2021-507925 ＧＰＣＲヘテロマー阻害剤及びその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-507925(P2021-507925A)

(43)【公表日】2021年2月25日

(54)【発明の名称】ＧＰＣＲヘテロマー阻害剤及びその用途

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20210129BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 38/23 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210129BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20210129BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210129BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210129BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210129BHJP

   G01N 33/542 20060101ALI20210129BHJP

   G01N 21/78 20060101ALI20210129BHJP

   C12N 15/12 20060101ALN20210129BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00ZNA

   A61K31/403

   A61K38/23

   A61K31/517

   A61K31/216

   A61K31/439

   A61K31/496

   A61K31/506

   A61K31/495

   A61K31/44

   A61K31/4545

   A61K31/4709

   A61P35/00

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   A61P35/02

   G01N33/542 A

   G01N21/78 C

   C12N15/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】218

(21)【出願番号】特願2020-535043(P2020-535043)

(86)(22)【出願日】2018年12月18日

(85)【翻訳文提出日】2020年8月12日

(86)【国際出願番号】KR2018016166

(87)【国際公開番号】WO2019124951

(87)【国際公開日】20190627

(31)【優先権主張番号】62/607,876

(32)【優先日】2017年12月19日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/679,598

(32)【優先日】2018年6月1日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/732,946

(32)【優先日】2018年9月18日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】520217607

【氏名又は名称】ジーピーシーアール セラピューティクス，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100097456

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 徹

(72)【発明者】

【氏名】ドング セウング セエン

(72)【発明者】

【氏名】エウン ヘエ キム

(72)【発明者】

【氏名】ジャエ イエオン ジェオング

(72)【発明者】

【氏名】チャング ソオ ヤング

(72)【発明者】

【氏名】ミ リム リー

(72)【発明者】

【氏名】ソ フイ キム

(72)【発明者】

【氏名】ウォン キ フフ

(72)【発明者】

【氏名】ヨング ブフム ソング

(72)【発明者】

【氏名】チュル オ パーク

(72)【発明者】

【氏名】ヒエ リュング パーク

(72)【発明者】

【氏名】ジ イエオング リー

【テーマコード（参考）】

2G054

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

2G054AA06

2G054AB05

2G054EA03

2G054GA04

2G054GB02

4C084AA02

4C084AA17

4C084BA01

4C084DB31

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC12

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC27

4C086BC36

4C086BC42

4C086BC46

4C086BC50

4C086BC85

4C086CB09

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA12

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA05

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、がんに関連するＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）−Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ヘテロマー（ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲへテロマー）の阻害剤であって、ＣＸＣＲ４が、他のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｘ）との機能性ヘテロマーを形成するものである、当該阻害剤に関する。より具体的には、本発明は、ＣＸＣＲ４とのヘテロマーを形成するＧＰＣＲｘであって、ＣＸＣＲ４作動薬とＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強をもたらす、当該ＧＰＣＲｘに関する。本発明はさらに、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの相互作用性ＧＰＣＲパートナーの阻害剤、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの形成の阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー特異抗体を含めたＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー特異的阻害剤の、がんの診断及び／または治療における用途を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを治療、改善または予防する方法であって、
前記対象に治療的有効量のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を投与すること
を含み、
ＧＰＣＲｘが前記対象においてＣＸＣＲ４とヘテロマー化し、
ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４との前記ヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強が起こり、
ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の前記増強が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤によって抑制される、
前記方法。

【請求項2】

ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が、近接度に基づくアッセイによって評価される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記近接度に基づくアッセイが、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が共内在化アッセイによって評価される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の前記増強が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって評価される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＡＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２、ＰＴＧＥＲ３、ＳＳＴＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記ＣＸＣＲ４の阻害剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

ＣＸＣＲ４の前記阻害剤が、ＡＤ−１１４、ＡＤ−１１４−６Ｈ、ＡＤ−１１４−Ｉｍ７−ＦＨ、ＡＤ−１１４−ＰＡ６００−６Ｈ、ＡＬＸ−０６５１、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ−００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ−９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ−［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ−６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ−１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア−１ａ、イソチオウレア−１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳＸ−１２２、Ｎ−［^１１Ｃ］メチル−ＡＭＤ３４６５、ＰＦ−０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ−１ １−９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ−００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ−９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質−ＩＩ（ｖＭＩＰ−ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３１００、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３４６５、［^６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［^９０Ｙ］ペンチキサテル、［^９９ｍＴｃ］Ｏ_２−ＡＭＤ３１００、［^１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記ＣＸＣＲ４の拮抗薬である、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

ＣＸＣＲ４の前記拮抗薬が、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ−００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ−９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ−［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ−６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ−１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア−１ａ、イソチオウレア−１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ−１２２、Ｎ−［^１１Ｃ］メチル−ＡＭＤ３４６５、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ−１ １−９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ−００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質−ＩＩ（ｖＭＩＰ−ＩＩ）、ＷＺ８１１、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３１００、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３４６５、［^６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［^９０Ｙ］ペンチキサテル、［^９９ｍＴｃ］Ｏ_２−ＡＭＤ３１００、［^１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がさらに前記ＧＰＣＲｘの阻害剤を含む、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

ＧＰＣＲｘの前記阻害剤がＣＸＣＲ４の前記阻害剤と同時進行的または逐次的に投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がＧＰＣＲｘの拮抗薬、逆作動薬、アロステリック調節薬、抗体もしくはその結合性部分またはリガンドの組合せである、またはそれを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の拮抗薬である、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロプロロール、ＩＣＩ１１８５５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボブノロール、ＬＫ２０４−５４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロールからなる群から選択されるＡＤＲＢ２の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ＡＤＲＢ２の前記拮抗薬がカルベジロールである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、α−ＣＧＲＰ−（８−３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ−（８−３２）（サケ）及びオルセゲパントからなる群から選択されるＣＡＬＣＲの拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項18】

ＣＡＬＣＲの前記拮抗薬がＡＣ１８７である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ベンジル酸３−キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４−ＤＡＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ−ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ドスレピン、エトプロパジン、グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジフェニドール、ヘキサヒドロシラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプラトロピウム、リトコリルコリン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ムスカリン毒素２、ムスカリン毒素３、Ｎ−メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブチニン、ｐ−Ｆ−ＨＨＳｉＤ、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）−キヌクリジニル−４−フルオロメチル−ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリフェナシン、テレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリピトラミン、ＵＨ−ＡＨ３７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる群から選択されるＣＨＲＭ１の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

ＣＨＲＭ１の前記拮抗薬が、オキシブチニン、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ−８７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７０１１、Ｒｏ４６−８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２（エンラセンタン）、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）からなる群から選択されるＥＤＮＲＢの拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項22】

ＥＤＮＲＢの前記拮抗薬がボセンタンである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、（−）−クロルフェニラミン、（＋）−クロルフェニラミン、（−）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（Ｒ）−セチリジン、（Ｓ）−セチリジン、９−ＯＨ−リスペリドン、Ａ−３１７９２０、Ａ−３４９８２１、ＡＢＴ−２３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アルプロミジン、アセナピン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ−Ｅ４７、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、クレマスチン、クロベンプロピット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イムプロミジン、ＩＮＣＢ−３８５７９、ＪＮＪ−３９７５８９７９、ケトチフェン、ロラタジン、ロキサピン、ＭＫ−０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピンからなる群から選択されるＨＲＨ１の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項24】

ＨＲＨ１の前記拮抗薬が、セチリジン、ピリラミン、ヒドロキシジンまたはロラタジンである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、ＧＭ−１０９、ＭＡ−２０２９及びＯＨＭ−１１５２６からなる群から選択されるＭＬＮＲの拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項26】

ＭＬＮＲの前記拮抗薬がＭＡ−２０２９である、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及びＳＲ１４２９４８Ａからなる群から選択されるＮＴＳＲ１の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項28】

ＮＴＳＲ１の前記拮抗薬がメルクリネルタント（Ｍｅｒｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）である、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

ＧＰＣＲｘの前記拮抗薬が、［Ｔｒｐ^７、β−Ａｌａ^８］ニューロキニンＡ−（４−１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２５６４７１、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６１１８２、ＰＤ１５７６７２、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタントからなる群から選択されるＴＡＣＲ３の拮抗薬である、請求項１４に記載の方法。

【請求項30】

ＴＡＣＲ３の前記拮抗薬がＳＳＲ１４６９７７である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤がタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤である、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記がんが、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌及び白血病からなる群から選択される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

ＣＸＣＲ４−ＧＣＰＲｘヘテロマーの前記阻害剤が、医薬組成物中にある状態で前記対象に投与される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

がんの治療、改善または予防に対する、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象の応答または潜在的応答を評価する方法であって、
前記対象からの試料を得ること、
前記試料におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化を検出すること、及び
ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化の検出に少なくとも一部基づいてがんの前記治療、改善または予防に対する前記対象の応答または潜在的応答を評価すること
を含む、前記方法。

【請求項35】

ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強が起こる、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の前記増強が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって評価される、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が、近接度に基づくアッセイによって評価される、請求項３４〜３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記近接度に基づくアッセイが、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの前記ヘテロマー化が共内在化アッセイによって評価される、請求項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤
からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に投与することを含み、
ｉ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、
ｉｉ）前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、
前記方法。

【請求項41】

がんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する方法であって、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤
からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に投与することを含み、
ｉ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、
ｉｉ）前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、
前記方法。

【請求項42】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットであって、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤
からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、
前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、前記医薬キット。

【請求項43】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬組成物であって、
ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびに
ｉｉ）薬学的に許容される担体
を含み、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、前記医薬組成物。

【請求項44】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、
１）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を前記患者が有しているか否かの判定を、
前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
前記生体試料に対して
ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または
ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、
２）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること
を含む、前記方法。

【請求項45】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
を含み、
ａ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを前記患者に体内投与すること
を含む、前記方法。

【請求項46】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する、引き起こす、または生じさせる、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項47】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーに起因するものである、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項48】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作用に起因するものである、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項49】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用に起因するものである、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項50】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項51】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用及びＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項52】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４、各々の前記ＧＰＣＲｘまたは前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである、前記請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項53】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４の下流でのものである、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項54】

前記増強された下流シグナル伝達が、各々の前記ＧＰＣＲｘの下流でのものである、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項55】

前記増強された下流シグナル伝達が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項56】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーまたは各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項57】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項58】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、個々のプロトマーの文脈での各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項59】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマー及び各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項60】

前記阻害剤または阻害剤の組合せが、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項61】

前記投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、前記患者のがん細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を抑制する、請求項４０〜５９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項62】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、請求項４０〜６１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項63】

前記細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである、請求項６２に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項64】

前記増強された下流シグナル伝達が、増強されたカルシウム動員の量である、請求項４０〜６３のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項65】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも多いカルシウム動員量
である、請求項６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項66】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９０％多いカルシウム動員量
である、請求項６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項67】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強されたカルシウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１００％多いカルシウム動員量
である、請求項６４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項68】

前記増強されたカルシウム動員の量が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項69】

前記細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである、請求項６８に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項70】

前記増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項71】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記細胞からの前記相乗的なカルシウム動員の量が、
前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９０％多いカルシウム動員量
である、請求項７０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項72】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、以下の特徴：
１）判定を以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイもしくは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上によって行ったとき細胞内の前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；
２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、
ｂ）前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈する
ような、増強されたカルシウム動員の量；または
３）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
ｉ）患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、
ｉｉ）患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、
ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、もしくは
ｉｖ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させること
のうちの２つ以上を有する、請求項４０〜７０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項73】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が個々のプロトマーＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘを含む、請求項４０〜７２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項74】

個々のプロトマーの文脈で、前記ＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかを含有する前記細胞が独立して
ｉ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４、または
ｉｉ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘ
をそれぞれ含む、請求項７２または請求項７３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項75】

個々のプロトマーの文脈で、前記ＣＸＣＲ４を含有する前記細胞が、前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４を含む、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項76】

個々のプロトマーの文脈で、前記各々のＧＰＣＲｘを含有する前記細胞が、前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘを含む、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項77】

判定を以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上によって行ったとき前記細胞内の前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、請求項４０〜７６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項78】

前記近接度に基づくアッセイが、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ（ＢＲＥＴ）、蛍光ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）、抗体利用ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）である、またはそれを含む、請求項７７に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項79】

判定を以下：
共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）
のうちの１つ以上によって行ったとき前記細胞内の前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、請求項４０〜７６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項80】

前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する、請求項４０〜７９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項81】

カルシウム動員アッセイによって決定したとき、
ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記細胞内の個々のプロトマーの文脈において前記ＣＸＣＲ４か前記各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、
ｂ）前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈する
ような、前記増強されたカルシウム動員の量を前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが呈する、請求項４０〜８０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項82】

ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記細胞内の前記個々のプロトマーの文脈での前記プロトマーＣＸＣＲ４またはＧＰＣＲｘからの前記カルシウム動員が非相乗的であり、
ｉｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記カルシウム動員が相乗的である、
請求項４０〜８０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項83】

カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記個々のプロトマーの文脈において
ａ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記細胞内の前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４、または
ｂ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記細胞内の前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘが、
前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらす、請求項４０〜８２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項84】

カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記個々のプロトマーの文脈において、独立して
ａ）前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での前記細胞内の前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４、及び
ｂ）前記個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での前記細胞内の前記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘが、
前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらす、請求項４０〜８２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項85】

カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＬ１２と前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計より多いカルシウム動員量をもたらす、請求項４０〜８４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項86】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記共刺激に起因する前記カルシウム動員量が、
カルシウム動員アッセイによって決定したとき前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員の量
である、請求項８５に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項87】

カルシウム動員アッセイによって決定したとき、前記増強されたカルシウム動員の量が、前記ＣＸＣＬ１２か前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９０％多い、請求項８６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項88】

前記増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、請求項８６または請求項８７に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項89】

前記方法が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬を投与するものである、請求項４０〜７１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項90】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、
ｉ）前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、
ｉｉ）前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、
ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、または
ｉｖ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞の細胞増殖を減少させる、
請求項７２〜８９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項91】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、請求項９０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項92】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が前記患者由来細胞における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、請求項９０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項93】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、請求項９０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項94】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記患者由来細胞の細胞増殖を減少させる、請求項９０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項95】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤である、請求項８９〜９４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項96】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬である、請求項８９〜９４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項97】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が医薬組成物として投与される、請求項８９〜９６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項98】

前記方法が、
前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤または前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤
からなる群から選択される阻害剤を投与するものである、請求項４０〜８８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項99】

前記阻害剤が医薬組成物として投与される、請求項９８に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項100】

前記投与される阻害剤が前記ＣＸＣＲ４阻害剤である、請求項９９に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項101】

前記投与される阻害剤が前記ＧＰＣＲｘ阻害剤である、請求項９９に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項102】

前記投与される阻害剤が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤である、請求項９９に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項103】

前記方法が、
前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤
からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである、請求項４０〜８８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項104】

阻害剤の前記組合せが医薬組成物として投与される、請求項１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項105】

阻害剤の前記組合せが前記ＣＸＣＲ４阻害剤及び前記ＧＰＣＲｘ阻害剤を含む、請求項１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項106】

阻害剤の前記組合せが、前記ＣＸＣＲ４阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含む、請求項１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項107】

阻害剤の前記組合せが、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含む、請求項１０３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項108】

阻害剤の前記組合せが逐次的、同時進行的または同時に投与される、請求項１０３〜１０７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項109】

阻害剤の前記組合せが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物として投与される、請求項１０３〜１０８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項110】

阻害剤の前記組合せが別個の医薬組成物として投与され、前記別個の医薬組成物が独立してさらに、薬学的に許容される担体を含む、請求項１０３〜１０９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項111】

前記ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬、ＣＸＣＲ４の部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、ＣＸＣＲ４の抗体断片、またはＣＸＣＲ４のリガンドである、請求項４０〜１１０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項112】

前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲｘの部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの抗体断片、またはＧＰＣＲｘのリガンドである、請求項４０〜１１１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項113】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの拮抗薬、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのアロステリック調節薬、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体断片、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、または前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤である、請求項４０〜１１２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項114】

前記ＣＸＣＲ４阻害剤、前記ＧＰＣＲｘ阻害剤、または前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤が抗体−薬物複合体である、請求項４０〜１１０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項115】

治療的有効量の前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０〜１１４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項116】

治療的有効量未満の前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０〜１１４のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項117】

治療的有効量の前記ＣＸＣＲ４阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０〜１１６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項118】

治療的有効量未満の前記ＣＸＣＲ４阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０〜１１６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項119】

前記ＣＸＣＲ４阻害剤が、
ＡＤ−１１４、ＡＤ−１１４−６Ｈ、ＡＤ−１１４−Ｉｍ７−ＦＨ、ＡＤ−１１４−ＰＡ６００−６Ｈ、ＡＬＸ−０６５１、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ−００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ−９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ−［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ−６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ−１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア−１ａ、イソチオウレア−１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳＸ−１２２、Ｎ−［^１１Ｃ］メチル−ＡＭＤ３４６５、ＰＦ−０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ−１ １−９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ−００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ−９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質−ＩＩ（ｖＭＩＰ−ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３１００、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３４６５、［^６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［^９０Ｙ］ペンチキサテル、［^９９ｍＴｃ］Ｏ_２−ＡＭＤ３１００、［^１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、請求項４０〜１１８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項120】

治療的有効量の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０〜１１９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項121】

治療的有効量未満の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤が前記患者に投与される、請求項４０〜１１９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項122】

前記ＧＰＣＲｘが、
ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３
からなる群から選択される、請求項４０〜１２１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項123】

前記ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２またはＨＲＨ１である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項124】

前記ＧＰＣＲｘがＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項125】

前記ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤が、
Ｍ６５、Ｍａｘ．ｄ．４、ＭＫ−０８９３、Ｎ−ステアリル−［Ｎｌｅ^１７］ニューロテンシン−（６−１１）／ＶＩＰ−（７−２８）、ＰＡＣＡＰ−（６−３８）、及びＰＧ９７−２６９
からなる群から選択される、請求項１２４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項126】

前記ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ２Ｂである、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項127】

前記ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤が、
３−イソブチル−８−ピロリジノキサンチン、アロキサジン、ＡＳ１６、ＡＳ７０、ＡＳ７４、ＡＳ９４、ＡＳ９５、ＡＳ９６、ＡＳ９９、ＡＳ１００、ＡＳ１０１、ＡＴＬ８０２、ＢＷ−Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＰＸ、ＣＳＣ、ＣＶＴ−６８８３、ＤＡＸ、ＤＥＰＸ、デレノフィリン（ｄｅｒｅｎｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ−４５３、Ｉ−ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７０６、ＭＲＳ１７５４、ＭＳＸ−２、ＯＳＩＰ３３９３９１、ペントキシフィリン、プレラデナント、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ−０７８８、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ−１５３５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、キサンチンアミン類、ＸＣＣ、及びＺＭ−２４１３８５
からなる群から選択される、請求項１２６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項128】

前記ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ３である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項129】

前記ＡＤＯＲＡ３阻害剤が、
ＡＴＬ８０２、ＢＷ−Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＳＣ、ＣＶＴ−６８８３、デレノフィリン、デクスニグルジピン、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ−４５３、フラバノン、フラボン、ガランギン、Ｉ−ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＥ３０１０Ｆ２０、ＭＲＳ１０４１、ＭＲＳ１０４２、ＭＲＳ１０６７、ＭＲＳ１０８８、ＭＲＳ１０９３、ＭＲＳ１０９７、ＭＲＳ１１７７、ＭＲＳ１１８６、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１４７６、ＭＲＳ１４８６、ＭＲＳ１５０５、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７５４、ＭＲＳ９２８、ＭＳＸ−２、ニカルジピン、プレラデナント、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、サクラネチン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ−１５３５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、ビスナギン、ＶＵＦ５５７４、ＶＵＦ８５０４、ＶＵＦ８５０７、キサンチンアミン類及びＺＭ−２４１３８５
からなる群から選択される、請求項１２８〜７０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項130】

前記ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項131】

前記ＡＤＲＢ２阻害剤が、
アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロプロロール、ＩＣＩ１１８５５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボブノロール、ＬＫ２０４−５４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロール
からなる群から選択される、請求項１３０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項132】

前記ＧＰＣＲｘがＣ５ＡＲ１である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項133】

前記Ｃ５ＡＲ１阻害剤が、
Ａ８^{Δ７１−７３}、ＡｃＰｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ、アバコパン、Ｃ０８９、ＣＨＩＰＳ、ＤＦ２５９３Ａ、ＪＰＥ１３７５、Ｌ−１５６，６０２、ＮＤＴ９５２０４９２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｒｇ−ＣＯ_２Ｈ、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＲＰＲ１２１１５４及びＷ５４０１１
からなる群から選択される、請求項１３２に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項134】

前記ＧＰＣＲｘがＣＡＬＣＲである、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項135】

前記ＣＡＬＣＲ阻害剤が、
α−ＣＧＲＰ−（８−３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ−（８−３２）（サケ）及びオルセゲパント
からなる群から選択される、請求項１３４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項136】

前記ＧＰＣＲｘがＣＨＲＭ１である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項137】

前記ＣＨＲＭ１阻害剤が、
ベンジル酸３−キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４−ＤＡＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ−ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ドスレピン、エトプロパジン、グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジフェニドール、ヘキサヒドロシラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプラトロピウム、リトコリルコリン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ムスカリン毒素２、ムスカリン毒素３、Ｎ−メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブチニン、ｐ−Ｆ−ＨＨＳｉＤ、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）−キヌクリジニル−４−フルオロメチル−ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリフェナシン、テレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリピトラミン、ＵＨ−ＡＨ３７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５
からなる群から選択される、請求項１３６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項138】

前記ＧＰＣＲｘがＥＤＮＲＢである、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項139】

前記ＥＤＮＲＢ阻害剤が、
Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ−８７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７０１１、Ｒｏ４６−８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２（エンラセンタン）、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）
からなる群から選択される、請求項１３８に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項140】

前記ＧＰＣＲｘがＨＲＨ１である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項141】

前記ＨＲＨ１阻害剤が、
（−）−クロルフェニラミン、（＋）−クロルフェニラミン、（−）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（Ｒ）−セチリジン、（Ｓ）−セチリジン、９−ＯＨ−リスペリドン、Ａ−３１７９２０、Ａ−３４９８２１、ＡＢＴ−２３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アルプロミジン、アセナピン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ−Ｅ４７、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、クレマスチン、クロベンプロピット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イムプロミジン、ＩＮＣＢ−３８５７９、ＪＮＪ−３９７５８９７９、ケトチフェン、ロラタジン、ロキサピン、ＭＫ−０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピン
からなる群から選択される、請求項１４０に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項142】

前記ＧＰＣＲｘがＭＬＮＲである、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項143】

前記ＭＬＮＲ阻害剤が、
ＧＭ−１０９、ＭＡ−２０２９及びＯＨＭ−１１５２６
からなる群から選択される、請求項１４２に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項144】

前記ＧＰＣＲｘがＮＴＳＲ１である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項145】

前記ＮＴＳＲ１阻害剤が、
メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及びＳＲ１４２９４８Ａ
からなる群から選択される、請求項１４４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項146】

前記ＧＰＣＲｘがＴＡＣＲ３である、請求項４０〜１２２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項147】

前記ＴＡＣＲ３阻害剤が、
［Ｔｒｐ^７、β−Ａｌａ^８］ニューロキニンＡ−（４−１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２５６４７１、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６１１８２、ＰＤ１５７６７２、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタント
からなる群から選択される、請求項１４６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項148】

前記各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬がそれぞれ前記各々のＧＰＣＲｘの天然リガンドである、請求項４０〜１４７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項149】

前記方法がさらに、前記がん患者において前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを検出することを含む、請求項４０〜１４８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項150】

前記方法がさらに、前記がん患者において前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定することを含む、請求項４０〜１４９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項151】

前記方法がさらに、
ｉ）前記がん患者からの生体試料を得るまたは得たこと、
ｉｉ）前記がん患者からの前記得られた生体試料におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在、同一性、または存在と同一性を判定する診断アッセイを行うまたは行ったこと、及び
ｉｉｉ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する前記阻害剤または阻害剤の組合せを選択すること
を含む、請求項４０〜１５０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項152】

前記がんが、
乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌及び白血病
からなる群から選択される、請求項４０〜１５１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項153】

前記患者の生体試料が生体液試料である、請求項４０〜１５２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項154】

前記生体液試料に対して液体生検が実施される、請求項１５３に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項155】

前記生体液試料が血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または尿試料である、請求項１５３または請求項１５４に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項156】

前記患者の生体試料が生体組織試料である、請求項４０〜１５２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項157】

液体生検が生体組織試料に対して実施される、請求項１５６に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項158】

前記生体組織試料が臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織試料である、請求項１５６または請求項１５７に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項159】

増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を前記患者が有するか否かの判定を、
前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
前記生体試料に対して
ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または
ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、
２）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、ならびに
３）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有していない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを前記がん患者に体内投与すること
を含む、前記方法。

【請求項160】

増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）増強された下流シグナル伝達を有する前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を前記患者が有するか否かの判定を、
前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、
前記生体試料に対して
ｉ）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または
ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、
２）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、ならびに
３）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を前記患者が有していない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを前記がん患者に体内投与すること
を含み、
ａ）阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する、
ｂ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、及び／または
ｃ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、
前記方法。

【請求項161】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
を含み、
ａ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、ならびに
３）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを前記がん患者に体内投与すること
を含む、前記方法。

【請求項162】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、
１）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、前記患者からの生体試料を得るまたは得たことと、前記患者のがん細胞に前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを前記生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
を含み、
ａ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの前記ＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、
ｂ）前記生体試料に対して実施される前記アッセイが、以下：
共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイ
のうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、
２）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを前記がん患者に体内投与すること、ならびに
３）前記患者のがん細胞が前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に、単一の阻害剤として前記ＣＸＣＲ４阻害剤か前記ＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかを前記がん患者に体内投与すること
を含み、
ａ）阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する、
ｂ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、及び／または
ｃ）前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、
前記方法。

【請求項163】

阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する、請求項１５９〜１６２のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項164】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、請求項１５９〜１６３のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項165】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、請求項１５９〜１６４のいずれか１項に記載の治療方法。

【請求項166】

阻害剤の前記組合せの投与の時に、前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者における前記がんの進行が、前記患者への前記単一の阻害剤としての前記ＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する、請求項４０〜１６５のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項167】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、請求項４０〜１６６のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項168】

前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する前記がん細胞を有する前記患者に前記ＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合の前記ＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、請求項４０〜１６７のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項169】

前記方法が、
ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及び前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤
からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである、請求項４０〜１６８のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項170】

前記方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものである、請求項４０〜１６９のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項171】

阻害剤の前記組合せの前記投与が、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５〜２０００倍の範囲で抑制する、請求項４０〜１７０のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項172】

前記方法が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである、請求項４０〜１７１のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【請求項173】

前記阻害剤または阻害剤の組合せの前記投与が、前記がん患者における前記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの前記増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５〜２０００倍の範囲で抑制する、請求項４０〜１７２のいずれか１項に記載の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１７年１２月１９日に出願された米国仮出願第６２／６０７，８７６号による優先権の利益を主張し、さらに、２０１８年６月１日に出願された米国仮出願第６２／６７９，５９８号による優先権の利益を主張し、さらに、２０１８年９月１８日に出願された米国仮出願第６２／７３２，９４６号による優先権の利益を主張する。参照により上記関連出願の各々の全体を本明細書に援用する。

【0002】

加えて、本明細書中で特定される参考文献の各々は参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。

【背景技術】

【0003】

本明細書に開示される本発明は、総じて、新規な機能性ＧＰＣＲヘテロマーの阻害剤、より具体的には、機能性へテロマー形成の結果としてＣＸＣＲ４の下流での増強されたシグナル伝達を呈しがん及び他の疾患に関連があるＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）−Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ヘテロマーの阻害剤に関する。

【0004】

Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、Ｇタンパク質と共役している７回膜貫通ドメイン細胞表面受容体である。ＧＰＣＲは、光、香気物質、ホルモン、神経伝達物質、ケモカイン、脂質低分子及びヌクレオチドを含めた刺激を知覚することによって多様な感覚応答及び生理応答を媒介する。ヒトゲノム中にはおよそ８００個のＧＰＣＲ遺伝子が存在し、そのうちの半分よりも多くは感覚受容体、例えば、嗅覚、視覚及び味覚受容体をコードすると予測されている（Ｂｊａｒｎａｄｏｔｔｉｒ，ｅｔ ａｌ．，２００６）。残りの３５０個のＧＰＣＲは、胚発生、行動、気分、認知、血圧調整、心拍数及び消化プロセス、免疫系調整及び炎症、恒常性維持、ならびにがんの成長及び転移において生理学的に重要な役割を有する（Ｆｉｌｍｏｒｅ ２００４，Ｏｖｅｒｉｎｇｔｏｎ，ｅｔ ａｌ．，２００６）。ＧＰＣＲは多くの疾患に関連しており、全処方薬のおよそ４０％の標的である（Ｆｉｌｍｏｒｅ ２００４）。

【0005】

ＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）は、ケモカイン受容体ファミリーＧＰＣＲのメンバーである。ＣＸＣＲ４は、ほとんどの造血細胞種、骨髄幹細胞、内皮前駆細胞、脈管内皮細胞、ニューロン及び神経幹細胞、小膠細胞及びアストロサイトに発現する（Ｋｌｅｉｎ ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ ２００４，Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＣＸＣＲ４は、そのリガンドであり間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）としても知られるＣ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１２（ＣＸＣＬ１２）に応答し、造血系、心血管系及び神経系の胚発生において本質的役割を有する（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＣＸＣＲ４は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の共受容体として発見され、造血幹細胞（ＨＳＣ）の骨髄への帰巣、炎症、組織の免疫監視、及び成人における組織再生において重要な役割を有する（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．２０１４）。ＣＸＣＲ４のＣ末端における突然変異は、持続的ＣＸＣＲ４活性化を引き起こして、好中球減少症及びＢ細胞リンパ球減少症を特徴とするＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、易感染性、ミエロカテキシス）と呼称される先天性免疫不全を招く（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ ａｌ．，２００３、Ｋａｗａｉ，２００９）。ＣＸＣＲ４はさらに、発育中及び成人におけるリンパ器官内及び胸腺内でのＴ及びＢリンパ球発達において本質的な役割を有する（Ａｌｌｅｎ，ｅｔ ａｌ．，２００４、Ａｒａ，ｅｔ ａｌ．，２００３）。

【0006】

ＣＸＣＲ４は、様々な免疫及び自己免疫疾患、例えば、ＨＩＶ感染症、虚血、創傷治癒、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、間質性肺炎、血管疾患、多発性硬化症、肺線維症及びアレルギー性気道疾患に関係があるとされる（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｄｅｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｏｍａｎｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。関節リウマチにおけるＣＸＣＲ４の関与は、関節炎を起こしている関節でのＣＸＣＲ４陽性Ｔ細胞の蓄積の増加、及びＣＸＣＲ４欠損マウスでのコラーゲン誘発性関節炎の減少によって実証された（Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，２０００、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。さらには、ＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ３１００はマウスモデルにおいてコラーゲン誘発性関節炎を有意に緩和した（Ｄｅ Ｋｌｅｒｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００５）。ＣＸＣＲ４はまた、肺損傷中に循環線維芽細胞及び骨髄由来前駆細胞を動員することによって肺線維症を調整しており、ＡＭＤ３１００はブレオマイシン誘導マウス肺線維症において予防的効果を実証した（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸はＳＬＥの発病にも関係があるとされる。狼瘡のマウスモデル及びＳＬＥ患者において炎症細胞、例えば、単球、好中球及びＢ細胞は、ＣＸＣＲ４の発現の増加を示し、ＣＸＣＬ１２を優位に過剰発現させる皮膚及び肺に向かって遊走した（Ｃｈｏｎｇ ａｎｄ Ｍｏｈａｎ，２００９、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸＣＲ４拮抗薬ＣＴＣＥ−９９０８は狼瘡のマウスモデルにおいて生存期間を延長し、疾患状態及び腎炎を大幅に改善した（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９）。さらに、ＣＸＣＲ４は、脳損傷、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症及び創傷誘発性血管狭窄症を含めた脳及び心臓の疾患にも関与する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｄｏｍａｎｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｏｒｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0007】

がんにおけるＣＸＣＲ４の関与が初めて認められたのは、慢性リンパ球性白血病（Ｂ−ＣＣＬ）患者からのＢ細胞が高レベルの機能性ＣＸＣＲ４を表面に発現させるときであり、ＣＸＣＬ１２曝露時のカルシウム動員の増強及びアクチン重合、ならびにＣＸＣＬ１２を分泌する骨髄間質細胞への遊走が示された（Ｂｕｒｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９９）。

【0008】

ＣＸＣＲ４はその後、より高いレベルのＣＸＣＬ１２を発現させる臓器、例えば、リンパ節、骨髄、肺及び肝臓への乳癌転移の一因であるとして特徴付けられた（Ｍｕｌｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，２００１）。最初の発見の後、ＣＸＣＲ４が多種多様ながんに関連付いており悪性腫瘍における複数の潜在的役割を有することを示唆する証拠が相次いでいる。ＣＸＣＲ４は、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌（または腎細胞癌腫）、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、白血病、多発性骨髄腫、消化器癌及び軟組織肉腫を含めた２３種を上回るヒトがんにおいて過剰発現し、不良な予後のマーカーとみなされている（Ｄｏｍａｎｓｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｆｕｒｕｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸＣＲ４は、大部分のがんタイプに発現する唯一のケモカイン受容体であり（Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、がん細胞及び周囲のがん関連細胞によって分泌されるＣＸＣＬ１２に応答して腫瘍細胞成長、生存及び浸潤性を刺激する（Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，２００６、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0009】

ＰｕｂＭｅｄ、ＥＭＢＡＳＥ及びＣｏｃｈｒａｎｅライブラリーを含めたデータベースを用いる体系的メタ解析は、造血器悪性腫瘍、乳癌、大腸癌、食道癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、婦人科癌、肝臓癌、前立腺癌及び胆嚢癌を含めた様々ながんにおいてＣＸＣＲ４過剰発現と、より低い無増悪生存率及び全生存率との有意な関連を示唆している（Ｄｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

【0010】

ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸は、腫瘍成長、浸潤、血管新生、脈管形成、転移、薬剤耐性、及びがん細胞−腫瘍微小環境相互作用において中心的役割を果たす（Ｄ’Ａｌｔｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

【0011】

がん細胞増殖及び腫瘍成長におけるＣＸＣＲ４の極めて重要な役割は、試験管内及び生体内での様々な実験モデル、例えば、同所性皮下ヒト異種移植片、及び遺伝子導入マウスモデルにおいてＣＸＣＲ４拮抗薬を使用して実証された（Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。Ｄａｏｙ髄芽腫細胞及びＵ８７神経膠芽腫細胞はＣＸＣＲ４発現を示し、試験管内でＣＸＣＬ１２の勾配に対して増殖の用量依存的増進を呈し、ＡＭＤ３１００の全身投与は頭蓋内のＵ８７及びＤａｏｙ細胞異種移植片の成長を阻害した（Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

【0012】

ＣＸＣＬ１２発現臓器へのがん細胞の転移におけるＣＸＣＲ４の関与も、膵臓、甲状腺、メラノーマ、前立腺及び結腸癌異種移植片モデルにおいて実証された（Ｂａｒｔｏｌｏｍｅ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｄｅ Ｆａｌｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｔａｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｚｅｅｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

【0013】

ＣＸＣＲ４の低分子またはペプチド拮抗薬について説明される主な作用機序は、それらが悪性細胞をＢＭから解放しそれによって化学療法に敏感にする能力に焦点を置いている。これらの薬剤は短い半減期に関する限界を示し、長期間にわたるそれらの十分な管理が困難とされた（Ｈｅｎｄｒｉｘ ｅｔ ａｌ．，２０００）。対照的に、治療用モノクローナル抗体は、半減期がより延長されるという利点を有し、より少ない頻度での投薬に適している。加えて、ヒトＩｇＧ抗体はがん細胞上のそれらの標的タンパク質との結合時に抗体依存的細胞傷害／食作用（ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ）を含めたエフェクター細胞上のＦｃ受容体との相互作用によって細胞死を誘導する能力を有する（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。このような細胞傷害性の作用機序は低分子またはペプチドには本来備わっておらず、いくつかの治療用抗体の臨床活性において肝要な役割を果たすことが実証された（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

【0014】

中和抗ＣＸＣＲ４抗体またはＣＸＣＲ４特異的拮抗薬を使用してＣＸＣＲ４を標的とすることによって、乳癌、結腸癌、肝細胞癌腫、骨肉腫及びメラノーマにおいて原発性腫瘍成長及びに二次臓器への転移が阻害された（Ｄｅ Ｆａｌｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｈａｓｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｍｕｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００１、Ｓｃｈｉｍａｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｚｅｅｌｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００３）。遺伝子導入乳癌マウスモデルでは、ＣＴＣＥ−９９０８によるＣＸＣＲ４の阻害は原発性腫瘍の成長だけでなく血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の発現及びＡＫＴリン酸化も減少させた（Ｈａｓｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

【0015】

がん幹細胞（ＣＳＣ）は、無限の自己再生、複数のがん系統に分化する潜在能力、静止状態を採る能力、ならびに化学及び放射線療法に対する本来備わっている高い耐性などの特性を有するがん細胞の集団である。ＣＳＣは、標準的な抗増殖剤療法の後のがん再燃及び再発の主要な原因であると考えられている。したがって、がん幹細胞を標的とすることで、がんを根絶させ再燃を防止するためのより効果的な治療介入がもたらされると期待される（Ｂａｔｌｌｅ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｒｓ，２０１７、Ｒｅｙａ ｅｔ ａｌ．，２００１、Ｗｕｒｔｈ，２０１６）。興味深いことに、ＣＳＣもＣＸＣＲ４を発現させ、ＣＸＣＲ４は、がん幹細胞の維持、生存及び成長に有利に働くＣＸＣＬ１２に富む微小環境、例えば骨髄及び脳の脳室下帯へのこれらの細胞の交通及び転移を促す。ＣＸＣＲ４拮抗薬は、ＣＳＣをこれらの保護的微小環境から解放して従来の化学及び放射線療法ならびに血管新生阻害療法に敏感にすることが示された（Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，２００６、Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｌｅｄ，２００９、Ｆｕｒｕｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｒｅｄｏｎｄｏ−Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗｕｒｔｈ，２０１６）。

【0016】

腫瘍塊が、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）またはがん細胞ニッチを構成するがん細胞の他にも様々な細胞種、例えば、間質線維芽細胞、免疫細胞、内皮細胞、結合組織及び細胞外マトリックスを含有することを示す証拠が相次いでいる。ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸は、造血系及び非造血系の両方の様々ながんでの腫瘍構造、成長、血管新生、及び免疫監視の回避を支援する腫瘍細胞−微小環境相互作用において枢軸的役割を果たす。（Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，２００６、Ｂｕｒｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｌｅｄ，２００９、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＣＸＣＬ１２は、内皮細胞をＴＭＥへ動員することによって直接的に、またはＣＸＣＲ４陽性炎症細胞を腫瘍塊へ引き寄せそれらに血管新生促進因子を分泌させることによって間接的に、腫瘍血管新生を促進することができる（Ｏｗｅｎ ａｎｄ Ｍｏｈａｍａｄｚａｄｅｈ，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0017】

ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸が血管新生阻害剤に対する腫瘍応答性の欠如の一因となっていることを示唆する証拠が相次いでいる。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、がんにおける主要な血管新生促進因子であると考えられ、直腸癌腫の患者において抗ＶＥＧＦ抗体ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）を使用する血管新生阻害療法のための標的にされた。驚くべきことに、ベバシズマブはがん細胞におけるＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＲ４の発現を増加させ、これらの患者におけるＣＸＣＬ１２の血漿中レベルの上昇は急速な疾患進行及び転移と関連付いていた（Ｏｗｅｎ ａｎｄ Ｍｏｈａｍａｄｚａｄｅｈ，２０１３、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。それゆえ、再発性神経膠腫に対して、ベバシズマブ及びプレリキサフォルを使用する併用療法の有効性が評価された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１３３９０３９）。しかしながら、試験は低い集積率のために打ち切られた（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0018】

ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の阻害は、骨髄由来抑制細胞の浸潤を減少させることによって、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞対Ｔｒｅｇ細胞の比率を高めることによって、または腫瘍再血管形成をなくすことによって腫瘍微小環境（ＴＭＥ）を崩壊させて腫瘍細胞を免疫攻撃に曝すことが実証された（Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。膵管腺癌、進行肝細胞癌腫（ＨＣＣ）及びＣＸＣＲ４形質導入Ｂ１６メラノーマのモデルにおいて、ＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ３１００またはＴ２２の投与は免疫チェックポイント阻害剤、例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）抗体、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）及びプログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）抗体と相乗的に作用してそれらの抗腫瘍活性を大幅に増大させた（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｆｅｉｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｓｃａｌａ，２０１５、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。これらの結果は、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸を標的とすることで従来の免疫チェックポイント阻害剤に利益がもたらされることを示唆している。

【0019】

ＣＸＣＲ４を標的とする様々な薬物が開発された（Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｅｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＣＸＣＲ４阻害剤は５つの部類に分けることができる：

【0020】

（１）非ペプチド低分子拮抗薬、例えば、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル、Ｍｏｚｏｂｉｌ（商標）、Ｇｅｎｚｙｍｅ（ＭＡ，ＵＳＡ）、（Ｃａｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｄｏｎｚｅｌｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｃｒａｗｆｏｒｄ ａｎｄ Ａｌａｎ Ｋａｌｌｅｒ，２００８、Ｓｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００７）、ＡＭＤ３４６５（Ｇｅｎｚｙｍｅ Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９ Ｏｃｔ １５；７８（８）：９９３−１０００、Ｂｏｄａｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＧＳＫ８１２３９７（Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｐｌａｎｅｓａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＫＲＨ−３９５５（Ｍｕｒａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｎａｋａｓｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＫＲＨ−１６３６（Ｉｃｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００３）、Ｄ−［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ−６（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、ＴＧ−００５４（ブリキサフォル、ＴａｉＧｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ｄｅ Ｎｉｇｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＷＺ８１１（Ｚｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）、ＭＳＸ−１２２（Ｍｅｔａｓｔａｔｉｘ，Ｉｎｃ．、Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、及び５０８ＭＣｌ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ２６、Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１０）；

【0021】

（２）低分子ペプチド拮抗薬、例えば、抗ＨＩＶペプチドＴ２２（Ｍａｓｕｄａ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、Ｔ１３４及びＴ１４０（Ｔａｍａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、ＢＫＴ１４０（ａ／ｋ／ａ ＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３、Ｂｉｏｋｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ．（Ｒｅｈｏｖｏｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、Ｆａｈｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｏｔａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２）、ＡＬＸ４０−４Ｃ（Ｃａｎａｄｉａｎ ｃｏｍｐａｎｙ Ａｌｌｅｌｉｘ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ＯＮ，Ｃａｎａｄａ）、Ｄｏｒａｎｚ ｅｔ ａｌ．，２００１）、ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＦＣ１３１（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００８）、ＦＣ１２２（Ｉｎｏｋｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、ＰＯＬ６３２６（ｄｅ Ｎｉｇｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１２）及びＬＹ２５１０９２４（Ｌｉｌｌｙ）（Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、

【0022】

（３）ＣＸＣＲ４に対する抗体、例えば、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ−９３６５６４、Ｋｕｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＰＦ−０６７４７１４３（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、１２Ｇ５（Ｅｎｄｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６）、ｉ−ボディ（ＡＤ−１１４、ＡＤ−１１４−６Ｈ、ＡＤ−１１４−Ｉｍ７−ＦＨ及びＡＤ−１１４−ＰＡ６００−６Ｈ、ＡｄＡｌｔａ、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８）、ナノボディ（２３８Ｄ２及び２３８Ｄ４、Ｊａｈｎｉｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１０、ＵＳＡ １０７（４７）、２０５６５−２０５７０）、及びＡＬＸ−０６５１（Ａｂｌｙｎｘ、二重パラトープ性ナノボディ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１３７４５０３）、

【0023】

（４）抑制活性を有するリガンド（ＣＸＣＬ１２）類縁体、例えばＣＴＣＥ−９９０８（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）、Ｗｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ならびに

【0024】

（５）放射標識ＣＸＣＲ４リガンド、例えば［９９ｍＴｃ］Ｏ２−ＡＭＤ３１００（Ｈａｒｔｉｍａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、［６８Ｇａ］ペンチキサフォル（Ｄｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｇｏｕｒｎｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、［１７７Ｌｕ］ペンチキサテル及び［９０Ｙ］ペンチキサテル（Ｈｅｒｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

【0025】

ＡＭＤ３１００（ＪＭ３１００、プレリキサフォル、商品名Ｍｏｚｏｂｉｌ）は、様々な細胞種においてＣＸＣＬ１２媒介カルシウム動員及び走化性を阻害するＣＸＣＲ４特異的な低分子拮抗薬であり（Ｈａｔｓｅ，Ｐｒｉｎｃｅｎ ｅｔ ａｌ．２００２）、マウス異種移植片モデルにおいて腫瘍成長を防止する（Ｒｕｂｉｎ，Ｋｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２００３、Ｃｈｏ，Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．２０１３、Ｌｉａｏ，Ｆｕ ｅｔ ａｌ．２０１５）。ＡＭＤ３１００は当初はＨＩＶ療法のために（ＨＩＶ侵入共受容体の１つであるＣＸＣＲ４に特異的に拮抗するＨＩＶ侵入阻止薬として）開発されたが、２００８年に米国食品医薬品局によってリンパ腫及び多発性骨髄腫の患者における幹細胞動員のためだけに承認された（Ｋｅａｔｉｎｇ ２０１１）。ＨＩＶ感染症のためのＡＭＤ３１００の初発臨床試験中にこの化合物は骨髄から末梢血への造血幹細胞（ＨＳＣ、ＣＤ３４^＋）動員を引き起こすことが認められた（Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５、Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，２００３、Ｌｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

【0026】

ＨＩＶ療法のためのＡＭＤ３１００の開発は、ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２軸の長期阻害の後の血小板減少、心室期外収縮及び白血球増加を含めた顕著な副作用のために保留された（Ｈｅｎｄｒｉｘ，ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＡＭＤ３１００の抗がん薬としての使用可能性の調査は進行中であるが、経口使用可能性の欠如及び長期使用に付随するいくつかの重篤な副作用を克服する必要がある（Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２）。代わりに、皮下ＡＭＤ３１００は、米国の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または多発性骨髄腫の患者には４連続日以内、欧州の多発性骨髄腫またはリンパ腫の患者にはそれぞれ２〜４連続日及び７連続日以内で自家幹細胞動員及び移植のためにＧ−ＣＳＦとの併用で承認された（ＤｉＰｅｒｓｉｏ ｅｔ ａｌ．，２００９ａ、ＤｉＰｅｒｓｉｏ ｅｔ ａｌ．，２００９ｂ、Ｋｅａｔｉｎｇ，２０１１）。今までのところ、ＡＭＤ３１００はＦＤＡによって承認された唯一のＣＸＣＲ４拮抗薬である。

【0027】

ＡＭＤ３１００は、ＣＸＣＲ４が発現している様々ながん細胞種においてＣＸＣＬ１２媒介カルシウム動員及び走化性を阻害することが示され（Ｈａｔｓｅ ｅｔ ａｌ．，２００２）、様々なマウス異種移植片モデルにおいて転移の減少及び全生存率の向上と共に有意な抗腫瘍活性を実証した（Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｅｂｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｌｉａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５、Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0028】

しかしながら、ＡＭＤ３１００は試験管内でＣＸＣＲ４に対する部分的な作動作用を呈し、メラノーマ（ｍｅｌｏｍａ）細胞の増殖を増進する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＡＭＤ３１００はさらに、ＣＸＣＬ１２に対するもう１つのケモカイン受容体であるＣＸＣＲ７の正のアロステリック調節薬として作用し、ＣＸＣＬ１２とＣＸＣＲ７との結合を増進する（Ｋａｌａｔｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＸＣＲ４と同様にＣＸＣＲ７も多くの種類のがんに高発現し、腫瘍転移に関連付いている（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｚａｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＡＭＤ３１００の複雑な特性ゆえに、がんに対するＡＭＤ３１００の正確な役割は注意深く調査される必要がある。

【0029】

ＡＭＤ３１００は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＭＭ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ＣＬＬ及び小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を含めた造血器悪性腫瘍において従来の細胞毒性薬、例えば、ミトキサントロン、エトポシド、シタラビン（ｃｙｔｒａｂｉｎｅ）、ダウノルビシン、アザシチジン、レナリドミド、デシタビン、クロファラビン、フルダラビン及び／またはイダルビシン；受容体チロシンキナーゼ阻害剤ＡＣ２２０及びソラフェニブ；ＨＳＰ９０阻害剤（ガネテスピブ）；Ｇ−ＣＳＦ；プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ）；またはモノクローナル抗体（リツキシマブ）と組み合わせて抗がん薬として臨床評価されたことがある（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ００５１２２５２、ＮＣＴ００６９４５９０、ＮＣＴ００９０３９６８、ＮＣＴ００９９００５４、ＮＣＴ０１０６５１２９、ＮＣＴ０１３７３２２９、ＮＣＴ０１３５２６５０、ＮＣＴ０１２３６１４４、ＮＣＴ０１３０１９６３、ＮＣＴ０１１６０３５４、ＮＣＴ０１０２７９２３、ＮＣＴ００９４３９４３及びＮＣＴ０１４３５３４３）。再燃または難治性のＡＭＬ、ＡＬＬ及びＭＤＳの患者においてＡＭＤ３１００は、妨害となるリンパ系腫瘍微小環境伝達がないか（ＮＣＴ０１６１０９９９）、及び他の抗がん薬と組み合わせたときに化学増感がないかが調べられた（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ００９０６９４５及びＮＣＴ０１３１９８６４）。

【0030】

ＡＭＤ３１００は、高悪性度神経膠腫、ユーイング肉腫、神経芽腫、膵臓、卵巣及び大腸癌を含めた固形腫瘍において単独で、または血管新生阻害剤ベバシズマブと組み合わせて評価されたことがある、または評価中でもある（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１３３９０３９、ＮＣＴ０１９７７６７７、ＮＣＴ０１２８８５７３、ＮＣＴ０２１７９９７０及びＮＣＴ０３２７７２０９）。

【0031】

ＡＭＤ３１００は、ＡＭＬ、ＭＤＳ、好中球減少症、ベータ−サラセミア、鎌状赤血球疾患、ＷＨＩＭＳ、ファンコニ貧血、ウィスコット−アルドリッチ症候群、全身性肥満細胞症を含めた様々な造血器悪性腫瘍及び疾患の患者において造血幹／前駆／単能性前駆細胞の動員について試験されたことがある、または現在評価中である（（Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、ＮＣＴ０１０５８９９３、ＮＣＴ０１２０６０７５、ＮＣＴ０３２２６６９１、ＮＣＴ００９６７７８５、ＮＣＴ０２６７８５３３、ＮＣＴ０３０１９８０９及びＮＣＴ００００１７５６）。それは、糖尿病、創傷、重症虚血肢、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺線維症の患者においてＣＤ３４＋細胞、内皮前駆細胞（ＥＰＣ）及び／またはＣＤ１１７＋前駆細胞の動員について評価されたことがある、または現在評価中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２０５６２１０、ＮＣＴ０２７９０９５７、ＮＣＴ０１９１６５７７、ＮＣＴ０３１８２４２６）。

【0032】

ＡＭＤ３１００の抗がん薬としての使用可能性についての調査は進行中であるが、経口使用可能性の欠如及び長期使用に付随するいくつかの重篤な副作用を克服する必要がある（Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

【0033】

経口使用可能なＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ０７０（本明細書中での別名はＡＭＤ−０７０、ＡＭＤ１１０７０、ＡＭＤ−１１０７０またはＸ４Ｐ−００１；Ｘ４ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は様々な腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性を実証し（Ｍｏｒｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｏ’Ｂｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｐａｒａｍｅｓｗａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、ＨＩＶ感染対象において第Ｉ／ＩＩ相臨床試験で試験された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０００８９４６６、（Ｄｅｂｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡＭＤ０７０は現在、ＷＨＩＭ症候群、進行メラノーマ及び腎細胞癌腫の患者において単独で、またはペンブロリズマブ、ニボルマブまたはアキシチニブと一緒に第ＩＩ／ＩＩＩ臨床試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３００５３２７、ＮＣＴ０２８２３４０５、ＮＣＴ０２９２３５３１及びＮＣＴ０２６６７８８６）。

【0034】

ＣＸＣＲ４を遮断するためのＣＸＣＲ４の低分子ペプチド拮抗薬Ｔ１４０及びその類縁体ＴＮ１４００３、ＴＣ１４０１２及びＢＫＴ１４０（本明細書中での別名はＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３、ＢｉｏＬｉｎｅＲｘ，Ｌｔｄ．）の有効性は、幹細胞動員、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、メラノーマ、ＡＭＬ、慢性骨髄性白血病、ＭＭ、膵臓癌及び関節リウマチを含めて数々の前臨床試験において実証された（Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。現在、ＢＫＴ１４０は様々な造血器悪性腫瘍での造血幹及び前駆細胞動員のために臨床開発中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２５０２９６８、ＮＣＴ０３１５４８２７、ＮＣＴ０２７６３３８４、ＮＣＴ０２６３９５５９及びＮＣＴ０２４６２２５２）。加えて、ＢＫＴ１４０は、ＡＭＬを有する対象において腫瘍微小環境相互作用の妨害についてシタラビンと組み合わせて第ＩＩ相臨床試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２５０２９６８）。それはまた、様々ながん、例えば、ＡＭＬ、胃癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び転移膵臓癌においても免疫チェックポイント阻害剤、例えばペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ、Ｍｅｒｃｋ）及びアテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）と一緒に調査されている（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０３１５４８２７、ＮＣＴ０３２８１３６９、ＮＣＴ０３３３７６９８、ＮＣＴ０２９０７０９９、ＮＣＴ０３１９３１９０及びＮＣＴ０２８２６４８６）。

【0035】

同様に、ＣＸＣＲ４のペプチド阻害剤であるＣＴＣＥ−９９０８（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｎａｄａ）は骨肉腫及びメラノーマのマウスモデルにおいて転移を減少させた（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００８）。進行固形がん患者の第Ｉ相試験後、ＣＴＣＥ−９９０８は２００５年にＦＤＡによって骨肉腫の治療のためのオーファンドラッグとして指定された。第Ｉ／ＩＩ相臨床試験は２００８年に完了した後、さらなる発展がない（Ｄｅｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0036】

低分子ＣＸＣＲ４拮抗薬であるＭＳＸ−１２２（Ａｌｔｉｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、固形腫瘍患者での臨床試験の後に放棄された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ００５９１６８２）。２０１７年に抗がん薬としてのＣＸＣＲ４拮抗薬の開発の分野で２つの主要な暗転が報告された。Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ（ＢＭＳ）は、完全ヒト抗ＣＸＣＲ４抗体であるウロクプルマブの固形腫瘍患者における第Ｉ／ＩＩ相試験（ＢＭＳ−９３６５６４／ＭＤＸ１３３８、（Ｋｕｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，２０１３）を有効性の欠如のために中断した（ｈｔｔｐｓ：／／ｓｅｅｋｉｎｇａｌｐｈａｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／４０５７５４８−ｂｒｉｓｔｏｌ−ｆａｉｌｕｒｅ−ｍａｋｅｓ−ｓｍａｌｌ−ｄｅｎｔ−ｃｘｃｒ４−ｂｌｏｃｋｉｎｇ−ａｐｐｒｏａｃｈ？ｐａｇｅ＝２）。また、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙは、ＣＸＣＲ４ペプチド拮抗薬であるＬＹ２５１０９２４を含めた数少ない抗がんプログラムを放棄することを固形腫瘍における一連の臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２７３７０７２、ＮＣＴ０１３９１１３０及びＮＣＴ０１４３９５６８）の後に決定した（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗｆｉｅｒｃｅｂｉｏｔｅｃｈｃｏｍ／ｂｉｏｔｅｃｈ／ｌｉｌｌｙ−ｐｕｔｓ−ｔｗｏ−ｔｈｉｒｄｓ−ｍｉｄ−ｐｈａｓｅ−ｃａｎｃｅｒ−ｐｉｐｅｌｉｎｅ−ｕｐ−ｆｏｒ−ｓａｌｅ−ｍａｊｏｒ−ｓｈａｋｅ−ｕｐ−ｒ−ｄ−ｐｒｉｏｒｉｔｉｅｓ）。これらの事例は、抗がん薬としてのＣＸＣＲ４拮抗薬の開発がとりわけ固形腫瘍について難問であり続けていることを示している。

【0037】

現在臨床研究中である他の低分子拮抗薬としては、次のものが挙げられる：

【0038】

ＵＳＬ３１１（Ｕｐｓｈｅｒ−Ｓｍｉｔｈ）は固形腫瘍及び多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）の患者においてそれぞれ第Ｉ相及び第ＩＩ相にあり（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２７６５１６５）、ＧＭＩ−１３５９（Ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）は第Ｉ相試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２９３１２１４）。

【0039】

ヒト化抗ＣＸＣＲ４抗体であるＰＦ−０６７４７１４３（Ｐｆｉｚｅｒ）は、ＡＭＬ患者において単独で、あるいは化学療法と組み合わせて第Ｉ相臨床試験中である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２９５４６５３、（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７））。

