特表 2021-511390 メサコニンおよびその関連中間体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-511390(P2021-511390A)

(43)【公表日】2021年5月6日

(54)【発明の名称】メサコニンおよびその関連中間体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 221/22 20060101AFI20210409BHJP

   A61K 31/439 20060101ALI20210409BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20210409BHJP

【ＦＩ】

   C07D221/22

   A61K31/439

   A61P9/04

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2020-562817(P2020-562817)

(86)(22)【出願日】2019年1月23日

(85)【翻訳文提出日】2020年7月27日

(86)【国際出願番号】CN2019072873

(87)【国際公開番号】WO2019144888

(87)【国際公開日】20190801

(31)【優先権主張番号】201810071927.2

(32)【優先日】2018年1月24日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】520274655

【氏名又は名称】グッドドクター ファーマシューティカル グループ カンパニー，リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】王鋒鵬

(72)【発明者】

【氏名】耿越飛

(72)【発明者】

【氏名】簡錫賢

(72)【発明者】

【氏名】陳東林

(72)【発明者】

【氏名】耿福能

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA04

4C086CB09

4C086ZA36

(57)【要約】

本発明は、メサコニンおよび関連する中間体を製造するための方法に関する。具体的には、本発明のメサコニンを製造するための方法において、トリカブト植物のＡｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．から抽出されたアコニチンを原料として使用し、アルカリ性化、アセチル化、Ｎ−脱エチル化、Ｎ−メチル化、および加水分解に供して、メサコニンを得る。本発明におけるメサコニンを製造するための方法は、操作が簡単であり、収率が高く、環境に優しくかつ汚染がなく、そして工業生産に適切である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

メサコニンの製造方法であって、以下の工程を含む、方法：
（１）アコニチン（Ｉ）をエタノール中に溶解し、水酸化ナトリウムをそれに添加して加水分解し、減圧下で濃縮し、そして残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して不純物アルカロイドを除去し、アルカリ性水溶液を塩酸で酸性化し、アンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液によってｐＨ１１〜１２に調整し、減圧下で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン−エタノールで溶解し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮してアコニン（ＩＩ）を得る工程；

【化1】

（２）アコニン（ＩＩ）をピリジン中に溶解して無水酢酸と反応させ、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離して３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）を調製する工程；

【化2】

または
アコニン（ＩＩ）をｐ−トルエンスルホン酸の触媒下で無水酢酸と反応させ、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離して３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）を調製する工程；

【化3】

（３）３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）を氷酢酸中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミドをそれに添加し、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣にアンモニア水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮してＮ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）を調製する工程；

【化4】

または
３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）を氷酢酸中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミドをそれに添加し、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣にアンモニア水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮してＮ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）を調製する工程；

【化5】

（４）Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）をテトラヒドロフラン中に溶解し、室温でそれにホルムアルデヒド水溶液および氷酢酸を添加し、室温で撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加し、撹拌を継続し、アンモニア水を添加し、水で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）を調製する工程；

【化6】

または
Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）をテトラヒドロフラン中に溶解し、室温でそれにホルムアルデヒド水溶液および氷酢酸を添加し、室温で撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加し、撹拌を継続し、アンモニア水を添加し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）を調製する工程；

【化7】

（５）３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）または３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）をエタノール溶液中に溶解し、水酸化ナトリウムを添加してメサコニン誘導体とそれぞれ反応させ、塩酸でｐＨ４〜５に調整し、次いで、アンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液でｐＨ９〜１２に調整し、不溶性物質を濾別し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン−エタノールで溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮してメサコニン（ＩＸ）を得る工程。

【化8】

【請求項2】

アコニチン（Ｉ）が以下の方法によって調製される、請求項１に記載の方法：
トリカブト植物の根を破砕した後、硫酸−エタノール水溶液を添加して還流下で抽出し；抽出物を減圧下で濃縮して固体抽出物を得；固体抽出物を水で希釈し、そしてアルカリ性化の後、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を回収して酢酸エチル抽出物を得；酢酸エチル抽出物を酸溶解、濾過、アルカリ性化、および沈殿に供してアコニチン（Ｉ）を得る。

【請求項3】

硫酸−エタノール水溶液の総質量に基づいて、硫酸の含有量が１〜１０％であり、そしてエタノールの含有量が８０〜９０％である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

硫酸−エタノール水溶液の総質量に基づいて、硫酸の含有量が５％であり、そしてエタノールの含有量が８５％である、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

トリカブト植物が、Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．またはＡｃｏｎｉｔｕｍ ｋａｒａｋｏｌｉｃｕｍ Ｒａｐａｉｃｓである、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

