(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2021-515759(P2021-515759A)
(43)【公表日】2021年6月24日
(54)【発明の名称】コンプスタチン類似体及びその医療用途
(51)【国際特許分類】
C07K 7/54 20060101AFI20210528BHJP
C07K 14/47 20060101ALI20210528BHJP
C07K 14/81 20060101ALI20210528BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20210528BHJP
A61P 1/02 20060101ALI20210528BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20210528BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20210528BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20210528BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20210528BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20210528BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20210528BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20210528BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20210528BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20210528BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20210528BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20210528BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20210528BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20210528BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20210528BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20210528BHJP
A61P 7/06 20060101ALI20210528BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20210528BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20210528BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20210528BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20210528BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20210528BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20210528BHJP
A61K 38/12 20060101ALI20210528BHJP
【FI】
C07K7/54
C07K14/47ZNA
C07K14/81
A61P27/02
A61P1/02
A61P3/10
A61P27/06
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P25/00
A61P25/16
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A61P35/00
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A61P11/06
A61P37/08
A61P11/02
A61P31/04
A61P9/10
A61P7/00
A61P7/06
A61P17/06
A61P21/04
A61P37/02
A61P13/12
A61P1/04
A61P43/00 111
A61K38/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
【全頁数】118
(21)【出願番号】特願2020-545488(P2020-545488)
(86)(22)【出願日】2019年2月26日
(85)【翻訳文提出日】2020年10月26日
(86)【国際出願番号】EP2019054685
(87)【国際公開番号】WO2019166411
(87)【国際公開日】20190906
(31)【優先権主張番号】18158834.4
(32)【優先日】2018年2月27日
(33)【優先権主張国】EP
(31)【優先権主張番号】18214949.2
(32)【優先日】2018年12月20日
(33)【優先権主張国】EP
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
【公序良俗違反の表示】
(特許庁注:以下のものは登録商標)
1.TWEEN
(71)【出願人】
【識別番号】520326873
【氏名又は名称】セトペー エスペーベー 3 コマンディト セルスカブ
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(72)【発明者】
【氏名】ペアニレ トフテン シェルトン
(72)【発明者】
【氏名】ヤコプ ウルレク フォウ
(72)【発明者】
【氏名】イェンス クビスト マスン
【テーマコード(参考)】
4C084
4H045
【Fターム(参考)】
4C084AA02
4C084BA01
4C084BA18
4C084BA26
4C084CA59
4C084NA14
4C084ZA02
4C084ZA16
4C084ZA33
4C084ZA34
4C084ZA36
4C084ZA51
4C084ZA55
4C084ZA59
4C084ZA67
4C084ZA68
4C084ZA81
4C084ZA89
4C084ZA94
4C084ZA96
4C084ZB07
4C084ZB13
4C084ZB15
4C084ZB26
4C084ZB35
4C084ZC35
4C084ZC41
4H045AA10
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA16
4H045BA17
4H045BA30
4H045BA32
4H045CA40
4H045DA56
4H045EA20
4H045FA33
4H045GA25
(57)【要約】
13アミノ酸のコンプスタチンペプチド(ICVQDWGHHRCT(環状C2−C12))と比較して改善された結合及び補体阻害活性を有するコンプスタチン類似体、特に溶解度の増加のような有用な物理化学的特性をさらに有するコンプスタチン類似体を記載する。これらの類似体は、野生型バリン残基の代わりに3位にイソロイシン残基を有する変異体を含み、これは、改良された結合及び補体阻害活性を有するコンプスタチンペプチドを提供し、また、他の改変、例えば、9位に荷電又は極性アミノ酸を導入する、及び/又はN及び/又はC末端配列を導入するなど、溶解度を高めることができる改変の導入を可能にする。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式I)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、F、V、Y、1−Me−Trp、D−Trp、N−Me−Trp、1−For−Trp、1−Nal、2−Nal、5−Me−Trp、Bpa又は2−Iglであり;
X6は、E、K又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X9は、H、A、E、D、K、R又はSであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N−Me−Ile又はN−Me−Thrであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル;又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表されるコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸残基の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項2】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式II)
[式中、
Y1は、水素、アセチル、又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、2−Nal、1−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、S、E、I、Sar、K、G又はN−Me−Ileであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表されるコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項3】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式III)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、I、S、E、K又はSarであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項4】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−R−C−X13−R2−Y2(式IV)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X13は、T、S、E又はSarであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列であり;
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項5】
少なくとも1つの親油性基Φを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項6】
Y1又はY2が親油性基Φである、請求項5に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項7】
X1、X11又はX13位のアミノ酸残基の側鎖に連結された親油性基Φ、又はR1又はR2のアミノ酸残基を含む、請求項5又は請求項6に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項8】
前記アミノ酸残基がリジン残基である、請求項7に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項9】
親油性基Φを含まない、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項10】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−R−C−X13−R2−Y2(式V)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X4は、W、Y、1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E又はKであり;
X13は、T、E又はSarであり;
Y2は、NH2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項1に記載のコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項11】
式:
Y1−R1−X1−C−I−[1−Me−Trp]−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式VI)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X6は、E又はDであり;
X13は、T、E又はSarであり;
Y2は、NH2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であるり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項10に記載のコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項12】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式VIII)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、2−Nal、1−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はK*であり;
X13は、T、S、E、I、Sar、K、G又はN−Me−Ileであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg 3、Peg4、又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基である]
で表される、請求項1に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し;
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、少なくとも1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項13】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式IX)
[式中、
Y1は、水素、アセチル、又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はK*であり;
X13は、T、I、S、E、K又はSarであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg 3、Peg4、又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項11に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体が、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項14】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−R−C−X13−R2−Y2(式X)
[式中、
Y1は,水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は,I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X13は、T、S、E又はSarであり;。
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、もしくはβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項12又は請求項13に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がそのアミノ酸側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し;
コンプスタチン類似体が、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し;。
コンプスタチン類似体が、少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項15】
式:
Y1−R1−X1−C−I−[1−Me−Trp]−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式XI)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X6は、E又はDであり;
X13はT、E又はSarであり;
Y2は、NH2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項14に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項16】
コンプスタチン類似体の13マーのペプチド部分(X1〜X13)が、以下:
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T;
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)E;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)S;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
IC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N−Me−Ile];
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E;
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T;
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T;
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T;
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T;
IC(1)IWQKWGAHRC(1)T;
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
YC(1)I[2Nal]QDWGEHRC(1)T;
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar];及び
YC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]
から選択される配列を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項17】
R1が、以下:{d}Y、EGSE、AGSE、SASE、EYSE、GSE、ASE、ESSA、KGSA、AKGE、ASGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、RS、SR、SA、GE、Y、S及びEから選択される配列を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項18】
R1のアミノ酸側鎖に共有結合した親油性基Φを含む、請求項17に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項19】
R1が配列K*GSAを有する、請求項18に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項20】
R2が、以下:EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EK[γGlu]A、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]−K、EGE[Peg3]、EGE[Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K、GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]−ES、EGE[Peg3]−ESK、GESESE、EGE−[8−アミノオクタノイル]、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE−[8−アミノオクタノイル]−E、E[Peg3][Peg3]、E[Peg3][Peg3]−K、EA[Peg3][Peg3]、EA[Peg3][Peg3]−K、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE又はEKPから選択される配列を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項21】
R2のアミノ酸側鎖に共有結合した親油性基Φを含む、請求項20に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項22】
R2が、配列EK[γGlu]AK*、EGKK*、EK[γGlu]K*、EGE[Peg3]−K*、EGESESK*、EGE[Peg3]−ESK*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK*、EGEGGGK*、EK[γGlu]GGGK*、EGE[Peg3][Peg3]−K*、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K*、E[Peg3][Peg3]−K*、EA[Peg3][Peg3]−K*、GAESK*、EGAK*、EGEK*、EGK*、EGE[Peg3]−ESK*、GESESEK*、GEK*又はEK*を有する、請求項21に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項23】
以下:
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T
IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE
EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK
GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG
FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE
EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES
{d}YIC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]AHRC(1)−[N−Me−Ile]
EGSAIC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TE
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TESGA
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
{d}YFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)SEA
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)ES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA
GEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
GE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
{d}Y[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
から選択される配列を含む、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項24】
Ac−IC(1)IWQDWGAHRC(1)T−NH2(化合物1)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物2)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物3)
Ac−IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T−NH2(化合物4)
Ac−IC(1)IWQDWGKHRC(1)T−NH2(化合物5)
Ac−IC(1)IWQDWGSHRC(1)T−NH2(化合物6)
Ac−IC(1)IWQKWGEHRC(1)T−NH2(化合物7)
Ac−IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES−NH2(化合物8)
Ac−YC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物9)
Ac−ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物10)
Ac−[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物11)
Ac−IC(1)IWQDWGAHRC(1)E−NH2(化合物12)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]−NH2(化合物13)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物14)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物15)
Ac−IC(1)IWQEWGEHRC(1)T−NH2(化合物16)
Ac−IC(1)IWQDWGDHRC(1)T−NH2(化合物17)
Ac−IC(1)IWQDWGRHRC(1)T−NH2(化合物18)
Ac−IC(1)IWQDWGAHSC(1)T−NH2(化合物19)
Ac−IC(1)IWQDWGEHSC(1)T−NH2(化合物20)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)S−NH2(化合物21)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)E−NH2(化合物22)
Ac−FC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物23)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物24)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物25)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物26)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物27)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物28)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物29)
Ac−EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物30)
Ac−ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物31)
Ac−SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物32)
Ac−EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物33)
Ac−EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物34)
Ac−EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物35)
Ac−ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物36)
Ac−KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE−NH2(化合物37)
Ac−EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP−NH2(化合物38)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK−NH2(化合物39)
Ac−GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物40)
Ac−SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物41)
Ac−SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−NH2(化合物42)
Ac−FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE−NH2(化合物43)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE−NH2(化合物44)
Ac−EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物45)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T−NH2(化合物46)
Ac−IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES−NH2(化合物47)
H−{d}YIC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N−Me−Ile]−NH2(化合物48)
Ac−EGSAIC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物49)
Ac−EGSAIC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物50)
Ac−IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物51)
Ac−IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物52)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物53)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物54)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物55)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物56)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物57)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物58)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物59)
Ac−EGSAFC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物60)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物61)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物62)
Ac−FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物63)
Ac−FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物64)
Ac−YC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物65)
Ac−YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物66)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物67)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS−NH2(化合物68)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TESGA−NH2(化合物69)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物70)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物71)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES−NH2(化合物72)
H−{d}YFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES−NH2(化合物73)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES−NH2(化合物74)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物75)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物76)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA−NH2(化合物77)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物78)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物79)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物80)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物81)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物82)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物83)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)SEA−NH2(化合物84)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)ES−NH2(化合物85)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA−NH2(化合物86)
Ac−GEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物87)
Ac−GE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物88)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA−NH2(化合物89)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物90)
H−{d}Y[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物91)
である、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項25】
[K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物100)
ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*](化合物113)
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−[K*](化合物134)
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*](化合物101)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E(化合物103)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−[K*](化合物104)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*](化合物109)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−[K*](化合物110)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−[K*](化合物111)
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES[K*](化合物102)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*](化合物92)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−[K*](化合物94)
SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−[K*](化合物105)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*](化合物119)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物123)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−[K*](化合物129)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−[K*](化合物138)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−[K*](化合物140)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物127)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−[K*](化合物139)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−[K*](化合物132)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE−[8−アミノオクタノイル]−[K*](化合物136)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE−[8−アミノオクタノイル]−E−[K*](化合物137)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−[K*](化合物130)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−[K*](化合物142)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物126)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−[K*](化合物133)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K*](化合物135)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*](化合物120)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][K*](化合物124)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*](化合物112)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物117)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*](化合物114)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A[K*](化合物121)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA[K*](化合物122)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物125)
EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E(化合物107)
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物99)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−[K*](化合物143)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E [Peg3][Peg3]−[K*](化合物144)
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−[K*](化合物145)
から選択される配列を含む、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項26】
Ac−[K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物100)
Ac−ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*]−[NH2](化合物113)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−[K*]−[NH2](化合物134)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*]−[NH2](化合物101)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E−[NH2](化合物103)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−[K*]−NH2(化合物104)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*]−NH2(化合物109)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−[K*]−NH2(化合物110)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−[K*]−NH2(化合物111)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K*]−NH2(化合物102)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*]−NH2(化合物92,93,95.96,98)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−[K*]−NH2(化合物94,97)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−[K*]−NH2(化合物105,106)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物119)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物123)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−[K*]−NH2(化合物129)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−[K*]−NH2(化合物138)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−[K*]−NH2(化合物140)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物127,128)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−[K*]−NH2(化合物139,141)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−[K*]−NH2(化合物132)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]−[K*]−NH2(化合物136)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]E−[K*]−NH2(化合物137)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−[K*]−NH2(化合物130,131)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−[K*]−NH2(化合物142)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物126)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−[K*]−NH2(化合物133)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K*]−NH2(化合物135)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物120)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物124)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物112,118)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物117)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*]−NH2(化合物114,115,116)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A−[K*]−NH2(化合物121)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物122)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物125)
Φ−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物107,108)
Φ−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物99)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物143)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物144)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物145)
から選択される配列を含む、請求項25に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項27】
親油性基Φを含み、親油性基ΦがZ1−又はZ1−Z2−であり、
Z1は、A−C12−22アルキレン−(CO)−であり、ここで、AはH又はCOOHであり、アキレンは直鎖又は分枝鎖であり得、飽和又は不飽和であり得、場合によりフェニレン又はピペラジニレン部分をその長さに組み込むことができ;
Z2は、γ−Glu、E、K、Orn、S、T、A、β−Ala、G、P、V、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gab、又はAibから選択される化合物の1〜6残基の配列、又はそれらの対応D型、5−アミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノイル、9−アミノノナノイル、及び10−アミノデカノイル、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Peg3)、11−アミノ−3,6,9−トリオキサウンデカン酸(Peg4)及び(ピペラジン−1−イル)−カルボン酸から選択される化合物の1〜残基の配列である、請求項1〜8、12〜23、25又は26のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項28】
Z1が、
ドデカノイル、すなわちH−(CH2)11−(CO)−;
テトラデカノイル、すなわちH−(CH2)13−(CO)−;
ヘキサデカノイル、すなわちH−(CH2)15−(CO)−;
13−カルボキシトリデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)12−(CO)−;
15−カルボキシペンタデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)14−(CO)−;
17−カルボキシヘプタデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)16−(CO)−;
19−カルボキシノナデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)18−(CO)−又は
21−カルボキシフェネイコサノイル、すなわちHOOC−(CH2)20−(CO)−
から選択される、請求項27に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項29】
Z2が、
[γGlu]、
[γGlu][Peg3][Peg3]−;
[(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3][Peg3];
[γGlu]G[γGlu];
[γGlu]K[γGlu];
[γGlu]KG[γGlu];又は
[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3].
