特表 2021-515770 抗ＩＬ−２３特異的抗体を用いたクローン病の治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-515770(P2021-515770A)

(43)【公表日】2021年6月24日

(54)【発明の名称】抗ＩＬ−２３特異的抗体を用いたクローン病の治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20210528BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20210528BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20210528BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20210528BHJP

   C07K 16/24 20060101ALN20210528BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 UZNA

   A61K39/395 N

   A61K39/395 T

   A61K45/00

   A61K31/519

   A61K31/573

   A61K9/08

   A61K47/18

   A61K47/26

   A61P1/04

   C12N15/13

   C07K16/24

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】87

(21)【出願番号】特願2020-546354(P2020-546354)

(86)(22)【出願日】2019年3月4日

(85)【翻訳文提出日】2020年10月28日

(86)【国際出願番号】IB2019051732

(87)【国際公開番号】WO2019171252

(87)【国際公開日】20190912

(31)【優先権主張番号】62/638,624

(32)【優先日】2018年3月5日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】509087759

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100149010

【弁理士】

【氏名又は名称】星川 亮

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】チャン，ダフン

(72)【発明者】

【氏名】アデドクン，オモニイ

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ヤン

(72)【発明者】

【氏名】スザペイリー，フィリップ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB13

4C076BB16

4C076CC16

4C076CC29

4C076DD09

4C076DD51

4C076DD68

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZA681

4C084ZB082

4C084ZB112

4C084ZB262

4C084ZC412

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB01

4C085BB41

4C085BB43

4C085BB50

4C085CC02

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE03

4C085EE05

4C085GG02

4C085GG04

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086DA10

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZA68

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

患者におけるクローン病を治療する方法は、初期静脈内投与量及び以降の皮下投与量で、ＩＬ−２３特異的抗体、例えば、グセルクマブを投与する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者におけるクローン病を治療する方法であって、前記患者にＩＬ−２３に対する抗体を投与することを含み、前記抗体は軽鎖可変領域及び重鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域は、
配列番号５０の軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列と、
配列番号５６のＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、
配列番号７３のＣＤＲＬ３アミノ酸配列と、を含み、
前記重鎖可変領域は、
配列番号５の重鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列と、
配列番号２０のＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、
配列番号４４のＣＤＲＨ３アミノ酸配列と、
を含む、方法。

【請求項2】

前記抗体が、初期静脈内投与量で、初期治療から４週間後には静脈内投与量で、初期治療から８週間後には静脈内投与量で、及び８週間の投与後には４週間又は８週間毎に皮下投与量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記静脈内投与量が、１２００ｍｇ、６００ｍｇ、及び２００ｍｇからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記皮下投与量が、１００ｍｇ又は２００ｍｇである、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記静脈内投与量が１２００ｍｇであり、前記皮下投与量が４週間毎に２００ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記静脈内投与量が６００ｍｇであり、前記皮下投与量が４週間毎に２００ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記静脈内投与量が２００ｍｇであり、前記皮下投与量が８週間毎に１００ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

前記患者が前記抗体に対する応答者であり、以下に示す臨床エンドポイント、すなわち
（ｉ）第１２週時点での、クローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコアにおけるベースラインからの変化であって、前記ＣＤＡＩスコアが、０〜約６００の範囲のスコアを有する８つの異なるクローン病関連変数に関する情報を収集することによって評価され、経時的な減少が、疾患活動性の改善を示す、変化；
（ｉｉ）１５０ポイント未満（＜）のＣＤＡＩとして定義される、第１２週時点での臨床寛解；
（ｉｉｉ）ＣＤＡＩスコアのベースラインから１００ポイント以上（＞＝）の減少、又はＣＤＡＩスコア１５０未満であるとして定義される、第１２週時点での臨床応答；
（ｉｖ）平均１日排便回数（ＳＦ）及び腹痛（ＡＰ）スコアの１日平均値に基づいて定義される、第１２週時点での患者報告アウトカム（ＰＲＯ）−２寛解；
（ｖ）前記ＣＤＡＩスコアと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）又は便中カルプロテクチンのベースラインからの低減とに基づき、臨床応答を用い定義される、第１２週時点での臨床バイオマーカ反応；
（ｖｉ）クローン病の内視鏡スコア（Ｓｉｍｐｌｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＥＳ−ＣＤ）によって測定される、第１２週時点での内視鏡応答であって、全スコアが０〜５６の範囲である、５つの回腸結腸セグメントにわたる４つの内視鏡コンポーネントの評価に基づく、内視鏡応答；
（ｖｉｉ）ＣＤＡＩスコアが１５０未満であるとして定義される、第４８週時点の臨床寛解；
（ｖｉｉｉ）第１２週から第４８週までの間の全来診のほとんどに関してＣＤＡＩが１５０未満であるとして定義される、第４８週時点での永続的臨床寛解；
（ｉｘ）第４８週時点でＣＤＡＩスコアが１５０未満であり、かつ第４８週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される、第４８週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解；
（ｘ）平均１日排便回数（ＳＦ）及び腹痛（ＡＰ）スコアの１日平均値に基づいて定義される、第４８週目のＰＲＯ−２寛解であって、第１２週時点での疲労応答が患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）に基づき、Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａが、疲労の重症度を評価する７つの項目を含み、点数が高くなるほど疲労が強いことを示す、ＲＯ−２寛解；並びに
（ｘｉ）クローン病の内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）によって測定される第４８週時点での内視鏡応答、
を満たすものとして同定される、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

前記臨床エンドポイント（複数可）が、初期治療後８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間及び／又は週間で測定される、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記抗体が、前記医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物と、
０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０と、を含む組成中にあり、
希釈剤は標準状態の水である、
請求項７に記載の方法。

【請求項11】

クローン病を治療するために使用される１つ以上の追加の薬剤を前記患者に投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記追加の薬剤が、免疫抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、抗Ｂ細胞表面マーカ抗体、抗ＣＤ２０抗体、リツキシマブ、ＴＮＦ阻害剤、コルチコステロイド、及び共刺激調節剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記抗体が、配列番号１１６のアミノ酸配列の軽鎖可変領域と、配列番号１０６のアミノ酸配列の重鎖可変領域と、を含む、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は２０１８年３月５日出願の米国仮特許出願第６２／６３８６２４号の利益を主張するものである。上記出願の全容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出済みであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている配列表を含む。２０１９年３月１日に作成された上記のＡＳＣＩＩコピーの名称はＪＢＩ５１５３ＷＯＰＣ１ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔであり、そのサイズは７９，７４４バイトである。

【0003】

（発明の分野）
本発明は、ヒトＩＬ−２３タンパク質に結合する抗体でクローン病を治療する方法に関する。具体的には、これは、抗ＩＬ−２３特異的抗体及び特定の抗体医薬組成物、例えば、グセルクマブを投与するための投与レジメンに関する。

【背景技術】

【0004】

インターロイキン（ＩＬ）−１２は、それらのおおよその分子量のためにｐ３５及びｐ４０と表記される、２つのジスルフィド結合グリコシル化タンパク質サブユニットからなる、分泌されるヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ−１２は主に抗原提示細胞によって産生され、Ｔ細胞又はナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面上に発現される２鎖受容体複合体に結合することによって細胞性免疫を促進する。ＩＬ−１２受容体β−１（ＩＬ−１２Ｒβ１）鎖は、ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに結合し、ＩＬ−１２とその受容体との間の主要な相互作用を提供する。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ４リン酸化）及び受容体保有細胞の活性化を付与するのは、第２のレセプター鎖ＩＬ−１２Ｒβ２のＩＬ−１２ｐ３５ライゲーションである（Ｐｒｅｓｋｙら、１９９６）。抗原提示と並行するＩＬ−１２シグナル伝達は、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするＴヘルパー１（Ｔｈ１）表現型に向けてＴ細胞分化を引き起こすと考えられる（Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ，２００３）。Ｔｈ１細胞は、いくつかの細胞内病原体に対する免疫を促進し、補体結合性抗体アイソタイプを生成し、腫瘍免疫監視に寄与すると考えられる。したがって、ＩＬ−１２は、宿主防御免疫機構にとって重要な成分であると考えられる。

【0005】

ＩＬ−１２のｐ４０タンパク質サブユニットはまた、ｐ１９と表記される別個のタンパク質サブユニットと会合して、新たなサイトカインＩＬ−２３を形成し得ることが発見された（Ｏｐｐｍａｎら、２０００）。ＩＬ−２３も２鎖受容体複合体を通してシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットはＩＬ−１２とＩＬ−２３との間で共有されるため、その結果、ＩＬ−１２Ｒβ１鎖もＩＬ−１２とＩＬ−２３との間で共有されることになる。しかしながら、ＩＬ−２３特異的細胞内シグナル伝達（例えば、ＳＴＡＴ３リン酸化）、及びその後のＴ細胞によるＩＬ−１７産生を付与するのは、ＩＬ−２３受容体複合体ＩＬ−２３Ｒの第２の成分のＩＬ−２３ｐ１９ライゲーションである（Ｐａｒｈａｍら、２００２；Ａｇｇａｒｗａｌら、２００３）。最近の試験は、ＩＬ−２３の生物学的機能とＩＬ−１２の生物学的機能とは、これら２つのサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、異なることを示した（Ｌａｎｇｒｉｓｈら、２００５）。

【0006】

抗体によるＩＬ−１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（multiple sclerosis、ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）真性糖尿病、及びブドウ膜炎の動物モデルの治療において有効であるため、ＩＬ−１２及びＴｈ１細胞集団の異常な制御は、多くの免疫介在性疾患に関連付けられている（Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ，１９９５、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ，１９９９、Ｍａｌｆａｉｔ ｅｔ ａｌ，１９９８、Ｄａｖｉｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ，１９９８）。しかしながら、これらの試験は共有ｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方がインビボで中和された。したがって、ＩＬ−１２又はＩＬ−２３が疾患を介在していたかどうか、あるいは疾患の抑制を達成するために両方のサイトカインが阻害される必要があるかは明らかではない。最近の試験は、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウス又はＩＬ−２３の特異的抗体中和により、ＩＬ−２３阻害が抗ＩＬ−１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを確認した（Ｃｕａら、２００３、Ｍｕｒｐｈｙら、２００３、Ｂｅｎｓｏｎら、２００４）。したがって、免疫介在性疾患におけるＩＬ−２３の特異的な役割に関する証拠が増加している。ＩＬ−１２経路を阻害することなくＩＬ−２３を中和することで、重要な宿主防御免疫機構に対して限定された影響を有する免疫介在性疾患の有効な療法を提供することができる。これは、現在の治療選択肢に対して有意な改善を表すであろう。

【0007】

現在、中程度から重度に活性なクローン病の治療に承認された３つのクラスの生物学的薬剤：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗薬療法（インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ）、インテグリン阻害剤（ナタリズマブ及びベドリズマブ）、及びＩＬ−１２／２３阻害剤（ウステキヌマブ）が存在する。生物学的薬剤の導入は、中程度から重度に活性なクローン病を有する患者の臨床管理を有意に改善したが、対象患者集団のうちかなりの割合が応答しないか、又は経時的に応答を失う。承認された生物学的薬剤に対する利用可能なデータの総説は、特に、過去に生物学的治療に失敗した患者間での、長期的な寛解の達成及び維持における満たされていない必要性を強調している。全治療患者（すなわち、評価された試験の第０週時点で無作為化されたすべての患者）において、生物学的薬剤に対する忍容性がない又は失敗（ＢＩＯ失敗）を示す集団における１年時の推定臨床寛解率は約２０％であり、従来療法に対する忍容性がない又は失敗（ＣＯＮ失敗）を示す集団においては２０％〜５０％の範囲である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

要約すると、新たな治療選択肢、特に、有効性バー（efficacy bar）を上昇させ、臨床寛解を達成及び維持する患者の割合を最大化する可能性を有する新規な作用機序を有する療法に対する、相当な医学的必要性が依然として満たされておらずに存在する。

【課題を解決するための手段】

【0009】

第１の態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３特異的抗体（ＩＬ−２３ｐ１９抗体とも呼ばれる）、例えばグセルクマブを、治療開始から治療開始後８週間までの初期静脈内導入用量で患者に投与することと、続いて、その後は１回用量の抗ＩＬ−２３特異的抗体を、４又は８週間おきに１回、例えば、０、４、８、１２若しくは１６、２０若しくは２４、２８若しくは３２、３６若しくは４０、４４又は４８週の時点で皮下投与することと、を含む、クローン病に罹患している対象の方法に関する。加えて、別の実施形態では、皮下処置は、治療開始から１４０週間継続する。

【0010】

一実施形態では、対象には、初期、初期投与から４週間後、及び初期投与から８週間後に１２００、６００、又は２００ｍｇの用量で抗ＩＬ−２３特異的抗体を静脈内投与し、初回治療の後、４４週間は４週間毎に１００又は２００ｍｇで抗ＩＬ−２３特異的抗体の皮下処置を続ける。

【0011】

別の態様では、本発明の方法で使用される組成物は、抗ＩＬ−２３特異的抗体を含む医薬組成物を含む。好ましい実施形態では、抗ＩＬ−２３特異的抗体は、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物；０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０からなる組成中のグセルクマブであり、希釈剤は標準状態の水である。

【0012】

一実施形態では、クローン病患者は、以下から選択される臨床エンドポイントにおいて有意な改善を達成した。
（ｉ）第１２週時点でのクローン病活動性指数（ＣＤＡＩ）スコアにおけるベースラインからの変化。ＣＤＡＩスコアは、０〜約６００の範囲のスコアを有する８つの異なるクローン病関連変数に関する情報を収集することによって評価される。経時的な減少は、疾患活動性の改善を示す。
（ｉｉ）ＣＤＡＩが１５０ポイント未満（＜）であるとして定義される、第１２週時点での臨床寛解。
（ｉｉｉ）ＣＤＡＩスコアのベースラインから１００ポイント以上（＞＝）の減少、又はＣＤＡＩスコア１５０未満であるとして定義される、第１２週時点での臨床応答。
（ｉｖ）平均１日排便回数（ＳＦ）及び腹痛（ＡＰ）スコアの１日平均値に基づいて定義される第１２週時点での患者報告アウトカム（ＰＲＯ）−２寛解。
（ｖ）ＣＤＡＩスコアと、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）又は便中カルプロテクチンのベースラインからの低減とに基づき、臨床応答を用いて定義される、第１２週時点での臨床バイオマーカー反応。
（ｖｉ）クローン病の内視鏡スコア（Ｓｉｍｐｌｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）（ＳＥＳ−ＣＤ）によって測定される第１２週時点での内視鏡応答。ＳＥＳ−ＣＤは、全スコアが０〜５６の範囲である、５つの回腸結腸セグメントにわたる４つの内視鏡コンポーネントの評価に基づく。
（ｖｉｉ）ＣＤＡＩスコアが１５０未満であるとして定義される、第４８週時点での臨床寛解。
（ｖｉｉｉ）第１２週から第４８週までの間の全訪問のほとんどに関してＣＤＡＩが１５０未満であるとして定義される、第４８週時点での永続的臨床寛解。
（ｉｘ）第４８週時点でのＣＤＡＩスコアが１５０未満であり、かつ第４８週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される、第４８週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解。
（ｘ）平均１日排便回数（ＳＦ）及び腹痛（ＡＰ）スコアの１日平均値に基づいて定義される、第４８週目のＰＲＯ−２寛解。患者報告アウトカム測定情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）に基づく第１２週時点での疲労応答。Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａは、疲労の重症度を評価する７つの項目を含み、より高い点数はより高い疲労を示す。
（ｘｉ）クローン病の内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）によって測定される第４８週時点での内視鏡応答。

【0013】

本発明の別の態様では、医薬組成物は、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０からなる組成中に（ｉ）配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、（ｉｉ）配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、を含むグセルクマブＣＤＲ配列を有する単離された抗ＩＬ−２３特異的抗体を含み、希釈剤は標準状態の水である。

【0014】

本発明の方法の別の態様は、医薬組成物の７．９％（ｗ／ｖ）のスクロース、４．０ｍＭのヒスチジン、６．９ｍＭのＬ−ヒスチジン一塩酸塩一水和物、０．０５３％（ｗ／ｖ）のポリソルベート８０からなる組成中に、配列番号１０６のグセルクマブ重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号１１６のグセルクマブ軽鎖可変領域アミノ酸配列と、を有する単離された抗ＩＬ−２３特異的抗体を含む医薬組成物を投与することを含み、希釈剤は標準状態の水である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本明細書で使用するとき、クローン病に罹患している対象の治療方法は、単離された、組み換えられた、及び／又は合成の抗ＩＬ−２３特異的ヒト抗体、及び診断用組成物及び治療組成物、方法、並びに装置を含む。

【0016】

本明細書で使用するとき、「抗ＩＬ−２３特異的抗体」、「抗ＩＬ−２３抗体」、「抗体部分」若しくは「抗体断片」、及び／又は「抗体バリアント」等は、本発明の抗体の中に組み込むことができる、重鎖若しくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、重鎖若しくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域、又はこれらの任意の部分、あるいはＩＬ−２３受容体又は結合タンパク質の少なくとも一部分などであるがこれらに限定されない、免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。かかる抗体は、場合により、特異的リガンドに更に影響を及ぼし、限定するものではないが、例えば、かかる抗体は、インビトロで、その場で、かつ／又はインビボで、少なくとも１つのＩＬ−２３活性若しくは結合、又はＩＬ−２３受容体活性若しくは結合を、調節、減少、増加、中和、刺激、軽減、緩和、遮断、阻害、抑止、及び／又は干渉する。非限定的な例として、本発明の好適な抗ＩＬ−２３抗体、特定の部分、又はバリアントは、少なくとも１つのＩＬ−２３分子、又はその特定の部分、バリアント、若しくはドメインに結合することができる。好適な抗ＩＬ−２３抗体、特定の部分、又はバリアントはまた、場合により、ＲＮＡ、ＤＮＡ又はタンパク質合成、ＩＬ−２３放出、ＩＬ−２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ−２３開裂、ＩＬ−２３活性、ＩＬ−２３産生及び／又は合成などが挙げられるがこれらに限定されないＩＬ−２３活性又は機能のうちの少なくとも１つに影響を及ぼし得る。

【0017】

用語「抗体」は、更に、抗体模倣薬を含む、あるいは単鎖抗体及びその断片などといった抗体の構造及び／若しくは機能を模倣する抗体の部分若しくはその特定断片若しくは一部を含む、抗体、その消化断片、特定部分、及びバリアントを包含すること意図する。機能断片としては、哺乳動物のＩＬ−２３に結合する抗原結合断片が挙げられる。例えば、Ｆａｂ（例えば、パパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えば、ペプシン消化及び部分的還元による）、及びＦ（ａｂ’）_２（例えば、ペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えば、プラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えば、ペプシン又はプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えば、ペプシン消化、部分的還元、及び再集合による）、Ｆｖ又はｓｃＦｖ（例えば、分子生物学的技術による）断片が挙げられるがこれらに限定されない、ＩＬ−２３又はその部分に結合可能な抗体断片が、本発明に包含される（例えば、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照）。

【0018】

このような断片は、当該技術分野において既知であるような、及び／又は本明細書に記載のような、酵素による切断、合成又は組み換え技術により生成できる。抗体はまた、１つ以上の終止コドンが天然の終止部位の上流に導入されている抗体遺伝子を用いて、種々の切断型で生成できる。例えば、Ｆ（ａｂ’）_２重鎖部をコードする遺伝子の組み合わせは、重鎖のＣ_Ｈ１ドメイン及び／又はヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を含むよう設計することができる。抗体の様々な部分を従来技術により化学的に結合でき、又は遺伝子工学技術を用いて隣接するタンパク質（contiguous protein）として調製できる。

【0019】

本明細書で使用するとき、用語「ヒト抗体」は、タンパク質の実質的にすべての部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク、Ｃ_Ｌ、Ｃ_Ｈドメイン（例えば、Ｃ_Ｈ１、Ｃ_Ｈ２、Ｃ_Ｈ３）、ヒンジ（Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ））が、ヒトにおいて実質的に非免疫原性であり、有する配列変化又は変異がごくわずかである抗体を指す。「ヒト抗体」はまた、ヒト生殖細胞系列型の免疫グロブリン配列に由来する抗体でも、又は厳密に一致する抗体であってもよい。ヒト抗体は、生殖細胞系列型免疫グロブリン配列にコードされていないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるランダムな若しくは部位特異的な変異の導入により、又はｉｎ ｖｉｖｏにおける体細胞突然変異により導入された変異）を含んでもよい。多くの場合、これは、ヒト抗体がヒトにおいて実質的に非免疫原性であることを意味する。ヒト抗体は、それらのアミノ酸配列の類似性に基づいたグループに分類されている。したがって、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖配列を有する抗体を、ヒト抗体を作り出すためのテンプレートとして選択することができる。同様に、名称に霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジー等）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター等）及び他の哺乳類を含む抗体は、かかる種、亜属、属、亜科、及び科の特異的抗体であることを示す。更に、キメラ抗体は、上記の任意の組み合わせを含み得る。このような変化又は変異は、場合により、及び好ましくは、改変していない抗体に比べて、ヒト又は他の種における免疫原性を保持するか又は低減させる。したがって、ヒト抗体は、キメラ抗体又はヒト化抗体とは異なる。

【0020】

ヒト抗体は、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン（例えば、重鎖及び／又は軽鎖）遺伝子を発現することができる、ヒト以外の動物、又は原核若しくは真核細胞により生成され得ることが指摘される。その上、ヒト抗体が単鎖抗体である場合、天然のヒト抗体では見られないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、重鎖の可変領域と軽鎖の可変領域とを接続する２〜約８個のグリシン又はその他のアミノ酸残基などのリンカーペプチドを含み得る。このようなリンカーペプチドはヒト由来のものと見なされる。

【0021】

また、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有するモノクローナルの、好ましくはヒト抗体又はヒト化抗体である、二重特異的抗体、異種特異的抗体、異種結合性抗体、又は類似の抗体を使用してもよい。この場合、結合特異性のうち一方は少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質に対するものであり、他方は任意の他の抗原に対するものである。二重特異的抗体の製造方法は、当該技術分野において既知である。従来、二重特異的抗体の組み換え体生成は、２種の免疫グロブリン重鎖−軽鎖対の共発現に基づくが、ここで２本の重鎖は異なる特異性を有する（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ、３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリン重鎖及び軽鎖の組み合わせはランダムであることから、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０種の異なる抗体分子の混合物を生成する可能性があり、当該分子のうち１種のみが正しい二重特異的構造を有する。正確な分子の精製（通常アフィニティクロマトグラフィー工程により行われる）はかなり面倒であり、生成物の収率は低い。同様の手順が、例えば、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第９３／０８８２９号、米国特許第６２１０６６８号、同第６１９３９６７号、同第６１３２９９２号、同第６１０６８３３号、同第６０６０２８５号、同第６０３７４５３号、同第６０１０９０２号、同第５９８９５３０号、同第５９５９０８４号、同第５９５９０８３号、同第５９３２４４８号、同第５８３３９８５号、同第５８２１３３３号、同第５８０７７０６号、同第５６４３７５９号、同第５６０１８１９号、同第５５８２９９６号、同第５４９６５４９号、同第４６７６９８０号、国際公開第９１／００３６０号、同第９２／００３７３号、欧州特許第０３０８９号、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １２１：２１０（１９８６）に開示されている。

【0022】

本発明の方法及び組成物に有用な抗ＩＬ−２３特異的抗体（ＩＬ−２３特異的抗体とも称される）（又はＩＬ−２３に対する抗体）は、ＩＬ−２３に対する高親和性結合、並びに任意選択的にかつ好ましくは低毒性を有することを任意選択的に特徴とし得る。具体的には、可変領域、定常領域、及びフレームワークなどの個々のコンポーネントが、個々に及び／又は集合的に、任意選択的にかつ好ましくは、低い免疫原性を有する、本発明の抗体、その特定された断片、又はバリアントが本発明において有用である。本発明で使用することができる抗体は、症状の測定可能な緩和並びに低い及び／又は許容できる毒性を備えて、長期間患者を治療する能力をもとに、任意に評価され得る。低い若しくは許容できる免疫原性、及び／又は高い親和性、並びにその他の好適な特性が、得られる治療結果に寄与することができる。「低い免疫原性」は、本明細書では、ＨＡＨＡ、ＨＡＣＡ若しくはＨＡＭＡに対して顕著な応答が生じるのが、治療される患者の約７５％未満、若しくは好ましくは約５０％未満であること、及び／又は治療される患者において生じる力価が低いこと（二重抗原酵素イムノアッセイで測定したとき約３００未満、好ましくは約１００未満）として定義される（参照により全体が本明細書に組み込まれるＥｌｌｉｏｔｔらのＬａｎｃｅｔ ３４４：１１２５−１１２７（１９９４））。「低い免疫原性」は、治療期間中に推奨される治療過程に関し、抗ＩＬ−２３抗体で治療した患者において抗ＩＬ−２３抗体に対する抗体が滴定可能なレベルになる頻度が、推奨用量で治療される患者の２５％未満、好ましくは当該治療を施される患者の１０％未満であるとして定義することもできる。

【0023】

用語「安全」は、本発明の抗ＩＬ−２３抗体（例えば、抗ＩＬ−２３抗体グセルクマブ）を用いる投与、用量レジメン、治療又は方法に関するとき、標準的治療又は別のコンパレータ（comparator）と比較して、例えば、実施された臨床試験、例えば、第２相臨床試験、及び以前の臨床試験からの、治療により発現した有害事象（adverse events、ＡＥ又はtreatment-emergent adverse events、ＴＥＡＥと称される）の比較的低い若しくは低減された頻度及び／又は低い若しくは低減された重症度を指す。有害事象とは、医薬品を投与された患者における好ましくない医療上の出来事である。特に、本発明の抗ＩＬ−２３抗体を用いる投与、用量レジメン又は治療に関連するとき、安全とは、原因が抗ＩＬ−２３抗体の使用による可能性がある、可能性が高い、又は非常に高いと考えられる場合に、抗体の投与に関連する有害事象の比較的低い若しくは低減された頻度及び／又は低い若しくは低減された重症度を指す。

【0024】

有用性
本発明の単離された核酸は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体又はその特定のバリアントの産生に使用することができ、当該抗体又はバリアントは、クローン病の症状を、診断、観察、調節、治療、緩和し、その発生の防止を支援、又は低減するべく、細胞、組織、臓器又は動物（哺乳動物及びヒトを含む）を測定するために又はそれらに作用させるために使用することができる。

【0025】

こうした方法は、症状、作用、又は機序のかかる調節、治療、緩和、予防、若しくは低減を必要としている細胞、組織、臓器、動物又は患者に、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。有効量は、本明細書に記載のように、又は関連分野で既知のように、既知の方法を用いて実施及び決定するとき、単回（例えば、ボーラス）投与、複数回投与、若しくは持続的な投与毎に約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇの量、若しくは単回投与、複数回投与、若しくは持続的な投与毎に０．０１〜５０００μｇ／ｍＬの血清濃度を達成する量、又はこの中の任意の有効範囲若しくは値を含み得る。

【0026】

引用文献
本明細書で引用するすべての刊行物又は特許は、具体的な指定の有無にかかわらず、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、本発明の時点での先行技術を示し、かつ／又は本発明の説明及び実施可能性を提供する。刊行物は、任意の科学刊行物若しくは特許公報、又は電子形式若しくは印刷形式で記録されたものをすべて含む任意のメディア形式で利用可能なその他の任意の情報を指す。以下の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。Ａｕｓｕｂｅｌら、ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００１）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら、ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４−２００１）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７−２００１）。

【0027】

本発明の抗体−産生及び生成
本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体は、任意に、当該技術分野において周知の細胞株、混合細胞株、不死化細胞、又は不死化細胞のクローン集団によって産生することができる。例えば、それぞれが参照により全体が本明細書に組み込まれるＡｕｓｕｂｅｌら、ｅｄ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ（１９８７−２００１）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ（１９８９）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら、ｅｄｓ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ（１９９４−２００１）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ，（１９９７−２００１）を参照されたい。

【0028】

好ましい抗ＩＬ−２３抗体は、配列番号１０６の重鎖可変領域アミノ酸配列と、配列番号１１６の軽鎖可変領域アミノ酸配列とを有し、かつ配列番号５、配列番号２０、及び配列番号４４の重鎖ＣＤＲアミノ酸配列と、配列番号５０、配列番号５６、及び配列番号７３の軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列とを有するグセルクマブ（ＣＮＴＯ１９５９とも称される）である。その他の抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書に掲載される配列を有しており、全内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９３５，３４４号に記載されている。

【0029】

ヒトＩＬ−２３タンパク質又はその断片に特異的なヒト抗体は、単離されたＩＬ−２３タンパク質及び／又はそれらの部分（合成ペプチドなどの合成分子を含む）などの適切な免疫原性抗原に対して生じ得る。他の特定の又は一般的な哺乳動物の抗体も同様に生じ得る。免疫原性を持つ抗原の調製及びモノクローナル抗体の生成は、任意の好適な技術を使用して行うことができる。

【0030】

１つのアプローチでは、ハイブリドーマは、適切な不死細胞株（例えば、限定するものではないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０−ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ−１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２ ＳＡ３、Ｓｐ２ ＭＡＩ、Ｓｐ２ ＳＳ１、Ｓｐ２ ＳＡ５、Ｕ９３７、ＭＬＡ １４４、ＡＣＴ ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ−１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ−５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ ３Ｔ３、ＨＬ−６０、ＭＬＡ １４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ ２Ａなどの骨髄腫細胞株、若しくはヘテロミローマス（heteromylomas）、その融合産物、若しくはそれに由来する任意の細胞若しくは融合細胞、又は当該技術分野において既知の任意の他の好適な細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｅｃｈ．ｃｏｍなどを参照されたい）を、単離された若しくはクローン化された脾臓、末梢血、リンパ、扁桃腺、若しくは他の免疫細胞若しくはＢ細胞含有細胞胞、又は、内因性若しくは異種核酸のいずれかとして組み換え若しくは内因性のウイルス、細菌、藻、原核生物、両生類、昆虫、爬虫類、魚類、哺乳類、げっ歯類、ウマ、ヒツジ（ovine）、ヤギ、ヒツジ（sheep）、霊長類、真核生物、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、単一、二重若しくは三重鎖、ハイブリダイズなど、若しくはそれらの任意の組み合わせとしての、重鎖若しくは軽鎖の定常若しくは可変、若しくはフレームワーク若しくはＣＤＲ配列を発現する任意の他の細胞などであるがこれらに限定されない抗体産生細と融合することにより、産生される。例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる上記のＡｕｓｕｂｅｌ及び上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙのｃｈａｐｔｅｒ２を参照されたい。

【0031】

抗体産生細胞はまた、目的の抗原で免疫されたヒト又は他の好適な動物の末梢血、又は好ましくは脾臓若しくはリンパ節から得ることもできる。任意のその他の好適な宿主細胞を使用して、本発明の抗体、特定された断片又はそのバリアントをコードする異種核酸若しくは内在核酸を発現させることもできる。融合細胞（ハイブリドーマ）又は組み換え細胞は、選択的培養条件又はその他の好適な既知の方法を使用して単離し、限界希釈若しくは細胞選別又はその他の既知の方法によってクローニングすることができる。所望の特異性を有する抗体を産生する細胞は、好適なアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）によって選択することができる。