【0040】

ＡＤ−１１４（ｉ−ボディ、ＡｄＡｌｔａ、（Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，２０１８）は、ヒト化サメ抗ＣＸＣＲ４抗体であり、２０１７年に米国ＦＤＡから特発性肺線維症の治療のために使用される薬物候補のためのオーファンドラッグの指定を受けた（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｒｅｕｔｅｒｓ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｉｄＵＳＦＷＮｌＦ７０Ｙ０）。ＡＤ−１１４試験は主に、湿潤型加齢黄斑変性症及び非アルコール性脂肪肝疾患を含めた線維性症状に的を絞っている（ｈｔｔｐｓ：／／ｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｎｅｗｓ．ｃｏｍ／２０１７／０８／２３／ａｄａｌｔａ−ｐｒｅｓｅｎｔ−ｒｅｓｅａｒｃｈ−ｏｎ−ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ−ｔｈｅｒａｐｙ−ａｄ−１１４−ａｔ−ｉｐｆ−ｓｕｍｍｉｔ／）。

【0041】

ペプチドＣＸＣＲ４拮抗薬であるＰＯＬ６３２６（バリキサホルチド、Ｐｏｌｙｐｈｏｒ）は、乳癌を有する対象（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１８３７０９５）、造血器悪性腫瘍（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１４１３５６８）、ならびに急性心筋梗塞を有する患者の幹細胞動員及び治癒（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１９０５４７５）において臨床評価中である。

【0042】

放射標識ＣＸＣＲ４リガンド、例えば［９９ｍＴｃ］Ｏ２−ＡＭＤ３１００及び［６８Ｇａ］ペンチキサフォルは前臨床または臨床でのＣＸＣＲ４発現のＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ撮像のために使用された（Ｄｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｇｏｕｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｈａｒｔｉｍａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。［６８Ｇａ］ペンチキサフォルについてのＰＥＴ撮像は、造血器及び固形腫瘍、例えば、白血病、リンパ腫、ＭＭ、副腎皮質癌腫及びＳＣＬＣにおいてのみならず、他の病状、例えば、脾症、脳卒中、アテローム性動脈硬化及び心筋梗塞においてもＣＸＣＲ４の発現増加を実証した（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0043】

αまたはβ放射体で標識したペプチドＣＸＣＲ４リガンド（［１７７Ｌｕ］ペンチキサテル及び［９０Ｙ］ペンチキサテル）は、造血器悪性腫瘍患者における３０例を上回る治療においてＣＸＣＲ４標的化内部放射線療法として標準的化学療法と一緒に試験がなされたことがある（Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0044】

様々なＣＸＣＲ４拮抗性薬物またはＣＸＣＲ４指向性抗体が開発され治験中であるが、単独であれ、従来の抗がん療法との、または免疫チェックポイント阻害剤との組合せであれ、今までのところ成功例は限られている（Ｐｅｌｅｄ，ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｅｂｎａｔｈ，ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，ｅｔ ａｌ．，２０１７）。Ｂ及びＴリンパ球の発達及び免疫監視におけるＣＸＣＲ４の枢軸的役割ゆえに、ＣＸＣＲ４拮抗薬によるＣＸＣＲ４の長期または持続的阻害は免疫系及び造血器の機能障害を惹起する可能性がありがん患者を免疫抑制の危険性に曝すであろう（Ｂｕｒｇｅｒ，２００９）。造血幹細胞（ＨＳＣ）は通常、骨髄ニッチ中に保護されている。ＣＸＣＲ４拮抗薬を細胞毒性薬または放射線療法と共に施与する場合、末梢中に動員されたＨＳＣは、血球減少症を増悪させる可能性がある細胞毒性治療の影響に曝されるであろう。ＡＭＤ３１００を処置された患者に認められる心合併症も、抗がん薬としてのＣＸＣＲ４拮抗薬の長期使用に対する全般的懸念を生んだ。

【0045】

従来のＣＸＣＲ４拮抗薬に関連する潜在的な副作用を回避するため及びＣＸＣＲ４を標的としたより効率的な抗がん薬を開発するために、ＣＸＣＲ４阻害剤を設計するための新規なパラダイムが至急必要とされている。

【0046】

近年、ＧＰＣＲヘテロマーは、より特異的かつ疾患限定的な治療薬を開発するための新たな可能性を提示している。従来、ＧＰＣＲは単量体であると考えられていた、というのも、単量体型ＧＰＣＲはリガンド結合時にヘプタヘリックスドメインの立体配座変化を誘導することによってＧタンパク質を活性化させることができるからである（Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｏｋａｄａ ｅｔ ａｌ．，２００１）。しかしながら、ＧＰＣＲがホモオリゴマーかヘテロオリゴマーかのどちらかのオリゴマーを形成し得ることを実証する証拠が相次いでおり、ＧＰＣＲヘテロマーは、それらと既存の十分に明らかにされている単量体との違いを明確にする固有の特性、例えば、シグナル伝達経路、リガンド結合親和性、内在化及び再循環を呈し得る（Ｄｅ Ｆａｌｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。したがって、ＧＰＣＲオリゴマー化は、限られた数の遺伝子を有するＧＰＣＲ実体の多様性を高める方法を提供し得る（Ｐａｒｋ ａｎｄ Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，２００５）。よって、新規ＧＰＣＲヘテロマーの同定は、副作用がより少ないより効率的な治療薬を開発するための新たな機会を提供するだけでなく、特定の組織及び特定の疾患におけるＧＰＣＲヘテロマーの役割を理解するための新たな可能性を提示することになるであろう（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ２００８、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１０、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。

【0047】

ＣＸＣＲ４も、種々のＧＰＣＲとヘテロマーを形成する。ＣＸＣＲ４は、ケモカイン受容体ファミリーのＧＰＣＲ（ＣＣＲ２（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ａｒｍａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＣＣＲ５（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、ＣＸＣＲ３（Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、及びＣＸＣＲ７（Ｓｉｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｌｅｖｏｙｅ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１））、ケマリンケモカイン様受容体１（ＣＭＫＬＲ１）（ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）、δ−オピオイド受容体（ＯＰＲＤ）（Ｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．２００８、Ｂｕｒｂａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）、及びアドレナリン受容体ファミリー（ＡＤＲＡ１Ａ（Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、ＡＤＲＡ１Ｂ（Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）、及びＡＤＲＢ２（ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｎａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４））と相互作用することがこれまでに知られている。

【0048】

ＣＸＣＲ４−ＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４−ＣＣＲ５ヘテロマーの存在は、ＨＩＶ感染を研究することによって最初に認められたＲｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．は、ＣＣＲ２特異的モノクローナル抗体であるＣＣＲ２−０１が、ＣＣＲ２との結合に関してＣＣＬ２と競合しなかったかまたはＣＣＲ２シグナル伝達の誘因とならなかったが、ＣＣＲ２のＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４とのオリゴマー化を誘導することによって単球指向性（Ｒ５）及びＴ指向性（Ｘ４）ＨＩＶ株の複製を阻止したことを示した（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．も、ＣＣＲ５Ｄ３２がＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４とのヘテロマー化によってＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４細胞表面発現を特異的に阻害してそれによってＣＤ４＋細胞におけるＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４のＨＩＶ共受容体活性を阻害したことを示した（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ＣＣＲ５の共発現は、ＣＣＲ５−ＣＤ４−ＣＸＣＲ４オリゴマー化ならびにＣＤ４及びＣＸＣＲ４の立体配座変化を誘導することによって、ＨＩＶ−１のｇｐ１２０が細胞表面に結合するのを防止しＸ４ ＨＩＶ−１感染性を低減することが示された（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0049】

Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４−ＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４−ＣＣＲ５ヘテロマーのサブユニット間での負の結合協働性が存在すること、つまり、組換え細胞株及び一次白血球において一方の受容体のリガンドが他方についての特異的トレーサーの結合に競合したことを報告した（Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）。彼らはまた、ＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４、またはＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４が共発現している細胞において、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５の拮抗薬であるＴＡＫ−７７９が、ＣＸＣＲ４作動薬ＣＸＣＬ１２によって開始されるカルシウム動員及び走化性を防止したことを実証した（Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）。Ａｒｍａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４及びＣＣＲ２がホモ及びヘテロオリゴマーを形成することができること、ならびにヒト単球走化タンパク質１（ＭＣＰ−１）及びＣＸＣＬ１２によるＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４の共活性化がカルシウム動員の相乗的増進をもたらしたことを示した（Ａｒｍａｎｄｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0050】

Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．はＨＥＫ２９３Ｔ細胞においてＣＸＣＲ４−ＣＸＣＲ３ヘテロマーを同定し、内因性作動薬及び低分子ＣＸＣＲ３作動薬ＶＵＦ１０６６１では負の結合協働性があるがＣＸＣＲ３拮抗薬ＶＵＦ１００８５及びＣＸＣＲ４拮抗薬ＡＭＤ３１００ではそれがないことを示した（Ｗａｔｔｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0051】

ＣＸＣＲ４は、ＣＸＣＬ１２及びＣＸＣＬ１１に結合するケモカインファミリーＧＰＣＲでありＣＸＣＲ７としても知られるＡＣＫＲ３とも相互作用するが、作動薬と結合するとＧタンパク質に結合することができない。Ｓｉｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．は、ＨＥＫ２９３細胞において、ＣＸＣＬ１２誘導カルシウムシグナル伝達の増強を示しＥＲＫ１／２シグナル伝達を変化させる機能性ヘテロマーとしてＣＸＣＲ４−ＡＣＫＲ３ヘテロマーを同定した（Ｓｉｅｒｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。Ｌｏｖｏｙｅ ｅｔ ａｌ．は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞においてＣＸＣＲ４−ＡＣＫＲ３ヘテロマーがＣＸＣＬ１２への曝露時にＧαｉ及びカルシウム応答の低減を呈することを示す正反対の結果を報告した（Ｌｅｖｏｙｅ ｅｔ ａｌ．，２００９）。Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４及びＡＣＫＲ３の共発現が、β−アレスチンをＣＸＣＲ４／ＡＣＫＲ３ヘテロマーに恒常的に動員し、ＥＲＫ１／２、ｐ３８ＭＡＰＫを含めたＣＸＣＬ１２媒介β−アレスチン依存性下流シグナル伝達経路を強化し、ＣＸＣＬ１２への曝露時の細胞遊走を増強したことを認めた（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

【0052】

ＣＸＣＲ４は、ケマリンケモカイン様受容体１（ＣＭＫＬＲ１、別名ＣｈｅｍＲ２３）とも相互作用する（ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＣＸＣＲ４−ＣＭＫＬＲ１ヘテロマーは、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．（Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９）によって報告されたＣＸＣＲ４−ＣＣＲ２及びＣＸＣＲ４−ＣＣＲ５ヘテロマーに類似した負の作動薬結合協働性を呈するが、ＡＭＤ３１００はケマリン結合の交差阻害をしなかったか、またはＣＸＣＬ１２によって誘導されるカルシウム動員を阻害しなかった（ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0053】

ＣＸＣＲ４及びδ−オピオイド受容体（ＤＯＲ）は脳組織及び免疫細胞に広く分布している。Ｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．は、ＣＸＣＲ４及びＤＯＲがヘテロマーを形成することができること、ならびに個々の作動薬が堅牢なＧαｉシグナル伝達を引き出すにもかかわらず両方の作動薬による同時刺激がＧαｉシグナル伝達の活性化を抑制しＣＸＣＬ１２への細胞遊走を防止したことを報告した（Ｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。Ｂｕｒｂａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．も、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）欠損マウスからの脳組織及び培養膠細胞においてＣＸＣＲ４−ＤＯＲヘテロマーの増加及びＣＸＣＲ４とＧタンパク質との結合の減少を認めた（Ｂｕｒｂａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ＣＸＣＲ４機能はＤＯＲ拮抗薬によって救済されたが、このことは、膠細胞においてＤＯＲがＣＸＣＲ４−ＤＯＲヘテロマーの形成によってＣＸＣＲ４の抑制に関与していることを示唆していた（Ｂｕｒｂａｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

【0054】

ＣＸＣＲ４は、α−及びβ−アドレナリン受容体（α−ＡＲ及びβ−ＡＲ）と相互作用することも知られている。ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．は、成体ラット心室筋細胞においてＣＸＣＬ１２によるＣＸＣＲ４の刺激が、選択的β−ＡＲ作動薬イソプロテレノールを用いたβ−ＡＲ誘導ｃＡＭＰ蓄積及びホスホランバンのＰＫＡ依存的リン酸化を負に調整することを報告した（ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。彼らは、共免疫沈降及び生物発光共鳴エネルギー移動を用いて心筋細胞上でのＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２（β２−ＡＲ）との共発現、及びＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２との物理的会合を示し、新規心臓調節薬としてのＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーを示唆した。

【0055】

Ｎａｋａｉ ｅｔ ａｌ．はリンパ球に対するＡＤＲＢ２の機能を研究した。ＡＤＲＢ２選択的作動薬によるリンパ球の刺激はリンパ節からのリンパ球の放出を抑制し、マウスにリンパ球減少症を生じさせた（Ｎａｋａｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＡＤＲＢ２はＣＣＲ７及びＣＸＣＲ４と物理的に相互作用し、ＡＤＲＢ２の活性化はＣＣＲ７−ＡＤＲＢ２及びＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーによる保持促進シグナルを増強し、次いでリンパ節からのリンパ球放出を減少させた。

【0056】

Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．は、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の表面にＣＸＣＲ４−ＡＤＲＡ１Ａ（α１Ａ−ＡＲ）及びＣＸＣＲ４−ＡＤＲＡ１Ｂ（α１Ｂ−ＡＲ）ヘテロマーが存在することを明らかにした（Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＣＸＣＲ４の第２の膜貫通ヘリックスに由来するペプチドはＡＤＲＡ１Ａ／ＢとＣＸＣＲ４との相互作用を妨害し、α１−ＡＲ刺激時のカルシウム動員及びＶＳＭＣの濃縮を阻害した。ＣＸＣＬ１２によるＣＸＣＲ４の活性化はラットの血圧応答に対するα１−ＡＲ作動薬の有効性を高め、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＡ１Ａ／Ｂヘテロマーが血圧調整のための新規な薬理標的となり得ることを示唆した。

【0057】

ＣＸＣＲ４は、ＣＮＲ２（カンナビノイド受容体２、別名ＣＢ２）と相互作用することが報告された（Ｃｏｋｅ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｓｃａｒｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。両方の作動薬によるＣＸＣＲ４とＣＢ２との同時活性化によって、ＥＲＫ１／２活性化、カルシウム動員及び細胞走化性が低減された。これらの結果は、カンナビノイド系がＣＸＣＲ４機能及び腫瘍進行を負に調節することができるということを示す。

【0058】

上記のとおり、ＣＸＣＲ４とのヘテロマーを形成しているＧＰＣＲは、限られた数のＧＰＣＲファミリー内、例えば、ケモカイン、アドレナリン及びオピオイド受容体ファミリー内で研究されたことがある。様々な病状におけるＣＸＣＲ４の主要な役割及び発現増加を考慮すると、特定の疾患に対して独特な特徴を付与する種々のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在している可能性が大きい。しかしながら、ＧＰＣＲ遺伝子の数の多さ（約８００）、ならびに高処理量の近接度に基づくスクリーニング技術及び機能アッセイを確立することの困難さのために、新たなＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの同定は大きな難題であった。

【発明の概要】

【0059】

技術的課題
このように、当技術分野では、機能性ＧＰＣＲヘテロマー、例えばＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘを同定し、有効性がより高く副作用がより少ないＧＰＣＲヘテロマー指向性がん治療薬としての使用のためのそれらの阻害剤を開発する必要性がある。本発明はこの必要性を満たし、関連する利点を提供する。

【0060】

課題を解決するための手段
本発明者らは、複数の組換えアデノウイルスを同時に高速かつ効率的に生成することを可能にするアデノウイルス高処理量システム（ＡｄＨＴＳ）（Ｃｈｏｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１２）、及びアデノウイルスに基づく二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）アッセイ（特許、Ｓｏｎｇ，２０１４）を用いることによって多くのＧＰＣＲからＵ−２ ＯＳ細胞におけるＣＸＣＲ４との関連を有するものをスクリーニングした。

【0061】

一態様では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを治療、改善、予防または診断する方法であって、対象に治療的有効量のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を投与することを含み、ＧＰＣＲｘが、対象においてＣＸＣＲ４とヘテロマー化し、ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４とのヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強が起こり、ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤によって抑制される、当該方法を本明細書に提供する。

【0062】

別の態様では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法を本明細書に提供し、当該方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、

【0063】

ｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、

【0064】

ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する。

【0065】

別の態様では、がんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する方法を本明細書に提供し、当該方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、

【0066】

ｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、

【0067】

ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する。

【0068】

別の態様では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットであって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該医薬キットを本明細書に提供する。

【0069】

別の態様では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬組成物を本明細書に提供し、当該医薬組成物は、

【0070】

ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびに

【0071】

ｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、

【0072】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである。

【0073】

別の態様では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該方法を本明細書に提供し、当該方法は、

【0074】

１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有しているか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、生体試料に対して

【0075】

ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または

【0076】

ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、

【0077】

２）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せをがん患者に体内投与することを含む。

【0078】

別の態様では、
ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法を本明細書に提供し、当該方法は、

【0079】

１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、

【0080】

ａ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、

【0081】

ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み；さらに、

【0082】

２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に体内投与することを含む。

【0083】

別の態様では、増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法を本明細書に提供し、当該方法は、

【0084】

１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、生体試料に対して

【0085】

ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または

【0086】

ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、

【0087】

２）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに

【0088】

３）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有していない場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体内投与することを含む。

【0089】

別の態様では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法を本明細書に提供し、当該方法は、

【0090】

１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、

【0091】

ａ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、

【0092】

ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み；さらに、

【0093】

２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに

【0094】

３）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体内投与することを含む。

【0095】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は、近接度に基づくアッセイによって評価される。

【0096】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、近接度に基づくアッセイは、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降、ならびにＴＲ−ＦＲＥＴとＳＮＡＰタグとの組合せ（Ｃｏｍｐｓ−Ａｇｒａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１１）からなる群から選択される。

【0097】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は共内在化アッセイによって評価される。

【0098】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の増強は細胞内Ｃａ２＋アッセイによって評価される。

【0099】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＡＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２、ＰＴＧＥＲ３、ＳＳＴＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0100】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0101】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0102】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0103】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0104】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0105】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0106】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0107】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0108】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0109】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0110】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0111】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択される。

【0112】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択される。

【0113】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。

【0114】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２及びＨＲＨ１からなる群から選択される。

【0115】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＣＸＣＲ４の阻害剤である、またはそれを含む。

【0116】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４の阻害剤は、ＡＤ−１１４、ＡＤ−１１４−６Ｈ、ＡＤ−１１４−Ｉｍ７−ＦＨ、ＡＤ−１１４−ＰＡ６００−６Ｈ、ＡＬＸ−０６５１、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ−００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ−９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ−［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ−６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ−１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア−１ａ、イソチオウレア−１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳＸ−１２２、Ｎ−［^１１Ｃ］メチル−ＡＭＤ３４６５、ＰＦ−０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ−１ １−９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ−００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ−９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質−ＩＩ（ｖＭＩＰ−ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３１００、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３４６５、［^６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［^９０Ｙ］ペンチキサテル、［^９９ｍＴｃ］Ｏ_２−ＡＭＤ３１００、［^１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される。

【0117】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＣＸＣＲ４の拮抗薬である、またはそれを含む。

【0118】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４の拮抗薬は、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ−００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ−９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ−［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ−６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ−１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア−１ａ、イソチオウレア−１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＭＳＸ−１２２、Ｎ−［１１Ｃ］メチル−ＡＭＤ３４６５、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ−１ １−９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ−００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質−ＩＩ（ｖＭＩＰ−ＩＩ）、ＷＺ８１１、［６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３１００、［６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３４６５、［６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［９０Ｙ］ペンチキサテル、［９９ｍＴｃ］Ｏ２−ＡＭＤ３１００、［１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される。

【0119】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＣＸＣＲ４の抗体である、またはそれを含む。

【0120】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４の抗体は、ＡＤ−１１４、ＡＤ−１１４−６Ｈ、ＡＤ−１１４−Ｉｍ７−ＦＨ、ＡＤ−１１４−ＰＡ６００−６Ｈ、ＡＬＸ−０６５１、ＬＹ２６２４５８７、ＰＦ−０６７４７１４３、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ−９３６５６４）、１２Ｇ５、２３８Ｄ２及び２３８Ｄ４からなる群から選択される。

【0121】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤は、ＧＰＣＲｘの阻害剤である、またはそれをさらに含む。

【0122】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤はＣＸＣＲ４の阻害剤と同時進行的または逐次的に投与される。

【0123】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はＧＰＣＲｘの拮抗薬、逆作動薬、アロステリック調節薬、抗体もしくはその結合性部分、リガンドまたは任意の組合せである、またはそれを含む。

【0124】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0125】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0126】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0127】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0128】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0129】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0130】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0131】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0132】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0133】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0134】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0135】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0136】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0137】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0138】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＤＲＢ２及びＨＲＨ１からなる群から選択される分子の阻害剤である。

【0139】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、Ｍ６５、Ｍａｘ．ｄ．４、ＭＫ−０８９３、Ｎ−ステアリル−［Ｎｌｅ^１７］ニューロテンシン−（６−１１）／ＶＩＰ−（７−２８）、ＰＡＣＡＰ−（６−３８）、及びＰＧ９７−２６９からなる群から選択されるＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１の阻害剤である。

【0140】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、３−イソブチル−８−ピロリジノキサンチン、アロキサジン、ＡＳ１６、ＡＳ７０、ＡＳ７４、ＡＳ９４、ＡＳ９５、ＡＳ９６、ＡＳ９９、ＡＳ１００、ＡＳ１０１、ＡＴＬ８０２、ＢＷ−Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＰＸ、ＣＳＣ、ＣＶＴ−６８８３、ＤＡＸ、ＤＥＰＸ、デレノフィリン（ｄｅｒｅｎｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ−４５３、Ｉ−ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７０６、ＭＲＳ１７５４、ＭＳＸ−２、ＯＳＩＰ３３９３９１、ペントキシフィリン、プレラデナント、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ−０７８８、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ−１５３５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、キサンチンアミン類、ＸＣＣ、及びＺＭ−２４１３８５からなる群から選択されるＡＤＯＲＡ２Ｂの阻害剤である。

【0141】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＡＴＬ８０２、ＢＷ−Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＳＣ、ＣＶＴ−６８８３、デレノフィリン、デクスニグルジピン、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ−４５３、フラバノン、フラボン、ガランギン、Ｉ−ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＥ３０１０Ｆ２０、ＭＲＳ１０４１、ＭＲＳ１０４２、ＭＲＳ１０６７、ＭＲＳ１０８８、ＭＲＳ１０９３、ＭＲＳ１０９７、ＭＲＳ１１７７、ＭＲＳ１１８６、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１４７６、ＭＲＳ１４８６、ＭＲＳ１５０５、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７５４、ＭＲＳ９２８、ＭＳＸ−２、ニカルジピン、プレラデナント、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、サクラネチン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ−１５３５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、ビスナギン、ＶＵＦ５５７４、ＶＵＦ８５０４、ＶＵＦ８５０７、キサンチンアミン類及びＺＭ−２４１３８５からなる群から選択されるＡＤＯＲＡ３の阻害剤である。

【0142】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロプロロール、ＩＣＩ１１８５５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボブノロール、ＬＫ２０４−５４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロールからなる群から選択されるＡＤＲＢ２の阻害剤である。

【0143】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＡＤＲＢ２の阻害剤はカルベジロールである。

【0144】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤はＣ５ＡＲ１の阻害剤であり、当該阻害剤は、Ａ８^{Δ７１−７３}、ＡｃＰｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ、アバコパン、Ｃ０８９、ＣＨＩＰＳ、ＤＦ２５９３Ａ、ＪＰＥ１３７５、Ｌ−１５６，６０２、ＮＤＴ９５２０４９２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｒｇ−ＣＯ_２Ｈ、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＲＰＲ１２１１５４及びＷ５４０１１からなる群から選択される。

【0145】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、α−ＣＧＲＰ−（８−３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ−（８−３２）（サケ）及びオルセゲパントからなる群から選択されるＣＡＬＣＲの阻害剤である。

【0146】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＡＬＣＲの阻害剤はＡＣ１８７である。

【0147】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ベンジル酸３−キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４−ＤＡＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ−ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ドスレピン、エトプロパジン、グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジフェニドール、ヘキサヒドロシラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプラトロピウム、リトコリルコリン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ムスカリン毒素２、ムスカリン毒素３、Ｎ−メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブチニン、ｐ−Ｆ−ＨＨＳｉＤ、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）−キヌクリジニル−４−フルオロメチル−ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリフェナシン、テレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリピトラミン、ＵＨ−ＡＨ３７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる群から選択されるＣＨＲＭ１の阻害剤である。

【0148】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＨＲＭ１の阻害剤は、オキシブチニン、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５である。

【0149】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、Ａ１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ−８７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７０１１、Ｒｏ４６−８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２（エンラセンタン）、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）からなる群から選択されるＥＤＮＲＢの阻害剤である。

【0150】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＥＤＮＲＢの阻害剤はボセンタンである。

【0151】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、（−）−クロルフェニラミン、（＋）−クロルフェニラミン、（−）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（Ｒ）−セチリジン、（Ｓ）−セチリジン、９−ＯＨ−リスペリドン、Ａ−３１７９２０、Ａ−３４９８２１、ＡＢＴ−２３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アルプロミジン、アセナピン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ−Ｅ４７、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、クレマスチン、クロベンプロピット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イムプロミジン、ＩＮＣＢ−３８５７９、ＪＮＪ−３９７５８９７９、ケトチフェン、ロラタジン、ロキサピン、ＭＫ−０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピンからなる群から選択されるＨＲＨ１の阻害剤である。

【0152】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＨＲＨ１の阻害剤は、セチリジン、ピリラミン、ヒドロキシジンまたはロラタジンである。

【0153】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、ＧＭ−１０９、ＭＡ−２０２９及びＯＨＭ−１１５２６からなる群から選択されるＭＬＮＲの阻害剤である。

【0154】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＭＬＮＲの阻害剤はＭＡ−２０２９である。

【0155】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及びＳＲ１４２９４８Ａからなる群から選択されるＮＴＳＲ１の阻害剤である。

【0156】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＮＴＳＲ１の阻害剤はメルクリネルタント（Ｍｅｒｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）である。

【0157】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘの阻害剤は、［Ｔｒｐ^７、β−Ａｌａ^８］ニューロキニンＡ−（４−１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２５６４７１、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６１１８２、ＰＤ１５７６７２、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタントからなる群から選択されるＴＡＣＲ３の阻害剤である。

【0158】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＴＡＣＲ３の阻害剤はＳＳＲ１４６９７７である。

【0159】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤はタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤である。

【0160】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、がんは、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌及び白血病からなる群から選択される。

【0161】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＣＰＲｘヘテロマーの阻害剤は、医薬組成物中にある状態で対象に投与される。

【0162】

本明細書ではさらに、がんの治療、改善または予防に対する、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象の応答または潜在的応答を評価する方法であって、対象からの試料を得ること、試料におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化を検出すること、及びＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化の検出に少なくとも一部基づいてがんの治療、改善または予防に対する対象の応答または潜在的応答を評価することを含む、当該方法を開示する。

【0163】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強が起こる。

【0164】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４の下流での細胞シグナル伝達の増強は細胞内Ｃａ２＋アッセイによって評価される。

【0165】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は、近接度に基づくアッセイによって評価される。

【0166】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、近接度に基づくアッセイは、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、システイン架橋及び共免疫沈降からなる群から選択される。

【0167】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化は共内在化アッセイによって評価される。

【0168】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有する、引き起こす、または生じさせる。

【0169】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーに起因するものであり、例えば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作用に起因するものである、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用に起因するものである、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである。

【0170】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４、各々のＧＰＣＲｘまたはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである。

【0171】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤または阻害剤の組合せは、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流でのシグナル伝達を抑制する、例えば、患者のがん細胞における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流でのシグナル伝達を抑制する。

【0172】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達は、細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される。

【0173】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、増強されたカルシウム動員の量である。

【0174】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、増強されたカルシウム動員の量は相乗的なカルシウム動員の量である。

【0175】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、以下の特徴のうちの２つ以上を有する：

【0176】

１）判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；

【0177】

２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々のＧＰＣＲｘとによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、増強されたカルシウム動員の量；または

【0178】

３）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、もしくはｉｖ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させること。

【0179】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素は共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用している。

【0180】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、近接度に基づくアッセイは、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ（ＢＲＥＴ）、蛍光ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）、抗体利用ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）である、またはそれを含む。

【0181】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強されたカルシウム動員の量を呈し、これは、

【0182】

ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、

【0183】

ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するようなものであり、

【0184】

上記は、カルシウム動員アッセイによって決定したときのものである。

【0185】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、またはｉｖ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞の細胞増殖を減少させる。

【0186】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤である。

【0187】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬である。

【0188】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、方法は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤からなる群から選択される阻害剤を投与するものである。

【0189】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤は医薬組成物として投与される。

【0190】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、投与される阻害剤はＣＸＣＲ４阻害剤である。

【0191】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、投与される阻害剤はＧＰＣＲｘ阻害剤である。

【0192】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、投与される阻害剤はＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤である。

【0193】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、方法は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである。

【0194】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤の組合せは逐次的、同時進行的または同時に投与される。

【0195】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬、ＣＸＣＲ４の部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、ＣＸＣＲ４の抗体断片、ＣＸＣＲ４のリガンド、またはＣＸＣＲ４の抗体−薬物複合体である。

【0196】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲｘの部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの抗体断片、ＧＰＣＲｘのリガンド、またはＧＰＣＲｘの抗体−薬物複合体である。

【0197】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの拮抗薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体断片、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体−薬物複合体である。

【0198】

本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、方法はさらに、がん患者においてＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを検出することを含む。

【0199】

本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、方法はさらに、がん患者においてＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定することを含む。

【0200】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、方法はさらに、以下を含む：

【0201】

ｉ）がん患者からの生体試料を得るまたは得たこと、

【0202】

ｉｉ）がん患者からの得られた生体試料におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在、同一性、または存在と同一性を判定する診断アッセイを行うまたは行ったこと、及び

【0203】

ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する阻害剤または阻害剤の組合せを選択すること。

【0204】

本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、患者の生体試料は生体液試料または生体組織試料である。

【0205】

本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、生体液試料または生体組織試料に対して液体生検が実施される。

【0206】

特定の実施形態では、生体液試料には、例えばこれをもって全体が援用されるＣａｍｐｏｓ ＣＤＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１８ Ｍａｒ／Ａｐｒ；２４（２）：９３−１０３に開示されているような体液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、腫瘍由来無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、循環低分子ＲＮＡ、及びエクソソームを含めた細胞外小胞が含まれる。

【0207】

本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、生体液試料は、血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または尿試料である。

【0208】

本明細書に開示される治療方法または抑制方法の特定の実施形態では、生体組織試料は臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織試料である。

【0209】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、がん細胞はＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する。

【0210】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、正常な非がん性細胞はＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有しない。

【0211】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行は、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する。

【0212】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性は、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する。

【0213】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性は、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する。

【0214】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行は、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する。

【0215】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性は、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する。

【0216】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性は、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する。

【0217】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである。

【0218】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、方法は、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものである。

【0219】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、方法は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである。

【0220】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５〜２０００倍の範囲で抑制する。

【0221】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５〜１５００倍の範囲で抑制する。

【0222】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５００〜１５００倍の範囲で抑制する。

【0223】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤または阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５〜２０００倍の範囲で抑制する。

【0224】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤または阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５〜１５００倍の範囲で抑制する。

【0225】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤または阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５００〜１５００倍の範囲で抑制する。

【0226】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、患者のがん細胞は、上記患者からの正常な非がん性細胞と比較してより高い濃度でＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する。

【0227】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在によってＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団が同定される。

【0228】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在はＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーである。

【0229】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーは、精密医療、患者層化または患者分類を可能にする。

【0230】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーは、ＧＰＣＲに基づく精密がん治療を可能にする。

【0231】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤は抗体である。

【0232】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は抗体である。

【0233】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、抗体はＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性抗体である。

【0234】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、抗体はＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー特異抗体である。

【0235】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、阻害剤はＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性リガンド（複数可）である。

【0236】

本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットの特定の実施形態では、抗体は、例えばこれをもって各々の全体が援用されるＢｅｃｋ ａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１６：３１５−３３７，（２０１７）及びＬａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６９：１９１−２０７（２０１８）に開示されているような、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）である。

【図面の簡単な説明】

【0237】

【0238】

【図1】二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）アッセイの模式図を示す。ＧＰＣＲ Ａは黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）ＶｅｎｕｓのＮ末端側断片（ＶＮ）と融合しており、ＧＰＣＲ ＢはＶｅｎｕｓのＣ末端側断片（ＶＣ）と融合している。ＧＰＣＲ Ａ及びＢがヘテロマーを形成すると、相補的なＶＮとＶＣとが機能性Ｖｅｎｕｓを形成するのに十分近くなる。

【0239】

【図2】ＢｉＦＣアッセイを用いるＣＸＣＲ４相互作用性ＧＰＣＲの同定を示す。陰性ＢｉＦＣ信号を示した代表的画像は、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＨＡ−ＶＣ（ａ）、及びＣＸＣＲ４−ＶＮとＧＣＧＲ−ＶＣ（ｃ）である。陽性ＢｉＦＣ信号を示したＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘの代表的画像は、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＣＸＣＲ４−ＶＣ（ｂ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１−ＶＣ（ｄ）、ＣＸＣＲ４−ＶＣとＡＤＯＲＡ２Ｂ−ＶＮ（ｅ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＡＤＯＲＡ３−ＶＣ（ｆ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＡＤＲＢ２−ＶＣ（ｇ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＡＰＬＮＲ−ＶＣ（ｈ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＣ５ＡＲ１−ＶＣ（ｉ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＣＡＬＣＲ−ＶＣ（ｊ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＣＣＲ５−ＶＣ（ｋ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＣＨＲＭ１−ＶＣ（ｌ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＧＡＬＲ１−ＶＣ（ｍ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＥＤＮＲＢ−ＶＣ（ｎ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＨＲＨ１−ＶＣ（ｏ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＭＬＮＲ−ＶＣ（ｐ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＮＴＳＲ１−ＶＣ（ｑ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＰＴＧＥＲ２−ＶＣ（ｒ）、ＣＸＣＲ４−ＶＣとＰＴＧＥＲ３−ＶＮ（ｓ）、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＳＳＴＲ２−ＶＣ（ｔ）、及びＣＸＣＲ４−ＶＮとＴＡＣＲ３−ＶＣ（ｕ）である。

【0240】

【図3】ａ〜ｂは、ＧＰＣＲ共内在化試験の原理を示す。ＣＸＣＲ４−ＧＦＰとＧＰＣＲｘとが共発現している細胞をＧＰＣＲｘ特異的作動薬で処理する。（ａ）ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが互いに物理的に相互作用していない。ＧＰＣＲｘ作動薬はＧＰＣＲｘの内在化を誘導するが、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰの内在化を誘導しない。（ｂ）ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが物理的に相互作用しており、ヘテロマーを形成している。ＧＰＣＲｘ作動薬はＧＰＣＲｘの内在化を誘導し、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰはＧＰＣＲｘと一緒に共内在化する。

【0241】

【図4】ａ〜ｑは、ＧＰＣＲｘをその対応する作動薬で刺激した時のＣＸＣＲ４−ＥＧＦＰの共内在化を示す（対照：ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ（ａ））。ＣＸＣＲ−ＥＧＦＰ及びＧＰＣＲｘ−ＶＣをコードするアデノウイルスをＵ−２ ＯＳ細胞に共形質導入し、以下のＧＰＣＲｘパートナーがＣＸＣＲ４−ＥＧＦＰとヘテロマーを形成してＣＸＣＲ４−ＥＧＦＰの共内在化を誘導するかを調べた：ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（ｂ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（ｃ）、ＡＤＯＲＡ３（ｄ）、ＡＤＲＢ２（ｅ）、ＡＰＬＮＲ（ｆ）、Ｃ５ＡＲ１（ｇ）、ＣＣＲ５（ｈ）、ＣＨＲＭ１（ｉ）、ＧＡＬＲ１（ｊ）、ＥＤＮＲＢ（ｋ）、ＨＲＨ１（ｌ）、ＭＬＮＲ（ｍ）、ＮＴＳＲ１（ｎ）、ＰＴＧＥＲ３（ｏ）、ＳＳＴＲ２（ｐ）、及びＴＡＣＲ３（ｑ）を表す。

【0242】

【図5】ａ〜ｄは、ＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが共発現している細胞におけるそれらの各々の選択的作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞に、ＣＸＣＲ４及びＨＡ−ＶＣ（ａ）、ＡＤＲＢ２及びＨＡ−ＶＣ（ｂ）、またはＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２（ｃ）をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＨＡ−ＶＣをコードするアデノウイルスを、形質導入されたアデノウイルスの総量を調整するために使用した。細胞にＧＰＣＲを２日間発現させ、Ｃａｌ−５２０ＡＭと共に２時間インキュベートし、１５ｎＭのＣＸＣＬ１２、１００ｎＭのサルメテロール（ＡＤＲＢ２選択的作動薬）、またはＣＸＣＬ１２とサルメテロールで処理した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３ 多モードマイクロプレートリーダーを使用してカルシウム動員を測定した。結果をベースライン活性に対して正規化した。データは３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。（ｄ）Ａ〜Ｃにおいて各グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによってカルシウム動員を定量した。データを、ＣＸＣＲ４のみが発現している細胞におけるＣＸＣＬ１２刺激カルシウム応答に対して正規化した。合計は、相乗作用の可視化を可能にするためにＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが共発現している細胞でＣＸＣＬ１２及びサルメテロールの個々の刺激の後に得られた応答の作用和を算出したものを表す。^＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定。

【0243】

【図6】ａ〜ｌは、図５のａ〜ｃに示されているのと同様、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞におけるそれらの各々の選択的作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＨＡ−ＶＣ、ＧＰＣＲｘ及びＨＡ−ＶＣ、またはＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを形質導入した。ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（ｄ）、ＣＡＬＣＲ（ｅ）、ＣＨＲＭ１（ｆ）、ＥＤＮＲＢ（ｇ）、ＨＲＨ１（ｈ）、ＭＬＮＲ（ｉ）、ＮＴＳＲ１（ｊ）、ＰＴＧＥＲ２（ｋ）、及びＴＡＣＲ３（ｌ）を表す。細胞をＣａｌ−５２０ＡＭと共にインキュベートし、ＣＸＣＬ１２、ＧＰＣＲｘ作動薬、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬で処理した。カルシウム応答を図５で述べたとおりに定量した。データは、３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定。

【0244】

【図7】ａ〜ｅは、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞において両方のＧＰＣＲに対する作動薬の存在下で、増強されたカルシウムシグナル伝達を示すことができなかったＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの例を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＨＡ−ＶＣ、ＧＰＣＲｘ及びＨＡ−ＶＣ、またはＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを形質導入した。ＧＰＣＲｘは、ＡＰＬＮＲ（ａ）、ＣＣＲ５（ｂ）、ＧＡＬＲ１（ｃ）、ＰＴＧＥＲ３（ｄ）、及びＳＳＴＲ２（ｅ）を表す。細胞をＣａｌ−５２０ＡＭと共にインキュベートし、ＣＸＣＬ１２、ＧＰＣＲｘ作動薬、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬で処理した。カルシウム動員を図５で述べたとおりに定量した。データは、３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。スチューデントのｔ検定。ｎｓ：非有意。

【0245】

【図8】ａ〜ｌは、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが発現している細胞をＣＸＣＬ１２及びＧＰＣＲｘ作動薬で同時に刺激したときに増強されたカルシウム応答が、両方の拮抗薬の共処理によって効率的に抑制されたことを示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを共形質導入した。ＧＰＣＲｘは、ＡＤＲＢ２（ａ）、ＣＨＲＭ１（ｂ〜ｄ）、ＥＤＮＲＢ（ｅ）、ＨＲＨ１（内因性）（ｆ及びｇ）、ＨＲＨ１（ｈ及びｉ）、ＭＬＮＲ（ｊ）、ＮＴＳＲ１（ｋ）、及びＴＡＣＲ３（ｌ）を表す。Ｆ及びＧでは、ＣＸＣＲ４をコードするアデノウイルスを細胞に形質導入し、５０ｎＭのヒスタミンによって内因性ＨＲＨ１応答を調べた。細胞をＣａｌ−５２０ＡＭと共に２時間インキュベートし、ＧＰＣＲ拮抗薬またはビヒクルと共に３０分間インキュベートし、示されている量のＣＸＣＬ１２、ＧＰＣＲｘ作動薬、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬で刺激した。カルシウム動員を図５ｄで述べたとおりに定量した。データは３つの独立した実験を表す（平均±標準誤差）。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、スチューデントのｔ検定。

【0246】

【図9】内在化阻害アッセイの原理を示す。ＣＸＣＲ４−ＧＦＰとＧＰＣＲｘとが共発現している細胞をＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）及び／またはＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬で処理する。（シナリオＡ）ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとがヘテロマーを形成する。ＣＸＣＲ４作動薬であるＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）は、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰのみ、またはＧＰＣＲｘを伴ったＣＸＣＲ４−ＧＦＰの内在化を誘導した。（シナリオＢ）ＧＰＣＲｘ拮抗薬はＣＸＣＲ４−ＧＦＰの内在化を誘導しない。（シナリオＣ）ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）で刺激されたＣＸＣＲ４−ＧＦＰの内在化はＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によって阻害される。

【0247】

【図10】ａ〜ｃは、ヘテロマーに対するＧＰＣＲｘ拮抗薬による内在化の阻害を示す。（ａ）ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２、（ｂ）ＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１、及び（ｃ）ＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１。（ａ）ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ発現Ｕ−２ ＯＳ細胞に、ＡＤＲＢ２をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＣＸＣＲ４作動薬であるＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）による処理は、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２内在化を誘導した。しかしながら、ＡＤＲＢ２拮抗薬であるカルベジロールは内在化を誘導しなかった。ＣＸＣＬ１２とカルベジロールとによる共処理は、ＣＸＣＬ１２誘導ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２内在化を部分的に阻害した。（ｂ）ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ発現Ｕ−２ ＯＳ細胞に、ＣＨＲＭ１をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＣＸＣＬ１２による処理はＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１内在化を誘導した。しかしながら、ＣＨＲＭ１拮抗薬であるオキシブチニンまたはウメクリジニウムは内在化を誘導しなかった。ＣＸＣＬ１２と、オキシブチニンまたはウメクリジニウムとによる共処理はＣＸＣＬ１２誘導ＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１内在化を阻害した。（ｃ）ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ発現Ｕ−２ ＯＳ細胞に、ＨＲＨ１をコードするアデノウイルスを形質導入した。ＣＸＣＬ１２による処理はＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１内在化を誘導した。しかしながら、ＨＲＨ１拮抗薬であるプロメタジン、ヒドロキシジンまたはロラタジンは内在化を誘導しなかった。ＣＸＣＬ１２と、プロメタジン、ヒドロキシジンまたはロラタジンとによる共処理はＣＸＣＬ１２誘導ＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１内在化を阻害した。

【0248】

【図11】ａ〜ｃは、がん患者からの患者由来細胞（ＰＤＣ）の生存にＧＰＣＲｘ拮抗薬が及ぼす影響を示す。（ａ）ＰＤＣの生存にＡＤＲＢ２拮抗薬（カルベジロール）が及ぼす影響。カルベジロールは、細胞の生存率の有意な低下を誘導した。（ＩＣ５０＝１１．６９μＭ）（ｂ）ＰＤＣの生存にＣＨＲＭ１拮抗薬（オキシブチニン、ウメクリジニウム）が及ぼす影響。オキシブチニン及びウメクリジニウムの各々は、それぞれＩＣ５０＝３．０４μＭ及び４．０３μＭで細胞の生存率の有意な低下を示した。（ｃ）ＰＤＣの生存にＨＲＨ１拮抗薬（プロメタジン、ヒドロキシジン及びロラタジン）が及ぼす影響。プロメタジン、ヒドロキシジン及びロラタジンの各々は、それぞれＩＣ５０＝１８．３９μＭ、１２．７９μＭ及び５．２９μＭでＰＤＣの生存率の低下を示した。

【0249】

【図12】ａ〜ｃは、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が過剰発現しているＵ−２ ＯＳ細胞におけるＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロ二量体のＰＬＡ及びｑＲＴ−ＰＣＲによる検出を示す。ＡＤＲＢ２をコードするアデノウイルスを種々のＭＯＩで２日間、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ発現Ｕ−２ ＯＳ細胞に形質導入した。その後、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２共発現Ｕ−２ ＯＳ細胞にＰＬＡを実施した。（ａ）ＰＬＡによるＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー検出の画像。（ｂ）ＡＤＲＢ２の発現レベルに用量依存的に比例するＰＬＡ信号の増大。（ｃ）Ｕ−２ ＯＳ細胞の内因性ＡＤＲＢ２発現レベルを示すｑＲＴ−ＰＣＲからのデータ。

【0250】

【図13】ａ〜ｂは、ＰＬＡによるＰＤＣ中のＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの検出を示す。ＧＢＭを起源とするＰＤＣ（試料ＩＤ：９８６Ｔ、９４８Ｔ、７８３Ｔ、７７７Ｔ、３５２Ｔ１、３５２Ｔ２、５７８Ｔ、５５９Ｔ、４６４Ｔ、４４８Ｔ、０９６Ｔ）をチャンバースライドに播種し、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２に特異的な抗体を使用してＰＬＡによってＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーを検出した。（ａ）ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー検出の画像。核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーを小さな点で示した。（ｂ）ＰＤＣ中のＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの比率。

【0251】

【図14】ａ〜ｂは、ＰＬＡによるＰＤＣ中のＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１ヘテロマーの検出を示す。ＧＢＭを起源とするＰＤＣ（試料ＩＤ：９８６Ｔ、９４８Ｔ、７８３Ｔ、７７７Ｔ、３５２Ｔ１、３５２Ｔ２、５７８Ｔ、５５９Ｔ、４６４Ｔ、４４８Ｔ、０９６Ｔ）をチャンバースライドに播種し、ＣＸＣＲ４及びＣＨＲＭ１に特異的な抗体を使用してＰＬＡによってＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１ヘテロマーを検出した。（ａ）ＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１ヘテロマー検出の画像。核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーを小さな点で示した。（ｂ）ＰＤＣ中のＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１ヘテロマーの比率。

【0252】

【図15】ａ〜ｂは、ＰＤＸ中のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの検出からの結果を示す。ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２に特異的な抗体を使用してＰＬＡによって、ＧＢＭを起源とするＰＤＸ（試料ＩＤ：７７７Ｔ、７８３Ｔ、９４８Ｔ、５５９Ｔ）のＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーを検出した。（ａ）ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー検出の画像。核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーを小さな点で示した。（ｂ）ＰＤＣ中のＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの比率。

【0253】

【図16】ａ〜ｂは、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞におけるそれらの各々の作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２（ａ）、またはＣＸＣＲ４とＨＲＨ１（ｂ）をコードするアデノウイルスを形質導入した。細胞を３日間培養し、Ｃａｌ−５２０ＡＭで染色し、ＣＸＣＬ１２（３０ｎＭ）のみか、漸増用量のヒスタミンもしくはサルメテロールのみか、または３０ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のヒスタミンもしくはサルメテロールかのいずれかで処理した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３を使用してカルシウム動員を測定した。合計は、３０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ（白抜き四角）及び示されている用量のＧＰＣＲｘリガンドのみ（黒丸）によって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。合計グラフは逆三角形と破線で描いた。各点における合計（逆三角）と共処理（黒四角）との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１；データは平均±標準偏差を表す（ｎ＝３）。

【0254】

【図17】ａ〜ｃは、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞におけるそれらの各々の作動薬による共刺激の時のカルシウム応答の増強は無いことを示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４とＡＰＬＮＲ（ａ）、ＣＸＣＲ４とＰＴＧＥＲ３（ｂ）、またはＣＸＣＲ４とＳＳＴＲ２（ｃ）をコードするアデノウイルスを形質導入した。細胞を３日間培養し、Ｃａｌ６色素で染色し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）のみか、漸増用量のアペリン−１３、ＰＧＥ２もしくはオクトレオチドのみか、または２０ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のアペリン−１３、ＰＧＥ２もしくはオクトレオチドかのいずれかで処理した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３を使用してカルシウム動員を測定した。合計は、２０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ（白抜き四角）及び示されている用量のＧＰＣＲｘリガンドのみ（黒丸）によって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。合計グラフは逆三角形と破線で描いた。各点における合計（逆三角）と共処理（黒四角）との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。どの点においても統計的差異は認められなかった。データは平均±標準偏差を表す（ｎ＝３）。

【0255】

【図18】ａ〜ｂは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとによる共刺激の時の、野生型ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるカルシウム応答の増強を示す。（ａ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞をＣＸＣＬ１２（１００ｎＭ）、ヒスタミン（１０ｎＭ）、またはＣＸＣＬ１２とヒスタミンで刺激し、内因性ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１によって引き出されたＣａ２＋応答を測定した。（ｂ）各グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによってカルシウム動員を定量した。合計は、各作動薬によって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。データは、３反復で行った３回の独立した実験を表す（平均±標準誤差）。合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊Ｐ＜０．０５。

【0256】

【図19】ａ〜ｂは、ＣＸＣＬ１２（３０ｎＭ）とヒスタミン（５０ｎＭ）とによる共刺激に応答して増強されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の遊走を示す。ＣＸＣＲ４をコードする１ＭＯＩのレンチウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に形質導入し、ＨＲＨ１選択的逆作動薬であるピリラミン（１μＭ）の存在下または非存在下でＣＸＣＬ１２、ヒスタミン、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンに向かう細胞の走化性遊走を評価した。１チャンバあたり１０視野の膜の下面に存在する遊走した細胞を計数することによって走化性を定量した。（ａ）各群の代表的写真。（ｂ）ヒスタミン自体はＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の遊走を誘導しなかったが、それはＣＸＣＬ１２との共刺激の時に細胞の遊走を有意に増進した。増強されたＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の遊走は内因性ＨＲＨ１に起因するものであった、というのも、ＨＲＨ１選択的逆作動薬であるピリラミン（１μＭ）の添加は増強された応答を完全に消滅させたからである。データは平均±標準誤差を表す（ｎ＝３または５）。統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊Ｐ＜０．０５。

【0257】

【図20】ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現している細胞をＣＸＣＬ１２とＡＤＲＢ２作動薬とで同時に刺激したときに抗ＣＸＣＲ４抗体とＡＤＲＢ２拮抗薬とで共処理することによる、増強されたカルシウム応答の効率的な抑制を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２をコードするアデノウイルスを共形質導入した。細胞を、示されている濃度のＡＤＲＢ２拮抗薬（カルベジロール）、抗ＣＸＣＲ４抗体（１２Ｇ５）またはビヒクルで処理し、Ｃａｌ６と共に２時間インキュベートした。その後、示されている量のＣＸＣＬ１２、ＡＤＲＢ２作動薬（サルメテロール）、またはＣＸＣＬ１２とＡＤＲＢ２作動薬で細胞を刺激した。

【0258】

【図21】ａ〜ｂは、ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘが過剰発現しているＵ−２ ＯＳ細胞におけるＰＬＡによるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲヘテロマーの検出を示す。ＣＸＣＲ４−ＧＦＰが発現しているＵ−２ ＯＳ細胞に、ＣＨＲＭ１またはＨＲＨ１をコードするアデノウイルスを種々のＭＯＩで２日間形質導入した。その後、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘが共発現しているＵ−２ ＯＳ細胞に対して、ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘに特異的な抗体を使用してＰＬＡを実施した。ＰＬＡ信号はＣＨＲＭ１（ａ）及びＨＲＨ１（ｂ）の発現レベルに用量依存的に比例して増大した。

【0259】

【図22a】親細胞Ａ５４９、ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＡ５４９−ＣＸＣＲ４、及びＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４９−ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２をそれぞれ移植した３匹のマウスの移植後２８日目の画像を示す。

【図22b】図２２ａからの移植細胞の腫瘍成長を比較するグラフを示し、腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ^２。結果を３個体の平均±標準偏差として表す。

【0260】

【図23】ａ〜ｇは、ＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘの内因性リガンドとによる共刺激の時の、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現しているＭＤＡＭＢ２３１細胞におけるカルシウム応答を示す。ＭＤＡＭＢ２３１細胞に、ＣＸＣＲ４とＨＡ−ＶＣ、ＧＰＣＲｘとＨＡ−ＶＣ、またはＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを形質導入したが、ここで、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（ＰＡＣ１）（ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（ｃ）、ＣＨＲＭ１（ｄ）、ＥＤＮＲＢ（ｅ），ＭＬＮＲ（ｆ）、及びＴＡＣＲ３（ｇ）を表す。

【0261】

【図24】ａ〜ｂは、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが共発現しているＭＤＡＭＢ２３１細胞におけるそれらの選択的内因性リガンドによる共刺激の時のカルシウム応答を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１をコードするアデノウイルスを形質導入した。（ａ）ＰＡＣＡＰ３８（１ｎＭ、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１選択的内因性リガンド）のみ、漸増用量のＣＸＣＬ１２のみ、または１ｎＭのＰＡＣＡＰ３８と組み合わせた漸増用量のＣＸＣＬ１２で細胞を処理した。（ｂ）ＣＸＣＬ１２のみ、漸増用量のＰＡＣＡＰ３８のみ、または１５ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のＰＡＣＡＰ３８で細胞を処理した。

【0262】

【図25】ａ〜ｂは、ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが共発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるそれらの選択的内因性リガンドによる共刺激の時のカルシウム応答を示す。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に、ＣＸＣＲ４及びＴＡＣＲ３をコードするアデノウイルスを形質導入した。（ａ）ニューロキニンＢ（０．４ｎＭ、ＴＡＣＲ３選択的内因性リガンド）のみ、漸増用量のＣＸＣＬ１２のみ、または０．４ｎＭのニューロキニンＢと組み合わせた漸増用量のＣＸＣＬ１２で細胞を処理した。（ｂ）ＣＸＣＬ１２のみ（３０ｎＭ）、漸増用量のニューロキニンＢのみ、または３０ｎＭのＣＸＣＬ１２と組み合わせた漸増用量のニューロキニンＢで細胞を処理した。

【0263】

【図26】ａ〜ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９によって媒介されるＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１遺伝子編集の検証を示す。（ａ）Ｃａｓ９と、ＨＲＨ１を標的とするガイドＲＮＡとをコードするレンチウイルスを形質導入することで、ＣＸＣＲ４が安定的に発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}）においてＨＲＨ１遺伝子を破壊することによってＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ−}細胞を作出した。ヒスタミンに曝露した時のカルシウム応答を測定することによって機能性ＨＲＨ１の非存在を確認した。（ｂ）ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ−９システムを使用してＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＣＸＣＲ４遺伝子を編集し、イムノブロッティングを用いてＣＸＣＲ４の発現を検出した。

【0264】

【図27】ａ〜ｂは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとで共処理した時のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における増強されたカルシウム応答がＨＲＨ１の非存在下では排除されることを示す。（ａ）ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＭＤＡＭＢ２３１細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}）、またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＨＲＨ１が除去されたＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１−}）を、ＣＸＣＬ１２のみ（５０ｎＭ）、漸増濃度のヒスタミン、またはヒスタミンとＣＸＣＬ１２で処理した。（ｂ）ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞またはＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１−}細胞を、ヒスタミンのみ（１５ｎＭ）、漸増濃度のＣＸＣＬ１２、またはＣＸＣＬ１２とヒスタミンで処理した。

【0265】

【図28】ａ〜ｂは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとで共処理した時のＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における増強されたカルシウム応答がＣＸＣＲ４の非存在下では排除されることを示す。（ａ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＭＤＡ^ＷＴ）、またはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＣＸＣＲ４が除去されたＭＤＡ^ＷＴ細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４−}）を、ヒスタミンのみ（１５ｎＭ）、漸増濃度のＣＸＣＬ１２、またはヒスタミンとＣＸＣＬ１２で処理した。（ｂ）ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞またはＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞を、ＣＸＣＬ１２のみ（１００ｎＭ）、漸増濃度のヒスタミンのみ、またはＣＸＣＬ１２とヒスタミンで処理し、Ｃａ２＋応答を測定した。

【0266】

【図29】ａ〜ｂは、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４９−ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２細胞株を移植したマウスにおけるＣＸＣＲ４阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、またはＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２の阻害剤の抗腫瘍作用を示す。ａは、生体内でのＣＸＣＲ４阻害剤ＬＹ２５１０９２４、ＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロール、またはＬＹ２５１０９２４とカルベジロールとの組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍成長速度を比較するグラフである。ｂは、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ０７０、ＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロール、またはＡＭＤ０７０とカルベジロールとの組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍成長速度を比較するグラフである。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ^２。結果を１０個体の平均±標準偏差として表す。

【発明を実施するための形態】

【0267】

別段の指定がない限り、以下は本明細書に開示の用語の略語を含む：急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、アデノシンＡ３受容体（ＡＤＯＲＡ３）、アデノシン受容体Ａ２ｂ（ＡＤＯＲＡ２Ｂ）、アデノウイルス高処理量システム（ＡｄＨＴＳ）、アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１（下垂体）受容体Ｉ型（ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１）、アドレナリン受容体アルファ１Ａ（ＡＤＲＡ１Ａ）、アドレナリン受容体ベータ２（ＡＤＲＢ２）、アペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）、非定型ケモカイン受容体３（ＡＣＫＲ３）、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カルシトニン受容体（ＣＡＬＣＲ）、がん幹細胞（ＣＳＣ）、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）、ケマリンケモカイン様受容体１（ＣＭＫＬＲ１）、ムスカリン性コリン作動性受容体１（ＣＨＲＭ１）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、ＶｅｎｕｓのＣ末端側断片（ＶＣ）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカインリガンド１２（ＣＸＣＬ１２）、ＣＸＣ受容体４（ＣＸＣＲ４）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）、δ−オピオイド受容体（ＯＰＲＤ）、エンドセリン受容体Ｂ型（ＥＤＮＲＢ）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、ガラニン受容体１（ＧＡＬＲ１）、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）、ＧＰＣＲヘテロマー同定技術（ＧＰＣＲ−ＨＩＴ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、肝細胞癌腫（ＨＣＣ）、ヒスタミン受容体Ｈ１（ＨＲＨ１）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、国際薬理学会受容体命名委員会（ＮＣ−ＩＵＰＨＡＲ）、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）、モチリン受容体（ＭＬＮＲ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、多重感染度（ＭＯＩ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ニューロテンシン受容体１（ＮＴＳＲ１）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ＶｅｎｕｓのＮ末端側断片（ＶＮ）、患者由来細胞（ＰＤＣ）、患者由来異種移植片（ＰＤＸ）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）、プロスタグランジンＥ受容体２（ＰＴＧＥＲ２）、プロスタグランジンＥ受容体３（ＰＴＧＥＲ３）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）、間質細胞由来因子１（ＳＤＦ−１）、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、タキキニン受容体３（ＴＡＣＲ３）、閾値サイクル（Ｃｔ）、時間分解ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）、腫瘍微小環境（ＴＭＥ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）、ＷＨＩＭ症候群（疣贅、低ガンマグロブリン血症、易感染性、ミエロカテキシス）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、及び黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）。