例えば、Z2は、以下を含み得るか、又は含み得る:
から選択される、請求項27又は28に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項30】
Z1−又はZ1−Z2−が、
15−カルボキシ−ペンタデカノイル;
15−カルボキシ−ペンタデカノイル[γGlu]−;
15−カルボキシ−ペンタデカノイル[γGlu][Peg3][Peg3]−;
19−カルボキシ−ノナデカノイル[γGlu][Peg3]−;
15−カルボキシ−ペンタデカノイル−[(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]G[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]K[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]KG[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]G(Peg3)[γGlu]−(Peg3);
15−カルボキシ−ヘキサデカノイル[γGlu]G[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル;
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]
19−カルボキシ−ノナデカノイル[γGlu]G[γGlu];及び
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu][Peg3][Peg3]
から選択される、請求項27〜29のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項31】
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物92)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物93)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物94)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K((15−カルボキシ−ペンタデカノイル)−[(Piperazine−1−yl)−acetyl][Peg3][Peg3])−NH2(化合物95)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物96)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物97)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([19−カルボキシ−nonadecanoyl][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物98)
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物99)
Ac−[K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−[γGlu][Peg3][Peg3])]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物100)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物101)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物102)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−C(1)[Sar]E−NH2(化合物103)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物104)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]KG[γGlu])−NH2(化合物105)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物106)
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物107)
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物108)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物109)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物110)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])]−NH2(化合物111)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])]−NH2(化合物112)
Ac−ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu)−G[γGlu])−NH2(化合物113)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH2(化合物114)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH2(化合物115)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−K[γGlu])−NH2(化合物116)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物117)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物118)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物119)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物120)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[Peg3][γGlu]−[Peg3])−NH2(化合物121)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G−[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物122)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物123)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物124)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物125)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物126)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K[(15−カルボキシ−ペンタデカノイル)[γGlu]G[γGlu]])−NH2(化合物127)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K[(19−カルボキシ−nonadecanoyl)[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物128)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物129)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物130)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物131)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物132)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物133)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物134)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−K([15−カルボキシ−hexadecanoyl][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物135)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物136)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物137)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH2(化合物138)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物139)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物140)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物141)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物142)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHR[C(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物143)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物144)
Ac−EF[C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物145)
である、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項32】
請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、担体と混合して含む組成物。
【請求項33】
組成物が医薬組成物であり、担体が薬学的に許容される担体である、請求項32に記載の組成物。
【請求項34】
請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと混合して含む、医薬組成物。
【請求項35】
治療に使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項36】
補体活性化を阻害する方法で使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項37】
補体活性化を阻害することが、(1)C3タンパク質への結合、(2)C3bタンパク質への結合、及び/又は(3)C3コンバターゼによる天然C3の切断を阻害することから選択される1つ以上の生物学的活性を含む、請求項36に記載の使用のためのコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項38】
加齢性黄斑変性症、シュタルガルト病、歯周炎、糖尿病性網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、関節リウマチ、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、呼吸器障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性炎症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、肺炎、呼吸窮迫症候群(RDS−新生児及び成人)、鼻炎及び副鼻腔炎;細菌感染症、例えば、敗血症、様々な組織における虚血再灌流障害、心筋梗塞、アナフィラキシー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、化膿性汗腺炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、CHAPLE症候群、C3糸球体症候群、尿毒症症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎又は抗リン脂質抗体症候群の予防法又は治療法で使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項39】
細胞又は臓器移植中に起こる補体活性化を阻害する方法に使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項40】
それを必要とする対象を治療するための補体活性化を阻害する方法であって、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与し、それによって対象における補体活性化を阻害することを含む方法。
【請求項41】
対象が、加齢性黄斑変性症、シュタルガルト病、歯周炎、糖尿病性網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、関節リウマチ、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、呼吸器障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性炎症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、肺炎、呼吸窮迫症候群(RDS−新生児及び成人)、鼻炎及び副鼻腔炎;細菌感染症、例えば、敗血症、様々な組織における虚血再灌流障害、心筋梗塞、アナフィラキシー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、化膿性汗腺炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、CHAPLE症候群、C3糸球体症候群、尿毒症症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎又は抗リン脂質抗体症を有し、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体を対象に投与することを含む、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
生理学的流体の体外シャント中の補体活性化を阻害するエクスビボ方法であって、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と生理学的流体とを接触させ、それによって補体活性化を阻害することを含む方法。
【請求項43】
補体活性化を阻害するための薬剤の製造における、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項44】
加齢性黄斑変性症、シュタルガルト病、歯周炎、糖尿病性網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、関節リウマチ、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、呼吸器障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性炎症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、肺炎、呼吸窮迫症候群(RDS−新生児及び成人)、鼻炎及び副鼻腔炎;細菌感染症、例えば、敗血症、様々な組織における虚血再灌流障害、心筋梗塞、アナフィラキシー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、化膿性汗腺炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、CHAPLE症候群、C3糸球体症候群、尿毒症症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎又は抗リン脂質抗体症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、体内の補体カスケードの活性化を阻害することに関し、より詳細には、C3タンパク質に結合し、補体活性化を阻害することができるコンプスタチン類似体に関する。本発明はまた、コンプスタチン類似体の医学的用途、特に、自己免疫及び炎症性疾患のような補体カスケードの望ましくない活性化によって特徴付けられる状態の治療に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒト補体系は、病原性生物に対する防御及び免疫応答の仲介において強力な役割を果たす。補体は3つの異なる経路、すなわち古典経路、レクチン経路、代替経路を介して活性化される。3つの経路すべてに共通する主要な活性化事象は、補体系の中心タンパク質であるC3のC3コンバターゼによる活性化産物C3aとC3bへのタンパク質分解による切断である。これらの断片の生成は、C3b及びiC3bによる病原性細胞のオプソニン化を導き、この過程は、それらを食作用又はクリアランスに感受性にし、補体受容体との相互作用を介して免疫細胞の活性化をもたらす(Markiewski & Lambris, 2007, Am. J. Pathol., 171: 715-727)。標的細胞へのC3bの沈着はまた、新しいコンバターゼ複合体の形成を誘導し、それによって自己増幅ループを開始する。血漿と細胞表面に結合したタンパク質の集合体は、補体カスケードによる宿主細胞の自己攻撃を防ぐために、補体の活性化を注意深く調節する。しかし、補体の過剰な活性化又は不適切な調節は、自己免疫疾患から炎症性疾患に至るまで、多くの病態を引き起こす可能性がある(Holers, 2003, Clin. Immunol., 107: 140-51; Markiewski & Lambris, 2007, 前掲; Ricklin & Lambris, 2007, Nat. Biotechnol., 25: 1265-75; Sahuら, 2000, J. Immunol., 165: 2491-9)。したがって、治療的補体阻害剤の開発は非常に望ましい。この文脈において、C3及びC3bは、カスケードにおけるそれらの中心的役割が、補体の開始、増幅、及び下流活性化の同時阻害を可能にするため、有望な標的として浮上してきた(Ricklin & Lambris, 2007, 前掲)。
【0003】
コンプスタチンは、最初に27アミノ酸ペプチドとして同定され、3つの活性化経路すべてを遮断することができることが示された最初の非宿主由来補体インヒビターであった(Sahu et al., 1996, J. Immunol., 157: 884-91;米国特許第6,319,897号)。コンプスタチンは13アミノ酸ペプチドに活性を失うことなく切断することができることが示されている。しかし、このペプチドをさらに切断しようとすると、活性が失われた。13アミノ酸の切断された(又は「コア」)コンプスタチンペプチドの配列は、Ile1−Cys2−Val3−Val4−Gln5−Asp6−Trp7−Gly8−His9−His10−Arg11−Cys12−Thr13−NH
2であり、ここでCys2及びCys12はジスルフィド結合している。この環状トリデカペプチドはC3(及びC3の断片)に結合し、それによって下流の補体カスケードの活性化を阻害し、C3コンバターゼによる天然C3の切断を妨げる。その阻害効果は、治療剤としての可能性を指摘する一連の実験モデルを用いた研究によって確認された(Fiane et al., 1999a, Xenotransplantation, 6: 52-65; Fiane et al., 1999b, Transplant Proc., 31:934-935; Nilsson et al., 1998, Blood, 92: 1661-1667; Ricklin & Lambris, 2008, Adv.Exp.Med..Biol., 632: 273-292; Schmidt et al., 2003, J. Biomed. Mater. Res., A66: 491-499; Soulika et al., 2000, Clin.Immunol., 96: 212-221)。
【0004】
13アミノ酸のコンプスタチンペプチドの漸進的最適化により、生物学的活性が改善された類似体が導かれた(Ricklin & Lambris, 2008, 前掲; WO2004/026328; WO2007/062249, WO2013/036778, WO2014/100407)。
【0005】
以前の構造活性研究では、この分子の重要な特徴として、コンプスタチンペプチドの環状性及びβターン及び疎水性クラスターの存在が同定されている(Morikis et al., 1998, Protein Sci., 7: 619-627; WO99/13899; Morikis et al., 2002, J. Biol. Chem., 277:14942-14953; Ricklin & Lambris, 2008, 上記)。4位及び7位の疎水性残基は特に重要であることが見出され、それらの非天然アミノ酸による修飾は元のコンプスタチンペプチドより264倍の改善された活性を有する類似体を生成した(Katragadda et al., 2006, J. Med. Chem., 49: 4616-4622; WO2007/062249d)。眼障害の治療に使用するためにコンプスタチンを最適化するさらなる試みについては、WO2007/044668に記載されている。
【0006】
以前の最適化ステップは、組合せスクリーニング研究、溶液構造、及び計算モデル(Chiu et al., 2008, Chem. Biol. Drug Des., 72: 249-256; Mulakala et al., 2007, Bioorg. Med. Chem., 15: 1638-1644; Ricklin & Lambris, 2008, 前掲)、補体断片C3cと複合体化したコンプスタチンの共結晶構造の公表(Janssen et al., 2007, J. Biol. Chem., 282: 29241-29247; WO2008/1539)は、合理的な最適化を開始するための基礎を提供した。結晶構造は、C3cのマクログロブリン(MG)ドメイン4と5の界面に浅い結合部位を明らかにし、13アミノ酸のうち9アミノ酸が水素結合又は疎水性相互作用のいずれかを介して直接結合に関与することを示した。溶液中のコンプスタチンペプチドの構造と比較して(Morikis et al., 1998,前掲)、結合形態のコンプスタチンは、残基5−8−11から8−11へのβターンの位置のシフトを伴う立体配座変化を経験した(Janssen et al., 2007, 上記; WO2008/153963)。
【0007】
AMD、C3G、PNH及び他の疾患におけるその治療可能性に鑑みて、例えば、より高い活性を達成し、及び/又は、溶解度の増加などの半減期の増加及び/又は物理化学的特性のような薬物動態特性を調節するために、コンプスタチン類似体をさらに最適化することは、当該技術分野において依然として問題である。
【発明の概要】
【0008】
概して、本発明は、13アミノ酸のコンプスタチンペプチド(ICVVQDWGHHRCT(環状C2−C12))と比較して改善された結合及び補体阻害活性を有するコンプスタチン類似体の新しいファミリーを開発するための研究に基づいている。場合によっては、これらのコンプスタチン類似体は、溶解度の増加のような有用な物理化学的特性をさらに有する。特に、本発明者らは、野生型バリン残基の代わりに3位にイソロイシン残基を導入することにより、結合及び補体阻害活性が改善されたコンプスタチンペプチドがもたらされることを見出した。本発明者らはさらに、3位にイソロイシンを導入することにより、他の修飾、例えば6位にグルタミン酸を導入すること、9位に特定の荷電アミノ酸又は極性アミノ酸を導入すること、及び/又はN末端配列及び/又はC末端配列を導入することなど、溶解度を高めることができる修飾を導入することができることを発見した。このような追加的な修飾の例としては、1位のIleをTyr、Phe又はSarで置換すること、4位のVaIをTrp類似体(本明細書に記載のように)で置換すること、6位のAspをGluで置換すること、9位のHisをAla、Glu、Asp、Lys、Ser又はArgで置換すること、11位のArgをSerで置換すること、13位のThrをSer、Glu、Sar又はIleで置換することが挙げられる。これらの修飾の1つ以上を含む好ましいコンプスタチンペプチドは、例えば、13個のアミノ酸コンプスタチンペプチド(ICVVQDWGHHRCT(環状C2−C12))と比較して、溶解性が改善されている。これらのコンプスタチンペプチドのさらなる例は、9位での修飾を、ペプチドのN末端及び/又はC末端への延長と組み合わせる。
【0009】
したがって、本発明は、式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式I)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、F、V、Y、1−Me−Trp、D−Trp、N−Me−Trp、1−For−Trp、1−Nal、2−Nal、5−Me−Trp、Bpa又は2−Iglであり;
X6は、E、K又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X9は、H、A、E、D、K、R又はSであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N−Me−Ile又はN−Me−Thrであり;
Y2は、NH
2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル;又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表されるコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸残基の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物を提供する。
【0010】
いくつかの実施形態において、X11は、R又はSである。
【0011】
ある実施形態において、親油性基Φがアミノ酸残基の側鎖に連結されている場合、その残基は、X1、X11又はX13位の残基であるか、又はR1又はR2の残基である。リジン残基であってもよい。例えば、X11又はX13位のリジン残基、又はR1又はR2のリジン残基であってもよい。
【0012】
ある実施形態において、Y1は、水素又はアセチルである。
【0013】
ある実施形態において、Y2は、NH
2又はOHである。
【0014】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む。
【0015】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、親油性基Φを含まない。
【0016】
本発明は、さらに、式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式II)
[式中、
Y1は、水素、アセチル、又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、2−Nal、1−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、S、E、I、Sar、K、G又はN−Me−Ileであり;
Y2は、NH
2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表されるコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物を提供する。
【0017】
いくつかの実施形態において、X11は、R又はSである。
【0018】
ある実施形態において、親油性基Φがアミノ酸残基の側鎖に連結されている場合、その残基は、X1、X11又はX13位の残基であるか、又はR1又はR2の残基である。リジン残基であってもよい。例えば、X13位のリジン残基、又はR1又はR2のリジン残基であってもよい。
【0019】
ある実施形態において、Y1は、水素又はアセチルである。
【0020】
ある実施形態において、Y2は、NH
2又はOHである。
【0021】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む。
【0022】
この式のいくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、親油性基Φを含まない。
【0023】
本発明は、さらに、式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式III)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、I、S、E、K又はSarであり;
Y2は、NH
2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物を提供する。
【0024】
いくつかの実施形態において、X11は、R又はSである。
【0025】
ある実施形態において、親油性基Φがアミノ酸残基の側鎖に連結されている場合、その残基は、X1、X11又はX13位の残基であるか、又はR1又はR2の残基である。リジン残基であってもよい。例えば、X11又はX13位のリジン残基、又はR1又はR2のリジン残基であってもよい。
【0026】
ある実施形態において、Y1は、水素又はアセチルである。
【0027】
ある実施形態において、Y2は、NH
2又はOHである。
【0028】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む。
【0029】
この式のいくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、親油性基Φを含まない。
【0030】
コンプスタチン類似体は、式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−R−C−X13−R2−Y2(式IV)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X13は、T、S、E又はSarであり;
Y2は、NH
2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列であり;
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物で表され得る。
【0031】
ある実施形態において、親油性基Φがアミノ酸残基の側鎖に連結されている場合、その残基は、X1、X11又はX13位の残基であるか、又はR1又はR2の残基である。リジン残基であってもよい。例えば、X13位のリジン残基、又はR1又はR2のリジン残基であってもよい。
【0032】
ある実施形態において、Y1は、水素又はアセチルである。
【0033】
ある実施形態において、Y2は、NH
2又はOHである。
【0034】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む。
【0035】
この式のいくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、親油性基Φを含まない。
【0036】
上記式のいくつかの実施形態において、X6はDである。
【0037】
1つの局面において、親油性基Φを有しないコンプスタチン類似体は、次式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−R−C−X13−R2−Y2(式V)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X4は、W、Y、1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E又はKであり;
X13は、T、E又はSarであり;
Y2は、NH
2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項1に記載のコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物であり得る。
【0038】
コンプスタチン類似体は、式:
Y1−R1−X1−C−I−[1−Me−Trp]−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式VI)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X6は、E又はDであり;
X13は、T、E又はSarであり;
Y2は、NH
2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である]
で表され得、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物である。
【0039】
上記の式では、X6はDであってもよいし、Eであってもよい。
