特表 2021-510681 ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-510681(P2021-510681A)

(43)【公表日】2021年4月30日

(54)【発明の名称】ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20210402BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20210402BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/437

   A61P35/02

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】187

(21)【出願番号】特願2020-536002(P2020-536002)

(86)(22)【出願日】2018年11月14日

(85)【翻訳文提出日】2020年9月4日

(86)【国際出願番号】US2018061141

(87)【国際公開番号】WO2020018136

(87)【国際公開日】20200123

(31)【優先権主張番号】16/036,678

(32)【優先日】2018年7月16日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】519408308

【氏名又は名称】ボウ リバー エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】シュリニヴァサン，サンダル

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，クリスティーナ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB27

4C086ZC51

(57)【要約】

【課題】本開示は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で患者を処置する方法であって、患者はポサコナゾールで処置される方法を提供する。
【解決手段】一部の実施形態において、患者は、ポサコナゾール処置を中止し、少なくとも２日間待機した後、処置することが安全になったらすぐにＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置は、ポサコナゾール投与中止から約２〜４２日間延期される。一部の実施形態において、患者は、約２〜４２日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の減量した用量で処置される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする患者の処置における使用のための、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を含む組成物であって、
前記患者はポサコナゾールで処置され、以下の工程：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択する；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止する；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機する；次いで
（ｂ）前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することが安全になったらすぐに、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与する；
を含む、組成物。

【請求項2】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。

【請求項4】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、及びベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。

【請求項5】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、及びポマリドミドからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。

【請求項6】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、及びエルバスビル／グラゾプレビルからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。

【請求項7】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ及びベムラフェニブからなる群から選択される、請求項１に記載の使用。

【請求項8】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、前記ＣＹＰ３Ａ４基質のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲ ＡＵＣ、又はＧＭＲ Ｃｍａｘの少なくとも１つが、前記患者を処置することの利益が前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露のリスクを上回る最大レベルを超えなくなったらすぐに、工程（ｄ）で投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項9】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲ ＡＵＣ、又はＧＭＲ Ｃｍａｘの少なくとも１つが、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物につき表Ａに記載される目標安全レベルを超えなくなったらすぐに、工程（ｄ）で投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項10】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、そのＣＹＰ３Ａ４基質薬物が工程（ｄ）で投与される日の予想ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１０５％である前記ＣＹＰ３Ａ４基質のＡＵＣ又はＣｍａｘを達成するように投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項11】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質のＡＵＣ又はＣｍａｘが、そのＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される日の予測ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１０５％であるが、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに開示されている目標安全レベル以下である、請求項１０に記載の使用。

【請求項12】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、予想されるＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１．０５倍である前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＧＭＲ ＡＵＣ又はＧＭＲ Ｃｍａｘを達成するように工程（ｄ）で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項13】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、そのＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される日の予測ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１．０５倍であるが、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに開示されている目標安全レベル以下である、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＧＭＲ ＡＵＣ又はＧＭＲ Ｃｍａｘを達成するように工程（ｄ）で投与される、請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

工程（ｃ）における前記待機が少なくとも５日間である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項15】

工程（ｃ）における前記待機が少なくとも７日間である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項16】

工程（ｃ）における前記待機が少なくとも１４日間である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項17】

工程（ｂ）における前記待機が２〜４２日間の範囲である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項18】

工程（ｂ）における前記待機が５〜４２日間の範囲である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項19】

工程（ｂ）における前記待機が７〜２１日間の範囲である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項20】

工程（ｂ）における前記待機が１４〜２８日間の範囲である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項21】

前記患者が、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児患者（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性ＨＰＴ患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、
少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は症状に対して処置される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項22】

前記患者が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌；クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作；少なくとも２つの以前の全身療法を受けた成人の再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人；ビニメチニブと組み合わせた少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者；ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫；手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫；ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病；非転移性去勢抵抗性前立腺癌；クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作；少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者；少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置；著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性；安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者；ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者；及びＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は状態について処置される、請求項１又は４〜２０のいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願との相互参照
[0001] 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１８年７月１６日に出願の米国仮特許出願第１６／０３６，６７８号に対する優先権を主張する。

【0002】

[0002] NoxafilやPosanolとも呼ばれるポサコナゾールは、重度の免疫不全により侵襲性のアスペルギルス及びカンジダ感染症が発症するリスクが高い患者、例えば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）患者、化学療法による好中球減少症が長期に渡る血液悪性腫瘍患者、に適応されて上記の感染症を予防し、イトラコナゾール及び／又はフルコナゾールに対する難治性の中咽頭カンジダ症（ｒＯＰＣ）を含む中咽頭カンジダ症（ＯＰＣ）の処置、侵襲性アスペルギルス症の処置、接合菌症の処置を行うものである。ポサコナゾールは、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症の処置、ＨＩＶ感染に続発する食道の再発性カンジダ症の予防や処置、フザリウム感染症、慢性又は空洞性の壊死性肺アスペルギルス症に「適応外」で使用されている。

【0003】

[0003] ポサコナゾールは、肝臓に存在する酸化酵素のシトクロムＰ４５０ファミリーに属するＣＹＰ３Ａ４酵素の強力な阻害剤である。このようなシトクロムＰ４５０酵素、例えばＣＹＰ３Ａ４は、毒素や特定の薬物など、体内の有機小分子を酸化して、不活性化及び／又は分解を行う。主に特定の酵素により酸化される体内の有機分子（薬物など）は、関連酵素の「基質」と称される。つまり、ＣＹＰ３Ａ４酵素により主に酸化される薬物は、「ＣＹＰ３Ａ４基質薬物」となる。

【0004】

[0004] Noxafilのラベルは、シロリムスなどのＣＹＰ３Ａ４により代謝される特定の薬物、ピモジドやキニジンなどのＣＹＰ３Ａ４基質、主にＣＹＰ３Ａ４を介して代謝されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、麦角アルカロイドと、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物との同時投与を特に禁じ、また、タクロリムス、シクロスポリン、ビンクリスチンやビンブラスチンなどのビンカアルカロイド、ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、フェロジピンなどのカルシウム拮抗剤を含む、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される他の薬物とポサコナゾールを同時に投与する場合には、用量の調整を考慮する必要があると示している。しかしながらNoxafilのラベルは、ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物の併用投与に伴う特定の薬物間相互作用については特定しているが、ポサコナゾールの投与中止後のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に関しては何も示していない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

[0005] 本発明の発明者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による危険な副作用の発生を防止又は低減するために、ポサコナゾールの投与中止後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与を延期するか、場合によっては、指定された時間間隔を置いてＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を調整する必要があることを見出した。

【課題を解決するための手段】

【0006】

[0006] 本開示は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により、事前に治療的に有効なレジメンによりポサコナゾールを投与された患者を処置する方法を提供する。

【0007】

[0007] 出願人は、ほとんどのＣＹＰ３Ａ４基質薬物がポサコナゾールなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与のみを禁じられているが、ポサコナゾール処置を中止した直後にＣＹＰ３Ａ４基質薬物を患者に投与した場合、安全を保障できないことを発見した。更に出願人は、患者、特に本明細書に記載の特定の患者集団の体内にポサコナゾールが蓄積している場合、ポサコナゾールレジメンを中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与が早すぎると深刻且つ生命に支障を来す可能性のある副作用を引き起こす恐れがあることを見出した。従って、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物、特に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ポサコナゾールを含むがこれに限らない）との共投与を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物に対し、ポサコナゾール投与の中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与開始の間、約２〜４２日（例えば、約２〜２１日）の休薬期間又は延期期間を置いて、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に起因する副作用の発生を回避又は低減する必要がある。あるいは、出願人によると、一部の実施形態においてポサコナゾール投与中止の後にＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与を延期する代わり、ポサコナゾールレジメンを中止した後、一定期間（約２〜４２日（例えば、約２〜２１日））、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の推奨用量より減らす）投与し、その後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を推奨レベルまで増やしていけば、投与される患者の安全を保障することができる。

【0008】

[0008] 特定の実施形態において、ポサコナゾール投与中止の後、約２〜４２日間（例えば、約２〜２１日間）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らす本開示の方法は、正常な患者、例えば、肥満ではないＣＹＰ３Ａ４正常代謝者を対象とする。特定の実施形態において、ポサコナゾール投与中止の後、約２〜４２日間（例えば、約２〜２１日間）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する、あるいはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らす本開示の方法は、本明細書に記載の特定の生理的特性を有する患者を対象とする。患者は、ポサコナゾール投与中止の後、周知より大量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物に曝露する可能性があるので、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置に伴う副作用の発生を回避又は低減するため、ポサコナゾール投与中止の後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の開始に先立って「休薬」期間をより長めに設定するか、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らした処置をより延長する必要がある。より具体的には、出願人の知見によると、特定の生理的特性を有する患者は、「正常な」患者（例えば、他については同じであるが、本明細書に記載の特定の生理的特性は有していない患者）に比べ、ポサコナゾール投与中止の後、投与されたＣＹＰ３Ａ４基質薬物に予想以上に曝露されることになる。例えば、ＢＭＩ値が「正常」範囲（約１８．５〜２４．９）の患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の排泄が大幅に減少する可能性があり、患者をＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者と称する。よって、本明細書に記載の通り、本発明の発明者らの知見によると、特定の患者集団に対しては、ポサコナゾール投与中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置開始までの休薬期間を長めに設定するか、あるいは、ポサコナゾール処置を中止した後、特定の期間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして処置を行うべき場合もある。

【0009】

[0009] 様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール投与を中止してから約２〜４２日（例えば、２〜２１日）が経過するまでＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期する患者の処置法を提供する。実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールであるがそれに限らないＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用を禁じられる薬物である。従って、様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾールの複数回用量での処置を事前に受けた患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用処置を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する方法を提供し、方法は、ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２〜４２日間（例えば、２〜２１日間）、一定の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に最初の処置を行う、あるいは最初の処置を開始するように処方することを含む。

【0010】

[0010] 様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜４２日間（例えば、２〜２１日間）、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に最初の処置を行う、あるいは最初の処置を開始するように処方する方法を提供する。従って、様々な実施形態において、方法は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置有効量を用いて、それを必要とする患者に対して処置を行う、あるいは処置の開始を処方することを含む。一部の実施形態において、患者はポサコナゾール処置を事前に受けている。一部の実施形態において、患者に対して、ポサコナゾールレジメンを中断してから約２〜４２日間（例えば、２〜２１日間）、基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置を行うか、あるいは処置を処方する。

【0011】

[0011] 一部の実施形態において、本明細書に記載される遅延後（例えば、２４２日を含む、少なくとも２日）、ＣＹＰ３Ａ基質薬物は、それが安全になったらすぐにＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲ ＡＵＣ、又はＧＭＲ Ｃｍａｘの少なくとも１つが、患者を処置することの利益がＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露のリスクを上回る最大レベルを超えなくなったらすぐに、工程（ｄ）で投与される。一部の実施形態において、患者を処置することの利益がＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露のリスクを上回る最大レベルは、表Ａに記載されている目標安全レベルである。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ベースラインを超えているが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに記載されている目標安全レベルを超えない、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲ ＡＵＣ、又はＧＭＲ Ｃｍａｘを達成するように投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、そのＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される日の予測ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１０５％であるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ又はＣｍａｘを達成するように投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、そのＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される日の予測ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１０５％であるが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに記載されている目標安全レベルを超えない、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ又はＣｍａｘを達成するように投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、予想されるＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１．０５倍であるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＧＭＲ ＡＵＣ又はＧＭＲ Ｃｍａｘを達成するように投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、予想されるＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１．０５倍であるが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに記載されている目標安全レベルを超えない、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＧＭＲ ＡＵＣ又はＧＭＲ Ｃｍａｘを達成するように投与される。

【0012】

[0012] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ及びベムラフェニブからなる群から選択される。

【0013】

[0013] 一部の実施形態において、方法は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌；クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作；少なくとも２つの以前の全身療法を受けた成人の再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人；ビニメチニブと組み合わせた少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者；ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫；手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫；ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病；非転移性去勢抵抗性前立腺癌；クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作；少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者；少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置；著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性；安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者；ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者；及びＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は状態を有する患者の処置を提供する。

【0014】

[0014] 様々な実施形態において、本開示は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児患者（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、
２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、
少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は状態を有する患者を処置する方法、又は患者に処置を処方する方法を提供する。

【0015】

[0015] 一部の実施形態において、方法は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて疾患又は症状を処置することを含むが、患者は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（つまりポサコナゾール）により処置される必要がある。一部の実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾール投与中止の後、少なくとも約２〜４２日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期し、その後、（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、或いは最初の処置を処方することを含む。他の実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾールレジメン投与中止から少なくとも約２〜２１日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を延期し、その後、（ｂ）ポサコナゾール投与中止から少なくとも約２〜４２日間、基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、或いは最初の処置を処方することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0016】

図面の簡単な説明

【図1】[0016]正常体重の被験体、及びポサコナゾール投与の期間中及び中止後の肥満の被験体における、平均（±標準誤差）血漿ポサコナゾール濃度を示す。動態解析については、表２を参照されたい。

【図2A】[0017]図２は、正常体重の被験体（図２Ａ及び２Ｂ）及び肥満の被験体（図２Ｃ及び図２Ｄ）における、平均血漿ルラシドン濃度を示す。図２Ａは、対数濃度軸で７２時間の研究期間を示す（２０日目及び２６日目のデータは示さず）。

【図2B】正常体重の被験体（図２Ａ及び２Ｂ）における、平均血漿ルラシドン濃度を示す。図２Ｂは、線形濃度軸で投与後の最初の２４時間を示す（２０日目及び２６日目のデータは示さず）。

【図2C】肥満の被験体（図２Ｃ及び２Ｄ）における、平均血漿ルラシドン濃度を示す。図２Ｃは、対数濃度軸で７２時間の研究期間を示す（２０日目及び２６日目のデータは示さず）。

【図2D】肥満の被験体（図２Ｃ及び２Ｄ）における、平均血漿ルラシドン濃度を示す。図２Ｄは、線形濃度軸で投与後の最初の２４時間を示す（２０日目及び２６日目のデータは示さず）。

【図3】[0018]正常体重及び肥満の被験体群におけるベースライン対照状態のＡＵＣで割った、ポサコナゾール投与中及び投与後のルラシドンＡＵＣの算術平均（±標準誤差）比を示す。全ての時点で、比率は１．０から有意に異なっていた。

【図4】[0019]血漿ポサコナゾール濃度（Ｘ軸）とルラシドンＡＵＣ（Ｙ軸）の関係を示す。実線は、線形回帰分析によって決定された最適な関数を表す。フィッティングされた関数は、Ｙ＝２．３８Ｘ^０．５８＋１１０．６である。

【図5】[0020]図５は、正常体重の被験体、及びポサコナゾール投与の期間中及び中止後の肥満の被験体における、平均（±ＳＤ）及び対数変換血漿ポサコナゾール濃度を示す。図５Ａは、線形濃度軸を示す。図５Ｂは、対数濃度軸を示す。

【図6A】[0021]単独（１日目）、ポサコナゾール共投与（１５日目）、及びポサコナゾール中止後（１８〜２９日目）の、正常体重の被験体（図６Ａ）における平均（±ＳＤ）血漿ラノラジン濃度を示す。動態解析については、表１０を参照されたい。上は線形濃度軸である。下は対数濃度軸である。

【図6B】単独（１日目）、ポサコナゾール共投与（１５日目）、及びポサコナゾール中止後（１８〜２９日目）の、肥満の被験体（図６Ｂ）における平均（±ＳＤ）血漿ラノラジン濃度を示す。動態解析については、表１０を参照されたい。上は線形濃度軸である。下は対数濃度軸である。

【図7】[0022]図７は、１日目と比較した、ラノラジンＡＵＣ（図７Ａ）及びＣ_ｍａｘ（図７Ｂ）の、幾何平均比（ＧＭＲ）及び９０％ＣＩを示す。ＧＭＲ＝１．５ラインは、認可前試験におけるラノラジンのジルチアゼムとの共投与中に観察されたレベルを指す。ＡＵＣは濃度−時間曲線下面積を示し、Ｃ_ｍａｘはピーク濃度を示す。

【図8】[0023]ポサコナゾール半減期から予測され得た患者のルラシドンＡＵＣ（予想ルラシドンＡＵＣ比、実線）と比較した、正常体重及び肥満の被験体で測定された実際のルラシドンＡＵＣ比（破線）を示す。

【図9】[0024]ポサコナゾール半減期から予測され得た患者のラノラジンＡＵＣ（予想ラノラジンＡＵＣ比、実線）と比較した、正常体重及び肥満の被験体で測定された実際のラノラジンＡＵＣ比（破線）を示す。

【図10】[0025]エンコラフェニブの予測減衰曲線（実線）、及び本明細書に開示される方法によって達成されるＡＵＣレベルの最大（「目標安全レベル」）ＧＭＲを示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

[0026] 本明細書が引用する特許、出願、非特許刊行物を含むすべての文献は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0018】

[0027] 本明細書において、「約（about）」とは、指定された指標値よりある程度多いか少ない量を指すものであり、例えば、「約」が修飾する指示語の±５〜１０％、あるいは、当業者が文脈から推定できる範囲を示す（例えば、中間値の約５０％）。「約」はまた、基準となる値を含む。例えば、ＢＭＩが約４０である場合、４０前後の値を含むことになる。

【0019】

[0028] 本明細書において、「患者」とは、ヒト被験体を指す。一部の実施形態において、患者は男性又は女性である。一部の実施形態において、患者は成人であってもよく、小児であってもよい。

【0020】

[0029] 本明細書において、「処置」又は「処方」は、ポサコナゾール処置中止の後２〜４２日の期間中のＣＹＰ３Ａ４基質薬物に共に使用される場合、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の全体的な処置レジメンを指す。例えば、患者はこの期間中、減らした用量（例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下）のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を処方又は投与（自己投与を含む）されることになる。一部の実施形態において、患者は、２〜４２日間ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与されない、あるいは医者が処方した用量レジメンにおいて、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を服用しないことを勧められ、その後、例えば基準量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の服用を再開することができる（あるいはそのように処方される）。

【0021】

[0030] 本明細書において、「処置」及び「処置する」は、（ｉ）特定の疾患又は疾病の素因を持ち得るが、その疾患又は疾病を有するとはまだ診断されていない被験体に対して疾患又は疾病の発生を防止する行為、（ｉｉ）疾患を治癒、処置、又は抑制する行為、つまりその発症を阻止する行為、あるいは、（ｉｉｉ）症候や症状の軽減又は除去、及び／又は疾患の退縮により疾患を改善する行為を指す。一部の実施形態において、「処置」及び「処置する」は、本明細書に定義された通り、治療的に有効なレジメンにより投与する行為を含む。

【0022】

[0031] 本明細書において、「治療的に有効なレジメン」とは、薬物が処方された疾患又は症状を処置するのに十分な期間又は用量の治療的に有効なレジメンを指す。

【0023】

[0032] 本明細書において、「患者」とは、ポサコナゾール処置により改善できる兆候を有し、またＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される必要があるヒト被験体を指す。例えば、ポサコナゾールの処置や処方を受ける前に、患者は、ポサコナゾール処置により改善できる第１の兆候と、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる第２の兆候とを同時に持つ。一部の実施形態において、患者はまずポサコナゾール処置され、その後ポサコナゾールレジメンを中止し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による本明細書に記載の処置に切り替える。他の実施形態において、患者は、ポサコナゾール処置される途中に、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる兆候を発症する。一部の実施形態において、患者はポサコナゾールレジメンを中止し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による本明細書に記載の処置に切り替える。本明細書において、「患者」には、ポサコナゾール処置を中止した後のある時点で、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる兆候を発症した被験体は含まれない。

【0024】

[0033] 本明細書において、「ポサコナゾール処置された患者」又は「事前にポサコナゾールを服用した患者」は、ポサコナゾール処置により改善できた兆候を有する患者を指す。

【0025】

[0034] 本明細書において、「通常ベースラインＣ_ｍａｘ」または「ベースラインＣ_ｍａｘ」とは、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者集団に同じ用量を投与したときに測定される薬物の平均Ｃ_ｍａｘを指す。例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がラノラジンである場合、ラノラジンの「通常ベースラインＣ_ｍａｘ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者集団に同じ用量のラノラジンを投与したときに測定されるラノラジンの平均Ｃ_ｍａｘである。他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンである場合、ルラシドンの「通常ベースラインＣ_ｍａｘ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のルラシドンを投与したときに測定されるルラシドンの平均Ｃ_ｍａｘである。更に他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである場合、タダラフィルの「通常ベースラインＣ_ｍａｘ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に同じ用量のタダラフィルを投与したときに測定されるタダラフィルの平均Ｃ_ｍａｘである。

【0026】

[0035] 本明細書において、「通常ベースラインＡＵＣ」または「ベースラインＡＵＣ」とは、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者集団に同じ用量を投与したときに測定される薬物の平均ＡＵＣを指す。例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がラノラジンである場合、ラノラジンの「通常ベースラインＡＵＣ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者集団に同じ用量のラノラジンを投与したときに測定されるラノラジンの平均ＡＵＣである。他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンである場合、ルラシドンの「通常ベースラインＡＵＣ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者集団に同じ用量のルラシドンを投与したときに測定されるルラシドンの平均ＡＵＣである。更に他の例として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである場合、タダラフィルの「通常ベースラインＡＵＣ」は、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者集団に同じ用量のタダラフィルを投与したときに測定されるタダラフィルの平均ＡＵＣである。

【0027】

[0036] 本明細書において、「正常」、「基準」、その派生やバリエーションは、ＢＭＩが約３５未満、理想体重比（％ＩＢＷ）が約１５０％未満、ウェストサイズが約４２インチ未満、体脂肪率が約４０％未満、アンドロイド型体脂肪率が約４０％未満、ジノイド型体脂肪率が約４０％未満、総体脂肪が約４０ｋｇ未満という特性のうち少なくとも１つを有するヒトにおける、肥満でない状態を指す。別途に定義されない限り、「正常代謝者」は更に、ＣＹＰ３Ａ４正常代謝者を意味する。

【0028】

[0037] 本明細書において、「基準用量」とは、ＦＤＡの認可を受けた製造者のラベル（例えば、２０１８年１１月１４日の時点で有効な特定のＣＹＰ３Ａ４薬につき最近のＦＤＡの認可を受けたラベル）に記載され、他の条件は同じであるが、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）による処置を事前に受けていない患者に処方される、特定のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を指す。特定の薬物が複数の異なる適応症に対して認可されることは一般的であり、各適応症は異なる基準用量を有し得る。同様に、薬物は一般的に異なる年齢群に対して認可され、各年齢群は異なる基準用量を有し得る。一部の実施形態において、基準用量は、患者の年齢及び状態に基づいて選択される。さらに、一部の薬物ラベルでは、特定の適応症を処置するために一定範囲の用量が推奨され得るが、個々の患者にとって、推奨範囲内の特定の用量は安全で治療上有効である。そのような実施形態において、特定の患者について安全で治療上有効な用量は、その患者の「基準用量」である。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の特定の基準用量は、本明細書に提供される。

【0029】

[0038] 本明細書におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物への任意の言及は、薬学的に許容される異性体（例えば、立体異性体）、溶媒和物、水和物、多形、塩、及びプロドラッグ（例えば、エステル及びリン酸塩）の全ても包含する。例えば、本明細書におけるソリフェナシンへの言及は、コハク酸塩などの、その薬学的に許容される塩も含む。別の例として、本明細書におけるナロキセゴールへの言及は、シュウ酸塩などの、その薬学的に許容される塩も含む。別の例として、本明細書におけるアリピプラゾールへの言及は、アリピプラゾールラウロキシルなどの、その薬学的に許容されるプロドラッグも含む。

【0030】

[0039] 本明細書で使用される場合、「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体に使用される一般的な用語である。立体異性体という用語は、鏡像異性体（エナンチオマー）、鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、幾何（シス／トランス又はＥ／Ｚ）異性体、及び互いの鏡像ではない複数のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。本発明のＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物、個々のジアステレオ異性体、又はエナンチオマーとして生じるものであってもよく、又は幾何異性体として存在してもよく、前記化合物の全ての異性体は本発明に含まれる。さらに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、立体異性体の混合物についての任意の比率、例えば、約９５：５、約９０：１０、約８５：１５、約８０：２０、約７５：２５、約７０：３０、約６５：３５、約６０：４０、約５５：４５、約５０：５０、約４５：５５、約４０：６０、約３５：６５、約３０：７０、約２５：７５、約２０：８０、約１５：８５、約１０：９０、及び約９５：５などの、約１：９９〜約９９：１（その間の全ての比率及び部分範囲を含む）を含み得る。

【0031】

[0040] 本開示は、本明細書中に記載されるＣＹＰ３Ａ４基質薬物の組み合わせも包含する。したがって、本開示の実施形態のいずれかに従って、患者は、ルラシドン及びラノラジンなどの複数のＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置され得る。

【0032】

[0041] 本明細書は、ポサコナゾール処置を事前に受けている患者に対して、特に本明細書に記載の生理的特性を１つ以上有する患者がその後ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される場合に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により患者の処置を行う、あるいは処置を処方する方法を開示する。つまり、本開示は、異なる患者集団（例えば「正常」な患者、肥満患者、及び／又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はそれ以下の代謝者（例えば、低活性型））に対して、患者に対するポサコナゾール処置を中止した後、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与を禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置を行う方法を提供している。本明細書は更に、事前にポサコナゾール処置されている患者の様々な症状や疾病の処置を目的としてＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する方法についても記載している。本開示はまた、正常な患者、肥満患者、及び／又はＣＹＰ３Ａ４機能障害を有する患者（例えば、ＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者）であり、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置又は処方の前にポサコナゾールレジメンを受けている患者に対する、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の過剰曝露に伴う副作用のリスクを予防又は低減する方法（本明細書に記載の症状の処置方法を含む）を提供する。

【0033】

[0042] 様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾールを含む治療的に有効なレジメンにより処置された患者に対して、ポサコナゾール投与中止から約２〜４２日の「休薬」期間が経過した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、又は処置を処方する方法を提供する。休薬期間を置くことによりポサコナゾールの血漿濃度が適切なレベルまで低下するので、その後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による重度の副作用のリスクを高めることなく、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することができる。本明細書に記載の通り、本発明の出願人は、ポサコナゾール処置を事前に受けている患者に対し、患者へのポサコナゾール処置を中止した時点から約２〜４２日の「休薬」期間を置いてＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を行う、又は最初の処置を処方する（つまり、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する）ことで、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を安全に投与できることを見出している。しかしながら、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は通常、ポサコナゾールとの併用投与が禁じられているため、このような休薬期間の必要性は今まで知られていなかった。また、本明細書に記載の通り、一部の実施形態において本発明の出願人は、休薬期間を置く代わり、ポサコナゾール処置を事前に受けている患者に対し、患者へのポサコナゾール処置を中止した時点から約２〜４２日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すると、潜在的に安全であることも見出している。同様に、そのような投与レジメンは今まで知られていなかった。

【0034】

[0043] シトクロムＰ４５０ ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）は、特定の薬物（特に本明細書に記載の「ＣＹＰ３Ａ４基質薬物」を含む薬物）などの有機小分子を修飾する酵素である。それにより、分子は代謝されて人体から除去される。いくつかの物質、いわゆる「ＣＹＰ３Ａ４阻害剤」は、ＣＹＰ３Ａ４酵素の活性を低下させるため、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はＣＹＰ３Ａ４基質薬物に対する患者の曝露を増加させる可能性がある。一方、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、適切な用量で投与するとＣＹＰ３Ａ４を不活性化し、併用投与されたＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルを過剰に増加させ、潜在的に危険な状況をもたらし得る。よって、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物と強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤の併用投与は禁じられている。

【0035】

[0044] 本明細書において、「強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤」とは、ＦＤＡが強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤として認可された薬物、及び／又は感受性ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣを少なくとも約５倍増加させる、もしくは感受性ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のクリアランスを約８０％以上減少させる薬物を指す。本明細書に開示された方法は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールなどにより処置されている患者に対する、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤のいずれとも併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いた処置に適用することができる。

【0036】

[0045] ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物の共投与はＱＴ_ｃ間隔を延長させることが知られているため、禁じられている。ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物に伴う臨床的に有意な血漿レベルは、ＱＴを延長するリスクをもたらすＣＹＰ３Ａ４基質薬物のレベルを著しく上昇させ得る。ＱＴ延長がもたらし得る結果には、不整脈、頻拍、心調律異常、動悸、めまい、立ちくらみ、突然の失神、発作、トルサード・ド・ポワント、心臓死が含まれる。

【0037】

[0046] 例えば、ポサコナゾールの薬剤ラベル（ＮＯＸＡＦＩＬ（登録商標）のラベル、２０１６年９月改訂）によると、患者は、セロリムス、ピモジド、キニジン、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、麦角アルカロイド、又はＱＴ_ｃ間隔を延長しＴｄＰの事例を引き起こすと知られている薬物など、特定のＣＹＰ３Ａ４基質薬物とポサコナゾールの共投与を避けるように勧められている。ＮＯＸＡＦＩＬ（登録商標）のラベルは更に、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される他の薬物、例えばタクロリムス、シクロスポリン、ビンカアルカロイド、カルシウム拮抗剤とポサコナゾールを併用投与する場合、用量の調整を考慮すべきであることを警告している。しかしながら、ポサコナゾールの薬剤ラベルは、ポサコナゾールの投与を中止してからＣＹＰ３Ａ４基質の投与を開始するまで、患者に対して休薬期間の設定や集団階層化が必要であることについては、一切言及していない。

【0038】

[0047] 一部の実施形態において、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤はポサコナゾール（つまりNoxafil、Posanol）である。現在、ポサコナゾールは経口懸濁液（４０ｍｇ／ｍＬ）、静脈内注射液（１８ｍｇ／ｍＬ）、遅延放出性錠剤（１００ｍｇ）として製剤されている。薬剤ラベル（Ｍｅｒｃｋ社）によると、侵襲性のアスペルギルス及びカンジダ感染症に対する現在の推奨用量は、静脈内注射液又は遅延放出性錠剤の場合、初日は１日２回３００ｍｇ、その後は１日１回３００ｍｇ、経口懸濁液の場合、１回３回２００ｍｇである。中咽頭カンジダ症の処置における現在の推奨用量は、経口懸濁液の場合、初日は１日２回１００ｍｇ、その後の１３日間は１日１回１００ｍｇである。イトラコナゾール及び／又はフルコナゾールに対して難治性の中咽頭カンジダ症の処置における現在の推奨用量は、経口懸濁液の場合、初日は１日２回４００ｍｇである。

【0039】

[0048] 一部の実施形態において、ポサコナゾールは真菌感染の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはカンジダによる感染症、例えば中咽頭カンジダ症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは、イトラコナゾール及び／又はフルコナゾールに対して難治性の中咽頭カンジダ症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはアスペルギルスによる感染症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは接合菌による感染症の処置に適応することができる。一部の実施形態において、ポサコナゾールは、重度の免疫不全により侵襲性のアスペルギルス及びカンジダ感染症を発症するリスクが高い患者、例えば、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けた移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）患者、化学療法による好中球減少症が長期に渡る血液悪性腫瘍患者に適応して感染症を予防することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは接合菌症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはアレルギー性気管支肺アスペルギルス症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはＨＩＶ感染に続発する食道の再発性カンジダ症の予防や処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールはフザリウム感染症の処置に適応することができる。一実施形態において、ポサコナゾールは慢性又は空洞性の壊死性肺アスペルギルス症の処置に適応することができる。

【0040】

[0049] 本明細書において、「ＣＹＰ３Ａ４基質薬物」とは、薬学的に許容される剤形（例えば、錠剤、カプセル剤、経口液剤、注射剤、注入剤、その徐放性又は持続放出性製剤）で投与される、ＣＹＰ３Ａ４酵素により主に代謝される薬物を指す。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はルラシドン（Latuda）である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はラノラジン（Ranexa）である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルマカフトール／アイバカフトール（Orkambi）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はベネトクラックス（Venclexta）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトラベクテジン（Yondelis）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はリボシクリブコハク酸塩（Kisqali）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はデフラザコルト（Emflaza）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はシナカルセト塩酸塩（Sensipar）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はピマバンセリン酒石酸塩（Nuplazid）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアリピプラゾールラウロキシル（Aristada）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はカリプラジン塩酸塩（Vraylar）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はシメプレビルナトリウム（Olysio）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエベロリムス（Afinitor、Afinitor Disperz、Zortress）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はサクサグリプチン塩酸塩（Onglyza）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はサクサグリプチン／メトホルミン塩酸塩（Kombiglyze XR）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はチカグレロル（Brilinta）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はビラゾドン塩酸塩（Viibryd）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアピキサバン（Eliquis）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトファシチニブクエン酸塩（Xeljanz）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエレトリプタン臭化水素酸塩（Relpax）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はニロチニブ塩酸塩水和物（Tasigna）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はドロネダロン塩酸塩（Multaq）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩（Advair Diskus）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はリバーロキサバン（Xarelto）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィル（Cialis、Adcirca）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコルヒチン（Colcrys）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイブルチニブ（Imbruvica）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコビメチニブ（Cotellis）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はカバジタキセル（Jevtana）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトルバプタン（Samsca）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はフォサプレピタント・ジメグルミン（Emend）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアプレピタント（Emend）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコハク酸ソリフェナシン（VESIcare）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は塩酸エルロチニブ（Tarceva）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン（Kadcycla）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はボスチニブ一水和物（Bosulif）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はリンゴ酸スニチニブ（Sutent）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はフェソテロジンフマル酸塩（Tobiaz）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はマラビロク（Selzentry）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパゾパニブ塩酸塩（Votrient）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアリピプラゾール（Abilify）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアキシチニブ（Inlyta）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダパグリフロジン／サキサグリプチン（Farxiga/Onglyza）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＳ−リンゴ酸カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩（Cabometyx）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はポナチニブ塩酸塩（Iclusig）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイサブコナゾニウム硫酸塩（Cresemba）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はメシル酸ロミタピド（Juxtapid）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイロペリドン（Fanapt）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパルボシクリブ（Ibrance）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はレボミルナシプラン塩酸塩（Fetzima）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はピモジド（Orap）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はポマリドミド（Pomalyst）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアベマシクリブ（Verzenio）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアイバカフトール（Kalydeco）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルキソリチニブリン酸塩（Jakafi）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はブレクスピプラゾール（Rexulti）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアイバカフトール／テザカフトール（Symdeko）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は レゴラフェニブ（Stivarga）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダクラタスビル（Daklinza）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はクリゾチニブ（Xalkori）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はナロキセゴルシュウ酸塩（Movantik）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダブラフェニブ（Tafinlar）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は エルバスビル及びグラゾプレビル（Zepatier）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はオラパリブ（Lynparza）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアパルタミド（Erleada）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はブリガチニブ（Alunbrig）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はカンナビジオール（Epidiolex）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコパンリシブ（Aliqopa）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はデュベリシブ（Copiktra）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエンコラフェニブ（Braftovi）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はフリバンセリン（Addyi）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は イバブラジン（Corlanor）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイボシデニブ（Tibsovo）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパノビノスタット（Farydak）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はソニデギブ（Odomzo）を含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はベムラフェニブ（Zelboraf）を含む。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の他の例としては、ＨＩＶプロテーゼ阻害剤（アンプレナビル（Agenerase）、アタザナビル（Reyataz）、ダルナビル（Prezista）、フォサンプレナビル（Lexiva、Telzir）、インジナビル（Crixivan）、ロピナビル（Kaletra）、ネルフィナビル（Viracept）、リトナビル（Norvir）、サキナビル（Invirase、Forovase）、チプラナビル（Aptivus）など）、ベンゾジアゼピン（アルプラゾラム（Xanax）、クロナゼパム（Klonopin）、ジアゼパム（Valium）など）、カルシウム拮抗剤（アムロジピン（Norvasc）、アラニジピン（Sapresta）、アゼルニジピン（Calblock）、バルニジピン（HypoCa）、ベニジピン（Coniel）、シルニジピン（Atelec、Cinalong、Siscard）、クレビジピン（Cleviprex）、イスラジピン（DynaCirc、Prescal）、エホニジピン（Landel）、フェロジピン（Plendil）、ラシジピン（Motens、Lacipil）、レルカニジピン（Zanidip）、マニジピン（Calslot、Madipine）、ニカルジピン（Cardene、Carden SR）、ニフェジピン（Procardia、Adalat）、ニルバジピン（Nivadil）、ニモジピン（Nimotop）、ソルジピン（Baymycard、Sular、Syscor）、ニトレンジピン（Cardif、Nitrepin、Baylotensin）、プラニジピン（Acalas）など）、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ−レダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン（Lipitor、Ator）、ロバスタチン（Mevacor、Altocor、Altoprev）、メバスタチン（Compactin）、シンバスタチン（Zocor、Lipex）など）、抗腫瘍薬（ソラフェニブ（Nexavar）、スニチニブ（Sutent）など）、非鎮静性抗ヒスタミン薬（フェキソフェナジン（Allegra）、ロラタジン（Claritin）、デスロラタジン（Clarinex）、セチリジン（Zyrtec）、レボセチリジン（Xyza）など）、免疫抑制剤（シクロスポリンなど）が挙げられるが、これらに限られない。

【0041】

[0050] 一部の実施形態において、本明細書に開示された方法で用いられるＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物、特にＣＹＰ３Ａ４により代謝される薬物で、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているか、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与について用量の調整が勧められている薬物であれば、種類を問わない。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の１種以上が事前にポサコナゾール処置されている患者の処置に用いられる処置レジメン、例えばＣＹＰ３Ａ４基質薬物を他の薬物と組み合わせた患者の処置を伴う処置レジメンに適用することができる。

【0042】

[0051] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性ＨＰＴ患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、閉経後の女性の、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用した進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか、又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、並びにレナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、
少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、トラメチニブと組み合わせた、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫を有する患者の補助処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は状態の処置に適応することができる。

【0043】

[0052] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、及び、成人及び小児（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病に伴ううつ病エピソードの処置に、単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として適応することができる。

【0044】

[0053] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は慢性狭心症の処置に適応することができる。

【0045】

[0054] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えばＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である、６歳以上の患者の嚢胞性線維症の処置に適応することができる。

【0046】

[0055] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病の処置に適応することができる。

【0047】

[0056] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫の処置に適応することができる。

【0048】

[0057] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えばホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に適応することができる。さらなる実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、閉経後の女性における陰性の進行性又は転移性乳癌の処置、例えば、初期内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤と併用する処置に適応することができる。

【0049】

[0058] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置に適応することができる。

【0050】

[0059] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における、二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば副甲状腺癌患者における、高カルシウム血症の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者における、高カルシウム血症の処置に適応することができる。

【0051】

[0060] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想の処置に適応することができる。

【0052】

[0061] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は統合失調症の処置に適応することができる。

【0053】

[0062] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＩ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソードの処置に適応することができる。

【0054】

[0063] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染の処置に、代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として適応することができる。

【0055】

[0064] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性の処置に、例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）を患う患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）を患う患者の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣの処置に適応することができる。

【0056】

[0065] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、成人のＩＩ型糖尿病の処置に、例えば血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として適応することができる。

【0057】

[0066] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、脳卒中）発生率の低減に適応することができる。

【0058】

[0067] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置に適応することができる。

【0059】

[0068] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症のリスクの軽減に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の予防に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＤＶＴ又はＰＥの処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥのリスクを軽減することに適応することができる。

【0060】

[0069] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えばメトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における、中度〜重度の活動性関節リウマチの処置に適応することができる。

【0061】

[0070] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛の処置に適応することができる。

【0062】

[0071] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば新たに診断を受けた患者、あるいはイマチニブを含む前処置に耐性又は不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の処置に適応することができる。

【0063】

[0072] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか除細動される患者の心房細動（ＡＦ）による入院のリスクの軽減に適応することができる。

【0064】

[0073] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、例えば４歳以上の患者における喘息の維持処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少の維持処置に適応することができる。

【0065】

[0074] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は勃起不全（ＥＤ）の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は前立腺肥大症（ＢＰＨ）の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、運動能力の改善を目的として、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）の処置に適応することができる。

【0066】

[0075] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は痛風発赤の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は家族性地中海熱の処置に適応することができる。

【0067】

[0076] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫の処置に適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫に対して適応することができる。一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫に対して適応することができる。

【0068】

[0077] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症に対して適応することができる。

【0069】

[0078] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置を受けた患者の辺縁帯リンパ腫に対して適応することができる。

【0070】

[0079] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う慢性又は転移性黒色腫に対して適応することができる。

【0071】

[0080] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、の処置に適応することができる。

【0072】

[0081] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置に適応することができる。

【0073】

[0082] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防に適応することができる。

【0074】

[0083] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防に適応することができる。

【0075】

[0084] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱の処置に適応することができる。

【0076】

[0085] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に適応することができる。

【0077】

[0086] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌を有する患者の第一選択処置に、ゲムシタビンと組み合わせて適応することができる。

【0078】

[0087] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌を有する患者の処置に適応することができる。

【0079】

[0088] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する成人患者の処置に適応することができる。

【0080】

[0089] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置に適応することができる。

【0081】

[0090] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）；進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）の処置に適応することができる。

【0082】

[0091] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染のみの処置に適応することができる。

【0083】

[0092] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、進行性腎細胞癌を有する患者の処置に適応することができる。

【0084】

[0093] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前に化学療法を受けたことのある、進行性軟部組織肉腫を有する患者の処置に適応することができる。

【0085】

[0094] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＩ型双極性障害に関連する急性躁病エピソード及び混合エピソードの処置に適応することができる。

【0086】

[0095] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は大うつ病性障害の補助処置に適応することができる。

【0087】

[0096] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は自閉症性障害に関連する過敏症の処置に適応することができる。

【0088】

[0097] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトゥレット障害の処置に適応することができる。

【0089】

[0098] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮の処置に適応することができる。

【0090】

[0099] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、１つの以前の全身療法に失敗した後の、進行性腎細胞癌の処置に適応することができる。

【0091】

[00100] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善するために適応することができる。

【0092】

[00101] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）を有する患者の処置に適応することができる。

【0093】

[00102] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前に抗血管新生療法を受けたことのある、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）を有する患者の処置に適応することができる。

【0094】

[00103] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬを有する成人患者の処置に適応することができる。

【0095】

[00104] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、Ｔ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）を有する成人患者の処置に適応することができる。

【0096】

[00105] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は侵襲性アスペルギルス症の処置に適応することができる。

【0097】

[00106] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させるための、侵襲性ムコール症の処置に適応することができる。

【0098】

[00107] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は成人の統合失調症の処置に適応することができる。

【0099】

[00108] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせて、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性；ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に適応することができる。

