特表 2021-516271 抗線維化化合物、デバイス、及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-516271(P2021-516271A)

(43)【公表日】2021年7月1日

(54)【発明の名称】抗線維化化合物、デバイス、及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C08B 37/04 20060101AFI20210604BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20210604BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20210604BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210604BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20210604BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20210604BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20210604BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20210604BHJP

   A61L 27/20 20060101ALI20210604BHJP

   A61L 27/54 20060101ALI20210604BHJP

   A61L 27/38 20060101ALI20210604BHJP

   A61L 27/40 20060101ALI20210604BHJP

   A61L 27/18 20060101ALI20210604BHJP

   A61L 27/52 20060101ALI20210604BHJP

   C08B 37/08 20060101ALI20210604BHJP

   A61K 38/36 20060101ALN20210604BHJP

   A61K 38/37 20060101ALN20210604BHJP

【ＦＩ】

   C08B37/04

   A61P7/02

   A61P3/00

   A61P25/28

   A61P37/02

   A61K48/00

   A61K47/36

   A61K9/06

   A61L27/20

   A61L27/54

   A61L27/38

   A61L27/38 300

   A61L27/40

   A61L27/18

   A61L27/52

   C08B37/08 Z

   C08B37/08 A

   A61K38/36

   A61K38/37

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】125

(21)【出願番号】特願2020-544672(P2020-544672)

(86)(22)【出願日】2019年3月1日

(85)【翻訳文提出日】2020年9月17日

(86)【国際出願番号】US2019020405

(87)【国際公開番号】WO2019169333

(87)【国際公開日】20190906

(31)【優先権主張番号】62/637,803

(32)【優先日】2018年3月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/652,883

(32)【優先日】2018年4月4日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】519118164

【氏名又は名称】シギロン セラピューティクス， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＩＬＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】ヴェイシェ， オミード

(72)【発明者】

【氏名】ハイデブレクト， リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ミラー， ロバート， ジェームズ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C081

4C084

4C090

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA95

4C076BB21

4C076BB32

4C076CC01

4C076CC07

4C076CC14

4C076CC21

4C076EE36

4C076EE36A

4C076EE36P

4C076EE37

4C076EE37A

4C076EE37P

4C076FF02

4C076FF35

4C081AB11

4C081BA17

4C081BB06

4C081CD021

4C081CD041

4C081CD081

4C081CD18

4C081CD31

4C081CD34

4C081CE02

4C081DA12

4C081DC11

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA13

4C084BA44

4C084DC15

4C084DC17

4C084MA05

4C084MA28

4C084MA66

4C084MA67

4C084NA10

4C084NA13

4C084ZA151

4C084ZA531

4C084ZB071

4C084ZC211

4C090AA02

4C090AA09

4C090BA47

4C090BA67

4C090BA73

4C090BB62

4C090BB63

4C090BB65

4C090BB77

4C090BD22

4C090DA03

4C090DA22

4C090DA23

(57)【要約】

式（Ｉ）
Ａ−Ｌ^１−Ｍ−Ｌ^２−Ｐ−Ｌ^３−Ｚ （Ｉ）
の化合物、式（ＩＩ）

の化合物を含む修飾ポリマー及び移植可能な要素、並びにその組成物及び使用方法が本明細書に記載されている。特に、この化合物、修飾ポリマー、移植可能な要素及び関連する組成物は、患者の疾患、障害又は状態の予防及び処置のための方法に使用され得る。（ＩＩ−ｂ）

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ−ｂ）：

【化1】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーであって、式中、
環Ｍ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されており；
環Ｚ^１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；
Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ^３及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により置換されており；又は２個のＲ^５は一緒になって、環Ｚ^１に縮合した５〜６員環を形成し；
Ｒ^Ｃは、水素又はアルキルであり；
各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化2】

は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し；
ただし、前記化合物が、

【化3】

でない、ポリマー。

【請求項2】

環Ｍ^１はフェニルである、請求項１に記載のポリマー。

【請求項3】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、請求項１又は２に記載のポリマー。

【請求項4】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項5】

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの一方が水素であり、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの他方がＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項6】

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの一方が水素であり、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの他方がＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）であり、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項7】

ｍ及びｎの各々は独立して、１又は２である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項8】

ｍ及びｎの各々は独立して、１である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項9】

ｍは１であり、ｎは１又は２である、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項10】

Ｘは、Ｏ又は不在である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項11】

ＸはＯである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項12】

環Ｚ^１はヘテロシクリルである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項13】

環Ｚ^１は、酸素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項14】

環Ｚ^１は、６員酸素含有ヘテロシクリル、４員酸素含有ヘテロシクリル、又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項15】

環Ｚ^１は、

【化4】

から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項16】

式（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）：

【化5】

（式中、変数Ｚ^２、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^３、Ｒ^５、ｍ、ｐ、及びｑは、請求項１と同様に定義される）の化合物で修飾されたポリマー。

【請求項17】

式（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）：

【化6】

（式中、変数Ｚ^２、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^３、Ｒ^５、ｍ、ｐ、及びｑは、請求項１と同様に定義される）の化合物で修飾されたポリマー。

【請求項18】

式（ＩＩ−ｃ）：

【化7】

（式中、ＸはＯであり、変数Ｚ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^５、ｎ、ｍ、及びｐは、請求項１と同様に定義される）の化合物で修飾されたポリマー。

【請求項19】

式（ＩＩ−ｅ）：

【化8】

（式中、変数Ｍ、Ｚ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｌ^３、及びｎは、請求項１と同様に定義される）の化合物で修飾されたポリマー。

【請求項20】

式（ＩＩ−ｇ）：

【化9】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーであって、式中、
Ｚ^１は、各々が１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ^Ｃは、水素、アルキル、アルケニルであり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；
各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｑは、０〜２５の整数であり；

【化10】

は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し、ただし、前記化合物が、

【化11】

でない、ポリマー。

【請求項21】

前記化合物が、表２に示される化合物である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項22】

前記ポリマーが、ヒドロゲル形成ポリマーである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項23】

前記ポリマーが多糖である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項24】

前記ポリマーが、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、又はキトサンから選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項25】

前記ポリマーがアルギン酸塩である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項26】

前記ポリマーが、高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩又は高マンヌロン酸（Ｍ）アルギン酸塩である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項27】

前記ポリマーが、０．１〜１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項28】

前記ポリマーが、１〜１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項29】

前記ポリマーが、２〜８重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾ポリマー中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のポリマー。

【請求項30】

式（ＩＩ−ｂ）：

【化12】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩であって、式中、
環Ｍ^１は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、アリール及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されており；
環Ｚ^１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されており；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；
Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；
Ｒ^３及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により置換されており；又は２個のＲ^５は一緒になって、環Ｚ^１に縮合した５〜６員環を形成し；
Ｒ^Ｃは、水素又はアルキルであり；
各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化13】

は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し；
ただし、前記化合物が、

【化14】

でない、アルギン酸塩。

【請求項31】

環Ｍ^１はフェニルである、請求項３０に記載のアルギン酸塩。

【請求項32】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素又はアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、請求項３０又は３１に記載のアルギン酸塩。

【請求項33】

Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素である、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項34】

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの一方が水素であり、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの他方がＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項35】

Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの一方が水素であり、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの他方がＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、−ＣＨ_３）である、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素である、請求項３０〜３４のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項36】

ｍ及びｎの各々は独立して、１又は２である、請求項３０〜３５のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項37】

ｍ及びｎの各々は独立して、１である、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項38】

ｍは１であり、ｎは１又は２である、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項39】

Ｘは、Ｏ又は不在である、請求項３０〜３８のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項40】

ＸはＯである、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項41】

環Ｚ^１はヘテロシクリルである、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項42】

環Ｚ^１は、酸素含有ヘテロシクリル又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項３０〜４１のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項43】

環Ｚ^１は、６員酸素含有ヘテロシクリル、４員酸素含有ヘテロシクリル、又は窒素含有ヘテロシクリルである、請求項３０〜４２のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項44】

環Ｚ^１は、

【化15】

から選択される、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項45】

式（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）：

【化16】

（式中、変数Ｚ^２、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^３、Ｒ^５、ｍ、ｐ、及びｑは、請求項３０と同様に定義される）の化合物で修飾されたアルギン酸塩。

【請求項46】

式（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）：

【化17】

（式中、変数Ｚ^２、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^３、Ｒ^５、ｍ、ｐ、及びｑは、請求項３０と同様に定義される）の化合物で修飾されたアルギン酸塩。

【請求項47】

式（ＩＩ−ｃ）：

【化18】

（式中、ＸはＯであり、変数Ｚ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、Ｒ^２ｄ、Ｒ^５、ｎ、ｍ、及びｐは、請求項３０と同様に定義される）の化合物で修飾されたアルギン酸塩。

【請求項48】

式（ＩＩ−ｅ）：

【化19】

（式中、変数Ｍ、Ｚ、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｌ^３、及びｎは、請求項３０と同様に定義される）の化合物で修飾されたアルギン酸塩。

【請求項49】

式（ＩＩ−ｇ）：

【化20】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩であって、式中、
Ｚ^１は、各々が１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；
Ｒ^Ｃは、水素、アルキル、アルケニルであり、ここで、アルキル及びアルケニルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；
Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；
各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；
ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；
ｑは、０〜２５の整数であり；

【化21】

は、結合基又は前記ポリマーに対する結合を指し、ただし、前記化合物が、

【化22】

でない、アルギン酸塩。

【請求項50】

前記化合物が、表２に示される化合物である、請求項３０〜４９のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項51】

前記アルギン酸塩が、高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩又は高マンヌロン酸（Ｍ）アルギン酸塩である、請求項３０〜５０のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項52】

前記アルギン酸塩が、０．１〜１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾アルギン酸塩中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項３０〜５１のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項53】

前記アルギン酸塩が、１〜１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾アルギン酸塩中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項３０〜５２のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項54】

前記アルギン酸塩が、２〜８重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、前記修飾アルギン酸塩中の式（ＩＩ）の化合物の量に相当する、請求項３０〜５３のいずれか一項に記載のアルギン酸塩。

【請求項55】

請求項１〜２９のいずれか一項に記載のポリマー又は請求項３０〜５４のいずれか一項に記載のアルギン酸塩を含む移植可能な要素。

【請求項56】

前記化合物が、デバイスの表面、例えば、内表面又は外表面に配置される、請求項５５に記載の移植可能な要素。

【請求項57】

前記化合物が、表２に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項５５又は５６に記載の移植可能な要素。

【請求項58】

前記移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）が、物質、例えば、治療薬を提供する細胞、例えば、組み換え細胞を含む、請求項５５〜５７のいずれか一項に記載の移植可能な要素。

【請求項59】

前記細胞が、外因性核酸（例えば、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）又はＤＮＡ）を含む、請求項５５〜５８のいずれか一項に記載の移植可能な要素。

【請求項60】

前記外因性核酸が、ポリペプチドをコードする、請求項５５〜５９のいずれか一項に記載の移植可能な要素。

【請求項61】

前記ポリペプチドが、凝固因子（例えば、血液凝固因子、例えば、活性化血液凝固因子）を含む、請求項５５〜６０のいずれか一項に記載の移植可能な要素。

【請求項62】

前記ポリペプチドが、第ＶＩＩＩ因子タンパク質又はその変異体、又は第ＩＸ因子タンパク質又はその変異体を含む、請求項５５〜６１のいずれか一項に記載の移植可能な要素。

【請求項63】

前記移植可能な要素が、患者（例えば、腹膜腔、例えば、網嚢）内への移植のために配合される、請求項５５〜６２のいずれか一項に記載の移植可能な要素。

【請求項64】

前記移植可能な要素が、患者の網嚢、網、又は皮下脂肪内に移植又は注入される、請求項５５〜６３のいずれか一項に記載の移植可能な要素。

【請求項65】

請求項１〜２９のいずれか一項に記載のポリマー又は請求項５５〜６４のいずれか一項に記載の移植可能な要素と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項66】

請求項３０〜５４のいずれか一項に記載のアルギン酸塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

移植されたデバイスの機能は、レシピエントの生物学的免疫応答経路に大きく依存している（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：８６−１００（２００８）；Ｌａｎｇｅｒ，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２１：３２３５−３２３６（２００９））。免疫応答の調節によって、これらのデバイスの適合度及び機能に対して有益な効果をもたらし得る。従って、この目的を達成する新規な化合物、組成物、及びデバイスが、当該技術分野において必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0002】

式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物を含む修飾ポリマー及び移植可能な要素、並びにその組成物及び使用方法が本明細書に記載されている。特に、この化合物、修飾ポリマー、移植可能な要素及び関連する組成物は、患者の疾患、障害又は状態の予防及び処置のための方法に使用され得る。いくつかの実施形態において、この化合物、修飾ポリマー、移植可能な要素、及び関連する組成物は、患者の免疫応答を調節する、例えば、患者の免疫応答を上方制御又は下方制御することが可能である。

【0003】

一態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｌ^１−Ｍ−Ｌ^２−Ｐ−Ｌ^３−Ｚ （Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（式中、変数Ａ、Ｌ^１、Ｍ、Ｌ^２、Ｐ、Ｌ^３、Ｚ、及びその部分変数が、本明細書に定義される）を特徴とする。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、式（Ｉ−ａ）、（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｂ−ｉ）、（Ｉ−ｂ−ｉｉ）、（Ｉ−ｂ−ｉｉｉ）、（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）、（Ｉ−ｅ）、（Ｉ−ｅ−ｉ）、（Ｉ−ｅ−ｉｉ）、（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｇ−ｉ）、又は（Ｉ−ｇ−ｉｉ）の化合物）は、本明細書の表１に示される化合物の１つである。

【0004】

別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：

【化1】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（式中、変数Ａ、Ｌ^１、Ｍ、Ｌ^２、Ｐ、Ｌ^３、Ｚ、及びその部分変数が、本明細書に定義される）で修飾されたポリマーを特徴とする。いくつかの実施形態において、ポリマーは、多糖、例えば、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、又はキトサンである。ある実施形態において、ポリマーは、アルギン酸塩である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ−ｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｅ−ｉ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｇ−ｉ）、又は（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物）は、本明細書の表２に示される化合物の１つである。

【0005】

別の態様において、本開示は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物は、移植可能な要素に付随している（例えば、それに共有結合される）。他の実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物を含む修飾ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩（例えば、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ−ｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｅ−ｉ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｇ−ｉ）、又は（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物）は、本明細書の表２に示される化合物の１つである。

【0006】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、細胞を含む。例示的な細胞型としては、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉系幹細胞、又はケラチン生成細胞が挙げられる。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ細胞）又は間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、組み換え細胞（例えば、組み換えＲＰＥ細胞又は組み換えＭＳＣ）を含む。

【0007】

いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）は、物質、例えば、治療薬を産生する。例示的な治療薬としては、核酸（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素、抗体、抗体画分、抗原、又はエピトープ）、小分子、脂質、薬物、ワクチン、又はそのいずれかの誘導体が挙げられる。例えば、移植可能な要素は、タンパク質（例えば、血液凝固因子、例えば、第ＶＩＩＩ因子タンパク質又は第ＩＸ因子タンパク質）を産生することが可能な組み換え細胞を含み得る。

【0008】

別の態様において、本開示は、物質（例えば、治療薬）を患者に提供する方法であって、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素を患者に投与するステップを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、物質は、治療薬、例えば、タンパク質（例えば、血液凝固因子、例えば、第ＶＩＩＩ因子タンパク質又は第ＩＸ因子タンパク質）である。

【0009】

別の態様において、本開示は、患者の疾患、障害、又は状態を処置する方法であって、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素を患者に投与するステップを含む方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、障害は、血液凝固障害（例えば、血友病）である。いくつかの実施形態において、障害は、リソソーム貯蔵障害（例えば、ファブリー病、ゴーシェ病、ポンペ病、又はＭＰＳ Ｉ）である。いくつかの実施形態において、障害は、神経変性疾患である。いくつかの実施形態において、この方法は、患者の免疫応答を調節することを含む。

【0010】

本開示のあらゆる態様において、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー、又は式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１６−００３０３５９号明細書のいずれか１つに記載される化合物、ポリマー、又は移植可能な要素以外の化合物、ポリマー、又は移植可能な要素である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマーは、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１６−００３０３５９号明細書のいずれか１つに記載される化合物又はポリマー以外である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１６−００３０３５９号明細書のいずれか１つに記載される移植可能な要素以外である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／１８７２２５号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１６−００３０３５９号明細書のいずれか１つに記載される結合基以外の結合基を介して、ポリマー又は移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）に結合される。

【0011】

本発明の１つ以上の実施形態の詳細が本明細書において記載されている。本発明の他の特徴、対象及び利点は、発明を実施するための形態、図面、実施例及び特許請求の範囲から明らかであろう。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示は、化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー、及び式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素（例えば、デバイス及び材料）、並びにその関連する組成物及び使用方法を提供する。特に、式（Ｉ）の化合物並びに式（ＩＩ）の化合物を含むポリマー及び移植可能な要素は、患者の疾患、障害又は状態の予防及び処置のための方法に使用され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、並びに式（ＩＩ）の化合物、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体、同位体で標識された誘導体を含むポリマー及び移植可能な要素は、患者の免疫応答を調節する、例えば、患者の免疫応答を上方制御又は下方制御することが可能である。

【0013】

定義
本発明がより容易に理解され得るように、いくつかの専門用語及び科学用語が、以下に具体的に定義される。本明細書の他の箇所に特に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての他の専門用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。

【0014】

添付の特許請求の範囲を含め、本明細書において用いられるところ、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形の用語は、文脈上特に明記されない限り、それらの対応する複数形の指示対象を含む。

【0015】

「約」は、本明細書において、数値的に定義されるパラメータ（例えば、直径、球形度、粒子中の細胞数、調製物中の粒子の数などの、本明細書に記載のポリマー又は移植可能な要素の物理的な説明）を修飾するのに用いられるとき、パラメータが、そのパラメータについて規定される数値を１５％程度上回るか又は下回って変化し得ることを意味する。例えば、約１．５ミリメートル（ｍｍ）の直径を有し、約５百万（Ｍ）個の細胞を封入すると定義される移植可能な要素は、１．２７５〜１．７２５ｍｍの直径を有してもよく、約４．２５Ｍ〜５．７５Ｍ個の細胞を封入し得る。いくつかの実施形態において、約は、パラメータが、そのパラメータについて規定される数値を１０％程度上回るか又は下回って変化し得ることを意味する。

【0016】

本明細書において用いられるところ、「取得する（Ａｃｑｕｉｒｅ）」又は「取得している（ａｃｑｕｉｒｉｎｇ）」は、値又は物理的エンティティを「直接的に取得する」又は「間接的に取得する」ことによる、値（例えば数値若しくはイメージ）、又は、物理的エンティティ（例えばサンプル）の入手を達成することを指す。「直接的に取得する」とは、プロセスを実施（例えば分析方法又はプロトコルの実施）して、値又は物理的エンティティを得ることを意味する。「間接的に取得する」とは、他の団体又は提供者（例えば、物理的エンティティ又は値を直接的に取得した第三者の実験室）から値又は物理的エンティティを受け取ることを指す。値又は物理的エンティティを直接的に取得するステップは、物理的な物質における物理的な変更、又は、機器若しくはデバイスの使用を含むプロセスの実施を含む。値を直接的に取得するステップの例としては、ヒト患者からのサンプルの入手が挙げられる。値を直接的に取得するステップは、例えば、蛍光顕微鏡データを取得する蛍光顕微鏡といった、機器又はデバイスを使用するプロセスの実施を含む。

【0017】

「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」は、本明細書において用いられるところ、本明細書に記載のエンティティ（例えば、第１の区画、第２の区画、及び式（Ｉ）の化合物を含む粒子（細胞、例えば、組み換えＲＰＥ細胞を封入する粒子を含む）、又は前記粒子を含む組成物）を、移植、吸収、経口摂取、注入、若しくは他の形で導入すること、又は患者にこれを提供することを指す。

【0018】

「細胞」は、本明細書において用いられるところ、組み換え細胞又は組み換えが行われていない細胞を指す。

【0019】

「有効量」は、本明細書において用いられるところ、例えば、疾病、障害、又は状態を処置するための生物学的応答を誘発するために十分な、細胞、例えば、組み換え細胞、又は細胞、例えば、組み換え細胞によって産生される薬剤、例えば、治療薬を、例えばさらに含む、本明細書に記載の化合物、修飾ポリマー、又は化合物を含む移植可能な要素の量を指す。当業者に認識されるであろうとおり、有効量は、所望される生物学的エンドポイント、治療薬、組成物又は移植可能な要素の薬物動態学的、処置される状態、投与形態、並びに、患者の年齢及び健康状態などの要因に応じて様々であり得る。有効量は、治療的及び予防的処置を包含する。例えば、線維症状態を処置するために、化合物の有効量は、線維症を低減させるか、又は、線維組織の増殖若しくは転移を停止させ得る。

【0020】

本明細書において用いられるところ、「内因性の核酸」とは、患者の細胞内で自然に生じる核酸である。

【0021】

本明細書において用いられるところ、「内因性のポリペプチド」とは、患者の細胞内で自然に生じるポリペプチドである。

【0022】

本明細書において用いられるところ、「組み換え細胞」とは、天然のものではない改変を有する細胞であり、典型的には、同様の条件下で組み換えがなされていない他の同様の細胞中に存在していない（又は、異なるレベルで存在する）核酸配列（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）又はポリペプチドを含む（外因性の核酸配列）。実施形態において、組み換え細胞は外因性の核酸を含む（例えば、ベクター又は改変染色体配列）。実施形態において、組み換え細胞は、外因性のポリペプチドを含む。実施形態において、組み換え細胞は、組み換えがなされていない同様の細胞に存在しない外因性の核酸配列、例えば配列、例えばＤＮＡ又はＲＮＡを含む。実施形態において、外因性の核酸配列は染色体性であり、例えば、外因性の核酸配列は、内因性の染色体配列中に配置された外因性の配列である。実施形態において、外因性の核酸配列は、染色体性又は染色体外性である、例えば非組み込み型ベクターである。実施形態において、外因性の核酸配列は、ＲＮＡ配列、例えば、ｍＲＮＡを含む。実施形態において、外因性の核酸配列は、ＲＮＡとして発現される配列、例えばｍＲＮＡ又は調節ＲＮＡを含む染色体性又は染色体外性の外因性の核酸配列を含む。実施形態において、外因性の核酸配列は、ポリペプチドをコードする配列、又は、ポリペプチドとして発現される配列を含む染色体性又は染色体外性の核酸配列を含む。実施形態において、外因性の核酸配列は、第２の核酸配列の立体構造又は発現を調節する第１の染色体性又は染色体外性の外因性の核酸配列を含み、ここで、第２のアミノ酸配列は外因性又は内因性であることが可能である。例えば、組み換え細胞は、内因性の配列の発現を制御する外因性の核酸を含んでいることが可能である。実施形態において、組み換え細胞は、組み換えがなされていない同様の細胞において見出されるレベルとは異なるレベル又は分布で存在するポリペプチドを含み得る。実施形態において、組み換え細胞は、ＲＮＡ又はポリペプチドを提供するように組み換えられた細胞を含む。例えば、組み換え細胞は、ＲＮＡとして発現される配列、例えば、ｍＲＮＡ又は調節ＲＮＡを含む染色体性又は染色体外性の外因性の核酸配列を含む、外因性の核酸配列を含み得る。実施形態において、組み換え細胞は、ポリペプチドをコードする配列、又は、ポリペプチドとして発現される配列を含む染色体性又は染色体外性の核酸配列を含む、外因性の核酸配列を含む。実施形態において、組み換え細胞は、内因性の配列の配置又は発現を調節する外因性の核酸配列を含む。

