特表 2021-506818 キナーゼ阻害剤としてのオキシ−フルオロピペリジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-506818(P2021-506818A)

(43)【公表日】2021年2月22日

(54)【発明の名称】キナーゼ阻害剤としてのオキシ−フルオロピペリジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20210125BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210125BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20210125BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210125BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20210125BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20210125BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04CSP

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P37/02

   A61P35/00

   A61P29/00

   A61K31/5377

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】47

(21)【出願番号】特願2020-532893(P2020-532893)

(86)(22)【出願日】2018年12月28日

(85)【翻訳文提出日】2020年6月15日

(86)【国際出願番号】KR2018016814

(87)【国際公開番号】WO2019132562

(87)【国際公開日】20190704

(31)【優先権主張番号】10-2017-0183061

(32)【優先日】2017年12月28日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】キム，インウ

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ソンア

(72)【発明者】

【氏名】キム，ナムヨン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジュンヒ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF01

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関し、本発明に係る化合物は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に使用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１]

上記化学式１中、
Ｒ_１は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フェニル、またはベンゾチアゾリルであり、ここで前記Ｒ_１は非置換またはＲ_ａで置換され、
Ｒ_ａは、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のハロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルであり、
Ｒ_２は、水素、炭素数１〜５のアルキル、ハロゲン、またはシアノである。

【請求項2】

Ｒ_ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ_２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、フッ素、塩素、臭素、またはシアノである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

上記化学式１は下記化学式１−１で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１−１]

上記化学式１−１中、
Ｒ_ａおよびＲ_２は請求項１において定義した通りである。

【請求項5】

上記化学式１は下記化学式１−２で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
[化学式１−２]

上記化学式１−２中、
Ｒ_ａおよびＲ_２は請求項１において定義した通りである。

【請求項6】

上記化学式１で表される化合物は、
１）１−（トランス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２）１−（トランス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３）１−（トランス−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４）１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
５）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
８）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
９）１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１０）１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１１）１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１２）４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリル、
１３）４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリル、
１４）４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５）１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１６）１−（シス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１７）１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１８）１−（シス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１９）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２０）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２１）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（５−メチル−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２２）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２３）１−（トランス−４−フルオロ−３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２５）１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２８）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２９）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３０）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３１）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３２）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３３）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３４）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３５）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および
３６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンで構成される群から選択されるいずれか一つであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍の予防または治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、キナーゼ阻害能を有するオキシ−フルオロピペリジン誘導体、その製造方法およびその用途に関する。

【背景技術】

【0002】

タンパク質キナーゼ（ｋｉｎａｓｅ）は、他のタンパク質の特定残基のリン酸化を触媒する酵素であって、細胞外シグナルを核に伝達（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）するシグナル伝達経路において核心的な役割を果たし、生体内の様々な疾患に関与する。炎症性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅ）、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、および／または免疫介在性疾患（ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅ）の発病にあたって、Ｔ細胞（またはＴリンパ球）およびＢ細胞（またはＢリンパ球）が核心的な役割を果たすという様々な証拠がある。

【0003】

ヤヌスキナーゼ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ、以下、‘ＪＡＫ’という）は、リンパ造血系で細胞機能を調節するにあたって、中枢的役割を果たす細胞質タンパク質チロシンキナーゼである。サイトカインは、炎症と免疫、および正常的な細胞機能を調節するのに重要な役割を果たすことが知られており、ＪＡＫは、チロシンリン酸化反応によりＳＴＡＴ（Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ、シグナル伝達兼転写活性化因子）タンパク質を活性化させてサイトカインに速やかにシグナル伝達経路を提供する。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達が、アレルギー、喘息、自己免疫疾患（例えば、移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症など）、固形癌、血液癌（例えば、白血病、リンパ腫など）に関連していることが知られている。

【0004】

ＪＡＫファミリーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の４種類に区分される。ＪＡＫファミリーのメンバーは、互いにペアになって互いに異なるサイトカインのシグナル伝達を媒介する。造血成長因子シグナル伝達に関連するＪＡＫ２およびＪＡＫ１を含み、ＪＡＫ２と組み合わせるＴＹＫ２は、インターフェロンのシグナル伝達に重要で、宿主の耐性に寄与する。ＪＡＫ２は、特に造血成長因子シグナルに関与して過度な阻害時に貧血（ａｎｅｍｉａ）、血小板減少症（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、白血球減少症（ｌｅｕｃｏｐｅｎｉａ）を誘発させることができる。