【0100】

[00109] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置に適応することができる。

【0101】

[00110] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制に適応することができる。

【0102】

[00111] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置に適応することができる。

【0103】

[00112] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置に適応することができる。

【0104】

[00113] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の、局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣの処置に適応することができる。

【0105】

[00114] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌の処置に適応することができる。

【0106】

[00115] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱の処置に適応することができる。

【0107】

[00116] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質は、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置に適応することができる。

【0108】

[00117] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）の処置に適応することができる。

【0109】

[00118] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症の処置に適応することができる。

【0110】

[00119] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、女性におけるフルベストラントと組み合わせた内分泌療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に適応することができる。

【0111】

[00120] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせて使用することができる。

【0112】

[00121] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置に適応することができる。

【0113】

[00122] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある、成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌の処置に適応することができる。

【0114】

[00123] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症の処置に適応することができる。

【0115】

[00124] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者の処置に適応することができる。

【0116】

[00125] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として適応することができる。

【0117】

[00126] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は統合失調症の処置に適応することができる。

【0118】

[00127] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の処置に適応することができる。

【0119】

[00128] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者の処置に適応することができる。

【0120】

[00129] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者の処置に適応することができる。

【0121】

[00130] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前にソラフェニブで処置された患者において、肝細胞癌（ＨＣＣ）の処置に適応することができる。

【0122】

[00131] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症の処置のために、リバビリンを伴い又は伴わず、ソホスブビルとの使用に適応することができる。

【0123】

[00132] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者の処置に適応することができる。

【0124】

[00133] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）の処置に適応することができる。

【0125】

[00134] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う、切除不能又は転移性の黒色腫の処置に対して適応することができる。

【0126】

[00135] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応することができる。

【0127】

[00136] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う黒色腫、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応することができる。

【0128】

[00137] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応することができる。

【0129】

[00138] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応することができる。

【0130】

[00139] 一実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置に、リバビリンを伴い又は伴わず適応することができる。

【0131】

[00140] ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が処方される症状又は疾患の他の例としては、抗レトロウイルス療法、例えばＨＩＶ／ＡＩＤＳ、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患（例えば、心筋梗塞、脳卒中及び狭心症）、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、アレルギー、移植などが挙げられるが、これらに限られない。

【0132】

[00141] 上述した通り、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ポサコナゾールを含むがこれに限らない）による処置を中止した後にも、ポサコナゾールは患者の体内に蓄積され、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の代謝を低減、あるいは妨害する。従って、以前にポサコナゾールを服用し、その後ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置された患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルが、その他の条件は同じであるがポサコナゾール処置されていない患者の血漿レベルを超えると思われる。本明細書は、様々な実施形態において、事前に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）の複数回用量を受けている患者に、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤による処置を中止してから約２〜２１日間適用されるＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置レジメンを記載している。一部の実施形態において、処置レジメンは、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の５０％以下を用量とする処置又は処方を含む。本明細書において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の基準用量の５０％未満の用量とは、２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の０％（つまり、投与無し）から約５０％までのいずれの量にもなり得る。従って、本明細書に開示された処置レジメンは、一部の実施形態において、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の投与を延期する、あるいは、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして処置を行うことを含む。本明細書に記載の方法は、ポサコナゾールを服用していたが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置で改善できる兆候を有する患者、例えば正常な患者（肥満状態でない正常代謝者）、肥満患者、低活性型代謝者、中活性型代謝者、あるいはこれらの組み合わせを含む患者に適用することができる。

【0133】

[00142] 一部の実施形態において、ポサコナゾールの中断（つまり、ポサコナゾールレジメンにおける最後の投与）からＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置開始（つまり、本明細書に記載のＣＹＰ３Ａ４基質薬物のいずれかによるＣＹＰ３Ａ４レジメンにおける最初の投与）まで、約２日〜約４２日、例えば、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１日、約１２日、約１３日、約１４日、約１５日、約１６日、約１７日、約１８日、約１９日、約２０日、約２１日、約２２日、約２３日、約２４日、約２５日、約２６日、約２７日、約２８日、約２９日、約３０日、約３１日、約３２日、約３３日、約３４日、約３５日、約３６日、約３７日、約３８日、約３９日、約４０日、約４１日、又は約４２日（全ての範囲とその部分範囲を含む）が経過していなければならない。一部の実施形態において、患者は「正常」な患者（つまり、「正常」なＣＹＰ３Ａ４酵素機能を有し（本技術分野では「正常代謝者」としばしば呼ばれる）、正常な体重、例えばＢＭＩが１８．５〜２４．９の範囲である患者）である。他の実施形態において、患者は、本明細書に記載の生理的特性のうち１つを有する患者である。例えば、肥満と見なされる患者、及び／又はＣＹＰ３Ａ４酵素活性のレベルが本技術分野で低活性型又は中活性型と称される状態の患者である。

【0134】

[00143] ポサコナゾール処置の中止又は停止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の開始までの「延期（遅延）」又は待機期間は、ポサコナゾール処置を中止してからＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の最初の用量まで経過する時間と見なすことができる。当業者であれば、一般的にその後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の追加的な用量が行われるか処方されることを理解するであろう。但し、本明細書に記載の「延期（遅延）」又は「休薬」期間は、あくまでもポサコナゾール処置の中止からＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する最初の用量までの時間である。

【0135】

[00144] 代替の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期する代わり、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を基準用量（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物に関してＦＤＡの認可を受けたラベルに患者の推奨用量として記載されている量）の５０％以下、例えば、基準用量の５０％以下、４９％以下、４８％以下、４７％以下、４６％以下、４５％以下、４４％以下、４３％以下、４２％以下、４１％以下、４０％以下、３９％以下、３８％以下、３７％以下、３６％以下、３５％以下、３４％以下、３３％以下、３２％以下、３１％以下、３０％以下、２９％以下、２８％以下、２７％以下、２６％以下、２５％以下、２４％以下、２３％以下、２２％以下、２１％以下、２０％以下、１９％以下、１８％以下、１７％以下、１６％以下、１５％以下、１４％以下、１３％以下、１２％以下、１１％以下、又は１０％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）の用量で、ポサコナゾールレジメンを中止してから少なくとも約２〜４２日間、例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、約３０日間、約３１日間、約３２日間、約３３日間、約３４日間、約３５日間、約３６日間、約３７日間、約３８日間、約３９日間、約４０日間、約４１日間、又は約４２日間（全ての範囲とその部分範囲を含む）、投与又は処方する。

【0136】

[00145] さらなる代替の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物に応じて、患者は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を基準用量（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物に関してＦＤＡの認可を受けたラベルに患者の推奨用量として記載されている量）の１００％未満、例えば、基準用量の約９５％、約９０％、約８５％、約８０％、約７５％、約７０％、約６５％、約６０％、約５５％、又は約５０％（全ての範囲とその部分範囲を含む）の用量で、ポサコナゾールレジメンを中止してから少なくとも約２〜４２日間、例えば、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間、約１０日間、約１１日間、約１２日間、約１３日間、約１４日間、約１５日間、約１６日間、約１７日間、約１８日間、約１９日間、約２０日間、約２１日間、約２２日間、約２３日間、約２４日間、約２５日間、約２６日間、約２７日間、約２８日間、約２９日間、約３０日間、約３１日間、約３２日間、約３３日間、約３４日間、約３５日間、約３６日間、約３７日間、約３８日間、約３９日間、約４０日間、約４１日間、又は約４２日間（全ての範囲とその部分範囲を含む）処置されてもよく、あるいは処方されてもよい。

【0137】

[00146] 「正常」な患者（例えば、肥満状態でないＣＹＰ３Ａ４正常代謝者）に対して処置を行う、あるいは処置を処方する方法に加え、本開示は、本明細書に記載の生理的特性を少なくとも１つ有し、ポサコナゾールの用量を複数回受けている患者に対して、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行う、あるいは処置を処方する方法を開示している。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置は、本明細書に記載の延期時間の後に開始される、あるいは開始するように処方される（あるいは、ポサコナゾール処置を中止してから最初の用量が始める）。もしくは、本明細書に記載の通り、ポサコナゾール処置を中止した後に一定の期間、減らした用量（基準用量の１００％未満のいずれかの量、例えば基準用量の約１／３、約１／２、約２／３を含むがこれらに限られない）で行う、あるいは行うように処方される。患者の生理的特性には、肝酵素機能の低下、特にＣＹＰ３Ａ４酵素機能の低下（患者は、本技術分野でＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者と称される）、及び／又は本明細書に記載の体重又は体脂肪の状態が含まれる。一部の実施形態において、患者は様々な体脂肪状態の特性を有し得る。「体脂肪状態」、「体脂肪特性」、「肥満状態」、「肥満特性」、その派生やバリエーションは、本明細書に記載の通り、少なくとも７つの特性（ＢＭＩ、理想体重比、ウェストサイズ、体脂肪率、アンドロイド型体脂肪率、ジノイド型体脂肪率、総体脂肪）を指す。一部の実施形態において、体脂肪状態は肥満と称され、患者は肥満又は肥満患者と呼ばれる。

【0138】

[00147] 本明細書に記載の通り、本発明の出願人は、特定の患者、つまり本明細書の記載の特定の生理的特性、例えば体脂肪状態や体重状態、及び／又は肝代謝酵素状態を有する患者は、ポサコナゾール処置を中止した後、ポサコナゾールの血漿レベルが実質的に高いか、及び／又は、例えばＮＯＸＡＦＩＬのラベルに記載された既知の、又は意図されたポサコナゾールの排出半減期（ｔ_１／２）より長い半減期を示すので、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の処置前に又はＣＹＰ３Ａ４基質薬物による最初の処置を処方する前に、本明細書に記載の延期期間を置く、あるいは、本明細書に記載の通り、ポサコナゾール処置を中止してから一定の期間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を調整（低減）する必要があることを見出した。一部の実施形態において、延期期間又は用量調整期間、あるいは用量の調整レベルは、「正常」な患者と見なされる患者対して設定される延期や用量減量の期間／量より大きくなる。ポサコナゾールの血漿レベルが実質的に高いか、及び／又は、例えばＮＯＸＡＦＩＬのラベルに記載されたポサコナゾールの期待排出半減期（ｔ_１／２）に比べて長い半減期を示す患者、あるいは、長い延期期間、長い用量調整期間、又は高い用量の調整レベルを必要とする患者には、例えば肥満患者、例えばＢＭＩが少なくとも約３５、理想体重比が少なくとも約１５０％、ウェストサイズが約４２インチ超、体脂肪率が約４０％超、アンドロイド型体脂肪率が約４０％超、ジノイド型体脂肪率が約４０％超、総体脂肪が約４０ｋｇ超のうち１つ以上の特性を有し、場合によっては肝機能障害、例えば、ＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝又は低活性型代謝と組み合わせた患者が含まれる。あるいは、肥満ではないが（例えば、本明細書に記載の体脂肪状態の様々な測定値が肥満と見なされる範囲ではない、つまり、ＢＭＩが約３５未満、理想体重比が約１５０％未満、ウェストサイズが約４２インチ未満、体脂肪率が約４０％未満、アンドロイド型体脂肪率が約４０％未満、ジノイド型体脂肪率が約４０％未満、総体脂肪が約４０ｋｇ未満）、肝代謝機能に障害がある患者、例えばＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者と見なされる患者についても、本発明の出願人によると、「正常」な患者（つまり、本明細書に記載の特定の生理的特性を示さない患者）に期待されるものより、あるいはＮＯＸＡＦＩＬのラベルの推奨値より、定常状態のポサコナゾールの血漿レベルが高く、及び／又はポサコナゾールの排出半減期（ｔ_１／２）が長いので、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を開始する前まで、休薬期間を長めに（本明細書に記載の通り）設定する必要がある。あるいは、患者に対して、ポサコナゾール処置を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量より減らした用量（本明細書に記載の通り）で処置を開始する前まで、より長めの期間（本技術分野）を設定し、ＱＴｃ延長や本技術分野で周知のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の他の副作用など、悪影響を最小化又は回避する必要がある。従来には、上記の生理的特性を有する患者の場合、定常状態のポサコナゾールの血漿レベル、及び／又は排出半減期に生理的特性が及ぼす影響のため、ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量の間に長めの「休薬」期間を必要とすること、もしくは、ポサコナゾール投与を中止した後、一定期間はＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を減らして患者の処置を行う、あるいは処置を処方する必要があることは、全く知られていなかった。

【0139】

[00148] 薬物を代謝するＰ４５０イソ酵素の活性レベルは、人によって異なり得る。代謝者の分類基準には、ＣＹＰ５４０イソ酵素遺伝子の対立遺伝子異質性が含まれるが、これに限らない。例えば、ＣＹＰ３Ａ４遺伝子は対立遺伝子異質性を有し、ＣＹＰ３Ａ４＊２２対立遺伝子の発現を用いて、被験体をＣＹＰ３Ａ４発現低下者（つまり、ＣＹＰ３Ａ４＊２２対立遺伝子を１つ保有する人）と、ＣＹＰ３Ａ４正常発現者（つまり、ＣＹＰ３Ａ４＊２２対立遺伝子を有しない人）に分類することができる。

【0140】

[00149] 一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、ボディマス指数（ＢＭＩ、別途の定義がない限り単位はｋｇ／ｍ^２）が約２５未満、例えば約２４．５未満、約２４未満、約２３．５未満、約２３未満、約２２．５未満、約２２未満、約２１．５未満、約２１未満、約２０．５未満、約２０未満、約１９．５未満、約１９、又は約１８．５未満（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。

【0141】

[00150] 一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、ボディマス指数（ＢＭＩ、別途の定義がない限り単位はｋｇ／ｍ^２）が、少なくとも約２５、少なくとも約２６、少なくとも約２７、少なくとも約２８、少なくとも約２９、少なくとも約３０、少なくとも約３１、少なくとも約３２、少なくとも約３３、少なくとも約３４、少なくとも約３５、少なくとも約３６、少なくとも約３７、少なくとも約３８、少なくとも約３９、少なくとも約４０、少なくとも約４１、少なくとも約４２、少なくとも約４３、少なくとも約４４、少なくとも約４５、少なくとも約４６、少なくとも約４７、少なくとも約４８、少なくとも約４９、少なくとも約５０、少なくとも約５１、少なくとも約５２、少なくとも約５３、少なくとも約５４、少なくとも約５５、少なくとも約５６、少なくとも約５７、少なくとも約５８、少なくとも約５９、少なくとも約６０、少なくとも約６１、少なくとも約６２、少なくとも約６３、少なくとも約６４、少なくとも約６５、少なくとも約６６、少なくとも約６７、少なくとも約６８、少なくとも約６９、少なくとも約７０、少なくとも約７１、少なくとも約７２、少なくとも約７３、少なくとも約７４、少なくとも約７５、少なくとも約７６、少なくとも約７７、少なくとも約７８、少なくとも約７９、少なくとも約８０、少なくとも約８１、少なくとも約８２、少なくとも約８３、少なくとも約８４、少なくとも約８５、少なくとも約８６、少なくとも約８７、少なくとも約８８、少なくとも約８９、少なくとも約９０、少なくとも約９１、少なくとも約９２、少なくとも約９３、少なくとも約９４、少なくとも約９５、少なくとも約９６、少なくとも約９７、少なくとも約９８、少なくとも約９９、少なくとも約１００、少なくとも約１０１、少なくとも約１０２、少なくとも約１０３、少なくとも約１０４、少なくとも約１０５、少なくとも約１０６、少なくとも約１０７、少なくとも約１０８、少なくとも約１０９、少なくとも約１１０、少なくとも約１１１、少なくとも約１１２、少なくとも約１１３、少なくとも約１１４、少なくとも約１１５、少なくとも約１１６、少なくとも約１１７、少なくとも約１１８、少なくとも約１１９、少なくとも約１２０、少なくとも約１２１、少なくとも約１２２、少なくとも約１２３、少なくとも約１２４、少なくとも約１２５、少なくとも約１２６、少なくとも約１２７、少なくとも約１２８、少なくとも約１２９、少なくとも約１３０、少なくとも約１３１、少なくとも約１３２、少なくとも約１３３、少なくとも約１３４、少なくとも約１３５、少なくとも約１３６、少なくとも約１３７、少なくとも約１３８、少なくとも約１３９、少なくとも約１４０、少なくとも約１４１、少なくとも約１４２、少なくとも約１４３、少なくとも約１４４、少なくとも約１４５、少なくとも約１４６、少なくとも約１４７、少なくとも約１４８、少なくとも約１４９、少なくとも約１５０、少なくとも約１５１、少なくとも約１５２、少なくとも約１５３、少なくとも約１５４、少なくとも約１５５、少なくとも約１５６、少なくとも約１５７、少なくとも約１５８、少なくとも約１５９、少なくとも約１６０、少なくとも約１６１、少なくとも約１６２、少なくとも約１６３、少なくとも約１６４、少なくとも約１６５、少なくとも約１６６、少なくとも約１６７、少なくとも約１６８、少なくとも約１６９、少なくとも約１７０、少なくとも約１７１、少なくとも約１７２、少なくとも約１７３、少なくとも約１７４、少なくとも約１７５、少なくとも約１７６、少なくとも約１７７、少なくとも約１７８、少なくとも約１７９、少なくとも約１８０、少なくとも約１８１、少なくとも約１８２、少なくとも約１８３、少なくとも約１８４、少なくとも約１８５、少なくとも約１８６、少なくとも約１８７、少なくとも約１８８、少なくとも約１８９、少なくとも約１９０、少なくとも約１９１、少なくとも約１９２、少なくとも約１９３、少なくとも約１９４、少なくとも約１９５、少なくとも約１９５、少なくとも約１９６、少なくとも約１９７、少なくとも約１９８、少なくとも約１９９、少なくとも約２００、少なくとも約２０１、少なくとも約２０２、少なくとも約２０３、少なくとも約２０４、少なくとも約２０５、少なくとも約２０６、少なくとも約２０７、少なくとも約２０８、少なくとも約２０９または少なくとも約２１０（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。一実施形態において、患者は、少なくとも約３５のボディマス指数（ＢＭＩ、別途の定義がない限り単位はｋｇ／ｍ^２）を有する。別の実施形態において、患者は、少なくとも約４０のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。別の実施形態において、患者は、少なくとも５０のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する。

【0142】

[00151] 一部の実施形態において、本発明の方法により処置される患者のＢＭＩは、少なくとも約２５から少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５から少なくとも約２９、少なくとも約２６から少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５から少なくとも約２８、又は少なくとも約２７から少なくとも約２７．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、過体重又は前肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは、少なくとも約３０から少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５から少なくとも約３４、少なくとも約３１から少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５から少なくとも約３３、又は少なくとも約３２から少なくとも約３２．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）であって、肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは、少なくとも約３５から少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５から少なくとも約３９、少なくとも約３６から少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５から少なくとも約３８、又は少なくとも約３７から少なくとも約３７．５（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかのＢＭＩであって、肥満と見なされる。他の実施形態において、発明の方法により処置される患者のＢＭＩは、少なくとも約３５以上、４０以上、５０以上、６０以上、７０以上、８０以上、９０以上、１００以上、１１０以上、１２０以上、１３０以上、１４０以上、１５０以上、１６０以上、１７０以上、１８０以上、１９０以上、２００以上、又は２１０以上（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。

【0143】

[00152] 一部の実施形態において、本発明の方法により処置される患者は、ＢＭＩが少なくとも約８５パーセンタイルから少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約８６パーセンタイルから少なくとも約９４パーセンタイル、少なくとも約８７パーセンタイルから少なくとも約９３パーセンタイル、少なくとも約８８パーセンタイルから少なくとも約９２パーセンタイル、少なくとも約８９パーセンタイルから少なくとも約９０パーセンタイル（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかである児童又は青少年であって、過体重又は前肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは、少なくとも約９５パーセンタイル、少なくとも約９６パーセンタイル、少なくとも約９７パーセンタイル、少なくとも約９８パーセンタイル、少なくとも約９９パーセンタイル、又は少なくとも約１００パーセンタイル（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかのＢＭＩパーセンタイルであって、肥満と見なされる。一実施形態において、患者は約５歳〜約１９歳、又は約７歳〜約１８歳である。

【0144】

[00153] 一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、妊娠第一期から第三期の女性患者であり、ＢＭＩは少なくとも２５から少なくとも約２９．９、少なくとも約２５．５から少なくとも約２９、少なくとも約２６から少なくとも約２８．５、少なくとも約２６．５から少なくとも約２８、又は少なくとも約２７から少なくとも約２７．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）で、過体重又は前肥満と見なされる。一部の実施形態において、患者は、妊娠第一期から第三期の女性患者であり、ＢＭＩは少なくとも約３０から少なくとも約３４．９、少なくとも約３０．５から少なくとも約３４、少なくとも約３１から少なくとも約３３．５、少なくとも約３１．５から少なくとも約３３、又は少なくとも約３２から少なくとも約３２．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）で、肥満と見なされる。一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、妊娠第一期から第三期の女性患者であり、ＢＭＩは少なくとも約３５から少なくとも約３９．９、少なくとも約３５．５から少なくとも約３９、少なくとも約３６から少なくとも約３８．５、少なくとも約３６．５から少なくとも約３８、少なくとも約３７から少なくとも約３７．５（全ての範囲とその部分範囲を含む）で、高度肥満と見なされる。

【0145】

[00154] 一部の実施形態において、ＢＭＩの算出方法として体重（ｋｇ単位）／（メートル単位の高さ）^２、体重（ポンド単位）／（インチ単位の高さ）^２×７０３などの方法が挙げられるが、これらに限られない。

【0146】

[00155] 一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、代替的に、少なくとも約１１０％、少なくとも約１１１％、少なくとも約１１２％、少なくとも約１１３％、少なくとも約１１４％、少なくとも約１１５％、少なくとも約１１６％、少なくとも約１１７％、少なくとも約１１８％、少なくとも約１１９％、少なくとも約１２０％、少なくとも約１２１％、少なくとも約１２２％、少なくとも約１２３％、少なくとも約１２４％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１２６％、少なくとも約１２７％、少なくとも約１２８％、少なくとも約１２９％、少なくとも約１３０％、少なくとも約１３１％、少なくとも約１３２％、少なくとも約１３３％、少なくとも約１３４％、少なくとも約１３５％、少なくとも約１３６％、少なくとも約１３７％、少なくとも約１３８％、少なくとも約１３９％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１４１％、少なくとも約１４２％、少なくとも約１４３％、少なくとも約１４４％、少なくとも約１４５％、少なくとも約１４６％、少なくとも約１４７％、少なくとも約１４８％、少なくとも約１４９％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１５１％、少なくとも約１５２％、少なくとも約１５３％、少なくとも約１５４％、少なくとも約１５５％、少なくとも約１５６％、少なくとも約１５７％、少なくとも約１５８％、少なくとも約１５９％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１６１％、少なくとも約１６２％、少なくとも約１６３％、少なくとも約１６４％、少なくとも約１６５％、少なくとも約１６６％、少なくとも約１６７％、少なくとも約１６８％、少なくとも約１６９％、少なくとも約１７０％、少なくとも約１７１％、少なくとも約１７２％、少なくとも約１７３％、少なくとも約１７４％、少なくとも約１７５％、少なくとも約１７６％、少なくとも約１７７％、少なくとも約１７８％、少なくとも約１７９％、少なくとも約１８０％、少なくとも約１８１％、少なくとも約１８２％、少なくとも約１８３％、少なくとも約１８４％、少なくとも約１８５％、少なくとも約１８６％、少なくとも約１８７％、少なくとも約１８８％、少なくとも約１８９％、少なくとも約１９０％、少なくとも約１９１％、少なくとも約１９２％、少なくとも約１９３％、少なくとも約１９４％、少なくとも約１９５％、少なくとも約１９６％、少なくとも約１９７％、少なくとも約１９８％、少なくとも約１９９％、少なくとも約２００％、少なくとも約２０１％、少なくとも約２０２％、少なくとも約２０３％、少なくとも約２０４％、少なくとも約２０５％、少なくとも約２０６％、少なくとも約２０７％、少なくとも約２０８％、少なくとも約２０９％、少なくとも約２１０％、少なくとも約２１１％、少なくとも約２１２％、少なくとも約２１３％、少なくとも約２１４％、少なくとも約２１５％、少なくとも約２１６％、少なくとも約２１７％、少なくとも約２１８％、少なくとも約２１９％、少なくとも約２２０％、少なくとも約２２１％、少なくとも約２２２％、少なくとも約２２３％、少なくとも約２２４％、少なくとも約２２５％、少なくとも約２２６％、少なくとも約２２７％、少なくとも約２２８％、少なくとも約２２９％、少なくとも約２３０％、少なくとも約２３１％、少なくとも約２３２％、少なくとも約２３３％、少なくとも約２３４％、少なくとも約２３５％、少なくとも約２３６％、少なくとも約２３７％、少なくとも約２３８％、少なくとも約２３９％、少なくとも約２４０％、少なくとも約２４１％、少なくとも約２４２％、少なくとも約２４３％、少なくとも約２４４％、少なくとも約２４５％、少なくとも約２４６％、少なくとも約２４７％、少なくとも約２４８％、少なくとも約２４９％、少なくとも約２５０％、少なくとも約２５１％、少なくとも約２５２％、少なくとも約２５３％、少なくとも約２５４％、少なくとも約２５５％、少なくとも約２５６％、少なくとも約２５７％、少なくとも約２５８％、少なくとも約２５９％、少なくとも約２６０％、少なくとも約２６１％、少なくとも約２６２％、少なくとも約２６３％、少なくとも約２６４％、少なくとも約２６５％、少なくとも約２６６％、少なくとも約２６７％、少なくとも約２６８％、少なくとも約２６９％、少なくとも約２７０％、少なくとも約２７１％、少なくとも約２７２％、少なくとも約２７３％、少なくとも約２７４％、少なくとも約２７５％、少なくとも約２７６％、少なくとも約２７７％、少なくとも約２７８％、少なくとも約２７９％、又は少なくとも約２８０％（すべての範囲とその部分範囲を含む）の理想体重比（％ＩＢＷ）及び本明細書に記載のいずれかの理想体重比（％ＩＢＷ）有するものとして説明することもできる。一実施形態において、患者は、少なくとも約１５０％の％理想体重（ＩＢＷ）を有する。一実施形態において、患者は、少なくとも約２５０％の％理想体重（ＩＢＷ）を有する。別の実施形態において、患者は少なくとも１５０％の％ＩＢＷを有し、肥満とみなすことができる。

【0147】

[00156] 一部の実施形態において、本開示により処置される患者は、約３２インチ超、約３３インチ超、約３４インチ超、約３５インチ超、約３６インチ超、約３７インチ超、約３８インチ超、約３９インチ超、約４０インチ超、約４１インチ超、約４２インチ超、約４３インチ超、約４４インチ超、約４５インチ超、約４６インチ超、約４７インチ超、約４８インチ超、約４９インチ超、約５０インチ超、約５１インチ超、約５２インチ超、約５３インチ超、約５４インチ超、約５５インチ超、約５６インチ超、約５７インチ超、約５８インチ超、約５９インチ超、約６０インチ超、約６１インチ超、約６２インチ超、約６３インチ超、約６４インチ超、約６５インチ超（すべての範囲とその部分範囲を含む）、及び本明細書に記載のいずれかのウェストサイズ又は胴囲を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４２インチのウェストサイズ又は胴囲を有する患者は、肥満と見なされる。他の実施形態において、患者は約４８インチを超えるウェストサイズ又は胴囲を有する。他の実施形態において、患者のウェストサイズ又は胴囲は、少なくとも４２インチである。

【0148】

[00157] 一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、約２０％超、約２１％超、約２２％超、約２３％超、約２４％超、約２５％超、約２６％超、約２７％超、約２８％超、約２９％超、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、又は約５０％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）の体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかの体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％を超える。一実施形態において、患者の体脂肪率は少なくとも約５０％である。他の実施形態において、体脂肪率が約４０％を超える患者は肥満と見なされる。一部の実施形態において、体脂肪率の算出方法は、総体脂肪を総体重の割合として表す方法を含むが、これに限らない。肥満に関する他の判定基準を用いることもできる。例えば、米国運動審議会は、女性の体脂肪の「平均」割合を約２５〜３１％、男性は約１８〜２４％、肥満女性の場合は約３２％以上、肥満男性の場合は約２５％以上との定義を提示している。

【0149】

[00158] 他の実施形態において、患者は、代替的に、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６１％超、約６２％超、約６３％超、約６４％超、約６５％超、約６６％超、約６７％超、約６８％超、約６９％超、約７０％超、約７１％超、約７２％超、約７３％超、約７４％超、約７５％超、約７６％超、約７７％超、約７８％超、約７９％超、又は約８０％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）のアンドロイド型体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかのアンドロイド型体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４０％を超える％のアンドロイド型体脂肪率を有する患者を肥満とみなすことができる。一実施形態において、約５０％を超える％のアンドロイド型体脂肪率を有する患者を肥満とみなすことができる。

【0150】

[00159] 他の実施形態において、患者は、代替的に、少なくとも約３０％、少なくとも約３１％、少なくとも約３２％、少なくとも約３３％、少なくとも約３４％、少なくとも約３５％、少なくとも約３６％、少なくとも約３７％、少なくとも約３８％、少なくとも約３９％、少なくとも約４０％、少なくとも約４１％、少なくとも約４２％、少なくとも約４３％、少なくとも約４４％、少なくとも約４５％、少なくとも約４６％、少なくとも約４７％、少なくとも約４８％、少なくとも約４９％、少なくとも約５０％、少なくとも約５１％、少なくとも約５２％、少なくとも約５３％、少なくとも約５４％、少なくとも約５５％、少なくとも約５６％、少なくとも約５７％、少なくとも約５８％、少なくとも約５９％、少なくとも約６０％、少なくとも約６１％、少なくとも約６２％、少なくとも約６３％、少なくとも約６４％、少なくとも約６５％、少なくとも約６６％、少なくとも約６７％、少なくとも約６８％、少なくとも約６９％、少なくとも約７０％、少なくとも約７１％、少なくとも約７２％、少なくとも約７３％、少なくとも約７４％、少なくとも約７５％、少なくとも約７６％、少なくとも約７７％、少なくとも約７８％、少なくとも約７９％、又は少なくとも約８０％（全ての範囲とその部分範囲を含む）のアンドロイド型体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかのアンドロイド型体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、患者は、少なくとも約５０％のアンドロイド型体脂肪率を有する。

【0151】

[00160] 他の実施形態において、患者は、代替的に、約３０％超、約３１％超、約３２％超、約３３％超、約３４％超、約３５％超、約３６％超、約３７％超、約３８％超、約３９％超、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４７％超、約４８％超、約４９％超、約５０％超、約５１％超、約５２％超、約５３％超、約５４％超、約５５％超、約５６％超、約５７％超、約５８％超、約５９％超、約６０％超、約６１％超、約６２％超、約６３％超、約６４％超、約６５％超、約６６％超、約６７％超、約６８％超、約６９％超、約７０％超、約７１％超、約７２％超、約７３％超、約７４％超、約７５％超、約７６％超、約７７％超、約７８％超、約７９％超、又は約８０％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）のジノイド型体脂肪率、及び本明細書に記載のいずれかのジノイド型体脂肪率を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４０％超のジノイド体脂肪率を有する患者は、肥満とみなすことができる。一実施形態において、約５０％より大きい％ジノイド体脂肪を有する患者は、肥満とみなすことができる。

【0152】

[00161]他の実施形態において、患者は、代替的に、約３０ｋｇ超、約３１ｋｇ超、約３２ｋｇ超、約３３ｋｇ超、約３４ｋｇ超、約３５ｋｇ超、約３６ｋｇ超、約３７ｋｇ超、約３８ｋｇ超、約３９ｋｇ超、約４０ｋｇ超、約４１ｋｇ超、約４２ｋｇ超、約４３ｋｇ超、約４４ｋｇ超、約４５ｋｇ超、約４６ｋｇ超、約４７ｋｇ超、約４８ｋｇ超、約４９ｋｇ超、約５０ｋｇ超、約５１ｋｇ超、約５２ｋｇ超、約５３ｋｇ超、約５４ｋｇ超、約５５ｋｇ超、約５６ｋｇ超、約５７ｋｇ超、約５８ｋｇ超、約５９ｋｇ超、約６０ｋｇ超、約６１ｋｇ超、約６２ｋｇ超、約６３ｋｇ超、約６４ｋｇ超、約６５ｋｇ超、約６６ｋｇ超、約６７ｋｇ超、約６８ｋｇ超、約６９ｋｇ超、約７０ｋｇ超、約７１ｋｇ超、約７２ｋｇ超、約７３ｋｇ超、約７４ｋｇ超、約７５ｋｇ超、約７６ｋｇ超、約７７ｋｇ超、約７８ｋｇ超、約７９ｋｇ超、約８０ｋｇ超、約８１ｋｇ超、約８２ｋｇ超、約８３ｋｇ超、約８４ｋｇ超、約８５ｋｇ超、約８６ｋｇ超、約８７ｋｇ超、約８８ｋｇ超、約８９ｋｇ超、約９０ｋｇ超、約９１ｋｇ超、約９２ｋｇ超、約９３ｋｇ超、約９４ｋｇ超、約９５ｋｇ超、約９６ｋｇ超、約９７ｋｇ超、約９８ｋｇ超、約９９ｋｇ超、約１００ｋｇ超、少なくとも１０１ｋｇ、少なくとも１０２ｋｇ、少なくとも１０３ｋｇ、少なくとも１０４ｋｇ、少なくとも１０５ｋｇ、少なくとも１０６ｋｇ、少なくとも１０７ｋｇ、少なくとも１０８ｋｇ、少なくとも１０９ｋｇ、又は少なくとも１１０ｋｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）の総体脂肪、及び本明細書に記載のいずれかの総体脂肪を有するものとして説明することもできる。一実施形態において、約４０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者を肥満とみなすことができる。一実施形態において、約５０ｋｇ超の総体脂肪を有する患者を肥満とみなすことができる。

【0153】

[00162] 他の実施形態において、本開示の方法により処置される患者の肥満状態は、ウエスト・ヒップ比で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、皮膚の厚さで測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、生体電気インピーダンスで測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、水中計量又はデンシトメトリーで測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、空気置換法で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、希釈法又は比重測定法で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、二重エネルギーＸ線吸収測定法で測定することができる。他の実施形態において、患者の肥満状態は、コンピューター断層撮影と磁気共鳴画像で測定することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法を用いるとき、臨床基準、従来の基準、及び／又は世界保健機関及び疾病対策予防センター（Center of Disease Control）により刊行された基準（両方ともあらゆる目的のために全体が参照により本明細書に組み込まれる）を採用して肥満状態を定義することもできるが、これに限らない。例えば、ＷＨＯは肥満をＢＭＩ３０以上、過体重をＢＭＩ２５以上（３０未満）と定義する。同様に、ＣＤＣはＢＭＩ１８．５〜２５未満までを正常、２５．０〜３０未満までを過体重、３０．０以上を肥満と定義する。ＣＤＣは肥満を３クラスに更に細分化し、ＢＭＩ３０〜３５未満をクラス１、ＢＭＩ３５〜４０未満をクラス２、ＢＭＩ４０以上をクラス３としている。ＣＤＣは、クラス３の肥満を「極度」の肥満、又は「重度」の肥満と称するときがある。

【0154】

[00163] 一部の実施形態において、本開示の方法により処置される患者は、本明細書に記載の生理的特性を２つ以上有し得る。例えば、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、ウェストサイズは約４２インチ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。他の様々な実施形態において、患者は、本明細書に記載の特定の生理指標のうち任意の２つ以上を組み合わせて有してもよい。

【0155】

[00164] 一部の実施形態において、患者は本明細書に記載の生理指標を３つ以上有してもよく、例えばＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。他の様々な実施形態において、患者は、本明細書に記載の特定の生理指標のうち任意の３つ以上を組み合わせて有してもよい。

【0156】

[00165] 一部の実施形態において、患者は本明細書に記載の生理指標を４つ以上有してもよく、例えば患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、女性体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、総体脂肪は約４３ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一実施形態において、患者のＢＭＩは少なくとも約３５、理想体重比は少なくとも１５０％、ウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。他の様々な実施形態において、患者は、本明細書に記載の特定の生理指標の一部又は全部を組み合わせて有してもよい。

【0157】

[00166] 一部の実施形態において、患者のウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者のウェストサイズは約４２インチ超、体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。

【0158】

[00167] 一部の実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超である。一部の実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％超、アンドロイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者の体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４０ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者のアンドロイド型体脂肪率は約４０％超、ジノイド型体脂肪率は約４０％超、総体脂肪は約４３ｋｇ超である。一部の実施形態において、患者は、本明細書に記載の肥満特性の任意の組み合わせを有してもよい。

【0159】

[00168] 一部の実施形態において、本明細書に記載の肥満特性を少なくとも１つ有する患者は、ＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である。一部の実施形態において、本明細書に記載の肥満特性を少なくとも１つ有する患者は、ＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である。一部の実施形態において、本明細書に記載の肥満特性を少なくとも１つ有する患者は、ＣＹＰ３Ａ４正常代謝者である。他のさらなる実施形態において、患者は肥満ではなく、例えば正常体重を有しているが、ＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である。

【0160】

[00169] あるいは、一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４遺伝子型は、標的バリアント分析を用いてテストすることができる。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４遺伝子型は、選択されたエクソンの配列分析を用いてテストすることができる。

【0161】

[00170] 様々な実施形態において、本開示は更に、事前にポサコナゾール処置された患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールとの併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置する方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＡＵＣをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣ（上記の定義を参照）の約３０００％以下、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣの約２９５０％以下、約２９００％以下、約２８５０％以下、約２８００％以下、約２７５０％以下、約２７００％以下、約２６５０％以下、約２６００％以下、約２５５０％以下、約２５００％以下、約２４５０％以下、約２４００％以下、約２３５０％以下、約２３００％以下、約２２５０％以下、約２２００％以下、約２１５０％以下、約２１００％以下、約２０５０％以下、約２０００％以下、約１９５０％以下、約１９００％以下、約１８５０％以下、約１８００％以下、約１７５０％以下、約１７００％以下、約１６５０％以下、約１６００％以下、約１５５０％以下、約１５００％以下、約１４５０％以下、約１４００％以下、約１３５０％以下、約１３００％以下、約１２５０％以下、約１２００％以下、約１１５０％以下、約１１００％以下、約１０５０％以下、約１０００％以下、約９５０％以下、約９００％以下、約８５０％以下、約８００％以下、約７５０％以下、約７００％以下、約６５０％以下、約６００％以下、約５５０％以下、約５００％以下、約４５０％以下、の約４４５％以下、約４４０％以下、約４３５％以下、４３０％以下、約４２５％以下、約４２０％以下、約４１５％以下、約４１０％以下、約４０５％以下、約４００％以下、約３９５％以下、約３９０％以下、約３８５％以下、約３８０％以下、約３７５％以下、約３７０％以下、約３６５％以下、約３６０％以下、約３５５％以下、約３５０％以下、約３４５％以下、約３４０％以下、約３３５％、３３０％以下、約３２５％以下、約３２０％以下、約３１５％以下、約３１０％以下、約３０５％以下、又は約３００％以下、約２９５％以下、約２９０％以下、約２８５％以下、約２８０％以下、約２７５％以下、約２７０％以下、約２６５％以下、約２６０％以下、約２５５％以下、約２５０％以下、約２４５％以下、約２４０％以下、約２３５％以下、２３０％以下、約２２５％以下、約２２０％以下、約２１６％以下、約２１５％以下、約２１０％以下、約２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、約１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、約１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（すべての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであって、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のラノラジンに対して測定される定常状態のＡＵＣ_０−１２を示す。一部の実施形態において、定常状態のＡＵＣ_０−１２（％ＣＶ）は、ラノラジン５００ｍｇの投与後に測定すると、１３，７２０（６７．０％）ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。一部の実施形態において、定常状態のＡＵＣ_０−１２（％ＣＶ）は、ラノラジン１０００ｍｇの投与後に測定すると、３２，０９１（４２．２％）ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであって、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のルラシドンに対して測定される平均ＡＵＣ_{０−ｔａｕ}を示す。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ_{０−ｔａｕ}は、３５０ｋｃａｌの食事をした状態でルラシドン１２０ｍｇを投与した後に測定すると、約７４３ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はタダラフィルであって、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のタダラフィルに対して測定される平均ＡＵＣ_０−∞（％ＣＶ）を示す。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ_０−∞（％ＣＶ）は、タダラフィル１０ｍｇの投与後に測定すると、約３６４７（３４．０％）μｇ＊ｈ／Ｌである。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ_０−∞（％ＣＶ）は、タダラフィル２０ｍｇに対して約１３，００６（４３．９％）μｇ＊ｈ／Ｌである。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ_０−∞（％ＣＶ）は、タダラフィル２０ｍｇに対して約７，０００〜約１３，０００（４０．０％）μｇ＊ｈ／Ｌである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエルロチニブであって、エルロチニブのＡＵＣは、１５０ｍｇでのエルロチニブの通常ベースラインＡＵＣの約１６４％以下のレベルを維持する。本明細書において、「エルロチニブの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のエルロチニブに対して測定される平均ＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）を示す。一部の実施形態において、定常状態での平均ＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）は、エルロチニブ１５０ｍｇを投与した後に測定すると、約１５．２（４００．０％）μｇ＊ｈ／ｍＬである。エルロチニブのＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）は大きく変動し得、健康なボランティアと比較して、がん患者で増大する傾向がある。よって、いくつかの実施形態において、平均ＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）は、約１μｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３５μｇ＊ｈ／ｍＬの範囲、例えば、約２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約６０μｇ＊ｈ／ｍＬ、（すべての範囲とその部分範囲を含む）であることができる。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコハク酸ソリフェナシンであって、コハク酸ソリフェナシンのＡＵＣは、コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＡＵＣの約２７０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のコハク酸ソリフェナシンに対して測定される平均ＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）を示す。一部の実施形態において、定常状態での平均ＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）は、５ｍｇコハク酸ソリフェナシンについて、約４６３（３７％）ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。一部の実施形態において、定常状態での平均ＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）は、１０ｍｇコハク酸ソリフェナシンについて、約７４９（２２％）ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はエベロリムスであって、エベロリムスのＡＵＣは、エベロリムスの通常ベースラインＡＵＣの約４４０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「エベロリムスの通常ベースラインＡＵＣ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のエベロリムスに対して定常状態条件で測定される平均ＡＵＣ_０−２４±ＳＤを示す。一部の実施形態において、平均ＡＵＣ_０−２４±ＳＤは、エベロリムス１０ｍｇの投与後に測定すると、約５３６±７．７ｎｇ＊ｈ／Ｌである。

