【実施例】
【0076】
以下の実施例は、説明のために提供されたものであり、限定のために提供されたものではない。当業者であれば、本質的に同じ又は類似の結果を得るために変更又は修正され得る様々な非重要なパラメータを容易に認識するであろう。
【0077】
実施例1:GNC蛋白質及び四重特異性GNC抗体
本願において、GNC蛋白質の例は四重特異性GNC抗体のクラスであり、4つのAgBDsはIgG抗体をバックボーンとして使用して共有結合で連結されている(
図1)。この蛋白質のN末端から最初のscFvは、IgG抗体の定常ドメインC
H1、2、及び3のFabドメインに連結され、さらに、C末端で別のscFvに連結されている。scFvドメインのそれぞれが独立した結合特異性を示すため、これらのAgBDsの連結は、IgG抗体の定常ドメインを用いて行う必要はない。四重特異性GNC抗体として構造化されたGNC蛋白質は、腫瘍関連抗原(TAA)に直接結合し、宿主内因性T細胞をエンゲージし、抗原特異的T細胞受容体へのMHCによる腫瘍抗原提示とは独立して、腫瘍細胞を殺傷する(
図2)。
図1に示すように、CD19は、CD19陽性B細胞及び腫瘍細胞を標的とするTAAである。また、PD-L1は、免疫抑制性の腫瘍微小環境を克服し、腫瘍微小環境内の疲弊T細胞を完全に活性化し得る四重特異性GNC抗体の免疫チェックポイント調節成分の一例である。
【0078】
四重特異性GNC抗体のうち、SI-35Eクラスは、抗ヒトCD3結合ドメイン(配列番号1〜4)、抗ヒトPD-L1(配列番号5〜12)、抗ヒト4-1BB(配列番号13〜24)、及びヒトROR1(配列番号25〜32)、即ちTAAを標的とするものを含む。これに関連して、SI-38E及びSI-39Eのクラスは、それぞれCD19(配列番号47〜50)及びEGFR(配列番号51〜54)を標的とする。
【0079】
四重特異性GNC抗体を構築するために、AgBDsを、GNC蛋白質のN末端ドメイン1(D1)に配置するためのscFv及びVLVH、又はC末端ドメイン3(D3)及び4(D4)に配置するためのscFv及びVHVLで変換した。ここに記載の全てのscFv分子は、V領域の配向(LH又はHL)に関係なく、操作可能にVH及びVLを連結する20アミノ酸のフレキシブルgly-gly-gly-gly-ser (G4S) X4リンカーを含む。四重特異性GNC抗体の残りの位置であるドメイン2(D2)は、IgG1重鎖、VH-CH1-ヒンジ-CH2-CH3、及びその対応する軽鎖VL-CLからなり、これはカッパ鎖又はラムダ鎖のいずれかであり得る。D1及びD2は、D2、D3、D4と同様に、10アミノ酸(G4S)x2リンカーを介して遺伝的に連結されており、連続した〜150kDaの重鎖モノマーペプチドをもたらす。適切な軽鎖と共トランスフェクトした場合、最終的な対称四重特異性GNCペプチドは、IgG1 Fc(Protein A/Protein G)を介して精製でき、機能活性を評価するためにアッセイできる。重鎖及び軽鎖遺伝子の「カセット」は、制限酵素サイト(重鎖はHindIII/NheI、軽鎖はHindIII/BsiWI)又はGibson Assembly (SGI-DNA, La Jolla, CA), Infusion (Takara Bio USA)又はNEBuilder (NEB, Ipswich, MA)などの「制限フリークローニング」のいずれかを使用してV-領域を容易にクローニングできるように以前構築されたが、ここでは後者が使用された。
【0080】
四重特異性GNC抗体は、インタクト分子の設計、各ドメインのヌクレオチド配列の合成及びクローニング、哺乳類細胞での発現、及び最終産物の精製を含むプロセスを経て生産できる。ここでは、ヌクレオチド配列は、Geneious 10.2.3ソフトウェアパッケージ(Biomatters, Auckland, NZ)を用いて組み立てられ、遺伝子合成のためにそれらの構成ドメインに分けられた(Genewiz, South Plainsfield, NJ)。この実施例では、SI-35E18(配列番号65及び67)は、抗41BBのscFvであるVL-VHがD1を占め、抗ヒトPD-L1クローンPL230C6がD2(Fab位置)を占め、抗ヒトROR1 Igドメイン特異的クローン323H7 VHVL scFvがD3を占め、且つ抗ヒトCD3 scFvであるVHVLがC末端D4を占める構成ドメインに分割した。NEBuilderウェブベースツールを用いて、5'及び3'ヌクレオチドを、各ドメインが部位特異的組換えを誘導する20〜30ヌクレオチドでその隣接するドメインとオーバーラップするように、より大きな蛋白質中のそれらの位置に応じて各ドメインに付加した。このようにして、単一遺伝子組み立てステップで各ドメインを遺伝子学的に融合させることができる。四重特異性ヌクレオチド配列における相同領域の数が多いため、N末端ドメイン1及び2は、C末端D3及びD4とは別個に組み立てる。次に、N末端断片及びC末端断片を、第二のNEBuilder反応で一緒に組み立てた。少量のアリコートを大腸菌DH10b(Invitrogen, Carlsbad, CA)に形質転換し、TB+カルベニシリン100ug/mlプレート(Teknova, Hollister, CA)にプレートし、37℃で一晩インキュベートした。結果として得られたコロニーを選択し、2mLの一晩培養物をTB+カルベニシリンに播種した。一晩培養物からDNAを調製し(Thermo-Fisher, Carlsbad, CA)、各ドメインに隣接するプライマー(Sigma,St. Louis, MO)を用いて配列決定を行った(Genewiz, South Plainsfield, NJ)。全てのDNA配列は、Geneiousで組み立てられ、解析された。
【0081】
別の四重特異性GNC蛋白質、ヒトCD19を標的とするSI-38E17(配列番号47〜50)において、複数のAgBDsは、抗ヒト4-1BB(scFv 466F6、配列番号17〜20)、及び抗ヒトPD-L1(scFv PL221G5、配列番号9〜13)、及び抗ヒトCD3結合ドメイン(配列番号1〜4)を有する。この四重特異性抗体を生産するための方法及び手順は同じであった。
【0082】
GNC蛋白質は、T細胞上の少なくとも1つの表面分子を結合するための部位1、及びがん細胞上の少なくとも1つの表面抗原を結合するための部位2を含む(表1A)。四重特異性GNC抗体は、体の内因性T細胞に直接エンゲージし、抗原特異的T細胞受容体へのMHCによる腫瘍抗原提示とは独立して、腫瘍細胞を殺傷するために使用できる。これは、抗原認識によって制限されてきた免疫チェックポイント遮断のみに基づく治療とは対照的である。状況に応じて、免疫チェックポイントモジュレーター成分は、四重特異性GNC抗体の一部として構築されてもよく、これは、標準的なチェックポイント遮断療法と同様の利点を提供し得る。
【0083】
T細胞に加えて、他の細胞傷害性細胞もまた、がんの殺傷又は予防目的のためにGNC蛋白質によって標的化されてもよい。表1Bは、NK細胞結合ドメインを有するGNC蛋白質における機能性部位(部位1及び部位2)及び抗原結合ドメインの例示的な組成物を示す。表1Cは、マクロファージ結合ドメインを有するGNC蛋白質における機能性部位(部位1及び部位2)及び抗原結合ドメインの例示的な組成物を示す。表1Dは、樹状細胞結合ドメインを有するGNC蛋白質における機能性部位(部位1及び部位2)及び抗原結合ドメインの例示的な組成を示す。
【0084】
GNC蛋白質を、不均等な数のT細胞アンタゴニスト及びアゴニストの結合のために特異的な複数のAgBDsを獲得するように構築する。このようにして、GNC蛋白質は、活性化T細胞を腫瘍細胞にリダイレクトでき、インビボでその活性を特定のレベルで制御することができる(表2)。従って、GNC蛋白質は、二重特異性、三重特異性、四重特異性、五重特異性、六重特異性、七重特異性、又はさらには八重特異性な蛋白質であってもよい。本発明において、3つのクラスの四重特異性GNC抗体、即ち、SI-39E、SI-35E、及びSI-38Eを作製し、GNC-T細胞療法を可能とした。その抗体ドメイン及びその特異性は、表3に記載されている。EGFRvIII (SI-39E)、ROR1 (SI-35E)、及びCD19 (SI-38E)を標的とする四重特異性GNC抗体の構造を表4に示す。