【0040】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式VII)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、1−Me−Trp、1−Nal又は2−Nalであり;
X6は、E、K又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X9は、H、A、E、D、K、R又はSであり;
X11は、R、S、K又はK
*であり;
X13は、T、S、E、Sar又はN−Me−Ileであり;
Y2は、NH
2又はOHであり;
R1及びR2は、上記の式のいずれか、又は本明細書の他の箇所で定義されるようにしてもよい]
を有する。
【0041】
いくつかの実施形態において、R1は、存在しないか、又はA、E、G、K、K
*、S、Y、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;及び/又はR2は、存在しないか、又はA、E、G、K、K
*、P、S、Peg3、γGlu、8−アミノオクタノイル、又はそれらの対応するD型から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列であり;
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示す。
【0042】
コンプスタチン類似体は、少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含むことが望ましい場合がある。あるいは、脂肪親和性基Φを含まなくてもよい。
【0043】
代替の実施形態では、親油性基Φを含むコンプスタチン類似体は、
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式VIII)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、2−Nal、1−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はK
*であり;
X13は、T、S、E、I、Sar、K、G又はN−Me−Ileであり;
Y2は、NH
2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K
*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg 3、Peg4、又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表すことができ、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体が、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含を含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物である。
【0044】
いくつかの実施形態において、Y2は、NH
2又はOHである。
【0045】
コンプスタチン類似体は、式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−X11−C−X13−R2−Y2(式IX)
[式中、
Y1は、水素、アセチル、又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X11は、R、S又はK
*であり;
X13は、T、I、S、E、K又はSarであり;
Y2は、NH
2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K
*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K
*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、もしくはβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表すことができる類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物である。
【0046】
ある実施形態において、Y2は、NH
2又はOHである。
【0047】
コンプスタチン類似体は、式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−X9−H−R−C−X13−R2−Y2(式X)
[式中、
Y1は,水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は,I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X9は、A、E、D、K又はSであり;
X13は、T、S、E又はSarであり;。
Y2は、NH
2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K
*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K
*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、もしくはβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される類似体であって、
*は、アミノ酸残基がそのアミノ酸側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【0048】
ある実施形態において、Y2は、NH
2又はOHである。
【0049】
上記式のいずれにおいても、X6はDであってもよい。あるいは、X6はEであってもよい。
【0050】
上記式のいずれにおいても、X1はYであってもよい。あるいは、X1はFであってもよい。
【0051】
上記式のいずれにおいても、X13はSarであってもよい。あるいは、X13はTであってもよい。
【0052】
追加的に又は代替的に、上記式のいずれかは、以下の残基の組み合わせのうちの1つを含み得る:
X4は1−Me−Trp、X9はEである。
X1はF、X4は1−Me−Trp、X9はEである。
X4は1−Me−Trp、X9はE、X13はSarである。
X4は1−Me−Trp、X9はE、X13はTである。
X4は1−Me−Trp、X6はD、X9はE、X13はSarである。
X4は1−Me−Trp、X6はE、X9はE、X13はSarである。
X4は1−Me−Trp、X6はD、X9はE、X13はTである。
X4は1−Me−Trp、X6はE、X9はE、X13はTである。
【0053】
コンプスタチン類似体は、式:
Y1−R1−X1−C−I−[1−Me−Trp]−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式XI)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X6は、E又はDであり;
X13はT、E又はSarであり;
Y2は、NH
2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K
*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K
*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物である。
【0054】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体の13マーのペプチド部分(X1−X13)は、以下:
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T;
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)E;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)S;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
IC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N−Me−Ile];
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E;
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T;
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T;
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T;
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T;
IC(1)IWQKWGAHRC(1)T;
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
YC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)T;
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K
*]C(1)[Sar];及び
YC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]
から選択される配列を有し、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示す。
【0055】
ある実施形態において、R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、R、V又はSarから選択される1〜6個のアミノ酸残基、又はそれらの対応するD型の配列であり、及び/又はR2は、A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、R、V又はSarから選択される1〜6個のアミノ酸残基、又はそれらの対応するD型であり得る。
【0056】
例えば、R1は、ESSA、AKGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、AS、SE、SA又はEから選択され、及び/又はR2は、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、GE、EG、EKE又はEKPから選択される。
【0057】
代替の実施形態では、R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である。
【0058】
ある実施形態において、R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である。
【0059】
例えば、R1は、存在しないか、又はA、E、G、K、S及びYから選択される1〜6個のアミノ酸残基、又はそれらの対応するD型の配列であり得る。
【0060】
親油性基Φは、Y1中の1つ以上の残基の側鎖、特にリジン残基の側鎖(K
*と称され得る)に共有結合的に連結され得る。Φを有する残基がY1のN末端にあることが望ましい場合がある。
【0061】
R1基の配列の例は、{d}Y、EGSE、AGSE、SASE、EYSE、GSE、ASE、ESSA、KGSA、AKGE、ASGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、RS、SR、AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、RS、SR、SA、GE、S、Y及びEを含む。
【0062】
ある実施形態において、R1は、長さが2アミノ酸残基であり、例えば、AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、SA、又はGE;好ましくは、AE、TE、KE、GE、FE、YE、SE、又はGEである。
【0063】
ある実施形態において、R1は、長さが1アミノ酸であり、例えば、Eである。
【0064】
上述したように、親油性基Φは、Y1中の1つ以上の残基の側鎖、特にリジン残基(K
*と称され得る)の側鎖と共有結合して、例えば、配列K
*GSAを得ることができる。
【0065】
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、もしくはβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列であり得る。
【0066】
例えば、R2は、存在しないか、又はA、E、G、K、S、γGlu、Peg3又は8−アミノオクタノイルから選択されるか、又はA、E、G、K及びSから選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列であり得る。
【0067】
KがR2に存在する場合、KがR2のC末端に存在することが望ましいことがある。
【0068】
親油性基Φは、Y2中の1つ以上の残基の側鎖、特にリジン残基の側鎖と共有結合していてもよい。Φを有する残基がY2のC末端にあることが望ましい場合がある。
【0069】
R2基の配列の例には、EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]−K、EGE−[Peg3、EGE[Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]−ES、EGE[Peg3]−ESK、GESESE、EGE−[8−アミノオクタノイル]、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE−[8−アミノオクタノイル]−E、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE及びEKPが含まれる。
【0070】
R2基の配列の例には、EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EK[γGlu]A、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]−K、EGE[Peg3]、EGE[Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]−ES、EGE[Peg3]−ESK、GESESE、EGE−[8−アミノオクタノイル]、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE−[8−アミノオクタノイル]−E、E[Peg3][Peg3]、E[Peg3][Peg3]−K、EA[Peg3][Peg3]、EA[Peg3][Peg3]−K、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE及びEKPが含まれる。
【0071】
上述したように、親油性基Φは、Y2中の残基の1以上の側鎖、特に、側鎖と共有結合して、例えば、配列EK[γGlu]AK
*、EGKK
*、EK[γGlu]K
*、EGE[Peg3]−K
*、、EGESESK
*、EGE[Peg3]−ESK
*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K
*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK
*、EGEGGGK
*、EK[γGlu]GGGK
*、EGE[Peg3][Peg3]−K
*、GAESK
*、EGAK
*、EGEK
*、EGK
* EGE[Peg3]−ESK
*、GESESEK
*、GEK
*又はEK
*を得ることができる。
【0072】
上述のように、親油性基Φは、Y2中の1つ以上の残基、特にリジン残基の側鎖の側鎖と共有結合して、例えば、EK[γGlu]AK
*、EGKK
*、EK[γGlu]K
*、EGE[Peg3]−K
*、EGESESK
*、EGE[Peg3]−ESK
*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K
*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK
*、EGEGGGK
*、EK[γGlu]GGGK
*、EGE[Peg3][Peg3]−K
*、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K
*、E[Peg3][Peg3]−K
*、EA[Peg3][Peg3]−K
*、GAESK
*、EGAK
*、EGEK
*、EGK
*、EGE[Peg3]−ESK
*、GESESEK
*、GEK
*又はEK
*を得ることができる。
【0073】
R1又はR2が長さ1アミノ酸である場合、それはDアミノ酸、例えば{d}Yであり得る。
【0074】
R1及びR2は、独立して存在し得るか、又は存在し得ない。R2が存在することが望ましい場合がある。特定の理論に拘束されることを望まないが、R1及び/又はR2の存在は、化合物の安定性を改善し得ると考えられる。
【0075】
好ましいクラスのコンプスタチン類似体及び例示的化合物は、以下でさらに検討される。
【0076】
さらなる実施形態において、本発明は、担体と混合して、本発明のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。場合によっては、組成物は医薬組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。
【0077】
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと混合した、本発明のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【0078】
さらなる実施形態において、本発明は、治療に使用するための本発明のコンプスタチン類似体を提供する。
【0079】
さらなる実施形態において、本発明は、補体活性化を阻害する方法で使用するための本発明のコンプスタチン類似体を提供する。例として、補体活性化の阻害は、(1)C3タンパク質への結合、(2)C3bタンパク質への結合、及び/又は(3)C3転換酵素による天然C3の切断の阻害から選択される1以上の生物学的活性を含む。本発明のコンプスタチン類似体を用いて治療することができる疾患又は状態の例を以下に説明する。
【0080】
さらなる実施形態において、本発明は、細胞又は臓器移植の間に起こる補体活性化を阻害する方法において使用するための本発明のコンプスタチン類似体を提供する。
【0081】
さらなる実施形態において、本発明は、それを必要とする対象を治療するための補体活性化を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明のコンプスタチン類似体を対象に投与して、それによって対象における補体活性化を阻害することを含む。本発明のコンプスタチン類似体を用いて治療することができる疾患又は状態の例を以下に説明する。
【0082】
さらなる実施形態において、本発明は、生理学的流体の体外シャント中の補体活性化を阻害するエクスビボ法を提供し、この方法は、生理学的流体を本発明のコンプスタチンと接触させ、それによって補体活性化を阻害することを含む。
【0083】
さらなる実施形態において、本発明は、補体活性化を阻害するための薬剤の調製における本発明のコンプスタチン類似体の使用を提供する。本発明のコンプスタチン類似体を用いて治療することができる疾患又は状態の例を以下に説明する。
【0084】
ここで、本発明の実施形態を例として説明するが、限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【0085】
【
図1a】
図1(a−f):時間0〜1又は2の非ヒト霊長類に試験化合物を投与した後の経時的な代替補体経路の正規化された「エクスビボ」活性。化合物を1840nmol/kgの用量で皮下投与した。補体活性(第二経路)はWieslabキットを用いて測定した。活性は、投与前(0)検体(100%に設定)及びキットに含まれる陰性対照を用いて正常化した。正常化された活性又は平均正常化された活性を両動物について示し、標準偏差を示す。(a)化合物61(動物2匹)。
【
図1b】(b)化合物123、化合物126、及び化合物128、すべて1匹、Cp40(動物2匹)。
【
図1c】(c)化合物107、化合物111、化合物118及び化合物119。
【
図1d】(d)化合物104及び化合物106、2匹。
【
図1e】(e)化合物54(動物2匹)及び化合物122、化合物124、化合物139、及び化合物140であり、すべて1つの化合物につき1匹の動物を伴う。
【
図1f】(f)化合物141、化合物142、化合物127及び化合物130。
【発明を実施するための形態】
【0086】
本明細書で使用される場合、「及び/又は」は、他方を伴う又は伴わない、2つの特定された特徴又は構成要素のそれぞれの具体的開示として解釈される。例えば、「A及び/又はB」は、(i)A、(ii)B、及び(iii)A及びBの各々の具体的な開示として解釈されるべきであり、各々が本明細書に個別に記載されているように解釈される。
【0087】
文脈上別段の指示がない限り、上述の特徴の説明及び定義は、本発明の特定の実施形態又は実施形態に限定されず、説明されるすべての実施形態及び実施形態に等しく適用される。
【0088】
特許、公開された出願、技術論文及び学術論文を含む種々の刊行物が、明細書全体にわたって引用される。これらの引用された刊行物の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0089】
本明細書に別段の定義がない限り、本出願で使用される科学用語及び技術用語は、当業者に一般的に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞及び癌生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質及び核酸化学に関連して使用される命名法及び技術は、当該分野で周知であり、一般に使用されるものである。
【0090】
本明細書に記載される本発明の各実施形態は、単独で、又は本発明の1つ以上の他の実施形態と組み合わせて取ることができる。
【0091】
特に断りのない限り、以下の定義は、本明細書において使用される特定の用語に対して提供される。
【0092】
定義
本明細書を通して、用語「含む」及びその文法変形、例えば「含む」又は「含む」は、記載された整数もしくは成分、又は整数もしくは成分のグループを包含することを意味するが、他の整数もしくは成分、又は整数もしくは成分のグループ、又は整数もしくは成分のグループを排除することは意味しないものと理解される。
【0093】
単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に他のことを指示しない限り、複数形を含む。
【0094】
「含む」という用語は、「含むが、これに限定されない」を意味するために使用される。「含む」及び「含むが、これらに限定されない」は、互換的に使用することができる。
【0095】
用語「患者」、「対象」及び「個人」は、互換的に使用することができる。対象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えばヒト以外の霊長類(例えば、猿、旧世界サル又は新世界サル)、家畜(例えば、ウシ又はブタ)、コンパニオン動物(例えば、イヌ又はネコ)、又は実験動物、例えば、げっ歯類(例えば、マウス又はラット)を含む哺乳動物であり得る。
【0096】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、天然アミノ酸のための従来の3文字コード及び1文字コードが使用される。すなわち、A(Ala)、G(Gly)、L(Leu)、I(Ile)、V(Val)、F(Phe)、W(Trp)、S(Ser)、T(Thr)、Y(Tyr)、N(Asn)、Q(Gln)、D(Asp)、E(Glu)、K(Lys)、R(Arg)、H(His)、M(Met)、C(Cys)及びP(Pro)、ならびに他のα−アミノ酸の一般的に受け入れられている3文字のコード、例えば、オルニチン(Nle)、サルコシン(Sar)、α−アミノイソ酪酸(Aib)、2,3−ジアミノプロパン酸(Dap)、2,4−ジアミノブタン酸(Dab)及び2,5−ジアミノペンタン酸(オルニチン;Orn)、1−メチル−トリプトファン(1−Me−Trp、1Me−Trp又は1MeTrp)、1−ホルミル−トリプトファン(1−For−Trp又は1For−Trp又は1ForTrp)、1−ナファタリン(1−Nal又は1Nal)、2−ナファタリン(2−Nal又は2Nal)、5−メチル−トリプトファン(5−Me−Trp又は5Me−Trp又は5MeTrp)、p−ベンゾイル−フェニルアラニン(Bpa)2−インダニルグリシン(2Igl又は2−Igl)。他のα−アミノ酸は、本明細書の一般式又は配列で使用される場合、特に式又は配列の残基が一文字コードを使用して示される場合、角括弧「[]」(例えば「[Nle]」)で示され得る。文字コード。上記の20個の「天然に存在する」アミノ酸は、標準的な遺伝暗号によってコードされているものであり、「タンパク質構成」アミノ酸と呼ばれることもある。
【0097】
γ−Glu及びβ−Asp(γ−Glu)及びβ−Asp(β−Asp)とも呼ばれるガンマ−Glu及びベータ−Asp(又はイソグルタミン酸及びイソアスパラギン酸)は、それぞれ、従来の立体配置ではなく、γ−又はβ−カルボン酸(通常は側鎖カルボキシル基とみなされる)を介してペプチド結合に関与するグルタミン酸又はアスパラギン酸を指す。同様に、εLys又はisoLysは、αアミノ基ではなく、εアミノ基(通常、側鎖アミノ基とみなされる)を介してペプチド結合に関与するリジンを指す。
【0098】
β−Ala又はβAlaとも呼ばれるベータ−Alaは、3−アミノプロパン酸を意味する。
【0099】
Peg3は8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸({2−[2−アミノエトキシ]エトキシ}酢酸としても知られる)の残基を指し、Peg4は11−アミノ−3,6,9−トリオキサウンデカン酸の残基を指す。残基は、[8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル]とも表すことができる。
【0101】
別段の指定がない限り、本発明のペプチド中のアミノ酸残基は、L−立体配置である。しかしながら、いくつかの例では、D−立体配置アミノ酸を組み込むことができる。本文脈において、小文字で書かれたアミノ酸コードは、前記アミノ酸のD−配置を表し、例えば、「k」は、リジン(K)のD−配置を表し、又はD−配置アミノ酸は、(d)X又は{d}Xとして書くことができ、ここで、Xは、アミノ酸であり、例えば、(d)Y又は{d}Yは、チロシン(Y)のD−配置を表す。
【0102】
「C(1)」で示したシステイン残基は、側鎖がジスルフィド結合に関与していることを示している。したがって、典型的には、任意の所定の分子中に2つのそのような残基が存在するであろう。
【0103】
ペプチド主鎖のN末端及びC末端に存在する末端基は、それぞれY1及びY2と命名される。したがって、Y1はN末端アミノ基の窒素原子に結合し、Y2はC末端カルボニル炭素原子に結合する。
【0104】
Y1=水素(「H−」又は「Hy−」としても示される)は、N末端に遊離の第一級又は第二級アミノ基が存在することに対応する水素原子を示す。Y1=アセチル(「Ac」)はN末端の第二級アセチルアミド基の存在を示す。
【0105】
Y2=「OH」又は「NH
2」は、分子のC末端にカルボキシ(COOH)基又はアミド(CONH
2)基が存在することを示す。
【0106】
Y1及びY2のいずれか又は両方が、親油性基Φであってもよい。典型的には、Y1又はY2のうちの1つだけが親油性基Φである。
【0107】
いくつかの実施形態において、分子が他の場所で親油性基を含むか否かにかかわらず、Y2はNH
2又はOHである。ある実施形態において、Y1は水素又はアセチルであり、Y2はOH又はNH
2である。
【0108】
いくつかの実施形態において、分子が他の箇所で親油性基を含むか否かにかかわらず、Y2はNH
2である。ある実施形態において、Y1は水素又はアセチルであり、Y2はNH
2である。
【0109】
いくつかの実施形態において、分子が他の場所で親油性基を含むか否かにかかわらず、Y2はNH
2であり、Y1はアセチルである。
【0110】
本発明の方法及び他の実施形態に関する種々の用語は、明細書及び特許請求の範囲全体にわたって使用される。当該用語は、別段の指示がない限り、当該技術分野における通常の意味を与えられるものとする。他の具体的に定義された用語は、本明細書に提供される定義と一致する方法で解釈されるべきである。本明細書中で使用される用語「約」は、量、時間持続時間などの測定可能な値を参照する場合、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、及びいくつかの実施形態では±0.1%の変動を包含することを意味し、そのような変動は開示された化合物及び組成物を製造及び使用するのに適している。
【0111】
本明細書中で使用される用語「全長コンプスタチン」は、配列IC(1)VVQDWGHHRC(1)TAGHMANLTSHASAIを有する27アミノ酸ペプチドを指し、ここで、C(1)はジスルフィド結合によって連結されたシステイン残基を示す。上述のように、トリデカペプチドIle
1−Cys
2−Val
3−Val
4−Gln
5−Asp
6−Trp
7−Gly
8−His
9−His
10−Arg
11−Cys
12−Thr
13−NH
2は、2位及び12位のシステイン残基間のジスルフィド結合により連結され、完全長コンプスタチンの切断された形態であり、完全長ペプチドの活性を保持する。このトリデカペプチドのN末端アセチル化バージョンは、本明細書において「Ac−コンプスタチン」と称される。
【0112】
用語「コンプスタチン類似体」とは、本明細書中でより詳細に記載されるように、天然及び非天然アミノ酸、又はアミノ酸類似体の1つ以上の置換、ならびに種々のアミノ酸内又はアミノ酸間の修飾を含む修飾されたAc−コンプスタチンを指す。コンプスタチン類似体は、Ac−コンプスタチンに対して約1、2、3、4又は5個のアミノ酸の改変を含み得る。コンプスタチン類似体は、Ac−コンプスタチンに対して5、6、7、8以上のアミノ酸改変を含み得る。コンプスタチン類似体は、Ac−コンプスタチンに対して約5、6、7又は8個のアミノ酸の改変を含み得る。
【0113】
用語「類似体」は、さらなる化学修飾(誘導体化)、特にアシル化を受ける前に、目的のタンパク質又はペプチドに対してしばしば使用される。そのような化学修飾(誘導体化)から生じる生成物は、しばしば「誘導体」又は「アシル化類似体」と呼ばれる。しかしながら、本出願の文脈において、用語「類似体」は、Ac−コンプスタチンの類似体、ならびにそのようなAc−コンプスタチン類似体の(アシル化された)誘導体を示す。
【0114】
Ac−コンプスタチン又はコンプスタチン類似体中のアミノ酸又は類似体の位置を参照する場合、位置は1(コンプスタチン中のIle)から13(コンプスタチン中のThr)まで番号付けされる。例えば、GIy残基は「8位」を占める。本発明のコンプスタチン類似体ペプチドを記載するために使用される場合、「C(1)」は、コンプスタチン類似体中のそれぞれのシステイン残基間のジスルフィド結合を示す。
【0115】
用語「薬学的に活性」及び「生物学的に活性」とは、本発明の化合物がC3又はその断片に結合し、補体活性化を阻害する能力を指す。コンプスタチン類似体の生物学的活性は、本明細書中でより詳細に記載されるように、いくつかの技術的に認識されたアッセイのうちの1つ以上によって測定することができる。
【0116】
本明細書中で使用される場合、「L−アミノ酸」とは、タンパク質中に通常存在する天然に存在する左旋性α−アミノ酸のいずれか、又はそれらのα−アミノ酸のアルキルエステルを指す。用語「D−アミノ酸」とは、右旋性α−アミノ酸を指す。別段の規定がない限り、本明細書で言及する全てのアミノ酸はL−アミノ酸である。
【0117】
「疎水性」又は「非極性」は、本明細書において同義的に使用され、双極子によって特徴付けられない任意の分子間又は分子内相互作用を指す。
【0118】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体であって、親化合物がその酸又は塩基塩を作ることによって修飾されるものを指す。
薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。従って、用語「酸付加塩」は、酸の添加によって調製された親化合物の対応する塩誘導体を指す。薬学的に許容される塩には、例えば無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩;及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセオン酸などの有機酸から調製される塩を含むが、これらに限定されない。本発明のある種の酸性又は塩基性化合物は、双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、及び双性イオンを含むすべての形態の化合物は、本発明の範囲内であると考えられる。
【0119】
コンプスタチン類似体