【0023】

本明細書において用いられるところ、「外因性の核酸」は、患者細胞内で天然に存在しない核酸である。

【0024】

本明細書において用いられるところ、「外因性のポリペプチド」は、患者細胞内で天然に存在しないポリペプチドである。

【0025】

「移植可能な要素」は、本明細書において用いられるところ、細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスターを含み、ここで、１つ又は複数の細胞は、封入構成要素（この封入構成要素は細胞以外である）中に完全に又は部分的に配置されており、例えば、封入構成要素は非細胞構成要素を含む。「移植可能な要素」という用語は、本明細書に記載のデバイス又は材料を含む。一実施形態において、移植可能な要素は、封入された１つ又は複数の細胞に対する免疫攻撃、又は免疫攻撃の影響を阻害する。一実施形態において、移植可能な要素は、半透膜又は半透性ポリマーマトリックス若しくはコーティングを含む。典型的には、移植可能な要素は、例えば、栄養分及び老廃物といった小分子の流過を許容する。典型的には、移植可能な要素は、封入構成要素中に配置された細胞によって放出される産物（例えば、治療的ポリペプチド）の流過を許容する。一実施形態において、移植可能な要素中に配置することで、移植可能な要素に向けられる、例えば、移植可能な要素中の細胞に対する、宿主応答（例えば、免疫応答、例えば、線維化応答）の影響が、例えば、移植可能な要素中に配置されていない同様の細胞と比して最低限とされる。本明細書に記載の移植可能な要素は、移植可能な要素に向けられる、例えば、封入構成要素又は移植可能な要素中の細胞に対する、患者の免疫応答、例えば、線維化応答の影響を、例えば、化合物を含まない同様の又は化合物を含まない以外は同一の移植可能な要素と比して最低限とする式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、本明細書に記載の化合物、例えば、式（ＩＩ）の化合物に付随している（例えば、直接付随している）。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）に直接結合される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマーを含む。

【0026】

「ポリペプチド」は、本明細書において用いられるところ、ペプチド結合を介して結合されたアミノ酸残基を含み、少なくとも２、実施形態において、少なくとも１０、１００、又は２００のアミノ酸残基を有するポリマーを指す。

【0027】

本明細書において用いられるところ、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、及び「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、投与又は治療の適用を含む処置であって、例えば、細胞をカプセル化する移植可能な要素の組成物（例えば、本明細書に記載の）を、疾病、障害、又は状態の発症の前に、前記疾病、障害、又は状態に係る物理的徴候を妨げるために投与するステップを含む処置を指す。いくつかの実施形態において、「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」は、疾病、障害又は状態の兆候又は症状が未だ発生していないか、又は、実測されていないことが必要とされる。いくつかの実施形態において、処置は、予防を含み、他の実施形態においては含まない。

【0028】

「置換治療」又は「置換タンパク質」は、タンパク質の減少、変性又は欠乏に関連する疾病又は状態にある患者において減少している、不十分な量で存在している、変性した（例えば、変異した）、又は、欠乏しているタンパク質を置換又は増大させる治療用タンパク質又はその機能性画分である。例は、一定の血液凝固障害における一定の血液凝固因子、又は、一定のライソゾーム蓄積症における一定のライソゾーム酵素である。実施形態において、置換治療又は置換タンパク質は、内因性のタンパク質の機能が提供される。実施形態において、置換治療又は置換タンパク質は、置換されるタンパク質の、例えば野生型対立遺伝子又は障害に関連していない対立遺伝子といった天然の変異体と同一のアミノ酸配列を有する。実施形態において、又は置換治療若しくは置換タンパク質は、例えば野生型対立遺伝子又は障害に関連していない対立遺伝子であって、例えば患者が有する対立遺伝子といった天然変異体とは、アミノ酸残基の約１、２、３、４、５、１０、１５又は２０％以下でアミノ酸配列が異なる。

【0029】

本明細書において用いられるところ、「患者」は、ヒト又は非ヒト動物を指す。実施形態において、患者はヒト（すなわち、例えば任意の年齢群の男性又は女性、小児科の患者（例えば乳児、小児、青年）又は成人患者（例えば、若年成人、中年成人、又は老人））である。実施形態において、患者は、非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば、霊長類（例えばカニクイザル又はアカゲザル））である。実施形態において、患者は、商業的に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、又はイヌ）又は鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、又はシチメンチョウなどの商業的に関連する鳥類）である。一定の実施形態において、動物は哺乳動物である。動物は、オス又はメスであり得、任意の成長段階であり得る。非ヒト動物は遺伝子組み換え動物であり得る。

【0030】

本明細書において用いられるところ、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、及び「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾病、障害、若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延の１つ以上、又は疾病、障害、若しくは状態の症状、兆候、若しくは基礎原因の１つ以上の進行の阻害を指す。実施形態において、処置は、疾病、障害若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延、又は、疾病、障害若しくは状態の症状の進行の阻害を含む。実施形態において、処置は、疾病、障害若しくは状態の発症の低減、逆転、緩和、遅延、又は、疾病、障害若しくは状態の兆候の進行の阻害を含む。実施形態において、処置は、疾病、障害又は状態の基礎原因の発症の低減、逆転、緩和、低減又は遅延を含む。いくつかの実施形態において、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」及び「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾病、障害又は状態の兆候又は症状が発生しているか、又は、実測されていることを必要とする。他の実施形態において、処置は、疾病又は状態の兆候又は症状が不在でも、例えば予防的処置で投与されてもよい。例えば、処置は、症状の発症（例えば、症状の履歴を考慮して、及び／又は、遺伝的又は他の感受性要因を鑑みて）の前に感受性の個体に投与され得る。処置はまた、例えば再発を遅延又は予防するために、症状が回復した後も継続してもよい。いくつかの実施形態において、処置は予防を含み、他の実施形態においては含まない。

【0031】

選択される化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．の内表紙のＰｅｒｉｏｄｏｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎに従って識別し、特定の官能基は、ここに記載されているとおり通常どおり定義している。また、有機化学の一般原則、並びに特定の官能基部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ、１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。

【0032】

本明細書で用いている略語は、化学及び生物学の技術分野におけるその従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術分野において既知である化学原子価に係る標準的な規則に従って構成されている。

【0033】

値の範囲が列挙されている場合、範囲中の各値及び部分範囲が包含されることが意図されている。例えば「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４、Ｃ_１〜Ｃ_３、Ｃ_１〜Ｃ_２、Ｃ_２〜Ｃ_６、Ｃ_２〜Ｃ_５、Ｃ_２〜Ｃ_４、Ｃ_２〜Ｃ_３、Ｃ_３〜Ｃ_６、Ｃ_３〜Ｃ_５、Ｃ_３〜Ｃ_４、Ｃ_４〜Ｃ_６、Ｃ_４〜Ｃ_５、及びＣ_５〜Ｃ_６アルキルを包含することが意図されている。

【0034】

本明細書において用いられるところ、「アルキル」は、１〜２４個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_２４アルキル」）を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル」）、１〜８個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル」）、１〜６個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」）、１〜５個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル」）、１〜４個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」）、１〜３個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル」）、１〜２個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル」）、又は１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル」）。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、イソ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、３−ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ_５）、第三級アミル（Ｃ_５）、及びｎ−ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ−オクチル（Ｃ_８）などが挙げられる。アルキル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルキル」）。

【0035】

本明細書において用いられるところ、「アルケニル」は、２〜２４個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し、及び三重結合を有さない直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ_２〜Ｃ_２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」）、２〜８個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル」）、２〜６個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」）、２〜５個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_５アルケニル」）、２〜４個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル」）、２〜３個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_３アルケニル」）、又は２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、中間（２−ブテニルにおけるものなど）又は末端（１−ブテニルにおけるものなど）であることが可能である。Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１−プロペニル（Ｃ_３）、２−プロペニル（Ｃ_３）、１−ブテニル（Ｃ_４）、２−ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）などが挙げられる。Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基の例としては、前述のＣ_２〜４アルケニル基並びにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）などが挙げられる。アルケニル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルケニル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルケニル」）。

【0036】

本明細書において用いられるところ、「アルキニル」という用語は、２〜２４個の炭素原子、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分岐炭化水素基のラジカル（「Ｃ_２〜Ｃ_２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル」）、２〜８個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル」）、２〜６個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」）、２〜５個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_５アルキニル」）、２〜４個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル」）、２〜３個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_３アルキニル」）、又は２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、中間（２−ブチニルにおけるものなど）又は末端（１−ブチニルにおけるものなど）であることが可能である。Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ_２）、１−プロピニル（Ｃ_３）、２−プロピニル（Ｃ_３）、１−ブチニル（Ｃ_４）、２−ブチニル（Ｃ_４）などが挙げられる。アルキニル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アルキニル」）又は１個以上の置換基（例えば、実例として、１〜５個の置換基、１〜３個の置換基、又は１個の置換基）で置換されている（「置換アルキニル」）。

【0037】

本明細書において用いられるところ、「ヘテロアルキル」という用語は、非環式の安定な直鎖若しくは分岐鎖、又はこれらの組み合わせであって、少なくとも１個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子とを含むものを指し、ここで、窒素原子及び硫黄原子は任意選択により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択により四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に配置されていてもよい。例示的なヘテロアルキル基としては、これらに限定されないが：−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−Ｏ−ＣＨ_３、及び−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３が挙げられる。２個又は３個以下のヘテロ原子が連続していてもよい（例えば−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３など）。「ヘテロアルキル」が引用され、続いて、特定のヘテロアルキル基が引用されている場合（−ＣＨ_２Ｏ、−ＮＲ^ＣＲ^Ｄなど）、用語ヘテロアルキル及び−ＣＨ_２Ｏ又は−ＮＲ^ＣＲ^Ｄは、重複していないか、又は相互に排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基が追加的な明確さのために引用されている。それ故、「ヘテロアルキル」という用語は、−ＣＨ_２Ｏ、−ＮＲ^ＣＲ^Ｄなどの特定のヘテロアルキル基を排除していると本明細書において解釈されるべきではない。

【0038】

「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、又は「ヘテロアルキレン」という用語は、単独で、又は他の置換基の一部として、別段の定めがある場合を除き、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、又はヘテロアルキレン基は、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６員アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６員アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６員アルキニレン、又はＣ_１〜Ｃ_６員ヘテロアルキレンと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、一方又は両方の鎖終端を占有することも可能である（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の式が書かれている方向によって連結基の向きは示唆されていない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）_２−の両方を表し得る。

【0039】

本明細書において用いられるところ、「アリール」は、６〜１４個の環炭素原子及びゼロ個のヘテロ原子を芳香族環系中に有する（「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」）、単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１−ナフチル及び２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ_６〜Ｃ_１０員アリールと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換アリール」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。

【0040】

本明細書において用いられるところ、「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５〜１０員単環式又は二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイにおいて共有される６又は１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価的に許容されるとおり、炭素又は窒素原子であることが可能である。ヘテロアリール二環系は、１個以上のヘテロ原子を一方又は両方の環中に含んでいることが可能である。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義されているヘテロアリール環が、１個以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール又はヘテロアリール環のいずれかにある環系を含み、このような実例において、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）において、結合点は、いずれかの環にあることが可能であり、すなわち、結合点は、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）又はヘテロ原子を含有しない環（例えば、５−インドリル）のいずれかにあることが可能である。ヘテロアリール基は、例えば６〜１０員ヘテロアリールと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。

【0041】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５〜１０員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５〜８員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を芳香族環系中に有する５〜６員芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。

【0042】

１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３又は４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。他の例示的なヘテロアリール基としては、ヘム及びヘム誘導体が挙げられる。

【0043】

本明細書において用いられるところ、「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という用語は、単独で、又は他の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。

【0044】

本明細書において用いられるところ、「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル」）及びゼロ個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８個の環炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」）、３〜６個の環炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル」）、又は５〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５〜Ｃ_１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ_４〜Ｃ_７員シクロアルキルと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中の非水素環原子を指す。例示的なＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが挙げられる。例示的なＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、クバニル（Ｃ_８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ_５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ_６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ_７）などが挙げられる。例示的なＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基並びにシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）などが挙げられる。前述の例に例示されているとおり、一定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、又は二環系などの縮合、架橋若しくはスピロ環系を含有し（「二環式シクロアルキル」）、また、飽和であることが可能であり、又は部分不飽和であることが可能である。「シクロアルキル」はまた、上記に定義されているシクロアルキル環が、１個以上のアリール基と縮合しており、結合点がシクロアルキル環にある環系を含み、このような実例において、炭素の数は引き続きシクロアルキル環系中の炭素の数を示す。シクロアルキル基の各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。

【0045】

本明細書において用いられるところ、「ヘテロシクリル」は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員非芳香族環系のラジカルを指し、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価的に許容されるとおり、炭素又は窒素原子であることが可能である。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は二環系などの縮合、架橋若しくはスピロ環系（「二環式ヘテロシクリル」）であることが可能であり、また、飽和であることが可能であり、又は部分不飽和であることが可能である。ヘテロシクリル二環系は、１個以上のヘテロ原子を一方又は両方の環中に含んでいることが可能である。「ヘテロシクリル」はまた、上記に定義されているヘテロシクリル環が、１個以上のシクロアルキル基と縮合しており、結合点がシクロアルキル又はヘテロシクリル環のいずれかにある環系、又は上記に定義されているヘテロシクリル環が、１個以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環にある環系を含み、このような実例において、環員の数は引き続きヘテロシクリル環系中の環員の数を示す。ヘテロシクリル基は、例えば、３〜７員ヘテロシクリルと記載され得、ここで、「員」という用語は、部分中における、非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各実例は独立して任意選択により置換され得、すなわち、非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）又は１個以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。一定の実施形態において、ヘテロシクリル基は置換３〜１０員ヘテロシクリルである。

【0046】

いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から独立して選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

【0047】

１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニル（ｔｈｉｏｒｅｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル−２，５−ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン−２−オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジナニル又はチオモルホリニル−１，１−ジオキシドが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。Ｃ_６アリール環に縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６−二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合した例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６−二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。

【0048】

本明細書において用いられるところ、「アミノ」は、ラジカル−ＮＲ^ＣＲ^Ｄを指し、ここで、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは各々独立して、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、及びＣ_５〜Ｃ_１０ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノはＮＨ_２を指す。

【0049】

本明細書において用いられるところ、「シアノ」はラジカル−ＣＮを指す。

【0050】

本明細書において用いられるところ、「ハロ」又は「ハロゲン」は、独立して、又は他の置換基の一部として、別段の定めがある場合を除き、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、又はヨウ素（Ｉ）原子を意味する。

【0051】

本明細書において用いられるところ、「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨを指す。

【0052】

本明細書において定義されるところ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択により置換されている（例えば、「置換」若しくは「非置換」アルキル、「置換」若しくは「非置換」アルケニル、「置換」若しくは「非置換」アルキニル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロアルキル、「置換」若しくは「非置換」シクロアルキル、「置換」若しくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」若しくは「非置換」アリール又は「置換」若しくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、用語「任意選択により」が先行しているか否かに関わらず、ある基（例えば炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも１個の水素が許容される置換基で置き換えられることを意味し、この置換基は、例えば、置換により安定な化合物（例えば、再配列、環化、脱離、又は他の反応などによって自発的な変換を起こさない化合物）をもたらすものである。別段の定めがある場合を除き、「置換されている」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、また、いずれかの所与の構造における２つ以上の位置が置換されている場合、この置換基は各位置において同一であるか又は異なる。「置換されている」という用語は、安定な化合物が形成される本明細書に記載の置換基のいずれかなどの、有機化合物のすべての許容可能な置換基による置換を含むことが想定される。本発明は、安定な化合物を得るためのあらゆるこのような組み合わせを想定する。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たすと共に、安定な部分の形成をもたらす、水素置換基及び／又は本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。

【0053】

２個以上の置換基は、任意選択により結合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、典型的には、必須ではないが、環基礎構造に結合して見出される。一実施形態において、環形成置換基は基礎構造の隣接する構成員に結合している。例えば、環基礎構造の隣接する構成員に結合する２個の環形成置換基が、縮合環構造を形成する。他の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の単一の構成員に結合している。例えば、環基礎構造の単一の構成員に結合する２個の環形成置換基が、スピロ環式構造を形成する。さらに他の実施形態において、環形成置換基は、基礎構造の隣接していない構成員に結合している。

【0054】

本明細書に記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は１つ以上の不斉中心を含んでいることが可能であり、それ故、例えば、鏡像異性体及び／又はジアステレオマーといった種々の異性形態で存在することが可能である。例えば、本明細書に記載の化合物は個々の鏡像異性体、ジアステレオマー若しくは幾何異性体の形態であることが可能であり、又はラセミ混合物及び１種以上の立体異性体が富化された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であることが可能である。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離可能であり；又は好ましい異性体は、不斉合成により調製可能である。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及び代わりに、種々の異性体の混合物として、本明細書に記載の化合物を含む。

【0055】

本明細書において用いられるところ、純粋な鏡像異性化合物は、化合物の他の鏡像異性体又は立体異性体を実質的に含まない（すなわち鏡像体過剰量である）。換言すると、「Ｓ」形態の化合物は「Ｒ」形態の化合物を実質的に含まず、それ故、「Ｒ」形態が鏡像体過剰量である。「鏡像異性体的に純粋な」又は「純粋な鏡像異性体」という用語は、化合物が、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、又は９９．９重量％超の鏡像異性体を含むことを示す。一定の実施形態において、重量は、化合物のすべての鏡像異性体又は立体異性体の総重量に基づく。

【0056】

本明細書に記載の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ又は重水素）、及び^３Ｈ（Ｔ又は三重水素）を含むいずれかの同位体形態であり得；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃを含むいずれかの同位体形態であり得；Ｏは、^１６Ｏ及び^１８Ｏなどを含むいずれかの同位体形態であり得る。

【0057】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸又は塩基を伴って調製される有効な化合物の塩を含むことを意味する。本開示において使用される化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような中性型の化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまま、又は好適な不活性溶剤中において接触させることにより得ることが可能である。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本開示において使用される化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、このような中性型の化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまま、又は好適な不活性溶剤中において接触させることにより得ることが可能である。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導されるものが挙げられ、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸から誘導される塩が挙げられる。また、アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩が含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１−１９（１９７７）を参照のこと）。一定の本開示において使用される特定の化合物は、塩基又は酸付加塩への化合物の転換を可能とする塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。当業者に公知である他の薬学的に許容可能なキャリアが本開示の使用において好適である。

【0058】

塩形態に追加して、本開示は、プロドラッグ形態の式（Ｉ）の化合物を用いてもよい。化合物のプロドラッグは、生理学的状態で化学変化を容易に生起して本発明において有用な化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境における化学的又は生化学的方法によって式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の有用な化合物に転換されることが可能である。

【0059】

本明細書に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の一定の化合物は、非溶媒和形態、並びに水和物形態を含む溶媒和形態で存在することが可能である。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本明細書に記載の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の一定の化合物は、多数の結晶性又はアモルファス形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が本開示によって想定される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図されている。

【0060】

「溶媒和物」という用語は、通常は加溶剤分解反応による、溶剤に付随する化合物の形態を指す。この物理的な付随は水素結合を含み得る。従来の溶剤としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書に記載の化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物としては、薬学的に許容可能な溶媒和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が挙げられる。

【0061】

「水和物」という用語は、水に付随している化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する確定された割合である。従って、化合物の水和物は、例えば一般式Ｒ・ｘ Ｈ_２Ｏ（式中、Ｒは化合物であり、ｘは０超の数字である）によって表され得る。

【0062】

「互変異性体」という用語は、本明細書において用いられるところ、化合物構造の相互変換可能な形態であって、水素原子及び電子の変位が様々である化合物を指す。それ故、２つの構造が、π電子及び原子（通常はＨ）の移動を介して平衡状態にあり得る。例えば、酸又は塩基のいずれかを伴う処理によって急速に相互変換されるため、エノール及びケトンは互変異性体である。互変異性体は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生物活性の獲得と関連性があり得る。

【0063】

本明細書において用いられるところ、記号

【化2】

は、エンティティ、例えば、ポリマー（例えば、アルギン酸塩などのヒドロゲル形成ポリマー）又は移植可能な要素（例えば、デバイス若しくは材料）への結合を指す。

【化3】

によって表される結合は、エンティティ、例えば、ポリマー又は移植可能な要素への直接結合を指してもよく、結合基を介したエンティティへの連結を指し得る。本明細書において用いられるところ、「結合基」は、エンティティ（例えば、本明細書に記載のポリマー又は移植可能な要素）への式（ＩＩ）の化合物の連結のための部分を指し、当該技術分野において公知であるいずれかの結合化学を含み得る。例示的な結合基の列挙は、本明細書において参照によりその全体が援用される、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（３^ｒｄ ｅｄ，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｉｎｃ，２０１３）に概説されている。いくつかの実施形態において、結合基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｎ（Ｒ^Ｄ）−、−ＮＣＮ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ））Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−ＯＳ（Ｏ）_ｘ−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｐ（Ｒ^Ｆ）_ｙ−、−Ｓｉ（ＯＲ^Ａ）_２−、−Ｓｉ（Ｒ^Ｇ）（ＯＲ^Ａ）−、−Ｂ（ＯＲ^Ａ）−、又は金属を含み、ここで、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｆ、Ｒ^Ｇ、ｘ及びｙの各々は、独立して本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は、アミン、ケトン、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はチオールを含む。いくつかの実施形態において、結合基は架橋剤である。いくつかの実施形態において、結合基は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−であり、ここで、アルキレンはＲ^１で置換され、Ｒ^１は本明細書に記載されているとおりである。いくつかの実施形態において、結合基は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−であり、ここで、アルキレンは、１〜２個のアルキル基（例えば、１〜２個のメチル基）で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。いくつかの実施形態において、結合基は−Ｃ（Ｏ）（メチレン）−であり、ここで、アルキレンは、１〜２個のアルキル基（例えば、１〜２個のメチル基）で置換される。いくつかの実施形態において、結合基は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）−である。いくつかの実施形態において、結合基は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）−である。