【0032】

ペプチド又はタンパク質ライブラリから組み換え抗体を選択する（例えば、バクテリオファージ、リボソーム、オリゴヌクレオチド、ＲＮＡ、ｃＤＮＡなどのディスプレイライブラリであるがこれに限定されない、例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ、ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ，Ｍａｒｔｉｎｓｒｅｉｄ／Ｐｌａｎｅｇｇ，ＤＥ、Ｂｉｏｖａｔｉｏｎ，Ａｂｅｒｄｅｅｎ，Ｓｃｏｔｌａｎｄ，ＵＫ、ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎ、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐ．，Ｅｎｚｏｎ，Ａｆｆｙｍａｘ／Ｂｉｏｓｉｔｅ、Ｘｏｍａ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ、Ｉｘｓｙｓ。例えば、欧州特許第３６８，６８４号、国際出願ＧＢ９１／０１１３４号、同ＧＢ９２／０１７５５号、同ＧＢ９２／００２２４０号、同ＧＢ９２／００８８３号、同ＧＢ９３／００６０５号、米国特許出願第０８／３５０２６０号（５／１２／９４）、国際出願ＧＢ９４／０１４２２号、同ＧＢ９４／０２６６２号、同ＧＢ９７／０１８３５号、（ＣＡＴ／ＭＲＣ）、国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、国際出願ＵＳ９４／１２３４号、国際公開第９２／１８６１９号、同第９６／０７７５４号、（Ｓｃｒｉｐｐｓ）、同第９６／１３５８３号、同第９７／０８３２０号（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、同第９５／１６０２７号（ＢｉｏＩｎｖｅｎｔ）、同第８８／０６６３０号、同第９０／３８０９号（Ｄｙａｘ）、米国特許第４，７０４，６９２号（Ｅｎｚｏｎ）、国際出願ＵＳ９１／０２９８９号（Ａｆｆｙｍａｘ）、国際公開第８９／０６２８３号、欧州特許第３７１９９８号、欧州特許第５５０４００号、（Ｘｏｍａ）、欧州特許第２２９０４６号、国際出願ＵＳ９１／０７１４９号（Ｉｘｓｙｓ）、あるいは、当該技術分野において既知であり、かつ／若しくは本明細書に記載される、確率論的に生成される（米国特許第５７２３３２３号、同第５７６３１９２号、同第５８１４４７６号、同第５８１７４８３号、同第５８２４５１４号、同第５９７６８６２号、国際公開第８６／０５８０３号、欧州特許第５９０６８９号）（Ｉｘｓｙｓ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ（ＡＭＥ）の前身、それぞれが全体が参照により本明細書に組み込まれる）、又はヒト抗体のレパートリーを産生することができるトランスジェニック動物の免疫に依存する（例えば、それぞれ全体が参照により組み込まれる、ＳＣＩＤマウス、Ｎｇｕｙｅｎら、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４１：９０１−９０７（１９９７）、Ｓａｎｄｈｕら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６：９５−１１８（１９９６）、Ｅｒｅｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．９３：１５４−１６１（１９９８）、並びに関連する特許及び出願）ペプチド又はタンパク質を参照されたい。こうした技術としては、リボソームディスプレイ（Ｈａｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４：４９３７−４９４２（１９９７年５月）、Ｈａｎｅｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５：１４１３０−１４１３５（１９９８年１１月））、単一細胞抗体産生技術（例えば、選択リンパ球抗体法（「ＳＬＡＭ」）（米国特許第５，６２７，０５２号、Ｗｅｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：８８７−８９２（１９８７）、Ｂａｂｃｏｏｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９３：７８４３−７８４８（１９９６））、ゲルマイクロドロップレット及びフローサイトメトリー（Ｐｏｗｅｌｌら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：３３３−３３７（１９９０）、Ｏｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ、Ｇｒａｙら、Ｊ．Ｉｍｍ．Ｍｅｔｈ．１８２：１５５−１６３（１９９５）、Ｋｅｎｎｙら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌ．１３：７８７−７９０（１９９５）、Ｂ細胞選択物（Ｓｔｅｅｎｂａｋｋｅｒｓら、Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｏｒｔｓ１９：１２５−１３４（１９９４）、Ｊｏｎａｋら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ，ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９８８））が挙げられるが、これらに限定されない。

【0033】

ヒト以外の抗体又はヒト抗体を工学的処理又はヒト化する方法も同様に使用でき、当該技術分野において周知である。一般に、ヒト化抗体又は改変抗体は、ヒト以外、例えば、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、又は他の哺乳動物に由来する１つ以上のアミノ酸残基を有する。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、しばしば「インポート」残基と呼ばれる残基により置き換えられる。かかる「インポート」残基は、典型的には既知のヒト配列の「インポート」可変ドメイン、定常ドメイン、又は他のドメインから得られる。

【0034】

既知のヒトＩｇ配列が、例えば、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ、ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ、ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ、ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ／、ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／〜ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ、ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ／、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ、ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ、ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／〜ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ、ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／〜ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ、ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ、ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／〜ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ、ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ、ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ、ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ、ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ、ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３）に開示されている。

【0035】

かかるインポートされた配列は、免疫原性を低減させるため、あるいは、当該技術分野において既知のように、結合、親和性、結合速度定数、解離速度定数、結合活性、特異性、半減期、又はその他の適切な任意の特性を低減、増強又は改変するために使用することができる。一般的に、ＣＤＲ残基は、抗原結合に直接的にかつほとんど実質的に影響する。したがって、ヒト以外のＣＤＲ配列又はヒトＣＤＲ配列の一部又はすべてを維持しつつ、可変領域及び定常領域のヒト以外の配列を、ヒトのアミノ酸又は他のアミノ酸に置き換えることもできる。

【0036】

抗体は、任意に、ヒト化されてよく、又はヒト抗体は、抗原に対する高い親和性及び他の有利な生物学的特性を保持させたまま改変され得る。この目的を達成するためには、任意に、親及びヒト化配列の３次元モデルを使用して親配列及び様々な理論上のヒト化産物を分析するプロセスによって、ヒト化（又はヒト）抗体を調製することができる。３次元の免疫グロブリンモデルが一般的に利用可能であり、当業者によく知られている。選択された免疫グロブリン配列候補について可能性の高い３次元立体構造を図示及び表示するコンピュータプログラムを利用可能である。これらの表示を調べることにより、免疫グロブリン配列候補の機能において残基が示す可能性の高い働きの分析、即ち免疫グロブリン候補の抗原結合能に影響する残基の分析が可能となる。このようにして、標的抗原（複数可）に対する親和性の増強などといった望ましい抗体特性が達成されるように、コンセンサス配列及びインポート配列からフレームワーク（ＦＲ）残基を選択し組み合わせることができる。

【0037】

加えて、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ−２３特異的抗体は、ヒト生殖細胞系列型の軽鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、生殖細胞系列型軽鎖配列は、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、及びＯ８が挙げられるがこれらに限定されないヒトＶＫ配列から選択される。特定の実施形態では、このヒト生殖細胞系列型軽鎖フレームワークは、Ｖ１−１１、Ｖ１−１３、Ｖ１−１６、Ｖ１−１７、Ｖ１−１８、Ｖ１−１９、Ｖ１−２、Ｖ１−２０、Ｖ１−２２、Ｖ１−３、Ｖ１−４、Ｖ１−５、Ｖ１−７、Ｖ１−９、Ｖ２−１、Ｖ２−１１、Ｖ２−１３、Ｖ２−１４、Ｖ２−１５、Ｖ２−１７、Ｖ２−１９、Ｖ２−６、Ｖ２−７、Ｖ２−８、Ｖ３−２、Ｖ３−３、Ｖ３−４、Ｖ４−１、Ｖ４−２、Ｖ４−３、Ｖ４−４、Ｖ４−６、Ｖ５−１、Ｖ５−２、Ｖ５−４、及びＶ５−６から選択される。

【0038】

他の実施形態では、本発明の方法に使用されるヒトＩＬ−２３特異的抗体は、ヒト生殖細胞系列型重鎖フレームワークを含み得る。特定の実施形態では、このヒト生殖細胞系列型重鎖フレームワークは、ＶＨ１−１８、ＶＨ１−２、ＶＨ１−２４、ＶＨ１−３、ＶＨ１−４５、ＶＨ１−４６、ＶＨ１−５８、ＶＨ１−６９、ＶＨ１−８、ＶＨ２−２６、ＶＨ２−５、ＶＨ２−７０、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−１３、ＶＨ３−１５、ＶＨ３−１６、ＶＨ３−２０、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−３０、ＶＨ３−３３、ＶＨ３−３５、ＶＨ３−３８、ＶＨ３−４３、ＶＨ３−４８、ＶＨ３−４９、ＶＨ３−５３、ＶＨ３−６４、ＶＨ３−６６、ＶＨ３−７、ＶＨ３−７２、ＶＨ３−７３、ＶＨ３−７４、ＶＨ３−９、ＶＨ４−２８、ＶＨ４−３１、ＶＨ４−３４、ＶＨ４−３９、ＶＨ４−４、ＶＨ４−５９、ＶＨ４−６１、ＶＨ５−５１、ＶＨ６−１、及びＶＨ７−８１から選択される。

【0039】

特定の実施形態では、軽鎖可変領域及び／又は重鎖可変領域は、フレームワーク領域、又はフレームワーク領域の少なくとも一部（例えば、ＦＲ２及びＦＲ３などといった２又は３つの小領域）を含む。特定の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は完全にヒトのものである。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は完全にヒトのものである。一部の実施形態では、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３、又はＦＲＬ４は、生殖細胞系列型配列（例えば、ヒト生殖細胞型系列）であるか、又は特定のフレームワークのためヒトコンセンサス配列（上述の既知のヒトＩｇ配列の供給源により容易に入手可能である）を含む。他の実施形態では、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３、又はＦＲＨ４は、生殖系列細胞型配列（例えば、ヒト生殖細胞型系列）であるか、又は特定のフレームワークのためヒトコンセンサス配列を含む。好ましい実施形態では、フレームワーク領域は、完全なヒトフレームワーク領域である。

【0040】

本発明の抗体のヒト化又は改変は、それぞれ全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９：１５３４（１９８８）），Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７），Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３），米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号、同第４８１６５６７、国際出願ＵＳ９８／１６２８０号、同ＵＳ９６／１８９７８号、同ＵＳ９１／０９６３０号、同ＵＳ９１／０５９３９号、同ＵＳ９４／０１２３４号、同ＧＢ８９／０１３３４号、同ＧＢ９１／０１１３４号、同ＧＢ９２／０１７５５；国際公開第９０／１４４４３号、同第９０／１４４２４号、同第９０／１４４３０号、欧州特許第２２９２４６号（これらの中に引用される文献を含む）に記載されるものなどであるがこれらに限定されない任意の既知の方法を用いて実施することができる。

【0041】

所定の実施形態において、抗体は、改変された（例えば、変異を導入された）Ｆｃ領域を含む。例えば、いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、抗体のエフェクター機能を低減又は増強するために改変されている。いくつかの実施形態において、Ｆｃ領域は、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、又は他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。あるいは、又は加えて、アミノ酸修飾と、ＩＬ−２３結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞毒性機能を変更する１つ以上の更なるアミノ酸修飾とを組み合わせることが有用であり得る。特定目的の出発ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合するものであってよく、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を示す。既存のＣ１ｑ結合活性を有し、任意に更にＣＤＣを介在する能力を有するポリペプチドは、これらの活性のうちの１つ又は両方が強化されるように、修飾されてもよい。Ｃ１ｑを改変する、かつ／又はその補体依存性細胞毒性機能を修飾するアミノ酸修飾は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第００４２０７２号に記載される。

【0042】

上記に開示されるように、例えば、Ｃ１ｑ結合及び／又はＦｃγＲ結合を改変し、それにより、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）活性及び／又は抗体依存性細胞介在性細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity、ＡＤＣＣ）活性を変化させることによって、変更されたエフェクター機能を有する本発明のヒトＩＬ−２３特異的抗体のＦｃ領域を設計することができる。「エフェクター機能」は、（例えば、対象における）生物活性を活性化又は低減させる役割を果たす。エフェクター機能の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｃ１ｑ結合、ＣＤＣ、Ｆｃ受容体結合、ＡＤＣＣ、貪食作用、細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体、ＢＣＲ）のダウンレギュレーションなどが挙げられる。かかるエフェクター機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と結合することを必要とする場合があり、また多種多様なアッセイ（例えば、Ｆｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価することができる。

【0043】

例えば、Ｃ１ｑ結合が改善されておりかつＦｃγＲＩＩＩ結合が改善されている（例えば、ＡＤＣＣ活性が改善されておりかつＣＤＣ活性が改善されている）ヒトＩＬ−２３（又は抗ＩＬ−２３）抗体のＦｃ領域のバリアントを生成することができる。あるいは、エフェクター機能を低減又は除去することが所望される場合、Ｆｃ領域のバリアントは、ＣＤＣ活性を低減させるよう及び／又はＡＤＣＣ活性を低減させるよう改変することができる。他の実施形態において、これらの活性の１つだけが増強されてもよく、任意に、同時に他の活性が低減されてもよい（例えば、改善されたＡＤＣＣ活性と低減されたＣＤＣ活性を有するＦｃ領域バリアント、及びこの逆のＦｃ領域バリアントを生成するため）。

【0044】

Ｆｃ変異は、胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との相互作用を変更し、それらの薬物動態特性を改善するように遺伝子を操作して、導入することもできる。ＦｃＲｎへの結合が改善されたヒトＦｃバリアントの収集は説明されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら（２００１）。Ｈｉｇｈ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｍａｐｐｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ＩｇＧ１ ｆｏｒ ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ，ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ ＦｃＲｎ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ＩｇＧ１ ｖａｒｉａｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＦｃγＲ，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４）。

【0045】

別のタイプのアミノ酸置換は、ヒトＩＬ−２３特異的抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変更するように働く。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的に、Ｎ結合型又はＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付加を言う。Ｏ結合型グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン又はスレオニンに対する（但し、５−ヒドロキシプロリン又は５−ヒドロキシリジンが使用される場合もある）、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースなどの糖類のうちの１つの付加を指す。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的付加のための認識配列は、アスパラギン−Ｘ−セリン及びアスパラギン−Ｘ−スレオニンであり、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である。このため、ポリペプチド中にこれらのいずれかのペプチド配列が存在すると、グリコシル化が生じ得る部位がもたらされる。

【0046】

グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチドに見出される１つ以上のグリコシル化部位（複数可）を欠失させること、及び／又はポリペプチド中に存在しない１つ以上のグリコシル化部位を付加することによって変更され得る。ヒトＩＬ−２３特異的抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、上記のトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を変更することによって首尾よく達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位の場合）。例示的なグリコシル化バリアントは、重鎖の残基Ａｓｎ２９７のアミノ酸置換を有する。この変更は、元々のポリペプチド配列への１つ以上のセリン又はスレオニン残基の付加、又はこれらによる置換によって行われてもよい（Ｏ結合型グリコシル化部位の場合）。加えて、Ａｓｎ ２９７をＡｌａに変更すると、グリコシル化部位の１つを除去することができる。

【0047】

特定の実施形態において、本発明のヒトＩＬ−２３特異的抗体は、ベータ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ ＩＩＩ）がＧｌｃＮＡｃをヒトＩＬ−２３抗体に付加するように、ＧｎＴ ＩＩＩを発現する細胞において発現される。かかる様式で抗体を産生する方法は、国際公開第９９５４３４２号、国際公開第０３０１１８７８号、特許公報２００３０００３０９７Ａ１、及びＵｍａｎａらのＮａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１７：１７６−１８０，Ｆｅｂ．１９９９に提供されており、これらのすべては、参照によりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。

【0048】

抗ＩＬ−２３抗体はまた、任意に、本明細書に記載及び／又は当該技術分野において既知であるように、ヒト抗体のレパートリーを生成することができるトランスジェニック動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ヒト以外の霊長類など）の免疫によっても生成できる。ヒト抗ＩＬ−２３抗体を産生する細胞は、本明細書に記載の方法のような好適な方法を使用して、かかる動物から単離し、不死化することもできる。

【0049】

ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生できるトランスジェニックマウスは、既知の方法で製造することができる（例えば、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６、及び同第５，７８９，６５０号（Ｌｏｎｂｅｒｇらに発行）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓらの国際公開第９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの国際公開第９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの国際公開第９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０４６３１５１（Ｂ１）号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅらの欧州特許第０７１０７１９（Ａ１）号、Ｓｕｒａｎｉらの米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの国際公開第９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎらの欧州特許第０４３８４７４（Ｂ１）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの欧州特許第０８１４２５９（Ａ２）号、Ｌｏｎｂｅｒｇらの英国特許第２２７２４４０（Ａ）号、ＬｏｎｂｅｒｇらのＮａｔｕｒｅ３６８：８５６−８５９（１９９４）、ＴａｙｌｏｒらのＩｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９−５９１（１９９４）、ＧｒｅｅｎらのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ７：１３−２１（１９９４）、ＭｅｎｄｅｚらのＮａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１５：１４６−１５６（１９９７）、ＴａｙｌｏｒらのＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０（２３）：６２８７−６２９５（１９９２）、ＴｕａｉｌｌｏｎらのＰｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９０（８）３７２０−３７２４（１９９３）、ＬｏｎｂｅｒｇらのＩｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １３（１）：６５−９３（１９９５）、並びにＦｉｓｈｗａｌｄらのＮａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ １４（７）：８４５−８５１（１９９６）などであるがこれらに限定されない）。一般に、これらのマウスは、機能的に再構成された、又は機能的な再構成を受けることができる少なくとも１つのヒト免疫グロブリン遺伝子座に由来するＤＮＡを含む、少なくとも１つの導入遺伝子を含む。このようなマウスの内因性免疫グロブリン遺伝子座を破壊又は欠失させて、当該マウスの、内因性遺伝子によりコードされている抗体の産生能を除去することができる。

【0050】

類似のタンパク質又は断片への特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリを使用して首尾よく達成することができる。この方法は、望ましい機能又は構造を持つ個々のコンポーネントについてペプチドの大規模コレクションをスクリーニングすることを含む。ペプチド表示ライブラリの抗体スクリーニングは当該技術分野において周知である。ディスプレイされるペプチド配列は、アミノ酸３〜５０００個又はそれ以上の長さ、しばしばアミノ酸５〜１００個の長さ、更にしばしばアミノ酸約８〜２５個の長さであり得る。ペプチドライブラリを作成する直接化学合成法に加えて、いくつかの組み換えＤＮＡ方法も記述されている。１つのタイプには、バクテリオファージ又は細胞の表面上でのペプチド配列のディスプレイを含む。各バクテリオファージ又は細胞は、特定のディスプレイされたペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。このような方法は、国際公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号、及び同第９３／０８２７８号に記載されている。

【0051】

ペプチドライブラリを作成するための他のシステムは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化学合成法及び組み換え法の両方の態様を有する。国際公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号、及び同第９６／１９２５６号を参照されたい。米国特許第５，６５８，７５４号及び同第５，６４３，７６８号も参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリ、ベクター、及びスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）及びＣａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｈｉｒｅ，ＵＫ）のような供給元から市販されている。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号、Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。上記特許及び刊行物の各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0052】

本発明の方法に使用される抗体はまた、かかる抗体を乳中に産生するヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びウサギなどのトランスジェニック動物又は哺乳動物を準備するために、核酸をコードする少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を使用して調製することもできる。かかる動物は、既知の方法を使用して準備することができる。例えば、これらに限定されないが、米国特許第５，８２７，６９０号、同第５，８４９，９９２号、同第４，８７３，３１６号、同第５，８４９，９９２号、同第５，９９４，６１６号、同第５，５６５，３６２号、同第５，３０４，４８９号などを参照されたい。これらの各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0053】

本発明の方法に使用される抗体は、植物部分又はそれから培養された細胞において、かかる抗体、特定の部分、又はバリアントを産生するトランスジェニック植物及び培養された植物細胞（例えば、タバコ及びトウモロコシであるが、これらに限定されない）を準備するために、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体コード核酸を使用して更に調製することができる。非限定的な例として、例えば、誘導プロモーターを用い、組み換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉をうまく使用して大量の組み換えタンパク質が提供されてきた。例えば、Ｃｒａｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシは、他の組み換え系において生成されるタンパク質又は天然資源から精製されるタンパク質に等しい生物学的活性を有する哺乳動物タンパク質を、商業生成レベルで発現するために使用されてきた。例えば、Ｈｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９）及びその中で引用される文献を参照されたい。抗体はまた、単鎖抗体（ｓｃＦｖ）などの抗体断片を含む、タバコ種子及びポテト塊茎などといったトランスジェニック植物の種子からも大量に生成されてきた。例えば、ＣｏｎｒａｄらのＰｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８）及びその中で引用される文献を参照されたい。したがって、本発明の抗体はまた、既知の方法に従って、トランスジェニック植物を使用して産生することもできる。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．，１９９９），Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５）；Ｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｌａｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０−９４４（１９９４）、及びその中で引用される文献も参照されたい。上記文献の各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0054】

本発明の方法に使用される抗体は、広範囲にわたる親和性（Ｋ_Ｄ）でヒトＩＬ−２３に結合することができる。好ましい実施形態では、ヒトｍＡｂは、任意に、高い親和性でヒトＩＬ−２３に結合することができる。例えば、ヒトｍＡｂは、０．１〜９．９（又はその中の任意の範囲若しくは値）、Ｘ１０^−７、１０^−８、１０^−９、１０^−１０、１０^−１１、１０^−１２、１０^−１３、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない、約１０^−７Ｍ以下のＫ_ＤでヒトＩＬ−２３に結合することができる。

【0055】

抗原に対する抗体の親和性又は結合活性は、任意の好適な方法を用いて実験により求めることができる。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，」Ｉｎ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．，Ｅｄ．，Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９８４）、Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９２）、及び本明細書に記載される方法を参照されたい）。特定の抗体抗原相互作用について測定される親和性は、異なる条件（例えば、塩濃度、ｐＨ）下で測定された場合に異なり得る。したがって、親和性及び他の抗原結合パラメータ（例えば、Ｋ_Ｄ、Ｋ_ａ、Ｋ_ｄ）の測定は、好ましくは、抗体及び抗原の標準溶液、並びに本明細書で記載される緩衝剤などの標準緩衝剤を用いて行われる。

【0056】

核酸分子
本明細書に開示される他の配列の中でも、例えば、本明細書に記載される軽鎖若しくは重鎖可変又はＣＤＲ領域のうちの少なくとも１つのコンティグなアミノ酸の少なくとも７０〜１００％をコード化するヌクレオチド配列、特定の断片、バリアント、若しくはそれらのコンセンサス配列、又はこれらの配列のうちの少なくとも１つを含む寄託ベクターなどの本明細書に提供される情報を使用して、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体をコード化する本発明の核酸分子は、本明細書に記載されるか、又は当該技術分野において既知の方法を使用して得ることができる。

【0057】

本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくは任意の他の形態のようなＲＮＡの形態、又はクローニングにより得られる若しくは合成的に生成されるｃＤＮＡ及びゲノムＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡの形態、又はこれらの任意の組み合わせであってよい。ＤＮＡは、３本鎖、２本鎖若しくは１本鎖、又はこれらの任意の組み合わせであってよい。ＤＮＡ又はＲＮＡの少なくとも１本の鎖の任意の部分は、センス鎖としても知られるコード鎖であってもよいし、又はアンチセンス鎖と呼ばれる、非コード鎖であってもよい。

【0058】

本発明の方法に使用される単離された核酸分子は、任意に１つ以上のイントロンを有するオープンリーディングフレーム（open reading frame、ＯＲＦ）、例えば、限定されないが、少なくとも１つの重鎖若しくは軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３などの、少なくとも１つのＣＤＲの少なくとも１つの特定の部分を含む核酸分子、抗ＩＬ−２３抗体又は可変領域のコード配列を含む核酸分子、並びに上述の核酸分子とは実質的に異なるが、遺伝子コードの縮重により、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知である少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体をなおコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子を含み得る。当然のことながら、遺伝子コードは、当該技術分野において周知である。したがって、当業者には、本発明の方法に使用される特異的な抗ＩＬ−２３抗体をコードする、核酸の縮重によるバリアントを作成することは、日常的なものであるだろう。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい。かかる核酸バリアントは、本発明に含まれる。単離された核酸分子の非限定的な例としては、それぞれ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３をコードする核酸が挙げられる。

【0059】

本明細書に記載されるように、抗ＩＬ−２３抗体をコードする核酸を含む核酸分子としては、それ自体が抗体断片のアミノ酸配列をコードするもの、抗体の全長若しくは抗体の一部をコードする配列、抗体、断片、若しくは部分のコード配列、並びに、非コード５’及び３’配列、例えば、スプライシング及びポリアデニル化シグナル（例えば、ｍＲＮＡのリボソーム結合及び安定性）を含む、転写、ｍＲＮＡプロセシングにおいて役割を果たす転写された非翻訳配列が挙げられるがこれらに限定されない追加の非コード配列と共に、少なくとも１つのイントロンなど、前述の追加のコード配列を伴うか又は伴わない、少なくとも１つのシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコード配列などの追加の配列、追加のアミノ酸、例えば、追加の機能を提供するアミノ酸をコードする追加のコード配列を挙げることができるが、これらに限定されない。したがって、抗体をコードする配列はマーカー配列に融合させることができ、例えば、当該マーカー配列は、これを融合させた抗体断片又は部分を含む抗体の精製を促進するペプチドをコードする配列である。

【0060】

本明細書に記載のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明の方法は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに対して、選択的なハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を使用する。したがって、本実施形態のポリヌクレオチドは、このようなポリヌクレオチドを含む核酸を単離、検出、及び／又は定量するために使用することができる。例えば、本発明のポリヌクレオチドを使用して、寄託されたライブラリにおける部分長又は完全長クローンを同定、単離、又は増幅することができる。いくつかの実施形態においては、ポリヌクレオチドは、単離された、又はそうでなければヒト若しくは哺乳動物の核酸ライブラリのｃＤＮＡに相補的な、ゲノム配列又はｃＤＮＡ配列である。

【0061】

好ましくは、ｃＤＮＡライブラリは完全長配列の少なくとも８０％、好ましくは完全長配列の少なくとも８５％又は９０％、より好ましくは完全長配列の少なくとも９５％を含む。このｃＤＮＡライブラリは、稀な配列の発現量を増大させるよう正規化することができる。相補配列に対する配列同一性が低い配列を使用する、低又は中ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件が典型的なものであるが、これに限定されない。同一性がより高い配列には、任意に、中及び高ストリンジェンシーの条件を使用することができる。低ストリンジェンシー条件は、約７０％の配列同一性を有する配列を選択的にハイブリダイゼーションさせるものであり、オーソロガス又はパラロガスな配列を同定するために利用できる。

【0062】

任意に、ポリヌクレオチドは、抗体の少なくとも一部をコードする。当該ポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドに対する選択的ハイブリダイゼーションに利用することができる核酸配列を包含する。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、上記のＣｏｌｌｉｇａｎを参照されたい。各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0063】

核酸の構築
単離された核酸は、当該技術分野において周知のように、（ａ）組み換え方法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、及び／又はこれらの組み合わせを使用して作製することができる。

【0064】

核酸には、本発明のポリヌクレオチドに加えて、都合よく配列を含ませることができる。例えば、１つ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含むマルチクローニングサイトを核酸に挿入して、ポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。また、翻訳可能な配列を挿入して、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離に役立てることができる。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するのに便利な手段を提供する。本発明の核酸（コード配列を除く）は、任意に、本発明のポリヌクレオチドのクローニング及び／又は発現のためのベクター、アダプター、又はリンカーである。

【0065】

かかるクローニング配列及び／又は発現配列に追加の配列を付加して、クローニング及び／又は発現におけるそれらの機能を最適化すること、ポリヌクレオチドの単離に役立てること、又は細胞へのポリヌクレオチドの導入を改善することができる。クローン化ベクター、発現ベクター、アダプター、及びリンカーの使用は、当該技術分野において周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

【0066】

核酸を構築するための組み換え方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、又はこれらの任意の組み合わせなどの単離された核酸組成物は、当業者に既知の任意の数のクローニング方法を用いて生物源から得ることができる。いくつかの実施形態において、本発明のポリヌクレオチドに対してストリンジェントな条件下で選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブが、ｃＤＮＡ又はゲノムＤＮＡライブラリ内の望ましい配列の同定に使用される。ＲＮＡの単離、並びにｃＤＮＡ及びゲノムライブラリの構築は、当業者には周知である。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

【0067】

核酸のスクリーニング及び単離方法
本明細書に開示されているものなど、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチドの配列に基づいたプローブを使用して、ｃＤＮＡ又はゲノムライブラリをスクリーニングすることができる。プローブを使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡ配列にハイブリダイズさせて、同じ又は異なる生体の相同遺伝子を単離することができる。当業者であれば、アッセイに様々な度合いのハイブリダイゼーションストリンジェンシーを用いることができ、ハイブリダイゼーション又は洗浄媒質のいずれかをストリンジェントなものにできることは明らかであろう。ハイブリダイゼーション条件がストリンジェントになるほど、二重鎖の形成が生じる際のプローブと標的との間の相補性の度合いが大きくなるはずである。ストリンジェンシーの程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、及びホルムアミドのような部分的に変性する溶媒の存在のうちの１つ以上によって制御され得る。例えば、ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーは、例えば、０％〜５０％の範囲内でホルムアミド濃度を操作して反応溶液の極性を変えることにより首尾よく変更される。検出可能な結合に必要とされる相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒質及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーによって異なる。相補性の程度は、最適には１００％、又は７０〜１００％、又はその中の任意の範囲若しくは値である。しかしながら、プローブ及びプライマー中の配列のわずかな違いは、ハイブリダイゼーション及び／又は洗浄媒質のストリンジェンシーを低減させることで埋め合わせることができることを理解すべきである。

【0068】

ＲＮＡ又はＤＮＡの増幅方法は当該技術分野において周知であり、本明細書で紹介する教示及び指針に基づいて、過度の実験なしに、本発明に従って使用可能である。

【0069】

ＤＮＡ又はＲＮＡの増幅方法のうち既知のものとしては、ポリメラーゼ連鎖反応（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ、ＰＣＲ）及び関連する増幅プロセス（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第４，９６５，１８８号、Ｔａｂｏｒらの同第４，７９５，６９９号及び同第４，９２１，７９４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，１４２，０３３号、Ｗｉｌｓｏｎらの同第５，１２２，４６４号、Ｉｎｎｉｓの同第５，０９１，３１０号、Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらの同第５，０６６，５８４号、Ｇｅｌｆａｎｄらの同第４，８８９，８１８号、Ｓｉｌｖｅｒらの同第４，９９４，３７０号、Ｂｉｓｗａｓの同第４，７６６，０６７号、Ｒｉｎｇｏｌｄの同第４，６５６，１３４号を参照されたい）、及び二本鎖ＤＮＡの合成用のテンプレートである標的配列に対してアンチセンスＲＮＡを使用する、ＲＮＡを介在させる増幅（Ｍａｌｅｋらの米国特許第５，１３０，２３８号、商標名ＮＡＳＢＡ）が挙げられるがこれらに限定されず、これらの参考文献の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、又は上記のＳａｍｂｒｏｏｋを参照されたい。）

【0070】

例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を使用して、ゲノムＤＮＡ又はｃＤＮＡライブラリから直接、本発明の方法に使用されるポリヌクレオチド及び関連する遺伝子の配列を増幅することができる。ＰＣＲ及びその他のｉｎ ｖｉｔｒｏ増幅方法はまた、例えば、発現すべきタンパク質をコードする核酸配列をクローニングすること、サンプル中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するため、核酸の配列決定のため、又はその他の目的のためのプローブとして用いる核酸を作製することに関し有用であり得る。インビトロ増幅法によって当業者を導くのに十分な技術の例は、上記のＢｅｒｇｅｒ、上記のＳａｍｂｒｏｏｋ、及び上記のＡｕｓｕｂｅｌ、並びにＭｕｌｌｉｓらの米国特許第４，６８３，２０２号（１９８７）、及びＩｎｎｉｓらのＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）に見られる。ゲノムＰＣＲ増幅用の市販キットは当該技術分野において既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照されたい。加えて、例えば、Ｔ４ジーン３２プロテイン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を用いて、長いＰＣＲ産物の収率を改善することができる。

【0071】

核酸を構築するための合成方法
本発明の方法に使用される単離された核酸はまた、既知の方法による直接化学合成によっても調製可能である（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたい）。化学合成は、一般に、相補的配列とのハイブリダイゼーションによって、又は１本鎖をテンプレートとして使用するＤＮＡポリメラーゼとの重合によって、２本鎖ＤＮＡに変換可能な１本鎖オリゴヌクレオチドを生成する。当業者であれば、ＤＮＡの化学合成は約１００以上の塩基の配列に限定され得るが、より長い配列は、より短い配列をライゲーションすることによって得られることを認識するであろう。

【0072】

組み換え発現カセット
本発明は核酸を含む組み換え発現カセットを使用する。核酸配列、例えば本発明の方法に使用される抗体をコードするｃＤＮＡ又はゲノム配列を使用して、少なくとも１つの所望の宿主細胞に導入することができる組み換え発現カセットを構築することができる。組み換え発現カセットは、典型的には、意図される宿主細胞においてポリヌクレオチドの転写を導く転写開始調節配列に操作可能に連結される、ポリヌクレオチドを含む。異種及び非異種（すなわち、内因性）プロモーターの両方を利用して、核酸の発現を導くことができる。

【0073】

一部の実施形態では、プロモーター、エンハンサー、又は他の要素として機能する単離された核酸を、ポリヌクレオチドの発現を上方又は下方調節するよう本発明のポリヌクレオチドの非異種形態の適切な位置（上流、下流、又はイントロン内）に導入することができる。例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで、変異導入、欠失及び／又は置換により、内因性プロモーターを変えることができる。

【0074】

ベクター及び宿主細胞
本発明は、単離された核酸分子を含むベクター、組み換えベクターで遺伝子組み換えされる宿主細胞、及び当該技術分野において周知である組み換え技術による少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体の産生にも関する。例えば、上記のＳａｍｂｒｏｏｋら、上記のＡｕｓｕｂｅｌらを参照されたく、各々は、参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0075】

ポリヌクレオチドは、任意に、宿主の増殖についての選択マーカーを含有するベクターに結合することができる。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物などの沈殿物内、又は荷電脂質との複合体内に導入される。ベクターがウイルスである場合は、適切なパッケージング細胞株を用いてｉｎ ｖｉｔｒｏでこれをパッケージングし、その後、宿主細胞内に形質導入することができる。

【0076】

ＤＮＡ挿入断片は、適切なプロモーターに操作可能に連結するべきである。発現コンストラクトは、転写開始部位、転写終結部位、及び転写される領域における翻訳のためのリボソーム結合部位を更に含む。コンストラクトにより発現される成熟した転写産物のコード部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの端部に適切に位置する開始コドン及び終止コドン（例えば、ＵＡＡ、ＵＧＡ、又はＵＡＧ）で始まる翻訳を含み、哺乳動物細胞又は真核生物細胞の発現ではＵＡＡ及びＵＡＧが好ましい。

