特表 2021-515801 神経変性疾患における転倒および転倒頻度に関連する処置のための組成物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-515801(P2021-515801A)

(43)【公表日】2021年6月24日

(54)【発明の名称】神経変性疾患における転倒および転倒頻度に関連する処置のための組成物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/465 20060101AFI20210528BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210528BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20210528BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20210528BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210528BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 9/62 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 9/58 20060101ALI20210528BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210528BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/465

   A61P25/00

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/28

   A61P43/00 111

   A61K45/00

   A61K9/52

   A61K9/62

   A61K9/58

   A61K9/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】143

(21)【出願番号】特願2020-555012(P2020-555012)

(86)(22)【出願日】2017年12月22日

(85)【翻訳文提出日】2020年8月19日

(86)【国際出願番号】US2017068271

(87)【国際公開番号】WO2019240740

(87)【国際公開日】20191219

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520224111

【氏名又は名称】ニューロセア，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】アズィール，アラステフ アリ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA06

4C076AA09

4C076AA11

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4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患などの神経変性疾患を抱える患者における転倒関連症状を処置するための方法と組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ニコチンまたはその塩をドーパミン作動薬処置と組み合わせて利用することで、転倒の頻度を減らし、転倒に関連する怪我を減らし、転倒に関連する怪我の重症度を減らし、すくみ足歩行を改善し、姿勢安定性を改善し、運動力を改善し、バランスと歩行を改善するなど、転倒関連症状を減らす。いくつかの実施形態において、前記方法は、パーキンソン病を抱える患者、具体的には一般的なパーキンソン病を抱える患者における転倒の頻度、および転倒再発の傾向を予測する。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

転倒の危険がある被験体の転倒の頻度を減らす方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより転倒の頻度が減少する、工程を含む、方法。

【請求項2】

転倒の危険がある被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

中枢神経系疾患または障害はパーキンソン病である、請求項２記載の方法。

【請求項4】

ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

ニコチンまたはその塩の投与量は、被験体に１日当たり１〜６回投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

投与量は、１ｍｇ以下、２ｍｇ以下、４ｍｇ以下、６ｍｇ以下、または８ｍｇ以下である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項１から６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項8】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項１から７のいずれか１つに記載の方法。

【請求項9】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項１から６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項10】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは７．５ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項１から６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項11】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは５ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項１から６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項12】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約４５〜約９０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項１から６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項13】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約３００分後に血漿レベルは１．０ｎｇ／ｍＬ以下になる、請求項１から１２のいずれか１つに記載の方法。

【請求項14】

ニコチンまたはその塩は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤される、請求項１から１３のいずれか１つに記載の方法。

【請求項15】

転倒の頻度は、少なくとも２０％減らされる、請求項１から１４のいずれか１つに記載の方法。

【請求項16】

転倒は、すくみ足歩行（ＦＯＧ）とは無関係である、請求項１から１５のいずれか１つに記載の方法。

【請求項17】

転倒は、ＦＯＧまたはレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に関連する、請求項１から１５のいずれか１つに記載の方法。

【請求項18】

ＦＯＧが減らされる、請求項１から１７のいずれか１つに記載の方法。

【請求項19】

被験体のジスキネジア、ウォーキング、歩行、バランス、または姿勢の制御が改善される、請求項１から１８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項20】

認知機能関連症状が改善される、請求項１から１９のいずれか１つに記載の方法。

【請求項21】

認知機能関連症状は、痴呆に関連する、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

被験体は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを使用して評価される、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

被験体はさらに、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩの項目３０を使用して評価される、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、およびＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇは、被験体において変更されず、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団は被験体において改善される、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

被験体におけるすくみ足歩行（ＦＯＧ）を減らす方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それによりＦＯＧが減少する、工程を含む、方法。

【請求項26】

被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

中枢神経系疾患または障害はパーキンソン病である、請求項２６記載の方法。

【請求項28】

ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形である、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

ニコチンまたはその塩の投与量は、被験体に１日当たり１〜６回投与される、請求項２５に記載の方法。

【請求項30】

投与量は、１ｍｇ以下、２ｍｇ以下、４ｍｇ以下、６ｍｇ以下、または８ｍｇ以下である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項２５から３０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項32】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項２５から３０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項33】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項２５から３０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項34】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは７．５ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項２５から３０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項35】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは５ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項２５から３０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項36】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約４５〜約９０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項２５から３０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項37】

ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約３００分後に血漿レベルは１．０ｎｇ／ｍＬ以下になる、請求項２５から３６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項38】

ニコチンまたはその塩は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤される、請求項２５から３７のいずれか１つに記載の方法。

【請求項39】

ＦＯＧは、少なくとも２０％減らされる、請求項２５から３８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項40】

転倒の頻度が減らされる、請求項２５から３９のいずれか１つに記載の方法。

【請求項41】

転倒が予防される、請求項２５から４０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項42】

転倒関連の合併症が減らされる、請求項２５から４１のいずれか１つに記載の方法。

【請求項43】

被験体における姿勢の安定性を改善する方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより姿勢の安定性が改善される、工程を含む、方法。

【請求項44】

姿勢の安定性は、転倒、すくみ足歩行（ＦＯＧ）、またはジスキネジアに関連する、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

転倒の危険がある被験体の転倒の頻度を減らす方法であって、該方法は、前記被験体にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アゴニストを１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより転倒の頻度が減少する、工程を含む、方法。

【請求項46】

被験体の転倒を防ぐ方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより転倒が予防される、工程を含む、方法。

【請求項47】

被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

中枢神経系疾患または障害はパーキンソン病である、請求項４７記載の方法。

【請求項49】

ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形である、請求項４６から４８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項50】

被験体の認知疾患または障害を処置する方法であって、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程を含む、方法。

【請求項51】

前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない、請求項１から５０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項52】

ニコチンまたはその塩を含む多重微粒子製剤であって、該製剤は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜約８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達し、被験体に投与される全用量は、１日当たり２４ｍｇ以下である、多重微粒子製剤。

【請求項53】

多重微粒子製剤は、被験体に１日当たり１〜６回投与される、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項54】

前記多重微粒子製剤は、６時間ごとに１ｍｇ以下、６時間ごとに２ｍｇ以下、６時間ごとに４ｍｇ以下、６時間ごとに６ｍｇ以下を送達する、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項55】

多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項56】

多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項57】

多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、多重微粒子製剤投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項58】

多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは７．５ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、多重微粒子製剤投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルは約５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項59】

多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは５ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項60】

多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約４５〜約９０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項５２に記載の多重微粒子製剤。

【請求項61】

多重微粒子製剤を投与した結果、多重微粒子製剤投与の約３００分後に血漿レベルは１．０ｎｇ／ｍＬ以下になる、請求項５２から４７のいずれか１つに記載の多重微粒子製剤。

【請求項62】

キットであって、該キットは、
（ａ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回投与するための、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１ｍｇ以下のニコチンまたはその塩が投与ごとに投与される、１つの出発単位投与量のニコチンまたはその塩；
（ｂ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回投与するための、１つ以上の第１の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が２回以下、投与ごとに投与される、１つ以上の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩；
（ｃ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回投与するための、１つ以上の第２の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が４回以下、投与ごとに投与される、１つ以上の第２の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩；
（ｄ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜４回投与するための、１つ以上の第３の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が６回以下、投与ごとに投与される、１つ以上の第３の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩；および
（ｅ）ニコチンまたはその塩の投与量漸増のための指示書
を含み；
ここで、投与のための全投与量は１日当たり２４ｍｇ以下である、キット。

【請求項63】

前記キットは、４週間にわたり１日あたり４回投与するための、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩を含む、請求項６２に記載のキット。

【請求項64】

前記キットは、１１２ｍｇのニコチンまたはその塩の用量を含む、請求項６３に記載のキット。

【請求項65】

ニコチンまたはその塩は、経口投与のために製剤される、請求項６２から６４のいずれか１つに記載のキット。

【請求項66】

ニコチンまたはその塩は、溶液形態である、請求項６２から６５のいずれか１つに記載のキット。

【請求項67】

ニコチンまたはその塩は、固体形態である、請求項６２から６６のいずれか１つに記載のキット。

【請求項68】

ニコチンまたはその塩は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の形態である、請求項６２から６７のいずれか１つに記載のキット。

【請求項69】

キットであって、該キットは、
（ａ）約１〜約４週間の第１の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第１の投与量のニコチンまたはその塩であって、第１の投与量は約１ｍｇである、第１の投与量のニコチンまたはその塩；
（ｂ）約１〜約４週間の第２の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第２の投与量のニコチンまたはその塩であって、第２の投与量は約２ｍｇである、第２の投与量のニコチンまたはその塩；
（ｃ）随意に、約１〜約４週間の第３の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第３の投与量のニコチンまたはその塩であって、第３の投与量は約４ｍｇである、第３の投与量のニコチンまたはその塩；
（ｄ）随意に、約１〜約４週間の第４の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第４の投与量のニコチンまたはその塩であって、第４の投与量は約６ｍｇである、第４の投与量のニコチンまたはその塩；および
（ｅ）ニコチンまたはその塩の投与量漸増のための指示書
を含み；
ここで、投与のための全投与量は１日当たり２４ｍｇ以下である、キット。

【請求項70】

第１の投与量は、１日当たり１〜６回投与される、請求項６９に記載のキット。

【請求項71】

第２の投与量は、１日当たり１〜６回投与される、請求項６９または７０に記載のキット。

【請求項72】

第３の投与量は、１日当たり１〜６回投与される、請求項６９から７１のいずれか１つに記載のキット。

【請求項73】

第４の投与量は、１日当たり１〜４回投与される、請求項６９から７２のいずれか１つに記載のキット。

【請求項74】

第１の期間と第２の期間との間の時間は、約１〜約４週間である、請求項６９から７３のいずれか１つに記載のキット。

【請求項75】

第２の期間と第３の期間との間の時間は、約１〜約４週間である、請求項６９から７４のいずれか１つに記載のキット。

【請求項76】

第３の期間と第４の期間との間の時間は、約１〜約４週間である、請求項６９から７５のいずれか１つに記載のキット。

【請求項77】

第１の期間と第４の期間との間の時間は、約１０週間以下である、請求項６９から７６のいずれか１つに記載のキット。

【請求項78】

ニコチンまたはその塩を被験体に投与する方法であって、該方法は、
（ａ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回、出発投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、出発投与量は約１ｍｇである、工程；
（ｂ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回、第１の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第１の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約２ｍｇである、工程；
（ｃ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回、第２の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第２の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約４ｍｇである、工程；
（ｄ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜４回、第３の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第３の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約６ｍｇである、工程；および
（ｅ）１つ以上のパラメータを測定する工程
を含み、
ここで、投与のための全投与量は１日当たり２４ｍｇ以下である、方法。

【請求項79】

１つ以上のパラメータは有害事象である、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

被験体は、研究室検査、精神評価検査、または身体評価検査を用いて１つ以上のパラメータを測定される、請求項７８または７９に記載の方法。

【請求項81】

前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない、請求項７８から８０のいずれか１つに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本件は、神経変性疾患における転倒および転倒頻度に関連する処置のための組成物および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

パーキンソン病（パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ）、特発性パーキンソニズム、原発性パーキンソン症候群、ＰＤ、または振戦麻痺としても知られる）は、中枢神経系の変性障害である。パーキンソン病は、黒質といった中脳領域におけるドーパミン含有細胞の死滅によって生じるものであり、細胞死の原因は不明である。疾患の過程の初期段階では、最も明白な症状とは移動やバランスに関連するものであり、振盪、硬直、転倒、すくみ足歩行、動作緩慢、およびウォーキングや歩行の困難が挙げられる。主な運動症状は総じて、パーキンソニズム、すなわち「パーキンソン症候群」と称される。この疾患の症状は、α−シヌクレインと呼ばれるタンパク質が、ニューロン中のレーヴィ体と呼ばれる包含物へと蓄積すること、および、中脳の部分のある種のニューロンにて産生されるドーパミンの形成と活性が不十分であることを特徴とする。

【0003】

引用による組み込み
本明細書で言及される全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願がそれぞれ引用によって組み込まれるよう具体的かつ個々に示されるかのように、引用によって本明細書に組み込まれるものである。

【発明の概要】

【0004】

本明細書には、転倒の危険がある被験体の転倒の頻度を減らす方法が記載され、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより転倒の頻度が減少する、工程を含む。転倒の危険がある被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている場合がある。中枢神経系疾患または障害は、パーキンソン病の場合がある。ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形でもよい。ニコチンまたはその塩の投与量は、被験体に１日当たり１〜６回投与される場合がある。投与量は、１ｍｇ以下、２ｍｇ以下、４ｍｇ以下、６ｍｇ以下、または８ｍｇ以下でもよい。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約７．５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約７．５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを７．５ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約４５〜約９０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約３００分後に血漿レベルを１．０ｎｇ／ｍＬ以下にすることができる。ニコチンまたはその塩は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤される場合がある。転倒の頻度は、少なくとも２０％減らすことができる。転倒は、すくみ足歩行（ＦＯＧ）とは無関係の場合がある。転倒は、ＦＯＧまたはレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に関連する場合がある。ＦＯＧが減らされる場合がある。被験体のジスキネジア、ウォーキング、歩行、バランス、または姿勢の制御が改善される場合がある。認知機能関連症状が改善される場合がある。認知機能関連症状は、痴呆に関連する場合がある。被験体は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを使用して評価され得る。被験体はさらに、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩの項目３０を使用して評価され得る。ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、およびＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇは、被験体において変更されず、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団は被験体において改善される場合がある。

【0005】

本明細書には、被験体におけるすくみ足歩行（ＦＯＧ）を減らす方法が記載され、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それによりＦＯＧが減少する、工程を含む。被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている場合がある。中枢神経系疾患または障害は、パーキンソン病の場合がある。ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形でもよい。ニコチンまたはその塩の投与量は、被験体に１日当たり１〜６回投与される場合がある。投与量は、１ｍｇ以下、２ｍｇ以下、４ｍｇ以下、６ｍｇ以下、または８ｍｇ以下でもよい。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約７．５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約７．５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを７．５ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、剤形投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約４５〜約９０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、剤形投与の約３００分後に血漿レベルを１．０ｎｇ／ｍＬ以下にすることができる。ニコチンまたはその塩は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤される場合がある。ＦＯＧは、少なくとも２０％減らすことができる。転倒の頻度が減らされる場合がある。転倒が予防される場合がある。転倒関連の合併症が減らされる場合がある。

【0006】

本明細書には、被験体における姿勢の安定性を改善する方法が記載され、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより姿勢の安定性が改善される、工程を含む。姿勢の安定性は、転倒、すくみ足歩行（ＦＯＧ）、またはジスキネジアに関連する場合がある。

【0007】

本明細書には、転倒の危険がある被験体の転倒の頻度を減らす方法が記載され、該方法は、前記被験体にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アゴニストを１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより転倒の頻度が減少する、工程を含む。

【0008】

本明細書には、被験体の転倒を予防する方法が記載され、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程であって、それにより転倒が予防される、工程を含む。被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている場合がある。中枢神経系疾患または障害は、パーキンソン病の場合がある。ニコチンまたはその塩は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形でもよい。

【0009】

本明細書には、被験体の認知疾患または障害を処置する方法が記載され、該方法は、前記被験体にニコチンまたはその塩を１日当たり２４ｍｇ以下の量で投与する工程を含む。前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない場合がある。

【0010】

本明細書には、ニコチンまたはその塩を含む多重微粒子製剤が記載され、該製剤は、即時放出投与量のニコチン、および投与の約２〜約８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達し、被験体に投与される全用量は、１日当たり２４ｍｇ以下である。前記製剤は、被験体に１日当たり１〜６回投与される場合がある。前記製剤は、６時間ごとに１ｍｇ以下、６時間ごとに２ｍｇ以下、６時間ごとに４ｍｇ以下、または６時間ごとに６ｍｇ以下を送達する場合がある。製剤を投与した結果、製剤投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約７．５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。製剤を投与した結果、製剤投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。製剤を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、製剤投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約７．５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。製剤を投与した結果、剤形投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを７．５ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、製剤投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。製剤を投与した結果、製剤投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。製剤を投与した結果、製剤投与の約４５〜約９０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。製剤を投与した結果、製剤投与の約３００分後に血漿レベルを１．０ｎｇ／ｍＬ以下にすることができる。

【0011】

本明細書には、以下を含むキットが記載される：（ａ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回投与するための、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１ｍｇ以下のニコチンまたはその塩が投与ごとに投与される、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩；（ｂ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回投与するための、１つ以上の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が２回以下、投与ごとに投与される、１つ以上の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩；（ｃ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回投与するための、１つ以上の第２の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が４回以下、投与ごとに投与される、１つ以上の第２の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩；（ｄ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜４回投与するための、１つ以上の第３の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩であって、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩が６回以下、投与ごとに投与される、１つ以上の第３の漸増単位投与量のニコチンまたはその塩；および（ｅ）ニコチンまたはその塩の投与量漸増のための指示書；ここで、投与のための全投与量は１日当たり２４ｍｇ以下である。前記キットは、４週間にわたり１日あたり４回投与するための、１つ以上の出発単位投与量のニコチンまたはその塩を含むことができる。前記キットは、１１２ｍｇのニコチンまたはその塩の用量を含むことができる。ニコチンまたはその塩は、経口投与のために製剤される場合がある。ニコチンまたはその塩は、溶液形態でもよい。ニコチンまたはその塩は、固体形態でもよい。ニコチンまたはその塩は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の形態でもよい。

【0012】

本明細書には、以下を含むキットが記載される：（ａ）約１〜約４週間の第１の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第１の投与量のニコチンまたはその塩であって、第１の投与量は約１ｍｇである、第１の投与量のニコチンまたはその塩；（ｂ）約１〜約４週間の第２の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第２の投与量のニコチンまたはその塩であって、第２の投与量は約２ｍｇである、第２の投与量のニコチンまたはその塩；（ｃ）随意に、約１〜約４週間の第３の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第３の投与量のニコチンまたはその塩であって、第３の投与量は約４ｍｇである、第３の投与量のニコチンまたはその塩；（ｄ）随意に、約１〜約４週間の第４の期間にわたる１つ以上の単位投与量の第４の投与量のニコチンまたはその塩であって、第４の投与量は約６ｍｇである、第４の投与量のニコチンまたはその塩；および（ｅ）ニコチンまたはその塩の投与量漸増のための指示書；ここで、投与のための全投与量は１日当たり２４ｍｇ以下である。第１の投与量は、１日当たり１〜６回投与される場合がある。第２の投与量は、１日当たり１〜６回投与される場合がある。第３の投与量は、１日当たり１〜６回投与される場合がある。第４の投与量は、１日当たり１〜４回投与される場合がある。第１の期間と第２の期間との間の時間は、約１〜約４週間でもよい。第２の期間と第３の期間との間の時間は、約１〜約４週間でもよい。第３の期間と第４の期間との間の時間は、約１〜約４週間でもよい。第１の期間と第４の期間との間の時間は、約１０週間以下でもよい。

【0013】

本明細書には、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する方法が記載され、該方法は、（ａ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回、出発投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、出発投与量は約１ｍｇである、工程；（ｂ）約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回、第１の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第１の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約２ｍｇである、工程；（ｃ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜６回、第２の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第２の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約４ｍｇである、工程；（ｄ）随意に、約１〜約４週間にわたり１日当たり１〜４回、第３の漸増投与量のニコチンまたはその塩を投与する工程であって、第３の漸増投与量のニコチンまたはその塩は約６ｍｇである、工程；および（ｅ）１つ以上のパラメータを測定する工程を含み、ここで、投与のための全投与量は１日当たり２４ｍｇ以下である。１つ以上のパラメータは有害事象の場合がある。被験体は、研究室検査、精神評価検査、または身体評価検査を用いて１つ以上のパラメータを測定される場合がある。前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない場合がある。

【図面の簡単な説明】

【0014】

本発明の新規な特徴は、とりわけ添付の特許請求の範囲に説明される。本発明の特徴と利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを参照することによって得られる。

【図1】パーキンソン病を抱える被験体の転倒関連症状を検査および評価するための方法を例示する。

【図2】パーキンソン病を抱える被験体の転倒関連症状の処置におけるニコチンまたはその塩の有効性を評価するタイムラインを例示する。

【図3】経皮パッチ（１５ｍｇ／１６時間）、経頬ガム（４ｍｇ、１時間ごとの投与と仮定）、または経口錠剤（３ｍｇ、４ｍｇ、または６ｍｇ）によるものを含む、異なる様式でのニコチン投与の薬物動態プロファイルを例示する。

【図4】対照で処置したサルとニコチンで処置したサルにおけるＹ軸上のジスキネジアのレーティング／時点およびＸ軸上の時間（分）のグラフを例示する。

【図5】対照で処置したサルとニコチンで処置したサルにおけるＯＦＦ Ｌ−ｄｏｐａ（Ｘ軸上の左のバー）とＯＮ Ｌ−ｄｏｐａ（Ｘ軸上の右のバー）に対するパーキンソン病のレーティングのグラフを例示する。

【図6A】第２相安全性および耐容性試験設計の概要を例示する。

【図6B】第２相試験スケジュールの概要を例示する。

【図7】ＰＨ非依存性の多重微粒子剤形を例示する。コーティングの基質は、薬物含有層に白色で示される。速度制御ポリマーは、薬物含有層の上に重なって層をなしている。

【図8】即時放出（三角形）、遅延放出（正方形）、および２つのパルス薬物放出プロファイル（円形）の薬物放出プロファイルを例示する。

【図9】ＰＫサンプリングスケジュールの概要を例示する。

【図10】即時放出（三角形）および遅延放出（正方形）の薬物放出プロファイルを例示する。

【図11A】単回投与量のニコチンＰＫプロファイルのグラフを例示する。

【図11B】２つのパルス修飾剤形の仮定上のニコチンＰＫプロファイルを例示する。

【図12】ニコチン修飾した放出カプセル１２ｍｇ（６ｍｇのＩＲと６ｍｇのＤＲ）の標的２−パルスＰＫプロファイルのグラフである。

【図13】ニコチンの遅延したインビトロ溶出パフォーマンスの評価のための決定木を例示する。

【図14】異なるタイプの身体活動を含む７日間の活動を例示する。

【図15】７日の期間中の非活動状態（ｓｅｄｅｎｔａｒｙ）と活動運動を例示する。

【図16】軽度、中程度、活発、および非常に活発な活動などの様々な活動を含む７日間の活動レベルを例示する。

【図17】睡眠に関連する様々な活動を例示する。

【図18】処置期間（１０週、ｘ軸）の終わりにＮＰ００２（左のバー）またはプラセボ（右のバー）を投与された患者における、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のＰａｒｔ ＩＩにより評価される、すくみ足歩行（ＦＯＧ）とは無関係の転倒の減少のグラフを例示する。Ｙ軸は、転倒の減少を経験する患者のパーセンテージ（％）を示す。

【図19】処置期間（１０週、ｘ軸）の終わりにＮＰ００２（左のバー）またはプラセボ（右のバー）を投与された患者における、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のＰａｒｔ ＩＩにより評価される、すくみ足歩行（ＦＯＧ）の減少のグラフを例示する。Ｙ軸は、ＦＯＧの減少を経験する患者のパーセンテージ（％）を示す。

【図20】処置期間（１０週、ｘ軸の終わりにＮＰ００２左のバー）またはプラセボ（右のバー）を投与された患者における、統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）サブテストのＰａｒｔ ＩＩにより評価されるような歩行の減少のグラフを例示する。Ｙ軸は、歩行の改善を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本明細書で使用されるように、用語「姿勢の不安定性」（ＰＩ）は、バランス欠如を指す。

【0016】

本明細書に記載されるように、用語「バランス」は、座っているまたは立っている間、および姿勢を変える間に身体を真っ直ぐ維持しようと務める、多重システム機能を指す。

【0017】

本明細書で使用されるように、用語「ゼロ次放出」は、ある放出期間中に剤形からの薬物の放出の一定またはほぼ一定の速度、すなわち、剤形中の薬物の濃度とは無関係の放出速度を指す。ゼロ次放出プロファイルを持つ剤形は、本明細書で「ゼロ次剤形」と称する。どのゼロ次剤形にも、最大限の治療効果をもたらしつつ副作用を最小限にするという利点がある。

【0018】

用語「経口投与」は、本明細書で使用されるように、被験体に薬物の剤形を送達する形態を指し、剤形は被験体の口の中に入れられて、飲み込まれる。

【0019】

本明細書中の用語「経口送達可能」は、経口投与に適していることを意味する。

【0020】

用語「腸溶コーティング」は、本明細書で使用されるように、被験体への経口投与後に、胃液に耐性があり、かつ、腸溶コーティングを備えた剤形が胃から排出された後に溶解する、錠皮を指す。

【0021】

本明細書で使用されるような用語「治療効果」は、治療利益および／または予防利益を包含する。治療利益は、処置されている根本的な障害の根絶または改善を意味する。同様に、治療利益は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防利益に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状を１つ以上報告する患者に投与され得る。予防効果は、疾患または疾病の出現を遅らせるか排除すること、疾患または疾病の症状の発症を遅らせるか排除すること、疾患または疾病の進行を遅らせるか、停止させるか、または逆転させること、またはこれらの任意の組み合わせを含んでいる。

【0022】

用語「賦形剤」は、本明細書で使用されるように、被験体に治療薬を送達するために担体またはビヒクルとして使用される、または、その取り扱い、保管、崩壊、分散、溶解、放出、または官能的な特性を改善するために医薬組成物に添加される、または、経口投与に適切なカプセルまたは錠剤などの別個の製品へと組成物の投与量単位を形成することを可能にまたは容易にする、任意の物質を意味するが、それ自体は治療薬ではない。賦形剤としては、非限定的な例として、希釈剤、崩壊剤、結合剤、接着剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、不快な味や香りを隠したり中和させるために添加される物質、着香料、染料、香料、および組成物の外観を整えるために添加される物質が挙げられる。

【0023】

用語「ｐＨ非依存性放出」は、剤形が見出される環境のｐＨが、例えば酸性ｐＨからさらに高いｐＨに変化したときにも変化しない剤形からの、薬物の放出速度を指す。用語「ｐＨ依存性放出」は、剤形が見出される環境のｐＨが、例えば酸性ｐＨからさらに高いｐＨにしたときに変化する剤形からの、薬物の放出速度を指す。

【0024】

用語「ＮＣ００１」および「ＮＰ００２」は、本明細書で使用されるように、酒石酸水素ニコチンを指し、互換的に使用できる。

【0025】

用語「約」は、別段の定めのない限り、または文脈から明白でない限り、本明細書で使用されるように、明示された数、およびその数の＋／−１０％、または、ある範囲の列挙された値に対して列挙された下限の１０％以下および列挙された上限の１０％以上を意味すると理解される、数または数の範囲を指す。

【0026】

様々な態様において、本開示は、神経変性障害、例えばパーキンソン病（ＰＤ）およびＰＤ関連障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはルー・ゲーリッグ病、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症、脊髄小脳失調（ＳＣＡ）、脊髄筋萎縮症（ＳＭＡ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、およびプリオン病に関連する疾患を抱える個体の転倒関連症状を処置するための化合物、組成物、および方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効な量のニコチンまたはその塩、またはニコチン受容体モジュレータを、前記疾患を患う個体に投与することにより達成される。いくつかの実施形態において、本開示はまた、前記疾患を患う個体に投与するために製剤される、ニコチンまたはその塩、またはニコチン受容体モジュレータと、医薬担体とを含む、組成物に関する。本明細書に開示されるように、神経変性疾患を抱える個体に、治療上有効な量のニコチンまたはその塩、またはニコチン受容体モジュレータを投与することで、転倒の頻度が減り、転倒に関連する怪我の頻度が減り、転倒に関連する怪我の重症度が減り、姿勢の安定性が改善し、静的バランスが改善し、および歩行が改善するなど、転倒関連症状が減る。いくつかの実施形態において、被験体は、パーキンソン病（ＰＤ）またはＰＤ関連障害を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体はドーパミン作動薬処置を受けている。

【0027】

転倒とパーキンソン病
神経変性疾患を抱えていると、多くの場合に転倒する。転倒、特に再発性の転倒は、ＰＤなどの神経変性疾患における身体障害の主な原因である（Ｔｅｍｌｅｔｔ ａｎｄ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， “Ｒｅａｓｏｎｓ ｆｏｒ ａｄｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏ ｈｏｓｐｉｔａｌ ｆｏｒ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｊ ３６：５２４−５２６， Ｊｕｌｙ ７， ２００６； Ｊｏｈｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， “Ｆｒａｃｔｕｒｅ ｒｉｓｋ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ： ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｏｌｍｓｔｅｄ Ｃｏｕｎｔｙ， Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ”， Ａｇｅ Ａｇｉｎｇ ２１： ３２−３８， Ｊａｎｕａｒｙ １９９２）。転倒は、運動の欠如と緩慢、および姿勢の安定性（バランス）欠如により生じる。ＰＤの初期（診断後１〜５年以内）における転倒、単回の転倒は通常、運動の欠如と緩慢から生じ、大抵はドーパミン作動薬（例えばレボドパ、ドーパミンアゴニスト、およびＢ型モノアミン酸化酵素阻害剤）に反応する。転倒、再発性転倒、怪我を伴う転倒は通常、後期（診断後５年以上）に生じる。

【0028】

転倒は、パーキンソン病（ＰＤ）患者にとって主要な危険である。転倒の大半は、運動の欠如と緩慢、および姿勢の安定性またはバランスの欠如により生じる。近年の研究で、ＰＤを抱える人々には、単回の転倒または再発性転倒が生じることが多いと示されている（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ， “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｆｅｌｌ ｏｎｃｅ ｗｉｔｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｆｅｌｌ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｃｅ （Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆａｌｌｅｒｓ）”， Ｊ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ， ４（２） ， Ｍａｒｃｈ １５， ２０１４； ｄｏｉ： １０．４１７２／２１６１−０４６０．１０００１４０）。高齢者において年に１回生じる転倒などの単回転倒は、基礎疾患に関連し、または偶発的なものである場合がある。年に１回より多く生じる転倒などの再発性転倒は、基礎疾患に関連する可能性が高い。再発性転倒はまた、怪我を引き起こし、または転倒に関連する怪我の重症度を増大させる。

【0029】

再発性転倒を引き起こす人と知られている再発性転倒者は、ＰＤの持続期間と重症度において、単回転倒を引き起こすまたは転倒しない人としられる単回転倒者および非転倒者とは大きく異なっている。再発性転倒者はまた、すくみ足歩行（ＦＯＧ）、姿勢の不安定性（例えば「引っ張り検査」）、および静的バランス（例えば、片足で３秒以上立つことができない）において、単回転倒者および非転倒者とは大きく異なっている。

【0030】

ＰＤを抱える人は、ＰＤを抱えていない人よりも頻繁に転倒する。単回転倒は、診断の１〜５年以内にＰＤを抱える人に共通する。通常、単回転倒は、ドーパミン作動薬、例えばレボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害剤、およびアマンタジンで処置され得る。再発性転倒は、少なくとも５年間ＰＤを抱えると診断された人に共通する。

【0031】

ＰＤ初期の転倒はおそらく、運動の欠如と緩慢に起因する。運動の緩慢はドーパミン作動薬により矯正され、従って、ＰＤ初期の転倒はこの種の薬物により減らされる。ＰＤ後期（診断後５年以上）では、再発性転倒はこの種の薬物を用いても生じてしまう。ＰＤ後期の転倒はおそらく姿勢の安定性の欠如が原因で生じるものであり、姿勢の安定性の欠如は、ドーパミン作動薬に反応せず、または該薬物により悪化する恐れもある（Ｃｈｅｎ Ｒ Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ｗｏｒｓｅｎｉｎｇ ｏｆ ｇａｉｔ ｗｉｔｈ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１２ ７８： ４４６− ４４７， Ｈｅｌｙ ＭＡ， Ｍｏｒｒｉｓ ＧＬ， Ｗａｙｎｅ ＧＪ Ｓｙｄｎｅｙ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ： Ｎｏｎ Ｌ−Ｄｏｐａ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ Ｄｏｍｉｎａｔｅ ａｔ １５ Ｙｅａｒｓ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２０； ２００５： １９０− １９９）。場合によっては、ＰＤ後期に転倒する人は、再発性転倒を抱えてしまい、時折、ドーパミン作動薬での処置によって悪化する恐れもある。

【0032】

再発性転倒者のＰＤはさらに長期におよび、身体障害がさらに重くなる。そして、単回転倒者よりもパーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）スコアが高い。非限定的な例として、再発性転倒者は、片足で３秒未満しか立てない可能性がおそらく高い。場合によっては、３秒未満しか立てないという能力を用いて、すくみ足歩行を行う、または行わない患者の再発性転倒を予測できる。再発性転倒者は、すくみ足歩行を行う可能性がおそらく高く、このことは、片足で３秒未満しか立てないという能力ほどではないが、再発性転倒の優れた予測因子として役立つ場合がある。一体的に、片足で３秒未満しか立てないという能力、およびすくみ足歩行は、歩行のサブテストよりも再発性転倒、およびＵＰＤＲＳの姿勢の安定性（「引っ張り検査」）を予測する可能性が高い。

【0033】

片足での３秒未満の直立検査とすくみ足歩行検査とに加えて、バーロウ神経学研究所のバランス尺度が、特に再発性転倒の予測に際して有益なＵＰＤＲＳ尺度の有益な追加物となり得る。

【0034】

転倒の重症度は、医師の治療を必要とする転倒、または医師の治療を必要としない転倒として分類できる。通常、重度の転倒は、医師の治療を必要とし、かつ以下の基準で定義可能なものである：１）意識を喪失することなく床の上で転倒し、四肢すべてまたは頭が地面に当たっている；２）転倒発生時に助けが必要となる；３）関節を捻ったり、骨折が継続している。通常、ＰＤを抱える人は、救急処置室または救急ケアセンターを訪問する場合がある。

【0035】

単回転倒は、重度ではあるが、ＰＤに部分的にしか関連せず、または関連しない場合がある。しかし、ＰＤ転倒が繰り返し生じてしまう患者もいる（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ， “Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｆｅｌｌ ｏｎｃｅ ｗｉｔｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｈｏ ｆｅｌｌ ｍｏｒｅ ｔｈａｎ ｏｎｃｅ （Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆａｌｌｅｒｓ）”， Ｊ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ， ４（２）， Ｍａｒｃｈ １５， ２０１４； ｄｏｉ： １０．４１７２／２１６１−０４６０．１０００１４０； Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ Ａ， “Ｆａｌｌｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ： ｔｈｅ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ｓｔｅｐｓ”， Ｊ Ｎｏｖ Ｐｈｙｓｉｏｔｈｅｒ ４（３）， Ａｐｒｉｌ １８， ２０１４； ｄｏｉ：１０．４１７２／２１６５−７０２５．１０００２０９）。これら検査において、姿勢の安定性の欠如における役割が強調された。姿勢の安定性の欠如の基礎となる機構は、知られていない。しかし、中枢神経系（ＣＮＳ）コリン作動系に対して注意が向けられる（Ｃｈｕｎｇ ＫＡ， Ｌｏｂｂ ＢＭ， Ｎｕｔｔ ＪＧ， Ｈｏｒａｋ ＦＢ， “Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａ ｃｅｎｔｒａｌ ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｎ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｆａｌｌｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１０ ７５： １２６３− １２６９； Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ， １， ２０１０）。

【0036】

運動、例えば短距離の歩みは、単回転倒者に対して再発性転倒者において大きく減らされ、非転倒者に対して単回転倒者においてはあまり減らされない。運動ではなくバランスの欠如が、ＰＤにおける転倒の主要因である。任意の理論に縛られないが、前脳基底部および前脳脚核（ｐｒｅ−ｐｅｄｕｎｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ）（ＰＰＮ）におけるコリン作用性中心に関連するコリン作用性機構は、姿勢の安定性を維持する重要な役割、および転倒を予防または改善する重要な役割を果たすことができる。

【0037】

ＮＰ００２、すなわち中央コリン作用性アゴニストは近年、２０１０年１０月８日出願の米国特許出願第１２／９０１，３５４号に開示されるように、ＰＤにおけるレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に対して可能な処置として評価された。ＮＰ００２は小分子であり、通常は、パーキンソン病症状に影響を及ぼすことなくＬＩＤを減らすために前臨床試験に示されている、経口利用可能なニコチン受容体アゴニストである。ＮＰ００２はまた、姿勢の安定性の欠如により転倒するＰＤ患者に有用な場合がある。

【0038】

姿勢不安定性とバランス
姿勢の不安定性（ＰＩ）、またはバランスの欠如は、特に疾患重症度が進行したとき、特発性パーキンソン病（ＩＰＤ）などのＰＤ患者において一般的である（Ｂｒｏｎｔｅ−Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｏｓｔｕｒａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｐａｌｌｉｄｏｔｏｍｙ”， Ｂｒａｉｎ １２５： ２１００−２１１４， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００２）。不完全なバランス機構は、転倒関連の怪我、歩行パターンの制限、および移動度の減少に寄与する場合がある。これら身体障害により、機能的自主性の損失と社会的隔離が生じる。

【0039】

バランスは、外部摂動中、および支持面または環境が変化するときに、身体を適切な配向に保ちつつ、自発的活動を行うのに必要とされる。Ｈｏｒａｋ ｅｔ ａｌ． （Ｈｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｏｓｔｕｒａｌ ｉｎｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ”， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ １１１： ４６−５８； １９９２）は、バランスまたは姿勢の安定性には３つの異なるプロセスが必要と提唱した：（ｉ）方向感覚（体知覚、視覚、および前庭）がＣＮＳに関与し、かつその中に統合される、感覚統合；（ｉｉ）調整され、かつ適切に計測された神経筋反応の実行を必要とする運動調整プロセス；および（ｉｉｉ）それを通じてパランスの変化が達成される、筋肉の背景音（ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｔｏｎｅ）。

【0040】

方向感覚の統合は、適応性のある階層システムであると理解される。空間に対する体位の感覚表現に対して２つの主な基準フレームがある。より低いレベルでは、方向入力の加重組み合わせは、姿勢筋の活動を直接媒介し、主に重心の水平方向中心（ＣＯＧ）位置を調節する（ボトムアップ統合）。より高いレベルでは、前庭入力により方向基準が得られ、これに対して、支持面および視覚方向における矛盾が識別され、入力の組み合わせはタスク条件に適合される（トップダウン統合）。姿勢の安定性に関して、より低いレベルからの情報は、より高いレベルの慣性重力基準と一貫していなければならず、どの矛盾する配向入力も、内部基準に一致するものを優先して迅速に抑えられなければならない。ゆえに、成人において、感覚統合プロセスは、より高いレベルの適応プロセスにより、より低いレベルへの／からの感覚入力の迅速な加重と再加重により、状況に特異的である。

【0041】

ＰＤにおける姿勢制御の臨床的測定値は通常、統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）などの、標準的な臨床評価尺度における項目から導き出される（Ｆａｈｎ Ｓ， Ｅｌｔｏｎ ＲＬ， ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＵＰＤＲＳ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ． Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ． Ｉｎ： Ｆａｈｎ Ｓ， Ｍａｒｓｄｅｎ Ｃ， Ｃａｌｎｅ Ｄ， ｅｄｉｔｏｒｓ． Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ （ＮＪ）： Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ； １９８７． Ｐ． １５３−１６３）。一般的に容認された姿勢不安定性および歩行障害（ＰＩＧＤ）のサブスコアは、転倒、ウォーキング、および麻痺に関連する過去の質問、および、推進引っ張りの後方突進（ｒｅｔｒｏｐｕｌｓｉｖｅ）中に姿勢を変え、歩き、かつ平衡を維持する患者の能力の客観的評価を含む（Ｌｏｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．， “Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ＧＰｉ ｐａｌｌｉｄｏｔｏｍｙ ｏｎ ｍｏｔｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｌａｎｃｅｔ ３４６： １３８３−１３８７； １９９５）。

【0042】

姿勢安定性またはバランスの評価にはＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ運動尺度の制限があり、１３２点のうちの２４点のみが軸試験または中線試験に当てられる。補足的な手法として、姿勢安定性またはバランスの問題をより良く反映する試験が、ロンベルグ試験、回転検査、単脚起立検査、および継ぎ足歩行検査を利用してさらに評価される場合がある。

【0043】

姿勢の不安定性（ＰＩ）、またはバランスの欠如は、特に疾患重症度が進行したとき、特発性パーキンソン疾患（ＩＰＤ）などのＰＤ患者において一般的である（Ｂｒｏｎｔｅ−Ｓｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｏｓｔｕｒａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｐａｌｌｉｄｏｔｏｍｙ”， Ｂｒａｉｎ １２５： ２１００−２１１４， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００２）。不完全なバランス機構は、転倒関連の怪我、歩行パターンの制限、および移動度の減少に寄与する場合がある。これら身体障害により、機能的自主性の損失と社会的隔離が生じる。

【0044】

認知機能障害
姿勢および歩行の注意と制御との関係は、パーキンソン病（ＰＤ）患者において広く説明されている。前脳基底部と前脳脚核（ＰＰＮ）におけるコリン作用性中心に関連するコリン作用性機構は、姿勢の安定性を維持する重要な役割を果たすという証拠が存在する。それらはまた、転倒を予防または改善する重要な役割を果たす。微細な歩行障害は、老化、および顕著な運動障害では知られていない痴呆症の（前臨床）亜型において観察でき、これにより歩行と認知との密接な関係が支持される。これら痴呆症の一例は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆症、前頭側頭部の軽度認知機能障害、および前頭側頭型認知症である。

【0045】

脳神経画像検査の所見は、認知力、歩行、および転倒リスクに関連し、白質変化は、高齢者の姿勢不安定性、歩行障害、および転倒に関連する場合がある。認知機能の欠損が因果経路にあり、それらが転倒のリスクを悪化させ、または適切な代償機構を妨げる場合、認知機能の改善は、少なくともある態様において、特に実行機能に依存するより困難な条件下で、歩行を改善し、転倒のリスクを減らすことができる。

【0046】

多くの調査研究により、バランス制御のすべての態様が認知機能障害の重症度の増大と共に低下し、かつ実行機能がバランス制御の重要な役割を果たすことを示す発見が示されている。歩行機能障害が認知力を予測し、認知機能障害がＰＤにおける転倒の危険因子であることが、実証されている。脳内の様々な認知作用動作は、個々の神経細胞学的経路において局在化された無傷のニューロンのニコチン性アセチルコリン受容体（ニューロンｎＡＣｈＲ）の機能である。アルツハイマー病型の痴呆症は、難解な認知機能障害とニューロンｎＡＣｈＲ機能の欠如との相関の例を提示する。ニコチンは、統合失調症をおそらく欠いている認知力に関与する領域からのＡＣｈ放出を調節する。これらの受容体が脳内の正常な認知作用動作に関係するという多くの証拠が存在する。

【0047】

ニコチンは、認知力を増強し、かつ神経保護をもたらす能力を提示する。ｎＡＣＨＲアゴニストは、アルツハイマー病や統合失調症、最も著しくはパーキンソン病における認知機能障害を処置するための治療薬として作用できる。ＰＤが進行するにつれ、認知機能障害などの非運動性症状の処置は、運動性症状の処置よりも優先される。ＰＤに関連付けられる病的状態や死亡の多くは、認知力を含む非運動態様、歩行、およびバランスに関連する。転倒や姿勢の不安定性は、パーキンソン病（ＰＤ）における主要な問題であり、歩行とは異なりドーパミン作用性置換に対して大部分に反応がない。転倒、転倒に関連する怪我、および転倒のおそれは、ＰＤにおける主要な問題を提起する。姿勢の安定性の改善、および転倒の減少は、ＰＤ患者の生活を改善する。

【0048】

ニコチン
一態様において、本開示は、神経変性疾患、例えばパーキンソン病やパーキンソン病関連疾患を抱える被験体における転倒関連症状のほか、認知機能症状も処置するために、ニコチンまたはその塩を利用する方法と組成物を提供する。本開示の詳細を本明細書に記載する。

【0049】

ニコチンは、自然に単離かつ精製され、または任意の様式で合成することができる。この用語「ニコチン」はまた、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩または重硫酸塩、リン酸塩または酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩または酸性クエン酸塩、酒石酸または酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、およびパモ酸塩などの、薬理学的に許容可能なアニオンを含む、一般的に生じる塩を包含するように意図される。ニコチンは、１６２．２３の分子量を有する、無色から淡黄色、強アルカリ性、油性、揮発性、および吸湿性の液体である。ニコチンの系統名は（Ｓ）−３−［１−メチルピロリジン−２−イル］ピリジンであり、その構造は下記のとおりである。