【0064】

化合物
本発明は、式（Ｉ）：
Ａ−Ｌ^１−Ｍ−Ｌ^２−Ｐ−Ｌ^３−Ｚ （Ｉ）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を特徴とし、式中、
Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｎ（Ｒ^Ｄ）−、−ＮＣＮ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ））Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−ＯＳ（Ｏ）_ｘ−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｐ（Ｒ^Ｆ）_ｙ−、−Ｓｉ（ＯＲ^Ａ）_２−、−Ｓｉ（Ｒ^Ｇ）（ＯＲ^Ａ）−、−Ｂ（ＯＲ^Ａ）−、又は金属であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、結合基（例えば、本明細書に定義される結合基）に結合され、１個以上のＲ^１で任意選択により置換されており；
Ｌ^１及びＬ^３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されており；
Ｌ^２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、不在であるか、各々が１個以上のＲ^４で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^５で任意選択により置換されており；
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、及びＲ^Ｇの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されており；
又はＲ^Ｃ及びＲ^Ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されている環（例えば５〜７員環）を形成し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、ＳＲ^Ｅ１、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−ＯＳ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｐ（Ｒ^Ｆ１）_ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｄ１、Ｒ^Ｅ１、及びＲ^Ｆ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
各Ｒ^７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。

【0065】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：

【化4】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｎ（Ｒ^Ｄ）−、−ＮＣＮ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ））Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−ＯＳ（Ｏ）_ｘ−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｐ（Ｒ^Ｆ）_ｙ−、−Ｓｉ（ＯＲ^Ａ）_２−、−Ｓｉ（Ｒ^Ｇ）（ＯＲ^Ａ）−、−Ｂ（ＯＲ^Ａ）−、又は金属であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、結合基（例えば、本明細書に定義される結合基）に結合され、１個以上のＲ^１で任意選択により置換されており；
Ｌ^１及びＬ^３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されており；
Ｌ^２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、１個以上のＲ^４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；
Ｚは、各々が１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、及びＲ^Ｇの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されており；
又はＲ^Ｃ及びＲ^Ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されている環（例えば５〜７員環）を形成し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、ＳＲ^Ｅ１、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−ＯＳ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｐ（Ｒ^Ｆ１）_ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｄ１、Ｒ^Ｅ１、及びＲ^Ｆ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
各Ｒ^７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。

【0066】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、又はＮ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）である。いくつかの実施形態において、Ａは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、又はＮ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）である。いくつかの実施形態において、Ａは、水素、アルキル、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、又はＮ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）である。いくつかの実施形態において、Ａは水素である。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル）である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）であり、各Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは独立して、水素又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル）であり、ここで、アルキルは、１個以上のＲ^１で置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニル）であり、ここで、アルケニルは、１個以上のＲ^１で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）（＝ＣＨ_２）である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＮＨ_２又はＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）（＝ＣＨ_２）である。

【0067】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｌ^１は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は結合又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

【0068】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｌ^３は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、１個以上のＲ^２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、１個以上のＲ^２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_３−、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２Ｏ−である。

【0069】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｍは、不在、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍは不在である。いくつかの実施形態において、Ｍはアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは−ＣＨ_２−である。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）ｚであり、ここで、ｚは、１〜１０から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｚは、１〜５から選択される整数である。いくつかの実施形態において、Ｍは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_２、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_３、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_４、又は（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_５である。いくつかの実施形態において、Ｍは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_２、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_３、又は（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_４である。いくつかの実施形態において、Ｍは（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_３である。いくつかの実施形態において、Ｍはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｍは非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｍは

【化5】

である。いくつかの実施形態において、Ｍは、Ｒ^７（例えば、１個のＲ^７）で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｍは

【化6】

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣＦ_３である。

【0070】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｐは、不在、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは不在である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｐは、三環式、二環式、又は単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、単環式、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは５員窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はトリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はトリアゾリル、又はピロリルである。いくつかの実施形態において、Ｐはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化7】

である。いくつかの実施形態において、Ｐはトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化8】

である。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは、５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｐはイミダゾリジノニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）である。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化9】

である。いくつかの実施形態において、Ｐはチオモルホリニル−１，１−ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化10】

である。

【0072】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｚはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、単環式又は二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、酸素含有ヘテロシクリルである、いくつかの実施形態において、Ｚは、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは６員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化11】

である。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化12】

である。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｚは、二環式酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは無水フタル酸（ｐｈｔｈａｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｙｌ）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素原子及び硫黄原子を含有する６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚはチオモルホリニル−１，１−ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化13】

である。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化14】

である。

【0074】

いくつかの実施形態において、Ｚは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化15】

である。いくつかの実施形態において、Ｚは１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化16】

である。

【0075】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｚはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｚは単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニル（例えば、１個のＲ^５により）である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５は窒素含有基である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５は酸素含有基である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５は酸素含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はオルト位にある。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はメタ位にある。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はパラ位にある。

【0076】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｚはアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１〜５個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ^５は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ^５は、−ＯＲ^Ａ１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１である。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ^５は、−ＯＲ^Ａ１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨ_３である。

【0077】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｚはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_８ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個以上のＲ^５で任意選択により置換された窒素含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１〜５個のＲ^５で置換された窒素及び硫黄含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミニルである。

【0078】

いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＯＲ^Ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａである。いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＯＲ^Ａ（例えば、−ＯＨ又は−ＯＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。

【0079】

いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐ及びＬ^３は独立して、不在である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。

【0081】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：

【化17】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ^１は、各々が１〜５個のＲ^３で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；環Ｚ^１は、１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；Ｘは、不在、Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、ＳＲ^Ｅ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^１０及びＲ^１１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｄ１、及びＲ^Ｅ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１〜６個のＲ^７で任意選択により置換されており；各Ｒ^７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ｍ及びｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６である。いくつかの実施形態において、各Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により及び独立して置換されている。

【0082】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉ）：

【化18】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ^２は、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；各Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており、又は２個のＲ^５は一緒になって、環Ｚ^２に縮合した５〜６員環を形成し；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である。

【0083】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｂ−ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉｉ）：

【化19】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｐ及びｑは各々独立して、０、１、２、３、４、５、又は６である。

【0084】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｂ−ｉｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉｉｉ）：

【化20】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐ及びｑは各々独立して、０、１、２、３、４、５、又は６である。

【0085】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：

【化21】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ^５及びＲ^６は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である。

【0086】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：

【化22】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ^５及びＲ^６は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６である。

【0087】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）：

【化23】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、結合、各々が１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アルキル又はアリールであり；Ｌ^３は、結合、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、各々が１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ＯＲ^Ａであり；Ｒ^Ａは水素であり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６である。

【0088】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｅ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ−ｉ）：

【化24】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｌ^３は、結合、各々が１個以上のＲ^２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、各々が１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又は−ＯＲ^Ａであり；Ｒ^Ａは水素であり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６である。

【0089】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（Ｉ−ｆ）：

【化25】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されているアルキルであり；環Ｐは、１個以上のＲ^４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；Ｌ^３は、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、各々が１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６である。

【0090】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ）：

【化26】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ^１は、各々が１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０〜２５の整数である。

【0091】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ−ｉ）：

【化27】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、各々が１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｏ及びｐは各々独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０〜２５の整数である。

【0092】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ−ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ−ｉｉ）：

【化28】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）_ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^Ｄは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^３ Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０〜２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。

【0093】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐ及びＬ^３は独立して、不在である。

【0094】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｐは不在であり、Ｌ^１は−ＮＨＣＨ_２であり、Ｌ^２は結合であり、Ｍはアリール（例えば、フェニル）であり、Ｌ^３は−ＣＨ_２Ｏであり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド）である。いくつかの実施形態において、Ａは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２１３又は２３２である。

【0095】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｐは不在であり、Ｌ^１は−ＮＨＣＨ_２であり、Ｌ^２は結合であり、Ｍは不在であり、Ｌ^３は結合であり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物２０２又は２２１である。

【0096】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物である。式（Ｉ−ａ）のいくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。

【0097】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉ）の化合物である。式（Ｉ−ｂ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素又はＣＨ_３であり、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１又は２であり、ｎは１であり、ＸはＯであり、ｐは０であり、Ｍ^２は、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｒ^３は−ＣＦ_３であり、Ｚ^２は、ヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｂ−ｉ）の化合物は、化合物２０３、化合物２０４、化合物２０５、化合物２０６、又は化合物２０８である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｂ−ｉ）の化合物は、化合物２２２、化合物２２３、化合物２２４、化合物２２５又は化合物２２７である。

【0098】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ−ｉｉｉ）の化合物である。式（Ｉ−ｂ−ｉｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、Ｒ^５は−ＣＨ_３であり、Ｚ^２は、ヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｂ−ｉｉｉ）の化合物は、化合物２１０である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｂ−ｉｉｉ）の化合物は、化合物２２９である。

【0099】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｃ）の化合物である。式（Ｉ−ｃ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは３であり、ＸはＯであり、ｐは０であり、Ｚ^２は、ヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、化合物２０７又は化合物２１１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、化合物２２６又は化合物２３０である。

【0100】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｅ−ｉ）の化合物である。式（Ｉ−ｅ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素であり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｌ^３は、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２であり、Ｚは−ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｅ−ｉ）の化合物は、化合物２０９である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｅ−ｉ）の化合物は、化合物２２８である。

【0101】

式（Ｉ−ｅ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素であり、ｎは１であり、Ｌ^３は結合又は−ＣＨ_２であり、Ｚは、水素又は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｅ−ｉ）の化合物は、化合物２００又は２０１である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｅ−ｉ）の化合物は、化合物２１９又は２２０である。

【0102】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｇ）の化合物である。式（Ｉ−ｇ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは３であり、ｐは０であり、Ｒ^Ｃは水素であり、Ｚ^１は、Ｒ^５（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３）で任意選択により置換されているヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、化合物２１７である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ）の化合物は、化合物２３６である。

【0103】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｇ−ｉ）の化合物である。式（Ｉ−ｇ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは３であり、ｐは０であり、Ｒ^Ｃは水素であり、Ｚ^２は、ヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、窒素含有スピロヘテロシクリル、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ−ｉ）の化合物は、化合物２１８である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ−ｉ）の化合物は、化合物２３７である。

【0104】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｇ−ｉｉ）の化合物である。式（Ｉ−ｇ−ｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは、１、２、３、又は４であり、ｐは０であり、ＸはＳ（Ｏ）_２である。式（Ｉ−ｇ−ｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは、１、２、又は４であり、ｐは０であり、ＸはＳ（Ｏ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｄは、水素又はＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ−ｉｉ）の化合物は、化合物２１４、化合物２１５、又は化合物２１６である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ−ｉｉ）の化合物は、化合物２３３、化合物２３４、又は化合物２３５である。

【0105】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、又は（Ｉ−ｄ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、又は（Ｉ−ｅ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、又は（Ｉ−ｆ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ−ｂ）、（Ｉ−ｃ）、又は（Ｉ−ｇ）の化合物である。

【0106】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２−０２１３７０８号明細書、米国特許出願公開第２０１６−００３０３５９号明細書又は米国特許出願公開第２０１６−００３０３６０号明細書に開示されている化合物でない。

【0107】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１に示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0108】

【表1】

【0109】

【表2】

【0110】

【表3】

【0111】

【表4】

【0112】

【表5】

【0113】

ポリマー
本開示は、式（ＩＩ）：

【化29】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーを特徴とし、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニレン）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｎ（Ｒ^Ｄ）−、−ＮＣＮ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ））Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−ＯＳ（Ｏ）_ｘ−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｐ（Ｒ^Ｆ）_ｙ−、−Ｓｉ（ＯＲ^Ａ）_２−、−Ｓｉ（Ｒ^Ｇ）（ＯＲ^Ａ）−、−Ｂ（ＯＲ^Ａ）−、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載の結合基）に任意選択により結合され、１個以上のＲ^１で任意選択により置換されており；
Ｌ^１及びＬ^３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されており；
Ｌ^２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、不在であるか、各々が１個以上のＲ^４で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールであり；
Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ａ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^５で任意選択により置換されており；
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、及びＲ^Ｇの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されており；
又はＲ^Ｃ及びＲ^Ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されている環（例えば５〜７員環）を形成し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、ＳＲ^Ｅ１、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−ＯＳ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｐ（Ｒ^Ｆ１）_ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｄ１、Ｒ^Ｅ１、及びＲ^Ｆ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
各Ｒ^７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。

【0114】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：

【化30】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｎ（Ｒ^Ｄ）−、−ＮＣＮ−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^Ｃ）（Ｒ^Ｄ））Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−ＯＳ（Ｏ）_ｘ−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｓ（Ｏ）_ｘ−、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ）−、−Ｐ（Ｒ^Ｆ）_ｙ−、−Ｓｉ（ＯＲ^Ａ）_２−、−Ｓｉ（Ｒ^Ｇ）（ＯＲ^Ａ）−、−Ｂ（ＯＲ^Ａ）−、又は金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載の結合基）に任意選択により結合され、１個以上のＲ^１で任意選択により置換されており；
Ｌ^１及びＬ^３の各々は独立して、結合、アルキル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されており；
Ｌ^２は結合であり；
Ｍは、不在であるか、各々が１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｐは、１個以上のＲ^４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；
Ｚは、各々が１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｅ、Ｒ^Ｆ、及びＲ^Ｇの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されており；
又はＲ^Ｃ及びＲ^Ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１個以上のＲ^６で任意選択により置換されている環（例えば５〜７員環）を形成し；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、ＳＲ^Ｅ１、Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−ＯＳ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｓ（Ｏ）_ｘＲ^Ｅ１、−Ｓ（Ｏ）_ｘＮ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｐ（Ｒ^Ｆ１）_ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｄ１、Ｒ^Ｅ１、及びＲ^Ｆ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１個以上のＲ^７で任意選択により置換されており；
各Ｒ^７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；
ｘは１又は２であり；
ｙは２、３、又は４である。

【0115】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニレン）−、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは、アルキル、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルケニレン）−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｎ（Ｒ^Ｃ）−であり、Ｒ^Ｃ及びＲ^Ｄは独立して、水素又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−であり、ここで、アルキレンは、Ｒ^１で置換されている。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン）−であり、Ｒ^１はアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_２−である。いくつかの実施形態において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^Ｃ）Ｃ（Ｏ）（メチレン）−であり、Ｒ^４はアルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ_３）−である。いくつかの実施形態において、Ａは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）−である。

【0116】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ｌ^１は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は結合又はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２、又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、−ＣＨ_２−又は−ＣＨ_２ＣＨ_２−である。

【0117】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ｌ^３は結合、アルキル、又はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２−である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３はヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、１個以上のＲ^２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、１個以上のＲ^２（例えば、オキソ）で任意選択により置換されているＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_３−、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−、又は−ＣＨ_２Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は−ＣＨ_２Ｏ−である。

【0118】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ｍは、不在、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍは不在である。いくつかの実施形態において、Ｍはアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは−ＣＨ_２−である。いくつかの実施形態において、Ｍはヘテロアルキル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｍは（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）ｚであり、ここで、ｚは、１〜１０から選択される整数である。いくつかの実施形態において、ｚは、１〜５から選択される整数である。いくつかの実施形態において、Ｍは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_２、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_３、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_４、又は（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_５である。いくつかの実施形態において、Ｍは、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_２、（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_３、又は（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_４である。いくつかの実施形態において、Ｍは（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−）_３である。いくつかの実施形態において、Ｍはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｍはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｍは非置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｍは

【化31】

である。いくつかの実施形態において、Ｍは、Ｒ^７（例えば、１個のＲ^７）で置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｍは

【化32】

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣＦ_３である。

【0119】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ｐは、不在、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは不在である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｐは、三環式、二環式、又は単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、単環式、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは５員窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はトリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、又はトリアゾリル、又はピロリルである。いくつかの実施形態において、Ｐはイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化33】

である。いくつかの実施形態において、Ｐはトリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは１，２，３−トリアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化34】

である。

【0120】

いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｐは、５員ヘテロシクリル又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｐはイミダゾリジノニルである。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化35】

である。いくつかの実施形態において、Ｐはチオモルホリニル−１，１−ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Ｐは

【化36】

である。

【0121】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）及び（Ｉ−ａ）について、Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｚはヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、単環式又は二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、又は６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化37】

である。いくつかの実施形態において、Ｚは、４員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化38】

である。

【0122】

いくつかの実施形態において、Ｚは、二環式酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは無水フタル酸である。いくつかの実施形態において、Ｚは、硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素原子及び硫黄原子を含有する６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚはチオモルホリニル−１，１−ジオキシジルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化39】

である。いくつかの実施形態において、Ｚは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化40】

である。

【0123】

いくつかの実施形態において、Ｚは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｚは２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化41】

である。いくつかの実施形態において、Ｚは１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンである。いくつかの実施形態において、Ｚは

【化42】

である。

【0124】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ｚはアリールである。いくつかの実施形態において、Ｚは単環式アリールである。いくつかの実施形態において、Ｚはフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニル（例えば、１個のＲ^５により）である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５は窒素含有基である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５は酸素含有基である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５は酸素含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はオルト位にある。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はメタ位にある。いくつかの実施形態において、Ｚは単置換フェニルであり、ここで、１個のＲ^５はパラ位にある。

【0125】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ｚはアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１〜５個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ^５は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、又は−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）である。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ^５は、−ＯＲ^Ａ１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１である。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個のＲ^５で置換されたＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、Ｒ^５は、−ＯＲ^Ａ１又は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨ_３である。

【0126】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）及び（ＩＩ−ａ）について、Ｚはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_８ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＺはＣ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１個以上のＲ^５で任意選択により置換された窒素含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、１〜５個のＲ^５で置換された窒素及び硫黄含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミニルである。

【0127】

いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＯＲ^Ａ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａである。いくつかの実施形態において、Ｚは、−ＯＲ^Ａ（例えば、−ＯＨ又は−ＯＣＨ_３）である。いくつかの実施形態において、Ｚは−ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。

【0128】

いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。

【0129】

いくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐ及びＬ^３は独立して、不在である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。

【0130】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：

【化43】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ^１は、各々が１〜５個のＲ^３で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；環Ｚ^１は、１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；Ｘは、不在、Ｎ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^Ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）（Ｒ^Ｄ１）、−Ｎ（Ｒ^Ｃ１）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、ＳＲ^Ｅ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^１０及びＲ^１１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｃ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｄ１、及びＲ^Ｅ１の各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１〜６個のＲ^７で任意選択により置換されており；各Ｒ^７は独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり；各ｍ及びｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化44】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。いくつかの実施形態において、各Ｒ^３及びＲ^５について、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールの各々は、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、又はヘテロシクリルで任意選択により及び独立して置換されている。

【0131】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｂ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ−ｉ）：

【化45】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ^２は、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アリール又はヘテロアリールであり；環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^３及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており、又は２個のＲ^５は一緒になって、環Ｚ^２に縮合した５〜６員環を形成し；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化46】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0132】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｂ−ｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）：

【化47】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^３及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｐ及びｑは各々独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化48】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0133】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）の化合物は、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）：

【化49】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^３及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルの各々は、ハロゲンで任意選択により置換されており；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍは、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐ及びｑは各々独立して、０、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化50】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0134】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：

【化51】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ^５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化52】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0135】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：

【化53】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；Ｘは、不在、Ｏ、又はＳであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は一緒になってオキソ基を形成し；各Ｒ^５は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化54】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0136】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｅ）：

【化55】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、結合、各々が１個以上のＲ^３で任意選択により置換されている、アルキル又はアリールであり；Ｌ^３は、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、又は−ＯＲ^Ａであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ^５で任意選択により置換されており；Ｒ^Ａは水素であり；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化56】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0137】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｅ）の化合物は、式（ＩＩ−ｅ−ｉ）：

【化57】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｌ^３は、各々が１個以上のＲ^２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又は−ＯＲ^Ａであり、ここで、アルキル及びヘテロアルキルは、１個以上のＲ^５で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化58】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0138】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｆ）：

【化59】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されているアルキルであり；環Ｐは、１個以上のＲ^４で任意選択により置換されているヘテロアリールであり；Ｌ^３は、１個以上のＲ^２で任意選択により置換されている、アルキル又はヘテロアルキルであり；Ｚは、各々が１個以上のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり、又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｎは独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；

【化60】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0139】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ−ｇ）：

【化61】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ^１は、各々が１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^Ｃは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はヘテロアルキルの各々は、１〜６個のＲ^６で任意選択により置換されており；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^３、Ｒ^５、及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｑは、０〜２５の整数であり；

【化62】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0140】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｇ）の化合物は、式（ＩＩ−ｇ−ｉ）：

【化63】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ^２は、各々が１〜５個のＲ^５で任意選択により置換されている、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^３及びＲ^５の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｏ及びｐは各々独立して、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０〜２５の整数であり；

【化64】

は、本明細書に記載の結合基又はポリマーに対する結合を指す。

【0141】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ−ｇ−ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｇ−ｉｉ）：

【化65】

の化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、又はＳ（Ｏ）_ｘであり；Ｒ’及びＲ”の各々は独立して、水素、アルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルであり；Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、又はハロであり；又はＲ^２ａ及びＲ^２ｂ又はＲ^２ｃ及びＲ^２ｄは一緒になってオキソ基を形成し；Ｒ^３及びＲ^６の各々は独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、−ＯＲ^Ａ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^Ａ１、又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｂ１であり；各Ｒ^Ａ１及びＲ^Ｂ１は独立して、水素、アルキル、又はヘテロアルキルであり；ｍ及びｎは各々独立して、１、２、３、４、５、又は６であり；ｐは、０、１、２、３、４、又は５であり；ｑは、０〜２５の整数であり；ｘは、０、１、又は２である。

【0142】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の化合物である。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐ及びＬ^３は独立して、不在である。

【0143】

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｐは不在であり、Ｌ^１は−ＮＨＣＨ_２であり、Ｌ^２は結合であり、Ｍはアリール（例えば、フェニル）であり、Ｌ^３は−ＣＨ_２Ｏであり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、チオモルホリニル−１，１−ジオキシド）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物１１３である。

【0144】

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｐは不在であり、Ｌ^１は−ＮＨＣＨ_２であり、Ｌ^２は結合であり、Ｍは不在であり、Ｌ^３は結合であり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、化合物１０２である。

【0145】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ａ）の化合物である。式（ＩＩ−ａ）のいくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐ及びＬ^３は独立して、不在である。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は結合であり、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３は結合であり、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、Ｐはヘテロアリールであり、Ｌ^３はヘテロアルキルであり、Ｚはアルキルである。

【0146】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｂ−ｉ）の化合物である。式（ＩＩ−ｂ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素又はＣＨ_３であり、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１又は２であり、ｎは１であり、ＸはＯであり、ｐは０であり、Ｍ^２は、１個以上のＲ^３で任意選択により置換されているフェニルであり、Ｒ^３は−ＣＦ_３であり、Ｚ^２は、ヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｂ−ｉ）の化合物は、化合物１０３、化合物１０４、化合物１０５、化合物１０６、又は化合物１０８である。

【0147】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）の化合物である。式（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ｃ及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｐは１であり、ｑは０であり、Ｒ^５は−ＣＨ_３であり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニル）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）の化合物は、化合物１１０である。

【0148】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｃ）の化合物である。式（ＩＩ−ｃ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは３であり、ＸはＯであり、ｐは０であり、Ｚはヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、又はオキシラニル）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｃ）の化合物は、化合物１０７又は化合物１１１である。

