エチル7-{5-エチル-3-[(rac)-1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0690】

【化210】

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第1の調製において、エチル6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体10参照、293mg)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体93参照、200mg、0.60mmol)及び三リン酸カリウム(232mg、1.09mmol)を、1,4-ジオキサン3mLと水1mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(25.2mg、30.1μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で20分間撹拌した。全ての物質の半分を使用する2つの追加の等しい調製において、エチル6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体10参照、2.93g)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体93参照、2.00g、6.02mmol)及び三リン酸カリウム(2.32g、10.9mmol)を、1,4-ジオキサン18mLと水6mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(252mg、301μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で20分間撹拌した。前記3つの調製の反応混合物を合わせ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物2.32gを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.61分; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (0.89), 0.908 (2.55), 0.928 (2.60), 0.948 (0.99), 1.052 (0.35), 1.065 (16.00), 1.190 (0.30), 1.234 (3.06), 1.251 (6.90), 1.269 (3.14), 1.465 (0.16), 1.482 (0.31), 1.498 (0.41), 1.515 (0.32), 1.822 (0.17), 1.839 (0.35), 1.854 (0.49), 1.871 (0.37), 1.888 (0.18), 1.983 (0.61), 1.993 (0.58), 2.085 (0.20), 2.099 (0.28), 2.116 (0.54), 2.133 (0.51), 2.142 (0.57), 2.157 (0.69), 2.187 (1.06), 2.202 (1.40), 2.221 (1.30), 2.238 (0.62), 2.253 (0.28), 2.318 (0.22), 2.337 (0.30), 2.357 (0.33), 2.375 (0.40), 2.397 (0.41), 2.417 (0.65), 2.436 (0.70), 2.454 (0.66), 2.474 (0.96), 2.518 (1.99), 2.523 (1.24), 2.659 (0.19), 3.294 (0.55), 3.397 (1.19), 3.819 (4.83), 3.842 (5.21), 3.941 (2.74), 4.189 (0.49), 4.205 (1.19), 4.212 (1.63), 4.229 (3.07), 4.247 (2.72), 4.265 (1.02), 4.549 (0.19), 4.568 (0.29), 4.583 (0.18), 5.329 (0.23), 5.563 (0.23), 5.758 (1.43), 6.870 (0.40), 6.879 (0.60), 6.887 (0.64), 6.893 (0.70), 6.902 (0.46), 6.963 (0.46), 6.975 (0.45), 6.985 (0.61), 6.989 (0.58), 6.997 (0.57), 7.001 (0.54), 7.011 (0.48), 7.023 (0.43), 7.370 (0.31), 7.377 (0.41), 7.381 (0.34), 7.393 (0.50), 7.398 (0.71), 7.403 (0.52), 7.415 (0.54), 7.419 (0.42), 7.422 (0.45), 7.426 (0.40), 7.435 (1.47), 7.442 (1.68), 7.450 (3.55), 7.463 (0.24), 7.648 (0.86), 7.655 (0.85), 7.674 (0.87), 7.681 (0.84), 7.698 (0.71), 7.711 (0.75), 7.720 (0.75), 7.733 (0.68), 8.241 (0.43), 8.256 (0.48), 8.264 (0.56), 8.279 (0.54), 8.284 (0.44), 8.299 (0.38), 10.936 (0.86), 10.959 (0.90).

【0691】

中間体95
(rac)-エチル(11Z)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0692】

【化211】

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エチル7-{5-エチル-3-[(rac)-1-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-6-フルオロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体94参照、2.32g、3.51mmol)をアセトニトリル25mLに溶解し、炭酸セシウム(5.72g、17.6mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(1.05g、7.02mmol)及び(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(550μL、5.3mmol)を加え、混合物を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物1.22gを得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.67分; MS (ESIpos): m/z = 713 [M+H]⁺
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (1.28), 0.821 (0.63), 0.829 (2.72), 0.842 (0.81), 0.848 (1.71), 0.861 (1.13), 0.868 (0.44), 0.880 (0.76), 0.898 (0.66), 0.904 (0.54), 0.908 (0.44), 0.917 (0.42), 0.929 (0.44), 1.035 (3.67), 1.053 (7.38), 1.066 (16.00), 1.070 (4.07), 1.138 (0.52), 1.156 (1.30), 1.159 (1.03), 1.171 (1.22), 1.177 (1.79), 1.189 (0.59), 1.195 (0.84), 1.235 (0.52), 1.253 (2.43), 1.271 (4.19), 1.289 (1.82), 2.205 (1.30), 2.223 (1.76), 2.237 (1.71), 2.255 (1.30), 2.274 (0.73), 2.318 (0.59), 2.323 (0.95), 2.327 (1.25), 2.332 (1.06), 2.518 (3.46), 2.523 (2.59), 2.665 (0.74), 2.669 (1.03), 2.673 (0.73), 3.256 (0.47), 3.285 (0.63), 3.405 (1.33), 3.418 (1.25), 3.422 (2.01), 3.435 (1.91), 3.440 (1.84), 3.452 (1.74), 3.457 (0.73), 3.470 (0.64), 3.717 (2.45), 3.723 (1.57), 3.767 (1.64), 3.778 (0.41), 3.817 (0.54), 3.821 (0.61), 3.846 (1.12), 3.893 (4.82), 3.938 (2.50), 4.175 (0.41), 4.193 (0.47), 4.202 (0.47), 4.214 (1.01), 4.231 (1.77), 4.240 (2.03), 4.258 (1.22), 4.278 (0.81), 4.296 (0.74), 4.305 (0.78), 4.317 (0.66), 4.323 (0.76), 4.336 (0.42), 4.344 (0.98), 4.357 (1.69), 4.369 (0.84), 4.915 (0.44), 6.884 (0.66), 6.892 (0.84), 6.896 (0.74), 6.905 (0.90), 6.914 (0.44), 7.050 (0.68), 7.073 (0.47), 7.078 (0.57), 7.386 (0.68), 7.393 (0.63), 7.400 (0.54), 7.407 (0.64), 7.414 (0.52), 7.423 (0.42), 7.439 (1.49), 7.444 (2.28), 7.452 (3.36), 7.456 (1.88), 7.651 (1.10), 7.657 (1.03), 7.677 (1.12), 7.683 (0.98), 7.822 (0.44), 7.836 (0.44), 7.844 (0.42), 8.206 (0.44), 8.221 (0.49), 8.229 (0.54), 8.234 (0.44), 8.244 (0.57), 8.249 (0.47).

【0693】

中間体96
(rac)-エチル3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0694】

【化212】

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(rac)-エチル(11Z)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体95参照、1.20g)をエタノール8mLとテトラヒドロフラン3mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(586mg、631μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物795mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.70分; MS (ESIpos): m/z = 715 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.622 (0.65), 0.730 (0.55), 0.742 (0.70), 0.748 (0.94), 0.761 (1.24), 0.767 (0.60), 0.779 (0.84), 0.797 (1.04), 0.802 (1.24), 0.814 (1.19), 0.823 (3.63), 0.843 (7.50), 0.861 (3.58), 0.872 (1.14), 0.885 (0.84), 0.904 (1.39), 0.922 (0.84), 1.018 (1.04), 1.035 (1.09), 1.052 (1.04), 1.065 (1.04), 1.070 (0.80), 1.159 (1.14), 1.167 (1.24), 1.177 (1.74), 1.184 (2.04), 1.191 (1.59), 1.202 (1.44), 1.209 (1.14), 1.234 (1.54), 1.248 (5.96), 1.265 (11.58), 1.283 (5.52), 1.753 (0.45), 1.907 (3.23), 1.993 (0.75), 2.010 (1.64), 2.028 (1.79), 2.046 (0.99), 2.065 (0.55), 2.119 (0.80), 2.217 (2.63), 2.235 (2.88), 2.254 (3.93), 2.270 (5.32), 2.288 (4.07), 2.306 (1.34), 2.318 (1.29), 2.322 (2.09), 2.327 (2.78), 2.331 (1.99), 2.397 (0.40), 2.518 (9.69), 2.523 (6.16), 2.660 (0.89), 2.665 (1.79), 2.669 (2.48), 2.673 (1.79), 2.974 (0.60), 3.000 (0.65), 3.211 (0.70), 3.228 (0.99), 3.245 (1.24), 3.262 (1.59), 3.490 (4.42), 3.770 (1.59), 3.775 (2.34), 3.819 (2.34), 3.842 (0.84), 3.863 (16.00), 3.978 (0.45), 3.995 (0.70), 4.011 (0.80), 4.028 (0.80), 4.047 (0.50), 4.110 (0.45), 4.119 (0.50), 4.139 (0.60), 4.147 (0.75), 4.170 (0.94), 4.189 (2.04), 4.198 (2.48), 4.207 (3.18), 4.215 (4.72), 4.233 (3.23), 4.254 (1.19), 4.272 (2.39), 4.290 (2.53), 4.299 (1.74), 4.308 (1.34), 4.317 (1.64), 4.334 (0.84), 4.384 (0.99), 4.402 (1.94), 4.419 (0.89), 5.758 (0.99), 6.861 (1.49), 6.868 (1.64), 6.876 (1.49), 6.883 (1.84), 6.894 (0.65), 6.989 (1.59), 7.011 (2.73), 7.034 (1.69), 7.373 (1.29), 7.379 (1.64), 7.395 (1.94), 7.402 (2.29), 7.408 (1.39), 7.417 (1.59), 7.424 (1.99), 7.430 (3.68), 7.439 (4.37), 7.445 (8.20), 7.453 (2.29), 7.547 (0.60), 7.555 (0.50), 7.565 (0.65), 7.573 (0.60), 7.595 (0.75), 7.612 (0.70), 7.621 (0.75), 7.624 (0.80), 7.647 (2.53), 7.653 (2.53), 7.673 (2.43), 7.679 (2.39), 7.762 (0.40), 7.774 (0.45), 7.787 (1.49), 7.800 (1.54), 7.808 (1.54), 7.822 (1.44), 8.216 (1.49), 8.230 (1.54), 8.239 (1.69), 8.254 (1.64).

【0695】

中間体97
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタン-1,3-ジオール

【0696】

【化213】

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2-メチルプロパン-2-オール(2.2mL、23.0mmol)をトルエン6mL中に供給し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)クロリド(171mg、184μmol)を加え、混合物を30℃で20分間撹拌した。4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体21参照、2.00g)のトルエン4mL中溶液及び炭酸セシウム(60.0mg、184μmol)を加え、混合物を30℃で20分間撹拌した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート(1.8mL、13.8mmol)を加え、混合物を50℃で23時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(方法P2)により精製して、表題化合物615mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.91分; MS (ESIpos): m/z = 291 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.058 (2.60), 1.077 (6.37), 1.096 (2.86), 1.110 (8.18), 1.139 (7.87), 1.699 (0.71), 1.708 (0.72), 1.734 (0.90), 1.743 (0.89), 1.970 (0.87), 1.993 (0.88), 2.005 (0.70), 2.028 (0.68), 2.518 (0.67), 2.523 (0.49), 2.601 (0.75), 2.620 (2.58), 2.639 (2.48), 2.658 (0.71), 3.749 (16.00), 4.520 (3.38), 4.787 (0.67), 4.797 (0.47), 4.800 (0.47), 4.810 (0.67), 5.060 (1.50), 5.071 (1.37), 5.759 (0.63).

【0697】

中間体98
エチル6-クロロ-7-{3-[(1-rac)-1,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0698】

【化214】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、1.63g、2.95mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-メチルブタン-1,3-ジオール(中間体97参照、945mg、3.25mmol)及び三リン酸カリウム(1.25g、5.90mmol)を、1,4-ジオキサン8mLと水3mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(136mg、162μmol)を加え、混合物をアルゴンでパージし、マイクロ波反応器中110℃で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物1.34gを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.65分; MS (ESIpos): m/z = 636 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (2.16), 0.807 (4.80), 0.826 (2.22), 0.883 (0.22), 0.901 (0.35), 0.919 (0.25), 0.928 (0.46), 0.943 (0.49), 1.008 (1.03), 1.025 (1.03), 1.035 (0.62), 1.052 (0.86), 1.070 (1.16), 1.082 (7.77), 1.097 (7.79), 1.239 (0.90), 1.246 (3.73), 1.256 (1.44), 1.264 (7.56), 1.274 (0.92), 1.282 (3.59), 2.040 (0.44), 2.060 (0.47), 2.064 (0.60), 2.076 (0.90), 2.096 (0.83), 2.120 (0.90), 2.131 (1.04), 2.145 (0.55), 2.156 (0.86), 2.163 (1.21), 2.175 (1.18), 2.182 (1.39), 2.194 (1.48), 2.518 (3.02), 2.522 (1.90), 2.952 (0.39), 2.964 (0.43), 2.989 (0.21), 3.218 (0.30), 3.234 (0.47), 3.253 (0.65), 3.272 (0.65), 3.291 (0.73), 3.762 (0.20), 3.818 (0.96), 3.857 (10.50), 3.878 (0.38), 3.898 (0.48), 3.917 (0.42), 4.114 (0.46), 4.168 (5.29), 4.194 (1.42), 4.212 (2.26), 4.220 (2.00), 4.229 (1.26), 4.238 (1.53), 4.256 (0.60), 4.261 (0.56), 4.279 (1.20), 4.288 (0.29), 4.296 (1.11), 4.306 (0.65), 4.314 (0.34), 4.323 (0.62), 4.341 (0.18), 4.701 (0.66), 4.712 (0.87), 4.721 (0.72), 4.731 (0.66), 5.759 (0.92), 6.868 (0.92), 6.874 (0.88), 6.884 (0.86), 6.890 (0.92), 7.228 (2.69), 7.250 (2.65), 7.381 (0.68), 7.388 (0.83), 7.404 (1.11), 7.411 (1.48), 7.426 (0.87), 7.433 (2.35), 7.443 (2.09), 7.448 (4.18), 7.463 (0.47), 7.525 (2.43), 7.528 (4.05), 7.532 (3.10), 7.535 (3.92), 7.539 (2.71), 7.543 (6.82), 7.546 (9.83), 7.549 (9.53), 7.554 (8.48), 7.557 (7.14), 7.564 (11.49), 7.572 (9.51), 7.592 (7.84), 7.595 (14.39), 7.601 (3.54), 7.605 (5.35), 7.608 (7.22), 7.612 (11.88), 7.621 (13.07), 7.625 (16.00), 7.629 (8.23), 7.638 (4.93), 7.641 (8.34), 7.645 (7.97), 7.648 (4.02), 7.657 (1.44), 7.676 (1.20), 7.682 (1.17), 7.749 (0.36), 7.764 (2.37), 7.785 (2.15), 8.241 (0.87), 8.256 (0.94), 8.264 (0.96), 8.278 (0.92).

【0699】

中間体99
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0700】

【化215】

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エチル6-クロロ-7-{3-[(1-rac)-1,3-ジヒドロキシ-3-メチルブチル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体98参照、1.04g)をアセトニトリル8mLに溶解し、炭酸セシウム(2.26g、6.95mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(417mg、2.78mmol)及び(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(292μL、2.78mmol)を加え、混合物を密封管中70℃で72時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物705mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.72分; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H]⁺

【0701】

中間体100
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0702】

【化216】

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(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体99参照、165mg)をエタノール5mLとテトラヒドロフラン1mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(89.0mg、96μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。

【0703】

(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体99参照、705mg)をエタノール6mLとテトラヒドロフラン2mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(428mg、461μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。

【0704】

合わせた粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(1.ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配、2.ジクロロメタン/酢酸エチル濃度勾配)により2回精製して、表題化合物795mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.75分; MS (ESIpos): m/z = 690 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (2.16), 0.807 (4.80), 0.826 (2.22), 0.928 (0.46), 0.943 (0.49), 1.008 (1.03), 1.025 (1.03), 1.035 (0.62), 1.052 (0.86), 1.070 (1.16), 1.082 (7.77), 1.097 (7.79), 1.239 (0.90), 1.246 (3.73), 1.256 (1.44), 1.264 (7.56), 1.274 (0.92), 1.282 (3.59), 2.040 (0.44), 2.060 (0.47), 2.064 (0.60), 2.076 (0.90), 2.096 (0.83), 2.120 (0.90), 2.131 (1.04), 2.145 (0.55), 2.156 (0.86), 2.163 (1.21), 2.175 (1.18), 2.182 (1.39), 2.194 (1.48), 2.518 (3.02), 2.522 (1.90), 2.964 (0.43), 3.234 (0.47), 3.253 (0.65), 3.272 (0.65), 3.291 (0.73), 3.818 (0.96), 3.857 (10.50), 3.898 (0.48), 3.917 (0.42), 4.114 (0.46), 4.168 (5.29), 4.194 (1.42), 4.212 (2.26), 4.220 (2.00), 4.229 (1.26), 4.238 (1.53), 4.256 (0.60), 4.261 (0.56), 4.279 (1.20), 4.296 (1.11), 4.306 (0.65), 4.323 (0.62), 4.701 (0.66), 4.712 (0.87), 4.721 (0.72), 4.731 (0.66), 5.759 (0.92), 6.868 (0.92), 6.874 (0.88), 6.884 (0.86), 6.890 (0.92), 7.228 (2.69), 7.250 (2.65), 7.381 (0.68), 7.388 (0.83), 7.404 (1.11), 7.411 (1.48), 7.426 (0.87), 7.433 (2.35), 7.443 (2.09), 7.448 (4.18), 7.463 (0.47), 7.525 (2.43), 7.528 (4.05), 7.532 (3.10), 7.535 (3.92), 7.539 (2.71), 7.543 (6.82), 7.546 (9.83), 7.549 (9.53), 7.554 (8.48), 7.557 (7.14), 7.564 (11.49), 7.572 (9.51), 7.592 (7.84), 7.595 (14.39), 7.601 (3.54), 7.605 (5.35), 7.608 (7.22), 7.612 (11.88), 7.621 (13.07), 7.625 (16.00), 7.629 (8.23), 7.638 (4.93), 7.641 (8.34), 7.645 (7.97), 7.648 (4.02), 7.657 (1.44), 7.676 (1.20), 7.682 (1.17), 7.764 (2.37), 7.785 (2.15), 8.241 (0.87), 8.256 (0.94), 8.264 (0.96), 8.278 (0.92).

【0705】

中間体101
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン

【0706】

【化217】

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4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体90参照、4.00g、14.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5mL、14.5mmol)をTHF(15mL)に溶解し、ブロモ(ビニル)マグネシウムの溶液(29.0mL、29.0mmol中1.0M)を2℃で加えた。混合物を2℃で30分間撹拌し、次いで2℃でTHF(50mL)中の3,3-ジフルオロピロリジン-塩化水素の混合物(1/1)(8.27g、57.6mmol)に滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、その後水及び酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物4.32gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 350 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.080 (1.96), 1.099 (4.74), 1.117 (1.96), 1.173 (0.43), 1.988 (0.73), 2.157 (0.53), 2.178 (0.52), 2.196 (1.01), 2.213 (0.60), 2.234 (0.50), 2.483 (1.31), 2.518 (0.64), 2.523 (0.44), 2.665 (1.10), 2.674 (0.82), 2.682 (1.82), 2.692 (2.05), 2.699 (0.97), 2.711 (1.92), 2.730 (0.57), 2.742 (0.71), 2.760 (1.60), 2.777 (0.88), 2.844 (1.13), 2.877 (2.31), 2.911 (1.14), 3.043 (1.24), 3.060 (2.23), 3.078 (0.98), 3.325 (1.81), 3.330 (16.00), 3.924 (12.53).

【0707】

中間体102
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール

【0708】

【化218】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロパン-1-オン(中間体101参照、4.32g)をメタノール25mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.59g、41.9mmol)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。水を加え、メタノールを除去し、残った水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物4.34gを得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 352 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.062 (2.69), 1.081 (6.57), 1.099 (2.75), 1.154 (0.56), 1.172 (1.14), 1.190 (0.55), 1.812 (0.46), 1.831 (0.56), 1.845 (0.49), 1.876 (0.51), 1.897 (0.58), 1.914 (0.41), 1.987 (1.78), 2.169 (0.66), 2.189 (0.68), 2.208 (1.28), 2.225 (0.78), 2.246 (0.62), 2.433 (1.06), 2.451 (1.96), 2.465 (1.42), 2.469 (1.15), 2.518 (1.09), 2.522 (0.71), 2.603 (0.87), 2.622 (2.87), 2.628 (1.63), 2.641 (3.18), 2.645 (2.85), 2.662 (1.49), 2.794 (1.22), 2.827 (2.50), 2.862 (1.17), 3.381 (1.55), 3.754 (16.00), 4.017 (0.43), 4.035 (0.42), 4.543 (0.77), 4.551 (0.54), 4.557 (0.50), 4.564 (0.80), 5.049 (2.27), 5.062 (2.06).

【0709】

中間体103
エチル6-クロロ-7-{3-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-(1-rac)-ヒドロキシプロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0710】

【化219】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、1.50g、2.72mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール(中間体102参照、1.17g)及び三リン酸カリウム(1.15g、5.44mmol)を、1,4-ジオキサン8mLと水3mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(125mg、149μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)及び分取HPLC(方法P3)により精製して、表題化合物428mgを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.70分; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.834 (0.96), 0.850 (3.99), 0.869 (8.22), 0.888 (3.59), 0.928 (1.28), 0.944 (1.24), 1.087 (1.40), 1.102 (1.40), 1.227 (6.10), 1.245 (12.49), 1.263 (5.79), 1.471 (0.44), 1.489 (0.48), 1.751 (0.44), 1.765 (0.56), 1.785 (1.00), 1.799 (1.36), 1.813 (1.00), 1.831 (0.56), 2.036 (0.60), 2.050 (0.64), 2.058 (0.68), 2.073 (3.91), 2.089 (0.92), 2.105 (0.60), 2.128 (0.48), 2.208 (1.60), 2.227 (1.24), 2.256 (0.40), 2.298 (0.60), 2.317 (1.20), 2.327 (2.03), 2.331 (1.80), 2.335 (1.80), 2.342 (1.64), 2.347 (1.44), 2.354 (2.07), 2.368 (2.00), 2.372 (1.80), 2.387 (2.15), 2.405 (1.16), 2.413 (0.64), 2.424 (0.44), 2.437 (0.44), 2.462 (1.28), 2.518 (4.03), 2.523 (2.55), 2.539 (0.56), 2.624 (0.80), 2.630 (0.56), 2.636 (0.76), 2.658 (1.60), 2.665 (1.44), 2.669 (2.27), 2.692 (0.72), 2.697 (0.56), 2.703 (0.72), 3.288 (1.28), 3.304 (2.27), 3.308 (2.23), 3.818 (4.31), 3.840 (16.00), 4.140 (0.48), 4.154 (0.96), 4.159 (0.72), 4.166 (0.84), 4.172 (0.88), 4.186 (0.72), 4.202 (1.76), 4.217 (3.47), 4.220 (3.11), 4.232 (2.59), 4.238 (4.71), 4.251 (1.44), 4.256 (4.19), 4.274 (1.24), 4.790 (2.19), 4.802 (2.11), 5.052 (0.52), 5.062 (0.48), 6.634 (0.44), 6.655 (0.48), 6.874 (0.48), 6.881 (0.44), 6.888 (1.52), 6.896 (1.64), 6.903 (1.12), 6.910 (1.32), 7.162 (4.03), 7.167 (1.12), 7.183 (4.19), 7.188 (1.16), 7.378 (1.08), 7.384 (1.28), 7.400 (1.64), 7.407 (1.80), 7.417 (0.60), 7.422 (1.20), 7.429 (1.36), 7.438 (2.75), 7.445 (3.35), 7.453 (6.26), 7.466 (0.56), 7.650 (1.88), 7.657 (1.96), 7.676 (1.96), 7.683 (2.00), 7.695 (3.15), 7.717 (2.83), 8.249 (1.32), 8.263 (1.72), 8.271 (1.40), 8.277 (0.52), 8.286 (1.60), 10.709 (2.71).

【0711】

中間体104
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0712】

【化220】

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エチル6-クロロ-7-{3-[(1-rac)-3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体BRKT643参照、425mg、579μmol)をアセトニトリル5mLに溶解し、炭酸セシウム(943mg、2.90mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(122μL、1.16mmol)及びヨウ化ナトリウム(174mg、1.16mmol)を加え、混合物を密封管中70℃で26時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物236mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.76分; MS (ESIpos): m/z = 749 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.627 (0.61), 0.646 (0.69), 0.775 (3.37), 0.795 (7.35), 0.802 (2.07), 0.814 (4.36), 0.821 (3.90), 0.840 (4.67), 0.851 (1.68), 0.859 (2.60), 0.871 (1.99), 0.877 (1.53), 0.886 (1.99), 0.896 (1.91), 0.905 (2.76), 0.915 (2.53), 0.922 (2.14), 0.929 (9.11), 0.945 (8.73), 1.053 (1.53), 1.071 (2.30), 1.088 (9.42), 1.103 (9.03), 1.135 (3.52), 1.152 (6.20), 1.170 (3.22), 1.221 (3.44), 1.239 (6.05), 1.251 (7.12), 1.257 (4.06), 1.268 (11.71), 1.286 (5.67), 1.491 (0.77), 1.580 (1.30), 1.640 (1.22), 1.709 (0.84), 1.747 (1.07), 1.760 (1.00), 1.905 (1.07), 1.953 (0.84), 1.964 (1.00), 1.987 (0.92), 2.073 (1.84), 2.092 (2.14), 2.111 (2.37), 2.129 (2.45), 2.156 (3.37), 2.179 (3.75), 2.198 (3.29), 2.218 (2.99), 2.238 (2.76), 2.276 (1.45), 2.295 (1.30), 2.318 (2.53), 2.323 (4.13), 2.327 (5.51), 2.332 (4.13), 2.336 (2.22), 2.358 (0.92), 2.374 (1.00), 2.388 (1.15), 2.412 (1.38), 2.449 (2.37), 2.518 (15.39), 2.523 (11.79), 2.546 (1.22), 2.556 (2.22), 2.574 (3.44), 2.592 (1.84), 2.635 (1.00), 2.660 (2.14), 2.665 (4.13), 2.669 (5.44), 2.673 (3.75), 2.679 (2.14), 2.707 (1.00), 2.741 (1.53), 2.770 (1.45), 2.802 (0.77), 2.831 (0.38), 3.256 (1.91), 3.273 (1.91), 3.288 (2.30), 3.377 (0.69), 3.646 (1.00), 3.668 (1.15), 3.679 (1.15), 3.717 (7.50), 3.727 (1.68), 3.779 (2.07), 3.786 (1.91), 3.793 (4.59), 3.806 (4.36), 3.836 (3.29), 3.893 (16.00), 4.047 (0.92), 4.066 (1.07), 4.074 (1.30), 4.092 (1.30), 4.110 (0.92), 4.127 (0.92), 4.158 (1.68), 4.176 (1.99), 4.207 (4.36), 4.214 (4.67), 4.225 (6.12), 4.232 (5.74), 4.241 (6.74), 4.255 (3.67), 4.259 (4.06), 4.280 (2.60), 4.298 (2.14), 4.307 (1.38), 4.316 (1.00), 4.325 (1.15), 4.343 (0.61), 4.373 (0.69), 4.388 (1.38), 4.403 (1.76), 4.418 (1.38), 4.433 (0.61), 4.532 (0.61), 4.545 (0.92), 4.558 (0.61), 4.618 (0.77), 4.645 (0.84), 4.658 (0.92), 4.686 (0.84), 4.782 (1.00), 4.885 (1.30), 4.916 (1.22), 4.937 (1.30), 4.964 (0.92), 5.059 (0.69), 5.087 (0.84), 5.113 (0.69), 5.156 (1.00), 5.271 (0.54), 5.719 (0.46), 5.746 (0.69), 5.753 (0.61), 5.759 (0.77), 5.780 (0.77), 5.938 (0.54), 5.981 (0.46), 6.454 (0.92), 6.488 (0.84), 6.634 (2.76), 6.656 (2.99), 6.886 (1.99), 6.894 (2.60), 6.900 (2.68), 6.908 (2.37), 6.946 (0.46), 6.955 (0.46), 6.962 (0.46), 6.970 (0.46), 7.146 (0.61), 7.167 (0.69), 7.183 (1.00), 7.203 (1.68), 7.219 (1.30), 7.224 (1.15), 7.240 (1.45), 7.264 (1.00), 7.270 (2.60), 7.273 (4.13), 7.294 (4.44), 7.355 (1.22), 7.362 (1.53), 7.378 (2.37), 7.385 (3.29), 7.400 (2.91), 7.406 (3.37), 7.422 (2.30), 7.444 (7.89), 7.452 (9.72), 7.456 (6.97), 7.651 (3.14), 7.657 (3.52), 7.677 (3.06), 7.683 (3.22), 7.726 (0.61), 7.734 (0.84), 7.744 (1.22), 7.758 (2.07), 7.766 (1.07), 7.779 (1.84), 7.802 (0.84), 7.810 (3.67), 7.831 (3.14), 8.191 (1.30), 8.207 (1.45), 8.215 (1.53), 8.229 (1.61), 8.237 (1.30), 8.252 (1.38), 8.260 (1.38), 8.275 (1.45), 8.298 (0.61), 8.312 (0.46).

【0713】

中間体105
(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0714】

【化221】

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(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体104参照、300mg)をエタノール5mLとテトラヒドロフラン1mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(130mg、140μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物264mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.81分; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.764 (0.58), 0.783 (1.39), 0.787 (1.75), 0.807 (3.73), 0.825 (1.83), 0.840 (0.73), 0.859 (1.02), 0.878 (0.66), 0.904 (0.44), 0.929 (3.29), 0.945 (3.29), 1.071 (1.17), 1.088 (3.80), 1.103 (3.58), 1.147 (0.80), 1.154 (1.90), 1.165 (1.32), 1.172 (3.51), 1.182 (0.80), 1.190 (1.97), 1.232 (1.46), 1.247 (3.29), 1.265 (5.77), 1.283 (2.78), 1.579 (0.51), 1.641 (0.51), 1.757 (0.80), 1.774 (0.51), 1.987 (5.84), 2.066 (0.80), 2.162 (1.10), 2.181 (2.05), 2.199 (2.05), 2.332 (2.34), 2.336 (1.17), 2.518 (14.47), 2.523 (9.13), 2.609 (0.51), 2.627 (0.88), 2.637 (0.88), 2.673 (2.26), 2.805 (0.58), 2.829 (0.51), 3.778 (1.53), 3.845 (0.73), 3.864 (7.67), 3.999 (0.51), 4.017 (1.32), 4.035 (1.24), 4.053 (0.51), 4.195 (1.53), 4.205 (1.68), 4.213 (1.90), 4.222 (1.83), 4.240 (1.39), 4.279 (1.02), 4.297 (0.88), 4.305 (0.51), 4.324 (0.51), 4.388 (0.58), 4.404 (0.80), 4.411 (0.80), 4.418 (0.58), 4.427 (0.51), 5.758 (13.95), 6.635 (1.02), 6.656 (1.10), 6.862 (0.66), 6.869 (0.80), 6.879 (0.80), 6.884 (0.95), 7.204 (0.66), 7.226 (2.05), 7.233 (0.66), 7.248 (2.05), 7.254 (0.58), 7.371 (0.88), 7.377 (0.88), 7.392 (1.10), 7.400 (1.24), 7.409 (0.95), 7.415 (0.95), 7.421 (1.10), 7.431 (1.83), 7.440 (2.41), 7.445 (3.87), 7.454 (1.32), 7.526 (3.07), 7.528 (4.46), 7.533 (3.51), 7.536 (4.60), 7.540 (3.29), 7.545 (8.18), 7.547 (11.47), 7.549 (10.52), 7.555 (9.86), 7.558 (8.04), 7.565 (12.93), 7.573 (11.40), 7.591 (9.35), 7.595 (15.93), 7.601 (3.80), 7.606 (6.36), 7.609 (8.55), 7.612 (13.37), 7.615 (11.84), 7.622 (16.00), 7.625 (15.56), 7.629 (9.13), 7.632 (8.11), 7.637 (5.70), 7.641 (10.23), 7.645 (9.94), 7.649 (4.68), 7.653 (2.26), 7.674 (1.10), 7.679 (1.10), 7.724 (0.51), 7.746 (0.51), 7.770 (1.75), 7.792 (1.61), 8.207 (0.66), 8.221 (0.73), 8.230 (0.73), 8.245 (0.73).

【0715】

中間体106
(rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(フェニル)メタノール

【0716】

【化222】

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4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体21参照、10.0g、46.1mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、混合物を-78℃に冷却し、次いでフェニルマグネシウムブロミド(38mL、ジエチルエーテル中3.0M、120mmol)を1時間かけて滴下添加し、混合物を-78℃で更に1時間撹拌し、次いで室温に16時間かけて加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で注意深く処理し、ジクロロメタンで繰り返し抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物を薄黄色物質(9g)として得た。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.131 (3.13), 1.156 (7.01), 1.181 (3.32), 1.245 (0.49), 1.269 (0.99), 1.293 (0.49), 2.053 (1.74), 2.598 (1.05), 2.648 (2.85), 2.674 (0.83), 3.331 (2.07), 3.351 (2.14), 3.787 (16.00), 4.118 (0.38), 4.142 (0.38), 5.838 (1.36), 5.858 (1.32), 7.239 (0.16), 7.244 (0.31), 7.249 (0.19), 7.258 (0.25), 7.286 (0.63), 7.291 (1.17), 7.296 (0.63), 7.308 (0.27), 7.317 (1.50), 7.321 (0.75), 7.335 (1.05), 7.341 (2.46), 7.358 (0.40), 7.364 (1.05), 7.369 (0.66), 7.451 (0.32), 7.458 (1.89), 7.461 (2.05), 7.465 (1.08), 7.478 (0.48), 7.484 (1.47), 7.490 (1.04).

【0717】

中間体107
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(rac)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0718】

【化223】

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(rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)(フェニル)メタノール(中間体106参照、1.00g、3.39mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、RuPhos Pd G3(258mg、308μmol)、エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、1.70g、3.08mmol)及びリン酸三カリウム(4.6mL、水中1.0M、4.6mmol)で処理し、100℃で予め加熱したブロックに2時間移した。混合物を室温に冷却し、セライトで処理し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(Chromatorex C-18 10μm、125×30mm(アセトニトリル/水(0.1%ギ酸)濃度勾配)により精製して、表題化合物(100mg)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.967 (3.25), 0.979 (1.32), 0.992 (7.86), 1.010 (5.87), 1.018 (3.73), 1.030 (5.35), 1.130 (0.92), 1.151 (1.74), 1.167 (6.17), 1.188 (5.77), 1.266 (0.73), 1.343 (1.05), 1.355 (4.81), 1.362 (2.54), 1.367 (1.88), 1.379 (9.89), 1.386 (4.14), 1.402 (4.80), 1.410 (2.02), 1.627 (0.80), 1.765 (0.68), 1.827 (0.40), 1.874 (0.34), 1.899 (0.34), 2.015 (1.69), 2.310 (1.20), 2.332 (1.66), 2.352 (1.38), 2.376 (1.15), 2.401 (1.49), 2.414 (0.51), 2.427 (1.37), 2.440 (1.23), 2.452 (0.48), 2.465 (1.32), 2.489 (0.69), 2.514 (0.39), 3.319 (0.97), 3.329 (0.94), 3.343 (1.67), 3.355 (1.63), 3.368 (0.91), 3.385 (1.10), 3.410 (0.60), 3.949 (16.00), 3.966 (1.58), 4.147 (0.69), 4.167 (1.55), 4.188 (2.38), 4.209 (3.31), 4.230 (1.41), 4.326 (1.74), 4.349 (4.40), 4.368 (2.45), 4.373 (4.03), 4.386 (1.07), 4.392 (1.92), 4.397 (1.33), 4.405 (1.11), 4.415 (0.56), 4.426 (0.75), 5.309 (2.91), 5.633 (4.80), 6.567 (1.87), 6.594 (2.03), 6.667 (0.39), 6.676 (0.33), 6.686 (0.40), 6.696 (0.40), 6.727 (1.26), 6.733 (1.11), 6.749 (1.38), 6.755 (1.22), 6.851 (0.85), 6.980 (1.58), 6.986 (2.26), 6.997 (8.36), 7.020 (1.78), 7.042 (0.77), 7.048 (0.82), 7.070 (3.38), 7.080 (0.61), 7.098 (3.83), 7.198 (0.92), 7.207 (0.40), 7.226 (1.38), 7.232 (1.11), 7.241 (1.24), 7.253 (1.19), 7.291 (0.94), 7.299 (0.97), 7.343 (2.10), 7.351 (1.19), 7.375 (4.94), 7.397 (2.37), 7.406 (1.71), 7.415 (1.58), 7.423 (1.34), 7.439 (1.52), 7.447 (1.49), 7.476 (0.61), 7.500 (0.32), 7.519 (2.26), 7.548 (1.98), 7.572 (0.75), 7.601 (0.64), 8.039 (5.71), 8.133 (1.28), 8.244 (0.38), 8.263 (0.37), 8.275 (0.38), 8.293 (0.34), 8.352 (1.22), 8.371 (1.25), 8.383 (1.20), 8.402 (1.16).

【0719】

中間体108
エチル(11Z,15rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-フェニル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0720】

【化224】

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エチル-6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(rac)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体107参照、610mg、858μmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.40g、4.29mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いでアセトニトリル(5mL)に溶解した(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(180μL、1.7mmol)の溶液を、反応混合物に滴下添加し、続いてヨウ化ナトリウム(257mg、1.72mmol)を加え、次いで混合物を70℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、反応混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をHPLC(Chromatorex C-18 10μm、125×30mm)により精製して、標的化合物(240mg)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.887 (4.18), 0.905 (8.19), 0.924 (3.96), 1.014 (1.75), 1.028 (1.73), 1.173 (2.26), 1.188 (1.90), 1.268 (1.05), 1.381 (5.22), 1.399 (9.34), 1.416 (4.61), 2.015 (0.94), 2.233 (1.45), 2.251 (3.56), 2.270 (3.54), 2.288 (1.55), 2.354 (2.24), 2.370 (3.02), 2.386 (2.10), 3.352 (1.83), 3.370 (2.29), 3.400 (1.93), 3.416 (1.15), 4.010 (16.00), 4.061 (1.67), 4.176 (1.79), 4.207 (2.55), 4.246 (5.70), 4.261 (2.68), 4.360 (2.47), 4.381 (3.07), 4.401 (2.32), 4.922 (0.87), 4.948 (1.10), 4.962 (1.32), 4.988 (1.45), 5.135 (2.02), 5.176 (1.44), 5.249 (1.26), 5.278 (1.95), 5.309 (5.07), 5.416 (5.97), 6.742 (2.28), 6.758 (2.35), 7.191 (2.82), 7.212 (3.99), 7.232 (3.05), 7.301 (5.31), 7.319 (2.60), 7.358 (2.13), 7.378 (6.91), 7.395 (2.91), 7.417 (3.00), 7.443 (2.41), 7.527 (5.26), 7.546 (4.35), 7.639 (3.02), 7.660 (2.76), 8.033 (2.50), 8.339 (1.41), 8.361 (1.79), 8.375 (1.52).

【0721】

中間体109
エチル(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-rac)-フェニル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0722】

【化225】

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エチル-(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-フェニル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体108参照、240mg、312μmol)をエタノール(5mL)に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(144mg、156μmol)で処理し、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで2回洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(115mg)を得た。
¹H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.894 (3.13), 0.920 (7.31), 0.937 (1.48), 0.945 (3.52), 0.960 (2.42), 0.984 (1.83), 1.028 (0.72), 1.051 (0.38), 1.072 (0.77), 1.097 (1.69), 1.107 (0.78), 1.122 (0.83), 1.266 (2.09), 1.360 (4.42), 1.374 (1.63), 1.384 (9.32), 1.397 (2.47), 1.407 (4.36), 1.421 (1.03), 1.622 (1.13), 2.014 (0.56), 2.255 (0.88), 2.280 (2.23), 2.306 (2.39), 2.331 (1.61), 2.349 (1.32), 2.372 (0.85), 3.253 (0.34), 3.292 (0.51), 3.323 (0.96), 3.347 (1.23), 3.372 (0.95), 3.404 (1.50), 3.416 (1.02), 3.443 (0.82), 3.456 (1.00), 3.471 (0.68), 3.585 (0.38), 3.611 (0.75), 3.635 (0.47), 3.651 (0.45), 3.855 (16.00), 3.920 (2.95), 3.948 (0.61), 3.970 (0.94), 4.003 (0.34), 4.192 (1.23), 4.213 (2.35), 4.267 (0.36), 4.290 (0.73), 4.303 (0.58), 4.314 (0.76), 4.327 (1.74), 4.345 (1.30), 4.351 (1.81), 4.367 (2.13), 4.391 (1.79), 4.403 (0.74), 4.414 (0.52), 4.427 (0.69), 4.463 (1.15), 4.482 (1.78), 4.502 (1.09), 5.161 (0.96), 5.265 (3.06), 5.308 (7.63), 6.705 (1.03), 6.714 (0.93), 6.725 (1.38), 6.734 (1.42), 6.755 (0.47), 7.036 (0.34), 7.113 (2.14), 7.135 (0.81), 7.163 (0.79), 7.223 (0.78), 7.231 (1.27), 7.252 (4.62), 7.261 (3.59), 7.281 (5.56), 7.290 (1.99), 7.334 (2.01), 7.358 (7.62), 7.365 (3.20), 7.373 (2.12), 7.378 (2.97), 7.397 (1.78), 7.406 (1.81), 7.431 (1.51), 7.439 (1.42), 7.552 (2.72), 7.576 (2.17), 7.599 (0.80), 7.616 (0.49), 7.628 (0.65), 7.662 (3.26), 7.691 (2.78), 7.988 (0.69), 8.327 (1.12), 8.346 (1.31), 8.358 (1.16), 8.377 (1.29), 8.398 (0.38).

【0723】

中間体110
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブタン-1-オン

【0724】

【化226】

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マグネシウム(891mg、36.7mmol)及び少量のヨウ素を室温で15分間撹拌した。テトラヒドロフラン(10mL)及び4-(3-クロロプロピル)モルホリン(3.00g、18.3mmol)を加え、混合物を50℃で1時間及び70℃で1時間撹拌した。濾過後、溶液を2℃で4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体90参照、1.78g、6.45mmol)のテトラヒドロフラン10mL中溶液に滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物1.93gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.074 (2.65), 1.093 (6.42), 1.112 (2.71), 1.727 (1.30), 1.744 (2.09), 1.762 (1.40), 2.248 (1.72), 2.266 (4.16), 2.283 (3.07), 2.518 (0.66), 2.523 (0.45), 2.670 (0.86), 2.689 (2.59), 2.708 (2.53), 2.727 (0.72), 2.883 (1.62), 2.900 (3.36), 2.919 (1.49), 3.465 (1.99), 3.476 (2.96), 3.488 (2.07), 3.908 (16.00).

【0725】

中間体111
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブタン-1-オール

【0726】

【化227】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブタン-1-オン(中間体110参照、1.99g、5.78mmol)をメタノール10mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(875mg、23.1mmol)を少しずつ加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、メタノールを減圧下で除去し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物1.94g(収率97%)を得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 0.91分; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.059 (2.60), 1.078 (6.46), 1.097 (2.73), 1.723 (0.68), 1.728 (0.51), 1.738 (0.73), 1.744 (0.69), 1.753 (0.50), 1.760 (0.58), 2.215 (1.15), 2.233 (2.00), 2.251 (1.05), 2.287 (1.75), 2.518 (0.64), 2.523 (0.42), 2.601 (0.75), 2.620 (2.51), 2.639 (2.39), 2.658 (0.68), 3.530 (2.16), 3.541 (3.27), 3.552 (2.22), 3.748 (16.00), 4.458 (0.51), 4.470 (0.52), 5.050 (0.90), 5.062 (0.91).

【0727】

中間体112
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0728】

【化228】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、1.35g、2.45mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブタン-1-オール(中間体111参照、932mg、2.69mmol)及び三リン酸カリウム(1.04g、4.89mmol)を1,4-ジオキサン8mLと水2mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(113mg、135μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物814mg(収率45%)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.66分; MS (ESIpos): m/z = 691 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.816 (0.89), 0.820 (0.62), 0.835 (2.01), 0.848 (3.53), 0.867 (7.83), 0.885 (3.53), 0.903 (0.43), 1.065 (0.39), 1.168 (1.32), 1.186 (3.10), 1.205 (1.74), 1.228 (5.73), 1.246 (12.09), 1.263 (5.62), 1.284 (0.54), 1.300 (0.77), 1.323 (0.85), 1.340 (0.77), 1.361 (0.70), 1.381 (0.58), 1.671 (0.54), 1.691 (0.66), 1.707 (0.81), 1.719 (0.93), 1.737 (1.16), 1.755 (0.85), 2.091 (2.21), 2.109 (3.53), 2.126 (1.59), 2.193 (3.84), 2.229 (1.43), 2.247 (1.20), 2.265 (1.24), 2.283 (1.05), 2.298 (0.81), 2.322 (1.05), 2.326 (1.12), 2.331 (0.89), 2.340 (0.77), 2.359 (1.16), 2.378 (1.74), 2.383 (1.51), 2.397 (1.47), 2.403 (1.51), 2.421 (0.62), 2.518 (4.07), 2.522 (2.44), 2.620 (0.81), 2.639 (0.81), 2.659 (0.58), 2.664 (0.74), 2.669 (0.97), 2.673 (0.74), 2.869 (0.62), 2.887 (1.20), 2.905 (0.58), 3.291 (1.24), 3.308 (2.32), 3.323 (3.22), 3.394 (0.89), 3.405 (1.39), 3.417 (1.01), 3.447 (2.71), 3.459 (4.07), 3.469 (2.75), 3.497 (1.01), 3.509 (1.28), 3.519 (0.89), 3.808 (6.12), 3.816 (4.18), 3.840 (16.00), 4.048 (0.77), 4.058 (0.77), 4.198 (1.59), 4.213 (3.33), 4.219 (2.60), 4.228 (1.82), 4.236 (4.92), 4.254 (4.61), 4.272 (1.36), 5.007 (1.05), 5.019 (1.05), 5.758 (3.91), 6.476 (1.24), 6.881 (1.43), 6.889 (1.51), 6.895 (1.39), 6.903 (1.32), 7.162 (4.80), 7.184 (4.92), 7.370 (0.89), 7.377 (1.16), 7.393 (1.32), 7.399 (1.70), 7.406 (0.54), 7.415 (1.36), 7.422 (1.28), 7.436 (2.98), 7.443 (3.33), 7.450 (7.21), 7.463 (0.46), 7.648 (1.67), 7.655 (1.70), 7.674 (1.70), 7.681 (1.74), 7.687 (0.93), 7.695 (2.79), 7.709 (0.77), 7.717 (2.52), 8.229 (1.32), 8.244 (1.36), 8.253 (1.36), 8.267 (1.32), 10.648 (0.74), 10.725 (2.83).

【0729】

中間体113
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0730】

【化229】

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エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-ヒドロキシ-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体112参照、810mg、1.17mmol)をアセトニトリル8mLに溶解し、炭酸セシウム(1.91g、5.86mmol)を加えて処理し、混合物を室温で15分間撹拌した。(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(136μL、1.29mmol)及びヨウ化ナトリウム(351mg、2.34mmol)を加え、混合物を密封管中50℃で21時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物549mgを得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.74分; MS (ESIpos): m/z = 743 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.773 (3.36), 0.792 (8.00), 0.811 (3.69), 0.821 (0.76), 0.826 (0.90), 0.841 (0.47), 0.845 (0.47), 0.860 (0.57), 0.904 (0.57), 1.066 (0.85), 1.136 (0.57), 1.154 (1.09), 1.169 (1.80), 1.188 (3.55), 1.206 (1.75), 1.231 (0.52), 1.251 (5.07), 1.268 (10.93), 1.287 (5.11), 1.425 (0.43), 1.772 (0.71), 1.797 (0.85), 2.130 (1.37), 2.148 (2.51), 2.157 (2.65), 2.167 (2.79), 2.176 (2.98), 2.194 (2.46), 2.213 (2.37), 2.230 (2.37), 2.318 (0.99), 2.323 (1.66), 2.327 (2.08), 2.332 (1.56), 2.518 (6.53), 2.523 (4.54), 2.625 (0.95), 2.643 (0.95), 2.665 (1.42), 2.669 (1.85), 2.673 (1.28), 2.896 (0.47), 3.255 (0.62), 3.271 (1.04), 3.288 (1.70), 3.309 (2.27), 3.434 (1.66), 3.514 (0.99), 3.565 (2.22), 3.645 (0.62), 3.657 (0.71), 3.677 (0.95), 3.690 (0.80), 3.713 (1.75), 3.786 (0.95), 3.810 (6.96), 3.847 (0.80), 3.852 (0.80), 3.887 (16.00), 3.910 (0.43), 4.197 (0.66), 4.214 (2.79), 4.219 (2.79), 4.233 (4.78), 4.242 (3.55), 4.259 (2.18), 4.280 (1.89), 4.290 (0.43), 4.299 (1.70), 4.307 (0.90), 4.316 (0.52), 4.325 (0.85), 4.674 (0.52), 4.686 (0.57), 4.713 (0.62), 4.891 (1.04), 4.938 (0.90), 4.967 (0.99), 4.993 (0.52), 5.169 (0.43), 5.181 (0.43), 5.197 (0.66), 5.209 (0.62), 6.481 (1.14), 6.883 (1.37), 6.891 (1.51), 6.898 (1.42), 6.905 (1.56), 7.264 (3.74), 7.286 (3.79), 7.357 (0.95), 7.364 (1.04), 7.380 (1.56), 7.386 (1.66), 7.402 (1.18), 7.409 (1.28), 7.417 (0.57), 7.438 (2.93), 7.445 (3.50), 7.452 (6.53), 7.465 (0.47), 7.651 (1.89), 7.658 (1.94), 7.677 (1.89), 7.684 (1.85), 7.803 (2.98), 7.824 (2.60), 8.202 (1.33), 8.217 (1.37), 8.225 (1.33), 8.240 (1.37).

【0731】

中間体114
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0732】

【化230】

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(rac)-エチル-(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体113参照、546mg)を、エタノール10mLとTHF(1mL)との混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(273mg、294μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で6時間撹拌した。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(109mg、118μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。THF(5mL)及びトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(273mg、294μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(137mg、147μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物442mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.77分; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (3.28), 0.797 (1.70), 0.805 (7.74), 0.814 (1.52), 0.824 (3.52), 0.839 (0.53), 0.886 (0.53), 0.903 (1.05), 0.922 (0.64), 1.003 (0.82), 1.052 (0.59), 1.070 (0.59), 1.095 (0.53), 1.105 (0.53), 1.168 (0.59), 1.187 (1.23), 1.206 (0.70), 1.231 (0.94), 1.248 (5.63), 1.266 (11.49), 1.284 (5.45), 1.425 (0.59), 1.444 (0.76), 1.471 (0.76), 1.490 (0.59), 1.893 (0.70), 1.907 (4.34), 1.911 (1.58), 1.931 (1.58), 1.949 (0.59), 2.155 (0.76), 2.173 (1.76), 2.183 (1.82), 2.192 (2.11), 2.201 (2.34), 2.210 (1.82), 2.219 (1.76), 2.230 (1.41), 2.279 (2.64), 2.318 (1.05), 2.323 (1.52), 2.327 (1.82), 2.332 (1.29), 2.336 (0.70), 2.518 (5.57), 2.523 (3.75), 2.660 (0.59), 2.665 (1.05), 2.669 (1.41), 2.674 (1.00), 2.679 (0.47), 2.888 (0.41), 3.027 (0.53), 3.041 (0.53), 3.219 (0.47), 3.235 (0.76), 3.254 (1.23), 3.271 (1.47), 3.287 (1.70), 3.517 (4.10), 3.808 (2.34), 3.824 (0.59), 3.856 (16.00), 3.934 (0.59), 3.951 (0.64), 3.969 (0.70), 4.177 (0.70), 4.184 (0.88), 4.195 (2.23), 4.199 (1.82), 4.213 (2.52), 4.222 (2.75), 4.240 (2.34), 4.258 (1.05), 4.261 (1.23), 4.275 (1.29), 4.279 (2.17), 4.292 (2.11), 4.297 (2.05), 4.306 (1.35), 4.324 (1.05), 5.757 (0.76), 6.477 (0.47), 6.856 (1.29), 6.862 (1.35), 6.871 (1.17), 6.878 (1.41), 7.216 (4.28), 7.238 (4.28), 7.363 (1.00), 7.369 (1.11), 7.385 (1.47), 7.392 (1.58), 7.407 (1.47), 7.414 (1.23), 7.427 (2.46), 7.436 (2.81), 7.442 (6.04), 7.457 (0.59), 7.595 (0.47), 7.622 (0.47), 7.625 (0.41), 7.644 (1.70), 7.650 (1.76), 7.670 (1.58), 7.676 (1.64), 7.765 (3.63), 7.786 (3.22), 8.186 (1.29), 8.201 (1.41), 8.209 (1.35), 8.224 (1.29).

【0733】

中間体115
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン

【0734】

【化231】

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4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体90参照、4.00g、14.5mmol)をTHF(50mL)に溶解し、ブロモ(ビニル)マグネシウムの溶液(29.0mL、29.0mmol中1.0M)を0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで0℃で1-メチルピペラジン(6.4mL、57.9mmol)のテトラヒドロフラン4mL中混合物に滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を15分間撹拌した。水を加え、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、相を分離し、有機相を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物4.00gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (2.90), 1.097 (7.06), 1.116 (2.99), 1.352 (0.44), 2.116 (12.92), 2.266 (0.61), 2.279 (0.63), 2.323 (0.60), 2.327 (0.65), 2.332 (0.64), 2.337 (0.61), 2.358 (0.65), 2.482 (0.60), 2.518 (0.61), 2.523 (0.44), 2.599 (1.51), 2.616 (3.18), 2.635 (1.81), 2.670 (0.98), 2.689 (2.73), 2.708 (2.65), 2.727 (0.76), 3.019 (1.78), 3.038 (3.20), 3.055 (1.50), 3.916 (16.00), 3.924 (0.66).

【0735】

中間体116
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール

【0736】

【化232】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン(中間体115参照、4.00g、11.7mmol)をメタノール29mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.10g、29.1mmol)を0℃で少しずつ加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。水を加え、混合物を30分間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物3.29gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.85分; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.060 (2.74), 1.079 (6.69), 1.098 (2.76), 1.786 (0.41), 1.802 (0.48), 1.819 (0.43), 1.870 (0.47), 1.886 (0.60), 1.905 (0.47), 2.128 (10.22), 2.270 (0.75), 2.289 (0.94), 2.301 (1.25), 2.318 (2.06), 2.326 (1.18), 2.335 (1.72), 2.353 (1.00), 2.364 (0.65), 2.368 (0.64), 2.383 (0.52), 2.391 (0.51), 2.407 (0.45), 2.465 (0.47), 2.518 (1.20), 2.523 (0.80), 2.600 (0.90), 2.619 (2.68), 2.638 (2.55), 2.656 (0.75), 3.749 (16.00), 4.547 (0.64), 4.559 (0.69), 4.567 (0.73), 4.580 (0.56).

【0737】

中間体117
1-[(3-rac)-3-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[(2-rac)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]ブトキシ}プロピル]-4-メチルピペラジン

【0738】

【化233】

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(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール(中間体116参照、3.07g)をテトラヒドロフラン50mLに溶解し、水素化ナトリウム(427mg、純度60%、10.7mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(2.0mL、10.7mmol)を加え、混合物を室温で90分間撹拌した。DMF(2mL)を加え、混合物を0℃で30分間及び室温で終夜撹拌した。水素化ナトリウム(285mg、純度60%、7.13mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.8mL、4.46mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物3.07gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.22分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.053 (0.67), 1.068 (2.74), 1.087 (6.68), 1.105 (2.88), 1.233 (0.44), 1.430 (1.94), 1.440 (1.51), 1.449 (1.33), 1.458 (1.19), 1.475 (1.28), 1.496 (2.58), 1.505 (2.21), 1.525 (0.86), 1.542 (0.53), 1.551 (0.49), 1.579 (0.54), 1.598 (0.40), 1.672 (0.51), 1.684 (0.40), 1.693 (0.41), 1.791 (0.53), 1.810 (0.63), 1.825 (0.49), 1.951 (0.45), 1.967 (0.54), 1.986 (0.56), 2.085 (1.36), 2.128 (9.87), 2.180 (1.42), 2.221 (0.50), 2.253 (1.80), 2.272 (2.73), 2.289 (1.90), 2.318 (1.07), 2.323 (1.24), 2.327 (1.34), 2.332 (1.12), 2.336 (0.86), 2.367 (0.47), 2.466 (0.40), 2.518 (2.55), 2.523 (1.80), 2.609 (0.85), 2.628 (2.57), 2.647 (2.51), 2.665 (1.03), 2.669 (0.98), 2.673 (0.58), 2.728 (6.94), 2.888 (8.10), 3.211 (0.48), 3.225 (1.16), 3.240 (1.39), 3.257 (0.83), 3.266 (0.71), 3.273 (0.60), 3.282 (0.72), 3.289 (0.62), 3.379 (0.84), 3.393 (0.57), 3.400 (0.54), 3.406 (0.72), 3.417 (0.48), 3.540 (0.49), 3.557 (0.62), 3.563 (0.53), 3.581 (0.44), 3.668 (0.42), 3.689 (0.68), 3.696 (0.64), 3.717 (0.45), 3.749 (0.51), 3.764 (16.00), 4.326 (0.69), 4.340 (0.89), 4.345 (0.88), 4.360 (0.69), 4.495 (1.10), 4.500 (1.08), 4.511 (0.50), 7.951 (0.98).

【0739】

中間体118
4-[(1-rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ブタン-1-オール

【0740】

【化234】

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1-[(3-rac)-3-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-{4-[(2-rac)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]ブトキシ}プロピル]-4-メチルピペラジン(中間体118参照、3.07g)をエタノール30mLに溶解し、パラ-トルエンスルホン酸(1.05g、6.12mmol)を加え、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、トリエチルアミンの添加、ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物1.51gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.906 (1.16), 0.924 (2.53), 0.941 (1.21), 1.068 (2.54), 1.080 (0.75), 1.088 (6.28), 1.098 (0.53), 1.106 (2.70), 1.119 (0.48), 1.385 (0.49), 1.390 (0.54), 1.402 (0.94), 1.407 (0.94), 1.417 (1.52), 1.423 (1.27), 1.427 (1.27), 1.432 (1.57), 1.442 (1.02), 1.448 (0.93), 1.459 (0.60), 1.465 (0.55), 1.789 (0.51), 1.808 (0.58), 1.823 (0.45), 1.945 (0.45), 1.964 (0.53), 1.981 (0.44), 2.122 (10.93), 2.179 (1.70), 2.209 (0.40), 2.221 (0.54), 2.247 (1.81), 2.265 (2.80), 2.283 (2.03), 2.318 (0.98), 2.322 (1.12), 2.327 (1.23), 2.332 (1.05), 2.336 (0.78), 2.389 (0.53), 2.406 (1.20), 2.424 (1.14), 2.442 (0.41), 2.463 (0.50), 2.518 (2.60), 2.523 (1.77), 2.610 (0.74), 2.628 (2.43), 2.647 (2.36), 2.668 (0.99), 2.673 (0.58), 2.728 (1.38), 2.889 (1.60), 3.186 (0.52), 3.202 (1.52), 3.218 (1.49), 3.226 (0.44), 3.233 (0.56), 3.241 (0.44), 3.317 (0.87), 3.346 (2.06), 3.361 (0.92), 3.379 (0.73), 3.749 (1.02), 3.765 (16.00), 3.773 (0.86), 4.311 (1.43), 4.316 (0.86), 4.324 (3.23), 4.330 (1.02), 4.336 (1.95), 4.350 (0.71), 5.759 (3.96).

【0741】

中間体119
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0742】

【化235】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、773mg、1.40mmol)、4-[(1-rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ]ブタン-1-オール(中間体118参照、585mg、1.40mmol)及び三リン酸カリウム(595mg、2.80mmol)を、1,4-ジオキサン14mLと水4mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(117mg、140μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。他の調製を同様の方法で行い、反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物852mgを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.59分; MS (ESIpos): m/z = 762 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.873 (0.78), 0.884 (0.85), 0.892 (1.93), 0.902 (1.48), 0.907 (2.46), 0.920 (0.77), 0.926 (1.03), 1.036 (4.71), 1.053 (10.37), 1.066 (11.69), 1.071 (5.99), 1.087 (2.22), 1.106 (1.02), 1.138 (1.40), 1.145 (4.08), 1.164 (7.76), 1.183 (3.68), 1.197 (0.41), 1.225 (1.69), 1.230 (2.15), 1.243 (2.98), 1.248 (3.38), 1.261 (1.48), 1.266 (1.59), 1.387 (0.71), 1.399 (1.26), 1.403 (1.42), 1.411 (2.01), 1.418 (2.28), 1.425 (2.15), 1.433 (1.54), 1.449 (0.80), 1.668 (0.53), 1.677 (0.49), 1.690 (0.63), 1.710 (0.63), 1.724 (0.53), 1.791 (0.63), 1.810 (0.72), 1.826 (0.54), 1.846 (0.41), 1.966 (0.47), 2.007 (3.76), 2.042 (3.06), 2.066 (2.04), 2.092 (0.78), 2.123 (13.42), 2.221 (1.50), 2.231 (1.38), 2.257 (2.52), 2.266 (2.43), 2.275 (3.45), 2.294 (2.35), 2.323 (1.60), 2.327 (1.60), 2.332 (1.36), 2.336 (1.21), 2.354 (0.90), 2.373 (0.79), 2.390 (0.70), 2.407 (0.67), 2.419 (0.62), 2.429 (0.52), 2.438 (0.59), 2.449 (0.47), 2.518 (2.48), 2.523 (1.63), 2.539 (0.79), 2.558 (2.30), 2.577 (2.21), 2.595 (0.71), 2.628 (0.78), 2.647 (0.76), 2.665 (0.62), 2.669 (0.74), 2.673 (0.48), 3.150 (0.42), 3.165 (0.87), 3.173 (0.79), 3.180 (0.71), 3.188 (1.17), 3.203 (0.90), 3.218 (0.85), 3.233 (1.09), 3.246 (1.64), 3.261 (0.80), 3.269 (0.90), 3.288 (0.95), 3.310 (1.13), 3.352 (2.26), 3.367 (0.84), 3.405 (0.75), 3.418 (0.79), 3.423 (2.02), 3.436 (2.11), 3.440 (1.98), 3.452 (1.98), 3.457 (0.73), 3.470 (0.69), 3.651 (13.86), 3.765 (4.72), 3.812 (3.32), 3.821 (4.26), 3.939 (1.66), 3.983 (0.45), 3.998 (0.54), 4.165 (0.73), 4.179 (0.92), 4.185 (1.19), 4.199 (1.65), 4.215 (1.77), 4.228 (0.89), 4.238 (1.76), 4.255 (1.62), 4.266 (0.61), 4.273 (0.47), 4.319 (1.16), 4.326 (1.06), 4.333 (2.38), 4.345 (2.13), 4.357 (2.52), 4.370 (1.25), 5.758 (16.00), 5.929 (3.33), 6.871 (0.61), 6.879 (0.58), 6.885 (0.58), 7.139 (0.76), 7.151 (1.00), 7.161 (0.82), 7.173 (1.02), 7.383 (0.44), 7.399 (0.62), 7.405 (0.72), 7.421 (0.46), 7.427 (0.53), 7.435 (0.95), 7.442 (1.16), 7.450 (1.96), 7.649 (0.67), 7.656 (0.71), 7.675 (0.71), 7.682 (1.28), 7.708 (0.79), 8.254 (0.46), 8.269 (0.50), 8.278 (0.50), 8.291 (0.46), 10.777 (0.75), 10.904 (0.57).

【0743】

中間体120
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0744】

【化236】

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エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-(4-ヒドロキシブトキシ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体119参照、845mg、1.11mmol)をテトラヒドロフラン49mLに溶解し、トリフェニルホスフィン(2.33g、8.87mmol)及びジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート(2.04g、8.87mmol)を加え、混合物を室温で22時間撹拌した。反応混合物をヘキサンと酢酸エチルとの混合物で希釈し、減圧下で濃縮し、ヘキサンで希釈した。2時間後、沈殿物を除去し、有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物406mg(収率49%)を2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.74分; MS (ESIpos): m/z = 744 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.777 (0.20), 0.786 (0.20), 0.796 (0.46), 0.805 (0.41), 0.814 (0.23), 0.824 (0.18), 1.066 (16.00), 1.232 (0.19), 1.240 (0.46), 1.247 (0.39), 1.258 (0.79), 1.265 (0.64), 1.276 (0.38), 1.283 (0.30), 1.428 (0.16), 2.102 (0.69), 2.112 (0.85), 2.183 (0.22), 2.200 (0.29), 2.217 (0.29), 2.235 (0.30), 2.258 (0.27), 2.274 (0.22), 2.318 (0.17), 2.322 (0.22), 2.326 (0.24), 2.331 (0.19), 2.518 (0.65), 2.522 (0.42), 3.822 (0.97), 3.858 (0.80), 3.939 (2.42), 4.202 (0.19), 4.211 (0.31), 4.221 (0.24), 4.228 (0.23), 4.277 (0.17), 7.216 (0.24), 7.228 (0.20), 7.237 (0.25), 7.249 (0.20), 7.431 (0.24), 7.447 (0.45), 7.741 (0.21), 7.763 (0.20), 7.768 (0.18).

【0745】

中間体121
5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド

【0746】

【化237】

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5-エチル-1-メチル-ピラゾール-3-カルボン酸(CAS 165744-15-0、200g、1.30mol)、N-メトキシメタンアミン塩酸塩(133g、1.36mol)及びHOBt(193g、1.43mol)の無水ジクロロメタン(2L)中溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(201g、1.56mol)を加え、続いてEDC(274g、1.43mol)を少しずつ加えた。混合物を15℃に徐々に加温し、次いで窒素の雰囲気下16時間撹拌した。LC-MSによる分析は、反応が完結していることを示した。混合物を水(各2L)で4回洗浄した。合わせた水性相を濾過し、濾液をジクロロメタン(2L)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(1.5L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1から1:1)により精製して、5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(253g)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.53 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (q, 2H), 1.29 (t, 3H).
LC-MS (方法9): R_t = 0.731分; m/z = 198.2 (M+H)⁺.

【0747】

中間体122
1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン

【0748】

【化238】

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反応を並行して6バッチ行った:5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体121参照、40g)のTHF(400mL)中冷却溶液に、窒素の雰囲気下0℃でビニルマグネシウムブロミド(THF中1M溶液、400mL)をゆっくり加えた。添加が完了した後、混合物を15℃に徐々に加温し、1時間撹拌した。LC-MSによる分析は、反応が完結していることを示した。反応混合物(6バッチ)を塩酸水溶液(1M、2.5L)中にゆっくり加え、これを氷により外部冷却し、数分間撹拌した。pHが1に達するまで濃塩酸(12M)を加えた。混合物を酢酸エチル(各2L)で2回抽出した。合わせた有機相を食塩水(2.5L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1から5:1)により精製して、1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン(60g、純度94.6%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.82 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (q, 2H), 1.31 (t, 3H).
LC-MS (方法10): Rt = 0.631分; m/z = 165.1 (M+H)+.

【0749】

中間体123
1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノプロパン-1-オン

【0750】

【化239】

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1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン(中間体122参照、59g、339.91mmol、純度94.6%)及びモルホリン(150g、1.72mol)のエタノール(600mL)中溶液を25℃で2時間撹拌した。TLCによる分析(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)は、反応が完結していることを示した。混合物を水(400mL)で希釈し、得られた混合物を各600mLのジクロロメタンとイソ-プロパノールとの混合物(V_{ジクロロメタン}:V_{イソプロパノール}=4:1)で2回抽出した。合わせた有機相を食塩水(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1からジクロロメタン:メタノール=10:1)により精製して、1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノ-プロパン-1-オン(75g、収率88%)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 6.57 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.71 (t, 4H), 3.18 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.05 (s, 4H), 1.29 (t, 3H).