【0050】

【化1】

【0051】

他に具体的に明記されていない限り、用語「ニコチン」はさらに、ニコチンと同様の薬物療法特性を示す、ニコチンの任意の薬理学的に許容可能な誘導体または代謝物を含む。そのような誘導体、代謝物、および代謝物の誘導体は当該技術分野で既知であり、限定されないが、コチニン、ノルコチニン、ノルニコチン、ニコチンＮ−オキシド、コチニンＮ−オキシド、３−ヒドロキシコチニンおよび５−ヒドロキシコチニン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。多くの有用なニコチン誘導体が、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（最新版）のほか、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅにも開示されている。ニコチン誘導体およびアナログの産生の方法は、当該技術分野で周知である。例えば、米国特許第４，５９０，２７８号；４，３２１，３８７号；４，４５２，９８４号；４，４４２，２９２号；および４，３３２，９４５号を参照。

【0052】

本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合がある。ラセミ混合物や純粋なエナンチオマーなどのジアステレオマー混合物を含む異性体はすべて、本発明の一部として考慮される。

【0053】

任意の１つの理論に縛られないが、１つの作用機構は、ニコチン受容体アゴニストに長く晒した後、ニコチン受容体は脱感作され、ニコチン受容体アゴニストはニコチン受容体アンタゴニストとして機能し始めるという機構であり得る。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体アゴニストは、ドーパミン作動薬により誘導される副作用を減らす、または排除するためのアンタゴニストとして機能する。

【0054】

いくつかの実施形態において、本開示は、ニコチンを動物に投与するための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％のニコチンを含有するニコチンの経口送達のために、ニコチンを動物に投与して神経変性障害の症状を減らすための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、または９９．９９％のニコチンを含有するニコチンの経口送達のために、ニコチンを動物に投与してドーパミン作動薬の副作用を減らすための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９９、９９．５、９９．９、９９．９９、または１００％以下のニコチンを含有するニコチンの経口送達のための組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−１００％のニコチン、約１０−１００％のニコチン、約２０−１００％のニコチン、約５０−１００％のニコチン、約８０％−１００％のニコチン、約９０−１００％のニコチン、約９５−１００％のニコチン、または約９９−１００％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−９０％のニコチン、約１０−９０％のニコチン、約２０−９０％のニコチン、約５０−９０％のニコチン、または約８０−９０％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−７５％のニコチン、約１０−７５％のニコチン、約２０−７５％のニコチン、または約５０−７５％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−５０％のニコチン、約１０−５０％のニコチン、約２０−５０％のニコチン、約３０−５０％のニコチン、または約４０−５０％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−４０％のニコチン、約１０−４０％のニコチン、約２０−４０％のニコチン、または約３０−４０％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−３０％のニコチン、約１０−３０％のニコチン、または約２０−３０％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−２０％、または約１０−２０％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１−１０％のニコチンを含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、約１、２、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、または９９％のニコチンを含有する組成物を提供する。

【0055】

いくつかの実施形態において、ニコチンの濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ未満である。

【0056】

いくつかの実施形態において、ニコチンの濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％ １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖを超える。

【0057】

いくつかの実施形態において、ニコチンの濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲である。

【0058】

いくつかの実施形態において、ニコチンの濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲である。

【0059】

いくつかの実施形態において、ニコチンの量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。

【0060】

いくつかの実施形態において、ニコチンの量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇ以上である。

【0061】

ニコチン受容体モジュレータ
いくつかの実施形態において、本開示は、例えばドーパミン作動薬処置に関連する副作用を減らす、または排除するためにニコチン受容体モジュレータを利用する組成物と方法を提供する。ニコチン受容体モジュレータはアゴニストであり、またはアンタゴニストでもある。本開示の詳細を本明細書に記載する。

【0062】

一態様において、用語「アゴニスト」は、本明細書で使用されるように、標的ポリペプチドの生物機能を開始または増強する能力を持つ分子を指す。従って、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的な役割のコンテキストにおいて定義される。本明細書中の好ましいアゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドがその一員であるシグナル伝達経路の他の員との相互作用により標的ポリペプチドの生物活性を増強する分子も、この定義内で特異的に含まれている。アゴニストとしては、本明細書で定められるように、限定されないが、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメントおよび免疫グロブリン変異体、ペプチド、ペプチド模倣薬、単純または複雑な有機分子または無機分子、アンチセンス分子、オリゴヌクレオチドデコイ、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ビタミン誘導体、炭水化物、および毒素が挙げられる。

【0063】

用語「アンタゴニスト」は、本明細書で使用されるように、標的ポリペプチドの生物機能を阻害する能力を持つ分子を指す。したがって、用語「アンタゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的な役割の状況において定義される。本明細書中の好ましいアンタゴニストは特異的に標的と相互作用する（例えば、結合する）が、標的ポリペプチドがその一員であるシグナル伝達経路の他の員との相互作用により標的ポリペプチドの生物活性を阻害する分子も、この定義内で特異的に含まれている。アンタゴニストとしては、本明細書で定められるように、限定されないが、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメントおよび免疫グロブリン変異体、ペプチド、ペプチド模倣薬、単純または複雑な有機分子または無機分子、アンチセンス分子、オリゴヌクレオチドデコイ、タンパク質、オリゴヌクレオチド、ビタミン誘導体、炭水化物、および毒素が挙げられる。

【0064】

いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、脳のニコチン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、線条体または黒質におけるニコチン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、少なくとも１つのαサブユニットを含むニコチン受容体、または少なくとも１つのαサブユニットと少なくとも１つのβサブユニットとを含むニコチン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、αサブユニットは、α２、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、およびα１０から成る群から選択され、βサブユニットはβ２、β３、およびβ４から成る群から選択される。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、α４β２、α６β２、α４α６β２、α４β５β２、α４α６β２β３、α６β２β３、およびα４α２β２から成る群から選択されたサブユニットを含むニコチン受容体を調節する。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、α４、α６、およびα７から成る群から選択される少なくとも１つのサブユニットを含むニコチン受容体を調節する。

【0065】

本開示のニコチン受容体アゴニストは、ニコチン受容体に結合してそれを活性化することで生体応答をもたらす、任意のリガンドでもよい。ある物質がニコチン受容体アゴニストとして作用する可能性は、インビトロ結合アッセイおよび／または標準のインビボの機能検査を用いて、判定することができる。

【0066】

他のニコチン受容体アゴニストとしては、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンの局所濃度を増大する）、ニコチン受容体のニューロン型（ムスカリン受容体への結合が減少している）に特異的に結合し、かつ有害な副作用が減少している、エピバチジンの誘導体が挙げられる（例えば、Ｅｐｉｄｏｘｉｄｉｎｅ、ＡＢＴ−１５４、ＡＢＴ４１８、ＡＢＴ−５９４；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｄａｍａｊ ｅｔ ａｌ． （１９９８） Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ． Ｔｈｅｎ ２８４：１０５８ ６５， 効力は等しいがニコチン受容体のニューロン型への特異性が高いエピバチジンの様々なアナログを記載）。さらに、対象のニコチン受容体アゴニストとしては、限定されないが、コリンのＮ−メチルカルバミルおよびＮ−メチルチ−Ｏ−カルバミルエステル（例えば、トリメチルアミノエタノール）（Ａｂｏｏｄ ｅｔ ａｌ． （１９８８） Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｅｈａｙ． ３０：４０３ ８）や、アセチルコリン（ニコチン受容体の内在性リガンド）などが挙げられる。

【0067】

多数のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）は身体全体にわたり存在する。ｎＡＣｈＲα１β１、α３β４、およびα７ｎＡＣｈＲは、末梢神経系における主要な亜型であり、α４β２、α６β２、およびα７ｎＡＣｈＲは脳における原発性亜型である。すべてのｎＡＣｈＲのほか、様々なβ２選択的薬物（Ａ−８５３８０、サゼチジン、ＴＣ−２６９６、ＴＩ−１０１６５、ＴＣ−８８３１、およびＴＣ−１０６００）にて作用するバレニクリンは、ＬＩＤを減らすことができる。同様に、ＡＢＴ−０８９などの他のβ２選択アゴニスト、部分β２ｎＡＣｈＲアゴニスト（Ｋｉ＝１７ｎＭ）、および完全β２アゴニストＡＢＴ−８９４（Ｋｉ＝０．３ｎＭ）は、ＬＩＤを減らすことができる。ＡＺＤ１４４６、比較的低い親和性（Ｋｉ＝３０ｎＭ）のβ２ｎＡＣｈＲアゴニストも、ＬＩＤを減らすことができるが、完全な高親和性β２ｎＡＣｈＲアゴニストがより有効となる場合がある。加えて、α７ｎＡＣｈＲアゴニストＡＢＴ−１０７（Ｋｉ＝０．５ｎＭ）およびＡＱＷ０５１（Ｋｉ＝２７ｎＭ）もＬＩＤを減少することができ、ＬＩＤの最大減少は、ＡＢＴ−８９４およびＡＢＴ−１０７などの、より高い親和性（≧１０ｎＭ）の完全ｎＡＣｈＲアゴニストに関連する場合がある。より低い親和性を持つ部分アゴニストまたは薬物（バレニクリン、ＴＣ−８８３１、ＡＢＴ−０８９、ＡＺＤ１４４６、ＡＱＷ０５１など）も、効果的な場合がある。重要な考慮事項は副作用であり、バレニクリンおよびＴＣ−８８３１などの薬物は吐き気に関連し、ゆえに望ましくない場合がある。ニコチンの抗運動障害性効果は、β２およびα７のｎＡＣｈＲ両方を介して受容体媒介されてもよく、ＬＩＤは、好ましくはβ２およびα７のｎＡＣｈＲにアゴニストを適用することで減らされてもよい。β２およびα７のｎＡＣｈＲは、場合によっては、他のｎＡＣｈＲサブユニットと対になる。β２およびα７のｎＡＣｈＲアゴニストは、３−ブロモシチジン、アセチルコリン、シチシン、エピバチジン、Ａ−８４，５４３、Ａ−３６６，８３３、ＡＢＴ−４１８、アルチニクリン、ジアニクリン、イスプロニクリン、ポザニクリン、リバニクリン、テバニクリン、ＴＣ−１８２７、サゼチジンＡ、Ｎ−（３−ピリジニル）−架橋二環式ジアミン、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、アミロイドβ、ＴＣ−１６９８、ＴＣ−５６１９、ＥＶＰ−６１２４、ＧＴＳ−２１、ＰＨＡ−５４３，６１３、ＰＮＵ−２８２，９８７、ＰＨＡ−７０９８２９、ＳＳＲ−１８０，７１１、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７，５３８、アナバシン、またはＩＣＨ−３などの、既知のアゴニストから選択される。β２およびα７のｎＡＣｈＲアゴニストはまた、これら受容体を標的とするべく開発された新たなアゴニストである。

【0068】

ドーパミン作動薬
いくつかの実施形態において、本開示は、ドーパミン作動薬の副作用を減らす、または排除するための組成物と方法を提供する。いくつかの実施形態において、前記組成物と方法は、ドーパミン作動薬の所望の効果、例えば抗パーキンソン症候群効果を保持または増強する。本開示の方法と組成物は、１つ以上の副作用を減らすことが望ましい任意のドーパミン作動薬に適用される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物と方法は、ドーパミン前駆体を利用する。いくつかの実施形態において、本開示の組成物と方法は、ドーパミンアゴニストを利用する。ドーパミン作動薬は、ドーパミン前駆体またはドーパミン受容体アゴニストを含む。ドーパミン作動薬の例として、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害剤、アマンタジン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0069】

いくつかの実施形態において、本開示の組成物と方法は、治療効果を達成するべくドーパミン作動薬処置と組み合わせて、当該技術分野で使用される１つ以上の薬剤を利用する。例えば、１つの典型的な実施形態において、本発明の組成物と方法は、カルビドパなどの薬剤と組み合わせてレボドパを利用し、この薬剤は、血液中でのレボドパからドーパミンへの転換を遮断する。また他の典型的な実施形態において、本開示の組成物と方法は、ドーパミン作用性アゴニストと組み合わせてレボドパを利用する。また他の典型的な実施形態において、本開示の組成物と方法は、セレグリンなどのＢ型モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤と組み合わせてレボドパを利用する。また他の典型的な実施形態において、本開示の組成物と方法は、アマンタジンと組み合わせてレボドパを利用する。また他の典型的な実施形態において、本開示の組成物と方法は、エンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせてレボドパを利用する。

【0070】

レボドパ
レボドパ、すなわち芳香族アミノ酸は、水中でわずかに可溶性であり、分子量が１９７．２である、白色結晶性化合物である。これは、Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンまたは（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）プロパン酸として指定される。その構造式は以下の通りである：

【0071】

【化2】

【0072】

レボドパは、パーキンソン病の処置に使用される。パーキンソン病は、骨格筋系の可動性および制御に影響を与える、錐体路外の神経系の進行性神経変性障害である。その特長は、静止振戦、硬直、および徐動動作を含む。現在の証拠は、パーキンソン病の症状が線条体中のドーパミンの枯渇に関連することを示している。ドーパミンの投与は外観上、パーキンソン病の処置において効果はなく、なぜならドーパミンは血液脳関門を横断しないからである。しかし、レボドパ、すなわちドーパミンの代謝前駆体は、血液脳関門を横断し、おそらく脳の中でドーパミンに変換される。これは、レボドパがパーキンソン病の症状を和らげる機構であると考えられる。

【0073】

しかし、最初に非常に有効であっても、レボドパによる長期処置は多数の合併症を生じさせる。レボドパ処置は、吐き気、嘔吐、不随意運動（例えばジスキネジア）、精神異常、うつ病、意識喪失、および幻覚を引き起こす恐れがある。レボドパ副作用の正確な病態生理学的機構は依然として謎であるが、レボドパの投与後の脳ドーパミンの増加によるものと考えられている。先の研究では、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が、Ｄ１、Ｄ２、および／または他のドーパミン受容体亜型の間欠刺激の増強により生じることが示されている。この結果、それぞれ直接および間接的なドーパミン作用性経路上のＤ１の活性とＤ２の阻害により、２つの主要な線条体の出力経路の活動に不均衡が生じるが、線条体の遠心神経間にある程度の重なりが生じる。近年のデータでは、Ｄ１受容体は、Ｇタンパク質結合の増強を介して、レボドパ誘発性ジスキネジアに関連する機能的過敏症においてより顕著な役割を果たすことができ、一方でＤ２受容体活性化は、ドーパミン作動薬の抗パーキンソン作用に密接に関連付けられる場合がある。

【0074】

カルビドパ
カルビドパは、水中でわずかに可溶性であり、分子量が２４４．３である、白色結晶性化合物である。それは、（−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−α−メチル−β−（３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸一水和物として化学的に指定される。その構造式は以下の通りである：

【0075】

【化3】

【0076】

カルビドパは、パーキンソン病を抱える人に与えられる薬物で、レボドパと協働して使用される。カルビドパとレポドパとの投与は、レボドパの血漿内半減期を５０分から１時間半に増大することができる。カルビドパは通常、血液脳関門を横断せず、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＤＯＰＡデカルボキシラーゼまたはＤＤＣ）を阻害できる。任意の理論に縛られないが、カルビドパは、レボドパの末梢性代謝を阻害し、レボドパからドーパミンへの転換を周辺的に妨げ、より高比率の末梢性レボドパが中枢神経性効果のために血液脳関門を横断するのを可能にすることで、周辺上でドーパミンにより引き起こされる副作用を減らすほか、脳のレボドパおよびドーパミンの濃度を増大させることができる。

【0077】

カルビドパは一般的に、ドーパミンデカルボキシラーゼ、すなわち、周辺にてレボドパを分解してドーパミンに転換させると知られる酵素の活性を阻害するために使用される。この結果、血液脳関門を横断できないドーパミンが新たに形成される場合があり、レボドパ処置の効果は大きく減る。カルビドパは、ある反応を生成するのに必要なレボドパの量を約７５％減らすことができ、レボドパと共に投与されると、レボドパの血漿レベルと血漿半減期の両方を増大させ、血漿、尿ドーパミン、およびホモバニリン酸を減少させる。カルビドパはまた、レボドパの半減期を約１．５時間省くことができる。

【0078】

場合によっては、カルビドパとレボドパは、組み合わせた組成物において投与される。カルビドパ／レボドパの組み合わせの市販の薬剤の例として、商標Ｋｉｎｓｏｎ、Ｓｉｎｅｍｅｔ、Ｐａｒｃｏｐａ、およびＡｔａｍｅｔが挙げられ、一方でＳｔａｌｅｖｏはさらにエンタカポンを含み、これはカルビドパおよびレボドパの生物学的利用能を増強するものである。

【0079】

ドーパミンアゴニスト
ドーパミンアゴニストは、その受容体の生理学的リガンド、すなわち神経伝達物質ドーパミンがない状態で、ドーパミン受容体を活性化する化合物である。ドーパミンアゴニストは、ドーパミン機能低下（低ドーパミン）疾病を処置できる。これらは通常、パーキンソン病、注意欠陥多動障害（覚せい剤の形態での処置）、および特定の下垂体部腫瘍（プロラクチノーマ）に対して使用され、不隠下肢症候群（ＲＬＳ）に有用な場合がある。Ｒｅｑｕｉｐ（Ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）とＭｉｒａｐｅｘ（Ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ）は共に、ＲＬＳの処置のためにＦＤＡにより承認されている。また、ＳＳＲＩ誘導性の性機能障害およびＳＳＲＩ後の性機能障害（ＰＳＳＤ）の症状の回復時のドーパミンアゴニストＲｅｑｕｉｐ（ｒｏｐｉｎｉｒｏｌｅ）の有効性を試験するための臨床試験が、進行中である。

【0080】

一部の薬物はドーパミンアゴニストとして作用できる。通常、２つの分類の市販のドーパミンアゴニストが、すなわち、部分アゴニストと、完全／未知の効果のアゴニストである。部分アゴニストの例として、限定されないが、アリピプラゾール、キンピロール、およびサルビノリンが挙げられる。完全／未知の効果のアゴニストの例として、限定されないが、アポモルヒネ、ブロモクリプチン、カベルゴリン、シラドーパ、ジヒドレキシジン、ジナプソリン、ドキサントリン、エピクリプチン、リスリド、ペルゴリド、ピリベディル、プラミペキソール、プロピルノルアポモルフィン、キナゴリド、ロピニロール、ロチゴチン、ロキシンドール、スマニロール、およびフェノルドパムが挙げられる。

【0081】

アマンタジン
商業上シミトレル（Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として知られるアマンタジンは、抗ウイルス剤および抗パーキンソン症候群薬物の両方として使用するための、米国食品医薬品局に承認された薬物である。これは、４つのメチン位置のうち１つにて置換されたアミノ（ａｍｉｎｉｏ）基を有する、アダマンタンバックボーン脊柱から成ることを意味する、有機化合物１−アダマンチルアミンまたは１−アミノアダマンタンである。その構造式は以下の通りである：

【0082】

【化4】

【0083】

リマンタジンは、同様の生物学的特性を持つアダマンタンの密接に関連した誘導体である。

【0084】

アマンタジンは、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体の弱いアンタゴニストである。これは、ドーパミン放出を増大し、ドーパミン再取込みを遮断し、かつ、パーキンソン病の治療薬となり得る。しかし、抗パーキンソンのように、これは単独療法薬として、またはレボドパと共に使用することで、臨床効果のレボドパ持続期間の短縮やレボドパ関連ジスキネジアなどの、レボドパ関連の運動変動を処置することができる。

【0085】

モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤
モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）は、モノアミンオキシダーゼ酵素ファミリーの活性を阻害する化学物質である。ＭＡＯＩは、モノアミン神経伝達物質の分解を防ぎ、その利用可能能を増大させることができる。ＭＡＯＩは、長い歴史において、うつ病、特に非定型うつ病、パーキンソン病、その他様々な障害の処置のために処方された薬剤として使用されている。

【0086】

セレグリンなどのＭＡＯＩは通常、パーキンソン病の処置に使用される。ＭＡＯＩはまた、特にＭＡＯ−Ｂを標的としてドーパミン作動性ニューロンに影響を及ぼすほか、片頭痛予防のための代替手段を提供することにより、パーキンソン病の処置において使用できる。

【0087】

ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ両方の阻害も、臨床的うつ病および不安症の処置に使用される。ＭＡＯＩは、特にパニック障害またはヒステリーに似た不快気分によって複雑になった「神経症性うつ病」を抱える外来患者に示されると考えられ、これは、拒絶感に応じた気持ちの抑制の繰り返しに関与する。

【0088】

ＭＡＯＩは、広場恐怖症、社交恐怖症、非定型うつ病、または混合型不安症、うつ病、過食症、および外傷後ストレス障害のほか、境界人格異常を伴うパニック障害の処置に有効であることが分かっている。ＭＡＯＩは、近年の遡及的解析に従う双極性うつ病の管理に特に効果的と考えられている。場合によっては、ＭＡＯＩは、強迫障害（ＯＣＤ）、トリコチロマニー、奇形恐怖症、および回避性人格障害の処置に効果的な場合がある。

【0089】

任意の理論に縛られないが、ＭＡＯＩは、モノアミンオキシダーゼの活性を阻害し、ゆえにモノアミン神経伝達物質の分解を予防することでそれらの利用可能性を増大させることによって、作用する。モノアミンオキシダーゼの２つのアイソフォーム、ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂが存在する。ＭＡＯ−Ａは優先的に、セロトニン、メラトニン、エピネフリン、およびノルエピネフリンを脱アミノ化する。ＭＡＯ−Ｂは優先的に、フェニルエチルアミンおよび微量アミンを脱アミノ化する。ドーパミンは、両方の型により等しく脱アミノ化される。

【0090】

副作用
ドーパミン作動薬の主要な有害反応として、頭痛、下痢、高血圧症、吐き気、嘔吐、不随意運動（例えばジスキネジア）、精神異常、うつ病、意識喪失、幻覚、および異常腎機能が挙げられる。

【0091】

本開示は、ドーパミン作動薬処置に関連する副作用を減らす、または排除する、ニコチンまたはその塩、またはニコチン受容体モジュレータを利用する組成物と方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ドーパミン作動薬処置に関連するジスキネジアを減らす、または排除する、ニコチン受容体モジュレータを利用する組成物と方法を提供する。任意の理論に縛られないが、ニコチン受容体モジュレータは、線条体に発現されるニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に作用することによってその効果を発揮するという可能性が存在する。ドーパミン作動性ニューロンと大きく一致する、線条体中の密なコリン作用性神経分布が存在する。生理学的条件下で、これらコリン作用性介在ニューロンは通常、アセチルコリンを放出し、アセチルコリンは、ドーパミンを放出するためにドーパミン作用性神経末端上でニコチン受容体を刺激する。同様に、ニコチンなどの薬剤を外因的に適用した結果、線条体末端からのドーパミンの放出が生じる。

【0092】

処置の方法
一態様において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチンおよびその塩は、剤形において投与される。ニコチンまたはその塩の投与により、例えばパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒の頻度を減らし、転倒に関連する怪我の頻度を減らし、および／または、神経変性疾患、転倒に関連する怪我の重症度を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体はパーキンソン病を抱えているが、ＬＩＤを抱えていない。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病であると診断される。いくつかの実施形態において、被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている。いくつかの実施形態において、被験体は、過去年において転倒したことがある、または再発性転倒がある。いくつかの実施形態において、前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない。

【0093】

本明細書には、ニコチン剤形の投与方法が記載され、該投与の結果、前記剤形の投与後約１２０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。前記剤形の投与の結果、前記剤形の投与後約１８０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。薬物動態プロファイルは、投与後約１８０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有することができる。薬物動態プロファイルは、投与後約１２０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有することができる。薬物動態プロファイルは、投与後約４５〜９０分で約５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有することができる。薬物動態プロファイルは、投与後約６０分で約１５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有することができる。

【0094】

本明細書には、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置する方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む。転倒関連症状は、転倒頻度を含む場合がある。ニコチンを含む剤形で処置された被験体の転倒頻度は、減少する場合がある。転倒関連症状は、すくみ足歩行（ＦＯＧ）に関連する場合がある。転倒関連症状は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に関連する場合がある。転倒関連症状は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に関連しない場合がある。ニコチンまたはその塩を含む剤形で処置した被験体は、転倒頻度が減少し、すくみ足歩行（ＦＯＧ）が減少し、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が減少し、姿勢の安定性が改善され、またはそれらの組み合わせが生じる場合がある。転倒は、ニコチンまたはその塩を含む剤形で処置した被験体において予防することができる。転倒関連の合併症が減らされる場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、転倒頻度が減少し、すくみ足歩行（ＦＯＧ）が減少し、およびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が減少する場合がある。転倒頻度の減少は、少なくとも１０％の減少であり得る。転倒頻度の減少は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％を超える減少であり得る。すくみ足歩行（ＦＯＧ）の減少は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％を超える減少であり得る。すくみ足歩行（ＦＯＧ）の減少は、少なくとも１０％の減少であり得る。すくみ足歩行（ＦＯＧ）の減少は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％を超える減少であり得る。レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の減少は、少なくとも１０％の減少であり得る。レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の減少は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％を超える減少であり得る。姿勢の安定性の改善は、少なくとも１０％の改善であり得る。姿勢の安定性の改善は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％を超える改善であり得る。被験体は、転倒頻度が少なくとも０．５倍減少する場合がある。被験体は、転倒頻度が少なくともまたは約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０倍、または８．０倍より多く減少する場合がある。被験体は、すくみ足歩行（ＦＯＧ）が少なくとも０．５倍減少する場合がある。被験体は、すくみ足歩行（ＦＯＧ）が少なくともまたは約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０倍、または８．０倍より多く減少する場合がある。被験体は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が少なくとも０．５倍減少する場合がある。被験体は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が少なくともまたは約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０倍、または８．０倍より多く減少する場合がある。被験体は、姿勢の安定性が少なくとも０．５倍改善する場合がある。被験体は、姿勢の安定性が少なくともまたは約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０倍、または８．０倍より多く改善する場合がある。

【0095】

転倒頻度の減少、すくみ足歩行（ＦＯＧ）の減少、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の減少、姿勢の安定性の改善、またはそれらの組み合わせを、対照と比較できる。転倒は、ニコチンまたはその塩を含む剤形で処置した、対照と比較した被験体において予防することができる。転倒関連合併症は、ニコチンまたはその塩を含む剤形で処置した、対照と比較した被験体において減少することができる。対照は、ベースラインにある被験体、またはプラセボを投与した被験体でもよい。いくつかの例において、対照は突発性パーキンソン病を抱えている。対照はＬＩＤを抱えている場合がある。対照は、レボドパのピーク「オン」状態の場合がある。

【0096】

ニコチンまたはその塩は、ドーパミン作用性活性を変えない場合がある。ニコチンまたはその塩は、コリン作用性活性を増大することができる。転倒関連症状は、転倒に関連する怪我の頻度を含む場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、転倒関連の怪我の頻度が減少する場合がある。転倒関連症状は、怪我を伴う転倒の重症度を含む場合がある。ニコチンを含む剤形で処置された被験体は、怪我を伴う転倒の重症度が減少する場合がある。被験体は、再発性転倒を有する場合がある。被験体は、過去において少なくとも１回転倒したことがある。症状の改善は、以下から成る群から選択された評価試験の１つ以上を利用することを含む場合がある：統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ重症度分類システム、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅および速度。統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）を利用する評価は、以下から成る群から選択される場合がある：運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１２のＷａｌｋｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｌａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３６−３９のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問４０のＳｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の１４２点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の軸、中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＰｏｓｔｕｒａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｕｂｔｅｓｔ、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ （ＦＯＧ）。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、および統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団を含む場合がある。症状の改善は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価のＲｅａｓｏｎ ｆｏｒ Ｆａｌｌを利用する評価を含む場合がある。症状の改善は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価のＳｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｆａｌｌを利用する評価を含む場合がある。被験体の評価は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、ＨｏｅｈｎとＹａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を含み得る。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。

【0097】

様々な実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置する方法を提供し、該方法は、ニコチン受容体モジュレータを含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アゴニストまたはアンタゴニストである。組成物の投与により、例えばパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒の頻度を減らし、転倒に関連する怪我の頻度を減らし、および／または、神経変性疾患、転倒に関連する怪我の重症度を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体はＬＩＤを抱えていない。

【0098】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状の処置のために、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体アゴニストを利用する。前記方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。前記方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない場合がある。いくつかの実施形態において、被験体は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体は、過去に転倒したことがある、または再発性転倒がある。いくつかの実施形態において、被験体は、過去に少なくとも１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上転倒したことがある。

【0099】

本明細書には、神経変性疾患を抱える被験体における姿勢不安定性、静的バランス、運動障害、および歩行を処置する方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、姿勢安定性が改善される場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、静的バランスが改善される場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、運動能力が改善される場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、歩行が改善される場合がある。症状の改善は、以下から成る群から選択された評価試験の１つ以上を利用することを含む場合がある：統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、ＢＮＩ転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ重症度分類システム、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅および速度。統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）を利用する評価は、以下から成る群から選択される場合がある：運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１２のＷａｌｋｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｌａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３６−３９のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問４０のＳｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の１４２点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の軸、中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＰｏｓｔｕｒａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｕｂｔｅｓｔ、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ（ＦＯＧ）。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、および統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団を含む場合がある。被験体は、パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、典型的なパーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも４年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも３年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも２年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも１年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている場合がある。ドーパミン作動薬は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせでもよい。被験体は、「オフ」期間において評価することができ、ここで、被験体は、ドーパミン作動薬処置を約１６時間受けていない場合がある。「オフ」期間は、約２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２４時間の場合がある。「オン」期間の間、被験体は、ドーパミン作動薬処置の通常の午前の投与量を受けてから約１時間経過している場合がある。ここで、ドーパミン作用性処置は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせの場合がある。「オン」期間は、約０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または２４時間の場合がある。「オフ」期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５時間、または７５時間よりも長い場合がある。「オフ」期間は、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５時間の場合がある。「オン」期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５時間、または７５時間よりも長い場合がある。「オン」期間は、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５時間の場合がある。被験体は、少なくとも２６のＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアを有する場合がある。被験体は、少なくともまたは約２０、２５、３０、３５、４０、または４０を超えるＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアを有する場合がある。被験体は、以下から成る群から選択された障害を除外される場合がある：非定型パーキンソン、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、原発性すくみ足歩行（ＰＦＧ）、大脳皮質基底核変性症、２１未満のＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアを伴う痴呆症、法的盲、股関節部または膝における整形外科的な問題、股関節部または膝の全置換術、起立性低血圧、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、幻覚、精神病、妄想、脳深部刺激（ＤＢＳ）介入、最近の脳卒中の履歴、および心筋梗塞の履歴。剤形は、ニコチン受容体アゴニストを含む場合がある。剤形は、６か月の期間にわたり少なくとも１〜６ｍｇのニコチンまたはその塩を含む場合があり、剤形は処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１２ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。剤形は、約２、４、６、１２、１８、または２４ｍｇのニコチンまたはその塩を含む場合がある。期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、または１２か月を超える場合がある。剤形はニコチンまたはその塩を含む場合があり、２週間の処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形はニコチンまたはその塩を含む場合があり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週、または１２週を超える処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形は、１２週間よりも長く投与される場合がある。剤形は、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長く投与される場合がある。剤形は慢性の処置のために使用される場合がある。剤形はニコチンまたはその塩を含み、６時間毎に少なくとも１ｍｇ；６時間毎に少なくとも２ｍｇ；６時間毎に少なくとも４ｍｇ；６時間毎に少なくとも６ｍｇを含む場合があり；投与量は、２週間の処置間隔において上方に漸増される場合があり；投与量は、６か月の処置期間の満了まで６時間毎に６ｍｇで維持される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で２４ｍｇ未満の量で投与される場合がある。場合によっては、ニコチンまたはその塩は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０ｍｇ、または６０ｍｇより多くの量で投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、約２、４、６、８、１０、１２、１８、または２４ｍｇの量で投与される場合がある。場合によっては、ニコチンまたはその塩は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０時間、または６０時間より長い期間で投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で少なくとも４回投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、または２０回より多く投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で約６時間毎に投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３時間毎に投与される場合がある。処置期間は１２週間より長い場合がある。処置期間は、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長い場合がある。処置は慢性処置の場合がある。投与の治療有効性は、少なくとも２〜１４か月間、規則的に評価することができる。投与の治療有効性は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０か月、または６０か月より長い期間にわたり、規則的に評価することができる。投与の治療有効性は、少なくとも６か月、規則的に評価することができる。評価は２か月毎に行われる場合がある。評価は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、または１２か月を超える期間毎に行うことができる。評価は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を含み得る。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。剤形は、経口、静脈内、動脈内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、または腹腔内投与のために製剤することができる。剤形は、経口投与のために製剤することができる。剤形は、単位剤形として製剤することができる。医薬組成物は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の単位剤形として製剤することができる。剤形は、錠剤において製剤することができる。剤形は、カプセル剤において製剤することができる。単位剤形は、食品として製剤することができる。単位剤形は、飲料として製剤することができる。単位剤形は、栄養補助食品として製剤することができる。前記剤形の投与の結果、前記剤形の投与後約１２０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬
物動態プロファイルをもたらすことができる。前記剤形の投与の結果、前記剤形の投与後約１８０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。薬物動態プロファイルは、投与後約１８０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約１２０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約４５〜９０分で約５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約６０分で約１５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。ニコチンまたはその塩の前記剤形の投与の結果、ニコチンまたはその塩に対する耐性または依存性を引き起こさない場合がある。

【0100】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状の処置のために、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体アゴニストを利用する。前記方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、被験体は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体はパーキンソン病を抱えているが、ＬＩＤを抱えていない。いくつかの実施形態において、被験体は、前年と比較して、過去の転倒頻度が増大している。いくつかの実施形態において、転倒の頻度は、過去に少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上増大している。いくつかの実施形態において、転倒の頻度は、過去に約１〜１０００倍増大している。

【0101】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状の処置のために、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体アゴニストを利用する。前記方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、被験体は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体はパーキンソン病を抱えているが、ＬＩＤを抱えていない。いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒の頻度を減らす方法を提供する。いくつかの実施形態において、転倒の頻度は、過去に少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上減少している。いくつかの実施形態において、転倒の頻度は、過去に約１〜１０００倍増大している。

【0102】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状の処置のために、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体アゴニストを利用する。前記方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、被験体は、前年と比較して、過去の転倒に関連する怪我の頻度が増大している。転倒に関連する怪我の頻度は、少なくとも１〜１０００倍である。いくつかの実施形態において、転倒に関連する怪我の頻度は、過去に約１〜１０００倍増大している。

【0103】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状の処置のために、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体アゴニストを利用する。前記方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、本開示は、転倒に関連する怪我の頻度を減らす方法を提供する。いくつかの実施形態において、転倒に関連する怪我の頻度は、少なくとも１〜１０００倍減少される。いくつかの実施形態において、転倒に関連する怪我の頻度は、過去に約１〜１０００倍増大している。

【0104】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状の処置のために、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体アゴニストを利用する。前記方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、被験体は、前年と比較して、過去の転倒に関連する怪我の重症度が増大している。いくつかの実施形態において、転倒に関連する怪我の重症度は、少なくとも１〜１０００倍増大する。いくつかの実施形態において、転倒に関連する怪我の重症度は、過去に約１〜１０００倍増大している。

【0105】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状の処置のために、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体アゴニストを利用する。前記方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む場合がある。いくつかの実施形態において、本開示は、転倒に関連する怪我の重症度を減らす方法を提供する。いくつかの実施形態において、転倒の重症度は、過去に少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上減少している。いくつかの実施形態において、転倒に関連する怪我の重症度は、過去に約１〜１０００倍増大している。

【0106】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の再発性転倒を予測する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチンおよびその塩は、剤形において投与される。ニコチンまたはその塩の投与により、例えばパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒の頻度を減らし、転倒に関連する怪我の頻度を減らし、および／または、神経変性疾患、転倒に関連する怪我の重症度を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病であると診断される。いくつかの実施形態において、被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１回転倒したことがある、および／または過去に再発性転倒がある。

【0107】

いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。ニコチンまたはその塩の投与により、転倒を防ぐことができる。ニコチンまたはその塩の投与により、転倒に関連する合併症を減らすことができる。ニコチンまたはその塩の投与により、被験体における転倒の頻度を減らし、転倒に関連する怪我の頻度を減らし、および／または転倒に関連する怪我の重症度を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている。ドーパミン作動薬の非限定的な例として、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害剤、アマンタジン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせを受けている。

【0108】

様々な実施形態において、本明細書には、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒関連症状を減らすための方法と組成物が開示され、前記被験体は、例えばレボドパ／カルビドパといったドーパミン作動薬処置を受けており、前記方法と組成物は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１回転倒したことがある、または過去に再発性転倒がある。ドーパミン作動薬と組み合わせたニコチンまたはその塩の投与により、転倒関連症状、例えば転倒の頻度、転倒に関連する怪我の頻度、転倒に関連する怪我の重症度を減らすことができる。様々な実施形態において、開示された方法と組成物の利用により、ドーパミン作動薬処置に関連する副作用が減少し、例えば、ジスキネジアが減少し、反応変動：「ウェアリングオフ（ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ ａｎｄ ｏｆ ｏｆｆ）」が改善される。

【0109】

一態様において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の姿勢安定性と歩行を改善する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチンおよびその塩は、剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与は、例えばパーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患などの神経変性疾患を抱える被験体における、姿勢安定性、静的バランス、運動能力、および／または歩行を改善する。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病であると診断される。いくつかの実施形態において、被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている。いくつかの実施形態において、被験体は、過去年において転倒したことがある、または再発性転倒がある。

【0110】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体における姿勢安定性と歩行を改善する方法を提供し、該方法は、ニコチン受容体モジュレータを被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、剤形において投与される。様々な実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アゴニストである。様々な実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータの投与は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患などの神経変性疾患を抱える被検体における、姿勢安定性、静的バランス、運動能力、および／または歩行を改善する。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病であると診断される。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも１回転倒したことがある、または過去に再発性転倒がある。

【0111】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の姿勢安定性を改善する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体アゴニストは、剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与は、姿勢安定性を、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上改善する。いくつかの実施形態において、処置された被験体の姿勢安定性は、約１〜１０００倍改善される。

【0112】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の静的バランスを改善する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体アゴニストは、剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与は、静的バランスを、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上改善する。いくつかの実施形態において、処置された被験体の静的バランスは、約１〜１０００倍改善される。

【0113】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の運動能力を改善する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体アゴニストは、剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与は、運動能力を、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上改善する。いくつかの実施形態において、処置された被験体の運動能力は、約１〜１０００倍改善される。

【0114】

いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体のすくみ足歩行やつぎ足歩行などの歩行を改善する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体アゴニストは、剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与は、すくみ足歩行やつぎ足歩行などの歩行を、少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１０００倍、またはそれ以上改善する。いくつかの実施形態において、処置された被験体のすくみ足歩行やつぎ足歩行などの歩行は、約１〜１０００倍改善される。

【0115】

いくつかの実施形態において、被験体は 運動が欠如し、運動が緩慢であり、安定性が欠如し、すくみ足歩行（ＦＯＧ）であり、姿勢が不安定であり、静的バランスに問題があり、バランスを喪失しており、歩行が不安定であり、および／または一歩が短い。ニコチンまたはその塩、あるいはニコチン受容体モジュレータを被験体に投与することで、運動、歩行、姿勢安定性、バランス、および／またはウォーキングを改善することができる。いくつかの実施形態において、被験体は、過去と比べて少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、１００倍、またはそれ以上、運動、歩行、姿勢安定性、バランス、および／またはウォーキングが改善される。いくつかの実施形態において、被験体は、過去と比べて約１〜１０００倍、運動、歩行、姿勢安定性、バランス、および／またはウォーキングが改善される。

【0116】

いくつかの実施形態において、転倒関連症状の改善は、標準検査の利用により評価される。典型的な検査は、統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ重症度分類システム、Ｔｉｎｅｔｔｉスコア、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅および速度である。

【0117】

いくつかの実施形態において、本方法は、ドーパミン作動薬処置において神経変性疾患を抱える被験体を評価する工程を含み、前記方法は、（ａ）被験体がドーパミン作動薬処置を約１６時間中止した「オフ」期間、および（ｂ）被験体がドーパミン作動薬処置の通常の午前の投与を受けて約１時間経過している「オン」期間を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ阻害剤、および／またはアマンタジンなどのドーパミン作動薬処置を受けている。いくつかの実施形態において、被験体は、パーキンソン病またはパーキンソン関連疾患を抱えている。

【0118】

いくつかの実施形態において、被験体は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を用いて、評価される。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。

【0119】

本明細書には、神経変性疾患を抱える被験体の認知機能関連症状を処置する方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む場合がある。認知機能関連症状は、空間視覚記憶、実行機能、短期記憶、作動記憶、長期記憶、注意、言語、放心、または空間識の機能障害である場合がある。症状の改善は、Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔなどの評価試験のうち１つ以上の利用を含む場合がある。被験体は、パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、典型的なパーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも４年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも３年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも２年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも１年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている場合がある。ドーパミン作動薬は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせでもよい。被験体は、「オフ」期間において評価することができ、ここで、被験体は、ドーパミン作動薬処置を約１６時間受けていない場合がある。「オン」期間で評価される場合、被験体は、ドーパミン作動薬処置の通常の午前の投与をうけてから約１時間経過している場合がある。ここで、ドーパミン作用性処置は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせの場合がある。「オフ」期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５時間、または７５時間よりも長い場合がある。「オフ」期間は、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５時間の場合がある。「オン」期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５時間、または７５時間よりも長い場合がある。「オン」期間は、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５時間の場合がある。被験体は、少なくとも２６のＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアを有する場合がある。剤形は、ニコチン受容体アゴニストを含む場合がある。剤形は、６か月の期間にわたり少なくとも１〜６ｍｇのニコチンまたはその塩を含む場合があり、剤形は処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１２ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、または１２か月を超える場合がある。剤形はニコチンまたはその塩を含む場合があり、２週間の処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形はニコチンまたはその塩を含む場合があり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週、または１２週を超える処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形はニコチンまたはその塩を含み、６時間毎に少なくとも１ｍｇ；６時間毎に少なくとも２ｍｇ；６時間毎に少なくとも４ｍｇ；６時間毎に少なくとも６ｍｇを含む場合があり；投与量は、２週間の処置間隔において上方に漸増される場合があり；投与量は、６か月の処置期間の満了まで６時間毎に６ｍｇで維持される場合がある。剤形は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０ｍｇ、または６０ｍｇより多くのニコチンまたはその塩を含む場合がある。剤形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０時間、または６０時間より長い期間で投与される、ニコチンまたはその塩を含む場合がある。剤形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週、または１２週を超える処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形は、１２週間よりも長く投与される場合がある。剤形は、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長く投与される場合がある。剤形は慢性の処置のために使用される場合がある。投与量は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超える量で維持することができる。投与量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間、または２４時間より長い期間毎に維持することができる。処置期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４時間、または２４時間より長くてもよい。処置期間は１２週間より長い場合がある。処置期間は、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長い場合がある。処置は慢性処置の場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で２４ｍｇ未満の量で投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で少なくとも４回投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で約６時間毎に投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、または２０回より多く投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で約６時間毎に投与される場合がある。ニコチンまたはその塩は、２４時間の期間で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３時間毎に投与される場合がある。投与の治療有効性は、少なくとも２〜１４か月間、規則的に評価することができる。投与の治療有効性は、少なくとも６か月、規則的に評価することができる。投与の治療有効性は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０か月、または６０か月より長い期間にわたり、規則的に評価することができる。評価は２か月毎に行われる場合がある。評価は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、または１２か月を超える期間毎に行うことができる。評価は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を含み得る。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。前記剤形は、経口、静脈内、動脈内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、または腹腔内投与のために製剤することができる。前記剤形は、経口投与のために製剤することができる。前記剤形は、単位剤形として製剤することができる。前記剤形は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の単位剤形として製剤することができる。前記剤形は、錠剤において製剤することができる。前記剤形は、カプセル剤において製剤することができる。前記剤形は、食品として製剤することができる。前記剤形は、飲料として製剤することができる。前記剤形は、栄養補助食品として製剤することができる。前記剤形の投与の結果、前記剤形の投与後約１２０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。前記剤形は、栄養補助食品として製剤することができる。前記剤形の投与の結果、前記剤形の投与後約１８０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。薬物動態プロファイルは、投与後約１８０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約１２０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満のニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約４５〜９０分で約５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約６０分で約１５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。剤形は多重微粒子製剤でもよい。剤形は、ドーパミン作動薬の投与の約２時間後、１ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度のニコチンを提供することができる。剤形は、ドーパミン作動薬の投与の約２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間後、１ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度のニコチンを提供することができる。剤形は、ドーパミン作動薬の投与の約１〜８時間、１〜７時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、２〜８時間、２〜７時間、２〜６時間、２〜５時間、または２〜４時間後に、１ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度のニコチンを提供することができる。剤形は、ドーパミン作動薬の投与の約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１２時間より長い時間の経過後、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５ｎｇ／ｍＬ、または３５ｎｇ／ｍＬより高い血漿濃度のニコチンを提供することができる。神経変性疾患は、パーキンソン病、統合失調症、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆症、前頭側頭部の軽度認知機能障害、および前頭側頭型痴呆症から成る群から選択される場合がある。

