特表 2021-519349 幻覚とそれに関連する病態の治療のための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-519349(P2021-519349A)

(43)【公表日】2021年8月10日

(54)【発明の名称】幻覚とそれに関連する病態の治療のための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/575 20060101AFI20210712BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20210712BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20210712BHJP

   A61P 25/20 20060101ALI20210712BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20210712BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20210712BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20210712BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20210712BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20210712BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/575

   A61P25/18

   A61P25/28

   A61P25/20

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P25/08

   A61P25/24

   A61P25/22

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】131

(21)【出願番号】特願2021-502707(P2021-502707)

(86)(22)【出願日】2019年3月25日

(85)【翻訳文提出日】2020年11月19日

(86)【国際出願番号】US2019023814

(87)【国際公開番号】WO2019190950

(87)【国際公開日】20191003

(31)【優先権主張番号】62/648,661

(32)【優先日】2018年3月27日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/789,437

(32)【優先日】2019年1月7日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】520373280

【氏名又は名称】エンターイン、 インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＥＮＴＥＲＩＮ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100123788

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 昭夫

(74)【代理人】

【識別番号】100127454

【弁理士】

【氏名又は名称】緒方 雅昭

(72)【発明者】

【氏名】バーブット、 デニス

(72)【発明者】

【氏名】ザスロフ、 マイケル

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086DA11

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

(57)【要約】

本発明は、アミノステロールまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を用いて、様々な障害によって引き起こされる幻覚および／または関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法に関する。
【選択図】 なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要とする被検体における幻覚および／または関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法において使用するための、少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物であって、前記方法が、
(a) 幻覚に罹患しているかまたは潜在的に罹患している被験体を選択するステップ、および
(b) 少なくとも１種のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物の治療有効量を被検体に投与するステップ、
を含む、組成物。

【請求項2】

前記少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量が、
(a) 約０．００１〜約５００ｍｇ／日を含む、または
(b) 約０．００１〜約５００ｍｇ／日、約０．００１〜約３７５ｍｇ／日、約０．００１〜約２５０ｍｇ／日、または約０．００１〜約１２５ｍｇ／日を含む、
請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

(a) 前記投与は、経鼻投与を含み、少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の前記治療有効量は、
(i) １日当たり約０．００１〜約６ｍｇ、または
(ii) １日当たり約０．００１〜約４ｍｇ、または
(b) 前記投与は、経口投与を含み、前記治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、
(i) 1日当たり約１〜約３００ｍｇ、または
(ii) １日当たり約２５〜約３００ｍｇ、または
(c) 少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の前記治療有効量は、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ被検体体重を含む、
請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

必要とする被検体における幻覚および／または関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法において使用するための、少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物であって、前記方法が
(a) 被験体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を決定するステップと、ここで該アミノステロール用量は、評価される幻覚症状の改善または解消におけるアミノステロール用量の有効性に基づいて決定され、
(b) 続いて、所定の期間、被検体にアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を投与するステップとを含み、ここで前記方法は、
(i) 評価被検体の幻覚症状を特定するステップ、
(ii) 被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量を特定するステップ、および
(iii) 評価されている幻覚症状のための有効用量が特定されるまでの規定された期間にわたる被験体へのアミノステロールまたはその塩または誘導体の漸増用量を投与し、その特定の被験体におけるその特定の幻覚症状のためのレベルでアミノステロール用量を固定するステップを含み、ここで有効用量は幻覚症状の改善または消失が観察されるアミノステロール用量である、
組成物。

【請求項5】

前記アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体が、薬学的に許容される品質等級のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体である請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項6】

(a) 前記幻覚は、異常なαＳ病理と相関している；および／または
(b) 前記幻覚は、ドーパミン作動性機能不全と相関している；および／または
(c) 前記幻覚は、視覚的、聴覚的、触覚的、味覚的または嗅覚的幻覚を含む；および／または
(d) 前記幻覚は、以下の結果である：
(i) 神経変性疾患；
(ii) 精神障害；
(iii) 神経疾患；
(iv) 脳腫瘍；
(v) 睡眠障害；
(vi) 限局性脳病変；
(vii) 大脳皮質のびまん性病変；
(viii) 感覚喪失；および／または
(ix) 腸神経系の機能不全；
請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項7】

(a) 前記神経変性疾患は、シヌクレオパチー、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性認知症、脊髄性筋萎縮症、核上性麻痺、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺、グアデループ型パーキンソン症候群、パーキンソン症候群、脊髄小脳失調症、自閉症、脳卒中、外傷性脳損傷、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）のような睡眠障害、うつ病、ダウン症候群、ゴーシェ病（ＧＤ）、クラッペ病、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、ＡＤＨＤ、興奮、せん妄、易刺激性、錯覚および幻覚、記憶喪失、無気力、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、てんかん、大うつ病性障害、加齢に伴う変性過程、および加齢認知症；からなる群から選択され、
(b) 前記精神障害は、双極性障害、境界性人格障害、うつ病（混合型）、解離性同一性障害、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、精神病（ＮＯＳ）、統合失調感情障害、統合失調症からなる群より選択され；
(c) 前記限局性脳病変は、後頭葉病変または側頭葉病変を含み；
(d) 前記限局性脳病変は、側頭葉病変を含み、側頭葉病変は鉤状回、大脳脚、黒質の病変からなる群から選択され、
(e) 前記大脳皮質のびまん性病変は、ウイルス感染症によって引き起こされ、場合によってはウイルス感染症が急性代謝性脳症、脳炎、および／または髄膜炎からなる群から選択され、および／または
(f) 前記大脳皮質のびまん性病変は大脳血管炎の結果であり、場合によっては大脳血管炎の状態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎などの自己免疫疾患によって引き起こされる、
請求項６に記載の組成物：

【請求項8】

前記感覚喪失が、
(a) 視覚、
(b) 聴覚、
(c) 味覚、
(d) 触覚、および／または
(e) 嗅覚、
の感覚喪失である請求項６に記載の組成物。

【請求項9】

アミノステロールが、
(a) 前記神経変性疾患の機能不全を逆転させ、幻覚および／または関連症状を治療および／または予防し、
(b) 前記精神障害の機能不全を逆転させ、幻覚および／または関連症状を治療および／または予防し、
(c) 前記神経障害の機能不全を逆転させ、幻覚を治療および／または予防し、
(d) 前記感覚喪失の機能不全を逆転させ、幻覚を治療し、
(e) 前記腸神経系の機能不全を逆転させ、幻覚を治療する、
請求項６〜８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項10】