【0077】

発現ベクターは、好ましくは少なくとも１つの選択マーカーを含むが、これは任意である。かかるマーカーとしては、例えば、真核細胞培養のためのメトトレキサート（methotrexate、ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（dihydrofolate reductase、ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号、同第４，６５６，１３４号、同第４，９５６，２８８号、同第５，１４９，６３６号、同第５，１７９，０１７号、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、マイコフェノール酸、又はグルタミンシンテターゼ（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号、同第５，７７０，３５９号、同第５，８２７，７３９号）耐性、並びに大腸菌及び他の細菌又は原核生物における培養のためのテトラサイクリン又はアンピシリン耐性遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない（上記特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。上記の宿主細胞に対して適切な培養培地及び条件は、当該技術分野において既知である。適切なベクターは、当業者には明らかであろう。宿主細胞へのベクターコンストラクトの導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストランを介在させたトランスフェクション、カチオン性脂質を介在させたトランスフェクション、エレクトロポレーション、形質導入、感染又は他の既知の方法により達成され得る。こうした方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋの第１〜４章及び第１６〜１８章、上記のＡｕｓｕｂｅｌの第１、９、１３、１５、１６章など、当該技術分野において説明されている。

【0078】

本発明の方法に使用される少なくとも１つの抗体は、融合タンパク質などといった修飾を受けている形態で発現させることができ、分泌シグナルだけでなく、追加の異種機能領域も含ませることができる。例えば、追加のアミノ酸領域、特に荷電アミノ酸を抗体のＮ末端に追加して、精製中又は以降の取り扱い及び保存中の、宿主細胞における安定性及び持続性を改善することができる。また、ペプチド部分を本発明の抗体に追加して、精製を促進することもできる。抗体又は少なくとも１つのその断片の最終調製前に、かかる領域を除去することができる。こうした方法は、上記のＳａｍｂｒｏｏｋの第１７．２９〜１７．４２章及び第１８．１〜１８．７４章、上記のＡｕｓｕｂｅｌの第１６、１７及び１８章など、多くの標準的な実験マニュアルに記載されている。

【0079】

当業者であれば、本発明の方法に使用されるタンパク質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系について精通している。あるいは、核酸は、抗体をコードする内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞内で、（操作により）オン切換えすることにより、宿主細胞中で発現させることができる。こうした方法は、例えば、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号、及び同第５，７３３，７６１号に記載されているように、当該技術分野において周知である。

【0080】

抗体、その特定された部分又はバリアントの産生に有用な細胞培養物の一例は哺乳動物細胞である。哺乳動物細胞系は、しばしば細胞からなる単層形態を取るが、哺乳動物細胞の懸濁液又はバイオリアクターも使用可能である。無傷のグリコシル化タンパク質を発現することが可能な多くの好適な宿主細胞株が当該技術分野で開発されており、これとしては、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，Ｖａ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手可能であるＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ １６１０）、及びＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ ＣＲＬ−２６）細胞株、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などが挙げられる。好ましい宿主細胞としては、骨髄腫及びリンパ腫細胞などのリンパ系に由来する細胞が挙げられる。特に好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８０）及びＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１８５１）である。特に好ましい実施形態では、組み換え細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３又はＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。

【0081】

これらの細胞の発現ベクターは、複製起点、プロモーター（例えば、後期又は初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号、同第５，３８５，８３９号）、ＨＳＶ ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセレートキナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号）、少なくとも１つのヒト免疫グロブリンプロモーター、エンハンサー、並びに／又はリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えば、ＳＶ４０ラージＴ ＡｇポリＡ付加部位）、及び転写終結配列などのプロセシング情報部位などであるがこれらに限定されない、発現制御配列のうちの１つ以上を含み得る。例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌら、上記のＳａｍｂｒｏｏｋらを参照されたい。本発明の核酸又はタンパク質の生成に有用なその他の細胞は既知であり、並びに／あるいは例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株及びハイブリドーマのカタログ（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）又はその他の既知の若しくは商業的供給源から入手可能である。

【0082】

真核宿主細胞が利用されるとき、典型的には、ベクター内にポリアデニル化配列又は転写終結配列が組み込まれる。終結配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子に由来するポリアデニル化配列である。転写の正確なスプライシングのための配列も、同様に含めることができる。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０由来のＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３−７８１（１９８３））。加えて、当該技術分野において既知であるように、宿主細胞における複製を制御する遺伝子配列をベクター内に組み込むことができる。

【0083】

抗体の精製
抗ＩＬ−２３抗体は、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム又はエタノール沈殿、酸抽出、アニオン又はカチオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティクロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー及びレクチンクロマトグラフィーが挙げられるがこれらに限定されない周知の方法により、組み換え細胞培養物から回収して精製することができる。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）を精製に利用することもできる。例えば、それぞれ参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ又はＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ，ＮＹ（１９９７〜２００１年）の、例えば第１章、第４章、第６章、第８章、第９章、第１０章を参照されたい。

【0084】

本発明の方法に使用される抗体には、天然に精製された産物、化学合成による手法の産物、並びに例えば、酵母、高等植物、昆虫、及び哺乳動物細胞を含む、真核宿主から組み換え法により産生された産物が含まれる。組み換え産物の手順に利用される宿主に応じて、抗体は、グリコシル化されてもグリコシル化されなくてもよいが、グリコシル化されるのが好ましい。かかる方法は、すべてが参照により全体が本明細書に組み込まれる、上記のＳａｍｂｒｏｏｋのセクション１７．３７−１７．４２、上記のＡｕｓｕｂｅｌの第１０章、第１２章、第１３章、第１６章、第１８章、及び第２０章、上記のＣｏｌｌｉｇａｎ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅの第１２章〜第１４章などの多くの標準的な実験マニュアルに記載されている。

【0085】

抗ＩＬ−２３抗体。
本発明の抗ＩＬ−２３抗体は、抗体に組み込むことのできる、重鎖若しくは軽鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）若しくはそのリガンド結合部分、重鎖若しくは軽鎖可変領域、フレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４、又はそれらの断片、更に任意で少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、重鎖若しくは軽鎖の定常領域（例えば、少なくとも１つのＣ_Ｈ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、Ｃ_Ｈ２、若しくはＣ_Ｈ３、又はその断片、更に任意で少なくとも１つの置換、挿入、又は欠失を含む）、又はその任意の部分などであるがこれらに限定されない、少なくとも１つのリガンド結合部分（ＬＢＰ）などであるがこれに限定されない免疫グロブリン分子の少なくとも一部を含む、任意のタンパク質又はペプチド含有分子を含む。抗体は、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類、又はそれらの任意の組み合わせなどであるがこれらに限定されない、任意の哺乳動物を含むか、又はそれに由来し得る。

【0086】

本発明の方法に使用される単離された抗体は、任意の好適なポリヌクレオチドによってコードされる、本明細書に開示される抗体のアミノ酸配列、又は任意の単離又は調製された抗体を含む。好ましくは、ヒト抗体又は抗原結合断片は、ヒトＩＬ−２３に結合し、それにより、タンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を部分的又は実質的に中和する。少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質又は断片の少なくとも１つの生物学的活性を部分的に又は好ましくは実質的に中和する、抗体、又はその特定の部分若しくはバリアントは、当該タンパク質又は断片に結合することにより、ＩＬ−２３受容体へのＩＬ−２３の結合を介する活性又は他のＩＬ−２３依存性若しくは介在性の機序を介する活性を阻害することができる。本明細書で使用するとき、用語「中和抗体」は、アッセイに応じて、ＩＬ−２３依存的な活性を約２０〜１２０％、好ましくは少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％以上阻害することができる抗体を指す。抗ＩＬ−２３抗体がＩＬ−２３依存的な活性を阻害する能力は、好ましくは、本明細書に記載され、かつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つの好適なＩＬ−２３タンパク質又は受容体アッセイによって評価される。ヒト抗体は、任意のクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤ等）又はアイソタイプのものであってもよく、カッパ又はラムダ軽鎖を含み得る。一実施形態では、ヒト抗体は、ＩｇＧ重鎖又は定義された断片、例えば、アイソタイプ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４（例えばγ１、γ２、γ３、γ４）のうちの少なくとも１つを含む。このタイプの抗体は、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知の、少なくとも１つのヒト軽鎖（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＭ）導入遺伝子を含む、トランスジェニックマウス又は他のヒト以外のトランスジェニック哺乳動物を利用することによって調製することができる。別の実施形態では、抗ＩＬ−２３ヒト抗体は、ＩｇＧ１重鎖及びＩｇＧ１軽鎖を含む。

【0087】

抗体は、少なくとも１つのＩＬ−２３タンパク質、サブユニット、断片、部分、又はそれらの任意の組み合わせに特異的な少なくとも１つの特定のエピトープに結合する。この少なくとも１つのエピトープは、タンパク質の少なくとも一部分を含む少なくとも１つの抗体結合領域を含むことが可能であり、このエピトープは好ましくは、タンパク質の少なくとも１つの細胞外部分、可溶性部分、親水性部分、外側部分、又は細胞質部分から構成されている。

【0088】

一般に、ヒト抗体又は抗原結合断片は、少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの重鎖可変領域のバリアント、及び少なくとも１つのヒト相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３）又は少なくとも１つの軽鎖可変領域のバリアントを含む、抗原結合領域を含む。ＣＤＲ配列は、ヒト生殖細胞系列型配列に由来するものでも、生殖細胞系列型配列に厳密に一致するものでもよい。例えば、元のヒト以外のＣＤＲに由来する合成ライブラリに由来するＣＤＲを使用することができる。これらのＣＤＲは、元のヒト以外の配列に由来する保存的置換の組み込みによって形成され得る。別の特定の実施形態では、抗体又は抗原結合部分又はバリアントは、対応するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及び／又はＣＤＲ３のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖ＣＤＲ（すなわち、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及び／又はＣＤＲ３）の少なくとも一部を含む抗原結合領域を有することができる。

【0089】

かかる抗体は、組み換えＤＮＡ技術に関する従来技術を使用して抗体をコードする（即ち、１つ以上の）核酸分子を調製して発現させることによって、又は任意のその他の適切な方法を使用することによって、従来技術を使用して抗体の様々な部分（例えば、ＣＤＲ、フレームワーク）を一緒に化学的に結合させることにより調製できる。

【0090】

抗ＩＬ−２３特異的抗体は、定義されたアミノ酸配列を有する重鎖又は軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含むことができる。例えば、好ましい実施形態では、抗ＩＬ−２３抗体は、任意選択的に配列番号１０６のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの重鎖可変領域、及び／又は任意選択的に配列番号１１６のアミノ酸配列を有する少なくとも１つの軽鎖可変領域のうちの少なくとも１つを含む。ヒトＩＬ−２３に結合し、定義された重鎖又は軽鎖可変領域を含む抗体は、当該技術分野において既知であり、かつ／又は本明細書に記載される、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．らのＩｎｔ Ｊ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ，１（５）：８６３−８６８（１９９８）、又はトランスジェニック動物を利用する方法などといった好適な方法を用いて調製することができる。例えば、機能的に再構成されたヒト免疫グロブリン重鎖導入遺伝子と、機能的な再構成を受けることが可能なヒト免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に由来するＤＮＡを含む導入遺伝子と、を含むトランスジェニックマウスを、ヒトＩＬ−２３又はその断片で免疫して、抗体の生成を誘発することができる。所望する場合、抗体産生細胞を単離することができ、本明細書に記載されるように、かつ／又は当該技術分野において既知であるように、ハイブリドーマ又はその他の不死化させた抗体産生細胞を調製することができる。あるいは、抗体、特定された部分又はバリアントは、好適な宿主細胞内で、コード核酸又はその一部分を使用して発現させることができる。

【0091】

本発明はまた、本明細書に記載されるアミノ酸配列と実質的に同じである配列中のアミノ酸を含む抗体、抗原結合断片、免疫グロブリン鎖及びＣＤＲにも関する。好ましくは、かかる抗体又は抗原結合断片及びかかる鎖若しくはＣＤＲを含む抗体は、高い親和性（例えば、Ｋ_Ｄが約１０^−９Ｍ以下）で、ヒトＩＬ−２３に結合することができる。本明細書に記載されている配列と実質的に同じであるアミノ酸配列としては、保存的アミノ酸置換並びにアミノ酸欠失及び／又は挿入を含む配列が挙げられる。保存的アミノ酸置換は、第１のアミノ酸のものに類似する化学的及び／又は物理的特性（例えば、電荷、構造、極性、疎水性／親水性）を持つ第２のアミノ酸で、第１のアミノ酸を置換することを指す。保存的置換は、限定されないが、１個のアミノ酸を、以下の群内の別のアミノ酸で置き換えることを含む：リジン（Ｋ）、アルギニン（Ｒ）、及びヒスチジン（Ｈ）；アスパラギン酸塩（Ｄ）及びグルタミン酸塩（Ｅ）；アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）、チロシン（Ｙ）、Ｋ、Ｒ、Ｈ、Ｄ、及びＥ；アラニン（Ａ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、イソロイシン（Ｉ）、プロリン（Ｐ）、フェニルアラニン（Ｆ）、トリプトファン（Ｗ）、メチオニン（Ｍ）、システイン（Ｃ）、及びグリシン（Ｇ）；Ｆ、Ｗ、及びＹ；Ｃ、Ｓ、及びＴ。

【0092】

アミノ酸コード
本発明の抗ＩＬ−２３抗体を構成するアミノ酸は、略されることが多い。アミノ酸表記は、当該技術分野においてよく認識されているとおり、その１文字表記、その３文字表記、名称、又は３ヌクレオチドのコドン（複数可）によりアミノ酸を表記することにより示すことができる（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．，らのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４を参照されたい）。

【0093】

【表1】

【0094】

本発明の方法に使用される抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書で特定されるように、自然突然変異又はヒトによる操作のいずれかによる、１つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は付加を含み得る。

【0095】

当業者が行い得るアミノ酸置換の数は、上記のものを含む数多くの要因に基づく。一般的に言えば、本明細書で指定されるように、任意の所与の抗ＩＬ−２３抗体、断片、又は変異に対するアミノ酸の置換、挿入、又は欠失の数は、４０、３０、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１を超えず、例えば１〜３０、又はその中の任意の範囲若しくは値である。

【0096】

機能上不可欠である抗ＩＬ−２３特異的抗体内のアミノ酸は、部位特異的突然変異導入又はアラニンスキャニング変異導入などの、当該技術分野において既知の方法により同定することができる（例えば、上記のＡｕｓｕｂｅｌ、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ８，１５；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））。後者の手順では、分子内の各残基毎に単個のアラニンによる変異を導入する。続いて、得られた変異分子を、限定されるものではないふぁ少なくとも１つのＩＬ−２３中和活性などといった生物活性に関して試験する。抗体結合にとってきわめて重要な部位も、結晶化、核磁気共鳴又は光親和性標識などの構造解析によって同定することができる（ＳｍｉｔｈらのＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）及びｄｅ ＶｏｓらのＳｃｉｅｎｃｅ ２５５：３０６−３１２（１９９２））。

【0097】

抗ＩＬ−２３抗体としては、配列番号５、２０、４４、５０、５６、及び７３のうちの少なくとも１つのコンティグなアミノ酸のうちの５個〜すべてから選択される、少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。

【0098】

ＩＬ−２３抗体又は特定の部分若しくはバリアントとしては、上記の配列番号の少なくとも３〜５個のコンティグなアミノ酸、上記の配列番号の５〜１７個のコンティグなアミノ酸、上記の配列番号の５〜１０個のコンティグなアミノ酸、上記の配列番号の５〜１１個のコンティグなアミノ酸、上記の配列番号の５〜７個のコンティグなアミノ酸、上記の配列番号の５〜９個のコンティグなアミノ酸から選択される少なくとも１つの部分、配列、又は組み合わせが挙げられ得るがこれらに限定されない。

【0099】

抗ＩＬ−２３抗体は、任意選択的に、上記の配列番号の５、１７、１０、１１、７、９、１１９、又は１０８個のコンティグなアミノ酸のうちの７０〜１００％のうちの少なくとも１つのポリペプチドを更に含み得る。一実施形態では、免疫グロブリン鎖又はその一部（例えば、可変領域、ＣＤＲ）のアミノ酸配列は、上記の配列番号のうちの少なくとも１つの対応する鎖のアミノ酸配列に対して約７０〜１００（例えば、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はこれらの中の任意の範囲若しくは値）％の同一性を有する。例えば、軽鎖可変領域のアミノ酸配列を上記の配列番号と比較することができ、あるいは重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列を上記の配列番号と比較することができる。好ましくは、７０〜１００％のアミノ酸同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、又はその中の任意の範囲若しくは値）は、当該技術分野において既知の好適なコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。

【0100】

当該技術分野において既知のように、「同一性」は、配列を比較することにより判定される、２つ以上のポリペプチド配列間又は２つ以上のポリヌクレオチド配列間の関係である。当該技術分野において、「同一性」はまた、そのような線状の配列間の一致によって決定されるような、ポリペプチド又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の程度を意味する。「同一性」及び「類似性」は、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｌｅｓｋ，Ａ．Ｍ．，ｅｄ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８８；Ｂｉｏｃｏｍｐｕｔｉｎｇ：Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔｓ，Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ｗ．，ｅｄ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９３；Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄａｔａ，Ｐａｒｔ Ｉ，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｈ．Ｇ．，ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４；Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｎ Ｈｅｉｎｊｅ，Ｇ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８７；及びＳｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｒｉｍｅｒ，Ｇｒｉｂｓｋｏｖ，Ｍ．ａｎｄ Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．，ｅｄｓ．，Ｍ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；並びにＣａｒｉｌｌｏ，Ｈ．，ａｎｄ Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．，Ｓｉａｍ Ｊ．Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍａｔｈ．，４８：１０７３（１９８８）に説明されているものが挙げられるが、これらに限定されない既知の方法によって容易に算出することができる。加えて、同一性のパーセンテージは、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩ Ｓｕｉｔｅ ８．０（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ，ＭＤ）のコンポーネントであるＡｌｉｇｎＸのデフォルト設定を用いて生成される、アミノ酸及びヌクレオチド配列のアラインメントから得ることができる。

【0101】

同一性を決定する好ましい方法は、試験される配列間で最大の一致度が得られるように設計される。同一性及び類似性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータプログラムにおいて成文化（codified）されている。２つの配列間の同一性及び類似性を決定するための好ましいコンピュータプログラム法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘ，Ｊ．らのＮｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１２（１）：３８７（１９８４）），ＢＬＡＳＴＰ，ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Ａｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．らのＪ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０））が挙げられるがこれに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩ及び他のソース（ＢＬＡＳＴ Ｍａｎｕａｌ，Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＮＣＢＩＮＬＭ ＮＩＨ Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．２０８９４：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）から公的に入手可能である。周知のＳｍｉｔｈ Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズムも同一性を決定するために使用され得る。

【0102】

ポリペプチド配列の比較に好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３−４５３（１９７０）比較マトリックス：ＢＬＯＳＳＵＭ６２（Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ ａｎｄ Ｈｅｎｔｉｋｏｆｆ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，ＵＳＡ．８９：１０９１５−１０９１９（１９９２）より）
ギャップペナルティ：１２
ギャップ長ペナルティ：４
これらのパラメータに有用なプログラムは、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（Madison Wis）からの「ギャップ」プログラムとして公的に入手可能である。前述のパラメータは、ペプチド配列比較のためのデフォルトパラメータ（加えて、末端ギャップにはペナルティがない）である。

【0103】

ポリヌクレオチド比較のための好ましいパラメータとしては、以下が挙げられる：
（１）アルゴリズム：Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ａｎｄ Ｗｕｎｓｃｈ，Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：４４３−４５３（１９７０）
比較マトリックス：一致＝＋１０、不一致＝０
ギャップペナルティ：５０
ギャップ長ペナルティ：３
Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（Madison Wis）からの「ギャップ」プログラムとして入手可能。これらは、核酸配列比較のデフォルトパラメータである。

【0104】

例として、ポリヌクレオチド配列は、別の配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は参照配列と比較してヌクレオチドの変更をある特定の整数まで含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのヌクレオチドの欠失、置換（転移及び転換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ヌクレオチド配列の５’若しくは３’末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のヌクレオチド間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。ヌクレオチドの変更の数は、配列中のヌクレオチドの総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント（１００で割ったもの）を乗じ、その積を配列中のヌクレオチドの総数から差し引くこと、又は、
ｎ．ｓｕｂ．ｎ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ｎ−（ｘ．ｓｕｂ．ｎ．ｙ）によって決定され、
式中、ｎ．ｓｕｂ．ｎはヌクレオチド変更の数であり、ｘ．ｓｕｂ．ｎは配列中のヌクレオチドの総数であり、ｙは、例えば、７０％に対しては０．７０、８０％に対しては０．８０、８５％に対しては０．８５、９０％に対しては０．９０、９５％に対しては０．９５などであり、ｘ．ｓｕｂ．ｎとｙとの任意の整数ではない積は、ｘ．ｓｕｂ．ｎから差し引く前に最も近い整数に丸める。

【0105】

上記配列番号をコードするポリヌクレオチド配列の変更は、このコード配列中にナンセンス変異、ミスセンス変異、又はフレームシフト変異を作り出し、それにより、かかる変更後にポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを変更することができる。同様に、ポリペプチド配列は、上記の配列番号の参照配列と同一であり得る、つまり、１００％同一であるか、又は同一率が１００％未満であるように、参照配列と比較してある特定の整数までのアミノ酸変更を含み得る。かかる変更は、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、置換（保存的及び非保存的置換を含む）、又は挿入からなる群から選択され、変更は、参照ポリペプチド配列のアミノ若しくはカルボキシ末端位置で、又はこれらの末端位置の間のどこで生じてもよく、参照配列のアミノ酸間に個々に、又は参照配列内の１つ以上の隣接基のいずれかにおいて点在してもよい。所与の同一性％についてのアミノ酸変更の数は、上記の配列番号中のアミノ酸の総数に、対応する同一性パーセントの数値パーセント（１００で割ったもの）を乗じ、その積を上記の配列番号中のアミノ酸の総数から差し引くこと、又は、
ｎ．ｓｕｂ．ａ．ｌｔｏｒｓｉｍ．ｘ．ｓｕｂ．ａ−（ｘ．ｓｕｂ．ａ．ｙ）によって決定され、
式中、ｎ．ｓｕｂ．ａはアミノ酸変更の数であり、ｘ．ｓｕｂ．ａは上記の配列番号中のアミノ酸の総数であり、ｙは、例えば、７０％に対しては０．７０、８０％に対しては０．８０、８５％に対しては０．８５などであり、ｘ．ｓｕｂ．ａとｙとの任意の整数ではない積は、ｘ．ｓｕｂ．ａから差し引く前に最も近い整数に丸める。

【0106】

例示的な重鎖及び軽鎖可変領域の配列、並びにそれらの部分は、上記配列番号に示される。本発明の抗体又はその特定のバリアントは、本発明の抗体からの任意の数のコンティグなアミノ酸残基を含み得、その数は、抗ＩＬ−２３抗体における隣接残基数の１０〜１００％からなる整数の群から選択される。任意で、コンティグなアミノ酸のこの部分配列は、少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０個以上のアミノ酸長、又はその中の任意の範囲若しくは値である。更に、かかる部分配列の数は、少なくとも２、３、４、又は５などの、１〜２０からなる群から選択される任意の整数であり得る。

【0107】

当業者には明らかとなるように、本発明には、本発明の少なくとも１つの生物活性のある抗体が含まれている。生物活性のある抗体は、天然（非合成）の、内因性又は関連する及び既知の抗体の、少なくとも２０％、３０％又は４０％、好ましくは少なくとも５０％、６０％又は７０％、最も好ましくは少なくとも８０％、９０％又は９５％〜１００％以上の比活性度を有する（限定するものではないが、最大で１０倍の比活性度を含む）。酵素活性及び基質特異性のアッセイ及び定量測定の方法は、当業者にとって周知である。

【0108】

別の態様では、本発明は、有機部分の共有結合により修飾される、本明細書に記載されるヒト抗体及び抗原結合断片に関する。かかる修飾は、改善された薬物動態特性（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの血清半減期の増大）を有する抗体又は抗原結合断片を生成することができる。有機部分は、直鎖又は分枝鎖親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であることができる。特定の実施形態では、親水性ポリマー基は、約８００〜約１２０，０００ダルトンの分子量を有し得、ポリアルカングリコール（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー又はポリビニルピロリドンであり得、脂肪酸又は脂肪酸エステル基は、約８〜約４０の炭素原子を含み得る。

【0109】

修飾された抗体及び抗原結合断片は、抗体に直接的又は間接的に共有結合される、１つ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体又は抗原結合断片に結合される各有機部分は、独立して、親水性ポリマー基、脂肪酸基、又は脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用するとき、「脂肪酸」という用語は、モノカルボン酸及びジカルボン酸を含む。本明細書で使用するとき、「親水性ポリマー基」という用語は、オクタンよりも水に対する溶解度が高い有機ポリマーを意味する。例えば、ポリリシンは、オクタンよりも水に対する溶解度が高い。よって、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は、本発明に包含される。本発明の抗体を修飾する適切な親水性ポリマーは、直線状又は分岐状であり得、例えば、ポリアルカングリコール（例えば、ＰＥＧ、モノメトキシ−ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えば、デキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えば、ポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えば、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）、及びポリビニルピロリドンを含む。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水性ポリマーは、個別の分子体として、約８００〜約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えば、ＰＥＧ_５０００及びＰＥＧ_{２０，０００}を使用することができ、下付き文字は、ポリマーのダルトン単位での平均分子量である。親水性ポリマー基は、１〜約６個のアルキル基、脂肪酸基又は脂肪酸エステル基で置換することができる。脂肪酸又は脂肪酸エステル基で置換される親水性ポリマー類は、適切な方法を利用することによって調製することができる。例えば、アミン基を含むポリマーを、脂肪酸又は脂肪酸エステルのカルボン酸塩に連結させることができ、脂肪酸又は脂肪酸エステル上の活性化カルボン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化されている）をポリマー上のヒドロキシル基に連結させることができる。

【0110】

本発明の抗体を修飾するために好適な脂肪酸及び脂肪酸エステルは、飽和されてもよいし、又は１つ以上の不飽和単位を含有してもよい。本発明の抗体を修飾するのに好適な脂肪酸としては、例えば、ｎ−ドデカン酸塩（Ｃ_１２、ラウリン酸塩）、ｎ−テトラデカン酸塩（Ｃ_１４、ミリスチン酸塩）、ｎ−オクタデカン酸塩（Ｃ_１８、ステアリン酸塩）、ｎ−エイコサン酸塩（Ｃ_２０、アラキジン酸塩）、ｎ−ドコサン酸塩（Ｃ_２２、ベヘン酸）、ｎ−トリアコンタン酸塩（Ｃ_３０）、ｎ−テトラコンタン酸塩（Ｃ_４０）、シス−Δ９−オクタデカン酸塩（Ｃ_１８、オレイン酸塩）、すべてのシス−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸塩（Ｃ_２０、アラキドン酸塩）、オクタンジオン酸、テトラデカンジオン酸、オクタデカンジオン酸、ドコサンジオン酸などが挙げられる。好適な脂肪酸エステルは、直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基を含む、ジカルボン酸のモノエステルを含む。低級アルキル基は、１〜約１２個、好ましくは１〜約６個の炭素原子を含んでよい。

【0111】

修飾ヒト抗体及び抗原結合断片は、１つ以上の修飾剤と反応させるなど、好適な方法を使用して調製することができる。本明細書で使用されるとき、用語「修飾剤」は、活性化基を含む適切な有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を意味する。「活性化基」とは、適切な条件下で第２の化学基と反応し、これにより修飾剤と第２の化学基との間に共有結合を形成することのできる、化学部分又は官能基である。例えば、アミン反応性活性化基としては、トシル酸、メシル酸、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）などの求電子基、Ｎ−ヒドロキシスクシニミジルエステル（ＮＨＳ）などが挙げられる。チオール類と反応し得る活性化基としては、例えば、マレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などが挙げられる。アルデヒド官能基は、アミン−又はヒドラジド−含有分子と連結することができ、また、アジド基は、三価リン基と反応してホスホルアミデート又はホスホルイミド結合を形成することができる。分子中に活性化基を導入するための好適な方法が、当該技術分野において既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば、親水性ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接的に、又はリンカー部分、例えば二価のＣ１〜Ｃ１２基（ここで、１つ以上の炭素原子は酸素、窒素、又は硫黄などのヘテロ原子で置換され得る）を介して、結合することができる。好適なリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−を含む。リンカー部分を含む修飾剤は、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下で、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えば、モノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノヘキサン）を脂肪酸と反応させて、遊離アミンと脂肪酸カルボキシレートとの間にアミド結合を形成することによって生成可能である。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）処理により生成物から除去し、記載されているように別のカルボン酸塩にカップリングできる一級アミンを露出させることができ、又はこれを無水マレイン酸と反応させ、得られる生成物を環化させて脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生成することができる。（例えば、参照によりその教示全体が本明細書に組み込まれるＴｈｏｍｐｓｏｎらの国際公開第９２／１６２２１号を参照されたい。）

【0112】

修飾された抗体は、ヒト抗体又は抗原結合断片を修飾剤と反応させることによって産生することができる。例えば、有機部分は、アミン反応性修飾剤、例えば、ＰＥＧのＮＨＳエステルを利用して、部位特異的なものではない方法で抗体に結合させることができる。抗体又は抗原結合断片のジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによって、修飾されたヒト抗体又は抗原結合断片を調製することもできる。このとき、還元された抗体又は抗原結合断片をチオール反応性修飾剤と反応させて、本発明の修飾された抗体を産生することが可能である。本発明の抗体の特定の部位に結合される有機部分を含む修飾されたヒト抗体及び抗原結合断片は、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，３：１４７−１５３（１９９２）、Ｗｅｒｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，５：４１１−４１７（１９９４）、Ｋｕｍａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．６（１０）、２２３３−２２４１（１９９７）、Ｉｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４（１）：５９−６８（１９９６）；Ｃａｐｅｌｌａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，５６（４）：４５６−４６３（１９９７））、及びＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９６）に記載される方法などの好適な方法を使用して調製することができる。

【0113】

本発明の方法はまた、本明細書に記載されかつ／又は当該技術分野において既知であるように、自然発生したものではない組成物、混合物、又は形態で提供される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ以上の抗ＩＬ−２３抗体を含む、抗ＩＬ−２３抗体組成物をも使用する。かかる組成物は、上記の配列番号のコンティグなアミノ酸の７０〜１００％、又はその特定される断片、ドメイン、若しくはバリアントからなる群から選択される、抗ＩＬ−２３抗体のアミノ酸配列の、少なくとも１つ又は２つの完全長の、Ｃ及び／若しくはＮ末端欠失バリアント、ドメイン、断片、又は特定されるバリアントを含む、自然発生したものではない組成物を含む。好ましい抗ＩＬ−２３抗体組成物は、本明細書に記載される抗ＩＬ−２３抗体配列の少なくとも１つのＣＤＲ又はＬＢＰ含有部分として、少なくとも１つ又は２つの完全長、断片、ドメイン、又はバリアント、例えば、上記配列番号、又はその特定の断片、ドメイン、若しくはバリアントの７０〜１００％を含む。更に好ましい組成物は、例えば、上記配列番号などの７０〜１００％、又はその特定の断片、ドメイン、若しくはバリアントのうちの、少なくとも１つを４０〜９９％含む。かかる組成物の百分率は、当該技術分野において既知であるように、又は本明細書に記載されるように、重量、容量、濃度、モル濃度、あるいは液体若しくは無水溶液（dry solutions）、混合物、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、又はコロイドとしてのモル濃度によるものである。

【0114】

更なる治療活性成分を含む抗体組成物
本発明の方法に使用される抗体組成物は、任意に更に、抗感染症薬、心血管（cardiovascular、ＣＶ）系作用薬、中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）薬、自律神経系（autonomic nervous system、ＡＮＳ）薬、呼吸器薬、消化（gastrointestinal、ＧＩ）管作用薬、ホルモン薬、体液又は電解質平衡薬、血液作用薬、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳又は鼻用薬、局所作用薬、栄養薬などのうち、少なくとも１つから選択される、少なくとも１つの化合物又はタンパク質を有効量含むことができる。かかる薬剤は、本明細書に示されるそれぞれの配合、適応症、用量、及び投与を含めて当該技術分野では周知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１、Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ、Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴを参照されたく、それぞれは、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0115】

本発明の方法の抗体と組み合わせることができる薬剤の例として、抗感染薬は、殺アメーバ薬又は少なくとも１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬又は少なくとも１種の抗らい菌薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬、及び種々の抗感染薬から選択される少なくとも１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン、又は少なくとも１種のアナボリックステロイド、エストロゲン、又は少なくとも１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、又は少なくとも１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモン拮抗薬、下垂体ホルモン、及び副甲状腺様薬から選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジン、及びロラカルベフから選択される少なくとも１種であり得る。

【0116】

少なくとも１種のコルチコステロイド（coricosteroid）は、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン又はリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、及び二酢酸トリアムシノロンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種のアンドロゲン又はタンパク質同化ステロイド薬は、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、シピオン酸テストステロン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、及びテストステロン経皮剤から選択される少なくとも１種であり得る。

【0117】

少なくとも１種の免疫抑制剤は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモナブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムス、及びタクロリムスから選択される少なくとも１種であり得る。

