特表 2021-518351 抗菌剤として有用なピリジノンおよびピリミジノンホスフェートおよびピリミジノンボロネート

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-518351(P2021-518351A)

(43)【公表日】2021年8月2日

(54)【発明の名称】抗菌剤として有用なピリジノンおよびピリミジノンホスフェートおよびピリミジノンボロネート

(51)【国際特許分類】

   C07F 9/6558 20060101AFI20210705BHJP

   A61K 31/6615 20060101ALI20210705BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20210705BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20210705BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20210705BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20210705BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20210705BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20210705BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20210705BHJP

   C07F 9/576 20060101ALI20210705BHJP

   C07F 5/02 20060101ALI20210705BHJP

【ＦＩ】

   C07F9/6558CSP

   A61K31/6615

   A61P1/00

   A61P9/00

   A61P11/00

   A61P13/02 105

   A61P17/00 101

   A61P25/00

   A61P31/04

   C07F9/576

   C07F5/02 C

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2020-549577(P2020-549577)

(86)(22)【出願日】2019年3月14日

(85)【翻訳文提出日】2020年9月15日

(86)【国際出願番号】US2019022170

(87)【国際公開番号】WO2019178305

(87)【国際公開日】20190919

(31)【優先権主張番号】62/643,286

(32)【優先日】2018年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100106080

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 晶子

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン，マシュー・フランク

(72)【発明者】

【氏名】チェ，イェ

(72)【発明者】

【氏名】マーファット，アンソニー

(72)【発明者】

【氏名】メルニック，マイケル・ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】モンゴメリー，ジャスティン・イアン

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン，ティモシー・アラン

(72)【発明者】

【氏名】イーウィン，リチャード・アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】ウッチェロ，ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】ライリー，ウサ

(72)【発明者】

【氏名】ブレイシュ，タミム・フェーメ

【テーマコード（参考）】

4C086

4H048

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA35

4C086GA13

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA82

4C086ZA89

4C086ZB35

4H048AA01

4H048AA03

4H048AB29

4H048VA77

4H048VB10

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB29

(57)【要約】

本発明は、新しいピリジノンまたはピリミジノンヒドロキサム酸の式（１）のホスフェートおよび式（２）のボロネート、その立体異性体（式中、Ｑは、−Ｐ（０）（ＯＨ）_２、−Ｐ（０）（ＯＨ）（０’’Ｍ^＋）、−Ｐ（０）（０’’Ｍ^＋）_２、および−Ｐ（０）（０’’）_２Ｍ^２＋からなる群から選択され、Ｍ^＋は、出現ごとに薬学的に許容される一価カチオンであり、Ｍ^２＋は、薬学的に許容される二価カチオンであり、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｚは、本明細書で定義されるとおりである）、ならびにＬｐｘＣ阻害剤としてのそれらの使用、そしてより具体的には、細菌感染を治療するためのそれらの使用を対象とする。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（１）

【化1】

の化合物、およびその立体異性体であって、
式中、Ｑは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋からなる群から選択され、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｚが、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｍ^＋は、出現ごとに薬学的に許容される一価カチオンであり、
Ｍ^２＋は、薬学的に許容される二価カチオンである、式（１）の化合物。

【請求項2】

式（１ａ）

【化3】

の化合物である、請求項１に記載の式（１）の化合物。

【請求項3】

Ｘが、ＣＨであり、Ｚが、

【化4】

である、請求項２に記載の式（１ａ）の化合物。

【請求項4】

Ｑが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋であり、Ｍ^＋が、出現ごとにＬｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋からなる群から独立して選択されるか、またはＭ＋が、出現ごとにＮＨ_４^＋、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニウム、およびグリシニウムから独立して選択される薬学的に許容される一価カチオンであり、Ｍ^２＋が、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、およびＺｎ^２＋からなる群から選択される、請求項２または３に記載の式（１ａ）の化合物。

【請求項5】

式（２）または式（２ａ）

【化5】

の化合物であって、
式中、Ｘは、ＣＨであり、
Ｚは、

【化6】

からなる群から選択され、かつＭ^＋が、薬学的に許容される一価カチオンである、式（２）または式（２ａ）の化合物。

【請求項6】

Ｘが、ＣＨであり、Ｚが、

【化7】

である、請求項５に記載の式（２ａ）の化合物。

【請求項7】

Ｍ^＋が、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋、ＮＨ_４^＋、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニウム、およびグリシニウムからなる群から選択される、請求項６に記載の式（２ａ）の化合物。

【請求項8】

少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合剤になっている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項9】

細菌感染の治療を必要としている患者において細菌感染を治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。

【請求項10】

前記細菌感染が、グラム陰性細菌感染である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記グラム陰性細菌感染が、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ、Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択されるグラム陰性細菌によって引き起こされる、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記グラム陰性細菌感染が、呼吸器感染、胃腸感染、院内肺炎、尿路感染、菌血症、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、腹腔内感染、肺感染、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎、および中枢神経系感染からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

前記治療有効量の前記化合物が、経口、局所、または注射によって投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項14】

Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ、Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択されるグラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染の治療のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用であって、前記グラム陰性細菌感染が、呼吸器感染、胃腸感染、院内肺炎、尿路感染、菌血症、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、腹腔内感染、肺感染、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎、および中枢神経系感染からなる群から選択される、使用。

【請求項15】

（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、カルシウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、マグネシウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、亜鉛塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ピロリジン塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ジエチルアミン塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、グリシン塩、およびそれらの薬学的に許容される他の塩、ならびに（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドのボロネートプロドラッグ、およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規のピリジノンおよびピリミジノンヒドロキサム酸ホスフェートおよびボロネートに関する。本発明はまた、細菌感染（特にグラム陰性菌感染）の治療におけるそのような化合物の使用方法、およびそのような化合物を含有する医薬組成物にも関する。

【背景技術】

【0002】

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ産生（ＥＳＢＬ）Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、およびＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉなどのグラム陰性細菌による感染は、特に院内感染の場合、大きな健康問題である。さらに、現在の抗生物質療法に対する耐性レベルが高まっており、治療の選択肢を厳しく制限している。例えば、２００２年には、集中治療室からのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染の３３％がフルオロキノロンに耐性があり、一方でイミペネムに対する耐性は２２％であった（ＣＩＤ ４２：６５７−６８，２００６）。さらに、多剤耐性（ＭＤＲ）感染も増加しており、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの場合、ＭＤＲは、１９９２年の４％から２００２年の１４％に増加している（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ７１：９９１：２００６）。

【0003】

グラム陰性細菌は、それらの外膜がリポ多糖（ＬＰＳ）を含有する点で特有であり、これは膜の完全性を維持するために重要であり、また細菌の生存に不可欠である（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７６：２９５−３２９（２００７）においてレビューされている）。ＬＰＳの主な脂質構成成分は、リピドＡであり、リピドＡの生合成の阻害は、細菌にとって致死的である。リピドＡは、９つの異なる酵素からなる経路を介して、細菌内膜の細胞質面上で合成される。これらの酵素は、ほとんどのグラム陰性細菌において高度に保存されている。ＬｐｘＣ［ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ］は、リピドＡ生合成経路における最初の関与段階である、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシミリストイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンのＮ−アセチル基の除去を触媒する酵素である。ＬｐｘＣは、哺乳動物相同体を有しないＺｎ^２＋依存性酵素であり、新規抗生物質の開発の良好な標的となる。低ｎＭ親和性を有するいくつかのＬｐｘＣ阻害剤が報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４５：７９４０−４８，２００６）。

【発明の概要】

【0004】

本発明は、ある特定の新規のピリジノンおよびピリミジノンヒドロキサム酸ホスフェートおよびボロネート、それらの化合物を含む医薬組成物、ならびにＬｐｘＣを阻害し、かつそれらの化合物を用いて細菌感染を治療する方法を対象とする。

【0005】

本発明の一実施形態では、式（１）

【化1】

の新しいピリジノンまたはピリミジノンヒドロキサム酸ホスフェートＬｐｘＣ阻害剤化合物、その立体異性体であり、式中、Ｑは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、

【化2】

からなる群から選択され、
Ｍ^＋は、出現ごとに薬学的に許容される一価カチオンであり、かつ
Ｍ^２＋は、薬学的に許容される二価カチオンである。

【0006】

本発明の別の実施形態では、式（１ａ）

【化3】

の化合物であり、式中、Ｑは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋からなる群から選択され、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｚは、

【化4】

からなる群から選択され、
Ｍ^＋は、出現ごとに薬学的に許容される一価カチオンであり、かつ
Ｍ^２＋は、薬学的に許容される二価カチオンである。

【0007】

本発明の別の実施形態では、式（１ａ）の化合物であり、式中、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、

【化5】

であり、Ｑは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋からなる群から選択され、Ｍ^＋は、出現ごとに薬学的に許容される一価カチオンであり、Ｍ^２＋は、薬学的に許容される二価カチオンである。

【0008】

本発明のさらに別の実施形態では、式（１ａ）の化合物であり、式中、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、

【化6】

であり、Ｑは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋であり、Ｍ^＋は、出現ごとにＬｉ^＋、Ｋ^＋、Ｎａ^＋、ＮＨ_４^＋、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニウム、およびグリシニウムからなる群から独立して選択され、かつ式中、Ｍ^２＋は、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、およびＺｎ^２＋からなる群から選択される。別の実施形態では、Ｍ^＋は、出現ごとにＬｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋からなる群から独立して選択されるか、またはＭ^＋は、出現ごとにＮＨ_４^＋、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニウム、およびグリシニウムから独立して選択される薬学的に許容される一価カチオンであり、式中、Ｍ^２＋は、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、およびＺｎ^２＋からなる群から選択される。

【0009】

本発明のさらに別の実施形態では、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、カルシウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、マグネシウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、亜鉛塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ピロリジン塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ジエチルアミン塩、および
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、グリシン塩、ならびにそれらの薬学的に許容される他の塩からなる群から選択される式（１ａ）の化合物である。

【0010】

本発明の別の実施形態では、式（１ａ）の化合物であり、式中、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、

【化7】

であり、Ｑは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋からなる群から選択され、Ｍ^＋は、出現ごとに薬学的に許容される一価カチオンであり、かつＭ^２＋は、薬学的に許容される二価カチオンである。

【0011】

本発明のさらに別の実施形態では、式（１ａ）の化合物であり、式中、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、

【化8】

であり、Ｑは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋であり、Ｍ^＋は、出現ごとにＬｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋からなる群から独立して選択されるか、またはＭ^＋は、出現ごとにＮＨ_４^＋、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニウム、およびグリシニウムから独立して選択される薬学的に許容される一価カチオンであり、かつＭ^２＋は、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、およびＺｎ^２＋からなる群から選択される。

【0012】

本発明のさらに別の実施形態では、それぞれ式（２）および式（２ａ）

【化9】

の化合物である式（１）および式（１ａ）のボロネートプロドラッグであり、式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Zは、

【化10】

からなる群から選択され、Ｍ^＋は、薬学的に許容される一価カチオンである。

【0013】

本発明のさらに別の実施形態では、式（２ａ）の化合物であり、Ｘは、ＣＨであり、Ｚは、

【化11】

であり、Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋からなる群から選択される薬学的に許容される一価カチオンであるか、またはＭ^＋は、ＮＨ_４^＋、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニウム、およびグリシニウムから独立して選択される薬学的に許容される一価カチオンである。

【0014】

本発明のさらに別の実施形態では、式（２ａ）の化合物であり、Ｘは、Ｎであり、Ｚは、

【化12】

であり、Ｍ^＋は、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋からなる群から選択される薬学的に許容される一価カチオンであるか、またはＭ^＋は、ＮＨ_４^＋、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニウム、およびグリシニウムから独立して選択される薬学的に許容される一価カチオンである。

【0015】

本発明のさらに別の実施形態では、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドのボロネートプロドラッグである式（２ａ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩である。本発明のさらに別の実施形態では、ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、およびその薬学的に許容される他の塩である式（２ａ）の化合物である。

【0016】

本発明のさらに別の実施形態では、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、アンモニウム塩、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、および
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、ならびにそれらの薬学的に許容される他の塩からなる群から選択される式（１ａ）の化合物がある。

【0017】

本発明のさらに別の実施形態では、
ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、
ナトリウム（Ｒ）−２，２−ジヒドロキシ−５−（４−（４−（４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、
ナトリウム（Ｒ）−２，２−ジヒドロキシ−５−（２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、および
ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、ならびにそれらの薬学的に許容される他の塩からなる群から選択される式（２ａ）の化合物である。

【0018】

本発明のさらに別の実施形態では、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合剤になっている、式（１）、式（１ａ）、式（２）、または式（２ａ）の化合物を含む、医薬組成物がある。

【0019】

本発明のさらに別の実施形態では、経口、局所、または注射可能な投与によって患者に投与するための、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合剤になっている式（１）、式（１ａ）、式（２）、もしくは式（２ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物である。

