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特表2021-513983Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置において有用な治療用化合物を調製するための方法および中間体
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2021-513983(P2021-513983A)
(43)【公表日】2021年6月3日
(54)【発明の名称】Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染の処置において有用な治療用化合物を調製するための方法および中間体
(51)【国際特許分類】
C07D 213/61 20060101AFI20210507BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20210507BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20210507BHJP
C07D 231/56 20060101ALI20210507BHJP
C07D 495/10 20060101ALI20210507BHJP
C07D 231/54 20060101ALI20210507BHJP
C07D 339/06 20060101ALI20210507BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20210507BHJP
C07C 49/623 20060101ALI20210507BHJP
C07C 45/61 20060101ALI20210507BHJP
B01J 31/24 20060101ALI20210507BHJP
B01J 31/22 20060101ALI20210507BHJP
B01J 31/08 20060101ALI20210507BHJP
A61K 31/4439 20060101ALN20210507BHJP
C07B 53/00 20060101ALN20210507BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20210507BHJP
C07B 57/00 20060101ALN20210507BHJP
【ＦＩ】
C07D213/61CSP
C07D401/12
C07D401/14
C07D231/56 F
C07D495/10
C07D231/54
C07D339/06
A61P31/18
C07C49/623
C07C45/61
B01J31/24 Z
B01J31/22 Z
B01J31/08 Z
A61K31/4439
C07B53/00 G
C07B53/00 B
C07B61/00 300
C07B57/00 350
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
【全頁数】253
(21)【出願番号】特願2020-543581(P2020-543581)
(86)(22)【出願日】2019年2月15日
(85)【翻訳文提出日】2020年10月12日
(86)【国際出願番号】US2019018323
(87)【国際公開番号】WO2019161280
(87)【国際公開日】20190822
(31)【優先権主張番号】62/710,575
(32)【優先日】2018年2月16日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】500029420
【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(72)【発明者】
【氏名】アラン， ケヴィン マコーマック
(72)【発明者】
【氏名】ヴァンデヘイ， アマンダ リン
(72)【発明者】
【氏名】ブリズジス， ジェディミナス
(72)【発明者】
【氏名】ダー， サチン
(72)【発明者】
【氏名】ドクシー， イアン ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】ゴールドバーグ， アレックス
(72)【発明者】
【氏名】ヒュマン， ラース ブイ．
(72)【発明者】
【氏名】フアン， ジリン
(72)【発明者】
【氏名】カダンス， ナサニエル トーマス
(72)【発明者】
【氏名】カゼラニ， シャーロック
(72)【発明者】
【氏名】リュー， ウィラード
(72)【発明者】
【氏名】ゴー， ヴィン スアン
(72)【発明者】
【氏名】オキーフ， ブライアン マイケル
(72)【発明者】
【氏名】レイニー， トレバー ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】ロバーツ， ベンジャミン ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】シ， ビン
(72)【発明者】
【氏名】シュタインヒューベル， ディートリッヒ ピー．
(72)【発明者】
【氏名】ツェ， ウィンストン シー．
(72)【発明者】
【氏名】ワグナー， アンナ ミシェル
(72)【発明者】
【氏名】ワン， シャンホン
(72)【発明者】
【氏名】ウォルケンハウアー， スコット アラン
(72)【発明者】
【氏名】ウォン， クロエ ユイ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン， ジェニファー アール．
【テーマコード（参考）】
4C055
4C063
4C071
4C086
4G169
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA03
4C055BA06
4C055BA20
4C055BA27
4C055BA39
4C055CA02
4C055CA39
4C055DA01
4C055FA03
4C055FA13
4C055GA10
4C063AA01
4C063BB01
4C063BB09
4C063CC22
4C063DD12
4C063EE01
4C071AA04
4C071AA08
4C071BB01
4C071BB07
4C071CC02
4C071CC22
4C071DD40
4C071EE12
4C071FF04
4C071GG02
4C071GG03
4C071KK01
4C071LL07
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC37
4C086GA07
4C086GA08
4C086NA20
4C086ZB33
4C086ZC55
4G169AA06
4G169BA27A
4G169BA27B
4G169BA49
4G169BC31A
4G169BC31B
4G169BC70A
4G169BC70B
4G169BC71A
4G169BC71B
4G169BC72A
4G169BC72B
4G169BE08A
4G169BE08B
4G169BE17A
4G169BE17B
4G169BE27A
4G169BE27B
4G169BE33A
4G169BE33B
4G169BE37A
4G169BE37B
4G169CB25
4G169CB57
4G169CB62
4G169CB77
4G169CB79
4G169DA02
4H006AA02
4H006AC28
4H006AC81
4H006AC83
4H006AD17
4H006BA51
4H006BA65
4H006BB25
4H006BB31
4H039CA39
4H039CA40
4H039CA41
4H039CA42
4H039CA91
4H039CD10
4H039CD20
4H039CD90
4H039CE30
4H039CH20
(57)【要約】
本開示は、式Ｉ：[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを調製するために有用な方法および中間体に関する。本開示はまた、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）の処置において使用するための新規化合物の合成のための方法および中間体に関する。本開示は一般に、抗ウイルス化合物の調製のための有機合成方法、およびそれらの合成中間体の分野に関する。
[この文献は図面を表示できません]
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＶＩ：
式ＶＩＩＩの化合物：
式ＩＸ：
塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、該式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【化288】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；式ＶＩＩＩの化合物：
【化289】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：
【化290】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ、塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、該式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項2】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、式ＶＩＩＩ−０２：
【化291】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、キラルまたはアキラルな酸である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
ＨＸはキラルな酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項4】
ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項5】
ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項6】
ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン−である、請求項２または３に記載のプロセス。
【請求項7】
ＨＸはアキラルな酸である、請求項２に記載のプロセス。
【請求項8】
ＨＸは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびリン酸からなる群より選択される、請求項２または７に記載のプロセス。
【請求項9】
前記触媒はパラジウム触媒である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項10】
前記触媒は銅触媒である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項11】
前記パラジウム触媒は、［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群より選択され、必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群より選択される第三級ホスフィンと組み合わせられる、請求項９に記載のプロセス。
【請求項12】
前記パラジウム触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項13】
前記銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、および塩化銅（Ｉ）からなる群より選択される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項14】
前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ−４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピペリジン、リン酸カリウム、およびテトラブチルアンモニウムフロリドからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項15】
前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項16】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項17】
前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項18】
前記プロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項19】
前記プロセスは、約５０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項20】
式ＩＶ：
式ＶＩ
式ＶＩＩ：
塩基、
溶媒、
必要に応じて、カップリング試薬、
および必要に応じて、活性化剤
と合わせて、該式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【化292】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；式ＶＩ
【化293】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化294】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、塩基、
溶媒、
必要に応じて、カップリング試薬、
および必要に応じて、活性化剤
と合わせて、該式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項21】
前記カップリング試薬は、ｎ−プロピルホスホン酸無水物、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、ホウ酸、オルトケイ酸テトラメチル、トリメトキシシラン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルホスフィン酸クロリド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリドおよび（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートからなる群より選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項22】
前記カップリング試薬はｎ−プロピルホスホン酸環状無水物である、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項23】
前記活性化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、塩化ピバロイル、シアヌル酸クロリド、メタンスルホニルクロリドおよびジフェニルホスフィン酸クロリドからなる群より選択される、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項24】
前記塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項25】
前記塩基はトリエチルアミンである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項26】
前記溶媒は、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、プロピオニトリル、ブチロニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項27】
前記溶媒はアセトニトリルである、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項28】
前記プロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項29】
前記プロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項30】
カップリング添加剤をさらに含む、請求項２０〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項31】
前記カップリング添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−メチルイミダゾールおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールからなる群より選択される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項32】
式ＩＩＩ：
式ＩＶ
式Ｖ：
パラジウム触媒、
塩基、および
溶媒
と合わせて、該式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【化295】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：式ＩＶ
【化296】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化297】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、パラジウム触媒、
塩基、および
溶媒
と合わせて、該式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項33】
Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項34】
前記パラジウム触媒は、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＰＣｙ３ Ｐｄ Ｇ４、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、およびトリフルオロ酢酸パラジウムからなる群より選択される、請求項３２または３３に記載のプロセス。
【請求項35】
ホスフィン配位子をさらに含み、前記パラジウム触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、アセチルアセトン酸（ＩＩ）パラジウム、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項36】
前記ホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔブチルホスフィン、シクロヘキシルジｔｅｒｔブチルホスフィン、およびジシクロヘキシルｔｅｒｔブチルホスフィンからなる群より選択される、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項37】
前記パラジウム触媒はジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である、請求項３２または３３に記載のプロセス。
【請求項38】
前記塩基は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項39】
前記塩基は重炭酸カリウムである、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項40】
前記溶媒は、酢酸ｎ−ブチル、水、ジｎ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項41】
前記溶媒は、酢酸ｎ−ブチルと水との混合物である、請求項３２〜３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項42】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３２〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項43】
前記プロセスは、約７５℃から約９５℃までの温度範囲で行われる、請求項３２〜４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項44】
（ａ）前記式ＩＩＩの化合物、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、第二の溶媒および酸と合わせて、式ＩＩＩ−０２：
（ｂ）該式ＩＩＩ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、第二の塩基および第三の溶媒と合わせることによって遊離塩基化して、前記式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは溶媒和物、あるいはこれらの組み合わせを提供する工程
をさらに包含する、請求項３２〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【化298】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式ＩＩＩ−０２において、ＨＹは、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、プロピオン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、工程；ならびに（ｂ）該式ＩＩＩ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、第二の塩基および第三の溶媒と合わせることによって遊離塩基化して、前記式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、もしくは溶媒和物、あるいはこれらの組み合わせを提供する工程
をさらに包含する、請求項３２〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項45】
ＨＹはメタンスルホン酸である、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項46】
前記第二の溶媒は、１−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、およびシクロペンチルメチルエーテルからなる群より選択される、請求項４４または４５に記載のプロセス。
【請求項47】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物は溶媒和物として生成される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項48】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物はエタノール溶媒和物として生成される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項49】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物は１−プロパノール溶媒和物として生成される、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項50】
前記式ＩＩＩ−０２の化合物は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で生成される、請求項４４〜４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項51】
前記第二の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化アンモニウム、およびジエチルアミンからなる群より選択される、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項52】
前記第二の塩基は水酸化ナトリウムである、請求項４４〜５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項53】
前記第三の溶媒は、水、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項54】
前記第三の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項４４〜５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項55】
前記遊離塩基化する工程は、約−２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項４４〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項56】
遊離塩基化する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項４４〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項57】
式Ｉ：
メシル化試薬、および
溶媒
と合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【化299】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式ＩＩＩ：【化300】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、および
溶媒
と合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項58】
前記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項59】
前記メシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である、請求項５７に記載のプロセス。
【請求項60】
メシル化する工程のための前記溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、トルエン、キシレン、クロロホルム、ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項61】
メシル化する工程のための前記溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである、請求項５７〜５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項62】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項63】
前記プロセスは、約７０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる、請求項５７〜６１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項64】
式Ｉ：
（ａ）式ＩＩＩ：
（ｂ）該式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、および必要に応じて相間移動触媒で、溶媒中で加水分解して、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化301】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：（ａ）式ＩＩＩ：
【化302】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、および溶媒と合わせて、式ＩＩ：【化303】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）該式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、および必要に応じて相間移動触媒で、溶媒中で加水分解して、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項65】
前記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項66】
前記メシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである、請求項６４に記載のプロセス。
【請求項67】
前記相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩、およびテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項68】
前記相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩である、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項69】
前記塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項70】
前記塩基はトリエチルアミンである、請求項６４〜６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項71】
メシル化する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６４〜７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項72】
メシル化する工程のための前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項６４〜７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項73】
メシル化する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項74】
メシル化する工程は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項75】
前記求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される、請求項６４〜７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項76】
前記求核試薬は水酸化ナトリウムである、請求項６４〜７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項77】
前記加水分解する工程のための前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項６４〜７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項78】
前記加水分解する工程のための前記溶媒は、水および２−メチルテトラヒドロフランである、請求項６４〜７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項79】
前記加水分解する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項80】
前記加水分解する工程は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項６４〜７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項81】
式Ｉ：
（ａ）式ＶＩＩＩ：
（ｂ）該式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
（ｃ）該式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
（ｄ）該式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化304】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化305】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：【化306】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：【化307】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）該式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化308】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：【化309】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）該式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化310】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：【化311】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）該式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項82】
（ａ）前記式Ｉの化合物を、ナトリウム源および溶媒と合わせて、式Ｉ−０２：
（ｂ）該式Ｉ−０２の化合物を、酸および溶媒で中和して、該式Ｉの化合物を提供する工程
をさらに包含する、請求項８１に記載のプロセス。
【化312】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物を提供することによって、該式Ｉの化合物のナトリウム塩を形成する工程；ならびに（ｂ）該式Ｉ−０２の化合物を、酸および溶媒で中和して、該式Ｉの化合物を提供する工程
をさらに包含する、請求項８１に記載のプロセス。
【請求項83】
前記ナトリウム源は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ならびにナトリウム金属およびアルコールからなる群より選択され、該アルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびｓｅｃ−ブタノールからなる群より選択される、請求項８２に記載のプロセス。
【請求項84】
前記ナトリウム源は水酸化ナトリウムである、請求項８２に記載のプロセス。
【請求項85】
前記塩を形成する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項86】
前記塩を形成する工程のための前記溶媒は、エタノールおよびｎ−ヘプタンである、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項87】
前記塩を形成する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項88】
前記塩を形成する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項89】
前記中和する工程のための前記酸は、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、およびプロピオン酸からなる群より選択される、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項90】
前記中和する工程のための前記酸は酢酸である、請求項８２〜８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項91】
前記中和する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項92】
前記中和する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項８２〜９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項93】
工程（ｂ）における前記溶媒は、水およびエタノールである、請求項８２〜９２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項94】
式Ｉ：
（ａ）式ＩＶ：
塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、ＩＩ：
（ｂ）該式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒で加水分解して、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化313】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：（ａ）式ＩＶ：
【化314】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ−０４−Ａ：【化315】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、ＩＩ：
【化316】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）該式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒で加水分解して、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項95】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項９４に記載のプロセス。
【請求項96】
工程（ａ）において使用される前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される、請求項９４または９５に記載のプロセス。
【請求項97】
工程（ａ）において使用される前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項98】
前記触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む、請求項９４〜９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項99】
工程（ａ）において使用される前記パラジウム触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである、請求項９４〜９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項100】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項９４〜９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項101】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウムまたは重炭酸カリウムである、請求項９４〜１００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項102】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９４〜１０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項103】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項９４〜１０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項104】
工程（ａ）は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項９４〜１０３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項105】
工程（ｂ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸塩塩基、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、およびジエチルアミンからなる群より選択される、請求項９４〜１０４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項106】
工程（ｂ）において使用される前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項９４〜１０５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項107】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項９４〜１０６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項108】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項９４〜１０７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項109】
工程（ｂ）において使用される前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項９４〜１０８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項110】
工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項９４〜１０９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項111】
式Ｉ：
塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【化317】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式ＩＶ：【化318】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ−０３−Ａ：【化319】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、該式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項112】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１１１に記載のプロセス。
【請求項113】
前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択されるか；または
前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））からなる群より選択され、そして該触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む、
請求項１１１〜１１２のいずれか１項に記載のプロセス。
前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））からなる群より選択され、そして該触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む、
請求項１１１〜１１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項114】
前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項115】
前記塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１１１〜１１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項116】
前記塩基は重炭酸カリウムである、請求項１１１〜１１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項117】
前記溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１１１〜１１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項118】
前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項１１１〜１１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項119】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１１１〜１１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項120】
式Ｖ−０３−Ａ：
（ａ）式Ｖ：
（ｂ）該式Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒で加水分解して、該式Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化320】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：（ａ）式Ｖ：
【化321】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−０４−Ａ：【化322】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）該式Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒で加水分解して、該式Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項121】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１２０に記載のプロセス。
【請求項122】
工程（ａ）において使用される前記メシル化試薬は、メタンスルホン酸無水物またはメタンスルホニルクロリドである、請求項１２０または１２１に記載のプロセス。
【請求項123】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項１２０〜１２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項124】
工程（ａ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１２０〜１２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項125】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２０〜１２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項126】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１２０〜１２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項127】
工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項１２０〜１２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項128】
工程（ｂ）において使用される前記求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される、請求項１２０〜１２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項129】
工程（ｂ）において使用される前記求核試薬は水酸化ナトリウムである、請求項１２０〜１２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項130】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１２０〜１２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項131】
工程（ｂ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項１２０〜１３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項132】
工程（ｂ）において使用される前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項１２０〜１３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項133】
工程（ｂ）において使用される前記相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である、請求項１２０〜１３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項134】
工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項１２０〜１３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項135】
式Ｖ−５：
（ａ）式Ｖ−Ａ：
（ｂ）式Ｖ−６の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、該式Ｖ−５の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化323】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化324】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−６：【化325】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式Ｖ−６の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、該式Ｖ−５の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項136】
工程（ａ）において使用される前記メシル化試薬は、メタンスルホニル無水物またはメタンスルホニルクロリドである、請求項１３５に記載のプロセス。
【請求項137】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項１３５〜１３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項138】
工程（ａ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項１３５〜１３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項139】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１３５〜１３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項140】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１３５〜１３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項141】
工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項１３５〜１４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項142】
式Ｖ−０４−Ａ：
を包含する、プロセス。
【化326】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、該プロセスは、式Ｖ−６：【化327】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、該Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項143】
ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１４２に記載のプロセス。
【請求項144】
前記ホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される、請求項１４２〜１４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項145】
前記塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１４２〜１４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項146】
前記塩基は酢酸カリウムである、請求項１４２〜１４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項147】
前記溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４２〜１４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項148】
前記溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１４２〜１４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項149】
前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される、請求項１４２〜１４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項150】
前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり；そして該触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子を必要に応じてさらに含む、請求項１４２〜１４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項151】
前記触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである、請求項１４２〜１５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項152】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１４２〜１５１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項153】
式Ｖ−５：
【化328】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖ−６：【化329】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、該式Ｖ５の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項154】
前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される、請求項１５３に記載のプロセス。
【請求項155】
前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１５３〜１５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項156】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１５３〜１５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項157】
前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項１５３〜１５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項158】
前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、ホスホニウム塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される、請求項１５３〜１５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項159】
前記相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である、請求項１５３〜１５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項160】
前記プロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項１５３〜１５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項161】
式Ｖ−０３−Ａ：
【化330】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、該プロセスは、式Ｖ−５：【化331】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、該Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項162】
前記ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項１６１に記載のプロセス。
【請求項163】
前記ホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される、請求項１６１〜１６２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項164】
前記ホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである、請求項１６１〜１６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項165】
前記塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される、請求項１６１〜１６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項166】
前記塩基は酢酸カリウムである、請求項１６１〜１６５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項167】
前記溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６１〜１６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項168】
前記溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１６１〜１６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項169】
前記触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択されるか、または前記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、もしくはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を含み、そして該触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子を必要に応じてさらに含む、請求項１６１〜１６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項170】
前記パラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである、請求項１６１〜１６９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項171】
前記プロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１６１〜１７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項172】
式ＶＩＩＩ：
【化332】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｘ：【化333】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、キラルまたはアキラルな酸で、溶媒中で、必要に応じてアルデヒド触媒および／または必要に応じて金属触媒の存在下で分割して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項173】
前記式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：
【化334】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、式ＶＩＩＩ−０２において、ＨＸはキラルな酸である、請求項１７２に記載のプロセス。
【請求項174】
ＨＸは、乳酸、Ｌ−乳酸 Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される、請求項１７２または１７３に記載のプロセス。
【請求項175】
ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである、請求項１７２〜１７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項176】
ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である、請求項１７２〜１７５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項177】
前記溶媒は、ｎ−ヘプタン、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソブチルアセテート、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１７２〜１７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項178】
前記溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびトルエン、またはトルエンである、請求項１７２〜１７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項179】
前記プロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１７２〜１７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項180】
前記プロセスは、約−２０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項１７２〜１７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項181】
前記式Ｘの化合物は、前記分割の前に第一の溶媒中で塩基で処理される、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項182】
前記塩基は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二ナトリウム、およびリン酸三ナトリウムからなる群より選択される、請求項１８１に記載のプロセス。
【請求項183】
前記塩基は水酸化ナトリウムである、請求項１８１または１８２に記載のプロセス。
【請求項184】
前記第一の溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８１〜１８３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項185】
前記第一の溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１８１〜１８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項186】
前記式Ｘの化合物は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で、第一の溶媒中で塩基で処理される、請求項１８１〜１８５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項187】
（ａ）式１ａ：
（ｂ）該式１ｂ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式１ｃ：
（ｃ）該式１ｄ−０２の化合物を、酸で溶媒中で脱保護して、式Ｘ：
をさらに包含する、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【化335】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アミノジフェニルメタンと、溶媒中で、必要に応じて添加剤の存在下で縮合させて、式１ｂ−０２：【化336】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）該式１ｂ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式１ｃ：
【化337】
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の、Ｙが、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＳＯ２ＣＦ３である化合物で、塩基および必要に応じて相間移動触媒の存在下で、溶媒中でアルキル化して、式１ｄ−０２：【化338】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｃ）該式１ｄ−０２の化合物を、酸で溶媒中で脱保護して、式Ｘ：
【化339】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程をさらに包含する、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項188】
前記縮合させる工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、およびジクロロメタンからなる群より選択される、請求項１８７に記載のプロセス。
【請求項189】
前記縮合させる工程のための前記溶媒はトルエンである、請求項１８７または１８８に記載のプロセス。
【請求項190】
前記縮合させる工程のための前記添加剤は脱水剤である、請求項１８７〜１８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項191】
前記縮合させる工程のための前記添加剤は硫酸マグネシウムである、請求項１８７〜１８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項192】
前記縮合させる工程は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜１９１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項193】
前記縮合させる工程は、約２０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜１９２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項194】
Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである、請求項１８７〜１９３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項195】
ＹはＢｒである、請求項１８７〜１９４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項196】
前記アルキル化する工程のための前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、リチウムＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、メシチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、およびフェニルリチウムからなる群より選択される、請求項１８７〜１９５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項197】
前記アルキル化する工程のための前記塩基が水酸化カリウムである、請求項１８７〜１９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項198】
前記アルキル化する工程のための前記相間移動触媒は、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、およびベンジルトリメチルアンモニウムからなる群より選択される、請求項１８７〜１９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項199】
前記アルキル化する工程のための前記相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミドである、請求項１８７〜１９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項200】
前記アルキル化する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８７〜１９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項201】
前記アルキル化する工程のための前記溶媒は、トルエンおよび水である、請求項１８７〜２００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項202】
前記式１ｃの化合物は、３，５−ジフルオロベンジルブロミド、３，５−ジフルオロベンジルクロリド、メシル酸３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジルヨージド、トリフル酸３，５−ジフルオロベンジル、およびトシル酸３，５−ジフルオロベンジルからなる群より選択される、請求項１８７〜２０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項203】
前記式１ｃの化合物は３，５−ジフルオロベンジルブロミドである、請求項１８７〜２０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項204】
前記アルキル化する工程は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２０３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項205】
前記アルキル化する工程は、約１０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２０４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項206】
前記脱保護する工程のための前記酸は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸、およびシュウ酸からなる群より選択される、請求項１８７〜２０５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項207】
前記脱保護する工程のための前記酸はメタンスルホン酸である、請求項１８７〜２０６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項208】
前記脱保護する工程のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１８７〜２０７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項209】
前記脱保護する工程のための前記溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである、請求項１８７〜２０８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項210】
前記脱保護する工程は、約−４０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２０９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項211】
前記脱保護する工程は、約１０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項１８７〜２１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項212】
前記酸は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸、およびシュウ酸からなる群より選択される、請求項１８７〜２１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項213】
前記酸はメタンスルホン酸である、請求項１８７〜２１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項214】
（ａ）式ＸＩＩＩ：
（ｂ）該式ＸＩＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アミノ化試薬および必要に応じて溶媒と合わせて、式Ｘ：
をさらに包含する、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【化340】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、溶媒、および必要に応じて、添加剤と合わせて、式ＸＩＩＩ−Ａ：【化341】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）該式ＸＩＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アミノ化試薬および必要に応じて溶媒と合わせて、式Ｘ：
【化342】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程をさらに包含する、請求項１７２〜１８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項215】
