知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ユニヴァーシティー コート オブ ザ ユニヴァーシティー オブ セント アンドリューズの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2021-509684(P2021-509684A)
(43)【公表日】2021年4月1日
(54)【発明の名称】マンガン触媒によるエステルの水素化
(51)【国際特許分類】
C07C 29/149 20060101AFI20210305BHJP
C07C 43/23 20060101ALI20210305BHJP
C07C 41/26 20060101ALI20210305BHJP
C07C 33/20 20060101ALI20210305BHJP
C07C 215/08 20060101ALI20210305BHJP
C07C 209/68 20060101ALI20210305BHJP
C07C 215/28 20060101ALI20210305BHJP
C07C 215/24 20060101ALI20210305BHJP
C07C 33/46 20060101ALI20210305BHJP
C07C 33/18 20060101ALI20210305BHJP
C07C 35/22 20060101ALI20210305BHJP
C07C 35/36 20060101ALI20210305BHJP
C07B 61/00 20060101ALI20210305BHJP
C07D 307/92 20060101ALI20210305BHJP
C07D 209/16 20060101ALI20210305BHJP
B01J 31/24 20060101ALI20210305BHJP
【ＦＩ】
C07C29/149
C07C43/23 B
C07C41/26
C07C33/20
C07C215/08
C07C209/68
C07C215/28
C07C215/24
C07C33/46
C07C33/18
C07C35/22
C07C35/36
C07B61/00 300
C07D307/92
C07D209/16
B01J31/24 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】55
(21)【出願番号】特願2020-557004(P2020-557004)
(86)(22)【出願日】2019年1月8日
(85)【翻訳文提出日】2020年7月8日
(86)【国際出願番号】GB2019050042
(87)【国際公開番号】WO2019138216
(87)【国際公開日】20190718
(31)【優先権主張番号】1800276.6
(32)【優先日】2018年1月8日
(33)【優先権主張国】GB
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】516222473
【氏名又は名称】ユニヴァーシティー コート オブ ザ ユニヴァーシティー オブ セント アンドリューズ
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(72)【発明者】
【氏名】ワイドグレン マグナス
(72)【発明者】
【氏名】クラーク マシュー リー
【テーマコード（参考）】
4C037
4C204
4G169
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C037TA10
4C204AB20
4C204CB03
4C204DB15
4C204EB02
4C204FB01
4C204GB01
4G169AA06
4G169BA27A
4G169BA27B
4G169BC62A
4G169BC62B
4G169BC66A
4G169BC66B
4G169BE27A
4G169BE27B
4G169BE33A
4G169BE33B
4G169BE38A
4G169BE38B
4G169BE42A
4G169BE42B
4G169CB02
4G169CB70
4G169DA02
4H006AA02
4H006AC41
4H006BA02
4H006BA16
4H006BA29
4H006BA32
4H006BA35
4H006BA48
4H006BB14
4H006BE20
4H006BJ50
4H006BN10
4H006BU40
4H006FC32
4H006FC52
4H006FC54
4H006FE11
4H006GP03
4H039CA60
4H039CB90
(57)【要約】
本発明は、接触水素化の分野、より詳細には、マンガン触媒による、エステルのアルコールへの水素化の方法に関する。有利には、エステルがキラルな場合、この水素化は、高いまたは完全な立体化学完全性で進行する。【特許請求の範囲】
【請求項1】
（ｉ）塩基であって、その共役酸がｐＫａ６．４〜１４を有する塩基、（ｉｉ）水素ガス、および（ｉｉｉ）式（Ｉ）：
(I)
（式中、
Ｍｎは、マンガン原子、または酸化状態（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のマンガンイオンであり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、ハロ、脂肪族Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される置換基により、１回または複数回置換されていてもよい、Ｃ1-20ヒドロカルビル部分またはヘテロシクリル部分であり、
−Ｆｃ−は、２つのシクロペンタジエニル部分の１つの隣接炭素原子を介して共有結合しているフェロセン（ビス（η5−シクロペンタジエニル）鉄）部分であって、いずれか一方のシクロペンタジエニル環において、ハロ、脂肪族Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される置換基により、１回または複数回、さらに置換されていてもよい、フェロセン（ビス（η5−シクロペンタジエニル）鉄）部分を意味し、
−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）1-6−であるアルキレンリンカーであり、アルキレンの水素原子のうちの１個または複数が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオまたはチオール置換基により独立して置換されていてもよく、
−Ｎxは、窒素含有アミノ、イミノまたはヘテロアリール部分であり、
Ｌ1〜Ｌ3は、１つ、２つまたは３つの配位子を構成し、Ｌ1〜Ｌ3のそれぞれが単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を独立して表すか、またはＬ1〜Ｌ3のうちの１つが単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表し、Ｌ1〜Ｌ3のうちの他の２つが一緒になって二座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表すか、またはＬ1〜Ｌ3が一緒になって、三座の中性配位子または陰イオン性配位子を表す）
の荷電または中性錯体を含む触媒の存在下で、エステルを水素化するステップを含む方法であって、
式（Ｉ）の錯体が、荷電錯体である場合、触媒が、錯体の電荷のバランスをとる、１つまたは複数のさらなる対イオンを含む、
方法。
【化1】
（式中、
Ｍｎは、マンガン原子、または酸化状態（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のマンガンイオンであり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、ハロ、脂肪族Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される置換基により、１回または複数回置換されていてもよい、Ｃ1-20ヒドロカルビル部分またはヘテロシクリル部分であり、
−Ｆｃ−は、２つのシクロペンタジエニル部分の１つの隣接炭素原子を介して共有結合しているフェロセン（ビス（η5−シクロペンタジエニル）鉄）部分であって、いずれか一方のシクロペンタジエニル環において、ハロ、脂肪族Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される置換基により、１回または複数回、さらに置換されていてもよい、フェロセン（ビス（η5−シクロペンタジエニル）鉄）部分を意味し、
−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）1-6−であるアルキレンリンカーであり、アルキレンの水素原子のうちの１個または複数が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオまたはチオール置換基により独立して置換されていてもよく、
−Ｎxは、窒素含有アミノ、イミノまたはヘテロアリール部分であり、
Ｌ1〜Ｌ3は、１つ、２つまたは３つの配位子を構成し、Ｌ1〜Ｌ3のそれぞれが単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を独立して表すか、またはＬ1〜Ｌ3のうちの１つが単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表し、Ｌ1〜Ｌ3のうちの他の２つが一緒になって二座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表すか、またはＬ1〜Ｌ3が一緒になって、三座の中性配位子または陰イオン性配位子を表す）
の荷電または中性錯体を含む触媒の存在下で、エステルを水素化するステップを含む方法であって、
式（Ｉ）の錯体が、荷電錯体である場合、触媒が、錯体の電荷のバランスをとる、１つまたは複数のさらなる対イオンを含む、
方法。
【請求項2】
塩基が、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムおよび第三級アミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
塩基の共役酸が、ｐＫａ１０．３〜１４を有する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
塩基が、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウムおよび水酸化カルシウムからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
塩基が、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
Ｍｎが、酸化状態（Ｉ）または（ＩＩ）のマンガンイオンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項7】
マンガンイオンが酸化状態（Ｉ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ、独立して、置換されていてもよいＣ1-10ヒドロカルビルまたは単環式ヘテロアリール部分である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項9】
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ、独立して、置換されていてもよいＣ5-10シクロアルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール部分である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
Ｒ1およびＲ2が、それぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル、フラニルまたはシクロヘキシル部分である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、非置換であるか、またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロおよびトリハロメチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、非置換であるか、またはＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルオキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されている、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
Ｒ1およびＲ2が同一である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
Ｒ1およびＲ2がいずれも、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、フェニル、４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３，５−ジ（ｔｅｒｔブチル）フェニル、フラニルまたはシクロヘキシルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
式（Ｉ）の錯体の残部へのフェロセンの結合点に加え、フェロセン部分のシクロペンタジエニル環のいずれか一方の１個または複数の炭素原子が、独立して、ハロまたはＣ1-6アルキル置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項16】
フェロセン部分のシクロペンタジエニル環のいずれも、式（Ｉ）の錯体の残部とのフェロセンの結合点を介する以外、置換されていない、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
−Ｚ−が、式−（ＣＨ2）−、−（ＣＨＲ3）−または−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ3が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオまたはチオール置換基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項18】
−Ｚ−が、式−（ＣＨ2）−、−（ＣＨＲ3）−または−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ3が、Ｃ1-6アルキル置換基、またはＣ1-6アルキルおよび／もしくはハロにより１回または複数回置換されていてもよい、フェニルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
−Ｚ−が、式−（ＣＨ2）−、−（ＣＨＲ3）−または−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ3が、メチル、またはＣ1-6アルキルおよび／もしくはハロにより１回または複数回置換されていてもよい、フェニルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
−Ｚ−が非置換である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
−Ｚ−が、式−（ＣＨ2）−または−（ＣＨ2）2−である、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
−Ｚ−が、式−（ＣＨ2）−である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
錯体のＲ1Ｒ2Ｐ−Ｆｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−構成成分が、１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−［１−（ＨＮ）エチル］フェロセン；１−［１−（ＨＮ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−２−［１−（ＨＮ）エチル］フェロセン；１−（ジフラニルホスフィノ）−２−［１−（ＨＮ）エチル］フェロセン；１−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−２−［１−（ＨＮ）エチル］フェロセンまたは１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［１−（ＨＮ）エチル］フェロセンである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
錯体のＲ1Ｒ2Ｐ−Ｆｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−構成成分が、（Ｓ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン、（Ｒ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセンまたはそれらの混合物；（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたはそれらの混合物；（Ｓ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン、（Ｒ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセンまたはそれらの混合物；（Ｓ）−１−（ジフラニルホスフィノ）−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン、（Ｒ）−１−（ジフラニルホスフィノ）−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセンまたはそれらの混合物；（Ｓ）−１−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン、（Ｒ）−１−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセンまたはそれらの混合物；または（Ｓ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン、（Ｒ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセンまたはそれらの混合物である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
−Ｎxが、ヘテロシクリル環であり、ヘテロシクリル環が、アミノ、ハロ、Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により、１回または複数回置換されていてもよい、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項26】
ヘテロシクリル環が、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により、１回または複数回置換されていてもよい、請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
ヘテロシクリル環が、ピリジル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾリジニルまたはオキサジアゾリル環である、請求項２５または請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
ヘテロシクリル環が、ピリジル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピリダジニルまたはトリアゾリル環である、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
ヘテロシクリル環が、単環式ヘテロアリール環である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
−Ｎxが、アミノ置換基により１回または複数回置換されていてもよいピリジル環である、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
アミノ置換基が、２つのＣ1-6アルキル置換基により置換されている第三級アミノである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
２つのＣ1-6アルキル置換基が、同一であり、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
−Ｎxが、ピリジル環または４−ジメチルアミノピリジル環であり、これらの環が、前記ピリジル環の環窒素原子に隣接する炭素原子において、Ｚにより置換されている、請求項３０に記載の方法。
【請求項34】
−Ｎxが、２−ピリジルまたは４−ジメチルアミノピリジン−２−イルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
１つ、２つまたは３つの配位子Ｌ1〜Ｌ3のそれぞれが、（ｉ）一酸化炭素、一酸化窒素、アミン、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、ニトリル（ＲＣＮ）、イソシアニド（ＲＮＣ）、リン（ＩＩＩ）またはリン（Ｖ）のいずれかに基づくリン含有配位子、および水からなる群から選択される中性配位子、ならびに（ｉｉ）ハライド、アルコキシド、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸の陰イオン、アミド配位子、チオレート、ホスフィド、シアニド、チオシアネート、イソチオシアネートおよびエノレートイオンからなる群から選択される陰イオン性配位子、からなる群から選択される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