【0005】

ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＴＹＫ２は発現が均一に分布して発見されるのに反して、ＪＡＫ３の発現はリンパ細胞に制限され、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１受容体の構成体である共通ガンマ鎖（ｃｏｍｍｏｎ ｇａｍｍａ ｃｈａｉｎ）のシグナル伝達、特にＩＬ−２ファミリーの一般的なγ鎖と関連している。サイトカインが結合するやいなや受容体は近くに隣接したＪＡＫ３を運び、これはβ鎖のＣ末端の自己リン酸化（ａｕｔｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を誘発する。結果的に、これは核にシグナルを再転送する重要な段階であるＳＴＡＴタンパク質の活性化を誘発する。ＪＡＫ３は、このような過程を通して多様なサイトカインのシグナル経路を統制することになる。これは、ＪＡＫ３を免疫抑制のための魅力的な標的に作る。

【0006】

Ｂ細胞は、自己免疫および／または炎症性疾患の発病にあたり、核心的な役割を果たす。Ｂ細胞を減少させるタンパク質系治療剤、例えばリツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）は、自己抗体−誘導された炎症性疾患、例えば関節リウマチに効果的である。したがって、Ｂ細胞活性化において役割を果たすタンパク質キナーゼ抑制剤は、Ｂ細胞−媒介される疾患の病症、例えば、自己抗体産生に対する有用な治療剤である。

【0007】

Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）を介したシグナル伝達は、増殖および成熟する抗体産生細胞への分化を含む多様なＢ細胞反応を制御する。ＢＣＲは、Ｂ細胞活性に対する核心調節要素であり、異常なシグナル伝達は、多数の自己免疫および／または炎症性疾患を引き起こす病原性自己抗体の形成および脱調節されたＢ細胞増殖を引き起こすことができる。

【0008】

ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ、以下、‘ＢＴＫ’という）は、Ｂ−細胞発生、活性化、シグナル化および生存の核心な調節因子である。ＢＴＫは、多様な細胞外リガンドをこれらの細胞表面受容体に結合させることにより開始されるシグナル伝達経路に参加する。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）の結紮に続き、タンパク質チロシンキナーゼＬｙｎおよびＳｙｋの一致した作用によるＢＴＫの活性がホスホリパーゼＣ−γ２媒介によるカルシウム動員の誘導のために要求される。したがって、ＢＴＫの抑制は、Ｂ−細胞媒介疾患の発病過程を遮断するのに有用な治療的接近であり得る。

【0009】

上記のように、ヤヌスキナーゼおよびＴＥＣ系キナーゼは、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患または過剰増殖性疾患、および免疫介在性疾患の発病に関与するＴ−細胞および／またはＢ−細胞の活性化に重要な役割を果たしているので、これらを効果的に抑制する物質の開発は関連治療剤として有用である。治療および予防可能な疾患としては、具体的には、癌、移植拒絶反応、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、喘息、アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹、Ｉ型糖尿病、糖尿病の合併症、潰瘍性大膓炎、クローン病、自己免疫甲状腺障害、全身性脱毛、シェーグレン症候群などがある。

【0010】

現在、ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤として、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）社のトファシチニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ、ＣＰ−６９０５５０）が関節リウマチに対して承認され市販されている。また、ＢＴＫキナーゼ阻害剤として、ファーマサイクリクス（Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ）社のイブルチニブ（ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ、ＰＣＩ−３２７６５）が臨床の段階にあるが、臨床で深刻な皮膚発疹および下痢などの副作用が報告されている。したがって、より安定的かつ効果的にＪＡＫおよび／またはＢＴＫを阻害する物質の開発が要求される状況にある（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００９ Ｊｕｎ ５（６）３１７−２４；Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ．２０１４ Ａｕｇ ２３（８）１０６７−７７；Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２０１４ Ａｕｇ １９（８）１２００−４；ＷＯ ２００２／０９６９０９；ＷＯ ２０１０−００９３４２参照）。

【0011】

そこで、本発明は、キナーゼ阻害剤として優れた阻害能を有する新規なオキシ−フルオロピペリジン誘導体を確認して発明を完成した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明は、キナーゼ、特にチロシンキナーゼに対する阻害能を有する化合物、その製造方法およびその用途を提供する。

【0013】

また、本発明は、前記オキシ−フルオロピペリジン誘導体を有効性分として含む薬学的組成物を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0014】

前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
[化学式１]

