特表 2021-512869 経口製剤及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-512869(P2021-512869A)

(43)【公表日】2021年5月20日

(54)【発明の名称】経口製剤及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20210423BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/06 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20210423BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20210423BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20210423BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20210423BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210423BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210423BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/496

   A61K47/26

   A61K47/02

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/12

   A61K47/06

   A61K47/20

   A61K47/44

   A61K47/14

   A61K47/10

   A61K47/36

   A61K47/42

   A61K47/04

   A61K9/20

   A61K47/22

   A61P25/28

   A61P3/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】47

(21)【出願番号】特願2020-541731(P2020-541731)

(86)(22)【出願日】2019年2月1日

(85)【翻訳文提出日】2020年8月19日

(86)【国際出願番号】AU2019050076

(87)【国際公開番号】WO2019148247

(87)【国際公開日】20190808

(31)【優先権主張番号】2018900324

(32)【優先日】2018年2月2日

(33)【優先権主張国】AU

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】515340682

【氏名又は名称】ユーストラリス ファーマシューティカルズ リミテッド （トレーディング アズ プレススラ ニューロ）

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ヴァンカン，ピエール

(72)【発明者】

【氏名】ササーマン，アンドレーア

(72)【発明者】

【氏名】ウィルムブリンク，グラシエラ ブールスシャイト

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC01

4C076CC21

4C076DD05C

4C076DD08C

4C076DD09

4C076DD09B

4C076DD09C

4C076DD23

4C076DD24

4C076DD25

4C076DD26

4C076DD28

4C076DD29

4C076DD34C

4C076DD38

4C076DD41C

4C076DD41H

4C076DD43B

4C076DD46

4C076DD51B

4C076DD59H

4C076DD67

4C076EE11H

4C076EE16

4C076EE23C

4C076EE31B

4C076EE32

4C076EE32B

4C076EE32H

4C076EE33H

4C076EE36B

4C076EE38

4C076EE38B

4C076EE42

4C076EE53C

4C076EE55

4C076EE58

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF07

4C076FF09

4C076FF21

4C076FF33

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086GA06

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA15

4C086ZC21

(57)【要約】

限定されないが、脳震盪、脳震盪後（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅ）(又は脳震盪後（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ）)症候群（ＰＣＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脳卒中などの兆候のための特定の置換ピリジン系化合物を含む治療用経口製剤、それらの製造、並びに頭蓋内圧の上昇又は脳内の（高）リン酸化タウタンパク質（τ）の発現の変更などの脳内の物質Ｐ介在経路を治療する際の前記製剤の方法及び使用が開示されている。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）式（Ｉ）

【化1】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、前記組成物において約６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスポビドン、酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、スクロース、又は塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の希釈剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の希釈剤；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、鉱油、ポロキサマー、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択される少なくとも１種の滑剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の滑剤；
（ｉｖ）微結晶セルロース、アルギン酸、クエン酸、クロスカメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、システインＨＣｌ、メチルセルロース、ポリオキシステアリン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の崩壊剤；
（ｖ）デンプン、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、コーンスターチ、グリセリルベヘン酸塩、ヒプロメロース、又はポリエチレンオキシドからなる群から選択される少なくとも１種の結合剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の結合剤；
（ｖｉ）ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、又はタルクからなる群から選択される少なくとも１種の固化防止剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の固化防止剤、
を含む、錠剤形態の医薬組成物。

【請求項2】

Ｒ_１が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

少なくとも１種の希釈剤が、ラクトース、ソルビトール、又はスクロースからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

少なくとも１種の滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

少なくとも１種の崩壊剤が、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

少なくとも１種の結合剤が、デンプン、ゼラチン、グルコース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、又はコーンスターチからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記固化防止剤がヒュームドシリカである、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記希釈剤がラクトースである、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記崩壊剤が微結晶セルロースである、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記結合剤がデンプンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項12】

式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグが、前記組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約５０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項13】

ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エリスロシンナトリウム、又はプロピオン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のコーティング剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

（ｉ）式（Ｉ）

【化2】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、前記組成物において約６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）前記組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在するラクトース；
（ｉｉｉ）前記組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在するステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）前記組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する微結晶セルロース；
（ｖ）前記組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在するデンプン；
（ｖｉ）前記組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在するヒュームドシリカ、
を含む、錠剤形態の医薬組成物。

【請求項15】

式（Ｉ）の化合物が、

【化3】

である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

それを必要とする対象において脳内の高リン酸化タウタンパク質（τ）の過剰発現、脳震盪後症候群（ＰＣＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）又は頭蓋内圧の上昇を治療する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）

【化4】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、前記組成物において約６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスポビドン、酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、スクロース、又は塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の希釈剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の希釈剤；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、鉱油、ポロキサマー、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択される少なくとも１種の滑剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の滑剤；
（ｉｖ）微結晶セルロース、アルギン酸、クエン酸、クロスカメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、システインＨＣｌ、メチルセルロース、ポリオキシステアリン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の崩壊剤；
（ｖ）デンプン、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、コーンスターチ、グリセリルベヘン酸塩、ヒプロメロース、又はポリエチレンオキシドからなる群から選択される少なくとも１種の結合剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の結合剤；
（ｖｉ）ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、又はタルクからなる群から選択される少なくとも１種の固化防止剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の固化防止剤、
を含む錠剤形態の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項17】

それを必要とする対象における脳内の高リン酸化タウタンパク質（τ）の過剰発現、脳震盪後症候群（ＰＣＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）又は頭蓋内圧の上昇を治療する際に使用するための錠剤形態の医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）

【化5】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、前記組成物において約６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスポビドン、酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、スクロース、又は塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の希釈剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の希釈剤；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、鉱油、ポロキサマー、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択される少なくとも１種の滑剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の滑剤；
（ｉｖ）微結晶セルロース、アルギン酸、クエン酸、クロスカメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、システインＨＣｌ、メチルセルロース、ポリオキシステアリン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の崩壊剤；
（ｖ）デンプン、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、コーンスターチ、グリセリルベヘン酸塩、ヒプロメロース、又はポリエチレンオキシドからなる群から選択される少なくとも１種の結合剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の結合剤；
（ｖｉ）ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、又はタルクからなる群から選択される少なくとも１種の固化防止剤であって、前記組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で前記組成物中に存在する少なくとも１種の固化防止剤、
を含む、医薬組成物。

【請求項18】

頭蓋内圧の上昇を治療する方法が、外傷性脳損傷を治療する方法である、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項19】

頭蓋内圧の上昇を治療する方法が、脳卒中を治療する方法である、請求項１６又は１７に記載の方法。

【請求項20】

頭蓋内圧の上昇を治療する方法が、ＰＣＳを治療する方法である、請求項１６又は１７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般に、限定されないが、脳震盪、脳震盪後（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｃｕｓｓｉｖｅ）(又は脳震盪後（ｐｏｓｔ−ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ）)症候群（ＰＣＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脳卒中などの兆候のための特定の置換ピリジン系化合物を含む治療用経口製剤、それらの製造、並びに頭蓋内圧の上昇又は脳内の（高）リン酸化タウタンパク質（τ）の発現の変更などの脳内の物質Ｐ介在経路を治療する際の前記製剤の方法及び使用に関する。

【背景技術】

【0002】

頭蓋内損傷としても知られる外傷性脳損傷（ＴＢＩ）は、外部力が脳を損傷するときに発生する。ＴＢＩは、重篤度、機構（閉じた又は浸透した頭部損傷）、又は他の特徴（例えば、特定の位置又は広範囲にわたって生じている）に基づいて分類することができる。ＴＢＩは、物理的、認知的、社会的、感情的、及び行動的症状をもたらす可能性があり、結果は、完全な回復から永久的な障害又は死に至る可能性がある。

【0003】

脳の外傷は、頭蓋内の急な加速又は減速の結果として、又は動きと突然の衝突の両方の複雑な組み合わせによって生じる。損傷の瞬間に引き起こされる被害に加えて、損傷後の数分から数日の間に様々な事象が二次的損傷をもたらし得る。これらのプロセスは、脳血流及び頭蓋内の圧力の変化並びに脳内の（高）リン酸化タウタンパク質（τ）の発現を含む。