【0268】

ＣＸＣＲ４は腫瘍の形成及び進行に重要な役割を果たすが、抗がん薬としてのＣＸＣＲ４拮抗薬の開発は、おそらく副作用、及び許容される用量範囲内での有効性の欠如が原因で成功していない。近年、際立った生理学的及び薬理学的特性を有する様々なＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲヘテロマーが報告されたが、がん生物学におけるそれらの役割、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲヘテロマーを標的とする抗がん治療薬を開発する可能性は明確には理解されていない。

【0269】

従来、ＧＰＣＲは、リガンド結合時にヘテロ三量体Ｇタンパク質と相互作用する単量体として機能すると考えられ、単量体またはホモマーのＧＰＣＲに基づいて薬物が開発された（Ｍｉｌｌｉｇａｎ ２００８）。この考え方は、ＧＰＣＲがヘテロマーを形成することができいくつかのＧＰＣＲにはヘテロマー化が必須であることの発見によって、大幅に変化した。ＧＰＣＲヘテロマー化は、ＧＰＣＲ成熟及び細胞表面送達、リガンド結合親和性、シグナル伝達強度及び経路、ならびに受容体脱感作及び再生を変化させることが知られている（Ｔｅｒｒｉｌｌｏｎ ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ ２００４、Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１０、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。異なるＧＰＣＲヘテロマーは別個の機能的及び薬理学的特性を呈し、ＧＰＣＲヘテロマー化は細胞種、組織、及び疾患または病状に応じて変化し得る（Ｔｅｒｒｉｌｌｏｎ ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ ２００４、Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１０、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。現在、ＧＰＣＲヘテロマー化は一般的現象とみなされており、ＧＰＣＲヘテロマー化の解明は、受容体機能、生理学、疾患及び病状における役割を理解するための新しい道を切り開く。したがって、ＧＰＣＲヘテロマー及びその機能的特性を明らかにすることは、より少ない副作用、より高い有効性及び向上した組織選択性で新しい医薬品を開発するためまたは従前の薬物の新たな用途を見出すための新たな機会を提供する（Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ａｎｄ Ｄｅｖｉ ２０１０、Ｆａｒｒａｎ ２０１７）。

【0270】

真のＧＰＣＲヘテロマーの同定には徹底的かつ批判的な評価を要する。ＧＰＣＲヘテロマーとＧＰＣＲの単純な会合とを区別するために、この分野の研究者及び国際薬理学会受容体命名委員会（ＮＣ−ＩＵＰＨＡＲ）は、ＧＰＣＲヘテロマーが、「少なくとも２つの（機能性）受容体単位［プロトマー］からなり、その個々の構成要素の生化学特性とは明らかに異なった生化学特性を有する巨大分子複合体」であり、これらのヘテロマーが天然組織中に存在することを言明した（Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。彼らは、ＧＰＣＲヘテロマーであることを実証するための３つの基準を提案した：（１）共免疫沈降、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、または近接ライゲーションアッセイを含めた近接度に基づく技術を用いて、ヘテロマーは、両方の受容体が発現する細胞／組織においてはアロステリズムを可能にする適切な共局在化及び相互作用を呈し、片方の受容体を欠く細胞／組織においてはそれを呈さないものでなければならない；（２）ヘテロマーは、両方の受容体が発現している細胞／組織のみにおいてシグナル伝達、リガンド結合及び／または輸送の変化などの明確な特性を呈し、片方の受容体を欠く細胞／組織においてはそれを呈さないものでなければならない；さらに、（３）ヘテロマー選択的試薬はヘテロマー固有特性を変化させなければならない。ヘテロマー選択的試薬としては、ヘテロマー選択的抗体、膜透過性ペプチド、及び二価／二官能性リガンドが挙げられる（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。多くのＧＰＣＲヘテロマーは、異種細胞に発現させた組換え受容体を使用して試験管内で同定されたが、ごく少数のみが新規特性を示し、技術的問題のために天然組織でＧＰＣＲヘテロマー化の証拠を示したものはほとんどなかった（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ＮＣ−ＩＵＰＨＡＲは、新たなＧＰＣＲヘテロマーであると認められるためには上記３つの基準のうちの少なくとも２つを満たす証拠を示さなければならないと発表した（Ｐｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。

【0271】

本明細書に開示されるように、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在／実在を判定する際に３つのうちの基準１を（ヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用しているか否かに関して）満たすか否かについての確証を得るためには、以下を含む方法のうちの１つ以上が利用され得るが、これらに限定されない：共内在化アッセイ；共局在化アッセイ（細胞区画内での受容体プロトマーの共局在化を判定するもの）、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学または免疫電子顕微鏡法；近接度に基づくアッセイ、例えば、近接度に基づく生物物理学的技術、例えば、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ（ＢＲＥＴ）、蛍光共鳴ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）、抗体利用ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）及び近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）；共免疫沈降アッセイ；または蛍光動物。例えば、ＢｉＦＣ、共内在化アッセイまたはＰＬＡを利用してＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが３つのうちの基準１を満たすか否かを評価した。

【0272】

本明細書に開示されるように、３つのうちの基準２を（ヘテロマーが個々のプロトマーの特性とは別個の特性を呈するか否かに関して）満たすか否か、例えば、増強された下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員（例えばカルシウム動員アッセイで決定される）をもたらすＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーであるか否かについての確証を得るためには、上述した３つのうちの基準１を満たしたＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーに対して２段階の手法を利用した：（１）個々のプロトマーの文脈で、増強された下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員（相乗作用）の存在／非存在を判定すること−ＨＡ−ＶＣと片方のプロトマー（ＣＸＣＲ４かＧＰＣＲｘかのどちらか）とが共発現している細胞においてカルシウム動員を（ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的作動薬とによる共刺激の時と、（ｂ）ＣＸＣＬ１２のみか各々の選択的作動薬のみかのどちらかによる刺激の時とで比較する；及び（２）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの文脈で、増強された下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員（相乗作用）の存在／非存在を判定すること−ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞においてカルシウム動員を（ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的作動薬とによる共刺激の時と、（ｂ）ＣＸＣＬ１２のみか各々の選択的作動薬のみかのどちらかによる刺激の双方の合計とで比較する。本明細書に開示されるように、３つのうちの基準２を満たし、増強された下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員をもたらすＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるためには、（１）どちらかのプロトマーの文脈（すなわち、ＣＸＣＲ４とＨＡ−ＶＣの文脈、またはＧＰＣＲｘとＨＡ−ＶＣの文脈）での増強された下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員の非存在、及び（２）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの文脈での増強された下流シグナル伝達、例えば増強されたカルシウム動員の存在がなければならない。プロトマーの文脈及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの文脈のどちらにおいても、細胞を刺激するために用いた（単剤としての、あるいは各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬と組み合わせた）ＣＸＣＬ１２の濃度、及び細胞を刺激するために用いた（単剤としての、あるいはＣＸＣＬ１２と組み合わせた）選択的ＧＰＣＲｘ作動薬（各々のＧＰＣＲｘに対する内因性作動薬か既知の選択的作動薬かのどちらか）の濃度は独立してＥＣ５０濃度の１００倍以下の濃度である。例えば、細胞を刺激するために利用した（単剤としての、あるいは各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬と組み合わせた）ＣＸＣＬ１２の濃度は、（ＣＸＣＲ４に対するおおよそのＥＣ５０濃度である）１５ｎＭの濃度であった。

【0273】

本明細書に開示されるように、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在／実在を判定する際に３つのうちの基準３を（ヘテロマー選択的試薬がヘテロマー固有特性を変化させるか否かに関して）満たすか否かについての確証を得るためには、３つのうちの基準１及び３つのうちの基準２を満たす患者由来細胞を拮抗薬（ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬）の存在下に置き、例えば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞を細胞増殖させる。

【0274】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための以下を含む基準または特徴のうちの少なくとも２つを満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する：１）判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイもしくは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、増強されたカルシウム動員の量；または３）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、もしくはｉｖ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させること。いくつかの実施形態では、以下の方法のうちの少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる：ＰＬＡ、放射性リガンド結合アッセイ、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γＳ結合アッセイ、カルシウムアッセイ、ｃＡＭＰアッセイ、ＧＴＰアーゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲＥレポーターアッセイ、ＮＦＡＴ−ＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＦ−ＲＥレポーターアッセイ、ＮＦ−ｋＢ−ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アルカリホスファターゼアッセイ、イノシトール１−リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラーゼ活性アッセイ、標的遺伝子発現のＲＴ−ＰＣＲによる、ＲＴ−ｑＰＣＲによる、ＲＮＡｓｅｑによる、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）による、またはマイクロアレイによる分析。いくつかの実施形態では、以下の方法のうちの少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる：ＰＬＡ、放射性リガンド結合アッセイ、［３５Ｓ］ＧＴＰ−γＳ結合アッセイ、カルシウムアッセイ、ｃＡＭＰアッセイ、ＧＴＰアーゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲＥレポーターアッセイ、ＮＦＡＴ−ＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＦ−ＲＥレポーターアッセイ、ＮＦ−ｋＢ−ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アルカリホスファターゼアッセイ、イノシトール１−リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラーゼ活性アッセイ、標的遺伝子発現のＲＴ−ＰＣＲによる、ＲＴ−ｑＰＣＲによる、ＲＮＡｓｅｑによる、またはマイクロアレイによる分析。いくつかの実施形態では、以下の方法のうちの少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる：がん細胞の増殖、遊走、浸潤及び薬物耐性（生存）に関するアッセイ、免疫細胞機能の調節、血管新生、脈管形成、転移、薬剤耐性、組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）及びがん細胞−腫瘍微小環境（ＴＭＥ）相互作用。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための以下を含む基準または特徴のうちの少なくとも２つを満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する：１）判定を以下：共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）のうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、増強されたカルシウム動員の量；または３）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、もしくはｉｖ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させること。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための基準１及び２を満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための基準１及び３を満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための基準２及び３を満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットは、細胞におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの会合が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーとみなされるための基準１、２及び３を満たすことを確立することを含む、またはそれに依拠する。

【0275】

本明細書に開示されるように、３つの基準のうちの少なくとも２つを満たすＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有し得る、引き起こし得る、または生じさせ得る。増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーによる、例えば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作用による、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用による、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘ作動作用による、及び／またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用とＧＰＣＲｘ作動作用とによる結果であり得る。いくつかの実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、ＣＸＣＲ４、各々のＧＰＣＲｘ、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものであり得る。いくつかの実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーまたは各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達との比較において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからのものであり得る。いくつかの実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーからの下流シグナル伝達との比較において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからのものであり得る。いくつかの実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、個々のプロトマーの文脈での各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達との比較において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからのものであり得る。いくつかの実施形態では、増強された下流シグナル伝達は、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマー及び各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達との比較において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからのものであり得る。上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達は、いくつかの実施形態では、がん患者において抑制され得、例えば、患者のがん細胞において抑制され得る。いくつかの実施形態では、上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達は、増強されたカルシウム動員の量（または相乗的なカルシウム動員の量）であり得るが、これは、細胞内Ｃａ２＋アッセイ、例えばカルシウム動員アッセイによって決定され得る。

【0276】

本明細書に開示されるように、３つの基準のうちの少なくとも２つを満たすＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有し得る、引き起こし得る、または生じさせ得るが、当該増強された下流シグナル伝達は、増強されたカルシウム動員の量である。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多いカルシウム動員量であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多い相乗的なカルシウム動員の量であり得る。例えば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量（または相乗的なカルシウム動員の量）は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、少なくとも９０％多い、少なくとも１００％多い、少なくとも１５０％多い、または少なくとも２００％多いカルシウム動員量であり得る。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量（または相乗的なカルシウム動員の量）は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも１０〜１００％多いカルシウム動員量であり得、例えば、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも２５〜１００％多い、５０〜１００％多い、７５〜１００％多い、または１００〜２００％多いものであり得るカルシウム動員量であり得る。

【0277】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キットによれば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、３つの基準のうちの少なくとも２つを満たし、それによって、増強された下流シグナル伝達を有する、引き起こす、または生じさせるが、当該増強された下流シグナル伝達は、カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、増強されたカルシウム動員の量である。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達は、ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞内の個々のプロトマーの文脈でのプロトマーＣＸＣＲ４またはＧＰＣＲｘからのカルシウム動員が非相乗的であり、ｉｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからのカルシウム動員が相乗的であるような、増強されたカルシウム動員の量である。いくつかの実施形態では、個々のプロトマーの文脈は、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に、ａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での細胞内の個々のプロトマーＣＸＣＲ４、またはｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での細胞内の各個々のプロトマーＧＰＣＲｘが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらすものであり得る。いくつかの実施形態では、個々のプロトマーの文脈は、独立してａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での細胞内の個々のプロトマーＣＸＣＲ４、及びｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での細胞内の各個々のプロトマーＧＰＣＲｘであり、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらすものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計より多いカルシウム動員量をもたらし得る。

【0278】

本明細書中で使用する「ＣＸＣＲ４」という用語は、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン受容体４を指し、表１に示す独自のデータベース識別子（ＩＤ）及び代替名によっても特定される（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｄｅｂｎａｔｈ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｄｏｍａｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．，２０１３、Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，２０１６、Ｐｅｌｅｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｒｏｃｃａｒｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｗａｌｅｎｋａｍｐ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0279】

本明細書中で使用する「ＧＰＣＲｘ」という用語は、これらのＧＰＣＲがＣＸＣＲ４と相互作用してＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（ＡＤＣＹＡＰ受容体Ｉ型）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（アデノシンＡ２ｂ受容体）、ＡＤＯＲＡ３（アデノシンＡ３受容体）、ＡＤＲＢ２（アドレナリン受容体ベータ２）、ＡＰＬＮＲ（アペリン受容体）、Ｃ５ＡＲ１（補体Ｃ５ａ受容体１）、ＣＡＬＣＲ（カルシトニン受容体）、ＣＣＲ５（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）受容体５）、ＣＨＲＭ１（ムスカリン性コリン作動性受容体１）、ＧＡＬＲ１（ガラニン受容体１）、ＥＤＮＲＢ（エンドセリン受容体Ｂ型）、ＨＲＨ１（ヒスタミン受容体Ｈ１）、ＭＬＮＲ（モチリン受容体）、ＮＴＳＲ１（ニューロテンシン受容体１）、ＰＴＧＥＲ２（プロスタグランジンＥ受容体２）、ＰＴＧＥＲ３（プロスタグランジンＥ受容体３）、ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）、及びＴＡＣＲ３（タキキニン受容体３）を含めた個々のプロトマーの特性とは異なる特性を示すか否かを調査するためにこの研究に使用されたＧＰＣＲを指し、表１及び表２に示す独自のデータベース識別子（ＩＤ）及び代替名によっても特定される。

【0280】

以下に示す表１は、ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応答を相乗的に増強するＧＰＣＲｘの命名法を提供し、以下に示す表２は、ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成するが両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応答を相乗的に増強しないＧＰＣＲｘの命名法を提供する。

【0281】

【表1】

【0282】

^＊ＧＣＩＤ：Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ識別

【0283】

ＨＧＮＣ：ＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会

【0284】

【0285】

【表2】

【0286】

^＊ＧＣＩＤ：Ｇｅｎｅｃａｒｄｓ識別

【0287】

ＨＧＮＣ：ＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会

【0288】

【0289】

本明細書においてＣＸＣＲ４とのヘテロマーとして評価されるＧＰＣＲに関するさらなる情報を以下に詳述する：

【0290】

（１）ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１−ＰＡＣ１としても知られる下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチドＩ型受容体は、ヒトにおいてＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１遺伝子にコードされるタンパク質である。この受容体は、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチドに結合する。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、膜結合タンパク質であり、Ｇタンパク質共役クラスＢグルカゴン／セクレチン受容体ファミリーのメンバーとのかなりの相同性がある。この受容体は、アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド１の多様な生物学的作用を媒介し、アデニル酸シクラーゼとの正の結び付きがある（Ｖａｕｄｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０００）。これはＰＡＣＡＰ−２７及びＰＡＣＡＰ−３８に対する受容体である。この受容体の活性は、アデニリルシクラーゼを活性化させるＧタンパク質によって媒介される。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、副腎皮質刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、成長ホルモン、プロラクチン、エピネフリン及びカテコールアミンの放出を調整し得る。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、精子形成及び精子運動における役割を担い得る。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、平滑筋弛緩、及び消化管における分泌を引き起こす（Ｏｇｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。

【0291】

ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１は、副腎髄質、膵腺房、子宮、筋層間神経叢及び脳に発現する（Ｒｅｕｂｉ，２０００、Ｒｅｕｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０００）。それはまた、三叉神経節、耳神経節及び上頸神経節（シナプス前）、ならびに大脳動脈（シナプス後）にも発現する（Ｋｎｕｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ，２００２）。ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１に関連する疾患としては、外傷後ストレス障害（Ｌｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）及び不安障害が挙げられる。それに関係する経路としては、Ｇアルファ（複数可）シグナル伝達事象及びＲＥＴシグナル伝達が挙げられる（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0292】

（２）ＡＤＯＲＡ２Ｂ−ＡＤＯＲＡ２Ｂとしても知られるアデノシンＡ２Ｂ受容体は、Ｇタンパク質共役アデノシン受容体であり、また、それをコードするヒトアデノシンＡ２ｂ受容体遺伝子も意味する。アデノシンは、４つの別個なアデノシン受容体−それぞれＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３とも呼称されるＡＤＯＲＡ１、ＡＤＯＲＡ２Ａ、ＡＤＯＲＡ２Ｂ及びＡＤＯＲＡ３の活性化を経るシグナル伝達分子として機能する。この一体的な膜タンパク質はアデノシンの存在下でアデニル酸シクラーゼ活性を刺激する。このタンパク質はまた、軸索伸長に関与するネトリン−１と相互作用する。これらの受容体は広く発現し、生理学的にも病理学的にもいくつかの生物学的機能に関係があるとされてきた。ＡＤＯＲＡ２Ａ及びＡＤＯＲＡ２Ｂ受容体は両方ともがん免疫学において重要である。腫瘍微小環境は低酸素状態にあり、これは免疫細胞によるＣＤ３９及びＣＤ７３の発現を促進する。ＣＤ３９及びＣＤ７３は、ＡＴＰをアデノシンに変換してアデノシンの濃度を局所的に高くするエクトヌクレオチダーゼである。がんにおいてアデノシンは、変化した免疫機能の必須な伝達物質である、というのもそれはリンパ球上のＡＤＯＲＡ２Ａ及びＡＤＯＲＡ２Ｂ受容体に結合して抗腫瘍免疫応答を沈黙させるからである（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0293】

ＡＤＯＲＡ２Ｂは、生体内でのＣＸＣＲ４発現を調整し脈管病巣形成を防御する役割を有し（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８）、ヒト口腔癌の進行を促進する（Ｋａｓａｍａ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。乳癌転移を促進する薬理学的に扱いやすいＦｒａ−１／ＡＤＯＲＡ２Ｂ軸の同定（Ｄｅｓｍｅｔ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＡＤＯＲＡ２Ｂ受容体は、盲腸、結腸及び膀胱において高い発現レベルを呈し、肺、血管及び目ではより低いレベルを呈する（Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0294】

（３）ＡＤＯＲＡ３−アデノシンＡ３受容体は、ＡＤＯＲＡ３としても知られ、アデノシン受容体であるが、それをコードするヒト遺伝子も意味する。ＡＤＯＲＡ３受容体は、Ｇｉ／Ｇｑと共役するＧタンパク質共役受容体であり、様々な細胞内シグナル伝達経路及び生理機能に関与する。それは、心虚血の間、持続的な心臓保護機能を媒介するものであり、またそれは、好中球媒介組織損傷時の好中球脱顆粒の阻害に関与しており、またそれは、神経保護作用及び神経変性作用の両方に関係があるとされており、さらにそれは、細胞増殖及び細胞死を両方とも媒介する可能性もある（Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８、Ｍｉｗａｔａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

【0295】

コルジセピンは、ＡＤＯＲＡ３受容体の活性化によってヒト膀胱癌細胞におけるアポトーシスを誘導する（Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。Ｊａｆａｒｉ ｅｔ ａｌ．は、ＡＤＯＲＡ３受容体作動薬がＧＬＩ−１及びＥＲＫ１／２経路を介して乳癌幹細胞の生存を阻害したことを示した（Ｊａｆａｒｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＡＤＯＲＡ３は、副腎（ＲＰＫＭ４．４）、小腸（ＲＰＫＭ２．９）、ならびに脳、膀胱、リンパ節及び結腸を含めた他の２０種の組織において広く発現する（Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0296】

（４）ＡＤＲＢ２−ＡＤＲＢ２としても知られるベータ２アドレナリン受容体（β２アドレナリン受容体）は、ホルモン及び神経伝達物質（リガンド同義語、アドレナリン）であるエピネフリンと相互作用する細胞膜に広がるベータアドレナリン受容体であり、そのシグナル伝達は、下流Ｌ型カルシウムチャネル相互作用を介して平滑筋弛緩及び気管支拡張などの生理応答を媒介する（Ｇｒｅｇｏｒｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。ＡＤＲＢ２は、平滑筋弛緩、運動神経終末、グリコーゲン分解などの筋肉系において、及び心筋収縮、心拍出量増加などの循環系において機能する。正常な目ではサルブタモールによるベータ２刺激は網膜を介して眼圧を上昇させる。消化器系ではＡＤＲＢ２は肝臓におけるグリコーゲン分解及びグリコーゲン生成、ならびに膵臓からのインスリン分泌を誘導する（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，２００４）。

【0297】

心筋細胞におけるＡＤＲＢ２シグナル伝達はＣＸＣＲ４との相互作用によって調節される（ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。ノルエピネフリンはＡＤＲＢ２を介してＣＸＣＲ４発現及び対応するＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞の浸潤を減少させる（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ａ）。ＡＤＲＢ２は、いくつかのがん、例えば、膵臓、前立腺（Ｂｒａａｄｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）、腎臓及び乳癌（Ｃｈｏｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６）に発現する。

【0298】

（５）Ｃ５ＡＲ１−補体成分５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）またはＣＤ８８（表面抗原分類８８）としても知られるＣ５ａ受容体は、Ｃ５ａに対するＧタンパク質共役受容体である。それは補体受容体として機能する。Ｃ５ＡＲ１は、炎症応答、肥満、発育及びがんを調節する（Ｇｅｒａｒｄ ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ，１９９４）。

【0299】

Ｃ５ＡＲ１は、顆粒球上、単球上、樹状細胞上、肝細胞腫由来細胞株ＨｅｐＧ２上、アストロサイト上、ミクログリア上に発現する（Ｋｌｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。Ｃ５ＡＲ１は、いくつかの疾患、例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、実験的アレルギー性脳脊髄炎、多発性硬化症、髄膜炎及び脳外傷と関係がある（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

【0300】

（６）ＣＡＬＣＲ−カルシトニン受容体（ＣＴ）は、ペプチドホルモンカルシトニンに結合するＧタンパク質共役受容体であり、カルシウム恒常性の維持、特に骨の形成及び代謝に関するそれに関与する（Ｄａｃｑｕｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｄａｖｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００８）。ＣＴは、破骨細胞上、腎臓の細胞上、及び脳の複数の領域の細胞上に見つかることが多いＧタンパク質Ｇｓ及びＧqを活性化させることによって働く。それはまた、女性の卵巣及び男性の精巣に影響を及ぼす可能性もある。この受容体の活性は、アデニリルシクラーゼを活性化させるＧタンパク質によって媒介される。カルシトニン受容体は、コレラ毒素感受性であるヘテロ三量体グアノシン三リン酸結合タンパク質と共役するものと考えられている。ＣＴの生理的作用、例えば、破骨細胞によって媒介される骨再吸収の阻害、または腎臓によるＣａ２＋分泌の増加は、高親和性ＣＴによって媒介される（Ａｌｂｒａｎｄｔ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。

【0301】

ＣＴの機能喪失突然変異は、不良な転帰を有する非常に攻撃的な神経膠芽腫と同一視される（Ｐａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。乳腺、軟骨、鼻及び耳におけるＣＴＲの発現は報告されている。発達上の様々な上記組織でのＣＡＬＣＲ遺伝子発現の調整は、これらの組織の形態形成におけるＣＴＲの役割を示唆している（Ｐｏｎｄｅｌ，２０００）。

【0302】

（７）ＣＨＲＭ１−ムスカリン性コリン作動性受容体はＧタンパク質共役受容体のより大きなファミリーに属する。これらの受容体の機能的多様性は、アセチルコリンの結合によって決定付けられ、細胞応答、例えば、アデニル酸シクラーゼ阻害、ホスホイノシチド変性、及びカリウムチャンネル媒介を含む。ムスカリン受容体は、中枢及び末梢神経系におけるアセチルコリンの多くの作用に影響を及ぼす（Ｒａｎｇ，２００３）。ムスカリン性コリン作動性受容体１は迷走神経誘発性気管支収縮の媒介及び消化管の酸分泌に関与する。それは、シグナル伝達経路としてホスホリパーゼＣの、したがってイノシトール三リン酸及び細胞内カルシウムの上方制御を用いるクラスＧｑのＧタンパク質に結合した状態で主として見つかる（Ｑｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

【0303】

ムスカリン受容体は、身体の全体にわたって広く分布しており、場所及びサブタイプ（ＣＨＲＭ１〜ＣＨＲＭ５）に応じて別個の機能を制御する。それらは主として副交感神経系に発現し、抑制性及び興奮性の両方の作用を働かせる。この受容体は、節後神経の神経節において緩慢な興奮性シナプス後電位を媒介することが分かり、外分泌腺及びＣＮＳにおいて一般的である（Ｊｏｈｎｓｏｎ，２００２）。ＣＨＲＭ１に関連する疾患としては、喘息及び心ブロック、先天性疾患及びペリツェウス−メルツバッヘル病が挙げられる。ＣＨＲＭ１ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）の活性化剤は、統合失調症及びアルツハイマー病のための新規な治療を提供する可能性がある（Ｍａｒｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００９）。

【0304】

（８）ＥＤＮＲＢ−エンドセリン受容体Ｂ型（ＥＴＢ）受容体は、ＥＴＡ受容体（ＥＤＢＲＡ）のすぐ後にクローニングされた。ＥＤＮＲＡと同様、それはＧタンパク質共役ヘプタヘリカル受容体のクラスＡに属し、外側アミノ末端及び内側カルボキシ末端ならびに結合部位は受容体のヘプタヘリカル部分に固有のものである。ＥＤＮＲＡと同様、内因性作動薬ＥＴ−１はＥＤＮＲＢに対して高い親和性を有する。ＥＤＮＲＢ受容体の薬理は、ＥＤＮＲＢの複数の作動薬、例えばサラフォトキシン６ｃ（Ｓ６ｃ）及びＩＲＬ１６２０が認知されているという点で、いくぶんＥＤＮＲＡのそれよりも豊富である。ＥＤＮＲＢの選択的拮抗薬としては、ＢＱ７８８、Ａ１９２６２１、ＲＥＳ７０１１及びＩＲＬ２５００が挙げられる。ＥＤＮＲＢは、心血管組織、肺系、ニューロン、骨、膵臓及び腎臓に局在化している（Ｗａｔｔｓ，２０１０）。

【0305】

ＥＤＮＲＢは、ホスファチジルイノシトール−カルシウム第２伝達物質系を活性化させるＧタンパク質共役受容体である。そのリガンドであるエンドセリンは、３つの強力な血管拡張性ペプチドのファミリーからなる：ＥＴ１、ＥＴ２及びＥＴ３。メラニン細胞においてＥＤＮＲＢ遺伝子は小眼球症関連転写因子によって調整される。いずれかの遺伝子における突然変異はワールデンブルグ症候群に関連している（Ｓａｔｏ−Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。多遺伝子性障害であるヒルスシュプルング病２型は、ＥＤＮＲＢ遺伝子の突然変異に起因する（Ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。ＥＤＮＲＢに関連する疾患としては、ワールデンブルグ症候群、４Ａ型及びＡｂｃｄ症候群が挙げられる。その関連経路としては、カルシウムシグナル伝達経路、及びプロスタグランジン合成、及びワールデンブルグ症候群の調整が挙げられる（Ｓａｔｏ−Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００８）。

【0306】

（９）ＨＲＨ１−Ｈ１受容体は、ロドプシン様Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属するヒスタミン受容体である。この受容体は、生物由来アミンであるヒスタミンによって活性化される。ＨＲＨ１は、ホスホリパーゼＣ及びイノシトール三リン酸（ＩＰ３）シグナル伝達経路を活性化させる細胞内Ｇタンパク質（Ｇｑ）に関連している。抗ヒスタミン薬は、この受容体に対して作用するものであるが、抗アレルギー薬として使用されている。受容体の結晶構造は決定されており、構造に基づく仮想スクリーニング試験において新たなＨＲＨ１リガンドを発見すべく使用されている（ｄｅ Ｇｒａａｆ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。Ｇタンパク質のサブユニットは後に解離し、環状ＡＭＰ、環状ＧＭＰ、カルシウム及び核因子カッパＢなどの様々な媒介物を経て成し遂げられる下流シグナル伝達を含めた細胞内伝達に影響を及ぼす。それは、免疫−細胞走化性、炎症促進性サイトカイン産生、細胞接着分子の発現、及び他のアレルギー性及び炎症性症状において機能する（Ｃａｎｏｎｉｃａ ａｎｄ Ｂｌａｉｓｓ，２０１１）。

【0307】

末梢組織においてＨＲＨ１は、中枢神経系での神経伝達を媒介するだけでなく、平滑筋の収縮、末端静脈の収縮に起因する毛細血管透過性の増進、及び副腎髄質からのカテコールアミン放出を媒介する。それはまた、アレルギー性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、アナフィラキシー及びアレルギー性鼻炎（Ｘｉｅ ａｎｄ Ｈｅ，２００５）の病態生理の原因となることも知られている。それは平滑筋内、脈管内皮細胞上、心臓内、及び中枢神経系内に発現する（ｄｅ Ｇｒａａｆ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

【0308】

（１０）ＭＬＮＲ−モチリン受容体は、モチリンに結合するＧタンパク質共役受容体である。なお、モチリンは、消化管平滑筋の収縮を刺激する腸内ペプチドである。さらに、ＭＬＮＲは消化管運動促進作用を媒介する。ＭＬＮＲは運動低下障害の治療のための重要な治療標的である（Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，２００１）。

【0309】

それは胃の前庭部壁の神経に最も高い濃度で見つかり、また、上部消化管の平滑筋全体にわたってかなりのレベルで見つかる（Ｋｉｔａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ＭＬＮＲに関連する疾患としては、胃不全麻痺及び糖尿病性自律性ニューロパチーが挙げられる（Ｋｉｔａｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。

【0310】

（１１）ＮＴＳＲ１−ニューロテンシン受容体１は、Ｇタンパク質共役受容体の大きなスーパーファミリーに属する。ニューロテンシンは、当初はウシの視床下部から、そして後には腸から単離された、１３アミノ酸ペプチドである。脳ではニューロテンシンは専ら神経細胞、線維及び終末にみられるが、末梢性ニューロテンシンの大半は、腸内に位置するエンドクリンＮ細胞にみられる。ニューロテンシンの中枢及び末梢注射は、ペプチドが血液−脳関門を通過しないことを示唆して全く異なる薬理作用を生む。ＮＴＳＲ１は、ニューロテンシンの複数の機能、例えば、低血圧、高血糖症、低体温症、抗侵害受容、ならびに腸運動及び分泌の調節を媒介する（Ｖｉｎｃｅｎｔ，１９９５）。

【0311】

シグナル伝達は、ホスファチジルイノシトール−カルシウム第２伝達物質系を活性化させるＧタンパク質によってもたらされる。シグナル伝達は下流ＭＡＰキナーゼの活性化を引き起こし、細胞をアポトーシスから保護する（Ｈｅａｋａｌ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。Ｓｗｉｆｔ ｅｔ ａｌ．は、ニューロテンシン受容体の発現の変化が前立腺癌の分化状態に関連していることを示した（Ｓｗｉｆｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。

【0312】

（１２）ＰＴＧＥＲ２−プロスタグランジンＥ２受容体２は、ＥＰ２としても知られ、ヒト遺伝子ＰＴＧＥＲ２にコードされる、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に対するプロスタグランジン受容体である。ＰＴＧＥＲ２は、活性化時に特定種の平滑筋を弛緩させるその能力に基づいて弛緩薬型のプロスタノイド受容体として分類される。それは、最初にＰＧＥ２または他の任意のその作動薬に結合したときに、Ｇαｓ−Ｇβγ複合体を含有するＧタンパク質を動員する。Ｇαｓ−Ｇβγ複合体はそれらのＧαｓ及びＧβγサブユニットに解離し、これらが今度は細胞シグナル伝達経路を調整する。詳しくは、Ｇαｓはアデニルシクラーゼを刺激してｃＡＭＰの細胞レベルを上昇させ、それによってＰＫＡを活性化させ、ＰＫＡは、様々な種類のシグナル伝達分子、例えば、細胞種に応じて種々のタイプの機能的応答につながる転写因子ＣＲＥＢを活性化させる（Ｍａｒｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｗｏｏｄｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。ＰＴＧＥＲ２はまた、細胞遊走応答と、炎症促進性サイトカイン及びインターロイキンの産生を含めた自然免疫応答とを調整するＧＳＫ−３経路を活性化させ、さらに、細胞間接着を調整するのみならずＷｎｔシグナル伝達経路の活性化ももたらすベータカテニン経路を活性化させ、それが今度は、細胞遊走及び増殖の調整を担う遺伝子の転写を刺激する（Ｗｏｏｄｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１）。

【0313】

ＰＴＧＥＲ２受容体は、腫瘍プロモーターとして作用することがある。ＰＴＧＥＲ２遺伝子ノックアウトマウスは、発がん性物質への曝露後の肺、皮膚及び結腸癌が少ない。大腸腺腫性ポリポーシス突然変異によるマウスのこの遺伝子のノックアウトも、動物が発達させる前がん腸内ポリープのサイズ及び数の減少をもたらす。これらの作用は一般に、ＰＴＧＥＲ２の媒介による：脈管内皮成長因子産生の減少、したがって腫瘍脈管形成の減少；内皮細胞の運動及び生存の調整の減少；形質転換増殖因子βの抗細胞増殖活性の妨害の減少；ならびに、より最近では宿主抗腫瘍免疫応答の調整の減少が、原因であるとされている（Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ａｎｄ Ｈｏｕｓｔｏｎ，２０１５）。

【0314】

ＰＴＧＥＲ２は、ヒトにおいて広く分布している。そのタンパク質は、ヒトの小腸、肺、腎臓の動脈及び細動脈の中膜、胸腺、子宮、脳の大脳皮質、脳の線条体、脳の海馬、角膜上皮、角膜の脈絡膜毛細血管、子宮筋細胞、好酸球、目の強膜、関節軟骨、陰茎の海綿体、及び気道平滑筋細胞に発現し、そのｍＲＮＡは、歯肉線維芽細胞、単球由来樹状細胞、大動脈、陰茎の海綿体、関節軟骨、気道平滑筋、及び気道上皮細胞に発現する。ラットにおいて受容体タンパク質及び／またはｍＲＮＡは、肺、脾臓、腸、皮膚、腎臓、肝臓、長骨に見つかっており、脳及び中枢神経系の他の部分の全体にわたっていくぶん広範囲に見つかっている（Ｙａｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。

【0315】

前臨床試験は、ＰＴＧＥＲ２が、アレルギー性疾患、例えば喘息（特定のアスピリン及び非ステロイド性炎症薬によって誘発される喘息症候群）及び鼻炎（Ｍａｃｈａｄｏ−Ｃａｒｖａｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、緑内障（Ｄｏｕｃｅｔｔｅ ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ，２０１７）、神経系の様々な疾患（Ｙａｇａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、骨折、骨粗鬆症及び他の骨異常（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）、肺線維症、特定形態の悪性疾患、例えば、大腸腺腫性ポリポーシス突然変異に起因するものを含めた結腸癌（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｄｕ，２０１２）を含む特定のヒト障害の治療及び／または予防のための標的となり得ることを示唆しており、さらにこの受容体は避妊のための標的となることが示唆されている（Ｓｕｇｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。

【0316】

（１３）ＴＡＣＲ３−タキキニン受容体３は、ＴＡＣＲ３としても知られ、タキキニンに対する受容体として機能する。タキキニンは、Ｐ物質（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、ニューロキニンＢ（ＮＫＢ）、及び種によって異なるエンドキニン、例えばヒトのエンドキニンＢ（ＥＫＢ）を含むペプチドのファミリーである。これらのタキキニンは、ＳＰ及びＮＫＡをコードするプレプロタキキニン１（ＴＡＣ１）と、ＮＫＢをコードするＴＡＣ３と、ＥＫＢをコードするＴＡＣ４との３つの異なる遺伝子にコードされる。ＴＡＣＲ１と、ＴＡＣＲ２と、ＴＡＣＲ３との３つのタキキニン受容体は、それぞれＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３とも呼称されるが、同定がなされており、これらのタキキニンと相互作用するものであり、ＴＡＣＲ１に対してはＳＰ及びＥＫＢが、またＴＡＣＲ２に対してはＮＫＡが、またＴＡＣＲ３に対してはＮＫＢが最も高い力価を示す。受容体親和性は配列の５’末端における変異によって規定される。タキキニン受容体３（ＴＡＣＲ３）は、タキキニンのＣ末端側配列にコードされる生物学的作用の媒介物質であり、それ故に、ニューロキニンＢがニューロキニンＡまたはＰ物質よりも強力な作動薬である（Ｐａｇｅ ｅｔ ａｌ．，２００３）。

【0317】

重度の先天性ゴナドトロピン欠損症及び思春期不全を有する４つのヒト血統は、罹患している全個体がＴＡＣ３（ニューロキニンＢをコードする）またはその受容体ＴＡＣＲ３（ＮＫ３Ｒをコードする）における機能喪失突然変異についてホモ接合型であることが報告されている（Ｔｏｐａｌｏｇｌｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＮＫＢはＰ物質関連タキキニンファミリーのメンバーであるが、近年同定されたゴナドトロピン放出ホルモンの分泌の調節因子であるキスペプチンも発現している視床下部ニューロンにおいて、非常に多く発現することが知られている（Ｇｉａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｓｅｍｉｎａｒａ，２００８）。

【0318】

（１４）ＡＰＬＮＲ−アペリン受容体（ＡＰＪ受容体としても知られる）は、アペリン及びＡｐｅｌａ／ＥＬＡＢＥＬＡ／Ｔｏｄｄｌｅｒに結合するＧタンパク質共役受容体である（Ｍｅｄｈｕｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００３）。アデニル酸シクラーゼ活性を阻害する、Ｇタンパク質と共役した、アペリン受容体早期内因性リガンド（ＡＰＥＬＡ）及びアペリン（ＡＰＬＮ）ホルモンに対する受容体。ＡＰＬＮＲは、ＡＰＥＬＡホルモンに対する受容体として作用することによって原腸形成及び心臓形態形成などの初期の発達において肝要な役割を果たす。ＡＰＬＮＲはまた、ＡＰＬＮホルモンに対する受容体として作用することによって成人における様々なプロセス、例えば、血管形成、血圧、心収縮性及び心不全の調整においても役割を果たす。１０年間の調査から、アペリン作用系が広範囲の生物学的機能を有し、重要な役割を特に心血管系の恒常性の維持及び流体代謝において果たしていることが示された。ＡＰＬＮＲの活性化は、ｃＡＭＰ抑制、プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）、ＥＲＫ１／２５及びｐ７０Ｓ６Ｋのリン酸化、カルシウム動員７、ならびに一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）を含めた広スペクトラムの生化学変化を引き起こす。しかしながら、これらの生化学活性を特定の生物学的機能に結び付ける特異性は未だ発見されていない（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

【0319】

さらにそれは、胚及び腫瘍の血管新生において（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）共受容体として（Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２００３）機能する。ＡＰＬＮＲ及びアペリンはどちらも、心臓、肺、内皮、腎臓及び脳を含めた多くの組織に発現する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１５ｃ）。

【0320】

（１５）ＣＣＲ５−ＣＣＲ５またはＣＤ１９５としても知られるＣ−Ｃケモカイン受容体５型は、それがケモカインに対する受容体として作用するときに免疫系に関与する、白血球の表面にあるタンパク質である。これは、Ｔ細胞が特定の組織及び臓器標的に引き寄せられるプロセスである。ＡＩＤＳを引き起こすウイルスであるＨＩＶの多くの型は初めにＣＣＲ５を使用して宿主細胞に進入及び感染する。特定の個体は、ＣＣＲ５−Δ３２として知られる突然変異をＣＣＲ５遺伝子の中に保有しており、その結果、彼らはこれらの系統のＨＩＶから保護されている。特定の個体群はデルタ３２突然変異を受け継いでおり、ＣＣＲ５遺伝子の一部の遺伝子欠失が生じている。この突然変異のホモ接合体保有者は、ＨＩＶ−１感染症のＭ指向性株に対して抵抗性である（Ｈｕｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＣＲ５の同族リガンドとしては、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４（それぞれＭＩＰ １α及び１βとしても知られる）、及びＣＣＬ３Ｌ１が挙げられる。ＣＣＲ５はさらに、ＣＣＬ５と相互作用する（Ｓｔｒｕｙｆ ｅｔ ａｌ．，２００１）。

【0321】

ＣＣＲ５は、通常の免疫機能におけるその正確な役割は明らかでないが、感染に対する炎症応答において役割を果たしている可能性がある。このタンパク質の領域は、ケモカインリガンド結合、受容体の機能的応答、及びＨＩＶ共受容体活性に必須でもある（Ｂａｒｍａｎｉａ ａｎｄ Ｐｅｐｐｅｒ，２０１３）。ＣＣＲ５は主としてＴ細胞、マクロファージ、樹状細胞、好酸球、ミクログリア、及びエーテル乳癌または前立腺癌細胞の亜集団に発現する（Ｓｉｃｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。

【0322】

（１６）ＧＡＬＲ１−ガラニン受容体１（ＧＡＬ１）は、ＧＡＬＲ１遺伝子にコードされるＧタンパク質共役受容体である。遍在する神経ペプチドであるガラニンは、多くの機能、例えば、エンドクリン分泌、腸運動、及び行動活動を制御する。ガラニンのこれらの調整作用は、特異的膜受容体との相互作用によって媒介され、百日咳毒素感受性グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ｇｉ／Ｇｏが伝達要素として関与する（Ｈａｂｅｒｔ−Ｏｒｔｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。

【0323】

ＧＡＬＲ１は、口腔扁平上皮細胞癌腫において抗増殖作用を有する。ＧＡＬＲ１タンパク質及びｍＲＮＡの発現ならびにＧＡＬ分泌は、不死化ヒト口腔角化細胞及びヒト中咽頭扁平上皮細胞癌腫細胞株において不定なレベルで検出された。不死化及び悪性角化細胞においてＧＡＬＲ１の競合的阻害の時に増殖が上方制御された（Ｈｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

【0324】

Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．は、幹細胞マーカー及び調節因子であるガラニン及びＧＡＬＲ１を、薬剤耐性の肝要な決定因子、及び薬剤耐性に対抗するための潜在的な治療標的として報告している。機序に関して彼らは、ＧＡＬＲ１−ガラニンの受容体−リガンド軸について抗アポトーシスタンパク質ＦＬＩＰＬの発現の重要な上流調節因子としての新規な役割を確認した。臨床上、ガラニンｍＲＮＡは、大腸腫瘍に過剰発現することが見出され、注目すべきこととして、高いガラニンｍＲＮＡ発現は早期段階の疾患における不良な無病生存率と相関する（Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＧＡＬＲ１は、脳及び脊髄ならびに末梢部位、例えば小腸及び心臓に広く発現する（Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0325】

（１７）ＰＴＧＥＲ３−プロスタグランジンＥＰ３受容体（５３ｋＤａ）は、ＥＰ３としても知られ、ヒト遺伝子ＰＴＧＥＲ３にコードされる、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）に対するプロスタグランジン受容体であり、それは、同定されている４つのＥＰ受容体のうちの１つであり、その他のものはＰＴＧＥＲ１、ＰＴＧＥＲ２及びＰＴＧＥＲ４であり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２及びＥＰ４とも呼称され、これらはどれも、ＰＧＥ２に対して、さらには大抵より低い親和性及び応答性であるが他の特定のプロスタノイドに対しても、結合してそれに対する細胞性応答を媒介する。ＰＴＧＥＲ３活性化はマウスにおける十二指腸分泌を促進し、この機能はヒトではＰＴＧＥＲ３活性化によって媒介される。ＥＰ受容体機能は、種によって様々であり得、ここに引用される機能性研究の大半は、それらの動物及び組織モデルをヒトに置き換えるものではない（Ｍｏｒｅｎｏ，２０１７）。

【0326】

動物及び組織モデルにおけるがんに対するＰＴＧＥＲ３活性化の直接的作用の研究は、矛盾する結果を生じ、この受容体が発がんにおいて重要な役割を果たさないことを示唆している。しかしながら、いくつかの研究はＰＴＧＥＲ３について間接的な発がん促進機能を示唆している：ＰＴＧＥＲ３欠損マウスにおいて、移植されたマウス肺癌細胞株であるルイス肺癌細胞の成長及び転移が抑制された。この作用は、腫瘍の間質における血管内皮成長因子及びマトリックスメタロプロテアーゼ９発現、リンパ脈管新生成長因子ＶＥＧＦ−Ｃ及びその受容体ＶＥＧＦＲ３の発現、ならびに腫瘍関連の血管新生及びリンパ脈管新生のレベルの低下に関連していた（Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ａｎｄ Ｈｏｕｓｔｏｎ，２０１５）。

【0327】

ＰＴＧＥＲ３はヒトにおいて広く分布している。そのタンパク質及び／またはｍＲＮＡは、腎臓（すなわちＴａｍｍ−Ｈｏｒｓｆａｌｌタンパク質陰性後期遠位曲尿細管、結合セグメント、皮質及び髄質集合管、動脈及び細動脈の中膜及び内皮細胞）；胃（血管平滑筋及び胃底粘膜細胞）；視床（前方、腹内側、背外側、室傍及び内側中心核）；陰窩の頂部にある腸粘膜上皮；子宮筋（間質細胞、内皮細胞、及び妊娠時の胎盤、絨毛膜及び羊膜）；口腔歯茎線維芽細胞；ならびに目（角膜内皮及び角膜細胞、線維柱体細胞、毛様体上皮、ならびに結膜及び虹彩間質細胞、ならびに網膜ミュラー細胞）に発現する（Ｎｏｒｅｌ，２０１６）。

【0328】

（１８）ＳＳＴＲ２−ソマトスタチン受容体２型は、ヒトにおいてＳＳＴＲ２遺伝子にコードされるタンパク質である。ソマトスタチンは、多くの部位で作用して多くのホルモン及び他の分泌型タンパク質の放出を阻害する。ソマトスタチンの生物学的作用はおそらく、組織特異的に発現するＧタンパク質共役受容体のファミリーによって媒介される。ＳＳＴＲ２は、ｓｈａｎｋ２と相互作用することが示されている（Ｚｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。

【0329】

ＳＳＴＲ２は、固形腫瘍の細胞増殖を阻害することができるソマトスタチン受容体をコードする。ＳＳＴＲ２プロモーターの高度メチル化は男性における喉頭扁平上皮細胞癌腫のリスク及び進行と関連がある（Ｓｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ほとんどの下垂体腺腫がＳＳＴＲ２を発現させるが、他のソマトスタチン受容体も見つかっている（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９５）。ソマトスタチン類縁体（すなわち、オクトレオチド、ランレオチド）は、この受容体を刺激するために、したがって腫瘍増殖をさらに阻害するために使用される（Ｚａｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２００７）。ＳＳＴＲ２は、大脳及び腎臓に最も高いレベルで発現する（Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。

【0330】

本明細書中で使用する「阻害剤」という用語は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの増強された機能を阻害または抑制する分子を指す。がんまたは関連する症候の治療、改善または予防のために使用することができる本発明の阻害剤の非限定的な例としては、ＧＰＣＲｘ拮抗薬、ＧＰＣＲｘ逆作動薬、ＧＰＣＲｘの正及び負のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー特異的抗体または単一ドメイン抗体様足場を含むその抗原結合部分、ＧＰＣＲｘ選択的なファーマコフォアにスペーサーアームによって結び付けられたＣＸＣＲ４選択的なファーマコフォアを有する二価リガンド、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとに対する二重特異性抗体、ＧＰＣＲｘリガンドに繋げられた放射標識ＣＸＣＲ４リガンド、ならびにヘテロマー選択的シグナル伝達を阻害する低分子リガンドが挙げられる。ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応答を増強するＧＰＣＲｘに対する阻害剤のいくつかの例を表３に列挙する。

【0331】

本明細書中で使用する「拮抗薬」という用語は、受容体に結合し遮断することによって生物学的応答を遮断するまたは弱める受容体リガンドまたは薬物の類を指し、遮断薬とも呼称される。拮抗薬は、それらの同族受容体に対して親和性を有するが有効性を有さず、それらの結合は相互作用を妨害して同族受容体における作動薬または逆作動薬の機能を阻害する。ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応答を増強するＧＰＣＲｘに対する拮抗薬のいくつかの例を表３に列挙する。

【0332】

表３．ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成して両方の作動薬による共刺激の時にＣａ２＋応答を増強するＧＰＣＲｘに対する阻害剤の例。

【0333】

【表3】

【0334】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法、またはがんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み得、ｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットまたは医薬組成物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み得、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有するものである。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４阻害剤は、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬、ＣＸＣＲ４の部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、ＣＸＣＲ４の抗体断片、ＣＸＣＲ４のリガンド、またはＣＸＣＲ４の抗体−薬物複合体である。例えば、いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲｘの部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの抗体断片、ＧＰＣＲｘのリガンド、ＧＰＣＲｘの抗体−薬物複合体である。例えば、いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの拮抗薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体断片、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体−薬物複合体である。

【0335】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物は、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを含み、組合せは、単一の医薬組成物の中に入っていてもよいし、または各個々の阻害剤が複数の別個の医薬組成物の中に入っていてもよい。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、ＣＸＣＲ４阻害剤とＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、ＧＰＣＲｘ阻害剤とＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、逐次的、同時進行的または同時に投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、別個の医薬組成物として投与され、別個の医薬組成物は独立してさらに、薬学的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物は、治療的有効量または治療的有効量未満のＣＸＣＲ４阻害剤を含み、例えば、治療的有効量のＣＸＣＲ４阻害剤を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物は、治療的有効量または治療的有効量未満のＧＰＣＲｘ阻害剤を含み、例えば、治療的有効量のＧＰＣＲｘ阻害剤を患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物は、治療的有効量または治療的有効量未満のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含み、例えば、治療的有効量のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を患者に投与することを含む。

【0336】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法は、１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、生体試料に対してｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、またはｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施するまたは実施したこととによって行うことを含み得、さらに、２）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せをがん患者に体内投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法は、１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うことを含み得、ａ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイは、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、または蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み、例えば、共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）によるものであり、さらに、２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に体内投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、患者の生体試料は生体液試料であるかまたは生体組織試料である。いくつかの実施形態では、液体生検を生体液試料に対して実施するかまたは生体組織試料に対して実施する。いくつかの実施形態では、生体液試料は、血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または尿試料である。特定の実施形態では、生体液試料には、例えばこれをもって全体が援用されるＣａｍｐｏｓ ＣＤＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１８ Ｍａｒ／Ａｐｒ；２４（２）：９３−１０３に開示されているような体液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、腫瘍由来無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、循環低分子ＲＮＡ、及びエクソソームを含めた細胞外小胞が含まれる。いくつかの実施形態では、生体組織試料は臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織試料である。

【0337】

本明細書中で使用する「ヘテロマー」という用語は、少なくとも２つのＧＰＣＲ単位［個々の構成要素の生化学特性とは明らかに異なった生化学特性を有するプロトマーからなる巨大分子複合体を指す。ヘテロマー化は、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、ＲＮＡｓｅｑ、逆転写定量的ＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ、リアルタイムＰＣＲ）、マイクロアレイ、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、時間分解ＦＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）、全身単一光子放射コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または陽電子放射断層撮影／コンピュータ断層撮影（ＰＥＴ／ＣＴ）によって評価することができる。

【0338】

本明細書中で使用する「有効量」という語句は、有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量を指す。有効量は、１回以上の投与、塗布または投薬で投与され得る。そのような送達は、個々の投薬量単位を使用するための期間、薬剤の生物学的利用能、投与経路などを含めたいくつかの変数に依存する。

【0339】

本明細書中で使用する「治療的有効量」という語句は、がん及び／またはそれに関係する症候の重症度及び／または持続期間を軽減、改善及び／または予防するのに十分な治療剤（例えば、阻害剤、拮抗薬または本明細書に提供される他の任意の治療剤）の量を指す。治療剤の治療的有効量は、がんの進展もしくは進行の軽減、改善もしくは予防、がんの再発、発展もしくは発症の軽減、改善もしくは予防、及び／または別の療法（例えば、阻害剤、拮抗薬または本明細書に提供される他の任意の治療剤の投与以外の療法）の予防的もしくは治療的効果の増進もしくは増強に必要とされる量であり得る。

【0340】

「治療剤」という語句は、がん及び／またはそれに関係する症候の治療、改善、予防または管理に使用され得る任意の薬剤を指す。特定の実施形態では、治療剤は、本発明のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を指す。治療剤は、がん及び／またはそれに関係する症候の治療、改善、予防または管理に使用されることがよく知られている、またはそれに使用されたことがある、または現在それに使用されている薬剤であり得る。

【0341】

本明細書中で使用される「細胞内Ｃａ２＋アッセイ」、「カルシウム動員アッセイ」という語句、またはそれらの変化形は、ＧＰＣＲの活性化または阻害に関連するカルシウム流動を測定するための細胞に基づくアッセイを指す。方法は、大半の細胞の細胞質中に取り込まれるカルシウム感受性蛍光色素を利用する。色素は、細胞内の貯蔵部から放出されたカルシウムに結合し、その蛍光が増加する。蛍光強度の変化は、関心対象の受容体のリガンド活性化に応答して細胞質中に放出される細胞内カルシウムの量と直接相関する。

【0342】

本明細書中で使用する「近接度に基づくアッセイ」という語句は、試験管内（細胞溶解物中）及び生細胞内での２つのタンパク質分子の近接度及び／または結合を追跡評価することができる生物物理学的及び生物化学的技術を指し、生物発光共鳴エネルギー移動（ＢＲＥＴ）、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）、近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）、システイン架橋、及び共免疫沈降を含む（Ｆｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６。

【0343】

ヘテロマー形成を検出するための代替方法としては、（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００８）；免疫電子顕微鏡法（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｄｕｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）；ＢＲＥＴ（Ｐｆｌｅｇｅｒ ａｎｄ Ｅｉｄｎｅ，２００６）；時間分解ＦＲＥＴアッセイ（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｄｕｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）；Ｉｎ Ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）；ＦＲＥＴ（Ｌｏｈｓｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；ＢＲＥＴ、ＦＲＥＴ、ＢｉＦＣ、二分子発光補完、酵素断片化アッセイ及びＴａｎｇｏ Ｔａｎｇｏ ＧＰＣＲアッセイシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（Ｍｕｓｔａｆａ，２０１０）を用いるＧＰＣＲヘテロマー同定技術（ＧＰＣＲ−ＨＩＴ、Ｄｉｍｅｒｉｘ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）（Ｍｕｓｔａｆａ ａｎｄ Ｐｆｌｅｇｅｒ，２０１１）を用いる３−アレスチン動員アッセイ；ＰＲＥＳＴＯ−Ｔａｎｇｏシステム（Ｋｒｏｅｚｅ ｅｔ ａｌ．，２０１５）；調整分泌／凝集技術（ＡＲＩＡＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）；受容体選択増幅技術（ＡＣＡＤＩＡ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）；ＤｉｍｅｒＳｃｒｅｅｎ（Ｃａｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ｍｕｓｔａｆａ，２０１０）；二量体／相互作用タンパク質移行アッセイ（Ｐａｔｏｂｉｏｓ）（Ｍｕｓｔａｆａ，２０１０）；共免疫沈降（Ａｂｄ Ａｌｌａ ｅｔ ａｌ．，２００９）；表面酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００８）またはフローサイトメトリー（Ｌａｗ ｅｔ ａｌ．，２００５）を用いるＧＰＣＲ内在化アッセイ；全細胞リン酸化アッセイ（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）；及び近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１５）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0344】

ＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘが両方とも発現している細胞における薬理特性、シグナル伝達特性及び／または輸送特性の変化を検出するための代替方法としては、放射性リガンド結合アッセイ（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２）；細胞表面ビオチン化及び免疫ブロッティング（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１）；免疫染色（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００８）；免疫電子顕微鏡法（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｄｕｅｎａｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）；［３５Ｓ］ＧＴＰ Ｓ結合アッセイ（Ｂｕｓｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；Ｆｕｒａ２−アセトメトキシエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）、Ｆｌｕｏ−４ ＮＷカルシウム色素（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）またはＦＬＩＰＲ５色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）などの色素を使用するカルシウム撮像またはアッセイ；放射性免疫アッセイキット（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用するｃＡＭＰアッセイ；ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；パラメーターサイクリックＡＭＰアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；フェムトｃＡＭＰキット（Ｃｉｓｂｉｏ）；ｃＡＭＰ直接免疫アッセイキット（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）またはＧｌｏＳｅｎｓｏｒ ｃＡＭＰアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）；ＧＴＰアーゼアッセイ（Ｐｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）；ＰＫＡ活性化（Ｓｔｅｆａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）；ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ（Ｃａｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ（Ｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）；レポーターアッセイ、例えばｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）；活性化Ｔ細胞核内因子応答配列（ＮＦＡＴ−ＲＥ）；血清応答配列（ＳＲＥ）；血清応答因子応答配列（ＳＲＦ−ＲＥ）；ならびにＮＦ−κＢ応答配列ルシフェラーゼレポーターアッセイ；分泌型アルカリホスファターゼアッセイ（Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ ｅｔ ａｌ．，２０１１）；ＴＲ−ＦＲＥＴまたは［３Ｈ］ｍｙｏ−イノシトールを用いるイノシトール１−リン酸産生の測定（Ｍｕｓｔａｆａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；下流での標的遺伝子発現を測定するためのＲＴ−ｑＰＣＲ（Ｍｕｓｔａｆａ ｅｔ ａｌ．，２０１２）；ならびにアデニリルシクラーゼ活性（Ｇｅｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，２０００）；次世代シーケンシング（ＮＧＳ）；ならびに受容体ヘテロ二量体化の結果としての受容体機能の変化を検出することができる他の任意のアッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

【0345】

本明細書中で使用する「タンパク質間相互作用阻害剤」、「ＰＰＩ阻害剤」という語句、またはそれらの変化形は、タンパク質間相互作用に干渉することができる任意の分子を指す。明確な結合ポケットが関与する酵素−基質相互作用とは違ってタンパク質間相互作用は、比較的広い領域にわたるタンパク質同士の一時的な相互作用または会合であり、静電相互作用、疎水相互作用、水素結合及び／またはファンデルワールス力によって促されることが多い。ＰＰＩ阻害剤には、ＧＰＣＲヘテロマー界面、例えばＧＰＣＲｘの膜貫通ヘリックス、細胞内ループまたはＣ末端側尾部を妨害する、ペプチド配列と融合した膜透過性ペプチドまたは脂質が含まれ得るが、これらに限定されない。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＰＰＩ阻害剤は、例えば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー界面（複数可）を標的とするペプチドと複合化した膜透過性ペプチドもしくは細胞透過性ペプチド（ＣＰＰ）であってもよいし、または、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー界面（複数可）を標的とする細胞透過性脂質化ペプチドであってもよい。

【0346】

例えば、膜透過性ペプチドまたは細胞透過性ペプチドとしては、ＨＩＶ−１ ＴＡＴペプチド、例えばＴＡＴ_{４８−６０}及びＴＡＴ_{４９−５７}；ペネトラチン、例えばｐＡｎｔｐ（４３−５８）；ポリアルギニン（Ｒｎ、例えばＲ５〜Ｒ１２）；Ｄｉａｔｏｓペプチドベクター１０４７（ＤＰＶ１０４７、Ｖｅｃｔｏｃｅｌｌ（登録商標））；ＭＰＧ（ＳＶ４０大型Ｔ抗原の核内局在化シグナル（ＮＬＳ）と融合したＨＩＶ ｇｐ４１）；Ｐｅｐ−１（ＳＶ４０大型Ｔ抗原のＮＬＳと融合した、トリプトファンに富むクラスター）；ｐＶＥＣペプチド（血管内皮カドヘリン）；ｐ１４代替リーディングフレーム（ＡＲＦ）タンパク質に基づくＡＲＦ（１−２２）；未プロセシングウシプリオンタンパク質のＮ末端ＢＰｒＰｒ（１−２８）；モデル両親媒性ペプチド（ＭＡＰ）；トランスポータン；アズリン由来ｐ２８ペプチド；両親媒性βシートペプチド、例えばＶＴ５；プロリンに富むＣＰＰ、例えばＢａｃ７（Ｂａｃ１−２４）；疎水性ＣＰＰ、例えば、α１−アンチトリプシンに由来するＣ１０５Ｙ；合成Ｃ１０５Ｙに由来するＰＦＶＹＬＩ；Ｐｅｐ−７ペプチド（ＣＨＬ８ペプチドファージクローン）；ならびに改変型疎水性ＣＰＰ、例えば、ステープルドペプチド及びプレニル化ペプチド（Ｇｕｉｄｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，２０１７、Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）が挙げられる。膜透過性ペプチドまたは細胞透過性ペプチドにはさらに、例えば、ＴＡＴ由来細胞透過性ペプチド、シグナル配列に基づく（例えばＮＬＳ）細胞透過性ペプチド、疎水性膜移行配列（ＭＴＳ）ペプチド、及びアルギニンに富む分子トランスポーターが含まれ得る。細胞透過性脂質化ペプチドとしては、例えば、ペプデュシン、例えばＩＣＬ１／２／３、Ｃ尾部短鎖パルミトイル化ペプチド（Ｃｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２）が挙げられる。

【0347】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー界面を標的とするペプチド（複数可）は、例えば、ＣＸＣＲ４の膜貫通ドメイン、ＧＰＣＲｘの膜貫通ドメイン、ＣＸＣＲ４の細胞内ループ、ＧＰＣＲｘの細胞内ループ、ＣＸＣＲ４のＣ末端側ドメインまたはＧＰＣＲｘのＣ末端側ドメイン、ＣＸＣＲ４の細胞外ループ、ＧＰＣＲｘの細胞外ループ、ＣＸＣＲ４のＮ末端側領域またはＧＰＣＲｘのＮ末端側領域であり得る。

【0348】

いくつかの実施形態において本発明は、本発明のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤と薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物（本明細書中では時として「医薬製剤」と呼称される）を提供する。本発明の医薬組成物に使用され得る薬学的に許容される担体としては、当技術分野で知られている標準的な医薬担体のいずれか、例えば、生理学的に許容される担体、賦形剤または安定化剤、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、水及びエマルジョン、例えば油水エマルジョン、及び様々な種類の湿潤剤が挙げられる。これらの医薬組成物は、液体単位剤形、または治療が必要な対象の標的領域に本発明のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を送達するのに十分な他の任意の剤形として調製され得る。例えば、医薬組成物は、選択された投与様式、例えば、血管内、筋肉内、皮下、皮内、クモ膜下腔内などに適する任意の方法で調製され得る。他の任意選択の成分、例えば、医薬品グレードの安定化剤、緩衝剤、保存剤、賦形剤などは当業者によって容易に選択され得る。ｐＨ、等張性、安定性などに十分な考慮がなされている医薬組成物の調整は当技術分野における技能のレベルに含まれる。

【0349】

本明細書に提供される本発明のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を１つ以上含有する医薬製剤は、保存のために、所望の純度を有する阻害剤を生理学的に許容される最適な担体、賦形剤または安定化剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）と混合することによって凍結乾燥製剤または水溶液の形態で調製することができる。許容される担体、賦形剤または安定化剤は、採用される投薬量及び濃度で受容者に対して無毒であり、緩衝剤、例えば、リン酸塩、クエン酸塩及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含めた酸化防止剤；保存剤、例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール；約１０残基未満の低分子量ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；単糖類、二糖類及び他の炭水化物、例えば、グルコース、マンノースもしくはデキストリン；ＥＤＴＡなどのキレート剤；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えばナトリウム；金属錯体、例えばＺｎ−タンパク質錯体；及び／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。

【0350】

このように、いくつかの実施形態において本発明は、疾患の治療、改善または予防をそれを必要とする対象に行う方法を提供する。本発明の方法は、本明細書に提供される治療的有効量の医薬組成物を対象に投与することを含み得る。例えば、医薬組成物は本明細書に提供されるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を１つ以上含み得る。本発明の方法を用いて治療または予防することができる疾患としては、がん、腫瘍、転移及び／または血管新生が挙げられる。詳しくは、本発明の方法は、がん、腫瘍及び／または微小環境の細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを発現させるがんまたは関係する症候を治療するのに有用である。本発明の方法を用いて治療、改善または予防することができるがんまたは腫瘍の非限定的な例としては、消化管の腫瘍、例えば、乳癌、肺癌、肺の小細胞癌腫、肝細胞癌腫、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌または膵臓腺癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、消化器癌、胃癌、結腸癌、大腸癌、大腸腺癌、膀胱腺癌、食道癌、ならびに胃、食道、喉及び尿生殖路の腺癌が挙げられる。

【0351】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法を提供する、またはがんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する方法を提供し、当該方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、ｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーは、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せは、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する。

【0352】

いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットであって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該医薬キットを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬組成物であって、ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびにｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該医薬組成物を提供する。

【0353】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物によれば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行は、阻害剤の組合せの投与の時に、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少し、例えば、阻害剤の組合せの投与の時に、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％、１０〜１００％、２０〜１００％、３０〜１００％、４０〜１００％、５０〜１００％、６０〜１００％、７５〜１００％、５〜７５％、５〜５０％、または５〜２５％の範囲でより多く減少する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。

【0354】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物によれば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性は、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上し、例えば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合に、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜１７５０％、５〜１５００％、５〜１２５０％、５〜１０００％、５〜９００％、５〜８００％、５〜７００％、５〜５００％、５〜４００％、５〜２５０％、５〜２００％、５〜１００％、５〜７５％、５〜５０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２５％、１００〜２０００％、２００〜２０００％、３００〜２０００％、５００〜２０００％、７５０〜２０００％、１０００〜２０００％、１２５０〜２０００％、１５００〜２０００％、５〜１５００％、２５〜１５００％、５０〜１５００％、７５〜１５００％、１００〜１５００％、２００〜１５００％、３００〜１５００％、５００〜１５００％、７５０〜１５００％、１０００〜１５００％、または１２５０〜１５００％の範囲で向上する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。

【0355】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物によれば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性は、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上し、例えば、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合に、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜１７５０％、５〜１５００％、５〜１２５０％、５〜１０００％、５〜９００％、５〜８００％、５〜７００％、５〜５００％、５〜４００％、５〜２５０％、５〜２００％、５〜１００％、５〜７５％、５〜５０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２５％、１００〜２０００％、２００〜２０００％、３００〜２０００％、５００〜２０００％、７５０〜２０００％、１０００〜２０００％、１２５０〜２０００％、１５００〜２０００％、５〜１５００％、２５〜１５００％、５０〜１５００％、７５〜１５００％、１００〜１５００％、２００〜１５００％、３００〜１５００％、５００〜１５００％、７５０〜１５００％、１０００〜１５００％、または１２５０〜１５００％の範囲で向上する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。

【0356】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物によれば、方法は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物は、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを含む。いくつかの実施形態では、阻害剤の組合せは、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される２つの阻害剤の組合せである。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物によれば、方法は、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物は、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを含む。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法、抑制方法、医薬キットまたは医薬組成物によれば、方法は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を含む。

【0357】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法もしくは抑制方法によれば、または本明細書に提供される医薬キットもしくは医薬組成物の使用によれば、阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５〜２０００倍の範囲で抑制し、例えば、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５〜１７５０倍、５〜１５００倍、５〜１２５０倍、５〜１０００倍、５〜９００倍、５〜８００倍、５〜７００倍、５〜５００倍、５〜４００倍、５〜２５０倍、５〜２００倍、５〜１００倍、５〜７５倍、５〜５０倍、５〜４０倍、５〜３０倍、５〜２５倍、１００〜２０００倍、２００〜２０００倍、３００〜２０００倍、５００〜２０００倍、７５０〜２０００倍、１０００〜２０００倍、１２５０〜２０００倍、１５００〜２０００倍、５〜１５００倍、２５〜１５００倍、５０〜１５００倍、７５〜１５００倍、１００〜１５００倍、２００〜１５００倍、３００〜１５００倍、５００〜１５００倍、７５０〜１５００倍、１０００〜１５００倍、または１２５０〜１５００倍の範囲で抑制する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。

【0358】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供される治療方法もしくは抑制方法によれば、または本明細書に提供される医薬キットもしくは医薬組成物の使用によれば、阻害剤または阻害剤の組合せの投与は、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５〜２０００倍の範囲で抑制し、例えば、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５〜１７５０倍、５〜１５００倍、５〜１２５０倍、５〜１０００倍、５〜９００倍、５〜８００倍、５〜７００倍、５〜５００倍、５〜４００倍、５〜２５０倍、５〜２００倍、５〜１００倍、５〜７５倍、５〜５０倍、５〜４０倍、５〜３０倍、５〜２５倍、１００〜２０００倍、２００〜２０００倍、３００〜２０００倍、５００〜２０００倍、７５０〜２０００倍、１０００〜２０００倍、１２５０〜２０００倍、１５００〜２０００倍、５〜１５００倍、２５〜１５００倍、５０〜１５００倍、７５〜１５００倍、１００〜１５００倍、２００〜１５００倍、３００〜１５００倍、５００〜１５００倍、７５０〜１５００倍、１０００〜１５００倍、または１２５０〜１５００倍の範囲で抑制する。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＰＣＲｘ阻害剤は、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される。

【0359】

本明細書に開示される方法に従ってＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する上で、及び／または本明細書に開示されるアッセイに従ってＩＣ５０値を決定する上で有効または治療的に有効であるか否かに関する阻害剤または阻害剤の組合せの最初の検査及び評価は、１〜１０μＭの範囲の阻害剤の濃度（または、組合せの各阻害剤の１〜１０μＭの範囲の濃度）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０μＭの濃度を用いるものであり得る。阻害剤によるシグナルの抑制が、決定可能な測定結果のために十分に明らかなものでない場合には、決定可能な測定結果、例えばＩＣ５０値をよりよく評価すべくより高い濃度の阻害剤が用いられ得る。阻害剤によるシグナルの抑制が非常に強い場合には、決定可能な測定結果、例えばＩＣ５０値をよりよく評価すべくより低い濃度の阻害剤が用いられ得る。

【0360】

本発明の様々な実施形態の活性に実質的に影響を与えない改変も、本明細書に提供される本発明の定義の内に含まれることは、理解される。したがって、以下の実施例は本明細書に開示される本発明を例示するが限定をしないことを意図する。

【0361】

【0362】

【実施例】

【0363】

実施例１。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成のＢｉＦＣアッセイによる評価。

【0364】

新規ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定するために本発明者らは、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４、ＳＮＵ特許、Ｓｏｎｇ，論文）に記載されているような、黄色蛍光タンパク質Ｖｅｎｕｓ（ＶＮ）のＮ末端側断片と融合した１４３種のＧＰＣＲ、及びＶｅｎｕｓ（ＶＣ）のＣ末端側断片と融合した１４７種のＧＰＣＲをコードする組換えアデノウイルスを作った。二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）アッセイを用いてＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定したが（図１）、これは、Ｖｅｎｕｓの２つの相補的なＶＮ及びＶＣ断片が、それらと融合している２つの異なるタンパク質の間の相互作用によって両断片が十分に近接しているときにのみ蛍光信号を再構成するものである（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

【0365】

Ｕ−２ ＯＳ細胞を９６ウェルプレートに播種し、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＧＰＣＲｘ−ＶＣ、またはＣＸＣＲ４−ＶＣとＧＰＣＲｘ−ＶＮをコードするアデノウイルスを各々３０ＭＯＩとして共形質導入し、ＧＰＣＲを２日間発現させた。細胞をヘキスト３３３４２で染色した後、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ１０００を使用して１ウェルあたり３つの視野からＢｉＦＣ及び核画像を取得した。各ウェルからの約２００細胞の画像をＩＮ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ ＴｏｏｌＢｏｘ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｗａｕｋｅｓｈａ，ＷＩ）内の多標的分析ソフトウェアによって解析した。細胞境界をヘキスト信号に基づいて目立たせ、細胞１個あたりの蛍光強度を測定した。バックグラウンドレベルよりも高い蛍光強度を有する細胞をＢｉＦＣ陽性細胞をみなした。極めて高い強度を示した死細胞は細胞計数から除外した。陽性細胞を判定し、陽性細胞計数比率（「ＢｉＦＣスコア」）を（陽性細胞／全細胞）×１００として算出した（以下の表４を参照されたい）。

【0366】

ＣＸＣＲ４−ＶＮがＨＡ−ＶＣ（図２ａ）と、またはグルカゴン受容体をコードするＧＰＣＲであるＧＣＧＲ−ＶＣ（図２ｃ）と共発現する場合、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）信号（ＢｉＦＣ信号）は観察されなかった。対照的に、ＣＸＣＲ４−ＶＮがＣＸＣＲ４−ＶＣと共発現する場合（図２ｂ）、原形質膜及び細胞質においてＢｉＦＣ信号が観察された。ＣＸＣＲ４−ＶＮをＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１−ＶＣ（図２ｄ）、ＡＤＯＲＡ３−ＶＣ（図２ｆ）、ＡＤＲＢ２−ＶＣ（図２ｇ）、ＡＰＬＮＲ−ＶＣ（図２ｈ）、Ｃ５ＡＲ１−ＶＣ（図２ｉ）、ＣＡＬＣＲ−ＶＣ（図２ｊ）、ＣＣＲ５−ＶＣ（図２ｋ）、ＣＨＲＭ１−ＶＣ（図２ｌ）、ＧＡＬＲ１−ＶＣ（図２ｍ）、ＥＤＮＲＢ−ＶＣ（図２ｎ）、ＨＲＨ１−ＶＣ（図２ｏ）、ＭＬＮＲ−ＶＣ（図２ｐ）、ＮＴＳＲ１−ＶＣ（図２ｑ）、ＰＴＧＥＲ２−ＶＣ（図２ｒ）、ＳＳＴＲ２−ＶＣ（図２ｔ）、及びＴＡＣＲ３−ＶＣ（図２ｕ）と共形質導入した場合、強いＢｉＦＣ信号が原形質膜及び細胞質において観察された。堅牢なＢｉＦＣ信号は、細胞にＣＸＣＲ４−ＶＣとＡＤＯＲＡ２Ｂ−ＶＮ（図２ｅ）またはＰＴＧＥＲ３−ＶＮ（図２ｓ）とを共形質導入した場合にも観察された。バックグラウンドレベルよりも高いＢｉＦＣ蛍光信号を示した細胞をＢｉＦＣ陽性細胞として計数し、ＢｉＦＣスコアを算出した。

【0367】

タンパク質間相互作用は、ＢｉＦＣの蛍光タンパク質断片またはＢＲＥＴの網膜ルシフェラーゼなどの融合タグによる影響をパートナータンパク質の発現、折りたたみまたは局在化への干渉を通じて受けることがある。パートナータンパク質も、融合タグの発現または折りたたみを悪化させ、近接度に基づくアッセイの結果に影響を与えることがある。このため、特定の組合せにおいて２つのタンパク質の間のシグナルの非存在は必ずしもタンパク質が相互作用しないことの示唆であるとは限らず、単に、結合しているドナー及びアクセプター分子が、相互作用を起こさせない特定の配座にあるということを示唆している（Ｅｉｄｎｅ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｋｅｒｐｐｏｌａ，２００６）。

【0368】

したがって、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＧＰＣＲｘ−ＶＣか、ＣＸＣＲ４−ＶＣとＧＰＣＲｘ−ＶＮかのどちらかの組合せでＢｉＦＣ信号を示したＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘは、相互作用しているタンパク質であると考察される。よく知られているホモマーであるＣＸＣＲ４−ＶＮとＣＸＣＲ４−ＶＣとの対のＢｉＦＣスコアは、９．９であった。このため、表４に示すように、１０と等しいかまたはそれよりも高いＢｉＦＣスコアを示したＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘ対をＣＸＣＲ−ＧＰＣＲｘヘテロマーの候補として選択した。

【0369】

【0370】

表４。ＣＸＣＲ４と共発現した場合に１０と等しいかまたはそれよりも高いＢｉＦＣスコアを呈したＧＰＣＲ。

【0371】

【表4】

【0372】

【0373】

表４に示すように、ＣＸＣＲ４−ＶＮとＧＰＣＲｘ−ＶＣとの組合せにおいてＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＡＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ２、ＳＳＴＲ２及びＴＡＣＲ３の１６種のＧＰＣＲをＣＸＣＲ４相互作用性ＧＰＣＲとして同定し、ＣＸＣＲ４−ＶＣとＧＰＣＲｘ−ＶＮとの組合せにおいてＡＤＯＲＡ２Ｂ及びＰＴＧＥＲ３の２つのＧＰＣＲは１０より高いＢｉＦＣスコアを示した。それらの中でも、ＡＤＲＢ２及びＣＣＲ５は、ＣＸＣＲ４とヘテロマーを形成することが報告されており（ＬａＲｏｃｃａ ２０１０、Ｎａｋａｉ ２０１４、（Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．，２００４、ＬａＲｏｃｃａ ｅｔ ａｌ．，２０１０、Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ ｅｔ ａｌ．，２００４、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００７、Ｓｏｈｙ ｅｔ ａｌ．，２００９、Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｕｎｏｚ ｅｔ ａｌ．，２０１４））、残り１６個のＧＰＣＲは、本発明者らの知る限りでは報告されたことがない新規なＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーであることが分かった。

【0374】

ＣＸＣＲ４と相互作用することが知られているＧＰＣＲの中には、ＡＤＲＡ１Ａ及びＣＸＣＲ３も、本発明者らのＢｉＦＣアッセイにさらに含まれていた。これらのＧＰＣＲは、ＣＸＣＲ４とのＢｉＦＣ信号が１０未満であったためにさらなる調査から排除した：ＡＤＲＡ１Ａ（ＣＸＣＲ４−ＶＮ−ＡＤＲＡ１Ａ−ＶＣ：ＢｉＦＣスコア７．８５）及びＣＸＣＲ３（ＢｉＦＣスコア１．１６）。

【0375】

カンナビノイド受容体２（ＣＢ２、時にＣＮＲ２と呼称される）は、本発明者らのＢｉＦＣアッセイ（ＣＮＲ２−ＶＮ−ＣＸＣＲ４−ＶＣ構成：ＢｉＦＣスコア４．２５、ＣＮＲ２−ＶＣ−ＣＸＣＲ４−ＶＮ構成：ＢｉＦＣスコア３８．１）、ならびに図３のａとｂ及び図４のａ〜ｑで述べたような共内在化アッセイにおいて、ＣＸＣＲ４相互作用性ＧＰＣＲとして同定された。しかしながら、ＣＮＲ２は、カルシウム動員アッセイにおいて増強された下流シグナル伝達を呈することができなかったため、最終候補として選択されなかった（以下の実施例３を参照されたい）。

【0376】

【0377】

実施例２。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成の共内在化アッセイによる評価。

【0378】

ＧＰＣＲヘテロマーのいくつかは、ヘテロマー化の結果として輸送特性の変化、例えば、パートナーＧＰＣＲ（ＧＡＢＡ（Ｂ）受容体）の成熟（Ｗｈｉｔｅ，１９９８）、作動薬によって媒介される細胞表面からのパートナーＧＰＣＲの内在化（ＤＯＲ−ＧＲＰＲ、Ａ２Ａ−Ｄ２Ｒ）（Ｈｉｌｌｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００２、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１、Ｔｏｒｖｉｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００５）、及びパートナーＧＰＣＲの細胞内区画から細胞表面への局在化の変化（ＤＯＲ−ＣＢ１）（Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１２）を呈することが知られている。

【0379】

対の片方のみに対して選択的な作動薬に応答した共発現ＧＰＣＲの対の共内在化を用いてＧＰＣＲヘテロマー化を確認した（Ｍｉｌｌｉｇａｎ，２００８）。ＧＰＣＲｘが、共発現する場合のＣＸＣＲ４の輸送を調節するか否か及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを形成するか否かを調べるために、さらにはＢｉＦＣアッセイを用いて確認されたＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとの間の物理的相互作用を裏付けるために、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ及びＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスを細胞に共形質導入し、ＧＰＣＲｘ作動薬による刺激の前及び３０分後にＧＦＰ画像を取得した。細胞表面におけるＧＦＰ発現の減少または細胞の内部におけるＧＦＰ顆粒の出現をＧＰＣＲｘとのＣＸＣＲ４−ＧＦＰ共内在化とみなした（図３のａ〜ｂ）。

【0380】

図４のａ〜ｑでは、ＣＸＣＲ４（図４ａ）、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図４ｂ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図４ｃ）、ＡＤＯＲＡ３（図４ｄ）、ＡＤＲＢ２（図４ｅ）、ＡＰＬＮＲ（図４ｆ）、Ｃ５ＡＲ１（図４ｇ）、ＣＣＲ５（図４ｈ）、ＣＨＲＭ１（図４ｉ）、ＧＡＬＲ１（図４ｊ）、ＥＤＮＲＢ（図４ｋ）、ＨＲＨ１（図４ｌ）、ＭＬＮＲ（図４ｍ）、ＮＴＳＲ１（図４ｎ）、ＰＴＧＥＲ３（図４ｏ）、ＳＳＴＲ２（図４ｐ）及びＴＡＣＲ３（図４ｑ）にそれぞれ特異的な以下のＧＰＣＲｘ作動薬で細胞を刺激した：１０ｎＭのＣＸＣＬ１２（図４ａ）、１μＭの血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）（図４ｂ）、１μＭのＢＡＹ６０−６５８３（図４ｃ）、１μＭのＣＧＳ２１６８０（図４ｄ）、１００ｎＭのフォルモテロール（図４ｅ）、１μＭのアペリン−１３（図４ｆ）、１００ｎＭのＣ５ａ（図４ｇ）、１００ｎＭのＣＣＬ２（図４ｈ）、１μＭのアセチルコリン（図４ｉ）、１００ｎＭのガラニン（図４ｊ）、１μＭのエンドセリン１（図４ｋ）、１μＭのヒスタミン（図４ｌ）、１００ｎＭのモチリン（図４ｍ）、１μＭのニューロテンシン（図４ｎ）、１μＭのＰＧＥ２（図４ｏ）、１μＭのＳＲＩＦ−１４（図４ｐ）及び１μＭのセンクチド（図４ｑ）。作動薬刺激の前及び３０分後に画像を取得し、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２０００を使用して分析した。これらのＧＰＣＲｘ作動薬の濃度の選択を最初は各々の特異的ＧＰＣＲｘのＥＣ５０濃度（あるいは、ＫｉまたはＫｄ濃度）に定め、結果として得られる信号が強すぎる場合には濃度をＥＣ５０未満に下げ、結果として得られる信号が弱すぎる場合には濃度をＥＣ５０濃度の１０，０００倍以下に上げた。

【0381】

ＣＸＣＲ４−ＧＦＰが発現している細胞をＣＸＣＬ１２で刺激した結果として原形質膜から別個の細胞内顆粒へとＧＦＰが再配置され、表面ＣＸＣＲ４−ＧＦＰの細胞質中への内在化が示された（図４ａ）。ＢｉＦＣアッセイによって同定された１８種のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの中でも以下のＧＰＣＲｘを含有する１６種のヘテロマーは、ＣＸＣＲ４の内在化を誘導したことが、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰとＧＰＣＲｘとが共発現している細胞における細胞内ＧＦＰ顆粒の増加及び原形質膜でのＧＦＰ信号の減少によって明らかにされ、ヘテロマー共内在化が裏付けられた：ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＡＰＬＮＲ、Ｃ５ＡＲ１、ＣＣＲ５、ＣＨＲＭ１、ＧＡＬＲ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１、ＰＴＧＥＲ３、ＳＳＴＲ２及びＴＡＣＲ３（図４のｂ〜ｑ）。他方、ＣＡＬＣＲ及びＰＴＧＥＲ２を含有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーはＧＰＣＲｘ作動薬処理時のヘテロマーの共内在化を示さなかった。これらの結果は、ヘテロマーの細胞輸送特性の変化によって証明されるとおり、ＢｉＦＣアッセイで同定された特定のＧＰＣＲｘパートナーが、両方のＧＰＣＲが共発現している細胞においてＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを形成しないことを実証している。

【0382】

【0383】

実施例３。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時の増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達及び増強されたシグナル伝達の阻害のＣａ２＋動員アッセイによる評価。

【0384】

これらのＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが（片方の受容体を欠く細胞において）個々のプロトマーの特性とは別個の特性を呈するか否かをさらに調べるために、本発明者らは、どちらかのＧＰＣＲまたは両方のＧＰＣＲが発現している細胞においてどちらかまたは両方の作動薬の存在下でのカルシウムシグナル伝達を研究した。この実施例では、実施例２に記したように、これらのＧＰＣＲｘ作動薬の濃度の選択を最初は各々の特異的ＧＰＣＲｘのＥＣ５０濃度（あるいは、ＫｉまたはＫｄ濃度）に定め、結果として得られるＣａ２＋信号が強すぎる場合には濃度をＥＣ５０未満に下げ、結果として得られるＣａ２＋信号が弱すぎる場合には濃度をＥＣ５０濃度の１００倍以下に上げた。

【0385】

ＣＸＣＲ４をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞に形質導入した場合、ＣＸＣＬ１２の処理は細胞内カルシウム動員を引き起こした（図５ａ）。ＡＤＲＢ２選択的作動薬であるサルメテロールによる細胞の刺激はカルシウム応答を誘導しなかったことから、ＣＸＣＬ１２によって引き起こされるカルシウム応答はＣＸＣＲ４によって媒介されることが実証された。ＣＸＣＬ１２とサルメテロールとによる細胞の共処理によって誘導されるカルシウム応答は、ＣＸＣＬ１２単独で誘導されるカルシウム応答と比較して同程度であった。ＡＤＲＢ２が単独で過剰発現している細胞では、ＣＸＣＬ１２はカルシウム応答を誘導しなかったがサルメテロールはカルシウム応答を誘導したことから、サルメテロールがＡＤＲＢ２を介してカルシウム応答を誘導することが示された（図５ｂ）。両方の作動薬の共処理によって誘導されるカルシウム応答は、サルメテロール単独によって刺激されるカルシウム応答と同程度であった。

【0386】

ＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが両方とも過剰発現している細胞で各作動薬による刺激が誘導したカルシウム応答は、ＣＸＣＲ４またはＡＤＲＢ２が単独で発現している細胞で示されるカルシウム応答と同程度であった（図５のａ及びｂに対するｃ）。対照的に、両方の作動薬で一斉に共処理するとカルシウム応答は、個々の作動薬によって引き起こされるカルシウム応答と比較して有意に増加した（図５のｃとｄ）。増強されたカルシウムシグナル伝達は、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が両方とも発現している細胞でのみ認められ、ＣＸＣＲ４かＡＤＲＢ２かのどちらかが単独で発現している細胞では認められなかった。これらの結果は明らかに、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが示す特性が個々のＧＰＣＲの特性とは別個のものであることを実証している。

【0387】

【0388】

ＣＸＣＲ４と相互作用することがＢｉＦＣ及び共内在化アッセイで同定された他のＧＰＣＲもカルシウムシグナル伝達において別個の特性を示すか否かを調べるために、他の同定されたＧＰＣＲｘパートナーについて図５のａ〜ｄに示す実験を実施した。図５のｃ及びｄならびに図６のａ〜ｌに示すとおり、ＣＸＣＲ４と、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図６ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（図６ｄ）、ＣＡＬＣＲ（図６ｅ）、ＣＨＲＭ１（図６ｆ）、ＥＤＮＲＢ（図６ｇ）、ＨＲＨ１（図６ｈ）、ＭＬＮＲ（図６ｉ）、ＮＴＳＲ１（図６ｊ）、ＰＴＧＥＲ２（図６ｋ）またはＴＡＣＲ３（図６ｌ）のいずれかとが共発現している細胞においてＣＸＣＬ１２及び個々のＧＰＣＲｘ作動薬の共処理は、個々の作動薬によって誘導されるカルシウム応答の合計と比較してカルシウム応答を有意に増加させた。カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘ（ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図６ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（図６ｄ）、ＣＡＬＣＲ（図６ｅ）、ＣＨＲＭ１（図６ｆ）、ＥＤＮＲＢ（図６ｇ）、ＨＲＨ１（図６ｈ）、ＭＬＮＲ（図６ｉ）、ＮＴＳＲ１（図６ｊ）、ＰＴＧＥＲ２（図６ｋ）またはＴＡＣＲ３（図６ｌ）のいずれか）とが共発現している細胞は、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激（または共処理）の時に、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈した。注目すべきことに、ＣＸＣＲ４とＣＮＲ２とが共発現している細胞では、ＣＸＣＬ１２を単独でまたは選択的ＣＮＲ２作動薬であるＪＷＨ−１３３と一緒に添加すると、ＣＸＣＬ１２によって誘導されるカルシウム応答は、ＣＸＣＲ４が単独で発現している細胞に認められるＣＸＣＬ１２媒介カルシウム応答と比較して増強されるのではなく有意に低減された（データ示さず）。

【0389】

上記一連の共発現系のうちＣＸＣＲ４及びＰＴＧＥＲ２が関与する細胞（図６ｋ）では、個々のプロトマーの文脈（個々のプロトマーの文脈、例えば、各々のＧＰＣＲｘの非存在下で発現するＣＸＣＲ４か、ＣＸＣＲ４の非存在下で発現する個々のＧＰＣＲｘかのどちらか）で、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共発現の時に、増強されたカルシウム動員の量が認められたことも示された。具体的に言うと、ＰＴＧＥＲ２（図６ｋ）については、個々のプロトマーの文脈で各々のＧＰＣＲｘの非存在下でＣＸＣＲ４が発現する場合とＣＸＣＲ４の非存在下で各々のＧＰＣＲｘ（ＰＴＧＥＲ２）が発現する場合との両方の状況において、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬（５μＭのＰＧＥ２）とによる共刺激の時に、増強されたカルシウム動員の量が認められ、個々のプロトマーの文脈の系に起因するカルシウム動員量が、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬（５μＭのＰＧＥ２）かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも多くなった。

【0390】

したがって、これらの観察結果から、ＣＸＣＲ４と、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図６ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）、Ｃ５ＡＲ１（図６ｄ）、ＣＡＬＣＲ（図６ｅ）、ＣＨＲＭ１（図６ｆ）、ＥＤＮＲＢ（図６ｇ）、ＨＲＨ１（図６ｈ）、ＭＬＮＲ（図６ｉ）、ＮＴＳＲ１（図６ｊ）及びＴＡＣＲ３（図６ｌ）からなる群から選択されるＧＰＣＲｘとが共発現している系は、（ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激（または共処理）の時に、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈し、（ｉｉ）個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量を呈し、よって、（ｉｉｉ）個々のＧＰＣＲの特性とは別個な特性を呈するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを構成した、と考察される。増強されたカルシウム応答は、個々のＧＰＣＲが発現している細胞では認められず、それによって、これらのＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが個々のＧＰＣＲの特性とは別個な特性を呈することを実証した。

【0391】

少量の個々の作動薬が一緒になって誘導する増強されたカルシウムシグナル伝達は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、生体内で制約としてのリガンド濃度でこれらの受容体の感受性及び動的範囲を増大させるものであり、不良な予後と関連している可能性がある、ということを明らかに示唆していた。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーによる増強されたカルシウムシグナル伝達は、ＣＸＣＲ４発現のみのレベルに基づく現在の診断を変更してＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘの発現レベルを考慮する必要があることも示唆している。

【0392】

対照的に、ＧＰＣＲ、例えば、ＡＰＬＮＲ（図７ａ）、ＣＣＲ５（図７ｂ）、ＧＡＬＲ１（図７ｃ）、ＰＴＧＥＲ３（図７ｄ）及びＳＳＴＲ２（図７ｅ）は、ＢｉＦＣ（表５）及びＣＸＣＲ４−ＧＦＰ共内在化アッセイにおいてこれらのＧＰＣＲがＣＸＣＲ４と相互作用することが示されたにもかかわらず、両方の受容体が発現している細胞を両方の作動薬で共刺激しても増強されたカルシウム応答を示さなかった。これらの結果は明らかに、図５のａ〜ｄ及び図６のａ〜ｌに示すカルシウム応答の相乗的増大が、ＣＸＣＲ４−ＡＰＬＮＲ、ＣＸＣＲ４−ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４−ＧＡＬＲ１、ＣＸＣＲ４−ＰＴＧＥＲ３及びＣＸＣＲ４−ＳＳＴＲ２などの他のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーに共有されないＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの特有の特徴であることを実証している。

【0393】

表５。ＣＸＣＲ４と共発現した場合に１０と等しいかまたはそれよりも高いＢｉＦＣスコアを呈したが両方の作動薬の共処理の時に増強されたＣａ２＋シグナル伝達を示さなかったＧＰＣＲ。

【0394】

【表5】

【0395】

さらに、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現している細胞においてＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘリガンドとによる共刺激の時に増強されたカルシウム応答がＧＰＣＲｘ拮抗薬によって阻害されるか否かを調べた。ＣＸＣＲ４と、ＡＤＲＢ２（図８ａ）、ＣＨＲＭ１（図８のｂ及びｃ）、ＨＲＨ１（図８のｆ〜ｉ）、ＭＬＮＲ（図８ｊ）またはＮＴＳＲ１（図８ｋ）のいずれかとが共発現している細胞では、それぞれ１０μＭのＡＤＲＢ２拮抗薬カルベジロール（図８ａ）、１μＭのＣＨＲＭ１選択的拮抗薬ＶＵ０２５５０３５（図８ｂ）、１０μＭのＣＨＲＭ１拮抗薬オキシブチニン（図８ｃ）、１μＭのＨＲＨ１選択的拮抗薬セチリジン（図８ｆ）、１μＭのＨＲＨ１選択的拮抗薬ピリラミン（図８ｇ）、１０μＭのＨＲＨ１拮抗薬ヒドロキシジン（図８ｈ）、１０μＭのＨＲＨ１選択的拮抗薬ロラタジン（図８ｉ）、１μＭのＭＬＮＲ選択的拮抗薬ＭＡ−２０２９（図８ｊ）及び１μＭのＮＴＳＲ１選択的拮抗薬メクリネルタント（図８ｋ）の処理は、増強されたカルシウムシグナル伝達を有意に抑制した。さらに、両方の拮抗薬で一斉に共処理すると抑制がより徹底的となった（図８のａ〜ｃ及びｆ〜ｋ）。これらの結果は、ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ及びＮＴＳＲ１を表す場合にＧＰＣＲｘ拮抗薬をＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーに対する効率的な治療薬として使用することができることを実証した。

【0396】

ＣＸＣＲ４とＣＨＲＭ１とが共発現している細胞では、１０μＭのムスカリン性アセチルコリン受容体拮抗薬ウメクリジニウムは、増強されたカルシウムシグナル伝達を、統計的には有意でないながらも減少させた（図８ｄ）。これらの細胞では、ＡＭＤ３１００とウメクリジニウムとの共処理は、ＣＸＣＬ１２とベタネコールとの同時添加によって誘導されるカルシウム応答をほぼ完全に阻害した。

【0397】

ＣＸＣＲ４と、ＥＤＮＲＢ（図８ｅ）かＴＡＣＲ３（図８ｌ）かのどちらかとが共発現している細胞では、１μＭのＡＭＤ３１００のみ（図８のｅ及びｌ）か、１μＭのエンドセリン受容体拮抗薬ボセンタン（図８ｅ）または１μＭのＴＡＣＲ３選択的拮抗薬ＳＳＲ１４６９７７のみ（図８ｌ）かのどちらかで処理しても、増強されたカルシウム応答を有意に阻害することができなかった。しかしながら、ＡＭＤ３１００とボセンタン（図８ｅ）、またはＡＭＤ３１００とＳＳＲ１４６９７７（図８ｌ）で一斉に細胞を共処理した場合、増強されたカルシウム応答は有意に阻害された。

【0398】

ＣＸＣＲ４と、ＣＨＲＭ１（図８ｂ）、ＥＤＮＲＢ（図８ｅ）、ＨＲＨ１（図８のｆ及びｇ）またはＭＬＮＲ（図８ｊ）のいずれかとが共発現している細胞では、増強されたカルシウムシグナル伝達を１μＭのＡＭＤ３１００単独で阻害することができなかったにもかかわらず、１μＭの両方の拮抗薬で一斉に共処理することは、増強されたカルシウムシグナル伝達を有意に抑制した。

【0399】

これらの結果は、各プロトマーを標的とする小用量の拮抗薬の共処理が、高用量の個々の拮抗薬に関連する副作用を回避しながらＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー応答を効率的に抑制する新規な治療ツールを提供することを明らかに実証している。

【0400】

【0401】

実施例４。ＧＰＣＲｘ拮抗薬による内在化の阻害。

【0402】

ＣＸＣＲ４ヘテロ二量体の共内在化がパートナーＧＰＣＲｘ拮抗薬によって遮断されるか否かについてさらに研究するために、内在化阻害アッセイを実施した。図４のｂ〜ｑに示すとおり、細胞にＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとを同時に形質導入した場合、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ発現Ｕ−２ ＯＳ細胞はパートナーＧＰＣＲｘ特異的作動薬によって共内在化した（対照：ＣＸＣＲ４−ＧＦＰ（図４ａ））。ＣＸＣＲ４がＧＰＣＲｘとヘテロ二量体を形成してパートナーＧＰＣＲｘによって共内在化した場合、ＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によってそれを遮断することができる。

【0403】

ＧＰＣＲｘ（ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１）をコードするアデノウイルスを、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰが安定的に発現しているＵ−２ ＯＳ細胞に形質導入した。２日後、ＣＸＣＲ４特異的作動薬ＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）（２０ｎＭ）及び／またはＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬（１０μＭ）による細胞の刺激の前及び２０分後に画像を取得した。ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２５００を使用して、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰの内在化がＧＦＰ顆粒として観察された。細胞表面におけるＧＦＰ発現の減少または細胞の内部におけるＧＦＰ顆粒の出現をＣＸＣＲ４−ＧＦＰ共内在化とみなした。ＣＸＣＲ４作動薬ＣＸＣＬ１２は、ＣＸＣＲ４−ＧＦＰのＧＰＣＲｘとの内在化を誘導した（図１０のａ〜ｃ、第１列）。処理した以下のＧＰＣＲｘ拮抗薬はヘテロマーの内在化に対して何ら影響を与えなかった（図１０のａ〜ｃ、第２列）：カルベジロール、ＡＤＲＢ２拮抗薬（図１０ａ）；オキシブチニン及びウメクリジニウム、ＣＨＲＭ１拮抗薬（図１０ｂ）；プロメタジン、ヒドロキシジン及びロラタジン、ＨＲＨ１拮抗薬（図１０ｃ）。ＣＸＣＬ１２によって刺激されたＣＸＣＲ４−ＧＦＰのＧＰＣＲｘとの内在化はＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によって阻害された（図１０のａ〜ｃ、第３列）。

【0404】

これらのデータは、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘ共内在化がヘテロマー特異的な事象でありＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとがヘテロ二量体を形成したことを実証している。これらのデータはさらに、ＣＸＣＲ４ヘテロマーの内在化の阻害によってがんなどのＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー過剰発現細胞における異常な下流シグナルを治療目的のために遮断することができることを実証している。

【0405】

【0406】

実施例５。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーシグナル伝達の阻害剤の腫瘍成長に対する表現型関連作用の細胞増殖アッセイによる評価。

【0407】

いくつかのＣＸＣＲ４拮抗薬が開発されたが、今までのところ、抗がん薬として承認されていない。ＣＸＣＲ４阻害剤の限界を打開してＣＸＣＲ４ヘテロマーに基づく治療剤を開発すべく本発明者らは細胞増殖に対するＧＰＣＲｘ拮抗薬の作用について試験した。

【0408】

本発明者らは、患者から切除し解離させた神経膠芽腫組織の単一細胞懸濁液を調製した（韓国ソウルのＳａｍｓｕｎｇ Ｓｅｏｕｌ病院から提供を受けた）。これらの細胞を、正常神経幹細胞の増殖及び非分化に最適な条件下で培養した。培地は、塩基性ＦＧＦ及びＥＧＦが補充された無血清Ｎｅｕｒｏｂａｓａｌ培地からなるものであった。

【0409】

患者由来細胞（ＰＤＣ）の生存にＧＰＣＲｘ拮抗薬が及ぼす影響を、ＡＴＰｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３９）試薬を使用して評価した。ＡＴＰｌｉｔｅは、ホタルルシフェラーゼに基づくアデノシン三リン酸追跡評価システムである。この発光アッセイは、培養された哺乳動物細胞の増殖及び細胞毒性の定量的評価のための比色分析、蛍光分析及び放射線同位体によるアッセイの代替である。細胞を３８４ウェルプレートに培養培地４０μｌ中５００細胞／ウェルで播種した。一晩増殖させた後、いくつかの用量のＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＤＭＳＯ単独の存在下で細胞を７日間培養した。７日間のインキュベーション後、１５μｌのＡＴＰｌｉｔｅを各ウェルに加え、プレートをオービタルシェーカーで７００ｒｐｍで５分間振盪した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ検出器で発光信号を３０分以内で検出した。等式：細胞生存能（％）＝（拮抗薬処理のＯＤ／ＤＭＳＯ単独処理のＯＤ）×１００％を用いて細胞生存能を算出した。

【0410】

図１１のａ〜ｃに示すとおり、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が発現しているＰＤＣをＡＤＲＢ２特異的拮抗薬であるカルベジロールで処理した場合、細胞の成長は有意に阻害された。（ＩＣ５０＝１１．６９μＭ、図１１ａ）。ＣＨＲＭ１拮抗薬であるオキシブチニン及びウメクリジニウムもＰＤｃの生存を阻害した。オキシブチニンまたはウメクリジニウムの各々は、それぞれＩＣ５０＝３．０４μＭ及び４．０３μＭで有意に低下した細胞の生存率を示した。（図１１ｂ）。ＨＲＨ１拮抗薬としてのプロメタジン、ヒドロキシジン及びまたはロラタジンの各々は、それぞれＩＣ５０＝１８．３９ｕＭ、１２．７９μＭまたは５．２９μＭでＰＤＣの生存率の低下を示した。（図１１ｃ）。

【0411】

これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー発現細胞において、ＣＸＣＲ４ヘテロマーによって誘導される異常細胞増殖をパートナーＧＰＣＲｘ特異的拮抗薬によって遮断することができることを実証しており、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー保有患者においてパートナーＧＰＣＲｘ拮抗薬を使用するがん細胞成長の阻害ががん治療薬としてのＣＸＣＲ４阻害剤単独の限界を打開することができることを示唆している。

【0412】

【0413】

実施例６。患者由来細胞（ＰＤＣ）におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成の近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）を用いた評価。

【0414】

天然組織におけるＧＰＣＲ複合体の存在を調査するために、原子間力顕微鏡法（Ｆｏｔｉａｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００６）、共免疫沈降（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００４）、及び結合または機能アッセイ（Ｗｒｅｇｇｅｔｔ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，１９９５）などの様々な手法が用いられてきた。相互作用を追跡評価するための最も一般的な方法は、標識タンパク質を使用して実施される共鳴エネルギー移動に基づく。標識は抗体または蛍光リガンドなどの選択的プローブによって実施され得る（Ｒｏｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，２０００、Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００２）。

【0415】

Ｂａｚｉｎ ｅｔ ａｌ．は、よりはるかに高い信号対雑音比を呈する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）に基づく手法を採用した（Ｂａｚｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００２）。ＦＲＥＴは、近傍にあるドナーとアクセプターとの２つの蛍光団の間でのエネルギーの移動に基づく。生体分子間の分子間相互作用は、各パートナーに蛍光標識を結合させること及びエネルギー移動のレベルを検出することによって評価され得る。系の励起と蛍光測定との間におよそ５０〜１５０μ秒の時間遅延を導入することによって信号から非特異的な短寿命発光を排除することが可能である。

【0416】

近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）は、従来の免疫アッセイの可能性を拡げてタンパク質、タンパク質相互作用及び修飾の高い特異性及び感度での直接検出を含める技術である（Ｇｕｌｌｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２００４）。異なる種に発生させた２つの一次抗体は関心対象のタンパク質上の標的抗原を認識する。異なる一次抗体の定常領域を指向するＰＬＡプローブと呼称される二次抗体は一次抗体に結合する。各ＰＬＡプローブには特有の短いＤＮＡ鎖が結合しており、ＰＬＡプローブが近傍にある場合（つまり、図に示されているように元の２つの関心対象タンパク質が近傍にあるまたはタンパク質複合体の一部である場合）、ＤＮＡ鎖は、適切な基質及び酵素が添加されるとローリングサークルＤＮＡ合成に編入され得る。ＤＮＡ合成反応はＤＮＡサークルの数百倍の増幅をもたらす。次に、蛍光標識相補的オリゴヌクレオチドプローブを添加し、それらは増幅されたＤＮＡに結合する。結果として得られる高濃度の蛍光は、蛍光顕微鏡で観察すると際立った明るい点として簡単に視認することができる（Ｇｕｓｔａｆｓｄｏｔｔｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００５）。

【0417】

ＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ−ＣＸＣＲ４に０、２．５、１０、４０ＭＯＩの用量のＡＤＲＢ２発現アデノウイルスＡｄ−ＡＤＲＢ２を２日間感染させた。ＰＬＡを、以前に記述がなされているとおりに実施した（Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＬＡを実施するために、感染細胞を４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で１６ウェル組織培養スライド上に固定した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、マウス抗ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ−５３５３４）、ウサギ抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５−３３３３３）、ウサギ抗ＣＨＲＭ１（１：２００、Ｌｓ ｂｉｏ、Ｌｓ−Ｃ３１３３０１）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション−リガーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で３０分）、続いて増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，６−ジアミジノ−２フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５〜３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。

【0418】

図１２のａ〜ｂに示すとおり、ＰＬＡ信号は、ＡＤＲＢ２の発現レベルとしての用量に依存して増大する。図１２ａ：一連のＭＯＩ（多重感染度）でＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現しているＵ２ＯＳ細胞からのＰＬＡ信号の画像。図１２ｂ：赤色信号点を計数し、陰性対照に対する正規化によって算出した。ＰＬＡ信号はＡＤＲＢ２の発現レベルに用量依存的に比例して増大した。図１２ｃ：内因性ＡＤＲＢ２発現を調べるために、ＡＤＲＢ２特異的プライマーを使用してｑＲＴ−ＰＣＲを実施した。結果が示しているように、Ｕ２ＯＳ細胞の内因性ＡＤＲＢ２発現レベルは極めて高く、ウイルス感染のない（ＡＤＲＢ２が０ＭＯＩである）部分においてさえＰＬＡ信号が検出されることを示唆していた。

【0419】

従来、神経膠芽腫（ＧＢＭ）は最も一般的かつ致死的な原発性脳腫瘍である。前臨床がん生物学は概して試験管内でのヒトがん細胞株の使用及びこれらの確立された細胞株の異種移植片プロセスに依拠している。しかしながら、従来の細胞株を確立するプロセスは重要な生物学的特性の不可逆的喪失を招き、結果として異種移植片腫瘍モデルは、元の腫瘍に存在していたゲノム及び表現型の特質を維持していない。

【0420】

神経膠芽腫にそのまま由来する患者由来細胞（ＰＤＣ）は正常神経幹細胞との広範囲にわたる類似性を内包しており、ヒト神経膠芽腫の遺伝子型、遺伝子発現パターン及び生体内での生物学を再現する。

【0421】

ＰＤＣ試料でＰＬＡを実施するために、患者由来細胞を１６ウェル組織培養スライド上に播種し、４％のＰＦＡで固定した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、マウス抗ＣＸＣＲ４（１：２００、ＳａｎｔａＣｒｕｚ、Ｓｃ−５３５３４）、ウサギ抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５−３３３３３）、ウサギ抗ＣＨＲＭ１（１：２００、Ｌｓｂｉｏ、Ｌｓ−Ｃ３１３３０１）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション−リガーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で３０分）、続いて増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５〜３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。

【0422】

図１３のａ〜ｂ及び図１４のａ〜ｂに示すとおり、ＰＬＡ比はＣＸＣＲ４ ＧＰＣＲｘヘテロマーに関連しており、ヘテロマー形成の頻度は患者によって様々である。ＰＬＡ比は、ＰＤＣ試料の蛍光点の数／陰性対照の蛍光点の数として算出した。陰性対照（ＮＣ）はバックグラウンド蛍光信号を表し、これは、ＰＬＡ処理において一次抗体（マウス抗ＣＸＣＲ４、ウサギ抗ＡＤＲＢ２、ウサギＣＨＲＭ１）処理をせず、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗体だけで処理した場合の点の数によって示されるものである。これらのデータは、がん患者試料中のＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの定量分析を実証している。

【0423】

実施例７。生体内でのＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成のＰＤＸモデルを使用した評価。

【0424】

ＰＤＸ試料にＰＬＡを実施するために、（韓国ソウルのＳａｍｓｕｎｇ Ｓｅｏｕｌ病院から提供された）神経膠芽腫患者由来ＦＦＰＥ試料を使用した。ＦＦＰＥ試料の脱パラフィンを行った後、熱誘導抗原回復を１５分間１００℃で実施した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、ウサギ抗ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ３３０５）、マウス抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ−２７１３２２）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その他のプロセスは上記（ＰＤＣでのＰＬＡ）と同じであった。

【0425】

図１５ａでは、核をＤＡＰＩ染色で可視化し、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ４ヘテロマーをＰＬＡで小さな点として染色した。図１５ｂに示すとおり、ＰＬＡ比は患者によって及びこの結果に基づいて異なっており、コンパニオン診断によって個別化医療を実施することが可能であることを示唆している。

【0426】

【0427】

実施例８。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時の増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達のＣａ２＋動員アッセイによる評価。

【0428】

ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が両方とも過剰発現している細胞において、サルメテロール単独による刺激はカルシウム動員を用量依存的には引き出さなかった（図１６ａ）。しかしながら、細胞をＣＸＣＬ１２の存在下でサルメテロールで共刺激した場合、広範囲のサルメテロール濃度、例えば１０〜３００ｎＭの範囲の濃度においてカルシウムシグナル伝達が大幅に増強された。

【0429】

同様に、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１が両方とも過剰発現している細胞においてヒスタミンとＣＸＣＬ１２とによる共刺激も、広範囲にわたるヒスタミン濃度（０．３〜３００ｎＭ）で、ひいては単独で処理した場合にカルシウム応答を引き起こさなかったヒスタミン濃度（０．３ｎＭ及び１ｎＭ）で、カルシウム応答を有意に増強した（図１６ｂ）。ヒト血漿及び糸球体のヒスタミンの濃度がそれぞれ１０ｎＭ未満及び２μＭ未満であることを考慮すれば（Ｓｅｄｏｒ ａｎｄ Ａｂｂｏｕｄ，１９８４）、この結果は、ＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１ヘテロマーによる増強されたカルシウムシグナル伝達が生体内でヒスタミン濃度の生理的レベルで起こり得ることを示唆している。

【0430】

ＣＸＣＲ４−ＡＰＬＮＲ（図１７ａ）、ＣＸＣＲ４−ＰＴＧＥＲ３（図１７ｂ）またはＣＸＣＲ４−ＳＳＴＲ２（図１７ｃ）が発現している細胞では、ＧＰＣＲｘ作動薬（それぞれアペリン−１３、ＰＧＥ２またはオクトレオチド）単独による刺激はカルシウムシグナルを用量依存的に増大させた。しかしながら、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２またはＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１が発現している細胞での場合とは違って、ＣＸＣＲ４−ＡＰＬＮＲ、ＣＸＣＲ４−ＰＴＧＥＲ３、またはＣＸＣＲ４−ＳＳＴＲ２が発現している細胞で試験したどの用量範囲の両方の作動薬（ＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘ作動薬）による共刺激の時にもカルシウムシグナルはさらに増強されることがなかった。これらの結果は図７のそれぞれａ、ｄ、ｅに示す結果と一致しており、ＣＸＣＲ４−ＡＰＬＮＲまたはＣＸＣＲ４−ＳＳＴＲ２が発現している細胞における共刺激時のシグナル増強の欠如が特定用量のＧＰＣＲｘ作動薬の使用に起因しておらずこれらのヘテロマーの本来備わっている性質に起因していたことを示している。これらの結果はさらに、図６のａ〜ｌ及び図１６のａ〜ｂに示す増強されたカルシウム応答が、図５のｃ〜ｄ及び図６ｈで記載したそれぞれＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２またはＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１などのＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの特有の特徴であることを明らかに実証している。

【0431】

【0432】

実施例９。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における内因性ＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１ヘテロマーの共刺激の時の増強されたＣａ２＋動員の評価。

【0433】

ＲＴ−ｑＰＣＲを用いてＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１の内因的発現レベルを測定した。１２．５ｎｇの全ＲＮＡを分析した場合、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１の閾値サイクル（Ｃｔ）はそれぞれ２８．５及び２７．７であった。ＣＸＣＬ１２（１００ｎＭ）かヒスタミン（１０ｎＭ）かのどちらか単独によるＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の刺激は弱いカルシウム応答を引き出した（図１８ａ）。しかしながら、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとで一斉に細胞を共刺激した場合、ＣＸＣＲ４とＨＲＨ１とが一緒に過剰発現している細胞に認められた増強と類似して大幅に増強されたカルシウム応答が認められた（図１６ｂと比較して図１８のａ及びｂ）。結果は明らかに、両方の作動薬による共刺激の時の増強されたカルシウム応答が、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１が両方とも一緒に発現している天然細胞で起こる可能性があることを示唆している。

【0434】

【0435】

実施例１０。両方のリガンドによる共刺激の時のＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１ヘテロマーによる増進されたがん細胞の遊走の評価。