N末端アセチル化13アミノ酸ペプチドであるAc−コンプスタチンはC3に結合し、C3コンバターゼによる切断を妨げることが知られている。ファージディスプレイによって発見されて以来、13アミノ酸のAc−コンプスタチン配列への修飾が、生物学的活性が増加した類似体を見出すために行われてきた。しかしながら、2位と12位の2つのシステイン残基間のコア配列において、アラニンスキャン実験は、生物学的活性のわずかな改善を示す類似体を以前に産生し、わずかな修飾は許容されていない。改変は、4位のバリンをトリプトファン、又はトリプトファン類似体に変化させ、それにより生物学的活性を増加させ、9位のヒスチジンをアラニン又はその類似体に変化させることを含む。
【0120】
特に、3位のバリン残基に修飾を導入し、それをグリジン、アラニン、D−バリン又はロイシンで置換する以前の試みは、生物学的活性の低下をもたらすことが示されている。これらの先行技術の知見とは対照的に、本発明者らは、意外にも、バリンのイソロイシンへの変化は忍容性が良好であり、以下の実施例に示されるように、生物学的活性の改善を提供することを見出した。
【0121】
いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明者らは、この修飾は、コア配列中の1つ以上の極性又は荷電アミノ酸の導入と組み合わせることができ、コンプスタチンペプチドの可溶化能力を増大させるためのアプローチとして用いることができると推論した。最初に、9位のグルタミン酸又はセリンをバリン3と組み合わせ、参照配列4W9Aと比較して活性の低下をもたらした。しかしながら、これらの変化を3位のイソロイシンの導入と組み合わせた場合、特に3位のイソロイシンと9位のグルタミン酸の組み合わせに関して、生物学的活性の驚くべき増加が観察された。この所見は、表面プラズモン共鳴(SPR)によって測定したC3への結合の改善と相関している(表7参照)。
【0122】
これらの知見を検証するためのさらなる一連の実験において、9位にグルタミン酸を有するコンプスタチンペプチドは、通常イソロイシンの「保存的」置換と考えられる3位の異なる置換と組み合わされ、これはまた、3位にイソロイシンを有するペプチドが最も活性であることを示す。
【0123】
まとめると、これらの実験は、3位のバリン残基をイソロイシンで置換することが、驚くべきことに、増加した生物学的活性及びC3への改善された結合を有するコンプスタチンペプチドを提供することを示す。さらに、実験は驚くべきことに、これらの変化は、コンプスタチン類似体のコア配列における他の修飾、及びN及びC末端配列の付加、例えば、コンプスタチンペプチドの溶解度の改善、例えば、より高い濃度での改良と容易に組み合わせることができることを示す。
【0124】
「Cp40」(Qu et al., Immunobiology 2013, 281(4): 496-505;「ペプチド14」とも呼ばれる)と命名されたさらなる先行技術化合物の3位にバリンの代わりにイソロイシンを導入することもまた、SPRによって測定されるように、C3に対する結合親和性を増加させた。
【0125】
任意の実施形態において、X1はY、I又はFであり得、任意の実施形態において、X4はW、V、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり得る。任意の実施形態においては、X6はE又はDであってもよく、X9はA、E、D、K又はSであってもよく、任意の実施形態においては、X13はT、S、E、I、Sar、K又はGであってもよく、任意の実施形態においては、X13はT、I、S、E、K又はSarであってもよい。任意の実施形態において、X13は、T、S、E又はSarであり得る。
【0126】
親油性置換基
コンプスタチン類似体は、Φとよばれる親油性基を有し得る。
【0127】
親油性基は、分子のN末端及び/又はC末端に共有結合していてもよい。Y1はΦ(H又はAcの代わりに)、及び/又はY2はΦ(OH又はNH
2の代わりに)であり得る。
【0128】
さらに又は代替的に、親油性基は、類似体内のアミノ酸残基の側鎖に共有結合的に連結されていてもよい。残基は、分子のR1、R2又はコンプスタチン類似体部分X1−X13の一部であってもよい。
【0129】
親油性基Φは、典型的には、アシル基を介して結合する。したがって、修飾はアシル化と呼ばれるが、脂質化とも呼ばれる。
【0130】
親油性基は、本明細書中でZ
1と称され、親油性置換基と称される脂肪酸から誘導される長鎖アルキレン基を含む。理論に拘束されることを望まないが、親油性置換基は、血流中の血漿タンパク質(例えば、アルブミン)と結合し、従って、本発明の文脈で使用される化合物を酵素分解から遮蔽し、それによって化合物の半減期を高めると考えられる。親油性置換基はまた、化合物の効力を調節することができる。
【0131】
Z
1は、アミノ酸配列(R1及びR2延長を含む)に直接的に、又は本明細書に定義されるスペーサーZ
2を介して結合され得る。
【0132】
換言すれば、Φは、Z
1−又はZ
1−Z
2−であってもよい。
【0133】
Y1がΦである場合、Φは好ましくはZ
1−である。
【0134】
親油性基Φがアミノ酸側鎖(すなわち、Y1が水素又はAcである)に結合している場合、Φは、好ましくは、Z
1−Z
2−であり得る。
【0135】
ある実施形態において、1つのアミノ酸側鎖のみが親油性置換基に結合される。他の実施形態において、2つのアミノ酸側鎖は、それぞれ親油性置換基にコンジュゲートされる。なおさらなる実施形態において、3つ以上のアミノ酸側鎖は、各々、親油性置換基にコンジュゲートされる。化合物が2つ以上の親油性置換基を含む場合、それらは同一又は異なる置換基であってもよい。
【0136】
ある実施形態において、1つの親油性基Φのみが分子中に存在する。
【0137】
用語「コンジュゲートされた」は、本明細書では、1つの同定可能な化学部分の別の部分への共有結合付着、及びそのような部分間の構造的関係を記述するために使用される。それは、特定の合成方法を意味するものと解釈されるべきではない。1つ以上のスペーサーZ
2は、存在する場合、化合物と親油性置換基Z
1との間の間隔を提供するために使用される。
【0138】
親油性置換基は、N末端窒素に、又はアミノ酸側鎖に、又はエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドを介してスペーサーに結合させることができる。従って、親油性置換基は、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドの一部を形成するアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子を含み得ることが理解されるであろう。
【0139】
好適には、親油性置換基中のアシル基は、N末端窒素、又はアミノ酸側鎖、又はスペーサーを有するアミド又はエステルの一部を形成する。親油性置換基は、10〜24個の炭素(C)原子、例えば10〜22個のC原子、例えば10〜20個のC原子を有する炭化水素鎖を含み得る。好ましくは、それは少なくとも11個のC原子を有し、好ましくは18個以下のC原子を有する。例えば、炭化水素鎖は、12、13、14、15、16、17又は18個の炭素原子を含むことができる。炭化水素鎖は、直鎖状又は分枝鎖状であってもよく、飽和又は不飽和であってもよい。
【0140】
炭化水素鎖は、例えば以下に示すように、その長さにフェニレン又はピペラジニレン部分を組み込むことができる(ここで、−は、鎖内の結合点を表す)。これらの基は、鎖の長さに4個の炭素原子として「数える」べきである。
【0142】
上記の考察から、炭化水素鎖は、アミノ酸側鎖又はスペーサー、例えばアシル基、スルホニル基、N原子、O原子又はS原子への結合の一部を形成する部分で置換され得ることが理解されるであろう。最も好ましくは、炭化水素鎖はアシル基で置換され、従って、炭化水素鎖はアルカノイル基、例えばドデカノイル、2−ブチルオクタノイル、テトラデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル又はエイコサノイル基の一部であってもよい。あるいは、Z
1基は、式HOOC−(CH
2)
12−22−COOHの長鎖飽和α,ω−ジカルボン酸、好ましくは脂肪族鎖中に偶数個の炭素原子を有する長鎖飽和α,ω−ジカルボン酸から誘導される。
【0143】
換言すれば、Z
1は、A−C
12−22アルキレン−(CO)−であり得、ここで、AはH又はCOOHであり得、ここで、アキレンは、直鎖又は分枝鎖であり得、飽和又は不飽和であり得、そして場合により、その長さにフェニレン又はピペラジニレン部分を組み込むことができる。
【0144】
例えば、Z
1は、以下であり得る。
ドデカノイル、すなわち、H−(CH
2)
11−(CO)−;
テトラデカノイル、すなわちH−(CH
2)
13−(CO)−;
ヘキサデカノイル、すなわちH−(CH
2)
15−(CO)−;
13−カルボキシトリデカノイル、すなわちHOOC−(CH
2)
12−(CO)−;
15−カルボキシペンタデカノイル、すなわちHOOC−(CH
2)
14−(CO)−;
17カルボキシヘプタデカノイル、すなわちHOOC−(CH
2)
16−(CO)−;
19−カルボキシノナデカノイル、すなわちHOOC−(CH
2)
18−(CO)−又は
21カルボキシフェネイコサノイル、すなわちHOOC−(CH2)
20−(CO)−。
【0145】
カルボン酸が存在する場合は、ビオイソタール、リン酸又はスルホン酸に置き換えてもよい。カルボン酸に適したビオタールは、当該技術分野で公知であり、テトラゾール、アシルスルホミド、アシルヒドロキシルアミン、及びスクアリン酸誘導体を含む。
【0146】
上述したように、親油性置換基Z
1は、1つ以上のスペーサーZ
2によってアミノ酸側鎖又はN末端窒素にコンジュゲートされ得る。
【0147】
存在する場合、スペーサーは、親油性置換基及びアミノ酸側鎖又はN末端窒素に結合される。スペーサーは、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドによって、親油性置換基及びアミノ酸側鎖に独立して結合させることができる。従って、それは、アシル、スルホニル、N原子、O原子又はS原子から独立して選択される2つの部分を含み得る。スペーサーは、直鎖C
1−10炭化水素鎖、又はより好ましくは直鎖C1−5炭化水素鎖から構成されていてもよい。さらに、スペーサーは、C
1−6アルキル、C
1−6アルキルアミン、C
1−6アルキルヒドロキシ及びC
1−6アルキルカルボキシから選択される1つ以上の置換基で置換され得る。
【0148】
スペーサーは、例えば、任意の天然又は非天然アミノ酸の残基であり得る。例えば、スペーサーは、Gly、Pro、Val、Leu、Ile、Met、Cys、Phe、Tyr、Trp、His、Lys、Arg、Gln、Asn、Glu、Asp、γ−Glu、β−Asp、ε−Lys、Asp、Ser、Thr、Dapa、Gaba、Aib、β−Ala(すなわち、3−アミノプロパノイル)、4−アミノブタノイル、5−アミノヘキサノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノイル、9−アミノノナノイル、10−アミノデカノアノイル、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイルの残基であり得る。ある実施形態において、スペーサーは、Glu、γ−Glu、ε−Lys、β−Ala(すなわち、3−アミノプロパノイル)、4−アミノブタノイル、8−アミノオクタノイル又は8−アミノ−3,6−ジオキサオクタノイル(Peg3)、11−アミノ−3,6,9−トリオキサウンデカン酸(Peg4)又は(ピペラジン−1−イル)−カルボン酸の残基である。本発明では、γGluとisoGluは互換的に使用される。
【0149】
Z
2は、好適には、γGlu、βAsp、D、E、K、Orn、S、T、A、βAla、G、P、V、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gab、又はAibから選択される化合物の1〜6残基の配列、又はそれらの対応するD型、5−アミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノニル、9−アミノノナノイル、及び10−アミノデカノイル、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Peg3)、11−アミノ−3,6,9−トリオキサウンデカン酸(Peg4)又は(ピペラジン−1−イル)−カルボン酸である。
【0150】
例えば、Z
2は、以下であるか又は含み得る:
[γGlu];
[γGlu][Peg3][Peg3]−;
[(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3][Peg3];
[γGlu]−G−[γGlu];
[γGlu]−K−[γGlu];
[γGlu]−KG−[γGlu];又は
[γGlu]−G−[Peg3][γGlu][Peg3]。
【0151】
Z
2は、アミド結合によって各側に適切に結合される。適切な原子置換を伴う他の適切な結合を用いることができ、例えば、スルフィンアミド、スルホンアミド、又はエステル結合、又はアミノ、エーテル、又はチオエーテル結合が考えられる。
【0152】
換言すれば、いくつかの態様では、親油性基Φは、Z
1−又はZ
1−Z
2−であり、ここで、
Z
1は、A−C
12−22アルキレン−(CO)−であり;
AはH又はCOOHであり、アキレンは直鎖又は分枝鎖であり得、そして飽和又は不飽和であり得、そして任意にフェニレン又はピペラジニレン部分をその長さに組み込むことができる;
Z
2は、γ−Glu、βAsp、D、E、K、Orn、S、T、A、β−Ala、G、P、V、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gab、又はAibから選択される化合物の残基の1〜6個の配列、又はそれらの対応するD型、5−アミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノニル、9−アミノノナノイル、及び10−アミノデカノイル、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Peg3)、11−アミノ−3,6,9−トリオキサウンデカン酸(Peg4)又は(ピペラジン−1−イル)−カルボン酸、例えば以下から選択されるリンカーの配列である:
[Glu]、
[γGlu][Peg3][Peg3]−;
[(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3][Peg3];
[γGlu]−G−[γGlu];
[γGlu]−K−[γGlu];
[γGlu]−KG−[γGlu];及び
[γGlu]−G−[Peg3][γGlu][Peg3]。
【0153】
親油性置換基がコンジュゲートされるアミノ酸側鎖は、典型的には、エステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミド又はスルホンアミドをスペーサー又は親油性置換基で形成するためのカルボキシ、ヒドロキシル、チオール、アミド又はアミン基を含む。アミド結合が特に好ましく、従って、アミノ酸はその側鎖にアミン基を有する任意のアミノ酸であってもよいが、他の官能基を有する側鎖が考えられることは明らかである。従って、アミノ酸側鎖は、Glu、Lys、Ser、Cys、Dbu、Dpr又はOrn残基の側鎖であり得る。例えば、Lys、Glu又はCys残基の側鎖であってもよい。2つ以上の側鎖が親油性置換基を有する場合、それらは、それらの残基から独立して選択され得る。
【0154】
典型的には、アミノ酸側鎖はLys残基の側鎖である。
【0155】
親油性部分Z
1及びスペーサーZ
2を含む親油性置換基の例を以下の式に示す。
【0157】
ここで、Lys残基の側鎖はアミド結合を介してγGluスペーサー(Z
2)に共有結合的に結合している。ヘキサデカノイル基(Z
1)はアミド結合を介してγGluスペーサーに共有結合している。Lys残基にコンジュゲートされた親油性部分とスペーサーのこの組み合わせは、例えば、特定の化合物の式で示される場合、短手表記K(ヘキサデカノイル−γGlu)によって参照され得る。γGluはイソグルタミン酸とも呼ばれ、ヘキサデカノイル基はパルミトイル基と呼ばれる。したがって、表記法(ヘキサデカノイル−γGlu)は、例えばPCT/GB2008/004121で使用される表記法(isoGlu(Palm))又は(isoGlu(パルミトイル))と等価であることは明らかであろう。
【0158】
別のZ
1基は、以下に例示するように、式HOOC−(CH
2)
12−22−COOHの長鎖飽和α,ω−ジカルボン酸から誘導される。
【0160】
ここで、Lys残基の側鎖はアミド結合を介してγGluスペーサー(Z
2)に共有結合的に結合している。15−カルボキシペンタデカノイル基(Z
1)は、アミド結合を介してγGluスペーサーに共有結合しており、Lys残基に結合した親油性部分とスペーサーのこの組み合わせは、例えば、特定の化合物の式で示される場合、短手表記K(15−カルボキシペンタデカノイル−γ−Glu)によって参照され得る。γGluはイソグルタミン酸とも呼ばれる。
【0161】
特定の好ましいΦ基(Z
1−及びZ
1−Z
2−)は、以下を含む:
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル];
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu]、
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3];
[19−カルボキシ−ノナデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3];
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル][(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3];
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu];
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]K[γGlu];
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]KG[γGlu];
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3];
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu]G[γGlu];
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル];
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]
[19−カルボキシ−ノナデカノイル][γGlu]G[γGlu];及び
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3]。
【0162】
Φ基(Z
1−及びZ
1−Z
2−)の例示的構造を以下に示す。波線はペプチド(アミノ酸側鎖、N末端窒素、又はC末端炭素)への結合を示す。
【0173】
当業者は、本発明の文脈で使用される化合物を調製するための適切な技術をよく知っているであろう。適切な化学の例については、WO98/08871、WO00/55184、WO00/55119、Madsen et al., J. Med. Chem. 50:6126-32 (2007)及びKnudsen et al., J. Med Chem. 43:1664-1669 (2000)参照、本明細書に参考として援用される。
【0174】
いくつかの実施形態において、コンプスタチン類似体は、コンプスタチン様配列の1、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は13位、すなわちX1〜X13位に対応する1つ以上の位置でアミノ酸に結合した上述の親油性基Φを有する。
【0175】
ある実施形態において、コンプスタチン類似体は、X1、X11、又はX13位に対応する1以上の位置のアミノ酸、又はR1もしくはR2内のアミノ酸、又はY1基としてのN−末端に結合した、上記のような親油性置換基を有する。
【0176】
ペプチドのC末端アシル化又は脂質化のために、よく確立された接合戦略が開発されている。例えば、そのような抱合は、クリック化学(すなわち、Cu(I)によって触媒される生体直交性アジド−アルキン抱合反応)によって、又はペプチド化学の当業者に公知の他の抱合戦略によって行うことができる。
【0177】
コンプスタチン類似体は、以下の配列のうちの1つを含み得る:
IC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGKHRC(1)T
IC(1)IWQDWGSHRC(1)T
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T
IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)E
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGDHRC(1)T
IC(1)IWQDWGRHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
【0178】
SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE
EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK
GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG
FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE
EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T
IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES
{d}YIC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]AHRC(1)−[N−Me−Ile]
EGSAIC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TE
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
【0179】
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TESGA
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
{d}YFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)SEA
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)ES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA
GEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
GE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
{d}Y[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA。
【0180】
例えば、コンプスタチン類似体は、以下であり得る:
Ac−IC(1)IWQDWGAHRC(1)T−NH2(化合物1)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物2)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物3)
Ac−IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T−NH2(化合物4)
Ac−IC(1)IWQDWGKHRC(1)T−NH2(化合物5)
Ac−IC(1)IWQDWGSHRC(1)T−NH2(化合物6)
Ac−IC(1)IWQKWGEHRC(1)T−NH2(化合物7)
Ac−IC(1)IWQKWGAHRC(1)TGAES−NH2(化合物8)
Ac−YC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物9)
Ac−ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物10)
Ac−[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物11)
Ac−IC(1)IWQDWGAHRC(1)E−NH2(化合物12)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]−NH2(化合物13)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物14)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物15)
Ac−IC(1)IWQEWGEHRC(1)T−NH2(化合物16)
Ac−IC(1)IWQDWGDHRC(1)T−NH2(化合物17)
Ac−IC(1)IWQDWGRHRC(1)T−NH2(化合物18)
Ac−IC(1)IWQDWGAHSC(1)T−NH2(化合物19)
Ac−IC(1)IWQDWGEHSC(1)T−NH2(化合物20)
【0181】
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)S−NH2(化合物21)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)E−NH2(化合物22)
Ac−FC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物23)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物24)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物25)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物26)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物27)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物28)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物29)
Ac−EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物30)
Ac−ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物31)
Ac−SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物32)
Ac−EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物33)
Ac−EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物34)
Ac−EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物35)
Ac−ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物36)
Ac−KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE−NH2(化合物37)
Ac−EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP−NH2(化合物38)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK−NH2(化合物39)
Ac−GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物40)
【0182】
Ac−SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物41)
Ac−SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−NH2(化合物42)
Ac−FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE−NH2(化合物43)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE−NH2(化合物44)
Ac−EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物45)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGAHRC(1)T−NH2(化合物46)
Ac−IC(1)IWQDWGAHRC(1)TGAES−NH2(化合物47)
H−{d}YIC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]AHRC(1)[N−Me−Ile]−NH2(化合物48)
Ac−EGSAIC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物49)
Ac−EGSAIC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物50)
Ac−IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物51)
Ac−IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物52)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物53)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物54)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物55)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物56)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物57)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物58)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物59)
Ac−EGSAFC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物60)
【0183】
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物61)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物62)
Ac−FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物63)
Ac−FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物64)
Ac−YC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物65)
Ac−YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物66)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物67)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS−NH2(化合物68)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TESGA−NH2(化合物69)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物70)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物71)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES−NH2(化合物72)
H−{d}YFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES−NH2(化合物73)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES−NH2(化合物74)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物75)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物76)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA−NH2(化合物77)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物78)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物79)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物80)