その構造式が式（Ｖ）として示される、Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン。

【化9】

【請求項7】

その構造式が式（ＶＩ）として示される、Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン。

【化10】

【請求項8】

その構造式が式（ＶＩＩ）として示される、３，１４，１５−トリアセチルメサコニン。

【化11】

【請求項9】

その構造式が式（ＶＩＩＩ）として示される、３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン。

【化12】

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明は、合成の分野、特に、メサコニンおよび関連する中間体を製造するための方法に関する。

【0002】

［背景技術］
漢方薬のトリカブトは、Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｃａｒｍｉｃｈａｅｌｉ Ｄｅｂｘ．の細根から得られる加工品であり、これは、陽を回復させ、風冷湿気を除去し、経線を加温して疼痛を緩和することによる虚脱からの救出の効果を有する（volume 1, Chinese pharmacopoeia, 2015 edition）。そしてそれは、臨床において有名な漢方薬として広く使用されている。

【0003】

以下の文献において記録されているように、研究により、メサコニンがトリカブトの主要な強心活性成分であることが見出されている：Xiu-Xiu Liu, et al, Chem. Pharm. Bull, 2012, 60(1), 144-149; Xi-Xian Jian, et al, Nat. Prod. Commun, 2012, 7(6), 713-720; 中国特許, 2012, 第ＣＮ１０２１４６０５７Ｂ号; Zhong-Tang Zhang, et al, Nat. Prod. Commun, 2015, 10(12)，2075-2084。それゆえ、メサコニンは、抗心不全薬に発展する見込みを有する。

【0004】

メサコニンは、Ｃ_２４Ｈ_３９ＮＯ_９の分子式およびＣＡＳ番号：６７９２−０９−２とともに、Ｎ−メチル−１α，６α，１６β，１８−テトラメトキシル−４−メチル−アコニット−３α，８β，１３β，１４α，１５α−ペントールの化学名を有し、そして以下の構造式によって表される構造を有する。

【0005】

【化1】

【0006】

中国特許第ＣＮ１０２１４６０５７Ｂ号は、メサコニンの製造方法を開示しており、ここで、メサコニンは、完全アセチル化、Ｎ−脱エチル化、Ｎ−メチル化および加水分解を経て、トリカブト植物のＡｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．由来のアコニチンを原料として使用することによって得られる。しかし、この製造方法は、高度に毒性のアコニチンおよびメサコニチンを含み、これは、安全な生産に導かない。

【0007】

既存の技術の欠陥を克服するために、操作が簡単で、収率が高く、環境に優しくかつ汚染がなく、そして工業化に適切であるメサコニンの製造プロセスを開発することが必要である。

【0008】

［発明の概要］
本発明の目的は、操作が簡単で、収率が高く、環境に優しくかつ汚染がなく、そして工業生産に適切である、メサコニンの製造方法を提供することにある。

【0009】

本発明のメサコニンの製造方法は、以下の工程を含む：
（１）アコニチン（Ｉ）をエタノール（例えば、９５％エタノール）中に溶解し、水酸化ナトリウムをそれに添加して加水分解し、減圧下で濃縮し、そして残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して不純物アルカロイドを除去し、アルカリ性水溶液を塩酸で酸性化し、アンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液でｐＨ１１〜１２に調整し、減圧下で濃縮乾固し、残渣をジクロロメタン−エタノール（６：１〜１２：１、好ましくは９：１、Ｖ／Ｖ）で溶解し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮してアコニン（ＩＩ）を得ること；

【0010】

【化2】

【0011】

（２）アコニン（ＩＩ）をピリジン中に溶解して無水酢酸と反応させ、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離して３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）を調製すること；

【0012】

【化3】

【0013】

または
アコニン（ＩＩ）をｐ−トルエンスルホン酸の触媒下で無水酢酸と反応させ、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離して３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）を調製すること；

【0014】

【化4】

【0015】

（３）３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）を氷酢酸中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミドをそれに添加し、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣にアンモニア水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮してＮ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）を調製すること；

【0016】

【化5】

【0017】

または
３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）を氷酢酸中に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミドをそれに添加し、室温で撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得、残渣にアンモニア水を添加し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、乾燥させ、そして減圧下で濃縮してＮ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）を調製すること；

【0018】

【化6】

【0019】

（４）Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）をテトラヒドロフラン中に溶解し、室温でそれにホルムアルデヒド水溶液および氷酢酸を添加し、室温で撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加し、撹拌を継続し、アンモニア水を添加し（ｐＨ９〜１０に調整する）、水で希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）を調製すること；

【0020】

【化7】

【0021】

または
Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）をテトラヒドロフラン中に溶解し、室温でそれにホルムアルデヒド水溶液および氷酢酸を添加し、室温で攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加し、攪拌を継続し、アンモニア水を添加し（ｐＨ９〜１０に調整する）、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）を調製すること；