【0120】

本明細書には、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置する方法が記載され、該方法は、被験体にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アゴニストを含む剤形を投与する工程を含む場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、ｎＡＣｈＲのα７、β２、またはα７とβ２のサブユニットに特異的な場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは全的作動薬である場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、バレニクリン、Ａ−８５３８０、サゼチジン、ＴＣ−２６９６、ＴＩ−１０１６５、ＴＣ−８８３１、ＴＣ−１０６００、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、ＡＺＤ１４４６、ＡＢＴ−１０７、ＡＱＷ０５１、ＡＢＴ−８９４およびＡＢＴ−１０７、３−ブロモシチジン、アセチルコリン、シチシン、エピバチジン、Ａ−８４，５４３、Ａ−３６６，８３３、ＡＢＴ−４１８、アルチニクリン、ジアニクリン、イスプロニクリン、ポザニクリン、リバニクリン、テバニクリン、ＴＣ−１８２７、サゼチジンＡ、Ｎ−（３−ピリジニル）−架橋二環式ジアミン、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、アミロイドβ、ＴＣ−１６９８、ＴＣ−５６１９、ＥＶＰ−６１２４、ＧＴＳ−２１、ＰＨＡ−５４３，６１３、ＰＮＵ−２８２，９８７、ＰＨＡ−７０９８２９、ＳＳＲ−１８０，７１１、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７，５３８、アナバシン、およびＩＣＨ−３から選択される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＡＢＴ−８９４、ＡＢＴ−１０７、ＴＣ−８８３１、ＡＢＴ−０８９、ＡＺＤ１４４６、およびＡＱＷ０５１から選択される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＡＢＴ−８９４およびＡＢＴ−１０７から選択される場合がある。転倒関連症状は、転倒頻度を含む場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形で処置された被験体の転倒頻度は、減少する場合がある。転倒関連症状は、転倒に関連する怪我の頻度を含む場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形で処置した被験体は、転倒関連の怪我の頻度が減少する場合がある。転倒関連症状は、怪我を伴う転倒の重症度を含む場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形で処置された被験体は、怪我を伴う転倒の重症度が減少する場合がある。被験体は、再発性転倒を有する場合がある。被験体は、過去において少なくとも１回転倒したことがある。症状の改善は、以下から成る群から選択された評価試験の１つ以上を利用することを含む場合がある：統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ重症度分類システム、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅および速度。統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）を利用する評価は、以下から成る群から選択される場合がある：運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１２のＷａｌｋｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｌａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３６−３９のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問４０のＳｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、
運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の１４２点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の軸、中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＰｏｓｔｕｒａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｕｂｔｅｓｔ、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ （ＦＯＧ）。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、および統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団を含む場合がある。症状の改善は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価のＲｅａｓｏｎ ｆｏｒ Ｆａｌｌを利用する評価を含む場合がある。症状の改善は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価のＳｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｆａｌｌを利用する評価を含む場合がある。

【0121】

本明細書には、神経変性疾患を抱える被験体における姿勢不安定性、静的バランス、運動障害、および歩行を処置する方法が記載され、該方法は、被験体にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）アゴニストを含む剤形を投与する工程を含む。ｎＡＣｈＲアゴニストは、ｎＡＣｈＲのα７、β２、またはα７とβ２のサブユニットに特異的な場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは全的作動薬である場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、バレニクリン、Ａ−８５３８０、サゼチジン、ＴＣ−２６９６、ＴＩ−１０１６５、ＴＣ−８８３１、ＴＣ−１０６００、ＡＢＴ−０８９、ＡＢＴ−８９４、ＡＺＤ１４４６、ＡＢＴ−１０７、ＡＱＷ０５１、ＡＢＴ−８９４およびＡＢＴ−１０７、３−ブロモシチジン、アセチルコリン、シチシン、エピバチジン、Ａ−８４，５４３、Ａ−３６６，８３３、ＡＢＴ−４１８、アルチニクリン、ジアニクリン、イスプロニクリン、ポザニクリン、リバニクリン、テバニクリン、ＴＣ−１８２７、サゼチジンＡ、Ｎ−（３−ピリジニル）−架橋二環式ジアミン、（＋）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ベンゾ［ｂ］フラン−２−カルボキサミド、Ａ−５８２９４１、ＡＲ−Ｒ１７７７９、アミロイドβ、ＴＣ−１６９８、ＴＣ−５６１９、ＥＶＰ−６１２４、ＧＴＳ−２１、ＰＨＡ−５４３，６１３、ＰＮＵ−２８２，９８７、ＰＨＡ−７０９８２９、ＳＳＲ−１８０，７１１、トロピセトロン、ＷＡＹ−３１７，５３８、アナバシン、およびＩＣＨ−３から選択される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＡＢＴ−８９４、ＡＢＴ−１０７、ＴＣ−８８３１、ＡＢＴ−０８９、ＡＺＤ１４４６、およびＡＱＷ０５１から選択される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、ＡＢＴ−８９４およびＡＢＴ−１０７から選択される場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、姿勢安定性が改善される場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、静的バランスが改善される場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、運動能力が改善される場合がある。ニコチンを含む剤形で処置した被験体は、歩行が改善される場合がある。症状の改善は、以下から成る群から選択された評価試験の１つ以上を利用することを含む場合がある：統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、ＢＮＩ転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ重症度分類システム、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅および速度。統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）を利用する評価は、以下から成る群から選択される場合がある：運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１２のＷａｌｋｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｌａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３６−３９のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問４０のＳｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の１４２点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の軸、中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＰｏｓｔｕｒａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｕｂｔｅｓｔ、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ （ＦＯＧ）。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、および統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団を含む場合がある。被験体は、パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、典型的なパーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも４年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも３年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも２年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、少なくとも１年間パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている場合がある。ドーパミン作動薬は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせでもよい。被験体は、「オフ」期間において評価することができ、ここで、被験体は、ドーパミン作動薬処置を約１６時間受けていない場合がある。「オン」期間で評価される場合、被験体は、ドーパミン作動薬処置の通常の午前の投与を受けてから約１時間経過している場合がある。ここで、ドーパミン作用性処置は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせの場合がある。「オフ」期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５時間、または７５時間よりも長い場合がある。「オフ」期間は、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５時間の場合がある。「オン」期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５時間、または７５時間よりも長い場合がある。「オン」期間は、多くとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、または７５時間の場合がある。被験体は、少なくとも２６のＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアを有する場合がある。被験体は、少なくともまたは約２０、２５、３０、３５、４０、または４０を超えるＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアを有する場合がある。被験体は、以下から成る群から選択された障害を除外される場合がある：非定型パーキンソン、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、原発性すくみ足歩行（ＰＦＧ）、大脳皮質基底核変性症、２１未満のＭｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアを伴う痴呆症、法的盲、股関節部または膝における整形外科的な問題、股関節部または膝の全置換術、起立性低血圧、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、幻覚、精神病、妄想、脳深部刺激（ＤＢＳ）介入、最近の脳卒中の履歴、および心筋梗塞の履歴。剤形は、６か月の期間にわたり少なくとも１〜６ｍｇのｎＡＣｈＲアゴニストを含む場合があり、剤形は処置間隔において上方に漸増される場合がある。剤形は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１２ｍｇを超えるｎＡＣｈＲアゴニストを含む場合がある。期間は、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、または１２か月を超える場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形、２週間の処置間隔において上方に漸増される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週、または１２週を超える処置間隔において上方に漸増される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形は、１２週間よりも長く投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形は、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長く投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストを含む剤形は、慢性の処置のために使用される場合がある。処置期間は１２週間より長い場合がある。処置期間は、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長い場合がある。処置期間は慢性処置の場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、２４時間の期間で２４ｍｇ未満の量で投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、少なくともまたは約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０ｍｇ、または６０ｍｇより多くの量で投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０時間、または６０時間より長い期間で投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、２４時間の期間で少なくとも４回投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０回、または２０回より多く投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、２４時間の期間で約６時間毎に投与される場合がある。ｎＡＣｈＲアゴニストは、２４時間の期間で約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３時間毎に投与される場合がある。投与の治療有効性は、少なくとも２〜１４か月間、規則的に評価することができる。投与の治療有効性は、少なくとも６か月、規則的に評価することができる。投与の治療有効性は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０か月、または６０か月より長い期間にわたり、規則的に評価することができる。評価は２か月毎に行われる場合がある。評価は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２か月、または１２か月を超える期間毎に行うことができる。評価は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を含み得る。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。剤形
は、経口、静脈内、動脈内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、または腹腔内投与のために製剤することができる。剤形は、経口投与のために製剤することができる。剤形は、単位剤形として製剤することができる。組成物は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の単位剤形として製剤することができる。剤形は、錠剤において製剤することができる。剤形は、カプセル剤において製剤することができる。剤形は、食品として製剤することができる。剤形は、飲料として製剤することができる。剤形は、栄養補助食品として製剤することができる。

【0122】

本明細書には、転倒の頻度を減らす方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む。被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている場合がある。中枢神経系疾患または障害は、パーキンソン病の場合がある。さらに本明細書には、すくみ足歩行（ＦＯＧ）を減らす方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む。転倒の回数とＦＯＧは、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に関連する場合がある。転倒の回数とＦＯＧは、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）に関連しない場合がある。前記方法は姿勢の安定性を改善することができる。転倒は、ニコチンまたはその塩を含む剤形で処置した被験体において予防することができる。転倒の頻度は、少なくとも１０％減らすことができる。転倒の頻度は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９０％より多く減らすことができる。転倒の頻度は、少なくとも２０％減らすことができる。ＦＯＧは、少なくとも１０％減らすことができる。ＦＯＧは、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９０％より多く減らすことができる。ＦＯＧは、少なくとも２０％減らすことができる。ＬＩＤは、少なくとも１０％減らすことができる。ＬＩＤは、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９０％より多く減らすことができる。ＬＩＤは、少なくとも２０％減らすことができる。姿勢の安定性の改善は、少なくとも１０％の改善であり得る。姿勢の安定性の改善は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％を超える改善であり得る。被験体は、転倒の頻度が少なくとも０．５倍減少する場合がある。被験体は、転倒の頻度が少なくとも０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、４．５、または５倍減少する場合がある。被験体は、ＦＯＧが少なくとも０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、４．５、または５倍減少する場合がある。被験体は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）が少なくとも０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、４．５、または５倍減少する場合がある。被験体は、姿勢の安定性が少なくとも０．５倍改善する場合がある。被験体は、姿勢の安定性が少なくともまたは約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、６．０、７．０、８．０倍、または８．０倍より多く改善する場合がある。転倒とＦＯＧは、独立して生じる場合がある。転倒はＦＯＧに関連付けられる場合がある。

【0123】

本明細書には、転倒のリスクがある被験体の転倒の頻度を減らす方法が記載され、被検体は、ニコチンまたはその塩を投与される。転倒の危険がある被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている。転倒のリスクがある被験体は、パーキンソン病を抱えている場合がある。

【0124】

本明細書には、転倒を防ぐ方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、ｎＡＣｈｒアゴニストまたはアンタゴニストを投与される。例えば、転倒を防ぐ方法は、転倒の発生率を減らす。転倒の発生率は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９０％より多く減らすことができる。転倒の発生率は、少なくとも２０％減らすことができる。

【0125】

本明細書には、転倒関連合併症を減らす方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、ｎＡＣｈｒアゴニストまたはアンタゴニストを投与される。転倒関連合併症として、限定されないが、姿勢不安定性、異常な姿勢バランス、緩慢な応答時間、歩行依存性活動の欠如、日常活動の欠如、および怪我が挙げられる。転倒関連合併症は、少なくとも１０％減らすことができる。転倒関連合併症は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９０％より多く減らすことができる。転倒関連合併症は、少なくとも２０％減らすことができる。

【0126】

本明細書には、認知機能関連症状を改善する方法が記載され、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を含む剤形を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、ｎＡＣｈｒアゴニストまたはアンタゴニストを投与される。認知機能関連症状は、神経変性疾患または障害に関連する場合がある。認知機能関連症状は、軽度認知機能障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆症、前頭側頭部の軽度認知機能障害、および前頭側頭型痴呆症に関連する場合がある。認知機能関連症状は、少なくとも１０％改善することができる。認知機能関連症状は、少なくともまたは約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９０％より多く改善することができる。認知機能関連症状は、少なくとも２０％減らすことができる。

【0127】

転倒頻度の減少、すくみ足歩行（ＦＯＧ）の減少、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の減少、転倒の予防、転倒関連合併症の減少、姿勢安定性の改善、認知機能関連症状の改善、またはそれらの組み合わせは、対照と比較することができる。対照は、ベースラインにある被験体、またはプラセボを投与した被験体でもよい。いくつかの例において、対照は突発性パーキンソン病を抱えている。対照はＬＩＤを抱えている場合がある。対照は、レボドパのピーク「オン」状態の場合がある。ニコチンまたはその塩は、ドーパミン作用性活性を変えない場合がある。ニコチンまたはその塩は、コリン作用性活性を増大しない場合がある。被験体の評価は、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作（ＡＤＬ））の質問１３のＦａｌｌｉｎｇ Ｕｎｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ Ｆｒｅｅｚｉｎｇ、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）の質問１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ Ｗｈｅｎ Ｗａｌｋｉｎｇ、統一ジスキネジア評定尺度（ＵＤｙｓＲＳ）の歩行小集団、またはそれらの組み合わせを含む場合がある。剤形は、経口投与のために製剤することができる。評価は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を含み得る。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。

【0128】

本明細書に記載されるような方法は、一定期間にわたり、ある投与量のニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、ｎＡＣｈｒアゴニストまたはアンタゴニストを投与される。方法は、転倒頻度の減少に関連する場合がある。方法は、すくみ足歩行（ＦＯＧ）の減少に関連する場合がある。いくつかの実施形態において、方法は、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の減少に関連する場合がある。方法は、転倒の予防に関連する場合がある。方法は、転倒関連合併症の減少に関連する場合がある。方法は、姿勢安定性の改善に関連する場合がある。方法は、認知機能関連症状の改善に関連する場合がある。本明細書に記載されるような方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない場合がある。被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている場合がある。被験体は、パーキンソン病を抱えている場合がある。被験体は、パーキンソン病を抱えている場合があるＬＩＤｓ。

【0129】

本明細書に記載されるような方法は、ニコチンまたはその塩を投与する工程を含み、１日当たり２４ｍｇ以下の量のニコチンまたはその塩が投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の量または全投与量は、１日当たり２４ｍｇを超えてもよい。ニコチンまたはその塩の量または全投与量は、１日当たり約４ｍｇ、１日当たり６ｍｇ、１日当たり８ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１２ｍｇ、１日当たり１４ｍｇ、１日当たり１６ｍｇ、１日当たり１８ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり２２ｍｇ、１日当たり２４ｍｇ、１日当たり２６ｍｇ、１日当たり２８ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり３２ｍｇ、１日当たり３４ｍｇ、１日当たり３６ｍｇ、１日当たり３８ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり４２ｍｇ、１日当たり４４ｍｇ、１日当たり４６ｍｇ、１日当たり４８ｍｇ以下であり、または１日当たり４８ｍｇを超えてもよい。ニコチンまたはその塩の量または全投与量は、１日当たり約１〜２４ｍｇ、１日当たり２〜２２ｍｇ、１日当たり３〜２０ｍｇ、１日当たり４〜１８ｍｇ、１日当たり５〜１６ｍｇ、１日当たり６ｍｇ〜１４ｍｇ、または１日当たり８〜１２ｍｇの範囲でもよい。ニコチンまたはその塩の量または全投与量は、１日当たり約８〜２４ｍｇの範囲でもよい。

【0130】

いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩を投与するための方法は、経口投与量と同等の投与量のニコチンまたはその塩を含む。例えば、ニコチンまたはその塩は、１日当たり２４ｍｇの経口投与量と同等の投与量として投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、１日当たり少なくとも１ｍｇ、１日当たり２ｍｇ、１日当たり４ｍｇ、１日当たり６ｍｇ、１日当たり８ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１２ｍｇ、１日当たり１４ｍｇ、１日当たり１６ｍｇ、１日当たり１８ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり２２ｍｇ、１日当たり２４ｍｇ、１日当たり２６ｍｇ、１日当たり２８ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり３２ｍｇ、１日当たり３４ｍｇ、１日当たり３６ｍｇ、１日当たり３８ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり４２ｍｇ、１日当たり４４ｍｇ、１日当たり４６ｍｇ、１日当たり４８ｍｇ、または１日当たり４８ｍｇよりも多くの経口投与量と同等の投与量として投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、１日当たり約１ｍｇ、１日当たり２ｍｇ、１日当たり４ｍｇ、１日当たり６ｍｇ、１日当たり８ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１２ｍｇ、１日当たり１４ｍｇ、１日当たり１６ｍｇ、１日当たり１８ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり２２ｍｇ、１日当たり２４ｍｇ、１日当たり２６ｍｇ、１日当たり２８ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり３２ｍｇ、１日当たり３４ｍｇ、１日当たり３６ｍｇ、１日当たり３８ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり４２ｍｇ、１日当たり４４ｍｇ、１日当たり４６ｍｇ、１日当たり４８ｍｇ、または１日当たり４８ｍｇよりも多くの経口投与量と同等の投与量として投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、１日当たり多くとも１ｍｇ、１日当たり２ｍｇ、１日当たり４ｍｇ、１日当たり６ｍｇ、１日当たり８ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１２ｍｇ、１日当たり１４ｍｇ、１日当たり１６ｍｇ、１日当たり１８ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり２２ｍｇ、１日当たり２４ｍｇ、１日当たり２６ｍｇ、１日当たり２８ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり３２ｍｇ、１日当たり３４ｍｇ、１日当たり３６ｍｇ、１日当たり３８ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり４２ｍｇ、１日当たり４４ｍｇ、１日当たり４６ｍｇ、１日当たり４８ｍｇ、または１日当たり４８ｍｇよりも多くの経口投与量と同等の投与量として投与される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与量は、異なる投与経路に対する投与量と同等である。例えば、投与経路は、静脈内、動脈内、経口、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、吸入、または腹腔内投与を対象とする場合がある。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、静脈内、動脈内、経口、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、吸入、または腹腔内投与のために製剤される、１日当たり多くとも１ｍｇ、１日当たり２ｍｇ １日当たり４ｍｇ １日当たり６ｍｇ、１日当たり８ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１２ｍｇ、１日当たり１４ｍｇ、１日当たり１６ｍｇ、１日当たり１８ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり２２ｍｇ、１日当たり２４ｍｇ、１日当たり２６ｍｇ、１日当たり２８ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり３２ｍｇ、１日当たり３４ｍｇ、１日当たり３６ｍｇ、１日当たり３８ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり４２ｍｇ、１日当たり４４ｍｇ、１日当たり４６ｍｇ、１日当たり４８ｍｇ、または１日当たり４８ｍｇよりも多くの経口投与量と同等の投与量として投与される場合がある。

【0131】

いくつかの実施形態において、複数の投与量が被験体に投与される。いくつかの実施形態において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の異なる投与量のニコチンまたはその塩が投与される。ニコチンまたはその塩の投与量は、約１〜約６ｍｇでもよい。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超えてもよい。投与量は、少なくとも、または約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えてもよい。投与量は、約０．１〜約６ｍｇの範囲でもよい。投与量は、約０．１〜約１ｍｇ、約０．１〜約２ｍｇ、約０．１〜約２．５ｍｇ、約０．１〜約３ｍｇ、約０．１〜約３．５ｍｇ、約０．１〜約４ｍｇ、約０．１〜約４．５ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、または約０．１〜約６ｍｇの範囲でもよい。期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、または１２週間を超えてもよい。期間は、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長い場合がある。ニコチンまたはその塩の投与量は、慢性処置に使用される場合がある。

【0132】

本明細書に記載されるような方法は、少なくとも１日１回投与するために一定期間にわたりニコチンまたはその塩の投与量を提供する工程を含む場合がある。投与は、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えてもよい。投与は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間ごとに行うことができる。

【0133】

いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩を投与する方法は、処置間隔においてニコチンまたはその塩の投与量を上方に増加させる工程を含む。前記方法は、複数の投与量を提供することができる。前記方法は、ニコチンまたはその塩の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の異なる投与量を提供することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、約１〜約６ｍｇでもよい。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超えてもよい。投与量は、少なくとも、または約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えてもよい。投与量は、２週間の処置間隔において上方に漸増され得る。投与量は、１〜４週間の処置間隔において上方に漸増され得る。投与量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または８週間を超える処置間隔において上方にされ得る。投与量は、適量が決定されるまで漸増され、その後、慢性処置も適量が使用される場合がある。

【0134】

本明細書に記載されるような方法は、一定期間にわたりニコチンまたはその塩の出発投与量を提供する工程を含む場合があり、出発投与量は、第１の漸増投与量へと上方に漸増され得る。第１の漸増投与量は、出発投与量より１．５、１．７５、または２倍多くてもよい。第１の漸増投与量は、出発投与量より１．５、２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。いくつかの実施形態において、出発投与量は、第２の漸増投与量へと漸増される。第２の漸増投与量は、出発投与量より２．５、３．０、３．５、または４倍多くてもよい。第２の漸増投与量は、出発投与量より２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。いくつかの実施形態において、出発投与量は、第３の漸増投与量へと漸増される。第３の漸増投与量は、出発投与量より４．５、５．０、５．５、６．０、または６．５倍多くてもよい。第４の投与量は、出発投与量より４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。キットは、出発投与量から複数の漸増投与量を提供することができる。前記方法は、出発投与量から複数の異なる、または同じでない漸増投与量を提供することができる。異なる、または同じでない漸増投与量の数は、出発投与量からの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の漸増投与量でもよい。漸増投与量は、出発投与量より１．５、２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。

【0135】

本明細書に記載されるような方法は、少なくとも１日１回投与可能なニコチンまたはその塩の投与量を投与する工程を含む場合がある。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えて投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に約１、２、３、４、５、または６回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日１回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日２回投与することができる。投与間の時間は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１２時間を超えてもよい。投与間の時間は、０〜２４時間、１〜２３時間、２〜２２時間、３〜２１時間、４〜２０時間、５〜１９時間、６〜１８時間、７〜１７時間、８〜１６時間、９〜１５時間、および１０〜１２時間の範囲でもよい。投与間の時間は、約１〜６時間、または約２〜６時間の範囲でもよい。投与は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間ごとに行うことができる。

【0136】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような方法は、即時放出投与量のニコチンまたはその塩、その後、投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量を送達する、ニコチンまたはその塩の剤形を提供する。剤形は、即時放出投与量のニコチンまたはその塩、その後、投与の約１〜８時間、１〜７時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、２〜８時間、２〜７時間、２〜６時間、２〜５時間、または２〜４時間後に第２の即時放出投与量を送達することができる。いくつかの実施形態において、第２の即時放出投与量の後、投与の約８〜１６時間後に第３の即時放出投与量が送達される。いくつかの実施形態において、第３の即時放出投与量の後、投与の約１６〜２４時間後に第４の即時放出投与量が送達される。ニコチンまたはその塩の投与量は、一定期間にわたり約１ｍｇ〜約６ｍｇでもよい。例えば、ニコチンまたはその塩の投与量は、６時間にわたって約１ｍｇ〜約６ｍｇでもよい。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、または４８ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。期間は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１２時間を超えてもよい。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えて投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に約１、２、３、４、５、または６回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日１回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日２回投与することができる。投与間の時間は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１２時間を超え、またはそれらの時間に及ぶ範囲内にあってもよい。投与間の時間は、０〜２４時間、１〜２３時間、２〜２２時間、３〜２１時間、４〜２０時間、５〜１９時間、６〜１８時間、７〜１７時間、８〜１６時間、９〜１５時間、および１０〜１２時間の範囲でもよい。

【0137】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような方法は、一定期間にわたり１つ以上の即時放出投与量のニコチンまたはその塩を送達する、ニコチンまたはその塩の剤形を提供する。即時放出投与量のニコチンまたはその塩の数は、１、２、３、５、６、７、８、または８より多くの即時放出投与量でもよい。即時放出投与量のニコチンまたはその塩の数は、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４の即時放出投与量の範囲内にあってもよい。剤形は、投与の約１〜８時間、１〜７時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、２〜８時間、２〜７時間、２〜６時間、２〜５時間、または２〜４時間後に、即時放出投与量を提供することができる。剤形は、投与の約８〜１６時間、８〜１５時間、８〜１４時間、または８〜１２時間後に即時放出投与量を提供することができる。剤形は、投与の約１６〜２４時間、１６〜２２時間、１６〜２０時間、または１６〜１８時間後に即時放出投与量を提供することができる。

【0138】

いくつかの実施形態において、前記方法は、遅延放出パルスのニコチンまたはその塩を送達する剤形を提供することができる。遅延放出パルスのニコチンまたはその塩は、一定期間にわたり送達することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は１日当たり２４ｍｇ以下でもよい。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与量は、１日当たり２４ｍｇを超えてもよい。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、または４８ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。期間は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、または２４時間より長い時間、またはそれらの時間に及ぶ範囲内にあってもよい。

【0139】

統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）
統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）は通常、パーキンソン病の経時的経過に従うために使用される。一般的に、ＵＰＤＲＳは５つのセクションから構成される：パートＩ：精神状態、行動、および気持ちの評価；パートＩＩ：発語、嚥下、筆跡、身なり、衛生、転倒、唾液の排出、寝返り、ウォーキング、および減食（ｃｕｔｔｉｎｇ ｆｏｏｄ）を含む日常生活動作（ＡＤＬ）の自己評価；パートＩＩＩ：臨床的に採点される、モニタリングされる運動の評価；パートＩＶ：パーキンソン病の重症度のＨｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒの重症度分類；およびパートＶ：Ｓｃｈｗａｂ ａｎｄ ＥｎｇｌａｎｄのＡＤＬ尺度。

【0140】

これらのＵＰＤＲＳセクションは、面会および臨床観察によって評価される。場合によっては、セクションは、四肢それぞれに割り当てられる多数の等級を必要とする場合がある。通常、臨床医、医療専門家、または研究者は、特に人のパーキンソン病の進行を追跡するために、ＵＰＤＲＳおよび運動セクションを使用することになる。例えば、研究には、ある治療からの利益を測定するためにそれが活用される場合がある。別の例として、医療専門家は、患者の症状の進行を追跡するために臨床診療においてそれを活用する場合がある。経時的にＵＰＤＲＳスコアを追跡することで、患者の疾患進行に対する見識を提供することができる。通常、「精神状態、行動、および気持ち」は、この疾患における後の増加を採点する。

【0141】

統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）は、パーキンソン病の患者の評価のために最も利用されてきた検査である。本来のＵＰＤＲＳには、転倒に関する日常生活動作の疑問がある。この疑問は、運動障害疾患学会のＵＰＤＲＳ（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）の改訂版には存在しない。本来のＵＰＤＲＳおよびＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの両方には、「引っ張り検査」として知られる、バランス（姿勢不安定性）に対するサブ検査が１つだけ存在する。このサブテストは、合計１３２点のうち４点しか構築しておらず、これは、運動検査の約３％に該当し、パーキンソン病患者の転倒を評価するための小部分である。

【0142】

運動障害疾患学会のＵＰＤＲＳ（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）改訂版
運動障害疾患学会（ＭＤＳ）は、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳとして知られるＵＰＤＲＳの改訂版を公開した。この改訂版は、本来のＵＰＤＲＳの限定事項を強調している。２つの主な限定事項として、サブスケール間の一貫したアンカー（ａｎｃｈｏｒ）の欠如、およびＰＤの非運動性特徴に対する強調の低さが挙げられる。ＵＰＤＲＳの修正版は、様々なサブスケールの再編成を伴う４つの尺度構造を保持している。尺度は次のようにタイトルを付けられている；（１）日常生活の非運動性経験（１３項目）、（２）日常生活の運動経験（１３項目）、（３）運動検査（１８項目）、および（４）運動合併症（６項目）。ここで各サブスケールには、０−４のレーティングがあり、０＝正常、１＝僅か、２＝軽度、３＝中程度、および４＝重度である。

【0143】

Ｔｉｎｅｔｔｉ検査（ＴＴ）
Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｍｏｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＰＯＭＡ）としても知られるＴｉｎｅｔｔｉ検査（ＴＴ）は、人の静的かつ動的なバランス能力を評価するための一般的な臨床検査である。この検査は２つの短いセクションにあり、１つは、着座と直立における静的バランス能力を調べるものであり、もう１つは歩行を調べるものである。場合によっては、２つのセクションは別々の検査として使用される場合がある。

【0144】

バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）
バランスの評価に通常使用されるＴｉｎｅｔｔｉスコアとは異なり、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）のバランス尺度は、パーキンソン病に焦点を置き、かつ、結果としてパーキンソン病における転倒をもたらす問題に対処するものである（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， “Ａ ｑｕｉｃｋ ａｎｄ ｅａｓｙ−ｔｏ−ｕｓｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｃａｌｅ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｂａｌａｎｃｅ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ ＆ Ｒｅｓｔｌｅｓｓ Ｌｅｇｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ， ２： ６７−７１， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ３０， ２０１２）。結果としてパーキンソン病における転倒をもたらす問題の非限定的な例は、回転、手を伸ばしたり階段を上り下りしながらの片足での直立、および制限された空間でのウォーキングが挙げられる。加えて、ＢＮＩバランス尺度は、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの一部を再現しない。そのため、ＢＮＩバランス尺度は、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの補足物として使用できる。

【0145】

ＢＮＩバランス尺度は、バランスの評価と転倒の予測のための、３つの主要なカテゴリーにおいて５つのサブセットを含む。ＢＮＩバランス尺度は、転倒に関連するパーキンソン病に適したサブ検査を組み込んでおり、回転と片足での直立のサブ検査は、Ｔｉｎｅｔｔ（バランスセクションの項目８）およびＢｅｒｇ（項目１１と１４）の尺度のサブ検査である。患者は、回転、片足での直立、およびつぎ足歩行を評価される。患者パフォーマンスは、最大２０点のスコアにより評価される。評価の詳細を本明細書に記載する。

【0146】

回転検査を行う患者は、３６０度の回転を求められ、８点のスコアシステムに対して評価される（表１）。先ず、患者に右方向に回転するよう求め、４点と採点する。次に、患者に左方向に回転するよう求め、４点と採点する。一般的に、採点はＢｅｒｇと同様であるが、Ｂｅｒｇでは４が標準または基線であり、ＢＮＩでは０が標準または基線である。

【0147】

【表1】

【0148】

片足での直立検査を行う患者は、片足を独立して持ち上げて、それを一定期間維持することを求められる。先ず、患者に右足だけで立つように求め、４点と採点する。次に、患者に左足だけで立つように求め、４点と採点する。足の持ち上げを維持する能力を、８点のスコアシステムに対して評価する（表２）。一般的に、採点はＢｅｒｇと同様であるが、Ｂｅｒｇでは４が標準または基線であり、ＢＮＩでは０はが標準または基線である。

【0149】

【表2】

【0150】

一般的に、つぎ足歩行検査は、片足をもう片方の足の前に位置づけ、片足の踵がもう片方の足のつま先に触れるように、１０歩進むことを患者に要求する。患者を、４点のスコアシステムに対して評価する（表３）。０点のスコアが標準または基線である。

【0151】

【表3】

【0152】

いくつかの実施形態において、転倒関連症状の改善は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）の転倒評価からＲｅａｓｏｎ ｆｏｒ Ｆａｌｌを利用することにより評価される。いくつかの実施形態において、転倒関連症状の改善は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）の転倒評価からのＳｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｆａｌｌを利用することにより評価される。

【0153】

いくつかの実施形態において、神経系疾患を抱える被験体の転倒の可能性は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）のバランス尺度を使用して予測される。非限定的な例として、試験前３か月の間に少なくとも３回転倒したことがある患者は、転倒者と考慮され、通常は、ＢＮＩの片足での直立検査に対して少なくとも３点、ＢＮＩの回転検査に対して少なくとも３点、およびＢＮＩのつぎ足歩行検査に対して少なくとも２点と採点される。別の非限定的な例として、ＢＮＩ質問に際してバランスが困難と報告された患者も、少なくとも２点のＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ姿勢安定性（ＰＳ）を有する場合があり、この患者は１か月に少なくとも３回転倒する場合がある。

【0154】

いくつかの実施形態において、本開示は、本来のＵＰＤＲＳ、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ、ロンベルグ検査、回転検査、片足での直立検査、およびつぎ足歩行検査で構成される、ＢＮＩバランス尺度の修正版を利用して、パーキンソン病またはパーキンソン関連疾患などの神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を評価する方法を提供する。典型的な検査として、本来のＵＰＤＲＳからの質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来のＵＰＤＲＳの質問３６−３９のＲｅｓｐｏｎｓｅ ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来のＵＰＤＲＳの質問４０のＳｌｅｅｐ ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの重症度分類システム（０Ｖ）、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ１３２点、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ２４点の軸・中線部分、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳのＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの「引っ張り検査」として知られる姿勢安定性、およびＭＤＳ−ＵＰＤＲＳからのすくみ足歩行（ＦＯＧ）サブ検査が挙げられる。

【0155】

いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン関連疾患などの神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を評価する方法を提供する。いくつかの実施形態において、被験体は、２５フィート、すなわち７．６２メートルに相当する距離を歩行する能力により評価される。２５フィート、すなわち７．６２メートルに相当する距離を歩行するために被験体がとる歩数を計数し、時間を測定する。

【0156】

いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン関連疾患などの神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を評価する方法を提供する。いくつかの実施形態において、被験体は、ＦＯＧのＭＤＳ−ＵＰＤＲＳおよびＭＤＳ−ＵＰＤＲＳサブ検査のＦＯＧ質問２．１３により、「オン」状態と「オフ」状態でのすくみ足歩行について評価される（Ｅｓｐａｙ ＡＪ， Ｆａｓａｎｏ Ａ， ｖａｎ Ｎｕｅｎｅｎ ＢＦＬ， “Ｏｎ ｓｔａｔｅ ｆｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ ｇａｉｔ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ ｌｅｖｏｄｏｐａ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ”， Ｎｅｕｅｒｏｌｏｇｙ ７８：４５４−４５７， Ｊａｎｕａｒｙ １８， ２０１２）。

【0157】

いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置するための方法と組成物を提供し、該方法は、組成物を被験体に投与する工程、および処置に対する被験体の応答を評価する工程を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、６か月の期間にわたり被験体に投与される（Ｆａｈｎ Ｓ， Ｅｌｔｏｎ ＲＬ， Ｍｅｍｂｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＵＰＤＲＳ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ， Ｆａｈｎ Ｓ， Ｍａｒｓｄｅｎ ＣＤ， Ｃａｌｎｅ Ｄ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ Ｍ， “Ｒｅｃｅｎｔ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”， Ｍａｃｍｉｌｌａｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｆｌｏｒｈａｍ Ｐａｒｋ ＮＪ， ｐｐ ３−１６３， １９８８）。処置の有効性は、「オンオフ（ｏｎ ｏｆｆ）」検査での被験体のパフォーマンスによって評価される。いくつかの実施形態において、評価は、最大６か月、２か月毎に実行される。６か月の期間の満了後、被験体にプラセボを投与し、クロスオーバーの２か月後に「オンオフ」検査により評価される。場合によっては、被験体は、処置の再滴定（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）をクロスオーバーの２か月後に与えられる。クロスオーバーおよび再滴定の期間後、「オンオフ」検査に対する被験体のパフォーマンスは、最大６か月間、２か月毎に評価される。

【0158】

いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置するための方法と組成物を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を含む組成物を被験体に投与する工程、および処置に対する被験体の応答を評価する工程を含む。いくつかの実施形態において、プラセボは、６か月の期間にわたり被験体に投与される。処置の有効性は、「オンオフ（ｏｎ ｏｆｆ）」検査での被験体のパフォーマンスによって評価される。いくつかの実施形態において、評価は、最大６か月、２か月毎に実行される。６か月後、被験体は、ニコチンまたはその塩を含む組成物を投与され、自身の同一対照として役目を果たす。任意の理論に縛られないが、プラセボを受けている被験体は、本組成物の総量を許容することができず、被験体は、処置の別の滴定期間を受けている場合がある。クロスオーバーと再滴定が完了して２か月後、処置の有効性は、最大６か月間、２か月毎に、「オンオフ」検査に対する被験体のパフォーマンスにより評価される。

【0159】

いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置するための方法と組成物を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を含む組成物を被験体に投与する工程、および処置に対する被験体の応答を評価する工程を含む。いくつかの実施形態において、本組成物は、６か月の期間にわたり被験体に投与される。処置の有効性は、最大６か月間、２か月毎に、「オンオフ（ｏｎ ｏｆｆ）」検査での被験体のパフォーマンスによって評価される。６か月後、被験体はプラセボを投与され、自身の同一対照として役目を果たす。クロスオーバーと再滴定が完了して２か月後、処置の有効性は、最大６か月間、２か月毎に、「オンオフ」検査に対する被験体のパフォーマンスにより評価される。

【0160】

いくつかの実施形態において、パーキンソン病またはパーキンソン病関連の疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置する有効性は、処置に対する被験体の応答を評価することにより規則的にモニタリングされる。評価は、人、家族、または地域へと系統的な方法で、保護的、治癒的、促進的、またはリハビリ的なヘルスケアサービスなどを提供する医療専門家により行うことができる。医療専門家は、医療従事者の場合がある。医療従事者の例として、医師、歯科医、薬剤師、医師助手、看護士（高度な実践看護師を含む）、外科医、外科医助手、外科技術者、助産師（産科医（ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ））、栄養士、セラピスト、心理学者、脊柱指圧療法師、臨床士官、社会福祉士、採血者、理学療法士、呼吸療法士、作業療法士、聴覚訓練士、医療言語聴覚士、検眼士、救急救命士、救急医療隊員、薬品試験所科学者、医療義肢装具士、レントゲン技師、および、あらゆる種類のヘルスケアサービスを提供するよう訓練された多種多様なその他の人材が挙げられる。医療従事者は多くの場合、病院、保健所、および他のサービス提供拠点だけでなく、大学訓練研究所、および政府に勤めている。その一部は、自宅にいる患者にケアおよび処置のサービスを提供する。場合によっては、地域医療職員は、公的ヘルスケア機関の外部で働いている場合がある。医療従事者は一般的に、多数の専門職にグループ化される：医療（一般医および専門医を含む）；看護（様々な専門の肩書を含む）；助産（産科学）；歯科；および、作業療法、薬学、理学療法、救急医療、呼吸療法、レントゲン技師、および他の多くの健康の専門家を含む、その他の健康の専門職。

【0161】

いくつかの実施形態において、本方法と組成物を使用した転倒関連症状の処置の有効性は、「オンオフ」検査に際した被験体のパフォーマンスなど、処置に対する被験体の反応をモニタリングすることにより評価される。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも６〜１４か月間、２か月毎に評価される。いくつかの実施形態において、被験体は、６か月の期間にわたり少なくとも４回評価される。例えば、被験体は、最初の訪問として知られるような、処置を受けたとき、最初の処置を受けて２か月後；最初の処置を受けて４か月後；および最初の処置を受けて６か月後に、評価される。様々な実施形態において、被験体は、約２か月間、処置のクロスオーバーおよび再滴定を受ける。被験体は、「オンオフ」検査に対するパフォーマンスを評価される。再滴定期間の満了後、被験体は、少なくとも６か月間、２か月毎に評価される。いくつかの実施形態において、被験体は、処置のクロスオーバーおよび再滴定期間後、６か月の期間にわたり、少なくとも４回評価される。例えば、被験体は、処置のクロスオーバーおよび再滴定の完了時；処置のクロスオーバーと再滴定の完了の２か月後；処置のクロスオーバーと再滴定の完了の４か月後；および処置のクロスオーバーと再滴定の完了の６か月後に、評価される。

【0162】

本開示はまた、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患などの神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を評価する、またはその再発性転倒を予測する方法を提供する。様々な実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病と診断されている。被験体は、３０〜８３歳の男性または女性の場合がある。被験体は、Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒの重症度分類ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの「オン」状態にあり、Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコア≧２６を有している。いくつかの実施形態において、被験体は、過去に少なくとも１回転倒したことがある。被験体はまた、レボドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、および／またはモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤の安定した投与量を受けている。

【0163】

いくつかの実施形態において、神経変性疾患および転倒関連症状を抱える被験体は、本方法と組成物により処置することができる。被験体には、非定型パーキンソン病、または、稀ではあるが疾患の特に初期に多くの転倒をもたらす障害がない場合がある。これらの障害として、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、原発性すくみ足歩行（ＰＦＧ）、および大脳皮質基底核変性症が挙げられる。被験体は、パーキンソン病および痴呆症を抱えていない場合がある。また、法定盲の被験体、股関節部や膝に大きな整形外科的問題を抱えている被験体、または股関節部や膝の置換術を必要とする患者は、除外される。自律神経系（ＡＮＳ）の関与を反映する起立性低血圧はパーキンソン病の一部となる場合があるが、抗高血圧薬、利尿薬、選択された抗うつ剤、および脱水剤（ｄｅｈｙｄｒａｔｉｏｎ）の使用に起因する場合がある。多くの場合、起立性低血圧による転倒が、ＡＮＳの機能障害、または薬物や脱水に起因するのかを判定するのは困難であるので、起立性低血圧を抱える被験体は除外される。また、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、幻覚、精神病、または妄想の履歴がある被験体、脳深部刺激（ＤＢＳ）介入が行われた被験体、および／または最近の脳卒中または心筋梗塞の履歴がある被験体は、除外される。

【0164】

一態様において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の認知機能関連症状を処置する方法を提供し、該方法は、ニコチンまたはその塩を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ニコチンおよびその塩は、剤形において投与される。ニコチンまたはその塩の投与は、パーキンソン病、統合失調症、軽度認識障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆症、前頭側頭部の軽度認識障害、および前頭側頭型認知症などの神経変性疾患を抱える被験体の認知機能障害を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。いくつかの実施形態において、被験体は、少なくとも５年間パーキンソン病であると診断される。いくつかの実施形態において、被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている。いくつかの実施形態において、被験体は、過去に転倒したことがある、または再発性転倒がある。

【0165】

様々な実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の認知機能関連症状を処置する方法を提供し、該方法は、ニコチン受容体モジュレータを含む組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、剤形において投与される。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アゴニストまたはアンタゴニストである。組成物の投与は、パーキンソン病、統合失調症、軽度認識障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆症、前頭側頭部の軽度認識障害、および前頭側頭型認知症などの神経変性疾患を抱える被験体の認知機能障害を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は一般的なパーキンソン病を抱えている。

【0166】

いくつかの実施形態において、本開示は、パーキンソン病、統合失調症、軽度認識障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆、前頭側頭部の軽度認識障害、または前頭側頭型認知症を抱える被験体の認知機能関連症状を処置する方法を提供し、該方法は、被験体にニコチンまたはその塩を投与する工程を含む。ニコチンまたはその塩の投与は、認知機能障害を減らすことができる。いくつかの実施形態において、被験体は、ドーパミン作動薬処置を受けている。ドーパミン作動薬の非限定的な例として、レボドパ、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール、アポモルヒネ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、Ｂ型モノアミン酸化酵素阻害剤、アマンタジン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態において、被験体は、レボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせを受けている。

【0167】

様々な実施形態において、本明細書には、パーキンソン病、統合失調症、軽度認識障害、アルツハイマー病、血管認知機能障害、皮質下虚血性血管性痴呆症、前頭側頭部の軽度認識障害、または前頭側頭型認知症を抱える被験体の認知機能関連症状を減らす方法と組成物が開示され、前記被験体は、ドーパミン作動薬処置、例えばレボドパ／カルビドパを受けており、前記方法は、被験体にニコチンまたはその塩を投与する工程を含む。ニコチンまたはその塩をドーパミン作動薬と組み合わせて投与すると、認知機能関連症状を減らすことができる。様々な実施形態において、開示された方法と組成物の利用により、ドーパミン作動薬処置に関連する副作用が減少し、例えば、ジスキネジアが減少し、反応変動：「ウェアリングオフ（ｗｅａｒｉｎｇ ｏｆｆ ａｎｄ ｏｆ ｏｆｆ）」が改善される。

