特表 2021-505622 ミトコンドリア標的化、ＭＰＴＰ規制、およびミトコンドリア反応性種および／またはミトコンドリア反応性脂質種の減少

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-505622(P2021-505622A)

(43)【公表日】2021年2月18日

(54)【発明の名称】ミトコンドリア標的化、ＭＰＴＰ規制、およびミトコンドリア反応性種および／またはミトコンドリア反応性脂質種の減少

(51)【国際特許分類】

   C07C 229/30 20060101AFI20210122BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20210122BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20210122BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20210122BHJP

   C07D 319/12 20060101ALI20210122BHJP

   A61K 31/66 20060101ALI20210122BHJP

   C07D 213/80 20060101ALI20210122BHJP

   C07D 211/82 20060101ALI20210122BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20210122BHJP

   C07D 213/30 20060101ALI20210122BHJP

   C07D 219/08 20060101ALI20210122BHJP

   C07C 65/28 20060101ALI20210122BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20210122BHJP

   A61K 31/4425 20060101ALI20210122BHJP

   A61K 31/4422 20060101ALI20210122BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20210122BHJP

   A61K 31/357 20060101ALI20210122BHJP

   A61K 31/473 20060101ALI20210122BHJP

【ＦＩ】

   C07C229/30

   A61P43/00 111

   A61P3/10

   A61P1/18

   A61P9/00

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P21/00

   A61P9/10

   C07D405/06CSP

   C07D319/12

   A61K31/66

   C07D213/80

   C07D211/82

   C07D405/12

   C07D213/30

   C07D219/08

   C07C65/28

   A61K9/127

   A61K31/4425

   A61K31/4422

   A61K31/235

   A61K31/357

   A61K31/473

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】82

(21)【出願番号】特願2020-531169(P2020-531169)

(86)(22)【出願日】2018年12月5日

(85)【翻訳文提出日】2020年7月31日

(86)【国際出願番号】US2018063981

(87)【国際公開番号】WO2019113156

(87)【国際公開日】20190613

(31)【優先権主張番号】62/728,838

(32)【優先日】2018年9月9日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/651,117

(32)【優先日】2018年3月31日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/595,736

(32)【優先日】2017年12月7日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】517038361

【氏名又は名称】デューク、クリストファー

(74)【代理人】

【識別番号】100104411

【弁理士】

【氏名又は名称】矢口 太郎

(72)【発明者】

【氏名】デューク、クリストファー

【テーマコード（参考）】

4C022

4C055

4C063

4C076

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C022JA02

4C055AA04

4C055BA01

4C055CA02

4C055CA57

4C055CB02

4C055DA01

4C063AA01

4C063BB03

4C063CC82

4C063DD12

4C063EE05

4C076AA19

4C076CC01

4C076CC11

4C076CC21

4C076CC50

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA34

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA15

4C086ZA01

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA22

4C086ZA36

4C086ZA66

4C086ZA94

4C086ZC41

4C086ZC52

4C206AA01

4C206AA02

4C206DB16

4C206DB43

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA44

4C206NA14

4C206ZA01

4C206ZA02

4C206ZA16

4C206ZA22

4C206ZA36

4C206ZA94

4C206ZB11

4C206ZC35

4C206ZC41

4C206ZC52

4H006AA01

4H006AB20

(57)【要約】

【解決手段】 これと共に提供されるのは、反応性脂質種と反応して非毒性製品または活性製品を形成する化合物である。
反応性脂質種を減少させる方法も提供される。
さらに、ミトコンドリア機能障害を含む患者のミトコンドリアを治療する方法が提供される。
他の実施形態では、ミトコンドリアに存在する活性化剤と反応して、ミトコンドリア透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する活性生成物を形成する化合物が提供される。
追加の実施形態では、ＭＰＴＰの開放を阻害または増強する方法が提供される。
さらに、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して中枢神経系（ＣＮＳ）に入ることができる非極性化合物が提供されます。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

反応性脂質種と反応して非毒性生成物または活性生成物を形成する化合物であって、化合物は以下の構造：

【化1】

のいずれかを含み、
式中
Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３およびＡ_４は、それぞれ独立してＣ、Ｓ、Ｎ、ＳｉまたはＰであり、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、およびＸ４は、それぞれ独立してＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰであり、および
Ｒ_１−Ｒ_１８は、それぞれ独立して、電子、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、電子供与基の独立したペアであり、（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳ）、電子求引基、ハロゲン、共鳴または非共鳴部分、共役または非共役部分、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換ヘテロアリールアルキル複数のＲ基が存在する場合、２つのＲ基が結合して環を形成し得る、化合物。

【請求項2】

請求項１記載の化合物において、

【化2】

の構造を有する、化合物。

【請求項3】

請求項１記載の化合物において、前記化合物は、反応性脂質種との反応時に活性生成物を形成する、化合物。

【請求項4】

請求項３記載の化合物において、前記活性生成物は、特異的結合剤、殺生物剤、香料、化粧品、染料、抗酸化剤、肥料、栄養素、代謝産物または医薬品である、化合物。

【請求項5】

請求項３記載の化合物において、前記活性製品は、食品成分である、化合物。

【請求項6】

請求項１記載の化合物において、前記非毒性または活性生成物は、α−ヒドロキシアルデヒドを含む、化合物。

【請求項7】

請求項６記載の化合物において、前記α−ヒドロキシアルデヒドは、糖である、化合物。

【請求項8】

請求項３記載の化合物において、前記活性生成物は、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する、化合物。

【請求項9】

請求項８記載の化合物において、前記非毒性または活性生成物は、α−ジカルボニルを含む、化合物。

【請求項10】

請求項１記載の化合物において、前記非毒性または活性生成物は、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強しない、化合物。

【請求項11】

請求項１記載の化合物において、前記反応性脂質種は、ミトコンドリア内にある、化合物。

【請求項12】

請求項１１記載の化合物において、前記反応性脂質種は、カルジオリピンヒドロペルオキシドまたはカルジオリピンペルオキシラジカルである、化合物。

【請求項13】

請求項１２記載の化合物において、ヒドロペルオキシドまたはペルオキシルラジカルが（−Ｏ−）ラジカルまたは非ラジカル部分に還元される、化合物。

【請求項14】

請求項１記載の化合物において、前記非毒性または活性生成物は、中性または負の形式電荷を有し、化合物がカチオン電荷を有していた、化合物。

【請求項15】

請求項１記載の化合物において、前駆体化合物と酵素との反応により生成される、化合物。

【請求項16】

請求項１または１５に記載の化合物において、前記化合物は、親油性部分およびカチオン性部分を含む、化合物。

【請求項17】

請求項１または１５に記載の化合物において、前記化合物は、親油性部分および水溶性部分を含む、化合物。

【請求項18】

請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物において、医薬賦形剤中に処方された、化合物。

【請求項19】

請求項１８記載の化合物において、前記賦形剤は、粒子を含む、化合物。

【請求項20】

請求項１９記載の化合物において、前記粒子は、リポソームまたはリポソーム様小胞である、化合物。

【請求項21】

請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物において、ジエノールエーテル、ジビニルチオエーテル、ジエナミン、エノールエーテル、ビニルチオエーテル、エナミン、またはそれらの組み合わせを含む、化合物。

【請求項22】

反応性脂質種を減少させる方法であって、反応性脂質種を請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む方法。

【請求項23】

ミトコンドリア機能障害を含む患者のミトコンドリアを治療する方法であって、ミトコンドリアを請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【請求項24】

請求項２３記載の方法において、前記生成物は、カルジオリピンヒドロペルオキシドまたはカルジオリピンペルオキシルラジカルを（−Ｏ−）ラジカルまたは非ラジカル部分に還元する、方法。

【請求項25】

請求項２３記載の方法において、前記活性生成物は、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する、方法。

【請求項26】

請求項２５記載の方法において、非毒性または活性生成物がα−ジカルボニルを含む、方法。

【請求項27】

請求項２３記載の方法において、前記患者は、糖尿病、過度の老化、膵炎、心臓病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、または発作を起こしている、方法。

【請求項28】

請求項２３記載の方法において、前記患者は、心不全または虚血性疾患を患っているか、心筋梗塞を発症しているか、または虚血再灌流障害のリスクがある、方法。

【請求項29】

ミトコンドリアに存在する活性化剤と反応して、ミトコンドリア透過性遷移孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する活性生成物を形成する化合物。

【請求項30】

請求項２９記載の化合物において、ジエノールエーテル、ジビニルチオエーテル、ジエナミン、エノールエーテル、ビニルチオエーテル、エナミン、またはそれらの組み合わせを含む、化合物。

【請求項31】

請求項２９記載の化合物において、前記活性化剤は、フリーラジカル、反応性酸素種、反応性脂質種、別の反応性種、またはミトコンドリアに存在する酵素である、化合物。

【請求項32】

請求項２９記載の化合物において、前記活性化剤は、フリーラジカル、反応性酸素種、反応性脂質種、または別の反応性種である、化合物。

【請求項33】

請求項２９記載の化合物において、前記活性化剤は、反応で還元される反応性脂質種である、化合物。

【請求項34】

請求項２９記載の化合物において、非局在化した親油性カチオンを含む、化合物。

【請求項35】

請求項２９記載の化合物において、前記活性化剤は、酵素である、化合物。

【請求項36】

請求項３５記載の化合物において、前記酵素は、エステラーゼ、ペルオキシダーゼ、モノオキシゲナーゼ、またはリパーゼである、化合物。

【請求項37】

請求項２９記載の化合物において、前記活性生成物は、α−ジカルボニルである、化合物。

【請求項38】

活性生成物がグリオキサール、メチルグリオキサール、ジアセタール、アセチルプロピオニル、アセトイン、ベンジル、フェニルグリオキサール、α−ヒドロキシケトン、α−ヒドロキシアルデヒド、ジオン、α−ケトンアルデヒドであり、そしてα−クロロケトン、α−クロロアルデヒド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリオキサール、または置換フェニルグリオキサール。

【請求項39】

請求項２９記載の化合物において、前記前記活性生成物は、ＭＰＴＰの開放を阻害する、化合物。

【請求項40】

請求項３９記載の化合物において、前記活性生成物は、ＰＧＯ、Ｍｅ−ＰＧＯ、ＭｅＯ−ＰＧＯ、Ｆ−ＰＧＯ、２，４−ｄｉＦ−ＰＧＯ、Ｃｌ−ＰＧＯ、メチルグリオキサールまたはＭＬ−４０４である、化合物。

【請求項41】

請求項２９記載の化合物において、前記活性生成物は、ＭＰＴＰの開放を増強する、化合物。

【請求項42】

請求項４１記載の化合物において、前記活性生成物は、ＮＯ−ＰＧＯ、ＯＨ−ＰＧＯ、（Ｏ−）−ＰＧＯ、ＣａｍＯＨ−ＰＧＯ、Ｃａｍ（Ｏ−）−ＰＧＯ、ロニダミン、またはソラニンである、化合物。

【請求項43】

請求項２９記載の化合物において、前記化合物は、以下のいずれか：

【化3】

を含み、
式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、およびＲ_６はそれぞれ独立して、電子、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリールの孤立ペアであり、置換または非置換のヘテロアリール、電子供与基、ハロゲン、置換または非置換のアリールアルキル、または置換または非置換のヘテロアリールアルキルであり、複数のＲ基が存在する場合、２つのＲ基が結合して環構造を形成し得る、化合物。

【請求項44】

化合物が活性化剤と反応して活性生成物を形成するのに十分な方法で、ミトコンドリアを請求項２９〜４３のいずれか１項記載の化合物と接触させることを含む、ＭＰＴＰの開口を阻害または増強する方法。

【請求項45】

請求項４４記載の方法において、前記活性生成物は、ＭＰＴＰの開放を阻害する、方法。

【請求項46】

請求項４５記載の方法において、前記活性生成物は、ＰＧＯ、Ｍｅ−ＰＧＯ、ＭｅＯ−ＰＧＯ、Ｆ−ＰＧＯ、２，４−ジＦ−ＰＧＯ、Ｃ１−ＰＧＯ、メチルグリオキサールまたはＭＬ−４０４である、方法。

【請求項47】

請求項４５記載の方法において、前記ＭＰＴＰは、前記ＭＰＴＰ開口の阻害を必要とする患者におけるミトコンドリアの一部である、方法。

【請求項48】

請求項４７記載の方法において、患者が糖尿病、過度の老化、膵炎、心臓病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、または発作を起こす、方法。

【請求項49】

請求項４７記載の方法において、患者が心不全または虚血性疾患を患っているか、心筋梗塞を発症しているか、または虚血再灌流障害のリスクがある、方法。

【請求項50】

請求項４４記載の方法において、前記活性生成物は、ＭＰＴＰの開放を増強する、方法。

【請求項51】

請求項５０記載の方法において、前記活性生成物は、ＮＯ−ＰＧＯ、ＯＨ−ＰＧＯ、（Ｏ−）−ＰＧＯ、ＣａｍＯＨ−ＰＧＯ、Ｃａｍ（Ｏ−）−ＰＧＯ、ロニダミン、またはソラニンである、方法。

【請求項52】

請求項５０記載の方法において、前記ＭＰＴＰは、前記ＭＰＴＰ開口の増強を必要とする患者のミトコンドリアの一部である、方法。

【請求項53】

請求項５２記載の方法において、前記患者は癌を有する、方法。

【請求項54】

血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して中枢神経系（ＣＮＳ）に入ることができる非極性化合物であって、前記化合物は、ＣＮＳ内の活性化剤と反応して、ミトコンドリアの反応性脂質種と反応する活性カチオン生成物を形成し、および／またはミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する、非極性化合物

【請求項55】

請求項５４記載の化合物において、前記活性化剤は、ＮＡＤＨデヒドロゲナーゼである、化合物。

【請求項56】

請求項５４記載の化合物において、前記化合物は、皮膚も通過する、化合物。

【請求項57】

請求項５４記載の化合物において、前記化合物は、以下のいずれか：

【化4】

を含む、化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

このアプリケーションは、２０１７年１２月７日に提出された米国仮出願番号６２／５９５７３６の利益を主張します。 ２０１８年３月３１日に提出された米国仮出願番号６２／６５１１１７；および２０１８年９月９日に提出された米国仮出願番号６２／７２８８３８。

【背景技術】

【0002】

（１）発明の分野
本出願は、一般に、ミトコンドリアのターゲティング、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の調節、ならびにミトコンドリア反応種および／またはミトコンドリア反応脂質種の減少に関する。より具体的には、アプリケーションは、ミトコンドリアを標的とし、ミトコンドリア反応種および／またはミトコンドリア反応脂質種を減少させ、プロドラッグおよび／または不活性化合物を使用してＭＰＴＰの開口を阻害または増強し、ミトコンドリアを有する疾患を治療するための化合物および方法に関する。それらのプロドラッグおよび／または不活性化合物を含む成分。

【0003】

（２）関連技術の説明
ミトコンドリアは、細胞の健康と正常な機能に重要な役割を果たします。これは、主要な細胞活性酸素種（ＲＯＳ）プロデューサーである細胞の主要なエネルギージェネレーターであり、アポトーシス促進タンパク質を細胞質に放出して、細胞死を開始できます。ミトコンドリアのわずかな変化または透過性の増加（ミトコンドリア機能障害）は、細胞の健康に劇的な変化をもたらす可能性があります。細胞の健康に対するそれらの重要性のために、ミトコンドリアは、酸化ストレス、炎症、およびミトコンドリア機能障害を含むものを含む多くの疾患の中心的な要因です。反対のことは、ミトコンドリア透過性が低下している癌で起こり、そのため治療がより困難になります。

【0004】

ミトコンドリア機能障害の発症と進行に関与する最も重要な要因の２つは、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口部と、反応性種と反応性脂質種の生成の増加です。これらの要因の両方は、ミトコンドリアと細胞の両方の健康に影響を与える有害なサイクルで、通常、一方の発症が他方の発症を誘発する、密接に絡み合っています。

【0005】

ミトコンドリア透過性移行孔の開口部は、ミトコンドリアの反応種と反応性脂質種のレベルの増加、大きなミトコンドリアマトリックスＣａ ＋ ２変動、ミトコンドリアの膨潤、細胞のエネルギー産生の減少、ミトコンドリア膜の脱分極、アポトーシス促進因子の放出を引き起こします細胞質、および最終的な細胞死（Ｒａｏ ｅｔ ａｌ。、２０１４； Ｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ。、２０１７）。 ＭＰＴＰの過剰な開口によるミトコンドリアの透過性の増加を特徴とする疾患および状態の場合、ＭＰＴＰを標的とし、細胞モデルと動物モデルの両方でその開口を阻害する治療法が効果的ですが、ＭＰＴＰを阻害する新しいメカニズムとアプローチは人間を治療するために切実に必要とされています。