上記化学式１中、
Ｒ_１は、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フェニル、またはベンゾチアゾリルであり、ここで前記Ｒ_１は非置換またはＲ_ａで置換され、
Ｒ_ａは、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のハロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルであり、
Ｒ_２は、水素、炭素数１〜５のアルキル、ハロゲン、またはシアノである。

【0015】

好ましくは、Ｒ_ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである。

【0016】

好ましくは、Ｒ_２は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、フッ素、塩素、臭素、またはシアノである。

【0017】

好ましくは、上記化学式１は、下記化学式１−１で表される：
[化学式１−１]

上記化学式１−１中、Ｒ_ａおよびＲ_２は先に定義した通りである。

【0018】

好ましくは、上記化学式１−１中、Ｒ_ａは、炭素数１〜５のアルキル、炭素数１〜５のハロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜５のヒドロキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルであり、より好ましくはエチル、２，２−ジフルオロエチル、シクロプロピル、２−ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルである。好ましくは、上記化学式１−１中、Ｒ_２は、水素、炭素数１〜５のアルキル、ハロゲン、またはシアノであり、より好ましくは水素、メチル、フッ素、塩素、またはシアノである。

【0019】

好ましくは、上記化学式１は、下記化学式１−２で表される：
[化学式１−２]

上記化学式１−２中、Ｒ_ａおよびＲ_２は先に定義した通りである。

【0020】

好ましくは、上記化学式１−２中、Ｒ_ａは炭素数１〜５のアルキルであり、より好ましくはメチルである。好ましくは、上記化学式１−２中、Ｒ_２は水素、または炭素数１〜５のアルキルであり、より好ましくは水素、またはメチルである。

【0021】

上記化学式１で表される化合物の代表的な例は、下記の通りである：
１）１−（トランス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２）１−（トランス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３）１−（トランス−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
４）１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
５）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
８）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
９）１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１０）１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１１）１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１２）４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリル、
１３）４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリル、
１４）４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリル、
１５）１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１６）１−（シス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１７）１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１８）１−（シス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
１９）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２０）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２１）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（５−メチル−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２２）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２３）１−（トランス−４−フルオロ−３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２４）１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２５）１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２７）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２８）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
２９）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３０）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３１）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３２）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３３）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３４）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
３５）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および
３６）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。

【0022】

また、本発明の化合物は塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在可能である。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なしに使用することができる。本発明での用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性で無害の有効作用を有する濃度であって、該塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意のすべての有機または無機付加塩を意味する。

【0023】

無機酸または有機酸を使用して通常の方法で薬学的に許容可能な塩を得ることができる。例えば、上記化学式１で表される化合物を水混和性有機溶媒、例えば、アセトン、メタノール、エタノール、またはアセトニトリルに溶解させ、有機酸または無機酸を加えて沈殿した結晶をろ過して製造、乾燥させて薬学的に許容可能な塩を得ることができる。または酸が付加した反応混合物で溶媒や過剰の酸を減圧して、残渣を乾燥させて製造したり、または他の有機溶媒を加えて析出した塩をろ過して製造することができる。このとき、好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルピン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、マンデル酸、タルタル酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはトルエンスルホン酸などから誘導された塩が挙げられる。

【0024】

薬学的に許容可能でない、化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。

【0025】

本発明の上記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、これから製造できる、可能な溶媒和物および水和物を全て含み、可能なすべての立体異性体も含む。上記化学式１で表される化合物の溶媒和物、水和物および立体異性体は、通常の方法を用いて、化学式１で表される化合物から製造して使用することができる。

【0026】

また、本発明に係る化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造され得、化学式１で表される化合物が結晶形態で製造される場合、任意の水和または溶媒和され得る。本発明では、化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含む化合物が含まれ得る。本発明に係る化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。

【0027】

さらに、本発明は、一例として、下記反応式１により上記化学式１で表される化合物を製造することができる。
[反応式１]

（上記反応式１中、Ｒ_１およびＲ_２は先に定義した通りであり、Ｙは、４−メチルベンジルスルホニルまたは２−（トリメチルシリル）エトキシメチルであり、Ｚは、ハロゲンであり、好ましくは、Ｚはクロロである。）

【0028】

前記段階ｉは、化学式１−１で表される化合物と化学式１−２で表される化合物を反応させて化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩基条件下で０℃下で反応させることが好ましく、溶媒としてはアセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドが好ましい。

【0029】

前記段階ｉｉは、化学式１−３で表される化合物と化学式１−４で表される化合物を反応させて化学式１−５で表示される化合物を製造する段階である。前記反応は、塩基存在下で、０℃以下または常温〜高温で反応させることが好ましく、塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸セシウムまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましい。また、溶媒としてはテトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルホルムアミドが好ましい。