(a) 前記方法は、被験体の幻覚の数または重症度の減少をもたらし、
(b) 前記方法は、被験体に幻覚を生じさせず、および／または
(c) 前記方法は、幻覚の数の減少をもたらし、幻覚の数の減少は、規定された期間にわたる幻覚の回数の減少を含み、
(d) 前記方法は、規定された期間にわたる幻覚の重症度の減少をもたらし、ここで、幻覚の重症度の減少は、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、聴覚幻覚評価尺度（ＡＨＲＳ）、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、聴覚幻覚質問票の特性（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価の尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、および知覚異常評価のための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される医学的に認められた技術によって測定される、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項11】

(a) 前記規定された期間の各々は、独立して、約１日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、または約１２ヶ月超であり、または
(b) 前記規定された期間の各々は、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約１．５ヶ月、約２ヶ月、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、または約６ヶ月から独立して選択される、
請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

(a) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、経口、鼻腔内、またはそれらの組み合わせで投与され、
(b) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、経口投与され、
(i) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、約１ｍｇ〜約１７５ｍｇ／日の範囲であり、
(ii) 漸増後の被験体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ／日の範囲に固定され、および／または
(iii) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約２５ｍｇずつ増加され、
(c) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、鼻腔内投与され、
(i) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、約０．００１ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日の範囲であり、
(ii) 漸増後の被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約０．００１ｍｇ〜約６ｍｇ／日の範囲に固定され、
(iii) 漸増後の被験体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、経口または注射によって投与される場合には治療量以下である用量であり、および／または
(iv) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２ｍｇの増分で漸増される、
請求項１０に記載の組成物。

【請求項13】

(a) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約３〜約５日毎に漸増され、および／または
(b) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１４日ごとに漸増され、および／または
(c) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約１ｘ／週、約２ｘ／週、約１週間おき、または約１ｘ／月に漸増され、および／または
(d) 固定用量のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１日１回、１日１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１週間に１週間に１回、または数日ごとに投与され、および／または
(e) 固定用量のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、第１の投与期間の間投与され、続いて第２の期間の間投与が停止され、続いて幻覚または幻覚の症状の再発時に投与が再開され、および／または
(f) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量がある期間被験体に投与された後、漸増的に減少され、および／または
(g) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、固定用量の適度な減少または増加を可能にするために、規定量をプラスまたはマイナスで変化され、および／または
(h) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、固定用量の適度な減少または増加を可能にするために、規定量をプラスまたはマイナスして変化され、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％増加または減少され、および／または
(i) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、評価されている症状が重篤である場合にはより高い、
請求項４〜１２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項14】

(a) 幻覚および／または関連症状の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量の投与後、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され、および／または
(b) 幻覚および／または関連症状は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投与によって積極的に影響され、および／または
(c) 幻覚および／または関連症状のプラスの影響および／または進行は、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、幻聴評価尺度（ＡＨＲＳ）、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、幻聴質問票の特性（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価のための尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、および知覚異常評価のための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される１以上の医学的に認められた技法によって定量的または定性的に測定され、および／または
(d) 幻覚および／または関連症状の進行または発現は、１以上の医学的に認められた技法によって測定されるように、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％で遅延、停止または逆転される、
請求項４〜１３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項15】

アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量が、
(a) 幻覚によって引き起こされる機能不全を逆転させ、評価される症状を治療、予防、改善、および／または解消し；
(b) 幻覚によって引き起こされる機能不全を逆転させ、評価される症状を治療、予防、改善、および／または解消し、幻覚症状の改善または解消を、臨床的に認識された尺度またはツールを用いて測定し；および／または
(c) 幻覚によって引き起こされる機能障害を逆転させ、そして臨床的に認識されるスケールを使用して測定されるように、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％だけ、評価される症状および幻覚を治療、予防、改善および／または解消する、
請求項４〜１４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項16】

評価される幻覚症状が、以下からなる群：
(a) 幻覚頻度、持続時間、感覚強度、複雑性、制御可能性、陰性内容量、陰性内容の程度、幻覚に伴う陰性情動の頻度、情動的衝撃の強さ、慢性化からなる群から選択されるシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）からの症状；
(b) 発症と経過、数、量、緊張、および場所からなる群から選択された精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）からの症状；
(c) 幻聴；
(d) 幻触；
(e) 幻視；
(f) 嗅覚幻覚；
(g) 味覚幻覚；
(h) 妄想；
(i) 固有感覚幻覚；
(j) 平衡感覚幻覚；
(k) 侵害受容性幻覚；
(l) 熱受容幻覚；
(m) 慢性感覚幻覚；
(n) 非聴覚指令幻覚；
(o) 精神病；
(p) 脚幻覚症；
(q) せん妄；
(r) 認知症；
(s) 神経変性疾患；
(t) 神経変性；
(u) てんかん；
(v) 発作；
(w) 片頭痛；
(x) 認知障害；
(y) 便秘；
(z) うつ病；
(aa) 睡眠障害、および／または
(bb) 胃腸障害、
より選択される、請求項４〜１５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項17】