【0006】

したがって、ＭＰＴＰを阻害することは、ミトコンドリア機能障害を含む疾患の効果的な治療となります。いくつかの化合物がＭＰＴＰ開口部に影響を与える可能性があります。 α−オキソアルデヒドとα−オキソケトンのグリオキサール誘導体は、内部ミトコンドリア膜（ＩＭＭ）に沿ってＭＰＴＰを特異的に標的とし、ＩＭＭのマトリックス側にあるＭＰＴＰのアルギニン残基に結合します。結合は共有結合または非共有結合のいずれかであり、使用された分子に応じて、不可逆的または可逆的な効果のいずれかが提供されます。また、分子がＭＰＴＰにある重要なアルギニン残基を特異的に標的とし、細胞の呼吸や他のゲートとチャネルの機能に影響を与えなかったため、処理後に分離したミトコンドリアによって他の顕著な影響は示されず、高いＭＰＴＰアルギニン残基に対する特異性の程度（Ｅｒｉｋｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ。、１９９８； Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ。、２００３； Ｊｏｈａｎｓ ｅｔ ａｌ。、２００５； Ｌｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ。、２００１； Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ。、２０１５）。

【0007】

フェニルグリオキサールなどの一部のグリオキサール化合物は、生理学的ミトコンドリアマトリックス条件下でＭＰＴＰに不可逆的に結合します。これは、この手法が長期的に有益な健康効果を提供できることを示しています。フェニルグリオキサールはアルギニンとの結合に対しても非常に特異的であるため、非常に制御された反応を示します（Ｔａｋａｈａｓｈｉ １９７７）。これは、ミトコンドリアや体内の他の場所でさまざまなアミノ酸との制御されない反応を起こして、未知の標的、未知の結果、未知の副作用を伴う可逆反応と不可逆反応の両方を生み出す、典型的な制御されない脂質過酸化分解副産物とは対照的です。 Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ。、２０１２で説明されているように、フェムトモル濃度でも、電子輸送チェーン上のタンパク質の阻害、またはＭＰＴＰ自体の誘導さえも含まれていることが、すでに証明されているこれらのランダムな脂質分解副産物反応の影響の一部です。結果として、毒性をほとんどまたはまったく示さずに、特異性の高い１つのアミノ酸のみを標的とすることにより、これらのグリオキサール誘導体化合物を、単離されたミトコンドリアと高濃度でインキュベートしたときに実証されたように−非常に制御された安全なメカニズムで、細胞をさらなる損傷から保護するのに役立ちます。

【0008】

ＭＰＴＰ上のこのアルギニン残基を選択的に対象とし、非極性のフェニルグリオキサール誘導体で閉じることができるのと同じように、ＭＰＴＰも極性フェニルグリオキサール誘導体活性化剤で活性化できます。これはＪｏｈａｎｓ ｅｔ ａｌ。、２００５にも記載されています。標的にされて開かれると、ヨハンスが実証したように、ミトコンドリアマトリックスのＲＯＳレベルの増加、ミトコンドリアマトリックスのＣａ ＋ ２の急激な変動、ミトコンドリアの膨潤、細胞のエネルギー生成の減少、ミトコンドリアの膜の脱分極、およびプロ−細胞質へのアポトーシス因子が壊死および／またはアポトーシス細胞死を引き起こす。 ＭＰＴＰの開放を促進する化合物は、Ｊｏｈａｎｓ ｅｔ ａｌ、２００５にさらに記載されています。 Ｂｈｕｔｉａ ｅｔ ａｌ。、２０１６；およびＳｕｎ ｅｔ ａｌ。、２０１４。

【0009】

ＭＰＴＰの開閉に有効なグリオキシル誘導体の問題は、グリオキシルや他のα−ジカルボニル化合物に特徴的な、隣接する原子に強力な電子求引基があるために反応することです。したがって、これらの分子が単独で体内に投与された場合、周囲の組織や出会ったアルギニン残基と非常に迅速に反応し、ミトコンドリアマトリックスまたはその近くに送達または生成されない限り効果がありません。したがって、このタイプのＭＰＴＰ調整技術を使用するには、非常に特殊なドラッグデリバリーシステムが有利です。

【0010】

前述のように、ミトコンドリア機能障害の発症と進行に関与する２番目の主要な要因は、ミトコンドリアにおける反応種と反応脂質種の過剰な生成です。通常、活性酸素種を含む反応種は低レベルで存在し、細胞の典型的な日常の作業に不可欠な細胞シグナル伝達分子として使用されます。ただし、細胞が損傷を受けたり、特定の疾患に関連したりすると、これらの反応種が過剰に生成され、細胞の標準的な抗酸化能力が圧倒され、害が生じ、細胞への損傷がさらに拡大する可能性があります。たとえば、これらの反応性種と反応性脂質種は、ＤＮＡとｍｔＤＮＡの変異を引き起こし、タンパク質発現レベルを変更し、エネルギー生産経路を含む重要な細胞経路を阻害し、最終的に細胞死に至るアポトーシス促進経路を含む新しい経路を活性化することさえできます（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ ａｌ。、２０１４）。その結果、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレス、および炎症を特徴とする疾患の治療に役立つためには、これらのミトコンドリア内の反応性種および反応性脂質種を標的とし、減らすことが重要です。

【0011】

反応性種と反応性脂質種はＭＰＴＰと深く絡み合っており、一方が発症すると他方が発症する可能性があることに注意することが重要です。たとえば、反応種は直接および間接的にＭＰＴＰと反応し、その開封を誘導します（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ。、２０１６）。反応性脂質種とヒドロペルオキシドカルジオリピンを含む過酸化カルジオリピンは、アデニンヌクレオチドトランスロケーター（ＡＮＴ）と相互作用して阻害し、ＭＰＴＰ開口部を誘導します（Ｎａｋａｇａｗａ ２００４）；反応性脂質種およびヒドロペルオキシドカルジオリピンを含む過酸化カルジオリピンは、それらの非過酸化脂質対応物とＩＭＭに沿ったさまざまなタンパク質との相互作用が異なることが示されています。これには、エネルギー生産に関与するものを含め、ＡＴＰ生成の減少が増加します。反応種の生成−すでに説明したように、これらの反応種はＭＰＴＰと直接相互作用してその開放を誘発する可能性があります（Ｐｅｔｒｏｓｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ。、２００８）；そして最後に、反応性脂質種とペルオキシルラジカルカルジオリピンを含む過酸化カルジオリピンは、ＭＰＴＰに直接結合してその開口部を誘導することが示されている高反応性脂質過酸化副産物分子を作成する分解反応を受けます（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ。、２０１２； Ｋｒｉｓｔａｌ ｅｔ ａｌ ａｌ。、１９９６）。同様に、ＭＰＴＰの誘導は、より反応性の高い種の流入につながり、細胞に害を与え、電子輸送鎖の構成要素に損傷を与え、さらに反応性の高い種の生成を引き起こす可能性があります（Ｚｏｒｏｖ ｅｔ ａｌ。、２０１４）。

【0012】

反応性種と反応性脂質種の低減、ＭＰＴＰの制御など、ミトコンドリア機能障害に影響を与える追加の化合物と方法が必要です。本発明は、それらの化合物および方法を提供する。多くの場合、ＷＯ ２０１６／０２３０１５、ＷＯ ２０１７／０４９３０５およびＷＯ ２０１８／１０２４６３に記載されている基本的な化学構造およびメカニズムが利用されており、参照により本明細書に組み入れられる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

これと共に提供されるのは、反応性脂質種と反応して非毒性生成物または活性生成物を形成する化合物であり、この化合物は以下の構造のいずれかを含む：

【化1】

ここで
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立してＣ、Ｓ、Ｎ、ＳｉまたはＰです。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立してＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰです。そして
Ｒ１−Ｒ１８は、それぞれ独立して、電子、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、電子供与基の独立したペアです。 （例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳ）、電子求引基、ハロゲン、共鳴または非共鳴部分、共役または非共役部分、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換ヘテロアリールアルキル複数のＲ基が存在する場合、２つのＲ基が結合して環を形成できます。

【0014】

反応性脂質種を減少させる方法も提供される。この方法は、反応性脂質種を上記の化合物のいずれかと接触させることを含む。

【0015】

さらに、ミトコンドリア機能障害を含む患者のミトコンドリアを治療する方法が提供される。この方法は、ミトコンドリアを上記の化合物のいずれかと接触させることを含む。

【0016】

他の実施形態では、ミトコンドリアに存在する活性化剤と反応して、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する活性生成物を形成する化合物が提供される。

【0017】

追加の実施形態では、ＭＰＴＰの開放を阻害または増強する方法が提供される。この方法は、化合物が活性化剤と反応して活性生成物を形成するのに十分な方法で、ミトコンドリアをすぐ上の化合物のいずれかと接触させることを含む。

【0018】

さらに、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して中枢神経系（ＣＮＳ）に入ることができる非極性化合物が提供されます。これらの実施形態では、化合物はＣＮＳ内の活性化剤と反応して、ミトコンドリア反応性脂質種と反応し、かつ／またはミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する活性カチオン生成物を形成する。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形も含むことが意図されている。さらに、「または」の使用は、文脈が明らかに他を示さない限り、「および／または」を含むことが意図されている。

【0020】

本明細書で使用される場合、「フリーラジカル、ＲＯＳ ［活性酸素種］または別の反応種」には、以下のいずれかが含まれる：有機過酸化物、過酸、ジオキシゲニル、次亜塩素酸塩、反応性ハロゲン化化合物、ペルオキシ塩、アルコキシド、反応性亜リン酸化物、ペルオキシ亜硝酸。 、硝酸、硫酸、リン酸、ニトロソペルオキシカーボネート、炭酸ラジカル、三酸化二窒素、二酸化窒素、ヒドロキシルイオン、亜酸化窒素、ペルオキシ硝酸、ペルオキシ亜硝酸、ニトロキシルアニオン、亜硝酸、塩化ニトリル、ニトロシルカチオン、次亜塩素酸、塩酸、脂質ペルオキシル、ペルオキシル、ペルオキシ亜硝酸、アルキル過酸化物、アルキルペルオキシ亜硝酸、ペルヒドロキシルラジカル、二原子酸素、自由電子、二酸化硫黄、フリーラジカル、過酸化物、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、一酸化窒素、ペルオキシ亜硝酸、次亜塩素酸、過硫化物、ポリスルフィド、チオ硫酸、有機ラジカル、ペルオキシラジカル、アルコキシラジカル、チイルラジカル、スルホニルラジカル、チイルペルオキシルラジカル、硫黄ポリカチオンｓ、硫化物、オキソ酸、オキソアニオン、三酸化硫黄、亜硫酸塩、ピロリン酸、亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸塩、オキシハロゲン化物、硫酸誘導体、硫化水素、亜硫酸、反応性酸素種、反応性窒素種、反応性硫黄種、反応性リン種、一重項酸素、二酸素、三重項酸素、オゾン（大気中オゾンを含む）、反応性窒素酸化物、反応性硫黄酸化物、オゾン化物、ジオキシゲニルカチオン、原子状酸素、一酸化炭素、過酸化物、有機ヒドロペルオキシド、ニトロソペルオキシカーボネートアニオン、ニトロカーボネートアニオン、二酸化窒素、ニトロニウム、原子酸素、ヒドロキシルアニオン、脂質ラジカル、カルジオリピンラジカル、脂質ペルオキシルラジカル、脂質アルコキシルラジカル、カルジオリピンペルオキシルラジカル、カルジオリピンアルコキシルラジカル、脂肪酸ラジカル、脂肪酸アルコキシルラジカル、脂肪酸ペルオキシルラジカル、脂質ヒドロペルオキシド、カルジオリピンヒドロペルオキシド、脂肪酸ヒドロペルオキシド、脂質−脂質過酸化物、脂質過酸化物、カルジオリピン過酸化物、カーディオリピン−脂質過酸化物、およびカルジオリピン−カルジオリピン過酸化物。

【0021】

本明細書で使用される場合、「反応性脂質種またはミトコンドリア反応性脂質種」には、脂質ラジカル、カルジオリピンラジカル、脂質ペルオキシルラジカル、脂質アルコキシルラジカル、カルジオリピンペルオキシルラジカル、カルジオリピンアルコキシルラジカル、脂肪酸ラジカル、脂肪酸のいずれかが含まれる。アルコキシルラジカル、脂肪酸ペルオキシルラジカル、脂質ヒドロペルオキシド、カルジオリピンヒドロペルオキシド、脂肪酸ヒドロペルオキシド、脂質−脂質ペルオキシド、脂質ペルオキシド、カルジオリピンペルオキシド、カルジオリピン−脂質ペルオキシド、カルジオリピン−カルジオリピンペルオキシド。

【0022】

フリーラジカルの非限定的な例は、スーパーオキシド、過酸化水素、ヒドロキシルラジカル、ペルヒドロキシルラジカル、一酸化窒素、ペルオキシナイトライト、ペルオキシルラジカル、有機ラジカル、ペルオキシラジカル、脂質ラジカル、カルジオリピンアルコキシルラジカル、カルジオリピンペルオキシルラジカル、脂肪酸ペルオキシルラジカル、カルジオリピンである。ラジカル、アルコキシラジカル、チイルラジカル、スルホニルラジカル、チイルペルオキシラジカル。 ＲＯＳの非限定的な例は、一重項酸素、二酸素、三重項酸素、オゾン（大気中オゾンを含む）、窒素酸化物、オゾン化物、ジオキシゲニルカチオン、原子状酸素、硫黄酸化物、アンモニア、ヒドロキシルアニオン、一酸化炭素、脂質ラジカル、カルジオリピンラジカル、脂質アルコキシルです。ラジカル、カルジオリピンアルコキシルラジカル、脂肪酸ラジカル、脂肪酸アルコキシルラジカル、カルジオリピンラジカル、過酸化水素、過酸化水素、アルキルペルオキシド、ペルオキシルラジカル、有機ヒドロペルオキシド、ペルオキシドイオン、有機ペルオキシド、過酸、ペルオキシ硫酸、ペルオキシモノ硫黄酸、ペルオキシ二硫酸、ペルオキシリン酸、メタクロロペルオキシ安息香酸、ペルエステル、過酢酸、ペルオキシアニオン、過ギ酸、ニトロソペルオキシカーボネートアニオン；ニトロ炭酸アニオン、二酸化二窒素、ニトロニウム、原子状酸素、脂質ペルオキシルラジカル、カルジオリピンペルオキシルラジカル、脂肪酸ペルオキシルラジカル、脂質ヒドロペルオキシド、カルジオリピンヒドロペルオキシド、脂肪酸ヒドロペルオキシド、脂質−脂質ペルオキシド、脂質ペルオキシド、カルジオリピンペルオキシド、カルジオリピン−脂質ペルオキシド、およびカルジオリピン−カルジオリピン過酸化物。

【0023】

本明細書で提供されるすべての化合物または製品において、関連があり、特に明記されていないか明白でない場合、Ｘ、Ｙ、Ｚ、またはｎは１〜１，０００，０００の整数であり、Ｒグループは電子、水素、置換または非置換アルキルの孤立ペアであり、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、電子供与基（例、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳ）、ハロゲン、置換または非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル。複数のＲ基が存在する場合、２つのＲ基が結合して環構造を形成できます。これらのＲ基は、共役または非共役基、電子供与および／または電子求引共役および／または非共役基、共振または非共振基、イオンまたは非イオン、カチオン、アニオン、または中性、極性または非極性、かさばるか、かさばらない、または親油性または非親油性。

【0024】

Ｒグループは、シリーズ内または異なるＲグループの位置で何度でも複製できます。本明細書で提供される化合物における特に一般的な繰り返し部分は、ビニルエーテル構造である。

【0025】

これらのＲグループは、共役または非共役グループ、電子供与および／または電子求引共役および／または非共役グループ、反応種および／または反応性脂質種感受性、共鳴または非共鳴グループ、シスまたはトランス、イオンまたは非イオンであることができます、荷電または非荷電、カチオン性、アニオン性、極性または非極性、芳香族、非芳香族、または抗芳香族、かさ高または非かさ高、および親油性または非親油性。

【0026】

当業者はまた、ＰＣＴ特許出願公開ＷＯ ２０１６／０２３０１５、ＷＯ ２０１７／０４９３０５に記載されている、フリーラジカル、ＲＯＳまたは他の反応種と反応する反応性部分のいずれかが、モノマーとして、またはポリマー骨格のいずれかを使用することを理解するであろう。およびＷＯ ２０１８／１０２４６３は、これらのミトコンドリアを標的とするプロドラッグおよび他の細胞内オルガネラまたは構造を標的とするプロドラッグを生成するように改変することができる。さらに、特に明記しない限り、反応性種または酵素との反応により、本明細書に記載の化合物から放出される非毒性または活性生成物は、ＷＯ ２０１６／０２３０１５、ＷＯ ２０１７／０４９３０５またはＷＯ ２０１８／１０２４６３に記載された反応生成物であり得る。 。