【0004】

ＴＢＩの最も一般的な原因には、暴力、輸送事故、建設、及びスポーツが含まれる。発展途上国で重要性が増しているバイクは、他の原因が減少するので、主要原因となっている。米国では毎年１６０万〜３８０万の外傷性脳損傷が、スポーツ及びレクリエーション活動の結果であると推定されている。２〜４歳の子供では、落下がＴＢＩの最も一般的な原因であるが、より年齢の高い子供では、この位置で交通事故が落下と競合する。ＴＢＩは、児童虐待に起因する第３の最も一般的な損傷である。虐待は、小児科の脳外傷の症例の１９％を引き起こし、これらの症例の中では死亡率がより高い。

【0005】

ＴＢＩ又は脳卒中で上昇した頭蓋内圧（ＩＣＰ）を低下させることができる効果的な薬剤が欠如しており、ＴＢＩだけでなくアルツハイマー病などの兆候の臨床転帰不良に関連している高リン酸化タウタンパク質の過剰発現を防止することができる薬剤も存在しない。したがって、ＴＢＩ又は脳卒中で上昇したＩＣＰを治癒若しくは改善するか、又は高リン酸化タウタンパク質の過剰発現を防止することができる薬物が必要とされている。

【0006】

活性医薬成分（ＡＰＩ）が特定されても、薬物の製剤化で克服すべき多くの障害が依然として存在する。ヒト投与に適する薬物を製剤化する際に、当業者は、製剤技術が予測可能でないことを知っている。様々な要因を注意深く調査し、ＡＰＩの薬物動態学的特性を少なくとも維持し（増強しないならば）、かつ／又は許容可能な貯蔵寿命を有することができるように薬物に安定性を付与するように調整する必要がある。この意味において、ＡＰＩの物理的特性、送達の様式、組成物の流動性、賦形剤の適合性、生成の均一性、及び放出プロファイルが注意深く研究され、調査される必要がある。

【0007】

適切に製剤化されていない場合には、ＡＰＩは、患者に生物学的利用能を効率的に提供しない可能性がある。例えば、カルシウム塩を充填剤として利用することができるが、胃腸管からのテトラサイクリン（ＡＰＩの例）の吸収にも干渉することが判明した。理解されるように、製剤に添加される成分は必ずしも不活性でなくてもよく、ＡＰＩと相互作用することができることをこの一例は強調している。

【0008】

さらに、製剤への希釈剤の添加は、製剤の物理化学的特性を変える可能性があり、生成物を不安定にさせ、製造中に問題を引き起こす可能性がある。これは、薬物として使用するための医薬製剤において、既存の基準及び規制との各成分の特定のコンプライアンスが満たされなければならないことから、適正製造基準（ＧＭＰ）の基準の必要性によってさらに折り合いがつけられる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明は、特定の化合物の製剤化に関して、当技術分野の欠点の少なくとも１つを克服又は改善することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明は、有効量の特定の置換ピリジン系化合物及び他の賦形剤、並びに任意選択でコーティング剤を含む治療用経口製剤を提供する。特に、該製剤は、錠剤の形態で提供される。錠剤は、一貫した重量及び含有量の均一性、良好な溶解プロファイル及び許容可能な硬さを特徴とする。したがって、錠剤は、即時放出溶解プロファイルを達成することができる。これに関連して、該製剤は、高リン酸化タウタンパク質の過剰発現などの物質Ｐ媒介プロセス又は頭蓋内圧（ＩＣＰ）の上昇の即時軽減を提供し、それに応じて、限定されないが、ＰＣＳ、ＣＴＥ、ＴＢＩ及び脳卒中などの病態及び／又は兆候の症状を直ちに軽減することにより、それを必要とする対象に利益を与えることができる。

【発明の効果】

【0011】

第１の態様において、本発明は、
（ｉ）式（Ｉ）

【化1】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、
組成物において約６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスポビドン、酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、スクロース、又は塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の希釈剤であって、組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の希釈剤；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、鉱油、ポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択される少なくとも１種の滑剤であって、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の滑剤；
（ｉｖ）微結晶セルロース、アルギン酸、クエン酸、クロスカメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、システインＨＣｌ、メチルセルロース、ポリオキシステアリン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤であって、組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の崩壊剤；
（ｖ）デンプン、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス（ｃａｒｎｕｂａ ｗａｘ）、コーンスターチ、グリセリルベヘン酸塩、ヒプロメロース、又はポリエチレンオキシドからなる群から選択される少なくとも１種の結合剤であって、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の結合剤；
（ｖｉ）ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、又はタルクからなる群から選択される少なくとも１種の固化防止剤であって、組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の固化防止剤、
を含む錠剤形態の医薬組成物を提供する。

【0012】

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグが組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約５０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。

【0013】

第２の態様では、本発明は、それを必要とする対象において、脳振盪後の高リン酸化タウタンパク質の過剰発現を防止する方法であって、本明細書に記載の錠剤の形態で医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0014】

第３の態様では、本発明は、それを必要とする対象において、脳振盪後の高リン酸化タウタンパク質の過剰発現を防止するのに使用するための錠剤形態の医薬組成物を提供し、該医薬組成物は本明細書に記載されるとおりである。

【0015】

第４の態様において、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、本明細書に記載の錠剤の形態で医薬組成物を対象に投与することを含む方法を提供する。

【0016】

第５の態様において、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧の治療に使用するための錠剤形態の医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、本明細書に記載されるとおりである。

【0017】

一実施形態では、高リン酸化タウタンパク質の過剰発現を防止する方法は、脳震盪又は脳震盪後症候群（ＰＣＳ）を治療する方法である。

【0018】

一実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、外傷性脳損傷を治療する方法である。

【0019】

別の実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、脳卒中を治療する方法である。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本明細書及び以下の特許請求の範囲の全体を通して、文脈が特に必要でない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、規定された整数若しくは工程又は整数若しくは工程のグループの包含を意味し、任意の他の整数若しくは工程又は整数若しくは工程のグループを除外しないことを意味することが理解される。

【0021】

本明細書で使用される「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値について許容可能な誤差範囲内であることを意味し、値が測定又は決定される方法、すなわち測定システムの限界に部分的に依存する。

【0022】

この明細書において、いずれかの従来の刊行物（若しくはそれから導かれる情報）、又は既知であるいずれかの事項への言及は、その従来の出版物（若しくはそれから導かれる情報）又は既知の事項が、この明細書が関係する技術分野での共通の一般的知識の一部を形成することを肯定又は承認するものではないか又は任意の形で示唆するものではなく、かつ肯定又は承認又は示唆の任意の形として解釈されるべきではない。

【0023】

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本発明の目的のために、次の用語を以下に定義する。

【0024】

「アルキル」は、直鎖状又は分岐状であってもよく、１〜４個の炭素原子又はより好ましくは１〜３個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。本明細書で使用する場合、Ｃ_１〜４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択されるアルキルを指す。

【0025】

「賦形剤」は、薬物若しくは他の活性物質のためのビヒクル又は媒体として役立つ薬学的に不活性な物質である。製薬業界では、賦形剤は、希釈剤又は充填剤、結合剤又は接着剤、崩壊剤、滑剤、流動促進剤、香味剤、色、コーティング剤及び甘味料を含む様々なサブグループを含む包括的な用語である。そのような成分は、一般に、製剤中の混合物に存在する。当業者は、いくつかの賦形剤が製剤中で複数の機能を果たすことができることを知っている。例えば、クロスカルメロースナトリウムは、製剤に添加したとき、甘味剤及び／又は希釈剤として作用することができる。別の例では、微結晶セルロースは、希釈剤及び／又は崩壊剤として作用することができる。タルクは、固化防止剤、流動促進剤、希釈剤及び／又は滑剤として使用されてきた。

【0026】

「希釈剤」は、製剤中の充填剤として作用することができる不活性物質である。製剤に希釈剤を添加するのは、製剤の量を合わせるためである。この量の増大により、製剤は、したがって、取り扱いがより容易になり得る。

【0027】

「結合剤」は、製剤の異なる成分を保持又は結びつけるように作用する。この意味で、結合剤は製剤に凝集力を提供する。結合剤は、乾燥形態又は湿潤形態で添加することができる。

【0028】

「滑剤」は、金型壁と製剤との間の摩擦を低減し、金型又は抜型への製剤の接着を防止するために使用される。例えば、製剤が錠剤を形成するために使用される場合、滑剤は、金型壁と形成された錠剤との間の摩擦を低減する。したがって、滑剤は、錠剤が金型キャビティからより容易に排出されることを可能にするのに役立つ。滑剤は、製剤に可溶性であっても、不溶性であってもよい。