Ｌ1〜Ｌ3が、中性単座配位子から選択される３つの配位子を構成する、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
Ｌ1〜Ｌ3のそれぞれが同一である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
Ｌ1〜Ｌ3のそれぞれが一酸化炭素である、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
触媒が、１つまたは複数のさらなる対イオンを含む場合、これらが、ハライド、テトラアリールボレート、ＳｂＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-、ＢＦ4-、ＰＦ6-、ＣｌＯ4-およびＣＦ3ＳＯ3-からなる群から選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項40】
さらなる対イオンが、ハライド、ＳｂＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-、ＢＦ4-、ＰＦ6-、ＣｌＯ4-、ＣＦ3ＳＯ3-、［Ｂ｛３，５−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3｝4］-、［Ｂ｛３，５−（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ3｝4］-、［Ｂ（Ｃ6Ｆ5）4］-および［Ｂ（Ｃ6Ｈ5）4］-からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
錯体が、単一の正電荷を有しており、触媒が、１つのハライドまたはテトラアリールボレート対陰イオンをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項42】
対陰イオンが、臭化物または［Ｂ｛３，５−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3｝4］-である、請求項４１に記載の方法。
【請求項43】
触媒が、以下の式：
またはそれらの混合物；
またはそれらの混合物；
またはそれらの混合物；
またはそれらの混合物；
またはそれらの混合物；
またはそれらの混合物の１つを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【化2】
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【請求項44】
触媒が、以下の式：
またはそれらの混合物；
またはそれらの混合物；
またはそれらの混合物の１つを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【化8】
【化9】
【化10】
【請求項45】
混合物がラセミ混合物である、請求項４３または請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
エステルが光学活性である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
エステルが、エステルのカルボニル基に隣接するステレオジェン中心を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
エステルが、以下の式
を有する、スクラレオリドである、請求項４６に記載の方法。
【化11】
【請求項49】
水素化によって、光学活性エステルの鏡像異性体過剰率が維持されるか、または１０％以下しか低下しない、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項50】
アンブロキシドを作製する方法であって、請求項４８または４９に記載の方法によってスクラレオリドを水素化するステップと、この後に、得られたジオール（アンブラジオール）を環化し、これによりアンブロキシドを得るステップとを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、接触水素化の分野、より詳細には、マンガン触媒による、エステルのアルコールへの水素化方法に関する。有利には、エステルがキラルな場合、この水素化は、高いまたは完璧な立体化学完全性で進行する。共同発明者による事前開示に関する記述
Ｍ Ｂ Ｗｉｄｅｇｒｅｎ、Ｇ Ｊ Ｈａｒｋｎｅｓｓ、Ａ Ｍ Ｚ Ｓｌａｗｉｎ、Ｄ Ｂ ＣｏｒｄｅｓおよびＭ Ｌ Ｃｌａｒｋｅ（Angew. Chem. Int. Ed., 56, 5825-5828 (2017)）は、エステルの水素化およびプロキラルなケトンのエナンチオ選択的水素化において、キラルなＰ，Ｎ，Ｎ配位子のマンガン錯体に基づく水素化触媒の使用を記載している。
【背景技術】
【0002】
カルボニル基含有化合物のアルコールへの還元、例えば、ケトンおよびエステルのアルコールへの還元は、有機化学における基礎的な変換であり、フレグランス、医薬品および精密化学製品を含めた、いくつかの工業製品の合成の不可欠な部分である。エステル還元の従来の方法には、通常、少なくとも２当量の金属水素化物または半金属水素化物を用いるエステルの反応が含まれる。水素化物源の例には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、および一部の場合、水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。このような試薬は、本質的に、安全でなく、原子経済が低く、コストが高い。分子状水素を使用するエステルの接触水素化の実施は、魅力のある選択肢であり、例えば、少なくとも１００％の原子経済となる可能性により、潜在的なコスト削減、および環境的な利点をもたらす。しかし、特に立体化学制御を伴うケトンのアルコールへの還元のためのルテニウム触媒の開発（この開発に対して、２００１年にノーベル化学賞を受賞）は、成熟した技術であるが、触媒的なエステルの接触水素化は、ケトンおよびアルデヒド中のカルボニル基とべて、カルボニル基の極性が比較的低いために、より難易度が高い。
典型的な不均一水素化プレ触媒は、ラネーニッケルおよび亜クロム酸銅を含み、これらは過酷な反応条件を必要とする。対照的に、Ｓ Ｗｅｒｋｍｅｉｓｔｅｒら（Org. Process Res. Dev., 18, 289-302 (2014)）によって概説されている均一触媒作用の使用は、より低い反応温度および水素圧の使用を可能にし、一層大きな選択性をもたらすと一般に考えられている。
【0003】
均一な触媒によるエステルの水素化では、ルテニウム錯体は、通常、様々な配位子により安定化されたプレ触媒として使用される。例えば、ルテニウム触媒は、特許公開ＷＯ２００６／１０６４８４（Ａ１）およびＷＯ２００６／１０６４８４（Ａ１）（いずれもＦｉｒｍｅｎｉｃｈ ＳＡ）およびＷＯ２０１３／１７１３０２（Ａ１）（Ｇｉｖａｕｄａｎ ＳＡ）において、エステルの対応するアルコールへの還元を触媒することが報告されており、それらの各々は、触媒の再形成のために、触媒量のナトリウムメトキシド塩基またはカリウムメトキシド塩基を使用する。実際に、エステルの接触水素化に関連する文献の大部分は、還元を促進する影響を受けやすい金属水素化物へとプレ触媒を活性化させるよう、上記のメトキシドなどの塩基性の強力なアルコキシドの使用を教示している。
【0004】
次に、その後の水素化が、塩基性の強力なアルコキシドの使用なしに働くことができるよう、金属水素化物を調製するさらなる工程を行う、触媒の合成および使用に関する報告がいくつか存在する。このような戦略の例は、Ｊ Ｚｈａｎｇら（Angew. Chem. Int. Ed., 118, 1131-1133 (2006)）によって記載されている。ここでは、ルテニウムヒドリド錯体は、添加物を必要としないで、比較的温和な中性条件下で、効果的なエステル水素化触媒となることが報告されている。
【0005】
Ｍ Ｉｔｏら（J. Am. Chem. Soc., 133, 4240-4242 (2011)）は、ルテニウム含有触媒による、ステレオジェン中心を有するキラルなエステルの水素化において、準化学量論量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド塩基の使用を記載している。特に、この著者らは、このことは、比較的酸性なＣ−Ｈ結合を有する基質における可逆的な脱プロトン化を引き起こすことがあり、これにより、アルファ炭素原子に三級ステレオジェン中心を有するキラルな非ラセミ基質のラセミ化がもたらされる可能性があることを示唆している。このような立体中心のエピメリ化は、動的速度論的分割によるエナンチオ選択的水素化を可能にするものとして記載されている。
【0006】
報告によれば非常に活性なルテニウム触媒（ＲｕＣｌ2（アミノビスホスフィン）2）の使用方法に関するＷ．Ｋｕｒｉｙａｍａら（Adv. Synth. Catal., 352, 92-96 (2010)）の報告は、キラルなエステルの還元を触媒することができるが、鏡像異性体過剰率の著しい低下と望ましくない副反応の両方を伴う。その結果、エステル還元の成功には、一層中性な条件が必要であると判断された。ＲｕＨ（η1−ＢＨ4）（ビスホスフィン）（ジアミン）およびＲｕＨ（η1−ＢＨ4）（アミノビスホスフィン）2錯体による、塩基を添加しないケトンの接触水素化の初期の報告を見ると、ＲｕＣｌ2（ビスホスフィン）（ジアミン）は、２５当量の水素化ホウ素ナトリウムの処理によって、対応するＲｕＨ（η1−ＢＨ4）（ビスホスフィン）（ジアミン）へと変換された。次に、この錯体は、比較的高い触媒充填量で使用された（１ｍｏｌ％など）。続いて、特定のルテニウム触媒を用いる、高い光学純度を有する（Ｒ）−１，２−プロパンジオールを与える（Ｒ）−乳酸メチルの水素化に関連して、同じ著者ら（Ｗ．Ｋｕｒｉｙａｍａら（Org. Process Res. Devel., 16, 166-171 (2012)））の一部によって、代替的な化学が報告されている。この発表論文では、この方法は、ここでもやはり、強力な塩基（ナトリウムメトキシド）を使用することを含む。光学的純度の著しい低下を避けるため（これは、反応が８０℃で行われると起こった）、３０℃および４０℃の温度の使用が報告されている。
【0007】
Ｗ．Ｋｕｒｉｙａｍａら（上記）による２０１０年の発表論文と同様に、Ｓ Ｗｅｒｋｍｅｉｓｔｅｒら（Angew. Chem. Int. Ed., 53, 8722-8726 (2014)）は、アキラルなエステルの対応するアルコールへの還元に関して、ピンサー型ＰＮＰ配位子を含む、事前活性化されたＦｅＨ（η1−ＢＨ4）錯体の使用を記載している。対応するルテニウム錯体と同様に、このような活性化された錯体は、合成中に過剰の水素化物試薬を使用することを含む傾向がある。エステルの接触水素化に関連して記載された他の金属には、第３列の遷移金属イリジウムおよびオスミウムが含まれる。Ｄ Ｓｐａｓｙｕｋら（J. Am. Chem. Soc., 137, 3743-3746 (2015)）は、不飽和エステルの水素化において、様々な塩基と組み合わせた、特定のオスミウム触媒の使用を記載している。この反応は、化学選択性を示す（すなわち、水素化されるエステル中に存在する炭素−炭素二重結合よりも、エステル官能基に対する）と記載されている。
【0008】
Ｘ Ｙａｎｇら（Chem. Sci., 8, 1811-1814 (2017)）は、ラセミのα−置換ラクトンのキラルジオールへの不斉水素化に関する、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと組み合わせた、三座スピロピリジン−アミノホスフィン配位子を含むイリジウムヒドリド錯体の使用を報告している。Ｍ Ｉｔｏら（上記）により記載されている化学と同様に、この水素化の不斉は、ラセミ出発原料であることを考慮すると、動的速度論的分割に起因した。この著者らは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用を含む反応とは対照的に、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムを使用すると、収率が低下した。上記の通り、ＭＢ Ｗｉｄｅｇｒｅｎら（上記）は、エステルの水素化およびプロキラルなケトンのエナンチオ選択的な水素化において、キラルなＰ，Ｎ，Ｎ配位子のマンガン錯体に基づいた水素化触媒の使用を記載している。ケトンの還元に関して、リン酸カリウムおよび炭酸カリウムを使用することが記載されているが、エステルの水素化の報告された例はすべて、塩基としてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの使用を含む。
Ｓ．Ｅｌａｎｇｏｖａｎら（Angew. Chem. Int. Ed., 55, 15364-15368 (2016)）は、アキラルなエステルの対応するアルコールへの水素化に関して、触媒量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと組み合わせた、ピンサー型のＰＮＰ配位子により安定化されたマンガン錯体の使用を報告している。
ＰＮ配位子により安定化された非ピンサー型マンガン錯体は、Ｒ．ｖａｎ Ｐｕｔｔｅｎら（Angew. Chem. Int. Ed., 56, 7531-7534 (2017)）によって報告されている。ここでもまた、報告されている水素化は、触媒量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で行われる。他の試験された塩基は、変換率はかなり低いか、または全く変換しない。
【0009】
ルテニウム、イリジウムおよびオスミウムは、稀で高価な潜在的に毒性のある金属であり、したがって、地球上に多量に存在し、それほど高価ではなく、一層環境に優しい金属、例えば鉄またはマンガンに基づく触媒を使用することが一般に、好ましいと思われる。しかし、ちょうど記載した通り、このような触媒は、塩基を使用しないでエステルの水素化を行うことが可能となるために、事前活性化を必要とするか（このような触媒は、通常、それほど活性でもなく、それほど安定でもなく、作製は一層複雑である）、または非常に強力な塩基と共に（通常、高価であり、ある種の基質と適合しない、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド塩と共に）使用される（当分野において慣用的な通り）かのいずれかである。しかし、エステル（ケトンとは反対に）の水素化に関する新規触媒の開発は、エステル中のカルボニル基の炭素原子の求電子性が低いために、簡単ではない。本明細書において含まれる、書類、作用、物質、装置、物品などのいかなる議論も、これらの事項のいずれも、またはすべてが、先行技術の基礎の一部を形成すること、または本出願の各請求項の優先日よりも前に存在したものとして、本開示に関連する分野における共通する一般の認識であることを認めるものとして捉えられるべきではない。
【発明の概要】
【0010】
驚くべきことに、本発明者らは、本明細書に記載されている特定のマンガンをベースとする触媒を使用すると、様々な温度において、および様々な溶媒を用いるエステルの水素化が、特にルテニウムに基づく触媒に決して限定されないが、他の触媒と共に使用される非常に強力な塩基（特に、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド）を使用する必要がなく行うことが可能になることを見いだした。さらに、これらの水素化において、強力な塩基の使用を回避できるという驚くべきことは、比較的酸性のＣ−Ｈ結合、例えば、カルボニル部分に対してアルファ位の脱プロトンを介してラセミ化しやすい光学活性な基質は、強力な塩基がこれまで使用されてきた対応する反応ほど、少なくとも光学純度の低下を少なくして、その中のエステル官能基の水素化を受けることができることを意味する。したがって、本発明は、当技術に対する利益となる。
【0011】
したがって、第１の態様から鑑みると、本発明は、（ｉ）塩基であって、その共役酸がｐＫａ６．４〜１４を有する塩基、（ｉｉ）水素ガス、および（ｉｉｉ）式（Ｉ）：【化1】
（式中、
Ｍｎは、マンガン原子、または酸化状態（Ｉ）〜（ＶＩＩ）のマンガンイオンであり、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、ハロ、脂肪族Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される置換基により、１回または複数回置換されていてもよい、Ｃ1-20ヒドロカルビル部分またはヘテロシクリル部分であり、
−Ｆｃ−は、２つのシクロペンタジエニル部分の１つの隣接炭素原子を介して共有結合しているフェロセン（ビス（η5−シクロペンタジエニル）鉄）部分であって、いずれか一方のシクロペンタジエニル環において、ハロ、脂肪族Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から選択される置換基により、１回または複数回、さらに置換されていてもよい、フェロセン（ビス（η5−シクロペンタジエニル）鉄）部分を意味し、
−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）1-6−であるアルキレンリンカーであり、アルキレンの水素原子のうちの１個または複数が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオまたはチオール置換基により独立して置換されていてもよく、
−Ｎxは、窒素含有アミノ、イミノまたはヘテロアリール部分であり、
Ｌ1〜Ｌ3は、１つ、２つまたは３つの配位子を構成し、Ｌ1〜Ｌ3のそれぞれが単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を独立して表すか、またはＬ1〜Ｌ3のうちの１つが単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表し、Ｌ1〜Ｌ3のうちの他の２つが一緒になって二座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表すか、またはＬ1〜Ｌ3が一緒になって、三座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表す）
の荷電または中性錯体を含む触媒の存在下で、エステルを水素化するステップを含む方法であって、
式（Ｉ）の錯体が、荷電錯体である場合、触媒が、錯体の電荷のバランスをとる、１つまたは複数のさらなる対イオンを含む、方法を提供する。
本発明のさらなる態様および実施形態は、以下に続く本発明の詳細な議論から明白となろう。
【発明を実施するための形態】
【0012】
本明細書の全体を通じて、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」もしくは「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの派生語は、明記した要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を含むことを意味するが、他のいかなる要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群を除外することを意味するものではないことが理解されよう。特に所与の量を参照する、用語「約」は、±５％の偏差を包含することが意図されている。例えば、０．９５と１０５の両方が、約１〜約１００と明記される範囲内に収まることが意図されている。
本発明の方法によれば、弱塩基の存在下で、特定の触媒が、エステルの水素化を触媒するために使用される。表現「触媒するための使用する」は、本明細書では、触媒が、準化学量論量（水素化されるエステル基質に対する）で、分子状水素（Ｈ2）の使用と共に使用されて、水素化反応を促進すること、すなわち、触媒が、エステルに対して１モル当量（１００ｍｏｌ％）未満の量で存在することを示す。
表現「触媒するために使用する」は、エステルに接触させる触媒が実際の触媒種であることを必要とするのではなく、単に、水素化反応を促進するためにその触媒を使用することを必要とする。したがって、本発明の実施に関連してこのようなものとして定義されている触媒は、いわゆるプレ触媒とすることができ、このプレ触媒は、水素化反応の過程中に、実際の触媒種へと変換され得る。
【0013】
本発明の方法に関連して使用され得る触媒は、本発明の水素化が行われるのと同じ反応容器中で、例えば、マンガン塩と式（Ｉ）の錯体を構成する触媒を形成するのに好適な追加の配位子とを混合することにより調製され得る。これは、ｉｎ ｓｉｔｕ調製法の例である。代替的に、触媒は、単離可能な錯体を最初に形成させることにより、ｅｘ ｓｉｔｕ調製されてもよく、この単離可能な錯体を単離して、次に、本発明の方法において触媒として使用されてもよい。したがって、そのようなｅｘ ｓｉｔｕ調製された触媒は、十分に規定されたものとして、すなわち、特性決定（すなわち、規定）および分析（例えば、その構造および純度を決定するため）がしやすいよう単離された化合物であることを本明細書において表す、十分に規定された用語（この用語は、当分野において慣用的に使用されるので）として見なすことができる。対照的に、十分に規定されていない触媒は、調製される媒体（例えば、反応媒体）から単離することなく調製されるもの、例えば、ｉｎ ｓｉｔｕ調製された触媒である。
【0014】