【0027】

本明細書で提供される化合物は、一般に分子量が１０００未満のモノマー、または一般に１０００を超える分子量を有するオリゴマーまたはポリマーであり得る。プロドラッグがポリマーである場合、任意のポリマー骨格は、 ＷＯ ２０１６／０２３０１５、ＷＯ ２０１７／０４９３０５、ＷＯ ２０１８／１０２４６３、またはそれらの任意の部分で提供されるポリマー骨格のいずれかを適宜利用することができる。

【0028】

本発明は、ミトコンドリア反応性種および反応性脂質種がＭＰＴＰの誘導に直接的および間接的に影響を及ぼし得る一方で、ＭＰＴＰが反応性種および反応性脂質種のレベルにも直接的および間接的に影響を及ぼし得るという指摘に一部基づいている。 。 ２つのエンティティ間のこの強力なリンクにより、これらのグループの１つをターゲットにして処理すると、ＭＰＴＰまたは反応種、および／または反応脂質種に関係なく、直接的または間接的に他のグループの処理に役立つことがよくあります。

【0029】

したがって、本発明は、部分的に、ミトコンドリアに存在する反応性種および／または反応性脂質種を標的とし、それらと反応して、開口部を直接阻害または増強する活性化生成物、例えば、薬物を形成するプロドラッグおよび／または不活性化合物を提供する。ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の；そして、ＭＰＴＰの開閉に間接的に影響するミトコンドリアに存在する反応性種および／または反応性脂質種を標的とし、それらと反応するプロドラッグおよび／または不活性化合物。

【0030】

反応種の削減
いくつかの実施形態では、反応性脂質種と反応して非毒性産物または活性産物を形成する化合物が提供される。これらの実施形態における化合物は、以下の構造のいずれかを含む：

【化2】

ここで
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立してＣ、Ｓ、Ｎ、ＳｉまたはＰです。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、それぞれ独立してＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰです。そして
Ｒ１−Ｒ１８は、それぞれ独立して、電子、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、電子供与基の独立したペアです。 （例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳ）、電子求引基、ハロゲン、共鳴または非共鳴部分、共役または非共役部分、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換ヘテロアリールアルキル複数のＲ基が存在する場合、２つのＲ基が結合して環を形成できます。

【0031】

いくつかの実施形態において、化合物は、ジエノールエーテル、ジビニルチオエーテル、ジエナミン、エノールエーテル、ビニルチオエーテル、エナミン、またはそれらの組み合わせを含む。そのような化合物は一般にＷＯ ２０１８／１０２４６３に提供されているが、本発明の化合物は、ミトコンドリア内膜に見られるものなどの反応性脂質種と反応するように設計されている。しかしながら、これらの実施形態は、ミトコンドリアで反応性脂質種と反応する化合物に限定されず、任意の組織、細胞、細胞小器官、または生体系外の反応性脂質種との反応も包含する。

【0032】

エノールエーテル、ビニルチオエーテル、エナミン、ジエノールエーテル、ジビニルチオエーテル、および／またはジエナミンの使用は、アルケンがすべての反応種と反応し、反応時に特定の官能基を生成するという利点を提供します。また、ビニルエーテル基は、従来のアルケンと比較して、反応種反応の最初のターゲットの１つです（Ｓｔａｄｅｌｍａｎｎ−Ｉｎｇｒａｎｄ ｅｔ ａｌ。、２００１）。アルケンに隣接する単一の電子供与基の代わりに、ジエノールエーテル、ジエナミン、またはジビニルチオエーテル、および／または組み合わせの利点は、追加の電子供与基がアルケンが電子密度を受け取る頻度を増加させることです。アルケンの炭素の１つに正式な負電荷を形成し、反応種とフリーラジカルとのより速い反応を可能にします。これにより、安定したプロドラッグ（エノールエーテル官能基がすでに哺乳類の体全体に存在するため）だけでなく、非常に敏感なプロドラッグが、多くの共通の構成要素である反応種やフリーラジカルの存在下で活性化することができます病理学的疾患。また、アルケンのいずれかの側に２つの電子供与基を使用することにより、他の方法ではミトコンドリアマトリックスで生理学的に作ることができないジカルボニル基（下記を参照）。

【0033】

いくつかの実施形態では、化合物は、反応性脂質種との反応時に活性生成物を形成する。そのような活性製品の例は、ＷＯ ２０１７／０４９３０５およびＷＯ ２０１８／１０２４６３に記載されているように、参照により組み込まれる、特異的結合剤、殺生物剤、香料、化粧品、染料、抗酸化剤、肥料、栄養素、代謝産物、食品成分または医薬品である。

【0034】

様々な実施形態では、化合物との反応時に、反応種または反応脂質種（−Ｏ−Ｏ−）ラジカルまたは非ラジカル部分は、（− Ｏ−）ラジカルまたは非ラジカル部分に還元される。このメカニズムの例を示します。本発明の化合物との反応により減少する重要な反応性脂質種には、カルジオリピンヒドロペルオキシドおよびカルジオリピンペルオキシラジカルが含まれる。これらのカルジオリピン反応種の減少は、ミトコンドリアの正常な機能の回復を助けます。

【0035】

ミトコンドリアを標的とすることを目的とする本発明の化合物は、負に帯電したミトコンドリアに向けられるカチオンであることに留意されたい。

【0036】

いくつかの実施形態では、非毒性または活性生成物は、化合物を反応性種、例えば反応性脂質種と反応させると、α−ヒドロキシアルデヒド、例えばグリセルアルデヒドを含む。そのような化合物の非限定的な例には、以下が含まれる：

【化3】

ここで
Ａ１とＡ２は独立してＣ、Ｓ、Ｎ、ＳｉまたはＰです。そして
Ｘ１はＯ、Ｎ、Ｓ、またはＰです。そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ独立して、電子、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または非置換ヘテロアリール、電子供与基（例、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳ）、電子求引基、ハロゲン、共鳴または非共鳴部分、共役または非共役部分、置換または非置換アリールアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル。複数のＲ基が存在する場合、２つのＲ基が結合して環構造を形成できます。

【0037】

これらの実施形態のいくつかでは、α−ヒドロキシアルデヒドは糖である。これらの実施形態で作製することができる糖の非限定的な例には、トリオース、テトロース、ケトースおよびアルドースが含まれる。

【化4】

上記のメカニズムは、ミトコンドリアの脂質反応種を標的とする化合物の例を示しています。カチオン電荷は、化合物をミトコンドリアに向けます。カチオン性生成物に新しく形成されたヒドロキシル基は、脂質二重層から迅速に除去されます。その製品はＭＰＴＰをターゲットにしていません。

【0038】

【化5】

上記の化合物は、反応種との反応時にバニリンとグリセルアルデヒドを生成し、ＭＰＴＰをターゲットにしません。

【0039】

これらの実施形態のいくつかでは、反応性脂質種は、カルジオリピンヒドロペルオキシドまたはカルジオリピンペルオキシルラジカルである。

【化6】

上の図は、カルジオリピンなどの多価不飽和脂肪酸がフリーラジカル反応によって酸化され、ペルオキシルまたはヒドロペルオキシド脂肪酸を形成する一般的なメカニズムを示しています。これらの両方は、特にカルジオリピンで、細胞に対して非常に有毒です。また、ヒドロペルオキシド脂肪酸は非常に安定しているので、これらの大量の蓄積がミトコンドリア内膜で発生する可能性があります。これらの脂肪酸からこれらの反応性ペルオキシルまたはヒドロペルオキシド基を除去すると、ミトコンドリアは対応するヒドロキシル脂肪酸を生成することにより正常な機能を取り戻すことができます。ビニルエーテルは脂肪酸ペルオキシルラジカルを非常に迅速に除去します。ペルオキシラジカルは反応性ですが、ヒドロペルオキシドは安定していて、その反応性はありません。幸いなことに、ヒドロペルオキシドカルジオリピンとペルオキシルラジカルカルジオリピンは、スーパーオキシドから形成されるペルヒドロキシルラジカルによって簡単に水素が引き抜かれるため、相互変換が起こります。特定のメカニズムに縛られることなく、これは、脂質二重層でのペルオキシラジカルが脂質二重層に入り、ヒドロペルオキシド脂質から水素を引き抜くことにより、脂質二重層におけるこれらのフリーラジカル連鎖反応の脂肪酸分解と開始がどのように発生するかと考えられています。フリーラジカル連鎖反応と脂質過酸化化学反応。本明細書で利用される反応は未反応のカルジオリピン分子を再現しませんが、元の未反応のカルジオリピン分子と同じように動作するアルコールバージョンを作成します。ビニルエーテルはペルオキシルラジカル脂質と特異的に反応し、それらをアルコキシルラジカルに変換して非常に迅速にアルコールグループを形成するので、ペルオキシルラジカル脂質とヒドロペルオキシドカルジオリピン分子の両方を除去できます。ペルオキシルラジカル脂質。したがって、このプロセスでは、これらの有害な脂質からアルコールを生成することにより、これらの有害な脂質を良性の脂質に変換します。プラズマローゲン（ビニルエーテル）はフリーラジカル連鎖反応を停止させるため、このプロセスはこれらの連鎖反応も停止させます。上の図に示すように、化合物はペルオキシラジカルと反応すると、その構造に応じて、ＭＰＴＰを標的とすることもしないこともできる、活性または非毒性の生成物を生成します。

【化7】

【0040】

上記の化合物は永久的なカチオン電荷を持ち、ミトコンドリア内膜（ＩＭＭ）に迅速に挿入できるように設計されています。また、これらの化合物は、芳香族部分の親油性鎖から遠い端にカチオン基を持っています。これにより、化合物がＩＭＭ内に可能な限り、潜在的にリン脂質二重層上の負電荷の下にそれ自体を挿入することができます。これは明らかに小さな親油性カチオン化合物である蛍光分子ＡＰＰ ＋で何が起こるかであり、ミトコンドリアの脱分極時に、それは膜に付着したままであり、これは二重層のリン脂質の一部によって潜在的にブロックされていることを示唆しています。これについての考えられる説明は、カチオン基が何らかの理由で部分的にトラップされ、脂質の一部の下に位置する可能性があることであり、特に分子に関連する小さな親油性鎖があるため、脂質を十分に残すことができません。

【化8】

上記の化合物はカルジオリピンヒドロペルオキシドを標的とし、血液脳関門を通過し、酵素によって活性化されて、組織内で次の正に帯電した分子を形成します。これらの利点については、以下で詳しく説明します。

【化9】

上記の化合物は、反応種との反応時に３つのグリセルアルデヒド分子とバニリンを生成します。その長い親油性鎖のため、それは主にカルジオリピン過酸化物種を含む反応性脂質種を標的とします。ここではα−ジカルボニル分子が作成されないため、ＭＰＴＰはターゲットになりません。

【化10】

【0041】

上記の化合物は、反応性種との反応時にテトロースとＭＰＴＰを標的とするフェニルグリオキサール生成物を生成します。

【0042】

これらの反応性種反応化合物は、参照により組み込まれる、ＷＯ ２０１８／１０２４６３に記載されているアルキンと同様のアルキンであることもできる。そのような化合物の例は次のとおりです

【化11】

【化12】

【0043】

上記の図は、特定の反応メカニズムに拘束されることなく、反応種による一般的なアルキン反応メカニズムを示しています。フリーラジカルの付加により反応種と反応してヒドロキシル基とラジカルを形成するアルキンエーテルが示されている。ラジカルはすぐに酸素に結合し、これはヘミアセタール再編成を受けてエステルとジカルボニル基を形成します。これは、エステラーゼまたは化学的にさらに分解して、カルボン酸（ここでは、ピルビン酸）およびアルコールを生成することができる。アルキンエーテルは、電子リッチなｐｉ結合を持つため、一般にフリーラジカルと反応するため、これらの実施形態では有用な化合物です。

【化13】

【0044】

上記の化合物は、有用なアルキンの別の例です。陽イオン電荷を持ち、ミトコンドリアを標的とします。

【化14】

【0045】

上記の化合物はノニルアクリジンオレンジの誘導体です。ノニルアクリジンオレンジは、特にミトコンドリア内膜のカルジオリピンを標的とし、カルジオリピンの特異的な標識剤として使用されます。このように、上記の化合物はＩＭＭ脂質二重層の非極性鎖を利用しており、ビニルエーテル基は過酸化カルジオリピンヒドロペルオキシドとペルオキシルラジカルを標的としています。

【化15】

【0046】

上記の化合物はＳＳペプチド、具体的にはＳＳ−３１の誘導体です。 ＳＳ−３１は、カルジオリピン分子、特に過酸化カルジオリピン分子を標的とします。 ＳＳ−３１およびその他のＳＳペプチドは、複合体ＩＩＩのペルオキシダーゼ活性を防止し、オキシダーゼ活性を促進するのに役立ちます。トリプトファンアミノ酸、または他のアミノ酸や誘導体にビニルエーテル基を追加することにより、鎖は二重層に挿入されるように設計され、カルジオリピンの過酸化物とペルオキシルラジカルを減らすのに役立ちます。したがって、この化合物は、カルジオリピン-タンパク質複合体オキシダーゼ活性の安定化、過酸化カルジオリピン鎖の減少など、複数の機能を提供します。これは特異性を提供し、陽イオンを使用せずにミトコンドリアのターゲティングを可能にします。また、チオールアリルグループは、反応種および反応性脂質種の酸化時にアリルメルカプタンを形成します。アリルメルカプタンは、最も強力なＨＤＡＣ阻害剤の１つです。これは、複数の経路の治療に役立つプロセスで作成できる別の治療用分子または薬物の例です。

【化16】

【0047】

上記の化合物は、脂質反応種を含むすべての反応種を対象としています。この化合物は陽イオン電荷を持たないため、血液脳関門を通過し、ミトコンドリアだけでなくあらゆる場所で反応種を標的にします。また、代謝副産物としてバニリン、ベンジル酸、グリセルアルデヒドを形成します。

【0048】

本明細書で提供される多くの化合物は、ミトコンドリアを標的とするカチオン電荷を有するが、同様に提供されるが、カチオン電荷はない。これらの中性に帯電した化合物はミトコンドリアに向けられていませんが、全身の反応種を中和するのに役立ち、血液脳関門を通過することができます。これらの例を以下に示します。すぐ下の化合物は、ＭＰＴＰを標的にして阻害する反応種との反応時にフェニルグリオキサールを生成します。他の化合物はＭＰＴＰ反応性化合物を生成せず、ヒドロペルオキシド脂質のような反応性種を減らすように設計されています。

【化17】

【0049】

他の実施形態では、反応種または反応脂質種との反応時にα−ジカルボニルを生成する化合物が提供される。化合物は以下の構造を含みます

【化18】

ここで
Ａ１とＡ２は独立してＣ、Ｓ、Ｎ、ＳｉまたはＰです。そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、電子、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、電子の孤立ペアです。 −供与基（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、またはＳ）、電子求引基、ハロゲン、共鳴または非共鳴部分、共役または非共役部分、置換または非置換アリールアルキル、または置換または非置換ヘテロアリールアルキル。複数のＲ基が存在する場合、２つのＲ基が結合して環構造を形成できます。

【0050】

多くのα−ジカルボニル化合物はＭＰＴＰのアルギニン残基に結合し、ＭＰＴＰ開口を阻害または増強するため、これらの化合物はＭＰＴＰ開口に影響を与えるために特に有用です。以下の説明を参照してください。

【0051】

また、反応性脂質種を減少させる方法もここに提供される。この方法は、反応性脂質種を上記の化合物のいずれかと接触させることを含む。

【0052】

これらの方法のいくつかの実施形態では、化合物は、カルジオリピンヒドロペルオキシドまたはカルジオリピンペルオキシルラジカルを（−Ｏ−）ラジカルまたは非ラジカル部分に還元する。他の実施形態では、活性生成物は、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する。それらの実施形態のいくつかでは、非毒性または活性生成物はα−ジカルボニルを含む。

【0053】

ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）をターゲットに
また、ミトコンドリアに存在する活性化剤と反応して、ミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する活性化生成物を形成する化合物も本明細書に提供される。

【0054】

α−オキソアルデヒドとα−オキソケトン、一般にアルデヒドとケトンを含む、ＭＰＴＰの開放を阻害または強化するほとんどの活性化化合物は、既存のプロドラッグ技術では製造できません。とりわけ、アルコール、カルボン酸、アミン、アミド、チオールなどを生成するためのペプチド、エステルなどの開裂などの加水分解反応。プロドラッグ技術を使用して、これらの活性化された分子は、ミトコンドリアマトリックスの内部に直接作成できます。たとえば、内部ミトコンドリア膜の表面のマトリックス内部- ＭＰＴＰと同じ場所-毒性や副作用などの非標的効果が減少します。かなり、そしてミトコンドリアの健康状態は非常に迅速に変更することができます。