(a) 評価される幻覚症状は幻視であり、ここで
(i) 前記方法は、規定された期間にわたって幻視の回数を減少させ；
(ii) 前記方法は、規定された期間にわたる幻視の重症度の減少をもたらし、ここで、幻視の重症度の減少は、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、精神衛生研究所異常知覚一覧表（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価のための尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、および知覚異常を評価するための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される１以上の医学的に認められた技術によって定量的または定性的に測定され；および／または
(iii) 前記方法は、被験体に幻視がないことをもたらし；または
(b) 評価される幻覚症状は幻聴であり；
(i) 前記方法は、規定された期間にわたって幻聴の回数を減少させ；
(ii) 前記方法は、一定期間にわたって幻聴の重症度を低下させ、ここで、幻聴の重症度の減少が、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、幻聴評価尺度（ＡＨＲＳ）、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、幻聴の特徴質問票（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚一覧表（ＭＵＰＳ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価のための尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、および知覚異常を評価するための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される１以上の医学的に認められた技術によって定量的または定性的に測定され；および／または
(iii) 前記方法は、被験体に幻聴がないことをもたらし；または
(c) 評価される幻覚症状は触覚幻覚であり：
(i) 前記方法は、規定された期間にわたる触覚幻覚の回数の減少をもたらし；
(ii) 前記方法は、一定期間にわたる触覚幻覚の重症度の減少をもたらし、触覚幻覚の重症度の減少は、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価のための尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、知覚異常を評価するための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される１以上の医学的に認められた技術によって定量的または定性的に測定され；および／または；
(iii) 前記方法は、被験体に幻触がないことをもたらし；または
(d) 評価される幻覚症状は嗅覚幻覚であり：
(i) 前記方法は、規定された期間にわたって嗅覚幻覚の回数を減少させ；
(ii) 前記方法は、規定された期間にわたる嗅覚幻覚の重症度の減少をもたらし、ここではシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、ハミルトン(Hamilton)統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価のための尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度スレード幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、および知覚異常を評価するための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される１以上の医学的に認められた技法により、量的または質的に測定され；および／または
(iii) 前記方法は、被験体が幻嗅を起こさず；および／または
(e) (a)(i)、(a)(i)、(b)(i)、(b)(ii)、(c)(i)、(c)(ii)、（d)(i)および（d)(ii)での「規定された期間」は、約１日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、または約１２ヶ月超であり；
(f) (a)(i)、(b)(i)、(c)(i)、および（d)(i)での数の減少は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であり、
(g) (a)(ii)、(b)(ii)、(c)(ii)および（d)(ii)での重症度の減少は、定量的に測定され、それは約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％または約１００％である、
請求項１６に記載の組成物。

【請求項18】

評価される幻覚症状が認知障害であって、
(a) 医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量の投与後に、認知障害の進行または開始が、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され、
(b) 認知障害は、医学的に認められた技術によって測定されるアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量によってプラスの影響を受け；
(c) 医学的に認められた技術によって測定される、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量によって認知障害がプラスの影響を受け、認知障害のプラスの影響および／または進行が、ＡＤＡＳＣｏｇ、ミニメンタル状態試験（ＭＭＳＥ）、ミニコグ(Mini-cog)試験、認知能力のウッドコック-ジョンソン(Woodcock-Johnson)試験、ライター(Leiter)国際性能尺度、ミラー(Miller)アナロジー試験、ラベン(Raven's)漸進的マトリックス、ウォンダリック(Wonderlic)人員試験、ＩＱ試験;またはカンタープモービル(Cantab Mobile)、コングニグラム(Cognigram)、コングニビュー(Cognivue)、コグニジョン(Cognision)、および自動化神経心理学評価測定基準の認識性能試験(CPT)から選ばれるコンピューター化試験、からなる群から選択される１以上の技術によって定量的または定性的に測定され；および／または
(d) 認知障害の進行または発症は、医学的に認められた技法により測定されて、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％で遅延され、停止されまたは逆転され、；および／または
(e) (a)で規定された期間は、独立して、約１日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、および約１２ヶ月超の期間からなる群から選択される、
請求項１６に記載の組成物。

【請求項19】

評価される幻覚症状が便秘であって、ここで
(a) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量が、被験体に腸運動を起こさせ；
(b) 前記方法は、被験体における排便の頻度の増加をもたらし；
(c) 前記方法は、被験体の排便頻度の増加をもたらし、排便頻度の増加は以下のように定義され：
(i) １週間あたりの排便回数の増加は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および／または約１００％であり；および／または
(ii) 約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％からなる群から選択される各連続する排便の間の時間量の減少パーセント；
(d) 前記方法の結果、被験体は、被験体の年齢層に対して医療当局によって推奨される排便の頻度を有し；および／または
(e) アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量は、便秘の重症度によって決定され：ここで
(i) 平均完全自然排便（ＣＳＢＭ）または自然排便（ＳＢＭ）が１週間に１回以下の場合、開始アミノステロール量は少なくとも約１５０ｍｇであり；および
(ii) 平均ＣＳＢＭまたはＳＢＭが週１回を超える場合、開始アミノステロール用量は約７５ｍｇ以下である、
請求項１６に記載の組成物。

【請求項20】

評価される幻覚症状が、睡眠問題および／または睡眠障害であり、ここで
(a) 睡眠問題、睡眠障害の治療は、幻覚および／または関連症状の発症および／または進行を予防または遅延させ；
(b) 睡眠障害または睡眠障害は、睡眠開始の遅延、睡眠断片化、レム行動障害、いびきおよび無呼吸を含む睡眠障害呼吸、日中の眠気、マイクロ睡眠期間、ナルコレプシー、幻覚、またはそれらの任意の組合せを含み、任意選択で、レム行動障害は、鮮明な夢、悪夢、睡眠中に話すか、さけぶか、そわそわするか、腕または脚を動かすことによっての夢の行動化を含み；
(d) 前記方法は、被験体の睡眠パターンに肯定的な変化をもたらし；
(e) 前記方法は、被験体の睡眠パターンに肯定的な変化をもたらし、肯定的な変化は、以下のように定義され；
(i) 得られる睡眠の総量の増加は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％であり；および／または
(ii) 夜間の覚醒回数の減少パーセントは、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％からなる群から選択され；および／または
(f) 前記方法の結果として、被験体は、被験体の年齢群について医学的機関によって推奨される睡眠の総時間数を得る、
請求項１６に記載の組成物。

【請求項21】

評価される幻覚症状がうつ病であって、
(a) うつ病の治療は、幻覚および／または関連症状の発症および／または進行を予防および／または遅延させ；
(b) 前記方法は、臨床的に認識された１以上のうつ病評価尺度によって測定される、被験体のうつ病の改善をもたらし；
(c) 前記方法は、１以上の臨床的に認識されたうつ病評価尺度によって測定される、被験体のうつ病の改善をもたらし、その改善は気分、行動；食事、睡眠、エネルギー、および／または性的活動のような身体機能;および／または悲しみまたは無感情の期間からなる群から選択される１以上のうつ病特性であり；および／または
(d) 前記方法は、患者健康質問票−９（ＰＨＱ−９）、ベック(Beck)抑うつ目録（ＢＤＩ）、ツング(Zung)自己評価抑うつ尺度、Center for Epidemiologic Studies-抑うつ尺度（ＣＥＳ−Ｄ）、および抑うつのためのハミルトン(Hamilton)評価尺度（ＨＲＳＤ）からなる群から選択される１以上の臨床的に認識される抑うつ評価尺度によって測定されるように、被験体の抑うつの改善をもたらし、治療後に被験体が経験する改善は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５または約１００％である、
請求項１６に記載の組成物。