【0751】

中間体124
(R)-1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノプロパン-1-オール

【0752】

【化240】

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(S)-(-)-2-メチル-cbs-[1,3,2]オキサザボロリジン(CAS 112022-81-8)(トルエン中1M溶液、100mL、100mmol)を、窒素の雰囲気下1Lの3ツ口フラスコに置き、得られた溶液をドライアイス/エタノール浴で冷却した。ボラン-THF(THF中1M、200mL、200mmol)を加えた。混合物を-70℃に冷却し、THF(250mL)中の1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノプロパン-1-オン(中間体123参照、25g、99.47mmol)を、3時間かけて滴下添加した。添加後、混合物を-70℃で6時間撹拌した。LC-MSによる分析は、所望の分子量の生成物が生成していること及び多少の未反応出発物が存在していることを示した。メタノール(200mL)を-70℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温に徐々に加温し、数分間撹拌した。n-ブタノール(100mL)を加えた。混合物を1時間還流し、次いで真空で濃縮した。残渣を他のバッチの残渣(1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノプロパン-1-オン1gから得られた)と合わせた。合わせた混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィー(水中0〜25%アセトニトリル(0.1%のアンモニア水溶液を含む))により精製して、(R)-1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノ-プロパン-1-オール(10g)を黄色油状物として得た。一方、1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノ-プロパン-1-オン8.6gを黄色油状物として回収した。
ラセミ体の分析的キラルHPLC(方法12):R_t=0.954分(ピーク1)、R_t=1.086分(ピーク2)。
中間体124の分析的キラルHPLC(方法12):R_t=1.094分(ピーク2)。

【0753】

中間体125
(R)-1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノプロパン-1-オール

【0754】

【化241】

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(R)-1-(5-エチル-1-メチル-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノ-プロパン-1-オール(中間体124参照、9.5g、37.50mmol)を氷浴での冷却下TFA(70mL)に溶解した。次いで1-ヨード-2,5-ピロリジンジオン(9.50g、42.23mmol)を0℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCによる分析(ジクロロメタン:メタノール=10:1)は、反応が完結していることを示した。反応混合物を他のバッチの反応混合物((R)-1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノプロパン-1-オール(中間体124参照)0.5gから得られた)と合わせた。ほとんどのTFAを高真空で25℃未満で除去した。残渣を酢酸エチル(350mL)に溶解し、溶液を飽和炭酸カリウム水溶液でpHが8〜9に達するまで中和した。水性層を酢酸エチル(各200mL)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸カリウム水溶液(200mL)及び飽和食塩水(200mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(水中0〜40%アセトニトリル(0.1%のアンモニア水溶液を含む))により精製して、(R)-1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノ-プロパン-1-オール(11.5g)を黄色ゴム状物として得た。
ラセミ体のHPLC-SFC(方法13):Rt=1.831分(ピーク1)、Rt=2.093分(ピーク2)。
HPLC-SFC(方法13):Rt=2.102分(ピーク2)。

【0755】

中間体126
(R)-1-(5-エチル-1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノプロパン-1-オール

【0756】

【化242】

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(R)-1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-モルホリノ-プロパン-1-オール(中間体125参照、11g、29.01mmol)及び2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(16.19g、87.02mmol)のTHF(110mL)中溶液に、窒素の雰囲気下0〜5℃でクロロ(プロパン-2-イル)マグネシウム(THF中2M溶液、66mL、132mmol)を滴下添加した。添加後、混合物を25℃に徐々に加温し、20時間撹拌した。LC-MSによる分析は、反応が完結していることを示した。飽和塩化アンモニウム水溶液(300mL)を加えることにより反応を停止し、得られた懸濁液を酢酸エチル(各300mL)で2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=2:1から1:2、次いでジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製して、(R)-1-[5-エチル-1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-モルホリノ-プロパン-1-オール(7.8g、収率71%)を黄色ゴム状物として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.08-4.91 (m, 2H), 3.76-3.71 (m, 7H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 6H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.31 (s, 12H), 1.15 (t, 3H).
LC-MS (方法11): R_t = 2.123分; m/z = 380.3 (M+H)⁺.

【0757】

中間体127
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1R)-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0758】

【化243】

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全ての物質の4分の1を使用して4つの等しい調製で反応を行った。エチル7-ブロモ-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体51参照、8.87g、17.6mmol)、(1R)-1-[5-エチル-1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体126参照、8.00g、21.1mmol)及び三リン酸カリウム(7.46g、35.2mmol)を、1,4-ジオキサン64mLと水16mLとの混合物中に供給し、アルゴンで10分間パージした。RuPhos Pd G3(1.47g、1.76mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中110℃で3時間撹拌した。4つの反応混合物を合わせ、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物12.9gを得た。この調製500mgを分取HPLC(方法P3)により更に精製して、表題化合物360mgを得、これを残余物12.4gと合わせ、減圧乾固して、表題化合物11.0gを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.65分; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.75), 0.871 (1.35), 0.890 (0.56), 1.065 (16.00), 1.101 (0.16), 1.155 (0.99), 1.172 (0.55), 1.189 (0.30), 1.230 (0.86), 1.248 (1.82), 1.265 (0.86), 1.987 (0.96), 2.143 (0.45), 2.157 (0.42), 2.173 (0.30), 2.192 (0.33), 2.213 (0.28), 2.233 (0.26), 2.251 (0.22), 2.327 (0.21), 2.364 (0.29), 2.373 (0.24), 2.383 (0.24), 2.392 (0.23), 2.518 (0.53), 2.523 (0.35), 2.534 (0.18), 3.295 (0.23), 3.316 (0.43), 3.319 (0.43), 3.367 (0.31), 3.381 (0.50), 3.393 (0.50), 3.404 (0.25), 3.816 (0.55), 3.839 (2.57), 3.939 (2.90), 4.016 (0.19), 4.034 (0.18), 4.177 (0.17), 4.204 (0.32), 4.219 (0.57), 4.240 (0.75), 4.258 (0.65), 4.275 (0.20), 4.862 (0.31), 4.875 (0.30), 6.886 (0.22), 6.894 (0.23), 6.900 (0.19), 6.908 (0.22), 7.157 (0.62), 7.179 (0.63), 7.386 (0.18), 7.402 (0.25), 7.408 (0.27), 7.424 (0.18), 7.431 (0.22), 7.438 (0.48), 7.445 (0.54), 7.452 (1.05), 7.650 (0.29), 7.657 (0.30), 7.676 (0.30), 7.683 (0.30), 7.696 (0.45), 7.717 (0.40), 8.247 (0.21), 8.262 (0.26), 8.270 (0.22), 8.285 (0.24), 10.712 (0.50).

【0759】

中間体128
エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0760】

【化244】

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エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1R)-ヒドロキシ-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体127参照、6.50g)をアセトニトリル250mLに溶解し、炭酸セシウム(14.1g、43.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.59g、17.3mmol)及び(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(1.00mL、9.50mmol)を加え、混合物を50℃で17時間撹拌した。更なる量の(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(0.1mL、0.95mmol)を加え、混合物を50℃で4時間撹拌した。なお更なる量の(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(0.05mL、0.48mmol)を加え、混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物6.33gを得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.72分; MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.779 (0.48), 0.798 (1.05), 0.817 (0.50), 0.929 (0.24), 0.944 (0.26), 1.066 (16.00), 1.088 (0.26), 1.103 (0.24), 1.154 (0.55), 1.172 (0.91), 1.190 (0.47), 1.252 (0.81), 1.270 (1.61), 1.288 (0.77), 1.900 (0.18), 1.920 (0.17), 1.987 (1.43), 2.142 (0.20), 2.160 (0.36), 2.172 (0.38), 2.179 (0.40), 2.191 (0.48), 2.209 (0.44), 2.231 (0.46), 2.273 (0.25), 2.303 (0.18), 2.323 (0.37), 2.327 (0.45), 2.332 (0.33), 2.518 (1.86), 2.523 (1.16), 2.665 (0.27), 2.669 (0.39), 2.673 (0.28), 3.276 (0.18), 3.291 (0.26), 3.370 (0.31), 3.382 (0.32), 3.397 (0.32), 3.408 (0.30), 3.420 (0.25), 3.682 (0.17), 3.715 (0.18), 3.782 (0.19), 3.815 (0.25), 3.877 (0.19), 3.889 (2.29), 3.903 (0.23), 3.938 (2.57), 4.017 (0.33), 4.035 (0.33), 4.217 (0.43), 4.226 (0.36), 4.235 (0.69), 4.244 (0.49), 4.262 (0.37), 4.282 (0.37), 4.289 (0.20), 4.300 (0.39), 4.309 (0.27), 4.889 (0.16), 6.880 (0.22), 6.887 (0.24), 6.894 (0.22), 6.902 (0.25), 7.258 (0.56), 7.280 (0.57), 7.366 (0.18), 7.382 (0.25), 7.389 (0.28), 7.404 (0.22), 7.411 (0.22), 7.437 (0.48), 7.444 (0.63), 7.451 (1.02), 7.651 (0.29), 7.658 (0.30), 7.677 (0.28), 7.684 (0.29), 7.804 (0.48), 7.826 (0.43), 8.204 (0.20), 8.219 (0.22), 8.227 (0.23), 8.242 (0.22).

【0761】

中間体129
エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0762】

【化245】

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エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体128参照、6.33g)をエタノール250mLとテトラヒドロフラン70mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(3.63g、3.91mmol)を加え、混合物を室温で水素雰囲気下4時間及びアルゴン下72時間撹拌した。更なる量のトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(1.00g、1.08mmol)を加え、混合物を室温で水素雰囲気下7時間、続いてアルゴンの雰囲気下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物3.64gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.75分; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (3.39), 0.797 (1.27), 0.807 (7.71), 0.825 (3.49), 0.904 (0.56), 1.035 (2.91), 1.052 (4.51), 1.065 (8.58), 1.070 (3.01), 1.087 (0.68), 1.248 (5.67), 1.266 (11.05), 1.284 (5.34), 1.907 (4.46), 2.054 (1.17), 2.071 (1.27), 2.161 (0.94), 2.179 (2.11), 2.185 (2.31), 2.197 (2.56), 2.204 (2.84), 2.215 (1.90), 2.221 (1.79), 2.240 (0.97), 2.248 (0.94), 2.300 (2.56), 2.318 (2.10), 2.322 (2.21), 2.327 (2.26), 2.331 (1.87), 2.518 (3.70), 2.523 (2.42), 2.665 (0.69), 2.669 (0.93), 2.673 (0.68), 3.021 (0.49), 3.034 (0.58), 3.044 (0.67), 3.221 (0.54), 3.238 (0.84), 3.255 (1.14), 3.274 (1.39), 3.292 (1.79), 3.417 (0.41), 3.422 (0.74), 3.435 (0.77), 3.440 (0.74), 3.452 (0.77), 3.457 (0.45), 3.469 (0.58), 3.508 (3.31), 3.861 (16.00), 3.919 (0.65), 3.940 (1.66), 3.954 (0.72), 4.177 (0.85), 4.187 (1.13), 4.195 (2.27), 4.203 (2.29), 4.213 (2.81), 4.222 (2.86), 4.240 (2.37), 4.258 (1.04), 4.262 (1.14), 4.279 (2.04), 4.290 (0.55), 4.298 (1.71), 4.306 (1.07), 4.315 (0.59), 4.324 (1.04), 4.345 (0.46), 4.358 (0.71), 4.410 (0.98), 4.427 (1.72), 4.445 (0.93), 6.859 (1.37), 6.865 (1.46), 6.875 (1.32), 6.881 (1.49), 7.225 (3.79), 7.246 (3.98), 7.370 (1.08), 7.377 (1.26), 7.393 (1.69), 7.399 (1.85), 7.408 (0.98), 7.415 (1.32), 7.421 (1.49), 7.429 (2.82), 7.439 (3.27), 7.445 (6.28), 7.459 (0.82), 7.646 (1.79), 7.653 (1.85), 7.672 (1.76), 7.679 (1.76), 7.771 (3.47), 7.792 (3.12), 8.205 (1.39), 8.220 (1.46), 8.229 (1.45), 8.243 (1.40).

【0763】

中間体130
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン-1-オン

【0764】

【化246】

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マグネシウム(685mg、28.2mmol)をテトラヒドロフラン20mL中に供給し、2-(2-ブロモエチル)-2-メチル-1,3-ジオキソラン(5.00g、25.6mmol)を滴下添加した。6分の1の量の2-(2-ブロモエチル)-2-メチル-1,3-ジオキソランを加えた後、温度を40℃に上げ、ヨウ素を数結晶加えた。温度を50℃未満に保持しながら、残りの2-(2-ブロモエチル)-2-メチル-1,3-ジオキソランを滴下添加した。添加完了後、混合物を40℃で20分間撹拌した。溶液を4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体90参照、5.87g、21.3mmol)のテトラヒドロフラン29mL中溶液に滴下添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物3.70gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.08分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (2.67), 1.097 (6.34), 1.116 (2.72), 1.155 (0.78), 1.173 (2.02), 1.190 (2.90), 1.209 (1.11), 1.223 (0.93), 1.237 (12.67), 1.895 (1.70), 1.913 (2.40), 1.933 (1.87), 1.988 (3.01), 2.518 (0.90), 2.523 (0.61), 2.621 (0.57), 2.623 (0.58), 2.641 (0.55), 2.669 (0.95), 2.688 (2.50), 2.707 (2.45), 2.726 (0.69), 2.893 (0.55), 2.914 (2.38), 2.924 (0.41), 2.933 (2.39), 2.952 (1.66), 3.793 (0.43), 3.811 (1.57), 3.816 (5.75), 3.821 (1.98), 3.825 (2.56), 3.828 (4.80), 3.833 (1.82), 3.839 (4.67), 3.842 (3.18), 3.847 (2.09), 3.851 (1.54), 3.856 (1.48), 3.874 (0.45), 3.917 (16.00), 4.017 (0.67), 4.035 (0.65), 6.479 (0.87).

【0765】

中間体131
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン-1-オール

【0766】

【化247】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン-1-オン(中間体130参照、3.70g)をテトラヒドロフラン100mLに溶解し、水素化ホウ素リチウム(11.2mL、THF中2.0M、22.4mmol)を室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物3.38gを得、これを更には精製せずに使用した。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.061 (2.86), 1.080 (6.46), 1.087 (0.88), 1.099 (2.75), 1.109 (0.63), 1.142 (0.61), 1.153 (1.00), 1.158 (1.11), 1.161 (1.48), 1.172 (0.87), 1.179 (0.81), 1.189 (3.98), 1.195 (11.15), 1.210 (0.80), 1.222 (0.67), 1.230 (0.45), 1.353 (1.32), 1.427 (0.53), 1.436 (0.50), 1.439 (0.51), 1.456 (0.56), 1.465 (0.43), 1.645 (0.48), 1.660 (0.66), 1.673 (0.65), 1.693 (0.47), 1.702 (0.85), 1.709 (0.44), 1.729 (0.55), 1.741 (0.62), 1.756 (0.67), 1.762 (0.46), 1.771 (0.70), 1.779 (0.48), 1.787 (0.51), 1.790 (0.59), 1.799 (0.40), 1.807 (0.42), 1.819 (0.48), 2.518 (0.91), 2.523 (0.58), 2.602 (0.86), 2.621 (2.58), 2.640 (2.43), 2.652 (0.44), 2.659 (0.80), 2.669 (0.42), 3.635 (2.16), 3.732 (1.27), 3.734 (1.12), 3.752 (16.00), 3.768 (1.01), 3.771 (0.89), 3.782 (0.64), 3.789 (2.05), 3.793 (1.67), 3.797 (1.95), 3.802 (2.33), 3.806 (3.22), 3.809 (2.23), 3.813 (0.99), 3.821 (2.71), 3.825 (3.24), 3.828 (2.25), 3.833 (2.06), 3.837 (1.71), 3.842 (1.81), 3.851 (0.41), 3.859 (0.57), 4.427 (0.63), 4.432 (0.48), 4.441 (0.51), 4.445 (0.69), 4.958 (2.18), 4.971 (2.12), 5.917 (0.43).

【0767】

中間体132
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0768】

【化248】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、3.01g、5.46mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロパン-1-オール(中間体131参照、2.00g)及び三リン酸カリウム(2.32g、10.9mmol)を、1,4-ジオキサン16mLと水4mLとの混合物中に供給し、アルゴンで10分間パージした。RuPhos Pd G3(456mg、546μmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。水性相を除去し、有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物2.20gを得、これは2つのバッチで新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した(1. 1.60g、2. 605mg)。2つのバッチを合わせた。
バッチ1:
LC-MS (方法2): R_t = 1.67分; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.821 (0.22), 0.840 (0.61), 0.847 (0.88), 0.866 (1.97), 0.885 (0.86), 0.933 (1.03), 1.061 (0.64), 1.066 (2.41), 1.080 (1.28), 1.099 (0.59), 1.118 (3.87), 1.142 (3.56), 1.154 (3.37), 1.161 (7.61), 1.172 (6.77), 1.179 (3.98), 1.190 (14.37), 1.195 (3.01), 1.228 (1.45), 1.246 (3.26), 1.263 (1.52), 1.337 (0.17), 1.378 (0.17), 1.384 (0.18), 1.406 (0.22), 1.419 (0.23), 1.435 (0.23), 1.446 (0.22), 1.456 (0.46), 1.474 (0.53), 1.481 (0.49), 1.501 (0.40), 1.507 (0.30), 1.537 (0.18), 1.552 (0.17), 1.565 (0.18), 1.600 (0.19), 1.619 (0.43), 1.631 (0.61), 1.645 (0.81), 1.653 (1.75), 1.658 (1.38), 1.664 (1.82), 1.674 (0.49), 1.681 (0.46), 1.693 (0.35), 1.702 (0.37), 1.715 (0.37), 1.730 (0.33), 1.745 (0.31), 1.757 (0.24), 1.772 (0.20), 1.791 (0.16), 1.987 (10.73), 2.193 (0.28), 2.210 (0.41), 2.228 (0.31), 2.331 (0.44), 2.336 (0.41), 2.356 (0.47), 2.365 (0.35), 2.375 (0.37), 2.384 (0.34), 2.402 (0.16), 2.518 (1.76), 2.523 (1.12), 2.529 (0.88), 2.548 (2.16), 2.567 (2.09), 2.586 (0.68), 2.602 (0.17), 2.621 (0.51), 2.640 (0.48), 2.673 (0.34), 3.288 (0.33), 3.312 (0.68), 3.583 (0.27), 3.635 (16.00), 3.668 (0.29), 3.681 (0.80), 3.687 (0.79), 3.692 (0.62), 3.702 (0.37), 3.712 (0.28), 3.738 (0.19), 3.742 (0.27), 3.752 (3.18), 3.763 (0.73), 3.770 (1.32), 3.786 (1.27), 3.789 (1.63), 3.794 (1.69), 3.801 (2.39), 3.806 (2.29), 3.818 (2.59), 3.822 (2.82), 3.825 (2.41), 3.830 (1.80), 3.835 (1.60), 3.839 (1.81), 3.844 (4.34), 3.855 (0.56), 3.858 (0.24), 3.938 (0.38), 3.999 (0.87), 4.017 (2.64), 4.035 (2.51), 4.053 (0.77), 4.201 (0.53), 4.217 (0.92), 4.238 (1.19), 4.256 (1.09), 4.274 (0.33), 4.339 (0.24), 4.353 (0.68), 4.365 (0.63), 4.370 (0.49), 4.382 (0.33), 4.731 (0.84), 4.743 (0.77), 4.849 (2.73), 4.862 (2.59), 4.958 (0.54), 4.970 (0.53), 5.068 (0.20), 5.076 (0.20), 5.917 (3.00), 6.889 (0.39), 6.896 (0.33), 6.902 (0.28), 6.910 (0.32), 7.155 (0.31), 7.160 (1.01), 7.176 (0.33), 7.182 (1.00), 7.379 (0.23), 7.386 (0.27), 7.402 (0.35), 7.408 (0.41), 7.424 (0.27), 7.431 (0.36), 7.434 (0.37), 7.440 (0.75), 7.445 (0.87), 7.453 (1.50), 7.651 (0.49), 7.657 (0.50), 7.677 (0.49), 7.684 (0.67), 7.693 (0.69), 7.705 (0.20), 7.714 (0.61), 8.249 (0.33), 8.263 (0.35), 8.272 (0.36), 8.287 (0.35), 10.613 (0.18), 10.695 (0.69).
バッチ2:
LC-MS (方法2): R_t = 1.67分; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.821 (0.22), 0.840 (0.58), 0.846 (0.90), 0.866 (1.95), 0.884 (0.88), 0.933 (0.96), 1.066 (4.34), 1.118 (4.01), 1.136 (0.23), 1.141 (0.28), 1.154 (4.54), 1.160 (0.63), 1.172 (9.25), 1.179 (0.40), 1.189 (5.24), 1.228 (1.46), 1.246 (3.16), 1.263 (1.50), 1.295 (0.18), 1.378 (0.16), 1.384 (0.17), 1.405 (0.19), 1.412 (0.24), 1.420 (0.21), 1.430 (0.24), 1.448 (0.20), 1.553 (0.17), 1.565 (0.20), 1.716 (0.26), 1.731 (0.28), 1.746 (0.24), 1.758 (0.16), 1.987 (16.00), 2.193 (0.31), 2.210 (0.44), 2.227 (0.33), 2.318 (0.17), 2.322 (0.20), 2.327 (0.24), 2.336 (0.35), 2.356 (0.51), 2.365 (0.39), 2.375 (0.40), 2.384 (0.37), 2.402 (0.17), 2.518 (0.65), 2.522 (0.39), 2.669 (0.19), 3.288 (0.35), 3.306 (0.65), 3.582 (0.25), 3.635 (0.91), 3.668 (0.29), 3.682 (0.85), 3.687 (0.81), 3.692 (0.64), 3.702 (0.37), 3.712 (0.29), 3.738 (0.19), 3.742 (0.24), 3.750 (0.37), 3.762 (0.70), 3.770 (0.96), 3.788 (0.24), 3.794 (0.19), 3.801 (0.18), 3.806 (0.17), 3.818 (1.09), 3.830 (0.25), 3.844 (4.04), 3.939 (0.71), 3.999 (1.24), 4.017 (3.88), 4.035 (3.86), 4.053 (1.25), 4.200 (0.58), 4.216 (0.96), 4.238 (1.24), 4.256 (1.13), 4.274 (0.35), 4.731 (0.86), 4.743 (0.80), 5.068 (0.20), 5.077 (0.20), 5.917 (0.19), 6.887 (0.41), 6.895 (0.36), 6.901 (0.30), 6.908 (0.34), 7.155 (0.28), 7.160 (0.98), 7.176 (0.30), 7.181 (0.99), 7.379 (0.23), 7.385 (0.29), 7.401 (0.38), 7.408 (0.43), 7.418 (0.16), 7.423 (0.29), 7.430 (0.35), 7.439 (0.79), 7.445 (0.94), 7.452 (1.55), 7.650 (0.51), 7.657 (0.53), 7.676 (0.51), 7.683 (0.67), 7.691 (0.72), 7.705 (0.20), 7.713 (0.64), 8.249 (0.35), 8.263 (0.37), 8.271 (0.38), 8.287 (0.37), 10.614 (0.19), 10.695 (0.76).

【0769】

中間体133
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0770】

【化249】

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エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-ヒドロキシ-3-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体132参照、2.20g、1.13mmol)をアセトニトリル40mLに溶解し、炭酸セシウム(5.28g、16.2mmol)、ヨウ化ナトリウム(972mg、6.49mmol)及び(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(375μL、3.57mmol)を加え、混合物を50℃で17時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物685mgを得、これはマクロ環化反応を行う前ステップにおいて生成した2種のジアステレオマーの内の1つのみとしての2種の鏡像異性体のラセミ混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.74分; MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.772 (1.36), 0.791 (3.26), 0.810 (1.42), 1.066 (1.47), 1.154 (10.50), 1.172 (8.61), 1.190 (4.59), 1.195 (0.29), 1.251 (2.12), 1.268 (4.58), 1.287 (2.16), 1.511 (0.40), 1.539 (0.27), 1.807 (0.62), 1.830 (0.96), 1.836 (1.03), 1.847 (0.41), 1.860 (0.22), 1.877 (0.19), 1.978 (0.16), 1.987 (16.00), 2.128 (0.27), 2.146 (0.65), 2.156 (0.55), 2.164 (0.56), 2.175 (0.57), 2.193 (0.32), 2.219 (0.37), 2.234 (0.52), 2.252 (0.39), 2.518 (1.32), 2.523 (0.85), 3.271 (0.31), 3.288 (0.55), 3.292 (0.53), 3.302 (0.61), 3.309 (0.53), 3.635 (0.51), 3.647 (0.26), 3.666 (0.40), 3.679 (0.56), 3.687 (0.42), 3.703 (0.80), 3.719 (0.46), 3.727 (0.40), 3.737 (0.56), 3.741 (0.75), 3.753 (0.56), 3.760 (0.91), 3.769 (0.98), 3.776 (0.49), 3.779 (0.82), 3.789 (1.34), 3.795 (1.07), 3.798 (1.53), 3.805 (0.44), 3.810 (0.42), 3.821 (0.24), 3.829 (0.34), 3.874 (0.21), 3.890 (7.29), 3.939 (0.22), 3.999 (1.13), 4.017 (3.38), 4.034 (3.27), 4.053 (1.05), 4.144 (0.37), 4.166 (0.51), 4.173 (0.31), 4.197 (0.17), 4.215 (0.56), 4.224 (0.70), 4.237 (1.29), 4.242 (1.19), 4.251 (0.67), 4.260 (0.95), 4.280 (0.86), 4.298 (0.73), 4.307 (0.37), 4.316 (0.21), 4.325 (0.36), 4.635 (0.20), 4.663 (0.26), 4.675 (0.31), 4.701 (0.31), 4.883 (0.40), 4.924 (0.77), 4.948 (0.45), 4.974 (0.24), 5.177 (0.25), 5.188 (0.25), 6.885 (0.53), 6.894 (0.58), 6.899 (0.49), 6.907 (0.58), 7.269 (1.78), 7.290 (1.84), 7.351 (0.37), 7.357 (0.42), 7.373 (0.53), 7.380 (0.61), 7.395 (0.39), 7.402 (0.42), 7.438 (1.19), 7.444 (1.28), 7.452 (2.61), 7.649 (0.68), 7.656 (0.71), 7.675 (0.68), 7.682 (0.70), 7.803 (1.57), 7.825 (1.37), 8.189 (0.58), 8.203 (0.61), 8.212 (0.60), 8.227 (0.56).

【0771】

中間体134
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0772】

【化250】

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(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体133参照、975mg、1.34mmol)をエタノール40mLとテトラヒドロフラン10mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(248mg、267μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物593mg(収率57%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.78分; MS (ESIpos): m/z = 732 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (1.01), 0.805 (2.34), 0.824 (1.08), 0.994 (0.22), 1.012 (0.29), 1.030 (0.29), 1.066 (0.49), 1.088 (0.16), 1.154 (3.87), 1.172 (7.85), 1.190 (4.09), 1.220 (4.87), 1.248 (1.72), 1.266 (3.53), 1.284 (1.65), 1.572 (0.19), 1.586 (0.20), 1.599 (0.22), 1.613 (0.29), 1.636 (0.20), 1.649 (0.22), 1.930 (0.20), 1.944 (0.21), 1.956 (0.22), 1.978 (0.39), 1.987 (16.00), 2.155 (0.23), 2.173 (0.57), 2.179 (0.54), 2.192 (0.67), 2.197 (0.71), 2.215 (0.55), 2.331 (0.22), 2.518 (1.12), 2.523 (0.71), 2.673 (0.22), 3.018 (0.17), 3.030 (0.19), 3.236 (0.22), 3.255 (0.45), 3.273 (0.47), 3.288 (0.47), 3.304 (0.35), 3.780 (0.30), 3.796 (0.49), 3.801 (0.49), 3.807 (0.39), 3.812 (0.80), 3.821 (0.84), 3.825 (0.55), 3.831 (0.82), 3.835 (0.86), 3.839 (1.00), 3.842 (1.00), 3.847 (0.76), 3.862 (5.16), 3.925 (0.18), 3.941 (0.22), 3.960 (0.21), 3.999 (1.16), 4.017 (3.49), 4.035 (3.48), 4.053 (1.12), 4.177 (0.22), 4.187 (0.28), 4.195 (0.65), 4.202 (0.62), 4.213 (0.84), 4.222 (0.88), 4.240 (0.80), 4.245 (0.53), 4.262 (0.68), 4.279 (0.81), 4.297 (0.51), 4.306 (0.32), 4.315 (0.16), 4.324 (0.32), 6.860 (0.41), 6.866 (0.44), 6.874 (0.39), 6.881 (0.47), 7.216 (1.28), 7.238 (1.27), 7.366 (0.27), 7.372 (0.31), 7.388 (0.43), 7.395 (0.45), 7.410 (0.35), 7.417 (0.32), 7.429 (0.77), 7.438 (0.88), 7.444 (1.89), 7.644 (0.50), 7.650 (0.51), 7.670 (0.49), 7.676 (0.49), 7.764 (1.07), 7.785 (0.96), 8.191 (0.42), 8.206 (0.43), 8.214 (0.43), 8.229 (0.41).

【0773】

中間体135
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-(3-オキソブチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0774】

【化251】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体134参照、590mg、806μmol)を1,4-ジオキサン10mLに溶解し、塩化水素の1,4-ジオキサン中溶液(2.0mL、4.0M、8.0mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。塩化水素の1,4-ジオキサン中溶液(1.0mL、4.0M、4.0mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。塩化水素の1,4-ジオキサン中溶液(1.0mL、4.0M、4.0mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を塩化水素の1,4-ジオキサン中溶液(10mL、4.0M、40mmol)中室温で72時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物537mgを得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.74分; MS (ESIpos): m/z = 688 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (2.47), 0.805 (5.87), 0.823 (2.67), 0.963 (0.49), 0.982 (0.53), 1.014 (0.44), 1.246 (4.20), 1.263 (9.06), 1.281 (4.20), 1.351 (2.89), 1.739 (0.61), 1.746 (0.53), 1.755 (1.73), 1.764 (0.51), 1.772 (0.53), 2.050 (16.00), 2.073 (0.89), 2.091 (1.21), 2.109 (0.96), 2.126 (0.44), 2.157 (0.59), 2.163 (0.52), 2.176 (1.44), 2.182 (1.57), 2.194 (1.69), 2.201 (1.86), 2.212 (1.21), 2.220 (1.12), 2.238 (0.43), 2.518 (2.38), 2.522 (1.26), 3.029 (0.44), 3.042 (0.45), 3.234 (0.51), 3.252 (1.00), 3.271 (1.05), 3.289 (1.12), 3.304 (0.69), 3.565 (12.76), 3.581 (0.66), 3.592 (0.48), 3.597 (1.36), 3.604 (0.45), 3.615 (0.54), 3.851 (0.44), 3.865 (13.51), 3.926 (0.47), 3.943 (0.51), 3.961 (0.55), 4.175 (0.54), 4.184 (0.69), 4.193 (1.63), 4.200 (1.43), 4.211 (1.90), 4.220 (2.10), 4.231 (1.74), 4.238 (1.87), 4.249 (2.06), 4.255 (0.88), 4.260 (0.94), 4.266 (1.24), 4.278 (1.69), 4.296 (1.36), 4.305 (0.82), 4.313 (0.41), 4.323 (0.83), 6.858 (1.00), 6.865 (1.16), 6.874 (0.93), 6.880 (1.11), 7.221 (3.13), 7.241 (3.43), 7.367 (0.69), 7.374 (0.78), 7.389 (1.01), 7.397 (1.15), 7.412 (0.78), 7.419 (0.89), 7.429 (1.89), 7.438 (2.14), 7.445 (4.69), 7.645 (1.23), 7.652 (1.29), 7.671 (1.22), 7.678 (1.25), 7.768 (2.84), 7.789 (2.66), 8.203 (1.03), 8.217 (1.09), 8.225 (1.07), 8.240 (1.01).

【0775】

中間体136
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0776】

【化252】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-(3-オキソブチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体135参照、346mg)をテトラヒドロフラン9.8mLに溶解し、クロロ(メチル)マグネシウムの溶液(168μL、ジエチルエーテル中3.0M、503μmol)を0℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。クロロ(メチル)マグネシウムの溶液(168μL、ジエチルエーテル中3.0M、503μmol)を0℃で加え、混合物を室温で終夜撹拌した。クロロ(メチル)マグネシウムの溶液(84μL、ジエチルエーテル中3.0M、252μmol)を0℃で加え、混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をクロロ(メチル)マグネシウムの溶液(168μL、ジエチルエーテル中3.0M、503μmol)中室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製した。得られた物質をクロロ(メチル)マグネシウムの溶液(168μL、ジエチルエーテル中3.0M、503μmol)中室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物345mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.72分; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (2.75), 0.807 (6.01), 0.825 (2.70), 1.070 (16.00), 1.136 (0.29), 1.154 (2.31), 1.172 (4.27), 1.189 (2.06), 1.241 (1.45), 1.249 (4.47), 1.258 (2.31), 1.267 (8.54), 1.284 (4.22), 1.314 (0.49), 1.328 (0.47), 1.352 (3.66), 1.405 (0.37), 1.417 (0.44), 1.436 (0.44), 1.446 (0.47), 1.468 (0.29), 1.480 (0.25), 1.602 (0.39), 1.757 (0.20), 1.880 (0.25), 1.914 (0.44), 1.928 (0.44), 1.945 (0.49), 1.958 (0.44), 1.987 (7.85), 2.050 (2.70), 2.071 (0.29), 2.090 (0.37), 2.108 (0.32), 2.156 (0.91), 2.175 (2.18), 2.195 (2.55), 2.213 (1.72), 2.331 (1.08), 2.336 (0.52), 2.518 (6.31), 2.523 (3.90), 2.673 (1.08), 2.678 (0.47), 3.020 (0.64), 3.202 (0.29), 3.219 (0.49), 3.236 (0.76), 3.253 (1.13), 3.271 (1.42), 3.288 (1.57), 3.307 (1.30), 3.357 (0.29), 3.861 (11.90), 3.927 (0.54), 3.944 (0.56), 3.962 (0.56), 3.999 (0.61), 4.017 (1.67), 4.035 (1.67), 4.053 (0.56), 4.096 (4.96), 4.179 (0.88), 4.196 (2.21), 4.205 (2.72), 4.213 (2.72), 4.223 (3.07), 4.241 (2.55), 4.258 (1.20), 4.279 (1.62), 4.289 (0.56), 4.297 (1.40), 4.306 (0.86), 4.315 (0.52), 4.324 (0.81), 4.342 (0.25), 5.758 (5.18), 6.861 (1.30), 6.868 (1.52), 6.876 (1.03), 6.882 (1.10), 7.172 (0.17), 7.194 (0.29), 7.214 (2.80), 7.221 (0.83), 7.236 (2.80), 7.243 (0.69), 7.369 (0.79), 7.376 (1.06), 7.391 (1.18), 7.398 (1.37), 7.414 (1.06), 7.420 (1.35), 7.431 (2.72), 7.439 (2.58), 7.445 (4.86), 7.459 (0.37), 7.644 (1.28), 7.651 (1.20), 7.660 (0.44), 7.670 (1.25), 7.677 (1.13), 7.760 (2.38), 7.769 (0.71), 7.781 (2.11), 7.790 (0.52), 8.192 (0.98), 8.207 (1.08), 8.216 (1.15), 8.230 (0.96).

【0777】

中間体137
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン

【0778】

【化253】

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4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体90参照、3.00g、10.9mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、10.9mmol)をTHF(15mL)に溶解し、ブロモ(ビニル)マグネシウムの溶液(21.7mL、21.7mmol中1.0M)を2℃で加えた。混合物を2℃で30分間撹拌し、次いで2℃で3,3-ジフルオロアゼチジン塩化水素塩(5.63g、43.4mmol)のテトラヒドロフラン30mL中混合物に滴下添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを使用して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物3.23gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.077 (2.92), 1.096 (6.89), 1.115 (3.02), 2.482 (5.40), 2.518 (0.73), 2.522 (0.46), 2.671 (1.05), 2.690 (3.22), 2.709 (3.16), 2.728 (0.92), 2.817 (0.55), 2.820 (0.56), 2.834 (1.35), 2.838 (1.60), 2.853 (1.08), 2.908 (0.56), 2.926 (1.92), 2.943 (2.59), 2.960 (0.77), 2.963 (0.72), 3.094 (0.53), 3.324 (7.37), 3.517 (3.76), 3.549 (8.00), 3.580 (3.75), 3.919 (16.00), 3.923 (6.96).

【0779】

中間体138
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オール

【0780】

【化254】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン(中間体137参照、3.20g)をメタノール15mLに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(1.08g、28.6mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、メタノールを減圧下で除去し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物3.02gを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.059 (2.80), 1.064 (1.46), 1.078 (6.69), 1.083 (3.09), 1.097 (2.97), 1.103 (1.41), 1.687 (0.48), 1.707 (0.67), 1.720 (0.56), 1.783 (0.51), 1.799 (0.49), 1.803 (0.52), 1.819 (0.46), 2.465 (4.62), 2.518 (1.17), 2.523 (1.35), 2.543 (1.66), 2.560 (0.82), 2.572 (0.49), 2.589 (0.94), 2.601 (0.96), 2.606 (0.82), 2.620 (2.86), 2.624 (1.52), 2.639 (2.75), 2.643 (1.40), 2.658 (0.82), 3.382 (6.51), 3.481 (3.31), 3.513 (6.71), 3.544 (3.24), 3.751 (16.00), 3.757 (6.66), 4.533 (0.71), 4.541 (0.51), 4.547 (0.50), 4.555 (0.73), 5.000 (0.58), 5.013 (0.54), 5.037 (1.59), 5.050 (1.51), 5.758 (1.77).

【0781】

中間体139
エチル6-クロロ-7-{3-[(1-rac)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0782】

【化255】

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エチル-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、200mg、362μmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オール(中間体138参照、135mg、399μmol)及び三リン酸カリウム(154mg、725μmol)を1,4-ジオキサン4mLと水0.5mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(16.7mg、20μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。エチル-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、1.00g、1.81mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オール(中間体138参照、674mg、1.99mmol)及び三リン酸カリウム(769mg、3.62mmol)を、1,4-ジオキサン7mLと水2mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(83.4mg、100μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。合わせた反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物901mgを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.67分; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (0.46), 0.850 (0.39), 0.864 (0.89), 0.868 (0.52), 0.883 (0.38), 1.059 (1.11), 1.065 (16.00), 1.078 (1.81), 1.083 (0.86), 1.096 (0.76), 1.101 (0.38), 1.227 (0.69), 1.244 (1.45), 1.263 (0.67), 1.707 (0.29), 1.720 (0.21), 1.726 (0.25), 2.195 (0.17), 2.211 (0.21), 2.322 (0.17), 2.327 (0.24), 2.331 (0.27), 2.347 (0.72), 2.369 (0.25), 2.387 (0.18), 2.464 (1.37), 2.518 (0.73), 2.522 (0.60), 2.542 (0.44), 2.560 (0.21), 2.589 (0.25), 2.600 (0.25), 2.605 (0.20), 2.619 (0.74), 2.623 (0.40), 2.638 (0.70), 2.642 (0.37), 2.656 (0.21), 2.664 (0.17), 2.668 (0.18), 3.171 (0.25), 3.294 (0.21), 3.306 (0.48), 3.312 (0.49), 3.368 (0.29), 3.374 (0.36), 3.381 (2.10), 3.480 (0.88), 3.511 (1.72), 3.543 (0.85), 3.750 (4.36), 3.756 (1.89), 3.816 (0.40), 3.818 (0.29), 3.838 (1.71), 3.846 (0.74), 3.941 (2.07), 4.205 (0.26), 4.220 (0.48), 4.234 (0.35), 4.239 (0.58), 4.257 (0.50), 4.533 (0.21), 4.554 (0.21), 4.999 (0.21), 5.012 (0.20), 5.037 (0.48), 5.050 (0.46), 5.757 (0.35), 6.890 (0.17), 6.898 (0.18), 7.170 (0.29), 7.192 (0.29), 7.402 (0.21), 7.408 (0.25), 7.431 (0.17), 7.440 (0.38), 7.446 (0.45), 7.453 (0.86), 7.651 (0.25), 7.657 (0.26), 7.677 (0.25), 7.683 (0.29), 7.701 (0.26), 7.723 (0.23), 8.251 (0.17), 8.266 (0.21), 8.275 (0.18), 8.289 (0.21), 10.715 (0.22).

【0783】

中間体140
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0784】

【化256】

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エチル6-クロロ-7-{3-[(1-rac)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-1-ヒドロキシプロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体139参照、900mg)をアセトニトリル6mLに溶解し、炭酸セシウム(1.61g、4.94mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(114μL、1.08mmol)及びヨウ化ナトリウム(296mg、1.98mmol)を加え、混合物を密封管中50℃で25時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物610mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.77分; MS (ESIpos): m/z = 735 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.771 (0.66), 0.782 (0.55), 0.790 (1.60), 0.801 (1.04), 0.809 (0.77), 0.820 (0.51), 0.884 (0.21), 0.901 (0.38), 0.920 (0.23), 1.035 (1.43), 1.042 (0.21), 1.052 (2.98), 1.059 (2.41), 1.066 (13.95), 1.070 (2.41), 1.078 (4.88), 1.083 (3.17), 1.097 (2.11), 1.102 (1.43), 1.154 (0.21), 1.172 (0.32), 1.190 (0.19), 1.235 (0.23), 1.249 (1.19), 1.252 (0.92), 1.266 (2.47), 1.270 (1.70), 1.284 (1.17), 1.287 (0.81), 1.672 (0.23), 1.687 (0.34), 1.707 (0.47), 1.720 (0.43), 1.739 (0.23), 1.764 (0.23), 1.782 (0.45), 1.803 (0.43), 1.819 (0.34), 1.833 (0.21), 1.853 (0.26), 1.866 (0.26), 1.885 (0.34), 1.900 (0.28), 1.927 (0.23), 1.943 (0.26), 1.962 (0.21), 1.978 (0.23), 1.987 (0.62), 1.995 (0.21), 2.065 (0.47), 2.074 (0.19), 2.130 (0.21), 2.149 (0.51), 2.168 (0.62), 2.188 (0.38), 2.236 (0.43), 2.336 (0.30), 2.386 (1.53), 2.464 (4.75), 2.518 (2.88), 2.522 (2.19), 2.543 (1.15), 2.560 (0.64), 2.574 (0.62), 2.589 (1.19), 2.600 (0.96), 2.605 (0.98), 2.619 (2.17), 2.623 (1.62), 2.638 (2.02), 2.642 (1.45), 2.658 (0.66), 3.183 (0.72), 3.257 (0.19), 3.273 (0.28), 3.289 (0.55), 3.381 (6.84), 3.404 (0.43), 3.417 (0.77), 3.422 (0.83), 3.434 (0.96), 3.439 (0.66), 3.452 (0.70), 3.457 (0.40), 3.464 (0.36), 3.469 (0.32), 3.480 (2.30), 3.512 (4.45), 3.543 (2.22), 3.641 (0.21), 3.662 (0.23), 3.674 (0.28), 3.718 (0.26), 3.724 (0.23), 3.751 (10.70), 3.757 (6.50), 3.771 (0.38), 3.801 (0.32), 3.815 (0.21), 3.832 (0.19), 3.889 (3.34), 3.896 (2.17), 3.939 (1.64), 4.213 (0.40), 4.226 (0.60), 4.234 (0.92), 4.240 (1.28), 4.258 (0.89), 4.279 (0.53), 4.297 (0.47), 4.305 (0.28), 4.314 (0.23), 4.324 (0.28), 4.345 (0.36), 4.357 (0.60), 4.370 (0.30), 4.520 (0.26), 4.533 (0.53), 4.541 (0.36), 4.546 (0.36), 4.554 (0.53), 4.567 (0.28), 4.591 (0.26), 4.603 (0.26), 4.612 (0.26), 4.627 (0.21), 4.642 (0.17), 4.670 (0.19), 4.882 (0.21), 4.901 (0.23), 4.924 (0.34), 4.998 (0.83), 5.010 (0.68), 5.035 (1.19), 5.048 (1.09), 5.182 (0.19), 5.758 (16.00), 6.881 (0.19), 6.889 (0.45), 6.896 (0.43), 6.903 (0.43), 6.910 (0.32), 7.252 (0.38), 7.273 (0.43), 7.285 (0.81), 7.306 (0.83), 7.361 (0.21), 7.367 (0.26), 7.388 (0.40), 7.405 (0.28), 7.412 (0.30), 7.416 (0.26), 7.438 (0.89), 7.445 (1.07), 7.452 (2.00), 7.651 (0.55), 7.658 (0.58), 7.677 (0.53), 7.684 (0.55), 7.799 (0.43), 7.814 (0.70), 7.821 (0.40), 7.836 (0.62), 8.198 (0.26), 8.212 (0.36), 8.221 (0.32), 8.236 (0.36), 8.248 (0.21).

【0785】

中間体141
(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0786】

【化257】

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(rac)-エチル-(11Z)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体140参照、610mg)をエタノール7.5mLとテトラヒドロフラン1mLとの混合物に溶解し、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(289mg、311μmol)を加え、混合物を水素雰囲気下室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物332mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.79分; MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (0.99), 0.791 (0.76), 0.804 (2.26), 0.810 (1.47), 0.823 (1.10), 0.829 (0.69), 1.042 (0.44), 1.066 (2.86), 1.083 (0.94), 1.102 (0.55), 1.247 (1.97), 1.265 (3.84), 1.282 (1.89), 1.896 (0.19), 1.914 (0.25), 1.928 (0.24), 1.957 (0.21), 1.971 (0.22), 1.991 (0.19), 2.123 (0.22), 2.136 (0.21), 2.161 (0.42), 2.180 (1.09), 2.199 (1.25), 2.446 (2.15), 2.464 (1.16), 2.518 (2.01), 2.522 (1.30), 2.574 (0.41), 2.589 (0.47), 2.605 (0.46), 2.624 (0.44), 2.643 (0.30), 3.032 (0.24), 3.221 (0.21), 3.237 (0.32), 3.255 (0.47), 3.274 (0.67), 3.292 (0.77), 3.346 (4.42), 3.381 (1.56), 3.455 (0.45), 3.471 (0.42), 3.487 (0.79), 3.503 (0.77), 3.519 (0.41), 3.534 (0.41), 3.757 (1.47), 3.770 (0.22), 3.859 (4.66), 3.868 (2.76), 3.889 (0.29), 3.896 (0.21), 3.910 (0.24), 3.927 (0.27), 3.940 (0.49), 3.962 (0.19), 4.177 (0.27), 4.194 (0.91), 4.204 (1.01), 4.212 (1.17), 4.222 (1.21), 4.239 (1.02), 4.257 (0.47), 4.277 (0.67), 4.296 (0.55), 4.304 (0.35), 4.313 (0.20), 4.322 (0.34), 4.386 (0.27), 4.401 (0.31), 4.406 (0.36), 4.421 (0.26), 5.758 (16.00), 6.863 (0.52), 6.869 (0.54), 6.878 (0.52), 6.884 (0.59), 7.223 (0.69), 7.236 (1.16), 7.245 (0.74), 7.257 (1.11), 7.372 (0.40), 7.379 (0.47), 7.394 (0.63), 7.401 (0.70), 7.410 (0.34), 7.417 (0.47), 7.423 (0.55), 7.431 (1.10), 7.440 (1.32), 7.446 (2.61), 7.460 (0.26), 7.526 (0.20), 7.528 (0.30), 7.533 (0.25), 7.536 (0.30), 7.545 (0.55), 7.547 (0.76), 7.549 (0.70), 7.555 (0.66), 7.557 (0.54), 7.564 (0.88), 7.573 (0.76), 7.591 (0.63), 7.595 (1.06), 7.601 (0.29), 7.608 (0.60), 7.612 (0.91), 7.621 (1.07), 7.624 (1.11), 7.629 (0.64), 7.638 (0.44), 7.641 (0.72), 7.645 (0.90), 7.647 (0.89), 7.653 (0.79), 7.673 (0.71), 7.679 (0.71), 7.770 (0.64), 7.774 (0.99), 7.792 (0.57), 7.796 (0.90), 8.212 (0.49), 8.227 (0.51), 8.235 (0.51), 8.250 (0.49).

【0787】

中間体142
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン

【0788】

【化258】

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4-ブロモ-5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体90参照、2.50g、9.05mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.6mL、9.05mmol)をTHF(15mL)に溶解し、ブロモ(ビニル)マグネシウムの溶液(18.1mL、18.1mmol中1.0M)を2℃で加えた。混合物を2℃で30分間撹拌し、次いで2℃でN-メチルメタンアミン(18.1mL、THF中2.0M、36.2mmol)のテトラヒドロフラン10mL中混合物に滴下添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(1.アミノ相、ジクロロメタン/酢酸エチル濃度勾配、2.ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により2回精製して、表題化合物1.42g(収率52%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.078 (1.68), 1.097 (4.07), 1.116 (1.70), 2.118 (16.00), 2.550 (0.93), 2.568 (2.08), 2.585 (1.10), 2.670 (0.52), 2.689 (1.61), 2.708 (1.57), 2.727 (0.45), 2.992 (1.20), 3.010 (2.24), 3.027 (1.02), 3.920 (9.40).

【0789】

中間体143
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール

【0790】

【化259】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オン(中間体142参照、1.40g、4.86mmol)をメタノール10mLに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(735mg、19.4mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物1.18g(収率80%)を得、これを更には精製せずに使用した。
LC-MS (方法2): R_t = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 290 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (0.23), 1.062 (1.81), 1.081 (4.37), 1.086 (0.55), 1.099 (1.84), 1.751 (0.17), 1.765 (0.28), 1.781 (0.31), 1.785 (0.25), 1.794 (0.21), 1.798 (0.26), 1.801 (0.21), 1.814 (0.17), 1.855 (0.23), 1.859 (0.25), 1.873 (0.32), 1.879 (0.21), 1.894 (0.29), 1.909 (0.16), 2.109 (16.00), 2.221 (0.16), 2.235 (0.41), 2.240 (0.17), 2.254 (0.69), 2.271 (0.72), 2.276 (0.46), 2.286 (0.18), 2.291 (0.35), 2.461 (0.30), 2.468 (0.33), 2.518 (0.38), 2.523 (0.24), 2.602 (0.53), 2.621 (1.70), 2.640 (1.62), 2.652 (0.17), 2.659 (0.50), 3.752 (10.22), 3.770 (0.59), 4.542 (0.33), 4.555 (0.37), 4.563 (0.39), 4.576 (0.32), 5.187 (0.40).

【0791】

中間体144
(3-rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-3-{4-[(2-rac)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]ブトキシ}プロパン-1-アミン

【0792】

【化260】

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(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロパン-1-オール(中間体143参照、980mg、3.38mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド15mLに溶解し、水素化ナトリウム(162mg、純度60%、4.05mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(740μL、4.1mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。水素化ナトリウム(162mg、純度60%、4.05mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(740μL、4.1mmol)を加え、混合物を室温で21時間撹拌した。水素化ナトリウム(162mg、純度60%、4.05mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。2-(4-ブロモブトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(740μL、4.1mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物973mg(収率63%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.35分; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.052 (0.22), 1.071 (2.64), 1.090 (6.71), 1.109 (2.68), 1.407 (0.74), 1.430 (1.75), 1.448 (1.41), 1.455 (1.18), 1.461 (1.21), 1.474 (1.14), 1.495 (2.58), 1.501 (2.79), 1.510 (2.76), 1.539 (0.47), 1.547 (0.48), 1.575 (0.56), 1.594 (0.38), 1.600 (0.44), 1.605 (0.39), 1.622 (0.22), 1.651 (0.27), 1.670 (0.49), 1.681 (0.37), 1.691 (0.47), 1.712 (0.26), 1.724 (0.16), 1.809 (0.22), 1.813 (0.22), 1.827 (0.38), 1.843 (0.38), 1.856 (0.25), 1.862 (0.34), 1.877 (0.20), 1.905 (0.38), 2.004 (0.16), 2.018 (0.26), 2.024 (0.34), 2.039 (0.48), 2.052 (0.27), 2.059 (0.39), 2.073 (0.31), 2.094 (0.23), 2.266 (8.45), 2.318 (0.26), 2.322 (0.39), 2.327 (0.54), 2.332 (0.59), 2.343 (3.12), 2.444 (0.69), 2.518 (1.72), 2.523 (1.15), 2.616 (0.75), 2.635 (2.45), 2.654 (2.39), 2.664 (0.41), 2.669 (0.57), 2.673 (0.92), 3.214 (0.34), 3.222 (0.63), 3.237 (1.51), 3.244 (1.41), 3.252 (1.22), 3.259 (1.06), 3.266 (0.98), 3.275 (0.93), 3.283 (1.13), 3.290 (1.23), 3.377 (1.23), 3.393 (0.94), 3.406 (1.00), 3.419 (0.69), 3.434 (0.37), 3.447 (0.26), 3.525 (0.21), 3.541 (0.50), 3.557 (0.59), 3.565 (0.50), 3.572 (0.38), 3.581 (0.42), 3.596 (0.28), 3.604 (0.29), 3.612 (0.18), 3.620 (0.17), 3.628 (0.22), 3.667 (0.39), 3.679 (0.32), 3.687 (0.60), 3.694 (0.62), 3.702 (0.36), 3.715 (0.50), 3.724 (0.37), 3.732 (0.17), 3.745 (0.20), 3.753 (0.22), 3.757 (0.22), 3.773 (16.00), 4.330 (0.72), 4.344 (0.84), 4.351 (0.86), 4.365 (0.69), 4.494 (0.97), 4.499 (1.00), 4.504 (0.77), 4.511 (0.45), 4.527 (0.24), 4.533 (0.41), 4.544 (0.26), 5.758 (3.26).

【0793】

中間体145
4-[(1-rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ブタン-1-オール

【0794】

【化261】

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(3-rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-N,N-ジメチル-3-{4-[(2-rac)-テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ]ブトキシ}プロパン-1-アミン(中間体144参照、970mg、2.17mmol)をエタノール10mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(413mg、2.17mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(1.ジクロロメタン/エタノール濃度勾配、2.アミノ相、ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により2回精製して、表題化合物579mg(収率70%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.070 (1.58), 1.089 (3.87), 1.108 (1.63), 1.387 (0.49), 1.394 (0.50), 1.403 (1.16), 1.410 (0.81), 1.420 (1.14), 1.426 (0.83), 1.433 (0.97), 1.444 (0.58), 1.450 (0.54), 1.460 (0.31), 1.467 (0.29), 1.746 (0.20), 1.760 (0.32), 1.780 (0.42), 1.794 (0.30), 1.922 (0.18), 1.941 (0.27), 1.956 (0.33), 1.961 (0.24), 1.976 (0.34), 1.990 (0.20), 2.088 (16.00), 2.092 (5.74), 2.161 (0.22), 2.178 (0.16), 2.187 (0.82), 2.201 (0.63), 2.206 (1.28), 2.220 (0.44), 2.225 (0.43), 2.326 (0.19), 2.518 (0.79), 2.522 (0.48), 2.612 (0.45), 2.631 (1.49), 2.649 (1.45), 2.659 (0.17), 2.669 (0.59), 3.159 (1.17), 3.171 (1.20), 3.179 (0.29), 3.186 (0.36), 3.194 (0.21), 3.202 (0.97), 3.218 (0.93), 3.226 (0.21), 3.233 (0.34), 3.242 (0.25), 3.346 (1.10), 3.362 (0.48), 3.374 (0.28), 3.768 (9.52), 4.098 (0.22), 4.111 (0.22), 4.311 (0.58), 4.318 (0.44), 4.325 (0.80), 4.332 (1.27), 4.346 (0.73), 5.758 (0.18).

【0795】

中間体146
エチル6-クロロ-7-{3-[3-(ジメチルアミノ)-(1-rac)-(4-ヒドロキシブトキシ)プロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0796】

【化262】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、874mg、1.58mmol)、4-[(1-rac)-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]ブタン-1-オール(中間体145参照、631mg、1.74mmol)及び三リン酸カリウム(672mg、3.17mmol)を、1,4-ジオキサン5mLと水1mLとの混合物中に供給し、アルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(72.8mg、87.1μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物282mgを得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.74分; MS (ESIpos): m/z = 707 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.64), 0.802 (0.30), 0.814 (0.67), 0.821 (0.69), 0.840 (0.36), 0.862 (0.77), 0.882 (2.13), 0.902 (2.77), 0.922 (1.26), 0.944 (0.18), 0.960 (0.20), 0.974 (0.21), 1.035 (0.21), 1.052 (0.43), 1.070 (1.84), 1.089 (4.07), 1.108 (2.15), 1.119 (1.25), 1.167 (0.49), 1.185 (0.34), 1.201 (0.41), 1.219 (2.94), 1.237 (5.56), 1.255 (2.69), 1.293 (0.21), 1.346 (0.18), 1.387 (0.38), 1.393 (0.43), 1.404 (0.66), 1.410 (0.67), 1.420 (0.97), 1.426 (0.82), 1.433 (0.97), 1.444 (0.64), 1.460 (0.38), 1.467 (0.34), 1.568 (0.21), 1.587 (0.36), 1.607 (0.39), 1.620 (0.41), 1.640 (0.30), 1.654 (0.30), 1.676 (0.28), 1.694 (0.25), 1.714 (0.20), 1.728 (0.20), 1.746 (0.28), 1.760 (0.39), 1.780 (0.49), 1.795 (0.38), 1.814 (0.28), 1.844 (8.47), 1.922 (0.25), 1.942 (6.24), 1.956 (0.56), 1.976 (0.59), 1.987 (0.38), 2.007 (0.25), 2.060 (0.43), 2.068 (0.43), 2.088 (16.00), 2.115 (0.33), 2.147 (0.21), 2.169 (0.48), 2.187 (1.35), 2.200 (1.39), 2.206 (1.69), 2.244 (0.20), 2.263 (0.21), 2.282 (0.25), 2.294 (0.18), 2.300 (0.21), 2.313 (0.28), 2.322 (0.74), 2.327 (1.00), 2.331 (1.02), 2.350 (0.30), 2.358 (0.18), 2.378 (0.31), 2.388 (0.33), 2.396 (0.41), 2.407 (0.34), 2.414 (0.36), 2.426 (0.23), 2.433 (0.20), 2.518 (4.18), 2.522 (2.66), 2.577 (0.21), 2.612 (0.49), 2.631 (1.54), 2.649 (1.48), 2.659 (0.44), 2.665 (0.84), 2.669 (1.35), 2.673 (0.80), 2.678 (0.38), 3.012 (0.21), 3.034 (0.26), 3.084 (0.20), 3.107 (0.16), 3.163 (0.36), 3.179 (0.43), 3.186 (0.46), 3.202 (1.02), 3.219 (1.15), 3.233 (0.89), 3.245 (0.69), 3.299 (0.94), 3.307 (1.07), 3.652 (0.49), 3.745 (0.18), 3.768 (9.35), 3.815 (3.95), 3.818 (4.96), 3.941 (0.26), 3.953 (0.25), 3.963 (0.21), 3.974 (0.21), 3.983 (0.31), 3.997 (0.31), 4.004 (0.38), 4.017 (0.30), 4.171 (0.72), 4.186 (1.41), 4.201 (0.92), 4.213 (0.62), 4.229 (1.18), 4.240 (0.69), 4.246 (1.30), 4.258 (0.94), 4.285 (0.18), 4.311 (0.61), 4.326 (0.80), 4.332 (1.12), 4.346 (0.71), 5.758 (13.77), 6.856 (0.48), 6.861 (0.49), 6.871 (0.51), 6.877 (0.51), 7.144 (0.97), 7.146 (1.31), 7.165 (1.02), 7.167 (1.35), 7.380 (0.48), 7.387 (0.56), 7.403 (0.74), 7.410 (0.95), 7.425 (0.62), 7.431 (1.53), 7.441 (1.35), 7.447 (2.66), 7.462 (0.30), 7.649 (0.77), 7.656 (0.79), 7.676 (0.89), 7.681 (1.89), 7.702 (1.17), 8.263 (0.43), 8.278 (0.48), 8.286 (0.44), 8.301 (0.39), 10.685 (0.69), 10.916 (0.49).

【0797】

中間体147
(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0798】

【化263】

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エチル6-クロロ-7-{3-[3-(ジメチルアミノ)-(1-rac)-(4-ヒドロキシブトキシ)プロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体146参照、280mg)をテトラヒドロフラン8mLに溶解し、トリフェニルホスフィン(831mg、3.17mmol)及びジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート(729mg、3.17mmol)を加え、混合物を室温で22時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物274mgをラセミ体のジアステレオマー混合物として得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.89分; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.781 (1.05), 0.788 (0.86), 0.798 (3.28), 0.800 (2.98), 0.807 (1.90), 0.814 (3.06), 0.821 (3.37), 0.840 (1.38), 0.886 (2.04), 0.904 (4.36), 0.922 (2.46), 0.948 (0.47), 0.990 (0.47), 1.035 (7.17), 1.052 (16.00), 1.070 (9.02), 1.088 (6.21), 1.106 (3.06), 1.124 (0.69), 1.142 (0.77), 1.160 (0.77), 1.185 (0.63), 1.203 (0.72), 1.218 (2.10), 1.236 (4.44), 1.242 (3.01), 1.247 (2.37), 1.254 (2.87), 1.259 (4.72), 1.265 (3.28), 1.277 (2.76), 1.283 (2.26), 1.324 (6.59), 1.352 (10.54), 1.373 (11.17), 1.383 (13.05), 1.395 (12.91), 1.428 (5.63), 1.433 (5.77), 1.465 (1.05), 1.505 (0.61), 1.616 (0.52), 1.753 (0.50), 1.767 (0.69), 1.779 (1.02), 1.786 (0.83), 1.799 (0.72), 1.865 (2.21), 1.905 (1.10), 1.946 (0.61), 1.967 (1.24), 1.983 (0.77), 2.001 (0.55), 2.021 (0.55), 2.039 (0.66), 2.058 (7.14), 2.075 (0.86), 2.106 (15.31), 2.132 (0.74), 2.152 (0.69), 2.169 (1.21), 2.189 (1.88), 2.198 (2.15), 2.210 (2.62), 2.230 (2.48), 2.245 (1.02), 2.318 (0.72), 2.322 (1.35), 2.326 (1.88), 2.331 (1.46), 2.358 (0.47), 2.373 (0.55), 2.388 (0.58), 2.393 (0.66), 2.406 (0.58), 2.411 (0.74), 2.518 (7.28), 2.522 (4.86), 2.609 (0.83), 2.628 (2.57), 2.647 (2.48), 2.660 (0.83), 2.664 (1.71), 2.668 (2.10), 2.673 (1.32), 3.137 (0.63), 3.153 (0.66), 3.211 (1.24), 3.228 (1.21), 3.250 (0.97), 3.404 (0.97), 3.417 (1.02), 3.422 (2.26), 3.434 (2.51), 3.439 (2.37), 3.452 (2.37), 3.457 (1.05), 3.469 (0.86), 3.765 (12.69), 3.814 (1.96), 3.819 (4.72), 3.824 (6.07), 3.862 (3.06), 4.185 (1.41), 4.194 (1.16), 4.203 (1.52), 4.212 (1.85), 4.221 (1.41), 4.230 (1.71), 4.239 (1.02), 4.248 (1.30), 4.261 (0.91), 4.272 (0.63), 4.278 (0.99), 4.296 (0.77), 4.305 (0.61), 4.312 (0.99), 4.326 (1.10), 4.333 (1.08), 4.345 (1.66), 4.357 (2.26), 4.369 (1.27), 6.864 (0.99), 6.871 (1.08), 6.879 (0.97), 6.885 (0.77), 7.135 (0.88), 7.157 (0.88), 7.214 (1.27), 7.227 (0.83), 7.235 (1.30), 7.249 (0.80), 7.378 (0.58), 7.385 (0.47), 7.400 (1.08), 7.407 (0.88), 7.423 (0.77), 7.431 (2.10), 7.440 (2.23), 7.447 (4.14), 7.461 (0.41), 7.547 (0.61), 7.554 (0.52), 7.565 (0.69), 7.572 (0.63), 7.591 (0.50), 7.595 (0.86), 7.612 (0.74), 7.621 (0.88), 7.624 (0.88), 7.641 (0.66), 7.648 (1.43), 7.654 (1.38), 7.674 (2.10), 7.680 (1.41), 7.695 (0.80), 7.742 (1.16), 7.763 (1.02), 7.772 (0.69), 7.793 (0.58), 8.240 (0.47), 8.255 (0.52), 8.264 (0.72), 8.279 (0.74), 9.018 (0.47).

【0799】

中間体148
2,2-ジフルオロペンタ-4-エン-1-オール

【0800】

【化264】

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2,2-ジフルオロペンタ-4-エン酸(CAS、55039-89-9、20.0g、147mmol)を0℃で水素化アルミニウムリチウム(11.2g、294mmol)のジエチルエーテル400mL中溶液に加え、30分間撹拌し、次いで室温に加温し、2時間撹拌した。水11mLを、続いて2モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液(11mL)、続いて更に水30mLを加え、スラリー液を終夜撹拌し、硫酸マグネシウムを加え、反応混合物をセライトに通し、溶媒を減圧下(300mbar)で除去して所望の化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した(27.0g)。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ [ppm] = 2.68-2.81 (m, 2H), 3.70-3.88 (m, 2H), 5.23-5.29 (m, 2H), 5.76-5.85 (m, 1H) -OHは見えない.
¹⁹F-NMR (376 MHz, CDCl₃) δ [ppm] = -107.89 (tt, 1F).

【0801】

中間体149
tert-ブチル[(2,2-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)オキシ]ジフェニルシラン

【0802】

【化265】

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tert-ブチルクロロジフェニルシラン(24mL、92mmol)を、ジクロロメタン1L中の2,2-ジフルオロペンタ-4-エン-1-オール(中間体148参照、18.0g)、4-ジメチルアミノピリジン(450mg、3.69mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(77mL、440mmol)に加え、更にtert-ブチルクロロジフェニルシラン(24mL、92mmol)を途中で加えて、室温で6日間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%酢酸エチル/ヘプタン)により精製して、所望の化合物99gを得、これを次のステップに使用した。

【0803】

中間体150
4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-3,3-ジフルオロブタン-1-オール

【0804】

【化266】

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オゾンを、-78℃で2時間tert-ブチル[(2,2-ジフルオロペンタ-4-エン-1-イル)オキシ]ジフェニルシラン(中間体149参照、44.0g、純度50%)のジクロロメタン640mL及びメタノール640mL中溶液に通して吹込み、次いで反応混合物を酸素続いてアルゴンでフラッシュし、水素化ホウ素ナトリウム(4.62g、122mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ1kg、溶出液としてヘプタン中0〜30%酢酸エチルを用いた)により精製して、所望の化合物を純度78%:30gで得た。
¹H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ [ppm] = 1.06 (s, 9H), 1.73-2.01 (1H), 2.29 (tt, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 7.38-7.47(m, 6H), 7.64-7.68 (m, 4H).
¹⁹F-NMR (376 MHz, クロロホルム-D) δ [ppm] = -104.96--105.11 (m, 2F)

【0805】

中間体151
(rac)-tert-ブチル[2,2-ジフルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブトキシ]ジフェニルシラン

【0806】

【化267】

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4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-3,3-ジフルオロブタン-1-オール(中間体150参照、9.50g、26.1mmol)をアルゴン雰囲気下ジクロロメタン95mLに溶解し、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7.1mL、78.2mmol)及びピリジニウム-p-トルエンスルホネート(327mg、1.30mmol)を加え、混合物を室温で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物11.4g(収率98%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.995 (0.29), 1.016 (16.00), 1.331 (0.28), 1.342 (0.30), 1.350 (0.35), 1.361 (0.46), 1.372 (0.50), 1.394 (0.24), 1.400 (0.23), 1.416 (0.29), 1.424 (0.28), 1.433 (0.29), 1.441 (0.20), 1.453 (0.17), 1.462 (0.19), 1.485 (0.19), 1.493 (0.18), 1.509 (0.17), 1.516 (0.34), 1.524 (0.23), 1.541 (0.27), 1.547 (0.38), 1.570 (0.22), 1.579 (0.17), 1.987 (0.17), 2.221 (0.19), 2.230 (0.16), 2.245 (0.21), 2.260 (0.33), 2.272 (0.29), 2.285 (0.19), 2.301 (0.16), 2.311 (0.17), 2.318 (0.16), 2.322 (0.20), 2.327 (0.29), 2.331 (0.18), 2.518 (0.83), 2.523 (0.53), 2.669 (0.21), 3.375 (0.25), 3.390 (0.21), 3.403 (0.30), 3.414 (0.17), 3.454 (0.20), 3.469 (0.44), 3.480 (0.28), 3.485 (0.24), 3.495 (0.52), 3.511 (0.22), 3.613 (0.22), 3.620 (0.19), 3.634 (0.28), 3.641 (0.35), 3.648 (0.18), 3.661 (0.20), 3.744 (0.24), 3.761 (0.48), 3.770 (0.25), 3.776 (0.27), 3.786 (0.40), 3.802 (0.20), 3.838 (0.57), 3.872 (1.19), 3.906 (0.54), 4.512 (0.42), 4.519 (0.62), 4.529 (0.41), 7.426 (0.58), 7.431 (0.78), 7.434 (0.38), 7.447 (2.38), 7.465 (2.37), 7.470 (1.12), 7.475 (1.65), 7.479 (0.95), 7.485 (0.44), 7.492 (1.27), 7.502 (0.20), 7.507 (0.21), 7.511 (0.29), 7.610 (2.09), 7.613 (2.04), 7.629 (1.97), 7.633 (1.34).