【0149】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｅ）の化合物である。式（ＩＩ−ｅ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素であり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｌ_３は、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２−であり、Ｚは−ＯＣＨ_３である。

【0150】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｅ−ｉ）の化合物である。式（ＩＩ−ｅ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素であり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｌ^３は、−ＣＨ_２（ＯＣＨ_２ＣＨ_２）_２であり、Ｚは−ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｅ−ｉ）の化合物は、化合物１０９である。

【0151】

式（ＩＩ−ｅ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素であり、ｎは１であり、Ｌ^３は結合又は−ＣＨ_２であり、Ｚは、水素又は−ＯＨである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｅ−ｉ）の化合物は、化合物１００である。

【0152】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｇ）の化合物である。式（ＩＩ−ｇ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは３であり、ｐは０であり、Ｒ^Ｃは水素であり、Ｚ^１は、Ｒ^５（例えば、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２）Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３）で任意選択により置換されているヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｇ）の化合物は、化合物１１７である。

【0153】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｇ−ｉ）の化合物である。式（ＩＩ−ｇ−ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは３であり、ｐは０であり、Ｒ^Ｃは水素であり、Ｚ^２は、ヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、窒素含有スピロヘテロシクリル、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル）である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｇ−ｉ）の化合物は、化合物１１８である。

【0154】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物である。式（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ、Ｒ^２ｂ、Ｒ^２ｃ、及びＲ^２ｄの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは、１、２、３、又は４であり、ｐは０であり、ＸはＳ（Ｏ）_２である。式（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａ及びＲ^２ｂの各々は独立して、水素であり、ｍは１であり、ｎは２であり、ｑは、１、２、又は４であり、ｐは０であり、ＸはＳ（Ｏ）_２である。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物は、化合物１１４、化合物１１５、又は化合物１１６である。

【0155】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、又は（ＩＩ−ｄ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、又は（ＩＩ−ｅ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、又は（ＩＩ−ｆ）の化合物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｃ）、又は（ＩＩ−ｇ）の化合物である。

【0156】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、国際公開第２０１７／０７５６３０号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２−０２１３７０８号明細書、米国特許出願公開第２０１６−００３０３５９号明細書又は米国特許出願公開第２０１６−００３０３６０号明細書に開示されている化合物でない。

【0157】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、表２に示される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。

【0158】

【表6】

【0159】

【表7】

【0160】

【表8】

【0161】

式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーは、直鎖、分岐、若しくは架橋ポリマー、又は選択された分子量範囲、重合度、粘度若しくはメルトフローレートのポリマーであり得る。分岐ポリマーは、以下のタイプ：星型ポリマー、櫛型ポリマー、ブラシ型ポリマー、デンドロン化ポリマー、グラフト−コ（ポリマー）、ラダー、及びデンドリマーの１つ以上を含み得る。ポリマーは、熱応答性ポリマー、例えば、ゲル（例えば、熱若しくは特定の温度への曝露により固体若しくは液体になる）又は光架橋性ポリマーであり得る。例示的なポリマーとしては、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリアセチレン、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、ポリオレフィンコポリマー、ポリ（ウレタン）、ポリアクリレート及びポリメタクリレート、ポリアクリルアミド及びポリメタクリルアミド、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエステル、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリエーテル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カーボネート）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリフルオロカーボン、ＰＥＥＫ（登録商標）、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）（ポリテトラフルオロエチレン、ＰＴＦＥ）、ＰＥＥＫ、シリコーン、エポキシ樹脂、Ｋｅｖｌａｒ（登録商標）、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（エチレングリコール及びテレフタル酸から得られる縮合ポリマー）、ポリエチレングリコール、ナイロン、ポリアルケン、フェノール樹脂、天然及び合成エラストマー、接着剤及びシーラント、ポリオレフィン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、多糖類及び天然ラテックスなどのバイオポリマー、コラーゲン、セルロースポリマー（例えば、アルキルセルロースなど）、ポリエチレングリコール及び２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、多糖類、ポリ（グリコール酸）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（乳酸グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＡ）、又はラセミポリ（乳酸）、ポリカーボネート、（例えば、ポリアミド（例えば、ナイロン））、フッ素樹脂、炭素繊維、アガロース、アルギン酸塩、キトサン、並びにこれらのブレンド又はコポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリ（エチレンオキシド）を含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、単一のタイプの繰り返しモノマー単位から構成される。他の実施形態において、ポリマーは、異なるタイプの繰り返しモノマー単位（例えば、２つのタイプの繰り返しモノマー単位、３つのタイプの繰り返しモノマー単位、例えば、ポリマーブレンド）から構成される。

【0162】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリエチレンである。例示的なポリエチレンとしては、超低密度ポリエチレン（ＵＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．８９０〜０．９０５ｇ／ｃｍ^３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；超低密度ポリエチレン（ＶＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．９０５〜０．９１５ｇ／ｃｍ^３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）（例えば、コモノマーを含む、０．９１５〜０．９３５ｇ／ｃｍ^３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）（例えば、約０．９１５〜０．９３５ｇ／ｍ^３の範囲の密度を有するポリマーを含む）；中密度ポリエチレン（ＭＤＰＥ）（例えば、０．９２６〜０．９４０ｇ／ｃｍ^３の範囲の密度を有するポリマーを含み、コモノマーを含有していてもいなくてもよい）；高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）（例えば、０．９４０〜０．９７０ｇ／ｃｍ^３の範囲の密度を有するポリマーを含み、コモノマーを含有していてもいなくてもよい）が挙げられる。

【0163】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレンである。例示的なポリプロピレンとしては、例えば、本明細書において参照によりその全体が援用される、ＭｃＫｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ，３−Ｐｌａｓｔｉｃｓ Ｕｓｅｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ，（２０１４）：２１−５３に記載されている、ホモポリマー、ランダムコポリマー（ホモ相コポリマー）、及びインパクトコポリマー（ヘテロ相コポリマー）が挙げられる。

【0164】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリスチレンである。例示的なポリスチレンとしては、汎用性又は結晶（ＰＳ又はＧＰＰＳ）、ハイインパクト（ＨＩＰＳ）、及びシンジオタクチック（ＳＰＳ）ポリスチレンが挙げられる。

【0165】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）である。例示的なＴＰＥとしては、（ｉ）ＴＰＡ−ポリアミドＴＰＥ、交互するハード及びソフトセグメントのブロックコポリマーを含み、ハードブロック中にアミド化学結合、並びに、ソフトブロック中にエーテル及び／又はエステル結合を有するもの；（ｉｉ）ＴＰＣ−コポリエステルＴＰＥ、交互するハードセグメント及びソフトセグメントのブロックコポリマーからなり、主鎖中の化学結合はエステル及び／又はエーテルであるもの；（ｉｉｉ）ＴＰＯ−オレフィン系ＴＰＥ、ポリオレフィン及び従来のゴムのブレンドからなり、ブレンド中のゴム相は架橋をほとんど又はまったく有さないもの；（ｉｖ）ＴＰＳ−スチレン系ＴＰＥ、スチレン及び特定のジエンの少なくともトリブロックコポリマーからなり、ここで、２つの末端ブロック（ハードブロック）はポリスチレンであり、内部ブロック（１つ又は複数のソフトブロック）はポリジエン又は水素化ポリジエンであるもの；（ｖ）ＴＰＵ−ウレタンＴＰＥ、交互するハード及びソフトセグメントのブロックコポリマーからなり、ハードブロック中にウレタン化学結合、及び、ソフトブロック中にエーテル、エステル又は炭酸結合又はこれらの混合物を有するもの；（ｖｉ）ＴＰＶ−熱可塑性ゴム加硫物、熱可塑性材料及び従来のゴムのブレンドからなり、ここで、ゴムは、ブレンド及び混合ステップ中の動的加硫プロセスにより架橋されているもの；並びに、（ｖｉｉ）ＴＰＡ、ＴＰＣ、ＴＰＯ、ＴＰＳ、ＴＰＵ、及びＴＰＶに分類されるもの以外のいずれかの組成物又は構造を含むＴＰＺ−未分類ＴＰＥが挙げられる。

【0166】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマーである。ヒドロゲル形成ポリマーは、３次元網目構造中に大量の水を保持することを可能にする親水性構造を含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、ホモポリマーヒドロゲル、コポリマーヒドロゲル、又はマルチポリマー相互侵入高分子ヒドロゲルを形成するポリマーを含んでもよく、例えば、Ａｈｍｅｄ（２０１５）Ｊ Ａｄｖ Ｒｅｓ ６：１０５−１２１に記載されているように、非晶質、半結晶性、又は結晶性の性質であり得る。例示的なヒドロゲル形成ポリマーとしては、タンパク質（例えば、コラーゲン）、ゼラチン、多糖類（例えば、デンプン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、アガロース）、及び合成ポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、多糖（例えば、アルギン酸塩）である。

【0167】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、多糖である。例示的な多糖類としては、例えば、Ｌａｕｒｉｅｎｚｏ（２０１０），Ｍａｒ Ｄｒｕｇｓ ９：２４３５−６５に記載されているように、アルギン酸塩、寒天、アガロース、カラギーナン、ヒアルロン酸塩、アミロペクチン、グリコーゲン、ゼラチン、セルロース、アミロース、キチン、キトサン、又はこれらの誘導体若しくは変異体が挙げられる。ポリマーは、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デキストラン、又はカルボキシメチルセルロースを含み得る。いくつかの実施形態において、多糖は、架橋ポリマーである。いくつかの実施形態において、多糖は、細胞表面多糖である。

【0168】

いくつかの実施形態において、ポリマーは、多糖であり、多糖は、アルギン酸塩である。アルギン酸塩は、β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）及びα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）から構成される多糖である。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のグルロン酸（Ｇ）を含む。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高マンヌロン酸（Ｍ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のマンヌロン酸（Ｍ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は約１である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１未満である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１超である。

【0169】

式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーは、１つ以上のモノマー単位において修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの少なくとも０．５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される（例えば、ポリマーの少なくとも１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの０．５％〜５０％、１０％〜９０％、１０％〜５０％、又は２５〜７５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの１％〜２０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの１％〜１０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。

【0170】

いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、少なくとも０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0171】

いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、０．１〜１０重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0172】

いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、０．１〜２重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0173】

いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、２〜４重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0174】

いくつかの実施形態において、ポリマー（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、４〜８重量％のＮの、（非修飾ポリマーと比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0175】

式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩は、１つ以上のモノマー単位において修飾され得る。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩中の少なくとも０．５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される（例えば、アルギン酸塩の少なくとも１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩の０．５％〜５０％、１０％〜９０％、１０％〜５０％、又は２５〜７５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩の１％〜２０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩の１％〜１０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。

【0176】

いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ）の化合物（例えば、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ−ｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｅ−ｉ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｇ−ｉ）、又は（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ａ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｂ−ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｃ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｄ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｅ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｅ−ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｆ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｇ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｇ−ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、式（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物で修飾される。

【0177】

いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、表２に示される化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１００で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０１で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０２で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０３で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０４で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０５で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０６で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０７で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０８で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１０９で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１０で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１１で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１２で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１３で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１４で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１５で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１６で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１７で修飾される。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１８で修飾される。

【0178】

移植可能な要素
本開示は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）も特徴とする。式（ＩＩ）の化合物の修飾は、修飾された移植可能な要素とそれ以外は同一の非修飾の移植可能な要素と比して、患者に投与されるとき、移植可能な要素に改善された特性、例えば、患者における免疫応答の調節を与え得る。

【0179】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、細胞を含む。いくつかの実施形態において、細胞は、組み換え細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、移植可能な要素と共に完全に又は部分的に配置される。移植可能な要素は、細胞の一部又は全体をカプセル化又はコーティングする封入要素を含み得る。一実施形態において、移植可能な要素は、細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスター、又はマイクロキャリア、例えば、１つ若しくは複数の細胞を含むビーズ又はマトリックス又はその周囲にインサイツで形成される、又は、形成可能である封入構成要素を含む。

【0180】

移植可能な要素は、本明細書に記載の材料などの任意の材料を含み得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、１つの材料又は多くのタイプの材料から構成される。移植可能な要素は、非有機又は金属構成要素又は材料、例えば、鋼（例えば、ステンレス鋼）、チタン、他の金属又は合金を含み得る。移植可能な要素は、非金属構成要素又は材料、例えば、セラミック、又はヒドロキシアパタイト要素を含み得る。

【0181】

移植可能な要素は、導電性材料（例えば、金、白金、パラジウム、チタン、銅、アルミニウム、銀、金属、これらのいずれかの組み合わせなど）から構成される構成要素又は材料を含み得る。

【0182】

移植可能な要素は、２種以上の構成要素、例えば、２種以上の本明細書に開示の構成要素、例えば、２種以上の金属、プラスチック、セラミック、複合体、又はハイブリッド材料を含み得る。

【0183】

例示的な移植可能な要素は、金属、金属合金、セラミック、ポリマー、繊維、不活性材料、及びこれらの組み合わせなどの材料を含む。移植可能な要素は、１つのタイプの材料から完全に構成されてもよく、又は単に表面又は移植可能な要素の表面（例えば、外表面若しくは内表面）を指し得る。

【0184】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、金属又は金属合金を含む。例示的な金属又は金属合金としては、チタン及びチタン族合金（例えば、ニチノール、ニッケルチタン合金、熱記憶合金材料）、白金、白金族合金、ステンレス鋼、タンタル、パラジウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、ニッケル−クロム、クロムモリブデン合金、又は特定のコバルト合金（例えば、コバルト−クロム及びコバルト−クロム−ニッケル合金、例えば、ＥＬＧＩＬＯＹ（登録商標）及びＰＨＹＮＯＸ（登録商標））が挙げられる。例えば、金属材料は、ステンレス鋼グレード３１６（ＳＳ ３１６Ｌ）（Ｆｅ、＜０．３％のＣ、１６〜１８．５％のＣｒ、１０〜１４％のＮｉ、２〜３％のＭｏ、＜２％のＭｎ、＜１％のＳｉ、＜０．４５％のＰ、及び＜０．０３％のＳから構成される）であり得る。金属を含有する移植可能な要素において、金属の量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５％、例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０％未満、例えば、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％未満、又はそれ以下であり得る。

【0185】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、セラミックである。例示的なセラミック材料としては、酸化チタン、酸化ハフニウム、酸化イリジウム、酸化クロム、酸化アルミニウム、及び酸化ジルコニウムなどの、遷移元素の酸化物、炭化物、又は窒化物が挙げられる。シリカなどのケイ素系材料も使用され得る。セラミックを含有する移植可能な要素において、セラミックの量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５％、例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０％未満、例えば、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％未満、又はそれ以下であり得る。

【0186】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ポリマー（例えば、ヒドロゲル、プラスチック）構成要素を含む。例示的なポリマーとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリエステル（例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧ、又はＰＧＡ、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、又は他の生体吸収性プラスチック）、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリアクリレート（例えば、アクリル又はＰＭＭＡ）、ヒドロゲル（例えば、アクリルポリマー又はアクリル及びシリコーンポリマーのブレンド）、ポリスルホン、ポリエーテルエーテルケトン、熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ又はＴＰＵ）、熱硬化性エラストマー（例えば、シリコーン（例えば、シリコーンエラストマー））、ポリ−ｐ−キシリレン（Ｐａｒｙｌｅｎｅ）、フルオロポリマー（例えば、ＰＴＦＥ）、並びにポリ（アクリル酸）及び／又はポリ（アクリルアミド）などのポリアクリレート、又はこれらの混合物が挙げられる。ポリマーを含有する移植可能な要素において、ポリマーの量（例えば、重量％、実際の重量）は、少なくとも５％、例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上（例えば、ｗ／ｗ）；２０％未満、例えば、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．５％、０．１％未満、又はそれ以下であり得る。

【0187】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、デバイス又は材料）は、移植可能な要素（例えば、移植可能な要素の表面）に共有結合的に又は非共有結合的に付随しているポリマーを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーは、移植可能な要素（例えば、移植可能な要素の内表面又は外表面）に共有結合的に付随している。いくつかの実施形態において、ポリマーは、移植可能な要素（例えば、移植可能な要素の内表面又は外表面）に非共有結合的に付随している。ポリマーは、限定されないが、移植可能な要素の表面への疎水性ポリマーの噴霧、湿潤、含浸、浸漬、例えば浸漬コーティング（例えば、術中浸漬コーティング）、塗布、又は他の形での適用を含む、当該技術分野における様々な技術によって、移植可能な要素に適用され得る。

【0188】

一実施形態において、移植可能な要素は、可撓性ポリマー、例えば、アルギン酸塩（例えば、化学修飾アルギン酸塩）、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＥＧ、ＣＭＣ、又はこれらの混合物を含む（本明細書において、「ポリマーカプセル化移植可能デバイス」と称される）。

【0189】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ヒドロゲル形成ポリマーを含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、３次元網目構造中に大量の水を保持することを可能にする親水性構造を含む。ヒドロゲル形成ポリマーは、ホモポリマーヒドロゲル、コポリマーヒドロゲル、又はマルチポリマー相互侵入高分子ヒドロゲルを形成するポリマーを含んでもよく、例えば、Ａｈｍｅｄ（２０１５）Ｊ Ａｄｖ Ｒｅｓ ６：１０５−１２１に記載されているように、非晶質、半結晶性、又は結晶性の性質であり得る。例示的なヒドロゲル形成ポリマーとしては、タンパク質（例えば、コラーゲン）、ゼラチン、多糖類（例えば、デンプン、アルギン酸塩、ヒアルロン酸塩、アガロース）、及び合成ポリマーが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロゲル形成ポリマーは、多糖（例えば、アルギン酸塩）である。

【0190】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、多糖を含む。例示的な多糖類としては、例えば、Ｌａｕｒｉｅｎｚｏ（２０１０），Ｍａｒ Ｄｒｕｇｓ ９：２４３５−６５に記載されているように、アルギン酸塩、寒天、アガロース、カラギーナン、ヒアルロン酸塩、アミロペクチン、グリコーゲン、ゼラチン、セルロース、アミロース、キチン、キトサン、又はこれらの誘導体若しくは変異体が挙げられる。移植可能な要素は、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デキストラン、又はカルボキシメチルセルロースを含む多糖を含み得る。いくつかの実施形態において、多糖は、架橋ポリマーである。いくつかの実施形態において、多糖は、細胞表面多糖である。

【0191】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、多糖を含み、多糖は、アルギン酸塩である。アルギン酸塩は、β−Ｄ−マンヌロン酸（Ｍ）及びα−Ｌ−グルロン酸（Ｇ）から構成される多糖である。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高グルロン酸（Ｇ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のグルロン酸（Ｇ）を含む。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、高マンヌロン酸（Ｍ）アルギン酸塩であり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、又はそれ以上のマンヌロン酸（Ｍ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は約１である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１未満である。いくつかの実施形態において、Ｍ：Ｇの比率は１超である。

【0192】

一実施形態において、移植可能な要素は、細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスター、又はマイクロキャリア、例えば、１つ若しくは複数の細胞を含むビーズ又はマトリックス又はその周囲にインサイツで形成される、又は、形成可能である封入構成要素を含む。

【0193】

一実施形態において、移植可能な要素は、封入される細胞、例えば、複数の細胞、例えば、細胞のクラスター、又はマイクロキャリア、例えば、１つ若しくは複数の細胞を含むビーズ又はマトリックスとの組み合わせ前に予め形成される封入構成要素を含む。移植可能な要素は、タンパク質又はポリペプチド、例えば、抗体、タンパク質、酵素、又は増殖因子を含み得る。移植可能な要素は、グルコースオキシダーゼ（例えば、グルコースセンサ用）、キナーゼ、ホスファターゼ、オキシゲナーゼ、ヒドロゲナーゼ、レダクターゼなどの、タンパク質又はポリペプチドの活性又は不活性画分を含み得る。

【0194】

本明細書に包含される移植可能な要素としては、内腔、例えば、１つ、２つ以上の開口を有する内腔を伴って構成された、例えば、管状デバイスといった移植可能な要素が挙げられる。典型的なステントが、内腔を伴い、２つの開口を有して構成されたデバイスの一例である。他の例としては、シャントが挙げられる。

【0195】

本明細書に包含される移植可能な要素としては、例えば、身体の形状に合致するよう構成される可撓性の移植可能な要素が挙げられる。

【0196】

本明細書に包含される移植可能な要素としては、例えば、接着剤又は締結具、例えば、トルク系又は摩擦系締結具、例えば、スクリュー又はピンといった、移植可能な要素の位置を安定化させる構成要素が挙げられる。

【0197】

本明細書に包含される移植可能な要素としては、物質、例えば、外因性の物質（例えば、治療薬若しくは毒素）、又は内因性の体内産生物（例えば、ポリペプチド、例えば、インスリン）を監視するよう構成され得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は診断用である。

【0198】

本明細書に包含される移植可能な要素としては、物質、例えば、外因性の物質、例えば、本明細書に記載の治療薬を放出するように構成され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態において、治療薬は生体材料である。いくつかの実施形態において、治療薬は、核酸（例えば、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ）、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素、抗体、抗体画分、抗原、又はエピトープ）、小分子、脂質、薬物、ワクチン、又はそのいずれかの誘導体である。

【0199】

本明細書における移植可能な要素は、例えば、人工関節（例えば、膝、股関節、又は他の人工関節）といった、身体のシグナル又は動きに応答して立体構造が変化するよう構成され得る。

【0200】

例示的な移植可能な要素としては、ステント、シャント、ドレッシング、眼用デバイス、ポート、センサ、整形外科固定具、インプラント（例えば、歯科インプラント、眼内インプラント、シリコンインプラント、角膜インプラント、皮膚インプラント、胃内インプラント、顔面インプラント、股関節インプラント、骨インプラント、人工内耳、陰茎インプラント、失禁の制御用インプラント）、皮膚被覆デバイス、透析媒体、薬物送達デバイス、人工又は操作された臓器（例えば、脾臓、腎臓、肝臓、又は心臓）、ドレナージデバイス（例えば、膀胱ドレナージデバイス）、細胞選択系、接着剤（例えば、セメント、クランプ、クリップ）、避妊具、子宮内デバイス、除細動器、線量計、電極、ポンプ（例えば、点滴ポンプ）フィルタ、塞栓形成デバイス、締結具、充填材、固定剤、グラフト、補聴器、心臓（ｃａｒｄｉｏ）若しくは心臓（ｈｅａｒｔ）−関連デバイス（例えば、ペースメーカー、心臓弁）、バッテリー若しくは電源、止血薬、失禁デバイス、椎体間固定デバイス、口腔内デバイス、レンズ、メッシュ、針、神経系刺激装置、パッチ、腹膜アクセス用デバイス、プレート、プラグ、圧力監視デバイス、リング、トランスポンダ、及びバルブが挙げられる。また、麻酔学、心臓病学、臨床化学、耳鼻咽喉学、歯学、胃腸病学、泌尿器科学、血液学、免疫学、微生物学、神経内科学、産科学／婦人科学、眼科学、整形外科学、病理学、物理療法学、放射線学、一般的若しくは形成手術、獣医学、精神医学、手術、及び／又は臨床中毒学の１つ以上において用いられるデバイスが含まれる。