【0055】

ＭＰＴＰは、開封するとミトコンドリアマトリックスに出入りするＣａ ＋ ２の急激な変動を可能にするため、疾患の治療にとって非常に重要なターゲットです。これは、濃度勾配の変化、ミトコンドリア膜電位の脱分極、エネルギー生成の減少、ミトコンドリアの膨潤、および細胞壊死またはアポトーシスを開始する残りの細胞へのチトクロームｃなどのアポトーシスタンパク質の放出を引き起こします。また、ＭＰＴＰはすべての細胞に存在するわけではありませんが、通常、外傷性の損傷時または疾患の結果としてミトコンドリア内膜に形成されます。 ＲＯＳレベルの増加は、ミトコンドリアマトリックスへのＣａ ＋ ２の流入につながり、そのコンポーネントの電圧依存性アニオンチャネル（ＶＤＡＣ）、アデニンヌクレオチドトランスロケーター（ＡＮＴ）、シクロフィリンＤ（ＣｙｐＤ、およびその他の分子（Ｒａｏ）からのＭＰＴＰ形成につながりますメチルグリオキサールがＭＰＴＰに結合すると、ＭＰＴＰチャネルを閉じることが示されただけでなく、セルに他の負の副作用も示されませんでした（Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ。２００３）。非特異的で反応性の高い薬物による有害な副作用のない、さまざまな急性および慢性の病理学的疾患および状態の効果的な治療メカニズムを持つ患者。

【0056】

いくつかの実施形態では、不活性化合物は、ジエノールエーテル、ジビニルチオエーテル、ジエナミン、エノールエーテル、ビニルチオエーテル、エナミン、またはそれらの組み合わせを含む。 ＷＯ ２０１６／０２３０１５、ＷＯ ２０１７／０４９３０５およびＷＯ ２０１８／１０２４６３に記載されているように、これらの部分は、様々な活性化剤、例えば、フリーラジカル、ＲＯＳ、および他の反応種と反応して、活性化化合物を形成する。

【0057】

プロドラッグの有効性は、化合物上に複数の反応性部分（例えば、ジエノールエーテル、ジビニルチオエーテル、またはジエナミン）を有することにより増加させることができる。さらに、同じ製品または異なる製品のいずれかである複数の治療活性製品が、活性化剤との反応により放出され得る。いくつかの実施形態では、これは、ポリマーからの各ユニットの開裂によって活性化される複数のユニットを含むポリマープロドラッグで達成される。例えば、ＷＯ ２０１６／０２３０１５、ＷＯ ２０１７／０４９３０５およびＷＯ ２０１８／１０２４６３のポリマーおよび多官能性化合物を参照のこと。

【0058】

エノールエーテルを反応性部分として使用する利点は、エノールエーテルがすでに多くの哺乳類（ヒトを含む）組織に存在する一般的な官能基であることです。これらのグループはプラズマローゲンにあります。プラズマローゲンは、哺乳類の神経系、免疫系、心血管系に高濃度で見られるリン脂質です（Ｂｒａｖｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｍｏｓｅｒ、２０１２）。本明細書で提供されるプロドラッグ化合物は、ヒドロキシルラジカル、過酸化水素、およびスーパーオキシドなどの高エネルギー反応性化学種にのみ反応する。

【0059】

ここで提供されるプロドラッグ化合物の反応性は、エノールエーテルまたはその誘導体の反対側に別の電子供与基を追加して、反応性アルケン基への電子密度供与を増加させ、反応種。化合物の反応性を改変する他の方法は、参照により組み込まれるＷＯ ２０１７／０４９３０５およびＷＯ ２０１８／１０２４６３に提供されている。

【0060】

例として、ジエノールエーテルとその誘導体が、１つの炭素が反対側の２つの酸素原子に結合している複素環式５員環などの環状構造を形成することにより、ＲＯＳへの反応性を大幅に高めることができます。最初のＲＯＳ攻撃の後。これは、各結合からの電子移動が環状の形状を形成し、その結果別の副産物が形成されるためです。ホルムアルデヒドは副産物の１つとして形成される可能性があり、ミトコンドリア内マトリックスの抗酸化物質であるグルタチオンがホルムアルデヒドなどのアルデヒドやジカルボニル基を攻撃するため、この技術に大きな価値をもたらします。別のアルデヒド副産物の形成は、プロドラッグのジカルボニルと競合してグルタチオンに結合します。また、競合阻害剤を作成することにより、活性化製品の半減期を延ばすことができ、ＭＰＴＰに結合する時間が長くなります。余分なアルデヒドとケトンの形成により、プロドラッグの治療用量を潜在的に半分に減らすことができ、安全性と非毒性の特性が大幅に向上します。

【化19】

【0061】

本明細書で提供される化合物の反応性種との反応性は、結合を追加するか、または結合を排除することによって変更することができる。たとえば、上と左の構造には共役芳香族があります。これはフリーラジカルに対して非常に安定しており、構造上でラジカルが安定しているほど、最初のフリーラジカル反応の後、より速く発生します。したがって、ジビニルエーテルに共役した芳香族を追加すると、反応種に敏感なアルケンに対するプロドラッグの感度が向上します。ベンゼン環にはいくつかのアルケンがありますが、芳香族であるため、フリーラジカルは酸素原子に結合できません。酸化される唯一の炭素は、酸素原子に結合した反応種に敏感なアルケンの一部である炭素です。

【0062】

右側では、他の官能基が結合していない場所でグリオキサールを生成できます。これにより感度がわずかに低下する可能性がありますが、特定の反応種を対象とする場合はこれが望ましいです。

【0063】

上記の２つの化合物は、隣接する炭素上にα−水素原子を有さないことに注意されたい。共鳴の結果としてこれらの炭素では結合解離エネルギーが低いため、フリーラジカルはアルケンの隣のα水素を攻撃します。それらを除去することにより、反応種攻撃時に純粋な化合物が生成されます。発生する反応はエポキシ化とアルケンへのフリーラジカル付加反応のみであり、他の副産物を引き起こす可能性のある水素引き抜き反応ではありません。

【0064】

様々な実施形態では、活性化剤は、フリーラジカル、反応性酸素種、反応性脂質種、別の反応性種、またはミトコンドリアに存在する酵素である。

【0065】

これらの実施形態の多くにおいて、およびＷＯ ２０１７／０４９３０５およびＷＯ ２０１８／１０２４６３においてさらに詳述されるように、活性化剤は、フリーラジカル、反応性酸素種、反応性脂質種、または別の反応性種である。これらの反応種は反応で還元されます。

【0066】

他の実施形態では、活性化剤は電磁放射であり、プロドラッグは、特定の波長の光で刺激するとプロドラッグを修飾して、ＭＰＴＰ修飾活性剤を形成するか、またはプロドラッグを生成する光吸収基（例えば、色素）を有する。酵素、フリーラジカル、ＲＯＳ、反応性脂質種、または別の反応性種と反応してＭＰＴＰ修飾活性剤を形成する修飾プロドラッグ。これらの実施形態のさらなる詳細については、ＷＯ ２０１８／１０２４６３を参照されたい。

【0067】

さらなる実施形態において、活性化剤は、他のプロドラッグで利用されるような酵素である。利用可能な酵素の非限定的な例は、カルボキシルエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、エステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ、パラオキソナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、アルカリホスファターゼ、β−グルクロニダーゼ、ヒトバラシクロビラーゼ、ヒドロラーゼ、プラスミン、プロテアーゼ、前立腺特異抗原、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ、カルボキシペプチダーゼです。 、ペニシリンアミダーゼ、β−ラクタマーゼ、β−ガラクトシダーゼ、シトシンデアミナーゼ、セリンヒドロラーゼ、コリンエステラーゼ、ホスホリラーゼ、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ、デヒドロゲナーゼ、アルデヒドオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、オキシダーゼ、Ｐ４５０レダクターゼ、ＤＴ−ジアフォラーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チアミジンホスホリラーゼ、デオキシシチジンキナーゼ、リアーゼ、チミジル酸シンターゼ、チロシナーゼ、メチオニンδ−リアーゼ、シトシンデアミナーゼ、β−ラクタマーゼ、ペニシリンアミダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、β−グルクロニダーゼ、チミジンキナーゼ、およびニトロレダクターゼ。いくつかの実施形態では、酵素は、アルデヒドオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、チトクロームＰ４５０レダクターゼ、ＤＴ−ジアフォラーゼ、チトクロームＰ４５０、またはチロシナーゼなどのオキシドレダクターゼである。チミジル酸シンターゼ、チミジンホスホリラーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、またはデオキシシチジンキナーゼなどのクラス２トランスフェラーゼ。または、カルボキシルエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−グルクロニダーゼなどのクラス３ヒドロラーゼ。 ＡＤＥＰＴ、ＶＤＥＰＴ、またはＧＤＥＰＴアプローチも利用できます（Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ。、２００４）。

【0068】

このアプローチの潜在的な利点は、いくつかの酵素、タンパク質、生物学的活性化剤が、病気の細胞と健康な細胞、または一般に異なる種類の細胞間で、標的の場所に対してより高い特異性を与えることができるか、または高まる可能性があることです。たとえば、アルツハイマー病の患者では、脳のアセチルコリンエステラーゼ活性が大幅に低下しています（Ｇａｒｃiａ−Ａｙｌｌoｎ２０１１）。そのため、アセチルコリンエステラーゼによって活性化されるプロドラッグを提供することは、脳内の細胞を標的にする可能性は低いでしょう。同じように、より高いまたはより低い反応種が発生する可能性のある体や細胞のさまざまな領域についても同じことが言え、同じ種類のアプローチを使用してさまざまな場所をターゲットにすることもできます。

【0069】

酵素的または加水分解的アプローチを使用することにより、他の手段を通じてプロドラッグを活性化することができます。これらの切断可能な基には、エステル、アミド、チオエステル、ホルミル、チオホルミル、およびホルムアミドが含まれ得るが、これらに限定されない。切断され得る切断可能な結合は、Ｃ−Ｎ、Ｏ−Ｃ、Ｓ−Ｃ、およびＰ−Ｃを含み得るが、これらに限定されない。

【0070】

次の図は、酵素によって活性化される２つの化合物の反応メカニズムを示しています。

【化20】

メカニズム１は、電子の共鳴シフトを引き起こしてフェニルグリオキサール化合物を形成するアルデヒド基をすばやく形成する酵素的エステラーゼ切断を持っています。メカニズム２には、エステラーゼによって切断されてＭＰＴＰターゲットグループ（この場合はフェニルグリオキサール）を形成できる２つのエステルグループがあります。

【化21】

上記の活性化生成物は、エステラーゼ切断後、ＭＰＴＰを不可逆的に活性化するｐ−ヒドロキシフェニルグリオキサールを形成します。このプロドラッグは、血液脳関門を通過して腫瘍を治療するように設計されています。

【化22】

【0071】

血液脳関門を通過するように設計された別のプロドラッグ構造が上に提供されていますが、活性化とさらなるエステラーゼ切断により、ＭＰＴＰ活性化分子である３−ヒドロキシグリオキサールを形成します。

【0072】

様々な実施形態において、プロドラッグは、活性化すると、ＭＰＴＰを修飾する活性生成物に加えて、別の有用な生成物、例えば別の治療用分子を形成する。たとえば、プロドラッグは、現在知られている、または後に発見された任意の薬物を服用し、それとＭＰＴＰ阻害または増強化合物の両方を同時に活性化することができます。これにより、１つまたは複数の治療経路を同時にアクティブにして、治療を改善し、治療範囲を広げ、治療経路をより堅牢にすることができます。追加の活性化化合物は、浸透の増加、所望の細胞、細胞内、および人体の位置での蓄積の増加、１つ以上の治療経路および／または他の手段による有効性の増加を可能にするが、これらに限定されない。これの例、それがどのように役立つか、それはドーパミンへのプロドラッグを作成することです、それはその高い極性の結果としてそれ自体で血液脳関門を通過することができません。プロドラッグは、ヒドロキシル基の水素をマスクし、血液脳関門を横切り、ニューロンのミトコンドリア内に１回作成することができます。これにより、私たちの化合物と他の薬剤の両方に対して、輸送から治療活動へと互いに利益をもたらす、より優れた有効性が得られます。本明細書で提供される化合物のいずれかの製品であり得る薬物の例は、参照により組み込まれるＷＯ ２０１７／０４９３０５の２６〜４２ページに提供されている。

【0073】

これらの実施形態の活性生成物は、ＭＰＴＰの開放を阻害または増強する任意の化合物であり得る。そのような製品の例には、Ｅｒｉｋｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ。、１９９８； Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ。、２００３； Ｊｏｈａｎｓ ｅｔ ａｌ。、２００５； Ｌｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ。、２００１； Ｓｉｌｅｉｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ。、２０１５； Ｂｈｕｔｉａ ｅｔ ａｌ。、２０１６；したがって、いくつかの実施形態では、活性化生成物は、例えば、エリクソンら、１９９８年に記載されているように、α−ジカルボニルである。 Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ。、２００３； Ｊｏｈａｎｓ ｅｔ ａｌ。、２００５；これらの特定のアルデヒドおよびケトンα−ジカルボニル生成物は、マトリックス側のミトコンドリア孔を特異的に標的とし、活性化された化合物に応じて、共有または非共有相互作用により、その特定のアルギニン残基に結合します。これらのα−ジカルボニルの非限定的な例は、グリオキサール、メチルグリオキサール、ジアセタール、アセチルプロピオニル、アセトイン、ベンジル、フェニルグリオキサール、α−ヒドロキシケトン、α−ヒドロキシアルデヒド、ジオン、α−ケトンアルデヒド、およびα−クロロケトンであり、以下に示すα−クロロアルデヒド、ｐ−ヒドロキシフェニルグリオキサール、または置換フェニルグリオキサール、および類似の化合物。これらのいずれも本発明の組成物の生成物として利用することができる。

【化23】

【0074】

これらの実施形態において特に有用なα−ジカルボニルの例は、メチルグリオキサールである。単離されたミトコンドリアとのメチルグリオキサールのインキュベーションは、ＭＰＴＰに共有結合することにより透過性遷移の完全な抑制を示します（Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ。、２００３）。グリオキサールは共有結合も示します。メチルグリオキサール反応は、５分以内に発生した透過性遷移の急速な抑制です。他のミトコンドリア機能がこのプロセスによって妨害されないため、ＭＰＴＰ開口部の結合と抑制は非常に選択的かつ特異的です。反応は可逆的であり、移行期の細孔を時間の経過とともに元の状態に戻します（Ｓｐｅｅｒ ｅｔ ａｌ。２００３）。

【0075】

これらの実施形態の化合物は、脂質過酸化を標的とせずにＭＰＴＰを標的とするように設計することができる。これは、水溶性の化合物、または脂質二重層に効果的に挿入することができないかさばるグループを持つ化合物を設計することによって達成されます。したがって、起こる唯一の反応は、ミトコンドリアの極性培地または細胞内の他の場所になります。以下は、これらのタイプの分子の２つの例です。

【化24】

左側の分子には、かさ高いトリフェニルホスホニウム基と小さな鎖があり、脂質二重層への挿入を妨げています。その化合物と反応種との反応の生成物はグリオキサールであり、ＭＰＴＰの開放を阻害します。右側の化合物は非常に水溶性が高く、反応種と反応すると、極性の高いα−ジカルボニルを生成し、ＭＰＴＰを活性化して、癌治療の可能性があるミトコンドリア機能障害を引き起こします。

【0076】

以下の分子はすでに永久的なカチオン電荷を持っているため、皮膚やＢＢＢを通過しません。その極性ヒドロキシル基の結果として、それは主にミトコンドリアマトリックスで会合し、反応種の反応により、ＭＰＴＰ開口部４−ヒドロキシルフェニルグリオキサール基を形成します。

【化25】

【0077】

ミトコンドリア送達ベクター
有効成分の送達は、有効成分が天然に存在する分子に付着しているプロドラッグ化合物およびそれらの類似体から生じ、安全で、自然に代謝され、および／または身体の特定の部分に送達される。これの例は、リボフラビンであり、これは、細孔を通って血液脳関門を通過し、ミトコンドリアマトリックスに到達します。不活性化合物が活性化剤と反応したときに放出されるエネルギー生産に関連するリボフラビンまたは他の分子を含むプロドラッグにより、身体および細胞のそれらの領域を標的化でき、標的化アプローチにさらなる特異性を提供します。

【0078】

粒子を含むミトコンドリア固有のターゲティングアプローチも利用できます（Ｆｒａｎｔｚ ａｎｄ Ｗｉｐｆ、２０１０； Ｅｉｒｉｎ ｅｔ ａｌ。、２０１７）（Ｗｏｎｇｒａｋｐａｎｉｃｈ ｅｔ ａｌ。、２０１４）。