【0807】

中間体152
(rac)-2,2-ジフルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン-1-オール

【0808】

【化268】

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(rac)-tert-ブチル[2,2-ジフルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブトキシ]ジフェニルシラン(中間体151参照、11.4g、25.4mmol)をTHF(75mL)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリドの溶液(51mL、THF中1.0M、51mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により2回精製して、表題化合物3.90g(収率72%)を得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.845 (2.79), 1.154 (0.73), 1.172 (1.45), 1.190 (0.68), 1.405 (2.69), 1.421 (5.43), 1.430 (6.70), 1.444 (10.62), 1.451 (16.00), 1.459 (12.78), 1.465 (12.27), 1.473 (7.40), 1.480 (5.51), 1.484 (4.68), 1.490 (5.54), 1.499 (4.22), 1.512 (1.88), 1.522 (1.29), 1.567 (2.72), 1.575 (3.82), 1.582 (2.96), 1.599 (4.39), 1.606 (4.63), 1.622 (3.34), 1.629 (3.34), 1.636 (1.64), 1.644 (1.42), 1.650 (1.27), 1.667 (2.36), 1.679 (4.59), 1.693 (2.88), 1.703 (3.30), 1.714 (2.05), 1.722 (1.48), 1.734 (0.92), 1.739 (0.72), 1.987 (2.69), 2.112 (3.02), 2.130 (6.43), 2.147 (3.73), 2.153 (6.53), 2.171 (13.05), 2.188 (6.77), 2.195 (3.45), 2.214 (6.07), 2.231 (3.02), 2.518 (4.01), 2.522 (2.64), 2.673 (0.68), 3.410 (2.29), 3.419 (4.30), 3.422 (4.49), 3.436 (4.16), 3.441 (2.95), 3.450 (5.89), 3.463 (3.22), 3.474 (5.67), 3.491 (11.48), 3.500 (7.05), 3.508 (5.94), 3.516 (12.93), 3.533 (7.18), 3.540 (5.51), 3.555 (5.60), 3.575 (10.46), 3.590 (10.70), 3.611 (5.24), 3.625 (5.27), 3.695 (3.52), 3.703 (3.84), 3.716 (4.66), 3.724 (7.15), 3.732 (3.77), 3.744 (10.48), 3.752 (3.69), 3.762 (13.91), 3.770 (6.37), 3.779 (7.08), 3.788 (11.57), 3.805 (5.32), 4.017 (0.56), 4.035 (0.56), 4.565 (6.93), 4.572 (12.96), 4.582 (7.72), 5.443 (4.86), 5.458 (12.39), 5.473 (4.73).

【0809】

中間体153
4-{3-[2,2-ジフルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブトキシ]-3-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル}モルホリン

【0810】

【化269】

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(1R)-1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体125参照、1.50g、3.96mmol)及び(rac)-2,2-ジフルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブタン-1-オール(中間体152参照、998mg、4.75mmol)をトルエン50mLに溶解し、2-(トリブチルホスホラニリデン)アセトニトリル(1.6mL、5.93mmol)を加え、混合物をマイクロ波反応器中アルゴン雰囲気下160℃で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物1.03g(収率45%)を立体異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.36分; MS (ESIpos): m/z = 572 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.879 (0.25), 1.035 (0.91), 1.053 (3.68), 1.071 (7.00), 1.089 (2.55), 1.385 (0.39), 1.428 (1.52), 1.439 (1.04), 1.446 (0.97), 1.459 (0.73), 1.465 (0.72), 1.492 (0.36), 1.533 (0.17), 1.542 (0.33), 1.550 (0.30), 1.558 (0.29), 1.572 (0.49), 1.580 (0.34), 1.588 (0.35), 1.596 (0.45), 1.604 (0.36), 1.618 (0.41), 1.633 (0.46), 1.657 (0.33), 1.843 (0.31), 1.858 (0.49), 1.877 (0.61), 1.892 (0.46), 1.911 (0.21), 2.012 (0.37), 2.026 (0.47), 2.046 (0.45), 2.060 (0.26), 2.131 (0.26), 2.144 (0.36), 2.158 (0.38), 2.172 (0.50), 2.186 (0.67), 2.200 (0.55), 2.216 (0.36), 2.226 (0.35), 2.240 (0.39), 2.271 (0.97), 2.285 (1.64), 2.303 (2.81), 2.313 (2.17), 2.322 (1.61), 2.518 (1.42), 2.523 (0.96), 2.629 (0.67), 2.648 (2.26), 2.667 (2.34), 2.686 (0.62), 3.399 (0.56), 3.405 (0.63), 3.418 (1.00), 3.422 (1.13), 3.435 (1.31), 3.444 (1.78), 3.452 (0.78), 3.457 (0.58), 3.478 (2.00), 3.512 (1.03), 3.537 (2.44), 3.549 (4.05), 3.560 (2.48), 3.636 (0.23), 3.644 (0.23), 3.657 (0.43), 3.665 (0.57), 3.677 (0.57), 3.685 (0.59), 3.694 (0.96), 3.703 (0.45), 3.712 (1.02), 3.720 (0.68), 3.729 (0.33), 3.738 (0.68), 3.755 (0.22), 3.782 (0.19), 3.811 (16.00), 4.342 (0.29), 4.355 (0.55), 4.368 (0.26), 4.490 (0.60), 4.504 (0.78), 4.509 (0.81), 4.525 (1.25), 4.536 (0.85), 4.541 (0.80), 4.551 (0.44).

【0811】

中間体154
4-[1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]-3,3-ジフルオロブタン-1-オール

【0812】

【化270】

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4-{3-[2,2-ジフルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)ブトキシ]-3-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロピル}モルホリン(中間体153参照、1.75g、3.07mmol)をエタノール114mLに溶解し、4-トルエンスルホン酸(1.06g、6.14mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。トリエチルアミン(1.1mL、7.67mmol)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(アミノ相、ヘキサン/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物1.54g(収率100%)を立体異性体の混合物として得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.879 (0.22), 0.905 (1.96), 0.923 (4.15), 0.941 (2.03), 1.054 (2.69), 1.073 (6.57), 1.092 (2.79), 1.119 (0.31), 1.137 (0.16), 1.172 (0.30), 1.232 (0.24), 1.841 (0.35), 1.857 (0.55), 1.876 (0.68), 1.891 (0.50), 1.909 (0.24), 1.987 (0.75), 2.005 (0.61), 2.019 (1.03), 2.025 (0.65), 2.033 (0.74), 2.039 (0.84), 2.052 (0.65), 2.061 (1.06), 2.075 (0.97), 2.092 (0.50), 2.102 (0.44), 2.119 (0.44), 2.135 (0.23), 2.236 (0.24), 2.249 (0.33), 2.266 (0.97), 2.285 (1.94), 2.303 (3.38), 2.314 (2.46), 2.322 (2.20), 2.352 (0.37), 2.387 (0.70), 2.405 (1.99), 2.423 (1.90), 2.441 (0.61), 2.518 (1.39), 2.522 (0.89), 2.555 (0.17), 2.632 (0.75), 2.650 (2.53), 2.669 (2.81), 2.688 (0.70), 3.412 (0.90), 3.416 (0.98), 3.446 (1.87), 3.449 (1.93), 3.480 (0.98), 3.497 (1.00), 3.514 (2.16), 3.528 (2.41), 3.539 (3.06), 3.551 (4.63), 3.562 (2.76), 3.785 (0.20), 3.814 (16.00), 4.481 (0.85), 4.496 (1.02), 4.501 (1.10), 4.516 (0.82), 4.630 (1.14), 4.644 (2.31), 4.656 (1.06), 5.758 (7.33).

【0813】

中間体155
エチル6-クロロ-7-{3-[1-(2,2-ジフルオロ-4-ヒドロキシブトキシ)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0814】

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、77.3mg、140μmol)及び4-[1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]-3,3-ジフルオロブタン-1-オール(中間体154参照、75.0mg、154μmol)を、1,4-ジオキサン3.0mLと水0.8mLとの混合物中に供給し、三リン酸カリウム(89.1mg、0.42mmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(11.7mg、14.0μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。

【0815】

エチル-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、371mg、672μmol)及び4-[1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロポキシ]-3,3-ジフルオロブタン-1-オール(中間体154参照、360mg、739μmol)を、1,4-ジオキサン14.4mLと水3.8mLとの混合物中に供給し、三リン酸カリウム(428mg、2.01mmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージした。RuPhos Pd G3(56.2mg、67.2μmol)を加え、混合物をアルゴンで5分間パージし、マイクロ波反応器中110℃で1時間撹拌した。

【0816】

2つの反応混合物を合わせ、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物389mg(収率61%)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.66分; MS (ESIpos): m/z = 785 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.884 (1.73), 0.897 (2.64), 0.903 (4.06), 0.916 (5.56), 0.922 (2.40), 0.935 (2.53), 1.066 (0.96), 1.222 (3.67), 1.225 (3.08), 1.240 (7.86), 1.243 (6.10), 1.258 (3.93), 1.260 (3.10), 1.711 (1.11), 1.727 (1.06), 1.871 (0.80), 1.887 (0.83), 1.907 (1.03), 1.912 (0.93), 1.930 (1.42), 1.955 (1.91), 2.024 (0.72), 2.083 (1.32), 2.183 (1.21), 2.201 (1.68), 2.219 (1.32), 2.259 (0.57), 2.280 (0.98), 2.299 (0.98), 2.318 (1.37), 2.323 (1.81), 2.327 (2.09), 2.331 (1.53), 2.337 (1.27), 2.359 (1.03), 2.379 (0.90), 2.401 (0.98), 2.420 (0.98), 2.439 (0.70), 2.460 (0.78), 2.518 (16.00), 2.523 (13.00), 2.665 (1.29), 2.669 (1.68), 2.673 (1.21), 3.141 (0.41), 3.230 (0.90), 3.263 (1.63), 3.278 (1.71), 3.300 (2.56), 3.383 (1.91), 3.406 (1.45), 3.424 (1.73), 3.437 (1.60), 3.455 (0.83), 3.512 (0.49), 3.539 (0.72), 3.568 (0.65), 3.838 (8.25), 3.843 (10.93), 4.134 (0.59), 4.151 (1.50), 4.167 (1.06), 4.198 (1.96), 4.206 (2.43), 4.219 (1.78), 4.227 (2.09), 4.236 (1.89), 4.245 (2.25), 4.254 (1.65), 4.264 (1.58), 4.272 (0.75), 4.281 (0.65), 4.511 (0.44), 4.524 (0.85), 4.543 (0.67), 4.557 (1.11), 4.569 (0.59), 5.759 (3.75), 6.862 (0.62), 6.869 (1.11), 6.877 (1.37), 6.884 (1.27), 6.891 (0.96), 7.141 (1.68), 7.162 (1.73), 7.170 (2.40), 7.192 (2.48), 7.379 (0.75), 7.386 (0.83), 7.402 (1.40), 7.408 (1.68), 7.424 (0.98), 7.432 (2.58), 7.442 (2.84), 7.448 (5.12), 7.462 (0.70), 7.650 (1.63), 7.657 (1.73), 7.676 (1.71), 7.683 (1.78), 7.695 (1.34), 7.705 (1.84), 7.717 (1.29), 7.726 (1.63), 8.260 (0.85), 8.266 (0.70), 8.274 (0.96), 8.282 (1.37), 8.290 (0.75), 8.297 (0.93), 8.304 (0.67), 11.053 (1.86), 11.158 (1.11).

【0817】

中間体156
エチル4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0818】

【化272】

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エチル6-クロロ-7-{3-[1-(2,2-ジフルオロ-4-ヒドロキシブトキシ)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体155参照、287mg、365μmol)をテトラヒドロフラン16.2mLに溶解し、トリフェニルホスフィン(0.77g、2.92mmol)及びジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート(0.67g、2.92mmol)を加え、混合物を室温で21時間撹拌した。ヘキサンを加え、沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物234mg(収率83%)を2種のジアステレオマーの混合物として得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.76分; MS (ESIpos): m/z = 767 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.746 (3.04), 0.759 (3.19), 0.765 (7.35), 0.778 (5.84), 0.783 (3.83), 0.797 (2.53), 0.904 (0.41), 1.035 (0.89), 1.052 (1.99), 1.065 (0.54), 1.070 (0.92), 1.237 (0.97), 1.263 (7.25), 1.281 (14.95), 1.298 (7.35), 1.335 (1.07), 1.379 (5.64), 1.384 (3.19), 1.429 (1.76), 1.653 (0.43), 1.675 (0.54), 1.689 (0.59), 1.710 (0.51), 1.762 (0.48), 1.918 (0.59), 1.930 (0.82), 1.952 (0.87), 1.965 (0.77), 1.983 (0.61), 2.013 (0.66), 2.031 (0.94), 2.050 (1.51), 2.068 (1.84), 2.085 (2.07), 2.104 (1.84), 2.122 (1.48), 2.130 (1.07), 2.142 (1.48), 2.149 (2.02), 2.159 (1.22), 2.168 (1.94), 2.214 (2.42), 2.230 (2.14), 2.265 (4.93), 2.283 (3.96), 2.301 (3.09), 2.317 (2.88), 2.322 (3.04), 2.326 (3.14), 2.331 (2.17), 2.369 (0.48), 2.386 (0.79), 2.403 (0.56), 2.416 (0.61), 2.435 (0.56), 2.518 (6.63), 2.522 (4.26), 2.659 (0.59), 2.664 (1.15), 2.669 (1.53), 2.673 (1.15), 3.236 (0.43), 3.290 (2.27), 3.302 (3.19), 3.405 (0.46), 3.422 (0.79), 3.435 (0.84), 3.440 (0.71), 3.452 (0.71), 3.513 (4.85), 3.524 (7.40), 3.535 (4.87), 3.589 (0.43), 3.687 (0.71), 3.716 (0.94), 3.724 (1.17), 3.752 (1.00), 3.857 (16.00), 3.893 (10.95), 3.938 (0.84), 3.971 (0.51), 4.215 (2.91), 4.227 (4.36), 4.245 (2.42), 4.254 (1.96), 4.260 (1.48), 4.272 (1.79), 4.277 (1.35), 4.290 (0.79), 4.297 (0.74), 4.309 (1.30), 4.315 (1.76), 4.327 (1.33), 4.332 (1.68), 4.342 (1.33), 4.355 (1.25), 4.360 (1.25), 4.368 (0.56), 4.377 (0.97), 4.390 (0.64), 4.400 (0.87), 4.415 (0.84), 4.445 (1.15), 4.457 (1.25), 4.468 (1.10), 4.479 (0.94), 4.806 (0.46), 4.823 (0.79), 4.839 (0.43), 5.758 (3.73), 6.875 (1.86), 6.881 (1.86), 6.891 (1.81), 6.896 (1.86), 7.296 (4.70), 7.317 (4.85), 7.363 (0.66), 7.369 (1.38), 7.376 (1.10), 7.386 (1.12), 7.392 (2.30), 7.398 (1.63), 7.408 (1.28), 7.414 (1.61), 7.421 (1.25), 7.431 (3.42), 7.447 (7.25), 7.462 (0.69), 7.595 (0.46), 7.612 (0.43), 7.621 (0.48), 7.624 (0.54), 7.645 (1.61), 7.648 (2.07), 7.654 (1.84), 7.674 (1.99), 7.680 (1.74), 7.819 (2.76), 7.824 (3.67), 7.841 (2.53), 7.845 (3.27), 8.184 (0.89), 8.198 (0.97), 8.207 (0.94), 8.220 (1.89), 8.234 (1.38), 8.243 (1.33), 8.258 (1.30).

【0819】

中間体157
(rac)-tert-ブチルN-[1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-N-メチルカルバメート

【0820】

【化273】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロパン-1-オン(3.57g、10.8mmol、中間体92参照)、チタンテトライソプロポキシド(5ml、16.8mmol)及びメチルアミン(10ml、テトラヒドロフラン中2M、20mmol)のテトラヒドロフラン中混合物を、室温で18時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をエタノール(25ml)に溶解し、氷水浴中に置き、水素化ホウ素ナトリウム(1.2g、31.7mmol)で処理し、室温に3時間かけて加温した。揮発物を除去し、残渣をジクロロメタン(100ml)中で懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム(50ml、水溶液)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(5g、22.9mmol)で処理し、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、相分離した後、水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をアンモニアを含むジクロロメタン中(0〜10%)メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色ゴム状物(4.1g)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 1.83分; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺

【0821】

中間体158
(rac)-エチル7-[3-(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}-3-(モルホリン-4-イル)プロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0822】

【化274】

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(rac)-tert-ブチルN-[1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-N-メチルカルバメート(3.1g、9.2mmol、中間体157参照)、エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(5g、9.06mmol、中間体52参照)及びRuPhos Pd G3(424mg、0.507mmol)の混合物を、真空下1,4-ジオキサン(48ml)及びリン酸三カリウム(24ml、1M、水溶液)で処理し、室温で5分後、この混合物を110℃で予め加熱したアルミブロックに移し、5分後窒素下に置き、2時間後室温に冷却し、セライト(10g)で処理し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中(0〜30%)メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を適度な純度でジアステレオマーの混合物として茶褐色ゴム状物(4.63g)として得、これを更なる操作をせずに使用した。2つのラセミ体ジアステレオマーの混合物が、新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果として生成した。
LC-MS (方法8): R_t = 2.82及び2.89分; MS (ESIneg): m/z = 789 [M-H]^-

【0823】

中間体159
(rac)-エチル1-(4-ブロモブチル)-7-[3-(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}-3-(モルホリン-4-イル)プロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0824】

【化275】

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及び

【0825】

中間体160
(rac)-エチル1-(4-ブロモブチル)-7-[3-(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}-3-(モルホリン-4-イル)プロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体の混合物)

【0826】

【化276】

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不純物を含むエチル7-[3-(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}-3-(モルホリン-4-イル)プロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(5.8g、中間体158参照)、1,4-ジブロモブタン(4mL、33.4mmol)のアセトニトリル(40mL)中混合物を、カリウムtert-ブトキシド(900mg、8.02mmol)で処理し、室温で16時間撹拌し、混合物をセライトで処理し、揮発物を減圧下で除去し、残渣を0.1%ギ酸を含む水中(10〜100%)アセトニトリルの濃度勾配で溶出するHP C18上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、異性体1(中間体159)を灰白色固体(707mg)として及び異性体の混合物(中間体159及び中間体160)を琥珀色ゴム状物(1.5g)として得た。
異性体1:LC-MS(方法8):R_t=3.04分、MS(ESIpos):m/z=927[M+H]⁺
混合した異性体:LC-MS(方法8):R_t=3.04及び3.11分、比:6:4、MS(ESIpos):m/z=927[M+H]⁺

【0827】

中間体161
エチル19-クロロ-3-エチル-15-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-4,8-ジメチル-7-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-4,5,8,13-テトラアザテトラシクロ[11.6.1.0²,⁶.0¹⁶,²⁰]イコサ-1(20),2,5,14,16,18-ヘキサエン-14-カルボキシレート(ラセミ体1)

【0828】

【化277】

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(rac)-エチル1-(4-ブロモブチル)-7-[3-(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}-3-(モルホリン-4-イル)プロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレートの異性体1(700mg、0.756mmol、中間体159参照)のジクロロメタン(45mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL、64.8mmol)を加え、室温で19時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル(40mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10mL、57.4mmol)で処理し、45℃で20時間保持した。揮発物を減圧下で除去し、茶褐色残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液)と水酸化ナトリウム(1N、水溶液)との混合物の間で分配し、次いで有機相を飽和塩化ナトリウム(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。不溶物質を濾過により除去し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中(0〜25%)メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色泡状物(400mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.32分; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.24 (td, J = 9.1, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (dddd, J = 18.0, 10.9, 7.1, 3.7 Hz, 3H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 4H), 3.82 (s, 1H), 3.69 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.38 (dt, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 3.27 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 11.9, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 2.50 (dq, J = 16.0, 5.3 Hz, 5H), 2.42 - 2.07 (m, 10H), 1.99 (dp, J = 15.2, 4.8 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 1H), 1.12 (p, J = 7.5, 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.85.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 124.75, 120.81, 110.46, 127.43, 119.39, 115.20, 121.67, 103.99, 60.65, 42.24, 67.58, 42.29, 36.52, 58.12, 66.94, 22.03, 21.84, 56.13, 53.79, 56.00, 53.73, 30.63, 17.84, 38.51, 23.09, 23.00, 14.52, 27.55, 19.36, 27.46, 12.39.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38, 7.60, 7.43, 7.37, 7.36, 7.27, 7.18, 6.72, 4.35, 4.34, 4.21, 3.96, 3.91, 3.84, 3.72, 3.39, 3.30, 2.65, 2.55, 2.52, 2.51, 2.34, 2.26, 2.24, 2.24, 2.03, 1.38, 1.29, 1.17, 1.16, 0.92.

【0829】

中間体162
エチル19-クロロ-3-エチル-15-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-4,8-ジメチル-7-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-4,5,8,13-テトラアザテトラシクロ[11.6.1.0²,⁶.0¹⁶,²⁰]イコサ-1(20),2,5,14,16,18-ヘキサエン-14-カルボキシレート(ラセミ体2)

【0830】

【化278】

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混合した異性体エチル1-(4-ブロモブチル)-7-[3-(1-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}-3-(モルホリン-4-イル)プロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(1490mg、1.61mmol、中間体159及び中間体160参照)のジクロロメタン(60mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(7mL、90.3mmol)を加え、室温で19時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解し、揮発物を除去し、残渣を乾燥アセトニトリル(60ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(10mL、57.4mmol)で処理し、45℃で21時間撹拌し、揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液)と水酸化ナトリウム(1N、水溶液)との混合物の間で分配し、次いで有機相を飽和塩化ナトリウム(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。不溶物質を濾過により除去し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中(0〜25%)メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄褐色ゴム状物(375mg)として及び中間体161を黄褐色泡状物(605mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.61分; MS (ESIpos): m/z = 745 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.34 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 9.2, 8.3, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.17 (td, J = 6.3, 2.0 Hz, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.75 - 3.62 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.4, 8.2, 6.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.29 (ddt, J = 13.9, 9.8, 4.7 Hz, 3H), 2.13 (ddp, J = 22.4, 15.1, 7.6 Hz, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.59 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 4H), 1.21 (ddt, J = 15.3, 10.1, 5.2 Hz, 1H), 1.15 - 0.97 (m, 1H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.88.
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 162.48, 160.04, 154.97, 151.12, 144.43, 139.39, 135.67, 135.58, 134.31, 127.41, 126.71, 126.60, 125.54, 124.92, 124.83, 122.75, 121.63, 120.75, 119.43, 118.69, 115.28, 115.03, 111.87, 110.74, 110.54, 103.97, 77.16, 67.67, 67.05, 64.62, 60.73, 57.57, 53.93, 51.55, 50.58, 41.69, 38.47, 36.40, 30.60, 28.83, 26.97, 21.84, 21.63, 17.70, 14.38, 12.49.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 124.75, 120.84, 110.60, 127.37, 119.33, 115.10, 121.62, 104.03, 60.66, 41.75, 67.61, 36.47, 66.95, 64.64, 21.78, 21.69, 53.89, 51.36, 57.46, 30.67, 17.67, 51.33, 38.55, 27.06, 26.90, 14.49, 26.97, 21.69, 21.51, 12.50
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.36, 7.57, 7.42, 7.35, 7.34, 7.25, 7.14, 6.70, 4.33, 4.20, 4.19, 3.86, 3.71, 3.46, 3.35, 3.27, 2.46, 2.44, 2.40, 2.32, 2.15, 2.06, 2.00, 1.85, 1.54, 1.37, 1.34, 1.23, 1.11, 0.89.

【0831】

中間体163
(rac)-エチル7-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(rac)-モルホリノプロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0832】

【化279】

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tert-ブチルN-[1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-N-メチルカルバメート(4.1g、9.2mmol、中間体157参照)、エチル6-クロロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(6g、11.2mmol、中間体8)、RuPhos Pd G3(384mg、0.46mmol)の混合物を、真空下1,4-ジオキサン(40mL)及びリン酸三カリウム(40mL、1M、水溶液)で処理し、真空下室温で5分間撹拌し、次いで100℃で予め加熱したアルミブロックに移し、5分後窒素加圧下に置き、2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライト上に吸着し、残渣をヘキサン中(0〜100%)酢酸エチルの濃度勾配で、続いてジクロロメタン中(0〜10%)アンモニア(メタノール中1M)の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を適度な純度で茶褐色油状物(3.52g)として得、物質を更には操作せずに異性体の混合物として使用した。2つのラセミ体ジアステレオマーの混合物が、新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果として生成した。
異性体1:LC-MS(方法8):R_t=2.79分、MS(ESIneg):m/z=771[M-H]^-
異性体2:LC-MS(方法8):R_t=2.87分、MS(ESIneg):m/z=771[M-H]^-

【0833】

中間体164
(rac)-エチル1-(4-ブロモブチル)-7-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-(rac)-モルホリノプロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0834】

【化280】

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不純物を含むエチル7-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-モルホリノプロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(3.52g、4.55mmol、中間体163参照)及び1,4-ジブロモブタン(3mL、25mmol)のアセトニトリル(40mL)中混合物に、カリウムtert-ブトキシド(810mg、7.22mmol)を加え、混合物を45℃に2時間加熱し、室温に冷却し、反応混合物をジクロロメタン中アンモニア(7Mメタノール)の濃度勾配で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を異性体の混合物として茶褐色ゴム状物(550mg)として得た。
異性体1:LC-MS(方法8):R_t=3.01分、MS(ESIpos):m/z=912[M+H]⁺
異性体2:LC-MS(方法8):R_t=3.08分、MS(ESIpos):m/z=912[M+H]⁺

【0835】

中間体165
エチル13-クロロ-12-エチル-8,11-ジメチル-9-(2-モルホリノエチル)-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-5,6,7,8,9,11-ヘキサヒドロ-4H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(ラセミ体1)

【0836】

【化281】

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及び
中間体166
エチル13-クロロ-12-エチル-8,11-ジメチル-9-(2-モルホリノエチル)-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-5,6,7,8,9,11-ヘキサヒドロ-4H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(ラセミ体2)

【0837】

【化282】

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エチル1-(4-ブロモブチル)-7-(3-(1-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-モルホリノプロピル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(550mg、0.606mmol、異性体の混合物は中間体164を参照)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、混合物を室温で21時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をアセトニトリル(30mL)に溶解し、揮発物を除去し、残渣を乾燥アセトニトリル(100mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(4mL、22.9mmol)で処理し、40℃に20時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水酸化ナトリウム水溶液(1M)との混合物の間で分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、残渣を水中(10〜100%)アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)の濃度勾配で溶出するC18上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体1を黄褐色ゴム状物(208mg)として及びラセミ体2を灰白色泡状物(61mg)として得た。

【0838】

中間体165(ラセミ体1)
LC-MS (方法8): R_t = 2.27分; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 - 8.29 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.99 - 3.83 (m, 4H), 3.66 (h, J = 7.4 Hz, 4H), 3.32 (ddt, J = 38.0, 13.9, 7.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.59 (m, 10H), 2.29 (七重線, J = 8.7 Hz, 7H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (td, J = 7.1, 1.5 Hz, 3H), 1.26 - 1.02 (m, 2H), 0.96 - 0.85 (m, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 162.26, 154.61, 145.39, 143.57, 138.99, 134.51, 134.34, 127.51, 127.06, 126.43, 126.34, 126.20, 125.96, 125.70, 125.09, 121.93, 121.75, 121.54, 120.12, 115.00, 114.85, 104.71, 77.16, 67.41, 65.92, 60.86, 55.17, 54.24, 52.74, 51.56, 42.06, 40.88, 37.80, 30.59, 28.14, 25.57, 22.01, 17.86, 14.28, 12.14.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 121.96, 127.58, 121.81, 126.43, 125.18, 120.15, 126.03, 121.44, 104.75, 42.09, 60.83, 67.38, 55.19, 42.03, 37.06, 65.96, 21.98, 21.95, 51.58, 54.26, 37.86, 52.84, 51.64, 25.67, 30.82, 17.91, 25.67, 17.93, 28.20, 14.45, 28.02, 17.93, 12.17.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37, 7.80, 7.64, 7.49, 7.49, 7.41, 7.35, 7.12, 6.78, 4.57, 4.32, 4.20, 4.09, 3.95, 3.91, 3.68, 3.38, 3.30, 2.81, 2.75, 2.70, 2.66, 2.35, 2.34, 2.32, 2.31, 2.25, 1.44, 1.41, 1.36, 1.22, 1.12, 0.92.

【0839】

中間体166(ラセミ体2)
LC-MS (方法8): R_t = 2.60分; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 - 8.33 (m, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.34 (pd, J = 11.1, 5.5 Hz, 2H), 4.27 - 4.07 (m, J = 7.6, 7.1 Hz, 4H), 3.86 (d, J = 8.1 Hz, 7H), 3.56 (dd, J = 10.6, 4.1 Hz, 1H), 3.33 (ddt, J = 40.7, 14.0, 7.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 2.78 (dq, J = 12.4, 6.9 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 2.05 (m, 7H), 1.95 (d七重線, J = 10.9, 6.5 Hz, 1H), 1.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.35 (q, J = 10.0, 8.5 Hz, 5H), 1.14 (s, 1H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 162.49, 154.80, 148.93, 144.97, 139.07, 134.65, 133.86, 127.63, 127.08, 126.68, 126.48, 126.02, 125.86, 125.74, 125.22, 122.09, 121.45, 121.42, 120.23, 117.78, 112.44, 104.75, 77.16, 67.60, 65.06, 64.43, 60.89, 56.45, 52.32, 51.43, 41.81, 39.16, 36.64, 30.75, 27.14, 25.11, 21.97, 21.46, 17.78, 14.43, 12.46.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 121.94, 127.55, 121.36, 126.48, 125.19, 120.21, 126.02, 121.34, 104.76, 60.76, 41.72, 67.43, 41.79, 36.60, 64.95, 64.38, 21.87, 21.87, 52.20, 56.29, 56.29, 51.38, 30.78, 17.63, 51.27, 25.06, 39.01, 25.07, 27.06, 27.01, 14.29, 21.33, 21.35, 12.42.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.40, 7.83, 7.64, 7.52, 7.51, 7.44, 7.37, 7.14, 6.79, 4.36, 4.27, 4.22, 4.19, 3.90, 3.88, 3.59, 3.39, 3.31, 2.91, 2.89, 2.81, 2.44, 2.34, 2.23, 2.17, 2.14, 2.13, 1.97, 1.53, 1.39, 1.38, 1.31, 1.16, 0.93.

【0840】

中間体167
(rac)-tert-ブチル2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【0841】

【化283】

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(rac)-1-tert-ブチル2-メチルピペリジン-1,2-ジカルボキシレート(CAS 167423-93-0、6.3g、25.8mmol)及び2-ブタノン(13g、180mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、カリウムtert-ブトキシド(3.1g、27.6mmol)で処理し、50℃に18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸(30mL)とメタノール(30mL)との混合物に溶解し、メチルヒドラジン(1mL、19.1mmol)で処理し、35℃に3時間加温した。混合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液)の間で分配し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液)、飽和塩化ナトリウム(水溶液)で2回洗浄し、合わせた水性相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物を適度な純度で琥珀色シロップ(2.0g)として得、これを更なる操作をせずに使用した。
LC-MS (方法6): R_t = 1.54分; MS (ESIpos): m/z = 294 [M+H]⁺

【0842】

中間体168
(rac)tert-ブチル2-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【0843】

【化284】

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(rac)-tert-ブチル2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体167参照、2.0g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、1-ヨード-2,5-ピロリジンジオン(2g、8.8mmol)で処理し、室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル及び水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液)の間で分け、有機相を飽和塩化ナトリウム(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物を淡黄色ゴム状物(675mg)として得た。
LC-MS (方法5): R_t = 4.63分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.29 (s, 1H), 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (td, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.46 (m, 3H), 1.45 (d, J = 1.5 Hz, 9H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 49.66, 40.93, 37.29, 40.95, 19.64, 28.44, 19.54, 28.39, 25.60, 19.56, 25.61, 28.63, 12.89.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.31, 4.00, 3.84, 3.21, 2.70, 2.11, 1.78, 1.77, 1.63, 1.60, 1.47, 1.47, 1.17.

【0844】

中間体169
エチル7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0845】

【化285】

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及び
中間体170
エチル7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0846】

【化286】

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tert-ブチル2-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体168参照、2.3g、5.48mmol)、エチル6-クロロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体8参照、4g、7.5mmol)及びRuPhos Pd G3(229mg、0.274mmol)の混合物に、真空下リン酸三カリウム(1M、10mL、水溶液)及び1,4-ジオキサン(10mL)を加え、室温で2分後混合物を100℃で予め加熱したアルミブロックに置き、2分後混合物を窒素加圧下に置き、この温度で100分間続けた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、不溶物質を濾過により除去し、濾液を酢酸エチル及び飽和塩化ナトリウム溶液(水溶液)で更に希釈し、層を分離し、水性相を酢酸エチルで更に抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物異性体1(1.03g)を琥珀色ゴム状物として、続いて異性体2(1.04g)を淡黄色油状物として得た。

【0847】

中間体169(異性体1)
LC-MS (方法8): R_t = 4.36分; MS (ESIpos): m/z = 700 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.51 - 4.27 (m, 3H), 4.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.79 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.57 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.50 - 2.21 (m, 4H), 1.67 - 1.42 (m, 17H), 1.35 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 4H), 1.30 - 1.11 (m, 7H), 1.05 - 0.88 (m, 3H).

【0848】

中間体170(異性体2)
LC-MS (方法8): R_t = 4.17分; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.57 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.35 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.91 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 16.4 Hz, 2H), 3.35 (七重線, J = 7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.51 - 2.27 (m, 4H), 1.91 (s, 5H), 1.72 - 1.44 (m, 9H), 1.26 (dd, J = 11.5, 1.1 Hz, 25H), 1.14 (s, 6H), 1.04 - 0.92 (m, 3H).

【0849】

中間体171
エチル(Z)-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-(4-クロロブタ-2-エン-1-イル)-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0850】

【化287】

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エチル7-(3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-2-イル}-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体169参照、1.02g、1.45mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.0g、3.06mmol)、cis-1,4-ジクロロブテン(0.8mL、7.6mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.3mmol)で処理し、40℃に72時間加熱した。混合物を追加のcis-1,4-ジクロロブテン(0.8mL、7.6mmol)及び炭酸セシウム(1.0g、3.06mmol)で処理し、この温度で更に24時間加熱を続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を無色油状物(828mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 4.44分; MS (ESIpos): m/z = 788 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.0, 3.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.57 - 5.06 (m, 4H), 5.05 - 4.71 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.04 - 3.76 (m, 6H), 3.54 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 13.1 Hz, 0H), 2.34 (dtp, J = 30.9, 15.0, 7.7 Hz, 5H), 2.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.30 (m, 9H), 1.28 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 12.0 Hz, 7H).

【0851】

中間体172
エチル(Z)-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-(4-クロロブタ-2-エン-1-イル)-3-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0852】

【化288】

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エチル7-(3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-2-イル}-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体170参照、1.04g、1.48mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解し、炭酸セシウム(1.05g、3.25mmol)、cis-1,4-ジクロロブテン(800uL、7.6mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.4mL、2.3mmol)で処理し、40℃に72時間加熱した。混合物を追加のcis-1,4-ジクロロブテン(0.8mL、7.6mmol)及び炭酸セシウム(1.0g、3.06mmol)で処理し、この温度で更に24時間加熱を続けた。混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を琥珀色ゴム状物(585mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 4.33分; MS (ESIpos): m/z = 788 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 - 8.30 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dtd, J = 8.2, 4.4, 2.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.45 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 34.3 Hz, 2H), 5.06 (dd, J = 17.3, 5.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 17.2, 5.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.12 (qd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 6H), 3.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 2.37 (dh, J = 30.0, 7.3 Hz, 4H), 2.22 - 1.98 (m, 3H), 1.71 - 1.46 (m, 3H), 1.36 (qd, J = 8.1, 7.1, 1.6 Hz, 4H), 1.31 - 0.93 (m, 14H).

【0853】

中間体173
(rac)-エチル-(Z)-16-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,7,9,10,11,12,12a,14-オクタヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0854】

【化289】

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エチル7-(3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-2-イル}-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-[(2Z)-4-クロロブタ-2-エン-1-イル]-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体171参照、828mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(20ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL)で処理し、室温で72時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウムの間で分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を茶褐色ゴム状物(630mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.73分; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 - 8.31 (m, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.42 (td, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 15.9, 10.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 1H), 3.37 (qt, J = 13.7, 7.5 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 15.0, 4.3 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 3H), 1.81 (dtd, J = 29.1, 12.1, 11.1, 4.9 Hz, 3H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.37 (td, J = 7.1, 1.1 Hz, 3H), 1.24 - 1.07 (m, 1H), 0.98 - 0.78 (m, 3H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 121.98, 127.56, 121.17, 126.54, 125.17, 120.30, 126.08, 122.23, 104.82, 123.42, 130.33, 42.83, 42.82, 60.79, 67.53, 36.82, 49.23, 22.15, 56.04, 51.60, 49.25, 51.64, 30.72, 17.76, 33.86, 33.83, 24.69, 26.42, 26.43, 14.44, 24.82, 12.92
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38, 7.82, 7.65, 7.51, 7.51, 7.44, 7.37, 7.23, 6.80, 5.45, 5.05, 5.02, 4.73, 4.38, 4.25, 3.96, 3.62, 3.41, 3.24, 3.02, 2.92, 2.55, 2.38, 2.23, 2.16, 1.86, 1.80, 1.79, 1.63, 1.40, 1.19, 0.91.

【0855】

中間体174
(rac)-エチル-(Z)-16-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,7,9,10,11,12,12a,14-オクタヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0856】

【化290】

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エチル7-(3-{1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]ピペリジン-2-イル}-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-[(2Z)-4-クロロブタ-2-エン-1-イル]-3-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体172参照、585mg、0.743mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(4mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(20mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL)で処理し、室温で72時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液)の間で分配し、有機相を飽和塩化ナトリウム(水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を白色泡状物(420mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.74分; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (dt, J = 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.80 (ddt, J = 6.7, 5.0, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (ddq, J = 7.8, 4.1, 1.9, 1.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 5.84 (tdd, J = 8.2, 6.7, 6.3, 3.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.23 (ddd, J = 13.1, 10.9, 1.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 4.38 (qt, J = 7.1, 1.7 Hz, 2H), 4.19 (dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.42 (dddd, J = 23.0, 14.6, 9.6, 4.9 Hz, 2H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.80 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.42 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 2H), 1.39 (td, J = 7.1, 1.6 Hz, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 1H), 1.22 - 1.06 (m, 1H), 0.98 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 3H), 0.94 - 0.77 (m, 1H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 121.99, 127.53, 120.76, 125.21, 126.49, 120.17, 126.04, 121.38, 104.65, 132.41, 130.64, 41.56, 41.56, 60.77, 67.49, 36.54, 21.88, 50.63, 21.88, 63.21, 54.59, 30.78, 17.69, 50.54, 31.07, 54.61, 24.60, 31.02, 14.39, 26.03, 24.63, 12.67, 25.82
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.42, 7.82, 7.62, 7.52, 7.52, 7.43, 7.35, 7.14, 6.77, 5.86, 5.77, 5.25, 4.68, 4.39, 4.21, 3.90, 3.45, 3.40, 3.30, 3.30, 2.82, 2.34, 2.33, 2.13, 1.89, 1.86, 1.60, 1.59, 1.41, 1.33, 1.18, 1.01, 0.89.

【0857】

中間体175
(rac)-エチル16-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0858】

【化291】

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(rac)-エチル(Z)-16-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,7,9,10,11,12,12a,14-オクタヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体174参照、420mg)をエタノール(50mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(10%、700mg)で処理し、水素の雰囲気下室温で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を琥珀色ゴム状物(170mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.95分; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.45 - 8.34 (m, 1H), 7.81 (dq, J = 5.4, 3.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.16 (m, 4H), 3.87 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.49 - 3.22 (m, 3H), 2.78 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 13.0, 5.1 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (ddtd, J = 22.4, 14.9, 7.6, 1.2 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 1.78 (td, J = 11.8, 2.6 Hz, 1H), 1.70 - 1.43 (m, 4H), 1.39 (qd, J = 7.5, 7.0, 1.9 Hz, 5H), 1.24 - 1.00 (m, 3H), 0.89 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 162.52, 154.81, 151.06, 144.48, 138.99, 134.96, 134.63, 127.58, 127.09, 126.54, 126.43, 125.98, 125.86, 125.77, 125.17, 122.10, 121.76, 120.73, 120.16, 118.65, 112.57, 104.70, 77.16, 67.71, 63.17, 60.65, 52.60, 49.41, 41.57, 36.43, 30.71, 30.49, 26.63, 25.84, 24.86, 22.05, 21.36, 17.68, 14.45, 12.55.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 122.08, 127.51, 120.79, 126.53, 125.20, 120.15, 126.00, 121.70, 104.65, 60.59, 67.63, 41.56, 36.40, 22.04, 63.15, 21.87, 52.62, 49.38, 30.76, 17.57, 30.73, 49.37, 52.54, 30.49, 24.97, 26.62, 21.20, 26.15, 14.55, 24.85, 21.31, 25.91, 12.56.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.41, 7.83, 7.63, 7.52, 7.52, 7.44, 7.36, 7.18, 6.78, 4.38, 4.24, 4.23, 3.89, 3.43, 3.38, 3.33, 2.82, 2.71, 2.36, 2.19, 2.00, 1.94, 1.82, 1.69, 1.66, 1.57, 1.53, 1.44, 1.41, 1.24, 1.13, 1.11, 0.92.

【0859】

中間体176
(rac)-エチル-16-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0860】

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル(Z)-16-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,7,9,10,11,12,12a,14-オクタヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体173参照、630mg)をエタノール(50mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(10%、700mg)で処理し、水素の雰囲気下室温で16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー((アンモニア(メタノール中7M)/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物を灰白色ゴム状物(900mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.80分; MS (ESIneg): m/z = 654 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dqd, J = 6.9, 3.6, 1.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.31 (ddddd, J = 17.9, 10.9, 7.1, 3.8, 1.2 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.99 (dd, J = 16.8, 9.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.33 (ddt, J = 28.3, 14.3, 7.0 Hz, 3H), 2.73 (dd, J = 13.1, 8.2 Hz, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (dtd, J = 12.1, 6.8, 6.2, 3.3 Hz, 4H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 2.05 - 1.69 (m, 3H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (td, J = 7.1, 1.2 Hz, 4H), 1.20 - 0.95 (m, 2H), 0.90 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 162.29, 154.63, 143.42, 138.80, 135.13, 134.54, 127.54, 126.94, 126.66, 126.35, 126.01, 125.72, 125.10, 121.94, 121.78, 120.16, 104.82, 67.42, 60.96, 41.85, 37.25, 30.66, 29.67, 28.77, 23.28, 22.89, 22.09, 17.87, 14.30, 12.12.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 121.92, 127.59, 122.17, 126.36, 125.16, 120.24, 126.12, 121.78, 104.93, 41.85, 51.14, 60.94, 67.42, 67.21, 37.29, 41.92, 51.48, 21.95, 51.51, 53.70, 23.27, 29.89, 17.86, 30.76, 27.55, 23.43, 53.71, 23.40, 22.86, 16.83, 28.67, 14.49, 17.01, 28.72, 12.13
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39, 7.82, 7.68, 7.52, 7.51, 7.44, 7.39, 7.17, 6.82, 4.73, 4.52, 4.35, 4.24, 4.05, 3.97, 3.93, 3.88, 3.39, 3.19, 2.91, 2.80, 2.79, 2.35, 2.34, 2.28, 2.27, 2.26, 1.97, 1.83, 1.66, 1.57, 1.39, 1.19, 1.18, 0.95.d

【0861】

中間体177
(rac)-tert-ブチル2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

【0862】

【化293】

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(rac)-1-tert-ブチル2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(10.2g、44.4mmol、CAS 145681-01-2)、2-ブタノン(9.4g、130mmol)をテトラヒドロフラン(100ml)に溶解し、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの溶液(45mL、テトラヒドロフラン中1M)で処理し、70℃に18時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル及び塩酸(3N、水溶液)の間で分配し、層を分離し、有機相を食塩水で洗浄し、合わせた水性相を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣(13g)を酢酸(100mL)に溶解し、メチルヒドラジン(3mL、56.8mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルとヘキサンとの混合物及び水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液)の間で分配し、有機相を水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液、2回)及び飽和塩化ナトリウム(水溶液)で順次洗浄し、合わせた水性洗液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を異性体の混合物としての黄色油状物(7.4g)として得、更には操作をせずに使用した。
LC-MS (方法6): R_t = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 280 [M-H]^-

【0863】

中間体178
(rac)-tert-ブチル2-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート

【0864】

【化294】

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(rac)-tert-ブチル2-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(中間体177参照、7.4g)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(6.4g、28.4mmol)で処理し、室温で2時間撹拌し、追加の1-ヨードピロリジン-2,5-ジオン(3g)を加え、撹拌を室温で1時間続けた。混合物を水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液、200mL)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム(10g)で処理し、層を分離し、水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を琥珀色ゴム状物(3.85g)として得た。
LC-MS (方法5): R_t = 3.61分; MS (ESIpos): m/z = 405 [M+H]^+s
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.00 - 4.52 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66 - 3.32 (m, 2H), 2.58 (h, J = 8.0 Hz, 2H), 2.27 - 1.61 (m, 4H), 1.14 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 154.16, 152.96, 152.08, 145.47, 145.25, 78.89, 78.69, 77.16, 56.06, 55.89, 47.26, 46.90, 37.08, 36.97, 33.73, 33.09, 28.52, 28.24, 23.92, 23.65, 19.37, 19.25, 12.92.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 55.92, 55.93, 37.09, 47.09, 47.05, 47.09, 19.46, 33.57, 23.81, 33.44, 23.74, 28.43, 28.32, 12.92
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.87, 4.70, 3.74, 3.61, 3.51, 3.41, 2.62, 2.16, 1.99, 1.82, 1.80, 1.40, 1.17, 1.09.
15N HMBC
¹⁵N NMR (41 MHz, CDCl₃) δ 302.40, 302.19, 194.47, 194.55, 99.81, 100.81
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.71, 3.75, 3.75, 2.62, 2.16, 1.80.

【0865】

中間体179
エチル7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0866】

【化295】

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及び
中間体180
エチル7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0867】

【化296】

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(rac)-tert-ブチル2-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(中間体178参照、3.85g、9.5mmol)、エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、5.23g、7.5mmol)及びRuPhos Pd G3(250mg、0.3mmol)の混合物に、真空下リン酸三カリウム(1M、10mL、水溶液)及びトルエン(10mL)を加え、室温で5分後混合物を90℃で予め加熱したアルミブロックに置き、5分後混合物を窒素加圧下に置き、この温度で6時間続けた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、層を分離し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(水溶液)及び飽和塩化ナトリウム(水溶液)で順次洗浄し、合わせた水性相を酢酸エチルで更に抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル濃度勾配)により精製して、表題化合物異性体1(2.38g)を茶褐色油状物として、続いて異性体2(690mg)を黄色油状物として得た。

【0868】

中間体179(異性体1)
LC-MS (方法5): R_t = 6.64分; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.22 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.21 (td, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.82 (m, 1H), 4.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.48 - 4.21 (m, 3H), 4.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.79 (d, J = 20.1 Hz, 15H), 3.69 - 3.18 (m, 13H), 2.64 (p, J = 7.7 Hz, 8H), 2.52 - 2.24 (m, 7H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 2.01 (s, 10H), 1.96 - 1.71 (m, 11H), 1.67 (dt, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 21H), 1.37 - 1.04 (m, 59H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 4H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 124.85, 120.64, 110.38, 127.39, 119.36, 115.18, 121.47, 103.96, 100.62, 55.99, 56.06, 60.43, 54.03, 60.66, 67.66, 60.38, 36.73, 46.99, 47.22, 21.45, 47.11, 19.50, 18.25, 30.54, 33.59, 23.82, 33.42, 23.78, 23.76, 28.42, 28.53, 12.66, 12.67
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.35, 7.56, 7.40, 7.34, 7.33, 7.23, 7.13, 6.71, 5.82, 4.92, 4.75, 4.42, 4.34, 4.25, 4.20, 4.11, 3.84, 3.57, 3.46, 3.37, 3.31, 2.66, 2.39, 2.33, 2.20, 2.06, 1.90, 1.83, 1.69, 1.45, 1.21, 1.18, 0.98.

【0869】

中間体180(異性体2)
LC-MS (方法5): R_t = 6.22分; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 - 8.18 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.26 (tt, J = 11.5, 6.5 Hz, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 98.7 Hz, 1H), 2.28 (tt, J = 15.1, 7.9 Hz, 5H), 1.96 (s, 2H), 1.57 (ddt, J = 42.6, 12.9, 6.6 Hz, 2H), 1.38 - 0.78 (m, 15H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 124.75, 120.87, 110.51, 127.32, 119.35, 115.16, 121.80, 103.97, 55.99, 60.78, 67.47, 36.54, 21.42, 46.79, 30.40, 17.95, 33.03, 33.04, 24.21, 24.14, 14.64, 28.46, 13.02
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.38, 7.57, 7.43, 7.36, 7.36, 7.27, 7.13, 6.71, 4.94, 4.36, 4.20, 3.89, 3.40, 3.19, 2.37, 2.34, 2.09, 1.99, 1.74, 1.63, 1.37, 1.30, 0.98.

【0870】

中間体181
エチル(Z)-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-(4-クロロブタ-2-エン-1-イル)-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0871】

【化297】

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エチル-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体179参照、2.38g)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、炭酸セシウム(3.3g、10mmol)及びcis-1,4-ジクロロブテン(0.7mL、6.64mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで追加のcis-1,4-ジクロロブテン(0.3mL)及び炭酸セシウム(1g)を加え、更に24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を琥珀色ゴム状物(580mg)として得た。
LC-MS (方法5): R_t = 6.97分; MS (ESIpos): m/z = 791 [M+H]^+
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 9.2, 8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.27 (dd, J = 18.5, 3.3 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.6, 2.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 4H), 3.60 (ddd, J = 11.1, 8.0, 3.2 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.50 - 2.12 (m, 4H), 2.12 - 1.61 (m, 5H), 1.46 (s, 8H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 5H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0872】

中間体182
エチル-(Z)-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-(4-クロロブタ-2-エン-1-イル)-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0873】

【化298】

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エチル-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体180参照、690mg、0.9811mmol)をアセトニトリル(50mL)に溶解し、炭酸セシウム(960mg、2.94mmol)及びcis-1,4-ジクロロブテン(0.3mL、2.84mmol)で処理し、混合物を室温で16時間撹拌し、次いで追加のcis-1,4-ジクロロブテン(0.3mL)及び炭酸セシウム(1g)を加え、更に24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物質を濾過により除去し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を茶褐色ゴム状物(730mg)として得た。
LC-MS (方法5): R_t = 6.72分; MS (ESIpos): m/z = 792 [M+H]^+
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 (dd, J = 9.2, 5.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.8, 2.8 Hz, 1H), 5.53 - 4.67 (m, 5H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.05 (m, 3H), 3.83 (s, 5H), 3.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.72 (s, 0H), 2.49 - 2.18 (m, 5H), 2.03 (s, 3H), 1.66 - 1.46 (m, 1H), 1.44 - 1.15 (m, 16H), 1.05 (t, J = 7.5 Hz, 3H).

【0874】

中間体183
エチル-(Z)-15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,7,10,11,11a,13-ヘキサヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0875】

【化299】

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エチル-(Z)-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-(4-クロロブタ-2-エン-1-イル)-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体181参照、580mg、0.73mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(2mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー((アンモニア(メタノール中7M))/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物を有機塩との混合物(695mg)で得、この物質を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液)及び飽和塩化ナトリウム(水溶液)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色フィルム(475mg)として得た。
LC-MS (方法5): R_t = 4.70分; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]⁺

【0876】

中間体184
エチル-(Z)-15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,7,10,11,11a,13-ヘキサヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0877】

【化300】

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エチル-(Z)-7-(3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-クロロ-1-(4-クロロブタ-2-エン-1-イル)-3-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体182参照、730mg、0.92mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(3mL)で処理し、室温で48時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー((アンモニア(メタノール中7M))/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物を有機塩との混合物(920mg)で得、この物質を酢酸エチルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液(1N、水溶液、2回)、飽和炭酸水素ナトリウム(水溶液)及び飽和塩化ナトリウム(水溶液)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、不溶物質を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色フィルム(580mg)として得た。
LC-MS (方法5): R_t = 4.71分; MS (ESIpos): m/z = 656 [M+H]⁺

【0878】

中間体185
エチル-15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,5,6,7,10,11,11a,13-オクタヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)

【0879】

【化301】

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エチル-(Z)-15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,7,10,11,11a,13-ヘキサヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体183参照、475mg、0.725mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(10%、771mg)で処理し、水素の雰囲気下室温で3時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、調製したての炭素担持パラジウム(10%、300mg)で処理し、水素の雰囲気下室温で17時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をエタノールに溶解し、調製したての炭素担持パラジウム(10%、350mg)で処理し、水素の雰囲気下室温で3時間撹拌し、セライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー((アンモニア(メタノール中7M))/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物を琥珀色ゴム状物(290mg)として得た。
LC-MS (方法6): R_t = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.46 - 4.27 (m, 2H), 4.26 - 4.11 (m, 3H), 3.94 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 3.31 (dt, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 3.02 (q, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 12.6, 8.6 Hz, 2H), 2.34 (p, J = 7.8 Hz, 4H), 2.15 (dddd, J = 25.8, 20.1, 17.2, 11.3 Hz, 4H), 1.79 (tq, J = 11.8, 6.6, 6.1 Hz, 1H), 1.39 (td, J = 7.1, 1.5 Hz, 4H), 1.31 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 162.42, 161.23 (d, J = 245.9 Hz), 154.92, 150.44, 142.04, 139.36, 135.61 (d, J = 9.2 Hz), 134.94, 127.40, 126.55, 126.14, 125.93, 124.83 (d, J = 9.1 Hz), 122.71, 121.50, 120.88, 119.45 (d, J = 4.9 Hz), 116.65, 115.12 (d, J = 24.9 Hz), 114.66, 110.63 (d, J = 20.3 Hz), 103.98 (d, J = 2.2 Hz), 67.63, 60.74, 55.38, 52.36, 49.30, 43.07, 36.82, 31.29, 30.58, 30.09, 22.50, 22.06, 19.61, 17.95, 14.35, 12.38.
¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.81.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 124.76, 120.84, 110.51, 127.40, 119.42, 115.16, 121.52, 104.00, 43.10, 60.69, 67.57, 43.13, 36.87, 55.41, 22.06, 22.00, 52.40, 49.31, 52.31, 30.74, 17.92, 31.47, 49.29, 31.40, 22.42, 22.42, 30.26, 14.53, 30.07, 19.70, 19.83, 12.44
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37, 7.62, 7.42, 7.37, 7.35, 7.26, 7.20, 6.73, 4.65, 4.37, 4.21, 4.18, 3.94, 3.79, 3.42, 3.33, 3.02, 2.70, 2.70, 2.35, 2.34, 2.24, 2.17, 2.14, 2.10, 1.81, 1.44, 1.39, 1.24, 1.21, 1.04, 0.95.

【0880】

中間体186
エチル-15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,5,6,7,10,11,11a,13-オクタヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)

【0881】

【化302】

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エチル-(Z)-15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,7,10,11,11a,13-ヘキサヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体184参照、580mg、0.885mmol)をエタノール(100mL)に溶解し、炭素担持パラジウム(10%、942mg)で処理し、水素の雰囲気下室温で3時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を淡黄色油状物(425mg)として得た。
LC-MS (方法方法5): R_t = 4.58分; MS (ESIpos): m/z = 657 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.38 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 5.9, 2.7 Hz, 1H), 4.35 (tt, J = 15.1, 7.8 Hz, 2H), 4.29 - 4.06 (m, 5H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.40 (dt, J = 14.6, 7.6 Hz, 1H), 3.28 (dt, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 2.67 (tt, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.33 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.94 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.55 (h, J = 11.4, 7.4 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 162.45, 160.01, 154.94, 150.99, 144.23, 139.63, 135.60 (d, J = 9.2 Hz), 134.20, 127.37, 127.10, 127.06, 125.77, 124.87 (d, J = 9.1 Hz), 122.72, 121.60, 120.48, 119.38, 118.96, 115.10 (d, J = 24.9 Hz), 112.23, 110.60 (d, J = 20.4 Hz), 103.93, 67.64, 63.57, 60.60, 52.29, 49.04, 42.02, 36.32, 30.54, 29.47, 27.91, 23.38, 22.56, 21.83, 17.66, 14.38, 12.52.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 124.83, 120.56, 110.48, 127.37, 119.34, 115.16, 121.57, 103.95, 60.57, 42.00, 67.59, 42.10, 60.35, 36.35, 34.73, 63.57, 21.82, 21.84, 52.25, 49.11, 30.62, 49.12, 17.60, 29.34, 52.28, 23.26, 27.77, 14.52, 22.57, 22.61, 27.90, 12.54
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37, 7.56, 7.40, 7.34, 7.33, 7.24, 7.14, 6.68, 4.35, 4.22, 4.19, 4.16, 4.13, 3.86, 3.86, 3.60, 3.39, 3.29, 2.70, 2.67, 2.34, 2.19, 2.17, 2.09, 1.94, 1.57, 1.54, 1.38, 1.34, 1.29, 1.27, 0.91.

【0882】

中間体187
(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルエタン-1-オール

【0883】

【化303】

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4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(中間体21参照、5.0g、23.0mmol)の無水テトラヒドロフラン(230mL)中溶液に、0℃でベンジルマグネシウムクロリドの溶液(28.7mL、57.4mmol、エーテル中2M)を滴下添加した。得られた混合物を室温に徐々に加温し、4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(20〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物(3.53g)を透明油状物として得た。
LC-MS (方法4): R_t = 1.31分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]^+
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 - 7.16 (m, 5H), 4.95 (ddd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 1.15 (t, 3H).

【0884】

中間体188
(rac)-エチル6-クロロ-7-[5-エチル-3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0885】

【化304】

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撹拌子を装備した丸底フラスコに、エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体8参照、2.0g、3.62mmol)、(rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-フェニルエタン-1-オール(中間体187参照、1.34g、4.34mmol)、リン酸三カリウム(1.53g、7.24mmol)及びRuPhos Pd G3(166mg、199μmol)を入れた。フラスコを窒素でパージし、脱気したトルエン(40mL)及び水(8mL)で充填した。混合物を110℃で2時間加熱し、室温に冷却し、セライトのパッド上で濾過した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜80%アセトン/ジクロロメタン)により精製し、フラクションをC18-シリカ上での逆相フラッシュクロマトグラフィー(0.1%ギ酸を含む10〜100%アセトニトリル/水)により再度精製して、表題化合物(0.931g)をジアステレオマーの3.7:1混合物として得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
ジアステレオマー1:LC-MS(方法5):R_t=5.24分、MS(ESIpos):m/z=654[M+H]⁺
ジアステレオマー2:LC-MS(方法5):R_t=5.78分、MS(ESIpos):m/z=654[M+H]^+
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 2H), 8.36 (dt, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.25 - 7.11 (m, 7H), 7.09 - 6.99 (m, 3H), 6.93 - 6.86 (m, 1H), 6.71 (dd, 2H), 4.80 (t, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.34 (m, 4H), 4.19 (t, 4H), 3.94 (d, 5H), 3.37 (t, 3H), 3.09 (d, 3H), 2.87 (d, 1H), 2.49 (m, 4H), 2.34 (h, 4H), 1.38 - 1.27 (m, 5H), 0.99 (m, 5H).

【0886】

中間体189
(rac)-エチル(11Z)-15-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0887】

【化305】

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(rac)-エチル6-クロロ-7-[5-エチル-3-(1-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体188参照、0.5g、764μmol)の窒素で脱気した無水アセトニトリル(8mL)中溶液に、炭酸セシウム(1.24g、3.81mmol)を加えた。10分間撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(87.5μL、840μmol)を混合物に加え、得られた懸濁液を40℃で2日間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%アセトン/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(0.45g)を明白な異性体の混合物として得、これを更には精製せずに使用した。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.36 (dd, 4H), 7.69 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.31 (m, 11H), 7.26 (s, 21H), 7.24 - 7.02 (m, 12H), 6.72 (dt, 3H), 6.40 (d, 1H), 6.16 - 5.84 (m, 2H), 5.70 (dt, 2H), 5.24 - 4.85 (m, 9H), 4.85 - 4.44 (m, 5H), 4.44 - 4.04 (m, 14H), 4.00 (s, 6H), 3.85 (s, 6H), 3.49 - 3.16 (m, 10H), 3.15 - 2.88 (m, 3H), 2.30 (dp, 12H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.36 (t, 5H), 1.24 (dt, 7H), 1.10 - 0.97 (m, 4H), 0.97 - 0.84 (m, 5H).

【0888】

中間体190
(rac)-エチル-(15-rac)-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0889】

【化306】

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(rac)-エチル(11Z)-15-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体189参照、0.313g、443μmol)のエタノール(4.5mL)中溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(81.9mg、88.6μmol)を加えた。得られた懸濁液を窒素でパージし、次いで水素雰囲気下に置いた。24時間撹拌した後、混合物を窒素でスパージし、セライト上で濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮した。残渣をエタノール(4.5mL)に再度溶解し、窒素でパージし、炭素担持10%パラジウム(94.1mg、88.6μmol)で処理した。溶液を水素で5分間飽和し、混合物を水素の雰囲気下撹拌しながら3日間維持した。混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.214g)を異性体の1.6:1混合物として得た。
異性体1:LC-MS(方法5):R_t=6.22分、MS(ESIpos):m/z=709[M+H]⁺
異性体2:LC-MS(方法5):R_t=6.49分、MS(ESIpos):m/z=709[M+H]^+
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (dt, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 12H), 6.75 - 6.62 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H), 4.42 - 4.12 (m, 4H), 4.06 - 3.82 (m, 2H), 3.49 - 3.13 (m, 5H), 2.44 - 2.22 (m, 5H), 1.55 (s, 4H), 1.35 (m, 2H), 1.08 - 0.83 (m, 3H).

【0890】

中間体191
ブロミド[2-(オキサン-4-イル)エチル]マグネシウム

【0891】

【化307】

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マグネシウム削り状(252mg、10.4mmol)とヨウ素との混合物をアルゴン雰囲気下1時間撹拌し、この後テトラヒドロフラン(5.0mL)を加え、続いて4-(2-ブロモエチル)オキサン(770μl、5.2mmol)を滴下添加した。得られた混合物を65℃で2時間加熱し、室温に冷却し、次いで次のステップに直接使用した。

【0892】

中間体192
1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(オキサン-4-イル)プロパン-1-オン

【0893】

【化308】

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5-エチル-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(中間体121参照、511mg、2.59mmol)のテトラヒドロフラン(5.4mL)中撹拌溶液に、0℃でブロミド[2-(オキサン-4-イル)エチル]マグネシウムのテトラヒドロフラン中溶液(中間体191参照1.13g、5.18mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を透明油状物(450mg)として得た。
LC-MS (方法6): R_t = 1.26分; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]⁺
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.266 (0.61), 1.274 (3.95), 1.293 (8.47), 1.312 (4.43), 1.326 (1.15), 1.337 (1.08), 1.357 (0.58), 1.368 (0.57), 1.531 (0.41), 1.548 (0.46), 1.558 (0.53), 1.568 (0.43), 1.576 (0.42), 1.640 (1.47), 1.645 (1.38), 1.659 (1.47), 1.677 (3.44), 1.696 (2.30), 1.714 (0.98), 2.595 (1.00), 2.633 (2.85), 2.651 (0.93), 2.976 (2.38), 2.996 (3.29), 3.014 (2.25), 3.330 (1.05), 3.335 (1.12), 3.360 (2.08), 3.364 (2.10), 3.389 (1.20), 3.393 (1.18), 3.840 (16.00), 3.934 (1.23), 3.944 (1.22), 3.962 (1.14), 3.971 (1.09), 6.565 (3.51).

【0894】

中間体193
(rac)-1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(オキサン-4-イル)プロパン-1-オール

【0895】

【化309】

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1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(オキサン-4-イル)プロパン-1-オン(中間体192参照、400mg、1.60mmol)のメタノール(3.5mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(242mg、6.39mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。水を残渣に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物(320mg)を得た。
LC-MS (方法6): R_t = 1.10分; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]⁺
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.231 (0.42), 1.254 (4.13), 1.272 (9.04), 1.291 (5.31), 1.303 (1.62), 1.312 (0.66), 1.322 (1.23), 1.328 (0.85), 1.338 (0.60), 1.344 (0.65), 1.359 (0.28), 1.414 (0.28), 1.432 (0.70), 1.449 (0.63), 1.454 (0.77), 1.464 (0.53), 1.471 (0.88), 1.479 (0.74), 1.488 (0.74), 1.499 (0.69), 1.514 (0.56), 1.524 (0.47), 1.531 (0.33), 1.541 (0.31), 1.551 (0.23), 1.602 (1.58), 1.637 (1.39), 1.699 (0.18), 1.761 (0.18), 1.781 (0.72), 1.786 (0.68), 1.804 (1.66), 1.813 (0.94), 1.821 (1.85), 1.826 (0.93), 1.839 (0.67), 1.842 (0.67), 2.052 (0.52), 2.231 (0.34), 2.566 (1.17), 2.585 (3.40), 2.604 (3.30), 3.337 (1.13), 3.366 (2.24), 3.392 (1.20), 3.744 (16.00), 3.927 (1.39), 3.937 (1.36), 3.954 (1.29), 3.964 (1.22), 4.661 (0.84), 4.677 (1.42), 4.693 (0.83), 5.964 (4.01).

【0896】

中間体194
(rac)-1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(オキサン-4-イル)プロパン-1-オール

【0897】

【化310】

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(rac)-1-(5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(オキサン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体193参照、3.10g、12.3mmol)のアセトニトリル(40.0mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(142μl、1.8mmol)を、続いてN-ヨードスクシンイミド(2.90g、12.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水150mLを加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(70〜100%酢酸エチル/ヘキサン濃度勾配)により精製して、表題化合物を無色油状物(3.60g)として得た。
LC-MS (方法6): R_t = 1.27分; MS (ESIpos): m/z = 379 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 1.144 (3.46), 1.163 (7.45), 1.182 (3.68), 1.222 (0.22), 1.234 (0.33), 1.247 (1.00), 1.264 (2.08), 1.282 (1.52), 1.296 (1.20), 1.308 (0.86), 1.312 (0.94), 1.325 (0.89), 1.330 (0.77), 1.339 (0.75), 1.356 (0.64), 1.371 (0.30), 1.405 (0.26), 1.418 (0.37), 1.422 (0.41), 1.435 (0.52), 1.444 (0.41), 1.449 (0.55), 1.455 (0.37), 1.461 (0.54), 1.467 (0.40), 1.481 (0.55), 1.494 (0.58), 1.505 (0.50), 1.513 (0.43), 1.522 (0.52), 1.531 (0.43), 1.539 (0.29), 1.549 (0.29), 1.559 (0.18), 1.605 (0.78), 1.609 (0.88), 1.614 (0.97), 1.620 (0.90), 1.624 (0.81), 1.630 (0.80), 1.636 (0.76), 1.641 (0.76), 1.647 (0.80), 1.652 (0.72), 1.787 (0.18), 1.799 (0.21), 1.807 (0.20), 1.813 (0.23), 1.820 (0.55), 1.826 (0.27), 1.833 (0.56), 1.841 (0.51), 1.847 (0.61), 1.853 (0.50), 1.860 (0.44), 1.867 (0.54), 1.870 (0.50), 1.880 (0.54), 1.884 (0.79), 1.897 (0.73), 1.904 (0.35), 1.910 (0.63), 1.918 (0.40), 1.924 (0.44), 1.931 (0.35), 1.944 (0.29), 1.958 (0.16), 2.049 (2.48), 2.659 (1.18), 2.678 (3.51), 2.697 (3.39), 2.716 (1.05), 3.333 (0.98), 3.337 (1.04), 3.362 (2.00), 3.366 (1.99), 3.391 (1.12), 3.395 (1.02), 3.803 (0.25), 3.847 (16.00), 3.926 (1.24), 3.934 (1.24), 3.954 (1.14), 3.962 (1.10), 4.100 (0.20), 4.118 (0.58), 4.136 (0.57), 4.154 (0.19), 4.641 (1.03), 4.654 (1.18), 4.661 (1.09), 4.673 (1.00).