【0118】

少なくとも１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アンホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾール、及びトルナフテートから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の疥癬殺虫剤若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンデン、ペルメトリン、及びピレトリンから選択される少なくとも１種であり得る。少なくとも１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド（halcionide）、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニドから選択される少なくとも１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｄｒｕｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋの１０９８〜１１３６ページを参照されたい）。

【0119】

抗ＩＬ−２３抗体組成物は、かかる調節、治療、又は療法を必要とする細胞、組織、臓器、動物、又は患者に接触されるか又は投与される少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含み、任意選択的に更に、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、ＴＮＦ化学若しくはタンパク質拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体又は断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）又は断片、その融合ポリペプチド、又は小分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ−１又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ（nerelimonmab）、インフリキシマブ、エタネルセプト（eternacept）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、レフルノミド、スルファサラジン）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、サイトカイン又はサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１種を含む、任意の好適かつ有効量の組成物又は医薬組成物のうちの少なくとも１種を更に含むことができる。かかるサイトカインの非限定的な例としては、ＩＬ−１〜ＩＬ−２３など（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２など）のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれるＷｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ（２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ（２０００）を参照されたい。

【0120】

本発明の方法に使用される抗ＩＬ−２３抗体化合物、組成物、又は混合物は、更に、希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどであるがこれらに限定されない、任意の好適な助剤のうちの少なくとも１つを含み得る。薬学的に許容できる助剤が好ましい。かかる滅菌溶液を調製する非限定な実施例及び方法は当該技術分野においてよく知られており、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）１９９０などであるがこれに限定されない。当該技術分野において周知される、又は本明細書に記載されるように、抗ＩＬ−２３抗体、断片、又はバリアント組成物の投与、溶解性、及び／又は安定性に好適な、薬学的に許容できる担体は、慣習的に選択することができる。

【0121】

本組成物において有用な薬学的賦形剤及び添加剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質及び炭水化物（例えば、単糖類、二糖、三糖、四糖、及びオリゴ糖を含む糖類、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖、並びに多糖類又は糖ポリマー）を含み、これらは、単独で又は組み合わせて存在してよく、単独で又は組み合わせて１〜９９．９９重量％又は容量％含まれる。例示的なタンパク質賦形剤には、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）などの血清アルブミン、組み換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどが挙げられる。緩衝能においても機能し得る代表的なアミノ酸／抗体構成要素には、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどが挙げられる。好ましいアミノ酸の１つはグリシンである。

【0122】

本発明において使用に好適な炭水化物賦形剤として、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン類などの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルシトール）、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。本発明で使用するのに好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロース、及びラフィノースである。

【0123】

抗ＩＬ−２３抗体組成物は、緩衝剤又はｐＨ調整剤も含むことができ、典型的には、緩衝剤は、有機酸又は塩基から調製される塩である。代表的な緩衝剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の塩などの有機酸塩、トリス、トロメタミン塩酸塩、又はリン酸緩衝剤が挙げられる。本組成物における使用に適した緩衝剤は、クエン酸などの有機酸塩である。

【0124】

加えて、抗ＩＬ−２３抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（高分子糖）、デキストレート（例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン）、ポリエチレングリコール、着香剤、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ２０」及び「ＴＷＥＥＮ８０」などのポリソルベート）、脂質（例えば、リン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）などの高分子賦形剤／添加剤を含むことができる。

【0125】

本発明による抗ＩＬ−２３抗体、部分又はバリアント組成物における使用に適するこれら及び追加の既知の医薬賦形剤及び／又は添加剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」１９ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ，（１９９５）、及び「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、５２ｎｄ ｅｄ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ（１９９８）に列挙されており、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましい担体又は賦形剤材料は、炭水化物（例えば単糖類及びアルジトール）及び緩衝剤（例えばクエン酸）又はポリマー剤である。例示的な担体分子はムコ多糖、ヒアルロン酸であり、これらは関節内送達に有用であり得る。

【0126】

製剤
上述したとおり、本発明は、好ましくは、生理食塩水又は選択された塩と共にリン酸緩衝剤を含む安定した製剤、のみならず保存剤を含有する保存溶液及び製剤、のみならず薬学的に許容できる製剤中に少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を含む薬学的又は獣医学的用途に好適な多用途保存製剤を提供する。保存製剤は、水性希釈剤中に、少なくとも１つの既知の、即ち少なくとも１つのフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール、又はそれらの混合物からなる群から任意に選択される保存剤を含有する。０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、又はその中の任意の範囲若しくは値などであるがこれらに限定されない０．００１〜５％又はその中の任意の範囲若しくは値などの当該技術分野で既知の任意の好適な濃度又は混合物を用いることができる。非限定的な例としては、保存剤無添加、０．１〜２％のｍ−クレゾール（例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．９、１．０％）、０．１〜３％のベンジルアルコール（例えば０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、０．００１〜０．５％のチメロサール（例えば、０．００５、０．０１）、０．００１〜２．０％のフェノール（例えば０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（複数可）（例えば０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などが挙げられる。

【0127】

上述したように、本発明の方法は、包装材と、所望により水性希釈剤中に処方された緩衝剤及び／又は保存剤を伴う少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体の溶液を含む少なくとも１つのバイアルと、を含む製品を用い、上記の包装材は、こうした溶液が１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間以上にわたり保持され得ることを示したラベルを含む。本発明は、包装材と、凍結乾燥された抗ＩＬ−２３特異的抗体を含む第１のバイアルと、処方された緩衝剤又は保存剤の水性希釈剤を含む第２のバイアルと、を含む製品を更に使用し、上記の包装材は、抗ＩＬ−２３特異的抗体を水性希釈剤で再構成して、２４時間以上にわたって保持され得る溶液を形成するように患者に指示するラベルを含む。

【0128】

本発明に従って使用される抗ＩＬ−２３特異的抗体は、本明細書に記載されるか又は当該技術分野において既知であるように、哺乳動物細胞又はトランスジェニック調製物からを含む組み換え手段により産生され得るか、又は他の生物源から精製され得る。

【0129】

抗ＩＬ−２３特異的抗体の範囲は、湿式／乾式系の場合、再構成すると約１．０μｇ／ｍｌ〜約１０００ｍｇ／ｍｌの濃度が得られる量を含むが、より低い濃度及び高い濃度でも作業可能であり、これは意図される送達ビヒクルに依存し、例えば溶液製剤と、経皮パッチ、経肺、経粘膜、又は浸透圧性若しくはマイクロポンプ法とでは異なる。

【0130】

好ましくは、水性希釈剤は任意選択的に、薬学的に許容できる保存剤を更に含む。好ましい保存剤には、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択されるものが含まれる。製剤中で使用される保存剤の濃度は、抗菌効果を生み出すのに十分な濃度である。このような濃度は選択された保存剤によって異なり、当業者により容易に決定される。

【0131】

他の賦形剤、例えば、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、及び保存剤エンハンサーは、任意選択的にかつ好ましくは希釈剤に添加することができる。グリセリンなどの等張剤が、既知の濃度で一般に使用される。好ましくは、生理学的に忍容性の緩衝剤を添加して、改善されたｐＨ制御を提供する。製剤は、約ｐＨ４〜約ｐＨ１０、及び好ましくは約ｐＨ５〜約ｐＨ９の範囲、及び最も好ましくは約６．０〜約８．０の範囲などの、広範囲のｐＨ範囲を対象にすることができる。好ましくは、本発明の製剤は、約６．８〜約７．８のｐＨを有する。好適な緩衝剤には、リン酸緩衝剤を含み、最も好ましくは、リン酸ナトリウム、特にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。

【0132】

他の添加剤、例えばＴｗｅｅｎ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、及びＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などの、薬学的に許容できる可溶化剤、又はポリソルベート２０若しくは８０又はポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリオールなどの非イオン性界面活性剤、その他のブロックコポリマー、並びにＥＤＴＡ及びＥＧＴＡなどのキレート剤を製剤又は組成物に任意に添加することで、凝集を低減させることができる。これらの添加物は、製剤を投与するためにポンプ又はプラスチック容器が使用される場合に特に有用である。薬学的に許容できる界面活性剤の存在により、タンパク質が凝集する傾向が軽減される。

【0133】

製剤は、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体と、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、及びチメロサール又はこれらの混合物からなる群から選択される保存剤と、を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより、調製することができる。少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体と保存剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、緩衝液中の一定量の少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体を、所望の濃度のタンパク質及び保存剤を提供するのに十分な量の緩衝液中で、所望の保存剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨはすべて、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

【0134】

製剤は、透明溶液として、又は水、保存剤及び／若しくは賦形剤、好ましくはリン酸緩衝剤及び／若しくは生理食塩水、並びに選択された塩を水性希釈剤中に含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥抗ＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供することができる。

【0135】

本製品は、即時から２４時間以上の範囲の期間にわたる投与に有用である。したがって、本発明により特許請求される製品は、患者に大きな利益を提供する。本発明の製剤は、約２〜約４０℃の温度で任意に安全に保管され、タンパク質の生物学的活性を長期間保持することができるため、包装ラベルは、溶液が６、１２、１８、２４、３６、４８、７２、又は９６時間以上の期間間にわたって保持及び／又は使用され得ることを示すことができる。保存希釈剤を使用する場合には、このようなラベルは、最大１〜１２か月、半年、１年半、及び／又は２年の使用を含むことができる。

【0136】

抗ＩＬ−２３特異的抗体の溶液は、少なくとも１つの抗体を水性希釈剤中で混合することを含むプロセスにより調製することができる。混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な希釈剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質、及び任意選択的に保存剤又は緩衝剤を提供するのに十分な量で組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨはすべて、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

【0137】

特許請求される製品は、透明溶液として、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。

【0138】

特許請求される製品は、透明溶液、又は水性希釈剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３特異的抗体のバイアルを含むデュアルバイアルを、薬局、診療所、又はその他のかかる機関及び施設に提供することによって、間接的に患者に提供することができる。この場合の透明溶液は最高１リットル又は更にはそれ以上の容量であってよく、この大きな容器からより少量の少なくとも１つの抗体溶液を１回又は複数回取り出してより小さなバイアルに移し、かつ薬局又は診療所により顧客及び／又は患者に提供できる。

【0139】

単一バイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＢＤ Ｐｅｎｓ、ＢＤ Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｈｕｍａｊｅｃｔ（登録商標）、ＮｏｖｏＰｅｎ（登録商標）、Ｂ−Ｄ（登録商標）Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ（登録商標）、及びＯｐｔｉＰｅｎ（登録商標）、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ（登録商標）、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ Ｐｅｎ（登録商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｊｅｃｔ（登録商標）、Ｊ−ｔｉｐ Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ Ｉｎｊｅｃｔｏｒ（登録商標）、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ（登録商標）、Ｓｍａｒｔｊｅｃｔ（登録商標）などの溶液送達用のペン型インジェクタデバイス（例えば、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ、ＮＪ、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（Ｂｕｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ）、Ｂｉｏｊｅｃｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，Ｏｒｅｇｏｎ（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｗｅｓｔｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｐｅｔｅｒｂｏｒｏｕｇｈ，ＵＫ，ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ Ｃｏｒｐ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）によって製造又は開発されている）、及び類似の好適なデバイスが挙げられる。デュアルバイアル系を含む承認済みデバイスとしては、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ（登録商標）などの、再構成した溶液を送達するためのカートリッジ内で凍結乾燥された薬剤を再構成するためのペン型インジェクタシステムが挙げられる。好適な他のデバイスの例としては、予め充填された注射器、自動注射器、針なし注射器、及び針なしＩＶ注入セットが挙げられる。

【0140】

製品は、包装材を含み得る。包装材は、規制当局によって必要とされる情報に加えて、製品を使用できる条件を提供する。本発明の包装材は、該当する場合、少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体を水性希釈剤中で再構成して溶液を形成し、２〜２４時間以上にわたって、この溶液を湿式／乾式の２つのバイアル製品に使用する、という指示を患者に提供する。単一バイアルの溶液製品、予充填された注射器、又は自動注射器の場合、ラベルは、かかる溶液が２〜２４時間以上にわたって使用できることを示す。製品は、ヒト用医薬製品用途に有用である。

【0141】

本発明の方法に使用される製剤は、抗ＩＬ−２３抗体及び選択された緩衝剤、好ましくは生理食塩水又は選択された塩を含有するリン酸緩衝剤を混合することを含むプロセスにより、調製することができる。抗ＩＬ−２３抗体と緩衝剤との水性希釈剤中での混合は、従来の溶解及び混合手順を使用して実施される。好適な製剤を調製するために、例えば、水又は緩衝剤中の一定量の少なくとも１つの抗体を、所望の濃度のタンパク質及び緩衝剤を提供するのに十分な量の水中で所望の緩衝剤と組み合わせる。このプロセスの変化形態は、当業者によって認識されるであろう。例えば、構成成分の添加順序、追加の添加剤の使用の有無、製剤調製時の温度及びｐＨはすべて、使用する投与濃度及び投与手段に関して最適化することのできる因子である。

【0142】

本発明の方法は、ヒト又は動物患者に投与するのに有用かつ許容できる種々の製剤を含む医薬組成物を提供する。かかる医薬組成物は、希釈剤として「標準状態」の水、及び当業者に周知の日常的な方法を使用して調製される。例えば、ヒスチジン及びヒスチジン一塩酸塩水和物などの緩衝成分が最初に提供され、続いて適切な非最終容量の「標準状態」の水希釈剤、ショ糖、及びポリソルベート８０が添加され得る。次いで、単離された抗体を添加することができる。最後に、水を希釈剤として使用する「標準状態」条件の下で、医薬組成物の容量を所望の最終容量に調整する。当業者は、医薬組成物の調製に適したいくつかの他の方法を認識する。

【0143】

医薬組成物は、水の容量単位当たりの示される質量の各構成成分を含むか、又は「標準状態」の示されるｐＨを有する水溶液又は懸濁液であってよい。本明細書で使用されるとき、「標準状態」という用語は、２５℃＋／−２℃の温度及び１気圧の圧力を意味する。「標準状態」という用語は、当該技術分野では、単一技術分野が認識する一連の温度又は圧力を指すように使用されないが、代わりに参照「標準状態」条件下の特定の組成物を含む溶液又は懸濁液を説明するために使用される温度及び圧力を特定する参照状態である。これは、溶液の容量が一部温度及び圧力の関数であるためである。当業者は、本明細書に開示されるものと同等の医薬組成物が他の温度及び圧力で製造され得ることを認識する。かかる医薬組成物が本明細書に開示されるものと同等であるかは、上記に定義された「標準状態」条件下（例えば、２５℃＋／−２℃及び１気圧の圧力）で決定されるべきである。

【0144】

重要なことに、かかる医薬組成物は、医薬組成物の単位容積当たり「約」特定値の構成要素質量（例えば、「約０．５３ｍｇのＬ−ヒスチジン」）を含有するか、又は約特定値のｐＨ値を有し得る。医薬組成物中に存在する構成要素質量又はｐＨ値は、単離された抗体が医薬組成物に存在するか、又は単離された抗体が医薬組成物から除去された後（例えば、希釈により）に、医薬組成物中に存在する単離された抗体がペプチド鎖に結合することができる場合の、「約」所与の数値である。つまり、構成要素の質量値又はｐＨ値などの値は、単離された抗体を医薬組成物に配置した後に単離された抗体の結合活性が維持され、検出可能であるときの、「約」所定の数値である。

【0145】

ＩＬ−２３特異的ｍＡｂが類似の若しくは異なるエピトープに結合し、かつ／又は互いに競合するかを求めるために、競合結合分析が行われる。ＥＬＩＳＡプレート上にＡｂを個々にコーティングする。競合するｍＡｂを添加し、続いてビオチン化ｈｒＩＬ−２３を添加する。陽性対照には、コーティングに同じｍＡｂを競合ｍＡｂ（「自己競合」）として使用してもよい。ＩＬ−２３結合は、ストレプトアビジンを使用して検出される。これらの結果は、ｍＡｂがＩＬ−２３上の類似の又は部分的に重複するエピトープを認識するかどうかを示す。

【0146】

本発明の方法の一態様は、医薬組成物を患者に投与する。

【0147】

医薬組成物の一実施形態では、単離された抗体の濃度は、１ｍＬの医薬組成物当たり約７７〜約１０４ｍｇである。医薬組成物の別の実施形態では、ｐＨは約５．５〜約６．５である。

【0148】

安定又は保存製剤は、透明溶液として、又は水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤及び賦形剤を含有する第２のバイアルで再構成される、凍結乾燥された少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体のバイアルを含むデュアルバイアルとして、患者に提供することができる。単一溶液バイアル又は再構成を必要とするデュアルバイアルはいずれも複数回再利用することができ、単一又は複数の患者治療サイクルを満たすことができ、したがって、現在使用できるよりも便利な治療レジメンを提供する。

【0149】

抗ＩＬ−２３抗体を安定化するその他の処方又は方法は、抗体を含む凍結乾燥粉末の透明溶液以外のものであってよい。非透明溶液としては微粒子懸濁液を含む製剤があり、上記の微粒子は、マイクロスフェア、マイクロ粒子、ナノ粒子、ナノスフェア、又はリポソームとして様々に知られる種々の寸法の構造内に、抗ＩＬ−２３抗体を含有する組成物である。活性剤を含有するこうした比較的均質な本質的に球状の微粒子処方は、米国特許第４，５８９，３３０号に教示されるとおり、活性剤及びポリマーを含有する水相と非水相とを接触させ、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の癒合を生じさせることにより形成することができる。多孔性マイクロ粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号に教示されるように、連続溶媒中に分散された活性剤とポリマーとを含有する第１相を使用し、凍結乾燥又は希釈−抽出−沈殿により懸濁液から上記の溶媒を除去することで調製することができる。こうした調製に好適なポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（aced）、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）及びポリ（メチルメタクリレート）からなる群から選択された天然又は合成のコポリマー又はポリマーである。特に好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（エプシロン−カプロラクトン）、ポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、及びポリ（エプシロン−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）などのポリエステルである。ポリマー及び／又は活性物質を溶解させるのに有用な溶媒としては水、ヘキサフルオロイソプロパノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、又はヘキサフルオロアセトンセスキ水和物がある。活性物質含有相を第２相に分散させるプロセスは、ノズル内のオリフィスに上記の第１相を圧力で強制的に通して液滴形成に作用させる工程を含むことができる。

【0150】

乾燥粉末処方は、例えば、噴霧乾燥法、又は蒸発による溶媒抽出法、若しくは水性又は非水性溶媒を除去するための１つ以上の工程が後続する結晶性組成物の沈殿による溶媒抽出法などの、凍結乾燥以外のプロセスの結果として得てもよい。噴霧乾燥抗体調製物の調製は、米国特許第６，０１９，９６８号で教示されている。抗体ベースの乾燥粉末組成物は、抗体の溶液又はスラリーを、及び任意選択的に、呼吸用乾燥粉末を提供するための条件下で溶媒中の、賦形剤を、噴霧乾燥させることによって生産できる。溶媒には、容易に乾燥可能な、例えば水及びエタノールなどの極性化合物が挙げられる。抗体の安定性は、酸素不在下、例えば窒素ブランケット下において噴霧乾燥手順を実施すること、又は乾燥用気体として窒素を使用することにより増強させることができる。別の比較的乾燥した製剤は、国際公開第９９１６４１９号中で教示される、典型的にヒドロフルオロアルカン噴射剤を含む懸濁培地中に分散した、複数の有孔マイクロ構造体の分散体である。安定化された分散物は、定量吸入器を用いて患者の肺に投与できる。噴霧乾燥された薬剤の商業的製造において有用な機器は、Ｂｕｃｈｉ Ｌｔｄ．又はＮｉｒｏ Ｃｏｒｐ．により製造されている。

【0151】

本明細書に記載される安定若しくは保存製剤又は溶液のいずれかの抗ＩＬ−２３抗体は、当該技術分野において周知のように、ＳＣ若しくはＩＭ注射、経皮、経肺、経粘膜、埋め込み、浸透圧ポンプ、カートリッジ、マイクロポンプ又は当該技術分野において周知であり当業者により理解されるその他の手段などの様々な送達方法を介して、本発明により患者に投与することができる。

【0152】

治療適用
本発明はまた、当該技術分野において既知であるか、又は本明細書に記載されるように、少なくとも１つの本発明のＩＬ−２３抗体を用いて、例えば、細胞、組織、臓器、動物、又は患者に、治療有効量のＩＬ−２３特異的抗体を投与するか又は接触させて、細胞、組織、臓器、動物、又は患者におけるクローン病を調節又は治療する方法をも提供する。

【0153】

本発明のいずれの方法も、かかる調節、治療、又は療法を必要としている細胞、組織、臓器、動物、又は患者に、抗ＩＬ−２３抗体を含む組成物又は医薬組成物を有効量で投与することを含み得る。かかる方法は、任意選択的に、かかる疾患又は障害の治療のための同時投与又は併用療法を更に含むことができ、ここで、上記の少なくとも１つの抗ＩＬ−２３抗体、その特定部分、又はバリアントを投与することは、少なくとも１つのＴＮＦ拮抗薬（例えば、限定されないが、化学物質性若しくはタンパク質性ＴＮＦ拮抗薬、ＴＮＦモノクローナル若しくはポリクローナル抗体若しくは断片、可溶性ＴＮＦ受容体（例えば、ｐ５５、ｐ７０、又はｐ８５）若しくはその断片、融合ポリペプチド、又は低分子ＴＮＦ拮抗薬、例えば、ＴＮＦ結合タンパク質Ｉ又はＩＩ（ＴＢＰ−１又はＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（ｅｔｅｒｎａｃｅｐｔ）（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなど）、抗リウマチ薬（例えば、メトトレキサート、オーラノフィン、アウロチオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサラジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（non-steroid anti-inflammatory drug、ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペナム、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、その他抗菌薬）、乾癬治療薬、コルチコステロイド、アナボリックステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺剤、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗腫瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えば、エポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えば、Ｇ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤（例えば、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節薬、散瞳剤、毛様体筋麻痺薬、アルキル化剤、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経刺激薬、刺激薬、ドネペジル、タクリン、ぜんそく治療薬、ベータ作用薬、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくは類似体、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカイン拮抗薬から選択される少なくとも１つを、前に、同時に、及び／又は後に投与することを更に含む。適切な投与量は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｐｌｅｔｏｎ ａｎｄ Ｌａｎｇｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ （２０００）；ＰＤＲ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｏｃｋｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ ２０００，Ｄｅｌｕｘｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔａｒａｓｃｏｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｍａ Ｌｉｎｄａ，ＣＡ （２０００）；Ｎｕｒｓｉｎｇ ２００１ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ Ｃｏｒｐ．，Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ，ＰＡ，２００１；Ｈｅａｌｔｈ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ Ｄｒｕｇ Ｇｕｉｄｅ ２００１，ｅｄ．，Ｓｈａｎｎｏｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｓｔａｎｇ，Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，ＮＪ，を参照されたく、これらの参考文献の各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。

【0154】

治療処置
典型的には、クローン病の治療は、組成物中に含有される活性剤の比活性度に応じて、平均して、合計で、１回の投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．０１〜５００ミリグラム、好ましくは、単回又は複数回投与あたり患者の体重１ｋｇあたり少なくとも約０．１〜１００ミリグラムの範囲の抗ＩＬ−２３抗体の、抗ＩＬ−２３抗体組成物の有効量又は用量を投与することにより影響を受ける。あるいは、有効な血清濃度は、単回又は複数回投与あたり０．１〜５０００μｇ／ｍｌの血清濃度を含み得る。適切な投与量は、医療実践者には既知であり、当然のことながら、具体的な疾患状態、投与される組成物の比活性、及び処置を受けている具体的な患者に依存する。場合によっては、望ましい治療量を得るために、反復投与、即ち、特定の監視された量又は定量の反復個別投与を提供することが必要となる場合があり、この場合、個別投与は、望ましい日用量又は作用が得られるまで繰り返される。

【0155】

好ましい用量は、任意選択的に、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９及び／若しくは１００−５００ｍｇ／ｋｇ／投与、又はその任意の範囲、値、若しくは分画を含むか、あるいは、単回又は複数回投与あたり、０．１、０．５、０．９、１．０、１．１、１．２、１．５、１．９、２．０、２．５、２．９、３．０、３．５、３．９、４．０、４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、２０、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４．０、１４．５、４．９、５．０、５．５、５．９、６．０、６．５、６．９、７．０、７．５、７．９、８．０、８．５、８．９、９．０、９．５、９．９、１０、１０．５、１０．９、１１、１１．５、１１．９、１２、１２．５、１２．９、１３．０、１３．５、１３．９、１４、１４．５、１５、１５．５、１５．９、１６、１６．５、１６．９、１７、１７．５、１７．９、１８、１８．５、１８．９、１９、１９．５、１９．９、２０、２０．５、２０．９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９６、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００及び／若しくは５０００μｇ／ｍｌ血清濃度、又はその任意の範囲、値、若しくは分画の血清濃度を達成するように含み得る。

【0156】

あるいは、投与される用量は、特定の薬剤の薬力学的特徴並びにその投与方法及び経路、レシピエントの年齢、健康及び体重、症状の性質及び程度、同時処置の種類、処置頻度、並びに所望の作用などの既知の因子により異なり得る。活性成分の用量は、通常、体重１キログラム当たり約０．１〜１００ミリグラムであり得る。通常、投与又は徐放性形態あたり、１キログラムあたり０．１〜５０、好ましくは０．１〜１０ミリグラムが、望ましい結果を得るために有効である。

【0157】

非限定的な例として、ヒト又は動物の治療は、単回、注入、又は反復投与を使用して、第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、若しくは４０日目のうちの少なくとも１日に、あるいは又は追加的に、第１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、若しくは５２週のうちの少なくとも１週に、あるいは又は追加的に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９若しくは２０年目のうちの少なくとも１年に、又はこれらの任意の組み合わせで、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、０．５、０．９、１．０、１．１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、又は１００ｍｇ／ｋｇの、本発明の少なくとも１つの抗体の単回又は周期的な投与量として提供され得る。

【0158】

体内投与に好適な剤形（組成物）は、一般に、１単位又は容器当たり約０．００１ミリグラム〜約５００ミリグラムの活性成分を含有する。これらの医薬組成物中に、活性成分は、組成物の総重量に基づいて、通常、約０．５〜９９．９９９重量％の量で存在する。

【0159】

非経口投与には、抗体は、薬学的に許容できる非経口ビヒクルと合わせて、又は別個に提供される、溶液、懸濁液、エマルション、粒子、粉末、若しくは凍結乾燥粉末として、製剤化され得る。こうしたビヒクルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、及び１〜１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム及び固定油などの非水性ビヒクルを使用することもできる。ビヒクル又は凍結乾燥粉末は、等張性及び化学安定性を維持する添加剤（例えば、等張性に関しては塩化ナトリウム、マンニトール；化学安定性に関しては緩衝剤及び保存剤）を含有することができる。製剤は、既知の又は適切な技術によって滅菌される。

【0160】

適切な薬学的担体は、この分野での標準的参考テキストであるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌの最新版の中で記載されている。

【0161】

代替的投与
抗ＩＬ−２３抗体の薬学的に有効な量を投与するために、本発明に従って、多くの既知の及び開発された方式を使用することができる。以下の記述では経肺投与が使用されているが、本発明に従ってその他の投与方式を使用して、適切な結果を得てもよい。本発明のＩＬ−２３特異的抗体は、担体中で、溶液、エマルション、コロイド若しくは懸濁液として、又は乾燥粉末として、吸入によるか、又は本明細書に記載されるか若しくは当該技術分野において既知である他の方法による投与に適した様々なデバイス及び方法のいずれかを使用して送達することができる。

【0162】

非経口処方及び投与
非経口投与用処方は、一般的な賦形剤として滅菌水又は生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物性油、水素化ナフタレンなどを含有してよい。注射用の水性又は油性懸濁液は、既知の方法に従って、適切な乳化剤又は加湿剤及び懸濁剤を使用することによって調製可能である。注射剤は、例えば水溶液、無菌注射液又は溶媒中懸濁液などの非毒性の非経口投与可能な希釈剤であってよい。使用可能なビヒクル又は溶媒としては、水、リンゲル液、等張生理食塩水などが可能であり、通常の溶媒又は懸濁溶媒としては、無菌の不揮発性油を使用することができる。これらの目的では、天然又は合成若しくは半合成の、脂肪油又は脂肪酸、天然又は合成若しくは半合成の、モノグリセリド又はジグリセリド又はトリグリセリドを含む、あらゆる種類の不揮発性油及び脂肪酸を使用することができる。非経口投与は当該技術分野において既知であり、これとしては、従来の注射手段、米国特許第５，８５１，１９８号に記載されるガス加圧式無針注射デバイス、及び米国特許第５，８３９，４４６号に記載されるレーザー穿孔機デバイスが挙げられるがこれらに限定されず、これらは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。

【0163】

代替的送達
本発明は更に、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液嚢内、胸郭内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣内、直腸、口腔内、舌下、鼻腔内、又は経皮手段による抗ＩＬ−２３抗体の投与に関する。抗ＩＬ−２３抗体組成物は、非経口（皮下、筋肉内又は静脈内）又は任意のその他の投与、特に、液体溶液若しくは懸濁液の形態で使用するために、特に、クリーム及び座薬などであるがこれらに限定されない半固体形態で、膣若しくは直腸の投与における使用のために、錠剤若しくはカプセルなどであるがこれらに限定されない形態で、口腔若しくは舌下投与用に、あるいは粉末、点鼻薬若しくはエアロゾル、又はある特定の薬剤などであるがこれらに限定されない形態で、鼻腔内に、あるいは皮膚構造を改変するか、又は経皮パッチ中の薬剤濃度を増加させるかのいずれかのために、ジメチルスルホキシドなどの化学的促進剤を用いて（Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒ、ｅｔ ａｌ．Ｉｎ 「Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ；」Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．，Ｅｄｓ．，ｐｐ．５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９４、参照により全体が本明細書に組み込まれる）、又はタンパク質及びペプチドを含有する製剤の皮膚への適用を可能にする酸化剤を用いて（国際公開第９８／５３８４７号）、又はエレクトロポレーションなどの一過性の輸送経路を作り出すための、若しくはイオントフォレシスなどの皮膚を通して荷電薬物の移動度を増加させるための電界の適用、又は超音波導入などの超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号及び同第４，７６７，４０２号）を用いて、ゲル、軟膏、ローション、懸濁液若しくはパッチ送達系などであるが、これらに限定されない、経皮的に、調製することができる（上記の刊行物及び特許は、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。

【0164】

本発明を全般的に記述したことから、同様物は、実例として提供されるが制限することを意図していない以下の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。更に、本発明の詳細は、以下の非限定例によって例示される。本明細書のすべての引用の開示は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【実施例1】

【0165】

クローン病内の標的としてＩＬ−２３に関係する前臨床証拠
遺伝子及び動物モデル試験は、クローン病の病態生理を駆動する上でのＩＬ−１２及びＩＬ−２３の寄与を調べた。結果は、ＩＬ−２３が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）において主な役割を果たすことを示し、新たに現れた証拠は、ＩＬ−２３のみを遮断することがＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方を遮断するよりも効果的な戦略であり得ることを示唆している。

【0166】

遺伝モデルデータ及び動物モデルデータからの初期観察は、クローン病が、ＩＬ−１２及び／又はＩＬ−２３によって、潜在的にこれらが誘導するＴｈ１及びＴｈ１７経路を介して、それぞれ介在されることを示唆する。しかしながら、クローン病におけるＩＬ−２３の主な役割を示唆する証拠は増え続けている。ゲノムワイド関連試験は、クローン病に関連するＩＬ−２３Ｒ遺伝子の多型を同定した。腸炎を駆動する際のＩＬ−２３の役割は、いくつかのマウスモデルで示されている。抗ＩＬ−２３抗体で処置したマウスは、減衰された炎症を示し、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットの遺伝子欠失を有するマウスは、腸炎のいくつかのモデルでは保護されている。

【0167】

クローン病におけるＩＬ−２３を標的とするための概念実証を確立する臨床的証拠
クローン病においてＩＬ−２３に治療的役割があるという可能性は、ＩＬ−１２／２３ｐ４０拮抗薬（ブリアキヌマブ及びウステキヌマブ）の臨床試験によって初めて確立された。ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ（登録商標））は、最近、中程度から重度に活性なクローン病への治療に対して承認された。これらのプログラムは、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の両方の遮断がクローン病の治療に有効であることを実証したが、これらの２つのサイトカインの相対的寄与を確認することはできなかった。

【0168】

２つの抗ＩＬ−２３拮抗薬、リサンキズマブ（従来はＢＩ−６５５０６６）、及びブラジクマブ（以前はＭＥＤＩ２０７０、ＡＭＧ１３９）のより最近の試験では、中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者におけるＩＬ−２３遮断の有効性を実証する第２相の結果を報告している。これらの試験のそれぞれで観察された有効性の規模は、ウステキヌマブ（抗ＩＬ−１２／２３）と比較して有効性がより改善されている可能性を示唆し、交差試験による比較及び比較的小規模のＩＬ−２３第２相試験の限界を認めるものである。