【0162】

[00171] 他の様々な実施形態において、本開示は、事前にポサコナゾール処置された患者の処置を行う方法であって、本明細書に記載の通り、方法は、ポサコナゾール処置を中止してから約２〜４２日間、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして（例えば、基準用量の約１０％〜９０％）処置を行う、あるいは、減らした用量を処方することを含む方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＡＵＣをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣ（上記の定義を参照）の約３０００％以下、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＡＵＣの約２９５０％以下、約２９００％以下、約２８５０％以下、約２８００％以下、約２７５０％以下、約２７００％以下、約２６５０％以下、約２６００％以下、約２５５０％以下、約２５００％以下、約２４５０％以下、約２４００％以下、約２３５０％以下、約２３００％以下、約２２５０％以下、約２２００％以下、約２１５０％以下、約２１００％以下、約２０５０％以下、約２０００％以下、約１９５０％以下、約１９００％以下、約１８５０％以下、約１８００％以下、約１７５０％以下、約１７００％以下、約１６５０％以下、約１６００％以下、約１５５０％以下、約１５００％以下、約１４５０％以下、約１４００％以下、約１３５０％以下、約１３００％以下、約１２５０％以下、約１２００％以下、約１１５０％以下、約１１００％以下、約１０５０％以下、約１０００％以下、約９５０％以下、約９００％以下、約８５０％以下、約８００％以下、約７５０％以下、約７００％以下、約６５０％以下、約６００％以下、約５５０％以下、約５００％以下、約４５０％以下、約４４５％以下、約４４０％以下、約４３５％以下、４３０％以下、約４２５％以下、約４２０％以下、約４１５％以下、約４１０％以下、約４０５％以下、約４００％以下、約３９５％以下、約３９０％以下、約３８５％以下、約３８０％以下、約３７５％以下、約３７０％以下、約３６５％以下、約３６０％以下、約３５５％以下、約３５０％以下、約３４５％以下、約３４０％以下、約３３５％以下、３３０％以下、約３２５％以下、約３２０％以下、約３１５％以下、約３１０％以下、約３０５％以下、約３００％以下、約２９５％以下、約２９０％以下、約２８５％以下、約２８０％以下、約２７５％以下、約２７０％以下、約２６５％以下、約２６０％以下、約２５５％以下、約２５０％以下、約２４５％以下、約２４０％以下、約２３５％以下、２３０％以下、約２２５％以下、約２２０％以下、約２１６％以下、約２１５％以下、約２１０％以下、約２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、約１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、約１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約２６０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約２０７％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエルロチニブであり、エルロチニブのＡＵＣは、エルロチニブの通常ベースラインＡＵＣの約１６４％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がコハク酸ソリフェナシンであり、コハク酸ソリフェナシンのＡＵＣは、コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＡＵＣの約２７０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエベロリムスであり、エベロリムスのＡＵＣは、エベロリムスの通常ベースラインＡＵＣの約４４０％以下のレベルを維持する。

【0163】

[00172] 様々な実施形態において、本開示は更に、事前にポサコナゾール処置された患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤、例えばポサコナゾールとの併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置する方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はＣ_ｍａｘをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＣ_ｍａｘの約４０００％以下、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＣ_ｍａｘの約３９５０％以下、約３９００％以下、約３８５０％以下、約３８００％以下、約３７５０％以下、約３７００％以下、約３６５０％以下、約３６００％以下、約３５５０％以下、約３５００％以下、約３４５０％以下、約３４００％以下、約３３５０％以下、約３３００％以下、約３２５０％以下、約３２００％以下、約３１５０％以下、約３１００％以下、約３０５０％以下、約３０００％以下、約２９５０以下、約２９００％以下、約２８５０％以下、約２８００％以下、約２７５０％以下、約２７００％以下、約２６５０％以下、約２６００％以下、約２５５０％以下、約２５００％以下、約２４５０％以下、約２４００％以下、約２３５０％以下、約２３００％以下、約２２５０％以下、約２２００％以下、約２１５０％以下、約２１００％以下、約２０５０％以下、約２０００％以下、約１９５０％以下、約１９００％以下、約１８５０％以下、約１８００％以下、約１７５０％以下、約１７００％以下、約１６５０％以下、約１６００％以下、約１５５０％以下、約１５００％以下、約１４５０％以下、約１４００％以下、約１３５０％以下、約１３００％以下、約１２５０％以下、約１２００％以下、約１１５０％以下、約１１００％以下、約１０５０％以下、約１０００％以下、約９５０％以下、約９００％以下、約８５０％以下、約８００％以下、約７５０％以下、約７００％以下、約６５０％以下、約６００％以下、約５５０％以下、約５００％以下、約４５０％以下、約４４５％以下、約４４０％以下、約４３５％以下、４３０％以下、約４２５％以下、約４２０％以下、約４１５％以下、約４１０％以下、約４０５％以下、約４００％以下、約３９５％以下、約３９０％以下、約３８５％以下、約３８０％以下、約３７５％以下、約３７０％以下、約３６５％以下、約３６０％以下、約３５５％以下、約３５０％以下、約３４５％以下、約３４０％以下、約３３５％以下、３３０％以下、約３２５％以下、約３２０％以下、約３１５％以下、約３１０％以下、約３０５％以下、約３００％以下、約２９５％以下、約２９０％以下、約２８５％以下、約２８０％以下、約２７５％以下、約２７０％以下、約２６５％以下、約２６０％以下、約２５５％以下、約２５０％以下、約２４５％以下、約２４０％以下、約２３５％以下、２３０％以下、約２２５％以下、約２２０％以下、約２１６％以下、約２１５％以下、約２１０％以下、例えば、約２１０％以下、約２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、約１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであって、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のラノラジンに対して測定される定常状態のＣ_ｍａｘを示す。一部の実施形態において、定常状態のＣ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、ラノラジン５００ｍｇの投与後に測定すると、１０８１（４９．１％）ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、定常状態のＣ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、ラノラジン１０００ｍｇの投与後に測定すると、１９５５（５４．０％）ｎｇ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであって、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のルラシドンに対して測定される平均Ｃ_ｍａｘを示す。一部の実施形態において、平均Ｃ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、３５０ｋｃａｌの食事をした状態でルラシドン１２０ｍｇを投与した後に測定すると、約１６０ｎｇ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであって、タダラフィルのＣ_ｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「タダラフィルの通常ベースラインＣ_ｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のタダラフィルに対して測定される平均Ｃ_ｍａｘを示す。一部の実施形態において、平均Ｃ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、タダラフィル１０ｍｇの投与後に測定すると、約１９０（２１．７％）μｇ／Ｌである。一部の実施形態において、平均Ｃ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、タダラフィル２０ｍｇの投与後に測定すると、約５４８（２４．０％）μｇ／Ｌである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエルロチニブであって、エルロチニブのＣ_ｍａｘは、１５０ｍｇでのエルロチニブの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１６７％以下のレベルを維持する。本明細書において、「エルロチニブの通常ベースラインＣ_ｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のエルロチニブに対して測定される平均Ｃ_ｍａｘを示す。一部の実施形態において、定常状態での平均Ｃ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、エルロチニブ１５０ｍｇを投与した後に測定すると、１．７（９０％）μｇ／ｍＬである。エルロチニブのＣ_ｍａｘは大きく変動し得、健康なボランティアと比較して、がん患者で増大する傾向がある。よって、いくつかの実施形態において、平均ＡＵＣ_０−２４（％ＣＶ）は、約１μｇ＊ｈ／ｍＬ〜約３５μｇ＊ｈ／ｍＬの範囲、例えば、約２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約１９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２４μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２５μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２６μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２７μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２８μｇ＊ｈ／ｍＬ、約２９μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３０μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３１μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３２μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３３μｇ＊ｈ／ｍＬ、約３４μｇ＊ｈ／ｍＬ、（すべての範囲とその部分範囲を含む）であることができる。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコハク酸ソリフェナシンであって、コハク酸ソリフェナシンのＣ_ｍａｘは、コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する。本明細書において、「コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＣ_ｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のコハク酸ソリフェナシンに対して測定される平均Ｃ_ｍａｘを示す。一部の実施形態において、５ｍｇコハク酸ソリフェナシンの投与後に測定した平均Ｃ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、２４．０１（３０％）ｎｇ／ｍＬである。一部の実施形態において、１０ｍｇコハク酸ソリフェナシンの投与後に測定した平均Ｃ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、４０．６１（２１％）ｎｇ／ｍＬである。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４薬物はエベロリムスであって、エベロリムスのＣ_ｍａｘは、エベロリムスの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２００％以下のレベルを維持する。本明細書において、「エベロリムスの通常ベースラインＣ_ｍａｘ」とは、他の薬物がない状態で、特定の用量のエベロリムスに対して定常状態条件で測定される平均Ｃ_ｍａｘを示す。一部の実施形態において、平均Ｃ_ｍａｘ（％ＣＶ）は、エベロリムス１０ｍｇの投与後に測定すると、５９．７±１６．９（２１．７％）である。

【0164】

[00173] 他の様々な実施形態において、本開示は、ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも約２日間から少なくとも約４２日間、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を減らして（例えば、基準用量の約１０％〜５０％）、事前にポサコナゾールを服用している患者に対して処置を行う方法を開示し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、Ｃ_ｍａｘをＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＣ_ｍａｘの約４０００％以下、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の通常ベースラインＣ_ｍａｘの約３９５０％以下、約３９００％以下、約３８５０％以下、約３８００％以下、約３７５０％以下、約３７００％以下、約３６５０％以下、約３６００％以下、約３５５０％以下、約３５００％以下、約３４５０％以下、約３４００％以下、約３３５０％以下、約３３００％以下、約３２５０％以下、約３２００％以下、約３１５０％以下、約３１００％以下、約３０５０％以下、約３０００％以下、約２９５０以下、約２９００％以下、約２８５０％以下、約２８００％以下、約２７５０％以下、約２７００％以下、約２６５０％以下、約２６００％以下、約２５５０％以下、約２５００％以下、約２４５０％以下、約２４００％以下、約２３５０％以下、約２３００％以下、約２２５０％以下、約２２００％以下、約２１５０％以下、約２１００％以下、約２０５０％以下、約２０００％以下、約１９５０％以下、約１９００％以下、約１８５０％以下、約１８００％以下、約１７５０％以下、約１７００％以下、約１６５０％以下、約１６００％以下、約１５５０％以下、約１５００％以下、約１４５０％以下、約１４００％以下、約１３５０％以下、約１３００％以下、約１２５０％以下、約１２００％以下、約１１５０％以下、約１１００％以下、約１０５０％以下、約１０００％以下、約９５０％以下、約９００％以下、約８５０％以下、約８００％以下、約７５０％以下、約７００％以下、約６５０％以下、約６００％以下、約５５０％以下、約５００％以下、約４５０％以下、約４４５％以下、約４４０％以下、約４３５％以下、４３０％以下、約４２５％以下、約４２０％以下、約４１５％以下、約４１０％以下、約４０５％以下、約４００％以下、約３９５％以下、約３９０％以下、約３８５％以下、約３８０％以下、約３７５％以下、約３７０％以下、約３６５％以下、約３６０％以下、約３５５％以下、約３５０％以下、約３４５％以下、約３４０％以下、約３３５％以下、３３０％以下、約３２５％以下、約３２０％以下、約３１５％以下、約３１０％以下、約３０５％以下、約３００％以下、約２９５％以下、約２９０％以下、約２８５％以下、約２８０％以下、約２７５％以下、約２７０％以下、約２６５％以下、約２６０％以下、約２５５％以下、約２５０％以下、約２４５％以下、約２４０％以下、約２３５％以下、２３０％以下、約２２５％以下、約２２０％以下、約２１５％以下、約２１０％以下、２０５％以下、約２００％以下、約１９５％以下、約１９０％以下、約１８５％以下、約１８０％以下、約１７５％以下、約１７０％以下、約１６５％以下、約１６０％以下、約１５５％以下、約１５０％以下、約１４５％以下、約１４０％以下、約１３５％以下、１３０％以下、約１２５％以下、約１２０％以下、約１１５％以下、約１１０％以下、約１０５％以下、又は約１００％以下（全ての範囲とその部分範囲を含む）に維持している。具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルであり、タダラフィルのＣ_ｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエルロチニブであり、エルロチニブのＣ_ｍａｘは、エルロチニブの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１６７％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がコハク酸ソリフェナシンであり、コハク酸ソリフェナシンのＣ_ｍａｘは、コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する。他の具体的な実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエベロリムスであり、エベロリムスのＣ_ｍａｘは、エベロリムスの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２００％以下のレベルを維持する。

【0165】

[00174] ＣＹＰ３Ａ４基質薬物（ルラシドン及びラノラジンなど）は、ポサコナゾールなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与を禁ずるラベルを有する。したがって、従来的には、ポサコナゾールの最後の投与の１日後（即ち、ポサコナゾールの中止（discontinuing）又は「中止（stopping）」の１日後）にＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することが安全であると考えられるであろう。しかし、ポサコナゾールと多くのＣＹＰ３Ａ４基質薬物との相互作用は過去に調査されていない。出願人の臨床研究は、ポサコナゾールの併用投与中、及びポサコナゾール投与は中止された後の長期間にわたって、特定のＣＹＰ３Ａ４基質薬物のレベルを観察する最初の研究である。出願人は、ＣＹＰ３Ａ４に対するポサコナゾールの阻害効果が、その半減期から予測されるよりも実質的に長く持続し、したがって、ポサコナゾールは、先行技術から予測されるよりも実質的に長い間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の代謝を阻害することを見出した。したがって、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の実際の血漿中濃度は、実際には、先行技術から予測されていたよりも、ポサコナゾールを中止した後に有意に高い。したがって、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の「安全な」血漿濃度プロファイルを達成するように（例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が適応される状態又は疾患について患者を処置することの利益が、本明細書に記載されるような薬物間相互作用の影響に関連するリスクを上回る場合）、出願人は、患者が以前に考えられていたよりも長く（例えば、ラベルに提供された１日の禁忌期間より長く）待たなければならず、及び／又はＣＹＰ３Ａ４基質薬物の減量した用量を投与しなければならないことを見出した。

【0166】

[00175] 本方法の目的のために、ポサコナゾール又はケトコナゾールなどの強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与を中止した後のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の予想血漿レベルは、下記のような従来の薬理学的方法を使用して、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との共投与中のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルから計算できる。血漿レベルは、血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ）及びピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）などの、様々な方法で説明され得る。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のベースラインレベル及びポサコナゾール相互作用レベルは、ＡＵＣとＣｍａｘの幾何平均比（ＧＭＲ）を使用して比較され得る。本明細書で使用する場合、「ベースライン」は、ＣＹＰ３Ａ４阻害薬を投与されていない他の点では同一の患者集団におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿濃度を指す。ＧＭＲは、それ自体のベースライン値（例えば、ポサコナゾールで処置されなかった患者における）に対する薬物動態変数（ＡＵＣなど）の変化の比率を評価するための標準的な業界及び規制の方法である。ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物との共投与中の基質薬物のレベル（ＡＵＣ又はＣｍａｘ）がわかれば、従来の薬理学的方法を使用して関数を導出して、ポサコナゾールの投与を中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ又は血漿レベルがどのように経時減衰すると予想されるかを推定することができる。そのような関数は、ポサコナゾールの記載された半減期に基づいて、ポサコナゾールとの相互作用による、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ（又はＣｍａｘ）の減衰ＧＭＲの時間に対するプロットを提供するために使用できる。ＧＭＲ曲線が、ポサコナゾールの既知の半減期によって本質的に全てのポサコナゾールが排除されたと予測される時間に近づくにつれて、ＧＭＲは１の値に近づく。

【0167】

[00176] 当業者は、予想されるＤＤＩ減衰曲線が式１を使用して計算され得ることを理解するであろう（Rang, H., Dale, M., Ritter, J. and Flower R., Rang and Dale’s Pharmacology, 6th ed. London:Elsevier, Ltd 2007. Chapter 8, p.122）：
（ｘ）日目のＡＵＣ ＧＭＲ＝１＋［（共投与中のＡＵＣ）−１］＊ｅ＾（−Ｋ_ｅｌ＊ｘ）（式１）
式中、Ｋ_ｅｌ＝ｌｎ（２）／（３１時間／２４時間）又は約０．５３６６（ポサコナゾール錠（２０１６年９月に更新されたNoxafil（登録商標）ラベル））の３１時間半減期に基づく、及び
式中、ｘ＝ポサコナゾール中止後の日数である。

【0168】

[00177] 予想されるＤＤＩ減衰曲線は、式１の共投与中のＡＵＣを、同時投与時のＣｍａｘに置き換えることで、Ｃｍａｘ ＧＭＲについて計算することもできる。本明細書で使用される場合、「予想レベル」及び「予測レベル」などは、式１を使用して計算されたＡＵＣ又はＣｍａｘ ＧＭＲ値を指す。

【0169】

[00178] ポサコナゾールとの共投与中に測定されたＡＵＣレベルに式１を適用することにより、ルラシドン（図８；実線）及びラノラジン（図９；実線）の予想ＤＤＩ曲線が作成された。ポサコナゾールの存在下でのエンコラフェニブ（BRAFTOVI（登録商標））の臨床的に確立された共投与レベルも決定されている。表Ａに示すように、ポサコナゾールと共投与される場合、ポサコナゾールとの薬物間相互作用により、エンコラフェニブのベースラインＡＵＣが３００％上昇する（「ＡＵＣ共投与レベル」「ベースラインのパーセント」と題された列を参照）。式１は、エンコラフェニブの共投与ＡＵＣレベルに適用され、ＡＵＣのエンコラフェニブＧＭＲに対するポサコナゾールの影響の予測曲線は、図１０に示すように計算された。

【0170】

[00179] 出願人は、驚くべきことに、且つ予想外にも、ポサコナゾールを中止した後に投与されたＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルが、式１を使用して計算される、そのような薬物の予想レベルと比較して有意に上昇したことを見出した。したがって、出願人は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物に対するポサコナゾールの阻害効果は、以前に知られていたよりもはるかに長く持続すること、及びポサコナゾールを中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の完全な基準用量を投与すると（例えば、本明細書に記載されているＣＹＰ３Ａ４基質薬物のラベルで教示されているように）、例えば、式１を使用して計算される、予想レベルよりも高いＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルが実際に達成される（図８及び９を参照；破線）ことを見出した。血漿レベルにおけるこの予想外の増加の臨床的影響に対処するために、出願人は（ｉ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の完全な基準用量は、予測されるよりも高い安全な血漿レベルを達成するようにポサコナゾールを中止してから２日以上（例えば、本明細書に記載の通り）投与されるべきであるか、又は（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量は、例えば、上記方程式に基づくＣＹＰ３Ａ４基質薬物の完全な基準用量から予想されるレベルとほぼ同等（例えば、約８０〜１２５％）の薬物の安全な血漿レベルを達成するように、減量して投与されるべきであることを見出した。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の減量した用量は、ポサコナゾールを中止した翌日、又はポサコナゾールを中止してから２日以上（例えば、本明細書に記載の通り）後に、ポサコナゾールと共に投与され得る。

【0171】

[00180] 一部の実施形態において（例えば、ポサコナゾールを中止してから２日以上後に完全な用量が投与される場合、又は本明細書に記載のように減量した用量が投与される場合）、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルは治療的であり、安全と見なされる目標レベル以下である（即ち、ここで、ポサコナゾールによるＣＹＰ３Ａ４の阻害は、患者に重篤な副作用の許容できないリスクをもたらさないであろう）。図１０では、一部の実施形態に従って安全であると見なされるエンコラフェニブの目標ＡＵＣ ＧＭＲレベルを示す線がこの図に重ねられている。本開示は、エンコラフェニブを投与して、予想レベルより高いが目標安全レベルを超えない血漿レベルを達成する方法を提供する。したがって、様々な実施形態において、本方法は、（ｉ）予想曲線から予測されるレベルを超える血漿レベル（例えば、予測血漿レベル曲線より約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、約１７５％、約１８０％、約１８５％、約１９０％、又は約１９５％上であるが、目標安全レベルを超えない）を達成するように、ポサコナゾールを中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物（エンコラフェニブなど）の基準用量を少なくとも２日間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日間）投与すること、又は（ｉｉ）完全な基準用量について計算されたレベル以上であるが、目標安全レベルを超えない血漿レベルを達成するように、減量された用量を投与することを含む。

【0172】

[00181] ルラシドン、ラノラジン、及びエンコラフェニブについては、他のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルの予想ＤＤＩ減衰曲線は、例えば、式１を使用して、ポサコナゾールとの共投与中に得られたＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベル、及びポサコナゾールの従来から理解されている半減期から計算できる。以下の表Ａは、（ａ）「ＡＵＣ共投与レベル」及び「Ｃｍａｘ共投与レベル」と題された列のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の共投与レベル；（ｂ）「ＡＵＣ目標安全レベル」及び「Ｃｍａｘ目標安全レベル」（一部の実施形態によると、利益がリスクを上回るレベル）；及び（ｃ）以前に強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）で処置されていない患者で測定されたＣＹＰ３Ａ４基質薬物の「ベースラインＡＵＣ」及び「ベースラインＣｍａｘ」レベルを含有する。「共投与レベル」と題された列は、基質薬物が強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール）と共投与されたときに観察されたベースライン増加の倍数変化又はパーセントを提供する。これらのＣＹＰ３Ａ４基質薬物の多くを強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤と共投与することは禁忌であるため、共投与レベルは安全でないＣｍａｘ及びＡＵＣレベルを表す。様々な実施形態において、「目標安全レベル」は、一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が適応される状態又は疾患について患者を処置することの利益が、薬物間相互作用の影響に関連するリスクを上回る場合、倍数変化の上限又はベースラインのパーセントの非限定的な例である。表Ａは、各ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の目標安全レベルの一例を提供するが、各薬物は複数の目標安全レベルを有し得る（例えば、異なる患者集団に対する特定のリスク／利益の考慮事項に応じて）。「ベースラインＡＵＣ」又は「ベースラインＣｍａｘ」は、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害薬物を投与されていない点を除いて同一の患者におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿濃度を示す。表Ａに報告されている共投与レベルは、ポサコナゾール、イトラコナゾール、リトナビル、又はケトコナゾールのいずれかで測定された。本方法の目的のために、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のケトコナゾールとの共投与中に測定された血漿レベルは、例えば式１を使用して、ポサコナゾールＤＤＩ減衰曲線を推定するために使用され得る。一部の実施形態において、本開示は、表Ａに示される標的安全ＡＵＣ及びＣｍａｘ以下である血漿レベルを達成するようにＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与する方法を提供する。適切な遅延期間及び／又は減量投与期間を計算できるように、血漿レベルが安全且つ有効なレベル内となる時期を決定するために、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルは、当技術分野で公知の常用の方法を使用して測定できる（例えば、患者から血液サンプルを入手し、質量分析を使用してＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿濃度を測定する）。以下のセクションでは、出願人の臨床研究から収集されたポサコナゾールによるＣＹＰ３Ａ４阻害に関する、出願人の驚くべき予想外の情報が、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与をどのように報告するかについて考察する。

【0173】

【表1】

【0174】

【表2】

【0175】

【表3】

【0176】

【表4】

【0177】

【表5】

【0178】

【表6】

【0179】

【表7】

【0180】

[00182] 表Ａの値は近似値である。一部の実施形態において、ＡＵＣ及びＣｍａｘ目標安全レベルのパーセントベースラインは、約±２５％（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％又は約２５％（それらの間の全ての範囲を含む））変動し得る。例えば、表Ａの目標安全レベルが１３０％である場合、達成されるＡＵＣ又はＣｍａｘレベルは１５５％又は１０５％であり得る。同様に、一部の実施形態において、ＡＵＣ又はＣｍａｘのＧＭＲは、約＋２５％変動し得る。

【0181】

[00183] 患者をＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置せずにおくことの潜在的に有害な結果は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物とポサコナゾールの間のＤＤＩの影響に関連する潜在的なリスク（例えば、血漿レベルの上昇及びＣＹＰ３Ａ４基質薬物への曝露の増加）とバランスを取らなければならないため、当業者（例えば、医師）は、投与が安全になったらすぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量を投与するであろう。例えば、医師は、臨床的に有意な血漿レベルの上昇、又は安全と見なされる目標レベルを超えるＣＹＰ３Ａ４薬物への曝露が生じなくなったらすぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与するであろう。より低いポサコナゾールの血漿レベルがＤＤＩの潜在的な悪影響を低減するとしても、患者はＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の利益を受けない（或いは、未処置のままであることに関連するリスクにさらされる）ため、そのような医師はより長い期間待たないであろう。特定のＣＹＰ３Ａ４基質薬物では、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はポサコナゾールとの共投与には禁忌である。したがって、当業者は、そのような禁忌を、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ポサコナゾール）との共投与のみが安全でないが、ポサコナゾールの最後の投与の翌日（即ち、ポサコナゾールの「中止」の翌日）すぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量（本明細書で定義される）の１００％を投与しても安全であることを意味すると解釈するであろう。

【0182】

[00184] しかしながら、出願人は、ＣＹＰ３Ａ４に対するポサコナゾールの阻害効果が、その半減期から予測されるよりも実質的に長く持続することを見出した。出願人はまた、ポサコナゾールのレベルが、本明細書で定義される肥満患者につき、長期間にわたって予想よりも高いままであることを見出した。ポサコナゾールを中止した後に患者で測定された実際のルラシドンＡＵＣレベル（破線）が、ポサコナゾールを中止した後、ポサコナゾール半減期から従来技術で予測されるレベル（実線）よりも予想外に高いことを示す、図８を参照されたい。また、実際のラノラジンＡＵＣレベル（破線）が予測ＡＵＣレベル（実線）よりも有意に高いことを示す、図９も参照されたい。従来知られていなかった、ＣＹＰ３Ａ４のポサコナゾール阻害の持続性は、従来認められていなかった、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のその後の投与で深刻な副作用を引き起こすリスクの増加をもたらす。このリスクを軽減するために、一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与は、ポサコナゾールとの共投与だけでなく、ラベルに指示された１日の遅延を超えてポサコナゾールを中止した後の一定期間（例えば、２日以上）の投与も禁忌である（即ち、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物とポサコナゾールの共投与の禁忌）。一部の実施形態において、本方法は、本明細書に記載されるように、投与が安全になったらすぐに、例えば、約１日を超える期間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することを提供する。「安全になったらすぐに」ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することは、ＤＤＩを最小限にするためにポサコナゾールの全て又はほとんど全てが患者から排除されるまで待機することを意味しない。むしろ、「安全になったらすぐに」ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することは、ポサコナゾールの血漿レベルが明らかなＤＤＩ効果がまだ存在するようなレベルであっても、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することを一般的に意味する。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルが目標安全レベルを超えないように、ＤＤＩの効果が十分に低くなったらすぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される。これは、そのような患者を未処置のままにするリスクを可能な限り最小限とするための、必要以上の遅延（ポサコナゾールの中止後）のない、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による患者の処置の必要性を説明する。

【0183】

[00185] 本明細書で使用する場合、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が「安全になったらすぐに」及び「安全レベル」で投与される場合などに使用される、「安全」とは、ポサコナゾールによるＣＹＰ３Ａ４の阻害は、患者に重篤な副作用の許容できないリスク（例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルによる）をもたらさなくなったらすぐに、ということを意味する。「深刻な副作用の許容できないリスク」は、例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物への暴露の増加に関連するリスクが、全体として、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で患者を処置しないリスクよりも高い場合に発生する。一部の実施形態において、出願人によって予想外に見出されたように、「安全になったらすぐに」ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することは、先行技術によって予測されるよりも長く待機すること（即ち、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物とポサコナゾールの共投与のラベル禁忌に基づき、ポサコナゾールを中止してから１日を超えて待機すること）を必要とする。暗示的に、本明細書で使用される「安全でない」は、患者の処置に関連するリスク（例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露）が患者を処置しないリスクよりも大きい場合を意味する。したがって、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４に対するポサコナゾールの阻害効果の従来未知の大きさ及び未知の持続時間、並びにＣＹＰ３Ａ４基質薬物で患者を処置する必要性を説明する。

【0184】

[00186] 一部の実施形態において、処置が好ましいリスク／利益プロファイルを提供するとすぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される。リスク／利益プロファイルは、処置の利益と比較して、処置した場合の潜在的な有害事象の患者のリスクに重み付けする。リスク／利益プロファイルを評価するために使用される要因の非限定的な例は、（ｉ）患者が受けるであろう利益の種類（例えば、処置のエンドポイント及び患者への処置の価値）；（ｉｉ）利益の大きさ；（ｉｉｉ）患者が１つ以上の利益を経験する蓋然性；（ｉｖ）効果の持続時間、及び持続時間が利益になるか；（ｖ）有害事象の重篤さ、種類、数、及び率（例えば、重篤な有害事象と重篤でない有害事象）；（ｖｉ）有害事象の蓋然性（例えば、有害事象を経験すると予想される患者集団のパーセンテージ；研究集団における各有害事象の発生率；判定確率の不確実性の程度；想定される利益を考慮した、患者が有害事象の想定されるリスクを受け入れる意思）；（ｖｉｉ）有害事象の持続時間（例えば、有害事象がどの程度持続するか、及びそれが可逆的であるか；有害事象に対処するために必要な介入の種類）；（ｖｉｉｉ）医学的必要性（例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が利益を提供するか、又は他の治療法で満たされない必要性に対処するか）、を含む。ポサコナゾールなどのＣＹＰ３Ａ４阻害剤とＣＹＰ３Ａ４基質薬物（本明細書に開示されるものを含む）との間の潜在的な薬物間相互作用の文脈において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の存在下でのＣＹＰ３Ａ４基質薬物の適切な投与には、様々なリスク及び利益要因のバランスをとる必要がある（例えば、上述の通り）。リスク／利益プロファイルの評価に起因するＣＹＰ３Ａ４基質薬物の適切な投与量は、慣習的にＦＤＡの認可を受けた薬物ラベルに組み込まれている。明確を期すために言うと、ＰＫの上昇（例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲ）は、当業者（例えば、医師）が、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与するかを決定する際に関連すると見なされる唯一の要因ではない。一部の実施形態において、利益がリスクを上回るとすぐに、患者はＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与される。一部の実施形態において、利益がリスクを上回るとすぐに、患者は完全な基準用量を投与される。一部の実施形態において、利益がリスクを上回るとすぐに、患者は減量した用量を投与される。

【0185】

[00187] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＣｍａｘ、ＡＵＣ、及びＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つ以上が、そのような投与後、安全レベルになるとすぐに投与される。一部の実施形態において、安全レベルはＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに示されるＣｍａｘ、ＡＵＣ、及び／又はＧＭＲの共投与レベルよりも低く、例えば、共投与レベルよりも、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％低い。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＣｍａｘ、ＡＵＣ、平均ＡＵＣ、及びＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つ以上が、予測されなかったレベルにまで高まる（例えば、予測されたレベルよりも高くなる）とすぐに、投与される（ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のそのようなレベルに関する、従来のＣＹＰ３Ａ４阻害剤の（例えば、ポサコナゾールの）インパクトについての理解に基づくと、実際に起こりそうもと考えられていたレベル）。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ポサコナゾールの中止後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＣｍａｘ又はＡＵＣが、そのようなパラメータのそれぞれの通常のベースライン値（表Ａ）の、約３０００％、約２９００％、約２８００％、約２７００％、約２６００％、約２５００％、約２４００％、約２３００％、約２２００％、約２１００％、約２０００％、約１９００％、約１８００％、約１７００％、約１６００％、約１５００％、約１４００％、約１３００％、約１２００％、約１１００％、約１０００％、約９９０％、約９８０％、約９７０％、約９６０％、約９５０％、約９４０％、約９３０％、約９２０％、約９１０％、約９００％，約５９０％、約５８０％、約５７０％、約５６０％、約５５０％、約５４０％、約５３０％、約５２０％、約５１０％、約５００％、約４９０％、約４８０％、約４７０％、約４６０％、約４５０％、約４４０％、約４３０％、約４２０％、約４１０％、約４００％、約３９０％、約３８０％、約３７０％、約３６０％、約３５０％、約３４０％、約３３０％、約３２０％、約３１０％、約３００％、約２９０％、約２８０％、約２７０％、約２６０％、約２５０％、約２４０％、約２３０％、約２２０％、約２１０％、約２００％、約１９０％、約１８０％、約１７０％、約１６０％、約１５０％，約１４０％、約１３０％、約１２０％、約１１０％、及び約１０５％（全ての範囲とその部分範囲を含む）になったらすぐに、安全に投与することができる。一部の実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日後（それらの間の全ての値及び範囲を含む）にすぐに、安全に投与することができる。一部の実施形態において、ポサコナゾールの中止後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ又はＣｍａｘのＧＭＲが、そのようなパラメータの通常のベースライン値のそれぞれと比較して、約３０倍、約２９倍、約２８倍、約２７倍、約２６倍、約２５倍、約２４倍、約２３倍、約２２倍、約２１倍、約２０倍、約１９倍、約１８倍、約１７倍、約１６倍、約１５倍、約１４倍、約１３倍、約１２倍、約１１倍、約１０倍、約９．９倍、約９．８倍、約９．７倍、約９．６倍、約９．５倍、約９．４倍、約９．３倍、約９．２倍、約９．１倍、約９倍、約８．９倍、約８．８倍、約８．７倍、約８．６倍、約８．５倍、約８．４倍、約８．３倍、約８．２倍、約８．１倍、約８．０倍、約７．９倍、約７．８倍、約７．７倍、約７．６倍、約７．５倍、約７．４倍、約７．３倍、約７．２倍、約７．１倍、約７．０倍、約６．９倍、約６．８倍、約６．７倍、約６．６倍、約６．５倍、約６．４倍、約６．３倍、約６．２倍、約６．１倍、約６．０倍、約５．９倍、約５．８倍、約５．７倍、約５．６倍、約５．５倍、約５．４倍、約５．３倍、約５．２倍、約５．１倍、約５．０倍、約４．９倍、約４．８倍、約４．７倍、約４．６倍、約４．５倍、約４．４倍、約４．３倍、約４．２倍、約４．１倍、約４．０倍、約３．９倍、約３．８倍、約３．７倍、約３．６倍、約３．５倍、約３．４倍、約３．３倍、約３．２倍、約３．１倍、約３．０倍、約２．９倍、約２．８倍、約２．７倍、約２．６倍、約２．５倍、約２．４倍、約２．３倍、約２．２倍、約２．１倍、約２．０倍、約１．９倍、約１．８倍、約１．７倍、約１．６倍、約１．５倍、約１．４倍、約１．３倍、約１．２倍、約１．１倍、及び約１．０５倍になったら（それらの間の全ての範囲を含む）すぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を安全に投与することができる。一部の実施形態では、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日後（それらの間の全ての値及び範囲を含む）になったらすぐに、安全に投与することができる。一部の実施形態では、患者は、上記Ｃｍａｘ又はＡＵＣ値のいずれか、或いは、上記Ｃｍａｘ又はＡＵＣのＧＭＲの倍数変化のいずれかを達成するように、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の全標準用量を投与される。一部の実施形態では、ポサコナゾールの中止後、患者は、上記Ｃｍａｘ又はＡＵＣ値のいずれか、或いは、上記のＣｍａｘ又はＡＵＣのＧＭＲの倍数変化のいずれかを達成するように、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の減量した用量を投与される。

【0186】

[00188] 一部の実施形態において、本明細書に開示される方法は、従来から理解されている、２７時間（正常な肝機能を有する患者）、３９時間（軽度の肝障害を有する患者）、２７時間（中等度の肝障害を有する患者）、及び４３時間（重度の肝障害を有する患者）、ポサコナゾール注射による投与後約２４時間、ポサコナゾール遅延放出錠剤の投与後約３１時間、ポサコナゾール経口懸濁液の投与後約３１〜３７時間のポサコナゾール半減期に基づき、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のその用量について予測されたそれぞれの値を超える、１つ以上のＰＫパラメータ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及びＡＵＣ又はＣｍａｘのＧＭＲ）を達成するように、ＣＹＰ３Ａ４基質の用量を投与することを提供する。Noxafil（登録商標）ラベル、２０１６年９月改訂。図８は、式１及び３１時間のポサコナゾール半減期を使用した、Noxafil（登録商標）ラベルに記載されるポサコナゾールの半減期から予測されるルラシドンレベル（「予測レベル；実践」）と比較した、出願人の研究で測定されたポサコナゾール中止後の様々な時点での正常体重及び肥満の患者の基準用量の１００％の投与に起因する実際のルラシドンＡＵＣレベルを示す（ベースラインＡＵＣの倍数として；破線）。実線は、予測されたルラシドンＡＵＣレベル（ＧＭＲとして報告）が、ポサコナゾールを中止してから１日後、ベースラインより約４００％（又は約４倍）大きく、ポサコナゾールを中止してから２日後、ベースラインより約３００％（又は約３倍）大きく、ポサコナゾールを中止してから３日後、ベースラインより約２００％（又は約２倍）大きく、その後、ポサコナゾールを中止してから９日目頃に、ベースラインに達するまで漸減することを示す。対照的に、出願人のデータは、実際のルラシドンＡＵＣレベルが、ポサコナゾールの中止後少なくとも１４日間、予測レベルを有意に上回っている、例えば、ポサコナゾールを中止してから２日後、予想より約２倍大きく、ポサコナゾールを中止してから３日後、予想より約２〜３倍大きく、ポサコナゾールを中止してから４日後、予想より約２．５〜３．５倍大きく、少なくとも約１４日間、予想レベルの約２〜３倍を維持することを示す。同じ研究がラノラジンで実施された。図８と同様に、図９は、Noxafil（登録商標）ラベルに記載される３１時間のポサコナゾールの半減期から予測されるラノラジンレベル（「予測レベル」；実践）と比較した、出願人の研究で測定されたポサコナゾール中止後の様々な時点での基準用量の１００％の投与に起因する、正常体重及び肥満の患者の実際のラノラジンＡＵＣレベルを示す（ベースラインＡＵＣの倍数として；破線）。出願人のデータは、実際のラノラジンＡＵＣレベルが、ポサコナゾールの中止後少なくとも１４日間、予測レベルを有意に上回っている、例えば、ポサコナゾールを中止してから２日後、予想より約０．５〜１．５倍大きく、ポサコナゾールを中止してから３日後、予想より約１．５倍大きく、ポサコナゾールを中止してから４日後、予想より約１．５倍大きく、少なくとも約１４日間、予想レベルの約０．５〜１．５倍を維持することを示す。一部の実施形態において、本方法は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物（例えば、ルラシドン、ラノラジン、又は本明細書に記載のものなどの他の任意のＣＹＰ３Ａ４基質薬物）を投与して、基準用量について測定された予想レベルを超える血漿レベルを達成する。

【0187】

[00189] 一部の実施形態において、本方法は、図８に示すような、ルラシドンのＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び／又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが予測レベル（例えば、式１及びポサコナゾールの認められた半減期を使用して計算されるＤＤＩ減衰曲線）を超える、ポサコナゾールを中止した後の特定の日にルラシドンを投与することを提供する。一部の実施形態において、ルラシドンは、ルラシドンのＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも１つが、ベースラインレベルの約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、約１５０％、約１５５％、約１６０％、約１６５％、約１７０％、約１７５％、約１８０％、約１８５％、約１９０％、約１９５％、約２００％、約２１０％、約２１５％、約２１６％、約２２０％、約２２５％、約２３０％、約２３５％、約２４０％、約２４５％、約２５０％、約２５５％、約２６０％、約２６５％、約２７０％、約２７５％、約２８０％、約２８５％、約２９０％、約２９５％、約３００％、約３０５％、約３１０％、約３１５％、約３２０％、約３２５％、約３３０％、約３３５％、約３４０％、約３４５％、約３５０％、約３５５％、約３６０％、約３６５％、約３７０％、約３７５％、約３８０％、約３８５％、約３９０％、約３９５％、又は約４００％（それらの間の全ての値及び範囲を含む）である場合に投与される。一部の実施形態において、ルラシドンは、ルラシドンのＡＵＣ又はＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが、約１．０５倍、約１．１倍、約１．１５倍、約１．２倍、約１．２５倍、約１．３倍、約１．３５倍、約１．４倍、約１．４５倍、約１．５０倍、約１．５５倍、約１．６倍、約１．６５倍、約１．７倍、約１．７５倍、約１．８倍、約１．８５倍、約１．９０倍、約１．９５倍、約２．０倍、約２．１倍、約２．１５倍、約２．１６倍、約２．２倍、約２．２４倍、約２．２５倍、約２．３倍、約２．３５倍、約２．４倍、約２．４５倍、約２．５０倍、約２．５５倍、約２．６０倍、約２．６５倍、約２．７倍、約２．７５倍、約２．８倍、約２．８５倍、約２．９倍、約２．９５倍、約３．０倍、約３．０５倍、約３．１倍、約３．１５倍、約３．２０倍、約３．２５倍、約３．３０倍、約３．３５倍、約３．４０倍、約３．４５倍、約３．５０倍、約３．５５倍、約３．６０倍、約３．６５倍、約３．７倍、約３．７５倍、約３．８倍、約３．８５倍、約３．９倍、約３．９５倍、又は約４．０倍（それらの間の全ての値及び範囲を含む）、増加する場合に投与される。一部の実施形態において、ルラシドンの投与（例えば、基準用量の１００％又は減量した用量）は、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日間（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）ですぐに開始される。

【0188】

[00190] 一部の実施形態において、本方法は、図９に示すような、ラノラジンのＡＵＣ、Ｃｍａｘ、及び／又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが予測レベル（例えば、式１及びポサコナゾールの認められた半減期を使用して計算されるＤＤＩ減衰曲線）を超える、ポサコナゾールを中止した後の特定の日にラノラジンを投与することを提供する。一部の実施形態において、ラノラジンは、ラノラジンのＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも１つが、ベースラインレベルの約１０５％、約１１０％、約１１５％、約１２０％、約１２５％、約１３０％、約１３５％、約１４０％、約１４５％、又は約１５０％（それらの間の全ての値及び範囲を含む）である場合に投与される。一部の実施形態において、ラノラジンは、ラノラジンのＡＵＣ又はＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが、約１．０５倍、約１．１倍、約１．１５倍、約１．２倍、約１．２５倍、約１．３倍、約１．３５倍、約１．４倍、約１．４５倍、又は約１．５０倍増加する場合に投与される。一部の実施形態において、ラノラジンの投与（例えば、基準用量の１００％又は減量した用量）は、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日間（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）ですぐに開始される。