【0201】

本明細書に包含される移植可能な要素としては、ＦＤＡクラス１、２、又は３デバイス、例えば、無分類であるか、又は人道機器（ＨＵＤ）として分類されていない、若しくは分類されているデバイスが挙げられる。

【0202】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素としては、カプセル化された又は取り込まれた細胞又は組織が挙げられる。細胞又は組織は、ポリマー中にカプセル化され、又は取り込まれ得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ＭＳＦＣ、例えば、ポリマー封入構成要素（例えば、アルギン酸塩）中に配置されたＭＳＦＣを含む。

【0203】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば神経系（例えば、末梢神経系（ＰＮＳ）又は中枢神経系（ＣＮＳ））、脈管系、骨格系、呼吸器系、内分泌系、リンパ系、生殖器系、又は胃腸管といった身体の特定の系を標的にするか又はそのような身体の特定の系に向けて設計される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、ＣＮＳに標的化される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば、血液、眼、脳、皮膚、肺、胃、口、耳、脚、足、手、肝臓、心臓、腎臓、骨、膵臓、脾臓、大腸、小腸、脊髄、筋肉、卵巣、子宮、膣、又は陰茎といった身体の特定の部分を標的にするか又はそのような身体の特定の部分に向けて設計される。

【0204】

移植可能な要素（又は移植可能な要素全体）において用いられる構成要素又は材料は、以下の１つ以上に対して最適化され得る：生体適合性（例えば、免疫拒絶又は線維症を最小限とするもの；耐熱性；弾性；引張強度；耐薬品性（例えば、油、グリース、消毒剤、漂白剤、加工助剤、又は、デバイスの生産、使用、クリーニング、殺菌及び消毒において用いられる他の薬品に対する耐性）；電気特性；表面及び体積導電性又は抵抗性、絶縁耐力；比較トラッキング指数；機械的特性；保管寿命、長期耐久性滅菌能（例えばデバイスの意図される使用に係る特性を維持しつつも、例えば、水蒸気、乾熱、エチレンオキシド（ＥｔＯ）、電子ビーム、及び／又はガンマ線などの滅菌プロセスに耐える能力）、例えば、オートクレーブ／水蒸気条件に対する耐熱性、水蒸気滅菌に対する加水分解安定性、ＥｔＯに対する耐化学薬品性、高エネルギー放射線（例えば、電子ビーム、ＵＶ、及びγ）に対する耐性；又は結晶構造。

【0205】

移植可能な要素は、インビボ（例えば、インビボで構造化形状を形成する注射物質（例えば体温で））又はエキソビボでアセンブルされ得る。

【0206】

移植可能な要素は、ナノ次元の寸法を有していることが可能であり、例えば、ナノ粒子、例えば、本明細書に記載のポリマー、例えば、ＰＬＡから構成されるナノ粒子を含み得る。ナノ粒子は、例えば、マクロファージ及びクッパー細胞による取り込み（例えば、オプソニン作用と呼ばれるプロセス）を防止するよう；又はナノ粒子の循環半減期を変更するよう変性されている化学変性ナナノ粒子であり得る。ナノ粒子は、鉄ナノ粒子（注射液）（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃｓ製の鉄ナノ粒子）を含み得る。例示的なナノ粒子は、本明細書において参照によりその全体が援用される、Ｖｅｉｓｅｈ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ６２：２８４−３０４に記載されている。

【0207】

移植可能な要素は、身体の任意の部位内又は部位上へのインプラント、又は移植又は配置のために構成され得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、患者の網、患者の皮下脂肪、又は患者の筋肉組織内へのインプラント、移植、又は配置のために構成される。移植可能な要素は、皮膚上又は中；粘膜表面、体腔、腹膜腔（例えば、網嚢）；中枢神経系、例えば、脳又は脊髄；臓器、例えば、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、肺、リンパ系、血管系、口腔、鼻腔、歯、歯茎、胃腸管；骨；股関節；脂肪組織；筋肉組織；循環血液；眼（例えば、眼内）；乳房、膣；子宮、関節、例えば、膝関節若しくは股関節、又は脊椎へのインプラント、又は移植、又は配置のために構成され得る。

【0208】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、腹膜腔（例えば、網）内へのインプラント又は移植又は配置のために構成される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、網嚢（ｌｅｓｓｅｒ ｓａｃ）（網嚢（ｏｍｅｎｔａｌ ｂｕｒｓａ）又は網嚢（ｂｕｒｓａｌｉｓ ｏｍｅｎｔｕｍ）としても知られている）内又は上へのインプラント又は移植又は配置のために構成される。網嚢は、網によって形成される、腹部に位置する空間を指し、例えば、大網、小網、胃、小腸、大腸、肝臓、脾臓、胃脾間膜、副腎、及び膵臓にごく近接している。典型的には、網嚢は、網嚢孔（すなわち、ウィンズロー孔）を介して大嚢に結合されている。いくつかの実施形態において、網嚢は、高濃度の脂肪組織を含む。移植可能な要素は、腹膜腔（例えば、網、例えば、網嚢）内に移植されるか、又は注入若しくはカテーテルによって腹膜腔（例えば、網、例えば、網嚢）内の表面に配置され得る。網（例えば、網嚢）内への移植可能な要素のインプラント又は配置についてのさらなる検討が、本明細書において参照によりその全体が援用される、Ｍ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｏ ｅｔ ａｌ．（２０１７）ＣｅｌｌＲ４ ５（３）：ｅ２４１０に示されている。

【0209】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、中枢神経系（ＣＮＳ）、例えば、脳又は脊髄及びそれらの対応する組織及び体腔内へのインプラント又は移植又は配置のために構成される。脊椎動物において、ＣＮＳは、頭蓋腔及び脊柱管を含む背測腔内に含まれる。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、脳内腔、例えば、実質内腔、脳室内腔、又は硬膜下腔内へのインプラント又は移植又は配置のために構成される。移植可能な要素は、ＣＮＳ内に移植されるか、又は頭蓋骨内に形成された孔を通してＣＮＳ内の表面に配置され、注入若しくはカテーテルによって送達され得る。

【0210】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、眼内へのインプラント又は移植又は配置のために構成される。移植可能な要素のインプラント又は配置に好適な例示的な領域としては、網膜、角膜、上皮、房水、又は硝子体腔（ｖｉｔｒｅａｌ ｓｐａｃｅ）などの、眼内の任意の表面又は空間が挙げられる。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、硝子体腔内へのインプラント又は移植又は配置のために構成される。移植可能な要素は、眼内に移植されるか、又は切開及び／又は注入によって、眼内の表面に配置され得る。

【0211】

移植可能な要素は、例えば、作用電極及び基準電極を含む電気化学センサといった電気化学センサを含み得る。例えば、電気化学センサは、分析物と反応して、眼装用デバイスが露出される体液中の分析物の濃度に関連するセンサ計測値を生成する、作用電極及び基準電極を含む。移植可能な要素は、例えば透明高分子材料中に少なくとも部分的に埋め込まれている凹面及び凸面の基材を有する、例えば透明高分子材料製の窓を含み得る。移植可能な要素はまた、アンテナ；並びに、電気化学センサ及びアンテナと電気的に接続されたコントローラの１つ以上を含む電子モジュールを備えていることが可能であり、ここで、コントローラは、電気化学センサを制御して、例えば装着できる移植可能な要素といった移植可能な要素が露出される体液中の分析物の濃度に関連するセンサ計測値を入手し、アンテナを用いてセンサ計測値を表示するよう構成されている。

【0212】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、１ｍｍ超、好ましくは、１．５ｍｍ又はそれ以上である平均直径又はサイズを有する。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、直径又はサイズが８ｍｍ程度であり得る。例えば、本明細書に記載の移植可能な要素は、１ｍｍ〜８ｍｍ、１ｍｍ〜６ｍｍ、１ｍｍ〜５ｍｍ、１ｍｍ〜４ｍｍ、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、１ｍｍ〜１．５ｍｍ、１．５ｍｍ〜８ｍｍ、１．５ｍｍ〜６ｍｍ、１．５ｍｍ〜５ｍｍ、１．５ｍｍ〜４ｍｍ、１．５ｍｍ〜３ｍｍ、１．５ｍｍ〜２ｍｍ、２ｍｍ〜８ｍｍ、２ｍｍ〜７ｍｍ、２ｍｍ〜６ｍｍ、２ｍｍ〜５ｍｍ、２ｍｍ〜４ｍｍ、２ｍｍ〜３ｍｍ、２．５ｍｍ〜８ｍｍ、２．５ｍｍ〜７ｍｍ、２．５ｍｍ〜６ｍｍ、２．５ｍｍ〜５ｍｍ、２．５ｍｍ〜４ｍｍ、２．５ｍｍ〜３ｍｍ、３ｍｍ〜８ｍｍ、３ｍｍ〜７ｍｍ、３ｍｍ〜６ｍｍ、３ｍｍ〜５ｍｍ、３ｍｍ〜４ｍｍ、３．５ｍｍ〜８ｍｍ、３．５ｍｍ〜７ｍｍ、３．５ｍｍ〜６ｍｍ、３．５ｍｍ〜５ｍｍ、３．５ｍｍ〜４ｍｍ、４ｍｍ〜８ｍｍ、４ｍｍ〜７ｍｍ、４ｍｍ〜６ｍｍ、４ｍｍ〜５ｍｍ、４．５ｍｍ〜８ｍｍ、４．５ｍｍ〜７ｍｍ、４．５ｍｍ〜６ｍｍ、４．５ｍｍ〜５ｍｍ、５ｍｍ〜８ｍｍ、５ｍｍ〜７ｍｍ、５ｍｍ〜６ｍｍ、５．５ｍｍ〜８ｍｍ、５．５ｍｍ〜７ｍｍ、５．５ｍｍ〜６ｍｍ、６ｍｍ〜８ｍｍ、６ｍｍ〜７ｍｍ、６．５ｍｍ〜８ｍｍ、６．５ｍｍ〜７ｍｍ、７ｍｍ〜８ｍｍ、又は７．５ｍｍ〜８ｍｍのサイズ範囲内である。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、１ｍｍ〜８ｍｍの平均直径又はサイズを有する。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、１ｍｍ〜４ｍｍの平均直径又はサイズを有する。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、１ｍｍ〜２ｍｍの平均直径又はサイズを有する。

【0213】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば、材料の自由な流動を可能にするために、少なくとも１つの孔又は開口を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ〜約１０μｍである。例えば、平均孔径は、０．１μｍ〜１０μｍ、０．１μｍ〜５μｍ、０．１μｍ〜２μｍ、０．１５μｍ〜１０μｍ、０．１５μｍ〜５μｍ、０．１５μｍ〜２μｍ、０．２μｍ〜１０μｍ、０．２μｍ〜５μｍ、０．２５μｍ〜１０μｍ、０．２５μｍ〜５μｍ、０．５μｍ〜１０μｍ、０．７５μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜１０μｍ、１μｍ〜５μｍ、１μｍ〜２μｍ、２μｍ〜１０μｍ、２μｍ〜５μｍ、又は５μｍ〜１０μｍであり得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ〜１０μｍである。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ〜５μｍである。いくつかの実施形態において、移植可能な要素の平均孔径は、約０．１μｍ〜１μｍである。

【0214】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、特定のサイズを超える材料が孔又は開口を通過するのを防ぐことが可能である。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、５０ｋＤ、７５ｋＤ、１００ｋＤ、１２５ｋＤ、１５０ｋＤ、１７５ｋＤ、２００ｋＤ、２５０ｋＤ、３００ｋＤ、４００ｋＤ、５００ｋＤ、７５０ｋＤ、１，０００ｋＤ超の材料が通過するのを防ぐことが可能である。

【0215】

移植可能な要素（例えば、本明細書に記載の移植可能な要素）は、患者への移植又は投与のための調製物又は組成物として提供され得る。いくつかの実施形態において、調製物又は組成物中の移植可能な要素の少なくとも２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％が、例えば平均孔径といった本明細書に記載の特徴を有する。

【0216】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、数分間から数年間の範囲の様々な期間にわたって使用され得る。例えば、移植可能な要素は、約１時間から約１０年間にわたって使用され得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、約１時間、２時間、４時間、８時間、１６時間、１日、４８時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、８ヶ月間、１０ヶ月間、１年間、１８ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間より長く、又はそれ以上にわたって使用される。移植可能な要素は、移植の期間のために構成され、例えば、予期される期間のすべて又は一部について線維症による線維形成不活性化に耐性であるよう構成され得る。

【0217】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、例えば、患者の損傷を生じずに、又は周囲組織の崩壊をあまり生じずに、患者から容易に取り外し可能である。一実施形態において、移植可能な要素は、例えば、低侵襲手術による挿入、摘出、又は切除によって、周囲組織からの移植可能な要素の最小限の分離を伴って又は手術による分離を伴わずに取り外し可能である。

【0218】

移植可能な要素は、限定的に露出されるよう構成され得る（例えば、２日間未満、例えば、２日間、１日、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、１０時間、８時間、６時間、５時間、４時間、３時間、２時間、１時間未満又はそれ以下）。移植可能な要素は、持続的に露出されるよう構成され得る（例えば、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１３ヶ月間、１４ヶ月間、１５ヶ月間、１６ヶ月間、１７ヶ月間、１８ヶ月間、１９ヶ月間、２０ヶ月間、２１ヶ月間、２２ヶ月間、２３ヶ月間、２４ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間又はそれ以上）。移植可能な要素は、永続的に露出されるよう構成され得る（例えば、少なくとも６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１３ヶ月間、１４ヶ月間、１５ヶ月間、１６ヶ月間、１７ヶ月間、１８ヶ月間、１９ヶ月間、２０ヶ月間、２１ヶ月間、２２ヶ月間、２３ヶ月間、２４ヶ月間、１年間、１．５年間、２年間、２．５年間、３年間、３．５年間、４年間又はそれ以上）。

【0219】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、国際公開第２０１２／１１２９８２号パンフレット、国際公開第２０１２／１６７２２３号パンフレット、国際公開第２０１４／１５３１２６号パンフレット、国際公開第２０１６／０１９３９１号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２−０２１３７０８号明細書、米国特許出願公開第２０１６−００３０３５９号明細書、及び米国特許出願公開第２０１６−００３０３６０号明細書のいずれかに開示されている移植可能な要素でない。

【0220】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物に付随している。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物で共有結合的に修飾される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマーを含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物で修飾されたポリマー及び移植可能な要素内に完全に又は部分的に配置される細胞を含む。

【0221】

いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）を含む移植可能な要素の表面が、式（ＩＩ）の化合物で化学修飾される。いくつかの実施形態において、表面は、移植可能な要素の外表面又は内表面を含む。いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）を含む移植可能な要素の表面（例えば、外表面）は、式（ＩＩ）の化合物で化学修飾される。いくつかの実施形態において、表面（例えば、外表面）は、式（ＩＩ）の化合物に共有結合される。

【0222】

移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含むポリマーでコーティングされ得る。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素の例えば内表面又は外表面といった表面に配置される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、移植可能な要素に付随している封入構成要素の例えば内表面又は外表面といった表面に配置される。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、表面全体に均等に分布させられる。一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、表面全体に不均等に分布させられる。

【0223】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、又はその封入構成要素）は、式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーでコーティングされている（例えば、部分的又は全体が被覆されている）。いくつかの実施形態において、移植可能な要素（例えば、又はその封入構成要素）は、式（ＩＩ）の化合物の単一層でコーティングされている。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物の多層（例えば、少なくとも２層、３層、４層、５層、１０層、２０層、５０層又はそれ以上）でコーティングされている。

【0224】

一実施形態において、移植可能な要素の表面の第１の部分は、生物学的機能を調節（例えば下方制御又は上方制御）する式（ＩＩ）の化合物を含み、移植可能な要素の第２の部分は化合物を含まないか、又は、化合物の密度が実質的に低い。

【0225】

一実施形態において、移植可能な要素の表面の第１の部分は、免疫応答を調節（例えば下方制御）する式（ＩＩ）の化合物を含み、表面の第２の部分は、例えば免疫応答を上方制御する式（ＩＩ）の第２の化合物を含み、移植可能な要素の第２の部分は化合物を含まないか、又は、化合物の密度が実質的に低い。

【0226】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む材料で対称的にコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されている。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーで非対称的にコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されている。例えば、例示的な移植可能な要素は、式（Ｉ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーで、部分的にコーティングされていてもよい（例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又は９９．９％コーティング）。

【0227】

式（ＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーでコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されている例示的な移植可能な要素は、自己組織化（例えば、ブロックコポリマー、吸着（例えば、競合的吸着）、相分離、微細化、又はマスキングを介して）によるなどの当該技術分野において公知の任意の方法を用いて調製され得る。

【0228】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、２つ以上の異なる物理化学的特性（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、又はそれ以上の異なる物理化学的特性）を示す表面を含む。

【0229】

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーによる例示的な移植可能な要素の表面のコーティング又は化学的誘導体化は、所与の面積当たりの結合している化合物の平均数、例えば密度として記載されている。例えば、例示的な移植可能な要素のコーティング又は化学的誘導体化の密度は、例えば、前記移植可能な要素の表面又は内部において、０．０１、０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、５０、７５、１００、２００、４００、５００、７５０、１，０００、２，５００、又は５，０００化合物／平方μｍ又は平方ｍｍであり得る。

【0230】

式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含まない以外は同一の移植可能な要素と比して低減された免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）を有し得る。免疫応答のマーカーは、以下の１つ以上である：カテプシンレベル、又は、例えばＥＬＩＳＡにより計測される、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、ＣＣＬ２、若しくはＣＣＬ４といった免疫応答のマーカーのレベル。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素では、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含まない移植可能な要素と比して、免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）が、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、又は約１００％低減されている。いくつかの実施形態において、低減された免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）は、約３０分間、約１時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日間、約３日間、約４日間、約１週間、約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、又はそれ以上の期間後に計測される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物又はカプセル化された式（ＩＩ）の化合物でコーティングされている。

【0231】

式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含まない移植可能な要素と比して高い免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）を有し得る。免疫応答のマーカーは、以下の１つ以上である：カテプシン活性、又は、例えばＥＬＩＳＡにより計測される、例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、ＣＣＬ２、若しくはＣＣＬ４といった免疫応答のマーカーのレベル。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含むデバイスでは、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含まない移植可能な要素と比して、免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）が、約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、若しくは約１００％、又は約１０００％増加される。いくつかの実施形態において、増加された免疫応答（例えば、免疫応答のマーカー）は、約３０分間、約１時間、約６時間、約１２時間、約１日、約２日間、約３日間、約４日間、約１週間、約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ月間、約６ヶ月間、又はそれ以上の期間後に計測される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物を含む移植可能な要素は、式（Ｉ）の化合物又はカプセル化された式（ＩＩ）の化合物でコーティングされている。

【0232】

移植可能な要素は、滑らかな表面を有し得、又は隆起、くぼみ、穴、スリット、若しくは孔、又はこれらのいずれかの組み合わせを含み得る。前記隆起、くぼみ、穴、スリット又は孔は、任意のサイズ、例えば、１０μｍ〜約１ｎｍ、約５μｍ〜約１ｎｍ、約２．５μｍ〜約１ｎｍ、１μｍ〜約１ｎｍ、５００ｎｍ〜約１ｎｍ、又は約１００ｎｍ〜約１ｎｍであり得る。滑らかな表面又は隆起、くぼみ、穴、スリット、若しくは孔、又はこれらのいずれかの組み合わせは、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーでコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されていてもよい。

【0233】

移植可能な要素は、球状、回転楕円体、楕円体、ディスク、円柱体、円環体、立方体、スタジウム形状（ｓｔａｄｉｕｍｏｉｄ）、円錐体、角錐体、三角、矩形、正方形、若しくはロッド状などの任意の好適な形状であり得、又は湾曲した若しくは平坦な部分を含み得る。任意の形状の、湾曲した、又は平坦な移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーでコーティングされているか、又は化学的に誘導体化されていてもよい。

【0234】

式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたポリマーを含む移植可能な要素は、ポリマーのモノマー単位の１つ以上において修飾され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーの少なくとも０．５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される（例えば、ポリマーの少なくとも１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの０．５％〜５０％、１０％〜９０％、１０％〜５０％、又は２５〜７５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの１％〜２０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、ポリマーの１％〜１０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。

【0235】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、少なくとも０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、又は１０重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0236】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、０．１〜１０重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0237】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、０．１〜２重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0238】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物で修飾される場合）は、２〜４重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0239】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素（式ＩＩの化合物を含む場合）は、４〜８重量％のＮの、（式ＩＩの化合物を含まない移植可能な要素と比した）％ Ｎの増加を含み、ここで、％ Ｎは、元素分析によって決定され、移植可能な要素中の式ＩＩの化合物の量に相当する。

【0240】

式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩で修飾されたアルギン酸塩を含む移植可能な要素は、アルギン酸塩のモノマー単位の１つ以上において修飾され得る。いくつかの実施形態において、移植可能な要素のアルギン酸塩の少なくとも０．５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される（例えば、移植可能な要素のアルギン酸塩の少なくとも１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、又はそれ以上のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素のアルギン酸塩の０．５％〜５０％、１０％〜９０％、１０％〜５０％、又は２５〜７５％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素のアルギン酸塩の１％〜２０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素のアルギン酸塩の１％〜１０％のモノマーが、式（ＩＩ）の化合物で修飾される。

【0241】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ）の化合物（例えば、式（ＩＩ−ａ）、（ＩＩ−ｂ）、（ＩＩ−ｂ−ｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）、（ＩＩ−ｂ−ｉｉｉ）、（ＩＩ−ｃ）、（ＩＩ−ｃ−ｉ）、（ＩＩ−ｄ）、（ＩＩ−ｅ）、（ＩＩ−ｅ−ｉ）、（ＩＩ−ｆ）、（ＩＩ−ｇ）、（ＩＩ−ｇ−ｉ）、又は（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩）で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ａ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｂ−ｉ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｂ−ｉｉ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｃ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｄ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｅ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｅ−ｉ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｆ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｇ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｇ−ｉ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、式（ＩＩ−ｇ−ｉｉ）の化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。

【0242】

いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、表２に示される化合物で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１００で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０１で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０２で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０３で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０４で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０５で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０６で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０７で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０８で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１０９で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１０で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、アルギン酸塩は、化合物１１１で修飾される。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１２で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１３で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１４で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１５で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１６で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１７で修飾されたアルギン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、移植可能な要素は、化合物１１８で修飾されたアルギン酸塩を含む。

【0243】

細胞及び治療薬
本開示の移植可能な要素は、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、間葉系幹細胞、及びケラチン生成細胞を含む、多種多様な様々な細胞型（例えば、ヒト細胞）を含み得る。例示的な細胞型としては、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレットに記載されている細胞型が挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載の移植可能な要素は、複数の細胞を含む。一実施形態において、複数の細胞は、本明細書に記載の移植可能な要素内にカプセル化される前に、細胞懸濁液の形態である。懸濁液中の細胞は、（例えば、単層細胞培養物からの）単一の細胞の形態であり得、又は例えば、マイクロキャリア（例えば、ビーズ若しくはマトリックス）上に配置された、又は細胞の３次元凝集体（例えば、細胞クラスター若しくはスフェロイド）としての別の形態で提供され得る。細胞懸濁液は、複数の細胞クラスター（例えば、スフェロイドとして）又はマイクロキャリアを含み得る。