【0029】

「流動促進剤」は、製剤の流動特性に役立つ。これは、例えば、製剤がホッパーから金型キャビティに移送される際に、無駄を減少させ、制御を改善するので望ましい。流動促進剤は、製剤中の粒子間の摩擦を最小化することにより作用する。

【0030】

「崩壊剤」は、溶解流体における剤形のマトリックスの水分浸透及び分散を促進するために、製剤に含められる物質である。例えば、錠剤製剤又はハードシェルカプセル製剤などの経口製剤では、固体剤形は、それが調製された一次粒子に理想的に分散されるべきである。

【0031】

「固化防止剤」は、抗凝集剤としても知られている。これらは、造粒混合又はＡＰＩにおける塊状形成を防止するために使用される。凝集は、流動、粒径及び一般的な加工性に関して問題となり得る。少量の水分の存在下では、ＡＰＩは溶解し、溶解したＡＰＩは結合剤として作用し、ＡＰＩ自体又は混合物中に塊を形成する。表面積が大きいため、固化防止剤はＡＰＩ粒子を覆い、固化を防止する。さらに、固化防止剤は、ＡＰＩ又は他の賦形剤と化学的に反応してはならない。

【0032】

第１の態様において、本発明は、医薬経口組成物を提供する。経口投与されると、該医薬組成物は、通常、当技術分野で公知の従来の装置及び技術を使用して、錠剤、カプレット、カシェ剤、粉末、顆粒、ビーズ、チュアブルトローチ剤、カプセル剤、液体、水性懸濁液又は溶液、又は類似の剤形などの単位剤形に製剤化される。例えば、該医薬経口組成物は、液体形態又は固体形態であってよい。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、錠剤の形態である。錠剤は、任意の適切な大きさ又は適切な形状のものであり得る。別の実施形態では、該医薬組成物は液体の形態である。別の実施形態では、該医薬組成物は粉末の形態である。別の実施形態では、該医薬組成物はカプセルの形態である。別の実施形態では、該医薬組成物はゲルの形態である。

【0033】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、式（Ｉ）

【化2】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１〜４アルキルである）
の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。

【0034】

一実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ_１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ_１はＨである。別の実施形態では、Ｒ_１はメチルである。別の実施形態では、Ｒ_１はエチルである。別の実施形態では、Ｒ_１はｎ−プロピルである。別の実施形態では、Ｒ_１はイソプロピルである。別の実施形態では、Ｒ_１はｎ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ_１はｓｅｃ−ブチルである。別の実施形態では、Ｒ_１はイソ-ブチルである。別の実施形態では、Ｒ_１はｔｅｒｔ−ブチルである。

【0035】

したがって、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、以下のものから選択される式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む：

【化3】

【0036】

特に、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、

【化4】

である式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む。

【0037】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、塩として提供される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、ＨＣｌ塩である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、２ＨＣｌ塩である。したがって、いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、以下のものから選択される式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグを含む：

【化5】

【0038】

本発明に関連して、医薬組成物を製剤化する際に、本発明者らは、賦形剤と混合したときにＡＰＩが凝集するという問題を見出した。これは、錠剤の表面上で観察されるような斑などの、製剤に望ましくない外観をもたらした。別の問題は、錠剤を製剤化する際に、圧縮中に製剤が抜型に付着することが判明したことである。さらに、錠剤は、ＡＰＩの含有量がバッチ全体で均一ではなく、収量も低いことが判明した。これに関して、本発明者らは、上記問題を解決するために多数の方法を実験した。例えば、賦形剤の様々な組合せ及び比率を試験したが、これらの上述した問題の著しい改善はもたらされなかった。意外にも、本発明者らは、ＡＰＩの微粉化がこれらの問題を著しく緩和するのに役立ち得ることを見出した。

【0039】

したがって、ＡＰＩの粒度は、製剤混合物の均一性と溶解速度の両方に基本的な影響を与え、そのため、最終錠剤製剤に適切な賦形剤の選択を助けると考えられる。上述したように、製剤を作製するための混合の前にふるいにかけることは困難であることが判明した。さらに、ふるいスクリーン上に保持された様々な着色粒子（淡黄色、橙色及び茶色）が存在することが観察された。さらに、錠剤が圧縮されると、望ましくない顕著な斑が観察された。約７０μｍ未満のＡＰＩのＤ（０．５）粒度を有することが有利であることが判明した。特に、ＡＰＩのＤ（０．５）粒度が約６０μｍ未満である場合に、錠剤の硬さ、重量及び含有量の均一性、並びに溶解プロファイルは、バッチ間で一貫して維持される。

【0040】

当業者なら、Ｄ（０．５）粒度分布（又は或いはＤ（５０））が、累積分布内の粒子の５０％が規定値でインターセプトする粒度分布を指すことを理解する。したがって、Ｄ（０．５）は、試料の粒径の５０％が規定値よりも小さく、かつ試料の粒径の５０％が規定値よりも大きい粒度累積分布である。例えば、Ｄ（０．５）＝５．８μｍである場合、試料中の粒子の５０％が５．８μｍより大きく、５０％が５．８μｍよりも小さい。Ｄ（０．５）は、メジアン径又は粒度分布の中間値としても知られている。

【0041】

したがって、いくつかの実施形態では、該医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグは、約７０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約６０μｍ未満である。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約５０μｍ未満である。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約４０μｍ未満である。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約３０μｍ未満である。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約２０μｍ未満である。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約１０μｍ未満である。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約５μｍ未満である。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約５μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約５μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約１０μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約２０μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約３０μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約４０μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約５μｍ〜５０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約１０μｍ〜約５０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約２０μｍ〜約５０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約３０μｍ〜５０μｍである。別の実施形態では、Ｄ（０．５）は約４０μｍ〜約５０μｍである。

【0042】

錠剤は、典型的には、１種以上の賦形剤を含む。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性があり、その許容者に対して生理学的に無害であるべきである。適切な賦形剤の例は、錠剤製剤の当業者には周知であり、例えば、医薬賦形剤のハンドブック（Ｒｏｗｅ、Ｓｈｅｓｋｅｙ ＆ Ｑｕｉｎｎ編）、第６版、２００９で見出され得る。

【0043】

一実施形態では、該医薬組成物は、少なくとも１種の希釈剤を含む。希釈剤は、ラクトース、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスポビドン、酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、スクロース、又は塩化ナトリウムからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、ラクトース、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、酸化鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、又はスクロースからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、ラクトース、ソルビトール、又はスクロースからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤はラクトースである。ラクトースは、無水形態又は水和形態（例えば、一水和物）で使用することができ、典型的には噴霧乾燥、流動床造粒、又はローラー乾燥によって調製される。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤はソルビトールである。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤はスクロースである。

【0044】

一実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、組成物の全重量に基づいて約１０％〜約９０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、組成物の全重量に基づいて約２０％〜約８０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、組成物の全重量に基づいて約３０％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、組成物の全重量に基づいて約４０％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、組成物の全重量に基づいて約４５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の希釈剤は、組成物の全重量に基づいて約５０％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。

【0045】

一実施形態では、該医薬組成物は、少なくとも１種の滑剤を含む。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、鉱油、ポロキサマー、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ポロキサマー、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択され得る。別の実施形態では、滑剤はステアリン酸マグネシウムである。別の実施形態では、滑剤はステアリン酸である。別の実施形態では、滑剤はステアリン酸カルシウムである。別の実施形態では、滑剤はＰＥＧ４００である。別の実施形態では、滑剤はＰＥＧ６００である。別の実施形態では、滑剤はＰＥＧ８０００である。

【0046】

一実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物の全重量に基づいて約０．０１％〜約４％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物の全重量に基づいて約０．０５％〜約３．５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物中の全重量に基づいて約０．１〜約３％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２．５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物の全重量に基づいて約０．３％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物の全重量に基づいて約０．５％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物中の全重量に基づいて約０．７％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の滑剤は、組成物の全重量に基づいて約１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。

【0047】

一実施形態では、該医薬組成物は、少なくとも１種の崩壊剤を含む。崩壊剤は、微結晶セルロース、アルギン酸、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、システインＨＣｌ、メチルセルロース、ポリオキシステアリン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、微結晶セルロース、アルギン酸、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、システインＨＣｌ、メチルセルロース、ポリオキシステアリン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択され得る。別の実施形態では、崩壊剤は微結晶セルロースである。別の実施形態では、崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムである。別の実施形態では、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウムである。別の実施形態では、崩壊剤はメチルセルロースである。別の実施形態では、崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。