【0189】

[0191] 出願人のルラシドン及びラノラジンの臨床研究の観察は、他のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与は、ポサコナゾールの中止後、少なくとも２日後（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日後）にされなければならないことを示す。一部の実施形態において、出願人は、ポサコナゾールの中止後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＣｍａｘ、ＡＵＣ及び／又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの１つ以上が予測できなかったレベル（例えば、式１及びポサコナゾールの認められた半減期を使用して計算されるＤＤＩ減衰曲線）に上昇した後に、かつ、実際に、非常にポサコナゾール治療の中止後起こりそうもないと考えられていた特定の日に、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することができることを見出した。特定の血漿レベルは安全ではないことがあるため、一部の実施形態において、本発明の方法は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが最大レベル又はそれ以下であって、予測レベルより大きくなったとき（例えば、そうなったらすぐ）に、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与する。一部の実施形態において、最大レベルは、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で患者を処置する利益がリスクを上回る、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルである。最大レベルを超えると、処置のリスクが利益を上回る。様々なＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最大レベルの非限定的な例は、表Ａ「目標安全レベル」として示されている。特定の血漿レベルは安全ではないことがあるため、一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の実際のＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも１つが、予測されるＡＵＣ又はＣｍａｘの約３０００％〜約１０５％になったら、例えば、約３０００％、約２９００％、約２８００％、約２７００％、約２６００％、約２５００％、約２４００％、約２３００％、約２２００％、約２１００％、約２０００％、約１９００％、約１８００％、約１７００％、約１６００％、約１５００％、約１４００％、約１３００％、約１２００％、約１１００％、約１０００％、約９５０％、約９００％、約８５０％、約８００％、約７５０％、約７００％、約６５０％、約６００％、約５５０％、約５００％、約４５０％、約４００％、約３５０％、約３００％、約２５０％、約２００％、約１９０％、約１８０％、約１７０％、約１６０％、約１５０％、約１４５％、約１４０％、約１３５％、約１３０％、約１２５％、約１２０％、約１１５％、約１１０％、及び約１０５％（全ての範囲とその部分範囲を含む）になったら、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される。一部の実施形態において、ポサコナゾールの中止後、ＡＵＣ又はＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが、ベースラインＡＵＣ又はＣｍａｘの約３０倍〜約１．０５倍になったら、例えば、そのようなパラメータの通常のベースライン値のそれぞれと比較して、約３０倍、約２９倍、約２８倍、約２７倍、約２６倍、約２５倍、約２４倍、約２３倍、約２２倍、約２１倍、約２０倍、約１９倍、約１８倍、約１７倍、約１６倍、約１５倍、約１４倍、約１３倍、約１２倍、約１１倍、約１０倍、約９．９倍、約９．８倍、約９．７倍、約９．６倍、約９．５倍、約９．４倍、約９．３倍、約９．２倍、約９．１倍、約９倍、約８．９倍、約８．８倍、約８．７倍、約８．６倍、約８．５倍、約８．４倍、約８．３倍、約８．２倍、約８．１倍、約８．０倍、約７．９倍、約７．８倍、約７．７倍、約７．６倍、約７．５倍、約７．４倍、約７．３倍、約７．２倍、約７．１倍、約７．０倍、約６．９倍、約６．８倍、約６．７倍、約６．６倍、約６．５倍、約６．４倍、約６．３倍、約６．２倍、約６．１倍、約６．０倍、約５．９倍、約５．８倍、約５．７倍、約５．６倍、約５．５倍、約５．４倍、約５．３倍、約５．２倍、約５．１倍、約５．０倍、約４．９倍、約４．８倍、約４．７倍、約４．６倍、約４．５倍、約４．４倍、約４．３倍、約４．２倍、約４．１倍、約４．０倍、約３．９倍、約３．８倍、約３．７倍、約３．６倍、約３．５倍、約３．４倍、約３．３倍、約３．２倍、約３．１倍、約３．０倍、約２．９倍、約２．８倍、約２．７倍、約２．６倍、約２．５倍、約２．４倍、約２．３倍、約２．２倍、約２．１倍、約２．０倍、約１．９倍、約１．８倍、約１．７倍、約１．６倍、約１．５倍、約１．４倍、約１．３倍、約１．２倍、約１．１倍、及び約１．０５倍になったら（それらの間の全ての範囲を含む）、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与される。一部の実施形態では、投与は、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日後（それらの間の全ての値及び範囲を含む）に開始する。例えば、一部の実施形態では、通常のベースラインの約４００％〜１０５％、約３００％〜約１０５％、又は約２１６％〜１０５％のＡＵＣとなるようにルラシドンが投与され、これは、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日後に行うことができる。他の例として、一部の実施形態では、通常のベースラインの約１５０％〜約１０５％のＡＵＣを提供するようにラノラジンが投与され、これは、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日後に行うことができる。

【0190】

[00192] 一部の実施形態において、本発明の方法は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が投与されたときに、基質薬物の血漿レベル（即ち、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つ）が、他の方法では特定の最大レベル（例えば、約２５％）を超える場合には、前記基質薬物が投与されないことを必要とする。即ち、一部の実施形態において、最大レベルは、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物をいつ投与するかを決定し、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが最大レベル以下になる場合にのみ投与される。一部の実施形態において、最大レベルは、基質薬物がポサコナゾールと共投与された場合に生じるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つよりも小さい（表ＡのＡＵＣ及びＣｍａｘの共投与レベルを参照）。一部の実施形態において、最大レベルは、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で患者を処置することの利益がリスクを上回る血漿レベルである。一部の実施形態において、最大レベルは表Ａに提供される目標安全レベルである。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すると、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲレベルの少なくとも１つが目標安全レベルを超える場合、投与は、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＡＵＣ若しくはＣｍａｘのＧＭＲレベルの少なくとも１つが目標安全レベル以下になるまで遅延される。

【0191】

[00193] 一部の実施形態において、最大レベルは、有害事象の発生率に関連している。一部の実施形態において、最大レベルを確立する有害事象の発生率は、同じ処置を受けている患者の集団において、少なくとも約２％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％である。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与するかどうかの決定は、リスク／利益分析に基づく（例えば、上述の通り）。

【0192】

[00194] 例としてルラシドンを使用すると、ルラシドンのＡＵＣの約３００％の増加（ＧＭＲの約３倍の増加）は傾眠に関連し、ＡＵＣの４００％の増加（又はＧＭＲの約４倍の増加）はアカシジアに関連する。患者を処置する利益のため、一部の実施形態において、ルラシドンは、ＡＵＣが最大で約３００％増加（ＧＭＲの約３倍の増加）した場合に投与されるが、ＡＵＣが約４００％増加（ＧＭＲの約４倍の増加）する場合には投与されない。一部の実施形態において、ルラシドンの最大レベルは、ベースラインＡＵＣにおける２１６％の増加である。一部の実施形態において、例えば、患者の処置の必要性がリスクを上回る場合、最大レベルは、ベースラインＡＵＣの約５００％の増加であってもよい。他の実施形態において、最大レベルは、ベースラインＡＵＣの５００％未満〜２１６％の範囲の任意の値であり得、これらの値の間の任意の範囲が含まれる。したがって、一部の実施形態において、ルラシドンの最大レベルは、ＡＵＣの通常のベースラインレベルの４００％、約３００％、又は約２１６％である。したがって、一部の実施形態において、ルラシドンは、ＡＵＣが、約４００％、約３５０％、約３００％、約２７５％、約２５０％、約２２５％、約２１６％、約２１５％、約２１０％、約２０５％、約２００％、約１９５％、約１９０％、約１８５％、約１８０％、約１７５％、約１７０％、約１６５％、約１６０％、約１５５％、約１５０％、約１４５％、約１４０％、約１３５％、約１３０％、約１２５％、約１２０％、約１１５％、約１１０％、約１０５％以下（それらの間の全ての値及び範囲を含む）になったらすぐに投与され、これは、ポサコナゾールの中止後、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、及び３０日で起こり得る。

【0193】

[00195]一部の実施形態において、ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも１つが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の（上記で定義される）通常のベースラインＡＵＣの約３０００％より大きい場合、例えば、約２９００％超、約２８００％超、約２７００％超、約２６００％超、約２５００％超、約２４００％超、約２３００％超、約２２００％超、約２１００％超、約２０００％超、約１９００％超、約１８００％超、約１７００％超、約１６００％超、約１５００％超、約１４００％超、約１３００％超、約１２００％超、約１１００％超、約１０００％超、約９５０％超、約９００％超、約８５０％超、約８００％超、約７５０％超、約７００％超、約６５０％超、約６００％超、約５５０％超、約５００％超、約４５０％超、約４００％超、約３５０％超、約３００％超、約２５０％超、約２００％超、約１９０％超、約１８０％超、約１７０％超、約１６０％超、約１５０％超、約１４５％超、約１４０％超、約１３５％超、約１３０％超、約１２５％超、約１２０％超、約１１５％超、又は約１１０％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）の場合、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は投与されない。一部の実施形態において、ＡＵＣ又はＣｍａｘのＧＭＲの少なくとも１つが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の（上記で定義される）通常のベースラインＡＵＣの約３０倍より大きい場合、例えば、約３０倍超、約２９倍超、約２８倍超、約２７倍超、約２６倍超、約２５倍超、約２４倍超、約２３倍超、約２２倍超、約２１倍超、約２０倍超、約１９倍超、約１８倍超、約１７倍超、約１６倍超、約１５倍超、約１４倍超、約１３倍超、約１２倍超、約１１倍超、約１０倍超、約９．５倍超、約９．０倍超、約９．５倍超、約８．０倍超、約７．５倍超、約７．０倍超、約６．５倍超、約６．０倍超、約５．５倍超、約５．０倍超、約４．５倍超、約４．０倍超、約３．５倍超、約３．０倍超、約２．５倍超、約２．０倍超、約１．９倍超、約１．８倍超、約１．７倍超、約１．６倍超、約１．５倍超、約１．４倍超、約１．３倍超、約１．２倍超、又は約１．１％超（全ての範囲とその部分範囲を含む）の場合、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は投与されない。

【0194】

[00196] 本明細書で考察されるように、出願人は、ＣＹＰ３Ａ４に対するポサコナゾールの阻害効果が、その半減期から予測されるよりも実質的に長く持続することを見出した。したがって、一部の実施形態において、本方法は、ポサコナゾールとＣＹＰ３Ａ４基質薬物間の薬物間相互作用（例えば、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物のレベルの上昇に関連する、臨床的に関連する有害事象）が、患者に許容できないリスクをもたらさないように、十分なポサコナゾールが患者から排除されるとすぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することを提供する。実施例２及び３で説明されているように、ポサコナゾールの排出半減期は正常体重の患者と肥満の患者とでは異なり、したがって、ポサコナゾールを中止した後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を安全に投与するために必要な遅延期間は、これらの患者集団では異なり得る。具体的には、出願人は、正常体重の患者のポサコナゾールの排出半減期を３３．６時間で測定したのに対し、肥満患者のポサコナゾールの排出半減期は５８．３時間と測定された。表Ｂは、出願人が実施した２つの別個の臨床試験（ＢＯＷ−００１及びＢＯＷ−００２）で測定された正常及び肥満患者について測定されたポサコナゾールの平均定常状態濃度を示す。２つの臨床研究では、同じプロトコルを使用して、ポサコナゾールの排出半減期を測定し、これにより各研究の正常患者のデータ（「全正常」）と各研究の肥満患者のデータ（「全肥満」）を組み合わせることができた。

【0195】

【表8】

【0196】

[00198] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ポサコナゾールの少なくとも約２半減期、例えば、約２半減期、約３半減期、約４半減期、約５半減期、約６半減期、約７半減期、約８半減期、約９半減期、約１０半減期、約１１半減期、約１２半減期、約１３半減期、約１４半減期、約１５半減期、約１６半減期、約１７半減期、約１８半減期、約１９半減期、約２０半減期、約２１半減期、約２２半減期、約２３半減期、約２４半減期、約２５半減期、約２６半減期、約２７半減期、約２８半減期、約２９半減期、又は約３０半減期、又はそれを超える期間（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）が経過した後に投与される。

【0197】

[00199] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与のタイミングは、出願人により測定されるポサコナゾールレベルに基づく。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ポサコナゾールレベルが定常状態レベルの少なくとも約５０％減少、例えば、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８７．５％、約９０％、約９３．７５％、約９５％、約９６．８７５％、約９８．４３７５％、又は約９９％（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）減少したときに投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ポサコナゾールレベルが定常状態レベルの約５０％、例えば、定常状態レベルの約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１２．５％、約１０％、約６．２５％、約５％、約３．１２５％、約１．５６２５％、又は約１％（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）となったらすぐに投与される。

【0198】

[00200] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、次の２つの条件が満たされるとすぐに投与される。（ｉ）ポサコナゾールレベルが定常状態レベルの少なくとも約５０％減少、例えば、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８７．５％、約９０％、約９３．７５％、約９５％、約９６．８７５％、約９８．４３７５％、又は約９９％（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）減少する；及び（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルが、安全と見なされる目標レベル以下であるが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の予想レベルを超える。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の予想レベルは、式１を使用して計算され得る。一部の実施形態において、安全であると見なされる目標レベルは、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに開示されている「目標安全レベル」である。

【0199】

[00201] 一部の実施形態において、方法は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の（本明細書で定義されるように、基準用量と比較して）減量した用量を患者に投与することを提供する。減量した用量は、ポサコナゾールと同時に、ポサコナゾールを中止した翌日に、又は本明細書に記載される任意の遅延期間後（例えば、ポサコナゾール中止から２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日後）に投与され得る。一部の実施形態において、減量した用量は、約７日間〜約４２日間、例えば、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、又は４２日間（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）にわたって投与される。一部の実施形態において、方法は、基準用量の通常のベースラインＡＵＣの約５００％〜約１００％の範囲（例えば、約５００％、約４７５％、約４５０％、約４２５％、約４００％、約３７５％、約３５０％、約３２５％、約３００％、約２７５％、約２５０％、約２２５％、約２００％、約１７５％、約１５０％、約１２５％、及び約１００％（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む））の最大ＡＵＣをもたらす、減量した基準用量を選択すること、次いで、減量した基準用量が通常のベースラインの１００％未満であるＡＵＣを提供する日に患者に基準用量が投与されることを提供する。一部の実施形態において、基準用量が投与された場合、ＡＵＣが本明細書に記載されるような安全レベルを超えないことを条件として、患者は、減量した用量が通常のベースラインの１００％未満であるＡＵＣを提供する日の前に基準用量を投与される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の減量した用量を投与することによって提供されるＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲ ＡＵＣ又はＧＭＲ Ｃｍａｘは、ベースライン値とＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに記載された目標安全値との間である。

【0200】

[00202] 例えば、一部の実施形態において、本開示の方法は、患者の通常のベースラインの約４．３４〜１である最大ＧＭＲを提供する、減量した用量のルラシドンを投与すること、次いで、減量した基準用量が、１以下であるＧＭＲを提供する日に患者に基準用量が投与されることを提供する。一部の実施形態において、ルラシドンの基準用量は、約１２０ｍｇであり得る。一部の実施形態において、患者は、ポサコナゾールで処置されている間、ルラシドンの服用を中止し；次いで、患者はポサコナゾールによる処置を中止し、ポサコナゾールを中止してから１〜３日後のいずれかで、約２１〜２８日間にわたり、減量した用量のルラシドン（例えば、約６０〜８０ｍｇ）の投与を開始し；ポサコナゾールを中止してから約２１〜２８日後の範囲の日で、患者は１２０ｍｇの基準用量のルラシドンの投与を開始する。或いは、一部の実施形態において、ポサコナゾールを中止してから約９日〜約１２日後まで、患者は６０ｍｇのルラシドンを投与されてもよく、次いで、患者は１２０ｍｇの基準用量の投与を開始する。

【0201】

[00203] 一部の実施形態において、減量した用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、ポサコナゾールレベルが定常状態レベルの約５０％、例えば、定常状態レベルの約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１５％、約１２．５％、約１０％、約６．２５％、約５％、約３．１２５％、約１．５６２５％、又は約１％（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）となったらすぐに投与される。

【0202】

[00204] 一部の実施形態において、減量した用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物は、次の２つの条件が満たされるとすぐに投与される。（ｉ）ポサコナゾールレベルが定常状態レベルの少なくとも約５０％減少、例えば、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約８７．５％、約９０％、約９３．７５％、約９５％、約９６．８７５％、約９８．４３７５％、又は約９９％（それらの間の全ての値及び部分範囲を含む）減少する；及び（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の血漿レベルが、安全と見なされる目標レベル以下であるが、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の予想レベルを超える。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の予想レベルは、式１を使用して計算され得る。一部の実施形態において、安全であると見なされる目標レベルは、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について表Ａに開示されている「目標安全レベル」である。

【0203】

[00205] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである。一部の実施形態において、ラノラジンは慢性狭心症に適応される。一部の実施形態において、慢性狭心症を処置するための基準用量は、５００〜１０００ｍｇの範囲である。一部の実施形態において、基準用量は、１日２回投与される。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がラノラジンである実施形態において、ラノラジンの１日用量は約５００ｍｇ以下、例えば、約４９０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２７０ｍｇ、２６０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１７０ｍｇ、１６０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、又は約５０ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期する、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間用量を減らすものとする。

【0204】

[00206] 実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである。一部の実施形態において、ルラシドンは、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人のＩ型双極性障害（双極性うつ病）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病に伴ううつ病エピソードの処置に、単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として適応される。一部の実施形態において、成人の統合失調症を処置するための基準用量は、１日あたり４０〜１６０ｍｇの範囲（例えば、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１６０、又は１８０ｍｇ）である。一部では、青少年（１３〜１７歳）の統合失調症を処置するための基準用量は、４８〜８０ｍｇの範囲（例えば、４０、６０、又は８０ｍｇ）である。一部の実施形態において、成人の双極性うつ病を処置するための基準用量は、２０〜１２０ｍｇの範囲（例えば、２０、４０、６０、８０、１００、又は１２０ｍｇ）である。一部の実施形態において、小児患者（１０〜１７歳）の双極性うつ病を処置するための基準用量は、２０〜８０ｍｇの範囲（例えば、２０、４０、６０、又は８０ｍｇ）である。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルラシドンである実施形態において、ルラシドンの１日用量は約８０ｍｇ以下、例えば、約７５、約７０ｍｇ、約６５ｍｇ、約６０ｍｇ、約５５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４５ｍｇ、約４０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、又は約１０ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも約２〜４２日間処置を延期する、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間用量を減らすものとする。

【0205】

[00207] ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである実施形態において、タダラフィルの１日用量は約２．５ｍｇ以下、例えば、約２．２５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期する、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間用量を減らすものとする。

【0206】

[00208] ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がタダラフィルである他の実施形態において、タダラフィルの７２時間当たりの用量は約１０ｍｇ以下、例えば、約９．５ｍｇ、約９．０ｍｇ、約８．５ｍｇ、約８．０ｍｇ、約７．５ｍｇ、約７．０ｍｇ、約６．５ｍｇ、約６．０ｍｇ、約５．５ｍｇ、約５．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．０ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．０ｍｇ、又は０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期する、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間用量を減らすものとする。

【0207】

[00209] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエルロチニブである。一部の実施形態において、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を処置するための基準用量は、１日あたり１５０ｍｇである。一部の実施形態において、膵癌を処置するための基準用量は、１日あたり１００ｍｇである。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエルロチニブである実施形態において、エルロチニブの１日用量は約１５０ｍｇ以下、例えば、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約１０ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0208】

[00210] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコハク酸ソリフェナシンであり、コハク酸ソリフェナシンの１日用量は約１０ｍｇ以下、例えば、約９ｍｇ、約８ｍｇ、約７ｍｇ、約６ｍｇ、約５ｍｇ、約４ｍｇ、約３ｍｇ、約２ｍｇ、約１ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0209】

[00211] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエベロリムスであり、エベロリムスの１日用量は約１０ｍｇ以下、例えば、約９ｍｇ、約８ｍｇ、約７ｍｇ、約６ｍｇ、約５ｍｇ、約４ｍｇ、約３ｍｇ、約２ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0210】

[00212] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアベマシクリブであり、アベマシクリブの１日用量は約４００ｍｇ以下、例えば、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１．０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0211】

[00213] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアイバカフトールであり、アイバカフトールの１日用量は約３００ｍｇ以下、例えば、約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１．０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0212】

[00214] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルキソリチニブ又はその薬学的に許容される塩（例えば、ルキソリチニブリン酸塩）であり、ルキソリチニブリン酸塩の１日用量は約５０ｍｇ以下、例えば、約４８ｍｇ、約４５ｍｇ、約４０ｍｇ、約３５ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0213】

[00215] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はブレクスピプラゾールであり、ブレクスピプラゾールの１日用量は約４ｍｇ以下、例えば、約３ｍｇ、約２ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0214】

[00216] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアイバカフトール／テザカフトールであり、テザカフトールの１日用量は約１００ｍｇ以下、例えば、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ、又は約５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、アイバカフトールの１日用量は約３００ｍｇ以下、例えば、約２９０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約５０ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0215】

[00217] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はレゴラフェニブであり、レゴラフェニブの１日用量は約１６０ｍｇ以下、例えば、約１５０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１００ｍｇ、約９０ｍｇ、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、又は約５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0216】

[00218] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダクラタスビルであり、ダクラタスビルの１日用量は約９０ｍｇ以下、例えば、約８０ｍｇ、約７０ｍｇ、約６０ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２０ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約７．５ｍｇ、又は約５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0217】

[00219] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はクリゾチニブであり、クリゾチニブの１日用量は約５００ｍｇ以下、例えば、約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１．０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0218】

[00220] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はナロキセゴル又はその薬学的に許容される塩（例えば、ナロキセゴルシュウ酸塩）であり、ナロキセゴルシュウ酸塩の１日用量は約２５ｍｇ以下、例えば、約２２ｍｇ、約２０ｍｇ、約１８ｍｇ、約１６ｍｇ、約１５ｍｇ、約１４ｍｇ、約１３ｍｇ、約１２ｍｇ、約１０ｍｇ、約８ｍｇ、約５ｍｇ、約１．０ｍｇ、約０．７５ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0219】

[00221] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダブラフェニブであり、ダブラフェニブの１日用量は約３００ｍｇ以下、例えば、約２５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１．０ｍｇ、又は約０．５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0220】

[00222] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエルバスビル及びグラゾプレビルであり、エルバスビルの１日用量は約１０００ｍｇ以下、例えば、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２００ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約２５ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、グラゾプレビルの１日用量は約２０００ｍｇ以下、例えば、約１５００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ、約８００ｍｇ、約７００ｍｇ、約６００ｍｇ、約５００ｍｇ、約４００ｍｇ、約３００ｍｇ、約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約７５ｍｇ、又は約５０ｍｇ（全ての範囲とその部分範囲を含む）であり、ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間処置を延期するか、或いは、ポサコナゾールレジメンの中止から約２〜４２日間、用量を減らすものとする。

【0221】

[00223] 先の実施形態に加えて、以下の実施形態は、本開示の特定のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与する方法をさらに例示する。

【0222】

[00224] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアベマシクリブである。アベマシクリブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはアベマシクリブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、アベマシクリブは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する閉経後の女性の処置に、初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤と組み合わせて適応される。一部の実施形態において、アベマシクリブは、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する女性の処置に、フルベストラントと組み合わせて適応される。一部の実施形態において、アベマシクリブは、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、適応される。アベマシクリブは、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、アベマシクリブは、１日２回、４００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、アベマシクリブが、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する閉経後の女性の処置に、初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤と組み合わせて適応される場合、基準用量は１５０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は３００ｍｇ）。アベマシクリブが、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する女性の処置に、フルベストラントと組み合わせて適応される場合、基準用量は１５０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は３００ｍｇ）。アベマシクリブが、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせて適応される場合、基準用量は２００ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は４００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、アベマシクリブの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、アベマシクリブの１日基準総用量が、例えば、４００ｍｇである場合、患者は、減量したアベマシクリブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、又は３７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの１日基準総用量が３５０ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、又は３２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの１日基準総用量が３００ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、又は２７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの１日基準総用量が２５０ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、又は２２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの１日基準総用量が２００ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの１日基準総用量が１５０ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの１日基準総用量が１００ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、アベマシクリブの個々の基準用量が２００ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アベマシクリブの個々の基準用量が１５０ｍｇである場合、減量したアベマシクリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0223】

[00225] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトラスツズマブ・エムタンシン（ado-trastuzumab emtansine）である。トラスツズマブ・エムタンシンにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはトラスツズマブ・エムタンシンが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、トラスツズマブ・エムタンシンは、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌を有する患者の処置のために、単剤として適応され、患者は、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症していなければならない。トラスツズマブ・エムタンシンは、２．４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は３．６ｍｇ／ｋｇの剤形で、静脈内注入を介して投与され得る。一部の実施形態において、トラスツズマブ・エムタンシンは、３週間ごとに１回、３週間ごとに３．６ｍｇの総用量まで投与される。例えば、トラスツズマブ・エムタンシンが、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌を有する患者の処置のために、単剤として適応され、患者が、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症していなければならない場合、基準用量は３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇ（基準総用量は３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇ）である。従って、様々な実施形態において、トラスツズマブ・エムタンシンの１日基準総用量は、例えば、３週間ごとに０．３ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．９ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．１ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．７ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに３．０ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに３．３ｍｇ／ｋｇ、又は３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、トラスツズマブ・エムタンシンの１日基準総用量が、例えば、３週間ごとに３．６ｍｇである場合、患者は、減量したトラスツズマブ・エムタンシンの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したトラスツズマブ・エムタンシンの１日総用量は、例えば、３週間ごとに０．３ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．９ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．１ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．７ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに３．０ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに３．３ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トラスツズマブ・エムタンシンの１日総用量が、３週間ごとに３．６ｍｇ／ｋｇである場合、減量したトラスツズマブ・エムタンシンの１日基準総用量は、例えば、３週間ごとに０．３ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．９ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．１ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．７ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに３．０ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに３．３ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トラスツズマブ・エムタンシンの１日総用量が、３週間ごとに３．０ｍｇ／ｋｇである場合、減量したトラスツズマブ・エムタンシンの１日基準総用量は、例えば、３週間ごとに０．３ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．９ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．１ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇ、又は３週間ごとに２．７ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トラスツズマブ・エムタンシンの１日総用量が、３週間ごとに２．４ｍｇ／ｋｇである場合、減量したトラスツズマブ・エムタンシンの１日基準総用量は、例えば、３週間ごとに０．３ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．６ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに０．９ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．２ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．５ｍｇ／ｋｇ、３週間ごとに１．８ｍｇ／ｋｇ、又は３週間ごとに２．１ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0224】

[00226] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアパルタミドである。アパルタミドにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはアパルタミドが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、アパルタミドは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置に適応される。アパルタミドは、６０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、アパルタミドは、１日１回、２４０ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、アパルタミドが、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は２４０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２４０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、アパルタミドの１日基準総用量は、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、２１０ｍｇ、又は２４０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、アパルタミドの１日基準総用量が、例えば、２４０ｍｇである場合、患者は、減量したアパルタミドの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したアパルタミドの１日総用量は、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２１０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アパルタミドの１日基準総用量が２４０ｍｇである場合、減量したアパルタミドの１日総用量は、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、１５０ｍｇ、１８０ｍｇ、又は２１０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アパルタミドの１日基準総用量が１８０ｍｇである場合、減量したアパルタミドの１日総用量は、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アパルタミドの１日基準総用量が１２０ｍｇである場合、減量したアパルタミドの１日総用量は、例えば、３０ｍｇ、６０ｍｇ、又は９０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、アパルタミドの個々の基準用量が６０ｍｇである場合、減量したアパルタミドの個々の基準用量は、例えば、３０ｍｇである。

【0225】

[00227] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアリピプラゾール（ABILIFY（登録商標））である。アリピプラゾールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはアリピプラゾールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、アリピプラゾールは、統合失調症のために経口で適応される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソードの急性処置に経口で適応される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、大うつ病性障害の補助処置に経口で適応される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、自閉症性障害に関連する過敏症につき経口で適応される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、トゥレット障害の処置に経口で適応される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮のための筋肉内注射に適応される。アリピプラゾールは、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの錠剤剤形、又は１０ｍｇ若しくは１５ｍｇの口腔内崩壊錠、又は１ｍｇ／ｍＬの経口溶液、又は９．７５ｍｇ／１．３ｍＬの単回投与バイアルで投与され得る。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、１日１回、３０ｍｇ（経口又は注射による）の１日総用量まで投与される。例えば、アリピプラゾールが、成人の統合失調症のために適応される場合、初回基準用量は１０〜１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１０〜１５ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の統合失調症のために適応される場合、推奨基準用量は１０〜１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１０〜１５ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の統合失調症のために適応される場合、最大基準用量は３０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、青年の統合失調症のために適応される場合、初回基準用量は２ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２ｍｇ）。アリピプラゾールが、青年の統合失調症のために適応される場合、推奨基準用量は１０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。アリピプラゾールが、青年の統合失調症のために適応される場合、最大基準用量は３０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、成人の双極性躁病のために適応される（単剤療法）場合、初回基準用量は１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１５ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の双極性躁病のために適応される（単剤療法）場合、推奨基準用量は１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１５ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の双極性躁病のために適応される（単剤療法）場合、最大基準用量は３０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、成人の双極性躁病のために適応される（リチウム又はバルプロ酸の補助剤）場合、初回基準用量は１０〜１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１０〜１５ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の双極性躁病のために適応される（リチウム又はバルプロ酸の補助剤）場合、推奨基準用量は１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１５ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の双極性躁病のために適応される（リチウム又はバルプロ酸の補助剤）場合、最大基準用量は３０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、小児の双極性躁病のために適応される（単剤療法又はリチウム又はバルプロ酸の補助剤）場合、初回基準用量は２ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２ｍｇ）。アリピプラゾールが、小児の双極性躁病のために適応される（単剤療法又はリチウム又はバルプロ酸の補助剤）場合、推奨基準用量は１０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。アリピプラゾールが、小児の双極性躁病のために適応される（単剤療法又はリチウム又はバルプロ酸の補助剤）場合、最大基準用量は３０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、成人の大うつ病性障害のために適応される（抗うつ剤の補助剤）場合、初回基準用量は２〜５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２〜５ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の大うつ病性障害のために適応される（抗うつ剤の補助剤）場合、推奨基準用量は５〜１０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５〜１０ｍｇ）。アリピプラゾールが、成人の大うつ病性障害のために適応される（抗うつ剤の補助剤）場合、最大基準用量は１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１５ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、小児患者の自閉症性障害に関連する過敏症のために適応される場合、初回基準用量は２ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２ｍｇ）。アリピプラゾールが、小児患者の自閉症性障害に関連する過敏症のために適応される場合、推奨基準用量は５〜１０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５〜１０ｍｇ）。アリピプラゾールが、小児患者の自閉症性障害に関連する過敏症のために適応される場合、最大基準用量は１５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１５ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、５０ｋｇ未満の患者のトゥレット障害のために適応される場合、初回基準用量は２ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２ｍｇ）。アリピプラゾールが、５０ｋｇ未満の患者のトゥレット障害のために適応される場合、推奨基準用量は５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５ｍｇ）。アリピプラゾールが、５０ｋｇ未満の患者のトゥレット障害のために適応される場合、最大基準用量は１０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、５０ｋｇ以上の患者のトゥレット障害のために適応される場合、初回基準用量は２ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２ｍｇ）。アリピプラゾールが、５０ｋｇ以上の患者のトゥレット障害のために適応される場合、推奨基準用量は１０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。アリピプラゾールが、５０ｋｇ以上の患者のトゥレット障害のために適応される場合、最大基準用量は２０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２０ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、成人の統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮のために適応される場合、初回基準用量は９．７５ｍｇ／１．３ｍＬであり、１日１回筋肉内投与される（１日基準総用量は９．７５ｍｇ／１．３ｍＬ）。アリピプラゾールが、成人の統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮のために適応される場合、最大基準用量は３０ｍｇであり、１日１回筋肉内投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、アリピプラゾールの１日基準総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、又は３０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、アリピプラゾールの１日基準総用量が、例えば、３０ｍｇである場合、患者は、減量したアリピプラゾールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、又は２９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの１日基準総用量が３０ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、又は２９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの１日基準総用量が２０ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、又は１９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの１日基準総用量が１５ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、又は１４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの１日基準総用量が１０ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、又は９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの１日基準総用量が５ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、又は４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの１日基準総用量が２ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ｍｇである。同様に、アリピプラゾールの個々の基準用量が３０ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、又は２９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの個々の基準用量が２０ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、又は１９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの個々の基準用量が１０ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、又は９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの個々の基準用量が５ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、又は４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの個々の基準用量が２ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇである。

【0226】

[00228] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアリピプラゾール（ARISTADA（登録商標））である。アリピプラゾールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはアリピプラゾールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、アリピプラゾールは、統合失調症のために適応される。アリピプラゾールは、４４１ｍｇ、６６２ｍｇ、８８２ｍｇ、又は１０６４ｍｇの錠剤剤形、の単回使用プレフィルドシリンジで投与され得る。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、１ヶ月に１回、最大総用量８８２ｍｇで投与される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、６週間に１回、最大総用量８８２ｍｇで投与される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、２ヶ月に１回、最大総用量１０６４ｍｇで投与される。例えば、アリピプラゾールが、統合失調症のために適応される場合、基準用量は、４４１ｍｇ、６６２ｍｇ、又は８８２ｍｇであり１ヶ月に１回投与される、８８２ｍｇであり６週間に１回投与される、又は１０６４ｍｇであり２ヶ月に１回投与される（基準総用量は、月４４１ｍｇ、月６６２ｍｇ、月８８２ｍｇ、６週間ごとに８８２ｍｇ、又は２ヶ月ごとに１０６４ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、アリピプラゾールの基準総用量は、例えば、月４４１ｍｇ、月６６２ｍｇ、月８８２ｍｇ、６週間ごとに８８２ｍｇ、又は２ヶ月ごとに１０６４ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、アリピプラゾールの１日基準総用量が、例えば、２ヶ月ごとに１０６４ｍｇである場合、患者は、減量したアリピプラゾールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したアリピプラゾールの１日総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に２２０ｍｇ、１ヶ月に２４０ｍｇ、１ヶ月に２６０ｍｇ、１ヶ月に２８０ｍｇ、１ヶ月に３００ｍｇ、１ヶ月に３２０ｍｇ、１ヶ月に３４０ｍｇ、１ヶ月に３６０ｍｇ、１ヶ月に３８０ｍｇ、１ヶ月に４００ｍｇ、１ヶ月に４２０ｍｇ、１ヶ月に４４０ｍｇ、１ヶ月に４６０ｍｇ、１ヶ月に４８０ｍｇ、１ヶ月に５００ｍｇ、１ヶ月に５２０ｍｇ、１ヶ月に５４０ｍｇ、１ヶ月に５６０ｍｇ、１ヶ月に５８０ｍｇ、１ヶ月に６００ｍｇ、１ヶ月に６２０ｍｇ、１ヶ月に６４０ｍｇ、１ヶ月に６６０ｍｇ、１ヶ月に６８０ｍｇ、１ヶ月に７００ｍｇ、１ヶ月に７２０ｍｇ、１ヶ月に７４０ｍｇ、１ヶ月に７６０ｍｇ、１ヶ月に７８０ｍｇ、１ヶ月に８００ｍｇ、１ヶ月に８２０ｍｇ、１ヶ月に８４０ｍｇ、１ヶ月に８６０ｍｇ、又は１ヶ月に８８０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）；或いは、６週間に１０ｍｇ、６週間に２０ｍｇ、６週間に３０ｍｇ、６週間に４０ｍｇ、６週間に５０ｍｇ、６週間に６０ｍｇ、６週間に７０ｍｇ、６週間に８０ｍｇ、６週間に９０ｍｇ、６週間に１００ｍｇ、６週間に１２０ｍｇ、６週間に１４０ｍｇ、６週間に１６０ｍｇ、６週間に１８０ｍｇ、６週間に２００ｍｇ、６週間に２２０ｍｇ、６週間に２４０ｍｇ、６週間に２６０ｍｇ、６週間に２８０ｍｇ、６週間に３００ｍｇ、６週間に３２０ｍｇ、６週間に３４０ｍｇ、６週間に３６０ｍｇ、６週間に３８０ｍｇ、６週間に４００ｍｇ、６週間に４２０ｍｇ、６週間に４４０ｍｇ、６週間に４６０ｍｇ、６週間に４８０ｍｇ、６週間に５００ｍｇ、６週間に５２０ｍｇ、６週間に５４０ｍｇ、６週間に５６０ｍｇ、６週間に５８０ｍｇ、６週間に６００ｍｇ、６週間に６２０ｍｇ、６週間に６４０ｍｇ、６週間に６６０ｍｇ、６週間に６８０ｍｇ、６週間に７００ｍｇ、６週間に７２０ｍｇ、６週間に７４０ｍｇ、６週間に７６０ｍｇ、６週間に７８０ｍｇ、６週間に８００ｍｇ、６週間に８２０ｍｇ、６週間に８４０ｍｇ、６週間に８６０ｍｇ、又は６週間に８８０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）；或いは、２ヶ月に１０ｍｇ、２ヶ月に２０ｍｇ、２ヶ月に３０ｍｇ、２ヶ月に４０ｍｇ、２ヶ月に５０ｍｇ、２ヶ月に６０ｍｇ、２ヶ月に７０ｍｇ、２ヶ月に８０ｍｇ、２ヶ月に９０ｍｇ、２ヶ月に１００ｍｇ、２ヶ月に１２０ｍｇ、２ヶ月に１４０ｍｇ、２ヶ月に１６０ｍｇ、２ヶ月に１８０ｍｇ、２ヶ月に２００ｍｇ、２ヶ月に２２０ｍｇ、２ヶ月に２４０ｍｇ、２ヶ月に２６０ｍｇ、２ヶ月に２８０ｍｇ、２ヶ月に３００ｍｇ、２ヶ月に３２０ｍｇ、２ヶ月に３４０ｍｇ、２ヶ月に３６０ｍｇ、２ヶ月に３８０ｍｇ、２ヶ月に４００ｍｇ、２ヶ月に４２０ｍｇ、２ヶ月に４４０ｍｇ、２ヶ月に４６０ｍｇ、２ヶ月に４８０ｍｇ、２ヶ月に５００ｍｇ、２ヶ月に５２０ｍｇ、２ヶ月に５４０ｍｇ、２ヶ月に５６０ｍｇ、２ヶ月に５８０ｍｇ、２ヶ月に６００ｍｇ、２ヶ月に６２０ｍｇ、２ヶ月に６４０ｍｇ、２ヶ月に６６０ｍｇ、２ヶ月に６８０ｍｇ、２ヶ月に７００ｍｇ、２ヶ月に７２０ｍｇ、２ヶ月に７４０ｍｇ、２ヶ月に７６０ｍｇ、２ヶ月に７８０ｍｇ、２ヶ月に８００ｍｇ、２ヶ月に８２０ｍｇ、２ヶ月に８４０ｍｇ、２ヶ月に８６０ｍｇ、２ヶ月に８８０ｍｇ、２ヶ月に９００ｍｇ、２ヶ月に９２０ｍｇ、２ヶ月に９４０ｍｇ、２ヶ月に９６０ｍｇ、２ヶ月に１８０ｍｇ、２ヶ月に２００ｍｇ、２ヶ月に２２０ｍｇ、２ヶ月に２４０ｍｇ、２ヶ月に９６０ｍｇ、２ヶ月に９８０ｍｇ、２ヶ月に１０００ｍｇ、２ヶ月に１０２０ｍｇ、２ヶ月に１０４０ｍｇ、又は２ヶ月に１０６０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が２ヶ月に１０６４ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、２ヶ月に１０ｍｇ、２ヶ月に２０ｍｇ、２ヶ月に３０ｍｇ、２ヶ月に４０ｍｇ、２ヶ月に５０ｍｇ、２ヶ月に６０ｍｇ、２ヶ月に７０ｍｇ、２ヶ月に８０ｍｇ、２ヶ月に９０ｍｇ、２ヶ月に１００ｍｇ、２ヶ月に１２０ｍｇ、２ヶ月に１４０ｍｇ、２ヶ月に１６０ｍｇ、２ヶ月に１８０ｍｇ、２ヶ月に２００ｍｇ、２ヶ月に２２０ｍｇ、２ヶ月に２４０ｍｇ、２ヶ月に２６０ｍｇ、２ヶ月に２８０ｍｇ、２ヶ月に３００ｍｇ、２ヶ月に３２０ｍｇ、２ヶ月に３４０ｍｇ、２ヶ月に３６０ｍｇ、２ヶ月に３８０ｍｇ、２ヶ月に４００ｍｇ、２ヶ月に４２０ｍｇ、２ヶ月に４４０ｍｇ、２ヶ月に４６０ｍｇ、２ヶ月に４８０ｍｇ、２ヶ月に５００ｍｇ、２ヶ月に５２０ｍｇ、２ヶ月に５４０ｍｇ、２ヶ月に５６０ｍｇ、２ヶ月に５８０ｍｇ、２ヶ月に６００ｍｇ、２ヶ月に６２０ｍｇ、２ヶ月に６４０ｍｇ、２ヶ月に６６０ｍｇ、２ヶ月に６８０ｍｇ、２ヶ月に７００ｍｇ、２ヶ月に７２０ｍｇ、２ヶ月に７４０ｍｇ、２ヶ月に７６０ｍｇ、２ヶ月に７８０ｍｇ、２ヶ月に８００ｍｇ、２ヶ月に８２０ｍｇ、２ヶ月に８４０ｍｇ、２ヶ月に８６０ｍｇ、２ヶ月に８８０ｍｇ、２ヶ月に９００ｍｇ、２ヶ月に９２０ｍｇ、２ヶ月に９４０ｍｇ、２ヶ月に９６０ｍｇ、２ヶ月に１８０ｍｇ、２ヶ月に２００ｍｇ、２ヶ月に２２０ｍｇ、２ヶ月に２４０ｍｇ、２ヶ月に９６０ｍｇ、２ヶ月に９８０ｍｇ、２ヶ月に１０００ｍｇ、２ヶ月に１０２０ｍｇ、２ヶ月に１０４０ｍｇ、又は２ヶ月に１０６０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が６週間に８８２ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、６週間に１０ｍｇ、６週間に２０ｍｇ、６週間に３０ｍｇ、６週間に４０ｍｇ、６週間に５０ｍｇ、６週間に６０ｍｇ、６週間に７０ｍｇ、６週間に８０ｍｇ、６週間に９０ｍｇ、６週間に１００ｍｇ、６週間に１２０ｍｇ、６週間に１４０ｍｇ、６週間に１６０ｍｇ、６週間に１８０ｍｇ、６週間に２００ｍｇ、６週間に２２０ｍｇ、６週間に２４０ｍｇ、６週間に２６０ｍｇ、６週間に２８０ｍｇ、６週間に３００ｍｇ、６週間に３２０ｍｇ、６週間に３４０ｍｇ、６週間に３６０ｍｇ、６週間に３８０ｍｇ、６週間に４００ｍｇ、６週間に４２０ｍｇ、６週間に４４０ｍｇ、６週間に４６０ｍｇ、６週間に４８０ｍｇ、６週間に５００ｍｇ、６週間に５２０ｍｇ、６週間に５４０ｍｇ、６週間に５６０ｍｇ、６週間に５８０ｍｇ、６週間に６００ｍｇ、６週間に６２０ｍｇ、６週間に６４０ｍｇ、６週間に６６０ｍｇ、６週間に６８０ｍｇ、６週間に７００ｍｇ、６週間に７２０ｍｇ、６週間に７４０ｍｇ、６週間に７６０ｍｇ、６週間に７８０ｍｇ、６週間に８００ｍｇ、６週間に８２０ｍｇ、６週間に８４０ｍｇ、６週間に８６０ｍｇ、又は６週間に８８０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が１ヶ月に８８２ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に２２０ｍｇ、１ヶ月に２４０ｍｇ、１ヶ月に２６０ｍｇ、１ヶ月に２８０ｍｇ、１ヶ月に３００ｍｇ、１ヶ月に３２０ｍｇ、１ヶ月に３４０ｍｇ、１ヶ月に３６０ｍｇ、１ヶ月に３８０ｍｇ、１ヶ月に４００ｍｇ、１ヶ月に４２０ｍｇ、１ヶ月に４４０ｍｇ、１ヶ月に４６０ｍｇ、１ヶ月に４８０ｍｇ、１ヶ月に５００ｍｇ、１ヶ月に５２０ｍｇ、１ヶ月に５４０ｍｇ、１ヶ月に５６０ｍｇ、１ヶ月に５８０ｍｇ、１ヶ月に６００ｍｇ、１ヶ月に６２０ｍｇ、１ヶ月に６４０ｍｇ、１ヶ月に６６０ｍｇ、１ヶ月に６８０ｍｇ、１ヶ月に７００ｍｇ、１ヶ月に７２０ｍｇ、１ヶ月に７４０ｍｇ、１ヶ月に７６０ｍｇ、１ヶ月に７８０ｍｇ、１ヶ月に８００ｍｇ、１ヶ月に８２０ｍｇ、１ヶ月に８４０ｍｇ、１ヶ月に８６０ｍｇ、又は１ヶ月に８８０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が１ヶ月に６６２ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に２２０ｍｇ、１ヶ月に２４０ｍｇ、１ヶ月に２６０ｍｇ、１ヶ月に２８０ｍｇ、１ヶ月に３００ｍｇ、１ヶ月に３２０ｍｇ、１ヶ月に３４０ｍｇ、１ヶ月に３６０ｍｇ、１ヶ月に３８０ｍｇ、１ヶ月に４００ｍｇ、１ヶ月に４２０ｍｇ、１ヶ月に４４０ｍｇ、１ヶ月に４６０ｍｇ、１ヶ月に４８０ｍｇ、１ヶ月に５００ｍｇ、１ヶ月に５２０ｍｇ、１ヶ月に５４０ｍｇ、１ヶ月に５６０ｍｇ、１ヶ月に５８０ｍｇ、１ヶ月に６００ｍｇ、１ヶ月に６２０ｍｇ、１ヶ月に６４０ｍｇ、又は１ヶ月に６６０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が１ヶ月に４４１ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に２２０ｍｇ、１ヶ月に２４０ｍｇ、１ヶ月に２６０ｍｇ、１ヶ月に２８０ｍｇ、１ヶ月に３００ｍｇ、１ヶ月に３２０ｍｇ、１ヶ月に３４０ｍｇ、１ヶ月に３６０ｍｇ、１ヶ月に３８０ｍｇ、１ヶ月に４００ｍｇ、１ヶ月に４２０ｍｇ、又は１ヶ月に４４０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0227】