【0244】

本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、又は状態の予防又は処置のための治療薬を産生する又は産生することが可能な細胞を特徴とする。一実施形態において、細胞は、組み換え細胞である。治療薬は、核酸（例えば、ヌクレオチド、ＤＮＡ、若しくはＲＮＡ）、ポリペプチド、脂質、糖（例えば、単糖、二糖、オリゴ糖、若しくは多糖）、又は小分子（これらはそれぞれ、以下にさらに説明される）などの任意の生物学的物質であり得る。例示的な治療薬としては、国際公開第２０１７／０７５６３１号パンフレットに列挙されている薬剤が挙げられる。

【0245】

いくつかの実施形態において、細胞（例えば、組み換え細胞）は、核酸を産生する。本明細書に記載の細胞によって産生される核酸は、サイズが様々であり得、１つ以上のヌクレオシド又はヌクレオチド、例えば、２、３、４、５、１０、２５、５０超、又はそれ以上のヌクレオシド又はヌクレオチドを含有する。いくつかの実施形態において、核酸は、ＲＮＡ又はＤＮＡの短い断片であり、例えば、レポーターとして又は診断目的のために使用され得る。例示的な核酸としては、単一のヌクレオシド又はヌクレオチド（例えば、アデノシン、チミジン、シチジン、グアノシン、ウリジン一リン酸、イノシン一リン酸）、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ）、及びＤＮＡ（例えば、ベクター、染色体ＤＮＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、核酸は、約０．２５ｋＤ、０．５ｋＤ、１ｋＤ、１．５ｋＤ、２ｋＤ、２．５ｋＤ、５ｋＤ、１０ｋＤ、２５ｋＤ、５０ｋＤ、１００ｋＤ、１５０ｋＤ、２００ｋＤ、又はそれ以上の平均分子量を有する。

【0246】

いくつかの実施形態において、治療薬は、ペプチド又はポリペプチド（例えば、タンパク質）、例えば、ホルモン、酵素、サイトカイン（例えば、炎症性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン）、増殖因子、凝固因子、又はリポタンパク質である。ＭＳＦＣによって産生される、ペプチド又はポリペプチド（例えば、タンパク質、例えば、ホルモン、増殖因子、凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）、抗体分子、酵素、サイトカイン、サイトカイン受容体、又はサイトカイン若しくはサイトカイン受容体を含むキメラタンパク質）は、天然のアミノ酸配列を有することができ、又は天然の配列の変異体を含み得る。変異体は、基準の天然の配列に対する、天然又は非天然のアミノ酸置換、突然変異、欠失又は付加であり得る。天然のアミノ酸配列は、多型変異体であり得る。天然アミノ酸配列は、ヒト又は非ヒトアミノ酸配列であり得る。いくつかの実施形態において、天然のアミノ酸配列又はその天然の変異体は、ヒト配列である。さらに、本発明と共に使用するためのペプチド又はポリペプチド（例えば、タンパク質）は、何らかの方法で、例えば、化学又は酵素修飾（例えば、グリコシル化、リン酸化）によって修飾され得る。いくつかの実施形態において、ペプチドは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、又は５０のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態において、タンパク質は、５ｋＤ、１０ｋＤ、２５ｋＤ、５０ｋＤ、１００ｋＤ、１５０ｋＤ、２００ｋＤ、２５０ｋＤ、５００ｋＤ、又はそれ以上の平均分子量を有する。

【0247】

いくつかの実施形態において、タンパク質はホルモンである。例示的なホルモンとしては、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、オキシトシン、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、サイロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、チロキシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、アルドステロン、コルチゾール、エピネフリン、グルカゴン、インスリン、エストロゲン、プロゲステロン、及びテストステロンが挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質は、インスリン（例えば、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、又はプロインスリン）である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、組み換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、メチオン（ｍｅｔｈｉｏｎｅ）−ヒト成長ホルモン、ｄｅｓ−フェニルアラニンヒト成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンである。いくつかの実施形態において、タンパク質は、インスリン（例えば、インスリンＡ鎖、インスリンＢ鎖、又はプロインスリン）でない。

【0248】

いくつかの実施形態において、タンパク質は、増殖因子、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）、及びインスリン様増殖因子−Ｉ及び−ＩＩ（ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩ）である。

【0249】

いくつかの実施形態において、タンパク質は、凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）、例えば、血液凝固因子（ｂｌｏｏｄ ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は血液凝固因子（ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、凝固、すなわち、血液が液体から固体又はゲルへと変換される過程に関与するタンパク質である。例示的な凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）及び凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）としては、第Ｉ因子（例えば、フィブリノゲン）、第ＩＩ因子（例えば、プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（例えば、組織因子）、第Ｖ因子（例えば、プロアクセレリン、不安定因子）、第ＶＩ因子、第ＶＩＩ因子（例えば、安定因子、プロコンバーチン）、第ＶＩＩＩ因子（例えば、抗血友病因子Ａ）、第ＶＩＩＩＣ因子、第ＩＸ因子（例えば、抗血友病因子Ｂ）、第Ｘ因子（例えば、スチュアート・プロワー因子）、第ＸＩ因子（例えば、血漿トロンボプラスチン前駆物質）、第ＸＩＩ因子（例えば、ハーゲマン因子）、第ＸＩＩＩ因子（例えば、フィブリン安定化因子）、フォン・ヴィレブランド因子、プレカリクレイン、ヘパリン補因子ＩＩ、高分子量キニノーゲン（例えば、フィッツジェラルド因子）、抗トロンビンＩＩＩ、及びフィブロネクチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、タンパク質は、プロテインＣなどの抗凝固因子である。

【0250】

いくつかの実施形態において、タンパク質は抗体分子である。本明細書において用いられるところ、「抗体分子」という用語は、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、タンパク質、例えば、免疫グロブリン鎖又はその断片を指す。「抗体分子」という用語は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する完全長抗体を含む）を含む。実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖を含む。実施形態において、抗体分子は、完全長抗体、又は完全長免疫グロブリン鎖の抗原結合若しくは機能的断片を含む。実施形態において、抗体分子は、単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合し、例えば、それぞれが同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子である。実施形態において、抗体分子は、多特異性抗体分子であり、例えば、それは、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで、複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第１のエピトープに対する結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第２のエピトープに対する結合特異性を有する。実施形態において、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。実施形態において、多特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。実施形態において、多特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。

【0251】

任意のクラスの全免疫グロブリン、その断片、及び抗体の抗原結合可変ドメインを少なくとも含む合成タンパク質を含む様々なタイプの抗体分子が、本明細書に記載の活性細胞によって産生され得る。抗体分子は、抗体、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、又はＩｇＧ_４などのＩｇＧ抗体であり得る。抗体分子は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖可変領域などを含む抗原結合断片の形態であり得る。抗体は、ポリクローナル又はモノクローナル（ｍＡｂ）であり得る。モノクローナル抗体は、それらが標的抗原に特異的に結合し、及び／又は所望の生物活性を示す限り、重鎖及び／又は軽鎖の一部が、特定の種に由来するか又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は同種である一方、鎖の残りの部分が、別の種に由来するか又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一又は同種である「キメラ」抗体、並びにこのような抗体の断片を含み得る。いくつかの実施形態において、抗体分子は、単一ドメイン抗体（例えば、ナノボディ）である。記載される抗体はまた、所望の機能を仲介する際の抗体の有効性を高めるために、組み換え手段、例えばアミノ酸の欠失、付加又は置換によって修飾され得る。例示的な抗体としては、抗β−ガラクトシダーゼ、抗コラーゲン、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ４０、抗ＨＥＲ２、抗ＩＬ−１、抗ＩＬ−４、抗ＩＬ６、抗ＩＬ−１３、抗ＩＬ１７、抗ＩＬ１８、抗ＩＬ−２３、抗ＩＬ−２８、抗ＩＬ−２９、抗ＩＬ−３３、抗ＥＧＦＲ、抗ＶＥＧＦ、抗ＣＤＦ、抗フラジェリン、抗ＩＦＮ−α、抗ＩＦＮ−β、抗ＩＦＮ−γ、抗マンノース受容体、抗ＶＥＧＦ、抗ＴＬＲ１、抗ＴＬＲ２、抗ＴＬＲ３、抗ＴＬＲ４、抗ＴＬＲ５、抗ＴＬＲ６、抗ＴＬＲ９、抗ＰＤＦ、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ−１、又は抗神経成長因子抗体が挙げられる。いくつかの実施形態において、抗体は、抗神経成長因子抗体（例えば、フルラヌマブ、ファシヌマブ、タネズマブ）である。

【0252】

いくつかの実施形態において、タンパク質は、例えば腫瘍壊死因子α及びβ、それらの受容体及びそれらの誘導体、レニンを含む、サイトカイン若しくはサイトカイン受容体、又はサイトカイン若しくはそれらの受容体を含むキメラタンパク質；リポタンパク質；コルヒチン；コルチコトロピン；バソプレシン；ソマトスタチン；リプレシン；パンクレオザイミン；ロイプロリド；α−１−アンチトリプシン；心房性ナトリウム利尿因子；肺表面活性剤；組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えばウロキナーゼ；ボンベシン；トロンビン；エンケファリナーゼ；ＲＡＮＴＥＳ（活性化正常Ｔ細胞における発現及び分泌調節性（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｎｏｒｍａｌｌｙ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｅｄ））；ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１−α）；ヒト血清アルブミンなどの血清アルブミン；ミュラー管抑制因子；レラキシンＡ−鎖；レラキシンＢ−鎖；プロリラキシン（ｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；絨毛性ゴナドトロピン；β−ラクタマーゼなどの微生物タンパク質；ＤＮａｓｅ；インヒビン；アクチビン；ホルモン又は増殖因子の受容体；インテグリン；プロテインＡ又はＤ；リウマチ因子；血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；上皮増殖因子（ＥＧＦ）；ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＴＧＦ−β４、又はＴＧＦ−β５を含むＴＧＦ−α及びＴＧＦ−βなどの形質転換増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様増殖因子−Ｉ及び−ＩＩ（ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩ）；ｄｅｓ（１−３）−ＩＧＦ−Ｉ（脳ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン様増殖因子結合タンパク質；ＣＤ−３、ＣＤ−４、ＣＤ−８、及びＣＤ−１９などのＣＤタンパク質；エリスロポエチン；骨誘導因子；免疫毒素；インターフェロン−α（例えば、インターフェロン．α．２Ａ）、−β、−γ、−λ及びコンセンサスインターフェロンなどのインターフェロン；コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、及びＧ−ＣＳＦ；インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ−１〜ＩＬ−１０；スーパーオキシドジスムターゼ；Ｔ細胞受容体；表面膜タンパク質；崩壊促進因子；輸送タンパク質；ホーミング受容体；アドレシン；プロスタグランジンなどの生殖阻害剤；生殖促進剤；調節タンパク質；イムノアドヘシンなどの、抗体（その断片を含む）及びキメラタンパク質；これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグ及び類似体、並びにこれらの化合物、又はそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ及び類似体の薬学的に許容可能な塩である。好適なタンパク質又はペプチドは、天然又は組み換えであってもよく、例えば、融合タンパク質が挙げられる。

【0253】

本明細書に記載のＭＳＦＣによって産生されるポリペプチド（例えば、タンパク質）の例としては、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２（ＭＣＰ−１）、ＣＣＬ３（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ−１β）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９（ＣＣＬ１０）、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１（ＫＣ）、ＣＸＣＬ２（ＳＤＦ１ａ）、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８（ＩＬ８）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＣＸ３ＣＬ１、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ（ＬＴＡ）、ＴＮＦＣ（ＬＴＢ）、ＴＮＦＳＦ４、ＴＮＦＳＦ５（ＣＤ４０ＬＧ）、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦＳＦ７、ＴＮＦＳＦ８、ＴＮＦＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＥＤＡ、ＩＬ２、ＩＬ１５、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ２１、ＩＬ３、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ１１、ＩＬ２７、ＩＬ３０、ＩＬ３１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＣＴＦ１、ＩＬ１２ａ、ＩＬ１２ｂ、ＩＬ２３、ＩＬ２７、ＩＬ３５、ＩＬ１４、ＩＬ１６、ＩＬ３２、ＩＬ３４、ＩＬ１０、ＩＬ２２、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２４、ＩＬ２６、ＩＬ２９、ＩＦＮＬ１、ＩＦＮＬ２、ＩＦＮＬ３、ＩＬ２８、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１３、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＫ、ＩＦＮＷ１、ＩＦＮＧ、ＩＬ１Ａ（ＩＬ１Ｆ１）、ＩＬ１Ｂ（ＩＬ１Ｆ２）、ＩＬ１Ｒａ（ＩＬ１Ｆ３）、ＩＬ１Ｆ５（ＩＬ３６ＲＮ）、ＩＬ１Ｆ６（ＩＬ３６Ａ）、ＩＬ１Ｆ７（ＩＬ３７）、ＩＬ１Ｆ８（ＩＬ３６Ｂ）、ＩＬ１Ｆ９（ＩＬ３６Ｇ）、ＩＬ１Ｆ１０（ＩＬ３８）、ＩＬ３３（ＩＬ１Ｆ１１）、ＩＬ１８（ＩＬ１Ｇ）、ＩＬ１７、ＫＩＴＬＧ、ＩＬ２５（ＩＬ１７Ｅ）、ＣＳＦ１（Ｍ−ＣＳＦ）、ＣＳＦ２（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＣＳＦ３（Ｇ−ＣＳＦ）、ＳＰＰ１、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ３Ｌ２、ＣＣＬ３Ｌ３、ＣＣＬ４Ｌ１、ＣＣＬ４Ｌ２、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＡＩＭＰ１（ＳＣＹＥ１）、ＭＩＦ、Ａｒｅｇ、ＢＣ０９６４４１、Ｂｍｐ１、Ｂｍｐ１０、Ｂｍｐ１５、Ｂｍｐ２、Ｂｍｐ３、Ｂｍｐ４、Ｂｍｐ５、Ｂｍｐ６、Ｂｍｐ７、Ｂｍｐ８ａ、Ｂｍｐ８ｂ、Ｃ１ｑｔｎｆ４、Ｃｃｌ２１ａ、Ｃｃｌ２７ａ、Ｃｄ７０、Ｃｅｒ１、Ｃｋｌｆ、Ｃｌｃｆ１、Ｃｍｔｍ２ａ、Ｃｍｔｍ２ｂ、Ｃｍｔｍ３、Ｃｍｔｍ４、Ｃｍｔｍ５、Ｃｍｔｍ６、Ｃｍｔｍ７、Ｃｍｔｍ８、Ｃｒｌｆ１、Ｃｔｆ２、Ｅｂｉ３、Ｅｄｎ１、Ｆａｍ３ｂ、Ｆａｓｌ、Ｆｇｆ２、Ｆｌｔ３ｌ、Ｇｄｆ１０、Ｇｄｆ１１、Ｇｄｆ１５、Ｇｄｆ２、Ｇｄｆ３、Ｇｄｆ５、Ｇｄｆ６、Ｇｄｆ７、Ｇｄｆ９、Ｇｍ１２５９７、Ｇｍ１３２７１、Ｇｍ１３２７５、Ｇｍ１３２７６、Ｇｍ１３２８０、Ｇｍ１３２８３、Ｇｍ２５６４、Ｇｐｉ１、Ｇｒｅｍ１、Ｇｒｅｍ２、Ｇｒｎ、Ｈｍｇｂ１、Ｉｆｎａ１１、Ｉｆｎａ１２、Ｉｆｎａ９、Ｉｆｎａｂ、Ｉｆｎｅ、Ｉｌ１７ａ、Ｉｌ２３ａ、Ｉｌ２５、Ｉｌ３１、Ｉｌｔｉｆｂ、Ｉｎｈｂａ、Ｌｅｆｔｙ１、Ｌｅｆｔｙ２、Ｍｓｔｎ、Ｎａｍｐｔ、Ｎｄｐ、Ｎｏｄａｌ、Ｐｆ４、Ｐｇｌｙｒｐ１、Ｐｒｌ７ｄ１、Ｓｃｇ２、Ｓｃｇｂ３ａ１、Ｓｌｕｒｐ１、Ｓｐｐ１、Ｔｈｐｏ、Ｔｎｆｓｆ１０、Ｔｎｆｓｆ１１、Ｔｎｆｓｆ１２、Ｔｎｆｓｆ１３、Ｔｎｆｓｆ１３ｂ、Ｔｎｆｓｆ１４、Ｔｎｆｓｆ１５、Ｔｎｆｓｆ１８、Ｔｎｆｓｆ４、Ｔｎｆｓｆ８、Ｔｎｆｓｆ９、Ｔｓｌｐ、Ｖｅｇｆａ、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ５ａ、Ｗｎｔ７ａ、Ｘｃｌ１、エピネフリン、メラトニン、トリヨードチロニン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、膵島アミロイドポリペプチド、ミュラー管抑制因子又はホルモン、アディポネクチン、コルチコトロピン、アンジオテンシン、バソプレシン、アルギニンバソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、消化管抑制ポリペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド−１、ゴナドトロピン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、インヒビン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、メラノサイト刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、レラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、サイロトロピン、サイロトロピン放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、アンドロゲン、α−グルコシダーゼ（酸性マルターゼとしても知られている）、グリコーゲンホスホリラーゼ、グリコーゲン脱分枝酵素、ホスホフルクトキナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼ、乳酸脱水素酵素、カルニチンパルミチルトランスフェラーゼ、カルニチン、及びミオアデニル酸デアミナーゼが挙げられる。

【0254】

いくつかの実施形態において、タンパク質は、補充療法又は補充タンパク質である。いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、凝固因子（ｃｌｏｔｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）又は凝固因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）、例えば、第ＶＩＩＩ因子（例えば、天然のヒト第ＶＩＩＩ因子アミノ酸配列若しくはその変異体を含む）又は第ＩＸ因子（例えば、天然のヒト第ＩＸ因子アミノ酸配列若しくはその変異体を含む）である。

【0255】

いくつかの実施形態において、細胞は、第ＶＩＩＩ因子、例えば、組み換え第ＶＩＩＩ因子を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、ＭＳＦＣは、ヒト組織に由来し、第ＶＩＩＩ因子、例えば、組み換え第ＶＩＩＩ因子を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、組み換え第ＶＩＩＩ因子は、Ｂドメイン欠失組み換え第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ−ＢＤＤ）である。

【0256】

いくつかの実施形態において、細胞は、ヒト組織に由来し、第ＩＸ因子、例えば、組み換え第ＩＸ因子を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、ＭＳＦＣは、第ＩＸ因子、例えば、野生型ヒト第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、又はその多型変異体を発現するように組み換えられる。いくつかの実施形態において、細胞は、野生型ＦＩＸタンパク質（ＦＩＸ−ＧＩＦ）の機能獲得（ＧＩＦ）変異体を発現するように組み換えられ、ここで、ＧＩＦ変異体は、対応する野生型ＦＩＸより高い比活性度を有する。

【0257】

いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、酵素、例えば、α−ガラクトシダーゼ、α−Ｌ−イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）、又はＮ−スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）である。いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、酵素、例えば、α−ガラクトシダーゼＡである（例えば、天然のヒトα−ガラクトシダーゼＡアミノ酸配列又はその変異体を含む）。いくつかの実施形態において、補充療法又は補充タンパク質は、サイトカイン又は抗体である。

【0258】

いくつかの実施形態において、治療薬は、糖、例えば、単糖、二糖、オリゴ糖、又は多糖である。いくつかの実施形態において、糖は、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、又はヘプトース部分を含む。いくつかの実施形態において、糖は、直鎖単糖又は環化単糖を含む。いくつかの実施形態において、糖は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラムノース、マンノース、アラビノース、グルコサミン、ガラクトサミン、シアル酸、マンノサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、又はグルロン酸部分を含む。いくつかの実施形態において、糖は、タンパク質に結合される（例えば、Ｎ−結合型グリカン又はＯ−結合型グリカン）。例示的な糖としては、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、ラムノース、スクロース、リボース、キシロース、シアル酸、マルトース、アミロース、イヌリン、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナン、レクチン、ペクチン、デンプン、セルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、キチン、アミロペクチン、又はグリコーゲンが挙げられる。いくつかの実施形態において、治療薬は、糖アルコールである。

【0259】

いくつかの実施形態において、治療薬は脂質である。脂質は、疎水性又は両親媒性であってもよく、リポソーム、小胞、若しくは膜などの三次構造を形成するか、又はリポソーム、小胞、若しくは膜に挿入され得る。脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド、又はスフィンゴ脂質を含み得る。本明細書に記載のＭＳＦＣによって産生される脂質の例としては、アナンダミド、ドコサヘキサエン酸、プロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、エイコサノイド、トリグリセリド、カンナビノイド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、エストロゲン、アンドロステロン、テストステロン、コレステロール、カロテノイド、キノン、ヒドロキノン、又はユビキノンが挙げられる。

【0260】

いくつかの実施形態において、治療薬は小分子である。小分子は、細胞によって産生される天然産物を含み得る。いくつかの実施形態において、小分子は、利用可能性が不十分であり、又はリピンスキーのルールオブファイブと適合しない（小分子がヒトにおける経口で有効な薬物である見込みがあるかどうかを推定するのに使用される一連の指針；例えば、Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ（２００１）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ４６：２−３６を参照のこと）。例示的な小分子天然産物としては、抗菌薬（例えば、カルモナム、ダプトマイシン、フィダキソマイシン、ホスホマイシン、イセパマイシン、ミクロノマイシン硫酸塩、ミオカマイシン、ムピロシン、ネチルマイシン硫酸塩、テイコプラニン、チエナマイシン、リファマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン）、抗寄生虫薬（例えば、アルテミシニン、イベルメクチン）、抗癌剤（例えば、ドキソルビシン、アクラルビシン、アミノレブリン酸、アルグラビン、オマセタキシンメペスクシナート、パクリタキセル、ペントスタチン、ペプロマイシン、ロミデプシン、トラベクテジン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、クロモマイシンＡ、ダウノルビシン、ロイコボリン、ネオカルジノスタチン、ストレプトゾシン、トラベクテジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、抗糖尿病薬（例えば、ボグリボース）、中枢神経系薬剤（例えば、Ｌ−ドパ、ガランタミン、ジコノチド）、スタチン（例えば、メバスタチン）、抗真菌薬（例えば、フマギリン、シクロスポリン）、１−デオキシノジリマイシン、及びテオフィリン、ステロール（コレステロール、エストロゲン、テストステロン）が挙げられる。さらなる小分子天然産物が、本明細書において参照によりその全体が援用される、Ｎｅｗｍａｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｒａｇｇ，Ｍ．（２０１６）Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ７９：６２９−６６１及びＢｕｔｌｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｒｅｐ ３１：１６１２−１６６１に記載されている。