【0184】
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物81)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物82)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物83)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)SEA−NH2(化合物84)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)ES−NH2(化合物85)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA−NH2(化合物86)
Ac−GEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物87)
Ac−GE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物88)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA−NH2(化合物89)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物90)
H−{d}Y[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物91)。
【0185】
あるいは、コンプスタチン類似体は、以下の配列のうちの1つを含み得る:
[K
*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物100)
ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K
*](化合物113)
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−[K
*](化合物134)
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG[K
*](化合物101)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K
*]C(1)[Sar]E(化合物103)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−[K
*](化合物104)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K
*](化合物109)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−[K
*](化合物110)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−[K
*](化合物111)
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K
*](化合物102)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K
*](化合物92)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−[K
*](化合物94)
SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−[K
*](化合物105)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*](化合物119)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物123)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−[K
*](化合物129)
【0186】
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−[K
*](化合物138)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−[K
*](化合物140)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物127)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−[K
*](化合物139)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−[K
*](化合物132)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]−[K
*](化合物136)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]E−[K
*](化合物137)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−[K
*](化合物130)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−[K
*](化合物142)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物126)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−[K
*](化合物133)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K
*](化合物135)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*](化合物120)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物124)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*](化合物112)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物117)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K
*](化合物114)
【0187】
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A−[K
*](化合物121)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*](化合物122)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物125)
EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E(化合物107)
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物99)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−[K
*](化合物143)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物144)
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−[K
*](化合物145)。
【0188】
例えば、コンプスタチン類似体は、以下の配列のうちの1つを含み得る:
Ac−[K
*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH
2(化合物100)
Ac−ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K
*]−NH
2(化合物113)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−[K
*]−NH
2(化合物134)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K
*]−NH
2(化合物101)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K
*]C(1)[Sar]E−NH
2(化合物103)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−[K
*]−NH
2(化合物104)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K
*]−NH
2(化合物109)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−[K
*]−NH
2(化合物110)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−[K
*]−NH
2(化合物111)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K
*]−NH
2(化合物102)
【0189】
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K
*]−NH
2(化合物92,93,95,96,98)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−[K
*]−NH
2(化合物94,97)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−[K
*]−NH
2(化合物105,106)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*]−NH
2(化合物119)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物123)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−[K
*]−NH
2(化合物129)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物138)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−[K
*]−NH
2(化合物140)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物127,128)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−[K
*]−NH
2(化合物139,141)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−[K
*]−NH
2(化合物132)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]−[K
*]−NH
2(化合物136)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]E−[K
*]−NH
2(化合物137)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−[K
*]−NH
2(化合物130,131)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE−[Peg3]ES−[K
*]−NH
2(化合物142)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE−[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物126)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−[K
*]−NH
2(化合物133)
【0190】
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K
*]−NH
2(化合物135)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*]−NH
2(化合物120)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物124)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*]−NH
2(化合物112,118)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物117)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K
*]−NH
2(化合物114,115,116)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A−[K
*]−NH
2(化合物121)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K
*]−NH
2(化合物122)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物125)
Φ−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH
2(化合物107,108)
Φ−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH
2(化合物99)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物143)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物144)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−[K
*]−NH
2(化合物145)。
【0191】
例えば、コンプスタチン類似体は、以下であり得る:
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu])−NH
2(化合物92)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物93)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物94)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K((15−カルボキシ−ペンタデカノイル)−[(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物95)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物96)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物97)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物98)
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH
2(化合物99)
Ac−[K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])]−GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH
2(化合物100)
【0192】
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu])−NH
2(化合物101)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物102)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−C(1)[Sar]E−NH
2(化合物103)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH
2(化合物104)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]KG[γGlu])−NH
2(化合物105)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物106)
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH
2(化合物107)
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH
2(化合物108)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物109)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物110)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK([γGlu]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu](peg3)(peg3))−NH
2(化合物111)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物112)
Ac−ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物113)
【0193】
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物114)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物115)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−K[γGlu])−NH
2(化合物116)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物117)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH
2(化合物118)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル−][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH
2(化合物119)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH
2(化合物120)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH
2(化合物121)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH
2(化合物122)
【0194】
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物123)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3[Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物124)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物125)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル)[γGlu]G[γGlu]])−NH
2(化合物126)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]−EGE−[Peg3][Peg3]−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物127)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([19−カルボキシ−ノナデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物128)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物129)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物130)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]−QDWGEHRC(1)TEGEGGG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物131)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]−QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物132)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物133)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物134)
【0195】
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−K([15−カルボキシ−hexadecanoyl][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物135)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH
2(化合物136)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu]])−NH
2(化合物137)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物138)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物139)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物140)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu])−NH
2(化合物141)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu])−NH
2(化合物142)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHR[C(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物143)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物144)
Ac−EF[C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH
2(化合物145)。
【0196】
先行技術で製造されたコンプスタチン類似体は、親ペプチドと比較して、すなわち、最大約99倍(Mallik, B. et al, 2005, 前掲;WO2004/026328)、及び最大約264(Katragadda et al., 2006, 前掲;WO2007/062249)の改善された活性を有することが示されている。
【0197】
本発明によれば、C3に結合するAc−コンプスタチンの生物学的及び物理化学的特性に関する情報が、親コンプスタチン類似体と比較して著しく改善された活性を有するコンプスタチン類似体を設計するために使用されている。
【0198】
好ましくは、コンプスタチン類似体は、Ac−コンプスタチンよりも大きな活性、例えば、Ac−コンプスタチンよりも少なくとも10倍高い活性、少なくとも20倍高い活性、少なくとも30倍高い活性を有する。他の実施形態では、類似体は、実施例に記載されたアッセイを利用する場合と比較して、Ac−コンプスタチンよりも少なくとも40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150倍以上の活性を有する。
【0199】
本発明の化合物は、通常、コンプスタチンのVal3に対応する位置にイソロイシンの代わりにバリンを有する他の点で同一の化合物よりも大きな活性を有する。
【0200】
コンプスタチン類似体は、C3及び/又はC3bに結合することができ、補体カスケードの阻害活性化、特にC3の下流、例えば、C3コンバターゼによるC3の切断を阻害することにより活性化することができる。
【0201】
コンプスタチン類似体はまた、典型的には、補体駆動性溶血を阻害することができる。補体誘発性溶血は、典型的には、第一の哺乳動物種(例えば、ヒト血清)由来の血清を第二の哺乳動物種(例えば、ヒツジ又は他の適切な種)由来の赤血球(赤血球;RBC)と接触させることによって、典型的には、赤血球に結合することができる哺乳動物免疫グロブリンの存在下で、(「溶血アッセイ」において)評価される。血清中の補体は細胞結合免疫グロブリンによって活性化され、赤血球の溶血、すなわち溶血を引き起こす。免疫グロブリンは、第1の種からのものであってもよく、又は、第1の種からの補体を活性化することができる限り、第3の哺乳動物種からのものであってもよい。
【0202】
このようなアッセイにおいて、試験化合物は、典型的には、血清が赤血球と接触する前に、血清と予めインキュベートされる。赤血球はまた、血清と接触する前に、免疫グロブリンと予めインキュベートされてもよい。
【0203】
以下の実施例では、ヒト血清を試験化合物と共に予めインキュベートし、ヒツジ赤血球を、血清及び赤血球を合わせる前に、ヒツジ赤血球に対するウサギ抗血清と共に予めインキュベートする。
【0204】
したがって、コンプスタチン類似体の活性は、(1)C3タンパク質への結合、(2)C3bタンパク質への結合、(3)C3コンバターゼによる天然C3の切断の阻害、及び(4)補体系の活性化の阻害から選択される1以上の生物学的活性に関連して決定することができる。
【0205】
したがって、本発明のコンプスタチン類似体は、コンプスタチンよりも高い親和性でC3又はC3bに結合し得る。例えば、それらは、Ac−コンプスタチンより少なくとも10倍低く、少なくとも20倍低く、又は少なくとも30倍低く、例えば、Ac−コンプスタチンより少なくとも40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、又は150倍低いKdを有し得る。Kdは、表面プラズモン共鳴(SPR)によって、例えば、実施例4に記載のアッセイを用いて決定することができる。
【0206】
本発明のコンプスタチン類似体は、典型的には、コンプスタチンのVal3に対応する位置でイソロイシンの代わりにバリンを有する他の点で同一の化合物よりも高い親和性(すなわち、より低いKd)でC3又はC3bと結合する。
【0207】
本発明のコンプスタチン類似体は、Ac−コンプスタチンよりも溶血を阻害する能力が高い可能性がある。例えば、それは、Ac−コンプスタチンより少なくとも40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、200、250、300、350、400、450、500倍低いAc−コンプスタチンのように、Ac−コンプスタチンより少なくとも10倍、少なくとも20倍、又は少なくとも30倍低いIC50による溶血を阻害し得る。
【0208】
本発明のコンプスタチン類似体は、コンプスタチンのVal3に対応する位置にイソロイシンの代わりにバリンを有する他の点で同一の化合物よりも、溶血を阻害する能力が一般的に高い(すなわち、低いIC
50)。
【0209】
好ましくは、本発明の化合物のインビトロ効果は、例えば実施例2に記載されたアッセイを用いて、溶血アッセイにおける古典的補体経路に対するそれらの阻害効果を測定することによって評価される。
【0210】
アシル化を有するコンプスタチン類似体は、アシル化を欠く他の点では同一の化合物よりも低い絶対活性を有し得るが、絶対活性の見かけ上の減少を相殺し得る延長したインビボ半減期を含むさらなる利点を有する。
【0211】
コンプスタチン類似体の合成
固相又は液相ペプチド合成方法によって本発明のコンプスタチン類似体を合成することが好ましい。この文脈では、WO98/11125、及び、とりわけ、Fields, G.B. et al., 2002, “Principles and practice of solid-phase peptide synthesis”. In: Synthetic Peptides (2nd Edition)及び本明細書の実施例を参照されたい。
【0212】
本発明によれば、本発明のコンプスタチン類似体は、例えば、以下を含む方法を含む、多くの方法で合成又は製造することができる:
(a)コンプスタチン類似体を固相又は液相ペプチド合成法により合成し、得られたコンプスタチン類似体を回収するか;又は
(b)前駆体ペプチドをコードする核酸構築物からの前駆体ペプチド配列を発現し、発現産物を回収し、そして前駆体ペプチドを修飾して本発明の化合物を得る。
【0213】
前駆体ペプチドは、例えば、1つ以上の非タンパク質性アミノ酸、例えば、Aib、Orn、Dap、1−Me−Trp、1−Nal、2−Nal、Sar、γGlu又はDabの導入によって、又は適切な末端基Y1及び/又はY2の導入によって修飾され得る。
【0214】
発現は、典型的には、前駆体ペプチドをコードする核酸から行われ、この前駆体ペプチドは、このような核酸を含む細胞又は無細胞発現系において行われ得る。
【0215】
固相又は液相ペプチド合成によって本発明の類似体を合成することが好ましい。この文脈において、WO98/11125、及び、とりわけ、Fields, GB et al., 2002, “Principles and practice of solid-phase peptide synthesis”. In: Synthetic Peptides (2nd Edition)及び本明細書の実施例が参照される。
【0216】
組換え発現のためには、前駆体ペプチドをコードする核酸断片を適切なベクターに挿入してクローニングベクター又は発現ベクターを形成する。ベクターは、適用の目的及びタイプに応じて、プラスミド、ファージ、コスミド、ミニ染色体、又はウイルスの形態であり得るが、特定の細胞において一時的にのみ発現される裸のDNAも重要なベクターである。好ましいクローニング及び発現ベクター(プラスミドベクター)は、自律的複製が可能であり、それにより、高レベル発現又は高レベル複製の目的で、高コピー数を可能にし、次のクローニングを可能にする。
【0217】
一般的に概説すると、発現ベクターは、5’→3’方向で機能可能な結合における以下の特徴を含む:核酸断片の発現を誘導するためのプロモーター、場合により、分泌を可能にするリーダーペプチドをコードする核酸配列(細胞外相、又は該当する場合、血漿中へ)、前駆体ペプチドをコードする核酸断片、及び場合によりターミネーターをコードする核酸配列。それらは、選択マーカー及び複製起点のような追加の特徴を含み得る。産生株又は細胞株において発現ベクターで操作する場合、ベクターが宿主細胞ゲノムに組み込むことができることが好ましい。当業者は、適切なベクターに非常に精通しており、それらの特定の要件に従って1つを設計することができる。
【0218】
本発明のベクターは、宿主細胞を形質転換して前駆体ペプチドを産生するために使用される。そのような形質転換された細胞は、核酸断片及びベクターの増殖に使用される細胞又は細胞株、及び/又は前駆体ペプチドの組換え生産に使用され得る。
【0219】
好ましい形質転換細胞は、微生物、例えば細菌[例えば、エシェリキア種(例えば、大腸菌)、バチルス種(例えば、枯草菌)、サルモネラ種、又はマイコバクテリウム(好ましくは非病原性、例えば、M.bovis BCG)、酵母(例えば、Saccharomyces cerevisiae、Pichia pastoris)、及び原生動物)である。あるいは、形質転換された細胞は、多細胞生物、すなわち、真菌細胞、昆虫細胞、藻類細胞、植物細胞、又は哺乳動物細胞などの動物細胞に由来することができる。クローニング及び/又は最適化された発現の目的のために、形質転換された細胞は、本発明の核酸断片を複製することができることが好ましい。核酸断片を発現する細胞は、本発明のペプチドの小規模又は大規模調製に用いることができる。
【0220】
形質転換された細胞によって前駆体ペプチドを生成する場合、発現産物が培地中に分泌されることは、必須ではないが、都合がよい。
【0221】
医学的状態
広い実施形態において、本発明は、薬剤として又は治療に使用するための本発明のコンプスタチン類似体を提供する。
【0222】