本発明により使用され得る触媒の典型的な準化学量論量は、エステル基質のモル量に対して、約０．００１〜約１０ｍｏｌ％、例えば約０．０１〜約５ｍｏｌ％、通常、約０．０５〜約２ｍｏｌ％の範囲にあろう。より多くの量の触媒は、一般に、水素化反応を加速すること（すなわち、一層大きな程度に促進する）、およびしたがって、水素化反応は、当業者の通常の能力に従い、使用される触媒量を調節することによって（および、本明細書に記載されている水素化反応の他の特徴、例えば、反応媒体中のエステルの濃度）、型通りの最適化を受けることができることが理解されよう。
【0015】
本発明に関連して、特に文脈が明確に反対のことを示唆していない限り、以下の定義が適用され、これは、当業者の一般的な理解を確認するものと見なされる。本明細書において使用される特定の官能基の意味が、明示的に定義されていない場合、このような用語は、国際純正・応用化学連合の有機化学部門の"Glossary of class names of organic compounds and reactive intermediates based on structure" （Pure & Appl. Chem., 67(8/9), 1307-1375 (1995)）と題する出版物により、通常、明示されている通り、当業者によって同様に理解されると意図されている。
【0016】
Ｃ1-20ヒドロカルビルとは、水素原子、および１〜２０個の炭素原子を含む脂肪族または芳香族ラジカルを意味する。脂肪族の場合、ヒドロカルビルは、直鎖または分岐状であってもよく、かつ／または１つもしくは複数の不飽和部位（例えば、１つもしくは複数の炭素−炭素二重結合または三重結合）を含んでもよい。例えば、Ｃ1-6ヒドロカルビル部分は、Ｃ1-6アルキル部分、Ｃ2-6アルケニル部分、Ｃ2-6アルキニル部分またはＣ3-6シクロアルキル部分とすることができる。代替としてまたはさらに、ヒドロカルビル部分は、環式であってもよく、またはその構造の一部が、環式であってもよい。例えば、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘキセニルメチルは、脂肪族Ｃ7ヒドロカルビルの両方の例である。しかし、必ずしもではないが、本明細書に記載されているヒドロカルビル部分は、飽和脂肪族である、すなわち、直鎖および／もしくは分岐状の環式であるか、または直鎖もしくは分岐状構造内に１つまたは複数の環式部分を含む。
【0017】
ヘテロシクリルとは、複素芳香族であってもよい複素環式化合物の任意の環原子から水素原子を引き抜くことにより形式的に形成される一価の基を意味する。通常、本明細書におけるヘテロシクリル部分は、単環式、二環式または三環式複素環、一般に、単環式複素環に基づく。「ハライド」とは、フッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物、通常、塩化物、臭化物またはヨウ化物を言う。同様に、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、通常、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
多くの場合、必ずしもではないが、トリハロメチルは、トリフルオロメチルを意味する。
【0018】
アリールは、芳香族部分から１個の水素原子を引き抜くことにより形式的に形成される一価の基を意味する（本明細書において、単環式または多環式芳香族炭化水素を意味する用語アレーンと同義で使用されている）。同様に、ヘテロアリールは、ヘテロアリール部分から１個の水素原子を引き抜くことにより形式的に形成される一価の基を意味する（本明細書において、単環式または多環式ヘテロ芳香族炭化水素を意味する用語ヘテロアレーンと同義で使用されている）。アリール基は、文脈が具体的に反対のことを指示しない限り、通常、単環式基、例えばフェニルであるが、ナフチルなどの二環式アリール基、ならびにフェナントリルおよびアントラシルなどの三環式アリール基もまた、用語アリールにより包含される。本明細書において、芳香族基を言う場合、すなわち、反対のことを支持する表現が存在しない場合、単環式芳香族基を意味するものとして同様に解釈されるべきである。
【0019】
当業者に公知の通り、複素芳香族部分は、そこに結合している水素原子のいずれかと共に１個または複数の炭素原子の代わりに、１個または複数（一般に、１個または２個）のヘテロ原子、通常、Ｏ、ＮまたはＳが置換することにより、芳香族部分から形式的に誘導される。例示的な複素芳香族部分には、ピリジン、フラン、ピロールおよびピリミジンが含まれる。複素芳香族環のさらなる例には、ピリダジン（この場合、２個の窒素原子が、芳香族６員環に隣接している）；ピラジン（この場合、２個の窒素が、６員の芳香族環の１，４位に位置する）；ピリミジン（この場合、２個の窒素原子が、６員の芳香族環の１，３位に位置する）；または１，３，５−トリアジン（この場合、３個の窒素原子が、６員の芳香族環の１，３，５位に位置する）が含まれる。ヘテロアリール基は、文脈が具体的に反対のことを指示しない限り、通常、単環式基、例えばピリジルであるが、例えばインドリルなどの二環式ヘテロアリール基もまた、用語ヘテロアリールにより包含される。本明細書において、複素芳香族基を言う場合、すなわち、反対のことを指示する表現が存在しない場合、単環式複素芳香族基を意味するものとして同様に解釈されるべきである。
【0020】
アミノとは、本明細書において、式−Ｎ（Ｒ4）2の基を意味し、Ｒ4はそれぞれ、水素、またはＣ1-6ヒドロカルビルまたはヘテロアリールを独立して意味するか、または２つのＲ4部分が一緒になって、アルカンから形式的に誘導されるアルキレンジラジカルであって、アルキレンジラジカルから、通常、末端炭素原子から２個の水素原子が引き抜かれて、これにより、アミンの窒素原子と一緒になって環を形成する、アルキレンジラジカルを形成する。Ｒ4が、水素以外である場合（２つのＲ4部分が一緒になって、アルキレンジラジカルを形成するそのような実施形態を含む）、その炭素原子の１個または複数は、ハロ、Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により、１回または複数回置換されてもよく、より典型的には、任意選択の置換基は、ハロ、Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【0021】
通常、−Ｎxがアミノである場合を除いて、アミノは、本明細書において、−Ｎ（Ｒ4）2を意味し、Ｒ4はそれぞれ、水素またはＣ1-6ヒドロカルビルを独立して意味する。多くの場合、−Ｎxがアミノである場合を除き、アミノは、−ＮＨ2または単純なモノアルキルアミノ部分またはジアルキルアミノ部分（例えば、ジアルキルアミノ部分はジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ3）2））を意味する。本明細書においてアミノを言う場合、このようなアミノ基を含む化合物から得られたアミンのこの部分での四級化またはプロトン化誘導体の範囲内に包含されるものとしてやはり理解される。後者の例は、塩酸塩などの塩と理解され得る。
【0022】
アルコキシ（アルキルオキシと同義）部分およびアルキルチオ部分は、それぞれ、式−ＯＲ5および−ＳＲ5であり、Ｒ5は、飽和脂肪族ヒドロカルビル基、通常、ハロ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキル基である。カルボキシレート、スルホネートおよびホスフェートとは、本明細書において、それぞれ、官能基−ＣＯ2-、−ＳＯ3-および−ＰＯ42-を意味し、これらは、そのプロトン化形態にあってもよい。
ホルミルとは、式−Ｃ（Ｈ）Ｏの基を意味する。
エステルとは、部分−ＯＣ−（＝Ｏ）−を含む官能基を意味する。
アシルとは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ5である官能基を意味し、Ｒ5は、本明細書の上で定義されている通りである。同様に、チオアシルとは、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ5である官能基を意味し、やはり、Ｒ5は、本明細書の上で定義されている通りである。
【0023】
カルバミドとは、本明細書において、式−ＮＨＣＯＲ5または式−ＣＯＮＨＲ5のいずれか一方である官能基を意味し、Ｒ5は、本明細書の上で定義した通りである。同様に、スルホンアミドとは、式−ＮＨＳＯ2Ｒ5または式−ＳＯ2ＮＨＲ5のいずれか一方である官能基を意味し、Ｒ5は、本明細書の上で定義した通りである。配位子は、単座であると明記されている場合、この配位子は、１つの供与部位を介して配位する（すなわち、マンガン中心に）ことができる。配位子が二座である場合、この配位子は、２つの個別の供与部位を介して配位することができる。
本発明により使用される触媒は、本明細書に記載されている式（Ｉ）の錯体を含むことを特徴とする。錯体の性質は、以下に詳細に議論する。
【0024】
（理論によって拘束されることを望むものではないが）接触水素化反応の開始時点を構成する触媒種は、酸化状態（Ｉ）のマンガンイオンを含むものとすることができるが、様々な酸化状態にある遷移金属中心を有する最初のプレ触媒が提供され得ることが、遷移金属触媒作用の分野において周知である。これらは、遷移金属（ここでは、マンガン）原子またはイオンの適切な酸化または還元により、すなわち、マンガン中心の任意の必要な酸化または還元により、触媒される反応の過程の間に、触媒活性種へと変換され得る。マンガン原子またはイオンの適切な酸化または還元は、例えば、好適な還元剤もしくは酸化剤、または反応性配位子により実現され得る。マンガンが、活性な触媒種の酸化状態とは異なる酸化状態（ＩＩ）で存在するマンガン（ＩＩ）プレ触媒の使用の２つの例は、ケトンのヒドロボレーションに関連してＶ Ｖａｓｉｌｅｎｋｏら（Angew. Chem. Int. Ed., 56, 8393-8397 (2017)）によって、およびアリールケトンのヒドロシリル化に関して、Ｘ Ｍａら（ACS Omega, 2, 4688-4692 (2017)）によって記載されている。
さらに、Ｍｎ2（ＣＯ）10などのマンガン（０）種は、望ましいＭｎ種への酸化を受けることが周知である。実際に、Ｎｇｕｙｅｎらは、還元触媒を生成する、アミノ配位子によるこのような酸化に関して報告している（ACS Catal., 7, 2022-2032 (2017)）。
【0025】
より高い酸化状態にあるＭｎ前駆体を使用する必要はないが、より高い酸化状態のマンガンのＭｎ（ＩＩ）への還元（例えば、酸化試薬の状況において）は、周知である。単純なアルコキシド塩でさえも、より高原子価の金属塩を所望の低原子価種へと還元することができる。ＪＨ Ｄｏｃｈｅｒｔｙら（Nature Chemistry, 9, 595-600 (2017)）を参照されたい。したがって、適切な還元剤を使用して、酸化状態が（ＩＩ）より高いマンガン含有化合物は、本発明に関して有用であることが期待され得る。したがって、式（Ｉ）の錯体は、マンガン原子または酸化状態（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にあるマンガンイオン、通常、マンガンイオン、多くの場合、酸化状態（Ｉ）または（ＩＩ）にあるマンガンイオン、および非常に多くの場合、酸化状態（Ｉ）にあるマンガンイオンを含むことができる。
【0026】
本発明によれば、本発明者らは、市販のマンガン（Ｉ）塩である、ブロモペンタカルボニルマンガン（Ｉ）（Ｍｎ（ＣＯ）5Ｂｒ）の使用が好都合であることを見いだしたが、他の市販の（例えばマンガン（０）カルボニル（Ｍｎ2（ＣＯ）10））または容易に入手可能なマンガン化合物もまた、本発明の方法に使用するための錯体を調製するために使用されてもよいことが理解されよう。式（Ｉ）の錯体の構造から明白な通り、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）の錯体内の式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃＣ（ＣＨ3）Ｎ（Ｈ）ＺＮxである三座配位子内のホスフィン部分の置換基である。当業者によって理解される通り、このような配位子内で、とりわけこのようなホスフィノ部分の置換基Ｒ1およびＲ2はかなり様々となる可能性が一般にある。これらの、例えば、このようなホスフィノ部分のリン原子に及ぼす周囲の立体嵩高さおよび／または電子的影響の変化による、型通りの変化により、当業者は、任意の所与の反応に対して、これらを含む触媒および錯体中のこのような配位子を最適化することが可能である。
【0027】
例えば、Ｒ1およびＲ2配位子は、脂肪族または芳香族（または、複素芳香族）とすることができ、水素化触媒としてのその役割における、このような部分を含む触媒の機能の破壊なく、大きな置換可能性を有する。さらに、非常に様々な、市販の、または他には、Ｒ1およびＲ2含有配位子が調製され得る、容易に入手可能なリン含有試薬が存在する。さらに、様々な関連配位子が作製され得ること、およびこれらを含む錯体（本明細書において、式（Ｉ）中に定義されている式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃＣ（ＣＨ3）Ｎ（Ｈ）ＺＮxのフェロセンをベースとするＰＮＮ三座配位子を含む）が接触水素化反応の状況において使用され得ることのいずれも当分野において実証されている。例えば、Ｈ Ｎｉｅら（Tetrahedron: Asymmetry., 24, 1567-1571 (2013) and Organometallics, 33, 2109-2114 (2014)）は、このような配位子の末端ジフェニルホスフィノ部分内のフェニル基が、例えば、様々なアルキル置換により置換されている変形形態を記載している。
【0028】
ジフェニルホスフィノ置換フェロセンを構築する場合、Ｎｉｅらは、本明細書において定義されている式（Ｉ）の錯体内の式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃＣ（ＣＨ3）Ｎ（Ｈ）ＺＮxである三座配位子内の−Ｃ（ＣＨ3）Ｎ−フラグメントに対応する置換基に対してオルト位を選択的にリチオ化し、次いで、様々なクロロジアリールホスフィンにより処理することによる、ジフェニルホスフィノ部分の導入を記載している。当業者にとって入手可能な類似の求電子性クロロホスフィンがかなりあることを鑑みると、リン原子上に、他の置換基、例えば置換されていてもよい脂肪族、ヘテロアリールおよび他のアリールＲ1およびＲ2部分を有する関連配位子を調製すること、例えば、ジエチルホスフィノ−およびジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−などのジアルキルホスフィノ含有配位子が入手可能であることは、Ｈ Ｎｉｅらが型通りにできることの範囲内に十分ある。
【0029】
以下の実験項に詳述されている通り、本発明者らは、無水酢酸の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−エチルアミノ−置換フェロセンと２−ピコリルアミン（２−アミノメチルピリジン）との間の反応により、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃＣ（ＣＨ3）Ｎ（Ｈ）ＺＮx（ＺＮxは、２−ピリジルメチルである）である配位子を合成した。本発明者らはまた、水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、１−エチルアミノ−置換フェロセンと４−ジメチルアミノ−２−ホルミルピリジンとの間の反応により、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃＣ（ＣＨ3）Ｎ（Ｈ）ＺＮx（ＺＮxは、４−ジメチルアミノピリジン−２−イルメチルである）である配位子を合成した。さらに、式（Ｉ）の錯体の利用しやすさを例示する一例として、本発明者らは、Ｓｏｌｖｉａｓ ＡＧ（スイス）から商標名ＰＦＡで販売されている、代替的な置換フェロセンを商業的に入手できるので、様々な市販のフェロセンを、（Ｓ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｒ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセンまたは（（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）に対して置き換えることにより、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃＣ（ＣＨ3）Ｎ（Ｈ）ＺＮxの代替的なＲ1およびＲ2置換配位子が直接的に合成されることに気づき、その使用が本明細書に記載されている。
【0030】
特に、以下のフェロセンが、Ｓｏｌｖｉａｓ（式中、ＤＭＡは、ジメチルアミノを意味する）から市販されている：・ （Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（ＤＭＡ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
・ （Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ＤＭＡ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
・ （Ｒ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｓ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセン
・ （Ｓ）−１−（ジフラニルホスフィノ）−２−［（Ｒ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセン
・ （Ｒ）−１−（ジフラニルホスフィノ）−２−［（Ｓ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセン
・ （Ｓ）−１−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−２−［（Ｒ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセン
・ （Ｒ）−１−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−２−［（Ｓ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセン
・ （Ｓ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（Ｒ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセン、および
・ （Ｒ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（Ｓ）−１−（ＤＭＡ）エチル］フェロセン。
【0031】
これらは、本発明による使用のための錯体を提供するために使用されてもよく、この場合、式（Ｉ）の錯体のＲ1Ｒ2Ｐ−Ｆｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−部分は、以下である：・ （Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
・ （Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
・ （Ｓ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン
・ （Ｒ）−１−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン
・ （Ｓ）−１−（ジフラニルホスフィノ）−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン
・ （Ｒ）−１−（ジフラニルホスフィノ）−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン
・ （Ｓ）−１−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン
・ （Ｒ）−１−［ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン
・ （Ｓ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（Ｒ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン、または
・ （Ｒ）−１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（Ｓ）−１−（ＨＮ）エチル］フェロセン、すなわち、これらの場合、ジメチルアミノ（ＤＭＡ）部分が、本明細書に記載されている式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−Ｎ（Ｈ）ＺＮxである三座配位子内のＮＨ部分と置き換えられている。
【0032】
本発明は、キラルな触媒の使用により、本明細書に例示されているが、これは、非ラセミ形態にあるこの触媒が商業的に入手可能であることによる。本明細書に記載されている水素化は、新規なステレオジェン中心を生成しないので（プロキラルなケトン基質の水素化とは対照的に）、式（Ｉ）の錯体の調製において、キラルな配位子の鏡像異性体の混合物を使用することに欠点も利点も存在しない。幅広い範囲のＲ1およびＲ2が、合成的に入手可能であり、かつ本発明の水素化により有用となるが、本発明の特定の実施形態によれば、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ1-10ヒドロカルビル部分または単環式ヘテロアリール部分である。例えば、既に明記した通り、Ｒ1およびＲ2部分は、ジエチルホスフィノまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノなどのジアルキルホスフィノ部分とすることができる。