【請求項22】

評価される幻覚症状が幻覚と相関する神経変性であって
(a) 神経変性の治療は、幻覚および／または関連症状の発症および／または進行を予防および／または遅延させ、
(b) 前記方法は、被検体における神経変性の進行および／または発症を治療、予防および／または遅延させ、
(c) 神経変性の進行または開始は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量の投与後、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転され、
(d) 神経変性は、医学的に認められた技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定漸増用量によって積極的に影響され、
(e) (c)で規定された期間は、独立して、約１日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、および約１２ヶ月を超える期間からなる群から選択される、
請求項１６に記載の組成物。

【請求項23】

(a) 神経変性のプラスの影響および／または進行は、脳波（ＥＥＧ）、神経画像、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］Ｆ−ドーパＰＥＴ、放射性トレーサーイメージング、局所組織消失の容積測定分析、異常蛋白沈着の特異的イメージングマーカー、マルチモーダルイメージング、および／またはバイオマーカー分析からなる群から選択される１以上の技術によって定量的または定性的に測定され；および／または
(b) 神経変性の進行または発症は、医学的に認められた技術によって測定して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転される、
請求項１６に記載の組成物。

【請求項24】

アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体が、相加的または相乗効果のいずれかを達成するために、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせて投与され、
(a) 追加の活性剤は同時に、混合物として、別々に、同時に、または同時に、および別々に、および連続してからなる群から選択される方法を介して投与され、
(b) 追加の活性剤は、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法で投与されるものとは異なるアミノステロールであり、
(c) 追加の活性剤は、第１のアミノステロールが鼻腔内投与されるアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体であり、第２のアミノステロールが経口投与されるスクアラミンまたはその塩もしくは誘導体で請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法において投与されるものとは異なるアミノステロールであり、
(d) 追加の活性剤は幻覚またはその症状を治療するために使用される活性剤であり、これは、任意に、クロルプロマジン(Thorazine(登録商標））、フルフェナジン(Prolixin(登録商標））フルフェナジン（Haldol（登録商標））、ペルフェナジン（Trilafon（登録商標））、チオリダジン(Mellaril(登録商標））、チオチキセン(Navane（登録商標）)およびチオフルオペラジン(Stelazine（登録商標）)のような第一世代アンチプシコティクス；アリピプラゾール（Abilify（登録商標））、ラウロキシル（Aristada（登録商標））、セナピン（Saphris（登録商標））、クロザピン(Clozaril(登録商標））、イロペリドン(Fanapt（登録商標））、ルラシドン（Latuda（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））、パリペリドン(Invega Sustenna(登録商標））、パリペリドンパルミテート(Invega Trinza(登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））、リスペリドン(Risperdal（登録商標）)、ピマバンセリンとジプラシドン（Geodon（登録商標））のような不定形アンチプシコティクスから選択されるものである、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項25】

(a) 各アミノステロール用量は、空腹時に、任意選択で、被験体が覚醒してから２時間以内に投与され、および／または
(b) アミノステロールを服用した後約６０〜約９０分は、食物は摂取しない、
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項26】

アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体が、
(a) ドッグフィシュサメの肝臓から分離された；または
(b) スクアラミンまたはその薬学的に許容される塩；または
(c) スクアラミン異性体またはその薬学的に許容される塩；または
(d) スクアラミンの薬学的に許容されるリン酸塩；または
(e) アミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩；または
(f) アミノステロール１４３６の異性体またはその薬学的に許容される塩；または
(g) アミノステロール１４３６の薬学的に許容されるリン酸塩；または
(h) 分子が少なくとも＋１の正味電荷を示すように、ステロール核およびステロール上の任意の位置に結合したポリアミンを含む化合物；または
(i) 胆汁酸核と、胆汁酸上の任意の位置に結合したポリアミンとを含み、その結果、分子は、少なくとも＋１の正味電荷を示す化合物；または
(j) 以下の１つ以上を含むように修飾された誘導体；または
(i) スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート、または硫酸塩部分の代謝除去およびコレステロール側鎖の酸化を回避するように選択された他のアニオン性部分による硫酸塩が置換；
(ii) フッ素原子などの非代謝性極性置換基による水酸基の置換により、その代謝的酸化または結合を防止する；
(iii) ステロイド環系の酸化的または還元的代謝を防止するための１個以上の環水素原子が置換；
(k) 生体分布、投与の容易さ、代謝安定性、またはそれらの任意の組み合わせを改善するために医薬化学によって修飾されたスクアラミンの誘導体；または
(l) 合成アミノステロール；または
(m) 下記化合物１〜８からなる群から選択される化合物；

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

である請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項27】

アミノステロールが、以下の１つ以上
(a) 水性担体；
(b) バッファ；
(c) 糖；および／または
(d) ポリオール化合物；
を含む組成物に含まれる、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物：

【請求項28】

(a) 被験体はヒトである、および／または
(b) 被験体は、幻覚のリスクがある患者集団または個人の一員である、
請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の参照】

【0001】

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、３５ＵＳＣ§１１９に基づく２０１８年３月２７日に出願された米国仮出願第６２／６４８，６６１号、及び２０１９年１月７日に出願された米国仮出願第６２／７８９，４３７号に基づく優先権の利益を主張する。

【技術分野】

【0002】

本出願は、ヒト被験体における幻覚および／または幻覚に関連する障害を治療、予防または改善する方法に関する。この方法は、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を、それを必要とする被検体に投与することを含む。

【背景技術】

【0003】

スクアラミンはポリアミン（スペルミジン）に結合した胆汁酸であり、天然ではこれまで見られなかった構造を有する独特の化合物である：

【0004】

【化1】

【0005】

スクアラミン（その構造は上記に示される）の発見は、１９９３年にMichael Zasloffによって報告され（米国特許第５，１９２，７５６号）、スクアラミンは抗菌剤の探索において、ドッグフィッシュサメ(Squalus acanthias)の種々の組織において発見された。スクアラミンの最も豊富な供給源はSqualus acanthiasの肝臓にあるが、ヤツメウナギ(Yunら、２００７年）のような他の供給源にも見出される。

【0006】

アミノステロール１４３６は、スクアラミンに構造的に関連するドッグフィッシュサメから単離されたアミノステロールである（米国特許第５，８４０，９３６号；Raoら、２０００年）。