【0085】
実施例2:GNC活性化、PBMS由来の細胞組成物
表4に記載のSI-35クラスについて、PBMC内のCD4+及び/又はCD8+ T細胞及び/又はCD56+ナチュラルキラー細胞(NK)などの異なる細胞型の活性化及び増殖を誘導する能力を試験した。四重特異性GNC抗体を2X最終濃度で調製し、200ulのRPMI+10%FBS中、96ウェルプレートの6ウェルで1:10の連続希釈で滴定した。ヒトPBMCを、正常ヒト末梢血から採取した濃縮ロイカフェレシス産物である「ロイコパック」から標準フィコール密度勾配によって精製した。最終の96ウェルプレートにおいて、アッセイの各ウェルに100μLのPBMC(100,000)及び100μLの各抗体希釈物を添加することによって、PBMCと連続的に滴定されたGNC蛋白質を結合させた。アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートした後、各アッセイウェルの内容物を収集し、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、CD56+ NK細胞の数をFACSで分析した。細胞を各ウェルから収集し、新しい96ウェルV底プレートに移し、400xgで3分間遠心分離した。IL-2とグランザイムBの分析のために、上清を96ウェルプレートに移した。細胞をFACS抗体の2%FBS/PBS 200μLに再懸濁し、氷上で30分間インキュベートした。プレートを400xgで3分間遠心し、上清を吸引した。この洗浄工程をさらに1回繰り返し、細胞を100μLの2%FBS/PBS中に再懸濁し、BD LSR FORTESSAで分析した。
【0086】
図8に示すように、位置2(SI-35E37)及び位置4(SI-35E39)においてscFv結合ドメインがFITCで置換されたものを除いて、全てのSI-35E四重特異性GNC抗体は、PBMCからのIL-2の生産を誘導した。これら2つの蛋白質は、それぞれPD-L1又はCD3に対する結合ドメインを欠いていた。培養上清へのグランザイムBの分泌は、
図9に示すように、IL-2生産と同様のパターンであった。また、SI-35E37及びSI-35E3の両方は、PBMC培養におけるCD4+(
図10)、CD8+(
図11)及びCD56+(
図12)細胞における活性化マーカーCD69の細胞表面発現の誘導において、はるかに低い活性を示した。細胞傷害性脱顆粒マーカーCD107a(LAMP-1)の表面発現は、CD56+(
図15)では一貫性が低いが、CD4+(
図13)、CD8+(
図14)では位置2及び4に結合を欠くものを除いて、試験した全てのGNC蛋白質によって誘導された。低濃度では、GNC蛋白質のうちの3つ(SI-35E42、SI-35E43、及びSI-35E46)は、CD4+ T細胞、CD8+ T細胞、及びCD56+ NK細胞上でCD69の発現を誘導し、これらのGNCによって誘導されるIL-2及びグランザイムB分泌(
図8及び9)のレベルとよく相関していた。
【0087】
ガンマインターフェロンの増殖及び生産を、SI-35クラス抗体のパネルで5日間刺激したCD3
+又はナイーブCD8
+ T細胞(70,000細胞/ウェル)の培養物から測定した。ヒトCD3
+又はCD8
+CD45RA+ナイーブT細胞を、メーカーのプロトコルに従って、EasySep
TMヒトCD3
+又はナイーブCD8
+ T細胞分離キット(StemCell Technologies)を使用して正常なドナー由来の末梢血単核細胞から濃縮した。最終的な細胞集団は、フローサイトメトリーにより、>98%のCD3
+又はCD8
+CD45RA
+ T細胞であると決定された。培養中の増殖は、アラマーブルー(ThermoFisher Cat. No. DAL1100)で37℃で1時間染色した後、Spectramax plus 384ウェルリーダー(Molecular Devices)で読み取って測定した。GNCエクスパンドCD3
+ T細胞の増殖は、GNCを含まない細胞培養におけるCD3
+ T細胞のバックグラウンドと比較して、細胞数の倍の増加として見られた(
図16)。CD3結合ドメインを欠いたものを除いて、試験した全てのコンストラクトによって増殖が誘導された。また、培養上清をこれらの培養物から収集し、ELISAによりガンマインターフェロンの存在を分析した。ガンマインターフェロンの分泌(
図17)は、GNCコンストラクトにおいてCD3又はROR1結合ドメインがFITCに変更されていない限り、高かった。ナイーブCD8
+CD45RA
+ T細胞の増殖(
図18)は、GNC上の4-1BB結合が存在しない培養物に可溶性抗4-1BBモノクローナル抗体を添加することによって示されるように、総CD3
+ T細胞と比較して、4-1BB結合ドメインの有無により感受的であった。同様のパターンは、ナイーブCD8+ T細胞からのガンマインターフェロンの分泌についても見られた(
図19)。
【0088】
実施例3:第一のGNC活性化治療用細胞組成物のスケールアップ及び調製
10E9の臨床的に有意な量のGNC活性化及び被覆T細胞の製造を、7日間の培養後に行った。ヒトPBMCを、正常なヒト末梢血から採取した濃縮ロイカフェレシス産物であるロイコパックから標準フィコール密度勾配によって、LRSコーン白血球から単離した。収集後、細胞を-80℃で凍結し、その後、培養前に解凍した。G-Rexプレート及びバイオリアクター培養システムを用いて、SI-38E17 GNC刺激PBMC培養物の増殖を最大14日間モニターした。培地は、RPMI 1640、10%子牛胎児血清、1%非必須アミノ酸、1%GlutaMax、0.6%グルタミン-アラニンサプリメント、15 ng/mlヒトIL-2、及び1nM GNC蛋白質で構成した。6ウェルのG-Rex培養物は、推奨量を大幅に上回る2500万〜1億個PBMC/ウェルの播種密度を6日間耐え、一方で7日目に1回の50%培地交換を行うことで系内の細胞に耐性を付与した。細胞のクラスタリングは、培地中の細胞の活性化を示した(
図20)。1つのロイカフェレシスドナーからの少なくとも2億5千万個の細胞を2つのG-Rex 100Mバイオリアクターに播種し、1リットルの培地で7日間培養した。培地の容量が大きいため、培地の交換を必要とせずに培養を継続することができた。各100Mバイオリアクターにおける細胞収量は、88%超の生存率で12〜14億個であった。
【0089】
実施例4:第二のGNC活性化治療用細胞組成物
バイオリアクターからの細胞を第一のGNC活性化治療用細胞組成物として収集し、これをLOVO自動細胞処理システム(Fresenius Kabi)を用いて任意に濃縮した。第二のGNC活性化治療用細胞組成物を調製するために、1つのサンプル(製品B)を、本件では第一のGNCと同一である1nMのSI-38E17に曝した。これは、CD19陽性悪性腫瘍(
図21A)を有する患者を治療するための標的として使用され得る。
【0090】
LOVOシステムでの処理中の第二の濃縮工程(100mLの体積)の後、第二のGNC活性化治療用細胞を2回洗浄した後、無菌処理バッグ中の54mLの最終体積に溶出させた。他のサンプル(製品A)は、培養段階で第一のGNC蛋白質にのみ曝し、LOVOシステムでの処理中には再曝露しなかった(
図21A)。細胞をバッグから取り出し、CryoStor CS10試薬と1:1で混合し、-80℃まで凍結した。処理された細胞を解凍し、培養前の同じドナーからの解凍された未刺激PBMCと比較した。
【0091】
GNCエクスパンドT細胞(GET)培養からの細胞生存率は>75%であり、処理中の追加のGNC試薬(GNC-T、製品B)への曝露によって影響を受けなかった(
図21B)。細胞の平均直径は培養中に増加し、細胞の活性化を示した。インプットしたPBMC細胞材料及び解凍後の2つの調製物について、生/死(e780)、CD45、TCRα/β、CD56、CD4、CD8、CD14、TCRγ/δ、及びCD20のために染色するための抗体のマルチカラーパネルを使用してフローサイトメトリーを行った。GNC活性化T細胞(製品A)及び追加のGNC被覆GNC-T細胞(製品B)に関する、異なる細胞サブセットの定量化のためのゲーティングを示す(