【0022】

【化8】

【0023】

（５）３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）または３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）をエタノール（例えば、９５％エタノール）溶液中に溶解し、水酸化ナトリウムを添加してメサコニン誘導体とそれぞれ反応させ、塩酸でｐＨ４〜５に調整し、次いで、アンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液でｐＨ９〜１２に調整し、不溶性物質を濾別し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン−エタノール（６：１〜１２：１、好ましくは９：１、Ｖ／Ｖ）で溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮してメサコニン（ＩＸ）を得ること。

【0024】

【化9】

【0025】

本発明の一実施形態において、アコニチン（Ｉ）は、以下の方法によって調製され得る：
トリカブト植物の根を破砕した後、硫酸−エタノール水溶液を添加して還流下で抽出し；抽出物を減圧下で濃縮して固体抽出物を得；固体抽出物を水で希釈し、そしてアルカリ性化の後、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を回収して酢酸エチル抽出物を得；酢酸エチル抽出物を酸溶解、濾過、アルカリ性化および沈殿に供してアコニチン（Ｉ）を得る。

【0026】

本発明の一実施形態において、硫酸−エタノール水溶液の総質量に基づいて、硫酸の含有量は１〜１０％であり得、エタノールの含有量は８０〜９０％であり得、好ましくは、硫酸の含有量は５％であり得、エタノールの含有量は８５％であり得る。

【0027】

本発明の一実施形態において、トリカブト植物は、Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．またはＡｃｏｎｉｔｕｍ ｋａｒａｋｏｌｉｃｕｍ Ｒａｐａｉｃｓであり得る。

【0028】

さらに、本発明のメサコニンは、以下の工程によって製造される：
（１）トリカブト植物のＡｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．の根を破砕した後、５％硫酸−８５％エタノールの水溶液を添加して、還流下で抽出し；抽出物を減圧下で濃縮して、固体抽出物を得；固体抽出物を水で希釈し、そしてアルカリ性化の後、酢酸エチルで抽出し、そして溶媒を回収して、酢酸エチル抽出物を得；酢酸エチル抽出物を酸溶解、濾過、アルカリ性化、および沈殿に供して、全アルカロイドを得ること（ここで、全アルカロイドにおける主成分はアコニチン（Ｉ）である）；

【0029】

【化10】

【0030】

（２）全アルカロイドを９５％エタノール中に溶解し、全アルカロイド中のアコニチン（Ｉ）の総量に対して３〜５倍のモル量の水酸化ナトリウムをそれに添加し、室温で１〜２時間反応させ、減圧下で濃縮して、９５％エタノールを除去し、残渣を５〜１０倍量の水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、不純物アルカロイドを除去し、アルカリ性水溶液を塩酸でｐＨ５に調整し、そしてアンモニア水またはエタノール中の水酸化ナトリウムの溶液でｐＨ１１〜１２に調整し、減圧下で濃縮乾固し、そして残渣をジクロロメタン−無水エタノール（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶解し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、アコニン（ＩＩ）を得ること；

【0031】

【化11】

【0032】

（３）アコニン（ＩＩ）をピリジン中に溶解し、アコニン（ＩＩ）を６〜８モルの無水酢酸と還流下で２〜３時間反応させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−エタノール＝２００：１）によって順次分離して、３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）を得ること；

【0033】

【化12】

【0034】

または
アコニン（ＩＩ）を６〜８モルの無水酢酸と還流下３〜４時間ｐ−トルエンスルホン酸の触媒下で反応させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、残渣を水で希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって順次分離（石油エーテル−アセトン（１０：１〜２：１）によって溶出）して、３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）を調製すること；

【0035】

【化13】

【0036】

（４）３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）を１０倍量の氷酢酸中に溶解し、３〜５モルのＮ−ブロモスクシンアミドと室温で撹拌しながら２〜３時間反応させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、強アンモニア水でｐＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタンで２回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）を得ること；

【0037】

【化14】

【0038】

または
３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）を１０倍量の氷酢酸中に溶解し、３〜５モルのＮ−ブロモスクシンアミドと室温で撹拌しながら２〜３時間反応させ、減圧下で濃縮して、残渣を得、強アンモニア水でｐＨ９〜１０に調整し、ジクロロメタンで２回抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）を得ること；

【0039】

【化15】

【0040】

（５）Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）をテトラヒドロフラン中に溶解し、１２モルの４０％ホルムアルデヒド水溶液および１〜２モルの氷酢酸と室温で攪拌しながら３０〜６０分間反応させ、２〜３モルのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温で３０〜６０分間攪拌し、強アンモニア水でｐＨ９〜１０に調整し、水を添加することによって希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して、３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）を得ること；