【0169】

クローン病におけるＩＬ−１２／２３標的療法（ウステキヌマブ）の臨床治験
クローン病におけるウステキヌマブ第３相プログラムは、ウステキヌマブの静脈内（ＩＶ）導入の有効性及び安全性を評価する２つの８週間の試験、並びに合計で５２週間の治療期間にわたるウステキヌマブの皮下（ＳＣ）維持の有効性及び安全性を評価する１つの維持試験を含んだ。ウステキヌマブは、クローン病を有する生物学的に適格な患者、すなわち、従来療法失敗であったもの及び生物学的療法失敗であったものの全スペクトルを評価された。第０週時点での単回の約６ｍｇ／ｋｇのウステキヌマブのＩＶ導入投与の後、生物学的療法では失敗だった参加者及び従来療法では失敗だった参加者のそれぞれ２１％及び４０％（プラセボ治療参加者のそれぞれ約７％及び２０％に対し）が、第８週で臨床寛解を達成した（クローン病活動性指数［ＣＤＡＩ］によって評価して）。ウステキヌマブのＩＶ導入に応答し、かつ再び無作為化されて８週間毎に９０ｍｇ（ｑ８ｗ）又は１２週間毎に９０ｍｇ（ｑ１２ｗ）のウステキヌマブのＳＣ維持を受けた参加者のうち、それぞれ約５３％及び４９％が第５２週時点で臨床寛解期にあり、これと比較して、プラセボ維持を受けた参加者では３６％であった。

【0170】

クローン病におけるＩＬ−２３標的化療法の臨床治験
２つのＩＬ−２３ｍＡｂ、リサンキズマブ、及びブラジクマブについての最近の第２相試験は、主に生物学的に難治性のクローン病を有する参加者における、臨床的徴候及び症状の改善、炎症バイオマーカーの低減、並びに、内視鏡所見の改善におけるこれらの有効性を実証した。

【0171】

臨床寛解率についての交差試験によるＩＬ−２３遮断剤との比較は、ウステキヌマブと比較して有効性が改善されている可能性を示唆する。リサンキズマブ（第０、４、８週で２００ｍｇ及び６００ｍｇのＩＶ）及びブラジクマブ（第０及び４週で７００ｍｇのＩＶ）の両方の試験で用いられた導入用量は、承認されたウステキヌマブの投与量（第０週で約６ｍｇ／ｋｇのＩＶ）よりも著しく高いことは注目に値する。化合物の交差メタ分析は、特にリサンキズマブを投与することで、用量応答曲線の終点がより高くなり得ることを示唆する。

【0172】

更に、リサンキズマブの第２相試験はまた、６ヶ月間の治療を経なければ応答率が最大に達し得ない可能性があることを示唆した。最大で６ヶ月にわたる４週間毎（ｑ４ｗ）の６００ｍｇのＩＶ投与の場合、すべての治療を受けた患者において約５０％の臨床寛解率が観察され、これは、ウステキヌマブを含むその他の薬剤に関して従来報告されている、同様の試験集団における同様のフォローアップ時点での寛解率よりも相当高い。６ヶ月で寛解期にあり、リサンキズマブ維持治療（１８０ｍｇのＳＣをｑ８ｗ）を継続したこれらの参加者のうち、約７０％は１年で寛解期にあった。

【0173】

クローン病におけるグセルクマブの包括的な根拠
要約すると、遺伝的及び前臨床的証拠を合わせて、ＩＢＤの根本的な病態生理の調節においてＩＬ−２３を選択的に標的とすることについての大きな役割が示唆される。２つのＩＬ−２３拮抗薬について利用可能な臨床治験、及び承認されたＩＬ−１２／２３拮抗薬（ウステキヌマブ）からの確立された証拠は、クローン病の治療においてＩＬ−２３を標的とするための機序実証及び概念実証をそれぞれ立証した。これと共に、利用可能な証拠は、クローン病の治療においてグセルクマブを治験するための裏付けを提供する。

【0174】

主要エンドポイント
主要エンドポイントは、第１２週時点での臨床寛解である（ＣＤＡＩスコア１５０未満であるとして定義される）。このエンドポイントの場合、各グセルクマブ群とプラセボとの比較が行われる。

【0175】

主要な副次エンドポイント
主要な副次エンドポイントを以下に記載する。
・第４８週時点での臨床寛解（ＣＤＡＩ１５０未満であるとして定義される）
・第４８週時点で永続的臨床寛解（第１２週〜第４８週の間の全訪問の８０％以上（すなわち少なくとも１０回の訪問のうち８回）でＣＤＡＩが１５０未満であるとして定義される）（第４８週を含む必要がある））
・第４８週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解（第４８週時点でＣＤＡＩスコア１５０未満であり、かつ第４８週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される）
・第１２週時点でのＰｒｏ−２寛解（ＡＰスコアの１日平均値が１以下であり、及び平均１日ＳＦスコアが３以下である、すなわち、ＡＰ１以下及びＳＦ３以下として定義される）
・第４８週時点でのＰｒｏ−２寛解
・第１２週時点での内視鏡応答（ＳＥＳ−ＣＤスコアにおけるベースラインからの少なくとも５０％の改善、又はＳＥＳ−ＣＤスコア２以下であるとして定義される）
・第４８週時点での内視鏡応答
・第１２週時点での疲労応答（ＳＡＰにおいて定義されるＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａに基づく）

【0176】

第１２週時点での短期エンドポイントは、各グセルクマブ群とプラセボ群との比較に基づき、第４８週時点での長期エンドポイントは、それぞれグセルクマブ群とウステキヌマブ群との比較に基づく。

【0177】

非臨床的な観点から、カニクイザルにおいて、５週間の週１回の５０ｍｇ／ｋｇの亜慢性ＩＶ投与、及び２４週間の慢性の週１回ＳＣ投与後に有害所見が観察されなかったことに基づくと、４週間毎にグセルクマブが最大１２００ｍｇの用量、続いて提案されるｑ４ｗで最大２００ｍｇのＳＣ維持用量でＩＶ投与される場合（ヒト１ｋｇあたり約１６ｍｇ）は、クローン病患者に対するリスクは比較的低い。上記で要約したように、予想される第８週〜第１２週の臨床でのＶＩ導入投与間隔ＡＵＣ、又は定常状態ＳＣ維持間隔ＡＵＣ（どちらもサル投与間隔と比較するために週１回の投与に対して正規化された）と比較した、サルで達成された実際の曝露データ（血清濃度対時間曲線下の領域（ＡＵＣ）は、提案される臨床投与に十分な曝露マージンを提供する。これは、グセルクマブは尋常性乾癬を有する参加者において良好な臨床安全性プロファイルを有する後期バイオ療法（late-stage biotherapeutic）であり、データは、第１相の臨床開発中に、尋常性乾癬を有する限られた数の患者、及び健康な健常志願者のそれぞれにおいて、主に１００ｍｇのＳＣで生成されるが、最大で３００ｍｇのＳＣ及び１０ｍｇ／ｋｇのＩＶでも生成されるという事実により更に裏付けされる。最後に、クローン病を有する患者において、リサンキズマブ（グセルクマブに匹敵する臨床的効力を有するＩＬ−２３阻害剤）が、６ヶ月間にわたりｑ４ｗで最大６００ｍｇのＩＶについて試験され、忍容性が良好であると報告された。

【0178】

グセルクマブは、広範な非臨床及び臨床開発を受けている。健康な志願者及び尋常性乾癬を有する患者における第１相、第２相、及び第３相臨床試験の有効性及び安全性についての結果を合わせて、並びに近年、尋常性乾癬への適応が規制当局により認可されたことから、グセルクマブの尋常性乾癬の治療における好ましい損益プロファイルが確立された。この臨床治験は、開発が進行中のグセルクマブに対し、ＰｓＡ、ＧＰＰ、ＥＰ、及びＰＰＰなどの他の炎症性疾患における裏付けを提供した。

【0179】

動物及びヒトの利用可能なデータは、クローン病の病因におけるＩＬ−２３の重要な役割を裏付け、他の抗ＩＬ−２３ｍＡｂに関する試験は、中程度から重度に活性なクローン病を有する患者において、ＩＬ−２３の選択的標的化が、ウステキヌマブを含む他の作用機序で観察されるよりも高いレベルの有効性を達成し得ることを示唆する。

【0180】

ウステキヌマブ及び他の抗ＩＬ−２３ｍＡｂによる臨床データは、クローン病における最大限の有効性には、乾癬で使用されるものよりも高い用量及び曝露を必要とし得ることを示唆する。例えば、クローン病におけるウステキヌマブの初期投与（７０ｋｇの患者においては約６ｍｇ／ｋｇのＩＶ）は、乾癬におけるもの（第０週及び第４週に４５ｍｇのＳＣ）より約４倍高い。したがって、クローン病における最大限の有効性のためにはグセルクマブのより高い用量及び曝露が必要であるかを評価するために、ｑ４ｗで３用量で最大１２００ｍｇのＩＶ導入用量、及びｑ４ｗで最大２００ｍｇのＳＣの維持用量が、本試験の第２相部分で試験される。非臨床毒性試験のデータは、このプロトコルにおいて提案された臨床用量について適切な曝露マージンを提供する。加えて、過去に、２つの他の抗ＩＬ−２３ｍＡｂの第２相試験において同等の用量／曝露が評価されており、１年間の治療後に安全性についての有意な懸念は報告されていない。

【0181】

乾癬においてグセルクマブに承認された用量レジメン（第０週及び第４週に１００ｍｇのＳＣ、続いてｑ８ｗ）は、良好な安全性プロファイルを有することが実証されており、ｑ８ｗの２００ｍｇのＳＣと高い用量レジメンは、関節リウマチにおける第２相試験において良好な安全性を有することが示されている。主要なリスクは感染である。グセルクマブＩＢについて更に詳細に記載されている他の安全性について可能性のある懸念は、グセルクマブが免疫調節性ｍＡｂであることに基づくものであり、悪性腫瘍及び過敏症を含む。グセルクマブのより高い用量レジメン（このプロトコルで提案されている）は過去に試験されていないため、安全性は、独立したデータモニタリング委員会（Data Monitoring Committee、ＤＭＣ）によって２５人の患者の初期コホートにおいて評価される。

【0182】

初期コホートの早期安全性評価は、より多数の患者における提案された第２相及び第３相用量レジメンの継続的な試験について許容可能な安全性を保証し、第２相及び第３相の試験を通したＤＭＣによる進行中の非盲検安全性評価は、全体的な開発プログラムにおける患者の安全性を保証する。

【0183】

アクティブコンパレータ：ウステキヌマブ
ウステキヌマブ（ＳＴＥＬＡＲＡ）は、このプロトコルにおけるアクティブコンパレータである。ウステキヌマブは、ヒトＩＬ−１２及びヒトＩＬ−２３の両方に共通のｐ４０サブユニットと高い親和性及び特異性で結合するヒトＩｇＧ１κｍＡｂである。ウステキヌマブは、米国、カナダ、及びＥＵを含むいくつかの国の成人患者における中程度から重度に活性なクローン病に対して承認された治療であり、規制当局によるクローン病適応についての認可のための申請が、現在世界中の多くの国で審査されている。このプロトコルにおけるウステキヌマブについて提案された導入及び維持投与は、現在世界中で承認されている国家によるラベルと一致しており、また、中程度から重度に活性なクローン病を有する患者におけるウステキヌマブの有効性及び安全性を確立した、クローン病におけるウステキヌマブ第３相臨床開発プログラムにおいて評価される用量レジメンと一致している。

【0184】

第２相の用量設定（dose-ranging）試験（ＧＡＬＡＸＩ１）
目的
主目的
・クローン病を有する参加者におけるグセルクマブの臨床的有効性を評価する
・グセルクマブの安全性を評価する

【0185】

副次的な目的
・グセルクマブの用量応答を評価して、このプロトコルの第３相部分の用量選択を通知する
・内視鏡的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び便中カルプロテクチンの変化を含む、グセルクマブ療法の薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、及び薬力学（ＰＤ）を評価する

【0186】

他の目的
・健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）及び医療経済評価（Health Economics outcome）の指標に対するグセルクマブの影響を評価する
・組織学的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・腸粘膜遺伝子発現プロファイル及びクローン病に関連する細胞組成に対するグセルクマブによる治療の影響を評価する

【0187】

エンドポイント
主要エンドポイント及び主要な副次エンドポイントは、プラセボに対するグセルクマブの短期的有効性を評価する。これらのエンドポイントを以下に記載する。

【0188】

主要エンドポイント
第１２週時点でのＣＤＡＩスコアにおけるベースラインからの変化。

【0189】

主要な副次エンドポイント
・第１２週時点での臨床寛解（ＣＤＡＩスコア１５０未満であるとして定義される）。
・第１２週時点での臨床応答（ＣＤＡＩスコアにおけるベースラインからの１００点以上の減少又はＣＤＡＩスコア１５０未満であるとして定義される）。
・第１２週のＰＲＯ−２寛解（腹痛（ＡＰ）スコアの１日平均値が１以下であり、及び平均１日排便回数（ＳＦ）スコアが３以下である、すなわち、ＡＰ１以下及びＳＦ３以下であるとして定義される）。
・第１２週時点での臨床バイオマーカーの応答（ＣＤＡＩスコアに基づく臨床応答、及びＣＲＰ又は便中カルプロテクチンにおけるベースラインからの５０％以上の減少）。
・第１２週時点での内視鏡応答（クローン病［ＳＥＳ−ＣＤ］の内視鏡スコアにおけるベースラインからの少なくとも５０％の改善、又はＳＥＳ−ＣＤスコア２以下であるとして定義される）

【0190】

仮説
ＧＡＬＡＸＩ１に対する一次仮説は、グセルクマブが、中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者のＣＤＡＩスコアにおけるベースラインからの減少を誘導する点でプラセボよりも優れているというものである。

【0191】

第３相の用量確認試験（ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）
ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３は同一の試験であり、同じ目的及びエンドポイントを有する。

【0192】

目的
主目的
・クローン病を有する参加者におけるグセルクマブの臨床的有効性を評価する
・グセルクマブの安全性を評価する

【0193】

副次的目的
・内視鏡的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・ＨＲＱＯＬに対するグセルクマブの影響を評価する
・ＣＲＰ及び便中カルプロテクチンの変化を含む、グセルクマブ療法のＰＫ、免疫原性、及びＰＤを評価する

【0194】

他の目的
・医療経済評価の指標に対するグセルクマブの影響を評価する
・組織学的改善に対するグセルクマブの有効性を評価する
・腸粘膜遺伝子発現プロファイル及びクローン病に関連する細胞組成に対するグセルクマブによる治療の影響を評価する

【0195】

エンドポイント
主要エンドポイント
主要エンドポイントは、第１２週時点での臨床寛解である（ＣＤＡＩスコア１５０未満であるとして定義される）。このエンドポイントの場合、各グセルクマブ群とプラセボとの比較が行われる。

【0196】

主要な副次エンドポイント
主要な副次エンドポイントを以下に記載する。
・第４８週時点での臨床寛解（ＣＤＡＩ１５０未満であるとして定義される）
・第４８週時点での永続的臨床寛解（第１２週〜第４８週の間の全訪問の８０％以上（すなわち少なくとも１０回の来診のうち８回）でＣＤＡＩが１５０未満であるとして定義される）（第４８週を含む必要がある））
・第４８週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解（第４８週時点でのＣＤＡＩスコアが１５０未満であり、かつ第４８週時点でコルチコステロイドを服用していないとして定義される）
・第１２週時点でのＰｒｏ−２寛解（ＡＰスコアの１日平均値が１以下であり、及び平均１日ＳＦスコアが３以下である、すなわち、ＡＰ１以下及びＳＦ３以下であるとして定義される）
・第４８週時点でのＰｒｏ−２寛解
・第１２週時点での内視鏡応答（ＳＥＳ−ＣＤスコアにおけるベースラインからの少なくとも５０％の改善、又はＳＥＳ−ＣＤスコアが２以下であるとして定義される）
・第４８週時点での内視鏡応答
・第１２週時点での疲労応答（ＳＡＰにおいて定義されるＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａに基づく）
第１２週時点での短期エンドポイントは、各グセルクマブ群とプラセボ群との比較に基づき、第４８週時点での長期エンドポイントは、それぞれグセルクマブ群とウステキヌマブ群との比較に基づく。

【0197】

仮説
ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３の両方についての一次仮説は、グセルクマブが、中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者の第１２週時点での臨床寛解を達成する点においてプラセボよりも優れているというものである。

【0198】

ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３は、グセルクマブとウステキヌマブとを比較することによる長期治療の相対的性能も評価する。ウステキヌマブとの比較に関する主要な二次仮説に関しては、最終的な目的は、グセルクマブの有効性がウステキヌマブよりも優れていることを実証することであるが、非劣性に関する初期試験もまた実施される。これは、最終結果が、特定のエンドポイントに関して相対的有効性がウステキヌマブに劣っていないことを示すのみであったとしても、グセルクマブの全体的なプロファイルがウステキヌマブと比較して好ましい場合がある（全体的な有効性及び安全性の面で）ことを理由とする。

【0199】

試験デザイン
全体的な計画
クローン病におけるグセルクマブの臨床開発プログラムは、この単一のプロトコルの下で実施される：これまでの既存の療法又は生物学的療法に対し不適切な応答又は忍容性がないことを示した、中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者におけるグセルクマブの安全性及び有効性を評価するための第２／３相、無作為化、二重盲検、プラセボ及び活性対照（ウステキヌマブ）、並列群、多施設共同プロトコル。

【0200】

この臨床開発プログラムの概要を以下で簡単に説明する。このプロトコルの下では、３つの個別の試験、すなわち４８週間の第２相の用量設定試験（すなわち、ＧＡＬＡＸＩ１）及び２つの同一の４８週間の第３相の確認試験（すなわち、ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）が存在する。３つの試験のすべてが、ｔｒｅａｔ−ｔｈｒｏｕｇｈ試験デザインを用いて実施され、すなわち、別段の指示がない限り、参加者は第０週の時点で治療レジメンに無作為に割り付けられ、各試験の少なくとも第４８週までその治療レジメンを維持する。

【0201】

第２相の用量設定試験（すなわちＧＡＬＡＸＩ１）では、広範な導入及び維持用量範囲にわたりグセルクマブの用量レジメンの安全性及び有効性を評価して、第３相における確認評価のための導入及び維持用量レジメンの選択を支援する。第３相（ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）で評価する用量レジメンを選択するには、２５０〜５００人の参加者が必要とされ得ることが推定される。したがって、ＧＡＬＡＸＩ１において最初に２５０人の参加者が、初回用量決定コホートに登録され、これらの参加者が第１２週に到達すると（又は、第１２週の前に試験への参加を中止すると）、主にこのコホートに基づく中間分析（ＩＡ）が行われる。用量決定を通知するにはより多くの参加者からのデータが必要となる場合があるため、初期用量決定コホートからのデータが収集及び分析されている間も登録は継続され、新規登録された参加者（すなわち、参加者番号２５１から始まる）は、移行コホートに無作為に割り付けられる。移行コホートの目的は、試験を中断することなく、第２相の用量レジメンにて安全性及び有効性についてのデータを継続して蓄積し、それによって全体的な安全性データベースのサイズを増大させるのみならず、場合によっては、初期用量決定コホートからの結果に基づく用量選択に不確実性が存在する場合は、用量決定を行う際の追加情報に寄与するというものである。用量決定前に、最大５００人の参加者がＧＡＬＡＸＩ１に登録されることが予想される（すなわち、初期用量決定コホートで２５０人、また移行コホートで最大２５０人）。５００人目の患者が無作為に割り付けられるときまでに第３相の用量決定がなされなかった場合は、第３相投与の決定、又は開発プログラムを中止する決定が行われるまで登録は中止される。

【0202】

これは、操作上シームレスなプロトコルであり、すなわち５００人の患者が無作為に割り付けられる前に用量決定を行うことができる場合、第２相試験と第３相試験との間に登録の中断は存在しない。プロトコルの第２相部分から第３相部分への移行は、第３相の用量決定が行われて実施された後に生じる。用量決定が実施された後に無作為に割り付けられたすべての参加者が、第３相試験の一部となる。

【0203】

第３相の用量確認試験（すなわち、ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）では、選択されたグセルクマブ用量レジメンの安全性及び有効性を評価する。プロトコルの第３相部分の参加者１，５４０人の全対象サンプルサイズに対して、第３相の試験のそれぞれに７７０人の対象参加者を登録する。

【0204】

４８週間の第２相又は第３相試験を完了した参加者は、ＬＴＥに入り、追加で約２年間の治療を受ける資格を得ることができる。

【0205】

全体的なＧＡＬＡＸＩ第２相／３相プロトコルは、合計で約２，０００人の参加者を登録し、各参加者の総継続時間は最大で約３年である。

【0206】

対象集団
このプロトコル下の３つすべての試験における対象集団は同一であり、中程度から重度に活性なクローン病（少なくとも３ヶ月の継続時間）に関するインフォームドコンセントを得た時点で１８歳以上である男性又は女性で構成される。参加者は、それ以前にＸ線撮影、組織学、及び／又は内視鏡検査により確認されている大腸炎、回腸炎又は回結腸炎を有する必要がある。

【0207】

活動性疾患の判定基準
ベースラインでは、参加者は、以下のように定義される、活性なクローン病を有しなければならない。

【0208】

臨床的に活性なクローン病
ａ．ＣＤＡＩスコアが２２０以上であり、但し４５０以下である
及び以下のいずれか
ｂ．液状便又は超軟便の数の無加重ＣＤＡＩコンポーネントに基づいて平均１日ＳＦ回数が３長である
又は
ｃ．腹痛の無加重ＣＤＡＩコンポーネントに基づいてＡＰスコアの１日平均値が１超である
並びに

【0209】

２．回腸結腸クローン病の内視鏡的証拠
内視鏡スクリーニング時に中央施設による内視鏡読影により評価されたＳＥＳ−ＣＤスコアが３以上である。このスコアは、少なくとも１つの大型潰瘍（回腸、結腸、又はその両方における）の存在を示すものであり、これにより、以下の結果が得られる。
ａ．「潰瘍のサイズ」のコンポーネントに関する最小スコア２。
及び
ｂ．「潰瘍化表面」のコンポーネントに関する最小スコア１。

【0210】

各試験のそれぞれで、登録された集団全体の最大１０％は、ＳＥＳ−ＣＤが４未満である（すなわち、孤立性回腸疾患を有する参加者の場合）、又はＳＥＳ−ＣＤが７未満である（すなわち、結腸又は回腸結腸疾患を有する参加者の場合）というベースラインスコアを有する参加者である。

【0211】

薬歴の基準
更に、全身療法に適格な広範な参加者集団をこのプロトコルで評価した。この参加者集団は、以前に従来療法若しくは生物学的療法への忍容について不適切な応答を示した又は失敗した参加者を含む。

【0212】

ウステキヌマブに対する曝露が限定されている参加者、及びウステキヌマブに対する忍容性がないこと又は失敗を示さなかった参加者を除き、過去にＩＬ−１２／２３又はＩＬ−２３薬剤に曝露されたことのある参加者は、このプロトコルに参加する資格を持たないことに留意されたい。

【0213】

・従来療法の失敗又は忍容性がない（ＣＯＮ失敗）
参加者は、経口コルチコステロイド剤（プレドニゾン、ブデソニド、及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む）、又は免疫調節剤のアザチオプリン（ＡＺＡ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、若しくはメトトレキサート（ＭＴＸ）の従来のクローン病療法のうち少なくとも１つに対し不適切な応答を示しているか、又はこれを忍容することに失敗していなければならない。コルチコステロイド依存性（すなわち、クローン病の症状を戻さずに、うまくコルチコステロイドを漸減することができない）を呈した参加者も適格である。参加者は、生物学的療法（すなわち、ＴＮＦ拮抗薬又はベドリズマブ若しくはウステキヌマブ）を受けたことがない場合もあり、あるいは、生物学的療法に曝露されたことがあるが、忍容性がないこと又は不適切な応答を示していない場合もある。

【0214】

各試験内で、全登録集団の最小で２５％かつ最大で５０％が、ＣＯＮ失敗である参加者となる。

【0215】

・生物学的療法に対する忍容性がない又は失敗（ＢＩＯ失敗）である
参加者は、クローン病の治療に承認されている用量の少なくとも１つ以上の生物学的療法（すなわち、ＴＮＦ拮抗薬又はベドリズマブ）に対し、忍容に失敗しているか、又は不適切な応答を示していなければならない。不適切な応答とは、一次非応答（すなわち、初期応答がない）又は二次非応答（すなわち、初期応答はしたがその後に応答を喪失する）として定義される。ウステキヌマブに対し不適切な応答を示すか、又はこれを忍容することに失敗した参加者は適格ではない。

【0216】

併用療法及び禁止される療法について、用法を以下で説明する。一般に、併用療法は安定した投与を維持するべきであり（ステロイドの漸減を除く）、治験担当者により医学的に必要であると見なされない限り新たな併用療法が開始されるべきではない。コルチコステロイドは、第１２週から漸減が開始される。禁止療法が開始されると、試験による介入は中止（ＳＩＤ）されることになる。最後に、不適切な応答の持続又は臨床的に有意なクローン病の悪化が起きた場合には、介入の中止が強く考慮されるべきである。

【0217】

評価
３つの試験全体を通して、適切な活動スケジュールに示される時点で、有効性、ＰＫ、バイオマーカー、及び安全性が評価される。

【0218】

薬理遺伝学のための血液サンプルは、プロトコルのこのコンポーネントに同意する参加者から採取される（現地条例が許可する場合）。薬理遺伝学的調査への参加は任意である。デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）サンプルは、臨床応答に関連し得る遺伝因子の同定のために分析される。

【0219】

ＤＭＣ憲章（DMC charter）に準拠する規定の役割及び責任を有する外部の独立したＤＭＣは、３つの試験にわたり参加者の安全性を評価する。ＤＭＣの最初の責任は、ＧＡＬＡＸＩ１で無作為に割り付けられて治療された第１の２５人の参加者からの安全データを慎重に審査することである。その後、進行中の安全性データの審査は、ＤＭＣ憲章で指定されるとおりに継続する。各審査の後で、ＤＭＣは試験の継続について治験依頼者に勧告を行う。

【0220】

第２相の用量設定試験（ＧＡＬＡＸＩ１）
第２相試験デザイン及び第３相の用量決定の概要
第０週の時点で、参加者は、グセルクマブ、ウステキヌマブ、又はプラセボの３つの用量レジメンのうちの１つを与えられるよう１：１：１：１：１の割合で無作為に割り付けられる。ベースラインＣＤＡＩスコア（３００以下又は３００超）及び過去のＢＩＯでの失敗ステータス（はい／いいえ）を階層化変数として含む置換ブロック無作為化法（permuted block randomization）を用いて、参加者が治療群に割り付けられる。全登録集団の最小で２５％かつ最大で５０％はＣＯＮ失敗の参加者である。加えて、登録集団全体の最大１０％は、ＳＥＳ−ＣＤが４未満である（すなわち、孤立性回腸疾患を有する参加者の場合）、又はＳＥＳ−ＣＤが７未満である（すなわち、結腸又は回腸結腸疾患を有する参加者の場合）というベースラインスコアを有する。治療群への割り付けは、中央の無作為化センタを使用して対話型ウェブ応答システム（interactive web response system、ＩＷＲＳ）によって実行される。

【0221】

第３相のための用量決定前に、最大５００人の参加者が、ＧＡＬＡＸＩ１に登録されることが予想される（すなわち、初期用量決定コホートで２５０人、また移行コホートで最大２５０人）。５００人目の患者が無作為に割り付けられるときまでに第３相の用量決定が行われなかった場合は、第３相の投与の決定、又は開発プログラムを中止する決定が行われるまで登録は中止される。

【0222】

初期用量決定コホートからのすべての参加者が、第１２週（又は第２４週）の訪問を完了するか、又は第１２週（又は第２４週）の訪問の前に試験の参加を中止した後で、第１２週時点で（及び、必要に応じて第２４週時点で）、第３相の用量決定を通知するための中間分析が計画される。各ＩＡの時点で、第１２週を超える何らかのデータを含む初期用量決定コホート及び移行コホートの両方から入手可能なすべてのデータが分析される。第３相の用量決定を可能にするために必要とされる場合、追加のデータ転送及び分析がその他の時点で実行されてもよい。目的は、第３相における確認評価のために、グセルクマブ用量レジメンを２つ選択することである。

【0223】

治療群
第２相試験の第０週〜第４８週の５つの治療群及びそれらの対応する投与スキームの概要を以下に提供する。

【0224】

第２相（すなわち、ＧＡＬＡＸＩ１）の第０週〜第４８週の５つの治療群の投与スキーム
第２相試験の全参加者（すなわち、初期用量決定コホート及び移行コホート）は、以下で説明されるように、５つの治療群の１つに無作為に割り付けられる。参加者は、以下で概説するプラセボ群を除いて、４８週間の試験終了まで、割り当てられた治療レジメンを維持する。

【0225】

群１：グセルクマブレジメン１（ｑ４ｗ×３で１２００ｍｇのＩＶ→ｑ４ｗで２００ｍｇのＳＣ）
参加者は、第０週から第８週までｑ４ｗのグセルクマブ１２００ｍｇのＩＶ導入を受ける（すなわち、合計３回のＩＶ投与）。第１２週時点で、参加者は、グセルクマブ２００ｍｇのＳＣ維持治療をｑ４ｗで第４４週まで継続する。

【0226】

群２：グセルクマブレジメン２（ｑ４ｗ×３で６００ｍｇのＩＶ→ｑ４ｗで２００ｍｇのＳＣ）
参加者は、第０週から第８週までｑ４ｗのグセルクマブ６００ｍｇのＩＶ導入を受ける（すなわち、合計３回のＩＶ投与）。第１２週時点で、参加者は、それからグセルクマブ２００ｍｇのＳＣ維持治療をｑ４ｗで第４４週まで継続する。

【0227】

群３：グセルクマブレジメン３（ｑ４ｗ×３で２００ｍｇのＩＶ→ｑ８ｗで１００ｍｇのＳＣ）
参加者は、第０週から第８週までｑ４ｗのグセルクマブ２００ｍｇのＩＶ導入を受ける（すなわち、合計３回のＩＶ投与）。第１６週時点で、参加者は、グセルクマブ１００ｍｇのＳＣ維持治療をｑ８ｗで第４０週まで継続する。

【0228】

群４：活性対照、ウステキヌマブ（約６ｍｇ／ｋｇのＩＶ→ｑ８ｗで９０ｍｇのＳＣ）
参加者は、第０週時点で、単一のウステキヌマブのＩＶ導入投与を受ける（以下で概説するように、６ｍｇ／ｋｇに近似する重量ベースのＩＶ用量）。第８週時点で、参加者は、ウステキヌマブのＳＣ維持（ｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ）をそれから第４０週まで受ける。
・ウステキヌマブ２６０ｍｇ（体重５５ｋｇ以下）
・ウステキヌマブ３９０ｍｇ（体重５５ｋｇ超かつ８５ｋｇ以下）
・ウステキヌマブ５２０ｍｇ（体重８５ｋｇ超）

【0229】

群５：プラセボ→プラセボ又はウステキヌマブ交差
参加者は、第０週から第８週までｑ４ｗのプラセボのＩＶを受ける（すなわち、合計３回のＩＶ投与）。第１２週で、参加者は、以下のとおりにそれらの臨床応答状態に基づいて治療を継続する。
・プラセボ応答者：第１２週から第４４週までのｑ４ｗのプラセボ治療を継続する。
・プラセボ非応答者：第１２週で、単一のウステキヌマブのＩＶ導入投与を受ける（上記で概説するように、６ｍｇ／ｋｇに近似する体重ベースのＩＶ投与）。第２０週時点で、参加者は、ウステキヌマブのＳＣ維持（ｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ）を第４４週まで受ける。

【0230】

臨床応答は、ＣＤＡＩスコアのベースライン（すなわち第０週）からの１００ポイント以上の減少、又は臨床寛解期にあること（ＣＤＡＩが１５０未満である）として定義される。盲検性を維持するために、すべての治療群における参加者は、第１２週の臨床応答状態について評価される。加えて、プラセボ投与（ＩＶ及びＳＣ）が、必要に応じて、試験期間全体にわたり盲検性を維持するために与えられる。上記の臨床応答状態に基づいて第１２週時点での第５群（プラセボ）は除き、第０週〜第４８週ではいずれかの治療群についても投与量の調整は計画されない。

【0231】

併用療法及び禁止される療法について、用法を以下で説明する。一般に、併用療法は安定した投与を維持するべきであり（ステロイドの漸減を除く）、治験担当者により医学的に必要であると見なされない限り新たな併用療法が開始されるべきではない。コルチコステロイドは、第１２週から漸減が開始される。禁止療法が開始されると、ＳＩＤとなる。最後に、不適切な応答の持続、又は臨床的に有意なクローン病の悪化が起きた場合には、介入の中止が強く考慮されるべきである。

【0232】

４８週間の評価を完了したすべての参加者は、ＬＴＥに入り、追加で約２年間（第４８週〜第１５６週）の介入を受け続ける資格を得ることができる。

【0233】

エンドポイント及び評価
主要エンドポイントは、第１２週時点でのＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化である。主要な副次エンドポイントは、第１２週時点での臨床寛解、第１２週時点での臨床応答、第１２週時点でのＰｒｏ−２寛解、第１２週時点での内視鏡応答、及び第１２週時点での臨床バイオマーカー応答である。これらのエンドポイントの分析は、それぞれグセルクマブ群とプラセボ群との比較に基づく。第４８週時点でのグセルクマブとウステキヌマブとの比較を含む、その他の時点におけるエンドポイントの更なる分析も実行される。