図22A及び22B)。細胞の各サブ集団の割合は、製品A及び製品Bの間で類似していたが、インプットPBMCの割合とは大きく異なっていた(
図22C)。
図23は、細胞の各サブ集団の総数及び割合を要約したものである。インプットPBMC細胞材料と比較して、白血球の総数が2億5000万から10億又は4倍に増加した一方で、T細胞の各サブポピュレーションの総数は、α/βT細胞では55倍、CD4+T細胞では45倍、CD8+T細胞では78倍と膨大に増加した。これに関連して、γ/δT細胞の増加は5倍と控えめで、TCRα/β-/lo、γ/δ+、CD8+ T細胞が最も多く存在しているように思われた。最後に、製品A及び製品B細胞組成物の両方の特徴は、検出可能なB細胞が存在しなかったという事実である。
【0092】
この実施例は、CAR-T細胞調製物と比較した、GNC-T細胞の多くの利点を示している。第一に、出発材料の細胞組成物は、ドナーからの新鮮なPBMCであり、細胞の特定のサブセットを事前に選択する必要はなく、フィーダー細胞又は合成ビーズの添加を必要としなかった。GNC蛋白質は、100%非ヌクレオチド生物学的材料であり、細胞内へのRNA又はDNAの導入、又はウイルスベクターによるトランスフェクションを必要としなかった。GNC誘導エクスパンションは、CAR-T細胞エクスパンションが平均40日であるのに対し、9日で治療用の用量をもたらした。得られた細胞にはB細胞はなく、特定の標的に対して強力な殺傷能力を持つ活性化CD4+及びCD8+ T細胞が高度に濃縮されていた。GNC治療用組成物は、-80℃から解凍すると生存能力及び生理活性を有していた。これらの利点を合わせて、CAR-T細胞治療に関連する待ち時間、コスト、インフラストラクチャーやトレーニングに関連する問題を大幅に削減されることが期待される。最終製品の純度、安全性、量の改善は、患者にとって大きな利益となるだろう。
【0093】
実施例5:GNC蛋白質で事前に活性化されたPBMCは、腫瘍細胞を強力に殺傷するためにリダイレクトされる
表4に記載のGNC SI-35クラスの6つの蛋白質について、ヒトROR1トランスフェクトCHO細胞株に対するリダイレクトT細胞傷害(RTCC)活性のためにPBMCを活性化する能力を試験した(
図24)。GNC蛋白質を2X最終濃度で調製し、200ulのRPMI+10%FBS中、96ウェルプレートの10ウェルで1:3で滴定した。最終の96ウェルプレートにおいて、アッセイの各ウェルに100μLのPBMC(200,000)及び100μLの各抗体希釈物を添加することによって、PBMCと連続的に滴定された抗体を結合させた。CFSE標識CHO-ROR1細胞を添加する前に、アッセイプレートを37℃で約72時間インキュベートした。CHO-ROR1標的細胞5×10e6を、10 mLの培地中の0.5μMのCFSE(Invitrogen, #C34554)で標識し、37℃で20分間インキュベートした。CHO-ROR1細胞を50 mLの培地で3回洗浄した後、10 mLの培地で再懸濁し、再度カウントした後、5,000個のCFSE標識CHO-ROR1細胞をGNC活性化PBMCの各ウェルに添加した。細胞を別に72時間インキュベートした後、各アッセイウェルの内容物を収集し、残りのCFSE標識標的細胞の数について分析した。
図24に示すように、試験した全てのGNC蛋白質はRTCC活性を誘導し、SI-35E42、SI-35E43、及びSI-35E46は、ウェル内のCHO-ROR1細胞の数を減少させる最も強力なものであった。
【0094】
ヒト腫瘍細胞に対するGNC標識PBMCの殺傷効果をさらに実証するために、IncuCyte S3生細胞分析システム(Sartorius/Essen Biosciences)を使用して、GNC用量及びエフェクター:標的比のエスカレーション実験を実施し、経時的に細胞をモニターした。健康なドナーからのPBMCを、0.01〜100nMまでの10倍の連続投与量で、37℃で30分間、GNC蛋白質SI-38E17で標識し、培養前に洗浄した。GNC蛋白質SI-38E17は、B細胞表面に発現するCD19抗原を標的とすることから、Kasumi-2前駆体B細胞白血病株を標的細胞として選択した。使用したKasumi-2細胞に、緑色蛍光蛋白質(GFP)を発現するように導入し、これにより、腫瘍細胞の存在を、6日間にわたって9回収集した4枚の画像/ウェルにおける平均緑色蛍光を測定することによって追跡した。エフェクター:標的(E:T)比は、5,000(1:1)〜160,000(32:1)細胞の連続2倍希釈でGNC標識PBMCを複製ウェルに添加することによってエスカレートさせた。
図25に示すように、Kasumi-2細胞は、無標識PBMCの1:1〜8:1までのE:T比を持つウェルで数が増加した。わずか0.1nMのGNCへの曝露により、E:T比が2倍になるごとに抑制が増し、1:1の培養ではKasumi-2の増殖が減少することにつながった。1nM超の濃度のGNCでPBMCをコーティングすると、全てのE:T比で42時間培養後にKasumi-2細胞をほぼ完全に除去することができた。
【0095】
フォローアップ実験として、他の3つの形質転換B細胞株:NALM-6、MEC-1、及びDaud、及び急性T細胞白血病株Jurkatを標的細胞として使用した。これらの標的細胞は、NucRed647分子を恒常的に発現するようにレンチウイルスによって以前にトランスフェクトされた。このアッセイでは、PBMCを10倍量のGNC蛋白質SI-38E17に37℃で30分間曝し、その後、以前と同様に洗浄した。PBMCを1.2x10
6細胞/ウェルでプレーティングし、50,000個の標的腫瘍細胞を添加した。細胞をIncuCyte S3セットに入れ、5.5日の期間にわたって10回の時点で収集した赤色蛍光画像(4画像/ウェル)を収集した(
図26)。成長曲線を、PBMC(ヌル)の非存在下で、4つの腫瘍細胞株すべてについて確立した。PBMCを1nM以上のGNC蛋白質SI-38E17で標識すると、3つのB細胞株全ての増殖が停止したが、Jurkat T細胞白血病ではそうではなかった。このB細胞株は、0.1nMのGNC蛋白質にあらかじめ曝したPBMC細胞に対する感受性にばらつきがあった。
【0096】
腫瘍細胞とGNC-T細胞の培養の結果を定量する別の方法として、フローサイトメトリーによる検出のための定量限界(LOQ)曲線を確立した。ダウディレッド細胞を200,000個から20個の範囲で10倍に連続的に希釈し、100万個のPBMCと1:1で混合して、10%、1.0%、0.1%、0.01%、0.001%の腫瘍細胞のサンプルを作成し、これをフローサイトメトリーで分析した(
図27)。次に、細胞を、時間0で10%、1%、又は0.1%のNALM-6、MEC-1、Daudi、又はJurkat腫瘍細胞をスパイクした1nMのGNCエクスパンドT細胞の15日6ウェルG-Rex培養から収集し、上記と同じフローサイトメトリーの設定を用いて分析した。腫瘍細胞は、44個の細胞が検出された、MEC-1腫瘍株を10%でスパイクした培養を除き、全ての条件で0.001%未満に減少し、これに関連して、MEC-1細胞は、培養において<0.01%に減少した。
【0097】
本明細書の開示は、特定の実施形態又は実施例を参照して説明されたが、実施形態は例示であり、開示範囲はそのように限定されないことが理解されてもよい。本明細書の開示の代替の実施形態は、本明細書の開示が関係する当業者に明らかになり得る。そのような代替実施形態は、本明細書の開示の範囲内に包含されると見なされる。従って、本明細書の開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義され、前述の説明によってサポートされている。本明細書の開示において引用又は言及された全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【表1A】
【表2】
【表3】
【表4】
四重特異性GNC抗体のGNC-T配列リスト
アミノ酸配列中の下線はCDR
>配列番号01 抗CD3 284A10 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCA
>配列番号02 抗CD3 284A10 VHv1 aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS
TNAMSWVRQAPGKGLEWIG
VITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSS
>配列番号03 抗CD3 284A10 VLv1 nt
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号04 抗CD3 284A10 VLv1 aa
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
QASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIY
EASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK
>配列番号05 抗PD-L1 PL230C6 VHv3 nt
CAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGT
>配列番号06 抗PD-L1 PL230C6 VHv3 aa
QSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDL
NTYDMIWVRQAPGKGLEWVG
IITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DYMSGSHLWGQGTLVTVSS
>配列番号07 抗PD-L1 PL230C6 VLv2 nt
GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号08 抗PD-L1 PL230C6 VLv2 aa
AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKC
QASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIH
SASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
QQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIK
>配列番号09 抗PD-L1 PL221G5 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号10 抗PD-L1 PL221G5 VHv1 aa
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFS
SGYDMCWVRQAPGKGLEWIA
CIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
SAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSS
>配列番号11 抗PD-L1 PL221G5 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号12 抗PD-L1 PL221G5 VLv1 aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC
QASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIY
KASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIK
>配列番号13 抗4-1BB 420H5 VHv3 nt
CAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号14 抗4-1BB 420H5 VHv3 aa
QSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFS
SNYWICWVRQAPGKGLEWIA
CIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DSSSYYMFNLWGQGTLVTVSS
>配列番号15 抗4-1BB 420H5 VLv3 nt
GCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTATGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号16 抗4-1BB 420H5 VLv3 aa
ALVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
QASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIF
YASDLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK
>配列番号17 抗4-1BB 466F6 VHv2 nt
CGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号18 抗4-1BB 466F6 VHv2 aa
RSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTIS
SYHMQWVRQAPGKGLEYIG
TISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DSGYSDPMWGQGTLVTVSS
>配列番号19 抗4-1BB 466F6 VLv5 nt
GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号20 抗4-1BB 466F6 VLv5 aa
DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITC
QASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIY
AAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYC
QSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIK
>配列番号21 抗4-1BB 460C3 VHv1 nt
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGC
>配列番号22 抗4-1BB 460C3 VHv1 aa
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFS
RRYYMCWVRQAPGKGLEWIA
CIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
EGSLWGQGTLVTVSS
>配列番号23 抗4-1BB 460C3 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号24 抗4-1BB 460C3 VLv1 aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC
QSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIY
SASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
AGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIK
>配列番号25 抗ROR1 323H7 VHv4 nt
GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA
>配列番号26 抗ROR1 323H7 VHv4 aa
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS
RYHMTWVRQAPGKGLEWIG
HIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCAR
LDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSS
>配列番号27 抗ROR1 323H7 VLv1 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号28 抗ROR1 323H7 VLv1 aa
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
QSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIY
YASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC
AGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIK
>配列番号29 抗ROR1 338H4 VHv3 nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACTGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAGGGGGCTGGAGTGGATCGGAATCATTTATGCTAGTGGTAGCACATACTACGCGAGCTCGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAATTTATGACGGCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCA
>配列番号30 抗ROR1 338H4 VHv3 aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLS
SYAMSWVRQAPGRGLEWIG
IIYASGSTYYASSAKGRFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCAR
IYDGMDLWGQGTLVTVSS
>配列番号31 抗ROR1 338H4 VLv4 nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCGCCTGATCTATCTGGCATCTACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTACACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAGCAATTATAACGGTAATTATGGTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号32 抗ROR1 338H4 VLv4 aa
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTINC
QASQNIYSYLSWYQQKPGKVPKRLIY
LASTLASGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDVATYYC
QSNYNGNYGFGGGTKVEIK
>配列番号33 抗FITC 4420 VH nt
GAGGTGAAGCTGGATGAGACTGGAGGAGGCTTGGTGCAACCTGGGAGGCCCATGAAACTCTCCTGTGTTGCCTCTGGATTCACTTTTAGTGACTACTGGATGAACTGGGTCCGCCAGTCTCCAGAGAAAGGACTGGAGTGGGTAGCACAAATTAGAAACAAACCTTATAATTATGAAACATATTATTCAGATTCTGTGAAAGGCAGATTCACCATCTCAAGAGATGATTCCAAAAGTAGTGTCTACCTGCAAATGAACAACTTAAGAGTTGAAGACATGGGTATCTATTACTGTACGGGTTCTTACTATGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
>配列番号34 抗FITC 4420 VH aa
EVKLDETGGGLVQPGRPMKLSCVASGFTFS
DYWMNWVRQSPEKGLEWVA
QIRNKPYNYETYYSDSVKGRFTISRDDSKSSVYLQMNNLRVEDMGIYYCTG
SYYGMDYWGQGTSVTVSS
>配列番号35 抗FITC 4420 VL nt
GATGTCGTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCCTTGTACACAGTAATGGAAACACCTATTTACGTTGGTACCTGCAGAAGCCAGGCCAGTCTCCAAAGGTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTTCTGCTCTCAAAGTACACATGTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
>配列番号36 抗FITC 4420 VL aa
DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISC
RSSQSLVHSNGNTYLRWYLQKPGQSPKVLIY
KVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFC
SQSTHVPWTFGGGTKLEIK
>配列番号37 ヒトIgG1ヌル(ADCC/CDCヌル変異を伴うG1m-fa) nt
GCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGT
>配列番号38 ヒトIgG1ヌル(ADCC/CDCヌル変異を伴うG1m-fa) aa
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
>配列番号39 ヒトIgカッパnt
CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
>配列番号40 ヒトIgカッパaa
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
>配列番号41 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)重鎖nt
GACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAGTAACTGGTTCTCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCGCAGGCGGTTACAATACTGTTATTGATACTTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGAATCGACTTCAGTAGGAGATACTACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATATATACTGGTAGCCGCGATACTCCTCACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGAAGGTAGCCTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号42 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)重鎖aa
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC
QSSQSVYSNWFSWYQQKPGKAPKLLIY
SASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
AGGYNTVIDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDFS
RRYYMCWVRQAPGKGLEWIA
CIYTGSRDTPHYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
EGSLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLN
TYDMIWVRQAPGKGLEWVG
IITYSGSRYYANWAKGRFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DYMSGSHLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS
RYHMTWVRQAPGKGLEWIG
HIYVNNDDTDYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTATYFCAR
LDVGGGGAYIGDIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC
QSSQSVYNNNDLAWYQQKPGKVPKLLIY
YASTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC
AGGYDTDGLDTFAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS
TNAMSWVRQAPGKGLEWIG
VITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DGGSSAITSNNIWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
QASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIY
EASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIK
>配列番号43 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)軽鎖nt
GCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
>配列番号44 SI-35E18 (460C3-L1H1-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)軽鎖aa
AYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKC
QASEDIYSFLAWYQQKPGKAPKLLIH
SASSLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
QQGYGKNNVDNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
>配列番号45 抗CD3 284A10 VHv1b nt
GAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACGGTGGTTCTTCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTGTCGACA
>配列番号46 抗CD3 284A10 VHv1b aa
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS
TNAMSWVRQAPGKGLEWIG
VITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DGGSSAITSNNIWGQGTLVTVST
>配列番号47 抗huCD19 21D4 VH nt
GAGGTGCAGCTGGTGCAGTCTGGAGCAGAGGTGAAGAAACCAGGAGAGTCTCTGAAGATCTCCTGTAAGGGTTCTGGATACAGCTTTAGCAGTTCATGGATCGGCTGGGTGCGCCAGGCACCTGGGAAAGGCCTGGAATGGATGGGGATCATCTATCCTGATGACTCTGATACCAGATACAGTCCATCCTTCCAAGGCCAGGTCACCATCTCAGCCGACAAGTCCATCAGGACTGCCTACCTGCAGTGGAGTAGCCTGAAGGCCTCGGACACCGCTATGTATTACTGTGCGAGACATGTTACTATGATTTGGGGAGTTATTATTGACTTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
>配列番号48 抗huCD19 21D4 VH aa
EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFS
SSWIGWVRQAPGKGLEWMG
IIYPDDSDTRYSPSFQGQVTISADKSIRTAYLQWSSLKASDTAMYYCAR
HVTMIWGVIIDFWGQGTLVTVSS
>配列番号49 抗huCD19 21D4 VL nt
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCATTCACTTTCGGCCCTGGGACCAAAGTGGATATCAAA
>配列番号50 抗huCD19 21D4 VL aa
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITC
RASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIY
DASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC
QQFNSYPFTFGPGTKVDIK
>配列番号51 抗huEGFRvIII 806 VH nt
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
>配列番号52 抗huEGFRvIII 806 VH aa
DVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSIT
SDFAWNWIRQFPGNKLEWMG
YISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVT
AGRGFPYWGQGTLVTVSA
>配列番号53 抗huEGFRvIII 806 VL nt
GACATCCTGATGACCCAATCTCCATCCTCCATGTCTGTATCTCTGGGAGACACAGTCAGCATCACTTGCCATTCAAGTCAGGACATTAACAGTAATATAGGGTGGTTGCAGCAGAGACCAGGGAAATCATTTAAGGGCCTGATCTATCATGGAACCAACTTGGACGATGAAGTTCCATCAAGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGAGCCGATTATTCTCTCACCATCAGCAGCCTGGAATCTGAAGATTTTGCAGACTATTACTGTGTACAGTATGCTCAGTTTCCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
>配列番号54 抗huEGFRvIII 806 VL aa
DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITC
HSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIY
HGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYC
VQYAQFPWTFGGGTKLEIK
>配列番号55 GGGGSGGGGSGリンカーnt
GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGCTCCGGA
>配列番号56 GGGGSGGGGSGリンカーaa
GGGGSGGGGSG
>配列番号57 GGGGSGGGGSリンカー01 nt
GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCA
>配列番号58 GGGGSGGGGSリンカー01 aa
GGGGSGGGGS
>配列番号59 GGGGSGGGGSリンカー02 nt
GGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCC
>配列番号60 GGGGSGGGGSリンカー02 aa