【0030】

前記段階ｉｉｉは、１−５で表される化合物とＲ_１−ＮＨ_２で反応させて化学式１−６で表される化合物を製造する段階である。前記反応はリガンド、パラジウム触媒、塩基条件下で１００℃〜１２０℃で反応させるか、またはトリフルオロ酢酸条件下で高温で反応させることが好ましく、溶媒としては１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブタノールまたは２−ブタノールが好ましい。

【0031】

前記段階ｉｖは、１−６で表される化合物の保護基を除去する反応で化学式１−７で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、酸条件（好ましくは、６Ｎ塩酸条件）下で反応後、アンモニア水溶液で反応させるか、または塩基条件下でフルオリド、好ましくは、テトラブチルアンモニウムフルオリドで反応させることが好ましく、溶媒としてはメタノール、テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサンが好ましい。

【0032】

前記段階ｖは、１−７で表される化合物と塩化アシルを反応させて化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウム条件下で−２０℃〜０℃で反応させることが好ましい。また、溶媒としてはジクロロメタンまたはテトラヒドロフランと水の混合液が好ましい。

【0033】

また、前記反応式１のように、化学式１−５で表される化合物から化学式１−８で表される化合物、化学式１−９で表される化合物および化学式１で表される化合物の順に製造することもでき、それぞれの段階ｉｖ、ｖおよびｉｉｉは反応物を除いては、先に説明した通りである。

【0034】

また、本発明は、上記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効性分として含むキナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0035】

この時、前記キナーゼ阻害作用が有益な疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、免疫介在性疾患、癌、または腫瘍などを含む。

【0036】

本発明での用語「予防」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させるすべての行為を意味し、本発明での用語「治療」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転または有益に変わる全ての行為を意味する。

【0037】

本発明に係る薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態に剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有することができる。

【0038】

適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームに剤形化することができる。

【0039】

本発明に係る化合物の薬学的投与形態は、これらの薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の形態にも用いることができ、また、単独でまたは他の薬学的活性化合物と結合だけでなく、適当な組み合わせで用いることができる。

【0040】

本発明に係る化合物は、通常の生理食塩水、５％デキストロースなどの水溶性溶媒、または合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸のエステルまたはプロピレングリコールなどの非水溶性溶媒に化合物を溶解、懸濁、または乳化させることで注射剤として剤形化することができる。本発明の剤形は、溶解剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤および防腐剤などの通常の添加剤を含むことができる。

【0041】

本発明に係る化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明に係る化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与される。投与方法により、組成物は、本発明に係る化合物を０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。

【0042】

本発明の薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、および人間などをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与される。投与のすべての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与される。

【発明の効果】

【0043】

本発明の化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、キナーゼ阻害作用が有益な疾患の予防または治療に有用に使用可能である。

【発明を実施するための形態】

【0044】

以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。

【0045】

実施例１：１−（トランス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階１）２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（２３４．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（９７５．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１．７ｇ（収率：１００．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．０７（ｓ、９Ｈ）

【0046】

段階２）トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８２６．６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（１８０．９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物に２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１．６ｇ（収率：８３．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１７−４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．１０（ｍ、９Ｈ）、０．８２（ｍ、２Ｈ）、０．０６（ｓ、９Ｈ）

【0047】

段階３）トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３３３．８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブタノール（４０．０ｍＬ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１２８．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７５４．６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃で２〜３時間攪拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１．３ｇ（収率：８３．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．３６−６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．５５−５．５２（ｍ、２Ｈ）、５．３３−５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．０５−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．１４（ｍ、３Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．１０（ｍ、１２Ｈ）、０．９５−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、９Ｈ）

【0048】

段階４）トランス−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−アミンの製造
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶かしている６Ｎ塩酸溶液（１０．０ｍＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮した後、残渣物に１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）とアンモニア水（１０．０ｍＬ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応物を濃縮して、追加の精製過程なしに表題化合物７８５．８ｍｇ（収率：１００．０％）を得た。

【0049】

段階５）１−（トランス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
トランス−Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−アミン（７８５．８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（５９９．８ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン／蒸留水（１５．０ｍＬ／３．０ｍＬ）に溶解した後、０℃でアクリロイルクロリド（２１２．７ｕＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物２５０．０ｍｇ（収率：２７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．２６−６．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４１−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ、３Ｈ）