【0436】

ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞は、ＲＴ−ｑＰＣＲで測定したときＣＸＣＲ４ ｍＲＮＡと比較して２倍多いＨＲＨ１ ｍＲＮＡを発現させるので、ＣＸＣＲ４をコードする少量のレンチウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に形質導入し（１ＭＯＩ）、ＣＸＣＬ１２及びＨＲＨ１に向かう細胞の走化性遊走を測定した（図１９のａ及びｂ）。図２７ａ（以下参照）に示されるようにカルシウムシグナル伝達を生じさせるのに十分なヒスタミン（５０ｎＭ）単独は、細胞遊走を遊走しなかった。他方、ＣＸＣＬ１２と一緒に処理した場合、ヒスタミンは、ＣＸＣＬ１２に向かうＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の遊走を有意に増強した。しかしながら、ＨＲＨ１選択的逆作動薬であるピリラミンの存在下では、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとによる細胞の共刺激は、ＣＸＣＬ１２によって引き出される細胞遊走を増強することができなかった。結果は明らかに、認められるがん細胞遊走の増強が特異的にＨＲＨ１によって誘導されたのであって、他のヒスタミン受容体サブタイプによって誘導されたのではない、ということを実証している。

【0437】

【0438】

実施例１１。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時の増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達及び増強されたシグナル伝達の阻害のＣａ２＋動員アッセイによる評価。

【0439】

ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が両方とも過剰発現している細胞において、ＣＸＣＲ４作動薬ＣＸＣＬ１２及びＡＤＲＢ２選択的作動薬サルメテロールの両方の作動薬の共処理はカルシウム応答を、個々の作動薬によって引き起こされるカルシウム応答と比較して有意に増大させた（図２０）。これらの結果は明らかに、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが個々のＧＰＣＲの特性とは異なる特性を呈することを実証している。

【0440】

ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が共発現している細胞においてＣＸＣＬ１２とＡＤＲＢ２リガンドとによる共刺激の時に増強されたカルシウム応答がＣＸＣＲ４拮抗薬としての抗ＣＸＣＲ４抗体によって阻害されるか否かを調べた。図２０に示すとおり、ＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが共発現している細胞において２μｇの抗ＣＸＣＲ４抗体１２Ｇ５の処理は、増強されたカルシウムシグナル伝達を抑制した。両方の拮抗薬（ＡＤＲＢ２拮抗薬カルベジロールとＣＸＣＲ４拮抗薬１２Ｇ５）の共処理はより有意な抑制をもたらした。これらの結果は、抗ＣＸＣＲ４抗体及びＡＤＲＢ２拮抗薬がＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーに対する効率的な治療薬として使用される可能性があることを実証していた。

【0441】

カルシウム動員アッセイを利用して、ウェル１つあたり２０，０００細胞を１０％のＦＢＳが補充された１００μＬのＲＰＭＩ１６４０の中に含むようにＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞を黒色透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ、＃３３４０）に播種した。翌日、１０ＭＯＩのＣＸＣＲ４及び３０ＭＯＩのＧＰＣＲｘを細胞に共形質導入した。２日後、示されている量のＡＤＲＢ２拮抗薬カルベジロール（Ｔｏｃｒｉｓ）、抗ＣＸＣＲ４抗体１２Ｇ５（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、３５−８８００）で細胞を処理し、Ｃａｌ６（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＤｅｖｉｃｅｓのＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム６アッセイキット、カタログＲ８１９１）と共に２時間インキュベートした。その後、示されている量のＣＸＣＬ１２、ＡＤＲＢ２作動薬、またはＣＸＣＬ１２とＡＤＲＢ２作動薬で細胞を刺激した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３多モードマイクロプレートリーダーを使用してカルシウム動員を測定した。結果をベースライン活性に対して正規化した。各グラフの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出することによってカルシウム動員を定量した。データをＣＸＣＲ４のみが発現している細胞におけるＣＸＣＬ１２刺激カルシウム応答に対して正規化した。データは３つの独立した実験を表す（平均±標準誤差）。^＊Ｐ＜０．０５、スチューデントのｔ検定。

【0442】

【0443】

実施例１２。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘ発現細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成のＰＬＡを用いた評価。

【0444】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーをスクリーニングするためのプロセスは、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘを標的とする抗がん薬の処理のために必須である。まず、ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマーの定量的検出のためにＰＬＡをＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘ発現細胞に実施した。ＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ−ＣＸＣＲ４に０、２．５、１０、４０ＭＯＩの用量のＧＰＣＲｘ発現アデノウイルスＡｄ−ＧＰＣＲｘを２日間感染させた。その後、形質転換細胞を４％のパラホルムアルデヒド出固定し、ＰＬＡを実施した。ＰＬＡ信号平均の数はＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの形成を定量的に示している。

【0445】

図２１のａ〜ｂに示すとおり、ＰＬＡ信号はＣＨＲＭ１（図２１ａ）及びＨＲＨ１（図２１ｂ）の発現レベルに用量依存的に比例して増大した。これらの結果は、がん患者試料における種々のタイプのＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの検出及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの定量的分析を実証している。

【0446】

ＰＬＡを細胞に利用してＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ−ＣＸＣＲ４に０、２．５、１０、４０ＭＯＩの用量のＧＰＣＲｘ発現アデノウイルスＡｄ−ＧＰＣＲｘを２日間感染させた。ＰＬＡを、以前に記述がなされているとおりに実施した（Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＬＡを実施するために、感染細胞を４％のＰＦＡで１６ウェル組織培養スライド上に固定した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、マウス抗ＣＸＣＲ４（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ−５３５３４）、ウサギ抗ＣＨＲＭ１（ＬＳ Ｂｉｏ、Ｌｓ−Ｃ３１３３０１）またはウサギ抗ＨＲＨ１（Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５−２７８１７）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション−リガーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で３０分）、続いて増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，６−ジアミジノ−２フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５〜３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。

【0447】

【0448】

実施例１３。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時に増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達のＣａ２＋動員阻害−単一阻害剤処理と組合せ阻害剤処理との比較。

【0449】

上に示したデータ（実施例３、図８ａを参照されたい）は、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー形成に起因して増大したＣａ２＋シグナルが、ＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤とで同時に処理した場合に有意に減少したことを実証した。ＣＸＣＲ４のみが発現している細胞（個々のプロトマーの文脈）における単独処理として、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細胞における単独処理として、及びＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細胞におけるＡＤＲＢ２阻害剤（カルベジロール、１０μＭ）との共処理として評価される一連のＣＸＣＲ４阻害剤について、阻害度（Ｃａ^２＋応答のＩＣ５０値として測定される）を比較した。

【0450】

ＣＸＣＲ４のみ、またはＣＸＣＲ４とＡＤＲＢをコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に形質導入した。細胞を２日間培養し、ＣＸＣＲ４阻害剤で処理したかまたはＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤（カルベジロール、１０ｕＭ）とで共処理した。その後、細胞をＣａｌ−６で２時間染色し、ＣＸＣＲ４作動薬（ＣＸＣＬ１２、２０ｎＭ）及びＡＤＲＢ２作動薬（サルメテロール、１μＭ）で刺激した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３を使用してカルシウム動員を測定した結果を表６に示すが、これには、（１）ＣＸＣＲ４阻害剤のみで処理した、ＣＸＣＲ４のみが発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（個々のプロトマーの文脈）（第２列）；（２）ＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロールとで同時に処理した、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（第３列）；及び（３）ＣＸＣＲ４阻害剤のみで処理した、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（第４列）におけるＣａ２^＋応答のＩＣ５０が示されている。

【0451】

【0452】

【表6】

【0453】

【0454】

表６中、Ｃａ^２＋応答のＩＣ５０値は、ＣＸＣＲ４のみが発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の単独処理の文脈、ならびにＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞の単独処理の文脈及びＡＤＲＢ２阻害剤との共処理の文脈においてＣＸＣＲ４阻害剤に依存していた。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＡＤＲＢ２阻害剤と組み合わせて処理した場合（第３列）、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの文脈でのＣａ^２＋応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（第４列）と比較して１４００分の１以下に減少した。例えば、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの文脈でのＣａ^２＋応答のＩＣ５０値は、カルベジロールと、ＡＭＤ３１００、ウロクプルマブまたはＴＺ１４０１１との共処理の時にそれぞれＡＭＤ３１００、ウロクプルマブまたはＴＺ１４０１１による単独処理と比較して約５４０分の１（２８．６５ｎＭから０．０５３ｎＭ）、約１４００分の１（１．１２ｎＭから０．０００８ｎＭ）または約８９０分の１（１７．７８ｎＭから０．０２ｎＭ）に減少した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤とによる共処理が、増大したＣａ^２＋応答をＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に阻害することを示唆している。

【0455】

ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー形成が配座変化を誘導する及び／またはＣＸＣＲ４阻害剤に対する結合親和性を変化させる可能性を見極めるために、ＣＸＣＲ４のみが発現している細胞、及びＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現している細胞のＣＸＣＲ４阻害剤による単独処理でＣａ^２＋応答のＩＣ５０値を比較した。結果は、ＣＸＣＲ４のみが発現している細胞（第２列）と比較してＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現している細胞（第４列）ではＣＸＣＲ４阻害剤による単独処理がＩＣ５０を約０．４〜５倍にしか変化させなかったことを示した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４阻害剤による単独処理と比較してＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤とによる共処理が、特定のＣＸＣＲ４阻害剤では劇的に、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現患者及び／または患者細胞／組織に対する治療有効性を向上させ得ることを示唆している。

【0456】

【0457】

実施例１４。腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの作用。

【0458】

腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの作用を調査するために、ＣＸＣＲ４のみまたはＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現している細胞株をＡ５４９肺癌細胞で作製し、同じ量の細胞（１×１０^７細胞／匹）をヌードマウスに皮下注射して腫瘍成長速度を比較した。図２２のａ〜ｂに示すとおり、移植後２８日目の腫瘍サイズはＡ５４９では３５１．４±２１４．７ｍｍ^３、Ａ５４９−ＣＸＣＲ４では７２６．９±２５９．６ｍｍ^３、及びＡ５４９−ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２では１０１２．２±５５６．１ｍｍ^３であった。ＣＸＣＲ４が過剰発現しているＡ５４９−ＣＸＣＲ４を移植されたマウスの腫瘍成長速度は、親Ａ５４９のみを保有するマウスのそれと比較してより速く、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが過剰発現している細胞を移植されたマウスでは最も速い腫瘍増殖が認められた。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの形成が相乗的にＣａ^２＋応答を増大させてそれゆえに腫瘍成長を促進するということを示唆している。

【0459】

親細胞Ａ５４９、ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＡ５４９−ＣＸＣＲ４、またはＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４９−ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２のいずれかが移植された３匹のマウスの移植後２８日目の画像を図２２ａに示す。これらの画像は、それらの中でもＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが発現している細胞を保有するマウスの腫瘍サイズが最も大きい（最も加速される）ことを示す。これら３匹の異なるマウスの経時的な腫瘍成長速度を図２２ｂにグラフで示す。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定すること及び腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ^２。親細胞Ａ５４９を保有するマウスに比べてＣＸＣＲ４発現細胞を保有しているマウスは比較的速い腫瘍成長を示し、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが過剰発現している細胞が移植されたマウスでは腫瘍成長が最も速い。

【0460】

【0461】

実施例１５。内因性リガンドによるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの共刺激の時の増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達のＣａ２＋動員アッセイによる評価。

【0462】

ＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとが共発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘに対する内因性リガンドとによる共刺激の時のカルシウム応答の増強を図２３のａ〜ｇに示す。ＣＸＣＲ４とＨＡ−ＶＣ、ＧＰＣＲｘとＨＡ−ＶＣ、またはＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に形質導入したが、ここで、ＧＰＣＲｘは、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１（図２３ａ）、ＡＤＯＲＡ２Ｂ（図２３ｂ）、ＡＤＯＲＡ３（図２３ｃ）、ＣＨＲＭ１（図２３ｄ）、ＥＤＮＲＢ（図２３ｅ）、ＭＬＮＲ（図２３ｆ）及びＴＡＣＲ３（図２３ｇ）を表す。ＣＸＣＬ１２のみ、ＧＰＣＲｘ内因性リガンドのみ、またはＣＸＣＬ１２とＧＰＣＲｘリガンドで細胞を処理した。カルシウム動員は図５ｄで記載しているとおりに算出した。合計（斑点四角）と共処理（黒四角）との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、平均±標準誤差（ｎ＝３）。

【0463】

図６ａにおいて、ＣＸＣＬ１２と、非選択的内因性ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１リガンドであるＶＩＰとによる共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが一緒に発現している細胞では増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認められなかった。ＣＸＣＬ１２と、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１選択的内因性リガンドであるＰＡＣＡＰ−３８とで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められた（図２３ａ）。結果は、ＣＸＣＲ４−ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ヘテロマーの増強されたシグナル伝達がＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＶＩＰによって制限されるだけでなく選択的ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１天然リガンドによっても制限されることを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが一緒に発現している細胞においてそれらの天然リガンドによってこの増強が生体内で起こる可能性があることを示唆している。

【0464】

ＣＸＣＬ１２とＢＡＹ６０−６５８３（ＡＤＯＲＡ２Ｂ選択的作動薬）、またはＣＸＣＬ１２とＣｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ（ＡＤＯＲＡ３選択的作動薬）による共処理の時、それぞれＣＸＣＲ４とＡＤＯＲＡ２Ｂ（図６ｂ）またはＣＸＣＲ４とＡＤＯＲＡ３（図６ｃ）が一緒に発現している細胞には増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞には認められなかった。これらの細胞をＣＸＣＬ１２と、あらゆるアデノシン受容体に対する内因性リガンドであるアデノシンとで共処理した場合にも、増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められた（図２３のｂ及びｃ）。結果は、合成の作動薬のみならず天然の内因性リガンドがＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＡＤＯＲＡ２Ｂ及びＣＸＣＲ４−ＡＤＯＲＡ３ヘテロマーの下流シグナル伝達を増強することを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＡＤＯＲＡ２Ｂ、またはＣＸＣＲ４とＡＤＯＲＡ３が一緒に発現している細胞においてそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性があることを示唆している。

【0465】

図６ｆにおいて、ＣＸＣＬ１２と、合成ＣＨＲＭ１作動薬であるベタネコールとによる共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＣＨＲＭ１とが一緒に発現している細胞では増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認められなかった。ＣＸＣＬ１２と、あらゆるアセチルコリン受容体に対する内因性リガンドであるアセチルコリンとで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められた（図２３ｄ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＣＨＲＭ１ヘテロマーのシグナル伝達を増強することを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＣＨＲＭ１とが一緒に発現している細胞においてそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性があることを示唆している。

【0466】

図６ｇにおいて、ＣＸＣＬ１２と、ＥＤＮＲＢ選択的作動薬であるＢＱ３０２０とによる共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＥＤＮＲＢとが一緒に発現している細胞では増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認められなかった。ＣＸＣＬ１２と、エンドセリン受容体に対する内因性リガンドであるエンドセリン−１とで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められた（図２３ｅ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＥＤＮＲＢヘテロマーのシグナル伝達を増強することを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＥＤＮＲＢとが一緒に発現している細胞においてそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性があることを示唆している。

【0467】

図６ｉにおいて、ＣＸＣＬ１２と、抗生物質でありかつ完全ＭＬＮＲ作動薬であるロキシスロマイシンとによる共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＭＬＮＲとが一緒に発現している細胞では増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認められなかった。ＣＸＣＬ１２と、ＭＬＮＲに対する選択的内因性リガンドであるモチリンとで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められた（図２３ｆ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＭＬＮＲヘテロマーのシグナル伝達を増強することを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＭＬＮＲとが一緒に発現している細胞においてそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性があることを示唆している。

【0468】

図６ｌにおいて、ＣＸＣＬ１２と、ＴＡＣＲ３選択的作動薬であるセンクチドとによる共処理の時に、ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが一緒に発現している細胞では増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められたが、個々のＧＰＣＲのみが発現している細胞では認められなかった。ＣＸＣＬ１２と、ＴＡＣＲ３に対する選択的内因性リガンドであるニューロキニンＢとで細胞を共処理した場合にも、増強されたＣａ^２＋シグナル伝達が認められた（図２３ｇ）。結果は、合成の作動薬だけでなく天然の内因性リガンドもＣＸＣＬ１２との共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＴＡＣＲ３ヘテロマーのシグナル伝達を増強することを実証している。それはさらに、ＣＸＣＲ４とＥＤＮＲＢとが一緒に発現している細胞においてそれらの天然リガンドによって下流シグナル伝達の相乗的増強が生体内で起こる可能性があることを示唆している。

【0469】

【0470】

実施例１６。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー共刺激の時の増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達のＣａ２＋動員アッセイによる評価。

【0471】

ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが共発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において、選択的内因性リガンドであるそれぞれＣＸＣＬ１２のみまたはＰＡＣＡＰ３８のみによる刺激はカルシウムシグナル伝達を用量依存的に生じさせた（図２４のａ〜ｂ）。ＣＸＣＲ４及びＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に形質導入した。図２４ａに示すとおり、少量のＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１選択的内因性リガンド（ＰＡＣＡＰ３８、１ｎＭ）の添加は、示されている用量でのＰＡＣＡＰ３８のみによって得られた応答とＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とを足し合わせることによって算出した合計値と比較して広範囲のＣＸＣＬ１２濃度でカルシウム応答を有意に増強した（図２４ａ）。ＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた最大Ｃａ^２＋応答を１００％とした。合計は、１ｎＭのＰＡＣＡＰ３８及び示されている用量のＧＰＣＲｘリガンドによって単独で引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。同様に、図２４ｂに示すとおり、広範囲のＰＡＣＡＰ３８濃度、ひいては単独で処理した場合に何ら応答を引き起こさなかった濃度（０．０３〜０．３ｎＭ）においてＣＸＣＲ４選択的内因性リガンド（ＣＸＣＬ１２、１５ｎＭ）の添加は、示されている用量でのＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とＰＡＣＡＰ３８のみによって得られた応答とを足し合わせることによって算出した合計値と比較して有意に下流応答を増強した（図２４ｂ）。ＰＡＣＡＰ３８のみによって引き起こされた最大Ｃａ^２＋応答を１００％とした。合計は、１５ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ及び示されている用量のＰＡＣＡＰ３８のみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、平均±標準偏差（ｎ＝３）。これらの結果は、少量のＣＸＣＬ１２とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１リガンドの存在下、ＣＸＣＲ４とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１とが共発現している細胞において応答が生体内で増強されたことを示唆する。

【0472】

ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが共発現している細胞における広範囲のリガンド濃度でのカルシウム応答の増強を図２５のａ〜ｂに示す。ＣＸＣＲ４及びＴＡＣＲ３をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に形質導入した。ＣＸＣＬ１２のみまたはニューロキニンＢのみによる細胞の刺激はそれぞれ用量依存的にカルシウムシグナル伝達を生じさせた（図２５のａ〜ｂ）。図２５ａに示すとおり、少量のニューロキニンＢ（０．４ｎＭ、ＴＡＣＲ３選択的内因性リガンド）の添加は、示されている用量でのニューロキニンＢのみによって得られた応答とＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とを足し合わせることによって算出した合計値と比較して広範囲のＣＸＣＬ１２濃度でカルシウム応答を有意に増強した。ＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた最大カルシウム応答を１００％とした。合計は、０．４ｎＭのニューロキニンのみ及び示されている用量のＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。同様に、図２５ｂに示すとおり、ＣＸＣＬ１２の添加は、示されている用量でのＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とニューロキニンＢのみによって得られた応答とを足し合わせることによって算出した合計値と比較して広範囲のニューロキニンＢ濃度で、下流応答を有意に増強した。ニューロキニンＢのみによって引き起こされた最大応答を１００％とした。合計は、３０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ及び示されている用量のニューロキニンＢのみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、平均±標準偏差（ｎ＝３）。これらの結果は、少量のＣＸＣＬ１２とニューロキニンＢの存在下、ＣＸＣＲ４とＴＡＣＲ３とが共発現している細胞において応答が生体内で増強されたことを示唆する。

【0473】

【0474】

実施例１７。片方のプロトマーを欠失させた時のヘテロマー固有特性の喪失の確認。

【0475】

図８のｆ及びｇにおいて、ＣＸＣＲ４のみが過剰発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞では、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとによる共処理の時に、増強されたカルシウムシグナル伝達が認められた。ＲＴ−ｑＰＣＲを用いて、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞がＨＲＨ１及び低レベルのＣＸＣＲ４ ｍＲＮＡを発現させ、ＨＲＨ１ ｍＲＮＡがＣＸＣＲ４ ｍＲＮＡに比べて約２倍多く発現することを先に示した（実施例９）。図８のｆ及びｇに示される増強されたカルシウムシグナル伝達が内因性ＨＲＨ１発現の存在に起因しており他のヒスタミン受容体の存在に起因していないものであるか否かを確認するために、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞内のＨＲＨ１遺伝子を欠失させた。Ｃａｓ９とＨＲＨ１を標的とするガイドＲＮＡとをコードするレンチウイルスをＣＸＣＲ４が安定的に発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}）に形質導入した。ヒスタミンへの曝露の時のカルシウム応答を測定することによって機能性ＨＲＨ１の存在を検出した。ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞はヒスタミンへの曝露の時に用量依存的なカルシウムシグナル伝達の増大を示したが、ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１−}細胞は、ヒスタミンを１μＭとしたときでさえカルシウム応答を何ら示さなかった（図２６ａ）。結果は、ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１−}細胞に機能性ＨＲＨ１がほぼ全く存在していないことを暗に示している。

【0476】

ＣＸＣＲ４が安定的に過剰発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞）をヒスタミンで処理し、カルシウムシグナル伝達の用量依存的な増大が認められた（図２７ａ）。ＣＸＣＬ１２（５０ｎＭ）の存在下で細胞をヒスタミンで処理すると、広範囲のヒスタミン濃度で有意に増強されたカルシウム応答が認められ、ＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘ値の変化を証拠として力価及び有効性が向上した。しかしながら、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＨＲＨ１が除去されたＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１−}細胞）ではＣＸＣＬ１２（５０ｎＭ）の非存在下または存在下でヒスタミン媒介応答が得られず、これらの細胞に機能性ＨＲＨ１が存在しないことが再確認された。ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞においてヒスタミンのみによって引き起こされた最大カルシウム応答を１００％とした。合計は、５０ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ及び示されている用量のヒスタミンのみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。

【0477】

ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞においてＣＸＣＬ１２による刺激は用量依存的にカルシウム応答を生じさせた（図２７ｂ）。非シグナル伝達濃度のヒスタミン（１５ｎＭ）の添加は広範囲のＣＸＣＬ１２濃度でカルシウム応答を有意に増強し、ＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘ値の変化を証拠として力価及び有効性が大いに向上した。ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１−}細胞におけるＣＸＣＬ１２媒介カルシウム応答は、ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞に認められた応答と類似していた。しかしながら、ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋，ＨＲＨ１−}細胞においてヒスタミンの添加はＣＸＣＬ１２媒介カルシウム応答を増大させることができず、ＨＲＨ１の欠失によるヘテロマー固有特性の喪失が実証された。ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}細胞においてＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた最大応答を１００％とした。合計は、１５ｎＭのヒスタミンのみ及び示されている用量のＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊Ｐ＜０．０５、^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、平均±標準偏差（ｎ＝３）。ＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘ値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出した。

【0478】

図１８のａ〜ｂでは、ＣＸＣＬ１２とヒスタミンの存在下でカルシウムシグナル伝達の有意な増強が野生型ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞にも認められたが、個々のリガンドだけではかすかなシグナルが生成したにすぎなかった。増強された応答がＣＸＣＲ４の内因的発現に起因するものであるか否かを確認するために、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＣＸＣＲ４遺伝子を標的化し、イムノブロッティングを用いてＣＸＣＲ４の発現を検出した。ＣＸＣＲ４を標的とするガイドＲＮＡで処理したＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞でのＣＸＣＲ４の発現は、対照非標的化ガイドＲＮＡで処理した細胞での発現と比較して有意に減少した（図２６ｂ）。

【0479】

ＣＸＣＬ１２とヒスタミンとの共処理の時にＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における増強されたカルシウム応答は、ＣＸＣＲ４の非存在下で排除される。図２８ａに示すとおり、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用してＣＸＣＲ４を除去したＭＤＡ^ＷＴ細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４−}）ではなくＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＭＤＡ^ＷＴ））において少量のヒスタミン（１５ｎＭ）の存在下で増強されたシグナル伝達は広範囲のＣＸＣＬ１２濃度において明白であったが、ＣＸＣＲの発現が低レベルであったため、ＣＸＣＬ１２を媒介とする用量依存的なカルシウム応答増大は認められなかった。ＭＤＡ^ＷＴ細胞においてＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた最大カルシウム応答を１００％とした。合計は、１５ｎＭのヒスタミンのみ及び示されている用量のＣＸＣＬ１２のみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。ＣＸＣＲ４の欠失は、増強されたシグナル伝達をヒスタミンの存在下で完全に排除し、ＣＸＣＲ４を欠失させた時のヘテロマー固有特性の喪失を実証している。

【0480】

同様に、図２８ｂに示すとおり、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＣＸＣＬ１２の添加は、示されている用量でのＣＸＣＬ１２のみによって得られた応答とヒスタミンのみによって得られた応答とを足し合わせることによって算出した合計値と比較して広範囲のヒスタミン濃度でヒスタミン媒介応答を増強した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞において示される増強されたシグナル伝達はＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４−}細胞には認められなかったが、ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４−}細胞はヒスタミン応答を保持していた。ＭＤＡ^ＷＴ細胞においてヒスタミンのみによって引き起こされた最大応答を１００％とした。合計は、１００ｎＭのＣＸＣＬ１２のみ及び示されている用量のヒスタミンのみによって引き起こされた応答の和の値を算出したものを表す。各点における合計と共処理との統計的有意差をスチューデントのｔ検定によって決定した。^＊＊Ｐ＜０．０１、^＊＊＊Ｐ＜０．００１、平均±標準偏差（ｎ＝３）。ＥＣ_５０及びＥ_ｍａｘ値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出した。まとめると、これらの結果は野生型ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞においてＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１ヘテロマーがＣＸＣＬ１２とヒスタミンとの共処理の時の増強されたシグナル伝達の原因となっていることを実証している。

【0481】

【0482】

実施例１８。ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー形成時に増強されたＣＸＣＲ４下流シグナル伝達のＣａ２＋動員阻害−単一阻害剤処理と組合せ阻害剤処理との比較。

【0483】

概要：以下に示すとおり（表７〜１４参照）、一連のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー発現細胞において様々な組合せのＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤とによる共処理はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べて有意に減少したカルシウム応答をもたらす。表７〜１４で評価した一連のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘプロトマーはそれぞれＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＥＤＮＲＢ、ＭＬＮＲ及びＴＡＣＲ３である。ＣＸＣＲ４のみ、またはＣＸＣＲ４と特定のＧＰＣＲｘをコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に形質導入した。細胞を２日間培養し、ＣＸＣＲ４拮抗薬のみで処理したかまたはＣＸＣＲ４拮抗薬と特定のＧＰＣＲｘ拮抗薬とで共処理した。その後、細胞をＣａｌ−６で２時間染色し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）及び特定のＧＰＣＲｘ作動薬で刺激した。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３を使用してカルシウム動員を測定した。「なし」と表示している列の値は、ＣＸＣＲ４阻害剤のみで（特定のＧＰＣＲｘ拮抗薬の非存在下で）処理した特定のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー発現ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞におけるＣａ２＋応答のＩＣ５０である。残りの列の値は、ＣＸＣＲ４拮抗薬と特定のＧＰＣＲｘ拮抗薬とによる同時処理からの特定のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー発現ＭＤＡ−ＭＢ−２３１におけるＣａ２＋応答のＩＣ５０である。

【0484】

【0485】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＡＤＲＢ２阻害剤カラゾロールまたはプロプラノロールの非存在下または存在下で測定した（表７）。ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とサルメテロール（１μＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0486】

【0487】

【表7】

【0488】

【0489】

１０μＭのカラゾロールまたはプロプラノロールの存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００、ウロクプルマブ及びＢＫＴ１４０は、ＩＣ_５０値がＡＤＲＢ２阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＡＤＲＢ２阻害剤（カラゾロールまたはプロプラノロール）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約２５分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0490】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＨＲＨ１阻害剤ヒドロキシジン、プロメタジンまたはシプロヘプタジンの非存在下または存在下で測定した（表８）。ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とヒスタミン（１ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0491】

【0492】

【表8】

【0493】

【0494】

１０μＭのヒドロキシジン、プロメタジンまたはシプロヘプタジンの存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００、ウロクプルマブ及びＢＫＴ１４０は、ＩＣ_５０値がＨＲＨ１阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＨＲＨ１阻害剤（ヒドロキシジン、プロメタジンまたはシプロヘプタジン）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約５，１００分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＨＲＨ１ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＨＲＨ１阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0495】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤Ｍ６５またはＰＡＣＡＰ−（６−３８）の非存在下または存在下で測定した（表９）。ＣＸＣＲ４及びＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とＰＡＣＡＰ３８（１ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0496】

【0497】

【表9】

【0498】

【0499】

１μＭのＭ６５または１μＭのＰＡＣＡＰ−（６−３８）の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００及びＢＫＴ１４０は、ＩＣ_５０値がＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤（Ｍ６５またはＰＡＣＡＰ−（６−３８））と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約２２５分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0500】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−Ｃ５ＡＲ１ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＣ５ＡＲ１阻害剤Ｗ５４０１１の非存在下または存在下で測定した（表１０）。ＣＸＣＲ４及びＣ５ＡＲ１をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とＣ５ａ（０．０３ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0501】

【0502】

【表10】

【0503】

【0504】

１０μＭのＷ５４０１１の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００、ＢＫＴ１４０及びウロクプルマブは、ＩＣ_５０値がＣ５ＡＲ１阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−Ｃ５ＡＲ１シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、Ｃ５ＡＲ１阻害剤（Ｗ５４０１１）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−Ｃ５ＡＲ１ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約１２分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−Ｃ５ＡＲ１ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＣ５ＡＲ１阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0505】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−ＣＡＬＣＲヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＣＡＬＣＲ阻害剤ＣＴ−（８−３２）の非存在下または存在下で測定した（表１１）。ＣＸＣＲ４及びＣＡＬＣＲをコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とカルシトニン（１００ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0506】

【0507】

【表11】

【0508】

【0509】

１０μＭのＣＴ−（８−３２）の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００及びＢＫＴ１４０は、ＩＣ_５０値がＣＡＬＣＲ阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−ＣＡＬＣＲシグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＣＡＬＣＲ阻害剤（ＣＴ−（８−３２））と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−ＣＡＬＣＲヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約２１０分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＣＡＬＣＲヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＣＡＬＣＲ阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0510】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−ＥＤＮＲＢヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＥＤＮＲＢ阻害剤アンブリセンタンまたはボセンタンの非存在下または存在下で測定した（表１２）。ＣＸＣＲ４及びＥＤＮＲＢをコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とＢＱ３０２０（０．５ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0511】

【表12】

【0512】

【0513】

１０μＭのアンブリセンタンまたは１０μＭのボセンタンの存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００、ＢＫＴ１４０及びウロクプルマブは、ＩＣ_５０値がＥＤＮＲＢ阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−ＥＤＮＲＢシグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＥＤＮＲＢ阻害剤（アンブリセンタンまたはボセンタン）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−ＥＤＮＲＢヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約３１５分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＥＤＮＲＢヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＥＤＮＲＢ阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0514】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−ＭＬＮＲヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＭＬＮＲ阻害剤ＭＡ−２０２９の非存在下または存在下で測定した（表１３）。ＣＸＣＲ４及びＭＬＮＲをコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とモチリン（０．２ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0515】

【表13】

【0516】

【0517】

１０μＭのＭＡ−２０２９の存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００、ＢＫＴ１４０及びウロクプルマブは、ＩＣ_５０値がＭＬＮＲ阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−ＭＬＮＲシグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＭＬＮＲ阻害剤（ＭＡ−２０２９）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−ＭＬＮＲヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約１１分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＭＬＮＲヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＭＬＮＲ阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0518】

ＣＸＣＲ４阻害剤がＣＸＣＲ４−ＴＡＣＲ３ヘテロマーの増強されたシグナル伝達を抑制する効率を、代表的なＴＡＣＲ３阻害剤ＳＢ２２２２００、オサネタントまたはタルネタントの非存在下または存在下で測定した（表１４）。ＣＸＣＲ４及びＴＡＣＲ３をコードするアデノウイルスをＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞に共形質導入し、ＣＸＣＬ１２（２０ｎＭ）とニューロキニンＢ（０．３ｎＭ）とで細胞を共刺激した時のＣａ２＋シグナル伝達を測定した。阻害剤による処理は作動薬刺激の３０分前に行った。Ｃａ２＋動員を図５で述べたとおりに測定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してＩＣ_５０値を算出した。

【0519】

【表14】

【0520】

【0521】

１０μＭのＳＢ−２２２２００、１０μＭのオサネタント、または１０μＭのタルネタントの存在下でＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−３１００、ＢＫＴ１４０及びウロクプルマブは、ＩＣ_５０値がＴＡＣＲ３阻害剤の非存在下でのＣＸＣＲ４阻害剤のＩＣ_５０値に比べて低下したことによって示されるように、ＣＸＣＲ４−ＴＡＣＲ３シグナル伝達をより効率的に（より高力価で）抑制した。ＣＸＣＲ４阻害剤が何であるかによるが、ＴＡＣＲ３阻害剤（ＳＢ−２２２２００、オサネタントまたはタルネタント）と組み合わせて処理した場合にＣＸＣＲ４−ＴＡＣＲ３ヘテロマーの文脈でのＣａ応答のＩＣ５０値はＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理（「なし」列）と比較して約１６分の１以下にまで低下した。これらの結果は、ＣＸＣＲ４−ＴＡＣＲ３ヘテロマー発現細胞においてＣＸＣＲ４阻害剤とＴＡＣＲ３阻害剤とによる共処理がＣＸＣＲ４阻害剤のみによる単独処理に比べてより効果的に、増大したＣａ応答を阻害することを示唆している。

【0522】

【0523】

実施例１９。腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー阻害剤の抗腫瘍作用。

【0524】

図２２において、本発明者らは、ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２が過剰発現している細胞を保有するマウスがＡ５４９親細胞保有マウスと比較して腫瘍増殖の劇的な増加を示したことに気付いた。これは、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが腫瘍増殖を促進することを示唆している。

【0525】

腫瘍成長に対するＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー阻害剤の抗腫瘍作用を調査するために、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマーが安定的に過剰発現しているＡ５４０−ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２（１×１０^７細胞／匹）をヌードマウスに皮下注射した。腫瘍サイズが平均で５０〜１００ｍｍ^３に達した時に単独のＣＸＣＲ４阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、またはＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤との組合せで処置した。

【0526】

図２９ａは、生体内でのＣＸＣＲ４阻害剤ＬＹ２５１０９２４（３ｍｇ／ｋｇ）、ＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＬＹ２５１０９２４（３ｍｇ／ｋｇ）とカルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）との組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍成長速度を比較するグラフである。図２９ｂは、ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ０７０（１０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＡＭＤ０７０（１０ｍｇ／ｋｇ）とカルベジロール（３０ｍｇ／ｋｇ）との組合せの抗腫瘍作用に関して腫瘍成長速度比較するグラフである。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ^２。

【0527】

図２９ａに示すとおり、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２過剰発現マウスはＣＸＣＲ４阻害剤ＬＹ２５１０９２４またはＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロールによって腫瘍成長が対照マウスよりも強く阻害された。加えて、ＬＹ２５１０９２４とカルベジロールとの組合せは単独投与群よりも腫瘍成長阻害作用が優れていたことを実証した。より具体的には、対照としてのビヒクルを処置したＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２過剰発現Ａ５４９保有マウスは処置から２１日後に５５４．２±１５２．７ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達し、これに比べてＬＹ２５１０９２４、カルベジロール、またはＬＹ２５１０９２４とカルベジロールでは同じ期間にそれぞれ４８８．９±１３５．２ｍｍ^３、及び４３２．０±２０６．４ｍｍ^３、３５６．３±１２５．４ｍｍ^３の平均腫瘍体積に達した。

【0528】

ＣＸＣＲ４の別の阻害剤であるＡＭＤ０７０で処置した群において同様のパターンが認められた。

【0529】

図２９ｂは、ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー過剰発現細胞株をヌードマウスに移植し腫瘍サイズが５０〜１００ｍｍ^３に達した時にＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ０７０またはＡＤＲＢ２阻害剤カルベジロールを単独でまたは組み合わせて２３日間経口投与したものを示す。図２９ｂに示すとおり、薬物投与から２３日後の腫瘍の大きさは、対照群では６１８．５±１９０．９ｍｍ^３となり、ＡＭＤ０７０またはカルベジロールで処置した群ではそれぞれ５４３．２±２６０．４ｍｍ^３または５１０．４±１３９．９ｍｍ^３となった。薬物処置群の腫瘍サイズが対照群のそれよりも小さいことが示されている。加えて、ＡＭＤ０７０とカルベジロールとの組合せでは腫瘍の大きさが４１８．０±２３８．４ｍｍ^３となったが、これは抗腫瘍作用が単独投与群のそれよりも優れていることを示唆している。

【0530】

これらの結果は、ＣＸＣＲ４阻害剤とＡＤＲＢ２阻害剤との共処理がＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とのヘテロマーが発現している患者により良好な治療効果を提供し得ることを示唆している。

【0531】

【0532】

本明細書中で言及される全ての刊行物及び特許出願を参照により、各個の刊行物または特許出願を参照により援用することを具体的かつ個別に示すのと同じ程度に本明細書に援用する。

【0533】

好ましい実施形態を本明細書に示し記載してきたが、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは当業者にとって明らかであろう。以下の請求項が本発明の範囲を画定すること、ならびにこれらの請求項及びそれらの均等物の対象範囲に含まれる方法及び構築物がそれによって包含されることを意図する。

【0534】

【0535】

例示的実施形態

【0536】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する対象においてがんを治療する方法であって、治療的有効量の、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを対象に投与することを含む、当該方法。

【0537】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを治療する方法であって、治療的有効量の、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを対象に投与することを含み、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞が、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該方法。

【0538】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象においてがんを治療、改善または予防する方法であって、対象に治療的有効量のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を投与することを含み、ＧＰＣＲｘが対象においてＣＸＣＲ４とヘテロマー化し、ＧＰＣＲｘとＣＸＣＲ４とのヘテロマー化に伴ってＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強が起こり、ＣＸＣＲ４の下流でのシグナル伝達の増強がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤によって抑制される、
当該方法。

【0539】

一実施形態において、がんの治療、改善または予防に対する、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを有する対象の応答または潜在的応答を評価する方法であって、対象からの試料を得ること、試料におけるＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化を検出すること、及びＣＸＣＲ４とＧＰＣＲｘとのヘテロマー化の検出に少なくとも一部基づいてがんの治療、改善または予防に対する対象の応答または潜在的応答を評価することを含む、当該方法。

【0540】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、

【0541】

ｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、

【0542】

ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、当該方法。

【0543】

一実施形態において、がんに罹患している患者の細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する方法であって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、

【0544】

ｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、

【0545】

ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、当該方法。

【0546】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットであって、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該医薬キット。

【0547】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬組成物であって、

【0548】

ｉ）ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せ、ならびに

【0549】

ｉｉ）薬学的に許容される担体を含み、

【0550】

ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、当該医薬組成物。

【0551】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、

【0552】

１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有しているか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、生体試料に対して

【0553】

ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または

【0554】

ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、

【0555】

２）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せをがん患者に体内投与することを含む、前記方法。

【0556】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、

【0557】

１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うこと
を含み、

【0558】

ａ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、

【0559】

ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、

【0560】

２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に体内投与すること
を含む、当該方法。

【0561】

一実施形態において、増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、

【0562】

１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、生体試料に対して

【0563】

ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または

【0564】

ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否か
を判定するアッセイを実施するまたは実施したことと
によって行うことを含み、さらに、

【0565】

２）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに

【0566】

３）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有していない場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体内投与することを含む、当該方法。

【0567】

一実施形態において、増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、

【0568】

１）増強された下流シグナル伝達を有するＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、生体試料に対して

【0569】

ｉ）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否か、または

【0570】

ｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が：患者由来細胞（複数可）における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性もしくは機能を変化させるか否か；上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）のヘテロマー固有特性を変化させるか否か；または上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させるか否かを判定するアッセイを実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、さらに、

【0571】

２）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有する場合に、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに

【0572】

３）上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を患者が有していない場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体内投与すること
を含み、

【0573】

ここで、

【0574】

ａ）阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行が、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する、

【0575】

ｂ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、及び／または

【0576】

ｃ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、当該方法。

【0577】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、

【0578】

１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、

【0579】

ａ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、

【0580】

ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、

【0581】

２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに

【0582】

３）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体内投与することを含む、当該方法。

【0583】

一実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するがん細胞を有する患者のがんを治療する方法であって、

【0584】

１）患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有するか否かの判定を、患者からの生体試料を得るまたは得たことと、患者のがん細胞に上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが存在しているか否かを判定するアッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したこととによって行うことを含み、

【0585】

ａ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され、

【0586】

ｂ）生体試料に対して実施されるアッセイが、以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイ、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、フローサイトメトリー、ＲＮＡｓｅｑ、ｑＲＴ−ＰＣＲ、マイクロアレイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上であり、またはそれを含み、さらに、

【0587】

２）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する場合にＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せをがん患者に体内投与すること、ならびに

【0588】

３）患者のがん細胞が上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有していない場合に、単一の阻害剤としてＣＸＣＲ４阻害剤かＧＰＣＲｘ阻害剤かのどちらかをがん患者に体内投与すること
を含み、

【0589】

ここで、

【0590】

ａ）阻害剤の組合せの投与の時に、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行が、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％の範囲でより多く減少する、

【0591】

ｂ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、及び／または

【0592】

ｃ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％の範囲で向上する、当該方法。

【0593】

特定の実施形態では、以下のさらなる実施形態うちの１つまたは１つより多くのもの（例えば全てを含む）は、他の実施形態の各々またはその部分を含み得る。

【0594】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有する、引き起こす、または生じさせる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0595】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーに起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0596】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの作動作用に起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0597】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用に起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0598】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0599】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＣＸＣＲ４作動作用及びＧＰＣＲｘ作動作用に起因するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0600】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４、各々のＧＰＣＲｘまたはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0601】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４の下流でのものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0602】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、各々のＧＰＣＲｘの下流でのものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0603】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの下流でのものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0604】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達が、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーまたは各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0605】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達が、個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0606】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達が、個々のプロトマーの文脈での各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0607】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達が、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマー及び各々のＧＰＣＲｘプロトマーからの下流シグナル伝達と相関関係にある、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0608】

さらなる実施形態において、阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0609】

さらなる実施形態において、投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、患者のがん細胞における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0610】

さらなる実施形態において、方法がさらに、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在を判定または診断することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0611】

さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在を判定または診断することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0612】

さらなる実施形態において、方法がさらに、がん細胞またはがん組織におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在を判定または診断することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0613】

さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者から得られたがん細胞またはがん組織におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在を判定または診断することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0614】

さらなる実施形態において、方法がさらに、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在を判定または診断することを含み、判定または診断が、

【0615】

１）生体試料（例えば、細胞または組織、例えばがん患者からの細胞または組織）を得るまたは得たこと、及び

【0616】

２）アッセイを生体試料に対して実施するまたは実施したことを含み、当該アッセイは、共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上である、またはそれを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0617】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0618】

さらなる実施形態において、増強された下流シグナル伝達が、増強されたカルシウム動員の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0619】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９０％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0620】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも１０〜１００％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0621】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強されたカルシウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも２５〜１００％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0622】

さらなる実施形態において、増強されたカルシウム動員の量が細胞内Ｃａ２＋アッセイによって決定される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0623】

さらなる実施形態において、細胞内Ｃａ２＋アッセイがカルシウム動員アッセイである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0624】

さらなる実施形態において、増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0625】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞からの相乗的なカルシウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にカルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる前記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９０％多いカルシウム動員量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0626】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、以下の特徴：

【0627】

１）判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイもしくは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用していること；

【0628】

２）カルシウム動員アッセイによって決定したとき、

【0629】

ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、

【0630】

ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、

【0631】

増強されたカルシウム動員の量；または

【0632】

３）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、

【0633】

ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、

【0634】

ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、

【0635】

ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、もしくは

【0636】

ｉｖ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞（複数可）の細胞増殖を減少させること、のうちの２つ以上を有する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0637】

さらなる実施形態において、以下の方法：ＰＬＡ、放射性リガンド結合アッセイ、［３５Ｓ］ＧＴＰ−ｒＳ結合アッセイ、カルシウムアッセイ、ｃＡＭＰアッセイ、ＧＴＰアーゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲＥレポーターアッセイ、ＮＦＡＴ−ＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＦ−ＲＥレポーターアッセイ、ＮＦ−ｋＢ−ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アルカリホスファターゼアッセイ、イノシトール１−リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラーゼ活性アッセイ、標的遺伝子発現のＲＴ−ＰＣＲによる、ＲＴ−ｑＰＣＲによる、ＲＮＡｓｅｑによる、またはマイクロアレイによる分析のうちの少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0638】

さらなる実施形態において、以下の方法：ＰＬＡ、放射性リガンド結合アッセイ、［３５Ｓ］ＧＴＰ−ｒＳ結合アッセイ、カルシウムアッセイ、ｃＡＭＰアッセイ、ＧＴＰアーゼアッセイ、ＰＫＡ活性化、ＥＲＫ１／２及び／またはＡｋｔ／ＰＫＢリン酸化アッセイ、Ｓｒｃ及びＳＴＡＴ３リン酸化アッセイ、ＣＲＥレポーターアッセイ、ＮＦＡＴ−ＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＥレポーターアッセイ、ＳＲＦ−ＲＥレポーターアッセイ、ＮＦ−ｋＢ−ＲＥレポーターアッセイ、分泌型アルカリホスファターゼアッセイ、イノシトール１−リン酸産生アッセイ、アデニリルシクラーゼ活性アッセイ、標的遺伝子発現のＲＴ−ＰＣＲによる、ＲＴ−ｑＰＣＲによる、ＲＮＡｓｅｑによる、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）による、またはマイクロアレイによる分析のうちの少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0639】

さらなる実施形態において、以下の方法：がん細胞の増殖、遊走、浸潤及び薬物耐性（生存）に関するアッセイ、免疫細胞機能の調節、血管新生、脈管形成、転移、薬剤耐性、組織マイクロアレイ（ＴＭＡ）及びがん細胞−腫瘍微小環境（ＴＭＥ）相互作用のうちの少なくとも１つによって判定するとき、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0640】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が個々のプロトマーＣＸＣＲ４及びＧＰＣＲｘを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0641】

さらなる実施形態において、個々のプロトマーの文脈で、ＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかを含有する細胞が独立して

【0642】

ｉ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での個々のプロトマーＣＸＣＲ４、または

【0643】

ｉｉ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での各個々のプロトマーＧＰＣＲｘを

【0644】

それぞれ含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0645】

さらなる実施形態において、個々のプロトマーの文脈で、ＣＸＣＲ４を含有する細胞が、各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での上記個々のプロトマーＣＸＣＲ４を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0646】

さらなる実施形態において、個々のプロトマーの文脈で、各々のＧＰＣＲｘを含有する細胞が、個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での上記各個々のプロトマーＧＰＣＲｘを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0647】

さらなる実施形態において、判定を以下：共内在化アッセイ、共局在化アッセイ、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、免疫組織化学、免疫電子顕微鏡法、近接度に基づくアッセイ、共免疫沈降アッセイまたは蛍光動物アッセイのうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0648】

さらなる実施形態において、近接度に基づくアッセイが、共鳴エネルギー移動（ＲＥＴ）、生物発光ＲＥＴ（ＢＲＥＴ）、蛍光ＲＥＴ（ＦＲＥＴ）、時間分解蛍光ＲＥＴ（ＴＲ−ＦＲＥＴ）、抗体利用ＦＲＥＴ、リガンド利用ＦＲＥＴ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）である、またはそれを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0649】

さらなる実施形態において、判定を以下：共内在化アッセイ、二分子蛍光補完（ＢｉＦＣ）または近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）のうちの１つ以上によって行ったとき細胞内のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー構成要素が共局在化して直接、あるいはアロステリズムの伝達手段として作用する中間体タンパク質を介して、物理的に相互作用している、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0650】

さらなる実施形態において、患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0651】

さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したとき、

【0652】

ａ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に細胞内の個々のプロトマーの文脈においてＣＸＣＲ４か各々のＧＰＣＲｘかのどちらかが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかもしくはそれより少ないカルシウム動員量をもたらし、

【0653】

ｂ）ＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員を呈するような、

【0654】

増強されたカルシウム動員の量をＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが呈する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0655】

さらなる実施形態において、

【0656】

ｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞内の個々のプロトマーの文脈でのプロトマーＣＸＣＲ４またはＧＰＣＲｘからのカルシウム動員が非相乗的であり、

【0657】

ｉｉ）カルシウム動員アッセイによって決定したとき細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからのカルシウム動員が相乗的である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0658】

さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に個々のプロトマーの文脈において

【0659】

ａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での細胞内の個々のプロトマーＣＸＣＲ４、または

【0660】

ｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での細胞内の各個々のプロトマーＧＰＣＲｘが、

【0661】

ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらす、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0662】

さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時に個々のプロトマーの文脈において、独立して

【0663】

ａ）各個々のプロトマーＧＰＣＲｘの非存在下での細胞内の個々のプロトマーＣＸＣＲ４、及び

【0664】

ｂ）個々のプロトマーＣＸＣＲ４の非存在下での細胞内の各個々のプロトマーＧＰＣＲｘが、

【0665】

ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計と等しいかまたはそれより少ないカルシウム動員量をもたらす、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0666】

さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したときＣＸＣＬ１２と各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬とによる共刺激の時にＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる上記細胞の単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員量の双方の合計より多いカルシウム動員量をもたらす、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0667】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの共刺激に起因するカルシウム動員量が、カルシウム動員アッセイによって決定したとき上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計と比較して増強されたカルシウム動員の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0668】

さらなる実施形態において、カルシウム動員アッセイによって決定したとき、増強されたカルシウム動員の量が、ＣＸＣＬ１２か各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬かのどちらかによる単一作動薬刺激に起因するカルシウム動員の双方の合計よりも少なくとも１０％多い、少なくとも２０％多い、少なくとも３０％多い、少なくとも４０％多い、少なくとも５０％多い、少なくとも７５％多い、または少なくとも９０％多い、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0669】

さらなる実施形態において、増強されたカルシウム動員の量が相乗的なカルシウム動員の量である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0670】

さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬を投与するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0671】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、

【0672】

ｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、

【0673】

ｉｉ）患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、

【0674】

ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、または

【0675】

ｉｖ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞の細胞増殖を減少させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0676】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有特性を変化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0677】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が患者由来細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー固有機能を変化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0678】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞のヘテロマー固有特性を変化させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0679】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する患者由来細胞の細胞増殖を減少させる、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0680】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0681】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬がＣＸＣＲ４拮抗薬、ＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー拮抗薬である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0682】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が医薬組成物として投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0683】

さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤からなる群から選択される阻害剤を投与するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0684】

さらなる実施形態において、阻害剤が医薬組成物として投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0685】

さらなる実施形態において、投与される阻害剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0686】

さらなる実施形態において、投与される阻害剤がＧＰＣＲｘ阻害剤である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0687】

さらなる実施形態において、投与される阻害剤がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0688】

さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0689】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが医薬組成物として投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0690】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せがＣＸＣＲ４阻害剤及びＧＰＣＲｘ阻害剤を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0691】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、ＣＸＣＲ４阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0692】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、ＧＰＣＲｘ阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0693】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが逐次的、同時進行的または同時に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0694】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物として投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0695】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが別個の医薬組成物として投与され、別個の医薬組成物が独立してさらに、薬学的に許容される担体を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0696】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＣＸＣＲ４の拮抗薬、ＣＸＣＲ４の逆作動薬、ＣＸＣＲ４の部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４のアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４の抗体、ＣＸＣＲ４の抗体断片、またはＣＸＣＲ４のリガンドである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0697】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘ阻害剤が、ＧＰＣＲｘの拮抗薬、ＧＰＣＲｘの逆作動薬、ＧＰＣＲｘの部分拮抗薬、ＧＰＣＲｘのアロステリック調節薬、ＧＰＣＲｘの抗体、ＧＰＣＲｘの抗体断片、またはＧＰＣＲｘのリガンドである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0698】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの拮抗薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの逆作動薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの部分拮抗薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのアロステリック調節薬、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの抗体断片、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのリガンド、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのタンパク質間相互作用（ＰＰＩ）阻害剤である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0699】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＧＰＣＲｘ阻害剤、またはＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤が抗体−薬物複合体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0700】

さらなる実施形態において、治療的有効量のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0701】

さらなる実施形態において、治療的有効量未満のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0702】

さらなる実施形態において、治療的有効量のＣＸＣＲ４阻害剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0703】

さらなる実施形態において、治療的有効量未満のＣＸＣＲ４阻害剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0704】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４阻害剤が、

【0705】

ＡＤ−１１４、ＡＤ−１１４−６Ｈ、ＡＤ−１１４−Ｉｍ７−ＦＨ、ＡＤ−１１４−ＰＡ６００−６Ｈ、ＡＬＸ−０６５１、ＡＬＸ４０−４Ｃ、ＡＭＤ０７０（ＡＭＤ１１０７０、Ｘ４Ｐ−００１）、ＡＭＤ３１００（プレリキサフォル）、ＡＭＤ３４６５、ＡＴＩ２３４１、ＢＫＴ１４０（ＢＬ−８０４０、ＴＦ１４０１６、４Ｆ−ベンゾイル−ＴＮ１４００３）、ＣＴＣＥ−９９０８、ＣＸ５４９、Ｄ−［Ｌｙｓ３］ＧＨＲＰ−６、ＦＣ１２２、ＦＣ１３１、ＧＭＩ−１３５９、ＧＳＫ８１２３９７、ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ、イソチオウレア−１ａ、イソチオウレア−１ｔ（ＩＴ１ｔ）、ＫＲＨ−１６３６、ＫＲＨ−３９５５、ＬＹ２５１０９２４、ＬＹ２６２４５８７、ＭＳＸ−１２２、Ｎ−［^１１Ｃ］メチル−ＡＭＤ３４６５、ＰＦ−０６７４７１４３、ＰＯＬ６３２６、ＳＤＦ−１ １−９［Ｐ２Ｇ］二量体、ＳＤＦ１ Ｐ２Ｇ、Ｔ１３４、Ｔ１４０、Ｔ２２、ＴＣ１４０１２、ＴＧ−００５４（ブリキサフォル）、ＵＳＬ３１１、ウロクプルマブ（ＭＤＸ１３３８／ＢＭＳ−９３６５６４）、ウイルスマクロファージ炎症性タンパク質−ＩＩ（ｖＭＩＰ−ＩＩ）、ＷＺ８１１、１２Ｇ５、２３８Ｄ２、２３８Ｄ４、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３１００、［^６４Ｃｕ］−ＡＭＤ３４６５、［^６８Ｇａ］ペンチキサフォル、［^９０Ｙ］ペンチキサテル、［^９９ｍＴｃ］Ｏ_２−ＡＭＤ３１００、［^１７７Ｌｕ］ペンチキサテル、及び５０８ＭＣｌ（化合物２６）からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0706】

さらなる実施形態において、治療的有効量のＧＰＣＲｘ阻害剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0707】

さらなる実施形態において、治療的有効量未満のＧＰＣＲｘ阻害剤が患者に投与される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0708】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘが、

【0709】

ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0710】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２またはＨＲＨ１である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0711】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0712】

さらなる実施形態において、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤が、

【0713】

Ｍ６５、Ｍａｘ．ｄ．４、ＭＫ−０８９３、Ｎ−ステアリル−［Ｎｌｅ^１７］ニューロテンシン−（６−１１）／ＶＩＰ−（７−２８）、ＰＡＣＡＰ−（６−３８）、及びＰＧ９７−２６９からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0714】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ２Ｂである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0715】

さらなる実施形態において、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤が、

【0716】

３−イソブチル−８−ピロリジノキサンチン、アロキサジン、ＡＳ１６、ＡＳ７０、ＡＳ７４、ＡＳ９４、ＡＳ９５、ＡＳ９６、ＡＳ９９、ＡＳ１００、ＡＳ１０１、ＡＴＬ８０２、ＢＷ−Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＰＸ、ＣＳＣ、ＣＶＴ−６８８３、ＤＡＸ、ＤＥＰＸ、デレノフィリン（ｄｅｒｅｎｏｆｙｌｌｉｎｅ）、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ−４５３、Ｉ−ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７０６、ＭＲＳ１７５４、ＭＳＸ−２、ＯＳＩＰ３３９３９１、ペントキシフィリン、プレラデナント、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ−０７８８、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ−１５３５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、キサンチンアミン類、ＸＣＣ、及びＺＭ−２４１３８５からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0717】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＯＲＡ３である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0718】

さらなる実施形態において、ＡＤＯＲＡ３阻害剤が、

【0719】

ＡＴＬ８０２、ＢＷ−Ａ１４３３、カフェイン、ＣＧＳ１５９４３、ＣＳＣ、ＣＶＴ−６８８３、デレノフィリン、デクスニグルジピン、ＤＰＣＰＸ、ＦＫ−４５３、フラバノン、フラボン、ガランギン、Ｉ−ＡＢＯＰＸ、イストラデフィリン、ＫＦ２６７７７、ＬＡＳ３８０９６、ＬＵＦ５９８１、ＭＲＥ２０２９Ｆ２０、ＭＲＥ３００８Ｆ２０、ＭＲＥ３０１０Ｆ２０、ＭＲＳ１０４１、ＭＲＳ１０４２、ＭＲＳ１０６７、ＭＲＳ１０８８、ＭＲＳ１０９３、ＭＲＳ１０９７、ＭＲＳ１１７７、ＭＲＳ１１８６、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１１９１、ＭＲＳ１２２０、ＭＲＳ１４７６、ＭＲＳ１４８６、ＭＲＳ１５０５、ＭＲＳ１５２３、ＭＲＳ１７５４、ＭＲＳ９２８、ＭＳＸ−２、ニカルジピン、プレラデナント、ＰＳＢ−１０、ＰＳＢ−１１、ＰＳＢ３６、ＰＳＢ６０３、ＰＳＢ１１１５、ロロフィリン、サクラネチン、ＳＣＨ５８２６１、ＳＣＨ４４２４１６、ＳＴ−１５３５、テオフィリン、トナポフィリン、ビパデナント、ビスナギン、ＶＵＦ５５７４、ＶＵＦ８５０４、ＶＵＦ８５０７、キサンチンアミン類及びＺＭ−２４１３８５からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0720】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＡＤＲＢ２である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0721】