[00229] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアリピプラゾール（ABILIFY MAINTENA（登録商標））である。アリピプラゾールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはアリピプラゾールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、アリピプラゾールは、成人の統合失調症の処置に適応される。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、成人のＩ型双極性障害の維持単剤療法処置として適応される。アリピプラゾールは、１６０、２００ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇの注射で投与され得る。一部の実施形態において、アリピプラゾールは、１ヶ月に１回、４００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、アリピプラゾールが、成人の統合失調症のために適応される場合、基準用量は４００ｍｇであり、１ヶ月に１回投与される（１日基準総用量は１ヶ月に４００ｍｇ）。例えば、アリピプラゾールが、成人のＩ型双極性障害の維持単剤療法処置として適応される場合、基準用量は４００ｍｇであり、１ヶ月に１回投与される（１日基準総用量は１ヶ月に４００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、アリピプラゾールの基準総用量は、例えば、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に３００ｍｇ、又は１ヶ月に４００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、アリピプラゾールの１日基準総用量が、例えば、毎月４００ｍｇである場合、患者は、減量したアリピプラゾールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１１０ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１３０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１５０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１７０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、１ヶ月に１９０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に２１０ｍｇ、１ヶ月に２２０ｍｇ、１ヶ月に２３０ｍｇ、１ヶ月に２４０ｍｇ、１ヶ月に２５０ｍｇ、１ヶ月に２６０ｍｇ、１ヶ月に２７０ｍｇ、１ヶ月に２８０ｍｇ、１ヶ月に２９０ｍｇ、１ヶ月に３００ｍｇ、１ヶ月に３１０ｍｇ、１ヶ月に３２０ｍｇ、１ヶ月に３３０ｍｇ、１ヶ月に３４０ｍｇ、１ヶ月に３５０ｍｇ、１ヶ月に３６０ｍｇ、１ヶ月に３７０ｍｇ、１ヶ月に３８０ｍｇ、又は１ヶ月に３９０ｍｇである。アリピプラゾールの基準総用量が１ヶ月に４００ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１１０ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１３０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１５０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１７０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、１ヶ月に１９０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に２１０ｍｇ、１ヶ月に２２０ｍｇ、１ヶ月に２３０ｍｇ、１ヶ月に２４０ｍｇ、１ヶ月に２５０ｍｇ、１ヶ月に２６０ｍｇ、１ヶ月に２７０ｍｇ、１ヶ月に２８０ｍｇ、１ヶ月に２９０ｍｇ、１ヶ月に３００ｍｇ、１ヶ月に３１０ｍｇ、１ヶ月に３２０ｍｇ、１ヶ月に３３０ｍｇ、１ヶ月に３４０ｍｇ、１ヶ月に３５０ｍｇ、１ヶ月に３６０ｍｇ、１ヶ月に３７０ｍｇ、１ヶ月に３８０ｍｇ、又は１ヶ月に３９０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が１ヶ月に３００ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１１０ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１３０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１５０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１７０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、１ヶ月に１９０ｍｇ、１ヶ月に２００ｍｇ、１ヶ月に２１０ｍｇ、１ヶ月に２２０ｍｇ、１ヶ月に２３０ｍｇ、１ヶ月に２４０ｍｇ、１ヶ月に２５０ｍｇ、１ヶ月に２６０ｍｇ、１ヶ月に２７０ｍｇ、１ヶ月に２８０ｍｇ、又は１ヶ月に２９０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が１ヶ月に２００ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１１０ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１３０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、１ヶ月に１５０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ、１ヶ月に１７０ｍｇ、１ヶ月に１８０ｍｇ、又は１ヶ月に１９０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。アリピプラゾールの基準総用量が１ヶ月に１６０ｍｇである場合、減量したアリピプラゾールの総用量は、例えば、１ヶ月に１０ｍｇ、１ヶ月に２０ｍｇ、１ヶ月に３０ｍｇ、１ヶ月に４０ｍｇ、１ヶ月に５０ｍｇ、１ヶ月に６０ｍｇ、１ヶ月に７０ｍｇ、１ヶ月に８０ｍｇ、１ヶ月に９０ｍｇ、１ヶ月に１００ｍｇ、１ヶ月に１１０ｍｇ、１ヶ月に１２０ｍｇ、１ヶ月に１３０ｍｇ、１ヶ月に１４０ｍｇ、又は１ヶ月に１５０ｍｇ、１ヶ月に１６０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0228】

[00230] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はボスチニブである。ボスチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはボスチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ボスチニブは、新たに診断された慢性期Ｐｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に適応される。一部の実施形態において、ボスチニブは、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期のＰｈ＋ＣＭＬに適応される。ボスチニブは、１００ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ボスチニブは、１日１回、６００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ボスチニブが、新たに診断された慢性期Ｐｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）に適応される場合、基準用量は４００ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は４００ｍｇ）。例えば、ボスチニブが、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期のＰｈ＋ＣＭＬに適応される場合、基準用量は５００ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５００ｍｇ）。一部の実施形態において、完全な血液学的、細胞遺伝学的、又は分子的応答に達せず、グレード３以上の有害反応を有しない患者では、用量は、１日最大６００ｍｇまで、１日１回１００ｍｇの増加によって漸増される。従って、様々な実施形態において、ボスチニブの１日基準総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、又は６００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ボスチニブの１日基準総用量が、例えば、６００ｍｇである場合、患者は、減量したボスチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したボスチニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ボスチニブの１日基準総用量が６００ｍｇである場合、減量したボスチニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ボスチニブの１日基準総用量が５００ｍｇである場合、減量したボスチニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、又は４５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ボスチニブの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、減量したボスチニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ボスチニブの個々の基準用量が５００ｍｇである場合、減量したボスチニブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、又は４５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ボスチニブの個々の基準用量が４００ｍｇである場合、減量したボスチニブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0229】

[00231] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はブレクスピプラゾールである。ブレクスピプラゾールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはブレクスピプラゾールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ブレクスピプラゾールは、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法としての使用に適応される。一部の実施形態において、ブレクスピプラゾールは、統合失調症の処置に適応される。ブレクスピプラゾールは、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、及び４ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ブレクスピプラゾールは、１日１回、８ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ブレクスピプラゾールが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法としての使用に適応される場合、開始基準用量は０．５ｍｇ又は１ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は０．５ｍｇ又は１ｍｇ）。ブレクスピプラゾールが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法としての使用に適応される場合、推奨基準用量は２ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２ｍｇ）。ブレクスピプラゾールが、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法としての使用に適応される場合、最大基準用量は３ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３ｍｇ）。例えば、ブレクスピプラゾールが、統合失調症の処置に適応される場合、開始基準用量は１ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１ｍｇ）。ブレクスピプラゾールが、統合失調症の処置に適応される場合、推奨基準用量は２〜４ｍｇ（例えば、２ｍｇ、３ｍｇ、又は４ｍｇ）であり、１日１回投与される（１日基準総用量は２〜４ｍｇ）。ブレクスピプラゾールが、統合失調症の処置に適応される場合、最大容量は４ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は４ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ブレクスピプラゾールの１日基準総用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、７．７５ｍｇ又は８ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が、例えば、８ｍｇである場合、患者は、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、５．７５ｍｇ、６ｍｇ、６．２５ｍｇ、６．５ｍｇ、６．７５ｍｇ、７ｍｇ、７．２５ｍｇ、７．５ｍｇ、又は７．７５ｍｇである。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が６ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、４ｍｇ、４．２５ｍｇ、４．５ｍｇ、４．７５ｍｇ、５ｍｇ、５．２５ｍｇ、５．５ｍｇ、又は５．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が４ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、又は３．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が３ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、又は２．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が２ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、又は１．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が１ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、又は０．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が０．７５ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．２５ｍｇ又は０．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が０．５ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．１２５ｍｇ又は０．２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの１日基準総用量が０．２５ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの１日総用量は、例えば、０．１２５ｍｇである。同様に、ブレクスピプラゾールの個々の基準用量が４ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、２．７５ｍｇ、３ｍｇ、３．２５ｍｇ、３．５ｍｇ、又は３．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの個々の基準用量が３ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、１．７５ｍｇ、２ｍｇ、２．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、又は２．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの個々の基準用量が２ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、又は１．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの個々の基準用量が１ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、又は０．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの個々の基準用量が０．７５ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、０．２５ｍｇ又は０．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの個々の基準用量が０．５ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、０．１２５ｍｇ又は０．２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブレクスピプラゾールの個々の基準用量が０．２５ｍｇである場合、減量したブレクスピプラゾールの個々の基準用量は、例えば、０．１２５ｍｇである。

【0230】

[00232] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はブリガチニブである。ブリガチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはブリガチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ブリガチニブは、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に適応される。ブリガチニブは、３０ｍｇ又は９０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ブリガチニブは、１日１回、１８０ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ブリガチニブが、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は９０ｍｇであり、最初の７日間は１日１回投与され、耐容性を示す場合、１日１回１８０ｍｇに増加させて投与される（１日基準総用量は９０ｍｇ又は１８０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ブリガチニブの１日基準総用量は、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１０５ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６５ｍｇ、又は１８０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ブリガチニブの１日基準総用量が、例えば、１８０ｍｇである場合、患者は、減量したブリガチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したブリガチニブの１日総用量は、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１０５ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は１６５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブリガチニブの１日基準総用量が１８０ｍｇである場合、減量したブリガチニブの１日総用量は、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、１０５ｍｇ、１２０ｍｇ、１３５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブリガチニブの１日基準総用量が１２０ｍｇである場合、減量したブリガチニブの１日総用量は、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、９０ｍｇ、又は１０５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブリガチニブの１日基準総用量が９０ｍｇである場合、減量したブリガチニブの１日総用量は、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブリガチニブの１日基準総用量が６０ｍｇである場合、減量したブリガチニブの１日総用量は、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、又は４５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブリガチニブの１日基準総用量が３０ｍｇである場合、減量したブリガチニブの１日総用量は、例えば、７．５ｍｇ又は１５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ブリガチニブの個々の基準用量が９０ｍｇである場合、減量したブリガチニブの個々の基準用量は、例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ブリガチニブの個々の基準用量が３０ｍｇである場合、減量したブリガチニブの個々の基準用量は、例えば、７．５ｍｇ又は１５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0231】

[00233] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はカバジタキセルである。カバジタキセルにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはカバジタキセルが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、カバジタキセルは、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置された、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置のためのプレドニゾンと組み合わせて適応される。カバジタキセルは、１５ｍｇ／ｍ^２、２０ｍｇ／ｍ^２、又は２５ｍｇ／ｍ^２の剤形（６０ｍｇ／１．５ｍＬの単回用量バイアルとして販売される）で注射により投与され得る。一部の実施形態において、カバジタキセルは、３週間ごとに１回、３週間ごとに最大２５ｍｇ／ｍ^２の総用量に応じて投与される。例えば、カバジタキセルは、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置された、転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置のためのプレドニゾンと組み合わせて適応される場合、基準用量は２０ｍｇ／ｍ^２であり、３週間ごとに１回投与される（基準総用量は３週間ごとに２０ｍｇ／ｍ^２）。従って、様々な実施形態において、カバジタキセルの基準総用量は、例えば、３週間ごとに２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１０ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに２０ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに２２．５ｍｇ／ｍ^２、又は３週間ごとに２５ｍｇ／ｍ^２であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、カバジタキセルの基準総用量が、例えば、３週間ごとに２５ｍｇ／ｍ^２である場合、患者は、減量したカバジタキセルの総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したカバジタキセルの総用量は、例えば、３週間ごとに２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１０ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに２０ｍｇ／ｍ^２、又は３週間ごとに２２．５ｍｇ／ｍ^２（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カバジタキセルの１日基準総用量が、３週間ごとに２５ｍｇ／ｍ^２である場合、減量したカバジタキセルの１日総用量は、例えば、３週間ごとに２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１０ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに２０ｍｇ／ｍ^２、又は３週間ごとに２２．５ｍｇ／ｍ^２（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カバジタキセルの１日基準総用量が、３週間ごとに２０ｍｇ／ｍ^２である場合、減量したカバジタキセルの１日総用量は、例えば、３週間ごとに２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１０ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１５ｍｇ／ｍ^２、又は３週間ごとに１７．５ｍｇ／ｍ^２（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カバジタキセルの１日基準総用量が、３週間ごとに１５ｍｇ／ｍ^２である場合、減量したカバジタキセルの１日総用量は、例えば、３週間ごとに２．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに７．５ｍｇ／ｍ^２、３週間ごとに１０ｍｇ／ｍ^２、及び３週間ごとに１２．５ｍｇ／ｍ^２（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0232】

[00234] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はカンナビジオールである。カンナビジオールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはカンナビジオールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、カンナビジオールは、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置に適応される。カンナビジオールは、１００ｍｇ／ｍＬの経口溶液で投与され得る。一部の実施形態において、カンナビジオールは、１日１回又は２回、２０ｍｇ／ｋｇの１日総用量まで投与される。例えば、カンナビジオールが、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置に適応される場合、開始基準用量は２．５ｍｇ／ｋｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は５ｍｇ／ｋｇ）。１週間後、基準用量を５ｍｇ／ｋｇまで増加させ、１日２回投与してもよい（１日基準総用量は１０ｍｇ／ｋｇ）。個々の臨床反応と耐容性に基づいて、カンナビジオールを最大基準用量の２１０ｍｇ／ｋｇに増加させ、１日２回投与してもよい（１日基準総用量は２０ｍｇ／ｋｇ）。従って、様々な実施形態において、カンナビジオールの１日基準総用量は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、又は２０ｍｇ／ｋｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、カンナビジオールの１日基準総用量が、例えば、２０ｍｇ／ｋｇである場合、患者は、減量したカンナビジオールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したカンナビジオールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、又は１９ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カンナビジオールの１日基準総用量が２０ｍｇ／ｋｇである場合、減量したカンナビジオールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、又は１９ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カンナビジオールの１日基準総用量が１０ｍｇ／ｋｇである場合、減量したカンナビジオールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、又は９ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カンナビジオールの１日基準総用量が５ｍｇ／ｋｇである場合、減量したカンナビジオールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は４ｍｇ／ｋｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0233】

[00235] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はカリプラジンである。カリプラジンにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはカリプラジンが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、カリプラジンは、成人の統合失調症の処置に適応される。一部の実施形態において、カリプラジンは成人のＩ型双極性障害に関連する躁病エピソード又は混合エピソードの急性処置に適応される。カリプラジンは、１．５ｍｇ、３ｍｇ、４．５ｍｇ、又は６ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、カリプラジンは、１日１回、６ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、カリプラジンが、統合失調症の処置に適応される場合、開始基準用量は１．５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１．５ｍｇ）。カリプラジンが、統合失調症の処置に適応される場合、基準用量を最大６ｍｇまで増加させ、１日１回投与してもよい（１日基準総用量は６ｍｇ）。例えば、カリプラジンが、成人のＩ型双極性障害に関連する躁病エピソード又は混合エピソードの急性処置に適応される場合、開始基準用量は１．５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１．５ｍｇ）。カリプラジンが、成人のＩ型双極性障害に関連する躁病エピソード又は混合エピソードの急性処置に適応される場合、基準用量を最大６ｍｇまで増加させ、１日１回投与してもよい（１日基準総用量は６ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、カリプラジンの１日基準総用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．５ｍｇ、５．２５ｍｇ、又は６ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、カリプラジンの１日基準総用量が、例えば、６ｍｇである場合、患者は、減量したカリプラジンの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したカリプラジンの１日総用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．５ｍｇ、又は５．２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カリプラジンの１日基準総用量が６ｍｇである場合、減量したカリプラジンの１日総用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．５ｍｇ、又は５．２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カリプラジンの１日基準総用量が４．５ｍｇである場合、減量したカリプラジンの１日総用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、又は３．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カリプラジンの１日基準総用量が３ｍｇである場合、減量したカリプラジンの１日総用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、又は３ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カリプラジンの１日基準総用量が１．５ｍｇである場合、減量したカリプラジンの１日総用量は、例えば、０．７５ｍｇである。同様に、カリプラジンの個々の基準用量が６ｍｇである場合、減量したカリプラジンの個々の基準用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、３．７５ｍｇ、４．５ｍｇ、又は５．２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カリプラジンの個々の基準用量が４．５ｍｇである場合、減量したカリプラジンの個々の基準用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、２．２５ｍｇ、３ｍｇ、又は３．７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カリプラジンの個々の基準用量が３ｍｇである場合、減量したカリプラジンの個々の基準用量は、例えば、０．７５ｍｇ、１．５ｍｇ、又は２．２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。カリプラジンの個々の基準用量が１．５ｍｇである場合、減量したカリプラジンの個々の基準用量は、例えば、０．７５ｍｇである。

【0234】

[00236] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコビメチニブである。コビメチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはコビメチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、コビメチニブは、ベムラフェニブと組み合わせて、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に適応される。コビメチニブは、２０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、コビメチニブは、１日１回、６０ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、コビメチニブが、ベムラフェニブと組み合わせて、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は６０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は６０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、コビメチニブの１日基準総用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、又は６０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、コビメチニブの１日基準総用量が、例えば、６０ｍｇである場合、患者は、減量したコビメチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したコビメチニブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。コビメチニブの１日基準総用量が６０ｍｇである場合、減量したコビメチニブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、コビメチニブの個々の基準用量が２０ｍｇである場合、減量したコビメチニブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇである。

【0235】

[00237] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はコパンリシブである。コパンリシブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはコパンリシブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、コパンリシブは、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置に適応され、基準用量は、１８０ｍｇ／２８日であり、２８日サイクルの１、８及び１５日目に投与される（３週間投与有、１週間投与無）。（基準総用量は１８０ｍｇ／２８日）。従って、様々な実施形態において、コパンリシブの１日基準総用量は、例えば、９０ｍｇ／２８日、１３５ｍｇ／２８日、又は１８０ｍｇ／２８日であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、コパンリシブの１日基準総用量が、例えば、１８０ｍｇ／２８日である場合、患者は、減量したコパンリシブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したコパンリシブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ／２８日、２０ｍｇ／２８日、３０ｍｇ／２８日、４０ｍｇ／２８日、５０ｍｇ／２８日、６０ｍｇ／２８日、７０ｍｇ／２８日、８０ｍｇ／２８日、９０ｍｇ／２８日、１００ｍｇ／２８日、１１０ｍｇ／２８日、１２０ｍｇ／２８日、１３０ｍｇ／２８日、１４０ｍｇ／２８日、１５０ｍｇ／２８日、１６０ｍｇ／２８日、又は１７０ｍｇ／２８日（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。コパンリシブの１日基準総用量が１３５ｍｇ／２８日である場合、減量したコパンリシブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ／２８日、２０ｍｇ／２８日、３０ｍｇ／２８日、４０ｍｇ／２８日、５０ｍｇ／２８日、６０ｍｇ／２８日、７０ｍｇ／２８日、８０ｍｇ／２８日、９０ｍｇ／２８日、１００ｍｇ／２８日、１１０ｍｇ／２８日、又は１２０ｍｇ／２８日（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。コパンリシブの１日基準総用量が９０ｍｇ／２８日である場合、減量したコパンリシブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ／２８日、２０ｍｇ／２８日、３０ｍｇ／２８日、４０ｍｇ／２８日、５０ｍｇ／２８日、６０ｍｇ／２８日、７０ｍｇ／２８日、又は８０ｍｇ／２８日（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、コパンリシブの個々の基準用量が６０ｍｇである場合、減量したコパンリシブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。コパンリシブの個々の基準用量が４５ｍｇである場合、減量したコパンリシブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、又は４０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。コパンリシブの個々の基準用量が３０ｍｇである場合、減量したコパンリシブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、又は２０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0236】

[00238] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はクリゾチニブである。クリゾチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはクリゾチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、クリゾチニブは、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に適応される。クリゾチニブは、２５０ｍｇ又は２００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、クリゾチニブは、１日１回、２５０ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、クリゾチニブは、１日２回、５００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、クリゾチニブが、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は２５０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は５００ｍｇ）。一部の実施形態において、患者は、透析を必要としない重度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス＜３０ｍＬ／分）を有し、１日１回、２５０ｍｇ投与される。従って、様々な実施形態において、クリゾチニブの１日基準総用量は、例えば、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、又は５００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、クリゾチニブの１日基準総用量が、例えば、５００ｍｇである場合、患者は、減量したクリゾチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したクリゾチニブの１日総用量は、例えば、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、又は４００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。クリゾチニブの１日基準総用量が５００ｍｇである場合、減量したクリゾチニブの１日総用量は、例えば、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、又は４００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。クリゾチニブの１日基準総用量が２００ｍｇである場合、減量したクリゾチニブの１日総用量は、例えば、１００ｍｇ又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、クリゾチニブの個々の基準用量が２５０ｍｇである場合、減量したクリゾチニブの個々の基準用量は、例えば、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、又は２００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。クリゾチニブの個々の基準用量が２００ｍｇである場合、減量したクリゾチニブの個々の基準用量は、例えば、１００ｍｇ又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0237】

[00239] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダブラフェニブである。ダブラフェニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはダブラフェニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ダブラフェニブは、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に単剤として適応される。一部の実施形態において、ダブラフェニブは、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応される。一部の実施形態において、ダブラフェニブは、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う黒色腫、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の補助処置に、トラメチニブと組み合わせて適応される。一部の実施形態において、ダブラフェニブは、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応される。一部の実施形態において、ダブラフェニブは、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応される。ダブラフェニブは、５０ｍｇ又は７５ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ダブラフェニブは、１日２回、３００ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、ダブラフェニブは、１日２回、経口で１５０ｍｇ投与される（１日基準総用量は３００ｍｇ）。例えば、ダブラフェニブが、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は１５０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は３００ｍｇ）。ダブラフェニブが、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応される場合、基準用量は１５０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は３００ｍｇ）。ダブラフェニブが、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応される場合、基準用量は１５０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は３００ｍｇ）。ダブラフェニブが、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）を有する患者の処置に、トラメチニブと組み合わせて適応される場合、基準用量は１５０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は３００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ダブラフェニブの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、又は３００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ダブラフェニブの１日基準総用量が、例えば、３００ｍｇである場合、患者は、減量したダブラフェニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したダブラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ又は２７５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。ダブラフェニブの１日基準総用量が２７５ｍｇである場合、減量したダブラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ又は２５０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。ダブラフェニブの１日基準総用量が２５０ｍｇである場合、減量したダブラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ又は２２５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。ダブラフェニブの１日基準総用量が２２５ｍｇである場合、減量したダブラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、又は２００ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、ダブラフェニブの個々の基準用量が１５０ｍｇである場合、減量したダブラフェニブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ又は１２５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0238】

[00240] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダクラタスビルである。ダクラタスビルにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはダクラタスビルが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ダクラタスビルは、慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症の処置のためのソホスブビルとの使用に適応される。一部の実施形態において、ダクラタスビルは、慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症の処置のためのソホスブビル及びリバビリンとの使用に適応される。ダクラタスビルは、３０ｍｇ、６０ｍｇ、又は９０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ダクラタスビルは、１日１回、９０ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ダクラタスビルが、慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症の処置のためのソホスブビルとの使用に適応される場合、基準用量は６０ｍｇであり、１日１回経口投与される（１日基準総用量は６０ｍｇ）。ダクラタスビルが、慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症の処置のためのソホスブビル及びリバビリンとの使用に適応される場合、基準用量は６０ｍｇであり、１日１回経口投与される（１日基準総用量は６０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ダクラタスビルの１日基準総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ又は９０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ダクラタスビルの１日基準総用量が、例えば、９０ｍｇである場合、患者は、減量したダクラタスビルの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したダクラタスビルの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ又は７５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。ダクラタスビルの１日基準総用量が６０ｍｇである場合、減量したダクラタスビルの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、又は４５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。ダクラタスビルの１日基準総用量が３０ｍｇである場合、減量したダクラタスビルの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ又は４５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、ダクラタスビルの個々の基準用量が３０ｍｇである場合、減量したダクラタスビルの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。ダクラタスビルの個々の基準用量が６０ｍｇである場合、減量したダクラタスビルの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ又は４５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。ダクラタスビルの個々の基準用量が９０ｍｇである場合、減量したダクラタスビルの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇ又は７５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0239】

[00241] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はダパグリフロジン及びサキサグリプチンである。ダパグリフロジン及びサキサグリプチンにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはダパグリフロジン及びサキサグリプチンが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ダパグリフロジン及びサキサグリプチンは、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善するための食事及び運動の補助剤として適応される。ダパグリフロジン及びサキサグリプチンは、１０ｍｇダパグリフロジン／５ｍｇサキサグリプチンの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ダパグリフロジン及びサキサグリプチンは、１日１回投与される。従って、様々な実施形態において、ダパグリフロジン／サキサグリプチン薬におけるダパグリフロジンの１日基準総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ又は２０ｍｇであり得、ダパグリフロジン／サキサグリプチン薬におけるサキサグリプチンの１日基準総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ又は１０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ダパグリフロジン及びサキサグリプチンの１日基準総用量が、例えば、１０ｍｇダパグリフロジン／５ｍｇサキサグリプチンである場合、患者は、減量したダパグリフロジン及びサキサグリプチンの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、ダパグリフロジン／サキサグリプチン薬における減量したダパグリフロジンの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は７．５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得、ダパグリフロジン／サキサグリプチン薬における減量したサキサグリプチンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、又は４ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、ダパグリフロジン及びサキサグリプチンの１日基準総用量が、例えば、５ｍｇダパグリフロジン／２．５ｍｇサキサグリプチンである場合、ダパグリフロジン／サキサグリプチン薬における減量したダパグリフロジンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、又は４．５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得、ダパグリフロジン／サキサグリプチン薬における減量したサキサグリプチンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．５ｍｇ、又は２ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0240】

[00242] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はデフラザコートである。デフラザコートにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはデフラザコートが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、デフラザコートは、５歳以上の患者のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置に適応される。デフラザコートは、６ｍｇ、１８ｍｇ、３０ｍｇ、及び３６ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、デフラザコートの推奨される１日１回の投与量は、経口投与でおよそ０．９ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、デフラザコートが、５歳以上の患者のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置に適応される場合、基準用量は６ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は６ｍｇ）。一部の実施形態において、デフラザコートが、５歳以上の患者のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置に適応される場合、基準用量は１８ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１８ｍｇ）。一部の実施形態において、デフラザコートが、５歳以上の患者のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置に適応される場合、基準用量は３０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。一部の実施形態において、デフラザコートが、５歳以上の患者のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）の処置に適応される場合、基準用量は３６ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は３６ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、デフラザコートの１日基準総用量は、例えば、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１５ｍｇ、１８ｍｇ、３０ｍｇ、又は３６ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、デフラザコートの１日基準総用量が、例えば、３６ｍｇである場合、患者は、減量したデフラザコートの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したデフラザコートの１日総用量は、例えば、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１５ｍｇ、１８ｍｇ又は３０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。デフラザコートの１日基準総用量が３０ｍｇである場合、減量したデフラザコートの１日総用量は、例えば、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ、１５ｍｇ又は１８ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。デフラザコートの１日基準総用量が１８ｍｇである場合、減量したデフラザコートの１日総用量は、例えば、３ｍｇ、６ｍｇ、９ｍｇ又は１５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。デフラザコートの１日基準総用量が６ｍｇである場合、減量したデフラザコートの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ又は５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0241】

[00243] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はデュベリシブである。デュベリシブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはデュベリシブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、デュベリシブは、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置に適応される。一部の実施形態において、デュベリシブは、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置に適応される。デュベリシブは、１５ｍｇ又は２５ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、デュベリシブは、１日２回経口投与される。例えば、デュベリシブが、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は２５ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は５０ｍｇ）。例えば、デュベリシブが、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は２５ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は５０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、デュベリシブの１日基準総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ又は５０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、デュベリシブの１日基準総用量が、例えば、５０ｍｇである場合、患者は、減量したデュベリシブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したデュベリシブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ又は４０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。デュベリシブの１日基準総用量が４０ｍｇである場合、減量したデュベリシブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は３０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。デュベリシブの１日基準総用量が３０ｍｇである場合、減量したデュベリシブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は２５ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、デュベリシブの個々の基準用量が１５ｍｇである場合、減量したデュベリシブの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。デュベリシブの個々の基準用量が２５ｍｇである場合、減量したデュベリシブの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0242】

[00244] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエルバスビル及びグラゾプレビルである。エルバスビル及びグラゾプレビルにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはエルバスビル及びグラゾプレビルが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、エルバスビル及びグラゾプレビルは、成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置のために適応される。一部の実施形態において、エルバスビル及びグラゾプレビルは、特定の患者集団におけるリバビリンとの使用に適応される。エルバスビル及びグラゾプレビルは、５０ｍｇエルバスビル及び１００ｍｇグラゾプレビルの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、エルバスビル及びグラゾプレビルは、１日１回投与される。例えば、エルバスビル及びグラゾプレビルが、成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置のために適応される場合、基準用量は５０ｍｇエルバスビル及び１００ｍｇグラゾプレビルであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５０ｍｇエルバスビル及び１００ｍｇグラゾプレビル）。例えば、エルバスビル及びグラゾプレビルが、特定の患者集団におけるリバビリンとの使用に適応される場合、基準用量は５０ｍｇエルバスビル及び１００ｍｇグラゾプレビルであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５０ｍｇエルバスビル及び１００ｍｇグラゾプレビル）。従って、様々な実施形態において、エルバスビル及びグラゾプレビルの１日基準総用量は、例えば、５ｍｇエルバスビル及び１０ｍｇグラゾプレビル、１０ｍｇエルバスビル及び２５ｍｇグラゾプレビル、２５ｍｇエルバスビル及び５０ｍｇグラゾプレビル、又は５０ｍｇエルバスビル及び１００ｍｇグラゾプレビルであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、エルバスビル及びグラゾプレビルの１日基準総用量が、例えば、５０ｍｇエルバスビル及び１００ｍｇグラゾプレビルである場合、患者は、減量したエルバスビル及びグラゾプレビルの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、エルバスビル／グラゾプレビル薬における減量したエルバスビルの１日総用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、又は４０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、エルバスビル／グラゾプレビル薬における減量したグラゾプレビルの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は９０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、エルバスビル及びグラゾプレビルの１日基準総用量が、例えば、２５ｍｇエルバスビル及び５０ｍｇグラゾプレビルである場合、減量したエルバスビルの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇ（それらの間にある全ての整数及び範囲を含む）であり得、減量したグラゾプレビルの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、又は４０ｍｇであり得る。

【0243】

[00245] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はエンコラフェニブである。エンコラフェニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはエンコラフェニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、エンコラフェニブは、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に、ビニメチニブと組み合わせて適応される。エンコラフェニブは、５０ｍｇ及び７５ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、エンコラフェニブが、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に、ビニメチニブと組み合わせて適応される場合、基準用量は４５０ｍｇのエンコラフェニブであり、１日１回投与される（１日基準総用量は４５０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、エンコラフェニブの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、３５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、又は５００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、エンコラフェニブの１日基準総用量が、例えば、４５０ｍｇである場合、患者は、減量したエンコラフェニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したエンコラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。エンコラフェニブの１日基準総用量が４５０ｍｇである場合、減量したエンコラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。エンコラフェニブの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、減量したエンコラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。エンコラフェニブの１日基準総用量が３５０ｍｇである場合、減量したエンコラフェニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は３００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、エンコラフェニブの個々の基準用量が７５ｍｇである場合、減量したエンコラフェニブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、３５ｍｇ又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。エンコラフェニブの個々の基準用量が５０ｍｇである場合、減量したエンコラフェニブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ又は３５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0244】

[00246] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はフリバンセリンである。フリバンセリンにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはフリバンセリンが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、フリバンセリンは、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置に適応される。フリバンセリンは、１００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、フリバンセリンは、１日１回投与される。例えば、フリバンセリンが、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置に適応される場合、基準用量は１００ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１００ｍｇ）。様々な実施形態において、フリバンセリンの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、フリバンセリンの１日基準総用量が、例えば、１００ｍｇである場合、患者は、減量したフリバンセリンの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したフリバンセリンの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。フリバンセリンの１日基準総用量が１００ｍｇである場合、減量したフリバンセリンの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、フリバンセリンの個々の基準用量が１００ｍｇである場合、減量したフリバンセリンの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0245】

[00247] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はフルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールである。フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはフルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールは、１２歳以上の患者の喘息の処置に適応される。フルチカゾンプロピオン酸エステルは、経口吸入用のエアロゾル製剤として、２１ｍｃｇ剤形のサルメテロールと組み合わせて、４５、１１５、又は２３０ｍｃｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールは、１日２回投与される。例えば、一部の実施形態において、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールが、１２歳以上の患者の喘息の処置に適応される場合、基準用量は４５ｍｃｇフルチカゾンプロピオン酸エステル及び２１ｍｃｇサルメテロールであり、１日２回投与される（１日基準総用量は９０ｍｃｇフルチカゾンプロピオン酸エステル及び４２ｍｃｇサルメテロール）。一部の実施形態において、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールが、１２歳以上の患者の喘息の処置に適応される場合、基準用量は１１５ｍｃｇフルチカゾンプロピオン酸エステル及び２１ｍｃｇサルメテロールであり、１日２回投与される（１日基準総用量は２３０ｍｃｇフルチカゾンプロピオン酸エステル及び４２ｍｃｇサルメテロール）。一部の実施形態において、フルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールが、１２歳以上の患者の喘息の処置に適応される場合、基準用量は２３０ｍｃｇフルチカゾンプロピオン酸エステル及び２１ｍｃｇサルメテロールであり、１日２回投与される（１日基準総用量は４６０ｍｃｇフルチカゾンプロピオン酸エステル及び４２ｍｃｇサルメテロール）。従って、様々な実施形態において、フルチカゾンプロピオン酸エステルの１日基準総用量は、例えば、１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ、４５ｍｃｇ、６０ｍｃｇ、９０ｍｃｇ、１１５ｍｃｇ、２３０ｍｃｇ、３００ｍｃｇ、４００ｍｃｇ又は４６０ｍｃｇであり得、サルメテロールの１日基準総用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、１５ｍｃｇ、２１ｍｃｇ、４２ｍｃｇ、６３ｍｃｇ、又は８４ｍｃｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、フルチカゾンプロピオン酸エステルの１日基準総用量が、例えば、４６０ｍｃｇであり、サルメテロールの１日基準総用量が４２ｍｃｇである場合、患者は、減量したフルチカゾンプロピオン酸エステル及びサルメテロールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したフルチカゾンプロピオン酸エステルの１日総用量は、例えば、１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ、４５ｍｃｇ、６０ｍｃｇ、９０ｍｃｇ、１１５ｍｃｇ、２３０ｍｃｇ、３００ｍｃｇ、又は４００ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得、減量したサルメテロールの１日総用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、１５ｍｃｇ、２１ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、又は３５ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。フルチカゾンプロピオン酸エステルの１日基準総用量が２３０ｍｃｇであり、サルメテロールの１日基準総用量が４２ｍｃｇである場合、減量したフルチカゾンプロピオン酸エステルの１日総用量は、例えば、１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ、４５ｍｃｇ、６０ｍｃｇ、９０ｍｃｇ、又は１１５ｍｃｇであり得、減量したサルメテロールの１日総用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、１５ｍｃｇ、又は２１ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、又は３５ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。フルチカゾンプロピオン酸エステルの１日基準総用量が９０ｍｃｇであり、サルメテロールの１日総用量が４２ｍｃｇである場合、減量したフルチカゾンプロピオン酸エステルの１日総用量は、例えば、１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、４０ｍｃｇ、４５ｍｃｇ、又は６０ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得、減量したサルメテロールの１日総用量は、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、又は１５ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、又は３５ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、フルチカゾンプロピオン酸エステルの個々の基準用量が４５ｍｃｇであり、サルメテロールの個々の基準用量が２１ｍｃｇである場合、減量したフルチカゾンプロピオン酸エステルの個々の基準用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、１５ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、又は４０ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得、減量したサルメテロールの個々の基準用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、又は１５ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。フルチカゾンプロピオン酸エステルの個々の基準用量が１１５ｍｃｇであり、サルメテロールの個々の基準用量が２１ｍｃｇである場合、減量したフルチカゾンプロピオン酸エステルの個々の基準用量は、例えば、１００ｍｃｇ、９０ｍｃｇ、４５ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、１０ｍｃｇ又は５ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得、減量したサルメテロールの個々の基準用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、又は１５ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。フルチカゾンプロピオン酸エステルの個々の基準用量が２３０ｍｃｇであり、サルメテロールの個々の基準用量が２１ｍｃｇである場合、減量したフルチカゾンプロピオン酸エステルの個々の基準用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、２０ｍｃｇ、３０ｍｃｇ、４５ｍｃｇ、９０ｍｃｇ、１００ｍｃｇ、２００ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得、減量したサルメテロールの個々の基準用量は、例えば、５ｍｃｇ、１０ｍｃｇ、又は１５ｍｃｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0246】

[00248] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイブルチニブである。イブルチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはイブルチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、イブルチニブは、少なくとも１つの以前の抗ＣＤ２０ベース治療を受けた、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する成人患者の処置に適応される。一部の実施形態において、イブルチニブは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の処置に適応される。一部の実施形態において、イブルチニブは、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の処置に適応される。一部の実施形態において、イブルチニブは、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）の処置に適応される。一部の実施形態において、イブルチニブは、全身治療を必要とし、少なくとも１つの以前の抗ＣＤ２０ベース治療を受けた患者の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の処置に対して適応される。一部の実施形態において、イブルチニブは、全身治療の１つ以上のラインの失敗後の慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の処置に適応される。イブルチニブは、７０ｍｇ又は１４０ｍｇ剤形のカプセルとして；又は１４０ｍｇ、２８０ｍｇ、４２０ｍｇ、又は５６０ｍｇ剤形の錠剤として投与され得る。一部の実施形態において、イブルチニブは、１日１回投与される。一部の実施形態において、イブルチニブが、少なくとも１つの以前の抗ＣＤ２０ベース治療を受けた、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は５６０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５６０ｍｇ）。一部の実施形態において、イブルチニブが、全身治療を必要とし、少なくとも１つの以前の抗ＣＤ２０ベース治療を受けた患者の辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）の処置に対して適応される場合、基準用量は５６０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５６０ｍｇ）。一部の実施形態において、イブルチニブが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の処置に適応される場合、基準用量は４２０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は４２０ｍｇ）。一部の実施形態において、イブルチニブが、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）の処置に適応される場合、基準用量は４２０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は４２０ｍｇ）。一部の実施形態において、イブルチニブが、全身治療の１つ以上のラインの失敗後の慢性移植片対宿主病（ｃＧＶＨＤ）の処置に適応される場合、基準用量は４２０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は４２０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、イブルチニブの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、２００ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ又は５５０ｍｇ又は５６０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、イブルチニブの１日基準総用量が、例えば、５６０ｍｇである場合、患者は、減量したイブルチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したイブルチニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、２００ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イブルチニブの１日基準総用量が４２０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、２００ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、又は４００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イブルチニブの１日基準総用量が２８０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、又は２００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イブルチニブの１日基準総用量が１４０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イブルチニブの１日基準総用量が７０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、イブルチニブの個々の基準用量が７０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、又は６０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、イブルチニブの個々の基準用量が１４０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１３０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イブルチニブの個々の基準用量が２８０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イブルチニブの個々の基準用量が４２０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ又は４００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、イブルチニブの個々の基準用量が５６０ｍｇである場合、減量したイブルチニブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0247】