【0007】

幻覚を治療する新しい方法が当該技術分野において必要とされている。本発明はこの必要性を満たす。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を被験体に投与することを含む、必要とする被験体における幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法に関する。特定の実施形態は、年齢、サイズ、または体重に依存しないが、むしろ個々に較正されるアミノステロールまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体の「固定用量」の決定および投与を記載する。

【0009】

アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と共に処方され得る。好ましくは、アミノステロールが薬学的に許容されるグレードのアミノステロールである。

【0010】

一実施形態では、本発明が治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を被験体に投与することを含む、必要とする被験体における幻覚および／または関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法を包含する。１つの局面において、少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、任意の薬学的に許容される手段を介して投与される。投与の例示的方法には、経口、鼻、舌下、頬、直腸、膣、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内、髄腔内、筋肉内、硬膜外、脳内、脳室内、経皮、またはこれらの任意の組み合わせが含まれる。別の局面において、少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、経鼻的に投与される。別の態様では、少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投与が非経口投与を含む。

【0011】

本発明の方法における少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は、例えば、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１〜約２．５ｍｇ／ｋｇ被験体体重であり得る。別の局面において、本発明の方法における少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は、例えば、約０．００１〜約５００ｍｇ／日、約０．００１〜約３７５ｍｇ／日、約０．００１〜約２５０ｍｇ／日、約０．００１〜約１２５ｍｇ／日、約０．００１〜約５０ｍｇ／日、約０．００１〜約２５ｍｇ／日、または約０．００１〜約１０ｍｇ／日であり得る。

【0012】

別の実施形態では、投与方法が経鼻投与を含む場合少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は約０．００１〜約６ｍｇ／日、または約０．００１〜約４ｍｇ／日を含む。投与が経口投与を含む場合、別の実施形態では少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は１日当たり約１〜約３００ｍｇ、または１日当たり約２５〜約３００ｍｇを含むことができる。

【0013】

別の実施形態では、目標とされるのは必要とされる被検体における幻覚および／または関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法であって、該方法は、(a)被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を決定し、ここで該アミノステロール用量は、評価される幻覚症状を改善または解消する際のアミノステロール用量の有効性に基づいて決定され、(b)その後、被検体に対するある期間のアミノステロール用量を投与することを含み、ここで該方法は、(i)評価される幻覚症状を同定するステップと、(ii)被検体に対する開始アミノステロール用量を決定するステップと、(iii)評価される幻覚症状の有効用量が同定されるまでの期間にわたって被検体にアミノステロールの漸増用量を投与し、(ここで、有効用量は、幻覚症状の改善または解消が観察されるアミノステロール用量であり)、その特定の被験者におけるその特定の幻覚症状のレベルでのアミノステロール投与量を固定するステップとを含む。

【0014】

本発明の方法の局面において、幻覚は、異常なαＳ病理および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する。加えて、幻覚は例えば、視覚的、聴覚的、触覚的、味覚的または嗅覚的幻覚を含むことができる。別の態様では、幻覚が神経変性障害、精神障害、神経障害、脳腫瘍、睡眠障害、局所性脳病変、大脳皮質のびまん性病変、感覚消失、および／または腸神経系の機能不全の結果であり得る。

【0015】

幻覚が神経変性障害と相関する場合、神経変性障害は、例えば、シヌクレオパチー、パーキンソン病、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、フリードライヒ失調症、脊髄性筋萎縮症、核上性麻痺（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺、グアデループ症候群、パーキンソニズム、脊髄小脳失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）、うつ病、ダウン症候群であり得るゴーシェ病（ＧＤ）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、ＡＤＨＤ、興奮、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、大うつ病性障害、加齢に伴う変性過程、および認知症である。

【0016】

幻覚が精神障害と相関する場合、精神障害は、双極性障害、境界性人格障害、うつ病（混合型）、解離性同一性障害、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、精神病（ＮＯＳ）、統合失調感情障害、および統合失調症であり得る。さらに、(a)限局性脳病変は後頭葉病変または側頭葉病変を含みうる；(b)側頭葉病変は鉤状回、大脳脚、黒質の病変でありうる；(c)大脳皮質のびまん性病変はウイルス性感染症によって引き起こされる；および／または(d)大脳皮質のびまん性病変は大脳血管炎状態の結果である。

【0017】

さらに、幻覚がウイルス性疾患と相関する場合、ウイルス性感染症は例えば、急性代謝性脳症、脳炎、および髄膜炎であり得る。幻覚が脳血管炎状態と相関している場合、脳血管炎状態は自己免疫疾患、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎によって引き起こされ得る。

【0018】

幻覚が自己免疫疾患によって引き起こされる場合、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。

【0019】

幻覚をもたらし得る感覚喪失の例としては、例えば、視覚、聴覚、味覚、触覚、および／または嗅覚が挙げられる。

【0020】

本発明の方法の１つの局面において、アミノステロールの投与は、(a)神経変性障害の機能障害を逆転させ、幻覚および／または関連症状を治療および／または予防する；(b)精神障害の機能障害および／または幻覚および／または関連症状を治療および／または予防する；(c)神経障害の機能障害および／または幻覚を治療および／または予防する；(d)感覚喪失および幻覚を治療する；および／または(e)腸神経系の機能障害および幻覚を治療する。

【0021】

別の局面において、この方法は被験体の幻覚の数または重篤度の減少を生じ、そして／またはこの方法は被験体が幻覚を有さないことを生じる。例えば、本方法は幻覚の数の減少をもたらすことができ、幻覚の数の減少は、定義された期間にわたる幻覚の数の減少を含むことができる。さらに、この方法は、規定された期間にわたる幻覚の重症度の減少をもたらし得る。幻覚の重症度の低下は任意に、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、幻聴評価尺度（ＡＨＲＳ）、統合失調症音声質問票のハミルトン(Hamilton)プログラム（ＨＰＳＶＱ）、幻聴質問票の特性（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状評価の尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、知覚異常評価のための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される医学的に認識された技術によって測定することができる。

【0022】

本明細書に記載される方法の全ての局面において、各規定された期間は、独立して、約１日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、または約１２ヶ月を超える期間であり得；または各規定された期間は独立して、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約１週間、約１ヶ月、約１．５ヶ月、約２ヶ月、約２．５ヶ月、約３ヶ月、約３．５ヶ月、約４ヶ月、約４．５ヶ月、約５ヶ月、約５．５ヶ月、約６ヶ月でありうる。

【0023】

別の局面において、本発明の方法において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、経口、鼻腔内、またはそれらの組み合わせで投与され得る。