【0048】

一実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約１０％〜約４０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約１５％〜約３５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約１８％〜約３３％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２２％〜約２８％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。

【0049】

一実施形態では、崩壊剤が微結晶セルロースである場合、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約１０％〜約４０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約１５％〜約３５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約１８％〜約３３％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２２％〜約２８％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。

【0050】

一実施形態では、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである場合、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２％〜約７％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２％〜約６．５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２％〜約６％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約２．５％〜約５．５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約３％〜約５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約３％〜約４．５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、崩壊剤は、組成物の全重量に基づいて約３％〜約４％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。

【0051】

一実施形態では、該医薬組成物は、少なくとも１種の結合剤を含む。結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、コーンスターチ、グリセリルベヘン酸塩、ヒプロメロース、又はポリエチレンオキシドからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、コーンスターチ、ベヘン酸グリセリル、又はヒプロメロースからなる群から選択され得る。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、又はコーンスターチからなる群から選択され得る。別の実施形態では、結合剤はデンプンである。別の実施形態では、結合剤はゼラチンである。別の実施形態では、結合剤はグルコースである。別の実施形態では、結合剤はアラビアゴムである。別の実施形態では、結合剤はキャンデリラワックスである。別の実施形態では、結合剤はカルナバワックスである。別の実施形態では、結合剤はコーンスターチである。

【0052】

一実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約２％〜約２０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約３％〜約１９％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約４％〜約１８％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１７％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１６％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１４％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１３％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１１％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の結合剤は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。

【0053】

上述のように、斑の問題、抜型への付着及び錠剤バッチの一貫性は、ＡＰＩの微粉化によって軽減することができる。ＡＰＩの微粉化と固化防止剤の使用の組み合わせが、これらの問題をさらに軽減することができることが判明した。特に、ＡＰＩの微粉化と特定の固化防止剤の使用の組み合わせは、斑のない錠剤製剤を生成することができ、抜型に付着せず、バッチごとに一貫している。

【0054】

したがって、一実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、又はタルクからなる群から選択され得る。別の実施形態では、固化防止剤はヒュームドシリカである。別の実施形態では、固化防止剤は二酸化ケイ素である。別の実施形態では、固化防止剤はタルクである。

【0055】

一実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．０５％〜約４％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約３．５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．１５％〜約３％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２．５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．２５％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．３％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．３５％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．４％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．４５％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。別の実施形態では、少なくとも１種の固化防止剤は、組成物の全重量に基づいて約０．５％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する。

【0056】

本明細書で提供される錠剤は、コーティングされていなくても、又はコーティングされていてもよい（この場合、それらはコーティング剤を含む）。コーティングされていない錠剤を使用してもよいが、コーティングされた錠剤を提供することがより一般的であり、その場合、従来の非腸溶コーティング剤が使用されてよい。フィルムコーティングは当技術分野で公知であり、親水性ポリマー材料、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−コ−エチレングリコール）及び他の水溶性ポリマーなどの多糖類材料で構成することができる。本発明のフィルムコーティングに含まれる水溶性材料は、単一のポリマー材料を含んでよいが、２種以上のポリマーの混合物を使用して形成されてもよい。コーティングは、白色であっても、着色されていても、例えば、灰色でもよい。適切なコーティングは、ポリビニルアルコールを含むものなどのポリマーフィルムコーティング剤、例えば、「Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ」（部分加水分解されたＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール（３３５０）及びタルクを含み、任意選択で、酸化鉄又はインジゴカーミン又は酸化鉄黄色又はＦＤ＆Ｃ黄色＃６などの着色剤を含む）が含まれるが、これらに限定されない。コーティング剤の量は、一般に、コアの重量の約２〜４％であり、ある特定の実施形態では、約３％である。特に具体的に述べない限り、剤形がコーティングされている場合には、錠剤の重量％への言及は、コーティング剤を含む全錠剤の重量％を意味すると理解されるべきである。

【0057】

したがって、該医薬組成物は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、エリスロシンナトリウム、又はプロピオン酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種のコーティング剤をさらに含んでよい。別の実施形態では、少なくとも１種のコーティング剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、又はメタクリル酸コポリマーから選択され得る。別の実施形態では、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。別の実施形態では、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。別の実施形態では、コーティング剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。別の実施形態では、コーティング剤はメチルセルロースである。別の実施形態では、コーティング剤は、メタクリル酸コポリマーである。

【0058】

適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％〜約９９．９％の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ（有効成分）を含有する。一実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約９０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約８０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約６０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約５０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約１％〜約８０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約５％〜約８０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約１０％〜約８０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約１５％〜約８０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。別の実施形態では、有効成分は、組成物の全重量に基づいて約２０％〜約８０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在し得る。

【0059】

いくつかの実施形態では、錠剤形態の該医薬組成物は、
（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）微結晶セルロース；
（ｖ）デンプン；及び
（ｖｉ）デンプングリコール酸ナトリウム
を含む。

【0060】

他の実施形態では、錠剤形態の該医薬組成物は、
（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する組成物内の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）微結晶セルロース；
（ｖ）デンプン；及び
（ｖｉ）デンプングリコール酸ナトリウム
を含む。

【0061】

他の実施形態では、錠剤形態の該医薬組成物は、
（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する組成物内の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するラクトース；
（ｉｉｉ）組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する微結晶セルロース；
（ｖ）組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するデンプン；及び
（ｖｉ）組成物の全重量に基づいて約２％〜約７％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するデンプングリコール酸ナトリウム
を含む。

【0062】

いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、
（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）微結晶セルロース；
（ｖ）デンプン；及び
（ｖｉ）ヒュームドシリカ
を含む。

【0063】

いくつかの実施形態では、錠剤形態の該医薬組成物は、
（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する組成物内の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）微結晶セルロース；
（ｖ）デンプン；及び
（ｖｉ）ヒュームドシリカ
を含む。

【0064】

他の実施形態では、錠剤形態の該医薬組成物は、
（ｉ）本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する組成物内の式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するラクトース；
（ｉｉｉ）組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する微結晶セルロース；
（ｖ）組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するデンプン；及び
（ｖｉ）組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在するヒュームドシリカ
を含む。

【0065】

医薬として許容される塩には、塩基として機能する主化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を形成することにより得られる塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、臭化水素酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、サリチル酸塩、マンデル酸塩、及び炭酸塩が含まれる。

【0066】

医薬として許容される塩には、主化合物が酸として機能し、適切な塩基と反応して、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、及びコリン塩を形成するものも含まれる。当業者は、酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して、適切な無機酸又は有機酸との化合物の反応によって調製され得ることをさらに認識する。あるいは、アルカリ及びアルカリ土類金属塩は、様々な公知の方法を介して化合物を適切な塩基と反応させることにより調製することができる。以下のものは、無機酸又は有機酸：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩との反応により得ることができる酸塩のさらなる例である。

【0067】

特に、上述した成分に加えて、本発明の組成物は、当技術分野において、問題の組成物の種類に関して従来の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に適するものは、結合剤、甘味剤、増粘剤、香料、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑剤及び／又は時間遅延剤などのさらなる薬剤を含んでよいことを理解すべきである。適切な甘味料には、アスパルテーム又はサッカリンが含まれる。適切な香料には、ペパーミント油、ヒメコウジ、チェリー、オレンジ又はラズベリーの香料の油が含まれる。適切な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン又は重亜硫酸ナトリウムが含まれる。適切な時間遅延剤には、グリセリルモノステアレート又はグリセリルジステアレートが含まれる。

【0068】

本組成物は、任意の他の適切な担体、希釈剤又は賦形剤を含有してもよい。これらには、全ての従来の溶媒、分散媒体、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌剤及び抗菌剤、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張剤及び吸収剤などが含まれる。本発明の組成物は、他の補助的生理活性剤も含んでよいことが理解される。