【0020】

本発明のさらに別の実施形態では、患者における細菌感染を治療するための方法であり、方法は、治療有効量の式（１）、式（１ａ）、式（２）、もしくは式（２ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明のさらに別の実施形態では、患者における細菌感染を治療するための方法であり、方法は、治療有効量の式（１）、式（１ａ）、式（２）、もしくは式（２ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、経口、局所、または注射可能な投与によって、それを必要としている患者に投与することを含む。

【0021】

本発明のさらに別の実施形態では、患者における細菌感染を治療するための薬剤を調製するための式（１）、式（１ａ）、式（２）、もしくは式（２ａ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用である。

【0022】

さらに別の実施形態では、細菌感染は、グラム陰性細菌感染である。さらに別の実施形態では、グラム陰性細菌感染は、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ、Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択されるグラム陰性細菌によって引き起こされる。さらに別の実施形態では、グラム陰性細菌感染は、呼吸器感染、胃腸感染、院内肺炎、尿路感染、菌血症、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、腹腔内感染、肺感染、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎、および中枢神経系感染からなる群から選択される。

【発明を実施するための形態】

【0023】

定義
特許請求の範囲を含む本出願全体を通して使用される場合、以下の用語は、特に明記されない限り、以下に定義される意味を有する。複数形および単数形は、数字の表示以外は互換的なものとして扱われるべきである。

【0024】

「アルキル」は、直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基）を指し、一実施形態では、１（Ｃ_１）〜１２（Ｃ_１２）個の炭素原子、すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２を含有する。そのような置換基の非限定的な例としては、メチル、エチル（Ｃ_２）、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどが挙げられる。

【0025】

「シクロアルキル」は、例えば３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環式分子から水素を除去することによって得られる炭素環式置換基を指す。「Ｃ_３〜６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基を含む３〜６員環のラジカルを意味する。

【0026】

場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、シクロアルキルなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃ_ｘ〜Ｃ_ｙ−」または「Ｃ_ｘ〜ｙ」によって示され、式中、ｘは、置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル」または「Ｃ_１〜１２アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指し、「Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル」または「Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を指す。さらに例示すると、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルは、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和シクロアルキル基を指す。

【0027】

「本発明の化合物」とは、式（１）、式（１ａ）、式（２）、および式（２ａ）の化合物、それらの立体異性体、およびそれらの薬学的に許容される塩を意味する。

【0028】

本明細書においてＭ^２＋によって定義される「二価カチオン」は、２の価数を有するカチオンであり、金属カチオン：Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、およびＺｎ^２＋を含む。

【0029】

「幾何異性体」とは、二重結合または環などの構造的に剛性な結合の周囲の原子または原子団の配列が異なり、かつ結合または環のシス（同じ側）およびトランス（反対側）として定義される２つ以上の立体異性体のいずれかを意味する。

【0030】

「異性体」とは、本明細書に定義される「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。

【0031】

本明細書におけるＭ^＋によって定義される「一価カチオン」としては、アンモニウム（ＮＨ_４^＋）、モノ−、ジ−、トリ−、およびテトラ−（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アンモニウム（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル））ＮＨ_３^＋、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_２ＮＨ_２^＋、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_３ＮＨ^＋、および（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_４Ｎ^＋）（アルキル基（複数可）は、指定されたモノ−、ジ−、トリ−、およびテトラ−（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）アンモニウム（すなわち、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル））ＮＨ_３^＋、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_２ＮＨ_２^＋、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_３ＮＨ^＋、および（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_４Ｎ^＋）として置換され得る）、アルカリ金属イオン（ナトリウム、リチウム、およびカリウムイオンなど）、有機アミンのイオン（ピロリジン、ピペリジン、またはピリジンなど）、ならびにアミノ酸のイオン（グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、リジン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、アルギニン、オルニチン、トリプトファン、プロリン、グルタミン、システイン、フェニルアラニン、チロシン、およびセリンのイオンなど）が挙げられる。有機アミンまたはアミノ酸がそのプロトン化形態であるとき、これは接尾辞「イウム」の使用によって示すことができる。例えば、プロトン化ピロリジンは、ピロリジニウムであり、プロトン化ピペリジンは、ピペリジニウムであり、プロトン化ピリジンは、ピリジニウムであり、プロトン化グリシンは、グリシニウムである。

【0032】

「親化合物」は、代謝または異化作用プロセスの酵素作用を介して、あるいは式（１）もしくは式（１ａ）の化合物からのホスフェート塩または式（２）もしくは式（２ａ）の化合物のボロネートの投与後の化学プロセスを介して放出される、生物学的に活性な実態を指す。

【0033】

「患者」は、例えば、ヒトおよび非ヒトなどの温血動物を指す。「非ヒト」という用語は、家畜（すなわち、ウシ、ブタ、ヒツジ、およびヤギ）、ならびにコンパニオンアニマル（すなわち、ネコ、イヌ、およびウマ）などの動物を指し、また他の非ヒト動物、例えば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ウサギ、サル、チンパンジーなども含む。

【0034】

「薬学的に許容される」とは、物質または組成物が化学的および／または毒物学的に、製剤を含む他の成分、および／またはそれにより治療されている患者と適合しなければならないことを示す。この用語は、「獣医学的に許容される」と同義である（すなわち、成分は非ヒト患者に適合する）。

【0035】

「プロドラッグ」とは、投与および吸収の後、何らかの代謝、異化作用、または化学プロセスを介して、例えば、式（１）および式（１ａ）の化合物中のホスフェートまたは式（２）および式（２ａ）の化合物中のボロネートの加水分解開裂によって、インビボで薬物を放出する、薬物前駆体である化合物を指す。

【0036】

「ピリドン」および「ピリジノン」は、本出願内で互換的に使用されている。特に断りのない限り、差異または区別は意味しない。

【0037】

「立体異性体」とは、１つ以上のキラル中心を有し、かつ各中心がＲまたはＳ構成で存在し得る化合物を意味する。立体異性体としては、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態だけでなく、ラセミ体、およびそれらの混合物も挙げられる。

【0038】

「治療有効量」とは、患者に投与されたとき、所望の効果、例えば、細菌感染に関連する症状の重症度の低減、罹患組織内の細菌の数の減少、および／または罹患組織内の細菌の数の増加（局所的もしくは全身的）の防止を提供する本発明の化合物（すなわち、式Ｉ、ｌａ、ＩＩ、またはＩＩａの化合物）の量を指す。

【0039】

「治療する」、「治療すること」、「治療」などは、本発明の化合物が、患者の細菌感染（もしくは状態）またはその疾患に関連する任意の組織損傷を緩和する、軽減する、またはその進行を遅らせる能力を指す。

【0040】

本発明の化合物は、グラム陰性細菌によって引き起こされる細菌感染を有する患者の治療に有用であるＬｐｘＣ阻害剤である。

【0041】

本発明の第１の態様の第１の実施形態は、新しいピリジノンもしくはピリミジノンヒドロキサム酸ホスフェートＬｐｘＣ阻害剤、式（１）の化合物、

【化13】

またはその薬学的に許容される塩、その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｑは、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、および−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋からなる群から選択され、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Zは、

【化14】

からなる群から選択され、Ｍ^＋は、出現ごとに薬学的に許容される一価カチオンであり、
Ｍ^２＋は、薬学的に許容される二価カチオンである。

【0042】

本発明の第２の態様の第１の実施形態は、式（２）

【化15】

の新しいボロネートＬｐｘｃ阻害剤化合物であり、式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、Ｍ^＋は、薬学的に許容される一価カチオンであり、Zは、

【化16】

からなる群から選択される。

【0043】

式（１）および式（２）の化合物は、それを必要としている患者にいったん投与されると、特にグラム陰性生物に対して抗菌活性を示す。これらの化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染を治療するために使用されてもよい。化合物はまた、家畜およびコンパニオンアニマルにおける感染の治療などの獣医学的用途にも使用されてもよい。

【0044】

式（１）および式（２）の化合物は、様々な感染、特に、院内肺炎、尿路感染、全身感染（菌血症および敗血症）、皮膚および軟組織感染、外科感染、腹腔内感染、肺感染（嚢胞性線維症患者におけるものを含む）、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ（および消化性潰瘍疾患、胃癌発症などの関連する胃合併症の緩和）、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎、および中枢神経系感染を含む、グラム陰性感染を治療するために有用である。

【0045】

投与を簡素化するために、化合物は典型的には、少なくとも１つの賦形剤と混合され、医薬剤形へと製剤化される。そのような剤形の例としては、錠剤、カプセル、注射用溶液／懸濁液、吸入用エアロゾル、局所使用、耳使用、または眼科使用のクリーム／軟膏、経口摂取用の溶液／懸濁液、および薬用飼料添加剤が挙げられる。本化合物は、それらが由来する親ヒドロキサム酸化合物と比較して増強された水溶性を有し、したがって、本化合物は、有利なことに注射可能な剤形で用いることができる。

【0046】

本発明の第１の態様の第２の実施形態は、式１ａの第１の態様の第１の実施形態の化合物である。

【化17】

【0047】

本発明の第１の態様の第３の実施形態は、Ｘが、ＣＨである、第１の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0048】

本発明の第１の態様の第４の実施形態は、Ｚが、

【化18】

である、第１の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0049】

本発明の第１の態様の第５の実施形態は、Ｚが、

【化19】

である、第１の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0050】

本発明の第１の態様の第６の実施形態は、Ｚが、

【化20】

である、第１の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0051】

本発明の第１の態様の第７の実施形態は、Ｚが、

【化21】

である、第１の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0052】

本発明の第１の態様の第８の実施形態は、Ｘが、Ｎであり、Ｚが、

【化22】

である、第１の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0053】

本発明の第１の態様の第９の実施形態は、Ｑが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である、第１の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第１０の実施形態は、Ｑが、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２である、第１の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第１１の実施形態は、Ｑが、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２である、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第１２の実施形態は、Ｑが、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋である、第１の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第１３の実施形態は、Ｍ^＋が、出現ごとにＬｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋からなる群から独立して選択される、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。

【0054】

本発明の第１の態様の第１４の実施形態は、Ｍ^＋が、出現ごとにアンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_２アンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_３アンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_４アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_２アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_３アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_４アンモニウム、ピロリジニウム、ピペリジニウム、およびピリジニウムから独立して選択される、薬学的に許容される一価カチオンであり、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）または（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）部分の各々が任意選択的に、１〜３個のヒドロキシまたはハロで置換される、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。

【0055】

本発明の第１の態様の第１５の実施形態は、Ｍ^＋が、出現ごとにグリシニウム、アラニニウム、β−アラニニウム、バリニウム、リシニウム、イソロイシニウム、ロイシニウム、メチオニニウム、トレオニニウム、アスパラギニウム、グルタミニウム、ヒスチジニウム、アルギニニウム、オルニチニウム、トリプトファニウム、プロリニウム、グルタミニウム、システイニウム、フェニルアラニニウム、チロシニウム、およびセリニウムからなる群から独立して選択される、薬学的に許容される一価カチオンである、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。

【0056】

本発明の第１の態様の第１６の実施形態は、Ｍ^＋が、Ｎａ^＋である、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第１７の実施形態は、Ｍ^＋が、Ｋ^＋である、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第１８の実施形態は、Ｍ^＋が、Ｌｉ^＋である、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。

【0057】

本発明の第１の態様の第１９の実施形態は、Ｍ^＋が、ＮＨ_４^＋である、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第２０の実施形態は、Ｍ^＋が、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３である、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第２１の実施形態は、Ｍ＋が、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、第１の態様の第１０の実施形態の化合物である。本発明の第１の態様の第２２の実施形態は、Ｍ^２＋が、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、およびＺｎ^２＋からなる群から選択される、第１の態様の第１２の実施形態の化合物である。

【0058】

本発明の第１の態様の第２３の実施形態は、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、カルシウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、マグネシウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、亜鉛塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ピロリジン塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ジエチルアミン塩、および
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、グリシン塩、ならびにその薬学的に許容される他の塩からなる群から選択される、第１の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0059】

本発明の第１の態様の第２４の実施形態は、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、アンモニウム塩、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩、
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、および
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩、ならびにその薬学的に許容される他の塩からなる群から選択される、第１の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0060】

本発明の第２の態様の第２の実施形態は、式（２ａ）

【化23】

の第２の態様の第１の実施形態の化合物である。

【0061】

本発明の第２の態様の第３の実施形態は、Ｘが、ＣＨである、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0062】