【0024】

１つの実施形態において、経口投与のためのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始投薬量は、例えば、約１ｍｇから約１７５ｍｇ／日まで、またはこれらの２つの値の間の任意の量の範囲であり得る。別の実施形態において、組成物は経口的に投与され、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投薬量は、約２５ｍｇの増分で漸増される。さらに別の実施形態では組成物は経口投与され、用量漸増後の被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は約１ｍｇから約５００ｍｇ／日までの範囲、またはこれらの２つの値の間の任意の量に固定される。

【0025】

別の実施形態において、組成物は鼻腔内（ＩＮ）に投与され、出発アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投薬量は、約０．００１ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日、またはこれらの２つの値の間の任意の量の範囲である。例えば、用量漸増前のＩＮ投与のための開始アミノステロール用量は、例えば、約０．００１、約０．００５、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２５、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１.７、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２５、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．７５、約２．８、約２．９、または約３ｍｇ／日である。

【0026】

別の実施形態では、組成物を鼻腔内に投与し、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を、約０．０１、約０．０５、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２ｍｇの増分で漸増させる。

【0027】

最後に、さらに別の実施形態において、組成物は鼻腔内に投与され、漸増後の被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約０．００１ｍｇから約６ｍｇ／日までの範囲、またはこれらの２つの値の間の任意の量に固定される。なおさらなる実施形態において、アミノステロール組成物は鼻腔内に投与され、そして用量漸増後の被験体についてのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は経口的にまたは注射によって与えられる場合、やや治療的である用量である。

【0028】

１つの実施形態において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投薬量は、約３〜約５日ごとに漸増される。別の実施形態において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は約１ｘ／週、約２ｘ／週、約１週間おき、または約１ｘ／月に漸増される。さらに別の実施形態において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１４日ごとに漸増される。

【0029】

別の実施形態において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量は、１日に１回、隔日ごとに１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、隔週ごとに１回、または数日ごとに与えられる。さらに、固定用量のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を、第１の規定された投与期間にわたって投与し、続いて第２の規定された期間にわたって投与を停止し、続いて幻覚または幻覚の症状の再発時に投与を再開することができる。例えば、固定されたアミノステロール用量は、固定された用量のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体がある期間被験体に投与された後、漸増的に減少され得る。あるいは、固定されたアミノステロール用量が固定された用量の適度な減少または増加を可能にするために、規定された量をプラスまたはマイナスして変化される。例えば、固定アミノステロール用量は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％増加または減少させることができる。

【0030】

別の実施形態において、評価される幻覚症状が重篤である場合、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の出発用量はより高い。

【0031】

１つの実施形態において、この方法は医学的に認識された技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量の投与後の規定された期間にわたる幻覚の進行または開始を遅らせる、停止させる、または逆転させる。さらに、本発明の方法は医学的に認識された技術によって測定されるように、幻覚に積極的に影響を与えることができる。

【0032】

幻覚および／または関連症状のプラスの影響および／または進行は、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、聴覚幻聴評価尺度（ＡＨＲＳ）、統合失調症音声質問票のハミルトンプログラム（ＨＰＳＶＱ）、聴覚幻覚質問票の特性（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価の尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、知覚異常を評価するための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される１つまたは複数の医学的に認識された技術によって、量的または質的に測定することができる。さらに、幻覚および／または関連する症状の進行または発症は１つ以上の医学的に認識された技術によって測定されるように、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転される。

【0033】

本発明の方法において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投与は(a)幻覚によって引き起こされる機能障害を逆転させ、評価される症状を治療、予防、改善、および／または消散させ、(b)幻覚によって引き起こされる機能障害を逆転させ、評価される症状を治療、予防、改善、および／または消散させ、そして幻覚症状の改善または消散を臨床的に認識される尺度またはツールを用いて測定し、および／または(c)幻覚によって引き起こされる機能障害を逆転させ、評価される症状および幻覚を、臨床的に認識されるスケールを用いて測定した場合、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％治療、予防、改善、および／または消散させることができる。

【0034】

本発明の一態様では、評価される幻覚症状が(a)幻覚頻度、持続時間、感覚強度、複雑性、制御可能性、負の内容の量、幻覚に関連する負の情動の頻度、情緒的衝撃の強度、および慢性からなる群から選択されるシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）からの症状；(b)発症および経過、数、音量、トーンおよび場所からなる群から選択される精神衛生研究所の異常な知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）からの症状；(c)幻聴；(f)幻視；(g)嗅覚幻覚；(h)妄想；(i)固有感覚幻覚；(j)平衡感覚幻覚；(k)侵害受容性幻覚；(l)幻熱；(m)慢性感覚性幻覚；(n)非聴覚性指令幻覚；(o)精神病；(p)脚幻覚；(p)せん妄；(r)認知症；(s)神経変性疾患；(t)神経変性；(u)てんかん；(v)発作；(w)片頭痛；(x)認知障害；(y)便秘；(z)うつ病；(aa)睡眠障害、睡眠障害；および／または(bb)胃腸障害。

【0035】

本明細書に記載される方法の一態様では評価される幻視症状が以下の通りである：(a)本方法が定義された期間にわたる幻視の数の減少をもたらす；(b)本方法が定義された期間にわたる幻視の重症度の減少をもたらす、ここで、幻視の重症度の減少はシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、ハミルトン統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価のための尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード幻覚スケール（ＬＳＨＳ）、知覚異常評価のための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）、および／または方法が被験者に幻視がないことからなる群から選択される、量的または質的に測定される。

【0036】

評価される幻覚症状が幻聴である本発明の方法の別の局面において、(a)本方法は、規定された期間にわたる幻聴の数の減少を生じる；(b)本方法は、規定された期間にわたる幻聴の重症度の減少を生じる、ここで幻聴の重症度の減少は、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、聴覚幻覚評価尺度（ＡＨＲＳ）、ハミルトン統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、聴覚幻覚質問票の特性（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性症状評価尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、知覚異常を評価するための構造化されたインタビュー（ＳＩＡＰＡ）からなる群より選択される１つ以上の医学的に認識された技術によって、定量的または定性的に測定され；および／または(c）本方法により被験者に幻聴がない。

【0037】

評価される幻覚症状が触覚幻覚である本発明の方法のさらに別の局面において、(a)本方法は規定された期間にわたる触覚幻覚の数の減少を生じる；(b)本方法が規定された期間にわたる触覚幻覚の重篤度の減少を生じる。ここで、触覚幻覚の重症度の減少はシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、ハミルトン統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候群スケール（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、および／または(c)被験者が触覚幻覚なしであることを評価するための構造化インタビューからなる群より選択される１つ以上の医学的に認識された技術によって定量的または定性的に測定される。