【0168】

医薬組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状および認知機能関連症状を処置するための、ニコチンまたはその塩を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に記載される任意のニコチン含有組成物の場合がある。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、投与のための剤形において製剤される。関連する実施形態において、組成物は、本明細書に記載される、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体モジュレータを含む。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アゴニストである。関連する実施形態において、剤形は、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物であり、その例は本明細書に記載されている。

【0169】

経口投与に適している本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、液体、粉末として、または顆粒剤中に所定量の有効成分を各々含有しているエアロゾルスプレー、溶液、水溶液または非水溶液中の懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型乳剤などの、別個の剤形として提供することができる。このような剤形は、薬学の方法のいずれかにより調製できるが、全ての方法は、有効成分を担体と混合する工程を含み、これにより１つ以上の必要な成分が構成される。

【0170】

いくつかの実施形態において、組成物は、約０．００１〜１０００ｍｇ、０．０１〜１００ｍｇ、０．１〜２００ｍｇ、３〜２００ｍｇ、５〜５００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、または１００〜１０００ｍｇの量で、ニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００１ｍｇ、０．０．１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、またはそれ以上のニコチンまたはその塩を含む。

【0171】

いくつかの実施形態において、組成物は、約０．１ｍｇ〜５ｍｇ、約１ｍｇ〜３ｍｇ、約２ｍｇ〜２０ｍｇ、約１０ｍｇ〜２５ｍｇ、約１５ｍｇ〜５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、ニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の量は、約１ｍｇ〜２４ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の量は、約０．００１ｍｇ、約０．０１ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１４ｍｇ、約１６ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の量は、約０．００１ｍｇ未満、約０．０１ｍｇ未満、約０．１ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約４ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約６ｍｇ未満、約７ｍｇ未満、約８ｍｇ未満、約９ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約１２ｍｇ未満、約１４ｍｇ未満、約１６ｍｇ未満、約１８ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、または約１０００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、約１ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、約２ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、約４ｍｇで存在する。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩は、約６ｍｇで存在する。

【0172】

製剤
いくつかの実施形態において、組成物は、被検体に投与するために製剤され、該組成物は、転倒関連症状を減らすのに有効な量でニコチンまたはその塩を含む。処置は、転倒頻度の減少、転倒に関連する怪我の減少、転倒に関連する怪我の重症度の減少、および、バランス、姿勢安定性、歩行の改善など、転倒関連症状の減少を含む場合がある。処置はまた、認知機能関連症状の減少を含む場合がある。処置はまた、ＦＯＧの減少を含む場合がある。処置はまた、ＬＩＤの減少を含む場合がある。組成物は剤形において製剤することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、ニコチン受容体アゴニストなどのニコチン受容体モジュレータを含む剤形において製剤される。様々な実施形態において、組成物は、ドーパミン作動薬、例えばレボドパ、カルビドパ、ドーパミンアゴニスト、アマンタジン、およびモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、またはそれらの組み合わせと組み合わせて投与するために製剤される。

【0173】

様々な実施形態において、組成物は、約０．００１〜１０００ｍｇ、０．０１〜１００ｍｇ、０．１〜２００ｍｇ、３〜２００ｍｇ、５〜５００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、または１００〜１０００ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、２．０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、またはそれ以上のニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約１ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約２ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約４ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも約６ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、約１〜１０ｍｇの量のニコチンまたはその塩を含む。

【0174】

いくつかの実施形態において、組成物は、有効成分として治療上有効な量の本開示の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、または誘導体を提供するために製剤される。望ましい場合、医薬組成物は、その薬学的に許容可能な塩および／または配位化合物、および１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、不活性固形希釈剤および充填剤を含む担体、滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、およびアジュバントを含有している。

【0175】

本明細書に開示される組成物は、経口、静脈内注射、および／または局所を介した投与のために製剤することができる。いくつかの実施形態において、開示された医薬組成物は、局所投与のために製剤される。

【0176】

いくつかの実施形態において、組成物はさらに、静脈内、動脈内、経口、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、吸入、または腹腔内投与に適した担体を含む。

【0177】

いくつかの実施形態において、組成物は、液体、ゲル、半液体、半固形、および／または固体の形態の単位剤形として製剤される。

【0178】

いくつかの実施形態において、組成物は局所クリームとしてされる。

【0179】

いくつかの実施形態において、組成物は食品において製剤される。いくつかの実施形態において、組成物は飲料において製剤される。いくつかの実施形態において、組成物は栄養補助食品において製剤される。

【0180】

本明細書には多重微粒子製剤が記載され、該製剤は、即時放出投与量のニコチン、および、投与の約２〜時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達することができる。製剤は、時間０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０で、即時放出投与量のニコチンを送達することができる。製剤は、投与の約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれ上の時間の後に、第２の即時放出投与量のニコチンを送達することができる。製剤は、投与の１〜８時間、１〜７時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、２〜８時間、２〜７時間、２〜６時間、２〜５時間、または２〜４時間後に、即時放出投与量のニコチンを送達することができる。製剤は、投与の１〜８時間、１〜７時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、２〜８時間、２〜７時間、２〜６時間、２〜５時間、または２〜４時間後に、第２の即時放出投与量のニコチンを送達することができる。多重微粒子製剤は、ニコチンを含む薬物層で被覆された粒子の第１の集団；およびニコチンを含む薬物層で被覆されるとともに、遅延放出コーティングで被覆された第２の集団を含む場合がある。粒子の第１集団はさらに、即時放出コーティングで被覆されてもよい。即時放出コーティングは、Ｏｐａｄｒｙコーティングでもよい。遅延放出コーティングは、ポリマー、可塑剤、および粘着防止剤を含む場合がある。ポリマー、可塑剤、および粘着防止剤は、６：１：３の比率で存在する場合がある。ポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよび／またはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬでもよい。可塑剤は、クエン酸トリエチルでもよい。粘着防止剤は、タルクでもよい。前記多重微粒子製剤の投与の結果、前記剤形の投与後約１２０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。前記多重微粒子製剤の投与の結果、前記剤形の投与後約１８０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。薬物動態プロファイルは、投与後約１８０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約１２０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約４５〜９０分で約５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。薬物動態プロファイルは、投与後約６０分で約１５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有する場合がある。

【0181】

本明細書には、ニコチンまたはその塩を含む製剤の使用に関連する製剤と方法が記載され、投与の結果、前記剤形の投与後約１２０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。前記剤形の投与の結果、前記剤形の投与後約１８０分の時点で、約７．５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルをもたらすことができる。薬物動態プロファイルは、投与後約１８０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有することができる。薬物動態プロファイルは、投与後約１２０分で約５ｎｇ／ｍｌ未満の血漿ニコチンレベルを有することができる。薬物動態プロファイルは、投与後約４５〜９０分で約５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有することができる。薬物動態プロファイルは、投与後約６０分で約１５ｎｇ／ｍｌを超える血漿ニコチンレベルを有することができる。

【0182】

本明細書には、ニコチンまたはその塩を含む製剤の使用に関連する製剤と方法が提供される。本明細書に記載されるような製剤と方法は、転倒のリスクのある被験体の転倒の頻度を減らすことができる。本明細書に記載されるような製剤と方法は、転倒を予防することができる。本明細書に記載されるような製剤と方法は、ＦＯＧを減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような製剤と方法は、転倒関連症状を減らすことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような製剤と方法は、転倒関連合併症の頻度を減らす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるような製剤と方法は、転倒の頻度を減らし、転倒に関連する怪我の頻度を減らし、転倒に関連する怪我の重症度を減らし、姿勢安定性を改善し、静的バランスを改善し、または歩行を改善する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示されるような製剤と方法は、ニコチンまたはその塩への耐性または依存性をもたらさない。いくつかの実施形態において、被験体は、パーキンソン病（ＰＤ）またはＰＤ関連障害を抱えている。

【0183】

本明細書には、ニコチンまたはその塩を含む製剤の使用に関連する製剤と方法が記載され、ニコチンまたはその塩の投与の結果、血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ〜１９ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ〜１８ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ〜１７ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ〜１６ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ〜１４ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ〜１２ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ〜１１ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ〜９ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ〜８．５ｎｇ／ｍＬ、または７．０ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬの範囲にすることができる。投与の後の時点は、投与後約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分より長い時間、またはそれらの時間に及ぶ範囲内にある場合がある。

【0184】

いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、血漿ニコチンレベルを、投与後のある時点で、約０ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ〜１９ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ〜１８ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ〜１７ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ〜１６ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ〜１４ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ〜１２ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ〜１１ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ〜１０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ〜９ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ〜８．５ｎｇ／ｍＬ、または７．０ｎｇ／ｍＬ〜８．０ｎｇ／ｍＬの範囲にすることができる。投与の後の時点は、投与後約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分より長い時間、またはそれらの時間に及ぶ範囲内にある場合がある。ピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約３０分、４０分、６０分、７５分、９０分、１２０分、１４０分、１５０分、１６０分、１８０分、２００分、２４０分、２７０分、３００分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0185】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約２５分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約２５分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約２５分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の２５分後未満でもよい。時点は、投与の２５分より後でもよい。時点は、投与の０〜２５分、５〜２０分、または１０〜１５分後の範囲でもよい。投与の約２５分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約３０分、４０分、６０分、７５分、９０分、１２０分、１４０分、１５０分、１６０分、１８０分、２００分、２４０分、２７０分、３００分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0186】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約６０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約６０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約６０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の６０分後未満でもよい。時点は、投与の６０分より後でもよい。時点は、投与の０〜６０分、５〜５５分、１０〜５０分、１５〜４５分、２０〜４０分、または２５〜３０分後の範囲でもよい。投与の約６０分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約６５分、７５分、９０分、１２０分、１４０分、１５０分、１６０分、１８０分、２００分、２４０分、２７０分、３００分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0187】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約９０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約９０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約９０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の９０分後未満でもよい。時点は、投与の９０分より後でもよい。時点は、０〜９０分、５〜８５分、１０〜８０分、１５〜７５分、２０〜７０分、２５〜６５分、３０〜６０分、３５〜５５分、または４０〜５０分の範囲でもよい。投与の約９０分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約９５分、１００分、１００分、１２０分、１４０分、１５０分、１６０分、１８０分、２００分、２４０分、２７０分、３００分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0188】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約１２０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約１２０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約１２０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の１２０分後未満でもよい。時点は、投与の１２０分より後でもよい。時点は、０〜１２０分、５〜１１５分、１０〜１１０分、１５〜１０５分、２０〜１００分、２５〜９５分、３０〜９０分、３５〜８５分、４０〜７５分、４５〜７０分、または５０〜６５分の範囲でもよい。投与の約１２０分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１８０分、２００分、２４０分、２７０分、３００分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0189】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約１８０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。 ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約１８０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約１８０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の１８０分後未満でもよい。時点は、投与の１８０分より後でもよい。時点は、０〜１８０分、５〜１７５分、１０〜１７０分、１５〜１６５分、２０〜１６０分、２５〜１５５分、３０〜１５０分、３５〜１４５分、４０〜１４０分、４５〜１３５分、５０〜１３０分、５５〜１２５分、６０〜１２０分、６５〜１１５分、７０〜１１０分、７５〜１０５分、または８０〜１００分の範囲でもよい。投与の約１８０分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約１８５分、２００分、２４０分、２７０分、３００分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0190】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約２４０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。 ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約２４０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約２４０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の２４０分後未満でもよい。時点は、投与の２４０分より後でもよい。時点は、０〜２４０分、５〜２２０分、１０〜２００分、１５〜１８０分、２０〜１７０分、２５〜１６０分、３０〜１５０分、３５〜１４５分、４０〜１４０分、４５〜１３５分、５０〜１３０分、５５〜１２５分、６０〜１２０分、６５〜１１５分、７０〜１１０分、７５〜１０５分、または８０〜１００分の範囲でもよい。投与の約２４０分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約２５０分、２７０分、３００分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0191】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約３００分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。 ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約３００分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約３００分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の３００分後未満でもよい。時点は、投与の３００分より後でもよい。時点は、０〜３００分、５〜２８０分、１０〜２６０分、１５〜２４０分、２０〜２２０分、２５〜２００分、３０〜１８０分、３５〜１６０分、４０〜１４０分、４５〜１３５分、５０〜１３０分、５５〜１２５分、６０〜１２０分、６５〜１１５分、７０〜１１０分、７５〜１０５分、または８０〜１００分の範囲でもよい。投与の約３００分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約３１０分、３２０分、３５０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0192】

ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約３６０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約３６０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬより上にすることができる。時点は、投与の３６０分後未満でもよい。投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを、投与の約３６０分後に、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬにすることができる。時点は、投与の３６０分後未満でもよい。時点は、投与の３６０分より後でもよい。時点は、０〜３６０分、５〜３２０分、１０〜２８０分、１５〜２４０分、２０〜２００分、２５〜１８０分、３０〜１６０分、３５〜１５０分、４０〜１４０分、４５〜１３５分、５０〜１３０分、５５〜１２５分、６０〜１２０分、６５〜１１５分、７０〜１１０分、７５〜１０５分、または８０〜１００分の範囲でもよい。投与の約３６０分後のピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後約３７０分、３８０分、３９０分、４００分、５００分、６００分、または６００分より長い時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下の場合がある。

【0193】

本明細書には、ニコチンまたはその塩の投与が提供され、血漿ニコチンレベルは、特定の時間においてピーク血漿ニコチンレベルよりも低いパーセンテージである。血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い場合がある。血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い場合がある。血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも５％−１００％、１０％−９５％、１５％−９０％、２０％−８５％、２５％−８０％、３０％−７５％、３５％−７０％、または４０％−６５％低い場合がある。特定の時間は、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間、あるいはそれらの時間に及ぶ範囲内にある場合がある。例えば、血漿ニコチンレベルは、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間で、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い場合がある。

【0194】

いくつかの実施形態において、ピーク血漿レベルに到達後の特定の時間での血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い。いくつかの実施形態において、ピーク血漿レベルに到達後の特定の時間での血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い場合がある。ピーク血漿レベルに到達後の特定の時間での血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも５％−１００％、１０％−９５％、１５％−９０％、２０％−８５％、２５％−８０％、３０％−７５％、３５％−７０％、または４０％−６５％低い場合がある。ある実施形態において、投与後の特定の時間での血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い場合がある。投与後の特定の時間でのニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い。投与後の特定の時間での血漿ニコチンレベルは、ピーク血漿ニコチンレベルよりも５％−１００％、１０％−９５％、１５％−９０％、２０％−８５％、２５％−８０％、３０％−７５％、３５％−７０％、または４０％−６５％低い場合がある。特定の時間は、投与後約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間、あるいはそれらの時間に及ぶ範囲内にある場合がある。例えば、血漿ニコチンレベルは、投与後約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間で、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％低い場合がある。

【0195】

いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルがもたらされ、ピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ未満、またはそれよりも上になる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルがもたらされ、ピーク血漿ニコチンレベルに続いて、血漿ニコチンレベルは、投与後のある時点で、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬになる場合がある。ピーク血漿レベルは、投与のある時点で、０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下、またはそれ以上になる場合がある。投与の後の時点は、投与後約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、
１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分より長い時間、またはそれらの時間に及ぶ範囲内にある場合がある。

【0196】

いくつかの実施形態において、ピーク血漿ニコチンレベルは経時的に変動する。例えば、ニコチンまたはその塩を投与した結果、投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを１０ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約７．５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ニコチンまたはその塩を投与した結果、投与の約２５〜約５０分後にピーク血漿ニコチンレベルを７．５ｎｇ／ｍＬより上にすることができ、次いで、投与の約１８０分後に血漿ニコチンレベルを約５ｎｇ／ｍＬ未満にすることができる。ピーク血漿ニコチンレベルは、本明細書に記載されるような投与後の任意の時点で、本明細書に記載されるような任意のピーク血漿ニコチンレベルを伴い変動する場合がある。

【0197】

いくつかの実施形態において、ピーク血漿ニコチンレベルからベースラインまでの時間は、変動する。ピーク血漿ニコチンレベルからベースラインまでの時間は、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間、あるいはそれらの時間に及ぶ範囲でもよい。ベースラインニコチンは、約３ｎｇ／ｍＬ未満の場合がある。ベースラインニコチンは、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｎｇ／ｍＬ、０．７５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．２５ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１．７５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．２５ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、２．７５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．２５ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、３．７５ｎｇ／ｍＬ、または４．０ｎｇ／ｍＬの場合がある。ベースラインニコチンは、０．１ｎｇ／ｍＬ〜３．０ｎｇ／ｍＬ、０．２５ｎｇ／ｍＬ〜２．７５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ〜２．５ｎｇ／ｍＬ、０．７５ｎｇ／ｍＬ〜２．２５ｎｇ／ｍＬ、または１．０ｎｇ／ｍＬ〜２ｎｇ／ｍＬの範囲でもよい。

【0198】

第１のピーク血漿ニコチンレベルから第２のピーク血漿ニコチンレベルまでの時間は、変動する場合がある。第１のピーク血漿ニコチンレベルまたは第２のピーク血漿ニコチンレベルは、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、２．５ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、３．５ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、４．５ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、６．５ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、７．５ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、８．５ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、９．５ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１０．５ｎｇ／ｍＬ、１１ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１３ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１５ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１７ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、１９ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２１ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２３ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、または２５ｎｇ／ｍＬ以下、またはそれ以上になる場合がある。第１のピーク血漿ニコチンレベルから第２のピーク血漿ニコチンレベルまでの時間は、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間、あるいはそれらの時間に及ぶ範囲でもよい。第１のピーク血漿ニコチンレベルから第２のピーク血漿ニコチンレベルまでの時間は、少なくとも１８０分の場合がある。第１のピーク血漿ニコチンレベルから第２のピーク血漿ニコチンレベルまでの時間は、多くとも６００分の場合がある。

【0199】

ピーク血漿コチニンレベルは、ニコチンまたはその塩の投与後に変動する場合がある。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿コチニンレベルを、投与後のある時点で、約１．０ｎｇ／ｍＬ、２．０ｎｇ／ｍＬ、３．０ｎｇ／ｍＬ、４．０ｎｇ／ｍＬ、５．０ｎｇ／ｍＬ、６．０ｎｇ／ｍＬ、７．０ｎｇ／ｍＬ、８．０ｎｇ／ｍＬ、９．０ｎｇ／ｍＬ、１０．０ｎｇ／ｍＬ、１２ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１６ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、２２ｎｇ／ｍＬ、２４ｎｇ／ｍＬ、２６ｎｇ／ｍＬ、２８ｎｇ／ｍＬ、３０．０ｎｇ／ｍＬ、３２ｎｇ／ｍＬ、３４ｎｇ／ｍＬ、３６ｎｇ／ｍＬ、３８ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、４２ｎｇ／ｍＬ、４４ｎｇ／ｍＬ、４６ｎｇ／ｍＬ、４８ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５２ｎｇ／ｍＬ、５４ｎｇ／ｍＬ、５６ｎｇ／ｍＬ、５８ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、６０ｎｇ／ｍＬ、７０ｎｇ／ｍＬ、８０ｎｇ／ｍＬ、９０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、１６０ｎｇ／ｍＬ、１８０ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、２２０ｎｇ／ｍＬ、２４０ｎｇ／ｍＬ、２６０ｎｇ／ｍＬ、２８０ｎｇ／ｍＬ、３００ｎｇ／ｍＬ、３２ｎｇ／ｍＬ、３４０ｎｇ／ｍＬ、３６０ｎｇ／ｍＬ、３８０ｎｇ／ｍＬ、４００ｎｇ／ｍＬ、４２０ｎｇ／ｍＬ、４４０ｎｇ／ｍＬ、４６０ｎｇ／ｍＬ、４８０ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、５２０ｎｇ／ｍＬ、５４０ｎｇ／ｍＬ、５６０ｎｇ／ｍＬ、５８０ｎｇ／ｍＬ、６００ｎｇ／ｍＬ、６４０ｎｇ／ｍＬ、７００ｎｇ／ｍＬ、７５０ｎｇ／ｍＬ、８００ｎｇ／ｍＬ、８５０ｎｇ／ｍＬ、９００ｎｇ／ｍＬ、１０００ｎｇ／ｍＬ、１１００ｎｇ／ｍＬ、１２００ｎｇ／ｍＬ、１４００ｎｇ／ｍＬ、１６００ｎｇ／ｍＬ、または１６００ｎｇ／ｍＬ以下、またはそれ以上にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの範囲にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１１００ｎｇ／ｍＬの範囲にすることができる。ニコチンまたはその塩の投与の結果、ピーク血漿ニコチンレベルを約３０ｎｇ／ｍＬ〜約１２００ｎｇ／ｍＬ、または約３０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの範囲にすることができる。投与後の時点は、投与後約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間、あるいはそれらの時間に及ぶ範囲内でもよい。

【0200】

いくつかの実施形態において、ピーク血漿コチニンレベルからベースラインまでの時間は、変動する。ピーク血漿コチニンレベルからベースラインまでの時間は、約５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１２０分、１３０分、１４０分、１５０分、１６０分、１７０分、１８０分、１９０分、２００分、２２０分、２４０分、２６０分、２８０分、３００分、３２０分、３４０分、３６０分、３８０分、４００分、４２０分、４４０分、４６０分、４８０分、５００分、５２０分、５４０分、５６０分、５８０分、６００分、または６００分を超える時間、あるいはそれらの時間に及ぶ範囲でもよい。ベースラインニコチンは、約１ｎｇ／ｍＬ未満の場合がある。ベースラインニコチンは、約０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．５０ｎｇ／ｍＬ、０．７５ｎｇ／ｍＬ、１．０ｎｇ／ｍＬ、１．２５ｎｇ／ｍＬ、１．５ｎｇ／ｍＬ、１．７５ｎｇ／ｍＬ、または２．０ｎｇ／ｍＬの場合がある。ベースラインニコチンは、０．１ｎｇ／ｍＬ〜１．０ｎｇ／ｍＬの範囲でもよい。

【0201】

経口投与のための医薬組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体モジュレータ、および経口投与に適した医薬賦形剤を含む、経口投与用の医薬組成物を提供する。組成物は、固体、液体、ゲル、半液体、または半固体の形態である場合がある。いくつかの実施形態において、組成物は第２の薬剤を更に含む。

【0202】

経口投与に適している本開示の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、液体、粉末として、または顆粒剤中に所定量の有効成分を各々含有しているエアロゾルスプレー、溶液、水溶液または非水溶液中の懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型乳剤などの、別個の剤形として提供することができる。そのような剤形は、薬学の方法の何れかにより調製することができ、これは通常、有効成分を担体と混合する工程を含む。一般に、組成物は、有効成分に液体担体、細かく分割された固形担体、またはその両方を均一かつ密接に混合させ、その後、必要に応じて生成物を所望の提供物へと成形することによって調製される。例えば、錠剤は、随意に１つ以上の副成分と共に圧縮または成型することによって調製することができる。圧縮錠剤は、限定されないが結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、および／または表面活性剤や分散剤などの賦形剤と随意に混合された、粉末または顆粒剤などの自由流動形態で有効成分を適切な機械の中で圧縮することによって、調製することができる。成型された錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械の中で成型することによって作成することができる。

【0203】

本開示はさらに、有効成分を含む無水医薬組成物および剤形を含み、これは、水が一部の化合物の分解を容易にすることができるためである。例えば、水は、製剤の貯蔵期間または経時的な安定性などの特徴を判定するために、長期保管をシミュレートする手段として医薬技術において添加され得る（例えば５％）。本開示の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分、および低水分または低湿度の条件を使用して調製することができる。ラクトースを含有する本開示の医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中に、水分および／または湿度との実質的な接触が予測される場合、無水で製造することができる。その無水の性質が維持されるように、無水医薬組成物を調製かつ保管することができる。したがって、無水組成物は、それらを適切な処方キットに含むことができるように、水への曝露を妨げるべく既知の物質を使用して包装することができる。適切なパッケージの例として、限定されないが、密封したホイルやプラスチック、単位投与量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。

【0204】

有効成分は、従来の医薬品合成技術に従い、医薬担体との密接な混合において組み合わせることができる。担体は、投与に望ましい調製の形態に応じて種々様々な形態をとることができる。経口剤形用の組成物の調製において、通常の医薬媒体のいずれかを、経口液体調製物（懸濁液、溶液、およびエリキシル剤など）またはエアロゾル剤の場合には、例えば水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、着色料などの担体として利用することができ；または、デンプン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、顆粒状薬剤、潤滑剤、結合剤、および崩壊剤などの担体を、ラクトースを利用しないいくつかの実施形態において、経口固形調製物の場合に使用することができる。例えば、適切な担体として、固形経口調製物を含む粉末、カプセル剤、および錠剤が挙げられる。望ましい場合、錠剤は、標準の水性または非水性の技術によって被覆することができる。

【0205】

医薬組成物および剤形での使用に適した結合剤として、限定されないが、トウモロコシデンプンやジャガイモデンプンなどのデンプン、ゼラチン、天然および合成ガム、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸などのアルギン酸塩、トラガント粉末、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、予めゼラチン化されたデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0206】

本明細書に開示される医薬組成物および剤形での使用に適切な充填剤の例として、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば顆粒剤または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストラート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、予めゼラチン化されたデンプン、およびそれらの混合物が挙げられる。

【0207】

水性環境にさらされると崩壊する錠剤を提供するために、崩壊剤が本開示の組成物に使用され得る。崩壊剤のあまりに多くが、ボトルの中で崩壊する恐れのある錠剤を生成する場合がある。ごく少数が崩壊の発生に不十分であり、ゆえに、剤形からの有効成分の放出の割合や程度が変更される場合がある。ゆえに、少なすぎる、または多すぎるあまり有効成分の放出を不利益に変更することができない十分な量の崩壊剤を、本明細書に開示される化合物の剤形を形成するために使用することができる。使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプや投与形態に基づいて変動し、当業者に容易に識別可能な場合がある。崩壊剤の約０．５〜約１５重量パーセント、または崩壊剤の約１〜約５重量パーセントが、医薬組成物に使用されてもよい。本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用可能な崩壊剤として、限定されないが、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ジャガイモまたはタピオカデンプンなどのデンプン、予めゼラチン化されたデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、またはそれらの混合物が挙げられる。

【0208】

本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用可能な潤滑剤として、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が挙げられる。追加の潤滑剤として、例えば、サイロイドシリカゲル、合成シリカの凝結エアロゾル、またはそれらの混合物が挙げられる。潤滑剤は随意に、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で加えることができる。

【0209】

水性懸濁液および／またはエリキシル剤が経口投与に望ましいとき、その中の有効成分は、様々な甘味料または香味料、色素または染料、および望ましい場合、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびそれらの様々な組み合わせなどの希釈剤と一緒に、乳化剤および／または懸濁化剤と混合することができる。

【0210】

様々な実施形態において、本開示は、パーキンソン病またはパーキンソン病関連疾患などの神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置するのに有効な量のニコチンまたはその塩を含む、カプセル剤または錠剤を含む剤形を提供する。カプセル剤と錠剤は、被覆されず、または、消化管中での分解と吸収を遅らせることで長期にわたる持続作用を提供するための既知の技術によって被覆することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質が、利用可能である。経口使用のための製剤はまた、有効成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される、ハードゼラチンカプセル剤として、または、有効成分が、水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合される、ソフトゼラチンカプセル剤として提供することができる。

【0211】

様々な実施形態において、本開示の剤形は、カプセル剤である。様々な実施形態において、剤形は、経口放出用に製剤される。いくつかの実施形態において、カプセル剤は、投与に際して第１の放出ピークを患者に提供するためにニコチンを含む粉末を含み、前記カプセル剤はさらに、投与に際して第２、第３、および第４の放出ピークを患者に大教するためにニコチンを含むビーズを含む。ビーズは、即時放出コーティングまたは遅延放出コーティングで被覆することができる。ビーズは、腸溶コーティングを施したビーズ、侵食可能なマトリクスビーズ、ワックスコーティングを施したビーズ、エチルセルロースコーティングを施したビーズ、シリコーンエラストマーコーティングを施したビーズ、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。様々な実施形態において、前記カプセル剤は、水膨張性マトリクスを含むことで、胃の中での反復パルス放出を伴うが胃保持性（ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）の製剤を提供する。水膨張性マトリクスは、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組み合わせを含む場合がある。パルス放出製剤は、ドーパミン作動薬の投与の約２時間後、１ｎｇ／ｍＬ〜２０ｎｇ／ｍｌの血漿濃度のニコチンを提供することができる。

【0212】

いくつかの実施形態において、剤形は錠剤である。様々な実施形態において、剤形は、経口放出用に製剤される。少なくとも１つのコーティングおよびコアを含む錠剤が包含され、ここで、最も外側のコーティングは第１のピークのニコチンを含み、前記コアは、前記第２、第３、および第４の放出ピークのニコチンを含む。様々な実施形態において、コーティングは、腸溶コーティング、侵食可能なマトリクスコーティング、ワックスコーティング、エチルセルロースコーティング、シリコーンエラストマーコーティング、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0213】

いくつかの実施形態において、本開示は、即時放出層とパルス放出層とを含む、多層錠剤を含む。いくつかの実施形態において、即時放出層は、ニコチンまたは代謝産物を含む。いくつかの実施形態において、各パルス放出層は、ニコチンまたは代謝産物を含む。いくつかの実施形態において、即時放出層と各パルス放出層は、ニコチンまたは代謝産物を含む。

【0214】

本発明の剤形の錠剤コアは、侵入時のパルス放出に適しており、かつ、胃の酸性環境からの錠剤の排出、および腸の高ｐＨ環境への侵入時のコーティングの溶解に追従する、薬物および水溶性のポリマーのマトリクスを含む場合がある。

【0215】

錠剤コアは、溶剤を使用せずに従来の乾式造粒法方法によって調製することができる。通常、腸溶コーティングは、当該技術分野で既知の従来プロセスを使用して適用される。

【0216】

いくつかの実施形態において、剤形は、腸溶性ポリマーを含む腸溶コーティングを含む。適切な腸溶性ポリマーとして、限定されないが、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸エステルコポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、酢酸セルローストリメリテート、およびポリ酢酸ビニルフタレートが挙げられる。

【0217】

本開示で使用するのに適した腸溶性ポリマーとして、限定されないが、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）の下でＲｏｈｍ ＧｍｂＨから入手可能なＵＳＰ／ＮＦのタイプＡ、Ｂ、またはＣといった、メタクリル酸／メタクリル酸エステルコポリマーまたはメタクリル酸／アクリル酸エステルコポリマーなどのポリアクリレートコポリマー；酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、および酢酸セルローストリメリテートなどのセルロース誘導体；および商標ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（登録商標）の下でＣｏｌｏｒｃｏｎから入手可能なものなどのポリ酢酸ビニルフタレートが挙げられる。いくつかの実施形態において、腸溶性ポリマーは、ポリ酢酸ビニルフタレートである。

【0218】

本開示の剤形中の腸溶コーティングに使用される適切な水溶性細孔形成剤として、限定されないが、ポビドンＫ３０、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、またはナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；スクロース；キシリトール、ソルビトール、マンニトール、マルトース、キシロース、グルコース、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、クエン酸ナトリウム、または上記のいずれかの組み合わせが挙げられる。細孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むのが好ましい。

【0219】

腸溶コーティングの組成物は、錠剤コアのコーティングの付着を確実にするように設計されるのが好ましい。圧縮錠剤に付着するコーティング組成物の選択のための方法が知られている。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ： Ｔａｂｌｅｔｓ， ２ｎｄ ｅｄ．， ｖｏｌ． １， Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， ｅｄ． （Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．； Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．； １９８９）， ｐｐ． ２６６−２７１を参照されたい。加えて、コアは腸溶コーティングでの被覆前にサブコートする（ｓｕｂｃｏａｔｅｄ）ことができる。サブコートは、コアの細孔が満たされてから腸溶性コートを被覆することで、コーティングの不備を防ぐ手段をとるように機能する。サブコートは、Ｏｐａｄｒｙ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、ＡＭＴ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、およびＨＰＭＣを含む、任意のフィルム形成製剤の例で構成することができる。

【0220】

腸溶コーティングは、本発明の剤形の約１０〜約３重量％の場合がある。場合によっては、腸溶コーティングは、本開示の剤形の約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０重量％の場合がある。

【0221】

いくつかの実施形態において、本開示の剤形の錠剤コアは、少なくとも１つの親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとして、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」）、ヒドロキシプロピルセルロース、または、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどの他の水溶性または膨張性ポリマー、キサンタンガム、アカシア、トラガカントガム、グアーガム、カラヤガム、アルギネート、ゼラチン、およびアルブミンが挙げられる。親水性ポリマーは、システムの約５〜９５重量％に及ぶ量で存在する場合がある。いくつかの実施形態において、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびそれらの混合物などのセルロースエーテルから成る群から選択される。

【0222】

本開示の医薬組成物および剤形を形成するために使用可能な界面活性剤として、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物が利用され、親油性界面活性剤の混合物が利用され、または、少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤の混合物とが利用される場合がある。

【0223】

適切な親水性界面活性剤には通常少なくとも１０のＨＬＢ値があり、一方で適切な親油性界面活性剤には通常約１０以下のＨＬＢ値がある場合がある。非イオン性両親媒性化合物の相対的な親水性と疎水性を特徴づけるために使用される経験的なパラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を持つ界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、かつ油中の溶解度が大きく、一方で高ＨＬＢ値を持つ界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中の溶解度が大きい。親水性界面活性剤は通常、約１０より大きいＨＬＢ値を持つ化合物の他、ＨＬＢ尺度が一般的に適用可能でない陰イオン性化合物、陽イオン性化合物、または両性イオン化合物であると考慮される。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢを持つ化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は単に、工業用、医薬用、および化粧用乳剤の製剤を可能とするために通常使用される、ラフガイド（ｒｏｕｇｈ ｇｕｉｄｅ）である。

【0224】

親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性の場合がある。適切なイオン性界面活性剤として、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リソレシチンおよび水素化リソレシチン；リン脂質およびその誘導体；リソリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルアクチレート；モノグリセリドおよびジグリセリドの、モノアセチル化およびジアセチル化された酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリドおよびジグリセリド；モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびそれらの混合物が挙げられる。

【0225】

前記の群の中で、イオン性界面活性剤として、例えば、レシチン、リソレシチン、リン脂質、リゾリン脂質、およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ナトリウムドクセート；アシルアクチレート；モノグリセリドおよびジグリセリドの、モノアセチル化およびジアセチル化された酒石酸エステル；スクシニル化モノグリセリドおよびジグリセリド；モノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル；およびそれらの混合物が挙げられる。

【0226】

イオン性界面活性剤は、レシチン、リソレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リソホスファチジルコリン、リソホスファチジルエタノールアミン、リソホスファチジルグリセロール、リソフォスファチジン酸、リソホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレアート、リシノレート、リノレート、リノレナート、ステアレート、ラウリル硫酸塩、テラセシル硫酸塩、ドクセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、およびそれらの塩、および混合物のイオン化形態の場合がある。

【0227】

親水性非イオン界面活性剤として、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールから成る群の少なくとも１つの員を有するポリオール親水性エステル交換反応産物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体およびアナログ；ポリオキシエチレン化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；およびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、および、トリグリセリド、植物油、および硬化植物油から成る群の少なくとも１つの員を有するポリオールの親水性エステル交換反応産物が挙げられる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、またはサッカライドの場合がある。

【0228】

他の親水性非イオン界面活性剤として、限定されないが、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレアート、ＰＥＧ−１５オレアート、ＰＥＧ−２０オレアート、ＰＥＧ−２０ジオレアート、ＰＥＧ−３２オレアート、ＰＥＧ−２００オレアート、ＰＥＧ−４００オレアート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３２ジオレアート、ＰＥＧ−２０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグルセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５ファイトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレアート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレアート、ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグルセリル−１０オレアート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、モノステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノパルミチン酸スクロース、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられる。

【0229】

適切な親油性界面活性剤として、ほんの一例として：脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールから成る群の少なくとも１つの員を持つポリオールの親水性エステル交換反応産物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；およびそれらの混合物が挙げられる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤として、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物が挙げられ、または、植物油、硬化植物油、およびトリグリセリドから成る群の少なくとも１つの員を持つポリオールの疎水性エステル交換反応産物が挙げられる。

【0230】

一実施形態において、組成物は、本開示の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確かなものにし、かつ本開示の化合物の沈澱反応を最小化するために可溶化剤を含む場合がある。これは特に、非経口用の組成物、例えば注入のための組成物に重要な場合がある。可溶化剤はまた、界面活性剤などの親水性薬物および／または他の成分の溶解度を増加させるために、または、安定したまたは均質な溶液または分散体として組成物を維持するために、加えることができる。

【0231】

適切な安定剤の例として、以下が挙げられるがこれらに限定されない：アルコールおよびポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を持つポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の窒素含有化合物、例えば２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、およびポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、トリブチルシトラート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、モノ酢酸プロピレングリコール、ジ酢酸プロピレングリコール、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；および、当該技術分野で既知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン（ｍｏｎｏｏｃｔａｎｏｉｎ）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水。

【0232】

可溶化剤の混合物も使用される場合がある。例として、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤として、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロール、およびプロピレングリコールが挙げられる。

【0233】

含めることが可能な可溶化剤の量は、特に限定されない。ある可溶化剤の量は、生物に許容可能な量に限定される場合があり、これは当業者によって容易に決定することができる。いくつかの状況において、例えば、薬物の濃度を最大限にするために、生物に許容可能な量を過度に超える量の可溶化剤を含むことが都合の良い場合もあり、過剰な可溶化剤は、蒸留または蒸発などの従来技術を使用して患者に組成物を提供する前に除去される。ゆえに、存在する場合、可溶化剤は、薬物および他の賦形剤の組み合わせた重量に基づいて、１０重量％、２５重量％、５０重量％、１００重量％、または最大約２００重量％の重量比の場合がある。望ましい場合、５％、２％、１％以下などの非常に小量の可溶化剤も使用することができる。通常、可溶化剤は、約１重量％〜約１００重量％、より一般的には約５重量％〜約２５重量％の量で存在することができる。

【0234】

組成物は更に、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤および賦形剤を含む。そのような添加剤および賦形剤として、限定されないが、粘着防止剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒｓ）、抗起泡剤、緩衝化剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート化剤、粘度調節剤（ｖｉｓｃｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒｓ）、香味料、着色料、油、着臭剤、乳白剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、およびこれらの混合物が挙げられる。

【0235】

加えて、酸または塩基は、安定性を増強するなどの理由のために処理を促進するべく組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容可能な塩基の例として、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。また、薬学的に許容可能な酸の塩である塩基として、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸なども適切である。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用可能である。塩基が塩であると、カチオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などの、都合の良くて薬学的に許容可能な任意のカチオンの場合がある。例として、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムを挙げることができる。

【0236】

適切な酸は、薬学的に許容可能な有機酸または無機酸である。適切な無機酸の例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。適切な有機酸の例として、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。

【0237】

注射用の医薬組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、ニコチンまたはその塩などのニコチン受容体モジュレータ、および注射に適した医薬賦形剤を含む、注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分と量は、本明細書に記載されるとおりである。

【0238】

本開示の新規性のある組成物が投与のために注射に組み込むことのできる形態として、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、または落花生油の他、エリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および同様の医薬ビヒクルを含む、水性または油性懸濁液、またはエマルジョンが挙げられる。

【0239】

生理食塩水中の水溶液も、注射のために従来から使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油も、利用される場合がある。適切な流動性は、例えば、分散の場合に要求される粒径を維持するためにレシチンなどのコーティングを使用すること、および界面活性剤を使用することによって維持可能である。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤と抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって引き起こされる場合がある。

【0240】

滅菌注入可能な溶液は、上に列挙されるような様々な他の成分を含む適切な溶媒中に必要な量で本位開示の化合物を組み入れ、次いで必要に応じて滅菌によって、調製される。一般に、分散剤は、上に列挙されたものの塩基性分散媒と必要な他の成分とを含む滅菌ビヒクルに、様々な滅菌された有効成分を組み入れることにより調製される。滅菌注入可能な溶液を調製するための滅菌粉末の場合、特定の望ましい調製方法は、真空乾燥および冷凍乾燥の技術であり、これにより、以前に滅菌濾過された溶液の任意の追加の所望成分に加えて、有効成分の粉末をもたらす。

【0241】

吸入用の医薬組成物
吸入または吹送のための組成物として、薬学的に許容可能な水性溶媒または有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはその混合物、および粉末剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上述のような適切で薬学的に許容可能な賦形剤を含む場合がある。好ましくは、組成物は、局所効果または全身効果のために経口または経鼻の呼吸器経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により霧状されてもよい。霧状の溶液は、噴霧デバイスから直接吸入することができ、または、噴霧デバイスは、顔用マスクテント、または間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与される場合がある。

【0242】

他の医薬組成物
医薬組成物はさらに、本明細書に記載される組成物、および、舌下、頬側、直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内の投与に適切な１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤から調製することができる。そのような医薬組成物の調製は当技術分野で周知である。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ， Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．； Ｋｎｏｂｅｎ， Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ， Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ， ｅｄｓ．， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ， ｅｄｓ．， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ， Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ， ｅｄ．， Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ， ｅｄｓ．， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ， ２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．， ２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ， Ｌｏｎｄｏｎ， １９９９）を参照し、これら全ては、その全体を参照により本明細書に組み込まれる。

【0243】

食物
いくつかの態様において、開示された医薬組成物は、食物担体を含む食物組成物である。いくつかの実施形態において、食物組成物は、約０．００１〜１０００ｍｇ、０．０１〜１００ｍｇ、０．１〜２００ｍｇ、３〜２００ｍｇ、５〜５００ｍｇ、１０〜１００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、または１００〜１０００ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、約０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、またはそれ以上のニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、約０．０１〜１０ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約１ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約２ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約３ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約４ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約５ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。いくつかの実施形態において、食物組成物は、少なくとも約６ｍｇのニコチンまたはその塩を含む。

【0244】

開示された食物組成物の包装は、当業者により達成できる。任意の理論に縛られるものではないが、開示された食物組成物は、飲料、固形食、および／または半固形食として包装される場合がある。場合によっては、開示された食物組成物は、スナックバー、シリアル製品、ベーカリー製品、および乳製品から成る群の１つ以上の形態などの食物製品として包装される。

【0245】

医薬成分
本開示の剤形はまた、緩衝液などの希釈剤、アスコルビン酸、低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、グルコースを含む炭水化物、スクロース、またはデキストリンなどの抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート化剤、グルタチオン、および他の安定化剤や賦形剤を含む場合がある。中性緩衝食塩水、または非特異的な血清アルブミンと混合された食塩水は、典型的で適切な希釈剤である。希釈剤を、剤形の錠剤コアに組み込むことができる。本発明の剤形、好ましくは錠剤コアマトリクス、は随意に、賦形剤として１つ以上の薬学的に許容可能な希釈剤を含む。適切な希釈剤の非限定的な例として、個々に、または組み合わせで、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース；直接圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン（例えばＣｅｌｕｔａｂ（商標）およびＥｍｄｅｘ（商標））を含むデンプン；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース（例えばＣｅｒｅｌｏｓｅ（商標）２０００）およびデキストロース一水和物；第二リン酸カルシウム二水和物；スクロースベースの希釈剤；粉砂糖；一塩基性硫酸カルシウム一水和物；硫酸カルシウム二水和物；粒状乳酸カルシウム三水和物；デキストレート；イノシトール；加水分解シリアル固体；アミロース；微結晶性セルロース、アモルファスセルロースの食品等級ソース（例えばＲｅｘｃｅｌ（商標））、および粉末セルロースを含むセルロース；炭酸カルシウム；グリシン；ベントナイト；ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。そのような希釈剤は、存在する場合、合計約５〜約９９％を構成する。

【0246】

本開示の別の実施形態において、胃に制限されるニコチンまたはその塩の剤形が提供される。典型的なポリマーとして、ポリエチレンオキシド、アルキル置換セルロース材料、およびそれらの組み合わせ、例えば、高分子量ポリエチレンオキシド、および高分子量または高粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース材料が挙げられる。この種の剤形の一例に関する詳細は、米国特許第５，９７２，３８９号、Ｓｈｅｌｌ， ｅｔ ａｌ．の国際公開第９８５５１０７号、および米国特許第特許第８，１９２，７５６号に見出すことができ、その各々の内容は、全体において参照により組み込まれるものとする。

【0247】

また別の実施形態において、二層、三層、または四層の錠剤は、ニコチンまたはその塩を、活性含有層から上部消化管に放出し、一方で他の層は、膨潤層または浮動層である。この用量の詳細は、Ｆｒａｎｚ， ｅｔ ａｌ．の米国特許第５，２３２，７０４号に見出すことができる。この剤形は、Ｗｏｎｇ， ｅｔ ａｌ．の米国特許第６，１２０，８０３号に記載されるような不溶性物質の結合によって包まれる場合がある。