前記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される、請求項２１４に記載のプロセス。
【請求項216】
前記メシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである、請求項２１４または２１５に記載のプロセス。
【請求項217】
メシル化する工程のための前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される、請求項２１４〜２１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項218】
メシル化する工程のための前記塩基はトリエチルアミンである、請求項２１４〜２１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項219】
メシル化する工程のための前記添加剤は４−（ジメチルアミノ）ピリジンである、請求項２１４〜２１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項220】
メシル化する工程のために前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１４〜２１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項221】
メシル化する工程のための前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項２１４〜２２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項222】
メシル化する工程は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項223】
メシル化する工程は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項224】
前記アミノ化試薬はアンモニアである、請求項２１４〜２２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項225】
アミノ化する工程のための前記溶媒は、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２１４〜２２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項226】
アミノ化する工程のための前記溶媒は、メタノールおよび水である、請求項２１４〜２２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項227】
工程（ｂ）は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項228】
工程（ｂ）は、約４０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項２１４〜２２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項229】
式Ｖ：
（ａ）式Ｖ−Ａ：
シリル化剤、
塩基、および
溶媒と合わせて、式７ａ：
式７ａにおいて、各Ｒ２は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；ならびに
（ｂ）該式７ａの化合物を、
有機金属試薬、および
ボリル化試薬
と合わせて、該式Ｖの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化343】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏであり、該プロセスは：（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化344】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、シリル化剤、
塩基、および
溶媒と合わせて、式７ａ：
【化345】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式７ａにおいて、各Ｒ２は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；ならびに
（ｂ）該式７ａの化合物を、
有機金属試薬、および
ボリル化試薬
と合わせて、該式Ｖの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項230】
工程（ａ）のための前記塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、メチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される、請求項２２９に記載のプロセス。
【請求項231】
工程（ａ）のための前記塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項２２９または２３０に記載のプロセス。
【請求項232】
工程（ａ）のための前記シリル化剤は、トリメチルシリルブロミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、およびトリメチルシリルクロリドからなる群より選択される、請求項２２９〜２３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項233】
工程（ａ）のための前記シリル化剤はトリメチルシリルクロリドである、請求項２２９〜２３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項234】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、トルエン、キシレン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２２９〜２３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項235】
前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項２２９〜２３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項236】
工程（ｂ）のための前記有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体からなる群より選択される、請求項２２９〜２３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項237】
工程（ｂ）のための前記有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体である、請求項２２９〜２３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項238】
工程（ｂ）のための前記ボリル化試薬は、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ピナコールボラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｂ−カテコールボラン、および２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールからなる群より選択される、請求項２２９〜２３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項239】
工程（ｂ）のための前記ボリル化試薬は２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである、請求項２２９〜２３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項240】
前記プロセスは、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２２９〜２３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項241】
前記プロセスは、約−４０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項２２９〜２４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項242】
前記Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、請求項２２９〜２４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項243】
式ＶＩＩＩ：
（ａ）式ＸＩの化合物：
（ｂ）該式ＸＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせのアジドを、塩基および溶媒の存在下でアジド化試薬を用いて形成して、式ＸＶＩ：
（ｃ）該式ＸＶＩの化合物を、還元剤を使用して還元して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化346】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；（ａ）式ＸＩの化合物：
【化347】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、不斉触媒および溶媒の存在下で水素化して、式ＸＩＩの化合物：【化348】
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またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）該式ＸＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせのアジドを、塩基および溶媒の存在下でアジド化試薬を用いて形成して、式ＸＶＩ：
【化349】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを生成する工程；ならびに（ｃ）該式ＸＶＩの化合物を、還元剤を使用して還元して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項244】
前記不斉触媒は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｓｅｇｐｈｏｓ）、（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３、および（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰからなる群より選択される、請求項２４３に記載のプロセス。
【請求項245】
前記不斉触媒は（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰである、請求項２４３または２４４に記載のプロセス。
【請求項246】
前記水素化する工程のための前記溶媒は、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４３〜２４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項247】
前記水素化する工程のための前記溶媒は、エタノールおよび２−プロパノールである、請求項２４３〜２４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項248】
前記水素化する工程は、約−２０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項249】
前記水素化する工程は、約０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項250】
前記アジド化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびアジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリルアジドである、請求項２４３〜２４９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項251】
前記アジド化試薬はジフェニルホスホリルアジドである、請求項２４３〜２５０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項252】
前記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選択される、請求項２４３〜２５１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項253】
前記塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである、請求項２４３〜２５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項254】
工程（ｂ）および（ｃ）のための前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２４３〜２５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項255】
工程（ｂ）および（ｃ）のための前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項２４３〜２５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項256】
工程（ｂ）および（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項257】
工程（ｂ）および（ｃ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項258】
前記還元剤は、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、およびトリフェニルホスフィンからなる群より選択される、請求項２４３〜２５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項259】
前記還元剤はトリフェニルホスフィンである、請求項２４３〜２５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項260】
前記還元する工程は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項261】
前記還元する工程は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる、請求項２４３〜２６０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項262】
式ＶＩＩＩ：
（ａ）式ＸＩ：
（ｂ）該式１ｅの化合物を、還元剤、アシル化剤、および溶媒と合わせて、式１ｆ−１：
（ｃ）該式１ｆ−１の化合物を、不斉触媒で溶媒中で水素化して、式１ｇ−１：
（ｄ）該１ｇ−１の化合物を、酸および溶媒で脱保護して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化350】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：（ａ）式ＸＩ：
【化351】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ヒドロキシルアミン源、塩基および溶媒と合わせて、式１ｅ：【化352】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）該式１ｅの化合物を、還元剤、アシル化剤、および溶媒と合わせて、式１ｆ−１：
【化353】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｆ−１において、Ｒ６は、アセチル、ベンジル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、およびプロピオニルからなる群より選択される、工程；ならびに（ｃ）該式１ｆ−１の化合物を、不斉触媒で溶媒中で水素化して、式１ｇ−１：
【化354】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）該１ｇ−１の化合物を、酸および溶媒で脱保護して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項263】
Ｒ６はアセチルである、請求項２６２に記載のプロセス。
【請求項264】
工程（ａ）のための前記ヒドロキシルアミン源はヒドロキシルアミンヒドロキシドである、請求項２６２または２６３に記載のプロセス。
【請求項265】
工程（ａ）のための前記溶媒は、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６２〜２６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項266】
工程（ａ）のための前記溶媒はエタノールである、請求項２６２〜２６５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項267】
工程（ａ）のための前記塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、ピバル酸リチウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される、請求項２６２〜２６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項268】
工程（ａ）のための前記塩基はピリジンである、請求項２６２〜２６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項269】
工程（ａ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項270】
工程（ｂ）のための前記還元剤は、炭素担持パラジウム、水素、酢酸鉄（ＩＩ）、二ヨウ化サマリウム、四塩化チタン（ＩＶ）／塩化スズ（ＩＩ）、および金属亜鉛からなる群より選択される、請求項２６２〜２６９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項271】
工程（ｂ）のための前記還元剤は酢酸鉄（ＩＩ）である、請求項２６２〜２７０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項272】
工程（ｂ）のための前記アシル化剤は、塩化アセチル、トリクロロアセチルクロリド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化ベンジル、および臭化ベンジルからなる群より選択される、請求項２６２〜２７１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項273】
工程（ｂ）のための前記アシル化剤は無水酢酸である、請求項２６２〜２７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項274】
工程（ｂ）のための前記溶媒は、酢酸、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、アセテート、メタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６２〜２７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項275】
工程（ｂ）のための前記溶媒は、酢酸イソプロピルおよび酢酸である、請求項２６２〜２７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項276】
工程（ｂ）は、約３０℃から約７０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２７５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項277】
工程（ｃ）のための前記不斉触媒は、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、および（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３からなる群より選択される、請求項２６２〜２７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項278】
工程（ｃ）のための前記不斉触媒は（ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）である、請求項２６２〜２７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項279】
工程（ｃ）および工程（ｄ）のための前記溶媒は、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２６２〜２７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項280】
工程（ｃ）および工程（ｄ）のための前記溶媒は酢酸エチルである、請求項２６２〜２７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項281】
工程（ｃ）は、約８０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項282】
工程（ｄ）のための前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される、請求項２６２〜２８１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項283】
工程（ｄ）のための前記酸は塩酸である、請求項２６２〜２８２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項284】
工程（ｄ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項２６２〜２８３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項285】
式ＶＩＩＩ：
式ＸＩ：
水素源、
触媒、
アミン、
酸、および
溶媒
を用いて還元的にアミノ化して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【化355】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；式ＸＩ：
【化356】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを：水素源、
触媒、
アミン、
酸、および
溶媒
を用いて還元的にアミノ化して、該式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項286】
前記水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ酸トリエチルアミン錯体からなる群より選択される、請求項２８５に記載のプロセス。
【請求項287】
前記水素源は水素ガスである、請求項２８５または２８６に記載のプロセス。
【請求項288】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、水、ジメチルスルホキシド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２８５〜２８７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項289】
前記溶媒はメタノールである、請求項２８５〜２８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項290】
前記触媒は、不斉触媒または酵素触媒である、請求項２８５〜２８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項291】
前記不斉触媒は、ＳｅｇＰｈｏｓ、ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＤｕＰｈｏｓ、ＭｏｎｏＰｈｏｓ、およびＢＩＮＡＰからなる群より選択されるキラル配位子を有する、ルテニウム触媒またはイリジウム触媒である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項292】
前記触媒は、ＲｕＣｌ３、ルテニウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、クロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）トルエン付加体、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）アセテート、［Ｒｕ（Ｃｌ）Ｈ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３］、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、（アセチルアセトナト）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）、および（アセチルアセトナト）ジカルボニルイリジウム（Ｉ）からなる群より選択されるルテニウム触媒またはイリジウム触媒である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項293】
前記触媒はＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項294】
前記酵素触媒は、緩衝剤中のアミントランスアミナーゼおよび補因子である、請求項２８５〜２９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項295】
前記アミントランスアミナーゼは、ＡＴＡ−１、ＡＴＡ−２、ＡＴＡ−００７、ＡＴＡ−０１３、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−２００、ＡＴＡ−２１７、ＡＴＡ−２３４、ＡＴＡ−２３７、ＡＴＡ−２３８、ＡＴＡ−２５１、ＡＴＡ−２５４、ＡＴＡ−２５６、ＡＴＡ−２６０、ＡＴＡ−３０１、ＡＴＡ−３０３、ＡＴＡ−４１２、ＡＴＡ−４１５、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｂ０４、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｆ０３、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｇ０５、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０１、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７、およびＡＴＡ−Ｐ２−Ｂ０１からなる群より選択されるω−トランスアミナーゼである、請求項２９４に記載のプロセス。
【請求項296】
前記緩衝剤は、トリエタノールアミン、トリス、トリシン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、リン酸ナトリウム、およびリン酸カリウムからなる群より選択される、請求項２９４または２９５に記載のプロセス。
【請求項297】
前記補因子はピリドキサールリン酸である、請求項２９４〜２９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項298】
前記アミンは、アンモニア、酢酸アンモニウム、サリチル酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、α−メチルベンジルアミン、イソプロピルアミン、ベンズヒドリルアミン、ＤＬ−アラニン、およびアスパルテームからなる群より選択される、請求項２８５〜２９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項299】
前記アミンはアンモニアである、請求項２８５〜２９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項300】
前記酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、およびリン酸からなる群より選択される、請求項２８５〜２９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項301】
前記酸はｐ−トルエンスルホン酸である、請求項２８５〜３００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項302】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約１００から約１０００ｐｓｉの圧力で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項303】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約２００から約６００ｐｓｉの圧力で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項304】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項２８５〜２９０〜２９８〜３０３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項305】
前記触媒は不斉触媒であり、そして前記プロセスは、約５５℃から約６５℃までの温度範囲で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項306】
前記触媒は酵素触媒であり、そして前記プロセスは、約５℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項２８５〜２９０および２９８〜３０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項307】
式ＶＩＩ：
式ＶＩＩ−Ａ：
【化357】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；式ＶＩＩ−Ａ：
【化358】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基および溶媒の存在下で加水分解して、式ＶＩＩの化合物を提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項308】
前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、およびトリメチルシラノール酸カリウムからなる群より選択される、請求項３０７に記載のプロセス。
【請求項309】
前記塩基は水酸化カリウムである、請求項３０７または３０８に記載のプロセス。
【請求項310】
前記溶媒は、ジクロロメタン、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３０７〜３０９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項311】
前記溶媒は、ジクロロメタンおよびエタノールである、請求項３０７〜３１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項312】
前記プロセスは、約１０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３０７〜３１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項313】
前記プロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項３０７〜３１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項314】
式ＶＩＩ−Ａ：
【化359】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式５ｈ−１：【化360】
[この文献は図面を表示できません]
の、ｎが１または２である化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、フッ素化試薬で、溶媒中で、アクチベーターの存在下でフッ素化して、該式ＶＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項315】
ｎが１である、請求項３１４に記載のプロセス。
【請求項316】
前記フッ素化試薬は、フッ化水素ピリジン、フッ化カルシウム、フッ化水素カリウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、元素状フッ素、三フッ化臭素、五フッ化ヨウ素、三フッ化二水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、４−ヨードトルエンジフルオリド、およびフッ化水素メラミンからなる群より選択される、請求項３１４または３１５に記載のプロセス。
【請求項317】
前記フッ素化試薬はフッ化水素ピリジンである、請求項３１４〜３１６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項318】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３１４〜３１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項319】
前記溶媒はジクロロメタンである、請求項３１４〜３１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項320】
前記アクチベーターは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、塩化フッ化スルフリル、トリフル酸、およびフッ化第二水銀からなる群より選択される、請求項３１４〜３１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項321】
前記アクチベーターは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである、請求項３１４〜３２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項322】
前記プロセスは、約−３０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３１４〜３２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項323】
式５ｈ−１：
【化361】
[この文献は図面を表示できません]
の、ｎが１または２である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式ＸＩＶ：【化362】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ジチオール試薬およびプロモーターと、溶媒中で合わせて、該式５ｈ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項324】
前記ジチオール試薬は、１，２−エタンジチオールまたは１，２−プロパンジチオールである、請求項３２３に記載のプロセス。
【請求項325】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンアセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２３または３２４に記載のプロセス。
【請求項326】
前記プロモーターは、三フッ化ホウ素酢酸錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、およびＢＦ３・ＰｈＯＨＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される、請求項３２３〜３２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項327】
前記プロモーターは三フッ化ホウ素酢酸錯体である、請求項３２３〜３２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項328】
前記プロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３２３〜３２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項329】
式ＸＩＶ：
式ＸＩＶ−Ａ：
【化363】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；式ＸＩＶ−Ａ：
【化364】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アルキル化剤で、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒の存在下でアルキル化して、該式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項330】
前記アルキル化剤は、クロロ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、（メタンスルホニルオキシ）酢酸エチル、（ｐ−トシルオキシ）酢酸エチル、（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酢酸エチル、およびブロモ酢酸エチルからなる群より選択される、請求項３２９に記載のプロセス。
【請求項331】
前記アルキル化剤はブロモ酢酸エチルである、請求項３２９または３３０に記載のプロセス。
【請求項332】
前記塩基は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される、請求項３２９〜３３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項333】
前記塩基はエチルジイソプロピルアミンである、請求項３２９〜３３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項334】
前記相間移動触媒は、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージドからなる群より選択される、請求項３２９〜３３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項335】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３２９〜３３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項336】
前記溶媒はアセトニトリルである、請求項３２９〜３３５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項337】
前記プロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３２９〜３３６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項338】
前記プロセスは、約−２０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる、請求項３２９〜３３７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項339】
式ＸＩＶ−Ａ：
【化365】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式３ｃ：【化366】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、酸化剤、プロモーター、溶媒、および触媒を用いて酸化して、該式ＸＩＶ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項340】
前記酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、１，４−ベンゾキノン、過ヨウ素酸、臭素酸カリウム、ｍ−ＣＰＢＡ、およびモノペルオキシフタル酸マグネシウムからなる群より選択される、請求項３３９に記載のプロセス。
【請求項341】
前記酸化剤はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項３３９または３４０に記載のプロセス。
【請求項342】
前記プロモーターは、ピリジン、ビピリジン、ネオクプロイン、１，１０−フェナントロリン、２，６−ルチジン、４−ピコリン、２−ピコリン、３−メチルピリジン、イソニコチンアミド、ニコチンアミド、ピコリン酸、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、およびドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群より選択される、請求項３３９〜３４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項343】
前記プロモーターはピリジンである、請求項３３９〜３４２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項344】
前記溶媒は、酢酸、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、アセトン、ジクロロメタン、炭酸ジエチル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、スルホラン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３３９〜３４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項345】
前記溶媒は水である、請求項３３９〜３４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項346】
前記触媒は、トリフル酸マンガン（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、（２Ｓ，２’Ｓ−（−）−［Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジルメチル）］−２，２’−ビピロリジンビス（アセトニトリル）鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロアンチモネート、ビスマス、酢酸コバルト（ＩＩ）、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ビス（シクロペンタジエニル）バナジウム（ＩＶ）ジクロリド、および二酸化マンガンからなる群より選択される、請求項３３９〜３４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項347】
前記触媒は塩化銅（ＩＩ）である、請求項３３９〜３４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項348】
前記プロセスは、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項３３９〜３４７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項349】
式３ｃ：
ａ）式３ａ：
（ｂ）該式３ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを、キラル固定相および溶媒を用いてクロマトグラフィーにより分離して、該式３ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化367】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：ａ）式３ａ：
【化368】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジン誘導体およびプロモーターを溶媒中で用いて環化させて、式３ｂ：【化369】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）該式３ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを、キラル固定相および溶媒を用いてクロマトグラフィーにより分離して、該式３ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項350】
工程（ａ）の前記ヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、含水ヒドラジン、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項３４９に記載のプロセス。
【請求項351】
工程（ａ）の前記ヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である、請求項３４９または３５０に記載のプロセス。
【請求項352】
工程（ａ）における前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、カルボン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４９〜３５１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項353】
工程（ａ）における前記溶媒は酢酸である、請求項３４９〜３５２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項354】
工程（ａ）における前記プロモーターは、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、および四塩化チタンからなる群より選択される、請求項３４９〜３５３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項355】
工程（ａ）は、約−４０から約１２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３４９〜３５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項356】
工程（ｂ）において使用される前記キラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、Ｔ１０１、ＯＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ；Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２、３、４；ならびに（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、（Ｒ，Ｒ）ＵＬＭＯ、および（Ｓ，Ｓ）Ｄａｃｈ ＤＮＢからなる群より選択される、請求項３４９〜３５５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項357】
工程（ｂ）において使用される前記キラル固定相はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧである、請求項３４９〜３５６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項358】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、エステル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３４９〜３５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項359】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒はアセトニトリルである、請求項３４９〜３５８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項360】
工程（ｂ）は、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項３４９〜３５９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項361】
式ＸＩＶ：
触媒、
還元剤、および
溶媒
を用いて反応速度論的に分割して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【化370】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；式ＸＶＩＩ：【化371】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを：触媒、
還元剤、および
溶媒
を用いて反応速度論的に分割して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する、プロセス。
【請求項362】
前記触媒は、（Ｒ）−（＋）−ｏ−トリル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（＋）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン、ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］−［（Ｒ）−ｄｉａｐｅｎ］、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］、［ＲｕＣｌ（ＰｈＨ）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＢＦ４（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｅｔｈ−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、およびパン酵母からなる群より選択される、請求項３６１に記載のプロセス。
【請求項363】
前記触媒は（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンである、請求項３６１または３６２に記載のプロセス。
【請求項364】
前記還元剤は、ボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、カテコールボラン、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン、および２−プロパノールからなる群より選択される、請求項３６１〜３６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項365】
前記還元剤はボランジメチルスルフィド錯体である、請求項３６１〜３６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項366】
前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３６１〜３６５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項367】
前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項３６１〜３６６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項368】
前記プロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３６１〜３６７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項369】
前記プロセスは、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる、請求項３６１〜３６８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項370】
式ＸＩＶ：
（ａ）式５ａ：
（ｂ）該式５ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いてさらに酸化して、式５ｃ：
（ｃ）該式５ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、トリフルオロアセチル化剤およびリチウム塩基と溶媒中で合わせて、式５ｄ：
（ｄ）該式５ｄの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩、酸、および必要に応じて添加剤と合わせて、該式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化372】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって；（ａ）式５ａ：
【化373】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式５ｂ：【化374】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式５ｂにおいて、各Ｒ３は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；（ｂ）該式５ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いてさらに酸化して、式５ｃ：
【化375】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）該式５ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、トリフルオロアセチル化剤およびリチウム塩基と溶媒中で合わせて、式５ｄ：
【化376】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）該式５ｄの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩、酸、および必要に応じて添加剤と合わせて、該式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項371】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤は、ヨウ素、チアントレニウムテトラフルオロボレート、ジアセトキシヨードベンゼン、およびヨウ化カリウム／白金電極からなる群より選択される、請求項３７０に記載のプロセス。
【請求項372】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤はジアセトキシヨードベンゼンである、請求項３７０または３７１に記載のプロセス。
【請求項373】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化カリウムからなる群より選択される、請求項３７０〜３７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項374】
工程（ａ）において使用される前記塩基は水酸化カリウムである、請求項３７０〜３７３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項375】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、およびエチレングリコールからなる群より選択される、請求項３７０〜３７４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項376】
工程（ａ）において使用される前記溶媒はメタノールである、請求項３７０〜３７５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項377】
工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３７６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項378】
工程（ａ）は、約−１５℃から約３０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３７７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項379】
工程（ｂ）において使用される前記酸化剤は、ジメチルスルホキシドと、シアヌル酸クロリド、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフル酸無水物、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリクロロアセトニトリル、２−クロロ−１，２−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ポリリン酸、ＰＣｌ３、トリフェニルホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンジブロミド、ＰＯＣｌ３、五酸化リン、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル、およびエトキシアセチレン、ＴＥＭＰＯと漂白剤、三酸化クロム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、２−ヨードキシ安息香酸、および三酸化硫黄ピリジン錯体からなる群より選択される活性化剤とからなる群より選択される、請求項３７０〜３７８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項380】
工程（ｂ）において使用される前記酸化剤は、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルである、請求項３７０〜３７９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項381】
工程（ｂ）において使用される前記塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、および２，６−ルチジンからなる群より選択される、請求項３７０〜３８０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項382】
工程（ｂ）において使用される前記塩基はトリエチルアミンである、請求項３７０〜３８１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項383】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７０〜３８２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項384】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒はジクロロメタンである、請求項３７０〜３８３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項385】
工程（ｂ）は、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３８４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項386】
工程（ｂ）は、約−６０℃から約−１０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３８５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項387】
Ｒ３はメチルである、請求項３７０〜３８６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項388】
前記トリフルオロアセチル化剤は、無水トリフルオロ酢酸、フェニルトリフルオロアセテート、トリフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチル、およびトリフルオロ酢酸トリフルオロエチルからなる群より選択される、請求項３７０〜３８７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項389】
前記トリフルオロアセチル化剤はトリフルオロ酢酸エチルである、請求項３７０〜３８８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項390】
前記リチウム塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される、請求項３７０〜３８９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項391】
前記リチウム塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである、請求項３７０〜３９０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項392】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、およびアセトニトリルからなる群より選択される、請求項３７０〜３９１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項393】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項３７０〜３９２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項394】
工程（ｃ）は、約−３０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３９３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項395】
工程（ｃ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜３９４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項396】
前記酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、トリフル酸スカンジウム、および塩化ビスマスからなる群より選択される、請求項３７０〜３９５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項397】
前記酸は硫酸である、請求項３７０〜３９６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項398】
前記添加剤は、オルト酢酸エチル、オルトギ酸エチル、モレキュラーシーブ、およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留物からなる群より選択される、請求項３７０〜３９７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項399】
前記添加剤はオルトギ酸エチルである、請求項３７０〜３９８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項400】
工程（ｄ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エチレングリコール、プロピレングリコール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３７０〜３９９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項401】
工程（ｄ）において使用される前記溶媒はエタノールである、請求項３７０〜４００のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項402】
工程（ｄ）は、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜４０１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項403】
工程（ｄ）は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる、請求項３７０〜４０２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項404】
式ＶＩの化合物：
【化377】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ。
【請求項405】
式ＶＩＩＩの化合物：
【化378】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせ。
【請求項406】
前記式ＶＩＩＩの化合物は：
【化379】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される、請求項４０５に記載の化合物。
【請求項407】
ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである、請求項４０６に記載の化合物。
【請求項408】
ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である、請求項４０６に記載の化合物。
【請求項409】
式ＩＶ：
【化380】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ。
【請求項410】
式ＩＩＩ：
【化381】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ。
【請求項411】
前記式ＩＩＩの化合物は：
【化382】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶もしくは溶媒和物、あるいは組み合わせである、請求項４１０に記載の化合物。
【請求項412】
前記式ＩＩＩの化合物は：
【化383】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶あるいは組み合わせである、請求項４１０に記載の化合物。
【請求項413】
前記式ＩＩＩの化合物は：
【化384】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶あるいは組み合わせである、請求項４１０に記載の化合物。
【請求項414】
式ＩＩ：
【化385】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ。
【請求項415】
式５ｅ
（ａ）式５ａ：
（ｂ）該式４ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、１，２−エタンジチオール、溶媒、および触媒と合わせて、式５ｉ：
（ｃ）該式５ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸、溶媒、およびプロモーターを用いて加水分解して、該式５ｅの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【化386】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって：（ａ）式５ａ：
【化387】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式４ａ【化388】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）該式４ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、１，２−エタンジチオール、溶媒、および触媒と合わせて、式５ｉ：
【化389】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｃ）該式５ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸、溶媒、およびプロモーターを用いて加水分解して、該式５ｅの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する、プロセス。
【請求項416】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤は、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、塩化ニトロシル、硫酸ニトロシル、テトラフルオロホウ酸塩、および硫酸水素塩からなる群より選択される、請求項４１５に記載のプロセス。
【請求項417】
工程（ａ）において使用される前記酸化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４１５または４１６に記載のプロセス。
【請求項418】
工程（ａ）において使用される前記塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、リチウムテトラメチルピペラジド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｄｉｄｅ）、リチウムヘキサメチルジシラジド、およびホスファゼンからなる群より選択される、請求項４１５〜４１７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項419】
工程（ａ）において使用される前記塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである、請求項４１５〜４１８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項420】
工程（ａ）において使用される前記溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４１５〜４１９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項421】
工程（ａ）において使用される前記溶媒はテトラヒドロフランである、請求項４１５〜４２０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項422】
工程（ａ）は、約−７８℃から約７０℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項423】
工程（ａ）は、約−１０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項424】
工程（ｂ）において使用される前記触媒は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される、請求項４１５〜４２３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項425】
工程（ｂ）において使用される前記触媒はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である、請求項４１５〜４２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項426】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸、プロピオン酸、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４１５〜４２５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項427】
工程（ｂ）において使用される前記溶媒は酢酸である、請求項４１５〜４２６のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項428】
工程（ｂ）は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項429】
工程（ｂ）は、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項430】
工程（ｃ）において使用される前記酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、トリフルオロ酢酸、リン酸、レブリン酸、グリオキシル酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項４１５〜４２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項431】
工程（ｃ）において使用される前記酸はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である、請求項４１５〜４３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項432】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ホルムアルデヒド／ホルマリン、アセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４１５〜４３１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項433】
工程（ｃ）において使用される前記溶媒は、メチルエチルケトンおよび水である、請求項４１５〜４３２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項434】
工程（ｃ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる、請求項４１５〜４３３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項435】
工程（ｃ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる、請求項４１５〜４３４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項436】
式５ａ：
ここでＸ１は、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、アセトキシ、トリクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシからなる群より選択される、プロセス。