【0069】

例えば、該医薬組成物は、保存剤、緩衝剤、安定剤及び／又は粘度増強剤をさらに含んでよい。適切な保存剤の例としては、パラヒドロキシ安息香酸、プロピレングリコール、フェノール、フェニルエチルアルコール又はベンジルアルコールの安息香酸エステルが挙げられる。適切な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム塩、クエン酸、及び酒石酸などが挙げられる。適切な安定剤の例としては、α−トコフェロール酢酸塩、α−チオグリセリン、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アセチルシステイン、８−ヒドロキシキノリンなどの酸化防止剤、エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤が挙げられる。適切な粘度増強剤、懸濁剤又は分散剤の例としては、ポリビニルアルコール、カルボマー、ポリオキシプロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０が挙げられる。

【0070】

例えば、該医薬組成物は、ｐＨ調節剤及び／又は等張剤をさらに含んでよい。適切なｐＨ調節剤の例としては、塩酸、及び水酸化ナトリウムなどが含まれる。適切な等張剤の例としては、グルコース、Ｄ−ソルビトール又はＤ−マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられる。

【0071】

担体は、本組成物の他の成分と適合性があり、対象に有害でないという意味で、医薬として「許容」されなければならない。組成物は、経口、直腸、経鼻、局所（頬及び舌下を含む）、膣又は非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）投与に適する組成物を含む。本組成物は、単位剤形で都合よく提供されてよく、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されてよい。そのような方法には、有効成分を、１種以上の副成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、本組成物は、有効成分を液体担体又は微細に分割された固体担体又はその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。

【0072】

いくつかの実施形態では、錠剤への圧縮の際に、該医薬組成物が抜型錠剤プレスに付着していることが観察された。都合のよいことに、錠剤の公称重量を変えることにより、付着の影響をさらに最小化及び／又は排除することができることが観察された。

【0073】

したがって、一実施形態では、錠剤形態の該医薬組成物は、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの重量を有する。別の実施形態では、錠剤は約５０ｍｇ〜約４５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約５０ｍｇ〜約４００ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約５０ｍｇ〜約３５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約５０ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約１００ｍｇ〜約３００ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約７５ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約１００ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約１５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約２００ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約２５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約３００ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約３５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約４００ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約４５０ｍｇである。別の実施形態では、錠剤は約５００ｍｇである。

【0074】

経口投与に適する本発明の組成物は、所定量の有効成分を各々含有するカプセル、サシェ又は錠剤などの個別の単位として、粉末又は顆粒として、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンとして、提供され得る。有効成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。

【0075】

錠剤は、圧縮又は成形により、任意選択で１種以上の補助成分を用いて作製されてよい。圧縮された錠剤は、任意選択で結合剤（例えば、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）界面活性剤又は分散剤と混合された粉末又は顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製されてよい。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製されてよい。錠剤は、任意選択でコーティング又はスコア化されてもよく、所望の放出プロファイルを提供するために、例えば、様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中への有効成分の徐放又は制御放出を提供するように製剤化されてよい。錠剤は、任意選択で、腸溶コーティングされ、胃以外の腸の部分で放出されてよい。

【0076】

口に局所投与するのに適する組成物には、有効成分をフレーバー基剤中に含むトローチ剤、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントガム；ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤に有効成分を含む舐剤；並びに適切な液体担体に有効成分を含む口内洗浄剤が含まれる。

【0077】

好ましい単位投薬組成物は、有効成分の本明細書で上述したような１日用量若しくは単位、１日サブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。

【0078】

一実施形態では、錠剤形態の該医薬組成物は、即時放出医薬組成物である。この点において、該医薬組成物は、経口投与直後にＡＰＩを放出するように製剤化される。即時放出生成物は、一般に、比較的迅速な薬物吸収及び付随する薬力学的効果の発揮をもたらす。該医薬組成物は、この異常な状態に長くあればあるほど対象の状態が悪化する可能性があるので、上昇したＩＣＰの迅速な軽減を、それを必要とする対象に提供することが有利である。上昇したＩＣＰは、重度の害を引き起こす可能性が非常に高く、長期化された場合には通常は致命的である。例えば、上昇したＩＣＰは、脳組織を破砕し、脳構造をシフトさせ、水頭症に関与し、脳ヘルニアを引き起こし、脳への血液供給を制限し得る。したがって、本組成物は、限定されないが、頭痛、悪心のない嘔吐、眼球麻痺、意識レベルの変更、血圧上昇、背部痛、二重視力、乳頭浮腫又は脳若しくは脊髄へのさらなる損傷、又はそれらの組み合わせなどの、上昇したＩＣＰに起因する病態及び／又は症状からの軽減を提供し得る。

【0079】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与直後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の１分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の５分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の１０分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の１５分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の２０分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の２５分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の３０分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の４０分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の５０分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の６０分後に放出される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与の９０分後に放出される。

【0080】

第２の態様において、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧を治療する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）

【化6】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１〜４アルキルである）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグであって、組成物において約６０μｍ未満のＤ（０．５）粒度分布を有する式（Ｉ）の化合物又はその医薬として許容される塩、溶媒和物又はプロドラッグ；
（ｉｉ）ラクトース、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム二水和物、炭酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム二水和物、クロスポビドン、酸化第二鉄、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、スクロース、又は塩化ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の希釈剤であって、組成物の全重量に基づいて約３５％〜約７０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の希釈剤；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、パラフィン、ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、水素化ヒマシ油、グリセリルモノステアレート、グリセリルベヘネート、ナトリウムステアリルフマレート、鉱油、ポロキサマー、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、又はＰＥＧ８０００からなる群から選択される少なくとも１種の滑剤であって、組成物の全重量に基づいて約０．１％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の滑剤；
（ｉｖ）微結晶セルロース、アルギン酸、クエン酸、クロスカメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、システインＨＣｌ、メチルセルロース、ポリオキシステアリン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、又はカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の崩壊剤であって、組成物の全重量に基づいて約２０％〜約３０％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の崩壊剤；
（ｖ）デンプン、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、キャンデリラワックス、カルナバワックス、コーンスターチ、グリセリルベヘン酸塩、ヒプロメロース、又はポリエチレンオキシドからなる群から選択される少なくとも１種の結合剤であって、組成物の全重量に基づいて約５％〜約１５％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の結合剤；
（ｖｉ）ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、又はタルクからなる群から選択される少なくとも１種の固化防止剤であって、組成物の全重量に基づいて約０．２％〜約２％ｗｔ／ｗｔの量で組成物中に存在する少なくとも１種の固化防止剤、
を含む錠剤形態の医薬組成物を該対象に投与することを含む方法を提供する。

【0081】

第３の態様では、本発明は、それを必要とする対象において上昇した頭蓋内圧の治療に使用するための錠剤形態の医薬組成物を提供し、該医薬組成物は、本明細書に記載されるとおりである。

【0082】

一実施形態では、本発明の様々な実施形態において対象に投与される医薬組成物の投薬は、式（Ｉ）の化合物が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるようなものである。一実施形態では、本発明の様々な実施形態では対象に投与される医薬組成物の投薬は、式（Ｉ）の化合物が０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されるようなものである。例えば、投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．０ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２５．０ｍｇ／ｋｇ、２６．０ｍｇ／ｋｇ、２７．０ｍｇ／ｋｇ、２８．０ｍｇ／ｋｇ、２９．０ｍｇ／ｋｇ、３０．０ｍｇ／ｋｇ、３１．０ｍｇ／ｋｇ、３２．０ｍｇ／ｋｇ、３３．０ｍｇ／ｋｇ、３４．０ｍｇ／ｋｇ、３５．０ｍｇ／ｋｇ、３６．０ｍｇ／ｋｇ、３７．０ｍｇ／ｋｇ、３８．０ｍｇ／ｋｇ、３９．０ｍｇ／ｋｇ、４０．０ｍｇ／ｋｇ、４１．０ｍｇ／ｋｇ、４２．０ｍｇ／ｋｇ、４３．０ｍｇ／ｋｇ、４４．０ｍｇ／ｋｇ、４５．０ｍｇ／ｋｇ、４６．０ｍｇ／ｋｇ、４７．０ｍｇ／ｋｇ、４８．０ｍｇ／ｋｇ、４９．０ｍｇ／ｋｇ、５０．０ｍｇ／ｋｇ、５１．０ｍｇ／ｋｇ、５２．０ｍｇ／ｋｇ、５３．０ｍｇ／ｋｇ、５４．０ｍｇ／ｋｇ、５５．０ｍｇ／ｋｇ、５６．０ｍｇ／ｋｇ、５７．０ｍｇ／ｋｇ、５８．０ｍｇ／ｋｇ、５９．０ｍｇ／ｋｇ、６０．０ｍｇ／ｋｇ、６１．０ｍｇ／ｋｇ、６２．０ｍｇ／ｋｇ、６３．０ｍｇ／ｋｇ、６４．０ｍｇ／ｋｇ、６５．０ｍｇ／ｋｇ、６６．０ｍｇ／ｋｇ、６７．０ｍｇ／ｋｇ、６８．０ｍｇ／ｋｇ、６９．０ｍｇ／ｋｇ、７０．０ｍｇ／ｋｇ、７１．０ｍｇ／ｋｇ、７２．０ｍｇ／ｋｇ、７３．０ｍｇ／ｋｇ、７４．０ｍｇ／ｋｇ、７５．０ｍｇ／ｋｇ、７６．０ｍｇ／ｋｇ、７７．０ｍｇ／ｋｇ、７８．０ｍｇ／ｋｇ、７９．０ｍｇ／ｋｇ、８０．０ｍｇ／ｋｇ、８１．０ｍｇ／ｋｇ、８２．０ｍｇ／ｋｇ、８３．０ｍｇ／ｋｇ、８４．０ｍｇ／ｋｇ、８５．０ｍｇ／ｋｇ、８６．０ｍｇ／ｋｇ、８７．０ｍｇ／ｋｇ、８８．０ｍｇ／ｋｇ、８９．０ｍｇ／ｋｇ、９０．０ｍｇ／ｋｇ、９１．０ｍｇ／ｋｇ、９２．０ｍｇ／ｋｇ、９３．０ｍｇ／ｋｇ、９４．０ｍｇ／ｋｇ、９５．０ｍｇ／ｋｇ、９６．０ｍｇ／ｋｇ、９７．０ｍｇ／ｋｇ、９８．０ｍｇ／ｋｇ、又は９９．０ｍｇ／ｋｇであってよい。