【0898】

中間体195
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1rac)-1-ヒドロキシ-3-(オキサン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0899】

【化311】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、4.38g、7.93mmol)及び(rac)-1-(5-エチル-4-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(オキサン-4-イル)プロパン-1-オール(中間体194参照、3.60g、9.52mmol)の1,4-ジオキサン(32.0mL)中溶液に、RuPhos Pd G3(332mg、397μmol)を、続いて1.0Mリン酸三カリウム水溶液(16mL、16mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分間スパージし、次いで80℃で予め加熱したブロックに移し、80℃で17時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでセライト上にドライロードした。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸で緩衝した55〜100%アセトニトリル/水)、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜40%メタノール/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物(2.00g)を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法6): R_t = 1.76分; MS (ESIneg): m/z = 674 [M-H]^-

【0900】

中間体196
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-1-メチル-3-[(1rac)-1-(メチルアミノ)-3-(オキサン-4-イル)プロピル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0901】

【化312】

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エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1rac)-1-ヒドロキシ-3-(オキサン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体195参照、1.00g、1.48mmol)のジクロロメタン(12.0mL)中撹拌溶液に、0℃でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(520μl、3.0mmol)及びメタンスルホニルクロリド(150μl、1.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(7.4mL)に再度溶解し、この後メチルアミンのテトラヒドロフラン中2.0M溶液(7.4mL、15mmol)を加え、得られた混合物を60℃で終夜加熱した。食塩水/飽和炭酸ナトリウム水溶液の1:1混合物を加え、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜20%メタノール/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物(270mg)を得た。
LC-MS (方法6): R_t = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 692 [M+H]⁺

【0902】

中間体197
(rac)-エチル7-[3-[1-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-プロピル]-5-エチル-1-メチル-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-[3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0903】

【化313】

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エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1rac)-1-ヒドロキシ-3-(オキサン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体196参照、270mg、0.39mmol、1.00当量)及びトリエチルアミン(109μL、0.78mmol、2.00当量)の無水ジクロロメタン(3.91mL、0.10M)中撹拌溶液に、0℃でジ-tert-ブチルジカーボネート(94.0mg、0.43mmol、1.10当量)を一度に加えた。得られた薄黄色溶液を室温に加温し、3時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、次いでジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(15mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をセライト上にドライロードし、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜60%アセトン/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物の約3:2ジアステレオマー混合物を白色固体(261mg)として得た。
LC-MS (方法8): 主要なRt = 4.02分; MS (ESIneg): m/z = 787 [M-H]^-; 副次的なRt = 4.12分; MS (ESIneg): m/z = 787 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 - 8.28 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.06 (m, 6H), 6.81 - 6.68 (m, 1H), 5.18 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.24 (m, 2H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.03 - 3.84 (m, 3H), 3.52 - 3.17 (m, 2H), 2.73 - 2.21 (m, 5H), 2.11 - 1.78 (m, 1H), 1.64 - 1.28 (m, 13H), 1.30 - 0.83 (m, 16H).

【0904】

中間体198
(rac)-エチル7-[3-[1-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-プロピル]-5-エチル-1-メチル-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-1-[(E)-4-クロロブタ-2-エニル]-3-[3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル]インドール-2-カルボキシレート

【0905】

【化314】

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(rac)-エチル7-[3-[1-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-プロピル]-5-エチル-1-メチル-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-3-[3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル]-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体197参照、261mg、0.33mmol、1.00当量)及び炭酸セシウム(430mg、1.32mmol、4.00当量)の無水アセトニトリル(6.61mL、0.05M)中撹拌懸濁液に、室温でcis-1,4-ジクロロ-2-ブテン(69.5μL、0.66mmol、2.00当量)を一度に加えた。得られた黄色懸濁液を室温で15時間撹拌し、濾過(アセトニトリルで洗浄)し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をセライト上にドライロードし、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜40%アセトン/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物の約3:2ジアステレオマー混合物を白色固体(269mg)として得た。
LC-MS (方法8): 主要なRt = 4.22分; MS (ESIpos): m/z = 877 [M+H]⁺; 副次的なRt = 4.29分; MS (ESIneg): m/z = 878 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 - 8.28 (m, 1H), 7.67 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 7H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 5.56 - 5.35 (m, 1H), 5.33 - 5.12 (m, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.94 - 4.68 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.00 - 3.77 (m, 7H), 3.39 - 3.22 (m, 5H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.39 (m, 12H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.20 (d, J = 39.0 Hz, 7H), 1.09 - 0.98 (m, 2H), 0.99 - 0.90 (m, 5H), 0.88 - 0.78 (m, 2H).

【0906】

中間体199
(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-(15-rac)-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,13,14,15-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0907】

【化315】

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(rac)-エチル7-[3-[1-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-テトラヒドロピラン-4-イル-プロピル]-5-エチル-1-メチル-ピラゾール-4-イル]-6-クロロ-1-[(E)-4-クロロブタ-2-エニル]-3-[3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル]インドール-2-カルボキシレート(中間体198参照、266mg、0.30mmol、1.00当量)の無水ジクロロメタン(6.05mL、0.05M)中撹拌溶液に、室温でトリフルオロ酢酸(691μL、9.08mmol、30.0当量)を滴下添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を無水アセトニトリル(6.05mL、0.05M)中で再度懸濁し、この後N,N-ジイソプロピルエチルアミン(789μL、4.54mmol、15.0当量)を加えた。得られた薄黄色溶液を室温で2日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(20mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド中で再度懸濁し、分取逆相カラムクロマトグラフィー(30×150、5uM Xbridge C18カラム、0.1%ギ酸で緩衝した10〜100%アセトニトリル/水濃度勾配)により精製して、表題化合物の約7:3ジアステレオマー混合物を白色固体(184mg)として得た。
LC-MS (方法8): 主要なRt = 2.80分; MS (ESIpos): m/z = 741 [M+H]⁺; 副次的なRt = 2.86分; MS (ESIneg): m/z = 741 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.42 - 8.26 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 6.78 - 6.66 (m, 1H), 5.82 - 5.70 (m, 1H), 5.66 - 5.44 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 1H), 4.44 - 4.26 (m, 2H), 4.25 - 3.01 (m, 20H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.70 - 2.46 (m, 2H), 2.41 - 1.97 (m, 5H), 1.77 - 1.03 (m, 12H), 1.00 - 0.81 (m, 3H).

【0908】

中間体200
(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-(15-rac)-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0909】

【化316】

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(rac)-エチル(11Z)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,13,14,15-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体199参照、181mg、0.24mmol、1.00当量)の無水エタノール(4.88mL、0.05M)中撹拌溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(112mg、0.12mmol、0.50当量)を加えた。得られた暗色懸濁液を取り出し、次いで水素雰囲気下に置き、この後混合物を室温で21時間撹拌した。還元が完結した後、混合物を窒素でスパージして多少残った水素を除去し、セライトプラグに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をセライト上にドライロードし、次いでフラッシュ逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸で緩衝した50〜100%アセトニトリル/水濃度勾配)により精製して、表題化合物の約7:3ジアステレオマー混合物をオレンジ色固体(123mg)として得た。
LC-MS (方法8): Rt = 2.81分; MS (ESIpos): m/z = 743 [M+H]⁺
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 - 8.34 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 1H), 4.47 - 4.14 (m, 5H), 4.02 - 3.84 (m, 6H), 3.49 - 3.20 (m, 4H), 2.62 - 1.83 (m, 16H), 1.82 - 1.43 (m, 7H), 1.41 - 1.13 (m, 9H), 1.01 - 0.88 (m, 3H).

【0910】

中間体201
エチル(11Z,15rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0911】

【化317】

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エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1rac)-1-ヒドロキシ-3-(オキサン-4-イル)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体195参照、750mg、1.11mmol)のアセトニトリル(9.60mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.81g、5.55mmol)を加えた。10分間撹拌した後、(2Z)-1,4-ジクロロブタ-2-エン(230μl、2.2mmol)及びヨウ化ナトリウム(332mg、2.22mmol)を加え、得られた混合物を70℃で19時間加熱した。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜15%メタノール/ジクロロメタン濃度勾配)、次いで逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸で緩衝した50〜100%アセトニトリル/水濃度勾配)により精製して、表題化合物(240mg)を得た。
LC-MS (方法7): R_t = 1.17分; MS (ESIpos): m/z = 730 [M+H]⁺
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.811 (0.94), 0.837 (2.20), 0.862 (0.89), 1.130 (0.32), 1.174 (0.49), 1.184 (0.48), 1.213 (0.39), 1.280 (1.56), 1.304 (2.99), 1.327 (1.44), 1.462 (0.44), 1.505 (0.40), 1.936 (3.45), 2.165 (0.78), 2.190 (0.72), 2.245 (0.36), 2.266 (0.47), 2.571 (1.82), 3.217 (0.40), 3.239 (0.46), 3.270 (0.69), 3.296 (0.48), 3.803 (0.73), 3.817 (0.61), 3.838 (0.40), 3.882 (0.40), 3.913 (4.82), 4.129 (0.56), 4.149 (1.04), 4.170 (0.43), 4.239 (0.38), 4.258 (0.70), 4.269 (0.45), 4.280 (1.04), 4.304 (0.60), 5.013 (0.48), 6.642 (0.38), 6.650 (0.32), 6.663 (0.41), 6.671 (0.38), 7.120 (0.95), 7.139 (0.32), 7.149 (1.25), 7.169 (0.55), 7.177 (0.70), 7.190 (16.00), 7.312 (0.62), 7.329 (0.49), 7.338 (0.50), 7.362 (0.47), 7.370 (0.40), 7.538 (0.97), 7.566 (0.84), 7.957 (2.53), 8.225 (0.39), 8.244 (0.40), 8.256 (0.38), 8.274 (0.35).

【0912】

中間体202
エチル(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート

【0913】

【化318】

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エチル(11Z,15rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,13,15-テトラヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体201参照、240mg、330μmol)のエタノール(5.00mL)中撹拌溶液に、トリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(I)-クロリド(153mg、165μmol)を加えた。混合物を水素雰囲気下に置き、24時間撹拌した。混合物をセライト上にドライロードし、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜50%メタノール/ジクロロメタン濃度勾配)により、続いて逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸で緩衝した0〜100%アセトニトリル/水濃度勾配)により精製して、表題化合物を茶褐色油状物(160mg)として得た。
LC-MS (方法5): R_t = 1.86分; MS (ESIpos): m/z = 733 [M+H]⁺
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.903 (3.73), 0.922 (7.43), 0.941 (3.63), 1.126 (1.77), 1.276 (2.49), 1.306 (2.60), 1.340 (2.94), 1.356 (6.35), 1.374 (9.70), 1.392 (5.84), 1.515 (1.07), 1.610 (1.59), 1.640 (2.66), 1.671 (1.26), 2.036 (1.35), 2.054 (2.61), 2.073 (2.39), 2.265 (2.82), 2.285 (3.06), 2.303 (2.39), 2.319 (2.36), 3.235 (1.16), 3.260 (1.24), 3.282 (1.05), 3.300 (1.28), 3.325 (2.67), 3.356 (4.44), 3.383 (2.93), 3.419 (1.50), 3.448 (1.01), 3.943 (16.00), 4.086 (0.97), 4.103 (1.15), 4.121 (1.27), 4.139 (0.71), 4.196 (3.75), 4.287 (0.83), 4.314 (1.66), 4.332 (1.85), 4.354 (3.21), 4.368 (4.50), 4.383 (2.94), 4.400 (1.69), 5.309 (4.92), 6.710 (1.97), 6.724 (2.13), 7.174 (2.54), 7.195 (2.78), 7.236 (1.14), 7.365 (6.18), 7.381 (2.52), 7.409 (2.15), 7.435 (1.99), 7.598 (2.72), 7.620 (2.47), 8.029 (0.77), 8.318 (1.31), 8.340 (1.62), 8.356 (1.34).

【0914】

中間体203
1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン

【0915】

【化319】

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3-フルオロアゼチジン-塩化水素(1/1)(4.85g、43.4mmol)をTHF(25mL)に溶解し、氷浴で2℃に冷却した。1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパ-2-エン-1-オン(中間体91参照、2.64g、10.9mmol)を滴下添加し、反応混合物を氷浴で冷却しながら1時間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera、ultra snapカラム50g、ヘキサン/酢酸エチル、5〜7%エタノールを添加した100%酢酸エチルにて)により精製して、95%純度の標的化合物:2.38g、収率65%を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.076 (3.16), 1.095 (7.07), 1.114 (3.21), 1.988 (0.67), 2.669 (1.13), 2.687 (3.07), 2.706 (3.02), 2.725 (1.99), 2.741 (3.43), 2.758 (2.09), 2.880 (2.24), 2.897 (3.48), 2.915 (1.26), 2.987 (0.82), 2.992 (0.49), 2.999 (0.92), 3.005 (0.75), 3.011 (0.97), 3.017 (0.53), 3.022 (0.98), 3.047 (0.87), 3.052 (0.50), 3.058 (0.91), 3.065 (0.74), 3.071 (0.97), 3.077 (0.51), 3.083 (0.91), 3.474 (0.89), 3.479 (0.51), 3.488 (1.04), 3.493 (0.90), 3.498 (0.93), 3.507 (0.57), 3.513 (1.59), 3.518 (0.59), 3.527 (1.01), 3.532 (0.89), 3.537 (0.95), 3.546 (0.48), 3.551 (0.83), 3.918 (16.00), 5.004 (0.41), 5.016 (0.66), 5.148 (0.41), 5.161 (0.66), 5.174 (0.41).

【0916】

中間体204
(1-rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オール

【0917】

【化320】

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1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オン(中間体203参照、2.38g、7.48mmol)を10mLメタノールに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(1.13g、29.9mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で92時間撹拌した。水を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。95%純度の粗生成物を更には精製せずに使用した:2.32g、収率92%。
LC-MS (方法2): R_t = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.058 (2.67), 1.067 (1.20), 1.077 (6.63), 1.086 (2.55), 1.096 (2.78), 1.104 (1.08), 1.154 (1.22), 1.172 (2.63), 1.190 (1.37), 1.655 (0.47), 1.675 (0.67), 1.689 (0.58), 1.745 (0.53), 1.761 (0.48), 1.765 (0.55), 1.782 (0.44), 1.987 (4.99), 2.433 (1.27), 2.452 (2.27), 2.469 (1.17), 2.518 (0.89), 2.522 (0.56), 2.598 (0.77), 2.617 (2.68), 2.636 (2.71), 2.652 (1.05), 2.949 (0.59), 2.960 (0.68), 2.972 (0.70), 3.008 (0.64), 3.020 (0.71), 3.032 (0.66), 3.043 (0.46), 3.485 (0.55), 3.487 (0.51), 3.492 (0.41), 3.499 (0.52), 3.502 (0.58), 3.508 (0.53), 3.513 (0.45), 3.517 (0.51), 3.523 (0.59), 3.526 (0.53), 3.533 (0.41), 3.538 (0.51), 3.541 (0.53), 3.747 (16.00), 3.770 (5.45), 3.892 (0.43), 4.017 (1.10), 4.035 (1.11), 4.522 (0.46), 4.531 (0.47), 5.035 (0.43), 5.047 (1.01), 5.058 (0.84), 5.179 (0.51), 5.190 (0.66).

【0918】

中間体205
4-ブロモ-5-エチル-3-[(1-rac)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-(4-{[(2-rac)-オキサン-2-イル]オキシ}ブトキシ)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール(立体異性体の混合物)

【0919】

【化321】

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(1-rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロパン-1-オール(中間体204参照、1.10g、3.44mmol)をDMF(10mL)に溶解した。水素化ナトリウム(165mg、鉱油中純度60%、4.12mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。(2-rac)-2-(4-ブロモブトキシ)オキサン(760μL、4.1mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水素化ナトリウム(165mg、鉱油中純度60%、4.12mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。次いで(2-rac)-2-(4-ブロモブトキシ)オキサン(380μL、2.1mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。水素化ナトリウム(165mg、鉱油中純度60%、4.12mmol)を加え、反応混合物を15分間撹拌した。次いで(2-rac)-2-(4-ブロモブトキシ)オキサン(380μL、2.1mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌した。水を注意深く加え、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera、ultra snapカラム、ジクロロメタン/エタノール)により精製して、分析的に純粋な標的化合物:1.03g、収率63%を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.34分; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (2.76), 1.085 (6.69), 1.104 (2.86), 1.407 (0.79), 1.429 (1.83), 1.448 (1.28), 1.463 (1.19), 1.475 (1.74), 1.484 (2.48), 1.489 (2.55), 1.498 (2.26), 1.519 (0.74), 1.549 (0.40), 1.579 (0.49), 1.629 (0.50), 1.644 (0.77), 1.663 (0.95), 1.678 (0.83), 1.696 (0.52), 1.857 (0.52), 1.877 (0.61), 1.891 (0.50), 2.395 (1.39), 2.413 (2.57), 2.430 (1.25), 2.518 (1.48), 2.523 (0.92), 2.608 (0.79), 2.627 (2.61), 2.645 (2.54), 2.664 (0.95), 2.938 (0.47), 2.943 (0.57), 2.950 (0.65), 2.954 (0.66), 2.962 (0.60), 2.966 (0.56), 2.973 (0.43), 2.999 (0.50), 3.003 (0.57), 3.010 (0.65), 3.014 (0.66), 3.022 (0.60), 3.026 (0.52), 3.221 (1.50), 3.226 (1.36), 3.235 (0.96), 3.255 (0.56), 3.263 (0.60), 3.270 (0.53), 3.279 (0.63), 3.287 (0.60), 3.377 (0.60), 3.393 (0.54), 3.406 (0.68), 3.418 (0.43), 3.480 (0.91), 3.487 (0.43), 3.494 (0.99), 3.499 (0.72), 3.518 (1.12), 3.525 (0.54), 3.533 (1.09), 3.537 (1.05), 3.552 (0.91), 3.560 (0.56), 3.576 (0.47), 3.667 (0.43), 3.687 (0.66), 3.694 (0.61), 3.715 (0.43), 3.764 (16.00), 4.305 (0.80), 4.320 (0.98), 4.325 (1.02), 4.340 (0.78), 4.494 (1.08), 4.498 (1.12), 4.509 (0.54), 5.041 (0.58), 5.186 (0.57), 5.758 (0.47).

【0920】

中間体206
4-[(1-rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ]ブタン-1-オール

【0921】

【化322】

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4-ブロモ-5-エチル-3-[(1-rac)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-(4-{[(2-rac)-オキサン-2-イル]オキシ}ブトキシ)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール(中間体205参照、1.03g、2.16mmol)をエタノール10mLに溶解した。p-トルエンスルホン酸一水和物(411mg、2.16mmol)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera、カラム:アミノ相、ジクロロメタン/エタノール)により精製して、純度80%の標的化合物:890mg、収率84%を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.067 (1.15), 1.086 (2.81), 1.105 (1.19), 1.395 (0.40), 1.411 (0.59), 1.417 (0.48), 1.427 (0.64), 1.438 (0.43), 1.444 (0.41), 2.393 (0.53), 2.411 (0.99), 2.429 (0.49), 2.518 (0.41), 2.627 (1.08), 2.646 (1.06), 3.198 (0.51), 3.206 (0.62), 3.494 (0.43), 3.518 (0.42), 3.765 (6.79), 4.314 (0.57), 4.319 (0.55), 4.328 (0.69), 4.334 (0.40), 5.757 (16.00).

【0922】

中間体207
エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシブトキシ)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート

【0923】

【化323】

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エチル6-クロロ-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体52参照、1.14g、2.06mmol)、4-[(1-rac)-1-(4-ブロモ-5-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)プロポキシ]ブタン-1-オール(中間体206参照、890mg、2.27mmol)及びリン酸三カリウム(876mg、4.12mmol)を、ジオキサン4mL及び水1mLに溶解した。懸濁液をアルゴンで5分間フラッシュした。次いでRuPhos Pd G3(94.9mg、113μmol)を加え、反応混合物をアルゴンで5分間フラッシュし、マイクロ波オーブン中110℃で1時間撹拌した。水を加え、水性層を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera、カラム:ultra snap、ジクロロメタン/エタノール)により精製して、純度85%の標的化合物:606mg、収率34%を得、これは新たに生成したビ-ヘテロアリール結合でのアトロプ異性化の結果としての2種のラセミ体ジアステレオマーの混合物として生成した。
LC-MS (方法2): R_t = 1.65分; MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.876 (0.44), 0.901 (0.62), 1.067 (1.57), 1.086 (3.79), 1.105 (1.73), 1.159 (0.41), 1.163 (0.73), 1.221 (0.58), 1.239 (1.06), 1.256 (0.52), 1.395 (0.63), 1.401 (0.59), 1.411 (0.93), 1.427 (1.01), 1.438 (0.75), 1.444 (0.75), 1.454 (0.47), 1.460 (0.42), 1.660 (0.42), 2.327 (0.47), 2.393 (0.95), 2.401 (0.58), 2.411 (1.65), 2.428 (0.85), 2.518 (1.57), 2.523 (1.07), 2.608 (0.42), 2.627 (1.41), 2.646 (1.37), 2.665 (0.63), 2.669 (0.49), 2.943 (0.40), 2.950 (0.41), 2.954 (0.44), 3.003 (0.44), 3.010 (0.46), 3.015 (0.49), 3.183 (0.47), 3.190 (0.61), 3.198 (0.88), 3.206 (0.98), 3.221 (0.45), 3.228 (0.42), 3.302 (0.40), 3.358 (0.59), 3.480 (0.57), 3.494 (0.65), 3.499 (0.49), 3.513 (0.50), 3.518 (0.63), 3.533 (0.55), 3.650 (1.46), 3.765 (8.67), 3.812 (0.98), 3.817 (1.24), 4.299 (0.50), 4.314 (0.96), 4.319 (0.76), 4.328 (0.97), 4.334 (0.60), 4.341 (0.47), 5.758 (16.00), 7.449 (0.69).

【0924】

中間体208
エチル(15-rac)-4-クロロ-3-エチル-15-[2-(3-rac-(フルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物)

【0925】

【化324】

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(rac)-エチル6-クロロ-7-{5-エチル-3-[(1-rac)-3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-1-(4-ヒドロキシブトキシ)プロピル]-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル}-3-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-1H-インドール-2-カルボキシレート(中間体207参照、600mg、純度85%、692μmol)をTHF(10mL)に溶解した。トリフェニルホスフィン(1.45g、5.53mmol)及びジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(1.27g、5.53mmol)を加え、反応混合物を室温で23時間撹拌した。固体を濾別し、THFで2回濯ぎ、廃棄した。濾液を真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera、カラム:ultra snap、ジクロロメタン/エタノール)により精製して、標的化合物を純度60%:635mg、収率77%で得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.76分; MS (ESIpos): m/z = 719 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (0.42), 1.026 (0.47), 1.035 (7.92), 1.042 (0.55), 1.052 (16.00), 1.065 (1.38), 1.070 (7.47), 1.084 (2.65), 1.103 (1.16), 1.236 (0.48), 1.258 (0.59), 1.264 (0.65), 1.327 (0.87), 1.353 (3.85), 1.384 (4.12), 1.397 (4.79), 1.427 (1.58), 2.394 (0.68), 2.412 (1.13), 2.430 (0.56), 2.518 (1.36), 2.523 (0.85), 2.624 (1.14), 2.643 (1.11), 2.664 (0.45), 3.196 (0.54), 3.404 (0.64), 3.417 (0.78), 3.422 (1.98), 3.435 (2.05), 3.440 (1.95), 3.452 (1.95), 3.457 (0.86), 3.469 (0.82), 3.479 (0.41), 3.495 (0.45), 3.517 (0.41), 3.761 (5.86), 3.816 (0.48), 3.821 (0.67), 3.856 (0.72), 4.314 (0.47), 4.320 (0.48), 4.347 (1.01), 4.360 (1.92), 4.372 (0.96), 5.757 (0.98), 7.447 (0.60).

【0926】

[実施例]
[実施例1]
(rac)-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)

【0927】

【化325】

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(rac)-エチル-2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物、300mg、530μmol、中間体27参照)、エタノール(18mL)、テトラヒドロフラン(25mL)及び水酸化リチウム水溶液(11mL、1.0M、11mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。後処理として、クエン酸を加えてpHを5〜6に調節し、水を加え、混合物をジクロロメタン/2-プロパノールの混合物(4:1)で3回抽出した。合わせた有機相を防水フィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(方法P1)により精製して、表題化合物77.4mg(純度90%)を得た。
LC-MS (方法1): Rt = 1.53分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 13.14 (br s, 1H), 8.27-8.21 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.55-7.36 (m, 4H), 7.09-6.99 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 2H), 4.54 (q, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.02 (dt, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.32-3.23 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.21 (五重線, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.08-0.92 (m, 2H).

【0928】

ラセミ体の表題化合物(77mg)を分取キラルHPLCにより立体異性体に分離して、立体異性体1(33mg、中間体2)及び立体異性体2(32mg、中間体3)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak AD 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:20分で20〜50% B、流速40.0mL/分、UV@254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak AD 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:90% A+10% B、流速1.0mL/分、温度:25℃、DAD@254nm

【0929】

[実施例2]
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体1)

【0930】

【化326】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例1を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例1を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(33mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例1を参照):R_t=1.27分。
比旋光度(方法O1):+78.4°(c=10mg/mL、メタノール)
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (11.37), 0.977 (0.51), 0.992 (0.77), 1.002 (0.84), 1.015 (0.62), 1.162 (0.46), 1.234 (1.61), 1.260 (0.49), 1.422 (5.43), 1.435 (5.46), 1.865 (15.28), 2.206 (1.00), 2.220 (1.45), 2.234 (1.02), 2.366 (0.45), 2.520 (1.45), 2.523 (1.37), 2.527 (1.08), 2.545 (0.60), 2.640 (0.46), 2.927 (0.69), 2.935 (0.51), 2.942 (0.46), 2.949 (0.71), 3.270 (0.83), 3.282 (1.13), 3.291 (1.16), 3.298 (1.44), 3.314 (1.28), 3.383 (1.02), 3.398 (0.51), 3.819 (16.00), 4.017 (0.55), 4.030 (0.65), 4.044 (0.64), 4.188 (1.19), 4.201 (2.46), 4.213 (1.22), 4.424 (0.68), 4.435 (0.42), 4.452 (0.62), 4.530 (0.42), 4.543 (1.64), 4.557 (1.61), 4.569 (0.41), 6.853 (1.52), 6.855 (1.60), 6.867 (1.83), 6.869 (1.86), 6.875 (1.71), 6.891 (1.72), 7.031 (1.61), 7.046 (1.95), 7.061 (1.34), 7.366 (1.16), 7.383 (2.13), 7.398 (1.61), 7.442 (2.32), 7.459 (1.44), 7.494 (0.54), 7.504 (1.37), 7.507 (1.23), 7.515 (1.43), 7.519 (2.66), 7.523 (1.47), 7.530 (1.36), 7.533 (1.56), 7.544 (0.60), 7.547 (0.45), 7.723 (1.58), 7.725 (1.62), 7.739 (1.51), 7.741 (1.46), 7.854 (1.43), 7.859 (0.85), 7.868 (1.57), 7.872 (1.28), 8.231 (1.20), 8.235 (1.23), 8.250 (1.20), 8.311 (0.74).

【0931】

[実施例3]
2,3,15-トリメチル-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩(立体異性体2)

【0932】

【化327】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例1を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例1を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(32mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例1を参照):R_t=1.80分。
比旋光度(方法O1):-80.4°(c=10mg/mL、メタノール)
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (0.80), 0.006 (0.73), 0.971 (0.52), 0.994 (0.70), 1.158 (0.51), 1.234 (1.41), 1.419 (5.43), 1.433 (5.43), 1.862 (15.23), 2.187 (0.36), 2.201 (0.99), 2.216 (1.45), 2.230 (1.00), 2.243 (0.36), 2.360 (0.62), 2.364 (0.91), 2.368 (0.65), 2.517 (2.37), 2.521 (2.31), 2.525 (1.81), 2.543 (0.65), 2.634 (0.65), 2.638 (0.91), 2.642 (0.61), 2.907 (0.35), 2.922 (0.70), 2.930 (0.49), 2.937 (0.49), 2.945 (0.71), 2.959 (0.32), 3.267 (0.77), 3.279 (1.05), 3.289 (1.02), 3.294 (1.18), 3.310 (0.80), 3.354 (1.03), 3.369 (0.60), 3.380 (0.57), 3.818 (16.00), 4.012 (0.52), 4.026 (0.65), 4.039 (0.61), 4.055 (0.35), 4.188 (1.19), 4.200 (2.51), 4.213 (1.22), 4.409 (0.33), 4.420 (0.73), 4.431 (0.44), 4.437 (0.42), 4.447 (0.67), 4.527 (0.42), 4.540 (1.67), 4.554 (1.66), 4.566 (0.41), 6.853 (1.58), 6.856 (1.58), 6.867 (1.81), 6.870 (1.81), 6.880 (1.76), 6.895 (1.84), 7.031 (1.71), 7.047 (2.03), 7.062 (1.44), 7.369 (1.35), 7.385 (2.41), 7.400 (1.80), 7.446 (2.35), 7.463 (1.48), 7.492 (0.42), 7.495 (0.55), 7.506 (1.41), 7.509 (1.23), 7.517 (1.50), 7.521 (2.42), 7.525 (1.52), 7.533 (1.36), 7.536 (1.58), 7.546 (0.64), 7.550 (0.45), 7.725 (1.64), 7.728 (1.70), 7.741 (1.55), 7.744 (1.55), 7.858 (1.42), 7.863 (0.84), 7.872 (1.58), 7.876 (1.26), 8.229 (1.21), 8.232 (1.26), 8.248 (1.21), 8.318 (0.46).

【0933】

[実施例4]
(rac)-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体の混合物)

【0934】

【化328】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(立体異性体の混合物、中間体30参照、280mg、421μmol)、エタノール(14mL)、テトラヒドロフラン(20mL)及び水酸化リチウム水溶液(8.4mL、1.0M、8.4mmol)の混合物を、60℃で16時間撹拌した。後処理として、クエン酸を加えてpHを5〜6に調節し、水を加え、混合物をジクロロメタン/2-プロパノールの混合物(4:1)で3回抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(方法P2、続いて、以下に記載した方法)により精製して、表題化合物(20mg、純度97%)を得た。
分取HPLC方法:装置:Waters自動精製システム、カラム:Phenomenex Kinetex C18 5μ 100×30mm、溶出液A:水+0.2容量%アンモニア水溶液(32%)、溶出液B:アセトニトリル、濃度勾配:0.00〜0.50分11% B(40->70mL/分)、0.51〜5.50分22〜37% B(70mL/分)、DADスキャン:210〜400nm
分析的HPLC方法:装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm、溶出液A:水+0.2容量%アンモニア水溶液(32%)、溶出液B:アセトニトリル、濃度勾配:0〜1.6分1〜99% B、1.6〜2.0分99% B、流速0.8mL/分、温度:60℃、DADスキャン:210〜400nm
LC-MS (方法1): R_t = 1.23分; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.983 (1.12), 1.145 (1.06), 1.729 (0.45), 1.884 (14.88), 1.905 (1.01), 1.973 (0.45), 1.990 (1.01), 2.007 (1.29), 2.021 (1.01), 2.038 (0.62), 2.095 (7.50), 2.181 (1.17), 2.198 (1.79), 2.217 (1.51), 2.231 (1.68), 2.250 (2.29), 2.276 (3.36), 2.337 (1.12), 2.458 (1.34), 2.463 (1.90), 2.467 (2.18), 2.472 (2.35), 2.518 (13.65), 2.523 (9.85), 2.536 (0.62), 2.540 (0.73), 2.884 (0.62), 2.895 (0.50), 2.913 (0.67), 3.212 (0.62), 3.237 (0.67), 3.252 (1.01), 3.269 (1.01), 3.479 (3.02), 3.490 (4.64), 3.501 (3.02), 3.727 (0.45), 3.819 (16.00), 3.901 (0.45), 4.170 (1.17), 4.187 (2.35), 4.202 (1.29), 4.413 (0.84), 4.430 (1.79), 4.447 (0.78), 4.552 (0.39), 6.743 (0.62), 6.866 (1.85), 6.884 (1.96), 6.947 (0.56), 6.965 (0.95), 6.984 (0.50), 7.352 (1.29), 7.372 (2.52), 7.391 (2.01), 7.434 (2.69), 7.455 (1.57), 7.489 (0.56), 7.501 (1.73), 7.507 (2.46), 7.516 (3.58), 7.526 (2.80), 7.532 (1.85), 7.544 (0.62), 7.623 (0.67), 7.639 (0.62), 7.849 (1.62), 7.860 (0.84), 7.867 (1.17), 7.873 (1.40), 8.231 (1.40), 8.238 (1.23), 8.244 (0.73), 8.255 (1.29), 8.737 (0.95), 9.580 (0.62).

【0935】

表題化合物(20mg)を分取キラルHPLCにより立体異性体に分離して、立体異性体1(8mg、実施例5参照)及び立体異性体2(8mg、実施例6参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak ID 5μm 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.4容量%N-エチルエタンアミン(99%)、定組成:29% B、流速100.0mL/分 温度:40℃、BPR:150bar、MWD@254nm
分析的キラルHPLC方法:装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak ID 5μm 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール、定組成:29% B、流速4.0mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、MWD@254nm

【0936】

[実施例5]
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)

【0937】

【化329】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例4を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例4を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(8mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例4を参照):R_t=3.02分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.13分; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+58.8°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (2.07), 0.984 (1.40), 1.009 (0.74), 1.107 (2.53), 1.136 (1.09), 1.144 (1.05), 1.154 (2.18), 1.172 (1.30), 1.196 (0.63), 1.209 (1.09), 1.232 (1.33), 1.825 (0.63), 1.876 (15.33), 1.959 (0.42), 1.985 (0.53), 2.002 (1.12), 2.019 (1.44), 2.035 (1.23), 2.051 (0.63), 2.084 (0.46), 2.096 (0.53), 2.187 (1.19), 2.204 (1.75), 2.222 (1.44), 2.238 (2.07), 2.258 (2.88), 2.277 (3.58), 2.332 (1.65), 2.336 (0.77), 2.518 (7.65), 2.523 (5.16), 2.678 (0.63), 2.877 (0.53), 2.895 (1.30), 2.913 (1.09), 2.923 (0.77), 3.235 (0.95), 3.252 (1.51), 3.266 (1.82), 3.282 (1.65), 3.482 (3.23), 3.494 (4.91), 3.504 (3.30), 3.775 (0.70), 3.819 (16.00), 3.970 (0.56), 3.991 (0.49), 4.179 (1.40), 4.195 (2.77), 4.210 (1.37), 4.428 (0.91), 4.445 (2.00), 4.463 (1.09), 4.478 (0.67), 4.513 (0.56), 6.811 (1.16), 6.829 (1.30), 6.872 (1.93), 6.890 (2.00), 7.000 (1.16), 7.019 (1.68), 7.037 (0.98), 7.356 (1.33), 7.377 (2.56), 7.396 (2.04), 7.440 (2.81), 7.460 (1.61), 7.486 (0.42), 7.491 (0.63), 7.503 (1.82), 7.510 (2.46), 7.519 (3.65), 7.528 (2.60), 7.534 (1.89), 7.546 (0.63), 7.691 (1.33), 7.711 (1.23), 7.853 (1.65), 7.861 (0.91), 7.870 (1.26), 7.875 (1.37), 8.230 (1.40), 8.237 (1.26), 8.246 (0.70), 8.254 (1.33).

【0938】

[実施例6]
2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)

【0939】

【化330】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例4を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例4を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(8mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例4を参照):R_t=5.50分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.14分; MS (ESIpos): m/z = 637 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-43.0°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (2.26), 0.991 (1.23), 1.010 (0.70), 1.107 (3.33), 1.125 (0.70), 1.144 (2.04), 1.162 (0.86), 1.209 (0.70), 1.238 (1.18), 1.296 (0.48), 1.348 (0.54), 1.843 (0.64), 1.882 (14.71), 1.959 (0.64), 1.973 (0.48), 1.990 (1.02), 2.007 (1.45), 2.021 (1.07), 2.038 (0.64), 2.084 (0.97), 2.094 (7.03), 2.179 (1.18), 2.197 (1.83), 2.214 (1.45), 2.231 (1.72), 2.250 (2.36), 2.277 (3.38), 2.332 (2.31), 2.336 (1.07), 2.518 (13.53), 2.523 (8.43), 2.678 (1.02), 2.865 (0.43), 2.883 (0.75), 2.896 (0.59), 2.912 (0.75), 3.216 (0.70), 3.235 (0.75), 3.250 (1.02), 3.264 (1.07), 3.281 (1.40), 3.478 (3.17), 3.490 (4.83), 3.501 (3.22), 3.784 (0.70), 3.818 (16.00), 3.909 (0.48), 4.169 (1.29), 4.185 (2.47), 4.202 (1.29), 4.413 (0.81), 4.430 (1.83), 4.448 (0.81), 4.540 (0.48), 6.752 (0.70), 6.864 (1.83), 6.882 (1.93), 6.951 (0.64), 6.971 (1.13), 6.989 (0.59), 7.350 (1.29), 7.371 (2.52), 7.390 (1.99), 7.434 (2.74), 7.454 (1.61), 7.483 (0.43), 7.488 (0.64), 7.500 (1.72), 7.506 (2.58), 7.516 (3.54), 7.525 (2.79), 7.530 (1.93), 7.543 (0.70), 7.628 (0.81), 7.648 (0.75), 7.849 (1.66), 7.858 (0.91), 7.867 (1.29), 7.872 (1.40), 8.230 (1.40), 8.237 (1.23), 8.245 (0.81), 8.254 (1.50), 8.737 (0.81), 9.568 (0.54).

【0940】

[実施例7]
(rac)-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0941】

【化331】

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(rac)-エチル-4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)-プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体33参照、170mg)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液に、水酸化リチウム水溶液(500μL、1.0M、500μmol)及びエタノール500μLを加え、混合物を密封管中70℃で72時間撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(500μL、1.0M、500μmol)を加え、撹拌を70℃で2日間続けた。追加の水酸化リチウム水溶液(250μL、1.0M、250μmol)を加え、撹拌を70℃で1日間、室温で5日間及び70℃で1日間続けた。混合物を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH値が3〜4に達するまで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(92.0mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.86分; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.40), 0.821 (0.40), 0.904 (0.44), 1.035 (9.21), 1.052 (16.00), 1.070 (9.61), 1.206 (0.55), 1.232 (1.30), 1.255 (0.83), 1.776 (0.53), 1.896 (12.42), 2.168 (0.70), 2.185 (1.21), 2.201 (1.58), 2.218 (1.08), 2.331 (0.92), 2.518 (4.11), 2.523 (2.81), 2.639 (0.55), 2.678 (0.46), 2.699 (0.55), 2.907 (0.55), 2.922 (0.84), 2.932 (0.75), 2.951 (0.88), 2.969 (0.55), 3.233 (0.48), 3.251 (0.81), 3.266 (1.01), 3.285 (1.63), 3.405 (0.95), 3.423 (1.69), 3.433 (1.72), 3.440 (1.65), 3.450 (1.56), 3.468 (0.66), 3.697 (0.68), 3.798 (0.81), 3.851 (12.51), 3.904 (0.51), 3.922 (0.57), 3.939 (0.53), 4.178 (1.21), 4.193 (2.46), 4.208 (1.21), 4.350 (0.68), 4.362 (1.06), 4.428 (1.10), 4.443 (1.19), 4.462 (0.97), 6.879 (1.58), 6.896 (1.74), 6.973 (1.16), 6.996 (1.96), 7.019 (1.17), 7.366 (1.19), 7.387 (2.24), 7.406 (1.82), 7.447 (2.40), 7.468 (1.36), 7.487 (0.42), 7.491 (0.57), 7.504 (1.39), 7.508 (1.28), 7.516 (1.50), 7.522 (2.86), 7.528 (1.56), 7.535 (1.43), 7.540 (1.54), 7.552 (0.61), 7.557 (0.42), 7.776 (1.14), 7.790 (1.17), 7.798 (1.16), 7.812 (1.05), 7.857 (1.43), 7.863 (0.88), 7.875 (1.45), 7.880 (1.21), 8.134 (2.64), 8.208 (1.23), 8.213 (1.21), 8.232 (1.19).
表題化合物(80mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(13mg、実施例8参照)及び鏡像異性体2(7.8mg、実施例9参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、定組成75% A+25% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IG 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【0942】

[実施例8]
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【0943】

【化332】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例7を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例7を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(13mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例7を参照):R_t=2.38分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.89分; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+62.2°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.000 (0.58), 1.035 (0.50), 1.052 (0.78), 1.144 (7.11), 1.162 (16.00), 1.180 (7.37), 1.230 (0.58), 1.893 (5.45), 1.986 (0.61), 2.004 (0.67), 2.176 (0.49), 2.193 (0.72), 2.217 (0.70), 2.242 (0.91), 2.264 (1.42), 2.332 (0.48), 2.518 (2.40), 2.522 (1.63), 2.669 (0.66), 2.673 (0.48), 2.866 (2.11), 2.884 (6.70), 2.903 (6.44), 2.921 (2.07), 3.164 (0.58), 3.225 (0.53), 3.427 (0.45), 3.445 (0.40), 3.470 (1.24), 3.480 (1.72), 3.834 (5.82), 4.166 (0.54), 4.181 (1.07), 4.197 (0.53), 4.385 (0.73), 6.860 (0.72), 6.878 (0.79), 6.913 (0.62), 7.352 (0.53), 7.372 (0.99), 7.391 (0.78), 7.435 (1.08), 7.456 (0.63), 7.496 (0.64), 7.501 (0.61), 7.506 (0.73), 7.513 (1.37), 7.520 (0.71), 7.525 (0.66), 7.530 (0.67), 7.849 (0.66), 7.867 (0.63), 7.872 (0.54), 8.208 (0.57), 8.215 (0.53), 8.224 (0.41), 8.233 (0.53).

【0944】

[実施例9]
4-フルオロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【0945】

【化333】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例7を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例7を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(7.8mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例7を参照):R_t=3.88分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.88分; MS (ESIpos): m/z = 655 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-62.0°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.998 (1.52), 1.011 (1.29), 1.137 (4.43), 1.155 (9.80), 1.173 (4.86), 1.194 (0.68), 1.206 (0.73), 1.230 (1.62), 1.336 (0.56), 1.770 (0.61), 1.861 (0.58), 1.893 (14.99), 1.964 (0.68), 1.982 (1.72), 2.000 (1.90), 2.017 (0.89), 2.171 (1.39), 2.188 (2.05), 2.206 (1.75), 2.216 (2.00), 2.237 (2.63), 2.261 (4.15), 2.518 (6.66), 2.522 (4.48), 2.673 (1.09), 2.856 (1.27), 2.874 (3.72), 2.892 (3.67), 2.910 (1.39), 2.931 (0.78), 2.942 (0.61), 2.960 (0.84), 3.157 (0.41), 3.176 (0.71), 3.191 (0.81), 3.208 (1.06), 3.227 (0.76), 3.276 (2.33), 3.479 (4.84), 3.783 (0.78), 3.795 (0.66), 3.833 (16.00), 3.881 (0.66), 4.161 (1.47), 4.177 (2.91), 4.193 (1.44), 4.364 (0.94), 4.382 (2.00), 4.399 (0.89), 4.506 (0.63), 4.541 (0.58), 6.857 (2.08), 6.876 (2.91), 6.897 (1.59), 6.920 (0.89), 7.348 (1.37), 7.368 (2.66), 7.388 (2.03), 7.432 (2.99), 7.452 (1.72), 7.478 (0.46), 7.482 (0.68), 7.494 (1.67), 7.499 (1.77), 7.504 (2.03), 7.511 (3.57), 7.518 (2.03), 7.523 (1.92), 7.527 (1.85), 7.540 (0.73), 7.544 (0.46), 7.647 (0.73), 7.661 (0.89), 7.681 (0.68), 7.846 (1.80), 7.855 (0.96), 7.864 (1.62), 7.870 (1.49), 8.210 (1.54), 8.215 (1.42), 8.234 (1.47).

【0946】

[実施例10]
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0947】

【化334】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル-3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体36参照、390mg)のテトラヒドロフラン(4mL)中溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.1mL、1.0M、1.1mmol)及びエタノール500μLを加え、混合物を密封管中70℃で72時間撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(1.1mL、1.0M、1.1mmol)を加え、撹拌を70℃で2日間続けた。更なる量の追加の水酸化リチウム水溶液(550μL、1.0M、550μmol)を加え、撹拌を70℃で1日間、室温で5日間及び最後に70℃で1日間続けた。混合物を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH値が3〜4に達するまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(148mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.87分; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.42), 0.821 (0.43), 0.835 (1.60), 0.854 (3.49), 0.873 (1.63), 0.904 (0.41), 1.035 (8.16), 1.052 (16.00), 1.070 (7.98), 1.231 (0.41), 2.171 (0.42), 2.190 (0.73), 2.208 (0.88), 2.225 (0.63), 2.272 (0.68), 2.284 (0.70), 2.291 (0.68), 2.303 (0.68), 2.322 (0.83), 2.327 (0.84), 2.331 (0.62), 2.518 (2.50), 2.523 (1.80), 2.665 (0.55), 2.669 (0.73), 2.673 (0.54), 2.960 (0.42), 2.986 (0.44), 3.274 (0.56), 3.405 (0.67), 3.423 (1.52), 3.434 (1.61), 3.440 (1.55), 3.451 (1.47), 3.457 (0.67), 3.469 (0.56), 3.830 (0.75), 3.882 (7.05), 4.177 (0.67), 4.193 (1.33), 4.208 (0.68), 4.348 (0.71), 4.361 (1.21), 4.373 (0.76), 4.383 (0.42), 4.427 (0.47), 4.441 (0.46), 6.874 (0.91), 6.891 (1.00), 6.977 (0.66), 6.999 (1.13), 7.022 (0.65), 7.365 (0.70), 7.385 (1.29), 7.404 (1.05), 7.448 (1.38), 7.469 (0.79), 7.505 (0.81), 7.510 (0.76), 7.517 (0.93), 7.524 (1.70), 7.530 (0.90), 7.537 (0.84), 7.541 (0.88), 7.779 (0.64), 7.792 (0.66), 7.800 (0.66), 7.814 (0.59), 7.858 (0.83), 7.864 (0.50), 7.876 (0.87), 7.881 (0.71), 8.214 (0.70), 8.219 (0.68), 8.239 (0.68).

【0948】

表題化合物(135mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(25mg、実施例11参照)及び鏡像異性体2(23mg、実施例12参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成60% A+40% B、流速50.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IG 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【0949】

[実施例11]
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【0950】

【化335】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例10を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例10を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(25mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例10を参照):R_t=6.67分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.89分; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+52.3°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.809 (0.53), 0.837 (3.38), 0.856 (7.46), 0.874 (3.43), 1.017 (1.29), 1.144 (7.16), 1.163 (15.12), 1.180 (7.40), 1.231 (1.23), 1.995 (1.59), 2.012 (1.76), 2.030 (0.82), 2.185 (1.32), 2.203 (1.94), 2.227 (2.17), 2.246 (3.05), 2.264 (5.46), 2.273 (4.99), 2.283 (5.37), 2.302 (2.11), 2.322 (1.88), 2.326 (1.91), 2.332 (1.38), 2.518 (7.43), 2.522 (4.87), 2.665 (1.23), 2.669 (1.67), 2.673 (1.23), 2.871 (2.17), 2.889 (6.05), 2.907 (5.90), 2.925 (2.03), 2.950 (0.44), 2.967 (0.79), 2.977 (0.65), 2.996 (0.85), 3.013 (0.41), 3.234 (1.09), 3.251 (1.67), 3.275 (2.38), 3.487 (4.84), 3.784 (0.50), 3.816 (1.14), 3.862 (16.00), 3.923 (0.53), 3.938 (0.70), 3.957 (0.56), 4.170 (1.47), 4.187 (2.94), 4.202 (1.50), 4.366 (0.94), 4.383 (2.00), 4.400 (0.91), 4.437 (0.62), 4.470 (0.56), 6.859 (2.06), 6.877 (2.17), 6.909 (1.09), 6.931 (1.79), 6.954 (1.00), 7.352 (1.32), 7.372 (2.67), 7.391 (2.00), 7.437 (3.17), 7.457 (1.76), 7.485 (0.65), 7.499 (1.64), 7.502 (1.70), 7.508 (2.03), 7.515 (3.58), 7.523 (2.00), 7.527 (1.91), 7.531 (1.85), 7.544 (0.73), 7.692 (0.85), 7.705 (0.97), 7.713 (0.97), 7.727 (0.73), 7.851 (1.82), 7.858 (0.97), 7.868 (1.59), 7.874 (1.53), 8.214 (1.50), 8.220 (1.44), 8.238 (1.53).

【0951】

[実施例12]
3-エチル-4-フルオロ-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【0952】

【化336】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例10を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例10を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(23mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例10を参照):R_t=7.62分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.89分; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-58.4°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (0.52), 0.841 (3.43), 0.860 (7.23), 0.878 (3.47), 1.001 (1.73), 1.140 (2.43), 1.156 (4.58), 1.173 (2.74), 1.230 (1.87), 1.270 (0.40), 1.343 (0.64), 1.985 (1.54), 2.001 (1.68), 2.181 (1.54), 2.198 (2.20), 2.221 (2.51), 2.266 (6.07), 2.304 (1.87), 2.322 (1.82), 2.326 (1.77), 2.331 (1.23), 2.522 (4.54), 2.665 (1.06), 2.669 (1.39), 2.673 (1.04), 2.874 (1.94), 2.890 (1.91), 2.941 (0.50), 2.958 (0.92), 2.969 (0.73), 2.986 (0.97), 3.005 (0.50), 3.188 (0.95), 3.204 (1.23), 3.221 (1.68), 3.275 (3.57), 3.482 (5.53), 3.522 (0.87), 3.814 (1.06), 3.862 (16.00), 3.897 (0.80), 4.166 (1.47), 4.181 (2.77), 4.196 (1.51), 4.357 (1.04), 4.374 (2.03), 4.391 (0.97), 4.487 (0.69), 4.520 (0.61), 6.852 (2.15), 6.871 (3.17), 6.892 (1.82), 6.915 (1.02), 7.345 (1.30), 7.365 (2.67), 7.384 (1.91), 7.431 (3.12), 7.452 (1.89), 7.482 (0.66), 7.495 (1.70), 7.499 (1.87), 7.504 (2.15), 7.511 (3.47), 7.519 (2.15), 7.523 (2.10), 7.527 (1.89), 7.540 (0.69), 7.639 (0.90), 7.653 (1.06), 7.674 (0.78), 7.848 (1.94), 7.865 (1.65), 7.870 (1.58), 8.215 (1.54), 8.221 (1.49), 8.238 (1.54).

【0953】

[実施例13]
(rac)-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0954】

【化337】

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(rac)-エチル-4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体39参照、770mg、1.10mmol)のテトラヒドロフラン(7mL)中溶液に、反応容器中で水酸化リチウム水溶液(2.2mL、1.0M、2.2mmol)及びエタノール(700μL)を加え、混合物を密封管中70℃で23時間撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(1.1mL、1.0M、1.1mmol)を加え、撹拌を70℃で3日間続けた。混合物を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH値が3〜4に達するまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(515mg、収率69%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (1.23), 0.802 (0.55), 0.813 (1.33), 0.820 (1.32), 0.839 (0.59), 0.885 (0.68), 0.903 (1.52), 0.922 (0.77), 1.035 (7.01), 1.052 (15.10), 1.070 (7.93), 1.123 (0.52), 1.141 (0.55), 1.160 (0.55), 1.254 (0.64), 1.273 (0.51), 1.827 (14.74), 2.169 (0.49), 2.184 (1.07), 2.201 (1.64), 2.218 (1.29), 2.229 (0.85), 2.322 (0.56), 2.327 (0.77), 2.331 (0.59), 2.387 (0.47), 2.393 (0.52), 2.406 (0.58), 2.411 (0.68), 2.437 (0.47), 2.518 (2.77), 2.523 (1.92), 2.625 (0.68), 2.663 (1.63), 2.669 (0.92), 2.673 (0.60), 2.728 (1.21), 2.767 (0.66), 3.017 (0.88), 3.038 (0.67), 3.129 (0.77), 3.225 (0.51), 3.243 (0.78), 3.259 (0.95), 3.278 (1.42), 3.409 (0.90), 3.427 (1.47), 3.445 (1.37), 3.808 (0.71), 3.856 (16.00), 3.891 (0.97), 4.172 (1.15), 4.188 (2.32), 4.203 (1.21), 4.379 (0.63), 4.396 (1.42), 4.409 (1.44), 4.419 (1.25), 4.431 (1.30), 6.877 (1.79), 6.894 (1.97), 7.210 (3.99), 7.231 (3.86), 7.366 (1.40), 7.386 (2.60), 7.405 (2.14), 7.448 (2.67), 7.469 (1.52), 7.486 (0.53), 7.490 (0.71), 7.504 (1.56), 7.507 (1.42), 7.518 (1.73), 7.523 (2.47), 7.527 (1.75), 7.538 (1.51), 7.542 (1.75), 7.555 (0.71), 7.559 (0.56), 7.770 (3.41), 7.792 (3.01), 7.857 (1.59), 7.863 (1.04), 7.876 (1.77), 7.880 (1.40), 8.199 (1.42), 8.204 (1.44), 8.222 (1.36).

【0955】

表題化合物(500mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(177mg、実施例14参照)及び鏡像異性体2(178mg、実施例15参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μm 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.4容量%N-エチルエタンアミン(99%)、定組成:25% B、流速100.0mL/分 温度:40℃、BPR:120bar、MWD@220nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μm 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.2容量%N-エチルエタンアミン(99%)、定組成:30% B、流速4.0mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、MWD@220nm

【0956】

[実施例14]
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【0957】

【化338】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例13を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例13を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(177mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例13を参照):R_t=1.51分。
化合物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により更に精製して、表題化合物(140mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+58.6°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.46), 0.821 (0.49), 0.904 (0.54), 1.018 (1.00), 1.035 (0.82), 1.053 (0.53), 1.066 (6.83), 1.187 (0.51), 1.205 (0.51), 1.231 (1.02), 1.807 (15.70), 2.042 (1.14), 2.057 (1.37), 2.075 (0.70), 2.181 (1.05), 2.199 (1.58), 2.216 (1.16), 2.231 (0.49), 2.308 (4.15), 2.322 (3.14), 2.326 (3.50), 2.345 (0.98), 2.356 (0.58), 2.518 (9.15), 2.522 (6.59), 2.664 (0.70), 2.669 (1.02), 2.673 (0.75), 3.029 (0.56), 3.046 (0.65), 3.211 (0.49), 3.229 (0.82), 3.245 (1.10), 3.263 (1.98), 3.504 (3.96), 3.831 (16.00), 3.882 (0.60), 3.899 (0.67), 3.916 (0.70), 3.934 (0.42), 4.171 (1.28), 4.187 (2.70), 4.202 (1.38), 4.352 (0.65), 4.366 (0.56), 4.385 (0.67), 4.395 (1.14), 4.411 (1.66), 4.429 (0.91), 5.758 (5.01), 6.871 (1.84), 6.888 (2.02), 7.186 (3.58), 7.207 (3.72), 7.359 (1.38), 7.380 (2.63), 7.399 (2.16), 7.442 (2.70), 7.463 (1.56), 7.482 (0.46), 7.487 (0.65), 7.499 (1.61), 7.504 (1.49), 7.509 (1.73), 7.517 (3.49), 7.523 (1.86), 7.529 (1.70), 7.533 (1.88), 7.546 (0.75), 7.551 (0.51), 7.734 (2.87), 7.755 (2.65), 7.853 (1.56), 7.860 (0.89), 7.870 (1.59), 7.875 (1.38), 8.202 (1.38), 8.207 (1.35), 8.219 (0.79), 8.226 (1.37).

【0958】

[実施例15]
4-クロロ-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【0959】

【化339】

[この文献は図面を表示できません]

ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例13を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例13を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(178mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例13を参照):R_t=2.73分。
化合物をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により更に精製して、表題化合物(120mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-52.6°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.814 (0.42), 0.821 (0.46), 0.904 (0.48), 1.017 (0.96), 1.183 (0.50), 1.231 (1.45), 1.806 (15.29), 2.042 (1.13), 2.059 (1.32), 2.076 (0.65), 2.181 (1.05), 2.199 (1.55), 2.216 (1.09), 2.231 (0.44), 2.311 (3.94), 2.322 (3.18), 2.327 (3.60), 2.518 (4.73), 2.523 (3.31), 2.665 (0.86), 2.669 (1.21), 2.673 (0.86), 3.029 (0.59), 3.046 (0.63), 3.214 (0.65), 3.231 (1.05), 3.247 (1.42), 3.265 (2.53), 3.506 (4.02), 3.831 (16.00), 3.884 (0.61), 3.900 (0.65), 3.919 (0.69), 4.171 (1.30), 4.187 (2.68), 4.202 (1.32), 4.347 (0.65), 4.364 (0.54), 4.383 (0.61), 4.395 (1.17), 4.411 (1.63), 4.430 (0.86), 5.757 (5.07), 6.872 (1.82), 6.889 (1.97), 7.188 (3.66), 7.210 (3.73), 7.361 (1.36), 7.381 (2.62), 7.400 (2.12), 7.442 (2.70), 7.463 (1.53), 7.483 (0.42), 7.487 (0.61), 7.500 (1.59), 7.504 (1.40), 7.510 (1.76), 7.517 (3.54), 7.524 (1.76), 7.530 (1.59), 7.534 (1.76), 7.547 (0.69), 7.551 (0.44), 7.738 (2.93), 7.758 (2.62), 7.853 (1.57), 7.860 (0.90), 7.871 (1.53), 7.876 (1.36), 8.201 (1.38), 8.207 (1.34), 8.226 (1.32).

【0960】

[実施例16]
(rac)-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0961】

【化340】

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(rac)-エチル-4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]-インドール-8-カルボキシレート(中間体50参照、96.7mg、135μmol)のテトラヒドロフラン(2mL)とエタノール(1mL)との混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液(270μL、1.0M、270μmol)を加え、混合物を65℃で終夜撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(1M)200μLを加え、撹拌を65℃で18時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用して酸性化した。混合物をテトラヒドロフランで抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(68.2mg、収率73%)を得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.19分; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.771 (1.00), 0.776 (0.42), 0.787 (1.02), 0.794 (1.02), 0.813 (0.52), 0.859 (0.52), 0.877 (1.13), 0.895 (0.58), 0.997 (0.52), 1.016 (0.56), 1.026 (0.56), 1.043 (0.58), 1.062 (0.61), 1.081 (0.56), 1.097 (0.73), 1.115 (0.61), 1.133 (0.54), 1.213 (0.63), 1.228 (0.69), 1.243 (0.52), 1.325 (0.65), 1.800 (14.89), 2.153 (1.15), 2.169 (1.73), 2.184 (1.44), 2.203 (0.92), 2.296 (0.79), 2.301 (1.09), 2.306 (0.81), 2.361 (0.42), 2.367 (0.48), 2.379 (0.52), 2.385 (0.58), 2.492 (4.26), 2.497 (2.88), 2.599 (0.81), 2.638 (2.11), 2.643 (1.32), 2.647 (0.90), 2.702 (1.38), 2.740 (0.77), 2.992 (0.94), 3.013 (0.75), 3.114 (0.71), 3.196 (0.56), 3.214 (0.82), 3.229 (1.00), 3.248 (1.53), 3.687 (0.54), 3.781 (0.40), 3.830 (16.00), 3.859 (1.06), 4.148 (1.29), 4.163 (2.59), 4.179 (1.32), 4.368 (0.75), 4.378 (1.32), 4.390 (1.34), 4.401 (1.57), 4.412 (1.11), 5.732 (8.17), 6.830 (1.34), 6.837 (1.36), 6.844 (1.21), 6.851 (1.40), 7.190 (3.80), 7.211 (3.99), 7.330 (0.90), 7.337 (1.02), 7.353 (1.38), 7.360 (1.50), 7.375 (0.92), 7.382 (1.11), 7.405 (2.59), 7.413 (2.90), 7.420 (6.12), 7.433 (0.42), 7.621 (1.63), 7.627 (1.65), 7.647 (1.61), 7.653 (1.61), 7.739 (3.41), 7.761 (3.03), 8.195 (1.44), 8.210 (1.48), 8.219 (1.42), 8.233 (1.34).

【0962】

表題化合物(63mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(21mg、実施例17参照)及び鏡像異性体2(27mg、実施例18参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:60% A+40% B、流速50.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IG 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:60% A+40% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【0963】

[実施例17]
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(鏡像異性体1)

【0964】

【化341】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例16を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例16を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(21mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例16を参照):R_t=1.88分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+40.7°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.010 (1.17), 1.145 (7.17), 1.161 (14.75), 1.178 (7.21), 1.231 (1.53), 1.809 (13.50), 1.906 (0.52), 2.030 (1.45), 2.048 (1.61), 2.065 (0.81), 2.175 (1.09), 2.192 (1.57), 2.209 (1.13), 2.297 (4.11), 2.317 (2.78), 2.322 (2.74), 2.327 (3.14), 2.331 (2.50), 2.440 (1.17), 2.518 (8.99), 2.523 (5.72), 2.551 (1.01), 2.659 (0.81), 2.664 (1.65), 2.669 (2.34), 2.673 (1.69), 2.678 (0.77), 2.899 (5.96), 2.916 (5.80), 3.017 (0.69), 3.044 (0.73), 3.062 (0.40), 3.219 (0.77), 3.237 (1.13), 3.498 (3.91), 3.830 (16.00), 3.863 (0.60), 3.882 (0.56), 4.168 (1.17), 4.184 (2.26), 4.199 (1.17), 4.386 (1.17), 4.402 (1.93), 4.420 (1.13), 6.843 (1.13), 6.849 (1.13), 6.858 (1.09), 6.864 (1.17), 7.161 (1.81), 7.182 (1.89), 7.351 (0.77), 7.357 (0.85), 7.373 (1.25), 7.379 (1.37), 7.395 (0.93), 7.402 (1.01), 7.420 (2.22), 7.429 (2.74), 7.435 (5.32), 7.449 (0.40), 7.638 (1.57), 7.644 (1.61), 7.664 (1.61), 7.670 (1.61), 7.688 (1.29), 7.710 (1.17), 8.220 (1.25), 8.235 (1.33), 8.243 (1.25), 8.258 (1.21).

【0965】

[実施例18]
4-クロロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【0966】

【化342】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例16を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例16を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(27mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例16を参照):R_t=4.17分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.21分; MS (ESIpos): m/z = 689 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-50.8°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.994 (1.46), 1.158 (1.58), 1.230 (1.43), 1.812 (14.16), 1.906 (0.79), 2.019 (1.62), 2.036 (1.84), 2.053 (0.83), 2.168 (1.20), 2.185 (1.80), 2.202 (1.31), 2.290 (4.21), 2.303 (2.70), 2.322 (2.59), 2.326 (2.74), 2.331 (1.99), 2.518 (8.68), 2.522 (5.37), 2.664 (1.50), 2.669 (2.07), 2.673 (1.50), 2.911 (0.68), 2.994 (0.41), 3.011 (0.79), 3.039 (0.83), 3.058 (0.45), 3.171 (0.56), 3.186 (0.68), 3.204 (0.90), 3.223 (0.64), 3.267 (1.92), 3.492 (4.06), 3.829 (16.00), 4.162 (1.20), 4.177 (2.29), 4.192 (1.20), 4.371 (0.90), 4.388 (1.73), 4.405 (0.98), 4.427 (0.56), 4.462 (0.53), 6.837 (1.24), 6.844 (1.28), 6.853 (1.20), 6.859 (1.31), 7.127 (1.58), 7.148 (1.69), 7.348 (0.83), 7.355 (0.94), 7.371 (1.39), 7.377 (1.54), 7.393 (1.39), 7.400 (1.01), 7.415 (2.33), 7.424 (2.82), 7.430 (5.48), 7.445 (0.45), 7.634 (1.92), 7.640 (2.40), 7.660 (2.22), 7.666 (2.48), 8.225 (1.35), 8.239 (1.39), 8.248 (1.35), 8.263 (1.24).

【0967】

[実施例19]
(rac)-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0968】

【化343】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]-インドール-8-カルボキシレート(中間体42参照、470mg)のTHF(5mL)中溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.3mL、1.0M、1.3mmol)及びエタノール(500μL)を加え、混合物を密封管中70℃で23時間撹拌した。追加量の水酸化リチウム水溶液(1.3mL、1.0M)を加え、撹拌を70℃で24時間続けた。更に追加量の水酸化リチウム水溶液(1.3mL、1M)を加え、撹拌を70℃で48時間続けた。混合物を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH値が3〜4に達するまで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物(173mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.89分; MS (ESIpos): m/z = 673 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (3.09), 0.802 (1.46), 0.814 (3.39), 0.821 (3.37), 0.839 (1.71), 0.885 (1.73), 0.903 (3.68), 0.922 (1.80), 1.052 (0.96), 1.070 (0.89), 1.089 (0.73), 1.107 (0.56), 1.123 (0.55), 1.141 (0.58), 1.160 (0.47), 1.230 (1.69), 1.235 (1.73), 1.254 (1.35), 1.270 (1.09), 1.287 (0.60), 1.774 (0.58), 1.870 (0.44), 1.893 (15.67), 2.169 (1.37), 2.179 (1.78), 2.196 (2.31), 2.209 (1.98), 2.229 (1.16), 2.332 (0.98), 2.358 (0.62), 2.372 (0.67), 2.387 (0.78), 2.393 (0.78), 2.397 (0.47), 2.406 (0.75), 2.411 (0.98), 2.518 (5.22), 2.522 (3.29), 2.539 (0.60), 2.599 (0.51), 2.637 (0.87), 2.698 (0.87), 2.736 (0.58), 2.904 (0.86), 2.922 (1.24), 2.931 (1.13), 2.949 (1.27), 2.968 (0.82), 3.230 (0.82), 3.248 (1.33), 3.262 (1.69), 3.282 (2.68), 3.710 (1.15), 3.746 (0.95), 3.751 (0.93), 3.798 (0.98), 3.851 (16.00), 3.882 (0.53), 3.899 (0.71), 3.917 (0.80), 3.934 (0.75), 4.179 (1.66), 4.194 (3.33), 4.209 (1.80), 4.429 (1.38), 4.446 (1.62), 4.462 (1.38), 5.758 (3.40), 6.856 (1.40), 6.864 (1.51), 6.871 (1.40), 6.878 (1.62), 6.977 (1.44), 7.000 (2.51), 7.022 (1.51), 7.359 (0.93), 7.365 (1.11), 7.381 (1.57), 7.388 (1.78), 7.403 (1.07), 7.410 (1.51), 7.431 (2.91), 7.437 (3.40), 7.445 (6.90), 7.457 (0.75), 7.645 (1.77), 7.651 (1.91), 7.671 (1.80), 7.677 (1.84), 7.770 (1.38), 7.784 (1.47), 7.792 (1.46), 7.806 (1.31), 8.232 (1.55), 8.247 (1.60), 8.255 (1.62), 8.270 (1.49).

【0969】

表題化合物(166mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(62mg、実施例20参照)及び鏡像異性体2(60mg、実施例21参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:PrepCon Labomatic HPLC、カラム:YMC Amylose SA 5μ 250×30、溶出液A:ヘキサン+0.1%N-エチルエタンアミン、溶出液B:エタノール、濃度勾配:20分で20->50% B、流速:40mL/分、温度:25℃、UV:254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent 1260 HPLC、カラム:YMC Amylose SA 3μ 100×4.6、溶出液A:ヘキサン+0.1%N-エチルエタンアミン、溶出液B:エタノール、濃度勾配:7分で20->50% B、流速:1.4mL/分、温度:25℃、UV:254nm

【0970】

[実施例20]
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(鏡像異性体1)

【0971】

【化344】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例19を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例19を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(62mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例19を参照):R_t=1.48分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.14分; MS (ESIneg): m/z = 671 [M-H]^-
比旋光度(方法O1):+60.1°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.62), 0.994 (0.83), 0.997 (0.79), 1.009 (0.77), 1.107 (0.89), 1.141 (7.19), 1.159 (16.00), 1.177 (7.36), 1.208 (0.65), 1.266 (0.42), 1.890 (8.05), 1.988 (0.86), 2.005 (0.98), 2.022 (0.50), 2.173 (0.65), 2.189 (1.03), 2.206 (0.83), 2.223 (1.00), 2.243 (1.33), 2.264 (2.07), 2.331 (0.69), 2.518 (3.84), 2.522 (2.40), 2.673 (0.65), 2.867 (2.08), 2.885 (6.36), 2.903 (6.45), 2.921 (2.04), 2.933 (0.42), 2.962 (0.44), 3.208 (0.42), 3.225 (0.60), 3.243 (0.47), 3.278 (1.22), 3.481 (2.40), 3.834 (9.02), 4.167 (0.74), 4.183 (1.51), 4.199 (0.77), 4.370 (0.47), 4.387 (1.03), 4.404 (0.48), 6.837 (0.71), 6.844 (0.74), 6.853 (0.65), 6.860 (0.77), 6.896 (0.44), 6.919 (0.80), 6.941 (0.44), 7.351 (0.50), 7.358 (0.56), 7.374 (0.79), 7.381 (0.83), 7.396 (0.71), 7.403 (0.63), 7.416 (1.30), 7.425 (1.53), 7.431 (3.19), 7.635 (0.88), 7.642 (0.91), 7.662 (1.07), 7.667 (1.16), 7.679 (0.47), 8.232 (0.79), 8.248 (0.80), 8.256 (0.77), 8.270 (0.74).