【化390】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスであって、式４ｅ：【化391】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、触媒、酸、塩基、溶媒、および必要に応じて添加剤と合わせて、該式５ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、ここでＸ１は、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、アセトキシ、トリクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシからなる群より選択される、プロセス。
【請求項437】
Ｘ１はトシルオキシである、請求項４３６に記載のプロセス。
【請求項438】
前記触媒は、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩、キナアルカロイド誘導体、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−シクロペンチルグリシン、Ｄ−またはＬ−プロリン、１−フェニルエチルアミン、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、およびアルドラーゼからなる群より選択される、請求項４３６または４３７に記載のプロセス。
【請求項439】
前記触媒は（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩である、請求項４３６〜４３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項440】
前記酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酒石酸、ショウノウスルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、およびトリフル酸からなる群より選択される、請求項４３６〜４３９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項441】
前記酸はトリフルオロ酢酸である、請求項４３６〜４４０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項442】
前記塩基は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、イミダゾール、トリエチルアミン、およびＤＡＢＣＯからなる群より選択される、請求項４３６〜４４１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項443】
前記塩基は酢酸リチウムである、請求項４３６〜４４２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項444】
前記溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項４３６〜４４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項445】
前記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である、請求項４３６〜４４４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項446】
前記プロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる、請求項４３６〜４４５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項447】
前記プロセスは、約２０℃で行われる、請求項４３６〜４４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の引用本願は、米国仮出願６２／７１０，５７５号（２０１８年２月１６日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の全内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
分野
本開示は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）の処置において使用するための新規化合物の合成のための方法および中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
背景本開示は一般に、抗ウイルス化合物の調製のための有機合成方法、およびそれらの合成中間体の分野に関する。
【0003】
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科を含むプラス鎖一本鎖ＲＮＡウイルスとしては、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こすＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅ亜科、Ａｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属、およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のウイルスが挙げられる。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属のうち、ＨＩＶ−１の感染はヒトにおいてヘルパーＴ細胞の欠失および免疫機能障害に至り、免疫不全を引き起こし、日和見感染に対して脆弱になる。高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）を用いてＨＩＶ−１感染を処置することは、ウイルス量を低減し、疾患進行を大幅に遅延させるのに有効であると判明している（Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；ＪＡＭＡ ２００８，３００：５５５−５７０）。しかし、これらの処置は、現在の治療に対して抵抗性であるＨＩＶ株の出現に至る場合があった（Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９，１３：５５２−５５９；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７：６９７−７０１）。従って、出現しつつある薬剤耐性ＨＩＶ変異体に対して活性がある新規抗レトロウイルス剤を発見および合成する必要性が差し迫っている。
【0004】
米国特許出願第１５／６８０，０４１号は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染（ＨＩＶウイルスにより引き起こされる感染が挙げられる）を処置するために有用な新規化合物を開示する。そこで同定される１つの具体的な化合物は、式Ｉ：【化1】
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の化合物である。式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するために使用され得る、改善された合成方法および中間体が、現在必要とされている。式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびにこれらの組み合わせを調製するために使用され得る中間体化合物を調製するための改善された方法もまた、必要とされている。この改善された方法および中間体は、式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するための既存の方法に関連する費用、時間、および／または廃棄物の量を減少させ得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】米国特許出願第１５／６８０，０４１号明細書
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；ＪＡＭＡ ２００８，３００：５５５−５７０
【非特許文献2】Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９，１３：５５２−５５９
【非特許文献3】Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７：６９７−７０１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
要旨いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ：
【化2】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを作製するためのプロセスを提供する。式Ｉの化合物はまた、Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミドと命名または同定され得る。
【0008】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式Ｉ：【化3】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは：（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化4】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：【化5】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：【化6】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化7】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：【化8】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化9】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ４Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）と、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：【化10】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0009】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせの形成のための新規中間体（例えば、上で同定された式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、およびＶＩＩＩの中間体）が、本明細書中で提供される。
【0010】
従って、１つの実施形態において、式ＩＩ：【化11】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【0011】
別の実施形態において、式ＩＩＩ：【化12】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【0012】
別の実施形態において、式ＩＶ：【化13】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【0013】
別の実施形態において、式ＶＩ：【化14】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【0014】
別の実施形態において、式ＶＩＩＩ：【化15】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【0015】
本明細書中に開示される合成経路および中間体は、式Ｉの化合物ならびにその共結晶、溶媒和物、および塩、ならびにこれらの組み合わせの調製に関連する、費用、時間、および廃棄物の量を減少させる。従って、本明細書中に開示される合成方法は、式Ｉの化合物を、以前の合成方法より少ない工程で提供し（例えば、カルバメート保護およびアミノ基の脱保護が回避される）、そしてアトロプ異性体が、その順序に、以前の合成方法より後に導入される。
【0016】
さらなる新規合成中間体およびこのような中間体を調製するための方法を含めた、本開示のさらなる実施形態が、本明細書中に提供される。
【発明を実施するための形態】
【0017】
詳細な説明以下の説明は、本開示が、特許請求された主題事項の例証とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示される具体的な実施形態に限定するためのものではないという了解のもとに行われる。本開示全体にわたって使用される見出しは、便宜上設けられるのであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。任意の見出しの下に例示される実施形態と、他の任意の見出しの下に例示される実施形態とを組み合わせることができる。別段の定義がない限り、本明細書で用いられる技術用語および科学用語はすべて、当業者によって通常理解される意味と同じ意味をもつ。
【0018】
販売名が本明細書で用いられる場合、販売名製品およびその販売名製品の活性医薬成分（単数または複数）を独立して含むことが意図される。
【0019】
本明細書中および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」および「ａｎ」、ならびに「ｔｈｅ」は、その文脈が明示的にそうではないことを示さない限り、複数の参照物を含む。従って、例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、複数のこのような化合物を包含し、そして「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つまたはそれより多くのアッセイへの言及を包含する、などである。
【0020】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体としては、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。
【0021】
「立体異性体」とは、原子が空間中で配置される方法のみが異なる異性体である。
【0022】
「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマーの対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。エナンチオマーの１：１以外の比の混合物は、「スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）」混合物である。
【0023】
「ジアステレオマー」とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【0024】
絶対的な立体化学は、カーン−インゴールド−プレローグのＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。その絶対的な立体配置が未知である、分割された化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長で面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と表され得る。本明細書中に記載される化合物の特定のものは、１つまたはそれより多くの不斉中心、および／または結合軸の周りで妨げられた回転を含むので、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対的な立体化学の観点で（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本開示は、ラセミ混合物、スケールミック混合物、ジアステレオマー混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含めた、全てのこのような可能な異性体を包含することを意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。
【0025】
そうではないことが明示的に規定される場合を除いて、本開示は、１つのみの互変異性体が明示的に提示される場合でさえも、本明細書中に詳述される化合物の全ての互変異性体を包含する（例えば、２つの互変異性体の対が存在し得る場合、両方の互変異性形態が意図され、そして一方の互変異性体形態の提供により記載される）。例えば、アミンを含む化合物が（例えば、構造または化学名により）参照される場合、その対応するイミド酸互変異性体が本開示に包含されること、およびこのアミドが単独であるかイミド酸と一緒であるかのいずれかであることが明示的に記載されると同程度に記載されることが、理解されるべきである。２つより多くの互変異性体が存在し得る場合、本開示は、単一の互変異性体形態が化学名および／または構造により図示されるかのように、全てのこのような互変異性体を包含する。
【0026】
本明細書中に記載される化合物は、キラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得、そして全てのこのような光学異性体、エナンチオマー異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体が包含されることが、理解されるべきである。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、その実施形態は、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマーが濃縮された形態（これらに限定されない）を包含することが理解される。キラリティーが存在する場特定されない場合、その実施形態は、特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマーが濃縮された形態、またはこのような化合物（単数または複数）のラセミ混合物もしくはスケールミック混合物のいずれかに関することが、理解される。本明細書中で使用される場合、「スケールミック混合物」とは、立体異性体の１：１以外の比の混合物である。
【0027】
用語「アミントランスアミナーゼ」および「ＡＴＡ」とは、本明細書中で使用される場合、ドナーアミンのアミノ基とアクセプター分子のカルボニル基とを交換する酵素能力を有する、ポリペプチドをいう。このトランスアミノ化反応は、補因子として働くピリドキサール−リン酸（ＰＬＰ）の存在下で行われる。トランスアミナーゼ酵素を使用するトランスアミノ化反応において、アミノドナーのアミン基は、その補因子に移動して、副生成物としてケトンを生成し、一方で、ピリドキサール−５’−リン酸は、リン酸ピリドキサミンに転換される。このアミン基の、リン酸ピリドキサミンからケトン基質への移動は、キラルアミンを生成し、そしてその補酵素を再生する。Ｓ−選択的トランスアミナーゼとしては、ＡＴＡ−１、ＡＴＡ−２、ＡＴＡ−００７、ＡＴＡ−０１３、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−２００、ＡＴＡ−２１７、ＡＴＡ−２３４、ＡＴＡ−２３７、ＡＴＡ−２３８、ＡＴＡ−２５１、ＡＴＡ−２５４、ＡＴＡ−２５６、ＡＴＡ−２６０、ＡＴＡ−３０１、ＡＴＡ−３０３、ＡＴＡ−４１２、ＡＴＡ−４１５、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｂ０４、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｆ０３、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｇ０５、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０１、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７、ＡＴＡ−Ｐ２−Ｂ０１、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
用語「不斉触媒」とは、本明細書中で使用される場合、アキラル中心または分子の、それぞれキラル中心または分子への、エナンチオ選択的および／またはジアステレオ選択的変換を促進する触媒をいう。例えば、不斉触媒は、エナンチオマー過剰の生成物を生成し得る。例示的な不斉触媒は、遷移金属およびキラル配位子を含む。キラル配位子の非限定的な例としては、ＢＩＮＡＰ／ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）、サレン、ビスオキサゾリン、酒石酸配位子、キナアルカロイド、ＤｕＰｈｏｓホスホラン、ＢＰＥホスホラン、ＤＳＭホスホロアミダイト、Ｓｏｌｖｉａｓ（登録商標）Ｊｏｓｉｐｈｏｓファミリー、ホスフィン−オキサゾリン、ＲｅｅｔｚおよびＴｒｏｓｔ配位子、ならびにＣｈｉｒａｌＱｕｅｓｔホスフィンが挙げられる。
【0029】
本明細書中に記載される化合物の薬学的に受容可能な水和物、溶媒和物、共結晶、互変異性形態、ポリマー、およびプロドラッグもまた、提供される。
【0030】
用語「水和物」とは、式Ｉまたは本明細書中に開示される任意の式の化合物と水とを合わせることにより形成される複合体をいう。
【0031】
用語「溶媒和物」とは、式Ｉまたは本明細書中に開示される他の任意の式の化合物と溶媒とを合わせることにより形成される複合体、または結晶構造内に取り込まれたある量の溶媒を含む結晶性固体をいう。本明細書中で使用される場合、用語「溶媒和物」は水和物を包含する。
【0032】
用語「共結晶」とは、式Ｉまたは本明細書中に開示される任意の式の化合物と、１つまたはそれより多くの共結晶形成体（すなわち、分子、イオンまたは原子）とを合わせることにより形成される結晶性物質をいう。特定の例において、共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオンなど）または親化合物の塩と比較して、改善された特性を有し得る。改善された特性は、増大した溶解度、増大した溶解、増大したバイオアベイラビリティー、増大した用量応答、低下した吸湿性、通常は非晶質である化合物の結晶性形態、塩形成が困難または不安定な化合物の結晶性形態、低下した形態多様性、より望ましい形態などであり得る。共結晶の作製および特徴付けのための方法は、当業者に公知である。
【0033】
本明細書に開示される式Ｉまたは任意の式も含めて、本明細書に記載されている任意の式または構造はまた、化合物の標識されていない形および同位体標識された形を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているということを除いて、本明細書に記載されている式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどであるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものである。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出もしくは画像処理技法、例えば薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線治療において有用でありうる。
【0034】
本開示は、炭素原子に結合している１個〜「ｎ」個の水素がジュウテリウムによって置き換えられている（ここで、ｎは分子中の水素の数である）本明細書に開示される式Ｉまたは任意の式の化合物も含む。そのような化合物は、代謝に対する抵抗性の増加を示し、従って、哺乳動物に投与された場合に式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当該分野において周知である手段によって、例えば、１個またはそれより多くの水素原子がジュウテリウムによって置き換えられている出発物質を採用することによって、合成される。
【0035】
本開示のジュウテリウム標識または置換治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を改善することができる。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加または必要投与量の低減に起因するある特定の治療上の利点を生じることができる。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって有用でありうる。本開示の同位体標識化合物およびそれらのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬を容易に入手可能な同位体標識された試薬に置換することにより、下記のスキームまたは実施例および調製で開示される手順を実施することによって調製することができる。さらに、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、代謝安定性の向上、例えばインビボ半減期の増加もしくは必要投与量の低減、または治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点を生じることができる。この文脈におけるジュウテリウムは、本明細書に開示される式Ｉまたは任意の式の化合物において置換基とみなされることが理解される。
【0036】
そのようなより重い同位体、具体的にはジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的には示されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことになっている。別段の記載がない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に示されている場合、その位置は水素をその天然存在度の同位体組成で有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム（Ｄ）として具体的に示された任意の原子は、ジュウテリウムを表すことになっている。
【0037】
量と一緒に使用される「約」という修飾語は、表示された値を含み、文脈によって指示される意味を有する（例えば、特定の量の測定に伴う誤差の程度を含む）。
【0038】
「キラル」という用語は、鏡像相手の重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、「アキラル」という用語は、その鏡像相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【0039】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）、または１個〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または１個〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0040】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素ｓｐ２二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0041】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素ｓｐ三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例としては、アセチレニック（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0042】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【0043】
本明細書で用いられる「ハロアルキル」という用語は、アルキルの１個または複数の水素原子の各々が独立してハロ置換基によって置き換えられている、本明細書に定義されるアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの水素原子のうちの１個または複数がハロ置換基によって置き換えられている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１，トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、全てが炭素である単一の芳香環、または全てが炭素である縮合した複数環の系であって、これらの環のうちの少なくとも１つが芳香族である、環の系をいう。例えば、特定の実施形態において、アリール基は、６個〜２０個の炭素原子、６個〜１４個の炭素原子、または６個〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを包含する。アリールはまた、約９個〜２０個の炭素原子を有する縮合した複数環の系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして他の環は、芳香族であっても芳香族ではなくても（すなわち、炭素環）よい、環の系を包含する。このような縮合した複数環の系は、１個またはそれより多く（例えば、１個、２個または３個）のオキソ基で、この縮合した複数環の系の任意の炭素環部分において、必要に応じて置換されている。この縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロまたは橋架けの結合を介して、互いに接続され得る。上で定義されたとおりの縮合した複数環の系の結合点が、環の芳香族または炭素環部分を含む、環系のいずれの位置でもよいことは理解されるべきである。特定の原子範囲の員の数のアリール（例えば、６〜１２員のアリール）が参照される場合、この原子範囲は、そのアリールの全環原子についてであることもまた理解されるべきである。例えば、６員アリールはフェニルを含み、そして１０員アリールはナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、およびアントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0045】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、環に酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される炭素以外の原子を少なくとも１個有する単一の芳香環を指し、「ヘテロアリール」は、そのような芳香環を少なくとも１つ有する縮合した複数環の系も含み、それらの縮合した複数環の系はさらに後述される。従って、「ヘテロアリール」は、炭素原子を約１個〜６個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を約１個〜４個有する単一の芳香環を含む。硫黄および窒素原子は、環が芳香族であることを条件として、酸化型で存在していてもよい。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」は、縮合した複数環の系（例えば、２つ、３つまたは４つの環を含む環系）も含み、上で定義されたようなヘテロアリール基を、ヘテロアリール（例えば、１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合させて、縮合した複数環の系が形成される。従って、ヘテロアリール（単一の芳香環または縮合した複数環の系）は、ヘテロアリール環内に約１個〜２０個の炭素原子および約１個〜６個のヘテロ原子を有する。そのような縮合した複数環の系は、縮合環の炭素環または複素環部分が１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されうる。縮合した複数環の系の個々の環が、互いに対していかなる順序で接続されてもよいことは理解されるべきである。縮合した複数環の系の結合点が（ヘテロアリールについて上で定義されたとおり）、縮合した複数環の系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含む、縮合した複数環の系のいずれの位置でもよいことも理解されるべきである。ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合した複数環の系の結合点が、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含む、ヘテロアリールまたはヘテロアリール縮合した複数環の系の任意の適切な原子でよいことも理解されるべきである。ある特定の原子範囲の員数のヘテロアリール（例えば、５員〜１４員のヘテロアリール）が言及される場合、原子範囲は、ヘテロアリールの全環原子の範囲であり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解すべきである。例えば、５員のヘテロアリールは、チアゾリルを含み、１０員のヘテロアリールは、キノリニルを含む。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、および３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【0046】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、環に酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される炭素以外の原子を少なくとも１個有する飽和または部分不飽和の単環を指し、この用語は、そのような飽和または部分不飽和環を少なくとも１つ有する縮合した複数環の系も含み、それらの縮合した複数環の系はさらに後述される。従って、この用語は、環に炭素原子を約１個〜６個、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子を約１個〜３個有する飽和または部分不飽和の単環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員の環）を含む。環は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）のオキソ基で置換されてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化型で存在していてもよい。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語は、縮合した複数環の系（例えば、２つ、３つまたは４つの環を含む環系）も含み、（上で定義されたとおりの）単一の複素環の環を、複素環（例えば、１，８−デカヒドロナフチリジニル（１，８−ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）を形成する）、炭素環（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つまたは複数の基と縮合させて、縮合した複数環の系が形成されうる。従って、複素環（飽和もしくは部分不飽和の単環、または縮合した複数環の系）は、複素環の環内に約２個〜２０個の炭素原子および１個〜６個のヘテロ原子を有する。そのような縮合した複数環の系は、多重縮合環の炭素環または複素環部分が１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のオキソ基で必要に応じて置換されていてもよい。縮合した複数環の系の環は、原子価の要件により許容される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続されうる。縮合した複数環の系の個々の環は、互いに対していかなる順序で接続されてもよいことは理解されるべきである。縮合した複数環の系の結合点は（複素環について上で定義されたとおり）、環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含めて、縮合した複数環の系のいずれの位置でもよいことも理解されるべきである。複素環または複素環縮合した複数環の系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めて、複素環または複素環縮合した複数環の系の任意の適切な原子でよいことも理解されるべきである。ある特定の原子範囲の員数の複素環（例えば、３員〜１４員の複素環）が言及される場合、原子範囲は、複素環の全環原子の範囲であり、炭素原子およびヘテロ原子を含むことも理解されるべきである。例えば、３員の複素環は、アジリジニルを含み、１０員の複素環は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルを含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0047】
用語「シクロアルキル」とは、環式のアルキル基およびアルケニル基をいう。シクロアルキル基は、１個またはそれより多くの環式環を有し得、そして完全飽和または部分不飽和の縮合基および架橋基を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、メチルシクロプロピル（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｙｌ）（シクロプロピルメチル）、およびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0048】
「縮合」という用語は、隣接する環に結合している環を指す。
【0049】
「架橋」とは、環上の隣接しない原子が二価置換基（例えば、アルキレニル基もしくはヘテロアルキレニル基）または１個のヘテロ原子によって連結されている、環縮合をいう。キヌクリジニルおよびアダマンタニルが、架橋環系の例である。
【0050】
「スピロ」とは、同じ炭素原子において２個の結合によって連結されている、環置換基をいう。スピロ基の例としては、１，１−ジエチルシクロペンタン、ジメチル−ジオキソラン、および４−ベンジル−４−メチルピペリジンが挙げられ、ここでシクロペンタンおよびピペリジンがそれぞれ、スピロ置換基である。
【0051】
用語「アジド」とは、基【化16】
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をいう。
【0052】
用語「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏをいう。
【0053】
用語「カルボキシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【0054】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。
【0055】
用語「アミン保護基」は、適切なアミン官能基に選択的に導入され得、そして除去され得、そしてこのアミン官能基の特性をマスクするかまたは変更する部分として、合成有機化学の当業者により十分に理解されている。保護基の方法論の分野は進歩しており、そして多くのアミン保護基およびこれらを使用する方法は、その主題に関する権威ある専門書であるＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されるものなど、当該分野において周知である。
【0056】
用語「ボリル化剤」もまた、広範な種々のボロネート部分のうちのいずれか１つを適切な基材に導入して有機ホウ素試薬を提供するために有用な試薬として、有機合成の分野において十分に理解されている。Ｔ．Ｉｓｈｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０およびＮ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３に記載されている。
【0057】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル化条件」とは、末端アルキンが別の化合物（例えば、適切なアリールまたはヘテロアリールハロゲン化物基材）と、触媒、溶媒、および必要に応じて塩基の存在下でカップリングして、アルキン（例えば、内部アルキン）を形成する反応条件をいう。「アルキニル化条件」のための触媒の非限定的な例としては、例えば［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒を、第三級ホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）と組み合わせたもの（例えばジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））；例えばヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、および塩化銅（Ｉ）などの銅触媒；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。
【0058】
本明細書中で使用される場合の「アルキニル化条件」は代表的に、塩基を含む。この塩基の非限定的な例としては、アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ−４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、ピペリジンなど）、カーボネート（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）、ホスフェート（例えば、リン酸カリウムなど）およびテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムフロリド）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【0059】
これらのアルキニル化条件は、溶媒をさらに含む。この溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレンなど）、極性プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど）、水、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0060】
いくつかの実施形態において、このアルキニル化条件は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このアルキニル化条件は、約０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。特定の実施形態において、このアルキニル化条件は、約５０℃から約８０℃までの温度範囲を含む。
【0061】
用語「アミドカップリング条件」とは、カップリング試薬および必要に応じてカップリング添加剤を使用して、塩基の存在下で、アミンとカルボン酸とがカップリングしてアミドを形成する反応条件をいう。カップリング試薬の非限定的な例としては、ｎ−プロピルリン酸無水物、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、および（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、このカップリング試薬はｎ−プロピルリン酸無水物である。カップリング添加剤の非限定的な例としては、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールなどが挙げられる。
【0062】
「アミドカップリング条件」のために使用される塩基の非限定的な例としては、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなど）および芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルイミダゾールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【0063】
このアミドカップリング条件は、溶媒をさらに含む。この溶媒の非限定的な例としては、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトニトリルなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチルなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシドなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【0064】
いくつかの実施形態において、このアミドカップリング条件は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このアミドカップリング条件は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。特定の実施形態において、このアミドカップリング条件は、約０℃から約４０℃までの温度範囲を含む。
【0065】
本明細書中で使用される場合、用語「パラジウム触媒クロスカップリング条件」とは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、アリールハロゲン化物またはアリールスルホネート（例えば、トリフレート、メシレート、トシレート）が有機ホウ素試薬とカップリングして、ビアリール化合物などの化合物を形成する反応条件をいう。いくつかの実施形態において、この有機ホウ素試薬は、アリール−Ｒ’（ここでＲ’はＢ（ＯＨ）２である）、Ｂ（ＯＲ）２（ここでＲは非置換または置換アルキルである）、およびＢＦ４Ｋなどである。有機ホウ素試薬の非限定的な例としては、アリールボロン酸（アリール−Ｂ（ＯＨ）２）、アリールボロン酸エステル（例えば、アリール−Ｂ（ＯＲ）２（例えば、アリール−Ｂ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、アリール−Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、アリール−Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、およびアリール−Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）））、ならびにアリールトリフルオロホウ酸塩（例えば、アリール−ＢＦ３Ｋ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この有機ホウ素試薬はアリール−Ｂ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0066】
いくつかの実施形態において、「パラジウム触媒クロスカップリング条件」のためのパラジウム触媒の非限定的な例としては、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）触媒（塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）と組み合わせたものなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【0067】
いくつかの実施形態において、「パラジウム触媒クロスカップリング条件」のための塩基の非限定的な例としては、カーボネート（例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど）、無機塩基（例えば、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、および脂肪族アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミンなど）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基は重炭酸カリウムである。
【0068】
いくつかの実施形態において、「パラジウム触媒クロスカップリング条件」は、溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態において、この溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、エステル（酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチルなど）、アルコール（エタノール、イソプロパノールなど）、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジンなど）、水、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は、酢酸ｎ−ブチルと水との混合物である。
【0069】
いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒クロスカップリング条件は、１２０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒クロスカップリング条件は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒クロスカップリング条件は、約７５℃から約９５℃までの温度範囲を含む。
【0070】
本明細書中で使用される場合、用語「メシル化試薬」とは、メシル、すなわちメタンスルホニル（すなわち、ＣＨ３ＳＯ２−）基を、適切なヒドロキシ基または適切なアミノ基に導入するために使用される試薬をいう。いくつかの実施形態において、メシル化試薬の非限定的な例としては、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、およびメタンスルホン酸を、活性化剤（例えば、塩化オキサリル、塩化チオニル、またはシアヌル酸クロリド）と組み合わせたものが挙げられる。いくつかの実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。いくつかの実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【0071】
本明細書中で使用される場合、用語「メシル化条件」とは、メシル、すなわちメタンスルホニル（すなわち、ＣＨ３ＳＯ２−）基が、適切なヒドロキシ基または適切なアミノ基に導入される反応条件をいう。メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、本明細書中に開示されるメシル化条件は代表的に、塩基、触媒および溶媒を含む。
【0072】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、メシル化条件のための塩基の非限定的な例としては、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンなど）および芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ−メチルイミダゾールなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【0073】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、「メシル化条件」のために適切な触媒の非限定的な例としては、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などが挙げられる。
【0074】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、メシル化条件のための溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリルなど）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリジノンなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランであり、そしてその触媒はＤＭＡＰである。
【0075】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なヒドロキシ基に導入する場合、このメシル化条件は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約０℃から約４０℃までの温度範囲を含む。
【0076】
メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、本明細書中に開示されるメシル化条件は代表的に、溶媒、および必要に応じて塩基を含む。
【0077】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、このメシル化条件のための塩基の非限定的な例としては、アルキルアミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンなど）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジンなど）、カーボネート（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、無機塩基（例えば、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウムなど）、およびアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）が挙げられる。いくつかの実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【0078】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、このメシル化条件のための溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレンなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなど）、ニトリル（例えば、アセトニトリルなど）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、この溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。
【0079】
いくつかの実施形態において、メタンスルホニル基を適切なアミノ基に導入する場合、このメシル化条件は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このメシル化条件は、約７０℃から約９０℃までの温度範囲を含む。
【0080】
用語「ボリル化条件」とは、アリールハロゲン化物などの化合物が有機ホウ素試薬（例えば、式Ｖの化合物などのアリールボロン誘導体）に転換される反応条件をいう。本明細書中に開示されるボリル化条件は代表的に、ボリル化剤、および有機金属試薬または触媒のいずれかを含む。このボリル化条件がボリル化剤および有機金属試薬を含む場合、ボリル化剤の非限定的な例としては、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ピナコールボラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−４，４，５，５−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−１，３，２−ｄｉｏｘａｂｏｒａｌａｎｅ）、Ｂ−カテコールボラン、２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール、および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが挙げられる。いくつかの実施形態において、このボリル化剤は、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランまたはイソプロピルボロン酸ピナコールエステルである。有機金属試薬の非限定的な例としては、金属リチウム、金属マグネシウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、およびイソプロピルマグネシウムクロリドが挙げられる。いくつかの実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。いくつかの実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体である。
【0081】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、溶媒をさらに含む。溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレンなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【0082】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約４０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約−４０℃から約２０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲を含む。
【0083】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件がボリル化剤および触媒を含む場合、ボリル化剤の非限定的な例としては、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、テトラヒドロキシジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、およびビス（ピナコラト）ジボロンが挙げられる。いくつかの実施形態において、このボリル化試薬はビス（ピナコラト）ジボロンである。触媒の非限定的な例としては、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられる。１つの実施形態において、この触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【0084】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件のための溶媒の非限定的な例としては、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランなど）、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンなど）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、塩素化溶媒（ジクロロメタンなど）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、この溶媒は、ジオキサンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合物である。
【0085】
いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約１３０℃またはそれ未満の温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このボリル化条件は、約１０℃から約１３０℃までの温度範囲を含む。いくつかの実施形態において、このアルキニル化条件は、約８０℃から約１１０℃までの温度範囲を含む。
【0086】
さらに、本明細書中で使用される略語は、以下のようなそれぞれの意味を有する：【表1-1】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-2】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-3】
[この文献は図面を表示できません]
【表1-4】
[この文献は図面を表示できません]
【0087】
そうではないことが記載される場合を除いて、本開示の方法および技術は一般に、当業者に周知である従来の方法に従って、本明細書全体にわたり引用および議論される種々の一般的およびより特殊な参考文献に記載されるように、行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２００９；Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３を参照のこと。
【0088】
特定の例において、本明細書中に開示されるプロセスは、本開示の化合物の塩を形成する工程を包含する。
【0089】
本明細書中に記載される化合物は、当該分野において公知である手段（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取用薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、およびイオン交換クロマトグラフィー）のうちのいずれかによって、精製され得る。任意の適切な固定相（順相および逆相、ならびにイオン性樹脂が挙げられる）が使用され得る。最も代表的には、本開示の化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーにより精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ ｅｄ．，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｅ．Ｓｔａｈｌ（ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照のこと。
【0090】
本発明の化合物の調製のためのプロセスのうちのいずれかの間に、問題の分子のいずれかの感受性または反応性の基を保護することが、必要および／または望ましくあり得る。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な研究に記載される、従来の保護基によって達成され得る。保護基は、その後の好都合な段階で、当該分野から公知である方法を使用して除去され得る。
【0091】
これらの実施形態の方法において有用な例示的な化学的実体が、本明細書中のこれらの一般的な調製のための例示的な合成スキームおよびその後の具体的な実施例によって、ここで記載される。当業者は、以下のスキームに示される転換が、特定のペンダント基の官能性に適合する任意の順序で行われ得ることを認識する。いくつかの実施形態において、一般スキームに図示される反応の各々は、約−８０℃から、使用される有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。
【0092】
本明細書中に開示される化合物は、単結合の周りでの軸回転速度に影響を与える立体障害から生じる、アトロプ異性現象を示し得る。得られる配座異性体はそれぞれ、ＮＭＲやＨＰＬＣなどの特徴付け技術によって、異なる実体として観察され得る。本明細書に開示される化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在し得る。しかし、アトロプ異性体の検出は、温度、溶媒、精製条件、および分光学的技術の時間尺度などの要因に依存する。室温での相互転換速度は、数分間から数時間、数時間から数日間、または数日間から数年間の半減期を有する。平衡状態でのアトロプ異性体の比は、均一ではないかもしれない。本明細書中に提供される特徴付けデータは、単離および特徴付けの条件（これには、取り扱い、使用される溶媒、および温度が含まれ得るが、これらに限定されない）に依存して、平衡状態を表さないかもしれない。
【0093】
本開示は、いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するためのプロセスおよび中間体を提供する。他の実施形態において、本開示は、式Ｉの化合物およびその共結晶、溶媒和物、塩、ならびに組み合わせを調製するために使用され得る中間体を調製するためのプロセスを提供する。
【0094】
いくつかの実施形態において、式ＶＩ：【化17】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩＩＩ：【化18】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ、塩基、
溶媒、および
触媒
と合わせて、式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0095】
特定の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：【化20】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、キラルまたはアキラルな酸である。
【0096】
特定の実施形態において、ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される。
【0097】
特定の実施形態において、ＨＸはキラルな酸である。特定の実施形態において、ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸはＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンである。
【0098】
いくつかの実施形態において、ＨＸは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである。
【0099】
特定の実施形態において、ＨＸはアキラルな酸である。特定の実施形態において、ＨＸは、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびリン酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸはメタンスルホン酸である。
【0100】
特定の実施形態において、上記触媒は、パラジウム触媒および銅触媒を含む。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群より選択され、必要に応じて、第三級ホスフィンと組み合わせられる。いくつかの実施形態において、この第三級ホスフィンは、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、上記触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびヨウ化銅（Ｉ）を含む。
【0101】
特定の実施形態において、上記触媒はパラジウム触媒である。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、［（π−アリル）ＰｄＣｌ］２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２、（ＳＩＰｒ）ＰｄＣｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２、およびＰｄ２（ｄｂａ）３からなる群より選択され、必要に応じて、第三級ホスフィンと組み合わせられる。いくつかの実施形態において、この第三級ホスフィンは、トリフェニルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２である。
【0102】
特定の実施形態において、この銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0103】
特定の実施形態において、上記触媒は銅触媒である。特定の実施形態において、この銅触媒は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、および塩化銅（Ｉ）からなる群より選択される。
【0104】
特定の実施形態において、上記塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ−４．３．０］ノナ−５−エン、ピリジン、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ピペリジン、リン酸カリウム、およびテトラブチルアンモニウムフロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【0105】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0106】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0107】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約５０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0108】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ：【化21】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩ：【化22】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：【化23】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、塩基、
溶媒、
必要に応じてカップリング剤、および
必要に応じて活性化剤
と合わせる工程を包含する。
【0109】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ：【化24】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩ：【化25】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：【化26】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、カップリング試薬または活性化剤、
塩基、および
溶媒
と合わせて、式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0110】
特定の実施形態において、このカップリング試薬はアリールボロン酸である。アリールボロン酸の非限定的な例としては、フェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、および２−ヨードフェニルボロン酸が挙げられる。
【0111】
特定の実施形態において、このカップリング試薬は、ｎ−プロピルホスホン酸環状無水物、ｎ−プロピルホスホン酸無水物、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホニウムクロリド、ホウ酸、オルトケイ酸テトラメチル、トリメトキシシラン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｏｘｙｓｉｌａｎｅ）、ジフェニルホスフィン酸クロリド、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート、ホウ酸トリイソプロピル、フェニルボロン酸、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、３−ニトロフェニルボロン酸、および２−ヨードフェニルボロン酸からなる群より選択される。
【0112】
特定の実施形態において、このカップリング試薬は、ｎ−プロピルホスホン酸無水物、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、および（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェートからなる群より選択される。特定の実施形態において、このカップリング試薬はｎ−プロピルホスホン酸無水物である。特定の実施形態において、このカップリング試薬はｎ−プロピルホスホン酸環状無水物である。
【0113】
特定の実施形態において、上記活性化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジフェニルホスフィン酸クロリド、塩化ピバロイル、シアヌル酸クロリド、およびメタンスルホニルクロリドからなる群より選択され、この場合、式ＶＩＩ−Ｂ：【化27】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式ＶＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせから生成される。
【0114】
特定の実施形態において、上記活性化剤は、塩化オキサリル、塩化チオニル、およびジフェニルホスフィン酸クロリドからなる群より選択され、この場合、式ＶＩＩ−Ｂ：【化28】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式ＶＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせから生成される。
【0115】
特定の実施形態において、上記塩基は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【0116】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【0117】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0118】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、カップリング添加剤をさらに含む。特定の実施形態において、このカップリング添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このカップリング添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、シアノヒドロキシイミノ酢酸エチル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールからなる群より選択される。
【0119】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：【化29】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＶ：【化30】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）、パラジウム触媒，
塩基、および
溶媒
と合わせて、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0120】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：【化32】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＶ：【化33】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ４Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）、パラジウム触媒、
塩基、および
溶媒
と合わせて、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0121】
特定の実施形態において、Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0122】