【0083】

一実施形態では、該医薬組成物は、損傷事象後の脳振盪に関連する損傷の治療として投与される。

【0084】

一実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、外傷性脳損傷を治療する方法である。

【0085】

別の実施形態では、上昇した頭蓋内圧を治療する方法は、脳卒中を治療する方法である。

【0086】

一実施形態では、有効量は、少なくとも３日間、例えば、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間の治療範囲で、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグの血液濃度を維持することができる量である。

【0087】

一実施形態では、有効量は、単回用量又は複数回用量として投与される。一実施形態では、有効量は、単回又は複数回の経口用量として投与される。

【0088】

「治療する」、「治療」、及び「治療すること」という用語は、以下のもののうちの１以上を指す：
（ａ）例えば、ＴＢＩ患者における頭蓋内圧の低下又は脳振盪後のＰＣＳの予防を含む、対象における障害の少なくとも１種の症状を軽減又は緩和すること；
（ｂ）所与の刺激（例えば、圧力、組織損傷、冷温など）に応答するものを含むが、これに限定されない、対象が経験する障害の発現の強度及び／若しくは持続時間を軽減又は緩和すること；並びに
（ｃ）発症を停止、遅延すること（すなわち、障害の臨床症状の前の期間）及び／又は障害を発症若しくは悪化させるリスクを低減すること。

【0089】

治療用化合物の投与が疾患又は障害に有効な治療計画である対象又は患者は、好ましくはヒトである。

【0090】

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲及び趣旨に含まれることが理解される。「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるその誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者が容易に思いつき、例えば、ホスホン酸誘導体を含む。

【0091】

当業者なら、本明細書に記載の本発明が、具体的に記載されたもの以外の変形及び変更を受けやすいことを理解する。本発明は、その趣旨及び範囲内にあるそのような全ての変形及び変更を含むことを理解すべきである。本発明はまた、本明細書で言及されるか又は本明細書に示される工程、特徴、組成物及び化合物の全てを個々に又は集合的に含み、前記工程又は特徴の任意の２以上のいずれかの組み合わせ及び全ての組み合わせを含む。

【0092】

本発明の特定の実施形態をこれから以下の実施例を参照して説明するが、これらは、例示の目的のみのためのものであり、本明細書で前述した一般性の範囲を限定することを意図するものではない。

【0093】

実施例
製剤の予備研究
活性医薬成分（ＡＰＩ）の特徴付け
化合物（Ｉａ）ＨＣｌ（ＡＰＩ）は、およそ２．５のｐＨを有する酸性化合物である。式（Ｉ）の化合物、特に、以下に示す化合物（Ｉａ）は、全ての実施例で使用され、特に、化合物（Ｉａ）の２ＨＣｌ塩（化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ）である。

【化7】

【0094】

粒度
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いて、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ（ＡＰＩ）の粒度分布を測定した。得られた結果を表１にまとめる。Ｄ（０．１）は、試料の１０％がこのサイズよりも小さい粒子として存在することを意味する。Ｄ（０．５）は、試料の５０％が、このサイズよりも小さい粒子として存在することを意味する。Ｄ（０．９）は、試料の９０％が、このサイズよりも小さい粒子として存在することを意味する。

【0095】

表１：化合物（Ｉａ）の粒度分布

【表1】

【0096】

バルク密度及びタップ密度
バルク密度及びタップ密度の測定は、ＡＰＩの流動特性及び圧縮性に関する情報を提供する。バルク密度は、測定容器内に「注入」されるか又は受動的に満たされる材料の密度として測定されるが、タップ密度は、材料を「充填した」後に達成される限界密度である。バルク密度及びタップ密度並びにそれに続くＣａｒｒ指数を化合物（Ｉａ）ＨＣｌで測定し、その結果を表２に示す。２５より大きいＣａｒｒ指数は不十分な流動性の指標であり、１５未満は良好な流動性であるとみなされる。

【0097】

表２：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ ＡＰＩのバルク密度及びタップ密度

【表2】

【0098】

溶解度及び固有の溶解速度（ＩＤＲ）
溶解度及びＩＤＲは、バルク原薬及び賦形剤からなる固体剤形の事前製剤化及び特徴づけに有用な情報を提供し、潜在的な生体吸収問題を強調する。

【0099】

賦形剤の適合性
安定で有効な固体剤形の製剤化の成功は、投与を容易にし、一貫した放出を促進し、製造の助けとなり、それを分解から保護するために添加される賦形剤の慎重な選択に依存する。およそ５０：５０のＡＰＩ：賦形剤を含有する一連の混合物を、指定期間、高温に供し、観察される劣化を監視することによって賦形剤の適合性を調査する。

【0100】

表３：賦形剤

【表3】

【0101】

表３に詳細に記載された材料を以下のように処理した：
１．４００ｍｇの賦形剤を、重複して４００ｍｇの化合物Ｉ（ａ）２ＨＣｌと乾式混合した。
２．得られた混合物をガラスバイアルに入れ、スクリューキャップ蓋で密封した。
３．一方の密閉容器を２５℃／６０％ＲＨインキュベーターに置き、他方の密閉容器を４０℃／７５％ＲＨインキュベーターに４週間置いた。

【0102】

４週間の保存期間後に試料を分析した。関連物質について分析した全ての試料を、初期結果（時間＝０）と比較した。結果を表４〜表６に提示する。

【0103】

表４：各賦形剤の組み合わせについてのアッセイ結果（％）

【表4】

【0104】

表５：賦形剤の組み合わせのための主要な不純物の結果

【表5】

【0105】

表６：賦形剤の組み合わせについての全不純物の結果（％）

【表6】

【0106】

製剤開発
直接圧縮プロセス
全ての材料を混合前に７１０ミクロン篩スクリーン（２５メッシュ）に通した。各バッチの方法は、ラクトースの半分の添加に続いて、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ、微結晶セルロース（製剤試験３及び４用のデンプングリコール酸ナトリウム）及びラクトースの残りの半分の添加を伴った。材料をおよそ５分間混合した。この混合物にステアリン酸マグネシウムを添加し、さらにおよそ２分間混合した。錠剤を、８ｍｍラウンドツーリングを用いてＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３シングルプレスで圧縮した。医薬組成物は、表７に示す通りである。

【0107】

表７：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの１ｍｇ錠剤の製剤化

【表7】

【0108】

追加の２種類の製剤（表７からの製剤１及び製剤３に基づく）を、錠剤当たり２００ｍｇの公称重量で調製した。ふるいにかけ、混合する前に、ＡＰＩを乳鉢及び乳棒で粉砕した。