本発明の第２の態様の第４の実施形態は、Ｚが、

【化24】

である、第２の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0063】

本発明の第２の態様の第５の実施形態は、Ｚが、

【化25】

である、第２の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0064】

本発明の第２の態様の第６の実施形態は、Ｚが、

【化26】

である、第２の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0065】

本発明の第２の態様の第７の実施形態は、Ｚが、

【化27】

である、第２の態様の第３の実施形態の化合物である。

【0066】

本発明の第２の態様の第８の実施形態は、Ｘが、Ｎであり、ｚが、

【化28】

である、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0067】

本発明の第２の態様の第９の実施形態は、Ｍ^＋が、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、およびＮａ^＋からなる群から選択される、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0068】

本発明の第２の態様の第１０の実施形態は、Ｍ^＋が、アンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）アンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_２アンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_３アンモニウム、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）_４アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_２アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_３アンモニウム、（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）_４アンモニウム、ピロリジニウム、ピペリジニウム、およびピリジニウムからなる群から選択され、（Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル）または（Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）部分の各々が任意選択的に、１〜３個のヒドロキシまたはハロで置換される、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0069】

本発明の第２の態様の第１１の実施形態は、Ｍ^＋が、グリシニウム、アラニニウム、β−アラニニウム、バリニウム、リシニウム、イソロイシニウム、ロイシニウム、メチオニニウム、トレオニニウム、アスパラギニウム、グルタミニウム、ヒスチジニウム、アルギニニウム、オルニチニウム、トリプトファニウム、プロリニウム、グルタミニウム、システイニウム、フェニルアラニニウム、チロシニウム、およびセリニウムからなる群から選択される、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0070】

本発明の第２の態様の第１２の実施形態は、Ｍ^＋が、Ｎａ^＋である、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第２の態様の第１３の実施形態は、Ｍ^＋が、Ｋ^＋である、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第２の態様の第１４の実施形態は、Ｍ^＋が、Ｌｉ^＋である、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第２の態様の第１５の実施形態は、Ｍ^＋が、ＮＨ_４^＋である、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第２の態様の第１６の実施形態は、Ｍ^＋が、ＮＨ_３^＋Ｃ（ＣＨ_２ＯＨ）_３である、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。本発明の第２の態様の第１７の実施形態は、Ｍ＋が、ＮＨ_２^＋（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２である、第２の態様の第２の実施形態の化合物である。

【0071】

本発明の第２の態様の第１８の実施形態は、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドのボロネートプロドラッグである、第２の態様の第２の実施形態、およびその薬学的に許容される塩である。

【0072】

本発明の第２の態様の第１９の実施形態は、ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイドである、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドのボロネートプロドラッグである、およびその薬学的に許容される他の塩である、第２の態様の第２の実施形態である。

【0073】

本発明の第２の態様の第２０の実施形態は、
ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、ナトリウム（Ｒ）−２，２−ジヒドロキシ−５−（４−（４−（４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、ナトリウム（Ｒ）−２，２−ジヒドロキシ−５−（２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイド、およびナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイドからなる群から選択されるボロネートプロドラッグである第２の態様の第２の実施形態、ならびにそれらの薬学的に許容される他の塩である。

【0074】

本発明の第３の態様の第１の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、または担体との混合剤になっている、第１または第２の態様の実施形態のいずれか１つによる化合物を含む医薬組成物である。

【0075】

本発明の第４の態様の第１の実施形態は、患者におけるグラム陰性細菌感染を治療するための方法であり、方法は、治療有効量の第１または第２の態様の実施形態のいずれか１つによる化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。

【0076】

本発明の第４の態様の第２の実施形態は、グラム陰性細菌感染が、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ、Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ ｓｏｍｎｉ、Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｇａｌｌｉｎａｒｉｕｍ、Ｌａｗｓｏｎｉａ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｈｙｏｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｂｒａｃｈｙｓｐｉｒａ ｐｉｌｏｓｉｃｏｌｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、およびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａからなる群から選択されるグラム陰性細菌によって引き起こされる、第４の態様の第１の実施形態の方法である。

【0077】

本発明の第４の態様の第３の実施形態は、グラム陰性細菌感染が、呼吸器感染、胃腸感染、院内肺炎、尿路感染、菌血症、敗血症、皮膚感染、軟組織感染、腹腔内感染、肺感染、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎、および中枢神経系感染からなる群から選択される、第４の態様の第１の実施形態の方法である。

【0078】

本発明は、本発明の化合物の塩基付加塩に関する。これらの薬学的に許容される塩基塩を調製するために試薬として使用されてもよい化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩としては、そのような薬理学的に許容されるカチオン（Ｍ^＋もしくはＭ^２＋）に由来するもの、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、リチウム、カリウム、およびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、マグネシウム、および亜鉛）、アンモニウム、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、テトラルキルアンモニウム、ピリジニウム、または水溶性アミン付加塩、例えば、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基塩、例えば、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、アミノ酸、ならびにカルボン酸およびリン酸の塩を形成するために使用されてきた他のアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0079】

好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザシン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。好適な塩に関するレビューについては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。本明細書に記載の方法に加えて、ホスフェートおよびボロネートの薬学的に許容される塩を作製するための方法は、当業者には公知である。

【0080】

Ｑが、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋である式（１）の化合物は、好ましくは、水、エーテル、アセトニトリル、ジオキサン、塩化メチレン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、および酢酸エチルなどの一般的に使用される過剰な溶媒不活性溶媒を用いた溶液中で接触させることによって、式（１）の化合物（式中、Ｑが−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である）を選択された適切な塩基と混合することによって、通常の方法で調製することができる。ＱがＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻Ｍ^＋）_２、または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２Ｍ^２＋である式（１）の化合物はまた、メタセシスによって、あるいは式Ｉの化合物中の一価カチオンＭ^＋または二価カチオンＭ^２＋が別の一価カチオンＭ^＋または二価カチオンＭ^２＋によって置き換えられる条件下で、必要に応じて、所望の種の分離を可能にする条件下で（例えば、溶液からの沈殿もしくは溶媒への抽出、またはイオン交換樹脂からの溶出もしくはその上での保持によって）、イオン交換樹脂で処理することによっても調製することができる。同様に、式（２）の化合物もまた、メタセシスによって、あるいは式（２）の化合物中の一価カチオンＭ^＋が別の一価カチオンＭ^＋によって置き換えられる条件下で、所望の種の分離を可能にする条件下で（例えば、溶液からの沈殿もしくは溶媒への抽出、またはイオン交換樹脂からの溶出もしくはその上での保持によって）、イオン交換樹脂で処理することによって調製することができる。

【0081】

式（１）の化合物は、不斉中心を有し、したがって、２つの立体異性体形態として存在する。本発明は、式（１）の化合物個々の立体異性体の全ておよびそれらの混合物を含む。個々のエナンチオマーは、キラル分離によって、または合成中の関連するエナンチオマーを使用することによって得ることができる。例えば、式（１）の化合物の個々の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーは、エナンチオマー混合物からのキラル分離によって得ることができるか、またはそれらは、キラル合成法を使用して個々に調製することができる。好ましい実施形態は、化合物がキラル炭素中心で（Ｒ）立体化学を有する式Ｉａの化合物である。同様に、式（２）の化合物もまた、不斉中心を有し、好ましい実施形態は、描写されるような立体化学を有する式ＩＩａの化合物である。

【0082】

加えて、本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的のために非溶媒和形態と同等であると見なされる。化合物はまた、１つ以上の結晶状態、すなわち多形体中に存在し得るか、またはそれらは、非晶質固体として存在し得る。全てのそのような形態は、本発明の範囲内に、かつ特許請求の範囲によって包含される。

【0083】

本発明の化合物は、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド、および（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの、またはこれらの化合物のラセミ体のプロドラッグとして機能する。これらの化合物は、それら自体は薬理学的活性がほとんどまたは全くない場合があるが、体内または体へと投与されたとき、例えば、式（１）の化合物中のホスフェートまたは式（２）の化合物中のボロネート部分の加水分解開裂によって、所望の活性を有する親化合物へと変換することができる。

【0084】

本発明はまた、保護基を含有する化合物も包含する。例えば、式（１）または式（２）の化合物を調製するために使用されるある特定の中間化合物は、保護基を含有する場合がある。当業者であれば、本発明の化合物がまた、精製または保管に有用であり、患者に投与する前に除去することができるある特定の保護基と共に調製することができることも理解するであろう。官能基の保護および脱保護については、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９７３）、および“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。

【0085】

本発明はまた同位体標識化合物も含み、これらは、式（１）または式（２）に列挙されるものと同一であるが、実際には１つ以上の原子が、通常自然界に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられる。本発明の化合物の中へと組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどであるが、これらに限定されない。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性に関して特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または用量要件の低減を提供することができ、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置き換えることによって調製することができる。

【0086】

式（１）の全ての化合物は、以下に示されるようなスルホニル部分を含有する。

【化29】

当業者に容易に明らかであるように、スルホニル部分に隣接する炭素は、キラル中心である。したがって、化合物は、ラセミ体として、Ｓ−エナンチオマーとして、またはＲ−エナンチオマーとして、またはそれらの混合物として存在することができる。さらなる実施形態では、式（１）の化合物は、以下に示されるように、Ｒ−エナンチオマー（すなわち、式（１ａ）の化合物）として調製および投与されてもよい。

【化30】

【0087】

描写される式（１）および式（２）の化合物は、ラセミ、個々の異性体、またはそれらの混合物とすることができるが、式（１ａ）および式（２ａ）の化合物は、それぞれ、それらの式について描写される立体化学を有する。当業者に容易に明らかであるように、合成された化合物は、単一のエナンチオマーとして排他的に存在することはまれであろう。反対のエナンチオマー（すなわち、Ｓ−エナンチオマー）が、微量で存在してもよい（すなわち、「実質的に純粋」）。この微量は、最大１０ｗ／ｗ％、より典型的には５ｗ／ｗ％以下、さらなる実施形態では１ｗ／ｗ％以下、またはより具体的には０．５ｗ／ｗ％以下とすることができる。

【0088】

実験的合成
式（１）および式（２）の化合物は、当該技術分野において同様に公知である様々な方法によって調製することができる。以下に提示される反応スキームＡおよびＢは、式Ｉ’またはＩ”の中間化合物を調製するための２つの代替方法を図示する。それらの修正を含むその他のものは、当業者には容易に明らかであろう。次いで、式Ｉ’またはＩ”の化合物を式（１）および式（２）の化合物の合成に用いることができる。

【0089】

式Ｉ’またはＩ”の化合物の合成は、以下のスキームＡおよびＢで以下に示される。第１のステップは、ステップＡに示されるＮ−アルキル化を実施することである。構造１のピリジノン／ピリミジノン（式中、Ｘはそれぞれ、ＣＨまたはＮである）を、構造２のスルホニル誘導体と反応させ、構造３の中間体を生成する。構造３をさらに誘導体化して、式（１）の化合物を生成することができる。２つの代替合成が描写されるが（選択肢ＡまたはＢ）、読者は、それらが同じ合成の変形であることに容易に気づくであろう。唯一の違いは、ステップを実行する順序である。

【0090】

最初に選択肢Ａにおいて、構造３のピリジノン／ピリミジノンの４位におけるＬｇによって示されるハロゲン化物などの適切な脱離基を、Ｚ−Ｍ^１との反応によって所望の基Ｚ部分で置き換え、式中、Ｍ^１は、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応などの典型的なクロスカップリングを受けるのに好適なホウ素誘導体などの金属種である。ステップＣにおけるエチル保護基（または他の好適な保護基）の加水分解または除去により、構造５の化合物を得る。次いで、構造５の末端カルボン酸を、構造８によって示されるように保護ヒドロキサム酸誘導体に変換する（式中、Ｐｒは、適切な保護基である）。ステップＨに示されるように、構造８の保護ヒドロキサム酸誘導体の脱保護により、式Ｉ’の中間体が得られる。これらの反応は当業者に周知であるが、それらは以下でより詳細に考察される。

【0091】

最初にスキームＡの選択肢Ｂにおいて、エチル保護基（または他の従来の保護基）を、ステップＥに示されるように、構造６の化合物を生成する構造３のピリジノン／ピリミジノンから除去する。ステップＦにおいて、構造６の末端カルボン酸を、アミド化条件を介して構造７の保護ヒドロキサム酸誘導体に変換する。次いで、ステップＧにおいて、ピリジノン／ピリミジノン部分上のハロゲン化物官能基などの脱離基Ｌｇを、カップリング反応を介してＺ−Ｍ^１を反応させることによって、所望の基Ｚ部分で直接置き換え、構造８の保護ヒドロキサム酸誘導体を得る。前のように、ステップＨに示される保護ヒドロキサム酸誘導体の脱保護により、式Ｉ’の化合物を得る。