【0079】

いくつかの実施形態では、トリフェニルホスホニウム部分などの非局在化した親油性カチオンを化合物で利用して、ミトコンドリアマトリックスへの化合物の送達を助ける（Ｍｕｒｐｈｙ ２００８）。これらのカチオンは、過分極したミトコンドリア膜電位の結果としてマトリックス内に見られる負の電荷に引き付けられますが、その親油性により、膜を通過できます。このアプローチを使用すると、これらの陽イオンの大量がミトコンドリアマトリックス内の標的位置に蓄積する可能性があります。さらに、多くの疾患は、癌細胞や癌幹細胞などの過分極ミトコンドリア膜電位を増加させました。このアプローチを使用すると、ミトコンドリアマトリックスは、正常細胞よりも病変細胞および癌細胞に選択的に標的化され、副作用の少ないより特異的で効果的な治療が可能になります（Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ。、１９９５； Ｙｅ ｅｔ ａｌ。、２０１１）。

【0080】

さらに、これらの非局在化した親油性カチオンは、ＭＰＴＰ上の標的アルギニン残基結合部位と同じ場所であるマトリックス側の親油性ミトコンドリア内膜に局在します。これは、ミトコンドリアに著しく蓄積するだけでなく、ミトコンドリア内膜の表面に吸着するミトキノンやその誘導体などの抗酸化分子で示されています。 ２００６）。非局在化した親油性カチオンを使用することにより、罹患した細胞を標的化することができ、プロドラッグおよびそれらの対応する活性化生成物は、ＭＰＴＰの部位に直接送達される（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ。２００６； Ｓｅｖｅｒｉｎａ ｅｔ ａｌ。２００７）。

【0081】

さらに、非局在化した親油性カチオンは、時間とともに細胞から分泌され、体から排泄されるため、非局在化した親油性カチオンによる治療後の細胞の永久的な脱分極、または時間の経過に伴うこれらの治療薬の体内への蓄積は、最小限の懸念です。実際、テストグループに血液脳関門透過性の非局在化親油性カチオンが１年間毎日投与された場合、テスト中またはその後は毒性の兆候は見られませんでした（Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ。２００６； Ｓｅｖｅｒｉｎａ ｅｔ ａｌ。２００７； Ｓｎｏｗ ２０１０ ）。

【0082】

ミトコンドリア標的化化合物の特定の例には、非局在化した親油性カチオンである以下の化合物が含まれる。 ＲＯＳ攻撃の右側にある２つの分子は、同時に２つの活性化された治療用分子を形成できます。

【化26】

ミトコンドリア標的化合物の特定の例には、ミトコンドリアマトリックスでのＲＯＳ反応時に正電荷から負または中性電荷に移行する次の分子が含まれます

【化27】

以下の分子は、ＲＯＳ反応時に中性電荷から負電荷に移行します。それらは中性であるため、それらはミトコンドリアのマトリックスを特に標的とすることはありませんが、膜を通過することができ、細胞と血流の多くの異なる場所に行くことができます。

【化28】

【0083】

次の分子は、リボフラビン、ＦＭＮ、およびＦＡＤアナログを含むドラッグデリバリービヒクルに付着しており、反応種感受性基が付着しており、膜と血液脳関門を通過します。リボフラビン、ＦＭＮ、およびＦＡＤは、ミトコンドリアマトリックスで見られる酸化的リン酸化に使用されます。

【化29】

【0084】

ミトコンドリア標的化化合物の特定の例には、既知の内部ミトコンドリア膜標的化／吸着分子であるミトキノンに構造が類似している以下の分子が含まれる。私たちのプロドラッグは、ミトキノンと同様にミトコンドリア内膜の特性に結合します。 １つの構造は反応種の反応で可溶性α−ジカルボニル部分を形成するため、細孔開口プロドラッグです。もう１つの構造は、反応種の反応で親油性で非常に非極性の活性剤を形成するため、細孔閉塞プロドラッグです。

【化30】

【0085】

次の分子は、α−ジカルボニル活性化剤と別のタイプの薬剤の両方を作成する例です。この場合、ドーパミンは分子に組み込まれ、分子と反応種との反応で放出されます。ドーパミンは血液脳関門を通過できないため、これは他の方法では通過できない他の分子を血液脳関門を越えて送達するのに役立つ当社の技術の例です。血液脳関門を通過した後、ミトコンドリアでプロドラッグが活性化され、α−ジカルボニルＭＰＴＰ調節剤と、神経伝達物質として使用されるドーパミンが生成されます。

【化31】

【0086】

以下の分子は、ＭＰＴＰおよび／または反応性種を標的とするために本発明の化合物で利用できる一般的な環状プロドラッグの例である。

【化32】

【0087】

【化33】

上記の追加の化合物は、反応種との反応により、ＭＰＴＰ阻害剤を生成する。

【0088】

上記の化合物は、反応性種との反応により、ＭＰＴＰ活性化剤である生成物を生成する。

【化34】

【0089】

上記の化合物は、反応種との反応後に窒素ガスを生成するように設計されていますが、未反応の化合物の窒素原子はアルケンに電子密度を提供し、化合物の反応性を高めます。

【化35】

【0090】

上記の化合物はミトコンドリアの内膜に入り、反応種（たとえば、カルジオリピンヒドロペルオキシドやカルジオリピンペルオキシルラジカルなどの反応性脂質種）と反応して、脂質ペルオキシル基を還元しながらＭＰＴＰ結合分子を生成します。左端の化合物はグリオキサールとエタノールを生成します。 ２番目の化合物はフェニルグリオキサールを生成します。 ３番目のグリオキサール。最初と３番目の構造の比較に注目してください。どちらも同じＭＰＴＰグループを生成しますが、３番目の化合物は環状構造であるため、反応で追加の分子は生成されませんが、１番目はエタノールを生成します。

【化36】

【0091】

上記の構造は、反応種と反応した後、フェニルグリオキサール、安息香酸、およびグリセロールを生成します。この化合物は他の化合物よりも長い鎖を持っているため、さらに下のヒドロペルオキシドとペルオキシル脂質ラジカルに到達できます。

【化37】

【0092】

上記の化合物は、反応種との反応後、フェニルエチルアルコール、安息香酸、グリセルアルデヒドを生成します。

【0093】

これらすべてについて、脂質ペルオキシル基を除去するように設計されていますが、ペルヒドロキシルラジカルなどの流動性の高い反応種と反応することもできます。したがって、これらの化合物は、プラズマローゲンビニルエーテルグループと同様に、フリーラジカル連鎖反応プロセスの開始および伝播ステップをターゲットにして終了するように設計されています。

【0094】

メカニズム
特定のメカニズムに縛られることなく、以下は、本明細書に記載された実施形態のメカニズムを説明していると考えられる。

【0095】

細孔標的プロドラッグのメカニズム
以下のメカニズムは、生物学的および／または酵素的に切断可能なプロドラッグの例であり、これらはその後活性化されて、ＭＰＴＰターゲティングαジカルボニル治療薬を形成します。このメカニズムには共鳴があり、加水分解反応を組み込んだ他のアセチル基の置換を引き起こして、望ましいα−ジカルボニル活性化治療薬を生成します。

【化38】

【0096】

本発明の化合物に関する上記のメカニズムは、ミトコンドリア標的化、特にその特定のヒドロキシルラジカル、スーパーオキシド、過酸化水素、およびミトコンドリア内膜または他の場所における他の反応種を示す。これらの図は、上部にジエノールエーテル、下部に環状ジエノールエーテル、および２セットのジエノールエーテルを含む別の環状構造を示しています。ジエノールエーテル上の酸素原子は、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはそれらの組み合わせで置換することができます。ジエノールエーテルは、α−ジカルボニルを形成するのに有用です。

【0097】

非環状メカニズム１はアルコールを形成します。メカニズム２の循環メカニズムでは、加水分解反応により、他の副産物としてホルムアルデヒドを形成する循環パターンで電子密度が急速にシフトします。メカニズム３は、１つの反応種反応とそれに続く加水分解による２つの活性化ジカルボニル基の生成を示しています。

【化39】

【0098】

上の図は、環状構造によるエポキシドの形成、二酸化炭素の生成、または硫化カルボニルなどの分子のほか、特定のアミノ酸ターゲティング化合物の反応性、安定性、および有効性を変更するために使用したα−ジカルボニルおよび硫化カルボニル誘導体を示しています例えば、リジン残基。この化合物は、水素抽出メカニズムルートを使用するように設計できます。この場合、反応種が共鳴反応を引き起こし、α−ジカルボニルの形成を引き起こします。この一例を上に示します。この水素は、エノールエーテル基に直接配置されるか、または芳香族基の一部となり、共鳴がエノールエーテルまたは誘導体にカスケードして、対応するグリオキサール誘導体を形成します。
ミトコンドリア電荷を標的とする実施形態のメカニズム

【化40】

【0099】

上記の一番上のメカニズムは、反応種と反応してリン酸塩、メチルグリオキサール、およびアルコールを生成するジエノールエーテル、たとえばジエナミンまたはジビニルチオエーテル、またはそれらの組み合わせを示しています。ミトコンドリアマトリックスで最も豊富な反応種は、スーパーオキシド、過酸化水素、およびヒドロキシルラジカルです。

【0100】

下のメカニズムは、エナミンまたはビニルチオエーテルで置き換えることができるエノールエーテルを示しています。反応種またはフリーラジカル反応により、リン酸塩とα−ヒドロキシルアルデヒドを形成します。

【0101】

これらの例では、ホスホニウム＋１のカチオン電荷は、反応種またはフリーラジカル反応時に（−３）のアニオン性リン酸電荷になります。したがって、このプロドラッグ技術は、プロドラッグがミトコンドリアマトリックス内に送達された後に正電荷を分解することができます。反応後、それらはリン酸塩などの安全で非毒性の分子、または癌治療のためのチオホスフェートなどの治療用化合物を形成できます。カチオン電荷を負電荷に分解すると、膜分極に影響を与える可能性のあるマトリックス内のカチオンの蓄積が防止されます。陰イオン電荷の蓄積の増加も達成でき、分極を回復します。有益なリン酸塩、硫酸塩、および硝酸塩が生成され、細胞の利益にも役立ちます。亜硝酸塩は酸化されて硝酸塩になり、さらに化学反応を経て、身体の機能に重要な分子である一酸化窒素が生成されます。中性電荷は負電荷に変換することもできます。

【0102】

製薬用途
無数の疾患がミトコンドリア機能障害を伴い、高レベルのＲＯＳ産生、低レベルの抗酸化物質、増加したＣａ ＋ ２流入、および減少したレベルのＡＴＰ産生を特徴とします（Ｇoｒｌａｃｈａｎｄ Ｂｅｒｔｒａｍ、２０１５）。ミトコンドリア機能障害が神経変性疾患と脳卒中（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ ｅｔ ａｌ。、２０１５）、膵炎（Ｍａｌｅｔｈ ａｎｄ Ｈｉｇｙｉ ２０１６）、虚血（Ｍｏｔｌｏｃｈ ｅｔ ａｌ。、２０１５）、虚血再灌流障害（Ｊａｖａｄｏｖ ｅｔ ａｌ。、２０１７）を含む疾患の例膵臓癌（Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ。、２０１４）と他の多く（ＰｏｎｎａｌａｇｕとＳｉｎｇｈ ２０１７）。確かに、ミトコンドリア機能障害は加齢に関係しています（Ｗａｇｎｅｒ ａｎｄ Ｐａｙｎｅ ２０１１； Ｒｏｔｔｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｏｅｋ ２０１７）。上記の化合物のいずれかでこれらの疾患を治療すると、ミトコンドリア機能障害が有利に減少する。

【0103】

したがって、ミトコンドリア機能障害を含む患者のミトコンドリアを治療する方法も本明細書で提供される。この方法は、ミトコンドリアを上記の化合物のいずれかと接触させることを含む。一部の実施形態では、患者は、糖尿病、過度の老化、膵炎、心臓病、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋ジストロフィーを患っているか、または発作を起こしている。これらの実施形態のいくつかでは、患者は心不全または虚血性疾患を患っているか、心筋梗塞を発症しているか、または虚血再灌流障害のリスクがある。