[00249] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイバブラジンである。イバブラジンにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはイバブラジンが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、イバブラジンは、安静時心拍数が７０拍／分以上の調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減するために適応される。イバブラジンは、５ｍｇ又は７．５ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、イバブラジンは、１日２回投与される。一部の実施形態において、イバブラジンが、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減するために適応される場合、基準用量は５ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。一部の実施形態において、イバブラジンが、安静時心拍数が７０拍／分以上の調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減するために適応される場合、基準用量は７．５ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は１５ｍｇ）。一部の実施形態において、イバブラジンが、安静時心拍数が７０拍／分以上の調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌であって、伝導障害を有するか徐脈が血行動態の悪化をもたらし得る、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減するために適応される場合、基準用量は２．５ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は５ｍｇ）。様々な実施形態において、イバブラジンの１日基準総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は１５ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、イバブラジンの１日基準総用量が、例えば、１５ｍｇである場合、患者は、減量したイバブラジンの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したイバブラジンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イバブラジンの１日基準総用量が１０ｍｇである場合、減量したイバブラジンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イバブラジンの１日基準総用量が５ｍｇである場合、減量したイバブラジンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ又は４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、イバブラジンの個々の基準用量が７．５ｍｇである場合、減量したイバブラジンの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ又は６ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イバブラジンの個々の基準用量が５ｍｇである場合、減量したイバブラジンの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ又は４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イバブラジンの個々の基準用量が２．５ｍｇである場合、減量したイバブラジンの個々の基準用量は、例えば、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ又は２ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0248】

[00250] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はアイバカフトールである。アイバカフトールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはアイバカフトールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、アイバカフトールは、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、１２ヶ月以上の年齢の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置に適応される。アイバカフトールは、１５０ｍｇ剤形の錠剤として、又は５０ｍｇ若しくは７５ｍｇの単位パケット中の経口顆粒として投与され得る。一部の実施形態において、アイバカフトールは、１日２回、３００ｍｇの１日総用量まで、成人及び６歳以上の小児患者に投与される。一部の実施形態において、アイバカフトールは、１日２回、１００ｍｇの１日総用量まで、１２ヶ月から６歳未満で体重７ｋｇから１４ｋｇ未満の小児患者に投与される。一部の実施形態において、アイバカフトールは、１日２回、１５０ｍｇの１日総用量まで、１２ヶ月から６歳未満で１４ｋｇ以上の小児患者に投与される。様々な実施形態において、アイバカフトールの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、アイバカフトールの１日基準総用量が、例えば、３００ｍｇである場合、患者は、減量したアイバカフトールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。アイバカフトールの１日基準総用量が３００ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。アイバカフトールの１日基準総用量が１５０ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。アイバカフトールの１日基準総用量が１００ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、アイバカフトールの個々の基準用量が１５０ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。アイバカフトールの個々の基準用量が７５ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。アイバカフトールの個々の基準用量が５０ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0249】

[00251] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルマカフトール及びアイバカフトールである。ルマカフトール及びアイバカフトールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはルマカフトール及びアイバカフトールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ルマカフトール及びアイバカフトールは、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置に適応される。一部の実施形態において、ルマカフトール及びアイバカフトールは、１００ｍｇのルマカフトール及び１２５ｍｇのアイバカフトール；又は２００ｍｇのルマカフトール及び１２５ｍｇのアイバカフトールを含有する錠剤の形態で投与され得る。一部の実施形態において、ルマカフトール及びアイバカフトールは、１００ｍｇのルマカフトール及び１２５ｍｇのアイバカフトール；又は１５０ｍｇのルマカフトール及び１８８ｍｇのアイバカフトールの単位用量パケット中の経口顆粒として投与され得る。一部の実施形態において、ルマカフトール及びアイバカフトールは、１００ｍｇのルマカフトール及び１２５ｍｇのアイバカフトールを含有する１パケットの顆粒として、２歳から５歳で体重１４ｋｇ未満の小児患者に１日２回投与される（１日基準総用量は、２００ｍｇのルマカフトール及び２５０ｍｇのアイバカフトール）。一部の実施形態において、ルマカフトール及びアイバカフトールは、１５０ｍｇのルマカフトール及び１８８ｍｇのアイバカフトールを含有する１パケットの顆粒として、２歳から５歳で体重１４ｋｇ以上の小児患者に１日２回投与される（１日基準総用量は、３００ｍｇのルマカフトール及び３７６ｍｇのアイバカフトール）。一部の実施形態において、ルマカフトール及びアイバカフトールは、ルマカフトール１００ｍｇ／アイバカフトール１２５ｍｇをそれぞれ含有する２つの錠剤として、６歳から１１歳の小児患者に１日２回投与される（４００ｍｇのルマカフトール及び５００ｍｇのアイバカフトールの１日基準総用量）。一部の実施形態において、ルマカフトール及びアイバカフトールは、ルマカフトール２００ｍｇ／アイバカフトール１２５ｍｇをそれぞれ含有する２つの錠剤として、１２歳以上の成人又は小児患者に１日２回投与される（１日基準総用量は、８００ｍｇのルマカフトール及び５００ｍｇのアイバカフトール）。従って、様々な実施形態において、ルマカフトールの１日基準総用量は、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は８００ｍｇであり、アイバカフトールの１日基準総用量は、２５０ｍｇ、３７６ｍｇ又は５００ｍｇである。本開示の特定の実施形態によれば、ルマカフトールの１日基準総用量が、例えば、８００ｍｇである場合、患者は、減量したルマカフトールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。従って、一部の実施形態において、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したルマカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ又は７００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、ルマカフトールの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したルマカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ又は３００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、ルマカフトールの１日基準総用量が３００ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したルマカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ又は２００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、一部の実施形態において、ルマカフトールの個々の基準用量が１００ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したルマカフトールの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、ルマカフトールの個々の基準用量が１５０ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したルマカフトールの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、ルマカフトールの個々の基準用量が１８８ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したルマカフトールの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、アイバカフトールの１日基準総用量が、例えば、５００ｍｇである場合、患者は、減量したアイバカフトールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。従って、一部の実施形態において、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、３７６ｍｇ、４００ｍｇ又は４５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、アイバカフトールの基準総用量が３７６ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、アイバカフトールの１日総用量が２５０ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は２００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、一部の実施形態において、アイバカフトールの個々の基準用量が１８８ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したアイバカフトールの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。一部の実施形態において、アイバカフトールの個々の基準用量が１２５ｍｇである場合、ルマカフトール／アイバカフトール薬における減量したアイバカフトールの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0250】

[00252] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はテザカフトール及びアイバカフトールである。テザカフトール及びアイバカフトールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはテザカフトール及びアイバカフトールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、テザカフトール及びアイバカフトールは、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する患者の処置に適応される。テザカフトール及びアイバカフトールは、１００ｍｇのテザカフトール及び１５０ｍｇのアイバカフトールを含有する固定用量の組み合わせ錠剤；並びに１５０ｍｇのアイバカフトールを含有する錠剤の形態で投与され得る。一部の実施形態において、テザカフトール／アイバカフトールの組み合わせ錠剤及びアイバカフトール錠剤は、成人及び１２歳以上の小児患者に、約１２時間間隔で投与される。即ち、テザカフトール及びアイバカフトールが、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する患者の処置に適応される場合、テザカフトールの基準用量は１００ｍｇであり、１日２回投与され、アイバカフトールの基準用量は１５０ｍｇであり、１日２回投与される（テザカフトールの１日基準総用量は１００ｍｇ、アイバカフトールの１日基準総用量は３００ｍｇ）。様々な実施形態において、テザカフトールの１日基準総用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇであり得；アイバカフトールの１日基準総用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は３００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、テザカフトール及びアイバカフトールの１日基準総用量が、例えば、１００ｍｇテザカフトール／３００ｍｇアイバカフトールである場合、患者は、減量したテザカフトール及びアイバカフトールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したテザカフトールの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得、減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。テザカフトールの１日基準総用量が７５ｍｇの場合、減量したテザカフトールの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。アイバカフトールの１日基準総用量が２００ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、テザカフトールの個々の基準用量が１００ｍｇの場合、減量したテザカフトールの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。アイバカフトールの個々の基準用量が１５０ｍｇである場合、減量したアイバカフトールの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0251】

[00253] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はイボシデニブである。イボシデニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはイボシデニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、イボシデニブは、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置に適応される。イボシデニブは、２５０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、５００ｍｇのイボシデニブは、１日１回投与される。例えば、イボシデニブが、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は５００ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は５００ｍｇ）。様々な実施形態において、イボシデニブの１日基準総用量は、例えば、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、３７５ｍｇ、又は５００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、イボシデニブの１日基準総用量が、例えば、５００ｍｇである場合、患者は、減量したイボシデニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したイボシデニブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、又は４７０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イボシデニブの１日基準総用量が５００ｍｇである場合、減量したイボシデニブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、又は４７０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。イボシデニブの１日基準総用量が２５０ｍｇである場合、減量したイボシデニブの１日総用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。同様に、イボシデニブの個々の基準用量が２５０ｍｇである場合、減量したイボシデニブの個々の基準用量は、例えば、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。

【0252】

[00254] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はナロキセゴールである。ナロキセゴールにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはナロキセゴールが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ナロキセゴールは、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）の処置に適応される。ナロキセゴールは、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ナロキセゴールは、１日１回、２５ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ナロキセゴールが、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）の処置に適応される場合、基準用量は２５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２５ｍｇ）。２５ｍｇの基準用量が耐容されない場合、１日１回１２．５ｍｇに減量される（１日基準総用量は１２．５ｍｇ）。腎機能障害（クレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／分）では、基準用量は１日１回１２．５ｍｇであり、耐容性を示す場合、１日１回２５ｍｇに増量され、副作用が監視される。従って、様々な実施形態において、ナロキセゴールの１日基準総用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、又は２５ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ナロキセゴールの１日基準総用量が、例えば、２５ｍｇである場合、患者は、減量したナロキセゴールの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したナロキセゴールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、又は２４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ナロキセゴールの１日基準総用量が２５ｍｇである場合、減量したナロキセゴールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、又は２４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ナロキセゴールの１日基準総用量が１２．５ｍｇである場合、減量したナロキセゴールの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、又は１２ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ナロキセゴールの個々の基準用量が２５ｍｇである場合、減量したナロキセゴールの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、又は２４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ナロキセゴールの個々の基準用量が１２．５ｍｇである場合、減量したナロキセゴールの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、又は１２ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0253】

[00255] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はニロチニブである。ニロチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはニロチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ニロチニブは、新たに診断された慢性期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）を有する、成人及び１歳以上の小児患者の処置に適応される。一部の実施形態において、ニロチニブは、イマチニブを含む以前の治療に耐性又は不耐性を示す慢性期（ＣＰ）及び加速期（ＡＰ）のＰｈ＋ＣＭＬを有する成人患者の処置に適応される。一部の実施形態において、ニロチニブは、以前のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法に対して耐性又は不耐性であるＰｈ＋ＣＭＬ−ＣＰを有する１歳以上の小児患者の処置に適応される。ニロチニブは、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ニロチニブは、１日１回、４００ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、ニロチニブは、１日２回、８００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ニロチニブが、新たにＰｈ＋ＣＭ−ＬＣＰと診断された成人の処置に適応される場合、基準用量は３００ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は６００ｍｇ）。例えば、ニロチニブが、Ｐｈ＋ＣＭＬ−ＣＰに耐性又は不耐性である成人の処置に適応される場合、基準用量は４００ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は８００ｍｇ）。例えば、ニロチニブが、新たにＰｈ＋ＣＭＬ−ＣＰと診断された小児の処置に適応される場合、基準用量は２３０ｍｇ／ｍ^２であり、１日２回投与され、最も近い５０ｍｇ用量に丸められる（１日基準総用量は４００ｍｇ）。例えば、ニロチニブが、Ｐｈ＋ＣＭＬ−ＣＰに耐性又は不耐性である成人の処置に適応される場合、基準用量は４００ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は８００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ニロチニブの１日基準総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は８００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ニロチニブの１日基準総用量が、例えば、８００ｍｇである場合、患者は、減量したニロチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したニロチニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ニロチニブの１日基準総用量が８００ｍｇである場合、減量したニロチニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ニロチニブの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、減量したニロチニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ニロチニブの個々の基準用量が２００ｍｇである場合、減量したニロチニブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ニロチニブの個々の基準用量が１５０ｍｇである場合、減量したニロチニブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0254】

[00256] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はオラパリブ（カプセル）である。オラパリブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはオラパリブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、オラパリブは、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌を有する成人患者の処置に適応される。オラパリブは、５０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、オラパリブは、食物を伴い又は伴わず、１日２回、８００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、オラパリブが、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌を有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は４００ｍｇであり、食物を伴い又は伴わず、１日２回投与される（１日基準総用量は８００ｍｇ）。中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス３１〜５０ｍＬ／分）の場合、基準用量は１日２回３００ｍｇに減量される（１日基準総用量は６００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、オラパリブの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は８００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、オラパリブの１日基準総用量が、例えば、８００ｍｇである場合、患者は、減量したオラパリブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したオラパリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの１日基準総用量が８００ｍｇである場合、減量したオラパリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの１日基準総用量が６００ｍｇである場合、減量したオラパリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、オラパリブの個々の基準用量が４００ｍｇである場合、減量したオラパリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの個々の基準用量が３００ｍｇである場合、減量したオラパリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの個々の基準用量が５０ｍｇである場合、減量したオラパリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇである。

【0255】

[00257] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はオラパリブ（錠剤）である。オラパリブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはオラパリブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、オラパリブは、プラチナベースの化学療法に対して完全又は部分的応答を示す、再発性上皮性卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌を有する成人患者の維持処置に適応される。一部の実施形態において、オラパリブは、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍ）進行性卵巣癌を有する成人患者の処置に適応される。一部の実施形態において、オラパリブは、ネオアジュバント、アジュバント、又は転移の環境において化学療法で処置された、有害な、又は有害である疑いのある、ｇＢＲＣＡｍ、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の転移性乳癌を有する患者に適応される。オラパリブは、１５０ｍｇ又は１００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、オラパリブは、食物を伴い又は伴わず、１日２回、６００ｍｇの１日総用量までである。例えば、オラパリブが、プラチナベースの化学療法に対して完全又は部分的応答を示す、再発性上皮性卵巣癌、卵管癌又は原発性腹膜癌を有する成人患者の維持処置に適応される場合、基準用量は３００ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は６００ｍｇ）。例えば、オラパリブが、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある、生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異（ｇＢＲＣＡｍ）進行性卵巣癌を有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は３００ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は６００ｍｇ）。例えば、オラパリブが、ネオアジュバント、アジュバント、又は転移の環境において化学療法で処置された、有害な、又は有害である疑いのある、ｇＢＲＣＡｍ、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の転移性乳癌を有する患者に適応される場合、基準用量は３００ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は６００ｍｇ）。中等度の腎機能障害（クレアチニンクリアランス３１〜５０ｍＬ／分）の場合、基準用量は１日２回２００ｍｇに減量される（１日基準総用量は４００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、オラパリブの１日基準総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、又は６００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、オラパリブの１日基準総用量が、例えば、６００ｍｇである場合、患者は、減量したオラパリブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したオラパリブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの１日基準総用量が６００ｍｇである場合、減量したオラパリブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、減量したオラパリブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの１日基準総用量が２００ｍｇである場合、減量したオラパリブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、オラパリブの個々の基準用量が１５０ｍｇである場合、減量したオラパリブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。オラパリブの個々の基準用量が１００ｍｇである場合、減量したオラパリブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇである。

【0256】

[00258] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパルボシクリブである。パルボシクリブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはパルボシクリブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、パルボシクリブは、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に、閉経後の女性の初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤と組み合わせて適応される。例えば、一部の実施形態において、パルボシクリブは、内分泌療法後の疾患の進行を有する女性における、フルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に適応される。パルボシクリブは、１２５ｍｇ、１００ｍｇ、又は７５ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、パルボシクリブは、２１日間にわたり、１日１回、１２５ｍｇの１日総用量まで食物と共に投与され、その後７日間の休薬期間が続く。例えば、パルボシクリブが、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に、閉経後の女性の初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤と組み合わせて適応される場合、基準用量は１２５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１２５ｍｇ）。例えば、パルボシクリブが、内分泌療法後の疾患の進行を有する女性における、フルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌の処置に適応される場合、基準用量は１２５ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１２５ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、パルボシクリブの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ又は１２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、パルボシクリブの１日基準総用量が、例えば、１２５ｍｇである場合、患者は、減量したパルボシクリブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したパルボシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パルボシクリブの１日基準総用量が１２５ｍｇである場合、減量したパルボシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パルボシクリブの１日基準総用量が１２５ｍｇである場合、減量したパルボシクリブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、パルボシクリブの個々の基準用量が１２５ｍｇである場合、減量したパルボシクリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パルボシクリブの個々の基準用量が１００ｍｇである場合、減量したパルボシクリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パルボシクリブの個々の基準用量が７５ｍｇである場合、減量したパルボシクリブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、又は５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0257】

[00259] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパノビノスタットである。パノビノスタットにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはパノビノスタットが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、パノビノスタットは、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置に適応される。パノビノスタットは、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、パノビノスタットは、８サイクルにわたって、各２１日サイクルの１週目及び２週目に隔日で週３回（１日目、３日目、５日目、８日目、１０日目及び１２日目）、２０ｍｇの隔日総用量まで投与される。例えば、パノビノスタットが、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は２０ｍｇであり、週に３回、隔日で投与される（隔日基準総用量は２０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、パノビノスタットの隔日基準総用量は、例えば、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、パノビノスタットの隔日基準総用量が、例えば、２０ｍｇである場合、患者は、減量したパノビノスタットの隔日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したパノビノスタットの隔日総用量は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、又は１５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パノビノスタットの隔日基準総用量が２０ｍｇである場合、減量したパノビノスタットの隔日総用量は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、又は１５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、パノビノスタットの個々の基準用量が２０ｍｇである場合、減量したパノビノスタットの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、又は１５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パノビノスタットの個々の基準用量が１５ｍｇである場合、減量したパノビノスタットの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、又は１０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パノビノスタットの個々の基準用量が１０ｍｇである場合、減量したパノビノスタットの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、又は７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0258】

[00260] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はパゾパニブである。パゾパニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはパゾパニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、パゾパニブは、進行性腎細胞癌を有する患者の処置に適応される。例えば、一部の実施形態において、パゾパニブは、以前に化学療法を受けたことのある、進行性軟部組織肉腫を有する患者の処置に適応される。パゾパニブは、２００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、パゾパニブは、食物を伴わず（食事の少なくとも１時間前又は２時間後）、１日１回、８００ｍｇの１日総用量まで投与される。ベースラインの中等度の肝機能障害の場合、パゾパニブは、１日１回２００ｍｇまで投与される。例えば、パゾパニブが、進行性腎細胞癌を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は８００ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は８００ｍｇ）。例えば、パゾパニブが、以前に化学療法を受けたことのある、進行性軟部組織肉腫を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は８００ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は８００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、パゾパニブの１日基準総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、又は８００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、パゾパニブの１日基準総用量が、例えば、８００ｍｇである場合、患者は、減量したパゾパニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したパゾパニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パゾパニブの１日基準総用量が８００ｍｇである場合、減量したパゾパニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パゾパニブの１日基準総用量が６００ｍｇである場合、減量したパゾパニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、又は５５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パゾパニブの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、減量したパゾパニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、又は３５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。パゾパニブの１日基準総用量が２００ｍｇである場合、減量したパゾパニブの１日総用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、パゾパニブの個々の基準用量が２００ｍｇである場合、減量したパゾパニブの個々の基準用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0259】

[00261] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はレゴラフェニブである。レゴラフェニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはレゴラフェニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、レゴラフェニブは、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する患者の処置に適応される。一部の実施形態において、レゴラフェニブは、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の患者の処置に適応される。一部の実施形態において、レゴラフェニブは、以前にソラフェニブで処置された、肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者の処置に適応される。レゴラフェニブは、４０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、レゴラフェニブは、各２８日サイクルの最初の２１日間にわたり、１日１回、１６０ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、レゴラフェニブが、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は１６０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１６０ｍｇ）。例えば、レゴラフェニブが、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の患者の処置に適応される場合、基準用量は１６０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１６０ｍｇ）。例えば、レゴラフェニブが、以前にソラフェニブで処置された、肝細胞癌（ＨＣＣ）を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は１６０ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１６０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、レゴラフェニブの１日基準総用量は、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、又は１６０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、レゴラフェニブの１日基準総用量が、例えば、１６０ｍｇである場合、患者は、減量したレゴラフェニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したレゴラフェニブの１日総用量は、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１４０ｍｇである。レゴラフェニブの１日基準総用量が１６０ｍｇである場合、減量したレゴラフェニブの１日総用量は、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、又は１４０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。レゴラフェニブの１日基準総用量が１２０ｍｇである場合、減量したレゴラフェニブの１日総用量は、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、又は１００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。レゴラフェニブの１日基準総用量が８０ｍｇである場合、減量したレゴラフェニブの１日総用量は、例えば、２０ｍｇ、４０ｍｇ、又は６０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、レゴラフェニブの個々の基準用量が４０ｍｇである場合、減量したレゴラフェニブの個々の基準用量は、例えば、２０ｍｇである。

【0260】

[00262] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はリバーロキサバンである。リバーロキサバンにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはリバーロキサバンが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、リバーロキサバンは、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症のリスクの軽減に適応される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の処置に適応される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、肺塞栓症（ＰＥ）の処置に適応される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、少なくとも６ヶ月続く初期処置の完了後に再発性ＤＶＴ及び／又はＰＥのリスクが継続する患者のＤＶＴ及び／又はＰＥの再発のリスクの低減に適応される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、膝又は股関節置換手術を受けている患者のＰＥにつながり得るＤＶＴの予防に適応される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、アスピリンと組み合わせて、慢性冠動脈疾患（ＣＡＤ）又は末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有する患者の主要な心血管イベント（心血管（ＣＶ）死、心筋梗塞（ＭＩ）及び脳卒中）のリスクの低減に適応される。リバーロキサバンは、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、又は２０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、１日２回、４０ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、１日２回、３０ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、１日１回、２０ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、１日１回、１５ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、１日１回、１０ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リバーロキサバンは、１日１回、２．５ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、リバーロキサバンが、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症のリスクの軽減に適応される場合、クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分を超える患者では、基準用量は２０ｍｇであり、１日１回、夕食と共に投与され（１日基準総用量は２０ｍｇ）、クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以下の患者では、基準用量は１５ｍｇであり、１日１回、夕食と共に投与される（１日基準総用量は１５ｍｇ）。例えば、リバーロキサバンが、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）の処置に適応される場合、最初の２１日間にわたり、基準用量は１５ｍｇであり、食物を伴い、１日２回投与され（１日基準総用量は３０ｍｇ）、その後、残りの処置にわたり、食物を伴い、１日１回２０ｍｇ投与される（１日基準総用量は２０ｍｇ）。例えば、リバーロキサバンが、肺塞栓症（ＰＥ）の処置に適応される場合、最初の２１日間にわたり、基準用量は１５ｍｇであり、食物を伴い、１日２回投与され（１日基準総用量は３０ｍｇ）、その後、残りの処置にわたり、食物を伴い、１日１回２０ｍｇ投与される（１日基準総用量は２０ｍｇ）。例えば、リバーロキサバンが、少なくとも６ヶ月続く初期処置の完了後に再発性ＤＶＴ及び／又はＰＥのリスクが継続する患者のＤＶＴ及び／又はＰＥの再発のリスクの低減に適応される場合、基準用量は１０ｍｇであり、食物を伴い又は伴わず、１日１回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。例えば、リバーロキサバンが、膝又は股関節置換手術を受けている患者のＰＥにつながり得るＤＶＴの予防に適応される場合、基準用量は１０ｍｇであり、食物を伴い又は伴わず、１日１回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。例えば、リバーロキサバンが、アスピリンと組み合わせて、慢性冠動脈疾患（ＣＡＤ）又は末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を有する患者の主要な心血管イベント（心血管（ＣＶ）死、心筋梗塞（ＭＩ）及び脳卒中）のリスクの低減に適応される場合、基準用量は２．５ｍｇであり、食物を伴い又は伴わず、１日２回、１日１回のアスピリン（７５〜１００ｍｇ）と組み合わせて投与される（１日基準総用量は５ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、リバーロキサバンの１日基準総用量は、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、又は４０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、リバーロキサバンの１日基準総用量が、例えば、４０ｍｇである場合、患者は、減量したリバーロキサバンの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、又は３９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの１日基準総用量が４０ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、又は３９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。本開示の特定の実施形態によれば、リバーロキサバンの１日基準総用量が、例えば、３０ｍｇである場合、患者は、減量したリバーロキサバンの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、又は２９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの１日基準総用量が３０ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、又は２９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの１日基準総用量が２０ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、又は１９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの１日基準総用量が１５ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、又は１４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの１日基準総用量が１０ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、又は９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの１日基準総用量が５ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの１日総用量は、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、又は４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、リバーロキサバンの個々の基準用量が２０ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの個々の基準用量は減量したリバーロキサバンの１日総用量であり、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、又は１９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの個々の基準用量が１５ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの個々の基準用量は減量したリバーロキサバンの１日総用量であり、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、又は１４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの個々の基準用量が１０ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの個々の基準用量は減量したリバーロキサバンの１日総用量であり、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、又は９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リバーロキサバンの個々の基準用量が２．５ｍｇである場合、減量したリバーロキサバンの個々の基準用量は減量したリバーロキサバンの１日総用量であり、例えば、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、又は２ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0261】

[00263] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルキソリチニブである。ルキソリチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはルキソリチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ルキソリチニブは、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症の患者の処置に適応される。一部の実施形態において、ルキソリチニブは、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症を有する患者の処置に適応される。ルキソリチニブは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は２５ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ルキソリチニブは、１日２回、５０ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ルキソリチニブが、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症の患者の処置に適応される場合、患者のベースライン血小板数が２００×１０^９／Ｌを超えるときは、基準用量は２０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は４０ｍｇ）。例えば、ルキソリチニブが、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症の患者の処置に適応される場合、患者のベースライン血小板数が１００×１０^９／Ｌ〜２００×１０^９／Ｌであるときは、基準用量は１５ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は３０ｍｇ）。例えば、ルキソリチニブが、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症の患者の処置に適応される場合、患者のベースライン血小板数が５０×１０^９／Ｌから１００×１０^９／Ｌ未満であるときは、基準用量は５ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は１０ｍｇ）。例えば、ルキソリチニブが、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は１０ｍｇであり、１日２回投与される（１日基準総用量は２０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ルキソリチニブの１日基準総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５、４７．５ｍｇ、又は５０ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ルキソリチニブの１日基準総用量が、例えば、４０ｍｇである場合、患者は、減量したルキソリチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したルキソリチニブの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、又は３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５、又は４７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの１日基準総用量が５０ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、又は３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５ｍｇ、４５、又は４７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの１日基準総用量が４０ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、又は３７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの１日基準総用量が３０ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、又は２７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの１日基準総用量が２０ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、又は１７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの１日基準総用量が１０ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの１日総用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ルキソリチニブの個々の基準用量が２５ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの個々の基準用量が２０ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、又は１７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの個々の基準用量が１５ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、又は１２．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの個々の基準用量が１０ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ルキソリチニブの個々の基準用量が５ｍｇである場合、減量したルキソリチニブの個々の基準用量は、例えば、２．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0262】

[00264] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はソニデギブである。ソニデギブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはソニデギブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ソニデギブは、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置に適応される。ソニデギブは、２００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ソニデギブは、１日１回、２００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ソニデギブが、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置に適応される場合、基準用量は２００ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は２００ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ソニデギブの１日基準総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、又は２００ｍｇであり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ソニデギブの１日基準総用量が、例えば、２００ｍｇである場合、患者は、減量したソニデギブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したソニデギブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ソニデギブの１日基準総用量が２００ｍｇである場合、減量したソニデギブの１日総用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ソニデギブの個々の基準用量が２００ｍｇである場合、減量したソニデギブの個々の基準用量は、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0263】

[00265] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はリンゴ酸スニチニブである。リンゴ酸スニチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはリンゴ酸スニチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置に適応される。一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置に適応される。一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、腎摘出術後の再発性ＲＣＣのリスクが高い成人患者の補助処置に適応される。一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）の処置に適応される。リンゴ酸スニチニブは、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、又は５０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、１日１回、８７．５ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、１日１回、７５ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、１日１回、６２．５ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、リンゴ酸スニチニブは、１日１回、５０ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、リンゴ酸スニチニブが、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置に適応される場合、処置の４週間にわたり、基準用量は５０ｍｇであり、食物を伴い又は伴わず、１日１回投与され（１日基準総用量は５０ｍｇ）、その後、２週間休薬する。例えば、リンゴ酸スニチニブが、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）の処置に適応される場合、処置の４週間にわたり、基準用量は５０ｍｇであり、食物を伴い又は伴わず、１日１回投与され（１日基準総用量は５０ｍｇ）、その後、２週間休薬する。例えば、リンゴ酸スニチニブが、腎摘出術後の再発性ＲＣＣのリスクが高い成人患者の補助処置に適応される場合、９回の６週間サイクルにつき、処置の４週間にわたり、基準用量は５０ｍｇであり、食物を伴い又は伴わず、１日１回投与され（１日基準総用量は５０ｍｇ）、その後、２週間休薬する。例えば、リンゴ酸スニチニブが、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）の処置に適応される場合、基準用量は３７．５ｍｇであり、予定された休薬期間なしで継続的に、食物を伴い又は伴わず、１日１回投与される（１日基準総用量は３７．５ｍｇ）。１２．５ｍｇの投与中止及び／又は用量調整は、個々の安全性及び耐容性に基づいて推奨される。従って、様々な実施形態において、リンゴ酸スニチニブの１日基準総用量は、例えば、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、７５ｍｇ、又は８７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、リンゴ酸スニチニブの１日基準総用量が、例えば、８７．５ｍｇである場合、患者は、減量したリンゴ酸スニチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したリンゴ酸スニチニブの１日総用量は、例えば、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リンゴ酸スニチニブの１日基準総用量が８７．５ｍｇである場合、減量したリンゴ酸スニチニブの１日総用量は、例えば、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、５０ｍｇ、６２．５ｍｇ、又は７５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リンゴ酸スニチニブの１日基準総用量が５０ｍｇである場合、減量したリンゴ酸スニチニブの１日総用量は、例えば、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、又は３７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リンゴ酸スニチニブの１日基準総用量が３７．５ｍｇである場合、減量したリンゴ酸スニチニブの１日総用量は、例えば、５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、リンゴ酸スニチニブの個々の基準用量が５０ｍｇである場合、減量したリンゴ酸スニチニブの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、１２．５ｍｇ、２５ｍｇ、又は３７．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リンゴ酸スニチニブの個々の基準用量が３７．５ｍｇである場合、減量したリンゴ酸スニチニブの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リンゴ酸スニチニブの個々の基準用量が２５ｍｇである場合、減量したリンゴ酸スニチニブの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ又は１２．５ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。リンゴ酸スニチニブの個々の基準用量が１２．５ｍｇである場合、減量したリンゴ酸スニチニブの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇである。

【0264】

[00266] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はトファシチニブである。トファシチニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはトファシチニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、トファシチニブは、メトトレキサートに対して不十分な反応又は不耐性を示した、中度〜重度の活動性関節リウマチを有する成人患者の処置に適応される。これは、単剤療法として、又はメトトレキサート若しくは他の非生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせて使用され得る。生物学的ＤＭＡＲＤ、又はアザチオプリン及びシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤と組み合わせたトファシチニブの使用は推奨されない。一部の実施形態において、トファシチニブは、メトトレキサート又は他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対して、不十分な反応又は不耐性を示した、活動性乾癬性リウマチを有する成人患者の処置に適応される。生物学的ＤＭＡＲＤ、又はアザチオプリン及びシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤と組み合わせたトファシチニブの使用は推奨されない。一部の実施形態において、トファシチニブは、中度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人患者の処置に適応される。使用制限：ＵＣの生物学的療法、又はアザチオプリン及びシクロスポリンなどの強力な免疫抑制剤と組み合わせたトファシチニブの使用は推奨されない。トファシチニブは、５ｍｇ、１０ｍｇ、又は１１ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、トファシチニブは、１日２回、２０ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、トファシチニブは、１日２回、１０ｍｇの１日総用量まで投与される。一部の実施形態において、トファシチニブは、１日１回、１１ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、トファシチニブが、メトトレキサートに対して不十分な反応又は不耐性を示した、中度〜重度の活動性関節リウマチを有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は５ｍｇであり、１日２回投与されるか（１日基準総用量は１０ｍｇ）、又は基準用量は１１ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１１ｍｇ）。中等度及び重度の腎機能障害又は中等度の肝機能障害を有する患者の推奨投与量は、１日１回のトファシチニブ５ｍｇである。例えば、トファシチニブが、メトトレキサート又は他の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）に対して、不十分な反応又は不耐性を示した、活動性乾癬性リウマチを有する成人患者の処置に適応される場合、基準用量は５ｍｇであり、１日２回投与されるか（１日基準総用量は１０ｍｇ）、又は基準用量は１１ｍｇであり、１日１回投与される（１日基準総用量は１１ｍｇ）。中等度及び重度の腎機能障害又は中等度の肝機能障害を有する患者の推奨投与量は、１日１回のトファシチニブ５ｍｇである。例えば、トファシチニブが、中度〜重度の活動性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を有する成人患者の処置に適応される場合、少なくとも８週間にわたり、基準用量は１０ｍｇであり、１日２回投与され（１日基準総用量は２０ｍｇ）、その後、１日２回、５又は１０ｍｇである。１日２回１０ｍｇを１６週間投与した後、適切な治療効果が達成されない場合は、中止すること。反応を維持するために、最低有効用量を使用すること。中等度及び重度の腎機能障害又は中等度の肝機能障害を有する患者の推奨投与量は、正常な腎機能及び肝機能を有する患者に推奨される１日総投与量の半分である。従って、様々な実施形態において、トファシチニブの１日基準総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、又は２０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、トファシチニブの１日基準総用量が、例えば、２０ｍｇである場合、患者は、減量したトファシチニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したトファシチニブの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、又は１９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トファシチニブの１日基準総用量が２０ｍｇである場合、減量したトファシチニブの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、又は１９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トファシチニブの１日基準総用量が１１ｍｇである場合、減量したトファシチニブの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トファシチニブの１日基準総用量が１０ｍｇである場合、減量したトファシチニブの１日総用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、又は９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、トファシチニブの個々の基準用量が１１ｍｇである場合、減量したトファシチニブの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、又は１０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トファシチニブの個々の基準用量が１０ｍｇである場合、減量したトファシチニブの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、又は９ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。トファシチニブの個々の基準用量が５ｍｇである場合、減量したトファシチニブの個々の基準用量は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、又は４ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。

【0265】

[00267] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はベムラフェニブである。ベムラフェニブにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはベムラフェニブが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ベムラフェニブは、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に適応される。一部の実施形態において、ベムラフェニブは、ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置に適応される。ベムラフェニブは、２４０ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ベムラフェニブは、１日２回、２０００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ベムラフェニブが、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は９６０ｍｇであり、食事を伴い又は伴わず、およそ１２時間間隔で１日２回投与される（１日基準総用量は１９２０ｍｇ）。例えば、ベムラフェニブが、ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置に適応される場合、基準用量は９６０ｍｇであり、食事を伴い又は伴わず、およそ１２時間間隔で１日２回投与される（１日基準総用量は１９２０ｍｇ）。従って、様々な実施形態において、ベムラフェニブの１日基準総用量は、例えば、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、６００ｍｇ、７２０ｍｇ、８４０ｍｇ、９６０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１２００ｍｇ、１３２０ｍｇ、１４４０ｍｇ、１５６０ｍｇ、１６８０ｍｇ、１８００ｍｇ、１９２０ｍｇ、又は２０００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ベムラフェニブの１日基準総用量が、例えば、２０００ｍｇである場合、患者は、減量したベムラフェニブの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したベムラフェニブの１日総用量は、例えば、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、６００ｍｇ、７２０ｍｇ、８４０ｍｇ、９６０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１２００ｍｇ、１３２０ｍｇ、１４４０ｍｇ、１５６０ｍｇ、１６８０ｍｇ、又は１８００ｍｇ、又は１９２０（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ベムラフェニブの１日基準総用量が２０００ｍｇである場合、減量したベムラフェニブの１日総用量は、例えば、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、６００ｍｇ、７２０ｍｇ、８４０ｍｇ、９６０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１２００ｍｇ、１３２０ｍｇ、１４４０ｍｇ、１５６０ｍｇ、１６８０ｍｇ、１８００ｍｇ、又は１９２０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ベムラフェニブの１日基準総用量が１９２０ｍｇである場合、減量したベムラフェニブの１日総用量は、例えば、１２０ｍｇ、２４０ｍｇ、３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、６００ｍｇ、７２０ｍｇ、８４０ｍｇ、９６０ｍｇ、１０８０ｍｇ、１２００ｍｇ、１３２０ｍｇ、１４４０ｍｇ、１５６０ｍｇ、１６８０ｍｇ、又は１８００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ベムラフェニブの個々の基準用量が２４０ｍｇである場合、減量したベムラフェニブの個々の基準用量は、例えば、１２０ｍｇである。

【0266】

[00268] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はベネトクラックスである。ベネトクラックスにより処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはベネトクラックスが適応される疾患又は症状を含み得る。例えば、一部の実施形態において、ベネトクラックスは、少なくとも１つの以前の治療を受けた、１７番染色体短腕欠失を有する又は有しない、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する患者の処置に適応される。ベネトクラックスは、１０ｍｇ、５０ｍｇ、又は１００ｍｇの剤形で投与され得る。一部の実施形態において、ベネトクラックスは、１日１回、４００ｍｇの１日総用量まで投与される。例えば、ベネトクラックスが、少なくとも１つの以前の治療を受けた、１７番染色体短腕欠失を有する又は有しない、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する患者の処置に適応される場合、７日間にわたり、基準用量は１日１回２０ｍｇであり（１日基準総用量は２０ｍｇ）、その後、１日１回投与される４００ｍｇの推奨１日用量（１日基準総用量は４００ｍｇ）まで、毎週の投与強化スケジュールが続く。従って、様々な実施形態において、ベネトクラックスの１日基準総用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、又は４００ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）であり得る。本開示の特定の実施形態によれば、ベネトクラックスの１日基準総用量が、例えば、４００ｍｇである場合、患者は、減量したベネトクラックスの１日総用量を摂取する（ポサコナゾールと同時、又はポサコナゾールの中止後の遅延期間後）。一部の実施形態において、減量したベネトクラックスの１日総用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は３９０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ベネトクラックスの１日基準総用量が４００ｍｇである場合、減量したベネトクラックスの１日総用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は３９０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。同様に、ベネトクラックスの個々の基準用量が１００ｍｇである場合、減量したベネトクラックスの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、又は９０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ベネトクラックスの個々の基準用量が５０ｍｇである場合、減量したベネトクラックスの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、又は４０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ベネトクラックスの個々の基準用量が２０ｍｇである場合、減量したベネトクラックスの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇ又は１０ｍｇ（それらの間の全ての整数及び範囲を含む）である。ベネトクラックスの個々の基準用量が１０ｍｇである場合、減量したベネトクラックスの個々の基準用量は、例えば、５ｍｇである。

【0267】

[00269] 一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の延期期間、或いは減量したＣＹＰ３Ａ４基質の用量（例えば、基準用量の約９０％以下、約７５％、約５０％、約２５％など）で患者を処置する期間は、報告されているポサコナゾールの平均ｔ１／２の少なくとも約１．５倍、例えば、約２倍、約２．５倍、約３倍、約３．５倍、約４倍、約４．５倍、約５倍、約５．５倍、約６倍、約６．５倍、約７倍、約７．５倍、約８倍、約８．５倍、約９倍、約９．５倍、約１０倍、約１１倍、約１２倍、約１３倍、約１４倍、約１５倍、約１６倍、約１７倍、約１８倍、約１９倍、約２０倍、約２１倍、約２２倍、約２３倍、約２４倍、約２５倍、約２６倍、約２７倍、約２８倍、約２９倍、及び約３０倍（全ての範囲とその部分範囲を含む）である。

【0268】

[00270] 本開示はさらに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に先だってポサコナゾールを投与されている患者に対し、本明細書に記載の疾病又は症状のいずれかを処置する目的で、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置を行う、或いは処置を処方する方法を提供する。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置可能な疾病又は症状の処置に加え、一部の実施形態において、本発明の方法は、ポサコナゾール投与中止後のＣＹＰ３Ａ４基質薬物の投与に伴う副作用の重症度又は発生率を低下させる。実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置し、（ｂ）ポサコナゾールレジメンの投与中はＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与せず、（ｃ）ポサコナゾール投与を中止し、（ｄ）ポサコナゾールレジメンを中止してから少なくとも２〜４２日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期し、或いはＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を延期するように処方し、その後、（ｅ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行うことを含む。他の実施形態において、方法は、（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置し、（ｂ）ポサコナゾールレジメンの投与中はＣＹＰ３Ａ４基質薬物で患者を処置せず、（ｃ）ポサコナゾール処置を中止し、（ｄ）ポサコナゾールレジメンを中止してから少なくとも２〜４２日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量（例えば、上述した通り、基準用量の約１０％〜約５０％、又は約１０％〜約９０％の範囲の量）でＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置することを含む。ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する疾患又は症状は、本明細書に記載の疾患又は症状、若しくはＣＹＰ３基質薬物の投与対象である疾患又は症状を含み得る。一部の実施形態において、疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）からなる群から選択される。他の実施形態において、疾患又は状態は、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、並びに結節性硬化症複合体からなる群から選択される。他の実施形態において、疾患又は状態は、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する女性のフルベストラントと組み合わせた処置、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、ソホスブビルを伴う使用、リバビリンを伴う又は伴わない慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症の処置、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を伴う黒色腫を有する患者の補助処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物投与の延期期間、或いはＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量の約５０％以下の用量を投与する期間は、例えば本明細書に記載の生理的特性を１つ以上有する患者に対しては、２２日、２３日、２４日、２５日、２６日、２７日、２８日、２９日、３０日、３１日、３２日、３３日、３４日、３５日、３６日、３７日、３８日、３９日、４０日、４１日、４２日、４３日、４４日、又は４５日など、約２１日より長くなる。