【0050】

実施例２：１−（トランス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１３．９ｍｇ（収率：３５．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１３−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．０７（ｍ、３Ｈ）、５．７９−５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．０５−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．９６（ｍ、１Ｈ）

【0051】

実施例３：１−（トランス−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１０．９ｍｇ（収率：４２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．５６（ｍ、２Ｈ）、６．２７−６．２１（ｍ、１Ｈ）、６．１２−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．５３（ｍ、１Ｈ）、５．４４−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．００（ｍ、２Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ、４Ｈ）

【0052】

実施例４：１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１でトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１９．３ｍｇ（収率：２７．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．４４（ｍ、２Ｈ）、６．３０−５．９９（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．４４（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．１１（ｍ、３Ｈ）、４．００−３．６９（ｍ、３Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ、３Ｈ）

【0053】

実施例５：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１でトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１６．２ｍｇ（収率：５７．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．３０−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．１２（ｍ、３Ｈ）、４．０５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ、３Ｈ）

【0054】

実施例６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１でトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１５．６ｍｇ（収率：６０．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１０−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．３１−６．２１（ｍ、２Ｈ）、６．１４−５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．４９−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ、１Ｈ）

【0055】

実施例７：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１でトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに３−メチルイソチアゾール−５−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１３．５ｍｇ（収率：５３．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．００−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．３９−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２２−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．４１（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０６−２．０１（ｍ、１Ｈ）

【0056】

実施例８：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１でトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１９．０ｍｇ（収率：５１．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．３０−５．９８（ｍ、３Ｈ）、５．７９−５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、４Ｈ）

【0057】

実施例９：１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１６．０ｍｇ（収率：４６．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．１９−６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．４８（ｍ、２Ｈ）、５．１４−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１２（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、３Ｈ）

【0058】

実施例１０：１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１８．０ｍｇ（収率：３０．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．５２（ｍ、２Ｈ）、６．２４−６．１５（ｍ、１Ｈ）、６．０６−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．４９−５．４６（ｍ、２Ｈ）、５．０７−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．８３（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ、４Ｈ）

【0059】

実施例１１：１−（トランス−３−（（５−クロロ−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに３−メチルイソチアゾール−５−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１７．２ｍｇ（収率：５１．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９７−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８３−６．５４（ｍ、２Ｈ）、６．１７−６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．１１−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．３０−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、１Ｈ）

【0060】

実施例１２：４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１５．４ｍｇ（収率：６０．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．１６−６．００（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．８６−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ、３Ｈ）

【0061】

実施例１３：４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリルを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１７．１ｍｇ（収率：５２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．８４−６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．１５−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．１３−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．４０−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６１−３．５９（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、４Ｈ）

【0062】

実施例１４：４−（（トランス−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリルの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−カルボニトリルを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物２２．８ｍｇ（収率：９２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．８３−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２６−５．９５（ｍ、２Ｈ）、５．７６−５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．１０−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９７（ｍ、１Ｈ）

【0063】

実施例１５：１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを使用し、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１３．５ｍｇ（収率：２８．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．４１（ｍ、２Ｈ）、６．１８−５．９９（ｍ、１Ｈ）、５．９６−５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ、３Ｈ）

【0064】

実施例１６：１−（シス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを使用し、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１７．４ｍｇ（収率：４０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０８−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．１８−５．９５（ｍ、２Ｈ）、５．７７−５．３９（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．２９（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２０（ｍ、１Ｈ）２．３１−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）

【0065】

実施例１７：１−（シス−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを使用し、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１５．４ｍｇ（収率：３３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．２１−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．１４−４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．６５−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．０２−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ、３Ｈ）

【0066】

実施例１８：１−（シス−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを使用し、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにシス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用し、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１６．４ｍｇ（収率：３２．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０７−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．２２−６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．９４−５．７６（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．３３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０３−１．９８（ｍ、１Ｈ）

【0067】

実施例１９：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

【0068】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（５４．４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物に２，４−ジクロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１３８．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１２時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１２４．６ｍｇ（収率：４７．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．５６−５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．５５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２４−２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３４−１．００（ｍ、９Ｈ）

【0069】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピルビフェニル（７．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４４．２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃で２〜３時間攪拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物２４．２ｍｇ（収率：３３．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．４６−５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．００（ｍ、１２Ｈ）

【0070】

段階３）Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２４．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶かしている６Ｎ塩酸溶液（２．０ｍＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮して、追加の精製過程なしに表題化合物１９．０ｍｇ（収率：１００．０％）を得た。