【0092】

以下に示されるスキームＢは、構造１のピリジノン／ピリミジノンを構造２’のスルホニル誘導体と反応させ、構造３’の中間体を生成することを除いて、スキームＡと類似している。構造３’をさらに誘導体化して、式Ｉ”の化合物を生成することができる。最初に選択肢Ａにおいて、構造３’の２−ピリジノン／ピリミジノン上のＬｇによって示されるハロゲン化物などの適切な脱離基を、Ｚ−Ｍ^１との反応によって所望のＺ部分で置き換え、式中、Ｍ^１は、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応などの典型的なクロスカップリングを受けるのに好適なホウ素誘導体などの金属種である。ステップＣにおけるエチル保護基（または他の好適な保護基）の加水分解または除去により、構造５’の化合物を得る。次いで、構造５’の末端カルボン酸を、構造８’によって示されるように保護ヒドロキサム酸誘導体に変換する（式中、Ｐｒは、適切な保護基である）。ステップＨに示されるように、構造８’の保護ヒドロキサム酸誘導体の脱保護により、式Ｉ”の中間体が得られる。これらの反応は当業者に周知であるが、それらは以下でより詳細に考察される。

【0093】

最初にスキームＢの選択肢Ｂにおいて、エチル保護基（または他の従来の保護基）を、ステップＥに示されるように、構造６’の化合物を生成する構造３’のピリジノン／ピリミジノンから除去する。ステップＦにおいて、構造６’の末端カルボン酸を、アミド化条件を介して構造７’の保護ヒドロキサム酸誘導体に変換する。次いで、ステップＧにおいて、ピリジノン／ピリミジノン部分上のハロゲン化物官能基などの適切な脱離基Ｌｇを、カップリング反応を介してＺ−Ｍ^１を反応させることによって、所望の基Ｚ部分で直接置き換え、構造８’の保護ヒドロキサム酸誘導体を得る。前のように、ステップＨに示される保護ヒドロキサム酸誘導体の脱保護により、式Ｉ”の化合物を得る。

【化31】

【化32】

【0094】

以下の説明は、スキームＡおよびＢで使用される合成ステップに関する。スキームＡおよびスキームＢのステップＡにおける上記に示されるＮ−アルキル化を、当業者に周知の技術を使用して実施することができる。出発物質のうちの１つは、構造１の２−ピリジノンまたはピリミジノン誘導体である。このピリジノンまたはピリミジノンにおいて、Ｌｇは、ハロゲン化物などの適切な脱離基である。これらのピリジノンまたはピリミジノン誘導体の多くは、当該技術分野において公知であり、残りのものは、当該技術分野において公知の同様の合成技術を使用して生成することができる。そのような技術の説明について、読者の注目は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．（２００５）Ｖｏｌ ４６，７９１７に向けられる。以下の調製２もまた、それらの調製を例示する。

【0095】

ステップＡに示されるＮ−アルキル化におけるもう一方の反応物は、構造２または２’の保護アルキルスルホネートである。構造２または２’において、エチル保護基が描写される（すなわち、カルボン酸をそのエチルエステルとして保護する）が、任意の標準的なカルボン酸保護基が置換されてもよい。これらのアルキルスルホネートも当該技術分野において公知である。それらの調製の記載について、読者の注目は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９８０）Ｖｏｌ ４５，８，１４８６−１４８９に向けられる。以下の調製１もまた、それらの調製を例示する。

【0096】

Ｎ−アルキル化は、当該技術分野において公知のように実施することができる。典型的には、同量の構造１および２または２’の化合物を、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランおよびｔ−ブタノールなどの非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒の混合物中で接触させる。必要に応じて、臭化テトラブチルアンモニウムなどの移動剤を利用することができる。反応物を典型的には加熱し、反応を完了まで進めさせる。構造３または３’の所望の生成物を、当該技術分野において公知の方法によって単離することができる。必要に応じて、構造３または３’の生成物を精製することができるか、あるいは粗生成物を反応の次のステップに使用することができる。以下の調製２は、そのようなＮ−アルキル化を例示する。

【0097】

スキームＡは、ヒドロキサム酸部分を分子に組み込む方法を示す。最初に、保護基をカルボン酸から除去し、それにより、ステップＣ（選択肢Ａ）およびステップＥ（選択肢Ｂ）にそれぞれ示されるように、構造５または５’および６または６’の中間体を生成する。これが達成される方法は、実際の保護基の同一性によって変化し、当業者に周知である。潜在的な保護基およびそれらの除去のための方法の考察について、読者の注目は、上記のＭｃＯｍｉｅまたはＧｒｅｅｎｅに向けられる。以下の調製２は、スキームＡおよびＢに示されるように、エチル部分を除去する方法を記載する。

【0098】

ステップＦおよびＤにおいて、示されるヒドロキサム酸部分を分子に組み込む。保護ヒドロキシルアミン源を使用してもよく、続いて、後続の脱保護反応を行ってもよい（あるいは、ヒドロキシルアミンを直接組み込んで脱保護ステップを排除してもよい）。いずれの場合も、標準的なアミド化反応を使用してヒドロキサム酸を分子に組み込む。例えば、構造５もしくは５’（選択肢Ａ）または６もしくは６’（選択肢Ｂ）の化合物を、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中の過剰な塩化オキサリルと十分な期間接触させて、対応する酸塩化物の形成を可能にし、続いて、過剰なヒドロキシルアミンまたは保護ヒドロキシルアミンのいずれかを添加してもよい。次いで、反応を完了まで進め、構造７または７’（選択肢Ｂ）または８もしくは８’（選択肢Ａ）の保護中間体を、当該技術分野において公知のように反応培地から単離し、精製する。上述のように、任意の脱保護を、当該技術分野において公知のように実施してもよい（上記のＧｒｅｅｎｅまたはＭｃＯｍｉｅを参照）。あるいは、当該技術分野において公知のように、アミドカップリング試薬、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）を使用して、アミドを形成することができる。

【0099】

スキームＡおよびＢはまた、末端基Ｚ部分を分子に組み込む方法を示す。選択肢Ａまたは選択肢Ｂのいずれを選ぶかにかかわらず、末端基Ｚ部分をピリジノン／ピリミジノン中間体に結合するために、最終的にカップリング反応を実施する。スキームＡおよびＢの両方において、共反応物は、Ｚ−Ｍ^１として示され、式中、Ｍ^１は、構造３もしくは３’または７もしくは７’におけるピリジノン／ピリミジノン中間体への所望の結合点におけるマグネシウム、銅、スズ、ボロン酸エステル／酸などの金属（または半金属）（すなわち、もう一方の反応物）を表す。

【0100】

カップリング反応は、様々な技術によって実施することができる。Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ戦略を使用して、炭素−炭素結合を形成することができる。そのような反応において、Ｍ^１は、ボロン酸／エステルによって表される。同等のモル量の反応物を、遊離または樹脂結合パラジウムまたはニッケル種などの遷移金属触媒の存在下で、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸セシウムなどの塩基と共に、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水、トルエン、またはそれらの混合物などの溶媒中で接触される。反応混合物を、適切な変換が達成されるまで、マイクロ波または他の従来の技術によって加熱することができる。完了すると、当該技術分野において公知のように、所望の生成物を単離し、反応から回収し、さらに精製してもよい。同様に、当該技術分野において公知の他の炭素−炭素結合形成方法を用いて、カップリング反応を実施することができる。そのような反応において、Ｍ^１は、トリメチルスタンニル、トリブチルスタンニル、またはトリ−ｔ−ブチルスタンニルなどの、原位置で生成されたカプレート種またはトリアルキルスズ部分によって表すことができる。同等の当モル量の反応物を、遊離または樹脂結合パラジウムまたはニッケルなどの遷移金属触媒の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な有機塩基などの適切な塩基と共に、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、またはそれらの混合物などの溶媒中で接触させる。反応混合物を、適切な変換が達成されるまで、マイクロ波または他の従来の技術によって加熱することができる。完了すると、当該技術分野において公知のように、所望の生成物を単離し、反応から回収し、さらに精製してもよい。

【化33】

【0101】

スキームＣは、それぞれ、化合物Ｉ’およびＩ”からの式（１）および式（１ａ）の化合物の調製を示す。式Ｉ’またはＩ”の化合物を、適切なリン酸前駆体化合物Ｑ’−Ｌｇと反応させ、式中、Ｌｇは適切な脱離基を表し、かつＱ’は適切なリン酸基Ｑへと変換することができるリン含有基を表す。リン酸前駆体化合物Ｑ’−Ｌｇの例としては、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ_３）またはホスホロアミダイト試薬（ＰｇＯ）_２Ｐ−ＮＲ’_２が挙げられる。適切な反応条件下で、Ｑ’部分を、式（１）または式（１ａ）に記載されるように基Ｑに変換する。そのようなＱ’からＱへの変換のより詳細な説明は、以下のスキームＤおよびＥに提供される。

【化34】

【0102】

スキームＤは、式（１）の範囲内の新規のホスフェート（すなわち、式Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物）の調製を示す。式Ｉ”のヒドロキサム酸化合物をアセトニトリルなどの適切な溶媒中に溶解し、０℃〜−１０℃などの低温においてＮ−メチルモルホリンなどの適切な塩基で処理する。次いで、得られた混合物をオキシ塩化リンと反応させ、次いで水でクエンチして、式Ｉｂのホスフェートを得ることができる。次いで、式Ｉｂの化合物を、示されるように適切な塩基（すなわち、Ｍ^＋Ｘ⁻またはＭ^２＋（Ｘ⁻）_２（式中、Ｘ⁻は、アニオン性対イオンである））と反応させて、式Ｉｃ、Ｉｄ、またはＩｅの化合物を得ることができる。あるいは、式Ｉｂの化合物を、水溶液中のＤｏｗｅｘイオン交換樹脂などの適切なイオン交換樹脂で処理して、式Ｉｄの化合物を得ることができる。

【化35】

【0103】

スキームＥは、式Ｉｂ〜Ｉｅの化合物を調製するための代替方法を示す。式Ｉ”の化合物を、好適なホスホロアミダイト試薬（ＰｇＯ）_２Ｐ−ＮＲ’_２と反応させ、式中、基Ｐｇは、ｔ−ブチルまたはベンジルなどの適切な保護基を表し、基Ｒ’は、エチルまたはイソプロピルなどの低級アルキル基を表す。典型的には反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはそれらの混合物などの適切な溶媒中で、テトラゾールなどの活性化剤の存在下で１〜８時間の期間にわたって、ほぼ周囲温度で実施する。次いで、反応混合物を冷却し、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、またはｍ−ＣＰＢＡなどの適切な酸化剤で処理することによって原位置酸化を実施して、式Ｉｂ’の化合物を得ることができる。次いで、式Ｉｂ’の化合物を、標準的な方法論を使用して脱保護して、式Ｉｂの化合物を得る。例えば、Ｐｇがｔ−ブチルを表すとき、式Ｉｂ’の化合物を、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの強酸での処理によって脱保護することができる。あるいは、Ｐｇがベンジルを表す場合、式Ｉｂ’の化合物を、触媒水素化によって脱保護することができる。次いで、式Ｉｂの化合物を使用して、反応スキームＤについてすでに記載されたように、式Ｉｃ、Ｉｄ、またはＩｅの化合物を調製することができる。

【化36】

【0104】

スキームＦは、式（２）および式（２ａ）のホウ酸塩モノマー化合物の調製を示す。１当量の式Ｉ’またはＩ”のヒドロキサム酸を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム（ＭＯＨ）などの１当量の適切な塩基の存在下で、水中の１当量のホウ酸と組み合わせる。混合物を周囲温度で３０分〜４時間撹拌し、次いで混合物に真空下での濃縮、または凍結および凍結乾燥のいずれかを行って、式（２）または式（２ａ）のモノボロン酸化合物を得ることができる。

【0105】

本発明の化合物を生成するための上述の反応スキームは、単なる例示である。当業者に容易に明らかであるように、それらは、特定の化合物、試薬の可用性などに応じて修正されてもよい。

【0106】

医学的および獣医学的用途
本発明の化合物は、感染性障害、特に感受性および多剤耐性（ＭＤＲ）グラム陰性細菌によって引き起こされるものの治療または予防に使用され得る。そのようなグラム陰性細菌の例としては、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ属、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ属、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ属、Ｂｏｒｒｅｌｉａ属、Ｂｒｕｃｅｌｌａ属、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｄｉｖｅｒｓｕｓ（ｋｏｓｅｒｉ）、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（基質特異性拡張型β−ラクタマーゼ（以下、「ＥＳＢＬ」）をコードするものを含む）、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ（β−ラクタマーゼ陽性および陰性）、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ属、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ属、Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ属、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ属、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ属、Ｓｈｉｇｅｌｌａ属、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ属、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ、Ｖｉｂｒｉｏ属、Ｙｅｒｓｉｎｉａ属、およびＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍｕｌｏｐｈｉｌｉａが挙げられる。他のグラム陰性生物の例としては、現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、ＥＳＢＬ；ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ（例えば、ＮＤＭ−１など）、およびＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現するＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅのメンバーが挙げられる。