【0041】

【化16】

【0042】

または
Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）をテトラヒドロフラン中に溶解し、１２モルの４０％ホルムアルデヒド水溶液および１〜２モルの氷酢酸と室温で撹拌しながら３０〜６０分間反応させ、２〜３モルのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、室温で３０〜６０分間撹拌し、強アンモニア水でｐＨ９〜１０に調整し、水を添加することによって希釈し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン抽出物を合わせ、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮して、３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）を得ること；

【0043】

【化17】

【0044】

（６）３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）または３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）を５％〜１０％水酸化ナトリウムエタノール溶液によって加水分解し、そして濃塩酸でｐＨ４〜５に調整し、次いで、エタノール中の水酸化ナトリウムの希釈溶液でｐＨ９〜１２に調整し、不溶性物質を濾別し、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン／無水エタノール（９：１、Ｖ／Ｖ）で溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、メサコニン（ＩＸ）を得ること。

【0045】

【化18】

【0046】

本発明はまた、メサコニンを製造するための方法において使用される中間体を提供し、詳細は以下のとおりである：
その構造式が式（Ｖ）として示される、Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン。

【0047】

【化19】

【0048】

その構造式が式（ＶＩ）として示される、Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン。

【0049】

【化20】

【0050】

その構造式が式（ＶＩＩ）として示される、３，１４，１５−トリアセチルメサコニン。

【0051】

【化21】

【0052】

その構造式が式（ＶＩＩＩ）として示される、３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン。

【0053】

【化22】

【0054】

全アルカロイド中のアコニチンは、特定の毒性を有する。本発明のメサコニンを製造するための方法において、まず、全アルカロイド中のアコニチン（Ｉ）におけるベンゾイル基を加水分解して、式ＩＩの無毒性中間体（アコニン）を得、続いてアセチル化、Ｎ−脱エチル化、およびＮ−メチル化を順次行って、式ＩＩＩの無毒性中間体（３，１４，１５−トリアセチルアコニン）、式ＩＶの中間体（３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン）、式Ｖの中間体（Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン）、式ＶＩの中間体（Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン）、式ＶＩＩの中間体（３，１４，１５−トリアセチルメサコニン）および式ＶＩＩＩの中間体（３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン）をそれぞれ得ることによって、毒性中間体の使用は回避され、そして製造安全性は確実にされる。本発明のメサコニンの製造方法において使用される上記の中間体は、無毒性であるだけでなく、プロセスを、操作が簡単であり、そして良好な精製効果を有するものにもする。

【0055】

［実施形態］
以下の実施例は、本発明をさらに説明するが、しかし、それらは本発明の範囲に対する制限または限定を構成するものではない。

【0056】

実施例１．トリカブト植物のＡｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．からの全アルカロイドの抽出
（１）Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．の乾燥根１０ｋｇを取り、破砕し、そして２０メッシュのふるいを通してふるいにかけた；
（２）トリカブト植物のＡｃｏｎｉｔｕｍ ｓｏｏｎｇａｒｉｃｕｍ Ｓｔａｐｆ．の粉末を、８０Ｌ、３６Ｌ、および２４Ｌの５％硫酸および８５％エタノールの水溶液で３回還流下で抽出し、毎回２時間抽出し、濾過し、そして濾液を合わせた；
（３）濾液を減圧下で濃縮し、流体抽出物の相対密度が１．０５〜１．１０になるまでエタノールを回収し、そして０．４６ｋｇの流体抽出物を収集した；
（４）１．４Ｌの水を添加することによって流体抽出物を希釈し、アンモニア水でアルカリ性化し、ｐＨ１０に調整し、抽出器中に入れ、そして酢酸エチル（２Ｌ×３回）で抽出し、毎回５〜１０分間撹拌し、そして抽出物を収集した；
（５）減圧下での濃縮によって酢酸エチルを回収し、そして１２９ｇの全アルカロイドを得た。全アルカロイドをサンプリングし、そして全アルカロイドにおけるアコニチンの含有量をＨＰＬＣ法によって決定した。全アルカロイドにおけるアコニチン（Ｉ）の総量は、全アルカロイドにおけるその含有量および全アルカロイドの湿重量に基づいて約４２．５ｇであると算出され、そして収率は約０．４２％であった。