【0071】

段階４）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−アミン（１９．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（２１．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解した後、０℃でアクリロイルクロリド（５．０ｕＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物７．２ｍｇ（収率：３３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．３８（ｍ、２Ｈ）、６．２２−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．３６（ｍ、２Ｈ）、５．１５−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４３（ｍ、３Ｈ）

【0072】

実施例２０：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１９で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１９と同様の工程で、表題化合物１３．０ｍｇ（収率：１４．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０９−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．３７（ｍ、２Ｈ）、６．２６−６．１４（ｍ、１Ｈ）、６．０３−５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．３８−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．１５−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．０３（ｍ、１Ｈ）

【0073】

実施例２１：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（５−メチル−２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１９で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに３−メチルイソチアゾール−５−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１９と同様の工程で、表題化合物１６．８ｍｇ（収率：３６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ６．８９−６．３６（ｍ、３Ｈ）、６．１９−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．３２（ｍ、２Ｈ）、５．３４−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．０１（ｍ、１Ｈ）

【0074】

実施例２２：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１９で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例１９と同様の工程で、表題化合物１６．８ｍｇ（収率：３６．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０１−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．３９（ｍ、２Ｈ）、６．２１−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．７９−５．３７（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０１（ｍ、４Ｈ）

【0075】

実施例２３：１−（トランス−４−フルオロ−３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階１）２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（２３４．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１．７ｇ（収率：１００．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．０７（ｓ、９Ｈ）

【0076】

段階２）トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８２６．６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（１８０．９ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物に２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１．６ｇ（収率：８３．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９−７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．６０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．１７−４．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．１０（ｍ、９Ｈ）、０．８２−０．８１（ｍ、２Ｈ）、０．０６（ｓ、９Ｈ）

【0077】

段階３）トランス−２−クロロ−４−（（４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２６０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、メタノールに溶かしている６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ）を加えた後、室温で２時間攪拌した。反応物を濃縮した後、残渣物に１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）とアンモニア水（５．０ｍＬ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、反応物を濃縮して、追加の精製過程なしに表題化合物１６８．５ｍｇ（収率：１００．０％）を得た。

【0078】

段階４）トランス−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
トランス−２−クロロ−４−（（４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１６０．０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（２５１．６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（１５．０ｍＬ／５．０ｍＬ）に溶解した後、０℃でアクリロイルクロリド（５２．５ｕＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１０３．６ｍｇ（収率：５４．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３、７０（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９４（ｍ、１Ｈ）

【0079】

段階５）１−（トランス−４−フルオロ−３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
トランス−１−（３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１７．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とイソオキサゾール−４−アミン（６．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−ブタノール（２．０ｍＬ）に溶かした。前記反応物にトリフルオロ酢酸（６．９ｕＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１２時間反応させた後、溶媒を濃縮した。前記反応物をメタノールに溶かしている７Ｎアンモニア溶液に加えて中和させた後、残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１０．５ｍｇ（収率：１０．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、６．９２−６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．３０−６．１０（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．３８（ｍ、１Ｈ）、５．１５−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）

【0080】

実施例２４：１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１の化合物をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈカラムを用いて分析時間８．４分で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．２６−６．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４１−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ、３Ｈ）

【0081】

実施例２５：１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１の化合物をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈカラムを用いて分析時間１０．１分で表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．５３（ｍ、２Ｈ）、６．２６−６．０８（ｍ、２Ｈ）、５．７８−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４１−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．１０−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４１（ｍ、３Ｈ）

【0082】

実施例２６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１２．０ｍｇ（収率：１３．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．８２−６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．１８−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．３８（ｍ、２Ｈ）、５．１５−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１６−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．４０（ｍ、３Ｈ）

【0083】

実施例２７：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例１で２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの代わりに２，４−ジクロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを、トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例１と同様の工程で、表題化合物１１．６ｍｇ（収率：２０．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．５０−５．３５（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、２Ｈ）、４．０９−３．６０（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ、３Ｈ）

【0084】

実施例２８：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階１）２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンの製造
２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で水素化ナトリウム（２３４．０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分間攪拌した。前記反応物に（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物１．７ｇ（収率：１００．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．６６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７３−６．７２（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９１−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．０７（ｓ、９Ｈ）

【0085】

段階２）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、０℃で炭酸セシウム（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。１１０℃で１２時間攪拌した。反応物に酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物０．９ｇ（収率：５９．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３８−７、３６（ｍ、１Ｈ）、６．５９−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．４６（ｍ、３Ｈ）、５．１３−５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．０７（ｍ、９Ｈ）、０．９０−０．８６（ｍ、２Ｈ）、−０．０４−０．１１（ｍ、９Ｈ）