【0107】

より具体的な実施形態では、グラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ属、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ属、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ならびに現在入手可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびベータ−ラクタム／ベータ−ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせに対する耐性を付与する、ＥＳＢＬ、ＫＰＣ、ＣＴＸ−Ｍ、メタロ−β−ラクタマーゼ、およびＡｍｐＣ型ベータ−ラクタマーゼを発現するＥｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓのメンバーからなる群から選択される。

【0108】

式（１）の化合物で治療され得る感染の例としては、院内肺炎、尿路感染、全身感染（菌血症および敗血症）、皮膚および軟組織感染、外科感染、腹腔内感染、嚢胞性線維症患者、肺感染を患う患者における肺感染、心内膜炎、糖尿病性足感染、骨髄炎、および中枢神経系感染が挙げられる。

【0109】

加えて、化合物は、ヒト（および他の哺乳動物）の胃腸管内のＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染を治療するために使用することができる。これらの細菌の排除は、消化不良症状の低減、消化性潰瘍の再発および再出血の低減、胃癌のリスクの低減などを含む健康転帰の改善に関連している。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉの根絶および胃腸疾患へのその影響についてのより詳細な考察は、ワールドワイドウェブ：ｉｎｆｏｒｍａｈｅａｌｔｈｃａｒｅ．ｃｏｍ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｓａｆ．（２００８）７（３）で見ることができる。

【0110】

この抗感染活性を示すために、化合物は、治療有効量で投与される必要がある。「治療有効量」とは、感染を治療するのに十分な量の化合物を、任意のそのような医療に適用可能な妥当なリスク／ベネフィット比において記載することを意味する。しかしながら、主治医は、正当な医学的判断の範囲内で、化合物の１日の総投与量を決定することが理解されるであろう。任意の特定の患者の特定の治療有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食生活、用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の要因を含む、様々な要因によって決まる。しかしながら、一般的なガイドラインとして、１日の総用量は典型的には、単回または分割用量で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。典型的には、ヒトに対する投与量は、単回または複数回用量で、１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲である。

【0111】

典型的には、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、および腸を含む感染性疾患を治療するために使用される任意の経路が、化合物を投与するために使用され得る。非経口投与は、全身効果をもたらすための注射または患部への直接注射を含む。非経口投与の例は、皮下、静脈内、筋肉内、皮内、髄腔内、および眼内、鼻腔内、または脳室内注射または注入技術である。局所投与としては、例えば、眼、外耳および中耳感染を含む耳、膣、開放創、表面皮膚および真皮構造下を含む皮膚、または下部腸管などの局所適用によって容易にアクセス可能な領域の治療が挙げられる。経粘膜投与には、鼻腔エアロゾルまたは吸入適用が含まれる。経口投与としては、錠剤、カプセル、溶液、懸濁液、水および／または食品との混合剤、サシェなどが挙げられる。

【0112】

製剤
本発明の化合物は、抗生物質などの他の生物活性剤との類似によって、人間医学または獣医学で使用するための任意の方法での投与のために製剤化することができる。そのような方法は、当該技術分野において公知であり、以下に要約される。

【0113】

組成物は、皮下、吸入による、経口、局所、または非経口などの当該技術分野において公知の任意の経路による投与のために製剤化することができる。組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ剤、クリーム、または液体調製物（経口または滅菌非経口溶液または懸濁液など）を含むがこれらに限定されない、当該技術分野において公知の任意の形態であってもよい。

【0114】

本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームまたはローション、眼科用軟膏／点眼薬および点耳薬、含浸包帯、およびエアロゾルとして提示することができ、防腐剤、薬剤浸透を補助するための溶媒および皮膚軟化剤などの適切な従来の添加剤を含有してもよい。そのような局所製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローションのためのエタノールまたはオレイルアルコールなどの従来の担体も含有してもよい。そのような担体は、例えば、製剤の約１％〜最大約９８％存在し得る。

【0115】

経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態であってもよく、また結合剤、例えば、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、もしくはグリシン；錠剤潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、もしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤などの従来の賦形剤を含有してもよい。錠剤は、通常の薬務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。

【0116】

経口液体調製物は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、もしくはエリキシル剤の形態であってもよく、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルとの再構成のための乾燥生成物として提示されてもよい。そのような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または硬化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシアなど）；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）（例えば、アーモンドオイル）、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコールなど）；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸）、および必要に応じて従来の香味剤または着色剤などの従来の添加剤を含有してもよい。

【0117】

非経口投与のために、化合物および滅菌ビヒクル（典型的には水）を利用して流体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは他の好適な溶媒中に懸濁または溶解することができる。溶液を調製する際に、化合物は、注射用の水の中に溶解され、濾過滅菌された後に、好適なバイアルまたはアンプルの中へと充填され、密封することができる。有利なことに、局所麻酔薬、防腐剤、および緩衝剤などの薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、組成物を、バイアルの中へと充填した後凍結し、真空下で水を除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末はバイアル内に密封され、使用前に液体を再構成するための付随する注射用の水のバイアルが供給されてもよい。非経口懸濁液は、化合物が溶解される代わりにビヒクル中に懸濁すること、および濾過によって滅菌を達成することができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに曝露することによって滅菌することができる。有利にも、界面活性剤または湿潤剤が組成物中に含まれ、化合物の均一な分布を容易にする。

【0118】

組成物は、例えば、投与方法に応じて、約０．１重量％〜約１００重量％の活性物質を含有してもよい。組成物が投与量単位を含む場合、各単位は、例えば、約０．５〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人のヒト治療に用いられる投与量は、例えば、投与の経路および頻度に応じて、１日当たり約１０〜３０００ｍｇの範囲である。

【0119】

必要に応じて、本発明の化合物は、１つ以上の追加の抗菌剤（「追加の活性剤」）と組み合わせて投与されてもよい。追加の活性剤と組み合わせた本発明の化合物のそのような使用は、同時に、別々に、または連続して使用するためのものであってもよい。

【0120】

以下に提供される実施例および調製物は、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに例示および実証する。本発明の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によって何ら限定されるものではないことを理解されたい。以下の実施例では、特に断りのない限り、単一のキラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。特に断りのない限り、２つ以上のキラル中心を有するこれらの分子は、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者には公知の方法によって得られてもよい。

【実施例】

【0121】

実験手順
実験は、一般に、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で、特に酸素または湿気感受性試薬または中間体を用いた場合、実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合には、無水溶媒を含み、一般にさらに精製することなく使用した（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）製のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いられる重水素化溶媒からの残留ピークを参照した百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。融点は補正されない。低分解能質量スペクトル（ＬＲＭＳ）を、化学イオン化（アンモニウム）を利用するＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ５９８９（登録商標）、またはイオン化剤として０．１％のギ酸を有するアセトニトリル／水の５０／５０混合物を使用するＦｉｓｏｎｓ（もしくはＭｉｃｒｏ Ｍａｓｓ）大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）プラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度は、２０〜２５℃を指す。

【0122】

他の実施例における手順を参照する合成の場合、反応条件（反応の長さおよび温度）は異なる場合がある。一般に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合には精密検査に供した。精製は、実験間で異なる場合があり、一般に、溶媒、および溶離剤／勾配に使用される溶媒比は、適切なＲ_ｆｓまたは保持時間を提供するように選ばれた。

【0123】

上記の考察および以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。略称が定義されていない場合、その一般的に許容されている意味を有する：大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）；水性（ａｑ）；重陽子クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）；２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）；重陽子メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；グラム（ｇ）；時間（ｈ、ｈｒ、ｈｒｓ）；塩酸（ＨＣｌ）；高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；水酸化カリウム（ＫＯＨ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、脱離基（Ｌｇ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、メタ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）、分（ｍｉｎ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、パラジウム（Ｐｄ）；酢酸パラジウムおよびＢＩＮＡＰ、ポリ尿素マトリックス中にマイクロカプセル化、０．３９ｍｍｏｌ／ｇ Ｐｄ装填ＢＩＮＡＰ ０．２５、Ｐｄ １．０（Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標））；ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、保持因子（Ｒ_ｆ）；保持時間（ｒｔ）；室温（ＲＴ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒロピラニル（ｔｅｔｒａｈｙｒｏｐｙｒａｎｙｌ）（ＴＨＰ）、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）；理論収量（ＴＹ）；およびウリジン５’−二リン酸塩（ＵＤＰ）。

【0124】

出発物質の調製
調製物１および調製物１Ａ。
（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル、ならびに個々のエナンチオマー（Ｒ）および（Ｓ）。
ステップＡ）２−（メチルスルホニル）プロピオン酸エチル

【化37】

ナトリウムメチルスルフィネート（１０３ｇ、９３７ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの一口丸底フラスコ内で、エタノール（３５０ｍＬ）中の２−クロロプロピオン酸エチル（１０９ｇ、８９２ｍｍｏｌ）と組み合わせた。反応物を７７℃まで２０時間温め、次いで室温まで冷却させた。セライトを通した濾過によって固体を除去し、フィルタパッドをエタノールで洗浄し、組み合わせた濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に懸濁し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、淡黄色油として表題化合物を得た（５１ｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．３２（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３ Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，３ Ｈ）３．０５（ｓ，３ Ｈ）３．８３−３．９２（ｍ，１ Ｈ）４．１８−４．３７（ｍ，２ Ｈ）．

【0125】

ステップＢ）（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散体、２．３３ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）を、窒素下で１００ｍＬの二口丸底フラスコ内のヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＤＭＦ（３０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液をＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（メチルスルホニル）プロピオン酸エチル（１０．０ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、１，２−ジブロモエタン（５．１７ｍＬ、５８．８）で滴下処理した。混合物を一晩撹拌しながら室温まで温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチし、混合物をジエチルエーテル（４×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を５０％飽和塩化ナトリウム（４×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル（３５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）上で粗物質をクロマトグラフして、淡黄色油として表題化合物を得た（７．９ｇ、５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３ Ｈ）１．６４（ｓ，３ Ｈ）２．４９−２．５９（ｍ，１ Ｈ）２．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，１０．１６，６．６４Ｈｚ，１ Ｈ）３．０５（ｓ，３ Ｈ）３．３３−３．４１（ｍ，１ Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，１ Ｈ）４．２２−４．３７（ｍ，２ Ｈ）．

【0126】

ステップＣ）（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチルのキラル分離
粗（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（１．８２ｋｇ）を、ＬＰ−６００カラムおよびトルエンを溶離液として使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、純粋な（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（１．６３ｋｇ）を得た。精製した物質をエタノール（７５ｇ／Ｌ）中に溶解し、ＭＣＣ−２上のキラルマルチカラムクロマトグラフィー（表１に列挙される条件）を介して分解して、エナンチオマー１（７３８．４ｇ、ｒｔ＝４．７１９分、［α］_５８９^２０＝＋１４．１°）を９９％のエナンチオマー純度で、およびエナンチオマー＃２（７６３．８ｇ、ｒｔ＝４．０４０分）を９５％のエナンチオマー純度で得た。エナンチオマーの純度を、キラルＨＰＬＣ、４．６×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０μカラム、２１５ｎｍの波長、移動相：エタノール、周囲温度で１ｍＬ／分の定組成溶離を介して決定した。

【表1】

【0127】

エナンチオマー１を、（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチルであると決定した。

【0128】

調製物１Ｂ：
（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル、ならびに個々のエナンチオマー（Ｒ）および（Ｓ）
ステップＡ）２−クロロプロピオン酸ベンジル
ベンジルアルコール（２４２ｍＬ、２５３ｇ、２．３４ｍｏｌ）およびピリジン（２０４ｍＬ、２０４ｇ、２．５７ｍｏｌ）を塩化メチレン（２．５Ｌ）中に溶解し、０℃まで冷却した。２−クロロプロパノイルクロリド（２５０ｍＬ、３２７ｇ、２．５７ｍｏｌ）を、０℃〜５℃の温度を保持しながら滴下した。添加後、混合物を一晩室温へと温めた。混合物を２０％クエン酸水溶液（２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．５Ｌ）、ブライン（２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた褐色液体（４５０ｇ）を少量の塩化メチレン中に溶解し、シリカゲルの短い経路を通して濾過した。濃縮後、粗生成物をバルブ・ツー・バルブ蒸留（２＊１０−２ｍｂａｒ、９０〜９５℃）を介して精製し、淡黄色液体として表題化合物を得た（４２０ｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．７５（ｄ，３ Ｈ，ＣＨ_３），４．４５（ｑ，１ Ｈ，ＣＨＣｌ），５．２５（ｓ，２ Ｈ，ＣＨ２Ａｒ），７．４０（ｍ，５ Ｈ，ＡｒＨ）．