【0033】
より特定の実施形態によれば、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ5-10シクロアルキル、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリール部分、例えば置換されていてもよいフェニル、フラニルまたはシクロヘキシル部分である。Ｒ1およびＲ2に関して、フェニル、フラニルまたはシクロヘキシル部分、特にフェニル部分、および他のＣ1-20ヒドロカルビルまたはヘテロシクリルである可能性はいずれも、独立して、非置換であってもよく、またはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロおよびトリハロメチルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により置換されていてもよい。置換基が存在するさらにより特定の実施形態によれば、これは、多くの場合、１つまたは複数のＣ1-6アルキルおよび／またはＣ1-6アルキルオキシ置換基による置換であることが多い。具体的な実施形態によれば、Ｒ1およびＲ2を独立して構成することができる部分は、４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル、フェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシ−３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、フラニルまたはシクロヘキシルである。これら、および他のＲ1およびＲ2部分によれば、Ｒ1およびＲ2はいずれも、一般に、必ずしもではないが、同じ部分となろう。
【0034】
様々なＲ1およびＲ2部分への合成的な入手の順応性と同様に、当業者は、非常に様々なＦｃ部分を含む式（Ｉ）の錯体を入手することができ、関連試薬はいずれも、商業的に入手可能（Ｓｏｌｖｉａｓから市販されている試薬に関しては上記を参照されたい）であるが、やはりまた、様々なＲ1およびＲ2部分は、当業者が十分に認識している方法論を使用して、式（Ｉ）の錯体内に組み込まれ得る。この点に関しては、ＴＤ Ａｐｐｌｅｔｏｎら（J. Organomet. Chem., 279(1-2), 5-21 (1985)）は、フェロセンのシクロペンタジエン環の容易な官能基化を記載している。
【0035】
本発明の特定の実施形態によれば、いわば、Ｆｃと式（Ｉ）の錯体の残部とを結合する、そのシクロペンタジエニル環のうちの１つの炭素原子におけるＦｃ部分の固有の置換に加えて、フェロセン部分Ｆｃのシクロペンタジエニル環の一方の１個または複数の炭素原子は、１つまたは複数のハロおよび／またはＣ1-6アルキル置換基により置換されていてもよい。しかし、本発明のさらにより特定の実施形態によれば、式（Ｉ）内のＦｃ部分のシクロペンタジエニル環のいずれも、置換されていない（すなわち、式（Ｉ）の錯体の残部とのフェロセンの結合点を介する固有の置換以外）。Ｆｃ部分に隣接している式（Ｉ）の錯体内のＣＨ（Ｍｅ）部分の入手は、いずれか一方の鏡像異性体として入手可能な、Ｕｇｉのアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェロセニルエチルアミン）として当分野で公知なものが商業的に入手可能であるため、当業者に容易に利用可能である。
【0036】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−フェロセニルエチルアミンは、上記の適切なクロロホスフィンの選択により、対応する２−ホスフィノ誘導体（これは、本明細書に記載されているＲ1部分およびＲ2部分を組み込むことができる）を入手するため、例えば、Ｈ Ｎｉｅら（上記）によって記載されている方法論を使用して反応させることができる。次に、得られた２−ホスフィノ誘導体のＮ，Ｎ−ジメチルアミノ部分は、対応する非置換アミノ部分に変換された後に、Ｈ Ｎｉｅら（上記）によってやはり記載されている通り、および本明細書に記載されている通り、適切なＮx含有アルデヒド（Ｎxは、本明細書で定義されている通りである）と還元アミノ化を行い、本明細書に記載されている式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxの配位子が入手可能となる。
【0037】
代替的に、本明細書に記載されている通り、非置換アミノ部分は、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxの配位子を入手するため、式Ｎx−Ｚ−ＮＨ2（ＮxおよびＺは、本明細書で定義されている通りである）であるアミンと反応させてもよい。式Ｎx−Ｚ−ＮＨ2のアルデヒドまたはアミンのいずれかの変形形態は、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxである配位子の−Ｚ−Ｎx末端の変形形態を入手可能にすることが理解されよう。さらに一般に、幅広く様々な式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＬＧの化合物（式中、ＬＧは、アセテートまたはＮＭｅ2などの脱離基である）は、当業者にとって入手可能である。次に、これらは、本明細書に記載されている方法論により、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxである配位子に変換することができる。したがって、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxである配位子の入手は、当業者の通常の能力の範囲内に容易にある。多種多様な構造の置換基をフェロセンに組み込むためのさらなる追加の方法および戦略は、ＨＵ Ｂｌａｓｅｒら（Topics in Catalysis, 19(1), 3-16 (2002)）を参照にして認識され得、これは、特に、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxである配位子のＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎx部分の変形形態に関して、当業者を支持するさらなる教示をもたらす。
【0038】
式（Ｉ）の錯体では、−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）1-6−であるアルキレンリンカーであり、アルキレンの水素原子のうちの１個または複数が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオまたはチオール置換基により独立して置換されていてもよい。このようなリンカーにおける変形形態の入手は、例えば、上記の通り、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＬＧの化合物（例えば、ＬＧ＝＝ＮＭｅ2）と２−ピコリルアミン中に存在する、メチレン（−ＣＨ2−）以外のＺ基を有する様々な一級アミンとの反応により実現することができる（同様に、様々なＮx基の入手は、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＬＧの化合物と２−ピコリルアミン中に存在する２−ピリジル以外のＮx基を有する様々な一級アミンとの反応により、さらに（すなわち、Ｚ基を変えること）または代替として実現することができる）。
【0039】
式（Ｉ）の錯体中の−Ｚ−基を変える代替戦略は、Ｃ−Ｊ ＨｏｕおよびＸ−Ｐ Ｈｕ（Org. Lett., 18, 5592-5595 (2016)）を参照することによって（この場合、著者らは、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎx（−Ｚ−部分は、置換されているメチレンリンカーとすることができる（例えば、１−（２−ピリジニル）エチルメタンスルホネートと式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ2の化合物との反応による）（これにより、メチル−置換メチレンリンカー−Ｚ−が得られる））である配位子を記載している）、または様々な２−アシルピリジンを同じ式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ2の化合物と縮合し、次いで、得られたＳｃｈｉｆｆ塩基（これにより、一連の置換メチレンリンカー−Ｚ−が得られ、この場合、置換基は、式２−ＰｙＣ（＝Ｏ）Ｒの２−アシルピリジン中のＲ基に対応する）を水素化することによって理解され得る（同様に、２−ピリジルとは異なるＮx基の入手は、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ2の化合物と、１−（２−ピリジニル）エチルメタンスルホネートの誘導体、および２−ピリジル以外のＮx基を有する２−アシルピリジンとの反応により、さらに（すなわち、Ｚ基を変えるため）または代替として実現することができることが理解されよう）。
【0040】
本発明の特定の実施形態によれば、−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）−、−（ＣＨＲ3）−または−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ3は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオまたはチオール置換基である。本発明の特定の実施形態によれば、−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）−、−（ＣＨＲ3）−または−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ3は、Ｃ1-6アルキル置換基、またはＣ1-6アルキルおよび／もしくはハロにより１回または複数回置換されていてもよい、フェニルである。他の実施形態によれば、−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）−、−（ＣＨＲ3）−または−（ＣＨ2）2−であり、Ｒ3は、メチル、またはＣ1-6アルキルおよび／もしくはハロにより１回または複数回置換されていてもよい、フェニルである。多くの場合（しかし、式−Ｚ−の置換アルキレンリンカーの入手可能性の本明細書における議論を鑑みる）、−Ｚ−は、非置換である。例えば、−Ｚ−は、式−（ＣＨ2）−または−（ＣＨ2）2−とすることができ、多くの場合−（ＣＨ2）−とすることができる。
【0041】
式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxである配位子内のＮx部分が様々となり得る様々な方法が、上に記載されている。しかし、さらに、Ｗ Ｗｕら（Org. Lett., 18, 2938-2941 (2016)）は、−Ｚ−が、メチレンであり、Ｎxが、式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ2の一級アミンを様々な置換クロロメチルオキサゾールと反応させることによる置換オキサゾリルである、このような配位子を構築するさらなる戦略を例示していることが留意され得る。−Ｚ−とＮx部分のいずれも、このような合成戦略により様々となり得ることが容易に理解されよう。
【0042】
本明細書における議論から、式（Ｉ）の錯体中の窒素原子含有部分Ｎxの構造に関して特定の制限はないことが理解されよう。これにも関わらず、本発明の特定の実施形態によるＮxの窒素原子は、アミノ、ハロ、Ｃ1-6ヒドロカルビル、トリハロメチル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アルキルチオ、カルボキシレート、スルホネート、ホスフェート、シアノ、チオ、ホルミル、エステル、アシル、チオアシル、カルバミドおよびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により、１回または複数回置換されていてもよい、ヘテロシクリル環内に存在する。
【0043】
一部の実施形態によれば、Ｎxを含むヘテロシクリル環は、アミノ、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよびアリールからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基により、１回または複数回置換されていてもよい。本発明のこれらの実施形態および他の実施形態によれば、Ｎxを含むヘテロシクリル環は、ピリジル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾリジニルまたはオキサジアゾリル環、例えばピリジル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノキサリニル、ピリダジニルもしくはトリアゾリル環；および／または単環式ヘテロアリール環である。特定の実施形態によれば、Ｎxを含むヘテロシクリル環は、置換されていてもよいピリジル環、例えばピリジル環の窒素原子に隣接する炭素原子に、Ｚにより置換されているアミノ置換基により１回または複数回置換されていてもよいピリジル環である。アミノ置換基は、多くの場合、２つのＣ1-6アルキル置換基により置換されている第三級アミノである。通常、２つのＣ1-6アルキル置換基は同一であり、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。さらにより特定の実施形態によれば、−Ｎxは、４−ジメチルアミノピリジン−２イルまたは２−ピリジルである。
【0044】
式（Ｉ）の錯体内の式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxである三座配位子と同様に、この錯体は、配位子Ｌ1〜Ｌ3をさらに含む。これらは、Ｌ1〜Ｌ3の１つが、二座配位子または三座配位子であるかどうかに応じて、１つ、２つまたは３つの配位子を構成することができ、Ｌ1〜Ｌ3がそれぞれ、単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を独立して表すことができ、Ｌ1〜Ｌ3の１つが単座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表すことができ、Ｌ1〜Ｌ3の他の２つが一緒になって二座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表し、またはＬ1〜−Ｌ3が一緒になって、三座の中性配位子もしくは陰イオン性配位子を表すことができる。
【0045】
Ｌ1〜Ｌ3配位子の性質は、本発明にとって特に重要ではない：任意の便利な中性配位子または陰イオン性配位子が使用されてもよく、これらは、単座、二座または三座であってもよく、通常、単座または二座であってもよい。配位子Ｌ1〜Ｌ3は、例えば、一酸化炭素、一酸化窒素、アミン、エーテル、チオエーテル、スルホキシド、ニトリル、例えばアセトニトリル、イソシアニド、例えばメチルイソシアニド、リン（ＩＩＩ）またはリン（Ｖ）のいずれかに基づくリン含有配位子、および水からなる群から選択される中性配位子、ならびに（ｉｉ）ハライド、アルコキシド、カルボン酸、スルホン酸およびリン酸の陰イオン、アミド配位子、チオレート、ホスフィド、シアニド、チオシアネート、イソチオシアネートおよびエノレートイオン、例えばアセチルアセトネートからなる群から選択される陰イオン性配位子、からなる群から選択することができる。Ｌ1〜Ｌ3が一緒になって、三座配位子を表す場合、これは、多くの場合、必ずではないが、中性である。中性三座配位子の一例は、ジグライムである。本発明の特定の実施形態によれば、Ｌ1〜Ｌ3は、中性単座配位子から選択される３つの配位子を構成する。これらの実施形態および他の実施形態によれば、Ｌ1〜Ｌ3は同じであってもよい。例えば、Ｌ1〜Ｌ3は、３つの一酸化炭素配位子を構成してもよい。
【0046】
式（Ｉ）の錯体が荷電錯体である場合、触媒は、錯体の電荷のバランスをとるため、１つまたは複数のさらなる対イオンを含み、すなわち、マンガン中心のＭｎ、および１つまたは複数の配位子Ｌ1〜Ｌ3およびＲ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxにより形成される錯体から生じる電荷である。１つまたは複数の配位子Ｌ1〜Ｌ3と同様に、このようないずれのさらなる対イオンの性質も、本発明の実施に特に重要ではない。対イオンが存在する場合、それらは、例えば、ハライド、テトラアリールボレート、ＳｂＦ6-、ＳｂＣｌ6-、ＡｓＦ6-、ＢＦ4-、ＰＦ6-、ＣｌＯ4-およびＣＦ3ＳＯ3-からなる群から選択されてもよく、テトラアリールボレート配位子は、［Ｂ｛３，５−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3｝4］-、［Ｂ｛３，５−（ＣＨ3）2Ｃ6Ｈ3｝4］-、［Ｂ（Ｃ6Ｆ5）4］-および［Ｂ（Ｃ6Ｈ5）4］-からなる群から選択され、例えば、テトラアリールボレート配位子は、テトラキス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボレート（ＢＡＲＦ）として公知の［Ｂ｛３，５−（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3｝4］-である。
【0047】
本発明の特定の実施形態によれば、錯体は、単一正電荷（例えば、マンガン中心から生じたものは、酸化状態（Ｉ）のマンガンイオンであり、１つまたは複数の配位子Ｌ1〜Ｌ3は、３つの中性単座配位子、例えば、３つの一酸化炭素配位子である）を有し、触媒は、１つのハライドまたはテトラアリールボレート（ｔｅｔｒａｒｙｌｂｏｒａｔｅ）対陰イオンをさらに含む。このような触媒のさらにより特定の実施形態によれば、対陰イオンは、臭化物またはＢＡＲＦである。
【0048】
認識される通り、式（Ｉ）の錯体は、Ｆｃ部分に隣接するステレオジェン中心（Ｆｃ部分は、式（Ｉ）の化合物内に図示されているメチル基を有する）、および式（Ｉ）の錯体の残部への１，２−結合に由来する、すなわちＦｃ部分の２つのシクロペンタジエニル環の１つに由来する面キラリティーの両方のために、キラリティーを示す。しかし、やはり暗に示されている通り、ステレオジェン中心は、エステル官能基の水素化の結果、形成されるわけではないので、本発明は、式（Ｉ）の錯体の任意の立体異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオマー）の混合物、例えば、これらを含む鏡像異性錯体および触媒のラセミ混合物を含む触媒を使用して操作され得ることが理解されよう。
【0049】
例えば、本発明の特定の実施形態によれば、本触媒は、以下の式：【化2-1】
【化2-2】
の１つを有する。
しかし、これらの触媒は、各鏡像異性体対の等しい混合物、例えば、ラセミ混合物、または式（Ｉ）の錯体を含む他の触媒の混合物とすることができる。
【0050】
通常、本触媒は、以下の式：【化3】
【0051】
上で既に暗に示されている通り、本発明に関連して有用な触媒は、例えば、１つまたは複数の配位子Ｌ1〜Ｌ3を含んでもよいまたは含まなくてもよい適切なマンガン塩と、追加の配位子、例えば式（Ｉ）の錯体を含む触媒を形成するのに好適な式Ｒ1（Ｒ2）ＰＦｃ−ＣＨ（Ｍｅ）−ＮＨ−Ｚ−Ｎxの配位子とを、本発明の水素化が行われるものと同じ反応容器中で混合することにより調製することができる。代替的に、十分に規定された触媒を、手短にいえば、上記の通り、ｅｘ ｓｉｔｕ調製されてもよい。実験項の参照、および本明細書において引用されているものを含めた当業者が認識している先行技術を含め、本明細書における指針を使用して、このような触媒を調製することは、当業者の能力の範囲内に容易にある。
【0052】
所望の場合、本明細書における式（Ｉ）の触媒を固定化する認識されている方法を使用し、例えば、好適な固体担体への吸着により不均一触媒を生成することができるか、またはこのような担体と反応させて、共有結合した配位子または触媒を形成することができることが、当業者により容易に認識されよう。
【0053】
本発明の方法の特徴は、塩基の使用であって、この塩基の共役酸が、ｐＫａ６．３〜１４を有する塩基の使用を含む。誤解を避けるため、これらのｐＫａ値は、水中、反応【化4】
いくつかの教書では、水のｐＫａは、ＴＰ Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎら（J. Chem. Educ., 94(6), 690-695 (2017)）により補正されている通り、詳細に説明されている理由のため、１５．７４（メタノール（１５．５０）のｐＫａよりも高い）と示されている。
【0054】
しかし、いかなる誤解も回避するため、本発明は、本発明の方法による塩基、すなわちナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの任意の金属アルコキシドとして使用することを包含しない。したがって、第２の態様を鑑みると、本発明は、（ｉ）金属アルコキシド以外の塩基、（ｉｉ）水素ガス、および（ｉｉｉ）本発明の第１の態様に関連しておよび本明細書の他の箇所において定義されている式（Ｉ）の荷電または中性錯体を含む触媒の存在下で、エステルを水素化するステップを含む方法を提供する。
【0055】