【0234】

有効性、ＰＫ及びＰＤパラメータ、バイオマーカー、並びに安全性が評価される。

【0235】

データベースロック（ＤＢＬ）は、第１２週及び第４８週に計画される。追加のＤＢＬ（例えば、第２４週）が、必要に応じて追加されてもよい。

【0236】

第３相の用量確認試験（ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）
第３相計画の概要
第０週時点で、ベースラインＣＤＡＩスコア（３００以下又は３００超）、ベースラインＳＥＳ−ＣＤスコア（１２以下又は１２超）、過去のＢＩＯ失敗ステータス（はい／いいえ）、及びベースラインコルチコステロイド使用（はい／いいえ）を階層化変数として含む置換ブロック無作為化法を用いて、１，５４０人の対象参加者がＧＡＬＡＸＩ２（ｎ＝７７０）又はＧＡＬＡＸＩ３（ｎ＝７７０）に無作為に割り付けられる。各階層内で、各試験の参加者は、グセルクマブ、ウステキヌマブの２回の用量レジメンのうちの１つ、又はプラセボを与えられるよう２：２：２：１の割合で無作為に割り付けられる。各試験（ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）において、全登録集団の最小で２５％かつ最大で５０％が、ＣＯＮ失敗である参加者となる。加えて、登録集団全体の最大１０％が、ＳＥＳ−ＣＤが４未満である（すなわち、孤立性回腸疾患を有する参加者の場合）、又はＳＥＳ−ＣＤが７未満である（すなわち、結腸又は回腸結腸疾患を有する参加者の場合）に関するベースラインスコアを有する。治療群への割り付けは、中央の無作為化センタを使用してＩＷＲＳによって実行される。

【0237】

群
第３相のグセルクマブ用量レジメンは、第２相試験で評価された、導入投与範囲（すなわち、２００ｍｇ〜１２００ｍｇのＩＶ）の有効性及び安全性、並びに維持投与範囲（すなわち、ｑ８ｗの１００ｍｇのＳＣ〜ｑ４ｗの２００のＳＣ）に基づいて選択される。

【0238】

第２相のデータに基づいて、第３相における確認評価のために、２つのグセルクマブ用量レジメン（すなわち、ＩＶ導入→ＳＣ維持）が選択されていることになる。同一の用量レジメンが、第３相の試験の両方において評価される。

【0239】

２つの第３相試験における４つの治療群の概要、及び第０〜４８週のそれらの対応する投与スキームを以下で要約する。参加者は、以下で概説するプラセボ群以外は、４８週間の試験の終了まで割り付けられた治療レジメンを維持する。

【0240】

第３相試験（すなわち、ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）における第０〜４８週の４つの治療群の投与スキーム
群１及び群２：グセルクマブレジメン１及びグセルクマブレジメン２
参加者は、第０週から第８週までｑ４ｗのグセルクマブのＩＶ導入を受ける（すなわち、合計３回のＩＶ投与）。選択されたＳＣ維持用量がｑ４ｗ及び／又はｑ８ｗで与えられているかどうかに応じて、参加者は、グセルクマブのＳＣ維持治療を、第１２週に開始して第４４週まで（すなわち、ｑ４ｗレジメンである場合）、あるいは第１６週に開始して第４０週まで（すなわち、ｑ８ｗレジメンである場合）継続する。

【0241】

群３：活性対照−ウステキヌマブ（約６ｍｇ／ｋｇのＩＶ→ｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ）
参加者は、第０週で、単一のウステキヌマブのＩＶ導入投与を受ける（以下で概説するように、６ｍｇ／ｋｇに近似する体重ベースのＩＶ用量）。第８週時点で、参加者は、ウステキヌマブのＳＣ維持（ｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ）を第４０週まで受ける。
・ウステキヌマブ２６０ｍｇ（体重５５ｋｇ以下）
・ウステキヌマブ３９０ｍｇ（体重５５ｋｇ超かつ８５ｋｇ以下）
・ウステキヌマブ５２０ｍｇ（体重８５ｋｇ超）

【0242】

群４：プラセボ→プラセボ又はウステキヌマブ交差
参加者は、第０週から第８週までｑ４ｗのプラセボのＩＶを受ける（すなわち、合計３回のＩＶ投与）。第１２週で、参加者は、以下のとおりにそれらの臨床応答状態に基づいて治療を継続する。
・プラセボ応答者：第１２週から第４４週までプラセボ治療を継続する。
・プラセボ非応答者：第１２週で、単一のウステキヌマブのＩＶ導入投与を受ける（上記で概説するように、６ｍｇ／ｋｇに近似する体重ベースのＩＶ投与）。第２０週時点で、参加者は、ウステキヌマブのＳＣ維持（ｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ）を第４４週まで受ける。

【0243】

臨床応答は、ＣＤＡＩスコアのベースライン（すなわち第０週）からの１００ポイント以上の減少、又は臨床寛解期にあること（ＣＤＡＩが１５０未満である）として定義される。盲検性を維持するために、すべての治療群における参加者は、第１２週の臨床応答状態について評価される。

【0244】

加えて、プラセボ投与（ＩＶ及びＳＣ）が、必要に応じて、試験期間全体にわたり盲検性を維持するために与えられる。第０週〜第４８週で治療群のいずれについても投与量の調整は計画されないが、上記の臨床応答状態に基づいて、第１２週時点での第４群（プラセボ）は除く。

【0245】

併用療法及び禁止される療法について、用法を以下で説明する。一般に、併用療法は安定した投与を維持するべきであり（ステロイドの漸減を除く）、治験担当者により医学的に必要であると見なされない限り、新たな併用療法が開始されるべきではない。コルチコステロイドは、第１２週から漸減が開始される。禁止療法が開始されると、ＳＩＤとなる。最後に、不適切な応答の持続、又は臨床的に有意なクローン病の悪化が起きた場合には、介入の中止が強く考慮されるべきである。

【0246】

第４８週の評価を完了したすべての参加者は、ＬＴＥに入り、追加で約２年間の治療を受け続ける資格を得ることができる。

【0247】

エンドポイント及び評価
ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３の両方は、同じ主要エンドポイント及び主要な副次エンドポイントを有する。

【0248】

主要エンドポイントは、グセルクマブとプラセボとの比較に基づく第１２週時点での臨床寛解である。第４８週時点での臨床寛解、第４８週時点での永続的臨床寛解、第４８週時点でのコルチコステロイドなし臨床寛解、第４８週時点でのＰｒｏ−２寛解、及び第４８週時点での内視鏡応答の主要な副次エンドポイントは、グセルクマブとウステキヌマブとの比較に基づく。第１２週時点でのＰｒｏ−２寛解、第１２週時点での内視鏡応答、及び第１２週時点での疲労応答の主要な副次エンドポイントは、それぞれグセルクマブ治療群とプラセボ群との比較に基づく。

【0249】

有効性、ＰＫ及びＰＤパラメータ、バイオマーカー、並びに安全性が評価される。

【0250】

第４８週にＤＢＬが計画される。必要に応じて追加のＤＢＬが追加されてもよく、これはＳＡＰにおいて指定される。

【0251】

長期延長
ＬＴＥは、第４８週から第１５６週までの約２年間実施される。

【0252】

ＧＡＬＡＸＩ１、ＧＡＬＡＸＩ２、又はＧＡＬＡＸＩ３の第４８週時点で、治験担当者の意見によれば治療の恩恵を受け続けることになる（すなわち、第４８週の臨床評価及び内視鏡評価に基づいて）すべての参加者は、ＬＴＥに入り追加で約２年間の治療を受ける資格を得、その間、グセルクマブの長期間の有効性及び安全性が評価されることになる。すべての参加者が評価される。ＬＴＥの最終的な有効性及び安全性についてのフォローアップ（ＦＥＳ）訪問は、約１５６週（すなわち、第１４０週時点での最後の介入実施から約１６週間後）に行われる。

【0253】

第４８週時点でＬＴＥに入る資格を得ない参加者は、最後の介入実施から１６週間後にＦＥＳ訪問のために戻ることになる。

【0254】

ＬＴＥの間、すべての参加者は、ＧＡＬＡＸＩ１、ＧＡＬＡＸＩ２、又はＧＡＬＡＸＩ３の終了時に参加者が受けていたものと同じ治療レジメン（すなわち、グセルクマブ、ウステキヌマブ、又はプラセボ）を受け続ける。ＬＴＥにおける最初の介入実施は第４８週に行われ、最後の介入実施は第１４０週に行われる。不適切な応答に対する治療調整は、ＬＴＥの第５２週〜第８０週の間で許される。

【0255】

治験担当者及び参加者の裁量により、適切かつ文書化された訓練の後、第４８週の時点から、参加者は治験施設において自身で介入を実施することができる。介護者もまた、介入を実施するように訓練されてもよい。第４８週時点で訓練を受けた後に、介入の自身（又は介護者）による実施の資格がある参加者は、自宅での実施のための介入を提供されて、第５２週にその最初の自宅での実施を行う。治験施設から離れて介入を実施することが不可能な、又はそれを望まない参加者は、治験施設における実施を継続することになる。

【0256】

ＬＴＥ中、すべての参加者は、第４８週のＤＢＬ及び第４８週の分析が完了した後に第２相試験（ＧＡＬＡＸＩ１からＬＴＥに入った参加者の場合）に対して又は第３相試験（ＧＡＬＡＸＩ２又はＧＡＬＡＸＩ３からＬＴＥに入った参加者の場合）に対して行われる試験の非盲検化まで、盲検方式で活性試験又はプラセボ試験の介入実施を継続して受ける。

【0257】

試験の非盲検化後、活性な治療（すなわちグセルクマブ又はウステキヌマブ）をなされているすべての参加者は、ＬＴＥの残りの期間にわたり第１４０週まで、それらの割り付けられた活性治療を受け続ける。プラセボの参加者は、試験の非盲検化時に介入を中止し、その時点でＦＥＳ訪問を持つことになる。

【0258】

不適切な応答に対する治療調整
すべての治療群（すなわちグセルクマブ、ウステキヌマブ、及びプラセボ）の参加者のうち、第５２週（すなわち、治療の調整が許可される最初の訪問）〜８０週（すなわち、治療調整が許可される最後の訪問）の間で不適切な応答を示した参加者は、単一の治療調整の資格を得る（すなわち、不適切な応答基準が初めて満たされる）。

【0259】

不適切な応答とは、臨床応答ではなく、かつ、少なくとも２２０ポイントのＣＤＡＩスコアを有するものと定義される。臨床応答は、ＣＤＡＩスコアのベースライン（すなわち第０週）からの１００ポイント以上の減少、又は臨床寛解期にあること（ＣＤＡＩが１５０未満である）として定義される。

【0260】

参加者（プラセボ、ウステキヌマブ、又はグセルクマブのより低いＳＣ維持投与を受けている）は、当該参加者らが登録されるプロトコルの第２相又は第３相部分にて定義されるとおりの最大のグセルクマブＳＣ維持投与へと、単一の盲検的治療調整を受ける資格を得る。最高のグセルクマブＳＣ維持投与を既に受けている参加者は、単一の盲検的偽治療の調整を受ける。治療調整を受けた参加者は、第９２週まで新たな治療レジメンを維持する。

【0261】

第９６週に、治療調整の効果が評価される。ＬＴＥの残りの期間における参加の継続は、第９６週の臨床評価及び内視鏡評価の結果をもとに治験担当者が臨床的に判断して決定される。介入の継続が参加者にとって最大の利益とならない場合、すなわち不満足な応答の持続又は臨床的に有意に悪化するクローン病を有する参加者については介入の中止が検討されるべきである。

【0262】

エンドポイント及び評価
第１５６週まで、グセルクマブの長期間の有効性及び安全性が評価されることになる。加えて、治療調整の効果は、様々な有効性エンドポイント（ＳＡＰにおいて指定される）の記述的分析に基づいて評価される。

【0263】

データベースロックは、第９６週、及び最終参加者が、ＬＴＥにおける最終的な有効性及び安全性についての訪問を完了したときに計画される。必要に応じて追加のＤＢＬが追加されてもよく、これは第３相のＳＡＰにおいて指定される。

【0264】

プラセボ及び活性対照の使用
同じプロトコルにプラセボ及び活性対照の両方を含めることは、いくつかの利点を有する。短期間のプラセボ対照期間は、活性疾患を有する参加者におけるプラセボの使用が科学的調査を臨床的に裏付けると見なされる時間枠内において、新規治療の短期間の有効性及び安全性をプラセボと比較して評価することを容易にする。長期治療の場合、アクティブコンパレータ対照の使用は、プラセボの長期使用に対する懸念を軽減することができ、また、無作為化比較の設定において相対的有効性及び安全性を評価する機会を提供することもできる。新しい治療選択肢が、承認された治療選択肢と比較して患者に類似の又はより大きな利益を提供するかを判定することには大きな臨床的価値がある。

【0265】

ウステキヌマブは、重複する作用機序（すなわちＩＬ−１２／２３両方の遮断）を標的とし、また、前臨床的評価により、ＩＬ−２３をより特異的に標的とすることにより有効性が改善される可能性が示唆されることから、アクティブコンパレータとして選択された。更に、このプロトコルにおいてウステキヌマブに提案される投与量は、現在承認されている最大の導入−維持用量レジメンであり、かつクローン病におけるウステキヌマブ第３相臨床開発プログラムにおいて評価された用量レジメンのうちの１つであった。したがって、このプログラムにおいてアクティブコンパレータとしてウステキヌマブを含めることは、グセルクマブと比較する際の有益かつ適当なベンチマークを提供する。

【0266】

ウステキヌマブは、第２相試験において活性基準群として含まれ、第３相試験のため治療効果サイズ及びサンプルサイズの想定について情報を提供するデータを収集する。ウステキヌマブは、２つの第３相試験にアクティブコンパレータ対照群として含められ、約１年（すなわち、第４８週）の治療を通して２つのグセルクマブ用量レジメンをウステキヌマブと比較して、長期有効性及び安全性を無作為化比較により評価することを可能にする。この開発プログラムは、長期臨床寛解の達成においてグセルクマブの有効性がウステキヌマブより優れている（又は、少なくとも劣っていない）か判定することを重要な目的とする。

【0267】

健康関連の生活の質に関する患者報告アウトカム
患者報告アウトカム（ＰＲＯ）評価（すなわちＩＢＤＱ、ＰＲＯＭＩＳ−２９、ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７−ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ、５段階ＥｕｒｏＱｏｌ５次元［ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ］手段）が、疾患特異的及び全般的ＨＲＱＯＬに対するグセルクマブ治療の効果を評価するために用いられる。

【0268】

第２相の用量設定試験（ＧＡＬＡＸＩ１）
以下のグセルクマブ用量レジメンは、ＧＡＬＡＸＩ１の第４８週まで評価される。
・グセルクマブレジメン１−導入：第０、４、８週時点での１２００ｍｇのＩＶ、続いて維持：ｑ４ｗの２００ｍｇのＳＣ（すなわち、第１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０及び４４週時点でのＳＣ）
・グセルクマブレジメン２−導入：第０、４、８週時点での６００ｍｇのＩＶ、続いて維持：ｑ４ｗの２００ｍｇのＳＣ（すなわち、第１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０及び４４週時点でのＳＣ）
・グセルクマブレジメン３−導入：第０、４、８週時点で２００ｍｇのＩＶ、続いて維持：ｑ８ｗの１００ｍｇのＳＣ（すなわち、第１６、２４、３２、及び４０週時点でのＳＣ）

【0269】

導入用量レジメン
尋常性乾癬を有する患者におけるグセルクマブ第２相試験とリサンキズマブ第２相試験との間の交差試験比較は、ほぼ同様の用量レジメンで同等の有効性が得られたことを示唆する。モデルベースのメタ分析も、これらの２種類の化合物について臨床的効力が同等であることを示唆する。加えて、グセルクマブのＰＫは、リサンキズマブ１３，２３のＰＫと類似していることが判明した。これらの用量応答及びＰＫデータは、これらの２種類の化合物に関しては、同様の用量レジメン又は全身曝露により、クローン病において同等レベルのＩＬ−２３遮断及び有効性が達成され得ることを示唆している。更に、クローン病において承認された、ウステキヌマブ（ＩＬ−１２／２３遮断薬）のＰＫ／ＰＤモデルは、様々なグセルクマブ用量レジメンの投与後の有効性を予測するために適用可能であると見なされた。

【0270】

中程度から重度に活性なクローン病を有する参加者におけるリサンキズマブの第２相試験において、より低い用量レジメン（すなわち、ｑ４ｗの２００ｍｇのＩＶ）で投与され第１２週で寛解を達成した者と比較して、リサンキズマブのより高い導入用量レジメン（すなわちｑ４ｗの６００ｍｇのＩＶ）で投与された参加者の大部分で用量依存的有効性が実証された。しかしながら、この第２相試験において、リサンキズマブ６００ｍｇのＩＶ導入用量レジメンで最大有効性が得られたかは明らかではなかった。リサンキズマブの用量依存的有効性については、この試験の第２期間（第１２週から第２６週）で２００ｍｇのＩＶから６００ｍｇのＩＶに切り替えた患者の寛解率の増加によって示されるように更に実証された。グセルクマブ及びリサンキズマブの同等のＰＫ及び臨床効力と共に、またクローン病におけるグセルクマブのＰＫ／ＰＤ予測を加味し、これらの発見に基づき、それぞれ第０、４、及び８週時点でグセルクマブ６００ｍｇのＩＶ、及び２００ｍｇのＩＶが与えられる導入用量レジメンが、第２相の用量設定試験に選択された。

【0271】

加えて、より高用量のグセルクマブ（ｑ４ｗの１２００ｍｇのＩＶ）導入用量レジメンは、第２相で試験されるより高いリサンキズマブ用量レジメン（すなわち６００ｍｇのＩＶ）で観察されるよりも高いレベルの有効性を第１２週で達成する可能性を評価する。全体として、３つのグセルクマブのＩＶ導入用量レジメンは、用量レベル間の適切な分離をもたらす可能性が高い６倍の曝露範囲を提供し、結果として、第３相のグセルクマブ導入用量の選択を支援する。

【0272】

これらのより高いＩＶ導入グセルクマブ用量の安全性に関しては、１０ｍｇ／ｋｇ程度のグセルクマブの単回用量（試験された最大単回用量は９８７ｍｇ）が、過去に参加者の数を限定した第１相の尋常性乾癬試験において研究されている。更に、５週間で毎週最大５０ｍｇ／ｋｇのグセルクマブＩＶ用量及び２４週間で毎週最大５０ｍｇ／ｋｇのグセルクマブＳＣ用量は、カニクイザルにおいて良好に忍容され、臨床的又は解剖学的所見は全く得られなかった。これらのデータは、毒性試験で観察されたものと比較して、１２００ｍｇのＩＶレジメンについて予測される、グセルクマブ曝露間の許容可能な曝露マージンを示唆する。更に、リサンキズマブは、最大６用量でｑ４ｗの６００ｍｇのＩＶ、すなわち２６週間の期間にわたり合計３６００ｍｇの用量レジメンで、良好に忍容された。第５２週までのこれらの参加者の長期にわたるフォローアップは、公開されたデータに基づいて、いかなる重大な安全性に関する懸念も特定しなかった。それにもかかわらず、外部ＤＭＣは、グセルクマブの効果−リスクの監視を任命される。

【0273】

維持用量レジメン
クローン病のその他の生物学的製剤の薬量学によると、疾患の炎症性負荷が減じられると、有効性を維持するために必要とされる薬物曝露は、初期導入用量で得られる曝露よりも低減され得ることが示唆される。

【0274】

ウステキヌマブのクローン病第３相試験では、約６ｍｇ／ｋｇのＩＶの導入レジメン後、第８週時点で寛解した参加者の中でも、ｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ維持レジメンでは、第５２週時点で対象の６７％が寛解を維持するという結果が得られた。リサンキズマブのクローン病第２相試験では、最大６ヶ月のｑ４ｗの６００ｍｇのＩＶ導入投与を受けた後に第２６週時点で寛解した参加者の中でも、ｑ８ｗの１８０ｍｇのＳＣレジメンでは、第５２週時点で患者の７１％が寛解を維持するという結果が得られたことを、長期非対照データが示した。

【0275】

したがって、このプロトコルでは、１２週間のグセルクマブＩＶ導入治療後、第４８週までのＳＣ維持治療中に、より低いグセルクマブ曝露を提供する用量レジメンが評価される。選択された維持用量レジメンは、十分な維持を提供し、導入曝露比は、クローン病に承認されたその他の生物学的製剤のそれと同等である。

【0276】

レジメン１及び２は、それぞれｑ４ｗのグセルクマブ１２００ｍｇのＩＶ及びｑ４ｗの６００ｍｇのＩＶ導入を評価する。これらのレジメンのそれぞれで、維持における有効性を最適化するためにはリサンキズマブの第２相試験（すなわちｑ８ｗの１８０ｍｇのＳＣ）で試験されたものよりも高い曝露が必要であるか評価するために、ｑ４ｗの２００ｍｇのＳＣ維持レジメンが試験された。

【0277】

ｑ４ｗのグセルクマブ２００ｍｇのＩＶ導入を評価するレジメン３では、ｑ８ｗの１００ｍｇのＳＣ維持レジメンが試験される。ｑ８ｗのグセルクマブ１００ｍｇのＳＣレジメンは、ｑ８ｗのウステキヌマブ９０ｍｇのＳＣで観察されるものと、少なくとも同様、又はこれを上回る有効性を提供することが期待され、この試験ではアクティブコンパレータの維持用量レジメンが評価される。

【0278】

全体として、２つのグセルクマブ維持ＳＣ用量レジメンは、第３相の用量選択を支援するであろう４倍の曝露範囲を提供する。

【0279】

ＧＡＬＡＸＩ１の第０週から第４８週までの治療群のいずれに対しても治療調整は計画されないが、この試験において評価されるウステキヌマブ用量レジメン（すなわち、第１２週で約６ｍｇ／ｋｇのＩＶ、続いて第２０週からｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ）を受ける、クロスオーバーのＩＶプラセボ導入の非応答者は除く。第１２週の時点で応答者でありプラセボＩＶに無作為に割り付けられた参加者は、第４４週までＳＣプラセボを受け続ける。

【0280】

第３相の用量確認試験（ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）
第２相のデータに基づいて、第３相における確認評価のために、２つのグセルクマブ用量レジメン（すなわち、ＩＶ導入→ＳＣ維持）が選択される。

【0281】

目的は、用量決定の時点における有効性、安全性、及び曝露−応答（Ｅ−Ｒ）データの総計に基づき、第２相の用量設定試験において評価された導入用量範囲（すなわち第０週、第４週、及び第８週でのｑ４ｗの２００ｍｇ〜１２００ｍｇのＩＶ）から、単一の導入用量レジメンを選択することである。第３相の用量確認試験において評価される単一の導入レジメンの選択は、最適な導入用量レジメンを確立するのに十分な量の情報が利用可能であることを考慮することに基づく。このシナリオでは、選択された導入用量レジメンは、第２相で評価されたグセルクマブＳＣ用量レジメンから得られる曝露の範囲（すなわち、ｑ８ｗの１００ｍｇ〜ｑ４ｗの２００ｍｇ）から選択される２つの維持用量レジメンと対になる。

【0282】

第２相のデータが、第３相の評価のための２つ以上の導入用量レジメンの選択を支援し得ることもあり得る。この場合、選択されたそれぞれの導入用量レジメンは、適切な維持用量レジメンと対になる。

【0283】

この試験で評価されるウステキヌマブ用量レジメン（すなわち、第１２週で約６ｍｇ／ｋｇのＩＶ、続いて第２０週からｑ８ｗの９０ｍｇのＳＣ）をクロスオーバーで受けるＩＶ導入プラセボの非応答者以外、ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３の第０週から第４８週までの治療群のいずれに対しても治療調整は計画されない。第１２週で応答者であるプラセボＩＶに無作為に割り付けられた参加者は、第４４週までＳＣプラセボを受け続ける。

【0284】

長期延長（第４８週〜第１４４週）
参加者は、ＧＡＬＡＸＩ１、ＧＡＬＡＸＩ２、及びＧＡＬＡＸＩ３のＬＴＥ中に割り付けられたグセルクマブ維持用量を継続する。それぞれの試験において評価されている２つの維持用量レジメンのうちより低い方に参加しており、かつ第５２週〜第８０週で不適切な応答を経験する参加者は、単一の用量調整の資格を得、また、当該参加者らが臨床応答を回復可能かを評価するためにＬＴＥの終了までより高い維持用量を受ける。

【0285】

組み入れ基準
可能性のある参加者はそれぞれ、この試験に登録されるために、下記の基準すべてを満たす必要がある。
１．１８歳以上の男性又は女性であること（当該参加者が染色体対をもとに生まれ持った生殖器官及び生殖機能に従う）。
２．過去の任意の時点でＸ線撮影、組織学的検査、及び／又は内視鏡検査により確認された大腸炎、回腸炎、又は回結腸炎を伴う、クローン病又は瘻孔クローン病を少なくとも３か月の持続期間（最小で１２週間と定義される）で有すること。
３．ベースラインＣＤＡＩスコアが２２０以上であるが４５０以下であるとして定義される、臨床的に活性なクローン病を有し、
ａ．液状便又は超軟便の数についての無加重のＣＤＡＩコンポーネントに基づいて平均１日ＳＦ回数が３超である、
又は
ｂ．腹痛の無加重ＣＤＡＩコンポーネントに基づいてＡＰスコアの１日平均値が１超である、のいずれかであること。
４．内視鏡スクリーニング時に中央施設による内視鏡読影により評価され、スクリーニングＳＥＳ−ＣＤスコアが３以上であるとして決定された、活性な回腸結腸クローン病の内視鏡的証拠を有すること。このスコアにより少なくとも１つの大型潰瘍（回腸、結腸、又はこれらの両方における）の存在が示され、以下の結果が得られる、
ａ．「潰瘍のサイズ」についてのコンポーネントに関する最小スコア２
及び
ｂ．「潰瘍化表面」についてのコンポーネントに関する最小スコア１。

【0286】

各試験のそれぞれで、登録集団全体の最大１０％が、ＳＥＳ−ＣＤが４未満である（すなわち、孤立性回腸疾患を有する参加者の場合）、又はＳＥＳ−ＣＤが７未満である（すなわち、結腸又は回腸結腸疾患を有する参加者の場合）に関するベースラインスコアを有する参加者である。

【0287】

受けた併用薬物療法又は過去の薬物療法
５．クローン病のために過去又は現在受けている薬物療法は、以下のうち少なくとも１つを含む必要があり、また、付録２（セクション１０．２）、付録３（セクション１０．３）、及び付録４（セクション１０．４）に記載される追加の基準を満たす必要がある。
ａ．経口コルチコステロイド（ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む）及び／又は免疫調節剤（ＡＺＡ、６−ＭＰ、ＭＴＸ）による現在の治療
又は
ｂ．経口コルチコステロイド（ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む）又は免疫調節剤（ＡＺＡ、６−ＭＰ、ＭＴＸ）の療法のうちの少なくとも１つに対する応答又は忍容の失敗の履歴。
又は
ｃ．コルチコステロイド依存性（すなわち、クローン病の症状を戻さずに、うまくコルチコステロイドを漸減することができない）の履歴。
又は
ｄ．過去に初期応答の欠如を示した（すなわち一次非応答者）か、初期応答はしたが療法を継続すると応答を喪失した（すなわち二次非応答者）か、又は、クローン病の治療に承認されている用量での１つ以上の生物学的薬剤（すなわち、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ベドリズマブ、又はこれらの薬剤に対する承認されたバイオ後続品）に対し忍容性がなかったこと。
注記：基準５ａ〜ｃを満たす参加者はまた、生物学的療法（すなわち、ＴＮＦ拮抗薬又はベドリズマブ若しくはウステキヌマブ）を受けたことがない場合もあり、あるいは、これらの生物学的療法に曝露されたことがあるが、忍容性がないこと又は不適切な応答を示していない場合もある。過去にＩＬ−１２／２３又はＩＬ−２３薬剤に曝露されたことのある参加者はこのプロトコルに入る資格を持たないが、承認を受けた表示用量でウステキヌマブの限定的な曝露を受けたことがあり、かつ、必要なウォッシュアウト基準を満たしており、かつ、ウステキヌマブに対する忍容性がないこと又は失敗を示したことのない参加者は例外である。

【0288】

６．クローン病の治療のための併用薬剤に対する以下の要件を順守する。以下の薬物療法は、以下に列挙される要件を満たす用量が安定であるか、又は以下で指定される時間枠内のベースラインの前に中止されているという条件の下に許容される。
ａ．少なくとも２週間にわたって安定した用量での経口５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）化合物；あるいは、最近中止された場合は、少なくとも２週間停止されなければならない。
ｂ．少なくとも２週間にわたって安定した投与で、プレドニゾン等価用量で４０ｍｇ／日以下の経口コルチコステロイド、又は９ｍｇ／日のブデソニド、又は５ｍｇ／日のジプロピオン酸ベクロメタゾン；あるいは、最近中止された場合は、少なくとも２週間停止されなければならない。
ｃ．少なくとも１２週間にわたり、かつこれまでに少なくとも４週間にわたって安定な用量で、従来の免疫調節剤（すなわち、ＡＺＡ、６−ＭＰ、又はＭＴＸ）；あるいは、最近中止された場合は、少なくとも４週間停止されなければならない。
ｄ．抗生物質をクローン病の一次治療として服用する場合、用量は少なくとも３週間にわたって安定でなければならない；あるいは、最近中止された場合は、少なくとも３週間停止されなければならない。
ｅ．クローン病の一次治療として経腸栄養剤を服用する場合、少なくとも２週間服用していなければならない；あるいは、最近中止された場合は、少なくとも２週間停止されなければならない。

【0289】

検査室試験のスクリーニング
７．以下のパラメータ範囲内で検査室によるスクリーニング試験結果を有すること。検査室によるパラメータのうちの１つ以上が範囲外である場合にも、約５週間のスクリーニング期間中に、かかる検査室による値について単一の再試験が許容される。
ａ．ヘモグロビンが８．０ｇ／ｄＬ以上である。
ｂ．白血球が３．５×１０３／μＬ以上である。
ｃ．好中球が１．５×１０３／μＬ以上である。
ｄ．血小板が１００×１０３／μＬ以上である。
ｅ．血清クレアチニンが１．５ｍｇ／ｄＬ以下である。
ｆ．アスパルテートアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の濃度が、検査を実施した検査室で正常範囲の上限（upper limit of the normal range、ＵＬＮ）の２倍以内でなければならない。
ｇ．直接（抱合型）ビリルビンが１．０ｍｇ／ｄＬ未満である。

【0290】

結核
８．以下の結核（ＴＢ）スクリーニング基準に従って資格を有すると考えられること：
ａ．スクリーニング前に、潜在性又は活動性ＴＢの病歴がないこと。潜在性ＴＢの履歴を有し、かつ以下の基準のうちの１つを満たす参加者は例外となる。
・潜在性ＴＢの治療を現在受けている
・介入の初回実施の前又はそれと同時に潜在性ＴＢの治療を開始する
又は
・介入の初回実施の５年前までに潜在性ＴＢに対する適切な治療を完了していることを証明する書類を有している。過去の抗結核治療の妥当性を検証し、適切な文書を提供することは、治験担当者の責任である。
ｂ．病歴及び／又は身体検査の際に活動性ＴＢを示唆する徴候又は症状を有しないこと。
ｃ．活動性ＴＢを有する人との密接な接触が最近ないこと。接触があった場合には、ＴＢ専門医師に紹介して追加評価を行い、確認された場合は、介入の初回実施の前又はそれと同時に、潜在性ＴＢに対する適切な治療を受ける。
ｄ．介入の初回実施の８週間以前までに、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ（登録商標）−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験の陰性結果を有すること、あるいは活動性ＴＢが除外され、潜在性ＴＢに対する適切な治療が最初の介入実施の前又はそれと同時のいずれかで開始された、新たに確認されたＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験の陽性結果を有すること。
注記：このプロトコルが実施される国でＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ検査が承認／登録されていない場合は、ツベルクリン皮膚試験の陰性結果が追加で必要となる。ウクライナ国では、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験は承認／登録されていないが、容認されており、追加のツベルクリン皮膚試験は必須ではない。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験及びツベルクリン皮膚試験は、上述の組み入れ基準８ａに記載されているように、活動性ＴＢが除外されている場合、及び適切な治療が開始／完了している場合は、潜在性ＴＢの病歴を有する参加者のスクリーニングにおいては必要とされない。
ｅ．介入の初回実施前１２か月以内に行った胸部Ｘ線撮影（後−前像及び側面像の両方で、又は国内条例が適用される場合はそれに準拠する）を有し、適格な放射線医による読影がなされ、現在の活動性ＴＢ又は古い不活動性ＴＢのエビデンスがないこと。