【0086】

段階３）ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（９３５．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（６．６ｍＬ）、エチレンジアミン（０．４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で１２時間攪拌した。反応物に酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物３４６．６ｍｇ（収率：５０．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２４−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．５２−６．５１（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．０３−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．０４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．１０（ｍ、９Ｈ）

【0087】

段階４）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（３４６．３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸溶液（５．０ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した後、反応物を濃縮した。濃縮残渣物をテトラヒドロフラン／蒸留水（４．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解した後、重炭酸ナトリウム（３９０．６ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、０℃でアクリロイルクロリド（８２．８ｕＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物２６０．０ｍｇ（収率：８６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．２５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．１６−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．７６−５．５２（ｍ、２Ｈ）、５．１５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１６−３．８５（ｍ、３Ｈ）、３．６６−３．６３（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ、１Ｈ）

【0088】

段階５）１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）にｔｅｒｔ−ブタノール（４０．０ｍＬ）を加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３４．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃で２〜３時間攪拌した後、室温に冷却した。酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物３６．８ｍｇ（収率：７４．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．４３（ｍ、２Ｈ）、６．３５−６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２７−５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．４０−３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、３Ｈ）

【0089】

実施例２９：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（イソオキサゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例２３でトランス−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例２３と同様の工程で、表題化合物１２．０ｍｇ（収率：５．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．４０（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．１９（ｍ、１Ｈ）、６．０５−５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．６５−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．３０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、１Ｈ）

【0090】

実施例３０：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例２８で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタン−１−オールを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例２８と同様の工程で、表題化合物１３．７ｍｇ（収率：５３．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０３−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．４４（ｍ、２Ｈ）、６．３０−５．９７（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．８９−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）

【0091】

実施例３１：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例２８で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに４−モルホリノアニリンを使用したことを除いて、前記実施例２８と同様の工程で、表題化合物１０．０ｍｇ（収率：３４．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．５６−７．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．９２（ｍ、２Ｈ）、６．８７−６．４２（ｍ、２Ｈ）、６．３１−５．９７（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．５２（ｍ、１Ｈ）、５．４５−５．４２（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．３６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．０７−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９８−１．９３（ｍ、１Ｈ）

【0092】

実施例３２：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（３−メチルイソチアゾール−５−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例２８で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに３−メチルイソチアゾール−５−アミンを使用したことを除いて、前記実施例２８と同様の工程で、表題化合物１１．２ｍｇ（収率：４５．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．４４（ｍ、２Ｈ）、６．３８−６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２２−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．７８−５．７０（ｍ、１Ｈ）、５．５６−５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．２４−５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．０５（ｍ、１Ｈ）

【0093】

実施例３３：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例２８で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例２８と同様の工程で、表題化合物１３．０ｍｇ（収率：４６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０６−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６０−７．５９（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．３０−５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．１９−５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１６−３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９６（ｍ、５Ｈ）。

【0094】

実施例３４：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（ベンゾ[ｄ]チアゾール−６−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例２８で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにベンゾ[ｄ]チアゾール−６−アミンを使用したことを除いて、前記実施例２８と同様の工程で、表題化合物１０．３ｍｇ（収率：３８．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．６４（ｍ、１Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．２５−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８１−５．６１（ｍ、１Ｈ）、５．５１−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．５１（ｍ、５Ｈ）、２．２５−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、１Ｈ）

【0095】

実施例３５：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（２−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

前記実施例２８で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりに１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを使用したことを除いて、前記実施例２８と同様の工程で、表題化合物１５．０ｍｇ（収率：３７．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．５３（ｍ、１Ｈ）、６．８７−６．４５（ｍ、２Ｈ）、６．３０−５．９９（ｍ、２Ｈ）、５．７９−５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．２３（ｍ、４Ｈ）

【0096】

実施例３６：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

【0097】

段階１）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
前記実施例２８で１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、前記実施例２８と同様の工程で、表題化合物４２４．８ｍｇ（収率：４７．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．３０−５．９７（ｍ、２Ｈ）、５．８０−５．３３（ｍ、２Ｈ）、５．２０−４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．０４（ｍ、４Ｈ）、４．００−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、９Ｈ）