【0057】

実施例２：メサコニンの調製
（１）アコニン（ＩＩ）の調製

【0058】

【化23】

【0059】

１００ｇの全アルカロイド（３３ｇのアコニチンを含む）を取り、そして５００ｍＬの９５％エタノールで溶解し、次いで、７．２ｇ（７８ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムをそれに添加し、混合物を２時間室温で撹拌し、そして溶媒を減圧下で回収して、１２０ｇの固体を得た。固体を１０００ｍＬの水で希釈し、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ５に調整し、次いで、エタノール中の水酸化ナトリウムの希釈溶液でｐＨ１１〜１２に調整し、そして減圧下で濃縮乾固して、９０ｇの固体を得、これを９００ｍＬのジクロロメタン−無水エタノール（９：１、Ｖ／Ｖ）中で加熱することによって溶解し、濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮し、そして固体（２２．５ｇ）を所望の化合物として得た。

【0060】

収率：８６％、白色無定型粉末、Ｃ_２５Ｈ_４１ＮＯ_９。

【0061】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：０．９９（３Ｈ、ｔ、ＮＣＨ_２ＣＨ_３）、３．１５、３．２０、３．２５、３．５０（各３Ｈ、ｓ、４ｘＯＣＨ_３）、３．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ、Ｈ−３β）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｈ−１５β）、４．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｈ−１４β）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：１３．８（ｑ）、３５．５（ｔ）、３８．８（ｔ）、４３．１（ｄ）、４４．５（ｓ）、４７．５（ｄ）、４８．３（ｔ）、４９．５（ｄ）、５０．１（ｔ）、５０．３（ｄ）、５１．１（ｓ）、５６．２（ｑ）、５８．２（ｑ）、５９．１（ｑ）、６１．６（ｑ）、６２．１（ｄ）、７０．７（ｄ）、７５．３（ｔ）、７７．７（ｓ）、７９．５（ｓ）、７９．７（ｄ）、８２．３（ｄ）、８４．２（ｄ）、８５．０（ｄ）、９３．１（ｄ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５００（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0062】

（２）３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）の調製

【0063】

【化24】

【0064】

１０．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）のアコニン（ＩＩ）を取り、そして７．１ｇ（７０ｍｍｏｌ）の無水酢酸および１００ｍＬのピリジンと混合し、そして混合物を還流下で２．５時間反応させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を１７０ｍＬの水で希釈し、そして希釈物をアンモニア水でｐＨ９〜１０にアルカリ性化し、ジクロロメタン（８０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、固体を得、次いで、固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、そしてジクロロメタン−無水エタノール（２００：１）によって溶出して、１０．７ｇの所望の化合物を得た。

【0065】

収率：８５．６％、白色無定型粉末、Ｃ_３１Ｈ_４７ＮＯ_１２。

【0066】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．１３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＮＣＨ_２ＣＨ_３）、２．０６、２．０７、２．１８（各３Ｈ、ｓ、３ＸＯＡｃ）、３．２０、３．２３、３．２７、３．５６（各３Ｈ、ｓ、４ＸＯＣＨ_３）、４．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２、Ｈ−１４β）、４．８８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｈ−３β）、５．２５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−１５β）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１３．４（ｑ）、２０．８（ｑ）、２１．１（ｑ）、２１．１（ｑ）、３１．９（ｔ）、３６．２（ｔ）、４０．６（ｄ）、４２．０（ｓ）、４４．５（ｄ）、４５．５（ｄ）、４７．４（ｔ）、４８．９（ｔ）、４９．５（ｄ）、４９．５（ｓ）、５６．１（ｑ）、５７．８（ｑ）、５８．７（ｑ）、６０．６（ｄ）、６１．３（ｑ）、７１．４（ｄ）、７１．７（ｔ）、７４．３（ｓ）、７６．５（ｓ）、７８．６（ｄ）、８１．７（ｄ）、８２．８（ｄ）、８７．２（ｄ）、８８．３（ｄ）、１７０．１（ｓ）、１７０．９（ｓ）、１７３．３（ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：６２６（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0067】

（３）３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）の調製

【0068】

【化25】

【0069】

１５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のアコニン（ＩＩ）を取り、そして１ｍＬの無水酢酸中に溶解し、そして１７６ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸をそれに室温で撹拌しながら添加した。反応溶液を１２０℃に加熱し、３〜４時間反応させ、減圧下で濃縮して、大部分の溶媒を蒸発させ、得られた残渣を２０ｍＬの水で希釈し、５ｍＬのアンモニア水でｐＨ９〜１０に調整し、そしてジクロロメタン（１０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、吸引濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、そして石油エーテル−アセトン（１０：１〜２：１）によって溶出して、１６１ｍｇの所望の化合物を得た。