特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）、クロロ［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、［（トリシクロヘキシルホスフィン）−２−（２’−アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート、ＰＣｙ３ Ｐｄ Ｇ４、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、およびトリフルオロ酢酸パラジウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、ホスフィン配位子をさらに含み、ここでこのパラジウム触媒は、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、トリフルオロ酢酸パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトナート、（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このホスフィン配位子は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、ジシクロヘキシル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、エチレンビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリｔｅｒｔブチルホスフィン、シクロヘキシルジｔｅｒｔブチルホスフィン、およびジシクロヘキシルｔｅｒｔブチルホスフィンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒はジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）である。
【0123】
特定の実施形態において、上記塩基は、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は重炭酸カリウムである。
【0124】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、酢酸ｎ−ブチルと水との混合物である。
【0125】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約７５℃から約９５℃までの温度範囲で行われる。
【0126】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：【化35】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを作製するプロセスは、（ａ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、第二の溶媒および酸と合わせて、式ＩＩＩ−０２：
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式ＩＩＩ−０２において、ＨＹは、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、プロピオン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、工程；ならびに（ｂ）式ＩＩＩ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、第二の塩基および第三の溶媒と合わせることにより遊離塩基化して、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
をさらに包含する。
【0127】
特定の実施形態において、ＨＹはメタンスルホン酸である。
【0128】
特定の実施形態において、第二の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0129】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はビス−メタンスルホン酸として生成される。
【0130】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は溶媒和物として生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、１−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、またはシクロペンチルメチルエーテルの溶媒和物として生成される。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はエタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は１−プロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はイソプロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はｔｅｒｔ−アミルアルコール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はアセトニトリル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルイソブチルケトン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はジクロロメタン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸エチル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸イソプロピル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はトルエン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物として生成される。
【0131】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約２０℃またはそれ未満の温度範囲で生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で生成される。
【0132】
特定の実施形態において、第二の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化アンモニウム、およびジエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、第二の塩基は水酸化ナトリウムである。
【0133】
特定の実施形態において、第三の溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、第三の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランと水との混合物である。
【0134】
いくつかの実施形態において、上記遊離塩基化する工程は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この遊離塩基化する工程は、約−２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、遊離塩基化する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【0135】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ：【化37】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを作製するプロセスは、（ａ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、第二の溶媒および酸と合わせて、式ＩＩＩ−０２：
【化38】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式ＩＩＩ−０２において、ＨＹは、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、プロピオン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびメタンスルホン酸からなる群より選択される、工程；ならびに（ｂ）式ＩＩＩ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、第二の塩基および第三の溶媒と合わせることによって遊離塩基化して、式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
をさらに包含する。
【0136】
特定の実施形態において、ＨＹはメタンスルホン酸である。
【0137】
特定の実施形態において、第二の溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、メチルイソブチルケトン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0138】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は溶媒和物として生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、１−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、ジクロロメタン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、またはシクロペンチルメチルエーテルの溶媒和物として生成される。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はエタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は１−プロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はイソプロパノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメタノール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はｔｅｒｔ−アミルアルコール溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はアセトニトリル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルイソブチルケトン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はジクロロメタン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸エチル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は酢酸イソプロピル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はトルエン溶媒和物として生成される。他の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物はシクロペンチルメチルエーテル溶媒和物として生成される。
【0139】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約２０℃またはそれ未満の温度範囲で生成される。特定の実施形態において、式ＩＩＩ−０２の化合物は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で生成される。
【0140】
特定の実施形態において、第二の塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水酸化アンモニウム、およびジエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、第二の塩基は水酸化ナトリウムである。
【0141】
特定の実施形態において、第三の溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、第三の溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランと水との混合物である。
【0142】
いくつかの実施形態において、上記遊離塩基化する工程は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この遊離塩基化する工程は、約−２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、遊離塩基化する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【0143】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化39】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＩＩ：【化40】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、および
溶媒
と合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0144】
特定の実施形態において、上記メシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。
【0145】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化工程のための溶媒はシクロペンチルメチルエーテルである。
【0146】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約７０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる。
【0147】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化41】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式ＩＩＩ：
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、および溶媒と合わせて、式ＩＩ：【化43】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、および必要に応じて相間移動触媒を溶媒中で用いて加水分解して、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0148】
特定の実施形態において、このメシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【0149】
特定の実施形態において、相間移動触媒が、工程（ｂ）において使用される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩またはホスホニウム塩である。特定の実施形態において、この相間移動触媒は、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩、およびテトラ−ｎ−ブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【0150】
特定の実施形態において、上記塩基は、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はトリエチルアミンである。
【0151】
特定の実施形態において、メシル化工程のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化工程のための溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0152】
特定の実施形態において、このメシル化工程は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このメシル化工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このメシル化工程は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【0153】
特定の実施形態において、加水分解する工程のための求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、加水分解する工程のための求核試薬は水酸化ナトリウムである。
【0154】
特定の実施形態において、加水分解する工程のための溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、加水分解する工程のための溶媒は、水および２−メチルテトラヒドロフランである。
【0155】
いくつかの実施形態において、この加水分解する工程は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この加水分解する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この加水分解する工程は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0156】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化44】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化45】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：【化46】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：【化47】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：【化49】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）と、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：【化51】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0157】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化52】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式ＶＩＩＩ：
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＩＸ：【化54】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、アルキニル化条件下で合わせて、式ＶＩ：【化55】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式ＶＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式ＶＩＩ：
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、アミドカップリング条件下で合わせて、式ＩＶ：【化57】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）式ＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式Ｖ：
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ４Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと、パラジウム触媒クロスカップリング条件下で合わせて、式ＩＩＩ：【化59】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）式ＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬と、メシル化条件下で合わせて、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0158】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化60】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスは、 （ａ）式Ｉの化合物をナトリウム源および溶媒と合わせることによって、式Ｉの化合物のナトリウム塩を形成して、式Ｉ−０２：
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物を提供する工程；および（ｂ）式Ｉ−０２の化合物を、溶媒中で酸で中和して、式Ｉの化合物を提供する工程
をさらに包含する。
【0159】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化62】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスは、（ａ）式Ｉの化合物をナトリウム源および溶媒と合わせることにより、式Ｉの化合物のナトリウム塩を形成して、式Ｉ−０２：
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物を提供する工程；ならびに（ｂ）式Ｉ−０２の化合物を酸で中和して、式Ｉの化合物を提供する工程
をさらに包含する。
【0160】
特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程（ａ）のためのナトリウム源は、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ならびにナトリウム金属およびアルコールからなる群より選択され、このアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、およびｓｅｃ−ブタノールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このナトリウム源はナトリウムエトキシドである。特定の実施形態において、このナトリウム源は水酸化ナトリウムである。
【0161】
特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程（ａ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程のための溶媒は、エタノールおよびｎ−ヘプタンである。
【0162】
特定の実施形態において、ナトリウム塩を形成する工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このナトリウム塩を形成する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このナトリウム塩を形成する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【0163】
特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための酸は、酢酸、シュウ酸、硫酸、塩酸、リン酸、クロロ酢酸、クエン酸、硝酸、ギ酸、乳酸、アスコルビン酸、安息香酸、およびプロピオン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、中和する工程のための酸は酢酸である。
【0164】
特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は、水、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）、およびこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は、水およびアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）である。特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は、水およびエタノールである。特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）のための溶媒は水である。特定の実施形態において、酸対水の比は、２：５から２：３０までである。特定の実施形態において、酢酸対水の比は、２：５から２：３０までである。
【0165】
特定の実施形態において、中和する工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この中和する工程は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この中和する工程は、約０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【0166】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化64】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式ＩＶ：
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、
溶媒、
触媒、および
式Ｖ−０４−Ａ：
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ
と合わせて、ＩＩ：
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式ＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0167】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0168】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そして工程（ａ）において使用される触媒は、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ａ）において使用されるパラジウム触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである。
【0169】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、水酸化ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は重炭酸カリウムである。
【0170】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、水、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、ならびにこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【0171】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約６５℃から約７５℃までの温度範囲で行われる。
【0172】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）、カーボネート塩基（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、重炭酸塩塩基（例えば、重炭酸ナトリウム 重炭酸カリウム）、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド）、およびアミン塩基（例えば、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ジエチルアミン）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸塩塩基、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、コリンヒドロキシド、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシド、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、およびジエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は水酸化ナトリウムである。
【0173】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0174】
いくつかの実施形態において、相間移動触媒が、工程（ｂ）において使用される。いくつかの実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩）、およびホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。
【0175】
いくつかの実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0176】
いくつかの実施形態において、式Ｉ：【化68】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＩＶ：【化69】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、
溶媒、
触媒、および
式Ｖ−０３−Ａ：
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせであって、式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である、化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせと合わせて、
式Ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0177】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0178】
特定の実施形態において、この触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そしてこの触媒は、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。いくつかの実施形態において、この触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））からなる群より選択され、そしてこの触媒は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む。いくつかの実施形態において、このパラジウム触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）およびシクロヘキシルジフェニルホスフィンである。
【0179】
特定の実施形態において、この塩基は、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は重炭酸カリウムである。
【0180】
特定の実施形態において、この溶媒は、水、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、水、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【0181】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約６５℃から約７５℃までの温度範囲で行われる。
【0182】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０３−Ａ：【化71】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式Ｖ：
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ（式Ｖにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である）を、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−０４−Ａ：【化73】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0183】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0184】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。いくつかの実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【0185】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン）、無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム）、およびアルコキシド塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択され特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【0186】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0187】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【0188】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される求核試薬は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）、硫黄求核試薬（例えば、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート）、コリン、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド）、およびアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ヒドロキシルアミン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される求核試薬は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は水酸化ナトリウムである。
【0189】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【0190】
特定の実施形態において、相間移動触媒が、工程（ｂ）において使用される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩）、およびホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【0191】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0192】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−５：【化74】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基および溶媒と合わせて、Ｖ−６：【化76】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式Ｖ−６の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、求核試薬、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｖ−５の化合物をまたはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0193】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬は、メタンスルホン酸無水物またはメタンスルホニルクロリドである。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホン酸無水物である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【0194】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、第三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミンなど）、芳香族アミン（ピリジン、２，６−ルチジン、コリジンなど）、無機塩基（重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウムなど）、およびアルコキシド塩基（ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリ−ｎ−プロピルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−アミラート、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【0195】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素溶媒（トルエン、キシレンなど）、エステル（酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0196】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【0197】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される求核試薬は、水酸化物塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなど）、硫黄求核試薬（ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラートなど）、コリン、アルコキシド塩基（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドなど）、およびアミン（メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ヒドロキシルアミンなど）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は水酸化ナトリウムである。
【0198】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素溶媒（トルエン、キシレンなど）、エステル（酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルなど）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【0199】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩など）、およびホスホニウム塩（テトラブチルホスホニウムクロリドなど）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【0200】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0201】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０４−Ａ：【化77】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、式Ｖ−０４−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、式Ｖ−６：【化78】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基および溶媒、触媒と合わせて、Ｖ−０４−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0202】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0203】
特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【0204】
特定の実施形態において、この塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は酢酸カリウムである。
【0205】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はトルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【0206】
特定の実施形態において、この触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そして必要に応じて、ホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、この触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であり、そしてこの触媒は、必要に応じて、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む。特定の実施形態において、このパラジウム触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【0207】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約９５℃から約１０５℃までの温度範囲で行われる。
【0208】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−５：【化79】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式Ｖ−６：【化80】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて相間移動触媒を用いて加水分解して、式Ｖ５またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0209】
特定の実施形態において、この塩基は、水酸化物塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム）、硫黄求核試薬（例えば、ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート）、コリン、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド）、およびアミン（例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ヒドロキシルアミン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム，ナトリウムエタンチオラート、Ｎ−アセチルシステイン、ナトリウムチオフェノラート、コリン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ−プロポキシド、ナトリウムｉ−プロポキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、およびヒドロキシルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水酸化ナトリウムである。
【0210】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、ジクロロメタン、アセトニトリル、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。
【0211】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、相間移動触媒を含む。いくつかの実施形態において、この相間移動触媒は、アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩）、およびホスホニウム塩（例えば、テトラブチルホスホニウムクロリド）からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、この相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、テトラブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、１−メチルイミダゾリウム硫酸水素塩、ホスホニウム塩、およびテトラブチルホスホニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この相間移動触媒はテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である。
【0212】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0213】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０３−Ａ：【化81】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、式Ｖ−０３−Ａにおいて、Ｒは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、式Ｖ−５：【化82】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、Ｖ−０３−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0214】
特定の実施形態において、ＲはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0215】
特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【0216】
特定の実施形態において、この塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は酢酸カリウムである。
【0217】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジンなど）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【0218】
特定の実施形態において、この触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そしてホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、上記触媒は、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）を含み、そしてこの触媒は必要に応じて、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、およびジシクロヘキシルフェニルホスフィンからなる群より選択されるホスフィン配位子をさらに含む。特定の実施形態において、このパラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【0219】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約９５℃から約１０５℃までの温度範囲で行われる。
【0220】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：【化83】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式Ｘ：【化84】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、溶媒中で、そして必要に応じてアルデヒド触媒および／または必要に応じて金属触媒の存在下で、キラルな酸で分割して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0221】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：【化85】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式Ｘ：【化86】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、溶媒中でキラルな酸で分割して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0222】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：【化87】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、式ＶＩＩＩ−０２において、ＨＸは、乳酸、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択されるキラルな酸である。
【0223】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：【化88】
[この文献は図面を表示できません]
【0224】
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、式ＶＩＩＩ−０２において、ＨＸは、乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択されるキラルな酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸは、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンまたは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである。いくつかの実施形態において、ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸはＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンである。
【0225】
いくつかの実施形態において、ＨＸは（−）−Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシンである。
【0226】
特定の実施形態において、この溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、水、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、ジクロロエタン、クロロホルム、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0227】
特定の実施形態において、この溶媒は、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘプタン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびトルエンである。
【0228】
特定の実施形態において、この溶媒はトルエンである。
【0229】
特定の実施形態において、このプロセスは、アルデヒド触媒および／または金属触媒の存在下で行われる。特定の実施形態において、このアルデヒド触媒は、芳香族アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド）、ヘテロ芳香族アルデヒド（例えば、２−ホルミルピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド、４−クロロピコリンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、キノロン−４−カルバルデヒド、キノロン−２−カルバルデヒドなど）、および脂肪族アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド、エチルグリオキシレート、グリオキシル酸）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この金属触媒は、亜鉛塩（例えば、酸化亜鉛（ＩＩ）、酢酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸亜鉛（ＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、ステアリン酸亜鉛（ＩＩ）、ネオデカン酸亜鉛（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸亜鉛（ＩＩ））；ニッケル塩（例えば、酢酸ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、トリフル酸ニッケル（ＩＩ））；インジウム塩（例えば、酢酸インジウム（ＩＩＩ））；銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））；コバルト（例えば、酢酸コバルト（ＩＩ））；およびマンガン塩（例えば、酢酸マンガン（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、このプロセスは、アルデヒド触媒および／または金属触媒の存在下で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、アルデヒド触媒および金属触媒の存在下で行われる。特定の実施形態において、このアルデヒド触媒は２−ホルミルピリジンであり、そしてこの金属触媒は酸化亜鉛（ＩＩ）である。
【0230】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。いくつかの実施形態において、このプロセスは、約３５℃の温度で行われる。
【0231】
いくつかの実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約３５℃の温度で行われる。
【0232】
特定の実施形態において、式Ｘの化合物は、分割前に、第一の溶媒中で塩基で処理され得る。特定の実施形態において、この塩基は、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、リン酸二ナトリウム、およびリン酸三ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水酸化ナトリウムである。特定の実施形態において、第一の溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、第一の溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。特定の実施形態において、式Ｘの化合物は、第一の溶媒中で塩基で、約０℃から約１００℃までの温度範囲で処理される。特定の実施形態において、式Ｘの化合物は、第一の溶媒中で塩基で、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で処理される。
【0233】
いくつかの実施形態において、式１ａ：【化89】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、２，５−ジブロモピリジン：【化90】
[この文献は図面を表示できません]
を、求電子試薬、塩基および溶媒と合わせて、式１ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0234】
いくつかの実施形態において、この求電子試薬は、ホルミル化アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、１−ホルミルピロリジン、４−ホルミルモルホリン、Ｎ−メチルホルムアニリド）；ギ酸エステル（例えば、ギ酸シアノメチル、ギ酸フェニル、ギ酸エチル、ギ酸トリフルオロエチル）；オルトエステル（例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸ジエチルフェニル）；ホルムアミドアセタール（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール）；および（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この求電子試薬はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【0235】
いくつかの実施形態において、この塩基は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム リチウムＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、メシチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、フェニルリチウム、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、ジクロロ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジナト）亜鉛酸リチウム、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジノ）亜鉛酸リチウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体である。
【0236】
いくつかの実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン） アミン（例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン）、環状アミド（例えば、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、尿素誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレン尿素）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態において、このプロセスは、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約０℃までの温度範囲で行われる。
【0237】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：【化91】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式１ａ：
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、適切なアミン（例えば、アミノジフェニルメタン）と、溶媒中で、そして必要に応じて添加剤の存在下で縮合させて、式１ｂ：【化93】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｂにおいて、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルアミン、または４−メトキシベンジルである、工程；（ｂ）式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式１ｃ：
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物であって、式１ｂにおいて、Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＳＯ２ＣＦ３である、化合物で、塩基および必要に応じて相間移動触媒の存在下で、溶媒中でアルキル化して、式１ｄ：【化95】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｃ）式１ｄの化合物を、溶媒中で酸で脱保護して、式Ｘ：
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0238】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：【化97】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式１ａ：
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、適切なアミン（例えば、アミノジフェニルメタン）と、溶媒中で縮合せて、式１ｂ：【化99】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｂにおいて、Ｒ４およびＲ５は各々独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルアミン、または４−メトキシベンジルである、工程；（ｂ）式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式１ｃ：
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物であって、式１ｃにおいて、Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、またはＯＳＯ２ＣＦ３である、化合物で、塩基および必要に応じて相間移動触媒の存在下で、溶媒中でアルキル化して、式１ｄ：【化101】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｃ）式１ｄの化合物を、溶媒中で酸で脱保護して、式Ｘ：
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0239】
いくつかの実施形態において、式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを形成するための適切なアミンは、アミノジフェニルアミン、ベンジルアミン、４−ニトロベンジルアミン、４−クロロベンジルアミン、４−ブロモベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、またはα−メチルベンジルアミンである。いくつかの実施形態において、式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ形成するための適切なアミンはアミノジフェニルアミンである。
【0240】
いくつかの実施形態において、式１ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式１ｂ−０２：【化103】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせである。
【0241】
いくつかの実施形態において、式１ｄの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、式１ｄ−０２：【化104】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせである。
【0242】
特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）のための溶媒はトルエンである。
【0243】
いくつかの実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、添加剤の存在下で行われる。特定の実施形態において、縮合工程（ａ）において使用される添加剤は、脱水試薬（例えば、硫酸マグネシウム）である。
【0244】
特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約２０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、縮合させる工程（ａ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0245】
特定の実施形態において、Ｙは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである。特定の実施形態において、ＹはＢｒである。
【0246】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド、塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、リチウムＮ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、メシチルリチウム、リチウムジ−イソプロピルアミド、およびフェニルリチウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための塩基は水酸化カリウムである。
【0247】
特定の実施形態において、相間移動触媒が、アルキル化する工程（ｂ）において使用される。
【0248】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための相間移動触媒は、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラエチルアンモニウム、およびベンジルトリメチルアンモニウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための相間移動触媒はテトラ−ｎ−ブチル−アンモニウムブロミドである。
【0249】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、キシレン、トルエン、ジクロロメタン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）のための溶媒は、トルエンと水との混合物である。
【0250】
特定の実施形態において、式１ｃの化合物は、３，５−ジフルオロベンジルブロミド、３，５−ジフルオロベンジルクロリド、メシル酸３，５−ジフルオロベンジル、３，５−ジフルオロベンジルヨージド、トリフル酸３，５−ジフルオロベンジル、およびトシル酸３，５−ジフルオロベンジルからなる群より選択される。特定の実施形態において、式１ｃの化合物は３，５−ジフルオロベンジルブロミドである。
【0251】
特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アルキル化する工程（ｂ）は、約１０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0252】
特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための酸は、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ギ酸、およびシュウ酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための酸はメタンスルホン酸である。
【0253】
特定の実施形態において、酸当量は１〜１０である。特定の実施形態において、酸当量は１〜３である。
【0254】
特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）のための溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0255】
特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）は、約−４０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、脱保護する工程（ｃ）は、約１０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0256】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：【化105】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを形成するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式ＸＩＩＩ：
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、メシル化試薬、塩基、溶媒、および必要に応じて添加剤と合わせて、式ＸＩＩＩ−Ａ：【化107】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式ＸＩＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アミノ化試薬および必要に応じて溶媒と合わせて、式Ｘ：
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0257】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のためのメシル化試薬は、メタンスルホニルクロリドおよびメタンスルホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このメシル化試薬はメタンスルホニルクロリドである。
【0258】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のための塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，３，５−コリジン、２，４，６−コリジン、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化する工程のための塩基はトリエチルアミンである。
【0259】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、添加剤を使用する。特定の実施形態において、工程（ａ）のための添加剤は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジンＮ−オキシド、ジフェニルシクロプロパン、および五塩化アンチモンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、工程（ａ）のための添加剤は４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【0260】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）のための溶媒はテトラヒドロフランである。
【0261】
特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、メシル化する工程（ａ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0262】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）のためのアミノ化試薬はアンモニアである。
【0263】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、溶媒を含む。
【0264】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）のための溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）のための溶媒は、メタノールおよび水である。
【0265】
特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、アミノ化する工程（ｂ）は、約４０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0266】
代替の実施形態において、式ＸＩＩＩ−Ａ：【化109】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせは、アミン等価物（例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−イミノジカルボキシレート、フタルイミド、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ヘキサメチルジシラザン）と合わせられ、その後、（例えば、塩酸、ヒドラジン、水素、Ｐｄ／Ｃを使用して）脱保護されて、式Ｘ：【化110】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供し得る。
【0267】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：【化111】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式ＸＩ：
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、不斉触媒および溶媒の存在下で水素化して、式ＸＩＩ：【化113】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）塩基および溶媒の存在下でアジド化試薬を用いて、式ＸＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせのアジドを形成して、式ＸＶＩ：
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを生成する工程；ならびに（ｃ）式ＸＶＩの化合物を、還元剤を使用して還元して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0268】
特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）のための不斉触媒は、［Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、［ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）（ｓｅｇｐｈｏｓ）］Ｃｌ、Ｒｕ（ＯＡｃ）２（ｓｅｇｐｈｏｓ）、（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３、および（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰからなる群より選択される。特定の実施形態において、この不斉触媒は（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰである。
【0269】
特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）のための溶媒は、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル）、アルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、水素化する工程のための溶媒は、エタノールおよびイソプロパノールである。
【0270】
特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）は、約−２０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、加水分解する工程（ａ）は、約０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0271】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、メタンスルホニルクロリド、およびアジ化ナトリウムまたはジフェニルホスホリルアジドである。特定の実施形態において、このアジド化試薬はジフェニルホスホリルアジドである。