【0972】

[実施例21]
4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,3-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【0973】

【化345】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例19を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例19を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(60mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例19を参照):R_t=3.37分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.14分; MS (ESIneg): m/z = 671 [M-H]^-
比旋光度(方法O1):-69.6°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.810 (0.58), 0.859 (0.46), 0.967 (1.88), 0.994 (1.98), 1.009 (1.65), 1.107 (5.44), 1.137 (2.33), 1.144 (2.10), 1.155 (4.83), 1.173 (2.65), 1.203 (0.65), 1.208 (1.60), 1.229 (0.44), 1.319 (0.58), 1.332 (0.54), 1.767 (0.42), 1.891 (16.00), 1.964 (0.65), 1.982 (1.65), 2.000 (1.85), 2.017 (0.88), 2.152 (0.46), 2.168 (1.29), 2.185 (2.02), 2.202 (1.63), 2.217 (2.00), 2.236 (2.56), 2.261 (4.02), 2.332 (0.92), 2.336 (0.46), 2.518 (5.35), 2.522 (3.46), 2.673 (0.88), 2.855 (0.69), 2.873 (1.81), 2.891 (1.81), 2.909 (0.92), 2.928 (0.81), 2.940 (0.63), 2.957 (0.83), 3.173 (0.69), 3.188 (0.77), 3.205 (1.10), 3.225 (0.73), 3.275 (2.08), 3.287 (3.10), 3.304 (3.81), 3.320 (5.00), 3.336 (5.23), 3.479 (4.73), 3.783 (0.52), 3.873 (0.69), 4.163 (1.46), 4.179 (2.98), 4.195 (1.48), 4.364 (0.94), 4.382 (2.06), 4.399 (0.90), 4.513 (0.60), 4.546 (0.58), 6.833 (1.37), 6.839 (1.46), 6.848 (1.31), 6.855 (1.54), 6.874 (1.02), 6.896 (1.69), 6.919 (1.00), 7.349 (0.92), 7.355 (1.08), 7.371 (1.46), 7.378 (1.65), 7.393 (1.10), 7.400 (1.15), 7.411 (2.50), 7.421 (2.98), 7.426 (6.10), 7.441 (0.56), 7.632 (2.15), 7.638 (2.37), 7.658 (2.56), 7.664 (2.17), 8.234 (1.48), 8.250 (1.54), 8.258 (1.50), 8.272 (1.46).

【0974】

[実施例22]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0975】

【化346】

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(rac)-エチル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ-[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体55参照、410mg)のテトラヒドロフラン(10mL)とエタノール(4mL)との混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液(1.1mL、1.0M、1.1mmol)を加え、混合物を70℃で終夜撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(300μL、1.0M)を加え、撹拌を70℃で72時間続けた。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用して酸性化した。混合物をTHFと酢酸エチルとの混合物で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物235mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.793 (3.22), 0.797 (1.84), 0.803 (0.98), 0.812 (7.47), 0.821 (1.48), 0.831 (3.29), 0.840 (0.61), 0.886 (0.54), 0.904 (1.09), 0.922 (0.52), 1.029 (0.86), 1.052 (0.68), 1.124 (0.45), 1.142 (0.64), 1.268 (0.54), 2.109 (1.00), 2.144 (0.50), 2.162 (0.93), 2.180 (2.07), 2.191 (2.22), 2.200 (2.47), 2.210 (2.29), 2.228 (1.18), 2.247 (0.48), 2.318 (0.70), 2.322 (1.25), 2.327 (1.59), 2.332 (1.27), 2.336 (0.75), 2.359 (0.57), 2.373 (0.66), 2.388 (0.79), 2.394 (0.82), 2.406 (0.89), 2.412 (1.00), 2.518 (4.97), 2.523 (3.36), 2.660 (0.50), 2.664 (1.00), 2.669 (1.36), 2.673 (1.00), 2.678 (0.48), 3.034 (0.57), 3.049 (0.54), 3.261 (1.04), 3.278 (1.88), 3.295 (2.66), 3.554 (2.25), 3.824 (0.75), 3.864 (16.00), 3.887 (0.66), 3.903 (0.66), 3.922 (0.68), 4.173 (1.23), 4.188 (2.56), 4.203 (1.36), 4.314 (0.59), 4.331 (0.54), 4.349 (0.54), 4.404 (0.86), 4.421 (1.72), 4.438 (0.79), 5.758 (6.51), 6.844 (1.25), 6.850 (1.29), 6.859 (1.20), 6.865 (1.41), 7.204 (4.02), 7.225 (3.90), 7.353 (0.84), 7.359 (1.04), 7.375 (1.32), 7.382 (1.50), 7.397 (0.93), 7.404 (1.38), 7.425 (2.25), 7.433 (2.63), 7.440 (5.76), 7.454 (0.50), 7.641 (1.52), 7.648 (1.57), 7.667 (1.52), 7.674 (1.54), 7.747 (3.25), 7.768 (2.84), 8.219 (1.32), 8.234 (1.38), 8.243 (1.32), 8.257 (1.34).

【0976】

表題化合物(226mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(108mg、実施例23参照)及び鏡像異性体2(98mg、実施例24参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:70% A+30% B、流速50.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IG 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%N-エチルエタンアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成70% A+30% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【0977】

[実施例23]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(鏡像異性体1)

【0978】

【化347】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例22を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例22を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(108mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例22を参照):R_t=1.31分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.20分; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+44.1°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.806 (1.75), 0.814 (0.65), 0.825 (3.99), 0.844 (1.87), 0.982 (0.75), 1.005 (0.44), 1.133 (7.48), 1.151 (16.00), 1.169 (7.96), 1.232 (0.44), 1.259 (0.63), 2.015 (0.85), 2.032 (0.94), 2.050 (0.43), 2.181 (0.84), 2.200 (1.63), 2.218 (1.40), 2.238 (0.66), 2.283 (1.49), 2.292 (1.47), 2.298 (1.49), 2.311 (1.21), 2.318 (0.97), 2.322 (1.12), 2.327 (1.34), 2.332 (1.05), 2.518 (3.11), 2.523 (2.19), 2.539 (6.12), 2.665 (0.62), 2.669 (0.87), 2.673 (0.62), 2.846 (2.05), 2.864 (6.59), 2.883 (6.36), 2.900 (1.93), 3.036 (0.41), 3.183 (0.56), 3.210 (0.44), 3.229 (0.69), 3.247 (0.62), 3.284 (1.35), 3.486 (1.90), 3.494 (1.91), 3.504 (1.15), 3.814 (0.49), 3.857 (8.43), 4.152 (0.44), 4.168 (0.88), 4.175 (0.90), 4.191 (0.47), 4.354 (0.47), 4.371 (0.99), 4.388 (0.44), 6.819 (0.66), 6.824 (0.69), 6.836 (0.66), 6.840 (0.72), 7.081 (1.15), 7.102 (1.19), 7.349 (0.44), 7.355 (0.52), 7.371 (0.71), 7.378 (0.81), 7.393 (0.52), 7.404 (1.13), 7.421 (2.25), 7.580 (0.84), 7.601 (0.75), 7.632 (0.81), 7.638 (0.85), 7.658 (0.81), 7.664 (0.82), 8.233 (0.71), 8.248 (0.74), 8.256 (0.71), 8.271 (0.66).

【0979】

[実施例24]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン(鏡像異性体2)

【0980】

【化348】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例22を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例22を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(98mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例22を参照):R_t=2.51分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.18分; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-41.3°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (0.74), 0.804 (3.50), 0.815 (1.27), 0.823 (7.82), 0.842 (3.65), 0.862 (0.50), 0.905 (0.50), 0.984 (1.49), 1.005 (1.13), 1.035 (0.53), 1.084 (0.99), 1.130 (7.36), 1.148 (16.00), 1.166 (7.89), 1.204 (0.88), 1.232 (1.10), 1.259 (1.95), 1.905 (0.42), 1.998 (0.64), 2.017 (1.66), 2.034 (1.88), 2.051 (0.81), 2.189 (2.16), 2.198 (3.15), 2.217 (2.69), 2.236 (1.45), 2.283 (2.97), 2.299 (3.01), 2.312 (2.41), 2.318 (2.19), 2.322 (2.55), 2.327 (2.97), 2.332 (2.48), 2.518 (9.13), 2.523 (5.95), 2.539 (3.15), 2.660 (0.67), 2.665 (1.45), 2.669 (2.09), 2.673 (1.49), 2.848 (1.91), 2.865 (5.73), 2.884 (5.70), 2.902 (1.73), 3.007 (0.71), 3.017 (0.57), 3.035 (0.78), 3.152 (0.53), 3.167 (0.71), 3.185 (0.96), 3.207 (0.88), 3.227 (1.17), 3.244 (0.99), 3.282 (2.02), 3.487 (3.65), 3.494 (3.65), 3.781 (0.81), 3.802 (0.67), 3.813 (0.60), 3.838 (0.60), 3.857 (15.96), 4.168 (1.73), 4.174 (1.73), 4.357 (0.88), 4.374 (1.84), 4.392 (0.85), 4.466 (0.50), 4.500 (0.46), 6.821 (1.31), 6.826 (1.35), 6.838 (1.27), 6.843 (1.35), 7.088 (1.70), 7.109 (1.70), 7.348 (0.88), 7.355 (1.03), 7.371 (1.42), 7.377 (1.56), 7.384 (0.78), 7.393 (1.03), 7.400 (1.38), 7.405 (2.19), 7.422 (4.57), 7.438 (0.57), 7.590 (1.17), 7.611 (1.10), 7.630 (1.66), 7.637 (1.59), 7.656 (1.59), 7.663 (1.52), 8.232 (1.38), 8.247 (1.42), 8.255 (1.35), 8.270 (1.38).

【0981】

[実施例25]
(rac)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0982】

【化349】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体59参照、345mg)のテトラヒドロフラン(4mL)とエタノール(400μL)との混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液(840μL、1.0M、840μmol)を加え、混合物を70℃で22時間撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(420μL、1.0M)を加え、撹拌を70℃で48時間続けた。混合物を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用して酸性化した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を防水フィルターを使用して乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製した。得られた物質を分取HPLC(方法P3)により再度精製して、表題化合物162mgを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.64分; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.847 (3.08), 0.865 (7.09), 0.884 (3.22), 0.968 (1.00), 0.979 (1.00), 1.199 (0.58), 1.229 (0.76), 1.253 (0.66), 1.802 (15.80), 1.862 (0.43), 1.878 (1.04), 1.895 (1.71), 1.912 (1.57), 1.930 (1.00), 1.946 (0.43), 2.073 (1.09), 2.185 (1.16), 2.202 (1.71), 2.219 (1.19), 2.237 (0.42), 2.518 (2.97), 2.522 (1.84), 3.027 (0.53), 3.039 (0.62), 3.054 (0.67), 3.220 (0.43), 3.240 (1.02), 3.253 (1.73), 3.271 (2.11), 3.294 (2.14), 3.828 (16.00), 3.922 (0.62), 3.939 (0.73), 3.955 (0.84), 4.118 (1.07), 4.135 (2.14), 4.153 (1.11), 4.172 (1.37), 4.187 (2.75), 4.202 (1.40), 4.332 (0.73), 4.347 (0.56), 4.367 (0.67), 6.872 (1.95), 6.889 (2.08), 7.194 (3.48), 7.215 (3.62), 7.361 (1.32), 7.381 (2.63), 7.400 (2.09), 7.441 (2.84), 7.462 (1.58), 7.478 (0.50), 7.482 (0.65), 7.495 (1.60), 7.499 (1.48), 7.507 (1.71), 7.514 (3.18), 7.519 (1.74), 7.527 (1.59), 7.531 (1.78), 7.544 (0.70), 7.549 (0.49), 7.745 (3.08), 7.766 (2.80), 7.851 (1.71), 7.858 (1.03), 7.870 (1.71), 7.874 (1.43), 8.187 (1.49), 8.191 (1.47), 8.211 (1.41).

【0983】

[実施例26]
(rac)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0984】

【化350】

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(rac)-エチル-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体66参照、58.0mg)のテトラヒドロフラン(2mL)とエタノール(1mL)との混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液(180μL、1.0M、180μmol)を加え、混合物を70℃で終夜撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(50μL、1.0M)を加え、撹拌を70℃で72時間続けた。他の調製において、他の(rac)-エチル-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体66参照、116mg、184μmol)のテトラヒドロフラン(2mL)とエタノール(1mL)との混合物中溶液に、水酸化リチウム水溶液(370μL、1.0M、370μmol)を加え、混合物を70℃で終夜撹拌した。追加の水酸化リチウム水溶液(100μL、1.0M)を加え、撹拌を70℃で72時間続けた。合わせた両調製のバッチを濃縮した。残渣を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用して中和した。水性層をTHFと酢酸エチルとの混合物で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物101mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.81分; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.023 (0.77), 1.035 (2.48), 1.053 (4.04), 1.066 (0.58), 1.070 (2.10), 1.178 (0.48), 1.264 (0.54), 1.801 (15.47), 2.003 (0.63), 2.023 (0.88), 2.037 (0.72), 2.056 (0.41), 2.074 (0.66), 2.095 (0.80), 2.109 (0.60), 2.181 (1.05), 2.198 (1.56), 2.215 (1.09), 2.518 (3.08), 2.523 (2.03), 3.005 (0.47), 3.016 (0.55), 3.031 (0.58), 3.237 (0.53), 3.256 (0.88), 3.269 (1.71), 3.283 (1.20), 3.295 (1.45), 3.429 (0.99), 3.442 (1.97), 3.457 (1.80), 3.473 (0.86), 3.830 (16.00), 3.899 (0.60), 3.915 (0.66), 3.933 (0.72), 4.171 (1.33), 4.187 (2.76), 4.202 (1.33), 4.338 (0.76), 4.353 (1.55), 4.365 (2.07), 4.451 (1.01), 4.464 (1.12), 4.473 (1.23), 4.486 (0.96), 5.758 (4.28), 6.877 (1.84), 6.894 (2.03), 7.188 (3.62), 7.210 (3.75), 7.365 (1.36), 7.385 (2.61), 7.404 (2.10), 7.445 (2.74), 7.465 (1.52), 7.487 (0.41), 7.491 (0.60), 7.504 (1.59), 7.508 (1.47), 7.513 (1.72), 7.520 (3.43), 7.528 (1.85), 7.532 (1.65), 7.537 (1.75), 7.549 (0.69), 7.554 (0.42), 7.739 (3.04), 7.759 (2.74), 7.854 (1.58), 7.862 (0.85), 7.872 (1.46), 7.877 (1.36), 8.208 (1.40), 8.215 (1.30), 8.226 (0.72), 8.233 (1.31).

【0985】

[実施例27]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0986】

【化351】

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(rac)-エチル-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体70参照、1.72g、純度51%)を実施例26の調製にて記載した通りに反応させて、表題化合物を純度95%:238mgで得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.65分; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (3.51), 0.814 (7.75), 0.833 (3.59), 0.882 (0.81), 0.901 (0.65), 1.053 (0.75), 1.330 (1.01), 1.987 (0.55), 2.074 (1.57), 2.174 (0.42), 2.192 (1.10), 2.210 (2.32), 2.225 (2.55), 2.243 (1.99), 2.262 (0.81), 2.332 (0.61), 2.518 (3.45), 2.523 (2.22), 3.278 (0.86), 3.295 (1.67), 3.370 (0.68), 3.387 (0.75), 3.399 (0.67), 3.414 (0.55), 3.425 (0.51), 3.485 (0.72), 3.514 (0.43), 3.819 (0.51), 3.826 (0.64), 3.833 (0.67), 3.853 (0.57), 3.908 (16.00), 4.173 (1.35), 4.189 (2.78), 4.204 (1.38), 4.368 (0.72), 4.380 (0.46), 4.391 (0.43), 4.403 (0.65), 4.627 (0.41), 4.646 (1.14), 4.664 (1.03), 6.857 (1.77), 6.874 (1.93), 7.251 (3.36), 7.273 (3.55), 7.354 (1.26), 7.374 (2.49), 7.393 (2.06), 7.433 (2.62), 7.454 (1.70), 7.460 (0.83), 7.473 (1.49), 7.476 (1.51), 7.493 (1.72), 7.497 (2.43), 7.501 (1.70), 7.516 (1.58), 7.520 (1.58), 7.533 (0.87), 7.537 (0.67), 7.825 (2.93), 7.846 (4.17), 7.863 (1.72), 7.867 (1.45), 8.133 (1.46), 8.136 (1.55), 8.155 (1.43).

【0987】

[実施例28]
(rac)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【0988】

【化352】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体74参照、450mg、純度90%、647μmol)を実施例26の調製にて記載した通りに反応させて、表題化合物を純度99%:254mgで得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.124 (0.55), 0.136 (0.72), 0.147 (0.57), 0.307 (0.55), 0.320 (0.67), 0.489 (1.79), 0.509 (1.64), 0.800 (0.44), 0.882 (1.07), 0.901 (2.44), 0.919 (1.27), 0.991 (0.81), 1.008 (1.11), 1.035 (2.31), 1.052 (4.81), 1.066 (15.82), 1.070 (3.51), 1.088 (0.50), 1.144 (0.50), 1.158 (0.86), 1.286 (0.47), 1.561 (0.60), 1.572 (0.59), 1.583 (0.59), 1.798 (15.37), 1.907 (0.68), 2.064 (3.22), 2.175 (0.96), 2.191 (1.45), 2.208 (1.04), 2.418 (0.63), 2.436 (0.62), 2.518 (2.93), 2.523 (1.90), 3.130 (0.46), 3.141 (0.57), 3.156 (0.59), 3.228 (0.55), 3.243 (0.75), 3.261 (1.24), 3.282 (1.27), 3.302 (2.16), 3.399 (1.30), 3.415 (1.06), 3.425 (0.96), 3.440 (0.80), 3.450 (0.49), 3.485 (2.42), 3.508 (2.28), 3.847 (16.00), 3.901 (0.60), 3.919 (0.63), 3.942 (0.89), 4.166 (1.01), 4.179 (2.03), 4.194 (1.04), 4.302 (0.60), 4.321 (0.55), 4.338 (0.55), 5.756 (5.97), 6.869 (1.72), 6.886 (1.90), 7.171 (3.76), 7.193 (3.98), 7.359 (1.37), 7.380 (2.47), 7.399 (2.02), 7.441 (2.59), 7.462 (1.48), 7.478 (0.46), 7.483 (0.62), 7.495 (1.53), 7.500 (1.37), 7.508 (1.66), 7.514 (3.24), 7.520 (1.66), 7.527 (1.51), 7.532 (1.69), 7.544 (0.70), 7.549 (0.46), 7.724 (3.24), 7.745 (2.91), 7.851 (1.51), 7.858 (0.89), 7.869 (1.59), 7.874 (1.30), 8.193 (1.33), 8.198 (1.32), 8.215 (1.24), 8.217 (1.28).

【0989】

[実施例29]
(+)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【0990】

【化353】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例25を参照されたい。分取キラルHPLCにより鏡像異性体を分離して、表題化合物(55mg)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μm 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.4容量%ジエチルアミン(99%)、定組成:24% B、流速100.0mL/分 温度:40℃、BPR:150bar、MWD@220nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μm 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.2容量%ジエチルアミン(99%)、定組成:24% B、流速4.0mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、MWD@254nm
分析的キラルHPLC:R_t=1.66分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.94分; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):55.6°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.830 (1.71), 0.849 (4.17), 0.856 (0.61), 0.867 (1.81), 0.949 (0.80), 0.964 (1.18), 1.105 (16.00), 1.137 (3.63), 1.142 (0.78), 1.155 (8.07), 1.173 (3.87), 1.194 (0.28), 1.205 (0.38), 1.221 (0.28), 1.312 (0.27), 1.330 (0.28), 1.344 (0.22), 1.813 (8.65), 1.840 (0.23), 1.855 (0.61), 1.862 (0.55), 1.874 (0.83), 1.879 (0.78), 1.892 (0.55), 1.898 (0.58), 1.915 (0.20), 2.151 (0.20), 2.167 (0.60), 2.185 (0.91), 2.202 (0.63), 2.219 (0.20), 2.332 (0.43), 2.336 (0.20), 2.518 (2.26), 2.522 (1.49), 2.678 (0.20), 2.857 (0.98), 2.876 (3.14), 2.894 (3.00), 2.912 (0.95), 2.997 (0.25), 3.015 (0.45), 3.026 (0.37), 3.033 (0.35), 3.043 (0.53), 3.062 (0.30), 3.120 (0.30), 3.138 (0.48), 3.154 (0.53), 3.171 (0.73), 3.190 (0.53), 3.251 (1.44), 3.269 (1.68), 3.283 (1.94), 3.783 (0.30), 3.822 (9.38), 3.850 (0.23), 4.081 (0.60), 4.098 (1.18), 4.117 (0.58), 4.148 (0.48), 4.155 (0.56), 4.164 (0.95), 4.171 (0.95), 4.180 (0.56), 4.187 (0.46), 4.466 (0.33), 4.479 (0.23), 4.499 (0.32), 6.854 (0.96), 6.872 (1.05), 7.083 (1.49), 7.104 (1.59), 7.343 (0.68), 7.364 (1.34), 7.383 (1.06), 7.426 (1.51), 7.447 (0.85), 7.470 (0.23), 7.475 (0.35), 7.487 (0.86), 7.492 (0.80), 7.498 (0.96), 7.505 (1.98), 7.511 (0.93), 7.518 (0.88), 7.522 (1.00), 7.535 (0.40), 7.539 (0.25), 7.593 (1.11), 7.614 (1.00), 7.842 (0.90), 7.849 (0.50), 7.860 (0.90), 7.865 (0.76), 8.191 (0.76), 8.196 (0.73), 8.215 (0.71).

【0991】

[実施例30]
(-)-4-クロロ-15-エチル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【0992】

【化354】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例25を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例29を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(58mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例29を参照):R_t=7.09分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.94分; MS (ESIpos): m/z = 586 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-47.6°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.833 (0.99), 0.851 (2.36), 0.869 (1.04), 0.953 (0.45), 0.966 (0.55), 1.107 (16.00), 1.142 (1.90), 1.159 (4.18), 1.178 (2.03), 1.208 (0.20), 1.230 (0.26), 1.816 (5.14), 1.857 (0.33), 1.864 (0.31), 1.876 (0.47), 1.882 (0.43), 1.894 (0.31), 1.900 (0.32), 2.171 (0.35), 2.188 (0.52), 2.205 (0.36), 2.332 (0.17), 2.518 (0.90), 2.522 (0.62), 2.673 (0.20), 2.851 (0.51), 2.869 (1.56), 2.887 (1.53), 2.905 (0.47), 3.019 (0.24), 3.028 (0.20), 3.036 (0.18), 3.046 (0.28), 3.140 (0.24), 3.154 (0.26), 3.173 (0.37), 3.192 (0.25), 3.256 (0.88), 3.272 (0.95), 3.288 (1.15), 3.825 (5.40), 4.084 (0.34), 4.102 (0.67), 4.119 (0.34), 4.149 (0.28), 4.164 (0.56), 4.173 (0.56), 4.180 (0.37), 4.188 (0.32), 4.488 (0.20), 4.521 (0.17), 6.852 (0.58), 6.870 (0.62), 7.080 (0.86), 7.101 (0.88), 7.343 (0.44), 7.363 (0.81), 7.383 (0.64), 7.427 (0.85), 7.448 (0.50), 7.475 (0.20), 7.487 (0.49), 7.492 (0.46), 7.499 (0.53), 7.506 (1.08), 7.511 (0.53), 7.518 (0.48), 7.523 (0.56), 7.535 (0.22), 7.589 (0.62), 7.610 (0.57), 7.843 (0.51), 7.851 (0.29), 7.861 (0.52), 7.867 (0.43), 8.195 (0.44), 8.200 (0.43), 8.219 (0.41).

【0993】

[実施例31]
(+)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【0994】

【化355】

[この文献は図面を表示できません]

ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例26を参照されたい。分取キラルHPLCにより鏡像異性体を分離して、表題化合物(34.2mg)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μm 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+0.2容量%アンモニア水溶液(32%)、定組成:25% B、流速100.0mL/分 温度:40℃、BPR:150bar、UV:220nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μm 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+0.1容量%アンモニア水溶液(32%)、定組成:25% B、流速4.0mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、UV 254nm
分析的キラルHPLC:R_t=2.01分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.39分; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+48.1°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.29), 0.726 (0.70), 0.745 (0.34), 0.815 (0.22), 0.822 (0.22), 0.835 (0.59), 0.841 (0.35), 0.846 (0.84), 0.854 (1.36), 0.862 (2.98), 0.872 (0.72), 0.879 (1.24), 0.903 (0.20), 0.967 (0.86), 0.983 (0.33), 0.995 (0.38), 1.010 (0.41), 1.038 (1.24), 1.062 (0.22), 1.077 (0.16), 1.083 (0.17), 1.107 (16.00), 1.124 (0.27), 1.130 (0.78), 1.135 (1.09), 1.145 (1.03), 1.150 (1.13), 1.159 (0.25), 1.167 (0.19), 1.178 (0.17), 1.206 (0.34), 1.209 (0.37), 1.232 (0.48), 1.257 (0.34), 1.440 (0.42), 1.459 (0.38), 1.804 (5.26), 1.997 (0.29), 2.009 (0.42), 2.016 (0.43), 2.030 (0.34), 2.039 (0.48), 2.054 (0.20), 2.068 (0.27), 2.089 (0.32), 2.103 (0.46), 2.125 (0.17), 2.134 (0.31), 2.177 (0.37), 2.195 (0.61), 2.214 (0.43), 2.222 (0.24), 2.332 (0.42), 2.336 (0.21), 2.518 (1.86), 2.523 (1.36), 2.673 (0.46), 2.678 (0.26), 3.002 (0.19), 3.029 (0.22), 3.210 (0.23), 3.225 (0.29), 3.243 (0.43), 3.268 (0.59), 3.282 (0.81), 3.443 (0.61), 3.829 (5.64), 3.865 (0.20), 3.882 (0.21), 3.899 (0.22), 4.166 (0.42), 4.181 (0.87), 4.357 (0.42), 4.373 (0.34), 4.389 (0.19), 4.408 (0.20), 4.437 (0.36), 4.451 (0.39), 4.458 (0.42), 4.472 (0.32), 6.872 (0.63), 6.890 (0.67), 7.159 (1.01), 7.180 (1.02), 7.361 (0.46), 7.381 (0.88), 7.400 (0.71), 7.441 (0.96), 7.462 (0.53), 7.489 (0.21), 7.501 (0.54), 7.506 (0.51), 7.510 (0.60), 7.518 (1.17), 7.525 (0.61), 7.530 (0.56), 7.534 (0.60), 7.547 (0.22), 7.698 (0.72), 7.719 (0.66), 7.852 (0.56), 7.860 (0.29), 7.870 (0.50), 7.875 (0.46), 8.209 (0.47), 8.215 (0.43), 8.233 (0.42).

【0995】

[実施例32]
(-)-4-クロロ-15-(2-ヒドロキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【0996】

【化356】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例26を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例31を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(33.5mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例31を参照):R_t=3.12分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 602 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-43.2°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.73), 0.726 (1.98), 0.744 (0.89), 0.767 (0.22), 0.772 (0.25), 0.778 (0.25), 0.784 (0.26), 0.795 (0.32), 0.799 (0.33), 0.814 (0.48), 0.835 (1.51), 0.846 (2.29), 0.854 (3.56), 0.862 (7.76), 0.872 (1.83), 0.878 (3.30), 0.894 (0.37), 0.900 (0.43), 0.902 (0.37), 0.913 (0.29), 0.917 (0.40), 0.922 (0.28), 0.935 (0.25), 0.954 (0.32), 0.964 (0.78), 0.967 (1.68), 0.974 (0.57), 0.981 (0.80), 0.995 (0.75), 1.010 (0.78), 1.038 (3.06), 1.062 (0.53), 1.068 (0.36), 1.081 (0.40), 1.092 (0.42), 1.097 (0.32), 1.107 (16.00), 1.124 (0.43), 1.130 (2.04), 1.134 (2.77), 1.145 (2.67), 1.149 (2.87), 1.159 (0.51), 1.165 (0.42), 1.175 (0.32), 1.178 (0.35), 1.197 (0.44), 1.205 (0.60), 1.209 (0.66), 1.214 (0.69), 1.232 (1.00), 1.249 (0.82), 1.259 (0.66), 1.293 (0.22), 1.355 (0.22), 1.388 (0.26), 1.420 (0.42), 1.439 (1.08), 1.458 (1.01), 1.477 (0.32), 1.805 (7.95), 1.831 (0.18), 1.836 (0.18), 1.844 (0.25), 1.907 (0.24), 1.919 (0.17), 1.979 (0.29), 1.993 (0.51), 2.007 (1.04), 2.013 (0.82), 2.028 (0.65), 2.038 (1.21), 2.052 (0.40), 2.067 (0.48), 2.088 (0.58), 2.102 (0.91), 2.122 (0.32), 2.133 (0.86), 2.174 (0.58), 2.196 (0.93), 2.210 (0.89), 2.216 (0.65), 2.269 (0.35), 2.300 (0.29), 2.313 (0.35), 2.318 (0.35), 2.337 (0.33), 2.344 (0.25), 2.380 (0.26), 2.518 (2.73), 2.523 (2.15), 2.546 (0.21), 2.660 (0.47), 2.684 (0.24), 2.699 (0.19), 2.983 (0.18), 3.001 (0.33), 3.027 (0.37), 3.046 (0.21), 3.217 (0.43), 3.234 (0.58), 3.282 (1.25), 3.447 (1.15), 3.829 (9.30), 3.853 (0.32), 3.870 (0.32), 3.888 (0.32), 4.164 (0.62), 4.180 (1.19), 4.353 (0.44), 4.390 (0.33), 4.432 (0.72), 4.445 (0.69), 4.454 (0.71), 4.467 (0.55), 6.870 (0.91), 6.888 (0.97), 7.148 (1.63), 7.169 (1.69), 7.358 (0.68), 7.378 (1.30), 7.397 (1.01), 7.439 (1.54), 7.460 (0.89), 7.483 (0.21), 7.487 (0.28), 7.501 (0.76), 7.505 (0.75), 7.509 (0.97), 7.517 (1.73), 7.525 (0.90), 7.528 (0.91), 7.533 (0.91), 7.546 (0.35), 7.550 (0.22), 7.682 (1.05), 7.703 (0.96), 7.851 (0.94), 7.859 (0.46), 7.868 (0.80), 7.874 (0.79), 8.210 (0.65), 8.215 (0.61), 8.233 (0.64).

【0997】

[実施例33]
(+)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【0998】

【化357】

[この文献は図面を表示できません]

ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例27を参照されたい。分取キラルHPLCにより鏡像異性体を分離して、表題化合物(84.5mg)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:9分で10〜50% B、次いで定組成50% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、UV:254nm
分析的キラルHPLC:R_t=1.49分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+40.9°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.776 (0.44), 0.795 (1.05), 0.816 (2.85), 0.835 (6.02), 0.844 (1.31), 0.854 (3.19), 0.862 (1.39), 0.881 (1.03), 0.900 (0.47), 0.932 (0.44), 1.006 (0.83), 1.035 (0.56), 1.084 (1.51), 1.131 (7.41), 1.149 (16.00), 1.167 (7.67), 1.232 (1.05), 1.259 (2.27), 1.487 (0.41), 1.506 (0.44), 2.186 (0.77), 2.204 (1.15), 2.213 (1.23), 2.231 (2.11), 2.250 (1.85), 2.269 (0.57), 2.332 (0.69), 2.518 (3.83), 2.523 (2.68), 2.540 (0.87), 2.673 (0.69), 2.729 (0.98), 2.835 (2.03), 2.853 (6.13), 2.871 (6.07), 2.889 (2.90), 3.173 (0.54), 3.192 (0.83), 3.209 (0.82), 3.227 (0.95), 3.244 (0.75), 3.260 (0.70), 3.482 (0.62), 3.494 (0.51), 3.511 (0.44), 3.646 (0.49), 3.898 (1.44), 3.908 (12.01), 4.154 (0.98), 4.171 (1.98), 4.187 (1.06), 4.563 (0.46), 4.580 (0.59), 4.598 (1.33), 4.616 (0.90), 6.832 (1.39), 6.850 (1.51), 7.106 (1.93), 7.127 (2.03), 7.333 (0.93), 7.354 (1.83), 7.373 (1.42), 7.417 (2.00), 7.438 (1.31), 7.449 (0.49), 7.453 (0.54), 7.466 (1.10), 7.469 (1.11), 7.487 (1.87), 7.492 (1.90), 7.508 (1.28), 7.511 (1.28), 7.525 (0.72), 7.623 (1.49), 7.645 (1.37), 7.836 (1.28), 7.855 (1.33), 7.858 (1.11), 8.145 (1.18), 8.165 (1.10).

【0999】

[実施例34]
(-)-4-クロロ-3-エチル-2-メチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(トリフルオロメチル)-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1000】

【化358】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例27を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例33を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(79.7mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例33を参照):R_t=4.17分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.66分; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-38.3°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (0.73), 0.816 (3.34), 0.835 (7.20), 0.854 (3.73), 0.880 (0.69), 1.006 (0.53), 1.084 (0.85), 1.130 (7.38), 1.147 (16.00), 1.166 (7.82), 1.232 (1.26), 1.259 (1.21), 1.483 (0.48), 2.185 (0.91), 2.204 (1.39), 2.213 (1.53), 2.231 (2.56), 2.250 (2.24), 2.269 (0.69), 2.332 (0.96), 2.518 (6.61), 2.523 (4.39), 2.673 (1.01), 2.836 (2.10), 2.854 (6.31), 2.872 (6.15), 2.891 (1.92), 3.157 (0.46), 3.173 (0.64), 3.190 (1.01), 3.209 (0.94), 3.226 (1.10), 3.243 (0.85), 3.259 (0.78), 3.481 (0.78), 3.495 (0.64), 3.510 (0.55), 3.648 (0.57), 3.908 (14.01), 4.155 (1.21), 4.171 (2.35), 4.187 (1.17), 4.558 (0.55), 4.580 (0.78), 4.599 (1.44), 4.617 (1.05), 6.833 (1.69), 6.852 (1.81), 7.107 (1.97), 7.128 (2.08), 7.335 (1.12), 7.355 (2.22), 7.374 (1.69), 7.418 (2.42), 7.438 (1.42), 7.450 (0.57), 7.454 (0.62), 7.467 (1.33), 7.470 (1.33), 7.487 (2.31), 7.492 (2.22), 7.508 (1.33), 7.511 (1.42), 7.525 (0.69), 7.528 (0.53), 7.625 (1.51), 7.646 (1.37), 7.836 (1.58), 7.855 (1.53), 8.146 (1.46), 8.165 (1.37).

【1001】

[実施例35]
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1002】

【化359】

[この文献は図面を表示できません]

ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例28を参照されたい。分取キラルHPLCにより立体異性体を分離して、表題化合物(91mg)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、次いで定組成50% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、UV:254nm
分析的キラルHPLC:R_t=1.48分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+49.0°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.125 (0.41), 0.135 (0.54), 0.147 (0.64), 0.290 (0.63), 0.304 (0.49), 0.313 (0.44), 0.441 (0.48), 0.457 (1.28), 0.477 (1.35), 0.492 (0.45), 0.967 (1.05), 0.980 (1.12), 0.994 (0.99), 1.005 (0.59), 1.009 (0.50), 1.066 (16.00), 1.107 (8.23), 1.140 (5.29), 1.158 (12.03), 1.176 (5.35), 1.208 (0.56), 1.233 (0.75), 1.259 (0.89), 1.278 (0.48), 1.297 (0.44), 1.511 (0.58), 1.522 (0.54), 1.534 (0.56), 1.812 (13.42), 2.160 (0.94), 2.178 (1.43), 2.195 (1.00), 2.518 (2.52), 2.523 (1.73), 2.850 (1.40), 2.868 (4.51), 2.886 (4.31), 2.904 (1.33), 3.108 (0.69), 3.117 (0.69), 3.135 (1.08), 3.152 (0.75), 3.166 (0.87), 3.185 (0.49), 3.226 (0.66), 3.244 (1.20), 3.263 (1.14), 3.278 (1.48), 3.383 (2.18), 3.397 (1.58), 3.411 (1.23), 3.469 (2.27), 3.492 (2.12), 3.789 (0.53), 3.803 (0.54), 3.814 (0.56), 3.821 (0.58), 3.843 (13.91), 4.140 (0.66), 4.156 (1.40), 4.167 (1.42), 4.183 (0.69), 4.451 (0.46), 4.484 (0.44), 6.850 (1.58), 6.868 (1.68), 7.065 (2.07), 7.086 (2.16), 7.341 (1.20), 7.362 (2.19), 7.381 (1.68), 7.428 (2.24), 7.449 (1.33), 7.475 (0.51), 7.489 (1.35), 7.492 (1.20), 7.500 (1.43), 7.506 (2.93), 7.513 (1.47), 7.520 (1.28), 7.523 (1.49), 7.536 (0.56), 7.540 (0.40), 7.574 (1.47), 7.596 (1.34), 7.844 (1.33), 7.851 (0.78), 7.862 (1.38), 7.867 (1.13), 8.200 (1.19), 8.205 (1.14), 8.224 (1.12).

【1003】

[実施例36]
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1004】

【化360】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例28を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例35を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(87.7mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例35を参照):R_t=5.51分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]⁺
比旋光度 (方法O1): -49.7° (c = 10 mg/mL, DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.125 (0.50), 0.134 (0.66), 0.147 (0.76), 0.290 (0.74), 0.304 (0.60), 0.312 (0.53), 0.439 (0.60), 0.455 (1.50), 0.475 (1.59), 0.491 (0.51), 0.967 (1.44), 0.979 (1.37), 0.994 (1.31), 1.006 (0.60), 1.009 (0.63), 1.107 (12.64), 1.137 (6.41), 1.156 (14.30), 1.173 (6.56), 1.208 (0.79), 1.231 (0.94), 1.259 (0.68), 1.284 (0.53), 1.300 (0.48), 1.498 (0.43), 1.509 (0.69), 1.520 (0.64), 1.531 (0.68), 1.813 (15.83), 2.159 (1.14), 2.176 (1.74), 2.194 (1.19), 2.331 (0.69), 2.518 (3.37), 2.523 (2.13), 2.846 (1.72), 2.865 (5.40), 2.883 (5.09), 2.901 (1.59), 3.107 (0.88), 3.134 (1.09), 3.143 (0.83), 3.162 (0.98), 3.180 (0.50), 3.223 (0.66), 3.241 (1.26), 3.259 (1.09), 3.274 (1.37), 3.383 (2.05), 3.397 (1.54), 3.410 (1.22), 3.468 (2.63), 3.491 (2.43), 3.782 (0.51), 3.798 (0.61), 3.816 (0.61), 3.844 (16.00), 4.139 (0.79), 4.155 (1.69), 4.167 (1.69), 4.182 (0.79), 4.191 (0.51), 4.457 (0.56), 4.473 (0.46), 4.489 (0.53), 6.850 (1.85), 6.868 (2.02), 7.061 (2.35), 7.082 (2.41), 7.341 (1.37), 7.362 (2.58), 7.381 (2.05), 7.428 (2.68), 7.448 (1.55), 7.472 (0.45), 7.476 (0.63), 7.489 (1.57), 7.493 (1.45), 7.500 (1.67), 7.507 (3.37), 7.512 (1.67), 7.519 (1.57), 7.524 (1.75), 7.536 (0.73), 7.541 (0.50), 7.568 (1.65), 7.589 (1.49), 7.844 (1.60), 7.851 (0.91), 7.863 (1.64), 7.868 (1.36), 8.200 (1.42), 8.205 (1.37), 8.224 (1.31).

【1005】

[実施例37]
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1006】

【化361】

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(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2,3-ジメチル-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体75参照、22.0mg)をテトラヒドロフラン2mLとエタノール1mLとの混合物に溶解し、水酸化リチウム水溶液(68μL、1.0M、68μmol)を加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。水酸化リチウム水溶液(50μL、1.0M、50μmol)を加え、混合物を70℃で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、クエン酸の水溶液を使用して中和した。混合物を減圧下でその容量の半分に濃縮し、沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物13.3mgを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.55分; MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.004 (0.57), 1.167 (9.08), 1.196 (0.42), 1.232 (0.89), 1.243 (1.13), 1.251 (1.23), 1.267 (1.78), 1.356 (0.21), 1.806 (10.53), 1.907 (0.15), 2.100 (0.55), 2.117 (1.38), 2.134 (1.34), 2.150 (0.62), 2.182 (0.87), 2.200 (1.23), 2.215 (0.85), 2.331 (0.79), 2.518 (4.39), 2.522 (2.70), 2.673 (0.81), 3.015 (0.25), 3.042 (0.43), 3.058 (0.43), 3.078 (0.36), 3.166 (16.00), 3.220 (0.21), 3.239 (0.43), 3.259 (0.83), 3.273 (1.23), 3.300 (1.12), 3.366 (0.83), 3.383 (1.15), 3.400 (0.62), 3.406 (0.62), 3.424 (0.28), 3.834 (11.37), 3.906 (0.42), 3.924 (0.49), 3.941 (0.51), 3.959 (0.25), 4.176 (1.04), 4.191 (2.08), 4.207 (1.00), 4.344 (0.49), 4.365 (0.43), 4.378 (0.49), 4.393 (0.89), 4.411 (1.40), 4.429 (0.64), 5.400 (0.34), 6.578 (1.27), 6.878 (1.36), 6.896 (1.49), 7.189 (0.23), 7.199 (2.40), 7.210 (0.26), 7.221 (2.46), 7.365 (0.98), 7.386 (1.91), 7.405 (1.55), 7.445 (2.06), 7.466 (1.15), 7.485 (0.30), 7.489 (0.43), 7.502 (1.13), 7.506 (1.10), 7.512 (1.30), 7.519 (2.50), 7.526 (1.36), 7.531 (1.23), 7.535 (1.27), 7.548 (0.49), 7.552 (0.30), 7.750 (1.99), 7.771 (1.80), 7.854 (1.21), 7.862 (0.66), 7.872 (1.12), 7.878 (1.02), 8.204 (0.98), 8.210 (0.98), 8.228 (0.96), 13.279 (0.23).

【1007】

[実施例38]
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1008】

【化362】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体79参照、605mg)をテトラヒドロフラン7mLとエタノール700μLとの混合物に溶解し、水酸化リチウム溶液(1.8mL、水中1.0M、1.8mmol)を加え、混合物を70℃で72時間撹拌した。水酸化リチウム溶液(0.9mL、水中1.0M、0.9mmol)を加え、混合物を70℃で48時間撹拌した。水を加え、混合物をクエン酸の飽和水溶液でpH値を3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物505mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.127 (0.53), 0.138 (0.71), 0.149 (0.72), 0.321 (0.70), 0.332 (0.79), 0.346 (0.56), 0.502 (2.00), 0.523 (1.95), 0.793 (3.20), 0.812 (7.57), 0.830 (3.41), 0.873 (0.22), 0.883 (0.54), 0.901 (1.08), 0.920 (0.53), 0.991 (0.73), 1.008 (1.06), 1.035 (5.75), 1.052 (10.48), 1.070 (5.26), 1.092 (0.57), 1.110 (0.53), 1.153 (0.34), 1.171 (0.35), 1.189 (0.22), 1.229 (0.42), 1.248 (0.34), 1.265 (0.61), 1.283 (0.67), 1.567 (0.30), 1.576 (0.41), 1.588 (0.62), 1.599 (0.63), 1.610 (0.64), 1.619 (0.40), 1.631 (0.28), 1.907 (1.01), 1.986 (0.58), 2.064 (1.32), 2.090 (0.21), 2.131 (0.17), 2.150 (0.80), 2.168 (2.21), 2.190 (2.70), 2.208 (1.56), 2.419 (0.29), 2.437 (0.26), 2.454 (0.24), 2.459 (0.34), 2.465 (0.47), 2.470 (0.67), 2.518 (2.39), 2.522 (1.41), 2.528 (0.27), 2.533 (0.18), 2.538 (0.20), 2.543 (0.20), 2.548 (0.18), 3.124 (0.30), 3.150 (0.61), 3.162 (0.67), 3.188 (0.36), 3.254 (1.09), 3.271 (1.86), 3.291 (1.15), 3.406 (0.98), 3.424 (1.26), 3.431 (1.36), 3.441 (1.16), 3.474 (2.41), 3.499 (2.26), 3.856 (0.48), 3.876 (16.00), 3.891 (0.79), 3.908 (0.72), 3.926 (0.68), 4.016 (0.17), 4.165 (1.13), 4.179 (2.16), 4.194 (1.20), 4.257 (0.37), 4.272 (0.67), 4.288 (0.65), 4.306 (0.60), 4.358 (0.54), 6.837 (1.29), 6.843 (1.32), 6.852 (1.22), 6.858 (1.38), 7.168 (3.59), 7.189 (3.90), 7.341 (0.83), 7.348 (0.96), 7.363 (1.36), 7.370 (1.46), 7.386 (0.89), 7.393 (1.01), 7.398 (0.57), 7.419 (2.36), 7.428 (2.78), 7.434 (5.69), 7.449 (0.49), 7.528 (0.21), 7.535 (0.20), 7.549 (0.46), 7.554 (0.41), 7.564 (0.55), 7.572 (0.48), 7.595 (0.68), 7.612 (0.58), 7.621 (0.69), 7.624 (0.79), 7.634 (1.63), 7.641 (2.00), 7.660 (1.55), 7.667 (1.55), 7.714 (3.29), 7.736 (2.88), 8.188 (1.34), 8.203 (1.40), 8.211 (1.35), 8.226 (1.26), 13.251 (0.23).

【1009】

表題化合物(505mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(206mg、実施例39参照)及び鏡像異性体2(160mg、実施例40参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IE 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:11分で20〜50% B、流速40mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IE 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール濃度勾配:20〜50% B、7分、流速1.4mL/分、温度:25℃、UV 254nm

【1010】

[実施例39]
(+)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1011】

【化363】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例38を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例38を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(206mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例38を参照):R_t=3.08分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+40.5°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.140 (0.22), 0.147 (0.29), 0.160 (0.45), 0.172 (0.37), 0.277 (0.36), 0.290 (0.40), 0.301 (0.25), 0.309 (0.22), 0.452 (0.30), 0.461 (0.97), 0.473 (0.52), 0.482 (0.97), 0.493 (0.27), 0.796 (0.22), 0.809 (1.57), 0.828 (3.68), 0.838 (0.39), 0.847 (1.66), 0.903 (0.22), 0.921 (0.18), 0.958 (0.61), 0.965 (0.56), 0.972 (0.52), 0.986 (0.28), 0.990 (0.27), 1.082 (0.16), 1.106 (16.00), 1.128 (4.28), 1.147 (9.81), 1.164 (4.41), 1.203 (0.32), 1.218 (0.33), 1.229 (0.42), 1.246 (0.30), 1.258 (0.37), 1.264 (0.34), 1.280 (0.25), 1.296 (0.17), 1.512 (0.19), 1.525 (0.31), 1.536 (0.29), 1.547 (0.30), 1.557 (0.18), 1.959 (0.17), 2.149 (0.20), 2.167 (0.69), 2.186 (1.23), 2.197 (0.78), 2.208 (0.97), 2.226 (0.34), 2.332 (0.38), 2.518 (1.80), 2.523 (1.30), 2.539 (0.26), 2.678 (0.16), 2.835 (1.12), 2.853 (3.53), 2.871 (3.48), 2.890 (1.04), 3.079 (0.22), 3.097 (0.39), 3.106 (0.36), 3.115 (0.41), 3.125 (0.50), 3.147 (0.53), 3.166 (0.67), 3.183 (0.58), 3.198 (0.79), 3.216 (0.66), 3.231 (0.69), 3.450 (2.41), 3.473 (1.91), 3.727 (0.21), 3.744 (0.30), 3.760 (0.34), 3.778 (0.32), 3.795 (0.20), 3.850 (0.21), 3.870 (8.45), 4.130 (0.22), 4.138 (0.36), 4.154 (0.77), 4.166 (0.78), 4.182 (0.38), 4.190 (0.27), 4.206 (0.22), 4.461 (0.27), 4.477 (0.22), 4.494 (0.26), 6.812 (0.60), 6.816 (0.63), 6.828 (0.62), 6.833 (0.65), 7.045 (1.46), 7.066 (1.52), 7.339 (0.39), 7.346 (0.43), 7.362 (0.62), 7.368 (0.68), 7.376 (0.31), 7.384 (0.44), 7.390 (0.53), 7.397 (0.97), 7.413 (2.01), 7.432 (0.30), 7.537 (1.03), 7.558 (0.94), 7.623 (0.74), 7.630 (0.77), 7.649 (0.73), 7.656 (0.75), 8.212 (0.59), 8.227 (0.64), 8.235 (0.63), 8.250 (0.59).

【1012】

[実施例40]
(-)-4-クロロ-15-シクロプロピル-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1013】

【化364】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例38を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例38を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(160mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例38を参照):R_t=4.25分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-41.0°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.140 (0.24), 0.149 (0.33), 0.162 (0.50), 0.173 (0.41), 0.280 (0.39), 0.294 (0.45), 0.305 (0.30), 0.463 (1.11), 0.475 (0.61), 0.483 (1.08), 0.797 (0.31), 0.810 (1.75), 0.821 (0.66), 0.829 (4.03), 0.840 (0.49), 0.847 (1.83), 0.886 (0.17), 0.904 (0.30), 0.922 (0.22), 0.962 (0.71), 1.107 (16.00), 1.131 (4.35), 1.150 (9.50), 1.168 (4.56), 1.208 (0.34), 1.229 (0.46), 1.259 (0.45), 1.277 (0.29), 1.508 (0.18), 1.516 (0.22), 1.529 (0.36), 1.539 (0.35), 1.550 (0.35), 1.562 (0.21), 1.570 (0.16), 2.150 (0.24), 2.168 (0.90), 2.186 (1.62), 2.207 (1.25), 2.226 (0.40), 2.518 (1.92), 2.523 (1.32), 2.660 (0.19), 2.836 (1.13), 2.854 (3.47), 2.872 (3.39), 2.890 (1.07), 3.082 (0.22), 3.100 (0.41), 3.110 (0.36), 3.128 (0.50), 3.140 (0.40), 3.154 (0.47), 3.173 (0.67), 3.187 (0.53), 3.204 (0.75), 3.221 (0.59), 3.237 (0.59), 3.454 (1.59), 3.476 (1.43), 3.734 (0.18), 3.751 (0.30), 3.768 (0.34), 3.786 (0.32), 3.802 (0.18), 3.871 (8.71), 4.140 (0.40), 4.155 (0.89), 4.168 (0.90), 4.183 (0.47), 4.191 (0.36), 4.461 (0.30), 4.478 (0.26), 4.494 (0.29), 6.811 (0.69), 6.816 (0.73), 6.828 (0.71), 6.833 (0.73), 7.050 (1.50), 7.071 (1.58), 7.339 (0.44), 7.345 (0.49), 7.361 (0.72), 7.368 (0.78), 7.376 (0.36), 7.384 (0.48), 7.390 (0.58), 7.397 (1.09), 7.414 (2.32), 7.433 (0.33), 7.544 (1.16), 7.565 (1.08), 7.595 (0.18), 7.625 (0.93), 7.632 (0.90), 7.651 (0.82), 7.658 (0.81), 8.212 (0.68), 8.227 (0.71), 8.235 (0.70), 8.250 (0.65).

【1014】

[実施例41]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1015】

【化365】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体87参照、380mg)をテトラヒドロフラン10mLとエタノール3mLとの混合物に溶解し、水酸化リチウム水溶液(1.7mL、1.0M、1.7mmol)を加え、混合物を60℃で終夜撹拌した。水酸化リチウム水溶液(500μL、1.0M、500μmol)を加え、混合物を60℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を加えることによりpH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物237mgを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.60分; MS (ESIpos): m/z = 648 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (1.98), 0.811 (4.60), 0.830 (2.13), 0.850 (0.27), 0.993 (0.41), 1.172 (0.33), 1.232 (0.86), 1.264 (0.53), 1.282 (0.37), 1.907 (0.17), 2.106 (0.37), 2.123 (0.83), 2.139 (0.98), 2.147 (0.76), 2.157 (0.80), 2.176 (1.27), 2.188 (1.31), 2.195 (1.46), 2.207 (1.30), 2.224 (0.64), 2.243 (0.23), 2.336 (0.26), 2.518 (2.95), 2.523 (2.07), 2.678 (0.26), 3.026 (0.19), 3.051 (0.37), 3.065 (0.37), 3.083 (0.23), 3.090 (0.21), 3.171 (16.00), 3.242 (0.31), 3.257 (0.79), 3.275 (1.30), 3.292 (1.48), 3.375 (0.87), 3.391 (0.97), 3.408 (0.57), 3.414 (0.54), 3.432 (0.26), 3.862 (10.35), 3.888 (0.21), 3.905 (0.37), 3.922 (0.40), 3.939 (0.44), 3.957 (0.20), 4.173 (0.80), 4.188 (1.64), 4.204 (0.80), 4.297 (0.20), 4.311 (0.37), 4.328 (0.33), 4.345 (0.34), 4.361 (0.19), 4.394 (0.60), 4.413 (0.94), 4.430 (0.56), 5.758 (2.65), 6.847 (0.76), 6.854 (0.80), 6.862 (0.70), 6.869 (0.83), 7.204 (2.06), 7.225 (2.17), 7.355 (0.51), 7.362 (0.60), 7.377 (0.81), 7.385 (0.88), 7.400 (0.57), 7.406 (0.80), 7.426 (1.44), 7.435 (1.63), 7.441 (3.53), 7.456 (0.26), 7.565 (0.17), 7.596 (0.19), 7.612 (0.16), 7.622 (0.19), 7.641 (1.04), 7.648 (0.98), 7.667 (0.94), 7.674 (0.93), 7.743 (1.73), 7.765 (1.51), 8.233 (0.81), 8.248 (0.84), 8.256 (0.83), 8.271 (0.77).

【1016】

表題化合物(237mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(69.7mg、実施例42参照)及び鏡像異性体2(54.8mg、実施例43参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.4%ジエチルアミン(99%)、定組成:25% B、流速:100mL/分、温度:40℃、BPR:150bar、UV:254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μ 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.2%ジエチルアミン(99%)、定組成:25% B、流速:4mL/分、温度:40℃、BPR:150bar、UV:254nm

【1017】

[実施例42]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1018】

【化366】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例41を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例41を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(69.7mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例41を参照):R_t=1.36分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.59分; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+48.9°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.805 (2.00), 0.824 (4.74), 0.843 (2.09), 0.962 (0.72), 0.974 (0.64), 0.992 (0.33), 1.027 (2.24), 1.042 (2.24), 1.135 (4.58), 1.154 (10.00), 1.171 (4.84), 1.189 (0.32), 1.203 (0.33), 1.230 (0.25), 1.247 (0.17), 1.265 (0.22), 1.282 (0.26), 1.293 (0.29), 1.311 (0.32), 2.076 (0.36), 2.084 (0.36), 2.092 (0.70), 2.109 (0.87), 2.116 (0.55), 2.124 (0.70), 2.139 (0.39), 2.159 (0.31), 2.178 (0.88), 2.189 (1.18), 2.197 (1.84), 2.216 (1.56), 2.235 (0.45), 2.518 (1.91), 2.523 (1.40), 2.679 (0.18), 2.845 (1.11), 2.863 (3.37), 2.881 (3.35), 2.899 (1.03), 3.000 (0.20), 3.019 (0.41), 3.029 (0.33), 3.037 (0.32), 3.047 (0.47), 3.065 (0.23), 3.130 (0.19), 3.159 (16.00), 3.171 (0.59), 3.181 (0.61), 3.208 (0.45), 3.227 (0.74), 3.245 (0.65), 3.266 (0.96), 3.280 (1.18), 3.332 (5.02), 3.346 (4.36), 3.363 (2.38), 3.380 (1.64), 3.398 (0.97), 3.404 (0.82), 3.422 (0.45), 3.754 (0.22), 3.770 (0.30), 3.789 (0.35), 3.806 (0.29), 3.824 (0.20), 4.152 (0.48), 4.161 (0.59), 4.168 (0.97), 4.176 (0.97), 4.192 (0.50), 4.351 (0.60), 4.366 (0.70), 4.371 (0.82), 4.386 (0.56), 4.495 (0.31), 4.508 (0.25), 4.528 (0.30), 6.824 (0.79), 6.829 (0.80), 6.840 (0.77), 6.845 (0.82), 7.085 (1.48), 7.106 (1.51), 7.350 (0.51), 7.357 (0.62), 7.373 (0.83), 7.380 (0.91), 7.385 (0.43), 7.395 (0.61), 7.402 (0.89), 7.405 (1.35), 7.423 (2.73), 7.440 (0.34), 7.580 (1.02), 7.601 (0.93), 7.632 (0.94), 7.638 (0.99), 7.658 (0.95), 7.664 (0.95), 8.244 (0.80), 8.259 (0.85), 8.267 (0.82), 8.282 (0.76).

【1019】

[実施例43]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-メトキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1020】

【化367】

[この文献は図面を表示できません]

ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例41を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例41を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(54.8mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例41を参照):R_t=3.05分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.59分; MS (ESIpos): m/z = 646 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-48.7°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.805 (2.07), 0.824 (4.91), 0.843 (2.25), 0.965 (0.81), 1.026 (0.16), 1.132 (4.29), 1.150 (10.14), 1.168 (4.89), 1.202 (0.44), 1.231 (0.31), 1.289 (0.33), 1.308 (0.35), 2.074 (0.38), 2.091 (0.76), 2.109 (0.96), 2.123 (0.81), 2.138 (0.46), 2.178 (0.98), 2.188 (1.32), 2.197 (2.01), 2.216 (1.74), 2.234 (0.59), 2.336 (0.29), 2.518 (7.89), 2.522 (6.31), 2.673 (0.59), 2.678 (0.29), 2.843 (1.18), 2.862 (3.72), 2.880 (3.57), 2.898 (1.19), 3.001 (0.21), 3.018 (0.44), 3.028 (0.37), 3.037 (0.35), 3.046 (0.51), 3.065 (0.26), 3.130 (0.20), 3.159 (16.00), 3.181 (0.78), 3.205 (0.52), 3.225 (0.76), 3.242 (0.60), 3.259 (0.75), 3.266 (0.88), 3.280 (1.03), 3.362 (2.13), 3.380 (1.54), 3.398 (0.92), 3.404 (0.80), 3.421 (0.43), 3.775 (0.29), 3.789 (0.38), 3.808 (0.31), 3.859 (10.49), 4.153 (0.54), 4.168 (1.09), 4.176 (1.10), 4.191 (0.58), 4.351 (0.61), 4.367 (0.72), 4.371 (0.86), 4.386 (0.60), 4.488 (0.33), 4.507 (0.29), 4.521 (0.33), 5.759 (0.98), 6.825 (0.84), 6.830 (0.86), 6.841 (0.84), 6.846 (0.90), 7.086 (1.26), 7.107 (1.35), 7.351 (0.54), 7.358 (0.63), 7.373 (0.88), 7.381 (0.96), 7.386 (0.48), 7.396 (0.65), 7.403 (0.90), 7.407 (1.45), 7.424 (3.06), 7.440 (0.44), 7.547 (0.17), 7.564 (0.25), 7.581 (0.92), 7.595 (0.50), 7.602 (0.88), 7.621 (0.33), 7.632 (1.11), 7.638 (1.13), 7.658 (1.02), 7.664 (1.02), 8.244 (0.85), 8.258 (0.90), 8.266 (0.89), 8.282 (0.82).

【1021】

[実施例44]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1022】

【化368】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体86参照、300mg、453μmol)をテトラヒドロフラン10mLとエタノール3mLとの混合物に溶解し、水酸化リチウムの溶液(1.4mL、水中1.0M、1.4mmol)を加え、混合物を60℃で72時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液で中和した。沈殿物を濾過により単離して、表題化合物256mg(収率85%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.793 (3.20), 0.812 (7.34), 0.831 (3.35), 1.022 (0.90), 1.166 (1.18), 1.243 (0.65), 1.984 (0.42), 1.998 (0.64), 2.018 (0.85), 2.032 (0.68), 2.086 (0.64), 2.107 (0.81), 2.121 (0.67), 2.136 (0.50), 2.142 (0.51), 2.156 (1.00), 2.173 (2.20), 2.182 (2.22), 2.193 (2.66), 2.201 (2.35), 2.211 (1.57), 2.518 (3.36), 2.522 (2.10), 2.673 (0.58), 3.024 (0.63), 3.038 (0.64), 3.228 (0.61), 3.243 (1.04), 3.262 (2.22), 3.280 (3.03), 3.459 (2.06), 3.857 (16.00), 3.884 (0.67), 3.901 (0.65), 3.918 (0.72), 4.164 (1.28), 4.180 (2.56), 4.196 (1.28), 4.322 (0.68), 4.341 (0.74), 4.358 (1.03), 4.447 (1.03), 4.460 (1.13), 4.469 (1.21), 4.483 (0.93), 6.843 (1.29), 6.849 (1.32), 6.858 (1.24), 6.865 (1.35), 7.179 (2.77), 7.200 (2.86), 7.357 (0.83), 7.363 (0.99), 7.379 (1.36), 7.386 (1.50), 7.402 (1.35), 7.408 (1.06), 7.422 (2.35), 7.432 (2.78), 7.438 (5.67), 7.452 (0.50), 7.640 (1.64), 7.646 (1.67), 7.666 (1.57), 7.672 (1.57), 7.712 (2.15), 7.733 (1.95), 8.246 (1.36), 8.261 (1.43), 8.269 (1.38), 8.283 (1.32).

【1023】

表題化合物(256mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(71.6mg、実施例45参照)及び鏡像異性体2(90.9mg、実施例46参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+0.2容量%アンモニア水溶液(32%)、定組成:20% B、流速:100mL/分、温度:40℃、BPR:150bar、UV:220nm、
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μ 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+0.1容量%アンモニア水溶液(32%)、定組成:20% B、流速:4mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、UV:220nm

【1024】

[実施例45]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【1025】

【化369】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例44を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例44を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(71.6mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例44を参照):R_t=2.75分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.44分; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+32.2°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.59), 0.726 (1.54), 0.744 (0.73), 0.778 (1.12), 0.784 (0.75), 0.798 (5.25), 0.803 (2.93), 0.815 (10.57), 0.821 (4.74), 0.834 (4.57), 0.840 (3.27), 0.846 (2.26), 0.853 (2.95), 0.862 (6.40), 0.868 (1.52), 0.872 (1.63), 0.879 (3.46), 0.886 (2.13), 0.896 (1.10), 0.899 (1.36), 0.905 (3.44), 0.917 (1.30), 0.922 (1.97), 0.929 (0.69), 0.934 (0.85), 0.953 (0.49), 0.964 (1.22), 0.972 (0.67), 0.979 (0.96), 0.984 (1.46), 0.993 (1.02), 1.001 (1.12), 1.012 (1.36), 1.030 (1.18), 1.035 (3.50), 1.038 (2.81), 1.048 (0.79), 1.053 (5.25), 1.062 (2.01), 1.070 (2.85), 1.082 (1.08), 1.092 (0.49), 1.100 (0.45), 1.124 (0.67), 1.130 (1.63), 1.135 (2.15), 1.142 (1.40), 1.145 (1.87), 1.150 (2.32), 1.159 (0.75), 1.169 (0.69), 1.178 (0.67), 1.197 (1.28), 1.205 (1.40), 1.222 (0.96), 1.237 (1.06), 1.251 (0.92), 1.256 (0.96), 1.270 (0.63), 1.274 (0.61), 1.293 (0.55), 1.355 (0.49), 1.421 (0.59), 1.440 (1.00), 1.459 (0.89), 1.907 (0.61), 1.979 (0.43), 1.994 (0.73), 2.007 (1.06), 2.014 (1.02), 2.028 (0.77), 2.038 (1.06), 2.047 (0.59), 2.075 (2.77), 2.084 (1.36), 2.090 (0.63), 2.102 (1.16), 2.118 (0.91), 2.133 (0.81), 2.140 (0.69), 2.159 (0.96), 2.178 (2.40), 2.183 (2.07), 2.196 (2.83), 2.202 (2.20), 2.210 (2.20), 2.230 (0.85), 2.318 (0.55), 2.373 (0.45), 2.388 (0.55), 2.394 (0.59), 2.406 (0.59), 2.412 (0.77), 2.518 (5.29), 2.523 (3.58), 2.539 (1.46), 3.022 (0.57), 3.037 (0.61), 3.060 (0.39), 3.227 (0.85), 3.246 (1.52), 3.269 (2.16), 3.290 (2.58), 3.411 (0.89), 3.429 (1.36), 3.446 (1.97), 3.457 (1.93), 3.857 (16.00), 3.877 (0.69), 3.895 (0.65), 4.162 (1.04), 4.178 (2.05), 4.193 (1.08), 4.354 (1.20), 4.386 (0.73), 4.438 (0.96), 4.452 (1.08), 4.461 (1.16), 4.474 (0.91), 6.840 (1.16), 6.846 (1.20), 6.855 (1.16), 6.862 (1.26), 7.159 (2.70), 7.180 (2.79), 7.356 (0.73), 7.362 (0.85), 7.378 (1.24), 7.385 (1.34), 7.400 (1.00), 7.407 (0.91), 7.419 (2.15), 7.430 (2.58), 7.435 (5.22), 7.450 (0.49), 7.638 (1.48), 7.644 (1.55), 7.664 (1.52), 7.670 (1.55), 7.684 (2.01), 7.706 (1.79), 8.247 (1.14), 8.262 (1.22), 8.270 (1.18), 8.285 (1.12).

【1026】

[実施例46]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【1027】

【化370】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例44を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例44を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(90.9mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例44を参照):R_t=4.06分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.43分; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-28.1°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.705 (0.85), 0.724 (2.14), 0.743 (1.06), 0.756 (0.53), 0.769 (0.42), 0.774 (1.32), 0.777 (1.43), 0.784 (0.90), 0.798 (8.04), 0.803 (4.05), 0.809 (2.94), 0.815 (10.76), 0.821 (6.64), 0.827 (2.33), 0.835 (4.63), 0.840 (4.68), 0.844 (3.73), 0.852 (4.97), 0.857 (5.53), 0.860 (6.56), 0.870 (2.20), 0.877 (4.52), 0.886 (3.07), 0.896 (1.45), 0.898 (1.64), 0.905 (5.63), 0.916 (1.77), 0.922 (3.52), 0.934 (1.19), 0.953 (0.69), 0.962 (1.80), 0.978 (1.82), 0.982 (2.09), 0.993 (1.27), 0.996 (1.45), 1.000 (1.48), 1.012 (1.64), 1.033 (4.10), 1.048 (0.98), 1.053 (2.83), 1.061 (2.33), 1.067 (1.93), 1.070 (1.85), 1.081 (1.38), 1.090 (0.79), 1.100 (0.74), 1.109 (0.61), 1.126 (2.62), 1.130 (3.23), 1.137 (2.35), 1.142 (3.25), 1.145 (3.57), 1.161 (0.98), 1.168 (0.66), 1.191 (1.98), 1.198 (1.96), 1.218 (1.24), 1.222 (1.32), 1.236 (1.45), 1.241 (1.22), 1.255 (1.19), 1.270 (0.69), 1.274 (0.63), 1.289 (0.56), 1.292 (0.77), 1.354 (0.69), 1.361 (0.42), 1.416 (0.90), 1.433 (1.53), 1.452 (1.40), 1.471 (0.53), 1.796 (0.56), 1.836 (0.58), 1.907 (0.93), 1.919 (0.58), 1.976 (0.45), 1.989 (0.98), 2.002 (1.30), 2.009 (1.00), 2.024 (0.90), 2.032 (1.30), 2.042 (0.56), 2.048 (0.58), 2.066 (0.42), 2.074 (0.63), 2.084 (0.90), 2.097 (1.11), 2.104 (1.03), 2.114 (1.14), 2.129 (1.24), 2.162 (0.98), 2.171 (1.69), 2.181 (2.25), 2.190 (2.20), 2.198 (2.35), 2.204 (2.75), 2.210 (2.59), 2.230 (0.95), 2.259 (0.56), 2.290 (0.48), 2.306 (0.50), 2.318 (0.56), 2.359 (0.61), 2.373 (0.69), 2.389 (0.87), 2.394 (0.93), 2.399 (0.53), 2.406 (0.93), 2.412 (1.22), 2.425 (0.50), 2.518 (5.63), 2.523 (4.10), 2.539 (1.53), 2.751 (0.53), 3.019 (0.56), 3.036 (0.63), 3.216 (0.93), 3.234 (1.48), 3.261 (2.17), 3.278 (2.94), 3.457 (1.90), 3.857 (16.00), 3.879 (0.66), 4.162 (0.93), 4.176 (1.77), 4.191 (0.95), 4.358 (1.06), 4.369 (1.03), 4.406 (0.53), 4.433 (0.98), 4.446 (1.00), 4.455 (1.08), 4.468 (0.87), 6.838 (1.14), 6.844 (1.14), 6.854 (1.14), 6.860 (1.22), 7.146 (2.38), 7.167 (2.49), 7.356 (0.74), 7.362 (0.87), 7.378 (1.19), 7.385 (1.32), 7.400 (0.87), 7.407 (0.87), 7.418 (2.04), 7.428 (2.46), 7.433 (5.08), 7.449 (0.48), 7.637 (1.45), 7.643 (1.51), 7.663 (2.22), 7.666 (2.22), 7.669 (2.22), 7.687 (1.56), 8.247 (1.14), 8.262 (1.22), 8.271 (1.19), 8.285 (1.11).