本明細書中に記載されるコンプスタチン類似体は、C3タンパク質への結合及び/又は補体活性化の阻害の生物学的活性を有する。一般に、本発明のコンプスタチン類似体は、補体系の過剰又は望ましくない活性化に関連する治療又は予防状態に使用することができる。補体は3つの異なる経路、すなわち古典経路、レクチン経路、代替経路を介して活性化される。3つの経路すべてに共通する主要な活性化事象は、補体系の中心タンパク質であるC3のC3コンバターゼによる活性化産物C3aとC3bへのタンパク質分解による切断である。これらの断片の生成は、C3b及びiC3bによる病原性細胞のオプソニン化を導き、この過程は、それらを食作用又はクリアランスに感受性にし、補体受容体との相互作用を介して免疫細胞の活性化をもたらす(Markiewski & Lambris, 2007, Am. J. Pathol., 171: 715-727)。標的細胞へのC3bの沈着はまた、新しいコンバターゼ複合体の形成を誘導し、それによって自己増幅ループを開始する。血漿と細胞表面に結合したタンパク質の集合体は、補体カスケードによる宿主細胞の自己攻撃を防ぐために、補体の活性化を注意深く調節する。本発明のコンプスタチン類似体の設計の基準点として使用される13アミノ酸の環状トリデカペプチドは、C3及び/又はC3bに結合することによって補体活性化を阻害し、C3転換酵素による天然C3の切断を妨げる。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明者らは、本発明のコンプスタチン類似体もこのように機能し、(1)C3タンパク質への結合、(2)C3bタンパク質への結合、(3)C3コンバターゼによる天然C3の切断の阻害、及び/又は(4)補体系の活性化の阻害から選択される1以上の生物学的活性を共有し得ると信じる。本発明のコンプスタチン類似体の生物学的活性は、溶血アッセイにおける古典的補体経路の阻害効果を測定することにより、例えば以下の実施例に示すプロトコールを用いて、インビトロで測定することができる。
【0223】
補体の過剰な活性化又は不適切な調節は、自己免疫疾患から炎症性疾患に至る多くの病的状態を引き起こし得る(Holers, 2003, Clin. Immunol., 107: 140-51; Markiewski & Lambris, 2007, 前掲; Ricklin & Lambris, 2007, Nat. Biotechnol., 25: 1265-75; Sahu et al., 2000, J. Immunol., 165: 2491-9)。これらの条件には、以下が含まれる:(1)補体活性化を阻害して、加齢性黄斑変性症、シュタルガルト病、歯周炎、糖尿病性網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、関節リウマチ、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、呼吸器障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性炎症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、肺炎、呼吸窮迫症候群(RDS−新生児及び成人)、鼻炎及び副鼻腔炎;細菌感染症、例えば、敗血症、様々な組織における虚血再灌流障害、心筋梗塞、アナフィラキシー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、化膿性汗腺炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、CHAPLE症候群、C3糸球体症候群、尿毒症症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、抗リン脂質抗体症候群を含む疾患又は状態の治療を促進する;又は(2)細胞もしくは固形臓器の移植中、又は人工臓器もしくはインプラントの使用中に発生する補体活性化を阻害する(例えば、細胞、臓器、人工臓器又はインプラントを本発明のペプチドでコーティング又は他の方法で処理することによる);又は(3)生理学的液体(血液、尿)の体外シャント中に発生する補体活性化を阻害する(例えば、液体がシャントされるチューブを本発明のコンプスタチン類似体でコーティングすることによる)。
【0224】
医薬組成物及び投与
さらなる実施形態において、本発明は、本発明によるコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を担体と共に含む組成物に関する。本発明の1つの実施形態において、組成物は医薬組成物であり、担体は薬学的に許容される担体である。本発明はまた、本発明によるコンプスタチン類似体、又はその塩及び/又は溶媒和物を担体、賦形剤又はビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。従って、本発明のコンプスタチン類似体、又はその塩若しくは溶媒和物、特に薬学的に許容されるその塩及び/又は溶媒和物は、保存又は投与のために調製され、かつ治療上有効量の本発明のコンプスタチン類似体、又はその塩若しくは溶媒和物を含む組成物又は医薬組成物として処方することができる。
【0225】
塩基で形成される適切な塩は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩のような金属塩を含む。
【0226】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、コンプスタチン類似体が薬学的に許容される酸付加塩の形態であるものである。
【0227】
当業者に明らかなように、本発明のコンプスタチン類似体化合物又はその医薬組成物の「治療有効量」は、特に、治療される対象(患者)の年齢、体重及び/又は性別に依存して変化するであろう。関連する可能性のある他の因子には、検討中の特定の患者の身体的特徴、患者の食事、任意の同時投薬の性質、使用される特定の化合物、特定の投与モード、所望の薬理学的効果、及び特定の治療適応が含まれる。これらの因子及びこの量を決定する際のそれらの関係は、医学分野において周知であるため、治療上有効な投与量レベルの決定、本明細書に記載される吸収不良及び/又は軽度の炎症を治療及び/又は予防及び/又は是正することの所望の結果を達成するのに必要な量、ならびに本明細書に開示される他の医学的適応の決定は、当業者の範囲内である。
【0228】
本明細書中で使用される場合、用語「治療的に有効な量」は、所与の状態又は病理学の症状を低減し、好ましくは、その状態又は病理学を有する個体における生理学的応答を正常化する量を指す。症状の軽減又は生理学的応答の正常化は、当該技術分野においてルーチンの方法を用いて決定することができ、与えられた状態又は病理学によって変化し得る。1つの態様において、1つ以上のコンプスタチン類似体又はその医薬組成物の治療有効量は、問題の状態又は病理学を伴わない個体において、測定可能な生理学的パラメーターを、パラメーターの実質的に同じ値(好ましくは30%以内、より好ましくは20%以内、さらにより好ましくは10%以内)に回復する量である。
【0229】
本発明の1つの実施形態において、本発明の化合物又は医薬組成物の投与は、より低い投与量レベルで開始され、投与量レベルは、関連する医学的適応を予防/治療する所望の効果が達成されるまで増加される。これは、治療上有効な量を定義するであろう。本発明のコンプスタチン類似体については、単独で又は医薬組成物の一部として、そのような活性コンプスタチン類似体のヒト用量は、約0.01pmol/kg〜500μmol/kg体重、約0.01pmol/kg〜300μmol/kg体重、0.01pmol/kg〜100μmol/kg体重、0.1pmol/kg〜50μmol/kg体重、1pmol/kg〜10μmol/kg体重、5pmol/kg〜5μmol/kg体重、10pmol/kg〜1μmol/kg体重、50pmol/kg〜0.1μmol/kg体重、100pmol/kg〜0.01μmol/kg体重、0.001μmol/kg〜0.5μmol/kg体重、0.05μmol/kg〜0.1μmol/kg体重であり得る。
【0230】
もちろん、患者の治療に最も適した治療用量及び治療レジメンは、治療される疾患又は状態、ならびに患者の体重及び他のパラメータに応じて変化する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、mg/kgの範囲での用量、及び治療のより短い又はより長い持続時間又は頻度は、代替及び古典的補体経路の統計的に有意な阻害などの治療的に有用な結果をもたらすことが期待される。ヒトの使用に最も適した投与量及び投与法は、本発明によって得られた結果に導かれ、適切にデザインされた臨床試験において確認され得る。
【0231】
有効な投与量及び治療プロトコールは、実験動物における低用量から開始し、次いで、効果をモニターしながら投与量を増加させ、同様に投与レジメンを系統的に変化させる従来の手段によって決定することができる。所与の対象に対する最適な投与量を決定する際に、臨床医によって多くの因子が考慮され得る。
【0232】
眼への局所送達のために、薬学的に許容される組成物は、塩化ベンジルアルコニウムのような保存剤の有無にかかわらず、等張pH調整無菌生理食塩水又は水中に製剤化することができる。あるいは、眼科用途のために、薬学的に許容される組成物は、ワセリンのような軟膏又は点眼剤として処方することができる。眼への局所投与方法には、例えば、脈絡膜注射、経強膜注射、又は強膜パッチの配置、選択的動脈カテーテル法、点眼薬又は眼軟膏、経網膜、結膜下球、硝子体内注射、脈絡膜上注射、サブテノン注射、強膜ポケット及び強膜切開注射を含む眼内投与、浸透圧ポンプなどが含まれる。薬剤はまた、代わりに、静脈内(IV)又は動脈内などの血管内投与で投与することもできる。脈絡膜注射と強膜パッチングでは、臨床医は鎮痛薬及び眼筋麻痺薬を含む適切な麻酔を開始した後、眼への局所アプローチを用いる。治療化合物を含有する針を対象の脈絡膜又は強膜に向け、無菌状態で挿入する。針が適切に位置決めされると、化合物は脈絡膜又は強膜のいずれか又は両方に注入される。これらの方法のいずれかを使用する場合、臨床医は、徐放性製剤又は長時間作用性製剤を選択することができる。したがって、治療に対する対象の忍容性及び反応に応じて、この処置を数ヵ月又は数年ごとにのみ繰り返すことができる。
【0233】
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために提供される。それらは、本発明を限定するものではなく例示することを意図している。
【実施例】
【0234】
実施例1:コンプスタチン類似体の合成
一般ペプチド合成
【0235】
【表1】
【0236】
機器及び合成戦略
ペプチドは、N−α−アミノ保護基として9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)及び側鎖官能性のための適切な共通保護基を使用する固相ペプチド合成方法に従って、CEMリバティーペプチド合成装置又はシンフォニーX合成装置のようなペプチド合成装置上でバッチ状に合成した。
【0237】
ポリマー支持体ベースのレジンとして、例えば、TentaGel(商標)Mを用いた。合成装置には、使用前にDMF中で膨潤させたレジンを充填した。
【0238】
カップリング
CEM自由ペプチド合成装置
Fmoc保護アミノ酸(4当量)の溶液を、カップリング試薬溶液(4当量)及び塩基溶液(8当量)と共にレジンに添加した。混合物を、マイクロ波ユニットによって70〜75℃に加熱し、5分間カップリングするか、又は加熱せずに60分間カップリングさせた。カップリング中に、窒素を混合物を通してバブリングした。
【0239】
シンフォニーXシンセサイザー
カップリング溶液を次の順序で反応容器に移した:アミノ酸(4当量)、HATU(4当量)、及びDIPEA(8当量)。カップリング時間は、特に明記しない限り、室温(RT)で10分であった。レジンをDMF(5×0.5分)で洗浄した。繰り返しカップリングの場合、カップリング時間は、全ての場合、室温で45分であった。
【0240】
脱保護
CEM自由ペプチド合成装置
Fmoc基を、DMF又は他の適切な溶媒中でピペリジンを用いて脱保護した。脱保護溶液を反応容器に添加し、混合物を30秒間加熱した。約40℃に達した反応容器を排出し、新鮮な脱保護溶液を加え、その後70〜75℃に3分間加熱し、反応容器から排出した後、レジンをDMF又は他の適切な溶媒で洗浄した。
【0241】
シンフォニーXシンセサイザー
Fmoc脱保護を、DMF中の40%ピペリジンを用いて2.5分間行い、同じ条件を用いて繰り返した。レジンをDMF(5×0.5分)で洗浄した。
【0242】
側鎖アシル化
アシル化(側鎖脂質化)の位置にFmoc−Lys(Dde)−OH又は直交側鎖保護基を有する別のアミノ酸を導入した。ライナーペプチドのN末端をAc又はBocで保護した。ペプチドをまだレジンに付着させている間、直交側鎖保護基を、2×15分間、NMP中で新しく調製したヒドラジン水和物(2〜4%)を用いて選択的に切断した。次いで、標準的なカップリング条件及び所望の構成ブロックとのFmoc−脱保護を用いて、保護されていないリジン側鎖を延長した。脂質化部分を最終段階として結合した。
【0243】
切断
乾燥したペプチドレジンをTFA及び適切なスカベンジャーで約2時間処理した。濾液の容量を減少させ、粗ペプチドをジエチルエーテルの添加後に沈殿させた。粗ペプチド沈殿物をジエチルエーテルで数回洗浄し、最後に乾燥した。
【0244】
粗ペプチドのHPLC精製
粗ペプチドを、5×25cmのGemini NX 5u C18 110Aカラムのようなカラムを備えた二元勾配適用のために、331/332ポンプの組合せを有するGilson GX−281のような従来のHPLC装置、及び緩衝液A(0.1%ギ酸水溶液)又はA(0.1%TFA水溶液)及び緩衝液B(0.1%ギ酸、90%MeCN、水溶液)又はB(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)の適切な勾配を有する流量20〜40ml/分を用いる画分コレクターを用いる分取逆相HPLC装置を用いて精製した。画分を分析用HPLC及びMSにより分析し、選択した画分をプールし、凍結乾燥した。最終生成物をHPLC及びMSにより特性評価した。
【0245】
酸化
粗直鎖状ペプチドの精製及び凍結乾燥後、このペプチドを0.1%TFA/水、アセトニトリル及び酢酸に透明溶液まで再溶解した。ペプチド溶液の濃度は、可溶化するペプチドの能力に依存して約1〜2mg/mlに維持した。ペプチド溶液を攪拌し、一方、ヨウ素のメタノール溶液(約1.5当量)をペプチド溶液がオレンジ色になるまで滴下した。10〜15分後、酸化を終え、無色のペプチド溶液になるまで、水中のアスコルビン酸溶液(1当量)で過剰のヨウ素を還元した。ペプチド溶液を分取HPLC精製前に水で希釈した。
【0246】
分析用HPLC
最終純度は、オートサンプラー、脱ガス装置、20μlフローセル及びクロメロンソフトウェアを備えた分析用HPLC(Agilent 1100/1200シリーズ)によって測定した。HPLCを、Kinetex 2.6μm XB−C18 100A 100×8.6mmカラムのような分析カラムを用いて、40℃で1.2ml/分の流量で操作した。化合物を検出し、215nmで定量した。緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)。
【0247】
質量分析
最終MS分析は、例えば、従来の質量分析法で測定した。Waters Xevo G2 TOF、ロック質量校正付きエレクトロスプレー検出器及びMassLynxソフトウェアを装備した。直接注入と、コマトグラムに規定されているように、15V(1TOF)、30V(2TOF)又は45V(3TOF)の円錐電圧を用いて、ポジティブモードで操作した。精度は5ppmで、典型的な分解能は15,000〜20,000であった。
【0248】
化合物No.24の合成:
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH
2
固相ペプチド合成は、標準的なFmoc化学を用いてSymphony X Synthesizer上で行った。使用前に、TentaGel S RAM(2.51g;0.23mmol/g)をDMF(20ml)中で膨潤させ、Fmoc−群を上記の手順に従って脱保護した。
【0249】
カップリング
配列に従って適切な保護されたFmoc−アミノ酸を、カップリング試薬としてHATUを用いて上記のようにカップリングした。全てのカップリングをR.T.で行った。
【0250】
脱保護
Fmoc脱保護は、上記の手順に従って実施した。
【0251】
固体支持体からのペプチドの切断
ペプチド−レジンをEtOH(3×10ml)及びEt
2O(3×10ml)で洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。このペプチドを、TFA/DODT(95/5;60ml、2時間;r.t)で処理することによりレジンから切断し、濾液の容量を減少させ、粗ペプチドをジエチルエーテルの添加後に沈殿させた。粗ペプチド沈殿物をジエチルエーテルで数回洗浄し、最終的に室温で一定重量まで乾燥して760mgの粗ペプチド生成物(純度〜30%)を得た。
【0252】
粗線状ペプチドのHPLC精製
粗ペプチドを、5×25cmのGemini NX 5u C18 110A、カラム及びフラクションコレクターを備えた二成分勾配適用のためのGilson GX−281と331/332ポンプの組み合わせを用いて分取逆相HPLCにより精製し、緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)勾配を用いて、47分で20%Bから45%Bの勾配で35ml/分で流し、分画を分析的HPLC及びMSにより分析し、関連する画分をプールし、上記のようにHPLC及びMSにより特徴付けられるように190mgの純度で190mgを得るために凍結乾燥した。計算された単同位体MW=2001.58であり、観測値は2001.81であった。
【0253】
粗線状ペプチドの酸化
190mgの精製直鎖状ペプチドを、水(65%)及びアセトニトリル(35%)中の220mlの0.1%TFAに透明な溶液になるまで溶解した。ヨウ素のメタノール溶液(2.2mL、約1.5当量)の間、ペプチド溶液を撹拌した。ペプチド溶液がオレンジ色になるまでヨウ素を滴加した。反応に続いて分析的HPLCを行ったが、すでに10〜15分後に酸化を完了した。無色のペプチド溶液が得られるまで、アスコルビン酸の水溶液(220μL、約1当量)を用いて、過剰なヨウ素を還元した。分取HPLCで精製する前に、ロータ蒸発によりペプチド溶液をわずかに還元した。
【0254】
酸化ペプチドのHPLC精製
粗ペプチドを、5×25cmのGemini NX 5u C18 110A、カラム及びフラクションコレクターを備えた二成分勾配適用のためのGilson GX−281と331/332ポンプの組み合わせを用いて分取逆相HPLCにより精製し、緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)勾配を用いて、47分で20%Bから45%Bの勾配で35ml/分で流し、画分を分析的HPLC及びMSにより分析し、関連画分をプールし、凍結乾燥して138mgを得、上記のようにHPLC及びMSにより特徴付けられるように、92%の純度を有する138mgを得た。計算された単一同位体MW=1999.83であり、観測値は1999.54であった。
【0255】
化合物119の合成
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH
2
固相ペプチド合成は、標準的なFmoc化学を用いてSymphony X Synthesizer上で行った。使用前に、TentaGel S RAM(3×約1.3g;0.22mmol/g)をDMF(3×10ml)中で膨潤させ、Fmoc−群を上記の手順に従って脱保護した。
【0256】
カップリング
配列に従って適切な保護されたFmoc−アミノ酸を、カップリング試薬としてHATUを用いて上記のようにカップリングした。すべてのカップリングをR.T.で行った。分岐部分の取り込みに使用したリジンを直交カップリングのためのFmoc−Lys(Dde)−OHとして取り込んだ。
【0257】
脱保護
Fmoc脱保護は、上記の手順に従って実施した。
【0258】
側鎖アシル化
ペプチドをレジンにまだ結合させている間、直交側鎖保護基(Dde)を、2×15分間、NMP中で新しく調製したヒドラジン水和物(2〜4%)を用いて選択的に切断した。保護されていないリジン側鎖をFmoc−Peg3−OHと二重結合させ、続いてFmoc−Glu−OtBu、Fmoc−Peg3−OH、Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Glu−OtBuと単一カップリングさせ、最後に標準カップリング条件を用いて脂肪酸部分17−カルボキシ−ヘプタデカン酸モノタート−ブチルエステルと単一カップリングさせた。
【0259】
固体支持体からのペプチドの切断
ペプチド−レジンをEtOH(3×15ml)及びEt
2O(3×150ml)で洗浄し、室温で一定重量まで乾燥させた。ペプチドをTFA/DODT(95/5;120ml、2時間;r.t.)で処理することによりレジンから切断した。濾液の容量を減少させ、粗ペプチドをジエチルエーテルの添加後に沈殿させた。粗ペプチド沈殿物をジエチルエーテルで数回洗浄し、最終的に室温で一定重量まで乾燥して粗ペプチド生成物2.36g(純度〜41〜48%)を得た。
【0260】
粗線状ペプチドのHPLC精製
粗ペプチドを、5×25cmのGemini NX 5u C18 110A、カラム及びフラクションコレクターを備えた二成分勾配適用のためのGilson GX−281と331/332ポンプの組み合わせを用いて分取逆相HPLCにより精製し、緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)勾配を用いて、47分間で30%Bから60%Bの勾配で35ml/分で流し、分画を分析的HPLC及びMSにより分析し、関連する画分をプールし、上記のようにHPLC及びMSにより特徴付けられるように、744mgの純度で744mgを得るために凍結乾燥した。計算した単同位体MW=3207.47であり、観測値は3207.32であった。
【0261】
粗線状ペプチドの酸化
744mgの精製直鎖状ペプチドを、水中0.1%TFA350ml、アセトニトリル150ml及び酢酸100mlに、透明溶液(総容量600ml)まで溶解した。ペプチド溶液を、ヨウ素のメタノール溶液(4.7mL、約1.5当量)中で撹拌しながら撹拌した。ペプチド溶液がオレンジ色になるまでヨウ素を滴加した。反応に続いて分析的HPLCを行ったが、すでに10〜15分後に酸化を完了した。無色のペプチド溶液が得られるまで、アスコルビン酸の水溶液(150μL、約1当量)を用いて、過剰なヨウ素を還元した。分取HPLCで精製する前に、ロータ蒸発によりペプチド溶液をわずかに還元した。
【0262】
酸化ペプチドのHPLC精製
粗ペプチドを、5×25cmのGemini NX 5u C18 110A、カラム及びフラクションコレクターを備えた二成分勾配適用のためのGilson GX−281と331/332ポンプの組み合わせを用いて分取逆相HPLCにより精製し、緩衝液A(0.1%TFA、水溶液)及び緩衝液B(0.1%TFA、90%MeCN、水溶液)勾配を用いて、47分で30%Bから60%Bの勾配で35ml/分で流し、分画を分析的HPLC及びMSにより分析し、関連する画分をプールし、上記のようにHPLC及びMSにより特徴付けられるように、91%の純度で510mgを得るために凍結乾燥した。計算された単同位体MW=3205.47であり、観測値は3205.23であった。
【0263】
【表2-1】
【0264】
【表2-2】
【0265】
【表2-3】
【0266】
【表2-4】
【0267】
【表2-5】
【0268】
【表2-6】
【0269】
【表2-7】
【0270】
実施例2:インビトロ溶血試験
方法
本発明の化合物のインビトロ効果は、溶血アッセイにおける古典的補体経路の阻害効果を測定することによって評価した。
【0271】
簡単に説明すると、本発明の化合物及び参照化合物をDMSOに溶解し、96ウェルプレート中の9点系列希釈としてTris/Caseinアッセイ緩衝液(10mM Tris、145mM NaCl、0.5mM MgCl
2、0.15mM CaCl
2、及び0.1%W/Vカゼイン、pH7.4に調整)中で希釈した。ウサギ抗ヒツジ赤血球抗血清(Complement Technology, Inc., TX, USA)で被覆した感作ヒツジ赤血球(RBC)をTris/カゼインアッセイ緩衝液で洗浄した。希釈化合物の各ウェルから50μLを、50μL希釈ヒト血清(Complement Technology, Inc., TX, USA)を含有する96ウェルプレートに添加し、室温で15分間インキュベートした。プロトコールを用いて最大溶血の70〜90%を得るために、各血清バッチについて血清希釈倍数を最適化した。次に、感作ヒツジ赤血球50μLを全ウェル(ウェル当たり107個)に添加した。37℃で穏やかに攪拌しながら30分間インキュベートした後、ウェル当たり50μLのTris STOP緩衝液(10mM EDTA、10mM Tris、pH7.4に調整した145mM NaCl)を添加することにより反応を停止した。次いで、遠心分離により赤血球を除去し、得られた上清を、405nmにおける吸光度により溶血について測定した。
【0272】
反応を正及び負の対照(溶媒)に対して正規化し、曲線フィッティングのための4パラメータロジスティック(4PL)非線形モデルを用いて濃度応答曲線からIC50を計算した。すべての値は、n=>2の独立した決定に基づいている。
【0273】
【表3】
【0274】
さらなる化合物を以下に示すように試験した。
【0275】
【表4-1】
【0276】
【表4-2】
【0277】
【表4-3】
【0278】
【表4-4】
【0279】
【表4-5】
【0280】
次の化合物の対は、それぞれが3位でのみ異なるが、バリンをイソロイシンで置換する効果が、種々のペプチド骨格配列を有する化合物で見られることを示している。
【0281】
【表5】
【0282】
3位のイソロイシンは、しばしばイソロイシンの「保存的」置換であると考えられる他の残基よりも優れていることも示された。
【0283】
【表6】
【0284】
血清中のC3濃度が高いため、C3に対して非常に高い親和性を有する化合物間を区別するために溶血アッセイを用いることは困難であろう。
【0285】
このような状況では、以下に記載するように、固定化C3を用いたSPR測定によって、C3に対する結合親和性のより正確な階層を決定することが可能であり得る。
【0286】
実施例3:溶解性試験
材料及び方法
10mg/mLにおける化合物の溶解度
化合物の溶解度は、pH4からpH7.5までのpH間の光散乱を測定することによって評価した。化合物をpH2.5又はpH10のH
2O中の20mg/mLの原液に溶解した。これらの原液を200mM緩衝溶液で1:1に希釈し、100mM緩衝液中の10mg/mL化合物の最終溶液に到達させた。検討した5つの条件は、(1)酢酸塩pH4.0、(2)酢酸塩pH5.0、(3)リン酸塩pH6.0、(4)リン酸塩pH7及び(5)リン酸塩pH7.5であった。
【0287】
これらの試料は、SpectraMax 190マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)における目視検査及び吸光度測定により溶解度を評価する前に、周囲温度で15分間平衡化した。
【0288】
目視検査
目視検査には、透明又は透明でないウェルについて96ウェルプレートを手動で確認することが含まれた。これに加えて、96ウェルプレートの写真を撮る。
【0289】
マイクロプレートリーダと光散乱
吸光度を、SpectraMax 190マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)中のUV透明96ウェルマイクロプレート中で、280nm、325nm、340nm及び360nmの4つの波長で測定した。化合物は325〜360nmでは吸収せず、したがって、これらの波長におけるシグナルは、増加したシグナルとして検出される可視又は可視下の粒子の存在を反射する光散乱の発現である。
【0290】
光散乱を純粋な緩衝液(100mM)からのシグナルに正規化し、化合物溶解度を良好(+)又は不良(−)と評価した。この基準は、目視検査と0.1AU以下の光散乱の組み合わせであり、0.1AU未満の値は、視覚的に透明な試料において良好である。
【0291】
化合物24の溶解性:
原液
化合物24を注意深く秤量し、pH2.5 H
2O−Clに溶解した。原液を周囲温度で15分間平衡化し、この時点で可視粒子は存在しなかった。各pH条件に対して200mM緩衝原液を調製した。
【0292】
溶解性試験:
溶解性試験のための製剤は、50μLの化合物24原液と50μLの緩衝原液を、2回ピペッティングすることにより穏やかに混合することにより作製した。これは、UV透明96ウェルマイクロプレート(Corning 96ウェルREF 3635)中の各緩衝液/pH条件に対して行われた。pH2.5 H
2O−Clを50μLと50μL緩衝原液とを混合することにより、化合物24を含まない参照試料を作製した。溶解性を評価する前に、プレートを蓋で覆い、周囲温度で15分間放置した。
【0293】
溶解度の測定:
溶解性は、各製剤の目視検査及び写真ボックスで撮影した写真により評価した。光散乱を、SpectraMax 190マイクロプレートリーダー(Molecular Devices)で280nm、325nm、340nm及び360nmで測定した。
【0294】
目視検査の結果、状態1、2及び3は雲状であり、状態2はさらに目に見える析出物を含んでいた。吸光度測定により、条件1、2、3のすべてが0.1AU閾値を超えていることが視覚的評価で確認された。このように、条件4及び5は、10mg/mL化合物24の溶解性について良好な条件であると考えられた。
【0295】
同様に、他の化合物の溶解度も試験した(表6)。
【0296】
【表7-1】
【0297】
【表7-2】
【0298】
【表7-3】
【0299】
実施例4:表面プラズモン共鳴(SPR)によるアフィニティー測定
方法
表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて、C3に対するそれらの結合親和性(Kd)に関してペプチドを特性化した。ヒトC3(Complement tech #A113c)を、10mMリン酸pH7.4、150mM NaCl、0.05%Tween20からなる緩衝液中の約3000共鳴ユニット(RU)の密度に標準アミンカップリングを用いて、CM5センサチップ(GE Healthcare)の個々のフローセル上に固定化した。
【0300】
相互作用実験には、Biacore T200(商標)装置(GE Healthcare)を用いて25℃でマルチサイクル実験アプローチを用いて実施した。ペプチドをpH7.4の10mM Tris緩衝液、150mMのNaCl及び0.05%のTween20からなる緩衝液中で30μL/分の流速で60〜120秒間、増加濃度系列(6〜8の異なる濃度)で注入した。これに続いて、最大10分間の解離期間を設けた。C3表面は、3M MgCl
2の45秒注入によってラン間で再生された。
【0301】
平衡解離定数Kdの計算のための会合及び解離速度を得るために、1:1のLangmuir結合モデルにデータを全体的に適合させることにより速度論プロファイルを分析する前に、センサグラムを二重参照(参照表面、ブランク)した。各ペプチドは、少なくとも3つの独立した実験で試験した。
【0302】
【表8-1】
【0303】
【表8-2】
【0304】
次の化合物の対は、3位でのみ異なるが、異なるペプチド骨格でバリンをイソロイシンで置換する効果を示している。
【0305】
【表9】
【0306】
実施例5:非ヒト霊長類(NHP)中の試験化合物のプロファイリング
健康な雄カニクイザル(Macaca fascicularis)に各被験物質を単回皮下投与した。化合物を、等張性のためにNaOHでpH7.5に調整した20mMリン酸塩及びマンニトール中に製剤化し、1840nmol/kgで投与した。各動物から、投与前、1、2、4、8、24、48、72、96及び120時間(10回のサンプリング)に、大腿静脈から血液を採取した。血液を血清分離チューブに集め、室温で凝固させた。試験管を遠心分離し、得られた血清をアリコートし、ドライアイス上でスナップ凍結し、分析まで名目上−80℃で保存した。すべてのNHP試験は、地域の倫理審査プロセスによる試験の承認を含め、動物福祉に関する法律及び規制に従って実施された。
【0307】
投与後の特定の時点でヒト以外の霊長類から分離された血清を、Svar Life Science(旧ユーロ診断AB、スウェーデン)の補体系代替経路WIESLAB(登録商標)キットを用いて、製造業者のプロトコールに従って、代替経路補体活性について分析した。簡単に説明すると、血清サンプル又は対照を緩衝液中で希釈し、第二経路の特異的活性化剤でコーティングしたマイクロタイターストリップ中でインキュベートした。ウェルを洗浄し、含まれた比色試薬を用いてC5b−9を形成した。405nmでの吸光度を測定した。代替補体経路の活性百分率を、各動物について、及び各動物の投与前活性(0時間)に対する時間点について、陰性対照を差し引いて算出した。これは化合物の薬理活性を反映する。
【0308】
代替経路WIESLAB(登録商標)キットの結果を
図1a〜fに示す。
図1aにおいて、非アシル化化合物61は、C3に対する高い親和性にもかかわらず、比較的短い作用持続時間を有した。非アシル化化合物Cp40(
図1b)及び化合物54(
図1e)についても同様である。対照的に、
図1b、1c、1d、1e及び1f中のアシル化化合物は、一般に、アシル化されていない化合物と比較して、低い親和性にもかかわらず、インビボでより長い持続性の薬理活性を有した。ペプチドのアシル化は一般にインビボ半減期を増加させることが知られているが、驚くべきことに、薬理学的有効性のインビボ持続時間がこの程度まで延長されることが分かった。
【0309】