さらなる実施形態において、ＡＤＲＢ２阻害剤が、

【0722】

アルプレノロール、アテノロール、ベタキソロール、ブプラノロール、ブトキサミン、カラゾロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シクロプロロール、ＩＣＩ１１８５５１、ＩＣＹＰ、ラベタロール、レボベタキソロール、レボブノロール、ＬＫ２０４−５４５、メトプロロール、ナドロール、ＮＩＨＰ、ＮＩＰ、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、ＳＲ５９２３０Ａ及びチモロールからなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0723】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＣ５ＡＲ１である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0724】

さらなる実施形態において、Ｃ５ＡＲ１阻害剤が、

【0725】

Ａ８^{Δ７１−７３}、ＡｃＰｈｅ−Ｏｒｎ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ、アバコパン、Ｃ０８９、ＣＨＩＰＳ、ＤＦ２５９３Ａ、ＪＰＥ１３７５、Ｌ−１５６，６０２、ＮＤＴ９５２０４９２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｒｇ−ＣＯ_２Ｈ、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＲＰＲ１２１１５４及びＷ５４０１１からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0726】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＣＡＬＣＲである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0727】

さらなる実施形態において、ＣＡＬＣＲ阻害剤が、

【0728】

α−ＣＧＲＰ−（８−３７）（ヒト）、ＡＣ１８７、ＣＴ−（８−３２）（サケ）及びオルセゲパントからなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0729】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＣＨＲＭ１である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0730】

さらなる実施形態において、ＣＨＲＭ１阻害剤が、

【0731】

ベンジル酸３−キヌクリジニル（ＱＮＢ）、４−ＤＡＭＰ、アクリジニウム、ＡＥ９Ｃ９０ＣＢ、ＡＦＤＸ３８４、アミトリプチリン、ＡＱ−ＲＡ７４１、アトロピン、ベンザトロピン、ビペリデン、ダリフェナシン、ジシクロミン、ドスレピン、エトプロパジン、グリコピロラート、グアニルピレンゼピン、ヘキサヒドロジフェニドール、ヘキサヒドロシラジフェニドール、ヘキソシクリウム、ヒムバシン、イプラトロピウム、リトコリルコリン、メトクトラミン、ＭＬ３８１、ムスカリン毒素１、ムスカリン毒素２、ムスカリン毒素３、Ｎ−メチルスコポラミン、オテンゼパド、オキシブチニン、ｐ−Ｆ−ＨＨＳｉＤ、ピレンゼピン、プロパンテリン、（Ｒ，Ｒ）−キヌクリジニル−４−フルオロメチル−ベンジラート、スコポラミン、シラヘキソシクリウム、ソリフェナシン、テレンゼピン、チオトロピウム、トルテロジン、トリヘキシフェニジル、トリピトラミン、ＵＨ−ＡＨ３７、ウメクリジニウム及びＶＵ０２５５０３５からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0732】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＥＤＮＲＢである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0733】

さらなる実施形態において、ＥＤＮＲＢ阻害剤が、

【0734】

１９２６２１、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン（ＲＯ４７０２０３、トラクリア）、ＢＱ７８８、ＩＲＬ２５００、Ｋ−８７９４、マシテンタン、ＲＥＳ７０１１、Ｒｏ４６−８４４３、ＳＢ２０９６７０、ＳＢ２１７２４２（エンラセンタン）、ＴＡＫ０４４及びテゾセンタン（ＲＯ６１０６１２）からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0735】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＨＲＨ１である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0736】

さらなる実施形態において、ＨＲＨ１阻害剤が、

【0737】

（−）−クロルフェニラミン、（＋）−クロルフェニラミン、（−）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（＋）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−シス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（±）−トランス−Ｈ_２−ＰＡＴ、（Ｒ）−セチリジン、（Ｓ）−セチリジン、９−ＯＨ−リスペリドン、Ａ−３１７９２０、Ａ−３４９８２１、ＡＢＴ−２３９、アリメマジン、アミトリプチリン、アリピプラゾール、アルプロミジン、アセナピン、アステミゾール、ＡＺＤ３７７８、アゼラスチン、ＢＵ−Ｅ４７、セチリジン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シプロキシファン、クレマスチン、クロベンプロピット、クロザピン、コネッシン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドスレピン、ドキセピン、エピナスチン、フェキソフェナジン、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、イムプロミジン、ＩＮＣＢ−３８５７９、ＪＮＪ−３９７５８９７９、ケトチフェン、ロラタジン、ロキサピン、ＭＫ−０２４９、モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピトリサント、プロメタジン、ピリラミン、クエチアピン、リスペリドン、セルチンドール、テルフェナジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、トリペレンナミン、トリプロリジン、ジプラシドン及びゾテピンからなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0738】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＭＬＮＲである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0739】

さらなる実施形態において、ＭＬＮＲ阻害剤が、

【0740】

ＧＭ−１０９、ＭＡ−２０２９及びＯＨＭ−１１５２６からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0741】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＮＴＳＲ１である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0742】

さらなる実施形態において、ＮＴＳＲ１阻害剤が、

【0743】

メクリネルタント、ＳＲ４８５２７、ＳＲ４８６９２及びＳＲ１４２９４８Ａからなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0744】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘがＴＡＣＲ３である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0745】

さらなる実施形態において、ＴＡＣＲ３阻害剤が、

【0746】

［Ｔｒｐ^７、β−Ａｌａ^８］ニューロキニンＡ−（４−１０）、ＡＺＤ２６２４、ＦＫ２２４、ＧＲ１３８６７６、ＧＳＫ１７２９８１、ＧＳＫ２５６４７１、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド８ｍ、Ｎ’，２−ジフェニルキノリン−４−カルボヒドラジド、オサネタント、ＰＤ１５４７４０、ＰＤ１６１１８２、ＰＤ１５７６７２、サレデュタント、ＳＢ２１８７９５、ＳＢ２２２２００、ＳＢ２３５３７５、ＳＣＨ２０６２７２、ＳＳＲ１４６９７７及びタルネタントからなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0747】

さらなる実施形態において、各々の選択的ＧＰＣＲｘ作動薬がそれぞれ各々のＧＰＣＲｘの天然リガンドである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0748】

さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者においてＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを検出することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0749】

さらなる実施形態において、方法がさらに、がん患者においてＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを同定することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0750】

さらなる実施形態において、方法がさらに、

【0751】

ｉ）がん患者からの生体試料を得るまたは得たこと、

【0752】

ｉｉ）がん患者からの得られた生体試料におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在、同一性、または存在と同一性を判定する診断アッセイを行うまたは行ったこと、及び

【0753】

ｉｉｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する阻害剤または阻害剤の組合せを選択することを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0754】

さらなる実施形態において、がんが、乳癌、肺癌、脳腫瘍、腎臓癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、消化器癌、腎細胞癌腫、軟組織肉腫、肝細胞癌腫、胃癌、大腸癌、食道癌及び白血病からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0755】

さらなる実施形態において、患者の生体試料が生体液試料である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0756】

さらなる実施形態において、生体液試料に対して液体生検が実施される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。いくつかの実施形態では、生体液試料には、例えばこれをもって全体が援用されるＣａｍｐｏｓ ＣＤＭ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄ Ｂｉｏｐｓｙ Ｓａｍｐｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１８ Ｍａｒ／Ａｐｒ；２４（２）：９３−１０３に開示されているような体液からの循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、腫瘍由来無細胞ＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）、循環低分子ＲＮＡ、及びエクソソームを含めた細胞外小胞が含まれる。

【0757】

さらなる実施形態において、生体液試料が血液試料、血漿試料、唾液試料、脳髄液試料、眼内液試料または尿試料である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0758】

さらなる実施形態において、患者の生体試料が生体組織試料である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0759】

さらなる実施形態において、液体生検が生体組織試料に対して実施される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0760】

さらなる実施形態において、生体組織試料が臓器組織試料、骨組織試料または腫瘍組織試料である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0761】

さらなる実施形態において、がん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0762】

さらなる実施形態において、正常な非がん性細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有しない、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0763】

さらなる実施形態において、患者のがん細胞が、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも高い濃度の、例えば、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも１０％高い濃度の、例えば、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも２５％高い、５０％高い、１００％高い、２００％高いまたは３００％高い濃度のＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0764】

さらなる実施形態において、患者のがん細胞がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを上記患者からの正常な非がん性細胞よりも高い濃度で、例えば、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも１０％高い濃度で、例えば、上記患者からの正常な非がん性細胞よりも２５％高い、５０％高い、１００％高い、２００％高いまたは３００％高い濃度で含有しており、患者のがん細胞が含有しているＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0765】

さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在によってＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団が同定される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0766】

さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在がＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0767】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーが、精密医療、患者層化または患者分類を可能にする、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0768】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーが、ＧＰＣＲに基づく精密がん治療を可能にする、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0769】

さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在によってＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団が同定され、患者のがん細胞に存在しているＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0770】

さらなる実施形態において、患者のがん細胞におけるＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの存在がＣＸＣＲ４媒介がん患者の部分母集団のバイオマーカーであり、患者のがん細胞に存在しているＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0771】

さらなる実施形態において、阻害剤が抗体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0772】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー選択的試薬が抗体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0773】

さらなる実施形態において、抗体がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性抗体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0774】

さらなる実施形態において、抗体がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのヘテロマー特異的抗体である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0775】

さらなる実施形態において、阻害剤がＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの二重特異性リガンド（複数可）である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0776】

さらなる実施形態において、抗体が、例えばこれをもって各々の全体が援用されるＢｅｃｋ ａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１６：３１５−３３７，（２０１７）及びＬａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６９：１９１−２０７（２０１８）に開示されているような、抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0777】

さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを患者に投与することを含み、ｉ）ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものであり、ｉｉ）投与された阻害剤または阻害剤の組合せが、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0778】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する細胞を有する患者のがんの治療に使用するための医薬キットまたは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤または阻害剤の組合せを含み、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーが、増強された下流シグナル伝達を有するものである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0779】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者におけるがんの進行が、阻害剤の組合せの投与の時に、上記患者への単一の阻害剤としてのＣＸＣＲ４阻害剤またはＧＰＣＲｘ阻害剤の投与と比較して５〜１００％、１０〜１００％、２０〜１００％、３０〜１００％、４０〜１００％、５０〜１００％、６０〜１００％、７５〜１００％、５〜７５％、５〜５０％、または５〜２５％の範囲でより多く減少する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0780】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＧＰＣＲｘ阻害剤と組み合わせて投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＣＸＣＲ４阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％、５〜１７５０％、５〜１５００％、５〜１２５０％、５〜１０００％、５〜９００％、５〜８００％、５〜７００％、５〜５００％、５〜４００％、５〜２５０％、５〜２００％、５〜１００％、５〜７５％、５〜５０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２５％、１００〜２０００％、２００〜２０００％、３００〜２０００％、５００〜２０００％、７５０〜２０００％、１０００〜２０００％、１２５０〜２０００％、１５００〜２０００％、５〜１５００％、２５〜１５００％、５０〜１５００％、７５〜１５００％、１００〜１５００％、２００〜１５００％、３００〜１５００％、５００〜１５００％、７５０〜１５００％、１０００〜１５００％、または１２５０〜１５００％の範囲で向上する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0781】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーを含有する上記がん細胞を有する患者にＣＸＣＲ４阻害剤と組み合わせて投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性が、単一の阻害剤として投与される場合のＧＰＣＲｘ阻害剤の有効性と比較して５〜２０００％、５〜１７５０％、５〜１５００％、５〜１２５０％、５〜１０００％、５〜９００％、５〜８００％、５〜７００％、５〜５００％、５〜４００％、５〜２５０％、５〜２００％、５〜１００％、５〜７５％、５〜５０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２５％、１００〜２０００％、２００〜２０００％、３００〜２０００％、５００〜２０００％、７５０〜２０００％、１０００〜２０００％、１２５０〜２０００％、１５００〜２０００％、５〜１５００％、２５〜１５００％、５０〜１５００％、７５〜１５００％、１００〜１５００％、２００〜１５００％、３００〜１５００％、５００〜１５００％、７５０〜１５００％、１０００〜１５００％、または１２５０〜１５００％の範囲で向上する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0782】

さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される阻害剤の組合せを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0783】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せが、ＣＸＣＲ４の阻害剤、ＧＰＣＲｘの阻害剤、及びＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーの阻害剤からなる群から選択される２つの阻害剤の組合せである、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0784】

さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４阻害剤とＧＰＣＲｘ阻害剤との組合せを含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0785】

さらなる実施形態において、方法が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を投与するものである；または、医薬キットもしくは医薬組成物が、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマー阻害剤を含む、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0786】

さらなる実施形態において、阻害剤の組合せの投与が、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、単一の阻害剤の投与と比較して５〜２０００倍、５〜１７５０倍、５〜１５００倍、５〜１２５０倍、５〜１０００倍、５〜９００倍、５〜８００倍、５〜７００倍、５〜５００倍、５〜４００倍、５〜２５０倍、５〜２００倍、５〜１００倍、５〜７５倍、５〜５０倍、５〜４０倍、５〜３０倍、５〜２５倍、１００〜２０００倍、２００〜２０００倍、３００〜２０００倍、５００〜２０００倍、７５０〜２０００倍、１０００〜２０００倍、１２５０〜２０００倍、１５００〜２０００倍、５〜１５００倍、２５〜１５００倍、５０〜１５００倍、７５〜１５００倍、１００〜１５００倍、２００〜１５００倍、３００〜１５００倍、５００〜１５００倍、７５０〜１５００倍、１０００〜１５００倍、または１２５０〜１５００倍の範囲で抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0787】

さらなる実施形態において、阻害剤または阻害剤の組合せの投与が、がん患者における上記ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を、各個々のプロトマーの文脈でのＣＸＣＲ４プロトマーかＧＰＣＲｘプロトマーかのどちらかからの下流シグナル伝達の抑制と比較して５〜２０００倍、５〜１７５０倍、５〜１５００倍、５〜１２５０倍、５〜１０００倍、５〜９００倍、５〜８００倍、５〜７００倍、５〜５００倍、５〜４００倍、５〜２５０倍、５〜２００倍、５〜１００倍、５〜７５倍、５〜５０倍、５〜４０倍、５〜３０倍、５〜２５倍、１００〜２０００倍、２００〜２０００倍、３００〜２０００倍、５００〜２０００倍、７５０〜２０００倍、１０００〜２０００倍、１２５０〜２０００倍、１５００〜２０００倍、５〜１５００倍、２５〜１５００倍、５０〜１５００倍、７５〜１５００倍、１００〜１５００倍、２００〜１５００倍、３００〜１５００倍、５００〜１５００倍、７５０〜１５００倍、１０００〜１５００倍、または１２５０〜１５００倍の範囲で抑制する、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0788】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーのＧＰＣＲｘが、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＡＬＣＲ、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、Ｃ５ＡＲ１、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＭＬＮＲ、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１、ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ、ＡＤＯＲＡ３、ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１、ＮＴＳＲ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＥＤＮＲＢ及びＨＲＨ１からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２、ＣＨＲＭ１及びＨＲＨ１からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２、ＨＲＨ１及びＴＡＣＲ３からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0789】

さらなる実施形態において、ＧＰＣＲｘ阻害剤が、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＡＬＣＲ阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；例えば、ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、Ｃ５ＡＲ１阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＭＬＮＲ阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１阻害剤、ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＯＲＡ２Ｂ阻害剤、ＡＤＯＲＡ３阻害剤、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤、ＮＴＳＲ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤、ＨＲＨ１阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＥＤＮＲＢ阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；ＡＤＲＢ２阻害剤、ＣＨＲＭ１阻害剤及びＨＲＨ１阻害剤からなる群から選択され；または、ＡＤＲＢ２阻害剤、ＨＲＨ１、阻害剤及びＴＡＣＲ３阻害剤からなる群から選択される、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0790】

さらなる実施形態において、ＣＸＣＲ４−ＧＰＣＲｘヘテロマーからの増強された下流シグナル伝達を抑制するのに有効または治療的に有効であるか否かに関して上記阻害剤または阻害剤の組合せを検査及び／または評価する際の阻害剤の初期濃度が１〜１０ｕＭの範囲（または、組合せの各阻害剤の濃度が１〜１０ｕＭの範囲）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｕＭの濃度である、上記実施形態のいずれか１つ及び本明細書中のさらなる実施形態のいずれか１つ以上の治療方法、抑制方法、医薬組成物または医薬キット。

【0791】

【0792】

材料及び方法

【0793】

試薬

【0794】

ＢＡＹ６０−６５８３、ＣＧＳ２１６８０、Ｃ５ａ、アセチルコリン、モチリンい、ニューロテンシン、センクチド、サルメテロール、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、サケカルシトニン、ＢＱ−３０２０、オクトレオチド、ＶＵ０２５５０３５、セチリジン、ピリラミン、ＭＡ−２０２９、メクリネルタント及びＳＳＲ１４６９７７はＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。ガラニン、エンドセリン−１、ヒスタミン、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）、ＳＲＩＦ−１４（ソマトスタチン）及びベタネコールはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，ＵＳＡ）から購入した。ＣＸＣＬ１２、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）及びＣＣＬ２はＲ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）から購入した。フォルモテロール、カルベジロール、オキシブチニン、ボセンタン、ヒドロキシジン及びロラタジンはＰｒｅｓｔｗｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）から購入した。アペリン−１３、ロキシスロマイシン、ＡＭＤ３１００、ウメクリジニウムはそれぞれＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ，ＵＳＡ）、Ｓｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）、Ｍｅｄｃｈｅｍ ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）及びＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。

【0795】

【0796】

ＧＰＣＲ ｃＤＮＡを含有するアデノウイルスベクターの構築。

【0797】

ＢｉＦＣ断片、ｐＣＳ２＋ＶＮｍ１０、及びｐＢｉＦＣ−ＶＣ１５５はそれぞれＣｈａｎｇ−Ｄｅｎｇ Ｈｕ（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００２）及びＪａｍｅｓ Ｓｍｉｔｈ（Ｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００７）より入手した。ＶＮｍ１０は、Ｌ４６Ｆ及びＬ６４Ｆ突然変異を含有するＶｅｎｕｓ ＶＮ１５４変異体である。ｐＡｄＢｉＦＣ−ＶＮ及びｐＡｄＢｉＦＣ−ＶＣベクターを構築するために、ＶＮｍ１０及びＶＣ１５５を含有するＤＮＡをＰＣＲによって増幅し、ｐＳｈｕｔｔｌｅ−ＣＭＶの中にクローニングした。ＡｄＥａｓｙベクターシステムを製造者の指示に従って使用してｐＡｄＥａｓｙ−１と、ｐＳｈｕｔｔｌｅ−ＣＭＶ−ＶＮｍ１０またはｐＳｈｕｔｔｌｅ−ＣＭＶ−ＶＣ１５５との相同組換えによってｐＡｄＢｉＦＣ−ＶＮ及びｐＡｄＢｉＦＣ−ＶＣベクターが得られた（Ｑｂｉｏｇｅｎｅ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）。ヒトＧＰＣＲ ｃＤＮＡクローンはＭｉｓｓｏｕｒｉ Ｓ＆Ｔ ｃＤＮＡ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｒｏｌｌａ，ＭＯ，ＵＳＡ）から入手した。ＧＰＣＲ ｃＤＮＡをＰＣＲによって増幅し、ｐＤＯＮＲ２０１ベクターの中にクローニングした。ＧＰＣＲ、及びｐＡｄＨＴＳ、ｐＡｄＢｉＦＣ−ＶＮ、ｐＡｄＢｉＦＣ−ＶＣまたはｐＡｄＨＴＳ−ＧＦＰＣベクターのいずれかを含有するエントリークローン間での試験管内におけるＬＲ組換え及びその後の、以前に記述がなされているＡｄＨＴＳシステム（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１４）を使用した２９３Ａ細胞へのトランスフェクションによって、ＧＰＣＲ、ＧＰＣＲ−ＶＮ、ＧＰＣＲ−ＶＣ及びＧＰＣＲ−ＥＧＦＰをコードするアデノウイルスを得た。

【0798】

【0799】

細胞培養

【0800】

Ｕ−２ ＯＳ細胞及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞はアメリカンタイピカルチャーコレクション（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入し、２９３Ａ細胞はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）から購入した。Ｕ−２ ＯＳ細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞及び２９３Ａ細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンの存在下でそれぞれマッコイ５Ａ培地、ＲＰＭＩ１６４０及び改変イーグル培地の中で成長させた。細胞は３７℃で５％のＣＯ２で培養した。

【0801】

【0802】

ＢｉＦＣアッセイ

【0803】

Ｕ−２ ＯＳ細胞をウェル１つあたり３０００細胞の密度で１０％のＦＢＳが補充された１００μｌのマッコイ５Ａ培地の中に含むように黒色９６ウェル透明底プレートに播種した。次の日、ＧＰＣＲ−ＶＮ及びＧＰＣＲ−ＶＣをコードする各々３０ＭＯＩのアデノウイルスを細胞に形質導入した。形質導入から３日後に細胞を２％のホルムアルデヒドで固定し、核をヘキスト３３３４２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）で染色した。ＩＮ ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ１０００を使用して画像を取得し、ＩＮ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ ＴｏｏｌＢｏｘ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｗａｕｋｅｓｈａ，ＷＩ）で分析した。２０倍の対物レンズならびに３６０ｎｍ（ヘキスト）及び４８０ｎｍの励起フィルターを使用してＢｉＦＣ及び核画像を可視化し、６１００２トリクロイックミラーを使用してそれぞれ４６０ｎｍ及び５３５ｎｍの発光フィルターによって追跡評価した。

【0804】

【0805】

共内在化アッセイ

【0806】

Ｕ−２ ＯＳ細胞をウェル１つあたり３０００細胞の密度で１０％のＦＢＳが補充された１００μｌのマッコイ５Ａ培地の中に含むように黒色９６ウェル透明底プレートに播種した。次の日、ＣＸＣＲ４−ＥＧＦＲ（１０ＭＯＩ）とＧＰＣＲ−ＶＣまたはＧＰＣＲ−ＶＮ（３０ＭＯＩ）とをコードする各々３０ＭＯＩのアデノウイルスを細胞に共形質導入した。形質導入から２日後に細胞をＧＰＣＲｘ作動薬で３０分間刺激し、２％のホルムアルデヒドで固定した。ＩＮ ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ２０００を使用して４８０ｎｍの励起波長及び５３５ｎｍの発光波長を用いて画像を取得した。

【0807】

【0808】

カルシウム動員アッセイ

【0809】

ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞をウェル１つあたり２０，０００細胞で１０％のＦＢＳが補充された１００μｌのＲＰＭＩ１６４０の中に含むように黒色透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｓｔａｒ，＃３３４０）に播種した。翌日、１０ＭＯＩのＣＸＣＲ４と３０ＭＯＩのＨＡ−ＶＣ、１０ＭＯＩのＨＡ−ＶＣと３０ＭＯＩのＧＰＣＲｘ、または１０ＭＯＩのＣＸＣＲ４と３０ＭＯＩのＧＰＣＲｘを細胞に共形質導入した。ＨＡ−ＶＣをコードするアデノウイルスを、形質導入されるアデノウイルスの総量を調整するために使用した。２日後、細胞をアッセイ用緩衝液（フェノールレッドを含まず０．１％のＢＳＡ及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４が補充されたハンクス平衡塩溶液）で２回洗浄し、アッセイ用緩衝液で希釈した５μｇ／ｍｌのＣａｌ−５２０ＡＭ（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）で２時間染色した。細胞をアッセイ用緩衝液で３回洗浄し、３７℃でもう３０分間インキュベートした。プレートをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３多モードマイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）に載せ、ＧＰＣＲｘ作動薬を加えた。４９０ｎｍの励起波長及び５２５ｎｍの発光波長を用いて細胞内Ｃａ２＋動員を３７℃で測定した。作動薬処理の３０分前に拮抗薬またはビヒクルを加えた。

【0810】

【0811】

内在化阻害アッセイ

【0812】

ＣＸＣＲ４−ＧＦＰが発現したＵ−２ ＯＳ細胞をウェル１つあたり５０００細胞の密度で１０％のＦＢＳが補充された１００μｌのマッコイＡ５培地の中に含むように黒色９６ウェル透明底プレートに播種した。次の日、ＧＰＣＲｘ（３０ＭＯＩ）をコードするアデノウイルスを細胞に形質導入した。形質導入から２日後に細胞をＳＤＦ−１及び／またはＧＰＣＲｘ作動薬で２０分間刺激し、４％のパラホルムアルデヒドで固定した。ＩＮ ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００を使用して４８０ｎｍの励起波長及び５３５ｎｍの発光波長を用いて画像を取得した。

【0813】

【0814】

増殖アッセイ

【0815】

ＰＤＣを３８４ウェルプレートに培養培地４０ｕｌ中５００ｅａ／ウェルで播種した。一晩成長させた後、いくつかの用量のＧＰＣＲｘ拮抗薬またはＤＭＳＯのみの存在下で細胞を７日間培養した。７日間インキュベートした後、１５ｕｌのＡＴＰｌｉｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６０１６７３９）を各ウェルに加え、プレートをオービタルシェーカーで７００ｒｐｍで５分間振盪した。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＴｏｐＣｏｕｎｔ検出器で発光信号を３０分以内で検出した。等式：細胞生存能（％）＝（拮抗薬処理のＯＤ／ＤＭＳＯ単独処理のＯＤ）×１００％を用いて細胞生存能を算出した。

【0816】

【0817】

細胞における近接ライゲーションアッセイ

【0818】

ＣＸＣＲ４過剰発現細胞株Ｕ２ＯＳ−ＣＸＣＲ４に０、２．５、１０、４０ＭＯＩの用量のＡＤＲＢ２発現アデノウイルスＡｄ−ＡＤＲＢ２を２日間感染させた。近接ライゲーションアッセイ（ＰＬＡ）を、以前に記述がなされているとおりに実施した（Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４、Ｔｒｉｐａｔｈｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ＰＬＡを実施するために、感染細胞を４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で１６ウェル組織培養スライド上に固定した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、マウス抗ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ−５３５３４）、ウサギ抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５−３３３３３）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション−リガーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で３０分）、その後、増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で２時間）、続いて、増幅ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，６−ジアミジノ−２フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５〜３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。

【0819】

【0820】

ＰＤＣにおける近接ライゲーションアッセイ

【0821】

ＰＤＣを９６チャンバスライドに培養培地１００ｕｌ中１０００００ｅａ／ウェルで播種した。ＰＬＡを実施するためにＰＤＣを４％のパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）で固定し、Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でブロッキングし、マウス抗ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ−５３５３４）、ウサギ抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ５−３３３３３）、ウサギ抗ＣＨＲＭ１（１：２００、Ｌｓ ｂｉｏ、Ｌｓ−Ｃ３１３３０１）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その後、スライドを洗浄し、プラス及びマイナスＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ ＰＬＡプローブと結合した二次抗ウサギ及び抗マウス抗体と共にインキュベートした（３７℃で１時間）。スライドを再び洗浄し、次いでライゲーション−リガーゼ溶液と共にインキュベートし（３７℃で３０分）、その後、増幅用ポリメラーゼ溶液と共にインキュベートした（３７℃で２時間）。その後、スライドに最低限の体積のＤｕｏｌｉｎｋ ＩＩ載置用培地を４’，６−ジアミジノ−２フェニルインドール（ＤＡＰＩ）と共に載せて１５〜３０分経過させ、ＩＮ Ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｚｅｒ２５００の下でＰＬＡ信号［Ｄｕｏｌｉｎｋ Ｉｎ Ｓｉｔｕ検出試薬緑色（λ励起／発光４９５／５２７ｎｍ）または赤色（λ励起／発光５７５／６２３ｎｍ）を蛍光点として同定した。

【0822】

【0823】

ＰＤＸにおける近接ライゲーションアッセイ

【0824】

ＰＤＸ試料にＰＬＡを実施するために、（韓国ソウルのＳａｍｓｕｎｇ Ｓｅｏｕｌ病院から提供された）神経膠芽腫患者由来ＦＦＰＥ試料を使用した。ＦＦＰＥ試料の脱パラフィンを行った後、熱誘導抗原回復を１５分間１００℃で実施した。Ｄｕｏｌｉｎｋによって提供されるブロッキング用溶液でスライドをブロッキングし、ウサギ抗ＣＸＣＲ４（１：２００、Ｔｈｅｒｍｏｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＰＡ３３０５）、マウス抗ＡＤＲＢ２（１：２００、Ｓａｎｔａｃｒｕｚ、Ｓｃ−２７１３２２）と共に３７℃で１時間、加湿チャンバ内でインキュベートした。その他のプロセスは上記（ＰＤＣでのＰＬＡ）と同じであった。

【0825】

【0826】

走化遊走アッセイ

【0827】

トランスウェルプレート（孔径８μｍのポリカーボネート膜、直径６．５ｍｍ）を３７℃で２時間、５０μｇ／ｍＬのコラーゲンで被覆しておいた（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．）。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を２４時間血清不足にし、次いで上部チャンバ内で０．５％のＢＳＡを含有する無血清培地の中に播種した（２０，０００細胞／１００μＬ）。細胞をトランスウェルプレートに播種する３０分前に拮抗薬または逆作動薬を細胞に添加した。誘引薬を下部チャンバ内に加えた。拮抗薬または逆作動薬も下部チャンバ内に含まれた。３７℃で３時間が経過した後に上部トランスウェル膜上の細胞を綿スワブを使用して除去し、固定し、０．１％のクリスタルバイオレットで染色した。１０倍の対物レンズでチャンバ１つあたり１０視野の膜の下面に存在する遊走した細胞を計数することによって走化性を定量した。

【0828】

【0829】

逆転写定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲ）

【0830】

ＴＲＩｚｏｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して全ＲＮＡを抽出し、ＤＮアーゼＩ（Ｓｉｇｍａ）による処理の後に１μｇの全ＲＮＡからｃＤＮＡを合成した。ＲＴ−ｑＰＣＲはＳｅｎｓｉＦＡＳＴ ＳＹＢＲキット（Ｂｉｏｌｉｎｅ）を使用して行った。プライマー配列は以下のとおりである：

【0831】

ＡＤＲＢ２−Ｆ：５’−ＣＴＣＴＴＣＣＡＴＣＧＴＧＴＣＣＴＴＣＴＡＣ−３’（配列番号１）、

【0832】

ＡＤＲＢ２−Ｒ：５’−ＡＡＴＣＴＴＣＴＧＧＡＧＣＴＧＣＣＴＴＴ−３’（配列番号２）、

【0833】

ＨＲＨ１−Ｆ：５’−ＣＣＴＣＴＧＣＴＧＧＡＴＣＣＣＴＴＡＴＴＴＣ−３’（配列番号３）、

【0834】

ＨＲＨ１−Ｒ：５’−ＧＧＴＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＧＴＴＧＡＴＧＴＡ−３’（配列番号４）、

【0835】

ＣＸＣＲ４−Ｆ：５’−ＣＣＡＣＣＡＴＣＴＡＣＴＣＣＡＴＣＡＴＣＴＴＣ−３’（配列番号５）、

【0836】

ＣＸＣＲ４−Ｒ：５’−ＡＣＴＴＧＴＣＣＧＴＣＡＴＧＣＴＴＣＴＣ−３’（配列番号６）、

【0837】

β−アクチン−Ｆ：５’−ＧＧＡＡＡＴＣＧＴＧＣＧＴＧＡＣＡＴＴＡＡＧ−３’（配列番号７）、

【0838】

β−アクチン−Ｒ：５’−ＡＧＣＴＣＧＴＡＧＣＴＣＴＴＣＴＣＣＡ−３’（配列番号８）、

【0839】

ＧＡＰＤＨ−Ｆ：５’−ＡＴＧＡＣＡＴＣＡＡＧＡＡＧＧＴＧＧＴＧＡＡ−３’（配列番号９）、

【0840】

ＧＡＰＤＨ−Ｒ：５’−ＧＣＴＧＴＴＧＡＡＧＴＣＡＧＡＧＧＡＧＡＣ−３’（配列番号１０）。

【0841】

閾値サイクル（Ｃｔ）はＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ３リアルタイムＰＣＲシステム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）によって算出した。

【0842】

【0843】

レンチウイルス生産

【0844】

ｐＬｅｎｔｉ ＣＭＶ Ｈｙｇｒｏ ＤＥＳＴ（ｗ１１７−１）はＥｒｉｃ Ｃａｍｐｅａｕ氏及びＰａｕｌ Ｋａｕｆｍａｎ氏から寄贈された（Ａｄｄｇｅｎｅプラスミド＃１７４５４）（Ｃａｍｐｅａｕ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ＣＸＣＲ４ ｃＤＮＡを、ＬＲ組換えを用いてレンチウイルスベクターに挿入した。ＣＸＣＲ４をコードするレンチウイルスを、ＶｉｒａＰｏｗｅｒレンチウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｒｔｏｇｅｎ）を使用して生産した。

【0845】

【0846】

ＣＸＣＲ４のみ、またはＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とのヘテロマーが発現している安定な細胞株の構築

【0847】

安定なＣＸＣＲ４発現細胞株を確立するために、ＶｉｒａＰｏｗｅｒレンチウイルスパッケージングミックス（Ｉｎｖｉｒｔｏｇｅｎ、Ｋ４９７５００）とｐＬｅｎｔｉ６−ＣＸＣＲ４発現構築物とを産生２９３ＦＴ細胞株に共トランスフェクトすることによって、（ｐＬｅｎｔｉ−ＣＭＶ Ｈｙｇｒｏ ＤＥＳＴ（Ａｄｄｇｅｎｅ、＃１７４５４）にＣＸＣＲ４遺伝子を挿入したものであるｐＬｅｎｔｉ６−ＣＸＣＲ４発現構築物をパッケージングして含有する）レンチウイルス原料を生産した。Ａ５４９細胞株へのこのレンチウイルス原料の形質導入を実施し、続いてヒグロマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びブラストサイチン（ｂｌａｓｔｉｃｉｔｉｎ）（５μｇ／ｍＬ）で選択した。安定なＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２ヘテロマー発現細胞株を確立するために、ＶｉｒａＰｏｗｅｒパッケージングミックスとｐＬｅｎｔｉ６／Ｖ５−ＡＤＲＢ２発現構築物とを産生２９３ＦＴ細胞株に共トランスフェクトすることによって、（ｐＬｅｎｔｉ６／Ｖ５−ＤＥＳＴ Ｇａｔｅｗａｙ（商標）ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｖ４９６１０）にＡＤＲＢ２遺伝子を挿入したものであるｐＬｅｎｔｉ６／Ｖ５−ＡＤＲＢ２発現構築物をパッケージングして含有する）レンチウイルス原料を生産した。Ａ５４９−ＣＸＣＲ４細胞株へのこのレンチウイルス原料の形質導入を実施し、続いてヒグロマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びブラストサイチン（ｂｌａｓｔｉｃｉｔｉｎ）（５μｇ／ｍＬ）で選択した。その後、抗生物質に対して耐性であるクローンを選択し、ＲＴ−ｑＰＣＲ及び免疫蛍光法を実施して挿入遺伝子ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２の発現を確認した。

【0848】

【0849】

マウス異種移植片モデル

【0850】

５週齢の雌のＢａｌｂ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスをＥｎｖｉｇｏ（フランス）から入手し、特定病原体が排除された動物施設の中で維持した。動物使用及び安楽死のための全てのプロトコールは動物保護法に基づいてＱｕｂｅｓｔ Ｂｉｏ（韓国）動物実験倫理委員会によって承認された。１×１０^７細胞のＡ５４９、Ａ５４９−ＣＸＣＲ４、またはＡ５４９−ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２を１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の中に懸濁させ、マウスの右側の鎖骨と胸壁との間の腋窩領域に皮下埋植した。電子キャリパーで腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することならびに腫瘍体積を以下の式に基づいて算出することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ^２。

【0851】

【0852】

ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムを使用したＣＸＣＲ４またはＨＲＨ１ノックアウト細胞の生成

【0853】

ｌｅｎｔｉＣＲＩＳＰＲ ｖ２ベクターにクローニングされた、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１を標的とするＣＲＩＳＰＲガイドＲＮＡ、ならびに非指向性ガイドＲＮＡを、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）から購入した（Ｓａｎｊａｎａ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。ガイドＲＮＡ配列は以下のとおりである：

【0854】

ＴＧＴＴＧＧＣＴＧＣＣＴＴＡＣＴＡＣＡＴ（ＣＸＣＲ４ ｇＲＮＡ ＃１、（配列番号１１））、

【0855】

ＣＧＡＴＣＡＡＧＴＣＣＧＣＣＡＣＣＧＡＧ（ＨＲＨ ｇＲＮＡ ＃３、（配列番号１２））、及び

【0856】

ＡＣＧＧＡＧＧＣＴＡＡＧＣＧＴＣＧＣＡＡ（非指向性ｇＲＮＡ、（配列番号１３））。レンチウイルスを、ＶｉｒａＰｏｗｅｒレンチウイルス発現システム（Ｉｎｖｉｒｔｏｇｅｎ）を使用して生産した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞、及びＣＸＣＲ４が過剰発現しているＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞（ＭＤＡ^{ＣＸＣＲ４＋}）に、非指向性ｇＲＮＡ、ＣＸＣＲ４ ｇＲＮＡ、またはＨＲＨ１ ｇＲＮＡをコードするレンチウイルスを形質導入した。２週間の間ピューロマイシン（３μＭ）によって細胞を選択し、ＣＸＣＲ４及びＨＲＨ１の減少をそれぞれイムノブロッティング及びカルシウム応答によって評価した。ＣＸＣＲ４を検出するために抗ＣＸＣＲ４ウサギモノクローナル抗体（Ａｂｃａｍ、＃ａｂ１２４８２４）を使用した。

【0857】

【0858】

ＧＰＣＲｘ阻害剤の提供元

【0859】

ウロクプルマブはＣｒｅａｔｉｖｅ Ｂｉｏｌａｂｓ（Ｓｈｉｒｌｅｙ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。ＢＫＴ１４０はＣｈｅｍ Ｓｃｅｎｅ（Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ，ＵＳＡ）から購入した。カラゾロールはＳａｎｔａｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｄａｌｌａｓ，ＴＸ，ＵＳＡ）から購入した。オサネタントはＡｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍ（Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄ）から購入した。Ｍ６５及びＣＴ−（８−３２）（サケ）はＢａｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）からのものである。ＰＡＣＡＰ−（６−３８）、Ｗ５４０１１、ＰＭＸ２０５、ＰＭＸ５３、ＡＣ１８７、ＳＢ２２２２００及びタルネタントはＴｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｅｌｌｉｓｖｉｌｌｅ，ＭＯ，ＵＳＡ）からのものである。プロプラノロール、プロメタジン、シプロヘプタジン、ヒドロキシジン、アンブリセンタン及びマシテンタンはそれぞれＰｒｅｓｔｗｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｉｌｌｋｉｒｃｈ，Ｆｒａｎｃｅ）及びＳｅｌｌｅｃｋｃｈｅｍ（Ｈｕｓｔｏｎ，ＴＸ，ＵＳＡ）からのものである。

【0860】

【0861】

生体内での試験

【0862】

ＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２阻害剤を使用する抗腫瘍有効性検査のために、肺癌細胞株Ａ５４９にＣＸＣＲ４とＡＤＲＢ２とが過剰発現しているＡ５４９−ＣＸＣＲ４−ＡＤＲＢ２細胞株をＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕに皮下投与した（１００μＬのＰＢＳ中、１×１０^７細胞／匹）。腫瘍サイズが５０〜１００ｍｍ^３に達したときに１０匹のマウスの群にビヒクル（ＰＢＳ中１％のジメチルセルロース）、ＣＸＣＲ４阻害剤（ＰＢＳ中に配合されたＬＹ２５１０９２４を３ｍｇ／ｋｇ、ＤＭＳＯ中に配合されたＡＭＤ０７０を１０ｍｇ／ｋｇ）、ＡＤＲＢ２阻害剤（ＰＢＳ中１％のジメチルセルロースの中に配合されたカルベジロールを３０ｍｇ／ｋｇ）、またはＣＸＣＲ４及びＡＤＲＢ２阻害剤の組合せであるＡＭＤ０７０とカルベジロール、またはＬＹ２５１０９２４とカルベジロールを１日１回、２１〜２３日間投与した。ＬＹ２５１０９２４は皮下注射し、ＡＭＤ０７０またはカルベジロールは経口投与した。腫瘍の長さ（Ｌ）及び幅（Ｗ）を測定することによって腫瘍成長を３日ごとまたは４日ごとに追跡評価した：体積＝０．５ＬＷ^２。

【0863】

【0864】

参考文献

【0865】

参照により以下の参考文献の各々の全体を本明細書に援用する：

【0866】

Ａｂｄ Ａｌｌａ，Ｊ．，Ｒｅｅｃｋ，Ｋ．，Ｌａｎｇｅｒ，Ａ．，Ｓｔｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｔ．，ａｎｄ Ｑｕｉｔｔｅｒｅｒ，Ｕ．（２００９）．Ｃａｌｒｅｔｉｃｕｌｉｎ ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｂ２ ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ３８７，１８６−１９０、

【0867】

Ａｇｒａｗａｌ，Ｌ．，Ｌｕ，Ｘ．，Ｑｉｎｇｗｅｎ，Ｊ．，ＶａｎＨｏｒｎ−Ａｌｉ，Ｚ．，Ｎｉｃｏｌｅｓｃｕ，Ｉ．Ｖ．，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ，Ｄ．Ｈ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｐ．Ｍ．，ａｎｄ Ａｌｋｈａｔｉｂ，Ｇ．（２００４）． Ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＣＣＲ５Ｄｅｌｔａ３２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｒ５，Ｒ５Ｘ４，ａｎｄ Ｘ４ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ＣＤ４＋ ｃｅｌｌｓ． Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７８，２２７７−２２８７、

【0868】

Ａｌｂｒａｎｄｔ，Ｋ．，Ｂｒａｄｙ，Ｅ．Ｍ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｃ．Ｘ．，Ｍｕｌｌ，Ｅ．，Ｓｉｅｒｚｅｇａ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｂｅａｕｍｏｎｔ，Ｋ．（１９９５）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｈｉｒｄ ｉｓｏｆｏｒｍ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｐａｒｔｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６，５３７７−５３８４、

【0869】

Ａｌｌｅｎ，Ｃ．Ｄ．，Ａｎｓｅｌ，Ｋ．Ｍ．，Ｌｏｗ，Ｃ．，Ｌｅｓｌｅｙ，Ｒ．，Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．，ａｎｄ Ｃｙｓｔｅｒ，Ｊ．Ｇ．（２００４）．Ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ ｄａｒｋ ａｎｄ ｌｉｇｈｔ ｚｏｎｅ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＸＣＲ５．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５，９４３−９５２、

【0870】

Ａｒａ，Ｔ．，Ｉｔｏｉ，Ｍ．，Ｋａｗａｂａｔａ，Ｋ．，Ｅｇａｗａ，Ｔ．，Ｔｏｋｏｙｏｄａ，Ｋ．，Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｔ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．，Ａｍａｇａｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｎａｇａｓａｗａ，Ｔ．（２００３）．Ａ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｌｉｇａｎｄ １２／ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１／ｐｒｅ−Ｂ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ｉｎ ｆｅｔａｌ ａｎｄ ａｄｕｌｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７０，４６４９−４６５５、

【0871】

Ａｒｍａｎｄｏ，Ｓ．，Ｑｕｏｙｅｒ，Ｊ．，Ｌｕｋａｓｈｏｖａ，Ｖ．，Ｍａｉｇａ，Ａ．，Ｐｅｒｃｈｅｒａｎｃｉｅｒ，Ｙ．，Ｈｅｖｅｋｅｒ，Ｎ．，Ｐｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｒｅｚｅａｕ，Ｌ．，ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．（２０１４）．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＣＸＣ４ ａｎｄ ＣＣ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒｍ ｈｏｍｏ− ａｎｄ ｈｅｔｅｒｏｏｌｉｇｏｍｅｒｓ ｔｈａｔ ｃａｎ ｅｎｇａｇｅ ｔｈｅｉｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｂｅｔａａｒｒｅｓｔｉｎ．ＦＡＳＥＢ Ｊ ２８，４５０９−４５２３、

【0872】

Ｂａｒｍａｎｉａ，Ｆ．，ａｎｄ Ｐｅｐｐｅｒ，Ｍ．Ｓ．（２０１３）．Ｃ−Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ｆｉｖｅ（ＣＣＲ５）：Ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｐｐｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｇｅｎｏｍ ２，３−１６、

【0873】

Ｂａｒｔｏｌｏｍｅ，Ｒ．Ａ．，Ｆｅｒｒｅｉｒｏ，Ｓ．，Ｍｉｑｕｉｌｅｎａ−Ｃｏｌｉｎａ，Ｍ．Ｅ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｐｒａｔｓ，Ｌ．，Ｓｏｔｏ−Ｍｏｎｔｅｎｅｇｒｏ，Ｍ．Ｌ．，Ｇａｒｃｉａ−Ｂｅｒｎａｌ，Ｄ．，Ｖａｑｕｅｒｏ，Ｊ．Ｊ．，Ａｇａｍｉ，Ｒ．，Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｒ．，Ｄｅｓｃｏ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ＭＴ１−ＭＭＰ ａｒｅ ｍｕｔｕａｌｌｙ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｍｅｌａｎｏｍａ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｌｕｎｇｓ．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ １７４，６０２−６１２、

【0874】

Ｂａｔｌｌｅ，Ｅ．，ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｒｓ，Ｈ．（２０１７）．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ２３，１１２４−１１３４、

【0875】

Ｂａｚｉｎ，Ｈ．，Ｔｒｉｎｑｕｅｔ，Ｅ．，ａｎｄ Ｍａｔｈｉｓ，Ｇ．（２００２）．Ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｒｙｐｔａｔｅ ｅｍｉｓｓｉｏｎ：ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ ｔｒａｃｅ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ８２，２３３−２５０、

【0876】

Ｂｅｃｋ ａ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｘｔ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１６：３１５−３３７，（２０１７）、

【0877】

Ｂｊａｒｎａｄｏｔｔｉｒ，Ｔ．Ｋ．，Ｇｌｏｒｉａｍ，Ｄ．Ｅ．，Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ，Ｓ．Ｈ．，Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｓｏｎ，Ｈ．，Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｓｃｈｉｏｔｈ，Ｈ．Ｂ．（２００６）．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ａｎｄ ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ８８，２６３−２７３、

【0878】

Ｂｏｄａｒｔ，Ｖ．，Ａｎａｓｔａｓｓｏｖ，Ｖ．，Ｄａｒｋｅｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｉｄｚａｎ，Ｓ．Ｒ．，Ｌａｂｒｅｃｑｕｅ，Ｊ．，Ｌａｕ，Ｇ．，Ｍｏｓｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｎｅｆｆ，Ｋ．Ｓ．，Ｎｅｌｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｒｕｚｅｋ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＡＭＤ３４６５：ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７８，９９３−１０００、

【0879】

Ｂｒａａｄｌａｎｄ，Ｐ．Ｒ．，Ｒａｍｂｅｒｇ，Ｈ．，Ｇｒｙｔｌｉ，Ｈ．Ｈ．，ａｎｄ Ｔａｓｋｅｎ，Ｋ．Ａ．（２０１４）．ｂｅｔａ−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ．Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ ４，３７５、

【0880】

Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｅ．，Ｏｒｓｃｈｅｌｌ，Ｃ．Ｍ．，Ｃｌａｐｐ，Ｄ．Ｗ．，Ｈａｎｇｏｃ，Ｇ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｓ．，Ｐｌｅｔｔ，Ｐ．Ａ．，Ｌｉｌｅｓ，Ｗ．Ｃ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｇｒａｈａｍ−Ｅｖａｎｓ，Ｂ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｔ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｒａｐｉｄ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ａｎｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ＡＭＤ３１００，ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０１，１３０７−１３１８、

【0881】

Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ，Ｌ．Ｉ．，Ｍａｃｋｉｅ，Ａ．Ｒ．，Ｃｒｉｂｂｓ，Ｌ．Ｌ．，Ｆｒｅｄａ，Ｊ．，Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ａ．，Ｍａｊｅｔｓｃｈａｋ，Ｍ．，ａｎｄ Ｂｙｒｏｎ，Ｋ．Ｌ．（２０１４）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｃ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｖ７．４ ａｎｄ Ｋｖ７．５ ｓｕｂｕｎｉｔｓ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ Ｋｖ７ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８９，２０９９−２１１１、

【0882】

Ｂｕｃｋｌｅｙ，Ｃ．Ｄ．，Ａｍｆｔ，Ｎ．，Ｂｒａｄｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｆ．，Ｐｉｌｌｉｎｇ，Ｄ．，Ｒｏｓｓ，Ｅ．，Ａｒｅｎｚａｎａ−Ｓｅｉｓｄｅｄｏｓ，Ｆ．，Ａｍａｒａ，Ａ．，Ｃｕｒｎｏｗ，Ｓ．Ｊ．，Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｓｃｈｅｅｌ−Ｔｏｅｌｌｎｅｒ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２０００）．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ｂｙ ＴＧＦ−ｂｅｔａ １ ｏｎ ｓｙｎｏｖｉａｌ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｓｙｎｏｖｉｕｍ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６５，３４２３−３４２９、

【0883】

Ｂｕｒｂａｓｓｉ，Ｓ．，Ｓｅｎｇｕｐｔａ，Ｒ．，ａｎｄ Ｍｅｕｃｃｉ，Ｏ．（２０１０）．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｇｌｉａ．Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３２，１２７８−１２８８、

【0884】

Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｂｕｒｇｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，Ｔ．Ｊ．（１９９９）．Ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＣＸＣＲ４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｂｅｎｅａｔｈ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ ９４，３６５８−３６６７、

【0885】

Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｋｉｐｐｓ，Ｔ．Ｊ．（２００６）．ＣＸＣＲ４：ａ ｋｅｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｏｓｓｔａｌｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｂｌｏｏｄ １０７，１７６１−１７６７、

【0886】

Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｐｅｌｅｄ，Ａ．（２００９）．ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２３，４３−５２、

【0887】

Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｄ．Ｊ．，Ｗａｌｄ，Ｏ．，ａｎｄ Ｐｅｌｅｄ，Ａ．（２０１１）．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １１，６２１−６３０、

【0888】

Ｂｕｓｈｌｉｎ，Ｉ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ，Ｓ．Ｄ．，Ｊｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｋ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２０１２）．Ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｄｅｌｔａ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ４９７８９、

【0889】

Ｃａｌｌｅｎ，Ｌ．，Ｍｏｒｅｎｏ，Ｅ．，Ｂａｒｒｏｓｏ−Ｃｈｉｎｅａ，Ｐ．，Ｍｏｒｅｎｏ−Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｄ．，Ｃｏｒｔｅｓ，Ａ．，Ｍａｌｌｏｌ，Ｊ．，Ｃａｓａｄｏ，Ｖ．，Ｌａｎｃｉｅｇｏ，Ｊ．Ｌ．，Ｆｒａｎｃｏ，Ｒ．，Ｌｌｕｉｓ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＣＢ１ ａｎｄ ＣＢ２ ｆｏｒｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ ｉｎ ｂｒａｉｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８７，２０８５１−２０８６５、

【0890】

Ｃａｍｐｅａｕ，Ｅ．，Ｒｕｈｌ，Ｖ．Ｅ．，Ｒｏｄｉｅｒ，Ｆ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．Ｌ．，Ｒａｈｍｂｅｒｇ，Ｂ．Ｌ．，Ｆｕｓｓ，Ｊ．Ｏ．，Ｃａｍｐｉｓｉ，Ｊ．，Ｙａｓｗｅｎ，Ｐ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｐ．Ｋ．，ａｎｄ Ｋａｕｆｍａｎ，Ｐ．Ｄ．（２００９）．Ａ ｖｅｒｓａｔｉｌｅ ｖｉｒａｌ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ４，ｅ６５２９、

【0891】

Ｃａｎｏｎｉｃａ，Ｇ．Ｗ．，ａｎｄ Ｂｌａｉｓｓ，Ｍ．（２０１１）．Ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｉｃ，ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ，ａｎｄ ａｎｔｉａｌｌｅｒｇｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｎｓｅｄａｔｉｎｇ ｓｅｃｏｎｄ−ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｔｉｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｄｅｓｌｏｒａｔａｄｉｎｅ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｗｏｒｌｄ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｏｒｇａｎ Ｊ ４，４７−５３、

【0892】

Ｃａｏ，Ｈ．Ｌ．，Ｌｉｕ，Ｚ．Ｊ．，ａｎｄ Ｃｈａｎｇ，Ｚ．（２０１７）．Ｃｏｒｄｙｃｅｐｉｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ ３９，１０１０４２８３１７７０６９１５、

【0893】

Ｃａｓｈｅｎ，Ａ．Ｆ．，Ｎｅｒｖｉ，Ｂ．，ａｎｄ ＤｉＰｅｒｓｉｏ，Ｊ．（２００７）．ＡＭＤ３１００：ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｒａｐｉｄ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ−ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ．Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ ３，１９−２７、

【0894】

Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｓ．，Ｂｅｈｎａｍ Ａｚａｄ，Ｂ．，ａｎｄ Ｎｉｍｍａｇａｄｄａ，Ｓ．（２０１４）．Ｔｈｅ ｉｎｔｒｉｃａｔｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １２４，３１−８２、

【0895】

Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｆ．，Ｅｌｔｚｓｃｈｉｇ，Ｈ．Ｋ．，ａｎｄ Ｆｒｅｄｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．（２０１３）．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ−−ｗｈａｔ ａｒｅ ｔｈｅ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ？ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １２，２６５−２８６、

【0896】

Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｒａｍｊｉａｗａｎ，Ｒ．Ｒ．，Ｒｅｉｂｅｒｇｅｒ，Ｔ．，Ｎｇ，Ｍ．Ｒ．，Ｈａｔｏ，Ｔ．，Ｈｕａｎｇ，Ｙ．，Ｏｃｈｉａｉ，Ｈ．，Ｋｉｔａｈａｒａ，Ｓ．，Ｕｎａｎ，Ｅ．Ｃ．，Ｒｅｄｄｙ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．ＣＸＣＲ４ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓ ａｎｔｉ−ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ−ｔｒｅａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ６１，１５９１−１６０２、

【0897】

Ｃｈｅｎｇ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ｚｈａｏ，Ｓ．，Ｚｈｏｕ，Ｚ．，Ｍｕ，Ｘ．，Ｚｈａｏ，Ｃ．，ａｎｄ Ｔｅｎｇ，Ｗ．（２０１７）．Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １１，５９０、

【0898】

Ｃｈｏ，Ｋ．Ｓ．，Ｙｏｏｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｙ．，Ｃｈｏ，Ｎ．Ｈ．，Ｃｈｏｉ，Ｙ．Ｄ．，Ｓｏｎｇ，Ｙ．Ｓ．，ａｎｄ Ｈｏｎｇ，Ｓ．Ｊ．（２０１３）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎ ａ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌ．Ｏｎｃｏｌ Ｌｅｔｔ ６，９３３−９３８、

【0899】

Ｃｈｏｉ，Ｅ．Ｗ．，Ｓｅｅｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｓｏｎｇ，Ｙ．Ｂ．，Ｓｏｎ，Ｈ．Ｓ．，Ｊｕｎｇ，Ｎ．Ｃ．，Ｈｕｈ，Ｗ．Ｋ．，Ｈａｈｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｋｉｍ，Ｋ．，Ｊｅｏｎｇ，Ｊ．Ｙ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｔ．Ｇ．（２０１２）．ＡｄＨＴＳ：ａ ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １６２，２４６−２５２、

【0900】

Ｃｈｏｎｇ，Ｂ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍｏｈａｎ，Ｃ．（２００９）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ａｘｉｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ １３，１１４７−１１５３、

【0901】

Ｃｈｏｙ，Ｃ．，Ｒａｙｔｉｓ，Ｊ．Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｄ．，Ｄｕｅｎａｓ，Ｍ．，Ｎｅｍａｎ，Ｊ．，Ｊａｎｄｉａｌ，Ｒ．，ａｎｄ Ｌｅｗ，Ｍ．Ｗ．（２０１６）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｂｒａｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ：Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｅｎｅｆｉｔ ｏｆ ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｂｅｔａ−ｂｌｏｃｋａｄｅ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ３５，３１３５−３１４２、

【0902】

Ｃｈｕ，Ｔ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｌ．Ｂ．Ｅ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．Ｐ．，Ｆｅｎｇ，Ｓ．Ｑ．，Ｓｈｉｅｌｄｓ，Ｃ．Ｂ．，ａｎｄ Ｃａｉ，Ｊ．（２０１７）．ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＲ７ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ａｘｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｔｉｓｔ ２３，６２７−６４８、

【0903】

Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｈ．，Ｓｅｋｉ，Ｋ．，Ｃｈｏｉ，Ｂ．Ｉ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｋ．Ｂ．，Ｉｔｏ，Ａ．，Ｆｕｊｉｋａｄｏ，Ｎ．，Ｓａｉｊｏ，Ｓ．，ａｎｄ Ｉｗａｋｕｒａ，Ｙ．（２０１０）．ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ １２，Ｒ１８８、