【0248】

いくつかの実施形態において、ニコチンは、経口崩壊錠剤を使用して経口投与される。経口崩壊錠剤の例として、米国特許第７，２８２，２１７号；７，２２９，６４１号；６，３６８，６２５号；６，３６５，１８２号；６，２２１，３９２号；および６，０２４，９８１号に開示されているものなどが知られている。

【0249】

本開示の別の実施形態は、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースで構成されるマトリクスを有する、胃に保持される膨張性錠剤を使用する。さらなる詳細は、米国特許第６，７２３，３４０号として特許となったＧｕｓｌｅｒ， ｅｔ ａｌ． “Ｏｐｔｉｍａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ Ｔａｂｌｅｔｓ”に見出すことができ、その開示は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。

【0250】

治療用途のための薬学的に許容可能な担体は、医薬品業界において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． （Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．， １９８５）に記載されている。防腐剤、安定化剤、染料、および他の付随的な薬剤が、医薬組成物に提供される場合がある。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、防腐剤として添加される場合がある。加えて、抗酸化剤および懸濁化剤が使用されてもよい。

【0251】

加えて、酸または塩基は、安定性を増強するなどの理由のために処理を促進するべく組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容可能な塩基の例として、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、およびケイ酸アルミニウムマグネシウムが挙げられる。

【0252】

キット
本明細書にはキットが提供され、該キットは、ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレータを含む医薬組成物を含むことができる。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチン受容体アゴニストである。いくつかの実施形態において、ニコチン受容体モジュレータは、ニコチンまたはその塩である。いくつかの実施形態において、キットは、ニコチンまたはその塩を含む。キットは、被験体の転倒関連症状を処置するために使用することができる。キットは、被験体の認知機能関連症状を処置するために使用することができる。キットは、転倒の頻度を減らすために使用することができる。キットは、転倒を予防するために使用することができる。キットは、ＦＯＧを減らすために使用することができる。キットは、姿勢安定性を改善するために使用することができる。いくつかの実施形態において、被験体は高齢である、または中枢神経系疾患または障害を抱えている。中枢神経系疾患または障害は、神経変性疾患の場合がある。神経変性疾患は、パーキンソン病の場合がある。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、投与のための剤形において製剤される。

【0253】

キットは、１日当たりのニコチンまたはその塩の全投与量を提供することができる。ニコチンまたはその塩の全投与量は１日当たり約２４ｍｇ以下でもよい。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の全投与量は、１日当たり２４ｍｇを超えてもよい。ニコチンまたはその塩の全投与量は、１日当たり約４ｍｇ、１日当たり６ｍｇ、１日当たり８ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり１２ｍｇ、１日当たり１４ｍｇ、１日当たり１６ｍｇ、１日当たり１８ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり２２ｍｇ、１日当たり２４ｍｇ、１日当たり２６ｍｇ、１日当たり２８ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり３２ｍｇ、１日当たり３４ｍｇ、１日当たり３６ｍｇ、１日当たり３８ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり４２ｍｇ、１日当たり４４ｍｇ、１日当たり４６ｍｇ、１日当たり４８ｍｇ以下であり、または１日当たり４８ｍｇを超えてもよい。ニコチンまたはその塩の全投与量は、１日当たり約１〜２４ｍｇ、１日当たり２〜２２ｍｇ、１日当たり３〜２０ｍｇ、１日当たり４〜１８ｍｇ、１日当たり５〜１６ｍｇ、１日当たり６ｍｇ〜１４ｍｇ、または１日当たり８〜１２ｍｇの範囲でもよい。ニコチンまたはその塩の全投与量は、１日当たり約８〜２４ｍｇの範囲でもよい。

【0254】

キットは、一定期間にわたりニコチンまたはその塩の投与量を提供することができる。キットは、複数の投与量を提供することができる。キットは、ニコチンまたはその塩の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の異なる投与量を提供することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、約１〜約６ｍｇでもよい。投与量は、少なくとも１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超えてもよい。投与量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超えてもよい。投与量は、少なくとも、または約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えてもよい。投与量は、約０．１〜約６ｍｇの範囲でもよい。投与量は、約０．１〜約１ｍｇ、約０．１〜約２ｍｇ、約０．１〜約２．５ｍｇ、約０．１〜約３ｍｇ、約０．１〜約３．５ｍｇ、約０．１〜約４ｍｇ、約０．１〜約４．５ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、または約０．１〜約６ｍｇの範囲でもよい。期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、または１２週間を超えてもよい。キットは、少なくとも１日１回投与するために一定期間にわたりニコチンまたはその塩の投与量を提供することができる。投与は、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えてもよい。投与は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間ごとに行うことができる。例えば、２週間の期間にわたり１日４回投与されるニコチンまたはその塩の１ｍｇの投与量では、ニコチンまたはその塩の総用量は５６ｍｇである。

【0255】

キットは、一定期間にわたりニコチンまたはその塩の投与量を提供することができ、投与量は処置間隔において上方に漸増され得る。キットは、複数の投与量を提供することができる。キットは、ニコチンまたはその塩の１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の異なる投与量を提供することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、約１〜約６ｍｇでもよい。投与量は、少なくとも１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超えてもよい。投与量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇを超えてもよい。投与量は、少なくとも、または約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えてもよい。期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、または１２週間を超えてもよい。キットは、少なくとも１日１回投与するために一定期間にわたりニコチンまたはその塩の投与量を提供することができる。投与は、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えてもよい。投与は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間ごとに行うことができる。投与量は、２週間の処置間隔において上方に漸増され得る。投与量は、１〜４週間の処置間隔において上方に漸増され得る。投与量は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、または８週間を超える処置間隔において上方にされ得る。

【0256】

キットは、一定期間にわたりニコチンまたはその塩の出発投与量を提供することができ、出発投与量は、第１の漸増投与量へと上方に漸増され得る。第１の漸増投与量は、出発投与量より１．５、１．７５、または２倍多くてもよい。第１の漸増投与量は、出発投与量より１．５、２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。いくつかの実施形態において、出発投与量は、第２の漸増投与量へと漸増される。第２の漸増投与量は、出発投与量より２．５、３．０、３．５、または４倍多くてもよい。第２の漸増投与量は、出発投与量より２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。いくつかの実施形態において、出発投与量は、第３の漸増投与量へと漸増される。第３の漸増投与量は、出発投与量より４．５、５．０、５．５、６．０、または６．５倍多くてもよい。第４の投与量は、出発投与量より４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。キットは、出発投与量から複数の漸増投与量を提供することができる。キットは、出発投与量から複数の異なる、または同じでない漸増投与量を提供することができる。異なる、または同じでない漸増投与量の数は、出発投与量からの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２の漸増投与量でもよい。漸増投与量は、出発投与量より１．５、２、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、９．０、９．５、１０、１１、または１２倍多くてもよい。例えば、出発投与量が１ｍｇの場合、６倍多い漸増投与量は６．０ｍｇである。

【0257】

本明細書には、ニコチンまたはその塩の総用量を含むキットが提供される。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の総用量は、一定期間にわたり投与される。総用量は、約５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ ３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、または８００ｍｇを超えるニコチンまたはその塩でもよい。期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、または１２週間を超えてもよい。キットは、少なくとも１日１回、ニコチンまたはその塩を投与することができる。投与は、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えてもよい。投与は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間ごとに行うことができる。例えば、４週間の期間にわたり１日４回投与されるニコチンまたはその塩の６ｍｇの投与量では、キットは、６７２ｍｇのニコチンまたはその塩の総用量を提供する。

【0258】

キットは、少なくとも１日１回投与可能なニコチンまたはその塩の投与量を提供することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えて投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に約１、２、３、４、５、または６回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日１回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日２回投与することができる。投与間の時間は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１２時間を超えてもよい。投与間の時間は、０〜２４時間、１〜２３時間、２〜２２時間、３〜２１時間、４〜２０時間、５〜１９時間、６〜１８時間、７〜１７時間、８〜１６時間、９〜１５時間、および１０〜１２時間の範囲でもよい。投与間の時間は、約１〜６時間、または約２〜６時間の範囲でもよい。投与は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、または２４時間ごとに行うことができる。

【0259】

キットは、即時放出投与量のニコチンまたはその塩、次いで投与の約２〜８時間後に第２の即時放出投与量を送達する剤形を提供することができる。剤形は、即時放出投与量のニコチンまたはその塩、次いで、投与の約１〜８時間、１〜７時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、２〜８時間、２〜７時間、２〜６時間、２〜５時間、または２〜４時間後に第２の即時放出投与量を送達することができる。いくつかの実施形態において、第２の即時放出投与量の後、投与の約８〜１６時間後に第３の即時放出投与量が送達される。いくつかの実施形態において、第３の即時放出投与量の後、投与の約１６〜２４時間後に第４の即時放出投与量が送達される。ニコチンまたはその塩の投与量は、一定期間にわたり約１ｍｇ〜約６ｍｇの場合がある。例えば、ニコチンまたはその塩の投与量は、６時間にわたり約１ｍｇ〜約６ｍｇの場合がある。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、または１２ｍｇより多くのニコチンまたはその塩を含む場合がある。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、または４８ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。期間は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１２時間を超えてもよい。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２回、または１２回を超えて投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日に約１、２、３、４、５、または６回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日１回投与することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は、１日２回投与することができる。投与間の時間は、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、または１２時間を超えるか、またはその時間に及ぶ範囲内でもよい。投与間の時間は、０〜２４時間、１〜２３時間、２〜２２時間、３〜２１時間、４〜２０時間、５〜１９時間、６〜１８時間、７〜１７時間、８〜１６時間、９〜１５時間、および１０〜１２時間の範囲でもよい。

【0260】

いくつかの実施形態において、キットは、一定期間にわたり１つ以上の即時放出投与量のニコチンまたはその塩を送達する、ニコチンまたはその塩の剤形を提供する。即時放出投与量のニコチンまたはその塩の数は、１、２、３、５、６、７、８、または８より多くの即時放出投与量でもよい。即時放出投与量のニコチンまたはその塩の数は、１〜８、１〜７、１〜６、１〜５、１〜４、１〜３、２〜８、２〜７、２〜６、２〜５、２〜４の即時放出投与量の範囲内にあってもよい。剤形は、投与の約１〜８時間、１〜７時間、１〜６時間、１〜５時間、１〜４時間、１〜３時間、２〜８時間、２〜７時間、２〜６時間、２〜５時間、または２〜４時間後に、即時放出投与量を提供することができる。剤形は、投与の約８〜１６時間、８〜１５時間、８〜１４時間、または８〜１２時間後に即時放出投与量を提供することができる。剤形は、投与の約１６〜２４時間、１６〜２２時間、１６〜２０時間、または１６〜１８時間後に即時放出投与量を提供することができる。

【0261】

前記キットは、遅延放出パルスのニコチンまたはその塩を送達する剤形を提供することができる。遅延放出パルスのニコチンまたはその塩は、一定期間にわたり送達することができる。ニコチンまたはその塩の投与量は１日当たり２４ｍｇ以下でもよい。いくつかの実施形態において、ニコチンまたはその塩の投与量は、１日当たり２４ｍｇを超えてもよい。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。投与量は、少なくともまたは約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２６ｍｇ、２８ｍｇ、３０ｍｇ、３２ｍｇ、３４ｍｇ、３６ｍｇ、３８ｍｇ、４０ｍｇ、４２ｍｇ、４４ｍｇ、４６ｍｇ、４８ｍｇ、または４８ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。期間は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、または２４時間より長い時間、またはそれらの時間に及ぶ範囲内にあってもよい。

【0262】

本明細書には、長期処置に使用できるキットが提供される。処置期間は１２週間より長い場合がある。処置期間は、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、２年、３年、４年、５年、６年、７年、８年、または８年よりも長い場合がある。

【0263】

キットは、単位投与量として提供されるニコチンまたはその塩の投与量を含むことができる。キットは、１つ以上の単位投与量を含むことができる。１つ以上の単位投与量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。１つ以上の単位投与量は、少なくともまたは多くとも１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、または２４ｍｇを超えるニコチンまたはその塩を含む場合がある。キットは、１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２４、２６、２８、３０、３５、４０、４５、５０、または５０を超える単位投与量を含む場合がある。キットは、異なる投与量であるニコチンまたはその塩の１つ以上の単位投与量を含む場合がある。多数の異なる、または同一でない投与量は、限定されないが、１、２、３、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１２より多くの異なる、または同一でない投与量のニコチンまたはその塩を含む場合がある。１つ以上の単位投与量は、経口、静脈内、動脈内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、または腹腔内投与のために製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、経口投与のために製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の形態として製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、カプセル剤、カシェ剤、錠剤、液体、またはエアロゾルスプレーとして製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、錠剤として製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、カプセル剤として製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、食物として製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、飲料として製剤することができる。１つ以上の単位投与量は、栄養補助食品として製剤することができる。

【0264】

キットはさらに、本明細書に記載される様々な方法と手法に従いキットを使用するための指示書を含む。指示書は、本明細書に記載されるような組成物の使用に関連する場合がある。指示書は、ニコチンまたはその塩の使用に関連する場合がある。例えば、指示書は、１日当たりの総投与量、一定期間にわたる総用量、投与間の時間、１日当たりの投与回数、投与の時間毎の投与量、投与の漸増、処置間隔、その指示は１日当たりの全線量に関係がある、用量の合計、ある期間にわたって、投与間の時間、取得される評価測定、またはそれらの組み合わせに関連する。指示書は、は医師による被験体の評価に関連する場合がある。被験体の評価は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を含み得る。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。このようなキットはまた、科学文献、添付文書資料、臨床試験結果、および／またはこれらの概要などの情報を含む場合があり、これらは、組成物の活性および／または利点を示す、または確立し、および／または、投薬、投与、副作用、薬理相互作用、または医療従事者に有用なその他の情報を記載する。このような情報は、様々な研究、例えば、インビボモデルを必要とする実験動物を使用する研究、およびヒト臨床試験に基づく研究の結果に、基づく場合がある。本明細書に記載されるキットは、医師、看護士、薬剤師、薬局員（ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｏｆｆｉｃｉａｌｓ）などを含む、医療提供者に提供、販売、および／または促進することができる。キットはまた、幾つかの実施形態において、消費者に直接販売される。キットはまた、吸入器、スプレー、ディスペンサー（例えば鼻内スプレー）、注射用シリンジ、または、カプセル剤、錠剤、または座薬用の圧縮パックなどの、活性薬剤製剤の投与を補助するものを含む場合がある。

【0265】

いくつかの実施形態において、被験体はキットの使用後に評価される。被験体は、少なくとも１〜１４か月の期間、評価される場合がある。被験体は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎、５週間毎、６週間毎、７週間毎、８週間毎、またはそれ以上で評価される場合がある。被験体は、医師によって評価される場合がある。被験体は、適量を決定するために評価される場合がある。

【0266】

いくつかの実施形態において、被験体は、キットの使用後に１つ以上のパラメータについて評価される。被験体は、有害事象について評価される場合がある。有害事象として、限定されないが、吐き気、めまい、便秘、嘔吐、疲労、疼痛、下痢、頭痛、四肢の疼痛、震え、悪夢、または不眠症が挙げられる。被験体の評価として、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を挙げることができる。研究室検査としては、限定されないが、尿検査、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学検査、化学検査、および妊娠検査が挙げられる。

【実施例】

【0267】

以下の実施例は、本発明の様々な実施形態を例証する目的で与えられ、あらゆる様式で本発明を制限することを意図していない。本明細書に記載される方法とともに、本実施例は、好ましい実施形態の代表例かつ典型であり、本発明の範囲を限定するものとして意図されない。特許請求の範囲によって定められる本発明の趣旨の中に包含される変更および他の用途が、当業者に想定される。

【0268】

実施例１：転倒関連症状の処置および姿勢安定性の改善のための、ドーパミン作動薬と組み合わせたＮＰ００２
姿勢安定性（バランス）が欠如し、かつ転倒の経験がある、５年以上パーキンソン病を抱えている合計２０人の患者を、介入研究に登録する。ＮＰ００２の群、または、規則的なＰＤドーパミン作用性薬剤に加えてプラセボを受ける群に、患者を無作為に割り当てる。主な参加基準は以下のとおりである：１）典型的なパーキンソン病の臨床診断、２）３０〜８３歳の男性または女性、３）Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒの重症度分類ＩＩ−ＩＶにある一方、「オン」状態である、４）過去に１回より多く転倒したことがある、５）Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアが≧２１である、６）レボドパ／カルビドパの安定した投与量を受けている。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。図１を参照する。

【0269】

以下の障害または症状を抱える患者を、登録から除外する。非定型パーキンソン病や、稀ではあるが疾患の特に初期に多くの転倒をもたらす障害を抱える患者を、除外する。これらの障害として、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、原発性すくみ足歩行（ＰＦＧ）、および大脳皮質基底核変性症が挙げられる。痴呆症ＭＯＣＡ≧２１を抱える患者を除外する。法的盲の患者を除外する。股関節部または膝に整形外科的な問題がある、または、股関節部または膝の置換術を必要とする患者を除外する。起立性低血圧を抱える患者を除外する。統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害の履歴のある患者を除外する。幻覚、精神病、または妄想を抱える患者を除外する。脳深部刺激（ＤＢＳ）介入を受けていた患者を除外する。近年に脳卒中または心筋梗塞の履歴のある患者を除外する。

【0270】

試験は３段階で構成される：６か月の処置期間、２か月の処置再滴定期間、６か月のクロスオーバー処置期間。図２を参照する。被験体を無作為に割り当てて、ニコチンまたはその塩を含むＮＰ００２、またはプラセボのいずれかを受けさせる。全ての患者が、安定したレボドパ／カルビドパ処置を受ける。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。患者を、レボドパ／カルビドパを１６時間中止した「オフ」期間、次いでレボドパ／カルビドパの通常の午前の投与を受けて１時間後の「オン」期間に評価する。１：１の比率のＮＰ００２またはプラセボを、６か月間盲検様式で、次いでさらに６か月間クロスオーバーにおいて、１日４回、経口カプセルとして投与する。処置レジメンの間に、被験体を、２か月間の処置再滴定期間にさらす。投薬を６時間ごとに１ｍｇで開始し、日用量の合計は４ｍｇであり、以下のように２週間間隔で上方に漸増される：

【0271】

２週間にわたり６時間毎に２ｍｇ、合計８ｍｇの日用量。

【0272】

２週間にわたり６時間毎に４ｍｇ、合計１６ｍｇの日用量。

【0273】

２週間にわたり６時間毎に６ｍｇ、合計２４ｍｇの日用量。

【0274】

患者は、クロスオーバーまで試験の次の数週間にわたり、この投与量を受け続ける。プラセボを受けている患者はニコチンにさらされていないので、本来の漸増スケジュールを繰り返す。

【0275】

有害事象（ＡＥ）の発生、臨床検査、血清コチニン、ＥＣＧ、およびバイタルサインの発生により、安全性を評価する。驚くべき症状は、Ｊａｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｉｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ （ＪａｙＭｉｄｉ）を使用して評価される。禁断症状は、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｓｃａｌｅ（ＭＮＷＳ−Ｒ）を使用して評価される。

【0276】

統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）の転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの重症度分類システム、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅、および速度、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１２のＷａｌｋｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｌａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３６−３９からのＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問４０のＳｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、運動障害疾患学会のパーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の１４２点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の軸・中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＰｏｓｔｕｒａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｕｂｔｅｓｔ、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ （ＦＯＧ）を用いて、効果を評価する。

【0277】

「オン」、「オフ」、または「オン」と「オフ」両方の期間での軸ＵＰＤＲＳサブテストの改善は、歩行サブテスト、引っ張りサブテスト、およびＦＯＧサブテストの改善、回転、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅、および速度の改善、量的検査の改善を含む。

【0278】

これらの患者のすべてまたは多くに、反応変動：「ウェアリングオフ」および／または「オンオフ」がある場合がある。これらの患者の一部には、すくみ足歩行（ＦＯＧ）がある場合がある。

【0279】

実施例２：ジスキネジアを軽減し、かつ反応変動を改善するための、ドーパミン作動薬と組み合わせたＮＰ００２
実施例１を繰り返す。これは、ＩＩ相の単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ制御、効果、安全性、および耐容性の研究である。再発性転倒を伴う典型的なパーキンソン病を抱える合計２０人の男性と女性を含める。試験は、初期評価、６か月間２か月毎の評価、クロスオーバー、および６か月間２か月毎の評価で構成される。

【0280】

実施例３：パーキンソン病における歩行、姿勢安定性、および転倒に対する、ＮＣ００１、中央コリン作用性アゴニストの効果
この研究の主な目的は、ＮＣ００１対ドーパミン作動薬を加えたプラセボでの処置により、ＰＤ患者の姿勢安定性が改善され、かつ転倒および／またはその重症度が減少するかどうかを、判定することである。これは、「オン」、「オフ」、またはその両方の期間において、選択されたＭＤＳ−ＵＰＤＲＳサブ検査の改善を実証することにより達成される。サブ検査は、「歩行」および「引っ張り検査」を含む。この目的は、「片足での直立」および歩幅などのサブ検査に対する改善を実証することにより達成される。

【0281】

上記の半定量的検査には制限があるため、それらは、Ｎｅｕｒｏｃｏｍシステムを利用した運動制御時間（ＭＣＴ）および姿勢摂動の検査によって、補足される。

【0282】

選択されたＰＤ患者集団は、ＰＤが進行しており、レボドパを受けており、および「ウェアリングオフ」を有している。これら患者の一部は、ジスキネジアを抱えている場合がある。患者は、レボドパを１６時間受けていない「オフ」期間に評価され、そのとき、患者はジスキネジアを抱えていない。ジスキネジアがない場合での歩行および姿勢安定性に対するＮＣ００１の効果を、測定する。次いで、患者を、レボドパの通常の一日量を受けて１時間後の「オン」期間に評価する。

【0283】

このような評価に関する問題は、この評価のために、すくみ足歩行（ＦＯＧ）や転倒の危険因子などの現象を含む、患者の歩行および姿勢安定性が、短期間にわたり捕捉されるということである。「オン」および「オフ」期間での患者の評価は、連続的にモニタリングして、ＦＯＧ、姿勢安定性、および転倒をモニタリングする加速度計と比重計を組み込んだ着用可能なＩｎｅｒｔｉａｌ Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ Ｕｎｉｔｓを利用することによって、補足される。患者をＩＭＵで最大３日間、モニタリングする。モニタリングを、患者がつけた日記により補足する。

【0284】

試験集団には、少なくとも５年間ＰＤを抱え、姿勢安定性が欠如し、年に少なくとも２回転灯したことがあり、レボドパを受けており、「ウェアリングオフ」を有している（および「オフ」の際によく転倒する）、２０人の患者が含まれる。患者の半分をＮＣ００１に、残り半分をプラセボに無作為化する。群を６か月間処置し、次いで切り替える。

【0285】

この研究の第２の目的は、ジスキネジアの減少、および反応変動：「ウェアリングオフ」の改善における、ＮＣ００１の添加対プラセボの効果を評価することである。

【0286】

歩行、姿勢安定性、および転倒に対する認知機能不全（痴呆症）の効果により、痴呆症を抱えている患者を除外した。

【0287】

パーキンソン病は、黒質線条体のドーパミンニューロンの損失を特徴とする。ニコチン受容体は、線条体のほか、脚橋被蓋核および様々な視床核にも位置する。１：１の比率のＮＰ００１またはプラセボを、６か月間盲検様式で、次いでさらに６か月間クロスオーバーの後に、１日４回、経口カプセルとして投与する。二重盲検処置段階において、６時間毎に１ｍｇから合計４ｍｇの一日量まで、投薬を開始する。次いで、投与量を１日当たり２４ｍｇの全投与量へと漸増する。

【0288】

実施例４：ヒト臨床試験に対するＧＭＰ物質の製剤と産生
主な製剤の目的は、ゼロ時間で即時放出ボーラスを送達し、かつ消化の約６時間後に第２の即時放出ボーラスのニコチンを送達する、２パルス製剤を開発することである。この２パルス剤形は、以前に第２相研究で評価されたＰＫプロファイルを模倣するために、１日に１２時間の間隔を置いて（ｑ１２ｈｒ）２回２回投与されることを意図されている。経口摂取後の長期遅延時間の後の薬物のボーラス放出が達成される、多数の製剤方法が存在しており、このような方法は、文献（Ｓｈａｒｍａ， Ｇ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．， ２０１０）に特徴が記載されている。この方法は、多くの薬物開発プログラムにおいて上手く使用されており、Ｚｏｈｙｄｒｏ ＥＲ、Ａｄｄｅｒａｌｌ ＸＲ、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ、Ｍｏｘａｔａｇ、Ｃａｒｂａｔｒｏｌ、Ｅｑｕｅｔｒｏなどを含む多重微粒子剤形として設計されている、米国や他の国々の市場で承認された薬物製品が存在している。それぞれの場合に、特定の製剤が、薬物製品のために分子、および標的薬物動態プロファイルに適合された。この製剤開発計画は、半透膜で被覆される多重微粒子の即時放出剤形に焦点を当てている。この膜を一回水和すると、水は剤形へと流れるが、薬物は膜を通って漏れることがない。活性薬物に加えて、剤形のコアは、有機塩、膨張可能な物質、または、水の摂取のための推進力をもたらすとともに、計画された薬物放出のタイミングの規定を補助する、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）を含む場合がある。

【0289】

結合剤としてヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、および有機酸改質剤としてコハク酸を含む、ニコチンの１５％溶液を調製する。この溶液を、２０％の固形物の重量増加がペレット剤上で達成されるまで、精密コーティング装置を取り付けた流動層乾燥機を使用して、ノンパレイルシード（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄ）上に被覆する。最終の薬剤層製剤は、５：３．５：１．５の比率でニコチン、ＨＰＭＣ、およびコハク酸を含んでいる。必要に応じて、代替的な結合剤を使用して、ノンパレイルシードへの薬物層の付着の質を改善することができる。このコアとなる薬物充填ペレットは、外観のためにＯｐａｄｒｙなどの即時放出ポリマーで被覆され、複合剤形の即時放出成分として使用することができる。遅延放出ペレットに関しては、コアとなる薬物充填ペレットの別個の集団はさらに、別個の機能的なポリマーフィルムコーティングで被覆される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの水溶液は、６：１：３の比率で粘着防止剤として機能する可塑剤としてクエン酸トリエチル、およびタルクで調製される。この溶液は、約７０％の全固体の重量増加にまで精密度コーター（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｃｏａｔｅｒ）を取り付けた流動層乾燥器を使用して、薬物充填ペレットへと被覆される。最適な重量増加は、フィードバック機構としてインビトロでの溶解を使用することにより実験的に決定される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬなどの代替的なポリマー材料も、遅延時間、または遅延放出ペレットからのニコチンの放出速度を修飾するために、ポリマーフィルムコーティング製剤に含まれる場合がある。

【0290】

遅延時間の長さ、および薬物放出の強度は、コーティング製剤、およびコーティングの重量増加に基づいて調整される。初期の製剤開発実験は、小さな実験室規模の設備およびバッチサイズ（１０−５０ｇ／バッチ）で行われる。これらのバッチは、実験室またはベンチトップの尺度で製造され、製造の指示と条件はノートブックに文書化される。この材料は、臨床用ではなくインビトロ検査に適している。

【0291】

製剤の原型は、薬物製品の内容物アッセイの評価、不純物評価、用量ユニットの均一性、およびインビトロの薬物ニコチン放出速度の評価を含む、標準の薬物製品検査方法を使用して評価される。修飾された放出剤形を含む、固形の経口剤形の評価に重要なツールは、インビトロ溶解検査である。溶解検査は、全ての固形経口剤形、即時放出と修飾放出の両方の放出速度の評価のための、業界基準である。それは、開発中に原型の製剤のパフォーマンスを評価するために、そして慣例的な商用のバッチ放出中に患者に対して販売される製品の一貫性を確保するために使用され、かつ、インビボ／インビトロの相関（ＩＶＩＶＣ）でインビボのパフォーマンスを予測するために使用できる。一旦ＩＶＩＶＣが確立されると、剤形の薬物動態プロファイルは、インビトロ放出速度の評価によって予測できる。溶解検査の条件は、胃腸管の条件を模倣し、見識を提供し、かつ時にインビボの薬物放出速度を予測するために、調整することができる。具体的には、即時放出製剤は、絶食した胃の条件を模倣するためにｐＨが１．１の希釈ＨＣｌにおいて評価され、および、摂食された胃の条件を模倣するためにｐＨ４．５の希釈ＨＣｌにおいて評価される。遅延放出製剤は、胃から小腸への移動を模倣するために、ｐＨ６．８の培地への変化を伴う希釈ＨＣｌ媒体において困難となる場合がある。

【0292】

剤形の即時放出パルスおよび遅延放出成分のインビトロの評価は、３７℃で５０ＲＰＭにてパドルを回転させながら、溶解槽の中で行われる。利用される培地は、胃腔の条件を模倣するためにｐＨ１．１の希釈ＨＣｌ溶液、および、腸の条件を模倣するために使用されるｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液である。成功的な即時放出製剤は、３０分または４５分以内に、標識された量のニコチンの少なくとも８０％を放出する。遅延放出製剤は、６時間で放出される薬物の量（漏れ）、および、一旦薬物放出が開始すると薬物の全投与量はどのくらい早く放出されるのかにより、評価される。ニコチン濃度は、溶解管から経時的に取り除かれ、かつ、ＵＶ検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム上へとサンプルを注入する、培地のサンプル中で測定される。放出されるニコチンの量は、剤形に充填される標的薬物のパーセンテージとして測定される（すなわち、８ｍｇの全投与量から放出される薬物の４ｍｇは、５０％の溶解結果を提供する）。成功的な遅延放出製剤は、最初の放出の６時間後に開始して約３０−４５分間にわたり、標識された量のニコチンの少なくとも８０％を放出する。目標は、遅延放出製剤中の漏れの量を最小限にし、かつ、一旦放出が開始したときに薬物放出の速度を最大限にすることである。これにより薬物放出の強力なパルスがもたらされ、最初の投与の６時間後に投与される即時放出剤形と同様に実行されることが意図される。

【0293】

異なる４つの製剤が、人体研究のためのＧＭＰガイドラインの下で開発される。鉛（ｌｅａｄ）製剤が選択されると、それらは、より大きな設備およびバッチサイズへとスケールアップされる。製造パラメータはさらに、設備の規模に対して開発され、これらの実験は実験室ノートブックにて文書化される。臨床試験材料（ＣＴＭ）薬物製品は、それらの正確な質、同一性、強度、純度、および効力を確保するために試験される。次いで、ＣＴＭは、資格があり、かつ製造および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）に従って操作される施設の部門において産生される。ＧＭＰは、製品が品質規格に従って一貫して産生かつ制御されることを確実にするためのシステムである。これは、最終産物の検査を介して不要にすることができない、任意の医薬品産生に関与するリスクを最小限にするように設計される。ＧＭＰは、出発物質、敷地、および設備から、スタッフの訓練および個人衛生まで、産生の全ての態様を包含する。詳細には、書面での手順が、最終製品の質に影響を及ぼす場合がある各プロセスに不可欠である。正確な手順が製造プロセスの各工程において一貫して従われ、どの時点でも製品が製造されるという書面での証明を提供するためのシステムが、存在しなければならない。これらのバッチは、品質ユニットにより放出される物質を使用して製造され、製造の指示は、事前承認されたバッチ記録において指定される。これらのバッチは、適切な資格のある方法を用いて検査され、および、ヒト臨床試験での投与前に品質ユニットにより放出される。

【0294】

実施例５：１２時間の放出製剤に関する正常なヒトボランティアの研究。
最大４つの１２時間の放出製剤を、ヒトにおいて検査する。１２ｍｇのパルス放出（ＰＲ）は、１２時間にわたり２つのスパイクを提供するように意図される。この研究は、喫煙をしていない１２人の正常な健康な男性と女性、現時点で３か月間禁煙中の喫煙者、または、研究期間中にタバコの使用を快く避けることのできる喫煙者における、生物学的同等性の第１相試験である。目標が、交絡因子からの干渉が最小である最高品質データを得ることであるため、健康な正常なボランティアを使用して研究を行う。健康なボランティアのＰＫ研究は、集団におけるＰＫ研究より優れていると示され、そこでは、一晩の滞在延長が困難であり、遵守率が低い。例えば、病気の被験体は食事を控えるのが困難であり、食物はデータの解釈に干渉しかねない。

【0295】

即時放出の比較上のＰＫ／生物学的利用能およびニコチンの４つの異なる１２時間放出製剤：
強度／形態：
（Ａ）即時放出（ＩＲ）６ｍｇ ｑ６ｈ×４の投与量。
（Ｂ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態１ ｑ１２ｈ×２の投与量。
（Ｃ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態２ ｑ１２ｈ×２の投与量。
（Ｄ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態３ ｑ１２ｈ×２の投与量。
（Ｅ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態４ ｑ１２ｈ×２の投与量。

【0296】

各被験体は、次の期間に入る前に最低３日間のウォッシュアウト時間を有している。制限の時間は、−１日目から２日目の午前に至るまでを含む（各期間において２回の就寝）。

【0297】

安全性評価は、スクリーニング、最初の投与前のバイタルサインと身体検査、ＥＣＧおよび標準臨床実験質検査を用いて研究に参加する全被験体が正常かつ健康であることを確実にすることに、焦点を当てている。研究中、被験体のレベルが各期間の開始時、および５回目の期間の終了時に正常範囲内にあることを確実にするためのＰＫサンプリングからの大量の血液量により、ヘモグロビンに細心の注意を払う。ＰＫサンプリング：ＰＫサンプリングスケジュールは各期間で同一であり、以下のとおりである：事前投与量（０時間）、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、１０、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１６、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２２、２４。

【0298】

分析物：ニコチンおよびコチニン。以前に生物分析で定量された、血漿または血清中のニコチンを、記述的統計を使用して分析し、処置および時点によりサンプル中の濃度を要約する。個々の被験体それぞれの、処置による濃度対時間のプロファイルを、非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）方法を使用して分析し、対象のＰＫパラメータを導き出す。主な対象は、ピーク（Ｃ_ｍａｘ）曝露、様々な処置レジメンに対して２４時間の期間にわたる全体的な全身曝露（ＡＵＣ）である。加えて、ピークまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）、２４時間の間隔にわたる最小濃度、および半減期が、可能な場合に算出される。主な曝露パラメータは、２つの片側の同等な方法に従う分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、統計的に比較される。結果は、提案された修飾放出ニコチンレジメンと即時放出製剤との間の幾何平均比率として提示され、平均における差異について対応する９０％の信頼区間が含まれる。

【0299】

実施例６：認知機能関連症状および認知機能障害の処置のための、ドーパミン作動薬と組み合わせたＮＰ００２
パーキンソン病を５年以上抱え、認知症状が欠如している、合計２０人の患者を、介入研究に登録する。ＮＰ００２の群、または、規則的なＰＤドーパミン作用性薬剤に加えてプラセボを受ける群に、患者を無作為に割り当てる。主な参加基準は以下のとおりである：１）典型的なパーキンソン病の臨床診断、２）３０〜８３歳の男性または女性、３）「オン」状態でのＨｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒ重症度分類がＩＩ−ＩＶ、および４）レボドパ／カルビドパの安定した投与量を受けている。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。

【0300】

試験は３段階で構成される：６か月の処置期間、２か月の処置再滴定期間、６か月のクロスオーバー処置期間。被験体を無作為に割り当てて、ニコチンまたはその塩を含むＮＰ００２、またはプラセボのいずれかを受けさせる。全ての患者が、安定したレボドパ／カルビドパ処置を受ける。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。患者を、レボドパ／カルビドパを１６時間中止した「オフ」期間、次いでレボドパ／カルビドパの通常の午前の投与を受けて１時間後の「オン」期間に評価する。１：１の比率のＮＰ００２またはプラセボを、６か月間盲検様式で、次いでさらに６か月間クロスオーバーにおいて、１日４回、経口カプセルとして投与する。処置レジメンの間に、被験体を、２か月間の処置再滴定期間にさらす。投薬を６時間ごとに１ｍｇで開始し、日用量の合計は４ｍｇであり、以下のように２週間間隔で上方に漸増される：

【0301】

２週間にわたり６時間毎に２ｍｇ、合計８ｍｇの日用量。

【0302】

２週間にわたり６時間毎に４ｍｇ、合計１６ｍｇの日用量。

【0303】

２週間にわたり６時間毎に６ｍｇ、合計２４ｍｇの日用量。

【0304】

患者は、クロスオーバーまで試験の次の数週間にわたり、この投与量を受け続ける。プラセボを受けている患者はニコチンにさらされていないので、本来の漸増スケジュールを繰り返す。

【0305】

有害事象（ＡＥ）の発生、臨床検査、血清コチニン、ＥＣＧ、およびバイタルサインの発生により、安全性を評価する。驚くべき症状は、Ｊａｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｉｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ （ＪａｙＭｉｄｉ）を使用して評価される。禁断症状は、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｓｃａｌｅ（ＭＮＷＳ−Ｒ）を使用して評価される。

【0306】

Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ尺度を用いて効果を評価する。

【0307】

実施例７：認知機能障害を減らすための、ドーパミン作動薬と組み合わせたＮＰ００２
実施例１を繰り返す。これは、ＩＩ相の単一施設、無作為化、二重盲検、プラセボ制御、効果、安全性、および耐容性の研究である。認知機能障害を伴う典型的なパーキンソン病を抱える合計２０人の男性と女性を含める。試験は、初期評価、６か月間２か月毎の評価、クロスオーバー、および６か月間２か月毎の評価で構成される。

【0308】

実施例８：ニコチンは、ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に作用することでＬＩＤを減らす。
ニコチンは通常、ｎＡＣｈＲに作用することでその効果を発揮する。複数の受容体が身体全体に存在しており、α１β１^＊、α３β４^＊、およびα７のｎＡＣｈＲは、末梢神経系における主要な亜型であり、α４β２^＊、α６β２^＊、およびα７のｎＡＣｈＲは脳における原発性亜型である。アスタリスク＊は、受容体中の他のｎＡＣｈＲサブユニットの存在を意味する。ニコチンの抗運動障害効果に関連する受容体を判定するために、ｎＡＣｈＲ亜型に選択的な薬物を、片側性の６−ヒドロキシドーパミン病変を伴うラットにおいて検査し、該ラットはＬＩＤのモデルである。すべてのｎＡＣｈＲのほか、様々なβ２^＊選択的薬物（Ａ−８５３８０、サゼチジン、ＴＣ−２６９６、ＴＩ−１０１６５、ＴＣ−８８３１、およびＴＣ−１０６００）にて作用するバレニクリンは、ＬＩＤのこのパーキンソン病動物モデルにおいて様々な程度にＬＩＤを減らすことができる。これらのデータは、ｎＡＣｈＲに作用することでニコチンがＬＩＤを減らすことを示す。遺伝子組み換えマウスを用いた研究はさらに、ニコチンがｎＡＣｈＲを介してその抗運動障害効果を媒介するという考えを支持している。Ｌ−ｄｏｐａで処置したパーキンソン病のα６β２^＊ｎＡＣｈＲのヌル突然変異体マウスは、ベースラインのＬＩＤにおいて５０％の減少を示した。ニコチンは、α４β２^＊ｎＡＣｈＲのノックアウトマウスに抗運動障害効果を及ぼさなかった。対照的に、Ｌ−ｄｏｐａで処置したパーキンソン病のα７ｎＡＣｈＲノックアウトマウスには、ＬＩＤが増加した。故に、薬学研究および遺伝学研究により、ニコチンの抗運動障害効果は受容体媒介性であり、β２^＊とα７両方のｎＡＣｈＲが重要な役割を果たすことが示された。

【0309】

実施例９：ｎＡＣｈＲ薬物は、パーキンソン病非ヒト霊長類のＬＩＤを減らす。
ｎＡＣｈＲ薬物は、パーキンソン病の非ヒト霊長類のＬＩＤを減らす。薬理学的研究を行い、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）サル、すなわちＰＤと非常によく似た動物モデルにおける、ｎＡＣｈＲの治療可能性を調べた。初期の作業は、一般的なｎＡＣｈＲアゴニストであるバレニクリン、およびβ２^＊アゴニストＴＣ−８８３１が、耐性を持たないサルにおいてＬＩＤを〜５０％減らしたが、これらの薬物の制限は嘔吐の進行であったことを示した（表１）。そのため、他の様々なβ２^＊選択的アゴニストを検査した（表４）。これらは、ＡＢＴ−０８９、部分β２^＊ｎＡＣｈＲアゴニスト（Ｋｉ＝１７ｎＭ）、および完全β２^＊アゴニストＡＢＴ−８９４（Ｋｉ＝０．３ｎＭ）であった。ＡＢＴ−０８９は最大限にＬＩＤを４０％減らし、ＡＢＴ−８９４はＬＩＤを最大６０％減らした（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１４ｂ）。これらの効果は数か月間持続したが、検出可能な副作用と嘔吐はなかった。どのアゴニストもパーキンソン症候群を悪化させなかった。ＡＺＤ１４４６、すなわち比較的低い親和性のβ２^＊ｎＡＣｈＲアゴニスト（Ｋｉ＝３０ｎＭ）も検査した。これは最大限にＬＩＤを３０％減らした。完全な高親和性β２^＊ｎＡＣｈＲアゴニストが、より有効な場合もある。２つのα７ｎＡＣｈＲアゴニストＡＢＴ−１０７（Ｋｉ＝０．５ｎＭ）およびＡＱＷ０５１（Ｋｉ＝２７ｎＭ）も、それらの親和性およびアゴニストの特性に関連する場合がある様々な効果により、パーキンソン病のサルのＬＩＤを減らした。注目すべきは、ＬＩＤの最大の減少は、いずれか１つのｎＡＣｈＲ薬物、またはβ２^＊およびα７アゴニストとの併用治療では〜６０％であった（表４）。

【0310】

サルのデータの要約（表４）は、ＬＩＤの最大の減少が、ニコチン、ＡＢＴ−８９４、およびＡＢＴ−１０７などの、より高い親和性（≧１０ｎＭ）の完全なｎＡＣｈＲアゴニストに関連することを示す。より低い親和性を持つ部分アゴニストまたは薬物（バレニクリン、ＴＣ−８８３１、ＡＢＴ−０８９、ＡＺＤ１４４６、ＡＱＷ０５１など）は、あまり効果を示さなかった。別の重要な事項は副作用である。バレニクリンおよびＴＣ−８８３１などの薬物は、吐き気に関連付けることができ、ゆえに、場合によってはあまり望ましくないであろう。

【0311】

【表4】

【0312】

実施例１０：転倒関連症状の処置および姿勢安定性の改善のための、ドーパミン作動薬と組み合わせたｎＡＣｈＲアゴニスト
姿勢安定性（バランス）が欠如し、かつ転倒の経験がある、５年以上パーキンソン病を抱えている合計２０人の患者を、介入研究に登録する。患者を、β２またはα７の選択的なｎＡＣｈＲアゴニスト（ＡＢＴ−８９４またはＡＢＴ−１０７など）、または通常のＰＤのドーパミン作用性薬剤を加えた同一のプラセボへと無作為に割り当てる。主な参加基準は以下のとおりである：１）典型的なパーキンソン病の臨床診断、２）３０〜８３歳の男性または女性、３）Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒの重症度分類ＩＩ−ＩＶにある一方、「オン」状態である、４）過去に１回より多く転倒したことがある、５）Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアが≧２１である、６）レボドパ／カルビドパの安定した投与量を受けている。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。

【0313】

以下の障害または症状を抱える患者を、登録から除外する。非定型パーキンソン病や、稀ではあるが疾患の特に初期に多くの転倒をもたらす障害を抱える患者を、除外する。これらの障害として、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、原発性すくみ足歩行（ＰＦＧ）、および大脳皮質基底核変性症が挙げられる。痴呆症ＭＯＣＡ≧２１を抱える患者を除外する。法的盲の患者を除外する。股関節部または膝に整形外科的な問題がある、または、股関節部または膝の置換術を必要とする患者を除外する。起立性低血圧を抱える患者を除外する。統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害の履歴のある患者を除外する。幻覚、精神病、または妄想を抱える患者を除外する。脳深部刺激（ＤＢＳ）介入を受けていた患者を除外する。近年に脳卒中または心筋梗塞の履歴のある患者を除外する。