本発明の一部の実施形態によれば（すなわち、その第１および第２の態様の両方によれば）、塩基は、リチウム、ベリリウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムの炭酸塩、リン酸塩、水酸化物または炭酸水素塩（すなわち、これらの６種の金属うちのこれら４種の塩の１つ）、またはそれらの混合物からなる群から選択され、例えば、リチウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウムまたはセシウムの炭酸塩、リン酸塩、水酸化物もしくは炭酸水素塩またはそれらの混合物からなる群から選択される。本発明のさらに具体的な実施形態によれば（すなわち第１の態様と第２の態様の両方によれば）、塩基は、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素リチウムからなる群から選択される。本発明の特定の実施形態によれば（すなわち、やはり第１の態様と第２の態様の両方によれば）、塩基の共役酸は、ｐＫａ１０．３〜１４を有する。このようなｐＫａは、例えば、炭酸水素塩を除外する。
【0056】
本発明者らは、金属炭酸水素塩の使用は、例えば、金属炭酸塩、リン酸塩または水酸化物を使用した場合ほど、水素化の変換率は効率的ではない傾向となることを見いだしたが、本発明者らは、水素化は、それでもやはり、このような塩基の使用により実現可能であること、および当業者は、大きな変換率が、反応プロトコルの型通りの修正により、例えば、このような塩基の濃度、触媒の充填量、水素圧、反応の温度、反応期間、またはこれらの修正の任意の組合せを増大することにより向上することができることを認識していることを実証した。
【0057】
本発明のさらにより特定の実施形態によれば（ここでもやはり、第１の態様と第２の態様の両方によれば）、塩基は、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウムおよび水酸化カルシウムからなる群から、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される。本発明の第１の態様および第２の態様の他の実施形態によれば、水素化のこれらの方法により使用される塩基は、通常、式Ｎ（Ｃ1-6アルキル）3である第三級アミンとすることができ、この場合、アルキル基はそれぞれ、必ずしもではないが、同じである。使用され得る第三級アミンの例は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｎｉｇ塩基としても公知である）を含む。
第３の態様から鑑みると、本発明は、（ｉ）リチウム、ベリリウム、ナトリウム、マグネシウム、カリウム、カルシウムもしくはセシウムの炭酸塩、リン酸塩、水酸化物または炭酸水素塩、または例えば、上で定義した式Ｎ（Ｃ1-6アルキル）3の第三級アミンである塩基、（ｉｉ）水素ガス、および（ｉｉｉ）本発明の第１の態様および本明細書のいずれかに関連して定義されている式（Ｉ）の荷電または中性錯体を含む触媒の存在下で、エステルを水素化するステップを含む方法を提供する。
【0058】
本発明の第３の態様の特定の実施形態によれば、塩基は、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素リチウムからなる群から選択され、例えば、塩基は、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウムおよび水酸化カルシウムからなる群から選択され、特定の実施形態によれば、塩基は、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される。本発明の方法は、水素化反応に関して典型的な通り、加圧下の水素ガスの存在下で行われる。一般に、この反応が行われる圧力は、約１ｂａｒ（１００ｋＰａ）〜約１００ｂａｒ（１０，０００ｋＰａ）、例えば約２０ｂａｒ（２，０００ｋＰａ）〜約８０ｂａｒ（８，０００ｋＰａ）の範囲にあるが、より高い圧またはより低い圧も、時として、好都合となり得る。
この反応は、この反応の基質（すなわち、エステル）に好適になり得る、任意の好都合な溶媒中で行うことができる。ある種の実施形態では、溶媒の非存在下で水素化を行うことが好都合なことがある。有機化学における一般に出くわす溶媒のいずれも、潜在的に利用可能である。しかし、それぞれ、アセトンまたは酢酸エチルなどのケトンまたはエステル官能基を含む溶媒は、回避するのが好ましい。
【0059】
本発明において使用するための典型的な溶媒には、Ｃ1-10ヒドロカルビルアルコール、多くの場合、飽和脂肪族Ｃ2-8アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールなどの単純アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオールおよびグリセロールなどの多価アルコール；エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル；脂肪族および芳香族炭化水素溶媒、例えばＣ5-12アルカン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン、およびハロゲン化（通常、塩素化）炭化水素溶媒、例えばジクロロメタンおよびクロロベンゼンまたはそれらの混合物、特に、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノールと、ヘキサン、キシレン（すなわち、異性体混合物）またはトルエンなどの炭化水素溶媒との混合物が含まれる。特定の実施形態によれば、メタノールは、本発明において溶媒として使用されない。しかし、好都合なことに、本発明の水素化反応は、通常、Ｃ1-10ヒドロカルビルアルコール単独（すなわち、唯一の溶媒が、アルコールであるか、または他の液体、例えば水が最小限（例えば、１０体積％未満、一層、典型的には、５体積％未満）で混入している）中で、特にエタノールまたはイソプロパノール中で行うことができる。したがって、本発明の一部の実施形態によれば、反応溶媒はイソプロパノールである。他の実施形態によれば、溶媒はエタノールである。
【0060】
所与の任意の水素化反応に関する正確な条件は、当業者の通例の能力の範囲内で様々となり得ることが理解されよう。したがって、触媒の濃度および水素圧は、通常、既に議論した範囲内で様々となり得る。使用され得る操作温度は、通常、約−２０℃〜約２００℃、多くの場合、約２０℃〜約１２０℃、例えば約５０℃〜約１１０℃と様々であり、反応期間は、約５分間〜約３６時間、例えば約１時間〜約２４時間または約２時間〜約１８時間と様々となり得る。使用され得る塩基の好適な量は、当業者により同様に決定することができる。本発明の利点の１つは、多数の塩基のコストが、金属アルコキシドのコストよりもかなり低いことである。別の利点は、本明細書に記載されている塩基（ｂａｓｉｓ）の水への感受性がかなり低いことである。したがって、本発明に関連する塩基を多量に使用することは、金属アルコキシドの場合よりも問題が少ない。使用する塩基の好適な量の例は、エステル反応剤に対して、約０．１ｍｏｌ％〜約１０００ｍｏｌ％、例えば約１ｍｏｌ％〜約１００ｍｏｌ％、例えば約５〜約５０ｍｏｌ％と様々になり得る。しかし、例えば最大で２０００ｍｏｌ％またはこれより多い、一層多量の塩基を使用することが時として、好都合または有利なことがある。２種以上の塩基の組合せも使用されてもよい。
【0061】
上記の通り、本発明は、一部、様々な温度で、および様々な溶媒を使用するが、それを行う場合に非常に強力な塩基を使用する必要なしに、エステルの水素化を行うことができることを前提としている。したがって、本発明による水素化反応に関する基質として働くことができるエステルは、したがって、特に限定されない。しかし、通常、エステル官能基は、アミノ官能基またはハロ官能基を含んでもよい１つまたは複数のヒドロカルビル部分（誤解を回避するため、本発明の範囲により水素化され得るエステルは、環式エステル（すなわち、ラクトン）を含む）に結合されている。特定の実施形態によれば、エステル官能基が結合しているヒドロカルビル部分は、不飽和脂肪族部分を含まないが、それらは、１つまたは複数の飽和脂肪族部分に加えて、芳香族部分または複素芳香族部分を含んでもよい。本発明による水素化反応における強塩基を回避することに起因する具体的な利点は、光学活性な基質、例えば、比較的酸性のＣ−Ｈ結合、例えば、カルボニル部分に対してアルファ位の脱プロトン化によりラセミ化しやすい基質を、強力な塩基がこれまで使用されてきた対応する反応ほど、少なくとも光学純度の低下が少なく、水素化することができることである。
【0062】
したがって、本発明の特定の実施形態によれば、エステルは、光学活性である。より特定の実施形態によれば、エステルは、そのカルボニル基に隣接するステレオジェン中心を含む。本発明による光学活性エステルを水素化する場合、水素化に供される光学活性エステル内の鏡像異性体過剰率は、通常、維持されるか、または水素化により約１０％以下（すなわち、Δｅ．ｅ．は０または約１０％未満である）しか、例えば、約５％以下しか低下しない。有利には、本発明者らは、本発明によるΔｅ．ｅ．は、多くの場合、０％未満であることを見いだした。
【0063】
本発明の具体的な実施形態によれば、エステルの水素化は、以下の式：【化5】
【0064】
スクラレオリドのＣＡＳ番号は、［５６４−２０−５］であり、（＋）−ノルアンブレイノリド、（３ａＲ）−（＋）−スクラレオリド、（Ｒ）−（＋）−スクラレオリド、（３ａＲ，５ａＳ，９ａＳ，９ｂＲ）−デカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−ナフタ［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オン、３ａ，４，５，５ａα，６，７，８，９，９ａ，９ｂα−デカヒドロ−３ａβ，６，６，９ａβ−テトラメチル−ナフト［２，ｌ−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オンおよび［３ａＲ−（３ａα，５ａβ，９ａα，９ｂβ）］−デカヒドロ−３ａ，６，６，９ａ−テトラメチル−ナフト［２，１−ｂ］フラン−２（１Ｈ）−オンを含めた、いくつかの名称によって公知である。
【0065】
スクラレオリドは、対応するジオール（アンブラジオールを含めたいくつかの異名で公知である）を形成するエステルの水素化により、アンブロキシドの合成に使用することができ、次に、これを脱水して、香水において官能的な固定剤として非常に価値が高いアンブロキシドを形成することができる：【化6】
【0066】
当業者は、アンブラジオールをアンブロキシドに変換する方法を十分に認識している。特に、ＷＯ２０１７／０６８４０１（Ａ１）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ Ｍｉｃｈｏａｃａｎａ Ｄｅ Ｓａｎ Ｎｉｃｏｌａｓ Ｄｅ Ｈｉｄａｌｇｏ）において、植物のアゲラチナ・ジョコテペカナ（Ａｇｅｒａｔｉｎａ Ｊｏｃｏｔｅｐｅｃａｎａ）の抽出物からアンブロキシドを合成する方法を記載しており、その中で、アンブラジオールをアンブロキシドに変換するための多数の好適な方法は、その出願自体にも、とりわけ米国特許第５，４６３，０８９号（筆頭発明者はＤＨＲ Ｂａｒｔｏｎである）、出願番号ＵＳ２０１０／０２４８３１６（Ａ１）（筆頭発明者ＬＨ Ｓｔｅｅｎｋａｍｐ）の公開されている米国特許出願、出願番号ＥＳ２０４４７８０（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｇｒａｎａｄａ）の公開されているスペイン特許出願、出願番号ＥＳ２１９５７７７（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｄａｄ ｄｅ Ｇｒａｎａｄａ）の公開されているスペイン特許出願、ＥＰ０２０４００９（Ａ１）（Ｆｒｉｔｚｓｃｈｅ Ｄｏｄｇｅ＆Ｏｌｃｏｔｔ Ｉｎｃ．）、ＥＰ０１６５４５８（Ａ２）（Ｔ．ＨＡＳＥＧＡＷＡ ＣＯＭＰＡＮＹ、ＬＴＤ．）、ＲＣ Ｃａｍｂｉｅら（Aust. J. Chem., 24 583-591 & 2365-2377 (1971)）、出願番号ＳＵ９８８８１７（ＩＮＳＴ ＫＨＩＭＩＩ ＡＮ ＭＳＳＲ）の公開されているロシア特許出願、米国特許第５９ ２７４，１３４号（筆頭発明者Ｋ Ｂｒｕｎｓ）およびＳＩ Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｇｕｉｄｏら（ACS Sustainable Chem. Eng., 2(10), 2380-2390 (2014)）に関連しても、記載されている。これらの公知の方法のいずれかを使用して、アンブロキシドをもたらすよう、アンブラジオールに環化することができる。本明細書において言及されているあらゆる特許および非特許参照文献は、あたかも、参照文献の各々の全内容が、本明細書において説明されているかのごとく、参照により全体として本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【0067】
以下の非限定例は、本発明の実施形態をさらに十分に例示する。一般実験手順
触媒反応に使用するための溶液の調製は、アルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。ガラス器具はすべて、使用前に、オーブン乾燥または火炎乾燥し、真空下で冷却して使用した。溶媒は、使用前に、少なくとも１時間、溶媒にアルゴンまたは窒素を通気することによって脱気するか、または使用前に凍結脱気した。特に明記されていない限り、前駆体化学物質はすべて、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、ＳｔｒｅｍまたはＴＣＩから購入し、受領したまま使用した（上記の通りさらに脱気した場合を除く）。室温または周囲温度とは、１５〜２５℃の温度範囲を指す。反応混合物の加熱は、油浴またはＤｒｙｓｙｎ加熱ブロックのいずれかにより行った。特に明記しない限り、報告されている温度は油浴または加熱ブロックの温度であり、内温ではなく、接触式温度計（ＰＴ−１０００）を使用して測定した。真空は、Ｈｅｉｄｏｌｐｈ Ｌａｂｏｒｏｔａ４００１回転式蒸発器の使用、または高真空ラインの使用のいずれかを指す。分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、事前コーティングされているプラスチック板（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０ Ｆ２５４シリカ）上で行った。ＴＬＣの可視化は、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）を使用して、または１％過マンガン酸カリウム水溶液を使用して行った。フラッシュシリカクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０シリカを使用して行った。
【0068】
1Ｈ、13Ｃ、31Ｐ、19Ｆ ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ３００（1Ｈの場合、３００ＭＨｚ、13Ｃの場合、７５ＭＨｚ、31Ｐの場合、１２１ＭＨｚ、および19Ｆの場合、２８２ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ４００（1Ｈの場合、４００ＭＨｚ、13Ｃの場合、１００ＭＨｚ、31Ｐの場合、１６１ＭＨｚ、および19Ｆの場合、３７６ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ５００（1Ｈの場合、５００ＭＨｚ、13Ｃの場合、１２５ＭＨｚ、31Ｐの場合、２０１ＭＨｚ、および19Ｆの場合、４７０ＭＨｚ）のいずれかを使用して行った。ＮＭＲ分析は、重水素化物中、室温で行った。ケミカルシフトは、百万分率（ｐｐｍ）として引用する。カップリング定数Ｊは、Ｈｚで引用する。多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）およびｍ（マルチプレット）によって表示する。略称「ｂｒ」は、幅広いピーク形状を意味するために使用される。赤外スペクトルは、Ｐｉｋｅ減衰全反射（ＡＴＲ）付属品を使用するＳｈｉｍａｄｚｕ ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１で記録した。ピークは、弱（ｗ）、中（ｍ）または強（ｓ）として報告する。略称「ｂｒ」は、幅広いピーク形状を意味し、「ｓｈ」は、ピーク形状が鋭いことを意味する。単位はすべてｃｍ−１で報告する。
【0069】
質量分析（ｍ／ｚ）データは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｔ Ａｎｄｒｅｗｓ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ｆａｃｉｌｉｔｙ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ分光計またはＭｉｃｒｏｍａｓｓ ＧＣＴ分光計を使用）またはＥＰＲＳＣ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｃｅｎｔｒｅ、Ｓｗａｎｓｅａ（Ｏｒｂｉｔｒａｐ ｎａｎｏ−ＥＳＩ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ９００ ＸＬＴまたはＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＡＴ９５ ＸＰを使用）のいずれかで、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または電子衝撃（ＥＩ）によって取得した。値は、ダルトンでの質量対電荷比として報告する。旋光度は、ナトリウムＤ線、および濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍｌ）と共に報告する好適な溶媒を使用して、室温で１ｄｍの経路長さを有する１ｍｌのセルを使用して、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ３４１偏光計で測定した。ＨＰＬＣ分析は、ＧａｌａｘｉｅワークステーションＰＣソフトウェアによって操作したＶａｒｉａｎ Ｐｒｏｓｔａｒを使用して決定した。
【0070】
（Ｓc，Ｒp）−Ｎ−２−ピコリル−１−（２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニルエチルアミン（１）の合成【化7】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.31 (1H, d, J 4.9, NC(ピリジン)H), 7.59-7.48 (2H, m, CArH), 7.43-7.26 (5H, m, CArH), 7.26-7.21 (2H, m, CArH), 7.18-7.11 (3H, m, CArH), 7.03-6.94 (1H, m, NC(ピリジン)HC(ピリジン)H), 6.55 (1H, d, J 7.8, NHCH), 4.55 (1H, br s, C5H3), 4.32 (1H, t, J 2.5, C5H3), 4.26-4.17 (1H, m, NHCH), 4.02 (5H, s, C5H5), 3.83 (1H, s, C5H3), 3.64 (2H, d, J 2.1, CArCH2NH)および1.57 (3H, d, J 6.0, CHCH3);
13C-{1H}-NMR (CDCl3) δ: 159.7 (s, NC(ピリジン)CH2), 148.7 (s, NC(ピリジン)), 140.0 (d, J 10.04, CAr,PPh2), 137.2 (d, J 9.12, CAr,PPh2), 136.1 (s, C(ピリジン)), 135.0 (d, J 20.96, 2 x CArH, PPh2), 132.6 (d, J 18.88, 2 x CArH, PPh2), 129.1 (s, C(ピリジン)), 128.3 (d, J 6.31, 2 x CArH, PPh2), 128.1 (d, J 6.31, 2 x CArH, PPh2), 128.0 (s, C(ピリジン)), 121.6 (s, CArH, PPh2), 121.4 (s, CArH, PPh2), 97.5 (d, J 25.52, C, RC5H3), 75.1 (d, J 8.11, C, C5H3P), 71.3 (d, J 4.0, CH, C5H3), 69.7 (s, C5H5), 69.5 (d, J 4.0, CH, C5H3), 69.2 (s, CH, C5H3), 52.1 (s, HNCH2), 51.3 (d, J 7.4, NCH)および19.5 (s, CHCH3);
31P{1H}-NMR (CDCl3) δ: -25.1 (PPh2).
MS: (ES+) 527.13 ((M+Na)+, 33%), 397.08 ((M-ピコリルアミン), 100%);
IR (KBr): νmax/cm-1 (KBr) 3736 (w), 3438 (m), 3050 (m), 2925 (m), 1588 (m), 1568 (m), 1494 (m), 1476 (s), 1454 (s), 1374 (m), 1310 (w), 1239 (m), 1170 (m), 1139 (m), 1107 (s), 1042 (m), 1025 (m), 996 (m), 823 (m), 780 (m), 746 (s), 702 (s) cm-1
[αD20]: + 285.2 (c 0.25, クロロホルム).
