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特表2021-513561ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2021-513561(P2021-513561A)
(43)【公表日】2021年5月27日
(54)【発明の名称】ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 241/18 20060101AFI20210430BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20210430BHJP
A61K 31/497 20060101ALI20210430BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20210430BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20210430BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20210430BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20210430BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20210430BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20210430BHJP
【ＦＩ】
C07D241/18
C07D519/00 301
A61K31/497
C07D403/14CSP
C07D405/14
A61K45/00
A61P35/00
A61P35/02
A61K39/395 T
A61K39/395 U
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
【全頁数】402
(21)【出願番号】特願2020-564813(P2020-564813)
(86)(22)【出願日】2019年2月12日
(85)【翻訳文提出日】2020年10月8日
(86)【国際出願番号】US2019017721
(87)【国際公開番号】WO2019160882
(87)【国際公開日】20190822
(31)【優先権主張番号】62/630,187
(32)【優先日】2018年2月13日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/640,534
(32)【優先日】2018年3月8日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/763,116
(32)【優先日】2018年4月19日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/747,029
(32)【優先日】2018年10月17日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】アクトーディアナキス， エバンゲロス
(72)【発明者】
【氏名】チョー， イソップ
(72)【発明者】
【氏名】ドゥ， ジミン
(72)【発明者】
【氏名】グラウプ， マイケル
(72)【発明者】
【氏名】ラッド， ラテシュクマール タコルラル
(72)【発明者】
【氏名】マチカオ テージョ， パウロ エー．
(72)【発明者】
【氏名】メドレー， ジョナサン ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】メトボ， サムエル イー．
(72)【発明者】
【氏名】ムケルジー， プラセンジット クマール
(72)【発明者】
【氏名】ナドゥサンビ， デヴァン
(72)【発明者】
【氏名】パークヒル， エリック キュー．
(72)【発明者】
【氏名】フィリップス， バートン タブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】シモノビッチ， スコット プレストン
(72)【発明者】
【氏名】スクワイアーズ， ニール エイチ．
(72)【発明者】
【氏名】ワン， ペイユアン
(72)【発明者】
【氏名】ワトキンス， ウィリアム ジェイ．
(72)【発明者】
【氏名】シュー， ジエ
(72)【発明者】
【氏名】ヤン， キン シン
(72)【発明者】
【氏名】ジーベンハウス， クリストファー アレン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C072
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063AA05
4C063BB03
4C063BB09
4C063CC34
4C063CC41
4C063CC73
4C063CC78
4C063DD02
4C063DD03
4C063DD04
4C063DD12
4C063DD25
4C063DD31
4C063DD34
4C063EE01
4C072MM01
4C072UU01
4C084AA19
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB021
4C084ZB022
4C084ZB051
4C084ZB052
4C084ZB091
4C084ZB092
4C084ZB211
4C084ZB212
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZB271
4C084ZB272
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA14
4C085BB01
4C085BB18
4C085CC21
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC42
4C086BC48
4C086CB02
4C086GA02
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB02
4C086ZB05
4C086ZB09
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC75
(57)【要約】
式（Ｉ）の化合物、前記化合物を単独でまたはさらなる作用物質と組み合わせて使用する方法、およびがんを処置するための前記化合物の組成物が開示される。例えば、本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥおよびＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化80】
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式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化81】
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であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化82】
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であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥおよびＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物：
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式アリールおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル単環式アリールおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる単環式環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化83】
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式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式アリールおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル単環式アリールおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる単環式環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項3】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
式中、
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化86】
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によって表され、式中、
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項4】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項5】
前記化合物が、式（Ｉｃ）：
式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化88】
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によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項6】
前記化合物が、式（Ｉｄ）：
式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化89】
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によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項7】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項8】
式（ＩＩＩ）の化合物：
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａおよびＲｂは、合わさってＣ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成し得；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化91】
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式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａおよびＲｂは、合わさってＣ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成し得；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項9】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項10】
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項11】
前記化合物が、式（ＩＩＩｃ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項12】
前記化合物が、式（ＩＩＩｄ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項13】
表１から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項14】
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項15】
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項16】
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項17】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項18】
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項19】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項20】
リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または治療と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とをさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項21】
さらなる抗がん剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項22】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
【請求項23】
がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
【請求項24】
前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記がんが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法および切除療法から選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程をさらに含む、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項27】
前記さらなる抗がん剤または抗がん治療が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項２２または２３に記載の方法。
【請求項28】
慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者中のＴ細胞機能を改善する方法であって、有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項29】
治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項30】
がんを処置するための薬の製造において使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項31】
がんを処置するための薬の製造において使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される、少なくとも１つのさらなる抗がん剤。
【請求項32】
慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者におけるＴ細胞機能を改善するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項33】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
【請求項34】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
【請求項35】
がんまたは疾患もしくは症状の処置または予防を必要とする被験体におけるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて；
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて；
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の引用本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／６３０，１８７号（２０１８年２月１３日）、米国仮出願第６２／６４０，５３４号（２０１８年３月８日出願）、米国仮出願第６２／７６３，１１６号（２０１８年４月１９日出願）および米国仮出願第６２／７４７，０２９号（２０１８年１０月１７日に出願）の利益を主張し、これらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
分野本開示は、概して、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として有用な化合物に関する。化合物、そのような化合物を含む組成物およびそれらの使用方法が、本明細書中に提供される。
【背景技術】
【0003】
背景プログラム死−１（ＣＤ２７９）は、Ｔ細胞上のレセプターであり、そのリガンドであるプログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、ＣＤ２７４、Ｂ７−Ｈ１）またはＰＤ−Ｌ２（ＣＤ２７３、Ｂ７−ＤＣ）のいずれかに結合すると、このＴ細胞レセプターからの活性化シグナルを抑制することが示されている。ＰＤ−１を発現しているＴ細胞が、そのリガンドを発現している細胞と接触すると、増殖、サイトカイン分泌および細胞傷害性をはじめとする抗原性の刺激に応答する機能活性が低下する。ＰＤ−１／ＰＤ−リガンドの相互作用は、感染症もしくは腫瘍の消散中または自己寛容の発生中の免疫応答をダウンレギュレートする。慢性的な抗原刺激（例えば、腫瘍疾患または慢性感染症において生じるもの）は、高レベルのＰＤ−１を発現し、慢性抗原に対する活性に関して正常に機能しないＴ細胞をもたらす。これは、「Ｔ細胞の疲弊」と呼ばれる。Ｂ細胞も、ＰＤ−１／ＰＤ−リガンドの抑制および「疲弊」を示す。
【0004】
ＰＤ−Ｌ１に対する抗体を用いたＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ライゲーションの遮断は、Ｔ細胞の活性化を回復させ、増強すると多くの系において示されている。進行がんを有する患者は、ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体による治療の恩恵を受ける。腫瘍および慢性感染症の前臨床動物モデルは、モノクローナル抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の遮断が、免疫応答を高めることができ、腫瘍拒絶または感染制御をもたらすことができることを示した。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断による抗腫瘍免疫療法は、組織学的に異なるいくつかの腫瘍に対する治療的な免疫応答を増強し得る。
【0005】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の妨害は、慢性感染系においてもＴ細胞の活性の増大を示した。マウスの慢性リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス感染症も、ＰＤ−Ｌ１の遮断によって、ウイルスクリアランスの改善および免疫の回復を示す。ＨＩＶ−１に感染したヒト化マウスは、ウイルス血症に対する防御の増大およびＣＤ４＋Ｔ細胞のウイルス枯渇を示す。ＰＤ−Ｌ１に対するモノクローナル抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の遮断は、ＨＩＶ患者、ＨＣＶ患者またはＨＢＶ患者由来のＴ細胞に対する抗原特異的機能をインビトロにおいて回復させ得る。
【0006】
したがって、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断する作用物質が望まれる。ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断または阻害する小分子作用物質が、特に望まれる。出願人は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤またはＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用の阻害剤としての活性を有するがゆえにがん、ＨＩＶ、ＨＣＶおよび／またはＨＢＶを有する患者の処置に有用であり得る小分子化合物を発見した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要本開示は、以下を提供する：式（Ｉ）の化合物：
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シ
クロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥおよびＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；そして
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６ア
ルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【0008】
本開示はさらに、以下を提供する：式（Ｉ）の化合物：【化4】
[この文献は図面を表示できません]
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）
ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｎ−ＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化5】
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であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−ＳＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化6】
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であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥまたはＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アル
キルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからな
る群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【0009】
表１の化合物または薬学的に許容され得るこれらの塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も本明細書において提供される。
【0010】
本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【0011】
本開示は、がんを処置する方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【0012】
１つの実施形態は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体の使用を提供し、その使用は、それを必要とする前記患者に前記式（Ｉ）の化合物を投与する工程を含む。
【0013】
１つの実施形態において、がんを処置するための方法が提供され、ここで、そのがんは、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんであり、その方法は、がんの処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【0014】
１つの実施形態において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状を処置するための方法が提供され、そのがんは、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんから選択され、その方法は、その処置を必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含み、さらに少なくとも１つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程を含む。ある特定の実施形態では、さらなる抗がん剤または抗がん治療は、それを必要とする患者に対する、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、化学療法、放射線療法および切除療法から選択される。
【0015】
１つの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための方法が提供され、その方法は、それを必要とする患者に治療有効量の式（Ｉ）またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む。
【0016】
１つの実施形態において、リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病から選択される、患者におけるがんまたは症状を処置するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。処置され得るさらなる疾患または症状としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ）マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
１つの実施形態において、本開示は、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤と併用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
【0018】
１つの実施形態において、本開示は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなるチェックポイント阻害剤と併用される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
【0019】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体および薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0020】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体ならびに少なくとも１つのさらなる抗がん剤および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0021】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ＨＢＶ感染症の処置に適した少なくとも１つのさらなる治療薬および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0022】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１活性もしくはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用が媒介するがんまたは疾患もしくは症状の処置においてその化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含むキットを提供する。
【0023】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、少なくとも１つのさらなる抗がん剤、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１活性もしくはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用が媒介する疾患もしくは症状の処置においてその化合物（単数または複数）を使用するためのラベル（単数もしくは複数）および／または指示書を含むキットを提供する。
【0024】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物；および容器を含む製造品を提供する。１つの実施形態において、容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済みシリンジ、または静注バッグであり得る。
【0025】
１つの実施形態において、本開示は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0026】
別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【発明を実施するための形態】
【0032】
詳細な説明定義
本開示において使用されるとき、以下の語および句は、別段明確に示されないか、またはそれらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。
【0033】
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどについて述べる。しかしながら、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されるものではなく、むしろ、例示的な実施形態の説明として提供されていると認識されるべきである。
【0034】
本明細書において使用されるとき、以下の語、句および符号は、それらが使用されている文脈が別段示さない限り、概して、以下で述べられるような意味を有すると意図されている。
【0035】
２つの文字または符号の間に存在するものではないダッシュ（「−」）は、置換基に対する結合点を示すために使用されている。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合される。化学基の最前部または最後部におけるダッシュは、便宜上の事であり；化学基は、それらの通常の意味を失わなければ、１つまたはそれを超えるダッシュを伴って表されてもよいし、伴わずに表されてもよい。化学的にまたは構造的に要求されない限り、方向性は、その化学基が記載または命名される順序によって明示も暗示もされない。
【0036】
下に示されるような化学基における波線、例えば、【化7】
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は、結合点を示し、すなわち、その基と別の説明されている基とを接続する、途切れた状態の結合を示している。
【0037】
接頭辞「Ｃｕ−ｖ」は、次に続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【0038】
本明細書中での「約」ある値またはパラメータへの言及は、その値自体またはそのパラメータ自体に関する実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態において、用語「約」は、示される量±１０％を含む。他の実施形態において、用語「約」は、示される量±５％を含む。ある特定の他の実施形態において、用語「約」は、示される量±１％を含む。また、用語「約Ｘ」は、「Ｘ」の記載を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「その化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のそのような化合物を含み、「そのアッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれを超えるアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む。
【0039】
用語「置換される」は、指定の原子または基におけるいずれか１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）水素原子が水素以外の１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）置換基で置き換えられることを意味するが、但し、その指定の原子の通常の原子価を超えない。その１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することによって到達するポリマーまたは類似の不確定の構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、その置換アルキル自体が置換アリール基で置換され、その置換アリール基がさらに置換ヘテロアルキル基によって置換される、置換アリールなど）は、その置換基が同じであろうと異なろうと、本明細書中における包含を意図されていない。別段述べられない限り、本明細書中に記載される化合物における連続置換の最大数は、３である。例えば、他の２つの置換アリール基による置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールまでに限定される。同様に、上記の定義は、容認できない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルまたは隣接した２つの酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むと意図されない。そのような容認できない置換パターンは、当業者に周知である。用語「置換される」は、化学基を修飾するために使用されるとき、本明細書中に定義される他の化学基を説明することがある。例えば、用語「置換アリール」には、「アルキルアリール」が含まれるが、これに限定されない。別段特定されない限り、ある基が、必要に応じて置換されると記載される場合、その基のいずれの置換基も、それ自体は非置換である。
【0040】
「置換される」基には、その置換される基の単一の原子にモノラジカル置換基が結合された（例えば、分枝を形成する）実施形態も含まれ、置換基が、その置換される基の隣接する２つの原子に結合したジラジカル架橋基であることにより、その置換される基において縮合環を形成し得る実施形態も含まれる。
【0041】
「アルキル」とは、非分枝状または分枝状の飽和炭化水素鎖のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって特定されるとき、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み；「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【0042】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有する脂肪族基のことを指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【0043】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有する脂肪族基のことを指す。用語「アルキニル」は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
【0044】
「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」または「−Ｏ−アルキル」のことを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
【0045】
「ハロアルコキシ」とは、１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）水素原子がハロゲンによって置き換えられた、上で定義されたようなアルコキシ基のことを指す。
【0046】
「アミノ」とは、基−ＮＲｙＲｚのことを指し、ここで、ＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールから選択され；それらの各々は、必要に応じて置換され得る。
【0047】
「アリール」とは、単一の環（例えば、単環式）、または縮合環系を含む複数の環（例えば、二環式もしくは三環式であって、このうちの１つもしくはそれを超える（例えば、１、２、または３の）縮合環が、完全不飽和もしくは部分不飽和であるもの）を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族炭素環式基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１２アリール）または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１０アリール）を有する。本明細書中で使用されるアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロインダニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｎｄａｎｕｙｌ）およびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、決して、下記に定義されるヘテロアリールを包含せず、ヘテロアリールと重複もしない。１つまたはそれを超えるアリール基が、ヘテロアリール環と縮合する場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、アリール基が鎖の末端をなすのか（モノラジカル）または鎖内に存在するのか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、アリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、本明細書中で使用されるとき、「Ａ−アリール−Ｂ」におけるアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「Ａ−Ｂ−アリール」におけるアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各アリール基上に存在してもよい。
【0048】
用語「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）−アルキルを指し、アルキルは上記定義のとおりであり、必要に応じて置換される、上で定義されたようなアルキル基を含む。
【0049】
用語「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指し、アルキルは上記定義のとおりであり、必要に応じて置換される、上で定義されたようなアルキル基を含む。
【0050】
「シクロアルキル」とは、単一の環または複数の環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む）を有する飽和または部分飽和の環式アルキル基のことを指す。本明細書中で使用されるとき、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。本明細書において使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する非芳香族炭素環式（部分飽和環状アルキル）基を指す。
【0051】
「シアノアルキル」とは、シアノ（ＣＮ）で置換されたアルキル基のことを指す。
【0052】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【0053】
用語「ハロアルキル」とは、１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）水素原子がハロゲンによって置換された、示されている炭素原子のアルキル基を有するモノラジカルまたはジラジカルのことを指す。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−などが挙げられる。同様に、用語「ハロアルコキシ」、例えば、−Ｏ−Ｃ１−３ハロアルキルとは、アルキル基の１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）水素原子がハロゲンによって置換されたアルコキシ基のことを指す。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦＣＨ２Ｆなどが挙げられる。当業者は、同様の定義が、アルケニルアナログおよびアルキニルアナログ（例えば、Ｃ２−４ハロアルケニル、−Ｏ−Ｃ２−４ハロアルキニル）にも当てはまることを承知している。
【0054】
「ヘテロアルキル」とは、１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）炭素原子（および任意の付随する水素原子）が各々独立して同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基のことを指す。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状の飽和鎖を含む。例として、１、２または３つの炭素原子が、独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられ得る。ヘテロ原子基としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子または１〜４個の炭素原子；および１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。
【0055】
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれを超える環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環または複数の縮合した環を有するモノラジカルまたはジラジカル芳香族基のことを指す。この用語には、１つまたはそれを超える（例えば、１、２、または３の）縮合した環が、完全不飽和または部分不飽和である縮合環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロアリール）；ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキサニル、インドリニルおよびピラゾリルが挙げられる。モノラジカルまたはジラジカルの分類は、ヘテロアリール基が鎖の末端をなすのか（モノラジカル）または鎖内に存在するのか（ジラジカル）を示す。上記の定義は、ヘテロアリール基上のさらなる置換基を排除しない。例えば、「Ａ−ヘテロアリール−Ｂ」におけるヘテロアリール基は、ジラジカルであるのに対して、「Ａ−Ｂ−ヘテロアリール」におけるヘテロアリール基は、モノラジカルであるが、さらなる置換基が、各ヘテロアリール基上に存在してもよい。ヘテロアリールは、上で定義されたようなアリールを包含せず、アリールと重複もしない。
【0056】
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１つまたはそれを超える環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基のことを指す。ヘテロシクロアルキルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。本明細書中で使用されるとき、ヘテロシクロアルキルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０ヘテロシクロアルキル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１２ヘテロシクロアルキル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１０ヘテロシクロアルキル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクロアルキル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル）を有し、窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用されるとき、用語「架橋ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する１つまたはそれを超える（例えば、１または２つの）４〜１０員の環状部分を有する、ヘテロシクロアルキルの隣接しない２つの原子において接続された４〜１０員の環状部分のことを指し、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される。本明細書中で使用されるとき、架橋ヘテロシクロアルキルには、二環式環系および三環式環系が含まれる。本明細書中で使用されるとき、用語「スピロ−ヘテロシクロアルキル」とは、３〜１０員のヘテロシクロアルキルが１つまたはそれを超えるさらなる環を有する環系であって、その１つまたはそれを超えるさらなる環は、３〜１０員のシクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクロアルキルであり、その１つまたはそれを超えるさらなる環の単一の原子は、その３〜１０員のヘテロシクロアルキルの原子でもある、環系のことを指す。スピロ−ヘテロシクロアルキルの例としては、二環式環系および三環式環系、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
【0057】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」とは、３〜１２個の炭素原子、窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜６個のヘテロ原子または１〜４個のヘテロ原子を環内に有する単一の環または複数の縮合した環を有するモノラジカルまたはジラジカルの飽和または不飽和基のことを指す。その基が、その分子の末端をなさない場合、それは、ジラジカルであり、ジラジカルとして解釈され、すなわち、ヘテロシクリレンまたはヘテロシクレンとも称される。
【0058】
用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロ−ヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、その複数の環は、縮合環、架橋環またはスピロ環であり得る。少なくとも１つのヘテロ原子を含むいずれの非芳香環も、結合に関係なく（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）ヘテロシクリルとみなされる。さらに、ヘテロシクリルという用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含すると意図されており、その環は、その分子の残部への結合に関係なく、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る。ヘテロシクリルは、１つまたはそれを超える（例えば、１または２の）オキソおよび／またはチオキソ基を含み得る。
【0059】
例示的な複素環基としては、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（例えば、化合物１）、アゼチジン（例えば、化合物２）、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（例えば、化合物４）、ピロリジン−２−オン（例えば、化合物６）、テトラヒドロフラン（例えば、化合物１１）、ピロリジン（例えば、化合物１７）、ピペリジン−２−オン（例えば、化合物３６）、ピペラジン−２−オン（例えば、化合物４１）、５−オキサ−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（例えば、化合物５０）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（例えば、化合物５２）、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン（例えば、化合物５３）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（例えば、化合物５５）、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（例えば、化合物６１）、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（例えば、化合物１１４）、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン（例えば、化合物１１９）、ピペリジン（例えば、化合物１５８）、１，２，４−オキサジアゾル−５（２Ｈ）−オン（例えば、化合物１６１）、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン（例えば、化合物１６８）、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（例えば、化合物１９３）、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン（例えば、化合物１９７）、２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オン（例えば、化合物２０２）、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（例えば、化合物２０３）、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン（例えば、化合物２０８）、オキサゾリジン−２−オン（例えば、化合物２１０）、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール（例えば、化合物２１６）、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（例えば、化合物２３０）、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（例えば、化合物２３２）、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、化合物２３４）、ピペラジン（例えば、化合物２５０）、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン（例えば、化合物２８６）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン（例えば、化合物２８７）、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（例えば、化合物２９０）、２−メチル−１．３．７−トリアザスピロ［４．５］デク−２−エン−４−オン（例えば、化合物２９１）、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン（例えば、化合物２９２）、１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（例えば、化合物２９３）、６−アザスピロ［３．４］オクタン（例えば、化合物２９８）、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン１，１−ジオキシド（例えば、化合物３０１）、ピリジン−２（１Ｈ）−オン（例えば、化合物３０５）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（例えば、化合物３０６）、チエタン１，１−ジオキシド（例えば、化合物３１１）、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（例えば、化合物３１２）、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン（例えば、化合物３１３）、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（例えば、化合物３２４）、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン（例えば、化合物３３１）、オキセタン（例えば、化合物３３３）、モルホリン（例えば、化合物３５１）、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド（例えば、化合物３６３）、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン（例えば、化合物３８８）、ピロリジン−２，５−ジオン（例えば、化合物４０３）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン（例えば、化合物４１４）、および１，３−ジオキソラン（例えば、化合物４３３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0060】
「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒのことを指し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；それらの各々が、本明細書中で定義されるように必要に応じて置換されてよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル−カルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。
【0061】
用語「Ｎ−アルキル化された」は、一置換アミン基または二置換アミン基または三置換アミン基の水素原子の１つの代わりにアルキル基が用いられることを意味する。アルキル化が、三置換アミン基上で生じるとき、アルコニウム塩が生成され、すなわち、窒素原子上に正電荷が生じる。Ｎ−アルキル化は、通常、環窒素原子におけるアルキル置換と関連する。
【0062】
用語「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【0063】
用語「オキソ」とは、基＝Ｏのことを指す。
【0064】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨのことを指す。
【0065】
用語「エステル」または「カルボキシルエステル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲのことを指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノまたは−Ｓ（Ｏ）ｙＲｚによって必要に応じてさらに置換されてもよく、Ｒｚは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｙは、０、１または２である。
【0066】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲのことを指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらの各々は、必要に応じて置換されてもよい）または本明細書中に記載もしくは例証される基であるか、または両方のＲが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複素環式基（例えば、モルホリノ）（これらもまた必要に応じて置換されてもよい）を形成する。
【0067】
用語「アミド」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲのことを指し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらの各々は、必要に応じて置換されてもよい）または本明細書中に記載もしくは例証される基であるか、または両方のＲが結合して、本明細書中に記載もしくは例証される複素環式基（例えば、モルホリノ）（これらもまた必要に応じて置換されてもよい）を形成する。
【0068】
用語「スルホキシド」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて置換され得る。
【0069】
用語「スルホン」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて置換され得る。
【0070】
本明細書中で使用されるとき、用語「アルキルシクロアルキル」、「アルキルアリール」、「アルキルヘテロアリール」および「アルキルヘテロシクリル」は、アルキル部分を介してその分子の残部に結合される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基のことを指すと意図されており、ここで、用語「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」および「ヘテロシクリル」は、本明細書中で定義されるとおりである。例示的なアルキルアリール基としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。
【0071】
「必要に応じた」または「必要に応じて」は、その後に記載される事象または状況が、生じてもよいし、生じなくてもよいこと、ならびにその記載には、前記事象または状況が生じる場合およびそれらが生じない場合が含まれることを意味する。
【0072】
通常使用されるある特定の代替の化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基などは、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。また、別段明示的に示されない限り、基の組み合わせが、１つの部分として本明細書中で言及される場合（例えば、アリールアルキル）、最後に述べられる基が、その部分がその分子の残部に結合する原子を含んでいる。
【0073】
ある基が結合によって表される場合、複数の隣接する基が、同じであるか異なるかを問わず、結合によって表されるとき、単結合を構成する。例えば、基「−Ｌ１−Ｖ１−Ｌ２−」は、Ｌ１、Ｖ１およびＬ２の各々が、結合である場合、単結合を構成する。
【0074】
所与の基（部分）が第２の基に結合されると本明細書中に記載され、結合部位が明確でない場合、その所与の基は、その所与の基の任意の利用可能な部位で結合され得るか、または第２の基の任意の利用可能な部位に結合され得る。例えば、「アルキル置換フェニル」は、結合部位が明確でない場合、アルキル基の任意の利用可能な部位がフェニル基の任意の利用可能な部位に結合された状態であり得る。この点において、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられ得る、その基の部位である。
【0075】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが含まれる。
【0076】
「立体異性体」は、原子が空間に配置される様式だけが異なる異性体である。
【0077】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にラセミ混合物を指示するために使用される。
【0078】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。
【0079】
本開示の化合物は、１つまたはそれを超える不斉中心を有し得、ラセミ混合物または個々のエナンチオマーもしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（ｎを不斉中心の数とすると、２ｎ個の立体異性体が存在し得る）。個々の立体異性体は、中間体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を合成のどこか適切な段階において分割することによって、または従来の手段によって化合物を分割することによって、入手され得る。個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、それらのすべてが、別段明確に示されない限り、本明細書の構造によって描写されると意図されている。
【0080】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ Ｉｎｇｏｌｄ Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ Ｓシステムに従って特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳによって特定され得る。絶対配置が不明な分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋または左旋（ｌａｅｖｏｒｏｔａｒｙ））に応じて（＋）または（−）として指示され得る。
【0081】
化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いと平衡した状態で存在する。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されているかを問わず、および互変異性体間の平衡の性質を問わず、化合物は、アミドとイミド酸の両方の互変異性体を含むと当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【0082】
用語「溶媒和物」とは、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示されるような他の任意の式の化合物と溶媒とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。
【0083】
用語「水和物」とは、式（Ｉ）の化合物または本明細書中に開示される他の任意の式の化合物と水とを合わせることによって形成される複合体のことを指す。
【0084】
用語「プロドラッグ」とは、インビボにおいて、変換されておよび／または分子の残部から切り離されて、活性な薬物を提供し得る化学基を含む、本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の誘導体のことを指す。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの薬学的に許容され得る塩またはその生物学的に活性な代謝産物も、本開示の範囲内である。
【0085】
式（Ｉ）または本明細書中に開示される任意の式をはじめとした本明細書中に与えられる任意の式または構造は、それらの化合物の非標識の形態および同位体標識された形態を表すと意図されている。同位体標識された化合物は、１つまたはそれを超える（例えば、１〜３、または１〜５の）原子が、選択された原子質量または質量数を有する同位体によって置き換えられていること以外は、本明細書中に与えられる式によって描写される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉであるがこれらに限定されない。様々な同位体標識された本開示の化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、本開示の範囲内である。そのような同位体標識された化合物は、代謝研究、反応動態研究、検出もしくはイメージング技術（例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ ｐｈｏｔｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＳＰＥＣＴ）（薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む））または患者の処置において有用であり得る。本開示の化合物のそのような同位体標識されたアナログは、同じ化合物の非標識の形態よりも改善された薬物動態学的特性および／または薬力学的特性を提供し得るので、それらのアナログも、本明細書中に開示される疾患の処置に有用であり得る。本明細書中の化合物のそのような同位体標識された（ｉｓｏｔｏｐｉｃａｌｌｙ ｌｅｖｅｌｅｄ）形態またはアナログは、本開示の範囲内である。当業者は、化合物または化合物の態様を同位体標識して、本明細書中に開示される化合物の同位体アナログまたは放射標識アナログに到達するための手順に従って、そのような同位体標識された形態を調製および使用することができる。
【0086】
所与の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にもその他の理由で望ましくないことはない、所与の化合物の生物学的な有効性および特性を保持する塩のことを指す。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から得られる塩としては、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から得られる塩としては、第一級、第二級および第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよび混合トリアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、アミン上の置換基のうちの少なくとも２つは、異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などから選択される。２つまたは３つの置換基がアミノ窒素と一体となって複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のものであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの２つを水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちの１つを水素として有し、三置換アミンは、窒素上の３つの置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちのいずれも水素として有しない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、種々の置換基（例えば、水素、必要に応じて置換されるアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなど）から選択される。
【0087】
好適なアミンの具体例としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが単なる例として挙げられる。
【0088】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から得られる塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸から得られる塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【0089】
本明細書中で使用されるとき、「薬学的に許容され得るキャリア」または「薬学的に許容され得る賦形剤」には、任意のおよびあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためにそのような媒質および作用物質を使用することは、当該分野で周知である。任意の従来の媒質または作用物質が、活性成分と不適合でないかまたは本明細書中に別段示されない限り、治療的組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分も、組成物に組み込まれ得る。
【0090】
用語「抗がん剤」は、悪性疾患すなわちがん性疾患の処置に有効な任意の薬物である。有効性は、阻害、部分的もしくは完全な緩解、寿命の延長、生活の質の改善、または治癒を意味し得る。本明細書中に開示されるようなまたは当業者に公知の化学的組成物を含む抗がん薬には、いくつかの主要なクラスがあり、それらとしては、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物およびホルモンが挙げられる。
【0091】
用語「さらなる抗がん剤」は、本明細書中で使用されるとき、本明細書中に開示される式（Ｉ）に記載の化合物に加えての、第２、第３、第４、第５などの抗がん剤の使用または併用を意味する。
【0092】
用語「抗がん治療」は、がんを処置するための現在知られている任意の治療的方法を意味する。
【0093】
用語「遮断剤」または「チェックポイント阻害剤」は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する免疫腫瘍学剤のクラスである。
【0094】
用語「処置」または「処置する」は、１）疾患もしくは症状を予防するかまたは疾患もしくは症状から保護する、すなわち、臨床症候が発症しないようにする目的；２）疾患もしくは症状を阻害する、すなわち、臨床症候の発症を停止もしくは抑制する目的；あるいは３）疾患もしくは症状を軽減する、すなわち、臨床症候を復帰させる目的での、本明細書中に開示される症状または疾患を有するかまたはそれらに罹りやすい被験体（例えば、ヒト）への本開示に係る化合物（単数または複数）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態において、用語「処置」または「処置する」とは、疾患もしくは症状を軽減することまたは臨床症候を後退させることを指す。
【0095】
本明細書中で使用されるとき、用語「予防する」とは、それを必要とする患者の予防的処置のことを指す。予防的処置は、病気に罹患するリスクがある被験体に適切な用量の治療薬を提供することによってその病気の発生を実質的に防ぐことによって達成され得る。遺伝子変異または突然変異を有する素因の存在は、変更できない可能性がある。しかしながら、本明細書中で使用される予防的処置（予防）は、それらの症候またはそのような遺伝子変異もしくは素因によって生じる疾患を有するという臨床上の結果を回避する／回復させる可能性を有する。
【0096】
ヒトの医療では、最終的な誘導事象（単数または複数）が不明であり得るか、不顕性であり得るか、またはその事象（単数または複数）の発生のかなり後まで患者が確認され得ないので、「予防する」と「抑制する」とを区別することは必ずしも可能でないことを当業者は理解するだろう。ゆえに、本明細書中で使用されるとき、用語「予防」は、本明細書中で定義されるような「予防する」と「抑制する」の両方を包含する「処置」の要素として意図される。用語「防御」は、本明細書中で使用されるとき、「予防」を含むと意味される。
【0097】
用語「患者」とは、通常、「哺乳動物」のことを指し、それらとしては、ヒト、サル、ウサギ、マウス、家庭内の動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマまたはブタ）および実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者という用語は、本明細書中で定義されるような処置を必要とするヒトのことを指す。
【0098】
化合物ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として機能する化合物、そのような化合物ならびにそのような化合物を含む組成物を、必要に応じて１つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または抗がん治療と併用して使用する方法が、本明細書中に提供される。ある基または変数が１つより多く出現する本明細書中で論じられるすべての実施形態において、その基または変数は、独立して、その後のリストから選択されると意図されている。化合物に関するすべての実施形態が、その任意の薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物、溶媒和物、プロドラッグまたは互変異性体を含むことがさらに企図される。
【0099】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物：【化8】
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式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ
）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化9】
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であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化10】
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であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥおよびＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａ
Ｃ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；そして
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ
および−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
【0100】
本開示はさらに、以下を提供する：式（Ｉ）の化合物：【化11】
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式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化12】
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であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥまたはＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【0101】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物：【化14】
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（式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり、
各Ｑは、単環式基であり、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式アリールおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式アリール、およびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化15】