【0261】

いくつかの実施形態において、細胞は、非タンパク質又は非ペプチド小分子を合成するように組み換えられる。例えば、実施形態において、細胞は、スタチン（例えば、タウロスタチン（ｔａｕｒｏｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン、フルバスタチン、又はアトルバスタチン）を産生し得る。

【0262】

いくつかの実施形態において、治療薬は、抗原（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、植物抗原、環境抗原、又は腫瘍抗原）である。抗原は、免疫賦活性である、すなわち、免疫応答を刺激するか又はそれが由来する生物又は分子に対して有効な免疫を提供することが可能であると当業者によって認識される。抗原は、核酸、ペプチド、タンパク質、糖、脂質、又はこれらの組み合わせであり得る。

【0263】

本明細書に記載の細胞、例えば、組み換え細胞、例えば、組み換えＲＰＥ細胞は、単一の治療薬又は複数の治療薬を産生し得る。いくつかの実施形態において、細胞は、単一の治療薬を産生する。いくつかの実施形態において、細胞のクラスターは、単一の治療薬を産生する細胞を含む。いくつかの実施形態において、クラスター中の細胞の少なくとも約１％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％が、単一の治療薬（例えば、本明細書に記載の治療薬）を産生する。いくつかの実施形態において、ＭＳＦＣは、複数の治療薬、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の治療薬を産生する。いくつかの実施形態において、細胞のクラスターは、複数の治療薬を産生する細胞を含む。いくつかの実施形態において、クラスター中の細胞の少なくとも約１％、５％、１０％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又は９９％が、複数の治療薬（例えば、本明細書に記載の治療薬）を産生する。

【0264】

治療薬は、関連し得るか又は複合体を形成し得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、活性形態で細胞から分泌又は放出される。いくつかの実施形態において、治療薬は、不活性形態で、例えば、プロドラッグとして、細胞から分泌又は放出される。後者の場合、治療薬は、酵素などの下流の薬剤によって活性化され得る。いくつかの実施形態において、治療薬は、細胞から分泌又は放出されず、細胞内に維持される。例えば、治療薬は、好ましくない物質の解毒又は代謝に関与する酵素に含まれていてもよく、好ましくない物質の解毒又は代謝が、細胞内で起こる。

【0265】

処置方法
式（ＩＩ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩を含む移植可能な要素又はポリマーの投与又は移植によって、患者における疾病、障害、又は状態を予防又は処置するための方法が本明細書に記載されている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の少なくとも１つの症状を直接又は間接的に低減又は軽減する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、疾病、障害、又は状態の発症を予防するか又は遅らせる。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。

【0266】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば神経系（例えば、末梢神経系（ＰＮＳ）又は中枢神経系（ＣＮＳ））、脈管系、骨格系、呼吸器系、内分泌系、リンパ系、生殖器系又は胃腸管といった身体の系に影響を及ぼす。いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、血液、眼、脳、皮膚、肺、胃、口、耳、脚、足、手、肝臓、心臓、腎臓、骨、膵臓、脾臓、大腸、小腸、脊髄、筋肉、卵巣、子宮、膣又はペニスといった身体の一部に影響を及ぼす。

【0267】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、神経変性疾患、糖尿病、心臓病、自己免疫疾患、癌、肝疾患、ライソゾーム蓄積症、血液凝固障害又は凝固障害、整形外科状態、アミノ酸代謝障害である。

【0268】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は神経変性疾患である。例示的な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び脳性麻痺（ＣＰ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、神経核内封入体病（ＮＩＨＩＤ）、レビー小体型認知症、ダウン症候群、ハラーフォルデン・シュパッツ症候群、プリオン病、嗜銀顆粒性認知症、大脳皮質基底核変性症、パンチドランカー、びまん性神経原線維変化病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、クロイツフェルト・ヤコブ病、ニーマン・ピック病３型、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、脊髄小脳失調症、ピック病及び歯状核赤核・淡蒼球ルイ体萎縮症が挙げられる。

【0269】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、強皮症、多発性硬化症、狼瘡又は過敏症といった自己免疫疾患である。

【0270】

いくつかの実施形態において、疾病は、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、肝硬変、ＮＡＳＨといった肝臓病である。

【0271】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は癌である。例示的な癌としては、白血病、リンパ腫、メラノーマ、肺癌、脳癌（例えば、グリア芽細胞腫）、肉腫、膵癌、腎臓癌、肝臓癌、精巣癌、前立腺癌又は子宮癌が挙げられる。

【0272】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は整形外科状態である。例示的な整形外科状態としては、骨粗鬆症、骨壊死、パジェット病又は骨折が挙げられる。

【0273】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態はライソゾーム蓄積症である。例示的なライソゾーム蓄積症としては、ゴーシェ病（例えば、タイプＩ、タイプＩＩ、タイプＩＩＩ）、テイザックス病、ファブリー病、ファーバー病、ハーラー症候群（ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳ Ｉ）としても知られる）、ハンター症候群、ライソゾーム酸性リパーゼ欠損症、ニーマン・ピック病、サラ病、サンフィリポ症候群（ムコ多糖症ＩＩＩＡ型（ＭＰＳ３Ａ）としても知られる）、多発性スルファターゼ欠損症、マロトー・ラミー症候群、異染性白質萎縮症、クラッベ病、シャイエ症候群、ハーラー・シャイエ症候群、スライ症候群、ヒアルロニダーゼ欠損症、ポンペ病、ダノン病、ガングリオシド蓄積症又はモルキオ症候群が挙げられる。

【0274】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、血液凝固障害又は凝固障害である。例示的な血液凝固障害又は凝固障害としては、血友病（例えば、血友病Ａ又は血友病Ｂ）、ヴォン・ヴィレブランド病、血小板減少症、尿毒症、ベルナール・スーリエ症候群、第ＸＩＩ因子欠乏症、ビタミンＫ欠乏症又は先天性無フィブリノゲン血症が挙げられる。

【0275】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、フェニルケトン尿症、チロシン血症（例えば、タイプ１又はタイプ２）、アルカプトン尿症、ホモシスチン尿症、高ホモシステイン血症、カエデ糖症といったアミノ酸代謝障害である。

【0276】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、高脂血症、高コレステロール血症、ガラクトース血症といった脂肪酸代謝疾患である。

【0277】

いくつかの実施形態において、疾病、障害又は状態は、例えば、レッシュ・ナイハン症候群といったプリン又はピリミジン代謝障害である。

【0278】

いくつかの実施形態において、疾患、障害、又は状態は、糖尿病（例えば、１型又は２型糖尿病）でない。

【0279】

本発明は、本明細書に記載の疾病、障害、又は状態に罹患しているか又は罹患している疑いのある患者を同定するための方法をさらに含み、このような同定の後、例えば、封入構成要素によって任意選択によりカプセル化され、及び本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物で任意選択により修飾された細胞を含む移植可能な要素、又はその組成物を患者に投与する。一実施形態において、患者はヒトである。

【実施例】

【0280】

本明細書に記載の本発明がより完全に理解され得るよう、以下の実施例が記載されている。本出願に記載されている合成及び生物学的実施例は、本明細書において提供されている化合物、組成物、デバイス、及び方法を例示するために提供されており、その範囲を限定すると決して解釈されるべきではない。

【0281】

本明細書において提供されている化合物、ポリマー、移植可能な要素、及びその組成物は、当業者に周知であり得る以下に記載される特定の合成プロトコルに対する変更を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。典型的な又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力など）が示される場合、特に記載されない限り、他のプロセス条件も使用され得ることが理解されるであろう。最適な反応条件が、使用される特定の反応剤又は溶媒に関して変化し得るが、このような条件は、日常的な最適化手順によって、当業者によって決定され得る。

【0282】

さらに、当業者に明らかであろうように、特定の官能基が望ましくない反応を起こすのを防ぐために、従来の保護基が必要であることがある。特定の官能基のための好適な保護基並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当該技術分野において周知である。例えば、多くの保護基、並びにそれらの導入及び除去が、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びその中に引用される参考文献に記載されている。

【0283】

本発明の例示的な化合物、ポリマー、移植可能な要素、及び組成物が、以下に記載される手法のいずれかを用いて調製され得る。

【0284】

実施例１：例示的な化合物の合成
一般的なプロトコル
以下の手順は、化学修飾された移植可能な要素の調製のための例示的な化合物を調製する方法を説明するものである。本明細書において提供されている化合物は、容易に入手可能である出発材料から、当業者に周知であろう以下に記載の特定の合成プロトコルに対する修正をしながら調製可能である。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶剤、圧力等）が提示されている場合、別段の定めがある場合を除き、他のプロセス条件もまた用いることが可能であることが認識されるであろう。最適な反応条件は用いられる特定の反応体又は溶剤によって様々であり得るが、このような条件は、ルーチン的な最適化手法で当業者によって判定可能である。

【0285】

さらに、当業者には明らかであろうとおり、一定の官能基が望ましくない反応に供されることを防止するために従来の保護基が必要であり得る。保護及び脱保護に関する、特定の官能基に係る好適な保護基の選択、並びに、好適な条件は、技術分野において周知である。例えば、数多くの保護基、並びに、その導入及び除去が、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及び、その中で引用されている文献において記載されている。

【0286】

１，４−置換トリアゾールを得るためのヒュスゲン環化付加
銅触媒ヒュスゲン［３＋２］環化付加を用いて、トリアゾール系化合物、並びに、その組成物、デバイス及び材料を調製した。範囲及び典型的なプロトコルは多くのレビューの主題となっている（例えば、Ｍｅｌｄａｌ，Ｍ．ａｎｄ Ｔｏｒｎｏｅ，Ｃ．Ｗ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．（２００８）１０８：２９５２−３０１５；Ｈｅｉｎ，Ｊ．Ｅ．ａｎｄ Ｆｏｋｉｎ，Ｖ．Ｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．（２０１０）３９（４）：１３０２−１３１５；この両方は、本明細書において参照により援用されている）。

【化66】

【0287】

上記の実施例において、アジドは、結合要素Ａを含有する画分における反応性部分であるが、一方で、アルキンは、側基Ｚの反応性構成要素である。以下に示されているとおり、これらの官能性のハンドルを交換して、構造的に関連しているトリアゾール生成物を生成することが可能である。これらの代替物の調製は同様であり、特別な考察を必要とはしない。

【化67】

【0288】

ヨウ化物から開始される典型的なヒュスゲン環化付加手法の概要を以下に記載する。いくつかの事例において、ヨウ化物は、安全性のために反応の経過中にアジドに変換される。

【化68】

【0289】

アジ化ナトリウム（１．１当量）、アスコルビン酸ナトリウム、（０．１当量）ｔ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）のメタノール（１．０Ｍ、制限試薬）中の溶液を窒素を通気させて脱気し、アセチレン（１当量）及びヨウ化アリール（１．２当量）で処理した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、５５℃で１６時間温めた。次いで、反応を室温に冷却し、漏斗を通してろ過し、フィルタケーキをメタノールで洗浄した。組み合わせたろ液を濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィ（１２０ｇシリカ、ジクロロメタン中に０〜４０％の勾配（３％水性水酸化アンモニウム、２２％メタノール、残量ジクロロメタン）を介して精製して、所望の目標材料を得た。

【0290】

アジドから開始される典型的なヒュスゲン環化付加手法の概要を以下に記載する。

【化69】

【0291】

トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（０．２当量）、トリエチルアミン（０．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６当量）のメタノール（０．４Ｍ、制限試薬）中の溶液を、アセチレン（１．０当量）で処理し、０℃に冷却した。反応を３０分間かけて室温に温め、次いで、５５℃で１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、ジクロロメタン中に０〜１００％の勾配（３％水性水酸化アンモニウム、２２％メタノール、残量ジクロロメタン）で精製して、所望の目標材料を得た。

【0292】

１，５−置換トリアゾールを得るためのヒュスゲン環化付加
ヒュスゲン［３＋２］環化付加をまた、ルテニウム触媒を伴って行い、選択的に１，５−二置換生成物を得た（例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１２７，１５９９８−１５９９９；Ｂｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００８，１３０，８９２３−８９３０に記載されているとおり。これらの各々は、本明細書において参照によりその全体が援用される）。

【化70】

【0293】

既述のとおり、以下に示されているとおり、アジド及びアルキン基を交換して、同様のトリアゾールを形成し得る。

【化71】

【0294】

典型的な手法を以下に記載する：アルキン（１当量）及びアジド（１当量）のジオキサン（０．８Ｍ）中の溶液を、ペンタメチルシクロ−ペンタジエニルビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（０．０２当量）のジオキサン（０．１６Ｍ）中の溶液に滴下した。バイアルを窒素でパージし、シールし、混合物を６０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィを介して精製して、必要とされた化合物を得た。

【0295】

（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（３）のための実験手順

【化72】

メタノール（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）メタンアミン（１、８４３ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７４μＬ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１３当量）、アスコルビン酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．１当量）、アジ化ナトリウム（４７０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び１−メチル−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（２、０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、褐色がかったスラリーをジクロロメタンで抽出した。セライトを、組み合わせたジクロロメタン相に添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（８０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から７．５％へと徐々に増加させて、（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（３、０．４５ｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_６についての計算値２８７．２；実測値２８７．１。

【0296】

Ｎ−（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（４）のための実験手順

【化73】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（３、１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、塩化メタクリロイル（０．４３ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ、５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中の１．０５当量）を添加した。反応を、氷浴で冷却しながら１日撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から７．５％へと徐々に増加させた。溶剤を減圧下で除去し、得られた固体をジエチルエーテルで研和し、ろ過し、ジエチルエーテルで複数回洗浄して、Ｎ−（４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（４、０．４１ｇ、２８％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_６Ｏについての計算値３５５．２；実測値３５５．２。

【0297】

（４−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（６）のための実験手順

【化74】

メタノール（４０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）メタンアミン（１、２．９５ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２５９μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、０．１３当量）、アスコルビン酸ナトリウム（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（２４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、アジ化ナトリウム（１．６４ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び１−メチル−４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（５、２．０ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、ろ過し、セライト（１０ｇ）を用いて濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（２２０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から６．２５％へと徐々に増加させて、（４−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（６、１．３７ｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３についての計算値３０７．２；実測値３０７．０。

【0298】

Ｎ−（４−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（７）のための実験手順

【化75】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の４−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（６、１．６９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、塩化メタクリロイル（０．５７ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して添加した。反応を室温で４時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（８０ｇ）クロマトグラフィによって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１．２５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（４−（４−（（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（７、１．７６ｇ、８５％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１９Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_４についての計算値３７５．２；実測値３７５．０。

【0299】

３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）オキセタン（９）のための実験手順

【化76】

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２７．０ｇ、６７５ｍｍｏｌ、６０％の純度）の懸濁液を氷浴で冷却した。オキセタン−３−オール（８、２５ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、０℃で３０分間撹拌した。次いで、３−ブロモプロパ１−イン（９、４１．２ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ、８０％の純度）を滴下して添加した。混合物を、室温に温めながら一晩撹拌した。混合物をセライトでろ過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下でセライトを用いて濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（２２０ｇ）で精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離した。移動相中のＥｔＯＡｃの濃度を０から２５％へと増加させて、（９、１８．２５ｇ ４８％）の黄色の油を得た。

【0300】

３−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（１１）のための実験手順

【化77】

メタノール（８０ｍＬ）中の３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）オキセタン（９、７．９６ｇ、７１ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−アジドプロパン−１−アミン（１０、７．８２ｇ、７８ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−アミン（８．２９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、０．２２当量）、ヨウ化銅（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（２．４７ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を５５℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（２０ｇ）を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（２２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１５％へと徐々に増加させて、３−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（１１、１１．８５ｇ、７９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_９Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２についての計算値２１３．１；実測値２１３．０。

【0301】

Ｎ−（３−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）メタクリルアミド（１２）のための実験手順

【化78】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の３−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（１１、３．９４ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３．１ｍＬ、２２．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、塩化メタクリロイル（１．９９ｍＬ、２０．４２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。反応を、室温に温めながら一晩撹拌した。２０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（２２０ｇ）によって精製した。メタノールの濃度を、０％から５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（３−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）メタクリルアミド（１２、３．２２ｇ、６２％の収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３についての計算値２８１．２；実測値２８１．０。

【0302】

Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（１４）のための実験手順

【化79】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（１３、ＷｕＸｉから入手される、１．２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０７．５５ｍｍｏｌ、１８．９当量）の溶液に、塩化メタクリロイル（８９３ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）をゆっくりと滴下して添加した。反応を一晩撹拌した。２０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１．２５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（１４、１．３８ｇ、４０％の収率）を得た。

【0303】

（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（１５）のための実験手順

【化80】

メタノール（５０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）メタンアミン塩酸塩（５．０ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５９ｍＬ ３．７１ｍｍｏｌ、０．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（３６８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（５３０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、アジ化ナトリウム（２．４１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（３．１１ｍＬ、２２．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４１３ろ紙に通してろ過した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（１２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から６．２５％へと徐々に増加させて、（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（１５、３．５４ｇ、６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２についての計算値２８９．２；実測値２８９．２。

【0304】

Ｎ−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（１６）のための実験手順

【化81】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中の（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（１５、３．４６ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（２．０１ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、塩化メタクリロイル（１．２３ｍＬ、１２．６０ｍｍｏｌ、１．０５当量、５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に希釈される）を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を４時間撹拌した。２０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から３．７５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（１６、２．７４ｇ、６４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１９Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３についての計算値３５７．２；実測値３５７．３。

【0305】

Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（１７）のための実験手順

【化82】

Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（１６、１．２ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で一晩、メタノール（６ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、水溶液、９ｍＬ）に溶解させた。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１２．５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（１７、０．８５ｇ、９２％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１４Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２についての計算値２７３．１；実測値２７３．１。

【0306】

（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）カルバメート（１９）のための実験手順

【化83】

ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジル（４−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバメート（２．７１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．８１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．１５当量）を室温で一晩撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。１００％のヘキサンから開始し、ＥｔＯＡｃの濃度を１００％へと増加させる溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲル（２４ｇ）で粗生成物を精製して、ベンジル（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−カルバメート（１９、２．４ｇ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ Ｃ_２１Ｈ_２５ＮＯ_４についての計算値３７８．１７、実測値３７８．１７。

【0307】

（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−フェニル）メタンアミン（２０）のための実験手順

【化84】

ＥｔＯＨ中の（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）カルバメート（１９、１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）、パラジウム炭素（１６０ｍｇ、１０重量％）を、短時間の間排気し、次いで、水素を、バルーンを介して添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（１２ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２５％へと徐々に増加させて、（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）メタンアミン（２０、８９０ｍｇ、９５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_１９ＮＯ_２についての計算値２２２．１５、実測値２２２．１４。

【0308】

Ｎ−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）−メタクリルアミド（２１）のための実験手順

【化85】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）フェニル）メタンアミン（２０、０．５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル（０．３３ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。１００％のヘキサンから開始して、ＥｔＯＡｃの濃度を徐々に１００％へと増加させる溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）によって、残渣を精製して、Ｎ−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）ベンジル）メタクリルアミド（２１、０．４７ｇ、７２％の収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_２３ＮＯ_３についての計算値３１２．１６；実測値３１２．１７。

【0309】

実験手順（４−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（２２）

【化86】

メタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）メタンアミン（５．０ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４４ｍＬ ２．７９ｍｍｏｌ、０．１３当量）、アスコルビン酸ナトリウム（４２５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（４０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）、アジ化ナトリウム（２．７９ｇ、４２．９１ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び２−（ブタ−３−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．３６ｍＬ、２１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、４１３ろ紙に通してろ過した。セライト（１０ｇ）を添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（２２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から５％へと徐々に増加させて、（４−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（２２、３．１５ｇ、４９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２についての計算値３０３．１８；実測値３０３．１８。

【0310】

Ｎ−（４−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（２３）のための実験手順

【化87】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）中の（４−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（２２、３．１０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．７１ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、塩化メタクリロイル（１．０５ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ、１．２当量、５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２に希釈される）を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を４時間撹拌した。８グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２．５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（４−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（２３、２．０６ｇ、５４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３についての計算値３７１．２０７８；実測値３７１．２０８５。

【0311】

実験手順（４−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）メタンアミン（２４）

【化88】

メタノール（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の（４−エチニルフェニル）メタンアミン（２．３６ｇ、１８．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ、０．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（３５７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（５１４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．１５当量）、及び２−（２−アジドエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．０８、１８．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトでろ過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）ですすいだ。溶剤を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解させ、セライト（２０ｇ）を添加し、溶剤を減圧下で除去し、残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（１２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２５％へと徐々に増加させて、（４−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）メタンアミン（２４、３．５１ｇ、６４％）を黄色がかった油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２についての計算値３０３．１８１６；実測値３０３．１８１４。

【0312】

Ｎ−（４−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）メタクリルアミド（２５）のための実験手順

【化89】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中の（４−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）メタンアミン（２４、１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル（０．７２ｍＬ、７．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。１００％のヘキサンから開始し、ＥｔＯＡｃの濃度を徐々に１００％へと増加させる溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）によって残渣を精製して、Ｎ−（４−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ベンジル）メタクリルアミド（２５、０．９ｇ、４９％の収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］^＋ Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３についての計算値３７１．２０７８；実測値３７１．２０７６。

【0313】

１−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−アミン（２６）のための実験手順

【化90】

メタノール（９ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１−（４−ヨードフェニル）エタン−１−アミン塩酸塩（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０８ｍＬ ０．５３ｍｍｏｌ、０．１３当量）、アスコルビン酸ナトリウム（８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（７７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）、アジ化ナトリウム（５２６ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．５７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶剤を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに再溶解させ、セライトのプラグでろ過した。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（４０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から５％へと徐々に増加させて、１−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−アミン（２６、０．６２ｇ、５１％）を黄色がかった固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_２についての計算値３０３．２；実測値３０３．２。

【0314】

Ｎ−（１−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル）メタクリルアミド（２７）のための実験手順

【化91】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍＬ）中の１−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エタン−１−アミン（２６、０．５２ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、氷浴で０℃に冷却し、塩化メタクリロイル（０．１８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、１．０５当量、１１ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈される）を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応を４時間撹拌した。５グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２．５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（１−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル）メタクリルアミド（２７、０．４９ｇ、７６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２０Ｈ_２６Ｎ_４Ｏ_３についての計算値３７１．２０７８；実測値３７１．２０８７。

【0315】

（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２８）のための実験手順

【化92】

メタノール（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の（４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（３．０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３１ｍＬ １．９９ｍｍｏｌ、０．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（１９７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（２８５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、０．１５当量）、アジ化ナトリウム（１．３０ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１．６７ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４０ｇ、９．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、メタノール（３×５０ｍＬ）ですすいだ。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（１２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２５％へと徐々に増加させて、（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２８、２．５３ｇ、７１％）を緑色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１６Ｈ_１９Ｎ_４Ｏ_２Ｆ_３についての計算値３５７．２；実測値３５７．１。

【0316】

Ｎ−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２（トリフルオロメチル）ベンジル）メタクリルアミド（２９）のための実験手順