【1028】

[実施例47]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1029】

【化371】

[この文献は図面を表示できません]

エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体129参照、2.69g、3.68mmol)をテトラヒドロフラン37mL中に供給し、エタノール18mL及び水酸化リチウムの水中溶液(18.4mL、1.0M、18.4mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下70℃で23時間撹拌した。クエン酸一水和物(1.31g、6.25mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製した。

【1030】

エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体129参照、3.64g、4.73mmol)をテトラヒドロフラン50mL中に供給し、エタノール25mL及び水酸化リチウムの水中溶液(25.0mL、1.0M、25.0mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下70℃で23時間撹拌した。クエン酸一水和物(1.78g、8.46mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製した。得られた物質を最初の調製の物質と合わせ、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により更に精製して、表題化合物4.01gを得た。
比旋光度(方法O1):+46.3°(c=10mg/mL、DMSO)
LC-MS (方法2): R_t = 0.91分; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]^+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.82 (t, 3H), 0.97 - 1.08 (m, 2H), 1.10 - 1.19 (m, 1H), 1.24 - 1.31 (m, 1H), 2.09 (q, 2H), 2.14 - 2.26 (m, 4H), 2.29 - 2.47 (m, 6H), 3.02 - 3.07 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 3H), 3.51 - 3.58 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.88 - 3.94 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 2H), 4.31 - 4.37 (m, 1H), 4.43 (t, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.38 (td, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 11.40 - 14.48 (m, 1H).
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.791 (3.23), 0.810 (7.37), 0.829 (3.43), 1.035 (2.68), 1.052 (3.78), 1.070 (2.11), 1.143 (0.54), 1.262 (0.60), 2.073 (1.53), 2.090 (1.64), 2.107 (0.74), 2.159 (0.83), 2.177 (1.91), 2.189 (2.35), 2.196 (2.37), 2.208 (2.48), 2.322 (0.84), 2.326 (1.05), 2.331 (0.98), 2.386 (2.41), 2.518 (3.45), 2.522 (2.22), 2.664 (0.51), 2.669 (0.67), 2.673 (0.52), 3.034 (0.62), 3.049 (0.64), 3.244 (0.56), 3.278 (2.17), 3.291 (2.66), 3.305 (2.39), 3.323 (2.29), 3.410 (0.52), 3.428 (0.77), 3.445 (0.72), 3.861 (16.00), 3.886 (0.73), 3.903 (0.73), 3.920 (0.76), 4.171 (1.36), 4.187 (2.75), 4.201 (1.43), 4.312 (0.68), 4.329 (0.67), 4.346 (0.71), 4.403 (0.95), 4.420 (2.00), 4.438 (0.88), 6.841 (1.28), 6.848 (1.35), 6.857 (1.26), 6.863 (1.47), 7.200 (3.70), 7.221 (3.60), 7.351 (0.82), 7.358 (1.00), 7.374 (1.36), 7.380 (1.53), 7.396 (0.95), 7.402 (1.38), 7.422 (2.33), 7.432 (2.79), 7.438 (5.79), 7.452 (0.54), 7.640 (1.56), 7.646 (1.61), 7.666 (1.58), 7.672 (1.57), 7.742 (3.21), 7.763 (2.82), 8.219 (1.34), 8.234 (1.47), 8.242 (1.41), 8.257 (1.30).

【1031】

[実施例48]
(15R)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩

【1032】

【化372】

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実施例47の副生成物25.5mg(純度90%、収率1%)、実験手順は実施例47を参照。
エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15R)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(2.72g、3.82mmol)を分取キラルHPLC(方法は以下を参照)により精製して、単一の立体異性体#2(25.5mg、副生成物として)を得た。
分取キラルHPLC方法:
Labomatic HD3000、AS-3000、Labcol Vario 4000 Plus、Knauer DAD 2600、カラム:YMC-Triart C18 5μ 150×50mm、溶出液A:水+水中0.2容量%アンモニア(32%)、溶出液B:メタノール、溶出液C:メタノール+水中10容量%アンモニア(32%)、濃度勾配:0.00〜1.00分50% B/4% C(75->150mL/分)、1.00〜5.50分50〜68% B/4% C(150mL/分)、5.50〜8.30分91% B/4% C(150mL/分)、DAD@220nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad、カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm、溶出液A:水+水中0.2容量%アンモニア(32%)、溶出液B:メタノール、濃度勾配:0〜4.5分1〜99% B、4.5〜5.0分99% B、流速0.8ml/分、温度:60℃、DADスキャン:210〜400nm
分析的キラルHPLC(方法は実施例48を参照):R_t=2.98分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.09分; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.014 (1.04), -0.003 (0.47), 0.787 (3.11), 0.806 (7.06), 0.824 (3.39), 0.866 (0.66), 1.128 (3.20), 1.146 (6.49), 1.164 (3.29), 1.232 (2.73), 1.436 (0.66), 1.649 (0.66), 1.803 (0.66), 1.906 (2.07), 2.040 (0.75), 2.059 (0.85), 2.076 (1.22), 2.095 (1.13), 2.124 (1.13), 2.144 (1.69), 2.163 (2.35), 2.181 (2.92), 2.197 (2.07), 2.256 (4.80), 2.323 (4.24), 2.326 (5.65), 2.331 (4.14), 2.522 (16.00), 2.539 (3.20), 2.665 (4.14), 2.669 (5.55), 2.673 (4.05), 2.860 (0.85), 2.878 (2.26), 2.896 (2.26), 2.915 (0.75), 3.132 (0.94), 3.203 (1.51), 3.222 (1.60), 3.456 (1.22), 3.509 (3.95), 3.520 (5.55), 3.532 (3.76), 3.817 (15.44), 3.832 (1.41), 3.858 (1.60), 4.190 (3.20), 4.248 (1.22), 4.260 (1.22), 4.271 (1.04), 4.283 (0.94), 6.839 (1.32), 6.846 (1.41), 6.861 (1.41), 7.124 (1.04), 7.146 (1.04), 7.359 (0.85), 7.365 (1.04), 7.381 (1.51), 7.388 (1.79), 7.403 (1.04), 7.410 (1.51), 7.417 (2.54), 7.427 (3.86), 7.433 (6.02), 7.637 (2.35), 7.643 (2.35), 7.663 (1.88), 7.669 (1.88), 8.260 (1.41), 8.275 (1.60), 8.283 (1.60), 8.298 (1.41).

【1033】

[実施例49]
(rac)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1034】

【化373】

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(rac)-エチル-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体96参照、790mg、1.11mmol)をTHF(8mL)、エタノール800μLの混合物中に供給し、水酸化リチウムの溶液(2.2mL、水中1.0M、2.20mmol)を加え、混合物を密封管中70℃で96時間撹拌した。水酸化リチウム(2.2mL、水中1.0M、2.20mmol)を加え、混合物を70℃で48時間撹拌した。水酸化リチウム(1.1mL、水中1.0M、1.10mmol)を加え、混合物を70℃で24時間撹拌した。混合物を水で希釈し、pH値をクエン酸の飽和水溶液で3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合せた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物345mgを得た。
表題化合物50mgを分取HPLC(方法P2)により精製して、表題化合物31.7mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.91分; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.828 (3.40), 0.847 (7.55), 0.866 (3.59), 1.019 (1.05), 1.103 (1.79), 1.231 (1.46), 1.254 (1.31), 2.021 (1.28), 2.037 (1.39), 2.083 (0.55), 2.186 (1.29), 2.203 (1.87), 2.214 (1.41), 2.220 (1.44), 2.232 (1.29), 2.251 (1.72), 2.270 (2.05), 2.277 (2.35), 2.296 (3.20), 2.314 (3.66), 2.322 (3.74), 2.326 (3.77), 2.331 (3.37), 2.518 (5.27), 2.522 (3.27), 2.664 (0.81), 2.669 (1.11), 2.673 (0.81), 2.973 (0.68), 2.982 (0.63), 3.000 (0.72), 3.072 (0.65), 3.284 (4.12), 3.504 (4.48), 3.820 (0.43), 3.863 (16.00), 3.965 (0.59), 3.981 (0.74), 3.998 (0.70), 4.177 (1.52), 4.193 (3.09), 4.208 (1.61), 4.359 (0.83), 4.382 (1.31), 4.400 (2.18), 4.417 (0.94), 6.844 (1.35), 6.851 (1.42), 6.859 (1.28), 6.866 (1.46), 6.962 (1.44), 6.984 (2.46), 7.007 (1.44), 7.354 (0.91), 7.360 (1.02), 7.376 (1.48), 7.383 (1.63), 7.398 (1.02), 7.405 (1.20), 7.423 (2.53), 7.432 (3.02), 7.438 (6.22), 7.452 (0.57), 7.640 (1.66), 7.646 (1.74), 7.666 (1.68), 7.672 (1.68), 7.755 (1.35), 7.769 (1.41), 7.778 (1.39), 7.792 (1.26), 8.229 (1.42), 8.244 (1.50), 8.253 (1.48), 8.267 (1.39).

【1035】

表題化合物(295mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(71.6mg、実施例50参照)及び鏡像異性体2(99.8mg、実施例51参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:PrepCon Labomatic HPLC、カラム:YMC Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1%ジエチルアミン、溶出液B:エタノール、濃度勾配:15分で20〜50% B、流速:40mL/分、温度:25℃、UV:254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Waters Alliance 2695、カラム:YMC Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1%ジエチルアミン、溶出液B:エタノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速:1.4mL/分、温度:25℃、UV:254nm

【1036】

[実施例50]
(+)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【1037】

【化374】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例49を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例49を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(71.6mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例49を参照):R_t=2.07分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+61.9°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.835 (3.26), 0.854 (7.30), 0.873 (3.37), 0.999 (1.32), 1.013 (1.18), 1.070 (0.46), 1.087 (0.93), 1.105 (0.51), 1.137 (3.68), 1.155 (8.25), 1.173 (4.04), 1.210 (0.60), 1.228 (0.74), 1.303 (0.51), 1.989 (1.25), 2.006 (1.40), 2.026 (0.68), 2.073 (3.44), 2.177 (1.21), 2.194 (1.86), 2.211 (1.58), 2.229 (2.04), 2.248 (3.21), 2.265 (5.16), 2.280 (4.46), 2.299 (1.89), 2.317 (1.12), 2.322 (1.11), 2.327 (1.21), 2.331 (0.95), 2.336 (0.72), 2.518 (4.86), 2.522 (2.93), 2.664 (0.77), 2.669 (1.05), 2.673 (0.77), 2.859 (1.11), 2.877 (3.26), 2.895 (3.23), 2.914 (1.05), 2.957 (0.79), 2.967 (0.63), 2.985 (0.86), 3.004 (0.44), 3.179 (0.68), 3.197 (1.02), 3.211 (1.32), 3.230 (1.88), 3.250 (2.25), 3.483 (4.98), 3.861 (16.00), 3.906 (0.68), 3.922 (0.53), 4.167 (1.35), 4.182 (2.72), 4.198 (1.37), 4.360 (0.93), 4.378 (1.89), 4.394 (0.86), 4.460 (0.60), 4.493 (0.56), 6.830 (1.35), 6.836 (1.42), 6.846 (1.33), 6.851 (1.46), 6.887 (0.95), 6.910 (1.68), 6.932 (0.95), 7.349 (0.84), 7.356 (0.95), 7.371 (1.39), 7.378 (1.54), 7.389 (0.70), 7.394 (0.98), 7.400 (1.09), 7.410 (2.30), 7.426 (5.35), 7.441 (0.56), 7.632 (1.61), 7.639 (1.70), 7.658 (2.04), 7.665 (2.35), 7.688 (0.74), 8.236 (1.37), 8.251 (1.46), 8.259 (1.44), 8.274 (1.32).

【1038】

[実施例51]
(-)-3-エチル-4-フルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【1039】

【化375】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例49を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例49を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(99.8mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例49を参照):R_t=3.44分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.89分; MS (ESIpos): m/z = 687 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-57.5°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.839 (3.23), 0.858 (7.31), 0.877 (3.40), 0.967 (1.52), 0.994 (1.65), 1.009 (1.48), 1.107 (15.36), 1.144 (2.74), 1.154 (3.25), 1.208 (1.07), 1.325 (0.49), 1.343 (0.51), 1.352 (0.45), 1.960 (0.56), 1.986 (1.09), 1.997 (1.21), 2.158 (0.45), 2.175 (1.19), 2.193 (1.79), 2.210 (1.52), 2.226 (1.89), 2.244 (3.01), 2.264 (4.72), 2.301 (1.59), 2.322 (1.24), 2.327 (1.32), 2.332 (0.95), 2.337 (0.56), 2.518 (4.53), 2.523 (2.94), 2.665 (0.82), 2.669 (1.13), 2.673 (0.80), 2.869 (1.28), 2.883 (1.28), 2.954 (0.74), 2.963 (0.56), 2.981 (0.80), 3.178 (0.62), 3.194 (0.80), 3.212 (1.19), 3.240 (1.07), 3.259 (1.73), 3.276 (2.10), 3.292 (3.05), 3.480 (4.24), 3.812 (0.45), 3.861 (16.00), 3.882 (0.74), 4.164 (1.24), 4.180 (2.51), 4.196 (1.36), 4.355 (0.91), 4.373 (1.81), 4.389 (0.84), 4.499 (0.54), 4.532 (0.52), 6.826 (1.32), 6.831 (1.36), 6.842 (1.34), 6.847 (1.46), 6.862 (0.95), 6.884 (1.57), 6.907 (0.89), 7.349 (0.84), 7.355 (0.95), 7.371 (1.40), 7.378 (1.54), 7.385 (0.68), 7.393 (0.95), 7.400 (1.21), 7.407 (2.24), 7.423 (5.11), 7.440 (0.58), 7.619 (0.74), 7.632 (2.33), 7.638 (2.37), 7.657 (2.00), 7.664 (1.67), 8.239 (1.34), 8.253 (1.44), 8.262 (1.40), 8.276 (1.30).

【1040】

[実施例52]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1041】

【化376】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体100参照、979mg)をTHF(6mL)、エタノール600μL中に供給し、水酸化リチウムの溶液(2.1mL、水中1.0M、2.10mmol)を加え、混合物を密封管中70℃で22時間撹拌した。水酸化リチウムの溶液(2.1mL、水中1.0M、2.10mmol)を加え、混合物を70℃で48時間撹拌した。混合物を水で希釈し、pH値をクエン酸の飽和水溶液で3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製した。得られた物質を酢酸エチルに溶解し、混合物を水及び食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物417mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (3.15), 0.811 (6.98), 0.830 (3.15), 1.009 (0.86), 1.027 (0.97), 1.082 (11.11), 1.096 (11.22), 1.154 (2.62), 1.172 (5.08), 1.189 (2.49), 1.236 (0.42), 1.255 (0.54), 1.273 (0.58), 1.288 (0.50), 1.987 (8.22), 2.041 (0.52), 2.061 (0.52), 2.078 (1.19), 2.097 (1.17), 2.114 (1.22), 2.124 (1.59), 2.142 (0.80), 2.150 (0.81), 2.161 (2.13), 2.179 (2.84), 2.197 (2.76), 2.216 (1.58), 2.235 (0.55), 2.327 (0.96), 2.331 (0.71), 2.518 (3.96), 2.523 (2.50), 2.669 (0.97), 2.673 (0.71), 2.945 (0.45), 2.954 (0.49), 2.969 (0.58), 3.254 (0.83), 3.271 (1.48), 3.287 (1.56), 3.816 (1.23), 3.856 (16.00), 3.885 (0.54), 3.999 (0.62), 4.016 (1.74), 4.034 (1.67), 4.053 (0.55), 4.163 (4.27), 4.174 (1.43), 4.189 (2.62), 4.205 (1.33), 4.293 (0.55), 4.311 (0.58), 4.327 (0.50), 4.696 (0.96), 4.707 (1.23), 4.715 (0.99), 4.726 (0.93), 6.851 (1.23), 6.858 (1.30), 6.867 (1.17), 6.873 (1.33), 7.200 (3.44), 7.221 (3.44), 7.363 (0.86), 7.369 (1.01), 7.386 (1.30), 7.392 (1.48), 7.407 (1.22), 7.414 (1.07), 7.426 (2.34), 7.436 (2.76), 7.442 (5.86), 7.456 (0.52), 7.643 (1.51), 7.650 (1.58), 7.669 (1.51), 7.676 (1.53), 7.731 (2.79), 7.752 (2.42), 8.254 (1.27), 8.268 (1.35), 8.276 (1.41), 8.292 (1.32).

【1042】

表題化合物(417mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(177mg、実施例53参照)及び鏡像異性体2(178mg、実施例54参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:80% A+20% B、流速50.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:80% A+20% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【1043】

[実施例53]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1044】

【化377】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例52を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例52を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(177mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例52を参照):R_t=1.18分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.94分; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+
比旋光度(方法O1):+40.7°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.804 (3.10), 0.823 (7.03), 0.842 (3.08), 0.999 (0.87), 1.021 (0.95), 1.030 (0.67), 1.071 (16.00), 1.153 (6.38), 1.199 (1.20), 1.227 (1.10), 1.903 (2.30), 2.065 (2.20), 2.076 (1.53), 2.085 (1.55), 2.171 (1.75), 2.189 (3.55), 2.208 (2.87), 2.227 (0.85), 2.331 (0.70), 2.518 (3.80), 2.523 (2.37), 2.673 (0.72), 2.863 (2.63), 2.879 (2.60), 2.920 (0.48), 2.938 (0.73), 2.947 (0.55), 2.957 (0.53), 2.965 (0.73), 3.143 (0.57), 3.157 (0.68), 3.176 (0.98), 3.195 (0.60), 3.212 (0.68), 3.231 (1.18), 3.249 (0.98), 3.264 (1.10), 3.339 (4.83), 3.726 (0.55), 3.742 (0.58), 3.759 (0.67), 3.808 (1.22), 3.854 (15.12), 4.123 (2.02), 4.153 (0.83), 4.169 (1.63), 4.177 (1.63), 4.193 (0.83), 4.503 (0.53), 4.519 (0.47), 4.537 (0.48), 4.631 (0.92), 4.644 (0.97), 4.649 (1.30), 4.662 (0.87), 6.823 (1.28), 6.827 (1.27), 6.840 (1.33), 6.844 (1.33), 7.079 (2.53), 7.099 (2.58), 7.358 (0.83), 7.365 (0.97), 7.381 (1.62), 7.388 (1.55), 7.403 (2.72), 7.409 (1.28), 7.421 (4.40), 7.440 (0.65), 7.565 (1.88), 7.586 (1.70), 7.634 (1.50), 7.640 (1.58), 7.660 (1.50), 7.666 (1.52), 8.262 (1.22), 8.276 (1.33), 8.285 (1.30), 8.300 (1.22).

【1045】

[実施例54]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1046】

【化378】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例52を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例52を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(178mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例52を参照):R_t=2.71分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H]+
比旋光度(方法O1):-31.1°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.797 (0.66), 0.805 (2.55), 0.814 (0.97), 0.824 (5.48), 0.842 (2.45), 0.904 (0.45), 0.999 (0.76), 1.020 (0.87), 1.070 (16.00), 1.153 (2.06), 1.202 (1.36), 1.218 (1.15), 2.060 (1.48), 2.066 (1.67), 2.085 (1.22), 2.171 (1.40), 2.190 (2.62), 2.209 (2.12), 2.228 (0.66), 2.331 (0.78), 2.452 (0.99), 2.518 (4.28), 2.522 (2.72), 2.673 (0.82), 2.678 (0.41), 2.875 (0.76), 2.919 (0.68), 2.937 (0.86), 2.964 (0.76), 3.134 (0.49), 3.149 (0.58), 3.166 (0.82), 3.185 (0.49), 3.205 (0.56), 3.224 (0.97), 3.242 (0.78), 3.257 (0.86), 3.714 (0.47), 3.731 (0.51), 3.749 (0.52), 3.807 (0.87), 3.854 (11.39), 4.119 (2.12), 4.151 (0.68), 4.168 (1.32), 4.177 (1.36), 4.193 (0.70), 4.515 (0.43), 4.531 (0.41), 4.548 (0.43), 4.626 (0.80), 4.639 (0.82), 4.645 (1.07), 4.657 (0.76), 6.822 (1.01), 6.827 (1.01), 6.839 (1.07), 6.844 (1.05), 7.069 (2.02), 7.091 (2.08), 7.358 (0.62), 7.365 (0.70), 7.381 (1.42), 7.388 (1.24), 7.403 (2.14), 7.410 (1.05), 7.419 (3.52), 7.439 (0.52), 7.552 (1.59), 7.573 (1.46), 7.633 (1.19), 7.640 (1.26), 7.659 (1.19), 7.666 (1.19), 8.263 (0.93), 8.278 (1.03), 8.286 (1.03), 8.301 (0.93).

【1047】

[実施例55]
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-2-ヒドロキシプロパン-1,2,3-トリカルボン酸塩

【1048】

【化379】

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(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体105参照、264mg、純度60%、0.211mmol)をTHF(2mL)及びエタノール0.2mLに溶解し、水酸化リチウム(420μL、水中1.0M、420μmol)を加え、混合物を密封管中70℃で23時間撹拌した。水酸化リチウムの溶液(420μL、水中1.0M、420μmol)を加え、混合物を70℃で96時間撹拌した。混合物を水で希釈し、pH値をクエン酸の飽和水溶液で3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物69.7mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.791 (1.75), 0.798 (1.10), 0.810 (4.10), 0.814 (1.55), 0.821 (1.12), 0.829 (1.90), 0.840 (0.47), 0.848 (0.22), 0.865 (0.18), 0.886 (0.47), 0.904 (0.93), 0.922 (0.47), 1.035 (8.11), 1.052 (16.00), 1.070 (8.64), 1.142 (0.30), 1.232 (0.82), 1.255 (0.40), 1.907 (0.47), 2.037 (0.25), 2.055 (0.50), 2.071 (0.65), 2.085 (0.48), 2.105 (0.28), 2.142 (0.28), 2.160 (0.68), 2.165 (0.70), 2.178 (1.40), 2.185 (1.55), 2.204 (1.82), 2.217 (1.15), 2.236 (0.50), 2.318 (0.32), 2.322 (0.70), 2.327 (0.97), 2.332 (0.73), 2.336 (0.33), 2.394 (0.17), 2.412 (0.22), 2.518 (4.24), 2.523 (2.82), 2.616 (1.77), 2.655 (3.54), 2.664 (1.23), 2.669 (1.47), 2.673 (1.20), 2.678 (0.83), 2.718 (3.17), 2.756 (1.58), 2.863 (0.28), 2.884 (0.30), 3.034 (0.28), 3.048 (0.28), 3.072 (0.17), 3.278 (1.05), 3.290 (1.28), 3.406 (0.48), 3.423 (1.17), 3.434 (1.23), 3.441 (1.20), 3.450 (1.13), 3.468 (0.38), 3.783 (0.22), 3.827 (0.18), 3.864 (8.71), 3.880 (0.42), 3.898 (0.35), 3.916 (0.37), 3.933 (0.17), 4.174 (0.67), 4.188 (1.42), 4.204 (0.75), 4.307 (0.35), 4.324 (0.35), 4.343 (0.78), 4.355 (1.00), 4.389 (0.53), 4.409 (0.75), 4.424 (0.47), 6.847 (0.67), 6.853 (0.72), 6.862 (0.62), 6.869 (0.75), 7.206 (2.10), 7.227 (2.22), 7.352 (0.47), 7.358 (0.52), 7.374 (0.70), 7.381 (0.78), 7.396 (0.50), 7.403 (0.73), 7.425 (1.25), 7.434 (1.45), 7.440 (3.20), 7.454 (0.38), 7.641 (0.83), 7.648 (0.92), 7.667 (0.83), 7.674 (0.90), 7.746 (1.84), 7.768 (1.67), 8.219 (0.70), 8.234 (0.75), 8.242 (0.73), 8.257 (0.70).

【1049】

表題化合物(60mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(12.3mg、実施例56参照)及び鏡像異性体2(10.8mg、実施例57参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:80% A+20% B、流速50.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:80% A+20% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【1050】

[実施例56]
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1051】

【化380】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例55を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例55を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(12.3mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例55を参照):R_t=1.13分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.771 (0.43), 0.802 (3.26), 0.821 (7.64), 0.839 (3.49), 0.852 (0.55), 0.980 (1.36), 0.992 (1.14), 1.135 (6.55), 1.153 (14.82), 1.172 (7.18), 1.187 (0.65), 1.202 (0.71), 1.229 (1.32), 1.259 (0.71), 1.265 (0.69), 1.991 (0.49), 2.011 (0.85), 2.029 (0.95), 2.052 (0.87), 2.072 (0.61), 2.135 (0.67), 2.152 (1.20), 2.173 (2.47), 2.195 (3.69), 2.214 (2.98), 2.336 (0.47), 2.418 (0.71), 2.432 (0.77), 2.439 (0.79), 2.449 (1.03), 2.470 (1.44), 2.518 (5.25), 2.522 (3.29), 2.600 (1.09), 2.606 (1.09), 2.617 (1.85), 2.624 (1.89), 2.634 (1.01), 2.641 (0.97), 2.678 (0.47), 2.756 (0.77), 2.763 (0.61), 2.790 (1.64), 2.822 (1.50), 2.853 (2.37), 2.870 (5.62), 2.889 (5.45), 2.907 (1.70), 3.004 (0.73), 3.013 (0.59), 3.032 (0.83), 3.051 (0.43), 3.157 (0.61), 3.172 (0.79), 3.190 (1.12), 3.211 (1.09), 3.231 (1.46), 3.250 (1.38), 3.266 (1.91), 3.763 (0.55), 3.775 (1.16), 3.795 (0.59), 3.818 (0.41), 3.860 (16.00), 4.158 (1.05), 4.169 (1.85), 4.174 (1.85), 4.186 (1.14), 4.340 (0.89), 4.355 (1.01), 4.360 (1.16), 4.374 (0.85), 4.469 (0.51), 4.485 (0.45), 4.503 (0.47), 6.825 (1.28), 6.830 (1.34), 6.841 (1.30), 6.846 (1.40), 7.097 (2.05), 7.119 (2.17), 7.346 (0.85), 7.353 (0.97), 7.369 (1.36), 7.376 (1.52), 7.384 (0.75), 7.391 (0.99), 7.398 (1.12), 7.405 (2.17), 7.422 (4.66), 7.440 (0.79), 7.597 (1.46), 7.618 (1.34), 7.631 (1.66), 7.637 (1.74), 7.657 (1.60), 7.663 (1.66), 8.230 (1.32), 8.245 (1.38), 8.253 (1.34), 8.268 (1.30).

【1052】

[実施例57]
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1053】

【化381】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例55を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例55を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(10.8mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例55を参照):R_t=2.76分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.99分; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.802 (3.20), 0.821 (7.47), 0.840 (3.34), 0.980 (1.35), 0.993 (1.13), 1.135 (4.75), 1.153 (10.53), 1.171 (5.09), 1.203 (0.72), 1.229 (1.63), 1.258 (0.68), 1.991 (0.50), 2.011 (0.83), 2.031 (0.95), 2.051 (0.83), 2.072 (0.58), 2.134 (0.66), 2.152 (1.15), 2.172 (2.39), 2.195 (3.56), 2.214 (2.94), 2.336 (0.42), 2.418 (0.70), 2.432 (0.76), 2.439 (0.76), 2.452 (0.99), 2.470 (1.55), 2.518 (5.29), 2.522 (3.32), 2.600 (1.05), 2.606 (1.05), 2.617 (1.85), 2.624 (1.85), 2.634 (0.95), 2.641 (0.95), 2.756 (0.74), 2.763 (0.58), 2.791 (1.63), 2.822 (1.47), 2.853 (1.91), 2.871 (3.90), 2.889 (3.80), 2.907 (1.23), 3.004 (0.70), 3.013 (0.54), 3.032 (0.76), 3.157 (0.52), 3.171 (0.68), 3.190 (0.99), 3.211 (0.93), 3.231 (1.23), 3.249 (1.07), 3.265 (1.45), 3.281 (2.01), 3.761 (0.48), 3.778 (0.56), 3.796 (0.54), 3.860 (16.00), 4.160 (1.01), 4.170 (1.77), 4.174 (1.79), 4.185 (1.01), 4.340 (0.89), 4.355 (1.03), 4.360 (1.17), 4.374 (0.83), 4.467 (0.48), 4.486 (0.44), 4.502 (0.46), 6.825 (1.25), 6.830 (1.33), 6.842 (1.25), 6.847 (1.33), 7.098 (1.93), 7.119 (2.01), 7.346 (0.85), 7.353 (0.91), 7.369 (1.33), 7.376 (1.47), 7.385 (0.66), 7.391 (0.93), 7.398 (1.09), 7.406 (2.07), 7.422 (4.55), 7.439 (0.56), 7.597 (1.35), 7.618 (1.27), 7.631 (1.63), 7.637 (1.61), 7.657 (1.55), 7.663 (1.53), 8.230 (1.27), 8.246 (1.35), 8.254 (1.33), 8.268 (1.25).

【1054】

[実施例58]
4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【1055】

【化382】

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N-エチルエタンアミン塩をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物57.3mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.06分; MS (ESIpos): m/z = 723 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.790 (3.71), 0.809 (8.01), 0.828 (3.98), 0.885 (0.32), 0.904 (0.56), 0.922 (0.34), 1.022 (1.32), 1.130 (0.76), 1.231 (1.10), 1.907 (0.78), 2.067 (1.56), 2.185 (4.30), 2.202 (4.69), 2.284 (2.22), 2.326 (1.47), 2.632 (1.49), 2.668 (1.98), 2.808 (0.93), 3.033 (0.88), 3.046 (0.90), 3.826 (0.42), 3.863 (16.00), 3.898 (1.05), 3.915 (1.00), 4.173 (1.83), 4.188 (3.59), 4.203 (1.93), 4.306 (0.90), 4.321 (0.83), 4.339 (0.81), 4.388 (1.20), 4.406 (1.91), 4.423 (1.12), 5.758 (8.48), 6.846 (1.54), 6.853 (1.64), 6.861 (1.61), 6.867 (1.66), 7.096 (0.51), 7.117 (0.56), 7.205 (3.40), 7.226 (3.57), 7.351 (0.88), 7.358 (1.03), 7.374 (1.64), 7.380 (1.78), 7.396 (1.05), 7.403 (1.44), 7.424 (2.83), 7.440 (6.42), 7.455 (1.27), 7.475 (0.64), 7.640 (1.73), 7.646 (1.83), 7.666 (1.78), 7.672 (1.78), 7.745 (3.22), 7.767 (2.91), 8.218 (1.51), 8.233 (1.64), 8.242 (1.59), 8.256 (1.47), 13.276 (0.22).

【1056】

[実施例59]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-フェニル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1057】

【化383】

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エチル-(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-フェニル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体109参照、115mg、124μmol)をエタノール(0.5mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(160μL、水中2.0M、310μmol)で処理し、混合物を70℃で16時間撹拌した。室温に冷却した後、塩化水素(水中1N溶液)を加えてpHを3〜4に調節し、続いて水及び混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、表題化合物(42mg)を得た。
LC-MS (方法5): R_t = 5.25分; MS (ESIpos): m/z = 668 [M+H]^+
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.832 (1.34), 0.858 (3.23), 0.883 (1.51), 0.921 (0.56), 1.587 (0.34), 1.947 (1.36), 2.197 (0.38), 2.222 (0.99), 2.248 (1.01), 2.275 (0.68), 2.300 (0.59), 2.322 (0.41), 3.350 (0.53), 3.368 (0.81), 3.393 (0.94), 3.800 (6.54), 4.113 (0.55), 4.132 (1.08), 4.152 (0.50), 4.441 (0.68), 4.455 (0.50), 5.207 (1.53), 6.617 (0.54), 6.626 (0.48), 6.638 (0.59), 6.646 (0.56), 7.137 (0.39), 7.146 (0.41), 7.168 (0.63), 7.174 (0.85), 7.201 (16.00), 7.210 (1.80), 7.222 (0.74), 7.239 (1.71), 7.250 (0.34), 7.291 (1.60), 7.297 (1.73), 7.307 (0.90), 7.315 (1.00), 7.320 (0.92), 7.340 (0.70), 7.348 (0.63), 7.490 (1.42), 7.513 (1.11), 7.635 (1.41), 7.664 (1.25), 8.252 (0.56), 8.272 (0.58), 8.284 (0.57), 8.302 (0.53).

【1058】

[実施例60]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1059】

【化384】

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エチル-(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体202参照、150mg、205μmol)をエタノール(820μL)に溶解し、水酸化ナトリウム(260μL、水中2.0M、510μmol)で処理し、混合物を70℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、1.0M塩酸水溶液(600μL)を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(0.1%ギ酸で緩衝した10〜100%アセトニトリル/水濃度勾配)により精製して、表題化合物(122mg)を得た。
LC-MS (方法7): R_t = 1.86分; MS (ESIpos): m/z = 705 [M+H]⁺
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ [ppm]: 0.897 (3.00), 0.922 (7.26), 0.947 (3.01), 1.133 (0.78), 1.246 (1.19), 1.270 (2.06), 1.280 (1.09), 1.294 (1.53), 1.320 (1.30), 1.344 (1.33), 1.372 (1.42), 1.399 (1.28), 1.429 (1.09), 1.471 (0.66), 1.494 (0.57), 1.504 (0.56), 1.528 (0.55), 1.609 (0.87), 1.646 (1.03), 2.014 (2.55), 2.039 (0.79), 2.056 (2.88), 2.063 (1.58), 2.089 (1.27), 2.114 (0.51), 2.239 (0.80), 2.263 (1.94), 2.291 (2.04), 2.316 (1.50), 2.337 (1.30), 2.361 (0.93), 3.224 (0.59), 3.245 (0.55), 3.318 (1.08), 3.324 (1.27), 3.356 (2.21), 3.363 (2.24), 3.395 (2.53), 3.402 (2.11), 3.415 (2.45), 3.443 (1.25), 3.934 (2.00), 3.949 (16.00), 4.078 (0.57), 4.099 (0.72), 4.122 (1.17), 4.146 (0.89), 4.168 (1.38), 4.187 (2.66), 4.207 (1.25), 4.371 (1.34), 4.395 (2.22), 4.419 (1.21), 5.308 (4.72), 6.686 (1.23), 6.693 (1.08), 6.707 (1.34), 6.715 (1.32), 7.196 (3.52), 7.205 (0.97), 7.214 (1.06), 7.225 (3.95), 7.235 (1.30), 7.244 (1.48), 7.323 (0.54), 7.344 (5.43), 7.350 (2.43), 7.364 (2.07), 7.382 (1.62), 7.390 (1.74), 7.415 (1.59), 7.423 (1.44), 7.630 (3.32), 7.658 (2.86), 8.049 (3.97), 8.306 (1.30), 8.326 (1.33), 8.337 (1.36), 8.356 (1.22).

【1060】

表題化合物(67.5mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(実施例61参照)及び鏡像異性体2(27.2mg、実施例62参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、定組成:20% B、流速70.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【1061】

[実施例61]
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【1062】

【化385】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例60を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例60を参照)及びシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(21.5mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例60を参照):R_t=1.42分。
LC-MS(方法1):R_t=1.68分、MS(ESIpos):m/z=712[M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.789 (1.01), 0.797 (0.29), 0.808 (2.28), 0.827 (1.09), 0.990 (0.30), 1.052 (0.17), 1.080 (0.39), 1.088 (0.33), 1.103 (16.00), 1.132 (0.24), 1.141 (0.28), 1.151 (0.24), 1.182 (0.21), 1.198 (0.21), 1.218 (0.31), 1.234 (0.63), 1.255 (0.55), 1.272 (0.41), 1.289 (0.28), 1.307 (0.17), 1.430 (0.19), 1.527 (0.38), 1.560 (0.32), 1.888 (0.23), 1.907 (0.57), 1.925 (0.50), 1.945 (0.21), 2.152 (0.23), 2.171 (0.57), 2.189 (0.87), 2.206 (0.89), 2.224 (0.51), 2.243 (0.19), 2.331 (0.30), 2.518 (1.55), 2.523 (0.96), 2.673 (0.30), 3.029 (0.19), 3.044 (0.19), 3.073 (5.43), 3.198 (0.39), 3.204 (0.28), 3.227 (0.76), 3.257 (0.81), 3.281 (0.63), 3.296 (0.46), 3.784 (0.48), 3.812 (0.43), 3.856 (4.98), 3.898 (0.19), 3.914 (0.20), 3.932 (0.21), 4.173 (0.38), 4.188 (0.77), 4.205 (0.61), 4.224 (0.64), 4.241 (0.28), 4.306 (0.18), 6.841 (0.40), 6.848 (0.40), 6.855 (0.37), 6.862 (0.42), 7.195 (0.98), 7.215 (0.97), 7.343 (0.27), 7.349 (0.30), 7.365 (0.41), 7.372 (0.45), 7.387 (0.28), 7.394 (0.31), 7.421 (0.75), 7.429 (0.86), 7.436 (1.79), 7.637 (0.48), 7.643 (0.50), 7.663 (0.48), 7.669 (0.48), 7.737 (0.75), 7.758 (0.68), 8.192 (0.43), 8.206 (0.44), 8.215 (0.42), 8.230 (0.40).

【1063】

[実施例62]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【1064】

【化386】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例60を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例60を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(27.2mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例60を参照):R_t=2.30分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-44.8°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (3.02), 0.820 (6.85), 0.839 (3.18), 0.967 (1.42), 1.039 (0.43), 1.068 (1.09), 1.098 (1.23), 1.107 (4.37), 1.120 (0.56), 1.138 (7.66), 1.156 (16.00), 1.174 (8.18), 1.194 (1.18), 1.201 (1.12), 1.208 (1.09), 1.218 (1.18), 1.234 (1.04), 1.258 (1.28), 1.274 (1.07), 1.295 (0.88), 1.314 (0.51), 1.380 (0.45), 1.389 (0.53), 1.408 (0.59), 1.417 (0.48), 1.531 (1.17), 1.864 (0.59), 1.883 (1.26), 1.900 (1.20), 2.176 (1.68), 2.194 (3.44), 2.213 (2.93), 2.231 (0.96), 2.327 (0.91), 2.331 (0.67), 2.518 (3.94), 2.522 (2.40), 2.669 (0.94), 2.673 (0.69), 2.861 (2.06), 2.879 (6.50), 2.898 (6.24), 2.915 (1.92), 3.003 (0.67), 3.013 (0.56), 3.031 (0.74), 3.186 (1.89), 3.215 (3.17), 3.239 (2.03), 3.244 (2.34), 3.269 (1.86), 3.285 (2.03), 3.776 (1.70), 3.789 (1.46), 3.801 (1.70), 3.811 (1.36), 3.830 (0.67), 3.853 (15.01), 4.175 (2.58), 4.193 (2.48), 4.210 (0.93), 4.447 (0.51), 4.465 (0.45), 4.481 (0.48), 6.820 (1.23), 6.825 (1.26), 6.836 (1.23), 6.841 (1.30), 7.103 (2.11), 7.124 (2.18), 7.339 (0.75), 7.346 (0.86), 7.362 (1.26), 7.369 (1.39), 7.384 (1.23), 7.391 (0.94), 7.403 (2.00), 7.421 (4.53), 7.437 (0.54), 7.610 (1.50), 7.629 (2.54), 7.635 (2.02), 7.655 (1.49), 7.661 (1.46), 8.209 (1.22), 8.224 (1.30), 8.232 (1.25), 8.247 (1.18).

【1065】

[実施例63]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1066】

【化387】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例62を参照されたい。分取キラルHPLCにより鏡像異性体を分離して、表題化合物(30.6mg)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、定組成:80% A+20% B、流速50.0mL/分、UV 220nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 220nm
分析的キラルHPLC:R_t=1.71分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.67分; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):51.2°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (2.97), 0.822 (6.97), 0.841 (3.06), 0.958 (1.21), 0.972 (0.99), 1.066 (0.96), 1.096 (1.07), 1.117 (0.49), 1.133 (6.93), 1.152 (16.00), 1.170 (7.67), 1.192 (1.07), 1.215 (0.77), 1.231 (0.74), 1.259 (0.85), 1.275 (0.94), 1.298 (0.87), 1.309 (0.65), 1.375 (0.42), 1.385 (0.46), 1.394 (0.46), 1.403 (0.53), 1.413 (0.43), 1.499 (0.73), 1.527 (1.04), 1.548 (0.63), 1.877 (1.00), 1.895 (0.97), 1.905 (1.07), 2.177 (1.44), 2.197 (2.80), 2.216 (2.30), 2.235 (0.73), 2.332 (0.66), 2.518 (3.18), 2.523 (1.93), 2.673 (0.66), 2.847 (1.81), 2.865 (5.58), 2.883 (5.57), 2.902 (1.69), 3.000 (0.62), 3.010 (0.49), 3.017 (0.46), 3.028 (0.70), 3.151 (0.53), 3.166 (0.68), 3.183 (2.04), 3.212 (2.66), 3.218 (2.03), 3.242 (2.24), 3.256 (1.65), 3.272 (1.89), 3.774 (1.65), 3.787 (1.50), 3.803 (1.47), 3.822 (0.57), 3.853 (15.49), 4.152 (0.80), 4.169 (2.29), 4.175 (1.81), 4.187 (2.07), 4.204 (0.88), 4.473 (0.46), 4.506 (0.43), 6.818 (1.21), 6.823 (1.25), 6.834 (1.16), 6.839 (1.25), 7.084 (1.93), 7.105 (2.03), 7.340 (0.80), 7.346 (0.88), 7.362 (1.22), 7.369 (1.34), 7.384 (0.94), 7.391 (1.02), 7.402 (1.96), 7.419 (4.27), 7.435 (0.56), 7.582 (1.34), 7.603 (1.22), 7.627 (1.45), 7.634 (1.47), 7.653 (1.42), 7.660 (1.42), 8.213 (1.21), 8.228 (1.25), 8.236 (1.22), 8.251 (1.17).

【1067】

[実施例64]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(オキサン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1068】

【化388】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例62を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例63を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(37.2mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例63を参照):R_t=2.37分。
LC-MS (方法1): R_t = 1.68分; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-53.0°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.803 (3.11), 0.822 (7.22), 0.841 (3.29), 0.958 (1.28), 0.972 (1.04), 1.066 (0.99), 1.095 (1.11), 1.117 (0.51), 1.133 (7.32), 1.152 (15.58), 1.169 (7.78), 1.191 (1.12), 1.215 (0.79), 1.231 (0.79), 1.259 (0.80), 1.276 (0.96), 1.281 (0.96), 1.298 (0.95), 1.309 (0.66), 1.375 (0.42), 1.385 (0.48), 1.394 (0.48), 1.402 (0.56), 1.411 (0.45), 1.499 (0.77), 1.527 (1.11), 1.552 (0.69), 1.877 (1.08), 1.895 (1.04), 1.905 (1.14), 1.920 (0.42), 2.178 (1.48), 2.197 (2.95), 2.216 (2.44), 2.235 (0.72), 2.518 (3.55), 2.522 (2.18), 2.846 (1.86), 2.864 (5.83), 2.882 (5.73), 2.900 (1.70), 3.000 (0.66), 3.010 (0.51), 3.018 (0.48), 3.028 (0.72), 3.150 (0.50), 3.165 (0.69), 3.183 (2.13), 3.212 (2.76), 3.218 (2.13), 3.241 (2.21), 3.257 (1.54), 3.272 (1.75), 3.774 (1.75), 3.787 (1.65), 3.803 (1.60), 3.853 (16.00), 4.152 (0.83), 4.168 (2.42), 4.175 (1.89), 4.187 (2.18), 4.204 (0.93), 4.477 (0.48), 4.489 (0.40), 4.509 (0.45), 6.817 (1.28), 6.822 (1.32), 6.834 (1.24), 6.839 (1.33), 7.082 (2.12), 7.103 (2.15), 7.340 (0.85), 7.347 (0.91), 7.362 (1.30), 7.369 (1.41), 7.384 (0.95), 7.391 (1.04), 7.401 (2.07), 7.418 (4.46), 7.435 (0.51), 7.580 (1.44), 7.601 (1.32), 7.627 (1.52), 7.634 (1.56), 7.653 (1.52), 7.660 (1.49), 8.214 (1.28), 8.228 (1.35), 8.236 (1.30), 8.252 (1.24).

【1069】

[実施例65]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1070】

【化389】

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(rac)-エチル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体114参照、440mg、590μmol)をテトラヒドロフラン4mL、エタノール400μL中に供給し、水酸化リチウムの溶液(1.2mL、水中1.0M、1.20mmol)を加え、混合物を密封管中70℃で23時間撹拌した。水酸化リチウムの溶液(1.2mL、水中1.0M、1.20mmol)を加え、混合物を70℃で7日間撹拌した。混合物を水で希釈し、pH値をクエン酸の飽和水溶液で3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物293mg(収率64%)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.93分; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.792 (3.16), 0.796 (2.65), 0.801 (1.32), 0.811 (7.40), 0.820 (2.36), 0.830 (3.28), 0.839 (1.06), 0.885 (1.06), 0.903 (2.18), 0.921 (1.02), 1.016 (0.76), 1.034 (1.97), 1.052 (2.77), 1.069 (1.56), 1.122 (0.44), 1.141 (0.58), 1.159 (0.60), 1.234 (0.48), 1.253 (0.67), 1.268 (0.82), 1.286 (0.57), 1.624 (0.47), 1.907 (0.73), 1.916 (0.84), 1.938 (0.93), 2.162 (0.79), 2.181 (1.92), 2.189 (2.07), 2.200 (2.36), 2.209 (2.31), 2.218 (1.47), 2.228 (1.18), 2.322 (0.67), 2.326 (0.89), 2.331 (0.66), 2.387 (0.42), 2.392 (0.45), 2.405 (0.42), 2.411 (0.57), 2.466 (0.45), 2.470 (0.60), 2.518 (3.77), 2.523 (2.49), 2.532 (0.47), 2.664 (0.86), 2.669 (1.09), 2.673 (0.87), 2.831 (0.41), 3.009 (0.48), 3.034 (0.71), 3.050 (0.71), 3.279 (2.50), 3.293 (3.28), 3.683 (1.06), 3.778 (0.47), 3.827 (0.54), 3.861 (16.00), 3.896 (0.64), 3.910 (0.86), 3.930 (0.70), 4.170 (1.06), 4.185 (2.10), 4.199 (1.16), 4.283 (0.87), 4.302 (1.63), 4.318 (1.30), 4.333 (0.57), 4.352 (0.61), 5.758 (2.31), 6.842 (1.21), 6.849 (1.25), 6.858 (1.14), 6.865 (1.34), 7.202 (3.87), 7.224 (3.87), 7.350 (0.84), 7.357 (0.92), 7.372 (1.28), 7.379 (1.38), 7.395 (0.93), 7.402 (1.25), 7.424 (2.26), 7.433 (2.65), 7.440 (5.65), 7.454 (0.51), 7.642 (1.46), 7.648 (1.59), 7.668 (1.50), 7.674 (1.54), 7.749 (3.06), 7.769 (2.69), 8.211 (1.27), 8.225 (1.34), 8.234 (1.28), 8.249 (1.18).

【1071】

表題化合物を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に2回分離して、鏡像異性体1(42.6mg、実施例66参照)及び鏡像異性体2(42.2mg、実施例67参照)を得た。
分取キラルHPLC方法1:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IF 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:77% A+23% B、流速50.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法1:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IF 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:77% A+23% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm
分取キラルHPLC方法2:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μm 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.4容量%ジエチルアミン(99%)、定組成:30% B、流速100.0mL/分 温度:40℃、BPR:150bar、MWD@254nm
分析的キラルHPLC方法2:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μm 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.2容量%ジエチルアミン(99%)、定組成:30% B、流速4.0mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、MWD@254nm

【1072】

[実施例66]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【1073】

【化390】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例65を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例65を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(42.6mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例65を参照):R_t=1.29分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.99分; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+37.5°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.795 (3.47), 0.814 (7.38), 0.833 (3.41), 0.852 (0.44), 0.859 (0.61), 0.966 (4.06), 1.009 (0.54), 1.107 (7.84), 1.138 (3.95), 1.144 (2.53), 1.156 (8.49), 1.174 (4.31), 1.208 (1.42), 1.230 (1.97), 1.388 (0.71), 1.395 (0.50), 1.411 (0.69), 1.430 (0.82), 1.449 (0.73), 1.471 (0.84), 1.490 (0.71), 1.507 (0.48), 1.875 (0.69), 1.893 (1.61), 1.906 (1.07), 1.912 (1.59), 1.930 (0.61), 2.163 (1.02), 2.181 (2.28), 2.189 (2.53), 2.200 (2.22), 2.207 (2.43), 2.230 (2.18), 2.249 (3.74), 2.266 (3.89), 2.332 (1.00), 2.336 (0.50), 2.518 (4.79), 2.523 (3.20), 2.678 (0.42), 2.867 (1.00), 2.886 (3.01), 2.903 (2.93), 2.922 (0.98), 3.007 (0.69), 3.015 (0.61), 3.034 (0.75), 3.053 (0.44), 3.205 (1.21), 3.224 (2.03), 3.245 (2.66), 3.261 (2.93), 3.497 (3.64), 3.509 (5.33), 3.520 (3.47), 3.817 (0.94), 3.832 (0.71), 3.852 (16.00), 4.160 (1.07), 4.170 (1.80), 4.175 (1.82), 4.184 (1.07), 4.249 (0.88), 4.266 (1.84), 4.283 (0.84), 4.392 (0.52), 4.407 (0.46), 4.425 (0.48), 6.823 (1.23), 6.828 (1.28), 6.839 (1.23), 6.845 (1.34), 7.128 (2.07), 7.150 (2.18), 7.340 (0.84), 7.347 (0.92), 7.362 (1.32), 7.369 (1.44), 7.385 (1.34), 7.391 (1.09), 7.406 (2.11), 7.423 (4.85), 7.439 (0.54), 7.629 (1.67), 7.636 (1.78), 7.646 (1.61), 7.655 (1.86), 7.661 (1.97), 7.667 (1.46), 8.208 (1.25), 8.223 (1.38), 8.231 (1.28), 8.247 (1.25).

【1074】

[実施例67]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【1075】

【化391】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例65を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例65を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(42.2mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例65を参照):R_t=2.38分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-31.9°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.777 (0.42), 0.797 (3.54), 0.816 (7.45), 0.835 (3.46), 0.859 (0.59), 0.967 (3.67), 1.107 (16.00), 1.138 (5.09), 1.144 (2.21), 1.156 (11.08), 1.175 (5.77), 1.208 (1.19), 1.230 (1.99), 1.350 (0.72), 1.383 (0.76), 1.388 (0.79), 1.411 (0.74), 1.428 (0.79), 1.447 (0.66), 1.472 (0.81), 1.489 (0.70), 1.507 (0.49), 1.872 (0.70), 1.891 (1.61), 1.909 (1.59), 1.928 (0.62), 2.174 (1.57), 2.190 (2.91), 2.209 (2.65), 2.227 (2.61), 2.245 (3.80), 2.264 (3.84), 2.336 (0.51), 2.518 (4.82), 2.523 (3.40), 2.678 (0.42), 2.865 (1.32), 2.884 (3.97), 2.902 (3.95), 2.920 (1.27), 3.005 (0.70), 3.032 (0.76), 3.181 (0.59), 3.196 (0.87), 3.214 (1.40), 3.239 (1.74), 3.260 (1.97), 3.274 (2.25), 3.495 (3.29), 3.507 (5.03), 3.518 (3.20), 3.815 (1.00), 3.852 (15.68), 4.158 (1.08), 4.168 (1.74), 4.173 (1.76), 4.183 (1.08), 4.245 (0.87), 4.263 (1.82), 4.280 (0.83), 4.411 (0.51), 4.427 (0.45), 4.444 (0.49), 6.820 (1.29), 6.826 (1.29), 6.837 (1.25), 6.842 (1.34), 7.117 (2.04), 7.138 (2.10), 7.340 (0.87), 7.347 (0.95), 7.362 (1.38), 7.369 (1.49), 7.384 (1.38), 7.391 (1.12), 7.405 (2.14), 7.421 (4.69), 7.437 (0.55), 7.629 (2.86), 7.635 (2.04), 7.655 (2.16), 7.661 (1.61), 8.211 (1.27), 8.226 (1.38), 8.234 (1.32), 8.249 (1.25).

【1076】

[実施例68]
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体の混合物1)

【1077】

【化392】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体120参照、404mg、543μmol)をテトラヒドロフラン21mL、エタノール10.6mL中に供給し、水酸化リチウムの水溶液(10.9mL、1.0M、10.9mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下70℃で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法P2)により精製して、表題化合物及びそのジアステレオマーの混合物37mgを得た。クエン酸一水和物(6.28g)及び水酸化リチウムの1M水溶液を加えることにより、水性相をpH値5.5に調節し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物及びそのジアステレオマーの混合物251mgを得た。表題化合物及びそのジアステレオマーの混合物(37mg及び251mgを合わせた)を分取HPLCによりジアステレオマーに分離して、ジアステレオマー1(150mg、表題化合物)及びジアステレオマー2(115mg、実施例71参照)を得た。
分取HPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Cellulose SC 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:15分で10〜30% B、流速50.0mL/分、UV 220nm
LC-MS (方法2): R_t = 0.88分; MS (ESIneg): m/z = 714 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.793 (2.56), 0.812 (5.35), 0.821 (1.15), 0.830 (2.56), 0.904 (0.49), 1.006 (0.55), 1.035 (0.48), 1.052 (0.75), 1.070 (0.41), 1.083 (0.79), 1.127 (5.04), 1.145 (10.93), 1.163 (5.33), 1.204 (0.97), 1.228 (1.50), 1.258 (1.14), 1.316 (0.45), 1.336 (0.50), 1.352 (0.51), 1.391 (0.43), 1.405 (0.50), 1.424 (0.57), 1.440 (0.44), 1.607 (0.48), 1.627 (0.53), 1.763 (0.41), 1.775 (0.53), 1.793 (0.47), 1.901 (16.00), 2.050 (0.40), 2.068 (0.67), 2.084 (7.51), 2.105 (1.30), 2.118 (10.29), 2.137 (1.26), 2.156 (1.35), 2.176 (1.83), 2.194 (1.62), 2.225 (1.99), 2.240 (2.05), 2.253 (2.00), 2.322 (0.93), 2.326 (1.00), 2.331 (0.82), 2.522 (1.50), 2.665 (0.45), 2.669 (0.59), 2.673 (0.45), 2.819 (1.42), 2.837 (4.24), 2.855 (4.14), 2.873 (1.34), 3.095 (0.50), 3.107 (0.80), 3.118 (0.82), 3.127 (0.78), 3.141 (0.96), 3.160 (1.10), 3.178 (0.87), 3.190 (1.12), 3.208 (0.85), 3.223 (0.81), 3.242 (0.72), 3.345 (1.42), 3.416 (1.48), 3.428 (1.41), 3.440 (1.18), 4.167 (0.81), 4.177 (1.38), 4.182 (1.38), 4.193 (0.79), 4.216 (0.80), 4.227 (0.90), 4.239 (0.83), 4.250 (0.89), 4.270 (0.45), 4.287 (0.54), 4.302 (0.41), 6.820 (0.99), 6.825 (1.02), 6.837 (1.01), 6.842 (1.03), 7.055 (2.14), 7.076 (2.18), 7.354 (0.60), 7.361 (0.67), 7.377 (1.10), 7.382 (1.30), 7.401 (1.85), 7.418 (3.31), 7.436 (0.45), 7.522 (1.77), 7.543 (1.58), 7.629 (1.13), 7.635 (1.15), 7.655 (1.15), 7.661 (1.10), 8.264 (0.97), 8.278 (1.02), 8.287 (1.00), 8.302 (0.93).

【1078】

表題化合物を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(47.0mg、実施例69参照)及び鏡像異性体2(51.0mg、実施例70参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×50mm、溶出液A:2-メトキシ-2-メチルプロパン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:15分で10〜60% B、流速100.0mL/分、UV 325nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:2-メトキシ-2-メチルプロパン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:10分で2〜60% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、UV:325nm

【1079】

[実施例69]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体1)

【1080】

【化393】

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ラセミ体の表題化合物の調製に関して、実施例68を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例68を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(47.0mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例68を参照):R_t=2.27分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.92分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+47.7°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.782 (3.01), 0.801 (6.74), 0.820 (3.24), 0.851 (0.58), 1.135 (5.58), 1.154 (12.18), 1.172 (5.46), 1.232 (3.21), 1.441 (0.58), 1.614 (0.53), 1.635 (0.58), 1.649 (0.44), 1.780 (0.47), 1.793 (0.58), 1.810 (0.53), 1.906 (0.85), 2.032 (0.55), 2.051 (0.79), 2.069 (1.11), 2.088 (0.91), 2.107 (0.58), 2.115 (0.53), 2.126 (1.08), 2.148 (10.89), 2.163 (1.78), 2.185 (1.96), 2.202 (1.55), 2.220 (1.02), 2.232 (1.26), 2.251 (2.07), 2.265 (1.99), 2.277 (2.01), 2.294 (1.87), 2.318 (2.07), 2.322 (2.60), 2.326 (2.95), 2.331 (2.36), 2.336 (1.61), 2.518 (7.71), 2.522 (4.79), 2.539 (1.23), 2.659 (0.67), 2.664 (1.34), 2.669 (1.78), 2.673 (1.34), 2.678 (0.67), 2.880 (1.43), 2.898 (4.38), 2.916 (4.35), 2.934 (1.34), 3.105 (0.55), 3.128 (0.85), 3.152 (0.53), 3.191 (0.58), 3.206 (0.93), 3.224 (1.72), 3.241 (1.84), 3.258 (1.46), 3.422 (1.37), 3.445 (1.08), 3.816 (16.00), 3.932 (0.58), 3.955 (0.41), 4.175 (1.58), 4.191 (2.74), 4.207 (1.52), 4.239 (0.99), 4.251 (1.08), 4.263 (0.96), 4.274 (0.88), 6.841 (1.23), 6.846 (1.26), 6.856 (1.14), 6.862 (1.28), 7.147 (2.83), 7.168 (2.77), 7.357 (0.82), 7.364 (0.93), 7.380 (1.26), 7.386 (1.37), 7.397 (0.58), 7.402 (0.91), 7.408 (1.08), 7.418 (2.13), 7.428 (2.57), 7.434 (5.20), 7.449 (0.47), 7.638 (1.52), 7.644 (1.72), 7.652 (2.22), 7.664 (1.69), 7.671 (2.36), 8.258 (1.28), 8.273 (1.34), 8.281 (1.31), 8.296 (1.26).

【1081】

[実施例70]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体2)

【1082】

【化394】

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ラセミ体の表題化合物の調製に関して、実施例68を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例68を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(51.0mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例68を参照):R_t=3.10分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.90分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+38.9°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.785 (3.21), 0.798 (1.88), 0.804 (7.30), 0.814 (1.60), 0.823 (3.65), 0.840 (0.68), 0.851 (0.52), 0.863 (0.52), 0.886 (0.56), 0.904 (1.08), 0.923 (0.56), 0.984 (0.68), 0.999 (0.68), 1.107 (0.40), 1.132 (3.53), 1.137 (1.44), 1.149 (7.18), 1.168 (3.85), 1.232 (2.81), 1.433 (0.64), 1.608 (0.56), 1.630 (0.60), 1.645 (0.52), 1.773 (0.52), 1.786 (0.68), 1.803 (0.56), 1.906 (1.96), 2.038 (0.56), 2.056 (0.84), 2.074 (1.20), 2.093 (1.08), 2.115 (1.20), 2.129 (12.55), 2.142 (1.76), 2.161 (1.80), 2.180 (2.29), 2.199 (1.76), 2.218 (1.64), 2.237 (2.41), 2.252 (2.41), 2.265 (2.41), 2.318 (1.76), 2.322 (2.61), 2.326 (3.09), 2.331 (2.41), 2.336 (1.40), 2.373 (0.44), 2.518 (10.43), 2.522 (6.30), 2.539 (1.80), 2.659 (0.84), 2.664 (1.80), 2.669 (2.45), 2.673 (1.80), 2.678 (0.84), 2.861 (0.80), 2.879 (2.41), 2.897 (2.33), 2.915 (0.76), 3.101 (0.52), 3.124 (0.80), 3.150 (0.56), 3.170 (0.48), 3.185 (0.72), 3.203 (1.52), 3.222 (1.56), 3.240 (0.92), 3.255 (0.84), 3.419 (1.16), 3.443 (0.88), 3.815 (16.00), 3.899 (0.56), 4.172 (1.28), 4.188 (2.53), 4.203 (1.60), 4.232 (1.40), 4.244 (1.32), 4.255 (1.08), 4.267 (0.96), 6.837 (1.28), 6.842 (1.32), 6.853 (1.20), 6.858 (1.36), 7.120 (2.09), 7.141 (2.13), 7.357 (0.84), 7.363 (1.00), 7.379 (1.32), 7.386 (1.48), 7.393 (0.60), 7.402 (0.96), 7.408 (1.20), 7.414 (2.21), 7.425 (2.69), 7.430 (5.37), 7.446 (0.52), 7.614 (1.44), 7.635 (2.81), 7.641 (1.88), 7.661 (1.60), 7.667 (1.56), 8.260 (1.32), 8.275 (1.40), 8.283 (1.36), 8.298 (1.32).

【1083】

[実施例71]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-(15-rac)-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体の混合物2)

【1084】

【化395】

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ラセミ体の表題化合物の調製に関して、実施例68を参照されたい。分取HPLC(方法は実施例68を参照)によりジアステレオマーの混合物を分離して、表題化合物(115mg)を得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.89分; MS (ESIneg): m/z = 714 [M-H]^-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.775 (0.67), 0.794 (2.15), 0.800 (3.79), 0.814 (3.70), 0.820 (8.32), 0.839 (4.08), 0.861 (0.86), 0.880 (0.40), 0.886 (1.09), 0.904 (2.05), 0.922 (1.07), 0.933 (0.56), 0.951 (0.65), 0.982 (1.51), 1.006 (1.82), 1.035 (1.92), 1.052 (3.30), 1.070 (1.67), 1.083 (1.90), 1.133 (5.00), 1.151 (11.17), 1.170 (5.46), 1.204 (1.05), 1.231 (2.45), 1.259 (3.05), 1.421 (0.50), 1.443 (0.42), 1.905 (1.32), 1.986 (0.75), 2.004 (1.74), 2.021 (1.78), 2.038 (0.90), 2.084 (13.57), 2.112 (12.55), 2.173 (2.30), 2.192 (4.29), 2.211 (3.89), 2.230 (2.15), 2.241 (1.59), 2.258 (1.74), 2.273 (2.09), 2.289 (2.45), 2.314 (2.32), 2.322 (2.26), 2.326 (2.53), 2.331 (2.28), 2.344 (1.25), 2.358 (0.94), 2.373 (0.82), 2.388 (0.73), 2.394 (0.69), 2.406 (0.61), 2.412 (0.73), 2.518 (4.98), 2.522 (3.14), 2.539 (8.32), 2.664 (1.02), 2.669 (1.36), 2.673 (1.02), 2.850 (1.38), 2.869 (4.08), 2.886 (3.95), 2.905 (1.30), 2.985 (0.42), 3.003 (0.77), 3.012 (0.65), 3.031 (0.86), 3.049 (0.44), 3.138 (0.50), 3.158 (0.75), 3.172 (0.94), 3.190 (1.34), 3.209 (1.36), 3.229 (1.63), 3.247 (1.55), 3.262 (2.05), 3.428 (1.51), 3.446 (1.32), 3.463 (0.75), 3.772 (0.56), 3.788 (0.67), 3.813 (0.94), 3.853 (16.00), 4.153 (0.92), 4.169 (1.78), 4.177 (1.78), 4.347 (0.96), 4.365 (1.84), 4.381 (0.92), 4.454 (0.59), 4.470 (0.50), 4.487 (0.56), 6.822 (1.34), 6.828 (1.40), 6.839 (1.34), 6.844 (1.42), 7.096 (2.66), 7.117 (2.72), 7.345 (0.88), 7.351 (0.96), 7.367 (1.40), 7.374 (1.53), 7.382 (0.73), 7.389 (1.00), 7.396 (1.23), 7.403 (2.26), 7.420 (4.94), 7.436 (0.59), 7.594 (2.03), 7.615 (1.84), 7.627 (1.72), 7.634 (1.65), 7.653 (1.61), 7.660 (1.55), 8.230 (1.34), 8.246 (1.42), 8.254 (1.38), 8.268 (1.32).
表題化合物を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(60.0mg、実施例72参照)及び鏡像異性体2(実施例73参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:22分で20% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IG 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:10分で20% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、UV:254nm

【1085】

[実施例72]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(立体異性体3)

【1086】

【化396】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例71を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例71を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(60.0mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例71を参照):R_t=1.82分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.91分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-34.4°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (1.59), 0.748 (1.25), 0.766 (1.20), 0.783 (0.96), 0.796 (3.47), 0.815 (7.52), 0.834 (3.86), 0.851 (1.01), 0.886 (0.43), 0.904 (0.58), 0.923 (0.43), 0.991 (1.49), 1.107 (1.11), 1.133 (3.61), 1.137 (2.89), 1.151 (7.71), 1.169 (4.24), 1.232 (4.39), 1.293 (1.01), 1.352 (0.48), 1.906 (1.35), 1.997 (0.67), 2.015 (1.59), 2.033 (1.73), 2.050 (0.82), 2.122 (10.89), 2.190 (3.04), 2.208 (2.99), 2.226 (1.69), 2.247 (1.40), 2.265 (1.64), 2.278 (1.88), 2.294 (2.17), 2.306 (1.88), 2.318 (2.36), 2.322 (3.71), 2.326 (4.67), 2.331 (3.37), 2.336 (2.22), 2.356 (1.11), 2.518 (12.29), 2.522 (7.81), 2.539 (4.72), 2.659 (1.06), 2.664 (2.17), 2.669 (2.94), 2.673 (2.17), 2.678 (1.06), 2.869 (0.53), 2.888 (1.45), 2.905 (1.40), 2.924 (0.53), 3.011 (0.67), 3.038 (0.67), 3.203 (0.82), 3.221 (1.30), 3.248 (1.54), 3.816 (1.35), 3.830 (0.63), 3.854 (16.00), 4.182 (1.78), 4.364 (0.87), 4.381 (1.98), 4.398 (1.11), 4.425 (0.48), 6.833 (1.20), 6.839 (1.30), 6.849 (1.20), 6.855 (1.40), 7.136 (2.17), 7.157 (2.27), 7.348 (0.82), 7.355 (0.92), 7.370 (1.25), 7.377 (1.40), 7.392 (1.20), 7.399 (1.01), 7.412 (2.12), 7.422 (2.60), 7.427 (5.20), 7.443 (0.48), 7.633 (1.64), 7.639 (1.78), 7.649 (1.59), 7.659 (1.83), 7.665 (1.98), 7.670 (1.54), 8.227 (1.25), 8.242 (1.30), 8.250 (1.25), 8.264 (1.25).