【0070】

収率：７５％、白色無定型粉末、Ｃ_３５Ｈ_５１ＮＯ_１４。

【0071】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．１４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＮＣＨ_２ＣＨ_３）、１．９４（３Ｈ、ｓ、ＯＡｃ）、２．０４、２．０８（各３Ｈ、ｓ、２ｘＯＡｃ）、２．１０、２．１３（各３Ｈ、ｓ、２ｘＯＡｃ）、３．１９、３．２１、３．２５、３．３３（各３Ｈ、ｓ、４ｘＯＣＨ_３）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−６β）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｈ−１４β）、４．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．８Ｈｚ、Ｈ−３β）、５．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−１５β）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１３．５（ｑ）、２１．１（ｑ）、２１．１（ｑ）、２１．２（ｑ）、２１．３（ｑ）、２２．０（ｑ）、３１．９（ｔ）、３６．０（ｔ）、４１．１（ｄ）、４２．１（ｓ）、４３．７（ｄ）、４５．０（ｄ）、４５．５（ｄ）、４７．０（ｔ）、４８．８（ｔ）、４９．８（ｓ）、５６．１（ｑ）、５８．７（ｑ）、５８．８（ｑ）、６０．３（ｑ）、６１．０（ｄ）、７１．２（ｔ）、７１．３（ｄ）、７６．３（ｄ）、７８．２（ｄ）、８０．７（ｓ）、８１．４（ｄ）、８３．７（ｄ）、８８．２（ｄ）、８８．８（ｓ）、１６８．４（ｓ）、１６９．６（ｓ）、１７０．２（ｓ）、１７０．３（ｓ）、１７０．７（ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：７１０（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0072】

（４）Ｎ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）の調製

【0073】

【化26】

【0074】

１０．０ｇ（１７ｍｍｏｌ）の３，１４，１５−トリアセチルアコニン（ＩＩＩ）を取り、そして１００ｍＬの氷酢酸中に溶解し、それに９．９ｇ（６６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を少量のジクロロメタンで溶解し、１５０ｍＬの水を添加した後、溶液を強アンモニア水でｐＨ１０にアルカリ性化し、そしてジクロロメタン（８０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１０．５ｇの固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、そして石油エーテル−アセトン（２：１）によって溶出して、６．４ｇの所望の化合物を得た。

【0075】

収率：６７．０％、白色無定型粉末、Ｃ_２９Ｈ_４３ＮＯ_１２。

【0076】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２．０５、２．０８、２．２７（各３Ｈ、ｓ、３ＸＯＡｃ）、３．２４、３．２５、３．２９、３．５７（各３Ｈ、ｓ、４ＸＯＣＨ_３）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、Ｈ−１４β）、５．０９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−３β）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−１５β）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２１．０（ｑ）、２１．１（ｑ）、２１．２（ｑ）、３０．４（ｔ）、３５．１（ｔ）、４０．４（ｄ）、４１．４（ｔ）、４２．６（ｓ）、４３．３（ｄ）、４４．０（ｄ）、４９．３（ｔ）、５４．５（ｓ）、５５．２（ｑ）、５６．１（ｑ）、５７．８（ｑ）、５８．８（ｑ）、６１．４（ｄ）、７２．１（ｄ）、７４．２（ｔ）、７４．４（ｓ）、７６．７（ｓ）、７８．５（ｄ）、８０．３（ｄ）、８２．６（ｄ）、８６．８（ｄ）、８７．９（ｄ）、１７０．１（ｓ）、１７０．７（ｓ）、１７４．２（ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：５９８（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0077】

（５）Ｎ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）の調製

【0078】

【化27】

【0079】

１０．０ｇ（１４ｍｍｏｌ）の３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＩＶ）を取り、そして１００ｍＬの氷酢酸中に溶解し、９．９ｇ（６６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドをそれに添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を少量のジクロロメタンで溶解し、１５０ｍＬの水を添加した後、溶液を強アンモニア水でｐＨ１０にアルカリ性化し、そしてジクロロメタン（８０ｍｌ×２）で抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、８．５ｇの固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、そして石油エーテル−アセトン（２：１）によって溶出して、６．５ｇの所望の化合物を得た。