薬物動態半減期(t1/2)を評価するため、固相抽出(SPE)及び液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS/MS)により試料調製後の全薬物化合物について、投与後の特定の時点でヒト以外の霊長類から分離した血清試料を類似体内部標準を用いて分析した。Phoenix WinNonlin 6.3の非コンパートメントアプローチを用いた薬物動態パラメータの計算には、血清中濃度の単回測定を用いた。血漿末端消失半減期(t1/2)はln(2)/λzとして決定した。ここで、λzは末期における対数濃度対時間プロファイルの対数線形回帰の勾配の大きさである。
【0310】
薬物動態(PK)データを表9に示す。
【0311】
【表10】
【手続補正書】
【提出日】2020年10月30日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−E−H−X11−C−X13−R2−Y2(式I)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、F、V、Y、1−Me−Trp、D−Trp、N−Me−Trp、1−For−Trp、1−Nal、2−Nal、5−Me−Trp、Bpa又は2−Iglであり;
X6は、E、K又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、S、E、F、H、K、Sar、G、I、D、N−Me−Ile又はN−Me−Thrであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル;又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表されるコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸残基の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項2】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−E−H−X11−C−X13−R2−Y2(式II)
[式中、
Y1は、水素、アセチル、又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、2−Nal、1−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、S、E、I、Sar、K、G又はN−Me−Ileであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表されるコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項3】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−E−H−X11−C−X13−R2−Y2(式III)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X11は、R、S又はKであり;
X13は、T、I、S、E、K又はSarであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項4】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式IV)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X13は、T、S、E又はSarであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列であり;
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、場合により、1つ以上のアミノ酸の側鎖に共有結合した親油性基Φを有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項5】
少なくとも1つの親油性基Φを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項6】
Y1又はY2が親油性基Φである、請求項5に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項7】
X1、X11又はX13位のアミノ酸残基の側鎖に連結された親油性基Φ、又はR1又はR2のアミノ酸残基を含む、請求項5又は請求項6に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項8】
前記アミノ酸残基がリジン残基である、請求項7に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項9】
親油性基Φを含まない、請求項1〜4のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項10】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式V)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X4は、W、Y、1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X13は、T、E又はSarであり;
Y2は、NH2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、A、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項1に記載のコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項11】
式:
Y1−R1−X1−C−I−[1−Me−Trp]−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式VI)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X6は、E又はDであり;
X13は、T、E又はSarであり;
Y2は、NH2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型、又はPeg3、Peg4、もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項10に記載のコンプスタチン類似体であって、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有する上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項12】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−X8−E−H−X11−C−X13−R2−Y2(式VIII)
[式中、
Y1は、水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、2−Nal、1−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X8は、G又はSarであり;
X11は、R、S又はK*であり;
X13は、T、S、E、I、Sar、K、G又はN−Me−Ileであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg 3、Peg4、又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基である]
で表される、請求項1に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し;
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体は、少なくとも1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項13】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−E−H−X11−C−X13−R2−Y2(式IX)
[式中、
Y1は、水素、アセチル、又は親油性基Φであり;
X1は、I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、Y、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X11は、R、S又はK*であり;
X13は、T、I、S、E、K又はSarであり;
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg 3、Peg4、又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項11に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体が、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項14】
式:
Y1−R1−X1−C−I−X4−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式X)
[式中、
Y1は,水素、アセチル又は親油性基Φであり;
X1は,I、Y、F又はSarであり;
X4は、W、V、1−Nal、2−Nal又は1−Me−Trpであり;
X6は、E又はDであり;
X13は、T、S、E又はSarであり;。
Y2は、NH2、OH又は親油性基Φであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、もしくはβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;もしくは8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項12又は請求項13に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がそのアミノ酸側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し;
コンプスタチン類似体が、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し;。
コンプスタチン類似体が、少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項15】
式:
Y1−R1−X1−C−I−[1−Me−Trp]−Q−X6−W−G−E−H−R−C−X13−R2−Y2(式XI)
[式中、
Y1は、水素又はアセチルであり;
X1は、Y又はFであり;
X6は、E又はDであり;
X13はT、E又はSarであり;
Y2は、NH2又はOHであり;
R1は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V又はSar、又はそれらの対応するD型から選択される1〜6個のアミノ酸残基の配列であり;
R2は、存在しないか、又はA、E、G、L、K、K*、F、P、S、T、W、Y、R、V、Sar、εLys、γGlu、βAsp、又はβAla、又はそれらの対応するD型;又はPeg3もしくはPeg4;又は8−アミノオクタノイル、又はそれらの誘導体から選択される1〜8個のアミノ酸残基の配列である]
で表される、請求項14に記載のコンプスタチン類似体であって、
*は、アミノ酸残基がその側鎖に共有結合した親油性基Φを有することを示し、
コンプスタチン類似体は、2位及び12位のシステイン残基間にジスルフィド結合を有し、
コンプスタチン類似体が少なくとも1つの親油性基Φ、例えば正確に1つの親油性基Φを含む上記類似体、又はその薬学的に許容される塩及び/又は溶媒和物。
【請求項16】
コンプスタチン類似体の13マーのペプチド部分(X1〜X13)が、以下:
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)T;
[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)E;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)S;
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)T;
FC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar];
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar];
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S;
IC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
IC(1)IWQDWGEHSC(1)T;
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T;
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar];
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar];
YC(1)I[2Nal]QDWGEHRC(1)T;
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T;
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar];及び
YC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]
から選択される配列を有する、請求項1〜15のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項17】
R1が、以下:{d}Y、EGSE、AGSE、SASE、EYSE、GSE、ASE、ESSA、KGSA、AKGE、ASGE、ASSE、ASES、GSAE、ESSE、ESGA、SEG、GES、ESS、EGSA、ESE、EGE、ESA、SAE、SGA、YLEA、GSA、KEK、EKG、ES、AE、TE、KE、GE、FE、YE、AS、SE、RS、SR、SA、GE、Y、S及びEから選択される配列を有する、請求項1〜16のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項18】
R1のアミノ酸側鎖に共有結合した親油性基Φを含む、請求項17に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項19】
R1が配列K*GSAを有する、請求項18に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項20】
R2が、以下:EGASGSG、EGAGSG、EGASAG、EGAGAG、EGESGSG、EGEGSG、EGESAG、EGEGAG、EK[γGlu]AK、EK[γGlu]A、EGEGG、EGAGG、EGESS、GAESK、EGAK、EGEK、EGG、EGK、EGKK、EGS、EK、EGA、EGAK、EK[γGlu]、EK[γGlu]−K、EGE[Peg3]、EGE[Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3]−K、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K、GESESE、GAESES、EGESES、EGESESK、EGE[Peg3]−ES、EGE[Peg3]−ESK、GESESE、EGE−[8−アミノオクタノイル]、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK、EGEGGG、EGEGGGK、EK[γGlu]GGG、EK[γGlu]GGGK、EGE−[8−アミノオクタノイル]−E、E[Peg3][Peg3]、E[Peg3][Peg3]−K、EA[Peg3][Peg3]、EA[Peg3][Peg3]−K、GAES、EYGS、EGYA、EAGS、EAKS、EKSA、ESGA、EGGS、EGGA、ESSG、ESAG、GEES、AEES、ESEG、AEGS、ESGS、SEGA、SEG、EGK、、ESG、EAG、GAE、EGEA、EGE、EA、E、S、GE、GEK、EG、EA、EKE又はEKPから選択される配列を有する、請求項1〜19のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項21】
R2のアミノ酸側鎖に共有結合した親油性基Φを含む、請求項20に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項22】
R2が、配列EK[γGlu]AK*、EGKK*、EK[γGlu]K*、EGE[Peg3]−K*、EGESESK*、EGE[Peg3]−ESK*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−K*、EGE−[8−アミノオクタノイル]−EK*、EGEGGGK*、EK[γGlu]GGGK*、EGE[Peg3][Peg3]−K*、EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K*、E[Peg3][Peg3]−K*、EA[Peg3][Peg3]−K*、GAESK*、EGAK*、EGEK*、EGK*、EGE[Peg3]−ESK*、GESESEK*、GEK*又はEK*を有する、請求項21に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項23】
以下:
IC(1)
IWQDWGEHRC(1)T
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)I[1MeTrp]QDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQKWGEHRC(1)T
YC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T
[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)IWQEWGEHRC(1)T
IC(1)
IWQDWGEHSC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)S
IC(1)IWQDWGEHRC(1)E
FC(1)IWQDWGEHRC(1)T
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T
SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE
EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE
KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE
EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK
GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG
FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE
EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E
IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE
EGSAFC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TE
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS
YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TESGA
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
{d}YFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)SEA
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)ES
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA
GEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA
GE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA
SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA
{d}Y[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA
から選択される配列を含む、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項24】
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物2)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物3)
Ac−IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)T−NH2(化合物4)
Ac−IC(1)IWQKWGEHRC(1)T−NH2(化合物7)
Ac−YC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物9)
Ac−ESSAYC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物10)
Ac−[Sar]C(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物11)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]−NH2(化合物13)
Ac−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物14)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物15)
Ac−IC(1)IWQEWGEHRC(1)T−NH2(化合物16)
Ac−IC(1)IWQDWGEHSC(1)T−NH2(化合物20)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)S−NH2(化合物21)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)E−NH2(化合物22)
Ac−FC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物23)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物24)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物25)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物26)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物27)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物28)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物29)
Ac−EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物30)
Ac−ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)T−NH2(化合物31)
Ac−SEIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物32)
Ac−EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物33)
Ac−EIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物34)
Ac−EGEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物35)
Ac−ESEIC(1)IWQDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物36)
Ac−KEKIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKE−NH2(化合物37)
Ac−EKGIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEKP−NH2(化合物38)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGK−NH2(化合物39)
Ac−GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物40)
Ac−SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物41)
Ac−SAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−NH2(化合物42)
Ac−FC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAE−NH2(化合物43)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]EGE−NH2(化合物44)
Ac−EGSAFC(1)IWQDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物45)
Ac−EGSAIC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物49)
Ac−EGSAIC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物50)
Ac−IC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物51)
Ac−IC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物52)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物53)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物54)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物55)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物56)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物57)
Ac−EGSAFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−NH2(化合物58)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物59)
Ac−EGSAFC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TE−NH2(化合物60)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物61)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物62)
Ac−FC(1)I[1−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物63)
Ac−FC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物64)
Ac−YC(1)I[2−Nal]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物65)
Ac−YC(1)IWQDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物66)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−NH2(化合物67)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEAGS−NH2(化合物68)
Ac−YC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TESGA−NH2(化合物69)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物70)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物71)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES−NH2(化合物72)
H−{d}YFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TGAES−NH2(化合物73)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]GAES−NH2(化合物74)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物75)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物76)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)TEA−NH2(化合物77)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物78)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物79)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物80)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物81)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物82)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物83)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)SEA−NH2(化合物84)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)ES−NH2(化合物85)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHKC(1)[Sar]EA−NH2(化合物86)
Ac−GEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物87)
Ac−GE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物88)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)TEA−NH2(化合物89)
Ac−SE[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EA−NH2(化合物90)
H−{d}Y[Sar]C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEA−NH2(化合物91)
である、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項25】
[K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物100)
ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*](化合物113)
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−[K*](化合物134)
EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*](化合物101)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E(化合物103)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−[K*](化合物104)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*](化合物109)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−[K*](化合物110)
EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−[K*](化合物111)
FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES[K*](化合物102)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*](化合物92)
IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−[K*](化合物94)
SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−[K*](化合物105)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*](化合物119)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物123)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−[K*](化合物129)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−[K*](化合物138)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−[K*](化合物140)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物127)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−[K*](化合物139)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−[K*](化合物132)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE−[8−アミノオクタノイル]−[K*](化合物136)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE−[8−アミノオクタノイル]−E−[K*](化合物137)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−[K*](化合物130)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−[K*](化合物142)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物126)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−[K*](化合物133)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K*](化合物135)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*](化合物120)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][K*](化合物124)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*](化合物112)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物117)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*](化合物114)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A[K*](化合物121)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA[K*](化合物122)
SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*](化合物125)
EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E(化合物107)
ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE(化合物99)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−[K*](化合物143)
SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E [Peg3][Peg3]−[K*](化合物144)
EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−[K*](化合物145)
から選択される配列を含む、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項26】
Ac−[K*]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物100)
Ac−ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*]−[NH2](化合物113)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−[K*]−[NH2](化合物134)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*]−[NH2](化合物101)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH[K*]C(1)[Sar]E−[NH2](化合物103)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−[K*]−NH2(化合物104)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*]−NH2(化合物109)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−[K*]−NH2(化合物110)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−[K*]−NH2(化合物111)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K*]−NH2(化合物102)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−[K*]−NH2(化合物92,93,95.96,98)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−[K*]−NH2(化合物94,97)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−[K*]−NH2(化合物105,106)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物119)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物123)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−[K*]−NH2(化合物129)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−[K*]−NH2(化合物138)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−[K*]−NH2(化合物140)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物127,128)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−[K*]−NH2(化合物139,141)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−[K*]−NH2(化合物132)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]−[K*]−NH2(化合物136)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]E−[K*]−NH2(化合物137)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−[K*]−NH2(化合物130,131)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−[K*]−NH2(化合物142)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物126)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−[K*]−NH2(化合物133)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−[K*]−NH2(化合物135)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物120)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物124)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物112,118)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物117)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−[K*]−NH2(化合物114,115,116)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A−[K*]−NH2(化合物121)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−[K*]−NH2(化合物122)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物125)
Φ−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物107,108)
Φ−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物99)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物143)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物144)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−[K*]−NH2(化合物145)
から選択される配列を含む、請求項25に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項27】
親油性基Φを含み、親油性基ΦがZ1−又はZ1−Z2−であり、
Z1は、A−C12−22アルキレン−(CO)−であり、ここで、AはH又はCOOHであり、アキレンは直鎖又は分枝鎖であり得、飽和又は不飽和であり得、場合によりフェニレン又はピペラジニレン部分をその長さに組み込むことができ;
Z2は、γ−Glu、E、K、Orn、S、T、A、β−Ala、G、P、V、V、L、I、Y、Q、N、Dapa、Gab、又はAibから選択される化合物の1〜6残基の配列、又はそれらの対応D型、5−アミノペンタノイル、6−アミノヘキサノイル、7−アミノヘプタノイル、8−アミノオクタノイル、9−アミノノナノイル、及び10−アミノデカノイル、8−アミノ−3,6−ジオキサオクタン酸(Peg3)、11−アミノ−3,6,9−トリオキサウンデカン酸(Peg4)及び(ピペラジン−1−イル)−カルボン酸から選択される化合物の1〜残基の配列である、請求項1〜8、12〜23、25又は26のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項28】
Z1が、
ドデカノイル、すなわちH−(CH2)11−(CO)−;
テトラデカノイル、すなわちH−(CH2)13−(CO)−;
ヘキサデカノイル、すなわちH−(CH2)15−(CO)−;
13−カルボキシトリデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)12−(CO)−;
15−カルボキシペンタデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)14−(CO)−;
17−カルボキシヘプタデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)16−(CO)−;
19−カルボキシノナデカノイル、すなわちHOOC−(CH2)18−(CO)−又は
21−カルボキシフェネイコサノイル、すなわちHOOC−(CH2)20−(CO)−
から選択される、請求項27に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項29】
Z2が、
[γGlu]、
[γGlu][Peg3][Peg3]−;
[(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3][Peg3];
[γGlu]G[γGlu];
[γGlu]K[γGlu];
[γGlu]KG[γGlu];又は
[γGlu]G[Peg3][γGlu][Peg3].
例えば、Z2は、以下を含み得るか、又は含み得る:
から選択される、請求項27又は28に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項30】
Z1−又はZ1−Z2−が、
15−カルボキシ−ペンタデカノイル;
15−カルボキシ−ペンタデカノイル[γGlu]−;
15−カルボキシ−ペンタデカノイル[γGlu][Peg3][Peg3]−;
19−カルボキシ−ノナデカノイル[γGlu][Peg3]−;
15−カルボキシ−ペンタデカノイル−[(ピペラジン−1−イル)−アセチル][Peg3];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]G[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]K[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]KG[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]G(Peg3)[γGlu]−(Peg3);
15−カルボキシ−ヘキサデカノイル[γGlu]G[γGlu];
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル;
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu]
19−カルボキシ−ノナデカノイル[γGlu]G[γGlu];及び
17−カルボキシ−ヘプタデカノイル[γGlu][Peg3][Peg3]
から選択される、請求項27〜29のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項31】
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物92)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物93)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物94)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K((15−カルボキシ−ペンタデカノイル)−[(Piperazine−1−yl)−acetyl][Peg3][Peg3])−NH2(化合物95)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物96)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物97)
Ac−IC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([19−カルボキシ−nonadecanoyl][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物98)
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−ESSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物99)
Ac−[K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−[γGlu][Peg3][Peg3])]GSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEGE−NH2(化合物100)
Ac−EGSAIC(1)IWQDWGEHRC(1)TEG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物101)
Ac−FC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物102)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEH−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−C(1)[Sar]E−NH2(化合物103)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])−NH2(化合物104)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]KG[γGlu])−NH2(化合物105)
Ac−SAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物106)
[15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物107)
[17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−EGSEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]E−NH2(化合物108)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物109)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物110)
Ac−EGSAYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu][Peg3][Peg3])]−NH2(化合物111)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])]−NH2(化合物112)
Ac−ASGEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu)−G[γGlu])−NH2(化合物113)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH2(化合物114)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGK−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH2(化合物115)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−K[γGlu])−NH2(化合物116)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物117)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物118)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物119)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物120)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEW[Sar]EHRC(1)[Sar]EK[γGlu]A−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[Peg3][γGlu]−[Peg3])−NH2(化合物121)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGA−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G−[Peg3][γGlu][Peg3])−NH2(化合物122)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物123)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物124)
Ac−SEYC(1)I[1−Me−Trp]QEWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物125)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物126)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K[(15−カルボキシ−ペンタデカノイル)[γGlu]G[γGlu]])−NH2(化合物127)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3]−[K[(19−カルボキシ−nonadecanoyl)[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物128)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGEGGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物129)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物130)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGEGGG−K([15−カルボキシ−ペンタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物131)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EK[γGlu]GGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物132)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEK[γGlu]GGG−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物133)
Ac−EFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)EGE−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物134)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TGAES−K([15−カルボキシ−hexadecanoyl][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物135)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物136)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[8−アミノオクタノイル]E−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物137)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]−G[γGlu])−NH2(化合物138)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル]−[γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物139)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGE[Peg3]ES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物140)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EGESES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物141)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)TEGE[Peg3]ES−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu])−NH2(化合物142)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHR[C(1)[Sar]EGE[Peg3][Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物143)
Ac−SEFC(1)I[1−Me−Trp]QDW[Sar]EHRC(1)[Sar]E[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物144)
Ac−EF[C(1)I[1−Me−Trp]QDWGEHRC(1)[Sar]EA[Peg3][Peg3]−K([17−カルボキシ−ヘプタデカノイル][γGlu]G[γGlu])−NH2(化合物145)
である、請求項1に記載のコンプスタチン類似体。
【請求項32】
請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、担体と混合して含む組成物。
【請求項33】
組成物が医薬組成物であり、担体が薬学的に許容される担体である、請求項32に記載の組成物。
【請求項34】
請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体、賦形剤又はビヒクルと混合して含む、医薬組成物。
【請求項35】
治療に使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項36】
補体活性化を阻害する方法で使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項37】
補体活性化を阻害することが、(1)C3タンパク質への結合、(2)C3bタンパク質への結合、及び/又は(3)C3コンバターゼによる天然C3の切断を阻害することから選択される1つ以上の生物学的活性を含む、請求項36に記載の使用のためのコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項38】
加齢性黄斑変性症、シュタルガルト病、歯周炎、糖尿病性網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、関節リウマチ、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、呼吸器障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性炎症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、肺炎、呼吸窮迫症候群(RDS−新生児及び成人)、鼻炎及び副鼻腔炎;細菌感染症、例えば、敗血症、様々な組織における虚血再灌流障害、心筋梗塞、アナフィラキシー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、化膿性汗腺炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、CHAPLE症候群、C3糸球体症候群、尿毒症症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎又は抗リン脂質抗体症候群の予防法又は治療法で使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又は薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項39】
細胞又は臓器移植中に起こる補体活性化を阻害する方法に使用するための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項40】
それを必要とする対象を治療するための補体活性化を阻害する方法であって、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を対象に投与し、それによって対象における補体活性化を阻害することを含む方法。
【請求項41】
対象が、加齢性黄斑変性症、シュタルガルト病、歯周炎、糖尿病性網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、関節リウマチ、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、呼吸器障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性炎症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、肺炎、呼吸窮迫症候群(RDS−新生児及び成人)、鼻炎及び副鼻腔炎;細菌感染症、例えば、敗血症、様々な組織における虚血再灌流障害、心筋梗塞、アナフィラキシー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、化膿性汗腺炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、CHAPLE症候群、C3糸球体症候群、尿毒症症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎又は抗リン脂質抗体症を有し、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体を対象に投与することを含む、請求項40に記載の方法。
【請求項42】
生理学的流体の体外シャント中の補体活性化を阻害するエクスビボ方法であって、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と生理学的流体とを接触させ、それによって補体活性化を阻害することを含む方法。
【請求項43】
補体活性化を阻害するための薬剤の製造における、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項44】
加齢性黄斑変性症、シュタルガルト病、歯周炎、糖尿病性網膜症、緑内障、ブドウ膜炎、関節リウマチ、脊髄損傷、脳卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癌、呼吸器障害、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性炎症、肺気腫、気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、結核、肺炎、呼吸窮迫症候群(RDS−新生児及び成人)、鼻炎及び副鼻腔炎;細菌感染症、例えば、敗血症、様々な組織における虚血再灌流障害、心筋梗塞、アナフィラキシー、発作性夜間ヘモグロビン尿症、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、化膿性汗腺炎、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、CHAPLE症候群、C3糸球体症候群、尿毒症症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎又は抗リン脂質抗体症を治療するための医薬の製造における、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンプスタチン類似体、又はその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【国際調査報告】