【1087】

[実施例73]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)

【1088】

【化397】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例71を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例71を参照)により鏡像異性体を分離し、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール/メタノール濃度勾配)により更に精製して、表題化合物(26.0mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例71を参照):R_t=4.65分。
比旋光度(方法O1):-47.1°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.812 (3.44), 0.831 (7.86), 0.850 (3.88), 0.964 (1.26), 1.137 (0.59), 1.231 (1.41), 1.361 (0.59), 1.976 (1.48), 1.996 (1.53), 2.086 (13.40), 2.163 (2.08), 2.180 (3.56), 2.204 (4.18), 2.223 (3.81), 2.242 (2.35), 2.259 (2.15), 2.273 (2.62), 2.292 (2.67), 2.310 (1.51), 2.322 (2.13), 2.326 (2.23), 2.331 (1.73), 2.518 (7.47), 2.522 (4.65), 2.664 (1.16), 2.669 (1.56), 2.673 (1.19), 2.974 (0.42), 2.992 (0.82), 3.003 (0.67), 3.020 (0.89), 3.038 (0.42), 3.092 (0.59), 3.106 (0.74), 3.124 (1.06), 3.144 (0.57), 3.156 (0.64), 3.174 (1.11), 3.192 (0.79), 3.207 (0.67), 3.278 (1.04), 3.291 (1.19), 3.676 (0.54), 3.690 (0.74), 3.703 (0.52), 3.853 (16.00), 4.141 (0.84), 4.156 (2.00), 4.173 (2.00), 4.189 (0.82), 4.318 (1.01), 4.337 (1.51), 4.352 (0.94), 4.587 (0.74), 4.605 (0.57), 4.619 (0.77), 5.759 (8.21), 6.814 (1.43), 6.818 (1.46), 6.830 (1.48), 6.835 (1.51), 7.008 (3.29), 7.029 (3.36), 7.351 (0.89), 7.357 (1.04), 7.374 (1.83), 7.379 (1.85), 7.396 (3.09), 7.402 (1.63), 7.414 (5.09), 7.431 (0.67), 7.474 (2.82), 7.495 (2.50), 7.624 (1.73), 7.631 (1.76), 7.650 (1.73), 7.657 (1.71), 8.243 (1.36), 8.257 (1.46), 8.265 (1.41), 8.280 (1.31).

【1089】

[実施例74]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1090】

【化398】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体136参照、245mg)を、テトラヒドロフラン6mLとエタノール3mLとの混合物に溶解し、水酸化リチウム水溶液(630μL、1.0M、630μmol)を加え、混合物を50℃で終夜及び60℃で4時間撹拌した。水酸化リチウム水溶液(630μL、1.0M、630μmol)を加え、混合物を60℃で5時間及び70℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、pH値をクエン酸の飽和水溶液で3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物127mgを得た。
LC-MS (方法1): R_t = 1.56分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.790 (2.14), 0.797 (1.12), 0.809 (4.88), 0.820 (1.12), 0.828 (2.29), 0.839 (0.45), 0.849 (0.19), 0.885 (0.34), 0.903 (0.72), 0.913 (0.16), 0.922 (0.40), 0.971 (0.31), 1.026 (0.60), 1.035 (0.66), 1.041 (0.72), 1.049 (0.74), 1.052 (0.77), 1.070 (16.00), 1.125 (0.33), 1.141 (0.41), 1.160 (0.36), 1.230 (0.41), 1.254 (0.46), 1.269 (0.45), 1.281 (0.50), 1.293 (0.45), 1.314 (0.49), 1.325 (0.46), 1.344 (0.41), 1.356 (0.34), 1.408 (0.30), 1.420 (0.40), 1.441 (0.44), 1.450 (0.48), 1.471 (0.27), 1.483 (0.26), 1.878 (0.17), 1.899 (0.27), 1.907 (0.69), 1.926 (0.38), 1.942 (0.46), 1.955 (0.37), 1.975 (0.42), 1.994 (0.26), 2.005 (0.30), 2.133 (0.20), 2.152 (0.51), 2.169 (1.23), 2.180 (1.34), 2.188 (1.55), 2.199 (1.72), 2.216 (1.09), 2.234 (0.42), 2.331 (0.50), 2.411 (0.16), 2.518 (3.14), 2.522 (1.91), 2.673 (0.51), 2.996 (0.21), 3.021 (0.40), 3.036 (0.41), 3.060 (0.23), 3.272 (1.66), 3.285 (1.93), 3.818 (0.16), 3.860 (9.99), 3.892 (0.43), 3.909 (0.44), 3.927 (0.46), 3.944 (0.22), 4.098 (2.30), 4.172 (0.88), 4.187 (1.74), 4.200 (1.34), 4.213 (0.85), 4.220 (0.85), 4.234 (0.57), 4.299 (0.42), 4.317 (0.40), 4.335 (0.38), 5.756 (3.60), 6.843 (0.87), 6.849 (0.92), 6.858 (0.80), 6.865 (0.93), 7.188 (2.21), 7.209 (2.17), 7.350 (0.56), 7.356 (0.66), 7.372 (0.91), 7.379 (1.00), 7.394 (0.63), 7.401 (0.91), 7.422 (1.66), 7.431 (1.87), 7.438 (3.90), 7.452 (0.31), 7.636 (1.03), 7.643 (1.09), 7.662 (1.03), 7.669 (1.07), 7.726 (1.78), 7.748 (1.58), 8.208 (0.87), 8.223 (0.92), 8.231 (0.89), 8.246 (0.87).

【1091】

表題化合物を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(38.0mg、実施例75参照)及び鏡像異性体2(42.0mg、実施例76参照)を得た。
分取キラルHPLC方法2:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IC 5μm 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.4容量%ジエチルアミン(99%)、定組成:30% B、流速100.0mL/分 温度:40℃、BPR:150bar、MWD@254nm
分析的キラルHPLC方法2:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IC 5μm 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:2-プロパノール+0.2容量%ジエチルアミン(99%)、定組成:30% B、流速4.0mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、MWD@254nm

【1092】

[実施例75]
(+)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1093】

【化399】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例74を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例74を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(38.0mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例74を参照):R_t=1.93分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+47.5°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (2.03), 0.820 (4.58), 0.838 (2.17), 0.859 (0.34), 0.902 (0.20), 0.967 (2.06), 0.989 (0.86), 1.058 (16.00), 1.107 (6.98), 1.137 (3.12), 1.144 (1.50), 1.156 (6.63), 1.173 (3.52), 1.208 (0.76), 1.230 (1.30), 1.255 (0.63), 1.270 (0.50), 1.291 (0.57), 1.301 (0.53), 1.322 (0.42), 1.333 (0.43), 1.347 (0.29), 1.388 (0.32), 1.423 (0.30), 1.434 (0.39), 1.454 (0.46), 1.464 (0.47), 1.486 (0.27), 1.498 (0.25), 1.855 (0.19), 1.876 (0.27), 1.888 (0.38), 1.906 (0.56), 1.919 (0.39), 1.934 (0.33), 1.956 (0.41), 1.986 (0.30), 2.171 (0.98), 2.188 (2.21), 2.206 (2.04), 2.225 (0.69), 2.331 (0.56), 2.518 (3.39), 2.522 (2.07), 2.673 (0.55), 2.858 (0.77), 2.876 (2.40), 2.894 (2.34), 2.912 (0.72), 2.981 (0.22), 2.999 (0.42), 3.027 (0.46), 3.046 (0.24), 3.150 (0.22), 3.169 (0.34), 3.183 (0.48), 3.200 (0.71), 3.218 (0.70), 3.236 (0.90), 3.255 (0.94), 3.269 (1.33), 3.504 (0.18), 3.794 (0.33), 3.809 (0.37), 3.828 (0.39), 3.857 (9.99), 4.074 (1.19), 4.170 (1.56), 4.177 (1.37), 4.183 (1.30), 4.189 (1.30), 4.203 (0.71), 4.434 (0.30), 4.449 (0.29), 4.469 (0.29), 6.826 (0.83), 6.832 (0.84), 6.842 (0.81), 6.848 (0.86), 7.102 (1.19), 7.123 (1.23), 7.346 (0.52), 7.353 (0.61), 7.369 (0.85), 7.376 (0.93), 7.387 (0.44), 7.391 (0.62), 7.398 (0.66), 7.407 (1.37), 7.424 (3.15), 7.440 (0.34), 7.607 (0.84), 7.629 (1.59), 7.636 (1.16), 7.655 (0.99), 7.662 (0.98), 8.224 (0.81), 8.239 (0.84), 8.247 (0.81), 8.262 (0.77).

【1094】

[実施例76]
(-)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-15-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1095】

【化400】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例74を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例74を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(42.0mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例74を参照):R_t=4.15分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 676 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-40.0°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.801 (2.04), 0.820 (4.51), 0.839 (2.14), 0.859 (0.40), 0.880 (0.16), 0.902 (0.20), 0.967 (1.94), 0.987 (0.89), 1.058 (16.00), 1.107 (7.19), 1.137 (2.97), 1.144 (1.47), 1.154 (6.49), 1.173 (3.61), 1.230 (1.45), 1.256 (0.76), 1.291 (0.61), 1.301 (0.60), 1.320 (0.45), 1.333 (0.49), 1.348 (0.44), 1.388 (0.31), 1.424 (0.31), 1.434 (0.40), 1.455 (0.45), 1.465 (0.46), 1.486 (0.28), 1.498 (0.25), 1.855 (0.20), 1.874 (0.27), 1.887 (0.40), 1.906 (0.52), 1.918 (0.38), 1.933 (0.32), 1.955 (0.42), 1.985 (0.33), 2.171 (1.05), 2.188 (2.33), 2.207 (2.08), 2.225 (0.68), 2.331 (0.58), 2.518 (3.52), 2.522 (2.16), 2.673 (0.57), 2.855 (0.74), 2.873 (2.31), 2.891 (2.22), 2.909 (0.70), 2.980 (0.20), 2.999 (0.42), 3.027 (0.46), 3.045 (0.23), 3.164 (0.32), 3.179 (0.44), 3.197 (0.64), 3.215 (0.65), 3.233 (0.80), 3.269 (1.05), 3.285 (1.33), 3.504 (0.19), 3.789 (0.32), 3.804 (0.37), 3.822 (0.37), 3.857 (9.58), 4.073 (1.29), 4.168 (1.47), 4.177 (1.39), 4.187 (1.33), 4.201 (0.76), 4.442 (0.32), 4.474 (0.29), 6.826 (0.78), 6.831 (0.82), 6.842 (0.80), 6.848 (0.85), 7.098 (1.17), 7.119 (1.22), 7.347 (0.49), 7.353 (0.57), 7.369 (0.84), 7.376 (0.93), 7.386 (0.42), 7.391 (0.58), 7.398 (0.66), 7.407 (1.34), 7.424 (3.12), 7.440 (0.34), 7.600 (0.78), 7.621 (0.77), 7.629 (1.11), 7.636 (1.05), 7.655 (0.97), 7.662 (0.96), 8.225 (0.78), 8.240 (0.84), 8.248 (0.82), 8.263 (0.77).

【1096】

[実施例77]
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1097】

【化401】

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(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体141参照、330mg)をテトラヒドロフラン4mL、エタノール400μL中に供給し、水酸化リチウムの溶液(720μL、水中1.0M、720μmol)を加え、混合物を密封管中70℃で19時間撹拌した。水酸化リチウムの溶液(720μL、水中1.0M、720μmol)を加え、混合物を70℃で4日間撹拌した。混合物を水で希釈し、pH値をクエン酸の飽和水溶液で3〜4に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物132mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 1.02分; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.788 (3.06), 0.797 (1.49), 0.807 (7.16), 0.814 (1.79), 0.821 (1.59), 0.826 (3.20), 0.839 (0.53), 0.884 (1.09), 0.886 (0.63), 0.902 (2.19), 0.904 (1.08), 0.920 (1.04), 0.922 (0.60), 0.992 (1.03), 1.009 (1.28), 1.026 (1.20), 1.035 (3.06), 1.042 (1.16), 1.052 (6.26), 1.070 (2.99), 1.096 (0.48), 1.115 (0.46), 1.123 (0.44), 1.142 (0.53), 1.160 (0.50), 1.236 (0.74), 1.255 (0.67), 1.895 (0.51), 1.907 (0.74), 1.914 (0.74), 1.931 (0.62), 1.950 (0.56), 1.957 (0.56), 1.971 (0.68), 1.991 (0.53), 2.065 (2.62), 2.091 (0.41), 2.158 (0.79), 2.176 (2.00), 2.182 (2.17), 2.201 (2.77), 2.218 (1.64), 2.237 (0.55), 2.331 (0.77), 2.418 (0.56), 2.437 (0.60), 2.518 (4.31), 2.523 (3.01), 2.557 (0.55), 2.577 (0.84), 2.594 (0.58), 3.022 (0.55), 3.037 (0.56), 3.245 (0.44), 3.278 (2.05), 3.292 (2.34), 3.423 (0.60), 3.434 (0.82), 3.452 (0.74), 3.459 (1.44), 3.475 (1.32), 3.491 (2.36), 3.506 (2.34), 3.523 (1.21), 3.537 (1.21), 3.779 (0.56), 3.858 (16.00), 3.877 (1.06), 3.898 (0.72), 3.917 (0.70), 4.174 (1.30), 4.189 (2.65), 4.204 (1.37), 4.307 (0.62), 4.325 (0.56), 4.343 (0.75), 4.356 (0.63), 4.382 (0.92), 4.397 (1.01), 4.403 (1.15), 4.418 (0.82), 5.758 (0.89), 6.847 (1.23), 6.854 (1.28), 6.862 (1.15), 6.869 (1.32), 7.214 (3.76), 7.234 (3.68), 7.353 (0.85), 7.360 (0.97), 7.376 (1.30), 7.382 (1.42), 7.398 (0.91), 7.405 (1.40), 7.426 (2.34), 7.434 (2.68), 7.441 (5.73), 7.454 (0.62), 7.641 (1.52), 7.648 (1.62), 7.667 (1.54), 7.674 (1.59), 7.749 (3.21), 7.770 (2.82), 8.224 (1.28), 8.238 (1.35), 8.246 (1.30), 8.262 (1.25).

【1098】

表題化合物(125mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(50.7mg、実施例78参照)及び鏡像異性体2(51.9mg、実施例79参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:12分で20% B、流速70.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IG 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【1099】

[実施例78]
(+)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体1)

【1100】

【化402】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例77を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例77を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(50.7mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例77を参照):R_t=1.41分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+44.3°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.748 (0.57), 0.770 (0.62), 0.799 (3.36), 0.818 (7.49), 0.837 (3.56), 0.859 (0.41), 0.967 (1.84), 0.977 (1.40), 0.994 (1.36), 1.009 (0.80), 1.071 (0.48), 1.083 (0.41), 1.107 (2.28), 1.135 (5.10), 1.144 (2.05), 1.153 (11.45), 1.171 (6.02), 1.208 (1.31), 1.231 (1.56), 1.259 (1.03), 1.862 (0.57), 1.880 (0.76), 1.896 (0.57), 1.905 (0.78), 1.940 (0.55), 1.954 (0.69), 1.974 (0.60), 2.174 (1.79), 2.192 (3.66), 2.211 (2.97), 2.230 (0.94), 2.332 (0.99), 2.336 (0.53), 2.518 (6.87), 2.522 (4.60), 2.540 (0.94), 2.562 (0.92), 2.580 (0.55), 2.673 (0.99), 2.678 (0.48), 2.855 (1.24), 2.873 (3.75), 2.891 (3.70), 2.909 (1.20), 2.994 (0.67), 3.004 (0.55), 3.022 (0.74), 3.146 (0.60), 3.161 (0.53), 3.176 (0.71), 3.195 (1.01), 3.216 (0.97), 3.235 (1.26), 3.274 (1.77), 3.288 (2.34), 3.418 (0.74), 3.443 (1.72), 3.458 (1.68), 3.474 (2.87), 3.490 (2.90), 3.506 (1.47), 3.521 (1.49), 3.766 (0.48), 3.782 (0.55), 3.800 (0.53), 3.855 (16.00), 4.161 (1.03), 4.172 (1.86), 4.176 (1.89), 4.187 (1.06), 4.341 (0.90), 4.355 (1.01), 4.362 (1.10), 4.375 (0.83), 4.462 (0.48), 4.497 (0.44), 6.828 (1.31), 6.833 (1.33), 6.844 (1.26), 6.850 (1.38), 7.112 (1.82), 7.133 (1.89), 7.348 (0.87), 7.355 (0.94), 7.371 (1.36), 7.378 (1.52), 7.387 (0.69), 7.393 (0.97), 7.400 (1.13), 7.408 (2.23), 7.425 (5.03), 7.441 (0.55), 7.608 (1.29), 7.632 (2.37), 7.638 (1.82), 7.658 (1.59), 7.664 (1.56), 8.234 (1.33), 8.249 (1.38), 8.257 (1.33), 8.272 (1.29).

【1101】

[実施例79]
(-)-4-クロロ-15-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩(鏡像異性体2)

【1102】

【化403】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例77を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例77を参照)により鏡像異性体を分離して、表題化合物(51.9mg、97%)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例77を参照):R_t=2.69分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-39.0°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (0.53), 0.748 (1.17), 0.768 (1.22), 0.800 (3.58), 0.819 (7.74), 0.838 (3.67), 0.859 (0.57), 0.967 (1.86), 0.976 (1.65), 1.005 (1.01), 1.034 (0.60), 1.053 (0.53), 1.071 (0.76), 1.084 (0.83), 1.088 (0.99), 1.107 (2.92), 1.137 (3.81), 1.153 (8.10), 1.208 (1.42), 1.231 (2.07), 1.259 (1.45), 1.858 (0.60), 1.877 (0.76), 1.893 (0.60), 1.905 (0.73), 1.939 (0.57), 1.953 (0.73), 1.973 (0.62), 2.174 (1.81), 2.193 (3.47), 2.212 (2.78), 2.231 (0.87), 2.332 (1.03), 2.336 (0.51), 2.518 (7.46), 2.522 (5.05), 2.538 (1.15), 2.560 (0.94), 2.579 (0.53), 2.673 (1.03), 2.678 (0.53), 2.871 (1.91), 2.888 (1.91), 2.993 (0.71), 3.003 (0.57), 3.020 (0.78), 3.155 (0.55), 3.169 (0.73), 3.188 (1.06), 3.212 (0.92), 3.231 (1.33), 3.249 (1.19), 3.264 (1.56), 3.274 (1.93), 3.416 (0.85), 3.442 (1.79), 3.457 (1.72), 3.473 (2.96), 3.488 (2.96), 3.504 (1.56), 3.520 (1.54), 3.757 (0.48), 3.773 (1.10), 3.791 (0.57), 3.844 (1.26), 3.855 (16.00), 4.171 (1.84), 4.176 (1.88), 4.337 (0.90), 4.351 (1.03), 4.358 (1.12), 4.372 (0.85), 4.477 (0.51), 4.511 (0.48), 6.826 (1.31), 6.832 (1.33), 6.843 (1.31), 6.848 (1.38), 7.103 (1.95), 7.124 (2.02), 7.348 (0.87), 7.355 (0.96), 7.371 (1.38), 7.378 (1.54), 7.386 (0.71), 7.393 (0.99), 7.400 (1.19), 7.407 (2.27), 7.424 (4.91), 7.440 (0.60), 7.596 (1.40), 7.617 (1.29), 7.631 (1.63), 7.638 (1.70), 7.658 (1.56), 7.664 (1.58), 8.235 (1.31), 8.250 (1.35), 8.259 (1.35), 8.273 (1.29).

【1103】

[実施例80]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-(15-rac)-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]エチル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1104】

【化404】

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表題化合物(73.8mg)を実施例77の副生成物として単離し、実験手順は実施例77を参照されたい。
LC-MS (方法2): R_t = 1.00分; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.794 (3.24), 0.813 (7.41), 0.832 (3.38), 1.035 (2.42), 1.052 (3.54), 1.065 (4.54), 1.070 (2.13), 1.082 (2.76), 1.101 (1.36), 1.149 (0.54), 1.230 (0.88), 1.255 (0.74), 1.907 (1.21), 2.064 (0.40), 2.107 (1.03), 2.120 (1.23), 2.159 (1.02), 2.178 (2.21), 2.187 (2.42), 2.197 (2.62), 2.205 (2.51), 2.216 (1.63), 2.445 (13.31), 2.464 (4.87), 2.518 (3.68), 2.522 (2.26), 2.548 (0.48), 2.565 (1.06), 2.581 (1.39), 2.588 (1.85), 2.605 (1.96), 2.623 (1.80), 2.642 (1.21), 3.037 (0.60), 3.050 (0.62), 3.241 (0.56), 3.275 (2.50), 3.290 (2.99), 3.381 (8.51), 3.424 (0.66), 3.756 (6.26), 3.866 (16.00), 3.894 (0.91), 3.913 (0.71), 3.931 (0.77), 4.172 (1.36), 4.187 (2.80), 4.202 (1.44), 4.307 (0.69), 4.325 (0.64), 4.342 (0.66), 4.357 (0.45), 4.475 (0.70), 5.757 (1.50), 6.844 (1.33), 6.851 (1.37), 6.859 (1.29), 6.866 (1.43), 7.196 (3.51), 7.217 (3.47), 7.353 (0.86), 7.359 (0.97), 7.375 (1.40), 7.382 (1.52), 7.397 (0.95), 7.404 (1.39), 7.424 (2.47), 7.433 (2.90), 7.439 (6.08), 7.453 (0.63), 7.640 (1.59), 7.646 (1.70), 7.666 (1.62), 7.672 (1.69), 7.738 (2.96), 7.759 (2.65), 8.226 (1.29), 8.241 (1.41), 8.249 (1.36), 8.264 (1.29).

【1105】

[実施例81]
(rac)-4-クロロ-(15-rac)-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1106】

【化405】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル4-クロロ-(15-rac)-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体147参照、270mg)をテトラヒドロフラン3mL、エタノール300μL中に供給し、水酸化リチウムの溶液(630μL、水中1.0M、630μmol)を加え、混合物を密封管中70℃で20時間撹拌した。水酸化リチウムの溶液(630μL、水中1.0M、630μmol)を加え、混合物を70℃で3日間撹拌した。混合物を水で希釈し、クエン酸の飽和水溶液でpH値を5に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を防水フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC(方法P2)により精製して、表題化合物25.6mgを2種のジアステレオマーの混合物として得た。

【1107】

表題化合物(25mg)を分取キラルHPLCにより立体異性体に分離して、立体異性体1(3.2mg、実施例82参照)、立体異性体2(6.3mg、実施例83参照)、立体異性体3(9.8mg、実施例84参照)及び立体異性体4(12.7mg、実施例85参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Cellulose SC 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:20分で10〜30% B、流速50.0mL/分、UV 220nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Cellulose SC 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 325nm

【1108】

[実施例82]
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1)

【1109】

【化406】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例81を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例81を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(3.2mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例81を参照):R_t=2.04分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.786 (2.67), 0.805 (6.14), 0.823 (2.98), 0.851 (0.43), 1.135 (1.05), 1.153 (1.98), 1.171 (1.12), 1.232 (3.22), 1.442 (0.56), 1.698 (0.43), 1.817 (0.50), 1.833 (0.43), 1.907 (1.67), 2.039 (0.50), 2.058 (0.74), 2.076 (1.05), 2.095 (0.93), 2.115 (0.81), 2.132 (1.43), 2.164 (6.14), 2.186 (2.60), 2.203 (1.36), 2.332 (3.16), 2.336 (1.74), 2.518 (16.00), 2.522 (10.29), 2.673 (2.67), 2.678 (1.24), 2.902 (0.56), 2.921 (0.56), 3.136 (0.74), 3.159 (0.81), 3.232 (1.30), 3.249 (1.43), 3.265 (1.18), 3.438 (0.74), 3.463 (0.68), 3.822 (14.76), 3.942 (0.50), 4.176 (1.43), 4.192 (2.54), 4.208 (1.36), 4.251 (0.87), 4.263 (0.99), 4.274 (0.87), 4.285 (0.74), 6.845 (1.18), 6.852 (1.18), 6.860 (1.05), 6.867 (1.18), 7.162 (2.23), 7.184 (2.29), 7.361 (0.81), 7.367 (0.93), 7.383 (1.24), 7.389 (1.30), 7.405 (0.93), 7.412 (0.99), 7.423 (2.11), 7.433 (2.48), 7.438 (4.90), 7.641 (1.43), 7.648 (1.49), 7.667 (1.67), 7.674 (2.79), 7.696 (1.43), 8.259 (1.18), 8.274 (1.18), 8.282 (1.18), 8.297 (1.12).

【1110】

[実施例83]
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2)

【1111】

【化407】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例81を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例81を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(6.3mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例81を参照):R_t=2.21分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.80), 0.853 (2.67), 0.871 (6.07), 0.890 (2.93), 0.917 (0.40), 1.049 (0.20), 1.072 (0.20), 1.150 (0.33), 1.161 (0.33), 1.200 (1.33), 1.218 (2.80), 1.236 (1.47), 1.299 (2.67), 1.325 (1.73), 1.419 (0.40), 1.509 (0.53), 1.752 (0.47), 1.873 (0.53), 1.972 (2.60), 2.025 (0.27), 2.106 (0.53), 2.125 (0.73), 2.143 (1.07), 2.161 (1.00), 2.181 (1.27), 2.210 (6.47), 2.234 (2.20), 2.253 (2.07), 2.269 (1.20), 2.384 (1.87), 2.388 (3.47), 2.393 (4.53), 2.398 (3.33), 2.402 (1.73), 2.584 (16.00), 2.588 (10.47), 2.726 (1.27), 2.730 (2.93), 2.735 (4.00), 2.740 (2.87), 2.744 (1.33), 2.948 (0.27), 2.966 (0.80), 2.984 (0.80), 3.003 (0.27), 3.178 (0.47), 3.201 (0.73), 3.225 (1.07), 3.237 (0.87), 3.294 (1.27), 3.311 (1.40), 3.329 (1.07), 3.504 (0.80), 3.526 (0.73), 3.888 (14.27), 3.977 (0.67), 4.000 (0.53), 4.242 (1.53), 4.258 (2.60), 4.274 (1.40), 4.314 (0.87), 4.326 (1.00), 4.337 (0.87), 4.349 (0.80), 6.599 (0.27), 6.910 (1.13), 6.916 (1.13), 6.925 (1.07), 6.931 (1.20), 7.024 (0.33), 7.074 (0.40), 7.222 (2.40), 7.244 (2.53), 7.426 (0.80), 7.432 (0.93), 7.448 (1.20), 7.455 (1.27), 7.470 (0.87), 7.477 (1.00), 7.488 (2.00), 7.497 (2.40), 7.503 (4.80), 7.518 (0.47), 7.613 (0.33), 7.631 (0.33), 7.639 (0.33), 7.662 (0.47), 7.678 (0.40), 7.688 (0.47), 7.706 (1.60), 7.712 (1.60), 7.732 (2.80), 7.738 (1.67), 7.753 (1.27), 8.233 (0.20), 8.325 (1.13), 8.339 (1.20), 8.348 (1.13), 8.363 (1.13).

【1112】

[実施例84]
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体3)

【1113】

【化408】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例81を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例81を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(9.8mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例82を参照):R_t=2.43分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.01分; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.065 (0.28), 0.798 (1.59), 0.817 (3.25), 0.836 (1.59), 0.904 (0.23), 0.983 (0.57), 1.084 (0.28), 1.131 (0.74), 1.137 (0.74), 1.150 (1.54), 1.168 (0.80), 1.232 (1.54), 1.259 (0.63), 1.352 (0.23), 1.906 (2.11), 2.070 (0.34), 2.115 (0.46), 2.140 (0.40), 2.174 (1.14), 2.193 (2.45), 2.210 (2.90), 2.332 (2.39), 2.336 (1.14), 2.518 (16.00), 2.522 (10.42), 2.539 (9.68), 2.673 (2.45), 2.678 (1.14), 2.729 (0.23), 2.888 (0.28), 2.897 (0.40), 2.915 (0.40), 3.043 (0.28), 3.159 (0.51), 3.171 (0.51), 3.253 (0.57), 3.818 (0.57), 3.863 (6.55), 4.180 (0.91), 4.337 (0.40), 4.357 (0.51), 4.371 (0.40), 6.838 (0.51), 6.843 (0.63), 6.853 (0.51), 6.859 (0.57), 6.955 (0.17), 7.008 (0.23), 7.148 (0.85), 7.169 (1.02), 7.350 (0.34), 7.357 (0.46), 7.373 (0.63), 7.380 (0.68), 7.395 (0.57), 7.402 (0.46), 7.417 (0.97), 7.426 (1.25), 7.432 (2.45), 7.636 (0.68), 7.642 (0.74), 7.663 (0.91), 7.668 (1.14), 7.690 (0.40), 8.170 (0.17), 8.229 (0.57), 8.243 (0.57), 8.252 (0.57), 8.267 (0.57).

【1114】

[実施例85]
4-クロロ-15-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体4)

【1115】

【化409】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例81を参照されたい。分取キラルHPLC(方法は実施例81を参照)により立体異性体を分離して、表題化合物(12.7mg)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例82を参照):R_t=2.81分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.800 (1.08), 0.819 (2.42), 0.838 (1.18), 0.991 (0.41), 1.085 (0.36), 1.129 (1.23), 1.137 (0.57), 1.147 (2.73), 1.166 (1.34), 1.233 (1.39), 1.259 (0.77), 1.353 (0.21), 1.907 (1.29), 2.043 (0.26), 2.116 (0.41), 2.175 (2.11), 2.193 (1.49), 2.213 (1.03), 2.337 (1.13), 2.454 (0.77), 2.518 (16.00), 2.523 (10.91), 2.679 (1.08), 2.729 (0.26), 2.872 (0.26), 2.890 (0.87), 2.909 (0.77), 2.928 (0.26), 3.044 (0.21), 3.159 (0.21), 3.172 (0.26), 3.246 (0.36), 3.292 (0.62), 3.862 (4.94), 4.178 (0.67), 4.330 (0.26), 4.350 (0.36), 4.365 (0.26), 6.836 (0.41), 6.843 (0.41), 6.852 (0.41), 6.858 (0.41), 7.135 (0.41), 7.155 (0.41), 7.352 (0.26), 7.358 (0.31), 7.374 (0.41), 7.380 (0.46), 7.396 (0.41), 7.402 (0.36), 7.416 (0.72), 7.426 (0.93), 7.431 (1.75), 7.636 (0.57), 7.642 (0.67), 7.662 (0.67), 7.668 (0.72), 8.231 (0.41), 8.247 (0.46), 8.255 (0.46), 8.269 (0.41), 10.851 (0.15).

【1116】

[実施例86]
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体1の混合物)

【1117】

【化410】

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エチル4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体156参照、328mg、427μmol)をテトラヒドロフラン6.7mL、エタノール3.4mL中に供給し、水酸化リチウムの溶液(3.4mL、水中1.0M、3.39mmol)を加え、混合物を70℃で21時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(1.ジクロロメタン/エタノール濃度勾配、2.ジクロロメタン/アセトン濃度勾配)により2回精製して、表題化合物45.0mgを立体異性体の混合物として、及び立体異性体の混合物248mgを得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.751 (1.17), 0.770 (2.73), 0.789 (1.24), 1.137 (0.37), 1.233 (0.33), 1.684 (0.20), 1.697 (0.21), 1.719 (0.18), 1.907 (0.39), 1.924 (0.20), 1.938 (0.23), 1.957 (0.21), 1.972 (0.18), 2.010 (0.21), 2.028 (0.31), 2.047 (0.46), 2.066 (0.39), 2.076 (0.34), 2.084 (16.00), 2.094 (0.49), 2.114 (0.60), 2.131 (0.44), 2.150 (0.28), 2.168 (0.24), 2.184 (0.39), 2.202 (0.50), 2.221 (0.42), 2.240 (0.23), 2.280 (1.37), 2.299 (0.94), 2.318 (0.72), 2.322 (0.96), 2.326 (1.15), 2.331 (0.80), 2.336 (0.39), 2.518 (3.82), 2.522 (2.55), 2.660 (0.31), 2.664 (0.73), 2.668 (1.01), 2.673 (0.72), 2.678 (0.31), 3.283 (0.52), 3.306 (0.94), 3.517 (1.19), 3.528 (1.74), 3.539 (1.17), 3.684 (0.24), 3.712 (0.29), 3.720 (0.33), 3.748 (0.21), 3.857 (6.80), 3.892 (0.33), 4.188 (0.52), 4.203 (1.06), 4.218 (0.50), 4.442 (0.42), 4.453 (0.60), 4.464 (0.55), 4.476 (0.52), 6.856 (0.49), 6.862 (0.50), 6.871 (0.46), 6.878 (0.52), 7.268 (1.17), 7.289 (1.19), 7.352 (0.33), 7.359 (0.39), 7.375 (0.50), 7.382 (0.55), 7.397 (0.36), 7.404 (0.52), 7.426 (0.88), 7.435 (1.02), 7.441 (2.24), 7.456 (0.18), 7.642 (0.59), 7.648 (0.62), 7.668 (0.60), 7.674 (0.60), 7.786 (0.85), 7.808 (0.75), 8.238 (0.52), 8.252 (0.55), 8.260 (0.54), 8.276 (0.50).

【1118】

立体異性体の混合物(248mg)を分取キラルHPLCにより分離して、立体異性体1(実施例87参照)、立体異性体2(実施例88参照)及び2種の立体異性体の混合物(実施例89参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak ID 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸、溶出液B:イソプロパノール、定組成:15分で22% B、流速60.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak ID 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸、溶出液B:イソプロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【1119】

[実施例87]
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体1)

【1120】

【化411】

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立体異性体の混合物としての表題化合物の調製については、実施例86を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例86参照)により立体異性体を分離して、表題化合物35.0mgを得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例86を参照):R_t=2.71分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+41.5°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.751 (2.86), 0.770 (6.41), 0.789 (3.02), 0.798 (1.10), 0.802 (0.58), 0.814 (0.91), 0.821 (0.96), 0.840 (0.49), 0.886 (0.44), 0.904 (0.96), 0.922 (0.52), 1.071 (0.44), 1.159 (0.44), 1.231 (1.07), 1.687 (0.47), 1.700 (0.52), 1.722 (0.41), 1.907 (0.63), 1.928 (0.41), 1.941 (0.55), 1.963 (0.49), 2.009 (0.52), 2.028 (0.74), 2.046 (1.07), 2.065 (0.96), 2.084 (1.62), 2.095 (1.04), 2.114 (1.32), 2.132 (1.04), 2.151 (0.71), 2.170 (0.77), 2.185 (0.96), 2.203 (1.21), 2.222 (1.02), 2.288 (3.16), 2.306 (2.14), 2.318 (1.43), 2.322 (2.06), 2.327 (2.42), 2.332 (1.62), 2.518 (6.63), 2.523 (4.43), 2.660 (0.49), 2.665 (1.13), 2.669 (1.65), 2.673 (1.18), 2.678 (0.52), 3.285 (1.35), 3.519 (2.80), 3.530 (4.18), 3.541 (2.83), 3.685 (0.60), 3.713 (0.71), 3.721 (0.80), 3.750 (0.52), 3.858 (16.00), 3.892 (0.80), 4.188 (1.24), 4.203 (2.53), 4.218 (1.21), 4.442 (1.04), 4.454 (1.35), 4.466 (1.29), 4.477 (1.18), 5.759 (7.15), 6.855 (1.13), 6.862 (1.18), 6.871 (1.07), 6.877 (1.24), 7.268 (2.75), 7.290 (2.75), 7.353 (0.80), 7.360 (0.91), 7.376 (1.18), 7.383 (1.32), 7.398 (0.85), 7.404 (1.29), 7.426 (2.09), 7.435 (2.39), 7.442 (5.17), 7.456 (0.41), 7.642 (1.40), 7.649 (1.48), 7.668 (1.43), 7.675 (1.43), 7.787 (2.03), 7.808 (1.81), 8.238 (1.24), 8.252 (1.29), 8.260 (1.26), 8.276 (1.18).

【1121】

[実施例88]
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体2)

【1122】

【化412】

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立体異性体の混合物としての表題化合物の調製については、実施例86を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例86参照)により立体異性体を分離して、表題化合物35.0mgを得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例86参照):R_t=4.27分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-34.3°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.752 (2.77), 0.771 (6.37), 0.789 (2.93), 0.798 (0.80), 0.814 (0.64), 0.821 (0.64), 0.904 (0.64), 1.162 (0.47), 1.231 (1.16), 1.688 (0.47), 1.701 (0.50), 1.722 (0.42), 1.907 (0.61), 1.930 (0.42), 1.941 (0.53), 1.964 (0.50), 1.976 (0.42), 2.009 (0.55), 2.028 (0.75), 2.045 (1.02), 2.064 (0.94), 2.084 (1.13), 2.096 (1.02), 2.114 (1.27), 2.132 (1.02), 2.151 (0.78), 2.171 (0.97), 2.186 (0.97), 2.204 (1.22), 2.223 (1.00), 2.240 (0.50), 2.289 (2.99), 2.307 (2.02), 2.318 (1.58), 2.322 (2.08), 2.327 (2.55), 2.332 (1.83), 2.336 (0.94), 2.518 (6.89), 2.523 (4.57), 2.539 (1.38), 2.660 (0.53), 2.665 (1.16), 2.669 (1.66), 2.673 (1.19), 2.678 (0.53), 3.287 (1.33), 3.520 (2.74), 3.531 (4.07), 3.542 (2.77), 3.685 (0.58), 3.713 (0.72), 3.721 (0.78), 3.750 (0.53), 3.858 (16.00), 3.891 (0.66), 4.188 (1.22), 4.204 (2.46), 4.218 (1.19), 4.443 (1.05), 4.454 (1.19), 4.466 (1.30), 4.477 (1.19), 5.759 (5.65), 6.855 (1.11), 6.861 (1.13), 6.871 (1.05), 6.877 (1.22), 7.266 (2.24), 7.288 (2.35), 7.354 (0.78), 7.360 (0.89), 7.376 (1.16), 7.383 (1.27), 7.399 (0.80), 7.405 (1.30), 7.426 (1.99), 7.436 (2.33), 7.441 (4.96), 7.456 (0.44), 7.642 (1.38), 7.649 (1.41), 7.668 (1.41), 7.675 (1.38), 7.785 (1.63), 7.806 (1.44), 8.238 (1.22), 8.252 (1.25), 8.260 (1.25), 8.275 (1.16).

【1123】

[実施例89]
4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(立体異性体2の混合物)

【1124】

【化413】

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立体異性体の混合物としての表題化合物の調製については、実施例86を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例86参照)により立体異性体を分離して、表題化合物85.0mgを立体異性体の混合物として得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例86を参照):R_t=2.33分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.96分; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+6.2°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.765 (3.07), 0.784 (7.26), 0.797 (1.22), 0.803 (3.40), 0.814 (0.70), 0.821 (0.67), 0.904 (0.60), 1.230 (0.76), 1.907 (0.47), 1.986 (0.44), 2.084 (1.12), 2.113 (0.45), 2.132 (1.07), 2.150 (2.03), 2.155 (1.95), 2.169 (2.03), 2.174 (2.13), 2.195 (1.66), 2.213 (1.60), 2.231 (1.13), 2.248 (0.42), 2.322 (0.77), 2.327 (1.04), 2.332 (0.85), 2.336 (0.51), 2.411 (1.24), 2.424 (1.26), 2.518 (4.64), 2.523 (3.01), 2.539 (0.57), 2.664 (0.67), 2.669 (0.94), 2.673 (0.70), 3.238 (0.47), 3.253 (0.57), 3.561 (3.48), 3.597 (0.77), 3.680 (0.42), 3.712 (0.71), 3.743 (0.45), 3.893 (16.00), 4.176 (1.21), 4.192 (2.53), 4.207 (1.26), 4.494 (0.41), 4.529 (0.41), 4.799 (0.60), 4.817 (1.09), 4.834 (0.59), 5.758 (4.79), 6.851 (1.19), 6.857 (1.27), 6.867 (1.15), 6.873 (1.33), 7.275 (3.10), 7.295 (3.09), 7.346 (0.79), 7.352 (0.97), 7.368 (1.26), 7.375 (1.42), 7.390 (0.86), 7.397 (0.95), 7.401 (0.56), 7.423 (2.16), 7.432 (2.54), 7.438 (5.58), 7.453 (0.50), 7.638 (1.47), 7.644 (1.57), 7.664 (1.51), 7.670 (1.54), 7.790 (2.37), 7.811 (2.10), 8.198 (1.30), 8.212 (1.38), 8.221 (1.33), 8.236 (1.29).

【1125】

表題化合物の分取キラルHPLC分離により、立体異性体1(実施例90参照)及び立体異性体2(実施例91参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン、溶出液B:イソプロパノール、濃度勾配:15分で5〜25% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Chiralpak IG 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%ジエチルアミン、溶出液B:イソプロパノール、濃度勾配:7分で1〜25% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【1126】

[実施例90]
(+)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体3)

【1127】

【化414】

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立体異性体の混合物としての表題化合物の調製については、実施例89を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例89参照)により立体異性体を分離して、表題化合物39.8mgを得た。他のバッチ102mgを、エチル4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート743mgを出発物として実施例86及び実施例89に記載した通りに製造した。2つのバッチを合わせ、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物80.8mgを得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例89を参照):R_t=3.87分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+28.2(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (0.43), 0.764 (3.80), 0.783 (7.83), 0.802 (4.07), 0.814 (1.22), 0.821 (1.16), 0.840 (0.66), 0.886 (0.53), 0.904 (0.96), 0.922 (0.56), 1.071 (0.43), 1.154 (1.55), 1.231 (1.72), 1.255 (0.66), 1.294 (0.50), 1.327 (0.50), 1.352 (0.43), 1.368 (0.43), 1.907 (1.09), 1.987 (0.73), 2.070 (0.66), 2.089 (0.89), 2.105 (0.76), 2.128 (1.12), 2.147 (2.21), 2.171 (2.38), 2.192 (1.88), 2.211 (2.05), 2.230 (1.45), 2.261 (0.73), 2.275 (0.93), 2.292 (1.29), 2.323 (4.99), 2.326 (5.85), 2.379 (0.69), 2.397 (1.16), 2.412 (0.89), 2.426 (0.76), 2.518 (10.51), 2.522 (6.91), 2.664 (1.45), 2.669 (1.98), 2.673 (1.45), 3.222 (0.60), 3.236 (0.73), 3.526 (4.50), 3.533 (4.46), 3.580 (0.73), 3.653 (0.46), 3.685 (0.79), 3.714 (0.56), 3.856 (0.76), 3.891 (16.00), 4.174 (1.42), 4.189 (2.88), 4.204 (1.49), 4.517 (0.46), 4.804 (0.73), 4.821 (1.32), 4.838 (0.73), 5.758 (4.33), 6.848 (1.42), 6.854 (1.42), 6.864 (1.36), 6.870 (1.45), 7.257 (2.25), 7.279 (2.35), 7.345 (0.86), 7.351 (0.99), 7.367 (1.45), 7.374 (1.62), 7.389 (0.96), 7.396 (1.29), 7.419 (2.45), 7.430 (3.14), 7.435 (5.85), 7.450 (0.56), 7.635 (1.62), 7.642 (1.72), 7.661 (1.62), 7.668 (1.65), 7.764 (1.69), 7.785 (1.52), 8.200 (1.39), 8.215 (1.49), 8.224 (1.45), 8.238 (1.39).

【1128】

[実施例91]
(-)-4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸(鏡像異性体4)

【1129】

【化415】

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立体異性体の混合物としての表題化合物の調製については、実施例89を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例89参照)により立体異性体を分離して、表題化合物23.2mgを得た。他のバッチ84.7mgをエチル4-クロロ-3-エチル-12,12-ジフルオロ-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート743mgを出発物として実施例86及び実施例89に記載した通りに製造した。2つのバッチを合わせ、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル/エタノール濃度勾配)により精製して、表題化合物65.1mgを得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例89を参照):R_t=4.90分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 739 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-23.3(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.697 (0.43), 0.764 (3.80), 0.783 (7.83), 0.802 (4.07), 0.814 (1.22), 0.821 (1.16), 0.840 (0.66), 0.886 (0.53), 0.904 (0.96), 0.922 (0.56), 1.071 (0.43), 1.154 (1.55), 1.231 (1.72), 1.255 (0.66), 1.294 (0.50), 1.327 (0.50), 1.352 (0.43), 1.368 (0.43), 1.907 (1.09), 1.987 (0.73), 2.070 (0.66), 2.089 (0.89), 2.105 (0.76), 2.128 (1.12), 2.147 (2.21), 2.171 (2.38), 2.192 (1.88), 2.211 (2.05), 2.230 (1.45), 2.261 (0.73), 2.275 (0.93), 2.292 (1.29), 2.323 (4.99), 2.326 (5.85), 2.379 (0.69), 2.397 (1.16), 2.412 (0.89), 2.426 (0.76), 2.518 (10.51), 2.522 (6.91), 2.664 (1.45), 2.669 (1.98), 2.673 (1.45), 3.222 (0.60), 3.236 (0.73), 3.526 (4.50), 3.533 (4.46), 3.580 (0.73), 3.653 (0.46), 3.685 (0.79), 3.714 (0.56), 3.856 (0.76), 3.891 (16.00), 4.174 (1.42), 4.189 (2.88), 4.204 (1.49), 4.517 (0.46), 4.804 (0.73), 4.821 (1.32), 4.838 (0.73), 5.758 (4.33), 6.848 (1.42), 6.854 (1.42), 6.864 (1.36), 6.870 (1.45), 7.257 (2.25), 7.279 (2.35), 7.345 (0.86), 7.351 (0.99), 7.367 (1.45), 7.374 (1.62), 7.389 (0.96), 7.396 (1.29), 7.419 (2.45), 7.430 (3.14), 7.435 (5.85), 7.450 (0.56), 7.635 (1.62), 7.642 (1.72), 7.661 (1.62), 7.668 (1.65), 7.764 (1.69), 7.785 (1.52), 8.200 (1.39), 8.215 (1.49), 8.224 (1.45), 8.238 (1.39).

【1130】

[実施例92]
(rac)-(rac-15)-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1131】

【化416】

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(rac)-エチル15-(rac)-ベンジル-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体190参照、0.462g、652μmol)のエタノール(3.5mL)中溶液を、水酸化ナトリウムの溶液(水中2M、1.14mL、2.28mmol)で処理し、60℃で2日間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、1N HCl水溶液で酸性化した。水性相を酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%アセトン/ジクロロメタン)により精製して、所望の生成物及び前ステップからのアルケン不純物の混合物を得た。残渣(0.268g、395μmol)をエタノール(8mL)に溶解し、溶液を窒素でパージした後、炭素担持10%パラジウム(84.0mg、79.0μmol)を加えた。次いで得られた懸濁液を水素雰囲気下に置き、2時間撹拌した。窒素で脱気した後、混合物をセライト上で濾過し、濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10〜100%アセトン/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物(0.13g)を得た。
LC-MS (方法5): R_t = 5.66分; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H]^+
1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.18 (s, 10H), 8.26 (dd, 9H), 7.73 (d, 8H), 7.65 (dd, 10H), 7.50 - 7.33 (m, 27H), 7.31 - 7.03 (m, 51H), 6.96 (d, 3H), 6.84 (dd, 7H), 4.81 (d, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 10H), 4.36 (dd, 7H), 4.17 (t, 17H), 3.90 (s, 29H), 3.74 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 54H), 3.08 (t, 9H), 2.87 (d, 1H), 2.50 (p, 59H), 2.31 - 2.14 (m, 18H), 1.23 (s, 9H), 1.20 - 0.87 (m, 16H), 0.81 (t, 24H), 0.69 (t, 3H).

【1132】

[実施例93]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-(15-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-ラセミ体1

【1133】

【化417】

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エチル19-クロロ-3-エチル-15-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-4,8-ジメチル-7-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-4,5,8,13-テトラアザテトラシクロ[11.6.1.0²,⁶.0¹⁶,²⁰]イコサ-1(20),2,5,14,16,18-ヘキサエン-14-カルボキシレート(異性体2)(375mg、0.5mmol、中間体162参照)、エタノール(10mL、95%)及び水酸化ナトリウム(1N、5mL、水溶液)の混合物を、24時間加熱還流し、室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をHCl(5mL、3M、水溶液)に溶解し、得られた溶液をセライト上に吸着し、水中10〜100%アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)の濃度勾配で溶出するHP C18上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色粉体(260mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.29分; MS (ESIneg): m/z = 715 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.03 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (td, J = 4.5, 2.4 Hz, 4H), 3.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25 (七重線, J = 7.3, 6.8 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.31 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (dp, J = 21.9, 7.1 Hz, 3H), 1.97 (d, J = 24.2 Hz, 5H), 1.84 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 1.65 (h, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.30 - 1.10 (m, 2H), 1.04 (s, 1H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -114.67.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 124.62, 120.76, 110.28, 119.01, 127.42, 114.99, 120.79, 104.22, 67.31, 40.64, 36.04, 65.70, 63.80, 20.99, 39.52, 53.07, 50.58, 56.62, 30.22, 16.65, 16.74, 38.25, 50.42, 26.10, 26.07, 26.19, 26.35, 20.84, 20.79, 11.92.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29, 7.69, 7.64, 7.43, 7.43, 7.38, 7.16, 6.84, 4.18, 4.12, 3.80, 3.57, 3.38, 3.26, 2.50, 2.40, 2.36, 2.32, 2.19, 2.15, 2.01, 1.94, 1.93, 1.82, 1.64, 1.45, 1.24, 1.16, 1.03, 0.78.

【1134】

表題化合物(246mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(87mg、実施例94参照)及び鏡像異性体2(101mg、実施例95参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:MtBE+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:80% A+20% B、流速50.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:MtBE+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:7分で2〜60% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm

【1135】

[実施例94]
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-立体異性体1

【1136】

【化418】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例93を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例93参照)により鏡像異性体に分離して、表題化合物87mg(純度100%、収率35%)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例93を参照):R_t=2.11分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.97分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):86.5°(c=10mg/mL、DMSO)

【1137】

[実施例95]
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-立体異性体2

【1138】

【化419】

[この文献は図面を表示できません]

ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例93を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例93参照)により鏡像異性体に分離して、表題化合物101mg(純度100%、収率35%)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例93を参照):R_t=3.25分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-72.0°(c=10mg/mL、DMSO)

【1139】

[実施例96]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-(rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-ラセミ体2

【1140】

【化420】

[この文献は図面を表示できません]

(rac)-エチル19-クロロ-3-エチル-15-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-4,8-ジメチル-(7-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-4,5,8,13-テトラアザテトラシクロ[11.6.1.0²,⁶.0¹⁶,²⁰]イコサ-1(20),2,5,14,16,18-ヘキサエン-14-カルボキシレート(異性体1)(1.05g、1.41mmol、中間体161参照)、エタノール(25mL、95%)及び水酸化ナトリウム(1N、10mL、水溶液)の混合物を、24時間加熱還流し、室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をHCl(5mL、3M、水溶液)に溶解し、得られた溶液をセライト上に吸着し、水中10〜100%アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)の濃度勾配で溶出するHP C18上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色粉体(740mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.05分; MS (ESIpos): m/z = 717 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.29 (dd, J = 9.3, 5.8 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (ddd, J = 18.0, 9.1, 2.3 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 12.7, 6.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (dt, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.27 (ddq, J = 34.4, 13.6, 7.4 Hz, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.30 (q, J = 7.6, 6.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 5H), 2.10 (s, 4H), 1.92 (tq, J = 10.1, 5.0 Hz, 1H), 1.21 (dd, J = 14.4, 6.8 Hz, 1H), 1.11 - 0.94 (m, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -114.66.
¹³C NMR (101 MHz, DMSO-d₆) δ 163.94, 160.46 (d, J = 243.6 Hz), 154.31, 147.93, 142.60, 138.83, 135.10 (d, J = 9.5 Hz), 131.61, 130.09, 127.72, 127.15, 124.80 (d, J = 9.4 Hz), 123.83, 122.12, 120.78, 120.54, 119.17 (d, J = 4.9 Hz), 117.23, 115.02 (d, J = 25.0 Hz), 113.53, 110.47 (d, J = 20.3 Hz), 104.36, 67.57, 65.83, 58.07, 55.57, 53.03, 46.49, 41.25, 38.12, 36.39, 30.19, 26.71, 21.48, 21.17, 19.07, 17.13, 12.03.
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 124.63, 120.49, 110.26, 119.02, 127.44, 114.95, 120.66, 104.20, 41.08, 67.42, 36.35, 57.98, 41.20, 65.69, 21.08, 21.03, 55.51, 39.52, 52.92, 52.93, 55.45, 46.42, 30.21, 16.97, 46.48, 21.41, 38.01, 21.27, 26.60, 19.05, 26.62, 11.99.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28, 7.65, 7.61, 7.40, 7.39, 7.35, 7.14, 6.80, 4.30, 4.16, 3.83, 3.77, 3.76, 3.55, 3.29, 3.23, 2.56, 2.50, 2.48, 2.41, 2.41, 2.30, 2.19, 2.15, 2.15, 2.12, 2.09, 1.90, 1.22, 1.03, 1.02, 0.80.
¹⁵N HMBC
¹⁵N NMR (41 MHz, DMSO) δ 303.15, 194.33, 45.48, 195.26, 34.26
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.84, 3.84, 3.56, 2.17, 2.10.

【1141】

表題化合物(730mg)を分取キラルHPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(264mg、実施例97参照)及び鏡像異性体2(260mg、実施例98参照)を得た。
分取キラルHPLC方法:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Amylose SA 5μ 250×30mm、溶出液A:メチル-tert.ブチルエーテル+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、定組成:90% A+10% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Amylose SA 3μ 100×4.6mm、溶出液A:メチル-tert.ブチルエーテル+0.1容量%ジエチルアミン(99%)、溶出液B:エタノール、濃度勾配:7分で2〜60% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254nm。

【1142】

[実施例97]
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩-立体異性体3

【1143】

【化421】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例96を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例96参照)により鏡像異性体に分離して、表題化合物264mg(純度100%、収率33%)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例96を参照):R_t=2.00分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.98分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):31.9°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.778 (3.08), 0.797 (7.07), 0.816 (3.27), 1.004 (1.40), 1.132 (5.46), 1.150 (11.78), 1.168 (5.83), 1.205 (0.61), 1.229 (0.79), 1.811 (0.49), 1.828 (0.54), 1.905 (0.70), 2.006 (8.96), 2.040 (1.00), 2.060 (1.12), 2.105 (0.68), 2.123 (1.38), 2.133 (1.31), 2.143 (1.45), 2.152 (1.56), 2.163 (1.47), 2.169 (1.35), 2.181 (1.70), 2.198 (1.21), 2.216 (0.49), 2.287 (2.05), 2.296 (1.87), 2.318 (1.26), 2.322 (1.63), 2.327 (2.08), 2.331 (1.84), 2.336 (1.42), 2.385 (0.77), 2.398 (0.70), 2.407 (0.63), 2.420 (0.68), 2.437 (0.44), 2.451 (0.42), 2.518 (5.67), 2.522 (3.48), 2.659 (0.49), 2.664 (1.03), 2.669 (1.40), 2.673 (1.03), 2.678 (0.49), 2.847 (1.49), 2.865 (4.59), 2.883 (4.36), 2.902 (1.40), 3.136 (0.47), 3.155 (0.72), 3.169 (0.86), 3.187 (1.21), 3.207 (0.91), 3.233 (1.21), 3.252 (2.03), 3.507 (3.43), 3.519 (5.92), 3.530 (3.38), 3.680 (1.28), 3.689 (1.40), 3.702 (1.42), 3.712 (1.24), 3.822 (16.00), 4.154 (1.19), 4.170 (2.38), 4.187 (1.17), 4.296 (0.44), 4.310 (0.44), 4.326 (0.44), 6.818 (1.35), 6.823 (1.40), 6.836 (1.40), 6.840 (1.45), 7.091 (2.36), 7.112 (2.43), 7.357 (0.86), 7.363 (0.96), 7.379 (1.47), 7.385 (1.68), 7.403 (2.38), 7.408 (1.33), 7.421 (4.52), 7.425 (3.03), 7.442 (0.63), 7.568 (1.80), 7.590 (1.61), 7.634 (1.54), 7.640 (1.54), 7.660 (1.54), 7.667 (1.49), 8.270 (1.31), 8.284 (2.08), 8.293 (1.38), 8.308 (1.21).

【1144】

[実施例98]
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸-N-エチルエタンアミン塩-立体異性体4

【1145】

【化422】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例96を参照されたい。分取キラルHPLC(実施例96参照)により鏡像異性体に分離して、表題化合物260mg(純度100%、収率32%)を得た。
分析的キラルHPLC(方法は実施例96を参照):R_t=2.76分。
LC-MS (方法2): R_t = 0.95分; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-27.5°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.779 (3.41), 0.798 (7.74), 0.817 (3.46), 0.840 (0.47), 0.849 (0.40), 0.864 (0.49), 0.904 (0.59), 1.004 (1.71), 1.134 (6.52), 1.152 (15.00), 1.170 (7.48), 1.229 (1.19), 1.812 (0.52), 1.828 (0.54), 1.904 (0.45), 2.009 (9.34), 2.037 (1.07), 2.048 (1.01), 2.059 (1.10), 2.088 (0.44), 2.106 (0.68), 2.115 (0.65), 2.124 (1.41), 2.134 (1.34), 2.144 (1.57), 2.153 (1.61), 2.163 (1.54), 2.170 (1.41), 2.182 (1.73), 2.199 (1.24), 2.216 (0.52), 2.273 (1.90), 2.283 (2.13), 2.322 (1.55), 2.327 (1.85), 2.331 (1.68), 2.337 (1.41), 2.384 (0.79), 2.397 (0.72), 2.406 (0.68), 2.418 (0.66), 2.436 (0.42), 2.518 (4.52), 2.523 (2.86), 2.659 (0.40), 2.664 (0.80), 2.669 (1.10), 2.673 (0.80), 2.845 (1.73), 2.863 (5.48), 2.881 (5.29), 2.899 (1.62), 3.132 (0.40), 3.151 (0.66), 3.165 (0.79), 3.183 (1.12), 3.203 (0.72), 3.231 (0.94), 3.250 (1.59), 3.268 (1.52), 3.283 (1.83), 3.507 (3.39), 3.518 (5.89), 3.529 (3.35), 3.677 (1.31), 3.687 (1.50), 3.699 (1.45), 3.709 (1.28), 3.821 (16.00), 4.153 (1.19), 4.169 (2.34), 4.185 (1.21), 4.311 (0.47), 4.327 (0.47), 4.344 (0.47), 6.815 (1.38), 6.819 (1.45), 6.832 (1.45), 6.837 (1.47), 7.084 (2.66), 7.105 (2.71), 7.355 (0.86), 7.362 (0.96), 7.378 (1.75), 7.384 (1.57), 7.400 (2.83), 7.407 (1.29), 7.419 (4.33), 7.422 (3.02), 7.440 (0.70), 7.559 (2.08), 7.580 (1.87), 7.633 (1.55), 7.639 (1.59), 7.659 (1.57), 7.665 (1.54), 8.269 (1.34), 8.283 (1.41), 8.292 (1.38), 8.307 (2.25).

【1146】

[実施例99]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-(15-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸

【1147】

【化423】

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(rac)-エチル19-クロロ-3-エチル-4,8-ジメチル-(7-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-15-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-4,5,8,13-テトラアザテトラシクロ[11.6.1.0²,⁶.0¹⁶,²⁰]イコサ-1(20),2,5,14,16,18-ヘキサエン-14-カルボキシレート(258mg、0.355mmol、中間体165参照)、エタノール(30mL、95%)及び水酸化ナトリウム(1N、5mL、水溶液)の混合物を、24時間加熱還流し、室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をHCl(5mL、3M、水溶液)に溶解し、得られた溶液をセライト上に吸着し、水中10〜100%アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)の濃度勾配で溶出するHP C18上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色粉体(145mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.03分; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34 - 8.22 (m, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.32 (s, 5H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 4H), 2.27 - 1.97 (m, 7H), 1.89 (s, 2H), 1.25 (s, 1H), 1.08 (s, 2H), 0.95 (s, 1H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【1148】

[実施例100]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-2,14-ジメチル-(15-rac)-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-7-{3-[(ナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸

【1149】

【化424】

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エチル19-クロロ-3-エチル-4,8-ジメチル-7-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]-15-[3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル]-4,5,8,13-テトラアザテトラシクロ[11.6.1.0²,⁶.0¹⁶,²⁰]イコサ-1(20),2,5,14,16,18-ヘキサエン-14-カルボキシレート(161mg、0.222mmol、中間体166参照)、エタノール(30mL、95%)及び水酸化ナトリウム(1N、5mL、水溶液)の混合物を、24時間加熱還流し、室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残渣をHCl(5mL、3M、水溶液)に溶解し、得られた溶液をセライト上に吸着し、水中10〜100%アセトニトリル(0.1%ギ酸を含む)の濃度勾配で溶出するHP C18上での逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色粉体(46mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.27分; MS (ESIpos): m/z = 669 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.79 (s, 1H), 8.31 - 8.23 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (qd, J = 7.0, 3.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.56 (d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 21.4 Hz, 5H), 2.34 (d, J = 29.1 Hz, 5H), 2.17 (dq, J = 21.8, 6.9 Hz, 4H), 1.99 (d, J = 23.0 Hz, 4H), 1.80 (s, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.21 (s, 2H), 1.07 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 0.79 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【1150】

[実施例101]
4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボン酸(4つの立体異性体の混合物)

【1151】

【化425】

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(rac)-エチル4-クロロ-3-エチル-7-{3-[(6-フルオロ-1-ナフチル)オキシ]プロピル}-2,14-ジメチル-15-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル]-10,11,12,13,14,15-ヘキサヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体200参照、121mg、0.16mmol、1.00当量)の無水エタノール(3.25mL、0.05M)中撹拌懸濁液に、室温で水酸化ナトリウムの2.0M水溶液(406μL、0.81mmol、5.00当量)を加えた。得られた混合物を70℃で3日間加熱し、室温に冷却し、次いで1.0M塩酸水溶液(約1.00mL)で中和した。混合物をセライト上にドライロードし、次いで逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー(HP C18(30g)、0.1%ギ酸で緩衝した20〜100%アセトニトリル/水濃度勾配)により精製して、表題化合物の約7:3ジアステレオマー混合物を灰白色固体(62.5mg)として得た。
LC-MS (方法8): 主要なRt = 2.58分; MS (ESIneg): m/z = 713 [M-H]^-; 副次的なRt = 2.62分; MS (ESIneg): m/z = 713 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.33 - 8.24 (m, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.23 - 7.10 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.28 - 4.04 (m, 4H), 3.87 - 3.72 (m, 6H), 3.44 - 3.04 (m, 11H), 2.31 - 1.80 (m, 6H), 1.78 - 1.31 (m, 6H), 1.31 - 0.93 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 3H).

【1152】

[実施例102]
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体1)

【1153】

【化426】

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(rac)-エチル-16-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体175参照、170mg、0.26mmol)をエタノール(100mL、95%)に溶解し、水酸化ナトリウム(1N水溶液、4mL)で処理し、20時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、塩酸(3N、水溶液)で処理し、セライト上に吸着し、HP C18を使用するフラッシュクロマトグラフィー(0.1%ギ酸を含むアセトニトリル/水濃度勾配)により精製して、表題化合物を灰白色固体(153mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.59分; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.71 (s, 1H), 8.26 (ddd, J = 13.4, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.54 (dq, J = 6.1, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dt, J = 10.4, 7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 29.5, 8.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.52 (dq, J = 13.9, 7.8, 6.4 Hz, 1H), 4.22 (dt, J = 20.2, 6.1 Hz, 2H), 4.06 - 3.85 (m, 3H), 3.85 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 2.97 (m, 8H), 2.95 - 2.66 (m, 1H), 2.51 (p, J = 1.8 Hz, 3H), 2.36 (dq, J = 15.2, 7.6 Hz, 1H), 2.17 (dp, J = 46.1, 6.9 Hz, 3H), 1.96 - 1.14 (m, 6H), 1.06 - 0.69 (m, 3H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 121.97, 127.86, 122.62, 126.66, 126.05, 120.25, 126.62, 122.19, 121.41, 105.37, 46.37, 60.99, 66.46, 40.98, 67.99, 37.20, 40.92, 57.53, 21.97, 22.01, 57.23, 57.36, 53.58, 47.67, 18.10, 40.29, 30.78, 17.59, 23.10, 22.42, 26.66, 21.84, 12.29, 12.23.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26, 7.89, 7.89, 7.55, 7.54, 7.48, 7.41, 7.31, 7.23, 6.91, 4.66, 4.63, 4.54, 4.51, 4.24, 3.90, 3.76, 3.57, 3.38, 3.28, 3.23, 3.17, 3.14, 2.82, 2.59, 2.51, 2.22, 2.11, 1.78, 1.63, 1.54, 1.45, 0.99, 0.79.

【1154】

[実施例103]
(rac)-18-クロロ-1-エチル-2-メチル-15-[3-(1-ナフチルオキシ)プロピル]-2,3b,4,5,6,7,9,10,11,12-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-14-カルボン酸(異性体2)

【1155】

【化427】

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(rac)-エチル-6-クロロ-15-エチル-14-メチル-1-(3-(ナフタレン-1-イルオキシ)プロピル)-4,5,6,7,9,10,11,12,12a,14-デカヒドロピラゾロ[3',4':8,9]ピリド[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体176参照、900mg)をエタノール(25mL、95%)に溶解し、水酸化ナトリウム(1N水溶液、5mL)で処理し、6時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、塩酸(3N、水溶液)で処理し、セライト上に吸着し、HP C18(0.1%ギ酸を含むアセトニトリル/水濃度勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体(250mg)として得た。
LC-MS (方法8): R_t = 2.55分; MS (ESIneg): m/z = 626 [M+H]^+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.28 - 8.20 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.28 (ddt, J = 38.2, 13.5, 7.3 Hz, 5H), 2.88 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 5H), 1.92 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 1H), 1.28 (s, 1H), 1.10 (s, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, DMSO) δ 122.02, 127.74, 121.66, 126.69, 125.94, 120.20, 126.67, 120.97, 105.38, 41.84, 68.07, 37.16, 41.98, 56.47, 21.98, 21.84, 52.05, 51.69, 51.51, 17.71, 30.76, 31.43, 24.21, 24.99, 29.30, 15.15, 28.94, 12.50, 15.33.
¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24, 7.87, 7.77, 7.53, 7.52, 7.46, 7.40, 7.22, 6.91, 4.62, 4.22, 3.91, 3.88, 3.42, 3.33, 3.25, 2.92, 2.59, 2.38, 2.33, 2.21, 1.96, 1.74, 1.60, 1.43, 1.12, 1.12, 0.85, 0.85.

【1156】

[実施例104]
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体1、実施例107のジアステレオマー)

【1157】

【化428】

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エチル-15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,5,6,7,10,11,11a,13-オクタヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体2)(中間体186参照、425mg、0.86mmol)をエタノール(30mL、95%)に溶解し、水酸化ナトリウム(1N水溶液、7mL)で処理し、24時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、塩酸(0.9N、水溶液、9mL)で処理し、室温で30分間撹拌した。得られた固体を濾過により白色固体(370mg、表題化合物のHCl塩)として単離し、濾液をセライト上に吸着し、シリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン濃度勾配)により精製して、表題化合物を灰白色固体(60mg)として得た。
LC-MS (方法6): R_t = 1.40分; MS (ESIneg): m/z = 627 [M-H]^-
実施例104異性体1(HCl塩)
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.46 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2, 5.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 10.4, 2.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.89 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.31 (m, 2H), 3.24 (dt, J = 13.6, 7.5 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.40 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dt, J = 15.4, 7.9 Hz, 4H), 1.80 (dd, J = 17.7, 8.4 Hz, 2H), 1.67 - 1.27 (m, 4H), 1.06 (s, 1H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例104異性体1(遊離塩基)
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 4.17 (q, J = 6.5, 5.2 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.38 (dp, J = 28.3, 7.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 2.34 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (tq, J = 12.1, 7.2, 5.4 Hz, 3H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.68 - 1.47 (m, 2H), 1.28 (dtd, J = 27.5, 13.6, 12.8, 7.4 Hz, 4H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
¹³C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 166.61, 161.30 (d, J = 245.7 Hz), 155.08, 150.82, 144.55, 140.07, 135.70, 135.61, 134.53, 127.46, 127.34, 125.00 (d, J = 9.0 Hz), 122.81, 121.78, 120.80, 119.42 (d, J = 4.8 Hz), 118.84, 115.23 (d, J = 24.9 Hz), 112.50, 110.66 (d, J = 20.4 Hz), 103.97 (d, J = 1.8 Hz), 67.76, 63.44, 52.33, 49.10, 42.28, 36.30, 30.64, 29.49, 27.91, 23.49, 22.64, 21.93, 17.74, 12.57.
¹⁹F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -114.89.
表題化合物(327mg)を分取HPLCにより鏡像異性体に分離して、鏡像異性体1(46.4mg、実施例105参照)及び鏡像異性体2(80.1mg、実施例106参照)を得た。

【1158】

[実施例105]
(+)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(鏡像異性体1)

【1159】

【化429】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例104を参照されたい。分取HPLC(実施例104参照)により鏡像異性体に分離して、表題化合物46.4mgを得た。
分取キラルHPLC方法1:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Cellulose SC 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸、溶出液B:2-プロパノール、定組成50% A+50% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法1:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Cellulose SC 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254
分取キラルHPLC方法2:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+水中0.2容量%アンモニア(32%)、定組成:25% B、流速:100mL/分、温度:40℃、BPR:150bar、UV:254nm
分析的キラルHPLC方法2:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μ 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+水中0.1容量%アンモニア(32%)、定組成:25% B、流速:4mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、UV:254nm
分析的キラルHPLC(方法1):R_t=5.42分。
分析的キラルHPLC(方法2):R_t=1.39分。
分取HPLC(方法P1)により更に精製を行った。
LC-MS (方法2): R_t = 1.05分; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):+7.7°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.733 (0.96), 0.752 (0.54), 0.767 (2.38), 0.786 (5.41), 0.805 (2.55), 0.840 (0.83), 0.854 (1.29), 0.859 (1.77), 0.872 (1.90), 0.877 (1.20), 0.888 (2.38), 0.967 (0.70), 1.058 (1.31), 1.107 (16.00), 1.145 (1.73), 1.154 (1.86), 1.161 (1.62), 1.169 (1.75), 1.185 (0.98), 1.209 (0.78), 1.230 (0.96), 1.247 (0.59), 1.259 (1.00), 1.444 (0.54), 1.463 (0.81), 1.482 (0.68), 1.499 (0.46), 1.516 (0.48), 1.856 (1.11), 1.877 (1.22), 1.907 (1.24), 1.923 (0.76), 1.985 (0.48), 2.004 (0.72), 2.021 (1.37), 2.040 (1.07), 2.059 (0.83), 2.068 (0.85), 2.088 (0.83), 2.107 (0.96), 2.125 (0.89), 2.144 (0.92), 2.165 (0.94), 2.183 (1.33), 2.201 (0.92), 2.218 (0.41), 2.518 (5.30), 2.523 (3.45), 2.539 (1.25), 2.632 (0.66), 2.639 (0.65), 3.201 (0.48), 3.216 (0.65), 3.235 (1.01), 3.261 (0.87), 3.281 (1.59), 3.433 (0.92), 3.454 (1.55), 3.474 (0.79), 3.788 (12.42), 4.031 (0.59), 4.043 (0.70), 4.064 (1.07), 4.083 (0.48), 4.157 (1.09), 4.172 (2.25), 4.189 (1.44), 6.823 (1.07), 6.827 (1.11), 6.840 (1.11), 6.844 (1.11), 7.143 (2.66), 7.164 (2.75), 7.368 (0.65), 7.375 (0.72), 7.392 (1.20), 7.397 (1.27), 7.414 (1.97), 7.419 (1.00), 7.432 (3.47), 7.436 (2.36), 7.453 (0.52), 7.644 (1.16), 7.651 (1.20), 7.672 (2.97), 7.676 (1.48), 7.694 (2.10), 8.288 (0.98), 8.302 (1.03), 8.311 (1.01), 8.325 (0.92).