【0269】

参照による組み込み
[00271] ２０１７年５月１６日に出願された米国特許出願第１５／５９６，５８５号；２０１７年８月７日に出願された米国特許出願第１５／６７０，２６２号；２０１７年８月７日に出願された米国特許出願第１５／６７０，２６７号；２０１７年８月７日に出願された米国特許出願第１５／６７０，２６８号；２０１７年８月７日に出願された米国特許出願第１５／６７０，２７１号；２０１８年７月１６日に出願された米国特許出願第１５／０３６，６７８号のそれぞれの全内容は、全ての目的で参照により本明細書に組み込まれる。

【0270】

[00272] 他の具体的な実施形態を、以下に説明する。

【0271】

実施形態Ｉ
[00273] 治療的に有効なレジメンによりポサコナゾールを事前に投与された患者を、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置する方法であって、ポサコナゾール投与中止から少なくとも２〜４２日後、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者に対する最初の処置をする、或いは最初の処置の開始を処方することを含む、方法。

【0272】

[00274] ２．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、硫酸イサブコナゾニウム、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。

【0273】

[00275] ３．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドンである、実施形態２に記載の方法。

【0274】

[00276] ４．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ラノラジンである、実施形態２に記載の方法。

【0275】

[00277] ５．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、タダラフィルである、実施形態２に記載の方法。

【0276】

[00278] ６．前記患者が肥満である、実施形態１〜５のいずれかに記載の方法。

【0277】

[00279] ７．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態６の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0278】

[00280] ８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

【0279】

[00281] ９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

【0280】

[00282] １０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

【0281】

[00283] １１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

【0282】

[00284] １２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

【0283】

[00285] １３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

【0284】

[00286] １４．患者はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、実施形態１〜７のいずれかに記載の方法。

【0285】

[00287] １５．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて、患者を処置する方法であって、
それを必要とする患者に、治療有効量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置すること又は治療有効量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を処方することを含み、
患者は、治療的に有効なレジメンによりポサコナゾールを事前に投与され、
ポサコナゾールレジメンの中断から少なくとも２〜４２日間、患者は、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置される、方法。

【0286】

[00288] １６．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパニブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態１５に記載の方法。

【0287】

[00289]
[00290] １７．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドンである、実施形態１６に記載の方法。

【0288】

[00291] １８．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ラノラジンである、実施形態１６に記載の方法。

【0289】

[00292] １９．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、タダラフィルである、実施形態１６に記載の方法。

【0290】

[00293] ２０．前記患者が肥満である、実施形態１５〜１９のいずれかに記載の方法。

【0291】

[00294] ２１．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態２０の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0292】

[00295] ２２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１５〜２１のいずれかに記載の方法。

【0293】

[00296] ２３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１５〜２１のいずれかに記載の方法。

【0294】

[00297] ２４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１５〜２１のいずれかに記載の方法。

【0295】

[00298] ２５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１５〜２１のいずれかに記載の方法。

【0296】

[00299] ２６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１５〜２１のいずれかに記載の方法。

【0297】

[00300] ２７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１５〜２１のいずれかに記載の方法。

【0298】

[00301] ２８．患者はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、実施形態１５〜２７のいずれかに記載の方法。

【0299】

[00302] ２９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、１日用量は、ポサコナゾールレジメンの中断から少なくとも約２〜４２日間５００ｍｇ以下である、実施形態１５の方法。

【0300】

[00303] ３０．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて、患者の疾患又は症状を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾールの治療有孔レジメンで患者を処置すること、
（ｂ）ポサコナゾールレジメンを行う間、及びポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間は、患者にＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置を行わないこと、
（ｃ）治療有効量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて処置すること、又は処置の開始を処方すること、
を含み、
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の対象となる疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児患者（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性ＨＰＴ患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、
少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される、方法。

【0301】

[00304] ３１．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態３０の方法。

【0302】

[00305] ３２．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドンである、実施形態３１に記載の方法。

【0303】

[00306] ３３．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ラノラジンである、実施形態３１に記載の方法。

【0304】

[00307] ３４．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、タダラフィルである、実施形態３１に記載の方法。

【0305】

[00308] ３５．前記患者が肥満である、実施形態３０〜３４のいずれかに記載の方法。

【0306】

[00309] ３６．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態３５に記載の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0307】

[00310] ３７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態３０〜３６のいずれかに記載の方法。

【0308】

[00311] ３８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態３０〜３６のいずれかに記載の方法。

【0309】

[00312] ３９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態３０〜３６のいずれかに記載の方法。

【0310】

[00313] ４０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態３０〜３６のいずれかに記載の方法。

【0311】

[00314] ４１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態３０〜３６のいずれかに記載の方法。

【0312】

[00315] ４２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態３０〜３６のいずれかに記載の方法。

【0313】

[00316] ４３．患者はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、実施形態３０〜４２のいずれかに記載の方法。

【0314】

[00317] ４４．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて、患者の疾患又は症状を処置する方法であって、前記患者はポサコナゾール処置も必要とする患者であり、
（ａ）患者に対して治療的に有効なポサコナゾールのレジメンで患者を処置すること、
（ｂ）ポサコナゾールレジメンの投与の間は、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与しないこと、
（ｃ）ポサコナゾールレジメンの中止から少なくとも２〜４２日間、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者の処置をすること又は処方すること、
を含み、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物による処置の対象となる疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児患者（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性ＨＰＴ患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、
少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される、方法。

【0315】

[00318] ４５．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態４４に記載の方法。

【0316】

[00319] ４６．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドンである、実施形態４５に記載の方法。

【0317】

[00320] ４７．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ラノラジンである、実施形態４５に記載の方法。

【0318】

[00321] ４８．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、タダラフィルである、実施形態４５に記載の方法。

【0319】

[00322] ４９．前記患者が肥満である、実施形態４４〜４８のいずれかに記載の方法。

【0320】

[00323] ５０．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態４９に記載の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0321】

[00324] ５１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態４４〜５０のいずれかに記載の方法。

【0322】

[00325] ５２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態４４〜５０のいずれかに記載の方法。

【0323】

[00326] ５３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態４４〜５０のいずれかに記載の方法。

【0324】

[00327] ５４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態４４〜５０のいずれかに記載の方法。

【0325】

[00328] ５５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態４４〜５０のいずれかに記載の方法。

【0326】

[00329] ５６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態４４〜５０のいずれかに記載の方法。

【0327】

[00330] ５７．患者はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、実施形態４４〜５６のいずれかに記載の方法。

【0328】

[00331] ５８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、１日用量は、ポサコナゾールレジメンの中断から少なくとも約２〜４２日間５００ｍｇ以下である、実施形態４４の方法。

【0329】

[00332] ５９．処置を必要とする患者を処置する方法であって、ポサコナゾール投与中止から約２〜４２日が経過するまでＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期することを含む、方法。

【0330】

[00333] ６０．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態５９に記載の方法。

【0331】

[00334] ６１．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドンである、実施形態６０に記載の方法。

【0332】

[00335] ６２．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ラノラジンである、実施形態６０に記載の方法。

【0333】

[00336] ６３．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、タダラフィルである、実施形態６０に記載の方法。

【0334】

[00337] ６４．前記患者が肥満である、実施形態５９〜６３のいずれかに記載の方法。

【0335】

[00338] ６５．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態６４に記載の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0336】

[00339] ６６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態５９〜６５のいずれかに記載の方法。

【0337】

[00340] ６７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態５９〜６５のいずれかに記載の方法。

【0338】

[00341] ６８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態５９〜６５のいずれかに記載の方法。

【0339】

[00342] ６８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態５９〜６５のいずれかに記載の方法。

【0340】

[00343] ６９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態５９〜６５のいずれかに記載の方法。

【0341】

[00344] ７０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態５９〜６５のいずれかに記載の方法。

【0342】

[00345] ８０．患者はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、実施形態５９〜７０のいずれかに記載の方法。

【0343】

[00346] ８１．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて、事前にポサコナゾールを服用している患者を処置する方法であって、ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜４２日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期すること、又は最初の処置を延期するように処方することを含む、方法。

【0344】

[00347] ８２．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態８１に記載の方法。

【0345】

[00348] ８３．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドンである、実施形態８２に記載の方法。

【0346】

[00349] ８４．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ラノラジンである、実施形態８２に記載の方法。

【0347】

[00350] ８５．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、タダラフィルである、実施形態４５に記載の方法。

【0348】

[00351] ８６．前記患者が肥満である、実施形態８１〜８５のいずれかに記載の方法。

【0349】

[00352] ８７．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態８６に記載の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0350】

[00353] ８８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態８１〜８７のいずれかに記載の方法。

【0351】

[00354] ８９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態８１〜８７のいずれかに記載の方法。

【0352】

[00355] ９０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態８１〜８７のいずれかに記載の方法。

【0353】

[00356] ９１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態８１〜８７のいずれかに記載の方法。

【0354】

[00357] ９２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態８１〜８７のいずれかに記載の方法。

【0355】

[00358] ９３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態８１〜８７のいずれかに記載の方法。

【0356】

[00359] ９４．患者はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者である、実施形態８１〜９３のいずれかに記載の方法。

【0357】

[00360] ９５．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置する方法であって、ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜４２日間、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置する、又は処置を処方することを含む、方法。

【0358】

[00361] ９６．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態９５に記載の方法。

【0359】

[00362] ９７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態９６の方法。

【0360】

[00363] ９８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態９６の方法。

【0361】

[00364] ９９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態９６の方法。

【0362】

[00365] １００．患者は肥満である、実施形態９５から９９のいずれかの方法。

【0363】

[00366] １０１．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態１００の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0364】

[00367] １０２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。

【0365】

[00368] １０３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。

【0366】

[00369] １０４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。

【0367】

[00370] １０５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。

【0368】

[00371] １０６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。

【0369】

[00372] １０７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態９５から１０１のいずれかの方法。

【0370】

[00373] １０８．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態９５から１０７のいずれかの方法。

【0371】

[00374] １０９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、１日用量は、ポサコナゾールレジメンの中断から少なくとも約２〜４２日間５００ｍｇ以下である、実施形態９５の方法。

【0372】

[00375] １１０．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者の疾患又は症状を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾール投与の中止から少なくとも約２〜４２日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期すること、又は最初の処置を延期するように処方すること、及び、その後、
（ｂ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること
を含み、
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児患者（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性ＨＰＴ患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、
少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される、方法。

【0373】

[00376] １１１．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態１１０の方法。

【0374】

[00377] １１２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態１１１の方法。

【0375】

[00378] １１３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態１１１の方法。

【0376】

[00379] １１４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態１１１の方法。

【0377】

[00380] １１５．患者は肥満である、実施形態１１０から１１４のいずれかの方法。

【0378】

[00381] １１６．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態１１５の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0379】

[00382] １１７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。

【0380】

[00383] １１８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。

【0381】

[00384] １１９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。

【0382】

[00385] １２０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。

【0383】

[00386] １２１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。

【0384】

[00387] １２２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１１０から１１６のいずれかの方法。

【0385】

[00388] １２３．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態１１０から１２２のいずれかの方法。

【0386】

[00389] １２４．強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられているＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者を処置する方法であって、
（ａ）ポサコナゾールレジメンの投与の中止から少なくとも約２〜２１日間、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の最初の処置を延期すること、又は最初の処置を延期するように処方すること、及び、その後、
（ｄ）ポサコナゾールレジメンの投与の中止から少なくとも約２〜２１日間、基準用量の約５０％以下の用量のＣＹＰ３Ａ４基質薬物を用いて患者の処置をすること、
を含み、
ＣＹＰ３Ａ４基質薬物により処置する疾患又は症状は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児患者（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性ＨＰＴ患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、
少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される、方法。

【0387】

[00390] １２５．前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／アイバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、オラパリブ、エルバスビル及びグラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、並びにベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態１２４の方法。

【0388】

[00391] １２６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンである、実施形態１２５の方法。

【0389】

[00392] １２７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンである、実施形態１２５の方法。

【0390】

[00393] １２８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルである、実施形態１２５の方法。

【0391】

[00394] １２９．患者は肥満である、実施形態１２４から１２８のいずれかの方法。

【0392】

[00395] １３０．患者は、下記のうち少なくとも１つの特性を有する、実施形態１２９の方法。
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５。
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％。
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える。
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える。
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える。
ｖｉ）医学的に肥満と診断された。

【0393】

[00396] １３１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＡＵＣは、ラノラジンの通常ベースラインＡＵＣの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。

【0394】

[00397] １３２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はラノラジンであり、ラノラジンのＣ_ｍａｘは、ラノラジンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。

【0395】

[00398] １３３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＡＵＣは、ルラシドンの通常ベースラインＡＵＣの約２１６％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。

【0396】

[00399] １３４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はルラシドンであり、ルラシドンのＣ_ｍａｘは、ルラシドンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２１０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。

【0397】

[00400] １３５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＡＵＣは、タダラフィルの通常ベースラインＡＵＣの約４１０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。

【0398】

[00401] １３６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物はタダラフィルであり、タダラフィルのＣｍａｘは、タダラフィルの通常ベースラインＣｍａｘの約１２０％以下のレベルを維持する、実施形態１２４から１３２のいずれかの方法。

【0399】

[00402] １３７．患者はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者である、実施形態１３４から１３６のいずれかの方法。

【0400】

[00403] １３８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエルロチニブである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0401】

[00404] １３９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がコハク酸ソリフェナシンである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0402】

[00405] １４０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエベロリムスである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0403】

[00406] １４１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がアベマシクリブである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0404】

[00407] １４２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がアイバカフトールである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0405】

[00408] １４３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がルキソリチニブリン酸塩である、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0406】

[00409] １４４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がブレクスピプラゾールである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0407】

[00410] １４５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がアイバカフトール／テザカフトールである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0408】

[00411] １４６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がレゴラフェニブである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0409】

[00412] １４７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がダクラタスビルである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0410】

[00413] １４８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がクリゾチニブである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0411】

[00414] １４９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がナロキセゴルシュウ酸塩である、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0412】

[00415] １５０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がダブラフェニブである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0413】

[00416] １５１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエルバスビル及びグラゾプレビルである、実施形態２、１６、３１、４５、６０、８２、９６、１１１又は１２５の方法。

【0414】

[00417] １５２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエルロチニブであり、エルロチニブのＡＵＣは、エルロチニブの通常ベースラインＡＵＣの約１６４％以下のレベルを維持する、実施形態１、２、６、７、１４〜１６、２０、２１、２８〜３１、３５、３６、４３〜４５、４９、５０、５７〜６０、６４、６５、８０〜８２、８６、８７、９４〜９６、１００、１０１、１０８〜１１１、１１５、１１６、１２３〜１２５、１２９、１３０又は１３７〜１４０の方法。

【0415】

[00418] １５３．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエルロチニブであり、エルロチニブのＣ_ｍａｘは、エルロチニブの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１６７％以下のレベルを維持する、実施形態１、２、６、７、１４〜１６、２０、２１、２８〜３１、３５、３６、４３〜４５、４９、５０、５７〜６０、６４、６５、８０〜８２、８６、８７、９４〜９６、１００、１０１、１０８〜１１１、１１５、１１６、１２３〜１２５、１２９、１３０又は１３７〜１４０の方法。

【0416】

[00419] １５４．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がコハク酸ソリフェナシンであり、コハク酸ソリフェナシンのＡＵＣは、コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＡＵＣの約２７０％以下のレベルを維持する、実施形態１、２、６、７、１４〜１６、２０、２１、２８〜３１、３５、３６、４３〜４５、４９、５０、５７〜６０、６４、６５、８０〜８２、８６、８７、９４〜９６、１００、１０１、１０８〜１１１、１１５、１１６、１２３〜１２５、１２９、１３０又は１３７〜１４０の方法。

【0417】

[00420] １５５．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がコハク酸ソリフェナシンであり、コハク酸ソリフェナシンのＣ_ｍａｘは、コハク酸ソリフェナシンの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約１５０％以下のレベルを維持する、実施形態１、２、６、７、１４〜１６、２０、２１、２８〜３１、３５、３６、４３〜４５、４９、５０、５７〜６０、６４、６５、８０〜８２、８６、８７、９４〜９６、１００、１０１、１０８〜１１１、１１５、１１６、１２３〜１２５、１２９、１３０又は１３７〜１４０の方法。

【0418】

[00421] １５６．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエベロリムスであり、エベロリムスのＡＵＣは、エベロリムスの通常ベースラインＡＵＣの約４４０％以下のレベルを維持する、実施形態１、２、６、７、１４〜１６、２０、２１、２８〜３１、３５、３６、４３〜４５、４９、５０、５７〜６０、６４、６５、８０〜８２、８６、８７、９４〜９６、１００、１０１、１０８〜１１１、１１５、１１６、１２３〜１２５、１２９、１３０又は１３７〜１４０の方法。

【0419】

[00422] １５７．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物がエベロリムスであり、エベロリムスのＣ_ｍａｘは、エベロリムスの通常ベースラインＣ_ｍａｘの約２００％以下のレベルを維持する、実施形態１、２、６、７、１４〜１６、２０、２１、２８〜３１、３５、３６、４３〜４５、４９、５０、５７〜６０、６４、６５、８０〜８２、８６、８７、９４〜９６、１００、１０１、１０８〜１１１、１１５、１１６、１２３〜１２５、１２９、１３０又は１３７〜１４０の方法。

【0420】

実施形態ＩＩ
[00423] １Ａ．処置を必要とする患者を、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置する方法であって、前記患者はポサコナゾールで処置され：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機すること；次いで
（ｄ）前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与することが安全になったらすぐに、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること；
を含む、方法。

【0421】

[00424] １Ｂ．患者のＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ ＧＭＲ又はＣｍａｘ ＧＭＲの少なくとも１つが、例えば、表Ａに記載されるような、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について本明細書に開示される目標安全レベルになったらすぐに、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が工程（ｄ）で投与される、実施形態１Ａの方法。

【0422】

[00425] ２Ａ．処置を必要とする患者を、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置する方法であって、前記患者はポサコナゾールで処置され：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機すること；次いで
（ｄ）ＣＹＰ３Ａ４基質のＡＵＣが、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与した日についての予測ＡＵＣの少なくとも約１０５％を達成するように、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること；
を含む、方法。

【0423】

[00426] ２Ｂ．工程（ｄ）におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣが、１０５％から、例えば、表Ａに記載されるような、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について本明細書に開示される目標安全レベルの間である、実施形態２Ａの方法。

【0424】

[00427] ３Ａ．処置を必要とする患者を、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置する方法であって、前記患者はポサコナゾールで処置され：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機すること；次いで
（ｄ）ＣＹＰ３Ａ４基質のＧＭＲ ＡＵＣが、予測ＡＵＣの少なくとも約１．０５倍を達成するように、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること；
を含む、方法。

【0425】

[00428] ３Ｂ．工程（ｄ）におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣが、約１．０５倍から、例えば、表Ａに記載されるような、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について本明細書に開示される目標安全レベルの間である、実施形態３Ａの方法。

【0426】

[00429] ４Ａ．処置を必要とする患者を、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置する方法であって、前記患者はポサコナゾールで処置され：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機すること；次いで
（ｄ）前記患者を処置することの利益が前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露のリスクを上回る最大レベルを超えない、ＣＹＰ３Ａ４基質のＡＵＣを達成するように、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること；
を含む、方法。

【0427】

[00430] ４Ｂ．工程（ｄ）におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣが、例えば、表Ａに記載されるような、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について本明細書に開示される目標安全レベルを超えない、実施形態４Ａの方法。

【0428】

[00431] ５Ａ．処置を必要とする患者を、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置する方法であって、前記患者はポサコナゾールで処置され：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機すること；次いで
（ｄ）前記患者を処置することの利益が前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露のリスクを上回る最大レベルを超えない、ＣＹＰ３Ａ４基質のＧＭＲ ＡＵＣを達成するように、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること；
を含む、方法。

【0429】

[00432] ５Ｂ．工程（ｄ）におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＡＵＣが、例えば、表Ａに記載されるような、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について本明細書に開示される目標安全レベルを超えない、実施形態5
Ａの方法。

【0430】

[00433] ６Ａ．処置を必要とする患者を、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置する方法であって、前記患者はポサコナゾールで処置され：
（ａ）前記患者の年齢及び／又は状態に基づいて前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機すること；次いで
（ｄ）
（ｉ）予測ＡＵＣ又はＣｍａｘの少なくとも約１．０５倍；かつ
（ｉｉ）前記患者を処置することの利益が前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物への高い曝露のリスクを上回る最大レベルを超えない、
ＣＹＰ３Ａ４基質のＧＭＲ ＡＵＣ又はＧＭＲ Ｃｍａｘの少なくとも１つを達成するように、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を投与すること；
を含む、方法。

【0431】

[00434] ６Ｂ．工程（ｄ）（ｉｉ）におけるＣＹＰ３Ａ４基質薬物のＧＭＲ ＡＵＣ又はＧＭＲ Ｃｍａｘが、例えば、表Ａに記載されるような、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物について本明細書に開示される目標安全レベルを超えない、実施形態６Ａの方法。

【0432】

[00435] ７Ａ．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物でそれを必要とする患者を処置する方法であって、患者は、ポサコナゾールで処置され、
（ａ）患者の年齢及び／又は状態に基づいてＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量を選択すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから少なくとも２日間待機すること；次いで
（ｄ）ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を、
（ｉ）定常状態のポサコナゾールレベル（Ｃｓｓ ｎｇ／ｍＬ）が少なくとも約５０％低下するとすぐに；且つ
（ｉｉ）ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、ＧＭＲ ＡＵＣ、又はＧＭＲ Ｃｍａｘの少なくとも１つが、（例えば、表Ａに開示されているように）目標安全レベル以下であるが、予想レベルを超えるときに、
投与すること
を含む、方法。

【0433】

[00436] ８．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルラシドン、ラノラジン、ルマカフトール／イバカフトール、ベネトクラックス、トラベクテジン、リボシクリブコハク酸塩、デフラザコート、シナカルセト塩酸塩、ピマバンセリン酒石酸塩、アリピプラゾールラウロキシル、カリプラジン塩酸塩、シメプレビルナトリウム、エベロリムス、サキサグリプチン塩酸塩、サキサグリプチン／メトホルミン塩酸塩、チカグレロル、ビラゾドン塩酸塩、アピキサバン、トファシチニブクエン酸塩、エレトリプタン臭化水素酸塩、ニロチニブ塩酸塩一水和物、ドロネダロン塩酸塩、フルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロールキシナホ酸塩、リバーロキサバン、タダラフィル、イブルチニブ、コビメチニブ、コルヒチン、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、及びベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ、４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、又は７のいずれか一項に記載の方法。

【0434】

[00437] ９．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、ポマリドミド、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、及びベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ、４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、７、又は８のいずれか一項に記載の方法。

【0435】

[00438] １０．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、及びポマリドミドからなる群から選択される、実施形態１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ、４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、７、８、又は９のいずれか一項に記載の方法。

【0436】

[00439] １１．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、及びエルバスビル／グラゾプレビルからなる群から選択される、実施形態１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ、４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、７、８、９、又は１０のいずれか一項に記載の方法。

【0437】

[00440] １２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ及びベムラフェニブからなる群から選択される、実施形態１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ、４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、７、８、９、１０、又は１１のいずれか一項に記載の方法。

【0438】

[00441] １３．前記患者は、成人及び青少年（１３〜１７歳）の統合失調症、成人及び小児患者（１０〜１７歳）のＩ型双極性障害（双極性うつ病）に伴ううつ病エピソード（単剤療法、或いはリチウム又はバルプロ酸による補助療法として）、中度の双極性うつ病、重度の双極性うつ病、及び急性の希死念慮及び行動（ＡＳＩＢ）を有する重度の双極性うつ病、慢性狭心症、ＣＦＴＲ遺伝子におけるＦ５０８ｄｅｌ突然変異とホモ接合型である６歳以上の患者の嚢胞性線維症、少なくとも１種の前処置を受けている、１７番染色体短腕欠失を有する患者の慢性リンパ性白血病、事前にアントラサイクリンを含むレジメンを受けている患者の切除不能又は転移性の脂肪肉腫又は平滑筋肉腫、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性の閉経後の女性における進行性又は転移性乳癌、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、陰性の進行性又は転移性乳癌（閉経後の女性に対するアロマターゼ阻害剤との併用）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を患う透析中の患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＨＰＴ）、血清カルシウムレベルに基づいて副甲状腺切除が勧められたが、副甲状腺切除を受けることのできない原発性副甲状腺機能亢進症患者又は副甲状腺癌患者の高カルシウム血症、パーキンソン病精神障害による幻覚及び妄想、統合失調症、Ｉ型双極性障害に伴う急性躁病エピソード又は混合エピソード、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）感染（代償性肝疾患を患うＨＣＶ遺伝子１型感染被験体に対する、ペグインターフェロンα及びリバビリンを用いる併用抗ウイルス処置レジメンの構成要素として）、進行性のホルモン受容体陽性・ＨＥＲ２陰性乳癌（進行性ＨＲ＋ＢＣ）を患う閉経後の女性（例えば、レトロゾール又はアナストロゾールによる処置失敗後、エキセメスタンと併用して）、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）、切除不能、且つ局所進行性又は転移性の胃腸（ＧＩ）又は肺起源の進行性の高分化型非機能性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後）、即時の手術を必要としない腎血管筋脂肪腫及び結節性硬化症（ＴＳＣ）、処置介入の必要はあるが外科切除の対象ではない上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）を有する患者のＴＳＣ、成人の２型糖尿病（血糖コントロール改善のための食事及び運動療法の補助として）、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、急性冠症候群（ＡＣＳ）患者の血栓性心血管イベント（例えば心血管死、心筋梗塞、又は脳卒中）、非弁膜症性心房細動を有する患者の脳卒中及び全身塞栓症、股関節又は膝関節置換手術を受けた患者の肺塞栓症（ＰＥ）を誘発する可能性がある深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、ＤＶＴ、ＰＥ、初期処置に伴う再発性ＤＶＴ及びＰＥ、メトトレキサートに対して不十分な反応又は耐性を示した患者における中度〜重度の活動性関節リウマチ、前兆を伴う又は伴わない急性片頭痛、新たに診断を受けた患者又はイマチニブを含む前処置に耐性若しくは不耐性を示す患者における、慢性期及び加速期のフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）、発作性又は持続性の心房細動又は心房粗動（ＡＦＫ）の既往歴があり、洞調律の状態であるか又は除細動される患者の心房細動（ＡＦ）、４歳以上の患者における喘息、慢性閉塞性肺疾患を有する患者の閉塞性肺及び増悪減少、勃起不全（ＥＤ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、肺動脈高血圧（ＰＡＨ）（ＷＨＯ分類第１群）（運動能力の改善を目的として）、痛風発赤、家族性地中海熱、抗レトロウイルス療法、不安障害、パニック障害、発作、不眠症、高血圧、心血管疾患、高脂血症、原発性腎癌、進行性原発性肝癌、放射性ヨウ素耐性進行性甲状腺癌、腎細胞癌などの癌、イマチニブ耐性消化管間質腫瘍、少なくとも１回の前処置を受けた患者のマントル細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、１７番染色体短腕欠失を伴う慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、全身処置を必要とし、少なくとも１回抗ＣＤ２０系処置された患者の辺縁帯リンパ腫、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、アレルギー、移植、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、
少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は症状に対して、処置される、実施形態１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ、４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、７、又は８に記載の方法。

【0439】

[00442] １４．患者が、非転移性去勢抵抗性前立腺癌；クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作；少なくとも２つの以前の全身療法を受けた成人の再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）；少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人；ビニメチニブと組み合わせた少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者；ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫；手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫；ＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病；非転移性去勢抵抗性前立腺癌；クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作；少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者；少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置；著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性；安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者；ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者；及びＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は状態について処置される、実施形態１Ａ〜１Ｂ、２Ａ〜２Ｂ、３Ａ〜３Ｂ、４Ａ〜４Ｂ、５Ａ〜５Ｂ、６Ａ〜６Ｂ、７、８、１１、又は１２のいずれかに記載の方法。

【0440】

[00443] １５．工程（ｃ）における待機が少なくとも５日間である、実施形態１Ａ〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【0441】

[00444] １６．工程（ｃ）における待機が少なくとも７日間である、実施形態１Ａ〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【0442】

[00445] １７．工程（ｃ）における待機が少なくとも１４日間である、実施形態１Ａ〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【0443】

[00446] １８．工程（ｃ）における待機が２〜４２日間の範囲である、実施形態１〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【0444】

[00447] １９．工程（ｃ）における待機が５〜４２日間の範囲である、実施形態１〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【0445】

[00448] ２０．工程（ｃ）における待機が７〜２１日間の範囲である、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。

【0446】

[00449] ２１．工程（ｂ）における待機が１４〜２８日間の範囲である、実施形態１〜１３のいずれか一項に記載の方法。

【0447】

[00450] ２２．ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量が投与されるか、又はＣＹＰ３Ａ４基質薬物の減量した用量が投与される、実施形態１Ａ〜２１のいずれか一項に記載の方法。

【実施例】

【0448】

実施例１：ポサコナゾール及びルラシドンの薬物動態研究
[00451] 本発明者らは、ポサコナゾール経口助剤（１日１回３００ｍｇ）とルラシドン（１日１回２０ｍｇ）を服用する、肥満の男女被験体６人（１８〜５０歳、ＢＭＩ３５超）を対象として研究を行った。被験体６人の体重とＢＭＩの測定値を、下記の表１にまとめた。

【0449】

【表9】

【0450】

[00452] 被験体には、１日目はルラシドンのみを投与し、続いてポサコナゾールを、２日目には１日２回３００ｍｇ、それ以降の１４日間は１日１回３００ｍｇの用量で、定常状態のポサコナゾールレベルになるまで投与した。その後、ポサコナゾール投与を中止し、ルラシドン（１日１回２０ｍｇ）を投与中止の日から２日目、４日目、６日目（それぞれ研究開始から１７日目、１９日目、２１日目）に投与した。各投与から２４時間が経過したとき、ルラシドンＡＵＣを測定した。ポサコナゾール投与の中止から２日目、４日目、６日目の被験体のルラシドンＡＵＣレベル、ポサコナゾール投与の中止から２日目、４日目、６日目のポサコナゾールＡＵＣレベル、ポサコナゾール処置後のルラシドンＡＵＣと、ポサコナゾール処置の前に測定したルラシドンベースラインＡＵＣとの比を、表２にまとめた。

【0451】

【表10】

【0452】

[00453] 表３では、ポサコナゾール処置後のルラシドンＡＵＣレベルとルラシドンベースラインＡＵＣレベルとの比を比較する。

【0453】

【表11】

【0454】

[00454] 表３に示されているように、ポサコナゾール処置後のルラシドンＡＵＣ比の平均は、ベースラインより約３倍も高い。このデータは、肥満被験体の体内にポサコナゾールが蓄積されているため、ポサコナゾール処置前に測定したベースラインレベルに比べ、ルラシドンＡＵＣレベルが有意に高くなることを示す。

【0455】

[00455] 患者２人（ＤＴＧ００８及びＫＤＨ００２）から得たＡＵＣ測定値は、両方ともポサコナゾール処置レジメンに準じた処置を受けていないことを示すので、対応するＡＵＣ測定値を研究から除外した。その結果を下記の表４にまとめた。

【0456】

【表12】

【0457】

[00456] この結果から、ポサコナゾール処置中止後２〜６日間、ポサコナゾール処置後のルラシドンに対する平均ＡＵＣ比が３．６〜４．３倍の範囲にあることが分かる。

【0458】

[00457] 結論として、実施例１で報告されている臨床テストの結果から、処置中止後も肥満患者の体内にポサコナゾールが蓄積されるため、患者に対するルラシドンの最初の用量を延期し、或いはルラシドンの最初の用量を低減して、ルラシドンの血漿レベルの安全性を確保する必要があることが分かる。

【0459】

実施例２．ポサコナゾール中止後のルラシドンクリアランスの持続的障害。肥満の影響、及び患者の安全への影響。
[00458] 以下の研究は、Greenblatt et al.,J. Clin.Psychopharmacol.,2018;38(4):289-295(doi:10.1097/JCP.0000000000000892)により報告されており、これは、全ての目的で参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0460】

[00459] 抗精神病薬ルラシドンは、チトクロームＰ４５０−３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）酵素により代謝される。強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤（ケトコナゾール、ポサコナゾール、及びリトナビルなど）との共投与は、高レベルのルラシドンによる鎮静及び運動障害のリスクがあるため禁忌である。この研究では、ポサコナゾール薬物相互作用からの回復の時間経過、及び回復プロセスに対する肥満の影響を評価した。

【0461】

[00460] ポサコナゾールの共投与により、濃度曲線下のルラシドン面積（ＡＵＣ）は、正常では算術平均係数６．２倍、肥満被験体では４．９倍増加した。ポサコナゾールの処置後のウォッシュアウトは、正常では遅く（平均半減期３１時間）、肥満被験体ではさらに延長された（５３時間）。ベースラインへのルラシドンＡＵＣの回復はそれに対応して遅く、不完全であった。ＡＵＣは、ポサコナゾールを停止してから２週間後でも、正常（２．１の因子）及び肥満被験体（３．４の因子）の両方でベースラインを顕著に上回ったままであった。

【0462】

[00461] 製品のラベル表示では、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の中止後、ルラシドンを安全に投与できるようになるまでの必要な遅延に対処していない。本開示に記載されるように、正常体重及び肥満患者は、ルラシドンの投与量を制限するか、又はポサコナゾールの中止後に休薬期間を経ることを要求することが推奨される。

【0463】

[00462] 方法。研究施設及び治験審査委員会。この研究は、フロリダ州デランドにあるAvail Clinical Researchで実施された。研究プロトコル及び同意書は、テキサス州オースティンにあるIntegReviewによって審査及び承認された。全ての研究参加者は、あらゆる研究手順開始前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。さらに、この研究はヘルシンキ宣言、調和国際会議の良き臨床上の基準ガイドライン、及び適用される規制要件に従い実施された。

【0464】

[00463] 被験体。研究参加者らは２つのコホートで構成され、合計３４人の被験体が少なくとも１投与量の研究薬物を投与され、合計２４人の被験体が評価可能な薬物動態データを持って研究全体を完了した。最初のコホートは、正常体型のコホート（ｎ＝１１完了、ＢＭＩ１８．５−２４．９ｋｇ／ｍ^２両端を含む）であり、第２群は肥満体型の被験体（ｎ＝１３完了、ＢＭＩ３５ｋｇ／ｍ^２以上）から構成された。被験体を前もって研究センターに知らせていたか、又は公共メディアでの公示を通して採用した。被験体を可能な限り性別及び年齢で一致させた。サンプルサイズは検出力に基づいていた。

【0465】

[00464] 参加する可能性のある者は、研究開始から３０日以内にスクリーニング及び評価を受けた。手順には、病歴と精神病歴、身体検査、必要に応じて心電図、血液学的及び生化学的スクリーニング（アラニントランスアミナーゼ、アスパラギントランスアミナーゼ、及びビリルビンなどの肝機能検査を含む）、並びに乱用薬物についての尿検査が含まれた。全ての研究参加者は健康で活動的な禁煙の成人であり、重大な医学的又は精神的疾患の病歴はなく、処方薬を服用していなかった。肥満被験体は、代謝又はその他の肥満に関する合併症はなかった。両方の群で妊娠している可能性のある女性は、妊娠検査で陰性であり、研究期間中、妊娠のリスクを回避することに同意した。被験体は、研究期間中アルコールの使用を回避する指示を受け、研究プロトコルの開始前に呼気アルコール分析を受けた。

【0466】

[00465] 被験体の胴囲を手動で測定した。全ての被験体のアンドロイド脂肪率は、二重エネルギーＸ線吸収測定（ＤＸＡ）によって決定された。体重がＤＸＡ計装の限界を超えた３人の被験体について、米国国民健康栄養調査（ＮＨＡＮＥＳ）から入手可能な人口データを使用して、アンドロイド脂肪率が帰属された。総アンドロイド脂肪（総体脂肪と呼ばれる）は、体重及びアンドロイド脂肪率の積として計算された。理想体重（ＩＢＷ）は、身長及び性別に基づく生命表データ、及び実際の体重をＩＢＷで割った比率として計算された理想体重率から決定された。

【0467】

[00466] 手順。被験体は、研究日１日目、１４日目、２０日目、２３日目、２６日目、及び３０日目の朝にルラシドン（錠剤２０ｍｇ）を投与された。ルラシドンの用量は、臨床研究施設で提供されるコンチネンタルブレックファーストの直前に投与された。ルラシドン投与前及び投与後１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後、４８時間後、及び７２時間後に、静脈血サンプルをエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）含有チューブに留置カテーテル又は別の静脈穿刺から吸引した。サンプルを遠心分離し、血漿を分離し、アッセイ時まで−７０℃で凍結した。

【0468】

[00467] 研究日４日目に、被験体は２投与量のポサコナゾール（３００ｍｇを１日２回）を受けた。５日目〜１７日目の朝に、被験体らはポサコナゾールを３００ｍｇ１日１回受けた。ポサコナゾールは食物と一緒に服用されるため、ポサコナゾールの投与後、臨床研究施設から退院する前に、被験体に施設でコンチネンタルブレックファーストを与えた。４日目、７日目、１１日目のポサコナゾール投与前、及び１４日目、２０日目、２３日目、２６日目及び３０日目のルラシドン投与前に、静脈血サンプルをＥＤＴＡ含有チューブに吸引した。１７日目のポサコナゾール投与５時間後及び３３日目に追加の血液サンプルを採取し、おおよそのポサコナゾールの最大血漿濃度を定量した。サンプルを遠心分離し、血漿を分離し、アッセイ時まで−７０℃で凍結した。

【0469】

[00468] 分析方法。全てのバイオアッセイ分析は、ペンシルバニア州ノースウェールズのKeystone Bioanalyticalによって実施された。ポサコナゾールの分析のために、内部標準（ポサコナゾールＤ４）が生体サンプルに追加された。血漿サンプルは、ギ酸を使用して沈殿させ、Phreeリン脂質除去チューブを使用して分離した。サンプルのアリコートを、タンデム質量分析トリプル四重極質量分析計（SCIEX API-5500）を備えた高圧液体クロマトグラフに注入した。分析カラムは、Imtakt USA（ポートランド、オレゴン州）のUnison CK-218、３μｍ粒子サイズＨＰＬＣカラム（５０ｘ２ｍｍ）であった。移動相は、水性成分（０．２５％ギ酸及び１０ｍＭ水中ギ酸アンモニウム）並びに有機成分（０．１％アセトニトリル中のギ酸）で構成され、有機成分が３５％から１００％になるグラジエントで送液された。観察されたｍ／ｚ遷移は、ポサコナゾールで７０１．６＞６１４．４及び内部標準で７０５．６＞６１８．４であった。検量線は１〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲であった（８つの濃度を２回）。

【0470】

[00469] ルラシドンの分析のために、内部標準（ルラシドン−Ｄ８）が生体サンプルに追加された。血漿サンプルは、Phreeリン脂質除去チューブを使用し分離された。サンプルのアリコートを、タンデム質量分析トリプル四重極質量分析計（SCIEX API-5500）を備えた高圧液体クロマトグラフに注入した。分析カラムは、Imtakt USA（ポートランド、オレゴン州）のUnison UK-C18、３μｍ粒子サイズＨＰＬＣカラム（５０ｘ２ｍｍ）であった。移動相は、水性成分（０．０２５％ギ酸及び１０ｍＭ水中ギ酸アンモニウム）並びに有機成分（０．１％アセトニトリル中のギ酸）で構成され、有機成分が３５％から１００％になるグラジエント（勾配）で送液された。観察されたｍ／ｚ遷移は、ルラシドンで４９３．４＞１６６．１及び内部標準で５０１．４＞１６６．１であった。検量線は０．２５〜２００ｎｇ／ｍＬの範囲であった（８つの濃度を２回）。

【0471】

[00470] 薬物動態及び統計的方法。各被験体について、研究日１４日目及び１７日目の投与前のポサコナゾールの血漿濃度を平均し、定常状態濃度（Ｃｓｓ）として使用した（次の関数に従いポサコナゾールの見かけの定常状態クリアランスを計算する：クリアランス＝（投与率）／Ｃ_ｓｓ）。ポサコナゾールの見かけのウォッシュアウト半減期は、２０日目の血漿濃度から始まり、最後の非ゼロ値で終了する対数線形回帰分析によって計算された。正常体重及び肥満コホート間の相違を独立群に対してスチューデントのｔ検定により評価した。個々の被験体の体型の測定値及びポサコナゾールウォッシュアウト半減期との関係を、線形回帰分析により評価した。

【0472】

[00471] 各被験体につきルラシドンテストについて、血漿濃度曲線の最終対数線形位相を視覚的に特定し、対数線形回帰分析により最終速度定数（ベータ）を決定した。これは、排出半減期の算出に使用された。時間ゼロから最後の非ゼロ点までの血漿濃度曲線下面積は、線形台形法によって決定された。これに、最終的な非ゼロ濃度をベータで割り計算された残余面積が追加され、無限大までに外挿された血漿濃度曲線下の総面積（ＡＵＣ）が得られた。また、観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）も表にした。ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘの両方は、必要に応じて２０日目、２３日目、２６日目及び３０日目の試験で一部の被験体で測定された非ゼロベースライン（投与前）濃度に合わせ調製された。

【0473】

[00472] 変数を算術平均及びＳＤ又はＳＥとして集計した。ルラシドンＣｍａｘ及びＡＵＣも、幾何平均及び９０％信頼区間（９０％ＣＩ）として集計された。研究日１日目及び１４日目、２０日目、２３日目、２６日目、並びに３０日目（対照群対ポサコナゾール投与後）の間の動態変数の相違は、ダネットのｔ検定を使用した非変換データ、又は幾何平均及びその相違の９０％ＣＩの比較によって評価された。

【0474】

[00473] ５つのＤＤＩ試験（１４日目、２０日目、２３日目、２６日目、及び３０日目）にわたる個々の被験体についてルラシドンＡＵＣ及びポサコナゾールの血漿濃度間の関係を非線形回帰（ＳＡＳ ＰＲＯＣ ＮＬＩＮ）により分析した。次の関数がデータポイントに適当であった：
Ｙ＝Ｙ_０＋ＢＸ^Ａ
ここで、ＹはＸに対応するルラシドンＡＵＣ値であり、Ｘは関連するＡＵＣ測定期間の開始時のポサコナゾールの血漿濃度である。反復変数は次のとおりである：Ｙ_０、Ａ及びＢ。