【0272】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンである。
【0273】
特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）のための溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）のための溶媒はテトラヒドロフランである。
【0274】
特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および（ｃ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）のための還元剤は、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリブチルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、およびトリフェニルホスフィンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤は、トリフェニルホスフィンである。
【0275】
特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、還元する工程（ｃ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0276】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：【化115】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式ＸＩ：
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ヒドロキシルアミン源、塩基および溶媒と合わせて、式１ｅ：【化117】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式１ｅの化合物を、還元剤、アシル化剤、および溶媒と合わせて、式１ｆ−１：
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｆ−１において、Ｒ６は、アセチル、ベンジル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、およびプロピオニルからなる群より選択される、工程；ならびに（ｃ）式１ｆ−１の化合物を触媒および溶媒を用いて水素化して、式１ｇ−１：
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）１ｇ−１の化合物を酸および溶媒を用いて脱保護して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0277】
特定の実施形態において、Ｒ６は、アセチル、ベンジル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、およびプロピオニルからなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｒ６はアセチルである。
【0278】
特定の実施形態において、工程（ａ）のためのヒドロキシルアミン源は、ヒドロキシルアミンヒドロキシドから選択される。
【0279】
特定の実施形態において、工程（ａ）のための溶媒は、エステル（例えば、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、メタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、エタノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための溶媒は、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための溶媒はエタノールである。
【0280】
特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基は、第三級アミン（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、カーボネート塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、カルボキシレート塩基（例えば、酢酸ナトリウム、ピバル酸リチウム）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、水素化ナトリウム、およびジシラジド塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基は、ピリジン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、ピバル酸リチウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基はピリジンである。
【0281】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約２０℃の温度範囲で行われる。
【0282】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための還元剤は、水素化剤（例えば、炭素担持パラジウム、水素）、酢酸鉄（ＩＩ）、二ヨウ化サマリウム、四塩化チタン（ＩＶ）／塩化スズ（ＩＩ）、および金属亜鉛からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のための還元剤は、炭素担持パラジウム、水素、酢酸鉄（ＩＩ）、二ヨウ化サマリウム、四塩化チタン（ＩＶ）／塩化スズ（ＩＩ）、および金属亜鉛からなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤は酢酸鉄（ＩＩ）である。いくつかの実施形態において、この還元剤は、インサイチュで調製される酢酸鉄（ＩＩ）である。
【0283】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のためのアシル化剤は、酸塩化物（例えば、塩化アセチル、トリクロロアセチルクロリド）、酸無水物（例えば、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸）、およびアルキルハロゲン化物（例えば、塩化ベンジル、臭化ベンジル）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のためのアシル化剤は、塩化アセチル、トリクロロアセチルクロリド、無水酢酸、無水トリクロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化ベンジル、および臭化ベンジルからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアシル化剤は無水酢酸である。
【0284】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための溶媒は、酢酸、エステル（例えば、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、アセテート）、アルコール（例えば、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のための溶媒は、酢酸、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、アセテート、メタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）のための溶媒は、酢酸イソプロピルおよび酢酸である。
【0285】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約３０℃から約７０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃の温度範囲で行われる。
【0286】
特定の実施形態において、工程（ｃ）のための触媒は、ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）、Ｒｈ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ］ＢＦ４、および（Ｍｅ２ＮＨ２）［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］２（μ−Ｃｌ）３からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）である。
【0287】
特定の実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）のための溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）のための溶媒は、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）のための溶媒は酢酸エチルである。
【0288】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約１５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約８０℃から約１５０℃までの温度範囲で行われる。
【0289】
特定の実施形態において、工程（ｄ）のための酸は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）のための酸は塩酸である。
【0290】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0291】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：【化120】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＩ：【化121】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、水素源、
触媒、
アミン、
酸、および
溶媒
を用いて還元的にアミノ化して、式ＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0292】
特定の実施形態において、この水素源は、水素ガス、ギ酸アンモニウム、およびギ酸トリエチルアミン錯体からなる群より選択される。特定の実施形態において、この水素源は水素ガスである。
【0293】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、アルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はメタノールである。
【0294】
特定の実施形態において、水はｐＨ６〜１０である。
【0295】
特定の実施形態において、この触媒は、不斉触媒または酵素触媒である。
【0296】
特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒である。いくつかの実施形態において、この不斉触媒は、キラル配位子（例えば、ＳｅｇＰｈｏｓ、ＤＭ−ＳｅｇＰｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｊｏｓｉｐｈｏｓ、ＤｕＰｈｏｓ、ＭｏｎｏＰｈｏｓ、またはＢＩＮＡＰ）を有するルテニウム触媒またはイリジウム触媒である。特定の実施形態において、この触媒は、ＲｕＣｌ３、ルテニウム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート、クロロシクロペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）トルエン付加体、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）アセテート、［Ｒｕ（Ｃｌ）Ｈ（ＣＯ）（ＰＰｈ３）３］、［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２、（アセチルアセトナト）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）、および（アセチルアセトナト）ジカルボニルイリジウム（Ｉ）からなる群より選択される、ルテニウム触媒またはイリジウム触媒である。いくつかの実施形態において、この触媒はＲｕ（ＯＡｃ）２（（Ｒ）−ＳｅｇＰｈｏｓ）である。
【0297】
特定の実施形態において、この触媒は酵素触媒である。いくつかの実施形態において、この酵素触媒は、緩衝液中のアミントランスアミナーゼおよび補因子である。特定の実施形態において、このアミントランスアミナーゼは、ＡＴＡ−１、ＡＴＡ−２、ＡＴＡ−００７、ＡＴＡ−０１３、ＡＴＡ−０２５、ＡＴＡ−１１３、ＡＴＡ−１１７、ＡＴＡ−２００、ＡＴＡ−２１７、ＡＴＡ−２３４、ＡＴＡ−２３７、ＡＴＡ−２３８、ＡＴＡ−２５１、ＡＴＡ−２５４、ＡＴＡ−２５６、ＡＴＡ−２６０、ＡＴＡ−３０１、ＡＴＡ−３０３、ＡＴＡ−４１２、ＡＴＡ−４１５、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｂ０４、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｆ０３、ＡＴＡ−Ｐ１−Ｇ０５、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０１、ＡＴＡ−Ｐ２−Ａ０７、およびＡＴＡ−Ｐ２−Ｂ０１からなる群より選択されるω−トランスアミナーゼである。
【0298】
特定の実施形態において、この緩衝液は、トリエタノールアミン、トリス、トリシン、ＢＥＳ、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、リン酸ナトリウム、およびリン酸カリウムからなる群より選択される。
【0299】
特定の実施形態において、この補因子はピリドキサールリン酸である。
【0300】
特定の実施形態において、このアミンは、アンモニア、酢酸アンモニウム、サリチル酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、α−メチルベンジルアミン、イソプロピルアミン、ベンズヒドリルアミン、ＤＬ−アラニン、およびアスパルテームからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアミンはアンモニアである。
【0301】
特定の実施形態において、この酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、およびリン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
【0302】
特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約１００から約１０００ｐｓｉまでの圧力で行われる。特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約２００から約６００ｐｓｉまでの圧力で行われる。
【0303】
いくつかの実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この触媒は不斉触媒であり、そしてこのプロセスは、約５５℃から約６５℃までの温度範囲で行われる。
【0304】
特定の実施形態において、この触媒は酵素触媒であり、そしてこのプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、この触媒は酵素触媒であり、そしてこのプロセスは、約５℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【0305】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式Ｖ：【化122】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、シリル化剤、
塩基、および
溶媒と合わせて、式７ａ：
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式７ａにおいて、各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ６アリールであり、ここでこのＣ１〜６アルキルおよびＣ６アリールは独立して、非置換であるか、または１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されている、工程；ならびに
（ｂ）式７ａの化合物を、
有機金属試薬、および
ボリル化試薬
と合わせて、式Ｖの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0306】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式Ｖ：【化125】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、式Ｖにおいて、Ｒ１は、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）、Ｂ（（１，２−ジ−Ｏ）Ｃ６Ｈ４）、Ｂ（ＯＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）２ＣＨ２Ｏ）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（Ｏ２ＣＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ２ＣＯ２）、またはＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）であり、このプロセスは、（ａ）式Ｖ−Ａ：
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、シリル化剤、
塩基、および
溶媒と合わせて、式７ａ：
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式７ａにおいて、各Ｒ２は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；および
（ｂ）式７ａの化合物を、
有機金属試薬、および
ボリル化試薬
と合わせて、式Ｖの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0307】
特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、メチルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、およびリチウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のための塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【0308】
特定の実施形態において、工程（ａ）のためのシリル化剤は、トリメチルシリルブロミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメチルシリルクロリド、クロロ（ジメチル）フェニルシラン、クロロ（メチル）ジフェニルシラン、および１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタンからなる群より選択される。
【0309】
特定の実施形態において、工程（ａ）のためのシリル化剤は、トリメチルシリルブロミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、およびトリメチルシリルクロリドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）のためのシリル化剤はトリメチルシリルクロリドである。
【0310】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【0311】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体からなる群より選択される。
【0312】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のための有機金属試薬は、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体からなる群より選択される。特定の実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体である。
【0313】
特定の実施形態において、工程（ｂ）のためのボリル化試薬は、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル、ピナコールボラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｂ−カテコールボラン、および２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このボリル化試薬は２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
【0314】
特定の実施形態において、式Ｖの化合物、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスは、約４０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【0315】
特定の実施形態において、Ｒ１はＢ（ＯＣ（Ｍｅ）２Ｃ（Ｍｅ）２Ｏ）である。
【0316】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ：【化128】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩＩ−Ａ：【化129】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基および溶媒の存在下で加水分解して、式ＶＩＩの化合物を提供する工程を包含する。
【0317】
特定の実施形態において、この塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、およびトリメチルシラノール酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌａｎｏａｔｅ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水酸化カリウムである。
【0318】
特定の実施形態において、この溶媒は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、１−プロパノール、２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0319】
特定の実施形態において、この溶媒は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、エタノール）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジクロロメタンとエタノールとの混合物である。
【0320】
特定の実施形態において、この溶媒は、ジクロロメタン、水、およびエタノールの混合物である。特定の実施形態において、この溶媒は、水とエタノールとの混合物である。
【0321】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0322】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩ−Ａ：【化130】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、ｎが１または２である、式５ｈ−１：【化131】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、フッ素化試薬で、溶媒中で、アクチベーターの存在下でフッ素化して、式ＶＩＩ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0323】
特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
【0324】
特定の実施形態において、このフッ素化試薬は、フッ化水素ピリジン、フッ化カルシウム、フッ化水素カリウム、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、元素状フッ素、三フッ化臭素、五フッ化ヨウ素、三フッ化二水素テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム、４−ヨードトルエンジフルオリド、およびフッ化水素メラミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このフッ素化試薬はフッ化水素ピリジンである。
【0325】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジクロロメタンである。
【0326】
特定の実施形態において、このアクチベーターは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウム、塩化フッ化スルフリル、トリフル酸、およびフッ化第二水銀からなる群より選択される。特定の実施形態において、このアクチベーターは１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインである。
【0327】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−７０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−３０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【0328】
いくつかの実施形態において、ｎが１または２である、式５ｈ−１：【化132】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＩＶ：【化133】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ジチオール試薬およびプロモーターと、溶媒中で合わせて、式５ｈ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0329】
特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。
【0330】
特定の実施形態において、このジチオール試薬は、１，２−エタンジチオールまたは１，２−プロパンジチオールである。特定の実施形態において、この試薬は１，２−エタンジチオールである。
【0331】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンアセトン（１，４−ｄｉｏｘａｎｅａｃｅｔｏｎｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジクロロメタンである。
【0332】
特定の実施形態において、このプロモーターは、三フッ化ホウ素酢酸錯体、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、およびＢＦ３・ＰｈＯＨＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、このプロモーターは三フッ化ホウ素酢酸錯体である。
【0333】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0334】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ：【化134】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＩＶ−Ａ：【化135】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基、溶媒、および必要に応じて、相間移動触媒の存在下で、アルキル化剤でアルキル化して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0335】
特定の実施形態において、このアルキル化剤は、クロロ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、（メタンスルホニルオキシ）酢酸エチル、（ｐ−トシルオキシ）酢酸エチル、エチル（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アセテート、およびブロモ酢酸エチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルキル化剤はブロモ酢酸エチルである。
【0336】
特定の実施形態において、この塩基は、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジド、およびカリウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はエチルジイソプロピルアミンである。
【0337】
特定の実施形態において、このプロセスは相間移動触媒を含む。
【0338】
特定の実施形態において、この相間移動触媒は、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージドからなる群より選択される。
【0339】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【0340】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【0341】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ−Ａ：【化136】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｃ：【化137】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、酸化剤、プロモーター、溶媒、および触媒を用いて酸化して、式ＸＩＶ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0342】
特定の実施形態において、この酸化剤は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸、過酸化水素、分子状酸素、空気、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸ナトリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、ペルオキシ一硫酸カリウム、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、１，４−ベンゾキノン、過ヨウ素酸、臭素酸カリウム、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡまたはｍ−ＣＰＢＡ）、およびモノペルオキシフタル酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｍｏｎｏｐｅｒｏｘｙｐｔｈａｌａｔｅ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸化剤はｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである。
【0343】
特定の実施形態において、このプロモーターは、ピリジン、ビピリジン、ネオクプロイン、１，１０−フェナントロリン、２，６−ルチジン、４−ピコリン、２−ピコリン、３−メチルピリジン、イソニコチンアミド、ニコチンアミド、ピコリン酸、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル、およびドデシルジメチルアンモニウムブロミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、このプロモーターはピリジンである。
【0344】
特定の実施形態において、この溶媒は、酢酸、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、アセトン（ａｃｅｔａｏｎｅ）、ジクロロメタン、炭酸ジエチル、テトラヒドロフラン、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジクロロメタン、スルホラン、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は水である。
【0345】
特定の実施形態において、この触媒は、トリフル酸マンガン（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、（２Ｓ，２’Ｓ−（−）−［Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ピリジルメチル）］−２，２’−ビピロリジンビス（アセトニトリル）鉄（ＩＩ）ヘキサフルオロアンチモネート、ビスマス、酢酸コバルト（ＩＩ）、酢酸マンガン（ＩＩＩ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ビス（シクロペンタジエニル）バナジウム（ＩＶ）ジクロリド、および二酸化マンガンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は塩化銅（ＩＩ）である。
【0346】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【0347】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式３ｃ：【化138】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは、（ａ）式３ａ：
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、溶媒中で、ヒドラジン誘導体およびプロモーターを用いて環化させて、式３ｂ：【化140】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式３ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを分離して、式３ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0348】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、含水ヒドラジン（ａｑｕｅｏｕｓ ｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である。
【0349】
特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、カルボン酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、カルボン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は酢酸である。
【0350】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、ブレンステッド酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、およびルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、および四塩化チタンからなる群より選択される。
【0351】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−４０から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約３０から約７０℃までの温度範囲で行われる。
【0352】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式３ｃ：【化141】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは、（ｂ）式３ａ：
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、溶媒中で、ヒドラジン誘導体およびプロモーターを用いて環化して、式３ｂ：【化143】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式３ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを、キラル固定相および溶媒を用いてクロマトグラフィーにより分離して、式３ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0353】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、含水ヒドラジン、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である。
【0354】
特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなど）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、カルボン酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）における溶媒は、水、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノールジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ベンゼン、トルエン、キシレン、カルボン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は酢酸である。
【0355】
特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、ブレンステッド酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、およびルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）におけるプロモーターは、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、および四塩化チタンからなる群より選択される。
【0356】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−４０から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約３０から約７０℃までの温度範囲で行われる。
【0357】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるキラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、Ｔ１０１、ＯＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２、３、４（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）；および（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、（Ｒ，Ｒ）ＵＬＭＯ、（Ｓ，Ｓ）Ｄａｃｈ ＤＮＢ（Ｒｅｇｉｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるキラル固定相は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、ＡＳ、ＡＹ、ＡＺ、Ｔ１０１、ＯＤ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ；Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２、３、４；ならびに（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、（Ｒ，Ｒ）ＵＬＭＯ、および（Ｓ，Ｓ）Ｄａｃｈ ＤＮＢからなる群より選択される。特定の実施形態において、このキラル固定相はＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧである。
【0358】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、炭化水素（例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン）、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、エステル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はアセトニトリルである。
【0359】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１０から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【0360】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ：【化144】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＸＶＩＩ：【化145】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、触媒、
還元剤、および
溶媒
を用いて反応速度論的に分割して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0361】
特定の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを分割するための触媒は、（Ｒ）−（＋）−ｏ−トリル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（＋）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］−［（Ｒ）−ｄｉａｐｅｎ］、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］、［ＲｕＣｌ（ＰｈＨ）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＢＦ４（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｅｔｈ−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、およびパン酵母からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンである。
【0362】
特定の実施形態において、この還元剤は、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、カテコールボラン、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン、および２−プロパノールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤はボラン・ジメチルスルフィド錯体である。
【0363】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【0364】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【0365】
いくつかの実施形態において、本明細書中で、式ＸＩＶ：【化146】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが開示され、このプロセスは、（ｃ）式ＸＶＩＩ：
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、触媒、
還元剤、および
溶媒
を用いて反応速度論的に分割して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせと、式ＸＶＩＩＩ：
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせとを含む第一の混合物を提供する工程；（ｂ）この第一の混合物を、アルコール誘導体化剤（例えば、無水コハク酸）、触媒（例えば、ＤＭＡＰ）、および溶媒と合わせて、第二の混合物を提供する工程；ならびに
（ｃ）この第二の混合物を塩基および溶媒で抽出して、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する、工程
を包含する。
【0366】
いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを実質的に含まない、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、９９〜９５％の、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを除去する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、９５〜８５％の、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを除去する。いくつかの実施形態において、工程（ｃ）は、８５〜７５％の、式ＸＶＩＩＩの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを除去する。
【0367】
特定の実施形態において、分割する工程である工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ケトン（例えば、アセトン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【0368】
特定の実施形態において、分割する工程（ａ）のための触媒は、（Ｒ）−（＋）−ｏ−トリル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（＋）−２−ブチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジン ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ２［（Ｒ）−ｘｙｌｂｉｎａｐ］−［（Ｒ）−ｄｉａｐｅｎ］、ＲｕＢｒ２［（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］、［ＲｕＣｌ（ＰｈＨ）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（メシチレン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＢＦ４（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｓ，Ｓ）−Ｆｓ−ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｅｔｈ−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］、およびパン酵母からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（Ｒ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサゾボロリジンである。
【0369】
特定の実施形態において、分割する工程（ａ）のための還元剤は、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボラントリメチルアミン錯体、ボラントリエチルアミン錯体、ボランＮ，Ｎ−ジエチルアニリン錯体、カテコールボラン、水素ガス、ギ酸／トリエチルアミン、および２−プロパノールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この還元剤はボラン・ジメチルスルフィド錯体である。
【0370】
いくつかの実施形態において、分割する工程（ａ）のプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約−４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0371】
特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）のプロセスは、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【0372】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるアルコール誘導体化剤は、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水フタル酸、グルタル酸無水物、およびジグリコール酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルコール誘導体化剤は無水コハク酸である。
【0373】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ジエチルアニリン、トリフル酸スカンジウム、硫酸シリカ（ｓｉｌｉｃａ ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、およびＮ−メチルイミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）である。
【0374】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される抽出塩基は、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化アンモニウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この抽出塩基は炭酸カリウムである。
【0375】
特定の実施形態において、工程（ｃ）における抽出溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、水およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この抽出溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および水である。
【0376】
特定の実施形態において、工程（ｂ）および工程（ｃ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および工程（ｃ）は、約−４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）および工程（ｃ）は、約−１０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0377】
いくつかの実施形態において、式ＸＩＶ：【化149】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式５ａ：
【化150】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式５ｂ：【化151】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式５ｂにおいて、各Ｒ３は独立して、非置換であるかまたは１個〜５個のＣ１〜６アルキル基で置換されたＣ１〜６アルキルである、工程；（ｂ）式５ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いてさらに酸化して、式５ｃ：
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）式５ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、トリフルオロアセチル化剤およびリチウム塩基と、溶媒中で合わせて、式３ｄ：
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｄ）式３ｄの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩、酸、および必要に応じて添加剤と合わせて、式ＸＩＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0378】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、ヨウ素、チアントレニウムテトラフルオロボレート、ジアセトキシヨードベンゼン、およびヨウ化カリウム／白金電極からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤はジアセトキシヨードベンゼンである。
【0379】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、および水酸化カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は水酸化カリウムである。
【0380】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、エチレングリコール）である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はメタノールである。
【0381】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１５℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【0382】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ジメチルスルホキシドと、シアヌル酸クロリド、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフル酸無水物、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリクロロアセトニトリル、２−クロロ−１，２−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ポリリン酸、ＰＣｌ３、トリフェニルホスフィンジクロリド、トリフェニルホスフィンジブロミド、ＰＯＣｌ３、五酸化リン、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル、およびエトキシアセチレン、ＴＥＭＰＯと漂白剤、三酸化クロム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、２−ヨードキシ安息香酸、および三酸化硫黄ピリジン錯体からなる群より選択される活性化剤とからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ジメチルスルホキシドおよび塩化オキサリルである。
【0383】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、および２，６−ルチジンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【0384】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はジクロロメタンである。
【0385】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−６０℃から約−１０℃までの温度範囲で行われる。
【0386】
特定の実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、またはプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。
【0387】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるトリフルオロアセチル化剤は、無水トリフルオロ酢酸、フェニルトリフルオロアセテート、トリフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチル、およびトリフルオロ酢酸トリフルオロエチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、このトリフルオロアセチル化剤はトリフルオロ酢酸エチルである。
【0388】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるリチウム塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドからなる群より選択される。特定の実施形態において、このリチウム塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【0389】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【0390】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約３０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−３０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−８０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【0391】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約−３０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【0392】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、トリフル酸スカンジウム、および塩化ビスマスからなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は硫酸である。
【0393】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は添加剤を含む。
【0394】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される添加剤は、オルト酢酸エチル、オルトギ酸エチル、モレキュラーシーブ、およびＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留物からなる群より選択される。特定の実施形態において、この添加剤はオルトギ酸エチルである。
【0395】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、ケトン（例えば、アセトン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール，エチレングリコール、プロピレングリコール）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒はエタノールである。
【0396】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【0397】
いくつかの実施形態において、式ＸＶ：【化154】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｄ−０２：【化155】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジン源および溶媒と合わせて、式ＸＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0398】
特定の実施形態において、このヒドラジン源は、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジン水和物、および無水ヒドラジンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このヒドラジン源はヒドラジン硫酸塩である。
【0399】
特定の実施形態において、この溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、エチレングリコール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はエチレングリコールである。
【0400】
特定の実施形態において、このプロセスは、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃の温度で行われる。
【0401】
いくつかの実施形態において、式ＸＶ：【化156】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｋ：【化157】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを試薬と合わせて、式ＸＶの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0402】
特定の実施形態において、この試薬は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）、トリフル酸（ＴｆＯＨ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｐｄ／Ｃ（Ｈ２、ＮＨ４ＨＣＯ２、またはＥｔ３ＳｉＨと一緒に）、ＢＣｌ３、ＢＢｒ３、およびリチウムナフタレニドからなる群より選択される。特定の実施形態において、この試薬はトリフルオロ酢酸である。
【0403】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0404】
いくつかの実施形態において、式３ｋ：【化158】
[この文献は図面を表示できません]
【0405】
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｊ：【化159】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、塩基および溶媒と合わせて、式３ｋの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0406】
特定の実施形態において、この塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｓｅｃ−ブチルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体、ｎ−ブチルリチウム リチウム Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール錯体、およびメシチルリチウム ジシラジド塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。
【0407】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【0408】
特定の実施形態において、このプロセスは、約５０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約−２０℃までの温度範囲で行われる。
【0409】
いくつかの実施形態において、式３ｊ：【化160】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｆ：【化161】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、式３ｉ：【化162】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせ、塩基、溶媒、および触媒と合わせて、式３ｊの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0410】
特定の実施形態において、この塩基は、フッ化セシウム、重炭酸ナトリウム、リン酸二カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基はフッ化セシウムである。
【0411】
特定の実施形態において、この溶媒は、水と、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、ジメチルホルムアミド、エステル（例えば、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、およびこれらの組み合わせとの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジメチルホルムアミドである。
【0412】
特定の実施形態において、この触媒は、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィン、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）／トリフェニルホスフィンである。
【0413】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【0414】
いくつかの実施形態において、式３ｉ−１：【化163】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｈ：【化164】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ボリル化試薬、溶媒、および触媒と合わせて、式３ｉ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、式３ｉ−１において、各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであるか、あるいは両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、５員〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここでこの５員〜６員ヘテロシクリルは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【0415】
特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜４個のＣ１〜３アルキルで置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、４個のメチル基で置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、ピナコールボラニルを形成する。
【0416】
特定の実施形態において、式３ｉ−１の化合物は、式３ｉ：【化165】
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の化合物である。
【0417】
特定の実施形態において、上記ボリル化試薬は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、テトラヒドロキシジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、およびビス（カテコラト）ジボロンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このボリル化試薬はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【0418】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【0419】
特定の実施形態において、上記触媒は、パラジウム触媒（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。
【0420】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１３０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約１０℃から約１３０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約８０℃から約１１０℃までの温度範囲で行われる。
【0421】
いくつかの実施形態において、式３ｉ−１：【化166】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｈ：【化167】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ボリル化試薬、有機金属試薬および溶媒と合わせて、式３ｉ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、式３ｉ−１において、各Ｒ７は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールであるか、あるいは両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、５員〜６員ヘテロシクリルを形成し、ここでこの５員〜６員ヘテロシクリルは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。
【0422】
特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜５個のＣ１〜３アルキルで必要に応じて置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、１個〜４個のＣ１〜３アルキルで置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、４個のメチル基で置換された５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、両方のＲ７と、これらが結合している原子とは、ピナコールボラニルを形成する。
【0423】
特定の実施形態において、式３ｉ−１の化合物は、式３ｉ：【化168】
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の化合物である。
【0424】
特定の実施形態において、上記ボリル化試薬は、トリアルキルボレート（例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリエチル）、ピナコールボラン、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン、Ｂ−カテコールボラン、および２−ブロモ−１，３，２−ベンゾジオキサボロールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このボリル化試薬は２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランである。
【0425】
特定の実施形態において、上記有機金属試薬は、金属リチウム、金属マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド、およびイソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体からなる群より選択される。特定の実施形態において、この有機金属試薬はイソプロピルマグネシウムクロリドである。
【0426】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【0427】
特定の実施形態において、このプロセスは、約４０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−８０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約２０℃までの温度範囲で行われる。
【0428】
いくつかの実施形態において、式３ｈ：【化169】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｈ：【化170】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アルキル化剤、塩基および溶媒と合わせて、式３ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0429】
特定の実施形態において、このアルキル化剤は、４−メトキシベンジルクロリド、４−メトキシベンジルブロミド、４−メトキシベンジル−２，２，２−トリクロロアセトイミデート、および（４−メトキシベンジルオキシ）−４−メチルキノリンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルキル化剤は４−メトキシベンジルクロリドである。
【0430】
特定の実施形態において、この塩基は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、カーボネート塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、水素化ナトリウム、およびジシラジド塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は水素化ナトリウムである。
【0431】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はジメチルホルムアミドである。
【0432】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0433】
いくつかの実施形態において、式３ｆ：【化171】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式３ｅ：【化172】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、カップリング剤および溶媒を用いてアミド化して、式３ｆの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0434】
特定の実施形態において、このカップリング剤は、カルボニルジイミダゾール、塩化オキサリル、塩化チオニル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、クロロギ酸イソブチル、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、トリ−ｎ−プロピルホスホン酸無水物、および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このカップリング剤はカルボニルジイミダゾールである。
【0435】
特定の実施形態において、この溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はテトラヒドロフランである。