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であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化16】
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であり；式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥまたはＲＷの前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、同一の原子に結合されている場合、それらが結合している原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる単環式環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
式（Ｉａ）の化合物：
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式（Ｉｂ）の化合物：
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式（Ｉｃ）の化合物：
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式（Ｉｄ）の化合物：
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式（ＩＩ）の化合物：
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体も提供される。
【0102】
本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：【化23】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化24】
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であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換されており、
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換されており、
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
【化25】
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（式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
【0103】
本開示は、式（ＩＩＩａ）の化合物：【化26】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換されており、
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
【0104】
本開示は、式（ＩＩＩｂ）の化合物：【化27】
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（式中、Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
【0105】
本開示は、式（ＩＩＩｃ）の化合物：【化28】
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（式中、Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
【0106】
本開示は、式（ＩＩＩｄ）の化合物：【化29】
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（式中、Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中に定義されているとおりである）
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を提供する。
【0107】
一実施形態において、Ｑは、それぞれが、ハロ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換された、フェニル、ピリジニル、インダゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【0108】
別の実施形態において、Ｑは、それぞれが、ハロ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された、フェニル、ピリジニル、インダゾリルおよびチエニルからなる群から選択される。
【0109】
一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換されたアリールである。一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換されたフェニルである。
【0110】
一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換されたヘテロアリールである。一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換された５員または６員ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換された５員ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換された６員ヘテロアリールである。一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換されたピリジルである。一実施形態において、Ｑは、必要に応じて置換されたピラジニルである。
【0111】
ある実施形態において、Ｑは、【化30】
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であり、ｍおよびＺ３は、本明細書に定義されているとおりである。
【0112】
ある実施形態において、Ｑは、【化31】
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であり、ｍおよびＺ３は、本明細書に定義されているとおりである。
【0113】
一実施形態において、Ｑ上の置換基は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、【化32】
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またはその薬学的に許容され得る塩からなる群から独立して選択される。
【0114】
一実施形態において、Ｑは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されている。
【0115】
一実施形態において、Ｑは、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｏ−Ｃ１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されている。
【0116】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または【化33】
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であり；式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥまたはＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換されており、
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有する。
【0117】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）および−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）から独立して選択され；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａまたは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、
−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリールであり；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ならびに
【0118】
各ｕは、独立して、０、１、２または３である。
【0119】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２および−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂから独立して選択され；各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａまたは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
【0120】
各ｕは、独立して、０、１、２または３である。
【0121】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）および−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）から独立して選択され；各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され、
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；ならびに
各ｕは、独立して、０、１、２または３である。
【0122】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２または【化34】
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であり；式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから独立して選択され；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；ならびに
ｚは、０、１または２であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａまたは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され；
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され；
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
各Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである。
【0123】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、または【化35】
[この文献は図面を表示できません]
であり、（式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、独立して、０、１、２または３であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａまたは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され；
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され；
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択される。
【0124】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ、【化36】
[この文献は図面を表示できません]
であり式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇから選択され；
Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ３−８シクロアルキルから独立して選択され；
ｐは、独立して、０、１、２または３であり；
ｑは、独立して、０、１、２または３であり；
ｚは、０、１、２または３であり；
前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有する。
【0125】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２または−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａまたは−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され；
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから独立して選択され；
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される１もしくは２つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである。
【0126】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；または
Ｒ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される１もしくは２つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリルであって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、
−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成し；
各Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
各Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである。
【0127】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷが、それぞれ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；または
Ｒ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から独立して選択される１もしくは２つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0128】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ、−ＮＲ１Ｒ２であり；Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａおよび−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａから選択され；
各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−３ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜２つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄もしくは窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒａは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルであり；ならびに
Ｒｂは、独立して、Ｈまたは−Ｃ１−６アルキルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【0129】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、アミド基（すなわち、−ＮＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ−）を含有しない。一実施形態において、ＲＥおよびＲＷ上の少なくとも１つは、オキソを必要に応じて含むヘテロシクリル部分を含有する。
【0130】
一実施形態において、ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２であり；各Ｒ１は、独立して、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルであり；
各ヘテロシクリルは、独立して、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、アゼチジン、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン、ピロリジン−２−オン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン−２−オン（３６）、ピペラジン−２−オン、５−オキサ−２，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ピペリジン、１，２，４−オキサジアゾル−５（２Ｈ）−オン、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−３−オン、１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン、２−アザスピロ［４．４］ノナン−３−オン、１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、オキサゾリジン−２−オン、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−１−オン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、ピペラジン、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−６（１Ｈ）−オン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、２−メチル−１．３．７−トリアザスピロ［４．５］デク−２−エン−４−オン、１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノナン−２，４−ジオン、１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン１，１−ジオキシド、ピリジン−２（１Ｈ）−オン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド、チエタン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン、２，５，７−トリアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−４−オン、オキセタン、モルホリン、２−チアスピロ［３．３］ヘプタン２，２−ジオキシド、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２（１Ｈ）−オン、ピロリジン−２，５−ジオン、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジンまたは１，３−ジオキソランであり、それぞれは、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに
各Ｒ２は、Ｈである。
【0131】
一実施形態において、ＲＷおよびＲＥは、それぞれ、【化37】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択される。
【0132】
一実施形態において、各ＲＷおよびＲＥは、【化38】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択される。
【0133】
一実施形態において、各ＲＷおよびＲＥは、【化39】
[この文献は図面を表示できません]
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択される。
【0134】
一実施形態において、各ＲＷおよびＲＥは、【化41】
[この文献は図面を表示できません]
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
【化44】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択される。
【0135】
一実施形態において、各ＲＷおよびＲＥは、【化45】
[この文献は図面を表示できません]
から独立して選択される。
【0136】
ある実施形態において、各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルである。ある実施形態において、各Ｚ１は、フルオロ、クロロまたはメチルである。
【0137】
ある実施形態において、各Ｚ１は、独立して、ハロである。ある実施形態において、各Ｚ１は、クロロである。
【0138】
ある実施形態において、各Ｚ３は、独立して、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキルである。ある実施形態において、各Ｚ３は、メチル、メトキシまたはシクロプロポキシである。
【0139】
ある実施形態において、各Ｚ３は、独立して、Ｃ１−６アルコキシである。ある実施形態において、各Ｚ３は、メトキシである。
【0140】
ある実施形態において、ＲＥまたはＲＷのいずれもが、必要に応じて置換された縮合５，６−芳香環または５，６−複素芳香環（ｈｅｔｅｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）でない。ある実施形態において、Ｚ１、Ｚ３、ＲＮ、ＲＥまたはＲＷのいずれもが、必要に応じて置換された縮合５，６−芳香環または５，６−複素芳香環（ｈｅｔｅｒｏｍａｔｉｃ ｒｉｎｇ）でない。
【0141】
ある実施形態において、表１に示されている化合物または薬学的に許容され得るこれらの塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
【0142】
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、約８５０ｇ／ｍｏｌ未満、または約８００ｇ／ｍｏｌ未満、または約７５０ｇ／ｍｏｌ未満、または約７００ｇ／ｍｏｌ未満、または約５００〜約８５０ｇ／ｍｏｌ、または約５００〜約６００ｇ／ｍｏｌ、または約５５０〜約６５０ｇ／ｍｏｌ、または約６００〜約７００ｇ／ｍｏｌ、または約６５０〜約７５０ｇ／ｍｏｌ、または約７００〜約８００ｇ／ｍｏｌ、または約７５０〜約８５０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【0143】
当業者は、本明細書中に開示される基（例えば、ＲＥ）の各々およびすべての実施形態が、残りの基（例えば、ＲＷ、Ｚ１、Ｚ３など）の各々の他の任意の実施形態と組み合わされて、本明細書中に開示されるような式（Ｉ）の完全な化合物が生成され得ることを承知しており；それらの各々が、本開示の範囲内であると見なされる。
【0144】
製剤および方法ＰＤ−１およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞阻害および疲弊において重大な役割を果たす単量体Ｉ型膜貫通タンパク質である。ＰＤ−Ｌ１は、２つの細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメインから構成されるのに対して、ＰＤ−１は、単一の細胞外Ｉｇ様ドメインおよび細胞内尾部から構成される。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体の結晶構造は、ＰＤ−１が、１：１の化学量論でＰＤ−Ｌ１に結合して、単量体複合体を形成することを明らかにする（例えば、Ｃｈｅｎｇら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１３；２８８（１７）；１１７７１−８５、Ｌｉｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，２００８；１０５（８）；３０１１−６、Ｚａｋら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，２０１５；２３（１２）；２３４１−８参照）。この配置は、オリゴマー化がシグナル伝達において重要な役割を果たしているＣＴＬＡ−４／Ｂ７などの他の共阻害的レセプター／リガンド相互作用とは異なる顕著なリガンド結合様式およびシグナル伝達機構を表す（例えば、Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｎａｔｕｒｅ，２００１；４１０（６８２８）；６０４−８参照）。ＰＤ−Ｌ１へのＰＤ−１の結合は、ＴＣＲシグナル伝達とともに、ＰＤ−１上の細胞質ドメインのチロシンのリン酸化およびＳｒｃ相同２含有チロシンホスファターゼ（ＳＨＰ−１およびＳＨＰ−２）の動員をもたらす。これらのホスファターゼは、ＴＣＲ関連タンパク質を脱リン酸化し、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびＡｋｔキナーゼ活性化の遮断、グルコース代謝の破壊ならびにＩＬ−２およびＩＦＮ−γ分泌の阻害などの、下流のシグナル伝達の変化をもたらす（例えば、Ｈｏｆｍｅｙｅｒら、Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１１；２０１１；４５１６９４，Ｌａｔｃｈｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，２（３）；２６１−８参照）。
【0145】
ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１のいずれかに結合する、がん免疫療法のために開発されたモノクローナル抗体は、特に、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、腎細胞癌腫（ＲＣＣ）および膀胱がんの患者において著しい奏効率を実証してきた。これらの研究の多くは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸の遮断が、腫瘍部位におけるＴ細胞細胞傷害性活性の増強をもたらすことを示してきた（例えば、Ｗｈｅｒｒｙ ＥＪ．Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１１；１２（６）；４９２−９参照）。がんに加え、この経路の阻害は、ＨＢＶなどの慢性ウイルス感染症の制御または排除に関して有望であることも示されている（例えば、Ｂｅｎｇｓｃｈら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１４；６１（６）；１２１２−９，Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０；１３８（２），６８２−９３，９３ ｅ１−４，Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２；１４３（６），１５７６−８５ ｅ４参照）。
【0146】
方法１つの実施形態において、本開示は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害剤として有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、ＰＤ−Ｌ１を二量体化するかまたはＰＤ−Ｌ１の二量体形成を誘導もしくは安定化することによって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する。
【0147】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を提供する。
【0148】
本開示は、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0149】
一実施形態において、ＨＢＶ感染もしくはＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害することによる処置に対して適している患者中の症状を処置するのに有用な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。
【0150】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と、ＨＢＶ感染を処置するのに適した少なくとも１つのさらなる治療剤と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る担体または賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。
【0151】
別の実施形態において、本開示は、ＨＢＶを処置または除去するための医薬の製造において使用するための、式（Ｉ）の化合物を提供する。急性感染の間のＨＢＶの除去には、機能的なＨＢＶ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の出現を伴う。これに対して、慢性的感染は、ウイルス感染を調節することができない機能不全のＨＢＶ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の存在を特徴とする（例えば、Ｂｏｎｉら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００７；８１（８）；４２１５−４２２５，Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ，２０１５；３５；Ｓｕｐｐｌ １：１２１−８，Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０；１３８（２）；６８２−６９３，９３ ｅ１−４，Ｇｕｉｄｏｔｔｉら、Ｃｅｌｌ，２０１５；１６１（３）；４８６−５００参照）。ＣＨＢ中のＨＢＶ特異的Ｔ細胞の機能不全の一因となり得る機序には、持続的な高いウイルス量および抗原レベルによる、阻害的Ｔ細胞レセプター（例えば、ＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４およびＴＩＭ−３）の上方制御が含まれる（例えば、Ｂｏｎｉら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００７；８１（８）；４２１５−４２２５，Ｆｒａｎｚｅｓｅら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００５；７９（６）；３３２２−３３２８，Ｐｅｐｐａら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０１３；２１０（１）；９９−１１４，Ｗｈｅｒｒｙ ＥＪ．Ｎａｔｕｒｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１１；１２（６）；４９２−４９９参照）。全ての阻害的免疫レセプターのうち、ＰＤ−１は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞上で最も頻繁に上方制御される。さらに、複数の研究は、ＣＨＢ患者中の循環しているおよび肝臓内のＨＢＶ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞の大多数が疲弊しており、高レベルのＰＤ−１を発現することを確認している（例えば、Ｂｅｎｇｓｃｈら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１４；６１（６）；１２１２−１２１９，Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０；１３８（２）；６８２−６９３，９３ ｅ１−４参照）。注目すべきことに、ＨＢＶ特異的ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞によるエフェクターサイトカイン産生の欠損は、ＣＨＢ患者から単離されたＰＢＭＣ中での抗ＰＤ−Ｌ１抗体によるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断することによって部分的に元に戻された（例えば、Ｂｅｎｇｓｃｈら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ，２０１４；６１（６）；１２１２−１２１９，Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１０；１３８（２）；６８２−６９３，９３ ｅ１−４，Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１２；１４３（６）；１５７６−１５８５ ｅ４参照）。これらの前臨床データと合致して、ＣＨＢ被験体においてα−ＰＤ−１治療を評価する臨床研究は、大半の被験体でＨＢｓＡｇレベルの著しい低下を示し、これには、０．５ｌｏｇ１０を上回るＨＢｓＡｇレベルの低下を有する、２０人の患者のうちの３人、および機能的な治癒（持続的なＨＢｓＡｇの喪失および抗ＨＢｓＡｂの出現）を経験した１人の被験体が含まれる（例えば、Ｇａｎｅら、“Ａ ｐｈａｓｅ１ ｓｔｕｄｙ ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ ａｎｔｉ−ＰＤ−１ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｏｒ ｗｉｔｈｏｕｔ ＧＳ−４７７４ ｉｎ ＨＢｅＡｇ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ”，Ａｂｓｔｒａｃｔ ＰＳ−０４４，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ（ＥＡＳＬ）；２０１７ Ａｐｒｉｌ １９−２３；Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓを参照）。総合すると、これらの知見は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸を阻害することは、ＣＨＢ患者中でのＴ細胞機能を改善し得ること、および機能的な治癒の割合を増加させ得ることを実証する。ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−Ｌ１二量体化を誘導することによってＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を阻害する選択的で強力なＰＤ−Ｌ１小分子阻害剤が本明細書において開示されている（例えば、生物学的実施例２参照）。
【0152】
１つの実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびに少なくとも１つのさらなる抗がん剤および少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0153】
一実施形態において、本開示は、がんを処置することを必要とする患者においてがんを処置する方法であって、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびアルテゾリズマブ（ａｒｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）から選択される１またはそれを超えるチェックポイント阻害剤と併用して、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【0154】
別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0155】
１つの実施形態において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状の処置に有用な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。本明細書中に開示される式（Ｉ）の化合物で処置され得るがんとしては、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんが挙げられる。
【0156】
１つの実施形態において、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害による処置の対象となる患者におけるがんまたは症状（リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病を含むがこれらに限定されない）の処置に有用な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体が提供される。処置され得るさらなる疾患または症状としては、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0157】
「投与する」または「投与」とは、患者への１つまたはそれを超える治療薬の送達のことを指す。１つの実施形態において、投与は、式（Ｉ）の化合物が、治療を必要とする患者に投与される唯一の活性成分である、単独療法である。別の実施形態において、投与は、２つまたはそれを超える治療薬が処置の経過中に一緒に送達されるような同時投与である。１つの実施形態において、２つまたはそれを超える治療薬は、単回投与形態もしくは「併用投与単位（ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）」に共製剤化され得るか、または別々に製剤化され、その後、組み合わされて、通常、静脈内投与用もしくは経口投与用の、一層または二層の錠剤またはカプセルとしての併用投与単位にされ得る。
【0158】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、それを必要とするヒト患者に有効量（例えば、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記化合物）で投与される。１つの実施形態において、有効量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。１つの実施形態において、有効量は、１日あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。他の実施形態において、有効量は、１日あたり約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇまたは約１００ｍｇである。
【0159】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つのさらなる抗がん剤は、独立して、１つの化合物または複数の化合物につき１製剤あたり、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇという各作用物質の有効量で、それを必要とするヒト患者に投与される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物とさらなる化合物との併用処置の有効量は、独立して、１化合物につき１日あたり約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇである。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物とさらなる化合物との併用処置の有効量は、独立して、１化合物につき１日あたり約１ｍｇ〜約１００ｍｇである。他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物とさらなる化合物との併用処置の有効量は、各構成要素に対して、１日あたり各々、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約５００ｍｇである。
【0160】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、および／または式（Ｉ）の化合物とさらなる抗がん剤もしくはその薬学的に許容され得る塩との併用は、１日１回投与される。なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物および／もしくはさらなる抗がん剤またはその薬学的に許容され得る塩が、１日目および最大１ヶ月間にわたって毎日または１日おきまたは毎週、１化合物につき約１０ｍｇ〜約５００ｍｇという負荷量として投与された後、式（Ｉ）の化合物および／あるいは１つもしくはそれを超えるさらなる抗がん剤または抗がん治療の規則的なレジメンが行われる。維持量は、多構成要素の薬物レジメンの各構成要素に対して、毎日または毎週の１〜５００ｍｇであり得る。有資格の介護者または処置を行う医師は、どの投与レジメンが特定の患者または特定の主症状にとって最善であるかを承知しており、その患者に対する適切な処置レジメンの決定を行う。したがって、別の実施形態において、有資格の介護者は、患者の特定のニーズに合うように、本明細書中に開示されるような式（Ｉ）の化合物および／またはさらなる作用物質の投与レジメンを調整することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の量および実際に投与されるさらなる作用物質の量は、通常、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物（例えば、塩または遊離塩基）およびそれらの相対的な活性、個々の患者の齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして医師が決定することが理解されるだろう。
【0161】
同時投与には、構成要素の薬物、例えば、式（Ｉ）の１つまたはそれを超える（ｏｎｅｏｎ ｍｏｒｅ）化合物と１つまたはそれを超えるさらなる（例えば、第２、第３、第４または第５の）抗がん剤または他の治療薬との投与も含まれ得る。式（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物と１つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤または他の治療薬とのそのような併用は、各作用物質または組み合わせの薬物動態学的特性および／または薬力学特性に応じて、同時に投与され得るか、または各投与の合理的な時間内（例えば、約１分以内〜２４時間以内）に順番に（一方の後に他方が）投与され得る。同時投与は、固定された組み合わせによる処置も含み得、ここで、その処置レジメンの作用物質は、一定投与量で併用可能であるか、または組み合わされた投与媒体、例えば、固体、液体もしくはエアロゾルで併用可能である。１つの実施形態において、キットを用いて、薬物または薬物構成要素が投与され得る。
【0162】
したがって、本開示の１つの実施形態は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１阻害剤またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害剤による処置の対象となる疾患、例えば、がんを処置する方法であり、その方法は、式（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物および１つまたはそれを超えるさらなる抗がん剤の治療有効量の製剤を、例えばキットを介して、それを必要とする患者に投与する工程を含む。有資格の介護者が、治療有効量の本開示の任意の化合物または化合物の組み合わせを投与するかまたはその投与を指示することが理解されるだろう。
【0163】
「静脈内投与」は、静脈への直接的な物質の投与、すなわち「静脈内に」投与することである。他の投与経路と比べて、静脈内（ＩＶ）経路は、身体全体に流体および薬剤を送達する、より速い方法である。注入ポンプによって、送達される薬剤の流速および総量の正確な制御が可能になり得る。しかしながら、流速の変更が、重大な結果をもたらさない場合、またはポンプが利用可能でない場合、点滴バッグを患者の位置より上に配置し、クランプを用いて速度を制御することによって、点滴が単純に流れるように放置されることが多い。あるいは、患者が高流速を要求し、ＩＶアクセスデバイスがそれに対応するのに十分大きい直径である場合、急速注入器を使用できる。これは、流体を強制的に患者に注入するために流体バッグの周囲に配置された膨らませることができるカフ、または注入される流体を加熱し得る同様の電気的デバイスである。患者が、ある特定の時点にのみ薬剤を要求するとき、さらなる流体を必要としない間欠注入が用いられる。それは、点滴静注（ポンプまたは重力滴下）と同じ手法を用い得るが、薬剤が完全に投与された後、ＩＶアクセスデバイスからチューブを取り外す。いくつかの薬剤は、シリンジがＩＶアクセスデバイスに接続され、薬剤が直接注射される（それが静脈を刺激し得るかまたは急激すぎる効果を引き起こし得る場合、ゆっくり注射される）ことを意味する、ＩＶプッシュまたはボーラスによっても投与される。薬剤が、ＩＶチューブの流体流に注射されたら、それがチューブから患者に達することを保証する何らかの手段が存在しなければならない。通常、これは、流体流が正常に流れることを可能にすることによって医薬を血流に持ち込むことによって達成される；しかしながら、第２の流体注射は時折、注射の後に医薬をより迅速に血流に押し込むための「フラッシュ」として用いられる。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせは、ＩＶ投与単独によって、または経口経路もしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素の投与と組み合わせて、投与され得る。
【0164】
「経口投与」は、口から物質が摂取される投与経路であり、これには、頬側投与、唇下投与および舌下投与、ならびに経腸投与および例えば薬剤がいずれの経口粘膜とも直接接触しないようにチューブを介して行われない限り、気道を介する投与が含まれる。治療薬の経口投与の代表的な形態としては、錠剤またはカプセルの使用が挙げられる。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせは、経口経路のみによって、またはＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素の投与と組み合わせて投与され得る。
【0165】
薬学的製剤式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、薬学的製剤として投与され得る。本開示によって企図される薬学的製剤／組成物は、キャリアに加えて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の組み合わせを、例えばイピリムマブなどのさらなる作用物質またはその薬学的に許容され得る塩と必要に応じて併用して含む。
【0166】
本開示によって企図される薬学的製剤／組成物は、注射による投与も意図されている場合があり、それらとしては、水溶液、油性懸濁液、エマルジョン（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油または落花生油を含む）ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌された水溶液および同様の薬学的ビヒクルが挙げられる。食塩水における水溶液は、慣習的に注射にも使用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体および植物油も使用され得る。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散物の場合、必要な粒径の維持、および／または界面活性剤の使用によって、適切な流動性が維持され得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって微生物の作用が防止され得る。
【0167】
滅菌された注射可能な溶液は、必要な量の構成要素の化合物を、上で列挙されたようなまたは必要とされるような様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込んだ後、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散物は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒および上に列挙されたものから必要な他の成分を含む滅菌されたビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液を調製するための滅菌された粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分の粉末＋任意のさらなる所望の成分を予め濾過滅菌されたその溶液から得る真空乾燥法および凍結乾燥法である。
【0168】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をその目的に有用なさらなる作用物質／治療またはその薬学的に許容され得る塩と必要に応じて併用して含む薬学的組成物を作製する際、活性成分は、通常、賦形剤もしくはキャリアによって希釈され、かつ／もしくは封入されるか、またはそのようなキャリアと混合され、それらの薬学的組成物は、カプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る。賦形剤が、希釈剤となるとき、賦形剤は、活性成分に対するビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する固体、半固体または液体の材料（上記のような）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大２０重量％の活性な化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、滅菌された注射可能な溶液および滅菌、包装された散剤の形態であり得る。
【0169】
好適な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、さらに、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤（例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。
【0170】
本開示の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者への投与後に活性成分の急速放出、徐放または遅延放出を提供するように製剤化され得る。１つの実施形態において、徐放製剤が使用される。経口投与用の制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含む、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システム（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｌ ｓｙｓｔｅｍｓ）が挙げられる。
【0171】
ある特定の組成物は、好ましくは、単位剤形に製剤化される。用語「単位剤形」または「併用投与単位」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として適した物理的に不連続な単位のことを指し、各単位は、例えば、錠剤、カプセル、アンプルまたは注射用バイアルにおいて、所定の量の１つまたはそれを超える活性な材料（例えば、化合物（Ｉ））を、必要に応じて、所望の効果が生じるように計算されたさらなる作用物質と併用して、好適な薬学的賦形剤と合わせて含む。しかしながら、実際に投与される活性な各作用物質の量は、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびそれらの相対的な活性、個々の患者の齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして医師が決定することが理解されるだろう。
【0172】
錠剤などの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均一な混合物を含む固体のプレ製剤化組成物を形成する。これらのプレ製剤化組成物のことを均一として言及するとき、組成物が、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル）に容易に再分割され得るように、それらの活性成分は、組成物全体にわたって均等に分散されていることが意味されている。
【0173】
本開示の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を必要に応じて第２の作用物質と併用して含む錠剤または丸剤は、持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するためまたは胃の酸性条件から保護するために、コーティングされ得るかまたはその他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投薬エレメントおよび外側の投薬エレメントを含み得、後者は、前者を覆うエンベロープの形態である。１つの実施形態において、内側の投薬エレメントが化合物（Ｉ）を含み得、外側の投薬エレメントが第２のもしくはさらなる作用物質を含み得るか、またはその逆である。あるいは、組み合わされた投薬単位は、カプセルまたは錠剤におけるように並んで配置され得、ここで、その錠剤またはカプセルの一部または半分が、式（Ｉ）の化合物の製剤で満たされ、その錠剤またはカプセルの他の部分または残りの半分が、さらなる作用物質を含む。
【0174】
種々の材料が、そのような腸溶層またはコーティングに使用され得、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ａｃｉｄｓ）、およびポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。当業者は、本明細書中に開示される製剤の製造において使用される手法および材料を承知している。
【0175】
「徐放製剤」または「持続放出製剤」は、長期間にわたって治療薬を身体内にゆっくり放出するようにデザインされた製剤であるのに対して、「即時放出製剤」は、短時間にわたって治療薬を身体内に迅速に放出するようにデザインされた製剤である。いくつかの場合において、即時放出製剤は、治療薬が身体の所望の標的（例えば、胃）に到達したときにだけ放出されるようにコーティングされ得る。当業者は、過度の実験を行うことなく本開示の化合物の徐放製剤を開発することができる。したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物または化合物の組み合わせは、徐放製剤だけを介して、または経口、ＩＶもしくは非経口経路による処置レジメンのある特定の構成要素の投与と併用して、送達され得る。
【0176】
凍結乾燥製剤も、式（Ｉ）の化合物を単独でまたはさらなる抗がん剤と併用して投与するために使用され得る。当業者は、凍結乾燥に適している原薬の凍結乾燥製剤の作製方法および使用方法を承知している。
【0177】
噴霧乾燥製剤も、式（Ｉ）の化合物を単独でまたはさらなる抗がん剤と併用して投与するために使用され得る。当業者は、噴霧乾燥に適している原薬の噴霧乾燥製剤の作製方法および使用方法を承知している。他の公知の製剤化の手法も、本明細書中に開示される化合物または化合物の組み合わせを製剤化するために使用され得る。
【0178】
製造品式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアが含められている容器を含む製造品が提供される。その製造品は、本開示に提供される薬学的組成物を含んでいる、ボトル、バイアル、アンプル、一度使用するだけの使い捨てアプリケーターなどであり得る。その容器は、種々の材料（例えば、ガラスまたはプラスチック）から形成され得、１つの態様において、がんまたは炎症症状の処置において使用するための指示を示すラベルをその容器上に含むか、またはその容器と関連した状態で含む。
【0179】
活性成分は、合理的な化学的および物理的安定性を提供することができる任意の材料（例えば、アルミニウム箔のバッグ）の中に包装され得ることが理解されるべきである。
【0180】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物の単位剤形も提供される。
【0181】
本開示に提供されるいずれの薬学的組成物も、各組成物および全組成物が、製造品での使用のために明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、製造品において使用され得る。
【0182】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１活性またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用によって媒介される疾患または症状の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示書を含むキットも提供される。
【0183】
１つの実施形態において、指示書は、がん（例えば、白血病またはリンパ腫を含む）を処置するために薬学的組成物を使用することに向けられている。特定の実施形態において、がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。１つの実施形態において、がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）またはＢ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）である。非ホジキンリンパ腫には、低悪性度のＢ細胞疾患（例えば、濾胞性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および辺縁帯リンパ腫が挙げられる）ならびに侵攻性（ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ）リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）が挙げられる）が包含される。１つの実施形態において、がんは、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。
【0184】
特定のバリエーションにおいて、指示書は、自己免疫疾患を処置するために薬学的組成物を使用することに向けられている。自己免疫疾患の特定の実施形態は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症および狼瘡が含まれる。
【0185】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグもしくは溶媒和物；および容器を含む製造品も提供される。１つの実施形態において、その容器は、バイアル、ジャー、アンプル、充填済みシリンジまたは静注バッグであり得る。
【0186】
本開示の化合物（単数または複数）、すなわち、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物とさらなる作用物質との組み合わせの製剤化は、前記化合物またはその塩を１つまたはそれを超える無毒性の薬学的に許容され得るビヒクル、キャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書中で賦形剤またはキャリア材料と総称される）と混ぜることによって達成され得る。本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、好ましくは、そのような経路に適合した薬学的組成物の形態で、かつ治療的に有効な用量で、投与され得る。本開示の化合物または化合物の組み合わせ物は、従来の薬学的賦形剤を含む投与製剤として、経口的、経粘膜的、非経口的（血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内および鼻腔内を含む）に送達され得る。
【0187】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、がんの処置に有用なさらなる作用物質との組み合わせが、錠剤、カプセル剤または予め混合されたＩＶ液剤として、固定用量または併用量の製剤として製剤化され得る。別の実施形態において、その固定用量の組み合わせは、好ましくは、式（Ｉ）の化合物およびさらなる抗がん剤を含む。他の固定用量の製剤としては、予め混合された液剤、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル化スプレーまたはパッチとしての提供が挙げられ得る。本明細書中で使用されるとき、固定用量または併用量の製剤は、化合物（Ｉ）の活性成分と少なくとも１つのさらなる作用物質との同時投与と同義である。
【0188】
併用療法式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、１またはそれを超えるさらなる活性な作用物質または治療と併用して患者に与えられる、処置の方法も提供される。本明細書に記載されている化合物は、さらなる治療剤の１またはそれより多くとともに使用され得、または組み合わされ得る。１またはそれを超える治療剤としては、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、調節因子、刺激因子、遮断薬、遺伝子の活性化因子または抑制因子、リガンド、レセプター、タンパク質、因子、例えば、エーベルソンマウス白血病ウイルス発がん遺伝子相同体１遺伝子（ＡＢＬ、例えば、ＡＢＬ１など）、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１／２など）、活性化されたＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ、例えば、ＡＣＫ１など）、アデノシンデアミナーゼ、アデノシンレセプター（Ａ２Ｂ、Ａ２ａ、Ａ３など）、アデニル酸シクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ−１、副腎皮質刺激ホルモンレセプター（ＡＣＴＨ）、アエロリジン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ−５タンパク質キナーゼ、アルカリホスファターゼ、α１アドレナリンレセプター、α２アドレナリンレセプター、α−ケトグルタル酸脱水素酵素（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ、例えば、ＡＬＫ１など）、アンドロゲンレセプター、アンギオポエチン（リガンド−１、リガンド−２など）、アンギオテンシノーゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルス発がん遺伝子相同体１（ＡＫＴ）タンパク質キナーゼ（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３など）、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（１、２など）、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ、例えば、ＡＳＫ１など）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイドホモログ１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、オーロラタンパク質キナーゼ（１、２など）、Ａｘｌチロシンキナーゼレセプター、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、ベイシジン、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（ブレークポイントクラスター領域（ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ ｃｌｕｓｔｅｒ ｒｅｇｉｏｎ））タンパク質および遺伝子、βアドレナリンレセプター、β−カテニン、Ｂ−リンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｂリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質−１０リガンド、骨形成タンパク質−９リガンド調節因子、ブラキュリータンパク質、ブラジキニンレセプター、Ｂ−Ｒａｆがん原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよびエクスターナルドメイン（ＢＥＴ（Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｅｘｔｅｒｎａｌ ｄｏｍａｉｎ））ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４など）、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭＫ、例えば、ＣＡＭＫＩＩなど）、がん精巣抗原２、がん精巣抗原ＮＹ−ＥＳＯ−１、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイドレセプター（ＣＢ１、ＣＢ２など）、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ（ＣＫ、例えば、ＣＫＩ、ＣＫＩＩなど）、カスパーゼ（カスパーゼ−３、カスパーゼ−７、カスパーゼ−９など）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８−ＦＡＤＤ様制御因子、カスパーゼ動員ドメインタンパク質−１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２など）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）レセプター（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ８など）、ケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）レセプター（ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２など）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２レセプター、絨毛性ゴナドトロピン、ｃ−Ｋｉｔ（チロシンタンパク質キナーゼＫｉｔまたはＣＤ１１７）、クローディン（６、１８など）、ＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンドレセプター、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原などの表面抗原分類（ＣＤ）；クラスタリン（ＣＬＵ）遺伝子、クラスタリン、ｃ−Ｍｅｔ（肝細胞増殖因子レセプター（ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、結合組織増殖因子、ＣＯＰ９ シグナロソームサブユニット５、ＣＳＦ−１（コロニー刺激因子１レセプター）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）レセプター、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２−９など）、シクロオキシゲナーゼ（１、２など）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミトイル転移酵素ヤマアラシ、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２、シトクロムＰ４５０ １７、シトクロムＰ４５０ １７Ａ１、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４、シトクロムＰ４５０還元酵素、サイトカインシグナル伝達−１、サイトカインシグナル伝達−３、細胞質イソクエン酸脱水素酵素、シトシン脱アミノ酵素、シトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４、ＤＤＲ２遺伝子、デルタ様（Ｄｅｌｔａ−ｌｉｋｅ）タンパク質リガンド（３、４など）、デオキシリボヌクレアーゼ、ディックコップ−１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１）リガンド、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジン脱水素酵素、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ディスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ、例えば、ＤＤＲ１など）、ＤＮＡ結合タンパク質（ＨＵ−βなど）、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ、ＤＮＡジャイレース、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ（αなど）、ＤＮＡプライマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ−ドパクロムトートメラーゼ、棘皮動物微小管様タンパク質４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼレセプター、エラスターゼ、伸長因子１α２、伸長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン（ＥＴ−Ａ、ＥＴ−Ｂなど）、ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）、エフリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４など）、エフリンＢ２リガンド、上皮増殖因子、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ−ｂ２（ｖ−ｅｒｂ−ｂ２トリ赤芽球性白血病ウイルス発がん遺伝子ホモログ２）チロシンキナーゼレセプター、Ｅｒｂ−ｂ３チロシンキナーゼレセプター、Ｅｒｂ−ｂ４チロシンキナーゼレセプター、Ｅ−セレクチン、エストラジオール１７β脱水素酵素、エストロゲンレセプター（α、βなど）、エストロゲン関連レセプター、真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エクスポーチン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（１、２など）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、因子（Ｘａ、ＶＩＩａなど）、ファルネソイドＸレセプター（ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）、フェリチン、ＦＧＦ−２リガンド、ＦＧＦ−５リガンド、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ、例えば、ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４など）、フィブロネクチン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ−３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ、例えば、ＦＡＫ２など）、葉酸加水分解酵素前立腺特異的膜抗原１（ＦＯＬＨ１）、葉酸レセプター（αなど）、葉酸（Ｆｏｌａｔｅ）、葉酸トランスポーター１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、塩基性アミノ酸対切断酵素（ｐａｉｒｅｄ ｂａｓｉｃ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｌｅａｖｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ）（フューリン）、β−グルクロニダーゼ、ガラクトース転移酵素、ガレクチン−３、ガングリオシドＧＤ２、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲレセプター、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミナーゼ、グルタチオンＳ−転移酵素Ｐ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ、例えば、３−βなど）、グリピカン３（ＧＰＣ３）、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）レセプター、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）リガンド、増殖因子レセプター結合タンパク質２（ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａグルコース制御タンパク質）カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ１）、熱ショックタンパク質（２７、７０、９０α、βなど）、熱ショックタンパク質遺伝子、耐熱性エンテロトキシンレセプター、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞増殖因子、ＨＥＲＶ−Ｈ ＬＴＲ関連タンパク質２（ＨＥＲＶ−Ｈ ＬＴＲ ａｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ２）、ヘキソースキナーゼ、ヒスタミンＨ２レセプター、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ、例えば、１、２、３、６、１０、１１など）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ−２α）、ＨＬＡクラスＩＩ抗原、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（Ｅ６、Ｅ７など）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ１α）、インプリントされた（Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ）母性発現転写物（Ｈ１９）遺伝子、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼキナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）、チロシンタンパク質キナーゼＨＣＫ、Ｉ−Κ−Ｂキナーゼ（ＩＫＫ、例えば、ＩＫＫｂｅなど）、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２遺伝子、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−２遺伝子、ＩＬ−２レセプターαサブユニット、ＩＬ−２、ＩＬ−３レセプター、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、免疫グロブリン（Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍなど）、免疫グロブリンＦｃレセプター、免疫グロブリンγＦｃレセプター（Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡなど）、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ、例えば、ＩＤＯ１など）、インドールアミンピロール２，３−ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インシュリンレセプター、インシュリン様増殖因子（１、２など）、インテグリンα−４／β−１、インテグリンα−４／β−７、インテグリンα−５／β−１、インテグリンα−Ｖ／β−３、インテグリンα−Ｖ／β−５、インテグリンα−Ｖ／β−６、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、インターフェロン（α、α２、β、γなど）、メラノーマ中欠損インターフェロン誘導性タンパク質２（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ
ｐｒｏｔｅｉｎ ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ２）（ＡＩＭ２）、インターフェロンＩ型レセプター、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３レセプターα２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン−１レセプター関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、インターロイキン−２、インターロイキン−２９リガンド、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ１、ＩＤＨ２など）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２など）、ＪｕｎＮ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様レセプター、キナーゼ挿入ドメインレセプター（ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、カーステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（
ＫＲＡＳ）遺伝子、キスペプチン（ＫｉＳＳ−１）レセプター、ＫＩＴ遺伝子、ｖ−ｋｉｔハーディ・ズッカーマン４ネコ肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール−１４脱メチル化酵素、ＬＤＬレセプター関連ンパク質−１、ロイコトリエンＡ４加水分解酵素、リステリオリジン、Ｌ−セレクチン、黄体ホルモンレセプター、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ−３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原−３レセプター、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン、Ｌｙｎ（Ｌｃｋ／Ｙｅｓ ｎｏｖｅｌ）チロシンキナーゼ、リジン脱メチル化酵素（ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄなど）、リソホスファチデート−１レセプター、リソソーム結合型膜タンパク質ファミリー（ＬＡＭＰ）遺伝子、リシルオキシダーゼホモログ２、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ、例えば、ＬＯＸＬ２など）、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）、肝細胞増殖因子レセプター（ＭＥＴ）遺伝子、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻止因子（ｆａｃｔ）、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（ＭＫ２など）、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役型レセプター、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ、例えば、ＭＭＰ２、ＭＭＰ９など）、Ｍｃｌ−１分化タンパク質、Ｍｄｍ２ｐ５３−結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、メラン−Ａ（ＭＡＲＴ−１）メラノーマ抗原、メラニン形成細胞タンパク質Ｐｍｅｌ １７、メラニン形成細胞刺激ホルモンリガンド、メラノーマ抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、メラノーマ関連抗原（１、２、３、６など）、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸レセプター１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ−２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアシルＣｏＡチオラーゼ、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）（ＭＥＫ、例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２など）、ｍＴＯＲ（ラパマイシン標的タンパク質（セリン／スレオニンキナーゼ）、ｍＴＯＲ複合体（１，２など）、ムチン（１、５Ａ、１６など）、ｍｕｔＴ相同体（ＭＴＨ、例えば、ＭＴＨ１など）、Ｍｙｃがん原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病１（ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチドレセプターＣ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（ＮＫ１）レセプター、ニューロキニンレセプター、ニューロピリン２、ＮＦΚＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ９）、一酸化窒素合成酵素、ＮＫ細胞レセプター、ＮＫ３レセプター、ＮＫＧ２ Ａ Ｂ 活性化ＮＫレセプター、ノルアドレナリントランスポーター、Ｎｏｔｃｈ（Ｎｏｔｃｈ−２レセプター、Ｎｏｔｃｈ−３レセプター、Ｎｏｔｃｈ−４レセプターなど）、核赤血球２−関連因子２、核内因子（ＮＦ）ΚＢ、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン−未分化リンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ−ＡＬＫ）、２オキソグルタル酸脱水素酵素、２，５−オリゴアデニル酸合成酵素、Ｏ−メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイドレセプター（δなど）、オルニチン脱炭酸酵素、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核内ホルモンレセプター ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、ＯＸ−４０（腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー４ＴＮＦＲＳＦ４またはＣＤ１３４）レセプター、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍抑制タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ、例えば、α、δ、γなど）、Ｐ−糖タンパク質（１など）、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ、例えば、α、δ、γなど）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤増殖因子、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、例えば、α、βなど）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ、例えば、α、βなど）、多剤耐性輸送体、プレキシンＢ１、ＰＬＫ１遺伝子、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ポロ様キナーゼ１、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ、例えば、ＰＡＲＰ１、２および３など）、メラノーマ優先発現抗原（ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル結合タンパク質（ＰｒＰＢ）、推定転写因子（Ｐｒｏｂａｂｌｅ
ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）ＰＭＬ、プロゲステロンレセプター、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）、プログラム細胞死リガンド１阻害剤（ＰＤ−Ｌ１）、プロサポシン（ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイドレセプター（ＥＰ４）、前立腺特異抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質Ｅ７、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ（ＰＫ、例えば、Ａ、Ｂ、Ｃなど）、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼβ、がん原遺伝子セリン／スレオニン−タンパク質キナーゼ（ＰＩＭ、例えば、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３など）、Ｐ−セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリンレセプターＰ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸脱水素酵素（ＰＤＨ）、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（ＰＹＫ）、５−α−還元酵素、Ｒａｆタンパク質キナーゼ（１、Ｂなど）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、ＲａｓＧＴＰアーゼ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼレセプター、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸レセプター（γなど）、レチノイドＸレセプター、Ｒｈｅｂ（脳に豊富なＲａｓホモログ）ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ（Ｒａｓホモログ）関連タンパク質キナーゼ２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチド還元酵素（Ｍ２サブユニットなど）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（Ｉ、ＩＩなど）、Ｒｏｎ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ Ｎａｎｔａｉｓ）チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳがん原遺伝子１、レセプターチロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、γ−セクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、筋小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ、カスパーゼの第二ミトコンドリア由来活性化因子（Ｓｅｃｏｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅｓ）（ＳＭＡＣ）タンパク質、分泌型ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質−２、セマフォリン−４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ（ＴＢＫ、例えば、ＴＢＫ１など）、シグナル伝達性転写（ＳＴＡＴ、例えば、ＳＴＡＴ−１、ＳＴＡＴ−３、ＳＴＡＴ−５など）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、前立腺の６回膜貫通上皮抗原（ｓｉｘ−ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ）（ＳＴＥＡＰ）遺伝子、ＳＬサイトカインリガンド、スムーズンド（ＳＭＯ）レセプター、ヨウ化ナトリウム共輸送体、リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ、ソマトスタチンレセプター（１、２、３、４、５など）、ソニックヘッジホッグタンパク質、セブンレスの息子（ＳＯＳ）、特異的タンパク質１（Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリンシンターゼ、スフィンゴシンキナーゼ（１、２など）、スフィンゴシン−１−リン酸レセプター−１、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ）レセプター、インターフェロン遺伝子の刺激因子タンパク質、ストロマ細胞由来因子１リガンド、ＳＵＭＯ（ｓｍａｌｌ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ−ｌｉｋｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン−１、シヌクレインα、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、ｔａｎｋ結合キナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニット Ｂ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質Ζ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（Ｔ−ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ−ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ−３）（ＴＩＭ−３）、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼレセプター、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素（ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、ＴＧＦβ２リガンド、トロンボポエチンレセプター、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸合成酵素、サイモシン（α１など）、甲状腺ホルモンレセプター、甲状腺刺激ホルモンレセプター、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連デスドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）レセプター、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ、例えば、１−１３など）、トポイソメラーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど）、転写因子、転移酵素、トランスフェリン、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ、例えば、βなど）キナーゼ、トランスフォーミング増殖因子ＴＧＦ−βレセプターキナーゼ、トランスグルタミナーゼ、転座関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ−２カルシウムシグナル伝達因子、栄養膜糖タンパク質（ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｔ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）（ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシンレセプターキナーゼ（Ｔｒｋ）レセプター（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなど）、トリプトファン５−水酸化酵素、チューブリン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、例えば、α、βなど）、腫瘍壊死因子１３Ｃレセプター、腫瘍進行遺伝子座２（ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍抑制因子候補２（ＴＵＳＣ２）遺伝子、チロシナーゼ、チロシン水酸化酵素、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、チロシンキナーゼレセプター、免疫グロブリン様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ａｎｄ ＥＧＦ−ｌｉｋｅ ｄｏｍａｉｎｓ）（ＴＩＥ）レセプター、チロシンタンパク質キナーゼＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ−１４、ユビキチン結合酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ウレアーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮増殖因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（Ｖ−ｄｏｍａｉｎ Ｉｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ−ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ−１レセプター、ＶＥＧＦ−２レセプター、ＶＥＧＦ−３レセプター、ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３レセプター、がん原遺伝子チロシン−タンパク質キナーゼＹｅｓ、Ｗｅｅ−１タンパク質キナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原１、ウィルムス腫瘍タンパク質、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質、ジンクフィンガータンパク質転写因子またはこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【0189】
したがって、１つの実施形態において、がんおよび／あるいはがんと同時に現れるまたはがんによって悪化されるかもしくは引き起こされる疾患または症候、例えば、アレルギー性障害ならびに／または自己免疫性疾患および／もしくは炎症性疾患、ならびに／あるいは急性炎症反応を処置する方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、必要に応じて、がん、がんから起こるまたはがんと同時に現れるアレルギー性障害および／または自己免疫性疾患および／または炎症性疾患ならびに／あるいは急性炎症反応の処置に有用であり得るさらなる作用物質（例えば、第２、第３、第４または第５の活性な作用物質）と併用して投与する工程を含む。第２、第３、第４または第５の活性な作用物質による処置は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩による処置の前、処置と同時または処置の後であり得る。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、別の活性な作用物質と単回投与形態において併用される。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用され得る好適な抗腫瘍治療薬または抗がん治療薬としては、化学療法剤、例えば、マイトマイシンＣ、カルボプラチン、タキソール、シスプラチン、パクリタキセル、エトポシド、ドキソルビシン、または前述の化学療法剤のうちの少なくとも１つを含む組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。放射線治療の抗腫瘍剤も、単独でまたは化学療法剤と併用して使用され得る。
【0190】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、化学療法剤感作物質（ｃｈｅｍｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）として有用であり得るので、他の化学療法薬、特に、アポトーシスを誘導する薬物との併用において有用であり得る。したがって、１つの実施形態において、本開示は、化学療法に対するがん細胞の感度を高めるための方法を提供し、その方法は、化学療法を必要とするかまたは化学療法を受けている患者に、化学療法剤を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とともに、その化学療法剤に対するがん細胞の感度を高めるのに十分な量で投与する工程を含む。
【0191】
抗がん併用療法本明細書に記載されている化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫治療剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）、放射線治療剤、抗新生物剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子修飾因子または編集因子（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓなど）、ＣＡＲ（キメラ抗原レセプター）Ｔ細胞免疫治療剤、改変操作されたＴ細胞レセプター（ＴＣＲ−Ｔ）の１つもしくはそれより多くまたはこれらのあらゆる組み合わせとともに使用され得または組み合わされ得る。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの形態であり得る。一実施形態において、本願は、治療における同時、分離または順次使用のための組み合わされた調製物として、本明細書に記載されている化合物とさらなる治療剤とを含む製品を提供する。
【0192】
本明細書において使用される場合、「化学療法剤」または「化学療法の」（または化学療法剤を用いた処置の場合の「化学療法」）という用語は、がんの処置において有用な任意の非タンパク質性（すなわち、非ペプチド性）化学的化合物を包含するものとする。化学療法剤の例としては、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、イムプロスルファンおよびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメミロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン、特に、ブラタシンおよびブラタシノン；カンプトテシン、合成アナログトポテカンを含む；ブリオスタチン、カリスタチン；ＣＣ−１０６５、そのアドゼレシン、カルゼルシンおよびビゼルシン合成アナログを含む；クリプトフィシン、特に、クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８；ドラスタチン；デュオカルマイシン、合成アナログＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む；エロイロテロビン；５−アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、シクロホスファミド、グルフォスファミド、エボフォスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホレムスチン（ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特に、カリケアマイシンγＩＩおよびカリケアマイシンΦＩ１）、ダインマイシンＡを含むダインマイシン、ビスホスホネート、例えば、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウスラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、チュベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸アナログ、例えば、デモプテリン、メトトレキサート、プテロプテリンおよびトリメトレキサート；プリンアナログ、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニン；ピリミジンアナログ、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジン；アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタンおよびトリロスタン；葉酸補充薬、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；放射線治療剤、例えば、ラジウム−２２３；トリコテセン、特に、Ｔ−２トキシン、ベラキュリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ Ａ）、ロリジンＡおよびアングイジン；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ−０１４、テセタキセル；白金アナログ、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン、ＮＣ−６００４ナノプラチン；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アマサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ヘストラブシル（ｈｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトレキサート；デホファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジコン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロイコボリン、ロニダミン；マイタンシノイド、例えば、マイタンシンおよびアンサマイトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ポリサッカライド−Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクオロトリエミルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；ウレタン、ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド；チオテパ；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート、ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトロキサントロン；バンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼオローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸；カペシタビン；ＮＵＣ−１０３１；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）；および上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0193】
本明細書に記載されている化合物は、さらなる治療剤の１またはそれより多くとともに使用され得、または組み合わされ得る。治療剤は、例えば、作用機序によって、以下の群に分類され得る。代謝拮抗剤／抗がん剤、例えば、ピリミジンアナログフロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、ＣＰＸ−３５１（リポソームシタラビン、ダウノルビシン）およびＴＡＳ−１１８；
プリンアナログ、フォレートアンタゴニスト（プララトレキサートなど）および関連阻害剤；
抗増殖性／有糸分裂阻害剤、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）
ならびにタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））およびエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）などの微小管かく乱剤などの天然産物を含む；
ＤＮＡ損傷剤、例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシドおよびトリエチレンチオホスホルアミド；
ＤＮＡ低メチル化剤、例えば、グアデシタビン（ＳＧＩ−１１０）、ＡＳＴＸ７２７；
抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミスラマイシン）；
酵素、例えば、Ｌ−アスパラギンを全身的に代謝し、自身のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ−アスパラギナーゼ；
抗血小板剤；
Ｂｃｌ−２を標的とするＤＮＡｉオリゴヌクレオチド、例えば、ＰＮＴ２２５８；
潜伏性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化させる薬剤、例えば、パノビノスタットおよびロミデプシン；
アスパラギナーゼ刺激物質、例えば、クリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標）およびＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ−００１、ＥＲＹ−ＡＳＰ）、カラスパルガーゼペゴル；
ｐａｎ−Ｔｒｋ、ＲＯＳ１およびＡＬＫ阻害剤、例えば、エヌトレクチニブ、ＴＰＸ−０００５；
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、例えば、アレクチニブ、セリチニブ；
抗増殖性／有糸分裂阻害アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよびアナログ（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルニトロソウレア（カルムスチン）およびアナログ、ストレプトゾシンならびにトリアゼン（ダカルバジン）；
抗増殖性／有糸分裂阻害代謝拮抗剤、例えば、葉酸アナログ（メトトレキサート）；
白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチニムおよびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタンおよびアミノグルテチミド；
ホルモン、ホルモンアナログ（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミドおよびニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾールおよびアナストロゾール）；
抗凝固剤、例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩およびトロンビンの他の阻害剤；
繊維素溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジンおよびクロピドグレル；
抗遊走剤；
抗分泌剤（ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；
免疫抑制剤、例えば、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノレート；
成長因子阻害剤および血管内皮増殖因子阻害剤；
繊維芽細胞増殖因子阻害剤、例えば、ＦＰＡ１４；
抗ＶＥＧＦＲ抗体、例えば、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＧＮＲ−０１１、タニビルマブ；
抗ＶＥＧＦ／ＤＤＬ４抗体、例えば、ＡＢＴ−１６５；
抗カドヘリン抗体、例えば、ＨＫＴ−２８８；
抗ＣＤ７０抗体、例えば、ＡＭＧ−１７２；
抗ロイシンリッチリピート含有１５（ＬＲＲＣ１５）抗体、例えば、ＡＢＢＶ−０８５およびＡＲＧＸ−１１０；
アンギオテンシンレセプター遮断薬、一酸化窒素供与体；
アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、ＡＥＧ３５１５６、ＩＯＮＩＳ−ＫＲＡＳ−２．５Ｒｘ、ＥＺＮ−３０４２、ＲＸ−０２０１、ＩＯＮＩＳ−ＡＲ−２．５Ｒｘ、ＢＰ−１００（プレキシゲベルセン（ｐｒｅｘｉｇｅｂｅｒｓｅｎ））、ＩＯＮＩＳ−ＳＴＡＴ３−２．５Ｒｘ；
ＤＮＡ干渉オリゴヌクレオチド、例えば、ＰＮＴ２２５８、ＡＺＤ−９１５０；
抗ＡＮＧ−２抗体、例えば、ＭＥＤＩ３６１７およびＬＹ３１２７８０４；
抗ＡＮＧ−１／ＡＮＧ−２抗体、例えば、ＡＭＧ−７８０；
抗ＭＥＴ／ＥＧＦＲ抗体、例えば、ＬＹ３１６４５３０；
抗ＥＧＦＲ抗体、例えば、ＡＢＴ−４１４、ＡＭＧ−５９５、ネシツムマブ、ＡＢＢＶ−２２１、デパツキシズマブマホドチン（ＡＢＴ−４１４）、トムゾツキシマブ（ｔｏｍｕｚｏｔｕｘｉｍａｂ）、ＡＢＴ−８０６、ベクティビックス、モドツキシマブ、ＲＭ−１９２９；
抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えば、エマクツズマブ、ＬＹ３０２２８５５、ＡＭＧ−８２０、ＦＰＡ−００８（カビラリズマブ）；
抗ＣＤ４０抗体、例えば、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ−ＣＤ４０、ＡＰＸ−００５Ｍ、ＡＢＢＶ−４２８；
抗エンドグリン抗体、例えば、ＴＲＣ１０５（カロツキシマブ）；
抗ＣＤ４５抗体、例えば、１３１Ｉ−ＢＣ８（ｌｏｍａｂ−Ｂ）；
抗ＨＥＲ３抗体、例えば、ＬＪＭ７１６、ＧＳＫ２８４９３３０；
抗ＨＥＲ２抗体、例えば、マルゲツキシマブ、ＭＥＤＩ４２７６、ＢＡＴ−８００１；
抗ＨＬＡ−ＤＲ抗体、例えば、ＩＭＭＵ−１１４；
抗ＩＬ−３抗体、例えば、ＪＮＪ−５６０２２４７３；
抗ＯＸ４０抗体、例えば、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ（ｔａｖｏｌｉｘｉｚｕｍａｂ））、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ−０４５１８６００、ＲＧ−７８８８、ＧＳＫ−３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ−９８６１７８、ＧＢＲ−８３８３、ＡＢＢＶ−３６８；
抗ＥｐｈＡ３抗体、例えば、ＫＢ−００４；
抗ＣＤ２０抗体、例えば、オビヌツズマブ、ＩＧＮ−００２；
抗ＣＤ２０／ＣＤ３抗体、例えば、ＲＧ７８２８；
抗ＣＤ３７抗体、例えば、ＡＧＳ６７Ｅ、オトレルツズマブ（ＴＲＵ−０１６）；
抗ＥＮＰＰ３抗体、例えば、ＡＧＳ−１６Ｃ３Ｆ；
抗ＦＧＦＲ−３抗体、例えば、ＬＹ３０７６２２６、Ｂ−７０１；
抗ＦＧＦＲ−２抗体、例えば、ＧＡＬ−Ｆ２；
抗Ｃ５抗体、例えば、ＡＬＸＮ−１２１０；
抗ＣＤ２７抗体、例えば、バルリルマブ（ＣＤＸ−１１２７）；
抗ＴＲＯＰ−２抗体、例えば、ＩＭＭＵ−１３２；
抗ＮＫＧ２ａ抗体、例えば、モナリズマブ；
抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えば、ＨＭＢＤ−００２；
抗ＰＶＲＩＧ抗体、例えば、ＣＯＭ−７０１
抗ＥｐＣＡＭ抗体、例えば、ＶＢ４−８４５；
抗ＢＣＭＡ抗体、例えば、ＧＳＫ−２８５７９１６；
抗ＣＥＡ抗体、例えば、ＲＧ−７８１３；
抗表面抗原分類３（ＣＤ３）抗体、例えば、ＭＧＤ０１５；
抗葉酸レセプターα抗体、例えば、ＩＭＧＮ８５３；
ＭＣＬ−１阻害剤、例えば、ＡＭＧ−１７６、ＡＭＧ−３９７、Ｓ−６４３１５およびＡＺＤ−５９９１、４８３−ＬＭ、Ａ−１２１０４７７、ＵＭＩ−７７、ＪＫＹ−５−０３７；
ｅｐｈａ２阻害剤、例えば、ＭＭ−３１０；
抗ＬＡＧ−３抗体、例えば、レラチマブ（ＯＮＯ−４４８２）、ＬＡＧ−５２５、ＭＫ
−４２８０、ＲＥＧＮ−３７６７；
ｒａｆキナーゼ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＲＡＦ−２６５；
ポリコームタンパク質（ＥＥＤ）阻害剤、例えば、ＭＡＫ６８３；
抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＩＬ−２Ｒ抗体、例えば、ＲＧ７４６１；
抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＴＲＡＩＬ−Ｒ２抗体、例えば、ＲＧ７３８６；
抗フコシルＧＭ１抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６０１２；
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えば、ラリメチニブ；
ＰＲＭＴ１阻害剤、例えば、ＭＳ２０３；
スフィンゴシンキナーゼ２（ＳＫ２）阻害剤、例えば、オパガニブ；
ＦＬＴ３−ＩＴＤ阻害剤、例えば、ＢＣＩ−３３２；
核赤血球転写因子（Ｎｕｃｌｅａｒ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ）２関連転写因子２刺激物質、例えば、オマベロキソロン（ＲＴＡ−４０８）；
トロポミオシンレセプターキナーゼ（ＴＲＫ）阻害剤、例えば、ＬＯＸＯ−１９５、ＯＮＯ−７５７９；
抗ＩＣＯＳ抗体、例えば、ＪＴＸ−２０１１、ＧＳＫ３３５９６０９；
抗ＤＲ５（ＴＲＡＩＬ２）抗体、例えば、ＤＳ−８２７３；
抗ＧＤ２抗体、例えば、ＡＰＮ−３０１；
抗インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）抗体、例えば、ＣＪＭ−１１２；
抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体、例えば、ＴＸ−２５０；
抗ＣＤ３８アテニュカイン（ａｔｔｅｎｕｋｉｎｅ）、例えば、ＴＡＫ５７３；
抗ムチン１抗体、例えば、ガチポツズマブ；
ムチン１阻害剤、例えば、ＧＯ−２０３−２Ｃ；
ＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤、例えば、ＢＩＯ−１１００６；
フォレートアンタゴニスト、例えば、アルフォリチキソリン；
ガレクチン−３阻害剤、例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２；
リン酸化されたＰ６８阻害剤、例えば、ＲＸ−５９０２；
ＣＤ９５／ＴＮＦ調節因子、例えば、オフラネルゲン・オバデノベク（ｏｆｒａｎｅｒｇｅｎｅ ｏｂａｄｅｎｏｖｅｃ）；
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＡＢＴＬ−０８１２；
汎ＰＩＭ（ｐａｎ−ＰＩＭ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ−０５３９１４；
ＩＬ−１２遺伝子刺激物質、例えば、ＥＧＥＮ−００１、タボキノゲン・テルセプラスミド（ｔａｖｏｋｉｎｏｇｅｎｅ ｔｅｌｓｅｐｌａｓｍｉｄ）；
熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、例えば、ＴＡＳ−１１６、ＰＥＮ−８６６；
ＶＥＧＦ／ＨＧＦアンタゴニスト、例えば、ＭＰ−０２５０；
ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＴＡＫ−６５９；
ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＡＳＮ−００２；
ＦＬＴ３チロシンキナーゼ、例えば、ＦＦ−１０１０１；
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ−３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）、例えば、ＣＤＸ−３０１；
ＦＬＴ３／ＭＥＫ１阻害剤、例えば、Ｅ−６２０１；
ＩＬ−２４アンタゴニスト、例えば、ＡＤ−ＩＬ２４；
ＲＩＧ−Ｉアゴニスト、例えば、ＲＧＴ−１００；
アエロリジン刺激物質、例えば、トプサリジン（ｔｏｐｓａｌｙｓｉｎ）など、
Ｐ−糖タンパク質１阻害剤、例えば、ＨＭ−３０１８１Ａ；
ＣＳＦ−１アンタゴニスト、例えば、ＡＲＲＹ−３８２、ＢＬＺ−９４５；
ＣＣＲ８阻害剤、例えば、Ｉ−３０９、ＳＢ−６４９７０１、ＨＧ−１０１３、ＲＡＰ−３１０；
抗メソテリン抗体、例えば、ＳＥＬ−４０３；
チミジンキナーゼ刺激物質、例えば、アグラチマゲン・ベサデノベク（ａｇｌａｔｉｍａｇｅｎｅ ｂｅｓａｄｅｎｏｖｅｃ）；
ポロ様キナーゼ１阻害剤、例えば、ＰＣＭ−０７５；
ＴＬＲ−７アゴニスト、例えば、ＴＭＸ−１０１（イミキモド）；
ＮＥＤＤ８阻害剤、例えば、ペボネジスタット（ＭＬＮ−４９２４）、ＴＡＳ−４４６４；
多面的経路調節因子、例えば、アバドミド（ＣＣ−１２２）；
ＦｏｘＭ１阻害剤、例えば、チオストレプトン；
抗ＭＵＣ１抗体、例えば、Ｍａｂ−ＡＲ−２０．５；
抗ＣＤ３８抗体、例えば、イサツキシマブ、ＭＯＲ−２０２；
ＵＢＡ１阻害剤、例えば、ＴＡＫ−２４３；
Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＶＡＬ−２０１；
ＶＤＡＣ／ＨＫ阻害剤、例えば、ＶＤＡ−１１０２；
ＢＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ＡＳＮ−００３；
Ｅｌｆ４ａ阻害剤、例えば、ロヒニチブ（ｒｏｈｉｎｉｔｉｂ）、ｅＦＴ２２６；
ＴＰ５３遺伝子刺激物質、例えば、ａｄ−ｐ５３；
ＰＤ−Ｌ１／ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＧＮＳ−１４８０；
レチノイン酸レセプターα（ＲＡＲα）阻害剤、例えば、ＳＹ−１４２５；
ＳＩＲＴ３阻害剤、例えば、ＹＣ８−０２；
ストロマ細胞由来因子１リガンド阻害剤、例えば、オラプテセド・ペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）（ＮＯＸ−Ａ１２）；
ＩＬ−４レセプター調節因子、例えば、ＭＤＮＡ−５５；
アルギナーゼ−Ｉ刺激物質、例えば、ペグジルアルギナーゼ（ｐｅｇｚｉｌａｒｇｉｎａｓｅ）；
トポイソメラーゼＩ阻害剤／低酸素誘導因子−１α阻害剤、例えば、ＰＥＧ−ＳＮ３８（フィルテカン・ペゴル（ｆｉｒｔｅｃａｎ ｐｅｇｏｌ））；
低酸素誘導因子−１α阻害剤、例えば、ＰＴ−２９７７、ＰＴ−２３８５；
ＣＤ１２２アゴニスト、例えば、ＮＫＴＲ−２１４；
ｐ５３腫瘍抑制タンパク質刺激物質、例えば、ケベトリン（ｋｅｖｅｔｒｉｎ）；
Ｍｄｍ４／Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えば、ＡＬＲＮ−６９２４；
キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、例えば、フィラネシブ（ＡＲＲＹ−５２０）；
ＣＤ８０−ｆｃ融合タンパク質阻害剤、例えば、ＦＰＴ−１５５；
メニンおよび混合系統白血病（ＭＬＬ）阻害剤、例えば、ＫＯ−５３９；
肝臓ｘレセプターアゴニスト、例えば、ＲＧＸ−１０４；
ＩＬ−１０アゴニスト、例えば、ＡＭ−００１０；
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ−２阻害剤、例えば、バルリチニブ；
ＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えば、ボロラニブ（ｖｏｒｏｌａｎｉｂ）；
ＩＲＡＫ４阻害剤、例えば、ＣＡ−４９４８；
抗ＴＬＲ−２抗体、例えば、ＯＰＮ−３０５；
カルモジュリン調節因子、例えば、ＣＢＰ−５０１；
グルココルチコイドレセプターアンタゴニスト、例えば、レラコリラント（ＣＯＲＴ−１２５１３４）；
第二ミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ；Ｓｅｃｏｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｏｆ ｃａｓｐａｓｅｓ）タンパク質阻害剤、例えば、ＢＩ−８９１０６５；
ラクトフェリン調節因子、例えば、ＬＴＸ−３１５；
Ｋｉｔチロシンキナーゼ／ＰＤＧＦレセプターαアンタゴニスト、例えば、ＤＣＣ−２６１８；
ＫＩＴ阻害剤、例えば、ＰＬＸ−９４８６；
エキスポーチン１阻害剤、例えば、エルタネキソール；
ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２／Ｅｐｈｂ４阻害剤、例えば、テセバチニブ；
抗ＣＤ３３抗体、例えば、ＩＭＧＮ−７７９；
抗ＫＭＡ抗体、例えば、ＭＤＸ−１０９７；
抗ＴＩＭ−３抗体、例えば、ＴＳＲ−０２２、ＬＹ−３３２１３６７、ＭＢＧ−４５３；
抗ＣＤ５５抗体、例えば、ＰＡＴ−ＳＣ１；
抗ＰＳＭＡ抗体、例えば、ＡＴＬ−１０１；
抗ＣＤ１００抗体、例えば、ＶＸ−１５；
抗ＥＰＨＡ３抗体、例えば、フィバツズマブ（ｆｉｂａｔｕｚｕｍａｂ）；
抗Ｅｒｂｂ抗体、例えば、ＣＤＸ−３３７９、ＨＬＸ−０２、セリバンツマブ；
抗ＡＰＲＩＬ抗体、例えば、ＢＩＯＮ−１３０１；
抗Ｔｉｇｉｔ抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６２０７、ＲＧ−６０５８；
ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、例えば、ＳＴＮＭ−０１；
ＲＡＳ阻害剤、例えば、ＮＥＯ−１００；
ソマトスタチンレセプターアンタゴニスト、例えば、ＯＰＳ−２０１；
ＣＥＢＰＡ遺伝子刺激物質、例えば、ＭＴＬ−５０１；
ＤＫＫ３遺伝子調節因子、例えば、ＭＴＧ−２０１；
ｐ７０ｓ６ｋ阻害剤、例えば、ＭＳＣ２３６３３１８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、例えば、Ｍ８８９１、ＡＰＬ−１２０２；
アルギニンＮ−メチルトランスフェラーゼ５阻害剤、例えば、ＧＳＫ−３３２６５９５；
抗プログラム細胞死タンパク質１（抗ＰＤ−１）抗体、例えば、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６）、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ−３４７７、ＳＣＨ−９００４７５、ラムブロリズマブ、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３−９１−４）、ピディリズマブ、ＰＦ−０６８０１５９１、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＧＬＳ−０１０（ＷＢＰ−３０５５）、ＡＫ−１０３（ＨＸ−００８）、ＭＧＡ−０１２、ＢＩ−７５４０９１、ＲＥＧＮ−２８１０（セミプリマブ）、ＡＧＥＮ−２０３４、ＪＳ−００１、ＪＮＪ−６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ）（ＣＢＴ−５０１）、ＬＺＭ−００９、ＢＣＤ−１００、ＬＹ−３３０００５４、ＳＨＲ−１２０１、ＢＡＴ−１３０６など、ならびに抗プログラム死リガンド１（抗−ＰＤ−Ｌ１）抗体、例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、ＣＫ−３０１，（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＥＤＩ０６８０、ＣＸ−０７２、ＣＢＴ−５０２、ＰＤＲ−００１（スパルタリズマブ）、ＴＳＲ−０４２（ドスタルリマブ）、ＪＴＸ−４０１４、ＢＧＢ−Ａ３３３、ＳＨＲ−１３１６、ＣＳ−１００１（ＷＢＰ−３１５５、ＫＮ−０３５、ＩＢＩ−３０８、ＦＡＺ−０５３およびＭＤＸ１１０５−０１；
ＰＤ−Ｌ１／ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、例えば、ＣＡ−１７０；
抗ＰＤ−Ｌ１／ＴＧＦβ抗体、例えば、Ｍ７８２４；
抗トランスフェリン抗体、例えば、ＣＸ−２０２９；
抗ＩＬ−８（インターロイキン−８）抗体、例えば、ＨｕＭａｘ−Ｉｎｆｌａｍ；
ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調症）阻害剤、例えば、ＡＺＤ０１５６；
ＣＨＫ１阻害剤、ＧＤＣ−０５７５、ＬＹ２６０６３６８（プレキサセルチブ）、例えば、ＳＲＡ７３７、ＲＧ７７４１（ＣＨＫ１／２）、；
ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えば、ＢＬ−８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサフォル（ｂｕｒｉｘａｆｏｒ）（ＴＧ−００５４）、Ｘ４Ｐ−００２、Ｘ４Ｐ−００１−ＩＯ；
ＥＸＨ２阻害剤、例えば、ＧＳＫ２８１６１２６；
ＨＥＲ２阻害剤、例えば、ネラチニブ、ツカチニブ（ＯＮＴ−３８０）；
ＫＤＭ１阻害剤、例えば、ＯＲＹ−１００１、ＩＭＧ−７２８９、ＩＮＣＢ−５９８７
２、ＧＳＫ−２８７９５５２など
ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、例えば、ＡＺＤ−５０６９；
ＧＭ−ＣＳＦ抗体、例えば、レンジルマブ；
ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＭＳＣ２４９０４８４Ａ（ネジセルチブ（ｎｅｄｉｓｅｒｔｉｂ））、ＶＸ−９８４、ＡｓｉＤＮＡ（ＤＴ−０１）；
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＸＳ−１９６およびソトラスタウリン；
選択的エストロゲンレセプター機能抑制物質（ＳＥＲＤ）、例えば、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）、ＲＧ６０４６、ＲＧ６０４７、エラセストラント（ＲＡＤ−１９０１）およびＡＺＤ９４９６；
選択的エストロゲンレセプター共有結合型アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡｓ）、例えば、Ｈ３Ｂ−６５４５；
選択的アンドロゲンレセプター調節因子（ＳＡＲＭ）、例えば、ＧＴＸ−０２４およびダロルタミド；
トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）キナーゼアンタゴニスト、例えば、ガルニセルチブ；
抗トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）抗体、例えば、ＬＹ３０２２８５９、ＮＩＳ７９３およびＸＯＭＡ０８９；
二重特異性抗体、例えば、ＭＭ−１４１（ＩＧＦ−１／ＥｒｂＢ３）、ＭＭ−１１１（Ｅｒｂ２／Ｅｒｂ３）、ＪＮＪ−６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＰＲＳ−３４３（ＣＤ−１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＪＮＪ−６１１８６３７２（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＡＭＧ−２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ−９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）バンシズマブ（ｖａｎｃｉｚｕｍａｂ）（アンジオポエチン／ＶＥＧＦ）、ＰＦ−０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＦＭ−１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ−１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ−１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＭＣＬＡ−１２８（ＨＥＲ２／ＨＥＲ３）、ＪＮＪ−０８１９、ＪＮＪ−７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＡＭＧ−７５７（ＤＬＬ３−ＣＤ３）、ＭＧＤ−０１３（ＰＤ−１／ＬＡＧ−３）、ＡＫ−１０４（ＣＴＬＡ−４／ＰＤ−１）、ＡＭＧ−３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ−４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＢＩ−８３６８８０（ＶＥＦＧ／ＡＮＧ２）、ＪＮＪ−６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ−００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）およびＭＧＤ−００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）；
変異選択的ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＰＦ−０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ）、ＡＳＰ８２７３、ＡＣＥＡ−００１０およびＢＩ−１４８２６９４；
抗ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導性腫瘍壊死因子レセプター関連タンパク質）抗体、例えば、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ−１５４、ＩＮＣＡＧＮ−１８７６、ＴＲＸ−５１８、ＢＭＳ−９８６１５６、ＭＫ−１２４８およびＧＷＮ−３２３；
抗デルタ様タンパク質リガンド３（ＤＤＬ３）抗体、例えば、ロバルピツズマブ・テシリン；
抗クラスタリン抗体、例えば、ＡＢ−１６Ｂ５；
抗エフリン−Ａ４（ＥＦＮＡ４）抗体、例えば、ＰＦ−０６６４７２６３；
抗ＲＡＮＫＬ抗体、例えば、デノスマブ；
抗メソテリン抗体、例えば、ＢＭＳ−９８６１４８および抗ＭＳＬＮ−ＭＭＡＥ；
抗リン酸ナトリウム共輸送体２Ｂ（ＮａＰ２Ｂ）抗体、例えば、リファスツズマブなど、
抗ｃ−Ｍｅｔ抗体、例えば、ＡＢＢＶ−３９９；
アデノシンＡ２Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、ＣＰＩ−４４４、ＡＺＤ−４６３５、プレラデナントおよびＰＢＦ−５０９；
α−ケトグルタル酸脱水素酵素（ＫＧＤＨ）阻害剤、例えば、ＣＰＩ−６１３；
ＸＰＯ１阻害剤、例えば、セリネクソール（ＫＰＴ−３３０）；
イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤、例えば、エナシデニブ（ＡＧ−２２１）；
ＩＤＨ１阻害剤、例えば、ＡＧ−１２０およびＡＧ−８８１（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）、ＩＤＨ−３０５およびＢＡＹ−１４３６０３２；
インターロイキン−３レセプター（ＩＬ−３Ｒ）調節因子、例えば、ＳＬ−４０１；
アルギニンデアミナーゼ刺激物質、例えば、ペグアルギミナーゼ（ｐｅｇａｒｇｉｍｉｎａｓｅ）（ＡＤＩ−ＰＥＧ−２０）；
抗体薬物結合体、例えば、ＭＬＮ０２６４（抗ＧＣＣ，グアニリルシクラーゼＣ）、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブエムタンシン、Ｋａｄｃｙｃｌａ）、ミラツズマブ−ドキソルビシン（ｈＣＤ７４−ＤＯＸ）、ブレンツキシマブベドチン、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ、ポラツズマブベドチン、ＳＧＮ−ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ ｍｅｒｔａｎｓｉｎｅ）、ＳＡＲ３４１９、イサクツズマブゴビテカン（ｉｓａｃｔｕｚｕｍａｂ ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）、エンホルツマブベドチン（ＡＳＧ−２２ＭＥ）、ＡＳＧ−１５ＭＥ、ＤＳ−８２０１（（トラスツズマブデルクステカン）、２２５Ａｃ−リンツズマブ、Ｕ３−１４０２、１７７Ｌｕ−テトラキセタン−テツローマ（ｔｅｔｕｌｏｍａ）、チソツマブベドチン、アネツマブラブタンシン、ＣＸ−２００９、ＳＡＲ−５６６６５８、Ｗ−０１０１、ポラツズマブベドチンおよびＡＢＢＶ−０８５；
クローディン１８阻害剤、例えば、クローディキシマブ（ｃｌａｕｄｉｘｉｍａｂ）；
β−カテニン阻害剤、例えば、ＣＷＰ−２９１；
抗ＣＤ７３抗体、例えば、ＭＥＤＩ−９４４７（オレクルマブ）、ＣＰＸ−００６、ＩＰＨ−５３、ＢＭＳ−９８６１７９およびＮＺＶ−９３０；
ＣＤ７３アンタゴニスト、例えば、ＡＢ−６８０、ＰＳＢ−１２３７９、ＰＳＢ−１２４４１、ＰＳＢ−１２４２５およびＣＢ−７０８；
ＣＤ３９／ＣＤ７３アンタゴニスト、例えば、ＰＢＦ−１６６２；
ケモカインレセプター２（ＣＣＲ）阻害剤、例えば、ＰＦ−０４１３６３０９、ＣＣＸ−８７２、およびＢＭＳ−８１３１６０（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）など
チミジル酸合成酵素阻害剤、例えば、ＯＮＸ−０８０１；
ＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害剤、例えば、ロルラチニブ；
タンキラーゼ阻害剤、例えば、Ｇ００７−ＬＫ；
Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えば、ＣＭＧ−０９７およびＨＤＭ−２０１；
ｃ−ＰＩＭ阻害剤、例えば、ＰＩＭ４４７；
ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）およびＰＬＸ８３９４；
スフィンゴシンキナーゼ−２（ＳＫ２）阻害剤、例えば、Ｙｅｌｉｖａ（登録商標）（ＡＢＣ２９４６４０）；
細胞周期阻害剤、例えば、セルメチニブ（ＭＥＫ１／２）およびサパシタビン；
ＡＫＴ阻害剤、ＭＫ−２２０６、例えば、イパタセルチブ、アフレセルチブ、ＡＺＤ５３６３およびＡＲＱ−０９２、カピバセルチブおよびトリシリビン；
抗ＣＴＬＡ−４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質−４）阻害剤、例えば、トレメリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４およびＢＭＳ−９８６２１８；
ｃ−ＭＥＴ阻害剤、例えば、ＡＭＧ−３３７、サボリチニブ、チバンチニブ（ＡＲＱ−１９７）、カプマチニブおよびテポチニブ、ＡＢＴ−７００、ＡＧ２１３、ＡＭＧ−２０８、ＪＮＪ−３８８７７６１８（ＯＭＯ−１）、メレスチニブおよびＨＱＰ−８３６１；
ｃ−Ｍｅｔ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−８１７３７８およびＴＡＳ−１１５；
ｃ−Ｍｅｔ／ＲＯＮ阻害剤、例えば、ＢＭＳ−７７７６０７；
ＢＲＡＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ＢＧＢ−２８３；
ｂｃｒ／ａｂｌ阻害剤、例えば、レバスチニブ、アスシミニブ；
ＭＮＫ１／ＭＮＫ２阻害剤、例えば、ｅＦＴ−５０８；
ｍＴＯＲ阻害剤／シトクロムＰ４５０ ３Ａ４ 刺激因子、例えば、ＴＹＭＥ−８８など
リジン特異的脱メチル化酵素−１（ＬＳＤ１）阻害剤、例えば、ＣＣ−９００１１；
Ｐａｎ−ＲＡＦ阻害剤、例えば、ＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４およびＴＡＫ−５８０；
Ｒａｆ／ＭＥＫ阻害剤、例えば、ＲＧ７３０４；
ＣＳＦ１Ｒ／ＫＩＴおよびＦＬＴ３阻害剤、例えば、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）；
キナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ；
Ｅセレクチンアンタゴニスト、例えば、ＧＭＩ−１２７１；
分化誘導因子、例えば、トレチノイン；
上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えば、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）；
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ−３９８（リポソームイリノテカン）、ボサロキシンおよびＧＰＸ−１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ−６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ−２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ−００１０）およびイロフルベン（ＭＧＩ−１１４）；
コルチコステロイド、例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン
増殖因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
ヌクレオシドアナログ、例えば、ＤＦＰ−１０９１７など；
Ａｘｌ阻害剤、例えば、ＢＧＢ−３２４（ベムセンチニブ）およびＳＬＣ−０２１１；
ＢＥＴ阻害剤、例えば、ＩＮＣＢ−０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＴＥＮ−０１０、ＡＺＤ−５１５３、ＡＢＴ−７６７、ＢＭＳ−９８６１５８、ＣＣ−９００１０、ＧＳＫ５２５７６２（モリブレシブ）、ＮＨＷＤ−８７０、ＯＤＭ−２０７，ＧＳＫ−２８２０１５１、ＧＳＫ−１２１０１５１Ａ、ＺＢＣ２４６、ＺＢＣ２６０、ＺＥＮ３６９４、ＦＴ−１１０１、ＲＧ−６１４６、ＣＣ−９００１０、ミベブレシブ、ＢＩ−８９４９９９、ＰＬＸ−２８５３、ＰＬＸ−５１１０７、ＣＰＩ−０６１０およびＧＳ−５８２９；
ＰＡＲＰ阻害剤、例えば、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ＡＢＴ−７６７およびＢＧＢ−２９０；
プロテアソーム阻害剤、例えば、イキサゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、マリゾミブ；
グルタミナーゼ阻害剤、例えば、ＣＢ−８３９；
ワクチン、例えば、ペプチドワクチンＴＧ−０１（ＲＡＳ）、ＧＡＬＥ−３０１、ＧＡＬＥ−３０２、ネリペピムト−ｓ、ＳｕｒＶａｘＭ、ＤＳＰ−７８８８、ＴＰＩＶ−２００、ＰＶＸ−４１０、ＶＸＬ−１００、ＤＰＸ−Ｅ７、ＩＳＡ−１０１、６ＭＨＰ、ＯＳＥ−２１０１、ガリンペピムト−Ｓ、ＳＶＮ５３−６７／Ｍ５７−ＫＬＨ、ＩＭＵ−１３１；細菌ベクターワクチン、例えば、ＣＲＳ−２０７／ＧＶＡＸ、アキサリモゲン・フィロリスバク（ａｘａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｆｉｌｏｌｉｓｂａｃ）（ＡＤＸＳ１１−００１）；アデノウイルスベクターワクチン、例えば、ナドファラゲン・フィラデノベク（ｎａｄｏｆａｒａｇｅｎｅ ｆｉｒａｄｅｎｏｖｅｃ）；自家Ｇｐ９６ワクチン；樹状細胞ワクチン、例えば、ＣＶａｃｔｍ、スタパルデンセル−Ｔ（ｓｔａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）、エルトラパルデンセル−Ｔ（ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）、ＳＬ−７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ロカパルデンセル（ｒｏｃａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）（ＡＧＳ−００３）、ＤＣＶＡＣ、ＣＶａｃｔｍ、スタパルデンセルーＴ（ｓｔａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）、エルトラパルデンセル−Ｔ（ｅｌｔｒａｐｕｌｄｅｎｃｅｌ−Ｔ）、ＳＬ−７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ＡＤＸＳ３１−１４２；腫瘍溶解性ワクチン、例えば、タリモゲン・ラヘルパレプベク（ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ）、ペキサスチモゲン・デバシレプベク（ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ）、ＧＬ−ＯＮＣ１、ＭＧ１−ＭＡ３、パルボウイルスＨ−１、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、エナデノツシレブ（ｅｎａｄｅｎｏｔｕｃｉｒｅｖ）、ＭＧ１ＭＡ３、ＡＳＮ−００２（ＴＧ−１０４２）；治療用ワクチン、例えば、ＣＶＡＣ−３０１、ＣＭＰ−００１、ＰＦ−０６７５３５１２、ＶＢＩ−１９０１、ＴＧ−４０１０、ＰｒｏｓｃａＶａｘＴＭ；腫瘍細胞ワクチン、例えば、Ｖｉｇｉｌ（登録商標）（ＩＮＤ−１４２０５）、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ−Ｌワクチン；生弱毒化、組換え、血清型１ポリオウイルスワクチン、例えば、ＰＶＳ−ＲＩＰＯ；アダグロキサド・シモレニン（Ａｄａｇｌｏｘａｄ ｓｉｍｏｌｅｎｉｎ）；ＭＥＤＩ−０４５７；ＤＰＶ−００１ ａ腫瘍由来、オートファゴソーム濃縮がんワクチン；ＲＮＡワクチン、例えば、ＣＶ−９２０９、ＬＶ−３０５；ＤＮＡワクチン、例えば、ＭＥＤＩ−０４５７、ＭＶＩ−８１６、ＩＮＯ−５４０１；ｐ５３発現改変ワクシニアウイルスアンカラワクチン（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｖａｃｃｉｎｉａ ｖｉｒｕｓ Ａｎｋａｒａ ｖａｃｃｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｐ５３）、例えば、ＭＶＡ−ｐ５３；ＤＰＸ−Ｓｕｒｖｉｖａｃ；ＢｒｉａＶａｘＴＭ；ＧＩ−６３０１；ＧＩ−６２０７；およびＧＩ−４０００；
抗ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）抗体、例えば、デミシズマブ；
ＳＴＡＴ−３阻害剤、例えば、ナパブカシン（ＢＢＩ−６０８）；
ＡＴＰアーゼｐ９７阻害剤、例えば、ＣＢ−５０８３；
スムーズンド（ＳＭＯ）レセプター阻害剤、例えば、Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、旧ＬＤＥ−２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ−０４４９）、ＢＭＳ−８３３９２３、グラスデギブ（ＰＦ−０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０およびイトラコナゾール；
インターフェロンαリガンド調節因子、例えば、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ａバイオ後発品（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ロペグインターフェロンα−２ｂ（ＡＯＰ−２０１４、Ｐ−１１０１、ＰＥＧ ＩＦＮα−２ｂ）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンα１ｂ、ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ（Ｃａｎｆｅｒｏｎ、Ｒｏ−２５−３０３６）、インターフェロンα−２ａバイオ後発品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ，Ｉｎｔｅｒ２Ａ）、インターフェロンα−２ｂバイオ後続品（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ−Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋａｗｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｋａｆｅｒｏｎ）、αフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、ＰＥＧ化インターフェロンα−１ｂ、ペグインターフェロンα−２ｂバイオ後続品（Ａｍｅｇａ）、組換えヒトインターフェロンα−１ｂ、組換えヒトインターフェロンα−２ａ、組換えヒトインターフェロンα−２ｂ、ベルツズマブ−ＩＦＮα−２ｂ結合体、ダイナバックス（Ｄｙｎａｖａｘ）（ＳＤ−１０１）およびインターフェロンα−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ−１０５００、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）；
インターフェロンγリガンド調節因子、例えば、インターフェロンγ（ＯＨ−６０００、Ｏｇａｍｍａ１００）；
ＩＬ−６レセプター調節因子、例えば、トシリズマブ、シルツキシマブおよびＡＳ−１０１（ＣＢ−０６−０２、ＩＶＸ−Ｑ−１０１）；
テロメラーゼ調節因子、例えば、テルトモチド（ｔｅｒｔｏｍｏｔｉｄｅ）（ＧＶ−１００１、ＨＲ−２８０２、Ｒｉａｖａｘ）およびイメテルスタット（ＧＲＮ−１６３、ＪＮＪ−６３９３５９３７）；
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、テモゾロミド（ＣＣＲＧ−８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（Ｓ−１１０、ＳＧＩ−１１０）、ＫＲＸ−０４０２、ＲＸ−３１１７、ＲＲｘ−００１およびアザシチジン；
ＤＮＡジャイレース阻害剤、例えば、ピクサントロンおよびソブゾキサン；
Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤、例えば、ＡＢＴ−２６３、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ＡＢＴ−７３７およびＡＴ−１０１；
Ｎｏｔｃｈ阻害剤、例えば、ＬＹ３０３９４７８（ｃｒｅｎｉｇａｃｅｓｔａｔ）、タレクスツマブ（ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）（抗Ｎｏｔｃｈ２／３）およびＢＭＳ−９０６０２４；
抗ミオスタチン阻害剤、例えば、ランドグロズマブ（ｌａｎｄｏｇｒｏｚｕｍａｂ）；
ヒアルロニダーゼ刺激因子、例えば、ＰＥＧＰＨ−２０；
Ｗｎｔ経路阻害剤、例えば、ＳＭ−０４７５５、ＰＲＩ−７２４およびＷＮＴ−９７４；
γ−セクレターゼ阻害剤、例えば、ＰＦ−０３０８４０１４、ＭＫ−０７５２およびＲＯ−４９２９０９７；
Ｇｒｂ−２（増殖因子レセプター結合タンパク質−２）阻害剤、例えば、ＢＰ１００１；
ＴＲＡＩＬ経路誘導化合物、例えば、ＯＮＣ２０１およびＡＢＢＶ−６２１；
接着斑キナーゼ阻害剤、例えば、ＶＳ−４７１８、デファクチニブおよびＧＳＫ２２５６０９８；
ヘッジホッグ阻害剤、例えば、サリデギブ、ソニデギブ（ＬＤＥ２２５）、グラスデギブおよびビスモデギブ；
オーロラキナーゼ阻害剤、例えば、アリセルチブ（ＭＬＮ−８２３７）およびＡＺＤ−２８１１、ＡＭＧ−９００、バラセルチブおよびＥＮＭＤ−２０７６；
ＨＳＰＢ１調節因子（熱ショックタンパク質２７、ＨＳＰ２７）、例えば、ブリブジンおよびアパトルセン；
ＡＴＲ阻害剤、例えば、ＢＡＹ−９３７、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ６７８３、ＶＸ−８０３、ＶＸ−９７０（ベルゾセルチブ）およびＶＸ−９７０；
ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、サパニセルチブおよびビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）およびＭＥ−３４４；
ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、ゲダトリシブ、ＧＳＫ２１４１７９５、オミパリシブおよびＲＧ６１１４；
Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば、ＡＵＹ９２２、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＮＸ５４２２；
マウス二重微小染色体（ｍｄｍ２）がん遺伝子阻害剤、例えば、ＤＳ−３０３２ｂ、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ−２３２、ＨＤＭ２０１およびイダサヌトリン（ＲＧ７３８８）；
ＣＤ１３７アゴニスト、例えば、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ−０５０８２５６６）；
ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えば、ＡＤＵ−Ｓ１００（ＭＩＷ−８１５）、ＳＢ−１１２８５、ＭＫ−１４５４、ＳＲ−８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ−５３２、ＳＹＮ−ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ−１、ＳＲ−８２９１；
ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、ＦＧＦ−４０１、ＩＮＣＢ−０５４８２８、ＢＡＹ−１１６３８７７、ＡＺＤ４５４７、ＪＮＪ−４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５およびＤｅｂｉｏ−１３４７；
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）阻害剤、例えば、ＴＶＢ−２６４０；
抗ＫＩＲモノクローナル抗体、例えば、リリルマブ（ＩＰＨ−２１０２）およびＩＰＨ−４１０２；
抗原ＣＤ１９阻害剤、例えば、ＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ−５５１、ＡＦＭ−１１およびイネビリズマブ；
ＣＤ４４結合剤、例えば、Ａ６；
タンパク質ホスファテアーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅａｓｅ）２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤、例えば、ＬＢ−１００；
ＣＹＰ１７阻害剤、例えば、セビテロネル（ＶＴ−４６４）、ＡＳＮ−００１、ＯＤＭ−２０４、ＣＦＧ９２０およびアビラテロンアセテート；
ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＩＲＸ４２０４；
ヘッジホッグ／スムーズンド（ｈｈ／Ｓｍｏ）アンタゴニスト、例えば、タラデギブおよびパチデギブ；
補体Ｃ３調節因子、例えば、インプライムＰＧＧ；
ＩＬ−１５アゴニスト、例えば、ＡＬＴ−８０３、ＮＫＴＲ−２５５およびｈｅｔＩＬ−１５；
ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー）阻害剤、例えば、タゼメトスタット、ＣＰＩ−１２０５、ＧＳＫ−２８１６１２６；
腫瘍溶解性ウイルス、例えば、ペラレオレプ、ＣＧ−００７０、ＭＶ−ＮＩＳ治療、ＨＳＶ−１７１６、ＤＳ−１６４７、ＶＣＮ−０１、ＯＮＣＯＳ−１０２、ＴＢＩ−１４０１、タサデノツレブ（ｔａｓａｄｅｎｏｔｕｒｅｖ）（ＤＮＸ−２４０１）、ボシマゲン・アミレトロレプベク（ｖｏｃｉｍａｇｅｎｅ ａｍｉｒｅｔｒｏｒｅｐｖｅｃ）、ＲＰ−１、ＣＶＡ２１、Ｃｅｌｙｖｉｒ、ＬＯＡｄ−７０３およびＯＢＰ−３０１；
ＤＯＴ１Ｌ（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えば、ピノメトスタット（ＥＰＺ−５６７６）；
毒素、例えば、コレラ毒素、リシン、シュードモナス外毒素、ボルデテラ・パータシスアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素およびカスパーゼ活性化因子；
ＤＮＡプラスミド、例えば、ＢＣ−８１９；
ＰＬＫ１、２および３のＰＬＫ阻害剤、例えば、ボラセルチブ（ＰＬＫ１）；
ＷＥＥ１阻害剤、例えば、ＡＺＤ１７７５（アダボセルチブ）；
Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＡＴ１３１４８およびＫＤ０２５；
ＥＲＫ阻害剤、例えば、ＧＤＣ−０９９４、ＬＹ３２１４９９６およびＭＫ−８３５３；
ＩＡＰ阻害剤、例えば、ＡＳＴＸ６６０、ｄｅｂｉｏ−１１４３、ビリナパント、ＡＰＧ−１３８７およびＬＣＬ−１６１；
ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えば、ルルビネクテジン（ＰＭ−１１８３）およびＣＸ−５４６１；
チューブリン阻害剤、例えば、ＰＭ−１８４、ＢＡＬ−１０１５５３（リサバンブリン）、ＯＸＩ−４５０３、フルオラパシン（ＡＣ−０００１）およびプリナブリン；
Ｔｏｌｌ様レセプター４（ＴＬ４）アゴニスト、例えば、Ｇ１００、ＧＳＫ１７９５０９１およびＰＥＰＡ−１０；
伸長因子１α２阻害剤、例えば、プリチデプシン；
ＣＤ９５阻害剤、例えば、ＡＰＧ−１０１、ＡＰＯ−０１０およびアスネルセプト（ａｓｕｎｅｒｃｅｐｔ）；
ＷＴ１阻害剤、例えば、ＤＳＰ−７８８８；
スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）阻害剤、例えば、Ｈ３Ｂ−８８００など
ＰＤＧＦＲα／ＫＩＴ変異体特異的阻害剤、例えば、ＢＬＵ−２８５；
ＳＨＰ−２阻害剤、例えば、ＴＮＯ１５５（ＳＨＰ−０９９）、ＲＭＣ−４５５０、ＪＡＢ−３０６８およびＲＭＣ−４６３０；または
レチノイドＺレセプターγ（ＲＯＲγ）アゴニスト、例えば、ＬＹＣ−５５７１６。
【0194】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用され得る他の化学療法薬の例としては、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｓｉｎ）またはトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、ダウノマイシンおよびエトポシド）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファランおよびＢＣＮＵ）、チューブリン特異的作用物質（例えば、タキソールおよびビンブラスチン）および生物学的作用物質（例えば、抗ＣＤ２０抗体などの抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素およびサイトカイン）が挙げられる。
【0195】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）、および／またはＣＤ２０＋Ｂ細胞を選択的に枯渇させることによって働く他の作用物質と併用して使用される。
【0196】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を抗炎症剤と併用して投与する処置方法が、本明細書中に含められる。抗炎症剤としては、ＮＳＡＩＤｓ、非特異的およびＣＯＸ−２特異的シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｇｅｎａｓｅ）酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子レセプター（ＴＮＦ）レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤およびメトトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。
【0197】
ＮＳＡＩＤｓの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセンおよびナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの併用、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウムおよびヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤｓの例としては、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ−１に対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０でＣＯＸ−２を阻害する化合物）、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）および／またはロフェコキシブも挙げられる。
【0198】
さらなる実施形態において、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、アセチルサリチル酸またはアスピリン、サリチル酸ナトリウム、ならびにサリチル酸コリンおよびサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【0199】
抗炎症剤は、コルチコステロイドでもあり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよびプレドニゾンから選択され得る。
【0200】
いくつかの実施形態において、抗炎症性治療薬は、金チオリンゴ酸ナトリウムまたはオーラノフィンなどの金化合物である。
【0201】
いくつかの実施形態において、抗炎症剤は、代謝阻害剤（例えば、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、またはレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤）である。
【0202】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、抗Ｃ５モノクローナル抗体（例えば、エクリズマブまたはパキセリズマブ（ｐｅｘｅｌｉｚｕｍａｂ））、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ｅｎｔａｎｅｒｃｅｐｔ））、または抗ＴＮＦアルファモノクローナル抗体であるインフリキシマブである少なくとも１つの抗炎症性化合物と併用して使用される。
【0203】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、免疫抑制化合物（例えば、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチル）である少なくとも１つの活性な作用物質と併用して使用される。
【0204】
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１つまたはそれを超えるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤（例えば、化合物Ａ、ＢおよびＣ（それらの構造は下記に提供される）を含む）またはその薬学的に許容され得る塩と併用して使用される。
【0205】
【化46】
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化合物Ａ、ＢおよびＣは、ＷＯ２０１５／０１７４６０およびＷＯ２０１５／１００２１７に開示されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋαおよび／または汎ＰＩ３Ｋの阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例としては、ＡＣＰ−３１９、ＡＥＺＡ−１２９、ＡＭＧ−３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ））、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ＢＡＹ８０−６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ−０９４１、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＰＩ−１４５、ＩＰＩ−４４３、ＩＰＩ−５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ−８６６、ＲＧ７６０４、リゴサチブ、ＲＰ５０９０、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ−１２０２（ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ））、ＴＧＸ２２１、ＷＸ−０３７、Ｘ−３３９、Ｘ−４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ワートマニン、ＺＳＴＫ４７４、ならびにＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）およびＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例としては、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００７７、ＩＮＣＢ５０４６５、ＲＰ６５３０およびＳＲＸ３１７７が挙げられるが、これらに限定されない。
【0206】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤と併用して使用され得る。ＳＹＫ阻害剤の例としては、６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン、ＢＡＹ−６１−３６０６、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）（ＰＲＴ−０６２６０７）、エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ−５２３、ＮＶＰ−ＱＡＢ２０５ ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）、ならびにＵ．Ｓ．８４５０３２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものおよびＵ．Ｓ．２０１５／０１７５６１６に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0207】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と併用して使用され得る。ＴＫＩは、上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）、ならびに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）に対するレセプターを標的化し得る。ＴＫＩの例としては、アファチニブ（ａｆａｔｉｎｉｂ）、ＡＲＱ−０８７、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ（ｃｅｄｉｒａｎｉｂ）、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、ドビチニブ、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ（ｅｒｄａｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ、ラドチニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）およびＴＨ−４０００が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、ＴＫＩとしては、アファチニブ、ＡＲＱ−０８７（デラザンチニブ）、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ−６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ−２２１５）、ＦＰ−１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ、イマチニブ、ＫＸ２−３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ−２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ−９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ、キザルチニブ、ラドチニブ、ロシレチニブ、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）（ＨＭＰＬ−０１２）、スニチニブ、チボアニブ（ｔｉｖｏａｎｉｂ）、ＴＨ−４０００およびＭＥＤＩ−５７５（抗ＰＤＧＦＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0208】
なおも他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ）の１つまたはそれを超える阻害剤、またはＬＯＸＬに結合する物質（例えば、ヒトＬＯＸＬ２に対して産生された免疫グロブリンＩｇＧ４アイソタイプを有するヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）を含む）と併用して使用される。ＬＯＸＬ阻害剤としては、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４および／またはＬＯＸＬ５の阻害剤が挙げられる。ＬＯＸＬ阻害剤の例としては、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＯＸＬ２阻害剤の例としては、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0209】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｏｌｌ様レセプター８（ＴＬＲ８）阻害剤と併用して使用され得る。ＴＬＲ８阻害剤の例としては、Ｅ−６８８７、ＩＭＯ−４２００、ＩＭＯ−８４００、ＩＭＯ−９２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、モトリモド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモド、ＶＴＸ−１４６３およびＶＴＸ−７６３が挙げられるが、これらに限定されない。
【0210】
なおも別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ９）阻害剤と併用して使用され得る。ＴＬＲ９阻害剤の例としては、ＡＳＴ−００８、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、レフィトリモド（ｌｅｆｉｔｏｌｉｍｏｄ）、リテニモド（ｌｉｔｅｎｉｍｏｄ）、ＭＧＮ−１６０１およびＰＵＬ−０４２が挙げられるが、これらに限定されない。
【0211】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＢＴＫ（ブルトン（Ｂｒｕｔｉｎｇ’ｓ）チロシンキナーゼ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＢＴＫ阻害剤の例は、米国特許第７，４０５，２９５号に開示されている化合物である。ＢＴＫ阻害剤のさらなる例としては、（Ｓ）−６−アミノ−９−（１−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−３−イル）−７−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＢＧＢ−３１１１、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ−２９５１（エボブルチニブ（ｅｖｏｂｒｕｔｉｎｉｂ））、チラブルチニブ（ｔｉｒａｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＯＮＯ−４０５９）、ＰＲＮ−１００８、スペブルチニブ（ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）（ＣＣ−２９２）およびＴＡＫ−０２０が挙げられるが、これらに限定されない。ＢＴＫ阻害剤のさらなる例としては、ＣＢ９８８、Ｍ７５８３、ベカブルチニブ、ＡＲＱ−５３１、ＳＨＲ−１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ−１２およびＴＡＳ−５３１５が挙げられるが、これらに限定されない。
【0212】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＢＥＴ阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＢＥＴ阻害剤の例は、ＷＯ２０１４／１８２９２９（その全内容が参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物である。
【0213】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＴＢＫ（Ｔａｎｋ結合キナーゼ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＴＢＫ阻害剤の例は、ＷＯ２０１６／０４９２１１に開示されている化合物である。
【0214】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＭＭＰ阻害剤と併用して、がんの処置に有用である。例示的なＭＭＰ阻害剤としては、ＭＭＰ１〜１０の阻害剤が挙げられる。ＭＭＰ９阻害剤のさらなる例としては、マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、シペマスタット（Ｒｏ３２−３５５５）、ＧＳ−５７４５（アンデカリキシマブ）および国際公開第２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0215】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＯＸ４０阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＯＸ４０阻害剤の例は、Ｕ．Ｓ．８，４５０，４６０（その全内容が参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物である。
【0216】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ−１阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＪＡＫ−１阻害剤の例は、ＷＯ２００８／１０９９４３に開示されている化合物である。他のＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ−９１１５４３、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ（ｉｔａｃｉｔｉｎｉｂ））、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ−０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（かつてのタソシチニブ）、ＩＮＣＢ０５２７９３およびＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない。
【0217】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、インドールアミン−ピロール−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。そのようなＩＤＯ阻害剤の例は、ＷＯ２０１６／１８６９６７に開示されている化合物である。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＩＤＯ１阻害剤との併用において、がんの処置に有用であり、そのＩＤＯ１阻害剤としては、ＢＬＶ−０８０１、エパカドスタット、Ｆ−００１２８７、ＧＢＶ−１０１２、ＧＢＶ−１０２８、ＧＤＣ−０９１９、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、ＮＫＴＲ−２１８、ＮＬＧ−９１９系ワクチン、ＰＦ−０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ−３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ−２００８０２およびｓｈＩＤＯ−ＳＴが挙げられるが、これらに限定されない。ＩＤＯ１阻害剤の他の例としては、ＢＭＳ−９８６２０５、ＥＯＳ−２００２７１、ＫＨＫ−２４５５、ＬＹ−３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
【0218】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。式（Ｉ）の化合物との併用処置に有用なＭＥＫ阻害剤としては、アントロキノノール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−５１８）、ＭＴ−１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ユプロセルチブ（ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）およびトラメチニブが挙げられる。他の例示的なＭＥＫ阻害剤としては、ＰＤ−０３２５９０１、ピマセルチブ、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ−９０００３およびレファメチニブが挙げられる。
【0219】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤との併用において、がんの処置に有用である。ＡＳＫ阻害剤としては、例えばセロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）を含む、ＷＯ２０１１／００８７０９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／１１２７４１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0220】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表面抗原分類４７（ＣＤ４７）阻害剤と併用され得る。
【0221】
ＣＤ４７阻害剤の例としては、抗ＣＤ４７ｍＡｂ（Ｖｘ−１００４）、抗ヒトＣＤ４７ｍＡｂ（ＣＮＴＯ−７１０８）、ＣＣ−９０００２、ＣＣ−９０００２−ＳＴ−００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９−Ｇ４）、ＮＩ−１７０１、ＮＩ−１８０１、ＲＣＴ−１９３８およびＴＴＩ−６２１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0222】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤と併用され得る。ＣＤＫ阻害剤としては、ＣＤＫ１、２、３、４、６および９の阻害剤（例えば、アベマシクリブ、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（ＨＭＲ−１２７５、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ））、ＡＴ−７５１９、ＦＬＸ−９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴサチブ、セリネクサー、ＵＣＮ−０１およびＴＧ−０２）が挙げられる。他の例示的なＣＤＫ阻害剤としては、ジナシクリブ、イブランス、ＳＹ１３６５、ＣＴ−７００１、ＳＹ−１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブおよびトリラシクリブが挙げられる。
【0223】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、がんを処置するために、ジスコイジンドメインレセプター（ＤＤＲ）阻害剤と併用され得る。ＤＤＲ阻害剤には、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤が含まれる。ＤＤＲ阻害剤の例としては、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９−０１４２３４５（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１１−０２８７０１１（Ｏｎｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（Ｃｈｕｇａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0224】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、米国特許第８，５７５，３５３号に開示されているものおよびその等価物）と併用され得る。ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ−２４１、ＡＲ−４２、ＢＥＢＴ−９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ−５８１、ＣＳ−０５５（ＨＢＩ−８０００）、ＣＵＤＣ−９０７（フィメピノスタット（ｆｉｍｅｐｉｎｏｓｔａｔ））、エンチノスタット、ジビノスタット（ｇｉｖｉｎｏｓｔａｔ）、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、キシノスタット（ＪＮＪ−２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ−１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ−００１）、ボリノスタット（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例としては、チノスタムスチン、レメチノスタット、エンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
【0225】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤と組み合わされ得る。造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤の例としては、国際公開第１８１８３９５６号、国際公開第１８１８３９６４号、国際公開第１８１６７１４７号および国際公開第１６０９０３００号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0226】
抗ホルモン剤抗エストロゲン薬および選択的エストロゲンレセプター調節因子（ＳＥＲＭ）、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン薬ならびに腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害するように作用する上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体などの抗ホルモン剤も、「化学療法剤」の定義に含まれる。
【0227】
抗エストロゲン薬およびＳＥＲＭの例としては、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸＴＭを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。
【0228】
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎中でのエストロゲン産生を制御する。例としては、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセテート（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。
【0229】
抗アンドロゲン薬の例としては、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）、ゴセレリン、ＯＤＭ−２０１、ＡＰＣ−１００、ＯＤＭ−２０４が挙げられる。
【0230】
プロゲステロンレセプターアンタゴニストの例としては、オナプリストンが挙げられる。
【0231】
抗血管新生剤：抗血管新生剤としては、レチノイン酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ−２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ−パクリタキセル）、血小板因子４、プロタミンサルフェート（クルペイン）、硫酸化されたキチン誘導体（ズワイガニの殻から調製される）、硫酸化された多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、１−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ）、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリンなどのプロリンアナログを含むマトリックス代謝の調節因子、α，α’−ジピリジル、β−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン−血清、メタロプロテイナーゼ−３（ＣｈＩＭＰ−３）のニワトリ阻害剤、キモスタチン、β−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン、β−１−抗コラーゲナーゼ−血清、α−２−抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリト二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ）二ナトリウムすなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、ＢＢ−９４などのメタロプロテイナーゼ阻害剤、タスキニモドなどのＳ１００Ａ９の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の抗血管新生剤としては、これらの血管新生増殖因子：β−ＦＧＦ、α−ＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２に対する抗体、好ましくは、モノクローナル抗体が挙げられる。
【0232】
抗線維化剤：抗線維化剤としては、β−アミノプロピオニトリル（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに参照により本明細書に組み込まれる、リシルオキシダーゼの阻害剤およびコラーゲンの異常な沈着と関連する疾患および症状の処置におけるその使用に関連する米国特許第４，９６５，２８８号に開示されている化合物および様々な病的線維化状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関連する米国特許第４，９９７，８５４号に挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例示的な阻害剤は、参照により本明細書に組み込まれる、２−イソブチル−３−フルオロ−、クロロ−またはブロモ−アリルアミンなどの化合物に関連する米国特許第４，９４３，５９３号、２−（１−ナフチルオキシメチル）−３−フルオロアリルアミンに関連する米国特許第５，０２１，４５６号、米国特許第５，０５９，７１４号、米国特許第５，１２０，７６４号、米国特許第５，１８２，２９７号、米国特許第５，２５２，６０８号および米国特許出願公開第２００４−０２４８８７１号に記載されている。
【0233】
例示的な抗線維化剤としては、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より具体的には、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化された生成物を産生する第一級アミン、例えば、以下の第一級アミン：エミレンマミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびこれらの誘導体；セミカルバジドおよび尿素誘導体：ＢＡＰＮまたは２−ニトロエチルアミンなどのアミノニトリル；２−ブロモ−エチルアミン、２−クロロエチルアミン、２−トリフルオロエチルアミン、３−ブロモプロピルアミンおよびｐ−ハロベンジルアミンなどの不飽和または飽和ハロアミン；ならびにセレノホモシステインラクトンも挙げられる。
【0234】
他の抗線維化剤は、細胞を透過するまたは透過しない銅キレート剤である。例示的な化合物としては、リシルオキシダーゼによるリシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ化から生じるアルデヒド誘導体を遮断する間接的な阻害剤が挙げられる。例としては、チオールアミン、特に、Ｄ−ペニシラミンおよびそのアナログ、例えば、２−アミノ−５−メルカプト−５−メチルヘキサン酸、Ｄ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ−２−アミノ−３−メチル−３−（（２−アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム−４−（（ｐ−１−ジメチル−２−アミノ−２−カルボキシエチル）ジチオ）ブタンサルファレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２−アセトアミドエチル−２−アセトアミドエタンチオールスルファネート（ｓｕｌｐｈａｎａｔｅ）およびナトリウム−４−メルカプトブタンスルフィネート三水和物が挙げられる。
【0235】
免疫療法剤：免疫療法剤としては、患者を処置するのに適した治療用抗体が挙げられるが、これに限定されない。治療用抗体のいくつかの例としては、アバゴボマブ、ＡＢＰ−９８０、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ、アマツキシマブ、アナツモマブ、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ、シクスツムマブ、クリバツズマブ、コナツムマブ、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ（ｄｒｏｚｉｔｕｍａｂ）、デュリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ヅシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エクロメキシマブ、エロツズマブ、エミベツズマブ、エンシツキシマブ、エルツマキソマブ、エタラシズマブ、ファルレツズマブ、フィクラツズマブ、フィギツムマブ、フランボツマブ、フツキシマブ、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ、グレンバツムマブ、イブリツモマブ、イゴボマブ、イマグツズマブ、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）、ＭＤＸ−０１０、ＢＭＳ−７３４０１６およびＭＤＸ−１０１）、イラツムマブ、ラベツズマブ、レキサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ、ミツモマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブ、ナプツモマブ、ナルナツマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ、ＯＢＩ−８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ、パスドトクス、パトリツマブ、ペムツモマブ、ペルツズマブ、ピンツモマブ、プリツムマブ、ラコツモマブ、ラドレツマブ、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ、サマリズマブ、サツモマブ、シブロツズマブ、シルツキシマブ、ソリトマブ、シムツズマブ、タカツズマブ、タプリツモマブ、テナツモマブ、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ、ボツムマブ、ザルツムマブおよび３Ｆ８が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含む低悪性度Ｂ細胞がんを処置するために使用することができる。リツキシマブと化学療法剤の併用は、特に効果的である。
【0236】
例示的な治療用抗体は、インジウム−１１１、イットリウム−９０（９０Ｙ−クリバツズマブ）またはヨウ素−１３１などの放射性同位体粒子でさらに標識され得またはこれらと併用され得る。
【0237】
がん遺伝子治療および細胞療法：がん遺伝子治療および細胞療法としては、正常遺伝子をがん細胞に挿入して変異したまたは変化した遺伝子を置き換えること；変異した遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変；がん細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ；患者自身の免疫系のほとんどを置換してがん細胞に対する免疫応答を高めるように、または患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化してがん細胞を殺滅するように、またはがん細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入；がんに対する内因性免疫応答をさらに変更するために細胞活性を改変する遺伝的アプローチが挙げられる。
【0238】
遺伝子編集因子：ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガヌクレアーゼシステムからなる群から選択される。
【0239】
ＣＡＲ−Ｔ細胞療法およびＴＣＲ−Ｔ細胞療法：キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であって、ここで、そのＣＡＲは、腫瘍抗原結合ドメインを含む。その免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。ＴＣＲ−Ｔ細胞は、腫瘍細胞の表面上に存在する腫瘍由来のペプチドを標的とするように操作されている。細胞は、自己細胞または同種異系細胞であり得る。
【0240】
いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態において、細胞内ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメインまたは一次シグナル伝達ドメインと共刺激ドメインの両方を含む。いくつかの実施形態において、一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３Ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３Ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲβ（ＦｃΕＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦＣγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０およびＤＡＰ１２からなる群から選択される１またはそれを超えるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
【0241】
いくつかの実施形態において、共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−Ｉ）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１ｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１ｌａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択される１またはそれを超えるタンパク質の機能的ドメインを含む。
【0242】
いくつかの実施形態において、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞レセプターのα、βまたはΖ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３Ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ−１（ＣＤ１ｌａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒｕ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１ｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１ｌａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ｃからなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む。
【0243】
いくつかの実施形態において、抗原結合ドメインは、腫瘍抗原を結合する。いくつかの実施形態において、腫瘍抗原は、以下の群からなる群から選択される。ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、および１９Ａ２４とも称される）；Ｃ型レクチン様分子−１（ＣＬＬ−１またはＣＬＥＣＬＩ）；ＣＤ３３；上皮増殖因子レセプター変異形ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２−８）ａＮｅｕＳＡｃ（２−３）ｂＤＧａｉｐ（１−４）ｂＤＧＩｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦレセプターファミリメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（ＴｎＡｇ）または（ＧａＩＮＡｃｕ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；レセプターチロシンキナーゼ様オーファンレセプター１（ＲＯＲＩ）；Ｆｍｓ様、チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；がん胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３レセプターサブユニットα−２（ＩＬ−１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１レセプターα（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスティシン（Ｔｅｓｔｉｓｉｎ）またはＰＲＳＳ２１）；血管内皮増殖因子レセプター２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子レセプターβ（ＰＤＧＦＲ−β）；ステージ特異的胎児抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；デルタ様３（ＤＬＬ３）；葉酸レセプターα；レセプターチロシンタンパク質キナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面結合型（ＭＵＣ１）；上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロテアーゼ；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インシュリン様増殖因子１レセプター（ＩＧＦ−Ｉレセプター）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（Ｐｒｏｓｏｍｅ、Ｍａｃｒｏｐａｉｎ）サブユニット、β型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）およびエーベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子ホモログ１（Ａｂ１）（ｂｃｒ−ａｂ１）からなるがん遺伝子融合タンパク質；チロシナーゼ；エフリンＡ型レセプター ２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２−３）ｂＤＧａｌｐ（１−４）ｂＤＧｌｃｐ（１−１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸レセプターβ；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７−関連（ＴＥＭ７Ｒ）；前立腺の６回膜貫通上皮抗原Ｉ（ＳＴＥＡＰ１）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモンレセプター（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型レセプタークラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；ＧｌｏｂｏＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞レセプター１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリンレセプターβ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型レセプター２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚レセプター５１Ｅ２（ＯＲＳＩＥ２）；ＴＣＲγ選択的（Ａｌｔｅｒｎａｔｅ）リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−ｌａ）；メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；ＥＴＳ転座バリアント遺伝子６（ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ−ｖａｒｉａｎｔ ｇｅｎｅ ６）、染色体１２ｐ上に位置する（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンギオポエチン結合細胞表面レセプター２（Ｔｉｅ２）；メラノーマがん精巣抗原−１（ＭＡＤＣＴ−１）；メラノーマがん精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３、（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロステイン（ｐｒｏｓｔｅｉｎ）；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺がん腫瘍抗原−１（ＰＣＴＡ−１またはガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；アポトーシスのメラノーマ阻害剤（ｍｅｌａｎｏｍａ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ−アセチルグルコサミニル転移酵素Ｖ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲンレセプター；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄細胞腫症ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ ＩＢＩ）；ＣＣＣＴＣ−結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳすなわちＢｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮細胞癌腫抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ Ｉ）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物レセプター（ＲＡＧＥ−Ｉ）；腎ユビキタス１（ＲＵＩ）；腎ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；変異型熱ショックタンパク質７０−２（ｍｕｔ ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様レセプター１（ＬＡＩＲＩ）；ＩｇＡレセプターのＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様レセプターサブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモンレセプター様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン３（ＧＰＣ３）；ＦＣレセプター様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）。
【0244】
いくつかの実施形態において、腫瘍抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＢＭＣＡ、ＣＡ−１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ−ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ−１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ−Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ−２、ＥＧＰ−４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、組み合わせたＨＥＲ１−ＨＥＲ２、組み合わせたＨＥＲ２−ＨＥＲ３、ＨＥＲＶ−Ｋ、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ−１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＭ１．２４、ＨＭＷ−ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＬ−１１Ｒα、ＩＬ−１３Ｒ−α２、ＩＬ−２、ＩＬ−２２Ｒ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１−ＣＡＭ、Ｌ１−細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌ１−ＣＡＭ、ＭＡＧＥ Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ−１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ−３、ＴＲＡＩＬ−Ｒ１、ＴＲＡＩＬ−ＲＬ（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ−Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ−Ｉ、Ｇタンパク質共役型レセプター、α−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管形成因子、外来性コグネート結合分子（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｃｏｇｎａｔｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）（ＥｘｏＣＢＭ）、がん遺伝子産物、抗葉酸レセプター、ｃ−Ｍｅｔ、がん胎児抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ１）、エフリンＢ２、上皮腫瘍抗原、エストロゲンレセプター、胎児アセチルコリンレセプター（ｆｅｔａｌ ａｃｅｔｈｙｃｈｏｌｉｎｅ ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、Κ鎖、Κ軽鎖、ｋｄｒ、λ鎖、リビン（ｌｉｖｉｎ）、メラノーマ関連抗原、メソテリン、マウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、変異したｐ５３、変異したｒａｓ、壊死抗原、がん胎児性抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロンレセプター、前立腺特異抗原、ｔＥＧＦＲ、テネイシン、Ｐ２−ミクロギオブイイン（Ｍｉｃｒｏｇｉｏｂｕｉｉｎ）およびＦｃレセプター様５（ＦｃＲＬ５）より選択される。
【0245】
細胞療法の非限定的な例としては、アルゲンパンチュセル−Ｌ（Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ）、シプロイセル−Ｔ（Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、（ＢＰＸ−５０１）、リボゲンレクロイセル（ｒｉｖｏｇｅｎｌｅｃｌｅｕｃｅｌ）米国特許第９，０８９，５２０号、国際公開第２０１６／１００２３６号、ＡＵ−１０５、ＡＣＴＲ−０８７、活性化された同種異系ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ−１０９−ＡＡＮＫ、ＭＧ−４１０１、ＡＵ−１０１、ＢＰＸ−６０１、ＦＡＴＥ−ＮＫ１００、ＬＦＵ−８３５造血幹細胞、イミレクロイセル−Ｔ（Ｉｍｉｌｅｃｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、バルタロイセル−Ｔ（ｂａｌｔａｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）、ＰＮＫ−００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ−１５０４、ＥＴ−１５０１、ＥＴ−１５０２、ＥＴ−１９０、ＣＤ１９−ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ−１０５０処理された骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ−９２細胞、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス形質導入されたｈｕＣＡＲＴ−メソ細胞（ｍｅｓｏ ｃｅｌｌｓ）、ＣＡＲＴ−２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９−２８ｚ／４−１ＢＢＬ ＣＡＲ Ｔ細胞、自家４Ｈ１１−２８ｚ／ｆＩＬ−１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞、ＣＣＲ５−ＳＢＣ−７２８−ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４−１ＢＢＺ、ＣＨ−２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ−ＮＹ−ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ−ＲＴＳ−ＩＬ−１２、ＩＭＡ−１０１、ＩＭＡ−２０１、ＣＡＲＭＡ−０５０８、ＴＴ−１８、ＣＭＤ−５０１、ＣＭＤ−５０３、ＣＭＤ−５０４、ＣＭＤ−５０２、ＣＭＤ−６０１、ＣＭＤ−６０２およびＣＳＧ−００５が挙げられる。
【0246】
さらなる薬剤としては、腫瘍標的抗原が以下のものであるものが挙げられる：α−フェトプロテイン、例えば、ＥＴ−１４０２およびＡＦＰ−ＴＣＲ；
炭疽毒素レセプター１、例えば、抗ＴＥＭ８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法；
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、例えば、ｂｂ−２１２１、ＵＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＥＴ−１４０、ＫＩＴＥ−５８５、ＭＣＭ−９９８、ＬＣＡＲ−Ｂ３８Ｍ、ＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＳＥＡ−ＢＣＭＡ、ＢＢ２１２、ＵＣＡＲＴ−ＢＣＭＡ、ＥＴ−１４０、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１およびＡＵＴＯ−２（ＡＰＲＩＬ−ＣＡＲ）；
抗ＣＬＬ−１抗体、例えば、ＫＩＴＥ−７９６；
Ｂ７ホモログ６、例えば、ＣＡＲ−ＮＫｐ３０およびＣＡＲ−Ｂ７Ｈ６；
Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、例えば、ＴＢＩ−１５０１、ＣＴＬ−１１９ｈｕＣＡＲＴ−１９ Ｔ細胞、ＪＣＡＲ−０１５ 米国特許第７，４４６，１９０号、ＪＣＡＲ−０１４、ＪＣＡＲ−０１７、（国際公開第２０１６／１９６３８８号、国際公開第２０１６／０３３５７０号、国際公開第２０１５／１５７３８６号）、アキシカブタゲンシロロイセル（ＫＴＥ−Ｃ１９）、米国特許第７，７４１，４６５号、米国特許第６，３１９，４９４号、ＵＣＡＲＴ−１９、ＥＢＶ−ＣＴＬ、Ｔチサゲンレクロイセル−Ｔ（ＣＴＬ０１９）、国際公開第２０１２／０７９０００号、国際公開第２０１７／０４９１６６号、ＣＤ１９ＣＡＲ−ＣＤ２８−ＣＤ３Ζ−ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４−１ＢＢＬ武装化（ａｒｍｏｒｅｄ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｃ−ＣＡＲ−０１１、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ−２８−ΖＴ細胞、ＰＣＡＲ−０１９、ＭａｔｃｈＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ−０１およびＩＭ１９ ＣＡＲ−Ｔ；
Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、例えば、ＡＴＴＣＫ−２０；
Ｂリンパ球細胞接着、例えば、ＵＣＡＲＴ−２２およびＪＣＡＲ−０１８（国際公開第２０１６／０９０１９０号）；
ＮＹ−ＥＳＯ−１、例えば、ＧＳＫ−３３７７７９４およびＴＢＩ−１３０１；
炭酸脱水酵素、例えば、ＤＣ−Ａｄ−ＧＭＣＡＩＸ；
カスパーゼ９自殺遺伝子、例えば、ＣａｓｐａＣＩＤｅ ＤＬＩおよびＢＰＸ−５０１；
ＣＣＲ５、例えば、ＳＢ−７２８；
ＣＤｗ１２３、例えば、ＭＢ−１０２およびＵＣＡＲＴ−１２３；
ＣＤ２０ｍ、例えば、ＣＢＭ−Ｃ２０．１；
ＣＤ４、例えば、ＩＣＧ−１２２；
ＣＤ３０、例えば、ＣＡＲＴ３０（ＣＢＭ−Ｃ３０．１；
ＣＤ３３、例えば、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＣＤ３３；
ＣＤ３８、例えば、Ｔ−００７、ＵＣＡＲＴ−３８；
ＣＤ４０リガンド、例えば、ＢＰＸ−２０１；
ＣＥＡＣＡＭタンパク質４調節因子、例えば、ＭＧ７−ＣＡＲＴ；
クローディン６、例えば、ＣＳＧ−００２；
ＥＢＶ標的化（ｔａｒｇｅｔｅｄ）、例えば、ＣＭＤ−００３；
ＥＧＦＲ、例えば、自家４Ｈ１１−２８ｚ／ｆＩＬ−１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞；
エンドヌクレアーゼ、例えば、ＰＧＮ−５１４、ＰＧＮ−２０１；
エプスタインバーウイルス特異的Ｔリンパ球、例えば、ＴＴ−１０；
Ｅｒｂｂ２、例えば、ＣＳＴ−１０２、ＣＩＤｅＣＡＲ；
ガングリオシド（ＧＤ２）、例えば、４ＳＣＡＲ−ＧＤ２；
グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、例えば、ＣＩＫ−ＣＡＲ．ＰＳＭＡ、ＣＡＲＴ−ＰＳＭＡ−ＴＧＦβＲＤＮおよびＰ−ＰＳＭＡ−１０１；
グリピカン−３（ＧＰＣ３）、例えば、ＴＴ−１６およびＧＬＹＣＡＲ；
ヘモグロビン、例えば、ＰＧＮ−２３６；
肝細胞増殖因子レセプター、例えば、抗ｃＭｅｔ ＲＮＡ ＣＡＲ Ｔ；
ヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質、例えば、ＫＩＴＥ−４３９；
免疫グロブリンγＦｃレセプターＩＩＩ、例えば、ＡＣＴＲ０８７；
ＩＬ−１２、例えば、ＤＣ−ＲＴＳ−ＩＬ−１２；
ＩＬ−１２アゴニスト／ムチン１６、例えば、ＪＣＡＲ−０２０；
ＩＬ−１３α２、例えば、ＭＢ−１０１；
ＩＬ−２、例えば、ＣＳＴ−１０１；
Ｋ−Ｒａｓ ＧＴＰアーゼ、例えば、抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ｍＴＣＲ細胞療法；
神経細胞接着分子Ｌ１ Ｌ１ＣＡＭ（ＣＤ１７１）、例えば、ＪＣＡＲ−０２３；
潜在性膜タンパク質１／潜在性膜タンパク質２、例えば、Ａｄ５ｆ３５−ＬＭＰｄ１−２−形質導入された自家樹状細胞；
メラノーマ関連抗原１０、例えば、ＭＡＧＥ−Ａ１０Ｃ７９６Ｔ ＭＡＧＥ−Ａ１０ ＴＣＲ；
メラノーマ関連抗原３／メラノーマ関連抗原６（ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６）、例えば、ＫＩＴＥ−７１８；
メソテリン、例えば、ＣＳＧ−ＭＥＳＯおよびＴＣ−２１０；
ＮＫＧ２Ｄ、例えば、ＮＫＲ−２；
Ｎｔｒｋｒ１チロシンキナーゼレセプター、例えば、ＪＣＡＲ−０２４；
Ｔ細胞レセプター、例えば、ＢＰＸ−７０１およびＩＭＣｇｐ１００；
Ｔリンパ球、例えば、ＴＴ−１２；
腫瘍浸潤リンパ球、例えば、ＬＮ−１４４およびＬＮ−１４５；
ウィルムス腫瘍タンパク質、例えば、ＪＴＣＲ−０１６およびＷＴ１−ＣＴＬ；
【0247】
被験体提供される処置の方法のいずれもが、がんを有すると診断されたまたはがんを有すると疑われている被験体（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。本明細書において使用される場合、被験体は、例えば、ヒトを含む哺乳動物を表す。
【0248】
いくつかの実施形態において、被験体は、がんまたは過剰増殖性疾患に関連する１またはそれを超える症候を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、がんに関連する１またはそれを超える症候を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、がんの初期段階にある。他の実施形態において、被験体は、がんの進行した段階にある。
【0249】
ある実施形態において（Ｉｎ ｃｅｒｔａｉｎ）、被験体は、がんもしくは過剰増殖性疾患を発症するリスクがあり、または遺伝的にもしくはその他がんもしくは過剰増殖性疾患を発症する素因があり（例えば、リスク因子）、診断されたまたは診断されていないヒトであり得る。本明細書において使用される場合、「リスクがある」被験体は、がんを発症するリスクがある被験体である。被験体は、検出可能な疾患を有してもまたは有しなくてもよく、本明細書に記載されている処置方法の前に、検出可能な疾患を呈してもよくまたは呈しなくてもよい。リスクのある被験体は、本明細書中に記載されている、がんの発症と相関する測定可能なパラメータである１またはそれを超えるいわゆるリスク因子を有し得る。これらのリスク因子の１またはそれより多くを有する被験体は、これらのリスク因子がない個体よりがんを発症する確率がより高い。これらのリスク因子としては、例えば、年齢、性別、人種、食事、既往歴、疾患の前兆の存在、遺伝学的（例えば、遺伝性）検討および環境的曝露を挙げられ得る。いくつかの実施形態において、がんに対してリスクのある被験体としては、例えば、疾患を経験したことがある血縁者を有する被験体およびそのリスクが遺伝的または生化学的マーカーの分析によって判定されている被験体が挙げられる。
【0250】
さらに、被験体は、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはこれらの組み合わせなど、１またはそれを超える標準的な治療を受けているヒトであり得る。したがって、１またはそれを超えるキナーゼ阻害剤は、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはこれらの組み合わせの投与前、投与中または投与後に投与され得る。
【0251】
ある実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に対して実質的に不応性である、または（ｉｉ）化学療法での処置後に再発している、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方であるヒトであり得る。実施形態のいくつかにおいて、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの化学療法処置（標準的なまたは実験的な化学療法を含む）に対して不応性である。
【0252】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」は、特定の経路を調節し、それにより、適応症に罹患している被験体（ヒトなど）を処置するのに、または適応症の既存の症候を緩和するのに十分な量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書に提供されている詳細な開示に照らして、当業者の能力の範疇に属する。いくつかの実施形態において、治療有効量のＪＡＫ阻害剤、例えば、化合物Ａもしくはルキソリチニブまたは薬学的に許容され得るこれらの塩および治療有効量のＰＩ３Ｋ阻害剤、例えば、化合物Ｂ、化合物Ｃ、化合物Ｄもしくは化合物Ｅおよび薬学的に許容され得るこれらの塩は、（ｉ）病的細胞の数を低下させ得る；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小させ得る；（ｉｉｉ）末梢器官中への病的細胞の浸潤をある程度阻害し、遅滞させ、遅らせ、好ましくは停止させ得る；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ得る）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し得る；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防し、もしくは遅延させ得る；ならびに／または（ｖｉｉ）がんもしくは骨髄増殖性疾患と関連する症候の１もしくはそれより多くをある程度緩和し得る。他の実施形態において、治療有効量の化合物Ｂまたは化合物Ｃおよび治療有効量のオビヌツズマブは、（ｉ）がん細胞の数を低下させ得る；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小させ得る；（ｉｉｉ）末梢器官中へのがん細胞の浸潤をある程度阻害し、遅滞させ、遅らせ、好ましくは停止させ得る；（ｉｖ）腫瘍転移を阻害し得る（例えば、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ得る）；（ｖ）腫瘍増殖を阻害し得る；（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防し、もしくは遅延させ得る；ならびに／または（ｖｉｉ）がんと関連する症候の１もしくはそれより多くをある程度緩和し得る。様々な実施形態において、この量は、がんの症候の１またはそれより多くを回復させ、和らげ、軽減し、および／または遅延させるのに十分である。
【0253】
いくつかの実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、難治性ｉＮＨＬ、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ワルデンシュトレーム（Ｗａｌｄｅｓｔｒｏｍ’ｓ）マクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）である。一実施形態において、がんは微小残存病変（ＭＲＤ）である。さらなる実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）および難治性ｉＮＨＬから選択される。ある実施形態において、がんは低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）である。いくつかの実施形態において、がんは難治性ｉＮＨＬである。一実施形態において、がんは慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。他の実施形態において、がんはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【0254】
ある実施形態において、がんは、膵臓がん；膀胱がん；結腸直腸がん；転移性乳がんを含む乳がん；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺がんを含む前立腺がん；例えば、転移性腎細胞癌腫を含む腎臓または腎がん；肝細胞がん；例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞癌腫（ＢＡＣ）および肺の腺がんを含む肺がん；例えば、進行性上皮または原発性腹膜がんを含む卵巣がん；子宮頸がん；胃のがん；食道がん；例えば、頭頸部の扁平上皮細胞癌腫を含む頭頸部がん；メラノーマ；転移性神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌がん；例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成体多形神経膠芽腫および成体退形成星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨がん；並びに軟部組織肉腫、肝臓癌腫、直腸がん、陰茎癌腫、外陰がん、甲状腺がん、唾液腺癌腫、子宮内膜または子宮癌腫、肝細胞腫、肝細胞がん、肝臓がん、胃腸がんを含む胃のがんまたは胃がん、腹膜のがん、肺の扁平上皮癌腫、胃食道がん、胆道がん、胆嚢がん、結腸直腸／虫垂がん、扁平上皮細胞がん（例えば、上皮性扁平上皮細胞がん）からなる群から選択される固形腫瘍である。