【0038】

評価される幻覚症状が幻嗅である方法の一側面では(a)本方法は定められた期間にわたって幻嗅の回数の減少をもたらす；(b)本方法が定められた期間にわたって幻嗅の重症度の減少をもたらす、ここで、嗅覚幻覚の重症度の減少はシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、ハミルトン統合失調症プログラム幻聴尺度（ＨＰＳＶＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状評価のための尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、知覚異常評価のための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）、からなる群から選択される１つ以上の医学的に認識された技術によって定量的または定性的に測定され；および／または(c)本方法が被験者に嗅覚幻覚の消失をもたらす。

【0039】

一実施形態では、「規定された期間」が約１日〜約１０日、約１０日〜約３０日、約３０日〜約３ヶ月、約３ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約１２ヶ月、または約１２ヶ月より長い。さらに、幻覚の数の減少は例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％であり得る。別の態様では、幻覚の重症度の減少は定量的に測定され、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。

【0040】

いくつかの実施形態において、評価される幻覚症状は認知障害であり、(a)医学的に認識される技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量の投与後に、認知障害の進行または開始が遅延され、停止され、または逆転される；(b)医学的に認識される技術によって測定されるように、認知障害はアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によって正に影響され；(c)医学的に認識される技術によって測定されるように、認知障害はアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によって正に影響され、および認知障害に対するプラスの影響および／または認知障害の進行は、ＡＤＡＳＣｏｇ、ミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）、認知能力のWoodcock-Johnson試験、Leiter 国際性能尺度、ミラーアナロジーテスト、Raven's Progressive Matrices、Wonderlic Personnel Test、ＩＱテスト；またはCantab Mobile、Cognigram、Cognivue、CognisionおよびAutomated Neuropsychological Assessment Metrics Cognitive Performance Test(CPT)から選ばれるコンピュータ化テスト、からなる群より選択される１以上によって定量的または定性的に測定され；および／または(d)認知障害の進行または発症は医学的に認識された技術によって測定されるように、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転される。

【0041】

いくつかの実施形態において、評価される幻覚症状は便秘であり、(a)便秘を治療することは幻覚の発症および／または進行を予防および／または遅延させる;(b)固定された漸増されたアミノステロール用量が被験体に排便の頻度の増加を引き起こす;(c)本方法が被験体に排便の頻度の増加をもたらす;(d)本方法が被験体における排便の頻度の増加および排便の頻度の増加をもたらし、排便の頻度の増加は(i)１週間当たりの排便回数の増加、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％、(ii）約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８５％、約９０％、約９５％又は約１００％からなる群から選択される各連続した排便の間の時間量のパーセント減少；(e)方法の結果、被験者は被験者の年齢群に対して医療当局によって推奨される排便の頻度を有し；及び／又は(f)開始アミノステロール用量は便秘の重症度によって決定され、ここで、(i)平均完全自発性排便（ＣＳＢＭ）又は自発性排便（ＳＢＭ）が週に１以下の場合、開始アミノステロール用量は少なくとも約１５０ｍｇである；及び(ii）ＣＳＢＭまたはＳＢＭが週１回を超える場合、開始用量は約７５ｍｇ以下である。

【0042】

別の実施形態では評価される幻覚症状が睡眠問題、および／または睡眠障害であり、(a)睡眠障害は幻覚および／または関連症状の発症および／または進行を予防または遅延させる;(b)睡眠障害が睡眠開始の遅延、睡眠の断片化、レム行動障害、いびきおよび無呼吸を含む睡眠障害呼吸法、日中の眠気、マイクロ睡眠期間、ナルコレプシー、幻覚またはそれらの任意の組合せを含み、ここでレム行動障害は鮮明な夢、悪夢、および発話または鳴き声、睡眠中に腕や脚を動かしたりすることによる夢の行動化を含み、(d)本方法により、被験者の睡眠パターンに正の変化が生じ、(e)本方法により、被験者の睡眠パターンに正の変化が生じ、ここで正の変化は次のように定義され、(i)約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％の睡眠の総量の増加が得られ、および／または(ii)夜間の目覚め回数の減少が約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％から選ばれ、および／または、(f)本方法により、被験者は被験者の年齢群について医療当局が推奨する睡眠の総時間数を得る。

【0043】

別の実施形態では、評価される幻覚症状はうつ病である。例示的な実施形態では、うつ病の治療が幻覚および／または関連症状の発症および／または進行を予防および／または遅延させる。別の態様では、本方法が１つ以上の臨床的に認識されたうつ病評価尺度によって測定されるように、被験者のうつ病の改善をもたらす。例えば、改善は、気分、行動、食事、睡眠、エネルギー、および性的活動などの身体機能、ならびに／または悲しみまたは無気力の期間からなる群から選択される１つまたは複数のうつ病特性にあり得る。別の実施形態では、治療後に被験体が経験する改善が約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５または約１００％であり得る。

【0044】

一実施形態では評価される統合失調症症状が幻覚と相関する神経変性であり、(a)神経変性を治療することは幻覚の発症および／または進行を予防および／または遅延させ、および／または(b)本方法は被検体における神経変性の治療、予防および／または進行および／または発症を遅延させる。例示的な実施形態において、(a)神経変性の進行または開始は医学的に認識される技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量の投与後、規定された期間にわたって、遅延され、停止され、または逆転される；および／または(b)神経変性は医学的に認識される技術によって測定されるように、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定された漸増用量によって正に影響される。神経変性のプラスの影響および／または進行は、脳波（ＥＥＧ）、神経イメージング、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソルイメージング（ＤＴＩ）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］Ｆ−ドーパＰＥＴ、放射性トレーサーイメージング、局所組織損失の容積分析、異常蛋白質沈着の特異的イメージングマーカー、マルチモーダルイメージング、およびバイオマーカー分析からなる群から選択される１つ以上の技術によって、定量的または定性的に測定することができる。さらに、神経変性の進行または発症は医学的に認識された技術によって測定されるように、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅らせる、停止させる、または逆転させることができる。