【0104】

より一般的には、ミトコンドリアの健康の最適化はあらゆる疾患の治療に有利であるため、これらの実施形態の患者は、血友病、Ａ型肝炎、ＡＡＡ（腹部大動脈瘤）、ＡＡＴ（アルファ１アンチトリプシン欠乏症）、ＡＡＴＤ（アルファ１アンチトリプシン欠乏症）、腹部癒着（瘢痕組織）、腹部大動脈瘤、腹部けいれん（熱性けいれん）、腹部ヘルニア（ヘルニア）、腹部片頭痛、腹部痛、バイオリズム異常、異常心臓リズム（心臓リズム異常、障害）異常な膣出血（膣出血）、膿瘍、皮膚（結腸）、月経の欠如（無月経）、尿失禁、体液の蓄積（腹水）、アセトアミノフェン肝障害（タイレノール肝障害）、アカラシア、痛み、軟骨形成不全、軟骨無形成症Ａｃｈｏｎｄｒｏｐｌａｓｉａ）、酸逆流（胃食道逆流症（ＧＥＲＤ））、酸逆流、にきび嚢胞（煮沸）、にきび酒さ（酒さ）、にきび瘢痕（瘢痕）、にきび、後天性脳損傷とＤ ａｍａｇｅ、後天性気管支拡張症（後天性気管支拡張症（後天性、先天性））、後天性てんかん失語症（ランダウ・クレフナー症候群）、後天性水頭症（水頭症）、後天性免疫不全症候群（エイズ）、Ａｃｒｏｃｈｏｒｄｏｎ症候群（皮膚タグ） 、ＡＣＴＨ非依存性コルチゾール過剰症（クッシング症候群）、光線性角化症、神経性神経腫（めまい）、急性および慢性滑液包炎、急性細菌性前立腺炎（前立腺炎（前立腺腺の炎症））、急性コンパートメント症候群（コンパートメント症候群）および急性疾患、急性顆粒球性白血病、急性Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎）、急性間欠性ポルフィリン症（ポルフィリン症）、急性腎不全（腎不全）、急性肺損傷（ＡＲＤＳ）、急性リンパ性白血病（白血病）、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性膵炎（膵炎）、急性ポルフィリン症（ポルフィリン症）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性バレー熱（バレー熱）、Ａｄ１４（キラーコールドウイルス（アデノウイルス感染、Ａｄ１４） ））、ＡＤＤ（子供ではＡＤＨＤ）、中毒、アジソン貧血（悪性貧血）、アディソン病、腺癌、大腸腺腫性ポリポーシス（Ｇａｒｄｎｅｒ症候群）、大腸腺腫性ポリポーシス（Ｇａｒｄｎｅｒ症候群）、腺筋症（子宮筋腫）、腺肉腫、アデノウイルス感染症、ＡＤＨＤ、副腎がん、副腎腫瘍（褐色細胞腫）、副腎不全（アディソン病）、副腎褐色細胞腫（褐色細胞腫）、副腎皮質がん、成人にきび（酒さ）、成人発症糖尿病（糖尿病成人）病気）、無神経節症（ヒルシュスプルング病）、シミ（そばかす）、加齢黄斑変性症（黄斑変性症）、加齢（味覚障害）、失認症、顔面（失明（プロソパグノシ） ａ））、広場恐怖症、無顆粒球症（好中球減少症）、失書症、ＡＩＤＳ、空気酔い（乗り物酔い（船酔い、自動車酔い））、ＡＫＵ（アルカプトン尿症）、ＡＬＡＤポルフィリン症（ポルフィリン症）、白皮症（あざおよびその他の皮膚の色素沈着の問題）、アルカプトン尿症（アルカプトン尿症）、アルコール乱用およびアルコール依存症、エイリアンハンド症候群、ＡＬＫ（角膜形成術眼科手術（ＡＬＫ））、アルカプトン尿症、アラン−ハーンドン−ダドリー症候群、アレルギー性結膜炎（ピンクアイ）、アレルギー性肉芽腫症および血管炎、アレルギー性紫斑病（Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ Ｐｕｒｐｕｒａ）、アレルギー反応（アナフィラキシー）、アレルギー性鼻炎（アレルギー）、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー、アレルギー、湿疹（アトピー性皮膚炎）、アレルギー、目（眼アレルギー）、アレルギー（食物アレルギー）、アレルギー、昆虫（虫刺されアレルギー）、アレルギー、ラテックス（ラテックスアレルギー）、アレルギー、植物接触（ツタウルシ、オーク、スマック）、脱毛症、アルファ１アンチトリプシン欠乏症、アルファサラセミア、アルファ１プロテイナーゼ阻害剤（アルファ１アンチトリプシン欠乏症）、アルファ１関連肺気腫（アルファ１アンチトリプシン欠乏症）、アルファガラクトシダーゼ欠乏症（ファブリー病）、アルポート症候群、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症） 、歯槽骨炎（乾性ソケット）、歯槽癌（口腔癌）、アルツハイマー病、ＡＭＡ（抗ミトコンドリア抗体）、Ａｍａｕｒｏｓｉｓ ｆｕｇａｘ、弱視、無月経、アメリカトリパノソーマ症（チャガス病）、ＡＭＬ（白血病）、アンモニア性皮膚炎アンモニア発疹（おむつ発疹）、健忘症、羊水穿刺、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、ＡＮＡ（抗核抗体）、肛門がん、肛門裂傷、アナフィラキシー性紫斑病（ヘノッホ・シェーンライン紫斑病）、アナフィラキシー、退形成性星細胞腫（がん）、アナフィラキシー甲状腺がん）、貧血、無脳症、麻酔関連ハイパーサーミア（悪性高体温）、動脈瘤、エンジェルマン症候群、血管炎（血管炎）、狭心症の症状、血管浮腫（ハイブ）、血管造影Ｏｆ Ｈｅａｒｔ（冠動脈造影）、Ａｎｇｉｏ−Ｏｓｔｅｏｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（Ｋｌｉｐｐｅｌ−Ｔｒｅｎａｕｎａｙ−Ｗｅｂｅｒ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ（冠動脈形成術）、Ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ、強直性脊椎炎、拒食症、無水晶体症、無排卵（膣出血、膿瘍出血）、無血管症（膝関節滑液包炎）、ａｎｔｅｒｏｌｉｓｔｈｅｓｉｓ（脊椎すべり症）、炭疽菌、抗生物質耐性、大腸炎（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎）、抗生物質耐性結核（広範囲の薬剤耐性結核（ＸＤＲ ＴＢ））、抗生物質耐性結核（ＸＤＲ ＴＢ）薬剤耐性結核（ＸＤＲ ＴＢ））、抗カルジオリピン抗体（抗リン脂質抗体）、抗ＣＣＰ（シトルリン抗体）、制吐薬、抗悪心（抗嘔吐薬）、抗核抗体、抗リン脂質症候群、抗社会性人格障害、抗トリプシン（アルファ１アンチトリプシン） ）、抗嘔吐（制吐薬）、アントニ麻痺（顔面神経の問題）、Ａｎｔｒｏ−ｄｕｏｄｅｎａｌ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ Ｓｔｕｄｙ、不安神経症、大動脈解離、大動脈心臓弁置換術（心臓弁疾患治療）、大動脈弁狭窄症、ＡＰＣ（ガードナー症候群）、ＡＰＤ（小児聴覚障害）、アプガースコア、けいれん性失語症（ランダウ・クレフナー症候群）、失語症、アフタ性潰瘍（潰瘍）傷）、無呼吸、睡眠（睡眠時無呼吸）、踵骨骨化炎（重度の状態）、虫垂切除術、虫垂炎、虫垂がん、失行症、前嚢孔（無脳症）、くも膜炎、ＡＲＤＳ、乳輪（乳房の解剖学）、腕のけいれん（筋けいれん）、アーノルド-キアリ奇形、逮捕、心臓（突然心臓死）、不整脈（不規則な心拍）、ＡＲＴ（不妊）、動脈硬化（心臓病（冠動脈疾患））、動静脈奇形、動脈炎（血管炎）、動脈、頸動脈疾患（頸動脈疾患）、関節痛（関節炎） ）、子供の関節炎（若年性関節炎）、関節炎、関節炎、強直性脊椎炎、関節炎、退行性（変形性関節症）、関節炎、感染性（敗血症性関節炎）、関節炎、若年性（若年性関節炎）、関節炎、ライム（ライム病、関節炎）、関節炎ＭＣＴＤ（混合性結合組織病）、関節炎、植物のとげ（植物のとげ滑膜炎）、関節炎、偽痛風（偽痛風）、関節炎、乾癬（乾癬性関節炎）、関節炎、クワッケリー（奇形関節炎）、関節炎、反応性（反応性関節炎） 、ライター（反応性関節炎）、関節炎、リウマチ（リウマチ様関節炎）、関節炎、サルコイド（サルコイドーシス）、関節炎、強皮症（強皮症）、関節炎、シェーグレン症候群（シェーグレン症候群）、関節炎、ＳＬＥ（全身性ループス）、関節炎、スティル（スティル病）、関節穿刺（関節吸引）、関節鏡検査、人工腎臓（血液透析）、ＡＳ（アスペルガー症候群）、石綿症（アスベスト関連疾患）、アスベスト関連疾患、上行大動脈解剖（大動脈解離）、腹水、無菌性壊死、アソマトグノシア、ＡＳＰＡ欠乏症（カナバン病）、ＡＳＰＤ（反人格障害）、アスペルガー障害（アスペルガー症候群）、誤嚥、関節（共同誤嚥）、生殖補助医療（不妊）、喘息、星状細胞腫（脳腫瘍）、無症候性炎症性前立腺炎（前立腺炎（前立腺腺の炎症））、運動失調、アテローム性動脈硬化症（末梢血管疾患）、アテローム性動脈硬化症予防（心臓発作とアテローム性動脈硬化症）、アテローム性動脈硬化症、腎動脈疾患（腎疾患）足、無緊張性発作（発作）、アトピー性皮膚炎、ＡＴＲ−１６症候群、心房細動（心房細動）、心房細動、心房粗動（心臓のリズム）障害）、心房頻拍、発作性（発作性上室性頻拍（ＰＳＶＴ））、房室リエントリー性頻脈（ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群）、萎縮、膣（膣の乾燥と膣の萎縮）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）障害、聴覚血腫（血腫）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自閉症、自己免疫性胆管症（原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、自己免疫疾患、自己免疫性血小板減少性紫斑病（特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、自己免疫性甲状腺疾患）、自己免疫性甲状腺炎（橋本甲状腺炎）、自動行動（ナルコレプシー）、自律神経障害、糖尿病（糖尿病性神経障害）、自律性甲状腺結節（甲状腺結節）、常染色体優性ＰＫＤ（多嚢胞性腎疾患）、常染色体劣性腎腎ＰＫＤ（多嚢胞性腎嚢胞症） （無菌性壊死）、鳥インフルエンザ（鳥インフルエンザ）、ＡＶＭ（動静脈奇形）、腋窩多汗症（多汗症）、Ｂ、血友病（血友病）、ベイビーブルース（産後うつ病）、細菌性関節炎（敗血症性関節炎）、細菌性心内膜炎、細菌性胃腸炎（胃腸炎（胃インフルエンザ））、細菌感染症、細菌性膣炎、口臭、悪玉コレステロール、ベイカーシスト、バランス（前庭バランス障害）、脱毛症（脱毛）、心臓のバルーン血管形成術（冠動脈形成術） 、バルーン腸内視鏡検査（バルーン内視鏡検査）、バルーン僧帽弁（僧帽弁脱出症）、バルーン弁形成術（心臓弁疾患治療）、理容室Ｉｔｃ ｈ（Ｒｉｎｇｗｏｒｍ）、バリウム注腸、Ｂａｒｌｏｗ症候群（僧帽弁脱出）、Ｂａｒｒｅｔｔ食道（Ｂａｒｒｅｔｔ食道）、Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ ｈｅｎｓｅｌａｅ感染症（猫引っかき病）、基底細胞癌（皮膚癌）、バトルサイン（脳震とう）、Ｂ細胞リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ＢＤＤ（身体異形障害）、ハチおよびハチ刺傷、行動障害（精神的健康（心理学））、ベーチェット症候群（ベーチェット症候群）、ベーチェット症候群、ベル麻痺（顔面神経麻痺） 、良性前立腺肥大、バーナード・スリエ病、ベリー動脈瘤、ベータサラセミア、ベータグロビン型メトヘモグロビン血症（メトヘモグロビン血症）、ボイレン症候群（ウィリアムズ症候群）、ＢＨ４欠乏症（テトラヒドロビオプテリン欠乏症）、胆管癌（胆管がん、胆管がん） （原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、胆汁性疝痛（胆嚢痛（胆嚢痛））、胆汁ドレナージ（十二指腸胆汁ドレナージ）、渦巻く僧帽弁（僧帽弁脱出症）、ビンスワンガー病、生物学的Ｔ ｈｅｒａｐｙ、生物学的弁（心臓弁疾患の治療）、Ｂｉ−ＰＡＰ（睡眠時無呼吸）、双極性障害、先天性欠損症、あざおよびその他の皮膚色素沈着の問題、咬傷、ヘビ（ヘビ咬傷）、黒死（疫病）、黒目、黒い毛深い舌（舌の問題）、にきび（にきび）、停電（失神）、膀胱がん、膀胱尿失禁（尿失禁）、膀胱感染症、出血性疾患（血友病）、眼の出血（結膜下出血）、鼻血（鼻血） ）、静脈瘤、出血、眼瞼炎、眼瞼痙攣（ジストニア）、失明、リンパ管閉塞（リンパ浮腫）、血液癌、血液細胞癌（白血病）、脚の血栓（深部静脈血栓症）、肺の血栓（肺塞栓症）、血液凝固、血液中毒（敗血症）、血圧（高血圧高血圧）、妊娠の血圧（妊娠誘発高血圧）、血圧、低（低血圧）、輸血、青赤ん坊症候群（メトヘモグロビン血症） ）、ＢＭＳ（バーニングマウスシンドローム）、ボカウイルス感染、身体異形障害、沸騰、骨がん、骨髄がん、骨髄疾患、骨肉腫、骨棘、境界性人格障害、ボツリヌス中毒、ウシ海綿状Ｅｎｃ脳症（脳症）、牛海綿状脳症（狂牛病）、腸がん（結腸直腸がん）、ボクサーの耳（カリフラワーの耳）、ＢＰＤ（境界性人格障害）、ＢＰＨ（良性前立腺肥大症）、上腕神経叢損傷、徐脈障害）、脳動脈瘤、脳腫瘍、脳震盪、脳損傷、脳出血、脳損傷、脳病変（脳の病変）、脳病変、脳転移（脳腫瘍）、脳幹神経膠腫（脳腫瘍）、脳腫瘍、脳を食べるアメーバ（ネグレリア感染症）、鰓嚢胞、ブレイクボーンフィーバー（デング熱）、乳がん、目の血管の破裂（結膜下出血）、骨折、気管支拡張症（後天性、先天性）、気管支炎（急性）、気管支炎、慢性（慢性気管支炎）、ＢＳＥ（狂牛病）、腺ペスト、頬粘膜がん（口腔がん）、バージャー病（血管疾患）、水疱性類天疱瘡、灼熱口
症候群、灼熱の舌症候群（舌の問題）、火傷、滑液包炎、耳鳴り（耳鳴り（耳鳴り））、ＢＶ（細菌性膣炎）、Ｃ Ｄｉｆｆ（クロストリジウムディフィシル大腸炎）、ＣＡＤ（心臓病（冠動脈疾患））、カルシウムピロリン酸沈着症（偽犬）、カリシウイルス感染症（ノロウイルス感染症）、カリフォルニアバレーフィーバー（バレーフィーバー）、カンポメリック異形成、カナバン病、リンパ腺がん（非ホジキンリンパ腫）、肛門がん（肛門がん）、がん膀胱（膀胱がん）、血液のがん（白血病）、脳のがん（脳がん）、乳がん（乳がん）、子宮頸がん（子宮頸がん）、大腸がん（大腸がん） 、大腸と直腸のがん（大腸がん）、がん子宮内膜がん（子宮がん）、食道がん（食道がん）、胆嚢がん（胆嚢がん）、頭頸部がん（頭頸部がん）、腎臓がん（腎臓がん）、がん喉頭（喉頭がん）、上咽頭がん（上咽頭がん）、卵巣がん（卵巣がん）、膵臓がん（膵がん）、陰茎がん（陰茎がん）、腹膜がん（中皮腫） 、胸膜癌（中皮腫）、前立腺癌（前立腺癌）、唾液腺癌（唾液腺癌）、皮膚癌（皮膚癌）、胃癌（胃癌）、癌交感神経系（神経芽細胞腫）、精巣癌（精巣癌）、精巣癌（精巣癌）、甲状腺癌（甲状腺癌）、膀胱癌（膀胱癌）、子宮癌（子宮）がん）、膣のがん（膣がん）、がんの痛み、Ｃがんの予防、がん、潰瘍の傷、カプグラの妄想、癌胎児性抗原、カルチノイド症候群、カルチノイド腫瘍、喉頭癌（喉頭癌）、卵巣癌（卵巣癌）、甲状腺癌（甲状腺癌）、心停止、心原性肺水腫（肺水腫）、カルジオリピン抗体（抗リン脂質抗体症候群）、心筋症、心腎、頸動脈疾患、手根管症候群カタプレキシー（ナルコレプシー）、白内障、馬尾症候群、カリフラワーの耳、カウザルギー（反射性交感神経性ジストロフィー症候群）、カウザルギー、海綿状血管腫（肝性血管腫）、ＣＥＡ（癌胎児性抗原）、セリアック病（細胞性腸炎、細胞性腸炎）神経系疾患、中枢神経系障害、中枢性疼痛症候群、中枢橋ミエリン溶解、中心核ミオパシー、頭部障害、脳血腫（新生児黄疸（新生児黄疸））、脳動脈瘤、脳動脈硬化症、脳萎縮症、大脳大脳血管症、大脳大脳硬化症、セレブロシドリピドーシス症候群（ゴーシェ病）、子宮頸部異形成、子宮頸部脊柱管狭窄症、ＣＦ（嚢胞性線維症）、ＣＦＩＤＳ（慢性疲労症候群）、シャーガス病、ハラジオン、シャルコーマリートゥース病、シャーラタンリー（四肢変形性関節炎）、ケミカルバーンズ（バーンズ）、化学療法、水痘（静脈瘤）、シロブレーン（凍傷）、胆石症）、コレラ、コレシンチグラフィー、コレステロール管理、軟骨性膝蓋骨（パテロ大腿症候群）、軟骨肉腫、脊索腫、舞踏病、脈絡膜炎（ブドウ膜炎）、慢性気管支炎、慢性コンパートメント症候群（コンパートメント症候群）、慢性咳、症候群、慢性疾患Ｂ型慢性肝炎（Ｂ型肝炎）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー、慢性不眠症（不眠症）、慢性間質性肺炎（肺線維症）、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病（白血病）慢性閉塞性肺疾患（慢性閉塞性肺疾患） ）、慢性起立性不耐性（ＰＯＴ症候群）、慢性疼痛、慢性膵炎（膵炎）、慢性骨盤痛症候群私（前立腺炎（前立腺の炎症））、慢性腎不全（腎動脈狭窄症）、慢性鼻炎、慢性潰瘍性大腸炎（潰瘍性大腸炎）、チャーグ・シュトラウス症候群循環器症状、肝硬変、原発性胆汁性（原発性胆汁性肝硬変） ）、ＣＪＤ（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｃｌａｓｓｉｃａｌ Ｌｅｉｇｈ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｌｅｉｇｈ'ｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（Ｌｅｉｇｈ'ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ））、クラリケード、クリドクラニアル異形成症（クリドクラニアル異形成症）、クリドクラニアル異形成症、クリックつぶやき症候群（僧帽弁脱出症）、耳の中でクリック（耳鳴り（耳鳴り））、ＣＬＬ（白血病）、クロストリジウムディフィシル性大腸炎、クロット、血液（血液） ）、クラスターＢ反社会的人格障害（反社会的人格障害）、クラスター頭痛、ＣＭＬ（白血病）、ＣＭＴ（シャルコーマリートゥース病）、ＣＭＶ（サイトメガロウイルス（ＣＭＶ））、コート病、コクシジオイデス症（バレー熱）、尾骨炎、コケイン症候群、コフィンローリー症候群、風邪（一般的な風邪）、大腸炎、大腸炎、膠原性（リンパ球性大腸炎）、大腸炎、クローン病（クローン病）、大腸炎、リンパ球性（リンパ球性大腸炎）、大腸炎、顕微鏡（リンパ球性大腸炎）、大腸炎、潰瘍性（潰瘍性大腸炎）、コラーゲン血管疾患（結合組織疾患）、膠原性大腸炎（リンパ球性大腸炎）、大腸癌、色覚異常、大腸癌（大腸癌）、昏睡、戦闘疲労（心的外傷後ストレス負荷） ｒ）、コンパートメント症候群、複雑な局所疼痛症候群、複雑なチック（トゥレット症候群）、脊髄神経の圧迫（神経根障害）、強迫行動、脳の震とう（脳震とう）、脳震とう、先天性脳の欠如（無脳症）、先天性無神経症メガコロン（ヒルシュスプルング病）、先天性ＡＶＭ（動静脈奇形）、先天性気管支拡張症（気管支拡張症（後天性、先天性））、先天性欠損症（先天性欠損症）、先天性遠位脊髄性筋萎縮症、先天性異形成性滑膜性肛門性器軟膜症赤血球形成性ポルフィリン症（ポルフィリン症）、先天性顔面麻痺、先天性緑内障（緑内障）、先天性心雑音（先天性心雑音）、先天性水頭症（水頭症）、先天性脊柱後弯症（黄斑）、先天性リンパ浮腫（リンパ浮腫）（リンパ浮腫）欠陥）、先天性メトヘモグロビン血症（メトヘモグロビン血症）、先天性筋無力症症候群、先天性筋病状、先天性Ｐｏｉｋｉｌｏｄｅｒｍａ（Ｒｏｔｈｍｕｎｄ−Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、結膜炎（Ｐｉｎｋ Ｅｙｅ）、結合組織病、便秘、体質性肝機能障害（ギルバート症候群）、接触性皮膚炎、収縮、ブラクストンヒックス（ブラクストンヒックス収縮）、けいれん（発作）、クーリー貧血（ベータサラセミア）、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）トゥレット症候群）、角膜疾患、角膜潰瘍、冠動脈造影図、冠動脈バイパス術（冠動脈バイパス術）、冠動脈疾患（心臓病（冠動脈疾患））、冠動脈硬化症、皮質認知症（認知症）、皮質基底核変性症（認知症） 、コステン症候群（側頭下顎関節症候群（ＴＭＪ）、肋軟骨炎とチッツェ症候群、コクサッキーウイルス、ＣＰ（脳性麻痺）、ＣＰＡＰ（睡眠時無呼吸）、ＣＰＰＤ（偽犬）、けいれん性線維化症候群、けいれん、頭蓋動脈性多発性動脈炎（多発性動脈炎）ジストニア（ジストニア）、頭蓋咽頭腫（脳腫瘍）、頭蓋骨癒合症、ＣＲＥ感染症、ＣＲＥＳＴ症候群（強皮症）、クロイツフェルトヤコブ病、ベビーベッド死亡（ＳＩＤ Ｓ）、クリティカルケア病理学、クローン病（クローン病）、クリプトコッカス症、クリプトスポリジウム症、ＣＳＤ（猫引っかき病）、ＣＴＤ（結合組織病）、ＣＵＣ（潰瘍性大腸炎）、累積外傷性障害、湾曲脊椎（脊柱硬化症）、クッシング症候群、皮膚リンパ腫（皮膚癌）、皮膚黒色腫（メラノーマ）、切り傷、ＣＶＤ（結合組織病）、ＣＶＳ（循環性嘔吐症候群（ＣＶＳ））、循環炎（ブドウ膜炎）、シクロスポラ感染症（シクロスポリア症）、循環性胸腺障害、円柱状気管支拡張症（気管支拡張症（後天性、先天性））、嚢胞性線維症、嚢虫症、シスチン尿症、膀胱炎（尿路感染症）、膀胱肉腫（乳癌）、細胞巨大封入体疾患、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、フケ（脂漏症）、ダンディフィーバー、ダンディ・ウォーカー症候群、ダンロス症候群（エーラース・ダンロス症候群）、ドーソン病、デモルシエ症候群、デケルバンの腱滑膜炎、難聴、深部静脈血栓症、変性関節炎（変形性関節症）、変性関節疾患（変形性関節症）、変性脊椎すべり症（脊椎すべり症）、嚥下（嚥下）、デジェリン−クランプ麻痺、デジェリン−ソッタ病、認知症膿疱症（認知症）、認知症、デング熱、うつ病、皮膚炎（皮膚炎）、皮膚炎（皮膚炎） ）、皮膚筋炎、網膜剥離（網膜剥離）、発達協調障害（学習障害）、デビック症候群、尿崩症、糖尿病、糖尿病予防、糖尿病治療、糖尿病、糖尿病、１型（１型糖尿病）、糖尿病、２型（２型糖尿病）、糖尿病性脳症（脳症）、糖尿病性限局性神経症（糖尿病性神経症）、糖尿病性高血糖（高血糖症）、糖尿病性神経障害、下痢、ディフィシル、クロストリジウム（クロストリジウムディフィシル大腸炎）、嚥下困難（フィロフィカスフィブリス）嚥下障害）、びまん性特発性骨格過骨症、びまん性硬化症、複視、円板状狼瘡（全身性狼瘡）、疾患予防（予防）、疾患、ベーチェット病（ベーチェット症候群）、疾患、頸動脈（頸動脈疾患）、疾患、シャルコーマリートゥース（シャルコー−マリー−歯−疾患）、疾患、ゴーシェ（ゴーシェ病）、疾患、グレーブス（グレーブス病）、疾患、リー（リー症候群（リー病））、疾患、マルファン（マルファン症候群）、疾患、メニエール病（メニエール病）、疾患、ミトコンドリア病（ミトコンドリア病）、疾患、非ポリオエンテロウイルス（エンテロウイルス（非ポリオエンテロウイルス感染症））、疾患、パーキンソン病（パーキンソン病）、疾患、Ｔｈｙｒ ｏｉｄ（甲状腺障害）、加齢の不均衡（めまいの概要）、ＤＩＳＨ（びまん性特発性骨格骨増殖症）、障害、アスペルガー（アスペルガー症候群）、障害、ミトコンドリア（ミトコンドリア病）、意識障害、解離性同一性運動障害、遺伝Ｖ型、遠位単染色体１ｐ３６（１ｐ３６削除症候群）、遠位脊髄筋萎縮症１型、遠位脊髄筋萎縮症２型、夜間睡眠障害（ナルコレプシー）、憩室疾患（憩室症）、憩室炎（憩室症）、憩室憩室（十二指腸憩室） ）、Ｄｉｖｉｓｕｍ、膵臓（Ｐａｎｃｒｅａｓ Ｄｉｖｉｓｕｍ）めまい（Ｄｉｚｚｙ）、ＤＪＤ（変形性関節症）、ダウン症候群、ドラキュリア症（ギニアワーム病）、ドラベート症候群、薬物乱用、乾性加齢黄斑変性症（黄斑変性症）、ドライアイ症候群（ドライアイ）、ドライ壊疽（壊疽）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、乳管癌、十二指腸胆管ドレナージ、十二指腸憩室、十二指腸潰瘍（消化性潰瘍）、ＤＶ Ｔ（深部静脈血栓症）、小人症（軟骨無形成症）、小人症、カンポメリック（カンポメリック異形成症）、構音障害、自律神経失調症、ディスカルキュリア、味覚異常症（味覚障害）、ジスチリア、ジスキネジア、ジスキネジア性脳性麻痺（脳性麻痺）、ディスレクシア、異月性異形成症、月経異常症、月経困難症脊椎すべり症）、気分変調症、ジストニア、大腸菌、耳の血腫（血腫）、摂食障害（神経性食欲不振症）、摂食、過食症（過食症）、エボラ出血熱（エボラＨＦ）、エコラリア（トゥレット症候群）、エチリア症候群（肺）、浮腫、ＥＤＳ（ナルコレプシー）、エーラース−ダンロス症候群、ＥＩＥＣ（腸内出血性大腸菌（ＥＥＣ））、８日のはしか（麻疹（ルベオラ））、Ｅｌｅｐｈａｎｔｉａｓｉｓ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａ Ａｎｇｉｏｍａｔｏｓａ（クリッペル−トレナネイウェーバー症候群）、高血圧カルシウムレベル、高眼圧（緑内障）、エルフィン相症候群（ウィリアムズ症候群）、高カルシウム血症を伴うエルフィン相（ウィリアムズ症候群）、塞栓症、肺（肺塞栓症）、感情障害（精神的健康（心理学））、気腫（肺の状態）、エンプティセラ症候群、脳炎、脳ヘルニア、脳咽頭血管腫症、子宮内膜症、末期腎疾患（腎不全）、心内膜炎、子宮内膜がん（子宮がん）、子宮内膜症、末期腎疾患（腎動脈狭窄）、拡大臓器、エンテロウイルス（非ポリオエンテロウイルス感染）、遺尿症、環境病（シックビルディング症候群）、好酸球性食道炎、好酸球性筋膜炎、上衣腫（脳腫瘍）、伝染性耳下腺炎（こぶ）、精巣上体炎（精巣障害）、てんかん（発作）会陰切開、類上皮肉腫、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、エプスタインバーウイルス（感染性単核球症）、平衡（前庭バランス障害）、エルブ麻痺、ＥＲＣＰ、紅斑感染症（フィフス病）、紅斑紅斑（紅斑性紅斑症、紅斑性紅斑症） ＥＳＤＲ（腎動脈狭窄）、食道癌、食道炎、食道癌、食道異形成（バレット食道）、食道、バレット（バレット食道）、ユーイングＳ肉腫（骨がん）、眼がん、眼浮腫、ファブリー病、虚血性障害、ファール症候群、失神、卵管除去術（子宮摘出術）、虚偽労働（ブラクストンヒックス収縮）、家族性冬眠症候群（クライン・レビン症候群）、家族性ターナー症候群（ヌーナン症候群）、疲労、フェルティ症候群、胎児性アルコール症候群（ＦＡＳ）、細動（心房細動）、線維嚢胞性乳房の
状態、膵臓の線維嚢胞性疾患（嚢胞性線維症）、筋腫（子宮筋腫）、線維筋痛症、線維肉腫、線維症、線維炎、第５疾患、火災（火傷）、フィッシャー症候群、インフルエンザ（インフルエンザ）、インフルエンザ、肺の体液、糖尿病（糖尿病性神経障害）、濾胞癌（甲状腺癌）、毛包炎、濾胞性疾患（フェニルケトン尿症）、フォレスティア病（びまん性特発性骨格骨増殖症）、フルニエ壊疽（壊疽）、フォビル症候群、骨折血腫（血腫）、脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連振戦／運動失調症候群、フランベシア（ヨースワッシェシュ）、フランス−クライン症候群（トリーチャーコリンズ症候群）、フリードライヒ失調症、前頭側頭型認知症（認知症）、胆嚢がん、ガンサー症候群（虚血性障害）、ガルダシルＨＰＶワクチン、ガードナー症候群、胃炎、胃腸炎（胃炎、胃腸炎、胃炎）病気、ドイツの麻疹、ゲルストマン症候群、巨大血小板症候群（バーナード・スリエ病）、ジアルジア・ランブリア、ギルバート症候群、歯肉炎（ガム病）、緑内障、グリオブラストマ、グリオーマ（脳腫瘍）、グロボイド細胞白質ジストロフィー、グルコセレブロシダーゼ欠乏症（ゴーシェ病）、肉芽球減少症（好中球減少症）、肉芽腫性血管炎（ウェゲナー肉芽腫症）、グレーブス病、灰白質異所症、ギランフィロレ症候群、ギレニアバレー症候群（ヘリコバクターピロリ）、発毛、脱毛、ハラーボルデン−スパッツ症候群、ハンマンリッチ症候群（肺線維症）、ハンセン病（ハンセン病）、ハンタウイルス肺症候群、ＨＡＰＥ（肺浮腫）、橋本甲状腺炎（橋本甲状腺炎） （脳症）、橋本甲状腺炎、花粉症、ＨＢＶ病（Ｂ型肝炎）、ＨＣＶ病（Ｃ型肝炎）、ＨＤ（ヒルシュスプルング病）、頭部外傷、頭痛、聴覚（難聴）、難聴、心臓発作、心臓病、心臓失敗、心臓の炎症（心筋炎）、心臓の雑音、心臓弁膜症、ヘリコバクターピロリ、血管拡張性肥大（クリッペルトレノーネーウェーバー症候群）、血管内皮腫、血管腫、肝（Ｈ ｅｐａｔｉｃ Ｈｅｍａｎｇｉｏｍａ）、血腫、片麻痺、溶血性尿毒症症候群、出血、Ｈｅｎｏｃｈ−Ｓｃｈｏｎｌｅｉｎ Ｐｕｒｐｕｒａ、肝機能障害、憲法（ギルバート症候群）、肝血管腫、肝炎（ウイルス性肝炎）、肝細胞性肝炎、遺伝性遺伝性肝炎、遺伝遺伝性膵炎（膵炎）、遺伝性痙性対麻痺、ヘレドパシアアタクティカ多発性神経炎、遺伝性疾患（遺伝性疾患）、高血圧、平山症候群、ヒルシュスプルング病、ホジキンリンパ腫、ホジキンス病、ホームズ−アディ症候群、ホロプロス脳症、ＨＳＰ ）、ヒューズ症候群（抗リン脂質抗体症候群）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ハンチントン病、ＨＵＳ（溶血性尿毒症症候群）、ハッチンソン−ギルフォード症候群（早老症候群）、水頭症、水頭症、ハイドロフォビア症、水疱瘡症（狂犬病ウイルス血症） （ウィリアムズ症候群）、副甲状腺機能亢進症（クッシング症候群）、高血糖症、多汗症、高カリウム血症、高運動性インパルス障害、多動性症候群、高腎症（腎臓がん）、副甲状腺機能亢進症、過形成、高血圧、甲状腺機能亢進症、肥厚性肥厚症、肥厚性肥厚症、肥厚性肥厚症、低ナトリウム血症、甲状腺機能低下症、下咽頭がん、低血圧（低血圧）、低血圧性脳症（脳症）、視床下部疾患（甲状腺機能低下症）、甲状腺機能低下症、低血圧性脳性麻痺（脳性麻痺）、低酸素症（Ｉ）、低酸素症（Ｉ）、低酸素症（Ｉ）内リンパ水腫（メニエール病）、特発性頭蓋内高血圧症（偽性セレブリ）、特発性肺線維症（肺線維症）、特発性肺高血圧症（肺高血圧症）、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、回腸炎（クローン病）免疫性結膜炎、免疫性結膜炎、結膜炎、封入体筋炎、透過性亢進性肺水腫（ＡＲＤＳ）、乳児後天性失語症（ランダウクレフナー症候群）、感染症、炎症性乳がん、炎症性疾患、炎症性臓器、インフルエンザ、損傷、内耳外傷、ＩＰＦ、肺線維症虹彩炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、アイザック症候群、虚血再灌流障害、虚血性大腸炎（大腸炎）、虚血性心疾患、虚血性腎症（腎動脈狭窄）、虚血性持続勃起症、虚血性腎疾患（腎動脈狭窄）、虚血性嚢炎滑液包炎）、峡部脊椎すべり症（脊椎すべり症）、ＩＴバンド症候群（腸腰帯症候群）、ヤコブ・クロイツフェルト病（Ｃロイツフェルト・ヤコブ病）、黄疸、関節運動亢進症候群（ハイパーモビリティー症候群）、ジュベール症候群、カラック症候群、川崎病、カーンズセイヤー症候群、角膜炎、円錐角膜、角化症、角膜炎、角膜炎、腎臓癌、腎臓病、腎不全、キンズボーン症候群、クライネ・レビン症候群、クリネフェルター症候群、クリッペルフェイル症候群、クリッペルトレナネイウェーバー症候群、ＫＬＳ（クライネ・レビン症候群）、膝滑液包炎、クラベ病、ＫＴＳ（クリッペル・トレナネイウェーバー症候群）、クフォル・レーク症候群、ラフォラ病、ランバート・イートン筋無力症症候群、ランブリア症（ジアルジアランブリア）、ランダウ・クレフナー症候群、喉頭癌（喉頭癌）、喉頭炎、喉頭癌、外側大腿皮膚神経症候群（Ｍｅｒａｌｇｉａ Ｐａｒｅｓｔｈｅｔｉｃａ）、外側髄質（Ｗａｌｌｅｎｂｅｒｇ）症候群、格子状ジストロフィー（角膜疾患）、学習障害、レジオネラ症、脚、落ち着きのない（Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、Ｌｅｉｇｈ病、平滑筋肉腫（軟部組織肉腫） 、レノックス・ガストー症候群、ハンセン病、レッシュ・ナイハン症候群、病変、白血病、白質ジストロフィー、白血球減少症（白斑）、白血球減少症（好中球減少症）、白斑症、レビー小体型認知症（認知症）、扁平苔癬、強皮症、強皮症、線状強皮症リポイド組織球症（ゴーシェ病）、脂肪肉腫、リステリア、肝がん、肝硬変（肝硬変）、肝疾患、ＬＫＳ（ランダウクレフナー症候群）、葉切除術（てんかんの外科的選択肢）、小葉がん、Ｌｏｅｙｓ−Ｄｉｅｔｚ症候群、Ｌｏｕ Ｇｅｈｒｉｇ'ｓ疾患（筋萎縮性側索硬化症）、低エネルギー腰部狭窄、肺がん、ライム病、リンパ節（腫脹リンパ節）、リンパ球除去（造血）、リンパ浮腫、リンパ芽球性白血病ａ、リンパ球性大腸炎、リンパ球性甲状腺炎（甲状腺機能亢進症）、リンパ腫、マチャド・ジョセフ病、黄斑変性症、黄斑変性症、狂牛病、発疹不全、マラリア、悪性腫瘍（がん）、マルファン症候群、マーティンベル症候群（脆弱Ｘ症候群） 、はしか、髄様癌、髄芽腫（脳腫瘍）、メガコロン（ヒルシュスプルング病）、メラノーマ、メラス症候群、黒皮症、メリオイドーシス、メルカーソンローゼンタール症候群、記憶喪失（認知症）、メニエール病、髄膜腫（脳腫瘍）、髄膜炎、髄膜炎、メンケス病、メンタルヘルス（心理学）、精神疾患、中皮腫、代謝性脳症（脳症）、メタボリックシンドローム、異染性白質ジストロフィー、転移性がん、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ感染症）、小頭症、片頭痛、片頭痛、片頭痛、片頭痛、片頭痛、片頭痛、ミトコンドリアミオパシー、メビウス症候群、モルフィア（強皮症）、モートン神経腫、モルバン症候群、運動能力ｄ ｉｓｏｒｄｅｒ、山岳病、運動障害、モヤモヤ病、粘膜皮膚リンパ節症候群（川崎病）、多発性骨髄腫、多臓器不全、多発性人格障害（解離性同一性障害）、多発性硬化症（ＭＳ）、マンハウゼン症候群、筋ジストロフィー、筋骨格痛、筋痛性脳脊髄炎（慢性疲労症候群）、重症筋無力症骨髄異形成症候群、骨髄腫（多発性骨髄腫）、ミオパシー、先天性ミオトニー、筋緊張性ジストロフィー、筋尿細管性筋症、ナルコレプシー、鼻咽頭がん、悪性腫瘍、がん、神経皮膚炎（アトピー性皮膚炎）、神経線維腫症、神経遮断薬性悪性症候群、神経障害、神経筋障害、神経障害、神経症、好中球減少症、ニーマンピック病、ＮＩＳＰ（肺線維症）、ＮＭＯ（デビック症候群）、結節、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ヌーナン症候群、ノロウイルス（ノロウイルス感染症）、肥満、強迫性障害（ＯＣＤ）、眼がん、太田原症候群、乏突起神経膠腫（脳腫瘍）、オリーブ橋小脳萎縮症、開放隅角緑内障（緑内障）、眼球クローヌスミオクローヌス症候群、視神経炎、視神経障害（緑内障）、口腔がん、臓器疾患および機能障害、臓器不全、臓器移植、オスグッド・シュラッター病、変形性骨炎（パジェット病）、変形性関節症、変形性骨軟骨炎、骨異栄養症、骨形成性肉腫（骨がん）、骨肥厚性母斑性フラメンス症候群（クリプテル・ウェブ）骨軟化症（骨異栄養症）、骨髄炎、骨壊死（無菌性壊死）、骨減少症、骨粗しょう症、骨肉腫、卵巣癌、乱用症候群（反復運動障害（ＲＭＤ））、酸化ストレス障害、パジェット病、痛み、膵臓癌（膵臓癌）、膵線維嚢胞性疾患（嚢胞性線維症）、膵炎、ＰＡＮＤＡＳ、パニック発作（パニック障害）、脂肪織炎、特発性結節（ウェーバークリスチャン病）、ブドウ膜炎（ブドウ膜炎） 、乳頭癌、麻痺、副鼻腔がん、腫瘍随伴性疾患、パーキンソン病、パリー・ロンバーグ症候群、膝蓋大腿症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、ペンドレッド症候群、心膜炎、毛膜炎、外リンパ瘻（血管周囲の血管、血管周囲の発達障害）障害、ピック病、挟まれた神経、足底筋膜炎（ヒールスパーズ）、ＰＭＤＤ（月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、肺炎、中毒、ポリオ、多発性嚢胞腎疾患、多発性嚢胞性卵巣、多発性嚢胞腎（多発性嚢胞腎）、ポンティアック熱、心筋梗塞後、術後膵炎（膵炎）、産後うつ病、脳卒中後、手術後、外傷後チックストレス障害、プラダー・ウィリー症候群（プラダー・ウィリー症候群）、興奮前症候群（ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性認知症（認知症）、原発性側索硬化症、原発性リンパ浮腫（リンパ浮腫）、早老症症候群、進行性全身性硬化症（強皮症）、前立腺癌、乾癬、乾癬性関節炎、精神障害、精神障害、精神病（統合失調症）、ＰＴＳＤ（外傷性婦人性婦人痛症）線維症、反射性神経血管ジストロフィー、腎細胞癌、腎疾患（腎動脈狭窄）、腎不全（腎不全）、再灌流障害、むずむず脚症候群、網膜芽細胞腫、関節リウマチ、酒さ、風疹（ドイツの麻疹）、唾液腺がん、肉腫、統合失調症、脂漏性皮膚炎、続発性緑内障（緑内障）、発作、敗血症、敗血症性関節炎、敗血症性ショック、敗血症（敗血症）、シックハウス症候群、皮膚炎癌、皮膚疾患、皮膚疾患、睡眠時無呼吸、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、軟部肉腫、二分脊椎、脊髄および球状筋萎縮症、脊髄癌、脊髄損傷、脊髄性筋萎縮症、脊柱管狭窄症（腰部狭窄）、脊椎湾曲（脊柱側弯症）、扁平上皮がん、胃がん、胃がん、ストレス、脳卒中予防、脳卒中治療、脳卒中、亜急性甲状腺炎（甲状腺炎）、無症候性甲状腺機能低下症（甲状腺機能亢進症）、結膜下出血、皮質動脈硬化症（皮質動脈硬化症） 、症候群、アスペルガー（アスペルガー症候群）、症候群、ベーチェット（ベーチェット症候群）、全身性ループス、高安病、足根管症候群（手根管症候群）ドローム）、テイ・サックス病、結核（結核（ＴＢ））、歯の状態、腱炎、精巣癌、精巣障害、破傷風、咽頭癌、甲状腺癌、甲状腺疾患、トゥレット症候群、毒性ショック症候群（ＴＳＳ）、一過性虚血発作、移植、心臓（心臓移植）、外傷（心的外傷後ストレス障害）、外傷性脳損傷、振戦、呼吸困難、結核（ＴＢ）、腫瘍、２型糖尿病、潰瘍性大腸炎、子宮癌、血管疾患、めまい、ウイルス感染、ウィリアムズ症候群、ウィルソン病、またはゼルウィガー症候群。