【0255】
提供される処置の方法のいずれもが、様々な段階のがんを処置するために使用され得る。例として、がんの段階としては、初期、進行、局所的に進行、緩解、不応性、緩解後の再発および進行性が挙げられるが、これらに限定されない。
【0256】
リンパ腫または白血病併用療法：いくつかの化学療法剤が、リンパ腫または白血病を処置するのに適している。これらの化学療法剤としては、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、βアレチン、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ−３４１）、ブリオスタチン１、ブルスルファン（ｂｕｌｓｕｌｆａｎ）、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、カスポファンギンアセテート、ＣＣ−５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ−ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチンα、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミドおよびミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビンおよびリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、ハイパーＣＶＡＤ（高分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサートおよびシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、イホスファミド、塩酸イリノテカン、インターフェロンα−２ｂ、イクサベピロン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラクス（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、Ω３脂肪酸、Ｏｍｒ−ＩｇＧ−ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペリフォシン（ｐｅｒｉｆｏｓｉｎ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンα、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、リツキシマブ、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブおよびＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブおよびＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブおよびＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブよびＩＣＥ）およびＲ−ＭＣＰ（リツキシマブおよびＭＣＰ）、Ｒ−ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣｌ−７７９）、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、ＳＡＨＡ（スベラニロヒドロキサム酸またはスベロイル、アニリドおよびヒドラキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）が挙げられる。
【0257】
１つの改変されたアプローチは、モノクローナル抗体が、インジウム−１１１、イットリウム−９０およびヨウ素−１３１などの放射性同位体粒子と併用される放射免疫療法である。併用療法の例としては、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））およびＣＨＯＰとＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0258】
上記療法は、幹細胞移植もしくは処置で補充することができ、または幹細胞移植もしくは処置と併用することができる。治療的手技としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、インビトロ処置された末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【0259】
非ホジキンリンパ腫併用療法：非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特に、Ｂ細胞起源の非ホジキンリンパ腫の処置としては、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法およびこれらの組み合わせ、特に、抗体療法と化学療法の統合を使用することが挙げられる。
【0260】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置のための非結合型モノクローナル抗体の例としては、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ−４０および抗ＣＤ７４が挙げられる。
【0261】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例としては、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブおよびベバシズマブが挙げられる。
【0262】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する化学療法の標準的なレジメンの例としては、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ−ＣＨＯＰ、Ｒ−ＦＣＭ、Ｒ−ＣＶＰおよびＲ−ＭＣＰが挙げられる。
【0263】
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんに対する放射免疫療法の例としては、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））およびヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））が挙げられる。
【0264】
マントル細胞リンパ腫併用療法：マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）に対する治療的処置としては、ＣＨＯＰ、ハイパーＣＶＡＤおよびＦＣＭなどの併用化学療法が挙げられる。これらのレジメンは、併用療法Ｒ−ＣＨＯＰ、ハイパーＣＶＡＤ−ＲおよびＲ−ＦＣＭを形成するために、モノクローナル抗体リツキシマブで補充することもできる。上記療法のいずれもが、ＭＣＬを処置するために幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わされ得る。
【0265】
ＭＣＬを処置するための代替的アプローチは、免疫療法である。１つの免疫療法は、リツキシマブのようなモノクローナル抗体を使用する。別の免疫療法は、各患者の腫瘍の遺伝子構成を基礎とする、ＧＴＯＰ−９９などのがんワクチンを使用する。
【0266】
ＭＣＬを処置するための改変されたアプローチは、ヨウ素−１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））およびイットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））など、モノクローナル抗体が放射性同位体粒子と併用される放射免疫療法である。別の例では、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）は、ＣＨＯＰとともに逐次処置において使用される。
【0267】
ＭＣＬを処置するための他のアプローチとしては、高用量化学療法と連結された自家幹細胞移植、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標またはＰＳ−３４１）などのプロテアソーム阻害剤を投与すること、または特にリツキシマブと併用して、サリドマイドなどの抗血管新生剤を投与することが挙げられる。
【0268】
別の処置アプローチは、Ｂｃｌ−２タンパク質の分解をもたらし、化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させる、オブリメルセンなどの薬物を、他の化学療法剤と併用して投与することである。
【0269】
さらなる処置アプローチとしては、細胞増殖の阻害および細胞死さえ引き起こすことができるｍＴＯＲ阻害剤を投与することが挙げられる。非限定的な例は、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ−７７９）、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＳＦ−１１２６、ＰＱＲ−３０９（ビミラリシブ）、ボクスタリシブ、ＧＳＫ−２１２６４５８およびＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）または他の化学療法剤と併用されるテムシロリムスである。
【0270】
ＭＣＬに対するその他の最近の治療が、開示されている。このような例としては、フラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ−ロスコビチン（セリシシリブ、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラクス（ＧＸ１５−０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ細胞死レセプターＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ−３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標、ＣＣ−５０１３）およびゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）が挙げられる。
【0271】
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症併用療法：ワルデンシュトレームマクログロリン血症（ＷＭ）を処置するために使用される治療剤としては、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２−１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、βアレチン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、ｃａｍｐａｔｈ−１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ−５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、塩酸ドキソルビシン、ＤＴ−ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンα、エプラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イホスファミド、インジウム−１１１モノクローナル抗体ＭＮ−１４、ヨウ素−１３１トシツモマブ、塩酸イリノテカン、イクサベピロン、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モノクローナル抗体ＣＤ１９（チサゲンレクロイセル−Ｔ、ＣＡＲＴ−１９、ＣＴＬ−０１９）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、Ω３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペントスタチン、ペリフォシン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンα、組換えインターロイキン−１１、組換えインターロイキン−１２、リツキシマブ、サルグラモスチム、クエン酸シルデナフィル（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、ボリノスタット、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム−９０ヒト化エプラツズマブおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0272】
ＷＭを処置するために使用される治療的手技の例としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、インビトロ処置された末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素法、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【0273】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫併用療法：びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するために使用される治療剤としては、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭに対して列記された薬剤の多く、ならびにＩＣＥおよびＲ−ＩＣＥなどこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0274】
慢性リンパ球性白血病併用療法：慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するために使用される治療剤の例としては、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭに対して列記された薬剤の多く、ならびに以下の一般的な併用レジメン：ＣＶＰ、Ｒ−ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ−ＩＣＥ、ＦＣＲおよびＦＲを含む、併用化学療法および化学免疫療法が挙げられる。
【0275】
骨髄繊維症併用療法：骨髄繊維症阻害剤としては、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤よびチロシンキナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例は、サリデギブおよびビスモデギブである。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、プラシノスタットおよびパノビノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ギルテリチニブ、ラドチニブおよびカボザンチニブである。
【0276】
過剰増殖性障害併用療法：過剰増殖性障害を処置するために、ゲムシタビン、ｎａｂ−パクリタキセルおよびゲムシタビン／ｎａｂ−パクリタキセルが、ＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤とともに使用され得る。
【0277】
膀胱がん併用療法：膀胱がんを処置するために使用される治療剤としては、アテゾリズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、イドスファミド（ｉｄｏｓｆａｍｉｄｅ）、インターフェロンα２ｂ、メトトレキサート、マイトマイシン、ｎａｂ−パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、チオテパ、ビンブラスチンおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0278】
乳がん併用療法：乳がんを処置するために使用される治療剤としては、アルブミンに結合されたパクリタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イクサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ＰＥＧ化リポソームドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビンおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0279】
トリプルネガティブ乳がん併用療法：トリプルネガティブ乳がんを処置するために使用される治療剤としては、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタキセルおよびこれらの組み合わせが挙げられる。
【0280】
結腸直腸がん併用療法：結腸直腸がんを処置するために使用される治療剤としては、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ｚｉｖ−アフリベルセプトおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0281】
去勢抵抗性前立腺がん併用療法：去勢抵抗性前立腺がんを処置するために使用される治療剤としては、アビラテロン、カバジタキセル、ドセタキセル、エンザルタミド、プレドニゾン、シプロイセル−Ｔおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0282】
食道および食道胃接合部がん併用療法：食道および食道胃接合部がんを処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0283】
胃のがん併用療法：胃のがんを処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0284】
頭頸部がん併用療法：頭頸部がんを処置するために使用される治療剤としては、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ビノレルビンおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0285】
肝胆道がん併用療法：肝胆道がんを処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、シスプラチン、フルオロピリミジン、５−フルオロウラシル、ゲメシタビン（ｇｅｍｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、オキサリプラチン、ソラフェニブおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0286】
肝細胞癌腫併用療法：肝細胞癌腫を処置するために使用される治療剤としては、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ソラフェニブおよびこれらのあらゆる組み合わせが挙げられる。
【0287】
非小細胞肺がん併用療法：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するために使用される治療剤としては、アファチニブ、アルブミン結合されたパクリタキセル、アレクチニブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0288】
小細胞肺がん併用療法：小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を処置するために使用される治療剤としては、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｍｅ）、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ（ｉｐｉｌｌｉｍｕｍａｂ）、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0289】
メラノーマ併用療法：メラノーマがんを処置するために使用される治療剤としては、アルブミン結合されたパクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、コビメチニブ（ｃｏｂｉｅｍｔｉｎｉｂ）、ダブラフェニブ、ダカルバジン（ｄａｃｒａｂａｚｉｎｅ）、ＩＬ−２、イマチニブ、インターフェロンα２ｂ、イピリムマブ、ニトロソウレア、ニボルマブ、パクリタキセル、ペムブロリズマブ、ピリムマブ、テモゾロミド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチンおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0290】
卵巣がん併用療法：卵巣がんを処置するために使用される治療剤としては、５−フルオロウラシル、アルブミン結合されたパクリタキセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、酢酸リュープロリド、リポソームドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビンおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0291】
膵臓がん併用療法：膵臓がんを処置するために使用される治療剤としては、５−フルオロウラシル、アルブミンに結合されたパクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0292】
腎細胞癌腫併用療法：腎細胞癌腫を処置するために使用される治療剤としては、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、レバンチニブ（ｌｅｖａｎｔｉｎｉｂ）、ニボルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスおよびこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【0293】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、それぞれのがんの処置におけるケアの標準との併用において、がんの処置に有用である。当業者は、特定のがん治療分野におけるまたは所与のがんに関する、所与の日付時点におけるケアの標準を承知している。
【0294】
本願のある特定の実施形態は、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を含むかまたは使用する。その１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、がん、炎症、自己免疫疾患および／または関連症状の処置に有用な作用物質であり得る。その１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫治療薬、治療用抗体、放射線治療薬、抗新生物剤、抗がん剤、抗増殖剤またはそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、化学療法剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫治療薬、治療用抗体、放射線治療薬、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗増殖剤またはそれらの任意の組み合わせとともに使用され得るかまたは併用され得る。
【0295】
１つの実施形態において、本明細書中に記載されるさらなる抗がん剤と必要に応じて併用される式（Ｉ）の化合物は、抗新生物剤もしくは抗がん剤、抗線維化剤、抗抗炎症剤または免疫調節剤とともに使用され得るかまたは併用され得る。
【0296】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容され得る塩、または式（Ｉ）の化合物、および少なくとも１つのさらなる抗がん剤またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を含むキットが提供される。１つの実施形態において、キットは、がんまたは炎症症状の処置において使用するための指示書を含む。１つの実施形態において、キットにおける指示書は、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんおよび結腸がんから選択されるがんを処置するための薬学的組成物の使用に向けられている。
【0297】
本願は、１つまたはそれを超える標準治療（例えば、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはそれらの組み合わせ）を受けている被験体を処置するための方法も提供し、その方法は、式（Ｉ）の化合物を前記被験体に投与または同時投与する工程を含む。したがって、式（Ｉ）の１つまたはそれを超える化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、化学療法、放射線療法、免疫療法、手術またはそれらの組み合わせの投与前、投与中または投与後に投与され得る。
【0298】
１つの実施形態において、被験体は、（ｉ）少なくとも１つの化学療法処置に実質的に不応性であるか、または（ｉｉ）化学療法による処置後に再発しているか、または（ｉ）と（ｉｉ）の両方である、ヒトであり得る。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に不応性である。
【0299】
１つの実施形態において、被験体は、フルダラビン、リツキシマブ、オビヌツズマブ、アルキル化剤、アレムツズマブおよび他の化学療法処置（例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ−ＣＨＯＰ）；ハイパーＣＶＡＤ（高分画（ｈｙｐｅｒｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ）シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）；Ｒ−ハイパーＣＶＡＤ（リツキシマブ−ハイパーＣＶＡＤ）；ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）；ボルテゾミブおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびリツキシマブ；テムシロリムスおよびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）；ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））およびＣＨＯＰ；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾン）；Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ−ＣＶＰ）；ＩＣＥ（イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、カルボプラチン、エトポシド）；Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）；ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）；ＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）；ならびにＤ．Ｔ．ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、シクロホスファミド、エトポシド））から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは少なくとも４つの化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）に不応性である。
【0300】
化学療法処置（標準的または実験的な化学療法を含む）の他の例を下記に記載する。さらに、ある特定のリンパ腫の処置が、Ｃｈｅｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．，Ｌｅｏｎａｒｄ，Ｊ．Ｐ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ−Ｃｅｌｌ Ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｔｈｅ Ｎｅｗ ＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００８，３５９（６），ｐ．６１３−６２６；およびＷｉｅｒｄａ，Ｗ．Ｇ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＬＬ”Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ２００６，ｐ．２８５−２９４において概説されている。米国におけるリンパ腫発生パターンは、Ｍｏｒｔｏｎ，Ｌ．Ｍ．ら、“Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｂｙ ＷＨＯ Ｓｕｂｔｙｐｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ，１９９２−２００１”Ｂｌｏｏｄ ２００６，１０７（１），ｐ．２６５−２７６においてプロファイルされている。
【0301】
リンパ腫または白血病を処置する免疫治療薬の例としては、リツキシマブ（例えば、Ｒｉｔｕｘａｎ）、アレムツズマブ（例えば、Ｃａｍｐａｔｈ、ＭａｂＣａｍｐａｔｈ）、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＭＮ−１４抗体、抗ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ ＤＲ４およびＤＲ５抗体、抗ＣＤ７４抗体、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、ベバシズマブ、ＣＨＩＲ−１２．１２、エピラツズマブ（ｈＬＬ２−抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、ガリキシマブ（ｇａｌｉｘｉｍａｂ）、ｈａ２０、イブリツモマブチウキセタン、ルミリキシマブ、ミラツズマブ（ｍｉｌａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ（ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ）、ＰＲＯ１３１９２１、ＳＧＮ−４０、ＷＴ−１アナログペプチドワクチン、ＷＴ１ １２６−１３４ペプチドワクチン、トシツモマブ、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ−９６およびベルツズマブ（ｖｅｌｔｕｚｕｍａｂ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる免疫療法剤としては、個々の患者の腫瘍の遺伝子構成に基づいたがんワクチンの使用が挙げられ、例えば、リンパ腫ワクチンの例は、ＧＴＯＰ−９９（ＭｙＶａｘ（登録商標））である。
【0302】
リンパ腫または白血病を処置するための化学療法剤の例としては、アルデスロイキン、アルボシジブ、アンチネオプラストンＡＳ２−１、アンチネオプラストンＡ１０、抗胸腺細胞グロブリン、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）三水和物、アミノカンプトテシン、三酸化ヒ素、ベータアレチン（ｂｅｔａ ａｌｅｔｈｉｎｅ）、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ−２６３、ＢＭＳ−３４５５４１、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、カルボプラチン、キャンパス−１Ｈ、ＣＣ−５１０３、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）、シスプラチン、Ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ（Ｌｅｕｓｔａｒｉｎ）、Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）、Ｃｕｒｃｕｍｉｎ、シクロスポリン、Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（Ｃｙｌｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎ、Ｅｎｄｏｘａｎａ、Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）、シタラビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメタゾン、ＤＴ ＰＡＣＥ、ドセタキセル、ドラスタチン１０、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ａｄｒｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、塩酸ドキソルビシン、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、Ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ（ＲＡＤ００１）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム、メルファラン、メスナ（ｍｅｓｎａ）、Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ、Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ（Ｆｌｕｄａｒａ）、Ｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７−ＡＡＧ）、イホスファミド、塩酸イリノテカン、イクサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、ＣＣ−５０１３）、リンフォカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メトトレキサート、塩酸ミトキサントロン、モテクサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（ＧＸ１５−０７０）、オブリメルセン、酢酸オクトレオチド、オメガ−３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＰＤ０３３２９９１、ＰＥＧ化リポソーム塩酸ドキソルビシン、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、Ｐｅｎｔｓｔａｔｉｎ（Ｎｉｐｅｎｔ）、ペリフォシン、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、Ｒ−ロスコビチン（Ｓｅｌｉｃｉｌｉｂ、ＣＹＣ２０２）、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン−１２、組換えインターロイキン−１１、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、リツキシマブ、サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、クエン酸シルデナフィル、シンバスタチン、シロリムス、Ｓｔｙｒｙｌ ｓｕｌｐｈｏｎｅｓ、タクロリムス、タネスピマイシン、Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（ＣＣｌ−７７９）、Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ、治療用同種異系リンパ球、チオテパ、チピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブまたはＰＳ−３４１）、Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ（Ｏｎｃｏｖｉｎ）、硫酸ビンクリスチン、ビノレルビン二酒石酸塩、Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）、ボリノスタットおよびＦＲ（フルダラビン、リツキシマブ）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミド、ミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミド、リツキシマブ）、ハイパーＣＶＡＤ（高分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサート、シタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）、Ｒ−ＣＶＰ（リツキシマブ＋ＣＶＰ）、Ｒ−ＦＣＭ（リツキシマブ＋ＦＣＭ）、Ｒ−ＩＣＥ（リツキシマブ−ＩＣＥ）およびＲ−ＭＣＰ（リツキシマブＭＣＰ）が挙げられる。
【0303】
いくつかの実施形態において、がんは、メラノーマである。本明細書中に記載される化合物との併用において使用するのに適した作用物質としては、必要に応じて他の化学療法薬（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）およびシスプラチン）を伴うダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチンおよびタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチンと、ビンブラスチンと、ＤＴＩＣ、テモゾロマイドまたはＹＥＲＶＯＹＴＭとの併用が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に開示される化合物は、メラノーマの処置において、サイトカイン（例えば、インターフェロンアルファ、インターロイキン２および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））を含む免疫療法薬とも併用され得る。
【0304】
本明細書中に記載される化合物は、メラノーマの処置において、ワクチン治療と併用しても使用され得る。抗メラノーマワクチンは、ポリオ、麻疹および流行性耳下腺炎などのウイルスによって引き起こされる疾患を予防するために使用される抗ウイルスワクチンといくつかの点で似ている。弱くなったメラノーマ細胞または抗原と呼ばれるメラノーマ細胞の一部を患者に注射して、メラノーマ細胞を破壊するように身体の免疫系を刺激し得る。
【0305】
腕または脚に限定されるメラノーマは、例えば、隔離された脚の温熱灌流法を用いて、本明細書中に記載される１つまたはそれを超える化合物を含む作用物質の組み合わせでも処置され得る。この処置プロトコルは、関わっている脚の循環を身体の残りの部分から一時的に分離し、脚に供給している動脈に高用量の化学療法を注射するので、重篤な副作用を引き起こし得るこれらの用量に内部器官を曝露することなく、高用量が腫瘍の領域に提供される。通常、流体は、１０２°〜１０４°Ｆに加温される。この化学療法の手順において最もよく使用される薬物は、メルファランである。これは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と呼ばれる別の作用物質とともに、および必要に応じて式（Ｉ）の化合物と併用して、投与され得る。
【0306】
治療的処置は、幹細胞の移植または処置とともに、上述の治療のいずれかによって補われ得るか、またはそれらのいずれかと併用され得る。改変アプローチの１つの例は、モノクローナル抗体が放射性同位体粒子（例えば、インジウムＩｎ１１１、イットリウムＹ９０、ヨウ素Ｉ−１３１）と併用される放射免疫療法である。併用療法の例としては、ヨウ素−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イットリウム−９０イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）とＣＨＯＰとの併用が挙げられるが、これらに限定されない。
【0307】
式（Ｉ）の化合物による処置との併用において有用な他の治療的手技としては、末梢血幹細胞移植、自家造血幹細胞移植、自家骨髄移植、抗体療法、生物学的治療、酵素阻害剤治療、全身照射法、幹細胞注入、幹細胞の支援を伴う骨髄除去、インビトロで処置された末梢血幹細胞の移植、臍帯血移植、免疫酵素法、薬理学的研究、低ＬＥＴコバルト−６０ガンマ線治療、ブレオマイシン、従来の手術、放射線療法および骨髄非破壊的な同種異系造血幹細胞移植が挙げられる。
【0308】
いくつかの実施形態において、本願は、式（Ｉ）の化合物を、ＭＭＰ９結合タンパク質および／または１つもしくはそれを超えるさらなる治療薬、ならびに薬学的に許容され得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。１つの実施形態において、薬学的組成物は、ＭＭＰ９結合タンパク質、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬、および薬学的に許容され得る賦形剤、キャリアまたは希釈剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物および抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５を含む。
【0309】
１つの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、免疫調節剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に許容され得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態において、薬学的組成物は、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗炎症剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に許容され得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。ある特定の他の実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、抗ＭＭＰ９抗体ＡＢ００４５、抗新生物剤または抗がん剤である少なくとも１つのさらなる治療薬、および薬学的に許容され得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物との併用処置に有用なＭＭＰ９化合物としては、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、チペマスタット（ｃｉｐｅｍａｓｔａｔ）（Ｒｏ３２−３５５５）およびＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0310】
１つの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、免疫調節剤、例えば、免疫賦活剤または免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態において、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００および／またはＰＤ−１経路を含む免疫チェックポイントの機能を変化させることができる作用物質である。他の実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤としては、抗ＣＴＬＡ−４抗体（例えば、イピリムマブ）、抗ＬＡＧ−３抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０または抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７または抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０または抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０または抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ−１０抗体およびＡ２ａＲ薬物が挙げられる。そのようなある特定の免疫経路遺伝子産物に対しては、そのような遺伝子産物の小分子調節因子のような、そのような遺伝子産物のアンタゴニストまたはアゴニストの使用が企図される。１つの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤には、サイトカイン媒介性のシグナル伝達経路におけるメディエーターの機能を変化させることができるような作用物質が含まれる。
【0311】
いくつかの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療または抗がん剤は、がんの遺伝子治療または細胞療法である。がんの遺伝子治療および細胞療法には、正常な遺伝子をがん細胞に挿入して、変異したまたは変化した遺伝子を置き換えること；変異した遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変；がん細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ；患者自身の免疫系のほとんどを置換してがん細胞に対する免疫応答を高めるように、または患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化してがん細胞を殺滅するように、またはがん細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入；がんに対する内因性免疫応答をさらに変更するために細胞活性を改変する遺伝的アプローチが含まれる。非限定的な例は、Ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ−Ｌ（２つの膵臓細胞株）、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ、遺伝子ｐ５３のＳＧＴ−５３リポソームナノ送達（ｓｃＬ）；Ｔ細胞療法（例えば、ＣＤ１９ ＣＡＲ−Ｔ チサゲンレクロイセル−Ｔ（ＣＴＬ０１９）ＷＯ２０１２０７９０００、ＷＯ２０１７０４９１６６、アキシカブタゲンシロロイセル（ＫＴＥ−Ｃ１９）ＵＳ７７４１４６５、ＵＳ６３１９４９４、ＪＣＡＲ−０１５ ＵＳ７４４６１９０、ＪＣＡＲ−０１４、ＪＣＡＲ−０２０、ＪＣＡＲ−０２４、ＪＣＡＲ−０２３、ＪＴＣＲ−０１６、ＪＣＡＲ−０１８ ＷＯ２０１６０９０１９０、ＪＣＡＲ−０１７、（ＷＯ２０１６１９６３８８、ＷＯ２０１６０３３５７０、ＷＯ２０１５１５７３８６）、ＢＰＸ−５０１ ＵＳ９０８９５２０、ＷＯ２０１６１００２３６、ＡＵ−１０５、ＵＣＡＲＴ−２２、ＡＣＴＲ−０８７、Ｐ−ＢＣＭＡ−１０１；活性化同種異系ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ−１０９−ＡＡＮＫ、ＦＡＴＥ−ＮＫ１００、ＬＦＵ−８３５造血幹細胞である。
【0312】
１つの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。腫瘍は、抗原への慢性的な曝露に起因し、阻害性レセプターのアップレギュレーションを特徴とする、Ｔ細胞疲弊として知られる機構を利用することによって、免疫系を破壊する。これらの阻害性レセプターは、制御できない免疫反応を防ぐために、免疫チェックポイントとして働く。
【0313】
ＰＤ−１および阻害性コレセプター（例えば、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４、ＢおよびＴリンパ球減弱因子（Ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびＭｕｃｉｎドメイン−３（Ｔｉｍ−３）、リンパ球活性化遺伝子−３（Ｌａｇ−３；ＣＤ２２３）などは、チェックポイント制御因子と称されることが多い。それらは、細胞外の情報に基づいて、細胞周期進行および他の細胞内のシグナル伝達プロセスが進むべきか否かに影響する分子決定基として作用する。
【0314】
Ｔ細胞レセプター（ＴＣＲ）を介した特異的な抗原認識に加えて、Ｔ細胞活性化は、共刺激レセプターによって提供される正のシグナルと負のシグナルとのバランスによって制御される。これらの表面タンパク質は、通常、ＴＮＦレセプターまたはＢ７スーパーファミリーのメンバーである。活性化する共刺激分子に対するアゴニスト抗体および負の共刺激分子に対する阻止抗体が、Ｔ細胞の刺激を高めて、腫瘍の破壊を促進し得る。
【0315】
５５ｋＤの１型膜貫通タンパク質であるプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１またはＣＤ２７９）は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであるＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、誘導性共刺激物質（ＩＣＯＳ）およびＢＴＬＡを含むＴ細胞共刺激レセプターのＣＤ２８ファミリーのメンバーである。ＰＤ−１は、活性化Ｔ細胞上および活性化Ｂ細胞上で高度に発現される。ＰＤ−１の発現は、メモリーＴ細胞サブセット上でも様々な発現レベルで検出され得る。ＰＤ−１に特異的な２つのリガンド、すなわち、プログラム死−リガンド１（ＰＤ−Ｌ１であって、Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても知られる）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣまたはＣＤ２７３としても知られる）が同定されている。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は、マウスとヒトの両方の系において、ＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化をダウンレギュレートすると示されている（Ｏｋａｚａｋｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００７；１９：８１３−８２４）。ＰＤ−１とそのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２（抗原提示細胞（ＡＰＣ）上および樹状細胞（ＤＣ）上に発現される）との相互作用によって、負の制御性刺激が伝達されて、活性化Ｔ細胞の免疫応答が下方調節される。ＰＤ−１が遮断されると、この負のシグナルが抑制され、Ｔ細胞応答が増幅される。数多くの研究が、がんの微小環境がＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路を操っていること、およびＰＤ−Ｌ１発現の誘導ががんに対する免疫応答の阻害と関連するがゆえにがんの進行および転移を可能にさせていることを示している。ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１シグナル伝達経路は、いくつかの理由で、がん免疫回避の主要な機構である。この経路は、末梢に見られる活性化エフェクターＴ細胞の免疫応答の負の制御に関わっている。ＰＤ−Ｌ１は、がん微小環境においてアップレギュレートされるが、ＰＤ−１は、活性化された腫瘍浸潤Ｔ細胞上でもアップレギュレートされるので、阻害の不完全なサイクルを増強する可能性がある。この経路は、双方向のシグナル伝達を介した自然免疫と適応免疫の両方の制御にも複雑に関わっている。これらの因子は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１複合体を、がんが免疫応答を操り、それ自体の進行を促進し得る中心点にしている。
【0316】
臨床試験において試験される第１の免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂであるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）であった。ＣＴＬＡ−４は、ＰＤ−１、ＢＴＬＡ、ＴＩＭ−３、およびＴ細胞活性化のＶ−ドメイン免疫グロブリンサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）も含む、レセプターの免疫グロブリンスーパーファミリーに属する。抗ＣＴＬＡ−４ ｍＡｂは、ナイーブの細胞と抗原を経験した細胞の両方による「中断」を無くす強力なチェックポイント阻害剤である。
【0317】
治療は、ＣＤ８＋Ｔ細胞の抗腫瘍機能を高め、Ｆｏｘｐ３＋制御性Ｔ細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞の比を高め、制御性Ｔ細胞の抑制機能を阻害する。ＴＩＭ−３は、疲弊したＣＤ８＋Ｔ細胞によって発現される別の重要な阻害性レセプターとして同定された。がんのマウスモデルにおいて、最も機能障害性の腫瘍浸潤性ＣＤ８＋Ｔ細胞が、実際にＰＤ−１およびＬＡＧ−３を共発現することが示された。ＬＡＧ−３は、エフェクターＴ細胞の機能を制限し、制御性Ｔ細胞の抑制活性を増強するように作用する、最近同定された別の阻害性レセプターである。ＰＤ−１およびＬＡＧ−３は、マウスの腫瘍浸潤Ｔ細胞によって広範に共発現されること、およびＰＤ−１とＬＡＧ−３との組み合わされた遮断によって、がんのマウスモデルにおいて強力で相乗的な抗腫瘍免疫応答が誘発されることが最近明らかにされた。
【0318】
したがって、１つの実施形態において、本開示は、本明細書中に開示される式（Ｉ）の免疫チェックポイント阻害剤を１つまたはそれを超えるさらなる免疫チェックポイント阻害剤と併用して使用することを提供する。１つの実施形態において、本開示は、がんを処置または予防するために、本明細書中に開示される式（Ｉ）の免疫チェックポイント阻害剤を１つまたはそれを超えるさらなる免疫チェックポイント阻害剤および抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメントと併用して使用することを提供する。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、抗ＰＤ−１および／もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体または抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用阻害剤であり得る。いくつかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、Ｂ７−Ｈ１抗体、ＢＭＳ９３６５５９抗体、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）抗体、ＭＥＤＩ−４７３６抗体、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ抗体またはそれらの組み合わせであり得る。別の実施形態によると、抗ＰＤ−１抗体は、ニボルマブ抗体、ペンブロリズマブ抗体、ピジリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）抗体またはそれらの組み合わせであり得る。
【0319】
さらに、ＰＤ−１は、ＰＤ−Ｌ２−ＩｇＧ組換え融合タンパク質であるＡＭＰ−２２４によっても標的にされ得る。免疫応答における阻害性経路のさらなるアンタゴニストとしては、ＩＭＰ３２１、可溶性ＬＡＧ−３ Ｉｇ融合タンパク質、および腫瘍に対する免疫応答を増大させるために使用されるＭＨＣクラスＩＩアゴニストが挙げられる。リリルマブ（Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）は、ＫＩＲレセプターに対するアンタゴニストであり、ＢＭＳ９８６０１６は、ＬＡＧ３のアンタゴニストである。ＴＩＭ−３−ガレクチン−９経路は、これもまたチェックポイント阻害に対する有望な標的である別の阻害性チェックポイント経路である。ＲＸ５１８は、複数のタイプの免疫細胞（制御性Ｔ細胞、エフェクターＴ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞および活性化樹状細胞を含む）の表面上に発現されるＴＮＦレセプタースーパーファミリーのメンバーである糖質コルチコイド誘導腫瘍壊死因子レセプター（ＧＩＴＲ）を標的にし、活性化する。したがって、１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＩＭＰ３２１、リリルマブおよび／またはＢＭＳ９８６０１６と併用して使用され得る。
【0320】
本明細書中に記載される組成物および方法において使用され得る抗ＰＤ−１抗体としては、完全ヒトＩｇＧ４抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であるＮｉｖｏｌｕｍａｂ／ＭＤＸ−１１０６／ＢＭＳ−９３６５５８／ＯＮＯ１１５２；ヒト化ＩｇＧ１モノクローナル抗体であるピジリズマブ（ＭＤＶ９３００／ＣＴ−０１１）；ヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体であるペンブロリズマブ（ＭＫ−３４７５／ペンブロリズマブ／ランブロリズマブ）；デュルバルマブ（ＭＥＤＩ−４７３６）およびアテゾリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に記載される組成物および方法において使用され得る抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、アベルマブ；完全ヒトＩｇＧ４抗体であるＢＭＳ−９３６５５９；ヒトモノクローナル抗体であるアテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ−７４４６）；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８ＣおよびＭＤＸ１１０５−０１が挙げられるが、これらに限定されない。
【0321】
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、それを必要とする患者に、抗ＰＤ−１抗体であるニボルマブ、ペンブロリズマブおよび／またはピジリズマブと併用して投与される。１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物との併用処置に有用な抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５９、アテゾリズマブまたはアベルマブである。１つの実施形態において、免疫調節剤は、免疫チェックポイント経路を阻害する。別の実施形態において、免疫チェックポイント経路は、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ−３、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００およびＰＤ−１から選択される。本明細書中に記載される組成物および方法において式（Ｉ）の化合物と併用して使用され得るさらなる抗体としては、米国特許第８，００８，４４９号および同第７，９４３，７４３号にそれぞれ開示されている抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１抗体が挙げられる。
【0322】
１つの実施形態において、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、抗炎症剤である。ある特定の他の実施形態において、抗炎症剤は、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤である。本明細書中で使用されるとき、用語「ＴＮＦアルファ」、「ＴＮＦ−α」および「ＴＮＦα」は、相互交換可能である。ＴＮＦ−αは、主にマクロファージによって分泌されるが、リンパ系細胞、マスト細胞、内皮細胞、心筋細胞、脂肪組織、線維芽細胞および神経組織をはじめとした種々の他の細胞型によっても分泌される、炎症促進性サイトカインである。ＴＮＦ−αは、血清中のエンドトキシン誘導因子、カケクチンおよび分化誘導因子としても知られる。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）ファミリーは、ＴＮＦアルファ、ＴＮＦベータ、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）およびＬＩＧＨＴ（リンホトキシンに相同であって、誘導性の発現を示し、Ｔリンパ球によって発現されるレセプターであるＨＶＥＭに対してＨＳＶ糖タンパク質Ｄと競合する）、他の生理学的プロセスの中でも、体系的な炎症、腫瘍溶解、アポトーシスおよび急性期反応の惹起に関わる最も重要なサイトカインのいくつかを含む。
【0323】
上記の治療薬は、本明細書中に開示される化合物と併用して使用されるとき、例えば、参照されるマニュアル、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに示されている量、または有資格の介護者、すなわち、当業者に広く知られている量で使用され得る。本開示の方法では、そのような他の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に投与され得る。ある特定の他の治療薬は、単一の製剤またはキットに適用できるとき、組み合わされて、単一の製剤またはキットにされ得る。例えば、錠剤、カプセルまたは液体の製剤が、他の錠剤、カプセルまたは液体の製剤と組み合わされて、１つの固定用量または併用量の製剤またはレジメンにされ得る。他の組み合わせも、別々に、同時に、またはその他の方法で投与され得る。
【0324】
ＨＢＶに対する併用療法ある特定の実施形態において、ＨＢＶ感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置または予防するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。１つの実施形態において、ＨＢＶ感染症を有しているかまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置するための方法が提供され、その方法は、そのヒトに治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、治療有効量の１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
【0325】
ある特定の実施形態において、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置するための方法を提供し、その方法は、それを必要とする患者に、治療有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、ＨＢＶ感染症の処置に適した、治療有効量の１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と併用して投与する工程を含む。
【0326】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１、２、３、４つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、２つのさらなる治療薬と併用される。他の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、３つのさらなる治療薬と併用される。さらなる実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、４つのさらなる治療薬と併用される。その１、２、３、４つまたはそれを超えるさらなる治療薬は、同じクラスの治療薬から選択される異なる治療薬であり得、かつ／またはそれらは、異なるクラスの治療薬から選択され得る。
【0327】
ＨＢＶ併用療法の投与ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物が、上に記載されたような１つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用されるとき、組成物の構成要素は、同時または連続レジメンとして投与される。連続的に投与されるとき、その組み合わせは、２回またはそれを超える投与で投与され得る。
【0328】
本明細書中に開示される化合物と１つまたはそれを超えるさらなる治療薬との同時投与は、一般に、各作用物質の治療有効量が患者の身体内に存在するような、本明細書中に開示される化合物と１つまたはそれを超えるさらなる治療薬との同時投与または連続投与のことを指す。
【0329】
同時投与は、単位投与量の本明細書中に開示される化合物の投与の投与前または投与後の、単位投与量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を含む。本明細書中に開示される化合物は、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬の投与の数秒以内、数分以内または数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が、まず投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬が投与される。あるいは、他の実施形態において、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬が、まず投与された後、数秒以内または数分以内に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。いくつかの実施形態において、単位用量の本明細書中に開示される化合物が、まず投与された後、ある時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬が投与される。他の実施形態において、単位用量の１つまたはそれを超えるさらなる治療薬が、まず投与された後、ある時間（例えば、１〜１２時間）後に、単位用量の本明細書中に開示される化合物が投与される。
【0330】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、患者への同時投与用の単位剤形として、例えば、経口投与用の固形剤形として、１つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用される。
【0331】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の処置に有用な１つまたはそれを超える他の化合物を必要に応じて含み得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態において、その錠剤は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための別の活性成分を含み得る。
【0332】
ある特定の実施形態において、そのような錠剤は、１日１回の投与に適している。
【0333】
本明細書中に記載される化合物は、化学療法剤、免疫調節物質、免疫治療薬、治療用抗体、治療用ワクチン、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）、遺伝子修飾因子または遺伝子編集因子（ｇｅｎｅ ｅｄｉｔｏｒｓ）（例えば、ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ）、細胞療法（例えば、ＣＡＲ−Ｔ（キメラ抗原レセプターＴ細胞）およびＴＣＲ−Ｔ（操作されたＴ細胞レセプター）剤）またはそれらの任意の組み合わせのうちの１つまたはそれを超えるものとともに使用され得るかまたは併用され得る。
【0334】
上記の実施形態において、さらなる治療薬は、抗ＨＢＶ剤であり得る。例えば、さらなる治療薬は、ＨＢＶ併用薬、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための他の薬物、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、アポリポタンパク質Ａ１調節因子、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球減弱因子阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節因子、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的にする化合物、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、サイトカイン、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、エピジェネティック修飾因子、ファルネソイドＸレセプターアゴニスト、遺伝子修飾因子または編集因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ抗体、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質調節因子、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質刺激物質、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節因子、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の分泌またはアセンブリの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰｓ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫グロブリンアゴニスト、免疫グロブリンＧ調節因子、免疫調節物質、インドールアミン−２、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターフェロンアゴニスト、インターフェロンアルファ１リガンド、インターフェロンアルファ２リガンド、インターフェロンアルファ５リガンド調節因子、インターフェロンアルファリガンド、インターフェロンアルファリガンド調節因子、インターフェロンアルファレセプターリガンド、インターフェロンベータリガンド、インターフェロンリガンド、インターフェロンレセプター調節因子、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）遺伝子治療剤、Ａｘｌの調節因子、Ｂ７−Ｈ３の調節因子、Ｂ７−Ｈ４の調節因子、ＣＤ１６０の調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＩＣＯＳの調節因子、Ｍｅｒの調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、ＯＸ４０の調節因子、ＳＩＲＰアルファの調節因子、ＴＩＧＩＴの調節因子、Ｔｉｍ−４の調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激物質、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節因子、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、組換えスカベンジャーレセプターＡ（ＳＲＡ）タンパク質、組換えサイモシンアルファ−１、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子合成ヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡｓ）、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激物質（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＮＯＤ１の刺激物質、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節因子、サイモシンアゴニスト、サイモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ−３アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激物質、ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）調節因子、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）およびそれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【0335】
いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置することを必要とする患者においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置する方法であって、有効量の１またはそれを超える抗ＨＣＶ剤、例えば、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＮＳ３阻害剤またはこれらの組み合わせと併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。
【0336】
いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置することを必要とするヒトにおいてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置する方法であって、有効量のＮＳ５Ａ阻害剤と併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物を患者に投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施形態において、ＮＳ５Ａ阻害剤はレジパスビルまたはベルパタスビルである。いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置することを必要とするヒトにおいてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置する方法であって、有効量のＮＳ５Ｂ阻害剤と併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物を患者に投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施形態において、ＮＳ５Ｂ阻害剤はソホスブビルまたはメリシタビンである。いくつかの実施形態において、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置することを必要とするヒトにおいてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置する方法であって、有効量のＮＳ３阻害剤と併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物を患者に投与することを含む方法が、提供される。いくつかの実施形態において、ＮＳ３阻害剤はボキシラプレビルである。
【0337】
いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＮＳ５Ａ阻害剤と有効量のＮＳ５Ｂ阻害剤の両方の有効量を併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物が投与される。いくつかの実施形態において、ＮＳ５Ａ阻害剤はレジパスビルであり、ＮＳ５Ｂ阻害剤はソホスブビルである。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、ＮＳ５Ａ阻害剤とＮＳ５Ｂ阻害剤の固定用量の組み合わせと併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、レジパスビルとソホスブビルの固定用量の組み合わせと併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物が投与される。
【0338】
いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＮＳ５Ａ阻害剤と有効量のＮＳ５Ｂ阻害剤の両方の有効量と併用して、有効量の表１の化合物が投与される。いくつかの実施形態において、ＮＳ５Ａ阻害剤はレジパスビルであり、ＮＳ５Ｂ阻害剤はソホスブビルである。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、ＮＳ５Ａ阻害剤とＮＳ５Ｂ阻害剤の固定用量の組み合わせと併用して、有効量の表１の化合物が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、レジパスビルとソホスブビルの固定用量の組み合わせ（例えば、レジパスビル９０ｍｇ／ソホスブビル４００ｍｇ）と併用して、有効量の表１の化合物が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＨａｒｖｏｎｉ（登録商標）と併用して、有効量の表１の化合物が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、ベルパタスビルとソホスブビルの固定用量の組み合わせ（例えば、ベルパタスビル１００ｍｇ／ソホスブビル４００ｍｇ）と併用して、有効量の表１の化合物が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＥｐｃｌｕｓａ（登録商標）と併用して、有効量の表１の化合物が投与される。
【0339】
いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＮＳ５Ａ阻害剤と有効量のＮＳ５Ｂ阻害剤の両方の有効量と併用して、有効量の化合物１３９が投与される。いくつかの実施形態において、ＮＳ５Ａ阻害剤はレジパスビルであり、ＮＳ５Ｂ阻害剤はソホスブビルである。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、ＮＳ５Ａ阻害剤とＮＳ５Ｂ阻害剤の固定用量の組み合わせと併用して、有効量の化合物１３９が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、レジパスビルとソホスブビルの固定用量の組み合わせ（例えば、レジパスビル９０ｍｇ／ソホスブビル４００ｍｇ）と併用して、有効量の化合物１３９が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＨａｒｖｏｎｉ（登録商標）と併用して、有効量の化合物１３９が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、ベルパタスビルとソホスブビルの固定用量の組み合わせ（例えば、ベルパタスビル１００ｍｇ／ソホスブビル４００ｍｇ）と併用して、有効量の化合物１３９が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＥｐｃｌｕｓａ（登録商標）と併用して、有効量の化合物１３９が投与される。
【0340】
いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＮＳ５Ａ阻害剤と有効量のＮＳ５Ｂ阻害剤および必要に応じてＮＳ３阻害剤の両方の有効量と併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量の、ソホスブビル、ベルパタスビルおよびボキシラプレビル（例えば、ソホスブビル４００ｍｇ／ベルパタスビル１００ｍｇ／ボキシラプレビル１００ｍｇ）と併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物が投与される。いくつかの実施形態において、患者は、有効量のＶｏｓｅｖｉＴＭと併用して、有効量の本明細書に記載されている化合物（例えば、化合物１３９）が投与される。
【0341】
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の処置に有用な１つまたはそれを超える他の化合物を必要に応じて含み得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態において、その錠剤は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための別の活性成分（例えば、３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１調節因子、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球減弱因子阻害剤、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよび調節因子、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的にする化合物、コアタンパク質アロステリックモジュレーター、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、エピジェネティック修飾因子、ファルネソイドＸレセプターアゴニスト、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質調節因子、Ｂ型肝炎大エンベロープタンパク質刺激物質、Ｂ型肝炎構造タンパク質調節因子、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の分泌またはアセンブリの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰｓ阻害剤、ＩＬ−２アゴニスト、ＩＬ−７アゴニスト、免疫調節物質、インドールアミン−２阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターロイキン−２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リジンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、Ａｘｌの調節因子、Ｂ７−Ｈ３の調節因子、Ｂ７−Ｈ４の調節因子、ＣＤ１６０の調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＩＣＯＳの調節因子、Ｍｅｒの調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、ＯＸ４０の調節因子、ＳＩＲＰアルファの調節因子、ＴＩＧＩＴの調節因子、Ｔｉｍ−４の調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激物質、核タンパク質阻害剤、核タンパク質調節因子、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激物質（ＳＴＩＮＧ）のアゴニスト、ＮＯＤ１の刺激物質、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ−細胞表面糖タンパク質ＣＤ８調節因子、サイモシンアゴニスト、サイモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ−３阻害剤、ＴＬＲ−３アゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＴＬＲ−９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激物質、ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）調節因子、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤およびそれらの組み合わせ）を含み得る。
【0342】
ある特定の実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）調節因子、インターフェロンアルファレセプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチド（ｒｉｂｏｎｕｃｅｌｏｔｉｄｅ）レダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸレセプターアゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質、ＮＯＤ２刺激物質、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、組換えサイモシンアルファ−１、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤および他のＨＢＶ薬物から選択される１つ、２つ、３つ、４つまたはそれを超えるさらなる治療薬と併用される。
【0343】
ＨＢＶ併用薬ＨＢＶを処置するための併用薬の例としては、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩とエムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ））；ＡＢＸ−２０３とラミブジンとＰＥＧ−ＩＦＮ−アルファ；ＡＢＸ−２０３アデホビル（ａｄｅｆｏｖｉｒ）とＰＥＧ−ＩＦＮアルファ；およびＩＮＯ−１８００（ＩＮＯ−９１１２とＲＧ７９４４）が挙げられる。
【0344】
他のＨＢＶ薬物ＨＢＶを処置するための他の薬物の例としては、アルファ−ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）、ベータ−ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＬ−０３４、ＣＣＣ−０９７５、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＪＮＪ−５６１３６３７９、ニタゾキサニド（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ）、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ−２０５（モリキサン（ｍｏｌｉｘａｎ）、ＢＡＭ−２０５）、オリゴチド（ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ）、ミボチラート（ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ）、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、ＧＳＴ−ＨＧ−１３１、レバミゾール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、アロフェロン（ａｌｌｏｆｅｒｏｎ）、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、ＩＳＡ−２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ−２１０、ＯＢ−ＡＩ−００４、ＰＦ−０６、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８、ＲＧ−７８３４、ＵＢ−５５１およびＺＨ−２Ｎ、ならびにＵＳ２０１５０２１０６８２（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６／０１２２３４４（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１５１７３１６４、ＷＯ２０１６０２３８７７、ＵＳ２０１５２５２０５７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１２８３３５Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１２０１８６Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２３７０９０Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０７８３３Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０７８３２Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６１７６８９９Ａ（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６１０２４３８Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ１６０１２４７０Ａ１（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１６２２０５８６Ａ（Ｒｏｃｈｅ）およびＵＳ２０１５０３１６８７Ａ（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられる。
【0345】
ＨＢＶワクチンＨＢＶワクチンには、予防用ワクチンと治療用ワクチンの両方が含まれる。ＨＢＶ予防用ワクチンの例としては、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防用ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内，Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母，筋肉内，Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、ＨＢＡＩ−２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ五価ワクチン、ＬＢＶＤ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ ＨｅＸａおよびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンが挙げられる。
【0346】
ＨＢＶ治療用ワクチンの例としては、ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ−１５９８、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（イプシロンＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバント添加ワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換えＶＬＰベース治療用ワクチン（ＨＢＶ感染，ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、ＴＧ−１０５０およびＬｍ ＨＢＶが挙げられる。
【0347】
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ−１５７、ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、プラデフォビル（ｐｒａｄｅｆｏｖｉｒ）、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、フソリン（ｆｕｓｏｌｉｎ）、メタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＩＰ−１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩およびＨＳ−１０２３４が挙げられる。
【0348】
免疫調節物質免疫調節物質の例としては、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドール塩酸塩、インガロン（ｉｎｇａｒｏｎ）、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体であるミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５、ＡＩＣ−６４９およびＩＲ−１０３が挙げられる。
【0349】
Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）調節因子ＴＬＲ調節因子には、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３の調節因子が含まれる。ＴＬＲ３調節因子の例としては、リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、ポリ−ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ−３３、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、ＧＳ−９６８８およびＮＤ−１．１が挙げられる。
【0350】
ＴＬＲ７調節因子の例としては、ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、ＭＥＤＩ−９１９７、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２、ＲＧ−７８６３、ＲＧ−７７９５、ＲＧ−７８５４、ならびにＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が挙げられる。
【0351】
ＴＬＲ８調節因子の例としては、モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３、ならびにＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられる。
【0352】
ＴＬＲ９調節因子の例としては、ＢＢ−００１、ＢＢ−００６、ＣＹＴ−００３、ＩＭＯ−２０５５、ＩＭＯ−２１２５、ＩＭＯ−３１００、ＩＭＯ−８４００、ＩＲ−１０３、ＩＭＯ−９２００、アガトリモド（ａｇａｔｏｌｉｍｏｄ）、ＤＩＭＳ−９０５４、ＤＶ−１０７９、ＤＶ−１１７９、ＡＺＤ−１４１９、レフトリモド（ｌｅｆｔｏｌｉｍｏｄ）（ＭＧＮ−１７０３）、リテニモドおよびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０が挙げられる。
【0353】
インターフェロンアルファレセプターリガンドインターフェロンアルファレセプターリガンドの例としては、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンアルファ−１ｂ、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換えスーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロンａ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンアルファ２ａ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ロペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロン（ｉｎｔｅｒｅｆｅｒｏｎ）アルファ２ａ融合タンパク質）、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ２ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ−（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂ、ＳＦＲ−９２１６およびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が挙げられる。
【0354】
ヒアルロニダーゼ阻害剤ヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）が挙げられる。
【0355】
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１およびＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’が挙げられる。
【0356】
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例としては、ＢＭ６０１が挙げられる。
【0357】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤の例としては、ＡＧＥＮ−２０４１、ＡＧＥＮ−１８８４、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）、ベラタセプト、ＰＳＩ−００１、ＰＲＳ−０１０、Ｐｒｏｂｏｄｙ ｍＡｂ、トレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）およびＪＨＬ−１１５５が挙げられる。
【0358】
シクロフィリン阻害剤シクロフィリン阻害剤の例としては、ＣＰＩ−４３１−３２、ＥＤＰ−４９４、ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５、ＮＶＰ−０１５、ＮＶＰ−０１８、ＮＶＰ−０１９、ＳＴＧ−１７５、ならびにＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物が挙げられる。
【0359】
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例としては、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂが挙げられる。
【0360】
アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡアンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡの例としては、ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ−ＧＳＫ６−ＬＲｘ、ＧＳＫ−３３８９４０４、ＲＧ−６００４が挙げられる。
【0361】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉｓｉＲＮＡの例としては、ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡおよびＡＲＣ−５２０、ＡＲＣ−５２１、ＡＲＢ−１７４０、ＡＲＢ−１４６７が挙げられる。
【0362】
ＤＮＡ指向性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例としては、ＢＢ−ＨＢ−３３１が挙げられる。
【0363】
エンドヌクレアーゼ調節因子エンドヌクレアーゼ調節因子の例としては、ＰＧＮ−５１４が挙げられる。
【0364】
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例としては、Ｔｒｉｍｉｄｏｘが挙げられる。
【0365】
ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤の例としては、オウゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）が挙げられる。
【0366】
共有結合性閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例としては、ＢＳＢＩ−２５およびＣＨＲ−１０１が挙げられる。
【0367】
ファルネソイドＸレセプターアゴニストファルネソイドｘレセプターアゴニストの例はＥＹＰ−００１など。
【0368】
ＨＢＶ抗体Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体の例としては、ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＫＮ−００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮおよび完全ヒトモノクローナル抗体治療（Ｂ型肝炎ウイルス感染，Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）が挙げられる。モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例としては、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内，ｐＨ４，ＨＢＶ感染，Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）が挙げられる。ＨＢＣ−３４などの完全ヒトモノクローナル抗体。
【0369】
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。
【0370】
サイモシンアゴニストサイモシンアゴニストの例としては、組換えサイモシンアルファ１であるＴｈｙｍａｌｆａｓｉｎ（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が挙げられる。
【0371】
サイトカインサイトカインの例としては、組換えＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンが挙げられる。
【0372】
核タンパク質調節因子核タンパク質調節因子は、ＨＢＶコアタンパク質阻害剤またはＨＢＶキャプシドタンパク質阻害剤であり得る。核タンパク質調節因子の例としては、ＡＢ−４２３、ＡＴ−１３０、ＧＬＳ４、ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、モルホチアジンメシル酸塩、ＪＮＪ−３７９、ＲＧ−７９０７、ＡＢＩ−Ｈ０７３１、ＡＢＩ−Ｈ２１５８およびＤＶＲ−２３が挙げられる。
【0373】
キャプシド阻害剤の例としては、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４、（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏｃｈｅ）に開示されている化合物が挙げられる。
【0374】
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激物質レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質の例としては、ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０、ＲＧＴ−１００が挙げられる。
【0375】
ＮＯＤ２刺激物質ＮＯＤ２の刺激物質の例としては、ＳＢ−９２００が挙げられる。
【0376】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、ＡＣＰ−３１９、ＡＺＤ−８１８６、ＡＺＤ−８８３５、ブパリシブ、ＣＤＺ−１７３、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ−５４９、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＭＥ−４０１、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロト酸塩、ペリフォシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１、ＴＡＫ−１１７、ＨＭＰＬ−６８９、テナリシブ（ｔｅｎａｌｉｓｉｂ）、ボキスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）およびＣＬＲ−１４０１が挙げられる。
【0377】
インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤ＩＤＯ阻害剤の例としては、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、インドキシモド、Ｆ−００１２８７、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、ＧＢＶ−１０２８、ＧＢＶ−１０１２、ＮＫＴＲ−２１８、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１３７６５２（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３７３８（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）およびＷＯ２０１５１８８０８５（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示されている化合物が挙げられる。
【0378】
ＰＤ−１阻害剤ＰＤ−１阻害剤の例としては、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＢＧＢ−１０８、ＳＨＲ−１２１０、ＰＤＲ−００１、ＰＦ−０６８０１５９１、ＩＢＩ−３０８、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０およびｍＤＸ−４００が挙げられる。
【0379】
ＰＤ−Ｌ１阻害剤ＰＤ−Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、ＧＸ−Ｐ２、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４、ＣＸ−０７２およびＢＭＳ−９３６５５９が挙げられる。
【0380】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＷＯ２０１８０２６９７１、ＵＳ２０１８００４４３２９、ＵＳ２０１８００４４３０５、ＵＳ２０１８００４４３０４、ＵＳ２０１８００４４３０３、ＵＳ２０１８００４４３５０、ＵＳ２０１８００５７４５５、ＵＳ２０１８００５７４８６、ＵＳ２０１８００４５１４２、ＷＯ２０１８００４４９６３、ＷＯ２０１８０４４７８３、ＷＯ２０１８００９５０５、ＷＯ２０１８００４４３２９、ＷＯ２０１７０６６２２７、ＷＯ２０１７０８７７７７、ＵＳ２０１７０１４５０２５、ＷＯ２０１７０７９６６９、ＷＯ２０１７０７００８９、ＵＳ２０１７１０７２１６、ＷＯ２０１７２２２９７６、ＵＳ２０１７０２６２２５３、ＷＯ２０１７２０５４６４、ＵＳ２０１７０３２０８７５、ＷＯ２０１７１９２９６１、ＷＯ２０１７１１２７３０、ＵＳ２０１７０１７４６７９、ＷＯ２０１７１０６６３４、ＷＯ２０１７２０２７４４、ＷＯ２０１７２０２２７５、ＷＯ２０１７２０２２７３、ＷＯ２０１７２０２２７４、ＷＯ２０１７２０２２７６、ＷＯ２０１７１８０７６９、ＷＯ２０１７１１８７６２、ＷＯ２０１６０４１５１１、ＷＯ２０１６０３９７４９、ＷＯ２０１６１４２８３５、ＷＯ２０１６１４２８５２、ＷＯ２０１６１４２８８６、ＷＯ２０１６１４２８９４およびＷＯ２０１６１４２８３３に開示されているものなどの化合物と併用される。
【0381】
組換えサイモシンアルファ−１組換えサイモシンアルファ−１の例としては、ＮＬ−００４およびＰＥＧ化サイモシンアルファ−１が挙げられる。
【0382】
ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤ＢＴＫ阻害剤の例としては、ＡＢＢＶ−１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ−１９６）、ＡＲＱ−５３１、ＢＭＳ−９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ−０８５３、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＬ−３１９、ＭＳＣ−２３６４４４７、ＲＤＸ−０２２、Ｘ−０２２、ＡＣ−０５８、ＲＧ−７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ−５３１５、ＴＰ−０１５８、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６、Ｍ−２９５１、ＴＡＫ−０２０、ＡＣ−００２５、ならびにＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）およびＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示されている化合物が挙げられる。
【0383】
ＫＤＭ阻害剤ＫＤＭ５阻害剤の例としては、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示されている化合物が挙げられる。
【0384】
ＫＤＭ１阻害剤の例としては、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されている化合物およびＧＳＫ−２８７９５５２、ＲＧ−６０１６、ＯＲＹ−２００１が挙げられる。
【0385】
ＨＢＶ複製阻害剤Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕｄｉｎｅ）、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅが挙げられる。
【0386】
アルギナーゼ阻害剤アルギナーゼ阻害剤の例としては、ＣＢ−１１５８、Ｃ−２０１およびレスミノスタットが挙げられる。
【0387】
遺伝子治療および細胞療法遺伝子をサイレンシングする遺伝子改変；感染細胞を直接殺滅する遺伝的アプローチ；患者自身の免疫系のほとんどを置換して感染細胞に対する免疫応答を高めるように、または患者自身の免疫系を活性化して感染細胞を殺滅するように、または感染細胞を見つけ出して殺滅するようにデザインされた免疫細胞の注入；感染に対する内因性の免疫応答性をさらに変更するために細胞の活性を改変する遺伝的アプローチを含む遺伝子治療および細胞療法。
【0388】
遺伝子編集因子ゲノム編集システムは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システム、ジンクフィンガーヌクレアーゼシステム、ＴＡＬＥＮシステム、ホーミングエンドヌクレアーゼシステムおよびメガヌクレアーゼシステム；例えば、標的化切断を介したｃｃｃＤＮＡ除去およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の１つまたはそれを超えるウイルス遺伝子の変更からなる群より選択される。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子の変更（例えば、ノックアウトおよび／またはノックダウン）とは、（１）ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子発現の低減または排除、（２）Ｐｒｅｃｏｒｅ、Ｃｏｒｅ、Ｘタンパク質、長い表面タンパク質、中央の表面タンパク質、Ｓタンパク質（ＨＢｓ抗原およびＨＢｓＡｇとしても知られる）、ポリメラーゼタンパク質、および／またはＢ型肝炎のスプライシングされたタンパク質機能（ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＰｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐｏｌおよび／またはＨＢＳＰの干渉、または（３）ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＬＨＢｓ、ＭＨＢｓ、ＳＨＢｓ、Ｐｏｌおよび／またはＨＢＳＰタンパク質の細胞内、血清および／または実質内レベルの低減または排除のことを指す。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐおよび／またはＳＰ遺伝子のうちの１つまたはそれを超える遺伝子のノックダウンは、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡ内および／またはインテグレートされたＨＢＶ ＤＮＡ内の遺伝子を標的にすることによって行われる。
【0389】
ＣＡＲ−Ｔ細胞療法キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であって、ここで、そのＣＡＲは、ＨＢＶ抗原結合ドメインを含む。その免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞またはＮＫ細胞である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはそれらの組み合わせである。細胞は、自己細胞または同種異系細胞であり得る。
【0390】
ＴＣＲ−Ｔ細胞療法ＨＢＶ特異的Ｔ細胞レセプターを発現するＴ細胞。ＴＣＲ−Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるＨＢＶ由来ペプチドを標的にするように操作されている。
【0391】
ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）特異的ＴＣＲを発現するＴ細胞。
【0392】
ＬＴＣＲ−Ｈ２−１などのＨＢＶの処置に向けられたＴＣＲ−Ｔ療法
【0393】
ＨＢＶ併用療法特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される１、２、３または４つのさらなる治療薬と併用される。特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬と併用される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つまたは１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤または賦形剤と併用して含む薬学的組成物が、提供される。
【0394】
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の併用療法特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と併用される。別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、インターフェロンアルファレセプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球減弱因子阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換えサイモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＳＩＲＰアルファの調節因子、ＩＣＯＳの調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、ＯＸ４０の調節因子、エピジェネティック修飾因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、Ｔｉｍ−４の調節因子、Ｂ７−Ｈ４の調節因子、Ｂ７−Ｈ３の調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＣＤ１６０の調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、Ａｘｌの調節因子、Ｍｅｒの調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、ＫＤＭ５阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる治療薬と併用される。
【0395】
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１または２つのさらなる治療薬、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１または２つのさらなる治療薬と併用される。
【0396】
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用される。
【0397】
別の特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質阻害剤またはＨＢＶキャプシドタンパク質阻害剤）からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用される。
【0398】
ＨＢＶ薬物併用療法特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、インターフェロンアルファレセプターリガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換えＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的にする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド標的化ウイルスｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、エンドヌクレアーゼ調節因子、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換えＳＲＡタンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体およびＴＣＲ様抗体）を含む）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、ＩＤＯ阻害剤、組換えサイモシンアルファ−１、アルギナーゼ阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータレセプター活性化因子、ナチュラルキラー細胞レセプター２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ｉｐｉ４阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様レセプターサブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、Ｂ−およびＴ−リンパ球減弱因子阻害剤、エピジェネティック修飾因子、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンＬａｍｂｄ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴの調節因子、ＣＤ４７の調節因子、ＳＩＲＰアルファの調節因子、ＩＣＯＳの調節因子、ＣＤ２７の調節因子、ＣＤ７０の調節因子、ＯＸ４０の調節因子、ＮＫＧ２Ｄの調節因子、Ｔｉｍ−４の調節因子、Ｂ７−Ｈ４の調節因子、Ｂ７−Ｈ３の調節因子、ＮＫＧ２Ａの調節因子、ＧＩＴＲの調節因子、ＣＤ１６０の調節因子、ＨＥＶＥＭの調節因子、ＣＤ１６１の調節因子、Ａｘｌの調節因子、Ｍｅｒの調節因子、Ｔｙｒｏの調節因子、遺伝子修飾因子または編集因子（例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮｓ））、ＩＡＰｓ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、ＫＤＭ５阻害剤およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用される。
【0399】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびにペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ，Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロンａ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２，Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキンからなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用される。
【0400】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用される。
【0401】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される少なくとも第２のさらなる治療薬と併用される。
【0402】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬；免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１、２または３つのさらなる治療薬；ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１または２つのさらなる治療薬と併用される。
【0403】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬；免疫調節物質、ＴＬＲ調節因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激物質からなる群より選択される１または２つのさらなる治療薬；ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１または２つのさらなる治療薬と併用される。
【0404】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））またはラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ−ＨＢＶ（登録商標））からなる群より選択される第１のさらなる治療薬；ならびに免疫調節物質、ＴＬＲ７調節因子、ＴＬＲ８調節因子、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇの分泌またはアセンブリの阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、ＨＢＶ抗体（Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的にするＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴｓ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体）を含む）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＲＩＧ−Ｉ様レセプターの刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＮＯＤ２の刺激物質、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子治療剤、ｓｓｈＲＮＡｓ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質調節因子（ＨＢＶコアタンパク質調節因子またはＨＢＶキャプシドタンパク質調節因子）からなる群より選択される１、２、３または４つのさらなる治療薬と併用される。
【0405】
特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、米国公開番号２０１０／０１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１１／００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２００９／００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１４／００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開番号２０１４／００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開番号２０１４／０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国公開番号２００８／０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２００８／０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１０／００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１１／００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１／０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１２／００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１２／０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１４／００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１４／００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国公開番号２０１４／０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国公開番号２０１３／０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１４／００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１３／０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国公開番号２０１３／０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国公開番号２０１４／０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、米国公開番号２０１３／０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５／０５９２１２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５１１８０５７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１５０１１２８１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３６５（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４１６１８８８（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３０９６７４４（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２２５３５５（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１４０１７８３３７（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０３１５１５９（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１９７５３３（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２７４６５２（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０２５９３２４、（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ２０１５０１３２２５８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＵＳ９１８１２８８（Ｎｏｖｉｒａ）、ＷＯ２０１４１８４３５０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１３１４４１２９（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）、ＵＳ２０１６１３７６５２（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１４０７３７３８（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、ＷＯ２０１５１８８０８５（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国公開番号２０１４／０３３００１５（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開番号２０１３／００７９３２７（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国公開番号２０１３／０２１７８８０（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＷＯ２０１６０５７９２４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０２７５０９２（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＵＳ２０１４０３７１１９５（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）およびＵＳ２０１４０３７１２１４（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１６０１０２０９６（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１４０１９４４６９（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０１７１４３２、ＵＳ２０１４０２１３５９１（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１６００３９８０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ２０１４０２７５０８４（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＷＯ２０１４１６４７０８（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、ＵＳ９１８６３３７Ｂ２（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示されているものなどの化合物およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）を処置するための他の薬物ならびにそれらの組み合わせと併用される。
【0406】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉの任意の化合物）は、任意の投与量の式（Ｉ）の化合物（例えば、１０ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つ、１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と併用され得る。
【0407】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと併用される。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投与量の各組み合わせが明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書中に提供される作用物質と併用され得る。
【0408】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ；１００ｍｇ〜２００ｍｇ；１００ｍｇ〜２５０ｍｇ；１００ｍｇ〜３００ｍｇ；１００ｍｇ〜３５０ｍｇ；１５０ｍｇ〜２００ｍｇ；１５０ｍｇ〜２５０ｍｇ；１５０ｍｇ〜３００ｍｇ；１５０ｍｇ〜３５０ｍｇ；１５０ｍｇ〜４００ｍｇ；２００ｍｇ〜２５０ｍｇ；２００ｍｇ〜３００ｍｇ；２００ｍｇ〜３５０ｍｇ；２００ｍｇ〜４００ｍｇ；２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ；２５０ｍｇ〜４００ｍｇ；３５０ｍｇ〜４００または３００ｍｇ〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと併用される。本明細書中に開示されるような化合物（例えば、式Ｉの化合物）は、投与量の各組み合わせが明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、任意の投与量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書中に提供される作用物質と併用され得る。
【0409】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、１つまたはそれを超える（例えば、１、２、３、４つ、１もしくは２つまたは１〜３つまたは１〜４つの）さらなる治療薬と組み合わせて含むキットが提供される。
【0410】
本開示に提供されるいずれの薬学的組成物も、各組成物および全組成物が、キットでの使用のために明確かつ個別に列挙されている場合と同じように、キットにおいて使用され得る。
【0411】
合成本開示の化合物は、本明細書中に開示される方法、ならびに本明細書中の開示および当該分野で周知の方法を考慮すれば明らかになるその慣用的な変法を用いて調製され得る。従来のおよび周知の合成方法は、本明細書中の教示に加えて用いられ得る。式（Ｉ）の代表的な化合物またはその薬学的に許容され得る塩、例えば、１つもしくはそれを超える式（Ｉ）または他の式によって説明される構造を有する化合物あるいは本明細書中に開示される化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成され得る。
【0412】
一般的な合成本開示に係る化合物の代表的な実施形態は、下記に記載される一般的反応スキームおよび／または実施例を用いて合成され得る。本明細書中の記載を考慮すれば、一般スキームが出発物質を同様の構造を有する他の材料で置換することによって変更され得、それにより、それに応じて異なる生成物がもたらされ得ることは明らかであろう。合成の説明に続いて、対応する生成物を提供するために出発物質がどのように異なり得るかの数多くの例が提供される。出発物質は、通常、商業的供給源から入手されるか、または本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された方法を用いて合成され、合成される化合物の構造の確認によって、各置換基の同一性が提供される。一般に、本明細書中の実施例を考慮すれば、最終生成物の同一性は、単純な確認プロセスによって、必要な出発物質の同一性を明らかにするだろう。本明細書中の反応スキームにおいて使用される基の表示（例えば、Ｒ１、Ｒａ、Ｒｂ）は、単なる例証目的であり、別段特定されない限り、式（Ｉ）の化合物またはその態様もしくはフラグメントを説明するために他の箇所で使用される表示と名称または機能は必ずしも合致しない。
【0413】
合成反応のパラメータ本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。代表的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用できることが認識されるだろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、慣用的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
【0414】
さらに、当業者には明らかであるように、ある特定の官能基が望まれない反応を起こさないようにするために従来の保護基が必要である場合がある。様々な官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基の保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋおよびそれに引用されている参考文献に記載されている。
【0415】
さらに、本開示の化合物は、１つまたはそれを超えるキラル中心を含み得る。したがって、所望であれば、そのような化合物が、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたは立体異性体濃縮混合物として、調製または単離され得る。そのような立体異性体（および濃縮混合物）のすべてが、別段示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮混合物）は、例えば、当該分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を用いて調製され得る。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを用いて分離され得る。
【0416】
以下の反応の出発物質は、広く知られている化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな変法によって調製され得る。例えば、出発物質の多くが、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。その他のものは、標準的な参照テキスト（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第１−１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，第１−５巻および補遺（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，第１−４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第５版，２００１）ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９））に記載されている手順またはその明らかな変法によって調製され得る。
【0417】
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶媒」とは、それらとともに記載されている反応の条件下において不活性な溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）のことを指す。それとは反対のことが明記されない限り、本開示の反応において使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であり、それらの反応は、不活性ガス下、好ましくは、窒素下で行われる。
【0418】
用語「ｑ．ｓ．」は、述べられている機能を達成するのに十分な量、例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするのに十分な量を加えることを意味する。
【0419】
本明細書中に提供されている化合物は、以下に提供されている一般的なスキームにしたがって合成され得る。以下のスキームでは、その中に示されている化合物の各々は、必要に応じて、任意の工程において存在する保護基を有し得ることが理解されるべきである。標準的な保護基は、当業者の範囲に十分含まれる。
【0420】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を合成するための例示的な合成経路を示す。スキーム１において、Ｑ、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１、Ｚ３、ｎ、ｍは、本明細書に定義されているとおりであり、各Ｒ５０は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、または２つのＲ５０は、これらに付着した原子とともに環を形成し、Ｘはハロであり、各ＦＧは、独立して、化合物１０５と共有結合を形成することができる官能基である。
【0421】
スキーム１【化47】
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【0422】
スキーム１では、金属によって触媒される標準的な結合条件（例えば、パラジウム（０）触媒を使用する）下で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中において、不活性雰囲気下で、化合物１００が化合物１０１と結合されて、化合物１０２を与える。次いで、金属によって触媒される標準的な結合条件下で、化合物１０２を適切に置換された化合物１０６と接触させることによって、式（Ｉ）の化合物が得られる。または、化合物１０２は、金属によって触媒される標準的な結合条件下で化合物１０３と接触されて化合物１０４を与える。次いで、式（Ｉ）の化合物を与えるのに適した条件下で、化合物１０４を化合物１０５と反応させる。例示的な条件としては、還元的アミノ化（ＦＧはアルデヒドであり、化合物１０５は一級または二級アミンを含む）が挙げられるが、これに限定されない。
【0423】
式（Ｉｄ）の化合物などの、本明細書に提供されている対称化合物は、以下のスキーム２にしたがって合成され得る。スキーム２において、Ｑ、ＲＥ、ＲＷ、Ｚ１、Ｚ２、ｎ、ｍは、本明細書に定義されているとおりであり、各Ｒ５０は、独立して、Ｃ１−６アルキルであり、または２つのＲ５０は、これらに付着した原子とともに環を形成し、Ｘはハロであり、ＦＧは、化合物１０５と共有結合を形成することができる官能基である。
【0424】
スキーム２【化48】
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【0425】
スキーム２では、式（Ｉｄ）の対称化合物は、金属によって触媒される標準的な結合条件（例えば、パラジウム（０）触媒を使用する）下で、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中において、不活性雰囲気下で、化合物１００を少なくとも２倍過剰の適切に置換された化合物１０１と結合することによって与えることができる。または、金属によって触媒される標準的な結合条件下で、化合物１００を化合物２００と接触させると、化合物２０１が得られる。次いで、式（Ｉｄ）の化合物を与えるのに適した条件下で、化合物２０１を化合物１０５と反応させる。例示的な条件としては、還元的アミノ化（ＦＧはアルデヒドであり、化合物１０５は一級または二級アミンを含む）が挙げられるが、これに限定されない。
【0426】
本明細書に提供されている方法において使用するための適切に置換された化合物１００、１０１、１０３、１０６および１０５は、商業的な入手源から購入することができ、または公知の方法によって合成することができる。式（Ｉ）の異性体の分割は、標準的なキラル分離／分割条件（例えば、クロマトグラフィー、結晶化など）を用いて、必要に応じて実施することができる。
【実施例】
【0427】
化合物の命名は、ＩＵＰＡＣ命名法またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０を用いて行った。構造は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ Ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０を用いて描く。
【0428】
出発物質の生成が、特に記載されていないとき、それらの化合物は、公知であるか、または当該分野で公知の方法もしくは実施例に開示されている方法と同じように調製され得る。当業者は、本明細書中に記載される合成法が、本明細書中に記載される化合物を調製するための方法の単なる代表例であって、他の公知の方法および本明細書中に記載される方法の変法も使用してよいことを認識しているだろう。様々な実施例に記載される方法または特徴を、様々な方法で組み合わせるかまたは適合させることにより、本明細書中に記載される化合物を作製するさらなる方法が提供され得る。
【0429】
選択した中間体に対する例示的な手順：ラクタム中間体：
【化49】
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国際出願第２０１５／１５０９９５号に記載されているとおりに取得することができる適切なアルコール（上記）に、室温で、トリエチルアミン（２．０当量）およびジクロロメタン（０．１Ｍ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、塩化メシル（１．１当量）を滴下により添加した。水でクエンチする前に、この混合物を１時間０℃で撹拌した。有機層を分離し、塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、残留物を精製した。室温で、ジメチルホルムアミド（０．５Ｍ）中にメシレートを溶解し、アジ化ナトリウム（５．０当量）を加えた。混合物を８５℃まで一晩加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水で混合物を希釈した。次いで、有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。アジ化物は、さらなる精製なしに使用した。オーブン乾燥された４０ｍＬバイアルに、室温で、酢酸エチル中のアジ化物を加えた。容器に窒素を吹き付け、炭素上パラジウムを加えた（１０モル％）。次いで、容器に水素を吹き付けた。４時間撹拌した後、セライトを通して内容物を濾過し、濃縮した。未精製アミンをエーテル中に溶解し、ジオキサン中の１．０当量のＨＣｌの添加によって沈殿させた。固体ＨＣｌ塩を濾過によって単離した。
【0430】
ピラジン中間体【化50】
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ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの３０％ｗ／ｗ溶液（１６８ｍＬ、８９６ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（９００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２００ｇ、７９１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を加熱還流し、３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１／３体積まで濃縮した。次いで、得られた混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。層を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた水性部分をＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミンを得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
【0431】
水（３００ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−アミン（２０ｇ、９８ｍｍｏｌ）、５５％水性ＨＩ（５５％、２００ｍＬ、１４６２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）の混合物を０℃で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１２０ｇ、１７４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。反応混合物を２３℃に加温し、次いで、５０℃で２０時間撹拌した。冷却後、溶液を２０％水性ＮａＯＨ中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。飽和二亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）で合わせた有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ／ヘキサン＝１：１）によって、粗製物を精製して、所望の生成物５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピラジンを得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 4.04 (s, 3H).