【0475】

[00474]結果
[00475] 被験体の特徴。スクリーニング手順により、研究参加に可能性がある者３４人の被験体が得られた。これらのうち、８人が参加を開始したが、試験又は試験薬とは関係のない個人的な理由又は管理上の理由でこの試験を完了しなかった。他の２人の被験体からのデータは、明らかなプロトコル逸脱のために分析できなかった。合計２４人の被験体（正常体重１１人及び肥満１３人）が研究を完了し、薬物動態分析に含まれた（表５）。群は、年齢、性別構成、身長、及びＩＢＷで同等であった。肥満群では、体重、ＩＢＷ率、ＢＭＩ、胴囲、アンドロイド脂肪率、及び総体脂肪（アンドロイド）の値が顕著に高かった（表５）。肥満群の平均体重は、１４０ｋｇ（３０９ポンド）で、平均ＢＭＩは、４９．３ｋｇであった。

【0476】

【表13】

【0477】

[00476] 有害事象。５人の被験体が、１つ又は両方の試験薬に関連する可能性がある、又はおそらく関連していると考えられる有害事象を経験した。これらは胃腸障害が２例、口渇、傾眠、及び頭痛が各１例であった。全て特定の処置なしで解決した。

【0478】

[00477] ポサコナゾールの薬物動態。ポサコナゾールの血漿濃度は、研究日１４日目までに定常状態に達した（図１）。対照群と比較して、肥満コホートでは、平均Ｃ_ｓｓは、顕著に低く、ポサコナゾールクリアランスは顕著に高かった（表６）。しかしながら、体重で正規化されたポサコナゾールクリアランスは、その群間で顕著な相違はなかった。

【0479】

[00478] 処置中止後のポサコナゾールのウォッシュアウトは、対照群と比較して肥満群で顕著に遅かった（Ｐ＜０．００５）（図１）。２つの群の平均ウォッシュアウト半減期の値は、それぞれ２．１９日（５２．５時間）及び１．２８日（３１時間）であった（表６）。全ての被験体間で、ポサコナゾールウォッシュアウト半減期及び体型の各測定値の相関は、統計的に有意であったが、肥満の程度は、ウォッシュアウト半減期の分散のごく一部を説明した（ｒ２＜０．３２）。減衰した連関は、非常に長い半減期の値（１２１時間）を持つ２人の肥満被験体に一部起因していた。

【0480】

【表14】

【0481】

[00479] ルラシドンの薬物動態。ルラシドンとポサコナゾールの共投与により、ルラシドンのＣ_ｍａｘ及びＡＵＣが顕著に増加した（図２、表７）。幾何平均の比率に基づく１４日目の値を１日目のポサコナゾール投与前値と比較すると、Ｃ_ｍａｘは、正常体重の被験体では４．０倍、肥満被験体では２．９倍に増加した。対応するＡＵＣの増加は、Ｃ_ｍａｘの増加よりも大きかった。幾何平均ＡＵＣは、正常体重のコホートでは５．７５倍、肥満コホートでは４．３４倍増加した（表７）。算術平均の比率として計算すると、値は対照群で６．２、肥満被験体で４．９であった。

【0482】

【表15】

【0483】

[00480] ルラシドンの動態変数は、ポサコナゾールの休薬期間中にポサコナゾール投与前ベースライン値に向かい回復した。幾何平均値に対する１日目のベースラインの比率に基づき、正常体重の対照被験体では、Ｃ_ｍａｘは３０日目（比率＝１．４７、９０％ＣＩ＝１．０９〜１．９９）でも１日目を上回ったままであった。肥満コホートでは、Ｃ_ｍａｘは２６日目までベースラインを上回っていた。両方の群でのＡＵＣの回復はさらに不完全で、３０日目の比率は正常体重群で１．９、肥満被験体で２．８であった（算術平均比：それぞれ２．１及び３．４）。肥満群のポサコナゾールのウォッシュアウトが遅いことと一致して、ベースライン値に向かうルラシドンＡＵＣの回復率は、対照群と比較して肥満コホートで対応するように遅かった（図３）。

【0484】

[00481] ルラシドンの排出半減期のベースライン値は、正常体重の被験体で平均９．４時間、肥満群で平均１０．９時間であった。これらの値は、以前に報告されたものの範囲内である。半減期の値はポサコナゾールの投与中及び投与後に顕著に延長され、３０日目の試験でもベースライン値よりも実質的に長かった（図２、表８）。平均半減期の値は、対照群と比較して肥満被験体で長かった。しかしながら、半減期の決定は、一部の被験体のサンプリング持続時間を超える推定により複雑になった。

【0485】

【表16】

【0486】

[00482] 血漿中ポサコナゾールとルラシドンＡＵＣの関係。全ての被験体からのデータの分析に基づき、ポサコナゾールの血漿濃度の個々の変動は、対応する時間におけるルラシドンＡＵＣの分散の６６％を占め（ｒ^２＝０．６６）、ポサコナゾール曝露がポサコナゾール−ルラシドンＤＤＩの大きさの主要な決定要因であることを示している（図４）。

【0487】

[00483] 考察。本研究では、正常体重のボランティア及びＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ^２以上のそれ以外の条件は同じ健康な群の被験体両方で、被相互作用薬（基質）としてのルラシドン及び相互作用薬（沈殿剤）としての強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤ポサコナゾールの間の薬物動態ＤＤＩを評価した。この研究に特に重点を置いたのは、ポサコナゾールの中止後２週間のＤＤＩからの回復の時間経過であった。

【0488】

[00484] ポサコナゾールの標準用量とルラシドンの共投与により、両方の被験体群で平均４〜６倍の範囲でルラシドン曝露（総ＡＵＣ）が増加した。ポサコナゾールが中止された後、ルラシドン曝露への影響はベースラインにすぐには戻らなかった。むしろ、ポサコナゾールの最後の投与後少なくとも２週間はＤＤＩが持続しており、おそらく研究期間をはるかに超えた。ＤＤＩからの遅い回復は、ポサコナゾールの長い排出半減期と一致していた。全てのデータを集計すると、ポサコナゾールの血漿濃度は、ＤＤＩに関連するルラシドンＡＵＣのばらつきの６６％を占めた。

【0489】

[00485] ポサコナゾールの薬物動態学的特性は、正常な体格のそれらと比較して肥満被験体コホートで顕著に変化した。ポサコナゾールのクリアランス−体重は補正されていない−は、対照群と比較して肥満被験体で高く、その結果、両方の群に同じ１日量を投与した場合にＣ_ｓｓ値が低くなった。高いクリアランスにもかかわらず、対照群と比較して、肥満被験体ではウォッシュアウト半減期は、顕著に延長された。これは、親油性薬物であるポサコナゾールが過剰な脂肪組織へ不均衡に分布していることが適当な説明とされ、それにより排出半減期の延長を引き起こす。血中のポサコナゾールの排出半減期及び持続性の延長の結果として、ルラシドンＤＤＩの持続時間が対応して長くなった。ポサコナゾールの最終投与の２週間後でも、肥満被験体群では、ルラシドンのＡＵＣは、平均係数３．３倍、ベースラインを上回っていた。

【0490】

[00486] この研究は比較的少数の被験体が対象であったが、研究結果は統計的に頑健であった。ルラシドンを単回試験用量として投与したが、ルラシドンの動態は直線的であり、統合失調症の処置において慣例であるように、単回投与量の動態特性は複数回投与中の行動を予測するであろう。

【0491】

[00487] 結論。ポサコナゾール−ルラシドンＤＤＩは、ポサコナゾール中止後も長く持続するため、その結果、潜在的に危険なＤＤＩのリスクが持続する。ポサコナゾールの排出速度に対する肥満の影響により、肥満者ではリスクの持続期間がさらに長くなる。患者の安全を確保するために、製品ラベル表示の改訂が必要である。この研究結果に基づいて、本開示に記載されるように、正常体重及び肥満患者は、ルラシドンの投与量を制限するか、又は休薬期間を経ることを要求することが推奨される。

【0492】

実施例３．ポサコナゾール投与中止後のラノラジンのポサコナゾールを介した薬物間相互作用の持続時間：肥満の影響、及び患者の安全への影響
[00488] 以下の研究は、Chow et al.,J.ClinによりPharmacology.2018;0(0):1-7(doi:10.1002/jcph.1257)で報告されており、これは、全ての目的で参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0493】

[00489] 抗狭心症薬ラノラジンは、主としてチトクロームＰ４５０−３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）酵素により代謝される。ケトコナゾール及びポサコナゾールなどの強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤との共投与は、高レベルのラノラジンによるＱＴ延長のリスクがあるため禁忌である。この研究では、正常体重及びそれ以外は健康な肥満被験体におけるポサコナゾール薬物相互作用からの回復の時間経過を評価した。被験体は、ベースラインの対照状態、ポサコナゾールの共投与期間中に再び、及びポサコナゾール中止後２週間の間に４回の追加時点で、ラノラジンの単回投与を受けた。ポサコナゾールの共投与により、濃度曲線下のラノラジン面積（ＡＵＣ）幾何平均比は、正常では算術平均係数３．９倍、肥満被験体では２．８倍増加した。ポサコナゾールの処置後のウォッシュアウトは、正常では遅く（平均半減期３６時間）及び肥満被験体ではさらに延長（６４時間）された。ベースラインに向かうラノラジンＡＵＣの回復は遅延した。ＡＵＣは、ポサコナゾールを停止してから７〜１４日間、正常体重及び肥満被験体でベースラインを顕著に上回ったままであった。現行の製品ラベル表示では、強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤の中止後、ラノラジンを安全に投与できるようになるまでのラノラジンの投与の遅延、又は減量についての必要性に対処していない。ラノラジンの投与を例えば、ボディマス指数１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ^２の患者では、ポサコナゾール中止後７日間、ボディマス指数が３５ｋｇ／ｍ^２以上の患者では、ラノラジン再開後１２日間、５００ｍｇを１日２回に制限するべきであると推奨する。

【0494】

[00490] 方法。研究施設及び治験審査委員会。この研究は、フロリダ州デランドにあるAvail Clinical Researchで実施された。研究プロトコル及び同意書は、テキサス州オースティンにあるIntegReviewによって審査及び承認された。全ての研究参加者は、あらゆる研究手順開始前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。さらに、この研究はヘルシンキ宣言、調和国際会議の良き臨床上の基準ガイドライン、及び適用される規制要件に従い実施された。

【0495】

[00491] 被験体。１９歳から５０歳までの合計３０人の被験体が研究に登録された（表９）。研究被験体の４３％は男性で、活動的な医学的疾患のエビデンスはなく、肥満を除いて、処方薬も服用していない全てが健康な成人であった。

【0496】

[00492] この研究は、ボランティアの２つのコホートが含まれていた。第１は、正常体型の被験体（ＢＭＩ１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ^２、両端を含む、ｎ１５）で構成されており、第２は、肥満体型の被験体（ＢＭＩ ２：３５ｋｇ／ｍ^２、ｎ１５）で構成されていた。被験体を可能な限り性別及び年齢で一致させた。サンプルサイズは検出力に基づいていた。

【0497】

[00493] 研究参加に可能性のある者は、研究開始から３０日以内にスクリーニング及び評価を受けた。手順には、病歴及び精神病歴、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、血液学的及び生化学的スクリーニング、並びに乱用薬物の尿検査が含まれていた。全ての研究参加者は健康で活動的な禁煙の成人であり、重大な医学的又は精神的疾患の病歴はなく、処方薬を服用していなかった。肥満被験体は、代謝又はその他の肥満に関する合併症はなかった。両方の群で妊娠している可能性のある女性は、妊娠検査で陰性であり、研究期間中、妊娠のリスクを回避することに同意した。被験体は、研究日１日目及び１５日目のラノラジン投与前及び投与後４時間、並びに３０日目の退院前に１２誘導心電図を３回連続で計測された。

【0498】

[00494] 被験体の胴囲を手動で測定した。全ての被験体のアンドロイド脂肪率は、二重エネルギーＸ線吸収測定によって決定された。総アンドロイド脂肪（総体脂肪）は、体重及びアンドロイド脂肪率の積として計算された。

【0499】

[00495] 手順。被験体は、研究日１日目、１５日目、１８日目、２２日目、２５日目及び２９日目の朝にラノラジン（５００ｍｇ徐放錠）を投与された。ラノラジン投与前及び投与後１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、１８時間後、２４時間後、及び３２時間後に、静脈血サンプルをエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）含有チューブに留置カテーテル又は別の静脈穿刺から吸引した。サンプルを遠心分離し、血漿を分離し、ラノラジンの血漿濃度アッセイ時まで−７０℃で凍結した。

【0500】

[00496] 研究２日目に、被験体はポサコナゾール（３００ｍｇを１日２回の遅延放出性錠剤）を投与され、３〜１５日目の朝に、被験体はポサコナゾール（毎日３００ｍｇの遅延放出性錠剤）を投与された。ポサコナゾールは食物と一緒に服用されるため、ポサコナゾールの投与後、臨床研究施設から退院する前に、被験体に施設でコンチネンタルブレックファーストを与えた。ポサコナゾール投与前２日目、５日目、８日目、１２日目及び１５日目、並びにラノラジン投与前１８日目、２２日目、２５日目、及び２９日目に、静脈血サンプルをＥＤＴＡ含有チューブに吸引した。１５日目のポサコナゾール投与５時間後の１つ追加の血液サンプルを採取し、おおよそのポサコナゾールの最大血漿濃度を定量した。サンプルを遠心分離し、血漿を分離し、ポサコナゾールの血漿濃度アッセイ時まで−７０℃で凍結した。

【0501】

[00497] 分析方法。全てのバイオアッセイ分析は、Keystone Bioanalytical（ノースウェールズ、ペンシルバニア州）よって実施された。ポサコナゾールの分析のために、内部標準（ポサコナゾールｄ_４）が生体サンプルに追加された。血漿サンプルは、アセトニトリル中のギ酸を使用して沈殿させ、Phreeリン脂質除去チューブを使用して分離した。その後、サンプルのアリコートをタンデム質量分析トリプル四重極質量分析計（Sciex API-5500）を備えた高圧液体クロマトグラフィに注入した。分析カラムは、Imtakt USA（ポートランド、オレゴン州）のUnison CK-218、３μｍ粒子サイズＨＰＬＣカラム（５０Ｘ２ｍｍ）であった。移動相は、水性成分（０．２５％ギ酸及び１０ｍｍｏｌ／Ｌ水中ギ酸アンモニウム）並びに有機成分（０．１％アセトニトリル中のギ酸）で構成され、有機成分が３５％から１００％になるグラジエント（勾配）で送液された。観察されたｍ／ｚ遷移は、ポサコナゾールで７０１．６→６１４．４及び内部標準で７０５．６→６１８．４であった。検量線は、１〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲であった（８つの濃度を２回）。この方法のアッセイ間精度（分散係数のパーセンテージとして）は４．２８％〜７．１４％であり、アッセイ間真度（相対誤差のパーセンテージとして）は７．０２％〜３．１２％であった。

【0502】

[00498] 血漿サンプル中のラノラジンの分析のために、内部標準（ラノラジン−ｄ３）が生体サンプルに追加された。血漿サンプルをメチル第３ブチルエーテルにより抽出し、遠心分離し、上層をＭｅＯＨ／水（５０：５０）を含むプラスチック製の注入バイアルに移した。次に、サンプルのアリコートを、タンデム質量分析トリプル四重極質量分析計（Sciex API-5500）を備えた高圧液体クロマトグラフィに注入した。分析カラムは、Imtakt USA（ポートランド、オレゴン州）のUnison CK-218、３μｍ粒子サイズＨＰＬＣカラム（５０Ｘ２ｍｍ）であった。移動相は、水性成分（０．０２５％ギ酸及び１０ｍｍｏｌ／Ｌ水中ギ酸アンモニウム）並びに有機成分（０．１％アセトニトリル中のギ酸）で構成され、有機成分が１５％から４５％になるグラジエント（勾配）で送液された。観察されたｍ／ｚ遷移は、ラノラジンで４２８．３-ｆ２７９．２及び内部標準で４３１．３-ｆ２８２．２であった。検量線は、５〜２５００ｎｇ／ｍＬの範囲であった（８つの濃度を２回）。この方法のアッセイ間精度（分散係数のパーセンテージとして）は１．４９％〜４．８８％であり、アッセイ内真度（相対誤差のパーセンテージとして）は−３．０７％〜１．８３％であった。

【0503】

[00499] 薬物動態及び統計的方法。各被験体につきラノラジンテストについて、血漿濃度曲線の最終対数線形位相を視覚的に特定し、対数線形回帰分析により最終速度定数（β）を決定した。これは、半減期（ｔ_１／２）の算出に使用された。時間ゼロから最後の非ゼロ点までの血漿濃度曲線下面積は、線形台形法によって決定された。これに、最終的な非ゼロ濃度をβで割り計算された残余面積が追加され、無限大までに外挿された血漿濃度曲線下の総面積（ＡＵＣ）が得られた。また、観察された最大血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）も表にした。変数を算術平均及びＳＤとして集計した。ラノラジンＣ_ｍａｘ及びＡＵＣも、幾何平均及び９０％ＣＩとして集計された。

【0504】

[00500] 各被験体について、試験１５日目の投与前のポサコナゾールの血漿濃度を定常状態濃度として使用した。ポサコナゾールの見かけのウォッシュアウト半減期は、１５日目の血漿濃度から始まり、最後の非ゼロ値で終了する対数線形回帰分析によって計算された。正常体重及び肥満コホート間の相違を独立群に対してスチューデントのｔ検定により評価した。

【0505】

[00501] 研究日１日目及び１５日目、１８日目、２２日目、２５日目並びに２９日目（対照群対ポサコナゾール投与後）の間の動態変数の相違は、ダネットのｔ検定を使用した非変換データ、又は幾何平均及びその相違の９０％ＣＩの比較によって評価された。

【0506】

[00502] ＱＴｃＦ値は、安全性の目的のため計測された１２誘導心電図の読み取りから電子的に決定された。このプロトコルは徹底したＱＴ研究は含まれていなかった；しかしながら、安全性データは記録され、ＱＴ及びＱＴｃＦ値の平均、標準偏差及び標準誤差を表にした。ベースライン及び研究日１日目、１５日目、及び３０日目の相違を独立群に対してスチューデントのｔ検定により評価した。

【0507】

[00503] 結果。３０人の被験体全てが研究日の１日目を完了し、２７人の被験体が全研究プロトコルを完了した。（１人の被験体に１日目に誤って治験薬の誤った用量が与えられた；この被験体は、適切な休薬期間の後、新しい被験体番号で再登録することが許可された。）２人の肥満被験体と１人の正常体重の被験体が、全ての試験手順が完了する前に試験を辞退した。正常体重群では、ラノラジン処置に関連した可能性のある腹痛のため、１人の被験体が中止された。肥満群では、１人の被験体が個人的な理由により同意を撤回し、１人の被験体が治験薬とは無関係の有害事象（知覚異常）により中止された。

【0508】

[00504] 肥満被験体の身長は正常体重の被験体と同程度であったが、年齢、体重、ＢＭＩ、及び総体脂肪の割合が顕著に高かった（表９）。

【0509】

【表17】

【0510】

[00505] ポサコナゾールの血漿濃度は、正常体重の被験体よりも肥満被験体の方が低かった（図５）；しかしながら、この相違は有意に至らなかった。これは、正常体重の被験体と比較して、ポサコナゾールの血漿濃度が肥満患者で低いことが観察された肥満被験体において、ポサコナゾール薬物動態が変化していたという以前の観察と一致している。１５日目のトラフ値（投与前）定常状態のポサコナゾール濃度は、正常体重の被験体で３０７１±１４２２ｎｇ／ｍＬ、肥満被験体で２２５８±９５２ｎｇ／ｍＬであった。しかしながら、驚くべきことに、肥満被験体におけるポサコナゾールの投与後のウォッシュアウト半減期は、正常体重の被験体におけるそれと比較して、顕著に増加したことも観察された（それぞれ６４．３時間及び３５．８時間）。ポサコナゾールの血漿濃度は、ほとんどの被験体で処置を停止した後、少なくとも２週間持続した（図５）。

【0511】

[00506] １日目のラノラジンについての幾何平均ＡＵＣは、正常体重の被験体及び肥満被験体で同程度であった（それぞれ、６４５４ｎｇ ｈ／ｍＬ及び６９５５ｎｇ ｈ／ｍＬ）。同様に、１日目の幾何平均Ｃ_ｍａｘは群間で顕著な相違はなかった（正常体重の被験体及び肥満被験体で、それぞれ６６４．７±３１８．２ｎｇ／ｍＬ及び５５９．１±２７０．７ｎｇ／ｍＬ）。正常体重の被験体と肥満被験体の両方で、１５日目、１８日目、及び２２日目のラノラジンの幾何平均ＡＵＣ及びＣｍａｘは、１日目と比較して顕著に増加した（図６、表１０）。ＡＵＣ及びＣｍａｘは群間で顕著な相違はなかった。１日目のｔ１／２は、肥満被験体ではわずかに延長したが（正常体重の被験体及び肥満被験体で、それぞれ４．９９±１．５０時間及び６．０２±１．７５時間）、この相違は有意に至らなかった（Ｐ＝．１２６、表１０）。

【0512】

【表18】

【0513】

[00507] 各コホート内で、ポサコナゾール及びラノラジンの相互作用は、ＡＵＣ幾何平均比（ＧＭＲ）及び９０％ＣＩにより決定されたように、１日目と比較して１５日目が最大であった。相互作用の大きさは、１８日目から２９日目に減少した；しかしながら、２９日目のラノラジンの血漿濃度は、１日目と比較してまだ増加していた（図７、表１１）。ＡＵＣ ＧＭＲ ９０％ＣＩの下限値も、正常体重の被験体及び肥満被験体の両方で７日間１．０を超えたままだった。Ｃｍａｘ ＧＭＲ及び９０％ＣＩは同様の傾向を示し、表１１で見出すことができる。

【0514】

【表19】

【0515】

[00508] 心電図データから、研究日３０日目に、スクリーニング値からのＱＴｃＦ間隔の平均変化が、研究を完了した正常体重の被験体では１２．９±１６ミリ秒、研究を完了した肥満被験体では２．６±１１ミリ秒であることが明らかになった（表１２）。

【0516】

【表20】

【0517】

[00509] 考察。本研究は、とりわけ健康な成人で、ポサコナゾール投与中又は中止後のラノラジンの血漿濃度に対する肥満の影響を評価した。ラノラジンの血漿濃度及びＱＴｃ間隔の増加との間の既知である線形相関により、安全リスクを最低限にするために、この研究の試験では、５００ｍｇという低い市販用量が選択された。

【0518】

[00510] ポサコナゾールの併用なし又は併用中、肥満及び正常体重の被験体は、同程度のＣｍａｘ、ＡＵＣ及びｔ１／２を示した（表１０）。ポサコナゾール投与の中止後、肥満被験体と正常体重の被験体の両方が、ラノラジンレベルの上昇が数日間の持続を示した。興味深いことに、ラノラジンのｔ１／２は、相互作用の大きさと共にわずかに増加した。１５日目のＣｍａｘのポサコナゾールの効果の大きさは、正常体重及び肥満被験体間で同程度であった（それぞれＣｍａｘ ＧＭＲ＝２．１６及び２．１８）。相互作用は、正常体重及び肥満被験体においてそれぞれ７日間及び１０日間Ｃｍａｘ ＧＭＲが１．５を超えて持続した。１５日目のＡＵＣの相互作用の大きさは、正常体重の被験体の方が肥満被験体よりも大きかった（ＡＵＣ ＧＭＲ、それぞれ１５日目／１日目＝３．８８及び２．９０）。しかしながら、１５日目以後、相互作用の大きさは、肥満及び正常体重の被験体で同程度であり、ポサコナゾールが体から排出されたため減少した（図７）。ラノラジン及び残留ポサコナゾール間の相互作用は、正常体重及び肥満被験体においてポサコナゾール投与中止後、それぞれ少なくとも７日間及び１０日間ＡＵＣ ＧＭＲが１．５を超えて持続した。

【0519】

[00511] １．５のＣｍａｘ及びＡＵＣ ＧＭＲは、ラノラジン及び中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤であるジルチアゼムの間の承認前の薬物間相互作用試験でも観察された。

【0520】

[00512] これらの承認前試験の結果に基づいて、ラノラジンの現在の処方指示では、中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤と併用する場合、ラノラジンの最大用量は５００ｍｇを１日２回に制限するべきであり、ラノラジンは、ポサコナゾールのような強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤とは併用禁忌である。ＱＴ間隔が増加すると、不整脈のリスクが増加するため、これらの推奨投与量は、ラノラジンの血漿濃度及びＱＴ間隔の線形相関に基づいている。

【0521】

[00513] この研究を完了した２７人の被験体の間で、スクリーニングと比較して、正常体重患者で３０日目に平均１２．９ミリ秒のＱＴｃＦ間隔の増加が観察された。肥満被験体の平均ＱＴｃＦ間隔は２．６ミリ秒であった。正常な被験体の１２．９ミリ秒の増加は統計的に有意であった（Ｐ＝．０１２）（表１２）。ＱＴｃＦの変化は安全性心電図データから観察されたものであり、徹底したＱＴ研究から得られたものではなかった；しかしながら、ＱＴ延長薬に関する現在のＦＤＡガイダンスを考えると、この研究結果に注意することは重要である。

【0522】

[00514] この研究は、ポサコナゾールとの持続的な薬物間相互作用の最初の報告の一つである。ポサコナゾールによるＣＹＰ３Ａの時間依存性阻害は最小限であるが、これらの研究の結果は、ポサコナゾールによるＣＹＰ３Ａの阻害が投与中止後も持続するため、臨床診療で説明するべきであることを示唆する。

【0523】

[00515] 現在の臨床診療では、ポサコナゾールによる処置が必要なラノラジンの患者は、ポサコナゾールによる処置中はラノラジンの服用を中止し、ポサコナゾールレジメンの終了直後にラノラジンを再開して慢性狭心症の処置を再開する。この研究の結果は、残留ポサコナゾールレベルによる薬物間相互作用を避けるために、ポサコナゾールを停止した後、医師が患者にラノラジンの投与を遅延／制限するよう指示すべきであることを示唆している。

【0524】

[00516] 結論。強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤として知られるポサコナゾールは、併用投与中及び中止後数日間、臨床的に関連があり、潜在的に危険な程度までラノラジン濃度を増加させる。定常状態のポサコナゾール濃度は、正常体重の被験体よりも肥満被験体の方が低いが、相互作用の持続が肥満者及び正常体重者の両方で観察されるように、その半減期は肥満被験体で増加する。ラノラジン及び残留ポサコナゾール間の相互作用の大きさは、ラノラジンの血漿濃度を上昇させ、重篤なＱＴｃ延長及び潜在的に致命的な不整脈のリスクをある程度まで上昇させる。この試験の結果に基づいて、ラノラジンの投与は、ＢＭＩ１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ^２の患者では、ポサコナゾール中止後７日間、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ^２以上の患者では、ラノラジン再開後１２日間、５００ｍｇを１日２回に制限するべきである。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【手続補正書】

【提出日】2020年9月30日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者においてＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる兆候を処置する方法における使用のための、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物を含む医薬組成物であって、
患者が、ポサコナゾール処置で改善できる兆候を同時に有し、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、ベムラフェニブ、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール（Abilify又はAbilify Maintena）、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、及びポマリドミドからなる群から選択され、前記方法が：
（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；次いで
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから２〜４２日間、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量から減らした前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量で前記患者を処置する、又はポサコナゾール処置を中止してから２〜４２日が経過するまで、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量での前記患者の処置を延期すること；
を含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤との併用投与が禁じられている、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記患者が、ポサコナゾール処置を中止してから２〜４２日間、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の前記基準用量の約７０％以下の前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量で処置される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記患者が、ポサコナゾール処置を中止してから２〜４２日間、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の前記基準用量の約５０％以下の前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量で処置される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記患者が、ポサコナゾール処置を中止してから２〜２１日が経過するまで、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置されない、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記患者が、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の前記基準用量である前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量で処置される、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記患者が、以前にドセタキセルを含有する処置レジメンで処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、以前にドセタキセルを含有する処置レジメン、心不全及び抗利尿ホルモン異常症候群（ＳＩＡＤＨ）の患者を含む、臨床的に有意な多血症及び正常血液量の低ナトリウム血症の処置で処置されたホルモン不応性転移性前立腺癌、高用量のシスプラチンを含む高催吐性の癌化学療法（ＨＥＣ）の初期及び反復過程に関連する急性及び遅延性の悪心及び嘔吐の予防、中催吐性の癌化学療法（ＭＥＣ）の初期及び反復過程に関連する遅延性の悪心及び嘔吐の予防、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）のエクソン１９欠失又はエクソン２１（Ｌ８５８Ｒ）置換変異を有し、進行後の第一選択処置、維持処置、又は第二選択以上の処置を受けている、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、ゲムシタビンと組み合わせた、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、補助療法の完了中又は完了から６ヶ月以内に、以前に転移性疾患の治療を受けているか、又は疾患の再発を発症している患者において、以前にトラスツズマブ及びタキサンを別々に又は組み合わせて投与された、ＨＥＲ−２陽性の転移性乳癌、以前の治療に対する耐性又は不耐性を有する、慢性期、加速期、又は急性期の成人のＰｈ＋慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、メシル酸イマチニブに対する疾患の進行又は不耐性後の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、切除不能、局所進行性又は転移性疾患を有する患者の進行性高分化型膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）、他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた、体重が少なくとも１０ｋｇの２歳以上の患者のＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１感染、進行性腎細胞癌、以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソード、大うつ病性障害、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮、１つの以前の全身療法に失敗した後の進行性腎細胞癌、ダパグリフロジンによる制御が不十分であるか、又はダパグリフロジン及びサキサグリプチンで既に処置されている２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）を有する成人の血糖コントロールを改善すること、進行性の転移性甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、以前に抗血管新生療法を受けたことのある進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、他のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法が適応されない成人の慢性期、加速期、又は急性期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又はＰｈ＋ＡＬＬ、成人のＴ３１５Ｉ陽性ＣＭＬ（慢性期、加速期、又は急性期）又はＴ３１５Ｉ陽性フィラデルフィア染色体、陽性急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）、侵襲性アスペルギルス症、侵襲性ムコール症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を有する患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、総コレステロール（ＴＣ）、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）、及び非高密度リポタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）を減少させること、成人の統合失調症、閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤、又は内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、標準処置に十分応答しなかったトゥレット障害を有する患者の運動性及び音声チックの抑制、レナリドマイド及びプロテアソーム阻害剤を含む少なくとも２つの以前の治療を受け、最後の治療の完了から６０日以内に疾患の進行を示した患者の多発性骨髄腫の処置、プラチナベースの第一選択化学療法の４サイクル後に疾患が進行していない非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、少なくとも１つの以前の化学療法レジメンに失敗した後の局所進行性又は転移性ＮＳＣＬＣ、局所進行性、切除不能又は転移性膵臓癌、切迫性尿失禁、切迫性、及び頻尿の症状を伴う過活動膀胱、スニチニブ又はソラフェニブによる処置に失敗した後の進行性腎細胞癌（ＲＣＣ）、処置介入の必要はあるが治療的外科切除の対象ではない結節性硬化症（ＴＳ）に関連する上衣下巨細胞性星細胞腫（ＳＥＧＡ）、腎血管筋脂肪腫、結節性硬化症複合体、内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法として、フルベストラントと組み合わせた、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、女性のＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌、臨床及び／又はインビトロアッセイのデータに基づいて、アイバカフトールに反応するＣＦＴＲ遺伝子に１つの変異を有する、２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、３つ以上の以前の化学療法のラインで処置された、有害な、又は有害である疑いのある成人患者の生殖細胞系列ＢＲＣＡ変異進行性卵巣癌、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症及び本態性血小板血症後骨髄線維症を含む中リスク又は高リスクの骨髄線維症、ヒドロキシ尿素に対して不十分な応答を示したか、又はヒドロキシ尿素に対して不耐性である、真性赤血球増加症患者、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の処置のための抗うつ薬に対する補助療法として、統合失調症、Ｆ５０８ｄｅｌ突然変異につきホモ接合型であるか、又はインビトロのデータ及び／又は臨床的エビデンスに基づいてテザカフトール／アイバカフトールに反応する嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子に少なくとも１つの変異を有する、１２歳以上の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）、以前にフルオロピリミジン、オキサリプラチン、及びイリノテカンベースの化学療法、抗ＶＥＧＦ療法、並びにＲＡＳ野生型の場合は抗ＥＧＦＲ療法で処置された、転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、以前にメシル酸イマチニブ及びリンゴ酸スニチニブで処置された、局所進行性で切除不能又は転移性の胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者、以前にソラフェニブで処置された肝細胞癌（ＨＣＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない、ソホスブビルによる慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は３感染症、腫瘍がＦＤＡの認可を受けた試験により検出される未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）又はＲＯＳ１陽性である患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、以前の癌又はその処置に関する慢性疼痛を有し、頻繁な（例えば、毎週）オピオイド用量漸増を必要としない患者を含む、慢性の非癌性疼痛を有する成人患者におけるオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を有する患者の切除不能又は転移性黒色腫のトラメチニブと組み合わせた処置；ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異、及び完全切除後のリンパ節転移を有する患者の黒色腫、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、満足な局所処置の選択肢がないＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を有する患者の局所進行性又は転移性の未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、リバビリンを伴う又は伴わない成人の慢性ＨＣＶ遺伝子型１又は４感染症の処置、非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する患者の処置、クリゾチニブを進行しているか、又はクリゾチニブに対して不耐性である、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置、２歳以上の患者のレノックス・ガストー症候群又はドラベ症候群に関連する発作の処置、少なくとも２つの以前の全身療法を受けた、再発性濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の治療後の再発性又は難治性の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）又は小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）を有する成人患者の処置、少なくとも２つの以前の全身治療後の再発性又は難治性の濾胞性リンパ腫（ＦＬ）を有する成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者のビニメチニブと組み合わせた処置、著しい苦痛又は対人関係の困難を引き起こし、共存する医学的若しくは精神的状態；人間関係の問題；又は薬物若しくは他の医薬物質の影響によるものではない、性的欲求が低いことを特徴とする後天性、全身性の性欲低下障害（ＨＳＤＤ）を有する閉経前女性の処置、安静時心拍数が７０拍／分以上の洞調律で、ベータ遮断薬の最大耐容量を服用しているか、又はベータ遮断薬の使用が禁忌である、左室駆出率が３５％以下の安定した症候性慢性心不全を有する患者の心不全の悪化による入院のリスクを低減すること、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出される感受性ＩＤＨ１変異を伴う再発性又は難治性の急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有する成人患者の処置、ボルテゾミブ及び免疫調節剤を含む、少なくとも２つの以前のレジメンを受けた、多発性骨髄腫を有する患者の処置、手術若しくは放射線療法後に再発した局所進行性基底細胞癌（ＢＣＣ）を有する成人患者、又は手術若しくは放射線療法の対象ではない成人患者の処置、ＦＤＡの認可を受けた試験によって検出されるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置、並びにＢＲＡＦ Ｖ６００突然変異を伴うエルトハイム・チェスター病を有する患者の処置からなる群から選択される疾患又は症状に対して前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物で処置される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記患者が、
（ｉ）肥満ではなく、ＣＹＰ３Ａ４正常代謝者；又は
（ｉｉ）ＣＹＰ３Ａ４低活性型代謝者又はＣＹＰ３Ａ４中活性型代謝者
である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項9】

患者が、以下の特性：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された
から選択された少なくとも１つの特性を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アイバカフトールである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アベマシクリブである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ブレクスピプラゾールである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、エンコラフェニブである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ルキソリチニブリン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

患者が、肥満であり、以下の特性：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）理想体重比が少なくとも約１５０％；
ｉｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｖ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖｉ）医学的に肥満と診断された
から選択された少なくとも１つの特性を有する、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項16】

患者において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる兆候を処置する方法における使用のためのＣＹＰ３Ａ４基質薬物を含む医薬組成物であって、
患者が、ポサコナゾール処置で改善できる兆候を同時に有し、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アベマシクリブ、アイバカフトール、オラパリブ、ルキソリチニブリン酸塩、ブレクスピプラゾール、アイバカフトール／テザカフトール、レゴラフェニブ、ダクラタスビル、クリゾチニブ、ナロキセゴルシュウ酸塩、ダブラフェニブ、エルバスビル／グラゾプレビル、アパルタミド、ブリガチニブ、カンナビジオール、コパンリシブ、デュベリシブ、エンコラフェニブ、フリバンセリン、イバブラジン、イボシデニブ、パノビノスタット、ソニデギブ、ベムラフェニブ、カバジタキセル、トルバプタン、フォサプレピタント・ジメグルミン、アプレピタント、コハク酸ソリフェナシン、塩酸エルロチニブ、ａｄｏ−トラスツズマブエマタンシン、ボスチニブ一水和物、リンゴ酸スニチニブ、フェソテロジンフマル酸塩、マラビロク、パゾパニブ塩酸塩、アリピプラゾール（Abilify又はAbilify Maintena）、アキシチニブ、ダパグリフロジン／サキサグリプチン、カボザンチニブＳ−リンゴ酸塩、ポナチニブ塩酸塩、イサブカゾニウム硫酸塩、メシル酸ロミタピド、イロペリドン、パルボシクリブ、レボミルナシプラン塩酸塩、ピモジド、及びポマリドミドからなる群から選択され、前記方法が：
（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；次いで
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから２〜４２日が経過するまで、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量での前記患者の処置を延期すること；
を含み、
投与された前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の前記用量で、予測血漿レベル曲線より最大で約１９５％上の前記ＣＹＰ３Ａ４基質阻害剤の血漿レベルとなる、医薬組成物。

【請求項17】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、エンコラフェニブである、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

患者において、ＣＹＰ３Ａ４基質薬物処置により改善できる兆候を処置する方法における使用のためのＣＹＰ３Ａ４基質薬物を含む医薬組成物であって、
患者が、ポサコナゾール処置で改善できる兆候を同時に有し、前記方法が：
（ａ）ポサコナゾールの複数回用量で患者を処置すること；
（ｂ）ポサコナゾール処置を中止すること；次いで
（ｃ）ポサコナゾール処置を中止してから２２〜４２日間、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の基準用量から減らした前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量で前記患者を処置する、又はポサコナゾール処置を中止してから２２〜４２日が経過するまで、前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物の用量での前記患者の処置を延期すること；
を含む、医薬組成物。

【請求項19】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アリピプラゾール（Abilify又はAbilify Maintena）である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アリピプラゾール（Abilify又はAbilify Maintena）であり、前記患者が、成人の統合失調症、成人のＩ型双極性障害の維持単剤療法処置、統合失調症、Ｉ型双極性障害に関連する躁病エピソード及び混合エピソードの急性処置、大うつ病性障害の補助処置、自閉症性障害に関連する過敏症、トゥレット障害、及び統合失調症又は双極性躁病に関連する興奮からなる群から選択される疾患又は症状に対して処置される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、パゾパニブである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、パゾパニブであり、前記患者が、進行性腎細胞癌、及び以前に化学療法を受けたことのある進行性軟部組織肉腫からなる群から選択される疾患又は症状に対して処置される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、トルバプタンである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、パルボシクリブである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、パルボシクリブであり、前記患者が、内分泌療法後の疾患の進行を有する女性におけるフルベストラントと組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌、及び閉経後の女性における初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤と組み合わせた、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌からなる群から選択される疾患又は症状に対して処置される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項26】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アイバカフトールであり、アイバカフトールが、１２ヶ月以上の年齢の患者の嚢胞性線維症（ＣＦ）の処置に適応される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項27】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、アベマシクリブであり、前記患者が、内分泌療法後の疾患の進行を伴う、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する女性の処置に、フルベストラントと組み合わせてアベマシクリブを投与され、又は内分泌療法及び転移した状態での以前の化学療法後の疾患の進行を伴う、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性又は転移性乳癌を有する成人患者の処置のための単剤療法としてアベマシクリブを投与され、又はホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行性又は転移性乳癌を有する閉経後の女性の処置に、初期内分泌療法としてのアロマターゼ阻害剤と組み合わせてアベマシクリブを投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項28】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、ブレクスピプラゾールであり、前記患者が、大うつ病性障害（ＭＤＤ）及び統合失調症の処置のための抗うつ薬に対する補助療法としてブレクスピプラゾールで処置される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項29】

前記ＣＹＰ３Ａ４基質薬物が、エンコラフェニブであり、前記患者が、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ又はＶ６００Ｋ突然変異を伴う切除不能又は転移性黒色腫を有する患者の処置に、ビニメチニブと組み合わせてエンコラフェニブを投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【手続補正書】

【提出日】2020年12月11日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者において慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される状態を処置する方法において使用するための、ベネトクラックスを含む医薬組成物であって、前記患者はポサコナゾールで処置されており、前記方法が：
（ａ）ポサコナゾール処置を中止すること；
（ｂ）工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止してから２〜４２日間、４００ｍｇのベネトクラックスを含む前記医薬組成物の投与を延期すること；次いで
（ｃ）４００ｍｇのベネトクラックスを含む前記医薬組成物を投与すること；
を含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記患者が、肥満ではない、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

患者が、以下：
ｉ）ＢＭＩが少なくとも約３５；
ｉｉ）ウェストサイズが約４２インチを超える；
ｉｉｉ）体脂肪率が約４０％を超える；
ｉｖ）総体脂肪が約４０ｋｇを超える；及び
ｖ）医学的に肥満と診断された
からなる群から選択される少なくとも１つの特性を有する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記患者が、工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止することに先だって、１０ｍｇ〜２００ｍｇのベネトクラックスをポサコナゾールと同時に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記患者が、１０ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記患者が、２０ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記患者が、５０ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記患者が、７０ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記患者が、１００ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記患者が、２００ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記患者が、工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止してから、工程（ｃ）で４００ｍｇのベネトクラックスを含む前記医薬組成物を投与するまで、１０ｍｇ〜２００ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記患者が、工程（ａ）の後、工程（ｃ）まで、７０ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記患者が、工程（ａ）の後、工程（ｃ）まで、１００ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記患者が、工程（ａ）の後、工程（ｃ）までに、２００ｍｇのベネトクラックスを投与される、請求項１１に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾールを中止してから９〜２１日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾールを中止してから９日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾールを中止してから１０日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止してから１１日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止してから１２日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項20】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止してから１３日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止してから１４日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項22】

前記工程（ｃ）の投与が、工程（ａ）においてポサコナゾール処置を中止してから２１日後である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記状態が、１７番染色体短腕欠失を有する又は有しない、ＣＬＬである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項24】

前記状態が、１７番染色体短腕欠失を有する又は有しない、ＳＬＬである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項25】

前記状態が、ＡＭＬである、請求項１に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】