【0314】

試験は３段階で構成される：６か月の処置期間、２か月の処置再滴定期間、６か月のクロスオーバー処置期間。被験体を無作為に割り当てて、ｎＡＣｈＲアゴニスト（ＡＢＴ−８９４またはＡＢＴ−１０７など）、またはプラセボのいずれかを受けさせる。全ての患者が、安定したレボドパ／カルビドパ処置を受ける。患者は、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ型阻害剤、またはアマンタジンを含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。患者を、レボドパ／カルビドパを１６時間中止した「オフ」期間、次いでレボドパ／カルビドパの通常の午前の投与を受けて１時間後の「オン」期間に評価する。β２またはα７のいずれかの選択的ｎＡＣｈＲアゴニスト（ＡＢＴ−８９４またはＡＢＴ−１０７など）、またはプラセボを、１：１の比率で、６か月間盲検様式で１日４回、経口カプセル剤として投与し、次いで、さらに６か月間クロスオーバーにおいて投与する。処置レジメンの間に、被験体を、２か月間の処置再滴定期間にさらす。投薬を６時間ごとに１ｍｇで開始し、日用量の合計は４ｍｇであり、以下のように２週間間隔で上方に漸増される：

【0315】

２週間にわたり６時間毎に２ｍｇ、合計８ｍｇの日用量。

【0316】

２週間にわたり６時間毎に４ｍｇ、合計１６ｍｇの日用量。

【0317】

２週間にわたり６時間毎に６ｍｇ、合計２４ｍｇの日用量。

【0318】

患者は、クロスオーバーまで試験の次の数週間にわたり、この投与量を受け続ける。プラセボを受けている患者はＡＢＴ−８９４またはＡＢＴ−１０７などのｎＡＣｈＲアゴニストにさらされていなかったので、本来の漸増スケジュールが繰り返される。

【0319】

有害事象（ＡＥ）の発生、臨床検査、血清コチニン、ＥＣＧ、およびバイタルサインの発生により、安全性を評価する。驚くべき症状は、Ｊａｙ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｉｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ （ＪａｙＭｉｄｉ）を使用して評価される。

【0320】

統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）の転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの重症度分類システム、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅、および速度、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１２のＷａｌｋｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｌａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３６−３９からのＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問４０のＳｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、運動障害疾患学会のパーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の１４２点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の軸・中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＰｏｓｔｕｒａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｕｂｔｅｓｔ、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ （ＦＯＧ）を用いて、効果を評価する。

【0321】

「オン」、「オフ」、または「オン」と「オフ」両方の期間での軸ＵＰＤＲＳサブテストの改善は、歩行サブテスト、引っ張りサブテスト、およびＦＯＧサブテストの改善、回転、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅、および速度の改善、量的検査の改善を含む。これらの患者のすべてまたは多くに、反応変動：「ウェアリングオフ」および／または「オンオフ」がある場合があるこれらの患者の一部には、すくみ足歩行（ＦＯＧ）がある場合がある。

【0322】

実施例１１．ＮＣ００１製剤の開発
ＮＣ００１（以前はＮＰ００２）酒石酸水素ニコチン）を、ＬＩＤを処置するために設計する。ニコチン（ＮＣ００１）の製剤により、６時間の間隔を置いた４回の投与量としてニコチンを送達できるが、１２時間毎に２つ以下の丸剤を摂取して送達できる。この製剤は、具体的にはニコチンが次のパルス前に血液系からほとんどなくなるように、系への薬物の短期間パルスを提供する。検査において、これは、ニコチンへの耐性の構築を回避すると示された。この製剤は、浸透性がコーティング中でのイオン相互作用を介して制御される有機イオン塩と組み合わせて、薬用ポリマー技術を使用する。

【0323】

重要な技術目的

【0324】

薬剤への遵守は、特にＰＤを抱える患者において困難な問題である。４−６時間毎の投与レジメンを必要とする薬剤は、睡眠障害を引き起こし、投与量が損なわれると、ＰＤの場合、運動合併症の増大をもたらす。これは、服薬遵守に関する問題を最小限にするために開発されている複数の異なる新たなドーパミン製剤によって確認できるように、ＰＤにいて確立されている。

【0325】

好ましい吸収部位での薬物置換の制御放出は、治療濃度域内で有効成分の送達を最適化し（Ｓｔｏｃｃｈｉ Ｆ， ｅｔ ａｌ． １９９６）、治療利益を最大限にする。２つの別個の薬物放出パルスを伴う薬物製品は、ＬＩＤの処置の臨床試験における使用を意図されている。この製剤方法により、投薬頻度を減らし、先の第２相研究で評価された薬物動態（ＰＫ）プロファイルを提供できる。この製剤は、ニコチンの特有の薬物放出プロファイルを達成し、標的とされたＰＫプロファイルをもたらすために、特定の製造プロセスと組み合わせての、ニコチン薬物と賦形剤の組み合わせである。

【0326】

２つのパルス製剤からの第１のパルスは、迅速な治療効果の達成を意図される、従来の即時放出である。これは、物質の効率的な適用のためにＷｕｒｓｔｅｒカラムインサートを取り付けられた流動床乾燥器において、ニコチン薬物を微結晶性セルロース（ＭＣＣ）のペレット基質上に層状にした薬物によって達成される。市販のＭＣＣスフィアのブランドは、Ｃｅｌｐｈｅｒｅである。薬物を、ニコチンのペレットへの結合を補助する可溶性ポリマーと共に、ＭＣＣペレットへと噴霧する。次に、これに対し、外観のために異なる色で購入可能な追加の即時放出ポリマーを過剰被覆する。市販の審美的コーティングのブランドは、Ｏｐａｄｒｙである。

【0327】

第２のパルスは、即時放出成分として同じ様式で、ニコチンおよび可溶性ポリマーで薬物層とされる。遅延放出パルスはまた、コハク酸などの、薬物層中の有機酸塩を含む。その後、機能フィルムコーティングが、薬物充填ペレットに適用される。機能フィルムコーティングは、第四級アンモニウム基を伴うメタクリル酸エステルを含有するアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、および可塑剤としてのクエン酸トリエチルで、構成される。ポリマーと有機酸改質剤との比率は、遅延放出成分からの薬物の放出時間を決定する。市販のポリマーのブランドは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳである。遅延放出成分の機能フィルムコーティングはまた、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムが取り付けられた流動床乾燥器に適用される。有機酸改質剤は、水が製剤へと浸出し、かつ最終的には薬物が放出される孔を作成するために、コポリマーと相互作用する。

【0328】

ペレットの両集団は、投与のためのカプセル剤へと充填され、追加の不活性成分と混合され、または錠剤へと形成することができる。両方の方法は、市販の薬物製品において使用されている。

【0329】

このパルス製剤により、標的薬物送達が可能となり、より良い遵守を通じて疾患の管理が改善され、患者の利便性が向上する。これにより、ＰＤを悪化させず、医師が最大限に有効なＬ−ｄｏｐａ治療レジメンをもってＰＤを処置できる、安全な薬物が提供される。

【0330】

処置群における１４０人の患者とプラセボ群における１４０人の患者（計２８０人の患者）を、必要な患者の数として算出し、この数は、ＵＤｙｓＲＳの合計スコアにおけるＮＣ００１とプラセボとの差異を検出し、５％の有意レベルにて両側２サンプルｔ検定を仮定するのに十分な数である（９０％の指数（ｐｏｗｅｒ））。サンプルサイズの算出を、連続的な結果に基づいて行う。各処置群のベースラインおよび標準偏差からの平均変化を算出した。サンプルサイズの算出を、８０％および９０％の指数に対して行った。サンプルサイズの第１のセットは、片側α＝０．０５に基づき、第２のセットは両側α＝０．０５に基づく。サンプルサイズを算出し、２サンプルｔ検定を呈する。

【0331】

ニコチンは、げっ歯類と霊長類のモデル両方のＬＩＤを減らす。

【0332】

ニコチンの抗運動障害の可能性を調べる論理的根拠は、群からの初期の基礎研究発見から生じた。ラットおよびマウスにおいて、経口投与、注射、および遅延放出ミニポンプを含む様々な方法のいずれか１つにより投与した時にニコチンはＬＩＤを減らし、経時的な効果の減少はなかったことを見出した（Ｑｕｉｋ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｂｏｒｄｉａ ｅｔ ａｌ．， ２０１０； Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１１ａ）。また、ニコチンが、パーキンソン病のサル、すなわちＰＤに観察される運動欠損を最もよく模倣する動物モデルのＬＩＤを減らしたと確証されると、重大な発見が生じた（Ｂｅｚａｒｄ ａｎｄ Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ， ２０１１）。ニコチン（全ニコチン受容体に結合し、それを活性化する）は、パーキンソン症候群を悪化させることなくサルのＬＩＤを６０％減少させた（Ｑｕｉｋ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｂｏｒｄｉａ ｅｔ ａｌ．， ２００８）（図４と図５）。図４は、ＮＰ００２が、サルモデルのレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を減らすことを示す。図５は、ＮＰ００２が、オフのＬ−ｄｏｐａまたはオンのＬ−ｄｏｐａにおけるパーキンソン病の症状を増大させないことを示す。この減少は数カ月間持続し、耐性または効果の損失はなく、副作用は検出可能されなかった。

【0333】

神経生物学的機構の基礎的なＬＩＤは、あまり理解されていない。広範な研究は、ニコチンコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）を含む、多数の神経伝達物質システムに関係していた（Ｈｕｏｔ ｅｔ ａｌ．， ２０１３； Ａｌ Ｄａｋｈｅｅｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１４）。基底核におけるニコチンのコリン作用性およびドーパミン作用性のシステムの組織化と機能には、広範な重複が存在する（Ｑｕｉｋ ａｎｄ Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ， ２０１１）。ニコチンは、ドーパミン放出に影響を及ぼし、かつ動物のドーパミン関連運動行動を変更すると知られている。ニコチンをジスキネジアの動物モデルに使用できるという所見は、ニコチンの臨床的使用のための経路を考慮するための第一歩にすぎなかった。ニコチンは安全に投与するのが難しく、研究では、むしろ高投与量かつ維持量のニコチンが神経保護に必要であったことが示唆されている（Ｂｅｌｌｕａｒｄｏ Ｎ ｅｔ ａｌ．， ２０００； Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ ＭＲ ａｎｄ Ｚｏｌｉ Ｍ， ２００８； Ｑｕｉｋ Ｍ ｅｔ ａｌ．， ２００７ｂ）。実際、ニコチンパッチを用いて、ニコチンへの連続的な暴露をもたらし、パーキンソン病症状を遅くする際に有用かもしれない、事例証拠が存在していた（現在では、初期段階のＰＤ患者において神経保護のための高投与量のニコチンパッチを評価する、ＮＩＨが資金提供した大規模な研究が存在する）。しかし、ニコチン受容体の維持された活性化は、ジスキネジアの減少を提供するとは思えないと述べられた（処方箋なしで購入できるニコチンパッチを使用した、またはパッチを使用した神経保護試験が行われている、ＰＤおよびＬＩＤを抱える患者の未公表の臨床観察）。

【0334】

ｎＡＣｈＲでの主な困難は、ニコチンへの連続暴露により急速に脱感作されるようになるというものである。一旦脱感作されると、それらは、アゴニスト薬物に対する反応性をなくし、加えて、すべてではないが受容体は、同じ速度に脱感作される。そのため、例えば、心臓の受容体は、脳の受容体よりも徐々に脱感作される場合がある。これにより、ニコチンでの連続的な処置から、安全性、中毒、および退薬症状に関する多数の問題が生じる。臨床試験において、具体的にはニコチンが次のパルスの前に血液系から取り除かれるように、ＮＰ００２（ニコチン）の短期間パルスを系に提供した投与レジメンを利用した。幸運にも、ニコチンは急速に吸収され、半減期は非常に短かった（Ｃｏｍｐｔｏｎ ＲＦ ｅｔ ａｌ．， １９９７； Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ＮＧ ｅｔ ａｌ．， ２００１； Ｈｕｋｋａｎｅｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．， ２００５）。呑み込まれ、急速に吸収され、約２時間以内に除去可能な経口製剤を開発することにより、この特性を利用しようと努めた。その後、６時間待機してから、別の投与量の薬剤を投与した。そのように、脳は、少なくとも４時間、ニコチン曝露が行われず、これは、ｎＡＣｈＲの脱感作を回避するのに十分でなければならない。

【0335】

結果：ＰＤおよびＬＩＤを用いた被験体における短時間作用型ニコチンの断続的投与量の第２相臨床試験

【0336】

この研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子ＮＣＴ００９５７９１８）を、ＬＩＤの処置のためのニコチンに承認される調節性を支持する２つの研究の１つとして使用されるように設計された、多重中心、プラセボ対照、安全性、耐容性、および探索的な効果研究としてＦＤＡを用いて、ＩＮＤ（＃１０５２６８）の下で行った。特発性ＰＤを抱える被験体におけるニコチンの安全性および耐容性を、１０週間６時間毎に送達されるニコチンの漸増投与量を使用して、有害事象（ＡＥ）、安全性研究所検査、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、および原発性パーキンソン病の症状における変化によって評価した。研究を行った時点で（２００９）、ＬＩＤの処置効果を測定するためのＦＤＡに容認された手段は存在しなかった。それゆえ、様々な第２の目的を利用して、統合ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）を含む効果を評価した。この研究の完了以降、ＵＤｙｓＲＳは様々な研究で確認されており、ＦＤＡにより薬物が効果的かどうかを判定するための検証手段と考慮されている。

【0337】

ＬＩＤを伴う特発性ＰＤを抱える、計６５人の男性と女性の被験体を、研究において無作為化した。研究は４段階で構成される（図６Ａ）：スクリーニング段階（最大３週間）、二重盲検処置段階（１０週間）、減少（ｔａｐｅｒ）段階（２週間）、および追跡段階（２週間）。各被験体に対する、およその研究期間は１７週間であった。スクリーニング段階の後、研究被験体を無作為に割り当てて、１：１の比率でＮＰ００２による処置またはプラセボによる処置を受けさせて、１０週間にわたり盲検様式で１日４回、経口カプセルを投与した。二重盲検処置段階中に、訪問０にて６時間毎に１ｍｇの投薬を開始し（合計の一日量［ＴＤＤ］＝４ｍｇ／日）、次のように２週間間隔で上方に漸増させた：訪問１（２週目）で６時間毎に２ｍｇ（ＴＤＤ＝８ｍｇ／日）；訪問２（４週目）で６時間毎に４ｍｇ（ＴＤＤ＝１６ｍｇ／日）；訪問３（６週目）で６時間毎に６ｍｇ（ＴＤＤ＝２４ｍｇ／日）；被験体を４週間、２４ｍｇ／日で維持した。その後の減少段階（計２週間）、すなわち訪問４（１０週目）の始めは、９日間の薬物減少、および訪問５（最後の安全性訪問）の前５日間の薬物中止で構成される。全ての被験体に対して、最後の安全性訪問の１週間後と２週間後に、追跡のための電話を行う。オンダンステロンは、スポンサーにより提供され、かつ、投与の開始または漸増後最初の４日間のみに吐き気や嘔吐についてそれを使用するための説明書と共に、各投与量漸増工程にて分配された。１６ｍｇ／日のＴＤＤに耐性はあるが、吐き気や嘔吐により２４ｍｇ／日では耐性がない被験体は、調査者の選択時に、１６ｍｇ／日の投与レベルにまで落とすことを認められた。他の投与量の下方滴定は認められなかった。表５を参照。

【0338】

【表5】

【0339】

重要なことに、計６５人の被験体（３５人はＮＰ００２群、３０人はプラセボ群）を無作為化し、４８人の被験体（２５人はＮＰ００２群、２３人はプラセボ群）が研究を終えた。無作為化の後、１７人の被験体に研究を中止させた（１０人の被験体はＮＰ００２群、７人の被験体はプラセボ群）。どの被験体も、研究薬物を摂取する前に研究を中止されなかった。中止する最も一般的な理由は、ＡＥ（ｎ＝１１；６人の被験体がＮＰ００２群、５人の被験体がプラセボ群）、およびプロトコル違反（ｎ＝４； ２人の被験体がＮＰ００２群、２人の被験体がプラセボ群）であった。加えて、衝動や退薬症状に関する問題はなかった。重要なことに、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩも、Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒの尺度も、研究中に何の悪化も示さず（かつ、僅かな改善を示す）、パーキンソン病症状は悪化しなかったことを実証した。それゆえ、ドーパミン薬剤で処置されていた、ニコチンを受けていない患者にニコチンを投与するための、安全で耐性が十分な方法を確立したことは、明らかであった（表６を参照）。

【0340】

【表6】

【0341】

ＮＰ００２は、ＬＩＤおよび転倒の処置に効果的である。

【0342】

ＮＰ００２は、ＡＬＬ患者および医師により評価される効果の評価においてプラセボより優れており、場合によっては統計的有意差を達成した。

【0343】

プラセボと比較したときのニコチンの好ましい統計的有意差は、ジスキネジア身体障害（ＵＤｙｓＲＳ ｐａｒｔ ３）および歩行（歩行およびバランスの改善を示す）、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ （ＬＦ−ＡＤＬ）尺度およびＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ｃｈａｎｇｅ （ＰＧＩ−Ｃ）尺度に対する応答者のパーセンテージにおいて確認された。訪問４（１０週目）では、ＬＦ−ＡＤＬ応答者（ベースラインから≧２５％の減少を伴う被験体）の数において、処置群間で統計的有意差があった（ｐ＝０．０４５３）。加えて、訪問４（１０週目）では、ＰＧＩ−Ｃ応答者（１、２、または３のスコアを伴う被験体）の数において、処置群間で統計的有意差があった（ｐ＝０．００４８）。プラセボ群における９人（３７．５％）の応答者に比べて、ＮＰ００２群においては２１人（７７．８％）ＰＧＩ−Ｃ応答者が存在した。この応答を裏付けると、訪問４では、ＰＧＩ−Ｃ尺度の異なるカテゴリー（１から７）にある被験体の数において、処置群間で統計的有意差があった（ｐ＝０．０２３０）。重要なことに、ジスキネジアを評価するよう設計された尺度は全て、数的および／または統計的有意にプラセボより優れていた。加えて、ＵＰＤＲＳを使用すると、ＮＰ００２は、ＰＤ症状を悪化させなかったことが実証された（プラセボに比べて好ましい傾向であり、ＰＤの悪化はなく、僅かな改善が生じ得る）。それゆえ、結果として、ニコチンはＬＩＤの処置に効果的であることが示される。

【0344】

要するに、検査におけるニコチンのこの送達方法は、患者が治療を中止したときに、ニコチンに対する耐性および依存性の構築を回避すると示された。これは安全であり、かつ効果的である。これは、ＬＩＤの処置のための最終の成功的なニコチン産物の製剤において重要なものである。

【0345】

イノベーション

【0346】

６時間毎の投薬製剤の使用は、この患者集団に対する慣例的な臨床的使用において実行可能ではない。遵守が低い場合があるため、この使用は大規模な臨床研究に対して極めて困難であり、このせいでデータの解釈が複雑となる。患者および医師の面会は、患者がＬ−ｄｏｐａに関して既に有意な薬物の問題を取り扱っていることを実証した。患者が多くの場合に、４−８時間毎にＬ−ｄｏｐａを必要とするという事実にもかかわらず、多くの患者が不承諾者であり、このため、ケアにおける大きな問題が生じる。追加データの調査は、大規模な臨床研究（１００人以上の患者）には、薬物を６時間毎に与えねばならないという主要な遵守に係る制約があることを示した。

【0347】

手法

【0348】

重要なことに、ニコチンの生物薬剤の特性は。投薬製剤の改善に向いている。ニコチンは、遊離塩基として、および様々な塩形態において利用可能である（Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ Ｌｔｄ， ２００９）。酒石酸水素ニコチン二水和物塩は、生理的ｐＨ範囲にわたって水性培地において自由に可溶性であり、医薬品等級の物質として市販で入手可能である。ニコチンは、皮膚を含むヒト組織を介して吸収される。ニコチンは胃腸管の中で十分に吸収され、経口の生物学的利用能は約３０％（文献では２０％〜４０％と報告）である（Ｈｕｋｋａｎｅｎ， Ｊ． ｅｔ ａｌ． ２００５）。ニコチンは初回通過代謝を受けて、コチニンへと広範囲に代謝され、報告された低くて可変的な絶対生物学的利用能の推定をもたらす。このような高溶解度と浸透性の特徴は、複数のボーラス放出プロファイルを含む修飾放出（パルス放出を含む）剤形の開発に向いている。

【0349】

第１層の目標１

【0350】

目標１は、固体、すなわち約６時間毎にヒトへニコチンの塊を送達できる経口剤形である。これは、ゼロ時間で即時放出ボーラスを送達し、かつ消化の約６時間後に第２の即時放出ボーラスのニコチンを送達する、２パルス製剤である。この２パルス剤形は、以前に第２相研究で評価されたＰＫプロファイルを模倣するために、１日に１２時間の間隔を置いて（ｑ１２ｈｒ）２回投与される。この製剤は、半透膜で被覆される多重微粒子の即時放出剤形に焦点を当てている。この膜を一回水和すると、水は剤形へと流れるが、薬物は膜を通って漏れることがない。活性薬物に加えて、剤形のコアは、有機塩、膨張可能な物質、または、水の摂取のための推進力をもたらすとともに、計画された薬物放出のタイミングの規定を補助する、超崩壊剤を含む場合がある。多重微粒子製剤方法からの単一ペレットの例は、低投与量薬物に十分適しており、図７に示される。結合剤としてヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、および有機酸改質剤としてコハク酸を含む、ニコチンの１５％溶液を調製する。この溶液を、２０％の固形物の重量増加がペレット剤上で達成されるまで、精密コーティング装置を取り付けた流動層乾燥機を使用して、ノンパレイルシード（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄ）上に被覆する。最終の薬剤層製剤は、５：３．５：１．５の比率でニコチン、ＨＰＭＣ、およびコハク酸を含んでいる。必要に応じて、代替的な結合剤を使用して、ノンパレイルシードへの薬物層の付着の質を改善することができる。このコアとなる薬物充填ペレットは、外観のためにＯｐａｄｒｙなどの即時放出ポリマーで被覆され、複合剤形の即時放出成分として使用することができる。遅延放出ペレットに関しては、コアとなる薬物充填ペレットの別個の集団はさらに、別個の機能的なポリマーフィルムコーティングで被覆される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの水溶液は、６：１：３の比率で粘着防止剤として機能する可塑剤としてクエン酸トリエチル、およびタルクで調製される。この溶液は、約７０％の全固体の重量増加にまで精密度コーター（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｃｏａｔｅｒ）を取り付けた流動層乾燥器を使用して、薬物充填ペレットへと被覆される。最適な重量増加は、フィードバック機構としてインビトロでの溶解を使用することにより実験的に決定される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬなどの代替的なポリマー材料も、遅延時間、または遅延放出ペレットからのニコチンの放出速度を修飾するために、ポリマーフィルムコーティング製剤に含まれる場合がある。

【0351】

遅延時間の長さ、および薬物放出の強度は、コーティング製剤、およびコーティングの重量増加に基づいて調整することができる（Ｄｅｖａｎｅ ｅｔ ａｌ．， 特許）。

【0352】

製造施設

【0353】

初期の製剤開発実験は、小さな実験室規模の設備およびバッチサイズ（１０−５０ｇ／バッチ）で行われる。これらのバッチは、実験室またはベンチトップの尺度で製造され、製造の指示と条件はノートブックに文書化される。この材料は、臨床用ではなくインビトロ検査に適している。

【0354】

製剤の評価

【0355】

製剤の原型は、薬物製品の内容物アッセイの評価、不純物評価、用量ユニットの均一性、およびインビトロの薬物ニコチン放出速度の評価を含む、標準の薬物製品検査方法を使用して評価される。修飾された放出剤形を含む、固形の経口剤形の評価に重要なツールは、インビトロ溶解検査である。溶解検査は、全ての固形経口剤形、即時放出と修飾放出の両方の放出速度の評価のための、業界基準である。それは、開発中に原型の製剤のパフォーマンスを評価するために、そして慣例的な商用のバッチ放出中に患者に対して販売される製品の一貫性を確保するために使用され、かつ、インビボ／インビトロの相関（ＩＶＩＶＣ）でインビボのパフォーマンスを予測するために使用できる。一旦ＩＶＩＶＣが確立されると、剤形の薬物動態プロファイルは、インビトロ放出速度の評価によって予測できる。溶解検査の条件は、胃腸管の条件を模倣し、見識を提供し、かつ時にインビボの薬物放出速度を予測するために、調整することができる。具体的には、即時放出製剤は、絶食した胃の条件を模倣するためにｐＨが１．１の希釈ＨＣｌにおいて評価され、および、摂食された胃の条件を模倣するためにｐＨ４．５の希釈ＨＣｌにおいて評価される。遅延放出製剤は、胃から小腸への移動を模倣するために、ｐＨ６．８の培地への変化を伴う希釈ＨＣｌ媒体において困難となる場合がある。図８は、即時放出剤形、６時間でのボーラス放出を伴う剤形、およびこれらの２つの剤形の２パルスの組み合わせに対する、理論的なインビトロ溶解プロファイルの例である。図８は、即時放出（三角形）、遅延放出（正方形）、および２パルス薬物放出プロファイル（円形）の薬物放出プロファイルを例示する。三角形は薬物の即時放出を示し、溶解を開始して１時間以内に完全な溶解を達成する。遅延放出成分は正方形で示され、即時放出速度に同様の放出を示すが、約６時間遅れている。第３のプロファイルは円で示され、２つの異なるペレット集団の複合体であり、結果として２パルス薬物放出プロファイルをもたらす。

【0356】

成功のための製剤選択と基準
剤形の即時放出パルスおよび遅延放出成分のインビトロの評価は、３７℃で５０ＲＰＭにてパドルを回転させながら、溶解槽の中で行われる。利用される培地は、胃腔の条件を模倣するためにｐＨ１．１の希釈ＨＣｌ溶液、および、腸の条件を模倣するために使用されるｐＨ６．８の５０ｍＭリン酸緩衝液である。成功的な即時放出製剤は、３０分または４５分以内に、標識された量のニコチンの少なくとも８０％を放出する。遅延放出製剤は、６時間で放出される薬物の量（漏れ）、および、一旦薬物放出が開始すると薬物の全投与量はどのくらい早く放出されるのかにより、評価される。ニコチン濃度は、溶解管から経時的に取り除かれ、かつ、ＵＶ検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム上へとサンプルを注入する、培地のサンプル中で測定される。放出されるニコチンの量は、剤形に充填される標的薬物のパーセンテージとして測定される（すなわち、８ｍｇの全投与量から放出される薬物の４ｍｇは、５０％の溶解結果を提供する）。成功的な遅延放出製剤は、最初の放出の６時間後に開始して約３０−４５分間にわたり、標識された量のニコチンの少なくとも８０％を放出する。目標は、遅延放出製剤中の漏れの量を最小限にし、かつ、一旦放出が開始したときに薬物放出の速度を最大限にすることである。これにより薬物放出の強力なパルスがもたらされ、最初の投与の６時間後に投与される即時放出剤形と同様に実行されることが意図される。

【0357】

第２層の目標１：ＧＭＰ臨床試験物質の製造

【0358】

異なる４つの製剤が、人体研究のためのＧＭＰガイドラインの下で開発される。臨床試験材料（ＣＴＭ）薬物製品は、それらの正確な質、同一性、強度、純度、および効力を確保するために試験される。次いで、ＣＴＭは、資格があり、かつ製造および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）に従って操作される施設の部門において産生される。これらのバッチは、品質ユニットにより放出される物質を使用して製造され、製造の指示は、事前承認されたバッチ記録において指定される。これらのバッチは、適切な資格のある方法を用いて検査され、および、ヒト臨床試験での投与前に品質ユニットにより放出される。

【0359】

単一剤形からの第３のパルス、および場合によっては第４のパルスを送達する障害は、投与後１２〜１８時間での剤形の位置に関連した、必要とされる薬物放出の遅延である。
多重微粒子剤形が摂取され、ＧＩ管を下って移動すると、ペレットまたは顆粒剤は腸で拡散し、可変的な胃内容排出事象が始まる。ペレットの小集団が胃を離れて、小腸と大腸に沿って拡散すると、薬物製品の溶解に利用可能な培地のｐＨや体積を含む、様々な条件にさらされることになる。これらの様々な条件により、異なる時間に薬物を放出する多重微粒子物の異なる集団がもたらされ、ボーラスがさらに弱くなる場合がある。単一的剤形方法の開発は、多重微粒子ペレットの拡散の問題に取り組む場合がある。

【0360】

標準のヒトボランティアの研究

【0361】

最大４つの１２時間の放出製剤を、ヒトにおいて検査する。１２ｍｇのパルス放出（ＰＲ）は、１２時間にわたり２つのスパイクを提供するように意図される。この研究は、喫煙をしていない１２人の正常な健康な男性と女性、現時点で３か月間禁煙中の喫煙者、または、研究期間中にタバコの使用を快く避けることのできる喫煙者における、生物学的同等性の第１相試験である。目標が、交絡因子からの干渉が最小である最高品質データを得ることであるため、健康な正常なボランティアを使用する。健康なボランティアのＰＫ研究は、集団におけるＰＫ研究より優れていると示され、そこでは、一晩の滞在延長が困難であり、遵守率が低い。例えば、病気の被験体は食事を控えるのが困難であり、食物はデータの解釈に干渉しかねない。

【0362】

研究設計

【0363】

即時放出の比較上のＰＫ／生物学的利用能およびニコチンの４つの異なる１２時間放出製剤：
強度／形態：
（Ａ）即時放出（ＩＲ）６ｍｇ ｑ６ｈ×４の投与量。
（Ｂ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態１ ｑ１２ｈ×２の投与量。
（Ｃ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態２ ｑ１２ｈ×２の投与量。
（Ｄ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態３ ｑ１２ｈ×２の投与量。
（Ｅ）パルス放出（ＰＲ）１２ｍｇ 形態４ ｑ１２ｈ×２の投与量。

【0364】

各被験体は、次の期間に入る前に最低３日間のウォッシュアウト時間を有している。制限の時間は、−１日目から２日目の午前に至るまでを含む（各期間において２回の就寝）。

【0365】

安全性

【0366】

安全性評価は、スクリーニング、最初の投与前のバイタルサインと身体検査、ＥＣＧおよび標準臨床実験質検査を用いて研究に参加する全被験体が正常かつ健康であることを確実にすることに、焦点を当てている。研究中、被験体のレベルが各期間の開始時、および５回目の期間の終了時に正常範囲内にあることを確実にするためのＰＫサンプリングからの大量の血液量により、ヘモグロビンに細心の注意を払う。ＰＫサンプリング：ＰＫサンプリングスケジュールは各期間で同一であり、以下のとおりである：事前投与量（０時間）、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、１０、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１６、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２２、２４。図９を参照する。

【0367】

分析アッセイおよび統計分析

【0368】

分析物：ニコチンおよびコチニン。以前に生物分析で定量された、血漿または血清中のニコチンを、記述的統計を使用して分析し、処置および時点によりサンプル中の濃度を要約する。個々の被験体それぞれの、処置による濃度対時間のプロファイルを、非コンパートメント薬物動態（ＰＫ）方法を使用して分析し、対象のＰＫパラメータを導き出す。主な対象は、ピーク（Ｃ_ｍａｘ）曝露、様々な処置レジメンに対して２４時間の期間にわたる全体的な全身曝露（ＡＵＣ）である。加えて、ピークまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）、２４時間の間隔にわたる最小濃度、および半減期が、可能な場合に算出される。主な曝露パラメータは、２つの片側の同等な方法に従う分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、統計的に比較される。結果は、提案された修飾放出ニコチンレジメンと即時放出製剤との間の幾何平均比率として提示され、平均における差異について対応する９０％の信頼区間が含まれる。重要なことに、我々のチームは、前臨床的および臨床設定でのニコチンの使用に関する広範な専門的知識を有している。生物分析能力の組み合わせには、方法の開発、方法の移行、および、当該技術分野での大域的プラットフォーム上での最も敏感なニコチンアッセイ（ＬＬＯＱ ０．２ｎｇ／ｍＬ）をアッセイの広範な概略が含まれる。表７は、利用可能な現行のニコチンアッセイのリストである。

【0369】

【表7】

【0370】

成功の基準

【0371】

第２相の成功のベンチマークは、患者に１日１回または２回提供可能であり、かつ、第２相研究に使用されるＮＰ００２の投薬レジメンとほぼ同一のＰＫプロファイルを送達する、ニコチンの製剤の識別である。

【0372】

実施例１２．ニコチン製剤の開発
薬剤への遵守^{６８−７０}は、特にＰＤを抱える患者において困難な問題である。４−６時間毎の投与レジメンを必要とする薬剤は、睡眠障害を引き起こし、投与量を損ない、これはＰＤの場合、運動合併症の増大をもたらす。これはＰＤに確立されており^{６８−７０}、この場合、患者^８３の４６％が薬剤への不承諾者であることが報告されている。それゆえ、各々が２４ｍｇの総一日量に対して２つのパルスを送達する、１日１回のカプセル投与により標的とされたＰＫプロファイルを提供する、新たな製剤を開発することが重要である。

【0373】

好ましい吸収部位での薬物の制御放出は、治療可能時間域内で有効成分の送達を最適化し^７６，９、その治療効果を最大限にする。ニコチンの副作用は血漿Ｃ_ｍａｘに関連するので、１日４回のパルスにわたる全投与量の拡散は、Ｃ_ｍａｘを弱め、起こり得る副作用を減らす。患者は、睡眠中にＬＩＤに悩むことはめったにないが、おそらくＬＩＤの機構は睡眠中に停止することはない。それゆえ、ニコチンのＱ６Ｈパルスを提供する１日２回のカプセル投与が、合理的な方法である。この製剤により、投薬頻度を減らし、先の第２相研究で評価された同じＰＫプロファイルを提供できる。薬物カプセル（２つのパルスで構成）からの第１のパルスは、迅速な治療効果の達成を意図される、従来の即時放出をもたらす。これは、物質の効率的な適用のためにＷｕｒｓｔｅｒカラムインサートを取り付けられた流動床乾燥器において、ニコチン薬物を微結晶性セルロース（ＭＣＣ）のペレット基質上に層状にすることによって達成される。市販のＭＣＣスフィアのブランドは、Ｃｅｌｐｈｅｒｅである。薬物を、ニコチンのペレットへの結合を補助する可溶性ポリマーと共に、ＭＣＣペレットへと噴霧する。次に、これに対し、外観のために異なる色で購入可能な追加の即時放出ポリマーを過剰被覆する。市販の審美的コーティングのブランドは、Ｏｐａｄｒｙである。

【0374】

薬物カプセルの第２のパルス（時間放出）は、即時放出成分として同じ様式で、ニコチンおよび可溶性ポリマーで薬物層とされる。遅延放出パルスはまた、コハク酸などの、薬物層中の有機酸塩を含む。機能フィルムコーティングは、薬物充填ペレットに適用されるものであり、第四級アンモニウム基を伴うメタクリル酸エステルを含有するアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルのコポリマー、および可塑剤としてのクエン酸トリエチルで、構成される。ポリマーと有機酸改質剤との比率は、遅延放出成分からの薬物放出の時間を決定する。この使用に適した、２つの商業上利用可能なポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳである。遅延放出成分の機能フィルムコーティングはまた、Ｗｕｒｓｔｅｒカラムが取り付けられた流動床乾燥器に適用される。有機酸改質剤は、水が製剤へと浸出し、かつ最終的には薬物が放出される孔を作成するために、コポリマーと相互作用する。ペレットの両集団は、投与のためのカプセル剤へと充填され、追加の不活性成分と混合され、または錠剤へと形成することができる。

【0375】

この２パルスの時間放出剤形は、標的とされた薬物輸送を可能とし、より良い遵守と患者利便性の強化を介して疾患管理を改善する。これにより、重要な受容体を脱感作せず、医師が最大限に有効なＬ−ｄｏｐａ治療レジメンをもってＰＤを処置できる、安全な薬物が提供される。

【0376】

製品開発プロセスは、ＮＤＡを支援する必要がある。

【0377】

この計画の大きな長所の１つは、商品化が計画されている投与量でのニコチンがすでに、安全であると証明されていることである。そのため、追加の前臨床安全性薬理学および毒性学、または長期的な臨床的安全性データなしにＮＤＡを提出する機会は、５０５（ｂ）（２）経路の使用を通じて実現可能である。この経路により、公有財産におけるデータの利用がＮＤＡを支援できる場合がある。５０５（ｂ）（２）は、完全な安全性と有効性の報告を含んでいるが、承認に必要な情報の一部が、申請者により、または申請者に対して実施されない研究から生じることを可能とする、新薬適用である。この方法は、従来の経路により求められる時間とコストの数分の１でＮＤＡの申請を可能にする、新薬のより短い開発経路を可能とする。我々はＦＤＡを満たし、ＮＤＡを支援するために単一の確証的な第３相人体研究を必要とすると理解している。ＦＤＡはまた、ニコチンの前臨床安全性に対する既存の公有財産データが、動物における薬物間相互作用に対する３か月間の反復投与毒性研究の必要性を例外として、我々のＮＤＡを支援するのに十分であると述べた。これら要件に加えて、完全に改良されたＣＭＣセクションも、既存のＩＮＤに提供することができる。ニコチンでの第２相データに基づいて、我々の本来のニコチン製剤、効果の大きさ、および標準偏差は、第２相に観察されたものと同様である。それゆえ、処置群における１４０人の患者とプラセボ群における１４０人の患者（計２８０人の患者）を必要と算出し、この数は、ＵＤｙｓＲＳの合計スコアにおけるＮＣ００１とプラセボとの差異を検出し、５％の有意レベルにて両側２サンプルｔ検定を仮定するのに十分な数である（９０％の指数）。サンプルサイズの算出を、連続的な結果に基づいて行う。各処置群のベースラインおよび標準偏差からの平均変化を算出した。サンプルサイズの算出を、８０％および９０％の指数に対して行った。サンプルサイズの第１のセットは、片側α＝０．０５に基づき、第２のセットは両側α＝０．０５に基づく。サンプルサイズを算出し、２サンプルｔ検定を呈する。表８を参照。

【0378】

【表8】

【0379】

計画の全体的な重要性に対する非営利的な考慮の影響

【0380】

ＰＤは、黒質線条体のドーパミン作動性ニューロンの損失を特徴とする。ニコチン受容体は、線条体および脚橋被蓋核において位置する。これらは、ドーパミンの放出を調節する、リガンド依存性イオンチャネルである。これら受容体は、ニコチンおよびアセチルコリンによって刺激される。ニコチン受容体亜型は、主に、ドーパミン放出を調節するドーパミン作用性末端に局在化される。ニコチンは通常、多数の受容体が身体全体にわたって存在するｎＡＣｈＲにて作用することにより、その効果を発揮する^１１。ニコチンの抗運動障害効果に関連する受容体を理解するための方法として、多くのｎＡＣｈＲ亜型アゴニストが診療所において検査されたが、いずれも、ＬＩＤ（以下を参照）の処置に効果は見出されず、歩行、バランス、および担当に対して何の効果もなかった。

【0381】

科学的な観点から、２パルス（合計１日４回のパルス）でのＬＩＤの処置の成功により、時間放出剤形のニコチン製剤は、歩行、姿勢安定性、転倒、およびＬＩＤの根幹をなす機構に対する新たな見識をもたらす。これはＬＩＤのより正確な評価をもたらすことができ、より重要なことに、ＬＩＤを減らすことに加えて、転倒を減らし、かつ、ＰＤ患者のケアにおける合併症の年間医療費として２７０億ドルを超える金額に対処する、安全で有効な薬物を取得できる。

【0382】

ニコチンは長年にわたり、処方箋なしで購入できる薬物製品として入手可能であった。加えて、広範な事例証拠により、多くの神経学者が、ＰＤの処置におけるニコチンの有用性を確信している。

【0383】

市場分析

【0384】

ＰＤ研究の重大な必要性の最終勧告としてアメリカ国立神経疾患・脳卒中研究所（ＮＩＮＤＳ）議会７８に提示された最優先事項は、ＰＤのＬ−ｄｏｐａ耐性特徴に対する有効な処置を開発することである。これらは、転倒を引き起こす、ジスキネジア、歩行、および姿勢不安定性などの運動症状を含む。米国には、約１５０万人のパーキンソン病患者がいる。転倒に関連する損傷は、苦痛および経済的損失両方の観点から、ＰＤ患者を悩ませる。５０−７０％のＰＤ範囲における年間転倒発生率、および再発性転倒は、身体障害の主な原因である。結果として生じる自立性の損失、および処置のコストは、実質的に、年間２７０億ドルと推測されるＰＤのヘルスケア支出に追加される^７９。このコストは、集団が年齢を重ねるにつれ、今後数十年で実質的に高くなる。転倒の減少において費用対効果の高い介入は、地域社会全体に対する主要な利益をもたらすことになる。第３相登録試験において、ＮＣ００１（レボドパへの添加時）での処置が、ジスキネジアの軽減に加えて、歩行や姿勢安定性を改善し、転倒を減らすかどうかを判定する。ＬＩＤの発生は、レボドパでの処置の投与量と持続期間、および、疾患の重症度と持続期間に関連すると考えられる。加えて、より若い年齢でＰＤを進行させた患者は、ＬＩＤの発症と速度がより早くなる^６６。ＰＤ患者の数、および、上記の基準に述べられるような歩行、姿勢不安定性、ジスキネジア問題、および転倒に悩む患者のパーセンテージに基づいて、米国には、このような問題や、その他Ｌ−ｄｏｐａ関連の運動症状を抱える約７５０，０００人のＰＤ患者が存在すると結論を下した。国際的に、潜在市場は米国市場の少なくとも２倍である。

【0385】

医師の行動：

【0386】

ニコチンは現在、禁煙を補助するものとして多くの形態で入手可能である。これらの製品は通常、渇望を永続的に防ぐために一定期間にわたりニコチンの効果を維持するように製剤される（研究戦略を参照）。これらの製品（パッチおよびガム）は通常、渇望を永続的に防ぐために、ニコチンの持続的かつ連続的な血液レベルを送達するように製剤される（図３）。このように使用されるニコチンは、結果として受容体の脱感作をもたらし、かつ、耐性と依存性を引き起こすため、ＰＤ関連の歩行障害に対する利益を維持することができない。ニコチン耐性は、薬物がＬＩＤの処置において効果的になるのを妨げる場合があり、ＮＣ００１は、具体的にはニコチンが次のパルス前に少なくとも４時間にわたり脳にほぼ存在せず、故に受容体が脱感作されるのを妨げるように、薬物の短期間パルスをシステムに提供するように設計される。ＮＣ００１は、４つのパルスを６時間別々に配達して、徐放性の投薬によって、特にこのプロファイルを達成する。我々の検査において、これは、ニコチンに対する耐性の構築を回避すると示され、患者が治療を中止したときには依存性に関する指標はなかった。これらの特質は、ＰＤにおける歩行、姿勢不安定性、ジスキネジア、および転倒の減少の処置に対する成功的なニコチン生成物を製剤するのに重要なものであり、長年にわたり使用されている。

【0387】

パーキンソン病（ＰＤ）における転倒を防ぐためのニコチン製剤の開発

【0388】

試験の主要な目標は、脱感作を誘発する可能性をさらに減らし、４〜２ｘ／日の投薬に取り組むことで患者の遵守を増大させることになる、ニコチン（ＮＣ００１）の時間放出製剤を検証することである。この時点で、放出製剤は、処置において執着を特に促進する、重要、現在４０−６０％ものＰＤ患者がＬ−ｄｏｐａの３−４ｘ／日の投薬レジメン投与計画を忠実に守らないと仮定して、特に重要な処置における固守を奨励する。

【0389】

ニコチンのパルス投与はＬＩＤの処置に重要であった。薬物投与の遵守は、ＰＤ患者にとって重要な問題である。４０−６０％ものＰＤ患者が、処方された薬剤を摂取しない。それゆえ、薬の投与を単純化し、かつ、かなり高い割合の遵守をもたらす薬物送達の方法を開発することが、不可欠である。ニコチンの第２相臨床試験前に、ニコチンの安全性プロファイルを改善して、脱感作を誘発することなく持続効果を維持するだけでなく、遵守を保証するために１日２回の修飾用量の製剤を開発する必要性に対する認識が欠如していた。

【0390】

２回の投与で計２４ｍｇ／日を送達する、ニコチンの２パルスの時間放出製剤は、必要とされる曝露および血液プロファイルを提供し；最大の有効性、安全性、および遵守を確保しつつ、受容体の脱感作および耐性の構築を回避する。

【0391】

後述におけるヒトへの研究は、ニコチンには有意な抗ＬＩＤ活性があるが、より重要なことに、ニコチンはＰＤ患者の転倒に関連する歩行障害に関連する症状を大幅に減少することを確認している。