【0436】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0437】
いくつかの実施形態において、式３ｎ−１：【化173】
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の化合物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式３ａ：
【化174】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸と合わせて、式３ｌ【化175】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｂ）式３ｌの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、キラルアミンおよび溶媒と合わせて、式３ｎ−１の化合物を提供する工程を包含する。
【0438】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は、塩酸、硫酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は、塩酸または硫酸である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は塩酸である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸は硫酸である。
【0439】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるキラルアミンは、キニーネ、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルグリシノール（（Ｓ）−（＋）−２−ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｏｌ）、（Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシノール、（Ｓ）−バリノール（（Ｓ）−ｖａｌｉｎｏｌ）、（Ｒ）−バリノール、キニジン、キニーネ、ブルシン、シンコニン、シンコニジン、（＋）−デヒドロアビエチルアミン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−エフェドリン、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−エフェドリン半水和物、（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール（（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−ｉｎｄａｎｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール、（Ｓ）−（＋）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミン、（Ｓ）−（−）−１−（１−ナフチル）エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−１−（１−ナフチル）エチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−（１−ｎａｐｔｈｙｌ））ｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、（Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｒ）−（−）−２−アミノ−１−ブタノール、（Ｓ）−２−アミノヘキサン、（Ｒ）−２−アミノヘキサン、（Ｒ）−フェニルグリシン、および（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、このキラルアミンはキニーネである。
【0440】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、例えば工程（ｂ）において使用される溶媒は、アセトンである。
【0441】
特定の実施形態において、このプロセスは、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−３０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0442】
いくつかの実施形態において、式５ｈ：【化176】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式５ｂ−０２：
【化177】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、１，２−エタンジチオール、溶媒、およびプロモーターと合わせて、式５ｄ−０１：【化178】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式５ｄ−０１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式５ｅ：
【化179】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）式５ｅの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、トリフルオロアセチル化剤、塩基、および溶媒と合わせて、式５ｆ−１：
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式５ｆ−１において、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｒ）、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、および芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される、工程；ならびに（ｄ） 式５ｆ−１の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩および酸と合わせて、式５ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0443】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターは、ｐ−トルエンスルホン酸、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢｉＣｌ３、ＢＦ３・ＨＯＡｃ、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターはＢｉＣｌ３である。
【0444】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）およびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はアセトニトリルである。
【0445】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0446】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および活性化剤（例えば、ＳＯ３．ピリジン錯体、塩化オキサリル、シアヌル酸クロリド、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、安息香酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トシル酸無水物、トリフル酸無水物、クロログリオキシル酸メチル、塩化チオニル、ジホスゲン、トリホスゲン、メタンスルホニルクロリド、塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリクロロアセトニトリル、２−クロロ−１，２−ジメチルイミダゾリニウムクロリド、ポリリン酸（ＰＰＡ）、ＰＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、トリフェニルホスフィンジクロリド（ＴＰＰ・Ｃｌ２）、トリフェニルホスフィンジブロミド（ＴＰＰ・Ｂｒ２）、ＰＯＣｌ３、塩化アセチル、塩化ベンゾイル、臭化アセチル、ジクロロリン酸フェニル、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ジエチル、およびエトキシアセチレン）、（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシル／漂白剤（ＴＥＭＰＯ／漂白剤）、三酸化クロム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン、および２−ヨードキシ安息香酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される酸化剤は、ＤＭＳＯおよびＳＯ３．ピリジン錯体である。
【0447】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン）、および芳香族アミン（例えば、ピリジン、２，６−ルチジン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基はトリエチルアミンである。
【0448】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエン、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、およびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はジクロロメタンである。
【0449】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−８０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−６０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。
【0450】
特定の実施形態において、Ｍは、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ）、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｍは脂肪族アンモニウムである。特定の実施形態において、Ｍはジイソプロピルアンモニウムである。
【0451】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるトリフルオロアセチル化剤は、トリフルオロ酢酸エチル、無水トリフルオロ酢酸、フェニルトリフルオロアセテート、トリフルオロ酢酸アルキルエステル、および１−（トリフルオロアセチル）イミダゾールからなる群より選択される。特定の実施形態において、このトリフルオロアセチル化剤はトリフルオロ酢酸エチルである。
【0452】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される塩基は、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミン、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、アルカリ金属アルコキシド、およびアルカリ金属アミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、このリチウム塩基はリチウムヘキサメチルジシラジドである。
【0453】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される塩は、アルカリ金属（例えば、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、および芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩はジイソプロピルアンモニウムである。
【0454】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレン）、ジクロロメタン、アセトニトリル、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【0455】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される酸は、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、およびＢＦ３・２ＨＯＡｃからなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は硫酸である。特定の実施形態において、この酸は塩酸である。
【0456】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、エタノール、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒はエタノールである。
【0457】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0458】
いくつかの実施形態において、式５ｈ：【化181】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式５ｆ−１ａ：
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせ（式５ｆ−１ａにおいて、Ｍ１は、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｒ）、脂肪族アンモニウム（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム）、芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される）を、ヒドラジン誘導体、溶媒、およびプロモーターを用いて縮合して、式５ｇ：【化183】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式５ｇの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、アルキル化剤、塩基、溶媒、および必要に応じて相間移動触媒を用いてアルキル化して、式５ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0459】
特定の実施形態において、Ｍ１は、アルカリ金属（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）、遷移金属（例えば、Ｚｎ、Ｓｒ）、脂肪族アミン（例えば、ジイソプロピルアンモニウム、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン）、および芳香族アンモニウム（例えば、ピリジニウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、Ｍ１はアルカリ金属である。特定の実施形態において、Ｍ１はリチウムである。
【0460】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるヒドラジン誘導体は、無水ヒドラジン、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、ヒドラジン水和物（例えば、ヒドラジン一塩酸塩）、ヒドラジン硫酸塩、ヒドラジンヘミ硫酸塩、およびヒドラジン一臭化水素酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるヒドラジン誘導体はヒドラジン水和物である。
【0461】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターは、カルボン酸（例えば、ギ酸、プロピオン酸、ブタン酸、酢酸）、ブレンステッド酸（例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、およびルイス酸（例えば、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターはカルボン酸である。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるプロモーターは酢酸である。
【0462】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノールまたは２−プロパノール）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、アルキルカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は水である。
【0463】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【0464】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるアルキル化剤は、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸エチル、ヨード酢酸エチル、（メタンスルホニルオキシ）酢酸エチル、（ｐ−トシルオキシ）酢酸エチル、および（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）酢酸エチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用されるアルキル化剤はブロモ酢酸エチルである。
【0465】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は、第三級アミン（例えば、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン）、カーボネート塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルコキシド塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、水素化ナトリウム、ジシラジド塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基はナトリウムヘキサメチルジシラジドである。
【0466】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【0467】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は相間移動触媒を含む。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される相間移動触媒は、テトラ−アルキルアンモニウム塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、このテトラ−アルキルアンモニウム塩は、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩および／またはテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムヨージドである。
【0468】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約−２０℃から約５０℃までの温度範囲で行われる。
【0469】
いくつかの実施形態において、式５ｅ：【化184】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式５ａ：
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、および溶媒を用いて酸化して、式４ａ【化186】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式４ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、１，２−エタンジチオール、溶媒、および触媒と合わせて、式５ｉ：
【化187】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｃ）式５ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを、酸、溶媒、およびプロモーターを用いて加水分解して、式５ｅの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0470】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、亜硝酸アルキルエステル（例えば、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸エチル）、亜硝酸塩（例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）、塩化ニトロシル、硫酸ニトロシル、およびニトロソニウム塩（例えば、テトラフルオロホウ酸塩、硫酸水素塩）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸エチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、塩化ニトロシル、硫酸ニトロシル、テトラフルオロホウ酸塩、および硫酸水素塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
【0471】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド）、アルカリ金属ハロゲン化物（例えば、水素化ナトリウム）、アミド塩基（例えば、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド）、およびホスファゼンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、およびホスファゼンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【0472】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール）、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【0473】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約７０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−７８℃から約７０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−１０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【0474】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒は、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）、スルホン酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）、トリフルオロ酢酸、リン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、ヨウ素、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、ドデシル硫酸銅（ＩＩ）、トリフル酸イッテルビウム（ＩＩＩ）、トリフル酸イットリウム（ＩＩＩ）、トリフル酸ビスマス（ＩＩＩ）、塩化ビスマス（ＩＩＩ）、タングストリン酸、過塩素酸、トリフル酸プラセオジム、トリフル酸ハフニウム（ＩＶ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化水素、ｐ−ドデシルベンゼンスルホン酸、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＢＦ３・ＯＭｅ２、ＢＦ３・ＴＨＦ、ＢＦ３・ＯＢｕ２、ＢＦ３・ＭｅＯＨ、ＢＦ３・Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３・ＰｈＯＨ、およびＢＦ３・２Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される触媒はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である。
【0475】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、アセトニトリル、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸）、スルホランおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒はカルボン酸である。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、酢酸、プロピオン酸、スルホラン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は酢酸である。
【0476】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約８０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0477】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸は、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸）、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物）、トリフルオロ酢酸、リン酸、レブリン酸、グリオキシル酸、アルカリ金属重亜硫酸塩（例えば、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム）、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸一水和物、トリフルオロ酢酸、リン酸、レブリン酸、グリオキシル酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸カリウム、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸はスルホン酸である。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される酸はパラ−トルエンスルホン酸一水和物である。
【0478】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、アセトニトリル、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、ケトン（例えば、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン）、アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド／ホルマリン、アセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、キシレンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、メチルエチルケトン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ホルムアルデヒド／ホルマリン、アセトアルデヒド、イソブチルアルデヒド、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、メチルエチルケトンおよび水である。
【0479】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。
【0480】
いくつかの実施形態において、式５ａ：【化188】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式４ｅ：【化189】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、触媒、酸、塩基、溶媒、および必要に応じて添加剤と合わせて、式５ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせを提供する工程を包含し、式５ａにおいて、Ｘ１は、トシルオキシ、クロロ、ブロモ、ヨード、メシルオキシ、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ、アセトキシ、トリクロロアセトキシ、およびトリフルオロアセトキシからなる群より選択される。
【0481】
特定の実施形態において、Ｘ１はトシルオキシである。
【0482】
特定の実施形態において、この触媒は、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩、キナアルカロイド誘導体、アミノ酸（例えば、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−シクロペンチルグリシン、Ｄ−またはＬ−プロリン）、第一級アミン（例えば、１−フェニルエチルアミン）、第二級アミン（例えば、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン）、およびアルドラーゼからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩、キナアルカロイド誘導体、Ｄ−またはＬ−フェニルグリシン、Ｄ−またはＬ−シクロペンチルグリシン、Ｄ−またはＬ−プロリン、１−フェニルエチルアミン、２−メチルピロリジン、２，５−ジメチルピロリジン、およびアルドラーゼからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩である。
【0483】
特定の実施形態において、この酸は、カルボン酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酒石酸）、スルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸）、硫酸、ホスホン酸、リン酸、およびトリフル酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酒石酸、ショウノウスルホン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、およびトリフル酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸はトリフルオロ酢酸である。
【0484】
特定の実施形態において、この塩基は、カルボン酸塩（例えば、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム）、炭酸塩（例えば、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）、硫酸塩（例えば、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム）、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム）、および有機アミン（例えば、イミダゾール、トリエチルアミン、ＤＡＢＣＯ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、安息香酸リチウム、安息香酸ナトリウム、重炭酸リチウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、イミダゾール、トリエチルアミン、およびＤＡＢＣＯからなる群より選択される。特定の実施形態において、この塩基は酢酸リチウムである。
【0485】
特定の実施形態において、この溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、ニトリル（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、ベンゼン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は、２−メチルテトラヒドロフランおよび水である。特定の実施形態において、この溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。
【0486】
特定の実施形態において、このプロセスは添加剤を含む。特定の実施形態において、この添加剤はアルコールである。特定の実施形態において、この添加剤は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、および水からなる群より選択される。特定の実施形態において、この添加剤は水である。
【0487】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−４０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは約２０℃で行われる。
【0488】
いくつかの実施形態において、式Ｖ−０２：【化190】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式６ｄ：
【化191】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホルミル源、塩基および溶媒と合わせて、式６ａ：【化192】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式６ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、試薬、脱水試薬、および溶媒と合わせて、式６ｂ：
【化193】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）式６ｂの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ヒドラジン源および溶媒と合わせて、式６ｃ：
【化194】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｄ）式６ｃの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、アルキル化試薬、塩基、溶媒、および必要に応じてアルキル化添加剤と合わせて、式Ｖ−Ａ：
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；ならびに（ｅ）式Ｖ−Ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ホウ素カップリング剤、塩基、パラジウム触媒および溶媒と合わせて、式Ｖ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0489】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるホルミル源は、一酸化炭素と塩化水素；シアン化水素と塩化水素；金属シアン化物と塩化水素；オキシ塩化リン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ヘキサミン酢酸；ジクロロメチルメチルエーテル；およびホルムアミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用されるホルミル源はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【0490】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、またはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドまたはカリウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、およびリチウムアミドまたはナトリウムアミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はリチウムジイソプロピルアミドである。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムからインサイチュで調製される、リチウムジイソプロピルアミドである。
【0491】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、非極性溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【0492】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−８０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−３０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。
【0493】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬は、ヒドロキシルアミン塩酸塩、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸、アジ化ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸、およびプロピルホスホン酸無水物からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬はヒドロキシルアミン塩酸塩である。
【0494】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される脱水試薬は、無水酢酸、酸（例えば、ギ酸、塩酸、硫酸、クエン酸、リン酸）、酢酸銅（ＩＩ）、およびシアヌル酸クロリド／ジメチルホルムアミドからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される塩基は無水酢酸である。
【0495】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、酸（例えば、酢酸、ギ酸）、極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリル、水、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）、非極性溶媒（例えば、トルエン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は酢酸である。
【0496】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約９５℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約２０℃から約９５℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約４０℃から約７０℃までの温度範囲で行われる。
【0497】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるヒドラジン源は、ヒドラジン、ヒドラジン塩酸塩、ヒドラジン臭化水素酸塩、ヒドラジン硫酸塩、およびヒドラジン酢酸塩からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用されるヒドラジン源はヒドラジン水和物である。
【0498】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、イソプロパノール）、水およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、水およびイソプロパノールである。
【0499】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約８５℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約７５℃から約８５℃までの温度範囲で行われる。
【0500】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用されるアルキル化試薬は、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン、２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン、１，１，１−トリフルオロ−２−クロロエタン、メタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル、およびｐ−トルエンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される試薬はトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルである。
【0501】
特定の実施形態において、工程（ｄ）はアルキル化添加剤を含む。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用されるアルキル化添加剤は、対称第四級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）、非対称第四級アンモニウム塩（例えば、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムヨージド、ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリブチルアンモニウムヨージド、フェニルトリメチルアンモニウムクロリド、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムヨージド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド）、塩化リチウム、およびホスホニウム塩（例えば、メチルトリフェノキシホスホニウムヨージド、テトラブチルホスホニウムブロミド）からなる群より選択される。
【0502】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基は、炭酸セシウム、リチウム塩基（例えば、水酸化リチウム、リン酸リチウム、炭酸リチウム、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム）、ナトリウム塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピバル酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、水素化ナトリウム）、カリウム塩基（例えば、リン酸カリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、酢酸カリウム、ピバル酸カリウム）、カルシウム塩基（例えば、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム）、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ピリジン、１−メチルイミダゾール、イミダゾール、２，６−ルチジン、４−メチルモルホリン、２，６−ジｔｅｒｔブチルピリジン）、およびバリウム塩基（例えば、水酸化バリウム、炭酸バリウム）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基はカリウム塩基である。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基はリン酸カリウムである。
【0503】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジメチルスルホキシド、スルホラン）、ケトン溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ヘプタン、ヘキサン）、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ブタノール、ｎ−ブタノール）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、アセテート溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、アセトニトリル、ジクロロメタン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【0504】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は約２０℃で行われる。
【0505】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるホウ素カップリング剤は、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、ビスボロン酸、およびビス（エチレングリコラトジボロン）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるホウ素カップリング剤はビス（ピナコラト）ジボロンである。
【0506】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される塩基は、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、フッ化カリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される塩基は酢酸カリウムである。
【0507】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるパラジウム触媒は、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス［（ジシクロヘキシル）（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびジクロロ［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］パラジウム（ＩＩ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるパラジウム触媒は、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ））またはパラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０））であり、そしてホスフィン配位子（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、シクロヘキシルジフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン）をさらに含む。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用されるパラジウム触媒はビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドである。
【0508】
特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、１，４−ジオキサン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、キシレン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル）、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール）、および極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｅ）において使用される溶媒は、トルエンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【0509】
特定の実施形態において、工程（ｅ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｅ）は、約２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｅ）は、約９５℃から約１０５℃までの温度範囲で行われる。
【0510】
いくつかの実施形態において、式１ｂ−０２：【化196】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、（ａ）式１ｊ：
【化197】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、酸化剤、塩基、溶媒、および必要に応じて触媒、または必要に応じて添加剤と合わせて、式１ｈ：【化198】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｂ）式１ｈの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、試薬および溶媒を用いて加水分解して、式１ａ：
【化199】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程；（ｃ）式１ａの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、重亜硫酸源および溶媒と合わせて、式１ｉ：
【化200】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程であって、式１ｉにおいて、Ｍ２は、Ｋ＋またはＮａ＋である、工程；ならびに（ｄ）式１ｉの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを、ベンズヒドリルアミン（ｂｅｎｚｈｙｈｙｄｒｙｌａｍｉｎｅ）、塩基、および溶媒と合わせて、式１ｂ−０２の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程
を包含する。
【0511】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は、亜硝酸アルキルエステル（例えば、亜硝酸イソ−アミル、亜硝酸ｎ−ブチル、亜硝酸ｎ−プロピル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される酸化剤は亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルである。
【0512】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基は、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムイソ−プロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムイソ−プロポキシド、ナトリウムエトキシド）および金属アミド（例えば、カリウムアミド、ナトリウムアミド、ＬＤＡ）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される塩基はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。
【0513】
特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒は、テトラヒドロフラン、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ＣＰＭＥ）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、ＤＭＳＯ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される溶媒はテトラヒドロフランである。
【0514】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、触媒または添加剤を含む。特定の実施形態において、工程（ａ）において使用される触媒または添加剤は、安息香酸および銅塩（例えば、ジ酢酸銅）からなる群より選択される。
【0515】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、触媒も添加剤も含まない。
【0516】
特定の実施形態において、工程（ａ）は、約４０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約−２０℃から約４０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ａ）は、約０℃から約１０℃までの温度範囲で行われる。
【0517】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬は、グリオキシル酸、ピルビン酸、亜ジチオン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、３−メトキシプロピオン酸、亜硝酸ナトリウム、塩化ニトロシル、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、および過硫酸カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される試薬はグリオキシル酸である。
【0518】
特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ））、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）、ＴＨＦ、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｂ）において使用される溶媒は水である。
【0519】
特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、約５０℃から約９０℃までの温度範囲で行われる。
【0520】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される重亜硫酸源は、メタ重亜硫酸カリウムおよび重亜硫酸ナトリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される重亜硫酸源はメタ重亜硫酸カリウムである。
【0521】
特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、エーテル（例えば、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＣＰＭＥ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｃ）において使用される溶媒は、水およびイソプロパノールである。
【0522】
特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約６０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、約２０℃から約３０℃までの温度範囲で行われる。
【0523】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基は、水酸化物（例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム）、重炭酸塩（例えば、重炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）、およびリン酸塩（例えば、リン酸カリウムまたはリン酸ナトリウム、一塩基性、二塩基性または三塩基性）からなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される塩基は水酸化カリウムである。
【0524】
特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、水、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、工程（ｄ）において使用される溶媒は、水および２−メチルテトラヒドロフランである。
【0525】
特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、工程（ｄ）は、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。
【0526】
いくつかの実施形態において、式ＩＸ：【化201】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（３−ＣＭＢ）：【化202】
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を、試薬、配位子、溶媒、酸、および触媒と合わせて、式ＩＸの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0527】
特定の実施形態において、この試薬は、メタンスルフィン酸ナトリウム、メタンスルフィン酸リチウム、およびメタンスルフィン酸カリウムからなる群より選択される。特定の実施形態において、この試薬はメタンスルフィン酸ナトリウムである。
【0528】
特定の実施形態において、この試薬は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｌ−プロリン、ＤＭＡＰ、２，２’−ビピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、エチレンジアミン、１．２−ジアミノシクロヘキサン、およびＮ、Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンからなる群より選択される。特定の実施形態において、この配位子はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンである。
【0529】
特定の実施形態において、この触媒は、ＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、ＣｕＳＯ４、ＣｕＯ、Ｃｕ２Ｏ、Ｃｕ（ＯＡｃ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＦｅＣｌ２、ＦｅＢｒ３、ＣｕＢｒ２、Ｃｕ（ＮＯ３）２、ＦｅＣｌ３、およびＦｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏからなる群より選択される。特定の実施形態において、この触媒は酢酸銅（ＩＩ）である。
【0530】
特定の実施形態において、この溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、極性プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル）、ケトン（例えば、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン）、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒は酢酸イソプロピルである。
【0531】
特定の実施形態において、この酸は、硫酸、塩酸、塩化アンモニウム、水酸化アンモニウム、リン酸、酢酸、およびクエン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は水性の酸である。特定の実施形態において、この酸は、５％の水性硫酸、５％の水性塩酸、１０％の水性塩化アンモニウム、１０％の水性水酸化アンモニウム、５％の水性リン酸、５％の水性酢酸、および５％の水性クエン酸からなる群より選択される。特定の実施形態において、この酸は５％の水性硫酸である。
【0532】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１２０℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１２０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約６０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは約４０℃で行われる。
【0533】
いくつかの実施形態において、式Ｘ：【化203】
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の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは、式ＶＩＩＩ：【化204】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマー、あるいは式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーとの混合物、または共結晶、溶媒和物、塩、あるいは上記のもののいずれかの組み合わせを、アルデヒド、溶媒、ならびに金属触媒および塩基からなる群より選択される１つの試薬と接触させて、式Ｘの化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせを提供する工程を包含する。
【0534】
特定の実施形態において、このプロセスは、式ＶＩＩＩの化合物、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマー、もしくは式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーとの混合物、または共結晶、溶媒和物、塩、あるいは上記のもののいずれかの組み合わせを、アルデヒド、溶媒、および金属触媒と接触させて、式Ｘの化合物を提供する工程を包含する。特定の実施形態において、このプロセスは、式ＶＩＩＩの化合物、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマー、もしくは式ＶＩＩＩの化合物と式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーとの混合物、または共結晶、溶媒和物、塩、あるいは上記のもののいずれかの組み合わせを、アルデヒド、溶媒、および塩基と接触させて、式Ｘの化合物を提供する工程を包含する。
【0535】
特定の実施形態において、上記アルデヒドは、芳香族アルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド、２，４−ジクロロベンズアルデヒド、２−メトキシベンズアルデヒド、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド、３−ヒドロキシベンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド）；ヘテロ芳香族アルデヒド（例えば、２−ホルミルピリジン、３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド、４−クロロピコリンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、キノロン−４−カルバルデヒド、キノロン−２−カルバルデヒド）；および脂肪族アルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド、グリオキシル酸エチル、グリオキシル酸）からなる群より選択される。特定の実施形態において、このアルデヒドは２−ホルミルピリジンである。
【0536】
特定の実施形態において、上記金属触媒は、亜鉛塩（例えば、酸化亜鉛（ＩＩ）、酢酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸亜鉛（ＩＩ）、塩化亜鉛（ＩＩ）、ステアリン酸亜鉛（ＩＩ）、ネオデカン酸亜鉛（ＩＩ）、テトラフルオロホウ酸亜鉛（ＩＩ））；ニッケル塩（例えば、酢酸ニッケル（ＩＩ）、塩化ニッケル（ＩＩ）、トリフル酸ニッケル（ＩＩ））；インジウム塩（例えば、酢酸インジウム（ＩＩＩ））；銅塩（例えば、酢酸銅（ＩＩ））；コバルト（例えば、酢酸コバルト（ＩＩ））；およびマンガン塩（例えば、酢酸マンガン（ＩＩ））からなる群より選択される。特定の実施形態において、この金属触媒は酢酸亜鉛（ＩＩ）である。
【0537】
特定の実施形態において、上記塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、テトラメチルグアニジン、ＢＥＭＰ、および１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，４，４−トリス（ジメチルアミノ）−２，２−ビス［トリス（ジメチルアミノ）−ホスホラニリデンアミノ］−２λ５，４λ５−ｃａｔｅｎａジ（ホスファゼン）（ｔ−Ｂｕ−Ｐ４）からなる群より選択される。
【0538】
特定の実施形態において、上記溶媒は、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、この溶媒はトルエンである。
【0539】
特定の実施形態において、このプロセスは、約１００℃またはそれ未満の温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約−２０℃から約１００℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは、約２０℃から約８０℃までの温度範囲で行われる。特定の実施形態において、このプロセスは約６０℃で行われる。
【0540】
上で開示されたものに対する代替の試薬および反応条件もまた、使用され得る。例えば、他のエーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン）、芳香族炭化水素溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、ニトリル（例えば、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アセトニトリル）、エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル）、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール）、塩素化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム）、炭化水素溶媒（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン）、および水などの、代替的な溶媒が使用され得る。これらの反応はまた、上記溶媒と組み合わせて、または溶媒なしで、行われ得る。さらに、約−８０℃から約１３０℃までの範囲の温度が使用され得る。
【0541】
いくつかの実施形態において、式ＶＩ：【化205】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせが提供される。
【0542】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩ：【化206】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩あるいは組み合わせが提供される。
【0543】
特定の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩ−０２：【化207】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、あるいは組み合わせであり、ここでＨＸは、キラルまたはアキラルな酸である。
【0544】
特定の実施形態において、ＨＸはキラルな酸である。特定の実施形態において、ＨＸは、Ｌ−乳酸、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、Ｄ−グルクロン酸、（１Ｒ，３Ｓ）−（＋）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１−フェニルエチル）スクシンアミド酸、カルボベンジルオキシ−Ｌ−プロリン、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−３−メチルアジピン酸、（＋）−メンチルオキシ酢酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシン、Ｎ−（＋）−ＢＯＣ−フェニルアラニン、（−）−キナ酸、（＋）−ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、（＋）−Ｎ−ＢＯＣ−イソロイシン、Ｌ−（−）−アセチルグルタミン酸、（−）−アセチルマンデル酸、（Ｒ）−（−）−シトラマル酸、（−）−カンファン酸、および（Ｒ）−マンデル酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸは（Ｒ）−マンデル酸である。いくつかの実施形態において、ＨＸはＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−ロイシンである。
【0545】
特定の実施形態において、ＨＸは、アキラルな酸である（すなわち、式ＶＩＩＩ−０４の化合物）。特定の実施形態において、ＨＸは、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびリン酸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、ＨＸはメタンスルホン酸である。
【0546】
いくつかの実施形態において、式ＩＶ：【化208】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【0547】
特定の実施形態において、式ＩＩＩ：【化209】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【0548】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は：【化210】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶もしくは溶媒和物、あるいは組み合わせである。
【0549】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は：【化211】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶である。
【0550】
特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は：【化212】
[この文献は図面を表示できません]
またはその共結晶である。
【0551】
特定の実施形態において、式ＩＩ：【化213】
[この文献は図面を表示できません]
の化合物またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせが提供される。
【実施例】
【0552】
本開示の化合物の代表的な合成を、下記のスキームおよびその後の具体的な実施例に記載する。下記の実施例は、単なる例示であり、本開示をいかなる方法でも限定することを意図されない。本明細書中に記載される進歩性は組み合わせられ得ることが理解される。別々のバッチの化合物が合わせられ得、そして次の合成工程に持ち越され得ることもまた、理解されるべきである。Ｉ．出発物質および中間体の合成
実施例１ａ： （Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ−０２）、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせの調製、ならびにそこでの出発物質および／または中間体
【化214】
[この文献は図面を表示できません]
ここでＲ４およびＲ５は各々独立して、水素、メチル、フェニル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジルアミン、または４−メトキシベンジルである３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１ａ）の合成
【化215】
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【0553】
磁器撹拌棒を備えた乾燥させた反応フラスコに、２，５−ジブロモピリジン（１．０ｇ）を入れた。このフラスコを窒素下で不活性にし、ＴＨＦ（４．２ｍＬ）を添加し、そしてこの希薄なスラリーを撹拌した。これとは別に、乾燥させたガラス反応器に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル塩化マグネシウム，塩化リチウム錯体（ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ）（５．８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を入れた。このＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液を撹拌し、そして約−２０℃まで冷却した。この２，５−ジブロモピリジン溶液をこのＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液に、温度を約−１８℃未満に維持しながら約３０分間かけて添加した。この添加が完了したら、このフラスコを、さらに３分量のＴＨＦ（１ｍＬ×２）を用いて反応器にすすぎこみ、そして約−２０で約１時間熟成させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中の溶液をこの反応器に約１５分間かけて添加した。この反応混合物をさらに１５分間熟成させ、そして約０℃以下の温度を維持しながら、酢酸（１．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を約２０分間かけて添加することによりクエンチした。この反応器に酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を約２０℃まで温めた。３０分間熟成させた後に、この混合物を珪藻土で濾過し、そしてこの反応器を、酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）、飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）および０．２Ｍの水性塩酸（１０ｍＬ）の混合物ですすいだ。この反応器すすぎ液を濾過し、そして合わせた反応混合物のｐＨを、１０％の水酸化ナトリウム水溶液（約６ｍＬ）の添加により約８〜９に調整した。この混合物を２回目に濾過してマグネシウム塩を除去し、そして分液漏斗に移した。その相を分離し、そしてその水相を酢酸イソプロピル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を５０％の飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濾過した。この溶液をロータリーエバポレーションにより濃縮乾固させ、そしてクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％の酢酸エチルで溶出）により精製して、３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１ａ）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (q, J = 0.6 Hz, 1H), 8.19 (dq, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.82 (dt, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 189.33, 148.59, 145.66, 140.17, 133.19, 120.27。３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（１ａ）の合成