GGGGSGGGGS
>配列番号61 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSリンカーnt
GGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCA
>配列番号62 GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSリンカーaa
GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS
>配列番号63 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)重鎖nt
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTAGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTTTGCCTGGAACTGGATTCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAACACTAGGTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGCGACACATCCAAGAACCAATTCTTCCTGCAGTTGAACTCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGTAACGGCGGGACGCGGGTTTCCTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCAACTACTGGATATGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGTATTTATGTTGGTAGTAGTGGTGACACTTACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGAGATAGTAGTAGTTATTATATGTTTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAGGCCAGTGAGGACATTGATACCTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTACGCATCCGATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCGGTTACTATACTAGTAGTGCTGATACGAGGGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号64 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)重鎖aa
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
QASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIY
EASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTIS
TNAMSWVRQAPGKGLEWIG
VITGRDITYYASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
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SDFAWNWIRQFPGNKLEWMG
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SGYDMCWVRQAPGKGLEWIA
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QASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIY
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QQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSQSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFS
SNYWICWVRQAPGKGLEWIA
CIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DSSSYYMFNLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
QASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIF
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QGGYYTSSADTRGAFGGGTKVEIK
>配列番号65 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)軽鎖nt
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>配列番号66 SI-39E18 (284A10-L1H1-scFv x 806-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)軽鎖aa
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>配列番号67 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)重鎖nt
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>配列番号68 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)重鎖aa
DILMTQSPSSMSVSLGDTVSITC
HSSQDINSNIGWLQQRPGKSFKGLIY
HGTNLDDEVPSRFSGSGSGADYSLTISSLESEDFADYYC
VQYAQFPWTFGGGTKLEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDVQLQESGPSLVKPSQSLSLTCTVTGYSIT
SDFAWNWIRQFPGNKLEWMG
YISYSGNTRYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTIEDTATYYCVT
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TNAMSWVRQAPGKGLEWIG
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SGYDMCWVRQAPGKGLEWIA
CIAAGSAGITYDANWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
SAFSFDYAMDLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITC
QASQSISSHLNWYQQKPGKAPKLLIY
KASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QQGYSWGNVDNVFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSQSLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFS
SNYWICWVRQAPGKGLEWIA
CIYVGSSGDTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DSSSYYMFNLWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
QASEDIDTYLAWYQQKPGKAPKLLIF