【0904】

Ｃｏｍｐｓ−Ａｇｒａｒ，Ｌ．，Ｍａｕｒｅｌ，Ｄ．，Ｒｏｎｄａｒｄ，Ｐ．，Ｐｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｔｒｉｎｑｕｅｔ，Ｅ．，ａｎｄ Ｐｒｅｚｅａｕ，Ｌ．（２０１１）．Ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｗｉｔｈ ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ ＦＲＥＴ ａｎｄ ｓｎａｐ−ｔａｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ７５６，２０１−２１４、

【0905】

Ｃｏｏｐｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ，Ｓ．，Ｒｉｃｋｅｌｓ，Ｋ．，ａｎｄ Ｌｏｈｏｆｆ，Ｆ．Ｗ．（２０１３）．Ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｔｈｅ ＰＡＣＡＰ ａｎｄ ＰＡＣ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ ＸＲ ｉｎ ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ａｎｘｉｅｔｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｒｅｓ ２１０，１２９９−１３００、

【0906】

Ｃｏｖｉｃ，Ｌ．，Ｇｒｅｓｓｅｒ，Ａ．Ｌ．，Ｔａｌａｖｅｒａ，Ｊ．，Ｓｗｉｆｔ，Ｓ．，ａｎｄ Ｋｕｌｉｏｐｕｌｏｓ，Ａ．（２００２）．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ｃｅｌｌ−ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｔｅｔｈｅｒｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９９，６４３−６４８、

【0907】

Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｊ．Ｂ．，Ｃｈｅｎ，Ｇ．，Ｇａｕｔｈｉｅｒ，Ｄ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，Ｂ．，Ｂａｉｒｄ，Ｉ．Ｒ．，ＭｃＥａｃｈｅｒｎ，Ｅ．，ａｎｄ Ａｌａｎ Ｋａｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，Ｂｅｍ Ａｔｓｍａ，Ｒｅｎａｔｏ Ｔ．Ｓｋｅｒｌｊ，ａｎｄ Ｇａｒｙ Ｊ．Ｂｒｉｄｇｅｒ（２００８）．ＡＭＤ０７０，ａ ＣＸＣＲ４ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ：Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｌａｒｇｅ−Ｓｃａｌｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２，８２３−８３０、

【0908】

Ｄ’Ａｌｔｅｒｉｏ，Ｃ．，Ｂａｒｂｉｅｒｉ，Ａ．，Ｐｏｒｔｅｌｌａ，Ｌ．，Ｐａｌｍａ，Ｇ．，Ｐｏｌｉｍｅｎｏ，Ｍ．，Ｒｉｃｃｉｏ，Ａ．，Ｉｅｒａｎｏ，Ｃ．，Ｆｒａｎｃｏ，Ｒ．，Ｓｃｏｇｎａｍｉｇｌｉｏ，Ｇ．，Ｂｒｙｃｅ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｒｏｍａｌ ＣＸＣＲ４ ｉｍｐａｉｒｓ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ６１，１７１３−１７２０、

【0909】

Ｄａｃｑｕｉｎ，Ｒ．，Ｄａｖｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｌａｐｌａｃｅ，Ｃ．，Ｌｅｖａｓｓｅｕｒ，Ｒ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｈ．Ａ．，Ｇｏｌｄｒｉｎｇ，Ｓ．Ｒ．，Ｇｅｂｒｅ−Ｍｅｄｈｉｎ，Ｓ．，Ｇａｌｓｏｎ，Ｄ．Ｌ．，Ｚａｊａｃ，Ｊ．Ｄ．，ａｎｄ Ｋａｒｓｅｎｔｙ，Ｇ．（２００４）．Ａｍｙｌｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ ｗｈｉｌｅ ｔｈｅ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １６４，５０９−５１４、

【0910】

Ｄａｖｅｙ，Ｒ．Ａ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ａ．Ｇ．，ＭｃＭａｎｕｓ，Ｊ．Ｆ．，Ｃｈｉｕ，Ｗ．Ｓ．，Ｔｊａｈｙｏｎｏ，Ｆ．，Ｍｏｏｒｅ，Ａ．Ｊ．，Ａｔｋｉｎｓ，Ｇ．Ｊ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐ．Ｈ．，Ｍａ，Ｃ．，Ｇｌａｔｔ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｌａｙｓ ａ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｔｏ ｐｒｏｔｅｃｔ ａｇａｉｎｓｔ ｈｙｐｅｒｃａｌｃｅｍｉａ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｊ Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ ２３，１１８２−１１９３、

【0911】

Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（２００３）．Ｔｈｅ ｂｉｃｙｃｌａｍ ＡＭＤ３１００ ｓｔｏｒｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２，５８１−５８７、

【0912】

Ｄｅ Ｆａｌｃｏ，Ｖ．，Ｇｕａｒｉｎｏ，Ｖ．，Ａｖｉｌｌａ，Ｅ．，Ｃａｓｔｅｌｌｏｎｅ，Ｍ．Ｄ．，Ｓａｌｅｒｎｏ，Ｐ．，Ｓａｌｖａｔｏｒｅ，Ｇ．，Ｆａｖｉａｎａ，Ｐ．，Ｂａｓｏｌｏ，Ｆ．，Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍｅｌｉｌｌｏ，Ｒ．Ｍ．（２００７）．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｏｌｅ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ｉｎ ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６７，１１８２１−１１８２９、

【0913】

ｄｅ Ｇｒａａｆ，Ｃ．，Ｋｏｏｉｓｔｒａ，Ａ．Ｊ．，Ｖｉｓｃｈｅｒ，Ｈ．Ｆ．，Ｋａｔｒｉｔｃｈ，Ｖ．，Ｋｕｉｊｅｒ，Ｍ．，Ｓｈｉｒｏｉｓｈｉ，Ｍ．，Ｉｗａｔａ，Ｓ．，Ｓｈｉｍａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｒ．Ｃ．，ｄｅ Ｅｓｃｈ，Ｉ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｃｒｙｓｔａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ ｖｉｒｔｕａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｌｉｋｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ（１） ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５４，８１９５−８２０６、

【0914】

Ｄｅ Ｋｌｅｒｃｋ，Ｂ．，Ｇｅｂｏｅｓ，Ｌ．，Ｈａｔｓｅ，Ｓ．，Ｋｅｌｃｈｔｅｒｍａｎｓ，Ｈ．，Ｍｅｙｖｉｓ，Ｙ．，Ｖｅｒｍｅｉｒｅ，Ｋ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．，Ｂｉｌｌｉａｕ，Ａ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，ａｎｄ Ｍａｔｔｈｙｓ，Ｐ．（２００５）．Ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１（ＣＸＣＬ１２） ｉｎ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ７，Ｒ１２０８−１２２０、

【0915】

ｄｅ Ｎｉｇｒｉｓ，Ｆ．，Ｓｃｈｉａｎｏ，Ｃ．，Ｉｎｆａｎｔｅ，Ｔ．，ａｎｄ Ｎａｐｏｌｉ，Ｃ．（２０１２）．ＣＸＣＲ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７，２５１−２６４、

【0916】

ｄｅ Ｐｏｏｒｔｅｒ，Ｃ．，Ｂａｅｒｔｓｏｅｎ，Ｋ．，Ｌａｎｎｏｙ，Ｖ．，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇａｅｌ，Ｊ．Ｙ．（２０１３）．Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ＣｈｅｍＲ２３ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＣＣＲ７．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ５８０７５、

【0917】

Ｄｅｂｎａｔｈ，Ｂ．，Ｘｕ，Ｓ．，Ｇｒａｎｄｅ，Ｆ．，Ｇａｒｏｆａｌｏ，Ａ．，ａｎｄ Ｎｅａｍａｔｉ，Ｎ．（２０１３）．Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ ３，４７−７５、

【0918】

Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ，Ｆ．Ｍ．，Ｋａｚｍｉ，Ｍ．Ａ．，Ｌｉｎ，Ｙ．，Ｒａｙ−Ｓａｈａ，Ｓ．，Ｓａｋｍａｒ，Ｔ．Ｐ．，ａｎｄ Ｓａｃｈｄｅｖ，Ｐ．（２０１１）．ＣＸＣＲ７／ＣＸＣＲ４ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ｒｅｃｒｕｉｔｓ ｂｅｔａ−ａｒｒｅｓｔｉｎ ｔｏ ｅｎｈａｎｃｅ ｃｅｌｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８６，３２１８８−３２１９７、

【0919】

Ｄｅｃａｉｌｌｏｔ，Ｆ．Ｍ．，Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２００８）．Ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｍｕ−ｄｅｌｔａ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｂｙ ＲＴＰ４．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０５，１６０４５−１６０５０、

【0920】

Ｄｅｍｍｅｒ，Ｏ．，Ｇｏｕｒｎｉ，Ｅ．，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｕ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．（２０１１）．ＰＥＴ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ａ ｎｅｗ ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ ｌｉｇａｎｄ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ６，１７８９−１７９１、

【0921】

Ｄｅｐｏｏｒｔｅｒｅ，Ｉ．（２００１）．Ｍｏｔｉｌｉｎ ａｎｄ ｍｏｔｉｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ．Ｖｅｒｈ Ｋ Ａｃａｄ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ Ｂｅｌｇ ６３，５１１−５２９、

【0922】

Ｄｅｓｍｅｔ，Ｃ．Ｊ．，Ｇａｌｌｅｎｎｅ，Ｔ．，Ｐｒｉｅｕｒ，Ａ．，Ｒｅｙａｌ，Ｆ．，Ｖｉｓｓｅｒ，Ｎ．Ｌ．，Ｗｉｔｔｎｅｒ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｍｉｔ，Ｍ．Ａ．，Ｇｅｉｇｅｒ，Ｔ．Ｒ．，Ｌａｏｕｋｉｌｉ，Ｊ．，Ｉｓｋｉｔ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｔｒａｃｔａｂｌｅ Ｆｒａ−１／ＡＤＯＲＡ２Ｂ ａｘｉｓ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１０，５１３９−５１４４、

【0923】

ＤｉＰｅｒｓｉｏ，Ｊ．Ｆ．，Ｍｉｃａｌｌｅｆ，Ｉ．Ｎ．，Ｓｔｉｆｆ，Ｐ．Ｊ．，Ｂｏｌｗｅｌｌ，Ｂ．Ｊ．，Ｍａｚｉａｒｚ，Ｒ．Ｔ．，Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．，Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ａ．，ＭｃＣａｒｔｙ，Ｊ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．，Ｃａｌａｎｄｒａ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２００９ａ）．Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ ｐｌｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ ｐｌｕｓ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２７，４７６７−４７７３、

【0924】

ＤｉＰｅｒｓｉｏ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｔａｄｔｍａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｎａｄｅｍａｎｅｅ，Ａ．，Ｍｉｃａｌｌｅｆ，Ｉ．Ｎ．，Ｓｔｉｆｆ，Ｐ．Ｊ．，Ｋａｕｆｍａｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｍａｚｉａｒｚ，Ｒ．Ｔ．，Ｈｏｓｉｎｇ，Ｃ．，Ｆｒｕｅｈａｕｆ，Ｓ．，Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００９ｂ）．Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ ａｎｄ Ｇ−ＣＳＦ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ ａｎｄ Ｇ−ＣＳＦ ｔｏ ｍｏｂｉｌｉｚｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ １１３，５７２０−５７２６、

【0925】

Ｄｏｍａｎｓｋａ，Ｕ．Ｍ．，Ｋｒｕｉｚｉｎｇａ，Ｒ．Ｃ．，Ｎａｇｅｎｇａｓｔ，Ｗ．Ｂ．，Ｔｉｍｍｅｒ−Ｂｏｓｓｃｈａ，Ｈ．，Ｈｕｌｓ，Ｇ．，ｄｅ Ｖｒｉｅｓ，Ｅ．Ｇ．，ａｎｄ Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，Ａ．Ｍ．（２０１３）．Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ａｘｉｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ：ｎｏ ｐｌａｃｅ ｔｏ ｈｉｄｅ．Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４９，２１９−２３０、

【0926】

Ｄｏｎｚｅｌｌａ，Ｇ．Ａ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，Ｌｉｎ，Ｓ．Ｗ．，Ｅｓｔｅ，Ｊ．Ａ．，Ｎａｇａｓｈｉｍａ，Ｋ．Ａ．，Ｍａｄｄｏｎ，Ｐ．Ｊ．，Ａｌｌａｗａｙ，Ｇ．Ｐ．，Ｓａｋｍａｒ，Ｔ．Ｐ．，Ｈｅｎｓｏｎ，Ｇ．，Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）．ＡＭＤ３１００，ａ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＨＩＶ−１ ｅｎｔｒｙ ｖｉａ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４ ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔ Ｍｅｄ ４，７２−７７、

【0927】

Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．，Ｆｉｌｉｏｎ，Ｌ．Ｇ．，Ｄｉａｚ−Ｍｉｔｏｍａ，Ｆ．，Ｓｉｔａｒ，Ｄ．Ｓ．，Ｓａｈａｉ，Ｊ．，Ｂａｒｉｂａｕｄ，Ｆ．，Ｏｒｓｉｎｉ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｅｎｏｖｉｃ，Ｊ．Ｌ．，Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｗ．，ａｎｄ Ｄｏｍｓ，Ｒ．Ｗ．（２００１）．Ｓａｆｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＡＬＸ４０−４Ｃ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １７，４７５−４８６、

【0928】

Ｄｏｒｉｎｇ，Ｙ．，Ｐａｗｉｇ，Ｌ．，Ｗｅｂｅｒ，Ｃ．，ａｎｄ Ｎｏｅｌｓ，Ｈ．（２０１４）．Ｔｈｅ ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｌｉｇａｎｄ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｘｉｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ ５，２１２、

【0929】

Ｄｏｕｃｅｔｔｅ，Ｌ．Ｐ．，ａｎｄ Ｗａｌｔｅｒ，Ｍ．Ａ．（２０１７）．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｙｅ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｇｌａｕｃｏｍａ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｇｅｎｅｔ ３８，１０８−１１６、

【0930】

Ｄｕ，Ｙ．，Ｌｏｎｇ，Ｑ．，Ｇｕａｎ，Ｂ．，ａｎｄ Ｍｕ，Ｌ．（２０１５）．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｖａｌｕｅ ｏｆ Ｈｉｇｈ ＣＸＣＲ４ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｒｅｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ：Ａ Ｓｙｓｔｅｍ Ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ Ｍｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｄｉｓ Ｍａｒｋｅｒｓ ２０１５，５６８９８０、

【0931】

Ｅｉｄｎｅ，Ｋ．Ａ．，Ｋｒｏｅｇｅｒ，Ｋ．Ｍ．，ａｎｄ Ｈａｎｙａｌｏｇｌｕ，Ａ．Ｃ．（２００２）．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｄｙｎａｍｉｃ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ １３，４１５−４２１、

【0932】

Ｅｎｄｒｅｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｃｌａｐｈａｍ，Ｐ．Ｒ．，Ｍａｒｓｈ，Ｍ．，Ａｈｕｊａ，Ｍ．，Ｔｕｒｎｅｒ，Ｊ．Ｄ．，ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ａ．，Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｆ．，Ｓｔｏｅｂｅｎａｕ−Ｈａｇｇａｒｔｙ，Ｂ．，Ｃｈｏｅ，Ｓ．，Ｖａｎｃｅ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（１９９６）．ＣＤ４−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ＨＩＶ−２ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｆｕｓｉｎ／ＣＸＣＲ４．Ｃｅｌｌ ８７，７４５−７５６、

【0933】

Ｆａｇｅｒｂｅｒｇ，Ｌ．，Ｈａｌｌｓｔｒｏｍ，Ｂ．Ｍ．，Ｏｋｓｖｏｌｄ，Ｐ．，Ｋａｍｐｆ，Ｃ．，Ｄｊｕｒｅｉｎｏｖｉｃ，Ｄ．，Ｏｄｅｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｈａｂｕｋａ，Ｍ．，Ｔａｈｍａｓｅｂｐｏｏｒ，Ｓ．，Ｄａｎｉｅｌｓｓｏｎ，Ａ．，Ｅｄｌｕｎｄ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｉｃｓ ａｎｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｂａｓｅｄ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １３，３９７−４０６、

【0934】

Ｆａｈｈａｍ，Ｄ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｉ．Ｄ．，Ａｂｒａｈａｍ，Ｍ．，Ｂｅｉｄｅｒ，Ｋ．，Ｈａｎｎａ，Ｗ．，Ｓｈｌｏｍａｉ，Ｚ．，Ｅｉｚｅｎｂｅｒｇ，Ｏ．，Ｚａｍｉｒ，Ｇ．，Ｉｚｈａｒ，Ｕ．，Ｓｈａｐｉｒａ，Ｏ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＢＫＴ１４０ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｓｕｒｇ １４４，１１６７−１１７５ ｅ１１６１、

【0935】

Ｆａｒｒａｎ，Ｂ．（２０１７）．Ａｎ ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ＧＰＣＲ ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ １１７，３０３−３２７、

【0936】

Ｆｅｉｇ，Ｃ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｊ．Ｏ．，Ｋｒａｍａｎ，Ｍ．，Ｗｅｌｌｓ，Ｒ．Ｊ．，Ｄｅｏｎａｒｉｎｅ，Ａ．，Ｃｈａｎ，Ｄ．Ｓ．，Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｃ．Ｍ．，Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｅ．Ｗ．，Ｚｈａｏ，Ｑ．，Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，Ｏ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＸＣＬ１２ ｆｒｏｍ ＦＡＰ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１０，２０２１２−２０２１７、

【0937】

Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｄｕｅｎａｓ，Ｖ．，Ｔａｕｒａ，Ｊ．Ｊ．，Ｃｏｔｔｅｔ，Ｍ．，Ｇｏｍｅｚ−Ｓｏｌｅｒ，Ｍ．，Ｌｏｐｅｚ−Ｃａｎｏ，Ｍ．，Ｌｅｄｅｎｔ，Ｃ．，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｍ．，Ｔｒｉｎｑｕｅｔ，Ｅ．，Ｐｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｌｕｊａｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ ｄｏｐａｍｉｎｅ−ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌ Ｍｅｃｈ ８，５７−６３、

【0938】

Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．，Ｂａｌｅｒ，Ｒ．，Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．，Ｃａｒｏｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．，Ｄｕｒｒｏｕｘ，Ｔ．，Ｆｕｘｅ，Ｋ．，Ｇｅｏｒｇｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｊａｖｉｔｃｈ，Ｊ．Ａ．，Ｌｏｈｓｅ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａ ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ ｆｒａｍｅｗｏｒｋ ｆｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５，１３１−１３４、

【0939】

Ｆｅｒｒｅ，Ｓ．，Ｎａｖａｒｒｏ，Ｇ．，Ｃａｓａｄｏ，Ｖ．，Ｃｏｒｔｅｓ，Ａ．，Ｍａｌｌｏｌ，Ｊ．，Ｃａｎｅｌａ，Ｅ．Ｉ．，Ｌｌｕｉｓ，Ｃ．，ａｎｄ Ｆｒａｎｃｏ，Ｒ．（２０１０）．Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ ａｓ ｎｅｗ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｐｒｏｇ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｔｒａｎｓｌ Ｓｃｉ ９１，４１−５２、

【0940】

Ｆｉｌｍｏｒｅ，Ｄ．（２００４）．Ｉｔ’ｓ ａ ＧＰＣＲ ｗｏｒｌｄ．Ｍｏｄｅｒｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００４（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ），２４−２８、

【0941】

Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ｄ．，Ｐｕｒｖｅｓ，Ｄ．，Ａｕｇｕｓｔｉｎｅ，Ｇ．（２００４）．“Ｔａｂｌｅ ２０：２”（Ｍａｓｓ：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ）、

【0942】

Ｆｏｔｉａｄｉｓ，Ｄ．，Ｊａｓｔｒｚｅｂｓｋａ，Ｂ．，Ｐｈｉｌｉｐｐｓｅｎ，Ａ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｄ．Ｊ．，Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．，ａｎｄ Ｅｎｇｅｌ，Ａ．（２００６）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ ｄｉｍｅｒ：ａ ｗｏｒｋｉｎｇ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １６，２５２−２５９、

【0943】

Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，Ａ．Ｌ．，Ｙａｎｏ，Ｈ．，Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆ，Ｐ．，Ｖｉｓｈｗａｓｒａｏ，Ｈ．Ｄ．，Ｂｉｅｚｏｎｓｋｉ，Ｄ．，Ｍｅｓｚａｒｏｓ，Ｊ．，Ｕｒｉｚａｒ，Ｅ．，Ｓｉｂｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．，Ｋｅｌｌｅｎｄｏｎｋ，Ｃ．，Ｓｏｎｎｔａｇ，Ｋ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｇａｉｎｓｔ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ１／Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０，１３７３−１３８５、

【0944】

Ｆｕｒｕｓａｔｏ，Ｂ．，Ｍｏｈａｍｅｄ，Ａ．，Ｕｈｌｅｎ，Ｍ．，ａｎｄ Ｒｈｉｍ，Ｊ．Ｓ．（２０１０）．ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｐａｔｈｏｌ Ｉｎｔ ６０，４９７−５０５、

【0945】

Ｇａｏ，Ｚ．Ｇ．，Ｙｅ，Ｋ．，Ｇｏｂｌｙｏｓ，Ａ．，Ｉｊｚｅｒｍａｎ，Ａ．Ｐ．，ａｎｄ Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｋ．Ａ．（２００８）．Ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｇｏｎｉｓｔ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｔ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ Ａ３ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｙ ｔｈｅ ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ ＬＵＦ６０００．ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ８，２０、

【0946】

Ｇｅｏｒｇｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｆａｎ，Ｔ．，Ｘｉｅ，Ｚ．，Ｔｓｅ，Ｒ．，Ｔａｍ，Ｖ．，Ｖａｒｇｈｅｓｅ，Ｇ．，ａｎｄ Ｏ’Ｄｏｗｄ，Ｂ．Ｆ．（２０００）．Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕ− ａｎｄ ｄｅｌｔａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７５，２６１２８−２６１３５、

【0947】

Ｇｅｒａｒｄ，Ｃ．，ａｎｄ Ｇｅｒａｒｄ，Ｎ．Ｐ．（１９９４）．Ｃ５Ａ ａｎａｐｈｙｌａｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｓｅｖｅｎ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ−ｓｅｇｍｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １２，７７５−８０８、

【0948】

Ｇｉａｎｅｔｔｉ，Ｅ．，ａｎｄ Ｓｅｍｉｎａｒａ，Ｓ．（２００８）．Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ ａｎｄ ＫＩＳＳ１Ｒ：ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ １３６，２９５−３０１、

【0949】

Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ａｙｏｕｂ，Ｍ．Ａ．，Ｆｕｊｉｔａ，Ｗ．，Ｊａｅｇｅｒ，Ｗ．Ｃ．，Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２０１６）．Ｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ５６，４０３−４２５、

【0950】

Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｆｉｌｉｐｏｖｓｋａ，Ｊ．，Ｓｚｅｔｏ，Ｈ．Ｈ．，Ｐｉｎｔａｒ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２００４）．Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕ ａｎｄ ｄｅｌｔａ ｏｐｉａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎａｌｇｅｓｉａ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０１，５１３５−５１３９、

【0951】

Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｌｅｈｍａｎ，Ｍ．Ｎ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｔ．，Ｃｏｏｌｅｎ，Ｌ．Ｍ．，ｄｅ Ｏｌｉｖｅｉｒａ，Ｃ．Ｖ．，Ｊａｆａｒｚａｄｅｈｓｈｉｒａｚｉ，Ｍ．Ｒ．，Ｐｅｒｅｉｒａ，Ａ．，Ｉｑｂａｌ，Ｊ．，Ｃａｒａｔｙ，Ａ．，Ｃｉｏｆｉ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｋｉｓｓｐｅｐｔｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｒｃｕａｔｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｗｅ ｅｘｐｒｅｓｓ ｂｏｔｈ ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ Ａ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｂ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４８，５７５２−５７６０、

【0952】

Ｇｏｕｒｎｉ，Ｅ．，Ｄｅｍｍｅｒ，Ｏ．，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉａ，Ｃ．，Ｓｃｈｕｌｚ，Ｓ．，Ｄｉｊｋｇｒａａｆ，Ｉ．，Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｕ．，Ｓｃｈｗａｉｇｅｒ，Ｍ．，Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ｈ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．（２０１１）．ＰＥＴ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ａ（６８）Ｇａ−ｌａｂｅｌｅｄ ｈｉｇｈｌｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｇｅｎｔ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ５２，１８０３−１８１０、

【0953】

Ｇｒｅｇｏｒｉｏ，Ｇ．Ｇ．，Ｍａｓｕｒｅｅｌ，Ｍ．，Ｈｉｌｇｅｒ，Ｄ．，Ｔｅｒｒｙ，Ｄ．Ｓ．，Ｊｕｅｔｔｅ，Ｍ．，Ｚｈａｏ，Ｈ．，Ｚｈｏｕ，Ｚ．，Ｐｅｒｅｚ−Ａｇｕｉｌａｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｈａｕｇｅ，Ｍ．，Ｍａｔｈｉａｓｅｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｂｅｔａ２ＡＲ−Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ５４７，６８−７３、

【0954】

Ｇｒｉｆｆｉｔｈ，Ｊ．Ｗ．，Ｓｏｋｏｌ，Ｃ．Ｌ．，ａｎｄ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．（２０１４）．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｈｏｓｔ ｄｅｆｅｎｓｅ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３２，６５９−７０２、

【0955】

Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｋ．，Ｄｏｌｅｚａｌ，Ｏ．，Ｃａｏ，Ｂ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｓｅｅ，Ｈ．Ｂ．，Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．，Ｒｏｃｈｅ，Ｍ．，Ｇｏｒｒｙ，Ｐ．Ｒ．，Ｐｏｗ，Ａ．，Ｖｉｄｕｋａ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．ｉ−ｂｏｄｉｅｓ，Ｈｕｍａｎ Ｓｉｎｇｌｅ Ｄｏｍａｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｔｈａｔ Ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２９１，１２６４１−１２６５７、

【0956】

Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｋ．，Ｈａｂｉｅｌ，Ｄ．Ｍ．，Ｊａｆｆａｒ，Ｊ．，Ｂｉｎｄｅｒ，Ｕ．，Ｄａｒｂｙ，Ｗ．Ｇ．，Ｈｏｓｋｉｎｇ，Ｃ．Ｇ．，Ｓｋｅｒｒａ，Ａ．，Ｗｅｓｔａｌｌ，Ｇ．Ｐ．，Ｈｏｇａｂｏａｍ，Ｃ．Ｍ．，ａｎｄ Ｆｏｌｅｙ，Ｍ．（２０１８）．Ａｎｔｉ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＣＸＣＲ４−Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉ−ｂｏｄｙ ＡＤ−１１４ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ８，３２１２、

【0957】

Ｇｕｉｄｏｔｔｉ，Ｇ．，Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｌ．，ａｎｄ Ｒｏｓｓｉ，Ｄ．（２０１７）．Ｃｅｌｌ−Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ３８，４０６−４２４、

【0958】

Ｇｕｌｌｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｇｕｓｔａｆｓｄｏｔｔｉｒ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｃｈａｌｌｍｅｉｎｅｒ，Ｅ．，Ｊａｒｖｉｕｓ，Ｊ．，Ｂｊａｒｎｅｇａｒｄ，Ｍ．，Ｂｅｔｓｈｏｌｔｚ，Ｃ．，Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．，ａｎｄ Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，Ｓ．（２００４）．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｂａｓｅｄ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｌｉｇａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０１，８４２０−８４２４、

【0959】

Ｇｕｏ，Ｆ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｌｉｕ，Ｊ．，Ｍｏｋ，Ｓ．Ｃ．，Ｘｕｅ，Ｆ．，ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，Ｗ．（２０１６）．ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４：ａ ｓｙｍｂｉｏｔｉｃ ｂｒｉｄｇｅ ｌｉｎｋｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｓｔｒｏｍａｌ ｎｅｉｇｈｂｏｒｓ ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｎｅｔｗｏｒｋｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ３５，８１６−８２６、

【0960】

Ｇｕｓｔａｆｓｄｏｔｔｉｒ，Ｓ．Ｍ．，Ｓｃｈａｌｌｍｅｉｎｅｒ，Ｅ．，Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｇｕｌｌｂｅｒｇ，Ｍ．，Ｓｏｄｅｒｂｅｒｇ，Ｏ．，Ｊａｒｖｉｕｓ，Ｍ．，Ｊａｒｖｉｕｓ，Ｊ．，Ｈｏｗｅｌｌ，Ｍ．，ａｎｄ Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ，Ｕ．（２００５）．Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｌｉｇａｔｉｏｎ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎａｌｙｓｅｓ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ３４５，２−９、

【0961】

Ｈａｂｅｒｔ−Ｏｒｔｏｌｉ，Ｅ．，Ａｍｉｒａｎｏｆｆ，Ｂ．，Ｌｏｑｕｅｔ，Ｉ．，Ｌａｂｕｒｔｈｅ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍａｙａｕｘ，Ｊ．Ｆ．（１９９４）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｈｕｍａｎ ｇａｌａｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９１，９７８０−９７８３、

【0962】

Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｌ．，Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｔ．，Ｓｐｅｅｒｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｔ．，Ｌｙｎｇｓｏ，Ｃ．，Ｅｒｉｋｓｔｒｕｐ，Ｎ．，Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ｓ．，Ｗｅｉｎｅｒ，Ｄ．Ｍ．，Ｗａｌｔｈｅｒ，Ｔ．，Ｍａｋｉｔａ，Ｎ．，Ｉｉｒｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｌａｃｋ ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ＡＴ１Ｒ／Ｂ２Ｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＯＳ−７，ＨＥＫ２９３，ａｎｄ ＮＩＨ３Ｔ３ ｃｅｌｌｓ：ｈｏｗ ｃｏｍｍｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ＡＴ１Ｒ／Ｂ２Ｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒ？ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４，１８３１−１８３９、

【0963】

Ｈａｒｔｉｍａｔｈ，Ｓ．Ｖ．，Ｄｏｍａｎｓｋａ，Ｕ．Ｍ．，Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，Ａ．Ｍ．，Ｒｕｄｉ，Ａ．Ｊ．Ｏ．Ｄ．，ａｎｄ ｄｅ Ｖｒｉｅｓ，Ｅ．Ｆ．（２０１３）．［（９）（９）ｍＴｃ］Ｏ（２）−ＡＭＤ３１００ ａｓ ａ ＳＰＥＣＴ ｔｒａｃｅｒ ｆｏｒ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ４０，５０７−５１７、

【0964】

Ｈａｓｓａｎ，Ｓ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｍ．，Ｊａｈａｎ，Ｋ．，Ａｇｕｉｌａｒ−Ｍａｈｅｃｈａ，Ａ．，Ｇａｂｏｕｒｙ，Ｌ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ｗ．Ｊ．，Ａｌｓａｗａｆｉ，Ｙ．，Ｍｏｕｒｓｋａｉａ，Ａ．Ａ．，Ｓｉｅｇｅｌ，Ｐ．Ｍ．，Ｓａｌｖｕｃｃｉ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．ＣＸＣＲ４ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ，ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｒ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｉｎ ａ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １２９，２２５−２３２、

【0965】

Ｈａｔｓｅ，Ｓ．，Ｐｒｉｎｃｅｎ，Ｋ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．，Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，ａｎｄ Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．（２００２）．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ＡＭＤ３１００ ｉｓ ｓｔｒｉｃｔｌｙ ｃｏｎｆｉｎｅｄ ｔｏ ＣＸＣＲ４．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５２７，２５５−２６２、

【0966】

Ｈｅ，Ｓ．Ｑ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｎ．，Ｇｕａｎ，Ｊ．Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｈ．Ｒ．，Ｚｈａｏ，Ｂ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｂ．，Ｌｉ，Ｑ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｌｕｏ，Ｊ．，Ｌｉ，Ｚ．Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｄｅｌｔａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｎ ６９，１２０−１３１、

【0967】

Ｈｅａｋａｌ，Ｙ．，Ｗｏｌｌ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｏｘ，Ｔ．，Ｓｅａｔｏｎ，Ｋ．，Ｌｅｖｅｎｓｏｎ，Ｒ．，ａｎｄ Ｋｅｓｔｅｒ，Ｍ．（２０１１）．Ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ−ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｗｉｔｈｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ １２，４２７−４３５、

【0968】

Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｃ．Ｗ．，Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ａ．Ｃ．，Ｌｅｄｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｒ．Ｂ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｃｏｏｍｂｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｇｌｅｓｂｙ，Ｍ．Ｊ．，Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｃ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＡＭＤ３１００，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ＨＩＶ−１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ Ａｃｑｕｉｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ Ｓｙｎｄｒ ３７，１２５３−１２６２、

【0969】

Ｈｅｎｄｒｉｘ，Ｃ．Ｗ．，Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｃ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｔ．，Ｇｉａｎｄｏｍｅｎｉｃｏ，Ｃ．，Ｆｕｃｈｓ，Ｅ．Ｊ．，Ｒｅｄｐａｔｈ，Ｅ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．，ａｎｄ Ｈｅｎｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．（２０００）．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ＡＭＤ−３１００，ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ−４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ４４，１６６７−１６７３、

【0970】

Ｈｅｎｓｏｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｎｅｕｂｉｇ，Ｒ．Ｒ．，Ｊａｎｇ，Ｉ．，Ｏｇａｗａ，Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，Ｃａｒｅｙ，Ｔ．Ｅ．，ａｎｄ Ｄ’Ｓｉｌｖａ，Ｎ．Ｊ．（２００５）．Ｇａｌａｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ １ ｈａｓ ａｎｔｉ−ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｏｒａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０，２２５６４−２２５７１、

【0971】

Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｐ．Ａ．，Ｇｏｒｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．，Ｌｕｋｅｎｓ，Ｊ．Ｎ．，Ｔａｎｉｕｃｈｉ，Ｓ．，Ｂｏｈｉｎｊｅｃ，Ｊ．，Ｆｒａｎｃｏｉｓ，Ｆ．，Ｋｌｏｔｍａｎ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｄｉａｚ，Ｇ．Ａ．（２００３）．Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ＣＸＣＲ４ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＷＨＩＭ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ａ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ３４，７０−７４、

【0972】

Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｋ．，Ｓｃｈｏｔｔｅｌｉｕｓ，Ｍ．，Ｌａｐａ，Ｃ．，Ｏｓｌ，Ｔ．，Ｐｏｓｃｈｅｎｒｉｅｄｅｒ，Ａ．，Ｈａｎｓｃｈｅｉｄ，Ｈ．，Ｌｕｃｋｅｒａｔｈ，Ｋ．，Ｓｃｈｒｅｄｅｒ，Ｍ．，Ｂｌｕｅｍｅｌ，Ｃ．，Ｋｎｏｔｔ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２０１６）．Ｆｉｒｓｔ−ｉｎ−Ｈｕｍａｎ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｏｆ ＣＸＣＲ４−Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｅｎｄｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ １７７Ｌｕ− ａｎｄ ９０Ｙ−Ｌａｂｅｌｅｄ Ｐｅｎｔｉｘａｔｈｅｒ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ−Ｓｔａｇｅ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｗｉｔｈ Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ Ｉｎｔｒａ− ａｎｄ Ｅｘｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ５７，２４８−２５１、

【0973】

Ｈｉｌｌｉｏｎ，Ｊ．，Ｃａｎａｌｓ，Ｍ．，Ｔｏｒｖｉｎｅｎ，Ｍ．，Ｃａｓａｄｏ，Ｖ．，Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．，Ｔｅｒａｓｍａａ，Ａ．，Ｈａｎｓｓｏｎ，Ａ．，Ｗａｔｓｏｎ，Ｓ．，Ｏｌａｈ，Ｍ．Ｅ．，Ｍａｌｌｏｌ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｃｏａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ｃｏｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｃｏｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，１８０９１−１８０９７、

【0974】

Ｈｓｕ，Ｗ．Ｔ．，Ｊｕｉ，Ｈ．Ｙ．，Ｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｈ．，Ｓｕ，Ｍ．Ｙ．，Ｗｕ，Ｙ．Ｗ．，Ｔｓｅｎｇ，Ｗ．Ｙ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ｃ．，Ｃｈｉａｎｇ，Ｂ．Ｌ．，Ｗｕ，Ｋ．Ｋ．，ａｎｄ Ｌｅｅ，Ｃ．Ｍ．（２０１５）．ＣＸＣＲ４ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＴＧ−００５４ Ｍｏｂｉｌｉｚｅｓ Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｐｒｅｓｅｒｖｅｓ Ｃａｒｄｉａｃ Ｓｙｓｔｏｌｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２４，１３１３−１３２８、

【0975】

Ｈｕ，Ｃ．Ｄ．，Ｃｈｉｎｅｎｏｖ，Ｙ．，ａｎｄ Ｋｅｒｐｐｏｌａ，Ｔ．Ｋ．（２００２）．Ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ａｍｏｎｇ ｂＺＩＰ ａｎｄ Ｒｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｕｓｉｎｇ ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ９，７８９−７９８、

【0976】

Ｈｕ，Ｆ．，Ｍｉａｏ，Ｌ．，Ｚｈａｏ，Ｙ．，Ｘｉａｏ，Ｙ．Ｙ．，ａｎｄ Ｘｕ，Ｑ．（２０１５）．Ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ Ｃ−Ｘ−Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ４ ａｓ ａ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ Ｄｅｖｅｌ Ｔｈｅｒ ９，３６２５−３６３３、

【0977】

Ｈｕａｎｇ，Ｅ．Ｈ．，Ｓｉｎｇｈ，Ｂ．，Ｃｒｉｓｔｏｆａｎｉｌｌｉ，Ｍ．，Ｇｅｌｏｖａｎｉ，Ｊ．，Ｗｅｉ，Ｃ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｌ．，Ｃｏｏｋ，Ｋ．Ｒ．，ａｎｄ Ｌｕｃｃｉ，Ａ．（２００９）．Ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＣＴＣＥ−９９０８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｉｍａｒｙ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ １５５，２３１−２３６、

【0978】

Ｈｕｔｔｅｒ，Ｇ．，Ｎｏｗａｋ，Ｄ．，Ｍｏｓｓｎｅｒ，Ｍ．，Ｇａｎｅｐｏｌａ，Ｓ．，Ｍｕｓｓｉｇ，Ａ．，Ａｌｌｅｒｓ，Ｋ．，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｔ．，Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｊ．，Ｋｕｃｈｅｒｅｒ，Ｃ．，Ｂｌａｕ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＨＩＶ ｂｙ ＣＣＲ５ Ｄｅｌｔａ３２／Ｄｅｌｔａ３２ ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６０，６９２−６９８、

【0979】

Ｉｃｈｉｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｋｏｙａｍａ−Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｓ．，Ｔａｎａｋａ，Ｙ．，Ｔａｎａｋａ，Ｒ．，Ｈｉｒｏｓｅ，Ｋ．，Ｂａｎｎａｉ，Ｋ．，Ｅｄａｍａｔｓｕ，Ｔ．，Ｙａｎａｋａ，Ｍ．，Ｎｉｉｔａｎｉ，Ｙ．，Ｍｉｙａｎｏ−Ｋｕｒｏｓａｋｉ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ａ ｄｕｏｄｅｎａｌｌｙ ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＫＲＨ−１６３６，ｅｘｈｉｂｉｔｓ ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １００，４１８５−４１９０、

【0980】

Ｉｎｏｋｕｃｈｉ，Ｅ．，Ｏｉｓｈｉ，Ｓ．，Ｋｕｂｏ，Ｔ．，Ｏｈｎｏ，Ｈ．，Ｓｈｉｍｕｒａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｍ．，ａｎｄ Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．（２０１１）．Ｐｏｔｅｎｔ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ａｍｉｄｉｎｅ ｔｙｐｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ｂｏｎｄ ｉｓｏｓｔｅｒｅｓ．ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２，４７７−４８０、

【0981】

Ｊａｆａｒｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｐａｎｊｅｈｐｏｕｒ，Ｍ．，Ａｇｈａｅｉ，Ｍ．，Ｊｏｓｈａｇｈａｎｉ，Ｈ．Ｒ．，ａｎｄ Ｅｎｄｅｒａｍｉ，Ｓ．Ｅ．（２０１７）．Ａ３ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＧＬＩ−１ ａｎｄ ＥＲＫ１／２ Ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ １１８，２９０９−２９２０、

【0982】

Ｊａｈｎｉｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｂｌａｎｃｈｅｔｏｔ，Ｃ．，Ｍａｕｓｓａｎｇ，Ｄ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｐａｊｕｅｌｏ，Ｍ．，Ｃｈｏｗ，Ｋ．Ｙ．，Ｂｏｓｃｈ，Ｌ．，Ｄｅ Ｖｒｉｅｚｅ，Ｓ．，Ｓｅｒｒｕｙｓ，Ｂ．，Ｕｌｒｉｃｈｔｓ，Ｈ．，Ｖａｎｄｅｖｅｌｄｅ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．ＣＸＣＲ４ ｎａｎｏｂｏｄｉｅｓ（ＶＨＨ−ｂａｓｅｄ ｓｉｎｇｌｅ ｖａｒｉａｂｌｅ ｄｏｍａｉｎｓ） ｐｏｔｅｎｔｌｙ ｉｎｈｉｂｉｔ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ａｎｄ ＨＩＶ−１ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｂｉｌｉｚｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０７，２０５６５−２０５７０、

【0983】

Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ，Ｓ．，Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｍ．，ＭｃＣｏｙ，Ｄ．，Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ，Ｍ．，Ｄａｎｅｈｏｗｅｒ，Ｓ．，Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｗ．，Ｗｈｅｅｌａｎ，Ｐ．，Ｓｐａｌｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ａ．，ａｎｄ Ｇｕｄｍｕｎｄｓｓｏｎ，Ｋ．（２０１０）．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ Ｘ４−ｔｒｏｐｉｃ ＨＩＶ−１ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｅｎｔｒｙ ｂｙ ＧＳＫ８１２３９７，ａ ｐｏｔｅｎｔ ｎｏｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５４，８１７−８２４、

【0984】

Ｊｉａｎｇ，Ｘ．Ｒ．，Ｓｏｎｇ，Ａ．，Ｂｅｒｇｅｌｓｏｎ，Ｓ．，Ａｒｒｏｌｌ，Ｔ．，Ｐａｒｅｋｈ，Ｂ．，Ｍａｙ，Ｋ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．，Ｓｔｒｏｕｓｅ，Ｒ．，Ｍｉｒｅ−Ｓｌｕｉｓ，Ａ．，ａｎｄ Ｓｃｈｅｎｅｒｍａｎ，Ｍ．（２０１１）．Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １０，１０１−１１１、

【0985】

Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｇ．（２００２）．ＰＤＱ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．）（Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ：ＢＣ Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．）、

【0986】

Ｋａｌａｔｓｋａｙａ，Ｉ．，Ｂｅｒｃｈｉｃｈｅ，Ｙ．Ａ．，Ｇｒａｖｅｌ，Ｓ．，Ｌｉｍｂｅｒｇ，Ｂ．Ｊ．，Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ，Ｊ．Ｓ．，ａｎｄ Ｈｅｖｅｋｅｒ，Ｎ．（２００９）．ＡＭＤ３１００ ｉｓ ａ ＣＸＣＲ７ ｌｉｇａｎｄ ｗｉｔｈ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７５，１２４０−１２４７、

【0987】

Ｋａｓａｍａ，Ｈ．，Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｋａｓａｍａｔｓｕ，Ａ．，Ｏｋａｍｏｔｏ，Ａ．，Ｋｏｙａｍａ，Ｔ．，Ｍｉｎａｋａｗａ，Ｙ．，Ｏｇａｗａｒａ，Ｋ．，Ｙｏｋｏｅ，Ｈ．，Ｓｈｉｉｂａ，Ｍ．，Ｔａｎｚａｗａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １５，５６３、

【0988】

Ｋａｗａｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｍａｌｅｃｈ，Ｈ．Ｌ．（２００９）．ＷＨＩＭ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ １６，２０−２６、

【0989】

Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｇ．Ｍ．（２０１１）．Ｐｌｅｒｉｘａｆｏｒ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｓｔｅｍ−ｃｅｌｌ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｏｒ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ．Ｄｒｕｇｓ ７１，１６２３−１６４７、

【0990】

Ｋｅｒｐｐｏｌａ，Ｔ．Ｋ．（２００６）．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＢｉＦＣ） ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ １，１２７８−１２８６、

【0991】

Ｋｉｍ，Ｈ．Ｙ．，Ｈｗａｎｇ，Ｊ．Ｙ．，Ｋｉｍ，Ｓ．Ｗ．，Ｌｅｅ，Ｈ．Ｊ．，Ｙｕｎ，Ｈ．Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｓ．，ａｎｄ Ｊｏ，Ｄ．Ｙ．（２０１０）．Ｔｈｅ ＣＸＣＲ４ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＡＭＤ３１００ Ｈａｓ Ｄｕａｌ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ Ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｃｅｌｌｓ Ｉｎ ｖｉｔｒｏ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ ４２，２２５−２３４、

【0992】

Ｋｉｍ，Ｓ．Ｙ．，Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｍｉｄｕｒａ，Ｂ．Ｖ．，Ｙｅｕｎｇ，Ｃ．，Ｍｅｎｄｏｚａ，Ａ．，Ｈｏｎｇ，Ｓ．Ｈ．，Ｒｅｎ，Ｌ．，Ｗｏｎｇ，Ｄ．，Ｋｏｒｚ，Ｗ．，Ｍｅｒｚｏｕｋ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐａｔｈｗａｙ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ２５，２０１−２１１、

【0993】

Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｔ．，Ｔａｎｅｉｋｅ，Ｔ．，ａｎｄ Ｏｈｇａ，Ａ．（１９９５）．Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ［Ｌｅｕ１３］ｍｏｔｉｌｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ｃｈｉｃｋｅｎ．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １６，１２４３−１２５２、

【0994】

Ｋｉｔａｚａｗａ，Ｔ．，Ｔａｎｅｉｋｅ，Ｔ．，ａｎｄ Ｏｈｇａ，Ａ．（１９９７）．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒａｌ ａｎｄ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｍｏｔｉｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｉｃｋｅｎ ｐｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌｕｓ ａｎｄ ｉｌｅｕｍ．Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ ７１，８７−９５、

【0995】

Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．，ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｂ．（２００４）．Ｉｍｍｕｎｅ ａｎｄ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ＣＸＣＬ１２ ａｎｄ ＣＸＣＲ４：ｐａｒａｌｌｅｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ ａｎｄ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２５，３０６−３１４、

【0996】

Ｋｌｏｓ，Ａ．，Ｗｅｎｄｅ，Ｅ．，Ｗａｒｅｈａｍ，Ｋ．Ｊ．，ａｎｄ Ｍｏｎｋ，Ｐ．Ｎ．（２０１３）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．［ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ］．ＬＸＸＸＶＩＩ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃ５ａ，Ｃ４ａ，ａｎｄ Ｃ３ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６５，５００−５４３、

【0997】

Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｍ．，ａｎｄ Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ，Ｌ．（２００２）．Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍＲＮＡ ｆｏｒ ＶＩＰ ａｎｄ ＰＡＣＡＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｒｅｂｒａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ ａｎｄ ｃｒａｎｉａｌ ｇａｎｇｌｉａ．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ １３，５０７−５０９、

【0998】

Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｍ．，Ｂｉｒｃｈ，Ｄ．，ａｎｄ Ｍｏｒｃｋ Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｈ．（２０１６）．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｏｆ Ｃｅｌｌ−Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃａｒｇｏｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ １７、

【0999】

Ｋｒｏｅｚｅ，Ｗ．Ｋ．，Ｓａｓｓａｎｏ，Ｍ．Ｆ．，Ｈｕａｎｇ，Ｘ．Ｐ．，Ｌａｎｓｕ，Ｋ．，ＭｃＣｏｒｖｙ，Ｊ．Ｄ．，Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｐ．Ｍ．，Ｓｃｉａｋｙ，Ｎ．，ａｎｄ Ｒｏｔｈ，Ｂ．Ｌ．（２０１５）．ＰＲＥＳＴＯ−Ｔａｎｇｏ ａｓ ａｎ ｏｐｅｎ−ｓｏｕｒｃｅ ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｆｏｒ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｈｕｍａｎ ＧＰＣＲｏｍｅ．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２，３６２−３６９、

【1000】

Ｋｕｈｎｅ，Ｍ．Ｒ．，Ｍｕｌｖｅｙ，Ｔ．，Ｂｅｌａｎｇｅｒ，Ｂ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｐａｎ，Ｃ．，Ｃｈｏｎｇ，Ｃ．，Ｃａｏ，Ｆ．，Ｎｉｅｋｒｏ，Ｗ．，Ｋｅｍｐｅ，Ｔ．，Ｈｅｎｎｉｎｇ，Ｋ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．ＢＭＳ−９３６５６４／ＭＤＸ−１３３８：ａ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉ−ＣＸＣＲ４ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｓｈｏｗｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９，３５７−３６６、

【1001】

Ｌａｍｂｅｒｔ，ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６９：１９１−２０７（２０１８）、

【1002】

ＬａＲｏｃｃａ，Ｔ．Ｊ．，Ｓｃｈｗａｒｚｋｏｐｆ，Ｍ．，Ａｌｔｍａｎ，Ｐ．，Ｚｈａｎｇ，Ｓ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ａｌｖｉｎ，Ｚ．，Ｃｈａｍｐｉｏｎ，Ｈ．Ｃ．，Ｈａｄｄａｄ，Ｇ．，Ｈａｊｊａｒ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．ｂｅｔａ２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｒｄｉａｃ ｍｙｏｃｙｔｅ ｉｓ ｍｏｄｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ＣＸＣＲ４．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５６，５４８−５５９、

【1003】

Ｌａｗ，Ｐ．Ｙ．，Ｅｒｉｃｋｓｏｎ−Ｈｅｒｂｒａｎｄｓｏｎ，Ｌ．Ｊ．，Ｚｈａ，Ｑ．Ｑ．，Ｓｏｌｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｃｈｕ，Ｊ．，Ｓａｒｒｅ，Ａ．，ａｎｄ Ｌｏｈ，Ｈ．Ｈ．（２００５）．Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕ− ａｎｄ ｄｅｌｔａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｃｃｕｒｓ ａｔ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｏｎｌｙ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８０，１１１５２−１１１６４、

【1004】

Ｌｅｅ，Ｃ．Ｈ．，Ｋａｋｉｎｕｍａ，Ｔ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｈ．，Ｐａｌｍｅｒ，Ｄ．Ｃ．，Ｒｅｓｔｉｆｏ，Ｎ．Ｐ．，ａｎｄ Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｔ．（２００６）．Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂ１６ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｌｕｎｇ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ ５，２５９２−２５９９、

【1005】

Ｌｅｅ，Ｈ．，Ｗｈｉｔｆｅｌｄ，Ｐ．Ｌ．，ａｎｄ Ｍａｃｋａｙ，Ｃ．Ｒ．（２００８）．Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｃ５ａ．Ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｃ５ａＲ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｎｉｇｍａｔｉｃ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃ５Ｌ２．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ８６，１５３−１６０、

【1006】

Ｌｅｖｏｙｅ，Ａ．，Ｂａｌａｂａｎｉａｎ，Ｋ．，Ｂａｌｅｕｘ，Ｆ．，Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ，Ｆ．，ａｎｄ Ｌａｇａｎｅ，Ｂ．（２００９）．ＣＸＣＲ７ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＣＸＣＬ１２−ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｂｌｏｏｄ １１３，６０８５−６０９３、

【1007】

Ｌｉ，Ｍ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｄ．Ｄ．，ａｎｄ Ｐａｒａｌｋａｒ，Ｖ．Ｍ．（２００７）．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ（２） ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｏｎｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｏｒｔｈｏｐ ３１，７６７−７７２、

【1008】

Ｌｉ，Ｙ．Ｐ．，Ｐａｎｇ，Ｊ．，Ｇａｏ，Ｓ．，Ｂａｉ，Ｐ．Ｙ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．Ｄ．，Ｋｏｎｇ，Ｐ．，ａｎｄ Ｃｕｉ，Ｙ．（２０１７）．Ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ＳＤＦ１ ａｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｆｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ ３９，１０１０４２８３１７７０６２０６、

【1009】

Ｌｉａｎｇ，Ｊ．Ｘ．，Ｇａｏ，Ｗ．，Ｌｉａｎｇ，Ｙ．，ａｎｄ Ｚｈｏｕ，Ｘ．Ｍ．（２０１５）．Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ：ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ８，５１６３−５１７４、

【1010】

Ｌｉａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈａｎ，Ｗ．，Ｚｈｕ，Ａ．，Ｙｏｏｎ，Ｙ．，Ｌｉｎ，Ｓ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｍ．，Ｋｌａｐｐｒｏｔｈ，Ｊ．Ｍ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｇｒｏｓｓｎｉｋｌａｕｓ，Ｈ．Ｅ．，Ｘｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＣＸＣＲ４．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ３４０３８、

【1011】

Ｌｉａｏ，Ｙ．Ｘ．，Ｆｕ，Ｚ．Ｚ．，Ｚｈｏｕ，Ｃ．Ｈ．，Ｓｈａｎ，Ｌ．Ｃ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｙ．，Ｙｉｎ，Ｆ．，Ｚｈｅｎｇ，Ｌ．Ｐ．，Ｈｕａ，Ｙ．Ｑ．，ａｎｄ Ｃａｉ，Ｚ．Ｄ．（２０１５）．ＡＭＤ３１００ ｒｅｄｕｃｅｓ ＣＸＣＲ４−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ＪＮＫ ａｎｄ Ａｋｔ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐ３８ ｏｒ Ｅｒｋ１／２，ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ３４，３３−４２、

【1012】

Ｌｉｌｅｓ，Ｗ．Ｃ．，Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒ，Ｈ．Ｅ．，Ｒｏｄｇｅｒ，Ｅ．，Ｗｏｏｄ，Ｂ．，Ｈｕｂｅｌ，Ｋ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｓ．，Ｈａｎｇｏｃ，Ｇ．，Ｂｒｉｄｇｅｒ，Ｇ．Ｊ．，Ｈｅｎｓｏｎ，Ｇ．Ｗ．，Ｃａｌａｎｄｒａ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｂｙ ＡＭＤ３１００，ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｂｌｏｏｄ １０２，２７２８−２７３０、

【1013】

Ｌｉｎｇ，Ｘ．，Ｓｐａｅｔｈ，Ｅ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，Ｓｈｉ，Ｙ．，Ｚｈａｎｇ，Ｗ．，Ｓｃｈｏｂｅｒ，Ｗ．，Ｈａｉｌ，Ｎ．，Ｊｒ．，Ｋｏｎｏｐｌｅｖａ，Ｍ．，ａｎｄ Ａｎｄｒｅｅｆｆ，Ｍ．（２０１３）．Ｔｈｅ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＡＭＤ３４６５ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｖｅｎｅｓｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ８，ｅ５８４２６、

【1014】

Ｌｉｕ，Ｓ．Ｈ．，Ｇｕ，Ｙ．，Ｐａｓｃｕａｌ，Ｂ．，Ｙａｎ，Ｚ．，Ｈａｌｌｉｎ，Ｍ．，Ｚｈａｎｇ，Ｃ．，Ｆａｎ，Ｃ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｌａｍ，Ｊ．，Ｓｐｉｌｋｅｒ，Ｍ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（２０１７）．Ａ ｎｏｖｅｌ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＩｇＧ１ ａｎｔｉｂｏｄｙ（ＰＦ−０６７４７１４３） ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ １，１０８８−１１００、

【1015】

Ｌｉｕ，Ｘ．Ｙ．，Ｌｉｕ，Ｚ．Ｃ．，Ｓｕｎ，Ｙ．Ｇ．，Ｒｏｓｓ，Ｍ．，Ｋｉｍ，Ｓ．，Ｔｓａｉ，Ｆ．Ｆ．，Ｌｉ，Ｑ．Ｆ．，Ｊｅｆｆｒｙ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｙ．，Ｌｏｈ，Ｈ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．（２０１１）．Ｕｎｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ ｃｒｏｓｓ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＲＰＲ ｂｙ ＭＯＲ１Ｄ ｕｎｃｏｕｐｌｅｓ ｉｔｃｈ ａｎｄ ａｎａｌｇｅｓｉａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｏｐｉｏｉｄｓ．Ｃｅｌｌ １４７，４４７−４５８、

【1016】

Ｌｏｈｓｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｎｕｂｅｒ，Ｓ．，ａｎｄ Ｈｏｆｆｍａｎｎ，Ｃ．（２０１２）．Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ／ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｔｏ ｓｔｕｄｙ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６４，２９９−３３６、

【1017】

Ｌｏｗｅ，Ｓ．Ｒ．，Ｐｏｔｈｅｎ，Ｊ．，Ｑｕｉｎｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｒｕｎｄｌｅ，Ａ．，Ｂｒａｄｌｅｙ，Ｂ．，Ｇａｌｅａ，Ｓ．，Ｒｅｓｓｌｅｒ，Ｋ．Ｊ．，ａｎｄ Ｋｏｅｎｅｎ，Ｋ．Ｃ．（２０１５）．Ｇｅｎｅ−ｂｙ−ｓｏｃｉａｌ−ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ（ＧｘＳＥ） ｂｅｔｗｅｅｎ ＡＤＣＹＡＰ１Ｒ１ ｇｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｎｅｉｇｈｂｏｒｈｏｏｄ ｃｒｉｍｅ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ ｔｒａｕｍａ−ｅｘｐｏｓｅｄ ｗｏｍｅｎ．Ｊ Ａｆｆｅｃｔ Ｄｉｓｏｒｄ １８７，１４７−１５０、