【化216】
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【0554】
２，５−ジブロモ−６−メチルピリジン（８．０３ｇ）のＴＨＦ（８１ｍＬ）中の溶液を約０℃まで冷却した。この溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３３ｇ）を入れ、その後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８ｍＬ、１．５当量、ＴＨＦ中２０ｗｔ％の溶液）を滴下により添加した。この反応混合物を、この反応が完了するまで約０℃で撹拌した。この反応混合物をＴＨＦ（２４ｍＬ）で希釈し、そして水（４３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（６．３８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）でクエンチした。この反応混合物をおよそ５５ｍＬまで減圧蒸留してスラリーを得、これを濾過し、そして水で２回洗浄して（２×２４ｍＬ）、１ｈを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
【0555】
グリオキシル酸の溶液（４０７Ｌ、水中５０ｗｔ％）を約８０℃まで加熱し、そして１ｈ（４０．６９ｋｇ、１４５．４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を、この反応が完了するまでこの温度で保持した。この反応混合物を約２０℃まで冷却し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを、その濾液がｐＨ≧５になるまで水で洗浄して、１ａを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。（Ｅ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メタンイミン（１ｂ−０２）の合成
【化217】
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【0556】
トルエン（２０ｍＬ）中の化合物１ａ（５．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を約５０℃まで加熱し、そしてベンズヒドリルアミン（３．４７ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を一度に加え、そしてこの温度で、この反応が完了したとみなされるまで撹拌した。メタノール（６１ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物をおよそ２５ｍＬの体積まで蒸留した。メタノール（４０ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物をおよそ３０ｍＬの体積まで蒸留した。得られたスラリーを濾過し、そして２分量のメタノール（１５ｍＬずつ）ですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、１ｂ−０２を得た。
【0557】
あるいは、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の化合物１ａ（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を約５０℃まで加熱し、そしてベンズヒドリルアミン（７．２８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。この反応物をこの温度で、完了したとみなされるまで撹拌した。この反応混合物をおよそ３０ｍＬの体積まで蒸留した。この反応混合物に、ヘプタン（１００ｍＬ）および１ｂ−０２のシード（５９．３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを濾過し、２分量のヘプタン（２×２０ｍＬ）ですすぎ、そして減圧下で乾燥させて、１ｂ−０２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)。（Ｅ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メタンイミン（１ｂ−０２）の合成
【化218】
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【0558】
１ａ（２．００ｇ）をイソプロパノール（７．６ｍＬ）と合わせ、そして周囲温度で撹拌した。この混合物に、水（３．８ｍＬ）中のメタ重亜硫酸カリウム（０．９６ｇ）を滴下により添加した。この混合物を少なくとも９０分間撹拌し、そして得られたスラリーを濾過した。そのフィルターケーキをイソプロパノールで２回（６ｍＬ、次いで１２ｍＬ）すすいで、１ｉ−１を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 - 5.38 (m, 2H)。
【0559】
１ｉ−１（１．００ｇ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）と合わせ、そして周囲温度で撹拌した。このスラリーに、水（４ｍＬ）中の水酸化カリウム（４４３．８ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの二相混合物を２時間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をさらなる２−メチルテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物にベンズヒドリルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を減圧中（約３００ｍｂａｒ、４５℃の浴）でおよそ３ｍＬの体積まで濃縮した。ヘプタン（７ｍＬ）を入れ、そしてこの混合物を撹拌した。得られたスラリーを濾過して、１ｂ−０２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 5.88 (s, 1H)。（Ｅ）−Ｎ−ベンズヒドリル−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メタンイミン（１ｂ−０２）の合成
【化219】
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【0560】
化合物１ａ（１．０ｇ）を反応器に添加し、そしてトルエン（６．０ｍＬ）をこの反応器に添加した。この混合物を撹拌した。アミノジフェニルメタン（０．７３ｇ、１．０５当量）をこの反応混合物に添加した。そのジャケットを約６０℃まで加熱し、そしてこの混合物を約１時間熟成させた。約１時間後、この混合物を次の工程に持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 7H), 7.29 (td, J = 6.9, 6.5, 1.7 Hz, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 5.81 (s, 1H)。Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（１ｄ−０２）の合成
【化220】
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【0561】
１ｂ−０２のトルエン中の溶液（３．８ｍＬ中１．０ｇ）を反応器内で約６０℃で撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロミド（０．０８ｇ、０．１０当量）を添加し、３，５−ジフルオロベンジルブロミド（０．６０ｇ、１．２０当量）を添加し、そして水酸化カリウム（水中５０％、１．３ｇ、５当量）を添加した。この混合物を約４時間熟成させ、そして転換についてサンプリングした。この反応が完了していた場合、その水相を除去し、そして水（３．１ｍＬ）をこの反応器に添加した。内容物を撹拌し、そして相を沈降させた。その水相を除去し、そして１ｄ−０２のトルエン溶液を次の工程に持ち越した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.78 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 0H), 7.45 (s, 0H), 7.43 (d, J = 0.7 Hz, 0H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.33 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.22 (s, 0H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 6.55 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 3H), 5.26 (s, 0H), 5.16 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H)。Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−１，１−ジフェニルメタンイミン（１ｄ−０２）からの１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）の合成
【化221】
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【0562】
１ｄ−０２のトルエン中の溶液（３．０ｍＬ中１．０ｇ）を反応器内で約６０℃で撹拌した。硫酸（０．９３ｇ、５当量）を水（３．５ｍＬ）で希釈し、そしてこの反応器に添加した。この混合物を約４時間熟成させた。この反応が完了していた場合、その水相を除去した。その水相を反応器に再度入れ、そしてヘプタン（２．５ｍＬ）を添加した。この混合物を撹拌し、そして撹拌を止め、そして層を沈降させた。その水相を除去し、そしてヘプタンを排液に廃棄した。トルエン（５．０ｍＬ）および水酸化カリウム（水中５０％、２．１ｇ、１０当量）をこの反応器に添加した。この酸性水溶液を反応器に添加した。この混合物を約１０分間撹拌し、そして撹拌を止め、そして相を沈降させた。その水相を排液に廃棄した。水（２．５ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの混合物を約５分間撹拌し、そして撹拌を止め、そしてその相を沈降させた。その水相を排液に廃棄した。１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）のトルエン溶液を次の工程に持ち越した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 2H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.5, 8.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H)。（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ−０３）の合成
【化222】
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【0563】
Ｘのトルエン中の溶液（７．１ｍＬ中１．０ｇ）を反応器内で約６０℃で撹拌した。この混合物を最小体積（２．９ｍＬ）まで蒸留し、そしてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを添加した（７．１ｍＬ）。（Ｒ）−（−）−マンデル酸（０．４１ｇ、１当量）を添加し、そしてこの混合物を約０℃まで冷却した。新たに形成されたスラリーを濾過して、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ−０３）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.01 (tt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.77 (s, 1H), 4.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.92 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (s, 2H)。（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミンＮ−アセチル−Ｄ−ロイシン（ＶＩＩＩ−０４）の合成
【化223】
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【0564】
反応器に、Ｘ（１５．０ｇ）、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン（８．２８ｇ）および酸化亜鉛（０．３１１ｇ）を入れた。トルエン（３７５ｍＬ）をこの反応器に入れ、その後、２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１８３μＬ）をこの反応器に入れた。この混合物を約５５℃で約６時間熟成させ、次いで約３５℃で約４日間保持した。この混合物を約０℃まで冷却し、次いで約１７時間保持した。その生成物を濾過により単離し、そしてそのフィルターケーキを冷トルエン（２×７５ｍＬ）で洗浄した。このフィルターケーキを反応器に再度入れた。エタノール（１５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を蒸留して残留トルエンを除去した。一旦、トルエンが除去されたら、その反応器の体積を、エタノールで約９０ｍＬに調節し、そしてこの混合物を約２５℃まで冷却した。水（２１０ｍＬ）を、およそ１０分間かけて添加し、そしてこの混合物をおよそ１２時間熟成させた。そのスラリーを濾過し、そしてその固体を乾燥させて、ＶＩＩＩ−０４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (dtd, J = 8.4, 6.2, 2.2 Hz, 2H), 5.49 (s, 3H), 4.42 (dd, J = 7.9, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.2, 8.0 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.72, 169.03, 162.07 (dd, J = 245.5, 13.3 Hz), 161.79, 143.51, 142.82 (t, J = 9.4 Hz), 139.72, 128.39, 119.30, 113.36 - 111.39 (m), 101.73 (t, J = 25.7 Hz), 55.19, 50.69, 41.74 (d, J = 2.3 Hz), 40.51, 24.36, 22.91, 22.44, 21.46。実施例１ｂ：（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）、またはその共結晶、溶媒和物、塩、あるいは組み合わせの形成において使用するための代替の出発物質および中間体の調製
（Ｒ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オール（ＸＩＩ）の合成
【化224】
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【0565】
ガラス製の内側管を備え付けたステンレス鋼製のオートクレーブに、化合物ＸＩ（１．００ｇ）および（Ｒ）−ＲｕＣＹ−ＸｙｌＢＩＮＡＰ（１６ｍｇ、０．０５当量）を入れた。ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）およびＩＰＡ（１．０ｍＬ）、その後、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、０．５１ｍＬ、０．２当量）を、このオートクレーブに入れた。Ｈ２によりパージした後に、このオートクレーブに３ＭＰａ（≒４３５ｐｓｉ）のＨ２を入れた。この混合物を約２０℃で約１０時間撹拌した。この混合物に濃ＨＣｌ水溶液を添加し、そしてｐＨを２に調整した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 -6.72 (m, 2H), 6.68 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.12 (dd, J = 13.8, 3.4 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 13.8, 8.2 Hz, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 162.8 (dd, J = 246.4, 12.9 Hz), 160.1, 143.0, 141.3 (t, J = 9.1 Hz), 139.8, 128.7 (t, J = 35.7 Hz), 117.9, 112.3 (m), 102.1 (t, J = 25.0 Hz), 72.0, 43.0。19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -112.1 (m)。Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−ｌ５−クロラニミン（N-(1-(3,6-dibromopyridin-2-yl)-2-(3,5-difluorophenyl)ethyl)-l5-chloranimine）（Ｘ−０２）の合成
【化225】
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【0566】
化合物ＸＩＩＩ（．０ｇ）をＴＨＦ（４．２ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（０．６６ｍＬ、１．２当量）を添加し、その後、ＤＢＵ（０．４６ｍＬ、１．２当量）を約４℃未満で約２５分間かけて添加した。この暗色混合物を約１時間熟成させ、そしてその冷却浴を外した。室温で約２．５時間熟成させた後に、いくらかの出発物質がまだ存在したので、さらなるジフェニルホスホリルアジド（０．１５当量）およびＤＢＵ（０．１５当量）を、氷浴で冷却した後に添加した。約２時間後、さらなるジフェニルホスホリルアジド（０．０８当量）およびＤＢＵ（０．０８当量）を添加した。この反応混合物を一晩約１６時間熟成させて、アジド中間体への転換を完了させた。この反応混合物を氷浴で冷却し、そしてトリフェニルホスフィン（１．０ｇ、１．５当量）を約６℃で約１５分間かけて添加した。約１０分後、その冷却浴を外し、そしてこの反応混合物をさらに約２．５時間撹拌した。この反応混合物に水（０．１８ｍＬ、４当量）を添加し、そして得られた混合物を室温で約１５時間熟成させた。この混合物をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）で希釈し、そして水（４．２ｍＬ＋２．０ｍＬ）で洗浄した。その水層をＥｔＯＡｃ（４．０ｍＬ）で逆抽出し、そしてそのＥｔＯＡｃ層を水（１．０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を合わせ、ロータリーエバポレーションにより濃縮し、そしてＥｔＯＡｃ（４×４．０ｍＬ）と一緒にエバポレートして乾固させた。その残渣をＥｔＯＡｃ中５０ｍｌの溶液に溶解させ、そして氷浴で冷却するとスラリーになった。この冷スラリーに４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（０．７６ｍＬ、１．２当量）を添加し、そしてこのスラリーを室温で約２時間熟成させた。その固体生成物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして減圧下で約３５〜５０℃で乾燥させて、Ｘ−０２を得た。
【0567】
再結晶：上で得られたＸ−０２の一部分（１．０ｇ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と混合し、そして６５℃まで加熱して、濃厚なスラリーを得た。このスラリーを約６５℃で約２時間、そして室温で一晩熟成させた。その固体を、固体の移動を助けるために母液を再循環させながら濾過した。そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、そして約５０℃で減圧で一晩乾燥させて、Ｘ−０２を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d) δ 8.78 (br s, 3 H), 8.06-8.02 (m, 1 H), 7.64-7.61 (m, 1 H), 7.15-7.08 (m, 1 H), 6.83-6.78 (m, 2 H), 4.87-4.82 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 1 H), 3.17-3.05 (m, 1 H)。19F NMR (282.2 MHz, クロロホルム-d) δ -109.9-110.1 (m)。メタンスルホン酸１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル（ＸＩＩＩ−Ａ）の合成
【化226】
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【0568】
化合物ＸＩＩＩ（１．０ｇ）およびＤＭＡＰ（０．１当量）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴で冷却した。トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（０．３９ｍＬ、１．１当量）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（２１８μＬ、１．１当量）を添加した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で１．５時間熟成させた。この反応混合物を氷浴で冷却し、そして水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその相を分離した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルに通した。その濾液を濃縮して、メシレート（ＸＩＩＩ−Ａ）を得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.72-7.66 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 6.78-6.63 (m, 3 H), 6.17-6.13 (m, 1 H), 3.40-3.25 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H)。19F NMR (282.2 MHz, クロロホルム-d) δ -109.3-109.5 (m)。メタンスルホン酸１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル（ＸＩＩＩ−Ａ）からの１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）の合成
【化227】
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【0569】
ガラス製耐圧瓶に、メシレート（ＸＩＩＩ−Ａ）（１．０ｇ）、２８〜３０％の水酸化アンモニウム（１９ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４．７ｍＬ）を入れた。この混合物を密封し、そして約７０℃で約１６時間加熱し、そして２−ＭｅＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（１０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ラセミ体アミンＸを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70-7.60 (m, 1 H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 6.78-6.60 (m, 3 H), 4.46-4.58 (m, 1 H), 3.00-3.16 (m, 1 H), 2.70-2.80 (m, 1 H)。19F NMR (282.2 MHz, クロロホルム-d) δ -110.3-110.4 (m)。（Ｚ）−Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ビニル）アセトアミド（１ｆ）の合成
【化228】
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【0570】
ガラス製反応器に、ＸＩ（１．０ｇ）を入れた。エタノール（５．０ｍＬ）を添加し、そしてこのスラリーを撹拌し、この間に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８８ｇ）を入れた。ピリジン（１．０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を約５５〜６５℃で約２時間加熱した。この混合物を約２０℃まで冷却し、フラスコに移し、そしてロータリーエバポレーションによりおよそ７５ｍＬまで濃縮した。この濃縮物を、酢酸イソプロピル（５．０ｍＬ）ですすぎながら反応器に戻した。このフラスコ内に残っている残渣を注意深く（気体発生）、反応器に飽和水性重炭酸ナトリウム（５．０ｍＬ）ですすぎ入れた。この二相混合物を撹拌し、その相を分離し、そしてその有機抽出物を水（３．２ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（３．２ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そしてロータリーエバポレーションにより濃縮乾固させて１ｅを得、これをさらに精製せずに使用した。
【0571】
ガラス製反応器に、鉄粉（＜１０ミクロン、０．３０ｇ ｍｍｏｌ）を入れ、その後、酢酸（１．６ｍＬ）および無水酢酸（０．７２ｍＬ）を入れた。この反応器の内容物を、気泡の発生が観察されるまで減圧下で保持することにより、このスラリーを脱気し、そして窒素を充填した（３サイクル）。この混合物を１１５〜１２０℃で２時間加熱し、そして４０℃まで冷却した。酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）中の、前の工程からの化合物１ｅを、３０分間かけて添加した。この添加が完了したら、その温度を４５〜６５℃まで上昇させ、そしてこの混合物を約２時間熟成させた。珪藻土（１．０ｇ）の酢酸イソプロピル（２．０ｍＬ）中のスラリーを添加し、その後、トルエン（２．０ｍＬ）を添加した。このスラリーをブフナー漏斗で熱時濾過し、そしてこの反応器およびフィルターケーキを温酢酸イソプロピル（３×１．８ｍＬ）で洗浄した。その濾液を反応器に移し、そしてこの溶液を０．５％の水性塩化ナトリウム（４．２ｍＬ）で洗浄した。水（３．１ｍＬ）をこの反応器に添加し、そしてこの混合物を約５℃まで冷却した。そのｐＨを、５０ｗｔ％の水性水酸化ナトリウムの添加により７〜９に調整した。分離後に、その有機抽出物を室温まで温め、そして水性１％（ｗ／ｗ）塩化ナトリウムＮａＣｌ（３．６ｍＬ）で洗浄した。その有機抽出物をフラスコに排出し、そして無水硫酸ナトリウム（約０．８ｇ）で乾燥させ、珪藻土で濾過し、そして１００ｍｍＨｇおよび４５℃の水浴でおよそ４ｍＬまで濃縮した。この熱溶液を、酢酸イソプロピルですすぎながら反応器に戻して、およそ５．２ｍＬの最終体積を得た。この溶液を撹拌しながら５０℃までさらに加熱し、約３５℃まで冷却し、そして純粋な１ｆ（０．００６ｇ）の種結晶を加えた。ヘプタン（９．６ｍＬ）を約４時間かけて添加し、この溶液を約１０℃まで冷却し、そしてその生成物を濾過により単離した。そのフィルターケーキをヘプタン中３３．３％のｉＰＡｃ（４．０ｍＬ）で洗浄し、そして４０℃の真空オーブン内で窒素を流しながらおよそ２４時間乾燥させた。幾何異性体の混合物（およそ９４：６の比）である化合物１ｆを単離した。多いほうの異性体：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (tt, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.40 - 6.31 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.37, 162.04 (dd, J = 245.1, 13.9 Hz), 154.47, 143.63, 139.45, 139.40 - 139.18 (m), 135.99, 129.44, 120.66, 113.80, 111.23 - 109.68 (m), 101.77 (t, J = 26.0 Hz), 23.49。（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）アセトアミド（１ｇ）の合成
【化229】
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【0572】
触媒溶液の調製： フラスコに［ＩｒＣｌ（ｃｏｄ）（（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ）］（１１０ｍｇ）を入れ、そしてその内部雰囲気をＮ２で置き換えた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）をこのフラスコに添加し、そしてこの混合物を、触媒の固体が溶解するまで撹拌した。
【0573】
ステンレス鋼製のオートクレーブに、化合物１ｆ（１．０ｍｇ）を入れた。ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）、その後、上で調製した触媒溶液（４．０ｍＬ、０．００１当量）を、このオートクレーブに入れた。Ｈ２でパージした後に、このオートクレーブに３ＭＰａ（≒４３５ｐｓｉ）のＨ２を入れた。この混合物を約１３０℃で約６時間撹拌し、そして室温まで冷却し、そしてＨ２を排気した。この反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４〜１／１）により精製して、１ｇを得た。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2): δ 7.70 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (tt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.64 -6.58 (m, 2H), 6.49 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.74 (ddt, J = 8.0, 7.2, 6.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz), 1.95 (s, 3H)。13C NMR (100 MHz, CD2Cl2): δ 169.5, 163.3 (dd, J = 246.0, 12.9 Hz), 159.1, 143.6, 141.4 (t, J = 9.1 Hz), 140.7, 129.1, 119.9, 112.9 (m), 102.6 (t, J = 25.1 Hz), 53.0, 41.3, 23.6。19F NMR (376 MHz, CD2Cl2): δ -111.3 (m)。１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（ＸＩ）からの（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）の合成、方法１
【化230】
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【0574】
ガラスで裏打ちした反応器に、イソプロピルアミン（約１８ｇ）およびトリエタノールアミン（３．８ｇ）を入れた。水（２３１ｍＬ）を添加し、そしてそのｐＨを、濃塩酸の添加により約７．５に調整した。緩衝溶液の一部（２３ｍＬ）を除去した。トランスアミナーゼ酵素（２．５ｇ）をこの反応器に、緩衝溶液（１２ｍＬ）中の懸濁物として添加し、その後、ピリドキサールリン酸一水和物（５０ｍｇ）を、緩衝溶液（１２ｍＬ）中の懸濁物として添加した。ＸＩ（１．０ｇ）のジメチルスルホキシド（２３ｍＬ）中の溶液をこの反応器に添加し、そしてこの混合物を、この溶液に窒素を絶えずスパージしながら約３５℃で約４８時間加熱した。この反応混合物を約２０℃まで冷却し、その未精製アミンを濾過により除去した。そのフィルターケーキを水（３×７．７ｍＬ）で洗浄し、そしてその生成物を、窒素を流しながら約６０℃で減圧下で乾燥させて、ＶＩＩＩを得た。１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−オン（ＸＩ）からの（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）の合成、方法２
【化231】
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【0575】
ステンレス鋼製反応器に、ＸＩ（１．０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．４９ｇ）を入れた。アンモニア（メタノール中７Ｍ、３．７ｍＬ）を添加し、そしてこの容器を密封し、そして約６０℃で約１８時間加熱した。この混合物を約２０℃まで冷却し、そして約３０分間スパージして、過剰なアンモニアを除去した。ジアセタト［（Ｒ）−５，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４’−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）（０．１０ｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）中の溶液を反応器に添加し、これを密封し、そして約６０℃で水素雰囲気下（４００ｐｓｉ）でさらに６〜１０時間加熱した。約２０℃まで冷却して、この混合物をシリカのプラグで、さらなるメタノール（５．０ｍＬ）ですすぎながら濾過した。その濾液をロータリーエバポレーションにより濃縮して、ＶＩＩＩを得た。実施例１ｃ： （Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩＩＩ）のラセミ化による１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｘ）の調製
【化232】
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【0576】
バイアルに、酢酸亜鉛（２５ｍｏｌ％）、エナンチオ富化したＶＩＩＩ（１．０ｇ、９２：８のエナンチオマー比）、トルエン（１０ｍＬ）、および２−ホルミルピリジン（５ｍｏｌ％）を入れた。このバイアルを約６０℃まで温め、そして約４時間撹拌した。実施例２： （Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ）の調製
【化233】
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【0577】
ガラスで裏打ちした反応器に、（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（Ｒ）−マンデル酸塩（ＶＩＩＩ−０３）（１．０ｇ）、３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（ＩＸ）（約０．３ｇ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（約０．３９ｇ）を入れた。この反応器を排気し、そして窒素でパージして、不活性にした。この反応器に、２−メチルテトラヒドロフラン（６．４ｋｇ）およびトリエチルアミン（０．９２ｋｇ ５．０当量）を添加した。この反応混合物を、ＨＰＬＣ分析によりこの反応が完了したとみなされるまで約６５〜７５℃で撹拌した。約３０〜４０℃まで冷却して、この反応混合物を別の反応器に出し、そしてその親反応器を２−メチルテトラヒドロフラン（４．６ｇ）ですすぎ、そして得られた溶液を受容反応器に移した。この反応器に水（５．０ｇ）を添加し、そしてこの二相混合物を約３０〜４０℃で約３０分間撹拌した。撹拌を止め、そしてこの混合物を３０分間層分離させた。下の水層を廃棄し、そして残りの有機溶液を約１５時間保持した。Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン（１９６ｇ）および水酸化ナトリウム（０．８０ｇ）の水（１１．８ｇ）中の溶液を調製した。この反応器に、このＮ−アセチル−Ｌ−システイン溶液のおよそ半分（６．７ｇ）を添加した。この混合物を約５５〜６５℃で約３０分間撹拌した。その温度を約３０〜４０℃に調整し、そして撹拌を止めた。約３０分が経過した後に、下の水相を廃棄した。残りのアルカリ性のＮ−アセチル−Ｌ−システイン溶液（５．４ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を、撹拌しながら約５５〜６５℃まで加熱し、次いで約３０分間保持した。その温度を約３０〜４０℃に調整し、そして撹拌を止めた。約３０分が経過した後に、下の水相を廃棄した。この反応器に、塩化ナトリウム（０．２６ｇ）の水（４．９ｇ）中の溶液を添加し、そしてこの混合物を約３０〜４０℃で約３０分間撹拌した。撹拌を止め、そしてその二相混合物を約３０分間層分離させた。下の水層を廃棄し、そしてその内容物を約１５〜２５℃まで冷却し、次いで約１６時間保持した。この混合物を約５５〜６５℃で濃縮した。濃縮した溶液を約３０〜４０℃まで冷却し、そしてヘプタン（３．４ｋｇ）を約２時間かけて添加した。得られたスラリーを約２０℃まで冷却し、そして約２０時間熟成させ、そして濾過した。そのフィルターケーキを２−メチルテトラヒドロフラン／ヘプタン（１：１ｖ／ｖ，２ｍＬ）で洗浄し、そしてその固体を約４０℃の減圧オーブン内で乾燥させて、（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ））を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.3, 8.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.68 (s, 6H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.25, 162.00 (dd, J = 245.2, 13.4 Hz), 143.88 (t, J = 9.4 Hz), 141.09, 139.72, 127.51, 120.08, 112.58 - 112.12 (m), 101.45 (t, J = 25.7 Hz), 87.94, 84.25, 57.24, 55.90, 42.57, 34.99, 22.19。実施例２ａ： ３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン（ＩＸ）の調製
【化234】
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【0578】
メタンスルフィン酸ナトリウム（４１８．１ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（２６．６ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ、３４．０ｇ）、および酢酸イソプロピル（２１００ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの懸濁物を２０〜２５℃で撹拌した。３−クロロ−３−メチルブタ−１−イン（３−ＣＭＢ、３００ｇ）をゆっくりと添加して、約２０〜２５℃の一定温度を維持した。次いで、この反応混合物をこの反応が完了するまで、この反応が完了するまで約３０℃まで加熱した。この混合物を約２０℃まで冷却し、そして５％の水性硫酸（６００ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、合わせた水層を酢酸イソプロピル（６００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層を水（６００ｍＬ）で洗浄した。次いで、その生成物を、酢酸イソプロピル（９００ｍＬ）およびｎ−ヘプタン（１．８ｋｇ）からの約０℃での結晶化により単離した。次いで、その湿ったケーキを冷ｎ−ヘプタンで洗浄して、ＩＸを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)；13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 82.59, 77.76, 56.95, 34.95, 22.77。実施例３ａ： リチウム（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）エタン−１−オーレート（３ａ）からの（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の調製
【化235】
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３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール（３ｂ）の合成
【0579】
反応器に３ａ（１．０ｇ）およびＡｃＯＨ（４．２ｍｌ）を入れ、そして得られた溶液を約２０℃に調整した。ヒドラジン水和物（０．２９ｇ、１．４当量）を、約６０分間かけて約１７〜２５℃で添加し、そしてこの反応混合物を約２０〜２５℃で約２時間撹拌し、約３０分間かけて約４５〜５０℃まで温め、そして約５０℃で一晩熟成させた。水（５ｍＬ）を約５０℃でゆっくりと添加し、そして５ｍＬの水の添加後、生成物が晶出し始めた。さらに５ｍＬの水を約５０℃で添加し、そしてこのスラリーを約１時間で約２０℃まで冷却し、そして約２０℃で一晩保持した。その固体を濾過し、水（４×３ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で約３０℃で乾燥させて、３ｂを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.99 (dd, J = 17.0, 6.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.14 (dddd, J = 9.1, 7.9, 3.6, 2.5 Hz, 2H), 1.13 (td, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.36 - 0.26 (m, 1H)。（３ｂＳ，４ａＳ）−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール（３ｃ）の単離
【化236】
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【0580】
３ｂ（１．０ｇ）のキラル精製を、８×５０ｍｍの擬似移動床（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｍｏｖｉｎｇ ｂｅｄ）（ＳＭＢ）クロマトグラフィーシステムおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ（２０μの粒子サイズ）固定相を使用して、アセトニトリルを移動相として使用して達成し、３ｃを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.00 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.13 (td, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 0.35 - 0.27 (m, 1H)。（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の合成
【化237】
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【0581】
反応器に、水（７ｍＬ）およびＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．０９ｇ、０．１当量）を入れた。この反応器に、ピリジン（０．４２ｇ、１当量）および３ｃを添加した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、５．５ｇ、８当量）を約０．５時間かけて添加した。この反応混合物を約２０℃で約２．５日間撹拌し、そしてメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（２．５ｍＬの水中０．７３ｇ）でクエンチした。クエンチした反応混合物を酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）で抽出し、そしてその水層を酢酸イソプロピル（２．０ｍｌ）で逆抽出した。その有機層を合わせ、そしてエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）水溶液（１０ｍｌの水中０．１６ｇのＥＤＴＡ）で洗浄し、その水層を落とし、そしてその有機層をＥＤＴＡ水溶液（２０ｍｌの水中０．０１５ｇのＥＤＴＡ）でさらに洗浄した。洗浄した有機層を濃縮乾固させた。その残渣に、酢酸イソプロピル（２．０ｍｌ）およびヘプタン（２．０ｍＬ）を添加した。この溶液に種結晶を入れ、そして約２０℃で一晩撹拌し、ヘプタン（２．０ｍＬ）でさらに希釈し、そしてこの混合物を濃縮乾固させた。その残渣をヘプタン（４．０ｍＬ）に約４０℃で懸濁させた。その固体を濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘプタン（１．０ｍＬ）で洗浄し、そして約４０℃で乾燥させて、ＸＶを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 2.84 (dt, J = 6.8, 4.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H)。実施例３ｂ： リチウム（Ｚ）−１−（（１Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オーレート（３ｄ−０２）からの（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の調製
【化238】
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【0582】
ヒドラジン硫酸塩（０．４５ｇ、０．９５当量）およびケタールリチウム塩３ｄ−０２（１．０ｇ）をエチレングリコール（９．５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を約４０℃まで約１６時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、そして水（９．０ｍＬ）を添加した。反応物をガラス濾過器で濾過し、そしてその濾液を集め、そしてこの受容フラスコに水（１０ｍＬ、２回）を添加した。スラリーを氷水浴内で約５時間冷却し、そして濾過した。固体を氷水（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、液体を除去し（ｄｅｌｉｑｕｏｒｅｄ）、そして乾燥させて、ＸＶを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.83 (bs, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 2H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -61.69。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 188.56, 144.08, 142.92, 121.82, 119.15, 36.28, 31.87, 14.15。実施例３ｃ： （１Ｓ，２Ｓ）−２−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３ｆ）および１−（４−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｉ）からの（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の調製、ならびにそこでの出発物質および／または中間体の調製
【化239】
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（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３ｆ）の合成【化240】
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【0583】
出発物質であるヨード酸３ｅは、３ｅとシクロプロパンカルボン酸との混合物（デス−ヨード３ｅ）であり、ＮＭＲによれば、３ｅ対デス−ヨード３ｅの２：１のモル比を有する。３ｅ（１．０ｇ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（０．４６ｇ）およびカルボニルジイミダゾール（１．７２ｇ）のＴＨＦ中の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして濃縮して、未精製の３ｆ（１．８ｇ）を得た。この未精製の３ｆをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｆを得た。これは、Ｗｅｉｎｒｅｂアミド３ｆとデス−ヨード−３ｆとの混合物（ＨＰＬＣによれば約８０：２０）であった。１−（４−メトキシベンジル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３ｉ）の合成
【化241】
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【0584】
ＮａＨ（６０％、０．３１ｇ、１．１当量）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の懸濁物に、３ｇ（１．０ｇ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の溶液を、約３〜７℃で約１５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で約１時間撹拌し、そしてＰＭＢＣｌ（１．２ｇ、１．０５当量）のＤＭＦ（４．２ｍＬ）中の溶液を室温で約２５分間で滴下により添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、水（１７ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３×１７ｍＬ）で抽出した。そのエーテル層を合わせ、そして水（２×１７ｍＬ）およびブライン（１７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、未精製の３ｈを得た。未精製の３ｈをシリカゲル（４．３ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、３ｈ（１．５ｇ）を得た。
【0585】
ヨードピラゾール３ｈ（１．０ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（エーテル中２Ｍ、１．８ｍＬ、１．１当量）を、約５℃未満で約１０分間かけて滴下により添加した。得られた溶液を約０℃で約７０分間撹拌し、そして２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９７０ｍｇ、１．８１当量）を約６℃未満で添加した。この反応混合物を室温まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮して未精製油状物にし、これを、前のバッチ（１．１ｇの３ｈを使用して調製）から得られた未精製油状物と合わせ、シリカゲル（６ｇ）に吸収させ、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製した。ボロネート３ｉが得られた。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (s, 1 H), 7.23-7.19 (m, 2 H), 6.90-6.85 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 3.81 (m, 3 H), 1.29 (s, 12 H)。（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−メトキシ−２−（１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルシクロプロパン−１−カルボキサミド（３ｊ）の合成
【化242】
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【0586】
未精製ヨウ化物３ｆ（１．０ｇ）、ボロネート３ｉ（約２．２ｇ）、ＣｓＦ（４．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）、およびＰＰｈ３（０．５当量）のＤＭＦ（５８ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２を吹き込むことにより脱気し、そして約８７℃で約１５時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＭＴＢＥで抽出し、濃縮し、そして未精製生成物をクロマトグラフィーにより精製して、３ｊを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.18-7.14 (m, 3 H), 6.86-6.82 (m, 2 H), 5.24-5.08 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.37-2.32 (m, 1 H), 1.50-1.42 (m, 1 H), 1.32-1.21 (m, 2 H)。（３ｂＳ，４ａＲ）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（３ｋ）の合成
【化243】
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【0587】
化合物３ｊ（１．０ｇ）を、調製したばかりのＬＤＡ（３．３当量、次いで０．７当量）で約−６７℃で約２．５時間処理した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１２．５ｍＬ）でクエンチし、そしてＭＴＢＥ（６３ｍＬ）で希釈した。その有機層をブラインで洗浄し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、３ｋを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36-7.33 (m, 2 H), 6.86-6.83 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 2.73-2.65 (m, 1 H), 2.60-2.53 (1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H)。【化244】
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（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）の合成
【0588】
３ｋ（１．０ｇ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を約７５℃で約３時間加熱し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＸＶを得た。1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 2.86-2.80 (m, 1 H), 2.68-2.63 (m, 1 H), 1.77-1.65 (m, 2 H)。実施例３ｄ： ２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（３ｌ）のキニーネでの分割
【化245】
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【0589】
フラスコに、３ｌ（１．０ｇ）、アセトン（２．５ｍｌ）、およびキニーネ（１．７ｇ、０．６５当量）を入れた。この混合物を約１５〜２５℃で約１８時間撹拌し、そしてその固体を濾過により単離し、そしてアセトンで洗浄して、キニーネ塩３ｎを得た。実施例４ａ： （３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５−オン（ＸＶ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）の調製
【化246】
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【0590】
アセトニトリル（５体積）を、ＸＶ（１．０ｇ）を含む反応器に添加した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｇ、１．２５当量）を約０℃で添加した。ブロモ酢酸エチル（０．９１ｇ、１．１当量）を約０℃で約１時間かけて添加した。この反応物を約５℃で約３０分間撹拌し、そして約１０℃まで温めた。この反応物を、ＨＰＬＣにより決定される場合に完了するまで撹拌し、約２０℃まで温め、そしてＭＴＢＥ（２体積）および飽和ＮａＣｌ（６体積）で抽出した。その水層を除去し、そしてその有機相を濃縮し、そしてＥｔＯＨ（３体積）で希釈した。この反応物を、約２０℃でＨ２Ｏ（７．８体積）の添加により結晶化させた。この混合物を約２時間かけて約５℃まで冷却し、そして約５℃で約０．５時間維持した。この混合物を約５℃で濾過し、そして冷水（４体積）で洗浄した。その生成物を約４０℃で減圧下で乾燥させて、ＸＩＶを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.97 (s, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 2H), 2.77 (dddd, J = 6.4, 5.2, 2.9, 2.3Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.34 - 1.19 (m, 5H), 0.94 - 0.84 (m, 1H)。実施例４ｂ： （１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４ａ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）の調製
【化247】
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（１Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（４ｂ−０２）の合成【化248】
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【0591】
水酸化カリウム（ＫＯＨ）（２．２ｇ、３．５０当量）および無水メタノール（１３ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの反応混合物を約５５℃まで温め、そしてＫＯＨの固体が完全に溶解するまで撹拌した。この混合物を約０〜６℃に調整し、そして化合物４ａ（１．０ｇ）を、その内部温度を６℃以下に維持しながらゆっくりと添加した。この反応混合物を約０〜６℃で約４５分間撹拌した。ジアセトキシヨードベンゼン（ＰｈＩ（ＯＡｃ）２、５．０ｇ、１．５当量）を、その内部温度を６℃以下に維持しながら約２時間かけて添加した。この反応混合物を約０〜６℃で１時間未満撹拌した。水（１０ｇ）およびヘプタン（１０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてその二相物質を約１９〜２５℃で３０分間未満撹拌した。その水層を分離し、そしてヘプタン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をメタノールの水溶液（ＭｅＯＨ、１０ｍＬ）および水（５ｇ）で２回抽出した。合わせた水層を減圧下で濃縮した。この水層をＤＣＭで２回（１５ｍＬおよび５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして減圧下で乾燥させた。未精製の化合物４ｂ−０２が得られた。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 3.98 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.40 (s, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.78 (d, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.83 (q, 1H), 0.58 (m, 1H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 110.91, 72.19, 51.18, 49.02, 34.08, 21.66, 14.75, 8.37。（１Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（４ｃ−０２）の合成
【化249】
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【0592】
塩化オキサリル（０．９６ｇ、１．２０当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの混合物を約−７８℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．２ｇ、２．４当量）を、その内部温度を約−６０℃未満に維持しながら約３０分間かけて添加した。約５分間撹拌した後に、化合物４ｂ−０２（１．０ｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の溶液を、その内部温度を約−６０℃未満に維持しながら約３０分間かけて添加し、そしてこの反応混合物を約−６０℃で約２０分間撹拌した。トリエチルアミン（ＴＥＡ、３．１ｇ、４．８当量）を約−６０℃で約４０分間かけて添加し、そしてこの反応混合物を約１０〜２０℃まで温めた。水（１５ｇ）を添加し、そしてその二相物質を約１０〜２０℃で約３０分間撹拌した。相分離後、その水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を、蒸留物が観察されなくなるまで濃縮した。その残渣にＭＴＢＥ（１ｍＬ）を添加し、濾過し、そしてエバポレートして、未精製の化合物４ｃ−０２を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.79 (ddd, 1H), 2.30 (d, 1H), 1.73 (td, 1H), 1.63 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.25 (td, 1H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 207.75, 102.13, 50.93, 50.50, 38.87, 19.15, 9.30, 8.56。リチウム（Ｚ）−１−（（１Ｓ，５Ｒ）−４，４−ジメトキシ−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イリデン）−２，２，２−トリフルオロエタン−１−オーレート（３ｄ−０２）の合成
【化250】
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【0593】
反応器に、化合物４ｃ−０２（１．０ｇ）、トリフルオロ酢酸エチル（ＣＦ３ＣＯＯＥｔ、０．９１ｇ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０．５ｍＬ）を入れ、そしてこの反応混合物を約−１０〜０℃まで冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液（ＬｉＨＭＤＳ、７．０ｍＬ、１．１０当量）を、その内部温度を約０℃未満に維持しながら約４０分間かけて添加した。この反応混合物を、この反応が完了するまで約−１０〜０℃で約２時間撹拌した。その後、この反応混合物を約２０℃まで温め、その後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０ｍＬ）および水（１０ｇ）を入れた。約３０分間撹拌した後に、その有機層を分離し、そしてその水層をＭＴＢＥ（６ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物で２回逆抽出した。合わせた有機層を、蒸留物が観察されなくなるまで濃縮した。この未精製固体に、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびヘプタン（１５ｍＬ）を約２０℃で添加し、そしてこの反応混合物を約０℃まで冷却し、そして約１時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、そして湿ったケーキをヘプタン（７ｇ）で洗浄し、そして減圧下で約４０℃で乾燥させて、化合物３ｄ−０２を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 3.31 (s, 3H), 3.27 (s, 3H) 2.01 (m, 1H), 1.42 (td, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.08 (q, 1H). (600 MHz, CDCl3 with THF) δ 3.44 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.04 (q, 1H), 0.25 (m, 1H)。13C NMR (150 MHz, DMSO-d6): 193.20, 120.78, 118.86, 105.53, 104.04, 50.66, 49.86, 17.34, 16.20, 13.78。２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）の合成
【化251】
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【0594】
化合物３ｄ−０２（１．０ｇ）、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（ＥＨＡ・ＨＣｌ、０．６０ｇ、１．０当量）および無水エタノール（ＥｔＯＨ、１５ｍＬ）を反応器に添加し、そしてこの反応混合物を約０〜５℃まで冷却した。硫酸（Ｈ２ＳＯ４、０．１９ｇ、０．５０当量）を、その内部温度を約５℃未満に維持しながら添加した。オルトギ酸トリエチル（０．８６ｇ、１．５０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を約０〜５℃で約１５時間撹拌した。この反応混合物を約２０〜２５℃まで温め、そして水（３０ｇ）を約１５分間かけて添加した。その内容物を約０〜５℃まで冷却し、そして約１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして湿ったケーキを水（５ｇ）で洗浄し、そして減圧下で約４５℃で乾燥させて、ＸＩＶを得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3): δ 4.97 (s, 1H), 4.23 (qd, 2H), 2.77 (quint, 1H), 2.60 (quint, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.28 (t, 3H)。13C NMR (150 MHz, CDCl3): δ 187.14, 165.98, 143.35, 143.12, 121.37, 119.59, 62.34, 51.83, 35.35, 31.72, 14.00, 13.73。実施例４ｃ： ２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）を形成するための２−（５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＶＩＩ）の速度論的分割
【化252】
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【0595】
化合物ＸＶＩＩ（１．０ｇ）、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（０．０．０５ｇ、０．０５当量）、およびテトラヒドロフラン（１１．９ｇ）を合わせ、そして約０〜５℃まで冷却した。ボランジメチルスルホキシド錯体（０．１４ｇ、０．５５当量）のテトラヒドロフラン（０．６７ｇ）中の溶液をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を約０〜５℃で、この反応が完了したとみなされるまで撹拌した。メタノール（１ｍＬ）をこの混合物に約０〜５℃で約１時間かけて添加し、そしてこの混合物を約１５〜２５℃に調整した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてテトラヒドロフラン（２．７ｇ）と合わせた。この混合物を４−ジメチルアミノピリジン（０．１８、０．４４当量）および無水コハク酸（０．３０ｇ、０．８７当量）と合わせ、そしてこの反応が完了したとみなされるまで約１５〜２５℃で撹拌した。この混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５．２ｇ）と合わせ、そして１Ｍの水性ＨＣｌ（６．７ｇ）で、５ｗｔ％の水性炭酸カリウム（６．７ｇずつ）で２回、および５ｗｔ％のａｑ．塩化ナトリウム（６．７ｇ）で洗浄した。その有機物を減圧下で濃縮して油状物にし、これをジクロロメタン（０．１ｇ）に溶解させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２．０ｇのシリカゲル、酢酸エチル：ヘキサンの２０：８０〜８０：２０の勾配）により精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、ＸＩＶを得た。実施例４ｄ： （１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４ａ）の調製
【化253】
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【0596】
４−トシルオキシシクロヘキサノン（５０ｍｇ）、（８α，９Ｓ）−６’−メトキシシンコナン−９−アミン三塩酸塩（１６ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（２８μＬ）、酢酸リチウム（４９ｍｇ）、水（３．４μＬ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）をバイアル内で合わせた。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。４ａを、減圧蒸留により単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.05 (m, 5H), 1.74 (m, 1H), 1.18 (m, 1H), 0.91 (m, 1H)。実施例５： （１Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（４ｂ−０２）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化254】
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（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オール（５ｄ）の合成【化255】
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【0597】
ケタールアルコール４ｂ−０２（１．０ｇ）、エタンジチオール（０．９１ｇ）、ＭｅＣＮ（７．５ｍｌ）およびＢｉＣｌ３（０．３０ｇ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その固体を濾過により除去し、そしてその濾液を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムによりさらに精製して、２つの異性体を得た。多いほうの生成物：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.82 (ddt, J = 6.1, 1.3, 0.6 Hz, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.31 -3.23 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 2.33 (dddd, J = 14.0, 6.2, 4.8, 1.4 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 1H), 1.04 (dt, J = 5.1, 3.9 Hz, 1H), 0.63 - 0.54 (m, 1H)。少ないほうの生成物：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.83 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 2.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 12.7, 6.7, 0.4 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 8.1, 6.3, 3.7 Hz, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.65 (tdt, J = 8.1, 5.9, 0.8 Hz, 1H), 0.57 (dddd, J = 5.9, 4.2, 3.7, 0.6 Hz, 1H)。（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）の合成