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>配列番号69 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)軽鎖nt
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
>配列番号70 SI-39E29 (806-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 420H5-H3L3-scFv)軽鎖aa
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
QASESISSWLAWYQQKPGKAPKLLIY
EASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
QGYFYFISRTYVNSFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
>配列番号71 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)重鎖nt
GACGTTGTGATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACCTGTCAGGCCAGTCAGAACATTAGGACTTACTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGCTGCAGCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCGACCTGGAGCCTGGCGATGCTGCAACTTACTATTGTCAGTCTACCTATCTTGGTACTGATTATGTTGGCGGTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCACGGTCGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACCATCAGTAGCTACCACATGCAGTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGAACCATTAGTAGTGGTGGTAATGTATACTACGCGAGCTCCGCGAGAGGCAGATTCACCATCTCCAGACCCTCGTCCAAGAACACGGTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGACTCTGGTTATAGTGATCCTATGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCCAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTAGTGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTATACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTCGCTACCACATGACTTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGACATATTTATGTTAATAATGATGACACAGACTACGCGAGCTCCGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCACCTATTTCTGTGCGAGATTGGATGTTGGTGGTGGTGGTGCTTATATTGGGGACATCTGGGGCCAGGGAACTCTGGTTACCGTCTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAACAACAACGACTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCTTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTGCAGGCGGTTATGATACGGATGGTCTTGATACGTTTGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAAGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCATCAGTACCAATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTACTGGTCGTGATATCACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGCGCGACGGTGGATCATCTGCTATTACTAGTAACAACATTTGGGGCCAAGGAACTCTGGTCACCGTTTCTTCAGGCGGTGGCGGTAGTGGGGGAGGCGGTTCTGGCGGCGGAGGGTCCGGCGGTGGAGGATCAGACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAGTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAA
>配列番号72 SI-35E20 (466F6-L5H2-scFv x PL230C6-Fab x 323H7-H4L1-scFv x 284A10-H1L1-scFv)重鎖aa
DVVMTQSPSSVSASVGDRVTITC
QASQNIRTYLSWYQQKPGKAPKLLIY
AAANLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISDLEPGDAATYYC
QSTYLGTDYVGGAFGGGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSRSLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTIS
SYHMQWVRQAPGKGLEYIG
TISSGGNVYYASSARGRFTISRPSSKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCAR
DSGYSDPMWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLN
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配列番号93 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv)軽鎖nt
GACGTCGTGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGCCAAGCCAGTGAGAGCATTAGCAGTTGGTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGAAGCATCCAAACTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAAGGCTATTTTTATTTTATTAGTCGTACTTATGTAAATTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAACGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGT
配列番号94 SI-38E33 (21D4-LH-scFv x 284A10-Fab x PL221G5-H1L1-scFv x 466F6-H2L5-scFv)軽鎖aa
DVVMTQSPSTLSASVGDRVTINC
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EASKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYC
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