【0129】

ステップＢ）２−（メチルスルホニル）プロピオン酸ベンジル
２−クロロプロピオン酸ベンジルを、調製物１Ａにおける２−（メチルスルホニル）プロピオン酸エチルについて概説した一般的な手順に従って表題化合物に変換した。表題化合物を黄色液体として得た（３８９ｇ、７０％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ １．６５（ｄｔ，３ Ｈ，ＣＨＣＨ_３），３．００（ｓ，３ Ｈ，ＳＯ_２ＣＨ_３），３．９５（ｑ，１ Ｈ，ＣＨ），５．２５（ｍ，２ Ｈ，ＣＯ２ＣＨ２Ａｒ），７．４０（ｍ，５ Ｈ，ＡｒＨ）。

【0130】

ステップＣ）（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル
２−（メチルスルホニル）プロピオン酸ベンジルを、調製物１Ａにおける（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチルについて概説した一般的な手順に従って表題化合物に変換した。表題化合物を淡黄色液体として得た（３００ｇ、５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．７０（ｓ，３ Ｈ，ＣＨ_３），２．６０（ｍ，１ Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），２．８０（ｍ，１ Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），３．００（ｓ，３ Ｈ，ＳＯ_２ＣＨ３），３．３５（ｍ，１ Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），３．５０（ｍ，１ Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２Ｂｒ），５．３０（ｍ，２ Ｈ，ＣＯ_２ＣＨ_２Ａｒ），７．４０（ｍ，５ Ｈ，ＡｒＨ）。

【0131】

ステップＤ）（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジルのキラル分離

【化38】

（＋／−）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル（２７５ｇ）をイソプロパノール／アセトニトリル（９００ｍＬ）中に溶解し、分析ＳＦＣ−４器具、ＡＳ−Ｈカラム（３０×２５０）、ＣＯ_２／プロパノール（９０／１０）移動相を使用して、流速１２０ｇ／分で分解して、エナンチオマー１（９８ｇ、ｒｔ＝３．０９分、［α］_５８９^２０＝−１３．９^ｏ）を９９．９４％のエナンチオマー純度で、およびエナンチオマー２（１０１．５ｇ、保持時間＝４．１８分、［α］_５８９^２０＝＋１１．６１^ｏ）を９７．７７％のエナンチオマー純度で得た。
（Ｓ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．６５（ｓ，３ Ｈ）２．４８−２．６０（ｍ，１ Ｈ）２．７４−２．８６（ｍ，１ Ｈ）２．９５（ｓ，３ Ｈ）３．２５−３．３７（ｍ，１ Ｈ）３．４０−３．５２（ｍ，１ Ｈ）５．１６−５．３１（ｍ，２ Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，５ Ｈ）．［α］_５８９^２０＝−１３．９^ｏ。
（Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．６７（ｓ，３ Ｈ）２．５１−２．６１（ｍ，１ Ｈ）２．７５−２．８７（ｍ，１ Ｈ）２．９７（ｓ，３ Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ，１ Ｈ）３．４０−３．６０（ｍ，１ Ｈ）５．１５−５．３６（ｍ，２ Ｈ）７．３０−７．４８（ｍ，５ Ｈ）．［α］_５８９^２０＝＋１１．６１^ｏ。

【0132】

調製物２
以下の反応スキームは、４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドおよびその対応するＲ−エナンチオマーの調製を例示する。調製物２Ｂにおける反応配列は、所望のエナンチオマーに到達するために、（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジルを出発物質として使用することを除いて同じである。

【化39】

【0133】

化合物ＶＩ（Ｔ３）の合成：ジアステレオ異性体の混合物としての４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド。

【化40】

ステップＡ）４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（化合物ＩＩＩ）
２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．２１ｋｇ、９．９１ｍｏｌ）を、機械的に撹拌しながら酢酸（７Ｌ）とＨ_２Ｏ（３．５Ｌ）の混合物中に懸濁した。混合物を一晩加熱還流させた。室温まで冷却した後、固体を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ（３Ｌ）中で撹拌し、表題化合物（１．７２ｋｇ、７．７８ｍｏｌ）を淡黄色固体として濾過によって回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，３００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ ６．５０（ｄ，１ Ｈ），６．８５（ｓ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，１ Ｈ），１１．８０（ｓ，１ Ｈ）。

【0134】

ステップＢ）化合物ＩＶ（Ｔ１）：４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（Ａ＝Ｅｔ）
上記のステップＡで生成され得る４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）と、周囲温度のテトラヒドロフラン（１７６ｍＬ）中の炭酸セシウム（１１．９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（６．０８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）（化合物ＩＩ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却させ、セライトパッドを通して濾過した。パッドを塩化メチレンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物油を、ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。所望の画分を単離し、回転蒸発を介して溶媒を除去し、固体として４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチルを得た。４．７３ｇ。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４２８．２

【0135】

ステップＣ）化合物（Ｖ）Ｔ２：４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
周囲温度のテトラヒドロフラン／メタノール（４：１、６０ｍＬ）中の、上記のステップＢのように生成され得る４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（３．２６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（水中０．９Ｍ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｎ、１６ｍＬ）で酸性化し、塩化メチレンで３回抽出した。組み合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体として４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を得た。３．０５ｇ。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４００．１

【0136】

ステップＤ）化合物（ＶＩ）Ｔ３：４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
周囲温度の塩化メチレン（７５ｍＬ）中の、上記のステップＣにあるように生成され得る４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３．０１ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２．０８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１．３３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水相を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗残渣とした。粗残渣を、塩化メチレンおよびメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製した。所望の生成物を含有する画分を組み合わせ、濃縮して、固体として４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを得た。３．６２ｇ。ＬＣＭＳ：（Ｍ−１）４９７．

【0137】

調製物２Ｂ
Ｔ６の合成：（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド

【化41】

ステップＡ）Ｔ４：（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル
調製物２のステップＡにあるように生成され得る４−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（３２．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）と、周囲温度のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中の炭酸セシウム（１０２ｇ、３１２ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル（６２．３ｇ、１７８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却させ、セライトパッドを通して濾過した。パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を組み合わせ、真空下で濃縮して、オレンジ色油を得た。ヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルパッドを通した濾過を介して粗生成物油を精製した。所望の画分を単離し、回転蒸発を介して溶媒を除去して、白色固体として（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジルを得た。４４．９１ｇ。^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ７．３９−７．３６（５ Ｈ，ｍ），７．０３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６ Ｈｚ），６．７７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ），６．４１（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，Ｊ＝７．０３ Ｈｚ），５．２１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５６ Ｈｚ），４．１９−４．１２（１ Ｈ，ｍ），３．８２−３．７５（１ Ｈ，ｍ），２．９７（３ Ｈ，ｓ），２．４７−２．４２（２ Ｈ，ｍ），１．７３（３ Ｈ，ｓ）。

【0138】

ステップＢ）Ｔ５：（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸
周囲温度のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）およびメタノール（３００ｍＬ）中の、上記のステップＡにあるように生成され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸ベンジル（４４．９１ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（水中３．７６Ｍ、５６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。回転蒸発を介して溶媒を除去し、残渣を水中に溶解した。水層をジエチルエーテルで洗浄し、次いで濃縮塩酸（約ｐＨ２）で酸性化し、白色沈殿物を得た。濾過を介して沈殿物を回収し、水で洗浄し、一定の重量まで真空下で乾燥させて、白色固体として（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸を得た。３３．２ｇ。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋１）４００．４^１ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ７．３４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２３），７．０３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７６），６．６９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９５，Ｊ＝７．２３），４．２４−４．１６（１ Ｈ，ｍ），４．０５−３．９８（１ Ｈ，ｍ），３．１４（３ Ｈ，ｓ），２．５７−２．５０（１ Ｈ，ｍ），２．３５−２．２８（１ Ｈ，ｍ），１．６８（３ Ｈ，ｓ）。

【0139】

ステップＣ）Ｔ６：（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
周囲温度の塩化メチレン（４００ｍＬ）中の、上記のステップＢにあるように生成され得る（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（３３．１８ｇ、８３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２．３ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２２．９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．９ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、およびＯ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−ヒドロキシルアミン（１４．６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水相を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出物を組み合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、かつ濃縮し粗残渣とした。粗残渣を、最小限のメタノールと共に塩化メチレン（約１５０ｍＬ）中に溶解した。この溶液にヘプタン（４５０ｍＬ）を添加し、混合物を真空下で１５０ｍＬまで濃縮し、濾過した。固体をヘプタンで洗浄し、真空乾燥させて、（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドを得た。２６．１ｇ。ＬＣＭＳ：（Ｍ−１）４９７．６

【0140】

調製物３Ａ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド

【化42】

ステップＡ）２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製
酢酸カリウム（３９１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を、バイアル内の１，４−ジオキサン中の２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．０当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２０当量）、および［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（０．３０当量）の溶液に添加した。バイアルに栓をし、８０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。［１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ｄｃｍ錯体（０．３０当量）を反応物に添加し、混合物を８０℃まで再加熱し、この温度で一晩撹拌を続けた。反応物を冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトを通して濾過し、フィルタパッドを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−２４ｇカラムおよび溶離液としてヘプタン中の酢酸エチル（３０〜８０％）を使用したフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、表題化合物を得て、表題生成物に変換した。標題化合物をオレンジ色固体として得た（２４０．６ｍｇ、７８％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．３７（ｓ，１２ Ｈ）７．８３（ｓ，２ Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２ Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２ Ｈ）。

【0141】

ステップＢ）（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
マイクロ波バイアル内のジオキサン：水（４：１）中の炭酸カリウム（２．５４当量）、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．５当量）、および４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１．０当量）の混合物に、Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（０．０８当量）を添加し、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応物を濾過し、樹脂を酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ ＳＦ１５−１２ｇカラム上のフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、ヘプタン中の酢酸エチル（０〜８０％）で溶出して、表題化合物を得た。表題化合物は、白色固体として得た（１０１ｍｇ、４８．８％）ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．７（Ｍ−１）。

【0142】

ステップＣ）（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの４．０Ｍ溶液を、０℃のジクロロメタンと水（５：１）中の（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミドの溶液にゆっくりと添加した。氷浴を除去し、反応物を室温まで温めさせた。３０分後（ＴＬＣによって完了）、反応物を濃縮して、固体粗生成物を得た。粗生成物を一晩イソプロパノール中で粉砕した。固体を濾過を介して回収し、イソプロパノール、イソプロパノール：ヘプタン（１：１）、ヘプタン、およびエーテルで洗浄した。表題化合物をオフホワイト色固体として得た（６３．７ｍｇ、７４％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３２．５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５８（ｓ，３ Ｈ）２．０９−２．２５（ｍ，１ Ｈ）２．３４−２．４７（ｍ，１ Ｈ）３．１１（ｓ，３ Ｈ）３．７０−３．８２（ｍ，１ Ｈ）４．０４−４．１９（ｍ，１ Ｈ）６．６８−６．７３（ｍ，１ Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１ Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１ Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２ Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２ Ｈ）８．１７（ｓ，２ Ｈ）１１．１５（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ）。

【0143】

調製物３Ｂ：（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド

【化43】

ステップＡ）（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（２００ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬの丸底フラスコ内のジオキサン：水（５．５ｍＬ、１０：１混合物）中の炭酸カリウム（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１１３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（３００ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。フラスコを８０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。粗物質を濃縮して粗生成物を得た。得られた粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）によって精製して、粘性の泡状油として表題化合物を得た。収量：１３２ｍｇ、４２．６％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ５１５．５（Ｍ＋Ｈ）^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ｐｐｍ １．５４−１．６６（ｍ，３ Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，３ Ｈ）１．７１−１．９７（ｍ，３ Ｈ）２．３０−２．４４（ｍ，１ Ｈ）２．４５−２．５８（ｍ，１ Ｈ）３．１８（ｄ，Ｊ＝３．１２Ｈｚ，３ Ｈ）３．５４−３．６８（ｍ，１ Ｈ）３．９２（ｓ，３ Ｈ）３．９９−４．０８（ｍ，１ Ｈ）４．１１−４．２３（ｍ，１ Ｈ）４．２６−４．４０（ｍ，１ Ｈ）５．１０−５．２１（ｍ，１ Ｈ）６．４２−６．５３（ｍ，１ Ｈ）６．７５（ｓ，１ Ｈ）６．７７−６．８６（ｍ，１ Ｈ）７．０５−７．１７（ｍ，１ Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，１ Ｈ）１２．１０（ｄ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，１ Ｈ）。

【0144】

ステップＢ）（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
１．０ＭのＨＣｌ水溶液（２．７６ｍＬ）を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温でゆっくりと添加した。反応物を室温で一晩撹拌させた。１８時間後、反応物を元の体積の２５％に濃縮し、白色沈殿物を得た。ブフナー漏斗を介して沈殿物を濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄して、白色固体を得た。収量４５ｍｇ、４１％。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ １．５５（ｓ，３ Ｈ）２．１４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２０，４．８８Ｈｚ，１ Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，１ Ｈ）３．０８（ｓ，３ Ｈ）３．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０５，４．７８Ｈｚ，１ Ｈ）３．９０（ｓ，３ Ｈ）４．０９（ｔｄ，Ｊ＝１１．９０，５．２７Ｈｚ，１ Ｈ）６．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．０２，１．８５Ｈｚ，１ Ｈ）６．５４（ｓ，１ Ｈ）７．０３−７．１７（ｍ，１ Ｈ）７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．６３，２．２４Ｈｚ，１ Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１ Ｈ）９．２２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ）１１．１０（ｓ，１ Ｈ）。