【0392】

予備的研究

【0393】

ＬＩＤおよびＰＤ関連の歩行障害に対する潜在的な治療剤としてニコチンを研究するための論理的根拠：転倒およびジスキネジアを減少するためにニコチンを使用する論理的根拠は、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）によりパーキンソン病を付与されたげっ歯類およびサルでの研究から生じる。このモデルにおいて、経口投与されたニコチンは、ニコチン性アセチルコリンエステラーゼ受容体（ｎ−ＡＣｈＲ）の後シナプス刺激を介してＬＩＤを減らした。この観察を通じて、ＬＩＤを抱えるＰＤ患者への研究が行われた。ｎ−ＡＣｈＲに関する問題は、ニコチンへの連続暴露により急速に脱感作され、一旦脱感作されると、反応性をなくすことである。これにより、特にニコチンパッチを利用する連続暴露からの退薬症状が引き起こされる場合がある。ニコチンは急速に吸収され、半減期が短く、かつ、急速に除去される場合がある（ニコチンの吸入時には早すぎる場合もあり、この経路は不適当となる）。ゆえに、臨床試験において、薬剤が先のパルスの血液から除去された後に経口的に投与されたニコチンの短期間パルスをもたらす、投与レジメンを使用した。１日２回の薬物（４回の短パルス）で経口投与されるニコチンには、ピーク効果がある。薬物の大半は、（各パルスにおいて）１時間以内に放出さえ、残存する薬物は受容体を脱感作する。この結果、少なくとも４時間にわたり脳にニコチンがなくなり、ニコチンへの連続暴露をもたらすニコチンパッチと共に生じるように、受容体の脱感作を妨げる。

【0394】

ニコチンは、げっ歯類と霊長類のモデル両方のＬＩＤを減らす。

【0395】

ニコチンの抗運動障害の可能性を調べる最初の根拠は、動物様式での研究からの初期の基礎研究発見から生じた。ラットおよびマウスにおいて、経口適用、注射、および遅延放出ミニポンプを含む様々な方法のうちいずれか１つにより投与されたときにニコチンはＬＩＤを減らし、経時的にその効果は減少しなかったことが分かった^{１２−１４}。また、ニコチンが、パーキンソン病のサル、すなわちＰＤ２９に観察される運動欠損を最もよく模倣する動物モデルのＬＩＤを減らしたと確証されると、重大な発見が生じた。ニコチン（すべてのニコチン受容体に結合し、それを活性化する）は、結果としてパーキンソン病を悪化させることなく、サルのＬＩＤの６０％の減少をもたらした^{１２，１５}（図４と図５を参照）。この減少は数カ月間持続し、耐性または効果の損失はなく、副作用は検出可能されなかった。

【0396】

どのようにしてニコチンは、ＰＤ関連のＬＩＤ関連の歩行およびバランス症状の処置に対してヒトに安全かつ効率的に投与できるのか。

【0397】

神経生物学的機構の基礎的なＬＩＤは、あまり理解されていない。広範な試験は、ニコチンコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）を含む多数の神経伝達物質系に関係していた^７，１６。基底核におけるニコチンのコリン作用性およびドーパミン作用性のシステムの組織化と機能には、広範な重複が存在する^１８。ニコチンは、ドーパミン放出に影響を及ぼし、かつ動物のドーパミン関連運動行動を変更すると知られている。ニコチンはジスキネジアの動物モデルに有効できるという所見は、ニコチンの臨床的使用のための経路を考慮するための第一歩にすぎなかった。ニコチンは安全に投与するのが難しく、研究では、むしろ高投与量かつ持続投与量のニコチンが神経保護に必要であると示唆されている。診療所においてニコチンの使用方法を特定することと平行して、この分野は、ニコチン受容体の生物学に対する理解の中で実質的に進展した。ｎＡＣｈＲでの主な困難は、ニコチンへの連続暴露により急速に脱感作されるようになるというものである。ＮＣ００１は、１日２回の投与、４回の短パルスの送達のために設計され、および受容体を脱感作しない、ニコチンの新規な経口製剤である。ニコチンの他の製剤（パッチなど）は、ニコチンの持続かつ連続的な血液レベルを送達するように製剤されており、これは受容体の脱感作を引き起こすものである。一旦脱感作されると、これら受容体は、アゴニスト薬物に対する反応性を失い、加えて、すべての受容体が同じ速度で脱感作されるわけではなく、例えば、心臓の受容体は脳より遅く脱感作される場合がある。これにより、ニコチンでの連続的な処置から、安全性、中毒、および退薬症状に関する多数の問題が生じる。脱感作を回避する方法で分子を送達することが重要であった判断した（図３を参照）。

【0398】

ニコチンは、禁煙を補助するものとして多くの形態で入手可能である。これら製品は通常、渇望を永続的に妨げるために、ニコチンの持続かつ連続的な血液レベルを送達するように製剤される。ニコチンには耐性および依存性を引き起こす可能性があるが、これは短期処置として規定されるので、さほど問題にならない。それゆえ、ニコチンは、複数の異なるタイプのドーパミン作用性治療薬で処置を受けているＰＤ患者に安全に投与できること、および、投与量は、耐性および依存性を引き起こすことなくＬＩＤを有効に処置するように送達されるものと見出すことができることを、確立するのが重要であった。

【0399】

ＰＤ患者におけるニコチンの臨床検査

【0400】

論理的根拠：我々の第２相臨床試験に対して図３に示されるデータを考慮すると、具体的にはニコチンが次のパルス前に血液システムから除去されるように、システムにニコチンの４回の短期間パルスを提供する薬物送達の方法が必要であった。幸運にも、経口送達されたニコチンは急速に吸収され、半減期は非常に短かった^{２３−２５}。呑み込まれ、急速に吸収され、約２時間以内に実質的に除去可能な経口製剤を開発することにより、この特性を利用しようと努めた。投与間のタイミングは６時間であり、これは、ＡＣｈＲ受容体機能を脱感作しないように各投与量を除去するのに十分な時間であった。また、この投薬方法は安全性プロファイルの改善をもたらす場合があると、仮定した。最後に、６時間毎に提供される製剤は、最適な市販の製剤である可能性は少ない一方で、ニコチンの短パルスがＰＤ患者において臨床的に効果的であり、かつ、数週間にわたる投与量の上方調整を可能にするという仮定を検査するのに十分なものであることが認められ、薬物を安全かつ効率的に送達する方法が確立された（製剤、臨床試験物質、および安定性試験の詳細に関する添付ＩＮＤ Ｍｏｄｕｌｅ ２．３ＰＱＯｓ ＣＭＣを参照）。後述のように、我々の試験は、この仮定が正しいことを証明した。

【0401】

ＰＤおよびＬＩＤを抱える患者の第２相ニコチン研究

【0402】

臨床試験の説明と、安全性の結果

【0403】

この研究を、ＩＮＤ＃１０５２６８の下で、ＬＩＤの処置用のニコチン（ＮＰ００２）のための規制当局の承認を支持する２つの研究の１つとして使用されるように設計された、多中心、プラセボ対照、安全性、耐容性、漸増投与量、および探索的な効果研究として行った。特発性ＰＤを抱える被験体におけるニコチンの安全性および耐容性を、１０週間６時間毎に送達されるニコチンの漸増投与量を使用して、有害事象（ＡＥ）、安全性、研究所検査、身体検査、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、および原発性パーキンソン病の症状における変化によって評価した。ＰＤにおける歩行、バランス、およびジスキネジアを評価する統合ジスキネジア評価尺度（ＵＤｙｓＲＳ）、半定量的評価、ＦＤＡ有効器機を用いて、効果を測定した。様々な臨床的部位からＬＩＤを抱えているためレボドパを受けている、ニコチンを受けていない計６５人の患者を、無作為化した。スクリーニングの後、患者を無作為に割り当てて、盲検様式で１日４回、１：１の比率でニコチンまたはプラセボを経口投与した。投薬は、６時間毎に１ｍｇで行われ、１日に２４ｍｇの最終投与量となる。１日に少なくとも１６ｍｇの総一日量に耐容性があった患者は、研究を継続した。プラセボ群の６人の患者、およびニコチン群の５人の患者は、軽微かつ可逆的な副作用のため、研究を中止した。

【0404】

被験体を４週間、２４ｍｇ／日で維持した。その後の減少段階（計２週間）、すなわち訪問４（１０週目）の始めは、９日間の薬物減少、および訪問５（最後の安全性訪問）の前５日間の薬物中止で構成される。全ての被験体に対して、安全性訪問の１週間後と２週間後に、追跡のための電話を行う。１６ｍｇ／日に耐性はあるが、吐き気や嘔吐により２４ｍｇ／日では耐性がない被験体は、調査者の選択時に、１６ｍｇ／日の投与レベルにまで落とすことを認められた。他の下方滴定は認められなかった。重要なことに、計６５人の被験体（３５人はニコチン群、３０人はプラセボ群）を無作為化し、４８人の被験体（２５人はニコチン群、２３人はプラセボ群）が研究を終えた。無作為化の後、１７人の被験体に研究を中止させた（１０人の被験体はニコチン群、７人の被験体はプラセボ群）。どの被験体も、研究薬物を摂取する前に研究を中止されなかった。中止する最も一般的な理由は、ＡＥ（ｎ＝１１；６人の被験体がニコチン群、５人の被験体がプラセボ群）、およびプロトコル違反（ｎ＝４；２人の被験体がニコチン群、２人の被験体がプラセボ群）であった。加えて、衝動や退薬症状に関する問題はなかった。重要なことに、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩも、Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒの尺度も、研究中に何の悪化も示さず（かつ、僅かな改善を示す）、パーキンソン病症状は悪化しなかったことを実証した。それゆえ、ドーパミン薬剤で処置されていた、ニコチンを受けていない患者にニコチンを投与するための、安全で耐性が十分な方法を確立したことは、明らかであった（添付ＣＳＲを参照）。

【0405】

第２相臨床試験の効果の評価：ニコチンは、６時間毎の投与による、歩行、姿勢安定性、およびＬＩＤの処置に効果的である。

【0406】

ニコチンは、すべての患者および医師による効果の評価においてプラセボよりも優れており、歩行、バランス、およびジスキネジアの減少の統計的有意差を達成した。プラセボと比較したときのニコチンの好ましい統計的有意差は、ジスキネジア身体障害（ＵＤｙｓＲＳ ｐａｒｔ ３）および歩行（歩行およびバランスの改善を示す）、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ（ＬＦ−ＡＤＬ）尺度、およびＰａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ−Ｃｈａｎｇｅ（ＰＧＩ−Ｃ）尺度に対する応答者のパーセンテージにおいて確認された。訪問４（１０週目）では、ＬＦ−ＡＤＬ応答者（ベースラインから≧２５％の減少を伴う被験体）の数において、処置群間で統計的有意差があった（ｐ＝０．０４５３）。加えて、訪問４（１０週目）では、ＰＧＩ−Ｃ応答者（１、２、または３のスコアを伴う被験体）の数において、処置群間で統計的有意差があった（ｐ＝０．００４８）。プラセボ群における９人（３７．５％）の応答者に比べて、ニコチン群においては２１人（７７．８％）ＰＧＩ−Ｃ応答者が存在した。この応答を裏付けると、訪問４では、ＰＧＩ−Ｃ尺度の異なるカテゴリー（１から７）にある被験体の数において、処置群間で統計的有意差があった（ｐ＝０．０２３０）。重要なことに、姿勢、歩行、およびジスキネジアを評価するよう設計された尺度はすべて、数的および／または統計的有意にプラセボより優れていた。加えて、ＵＰＤＲＳを使用して、ニコチンがＰＤ症状の悪化を引き起こさなかったことを実証した。実際、プラセボに比べてニコチンが好ましい傾向が存在した。それゆえ、６ｍｇのパルス投与（６時間毎）で送達されるニコチンは、ＬＩＤの処置に効果的かつ安全であり、脱感作を誘導しないことを、確立した。

【0407】

臨床検査の概要：要するに、ニコチンを送達するこの方法は、患者が治療を中止したとき、ニコチンへの耐性（脱感作）および依存性の構築を回避する。これは、ＰＤに関連付けられる歩行障害、およびＬＩＤの処置に、完全かつ効果的である。

【0408】

ニコチンは、患者および医師による効果の評価すべてにおいてプラセボより優れていた。ニコチンは、ＵＤｙｓＲＳの歩行サブ検査においてプラセボよりも統計的に優れており、このことは、歩行および姿勢安定性の改善を示している。これが、線条体および脳幹（脚橋被蓋核）におけるコリン作用性機構を介して歩行および姿勢安定性における主な改善によるものか、または、ＬＩＤの減少に付随するものなのかは、現時点で不明である。このことにより、６ｍｇのパルス投与（６時間毎）で送達されたニコチンが、転倒を経験する可能性がより高いＬＩＤおよび歩行障害を抱えるＰＤ患者に使用するのに、安全かつ十分に許容される薬物であるという結論を下した。

【0409】

方法：この提案の全体的な目標は、転倒につながる歩行およびバランス異常の調節に対するＰＤ患者の臨床試験に使用するための第２相臨床試験において有効であると以前に示されている、ニコチンの経口製剤の時間放出製剤を開発することである。

【0410】

論理的根拠：ニコチンの生物薬剤の特性は、投薬製剤の改善に向いている。ニコチンは遊離塩基として、および様々な塩形態で利用可能である^２６。酒石酸水素ニコチン二水和物塩は、生理的ｐＨ範囲にわたって水性培地において自由に可溶性であり、医薬品等級の物質として市販で入手可能である。ニコチンは、皮膚を含むヒト組織を介して吸収される。これは胃腸管の中で十分に吸収され、経口生物学的利用能は約３０％（２０％〜４０％）と報告されている。これらの高い溶解度および浸透性の特徴により、２−パルスの修飾剤形の開発を進めた。剤形は、６時間間隔で６ｍｇのニコチンの二重パルスを送達する、１２ｍｇのニコチン形態である。この修飾されたニコチンの剤形を１日２回経口摂取することは、ＰＤにおける歩行、姿勢安定性、およびジスキネジアの処置に対する成功的なニコチン製品の開発に重要であった。このような薬物は、患者の遵守を大幅に増大させ、ＰＤ患者の生活の質を改善するはずである。これは、ファストトラック（ｆａｓｔ ｔｒａｃｋ）の第１−２相の提案である。

【0411】

第１相：６時間間隔でニコチンの２パルスを送達するインビトロ溶解プロファイルを送達する半透膜で被覆される、様々な多重微粒子の即時放出ニコチン剤形を開発かつ選択する。第２相試験（ＮＣＴ０００９５７９１８）において、即時放出ニコチンは６時間毎に投与され、ＬＩＤの基準として総合的なＵＤｙｓＲＳの改善をもたらした。酒石酸水素ニコチンを含有するカプセル剤の経口投与により、〜９０分のＴ_ｍａｘを伴う迅速な吸収がもたらされた。〜６時間（３６０分）まで、ニコチンの血漿濃度はベースライン付近に戻る。第１相ニコチン製剤は、１２時間毎で１日２回摂取される。目標は、この修飾剤形が、ニコチンの塊を即時に放出した後、約６時間後にニコチンの第２の塊を放出するということである。図１１Ｂは、２−パルスの修飾剤形の単一カプセル剤の投与後の、標的ニコチンＰＫプロファイルを表す。この目標で生成された原型の製剤を、インビトロ溶解を用いて検査し、理想的な薬物放出プロファイルを図１０に示した。図１０は、即時放出（三角形）および遅延放出（正方形）の薬物放出プロファイルを例示する。三角形で示された薬物放出プロファイルは、溶解の開始１時間以内に完全な溶解を達成する薬物の即時放出を示す。正方形で示された遅延放出成分は、即時放出と同様の放出速度を示すが、初期の薬物放出は約６時間遅れる。

【0412】

第２相、目標２では、第１相で作成された、最大３つの原型の２−パルス修飾剤形、および第２層の目標１で製造したＧＭＰのパフォーマンスを検査する。健康なボランティアにこれらの製剤を投与し、理想的なＰＫプロファイルは、図１１Ａと図１１Ｂに示されるものと同様である。図１１Ａは、単回投与量のニコチンＰＫプロファイルのグラフを例示する。図１１Ｂは、２−パルス修飾剤形の仮定上のニコチンＰＫプロファイルを例示する。

【0413】

上述のように、第１相で生成された剤形を、インビトロ溶解検査を用いて検査した。個々の成分および複合体における所望のインビトロ溶解プロファイルの例を、図１２に示す。

【0414】

ノンパレイルコアは、剤形への薬物層の適用のための基質である。図７を参照する。コアの均一なサイズと形状は、薬物層の機械的強度、および薬物製品の均一性に理想的なものである。薬物層は、活性な薬物、およびコアペレットへのニコチンを付着させるためのポリマーを含んでいる。ポリマーフィルム層は、薬物製品からのニコチンの溶解を調節する機能的フィルムコーティングである。機能的フィルムコーティングにより、水はコアペレットにゆっくり浸透することができ、この水浸入の速度は、フィルムコーティングの成分とフィルムコーティングの厚みによって規定される。十分に適切なコアペレットの一例を図７に示す。

【0415】

図１０に示される溶解プロファイルからの標的ＰＫプロファイルを、図１２に示す。

【0416】

コアペレット製剤：結合剤としてヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、および有機酸改質剤としてコハク酸を含む、酒石酸水素ニコチン二水和物の１５％溶液を調製する（薬物の詳細に関しては添付ＩＮＤ ＣＭＣのセクション２．３を参照）。この溶液を、２０％の固形物の重量増加がペレット剤上で達成されるまで、精密コーティング装置を取り付けた流動層乾燥機を使用して、ノンパレイルシード（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ ｓｅｅｄ）上に被覆する。コアペレット製剤上の薬物層は、５：３．５：１．５の比率でニコチン、ＨＰＭＣ、およびコハク酸を含んでいる。必要に応じて、代替的なレベルのＨＰＭＣまたは結合剤を使用して、ノンパレイルシードへの薬物層の付着の質を改善することができる。最終的な薬物層を施したペレット製剤は、１）ペレットの目視観測、２）標的アッセイ値に対するペレット剤への薬物含量の特徴づけ、および３）各製剤の薬物放出特徴に基づいて選択される。コーティングは、顕微鏡評価の下で滑らかかつ均一でなければならず、これにより剤形の薬物含量の優れた均一性がもたらされる。加えて、追加の機能的フィルムコーティングのための滑らかな基質は、効率的なコーティングおよび許容可能な付着に望ましい。アッセイ値は、標的薬物含量の＋／−５％以内でなければならない。視覚アッセイとアッセイ検査の両方は、製造工程の品質の指標である。薬物放出はコアペレットから急速に行われねばならず、１５分で８５％を超える標的が溶解される。

【0417】

即時放出粒子製剤：このコアとなる薬物充填ペレットは、外観のためにＯｐａｄｒｙなどの即時放出ポリマーで被覆され、複合剤形の即時放出成分として使用される。Ｏｐａｄｒｙ粉末は、複合薬物製品のための即時放出組成物を製造するべく、コアペレットへの適用のために約１０％の懸濁液として再構成できる。この懸濁液は、上述のような精密度コーターを取り付けられた流動床乾燥器を使用して、コアペレット製剤上に被覆される。このコーティングは、透明、白色、または外観のために選択される他の色でもよい。

【0418】

修飾放出粒子製剤：遅延放出ペレットに関しては、コアとなるペレットの別個の集団はさらに、別個の機能的なポリマーフィルムコーティングで被覆される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳの水性分散液は、６：１：３の比率で粘着防止剤として機能する可塑剤としてクエン酸トリエチル、およびタルクで調製される。この分散液は、約７０％の全固体の重量増加にまで精密度コーターを取り付けた流動層乾燥器を使用して、薬物充填ペレットへと被覆される。最適な重量増加は、フィードバック機構としてインビトロでの溶解を使用することにより実験的に決定される。製剤は、その薬物放出プロファイルに基づき、さらなる評価のために選択される。製剤は、以下により区別することができる：１）薬物の放出を活性化するために製剤に含まれる有機塩の量および／またはタイプ、２）コアペレット上のポリマー製剤の重量増加、３）修飾放出ポリマーフィルムコーティング下で膨張可能な物質の包含、および４）Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬなどの代替的なポリマー物質。

【0419】

有機塩の量は、水が製剤に進入するのを可能とするためにポリマーが水和する速度に影響を及ぼす場合がある。ポリマー重量増加はまた、水侵入の速度のほか、フィルムコーティングの強度を修飾する役目を果たす。より厚いコーティングにより、水取込速度が遅くなり、かつ、フィルムコーティングの強度が原因で薬物放出が遅延する。膨張可能な物質を添加して、フィルムコーティングへの圧力を増し、薬物放出の速度を速めることができる。他のポリマーを使用して、フィルムコーティングの浸透特徴を修飾することができる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬの追加により、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳに対するフィルムコーティングの浸透性を増大させ、水取込速度を増大させ、薬物放出の遅延時間を減らすことができる。これら製剤の物質と条件を利用して、修飾放出ペレット剤からのニコチンの遅延時間または放出速度を修飾することができる。

【0420】

複合体の、多重微粒子薬物製品：即時放出および修飾放出の粒子成分を、小型（＃３）カプセルシェルに充填する。遅延時間の長さ、および薬物放出の強度は、コーティング製剤、およびコーティングの重量増加に基づいて調整することができる^２８。製剤の評価：初期の製剤開発実験は、小さなバッチサイズ（１０−５０ｇ／バッチ）と共に小さな実験室規模の設備で行われる。これらのバッチは、実験室またはベンチトップの尺度で製造され、製造の指示と条件はノートブックに文書化される。この材料は、臨床用ではなくインビトロ検査に適している。製剤の原型を、内容物、不純物、用量単位の均一性、およびインビトロ薬物（ニコチン）放出速度の評価を含む、様々な方法を使用して評価する。含水量および微生物含有量などの他の特質を評価する。安定性試験は賦形剤適合性研究により支持できるが、室温（２５℃／６０％ＲＨ）および加速（４０℃／７５％ＲＨ）条件で実際の薬物製品に対し実証される。安定性プログラムは、ニコチン（アッセイおよび関連物質）の物理的安定性、および剤形のパフォーマンス（外観および溶解）を評価する。

【0421】

溶解検査：溶解検査は、即時放出粒子と修飾放出粒子の両方のほか、原型カプセル製剤のパフォーマンスを評価するために開発中に使用される放出速度の評価に関する業界基準である。溶解サンプル濃度は、第２相研究で以前に評価された臨床検査物質の放出および安定性の検査に使用したものと同様の、ＵＶ検出を伴うＨＰＬＣを使用して測定される（本来の方法に関しては添付のＩＮＤ ｓｅｃｔｉｏｎ ２．３ＰＱＯＳ Ａｓｓａｙ， Ｃｏｎｔｅｎｔ Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｉｎ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｃａｐｓｕｌｅｓ ｂｙ ＨＰＬＣ ＡＣ−ＡＭ−００３３７を参照されたいが、より多くの洗練された方法がここで利用可能である）。初期の原型が標的プロファイルを満たさない場合、製剤開発プロセスは、製剤修飾を誘導するために１回目の開発からのフィードバックを使用して反復される。原型の製剤は、絶食状態の胃を模倣するためにｐＨ１．１の希釈ＨＣｌ培地、同様に、腸状態を模倣するためにｐＨ６．８の緩衝液における、薬物評価について評価される。加えて、主な原型も、シミュレートした腸液（ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ）のほか、摂食状態の胃を模倣するためにｐＨ４．５の酢酸緩衝液において評価される。製剤方法は、培地のｐＨのとは関係なく実施できるように設計され、これにより、剤形の投与から生じるＰＫに対する最小の食効がもたらされる。

【0422】

成功のための製剤選択基準

【0423】

修飾放出粒子評価：遅延放出製剤は、最初の放出の６時間後に開始して約３０−４５分間にわたり、標識された量のニコチンの少なくとも９０％を放出する。残り１０％の薬物は受容体を脱感作しない。ニコチンは急速に除去されるので、このニコチン投与方法により、少なくとも４時間にわたり脳にニコチンがなくなり、受容体が脱感作されるのを防ぐ。標的目標は、遅延放出製剤中の漏れの量を最小限にし、かつ、一旦放出が開始したときに薬物放出の速度を最大限にすることである。これにより薬物放出の強力なパルスがもたらされ、最初の投与の６時間後に投与される即時放出剤形と同様に実行されることが意図される。修飾放出製剤は、６時間で放出される薬物の量（漏れ）、および、一旦薬物放出が開始すると薬物の全投与量はどのくらい早く放出されるのかにより、評価される。ニコチン濃度は、溶解管から経時的に取り除かれ、かつ、ＵＶ検出を伴う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム上へとサンプルを注入する、培地のサンプル中で測定される。放出されるニコチンの量は、剤形に充填される標的薬物のパーセンテージとして測定される（すなわち、８ｍｇの全投与量から放出される薬物の４ｍｇは、５０％の溶解結果を提供する）。ニコチンの遅延放出製剤のインビトロ溶解パフォーマンスを、図１３に示される決定木に従い評価する。製剤原型はそれぞれ、これらの基準に対して評価され、およびＰＫ研究投薬のために同定され、または溶解遅延時間と放散速度基準を満たすように修飾される。

【0424】

インビトロ溶解検査から評価基準を満たす製剤を、ヒトにおけるインビボ薬物動態検査へと進めた。インビトロ溶解検査は、ヒトにおけるインビボパフォーマンスとは正確に相関しない場合がある。それゆえ、３つの原型の製剤を、初期のＰＫ検査で評価する。これらの製剤は、機能的フィルムコーティングの標的の遅延時間および定性的組成において異なる。膨張可能なポリマーのポア形成および有機酸のレベルは、どの組み合わせがインビボ溶解で最も早いものをもたらすのかを評価するために修飾される。これらの構成要素の相互作用の理解は、臨床試験へと進むための最終薬物製品の原型の設計と選択の鍵となる。

【0425】

ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓモデリング：製剤パフォーマンスの評価と理解に使用可能な他のツールは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓである。ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓは、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｉｔ（ＡＣＡＴ）モデルに基づく、市販のモデリングとシミュレーション用のソフトウェアプログラムである。これは、インビボの溶解および吸収を含む、製剤のインビボパフォーマンスの理解を提供できる、生理学ベースのＰＫモデルである。腸壁にわたる能動輸送の影響、運動性の変化、および薬物代謝も、このモデルに含めることができる。モデルはまた、製剤パフォーマンスに対する食物の影響の徹底的な把握のために、摂食または絶食状態の胃に基づいて開発される場合がある。モデルへの入力は、次のとおりである：薬物、物理的かつ化学的な特徴、および製剤溶解速度。ＩＶ投薬、経口溶液、または即時放出製剤からのＰＫデータも、モデルの開発に役立つ。ＦＤＡは、出願人のＮＤＡの臨床薬理学的および生物薬剤的なパフォーマンスの評価におけるＧａｓｔｒｏＰｌｕｓの使用を積極的に推奨している。

【0426】

第２層の目標１：ＧＭＰ臨床試験物質の製造：４つの製剤（ニコチン、および第１相で特定された３つの原型の製剤）を、人体研究のためのＧＭＰガイドラインの下で製造する。この作業を、フロリダ州タンパのＸｃｅｌｉｅｎｃｅで行う。Ｘｃｅｌｉｅｎｃｅには、製剤および分析方法の開発のほか、第１相および第２層の研究のためのＧＭＰ物質の製造と流通において、２０年以上の経験がある。重要なことに、彼らには、ニコチン製剤開発活動に直接関与した経験がある。調査者はＸｃｅｌｉｅｎｃｅにて直接作業を行い、同様の剤形製品を流通させた。製造パラメータはさらに、製造設備の規模に対して開発され、これらの実験は実験室ノートブックにて文書化される。

【0427】

インビトロ溶解検査は、常にインビボパフォーマンスを予測するとは限らない。多重微粒子剤形が摂取され、ＧＩ管を下って移動すると、ペレットまたは顆粒剤は腸で拡散し、可変的な胃内容排出事象が始まる場合がある。ペレットの小集団が胃を離れて、小腸と大腸に沿って拡散すると、薬物製品の溶解に利用可能な培地のｐＨや体積を含む、様々な条件にさらされる場合がある。これらの様々な条件により、異なる時間に薬物を放出する多重微粒子物の異なる集団がもたらされ、ボーラスがさらに弱くなる場合がある。この起こり得る効果は、標的間隔（投薬後１２時間または１８時間）で強力なボーラス放出に対する障害をもたらす場合がある。しかし、一旦ヒトＰＫデータを備えると、２回目の製剤開発のためにより良いインビボ／インビトロの相関（ＩＶＩＶＣ）を発達させることができる。この可能性に対して予算を立てた。

【0428】

標準のヒトボランティアの研究：ニコチンのパルス製剤は、即時放出（ＩＲ）成分のほか、６時間の遅延放出（ＤＲ）成分も必要とする。両成分（ＩＲおよびＤＲ）の相対的な吸収は、同様である必要がある。これは、ＧＩ管中の性質および偏位に左右される。予備データをラットまたはサルから得ることができるが、胃内容排出および腸の偏位／吸収は、ヒトと比較するとラットおよびサルにおいて十分に異なっている。それゆえ、ヒトにおける単純なクロスオーバーＰＫ研究は、製剤のパフォーマンスに関する迅速かつ決定的な情報を提供することになる。１日２回送達される、１２ｍｇで２−パルス（各々６ｍｇ）の、修飾投薬製剤は、１２時間にわたり２つのスパイクを提供することを意図されている。ニコチンの副作用は血漿Ｃ_ｍａｘに関連する。４回の毎日の投与にわたり全投与量を拡張することで、Ｃ_ｍａｘは鈍くなり（ｂｌｕｎｔｓ）、場合によっては副作用の可能性が減る。患者は、睡眠中にＬＩＤに悩むことはめったにないが、おそらくＬＩＤの機構は睡眠中に停止することはない。それゆえ、ニコチンのＱ６Ｈパルスを提供する１日２回のカプセルは、ジスキネジアが最も顕著で無効であり、かつ受容体が一晩で感作されるのを可能にする、覚めている日を含む、合理的な方法である。この研究は、喫煙をしていない１２人の正常な健康な男性と女性、現時点で３か月間禁煙中の喫煙者、または、研究期間中にタバコの使用を快く避けることのできる喫煙者における、生物学的同等性の第１相試験である。目標が、交絡因子からの干渉が最小である最高品質データを得ることであるため、健康な正常なボランティアを使用する。健康なボランティアのＰＫ研究は、集団におけるＰＫ研究より優れていると示され、そこでは、一晩の滞在延長が困難であり、遵守率が低い。例えば、病気の被験体は食事を控えるのが困難であり、食物はデータの解釈に干渉しかねない。胃内容排出による効果は患者により異なるので、各患者は自身の対照として行動する。

【0429】

研究設計：即時放出および２−パルスの修飾剤形の比較用ＰＫ／生物学的利用能：

【0430】

強度／形態：
Ａ）即時放出（ＩＲ）６ｍｇ ｑ６ｈ×４の投与量。
Ｂ）２−パルスの修飾剤形（ＰＲ）１２ｍｇの原型形態１ ｑ１２ｈ×２の投与量。
Ｃ）２−パルスの修飾剤形（ＰＲ）１２ｍｇの原型形態２ ｑ１２ｈ×２の投与量。
Ｄ）２−パルスの修飾剤形（ＰＲ）１２ｍｇの原型形態３ ｑ１２ｈ×２の投与量。
各被験体は、次の期間に入る前に最低３日間のウォッシュアウト時間を有している。制限の時間は、１日目から２日目の午前に至るまでを含む（各期間において２回の就寝）。

【0431】

安全性：安全性評価は、スクリーニング、最初の投与前のバイタルサインと身体検査、ＥＣＧおよび標準臨床実験質検査を用いて、研究に参加する全被験体が正常かつ健康であることを保証にすることに、焦点を当てている。研究中、被験体のレベルが各期間の開始時、および５回目の期間の終了時に正常範囲内にあることを確実にするためのＰＫサンプリングからの大量の血液量により、ヘモグロビンに細心の注意を払う。

【0432】

ＰＫサンプリング：ＰＫスケジュールは各期間で同一であり、以下のとおりである：事前投与量（０時間）、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、１０、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１６、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２２、２４。

【0433】

無作為な割り当て

【0434】

分析アッセイ＆統計分析：分析物：生物分析能力の組み合わせには、当該技術分野での大域的プラットフォーム上での最も敏感なニコチンアッセイ（ＬＬＯＱ ０．２ｎｇ／ｍＬ）を含む、方法の開発、方法の移行、およびアッセイの広範な概略が含まれる。

【0435】

一旦定量されると、血漿または血清中のニコチン濃度は、記述的統計を使用して、各時点で処置により要約される。個々の被験体それぞれの濃度対時間のプロファイルを、非コンパートメントＰＫ方法を使用する処置により分析し、対象のＰＫパラメータを導き出す。主な対象は、２４時間の投薬期間全体にわたる、および４つの６時間間隔の各々（０−６時間、６−１２時間、１２−１８時間、および１８−２４時間）以内の、ピーク（Ｃ_ｍａｘ）曝露および全体の全身曝露（ＡＵＣ）である。曲線の形状を、他の様々なパラメータに加えて比較する。測定される追加のパラメータとして、以下が挙げられる：ピークまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）（全体で２４時間、およびそれぞれ６時間間隔内）、２４時間間隔にわたる最小濃度（Ｃｍｉｎ）、および半減期（Ｔ１／２）。曝露パラメータは、２つの片側の同等な方法に従う分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって、統計的に比較される。結果は、提案された修飾放出ニコチンレジメンの各々と即時放出製剤との比較のためのパラメータ値の幾何平均比率として提示され、平均における差異について対応する９０％の信頼区間が含まれる。重要なことに、チームには、前臨床および臨床設定でのニコチンの使用の広範な専門的知識、およびＰＫデータの解析における専門的知識がある。

【0436】

成功の基準：第２相の成功のベンチマークは、患者に１日２回提供可能であり、かつ、第２相研究に使用されるニコチンの即時放出投薬レジメンとほぼ同一のＰＫプロファイルを送達する、ニコチンの製剤の識別である。曲線は、統計的出力の検討に加えて視覚的に比較される。生物学的等価研究における「標的」ＰＫプロファイルは、ヒト血清、血漿、および尿に対してＬＣ−ＭＳを使用して同定できる。ＰＫは、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ０−２４、Ｃｍｉｎ、およびＴ１／２を含む全２４時間の投薬間隔内で、および、Ｃ_ｍａｘ０−６とＴ_ｍａｘ０−６とＡＵＣ０−６、Ｃ_ｍａｘ６−１２とＴ_ｍａｘ６−１２とＡＵＣ６−１２、Ｃ_ｍａｘ１２−１８とＴ_ｍａｘ１２−１８とＡＵＣ１２−１８、Ｃ_ｍａｘ１８−２４とＴ_ｍａｘ１８−２４とＡＵＣ１８−２４を含む、各６時間の「パルス」投与内で検査される。４つの検査パルス製剤の各々の２回の投与からのニコチンへの即時および遅い曝露は、対応する暴露パラメータについて６時間間隔および全体の各々においてＩＲ基準製剤の４回の投与に比べて、評価される。他の計算を使用して、６時間毎に投与される４つの固有のＩＲ間隔から綿密な（ｃｌｏｓｅ ｍａｔｃｈ）暴露が存在するかどうかを判定できる。例えば、データに基づいて、デフォルト生物学的同等性（ＢＥ）基準（「同一」プロファイルに対する）、または、検査形態１、２、３、または４と、（０．８０および１．２５）の標準のＢＥ境界内に含まれるＩＲ製剤との間の各時間対応Ｃ_ｍａｘとＡＵＣの比較のための幾何学的最小二乗手段（ＧＭＲ）の比率周囲の９０％の信頼区間（ＣＩ）などの別の予め指定された基準（「類似度」プロファイル）のいずれかを使用して、各間隔内の類似度を評価するほうが、適切な場合もある。しかし、より広域のＣＩは、予期される安全性および効果から正当なものと考慮される場合がある。すなわち、成功を、ＩＲ暴露の±３０％以内の４つの間隔の各々におけるピークおよび全体の暴露と定める場合（間隔は一致）、（０．７と１．４３）。加えて、各検査製剤からの薬物放出の２パルス、即時放出パルス、および６時間の遅延放出パルスを評価しているので、早いｖｓ遅い放出特徴は、相対的なＴ_ｍａｘ値（例えば、遅い放出のＴ_ｍａｘとして、ＡＭとＰＭ両方の投与の組み合わせ（Ｔ_ｍａｘ６−１２およびＴ_ｍａｘ１８−２４）ｖｓ所定の製剤の早い放出（Ｔ_ｍａｘ０−６およびＴ_ｍａｘ１２−１８））の非母数比較を用いて、各検査製剤内で比較される。

【0437】

実施例１３．パーキンソン病（ＰＤ）における歩行、姿勢安定性、ジスキネジア、および転倒の減少に対する、中央コリン作用性アゴニストＮＣ００１の効果
研究対象

【0438】

この研究の主な目的は、ＮＣ００１（（以前はＮＰ００２）、酒石酸水素ニコチン塩）対ドーパミン作動薬を加えたプラセボでの処置が、ジスキネジアの軽減に加えて、姿勢安定性を改善し、かつ転倒を減らすのかどうかを判定することである。これは、「オン」または「オフ」、または「オンまたはオフ」の期間で、運動障害疾患学会統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ）、および、ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの選択されたサブ検査の、運動部分における改善を実証することにより、達成される。サブ検査は、「歩行」、「引っ張り検査」、および「すくみ足歩行（ＦＯＧ）」のサブ検査を含む。これらは、「片足で直立」、「回転」、「つぎ足歩行」、「歩幅」、および「速度」を含む、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）Ｂａｌａｎｃｅ Ｓｃａｌｅの選択されたサブ検査により補足される２４。歩行および姿勢安定性の評価には、これらの半定量的なサブ検査に対する制限があるので、これらの検査は、自宅および診療所での定量的検査によって、補足される。診療所での検査はすべて、ＩＭＵを着用する患者に行われる。これにより、「オン」と「オフ」の両期間でのＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの半定量的サブ検査からの情報を、定量的ＩＭＵからの情報と相関させることができる。

【0439】

上記の情報は、Ｎｅｕｒｏｃｏｍ Ｅｑｕｉｔｅｓｔを利用する「オン」および「オフ」状態での静的および動的なバランスに関する情報、および、Ｓｌｉｐ−Ｓｉｍｕｌａｔｏｒを利用する「オン」および「オフ」状態での実際の転倒の情報により、完成されることになる。Ｎｅｕｒｏｃｏｍ ＥｑｕｉｔｅｓｔおよびＳｌｉｐ−Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ検査を受ける患者は、ＩＭＵを着用することになる。これにより、静的および動的なバランス検査、および実際の点灯検査からの情報を、転倒を予測可能な着用可能センサーの開発目標を伴うＩＭＵからの情報と相関させることができる。

【0440】

診療所での検査は、診療所で利用される同じ無線ＩＭＵを利用した３日間のモニタリングを含む、自宅での検査することにより補足される。加速度計およびジャイロスコープを組み込んだＩＭＵ技術製品は、歩行、静的・動的安定性、ジスキネジア、およびエネルギー消費を評価する。これは、ジスキネジアと転倒を文書化する、３日間の標準的な日記により裏付けられる。ＩＭＵは、現行の方法よりもジスキネジアの重症度および時間発生割合の、正確な評価を提供できる。６か月間のＮＣ００１補足は、歩行および姿勢安定性を改善し、転倒を減らし、ＬＩＤを減らすことができる。

【0441】

研究設計

【0442】

第２層の単中心、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー、効果、安全性、および耐容性の研究を、提唱する。試験は、（年に２回より多くの）再発性転倒を伴う一般的なＰＤを抱える４０人の男性と女声の患者の標的登録を含む。これら患者の３０％である１２人の患者には、ＬＩＤがある。１：１の比率のＮＰ００１またはプラセボを、６か月間盲検様式で、次いでさらに６か月間クロスオーバーの後に、１日４回、経口カプセルとして患者に投与する。補足前に、初期のベースライン評価を行う。その後、研究は、６か月間２か月毎の評価、クロスオーバー、およびその後の６か月間２か月毎の評価で構成される。効果は、Ｎｅｕｒｏｃｏｍ Ｓｙｓｔｅｍ、加速度計とジャイロスコープを備えた着用可能センサー、およびＳｌｉｐ−Ｓｉｍｕｌａｔｏｒを含む、転倒リスクに関連している一連の安定性、姿勢、歩行、および活動の測定器具により測定される。

【0443】

この研究は、歩行、姿勢不安定性、転倒、およびＬＩＤの根幹をなす機構への見識を提供する。これは、ＬＩＤのより正確な評価を提供することになる。脳深部刺激などのジスキネジアを軽減する他の手段を研究するのに有用な評価。患者の約３０％にはＬＩＤがあり、７０％にはＬＩＤがない。患者が「オン」状態にあり、かつ「オフ」状態にあるときにＬＩＤが生じるので、ＬＩＤのない患者の７０％、および、「オフ」状態にあるＬＩＤを抱える患者の３０％において、歩行（ＩＭＵにより測定）の改善、静的および動的な姿勢安定性（Ｎｅｕｒｏｃｏｍ Ｅｑｕｉｔｅｓｔにより測定）の改善、および転倒（Ｓｌｉｐ Ｓｉｍｕｌａｔｏｒにより測定）の減少は、患者すべてにＬＩＤがないと、姿勢安定性の改善および転倒の減少が、（ＬＩＤの減少を通じて）ＮＣ００１の主要効果または副次的効果なのかを確立することになる。このような区別は、転倒の減少対ＬＩＤの減少に関して、別々かつ別個のコリン作用性機構を示唆する。これ自体は重要な観察となる。

【0444】

研究集団

【0445】

被験体の数

【0446】

この研究は、姿勢安定性が欠如し、かつ転倒を２年以上経験している、ＰＤ（サンプルサイズの決定を参照）を５年以上抱えている４０人の被験体を、ＮＣ００１、または、規則的なＰＤドーパミン作用性薬剤に加えて同一のプラセボへと無作為に割り当てる、介入的な研究である。すべての患者が、レボドパ／カルビドパを受けることになる。患者は、ドーパミンアゴニストおよび／またはモノアミンオキシダーゼＢ型阻害剤を含む追加のドーパミン作動薬を受けている場合がある。これらの患者のすべてまたは大半には、反応変動：「ウェアリングオフ」があるかもしれない。患者の一部には、すくみ足歩行（ＦＯＧ）がある。患者の約３０％が、ＬＩＤを抱える。

【0447】

包含／除外基準

【0448】

参加者は、バーロウ神経学研究所、セント・ジョゼフズ・ホスピタル・アンド・メディカルセンターのＭｕｈａｍｍａｄ Ａｌｉ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｐａｒｔの患者集団からスクリーニングされる。
包含基準：
・患者は、機関内倫理委員会（ＩＥＣ）／治験審査委員会（ＩＲＢ）により承認されたインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に自発的に署名および日付を記入し。研究への任意の参加前に医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律（ＨＩＰＡＡ）（または他の適用可能なプライバシー調節）認証を与えられた。
・患者は男性または女性であり、年齢は３０歳以上８３歳以下である。
・「オン」状態においてＨｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒ重症度分類がＩＩ、ＩＩＩ。
・過去において２回より多く転倒したことがある。
・Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＭＯＣＡ）スコアが２４以上。
・レボドパ、ドーパミンアゴニストおよび／またはモノアミンオキシダーゼＢ阻害剤、アマンタジンの安定した、すなわち３か月間不変の投与を受けている。
・患者は歩行可能であり、補助装置の使用あり／なしで１０メートル以上歩行できる。
除外基準：
・稀ではあるが疾患の特に初期に多くの転倒をもたらす非定型パーキンソン病を抱える患者。これらは、次のものを含む：進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、原発性すくみ足歩行（ＰＦＧ）、および大脳皮質基底核変性症。
・痴呆症ＭＯＣＡが２３以下の患者。痴呆症はＰＤの一部であり、転倒のリスク要因となる場合があるが、ＰＤと痴呆症を抱える患者の半分より多くに、介護者が少なくとも４時間付き添っておらず、すべての転倒を報告するかどうかが不確かである。
・心収縮（２０ｐｔｓ）および心拡張（１０ｐｔｓ）以上に血圧が低下した患者
・股関節部または膝に整形外科的な問題がある患者、および、股関節部または膝の置換術を必要とする患者。
・統合失調症、統合失調感情障害、または双極性障害を抱える患者。
・幻覚、精神病、または妄想を抱える患者。
・近年に脳卒中または心筋梗塞の履歴のある患者。
・ニコチンまたはニコチン含有製品に敏感であると分かった患者。
・最初の投与前に最低３０日以内に、以下の薬剤または物質のいずれかを摂取する患者：ニコチンの任意の形態、研究期間中または予定していた研究薬物の最初の投与の３０日以内のシトクロムＰ４５０ ２Ａ６（ＣＹＰ２Ａ６）誘導物質または阻害剤、神経抑制薬、抗コリン作用薬（吸入式の抗コリン作用薬、例えばイプラトロピウム、チオトロピウム（ｔｉａｔｒｏｐｉｕｍ）は例外）、または覚せい剤
・オンダンステロン（ニコチンの投与の初期に付随する場合がある吐き気の処置に使用）への禁忌によるアポモルヒネ
・ワーファリン