【0080】

収率：６７．７％、白色無定型粉末、Ｃ_３３Ｈ_４７ＮＯ_１４。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．９４（３Ｈ、ｓ、ＯＡｃ）、２．０３、２．０７（各３Ｈ、ｓ、２ｘＯＡｃ）、２．１４、２．１６（各３Ｈ、ｓ、２ｘＯＡｃ）、３．２２（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、３．２６（６Ｈ、ｓ、２ｘＯＭｅ）、３．３２（３Ｈ、ｓ、ＯＭｅ）、４．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｈ−１４β）、５．０２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．６Ｈｚ、Ｈ−３β）、５．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−１５β）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２１．０（ｑ）、２１．１（ｑ）、２１．３（ｑ）、２１．３（ｑ）、２２．１（ｑ）、３１．６（ｔ）、３４．７（ｔ）、４１．１（ｔ）、４１．２（ｄ）、４２．７（ｓ）、４２．８（ｄ）、４４．５（ｄ）、４９．３（ｓ）、５１．４（ｄ）、５５．７（ｑ）、５５．８（ｑ）、５８．７（ｑ）、５８．８（ｑ）、６１．１（ｄ）、７１．８（ｄ）、７３．０（ｔ）、７６．３（ｄ）、７８．２（ｄ）、８０．５（ｓ）、８０．６（ｄ）、８３．８（ｄ）、８７．８（ｄ）、８８．４（ｓ）、１６８．３（ｓ）、１６９．７（ｓ）、１７０．３（ｓ）、１７０．４（ｓ）、１７０．６（ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：６８２（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0082】

（６）３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）の調製

【0083】

【化28】

【0084】

１０ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＮ−デスエチル−３，１４，１５−トリアセチルアコニン（Ｖ）を取り、そして２５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして２ｍｌの４０％ホルムアルデヒド水溶液および１ｍＬの氷酢酸を室温で添加し、この温度で３０分間撹拌を継続した。次いで、７．１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加し、そして３０分間撹拌を継続した。溶液を強アンモニア水でｐＨ９に調整し、１５ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮乾固して、５．５ｇの固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、そしてクロロホルム−メタノール（９：１）によって溶出して、５．４１ｇの所望の化合物を得た。

【0085】

収率：５３．１％、白色無定型粉末、Ｃ_３０Ｈ_４５ＮＯ_１２。

【0086】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２．０５、２．０７、２．２１（各３Ｈ、ｓ、３ＸＯＡｃ）、２．３２（ｓ、ＮＣＨ_３）、３．２０、３．２５、３．２７、３．５４（各３Ｈ、ｓ、４ＸＯＣＨ_３）、４．６５（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、Ｈ−１４β）、４．８８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｈ−３β）、５．２４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−１５β）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２０．９（ｑ）、２１．０（ｑ）、２１．１（ｑ）、３１．９（ｔ）、３６．０（ｔ）、４０．７（ｄ）、４２．３（ｓ）、４２．５（ｑ）、４４．４（ｄ）、４４．８（ｄ）、４８．４（ｄ）、４９．５（ｓ）、４９．９（ｔ）、５６．５（ｑ）、５７．８（ｑ）、５８．７（ｑ）、６１．２（ｑ）、６２．０（ｄ）、７２．１（ｄ）、７１．５（ｔ）、７４．３（ｓ）、７６．３（ｓ）、７８．５（ｄ）、８１．８（ｄ）、８２．６（ｄ）、８７．２（ｄ）、８８．３（ｄ）、１７０．１（ｓ）、１７０．９（ｓ）、１７３．４（ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：６１２（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0087】

（７）３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）の調製

【0088】

【化29】

【0089】

１０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のＮ−デスエチル−３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルアコニン（ＶＩ）を取り、そして２５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、そして２ｍＬの４０％ホルムアルデヒド水溶液および１ｍＬの氷酢酸を室温で添加し、３０分間撹拌した。次いで、７．１ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を添加し、そして３０分間撹拌を継続した。溶液を強アンモニア水でｐＨ９に調整し、１５ｍＬの水で希釈し、２０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせ、次いで、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で順次濃縮乾固して、６．５ｇの固体を得た。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、そしてクロロホルム−メタノール（９：１）によって溶出して、６．１ｇの所望の化合物を得た。

【0090】

収率：５９．８％、白色無定型粉末、Ｃ_３４Ｈ_４９ＮＯ_１４。

【0091】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．９５（３Ｈ、ｓ、ＯＡｃ）、２．０４、２．０８（各３Ｈ、ｓ、２ｘＯＡｃ）、２．１４（６Ｈ、ｓ、２ｘＯＡｃ）、２．４３（３Ｈ、ｓ、ＮＭｅ）、３．１９、３．２３、３．２６、３．３３（各３Ｈ、ｓ、４ｘＯＭｅ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、Ｈ−６β）、４．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｈ−１４β）、４．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．０Ｈｚ、Ｈ−３）、５．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−１５β）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２１．１（ｑ）、２１．３（ｑ）、２１．３（ｑ）、２２．０（ｑ）、２６．９（ｑ）、３１．９（ｔ）、３５．８（ｔ）、４１．２（ｑ）、４２．４（ｓ）、４２．７（ｄ）、４３．８（ｄ）、４４．１（ｄ）、４４．８（ｄ）、４９．６（ｔ）、４９．９（ｓ）、５６．４（ｑ）、５８．７（ｑ）、５８．８（ｑ）、６０．９（ｑ）、６１．９（ｄ）、７１．１（ｔ）、７１．２（ｄ）、７６．３（ｄ）、７８．３（ｄ）、８０．７（ｓ）、８１．５（ｄ）、８３．６（ｄ）、８８．２（ｄ）、８８．７（ｓ）、１６８．４（ｓ）、１６９．５（ｓ）、１７０．１（ｓ）、１７０．２（ｓ）、１７０．７（ｓ）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：６９６（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0092】