【0145】

調製物３Ｃ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド

【化44】

ステップＡ）２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール１−オキシド
水（２０ｍＬ）を、グリオキサール（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）を含むフラスコに添加した。ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（９５８ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．５３ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、グリオキサールフラスコに１回で添加した（ＣＯ_２発生が観察された）。反応混合物を室温で２０分間撹拌した（反応混合物は黄色になった）。メタノール（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、４−ブロモフェニルヒドラジン．ＨＣｌ（３．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を氷冷却下で分割添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。硫酸銅（ＩＩ）．六水和物（２０ｇ、７８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。水：ピリジン（１：１）混合物（２００ｍＬ）を添加し、次いで９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、６ＮのＨＣｌ（約２００ｍＬ）でｐＨ＝３に調整した。セライトを通して混合物を濾過し、不溶性物質を除去した。セライトを追加の酢酸エチル（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で水層からさらに抽出した。有機相を組み合わせ、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、約半分の体積まで濃縮した。次いで、この物質を、シリカパッド（約６インチ）を通して濾過した。シリカをさらに３００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。次いで、溶媒を真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜３：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製した。濃縮画分は、薄褐色固体（１．０ｇ、３０％ＴＹ）を得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ ２４０．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．４７（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１ Ｈ）７．６５−７．６９（ｍ，２ Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１ Ｈ）７．８６−７．９０（ｍ，２ Ｈ）。

【0146】

ステップＢ）２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアセテート
塩化アセチル（４．７１ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール１−オキシド（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を収容するフラスコに添加し、室温で１６時間撹拌した。塩化アセチルを真空下で除去し、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、濃縮（２×）して、薄褐色固体（５２０ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ ２８２．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ２．３９（ｓ，３ Ｈ）７．５７−７．６３（ｍ，２ Ｈ）７．８４（ｓ，１ Ｈ）７．８７−７．９３（ｍ，２ Ｈ）。

【0147】

ステップＣ）２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール
２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルアセテート（５２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で、続いて１，４−ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を水酸化リチウム（２６５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（４０ｍＬ）を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １：４ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄褐色固体（４４０ｍｇ、９８％ＴＹ）を得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ ２４０．２１（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ７．３３（ｓ，１ Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２ Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２ Ｈ）．

【0148】

ステップＤ）２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
２−（４−ブロモフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−オール（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）を、セプタキャップを備えた２０ｍＬのバイアルの中へと計量した。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）を添加した。これに炭酸セシウム（８１４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシリンジを介してヨウ化メチル（６５．８ｕＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機相を組み合わせ、炭酸カリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄褐色固体（１９０ｍｇ、８９％ＴＹ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ ４．０４（ｓ，３ Ｈ）７．３０（ｓ，１ Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２ Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２ Ｈ）。

【0149】

ステップＥ）４−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール
酢酸カリウム（２２０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を、セプタキャップを備えた２０ｍＬのバイアル内の２−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２８ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ錯体（１８５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）に添加した。バイアルを空にし、窒素３×で再充填した。これに１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライト（約２インチ）を通して濾過した。セライトを追加の酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（９：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜２：４ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄褐色固体（１４５ｍｇ、６５％ＴＹ）を得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ ３０２．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ １．３７（ｓ，１２ Ｈ）４．０６（ｓ，３ Ｈ）７．３１（ｓ，１ Ｈ）７．９０（ｓ，２ Ｈ）７．９５（ｓ，２ Ｈ）。

【0150】

ステップＦ）（２Ｒ）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド
Ｐｄ ＥｎＣａｔ（商標）（９８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアル内のジオキサン：水（６ｍＬ、５：１）中の炭酸カリウム（１７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１３８ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、および（２Ｒ）−４−（４−ヨード−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１９０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を冷却し、セライト（約１インチ）を通して濾過した。セライトを追加のメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃ〜８５％ＥｔＯＡｃ：１５％メタノール）によって精製して、薄褐色ガム（１２０ｍｇ、５８％ＴＹ）を得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ ５４６．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ １．２８（ｓ，１ Ｈ）１．５７−１．７０（ｍ，２ Ｈ）１．６８−１．８１（ｍ，３ Ｈ）１．７８−１．９２（ｍ，３ Ｈ）２．３６−２．５０（ｍ，１ Ｈ）２．５５−２．７２（ｍ，１ Ｈ）３．０９−３．２１（ｍ，３ Ｈ）３．５６−３．７０（ｍ，１ Ｈ）４．０７（ｓ，３ Ｈ）４．１２（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２ Ｈ）４．１５−４．２５（ｍ，１ Ｈ）４．２５−４．４２（ｍ，１ Ｈ）５．０１−５．１４（ｍ，１ Ｈ）６．７６−６．８５（ｍ，１ Ｈ）６．８７（ｓ，１ Ｈ）７．４９（ｓ，１ Ｈ）７．６８−７．８０（ｍ，１ Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝９．１７Ｈｚ，２ Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２ Ｈ）。

【0151】

ステップＧ）（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｒ）−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍＬ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を添加した。反応フラスコを氷で外部冷却し、次いでジオキサン（０．５５ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌで処理した。反応混合物を１５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。イソプロパノール（１０ｍＬ）を添加し、濃縮していかなる残りの水も共沸させて、褐色固体（８０ｍｇ、８０％ＴＹ）を得た。ＭＳ（ＬＣ／ＭＳ）ｍ／ｚ ４６２．３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ １．７４（ｓ，３ Ｈ）２．３４−２．５１（ｍ，１ Ｈ）２．５５−２．８１（ｍ，１ Ｈ）３．１３（ｓ，３ Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ，１ Ｈ）４．０７（ｓ，３ Ｈ）４．２６−４．４５（ｍ，１ Ｈ）６．８４−７．００（ｍ，２ Ｈ）７．４９（ｓ，１ Ｈ）７．７５−７．９３（ｍ，３ Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２ Ｈ）．

【0152】

調製物３Ｄ：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミド

【化45】

表題化合物は、上記の手順に類似した方法で作製することができる。生成物は典型的には、末端ヒドロキサム酸保護基の任意選択的な脱保護とのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリングから導出することができる。ボロン酸またはエステルなどの前駆体またはカップリングパートナーの合成を記載するために使用される方法は、当業者には公知である。保持時間：０．４８、質量イオン４４８。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５８（ｓ，３ Ｈ）２．１８（ｔｄ，Ｊ＝１２．０５，４．９８Ｈｚ，１ Ｈ）２．４０−２．４８（ｍ，１ Ｈ）３．１１（ｓ，３ Ｈ）３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．１５，５．３７Ｈｚ，１ Ｈ）４．０８−４．１９（ｍ，１ Ｈ）６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２２，２．１５Ｈｚ，１ Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１ Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１ Ｈ）７．８４。

【0153】

調製物４Ａ：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド

【化46】

ステップＡ：４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジンの調製

【化47】

以下の反応を２つの別々のランで同じスケールで実施し、ラン間の差は加熱方法および加熱時間であった。２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６１９ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と４−クロロ−６−メトキシピリミジン（３００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．１ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波で１２０℃において１５分間加熱したか、あるいは１２０℃の油浴で１時間加熱した。反応混合物を、勾配溶出を使用してシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、０〜１００％）によって精製した。画分を含有する生成物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（マイクロ波加熱からの収量１３０ｍｇ、収率２５％、油浴加熱からの収量８０ｍｇ、収率１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ８．８６−８．９０（ｍ，１ Ｈ），８．２１（ｍ，４ Ｈ），７．８７（ｓ，２ Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，１ Ｈ），４．０６（ｓ，３ Ｈ）。

【0154】

ステップＢ：６−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

【化48】

酢酸（６ｍＬ）中の４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−メトキシピリミジン（２１０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（０．５３３ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃で一晩加熱し、次いで真空下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを残渣に添加し、次いで混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た。生成物を次のステップで使用した。

【0155】

ステップＣ：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチルの調製

【化49】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−ブロモ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（３４４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムブロミド（３５．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流させた。白色沈殿物が形成され、ＬＣ／ＭＳは生成物がないことを示し、そのため追加のアセトニトリルを添加した（１０ｍＬ）。反応混合物を一晩還流させた。ＬＣ／ＭＳは、２つの生成物（Ｏ−アルキル化およびＮ−アルキル化生成物）の混合物が形成されたことを示す。反応混合物を冷却させ、次いで真空下で濃縮した。残渣を、塩化メチレンで溶出した小さいシリカゲルカラムを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。次いで、得られた残渣を、勾配溶出を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。第１の生成物（Ｏ−アルキル化）は５０％ヘプタン／ＥｔＯＡｃ中で溶出し、一方で第２の生成物（所望のＮ−アルキル化）を２０％ヘプタン／８０％ＥｔＯＡｃ中で溶出した。画分を含有する生成物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（１６０ｍｇ、収率３３％）。

【0156】

ステップＤ：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸の調製

【化50】

２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸エチル（１６０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４３．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、ＬＣ／ＭＳは、生成物が形成されたことを示す。混合物を冷却させ、次いで層を分離した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）で処理した。組み合わせた水層を３Ｎの塩酸でｐＨ２に酸性化した。白色のクリーム状固体が形成され、濾過によって回収され、乾燥させて、表題化合物を得た（１００ｍｇ、収率６７％）。

【0157】

ステップＥ：（２Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミドの調製

【化51】

２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（５６．５ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（３６．６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中に溶解し、次いで得られた溶液を、勾配溶出を使用したシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、４０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。５０％ＥｔＯＡｃ／５０％ヘプタン中で溶出した画分を含有する生成物を真空下で濃縮して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、４０％）。

【0158】

ステップＦ：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドの調製

【化52】

ジオキサン（５ｍＬ）中の（２Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド（５０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（０．５０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中０．１２５ｍＬの４．０Ｍ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチルおよびエタノールで洗浄して、表題化合物を得た（４０ｍｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ １．５９（ｓ，３ Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２２，１１．０７，４．９８Ｈｚ，１ Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１ Ｈ），３．１０（ｓ，３ Ｈ），３．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９３，１０．８８，５．２７Ｈｚ，１ Ｈ），４．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９３，１０．８８，４．６８Ｈｚ，１ Ｈ），７．０４−７．０７（ｍ，１ Ｈ），８．１１−８．１６（ｍ，２ Ｈ），８．１９（ｓ，２ Ｈ），８．２６−８．３１（ｍ，２ Ｈ），８．５２−８．６４（ｍ，１ Ｈ）。

【0159】

実施例１
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩

【化53】

（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中で溶解するまで加熱し、その後すぐに室温まで冷却し、トリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を−４０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（０．３２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−１２℃まで温め、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機抽出物を水で抽出した。次いで、組み合わせた水層を部分的に蒸発させ、ｐＨ＝１３になるまで４ＭのＮａＯＨを添加し、水層を蒸発させて、オフホワイト色固体を得た。ＤＭＳＯと水の１：１混合物を添加し、デカントした後に白色固体を水（１０ｍＬ）で粉砕して、白色固体を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ１．６（ｓ，３ Ｈ），２．２５（ｄｔ，１ Ｈ），２．６（ｄｔ，１ Ｈ），３．２５（ｓ，３ Ｈ），４．００（ｄｔ，１ Ｈ），４．２５（ｄｔ，１ Ｈ），６．７５（ｓ，１ Ｈ），６．８５（ｄ，１ Ｈ），７．７５（ｄ，２ Ｈ），７．８５（ｄ，１ Ｈ），７．９（ｄ，２ Ｈ），８．００（ｓ，２ Ｈ）．ｍ／ｚ（ＣＩ）５１２（Ｍ−２Ｎａ＋３Ｈ）。

【0160】

実施例２
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩

【化54】

表題化合物は、（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを出発物質として使用することによって、実施例１について記載される手順を使用して調製することができる。

【0161】

実施例３
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩

【化55】

表題化合物は、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを出発物質として使用することによって、実施例１について記載される手順を使用して調製され得る。

【0162】

実施例４
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩

【化56】

表題化合物は、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドを出発物質として使用することによって、実施例１について記載される手順を使用して調製することができる。

【0163】

実施例５
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二ナトリウム塩

【化57】

表題化合物は、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを出発物質として使用することによって、実施例１について記載される手順を使用して調製することができる。