（１）の代替合成
以前に公開されている手順（Ｈ Ｎｉｅら（上記））に基づいた（１）の代替合成もまた、使用することができ、以下に詳述する。
【0071】
（Ｓｃ，Ｒｐ）−１−（２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニルエチルアミン、１−Ｉｎｔの合成丸底フラスコ中の（Ｓｃ，Ｒｐ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニルエチルアミン（２．４２ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）に無水酢酸（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１００℃に加熱して２時間、保持した。周囲温度まで冷却した後、過剰の無水酢酸を真空で除去した。この残留物にメタノール／ＴＨＦ（１：１）混合物（４８ｍＬ）および水性水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）を加えた。形成した二相混合物をアルゴン雰囲気下、６０℃まで加熱し、３時間、保持し、次に、周囲温度まで冷却して戻した。揮発物を真空で除去し、残留物をジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。この溶液をプールして、硫酸マグネシウムにより脱水し、フィルターを装備したカニューレによりろ過して濃縮した。生成物である（Ｓｃ，Ｒｐ）−１−（２−ジフェニルホスフィノ（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｐｓｈｉｎｏ））フェロセニルエチルアミンを、ｎ−ヘキサン／酢酸エチルのグラジエント（４／１〜２／１）を使用するシリカクロマトグラフィー（シリカは、トリエチルアミンで不活性化した）によって精製し、中間体がオレンジ色固体として得られた（１．６ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、７０％収率）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58-7.54 (2H, m, CArH), 7.41 (3H, m, CArH), 7.26 (5H, m, CArH), 4.46 (1H, br s, C5H3), 4.30 (1H, m, C5H3), 4.25-4.21 (1H, m, NHCH), 4.04 (5H, s, C5H5), 3.79 (1H, s, C5H3), 1.46 (3H, d, J = 7.2 Hz, CHCH3), 1.45 (2H, s, -NH2)
13C{1H}-NMR (CDCl3) δ: 140.0 (d, JPC = 9.7 Hz, Ar-C), 137.11 (d, JPC = 10.0 Hz, Ar-C), 134.90 (d, JPC = 20.3 Hz, Ar-Cipso-P), 132.76 (d, JPC = 17.1 Hz, Ar-C), 129.12 (Ar-C), 128.38 (Ar-C), 128.33 (Ar-C), 128.17 (Ar-C), 128.11 (Ar-C), 100.35 (d, JPC = 24.4 Hz, Fc-Cipso-P), 74.7 (d, JPC = 8.3 Hz, Fc-C), 71.24 (Fc-C), 69.56 (Fc-C), 69.0 (Fc-C), 68.22 (Fc-C), 45.30 (d, JPC = 8.6 Hz, Fc-C), 26.93 (Fc-CH(CH3)-N), 22.84 (Fc-CH(CH3)-N),
31P{1H}-NMR (CDCl3) δ: -24.5 ppm
MS: (ES+) [C24H25FeNP]+の計算値414.1069; 実測値414.1063.以前に公表されたデータと一致した（G Sheldrick, Acta Crystallogr., Sect. C, 71, 3-8 (2015)）。
【0072】
丸底フラスコ中、周囲温度で（Ｓｃ，Ｒｐ）−１−（２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニルエチルアミン（１．０６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を脱気した乾燥メタノール（１５ｍＬ）に溶解した。ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（０．３０ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、１．２当量）をフラスコに加え、この混合物を周囲温度で１６時間、撹拌し、この後に、イミンが沈殿した。この混合物に水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、得られた濁りのない溶液を４０℃で１．５時間、撹拌し、次に、周囲温度まで冷却して濃縮乾固した。この粗製物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた溶液を硫酸マグネシウムにより脱水し、フィルターを装備したカニューレによりろ過して濃縮した。この生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５／１〜１／１〜０／１）のグラジエントを使用するシリカクロマトグラフィー（シリカは、トリエチルアミンを使用して不活性化した）によって精製すると、１がオレンジ色−黄色固体（０．９４ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、７３％収率）として得られた。分析データは、化合物（１）への他の合成経路を使用した、上で報告されたものと同一であることが分かった。
【0073】
マンガン錯体（ＳC，ＲP）−２の合成【化8】
【0074】
1H-NMR (128スキャン, アセトン-d6) δ: 8.50(1H, br s, Py-H), 8.02 (2H, m, Py-H), 7.79-7.28 (4H, m, Ar-H), 7.25-7.15 (残存トルエン), 6.97 (4H, 見かけ上d, Ar-H), 6.77 (3H, 見かけ上d., Ar-H), 5.57 (1H, br s, Fc-CH(CH3)-N), 4.97 (1H, br s, Fc-H), 4.80 (1H, br s, Fc-H), 4.58 (1H, br s, Fc-H), 4.48 (1H, br s, NH), 4.30 (1H, m, Fc-H Py-CH2-N), 3.85 (5H, br s, Fc-H), 3.72 (1H, m, Py-CH2-N), 2.33 (残存トルエン) 1.78 (3H, br s, Fc-CH(CH3)-N), 1.52 (残存ヘキサン), 1.29 (n-ヘキサン)13C{1H}-NMR (1024スキャン, アセトン-d6) δ: 159.97 (Ar-C), 152.70 (Ar-C), 140.30 (Ar-C), 140.03 (Ar-C), 137.05 (Ar-C), 136.12 (Ar-C), 136.29 (Ar-C), 134.42 (d, JPC = , 10.3Hz, Ar-Cipso-P), 130.37 (Ar-C), 130.29 (Ar-C), 127.95 (Ar-C), 127.87 (Ar-C), 127.50 (d, JPC = 10.3 Hz, Ar-Cipso-P), 124.46 (Ar-C), 120.22 (Ar-C), 92.25 (d, JPC = 22.2 Hz, Fc-Cipso-P), 72.4 (Fc-C), 71.30 (Fc-C), 70.64 (Fc-C), 70.32 (Fc-C), 65.30 (Py-CH2-N), 56.60 (Fc-CH(CH3)-N), 54.52 (DCM), 48.65 (Fc-CH(CH3)-N), 20.33 (トルエン), 14.81 (n-ヘキサン), COは認められず.
31P-NMR (128スキャン, アセトン-d6) δ: 90.1 (br s) ppm
IR (ATR): 3199.91 (w), 3053.3 (w), 2358.9 (m), 2341.6 (m), 1921.0 (s), 1842.0 (s), 1712.8 (m), 1481.3 (m), 1433.1 (m), 1361.7 (w), 1232.5 (w), 1220.9 (w), 1163.1 (w), 1093.6 (m), 1051.2 (w), 999.1 (w), 829.4 (w), 758.02 (m) cm-1
HRMS: (ESI陽イオン): 予想値[C33H29FeMnN2O3P]+: 643.0640, 実測値: 643.0634
CHN: [C33H29BrFeMnN2O3P]の計算値: C, 54.80 %, H, 4.04 %, N, 3.87 %; 実測値C, 54.73 %, H, 4.05 %, N, 3.94 %
対イオンに臭化物を有するマンガン錯体２は、それぞれ、Ｎａ［ＢＡＲＦ］およびヨウ化ナトリウムと反応させることにより、対応するＢＡＲＦおよびヨウ化物塩へと変換することができる。
その後の水素化の実施例において、触媒として化合物（２）を使用した。
【0075】
直下の表１は、以下の水素化反応の結果を要約している（これ以降に記載）：【化9】
【0076】
【表1】
【0077】
水素化の例（実施例１）
（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン−１−オール
（Ｓ）−エチルナプロキセン（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量、９９．８％ｅｅ）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）、マンガン触媒（１４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．０１当量）および炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を、撹拌子を含有するガラス製インサートに加え、このインサートを真空／ガス導入口および投入用ポートを備えるオートクレーブに入れた。この容器を密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。投入用ポートから脱気イソプロパノール（６．３ｍＬ）を加え、このオートクレーブを水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（５０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（１／１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン−１−オールが白色固体として得られた（４５０ｍｇ、９０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (2H, t, J = 8.9 Hz, Ar-H), 7.64 (1H, s, Ar-H), 7.37 (1H, d, J = 7.7 Hz, Ar-H), 7.16 (2H, m, Ar-H), 3.94 (3H, s, -OCH3), 3.80 (2H, d, J = 7.1 Hz, -CH2OH), 3.12 (1H, m, CH(CH3)-), 1.38 (3H, d, J = 7.2 Hz, -CH3)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 157.23 (CAr-OCH3), 138.63 (CAr), 133.55 (CAr), 129.11(CAr), 129.03 (CAr), 127.24 (CAr), 126.27 (CAr), 125.93 (CAr), 118.93 (CAr), 105.58 (CAr), 68.66 (-OCH3), 55.33 (-CH2OH), 42.39 (ArCH(CH3)), 17.66 (-CH3)
[αD20]: -19.1 (c. 1.00, CHCl3)
【0078】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９６／４）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｓ−鏡像異性体、主要体）：１７．０分；ｔR（Ｒ−鏡像異性体、少量体）：１８．４分、ｅ．ｅ．９８％。
【0079】
（実施例２）（Ｒ）−２−フェニルブタン−１−オール
（Ｒ）−エチル２−フェニルブチレート（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量、９９．０％ｅｅ）、マンガン触媒（７．５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を、撹拌用ビーズを含有するマイクロ波用バイアルに加えた。このバイアルを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。脱気イソプロパノール（２．４ｍＬ）を加え、バイアルのセプタムに、２ｘ１８Ｇニードルで穴をあけて、アルゴン雰囲気下、ステンレス鋼製オートクレーブに入れた。この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（５０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（１／１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｒ）−２−フェニルブタン−１−オールが無色油状物として得られた（１４０ｍｇ、９０％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36 (2H, m, Ph-H), 7.24 (3H, m, Ph-H), 3.78 (2H, m, CH2OH), 2.72 (1H, m, PhCH(C2H5)CH2OH), 1.78 (1H, m, CH2CH3), 1.61 (1H, m, CH2CH3), 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz, -CH3)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 142.25 (CAr), 128.64 (CAr), 128.12 (CAr), 126.73 (CAr), 67.36 (-CH2OH), 50.52 (PhCH(C2H5)-), 25.01 (CH2CH3), 12.00 (-CH3)
【0080】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９８／２）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｒ−鏡像異性体、主要体）：１４．９分；ｔR（Ｓ−鏡像異性体、少量体）：１６．３分、ｅ．ｅ．９８％。
【0081】
（実施例３）（Ｒ）−３−フェニルブタン−１−オール
（Ｒ）−エチル３−フェニルブチレート（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量、９９．０％ｅｅ）、マンガン触媒（７．５ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を、撹拌用ビーズを含有するマイクロ波用バイアルに加えた。このバイアルを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。脱気イソプロパノール（２．４ｍＬ）を加え、バイアルのセプタムに、２ｘ１８Ｇニードルで穴をあけて、アルゴン雰囲気下、ステンレス鋼製オートクレーブに入れた。この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（５０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでヘキサン／酢酸エチル（１／１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｒ）−３−フェニルブタン−１−オールが無色油状物として得られた（１５０ｍｇ、９６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (2H, m, Ph-H), 7.23 (3H, m, Ph-H), 3.58 (2H, m, CH2OH), 2.91 (1H, m, PhCH(CH3)), 1.88 (2H, m, -CH2-), 1.30 (2H, d, J = 7.8 Hz, -CH3)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 146.82 (CAr), 128.50 (CAr), 126.97 (CAr), 126.14 (CAr), 61.23 (-CH2OH), 40.99 (PhCH(CH3)-), 36.46 (CH2), 22.44 (-CH3)
HRMS (EI+): [C10H14O]の計算値: 150.1045 実測値: 150.1043
【0082】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９８／２）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｓ−鏡像異性体、少量体）：２１，２分；ｔR（Ｒ−鏡像異性体、主要体）：２５．１分、ｅ．ｅ．９９％。
【0083】
（実施例４）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルバリノール
（Ｓ）−ベンジルＮ，Ｎ−ジベンジルバリン（２８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量、９９．８％ｅｅ）、マンガン触媒（５．４ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸カリウム（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１当量）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を、撹拌用ビーズを含有するマイクロ波用バイアルに加えた。このバイアルを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。脱気イソプロパノール（２．５ｍＬ）を加え、バイアルのセプタムに、２ｘ１８Ｇニードルで穴をあけて、アルゴン雰囲気下、ステンレス鋼製オートクレーブに入れた。この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（１１０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでヘキサン／ジエチルエーテル（４／１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルバリノールが無色油状物として得られた（１６０ｍｇ、７５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.33 (4H, m, Ph-H), 7.27 (6H, m, Ph-H), 3.91 (2H, d, J = 13.5 Hz, PhCH2N), 3.60 (2H, d, J = 13.5 Hz, PhCH2N), 3.68 (1H, dd, J = 11.0 Hz / 3.6 Hz CH2OH), 3.46 (1H, dd, J = 10.7 Hz / 4.7 Hz, CH2OH), 2.56 (1H, m, -CH-), 2.09 (1H, m, -CH-), 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz, -CH3), 0.91 (3H, d, J = 6.6 Hz, -CH3)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 139.68 (CArCH2N), 129.22 (CAr), 128.46 (CAr), 127.16 (CAr), 64.66 (-CH2OH), 59.24 (PhCH2N), 54.20 (-CH-), 27.63 (-CH-), 22.80 (-CH3), 20.14 (-CH3)
HRMS (ES+): [C17H24ON+]の計算値: 284.2009 実測値: 284.2002
【0084】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｒ−鏡像異性体、少量体）：７．５分；ｔR（Ｓ−鏡像異性体、主要体）：７．９分、ｅ．ｅ．９９．８％。
【0085】
（実施例５）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノール
（Ｓ）−エチルＮ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニン（６７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量、９９．８％ｅｅ）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を脱気イソプロパノール（７．０ｍＬ）に溶解した。マンガン触媒（１３．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．０１当量）および炭酸カリウム（２４．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）を、撹拌子を含有するガラス製インサートに加え、このインサートを真空／ガス導入口および投入用ポートを備えるオートクレーブに入れた。このオートクレーブを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。投入用ポートから基質溶液を加え、この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（１１０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでヘキサン／ジエチルエーテル（９０／１０）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェニルアラニノールが白色固体として得られた（４００ｍｇ、６６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.27 (12H, m, Ph-H), 7.22 (1H, m, Ph-H), 7.14 (2H, d, J = 7.7 Hz, Ph-H), 3.96 (2H, d, J = 13.8 Hz, PhCH2N), 3.54 (3H, m, PhCH2Nおよび-CH-), 3.37 (1H, s, -OH), 3.13 (2H, m, -CH2OH), 3.05 (1H, m, -CH2-), 2.47 (1H, m, -CH2-)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 139.16 (CArCH2N), 139.08 (CArCH2-), 129.04 (CAr), 129.04 (CAr), 127.35 (CAr), 126.27 (CAr), 60.88 (-CH2OH), 60.32 (PhCH2-), 53.25 (PhCH2N), 31.74 (-CH-)
【0086】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｒ−鏡像異性体、少量体）：１０，２分；ｔR（Ｓ−鏡像異性体、主要体）：１３．３分、ｅ．ｅ．９９．８％。
【0087】
（実施例６）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアリルグリシノール
（Ｓ）−ベンジルＮ，Ｎ−ジベンジルアリルグリシン（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量、９８％ｅｅ）、マンガン触媒（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を、撹拌子を含有するガラス製インサートに加え、このインサートを真空／ガス導入口および投入用ポートを備えるオートクレーブに入れた。このオートクレーブを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。投入用ポートを介して脱気イソプロパノール（６．０ｍＬ）を加え、この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（５０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでヘキサン／ジエチルエーテル（９０／１０）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアリルグリシノールが無色油状物として得られた（２１２ｍｇ、７６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.26 (10H, m, Ph-H), 5.77 (1H, m, -CH=CH2), 5.14-5.06 (2H, m, -CH=CH2), 3.88 (2H, d, J = 13.9 Hz, PhCH2N), 3.47 (4H, m, PhCH2Nおよび-CH2OH), 3.07 (1H, s, -OH), 2.92 (1H, m, -CH(NBn2)-), 2.56 (1H, m, -CH2-), 2.00 (1H, m, -CH2-),