【化256】
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【0598】
乾燥させたフラスコに、ジチオランアルコール５ｄ（１．０ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）、無水ＤＭＳＯ（８．５ｍｌ）、およびトリエチルアミン（３．５ｍｌ）を順番に添加し、そして得られた混合物を室温で約２１時間熟成させた。この反応混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２５ｍｌ）、および水（２５ｍｌ）で洗浄した。そのＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮して固体にし、そしてＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン（０〜２０％）の勾配で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、５ｅを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.57 (dddd, J = 10.5, 5.6, 4.3, 0.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 18.3, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 8.0, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 1.63 (tdd, J = 7.3, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.05 (tdd, J = 8.0, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 0.21 (dt, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H)。リチウム（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−４−イリデン）エタン−１−オーレート（５ｆ）の合成
【化257】
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【0599】
ジチオランケトン５ｅ（１．０ｇ）を含むフラスコに、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（８．８ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を約−７８℃まで冷却し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．４ｍｌ）を約５分間かけて添加した。得られた混合物を約−７８℃で約０．５時間撹拌し、そしてトリフルオロ酢酸エチル（０．８８ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、約−７８℃で約１０分間、約０℃で約１時間、および室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、そしてその残渣をｎ−ヘプタン（約１８ｍｌ）中で結晶化させた。その固体生成物を濾過により単離し、そしてそのフィルターケーキをｎ−ヘプタン（４．１ｍｌ）ですすぎ、そして約５０℃で減圧下で乾燥させて、５ｆを得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 6.98 (s, 0H), 5.20 (s, 0H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 8.3, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.03 (ddd, J = 8.3, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 0.17 (ddd, J = 4.7, 4.2, 3.6 Hz, 1H)。（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］（５ｇ）の合成
【化258】
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【0600】
ジチオランリチウム塩５ｆ（１．０ｇ）を含むフラスコに、水（１０ｍｌ）、ヒドラジン水和物（０．８８ｍｌ）および酢酸（１０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を約３５℃で約２時間、そして約５５℃で約２時間加熱した。水を減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸（２０ｍｌ）で希釈し、そして約５５℃で約０．５時間加熱し、そして室温で一晩保持した。この反応混合物を約６５℃で約２０時間さらに加熱し、そして冷却し、そしてロタバップにより濃縮して揮発性成分を除去した。その残渣を約０℃の水（５０ｍｌ）で処理し、そしてその固体残渣を単離し、そして氷冷水（２×１０ｍｌ）でさらに洗浄した。その固体をさらに乾燥させて、未精製の５ｇを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.65 - 3.46 (m, 4H), 2.60 (dddd, J = 8.3, 5.6, 4.2, 0.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 1.33 (dddd, J = 8.2, 7.4, 5.7, 0.7 Hz, 1H), 0.66 (dddd, J = 5.7, 4.3, 3.6, 0.7 Hz, 1H)。（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−１，３ｂ，４，４ａ−テトラヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］（５ｇ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化259】
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【0601】
反応器に、ジチオランピラゾール５ｇ（１．０ｇ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）を入れた。その内容物を約０〜−５℃に調整し、その後、ブロモ酢酸エチル（０．４４ｍｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物に、ＮａＨＭＤＳ（２Ｍ、２．０ｍｌ、１．１当量）を、シリンジポンプを通して約−２．５〜０℃で約１０分間かけて添加し、そしてこの混合物を約３時間保持し、２回目のブロモ酢酸エチル（０．０５０ｍｌ、０．１２当量）を添加し、そしてこの混合物を約１時間熟成させた。この反応混合物を過剰な水（２ｍｌ）によりクエンチして、５ｈを形成した。リチウム（Ｚ）−２，２，２−トリフルオロ−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−４−イリデン）エタン−１−オーレート（５ｆ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化260】
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【0602】
１００ｍｌのフラスコに、エタノール（５ｍｌ）を入れた。その内容物を約０℃まで冷却し、そして塩化アセチル（１．１ｇ、４．０当量）を約１０分間かけて添加した。この混合物を約０℃で約２０分間、および室温で約２０分間撹拌した。この調製したばかりのＨＣｌエタノール溶液に、ＥＨＡ．ＨＣｌ（０．６８ｇ、１．２当量）およびジチオランリチウム塩５ｆ（１．０ｇ）を添加した。この反応混合物を約４０℃で約２２時間加熱した。エタノールを減圧下で除去し、そしてその残渣を酢酸エチル（５ｍｌ）と水（５ｍｌ）との間で分配した。その水層を廃棄し、そしてその有機層を水性ＮａＨＣＯ３（５％、５ｍｌ）およびブライン（５％、５ｍｌ）で順番に洗浄し、そして５ｈをこのＥｔＯＡｃ層中に得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.14 - 4.97 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.0 Hz, 2H), 3.67 - 3.35 (m, 4H), 2.69 (ddd, J = 8.2, 5.6, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 7.2, 5.5, 3.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 3H), 0.44 (ddd, J = 5.3, 4.2, 3.6 Hz, 1H)。（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成
【化261】
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【0603】
５ｅ（７５６ｍｇ）を容器に入れ、そして２−メチルテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリフルオロ酢酸エチル（０．５７ｇ）を入れ、そして得られた溶液を約０℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液、４．５ｇ）を約６０分間かけて加え、そして反応物を完了するまで撹拌した。硫酸（２．０ｇ）の水（５．６ｍＬ）中の溶液を入れ、次いでこの反応物を約２０℃まで温め、そして約２０分間撹拌した。層を分離し、そして水層を２−メチルテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を約０．４ｍＬまで濃縮し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．５ｇ）を加えた。生成物を、ヘプタン（１１ｍｌ）の添加により晶出させた。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘプタンで洗浄し、次いで徹底的に液体を除去し、そして乾燥させて、５ｆ−０１を得た。1H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d3) δ 7.84 (m, 2H), 3.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 4H), 2.20 (s, 1H), 1.81 - 1.68 (m, 1H), 1.24 (dd, J = 6.5, 0.6 Hz, 12H), 0.99 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 0.13 (s, 1H)。
【0604】
塩化アセチル（１．０２ｇ）を、エタノール（５．０ｍＬ）を含む冷却した反応容器に約０℃で加え、次いで約２０℃まで温め、そして約３０分間撹拌した。別の容器内で、５ｆ−０１（１．００ｇ）、ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（０．４８ｇ）、および塩化リチウム（０．３９ｇ）を合わせ、そして上記塩化アセチル／エタノール溶液をこの混合物に加え、その後、トリエチルオルトホルメート（１．１６ｇ）を加えた。この混合物を約４５℃まで加熱し、そして反応が完了するまで撹拌した。次いで、この反応物を２体積に濃縮し、そしてジクロロメタン（５．０ｍＬ）を添加し、その後、水（５．０ｍＬ）を添加した。層を分離し、そして有機層を５ｗｔ％の水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、その後、１０ｗｔ％の水性塩化ナトリウムで洗浄して、５ｈのジクロロメタン中の溶液を得、これをその後の工程に持ち越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 - 4.79 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 2.68 (dtd, J = 8.0, 6.4, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 7.2, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 8.2, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H)；13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.14, 148.36, 133.80 (q, J = 38.3 Hz), 128.77 (m), 121.54 (q, J = 268.4 Hz), 65.33, 61.79, 51.14, 41.30, 40.98, 40.49, 23.57, 15.52, 14.33；19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.31。（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（４ａ）からの（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）からの（１Ｒ，５Ｒ）−スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，２’−［１，３］ジチオラン］−３−オン（５ｅ）の合成
【化262】
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【0605】
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３１ｇ）を、４ａ（１．００ｇ、１．０当量）およびテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を含む容器に約２０℃で入れた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１ｇ、テトラヒドロフラン中１．７Ｍ）を、３０分間より長時間かけて加えた。次いで、この混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。この反応を水性クエン酸（１０．００ｇの水中２．００ｇ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１０．０ｍＬ、３回）で抽出した。この溶液を部分的に濃縮し、そして生成物を、ヘプタン（６．０ｍＬ）の添加により単離した。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをヘプタン（２．０ｍＬ）で洗浄し、次いで徹底的に液体を除去して、４ｄを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 2.73 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 18.6, 5.3, 2.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.34 (dddd, J = 9.2, 7.1, 4.9, 2.0 Hz, 1H), 0.77 (td, J = 4.6, 3.4 Hz, 1H)。
【0606】
１，２−エタンジチオール（０．４１ｇ）を、４ｄ（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２．５ｍＬ）中の溶液を含む容器に約２０℃で入れた。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１５ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。生成物を、水（２ｍＬ）の添加により単離した。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキを水で洗浄し、次いで徹底的に液体を除去して、５ｉを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.83 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 8.0, 6.2, 3.7 Hz, 1H), 1.65 (dddd, J = 7.7, 6.2, 5.2, 3.9 Hz, 1H), 0.93 (tdd, J = 7.6, 5.5, 1.7 Hz, 1H), 0.02 (dt, J = 5.5, 3.8 Hz, 1H)。
【0607】
パラ−トルエンスルホン酸（０．９０ｇ）を、５ｉ（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（２．５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の懸濁物を含む容器に入れた。この混合物を、この反応が完了するまで約８５℃で撹拌した。生成物をこの反応混合物から、約２０℃まで冷却し、水（２．５０ｍＬ）を添加し、そして約０℃まで冷却することにより単離した。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキを水で洗浄し、次いで徹底的に液体を除去して、５ｅを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 - 3.37 (m, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 3.03 (ddd, J = 18.5, 5.6, 2.2 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J = 8.0, 7.0, 3.8 Hz, 1H), 1.66 (tdd, J = 7.2, 5.6, 4.1 Hz, 1H), 1.03 (tdd, J = 7.9, 5.9, 2.1 Hz, 1H), 0.06 (dt, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H)。実施例６： ２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（ＶＩＩ）の調製
【化263】
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２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５−オキソ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＸＩＶ）からの２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−４，４ａ−ジヒドロスピロ［シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−５，２’−［１，３］ジチオラン］−１（３ｂＨ）−イル）酢酸エチル（５ｈ）の合成【化264】
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【0608】
ジクロロメタン（２７ｇ）を、ＸＩＶ（１．０ｇ）を含む反応器に添加し、そして約１０℃まで冷却した。これに１，２−エタンジチオール（０．１８ｇ、１．２当量）を添加した。これに三フッ化ホウ素酢酸錯体（３．３ｇ、２．５当量）を約２５分間かけて添加し、そしてこの反応混合物を、完了するまで約２０℃で撹拌した。塩化カルシウム二水和物（０．８０ｇ、０．７８当量）の、０．１０Ｎの塩酸（１６ｇ）中の溶液を約１０℃で約１時間かけて添加し、そしてこの混合物を約２０℃で約９０分間撹拌した。その有機層を水（８ｇ）および重炭酸ナトリウム溶液（５ｗｔ／ｗｔ％）で順番に洗浄した。その有機層を濃縮して、５ｈを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 - 4.79 (m, 2H), 4.14 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 3.70 - 3.42 (m, 4H), 2.68 (dtd, J = 8.0, 6.4, 5.9, 4.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 7.2, 5.5, 3.6 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 8.2, 7.2, 5.4 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.44 (dt, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.14, 148.36, 133.80 (q, J = 38.3 Hz), 128.77 (m), 121.54 (q, J = 268.4 Hz), 65.33, 61.79, 51.14, 41.30, 40.98, 40.49, 23.57, 15.52, 14.33。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.31。２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ＶＩＩ−Ａ）の合成
【化265】
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【0609】
ジクロロメタン（２６ｇ）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ、２．４ｇ、３．１当量）を含む反応器に添加し、そして約−１０℃まで冷却した。これに７０％のフッ化水素酸／ピリジン錯体（１．３ｇ、１７当量）を添加し、その後、５ｈ（１．０ｇ）のジクロロメタン（３ｇ）中の溶液を添加した。この反応物を、完了するまで約０℃で撹拌した。水酸化カリウム（３．７ｇ、２５当量）および亜硫酸カリウム（１．９ｇ、４当量）の水（２４ｇ）中の溶液を、約５℃の内部温度を維持しながら添加し、そして約２０℃で約３０分間撹拌した。層を分離し、そして有機層を水（９．６ｇ）中の塩酸（１．１ｇ、４当量）で洗浄した。その有機層を濃縮して、ＶＩＩ−Ａを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 - 5.04 (m, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.57 (m, 2H), 1.47 (dddd, J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.04 (tdt, J = 5.3, 4.0, 1.8 Hz, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.79, 143.15 (t, J = 29.4 Hz), 134.65 (q, J = 39.0 Hz), 132.99, 121.05 (q, J = 268.4 Hz), 120.52 (t, J = 243.3 Hz), 62.09, 52.49, 27.95 (dd, J = 34.7, 29.0 Hz), 23.82 (d, J = 2.6 Hz), 14.25, 12.14 (t, J = 3.1 Hz)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.47, -79.68 (dd, J = 253.5, 13.2 Hz), -103.09 (dd, J = 253.3, 9.8 Hz)。２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（ＶＩＩ）の合成
【化266】
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【0610】
反応器に、ＶＩＩ−Ａ（１．０ｇ）のジクロロメタン（１８ｇ）中の溶液を入れ、そして約５℃まで冷却した。これにエタノール（１．５ｇ）を添加し、その後、水酸化カリウム（４５ｗｔ／ｗｔ％、０．７４ｇ、２．０当量）を添加した。この反応混合物を完了するまで約２０℃で撹拌した。水（３．７ｇ）を添加し、そしてこの反応混合物を約３０分間撹拌した。有機層を除去し、そして反応物を約１０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１８ｇ）を添加し、その後、２Ｎの塩酸（３．３ｇ、２．２当量）を添加した。反応物を約２０℃まで温め、そして１０分間撹拌した。層を分離し、そして水相をジクロロメタン（１８ｇ）で洗浄した。有機層を合わせ、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して、ＶＩＩを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 5.14 - 4.81 (m, 2H), 2.82 - 2.56 (m, 2H), 1.46 (dddd, J = 8.5, 7.1, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H)。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.16, 143.05 (t, J = 29.4 Hz), 134.40 (q, J = 38.9 Hz), 132.80, 121.11 (q, J = 268.4 Hz), 120.55 (t, J = 243.3 Hz), 52.54, 27.97 (dd, J = 34.7, 29.0 Hz), 23.81 (d, J = 2.5 Hz), 12.13 (t, J = 3.1 Hz)。19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.39 (d, J = 1.4 Hz), -79.83 (dd, J = 253.2, 13.1 Hz), -102.97 (dd, J = 253.2, 9.8 Hz)。実施例７： ４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−０２）およびそのメシル化誘導体の調製
４−クロロ−７−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−Ａ）の合成
【化267】
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【化268】
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【0611】
反応器に、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２７５ｋｇ）およびジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ、３０ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を約−３５℃まで冷却した。ｎブチルリチウム（ヘキサン中２．５ｍｏｌ／Ｌ、７４ｋｇ）を、その反応温度を−３０℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。この混合物を、この反応が完了するまで−３５℃で撹拌した。１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン（５２ｋｇ）を、反応温度を３０℃未満に維持しながら加え、そしてこの混合物を、反応が完了するまで−３５℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３６ｋｇ）を、反応温度を−３０℃未満に維持しながら加え、そしてこの混合物を、反応が完了するまで約−３５℃で撹拌した。塩酸（ＨＣｌ、水中１８質量％、１４７ｋｇ）を、反応温度を−５℃未満に維持しながら加えた。この反応物を約０℃まで温め、水（３１２ｋｇ）を添加し、そしてこの反応物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、７７０ｋｇ）で抽出した。その有機物を約２０℃まで温め、そしてブライン（ＮａＣｌ、水中２３．５質量％、１４０４ｋｇ）で洗浄した。この混合物を約３〜４体積まで蒸留し、そしてヘプタン（３５４ｋｇ）を加えた。生成物を、３〜４体積までの蒸留により単離した。そのスラリーを濾過し、そしてヘプタン（１４１ｋｇ）で洗浄し、そして乾燥させて、６ａを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H)。
【0612】
６ａ（９８．５ｋｇ）を、無水酢酸（１０５ｋｇ）および酢酸（６２１ｋｇ）を含む反応器に２０℃で加えた。この混合物を約４５℃まで加熱し、そしてヒドロキシルアミン塩酸塩（３１．５ｋｇ）を加えた。この反応物を約７５℃まで加熱し、そしてこの反応が完了するまで撹拌した。生成物をこの反応混合物から、約４５℃の水（７８８ｋｇ）を添加することにより単離した。この混合物を約２５℃まで冷却し、次いでこのスラリーを濾過した。その濾過したケーキを水（１９７ｋｇ）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、６ｂを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H)。
【0613】
反応器に、６ｂ（８４ｋｇ）、イソプロパノール（３１８ｋｇ）、および水（２８５ｋｇ）を入れた。ヒドラジン水和物（水中２０ｗｔ％、１７８ｋｇ）を入れ、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約８０℃まで加熱した。生成物を、この反応物を約２５℃まで冷却することにより単離した。そのスラリーを濾過し、そしてその濾過したケーキをイソプロパノール（１２７ｋｇ）および水（１６８ｋｇ）中の混合物で洗浄した。この湿った固体を反応器に再度加え、そして水（８３８ｇ）を添加した。この混合物を約２５℃で撹拌し、次いで濾過し、そして水（１６８ｇ、２相対）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、６ｃを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H)。
【0614】
６ｃ（７５ｋｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｋｇ）を含む反応器に加えた。リン酸カリウム（９９．８ｋｇ）をこの反応器に約２５℃で加え、そしてこの混合物を撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（７４．３ｋｇ）を約２５℃で加え、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで撹拌した。水（３７５ｋｇ）を入れ、そしてこの混合物を約２０℃で撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして水（１５０ｋｇ）で洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２４ｋｇ）および湿った固体を反応器に約２０℃で加えた。この混合物を約４５℃で撹拌した。５％の塩酸（４５０ｋｇ）をこの混合物に約４５℃で滴下により加えた。この混合物を約２５℃まで冷却した。そのスラリーを濾過し、そして水（３７５ｇ）で洗浄した。水（３７５ｋｇ）および濾過した固体を反応器に約２０℃で加えた。この混合物を約２０℃で約１時間撹拌した。そのスラリーを濾過し、そして水（３７５ｋｇ）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、Ｖ−Ａを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.32 (q, J = 8.6 Hz, 2H)。４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−０２）の合成
【化269】
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【0615】
テトラヒドロフラン（２７ｇ）およびＶ−Ａ（１．０ｇ）を含む反応器を約０℃まで冷却した。クロロトリメチルシラン（７．６ｇ、２．３当量）を添加し、その後、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．７ｇ、ＴＨＦ中１Ｍ、２．１当量）をゆっくりと添加した。この混合物を、ビストリメチルシラン保護が完了するまで約０℃で撹拌した。この溶液を水中の塩化アンモニウム（１０ｗｔ％、５２ｇ）で洗浄し、トルエン（４４ｇ）を添加し、そして二相混合物をセライトで濾過した。その有機相と水相とを分離し、そしてその水相をトルエン（４４ｇ）で洗浄した。その有機物を合わせ、ブライン（５８ｇ）で洗浄し、そして共沸蒸留した。この溶液を約０℃まで冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウム錯体（２．７ｇ、ＴＨＦ中１．３Ｍ、１．２当量）を添加し、そしてこの反応物を、リチウムハロゲン交換が完了するまで約０℃で撹拌した。イソプロポキシボロン酸ピナコールエステル（６．８ｇ、１．２当量）を添加し、そしてこの反応物を、ボリル化が完了するまで約０℃で撹拌した。約０℃で、この反応を水性塩酸（５２ｇ、１Ｍ）でクエンチし、アセトニトリル（１６ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、トリメチルシラン脱保護が完了するまで撹拌した。この溶液を酢酸エチル（４５ｇ）で抽出し、そしてその有機物をブラインで２回（２×５８ｇ）洗浄した。この溶液を低い体積（２６ｇ）まで濃縮し、ジメチルホルムアミド（４７ｇ）を添加し、そしてこの溶液を再度濃縮した（５１ｇ）。生成物を、水（５０ｇ）の添加により晶出させた。そのスラリーを濾過し、そしてフィルターケーキをヘプタン（１４ｇ）で洗浄した。その固体を乾燥させて、Ｖ−０２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1Hz, 2H), 1.32 (s, 12H)。４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（Ｖ−０２）の合成
【化270】
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【0616】
反応器に、Ｖ−Ａ（３０ｋｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．９ｋｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９ｋｇ、１．５ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６ｋｇ、２相対体積）およびトルエン（１５７ｋｇ、６相対体積）を入れた。この混合物を、この反応が完了するまで約１０５℃まで加熱した。この混合物を約２５℃まで冷却し、セライト（１５ｋｇ、０．５相対重量）で濾過し、そして酢酸エチル（２７０ｋｇ、１０相対体積）ですすいだ。ＰＳＡ−１７パラジウムスカベンジャー（３ｋｇ、１０ｗｔ％）を添加し、そしてこの混合物を約４５℃で撹拌した。この混合物を濾過し、そしてそのケーキを酢酸エチル（５４ｋｇ、２相対体積）で洗浄し、この混合物を塩化リチウム（１８０ｋｇ、６相対体積）で２回、およびブライン（ＮａＣｌ、水中２３．５質量％、１８０ｋｇ、６相対体積）で１回洗浄した。次いで、この混合物を減圧下で約５〜６の相対体積まで濃縮し、約４５℃まで加熱し、次いで約２５℃まで冷却した。ヘプタン（１０２ｋｇ、５相対体積）を入れ、そしてこの混合物を約４〜５の相対体積まで濃縮した。生成物を、ヘプタン（４１ｋｇ、２相対体積）を添加してこの混合物を約０℃まで冷却することにより単離した。そのスラリーを濾過し、そしてヘプタン（４１ｋｇ、２相対体積）で洗浄した。この湿った固体を、酢酸エチル（２７ｋｇ、１相対体積）およびヘプタン（８２ｋｇ、４相対体積）と一緒に反応器に再度加え、約６５℃まで加熱し、次いで約５℃まで冷却した。そのスラリーを濾過し、そしてヘプタン（４１ｋｇ、２相対体積）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、Ｖ−０２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.46 (q, J = 9.1Hz, 2H), 1.32 (s, 12h)。Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０４）の合成
【化271】
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【0617】
１００ｍＬの反応器に、Ｖ−０２（５．００ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（２．５８ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を、反応が完了するまで約１０℃で撹拌した。この混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０４を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 1.37 (s, 12H)。Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０３）の合成
【化272】
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【0618】
１００ｍＬの反応器に、Ｖ−０２（５．００ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１１．１ｍＬ、７９．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（２．５８ｍＬ）をこの混合物に添加した。この混合物を、反応が完了するまで約１０℃で撹拌した。この混合物に、２−メチルテトラヒドロフラン（２１．５ｇ）および水酸化ナトリウム（０．４３ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約２５℃で撹拌した。得られた溶液に、２−メチルテトラヒドロフラン（２１．５ｇ）、水（２５ｇ）および酢酸を添加して、７未満のｐＨを達成した。次いで、下の水層を除去し、そしてその有機層をブライン（５ｗｔ％、７．８ｇ）で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０６）の合成
【化273】
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【0619】
反応器に、Ｖ−Ａ（３ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２５．８ｇ）、およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機層をエバポレートして乾固させた。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０６を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 6H)。Ｎ−（７−ブロモ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０５）の合成
【化274】
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【0620】
反応器に、Ｖ−０２（３ｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ）を添加した。この混合物を約１０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．８ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、反応が完了するまで撹拌した。この反応混合物を水性塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてその有機部分を濃縮乾固させた。
【0621】
得られた混合物（２．７ｇ）に、２−メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（水中１Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。その水層を除去し、そしてこの有機物を酢酸（水中０．７Ｍ、１０ｍＬ）および塩化ナトリウム（水中５ｗｔ％、１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｖ−０５を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 8.7 Hz, 3H), 3.19 (2, 3H)。Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０４）の合成
【化275】
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【0622】
反応器に、Ｖ−０６（１４８ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３ｍｇ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．３ｍｇ、１．５ｍｏｌ％）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）およびトルエン（０．６ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を、完了するまで約１０５℃まで加熱した。Ｖ−０４が形成された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 6H), 1.37 (s, 12H)。Ｎ−（４−クロロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（Ｖ−０３）の合成
【化276】
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【0623】
反応器に、Ｖ−０５（１２４ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３ｍｇ）、酢酸カリウム（９０ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（４．３ｍｇ、１．５ｍｏｌ％）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ．）およびトルエン（０．６ｍＬ、６相対体積）を添加し、そしてこの反応物を、完了するまで約１０５℃まで加熱した。Ｖ−０３が形成された。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.80 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)。ＩＩ． 式Ｉの化合物の合成
【化277】
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実施例８： Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）の調製（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）の合成、方法１
【化278】
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【0624】
ｎ−プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ、３．１ｇ、１．５当量）を、アミンＶＩ（１．５ｇ）、酸ＶＩＩ（１．０ｇ、１．１当量）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ、０．５ｇ、１．５当量）、およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ、８．０ｇ）を含む反応器にゆっくりと添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。その生成物をこの反応混合物から、ＤＭＦ（０．６３ｇ）および水（１５ｇ）を用いて結晶化させた。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルと水との混合物（２×２．５ｇ）で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、ＩＶを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.52 (td), J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.93 - 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.79。（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタン−１−アミン（ＶＩ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）の合成、方法２
【化279】
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【0625】
Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、０．５１ｇ、２．３当量）を、アミンＶＩ（１．０ｇ）、酸ＶＩＩ（１．０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ、０．１７ｇ、０．５当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ、０．５２ｇ、１．２５当量）、およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ、７．８ｇ）を含む容器に添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約２０℃で撹拌した。その生成物をこの反応混合物から、ＤＭＦ（２．８ｇ）および水（１０ｇ）を用いて結晶化させた。そのスラリーを濾過し、そしてそのフィルターケーキをアセトニトリルおよび水の混合物で洗浄した。そのケーキを乾燥させて、ＩＶを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 5.52 (td), J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 4.93 - 4.73 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.11 - 2.90 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.02 - 0.93 (m, 1H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 164.42, 163.62, 163.49, 161.17, 161.04, 158.19, 142.92, 142.20, 142.10, 142.01, 141.63, 140.23, 134.11, 133.73, 132.14, 128.66, 122.23, 120.49, 119.56, 112.49, 112.25, 104.75, 102.25, 88.62, 84.20, 57.44, 53.85, 53.03, 35.21, 23.41, 22.46, 22.40, 11.79。実施例９：Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩＩ）の調製
化合物ＩＩＩ−０３の合成
【化280】
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【0626】
反応器に、ＩＶ（１．０ｇ）、重炭酸カリウム（０．４３ｇ、１．３当量）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８ｍｇ、２．５ｍｏｌ％）、Ｖ−０２（０．６７ｇ）、酢酸ブチル（７．３ｇ）および水（２．１ｇ）を添加した。この反応器を不活性にし、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約８５℃（７５〜９０℃）で撹拌した。この混合物を約４０℃まで冷却し、そしてセライト（０．５２ｇ）に通した。そのセライトケーキを酢酸ブチル（１．８ｇ）ですすいだ。その濾液とすすぎ液とを合わせ、そしてこの溶液を、水（５．２ｇ）に溶解させたＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．３１ｇ）と、水中の水酸化ナトリウム（５ｗｔ％、５．４ｇ）との混合物で２回洗浄した。その有機物を、水中の塩化ナトリウム（５ｗｔ％、１１ｇ）で２回洗浄した。この溶液を１−プロパノール（３．３ｇ）中に共沸蒸留した。このプロパノール溶液に、約５０℃でメタンスルホン酸（０．３１ｇ、２．２５当量）を添加し、そして生成物を、ジブチルエーテル（５．１ｇ）を使用して結晶化させた。このスラリーを約１０℃まで冷却し、濾過し、そしてそのフィルターケーキを、ジブチルエーテル中のプロパノールの５：１の混合物（１．６ｇ）で洗浄した。その固体を乾燥させて、ＩＩＩ−０３を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 - 7.69 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07 - 6.95 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.54 - 6.40 (m, 4H), 4.90 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.76 - 4.60 (m, 4H), 4.15 (dq, J = 16.6, 8.4 Hz, 2H), 3.75 (dt, J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 3.25 (s, 7H), 2.99 - 2.86 (m, 4H), 2.63 - 2.50 (m, 3H), 2.41 (s, 14H), 1.73 (d, J = 2.1 Hz, 13H), 0.93 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 2H)。Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩＩ）の合成
【化281】
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【0627】
水性水酸化ナトリウム（０．２Ｍ；２．２当量；９．２ｇ）を、ＭｅＴＨＦ（８．３ｇ）中のＩＩＩ−０３（１．０ｇ）を含む反応器に約２０℃で添加した。この二相混合物を約１５分間撹拌し、そしてその水層を除去した。その有機層を２．０ｗｔ％の水性塩化ナトリウム（９．８ｇ）で４回洗浄し、そして蒸留した。ＩＩＩを含む溶液を、下記のＩＩのプロセスで直接使用した。サンプルを、分析のために濃縮乾固させた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 ( m, 1H), 7.39 (br, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.65 (m 1H), 4.10 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.78 (m 2H), 2.56 (br, 4H), 1.31 (s, 9H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 176.88, 158.95, 141,06, 129.55, 112.79, 109.56, 106.83, 66.66, 65.73, 57.45, 54.12, 39.53, 27.63。実施例１０： Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩ）の調製
【化282】
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【0628】
メタンスルホニルクロリド（０．３２ｇ、２．５当量）を、ＩＩＩ（１．０ｇ）、トリエチルアミン（０．６９ｇ、６．０当量）、およびＭｅＴＨＦ（１１ｇ）を含む反応器に約１０℃で添加した。この混合物を、この反応が完了するまで約１０℃で撹拌した。この反応混合物を水（６．４ｇ）で約１５分間洗浄し、そして約２０℃まで温めた。その層を分離し、そしてその有機層を１０ｗｔ％の水性塩化ナトリウム（６．９ｇ）で約１５分間洗浄した。その層を分離し、そしてその有機層を次の工程で直接使用した。アリコートを分析のために濃縮乾固させた。1H NMR (400 MHz, δ6-DMSO；アトロプ異性体の9:1の混合物): δ 9.20 (d, J = 7.9 Hz 1 H), 8.99* (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.96* (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80* (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.41* (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31* (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.02 (tt, J = 9.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.92* (s, 1 H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.48 (m, 2 H), 4.92* (s, 1 H), 4.88 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.79* (d, J = 16.8 Hz, 1 H), 4.73* (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.71* (m, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 4.62* (s, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.38* (dq, J = 16.4, 8.2 Hz, 1 H), 4.12 (dq, J = 16.7, 8.4 Hz, 1 H), 3.68* (s, 3 H), 3.66* (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.12* (dd, J = 13.8, 10.5 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 13.5, 5.8 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 13.5, 8.5 Hz, 1 H), 2.78* (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 2.53 (m, 1 H), 1.75 (s), 1.75 (s, 6 H), 1.39 (m, 1 H), 0.98 (m, 1 H)。13C NMR (100 MHz, DMSO-d6, アトロプ異性体の9:1の混合物): δ 164.5, 163.6*, 162.1 (dd, J = 246.3, 13.4 Hz), 162.0* (dd, J = 246.1, 13.3 Hz), 158.7, 158.4*, 142.7 (t, J = 29.3 Hz), 142.3, 142.0*, 141.8 (t, J = 9.4 Hz), 140.6*, 139.9, 139.7*, 139.3, 135.8*, 135.0, 133.8 (q, J = 39.0 Hz), 132.2*, 132.1 (m), 131.6, 129.6, 129.4*, 126.7, 125.3, 125.2*, 124.1*, 123.4, 122.8*, 122.7 (q, J = 280.9 Hz), 120.7 (q, J = 268.3 Hz), 119.9 (t, J = 243.7 Hz), 119.8, 119.5*, 119.0*, 118.9, 112.0, 102.2 (t, J = 225.7 Hz), 101.8*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.93, 52.86, 52.7, 52.5*, 50.7 (q, J = 33.8 Hz), 50.3*, 42.6*, 42.4, 42.3*, 42.2, 39.51, 39.5, 38.9*, 35.1, 27.5 (dd, J = 35.0, 28.6 Hz), 23.1, 22.4, 22.3, 11.5。(*の信号は少ないほうのアトロプ異性体から生じる)実施例１１： Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の調製
ナトリウム（４−クロロ−７−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチルスルホニル）アミド（Ｉ−０２）の合成
【化283】
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【0629】
水酸化ナトリウム（１Ｍ、２．９ｇ、３．０当量）を、ＩＩ（１．０ｇ）および２−メチルテトラヒドロフラン（８．４ｇ）を含む反応器に約３５℃で添加した。この混合物を、この反応が完了したとみなされるまで撹拌した。この反応混合物を、約２０〜４０℃の間に調整し、そして下層を除去した。その有機層を水（２．９ｇ）で約１５分間洗浄し、そして下層を除去した。その有機溶媒をエタノールと交換し、そしてこの溶液を約５体積まで濃縮し、そしてその温度を約３５℃に調整した。ｎ−ヘプタン（３．４ｇ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を約１２時間熟成させた。その固体を濾過により集め、そしてそのフィルターケーキをエタノール／ｎ−ヘプタン（１：１）で洗浄した。得られた湿ったケーキを減圧下で乾燥させて、Ｉ−０２を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.93* (d, J = 8.5 Hz), 7.80 - 7.72* (m), 7.71 (s, 2H), 6.99 (tt, J = 9.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90* (d, J = 6.3 Hz), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 - 6.51* (m), 6.48 - 6.40 (m, 2H), 4.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 4.63* (d, J = 16.5 Hz), 4.22 (dq, J = 16.7, 8.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.75 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.92 (td, J = 13.8, 8.5 Hz, 2H), 2.83* (s), 2.80 (s, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.74 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 0.94 (dq, J = 6.0, 3.7 Hz, 1H)；13C NMR (100 MHz, dmso) δ 164.39, 163.43, 163.39, 163.25, 160.94, 160.91, 160.81, 158.93, 158.22, 152.64, 151.94, 142.92, 142.72, 142.63, 142.43, 142.34, 142.19, 142.10, 142.00, 141.43, 141.14, 139.55, 139.36, 133.95, 133.56, 133.17, 132.12, 131.93, 131.68, 129.66, 129.56, 128.17, 127.91, 126.86, 126.76, 125.02, 122.35, 122.21, 122.08, 122.05, 119.93, 119.88, 119.38, 118.88, 118.18, 117.54, 117.21, 117.04, 112.18, 112.02, 111.95, 111.84, 111.78, 102.28, 102.03, 101.81, 88.14, 88.00, 84.69, 84.65, 57.33, 53.22, 52.96, 52.76, 52.44, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.97, 38.89, 38.65, 35.10, 35.08, 27.86, 27.56, 27.52, 27.23, 23.19, 22.42, 22.41, 22.30, 22.28, 11.63。＊ の信号は少ないほうのアトロプ異性体から生じる。１３Ｃ ＮＭＲデータは、アトロプ異性体の混合物について報告される。ナトリウム（４−クロロ−７−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）（メチルスルホニル）アミド（Ｉ−０２）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化284】
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【0630】
化合物Ｉ−０２（１．０ｇ）および氷酢酸（２．１ｇ）を約２０℃で合わせ、そして溶解するまで撹拌した。得られた溶液を、水（１５ｇ）を含む反応器に約１時間かけて移した。得られたスラリーを約１時間さらに撹拌し、そして濾過した。その湿ったケーキを水（２×５ｇ）で洗浄し、液体を除去し、そして約６０℃で減圧下で乾燥させて、Ｉを得た。1H NMR (400 MHz, δ6-DMSO；アトロプ異性体の５：１の混合物) δ 10.11* (s), 10.00 (s, 1 H), 9.25 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.92* (d, J = 8.4 Hz), 7.90* (d, J = 7.6 Hz), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.23* (d, J = 8.0 Hz), 7.19* (d, J = 8.0 Hz), 7.02 (tt, J = 9.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.94* (m), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.54* (m), 6.48 (m, 2 H), 4.92 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.77* (d, J = 16.4 Hz), 4.71 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 4.68* (m), 4.51 (dq, J = 16.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.19* (dq, J = 16.4, 8.2 Hz), 3.96 (dq, J = 16.8, 8.4 Hz, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 3.24* (s), 3.17 (s, 3 H), 3.11* (dd, J = 13.0, 3.4 Hz), 3.02 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1 H), 2.95 (dd, J = 13.8, 8.6 Hz, 1 H), 2.92* (m), 2.60 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 1.74 (s, 6 H), 1.40 (m, 1 H), 0.96 (m, 1 H)；13C NMR (100 MHz, δ6-DMSO；アトロプ異性体の５：１の混合物) δ 164.5, 163.4*, 162.1 (dd, J = 246.0, 13.4 Hz), 162.0* (dd, J = 246.1, 13.4 Hz), 158.8, 158.1*, 142.7 (t, J = 29.3 Hz), 142.3, 142.1* (m), 141.9 (t, J = 9.5 Hz), 141.7*, 140.2*, 140.0*, 139.8*, 139.5, 139.3, 139.2, 133.8 (q, J = 38.7 Hz), 132.0 (m), 131.7*, 131.1, 130.3*, 130.0, 126.8, 126.4, 126.2*, 123.0* (m), 122.9 (q, J = 281.7 Hz), 122.7*, 122.1, 120.7 (q, J = 268.3 Hz), 119.9 (t, J = 243.4 Hz), 119.0, 118.7*, 117.5*, 117.4, 112.0 (m), 102.1 (t, J = 25.6 Hz), 101.9* (m), 88.5*, 88.4, 84.5, 57.3, 52.8, 52.7, 52.4*, 50.2 (q, J = 33.3 Hz), 50.0 (m), 41.4*, 41.2, 39.8, 38.7, 35.1, 27.5 (dd, J = 35.1, 29.0 Hz), 23.2, 22.4, 22.3, 22.2*, 11.6。＊の信号は少ないほうのアトロプ異性体から生じる。
【0631】
あるいは、酢酸（１．５ｇ）、エタノール（１２ｇ）、および水（０．３ｇ）の予め混合した溶液を、化合物Ｉ−０２と２０℃で合わせ、そして溶解するまで撹拌した。得られた溶液を、水（１００ｇ）を含む反応器に約３０分間かけて移した。得られたスラリーを約１時間さらに撹拌し、そして濾過した。その湿ったケーキを水（２×２５ｇ）で洗浄し、液体を除去し、そして約６０℃で減圧下で乾燥させて、Ｉを得た。Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＩＩ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化285】
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【0632】
反応器に、ＩＩＩ（１．０ｇ）を入れ、その後、シクロペンチルメチルエーテル（２．０ｍＬ）を入れた。その内容物を約８０℃に調整した。別の反応器内で、メタンスルホン酸無水物（０．３ｇ、１．５当量）をシクロペンチルメチルエーテル（６ｍＬ）に溶解させた。この溶液を第一の反応器に、シリンジポンプを介して５時間かけて添加した。添加後、この反応混合物を１６時間熟成させた。この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機相のＵＰＬＣ分析は、９４．８％の純度のＩを示した。Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化286】
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【0633】
４０ｍＬのバイアルに、ＩＶ（１．００ｇ）、重炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（４．９ｍｇ、２．０ｍｏｌ％）、シクロヘキシルジフェニルホスフィン（１３．４ｍｇ、３．６ｍｏｌ％）、Ｖ−０３（８４９ｍｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。このバイアルを不活性にし、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約６８℃（６５〜７３℃）で撹拌した。この混合物を約４０℃まで冷却し、そしてその水層を除去した。その有機層を水性酢酸（５％ｗ／ｖ、５．１ｇ）で洗浄した。次いで、この有機物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 0.2H), 10.00 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 0.1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 0.1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 9.6 Hz, 0.4H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 0.2H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 4.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.81-4.66 (m, 1.5H), 4.64-4.45 (m, 2.4H), 4.28-4.13 (m, 0.2H), 4.08-3.92 (m, 1.6H), 3.32 (s, 0.7H), 3.30-3.22 (m, 4.4H), 3.17 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2.2H), 2.69 - 2.53 (m, 2.2H), 2.12 (s, 0.2H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 0.3H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1.2H), 1.23 - 1.12 (m, 1.3H), 0.96 (s, 1.2H)。Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（ＩＶ）からのＮ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（メチルスルホンアミド）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−メチル−３−（メチルスルホニル）ブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（Ｉ）の合成
【化287】
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【0634】
４０ｍＬのバイアルに、ＩＶ（１．００ｇ）、重炭酸カリウム（４２０ｍｇ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（４．９ｍｇ、２．０ｍｏｌ％）、シクロヘキシルジフェニルホスフィン（１３．４ｍｇ、３．６ｍｏｌ％）、Ｖ−０４（９２３ｍｇ）、２−メチルテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）を添加した。このバイアルを不活性にし、そしてこの混合物を、この反応が完了するまで約６８℃（６５〜７３℃）で撹拌した。この混合物を約４０℃まで冷却し、そしてその水層を除去した。その有機物を、反応が完了するまで水性水酸化ナトリウム（５％ｗ／ｗ、６．３ｇ）と一緒に４０℃で撹拌した。この有機物を水性酢酸（５％ｗ／ｖ、５．１ｇ）で洗浄した。次いで、この有機物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 0.2H), 10.00 (s, 1H), 9.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 8.6 Hz, 0H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 0.1H), 7.85 - 7.71 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 0.1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (q, J = 9.6 Hz, 0.4H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.94-6.89 (m, 0.2H), 6.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 6.52 - 6.43 (m, 2H), 4.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.81-4.66 (m, 1.5H), 4.64-4.45 (m, 2.4H), 4.28-4.13 (m, 0.2H), 4.08-3.92 (m, 1.6H), 3.32 (s, 0.7H), 3.30-3.22 (m, 4.4H), 3.17 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 2.2H), 2.69 - 2.53 (m, 2.2H), 2.12 (s, 0.2H), 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 0.3H), 1.80 - 1.70 (m, 6H), 1.48-1.36 (m, 1.2H), 1.23 - 1.12 (m, 1.3H), 0.96 (s, 1.2H)。
【0635】
刊行物、特許、および特許文献を含めて、すべての参考文献が、個別に参考として援用されているかのように本明細書中に参考として援用された。本開示は、種々の実施形態および技術への参照を提供する。しかし、本開示の趣旨および範囲内に留まりながら、多くの変形形態および変更形態を行うことができることが理解されるべきである。
【国際調査報告】
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