【0432】
−４０℃で、乾燥窒素の雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１４７ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピラジン（２１ｇ、６６．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５分にわたって、シリンジを用いて、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム複合溶液（テトラヒドロフラン中１．３Ｍ、５９．２２ｍＬ、７５．６ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後に、２分にわたって、シリンジを用いて、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．５４ｍＬ、２００．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−１８℃に２５分にわたって加温した。クエン酸水溶液（５％ｗ／ｖ、２００ｍＬ）をゆっくり添加し、得られた不均一な混合物を激しく撹拌し、室温まで加温した。１０分後に、酢酸エチル（４５０ｍＬ）を添加した。有機層を水で洗浄し（２×３００ｍＬ）、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.14 (s, 3H).２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）：
【化51】
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【0433】
３−ブロモ−２−クロロフェノール（７３．５ｇ、０．３５５ｍｏｌ、１．０当量）、Ｂ２Ｐｉｎ２（９８ｇ、０．３９１ｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（９６．７ｇ、０．９８７ｍｏｌ、２．７８当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（２５．９７ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物をジオキサン（１．２Ｌ）中に懸濁し、窒素の陽圧下において、８０℃で１５時間撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせた。
【0434】
３−ブロモ−２−クロロフェノール（７３．５ｇ、０．３５５ｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｇ、０．８８８ｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（８．８ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、上で調製された濾液に添加した。８０℃で８時間、窒素の陽圧下で、反応を撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、濃縮した。残留物を酢酸エチル（２Ｌ）で溶解した。水、塩水で溶液を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって粗製物を精製して、２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジオールを得た。
【0435】
０℃のＤＣＭ（２Ｌ）中の、２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３−’ジオール（６３．８ｇ、０．２５１ｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１２１．５ｇ、０．９４４ｍｏｌ、３．７６当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（１６６ｇ、０．５９０ｍｏｌ、２．３５当量）をゆっくり滴下により添加した。次いで、反応をｒｔまで加温し、２時間撹拌した。反応溶液のｐＨは７より大きかった。水（２Ｌ）を添加した。層を分離し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ＰＥ／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１：０−１：１：０．２）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物を精製して、２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）を得た。
【0436】
ジオキサン（１．５Ｌ）中の、２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイルビス（トリフルオロメタンスルホネート）（１５０ｇ、０．２８９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｂｉｎ２Ｐｉｎ２（１８０ｇ、０．７２２ｍｏｌ、２．５当量）ＫＯＡｃ（１１３ｇ、１．１５６ｍｏｌ、４．０当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（３１．７２ｇ、０．０４３４ｍｏｌ、０．１５当量）の混合物を、８０℃で１５時間、窒素の陽圧下で撹拌した。得られた混合物を周囲温度まで冷却した。ＤＣＭ（１．５Ｌ）を加え、１５分間、ｒｔで混合物を撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で濾過ケーキを洗浄した。濾液を合わせ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、１０：１〜５：１）によって粗製物を精製して、２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63(d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 1.34 (s, 24H).
【0437】
６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン【化52】
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０℃の６０ｍＬ ＤＣＭ中のアルデヒド（３．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチレンジアミン（１．５０ｍＬ、２２．４４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。０℃で３０分間、溶液を撹拌し、次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９９ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、徐々に周囲温度まで加温しながら、反応混合物を１６時間撹拌した。反応をＤＣＭ中に採取し、１：１飽和チオ硫酸ナトリウムおよび飽和炭酸ナトリウムとともに１５分間、激しく撹拌した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジンを得た。
【0438】
一般的な還元的アミノ化手順：手順Ａ−ＤＭＦ／ＴＥＡ；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化
アルデヒド（１当量）をＤＭＦに懸濁し（０．０２５Ｍ）、これに（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（６当量）を加えた後、トリエチルアミン（６当量）を加え、反応物を室温で９０分間撹拌した。これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６当量）を加え、その反応物をさらに４時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応物にＴＦＡをゆっくり滴下により添加した。反応物を２ｍＬの水で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0439】
手順Ｂ−ＤＭＦ／ＮａＯＨ水溶液；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化ＤＭＦ中のアルデヒド（１当量）の溶液（０．０１４Ｍ）を、１Ｎ ＮａＯＨ中の（Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸の溶液（１０当量）に加えた。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を加えた。３０分後、その反応が完了し、ＴＦＡを加えた。固体を濾過によって除去し、ＭｅＯＨでリンスした。有機相を減圧下で除去し、粗製物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0440】
手順Ｃ−ＤＭＦ／ＡｃＯＨ；ＮａＣＮＢＨ３＋ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化室温のＤＭＦ／ＡｃＯＨの６：１混合物中の、アルデヒド（１当量）および（Ｓ）−３−アミノブタン酸（１５当量）の撹拌混合物（０．０２Ｍ）に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を連続的に加えた。１５分後、溶液が透明になるまで、トリフルオロ酢酸を加えた。得られた混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0441】
手順Ｄ−ＤＭＳＯ／ＡｃＯＨ；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３による還元的アミノ化室温のＤＭＳＯ／ＡｃＯＨの５：１混合物中の、アルデヒド（１当量）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−カルボン酸（１５当量）の撹拌混合物（０．００８Ｍ）に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９当量）を加えた。１時間後、溶液が透明になるまで、ＴＦＡを加えた。得られた均一な混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0442】
手順Ｅ−ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；２−メチルピリジンボランによる還元的アミノ化アルデヒドＡ（１当量）を、ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの１０：１混合物に懸濁し（０．０１Ｍ）、これに（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（３当量）を室温において加えた。混合物を、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。この溶液に、２−メチルピリジンボラン（３当量）を室温において加え、その反応物をさらに２時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応混合物にＴＦＡを滴下により添加した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0443】
手順Ｆ−ＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ；２−メチルピリジンボランによる還元的アミノ化アルデヒド（１当量）をＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨの６：３：１混合物に懸濁し（０．０１Ｍ）、これに（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸（１０当量）を室温において加えた。混合物を、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。この溶液に、２−メチルピリジンボラン（１０当量）を室温において加え、その反応物をさらに２時間撹拌した。この時点において、溶液が透明になるまで、その反応混合物にＴＦＡを滴下により添加した。反応物を濾過し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0444】
手順Ｇ−ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＫＯＨ；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨによる還元的アミノ化ＤＣＭ中のアルデヒド（０．０５Ｍ）に、予め超音波処理した、ＥｔＯＨ中のＫＯＨ（１０当量）および（３Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシブタン酸（１０当量）の０．１Ｍ溶液を加えた。その反応物をｒｔで１時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１０当量）およびＡｃＯＨ（１０当量）を加えた。濁った反応物を１分間超音波処理し、ｒｔで２時間撹拌した。その反応を、溶液が透明になるまで１Ｍ ＨＣｌを加えることによってクエンチした。その溶液を真空中で濃縮し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１：１：１）の混合物で希釈し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物を凍結乾燥においてビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0445】
手順Ｈ−ＤＣＭ／ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨによる還元的アミノ化ジアルデヒド６，６’−（（（２，２’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（５−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド）（５０ｍｇ，１当量）をバイアルに取り、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ，１０当量）を、別のバイアルにおいて、ＤＭＦ（３ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，１０当量）との混合物に溶解した。これらの２つの溶液を混合して合わせ、５分間超音波処理し、室温において１時間撹拌した。十分に撹拌した混合物にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨを一度に加え、５分間超音波処理することにより、すべてを溶液の状態にし、一晩撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／（２：１，０．１％ＴＦＡを含む）の混合物で希釈し、固体を濾過によって除去し、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％のトリフルオロ酢酸／水）によって精製することにより、最終化合物をビス−ＴＦＡ塩として得た。
【0446】
手順１：【化53】
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スターラーバーを取り付けた４０ｍＬの反応バイアルに、アリール−ボロン酸（１６ｍｍｏｌ）、アリール−臭化物（１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、ＤｒｉＳｏｌｖ１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）および蒸留水（３ｍＬ）をシリンジによって加え、混合しながら、５分間、アルゴンを通気することによって、混合物を脱気した。次いで、中隔キャップで反応バイアルを密封し、加熱ブロックを用いて、反応を８５℃に加熱し、反応をＬＣ／ＭＳによってモニターした。出発材料が完全に消費されたら、水中の飽和ＮａＣｌを添加し、酢酸エチルによって、反応混合物を３回抽出した。有機層を集め、揮発性物質を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製した。所望の生成物は、約２７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。
【0447】
スターラーバーを取り付けた１００ｍＬの丸底フラスコに、アリール−アルコール（１０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を充填し、アルゴンの雰囲気下に配置し、氷水槽で０℃に冷却した。混合しながら、シリンジによって、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、１時間混合させた。次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、揮発性物質を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製した。所望の生成物は、約１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。
【0448】
スターラーバーを取り付けた４０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、アリール−トリフレート（６．８７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．１７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２７．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）（１．０３ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、ＤｒｉＳｏｌｖ１，４−ジオキサン（２７ｍＬ）をシリンジによって添加し、混合しながら５分間、アルゴンを通気することによって混合物を脱気した。次いで、バイアルを密封し、混合物を８５℃に５時間加熱した。水中の飽和ＮａＣｌで反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、揮発性物質を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製混合物を精製した。
【0449】
スターラーバーを取り付けた４０ｍＬ反応バイアルに、アリール−ブロミド（０．９７ｍｍｏｌ）、アリール−Ｂｐｉｎ（０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１ｍｍｏｌ）を充填した。次いで、シリンジによって、ＤｒｉＳｏｌｖ１，４−ジオキサン（３．６ｍＬ）および蒸留水（０．９ｍＬ）を添加し、混合しながら、５分間、アルゴンを通気することによって、混合物を脱気した。次いで、中隔キャップで反応バイアルを密封し、加熱ブロックを用いて、反応を８５℃に加熱し、次いで、ＬＣ／ＭＳによって反応をモニターした。出発材料が完全に消費されたら、ＮａＣｌの飽和水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を集め、揮発性物質を除去し、ジエチルエーテルから析出させることによって、生成物を単離した。
【0450】
スターラーバーを取り付けた２０ｍＬ反応バイアルに、ジアルデヒド（０．１４ｍｍｏｌ）、アミン塩（０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．５７ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）を充填し、０．５時間混合した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩混合させた。翌日、トリフルオロ酢酸（０．６５ｍｍｏｌ）で反応をクエンチし、濾過し、１：４溶液ＤＭＦ／水で希釈し、ＨＰＬＣによって精製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (d,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.44 (m, 4H), 4.82 - 4.03 (m, 16H), 2.58 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 2.46 (d, J = 8.0 Hz, 4H). ES/MS m/z: 699.200 M+1
【0451】
手順２：（Ｓ）−５−（（（（５−（３’−（５−（（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン【化54】
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【0452】
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン（３．２９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（５．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を９０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．７８ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。１６時間後に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．５４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（８．４２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。水相を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去すると、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートが得られた。
【0453】
ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中の、２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート（２．００ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（１．０５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分のアルゴンで脱気した。混合物を１００℃で２時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で分配した。５％塩化リチウム（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で有機相を洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール／ジクロロメタン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
【0454】
ジクロロメタン（１ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エタン−１−オン塩酸塩（６．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．６μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）を添加した。３０分後に、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン（２ｍＬ）中に採取し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。１５分後に、減圧下で溶媒を除去した。メタノール（１ｍＬ）、水（０．７５ｍＬ）中に残留物を採取した。分取ＨＰＬＣ（溶出液、２０〜１００％のグラジエントでの水中０．１％のトリフルオロ酢酸／アセトニトリル中分取ＨＰＬＣ０．１％のトリフルオロ酢酸）に、この溶液を供した。きれいな画分を合わせ、凍結乾燥に供して、（Ｓ）−５−（（（（５−（３’−（５−（（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オンを得た。
【0455】
手順３：（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）【化55】
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【0456】
２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（３．５０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（３．５２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０９ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）、水（５．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）の激しく撹拌された混合物を１００℃に加熱した。４０分後に、得られた混合物を室温まで冷却した。酢酸エチル（１２５ｍＬ）を加え、水と塩水（１：１ｖ：ｖ、１００ｍＬ）の混合物で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、ピナコールが夾雑した５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で撹拌した。（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン（２．５２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に、シリンジを用いて酢酸（１．０５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。１分後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．８１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。７５分後に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、６３ｍＬ）を加え、得られた二相性混合物を激しく撹拌した。１０分後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を添加した。５分後に、水（８０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を順次添加した。得られた二相性混合物を撹拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール）によって残留物を精製して、（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）を得た。アセトニトリル（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を順次加えてゲルを溶解した。トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、得られた混合物を激しくかき回した。１分後に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水の混合物（１：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）から残留物を凍結乾燥して、（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を得た。この材料（２．１ｇ）の一部を、水中の１０％アセトニトリル（１５ｍＬ）中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によってさらに精製して、（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を得た。1H NMR (400 MHz,メタノール-d4)δ 8.53 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 4H),
4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.12 (s, 6H), 3.42 - 3.27 (m, 4H), 2.54 - 2.25 (m, 6H), 2.08 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ESI-TOF) C34H36Cl2N8O4 [M+H]+の計算値: 691.2; 実測値691.3.
【0457】
手順４：（１Ｒ，１Ｒ’，３Ｒ，３Ｒ’）−３，３’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メチルアミノ）ピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（シクロブタン−１−オール）【化56】
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【0458】
２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（７５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロピラジン−２−カルバルデヒド（３．５２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．０９ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）、水（１．８ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）の激しく撹拌された混合物を１００℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。
【0459】
５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド）（５５．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を７０℃に加熱した。６０分後に、酢酸（０．５ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を順次加えた。３０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加し、水（２×１５ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）および酢酸（０．１５ｍＬ）中に残留物を溶解し、室温で撹拌した。（１ｒ，３ｒ）−３−（アミノメチル）シクロブタン−１−オール塩酸塩（４１．８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９．４μＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４．４ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を順次加え、得られた混合物を５７℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、（１ｒ，１’ｒ，３ｒ，３’ｒ）−３，３’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メチルアミノ）ピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（シクロブタン−１−オール）を得た。
【0460】
手順５：１，１’−（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（ピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）【化57】
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【0461】
２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、５−クロロピラジン−２−カルバルデヒド（１３５ｍｇ，０．９４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）の激しく撹拌された混合物を１００℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（ピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。
【0462】
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２．８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）を、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（ピラジン−２−カルバルデヒド）（１７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（４２．８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）の撹拌混合物に５７℃で加えた。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、逆相調製用ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、１，１’−（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（ピラジン−５，２−ジイル）ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）を得た。
【0463】
手順６：１，１’−（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）【化58】
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【0464】
トルエン（２．０ｍＬ）中の、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド）（８４．２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（３９０μＬ、１．３３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１１０℃に加熱した。３７分後、得られた混合物を室温に冷却し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％の酢酸エチル）によって精製して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−ビニルピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。
【0465】
エタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−ビニルピラジン−２−カルバルデヒド）（５３．８ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および炭素上パラジウム（１０重量％、２３．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の混合物を１気圧の水素ガス下において、室温で撹拌した。９０分後に、セライトを通して反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。
【0466】
５７℃で、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−２−カルバルデヒド）（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（２２．３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３．２μＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）の撹拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、１，１’−（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）を得た。
【0467】
手順７：５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−（メチルチオ）ピラジン）【化59】
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【0468】
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド）（１０４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、メタンチオール酸ナトリウム（７２．３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（０．２Ｍ、３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で有機層を順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メチルチオ）ピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。
【0469】
５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−２−カルバルデヒド）に代えて５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−（メチルチオ）ピラジン−２−カルバルデヒド）を使用し、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩に代えて３−メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−（メチルチオ）ピラジン）を手順６に類似した様式で合成した。
【0470】
手順８：５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルピラジン）【化60】
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【0471】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−クロロピラジン−２−カルバルデヒド）（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（１６５μＬ、１．１９ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された混合物を１１０℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。シリンジを用いて反応混合物の一定分量（０．４ｍＬ）を取り出し、５７℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および酢酸（０．１５ｍＬ）中の、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２６．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６．４μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）−３−メチルピラジン）を得た。
【0472】
手順９：１，１’−（（（２，２’−ジブロモ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）【化61】
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【0473】
トルエン（２２ｍＬ）中の、２−クロロ−６−メトキシピラジン（２．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、ヘキサブチル二スズ（８．７４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１１５℃に加熱した。１８時間後に、得られた混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、２−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピラジンを得た。
【0474】
−７８℃で、テトラヒドロフラン（１８ｍＬ）中の２−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピラジン（８７２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シリンジを用いて、２分間にわたって、リチウムジイソプロピルアミド溶液（テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。１００分後に、シリンジを用いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８４６μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を順次加え、激しく撹拌しながら、得られた二相性混合物を室温に加温した。ジエチルエーテル（１２５ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）および水と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物（１：１ ｖ：ｖ、１００ｍＬ）で有機層を順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、３−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
【0475】
暗所にて、室温で、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ピラジン−２−カルバルデヒド（１３３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にヨウ素（７９．１ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後に、チオ硫酸ナトリウム（２０ｍｇ）を加え、得られた混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）によって残留物を精製して、５−ヨード−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを得た。【化62】
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【0476】
０℃で、テトラヒドロフラン（６４ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．４９ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シリンジを用いて、２分間にわたって、ｎ−ブチルリチウム溶液（シクロヘキサン中１．９４Ｍ、１９．８ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、１５分にわたって、得られた混合物を−７８℃に冷却した。シリンジを用いて、２分間にわたって、ホウ酸トリイソプロピル（１４．８ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を加えた。８分後に、−７８℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，２’−ジブロモ−１，１’−ビフェニル（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを用いて、５分間にわたって加えた。３．５時間後に、シリンジを用いて、５分間にわたって、ホウ酸トリイソプロピル（７．４０ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、１５．５時間にわたって、得られた混合物を−４５℃に加温した。塩化水素水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、得られた二相性混合物をｒｔに加温した。酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層が１のｐＨを有するまで、合わせた塩基性水層に濃塩酸を加え、得られた合わせた水層を酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。この抽出からの合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２，２’−ジブロモ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジボロン酸を得た。
【0477】
１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）中の、（２，２’−ジブロモ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジボロン酸（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、５−ヨード−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（５２．９ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（４００μＬ）の撹拌混合物を１００℃に加熱した。２時間後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えた。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３５％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、５，５’−（２，２’−ジブロモ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。【化63】
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【0478】
５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−２−カルバルデヒド）の代わりに５，５’−（２，２’−ジブロモ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）を使用して、手順６と類似の様式で、１，１’−（（（２，２’−ジブロモ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アゼチジン−３−オール）を合成した。
【0479】
手順１０：２−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン【化64】
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【0480】
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（３５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジン（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’―ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（１８０μＬ）の激しく撹拌された混合物を１０５℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、塩水（２０ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
【0481】
５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−２−カルバルデヒド）の代わりに５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを使用し、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン塩酸塩を使用して、手順６と類似の様式で、２−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オンを合成した。
【0482】
手順１１：（５Ｓ，５‘Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）【化65】
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【0483】
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中の、１，３−ジブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゼン（１．０８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、（３−ブロモ−２−クロロフェニル）ボロン酸（０．４２０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、５．３５ｍＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０３．１５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、加熱ブロック中で１０５℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、塩水（２０ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、３，３’−ジブロモ−２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニルを得た。
【0484】
ジオキサン（４ｍＬ）中の３，３’−ジブロモ−２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−１，１’−ビフェニル（０．４４３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７０５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５４５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、加熱ブロック中で１００℃に加熱した。９０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でリンスし、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、２，２’−（２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ジフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）を得た。
【0485】
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の、２，２’−（２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ジフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（５３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（４９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３２３μＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、加熱ブロック中で１０５℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５，５’−（２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。
【0486】
室温で、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の、５，５’−（２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（４４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、シリンジを用いて加えた。１０分後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた混合物を、加熱ブロック中で６０℃に加熱した。３０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、（５Ｓ，５‘Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−５−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）を得た。
【0487】
手順１２：２−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’’−メトキシ−４’’−（（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン【化66】
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【0488】
６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−メトキシピリジンの代わりに４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒドを用いて、２−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン（手順１０）と類似の様式で、２−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’’−メトキシ−４’’−（（７−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オンを合成した。
【0489】
手順１３：（Ｓ）−２’，２’’−ジクロロ−３’’−（６−メトキシ−５−（（（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−４−（（６−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−３−カルボニトリル【化67】
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【0490】
２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（３０２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中に懸濁し、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で加熱した。９０分後に、ＬＣＭＳは、ほぼ完全な変換を示した。セライトの短いベッド（ｓｈｏｒｔ ｂｅ）を通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃと塩水の間に濾液を分配した。有機層を真空中で濃縮した。溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
【0491】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ホルミルベンゾニトリル（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に懸濁し、炭酸カリウム（２２．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で加熱した。２０分後に、ＬＣＭＳは、ほぼ完全な変換を示した。セライトの短いベッド（ｓｈｏｒｔ ｂｅ）を通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃと塩水の間に濾液を分配した。有機層を真空中で濃縮した。溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−２，２’−ジクロロ−３’’−シアノ−４’’−ホルミル−［１，１’：３’，１’’−テルフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
【0492】
一般的な還元的アミノ化手順Ｇにしたがって、表題化合物を合成した。
【0493】
手順１４：（Ｓ）−５−（（（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（３−ヒドロキシメチル）−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル）−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン【化68】
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【0494】
１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．４ｍＬ）中に、２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（３．３２ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−メトキシニコチンアルデヒド（１ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を懸濁し、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８４℃で加熱した。９０分後に、ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。セライトの短いベッド（ｓｈｏｒｔ ｂｅ）を通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃと塩水の間に濾液を分配した。有機層を真空中で濃縮した。溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、６−（２，２’−ジクロロ−３’―（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メトキシニコチンアルデヒドを得た。
【0495】
６−（２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メトキシニコチンアルデヒド（４２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中に懸濁し、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８４℃で加熱した。９０分後に、ＬＣＭＳはほぼ完全な変換を示した。セライトの短いベッド（ｓｈｏｒｔ ｂｅ）を通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃと塩水の間に濾液を分配した。有機層を真空中で濃縮した。溶出液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
【0496】
一般的な還元的アミノ化手順Ｇに続くＴＦＡによる標準的なＢｏｃ脱保護にしたがって、表題化合物を合成した。
【0497】
手順１５：（Ｓ）−５−（（（（５−（３’−（５−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン【化69】
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【0498】
オーブン乾燥された４０ｍＬバイアルに、室温で、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド、ジクロロメタン（０．５Ｍ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０当量）を加えた。次いで、チタンテトラエトキシド（２．０当量）をバイアルに加えた。重炭酸ナトリウム溶液で希釈される前に、混合物を一晩撹拌した。セライトを通してバイアルの内容物を濾過し、水で１回、塩水で１回、濾液を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【0499】
オーブン乾燥された４０ｍＬバイアルに、室温で、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよびジクロロメタン（０．１Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃に冷却し、ヨウ化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．６当量）を滴下により添加した。混合物をゆっくり室温に加温し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水で１回洗浄し、塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン／酢酸エチルグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【0500】
オーブン乾燥された４０ｍＬバイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（１．０当量）、炭酸カリウム（２．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｏｌ％）、ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）および水（１０容量％）を加えた。バイアルの内容物に窒素を３０秒間散布し、次いで、９０℃に４５分間加熱した。室温への冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して濾過した。硫酸マグネシウム上で乾燥する前に、水で１回、塩水で１回、濾液を洗浄し、濾過し、濃縮した。メタノール／ジクロロメタングラジエントでのシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【0501】
還元的アミノ化手順Ｃにしたがって、（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン（３当量）を（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと反応させて、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。
【0502】
オーブン乾燥された２０ｍＬバイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド、メタノールおよびジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．０当量）を加えた。濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する前に、混合物を室温で３０分間撹拌し、（Ｓ）−５−（（（（５−（３’−（５−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オンを得た。
【0503】
手順１６：（Ｓ）−５−（（（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン【化70】
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【0504】
還元的アミノ化手法Ｃにしたがって、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートを（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン（３．０当量）と反応させて、所望されないｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
【0505】
オーブン乾燥された４０ｍＬバイアルに、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート、ジクロロメタン（０．５Ｍ）およびトリフルオロ酢酸（１０当量）を添加した。濃縮し、ＨＰＬＣによって精製する前に、混合物を３０分間撹拌し、（Ｓ）−５−（（（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−（（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル）−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オンを得た。
【0506】
手順１７：２，２’−（（（２−ブロモ−２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン）【化71】
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【0507】
（２−フルオロフェニル）ボロン酸の代わりに（２−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、手順１８と類似の様式で、２，２’−（（（２−ブロモ−２’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン）を合成した。
【0508】
手順１８：２，２’−（（（２−ブロモ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン）【化72】
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【0509】
ジメトキシエタン（１２．８８ｍＬ）および水（１．７２ｍＬ）中の、１−ブロモ−２−ヨードベンゼン（０．６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（１．２１３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１４９ｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、加熱ブロック中で、９５℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、２−ブロモ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニルを得た。
【0510】
０℃で、無水テトラヒドロフラン（１０．７０ｍＬ）中の撹拌された２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．４４ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）に、シリンジを用いて、Ｎ−ブチルリチウム溶液（３．４２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ホウ酸トリイソプロピル（３．２９ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）を加え、８分間撹拌した。シリンジを用いて、２−ブロモ−２’−フルオロ−１，１’−ビフェニルを加え、混合物を、一晩、室温にゆっくり加温した。１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）、０．５Ｎ ＮａＯＨで２回抽出し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×３５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（２−ブロモ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジボロン酸を得た。
【0511】
ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の、（２−ブロモ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ジボロン酸（０．２６３ｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（０．５０６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、３．１６ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０３１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、加熱ブロック中で、１００℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、５，５’−（２−ブロモ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）を得た。
【0512】
室温で、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の、５，５’−（２−ブロモ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）（１５．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン４−メチルベンゼンスルホネート（９０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シリンジを用いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７９μＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を固体として添加し、得られた混合物を加熱ブロック中で６０℃に加熱した。３０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、２，２’−（（（２−ブロモ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−７−オン）を得た。
【0513】
手順１９：（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）【化73】
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【0514】
（３−ブロモ−２−クロロフェニル）ボロン酸の代わりに２−（３−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、手順１１と類似の様式で、（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−５，５’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）を合成した。
【0515】
手順２０：（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−（メチルアミノ）ピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）【化74】
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【0516】
オーブン乾燥された４０ｍＬバイアルに、室温で、（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−（メチルアミノ）ピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（アザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）、パラホルムアルデヒド（１０当量）、硫酸マグネシウム（２．０当量）、ジメチルホルムアミド（０．２Ｍ）および酢酸（１０当量）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０当量）を添加する前に、混合物を３０分間激しく撹拌した。３０分後、水素化ホウ素ナトリウム（１．０当量）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣによって精製して、（５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（（（（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−（メチルアミノ）ピラジン−５，２−ジイル））ビス（メチレン））ビス（メチルアザンジイル））ビス（メチレン））ビス（ピロリジン−２−オン）を得た。
【0517】
手順２１：（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）スルファミン酸
【化75】
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【0518】
室温で、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン塩酸塩（８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸（３３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を激しく撹拌した。１０分後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を順次加えた。二相性混合物を撹拌し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％のメタノール）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメートを得た。
【0519】
０℃で、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）カルバメート（４３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シリンジを用いて、クロロスルホン酸（９．６μＬ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に、得られた混合物を室温に加温した。４０分後、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。３０分後に、得られた混合物を減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）スルファミン酸を得た。
【0520】
手順２２：２，２’−（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン）【化76】
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【0521】
室温で、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）およびエタノール（１．３ｍＬ）中の、５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド）（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３．５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された混合物に、２，２−ジフルオロプロパン−１，３，−ジアミン二塩酸塩（２２．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃に加熱した。２０分後に、５分間にわたって、得られた混合物を室温に冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２８．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後に、得られた混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、２，２’−（（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−メトキシピラジン−５，２−ジイル））ビス（５，５−ジフルオロ−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン）を得た。
【0522】
手順２３：（Ｓ）−５（（（（６−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オン【化77】
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【0523】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の、６−（２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メトキシニコチンアルデヒド（１．００ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（６７２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（８１．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（５．１６ｍＬ）の激しく撹拌された混合物を８５℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
【0524】
室温で、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（５６５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−（アミノメチル）ピロリジン−２−オン（３９２ｍｇ、３．４３１ｍｍｏｌ）および酢酸（６５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌された混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、得られた二相性混合物を激しく撹拌した。２分後に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（８ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）を順次加えた。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％のメタノール）によって精製して、（Ｓ）−５（（（（６−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オンを得た。アセトニトリル（１５ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）を順次加えてゲルを溶解した。トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、得られた混合物をかき混ぜた。１分後に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。アセトニトリルと水の混合物（１：１ ｖ：ｖ、３０ｍＬ）の混合物から残留物を凍結乾燥して、（Ｓ）−５（（（（６−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（（（（Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）アミノ）メチル）ピロリジン−２−オンを、そのビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）塩として得た。
【0525】
手順２４：２−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−（メチルアミノ）−５−（（６−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン【化78】
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【0526】
１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）中の、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（５２６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロピラジン−２−カルバルデヒド（２８８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６３ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、の激しく撹拌された混合物を１００℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、３−クロロ−５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
【0527】
３−クロロ−５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピラジン−２−カルバルデヒド（８１．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を７０℃に加熱した。６０分後に、酢酸（０．４ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）を順次加え、得られた二相性混合物を激しく撹拌した。１５分後に、二相性混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）を添加した。水（１５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩水の混合物（１：１ ｖ：ｖ、１５ｍＬ）で有機層を順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
【0528】
５，５’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（３−エチルピラジン−２−カルバルデヒド）の代わりに５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−（メチルアミノ）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを使用し、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩の代わりに２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オン塩酸塩を使用して、手順６と類似の様式で、２−（（５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−（メチルアミノ）−５−（（６−オキソ−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メチル）ピラジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−イル）メチル）−２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−オンを合成した。
【0529】
手順２６：５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシ−２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）ピラジン【化79】
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【0530】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の、２，２’−（２，２’−ジクロロ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジイル）ビス（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（０．５００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４．６１ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、加熱ブロック中で１０５℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、塩水（２０ｍＬ）で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％の酢酸エチル）によって残留物を精製して、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
【0531】
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（２２．１ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、２０６μＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）およびクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、加熱ブロック中で１０５℃に加熱した。６０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。酢酸エチル（５ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを得た。
【0532】
室温で、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（５−ホルミル−６−メトキシピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、シリンジを用いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を固体として加え、得られた混合物を、加熱ブロック中で６０℃に加熱した。３０分後に、得られた混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）によって精製して、５−（２，２’−ジクロロ−３’−（６−メトキシ−５−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３−メトキシ−２−（（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メチル）ピラジンを得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 12.2, 7.7, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.52(s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.12 (d, J = 1.4 Hz, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (s, 4H).