【0291】

避妊
男性又は女性による避妊（産児制限）の実施は、臨床試験参加者にとって避妊について許容される方法に関する現地条例と合うものでなければならない。典型的な実施失敗率は、一貫してかつ正確に実施された場合とは異なる場合がある。実施は、臨床試験の参加者にとって避妊の実施に関する現地条例と合うものでなければならない。
９．妊娠の可能性のある女性参加者は、スクリーニング及びベースラインにおいて尿妊娠検査の陰性結果を有しなければならない。
１０．無作為抽出の前に、女性参加者は以下のとおりでなければならない。
ａ．妊娠の可能性がないこと
ｂ．妊娠の可能性があること、かつ、
ｃ．効果の高い避妊法（一貫して正確に実施された場合の１年当たりの失敗率が１％未満である）を実施し、介入を受ける間、かつ最終投与から１６週間後（すなわち、関連する全身曝露の終了）まで効果の高い方法を維持することに同意すること。しかしながら、選択された方法は、非常に効果的な避妊のための現地／地域条例／ガイドラインを満たす必要がある。
注記：試験開始後に、参加者の妊娠の可能性が変化した場合（例えば、初経前の女性が初経を経験する場合）、又は妊娠リスクが変化した場合（例えば、異性間性交に活発的でない女性が活発的になるなど）、女性は、組み入れ及び除外基準全体に記述されているように、効果の高い避妊方法の実施を開始しなければならない。
１１．女性は、試験中、及び介入の最後の実施から１６週間は、生殖補助の目的で卵子（卵子、卵母細胞）を提供しないことに同意しなければならない。
１２．試験中、及び介入の最後の実施から少なくとも１６週間、男性参加者は、
ａ．妊娠の可能性のある女性との性行動に活発的である場合、バリア避妊法（例えば、殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／座薬を含むコンドーム）を使用することに合意しなければならない。
ｂ．妊娠した女性との性行動に活発的である場合、コンドームを使用しなければならない。
ｃ．生殖目的で精子を提供しないことに同意しなければならない。

【0292】

一般的事項
１３．このプロトコルで指定された生活様式の制限事項を守る意思があり、それが可能であること。
１４．各自が試験の目的とそれに必要な手順を理解し、試験に参加する意思があることを示す、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名しなければならない。
１５．各自が研究のために任意にＤＮＡサンプルを提供することに同意する場合は、個別のＩＣＦに署名しなければならない（現地条例が許す場合）。任意のＤＮＡ研究サンプルについての承諾を拒否しても、参加者を試験への参加から除外することはない。

【0293】

５．２．除外基準
以下の基準のいずれかを満たす見込み参加者は、このプロトコルの参加から除外される。
１．症候性狭窄又は狭窄症、短腸症候群、又は手術の必要が予測され得る任意の他の症状発現などの、クローン病の合併症を有している場合は、治療に対する応答を評価するＣＤＡＩの使用から除外され得る。さもなければ、グセルクマブ又はウステキヌマブでの治療効果を評価するのに混乱が生じる可能性がある。
２．現在膿瘍があるか、又は膿瘍の疑いがある場合。最近の皮膚及び肛門膿瘍は、更なる手術の必要性が予想されない限りにおいて、ベースラインの少なくとも３週間前、又は腹腔内膿瘍に関してはベースラインの８週間前に、排膿され適切に治療されている場合は、除外とはならない。活動性の瘻孔を有する参加者は、手術の必要性が予想されない場合、かつ現在特定されている膿瘍がない場合には、組み入れることができる。
３．ベースライン前の６ヶ月以内に任意の種類の腸切除を、又は１２週間以内に任意の他の腹腔内若しくは他の大手術（例えば、全身麻酔を必要とする）を行った場合。
４．排液中の（すなわち、機能中の）ストーマ又はオストミーを有する場合。
５．過去４か月以内に、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素を含む腸内病原菌に関して便培養又はその他の検査で陽性となっている場合。但し、再検査結果が陰性であり、かつその病原の感染継続の徴候がない場合は除く。

【0294】

受けた併用薬物療法又は過去の薬物療法
６．所定期間内に、以下の処方薬又は療法のいずれかを受けている場合：
ａ．ベースラインの３週間以内に受けたＩＶコルチコステロイド
ｂ．ベースラインの８週間以内に受けたシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、又はミコフェノール酸モフェチル
ｃ．ベースラインの４週間以内に受けた６−チオグアニン（６−ＴＧ）
ｄ．生物学的薬剤：
１）ベースラインの８週間以内に受けた抗ＴＮＦ療法（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、アダリムマブ、ゴリムマブ）
２）ベースラインの１６週間以内に受けたベドリズマブ
３）ベースラインの１６週間以内に受けたウステキヌマブ
４）ベースラインの１２週間以内又はベースラインの５半減期のうちいずれか長い方の間に受けた他の免疫調節生物学的薬剤。
ｅ．ベースラインの４週間以内又はベースラインの５半減期のうちいずれか長い方の間に受けた任意の治験介入。
ｆ．ベースラインの１２か月以内に受けた、非自家幹細胞療法（例えばＰｒｏｃｈｙｍａｌ）、ナタリズマブ、エファリズマブ、又はＢ細胞若しくはＴ細胞を枯渇させる生物学的薬剤（例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、又はビジリズマブ）の投与。
ｇ．ベースラインの３週間以内に受けた、クローン病のための、アフェレーシス（例えば、アダカラムアフェレーシス）又は完全非経口栄養を用いた治療。
７．過去に、ブリアキヌマブ、ブラジクマブ、グセルクマブ、ミラキズマブ（mirakizumab）（以前はＬＹ２５２５６２３）、及びリサンキズマブが挙げられるが、これらに限定されないＩＬ−１２／２３又はＩＬ−２３を標的化する生物学的薬剤を受けている場合。
例外：ウステキヌマブをその承認を受けた表示用量で限定的に曝露され、かつ、必要なウォッシュアウト基準を満たし、かつ、ウステキヌマブに対する忍容性がないこと又は失敗を示していない参加者は、他の組み入れ基準を満たしており、他の除外基準を満たしていないという条件でこのプロトコルから除外されない。

【0295】

感染、又は感染しやすい素質：
８．慢性腎感染症、慢性胸部感染症（例えば気管支拡張症）再発性尿路感染症（例えば、再発性腎盂腎炎又は慢性継続性膀胱炎）、又は開放、排膿、若しくは感染皮膚創傷若しくは潰瘍が含まれるがこれらに限定されない慢性又は再発性の感染症の病歴があるか又は進行中である場合。
９．現在、臨床的に有意な感染の徴候又は症状を有する場合。明確に非重篤な感染症（例えば、急性上気道感染症、単純尿路感染症）の場合は、治験担当者の裁量により、除外と見なす必要はない。
１０．ベースライン前の８週間に、入院又はＩＶ抗生物質投与を必要とする任意の感染症が挙げられる重篤な感染症（例えば、肝炎、敗血症、肺炎、又は腎盂腎炎）の履歴を有する場合。
１１．ベースライン前の８週間以内に帯状疱疹感染のエビデンスを有する場合。
１２．スクリーニング前に、ヒストプラスマ症又はコクシジオイデス症を含む潜在性又は活動性の肉芽腫性感染症の履歴を有する場合。過去にヒストプラスマ症又はコクシジオイデス症の可能性があるＸ線写真の証拠を有する参加者は除外される。
１３．ＴＢを含む悪性腫瘍又は現在の活動性感染症の異常な示唆を示す、介入の初回実施から１２週間前以内の胸部Ｘ線写真を有する場合。
１４．非結核性抗酸菌感染症又は臨床的に有意な日和見感染症（例えば、サイトメガロウイルス大腸炎、ニューモシスチス症、侵入性アスペルギルス症）を有しているか、又は有したことがある場合。
１５．参加者は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のスクリーニングを受けなければならない。ＨＩＶ抗体陽性の履歴を有する、又はスクリーニング時にＨＩＶに対して検査陽性の参加者はいずれもこの試験に対する資格を得ることができない。
１６．Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する抗体に対して血清陽性の参加者。但し、抗ウイルス治療の完了後からスクリーニング前までに少なくとも６ヶ月離れた２つのＨＣＶ ＲＮＡ試験の陰性結果を有し、スクリーニング時に第３のＨＣＶ ＲＮＡ試験の陰性結果を有する場合は除く。
１７．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染試験陽性である場合。
注記：ＨＩＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、又はＴＢ検査結果のためにこの試験に対する資格が得られなかった参加者は、これらの感染の治療における専門知識を有する医師と相談することが推奨される。
１８．介入の初回実施から１２週間前以内に、任意の生ウイルス又は細菌ワクチン接種を受けたか、又は受けたと見込まれる場合。カルメット・ゲラン桿菌（Bacille Calmette-Guerin、ＢＣＧ）ワクチンについては、除外基準１４を参照されたい。
１９．スクリーニングの１２ヶ月以内にＢＣＧワクチン接種を受けている場合。

【0296】

悪性腫瘍、又は悪性腫瘍の高い可能性
２０．現在悪性腫瘍を有するか、又はスクリーニングから５年前以内に悪性腫瘍の履歴を有すること（適切に治療され、最初の介入実施の前の少なくとも３ヶ月間［最小で１２週間として定義される］は再発のエビデンスがない非黒色腫皮膚癌、又は、既に治療され、最初の介入実施の前の少なくとも３ヶ月間は再発のエビデンスがない子宮頸上皮内癌は除く）。
２１．意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫を含むリンパ増殖性疾患の既知の履歴を有する場合、又はリンパ節腫脹症、肝臓肥大、脾腫、若しくは意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症などリンパ増殖性疾患の可能性を示唆する徴候及び症状を有する場合。

【0297】

合併する医学的状態又は過去の医療履歴
２２．重度、進行性、又は制御されていない腎、泌尿生殖器、肝、血液、内分泌、心臓、血管、肺、リウマチ、神経、精神、若しくは代謝障害、又はこれらの徴候及び症状の履歴を有する場合。
２３．移植された臓器有する場合（スクリーニングから１２週間超前に行われた角膜移植は除く）。
２４．忍容性に乏しい、又は十分な静脈へのアクセスがないために複数の静脈穿刺を受けることができない、又は受ける意思がない場合。
２５．ベースライン前の１２ヶ月以内に、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）（ＤＳＭ−Ｖ）の基準に従って薬物又はアルコール乱用の履歴を有していることが知られている場合。
２６．過去６ヶ月の間に、実行する意向のある自殺念慮（念慮レベル４）、具体的な計画及び意向を伴う自殺念慮（念慮レベル５）、又は自殺行動（実際の自殺企図、自殺企図の中断、自殺企図の失敗、又は自殺企図をなすための準備行動）のＣｏｌｕｍｂｉａ−Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）スクリーニング評点と定義され得る不安定な自殺念慮又は自殺行動を有し、かつ、精神保健専門家による評価に基づいて治験担当者によりその危険があると見なされること。加えて、死を望むこと（「念慮レベル１」）、非特異的な活動的自殺念慮（「念慮レベル２」）、実行する意向のない任意の方法による活動的自殺念慮（計画なし）（「念慮レベル３」）、又は治験担当者によってその危険があると判定される非自殺的自傷行動のＣ−ＳＳＲＳ評点を有する参加者は、無作為に割り付けられない場合がある。
２７．グセルクマブ若しくはウステキヌマブ又はそれらの賦形剤のいずれかに対し既知のアレルギー、過敏性、又は非忍容性を有すること（グセルクマブＩＢ及びウステキヌマブＩＢを参照されたい）。
２８．この試験に登録している間、又は介入の最終投与から１６週間後以内に妊娠している又は母乳を与えている又は妊娠する計画のある女性である場合。
２９．この試験に登録している間、又は介入の最終投与から１６週間後以内に、子供の父親となる計画をしている男性であること。

【0298】

一般的事項
３０．この試験の参加中に、治験薬又は手順を用いた任意の他の試験に登録中であるか、又は参加する意図がある場合。
３１．治験担当者の意見によれば、参加することが参加者の最善の利益にならない（例えば、健康を損なう）か、又はプロトコルに規定された評価を妨げる、制限する、若しくは混乱させ得る任意の条件を有する場合。
３２．治験担当者又は試験拠点の被雇用者であり、治験担当者又は試験拠点の指示に基づいて提示試験又は他の試験に直接的に関与している者、あるいはそのような被雇用者又は治験責任者の家族である場合。
注記：治験担当者は、すべての試験登録基準がスクリーニング時に満たされていることを確実にするべきである。スクリーニング後であるが、介入の初回用量が与えられる前に、参加者の臨床状態が変化して（任意の利用可能な検査結果又は追加の医療記録の受領を含む）、その結果、参加者がすべての資格基準を満たすことができなくなった場合、参加者は試験への参加から除外されるべきである。

【0299】

実施される介入
プロトコルの第２相及び第３相部分の両方において、
・すべての参加者は、第０週に２回のＩＶ注入（活性又はプラセボのいずれか）、並びに第４、８、及び１２週に１回のＩＶ注入（活性又はプラセボのいずれか）を受ける。
・すべての参加者は、第８週に１回のＳＣ注射（活性又はプラセボのいずれか）、及び第１２週から第１４０週までの各訪問において、最大３回のＳＣ注射（活性又はプラセボのいずれか）を受ける。

【0300】

静脈内介入は、１時間以上かつ２時間以下の期間にわたって実施されるべきである。この注入は、調製から６時間以内に完了されるべきである。投与訪問内で複数のＳＣ注射が投与され得るため、介入の各注射は、身体の異なる場所に与えられるべきである。

【0301】

併用薬剤
ベースラインにおいて、クローン病の治療のために経口５−ＡＳＡ化合物、経口コルチコステロイド、従来の免疫調節剤（すなわち、ＡＺＡ、６−ＭＰ、又はＭＴＸ）、抗生物質、及び／又は経腸栄養を服用している参加者は、組み入れ基準に定められるように、ベースライン前の特定の期間、安定した用量を維持すべきである。

【0302】

一般に、すべての３つの試験のベースライン（すなわち、第０週）においてクローン病のためにこれらの薬剤を服用している参加者は、経口コルチコステロイドを除いて、第４８週まで安定した用量を維持すべきである。療法は、毒性又は他の医学的必要性により、治験担当者の判断により必要とされる場合のみ、第０週の後に中止又は用量を低減することができ、毒性が解決されても、当該療法は再開されるべきではない。コルチコステロイドは、第１２週までベースライン用量を維持されなければならず、すべての参加者は、医学的に実行可能でない場合を除いて第１２週にコルチコステロイドの漸減を開始しなければならない。

【0303】

第０週〜第４８週
各試験の第０週〜第４８週、登録した参加者は、以下のクローン病特異的併用薬物療法のいずれも開始するべきではない。
・経口又は直腸５−ＡＳＡ化合物。
・免疫調節剤（すなわちＡＺＡ、６−ＭＰ、又はＭＴＸ）。
・ブデソニド及びジプロピオン酸ベクロメタゾンを含む、経口、非経口、又は直腸コルチコステロイド。
・クローン病の一次治療としての抗生物質。
・クローン病の治療としての完全非経口栄養又は経腸栄養。

【0304】

治験担当者によって評価される医学的必要性に基づいて上記の薬物療法が開始されるか、又は薬剤用量が変更される場合、参加者は、すべての試験訪問に参加し続け、すべての評価を有するべきである。このことは、試験プロトコルからの逸脱を表すものではなく、参加者はそれらの割り当てられた療法（グセルクマブ、ウステキヌマブ、又はプラセボ）を維持してもよいが、これは治療失敗と見なされ得る。治療失敗は、ＳＡＰにおいて定義される。

【0305】

第１２週〜第４８週
各試験の第１２週〜第４８週、参加者は、クローン病の治療に対する応答の損失以外の理由で、一時的に（すなわち、４週間未満）コルチコステロイドの用量を増加させてもよい（例えば、手術、ぜんそく、副腎皮質機能不全に対するストレス量のコルチコステロイド）。

【0306】

ＬＴＥの治療フェーズ（すなわち、第４８週〜第１４４週）：
５−ＡＳＡ、コルチコステロイド、抗生物質、及び免疫調節剤（すなわち、ＡＺＡ、６−ＭＰ、若しくはＭＴＸ）、及び／又は完全静脈（parental）若しくは経腸栄養を含むクローン病に対する併用療法が、治験担当者の裁量により実施及び変更されてもよい。

【0307】

経口コルチコステロイドの漸減
第０週でコルチコステロイドを摂取したすべての参加者は、第１２週でコルチコステロイドの漸減を開始しなければならない。この漸減は、医学的に実行可能でない場合を除いて必須であり、表６に示される推奨スケジュールに従うべきである。コルチコステロイドの漸減中に、参加者がそれらの疾患活動性の悪化を経験する場合、治験担当者によって必要と見なされる場合は、更なる用量減少を停止してもよく、かつ／又はその経口コルチコステロイド用量を一時的に増加させてもよい。しかしながら、経口コルチコステロイドの用量は、医学的必要性のない限り、第０週の用量を超えて増加させてはならない。コルチコステロイドの漸減が中断されている参加者に対して、治験担当者は、４週間以内に漸減を再開するよう促される。漸減は、医学的必要性によって正当性を保証された場合（例えば、コルチコステロイド関連の副作用を経験している参加者）のみ、このスケジュールを超過してもよい。

【0308】

禁止される併用薬剤
試験参加中に以下の治療を開始した参加者は、その介入を中止される。
・ＡＺＡ、６−ＭＰ、又はＭＴＸ以外の免疫調節薬（６−ＴＧ、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、タクロリムス、及びシロリムスを含むがこれらに限定されない）。
・免疫調節生物学的薬剤（ＴＮＦ拮抗薬、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、ベドリズマブを含むがこれらに限定されない）。この試験において、ウステキヌマブは、無作為化でウステキヌマブに割り当てられた参加者にのみ、かつこのプロトコルで規定されるとおりでのみ、許可される。
・試験的クローン病薬剤（ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、オザニモド、エトロリズマブ、ブラジクマブ、ミラキズマブ入手可能なコンピュータプログラム［以前はＬＹ−３０７４８２８］、リサンキズマブ、ＧＳ−５７４５を含むがこれらに限定されない）。
・サリドマイド又は関連剤。

【0309】

有効性評価
有効性評価は、以下を含む。
・ＣＤＡＩ
・ＰＲＯ−２（液状便又は超軟便及び腹痛スコアの総数の無加重ＣＤＡＩコンポーネント）
・粘膜潰瘍の有無、及びＳＥＳ−ＣＤ、並びにＧｌｏｂａｌ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＧＨＡＳ）に基づく組織学的評価に基づく腸粘膜の内視鏡評価
・ＣＲＰ及び便中カルプロテクチンを含む炎症性ＰＤマーカー
・瘻孔評価
・患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、ＨＲＱＯＬ結果（すなわち、ＩＢＤＱ、ＰＲＯＭＩＳ−２９、及びＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ ７−ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ［７ａ］、並びにＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）、及び医療経済評価（すなわち、ＷＰＡＩ ＣＤ）を評価するために測定する。
・ＢＳＦＳ、ＡＰ−ＮＲＳ、クローン病の重症度に対する患者の全体的印象（Patient’s Global Impression of Severity、ＰＧＩＳ）、及びクローン病の重症度の変化に対する患者の全般的印象（Patient's Global Impression of Change、ＰＧＩＣ）を含む予備的な患者報告症状の測定。

【0310】

ＣＤＡＩは、８つの異なるクローン病関連変数（腸外症状発現、腹部腫瘤、体重、ヘマトクリット、液状又は超軟便の合計回数、腹痛／痙攣、下痢止め薬（複数可）及び／又はあへん剤の使用、並びに全般的な健康状態）に関する情報を集めることによって評価される。最後の４つの変数は、参加者が７日間にわたり日誌カードにスコア付けを行い、日誌カードは参加者が毎日完了させなければならない。ＰＲＯ−２は、液状便又は超軟便の総数及びＡＰスコアの無加重ＣＤＡＩコンポーネントを含む。

【0311】

腸粘膜の内視鏡評価は、全参加者における回腸結腸内視鏡術中に評価される。第１２、４８、及び９６週のスクリーニングにおいてビデオ回腸結腸内視鏡検査が実施される。第４週の評価を含む任意のサブ試験は、同意する参加者に対して上記の指定された評価に加えて実施される。ビデオ内視鏡は中央施設によって評価され、治療群及び訪問に対して盲検化される。完全なビデオ内視鏡検査は、回腸末端部が視覚化できない場合、回腸末端部の評価を必要としない。ＳＥＳ−ＣＤスコアは内視鏡的改善を評価するために用いられる。ＳＥＳ−ＣＤ、５つの回結腸セグメントにわたって、４つの内視鏡要素の評価（潰瘍の存在／大きさ、潰瘍に覆われた粘膜表面の割合、他の病変の影響を受けた粘膜表面の割合、及び狭細／狭窄の存在／タイプ）に基づく。各内視鏡コンポーネントは、セグメント毎に０〜３にスコア付けされ、各コンポーネントに対して最大１５の合計スコアを得るが、定義により、通過することのできない狭細の存在は１回しか観察することしかできないために最大で１１の合計スコアしか獲得することができない狭細要素を除く。要約すると、全ＳＥＳ−ＣＤスコアは、全コンポーネントのスコアの合計から導出され、０〜５６の範囲であり得る。治療的介入に応答した粘膜潰瘍の解消（不在）として従来定義されている内視鏡治癒も評価される。

【0312】

組織学的評価は、回腸結腸内視鏡術中に収集された生検サンプルを使用して行われる。生検サンプルは、第１２、４８、及び９６週のスクリーニングにおいて、３つの所定の解剖学的位置：末端回腸、脾彎曲部、及び直腸のそれぞれから収集される。第４週の評価を含む任意のサブ試験は、同意する参加者に対して上記の指定された評価に加えて実施される。ベースライン後に収集される生検サンプルは、スクリーニング生検サンプルが３つの所定の位置のそれぞれから収集された場所の近くで得られる。組織学的評価は、治療群及び訪問に対して盲検化された中央施設の観察者によって行われる。Ｇｌｏｂａｌ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ（ＧＨＡＳ）を使用して、組織学的改善及び治癒が評価される。５つの分析はＳＡＰにおいて指定される。

【0313】

試験期間全体を通して、瘻孔評価がすべての参加者に対して継続的に行われる。すべての参加者がベースラインにおける瘻孔に関して評価される。瘻孔疾患を有する参加者に対しては、試験中に瘻孔の閉鎖が評価される。腸管皮膚瘻（例えば肛囲及び腹部）は、軽い圧迫にもかかわらず排液がない場合に、もはや排液性ではない（すなわち、閉鎖している）と見なされる。直腸腟瘻は、身体的検査又は関連症状（例えば、直腸内容物の通過、膣からの排気など）がないことのいずれかに基づいて、閉鎖していると見なされる。

【0314】

患者報告アウトカムの指標は、活動スケジュール（セクション１．３）に示されるように、訪問時に評価される。
ＩＢＤＱは、ＩＢＤを有する参加者のための有効な３２項目の自己報告アンケートであり、４つの次元、すなわち腸症状（軟便、腹痛）、全身症状（疲労、睡眠パターンの変化）、社会的機能（勤怠、社交的イベントをキャンセルする必要性）、及び感情的機能（怒り、抑うつ、苛立ち）にわたるＰＲＯを評価する。１１のスコアの範囲は３２〜２２４であり、スコアが高いほど良い結果を示す。
・ＰＲＯＭＩＳ−２９は、疾患特異的ではない、有効な全般的な健康プロファイル手段である。これは、７つのドメイン（うつ病、不安、身体的機能、疼痛干渉、疲労、睡眠障害、並びに社会的な役割及び活動への参加能力）のそれぞれに対する４項目を含む簡易フォームの集合である。ＰＲＯＭＩＳ−２９はまた、全体的平均疼痛強度の０〜１０数値化スケール（ＮＲＳ）を含む。
・ＰＲＯＭＩＳの疲労についての７項目の質問票（ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａ）は、疲労関連症状（すなわち、疲弊、憔悴、精神的倦怠感、及びエネルギーの欠乏）及び日常的活動に対する付随的な影響（仕事、セルフケア、及び運動に関連する活動の制限）を評価する７つの項目を含む。ＰＲＯＭＩＳ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａは、過去７日間の回想期間を有する。ＰＲＯＭＩＳ−２９の疲労スケールと比較して、Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ７ａは、疲労の重症度を評価するための追加情報を提供する。
・ＥＱ−５Ｄ−５Ｌは、ＥｕｒｏＱｏｌ ５次元記述システム（ＥＱ−５Ｄ）及びＥｕｒｏＱｏｌ視覚アナログスケール（ＥＱ−ＶＡＳ）からなる有効な手段である。記述システムは、５つの次元（移動性、セルフケア、通常の活動、疼痛／不快感、不安／うつ病）を含む。各次元は、問題なし、わずかな問題、中程度の問題、深刻な問題、及び極度の問題の５つのレベルを有する。回答者は、５つ次元のそれぞれにおいて最も適切な記述をチェックすることによって各自の健康状態を示すように求められる。
ＥＱ−ＶＡＳは、「あなたが想像できる最高の健康状態」及び「あなたが想像できる最悪の健康状態」と標識されたエンドポイントを有する２０ｃｍの縦型の視覚的アナログスケール上に、回答者の自己評点した健康状態を記録する。回答者は、その日の健康状態を示すためにスケール上に「Ｘ」をマークし、次いで、ボックス内のスケール上にマークされた数字を書き込む。
・ＷＰＡＩ−ＣＤは、クローン病に起因する、欠勤、疾病中出勤（presenteeism）、及び日常的活動の減損の量の患者報告定量的評価として作成された有効な手段である。ＷＰＡＩ−ＣＤは、雇用状態、クローン病のために欠勤した時間、その他の理由により欠勤した時間、労働時間、労働中にクローン病が労働生産性に影響を及ぼした程度、及び労働以外の活動にクローン病が影響を及ぼした程度を判定するための６つの質問から構成される。４つのスコア：すなわち欠勤の割合、疾病中出勤の割合（労働中の生産性が低下している）、欠勤と疾病中出勤とを組み合わせる全体的な労働減損、及び労働外で実施された活動の減損の割合が導出される。スコアが高くなるほど、減損は大きくなる。

【0315】

予備的な患者報告症状測定値は、活動スケジュールに示されるように、訪問時に評価される。
・ＢＳＦＳは、ヒト糞便の形態（又は稠度）を７つのカテゴリに分類するための医療補助である。１４ これは、腸の様々な疾患（例えば過敏性腸症候群［ＩＢＳ］）に対する治療の有効性を評価するための調査ツールとして用いられてきた。参加者は、第０週から第４８週目までの毎日の日誌の入力としてＢＳＦＳを完了する。
・ＡＰ−ＮＲＳは、腹痛を評価するために用いられる１１ポイント（０〜１０）のスケールである。スコア０は「腹痛なし」を表し、スコア１０は「起こり得る最悪の痛み」を表し、大きなスコアほど痛みの重症度と強度が大きいことを示す。参加者は、第０週から第４８週まで毎日の日誌の入力としてのＡＰ−ＮＲＳを完了し、その痛みが最悪なときを最も良く反映する１つの数のみを選択する。
・クローン病のＰＧＩＳ：参加者はベースライン及び各訪問におけるそのクローン病の活動性を５ポイントのスケール（「なし」、「軽度」、「中度」、「重度」、及び「きわめて重度」）を用いて評点する。ＰＧＩＳは、他の臨床エンドポイントの応答基準を確立及び／又は検証するためのアンカーとして使用される。
・クローン病の重症度のＰＧＩＣ：参加者のクローン病の重症度における知覚された変化（改善又は悪化）はＰＧＩＣを用いて評価される。参加者は、「現在ははるかに良い」から「現在ははるかに悪い」までの７ポイントスケール（中立的な中央ポイント（「より良くもより悪くもない」）を含む）を用いて、そのクローン病が試験開始時点からどのように変化してきたのかを評点する。ＰＧＩＣは、他の臨床エンドポイントの応答基準を確立及び／又は検証するためのアンカーとして使用される。

【0316】

安全性評価
有害事象は、治験担当者によって報告及び追求される。試験中に発生するあらゆる臨床上関連する変化は、ｅＣＲＦの有害事象の項に記録されなければならない。試験の最後に／早期離脱時に持続しているあらゆる臨床上の有意な異常は、解決まで又は臨床上安定したエンドポイントに達するまで、治験担当者によって追求されるであろう。

【0317】

本試験は、指定された時点に基づく安全性及び耐用性の以下の評価を含む。

【0318】

心電図
１２誘導心電図（ＥＣＧ）は、スクリーニングにおいて実行される。

【0319】

ＥＣＧを収集する間、参加者は、気を散らすもの（例えば、テレビ、携帯電話）がない静かな環境にいるべきである。参加者は、ＥＣＧの収集前に少なくとも５分間は仰臥位で安静にするべきであり、話すこと又は腕若しくは脚を動かすことを控えるべきである。ＥＣＧ記録と同じ時点で血液サンプリング又はバイタルサイン測定が予定される場合、処置は、ＥＣＧ（複数可）、バイタルサイン、採血の順序で実行されるべきである。

【0320】

健康診断
健康診断は、活動スケジュールで指定されるとおりに実施される。安全性及び有効性に関する参加者の評価は、すべての訪問における治験担当者による何らかの健康診断を必要とするが、より完全な詳細にわたる健康診断は、指定された訪問で実施される。

【0321】

身長及び体重
身長及び体重は、活動スケジュールで指定されたとおりに測定される。対象は、これらの測定の前に、靴及び屋外用衣料及び装具を取り外すよう指示される。

【0322】

バイタルサイン
バイタルサイン（体温、脈拍／心拍数、呼吸数、及び血圧を含む）は、すべてのＩＶ注入の前、及びＩＶ注入中の約３０分間毎に、並びに最終ＩＶ注入が完了してから約３０分後のインターバルで得る。バイタルサインは、最終ＳＣ注入の前及び約３０分後に得られるべきである。

【0323】

感染症
介入実施は、臨床的に重要な活動性感染症を有する参加者に与えられるべきではない。治験担当者は、予定された訪問において、感染症の任意の徴候又は症状に関して参加者を評価することを求められる（活動スケジュールのセクション１．３を参照されたい）。参加者が敗血症又は肺炎が挙げられるがこれに限定されない重篤な感染症を発症した場合、試験治療の中止（すなわち、更なる介入実施を行わない）を検討しなければならない。

【0324】

結核評価（複数可）
初期結核評価
参加者は、ＴＢのための試験を受けなければならず、それらの病歴評価は、ＴＢの履歴、又は活動性ＴＢを有する個人への既知の職業的又は他の個人的曝露に関する特定の質問を含まなければならない。参加者は、胸部Ｘ線検査結果及びツベルクリン皮膚又は他のＴＢ試験に対する応答を含む、ＴＢに対する過去の試験に関する質問をされるべきである。治験担当者が、その判断に基づいて、両方の試験を使用することが潜在性ＴＢを有する高いリスクを有する参加者を評価するために臨床的に指示されると信じる場合は、治験担当者は潜在性ＴＢをスクリーニングするために、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験及びツベルクリン皮膚試験の両方を用いる選択肢を有する。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験又はツベルクリン皮膚試験のいずれかが陽性であった場合、参加者は、この試験の適格性の目的で潜在性ＴＢ感染症を有するものと見なされる。

【0325】

ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験の陰性結果（及びＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験が承認／登録されていないか、又はツベルクリン皮膚試験が現地の保健機関によって命じられている国においては、ツベルクリン皮膚試験の陰性結果）を有する参加者は、無作為抽出前手順を継続する資格を有する。新たに同定されたＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ（又はツベルクリン皮膚）試験の陽性結果を有する参加者は、活動性ＴＢを除外するための評価を受け、潜在性ＴＢのための適切な治療を開始しなければならない。潜在性ＴＢのための適切な治療は、免疫不全患者に対する現地の国のガイドラインに従って定義される。免疫不全患者に対する現地の国のガイドラインが存在しない場合、米国ガイドラインに従わなければならないか、あるいは参加者は試験から除外される。

【0326】

最初のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験結果が不明確である参加者は、試験を繰り返すべきである。第２のＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験結果も不明確である場合、参加者は、潜在性ＴＢが除外され、それらの胸部Ｘ線写真がＴＢ（活動性又は古い非活動性ＴＢ）を示唆する異常を示さず、参加者が治験担当者によって判断されるＴＢの更なるリスク因子を有しない場合、潜在性ＴＢの治療なしで登録され得る。この判定は、治験依頼者又は被指名者のメディカルモニタに速やかに報告され、参加者のソースドキュメントに記録され、治験担当者によって頭文字で略式署名されなければならない。

【0327】

結核の評価
活動性結核の早期検出
試験参加中にＴＢの再活性化又は新規のＴＢ感染の早期検出を助けるために、参加者は、予定された訪問時に、又は電話による接触によって、約８〜１２週間毎に活動性ＴＢの徴候及び症状を評価されなくてはならない。評価中に使用するために、以下の一連の質問が提案される。
・「あなたは１４日未満の期間の新たな咳、又は慢性咳の変化を有しましたか？」
・「あなたは以下の症状のいずれかを有していますか？
−持続する熱
−意図的でない体重減少
−寝汗」
・「あなたは活動性ＴＢを有する個人と密接な接触をしましたか？」（接触が「密接」と見なされるべきかに関して不確実性が存在する場合、ＴＢ専門医に相談するべきである）。