【0105】

血液脳関門を越える
カチオン性およびその他の荷電分子は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過するのが非常に困難です。その結果、薬物がＢＢＢを通過してそこに留まることを可能にする方法が必要です。 １つの方法では、化学ドラッグデリバリーシステム（ＣＤＳ）は、酵素を利用してプロドラッグを活性化し、血管から組織に侵入すると分子にカチオン電荷を与えます（Ｂｏｄｏｒ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ、２００２）。

【化41】

上の図は、このアプリケーションで前述した反応性脂質とＭＰＴＰターゲティング部分を利用したこのシステムのメカニズムを示しています。化合物（１）は、左側に１，４−ジヒドロ−Ｎ−メチルニコチン酸（ジヒドロトリゴネリン）プロドラッグ部分、および反応性ジエノールエーテルを含む。反応性の種と反応すると、この化合物はビタミンＢ３とＭＰＴＰ結合フェニルグリオキサールを生成します。この親油性プロドラッグは、中枢神経系（ＣＮＳ）を含む組織に侵入できます。 ＣＮＳに入ると、ジヒドロトリゴネリン部分はＮＡＤＨデヒドロゲナーゼ（血中に枯渇する）によって脱プロトン化され、活性化されたトリゴネリン構造に変換されます。この活性化された構造には、荷電したカチオン性ピリジニウム基があり、血液脳関門を再び横切って残りの身体に戻ることはできません。したがって、中枢神経系（ＣＮＳ）に入り、この酵素によって活性化されたこの一般的なデザインのプロドラッグは、ＣＮＳ内に保持され（「ロックイン」）、身体の他の部分の活性化された薬物は効率的に排泄されます。これにより、ＣＮＳにおける治療量の薬剤の蓄積が可能になります。さらに良いことに、トリゴネリン部分プロドラッグのエステル基は数日から数週間かけてゆっくりと加水分解され、ＣＮＳ組織に活性化された薬物を安定的に供給します。 ＣＮＳまたは脳に残る、この反応による正電荷または不要な副産物の蓄積はありません。

【0106】

ピリジニウム部分のカチオン基は、カチオン電荷がミトコンドリアに急速に蓄積するため、ミトコンドリア、特にミトコンドリア内膜（ＩＭＭ）をターゲットにするのに特に役立ちます。それらが両方のカチオン性電荷と親油性の鎖または基を持っている場合、それらはカルミオリピンと他の重要な脂質が配置されている外側と内側の両方のリーフレット上のＩＭＭ膜二重層に挿入されます。

【0107】

したがって、いくつかの実施形態では、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して中枢神経系（ＣＮＳ）に入ることができる非極性化合物が提供される。これらの実施形態では、化合物はＣＮＳ内の活性化剤と反応して、ミトコンドリア反応性脂質種と反応し、かつ／またはミトコンドリア透過性移行孔（ＭＰＴＰ）の開口を阻害または増強する活性カチオン生成物を形成する。

【0108】

これらの実施形態における活性化剤は、血流中よりもＣＮＳ中でより高度に発現される任意の酵素であり得る。あるいは、化合物がＣＮＳに直接投与される場合、酵素は、ＣＮＳで示差的に発現されるかどうかを心配することなく、ＣＮＳで発現される任意の酵素であればよい。そのような酵素の非限定的な例には、カルボキシルエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、エステラーゼ、ブチリルコリンエステラーゼ、パラオキソナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、アルカリホスファターゼ、β−グルクロニダーゼ、ヒトバラシクロビラーゼ、ヒドロラーゼ、プラスミン、プロテアーゼ、前立腺特異抗原、プリン−ヌクレオシドホスホリラーゼ、カルボキシペプチダーゼＧ２、ペニシリンアミダーゼ、β−ラクタマーゼ、β−ガラクトシダーゼ、シトシンデアミナーゼ、セリンヒドロラーゼ、コリンエステラーゼ、ホスホリラーゼ、アセトアルデヒドデヒドロゲナーゼ、デヒドロゲナーゼ、アルデヒドオキシダーゼ、アミノ酸オキシダーゼ、オキシダーゼ、Ｐ４５０レダクターゼ、ＤＴ−ジアホラーゼ、チミジンホスホリラーゼ、グルタチオンホスホリラーゼデオキシシチジンキナーゼ、リアーゼ、チミジル酸シンターゼ、チロシナーゼ、メチオニンδ−リアーゼ、シトシンデアミナーゼ、β−ラクタマーゼ、ペニシリンアミダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、β−グルクロニダーゼ、チミジンキナーゼ、およびニトロレダクターゼ。様々な態様において、活性化剤はＮＡＤＨデヒドロゲナーゼである。

【化42】

【0109】

ＣＮＳのＮＡＤＨデヒドロゲナーゼによるミトコンドリアの反応性脂質種を標的とする一般的な化合物の活性化は、上に示されています。

【化43】

【0110】

上の図では、上位２つの化合物がどちらも有用です。トップのコンパウンドは、その親油性により、ＢＢＢを通過できます。 ２番目の化合物は正電荷のためにＢＢＢを通過できず、同じ理由で内部ミトコンドリアマトリックス（ＩＭＭ）をターゲットにします。 ４つのビニルエーテル部分は、ＩＭＭに対する化合物の親和性を高めます。この化合物はＭＰＴＰに直接影響しません。その製品はすべて無毒です。

【化44】

【0111】

上記のプロドラッグは、反応性脂質種との反応でバニリンとグリセルアルデヒドを形成するため、ＭＰＴＰではなく脂質過酸化物も対象とします。

【化45】

【0112】

上記の分子は、ＢＢＢと皮膚を通過するプロドラッグであり、以下に示す活性化バージョンは、それ自体をＩＭＭに挿入するように設計されています。これには３つの反応性脂質種と反応性種感受性グループがあり、ＩＭＭの奥深くまで到達でき、反応すると、グリセロール、フェニルグリオキサール（ＭＰＴＰ阻害剤）、グリセルアルデヒド、およびトリゴネリンが形成されます。したがって、この化合物はＭＰＴＰの開口部を標的として阻害し、カルジオリピンヒドロペルオキシドとカルジオリピンペルオキシルラジカルを標的とします。

【化46】

【0113】

上記の化合物は、上に示したものからの活性化分子であり、このように直接人や局所に挿入して皮膚を治療したり、上部のプロドラッグバージョンが血流から組織に入ると酵素的に活性化したりできます。

【化47】

【0114】

以前の化合物とは対照的に、上記の化合物はトリゴネリンプロドラッグ部分を使用していませんが、永続的なカチオン電荷を持っています。この化合物は、静脈内投与するか、皮膚を治療するために局所的に使用でき、ＢＢＢを通過しません。

【0115】

直前の例と一致して、プロドラッグの永続的かつ事前に形成された請求はＢＢＢを通過しません。これは、非神経組織のミトコンドリア機能障害のみを治療したい場合、または治療後などの迅速な治療と保護が望まれる場合に重要です。他の化合物に必要な酵素変換が必要ないため、心筋梗塞。

【化48】

【0116】

上の図は、水に溶けるように設計されているが親油性が高いように設計された長鎖プロドラッグを示しています。そのため、ＢＢＢを通過し、神経組織で活性化されます。鎖に沿ったビニルエーテルで、ヒドロペルオキシド脂質とペルオキシル脂質、特にカルジオリピンに対して高い活性を発揮します。反応種と反応すると、化合物はグリセルアルデヒド、トリゴネリン、およびエタノールの生成物を生成し、それらすべてが代謝されます。この化合物は、エタノールとは異なるアルコールが生成されるように容易に修飾することができる。 α−ジカルボニル基が生成されないため、ＭＰＴＰは対象外です。

【0117】

以下の化合物は、エタノールではなく食品風味製品を生成することを除いて、上記の化合物と同様です。

【化49】

上記の分子とメカニズムは、反応種と酵素活性化の両方の後に４−ヒドロキシフェニルグリオキサールを生成します。 ４−ヒドロキシフェニルはＭＰＴＰの開放を促進し、ミトコンドリア機能障害を引き起こします。これは、細胞アポトーシスが望まれる癌などの疾患の治療に役立ちます。一番上の化合物はＢＢＢを通過できるため、この化合物は脳腫瘍などの神経系の癌の治療に役立ちます。

【化50】

【0118】

上記のプロドラッグもＭＰＴＰを活性化しますが、α−ジカルボニルは共役していないため、アルギニンの結合を不可逆的にするので、これは化学的および酵素的活性化の両方で脳腫瘍を治療するために設計された可逆的ＭＰＴＰオープニング分子として有用です。

【0119】

下のパネルは、中枢神経系（ＣＮＳ）を標的とする化合物がＣＮＳ以外の場所のミトコンドリアに影響を与えるのを防ぐ化合物を提供します

【化51】

【0120】

また、これと共に提供されるのは、医薬賦形剤中に製剤化された上記の任意の化合物である。そのような医薬製剤は、ＷＯ ２０１７／０４９３０５の２２〜２６ページおよびＷＯ ２０１８／１０２４６３の５３〜５９ページで広く議論されており、どちらのセクションも参照により組み込まれている。

【0121】

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Ｙｅ， Ｘ．−Ｑ．， Ｌｉ， Ｑ．， Ｗａｎｇ， Ｇ．−Ｈ．， Ｓｕｎ， Ｆ．−Ｆ．， Ｈｕａｎｇ， Ｇ．−Ｊ．， Ｂｉａｎ， Ｘ．−Ｗ．， Ｙｕ， Ｓ．−Ｃ． ａｎｄ Ｑｉａｎ， Ｇ．−Ｓ． （２０１１） Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ−ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ． Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， １２９： ８２０-８３１． ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｊｃ．２５９４４．
Ｚｈａｎｇ Ｊ， Ｗａｎｇ Ｘ， Ｖｉｋａｓｈ Ｖ， ｅｔ ａｌ． ＲＯＳ ａｎｄ ＲＯＳ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ． Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ． ２０１６；２０１６：４３５０９６５． ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１６／４３５０９６５．
Ｚｏｒｏｖ ＤＢ， Ｊｕｈａｓｚｏｖａ Ｍ， Ｓｏｌｌｏｔｔ ＳＪ． Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｏｘｙｇｅｎ Ｓｐｅｃｉｅｓ （ＲＯＳ） ａｎｄ ＲＯＳ−Ｉｎｄｕｃｅｄ ＲＯＳ Ｒｅｌｅａｓｅ． Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ． ２０１４；９４（３）：９０９−９５０． ｄｏｉ：１０．１１５２／ｐｈｙｓｒｅｖ．０００２６．２０１３．
ＰＣＴ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ２０１６／０２３０１５．
ＰＣＴ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ２０１７／０４９３０５．
ＰＣＴ Ｐａｔｅｎｔ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ＷＯ ２０１８／１０２４６３．
上記を考慮して、本発明のいくつかの目的が達成され、他の利点が達成されることが分かるであろう。

【0122】

本発明の範囲から逸脱することなく、上記の方法および組成物に様々な変更を加えることができるので、上記の説明に含まれ、添付の図面に示されるすべての事項は、限定ではなく例示として解釈されるものとする。

【0123】

本明細書で引用されたすべての参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。ここでの参考文献の議論は、単に著者による主張を要約することを意図しており、いかなる参考文献も先行技術を構成することを認めるものではありません。出願人は、引用された参考文献の正確性および妥当性に異議を申し立てる権利を留保します。

【国際調査報告】