【1018】

Ｍａｃｈａｄｏ−Ｃａｒｖａｌｈｏ，Ｌ．，Ｒｏｃａ−Ｆｅｒｒｅｒ，Ｊ．，ａｎｄ Ｐｉｃａｄｏ，Ｃ．（２０１４）．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｓｔｈｍａ ａｎｄ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ／ｎａｓａｌ ｐｏｌｙｐｓ ｗｉｔｈ ａｎｄ ｗｉｔｈｏｕｔ ａｓｐｉｒｉｎ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ．Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ １５，１００、

【1019】

Ｍａｒｋｏｖｉｃ，Ｔ．，Ｊａｋｏｐｉｎ，Ｚ．，Ｄｏｌｅｎｃ，Ｍ．Ｓ．，ａｎｄ Ｍｌｉｎａｒｉｃ−Ｒａｓｃａｎ，Ｉ．（２０１７）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＥＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ２２，５７−７１、

【1020】

Ｍａｒｌｏ，Ｊ．Ｅ．，Ｎｉｓｗｅｎｄｅｒ，Ｃ．Ｍ．，Ｄａｙｓ，Ｅ．Ｌ．，Ｂｒｉｄｇｅｓ，Ｔ．Ｍ．，Ｘｉａｎｇ，Ｙ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ａ．Ｌ．，Ｓｈｉｒｅｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｂｒａｄｙ，Ａ．Ｅ．，Ｎａｌｙｗａｊｋｏ，Ｔ．，Ｌｕｏ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ ｏｆ Ｍ１ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｏｄｅｓ ｏｆ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７５，５７７−５８８、

【1021】

Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｕｎｏｚ，Ｌ．，Ｂａｒｒｏｓｏ，Ｒ．，Ｄｙｒｈａｕｇ，Ｓ．Ｙ．，Ｎａｖａｒｒｏ，Ｇ．，Ｌｕｃａｓ，Ｐ．，Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｓ．Ｆ．，Ｖｅｇａ，Ｂ．，Ｃｏｓｔａｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｏｚ−Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．Ａ．，Ｓａｎｔｉａｇｏ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＣＣＲ５／ＣＤ４／ＣＸＣＲ４ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＨＩＶ−１ ｇｐ１２０ＩＩＩＢ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１１，Ｅ１９６０−１９６９、

【1022】

ｕｄａ，Ｍ．，Ｎａｋａｓｈｉｍａ，Ｈ．，Ｕｅｄａ，Ｔ．，Ｎａｂａ，Ｈ．，Ｉｋｏｍａ，Ｒ．，Ｏｔａｋａ，Ａ．，Ｔｅｒａｋａｗａ，Ｙ．，Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｉｂｕｋａ，Ｔ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（１９９２）．Ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｔ−２２（［Ｔｙｒ５，１２，Ｌｙｓ７］−ｐｏｌｙｐｈｅｍｕｓｉｎ ＩＩ）．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １８９，８４５−８５０、

【1023】

Ｍｅｄｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｄ．，Ｊｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．Ａ．，Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｐ．，Ｅｌｌｉｓ，Ｃ．，Ｗｉｎｂｏｒｎ，Ｋ．Ｙ．，Ｌａｗｒｉｅ，Ｋ．Ｗ．，Ｈｅｒｖｉｅｕ，Ｇ．，Ｒｉｌｅｙ，Ｇ．，Ｂｏｌａｋｙ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（２００３）．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＡＰＪ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｌｉｇａｎｄ ａｐｅｌｉｎ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ８４，１１６２−１１７２、

【1024】

Ｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｂｉｋｋａｌ，Ｈ．Ａ．，Ｋａｔｚｎｅｌｓｏｎ，Ｌ．，Ｚｅｒｖａｓ，Ｎ．Ｔ．，ａｎｄ Ｋｌｉｂａｎｓｋｉ，Ａ．（１９９５）．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８０，１３８６−１３９２、

【1025】

Ｍｉｌｌｉｇａｎ，Ｇ．（２００８）．Ａ ｄａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｌｉｆｅ ｏｆ ａ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １５３ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２１６−２２９、

【1026】

Ｍｉｗａｔａｓｈｉ，Ｓ．，Ａｒｉｋａｗａ，Ｙ．，Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｕｇａ，Ｋ．，Ｋａｎｚａｋｉ，Ｎ．，Ｉｍａｉ，Ｙ．Ｎ．，ａｎｄ Ｏｈｋａｗａ，Ｓ．（２００８）．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ４−ｐｈｅｎｙｌ−５−ｐｙｒｉｄｙｌ−１，３−ｔｈｉａｚｏｌｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ（Ｔｏｋｙｏ） ５６，１１２６−１１３７、

【1027】

Ｍｏｒｅｎｏ，Ｊ．Ｊ．（２０１７）．Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７９６，７−１９、

【1028】

ｉｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｏ，Ｙ．，Ｋｏｉｄｅ，Ｓ．，Ｔｓｕｂｏｉ，Ｋ．，Ｓｈａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｓａｔｏ，Ｔ．，Ｓａｉｔｏ，Ｋ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｔａｋｅｙａｍａ，Ｈ．（２０１６）．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４ ａｘｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ １６，３０５、

【1029】

Ｍｕｌｌｅｒ，Ａ．，Ｈｏｍｅｙ，Ｂ．，Ｓｏｔｏ，Ｈ．，Ｇｅ，Ｎ．，Ｃａｔｒｏｎ，Ｄ．，Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｍ．Ｅ．，ＭｃＣｌａｎａｈａｎ，Ｔ．，Ｍｕｒｐｈｙ，Ｅ．，Ｙｕａｎ，Ｗ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｓ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（２００１）．Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４１０，５０−５６、

【1030】

Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｓ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｔ．，Ｔａｎａｋａ，Ｒ．，Ｈａｍａｔａｋｅ，Ｍ．，Ｏｋｕｍａ，Ｋ．，Ｈｕａｎｇ，Ｗ．，Ｔｏｍａ，Ｊ．，Ｋｏｍａｎｏ，Ｊ．，Ｙａｎａｋａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＫＲＨ−３９５５ ｉｓ ａｎ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ａｎｄ ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ：ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ＡＭＤ３１００．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５３，２９４０−２９４８、

【1031】

Ｍｕｓｔａｆａ，Ｓ．，Ａｙｏｕｂ，Ｍ．Ａ．，Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．Ｇ．（２０１０）．Ｕｎｃｏｖｅｒｉｎｇ ＧＰＣＲ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒ−ｂｉａｓｅｄ ｌｉｇａｎｄｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｔｅｃｈｎｏｌ ７，ｅ１−ｅ９４、

【1032】

Ｍｕｓｔａｆａ，Ｓ．，ａｎｄ Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．（２０１１）．Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ＧＰＣＲ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｓ．Ｊ Ｌａｂ Ａｕｔｏｍ １６，２８５−２９１、

【1033】

Ｍｕｓｔａｆａ，Ｓ．，Ｓｅｅ，Ｈ．Ｂ．，Ｓｅｅｂｅｒ，Ｒ．Ｍ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ｐ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｃ．Ｗ．，Ｖｅｎｔｕｒａ，Ｓ．，Ａｙｏｕｂ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．（２０１２）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ａｌｐｈａ１Ａ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ−ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８７，１２９５２−１２９６５、

【1034】

Ｎａｋａｉ，Ａ．，Ｈａｙａｎｏ，Ｙ．，Ｆｕｒｕｔａ，Ｆ．，Ｎｏｄａ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．（２０１４）．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｅｇｒｅｓｓ ｆｒｏｍ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１１，２５８３−２５９８、

【1035】

Ｎａｋａｓｏｎｅ，Ｔ．，Ｋｕｍａｋｕｒａ，Ｓ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．（２０１３）．Ｓｉｎｇｌｅ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ＫＲＨ−３９５５，ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ａｎｄ ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｏｆ ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｍａｃａｑｕｅｓ，ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ＣＤ４ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ＳＨＩＶ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍａｃａｑｕｅｓ：ａ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｔｕｄｙ．Ｍｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２，１７５−１８２、

【1036】

Ｎｏｒｅｌ，Ｘ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｌ．，Ｇｉｅｍｂｙｃｚ，Ｍ．，Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．，Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｄ．Ｆ．，Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．，Ａｂｒａｍｏｖｉｔｚ，Ｍ．，Ｂｒｅｙｅｒ，Ｒ．Ｍ．，Ｈｉｌｌｓ，Ｒ．（２０１６）．Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ＥＰ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＩＵＰＨＡＲ／ＢＰＳ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、

【1037】

Ｏ’Ｂｏｙｌｅ，Ｇ．，Ｓｗｉｄｅｎｂａｎｋ，Ｉ．，Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｈ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｃ．Ｅ．，Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｊ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｓ．Ａ．，Ｆｒｉｃｋｅｒ，Ｓ．Ｐ．，Ｐｌｕｍｍｅｒ，Ｒ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｍ．，ａｎｄ Ｌｏｖａｔ，Ｐ．Ｅ．（２０１３）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２ ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｂｙ ＡＭＤ１１０７０．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １０８，１６３４−１６４０、

【1038】

Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ，Ｋ．，Ｋｕｌｉｏｐｕｌｏｓ，Ａ．，ａｎｄ Ｃｏｖｉｃ，Ｌ．（２０１２）．Ｔｕｒｎｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ａｎｄ ｏｆｆ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｅｐｄｕｃｉｎｓ：ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８７，１２７８７−１２７９６、

【1039】

Ｏ’Ｃａｌｌａｇｈａｎ，Ｇ．，ａｎｄ Ｈｏｕｓｔｏｎ，Ａ．（２０１５）．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ａｎｄ ｔｈｅ ＥＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ？ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １７２，５２３９−５２５０、

【1040】

Ｏｇｉ，Ｋ．，Ｍｉｙａｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｍａｓｕｄａ，Ｙ．，Ｈａｂａｔａ，Ｙ．，Ｈｏｓｏｙａ，Ｍ．，Ｏｈｔａｋｉ，Ｔ．，Ｍａｓｕｏ，Ｙ．，Ｏｎｄａ，Ｈ．，ａｎｄ Ｆｕｊｉｎｏ，Ｍ．（１９９３）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｃＤＮＡ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｈｕｍａｎ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ １９６，１５１１−１５２１、

【1041】

Ｏｋａｄａ，Ｔ．，Ｅｒｎｓｔ，Ｏ．Ｐ．，Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．，ａｎｄ Ｈｏｆｍａｎｎ，Ｋ．Ｐ．（２００１）．Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ：ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ ２６，３１８−３２４、

【1042】

Ｏｔａｎｉ，Ｙ．，Ｋｉｊｉｍａ，Ｔ．，Ｋｏｈｍｏ，Ｓ．，Ｏｉｓｈｉ，Ｓ．，Ｍｉｎａｍｉ，Ｔ．，Ｎａｇａｔｏｍｏ，Ｉ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｒ．，Ｈｉｒａｔａ，Ｈ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．，Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｙ ａ ｐｅｐｔｉｄｉｃ ＣＸＣＲ４ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＦ１４０１６．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ５８６，３６３９−３６４４、

【1043】

Ｏｖｅｒｉｎｇｔｏｎ，Ｊ．Ｐ．，Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ，Ｂ．，ａｎｄ Ｈｏｐｋｉｎｓ，Ａ．Ｌ．（２００６）．Ｈｏｗ ｍａｎｙ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ ａｒｅ ｔｈｅｒｅ？ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ５，９９３−９９６、

【1044】

Ｏｗｅｎ，Ｊ．Ｌ．，ａｎｄ Ｍｏｈａｍａｄｚａｄｅｈ，Ｍ．（２０１３）．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ ４，１５９、

【1045】

Ｐａｇｅ，Ｎ．Ｍ．，Ｂｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，Ｇａｒｄｉｎｅｒ，Ｓ．Ｍ．，Ｍａｎｙｏｎｄａ，Ｉ．Ｔ．，Ｂｒａｙｌｅｙ，Ｋ．Ｊ．，Ｓｔｒａｎｇｅ，Ｐ．Ｇ．，ａｎｄ Ｌｏｗｒｙ，Ｐ．Ｊ．（２００３）．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｋｉｎｉｎｓ：ｈｕｍａｎ ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎｓ ｗｉｔｈ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １００，６２４５−６２５０、

【1046】

Ｐａｌ，Ｊ．，Ｐａｔｉｌ，Ｖ．，Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｋａｕｒ，Ｋ．，Ｓａｒｋａｒ，Ｃ．，ａｎｄ Ｓｏｍａｓｕｎｄａｒａｍ，Ｋ．（２０１８）．Ｌｏｓｓ−ｏｆ−Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＣＡＬＣＲ） Ｉｄｅｎｔｉｆｙ Ｈｉｇｈｌｙ Ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｗｉｔｈ Ｐｏｏｒ Ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２４，１４４８−１４５８、

【1047】

Ｐａｒａｍｅｓｗａｒａｎ，Ｒ．，Ｙｕ，Ｍ．，Ｌｉｍ，Ｍ．，Ｇｒｏｆｆｅｎ，Ｊ．，ａｎｄ Ｈｅｉｓｔｅｒｋａｍｐ，Ｎ．（２０１１）．Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｗｉｔｈ ａ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２５，１３１４−１３２３、

【1048】

Ｐａｒｋ，Ｐ．Ｓ．，ａｎｄ Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．（２００５）．Ｄｉｖｅｒｓｉｆｙｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０２，８７９３−８７９４、

【1049】

Ｐａｔｅｌ，Ｋ．，Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．Ｄ．，Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｗ．，Ｓｃｈａｆｆｅｒ，Ｅ．Ｍ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｄ．，ａｎｄ Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．（２０１２）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｈｒｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒ，Ｄ−［Ｌｙｓ３］ ＧＨＲＰ−６ ａｓ ａ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ ８，１０８−１１７、

【1050】

Ｐａｔｅｌ，Ｒ．Ｃ．，Ｋｕｍａｒ，Ｕ．，Ｌａｍｂ，Ｄ．Ｃ．，Ｅｉｄ，Ｊ．Ｓ．，Ｒｏｃｈｅｖｉｌｌｅ，Ｍ．，Ｇｒａｎｔ，Ｍ．，Ｒａｎｉ，Ａ．，Ｈａｚｌｅｔｔ，Ｔ．，Ｐａｔｅｌ，Ｓ．Ｃ．，Ｇｒａｔｔｏｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅ ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ９９，３２９４−３２９９、

【1051】

Ｐｅｌｅｄ，Ａ．，Ｗａｌｄ，Ｏ．，ａｎｄ Ｂｕｒｇｅｒ，Ｊ．（２０１２）．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ＣＸＣＲ４−ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ２１，３４１−３５３、

【1052】

Ｐｅｌｌｏ，Ｏ．Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｕｎｏｚ，Ｌ．，Ｐａｒｒｉｌｌａｓ，Ｖ．，Ｓｅｒｒａｎｏ，Ａ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｔｏｒｏ，Ｍ．Ｊ．，Ｌｕｃａｓ，Ｐ．，Ｍｏｎｔｅｒｒｕｂｉｏ，Ｍ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｃ．，ａｎｄ Ｍｅｌｌａｄｏ，Ｍ．（２００８）．Ｌｉｇａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ４／ｄｅｌｔａ−ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３８，５３７−５４９、

【1053】

Ｐｅｎｇ，Ｓ．Ｂ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ｐａｕｌ，Ｄ．，Ｋａｙｓ，Ｌ．Ｍ．，Ｇｏｕｇｈ，Ｗ．，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｊ．，Ｕｈｌｉｋ，Ｍ．Ｔ．，Ｃｈｅｎ，Ｑ．，Ｈｕｉ，Ｙ．Ｈ．，Ｚａｍｅｋ−Ｇｌｉｓｚｃｚｙｎｓｋｉ，Ｍ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＬＹ２５１０９２４，ａ ｎｏｖｅｌ ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｔｈａｔ ｅｘｈｉｂｉｔｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒ ａｎｄ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｏｄｅｌｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ １４，４８０−４９０、

【1054】

Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｍ．，Ｋｏｃｈ，Ｔ．，Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｈ．，Ｌａｕｇｓｃｈ，Ｍ．，Ｈｏｌｌｔ，Ｖ．，ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｚ，Ｓ．（２００２）．Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｒｏｓｓ−ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ，ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｄｅｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，１９７６２−１９７７２、

【1055】

Ｐｆｌｅｇｅｒ，Ｋ．Ｄ．，ａｎｄ Ｅｉｄｎｅ，Ｋ．Ａ．（２００６）．Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｎｇ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ｂｉｏｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ（ＢＲＥＴ）．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３，１６５−１７４、

【1056】

Ｐｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｎｅｕｂｉｇ，Ｒ．，Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．，Ｄｅｖｉ，Ｌ．，Ｆｉｌｉｚｏｌａ，Ｍ．，Ｊａｖｉｔｃｈ，Ｊ．Ａ．，Ｌｏｈｓｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｍｉｌｌｉｇａｎ，Ｇ．，Ｐａｌｃｚｅｗｓｋｉ，Ｋ．，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＸＶＩＩ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｕｌｔｉｍｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５９，５−１３、

【1057】

Ｐｌａｎｅｓａｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｎｕｅｎｏ，Ｖ．Ｉ．，Ｂｏｒｒｅｌｌ，Ｊ．Ｉ．，ａｎｄ Ｔｅｉｘｉｄｏ，Ｊ．（２０１５）．Ｓｔｕｄｙｉｎｇ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｊ Ｍｏｌ Ｇｒａｐｈ Ｍｏｄｅｌ ６０，１−１４、

【1058】

Ｐｏｎｄｅｌ，Ｍ．（２０００）．Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ａｎｄ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｂｏｎｅ ａｎｄ ｂｅｙｏｎｄ．Ｉｎｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｐａｔｈｏｌ ８１，４０５−４２２、

【1059】

Ｑｉｎ，Ｋ．，Ｄｏｎｇ，Ｃ．，Ｗｕ，Ｇ．，ａｎｄ Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｎ．Ａ．（２０１１）．Ｉｎａｃｔｉｖｅ−ｓｔａｔｅ ｐｒｅａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ Ｇ（ｑ）−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｎｄ Ｇ（ｑ） ｈｅｔｅｒｏｔｒｉｍｅｒｓ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ７，７４０−７４７、

【1060】

Ｒａｎｇ，Ｈ．Ｐ．，Ｄａｌｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｒｉｔｔｅｒ，Ｊ．Ｍ．，Ｍｏｏｒｅ，Ｐ．Ｋ．（２００３）．“Ｃｈ．１０”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（５ｔｈ ｅｄ．）．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ）、

【1061】

Ｒｅｄｏｎｄｏ−Ｍｕｎｏｚ，Ｊ．，Ｅｓｃｏｂａｒ−Ｄｉａｚ，Ｅ．，Ｓａｍａｎｉｅｇｏ，Ｒ．，Ｔｅｒｏｌ，Ｍ．Ｊ．，Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｃｏ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｇａｒｃｉａ−Ｐａｒｄｏ，Ａ．（２００６）．ＭＭＰ−９ ｉｎ Ｂ−ｃｅｌｌ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｓ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ａｌｐｈａ４ｂｅｔａ１ ｉｎｔｅｇｒｉｎ ｏｒ ＣＸＣＲ４ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｖｉａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ，ｌｏｃａｌｉｚｅｓ ｔｏ ｐｏｄｏｓｏｍｅｓ，ａｎｄ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃｅｌｌ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ １０８，３１４３−３１５１、

【1062】

Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．（２０００）．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＶＩＰ／ＰＡＣＡＰ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｄ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ９２１，１−２５、

【1063】

Ｒｅｕｂｉ，Ｊ．Ｃ．，Ｌａｄｅｒａｃｈ，Ｕ．，Ｗａｓｅｒ，Ｂ．，Ｇｅｂｂｅｒｓ，Ｊ．Ｏ．，Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ，Ｐ．，ａｎｄ Ｌａｉｓｓｕｅ，Ｊ．Ａ．（２０００）．Ｖａｓｏａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ／ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｕｍｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｏｒｉｇｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０，３１０５−３１１２、

【1064】

Ｒｅｙａ，Ｔ．，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｃｌａｒｋｅ，Ｍ．Ｆ．，ａｎｄ Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｉ．Ｌ．（２００１）．Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ，ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４１４，１０５−１１１、

【1065】

Ｒｉｏｓ，Ｃ．，Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２００６）．ｍｕ ｏｐｉｏｉｄ ａｎｄ ＣＢ１ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １４８，３８７−３９５、

【1066】

Ｒｏｃｃａｒｏ，Ａ．Ｍ．，Ｓａｃｃｏ，Ａ．，Ｐｕｒｓｃｈｋｅ，Ｗ．Ｇ．，Ｍｏｓｃｈｅｔｔａ，Ｍ．，Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｋ．，Ｍａａｓｃｈ，Ｃ．，Ｚｂｏｒａｌｓｋｉ，Ｄ．，Ｚｏｌｌｎｅｒ，Ｓ．，Ｖｏｎｈｏｆｆ，Ｓ．，Ｍｉｓｈｉｍａ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＳＤＦ−１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔａｒｇｅｔｓ ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｎｉｃｈｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ９，１１８−１２８、

【1067】

Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｆｒａｄｅ，Ｊ．Ｍ．，ｄｅｌ Ｒｅａｌ，Ｇ．，Ｓｅｒｒａｎｏ，Ａ．，Ｈｅｒｎａｎｚ−Ｆａｌｃｏｎ，Ｐ．，Ｓｏｒｉａｎｏ，Ｓ．Ｆ．，Ｖｉｌａ−Ｃｏｒｏ，Ａ．Ｊ．，ｄｅ Ａｎａ，Ａ．Ｍ．，Ｌｕｃａｓ，Ｐ．，Ｐｒｉｅｔｏ，Ｉ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ａ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＨＩＶ−１ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｖｉａ ＣＣＲ５ ａｎｄ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｂｙ ａｃｔｉｎｇ ｉｎ ｔｒａｎｓ ｏｎ ｔｈｅ ＣＣＲ２ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＥＭＢＯ Ｊ ２３，６６−７６、

【1068】

Ｒｏｅｓｓ，Ｄ．Ａ．，Ｈｏｒｖａｔ，Ｒ．Ｄ．，Ｍｕｎｎｅｌｌｙ，Ｈ．，ａｎｄ Ｂａｒｉｓａｓ，Ｂ．Ｇ．（２０００）．Ｌｕｔｅｉｎｉｚｉｎｇ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｒｅ ｓｅｌｆ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １４１，４５１８−４５２３、

【1069】

Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．，Ｂｕｓｈｌｉｎ，Ｉ．，Ｇｏｍｅｓ，Ｉ．，Ｔｚａｖａｒａｓ，Ｎ．，Ｇｕｐｔａ，Ａ．，Ｎｅｖｅｓ，Ｓ．，Ｂａｔｔｉｎｉ，Ｌ．，Ｇｕｓｅｌｌａ，Ｇ．Ｌ．，Ｌａｃｈｍａｎｎ，Ａ．，Ｍａ’ａｙａｎ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．（２０１２）．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｅｘｐａｎｄｓ ｔｈｅ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｒｏｄｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ７，ｅ２９２３９、

【1070】

Ｒｏｚｅｎｆｅｌｄ，Ｒ．，ａｎｄ Ｄｅｖｉ，Ｌ．Ａ．（２０１０）．Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ３１，１２４−１３０、

【1071】

Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｋｕｎｇ，Ａ．Ｌ．，Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｃｈａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｓｕｎ，Ｙ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｋ．，Ｋｉｅｒａｎ，Ｍ．Ｗ．，Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．，ａｎｄ Ｓｅｇａｌ，Ｒ．Ａ．（２００３）．Ａ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｐｒｉｍａｒｙ ｂｒａｉｎ ｔｕｍｏｒｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １００，１３５１３−１３５１８、

【1072】

Ｓａｋａ，Ｙ．，Ｈａｇｅｍａｎｎ，Ａ．Ｉ．，Ｐｉｅｐｅｎｂｕｒｇ，Ｏ．，ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｃ．（２００７）．Ｎｕｃｌｅａｒ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｍａｄ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｏｃｃｕｒｓ ｏｎｌｙ ａｆｔｅｒ ｔｈｅ ｍｉｄｂｌａｓｔｕｌａ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｘｅｎｏｐｕｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １３４，４２０９−４２１８、

【1073】

Ｓａｎｊａｎａ，Ｎ．Ｅ．，Ｓｈａｌｅｍ，Ｏ．，ａｎｄ Ｚｈａｎｇ，Ｆ．（２０１４）．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ｌｉｂｒａｒｉｅｓ ｆｏｒ ＣＲＩＳＰＲ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｎａｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ １１，７８３−７８４、

【1074】

Ｓａｔｏ−Ｊｉｎ，Ｋ．，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｅ．Ｋ．，Ａｋａｓａｋａ，Ｅ．，Ｈｕｂｅｒ，Ｗ．，Ｎａｋａｎｏ，Ｈ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．，Ｄｕ，Ｊ．，Ｗｕ，Ｍ．，Ｈａｎａｄａ，Ｋ．，Ｓａｗａｍｕｒａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｅｐｉｓｔａｔｉｃ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｉｃｒｏｐｈｔｈａｌｍｉａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｗａａｒｄｅｎｂｕｒｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｉｇｍｅｎｔａｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．ＦＡＳＥＢ Ｊ ２２，１１５５−１１６８、

【1075】

Ｓｃａｌａ，Ｓ．（２０１５）．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｗａｙｓ：Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＣＸＣＲ４−ＣＸＣＬ１２ Ａｘｉｓ−−Ｕｎｔａｐｐｅｄ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１，４２７８−４２８５、

【1076】

Ｓｃｈｉｍａｎｓｋｉ，Ｃ．Ｃ．，Ｂａｈｒｅ，Ｒ．，Ｇｏｃｋｅｌ，Ｉ．，Ｍｕｌｌｅｒ，Ａ．，Ｆｒｅｒｉｃｈｓ，Ｋ．，Ｈｏｒｎｅｒ，Ｖ．，Ｔｅｕｆｅｌ，Ａ．，Ｓｉｍｉａｎｔｏｎａｋｉ，Ｎ．，Ｂｉｅｓｔｅｒｆｅｌｄ，Ｓ．，Ｗｅｈｌｅｒ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００６）．Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｖｉａ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９５，２１０−２１７、

【1077】

Ｓｅｄｏｒ，Ｊ．Ｒ．，ａｎｄ Ａｂｂｏｕｄ，Ｈ．Ｅ．（１９８４）．Ａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｉｎ ｇｌｏｍｅｒｕｌｉ ａｎｄ ｔｕｂｕｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ２６，１４４−１５２、

【1078】

Ｓｈｅｎ，Ｚ．，Ｃｈｅｎ，Ｘ．，Ｌｉ，Ｑ．，Ｚｈｏｕ，Ｃ．，Ｌｉ，Ｊ．，Ｙｅ，Ｈ．，ａｎｄ Ｄｕａｎ，Ｓ．（２０１６）．ＳＳＴＲ２ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｓｑｕａｍｏｕｓ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｍａｌｅｓ．Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ １１，１０、

【1079】

Ｓｉｃｏｌｉ，Ｄ．，Ｊｉａｏ，Ｘ．，Ｊｕ，Ｘ．，Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ，Ｍ．，Ｅｒｔｅｌ，Ａ．，Ａｄｄｙａ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｚ．，Ａｎｄｏ，Ｓ．，Ｆａｔａｔｉｓ，Ａ．，Ｐａｕｄｙａｌ，Ｂ．，ｅｔ ａｌ．（２０１４）．ＣＣＲ５ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｌｏｃｋ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｂｏｎｅ ｏｆ ｖ−Ｓｒｃ ｏｎｃｏｇｅｎｅ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７４，７１０３−７１１４、

【1080】

Ｓｉｅｒｒｏ，Ｆ．，Ｂｉｂｅｎ，Ｃ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｍｕｎｏｚ，Ｌ．，Ｍｅｌｌａｄｏ，Ｍ．，Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，Ｒ．Ｍ．，Ｌｉ，Ｍ．，Ｗｏｅｈｌ，Ｂ．，Ｌｅｕｎｇ，Ｈ．，Ｇｒｏｏｍ，Ｊ．，Ｂａｔｔｅｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｄｉｓｒｕｐｔｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｂｕｔ ｎｏｒｍａｌ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｃｏｎｄ ＣＸＣＬ１２／ＳＤＦ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＣＸＣＲ７．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０４，１４７５９−１４７６４、

【1081】

Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．，Ｌｕｋｅｒ，Ｋ．Ｅ．，Ｇａｒｂｏｗ，Ｊ．Ｒ．，Ｐｒｉｏｒ，Ｊ．Ｌ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｅ．，Ｐｉｗｎｉｃａ−Ｗｏｒｍｓ，Ｄ．，ａｎｄ Ｌｕｋｅｒ，Ｇ．Ｄ．（２００４）．ＣＸＣＲ４ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｂｏｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６４，８６０４−８６１２、

【1082】

Ｓｏｈｙ，Ｄ．，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇａｅｌ，Ｊ．Ｙ．（２００７）．Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｔｒａｎｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｉｎ ＣＣＲ２／ＣＸＣＲ４ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２，３００６２−３００６９、

【1083】

Ｓｏｈｙ，Ｄ．，Ｙａｎｏ，Ｈ．，ｄｅ Ｎａｄａｉ，Ｐ．，Ｕｒｉｚａｒ，Ｅ．，Ｇｕｉｌｌａｂｅｒｔ，Ａ．，Ｊａｖｉｔｃｈ，Ｊ．Ａ．，Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｓｐｒｉｎｇａｅｌ，Ｊ．Ｙ．（２００９）．Ｈｅｔｅｒｏ−ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＲ２，ＣＣＲ５，ａｎｄ ＣＸＣＲ４ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅａｎ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ “ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ” ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８４，３１２７０−３１２７９、

【1084】

Ｓｏｎｇ，Ｊ．Ｓ．，Ｋａｎｇ，Ｃ．Ｍ．，Ｋａｎｇ，Ｈ．Ｈ．，Ｙｏｏｎ，Ｈ．Ｋ．，Ｋｉｍ，Ｙ．Ｋ．，Ｋｉｍ，Ｋ．Ｈ．，Ｍｏｏｎ，Ｈ．Ｓ．，ａｎｄ Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｈ．（２０１０）．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＡＭＤ３１００ ｏｎ ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｍｕｒｉｎｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ４２，４６５−４７２、

【1085】

Ｓｏｎｇ，Ｙ．Ｂ．，Ｐａｒｋ，Ｃ．Ｏ．，Ｊｅｏｎｇ，Ｊ．Ｙ．，ａｎｄ Ｈｕｈ，Ｗ．Ｋ．（２０１４）．Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ａｎ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ｂａｓｅｄ ｂｅｔａ−ａｒｒｅｓｔｉｎ ｂｉｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４４９，３２−４１、

【1086】

Ｓｔｅｆａｎ，Ｅ．，Ａｑｕｉｎ，Ｓ．，Ｂｅｒｇｅｒ，Ｎ．，Ｌａｎｄｒｙ，Ｃ．Ｒ．，Ｎｙｆｅｌｅｒ，Ｂ．，Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．，ａｎｄ Ｍｉｃｈｎｉｃｋ，Ｓ．Ｗ．（２００７）．Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｕｓｉｎｇ Ｒｅｎｉｌｌａ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ｆｒａｇｍｅｎｔ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ａ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０４，１６９１６−１６９２１、

【1087】

Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ，Ｌ．，Ａｌｌｅｎ，Ｗ．Ｌ．，Ｔｕｒｋｉｎｇｔｏｎ，Ｒ．，Ｊｉｔｈｅｓｈ，Ｐ．Ｖ．，Ｐｒｏｕｔｓｋｉ，Ｉ．，Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇ．，Ｌｅｎｚ，Ｈ．Ｊ．，Ｖａｎ Ｓｃｈａｅｙｂｒｏｅｃｋ，Ｓ．，Ｌｏｎｇｌｅｙ，Ｄ．Ｂ．，ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，Ｐ．Ｇ．（２０１２）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｌａｎｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧａｌＲ１ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １８，５４１２−５４２６、

【1088】

Ｓｔｏｎｅ，Ｎ．Ｄ．，Ｄｕｎａｗａｙ，Ｓ．Ｂ．，Ｆｌｅｘｎｅｒ，Ｃ．，Ｔｉｅｒｎｅｙ，Ｃ．，Ｃａｌａｎｄｒａ，Ｇ．Ｂ．，Ｂｅｃｋｅｒ，Ｓ．，Ｃａｏ，Ｙ．Ｊ．，Ｗｉｇｇｉｎｓ，Ｉ．Ｐ．，Ｃｏｎｌｅｙ，Ｊ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００７）．Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓａｆｅｔｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｏｒａｌ ＡＭＤ０７０，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＣＸＣＲ４ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ５１，２３５１−２３５８、

【1089】

Ｓｔｒｕｙｆ，Ｓ．，Ｍｅｎｔｅｎ，Ｐ．，Ｌｅｎａｅｒｔｓ，Ｊ．Ｐ．，Ｐｕｔ，Ｗ．，Ｄ’Ｈａｅｓｅ，Ａ．，Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．，Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．，Ｐｒｏｏｓｔ，Ｐ．，ａｎｄ Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ，Ｊ．（２００１）．Ｄｉｖｅｒｇｉｎｇ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｉｅｓ ｏｆ ｎａｔｕｒａｌ ＬＤ７８ｂｅｔａ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ−１ａｌｐｈａ ｔｏ ｔｈｅ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １，３ ａｎｄ ５ ａｆｆｅｃｔ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔａｃｔｉｃ ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ ｆｏｒ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ａｎｄ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ３１，２１７０−２１７８、

【1090】

Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｙ．，Ｉｎａｚｕｍｉ，Ｔ．，ａｎｄ Ｔｓｕｃｈｉｙａ，Ｓ．（２０１５）．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｆｅｍａｌｅ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ １５７，７３−８０、

【1091】

Ｓｗｉｆｔ，Ｓ．Ｌ．，Ｂｕｒｎｓ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｍａｉｔｌａｎｄ，Ｎ．Ｊ．（２０１０）．Ａｌｔｅｒｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７０，３４７−３５６、

【1092】

Ｔａｉｃｈｍａｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｃ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｅ．Ｔ．，Ｐｉｅｎｔａ，Ｋ．Ｊ．，Ｔａｉｃｈｍａｎ，Ｎ．Ｓ．，ａｎｄ ＭｃＣａｕｌｅｙ，Ｌ．Ｋ．（２００２）．Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１／ＣＸＣＲ４ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｔｏ ｂｏｎｅ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６２，１８３２−１８３７、

【1093】

Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｘｕ，Ｙ．，Ｈａｔｔｏｒｉ，Ｔ．，Ｚｈａｎｇ，Ｘ．，Ａｒａｋａｋｉ，Ｒ．，Ｋａｎｂａｒａ，Ｋ．，Ｏｍａｇａｒｉ，Ａ．，Ｏｔａｋａ，Ａ．，Ｉｂｕｋａ，Ｔ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ａ ｌｏｗ−ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−ｗｅｉｇｈｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４：ａ ｓｔｒｏｎｇ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔ１４０．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２５３，８７７−８８２、

【1094】

Ｔａｎａｋａ，Ｈ．，Ｍｏｒｏｉ，Ｋ．，Ｉｗａｉ，Ｊ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｈ．，Ｏｈｎｕｍａ，Ｎ．，Ｈｏｒｉ，Ｓ．，Ｔａｋｉｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉｙａｍａ，Ｍ．，Ｍａｓａｋｉ，Ｔ．，Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．（１９９８）．Ｎｏｖｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ Ｂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｇｅｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｈｉｒｓｃｈｓｐｒｕｎｇ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７３，１１３７８−１１３８３、

【1095】

Ｔａｎａｋａ，Ｔ．，Ｎｏｍｕｒａ，Ｗ．，Ｎａｒｕｍｉ，Ｔ．，Ｅｓａｋａ，Ａ．，Ｏｉｓｈｉ，Ｓ．，Ｏｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｉｔｏｔａｎｉ，Ｋ．，Ｅｖａｎｓ，Ｂ．Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｘ．，Ｐｅｉｐｅｒ，Ｓ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ ＣＸＣＲ４ ｌｉｇａｎｄｓ ｐｏｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ：ｔｈｅ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅｓ ｂｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｓ ｏｆ ｓｅｖｅｒａｌ ａｒｏｍａｔｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ．Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ ７，３８０５−３８０９、

【1096】

Ｔａｎａｋａ，Ｔ．，Ｔｓｕｔｓｕｍｉ，Ｈ．，Ｎｏｍｕｒａ，Ｗ．，Ｔａｎａｂｅ，Ｙ．，Ｏｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｅｓａｋａ，Ａ．，Ｏｃｈｉａｉ，Ｃ．，Ｓａｔｏ，Ｊ．，Ｉｔｏｔａｎｉ，Ｋ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．（２００８）．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｂｅａｒｉｎｇ ｔｈｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ ｓｃａｆｆｏｌｄ：ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｗ ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ．Ｏｒｇ Ｂｉｏｍｏｌ Ｃｈｅｍ ６，４３７４−４３７７、

【1097】

Ｔｅｒｒｉｌｌｏｎ，Ｓ．，ａｎｄ Ｂｏｕｖｉｅｒ，Ｍ．（２００４）．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．ＥＭＢＯ Ｒｅｐ ５，３０−３４、

【1098】

Ｔｏｐａｌｏｇｌｕ，Ａ．Ｋ．，Ｒｅｉｍａｎｎ，Ｆ．，Ｇｕｃｌｕ，Ｍ．，Ｙａｌｉｎ，Ａ．Ｓ．，Ｋｏｔａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ｐｏｒｔｅｒ，Ｋ．Ｍ．，Ｓｅｒｉｎ，Ａ．，Ｍｕｎｇａｎ，Ｎ．Ｏ．，Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｍａｍｏｇｌｕ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．ＴＡＣ３ ａｎｄ ＴＡＣＲ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｃ ｈｙｐｏｇｏｎａｄｉｓｍ ｒｅｖｅａｌ ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｋｉｎｉｎ Ｂ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４１，３５４−３５８、

【1099】

Ｔｏｒｖｉｎｅｎ，Ｍ．，Ｔｏｒｒｉ，Ｃ．，Ｔｏｍｂｅｓｉ，Ａ．，Ｍａｒｃｅｌｌｉｎｏ，Ｄ．，Ｗａｔｓｏｎ，Ｓ．，Ｌｌｕｉｓ，Ｃ．，Ｆｒａｎｃｏ，Ｒ．，Ｆｕｘｅ，Ｋ．，ａｎｄ Ａｇｎａｔｉ，Ｌ．Ｆ．（２００５）．Ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５，１９１−２００、

【1100】

Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ａ．，Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｓｔａｒｅｎ，Ｄ．Ｍ．，Ｖｏｌｋｍａｎ，Ｂ．Ｆ．，ａｎｄ Ｍａｊｅｔｓｃｈａｋ，Ｍ．（２０１４）．ＣＸＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｕｐｏｎ ｃｏ−ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｔｒｏｍａｌ ｃｅｌｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆａｃｔｏｒ−１ａｌｐｈａ ａｎｄ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ６５，１２１−１２５、

【1101】

Ｔｒｉｐａｔｈｉ，Ａ．，Ｖａｎａ，Ｐ．Ｇ．，Ｃｈａｖａｎ，Ｔ．Ｓ．，Ｂｒｕｅｇｇｅｍａｎｎ，Ｌ．Ｉ．，Ｂｙｒｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｔａｒａｓｏｖａ，Ｎ．Ｉ．，Ｖｏｌｋｍａｎ，Ｂ．Ｆ．，Ｇａｐｏｎｅｎｋｏ，Ｖ．，ａｎｄ Ｍａｊｅｔｓｃｈａｋ，Ｍ．（２０１５）．Ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｃ−Ｘ−Ｃ ｍｏｔｉｆ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｗｉｔｈ ａｌｐｈａ１Ａ／Ｂ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ａｌｐｈａ１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １１２，Ｅ１６５９−１６６８、

【1102】

Ｖａｕｄｒｙ，Ｄ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｂ．Ｊ．，Ｂａｓｉｌｌｅ，Ｍ．，Ｙｏｎ，Ｌ．，Ｆｏｕｒｎｉｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｖａｕｄｒｙ，Ｈ．（２０００）．Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｙｌａｔｅ ｃｙｃｌａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５２，２６９−３２４、

【1103】

Ｖｅｌａｓｃｏ−Ｖｅｌａｚｑｕｅｚ，Ｍ．，Ｊｉａｏ，Ｘ．，Ｄｅ Ｌａ Ｆｕｅｎｔｅ，Ｍ．，Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｔ．Ｇ．，Ｅｒｔｅｌ，Ａ．，Ｌｉｓａｎｔｉ，Ｍ．Ｐ．，ａｎｄ Ｐｅｓｔｅｌｌ，Ｒ．Ｇ．（２０１２）．ＣＣＲ５ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｂｌｏｃｋｓ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｂａｓａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２，３８３９−３８５０、

【1104】

Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｊ．Ｐ．（１９９５）．Ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ，ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ １５，５０１−５１２、

【1105】

Ｗａｌｅｎｋａｍｐ，Ａ．Ｍ．Ｅ．，Ｌａｐａ，Ｃ．，Ｈｅｒｒｍａｎｎ，Ｋ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ｊ．（２０１７）．ＣＸＣＲ４ Ｌｉｇａｎｄｓ：Ｔｈｅ Ｎｅｘｔ Ｂｉｇ Ｈｉｔ？ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ ５８，７７Ｓ−８２Ｓ、

【1106】

Ｗａｎｇ，Ａ．，Ｆａｉｒｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｍ．，Ｔｕｓ，Ｋ．，Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｙ．，Ｌｉｎ，Ｆ．，Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｐ．，Ｚｈｏｕ，Ｘ．Ｊ．，Ｂａｔｔｅｕｘ，Ｆ．，Ｗｏｎｇ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ｈｙｐｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｌａｙｓ ａ ｐｉｖｏｔａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｌｕｐｕｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８２，４４４８−４４５８、

【1107】

Ｗａｎｇ，Ａ．，Ｇｕｉｌｐａｉｎ，Ｐ．，Ｃｈｏｎｇ，Ｂ．Ｆ．，Ｃｈｏｕｚｅｎｏｕｘ，Ｓ．，Ｇｕｉｌｌｅｖｉｎ，Ｌ．，Ｄｕ，Ｙ．，Ｚｈｏｕ，Ｘ．Ｊ．，Ｌｉｎ，Ｆ．，Ｆａｉｒｈｕｒｓｔ，Ａ．Ｍ．，Ｂｏｕｄｒｅａｕｘ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ４／ＣＸＣＬ１２ ｉｎ ｓｕｂｓｅｔｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ６２，３４３６−３４４６、

【1108】

Ｗａｎｇ，Ｆ．，Ｌｉ，Ｓ．，Ｚｈａｏ，Ｙ．，Ｙａｎｇ，Ｋ．，Ｃｈｅｎ，Ｍ．，Ｎｉｕ，Ｈ．，Ｙａｎｇ，Ｊ．，Ｌｕｏ，Ｙ．，Ｔａｎｇ，Ｗ．，ａｎｄ Ｓｈｅｎｇ，Ｍ．（２０１６）．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｒ ＣＸＣＲ４，Ｃ−Ｍｅｔ，ａｎｄ ＶＥＧＦ−Ｃ ａｍｏｎｇ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ：Ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｂｒｅａｓｔ ２８，４５−５３、

【1109】

Ｗａｎｇ，Ｌ．Ｐ．，Ｊｉｎ，Ｊ．，Ｌｖ，Ｆ．Ｆ．，Ｃａｏ，Ｊ．，Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｂ．Ｙ．，Ｓｈａｏ，Ｚ．Ｍ．，Ｈｕ，Ｘ．Ｃ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｚ．Ｈ．（２０１５ａ）．Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ＣＸＣＲ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｏｆ ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ｂｅｔａ２−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｅｕｒ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ １９，１１７０−１１８１、

【1110】

Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｅｒｂｅ，Ａ．Ｋ．，Ｈａｎｋ，Ｊ．Ａ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｚ．Ｓ．，ａｎｄ Ｓｏｎｄｅｌ，Ｐ．Ｍ．（２０１５ｂ）．ＮＫ Ｃｅｌｌ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６，３６８、

【1111】

Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｍａ，Ｑ．，Ｌｉｕ，Ｑ．，Ｙｕ，Ｈ．，Ｚｈａｏ，Ｌ．，Ｓｈｅｎ，Ｓ．，ａｎｄ Ｙａｏ，Ｊ．（２００８）．Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ＳＤＦ−１／ＣＸＣＲ４ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｖｉａ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｏｎｉｃａｌ Ｗｎｔ ｐａｔｈｗａｙ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ９９，１６９５−１７０３、

【1112】

Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｙｕ，Ｄ．，Ｗａｎｇ，Ｍ．，Ｗａｎｇ，Ｑ．，Ｋｏｕｚｎｅｔｓｏｖａ，Ｊ．，Ｙａｎｇ，Ｒ．，Ｑｉａｎ，Ｋ．，Ｗｕ，Ｗ．，Ｓｈｕｌｄｉｎｅｒ，Ａ．，Ｓｚｔａｌｒｙｄ，Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２０１５ｃ）．Ｅｌａｂｅｌａ−ａｐｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ５，８１７０、

【1113】

Ｗａｔｔｓ，Ａ．Ｏ．，ｖａｎ Ｌｉｐｚｉｇ，Ｍ．Ｍ．，Ｊａｅｇｅｒ，Ｗ．Ｃ．，Ｓｅｅｂｅｒ，Ｒ．Ｍ．，ｖａｎ Ｚｗａｍ，Ｍ．，Ｖｉｎｅｔ，Ｊ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｅｅ，Ｍ．Ｍ．，Ｓｉｄｅｒｉｕｓ，Ｍ．，Ｚａｍａｎ，Ｇ．Ｊ．，Ｂｏｄｄｅｋｅ，Ｈ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．（２０１３）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ＣＸＣＲ３−ＣＸＣＲ４ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｅｔｅｒｏｍｅｒ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １６８，１６６２−１６７４、

【1114】

Ｗａｔｔｓ，Ｓ．Ｗ．（２０１０）．Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｗｈａｔ’ｓ ｎｅｗ ａｎｄ ｗｈａｔ ｄｏ ｗｅ ｎｅｅｄ ｔｏ ｋｎｏｗ？ Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｇｕｌ Ｉｎｔｅｇｒ Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９８，Ｒ２５４−２６０、

【1115】

Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．Ｈ．，Ｗｉｓｅ，Ａ．，Ｍａｉｎ，Ｍ．Ｊ．，Ｇｒｅｅｎ，Ａ．，Ｆｒａｓｅｒ，Ｎ．Ｊ．，Ｄｉｓｎｅｙ，Ｇ．Ｈ．，Ｂａｒｎｅｓ，Ａ．Ａ．，Ｅｍｓｏｎ，Ｐ．，Ｆｏｏｒｄ，Ｓ．Ｍ．，Ｍａｒｓｈａｌｌ，Ｆ．Ｈ．（１９９８）．Ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ＧＡＢＡ（Ｂ） ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｎａｔｕｒｅ ３９６，６７９−６８２、

【1116】

Ｗｏｎｇ，Ｄ．，Ｋａｎｄａｇａｔｌａ，Ｐ．，Ｋｏｒｚ，Ｗ．，ａｎｄ Ｃｈｉｎｎｉ，Ｓ．Ｒ．（２０１４）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＸＣＲ４ ｗｉｔｈ ＣＴＣＥ−９９０８ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．ＢＭＣ Ｕｒｏｌ １４，１２、

【1117】

Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｄ．Ｆ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｌ．，ａｎｄ Ｎａｒｕｍｉｙａ，Ｓ．（２０１１）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＬＸＸＸＩＩＩ：ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｕｐｄａｔｉｎｇ １５ ｙｅａｒｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６３，４７１−５３８、

【1118】

Ｗｒｅｇｇｅｔｔ，Ｋ．Ａ．，ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｊ．Ｗ．（１９９５）．Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ ｍａｎｉｆｅｓｔ ｉｎ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｃａｒｄｉａｃ ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７０，２２４８８−２２４９９、

【1119】

Ｗｕ，Ｌ．，Ｃｈｅｎ，Ｌ．，ａｎｄ Ｌｉ，Ｌ．（２０１７）．Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ ｓｙｓｔｅｍ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｙ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ４６６，７８−８４、

【1120】

Ｗｕｒｔｈ，Ｒ．，Ｆｌｏｒｉｏ，Ｔ．（２０１６）．Ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｚｏｎｅ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ＣＸＣＬ１２．Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５（Ｓｕｐｐｌ ６）：，Ｓ１０９８−Ｓ１１０１、

【1121】

Ｘｉｅ，Ｈ．，ａｎｄ Ｈｅ，Ｓ．Ｈ．（２００５）．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １１，２８５１−２８５７、

【1122】

Ｘｕ，Ｈ．，Ｆｕ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｑ．，Ｇｕ，Ｍ．，Ｚｈｏｕ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｃ．，Ｃｈｅｎ，Ｙ．，ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｚ．（２０１７）．Ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｏｘｙｔｏｃｉｎ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８，３１２１５−３１２２６、

【1123】

Ｘｕ，Ｌ．，Ｄｕｄａ，Ｄ．Ｇ．，ｄｉ Ｔｏｍａｓｏ，Ｅ．，Ａｎｃｕｋｉｅｗｉｃｚ，Ｍ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｄ．Ｃ．，Ｌａｕｗｅｒｓ，Ｇ．Ｙ．，Ｓａｍｕｅｌ，Ｒ．，Ｓｈｅｌｌｉｔｏ，Ｐ．，Ｃｚｉｔｏ，Ｂ．Ｇ．，Ｌｉｎ，Ｐ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．（２００９）．Ｄｉｒｅｃｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｔｈａｔ ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ，ａｎ ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＳＤＦ１ａｌｐｈａ，ＣＸＣＲ４，ＣＸＣＬ６，ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｉｌｉｎ １ ｉｎ ｔｕｍｏｒｓ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６９，７９０５−７９１０、

【1124】

Ｙａｇａｍｉ，Ｔ．，Ｋｏｍａ，Ｈ．，ａｎｄ Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｙ．（２０１６）．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｎｔｒａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ．Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５３，４７５４−４７７１、

【1125】

Ｙａｎｇ，Ｄ．，Ｋｏｕｐｅｎｏｖａ，Ｍ．，ＭｃＣｒａｎｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｋｏｐｅｉｋｉｎａ，Ｋ．Ｊ．，Ｋａｇａｎ，Ｈ．Ｍ．，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｂ．Ｍ．，ａｎｄ Ｒａｖｉｄ，Ｋ．（２００８）．Ｔｈｅ Ａ２ｂ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｊｕｒｙ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ １０５，７９２−７９６、

【1126】

Ｙａｎｇ，Ｑ．，Ｚｈａｎｇ，Ｆ．，Ｄｉｎｇ，Ｙ．，Ｈｕａｎｇ，Ｊ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｗｕ，Ｑ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，ａｎｄ Ｃｈｅｎ，Ｃ．（２０１４）．Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ ＧＳＴ−ＮＴ２１ＭＰ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＸＣＲ４ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １１０，１２８８−１２９７、

【1127】

Ｙａｎｇ，Ｔ．，ａｎｄ Ｄｕ，Ｙ．（２０１２）．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ａｎｄ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ａｎｄ ＥＰ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ ２５，１０４２−１０４９、

【1128】

Ｚａｂｅｌ，Ｂ．Ａ．，Ｌｅｗｅｎ，Ｓ．，Ｂｅｒａｈｏｖｉｃｈ，Ｒ．Ｄ．，Ｊａｅｎ，Ｊ．Ｃ．，ａｎｄ Ｓｃｈａｌｌ，Ｔ．Ｊ．（２０１１）．Ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ７ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｒａｎｓ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ １０，７３、

【1129】

Ｚａｔｅｌｌｉ，Ｍ．Ｃ．，Ａｍｂｒｏｓｉｏ，Ｍ．Ｒ．，Ｂｏｎｄａｎｅｌｌｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｕｂｅｒｔｉ，Ｅ．Ｃ．（２００７）．Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｐｉｔｕｉｔａｒｙ ａｄｅｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ａｎａｌｏｇｓ，ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １５６ Ｓｕｐｐｌ １，Ｓ２９−３５、

【1130】

Ｚｅｅｌｅｎｂｅｒｇ，Ｉ．Ｓ．，Ｒｕｕｌｓ−Ｖａｎ Ｓｔａｌｌｅ，Ｌ．，ａｎｄ Ｒｏｏｓ，Ｅ．（２００３）．Ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＣＸＣＲ４ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６３，３８３３−３８３９、

【1131】

Ｚｈａｎ，Ｗ．，Ｌｉａｎｇ，Ｚ．，Ｚｈｕ，Ａ．，Ｋｕｒｔｋａｙａ，Ｓ．，Ｓｈｉｍ，Ｈ．，Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．，ａｎｄ Ｌｉｏｔｔａ，Ｄ．Ｃ．（２００７）．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＣＸＣＲ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５０，５６５５−５６６４、

【1132】

Ｚｈａｎｇ，Ｗ．Ｂ．，Ｎａｖｅｎｏｔ，Ｊ．Ｍ．，Ｈａｒｉｂａｂｕ，Ｂ．，Ｔａｍａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｈｉｒａｍａｔｕ，Ｋ．，Ｏｍａｇａｒｉ，Ａ．，Ｐｅｉ，Ｇ．，Ｍａｎｆｒｅｄｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｆｕｊｉｉ，Ｎ．，Ｂｒｏａｃｈ，Ｊ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ａ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｈａｔ ｃｏｎｆｅｒｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＸＣＲ４ ｒｅｖｅａｌｓ ｔｈａｔ Ｔ１４０ ｉｓ ａｎ ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ｔｈａｔ ＡＭＤ３１００ ａｎｄ ＡＬＸ４０−４Ｃ ａｒｅ ｗｅａｋ ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７７，２４５１５−２４５２１、

【1133】

Ｚｈａｏ，Ｈ．，Ｇｕｏ，Ｌ．，Ｚｈａｏ，Ｈ．，Ｚｈａｏ，Ｊ．，Ｗｅｎｇ，Ｈ．，ａｎｄ Ｚｈａｏ，Ｂ．（２０１５）．ＣＸＣＲ４ ｏｖｅｒ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｓｙｓｔｅｍ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ６，５０２２−５０４０、

【1134】

Ｚｈｏｕ，Ｎ．，Ｆａｎ，Ｘ．，Ｍｕｋｈｔａｒ，Ｍ．，Ｆａｎｇ，Ｊ．，Ｐａｔｅｌ，Ｃ．Ａ．，ＤｕＢｏｉｓ，Ｇ．Ｃ．，ａｎｄ Ｐｏｍｅｒａｎｔｚ，Ｒ．Ｊ．（２００３）．Ｃｅｌｌ−ｃｅｌｌ ｆｕｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＮＳ−ｂａｓｅｄ，ＨＩＶ−１ ｃｏ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＡＰＪ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ３０７，２２−３６、

【1135】

Ｚｈｕ，Ａ．，Ｚｈａｎ，Ｗ．，Ｌｉａｎｇ，Ｚ．，Ｙｏｏｎ，Ｙ．，Ｙａｎｇ，Ｈ．，Ｇｒｏｓｓｎｉｋｌａｕｓ，Ｈ．Ｅ．，Ｘｕ，Ｊ．，Ｒｏｊａｓ，Ｍ．，Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，Ｍ．，Ｓｎｙｄｅｒ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．（２０１０）．Ｄｉｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ａｍｉｎｅｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｃｌａｓｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｐｅ ４ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｈｉｇｈ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ．Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ５３，８５５６−８５６８、 ａｎｄ

【1136】

Ｚｉｔｚｅｒ，Ｈ．，Ｈｏｎｃｋ，Ｈ．Ｈ．，Ｂａｃｈｎｅｒ，Ｄ．，Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｄ．，ａｎｄ Ｋｒｅｉｅｎｋａｍｐ，Ｈ．Ｊ．（１９９９）．Ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｆｉｎｅｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｏｆ ｍｕｌｔｉｄｏｍａｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒｏｄｅｎｔ ｂｒａｉｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７４，３２９９７−３３００１。

【図1】

【図2-01】

【図2-02】

【図2-03】

【図2-04】

【図2-05】

【図2-06】

【図2-07】

【図2-08】

【図3a】

【図3b】

【図4-01】

【図4-02】

【図4-03】

【図4-04】

【図4-05】

【図4-06】

【図4-07】

【図4-08】

【図4-09】

【図4-10】

【図5-01】

【図5-02】

【図6-01】

【図6-02】

【図6-03】

【図6-04】

【図6-05】

【図6-06】

【図7-01】

【図7-02】

【図7-03】

【図8-01】

【図8-02】

【図8-03】

【図8-04】

【図8-05】

【図8-06】

【図8-07】

【図9】

【図10-01】

【図10-02】

【図10-03】

【図10-04】

【図11a】

【図11b】

【図11c】

【図12-01】

【図12-02】

【図13a】

【図13b】

【図14a】

【図14b】

【図15a】

【図15b】

【図16a】

【図16b】

【図17-01】

【図17-02】

【図18a】

【図18b】

【図19a】

【図19b】

【図20】

【図21】

【図22a】

【図22b】

【図23-01】

【図23-02】

【図23-03】

【図23-04】

【図24a】

【図24b】

【図25a】

【図25b】

【図26a】

【図26b】

【図27a】

【図27b】

【図28a】

【図28b】

【図29a】

【図29b】

【手続補正書】

【提出日】2020年10月5日

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]

【国際調査報告】