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 139.12 (CArCH2N), 135.38 (CAr), 129.05 (CAr), 128.53 (CAr), 127.29 (CAr), 117.05 (CAr), 60.69 (-CH2OH), 55.68 (-CH=CH2), 53.22 (-CH=CH2), 29.66 (-CH2-)
【0088】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０）移動相、流速０．５ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｒ−鏡像異性体、少量体）：１０．９分；ｔR（Ｓ−鏡像異性体、主要体）：１６．１分、ｅ．ｅ．９８％。
【0089】
（実施例７）（Ｒ）−（−）−アンブラジオール
アルゴン雰囲気下、脱気したエタノール（５０ｍＬ）を、ガラス製インサートおよびマグネチックスターラーバーを含有するオートクレーブに加え、次いで、マンガン触媒（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．００１当量）、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）および（Ｒ）−スクラレオリド（５０００ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。容器を密封し、水素ガスを使用して５０ｂａｒまで加圧し、排気した。これを２回、繰り返し、次いで、水素ガスを使用して、最終的な加圧を５０ｂａｒにした。この容器を９０℃に予め加熱した油浴に入れて、撹拌（１０００ｒｐｍ）しながら、１６時間、放置し、次に、周囲温度まで冷却して排気した。この反応を1Ｈ−ＮＭＲによって分析した。濁りのない黄色溶液を１５ｍＬの体積まで濃縮し、水（７５ｍＬ）を加え、生成物を沈殿させた。生成物をろ別し、水（３０ｍＬ）および石油エーテル（６０／４０、５０ｍＬ）により洗浄して乾燥すると、（Ｒ）−スクラレオルジオール（ｓｃｌａｒｅｏｌｄｉｏｌ）が白色固体として得られた（３．８ｇ、７５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (1H, m, -CH2OH), 3.49 (1H, m, -CH2OH), 1.90 (1H, d, J = 12.9 Hz, -CH-), 1.66 (8H, m, 脂肪族-H), 1.45 (5H, m, 脂肪族-H), 1.22 (3H, s, -CH3), 1.16 (1H, m, 脂肪族-H), 0.98 (1H, m, 脂肪族-H), 0.95 (1H, m, 脂肪族-H), 0.91 (3H, s,-CH3), 0.81 (6H, s,-CH3)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 73.16 (-C(CH3)OH), 64.22 (-CH2OH), 59.07, 56.01, 44.32, 41.88, 39.32, 33.42, 33.29, 27.88, 24.70, 21.49, 20.49, 18.41, 15.32 (脂肪族-C)
HRMS (EI+): [C16H30O2-H2O]の計算値: 236.2140 実測値: 236.2179
[αD20]: -17.2 (c. 1.00, CHCl3)
【0090】
（実施例８）（２Ｓ）−２−［ビス（フェニルメチル）アミノ］−１Ｈ−インドール−３−プロパン−１−オール
（Ｓ）−エチルＮ，Ｎ−ジベンジルトリプトファン（１．０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１当量、９９．８％ｅｅ）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を脱気イソプロパノール（７．０ｍＬ）に溶解した。マンガン触媒（１７．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．０１当量）および炭酸カリウム（３３．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、撹拌子を含有するガラス製インサートに加え、このインサートを真空／ガス導入口および投入用ポートを備えるオートクレーブに入れた。このオートクレーブを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。投入用ポートから基質溶液を加え、この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（１１０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いで酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジベンジルトリプトファノールが白色固体として得られた（８３０ｍｇ、９２％）。
【0091】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, s, NH), 7.85-7.25 (12H, m, Ar-H), 7.22 (1H, t, J = 8.2 Hz, Ar-H), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz, Ar-H), 6.93 (1H, s, Ar-H), 4.02 (2H, d, J = 12.9 Hz, PhCH2N), 3.63 (2H, d, J = 12.9 Hz, PhCH2N), 3.57 (1H, d, J = 10.2 Hz, CH2OH), 3.47 (1H, dd, J = 10.5 Hz / 4.3 Hz, CH2OH), 3.30 (2H, m, -CH2-), 2.70 (1H, m, -CH-) 13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 139.31 (CArCH2N), 136.29 (CAr), 129.05 (CAr), 128.54 (CAr), 127.30 (CAr), 122.13 (CAr), 121.96 (CAr), 119.31 (CAr), 118.70 (CAr), 112.93 (CAr), 111.21 (CAr), 61.00 (-CH2OH), 59.47 (PhCH2N), 53.28 (-CH-), 20.79 (-CH2-)
HRMS (ES+): [C25H27ON2+]の計算値: 371.2118 実測値: 371.2110
[αD20]: +44.5 (c. 1.00, CHCl3)
【0092】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｒ−鏡像異性体、少量体）：２７．０分；ｔR（Ｓ−鏡像異性体、主要体）：３１．０分、ｅ．ｅ．９９．８％。
【0093】
（実施例９）（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパン−１−オール
（Ｓ）−エチルイブプロフェン（２３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量、９９．０％ｅｅ）、マンガン触媒（７．３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を、撹拌用ビーズを含有するマイクロ波用バイアルに加えた。このバイアルを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。脱気イソプロパノール（２．８ｍＬ）を加え、バイアルのセプタムに、２ｘ１８Ｇニードルで穴をあけて、アルゴン雰囲気下、ステンレス鋼製オートクレーブに入れた。この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（５０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−２−（４−イソブチルフェニル）プロパン−１−オールが無色油状物として得られた（１８５ｍｇ、９６％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.13 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 3.71 (2H, d, J = 7.6 Hz, -CH2OH), 2.95 (1H, m, ArCH-), 2.48 (2H, d, J = 7.8 Hz,-CH2Ar), 1.88 (1H, m, -CH-), 1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz, -CH3), 0.93 (6H, d, J = 6.3 Hz, -(CH3)2)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 140.68 (CAr), 140.09 (CAr), 129.48 (CAr), 127.17 (CAr), 68.81 (-CH2OH), 45.04 (-CH-), 42.04 (ArCH2-), 30.24 (-CH-), 22.43 (-CH3), 17.63 (-CH3)
【0094】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｒ−鏡像異性体、少量体）：２０．０分；ｔR（Ｓ−鏡像異性体、主要体）：２１．２分、ｅ．ｅ．９８．５％。
【0095】
（実施例１０）（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン−１−オール
（Ｓ）−エチル３−メチル−（４−クロロフェニル）−ブチレート（２４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量、９７％ｅｅ）、マンガン触媒（７．３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１当量）および１−メチルナフタレン（約５０μＬ、内部標準）を、撹拌用ビーズを含有するマイクロ波用バイアルに加えた。このバイアルを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。脱気イソプロパノール（２．８ｍＬ）を加え、バイアルのセプタムに、２ｘ１８Ｇニードルで穴をあけて、アルゴン雰囲気下、ステンレス鋼製オートクレーブに入れた。この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（５０℃）に入れて、撹拌を１２００ｒｐｍに設定して、１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。この反応混合物を蒸発乾固させて、粗生成物を１００％ヘキサン、次いでジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−２−メチルブタン−１−オールが無色油状物として得られた（１８１ｍｇ、９１％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz, Ar-H), 3.95 (1H, dd, J = 10.8 /4.8 Hz, -CH2OH), 3.83 (1H, dd, J = 10.8/4.8 Hz, -CH2OH), 2.52 (1H, m, ArCH-), 1.93 (1H, m,-CH-), 1.02 (3H, d, J = 6.6 Hz, -(CH3)2), 0.75 (3H, d, J = 6.6 Hz, -(CH3)2)
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 140.33 (CAr-Cl), 132.37 (CAr), 130.06 (CAr), 128.70 (CAr), 65.06 (-CH2OH), 55.16 (-CH-), 29.99 (-CH3), 20.86 (-CH3)
【0096】
キラル分析は、ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９９／１）移動相、流速１．０ｍＬ／分を使用して、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈカラムを使用して行った：ｔR（Ｒ−鏡像異性体、少量体）：２７．１分；ｔR（Ｓ−鏡像異性体、主要体）：３４．０分、ｅ．ｅ．９６％。
【0097】
さらなる水素化を行い、直下の表２中のデータに要約されている通り、本発明による様々な塩基の利用を例示している：【表2】
【0098】
（Ｒc，Ｓp）−Ｎ−２−ピコリニル（ｐｉｃｏｌｉｎｙｌ）−１−［２−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィン］−フェロセニルエチルアミン（３）の合成【化10】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, br d, J = 4.8 Hz, CArH), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz, CArH), 7.22 (1H, s, CArH), 7.21 (1H, s, CArH), 7.02 (1H, t, J = 6.7 Hz, CArH), 6.92 (1H, s, CArH), 6.90 (1H, s, CArH), 6.59 (1H, d, J = 7.8 Hz, CArH), 4.54 (1H, m, Fc-H), 4.32 (1H, m, Fc-H), 4.23 (1H, m, -CH-), 4.06 (5H, s, Fc-H), 3.83 (1H, s, Fc-H), 3.77 (3H, m, -OCH3), 3.62 (2H, br s, PyCH2N-), 3.57 (3H, s, -OCH3), 2.31 (6H, s, -CH3), 2.09 (6H, s, -CH3), 1.58 (3H, br s, CHCH3, 水ピークと重複);
31P{1H}-NMR (CDCl3) δ: -27.3 ppm;
HRMS: (ES+) [C36H42FeN2O2P]+の計算値621.2328; 実測値621.2316;
【0099】
［（Ｒc，Ｓp）−Ｎ−２−ピコリニル−１−（２−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−ホスフィノ）フェロセニルエチルアミン］−κＮ1−κＮ2−κＰ−トリカルボニルマンガン（Ｉ）ブロミド（４）の合成【化11】
【0100】
アルゴン雰囲気下、室温で、（Ｒc，Ｓp）−Ｎ−２−ピコリニル−１−（２−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）−フェロセニルエチルアミン（２０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０２当量）およびブロモペンタカルボニルマンガン（Ｉ）（８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を脱気したシクロヘキサン（１０ｍＬ）中で撹拌した。この混合物を１６時間、還流し、この時間にオレンジ色のスラリーが形成した。この混合物を室温まで冷却し、nペンタン（２０ｍＬ）で希釈してろ過し、nペンタン（２×２０ｍＬ）により洗浄して乾燥すると、表題化合物が黄色固体として得られた（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、８２％）。分析によりシクロヘキサンの存在が示された。1H-NMR (DCM-d2) δ: 8.60 (1H, br d, J = 4.8 Hz, CArH), 7.65 (1H, s, CArH), 7.62 (1H, s, CArH), 7.33 (1H, t, J = 6.9 Hz, CArH), 6.79 (2H, m, CArH), 6.29 (1H, s, CArH), 6.28 (1H, s, CArH), 5.58 (1H, m, -CH-), 4.87 (1H, s, NH), 4.62 (1H, s, Fc-H), 4.48 (1H, s, Fc-H), 4.35 (1H, s, Fc-H), 4.11 (1H, m, PyCH2NH-), 3.85 (5H, s, Fc-H), 3.81 (3H, s, -OCH3), 3.68 (1H, m, PyCH2NH), 3.54 (3H, s, -OCH3), 2.40 (6H, s, -CH3), 1.96 (6H, s, -CH3), 1.70 (3H, br d, J = 7.0 Hz, CHCH3), 1.44 (シクロヘキサン);
13C{1H}-NMR (CDCl3) δ: 159.71 (CAr), 158.96 (CAr), 156.65 (CAr), 152.87 (CAr), 135.80 (CAr), 135.02 (CAr), 134.91 (d, JPC = 11.3 Hz, CAr), 134.20 (CAr), 133.82 (CAr), 131.26 (CAr), 130.93 (d, JPC = 10.2 Hz, CAr), 130.33 (d, JPC = 11.3 Hz, CAr), 129.93 (d, JPC = 10.1 Hz, CAr), 122.31 (CAr), 119.16 (CAr), 91.40 (d, JPC = 19.3 Hz, Fc-Cipso-P), 73.27 (d, JPC = 28.9 Hz, CFc), 72.84 (CFc), 70.58 (CFc), 69.84 (CFc), 59.70 (OCH3), 59.32 (OCH3), 56.48 (Fc-CH(CH3)-N), 59.27 (CFc), 48.66 (PyCH2), 26.93 (シクロヘキサン), 20.43 (Fc-CH(CH3)-N), 16.14 (Ar-CH3), 15.54 (Ar-CH3);
31P-{1H}-NMR (DCM-d2) δ: +86.8 (s);
IR (ATR): 2927.9 (w), 1924.9 (s), 1845.9 (s), 1473.6 (m), 1217.1 (w), 1111.0 (m), 1008.8 (m), 771.5 (w), 615.3 (m) cm-;
HRMS: (ES+): 予想値[C39H41FeMnN2O3P]+: 759.1478, 実測値: 759.1462;
【0101】
４を使用するｐ−フルオロ安息香酸エチルの水素化Ｐ−フルオロ安息香酸エチル（３．５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、この溶液にアルゴンガスを１時間、通気することにより脱気した。［（Ｒc，Ｓp）−Ｎ−２−ピコリニル−１−（−２−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニルエチルアミン］−κＮ1−κＮ2−κＰ−トリカルボニルマンガン（Ｉ）ブロミド（６）（１７．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．００１当量）および炭酸カリウム（２８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）をオートクレーブに投入した。容器を密封し、水素ガス（５ｂａｒ）で加圧し、排気した。これを２回、繰り返した。脱気したエタノール溶液を、注入用ポートから加え、撹拌を開始した（１３００ｒｐｍ）。容器に水素ガスを使用して２０ｂａｒまで加圧し、次に排気した。これを２回、繰り返した。この容器を２ｂａｒの水素ガスに加圧し、９０℃の内温まで加熱し、この時点で、圧力は２０ｂａｒまで向上し、この反応を開始した。１８時間後、この容器を室温まで冷却し、大気圧に排気した。黄色溶液を1Ｈ−ＮＭＲによって分析し、完全に変換されたことを確認した。粗製混合物を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５／５を使用）によって精製すると、ｐ−フルオロベンジルアルコールが無色油状物として得られた（２．３６ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、９０％）。
【0102】
４を使用する水素化のさらなる例一般水素化手順
Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコに、基質（１．０当量）を１−メチルナフタレン（０．２５当量）およびエタノール（３．２ｍＬ）と共に加え、少なくとも３０分間、この溶液にアルゴンガスを通気させることにより脱気した。磁気ビーズを含有するマイクロ波用バイアルに、触媒および塩基（０．１０当量）を加えた。このバイアルに栓をして、真空／アルゴンのサイクル（３）を使用して、不活性雰囲気下に置いた。アルゴン下、脱気した基質溶液をバイアルに加えた。バイアルに２本の１８Ｇニードルにより穴をあけて、アルゴン雰囲気下、ステンレス鋼製オートクレーブに入れた。容器を密封し、水素ガスで５０ｂａｒに加圧した。圧力を解除し、この手順を２回、繰り返した。最後に、この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧して密封し、指定した反応温度（９０℃）に予め加熱した油浴に１６時間、入れた。容器を周囲温度まで冷却し、圧をゆっくりと解除した。バイアルの栓をとり、一定分量を採取して重クロロホルムにより希釈し、1Ｈ−ＮＭＲによって分析して、内部標準として、１−メチルナフタレンを使用して変換率を評価した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（以下に詳述した通り）。
【0103】
４−フルオロベンジルアルコール生成物を１００％ヘキサン、次いでジクロロメタン／メタノール（９５／５）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が無色油状物として得られた。０．００１当量の４により、２５０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のｐ−フルオロ安息香酸エチルから、１７０ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のｐ−フルオロベンジルアルコール（９０％）が得られた；
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.39 (2H, m, Ar-H), 7.10 (2H, m, Hz, Ar-H), 4.70 (2H, s, Ar-CH2OH);
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 163.30 (CAr-F), 136.59 (CAr-CH2OH 128.81 (CAr-H), 115.50 (CAr-H), 64.72 (Ar-CH2OH);
19F-{1H}-NMR (CDCl3): δ: -114.89;
HRMS (EI+): [C7H7FO]の計算値: 126.0481, 実測値: 126.0477.
【0104】
１−ヒドロキシメチルナフタレン生成物を１００％ヘキサン、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１／１）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物が白色固体として得られた。０．０１当量の４により、３００ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）の１−ナフタレン酸エチルから、１６５ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシメチルナフタレン（７０％）が得られた；
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz, Ar-H), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.56 (3H, m, Ar-H), 7.48 (1H, m, Ar-H), 5.17 (2H, d, J = 3.9 Hz, Ar-CH2OH), 1.91 (1H, m, Ar-CH2OH);
13C -{1H}-DEPT NMR (CDCl3) δ: 136.26 (CAr-CH2-), 133.80 (CAr), 131.23 (CAr), 128.69 (CAr), 128.61 (CAr) 126.37 (CAr), 125.91 (CAr), 125.91 (CAr), 125.36 (CAr), 123.66 (CAr), 63.72 (-CH2OH);
HRMS (EI+): [C11H10O]の計算値: 158.0732 実測値158.0729.