【0098】

段階２）１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（２−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（４−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル）オキシ）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１４．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２９５．５ｕＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応物を濃縮し酢酸エチルを加えた後、蒸留水を加えて有機層を分離した。硫酸ナトリウムで処理してろ過した後、減圧濃縮して、表題化合物１７３．４ｍｇ（収率：９８．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．４０（ｍ、２Ｈ）、６．３８−６．２５（ｍ、１Ｈ）、６．２４−５．９５（ｍ、１Ｈ）、５．８０−５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２０−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３５−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ、２Ｈ）

【0099】

実験例１：ＪＡＫ３およびＢＴＫ酵素の活性阻害試験
前記実施例で製造した化合物に対し、ＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）プラットフォーム上の試験管内分析によりＪＡＫ３およびＢＴＫキナーゼに対する阻害活性を測定した。

【0100】

具体的には、ＪＡＫ３およびＢＴＫキナーゼに対する阻害活性の測定は、ＪＡＫ３キナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、Ｖ９４４１）およびＢＴＫキナーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社製、Ｖ９０７１）を使用し、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社から購入した。組換え精製ヒトＪＡＫ３およびＢＴＫを１ｘキナーゼ反応緩衝液（ＪＡＫ３：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡおよび５０ｕＭ ＤＴＴ／ＢＴＫ：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２および５０ｕＭ ＤＴＴ）で薄めて（ＪＡＫ３：反応当たりの最終濃度４ｎｇ／ＢＴＫ：反応当たりの最終濃度８ｎｇ）、９６ウェルプレートで添加した。先に製造した実施例の化合物は、最終的に１％ＤＭＳＯ水溶液となるように処理し、総量２５ｕＬの反応物のうち、ＡＴＰ（ＪＡＫ３：最終濃度５ｕＭ／ＢＴＫ：最終濃度１０ｕＭ）および０．２ｕｇ／ｕｌのＰｏｌｙ（Ｇｌｕ４、Ｔｙｒ１）ｐｅｐｔｉｄｅ（ＪＡＫ３およびＢＴＫの最終濃度）を含有する基質カクテルを９６ウェルプレートで添加することによって、酵素的反応を開始させた。１時間の恒温処理（３０℃）後、同等の体積（反応当たり２５ｕＬ）のＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）を添加し、室温で４０分間恒温処理（３０℃）した。次に、キナーゼ検出試薬（反応当たり５０ｕＬ）を添加し、室温で３０分間恒温処理（３０℃）した。ＡＤＰグロー（Ｇｌｏ）キナーゼアッセイキット説明書で化学発光法によってキナーゼ活性を測定し、本発明に係る化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトアクセルを使用し、ＩＣ_５０値は、シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアを使用して計算し、前記結果を下記表１に示す。また、比較のために、ＴｏｆａｃｉｔｉｎｉｂおよびＩｂｒｕｔｉｎｉｂも同様の方法で評価した。

【表1】

【0101】

実験例２：ＪＡＫ３−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ（ＨＴ−２／ＩＬ−２ Ａｓｓａｙ）
前記実施例で得られた化合物に対し、ＨＴ−２細胞でＩＬ−２刺激により誘導されるＳＴＡＴ５リン酸化の試験管内分析により細胞水準でのＪＡＫ３キナーゼに対する阻害活性を測定した。具体的には、ＳＴＡＴ５リン酸化分析は、ＨＴＲＦ（登録商標）ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ５（Ｔｙｒ６９４）アッセイキット（Ｃｉｓｂｉｏ社製、６４ＡＴ５ＰＥＧ）を使用し、シスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社から購入した。ＨＴ−２細胞を成長因子のない培地で２時間培養した。培養されたＨＴ−２細胞は、９６ウェルプレートで２．５ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度になるように５０ｕｌずつ分注した。先に製造した実施例の化合物は、最終的に０．３％ＤＭＳＯ水溶液になるように製造して、ＨＴ−２細胞で３０分間処理した。化合物を処理した後、ＩＬ−２を最終的に２０ｎｇ／ｍｌの濃度になるように製造して、ＨＴ−２細胞で１０分間処理した。次いで、ｌｙｓｉｓバッファーを３０分間処理して細胞を破砕した。ＨＴＲＦ（登録商標）ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＴＡＴ５アッセイキット説明書によりＳＴＡＴ５リン酸化程度を測定し、本発明に係る化合物の阻害活性を計算した。各化合物の結果分析はマイクロソフトアクセルを使用し、ＩＣ_５０値は、シグマプロット（ＳｉｇｍａＰｌｏｔ）ソフトウェアを使用して計算した。

【表2】

【国際調査報告】