【0328】

評価により、参加者がＴＢの再活性化又は新たなＴＢ感染を有し得るという疑いが生じた場合、可能な場合はＴＢ専門医への相談を含む即座の徹底した調査が行われるべきである。治験担当者らは、免疫不全を有する参加者におけるＴＢの再活性化は、播腫性疾患として、又は肺外特徴（extrapulmonary features）を有して存在し得ることを認識するべきである。活動性ＴＢの証拠を有する参加者は、適切な治療を紹介されるべきである。試験の実施中に活動性ＴＢを有する個人と密接に接触した経験を有する参加者は、参加者が活動性ＴＢを発症するリスク及び潜在性ＴＢの治療が正当であるかどうかを判定するために、反復胸部Ｘ線検査、反復ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ ＴＢ Ｇｏｌｄ試験、ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験が承認／登録されていないか、又はツベルクリン皮膚試験が現地の保健機関によって命じられている国においては反復ツベルクリン皮膚試験、及び、可能であれば、ＴＢ専門医への紹介を行わなければならない。

【0329】

介入実施は、調査中に中断されるべきである。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験又はツベルクリン皮膚試験の陽性結果は、潜在性ＴＢの検出と見なされるべきである。ＱｕａｎｔｉＦＥＲＯＮ−ＴＢ Ｇｏｌｄ試験の結果が不明確である場合、試験は、付録５（セクション１０．５）に概説されるように反復されるべきである。参加者は、プロトコルに従って予定されたすべての後続の試験訪問のために戻ることを奨励されるべきである。潜在性ＴＢを時期尚早に中止した、又は療法を順守しない対象は、活動スケジュール（セクション１．３）に従い、介入の更なる投与を即座に中止して、すべての後続の予定された試験訪問のために戻るように奨励されなければならない。

【0330】

アレルギー反応
いかなるＳＣ注射又はＩＶ注入の前にも、適切に訓練された人員及び薬剤が、アナフィラキシーを含むアレルギー反応を治療するために利用可能でなければならない。すべての参加者は、アレルギー反応の症状（例えば、じんま疹、掻痒、皮疹）に関して注意深く観察されなければならない。軽度又は中程度のアレルギー反応が観察される場合、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、及び／又はジフェンヒドラミンを投与してよい。

【0331】

重症のアレルギー反応（例えば、アナフィラキシー）の場合、ＳＣの水性エピネフリン、コルチコステロイド、呼吸補助、及びその他の適切な蘇生手段が必要不可欠であり、注射又は注入が投与される試験拠点で利用可能でなければならない。

【0332】

注射又は注入に関連した深刻な拒絶反応を経験する参加者は、更なる介入実施を中止されるべきである。

【0333】

注射又は注入後に補助換気を必要とする喘鳴及び／又は呼吸困難を伴う気管支痙攣をもたらす反応、又は４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧低下を伴う症候性低血圧を経験する参加者は、追加の介入を受けることを許されない。

【0334】

介入の注入後１〜１４日で発生する血清病様反応を示唆する反応（その他の認識された臨床的症候群の徴候及び症状を表さない発熱及び／又は発疹を伴う筋肉痛及び／又は関節痛などの症状をもたらす）を経験する参加者は、更なる介入実施を中止するべきである。これらの症状は、掻痒、顔、手、又は唇の浮腫、嚥下障害、蕁麻疹、咽頭炎、及び／又は頭痛を含む他の事象を伴う場合があることに留意されたい。

【0335】

時間的に注入に関連する有害事象
介入のＩＶ注入中、又はその後１時間以内に起こる任意のＡＥ（検査室異常を除く）は、慎重に評価される。臨床的に指示されるように、注入に関連する少量のＡＥは、ＩＶ注入の速度を減少させ、並びに／又は抗ヒスタミン剤及び／若しくはアセトアミノフェン（パラセタモール）で治療することにより管理することができる。治験担当者の意見によれば重症でもなく、又は重大な有害事象（ＳＡＥ）をもたらすものでもないＡＥのために、介入のＩＶ注入が中断される場合、注入は慎重に再開されてもよい。

【0336】

注射部位反応
注射部位反応は、ＳＣ介入注射部位における任意の有害反応である。注射部位は反応について評価され、任意の注射部位反応はＡＥとして記録される。

【0337】

Ｃｏｌｕｍｂｉａ−Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ−ＳＳＲＳ）
Ｃ−ＳＳＲＳは自殺念慮の５つのサブタイプ及び４つの可能な自殺行動、並びに非自殺的自傷行動、及び完遂された自殺を定義する。これは、包括的な安全性評価の一環として、本試験における自殺念慮及び行動を予測的に評価するためのスクリーニングツールとして使用される。Ｃ−ＳＳＲＳは、治験担当者によって管理されるアンケートである。この２つのバージョンが本試験で使用され、Ｃ−ＳＳＲＳの「ベースライン／スクリーニング」バージョンは、スクリーニング訪問中に実施され、Ｃ−ＳＳＲＳの「最終訪問以後」バージョンは、試験の終了までその他すべての訪問で完了される。

【0338】

治験担当者又は訓練された試験拠点の人員は、参加者を面接して、Ｃ−ＳＳＲＳを完了する。Ｃ−ＳＳＲＳは、現地のガイドラインに従って現地の言語で提供される。

【0339】

スクリーニングでは、Ｃ−ＳＳＲＳは、任意の他の試験手順の前に実行される第１の評価である。すべての後続の訪問において、Ｃ−ＳＳＲＳは評価スケジュールに従って実行され、これは他のＰＲＯの後であるが、任意の他の試験手順の前に実行されるべきである。参加者は、非公開の静かな場所で治験担当者又は訓練された試験拠点の人員によって面接される。

【0340】

各評価の終わりに、Ｃ−ＳＳＲＳを管理する訓練された人員は、自殺念慮又は行動が存在する場合はそのレベルを判定する。続いて、任意のレベルの自殺念慮又は行動が報告される場合、次の行動方針を決定する。治験担当者によってＣ−ＳＳＲＳが審査され、参加者のリスクが評価され必要に応じてフォローアップが決定されるまで、参加者は拠点から解放されるべきではない。

【0341】

スクリーニング（直近６ヶ月以内）及び第０週時点で、Ｃ−ＳＳＲＳ評点が、実行する意向のある自殺念慮（念慮レベル４）、具体的な計画及び意向を伴う自殺念慮（念慮レベル５）、又は自殺行動（実際の自殺企図、自殺企図の中断、自殺企図の失敗、又は自殺企図をなすための準備行動）、である参加者が無作為に割り付けられるためには、精神保健の専門家（例えば精神科医、心理学者、又は適切な訓練を受けたソーシャルワーカー若しくは看護師）による評価に基づいて治験担当者によりその危険にないと判定されなければならない。

【0342】

Ｃ−ＳＳＲＳ評点が、死を望む（「念慮レベル１」）、具体的ではない活発な自殺念慮（「念慮レベル２」）、実行する意図はなくなんらかの方法によるものである活発な自殺念慮（計画なし）（「念慮レベル３」）、又は自殺的ではない自傷行動、である参加者が無作為に割り付けられるためには、治験担当者によりその危険にないと判定されなければならない。このような参加者の資格に関する任意の質問は、メディカルモニタ又は被指名者によって議論されるべきである。

【0343】

第０週より後の各評価に関して、該当する場合は、以下の処置が講じられるべきである。
・自殺念慮又は自殺行動（自殺意図のない自傷行動を含む）なし：更なる処置は必要なし。
・自殺念慮レベル１−３又は非自殺的自傷行動：参加者のリスクが治験担当者によって評価される。
・自殺念慮レベル４若しくは５、又は任意の自殺行動：参加者のリスクが評価され、精神保健専門家に紹介される。

【0344】

研究治療の中断又は中止は、ベースライン後のＣ−ＳＳＲＳ評価上で実行する意向のある自殺念慮（念慮レベル４）、具体的な計画及び意向を伴う自殺念慮（念慮レベル５）、又は自殺行動（実際の自殺企図、中断された自殺企図の中断、自殺企図の失敗、又は自殺企図をなすための準備行動を報告するすべての参加者、かつ、精神保健専門家による評価に基づいて治験担当者によりその危険があると見なされるすべての参加者に関して検討されるべきである。参加者が精神病療法及び／又は薬物療法で適切に治療され得る場合、参加者は、治験担当者の裁量により、メディカルモニタ又は被指名者により同意を受けた場合は治療を継続することができる。メディカルモニタ又は被指名者による当該参加者についての議論は必要である。

【0345】

治験担当者の意見によれば新規であるか、又は悪化しておりかつ臨床的に有意であると見なされるいかなるＣ−ＳＳＲＳの発見も、ＡＥ ｅＣＲＦ（Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ，Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ，Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ，ａｎｄ Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ）上で報告されるべきである。

【0346】

臨床安全性検査室評価
血清化学検査及び血液学用の血液サンプルを収集する。治験担当者は、検査結果を審査し、この審査を文書化し、試験中に生じた任意の臨床的に関連する変化をｅＣＲＦのＡＥセクションに記録しなければならない。検査報告は、ソース文書と共に提出しなければならない。

【0347】

以下の試験は、メディカルモニタによる別段の指定又は承認がない限り、中央検査室によって実施される。
・血液学的評価としては、ヘモグロビン、ヘマトクリット値、血小板数、総ＷＢＣ数、及び微分ＷＢＣ数が挙げられるがこれらに限定されない。
・血液化学評価としては、化学パネル（全及び直接ビリルビン、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、アルブミン、総タンパク質、カルシウム、リン酸塩、ナトリウム、カリウム、クロリド、血液尿素窒素／尿素、及びクレアチニン）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0348】

試験実施中に検査室マニュアルで定義される予め指定された異常な検査室値が任意の参加者において特定された場合、メディカルモニタ又は代表者及び臨床施設は通知を受ける。
・血清学：ＨＩＶ抗体、ＨＢＶ抗体及び表面抗原、並びにＨＣＶ抗体
・肝機能検査異常：試験に登録されて介入を受けている対象に対する検査室試験により、血清アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ又はＡＳＴ）の３×ＵＬＮ超までの上昇、及びビリルビンの２×ＵＬＮ超までの上昇が明らかになった場合、試験薬剤は即座に停止されるべきである。加えて、ＡＬＴ、ＡＳＴ、アルカリホスファターゼ、及び総ビリルビンに関する検査室試験は、試験結果の通知から可能な場合は２４時間以内、遅くとも７２時間以内に再試験によって確認されるべきである。
・妊娠試験：出産能力のある女性参加者は、各介入実施前のスクリーニング時、ＳＩＤ訪問時、及びＦＥＳ訪問時に尿妊娠試験を受ける。

【0349】

免疫原性評価（グセルクマブ及びウステキヌマブに対する抗体）
血清サンプルは、グセルクマブ又はウステキヌマブに結合する抗体に関してスクリーニングされ、確認された陽性サンプルの力価が適宜報告される。その他の分析を実施して、グセルクマブ又はウステキヌマブの免疫原性を更に特性決定することができる。すべての参加者から採取された血液上でグセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体が評価される。更に、サンプルは、試験を中止した参加者の最終訪問時にも採取されるべきである。これらのサンプルは、治験依頼者又は治験依頼者の被指名者により試験される。これらの血清サンプルについては遺伝子解析は行われない。参加者の守秘義務は保たれる。

【0350】

評価
介入の血清濃度に加えて介入に対する抗体が評価される訪問においては、十分な体積の１つの静脈血液サンプルが収集されるべきである。
各血清サンプルは３つのアリコートに分けられる（介入の血清濃度、介入に対する抗体、及びバックアップに１つずつ）。

【0351】

分析手順
グセルクマブ及びウステキヌマブに対する抗体の検出及び特性決定は、治験依頼者により又は治験依頼者の監督下で有効なアッセイ法を用いて実施される。

【0352】

薬歴調査
併用薬剤は、各訪問時に審査される。

【0353】

有害事象及び重大な有害事象
臨床試験からの安全性情報の適時の、正確な、かつ完全な報告及び分析は、参加者、治験担当者、及び治験依頼者の保護に欠かせないものであり、世界中の規制当局によって命じられている。治験依頼者は、安全性情報の適切な報告を確実にするために世界的な規制要件に準拠して標準業務手順（Standard Operating Procedures）を確立し、治験依頼者又はその関係者によって実施されるすべての臨床試験は、これらの手順に従って実施される。

【0354】

有害事象は、試験の持続期間にわたって、参加者（又は、適切な場合、介護人、代理人、又は参加者の法的に認められる代表者）によって報告される。

【0355】

予想される事象が記録され、報告される。

【0356】

有害事象及び重大な有害事象情報を収集する期間及び頻度
すべての有害事象
重大又は非重大にかかわらず、すべてのＡＥ及び特別な報告状況は、署名され、かつ日付を記入したＩＣＦが取得された時間から、参加者の最後の試験関連手順の完了まで（安全性のフォローアップのための連絡を含み得る）報告される。介入の最後の用量１６週間後以内に、治験担当者に自発的に報告されたものを含む重大な有害事象は、重大な有害事象フォーム（Serious Adverse Event Form）を使用して報告されなければならない。治験依頼者は、プロトコルに指定された時間枠を越えて治験担当者によって自発的に報告されたすべての安全性情報を評価する。

【0357】

重大な有害事象
試験中に生じるすべてのＳＡＥは、その事象の認識から２４時間後以内に、試験拠点の人員によって適切な治験依頼者又は被指名者の連絡担当者に報告されなければならない。

【0358】

ＳＡＥに関する情報は、重大な有害事象フォームを使用して治験依頼者又は被指名者に送信され、これは、試験拠点の医師によってすべて記入及び審査され、２４時間以内に治験依頼者又は被指名者に送信されなければならない。

【0359】

有害事象及び重大な有害事象のフォローアップ
妊娠を含む有害事象は治験担当者によって追求される。

【0360】

重大な有害事象に対する規制報告要件
治験依頼者は、規制当局へのＡＥの適切な報告の責任を負う。治験依頼者はまた、すべてのＳＵＳＡＲを治験担当者（及び、必要な場合は治験施設の施設長）に報告する。治験担当者（又は必要な場合は治験依頼者）は、プロトコルを承認した適切なＩＥＣ／ＩＲＢにより別段の要求がなされ、かつ文書化されていない限りは、ＩＥＣ／ＩＲＢにＳＵＳＡＲを報告しなければならない。ＳＵＳＡＲは、規制当局に非盲検的に報告される。別段の指定がなされない限り、参加する治験担当者及びＩＥＣ／ＩＲＢは、盲検的なＳＵＳＡＲの要約を受けることになる。

【0361】

妊娠
女性参加者又は男性参加者の配偶者におけるすべての妊娠の初期報告は、その事象の認識から２４時間以内に、適切な妊娠通知フォームを使用し、試験拠点の人員によって治験依頼者又は被指名者に報告されなければならない。異常な妊娠結果（例えば自然流産、胎児死、死産、先天異常、子宮外妊娠）はＳＡＥと見なされ、重大な有害事象フォームを使用して報告されなければならない。試験中に妊娠した任意の参加者は、更なる介入を中止しなければならない。

【0362】

妊娠の結果及び乳児のあらゆる出生後遺症の結果に関するフォローアップ情報が必要とされる。

【0363】

特に興味深い事象
この臨床試験に参加している参加者における最初の介入実施（複数可）後に生じる、新たに特定された悪性腫瘍又は活動性ＴＢの症例は、すべて治験担当者によって報告されなければならない。治験担当者はまた、ほとんどの国では、活動性ＴＢが報告可能な疾患と見なされることも助言されている。これらの事象は、ＳＡＥの定義を満たす場合にのみ重篤であると見なされるべきである。

【0364】

過剰投与の治療
この試験では、このプロトコルで指定された単回投与訪問時の最高用量よりも高い介入の任意の用量は、過剰投与と見なされる。治験依頼者は、過剰投与のための特定の介入を推奨しない。

【0365】

過剰投与の場合、治験担当者又は治療する医師は、以下のことを行うべきである。
・直ちにメディカルモニタに連絡する。
・ＡＥ／ＳＡＥ及び検査室異常に関して参加者を密に監視する。
・ｅＣＲＦに過剰用量の量を文書化する。

【0366】

用量の中断又は修正に関する決定は、参加者の臨床評価に基づいて、メディカルモニタと相談の上で治験担当者によって行われる。

【0367】

薬物動態
グセルクマブ及びウステキヌマブのＰＫが、血清サンプルを使用して評価される。グセルクマブ及びウステキヌマブの血清濃度分析のために採取されたサンプルは、試験期間中又はその後に生じる懸念に対処する安全性又は有効性の側面を評価するため、又は関連するバイオマーカーの評価のために、更に用いることができる。これらの血清サンプルについては遺伝子解析は行われない。参加者の守秘義務は保たれる。

【0368】

評価
介入の血清濃度のみが評価される（すなわち、介入に対する抗体は評価されない）訪問時には、十分な量の静脈血サンプル１本を採取すべきであり、各血清サンプルを２つのアリコートに分けるべきである（介入の血清濃度用に１つ、及びバックアップ用に１つ）。介入の血清濃度及び介入に対する抗体が評価される訪問時には、十分な量の静脈血サンプル１本を採取するべきである。各血清サンプルは３つのアリコートに分けられる（介入の血清濃度、介入に対する抗体、及びバックアップに１つずつ）。

【0369】

分析手順
治験依頼者のそれぞれのアッセイ法によって、又はその監督の下で、それぞれの有効で特異的かつ高感度な方法を用いて、血清サンプルを分析して、グセルクマブ及びウステキヌマブの濃度を判定する。

【0370】

薬物動態パラメータ
活動スケジュールに従い、すべての参加者から採取された血液に基づき、血清サンプルを使用して、様々なグセルクマブのＰＫパラメータを評価する。

【0371】

薬力学
炎症性ＰＤマーカーは、訪問時に収集された血液サンプルを使用して評価される。ベースライン後のＰＤ試験結果は、中央検査によって治験担当者に向けて公開されない。
・ＣＲＰは、ＩＢＤ患者における炎症のマーカーとして有用であることが示されている。クローン病において、高いＣＲＰ濃度は、重度の臨床活動性、高い沈降率、及び大腸内視鏡検査で検出される活動性疾患に関連している。ＣＲＰの測定のための血液サンプルは、すべての参加者から収集される。ＣＲＰは、有効な高感度アッセイを使用して評価される。
・便中カルプロテクチンは、腸炎及びＩＢＤ患者の治療に対する応答の特定における高感度の特異的マーカーであることが実証されている。便中カルプロテクチン濃縮物の３つの糞便サンプルが、すべての参加者から収集される。便中カルプロテクチン濃度のアッセイは、有効な方法を使用して実施される。マイクロバイオームなどの腸炎及び治療応答に関連する追加的なマーカーのために、追加の試験を糞便サンプルに対して行うこともできる。

【0372】

遺伝学
薬理遺伝学的血液サンプルは、現地の規制が許可する場合は必要に応じ、薬理遺伝学的リサーチを可能にするために、試験のこのコンポーネントに個別に同意する参加者から収集される。薬理遺伝学的リサーチへの参加は任意である。

【0373】

遺伝子（ＤＮＡ）の変動は、薬物応答及び関連する臨床転帰における個体間変動に対する重要な有力因子であり得る。遺伝因子はまた、疾患感受性及び予後のためのマーカーとして機能することができ、介入に対して異なる応答を示す集団のサブグループを同定することができる。

【0374】

ＤＮＡサンプルは、臨床応答に関連し得る遺伝因子の同定のために分析される。このリサーチは、グセルクマブ若しくはウステキヌマブ介入及び／又はクローン病に関する１つ以上の候補遺伝子の分析、単一核酸多型（ＳＮＰ）の評価、又は全ゲノムの分析（必要に応じて）からなり得る。遺伝分析のために約１０ｍＬの全血サンプルを収集する。

【0375】

第２相の用量設定試験（ＧＡＬＡＸＩ１）
一次仮説は、第１２週時点でのＣＤＡＩにおけるベースラインからの減少によって評価されるように、グセルクマブがプラセボよりも優れているというものである。

【0376】

第３相の用量確認試験（ＧＡＬＡＸＩ２及びＧＡＬＡＸＩ３）
一次仮説は、第１２週時点で臨床寛解を達成する参加者の割合によって評価されるように、グセルクマブ治療がプラセボよりも優れているというものである。

【0377】

ウステキヌマブとの比較に関する主要な二次仮説に関しては、最終的な目的は、グセルクマブの有効性がウステキヌマブよりも優れていることを実証することであるが、非劣性に関する初期試験が含まれ、その理由は、最終結果が、特定のエンドポイントに関する相対的有効性がウステキヌマブに劣っていないということを示すのみであったとしても、グセルクマブの全体的なプロファイルがウステキヌマブと比較して良好な場合がある（全体的な有効性及び安全性の点で）ためである。サンプルサイズの判定

【0378】

仮定
いくつかのソースからのデータは、以下の項に要約されるように、第２相及び第３相におけるサンプルサイズ判定の基礎的仮定を提供した。これらは、３つの試験（すなわちＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００１、ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００２、及びＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００３）で構成されるウステキヌマブクローン病第３相プログラム、すなわち、治験依頼者により過去にＴＮＦ拮抗薬療法に失敗したか若しくは忍容性がなかった（本明細書ではＴＮＦ失敗と称する）、又は過去に従来療法に失敗したか若しくは忍容性がなかった（本明細書ではＣＯＮ失敗と称する）クローン病を有する患者において実施されたプログラム、並びに、参加者の大部分が過去に生物学的療法に失敗したか又は忍容性がなかった者であった（本明細書ではＢＩＯ失敗と称する）リサンキズマブクローン病第２相試験からのデータを含む。

【0379】

第１２週時点の臨床寛解
第１２週時点でのＢＩＯ失敗集団の仮定は以下に基づいていた。
・ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００１では、第８週時点での臨床寛解期にある参加者の割合（ＣＤＡＩが１５０未満である）は、１３．６％の治療差に対し、プラセボ及びウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇでそれぞれ７．３％及び２０．９％であった。８
・第１２週時点でのプラセボに対する１５％の臨床寛解率に基づいて、リサンキズマブ第２相試験は、第１２．７週時点での２００ｍｇのＩＶとプラセボとの間の約９％の臨床寛解期の差、及び６００ｍｇのＩＶとプラセボとの間の約２１％の臨床寛解期の差を示唆した。

【0380】

これらのデータに基づいて、ＢＩＯ失敗集団における第１２週の臨床寛解率は、プラセボが１０％、グセルクマブ２００ｍｇのＩＶが２０％、及びグセルクマブ６００ｍｇのＩＶが３０％であると仮定される。

【0381】

第１２週時点でのＣＯＮ失敗集団の仮定は以下に基づいていた。
・ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００２では、第８週時点で臨床寛解期にある参加者の割合は、２０．６％の治療差に対し、プラセボ及びウステキヌマブ約６ｍｇ／ｋｇでそれぞれ１９．６％及び４０．２％であった。８
・現在、ＣＯＮ失敗集団におけるグセルクマブ又は他の抗ＩＬ−２３剤のデータは利用可能ではない。同様の母集団におけるＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００２及び過去の生物学的試験からのデータに基づいて、ＣＯＮ失敗集団における活性物質とプラセボとの間の治療効果の差は、ＢＩＯ失敗集団で観察されるものと比較してより大きいと仮定することは妥当である。加えて、ＣＯＮ失敗集団における用量応答傾向は、ＢＩＯ失敗集団で観察されたものと同様であると想定される。

【0382】

これらのデータ及び仮定に基づいて、ＣＯＮ失敗集団における臨床寛解率は、プラセボが２０％、グセルクマブ２００ｍｇのＩＶが４０％、及びグセルクマブ６００ｍｇのＩＶが５０％であると仮定される。

【0383】

グセルクマブ又はその他の抗ＩＬ−２３剤からの１２００ｍｇのＩＶ用量のデータが存在しない場合、慎重を期するために、ＢＩＯ失敗集団及びＣＯＮ失敗集団の両方で、グセルクマブ１２００ｍｇのＩＶの臨床寛解率は、最小でグセルクマブ６００ｍｇのＩＶのそれと同様であると仮定される。

【0384】

ＢＩＯ失敗／ＣＯＮ失敗を組み合わせた集団を考慮に入れ、第１２週時点での無作為化された集団全体についての仮定は、以下に基づくものとした。
・ＣＯＮ失敗患者母集団における参加者の最小２５％及び最大５０％の比に基づき、第１２週時点で臨床寛解期にある参加者の割合は、プラセボで約１２％〜１５％、グセルクマブ２００ｍｇのＩＶで約２５％〜３０％、並びにグセルクマブ６００ｍｇのＩＶ及びグセルクマブ１２００ｍｇのＩＶの両方で約３５％〜４０％であると予想される。

【0385】

第１２週時点でのＣＤＡＩの変化
ＢＩＯ失敗集団及びＣＯＮ失敗集団の仮定は以下に基づくものであった。
・ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００１においては、第８週時点でのベースラインからの平均ＣＤＡＩの変化は、プラセボ及びウステキヌマブ６ｍｇ／ｋｇの群でそれぞれ−２５．１（ＳＤ＝９１．４１）及び−７８．７（ＳＤ＝９１．７９）であった。８
・ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００２においては、第８週時点でのベースラインからの平均ＣＤＡＩの変化は、プラセボ及びウステキヌマブ６ｍｇ／ｋｇの群でそれぞれ−６６．３（ＳＤ＝９７．８１）及び−１１６．３（ＳＤ＝１０２．８８）であった。８

【0386】

組み合わせたＢＩＯ失敗／ＣＯＮ失敗集団を考慮に入れると、第１２週時点でのベースラインからの平均ＣＤＡＩの減少は、一般的ＳＤを１００として、第１２週時点でプラセボで約４５〜５０、グセルクマブ２００ｍｇのＩＶで約８５〜９５、並びにグセルクマブ６００ｍｇのＩＶ及びグセルクマブ１２００ｍｇのＩＶの両方で約１０５〜１１５であると予想される（比較的小規模な第２相試験における変動性の増加を考慮に入れる）。

【0387】

第４８週での臨床寛解
ＣＮＴＯ１２７５ＣＲＤ３００３において無作為に割り付けられた集団と非無作為に割り付けられた集団とを組み合わせて第４８週時点での臨床寛解率を導出したところ、臨床寛解率は、ウステキヌマブに対するＴＮＦを失敗した参加者で２３％、及びＣＯＮを失敗した参加者で５０％であった。これにより、参加者の最小で２５％及び最大で５０％がＣＯＮ失敗集団に由来する無作為化集団全体的では、ウステキヌマブについては第４８週の時点で約３０％〜３６％の臨床寛解を達成することが予想される。臨床寛解におけるグセルクマブとウステキヌマブとの間の１５％もの大きな差は、第４８週時点でのものであると推測される。

【0388】

検出力及びサンプルサイズの計算
第２相用量設定試験（ＧＡＬＡＸＩ１）
以下に説明する２つの分析集団の第２相の検出力を、２サンプルｔ検定（有意水準０．０５）を用いて評価して、第１２週時点でのＣＤＡＩスコアにおけるベースラインからの変化におけるグセルクマブ高ＩＶ導入用量とプラセボとの有意差を検出した。

【0389】

第１２週時点での、一般的ＳＤを１００として、グセルクマブ高ＩＶ導入用量群における約１０５〜１１５対プラセボ群における約４５〜５０の、ベースラインからの平均ＣＤＡＩ減少を仮定すること：
初期用量決定コホートでは、グセルクマブ高ＩＶ導入用量群の５０人の参加者、及びプラセボ群の５０人の参加者が、α＝０．０５（両側）に調節されたタイプ１エラー率で、グセルクマブとプラセボとの間の治療差を検出するために８０％超の検出力を提供する（表８）。５つの用量群では、初期用量決定コホートの総サンプルサイズは、２５０対象である。
第２相の集団のすべてにおいて、１００〜２５０人の参加者が、第３相に対する用量決定が行われるときまでに移行コホートに登録されることが予想される。したがって、第２相試験全体のサンプルサイズは、最小で３５０人の参加者（１用量群当たり７０人）から最大５００人の参加者（１用量群当たり１００人）までの範囲であると予想される。最小の参加者数に基づく検出力は、第１２週時点でのＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化に対しては９０％超であり、第１２週時点での臨床寛解に対しては８５％超である（表８）。表８：第１２週時点でのＣＤＡＩの平均変化及び臨床寛解を達成した参加者の割合に基づく、グセルクマブ対プラセボの治療効果を検出するための検出力

【0390】

安全性分析
有害事象
治験担当者によりｅＣＲＦにおいてＡＥを特定するために使用される報告者が使用した逐語的用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓを使用して符号化される。治療により発現したＡＥは、介入期中に開始するＡＥであるか、又はベースラインから悪化した既往症の結果であるＡＥである。報告される治療により発現したＡＥのすべてが分析に含まれる。各ＡＥについて、所与の事象の少なくとも１回の発生を経験する参加者の割合は、介入群毎に要約される。

【0391】

以下のＡＥの分析を使用して参加者の安全性を評価する。
・ＡＥの頻度及び種類。
・ＳＡＥの頻度及び種類。
・治験担当者によって評価された、合理的に関連するＡＥの頻度及び種類。
・介入の中止につながるＡＥの頻度及び種類。
・感染症の頻度及び種類。
・注入と時間的に関連するＡＥの頻度及び種類。
・注射部位反応の頻度及び種類。

【0392】

死亡した、ＡＥのために介入を中止した、又は重大なＡＥを経験した参加者の要約、リスト、データセット、又は参加者の談話は、適宜提供されてもよい。

【0393】

臨床検査室試験
臨床検査室試験の以下の概要を使用して、参加者の安全性を評価する。
・検査室パラメータ、及び検査室パラメータにおけるベースラインからの変化（血液学的及び化学的）。
・ベースライン後の検査室値（血液学及び化学）に対する最大ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ毒性等級の要約。

【0394】

ＮＣＩ−ＣＴＣＡＥ等級２以上の任意の異常なベースライン後検査室値を有する参加者のリストも提供される。

【0395】

自殺念慮及び行動
Ｃ−ＳＳＲＳ及びＡＥに基づく自殺念慮及び行動は、記述的に要約される。

【0396】

その他の分析
薬物動態分析
各サンプリング時点で、血清グセルクマブ及びウステキヌマブ濃度の記述的統計が計算される。これらの濃度は、治療群毎に経時的に要約される。

【0397】

定量可能な最低濃度未満のすべての濃度又は消失したデータは、濃度データベース又はデータ提示中でそのように標識される。定量可能な最低濃度を下回る濃度は、要約統計においてゼロとして扱われる。

【0398】

非線形混合効果モデリング（nonlinear mixed-effects modeling）を用いる集団ＰＫ分析アプローチを用いて、グセルクマブのＰＫパラメータを評価する。集団ＰＫパラメータ推定値に対する重要な共変量の影響が評価され得る。詳細は、集団ＰＫ分析計画に提供され、集団ＰＫ分析の結果は別の技術報告に提示される。

【0399】

参加者は、そのデータがＰＫの正確な評価を可能にしない場合には、ＰＫ分析から除外される（例えば、介入の不完全な投与；介入実施の損なわれた時間）。分析の詳細な規則は、ＳＡＰにおいて指定される。

【0400】

免疫原性分析
グセルクマブ及びウステキヌマブに対する抗体の発生率及び力価は、グセルクマブ又はウステキヌマブの用量を受け、かつ、グセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体の検出のために適切なサンプルを有するすべての参加者（すなわち、グセルクマブ又はウステキヌマブの初回用量後に取得された少なくとも１つのサンプルを有する参加者）毎にそれぞれ要約される。

【0401】

グセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体が陽性である参加者のリストが提供される。グセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体の最大力価は、グセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体が陽性である参加者に関して提供される。

【0402】

グセルクマブ又はウステキヌマブに対する中和抗体（ＮＡｂ）の出現率は、グセルクマブ又はウステキヌマブに対する抗体が陽性であり、かつグセルクマブ又はウステキヌマブに対するＮＡｂに関して評価可能なサンプルを有する参加者毎に要約される。

【0403】

バイオマーカー分析
計画されたバイオマーカー分析は、新たな試験データが有用な科学的情報を提供する可能性を全く示さない場合は、延期され得る。締切日後に契約供給元又は治験依頼者によって受領されたいかなるバイオマーカーサンプルも分析されず、したがって、バイオマーカー分析から除外される。

【0404】

経時的に得られた血清タンパク質検体及び全血ＲＮＡの変化は、治療群毎に要約される。選択されたマーカーにおけるベースライン値及びベースラインからの変化と、治療に対する応答と、の間の関連性が調査される。ＲＮＡ分析は、別の技術報告で要約される。

【0405】

バイオマーカー分析は、グセルクマブの影響を特性決定することにより、治療に関連するバイオマーカーを同定し、これらのバイオマーカーがグセルクマブに対する応答を予測することができるかどうかを判定する。血清、全血分析、糞便、及び粘膜生検分析の結果は、別の技術報告で報告される。

【0406】

薬物動態学的／薬力学的分析
血清グセルクマブ濃度と有効性測定対との間の関係をグラフを使って分析する。任意の視覚的傾向が観察される場合、好適な集団ＰＫ／ＰＤモデルを開発して、Ｅ−Ｒ関係を説明することができる。詳細は、集団ＰＫ／ＰＤ分析計画中で提供され、集団ＰＫ／ＰＤ分析の結果は別の技術報告で提示される。

【0407】

医療資源の利用及び医療経済学的分析
労働生産性を含む医療資源の利用及び医療経済性は、治療群毎に要約される。

【配列表】

2021515770000001.app

【国際調査報告】