【0164】

実施例６
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩

【化58】

表題化合物は、４ＭのＮａＯＨの代わりに濃縮水酸化アンモニウム水溶液を使用して、実施例１の化合物と類似した方法で調製することができる。

【0165】

実施例７
（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩

【化59】

表題化合物は、４ＭのＮａＯＨの代わりに濃縮水酸化アンモニウム溶液を使用して、実施例２の化合物と類似した方法で調製することができる。

【0166】

実施例８
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩

【化60】

表題化合物は、４ＭのＮａＯＨの代わりに濃縮水酸化アンモニウム水溶液を使用して、実施例３の化合物と類似した方法で調製することができる。

【0167】

実施例９
（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、アンモニウム塩

【化61】

表題化合物は、４ＭのＮａＯＨの代わりに濃縮水酸化アンモニウム水溶液を使用して、実施例３の化合物と類似した方法で調製することができる。

【0168】

実施例１０
（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二アンモニウム塩

【化62】

【0169】

実施例１１〜１５
実施例１１〜１５は、４ＭのＮａＯＨの代わりに４ＭのＫＯＨを使用して、実施例１〜５の対応する化合物と類似する方法で調製することができる。
実施例１１：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩。
実施例１２：（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩。
実施例１３：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩。
実施例１４：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩。
実施例１５：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二カリウム塩。

【0170】

実施例１６〜２０
実施例１６〜２０は、４ＭのＮａＯＨの代わりに４ＭのＬｉＯＨを使用して、実施例１〜５の対応する化合物と類似する方法で調製することができる。
実施例１６：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩。
実施例１７：（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩。
実施例１８：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩。
実施例１９：（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩。
実施例２０：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、二リチウム塩。

【0171】

塩の調製に関する一般的な手順Ｉ
Ｄｏｗｅｘ−５０ｗｘ８−１００カチオン交換樹脂を水、メタノール、および再び水で洗浄する。次いで、樹脂を適切な金属水酸化物（水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、水酸化アンモニウム、アミノ酸、または有機アミン溶液で処理することによって塩基化し、次いで水で洗浄する。すぐに使用できる樹脂を３分割する。水中の適切なピリジノンまたはピリミジノンヒドロキサム酸ホスフェート塩（アンモニウムもしくは二アンモニウム塩、またはナトリウムもしくは二ナトリウム塩（例えば、実施例１〜１０の化合物または対応するモノ塩）など）の溶液に、樹脂を一度に添加する。混合物を１０分間撹拌し、次いでそれを濾過し、固体を水ですすぐ。組み合わせた濾液に樹脂の別の部分を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、固体を水ですすぐ。樹脂の最終部分を添加し、１０分間撹拌し、濾過し、固体を水ですすぐ。濾液を真空下で濃縮し、残渣をアセトニトリル中に溶解し、濾過し、濾液を真空下で濃縮する。残渣を塩化メチレン中に溶解し、ヘキサンを添加し、真空下で濃縮して、対応するホスフェートモノ塩またはジ塩を得る。

【0172】

二価カチオン塩の調製に関する一般的な手順ＩＩ
１当量の適切なピリジノンまたはピリミジノンヒドロキサム酸ホスフェート（（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、または（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェートなど）を、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールなどの好適な溶媒中に取り込み、１当量の対応する酢酸金属（酢酸カルシウム、酢酸亜鉛、または酢酸マグネシウムなど）で処理する。得られた混合物を周囲温度で数日間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。得られた残渣を少量のメタノールで洗浄し、生成物を乾燥させる。

【0173】

以下の実施例２１〜２３は、一般的な手順ＩＩに従って調製することができる。
実施例２１：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、カルシウム塩。
実施例２２：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、マグネシウム塩。
実施例２３：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、亜鉛塩。

【0174】

一価カチオン塩の調製に関する一般的な手順ＩＩＩ
１当量の適切なピリジノンまたはピリミジノンヒドロキサム酸ホスフェート（（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドホスフェート、または（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェートなど）を、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールなどの適切な溶媒中に取り込み、１．０〜１．１当量の適切な対応するアミン（ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、モルホリン、ピペラジン、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジエチルアミノ、グリシンなど）で処理する。得られた混合物を周囲温度で数日間撹拌し、次いで真空下で濃縮する。得られた残渣を少量のメタノールで洗浄し、生成物を乾燥させる。

【0175】

以下の実施例２４〜２７は、一般的な手順ＩＩＩに従って調製することができる。
実施例２４：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ピロリジン塩。
実施例２５：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩。
実施例２６：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、ジエチルアミン塩。
実施例２７：（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドホスフェート、グリシン塩。

【0176】

ボロネートの調製に関する一般的な手順ＩＶ
１当量の適切なヒドロキサム酸（例えば、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−ブタンアミド、または（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド）を、水中に懸濁する（約１．５Ｍの濃度で）。ホウ酸（１．０当量）を添加し、続いて適切な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウム（１．０当量））を添加する。反応物を室温で約３０分間撹拌させる。反応溶液を、テフロン（登録商標）フィルタを介して濾過する。濾液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、−７８℃で凍結させる。凍結固体を凍結乾燥機上に置き、一晩乾燥させ（真空＝０．２ｍｂａｒ）、所望の生成物を得る。

【化63】

【0177】

上記に示される化合物、ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイドは、一般的な手順ＩＶに従って、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを出発物質として、かつ水酸化ナトリウムを塩基として使用して調製することができる。

【化64】

【0178】

上記に示される化合物、ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイドは、一般的な手順ＩＶに従って、（２Ｒ）−４−［４−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを出発物質として、かつ水酸化ナトリウムを塩基として使用して調製することができる。

【化65】

【0179】

上記に示される化合物、ナトリウム（Ｒ）−２，２−ジヒドロキシ−５−（４−（４−（４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイドは、一般的な手順ＩＶに従って、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−｛４−［４−（４−メトキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを出発物質として、かつ水酸化ナトリウムを塩基として使用して調製することができる。

【化66】

【0180】

上記に示される化合物、ナトリウム（Ｒ）−２，２−ジヒドロキシ−５−（２−（メチルスルホニル）−４−（２−オキソ−４−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ブタン−２−イル）−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイドは、一般的な手順ＩＶに従って、（２Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−｛２−オキソ−４−［４−（１，３−チアゾール−２−イル）フェニル］ピリジン−１（２Ｈ）−イル｝ブタンアミドを出発物質として、かつ水酸化ナトリウムを塩基として使用して調製することができる。

【化67】

【0181】

上記に示される化合物、ナトリウム（Ｒ）−５−（４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタン−２−イル）−２，２−ジヒドロキシ−１，３，４，２−ジオキサザボロール−２−ウイドは、一般的な手順ＩＶに従って、（Ｒ）−４−（４−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドを出発物質として、かつ水酸化ナトリウムを塩基として使用して調製することができる。

【0182】

生物学的実施例
化合物の生物活性を評価するために、選択された化合物上で選択されたインビトロアッセイを行った。アッセイの１つは、グラム陰性細菌の外膜の構成成分であるリポ多糖ＬＰＳの合成を破壊する化合物の能力を測定した。この合成の破壊は、細菌にとって致命的である。アッセイは、ＬＰＳの生合成経路における第１の酵素であるＬｐｘＣを阻害する化合物の能力を決定した（ＩＣ_５０として測定）。さらに、いくつかの細菌についてＭＩＣ（最小阻止濃度）を決定した。具体的なプロトコルは以下に記載される。

【0183】

Ａ）ＩＣ_５０アッセイ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ由来のＬｐｘＣ酵素（ＰＡ ＬｐｘＣ酵素ＩＣ_５０と標識される）：
ＬｐｘＣ酵素アッセイにおけるＩＣ_５０の決定を、ＢｉｏＴｒｏｖｅ ＲａｐｉｄＦｉｒｅ ＨＴＳ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ａＮｅｗ Ｌｅａｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｂＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，ｃＳｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪ ０７０３３，（ＢｉｏＴｒｏｖｅ，Ｉｎｃ．１２ Ｇｉｌｌ Ｓｔ．，Ｓｕｉｔｅ ４０００，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ ０１８０１）を使用して、Ｍａｌｉｋｚａｙ らの２００６ Ｐｏｓｔｅｒ，Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ＬｐｘＣ（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ｈｙｄｒｏｘｙｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）−ＧｌｃＮＡｃ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）に記載されるものと同様の方法で行った。簡単に説明すると、Ｅ．ｃｏｌｉ過剰発現細菌から精製されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＬｐｘＣ酵素（０．１ｎＭ）を、阻害剤化合物の存在下および非存在下で０．５ｕＭのＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミン、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、および５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ８．０）を含有する５０ｕＬの最終体積で、２５℃においてインキュベートした。１時間の終わりに、５ｕＬの１ＮのＨＣｌを添加して酵素反応を停止し、プレートを遠心分離し、次いでＢｉｏＴｒｏｖｅ Ｒａｐｉｄｆｉｒｅ ＨＴＭＳ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｓｙｓｔｅｍで処理した。変換率の値からＩＣ_５０値を計算する際に無酵素対照を使用した。

【0184】

Ｂ）ＭＩＣ決定：実施例に記載される化合物の親化合物のインビトロ抗菌活性を、臨床検査標準化委員会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＣＬＳＩ）に従って最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験によって評価した。Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ Ｂａｃｔｅｒｉａ ｔｈａｔ Ｇｒｏｗ Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｅｉｇｈｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ７−Ａ８［ＩＳＢＮ １−５６２３８−６８９−１］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，９４０ Ｗｅｓｔ Ｖａｌｌｅｙ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９０８７−１８９８ ＵＳＡ，２００６、およびＣｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ ｆｏｒ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ Ｍ１００−Ｓ２０［ＩＳＢＮ１−５６２３８−７１６−２］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅを参照。

【0185】

ＭＩＣ決定は、化合物の抗菌活性を評価するための標準的な実験室法である。ＭＩＣは、一晩のインキュベーション後の細菌の目に見える成長を阻害する最低薬物濃度を表す。ＭＩＣ値を決定するために、ある範囲の薬物濃度（例えば、０．０６μｇ／ｍＬ〜６４μｇ／ｍＬ）を、定義された細菌株と共にインキュベートする。典型的には、薬物濃度範囲を、２倍の増分（例えば、０．０６μｇ／ｍＬ、０．１２μｇ／ｍＬ、０．２５μｇ／ｍＬ、０．５０μｇ／ｍＬ、１．０μｇ／ｍＬなど））に分割し、様々な薬物濃度を全て、ほぼ同じ数の細菌と共に一晩個別にインキュベートする。次いで、各濃度での薬物効果を目視検査し、無薬物対照と比較して細菌成長を阻害した最低薬物濃度を特定することによって、ＭＩＣを決定する。典型的には、細菌はＭＩＣよりも低い薬物濃度で成長し続け、ＭＩＣ以上の濃度では成長しない。

【0186】

以下の表２に記載されるＭＩＣ値は、各試験化合物を重複して評価したアッセイに由来する。重複値が０〜２倍変化した場合、２つの値のうちより低い値を以下に報告した。一般的に言えば、重複値が２倍以上変化する場合、アッセイを無効とみなし、重複ラン間の変化が２倍以下になるまで繰り返した。上記で参照したＣＬＳＩガイドラインに従って、対照生物および参照化合物の両方を各ＭＩＣアッセイで利用して、適切な品質管理を提供した。これらの対照生物および参照化合物を用いて生成されたＭＩＣ値は、アッセイが有効であると見なされ、かつ本明細書に含まれるために、定義された範囲内に収まることが要求された。当業者であれば、ＭＩＣ値が実験毎に異なる可能性があり、かつ実際に異なることを認識するであろう。一般的に言えば、ＭＩＣ値は、実験毎に＋／−２倍変化することが多いことが認識されるべきである。各化合物および各微生物について単一のＭＩＣが報告されているが、読者は、各化合物が１回のみ試験されたと結論付けるべきではない。複数の化合物を複数の試験に供した。表２に報告されるデータは、化合物の相対活性を反映しており、異なるＭＩＣは、上記のガイドラインに従ってこれらの場合に生成された可能性がある。

【0187】

以下の細菌株をこれらＭＩＣ決定に使用した：
１）Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ＵＩ−１８：野生型、表２においてＰＡ−７と標識、
２）Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ／ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ：表２においてＡＢ−３１６７と標識される多剤耐性臨床単離株、
３）Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＥＣ−１：ＶＯＧＥＬ、表２においてＥＣ−１と標識されるマウス病原性、
４）Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ：シプロフロキサシン耐性単離株、基質特異性拡張型ベータ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）を発現する、臨床単離株であり、表２においてＫＰ−３７００と標識。

【0188】

以下の表２は、実施例１〜３２の化合物を調製するために使用される親化合物について得られた結果を示す。特定の表項目が空白のままになっている場合、データは現在利用できない。

【0189】

列１は、実施例番号に関連する親化合物に対応し、列２は、ＩＵＰＡＣ名を提供し、列３は、上記のＬｐｘＣ酵素アッセイからの結果を提供し、列４〜７は、上記のＭＩＣデータを提供する。

【表2】

【国際調査報告】