【0449】

研究手順

【0450】

患者は、静的・動的バランスを評価するＮｅｕｒｏｃｏｍ、実際の転倒への反応を評価するＳｌｉｐ−Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ、および、診療所や家庭での歩行、姿勢安定性、およびジスキネジアを評価する着用可能センサーを含む、歩行、姿勢安定性、および転倒を定量的に評価するための検査を受ける。

【0451】

患者は、ベースライン、２か月目、４か月目、および６か月目に確認される。各訪問時に、患者は、「オン」および「オフ」の検査に加え、血圧のモニタリングを受ける。６か月後の、各患者は自身の対照としての役目も果たすため、ＮＣ００１を受けた患者をプラセボに変更し、プラセボを受けていた患者をＮＣ００１に変更する。クロスオーバー、「ウォッシュアウト」、および再滴定が完了した後、すべての患者が、「オン」と「オフ」両方の状態で評価を受ける。次いで、患者は、２か月目、４か月目２５、および６か月目に確認され、初期の訪問はこれまで通り行われる。

【0452】

ＮＣ００１の投与と滴定

【0453】

パーキンソン病は、黒質線条体のドーパミン作動性ニューロンの損失を特徴とする。ニコチン受容体は、線条体および脚橋被蓋核において位置する。これらは、ドーパミンの放出を調節する、リガンド依存性イオンチャネルである。これら受容体は、ニコチンおよびアセチルコリンによって刺激される。ニコチン受容体亜型は、主に、ドーパミン放出を調節するドーパミン作用性末端に局在化される。

【0454】

１：１の比率のＮＰ００１またはプラセボを、６か月間盲検様式で、次いでさらに６か月間クロスオーバーの後に、１日４回、経口カプセルとして投与する。二重盲検の処置位相中、投与を６時間毎に１ｍｇで始め、合計の一日量は４ｍｇとなり、以下のように２週間間隔で上方に漸増される：
２週間にわたり６時間毎に２ｍｇ、合計８ｍｇの日用量
２週間にわたり６時間毎に４ｍｇ、合計１６ｍｇの日用量
その後、６時間毎に６ｍｇ、合計２４ｍｇの日用量。
吐き気がある場合、オンダンステロンで処置する。

【0455】

患者は、クロスオーバーまでの研究期間（６か月）中に、この投与量を維持される。プラセボを受けている患者はニコチンにさらされていないので、本来の漸増スケジュールを繰り返す。クロスオーバー時の２週間のウォッシュアウト期間は、９日の減少、および５日の薬物なしの期間で構成される。減少は、以下のように３日毎の割合での漸増の反対（ｒｅｖｅｒｓｅ）である：
３日間１６ｍｇ
３日間８ｍｇ
３日間４ｍｇ

【0456】

検査のスケジュール

【0457】

各訪問時にすべての患者は、転倒の頻度と重症度について質問され^{２１，２３}、転倒した場合には電話するよう指示される。すべての患者は、電話をする、しないにかかわらず、週に１回電話を受けて、転倒に関する質問を受ける。診療所では、測定は、「歩行」、「すくみ足歩行（ＦＯＧ）」、および「引っ張り検査」のサブ検査を含む、「オン」および「オフ」両方の状態でのＵＰＤＲＳの運動性部分で構成される。測定は、「片足での直立検査」、「３６０度回転」、「つぎ足歩行」、１０メートル歩行後の「歩幅と速度」を含む、ＢＮＩバランス検査のサブ検査で構成される。歩幅と速度は、患者の身長に対して補正され、着用可能センサーから算出される。試験は、「オン」および「オフ」状態の患者へのＮｅｕｒｏｃｏｍ Ｅｑｕｉｔｅｓｔの利用で構成される。Ｎｅｕｒｏｃｏｍ Ｅｑｕｉｔｅｓｔを使用して、摂動への反応の測定値である運動制御時間（ＭＣＴ）を評価する。試験は、「オン」と「オフ」両方の状態におけるＳｌｉｐ Ｓｉｍｕｌａｔｏｒ上での歩行と滑りで構成される。診療所での全試験中、患者はＩＭＵを着用する。これにより、半定量的臨床検査からの情報、Ｎｅｕｒｏｃｏｍ Ｅｑｕｉｔｅｓｔからの情報、およびＳｌｉｐ Ｓｉｍｕｌａｔｏｒからの情報を、ＩＭＵからの情報と相関させることができる。これは、歩行、姿勢安定性、ジスキネジア、および転倒をモニタリングする単一で単純な着用可能デバイスの開発に繋がる場合がある。

【0458】

自宅では、測定は、加速度計およびジャイロスコープを組み込む着用可能センサーを利用する患者のモニタリングで構成される。これらのセンサーは、歩行、姿勢安定性、転倒、およびジスキネジアに関する情報を提供する。センサーからの情報は、標準的な３日間の日記と関連付けられる。

【0459】

中止

【0460】

参加者は、任意の時間に、何らかの理由により、研究を自由に中止できる。研究者が参加者を研究から除外したほうがよいと判断すれば、参加者は、感謝の印として日割りの保証金を受け取る。

【0461】

分析法

【0462】

歩行、姿勢安定性、および、姿勢偏位パターンと持続期間における病理変化を、健康／転倒リスク状況の指標として使用できる^{３４，３５}。着用可能センサー、慣性計測装置（ＩＭＵ）の使用は、人が原因で起こる歩行／姿勢のタイミング事象のエラーを減らし、現行の研究に十分に適している。３次元モーションキャプチャシステムから得られるものに対する、歩行、および着席状態から起立状態への姿勢移動における、時間事象と偏位段階ＩＭＵベースのシステムの併存的妥当性を試験した^３５。ＩＭＵ信号のウェーブレットノイズ除去は、姿勢中心と運動神経に関する臨床情報をさらに提供した、姿勢事象および偏位期間を強調した^３６。さらに、ＩＭＵは、個体の毎日の動作のモニタリングにおいて効率的に使用でき^３６、動作の頻度と強度に関する情報を提供し、歩行と姿勢不安定性のより良い診断、および、自身の生活環境における環境と状況の中での転倒リスクの評価に繋がる場合がある。

【0463】

独立変数：患者を、「オフ」期間（レボドパ／カルビドパを１６時間中止）、次いで「オン」期間（レボドパ／カルビドパの通常の午前の投与を受けて１時間後）に評価する。

【0464】

診療所内評価：従属変数：

【0465】

転倒評価：患者の日記を含む、転倒の回数と重症度。

【0466】

ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ：ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳの運動部分、歩行、ＦＯＧ、および引っ張りのサブ検査（質問３．９−３．１４）。

【0467】

ＢＮＩバランスサブテスト：３６０度回転^５、片足での直立、つぎ足歩行。患者はまた、１０メートルの歩行能力について評価される。歩幅と速度は、着用可能センサーにより判定される。

【0468】

ＦＯＧアンケート：ＭＤＳ−ＵＰＤＲＳのＦＯＧ質問２．１３、およびＦＯＧのＭＤＳ−ＵＰＤＲＳ運動サブ検査（３．１１）。

【0469】

ＴＵＧ検査：タイムアップアンドゴー検査。

【0470】

起立性低血圧症状評価の質問１

【0471】

パーキンソン病の感情鈍麻のアンケート

【0472】

ＵＤｙｓＲＳ：統合ジスキネジア評価尺度

【0473】

姿勢安定性：姿勢安定性は、日常生活動作を安全に実施することに寄与する重要なものである。実際、この制御システムの劣化は、転倒リスクの増加に関連付けられる。この研究において、安定性、および起こり得る転倒リスクを規定する評価項目は、揺れ領域（ｓｗａｙ ａｒｅａ）、安定性、および可能性としてリスクを属する、振動領域などのいくつかの尺度を含む、圧力中心（ＣＯＰ）速度、前後方向、側方揺れ範囲、および、近似エントロピーやサンプルエントロピーなどの様々な非線形測定など、様々な線形測定を含む。姿勢安定性の測定は、静かに直立した状態で行われ、足は正常な位置にあり、患者は、自身の側部にて腕と共に前方を見る。２つの視覚条件が実行される：目を開く（ＥＯ）、目を閉じる（ＥＣ）。各測定は３０−６０秒間持続し、各条件に対して３回繰り返される。測定間に３分の休止が提供される。

【0474】

運動制御時間（ＭＣＴ）：Ｎｅｕｒｏｃｏｍシステムを使用して、運動制御、または様々な姿勢摂動への反応時間を評価する。姿勢安定性は、バランスおよび配向の目的のために、空間内での全身の位置制御として規定される場合がある^２６。姿勢の配向は、身体と体節との適切な関連性を維持する能力であり、動作タスクの目標、および環境状況に左右される。

【0475】

ヒトの姿勢安定性は、前庭、視覚的、自己受容性刺激の入力、および統合型の中央処理によって統制される。筋緊張活動のバックグラウンドレベルは、重力を中和するための特定の反重力姿勢筋において変化する。抗重力筋におけるこの活性の増加は、姿勢緊張として知られる。視覚入力および前庭系は、様々な筋肉の姿勢緊張に影響を及ぼす一方、偏位運動が行われる（例えば、着席状態から起立状態へ）。

【0476】

動作に関連付けられる姿勢調整、先行随伴性姿勢調節（ＡＰＡ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）により事前に用意され、動作中に姿勢安定性への摂動を中和する^３２。言い換えれば、自発的な四肢の動きの前に、ＡＰＡは、四肢の移動に関連付けられる力を不安定にすることを補うことで姿勢安定性を維持し、ゆえに、先の学習に基づいて姿勢要求のための感覚系と運動系を用意する。ＣＮＳは、独立しているが関連する筋肉を、筋肉相乗作用と呼ばれるユニットへと組み合わせ、これは、共に作用することで、ＣＮＳに対する要求を減らす。高レベルで、動作の安定性を最適化するためにＣＮＳはどのようにしてＡＰＡを管理するのかは知られていないが、低レベルでは、タスクの姿勢要求（起立状態から着席状態、着席状態から横になる、および他の日常活動）により連節された姿勢戦略は、Ｎｅｕｒｏｃｏｍ Ｅｑｕｉｔｅｓｔにより定量化され、かつ調べられる場合がある。この測定は、筋神経系の最終反応を示す。多くの研究者が、姿勢安定性を、高齢者におけるバランス、運動制御、および歩行の問題の理解にづけた^２６。姿勢不安定性の遅延は、姿勢障害に対してバランスを維持する際の困難さを引き起こし、転倒のリスクを増大させる場合がある。

【0477】

歩行と姿勢の偏位の評価：患者は１分間歩き、二重課題を含む姿勢偏位動作を行う。歩行中のバランス制御と動的安定性に関連する、歩行と姿勢安定性の２つの要因は、安定性を改善する歩行調節を示す二重支持時間とウォーキング速度、および、転倒の増加に繋がる病状を示す長期の姿勢偏位時間である^{３７，３８}。加えて、これらパラメータの１つまたは両方の変異性の増加は、特にバランス機構にストレスがかけられると、転倒しやすくなる場合がある。様々な歩行周期にわたる姿勢の二重支持時間および偏位態様を使用して、歩行および可動性の減少を評価する^３８。機能的可動性状態の代わりに、歩行速度と姿勢偏位の両方を測定する。歩行速度が選択される。これは、入院へとつながる転倒の独立予測因子であると示されたからである^{４０，４１}。姿勢偏位パラメータは重要なものであり、これは、着席状態から起立状態への動作、および臥位から起き上がることは、日常生活に関連するとくに最も一般的な活動であり、日常活動動作の機能的なタスクを最も機械的に要求するものである^{４２，４３}。ＰＤを抱える人々は多くの場合、これら偏位中に転倒する。ＩＭＵを使用する姿勢偏位のモニタリングを使用して、転倒リスクを評価する。これらの偏位は、「起き上がりの遅さ」、「腕を使わずに膝高さの椅子から立ち上がることができない」である^４４。

【0478】

運動変異性の真の構造を覆う場合がある従来の線形ツールを避けるために、非線形の動的解析も、安定性の差、および処置条件に関連する転倒リスクを定量化するのに適用される。

【0479】

動的安定は、局所的な摂動に対する個体の耐性を直接表すために選択され、それは、転倒しやすい成人の独立予測因子であると示されている^４５。ゆえに、ＩＭＵシステムを使用すると、高精度で個体の転倒リスク特徴を評価でき、かつモーションキャプチャ研究所に匹敵する生体力学的な変化が、測定される。分類化の手順の後、二重支持時間および姿勢偏位期間などの歩行および可動性のパラメータは、後述の方法を使用して算出される。

【0480】

７分の活動中の直立、歩行、および他の様々な姿勢の間のＴｒｕｎｋ Ｇｙｒｏ−Ｘ（屈曲／伸長による胴の角速度）信号が、測定される。ｓｔｅｒｎｕｍ ＴＥＭＰＯからの３秒間の歩行データはノイズ除去され、かかとが当たる、およびつま先が離れる事象が、特定される。二重支持時間を、地についている足によるかかとの当たりと、反対側の足のつま先の離れとの間の時間として算出する。胴の垂直加速は、踵が当たる事象の直後に生じる全身のＣＯＭの偏位加速を表す^４５。姿勢偏位時間は、初期屈曲期−ｔ１、中間偏位期−ｔ２、および遅い伸長期−ｔ３（姿勢持続期間＝全ての段階の合計）を含む。歩行速度は、歩行プロトコル中にＩＭＵを使用して、１０メートルの歩行から算出される。

【0481】

自宅での評価（３日連続）：従属変数

【0482】

この研究において、着座、臥床、起立、および歩行などの日常生活の活動に関連する可動性特徴を、評価する。加えて、着席状態から起立状態への動作などの姿勢偏位特徴を、自身の生活環境においてＩＭＵを利用して評価する。さらに、活動の強度、エネルギー消費、睡眠の質／動作、および転倒頻度を、ＩＭＵシステムを使用して記録する。

【0483】

身体活動：身体的に活動的であるということは、転倒リスクおよび身体障害を制限または予防する方法として徐々に認められつつある。身体活動に関する客観的で正確な情報は、この研究にとって基本的に重要である。事象検出前に、ＩＭＵ信号は、明確に表示され、フィルタ処理されて、信号からのノイズや人為的な乱れを除去されなければならない。ＩＭＵ信号は、非定常であり、ノイズ除去を必要とするものであり、非定常信号処理の効率的な技術は、ウェーブレット変換である。ウェーブレット変換は、時間−頻度のスケール面において信号の分解として使用できる。生の、および脱ノイズ化された信号を、測定する。ユーザーに特定された任意のパラメータがない、個体の日常生活に生じる姿勢事象を検出するための強固なアルゴリズムを、展開する。

【0484】

歩行の検出：移動窓中央値（Ｍｏｖｉｎｇ ｗｉｎｄｏｗ ｍｅｄｉａｎ）は、ジャイロ−ｙおよびジャイロ−ｚ上で使用され、歩行閾値が確立される。中央窓は、歩行などの動的事象からの、直立から着座、着座から直立、着座から臥床、臥床から着座といった短い姿勢偏位を排除するのに役立つ。

【0485】

臥床検出：臥床事象は、検出された動的事象が、０．５ｇを超えるａｃｃ−ｚ、および０．５ｇ未満のａｃｃ−ｙを登録するときに分類される。この閾値は、背臥の姿勢で横になっている時のＩＭＵの、敏感なｙ方向から敏感なｚ方向への主な重力成分推移として使用される。

【0486】

着座／起立事象の検出：着席状態から起立状態への事象、および起立状態から着席状態への事象は、歩行でも臥床でもないと分類される、動的事象として分類される。これは、歩行と臥床の事象が生じるデータ間隔を較正データポイントにより置き換え、かつ、トランケートされたａｃｃ−ｚおよびトランケートされたジャイロ−ｘにおける静的閾値を使用するで、行われる。

【0487】

身体活動の評価項目：様々な身体活動を、３日連続で記録される。１日中の動作の非活動（Ｓｅｄｅｎｔａｒｙ）部分と活動部分を記録する（図１４および図１５）。図１４は、異なるタイプの身体活動を含む、７日間の活気を示す。

【0488】

エネルギー消費：慣性計測装置（ＩＭＵ）はエネルギー消費（ＥＥ）を定量化する。ＩＭＵは、３軸の加速度計で構成される。データをデバイスに記憶することで、３日間にわたりデータ収集が可能となり、かつ、非臨床環境でデータを捕捉できるので、被験体は、自身の環境で通常の日常活動を行うことができる。被験体は、日常身体活動を測定するためのデバイスの操作と取り付けの方法を指示される。デバイスは、腰回りのベルトに取り付けられた状態で背中に着用され（Ｌ５／Ｓ１）、身体活動（ＥＥａｃｔ）のＥＥが推定される３つの直交軸において１分ごとの加速を提供する。加速の出力、および被験体の身体特徴を利用して、このＥＥａｃｔを推定する（ＥＥａｃｔ＝ＥＥ−安静時エネルギー消費量）。個々のパラメータを、各被験体の体質量、身長、性別、および年齢に対して一般化し、その結果、線形および非線形モデルと加速出力の使用により、ＥＥ、続いてＥＥａｃｔを予測できる（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９７）。被験体の毎分キロカロリー（４．１９ｋＪ／分）における安静時エネルギー消費量（ＲＥＥ）を、個々の身体特徴と予測方程式（１）および（２）によって判定する。

【0489】

【数1】

【0490】

【数2】

【0491】

線形モデル：ＥＥａｃｔ（ｋＪ／分）を、３つすべての方向（軸）の組み合わせた加速

【0492】

【数3】

に基づいて算出する。Ｖ成分は、ｘ軸とｙ軸から単離された、ｚ軸の加速で構成される。軸を分離する背景にある論理的根拠は、ｚ軸が重力の影響を受ける一方で、他の寸法はこの要因から解放されているという事実による。Ｈ成分は、ｘ軸とｙ軸の二乗信号の合計の平方根

【0493】

【数4】

として定義される。α_Ｌとｂ_Ｌの両方は、線形方程式において回帰母数を表し、ｋは時間（すなわち、ｋ分のＥＥａｃｔ）を含む。

【0494】

【数5】

【0495】

非線形モデル：非線形モデルにおいて、Ｖ信号とＨ信号を、２つの指数パラメータ（ｐ１とｐ２）により適用することで、ＥＥａｃｔと身体加速との非線形関係を判定する。これを測定したＥＥａｃｔと比較することで、エラーを判定し、最適化因子として使用することができる。さらなる情報は、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ． （１９９７）の研究を参照されたい。

【0496】

【数6】

【0497】

最後に、エネルギー消費は、ＭＥＴレベルに従って分類され（軽度、中程度、活発、および非常に活発）、その日にわたる活動レベルを項目化する（図１６）。図１６は、軽度、中程度、活発、および非常に活発な活動などの、様々な活動を含む７日間に関連付けられる活動レベルを示す。

【0498】

睡眠運動：不十分、または質の悪い睡眠は、嗜眠状態、および、転倒リスクを増大しかねない集中力の低下をもたらす場合がある。睡眠運動は、夜の休息に関連する動作情報を測定し、かつ分類する。動作強度を使用して、夜の休息中の偏位を識別する。各偏位の中で、規模および平均速度を、胴の傾斜の変化を用いて算出する。動作時間中の平均動作強度を算出して、例示する（図１７）。夜の休息検出、起床、および睡眠中の異なる姿勢を、定量化する。図１７は、睡眠に関連する様々な活動を示す。

【0499】

すくみ足歩行（霧）：ＦＯＧの客観的特定のために、脛骨ＩＭＵを利用するＭｏｏｒｅ ｅｔ ａｌ．^４６により提唱された、ＦＯＧ指標を使用する予定である。すくみ足歩行指数を定義するために、ＦＯＧ中に３−８Ｈｚの周波数帯域にある脚の動きの信号エネルギーにおける大幅な増加を探索する^４７。左の脛骨の垂直で線形の加速度の、６秒間隔でのパワースペクトル解析を使用する。時間ｔでのＦＯＧ指標は、運動帯域（０．５−３Ｈｚ）におけるスペクトル下面積の二乗で割られる、「麻痺」帯域におけるデータ（時間ｔにて集中）の６ｓ窓の指数スペクトル下面積の二乗として定義される。閾値を定めるために、個々の較正を使用する。

【0500】

統計の声明

【0501】

ＭＤＳ ＵＰＤＲＳスコアを使用した、必要なサンプルサイズの評価は、非転倒者と頻繁な転倒者とを区別することに関連付けられる、有意な効果における変異性の推定から生じる^５１。指数計算は、高確立で２つの群間のパラメータ差を決定するほど十分大きなサンプルサイズに焦点を置くことにより、ここで実行される。標準の両側ｔ検定の利用：

【0502】

【数7】

ここで、ｄは非中心的位置パラメータ、または、ＡとＢの平均間の距離の測定値であり（１３．４）：

【0503】

【数8】

ここで、ｓは、ＭＤＳ ＵＰＤＲＳスコアの分布の標準偏差であり（最大ＳＤ＝１２．６）、ｎは、各群の被験体の数である。ａ＝０．０５と特定すると、１５人の患者（クロスオーバー設計における）は、０．０５のＩ型エラーおよび＜０．２０のＩＩ型エラーのリスクを伴う、歩行と姿勢のスコアにおいて特定された差異を検出するのに十分でなければならない（指数＞０．８０）。除外基準を考慮して、２０人の参加者のデータを集める。

【0504】

群の割り当て：研究助手は、任意の評価に関与するものではなく、参加者を処置群またはプラセボ群に割り当てる。選択バイアスをさらに制限し、かつ群が可能な限り同一となることを確認するために、適応性のある試験を利用し、それにより、ベースラインレベルの広がりを確立した後に、層化と無作為化を定める。被験体を、２つの群の一方に割り当てる。

【0505】

遵守の保証：様々な工程は、処置手順が追従されることを保証する。まず、補足物を各診療所訪問時に被験体に分配し、その後の診療所訪問時に集める。次に、補足物のそれぞれの分配と収集の後に、研究助手がフォームに署名する。最後に、ＰＩがフォームを調べて、遵守を監視する。従わない場合、参加者は、試験を完了する、および／または実験プロトコルを終える選択肢を与えられる。

【0506】

データ処理および統計的考察：主要評価項目は、引っ張り検査、片足で立てる能力、および安定性の測定（姿勢の揺れ、運動制御時間、および動的安定性により定められる）である。副次的評価項目は、転倒リスクの判定時の対象の従属変数に関連する。

【0507】

ＰＩは、検査の技術的成功を確かなものにするために、参加者のデータを使用して全診療所訪問後に結果をモニタリングする。中間解析によるＩ型エラーの増加の問題を回避するために、必要なｐ値への補正を適用する。すべての統計的比較のために、通常は分配されないデータに対して変換を使用し、正常度の極端な違反が発見された場合にはノンパラメトリック検定法を利用する。分散仮定の均一性が違反された場合は、変換を適用する（ルビーン検定）。多数の追跡比較の補正を、ボンフェローニ補正を使用して行う。

【0508】

検査の特定の目標および最適な投薬：線形混合効果モデルを、長手方向測定すべてに実行する。加えて、反復測定分散分析も実行する（脱落者がいない場合、および追加の感度分析として）。エンドポイント評価に関連付けられる測定を、最終モデルに使用する。主要エンドポイントは、検査の任意のバッテリーにおけるｐ＜０．０５のレベルに基づく。

【0509】

成功のベンチマーク：試験の最初の３週間は、ベースライン条件の評価、および評価者の信頼度の確立に専念する。査定人の訓練は比較的簡潔（ｓｔｒａｉｇｈｔ−ｆｏｒｗａｒｄ）でなければならない。なぜなら、全評価項目が経験的に検証され、十分に発達した方法／指示、およびスコアリングシステムが備わっており、高い評価者間の信頼度の可能性を増大させるからである（Ｃｈｏｈｅｎ’ｓ Ｋａｐｐａ）。次の６か月は、処置効果を検査するための試験で初期に実行された中間解析による、被験体の結果の評価に費やす。目標２０人の参加者登録を達成するために、毎週動員目標を確認し、動員の努力が、目標登録の達成に必要な割合を１０％下回った場合、研究チームは施設の追加について議論する。

【0510】

有害事象

【0511】

処置中に、介護者は、任意の問題または有害事象に遭遇したかどうかについて、アンケート上で報告する。診療所訪問時に、研究看護士は、問題または有害事象について問い合わせる。加えて、血圧と心拍数をモニタリングし、文書化してから検査を行う。有害事象が生じた場合、有害事象のタイプ、有害事象の程度（例えば、軽度／重度）、および有害事象が処置に関連するかどうかについての説明を含む、有害事象のフォームに記入する。各有害事象は、相談を受けて患者の補足を停止または中止すべきかどうかを判断するＰＩと共に議論される。重篤有害事象が生じた場合、事象、強度、入院が必要な場合には事象の結果（例えば、回復／進行中）、および取られた行動を説明する、特別な重篤有害事象のフォームに記入する。重篤有害事象が補足に関連すると評価された場合、ＰＩとＩＲＢは、さらなる判定が安全性に対して行うことができるまでに、試験全体を停止すべきかどうかを判断する。

【0512】

実施例１４：ＮＰ００２は、パーキンソン病（ＰＤ）を抱える患者の転倒およびすくみ足歩行（ＦＯＧ）を減らす
方法

【0513】

特発性ＰＤおよびレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を抱える計６５人の患者を無作為化した。患者の人口統計を表９に要約する。患者は、特発性のＰＤの診断を受け、Ｈｏｅｈｎ＆Ｙａｈｒ重症度分類ＩＩ−ＩＶ内にあり、一方でピーク「ＯＮ」状態（治療域におけるレボドパ）にあることを要求された。患者は、ＵＰＤＲＳのＰａｒｔ ＩＩの質問３２と３３、かつ≧２６のＭｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍｉｎａｒｉｏｎ（ＭＭＳＥ）スコアにより判定されるように、起きている日の少なくとも２５％にわたり中程度〜重度の障害ＬＩＤを抱えていなければならない。非定型パーキンソンの障害、事前の脳深部刺激（ＤＢＳ）、不安定狭心症、心室性不整脈の履歴、または活動的な消化性潰瘍、または統合失調症、分裂情動性障害、または双極性疾患の履歴のある患者を、除外した。積極的にたばこを吸った患者も除外した。

【0514】

【表9】

【0515】

研究期間は１７週間であった。ＮＰ００２またはプラセボによる１０週間の積極的処置、偏位期間、および処置後期間。コンピュータ生成プログラムを使用して、ＰＤ患者を１：１の比率でＮＰ００２またはプラセボのいずれへと無作為に割り当てた。薬物、または外観およびパッケージにおいて同一のプラセボを、盲検様式で１日４回経口投与した。レボドパが治療域にあるとき、患者を「ＯＮ」状態の間に診察した。処置段階中に、６時間毎に１ｍｇの投薬を開始し（合計の一日量＝４ｍｇ／日）、次のように２週間間隔で上方に漸増させた：訪問１にて６時間毎に２ｍｇ；訪問２にて６時間毎に４ｍｇ；訪問３にて６時間毎に６ｍｇ。患者を４週間、２４ｍｇ／日で維持した。すべての患者、現場の人員、評価者、および治験依頼者には、処置の割り当てを知らせなかった。

【0516】

本来のＵＰＤＲＳ尺度を使用した。Ｐａｒｔ ＩＩ（日常生活動作、ＡＤＬ）およびＰａｒｔ ＩＩＩ（運動検査）を、ＮＰ００２での処置の前後に比較した。ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩにおいて、質問１３は、麻痺とは無関係な転倒に関するものである。これは５点の項目であり、反応は、「０」（転倒なし）から「４」（１日１回より多くの転倒）まで及ぶ。３５人のＮＰ００２患者のうち、２０人（５７％）は過去に転倒の経験があり、１２人（３４％）は月に少なくとも２回転倒している。２７人のプラセボ患者のうち、１４人（５２％）は過去に転倒の経験があり、９人（３０％）は月に少なくとも２回転倒している。Ｐａｒｔ ＩＩにおいて、質問１４は、歩行時の麻痺に関するものである。これは５点の項目であり、２つの様々な麻痺と転倒がある。３５人のＮＰ００２患者のうち、１３人（３７％）に毎日ＦＯＧがあった。２７人のプラセボ患者のうち、１０人（３７％）に毎日ＦＯＧがあった。Ｐａｒｔ ＩＩ全体を、ＮＰ００２とプラセボとの間で比較した（表１０）。質問１３と１４を別々に比較した（表１１）。引っ張り検査（ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩの項目３０）により評価される、後方突進、姿勢制御の測定も、ＮＰ００２患者とプラセボ患者との間で比較した（表１１）。

【0517】

【表10】

【0518】

【表11】

【0519】

ＬＩＤを、ＵＤｙｓＲＳ、ＬＩＤの主な測定によって評価した（表１２）。血清コチニンレベルにより遵守を確認した（コチニンはニコチンの代謝産物である）。ニコチン禁断症状を、ニコチン禁断症状評価により確認した。処置に関連する可能性のある有害事象（ＡＥ）を、ＮＰ００２患者とプラセボ患者における頻度の順で列挙した（表１３）。試験は、ヘルシンキ宣言およびグッド・クリニカル・プラクティス・ガイドラインに従って行なわれた。施設内治験審査委員会および書面でのインフォームドコンセントの承認を受けた部位はすべて、参加前に各患者から得られる。

【0520】

【表12】

【0521】

【表13】

【0522】

統計的手法

【0523】

すべての仮説を、０．０５０レベルの有意水準にてαセットによる両側検定を使用して検査した。一般的に、効果のデータを処置群毎に要約し、安全性のデータを処置群毎と全体的に要約した。すべての解析において、正常度および等分散性などの仮定を、提案されたパラメータの統計的処理の実施前に検討した。カテゴリー変数を、Ｆｉｓｈｅｒの正確な両側検定により分析し、連続変数を２−サンプルｔ検定の下で検査した。分散の均等性をＦ検定により検討してから、２−サンプルｔ検定を行った。２つの群間の分散が大きく不均等等であった場合、ｔ検定統計を調整した。

【0524】

修飾処置意図（ＭＩＴＴ）集団は、無作為化集団にあり、研究薬剤を少なくとも１回投与され、ベースラインがあり、かつベースライン評価後に少なくとも１回が予定されている患者すべてで構成される。効果の解析を、ＭＩＴＴ集団を使用して行った。

【0525】

サンプルサイズの計算は、以下の仮定に基づいていた：α＝０．０５のＩ型エラー、指数＝７０％、片側検定、プラセボ反応率＝３６．８％、プラセボと比較して３０％の反応改善。初期のプロトコル指数計算は、Ｓｔａｔａ ｖ１０．１を使用した、２×２の表の指数の標準式に基づいていた。この計算は、Ｎ−Ｑｕｅｒｙ Ａｄｖｉｓｏｒ６．０１を使用した、等比率の２群のカイ二乗検定を使用することによって確認された。この計算は、片側検定を使用して、１つの腕当たり２５の評価可能な被験体が、プラセボとＮＰ００２との差異を検出する可能性は７０％であろうことを示した。

【0526】

転倒（ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ、質問１３）について、５点の尺度を使用された：０：転倒なし〜４：１日に２回より多く転倒。ＦＯＧ（質問１４）に関連するＦＯＧおよび転倒について、５点の尺度を使用した：０：ＦＯＧなし〜３または４：ＦＯＧによる頻繁な転倒。ＮＰ００２患者とプラセボ患者との間の分布の比較を、−３（５点尺度で３点の改善）〜＋３（５点尺度で３点の悪化）に及ぶ分布を使用して行った。Ｆｉｓｈｅｒの正確な両側検定を分析に利用した。ベースラインより上の改善または悪化を、最後の処置訪問から算出した（表１１）。

【0527】

ＬＩＤに対する効果の変動は、ＵＤｙｓＲＳ合計スコア；ＵＤｙｓＲＳサブスコアにおけるベースライン〜１０週間の平均変化であった（表１２）。共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）は、退縮の特徴と分散分析（ＡＮＯＶＡ）を組み合わせた。ベースラインからエンドポイントまでの各変動の記述的概要に加えて、各群における最小二乗（ＬＳ）平均の標準エラーと９５％の信頼区間（ＣＩ）、および２つの処置群とその９５％のＣＩとの間のＬＳの差が、示される。同様の解析が、ＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩとＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩＩとの比較に適用された。

【0528】

結果

【0529】

６５人の患者を無作為化し、３５人にＮＰ００２、３０人にプラセボを割り当てた。転倒、ＦＯＧ、および後方突進に関して、３０人のＮＰ００２患者と２７人のプラセボ患者には、分析に十分なデータがあった。ＮＰ００２とプラセボとの間に、処置後のＵＰＤＲＳ Ｐａｒｔ ＩＩ（ＡＤＬ）およびＰａｒｔ ＩＩＩ（運動検査）における有意差はなかった（表１１）。

【0530】

３０人（４７％）のＮＰ００２患者のうち１４人には転倒の減少が生じ、１２人には研究中に転倒が生じなかった。対照的に、２７人（１１％）のプラセボ患者のうち３人しか、転倒は減少しなかった。これらの差異は有意なものである（ｐ＝０．００８５７）（表１１）。ＮＰ００２患者の８７％近くに、この研究の活動期中に転倒の減少または欠如のいずれかが生じた。対照的に、プラセボ患者の１１％にしか、転倒の減少または欠如は生じなかった。３０人（４０％）のＮＰ００２患者のうち１２人にはＦＯＧの減少が生じ、１０人には研究中にＦＯＧは生じなかった。２７人（１４．８％）のプラセボ患者のうち５人には、ＦＯＧの減少が生じた。これらの差異は有意なものである（ｐ＝０．０４３０１）（表１１）。ＮＰ００２患者の７３％近くに、この研究の活動期中にＦＯＧの減少または欠如のいずれかが生じた。対照的に、プラセボ患者の５％にしか減少は生じなかった。３０人（３３．３％）のＮＰ００２患者のうち１０人に後方突進の減少が生じたが、２７人（７．４％）プラセボ患者のうち２人にしか生じなかった。これらの差異は有意なものである（ｐ＝０．０２２８）（表１１）。図１８−２０も参照。

【0531】

ＵＤｙｓＲＳ歩行サブ検査では、ＮＰ００２患者には、歩行に対するＬＩＤの効果が４６％減少（改善）したのに対し、プラセボ患者には、歩行に対するＬＩＤの効果が８．６％しか減少しなかった。これらの差異は、ＮＰ００２に都合よく有意であった（ｐ＝０．０１１）。合計のＵＤｙｓＲＳに関し、ＬＩＤ変化の主な測定にて、ＮＰ００２ではＬＩＤが３９％減少し、プラセボでは１７．２％しか減少しなかった。これらの差異は、ＮＰ００２に都合良い有意差（ｐ＝０．０９２）に傾いていたが、それには達しなかった（表１２）。

【0532】

ＮＰ００２またはプラセボにはニコチン退薬症状がなかった。血清コチニンレベルは、ＮＰ００２患者のニコチンの投薬と同等であり、プラセボ患者には存在しなかった。頻度の順序における有害事象を、表１３に報告する。ＮＰ００２患者の中で最も頻繁な有害事象は、吐き気であった。これは通常、自然に、またはオンダンステロンにより解決される。プラセボ患者の中で最も頻繁な有害事象は、不眠症であった。より多くの有害事象（４５）が、プラセボ患者よりもＮＰ００２の中で報告された（１４）。１１人の患者は、有害事象により研究を中止した。その中６人はＮＰ００２を、５人はプラセボを受けていた。

【0533】

実施例１５．個別の処置レジメン
個別の処置レジメンを被験体のために決定する。患者に、最大で許容される適量の、ＮＰ００２の漸増投与量を投与する。１日当たり２４ｍｇ以下を被験体に投与する。

【0534】

典型的な投与量漸増スケジュールは、以下のとおりである：訪問０で１ｍｇ、および、次のように１週間〜４週間の間隔で上方へ漸増する：訪問１で２ｍｇ、訪問２で４ｍｇ、訪問３で６ｍｇ、その結果、１日当たり２４ｍｇ以下が投与される。例えば、図６Ｂを参照。ＮＰ００２の投与量は、パルス様式において被験体に１日当たり１回〜６回投与される。第１のパルスが被検体に投与され、その後、第２のパルスが、第１のパルスと第２のパルスとの間を少なくとも２時間空けて投与される。各パルス間の時間は、３〜１０時間の範囲の場合がある。

【0535】

各訪問時に、医師は、１つ以上のパラメータについて被験体を検査する。評価は、研究室検査、併用薬の解析、身体検査、精神評価、身体評価、心電図（ＥＣＧ）、バイタルサイン、衝動抑制の評価、ニコチン退薬症状、病徴の変化、小規模精神状態検査、Ｊａｙ Ｍｉｄｉ尺度、ＵＤｙｓＲＳ、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒの尺度、臨床世界印象尺度、患者世界印象尺度、Ｌａｎｇ−Ｆａｈｎ日常活動尺度、および改定Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ尺度（ＭＮＷＳ−Ｒ）を用いた検査を含む。実行される研究室検査は、血清コチニン解析、尿コチニン解析、血清ニコチン解析、血液学、化学、および妊娠検査を含む。

【0536】

検査に基づいて、ＮＰ００２の投与量を調整する。許容される適量を決定するまで、ＮＰ００２の投与量を調整する。一旦適量を決定すると、ＮＰ００２は長期的に使用される。

【0537】

本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され、かつ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明白である。多数の変形、変更、および置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲およびその同等物の範囲内の方法と構造は、それにより包含されることが、意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【手続補正書】

【提出日】2020年12月17日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

神経変性疾患を抱える被験体の転倒関連症状を処置するための薬剤の製造における、ニコチンまたはその塩の使用。

【請求項2】

前記転倒関連症状は、転倒頻度、転倒関連の怪我の頻度、または怪我を伴う転倒の重症度を含む、請求項１に記載の使用。

【請求項3】

前記薬剤で処置された被験体は、転倒頻度が減少し、転倒関連の怪我の頻度が減少し、または怪我を伴う転倒の重症度が減少する、請求項２に記載の使用。

【請求項4】

前記被験体は再発性転倒を有する、請求項１に記載の使用。

【請求項5】

前記被験体は、過去において少なくとも１回転倒したことがある、請求項１に記載の使用。

【請求項6】

転倒関連症状の改善の評価を含むものであり、前記転倒関連症状の改善の評価は、統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価、Ｈｏｅｈｎ ＆ Ｙａｈｒ重症度分類システム、ロンベルグ試験、回転検査、片足での直立、つぎ足歩行、歩幅および速度から成る群から選択された評価試験の１つ以上を利用することを含む、請求項１に記載の使用。

【請求項7】

統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の利用を含む転倒関連症状の改善の評価は、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１２のＷａｌｋｉｎｇ ａｎｄ Ｂａｌａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の質問２．１４のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３２−３５のＤｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問３６−３９のＲｅｓｐｏｎｓｅ Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ、本来の統合パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の質問４０のＳｌｅｅｐ Ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の１４２点、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）の軸、中線部分、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＧａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ、運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＰｏｓｔｕｒａｌ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｓｕｂｔｅｓｔ、および運動障害疾患学会の統合パーキンソン病評価尺度（ＭＤＳ ＵＰＤＲＳ）のＦｒｅｅｚｉｎｇ ｏｆ Ｇａｉｔ Ｓｕｂｔｅｓｔ （ＦＯＧ）から成る群から選択される、請求項６に記載の使用。

【請求項8】

転倒関連症状の改善の評価は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価のＲｅａｓｏｎ ｆｏｒ Ｆａｌｌを利用することを含む、請求項６に記載の使用。

【請求項9】

転倒関連症状の改善の評価は、バーロウ神経学研究所（ＢＮＩ）転倒評価のＳｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｆａｌｌを利用することを含む、請求項６に記載の使用。

【請求項10】

前記被験体はパーキンソン病である、請求項１記載の使用。

【請求項11】

前記薬剤は、経口、静脈内、動脈内、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、口腔粘膜、吸入、または腹腔内投与のために製剤される、請求項１に記載の使用。

【請求項12】

前記薬剤は経口投与のために製剤される、請求項１に記載の使用。

【請求項13】

前記薬剤は単位投与量として製剤される、請求項１に記載の使用。

【請求項14】

前記単位投与量は、液体、ゲル、半液体、半固体、または固体の形態である、請求項１３に記載の使用。

【請求項15】

前記薬剤は、錠剤またはカプセルにおいて製剤される、請求項１に記載の使用。

【請求項16】

前記単位投与量は、食物、飲料、または栄養補助食品として製剤される、請求項１３に記載の使用。

【請求項17】

剤形を投与した結果、前記薬剤の投与の１２０分後の時点で７．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルが得られる、請求項１に記載の使用。

【請求項18】

剤形を投与した結果、前記薬剤の投与の１８０分後の時点で７．５ｎｇ／ｍＬ未満の血漿ニコチンレベルを有する薬物動態プロファイルが得られる、請求項１に記載の使用。

【請求項19】

薬物動態プロファイルは、投与の１８０分後に５ｎｇ／ｍＬ未満になる血漿ニコチンレベルを有する、請求項１８に記載の使用。

【請求項20】

薬物動態プロファイルは、投与の１２０分後に５ｎｇ／ｍＬ未満になる血漿ニコチンレベルを有する、請求項１７に記載の使用。

【請求項21】

被験体におけるすくみ足歩行（ＦＯＧ）を減らすための薬剤の製造におけるニコチンまたはその塩の使用であって、前記ニコチンまたはその塩は、１日当たり２４ｍｇ以下の量で被験体に投与される、使用。

【請求項22】

被験体は、高齢者であり、または、中枢神経系疾患または障害を抱えている、請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

中枢神経系疾患または障害はパーキンソン病である、請求項２２記載の使用。

【請求項24】

前記薬剤は、即時放出投与量のニコチン、および投与の２〜８時間後に第２の即時放出投与量のニコチンを送達する剤形である、請求項２１に記載の使用。

【請求項25】

前記薬剤は、被験体に１日当たり１〜６回投与される、請求項２１に記載の使用。

【請求項26】

ＦＯＧは、少なくとも２０％減らされる、請求項２１に記載の使用。

【請求項27】

前記薬剤を投与した結果、ニコチンまたはその塩の投与の１８０分後に血漿ニコチンレベルは７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項２１に記載の使用。

【請求項28】

前記薬剤を投与した結果、ニコチンまたはその塩の投与の２５〜５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項２１に記載の使用。

【請求項29】

前記薬剤を投与した結果、ニコチンまたはその塩の投与の２５〜５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、ニコチンまたはその塩の投与の１８０分後に血漿ニコチンレベルは７．５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項２１に記載の使用。

【請求項30】

前記薬剤を投与した結果、ニコチンまたはその塩の投与の２５〜５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは７．５ｎｇ／ｍＬより上になり、次いで、ニコチンまたはその塩の投与の１８０分後に血漿ニコチンレベルは５ｎｇ／ｍＬ未満になる、請求項２１に記載の使用。

【請求項31】

前記薬剤を投与した結果、ニコチンまたはその塩の投与の２５〜５０分後にピーク血漿ニコチンレベルは５ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項２１に記載の使用。

【請求項32】

前記薬剤を投与した結果、ニコチンまたはその塩の投与の４５〜９０分後にピーク血漿ニコチンレベルは１０ｎｇ／ｍＬより上になる、請求項２１に記載の使用。

【請求項33】

前記薬剤を投与した結果、ニコチンまたはその塩の投与の３００分後に血漿ニコチンレベルは１．０ｎｇ／ｍＬ以下になる、請求項２１に記載の使用。

【請求項34】

前記薬剤は、経口、局所、頬側、経皮、または吸入による投与のために製剤される、請求項２１に記載の使用。

【請求項35】

ＦＯＧは、少なくとも２０％減らされる、請求項２３に記載の使用。

【請求項36】

転倒の頻度が減らされる、請求項２１に記載の使用。

【請求項37】

転倒が予防される、請求項２１に記載の使用。

【請求項38】

転倒関連の合併症が減らされる、請求項２１に記載の使用。

【国際調査報告】