【0109】

表８：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの９０ｍｇ錠剤の製剤化

【表8】

【0110】

６つのランダム試料のアッセイをＨＰＬＣによって行い、その結果を表９に示す。

【0111】

表９：ＨＰＬＣアッセイの結果

【表9】

【0112】

３００ｍｇの錠剤
錠剤当たり３００ｍｇの公称重量で化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの１ｍｇ錠剤用に２種類の製剤を調製した（表１０を参照されたい）。化合物（Ｉａ）２ＨＣｌを乳鉢及び乳棒で粉砕した。全ての材料を混合前に、７１０ミクロン篩スクリーンに通した。各バッチの方法は、ラクトースの１／３を添加し、続いて化合物（Ｉａ）２ＨＣｌを添加することを伴った。これをおよそ３分間（「バッグ」混合技術を用いて）混合した。

【0113】

別に、アエロジル（ヒュームドシリカ）を、ラクトースの１／３と共に篩にかけた。微結晶セルロース、アエロジル／ラクトース混合物、デンプン（製剤６のデンプングリコール酸ナトリウム）及びラクトースの残りの１／３をバッグに添加し、さらにおよそ３分間混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらにおよそ１分間混合した。錠剤を、１０ｍｍラウンドツーリングを用いてＭａｎｅｓｔｙ Ｆ３シングルプレス上で圧縮した。

【0114】

表１０：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの１ｍｇ錠剤の製剤化

【表10】

【0115】

アッセイをＨＰＬＣにより行い、結果を表１１に示す。

【0116】

表１１：製剤５及び６についてのＨＰＬＣアッセイ結果

【表11】

【0117】

これらの製剤は、混合物の流動特性の改善を示した。錠剤の外観が改善され、斑が観察されなかった。６個の錠剤の含有量の均一性の結果ははるかに高い一貫性を示した。硬さの物理的属性がより緊密に制御され、破砕性は受け入れ基準内に入った（表１２参照）。

【0118】

表１２：製剤５の結果

【表12】

【0119】

混合物のバルク密度及びタップ密度
バルク密度及びタップ密度の測定は、混合物の流動及び圧縮性に関する情報を提供する。製剤５の混合物のバルク密度及びタップ密度並びにそれに続くＣａｒｒ指数を決定し、結果を表１３に示す。

【0120】

表１３：製剤５のバルク密度及びタップ密度

【表13】

【0121】

着色製剤
活性錠剤の外観（将来のＧＭＰ製造のための臨床バッチの要件）が一致することを確実にするために、着色料を製剤に添加した。製剤の詳細を下の表１４に提供する。

【0122】

表１４：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの１ｍｇ、１５ｍｇ、９０ｍｇの錠剤の製剤化

【表14】

【0123】

ＴＭ１３７３に従って分析を行い、結果を表１５にまとめる。

【0124】

表１５：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの１ｍｇ、１５ｍｇ、９０ｍｇの錠剤の製剤化の結果

【表15】

【0125】

ＧＬＰ錠剤の製造
ＧＭＰ臨床バッチの製造前に、意図したスケールで製造プロセスを実行し、指標安定性試験を実行することにより安定性データを得るために、ＧＬＰバッチを生成した。

【0126】

上で発見したように、混合物の均質性及び錠剤の外観を改善するために、ＧＬＰ錠剤製造前にＡＰＩを粉砕する必要があった。

【0127】

ＡＰＩについて粒度分析を行い、結果を表１６に提示する。

【0128】

表１６：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの粒度分布

【表16】

【0129】

３つのＧＬＰバッチについて得られた分析結果を表１７に提示する。

【0130】

表１７：ＧＬＰバッチの結果

【表17】

【0131】

製剤の溶解研究
媒体選択
溶解媒体の選択は、シンク条件が満たされることを確実にするために、溶解度データ及び用量範囲に基づく。「シンク条件」という用語は、原薬の飽和溶液を形成するのに必要な少なくとも３倍以上の媒体体積と定義される。

【0132】

シンク条件：
以下の溶解媒体中のＵＳＰ３８＜１０９２＞にしたがって、シンク条件試験を行った：
１．ＨＣｌ ０．０１Ｎ、
２．緩衝液 ｐＨ６．８、
３．水

【0133】

３７℃で、２５０ｍＬの異なる媒体に溶解し、わずかに攪拌した７５ｍｇの化合物（Ｉａ）ＨＣｌの溶解度決定を行った。λ_ｍａｘを、２００〜４００ｎｍのＵＶ走査によって決定した。結果については表１８を参照されたい。

【0134】

表１８：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの溶解度及びλ_ｍａｘ

【表18】

【0135】

固有の溶解速度（ＩＤＲ）の決定
ＩＤＲは、事前に製剤化した薬物の圧縮ディスクの薬物放出速度を監視することによって決定する。ＩＤＲは、製剤効果とは無関係であり、ｐＨ及びイオン強度などの溶解媒体効果の関数として、薬物及び塩の固有の性質を測定する。水中の薬物のＩＤＲと、酸及びアルカリで得られるものとの比較は、その直接の微小環境を制御する薬物の能力の尺度を提供する。

【0136】

手順
緩慢な圧縮を用いて、２００ｍｇの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌを含有する圧縮ディスクを調製することにより、ＩＤＲを決定した。全ての金属表面を、クロロホルム中のステアリン酸の５％ｗ／ｖ溶液を４滴用いて事前に滑らかにした。溶媒を蒸発させ、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌを加え、試料を６トンにゆっくりと圧縮した。この圧力を４分間維持して、適切な圧縮を確実にした。

【0137】

次いで、ディスクを、３７℃に維持した１リットルの流体を含有する１リットルの平底溶解容器の底から２５ｍｍで、１００ｒｐｍで回転させた。５ｍＬのサンプリング容量で手動サンプリングを、５、１０、１５、３０及び６０分の時点で行った。次いで、放出した薬物の量をＨＰＬＣにより監視した。化合物（Ｉａ）２ＨＣｌを、０．０１ＮのＨＣｌ（胃のｐＨに相当）、リン酸緩衝液ｐＨ６．８（腸）及び蒸留水中で評価した。化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの放出率については表１９を参照されたい。

【0138】

表１９：化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの固有溶解速度

【表19】

【0139】

溶解方法
即時放出剤形では、溶解手順の持続時間は、典型的には単一時点の試験で３０〜６０分である。理想的な溶解度未満（１０ｍｇ／ｍＬ未満）を示す生成物は、典型的には、約３０〜４５分で８５％〜１００％に達する漸進増加を示す放出プロファイルを実証する。そのため、１５、３０、４５及び６０分の範囲の溶解時点は、即時放出生成物に共通である。結果として、この研究を通して、５、１０、１５、２０、３０、４５及び６０分のサンプリング時点を採用した。

【0140】

試薬及び装置
脱イオン（ＤＩ）水
濃塩酸（ＨＣｌ） ３７％ＡＲグレード又は同等物
エタノール、ＡＣＳグレード

化合物（Ｉａ）ＨＣｌ参照標準
較正した溶解システム（パドルを有する）
較正した分析バランス
目盛り付き温度計
使い捨て０．４５μｍのＧＨＰフィルター
使い捨ての１０ｍＬシリンジ
攪拌機／ホットプレート
超音波浴
真空装置及びフィルター

【0141】

培地調製（０．１ＮのＨＣｌ）
８．５ｍＬの濃２ＨＣｌを１０００ｍＬのＤＩ水と混合する。標準物質を調製するためにいくつかを設定する。残りを、脱気するために真空下で０．４５μｍのフィルターを通過させる。この調製は、適宜、拡大又は縮小してよい。

【0142】

移動相の調製
５ｍＭの水酸化アンモニウム
１．０ｍＬの２８％のアンモニア溶液を脱イオン水で２５ｍＬに希釈する。さらに、この溶液２．０ｍＬを水で２５０ｍＬに希釈する。この調製は、適宜、拡大又は縮小してよい。

【0143】

５ｍＭの酢酸アンモニウム、ｐＨ８．２の溶液
１８００ｍＬの水におよそ０．６９ｇの酢酸アンモニウムを溶解する。５ｍＭの水酸化アンモニウムを１５０ｍＬ添加する。ｐＨを調べ、必要に応じて、５ｍＭの水酸化アンモニウムでｐＨ８．２０±０．１０に調整する。この調製は、適宜、拡大又は縮小してよい。