【0533】
適切な出発材料および必要に応じて適切な保護基化学を用いて、本明細書中に記載されている（および手順の下の表１に示されている）手順にしたがって、以下の化合物を調製した。【表1-1】
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【表1-2】
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【表1-3】
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【表1-4】
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【表1-5】
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【表1-6】
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【表1-7】
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【表1-8】
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【表1-9】
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【表1-10】
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【表1-11】
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【表1-12】
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【表1-13】
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【表1-14】
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【表1-15】
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【表1-16】
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【表1-17】
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【表1-18】
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【表1-19】
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【表1-20】
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【表1-21】
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【表1-22】
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【表1-23】
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【表1-24】
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【表1-25】
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【表1-26】
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【表1-27】
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【表1-28】
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【表1-29】
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【表1-30】
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【表1-31】
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【表1-32】
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【表1-33】
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【表1-34】
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【表1-35】
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【表1-36】
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【表1-37】
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【表1-38】
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【表1-39】
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【表1-40】
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【表1-41】
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【表1-42】
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【表1-43】
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【表1-44】
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【表1-45】
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【表1-46】
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【表1-47】
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【表1-48】
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【表1-49】
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【表1-50】
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【表1-51】
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【表1-52】
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【表1-53】
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【表1-54】
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【表1-55】
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【表1-56】
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【表1-57】
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【表1-58】
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【表1-59】
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【表1-60】
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【表1-61】
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【表1-62】
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【表1-63】
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【表1-64】
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【表1-65】
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【表1-66】
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【表1-67】
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【表1-68】
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【表1-69】
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【表1-70】
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【表1-71】
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【表1-72】
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【表1-73】
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【表1-74】
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【表1-75】
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【表1-76】
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【表1-77】
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【表1-78】
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【表1-79】
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【表1-80】
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【表1-81】
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【表1-82】
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【表1-83】
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【表1-84】
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【表1-85】
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【表1-86】
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【表1-87】
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【表1-88】
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【表1-89】
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【表1-90】
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【表1-91】
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【表1-92】
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【表1-93】
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【表1-94】
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【表1-95】
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【表1-96】
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【表1-97】
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【表1-98】
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【0534】
選択された化合物に対するＮＭＲデータが表２中、以下に示されている。【表2-1】
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【表2-2】
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【表2-3】
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【表2-4】
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【表2-5】
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【表2-6】
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【表2-7】
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【表2-8】
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【表2-9】
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【表2-10】
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【表2-11】
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【表2-12】
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【表2-13】
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【表2-14】
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【表2-15】
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【表2-16】
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【表2-17】
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【表2-18】
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【表2-19】
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【表2-20】
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【表2-21】
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【表2-22】
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【表2-23】
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【表2-24】
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【表2-25】
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【表2-26】
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【表2-27】
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【表2-28】
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【表2-29】
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【表2-30】
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【表2-31】
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【表2-32】
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【表2-33】
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【表2-34】
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【表2-35】
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【表2-36】
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【表2-37】
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【表2-38】
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【表2-39】
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【0535】
生物学的実施例１ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ／ＣＤ８０生化学的タンパク質間相互作用アッセイ：
【0536】
化合物が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ／ＣＤ８０の細胞外ドメイン間の相互作用を特異的に遮断できるかを判定するために、生化学的タンパク質間相互作用アッセイにおいて化合物を試験した。ビーズベースのＡｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ（ＡＬＰＨＡ）プラットフォームを用いて、タンパク質対の結合を計測する。各タンパク質対が結合すると、ドナービーズとアクセプタービーズとが近接するようになり、それにより、ＡＬＰＨＡシグナルが増大する。試験化合物によってタンパク質間相互作用が乱されると、ＡＬＰＨＡシグナルが低減する。２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３．４ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０および０．０１％ＢＳＡ中において、アッセイを行う。アッセイにおけるタンパク質の最終濃度は、０．３ｎＭ（Ｈｉｓタグ化ＰＤ−Ｌ１）、２．５ｎＭ（ビオチン化Ｆｃ−ＰＤ−１）、１ｎＭ（Ｈｉｓタグ化ＣＴＬＡ４）および１ｎＭ（ビオチン化ＣＤ８０）であった。２５℃で６０分間のアッセイ反応時間が経過した後、２０μｇ／ｍＬ ＡＬＰＨＡアッセイアクセプタービーズ（抗Ｈｉｓコーティングされたもの）および２０μｇ／ｍＬ ＡＬＰＨＡアッセイドナービーズ（ストレプトアビジンコーティングされたもの）を加えることによって、結合を計測した。用量反応曲線を４パラメータ方程式に当てはめることによって、ＩＣ５０値を算出した。代表的なデータを下記の表３に示す。【表3-1】
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【表3-2】
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【表3-3】
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【表3-4】
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【表3-5】
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【表3-6】
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【表3-7】
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【0537】
上記のデータは、本開示の化合物が概してＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断に有効であることを示している。
【0538】
ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１ ＮＦＡＴレポーターアッセイ：ＴＣＲ媒介性ＮＦＡＴ活性がＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との会合によって阻害される機能的な共培養レポーターアッセイにおいて化合物を試験した。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の遮断によって、ＴＣＲシグナル伝達のＰＤ−１媒介性の鈍化が損なわれ、ＮＦＡＴ媒介性のルシフェラーゼ転写が有意に増加する。表面結合型抗ＣＤ３抗体およびＰＤ−Ｌ１を発現するＣＨＯ細胞（人工抗原提示細胞、ａＡＰＣ−ＰＤ−Ｌ１）をまず一晩播種した。ＮＦＡＴ制御下においてＰＤ−１を過剰発現し、ルシフェラーゼ構築物を発現するＪｕｒｋａｔ細胞を、ＲＰＭＩアッセイ培地（２％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０）で希釈し、化合物と混合し、直ちにａＡＰＣ−ＰＤ−Ｌ１の単層上に播種する。次いで、その共培養物を３７℃で６時間インキュベートする。ＯＮＥ−Ｇｌｏ試薬を加え、プレートリーダーによってルミネセンスを計測することによって、ルシフェラーゼ活性を評価する。用量反応曲線を４パラメータ方程式に当てはめることによって、ＥＣ５０値を算出する（表４）。
【0539】
ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ１二量体化生化学的タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：
化合物がＰＤ−Ｌ１の細胞外ドメインを特異的に二量体化することができるかどうかを判定するために、生化学的タンパク質−タンパク質相互作用アッセイにおいて化合物を試験した。ビーズベースのＡｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ（ＡＬＰＨＡ）プラットフォームを用いて、タンパク質（Ｈｉｓタグ化ＰＤ−Ｌ１およびＦＬＡＧタグ化ＰＤ−Ｌ１）の二量体化を測定する。化合物によって誘導されたＰＤ−Ｌ１の二量体化は、ドナーおよびアクセプタービーズを近接させ、これにより、ＡＬＰＨＡシグナルの増加をもたらす。アッセイは、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３．４ｍＭ ＥＤＴＡ、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ２０および０．０１％ ＢＳＡ中で行われる。アッセイ中の最終タンパク質濃度は、０．５ｎＭ（Ｈｉｓタグ化ＰＤ−Ｌ１）および０．５ｎＭ（ＦＬＡＧタグ化ＰＤ−Ｌ１）であった。２５℃で２時間のアッセイ反応時間後に、２０μｇ／ｍＬ（最終アッセイ濃度）のＡＬＰＨＡアッセイアクセプタービーズ（抗Ｈｉｓコートされている）を添加し、２５℃で６０分間、インキュベートした。４０μｇ／ｍＬ（最終アッセイ濃度）のＡＬＰＨＡアッセイドナービーズ（抗ＦＬＡＧコートされている）との最終の６０分間のインキュベーション後に結合を測定した。用量反応曲線を４パラメータ方程式に当てはめることにより、ＡＣ５０値を計算した（表４）。
【表4-1】
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【表4-2】
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【表4-3】
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【表4-4】
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【表4-5】
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【表4-6】
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【表4-7】
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【表4-8】
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【表4-9】
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【表4-10】
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【0540】
生物学的実施例２：ＣＨＢ患者ＰＢＭＣから得たＨＢＶ特異的Ｔ細胞に対する化合物１３９のインビトロ活性
【0541】
この実施例は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者から得られた末梢血単核球中のＨＢＶ特異的Ｔ細胞機能に対する化合物１３９の効果を示す。特異的なモノクローナル抗体を用いた、プログラム死１（ＰＤ−１）とそのリガンド（ＰＤ−Ｌ１）間の相互作用の阻害は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の抗ウイルス機能を強化することが報告されている。本研究は、慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）中のＨＢＶ特異的Ｔ細胞機能を強化する、本明細書に記載されたＰＤ−Ｌ１阻害剤（すなわち、化合物１３９）の能力を評価した。ＣＨＢ患者から得たＰＢＭＣを、ＨＢＶコアペプチドの存在下において、化合物１３９またはＤＭＳＯで６日間処理した後、フローサイトメトリーによるＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の分析前に、１６時間再刺激した。ＤＭＳＯ処理された対照と比べて、化合物１３９での処理は、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を２．５倍（ｐ＝０．０１）、ＩＦＮ−γ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の割合を２．５倍（ｐ＝０．００３）増加させた。化合物１３９は、ＨＢＶ特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞中のグランザイムＢ（ＧｒＢ）の発現も１．２倍（ｐ＝０．０１５）、ＣＤ４＋Ｔ細胞中のグランザイムＢ（ＧｒＢ）の発現も１．８倍（ｐ＝０．０４５）、有意に増加させた。化合物１３９での処理後のＣＤ８＋Ｔ細胞中でのＩＦＮ−γおよびＧｒＢ産生の増加は、市販されている抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体であるデュルバルマブによって誘導される増加と同等であった。これらのデータは、化合物１３９が抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体と同等の程度まで、インビトロでの、ＣＨＢ患者から得たＨＢＶ特異的ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の抗ウイルス機能を増強することを実証する。
【0542】
材料および方法化合物
１０ｍＭ 原溶液を調製するために、１００％ＤＭＳＯ中に化合物１３９を溶解し、−２０℃で保存した。抗ＰＤ−Ｌ１抗体デュルバルマブは、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓで作製され、精製された。全てのアッセイにおいて、化合物１３９は６５０ｎＭの用量で評価され、これは、ヒト血液ポリクローナル活性化アッセイにおいて決定されたＥＣ９０値より２倍高い濃度である。デュルバルマブ（ｄｕｒｖａ）は、以前に報告された研究どおりに、１０μｇ／ｍＬ濃度で使用した（Ｂｏｎｉら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ，２００７；８１（８）；４２１５−４２２５）。
【0543】
ＣＨＢドナーから得た全血ＣＨＢドナーは、Ｃ＆Ｍ ＬａｂＰｒｏ，ＬＬＣ（Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）、ＭＴ Ｇｒｏｕｐ，Ｉｎｃ．（Ｖａｎ Ｎｕｙｓ，ＣＡ）およびＢｉｏＩＶＴ（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ，ＮＹ）によって調達された。ＣＨＢドナーから得た全血をＫ２ ＥＤＴＡ
Ｔｕｂｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）中に引き込み、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．へ一晩輸送した。Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、以下に記載されているプロトコールを用いて、血液試料から得たＰＢＭＣを単離した。表５は、ＨＢＶｓ抗原（ＨＢｓＡｇ）およびＨＢＶｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）反応性ならびに本研究におけるＣＨＢ患者に対する背景データを要約している。
【0544】
【表5】
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【0545】
アッセイ全血からのＰＢＭＣ単離
標準的なＦｉｃｏｌｌ（登録商標）Ｐａｑｕｅグラジエントを用いて、ＰＢＭＣを全血から単離した。要約すると、５０ｍＬのＦａｌｃｏｎ管中の１５ｍＬのＦｉｃｏｌｌ（登録商標）Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ溶液（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）の上に２５〜３０ｍＬの血液をやさしく重層し、２５℃で２０分間、５２０ｇで、ＡｌｌｅｇｒａＸ−１４Ｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）中において遠心した。１０％の熱不活化されたウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）が補充されたＰＢＭＣ洗浄緩衝液（ＲＰＭＩ Ｍｅｄｉｕｍ
１６４０−ＧｌｕｔａＭＡＸ−Ｉ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ））で、単核細胞層を２回洗浄した。次に、５２０ｇで５分間、細胞を遠心し、ＲＢＣ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、室温で５分間、赤血球（ＲＢＣ）を溶解した。ＰＢＭＣ洗浄緩衝液での最終の洗浄後、トリパンブルー（ＶＷＲ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）排除を用いて、細胞数および生存率を決定する前に、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン／ストレプトマイシン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１×非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１０％ＦＢＳおよび２０Ｕ／ｍＬ インターロイキン−２（ＩＬ−２）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）が補充されたＲＰＭＩ１６４０培地からなる細胞培地中に細胞を再懸濁した。ＰＢＭＣは、続いて、Ｔ細胞増殖アッセイのために使用するか、またはさらなる使用の前に、ＦＢＳ中の１０％ＤＭＳＯとともに凍結保存した。
【0546】
ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞７日増殖およびリコール応答アッセイ９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）中に、２〜４×１０５細胞／ウェルで、ＰＢＭＣを播種した。ＨＢＶコア配列全体にまたがる１５マーの１１アミノ酸（ＡＡ）重複ペプチドのプールを、６５０ｎＭ化合物１３９または１０μｇ／ｍＬデュルバルマブまたは等容量のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下において、１００〜３００ｎｇ／ｍＬの濃度で添加した。加湿された恒温槽中において、７日間、３７℃で、５％ＣＯ２とともに、ＰＢＭＣをインキュベートした。細胞培地（上述のとおり）に、４日後、ＩＬ−２（ペプチド、化合物１３９またはデュルバルマブなし）を含有する新鮮な培地を補充した。６日目に、１００〜３００ｎｇ／ｍＬのＨＢＶコアペプチドまたはＤＭＳＯの添加によって、ＰＢＭＣを再刺激した。再刺激の間に、化合物１３９またはデュルバルマブも添加した。タンパク質輸送を阻害するために、１μｇ／ｍＬのブレフェルジン。溶液（Ｓｉｇｍａ）を各ウェルに添加した。一晩のインキュベーション後、本明細書に記載されているとおりに、免疫染色およびフローサイトメトリーのために細胞を処理した。
【0547】
免疫染色およびフローサイトメトリーペプチドプールおよび化合物１３９またはデュルバルマブでの一晩の再刺激後に、７日目に遠心によってＰＢＭＣを沈渣とし、ＰＢＳで２回洗浄した。フローサイトメトリーによって細胞の生存率を決定するために、製造業者の指示書にしたがって、洗浄された細胞をＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ Ａｑｕａｍｉｎｅ Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中に再懸濁した。ＦＡＣＳ染色緩衝液（ＰＢＳ中の１％ＦＢＳ）で、Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ Ａｑｕａ染色されたＰＢＭＣを２回洗浄し、次いで、室温で１０分間、５０μＬのＦｃブロッキング試薬（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）とともにインキュベートした。表面染色のために、表６に記載されている抗体の混合物（５０μＬ／ウェル）をブロッキング溶液に添加し、４℃で４０分間、抗体とともにＰＢＭＣをインキュベートした。上述されているとおりに、遠心によってＰＢＭＣを沈渣とし、ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄した後、１×ＦｏｘＰ３ Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍ緩衝液（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で１時間固定した。ＦｏｘＰ３染色キット中に含まれる透過処理試薬で細胞を２回洗浄し、ＩＦＮ−γおよびＧｒＢ（表６）の細胞内染色のために、１．０μｇ／ｍＬで、抗体とともにインキュベートした。４℃で１時間のインキュベーション後に、ＰＢＭＣを遠心し、ＦＡＣＳ緩衝液中に再懸濁する前に２回洗浄した。ＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ Ｘ−２０ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて、フローサイトメトリーによって、染色されたＰＢＭＣを分析した。補償対照として、ＢＤ Ｃｏｍｐ Ｂｅａｄｓ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。
それぞれ、生きたＡｑｕａｍｉｎｅ−ＣＤ３＋ＣＤ８＋およびＡｑｕａｍｉｎｅ−ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＰＢＭＣ集団に対するゲーティングによって、ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞を同定した。
【表6】
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【0548】
データ解析
【0549】
フローサイトメトリーデータは、ＦｌｏｗＪｏ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１０（ＴｒｅｅＳｔａｒ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＯＲ）を用いて解析した。データを取り出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を用いて統計解析を行った。ＤＭＳＯ対照に対する統計的有意性は、両側、対応のあるｔ検定によって計算した。
【0550】
結果ＨＢＶ特異的Ｔ細胞の活性化に対する化合物１３９の効果を評価するために、ＨＢＶコア配列にまたがる１５マーペプチドのプールで、１４人のＣＨＢドナーから単離されたＰＢＭＣを刺激した。ペプチド刺激の間に、化合物１３９（６５０ｎＭ）またはビヒクル対照（ＤＭＳＯ）で、ＰＢＭＣを６日間処理した。６日のペプチド刺激および化合物１３９での処理後に、新鮮なペプチドおよび化合物１３９またはＤＭＳＯで、ＰＢＭＣを１６時間再刺激した。エフェクター機能の代用として、ＣＤ３＋ＣＤ８＋およびＣＤ３＋ＣＤ４＋Ｔ細胞集団中で、フローサイトメトリーによって、ＩＦＮ−γ（抗ウイルス性サイトカイン）およびＧｒＢ（細胞傷害性機能のマーカー）の細胞内レベルを測定した。
【0551】
１４人のＣＨＢドナーから単離された、ＨＢＶコアペプチドで刺激されたＰＢＭＣ中において、ＤＭＳＯ処理されたＰＢＭＣと比較して、化合物１３９は、ＩＦＮ−γ＋（２．５倍、ｐ＝０．０１）およびＧｒＢ＋（１．２倍、ｐ＝０．０１５）ＣＤ８＋Ｔ細胞の両方の頻度を有意に増加させた（図１Ａおよび表７）。対照目的のために、市販されているモノクローナルα−ＰＤ−Ｌ１抗体であるデュルバルマブも、１４人のＣＨＢドナーのうち９人から単離されたＰＢＭＣ中で試験した。本発明者らは、化合物１３９およびデュルバルマブの両方が、ＩＦＮ−γ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（２．５倍対２．７倍、それぞれ、ｐ＝０．２１）およびＧｒＢ＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（１．２倍対１．１倍、それぞれ、ｐ＝０．５３）の同等の増加を誘導することを見出した（図１Ｂおよび表７）。これらのデータは、α−ＰＤ−Ｌ１抗体でのインビトロ処理後に、計２４人の患者のうち８人の応答性患者中において、それぞれ、１．８〜８．２倍（ｐ＝０．０２８）および２．２〜４．３倍（ｐ＝０．０１）、ＣＤ８＋ＴおよびＣＤ４＋Ｔ細胞中のＩＦＮ−γ＋細胞が増大された以前の報告と合致する（Ｆｉｓｉｃａｒｏら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１０；１３８（２）：６８２−６９３、９３ ｅ１−４）。
【0552】
【表7】
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【0553】
さらに、化合物１３９でのＣＤ４＋Ｔ細胞の処理は、ＤＭＳＯ処理されたＰＢＭＣに対して、ＨＢＶ特異的ＩＦＮ−γ＋細胞（２．５倍、ｐ＝０．００３）およびＧｒＢ＋細胞（１．８倍、ｐ＝０．０４５）の頻度を有意に増大した（図２Ａおよび表８）。化合物１３９およびデュルバルマブ処理されたＰＢＭＣ間のＣＤ４＋ＩＦＮ−γ＋Ｔ細胞の頻度は、統計的に有意でなかった（それぞれ、２．５％対３．１％；ｐ＝０．２０１８）。化合物１３９およびデュルバルマブは、ＤＭＳＯ処理（３．５％）と比較して、類似のレベルまで（それぞれ４．７％対４．３％、ｐ＝０．０７）（図２Ｂ）、ＧｒＢ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度も増大させた（表８）。
【0554】
【表8】
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【0555】
結論化合物１３９は、ＣＤ４＋（２．５倍、ｐ＝０．０１）およびＣＤ８＋Ｔ細胞中（２．５倍、ｐ＝０．００３）の両方において、ＨＢＶ特異的ＩＦＮ−γ＋細胞の頻度を有意に増加させた。化合物１３９は、ＨＢＶ特異的ＣＤ８＋（１．２倍、ｐ＝０．０１５）およびＣＤ４＋Ｔ細胞（１．８倍、ｐ＝０．０４５）中のＧｒＢ＋細胞の頻度も増大させた。さらに、インビトロでＨＢＶ特異的ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の抗ウイルス機能を増強する化合物１３９の能力は、市販されているα−ＰＤ−Ｌ１抗体、デュルバルマブの能力と同等であった。総合すると、これらのデータは、化合物１３９がＣＨＢ患者から得たＨＢＶ特異的ＣＤ８＋およびＣＤ４＋Ｔ細胞の抗ウイルス／エフェクター機能をインビトロで増強することを示している。
【0556】
生物学的実施例３：マウス腫瘍モデル中での薬理学的評価
本明細書に記載されている化合物は、臨床的に承認されたモノクローナル抗体とは異なる作用機序を通じてＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用を遮断する小分子ＰＤ−Ｌ１阻害剤である。本研究の目的は、ヒトＰＤ−Ｌ１を発現するＭＣ３８マウス結腸直腸腫瘍モデルにおいて、薬物動態（ＰＫ）、ＴＯおよび化合物１３９の抗腫瘍活性の関係を評価することであった。
【0557】
化合物１３９は、マウスＰＤ−Ｌ１を結合せず、化合物１３９の活性をインビボで評価するために伝統的なシンジェニックマウス腫瘍モデルを使用することはできない。しかしながら、化合物１３９は、生化学的結合アッセイによって判定されるマウスＰＤ−１とヒトＰＤ−Ｌ１間の相互作用を遮断する。したがって、インビボでの化合物１３９の活性を評価するために、ヒトＰＤ−Ｌ１を発現するＭＣ３８マウス結腸直腸腫瘍モデルを使用した。マウスＰＤ−Ｌ１に結合することができないα−ＰＤ−Ｌ１抗体を陽性対照として含めた。
【0558】
１０、２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物１３９または１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ−Ｌ１抗体において、腫瘍細胞上で＞９０％のＰＤ−Ｌ１標的占有率（ＴＯ）が少なくとも２４時間観察された。この結果は、表記用量の群での化合物１３９およびＰＤ−Ｌ１抗体の両方に対して、３２％〜３８％という類似の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）へと変換された。平行して、腫瘍内ＴＯを決定するために使用された同じ時点で、化合物１３９の血漿濃度が測定された。１０ｍｇ／ｋｇにおいて、化合物１３９血漿濃度は、化合物１３９に対する全血ＥＣ９０値より下に低下したが、＞９０％ＴＯは保持され、腫瘍上の化合物１３９のＴＯは血漿曝露を超えて拡大したことを示している。さらに、体重に対して処置に関連する影響は存在せず、化合物１３９が、全部の研究に対して、全ての用量で良好に耐容されたことを示している。
【0559】
材料および方法試験物質
化合物１３９は、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）において合成された。デュルバルマブ；α−ＰＤ−Ｌ１抗体およびアイソタイプ対照抗体（ヒトＩｇＧ１、ｈＩｇＧ１）は、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて製造され、精製された。
【0560】
化合物１３９のインビボ製剤化合物１３９に対するビヒクル製剤は、１０％エタノール、４０％ＰＥＧ３００および５０％ＤＩ水であり、研究全体に対して単一バッチで製剤化された。化合物１３９製剤は毎週調製し、冷蔵条件下で保存した（４℃〜８℃）。投薬前に、撹拌しながら、溶液を室温に加温した。投薬の過程全体の間、溶液は絶えず撹拌した。ビヒクル中に、２ｍｇ／ｍＬおよび５ｍｇ／ｍＬ溶液として、化合物１３９を製剤化した。使用前に、化合物１３９の粉末を室温にし、秤量し、適切な容器に添加した。適切な容量のエタノールを容器中に分配した。次に、撹拌しながら、適切な容量のＰＥＧ−３００を容器に添加した。粉末が完全に溶解されたら、撹拌しながら、適切な容量の水をゆっくり添加した。粉末を溶液中に完全に溶解させ、１Ｎ ＮａＯＨを用いて、ｐＨを３に調整した。投与前に、ナイロンシリンジフィルターを用いて、溶液を滅菌濾過した。
【0561】
デュルバルマブおよびアイソタイプ対照抗体のインビボ製剤アイソタイプ対照抗体（ｈＩｇＧ１）は、デュルバルマブα−ＰＤ−Ｌ１抗体と同じ変異をＦｃドメイン中に含有する。アイソタイプ対照抗体およびデュルバルマブ原溶液（２０ｍＭヒスチジン−ＨＣｌ ｐＨ５．８、９％スクロースおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−８０）を、２ｍｇ／ｍＬになるようにＰＢＳ中に希釈した。投薬容量は、５ｍＬ／ｋｇであった。
【0562】
動物Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏ−Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから、雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを購入した。腫瘍が接種されたときに、動物は８〜１０週であった。マウスは、腫瘍接種前に１週間馴化させた。
【0563】
ヒトＰＤ−Ｌ１発現ＭＣ３８結腸直腸腫瘍モデルヒトＰＤ−Ｌ１発現ＭＣ３８腫瘍細胞株（Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を作るために、ＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ９システムを使用することによって、マウスＰＤ−Ｌ１ノックアウト細胞を作製した（図３）。次いで、リポフェクタミン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）形質移入によって、ノックアウト細胞から、ヒトＰＤ−Ｌ１を発現する（サイトメガロウイルスプロモーターによって駆動される）安定なクローンを作製した。
【0564】
細胞培養空気中、５％ＣＯ２の雰囲気中において、３７℃で、１０％の熱不活化されたウシ胎仔血清（ＥｘＣｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）および５０μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢが補充されたＤＭＥＭ培地（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）中で、ヒトＰＤ−Ｌ１発現ＭＣ３８腫瘍細胞を培養した。
【0565】
腫瘍接種接種前に、生存率を評価するために、トリパンブルー染色によって、ヒトＰＤ−Ｌ１発現ＭＣ３８腫瘍細胞を測定した。９０％を超える生存率を有する細胞を接種のために使用した。各マウスの右後部側腹に、腫瘍細胞（各マウスに対して、１００μＬ ＰＢＳ中に懸濁された１×１０６細胞）を皮下（ＳＣ）接種した。接種後に、生存率が９０％未満に低下しなかったことを確認するために、トリパンブルー染色によって、再び生存率に関して残りの細胞を測定した。
【0566】
群の無作為化本研究では、１０８匹のマウスを採用した。全ての動物は、研究群に無作為に割り振られた。無作為化における平均腫瘍サイズがおよそ５０ｍｍ３であり、マウスの体重が１７〜２０ｇであった時点として、第０日を定義した。無作為化は、マルチタスク法を用いる「対応した分配（Ｍａｔｃｈｅｄ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）」無作為化法（ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒＴＭソフトウェア、バージョン３．１．３９９．１９）に基づいて行った。
【0567】
動物の観察および腫瘍の測定腫瘍細胞接種後、動物は、罹患率および死亡率に関して毎日チェックした。日常のモニタリングの間に、腫瘍増殖の何らかの影響、移動度などの行動を伴う変化、餌および水の消費、体重増加／減少（体重は、一週間に２回測定した）および何らかの全体的な異常に関して、動物をチェックした。各動物に対して、死亡率および観察された臨床兆候を記録した。１週間に２回、体重を測定した。
【0568】
ノギスを用いて、週に２回、２つの次元で腫瘍体積を測定し、以下の式を用いてｍｍ３で体積を表した。Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２、ここで、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍の長さ（最長の腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍の幅（Ｌと垂直な最長の腫瘍寸法）である。
【0569】
屠殺２５００ｍｍ３を超える腫瘍サイズを有する全ての動物（または２０００ｍｍ３を超える平均腫瘍サイズを有するマウスの群）を安楽死させた。
【0570】
ヒトＰＤ−Ｌ１発現ＭＣ３８腫瘍細胞に対するインビボＴＯ腫瘍の解離
マウスから腫瘍を集め、余分な組織（すなわち、血管、脂肪および筋膜）を除去して、ＰＢＳ中で洗浄した。無菌６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の各ウェル中において、３ｍＬの解離培地（Ｍｕｒｉｎｅ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）中に腫瘍を置いた。無菌のピンセットと鉗子で腫瘍を適切な位置に保ち、約１ｍｍ３の小さな腫瘍片が得られるまで、メスで薄く切った。次いで、腫瘍片をｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｃチューブ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）に移し、消化まで、氷上に置いた。全ての腫瘍が薄い切片にされたら、ＣチューブをｇｅｎｔｌｅＭＡＣＳ Ｏｃｔｏ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｈｅａｔｅｒｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ）に移した。腫瘍消化のために、解離プログラム（３７＿ｃ＿ｍ＿ＴＤＫ＿１）を選択した。プログラムの終了後に、Ｃチューブを３００×ｇで沈降させた。試料を再懸濁し、５０ｍＬ遠心管（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の上に配置された細胞濾過器（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に添加した。単一細胞懸濁液を得るために、１０ｍＬの洗浄緩衝液（１０％ＦＢＳ、Ｇｉｂｃｏ；４０ｍＭ ＥＤＴＡ、Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ；カルシウムおよびマグネシウムを含まないＰＢＳ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で、細胞濾過器を通して細胞を洗浄した。次いで、３００ｇで５分間、チューブを遠心した。上清を取り除き、細胞を計数し、チューブ当たり１×１０６になるように、Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に調整した。
【0571】
腫瘍上のＴＯの評価２００μＬのＳｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）および１μｇ／ｍＬ Ｍｏｕｓｅ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（精製されたラットα−マウスＣＤ１６／ＣＤ３２、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を加えた１５ｍＬ遠心管（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に、腫瘍から得た１×１０６細胞を再懸濁した。４℃で暗所にて、１５分間、管をインキュベートした。抗体カクテル（表９）を各管に添加し、４℃で暗所にて、３０分間、さらにインキュベートした。２ｍＬの氷冷したＰＢＳを添加し、３００×ｇで、５分間、管を遠心した。洗浄工程は２回行った。最後の洗浄からの上清を廃棄した後、暗所にて、室温で１０分間、２００μＬの固定／透過処理ワーキング溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に細胞沈渣を再懸濁した。３００×ｇで５分間、管を遠心し、上清を取り除いた。１５０μＬのＳｔａｉｎｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒにより細胞を再懸濁し、ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａＸ−２０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上でデータを獲得した。
【表9】
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【0572】
化合物１３９の血漿濃度分析
【0573】
所定の時点での腫瘍細胞上のＴＯの評価と平行して、１００μＬのＷＢをＫ２ＥＤＴＡラベンダーチューブ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中に集め、反転させることによって混合し、遠心に供した。ラベルされた微量遠心管に血漿を移し、分析まで、−８０℃で保存した。
【0574】
マトリックスブランクを除く各血漿試料の１０μＬ分割試料に、アセトニトリル（ＡＣＮ）中の６０μＬの１００ｎｇ／ｍＬカルブタミドを添加した。マトリックスブランク試料には、６０μＬのアセトニトリルのみを与えた。遠心によって、沈殿したタンパク質を取り除き、５０μＬの上清をきれいな９６深ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）中に移した。５０μＬの水の分割試料を各試料に添加した。５μＬの分割試料をＳｃｉｅｘ ＡＰＩ−５５００ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム中に注射した。
【0575】
データ解析腫瘍上での化合物１３９ＴＯの計算
以下の方程式を使用し、ビヒクルまたはアイソタイプ対照抗体のいずれかで処置された担腫瘍マウスを用いて、化合物１３９またはデュルバルマブ、α−ＰＤ−Ｌ１、抗体のＴＯを較正した。
【数1】
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式中、ＴＯは、標的占有率（すなわち、％占有されたＰＤ−Ｌ１）；
平均試料ＭＦＩは、化合物１３９またはデュルバルマブ、α−ＰＤ−Ｌ１抗体のいずれかで処理された腫瘍から平均された平均蛍光強度であり（ｎ＝３）；
【0576】
平均対照群ＭＦＩは、ビヒクルまたはアイソタイプ対照抗体のいずれかで処理された腫瘍から平均された平均蛍光強度である（ｎ＝３）。ヒトＰＤ−Ｌ１発現ＭＣ３８腫瘍モデルにおける化合物１３９ＴＧＩの計算
【0577】
以下の方程式を使用し、投薬の１５日後に、ビヒクルまたはアイソタイプ対照抗体群のいずれかから得られた腫瘍体積を用いて、化合物１３９またはデュルバルマブα−ＰＤ−Ｌ１抗体群のＴＧＩを較正した。【数2】
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式中、ＴＧＩは、腫瘍増殖阻害の％であり；
平均対照群腫瘍体積は、ビヒクルまたはアイソタイプ対照抗体処理された群から平均された平均腫瘍体積であり（ｎ＝１２）；
【0578】
平均試料腫瘍体積は、化合物１３９またはデュルバルマブα−ＰＤ−Ｌ１抗体処理された群から平均された平均腫瘍体積である（ｎ＝１２）。
【0579】
結果本実施例は、機能的生化学的結合アッセイにおいて、化合物１３９が、＜０．７５ｎＭの効力で、マウスＰＤ−１とヒトＰＤ−Ｌ１間の相互作用を遮断できることを実証した（表１０）。したがって、インビボでの化合物１３９の活性を実証するために、ヒトＰＤ−Ｌ１を発現するＭＣ３８結腸直腸腫瘍モデルを使用した。
【表10】
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【0580】
ＰＫ、標的占有率および抗腫瘍活性間の関係本研究の目的は、化合物１３９のＰＫとＴＯ間の関係ならびに体重および腫瘍体積の変化を評価することであった。雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹中に、ヒトＰＤ−Ｌ１ ＭＣ３８腫瘍細胞を皮下移植した腫瘍が約５０ｍｍ３の平均体積に達したら、マウスを無作為に割当て、ＩＰ注射として処置を投与した。
【0581】
腫瘍が約２５０ｍｍ３のサイズになった６日目に、投薬から１、６および２４時間後に化合物１３９の血漿濃度を測定した（表１２）。平行して、ＴＯを同じ時点で測定し、フローサイトメトリーによって評価し、ＰＤ−Ｌ１ ＭＦＩの低下として測定し、ビヒクルまたはアイソタイプ対照に対して標準化した。１０、２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物１３９または１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ、α−ＰＤ−Ｌ１抗体において、投薬後の２４時間の期間、９０％を超えるＴＯが観察された（表１３）。１０ｍｇ／ｋｇ用量に関しては（図４Ａ）、化合物１３９の血漿濃度が全血ＥＣ９０値より下に低下したときに、９０％を超えるＴＯが保持された（図４Ｂ）。
【0582】
９０％超のＴＯが観察されると、３１．８％〜３７．９％の同等のＴＧＩが１０、２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物１３９で得られ（表１３および１４）、これは、毎週２回、１０ｍｇ／ｋｇで投薬されたα−ＰＤ−Ｌ１抗体で達成された３７．３％のＴＧＩと類似していた（図５）。化合物１３９は、研究全体に対する全ての用量で良好に耐容され、体重に対しては影響がなかった。【表11】
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【表12】
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【表13】
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【表14】
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【0583】
結論化合物１３９のインビボでの活性を、ヒトＰＤ−Ｌ１発現ＭＣ３８マウス結腸直腸腫瘍モデルにおいて評価した。１０（ＱＤ）、２５（ＢＩＤ）および５０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）の化合物１３９の腹腔内投与は、投薬後少なくとも２４時間の期間、腫瘍上で９０％超のＴＯを示し、ＰＤ−Ｌ１抗体と同等の抗腫瘍活性をもたらした。
【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【手続補正書】
【提出日】2020年10月8日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物：
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥおよびＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化80】
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式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化81】
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であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化82】
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であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥおよびＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項2】
式（Ｉ）の化合物：
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式アリールおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル単環式アリールおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる単環式環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化83】
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式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式アリールおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル単環式アリールおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる単環式環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項3】
前記化合物が、式（Ｉａ）：
式中、
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化86】
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によって表され、式中、
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項4】
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項5】
前記化合物が、式（Ｉｃ）：
式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化88】
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によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項6】
前記化合物が、式（Ｉｄ）：
式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化89】
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によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項7】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、請求項１に定義されているとおりである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項8】
式（ＩＩＩ）の化合物：
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａおよびＲｂは、合わさってＣ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成し得；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化91】
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式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａおよびＲｂは、合わさってＣ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成し得；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項9】
式（ＩＩＩａ）の化合物：
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項10】
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項11】
前記化合物が、式（ＩＩＩｃ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項12】
前記化合物が、式（ＩＩＩｄ）：
式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、請求項９に定義されているとおりである、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項13】
表１から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項14】
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項15】
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項16】
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項17】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項18】
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
【請求項19】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。
【請求項20】
リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または治療と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とをさらに含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項21】
さらなる抗がん剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項22】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害するための組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を含む、組成物。
【請求項23】
がんを処置するための組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を含む、組成物。
【請求項24】
前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項25】
前記がんが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項26】
前記組成物が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法および切除療法から選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または抗がん治療と組み合わせて、それを必要とする患者に投与されることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項27】
前記さらなる抗がん剤または抗がん治療が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項28】
慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者中のＴ細胞機能を改善するための組成物であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を含む、組成物。
【請求項29】
治療において使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を含む組成物。
【請求項30】
がんを処置するための薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体の使用。
【請求項31】
がんを処置するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される、少なくとも１つのさらなる抗がん剤を含む、組み合わせ物。
【請求項32】
慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者におけるＴ細胞機能を改善するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体の使用。
【請求項33】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
【請求項34】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
【請求項35】
がんまたは疾患もしくは症状の処置または予防を必要とする被験体におけるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて；
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
ａ）請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて；
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0026】
別の実施形態において、本開示は、がんを処置するための薬の製造において使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキルまたは−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、ＳＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
前記シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ３−８シクロアルキルおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
ＲＥおよびＲＷの前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されるヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとが合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目２）
式（Ｉ）の化合物：
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
式中、各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ１は、独立して、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルであり；
各アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル基は、オキソ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＲａ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
Ｑは、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式アリールおよびＲＮからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換された単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；ならびに前記単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、窒素原子上で酸化されてＮ−オキシドを形成してもよいし、または硫黄原子上で酸化されてスルホキシドもしくはスルホンを形成してもよく；
ｍは、０、１または２であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロ、オキソ、−ＯＲａ、Ｎ３、ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキル単環式アリールおよびＲＮであり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、単環式Ｃ３−８シクロアルキルまたは単環式アリール基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各ＲＮは、独立して、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＲａまたは
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
であり；式中、
Ｌ１は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ｖは、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルおよびＣ２−６アルキニルからなる群から独立して選択され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、必要に応じて独立して、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８シクロアルキルで置換され；
Ｌ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリルであり；
前記単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、オキソ、−ＮＯ２、Ｎ３、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、単環式Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、−ＯＲａ、ハロ、シアノ、ＮＲａＲｂおよび単環式−Ｃ３−８ シクロアルキルで必要に応じて独立して置換され；
ＲＥおよびＲＷは、それぞれ独立して、−ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＯＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ１−６アルキルＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３、−Ｓ−Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＣ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキルＮＲ１Ｒ２、−（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）ｕＮ＋Ｒ１Ｒ２Ｏ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｂＲｃＲｄ、−（ＣＨ２）ｕＰ＋ＲｃＲｄＯ−、−（ＣＨ２）ｕＰ＋Ｏ［ＮＲａＲｂ］［ＮＲｃＲｄ］、−（ＣＨ２）ｕＮＲｃＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）２、−（ＣＨ２）ｕＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）（ＯＲｃ）（ＯＲｄ）、−（ＣＨ２）ｕＯＰ（Ｏ）ＮＲａＲｂ）（ＯＲａ）または
【化85】
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であり、式中、
Ｖ２は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
Ｌ３は、独立して、結合、Ｏ、ＮＲａ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１またはＮＲａＳ（Ｏ）２であり；
環Ｂは、独立して、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルであり；
Ｔは、独立して、Ｈ、−ＯＲａ、（ＣＨ２）ｑＮＲ１Ｒ２、（ＣＨ２）ｑＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｅまたは（ＣＨ２）ｑＣ（Ｏ）Ｒｅであり；
ｐは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｑは、独立して、０、１、２、３、４または５であり；
ｕは、０、１、２、３または４であり；
ｚは、０、１、２または３であり；ならびに
前記アルキル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリルまたはスピロ環式ヘテロシクリルは、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、単環式−Ｃ３−８シクロアルキルおよび単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜３つの置換基で必要に応じて置換され；
但し、Ｖ２、Ｌ３、環ＢおよびＴの少なくとも１つは窒素原子を含有し；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａおよび単環式Ｃ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、単環式シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、同一の原子に結合されている場合、それらが付着されている原子と合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む単環式ヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換された単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、単環式−Ｃ３−６シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａまたは−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａであり；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、同一の原子に結合されている場合、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる単環式環を形成してもよく；前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｃは、Ｈ、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；ならびに
各Ｒｄは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｅは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式−Ｏ−アリール、単環式−Ｏ−ヘテロアリール、単環式−Ｏ−ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆおよび−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、単環式−Ｃ３−８シクロアルキル、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロシクリル、単環式−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、単環式−Ｃ１−６アルキルアリール、単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび単環式−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目３）
前記化合物が、式（Ｉａ）：
【化86】
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によって表され、式中、
各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、項目１に定義されているとおりである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目４）
前記化合物が、式（Ｉｂ）：
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、項目１に定義されているとおりである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目５）
前記化合物が、式（Ｉｃ）：
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、項目１に定義されているとおりである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目６）
前記化合物が、式（Ｉｄ）：
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
各ｍは、独立して、０、１または２であり；ならびに
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥ、ＲＷおよびｎは、項目１に定義されているとおりである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目７）
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、ＲＥおよびＲＷは、項目１に定義されているとおりである、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目８）
式（ＩＩＩ）の化合物：
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｎは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各ｍは、独立して、０、１または２であり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
Ｒ５は、ＮＲａＲｂ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＯＨ、−Ｃ３−８シクロアルキルおよび−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａおよびＲｂは、合わさってＣ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成し得；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目９）
式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化92】
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式中、各Ｘは、独立して、ＣＨ、ＣＺ３またはＮであり；
各Ｚ１は、独立して、ハロまたは−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｚ３は、独立して、ハロまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２ＲａおよびＣ１−６アルキルＣ３−８シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂおよび−Ｃ１−６アルキルＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、−Ｃ２−６アルキル−ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａおよび−Ｃ２−６アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲａからなる群から独立して選択され；
各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、−ＯＲａ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂおよび−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
またはＲ１とＲ２とは、合わさって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１、２または３つのさらなるヘテロ原子を必要に応じて含むヘテロシクリル基であって、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ２−６アルキニル、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６アルキルＯＲａ、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂおよびＣ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂからなる群から独立して選択される１〜３つの基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成し；
各Ｒａは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｂは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
またはＲａとＲｂとは、合わさって、Ｃ、Ｎ、ＯもしくはＳである３〜８つの環原子からなる環を形成してもよく；
前記環は、−ＯＲｆ、−ＣＮ、ハロ、−Ｃ１−６アルキルＯＲｆ、−Ｃ１−６シアノアルキル、−Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｃ１−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２Ｒｆ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ１−６アルキルＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｇおよび−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇからなる群から独立して選択される１〜４つの基で必要に応じて置換され；
各Ｒｆは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択され；
各Ｒｇは、Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ１−３アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキルアリール、−Ｃ１−６アルキルヘテロアリールおよび−Ｃ１−６アルキルヘテロシクリルからなる群から独立して選択される；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目１０）
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）：
【化93】
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によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、項目９に定義されているとおりである、項目９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目１１）
前記化合物が、式（ＩＩＩｃ）：
【化94】
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によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、項目９に定義されているとおりである、項目９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目１２）
前記化合物が、式（ＩＩＩｄ）：
【化95】
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によって表され、式中、
Ｚ１、Ｚ３、Ｒ１およびＲ２は、項目９に定義されているとおりである、項目９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目１３）
表１から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目１４）
【化96】
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である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。（項目１５）
【化97】
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である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。（項目１６）
【化98】
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である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。（項目１７）
【化99】
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である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。（項目１８）
【化100】
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である化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。（項目１９）
項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む薬学的組成物。
（項目２０）
リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペムブロリズマブおよびイピリムマブから選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または治療と少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とをさらに含む、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
さらなる抗がん剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、項目１９に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用を阻害するための方法であって、それを必要とする患者に、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
（項目２３）
がんを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を投与する工程を含む、方法。
（項目２４）
前記がんが、膵がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、メラノーマ、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳がん、骨がん、軟部組織肉腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたは結腸がんである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記がんが、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、項目２３に記載の方法。
（項目２６）
ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、化学療法、放射線療法および切除療法から選択される少なくとも１つのさらなる抗がん剤または抗がん治療を、それを必要とする患者に投与するかまたは施す工程をさらに含む、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２７）
前記さらなる抗がん剤または抗がん治療が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはイピリムマブである、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２８）
慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者中のＴ細胞機能を改善する方法であって、有効量の項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目２９）
治療において使用するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目３０）
がんを処置するための薬の製造において使用するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目３１）
がんを処置するための薬の製造において使用するための、項目１〜１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体、ならびにリツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびイピリムマブから選択される、少なくとも１つのさらなる抗がん剤。
（項目３２）
慢性Ｂ型肝炎（ＣＨＢ）患者におけるＴ細胞機能を改善するための医薬の製造において使用するための、項目１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体。
（項目３３）
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）項目１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
（項目３４）
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防することを必要とする患者における、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／または該ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の相互作用の阻害による処置の対象となるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）項目１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）モノクローナル抗体チェックポイント阻害剤またはその抗原結合断片；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
（項目３５）
がんまたは疾患もしくは症状の処置または予防を必要とする被験体におけるがんまたは疾患もしくは症状を処置または予防するためのキットであって、
ａ）項目１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは互変異性体；
ｂ）抗ＭＭＰ９抗体またはその抗原結合フラグメント；および必要に応じて
ｃ）さらなる治療薬；および必要に応じて；
ｄ）使用のためのラベルまたは指示書
を含む、キット。
【国際調査報告】
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