【化93】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン（２８、１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル（０．４１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。１００％のヘキサンから開始し、ＥｔＯＡｃの濃度を徐々に１００％へと増加させる溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）によって残渣を精製して、Ｎ−（４−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−２（トリフルオロメチル）ベンジル）メタクリルアミド（２９、０．６５ｇ、５５％の収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_３Ｆ_３についての計算値４２５．２；実測値４２５．１。

【0317】

３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（３０）のための実験手順

【化94】

メタノール（５０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の３−アジドプロパン−１−アミン塩酸塩（１．５ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−アミン（１．９９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ヨウ化銅（０．２９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を窒素で５分間パージし、０Ｃに冷却した。２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１０ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を５５℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグでろ過し、メタノール（３×５０ｍＬ）ですすいだ。セライト（２０ｇ）をろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（１２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２０％へと徐々に増加させて、３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（３０、２．３６ｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１１Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_２についての計算値２４１．２；実測値２４１．２。

【0318】

Ｎ−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）メタクリルアミド（３１）のための実験手順

【化95】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパン−１−アミン（３０、１．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル（０．４０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２０％へと徐々に増加させて、Ｎ−（３−（４−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロピル）メタクリルアミド（３１、０．９６ｇ、７５％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３についての計算値３０９．２；実測値３０９．４。

【0319】

（４−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（３２）のための実験手順

【化96】

メタノール（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の（４−ヨードフェニル）メタンアミン塩酸塩（２．６４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３１ｍＬ １．９６ｍｍｏｌ、０．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（１９８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ヨウ化銅（２７９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、アジ化ナトリウム（１．２７ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｅｔ_３Ｎ（１．６４ｍＬ、１１．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）オキセタン（９、１．１０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を窒素で５分間パージし、５５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトプラグに通してろ過し、メタノール（３×５０ｍＬ）ですすいだ。セライトをろ液に添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（１２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２５％へと徐々に増加させて、（４−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（３２、１．４３ｇ、５６％）を油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_２についての計算値２６１．１３４６；実測値２６１．１３４２。

【0320】

Ｎ−（４−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（３３）のための実験手順

【化97】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（４−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン（３２、０．５８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．４７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル（０．３２ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。１００％のヘキサンから開始し、ＥｔＯＡｃの濃度を徐々に１００％へと増加させる溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇ）によって残渣を精製して、Ｎ−（４−（４−（（オキセタン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）メタクリルアミド（３３、０．４８ｇ、６６％の収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_４Ｏ_３についての計算値３２９．１６０８；実測値３２９．１６１１。

【0321】

エチル１−（２−メタクリルアミドエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３５）のための実験手順

【化98】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中のエチル１−（２−アミノエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３４、２．０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３．８０ｍＬ、２７．２９ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、短時間の間排気し、窒素でフラッシュした。塩化メタクリロイル（１．６０ｍＬ、１６．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。１５グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２５％へと徐々に増加させて、エチル１−（２−メタクリルアミドエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（３５、１．２８ｇ、４７％の収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１２Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３についての計算値２５２．１；実測値２５２．１。

【0322】

Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンジル）メタクリルアミド（３７）のための実験手順

【化99】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）中の４−（４−（アミノメチル）フェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（３６、１．１５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９７ｍｍｏｌ、２．４当量）の溶液に、塩化メタクリロイルの溶液（０．４３ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ、１．０５当量、ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５ｍＬ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２２時間撹拌した。８グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から３．７５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）ベンジル）メタクリルアミド（３７、０．３２ｇ、２５％の収率）を固体として得た。

【0323】

Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）プロパ−２−イン−１−アミン（３８）のための実験手順

【化100】

１−メチルスルホニルエチレン（４．９９ｇ、４７．０３ｍｍｏｌ、４．１３ｍＬ）及びＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５（（３０％ ｗ／ｗ））の混合物に、Ｎ−メチルプロパ−２−イン−１−アミン（２．６ｇ、３７．６２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）プロパ−２−イン−１−アミン（３８、６．４３ｇ、９８％）を油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_７Ｈ_１３ＮＳＯ_２についての計算値１７６．１１；実測値１７６．１。

【0324】

Ｎ−（（１−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミン（４０）のための実験手順

【化101】

メタノール（５０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のＮ−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）プロパ−２−イン−１−アミン（３８、５．０２ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−アミン（３．０４ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、０．２５当量）、ヨウ化銅（４３６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を排気し、窒素で（３回）フラッシュし、氷浴で冷却した。２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（３９、５．０２ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を５分間撹拌した。反応を５５℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（２０ｇ）を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（２２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から２５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（（１−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミン（４０、４．９８ｇ、５５％）を油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_５Ｓについての計算値３９４．２；実測値３９４．２。

【0325】

実験手順Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（メチル（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）メタクリルアミド（４１）

【化102】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中のＮ−（（１−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタン−１−アミン（４０、１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．４３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、塩化メタクリロイル（０．３０ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１２．５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（メチル（２−（メチルスルホニル）エチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）メタクリルアミド（４１、０．８６ｇ、７３％の収率）を油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１９Ｈ_３５Ｎ_５Ｏ_６Ｓについての計算値４６２．２；実測値４６２．２。

【0326】

７−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（４２）のための実験手順

【化103】

３−ブロモプロパ−１−イン（４．４ｍＬ、３９．３２ｍｍｏｌ １．０当量）を、メタノール（２００ｍＬ）中の２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（８．５４ｇ、３９．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（１７．９ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ、３．３当量）の混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、セライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（２２０ｇ）によって精製した。メタノールの濃度を、０％から５％へと徐々に増加させて、７−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（４２、４．４４ｇ、６８％）を油として得た。

【0327】

２−（２−（２−（２−（４−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（４３）のための実験手順

【化104】

メタノール（５０ｍＬ）中の７−（プロパ−２−イン−１−イル）−２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（４２、２．５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−アミン（１．７７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、０．２２当量）、ヨウ化銅（２８８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を氷浴で冷却した。２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（３９、３．８６ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ、１．１７当量）を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を５分間撹拌した。反応を５５℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（１０ｇ）を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（２２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１０％へと徐々に増加させて、２−（２−（２−（２−（４−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（４３、４．７６ｇ、８２％）を油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_４についての計算値３８４．３；実測値３８４．２。

【0328】

Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）メタクリルアミド（４４）のための実験手順

【化105】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の２−（２−（２−（２−（４−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（４３、２．６５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル（０．７４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）によって精製した。メタノールの濃度を、０％から１０％へと徐々に増加させて、Ｎ−（２−（２−（２−（２−（４−（（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）メタクリルアミド（４４、１．５０ｇ、４８％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２２Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_５についての計算値４５２．２９；実測値４５２．２５。

【0329】

４−（（１−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４５）のための実験手順

【化106】

メタノール（２０ｍＬ）中の４−（プロパ−２−イン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（１．１４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−アミン（７６８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、０．２２当量）、ヨウ化銅（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を氷浴で冷却した。２−（２−アジドエトキシ）エタン−１−アミン（１．００ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、１．１７当量）を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を５分間撹拌した。反応を５５℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（１０ｇ）を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（４０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から９．５％へと徐々に増加させて、４−（（１−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４５、１．８６ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１１Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_４Ｓについての計算値３０４．１４３８；実測値３０４．１４４５。

【0330】

Ｎ−（２−（２−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エチル）メタクリルアミド（４６）のための実験手順

【化107】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の４−（（１−（２−（２−アミノエトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４５、１．３２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．７３ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル（０．４７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇ）によって精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１．２５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（２−（２−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エチル）−メタクリルアミド（４６、０．９０ｇ、５６％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓについての計算値３７２．１７；実測値３７２．１５。

【0331】

４−（（１−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４７）のための実験手順

【化108】

メタノール（８０ｍＬ）中の４−（プロパ−２−イン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４．６ｇ、２６．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−アミン（３．１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、０．２２当量）、ヨウ化銅（５０６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（０．９３ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を氷浴で冷却した。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エタン−１−アミン（５．００ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ、１．０８当量）を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を５分間撹拌した。反応を５５℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（２２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１０％へと徐々に増加させて、４−（（１−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４７、５．２６ｇ、５７％）を黄色がかった油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_４Ｓについての計算値３４８．１７００；実測値３４８．１７００。

【0332】

実験手順Ｎ−（２−（２−（２−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）メタクリルアミド（４８）

【化109】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の４−（（１−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４７、１．４９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル（０．４６ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）によって精製した。メタノールの濃度を、０％から５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（２−（２−（２−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エトキシ）エトキシ）エチル）−メタクリルアミド（４８、０．６７ｇ、３８％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５Ｓについての計算値４１６．２０；実測値４１６．２０。

【0333】

４−（（１−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４９）のための実験手順

【化110】

メタノール（９０ｍＬ）中の４−（プロパ−２−イン−１−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（５．０ｇ、２８．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］−アミン（３．３７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、０．２２当量）、ヨウ化銅（５５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びトリエチルアミン（１．０１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ、０．２５当量）の混合物を、氷浴で冷却した。１４−アジド−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−アミン（８．８６ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、１．１７当量）を滴下して添加し、冷却浴を外し、混合物を５分間撹拌した。反応を５５℃に温め、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（１５ｇ）を添加し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、移動相としてジクロロメタン／（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）を用いて、シリカゲル（２２０ｇ）で精製した。（１２％（ｖ／ｖ）の水性水酸化アンモニウムを含有するメタノール）の濃度を、０％から１０％へと徐々に増加させて、４−（（１−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４９、７．５６ｇ、６０％）を油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_１７Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_６Ｓについての計算値４３６．２２２４；実測値４３６．２２２８。

【0334】

実験手順Ｎ−（１４−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）メタクリルアミド（５０）

【化111】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の４−（（１−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（４９、１．９５ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴で冷却した。塩化メタクリロイル（０．５１ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。１０グラムのセライトを添加し、溶剤を減圧下で除去した。残渣を、移動相としてジクロロメタン／メタノールを用いて、シリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇ）によって精製した。メタノールの濃度を、０％から５％へと徐々に増加させて、Ｎ−（１４−（４−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデシル）メタクリルアミド（５０、０．７６ｇ、３２％の収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｃ_２１Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_７Ｓについての計算値５０４．２５；実測値５０４．２０。

【0335】

実施例２：ポリマーへの例示的な化合物のコンジュゲーション
例示的な化合物は、ポリマーに結合され得る。この実施例において、本開示の化合物を、アルギン酸塩、反応性カルボン酸基を含むポリマーにコンジュゲートした。本明細書に記載のアミンなどの、カルボン酸にカップリングすることが可能な構成要素のいずれも、このカップリング反応のための適切なパートナーであり得る。

【0336】

化合物２００〜２１８を、本明細書に概説される方法を用いてアルギン酸塩にコンジュゲートした。アルギン酸塩ポリマーを、水（３０ｍＬ／グラムのアルギン酸塩）に溶解させ、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．５当量）及びＮ−メチルモルホリン（１当量）で処理した。次に、対象とする化合物（化合物２００〜２１８のうちの１つ）を、アセトニトリル（０．３Ｍ）に溶解させ、アルギン酸塩溶液に加えた。次に、反応物を１６時間にわたって５５℃に温め、室温に冷まし、回転蒸発によって濃縮し、次に、水に溶解させた。次に、混合物を、シアノ修飾シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）の床に通してろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄した。次に、得られた溶液を、水を２回交換しながら、２４時間にわたって水に対して透析した（１０，０００ＭＷＣＯ膜）。得られた溶液を、凍結乾燥によって濃縮して、官能化アルギン酸塩を得た。

【0337】

実施例３：ＮＨＳ修飾プレートへの例示的な化合物のコンジュゲーション
本発明の例示的な化合物を、２５％ ｖ／ｖのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有する０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）中０．１Ｍの濃度で調製した。０．１ＭのＰＥＧ７５０−アミン及び０．０１％のフィブロネクチンの対照溶液を、０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）中で調製した。

【0338】

各小分子アミン溶液（１００μＬ）を、ＮＨＳ活性化９６ウェルプレートの８つのウェルにピペッティングし、室温で２時間インキュベートした。各プレートは、２つの対照溶液を含む２つのレーン及び試験分子溶液を含む１０のレーンからなっていた。試験ウェルを、２５％ ｖ／ｖのＤＭＳＯを含有する２００μＬの０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）で１回すすいだ後、２００μＬのＨｙｃｌｏｎｅ（商標）水で３回洗浄した。対照ウェルを、０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８．２）ですすいだ後、２００μＬのＨｙｃｌｏｎｅ（商標）水で３回洗浄した。プレートを、滅菌フード中で、室温で乾燥させ、使用までに４〜８℃で貯蔵した。

【0339】

実施例４：シリコーンディスクへの例示的な化合物のコンジュゲーション
ディスク（５ｍｍ）を、生検パンチを用いて、医療グレードシリコーンシート（厚さ１ｍｍ）から切断した。ディスクを、ＨｙＣｌｏｎｅ水で数回すすいで、微粒子を除去し、次に、超音波処理によって清浄化した：２００プルーフエタノール、アセトン、及びヘキサン中でそれぞれ１０分間。清浄化されたディスクを、減圧下で一晩乾燥させた。小分子メタクリルアミド（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物）を、ＤＭＳＯ及びトルエンのブレンド中０．２Ｍでのそれらの溶解度についてスクリーニングした。適切なＤＭＳＯ／トルエンブレンド（典型的には、５〜１５ｖ／ｖ％のＤＭＳＯ）の新鮮な溶液を、反応の当日に調製し、使用の前に窒素で脱気した。メタクリルアミドを加え、ボルテックスし、超音波処理して、透明な０．２Ｍの標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。透明なＰＤＭＳディスクの表面を、空気プラズマ処理（＜３００ｍｔｏｒｒ、３０Ｗ、一面につき１分間）によって活性化した。第２の処理の後、ディスクを、直ぐに反応器から取り出し、穏やかな撹拌を伴う１時間の反応のために標準溶液に移した。反応後、ディスクを、メタノール中で３×１０分間、２００プルーフエタノール中で３×１０分間洗浄し、次に、減圧下で一晩乾燥させた。ディスクを、７０％のエタノール中に浸漬し、滅菌フード中の滅菌バイアル中で乾燥させることによって滅菌した。ディスクを、使用の前に室温で貯蔵した。

【0340】

実施例５：プラズマ処理による表面への例示的な化合物のコンジュゲーション
本開示に記載の化合物は、様々な方法によって表面に結合され得る。この実施例において、アクリレート誘導体が、プラズマ処理によってポリマー表面に結合される。ポリマー材料又はデバイスは、一定期間（例えば、一面につき１分間（Ｈａｒｒｉｃｋ Ｐｌａｓｍａ Ｃｌｅａｎｅｒ））にわたってプラズマで処理され、トルエン中５％のＤＭＳＯ中の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）の溶液（全体で０．２Ｍ）中に直ぐに入れられ得る。反応物は、１時間にわたって撹拌又は振とうされ得る（必要に応じて）。材料は、溶液からろ過して取り出され、メタノール（３回）、エタノール（３回）で洗浄され、減圧下で乾燥される。

【0341】

実施例６．例示的な化合物のインビトロアッセイ：カテプシン活性
本明細書に開示される化合物、材料、及びデバイスの有効性及び／又は毒性が、Ｖｅｇａｓ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３４（３）：６６６に記載されているように、インビトロカテプシン活性アッセイを用いて調べられ得る。簡潔に述べると、組み換えマウスカテプシンＢ（ｒｍＣａｔｈｅｐｓｉｎ Ｂ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ）が、活性化緩衝液（２５ｍＭのＭＥＳ、５ｍＭのＤＴＴ、ｐＨ５．０）中で１０ｕＭに希釈され、室温で１５分間インキュベートされて、活性化され、次に、さらにアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＭＥＳ、ｐＨ５．０）中で希釈され、０．１ｕＭの最終濃度になるまで９６ウェルプレートのウェルに移され得る。基質（例えば、Ｐｒｏｓｅｎｓｅ ７５０ Ｆａｓｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）及び塩化バリウム）が、アッセイ緩衝液中で希釈され、基質の最終濃度が０．５ｕＭ及び塩化バリウム２０ｍＭになり得るように、カテプシンＢを含むプレートのウェルに移され得る。次に、蛍光測定が、基質の適切な励起及び発光波長を用いて、室温で２時間のインキュベーションの後に記録され得る。カテプシンＬなどの他のカテプシンが、このアッセイに使用され得る。

【0342】

実施例７：例示的な化合物のインビトロアッセイ：マクロファージ付着
本明細書に開示される化合物、材料、及びデバイスの有効性が、インビトロマクロファージ付着アッセイを用いてさらに調べられ得る。マクロファージ細胞株を、９６ウェルプレート上で、５００００個の細胞／ウェルで平板培養し、３７℃で１時間インキュベートした。次に、プレートを４５度の角度に配置し、流体せん断を５回加えることによって洗浄した。次に、非付着細胞及び付着細胞を分離させ、Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ−ｇｌｏキットで処理して、生細胞の数を定量した。生細胞を、発光に基づくプレートリーダー測定を用いて検出した。各小分子アミンについての得られた細胞付着値を、８つのウェルで平均し、標準偏差を算出した。各小分子についての平均細胞付着値を、各プレートにおける２つの対照の平均に対して正規化した：ＰＥＧ７５０＝０、フィブロネクチン（ＦＮ）＝１００。小分子正規化値＝（ＳＭ−ＰＥＧ７５０）／（ＦＮ−ＰＥＧ７５０）。結果が、プレートに付着された細胞のパーセンテージとして表される。付着細胞パーセント％＝（付着細胞の発光）／（付着細胞＋非付着細胞の発光）。データは、平均＋／−標準誤差を表し、示されていない。

【0343】

実施例８．例示的な化合物のインビボアッセイ：カテプシン活性
本明細書に開示される化合物、材料、及びデバイスの有効性及び／又は毒性を決定するために、インビボ蛍光アッセイが、Ｖｅｇａｓ ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ３４（３）：６６６に記載されているように使用され得る。一般に、幼若マウス（例えば、８〜１２週齢の雌ＳＫＨ１マウス）に、対象とする化合物、材料、又はデバイスが投与、注入、又は移植される。投与、注入、又は移植後の蛍光バックグラウンドを最小限に抑えるために、マウスに、ＡＩＮ−９３Ｇ精製げっ歯類飼料が供給され得る。６日後、ＰｒｏＳｅｎｓｅ−６８０（ＶｉｓＥｎ Ｍｅｄｉｃａｌ、２〜５ｎｍ）が、滅菌ＰＢＳに溶解され、各マウスの尾静脈に注入される。７日目に、マウスを、蛍光イメージングによって分析して、カテプシン活性のレベルを決定し、これは、対象とする部位における炎症反応の調節に相当する。炎症反応はまた、異物反応及び線維症の公知のメディエーターである、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１３、ＩＬ−６、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、ＣＣＬ２、及びＣＣＬ４などの一連のサイトカインを検出及び測定することによって評価され得る。

【0344】

実施例９．例示的な化合物のインビボアッセイ：ディスク移植
実施例４に記載されているように化学修飾された５ｍｍのシリコーンディスクを、以下の手順に従って、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの腹腔内（ＩＰ）空間に移植した。

【0345】

準備：１〜４％イソフルオラン＋酸素の連続流（０．５Ｌ／ｍｉｎ）により麻酔下とすることにより、手術のためのマウスの準備を行った。手術前に、すべてのマウスに、前外科的鎮痛薬として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）の投与量のブプレノルフィンを皮下投与し、一緒に、脱水を防ぐために０．５ｍｌの０．９％生理食塩水を皮下に与えた。サイズ＃４０のバリカン刃のシェーバを用いて毛を除去して、動物の腹部における腹側正中線上において、約２ｃｍ×２ｃｍの領域を露わにした。ポビドンヨードで最低でも３回拭き（可能である場合には切開部位の中心から遠心方向外側に向けて）、続いて、７０％アルコールですすぐことにより、剃毛した領域全体の前無菌処理をした。最後に皮膚へのポビドンヨードの塗布も行った。テーブルの上面を７０％エタノールで消毒した後、手術部位を使い捨ての無菌紙でドレープをかけて、手術部位に周囲の毛が接触することを防止した。術者は、適切なＰＰＥ、更衣、サージカルマスク、及びサージカルグローブを用いた。

【0346】

外科手技：鋭利な手術用ブレード又はハサミを用いて、被検体であるマウスの皮膚及び腹白線から、腹部に、０．５〜０．７５ｍｍの正中切開で切開した。外科医は、切開を可能な限り小さく維持するよう試みた。平坦な滅菌した鉗子を用いて、１つのシリコーンディスクを、各マウスの腹膜腔内に移した。腹筋を、５−０ Ｅｔｈｉｃｏｎ ｂｌａｃｋ ｓｉｌｋ又はＰＤＳ吸収性５．０−６．０モノフィラメント吸収性縫合糸で縫合して閉じ、外表皮膚層を、創傷クリップを用いて閉じた。手技間に手術用器具から血液及び組織片を取り除き、機器も、ホットビーズ滅菌器を用いて動物ごとに再滅菌した。手術後に、動物を、加熱パッド上又は加熱ランプ下のケージに戻し、麻酔から回復するまで監視した。

【0347】

手術中の看護：Ｄｅｌｔａｐｈａｓｅ保温パッドを用いて動物を保温した。手術時間中、動物の両眼に無菌眼軟膏で水分を補給した。低体温症を防ぐために、手術部位を過剰に濡らさないよう注意をした。呼吸数及び特性を連続的に監視した。バイタルサインが極度な疼痛及び苦痛を示す場合、動物を、二酸化炭素室に入れた後、頸椎脱臼により安楽死させた。

【0348】

移植の１４日後、ディスクを取り出し、付着した組織を含むディスクの数を計数した。このアッセイの結果が、以下の表３にまとめられている。この表中、「Ａ」は、付着した組織を含む０〜１個のディスクの値に相当し；「Ｂ」は、付着した組織を含む２〜３個のディスクの値に相当し；「Ｃ」は、付着した組織を含む４〜５個のディスクの値に相当する。

【0349】

【表9】

【0350】

均等物及び範囲
本出願は、すべてが参照により本明細書において援用されている、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術記事、書籍、マニュアル及び他の刊行物を参照する。援用された文献のいずれかと、本明細書との間に齟齬が存在する場合、本明細書が優先されるべきである。加えて、従来技術に属する本発明の特定の実施形態のいずれかは、いずれかの１つ以上の請求項からは明示的に除外され得る。このような実施形態は技術分野における当業者に公知であるとみなされるため、これらは、本明細書において明示的に除外されていない場合においても除外され得る。本発明の特定の実施形態のいずれかは、従来技術の存在に関連しているかに関係なく、いかなる理由によってもいずれかの請求項から除外可能である。

【0351】

当業者は、多くのルーチン的な実験を行うことなく、本明細書に記載の特定の実施形態の均等物を認識又は確認可能である。本明細書に記載の本実施形態の範囲が上記の明細書、図面又は実施例に限定されることは意図されておらず、添付の特許請求の範囲に記載されているとおりであることが意図されている。当業者は、以下の特許請求の範囲において定義されているとおり、本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、本記載に対する種々の変更及び修正が可能であり得ることを認めるであろう。

【国際調査報告】