【0105】
（Ｒ）−スクラレオジオール粗製反応溶液を１／３の体積となるまで濃縮してろ過し、無機物質を除去した。母液を水により希釈して、生成物を白色固体として沈殿させて、これをろ過により単離して、水およびヘキサンにより洗浄して空気乾燥した。０．００１当量の４により、（Ｒ）−スクラレオリド（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）から、２２８ｍｇのスクラレオジオール（０．９ｍｍｏｌ、７５％単離収率）が得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (1H, m, -CH2OH), 3.49 (1H, m, -CH2OH), 1.90 (1H, d, J = 12.9 Hz, -CH-), 1.66 (8H, m, 脂肪族-H), 1.45 (5H, m, 脂肪族-H), 1.22 (3H, s, -CH3), 1.16 (1H, m, 脂肪族-H), 0.98 (1H, m, 脂肪族-H), 0.95 (1H, m, 脂肪族-H), 0.91 (3H, s,-CH3), 0.81 (6H, s,-CH3);
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 73.16 (-C(CH3)OH), 64.22 (-CH2OH), 59.07, 56.01, 44.32, 41.88, 39.32, 33.42, 33.29, 27.88, 24.70, 21.49, 20.49, 18.41, 15.32 (脂肪族-C);
HRMS (EI+): [C16H30O2-H2O]の計算値: 236.2140 実測値: 236.2179;
[α]D20: -17.2 (c. 1.00, CHCl3).
【0106】
（Ｒc，Ｓp）−１−（２−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）−フェロセニルエチルアミンＬ−酒石酸塩（５）の合成【化12】
1H-NMR (MeOD) δ: 7.29 (1H, s, CArH), 7.27 (1H, s, CArH), 6.87 (1H, s, CArH), 6.86 (1H, s, CArH), 4.97 (7H, br s, H2O, -OH, -NH2, CO2H), 4.69 (1H, s, Fc-H), 4.56 (2H, br s, -CH-およびFc-H), 4.43 (2H, m, HO2C(CH)2CO2H), 4.12 (1H, m, Fc-H), 4.05 (5H, s, Fc-H), 3.77 (3H, s, -OCH3), 3.71 (3H, s, -OCH3), 2.32 (6H, s, -CH3), 2.20 (6H, s, -CH3), 1.79 (3H, br d, J = 8.1 Hz, CHCH3);
13C{1H}-NMR (CDCl3) δ: 158.33 (s, CAr), 157.40 (s, CAr), 135.41 (s, CAr), 135.23 (s, CAr), 134.06 (d, JPC = 5.9 Hz, CAr), 132.68 (s, CAr), 132.53 (s, CAr), 131.46 (d, JPC = 5.8 Hz, CAr), 131.02 (d, JPC = 7.3 Hz, CAr), 130.07 (d, JPC = 9.7 Hz, CAr), 91.02 (d, JPC = 26.8 Hz, Fc-Cipso-P), 76.3 (d, JPC = 11.3 Hz, CFc), 72.80 (CFc), 72.37 (HO2C(CHOH)2CO2H), 70.05 (CFc), 69.77 (CFc), 69.19 (CFc), 58.83 (-OCH3), 57.83 (-OCH3), 46.30 (d, JPC = 9.7 Hz, Fc-CH(CH3)-N), 19.15 (Fc-CH(CH3)-N), 14.88 (Ar-CH3);
31P{1H}-NMR (CDCl3) δ: -28.7 (s);
IR (ATR, cm-1): 2927.9 (m), 2358.9 (w), 2160.3 (m), 2019.5 (w), 1473.6 (m), 1273.0 (m), 1217.1 (s), 1109.1 (s), 1072.4 (s), 1010.7 (s), 817.8 (m), 678.9 (m), 607.6 (m);
HRMS: (ES+) [C30H37FeNO2P]+の計算値530.1906; 実測値530.1890;
【0107】
４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−カルボキシアルデヒド（６）の合成【化13】
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.01 (1H, s, -CHO), 8.40 (1H, d, J = 6.0 Hz, CArH), 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz, CArH), 6.68 (1H, dd, J = 6.0 / 2.8 Hz, CArH), 6.10 (1H, d, J = 2.1 Hz, CArH), 3.09 (6H, s, -N(CH3)2);
13C-{1H}-NMR (CDCl3) δ: 194.59 (-CHO), 154.70 (CAr), 152.95 (CAr), 150.05 (CAr), 109.87 (CAr), 104.37 (CAr), 39.24 (-N(CH3)2).
【0108】
（Ｒc，Ｓp）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−メチル］−１−（２−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィン）フェロセニルエチルアミンＬ−酒石酸塩（７）の合成【化14】
【0109】
1H-NMR (MeOD) δ: 7.81 (1H, br s, Py-H), 7.25 (1H, s, CArH), 7.23 (1H, s, CArH), 6.91 (1H, s, CArH), 6.90 (1H, s, CArH), 6.77 (1H, br s, Py-H), 6.36 (1H, br s, Py-H), 4.94 (12H, br s, H2O, -OH, -NH2, CO2H), 4.64 (1H, s, Fc-H), 4.48 (3H, br s, HO2C(CH)2CO2HおよびFc-H), 4.43 (1H, br s,-CH(CH3)-), 4.04 (5H, s, Fc-H), 4.02 (1H, s, Fc-H), 3.76 (3H, -OCH3), 3.61 (3H, s, -OCH3), 3.53 (2H, m, -CH2Py), 3.13 (6H, s, -N(CH3)2), 2.30 (6H, s, -CH3), 2.09 (6H, s, -CH3), 1.79 (3H, br d, J = 7.5 Hz, CHCH3);13C{1H}-NMR (MeOD) δ: 158.09 (s, CAr), 157.24 (s, CAr), 151.59 (s, CAr), 139.09 (s, CAr), 135.25 (s, CAr), 135.08 (s, CAr), 134.75 (d, JPC = 8.6 Hz, CAr), 133.0 (s, CAr), 132.84 (s, CAr), 131.30 (d, JPC = 6.6 Hz, CAr), 130.81 (d, JPC = 6.6 Hz, CAr), 130.49 (d, JPC = 8.6 Hz, CAr), 105.83 (CAr), 103.75 (s, CAr), 94.64 (d, JPC = 26.4 Hz, Fc-Cipso-P), 76.06 (d, JPC = 8.2 Hz, CFc), 72.72 (HO2C(CHOH)2CO2H), 71.57 (CFc), 69.53 (CFc), 69.24 (CFc), 69.19 (CFc), 58.83 (-OCH3), 57.83 (-OCH3), 51.74 (d, JPC = 10.4 Hz, Fc-CH(CH3)-N), 45.79 (s, -CH2Py), 38.67 (s, -N(CH3)2), 17.70 (Fc-CH(CH3)-N), 14.78 (Ar-CH3);
31P-{1H}-NMR (CDCl3) δ: -28.4 (s);
IR (ATR): 2922.2 (w), 2358.9 (w), 1639.5 (m), 1556.6 (m), 1473.6 (w), 1273.0 (w), 1217.1 (s), 1111.0 (s), 1006.8 (s), 817.8 (m), 609.5 (m) cm-1;
HRMS: (ES+) [C38H47FeN3O2P]+の計算値664.2750; 実測値664.2733
【0110】
［（Ｒc，Ｓp）−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ピリジン−２−メチル）−１−（−２−ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ）フェロセニルエチルアミン］−κＮ1−κＮ2−κＰ−トリカルボニルマンガン（Ｉ）ブロミド（８）の合成【化15】
【0111】
1H-NMR (DCM-d2) δ(主成分): 8.04 (1H, br d, J = 7.5 Hz, CArH), 7.65 (1H, s, CArH), 7.63 (1H, s, CArH), 6.33 (1H, CArH 副成分と重複), 6.01 (2H, s, CAr, 副成分と重複), 5.58 (1H, d, J = 6.9 Hz, -CH-, 副成分と重複), 4.84 (1H, s, NH), 4.60 (1H, s, Fc-H), 4.45 (1H, s, Fc-H), 4.33 (1H, s, Fc-H), 3.95 (1H, m, PyCH2NH-, 副成分と重複), 3.84 (5H, s, Fc-H, 副成分と重複), 3.80 (3H, s, -OCH3, 副成分と重複), 3.58 (1H, m, PyCH2NH, 副成分と重複), 3.52 (3H, s, -OCH3), 2.86 (6H, s, -N(CH3)2, 副成分と重複) 2.39 (6H, s, -CH3), 1.98 (6H, s, -CH3, 副成分と重複), 1.68 (3H, br d, J = 6.9 Hz, CHCH3, 副成分と重複); δ(副成分): 7.69 (1H, s, CArH), 7.67 (1H, s, CArH), 7.37 (1H, br d, J = 6.2 Hz, CArH) 6.33 (1H, CArH 主成分と重複), 6.01 (2H, s, CAr, 主成分と重複), 5.95 (1H, s, CArH), 5.58 (1H, d, J = 6.9 Hz, -CH-, 主成分と重複), 4.93 (1H, s, NH), 4.69 (1H, s, Fc-H), 4.57 (1H, s, Fc-H), 3.95 (1H, m, PyCH2NH-, 主成分と重複), 3.84 (5H, s, Fc-H, 主成分と重複), 3.80 (3H, s, -OCH3, 主成分と重複), 3.58 (4H, m, PyCH2NHおよび-OCH3, 主成分と重複), 2.86 (6H, s, -N(CH3)2, 主成分と重複) 2.43 (6H, s, -CH3), 1.98 (6H, s, -CH3, 主成分と重複), 1.68 (3H, br d, J = 6.9 Hz, CHCH3, 主成分と重複);13C{1H}-NMR (DCM-d2) δ(主成分): 231.84 (d, JPC = 22 Hz, CO), 230.02 (d, JPC = 23.5 Hz, CO), 158.37 (CAr), 153.95 (CAr), 151.64 (CAr), 150.48 (CAr), 140.70 (d, JPC = 34 Hz, CAr), 136.85 (CAr), 136.43 (CAr), 134.25 (d, JPC = 10.0 Hz, CAr), 130.61 (d, JPC = 8.6 Hz, CAr), 130.27 (CAr), 127.80 (CAr), 127.48 (d, JPC = 10.1 Hz, CAr), 106.90 (CAr), 101.93 (CAr), 91.87 (d, JPC = 18.6 Hz, Fc-Cipso-P), 72.70 (CFc), 70.66 (CFc), 56.69 (Py-CH2-N), 48.73 (Fc-CH(CH3)-N), 39.22 (-N(CH3)2), 20.58 (Fc-CH(CH3)-N); δ (副成分): 159.82 (CAr), 154.31 (CAr), 150.48 (CAr), 134.51 (d, JPC = 10.6 Hz, CAr), 131.47 (CAr), 131.16 (CAr), 128.83 (CAr), 128.10 (d, JPC = 8.6 Hz, CAr), 127.68 (CAr), 107.84 (CAr), 102.96 (CAr), 92.51 (d, JPC = 23.1 Hz, Fc-Cipso-P), 73.21 (CFc), 71.42 (CFc), 70.94 (CFc), 70.07 (CFc), 58.04 (Py-CH2-N), 49.79 (Fc-CH(CH3)-N), 39.37 (-N(CH3)2), 19.64 (Fc-CH(CH3)-N);
31P-{1H}-NMR (DCM-d2) δ: +89.1 (s, 主成分), 43.6 (br s, 副成分);
IR (ATR): 2953.0 (w), 2918.3 (w), 2895.2 (w), 2025.3 (s), 1942.3 (m), 1909.5 (s), 1830.5 (s), 1616.4 (s), 1473.6 (m), 1276.9 (m), 1219.0 (m), 1111.0 (s), 1008.8 (s), 839.0 (s), 617.2 (s) cm-1;
HRMS: (ESI陽イオン): 予想値[C41H46FeMnN3O5P]+: 802.1900, 実測値: 802.1889;
【0112】
ｐ−フルオロ安息香酸エチルの水素化における２〜８の間の触媒活性の比較Ｐ−フルオロ安息香酸エチル（３．５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、アルゴンガスの通気を１時間、使用して脱気した。触媒（０．０２１ｍｍｏｌ、０．００１当量）および炭酸カリウム（２８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、オーバーヘッド式撹拌器、内部温度計およびガスビュレットを装備したオートクレーブに投入した。容器を密封し、水素ガス（５ｂａｒ）で加圧し、排気した。これを２回、繰り返した。脱気したエタノール溶液を、注入用ポートから加え、撹拌を開始した（１３００ｒｐｍ）。容器に水素ガスを使用して２０ｂａｒまで加圧し、次に、排気した。これを２回、繰り返した。この容器を水素ガスで２ｂａｒまで加圧し、９０℃の内温まで加熱し、この時点で、圧力は２０ｂａｒまで向上し、この反応を開始した。ガス取り込みをビュレット中の圧力の低下によってモニタリングした。ガスの取り込みが２時間超、観察されなくなると、この反応は完了したと見なした。この容器を室温まで冷却して排気し、内容物を濃縮乾固して、1Ｈ−ＮＭＲによって分析し、完全に変換したことを確認した。ある時間点におけるガス取り込み量を全取り込み量によって除算し、この結果に１００を乗算して変換率を得ることにより、取り込み量曲線を変換率に変換した。これらのデータから、基質および生成物濃度を算出し、それらからターンオーバー頻度（ＴＯＦ、以下の表３を参照されたい）を算出した。
【0113】
【表3】
【0114】
触媒２および８は、弱塩基（炭酸カリウム）の存在下、ｐ−フルオロ安息香酸エチルの水素化を首尾よく触媒した。触媒８は、７０℃および５０℃の温度で有効であり、これにより、水素化に使用する温度にある程度の順応性が許容され、一層高い温度で不安定なエステルを対象にするほど基質の範囲が潜在的に広がる。
【0115】
８を使用する（Ｒ）−スクラレオリドの水素化（Ｒ）−スクラレオリド（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１当量）、触媒８（２．１ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．００２当量）、炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）および１−メチルナフタレン（約５０ｍＬ、内部標準）を、撹拌用ビーズを含有するマイクロ波用バイアルに加えた。このバイアルを密封して、排気し、アルゴンを再充填した。これを２回、繰り返した。脱気したエタノール（２．４ｍＬ）を加え、バイアルのセプタムに、２ｘ１８Ｇニードルで穴をあけて、アルゴン雰囲気下、ステンレス鋼製オートクレーブに入れた。この容器を水素ガス（５０ｂａｒ）で加圧し、大気に排気した。これを２回、繰り返した。水素ガスを使用して圧力を５０ｂａｒに設定し、オートクレーブを密封して、予め加熱した油浴（５０℃）に入れた。撹拌を１２００ｒｐｍに設定し、この反応を１６時間、放置した。反応後、この容器を周囲温度まで冷却し、大気に排気し、この反応物を1Ｈ−ＮＭＲにより分析して、内部標準（１−メチルナフタレン）を使用して変換率を見積もった。水を加えて、生成物を沈殿させて、これをろ別してヘキサンにより洗浄し、生成物を白色固体として得た（２２９ｍｇ、７５％）。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.81 (1H, m, -CH2OH), 3.49 (1H, m, -CH2OH), 1.90 (1H, d, J = 12.9 Hz, -CH-), 1.66 (8H, m, 脂肪族-H), 1.45 (5H, m, 脂肪族-H), 1.22 (3H, s, -CH3), 1.16 (1H, m, 脂肪族-H), 0.98 (1H, m, 脂肪族-H), 0.95 (1H, m, 脂肪族-H), 0.91 (3H, s,-CH3), 0.81 (6H, s,-CH3);
13C -{1H}-NMR (CDCl3) δ: 73.16 (-C(CH3)OH), 64.22 (-CH2OH), 59.07, 56.01, 44.32, 41.88, 39.32, 33.42, 33.29, 27.88, 24.70, 21.49, 20.49, 18.41, 15.32 (脂肪族-C);
[α]D20: -17.2 (c. 1.00, CHCl3);
HRMS (EI+): [C16H30O2-H2O]の計算値: 236.2140 実測値: 236.2179.
【国際調査報告】