【0144】

移動相
ｐＨ８．２の５ｍＭの酢酸アンモニウム溶液３００ｍＬに、アセトニトリル７００ｍＬを添加する。０．４５μｍの膜フィルターに通過させて、脱気する。この調製は、適宜、拡大又は縮小してよい。

【0145】

標準物質の調製
重複して標準物質を調製する（標準物質１及び２として表示する）。

【0146】

ストック用標準物質
２０ｍｇの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ参照標準物質を重複して正確に２０ｍｇ秤量し、個々の２００ｍＬ容積フラスコに移す。エタノールを容積フラスコの約半分まで添加し、５分間超音波処理して固形物を溶解させる。エタノールで容量まで希釈し、よく混合する。使用時に、重複して０．１ｇの標準物質を使用して、カールフィッシャーによって標準物質の含水率を決定する。

【0147】

作業用標準物質
媒体で２．０ｍＬのストック標準物質を１００．０ｍＬに希釈し、よく混合する（２μｇ／ｍＬの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ）。

【0148】

溶解手順
溶解パラメータ
装置：ＵＳＰ ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）
媒体：０．１ＮのＨＣｌ
速度：５０ｒｐｍ
温度：３７．０±０．５℃
サンプリング時間：３０分
サンプリング容量：１５ｍＬ

注：１ｍｇの錠剤の体積：５００ｍＬ
１５ｍｇ及び９０ｍｇの錠剤の体積：９００ｍＬ

【0149】

試料の溶解
溶解浴を組み立て、媒体を添加し、温度まで平衡化させる。各容器について媒体の実際の温度を記録する。６個の錠剤を個々に秤量し、重量を記録する。装置を位置にセットし、指定速度でパドルの回転を開始する。各錠剤を個々の容器に落下させ、時間測定を開始する。各容器間の適切なサンプリング時間を保証するために、各錠剤添加の間に十分な時間があることを確実にする。

【0150】

３０分で、各容器から１５ｍＬのアリコートを取り出す。次に、０．４５μｍのＧＨＰフィルターを使用して濾過する。最初の４ｍＬの濾液を廃棄する。

【0151】

１ｍｇの強度については、ＨＰＬＣ分析に進む。１５ｍｇの強度については、ＨＰＬＣ分析の前に媒体で３．０ｍＬ〜２５．０ｍＬに希釈し、よく混合する。９０ｍｇの強度については、ＨＰＬＣ分析の前に媒体で希釈２．０ｍＬ〜１００．０ｍＬに希釈し、よく混合する。

【0152】

希釈工程は、最終濃度が維持される限り、利用可能なガラス製品に適合するように調整することができる。

【0153】

クロマトグラフシステム
クロマトグラフパラメータ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラム、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相：３０％の５ｍＭ酢酸アンモニウム、ｐＨ８．２、７０％アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
実行時間：８分
注入量：２０μＬ
検出：２６０ｎｍのＵＶ
試料温度：周囲（２５℃）
針洗浄：７０％アセトニトリル

【0154】

システムの適合性
ブランク（希釈剤）溶液の重複注射を行う。アクティブの保持時間に重大な干渉がないことを保証する。

【0155】

第１の標準物質溶液の６回の重複注射を行う。化合物Ｉ（ａ）２ＨＣｌはおよそ４分で溶出する。化合物（Ｉａ）２ＨＣｌピークのピーク面積と保持時間の相対標準偏差を計算する。

【0156】

第２の標準物質溶液の重複注射を行う。標準物質間の一致を以下のように計算する：
一致率（％）＝（Ａｓ_１×Ｗｓ_２／Ｗｓ_１×Ａｓ_２）×１００
（式中、
Ａｓ１＝標準物質１中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌのピークの平均面積
Ｗｓ１＝標準物質１中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの重量（ｍｇ）
Ａｓ２＝標準物質２中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌのピークの平均面積
Ｗｓ２＝標準物質２中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの重量（ｍｇ））。

【0157】

表２０のシステム適合性限界が、各分析ランについて満たされなければならない。
表２０：システム適合性パラメータ

【表20】

【0158】

計算
以下の式に従って、試験中に溶解した化合物（Ｉａ）２ＨＣｌを計算する：

【数1】

（式中、
Ｗｓ＝標準物質中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの重量（ｍｇ）
Ｐ＝化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ標準物質の効力（％無水）
Ａｓ＝標準物質中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌのピークの括弧内平均面積
Ｄｓ＝標準物質の希釈倍率（１００００）
Ａu＝試料中の化合物（Ｉａ）２ＨＣｌのピーク面積
Ｄｕ＝試料の希釈倍率（１ｍｇについては５００、１５ｍｇについては７５００、９０ｍｇについては４５０００）
Ｗｕ＝錠剤のラベルクレーム（ｍｇ））。

【0159】

解釈
試験される投与単位から溶解した有効成分の量が表２に適合している場合には、要件は満たされる。その結果がＳ１又はＳ２のいずれかに適合しない限り、３段階を経て試験を継続する。量Ｑは、ラベルした投与単位の含有量の割合として表される溶解した有効成分の量の仕様である。表２１中の５％、１５％、及び２５％の値は、これらの値及びＱが同じ用語内にあるようなラベルした含有量の割合である。「Ｑ」値については本明細書シートを参照されたい。

【0160】

表２１：溶解基準

【表21】

Ｃ_ｓｔｄ＝標準物質の濃度（ｍｇ／ｍＬ）

【0161】

化合物（Ｉａ）２ＨＣｌの錠剤の溶解パラメータの評価
即時放出生成物については、錠剤製剤のために、パドル方法（装置２）が５０〜７５ｒｐｍの攪拌速度で日常的に使用される。化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤の最適な溶解パラメータを決定するために、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤１ｍｇについて以下の構成を調査し、得られた溶解プロファイルを比較した。各研究について、３７℃±０．５℃の温度の精製水を溶解媒体として使用した。様々な攪拌速度で得られた溶解結果については表２２〜表２４を参照されたい。

【0162】

表２２：５０ｒｐｍでの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤１ｍｇの水での溶解

【表22】

【0163】

表２３：７５ｒｐｍでの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤１ｍｇの水での溶解

【表23】

【0164】

表２４：１００ｒｐｍでの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤１ｍｇの水での溶解

【表24】

【0165】

ＵＳＰによって推奨されるように、３つの試験において溶解媒体として水を使用した。最高速度で６０分後、薬物の放出率は７５％未満であった。

【0166】

３７℃±０．５℃の温度で０．１ＮのＨＣｌを溶解媒体として用いて、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤１ｍｇを用いて別のプロファイルを行った。７５ｒｐｍの攪拌速度を選択した。０．１ＭのＨＣｌ溶解媒体の結果を表２５に提示する。

【0167】

表２５：７５ｒｐｍでの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤１ｍｇの０．１ＮのＨＣｌでの溶解

【表25】

【0168】

この結果は、およそ１０分で約１００％の放出である急速な溶解を示した。ＨＣｌの特異的濃度を決定するために、０．１ＮのＨＣｌと０．０１ＮのＨＣｌとの比較を全ての錠剤強度について行い、その結果を表２６に提示する。ＵＳＰ（ＩＩ）（Ｐａｄｄｌｅ）を使用して、０．１ＮのＨＣｌの媒体、５０ｒｐｍの速度、３７．０±０．５℃の温度、３０分のサンプリング時間、１５ｍＬのサンプリング容量を用いると、溶解プロファイルから、５０ｒｐｍでのパドルの使用時に、化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤１ｍｇ及び１５ｍｇについては５分以内、並びにＥＵ−Ｃ−００１ＨＣｌ錠剤９０ｍｇについては１５分以内に、９０％超の溶解が達成されたことが実証される。

【0169】

表２６：５０ｒｐｍでの化合物（Ｉａ）２ＨＣｌ錠剤の０．１Ｎ及び０．０１ＮのＨＣｌでの溶解

【表26】

【0170】

このプロファイルから、全ての錠剤強度について、０．１ＮのＨＣｌと０．０１ＮのＨＣｌの間の放出率に有意な差は示されなかった。全体として、０．１ＮのＨＣｌ溶解媒体中で、５０ｒｐｍの攪拌速度でパドルを用いると最適な放出が得られ、化合物（Ｉａ）ＨＣｌ錠剤１ｍｇ、１５ｍｇ及び９０ｍｇのおよそ１００％の溶解速度がこれらの条件下で３０分以内に達成されたことが観察された。

【国際調査報告】