（８）：メサコニン（ＩＸ）の調製

【0093】

【化30】

【0094】

方法１：３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）からのメサコニン（ＩＸ）の調製
１０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）の３，１４，１５−トリアセチルメサコニン（ＶＩＩ）を取り、そして７５ｍＬの９５％エタノール溶液中に溶解した。次いで、２．２９ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを添加し、そして混合物を３０分間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨ５に調整し、次いで、エタノール中の水酸化ナトリウムの希釈溶液でｐＨ１１〜１２に調整した。不溶性物質を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、固体を得た。固体を１１０ｍＬのジクロロメタン−無水エタノール（９：１、Ｖ／Ｖ）中に溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮乾固して、７．２２ｇのメサコニンを９１．１％の収率で得た。

【0095】

方法２：３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）からのメサコニン（ＩＸ）の調製
１０ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）の３，８，１３，１４，１５−ペンタアセチルメサコニン（ＶＩＩＩ）を取り、そして７５ｍｌの９５％エタノール溶液中に溶解した。次いで、２．２９ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを添加し、そして混合物を３０分間還流した。反応溶液を室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨ５に調整し、次いで、強アンモニア水でｐＨ９に調整した。不溶性物質を濾別し、そして濾液を減圧下で濃縮して、９．５ｇの固体を得た。固体を９５ｍＬのジクロロメタン−無水エタノール（９：１、Ｖ／Ｖ）中に溶解し、吸引濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮乾固して、６．２ｇのメサコニンを９０．０％の収率で得た。

【0096】

上記のメサコニンは、以下の物理化学的性質を有する：
メサコニン：白色固体、比旋光度は

【0097】

【数1】

【0098】

である；分子式はＣ_２４Ｈ_３９ＮＯ_９である；水およびメタノール中に易溶性であり、エタノール中に可溶性であり、イソプロパノール中にわずかに可溶性であり、アセトン、クロロホルム中に非常にわずかに可溶性である。十分な二次元ＮＭＲおよび他のスペクトル分析によって、構造式は式（ＩＸ）として決定される。

【0099】

【化31】

【0100】

メサコニンのスペクトルデータは以下のとおりである：
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４ｃｍ^−１、２９３２ｃｍ^−１、２８９２ｃｍ^−１、２８２１ｃｍ^−１、１６３９ｃｍ^−１、１４５３ｃｍ^−１、１１０６ｃｍ^−１；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：３．０７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ、Ｈ−１β），３．７５（１Ｈ、ｍ、Ｈ−３β），４．１５（ｄ、Ｊ＝６，８Ｈｚ、Ｈ−６β），３，９３（１Ｈ、ｄ．Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｈ−１４β），４．４９）（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、Ｈ−１５β），３．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、Ｈ−１６），２．９１（１Ｈ，ｓ、Ｈ−１７），３．６５，３．７４（各１Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，Ｈ_２−１８），２．４８，２．７９（各１Ｈ、ＡＢｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ_２−１９），２．３４（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ_３）、３．２６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３−１）、３．３４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３−６）、３．６４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３−１６）、３，３２（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ_３−１８）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８２．６（Ｃ−１）、３３．８（Ｃ−２）、７１．５（Ｃ−３）、４３．４（Ｃ−４）、４６．５（Ｃ−５）、８３．２（Ｃ−６）、４６．４（Ｃ−７）、７８．８（Ｃ−８）、４８．８（Ｃ−９）、４１．６（Ｃ−１０）、５０．１（Ｃ−１１）、３６．９（Ｃ−１２）、７６．３（Ｃ−１３）、７８．７（Ｃ−１４）、８１．５（Ｃ−１５）、９０．７（Ｃ−１６）、６２．５（Ｃ−１７）、７６．８（Ｃ−１８）、４９．８（Ｃ−１９）、４２．５（ＮＣＨ_３）、５６．３（ＯＣＨ_３−１）、５７．９（ＯＣＨ_３−６）、６１．３（ＯＣＨ_３−１６）、５９．１（ＯＣＨ_３−１８）；
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：４８６（１００）［Ｍ＋Ｈ］^＋；
ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：擬分子量の測定値は４８６．２６９９であり、そして計算値は４８６．２６４４である。

【国際調査報告】