【1160】

[実施例106]
(-)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(鏡像異性体2)

【1161】

【化430】

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ラセミ体の表題化合物の調製については、実施例104を参照されたい。分取HPLC(実施例104参照)により鏡像異性体に分離して、表題化合物80.1mgを得た。
分取キラルHPLC方法1:
装置:Labomatic HD5000、Labocord-5000;Gilson GX-241、Labcol Vario 4000、カラム:Cellulose SC 5μ 250×30mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸、溶出液B:2-プロパノール、定組成50% A+50% B、流速40.0mL/分、UV 254nm
分析的キラルHPLC方法1:
装置:Agilent HPLC 1260、カラム:Cellulose SC 3μ 100×4.6mm、溶出液A:ヘキサン+0.1容量%トリフルオロ酢酸、溶出液B:2-プロパノール、濃度勾配:7分で20〜50% B、流速1.4mL/分、温度:25℃、DAD 254
分取キラルHPLC方法2:
装置:Sepiatec:Prep SFC100、カラム:Chiralpak IG 5μ 250×30mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+水中0.2容量%アンモニア(32%)、定組成:25% B、流速:100mL/分、温度:40℃、BPR:150bar、UV:254nm
分析的キラルHPLC方法2:
装置:Agilent:1260、Aurora SFC-Modul、カラム:Chiralpak IG 5μ 100×4.6mm、溶出液A:CO₂、溶出液B:エタノール+水中0.1容量%アンモニア(32%)、定組成:25% B、流速:4mL/分、温度:37.5℃、BPR:100bar、UV:254nm
分析的キラルHPLC(方法2):R_t=2.17分。
LC-MS (方法2): R_t = 1.03分; MS (ESIpos): m/z = 629 [M+H]⁺
比旋光度(方法O1):-9.5°(c=10mg/mL、DMSO)
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.707 (0.18), 0.725 (0.46), 0.744 (0.22), 0.767 (0.94), 0.786 (2.06), 0.797 (0.45), 0.805 (1.01), 0.814 (0.35), 0.821 (0.30), 0.833 (0.33), 0.839 (0.22), 0.845 (0.54), 0.852 (0.77), 0.862 (1.82), 0.871 (0.46), 0.878 (0.75), 0.885 (0.19), 0.904 (0.32), 0.922 (0.17), 0.967 (0.33), 1.040 (0.74), 1.084 (0.19), 1.101 (0.55), 1.107 (16.00), 1.125 (0.38), 1.131 (0.68), 1.136 (0.95), 1.144 (0.60), 1.146 (0.81), 1.151 (0.99), 1.170 (0.36), 1.178 (0.37), 1.208 (0.27), 1.215 (0.24), 1.222 (0.25), 1.232 (0.25), 1.259 (0.48), 1.424 (0.17), 1.442 (0.39), 1.461 (0.38), 1.481 (0.19), 1.512 (0.19), 1.851 (0.43), 1.873 (0.45), 1.884 (0.38), 1.907 (0.46), 1.922 (0.25), 1.986 (0.19), 2.005 (0.35), 2.009 (0.36), 2.023 (0.55), 2.040 (0.55), 2.060 (0.31), 2.085 (0.30), 2.104 (0.45), 2.122 (0.28), 2.132 (0.29), 2.141 (0.23), 2.164 (0.41), 2.182 (0.52), 2.197 (0.38), 2.331 (0.22), 2.518 (1.32), 2.522 (0.91), 2.539 (0.74), 2.615 (0.16), 2.628 (0.27), 2.635 (0.26), 2.649 (0.16), 2.673 (0.25), 3.191 (0.21), 3.205 (0.27), 3.224 (0.42), 3.243 (0.31), 3.254 (0.35), 3.273 (0.59), 3.292 (0.66), 3.429 (0.45), 3.450 (0.67), 3.470 (0.36), 3.786 (4.95), 4.015 (0.22), 4.040 (0.19), 4.049 (0.18), 4.073 (0.23), 4.094 (0.17), 4.153 (0.43), 4.168 (0.87), 4.184 (0.48), 6.818 (0.40), 6.822 (0.42), 6.836 (0.43), 6.839 (0.42), 7.128 (0.93), 7.149 (0.95), 7.365 (0.23), 7.371 (0.25), 7.388 (0.55), 7.393 (0.45), 7.409 (0.79), 7.416 (0.35), 7.427 (1.16), 7.431 (0.89), 7.449 (0.21), 7.640 (0.47), 7.647 (0.61), 7.651 (0.84), 7.666 (0.54), 7.672 (1.12), 8.285 (0.36), 8.300 (0.38), 8.308 (0.37), 8.323 (0.34).

【1162】

[実施例107]
(rac)-17-クロロ-1-エチル-14-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-3b,4,5,6,8,9,10,11-オクタヒドロ-2H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-13-カルボン酸(異性体2、実施例104のジアステレオマー)

【1163】

【化431】

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エチル15-クロロ-14-エチル-1-(3-((6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ)プロピル)-13-メチル-4,5,6,7,10,11,11a,13-オクタヒドロ-9H-ピラゾロ[3',4':8,9]ピロロ[1',2':6,7][1,6]ジアザシクロウンデシノ[10,11,1-hi]インドール-2-カルボキシレート(異性体1)(中間体185参照、290mg、0.44mmol)をエタノール(30mL、95%)に溶解し、水酸化ナトリウム(1N水溶液、7mL)で処理し、24時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、塩酸(0.7N、水溶液、13mL)で処理し、室温で30分間撹拌し、次いで混合物をセライト上に吸着し、HP C18(アセトニトリル/水(0.1%ギ酸を含む)濃度勾配)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純物を含む表題化合物を得、これをシリカゲルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン(0.5%酢酸を含む)濃度勾配)により更に精製して、表題化合物を灰白色泡状物(168mg)として得た。
LC-MS (方法6): R_t = 1.40分; MS (ESIneg): m/z = 627 [M-H]^-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 16.3, 8.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.77 (m, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 2H), 3.95 - 3.74 (m, 3H), 3.22 (d, J = 49.2 Hz, 5H), 2.82 (d, J = 51.0 Hz, 2H), 2.44 - 1.81 (m, 9H), 1.71 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.04 (s, 2H), 0.83 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -114.73.
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (dd, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.85 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.36 (q, J = 10.7, 9.2 Hz, 3H), 3.12 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.68 - 2.43 (m, 3H), 2.32 (dtd, J = 21.7, 14.3, 7.7 Hz, 6H), 2.16 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.46 (s, 1H), 1.06 (h, J = 10.9, 10.3 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
HSQC
¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ 124.94, 122.06, 110.52, 127.52, 119.31, 115.31, 121.73, 104.02, 41.90, 56.43, 67.51, 37.32, 41.90, 53.07, 21.98, 53.19, 49.04, 29.53, 21.54, 29.51, 17.87, 30.72, 21.45, 48.88, 20.19, 28.51, 20.10, 28.82, 12.30.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39, 7.66, 7.42, 7.39, 7.36, 7.27, 7.19, 6.74, 4.74, 4.64, 4.19, 3.96, 3.84, 3.69, 3.39, 3.34, 3.13, 2.59, 2.48, 2.37, 2.36, 2.31, 2.28, 2.17, 1.89, 1.44, 1.08, 1.05, 0.92.

【1164】

[実施例108]
(rac)-4-クロロ-3-エチル-15-[2-(rac)-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボン酸

【1165】

【化432】

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エチル(rac)-4-クロロ-3-エチル-15-[2-(rac)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)エチル]-7-{3-[(6-フルオロナフタレン-1-イル)オキシ]プロピル}-2-メチル-2,10,11,12,13,15-ヘキサヒドロピラゾロ[4',3':9,10][1,6]オキサザシクロウンデシノ[8,7,6-hi]インドール-8-カルボキシレート(中間体208参照、635mg、純度60%、530μmol)をTHF(6mL)に溶解した。水酸化リチウム水溶液(1.1mL、1.0M、1.1mmol)及びエタノール1mLを加え、反応混合物を70℃で22時間撹拌した。水酸化リチウム水溶液(0.55mL、1.0M、0.55mmol)を加え、反応混合物を70℃で96時間撹拌した。水を加えた。クエン酸を用いてpHをpH3〜4に調節した。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、防水フィルターに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー(Isolera、カラム:ultra snap 25g、ジクロロメタン/エタノール)により精製して、標的化合物を純度90%:90mg、収率22%で得た。
LC-MS (方法2): R_t = 0.94分; MS (ESIpos): m/z = 691 [M+H]^+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.696 (0.53), 0.775 (3.04), 0.794 (7.76), 0.797 (7.67), 0.802 (3.44), 0.813 (9.79), 0.821 (5.99), 0.830 (3.35), 0.839 (2.95), 0.850 (1.01), 0.866 (0.71), 0.877 (0.66), 0.885 (3.00), 0.904 (5.86), 0.908 (1.54), 0.922 (2.78), 0.927 (0.84), 0.999 (0.75), 1.035 (1.01), 1.052 (1.28), 1.070 (1.72), 1.089 (2.29), 1.108 (2.12), 1.123 (1.81), 1.142 (2.56), 1.160 (3.35), 1.231 (4.06), 1.255 (2.34), 1.274 (2.16), 1.288 (1.85), 1.328 (4.32), 1.353 (3.66), 1.358 (3.61), 1.379 (3.57), 1.396 (2.73), 1.739 (0.53), 1.798 (0.79), 1.814 (0.75), 1.907 (0.88), 2.026 (0.79), 2.046 (0.93), 2.064 (1.06), 2.083 (1.06), 2.102 (0.53), 2.123 (0.93), 2.141 (1.32), 2.169 (2.29), 2.192 (3.61), 2.210 (3.44), 2.230 (1.63), 2.331 (1.98), 2.336 (0.97), 2.358 (0.71), 2.373 (0.93), 2.388 (1.10), 2.393 (1.15), 2.406 (1.15), 2.411 (1.45), 2.424 (0.48), 2.518 (10.89), 2.523 (6.83), 2.588 (0.71), 2.627 (1.37), 2.673 (2.12), 2.685 (1.15), 2.723 (0.57), 3.008 (0.93), 3.133 (1.01), 3.146 (1.01), 3.260 (3.09), 3.278 (4.41), 3.470 (1.15), 3.658 (0.48), 3.777 (2.07), 3.830 (13.88), 3.873 (11.86), 3.898 (0.97), 3.916 (0.93), 3.951 (1.01), 4.195 (3.70), 4.308 (0.75), 4.320 (0.93), 4.332 (0.97), 4.343 (1.23), 4.376 (0.71), 4.393 (1.01), 4.406 (0.84), 4.415 (0.84), 4.427 (0.66), 5.758 (16.00), 6.849 (1.10), 6.856 (1.94), 6.863 (1.76), 6.870 (2.12), 6.877 (1.32), 7.203 (2.56), 7.215 (2.95), 7.224 (2.73), 7.237 (2.87), 7.358 (0.71), 7.364 (1.06), 7.373 (0.93), 7.380 (1.19), 7.388 (2.03), 7.395 (1.32), 7.402 (0.88), 7.409 (1.50), 7.417 (1.01), 7.433 (2.60), 7.443 (6.44), 7.448 (5.64), 7.650 (1.90), 7.656 (1.76), 7.676 (1.94), 7.733 (2.25), 7.754 (2.20), 7.761 (2.60), 7.782 (2.16), 8.229 (1.01), 8.244 (1.06), 8.253 (1.06), 8.265 (1.32), 8.278 (1.19), 8.287 (1.10), 8.302 (1.10).

【1166】

実験的セクション-生物学的アッセイ
実施例を、選択された生物学的アッセイで1回以上試験した。1回より多く試験した場合、データは、平均値、中央値又は幾何平均値のいずれかとして報告され、
・平均値はまた算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を、試験した回数で割ったものを表す。
・中央値は、昇順又は降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。データセット内の値の数が奇数の場合、中央値は中央の値となる。データセット内の値の数が偶数の場合、中央値は、2つの中央の値の算術的平均値となる。及び
・幾何平均値は、nの数の積のn乗根を表す。

【1167】

実施例を1回以上合成した。1回より多く合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つ以上の合成バッチの試験から得たデータセットを利用して計算した平均値又は中央値を表す。
以下の表のいずれかにある空欄は、それぞれの化合物がそのアッセイで試験されていないことを意味する。

【1168】

本発明の化合物のin vitro活性は、以下のアッセイで実証することができる。

【1169】

アッセイ1
タンパク質-タンパク質相互作用アッセイ:MCL-1/Noxa BH3ペプチド(MCL-1アッセイ)
MCL-1とNoxaのBH3ドメイン(両方ともヒト)との間の相互作用の本発明に記載されている化合物による用量依存性阻害を、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)読取りによる定常状態結合競合アッセイを使用して決定した。その目的のため、MCL-1(アミノ酸173〜321、N末端がマルトース結合タンパク質(MBP)に融合、配列番号1)及び配列ビオチン-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-アミド(配列番号2)の合成Noxa BH3由来ペプチドが、それぞれタンパク質受容体及びトレイサーリガンドとしての役目を果たした。MBP-MCL-1は、Beryllium(Bedford、MA、USA)から購入した。このタンパク質構造体の発現及び精製は、他の箇所に記載されている(DOI:10.1371/journal.pone.0125010)。Noxa BH3由来ペプチドは、例えば、Biosyntan(Berlin、Germany)から入手することができる。

【1170】

アッセイでは、各化合物の11の異なる濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及び20μM)を通常、同じマイクロタイタープレートで重複して測定した。そのために、100倍濃縮DMSO溶液を、透明な384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)中の2mMストック溶液の段階希釈(1:3.4)により調製した。そこから、50nlを暗色試験プレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)に移した。水性アッセイ緩衝液[50mMトリス/HCl pH7、100mM塩化ナトリウム(NaCl)、50mMフッ化カリウム(KF)、0.005% Tween-20、2mM DTT、0.1%ウシガンマグロブリン(BGG)]中2μLの2,5倍濃縮MBP-MCL-1溶液(普通、5μL反応物体積中1nMの最終濃度)をアッセイプレート中の化合物に加えることによって、アッセイを開始した。これに続いて、MBP-MCL-1と化合物との間の推定上の複合体の予備平衡化のため、22℃で10分間のインキュベーションステップを行った。その後、Noxa BH3由来ペプチド(1nM最終濃度)及びTR-FRET検出試薬[1.67nM抗MBP-Euクリプテート及び1.67nMストレプトアビジン-XL665(両方ともCisbio Bioassays、Codolet、Franceから入手)]からなる1.67倍濃縮溶液3μL(アッセイ緩衝液中)を加えた。

【1171】

混合物を暗所で、22℃で1時間インキュベートし、次いで4℃で終夜インキュベートした。反応物中に存在するストレプトアビジン-XL665に対する抗MBP-Eu-クリプテート抗体の共鳴エネルギー移動を測定することによって、MCL-1/Noxa複合体の形成を決定した。その目的のため、330〜350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光をTR-FRET測定装置、例えばRubystar若しくはPherastar(両方ともBMG Lab Technologies、Offenburg、Germanyから入手)又はViewlux(Perkin-Elmer)で測定した。665nm及び622nmにおける発光の比を、存在するMCL-1/NOXA複合体の量の指標として使用した。

【1172】

すべての試薬を含めた対照測定値(普通は32のデータ点)の平均値を0%阻害とみなして、得られたデータ(比)を正規化した。この場合、化合物の代わりに50nlのDMSOを使用した。100%阻害は、MCL-1を除くすべての試薬を含む対照測定値(普通は32のデータ点)の平均値に対応した。Screener Software(Genedata)を使用して、4パラメーター方程式(最小、最大、IC₅₀、Hill;Y=最大+(最小-最大)/(1+(X/IC₅₀)^Hill)に基づく回帰分析により、IC₅₀値を決定した。

【1173】

配列番号1:
GKIEEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYENGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLVDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELAKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTGSSELYRQSLEIISRYLREQATGAADTAPMGASGATSRKALETLRRVGDGVQRNHETAFQGMLRKLDIKNEDDVKSLSRVMIHVFSDGVTNWGRIVTLISFGAFVAKHLKTINQESCIEPLAESITDVLVRTKRDWLVKQRGWDGFVEFFHV
配列番号2
ビオチン-PEG2-PEG2-PAELEVE-Nva-ATQLRRFGDKLNFRQKLL-アミド

【1174】

アッセイ2
タンパク質-タンパク質相互作用アッセイ:BCL-XL/Bad BH3ペプチド(BCL-XLアッセイ)
BCL-XLとBadのBH3ドメイン(両方ともヒト)との間の相互作用の本発明に記載されている化合物による用量依存性阻害を、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)読取りによる定常状態結合競合アッセイを使用して決定した。その目的のため、BCL-XL(アミノ酸1〜212、C末端がヘキサヒスチジン(6xHis)タグに融合(配列番号3))及び配列ビオチン-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-アミド(配列番号4)の合成Bad BH3由来ペプチドが、それぞれタンパク質受容体及びトレイサーリガンドとしての役目を果たした。組換え型BCL-XLタンパク質(大腸菌(E.coli)中に発現)は、BPS Bioscience(San Diego、CA、USA)から購入した。Bad BH3由来ペプチドは、例えば、Biosyntan(Berlin、Germany)から入手することができる。

【1175】

アッセイでは、各化合物の11の異なる濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及び20μM)を通常、同じマイクロタイタープレートで重複して測定した。そのために、100倍濃縮DMSO溶液を、透明な384ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)中の2mMストック溶液の段階希釈(1:3.4)により調製した。そこから、50nlを暗色試験プレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)に移した。水性アッセイ緩衝液[50mMトリス/HCl pH7、100mM塩化ナトリウム(NaCl)、50mMフッ化カリウム(KF)、0.005% Tween-20、2mM DTT、0.1%ウシガンマグロブリン(BGG)]中2μLの2,5倍濃縮His-BCL-XL溶液(普通、5μL反応物体積中1nMの最終濃度)をアッセイプレート中の化合物に加えることによって、アッセイを開始した。これに続いて、His-BCL-XLと化合物との間の推定上の複合体の予備平衡化のため、22℃で10分間のインキュベーションステップを行った。その後、Bad BH3由来ペプチド(1nM最終濃度)及びTR-FRET検出試薬[1.67nM抗His-Euクリプテート及び1.67nMストレプトアビジン-XL665(両方ともCisbio Bioassays、Codolet、Franceから入手)]からなる1.67倍濃縮溶液3μL(アッセイ緩衝液中)を加えた。

【1176】

混合物を暗所で、22℃で1時間インキュベートし、次いで4℃で終夜インキュベートした。反応物中に存在するストレプトアビジン-XL665に対する抗His-Eu-クリプテート抗体の共鳴エネルギー移動を測定することによって、BCL-XL/Bad複合体の形成を決定した。その目的のため、330〜350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光をTR-FRET測定装置、例えばRubystar若しくはPherastar(両方ともBMG Lab Technologies、Offenburg、Germanyから入手)又はViewlux(Perkin-Elmer)で測定した。665nm及び622nmにおける発光の比を、存在するBCL-XL/Bad複合体の量の指標として使用した。

【1177】

すべての試薬を含めた対照測定値(普通は32のデータ点)の平均値を0%阻害とみなして、得られたデータ(比)を正規化した。この場合、化合物の代わりに50nlのDMSOを使用した。100%阻害は、BCL-XLを除くすべての試薬を含む対照測定値(普通は32のデータ点)の平均値に対応した。Screener Software(Genedata)を使用して、4パラメーター方程式(最小、最大、IC₅₀、Hill;Y=最大+(最小-最大)/(1+(X/IC₅₀)^Hill)に基づく回帰分析により、IC₅₀値を決定した。

【1178】

配列番号3
MSQSNRELVVDFLSYKLSQKGYSWSQFSDVEENRTEAPEGTESEMETPSAINGNPSWHLADSPAVNGATGHSSSLDAREVIPMAAVKQALREAGDEFELRYRRAFSDLTSQLHITPGTAYQSFEQVVNELFRDGVNWGRIVAFFSFGGALCVESVDKEMQVLVSRIAAWMATYLNDHLEPWIQENGGWDTFVELYGNNAAAESRKGQERFNR
配列番号4
ビオチン-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-アミド

【1179】

アッセイ3
タンパク質-タンパク質相互作用アッセイ:BCL-2/Bad BH3ペプチド(BCL-2アッセイ)
BCL-2とBadのBH3ドメイン(両方ともヒト)との間の相互作用の本発明に記載されている化合物による用量依存性阻害を、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)読取りによる定常状態結合競合アッセイを使用して決定した。その目的のため、BCL-2(アミノ酸1〜211、C末端がヘキサヒスチジン(6xHis)タグに融合(配列番号5)及び配列ビオチン-PEG2-PEG2-NLWAAQRYGRELRR-NIe-SDEFVDSFKK-アミド(配列番号4)の合成Bad BH3由来ペプチドが、それぞれタンパク質受容体及びトレイサーリガンドとしての役目を果たした。組換え型BCL-2タンパク質(大腸菌中に発現)は、BPS Bioscience(San Diego、CA、USA)から購入した。Bad BH3由来ペプチドは、例えば、Biosyntan(Berlin、Germany)から入手することができる。

【1180】

アッセイでは、各化合物の11の異なる濃度(0.1nM、0.33nM、1.1nM、3.8nM、13nM、44nM、0.15μM、0.51μM、1.7μM、5.9μM及び20μM)を通常、同じマイクロタイタープレートで重複して測定した。そのために、100倍濃縮DMSO溶液を、透明な384-ウェルマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)中の2mMストック溶液の段階希釈(1:3.4)により調製した。そこから、50nlを暗色試験プレート(Greiner Bio-One、Frickenhausen、Germany)に移した。水性アッセイ緩衝液[50mMトリス/HCl pH7、100mM塩化ナトリウム(NaCl)、50mMフッ化カリウム(KF)、0.005% Tween-20、2mM DTT、0.1%ウシガンマグロブリン(BGG)]中2μLの2,5倍濃縮His-BCL-2溶液(普通、5μL反応物体積中1nMの最終濃度)をアッセイプレート中の化合物に加えることによって、アッセイを開始した。これに続いて、His-BCL-2と化合物との間の推定上の複合体の予備平衡化のため、22℃で10分間のインキュベーションステップを行った。その後、Bad BH3由来ペプチド(1nM最終濃度)及びTR-FRET検出試薬[1.67nM抗His-Euクリプテート及び1.67nMストレプトアビジン-XL665(両方ともCisbio Bioassays、Codolet、Franceから入手)]からなる1.67倍濃縮溶液3μL(アッセイ緩衝液中)を加えた。

【1181】

混合物を暗所で、22℃で1時間インキュベートし、次いで4℃で終夜インキュベートした。反応物中に存在するストレプトアビジン-XL665に対する抗His-Eu-クリプテート抗体の共鳴エネルギー移動を測定することによって、BCL-2/Bad複合体の形成を決定した。その目的のため、330〜350nmでの励起後の620nm及び665nmでの蛍光発光をTR-FRET測定装置、例えば、Rubystar又はPherastar(両方ともBMG Lab Technologies、Offenburg、Germanyから入手)又はViewlux(Perkin-Elmer)で測定した。665nm及び622nmにおける発光の比を、存在するBCL-2/Bad複合体の量の指標として使用した。

【1182】

すべての試薬を含めた対照測定値(普通は32のデータ点)の平均値を0%阻害とみなして、得られたデータ(比)を正規化した。この場合、化合物の代わりに50nlのDMSOを使用した。100%阻害は、BCL-2を除くすべての試薬を含む対照測定値(普通は32のデータ点)の平均値に対応した。Screener Software(Genedata)を使用して、4パラメーター方程式(最小、最大、IC₅₀、Hill;Y=最大+(最小-最大)/(1+(X/IC₅₀)^Hill)に基づく回帰分析により、IC₅₀値を決定した。

【1183】

配列番号5:
MAHAGRTGYDNREIVMKYIHYKLSQRGYEWDAGDVGAAPPGAAPAPGIFSSQPGHTPHPAASRDPVARTSPLQTPAAPGAAAGPALSPVPPVVHLTLRQAGDDFSRRYRRDFAEMSSQLHLTPFTARGRFATVVEELFRDGVNWGRIVAFFEFGGVMCVESVNREMSPLVDNIALWMTEYLNRHLHTWIQDNGGWDAFVELYGPSMRPLFD

【1184】

【表2】

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【1185】

本発明の一態様は、MCL-1アッセイにおいて、1E-9又はそれ未満のIC₅₀を示す一般式(I)の化合物である。

【1186】

細胞アッセイ
アッセイ4
選択された化合物による細胞の処理でのカスパーゼ-3/7活性の誘導
MCL-1のBH3-ドメインは、アポトーシス促進性タンパク質を隔離し、これによりアポトーシスを阻害する。対照的に、MCL-1インヒビターは、カスパーゼ-3/7の活性を測定することによって決定することができるアポトーシスの増加をもたらすこの作用と拮抗することが予想される。

【1187】

Promega(G8092)製のCaspase-Glo(登録商標)3/7試薬を使用して、異なる化合物で処理した時点で、DLBCL(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)細胞株(SUDHL5及びSUDHL10)において、カスパーゼ-3/7の活性を決定した。

【1188】

Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、滅菌の、黒一色の、平底ポリスチレンTC処理384ウェルマイクロプレート(Corning #3571)中30μL/ウェル中の3,300個の細胞密度で、異なる細胞株を培養培地(10%ウシ胎児血清を補充したRPMI 1640[GIBCO #22400-089])にプレーティングした。対照として、細胞を有さない培地もプレートに加えた。細胞を、加湿インキュベーター内で、37℃で終夜インキュベートした。

【1189】

翌日、HP D300デジタルディスペンサーを使用して、少なくとも16通りの希釈及び0.33%のDMSO濃度を有する、単一ドット曲線の3.3×10e-5M(33μM)〜5×10e-9M(5nM)の濃度範囲の化合物(ストック溶液、DMSO中10mM)で細胞を処理した。リムウェルは除外した。細胞を、加湿インキュベーター内で、37℃で3時間インキュベートした。このインキュベーション後、Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、30μLのCaspase-Glo(登録商標)3/7試薬(Promega G8092)を各ウェルに加え、これに続いて37℃で1時間インキュベートした。最終的に、PHERAstar FSマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)を使用して、3000のゲインで、0.1msにおいて発光を読み取った。

【1190】

結果の評価のため、「培地のみ」で測定したバックグランドを他のすべての値から差し引いた。次いで、値を、DMSOのみで処理した細胞に対して正規化した(すべての値をDMSO対照の平均値で割った)。Bella DRC Master Sheetを使用して、基準化合物について固定C0=1及びCI=水平状態/最大誘導で、EC₅₀を計算した。

【1191】

【表3】

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【1192】

一実施形態では、本発明は、カスパーゼSUDHL5アッセイにおいて3×E-7又は<3×E-7のEC₅₀を示す式(I)の化合物を網羅する。

【1193】

アッセイ5
PIxEL:ELISAによる、透過化細胞におけるタンパク質-タンパク質相互作用
大部分のMCL1タンパク質分子は、ミトコンドリア外膜に局在し、これらのBCL2相同性ドメイン3(BH3ドメイン)の結合を介してアポトーシス促進性タンパク質を隔離する。MCL1がその自然の局在化及び構造を維持する生存するミトコンドリアを離れる間に、低用量のジギトニン(0.002%)を有するMEB緩衝液(150mMマンニトール、10mM HEPES pH7.5、50mM KCl、20μM EDTA、20μM EGTA、5mMコハク酸カリウム、0.1%プロテアーゼ遊離BSA(SIGMA))は、原形質膜を透過化する。末端切断型の組換え型MCL1タンパク質を使用する生物物理アッセイ(例えばTR-FRET)とは異なり、本アッセイは、ミトコンドリア外膜において全長内因性MCL1タンパク質を使用する。本アッセイは、MCL1タンパク質とビオチン化BIM BH3ペプチドとの間の相互作用を測定する。化合物は、BIM BH3ペプチドと競合して、MCL1タンパク質に結合することができる。この無血清アッセイは、透過化細胞内のMCL1タンパク質と化合物との間の親和性を測定し、したがって、血清結合及び細胞浸透率による影響を受けず、内因性の化合物親和性を測定することができる。

【1194】

1日目に、RKO結腸がん細胞株の細胞を、96ウェル平底TCプレート(Corning)中80万個の細胞/mlで、100μl/ウェルにプレーティングした。MCL1抗体(Santa Cruz sc-12756)を、炭酸塩緩衝液(Thermo Fisher Scientific、pH9.6)中で200倍希釈し(最終濃度1μg/ml)、50μlの希釈抗体を、高結合ELISAプレート(SARSTEDT)の各ウェルに加えた。各プレートをタップして、確実に液体がウェルの底全体を覆うようにし、37℃で終夜インキュベートした。

【1195】

2日目、MCL1抗体をELISAプレートから洗い流した。250μlのOdyssey(登録商標)Blocking Buffer(PBS)(Li-Cor)を各ウェルに加え、室温で少なくとも1時間インキュベートし、次いで250μlの1×PBSTで1回洗浄した。RKO細胞を有するプレートを、100μl/ウェルPBSで1回、ジギトニンを有さない100μl/ウェルMEB緩衝液で1回、穏やかに洗浄し、次いで、0.002%ジギトニンを有する100μlのMEB緩衝液を各ウェルに穏やかに加えた。HP Tecan化合物ディスペンサーを用いて、化合物を3倍希釈系列で加え、最も高い用量は30μM、1化合物当たり10用量を4連であった。化合物の添加直後、HP Tecan化合物ディスペンサーを用いて、ビオチン-BIMペプチド(21st Centuryで合成)を0.2μMで加えた。プレートを室温で1時間ロックした。次いで、MEB緩衝液を吸引し、50μlのCHAPS緩衝液(50mMトリス-Cl、pH7.4、150mM NaCl、1% CHAPS、1mM EDTA、1mM EGTA、完全なプロテアーゼインヒビター(Roche)、PhosSTOP(Roche))を各ウェルに加えた。プレートを4℃で1時間ロックし、次いで、各ウェルからの45μlの細胞溶解物を、MCL1抗体でコーティングしたELISAプレートに移した。プレートは、ロックしたまま、冷たい室内で終夜インキュベートした。

【1196】

3日目、ELISAプレートを、250μlの1×PBSTで1回洗浄した。ストレプトアビジン-ポリ-HRP(Thermo Fisher Scientific)をOdyssey遮断緩衝液プラス0.05% Triton-100中で20ng/mlに希釈し、100μlをELISAプレートの各ウェルに加えた。プレートは、ロックしたまま、室温で1時間インキュベートし、次いで100μlの1×PBSTで3回洗浄した。各SuperSignal ELISA Femto Maximum Sensitivity基質を50ml管に加え、混合し、次いで100μlの混合した基質を各ウェルに加えた。プレートを1分間振盪させ、次いで発光をEnvisionプレートリーダー(HP)で測定した。各ウェルのシグナルを、化合物無しの対照及び細胞無しの対照により正規化した。Graphic Pad PRISMソフトウエアを使用してIC₅₀を計算した。

【1197】

表4は、ELISAによる、透過化細胞におけるタンパク質-タンパク質相互作用に対するアッセイの結果を示す(アッセイ5)。

【1198】

【表4】

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【1199】

アッセイ6
選択された化合物による細胞の処理による細胞毒性の誘導
原則として、アポトーシスを誘発する化合物は、同時に細胞毒性を誘発する。したがって、細胞毒性アッセイを、SUDHL5及びSUDHL10細胞において並行して実行した。

【1200】

Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、滅菌の、黒一色の、平底ポリスチレンTC処理384ウェルマイクロプレート(Corning #3571)中30μL/ウェル中の3,300個の細胞密度で、異なる細胞株を培養培地(10%ウシ胎児血清を補充したRPMI 1640[GIBCO #22400-089])にプレーティングした。対照として、細胞を有さない培地もプレートに加えた。細胞を、加湿インキュベーター内で、37℃で終夜インキュベートした。翌日、HP D300デジタルディスペンサーを使用して、少なくとも16通りの希釈及び0.33%のDMSO濃度を有する、単一ドット曲線の3.3×10e-5M(33μM)〜5×10e-9M(5nM)の濃度範囲の化合物(ストック溶液、DMSO中10mM)で細胞を処理した。リムウェルは除外した。細胞を、加湿インキュベーター内で、37℃で5時間インキュベートした。このインキュベーション後、Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、30μLのCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability試薬(Promega、G7573)を各ウェルに加え、これに続いて、振盪機で、室温で15分間インキュベートした。最終的に、PHERAstar FSマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)を使用して、3000のゲインで、0.1msにおいて発光を読み取った。

【1201】

結果の評価のため、各値を、DMSOのみで処理した細胞に対して正規化した(すべての値をDMSO対照の平均値で割った)。Bella DRC Master Sheetを使用して、固定CI=0及びC0=1で、IC₅₀を計算した。

【1202】

アッセイ7
異なる細胞株における化合物の抗増殖作用の評価
異なる細胞株の増殖に対する化合物の影響を、Promega製のCellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability試薬(G7573)を使用して評価した。増殖アッセイに使用した細胞株は、腫瘍症状の例であり、以下の表に列挙されている。

【1203】

【表5】

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【1204】

Multidrop Combi試薬ディスペンサーを使用して、滅菌の、黒一色の、平底ポリスチレンTC処理384ウェルマイクロプレート(Corning #3571)中30μL/ウェル中3,300個の細胞(懸濁細胞の場合)又は800個の細胞(付着細胞の場合)密度で、異なる細胞株を培養培地(10%ウシ胎児血清[Biochrom;#S0415]を補充したRPMI 1640[Biochrom;#FG1215])にプレーティングした。並行して、時間ゼロ決定のために、細胞を基準(0日目)プレートにプレーティングした。細胞を、加湿インキュベーター内で、37℃で終夜インキュベートした。

【1205】

翌日、HP D300デジタルディスペンサーを使用して、少なくとも16通りの希釈及び0.33%のDMSO濃度を有する、単一ドット曲線の3.3×10e-5M(33μM)〜5×10e-9M(5nM)の濃度範囲の化合物(ストック溶液、DMSO中10mM)で細胞を処理した。リムウェルは除外した。細胞を、加湿インキュベーター内で、37℃で72時間インキュベートした。30μL/ウェルのCTG溶液(CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability試薬、Promega G7573)を基準プレート中の時間ゼロウェルに加え、これに続いて10分間インキュベートし、PHERAstar FSマイクロプレートリーダー(BMG Labtech)を使用して、0.1msにおいて発光を読み取ることによって、0日目のプレートを測定した。

【1206】

72時間のインキュベーション後、処理プレートを、上述の0日目プレートと同じ方法で測定した。Bella DRC Master Sheetを使用して、CI=0日目値及びC0=DMSO対照値を用いてIC₅₀を計算した。

【1207】

表6は、SUDHL5及びSUDHL10細胞毒性並びに抗増殖アッセイの結果を示す。

【1208】

【表6】

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【1209】

一実施形態では、本発明は、抗増殖アッセイSUDHL5において5xE-7又は<5xE-7のIC₅₀を示す式(I)の化合物を網羅する。

【1210】

表7は、MV4-11、AMO-1、HMC-1-8、SK-BR-3及びA2780抗増殖アッセイ7の結果を示す。

【1211】

【表7】

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【1212】

一実施形態では、本発明は、抗増殖 AMO-1アッセイにおいて1.2xE-6又は<1.2xE-6のIC₅₀を示す式(I)の化合物を網羅する。

【1213】

別の実施形態では、本発明は、抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて3.5xE又は<3.5xEのIC₅₀を示す式(I)の化合物を網羅する。

【1214】

本発明のまた別の態様は、抗増殖 AMO-1アッセイにおいて1.2xE-6若しくは<1.2xE-6のIC₅₀及び/又は抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて3.5xE-6若しくは<3.5xE-6のIC₅₀を示す一般式(I)の化合物である。

【1215】

本発明のまた別の態様は、抗増殖 AMO-1アッセイにおいて1.2xE-6又は<1.2xE-6のIC₅₀及び抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて3.5xE-6又は<3.5xE-6のIC₅₀を示す一般式(I)の化合物である。

【1216】

本発明のまた別の態様は、抗増殖 AMO-1アッセイにおいて<0.5xE-6のIC₅₀及び抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて<2xE-6のIC₅₀を示す一般式(I)の化合物である。

【1217】

本発明のまた別の態様は、抗増殖 AMO-1アッセイにおいて1.2xE-6若しくは<1.2xE-6のIC₅₀又は抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて3.5xE-6若しくは<3.5xE-6のIC₅₀を示す一般式(I)の化合物である。

【1218】

さらに別の実施形態では、本発明は、抗増殖(=Antiproli)アッセイSUDHL5において5xE-7若しくは<5xE-7のIC₅₀及び/又は抗増殖 AMO-1アッセイにおいて1.2xE-6若しくは<1.2xE-6のIC₅₀及び/又は抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて3.5xE若しくは<3.5xEのIC₅₀を示す式(I)の化合物を網羅する。

【1219】

さらなる別の実施形態では、本発明は、抗増殖アッセイSUDHL5において5xE-7若しくは<5xE-7のIC₅₀及び抗増殖 AMO-1アッセイにおいて1.2xE-6若しくは<1.2xE-6のIC₅₀及び抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて3.5xE若しくは<3.5xEのIC₅₀を示す式(I)の化合物を網羅する。

【1220】

本発明のまた別の態様は、抗増殖 AMO-1アッセイにおいて<0.5xE-6のIC₅₀及び抗増殖 HMC-1-8アッセイにおいて<2xE-6のIC₅₀及びMCL-1/Noxa BH3ペプチド(MCL-1アッセイ)においてIC50<1xE-9を示す一般式(I)の化合物である。

【1221】

表8は、NCI-H23、A2058、SNU-389及びREC-1抗増殖アッセイの結果を示す。

【1222】

【表8】

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【1223】

表9は、SK-MEL2、SNU-16、A-431、PA-1及びDMS-114抗増殖アッセイの結果を示す。

【1224】

【表9】

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【1225】

加えて、実施例47は、前立腺がん細胞株VCAP(供給元ATCC)のin vitroの抗増殖活性、5,29E-8nMのIC50を示す。

【1226】

アッセイ8
Nature Biotechnology、34巻、419〜423頁(2016年)に以前に公開された方法に従い、PRISMスクリーニングを行った。

【1227】

表10は、抗増殖PRISMスクリーニングにおける実施例23の結果を示す。

【1228】

【表10】

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【1229】

アッセイ9
タンパク質-化合物相互作用アッセイ(SPRアッセイ)
本発明において記載されている化合物のMCL-1への結合能力は、表面プラズモン共鳴(SPR)を使用して決定することができる。これにより、平衡解離定数(KD[M])という点における結合の定量化、並びに会合速度定数及び解離速度定数(それぞれkon[1/Ms]及びkoff[1/s])を可能にする。測定は、Biacore(登録商標)T200又はBiacore(登録商標) S200装置(GE Healthcare)を使用して実施することができる。

【1230】

SPR測定のため、組換え型MCL-1(アミノ酸173〜321、N末端がマルトース結合タンパク質(MBP)に融合(配列番号1)、Beryllium(Bedford、MA、USA)から購入)を、標準的なアミンカップリングを使用して固定化した(Johnsson Bら、Anal Biochem.、1991年11月1日;198巻(2号):268〜77頁)。簡単に説明すると、供給元の指示に従い、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ(Series S Sensor Chip CM5、GE Healthcare)を、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)で活性化した。MBP-MCL-1を、1×PBS-P+(GE Healthcare)で希釈し、活性化したチップの表面上に注入した。続いて、未反応群を遮断するために1Mエタノールアミン-HCl(GE Healthcare)溶液を注入して、およそ400〜2500個の応答単位(RU)の固定化タンパク質を得た。NHS-EDC及びエタノールアミン-HClで処理することにより、基準表面を生成した。化合物を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMの濃度まで溶解し、続いてランニング緩衝液(1×PBS-P+(GE Healthcare)[PBS-P+緩衝液10×(GE Healthcare):27mM KCl、1.37M NaCl及び0.5%界面活性剤P20(Tween 20)を有する0.2Mリン酸緩衝液から生成]、1% v/v DMSO)で希釈した。SPR結合測定のため、化合物の段階希釈(8つの希釈ステップ、通常0.2nMから1μMまでの範囲)を、固定化タンパク質上に注入した。結合親和性及び速度を、25℃で、ランニング緩衝液中100μl/minの流速で測定した。化合物を60秒注入し、これに続いて1000秒までの解離時間を設けた。

【1231】

ダブルリファレンスセンサーグラムを、Biacore(登録商標)T200及びS200評価ソフトウエア(T200評価ソフトウエアバージョン2.0及びS200評価ソフトウエアバージョン1.0、GE Healthcare)において導入された単純な可逆的ラングミュア1:1反応機序にフィットさせた。

【1232】

【表11】

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【1233】

アッセイ10
振盪フラスコ平衡溶解度アッセイ
熱力学的溶解度を振盪フラスコ平衡法で決定した[Edward H. Kerns及びLi Di(2008年)、Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276〜286頁。Burlington, MA: Academic Press]。

【1234】

薬物の飽和溶液を調製し、溶液を24時間混合して、確実に平衡に到達するようにした。溶液を遠心分離して、不溶性画分を除去し、化合物の溶液中濃度を、標準的な較正曲線を使用して決定した。

【1235】

サンプルを調製するため、2mgの固体化合物を4mLガラスバイアル内で秤量した。1mLのリン酸緩衝液pH6.5、それぞれボレート緩衝液pH8を加えた。懸濁液を撹拌器に設置し、室温で24時間混合した。その後、溶液を遠心分離した。標準較正のためのサンプルを調製するため、1〜2mg(正確な重量)の固体サンプルを、アセトニトリル/水50:50に溶解し、20mLに希釈した。サンプル及び標準物質をUV-検出を用いてHPLCで定量化した。各サンプルについて、2つの注入量(5及び50μL)を三重反復で作製した。標準物質について、3つの注入量(5μL、10μL及び20μL)を作製した。

【1236】

クロマトグラフィー条件は以下の通りであった:
HPLCカラム:Xterra MS C18 2.5μm 4.6×30mm
注入量:サンプル:3×5μL及び3×50μL
標準物質:5μL、10μL、20μL
流速:1.5mL/分
移動相:酸勾配:
A:水/0.01%トリフルオロ酸
B:アセトニトリル/0.01%トリフルオロ酢酸
0分→95%A 5%B
0〜3分→35%A 65%B、線形勾配
3〜5分→35%A 65%B、均一濃度
5〜6分→95%A 5%B、均一濃度
UV検出器:最大吸収付近の波長(200〜400nmの間)

【1237】

サンプル及び標準物質注射の領域並びに溶解度値(mg/L)の計算は、HPLCソフトウエア(Waters Empower 2FR)を使用して決定した。

【1238】

アッセイ11
CYP阻害アッセイ
チトクロムP450依存性代謝経路に対する試験化合物の阻害効力を、個々のCYPアイソフォーム選択的標準プローブ(フェナセチン、クマリン、ブプロピオン、アモジアキン、ジクロフェナク、S-メフェニトイン、デキストロメトルファン、クロルゾキサゾン、ミダゾラム、テストステロン)を適用させてヒト肝ミクロソームにおいて決定した。基準インヒビターは、陽性対照として含めた。インキュベーション条件(タンパク質及び基質濃度、インキュベーション時間)を、代謝産物形成の直線性に関して最適化させた。96ウェルプレート内でGenesis Workstation(Tecan、Crailsheim、FRG)を37℃で使用することにより、アッセイを行った。タンパク質の沈殿後、代謝産物形成をLC-MS/MS分析で定量化し、これに続いて阻害評価及びIC₅₀計算を行った。

【1239】

試験化合物のIC₅₀値をin vitroで決定することにより得られる、CYP酵素を阻害する治験薬の潜在能力は、研究されたCYPアイソフォームの関連基質である共投与薬物との潜在的な薬物-薬物相互作用(DDI)を査定するための基本的必要条件である。このような研究は、DDIの評価のための関連ガイドライン(すなわちEMA及びFDA)により推奨されている。

【1240】

アッセイ12
CYP誘導アッセイ
in vitroでCYP誘導潜在能力を評価するために、3つの別個の肝臓から採取した培養したヒト肝細胞を、ビヒクル対照、8つの濃度の試験化合物のうちの1つ及び公知のヒトCYP誘導剤(例えばオメプラゾール(omeprazole)、フェノバルビタール(phenobarbital)、及びリファンピン(rifampin))で、1日1回3日連続して処理した。処理後、LC-MS/MSによるCYP3A4、CYP2B6及びCYP1A2活性の分析に適したマーカー基質と共に、細胞をin situでインキュベートした。in situでのインキュベーションの後、同じ処理群からの同じ肝細胞を収集して、RNA単離し、qRT-PCRで分析して、CYP1A2、CYP2B6及びCYP3A4 mRNA発現レベルに対する試験化合物の作用を査定した。

【1241】

アッセイ13
Caco-2透過アッセイ
Caco-2細胞(DSMZ Braunschweig、Germanyから購入)を、24ウェル挿入プレート、0.4μm孔径に、ウェル1個当たり4.5×10⁴個の細胞密度で播種し、10%ウシ胎児血清、1% GlutaMAX(100x、GIBCO)、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン(GIBCO)及び1%非必須アミノ酸(100×)を補充したDMEM培地で15日間成長させた。細胞を、加湿下5%CO₂大気中37℃で維持した。培地を2〜3日ごとに交換した。透過アッセイを実行する前に、培地を、FCSを含まないhepes-炭酸塩輸送緩衝液(pH7.2)に置き換えた。単層の完全性を査定するために、経上皮電気耐性(TEER)を測定した。試験化合物をDMSOに事前溶解し、最終濃度2μMで頂端又は側底のいずれかの区画に加えた。37℃での2時間インキュベーションの前及び後に、サンプルを両方の区画から採取した。メタノールでの沈殿後、LC/MS/MS分析により化合物の内容物の分析を行った。頂端から側底(A→B)及び側底から頂端(B→A)方向に透過率(Papp)を計算した。以下の方程式を使用して、見掛け透過率を計算した:
P_app=(V_r/P_o)(1/S)(P₂/t)
(式中、V_rは、レシーバーチャンバー内の媒体の体積であり、P_oは、t=oでのドナーチャンバー内の試験薬物の測定ピーク面積であり、Sは、単層の表面積であり、P₂は、2時間のインキュベーション後のアクセプターチャンバー内の試験薬物の測定ピーク面積であり、tは、インキュベーション時間である)。P_appB-AをP_appA-Bで割ることによって、側底(B)対頂端(A)の排出比を計算した。加えて、化合物回収率を計算した。アッセイ対照として、基準化合物を並行して分析した。

【1242】

アッセイ14
ラット肝細胞におけるin vitro代謝安定性の調査(肝臓のin vivoでの血液クリアランス(CL)の計算を含む)
Han Wistarラットの肝細胞を、2段階潅流法を介して単離した。潅流後、肝臓をラットから慎重に取り出した。肝臓被膜を開き、氷冷WMEを有するペトリ皿に、肝細胞を穏やかに振り出した。得られた細胞懸濁液を、滅菌のガーゼを介して濾過して50mLファルコン管に入れ、50×gで、室温で3分間遠心分離した。細胞ペレットを30mLのWME中に再懸濁させ、Percoll(登録商標)勾配を介して、100×gで2回遠心分離した。肝細胞をWilliams培地E(WME)で再度洗浄し、5%FCSを含有する培地に再懸濁させた。細胞生存度をトリパンブルー排除により決定した。

【1243】

代謝安定性アッセイのため、肝細胞を、1.0×10⁶個の生活細胞/mL密度で、ガラスバイアルに5%FCSを含有するWME中に分配した。試験化合物を最終濃度1μMまで加えた。インキュベーションの間、肝細胞懸濁液を連続的に振盪し、アリコートを2、8、16、30、45及び90分の時点で採取し、これに、等量の冷メタノールを直ちに加えた。サンプルを-20℃で一晩凍結し、その後、続いて3000rpmで15分間遠心分離し、上清を、LCMS/MS検出を有するAgilent 1200 HPLCシステムで分析した。

【1244】

試験化合物の半減期を、濃度-時間プロットから決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメーターである、肝臓の血流、in vivo及びin vitroでの肝細胞の量と共に、肝臓のin vivo血液クリアランス(CL)及び最大経口バイオアベイラビリティー(F_max)を、以下の式を使用して計算した:CL'固有[mL/(分×kg)]=kel[1/分]/((cellno/インキュベーションの体積[mL])×fu、inc)×(cellno/肝臓重量[g])×(具体的な肝臓重量[g肝臓/kg体重]);CL血液、十分撹拌したもの[L/(時間×kg)]=(QH[L/(時間×kg)]×fu、血液×CL'固有[L/(時間×kg)])/(QH[L/(時間×kg)]+fu、血液×CL'固有[L/(時間×kg)]);Fmax=1-CL血液/QH。以下のパラメーター値を使用した:肝臓血流 - 4.2L/時間/kgラット;具体的な肝臓重量 - 32g/kgラット体重;肝細胞in vivo - 1.1×10⁸細胞個/g肝臓、肝細胞、in vitro - 1.0×10⁶/mL;fu、inc及びfu、血液は1とみなす。

【1245】

アッセイ15
肝ミクロソームにおけるラット肝細胞のin vitro代謝安定性の調査(肝臓のin vivo血液クリアランス(CL)及び最大経口バイオアベイラビリティー(Fmax)の計算を含む)
試験化合物のin vitro代謝安定性を、100mMリン酸緩衝液、pH7.4(リン酸二水素ナトリウム一水和物+リン酸水素二ナトリウム二水和物)中の懸濁肝ミクロソーム中に、これらを1μMで及びタンパク質濃度0.5mg/mLで、37℃でインキュベートすることにより決定した。8mMグルコース-6-リン酸、4mM塩化マグネシウム;0.5mM NADP及び1IU/mL G-6-P-デヒドロゲナーゼをリン酸緩衝液、pH7.4中に含有するコファクターミックスを加えることにより、ミクロソームを活性化した。インキュベーションに、試験化合物、最終容量1mLを加えることにより、その直後に代謝アッセイを開始した。インキュベーション中の有機溶媒は、≦0.01%ジメチルスルホキシド(DMSO)及び≦1%アセトニトリルに限定した。インキュベーションの間、ミクロソーム懸濁液を580rpmで連続的に振盪し、アリコートを、2、8、16、30、45及び60分の時点で採取し、これに、等量の冷メタノールを直ちに加えた。サンプルを-20℃で一晩凍結し、続いて3000rpmで15分間遠心分離し、上清を、LCMS/MS検出を有するAgilent 1200 HPLCシステムで分析した。

【1246】

試験化合物の半減期を、濃度-時間プロットから決定した。半減期から、固有クリアランスを計算した。追加のパラメーターである、肝臓の血流、具体的な肝臓重量及びミクロソームのタンパク質含有量と一緒に、肝臓のin vivo血液クリアランス(CL)及び最大経口バイオアベイラビリティー(F_max)を、異なる種について計算した。肝臓のin vivo血液クリアランス(CL血液)及び最大経口バイオアベイラビリティー(F_max)を、以下の式:CL'固有[mL/(分×kg)]=kel[1/分]/((mgタンパク質/インキュベーションの体積[mL])×fu、inc)×(mgタンパク質/肝臓重量[g])×(具体的な肝臓重量[g肝臓/kg体重]);CL血液、十分撹拌したもの[L/(時間×kg)]=(QH[L/(時間×kg)]×fu、血液×CL'固有[L/(時間×kg)])/(QH[L/(時間×kg)]+fu、血液×CL'固有[L/(時間×kg)]);Fmax=1-CL血液/QH、並びに以下のパラメーター値を使用して計算した:肝臓血流 - 1.32L/時間/kg(ヒト)、2.1L/時間/kg(イヌ)、4.2L/時間/kg(ラット);具体的な肝臓重量 - 21g/kg(ヒト)、39g/kg(イヌ)、32g/kg(ラット);ミクロソームタンパク質含有量 - 40mg/g.;fu、inc及びfu、血液は1とみなす。

【1247】

アッセイ16
ラットにおけるin vivo薬物動態
in vivo薬物動態学的実験のため、試験化合物を、雄のWistarラットに、0.3〜1mg/kgの用量で静脈内投与し、可溶化剤、例えば、十分許容される量のPEG400を使用して溶液として製剤化した0.5〜10mg/kgの用量で胃内投与した。

【1248】

静脈内投与後の薬物動態については、試験化合物をi.v.ボーラスとして与え、血液サンプルを、投薬後2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間の時点で採取した。予想される半減期に応じて、後の時間点(例えば、48時間、72時間)において追加のサンプルを採取した。胃内投与後の薬物動態については、試験化合物を、絶食したラットに胃内投与で与え、血液サンプルを、投薬後5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間の時点で採取した。予想される半減期に応じて、後の時間点(例えば、48時間、72時間)において追加のサンプルを採取した。血液を、リチウムヘパリン管(Monovetten(登録商標)、Sarstedt)に収集し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清(血漿)から100μLのアリコートを採取し、冷アセトニトリル400μLを加えることにより沈殿させ、-20℃で一晩凍結した。続いて、サンプルを解凍し、3000rpmで、4℃で20分間遠心分離した。上清のアリコートを、LCMS/MS検出を有するAgilent 1200 HPLCシステムを使用する分析試験用に採取した。PK計算ソフトウエアを使用して、非コンパートメント分析によりPKパラメーターを計算した。

【1249】

PKパラメーターは、i.v.後の濃度-時間プロファイルから導出した:CL血漿:試験化合物の全血漿クリアランス(単位:L/kg/時間);CL血液:試験化合物の全血液クリアランス:CL血漿×Cp/Cb(単位:L/kg/時間)、Cp/Cbは、血漿中と血液中の濃度の比。i.g.後の濃度時間プロファイルから、PKパラメーターを計算した:Cmax:最大血漿中濃度(単位:mg/L);Cmaxnorm:Cmaxを投与された用量(単位:kg/L)で割ったもの;Tmax: Cmaxが観察された時間点(単位:時間)。i.v.とi.g.の両方の濃度-時間プロファイルからパラメーターを計算した:AUCnorm:t=0時間から無限大までの濃度-時間曲線下の面積(外挿)を投与された用量で割ったもの(単位:kg×時間/L);AUC(0〜t最後)標準:t=0時間から血漿中濃度が測定できた最後の時間点までの濃度-時間曲線下の面積を投与された用量で割ったもの(単位:kg×時間/L);t1/2:終末相半減期(単位:時間);F:経口バイオアベイラビリティー:胃内投与後のAUCnormを静脈内投与後のAUCnormで割ったもの(単位:%)。

【1250】

アッセイ17
マウスにおけるin vivo薬物動態
in vivo薬物動態学的実験のため、試験化合物を、雌のCD1マウスに、可溶化剤、例えば、十分許容される量のPEG400を使用して溶液として製剤化した0.3〜1mg/kgの用量で静脈内投与した。

【1251】

静脈内投与後の薬物動態については、試験化合物をi.v.ボーラスとして与え、血液サンプルを、投薬後2分、5分、15分、30分、1時間、2時間、4時間、7時間、及び24時間の時点で採取した。血液を、頚静脈カテーテルを介してリチウム-ヘパリンコーティングした管(Eppendorf)に収集し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清(血漿)からのアリコートを採取し、1:10(v/v)氷冷メタノールを加えることにより沈殿させ、-20℃で一晩凍結した。続いて、サンプルを解凍し、3000rpmで、4℃で20分間遠心分離した。上清のアリコートを、LCMS/MS検出を有するAgilent 1200 HPLCシステムを使用する分析試験用に採取した。PK計算ソフトウエアを使用して、非コンパートメント分析によりPKパラメーターを計算した。

【1252】

PKパラメーターは、i.v.後の濃度-時間プロファイルから導出した:CL血漿:試験化合物の全血漿クリアランス(単位:L/kg/時間);CL血液:試験化合物の全血液クリアランス:CL血漿×Cp/Cb(単位:L/kg/時間)、Cp/Cbは、血漿中と血液中の濃度の比。AUCnorm:t=0時間から無限大までの濃度-時間曲線下の面積(外挿)を投与された用量で割ったもの(単位:kg×時間/L);AUC(0〜t最後)標準:t=0時間から血漿中濃度を測定できた最後の時間点までの濃度-時間曲線下の面積を投与された用量で割ったもの(単位:kg×時間/L);t1/2:終末相半減期(単位:時間);MRT iv(時間):平均滞留時間。

【1253】

アッセイ18
イヌにおけるin vivo薬物動態
in vivo薬物動態学的実験のため、試験化合物を、ビーグル犬に、可溶化剤、例えば、十分許容される量のPEG400を使用して溶液として製剤化した0.3〜1mg/kgの用量で静脈内投与した。

【1254】

薬物動態後の静脈内投与については、試験化合物を、短時間点滴(10分)としてイヌに与えた。血液サンプルを、例えば、伏在静脈からの投薬後5分、10分(短時間点滴の終わり)、15分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時の時点で採取した。血液をK-EDTA(Monovetten(登録商標)、Sarstedt)に収集し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清(血漿)から100μLのアリコートを採取し、冷アセトニトリル400μLを加えることにより沈殿させ、-20℃で一晩凍結した。続いて、サンプルを解凍し、3000rpmで、4℃で20分間遠心分離した。上清のアリコートを、LCMS/MS検出を有するAgilent HPLCシステムを使用する分析試験用に採取した。PK計算ソフトウエア(例えば、Phoenix WinNonlin(登録商標)、Certara USA、Inc.)を使用して、非コンパートメント分析によりPKパラメーターを計算した。

【1255】

PKパラメーターは、i.v.後の濃度-時間プロファイルから導出した:CL血漿:試験化合物の全血漿クリアランス(単位:L/kg/時間);CL血液:試験化合物の全血液クリアランス:CL血漿×Cp/Cb(単位:L/kg/時間)、Cp/Cbは、血漿中と血液中の濃度の比。AUCnorm:t=0時間から無限大までの濃度-時間曲線下の面積(外挿)を投与された用量で割ったもの(単位:kg×時間/L);AUC(0〜t最後)標準:t=0時間から血漿中濃度が測定できた最後の時間点までの濃度-時間曲線下の面積を投与された用量で割ったもの(単位:kg×時間/L);t1/2:終末相半減期(単位:時間);MRT iv(時間):平均滞留時間。

【1256】

アッセイ19
腫瘍異種移植片における化合物の抗増殖性作用の査定
過剰増殖性障害の処置に対する本発明の化合物の適合性を、以下のがんの種類の動物モデルで実証することができる:乳がん;食道がん;肝臓がん;肺がん;非ホジキンリンパ腫型、GC-DLBCL*及びABC-DLBCL**亜型を含むびまん性大細胞型B細胞リンパ腫亜型、並びにマントル細胞リンパ腫を含むリンパ腫;急性白血病、急性骨髄性白血病型、急性単球性白血病;黒色腫;多発性骨髄腫;黒色腫;卵巣がん;膵臓がん。この目的のために、それぞれのがんの種類のヒト腫瘍細胞を、免疫無防備状態のマウスに皮下注射又は静脈内注射し、以下の図1、図2及び図3並びにそれぞれの表に、AMO-1及びMOLP-8を多発性骨髄腫異種移植片モデルに対する例として、並びにSUDHL-10をGC-DLBCL異種移植片モデルに対する例として例示した。原発性腫瘍成長が一度確立したら、次いで、動物を無作為抽出して、ある特定の期間、最大耐用量の化合物又はビヒクル対照のいずれかによる処置を施した。腫瘍成長についてのこれらの群間の差異を使用して、処置効力を入手できる。このような異種移植片実験の原理は、Richmond, A.; Su, Y. (2008年).「Mouse xenograft models vs GEM models for human cancer therapeutics」Disease Models and Mechanisms 1巻(2〜3号): 78〜82頁. doi:10.1242/dmm.000976に要約されている。

【1257】

図1は、未処置の動物(ビヒクル)と、異なる濃度の化合物実施例47(n=10匹の動物/群)で処置した群との、免疫無防備状態のマウスにおいて皮下成長しているAMO-1多発性骨髄腫細胞の腫瘍成長の比較を示す。

【1258】

【表12】

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【1259】

図2は、未処置の動物(ビヒクル)と、異なる濃度の化合物実施例47(n=10動物/群)で処置した群との、免疫無防備状態のマウスにおいて皮下成長しているMOLP-8多発性骨髄腫細胞の腫瘍成長の比較を示す。

【1260】

【表13】

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【1261】

図3は、未処置の動物(ビヒクル)と、異なる濃度の化合物実施例47(n=10動物/群)で処置した群との、免疫無防備状態のマウスにおいて皮下成長しているSU-DHL 10 GC-DLBCL細胞の腫瘍成長の比較を示す。

【1262】

【表14】

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【1263】

MCL-1構造分析-実験20
結晶化
結晶構造体(MBP-MCL1)は、マルトース結合タンパク質(MBP)残基27〜392(単一のグリシン残基で付加した)からなり、このマルトース結合タンパク質は、MCL-1 BH3結合ドメイン(残基173〜321)のN末端に2残基グリシン-セリンリンカーにより連結され、また表面エントロピー還元突然変異K194A、K197A及びR201Aを含有した。したがって、MBP-MCL1の最終アミノ酸配列は以下である:
配列番号6
GKIEEGKLVIWINGDKGYNGLAEVGKKFEKDTGIKVTVEHPDKLEEKFPQVAATGDGPDIIFWAHDRFGGYAQSGLLAEITPDKAFQDKLYPFTWDAVRYNGKLIAYPIAVEALSLIYNKDLLPNPPKTWEEIPALDKELKAKGKSALMFNLQEPYFTWPLIAADGGYAFKYNNGKYDIKDVGVDNAGAKAGLTFLVDLIKNKHMNADTDYSIAEAAFNKGETAMTINGPWAWSNIDTSKVNYGVTVLPTFKGQPSKPFVGVLSAGINAASPNKELAKEFLENYLLTDEGLEAVNKDKPLGAVALKSYEEELAKDPRIAATMENAQKGEIMPNIPQMSAFWYAVRTAVINAASGRQTVDEALKDAQTGSELYRQSLEIISRYLREQATGAADTAPMGASGATSRKALETLRRVGDGVQRNHETAFQGMLRKLDIKNEDDVKSLSRVMIHVFSDGVTNWGRIVTLISFGAFVAKHLKTINQESCIEPLAESITDVLVRTKRDWLVKQRGWDGFVEFFHV

【1264】

MBP-MCL1タンパク質は、以前に報告された通り発現及び精製した(A Maltose-Binding Protein Fusion Construct Yields a Robust Crystallography Platform for MCL1. Clifton MC、Dranow DM、Leed A、Fulroth B、Fairman JW、Abendroth J、Atkins KA、Wallace E、Fan D、Xu G、Ni ZJ、Daniels D、Van Drie J、Wei G、Burgin AB、Golub TR、Hubbard BK、Serrano-Wu MH. PLoS One. 2015年4月24日;10巻(4号):e0125010. doi: 10.1371/journal.pone.0125010. eCollection 2015を参照されたい)。本実験に使用した最終タンパク質溶液は、MBP-MCL1を、タンパク質緩衝液(20mM hepes pH7.5、200mM NaCl、1%グリセロール、及び2mM DTT)中9.97mg/mlの濃度で含有した。

【1265】

実施例47を、化合物緩衝液(40% DMSO、40% 2-メチル-2,4-ペンタンジオール、及び20% PEG400)中4mMの濃度で含有する化合物溶液を調製した。

【1266】

16% PEG3350、50mMマグネシウムギ酸塩、及び20mM HEPES pH7.5を含有する播種緩衝液を調製した。

【1267】

EasyXtal 15ウェル結晶化ツール(Qiagen)を使用し、ハンギングドロップ蒸気拡散法を使用して、実施例47との複合体中のMBP-MCL1の結晶を得た。2.25μLのタンパク質溶液、0.75μLの化合物緩衝液、及び3μLの種種緩衝液を混合し、400μLの2M NaClのリザーバー上でインキュベートすることにより、MBP-MCL1の最初のP2₁2₁2結晶を得た。リガンド未結合のMCL1結晶は、これらの条件下で急速に増大した。次いで、これらの最初の結晶を使用して、製造業者の指示の通りSeed Bead Kit(Hampton Research)を用いて、種種緩衝液中で連続希釈したP2₁2₁2MBP-MCL1ミクロ種結晶希釈物を含有する種溶液を生成した。

【1268】

次いで、実施例47との複合体中のMCL1の溶液を生成するため、7.5μLのタンパク質溶液を2.5μLの化合物溶液に急速に混合し、混合物を氷上で15分間インキュベートした。次いで、3μLのこの混合物を3μLの様々な種希釈物と混合し、400μLの1.5M NaCl上でインキュベートした。実施例47との複合体中のMBP-MCL1の十分に形成されたP2₁2₁2結晶が、3日以内に形成された(図4)。

【1269】

データ収集、構造の決定及び精密化
実施例47との複合体中のMBP-MCL1の約25μm×75μm×200μm P2₁2₁2結晶を300um MicroLoop(Mitegen)に取り付け、液体窒素中で直接フラッシュ凍結した。Varimax-HFミラー及びSaturn 944 CCD検出器を備えたRigaku MicroMax-007-HFジェネレーターで、完全な2.0Å回折データセットを収集した(表15)。回折データを処理し、以前に記載した通り構造を解明した(上記引用、Cliftonらを参照されたい)。最終の精製したモデル統計が表15に示されている。

【1270】

【表15】

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【1271】

MBP-MCL1に結合した実施例47の絶対配置
MBP-MCL1の実施例47との複合体は、非対称的単位において、MBP-MCL1の単一分子と結晶化し、実施例47の単一分子は、MCL-1のBH3結合ポケットに明確に結合していた。共結晶化のため、実施例47のエナンチオマー的に純粋なバッチを使用したが、その正確な立体配置は不明であった。

【1272】

電子密度マップにより、結晶内で結合した立体異性体の明白な配置が得られた(図5)。C4-C38結合に沿ったアトロプ異性体配置と共に、実施例47の炭素原子C7における立体化学(図6)が、MBP及びMCL-1タンパク質の立体化学の知識により明白に定められている。実施例47は、明白に炭素原子C7上の(R)-立体配置を特徴とし、C4-C38結合に沿って(R_a)-アトロプ異性体立体配置を有する(図6)。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【図6】

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【配列表】

2021503508000001.app

【国際調査報告】

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