【0045】

別の実施形態では、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体が、相加的または相乗効果のいずれかを達成するために、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせて投与される。例えば、追加の活性剤は(a)同時に;(b)混合物として;(c)別々に、同時に、または同時に；または(d)別々に、および連続して；からなる群から選択される方法を介して投与され得る。別の実施形態では、追加の活性剤が一次方法で投与されるものとは異なるアミノステロールである。なおさらなる実施形態において、本発明の方法は、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体である第１のアミノステロールを鼻腔内に投与する工程、およびスクアラミンまたはその塩もしくは誘導体である第２のアミノステロールを経口的に投与する工程を包含する。

【0046】

別の実施形態では、少なくとも１つの追加の活性薬剤は、幻覚またはその症状を治療するために使用される、クロルプロマジン（Thorazine(登録商標)）、フルフェナジン(Prolixin(登録商標))、フルフェナジン(Haldol(登録商標))、ペルフェナジン(Trilafon(登録商標))、チオリダジン(Mellaril(登録商標))、チオチキセン(Navane(登録商標))、トリフルオペラジン(Stelazine(登録商標))などの第一世代抗精神病薬、アリピプラゾール(Abilify(登録商標))、ラウロキシル(Aristada(登録商標))、アセナピン(Saphris(登録商標))、クロザピン(Clozaril(登録商標))、イルオペリドン(Fanapt(登録商標))、ルラシドン(Latuda(登録商標))、オランザピン(Zyprexa(登録商標)）、パリペリドン(Invega Sustenna(登録商標))、パリペリドン(Invega Trinza(登録商標))、クエチアピン(Seroquel(登録商標))、リスペリドン(Risperdal(登録商標))、ピマバンセリンおよびジプラシドン(Geodon(登録商標))などの非定型抗精神病薬のような活性薬剤である。

【0047】

本発明の方法の全てについて、一実施形態では、各アミノステロール用量が空腹時に、任意選択で、被検体が覚醒してから約２時間以内に摂取される。本発明の全ての方法についての別の実施形態において、アミノステロール用量を摂取してから約６０〜約９０分後には、食品は摂取または消費されない。さらに、本発明の方法のすべてに適用可能なさらに別の実施形態において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、少なくとも１つのアミノステロールの薬学的に許容される等級、またはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体であり得る。本発明の方法の全てについて、被検体はヒトであり得る。

【0048】

別の実施形態において、本発明の方法に従って治療される被検体は、幻覚と診断される危険性のある患者集団の一員であり得る。

【0049】

本発明の方法において利用されるアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、例えば、(a)Squalus acanthiasの肝臓から単離される；(b)合成アミノステロール；(c)スクアラミンまたはその薬学的に許容される塩；(d)スクアラミンの異性体；(e)スクアラミンのリン酸塩；(f)アミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩;(h)アミノステロール１４３６のリン酸塩；(i)ステロール核およびステロール上の任意の位置に結合したポリアミンを含み少なくとも＋１の正味電荷を呈する化合物；(j)胆汁酸核と胆汁酸上の任意の位置に結合したポリアミンを含み少なくとも＋１の正味電荷を呈する化合物；(k)以下の一つ以上を含むように変性された誘導体；(i)代謝除去およびコレステロール側鎖の酸化を回避するように選択された、スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート、または他のアニオン部分による硫酸塩の置換；(ii)その代謝酸化または結合を防止するための、フッ素原子などの非代謝性極性置換基によるヒドロキシル基の置換；および(iii)ステロイド環系の酸化的または還元的代謝を防止するための、一つ以上の環水素原子の置換；および／または(l)生体内分布、投与の容易さ、代謝安定性、またはそれらの任意の組み合わせを改善するための、医薬化学によって改変されたスクアラミンまたはアミノステロール１４３６の誘導体であることができる。一実施形態では、アミノステロールがアミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩、スクアラミンまたはその薬学的に許容される塩、またはそれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態では、アミノステロールはリン酸塩である。

【0050】

別の実施形態において、本発明の方法におけるアミノステロールは、以下からなる群より選択される：

【0051】

【化2】

【0052】

【化3】

【0053】

【化4】

【0054】

【化5】

【0055】

【化6】

【0056】

【化7】

【0057】

【化8】

【0058】

【化9】

【0059】

さらに、アミノステロール組成物は例えば、水性キャリア、緩衝液、糖、および／またはポリオール化合物のうちの１つ以上を含み得る。

【0060】

本発明の上記の概要および以下の図面の簡単な説明ならびに本発明の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる詳細を提供することが意図される。他の目的、利点、および新規な特徴は、本発明の以下の詳細な説明から当業者には容易に明らかになるのであろう。

【図面の簡単な説明】

【0061】

【図1A】スクアラミン（活性イオンとしてスクアラミンを含む合成スクアラミン塩であるＥＮＴ−０１）のプロキネティック活性を示す。図１Ａに示すように、臨床試験のステージ１（単回投与）では、投与後２４時間以内に完全自然排便（ＣＳＢＭ）を示した患者の割合を累積運動促進反応率と定義した。臨床試験のステージ２（連日投与）では、いずれかの投与量で３日間のうち少なくとも２日間に投与後２４時間以内にＣＳＢＭを発症した患者の割合を運動促進反応と定義した。

【図1B】図１Ｂに示すように、スクアラミンの運動促進用量はベースラインの便秘重症度と有意に関連していた（ｐ＝０．０００５５）ベースラインのＣＳＢＭ＜１の患者は、ＣＳＢＭ≧１の患者（平均１２０ｍｇ）よりも高用量（平均１９２ｍｇ）のスクアラミンを必要とした。

【図2】ステージ２における患者の内訳を示す模式的な（フローチャート）である。(1)最初に登録された患者(ｎ＝４０）、(2)６例が投与基準を満たさず除外された、(3)３４例が投与された、(4)５例が中止された、３例が同意を撤回した（１例が追跡不能、２例が下痢のため中止）、２例が有害事象（投薬後の再発性浮動性めまい）のため中止された、(5)３１例が評価可能な運動促進反応を示した、(6)２９例が投与を完了した。

【図3】スクアラミン投与量に関連した総睡眠時間のチャートである。総睡眠時間は、ベッドで費やされた総時間から夜間の覚醒時間を差し引くことによって睡眠日記から得られた。ベースライン時、各投与期間時および休薬時に、各患者について１晩あたりの総睡眠時間を記録し、その平均値を求めた。明るい灰色の棒は所与の用量レベルでの各群についてのベースライン値を表し、暗い灰色の棒は、スクアラミン（ＥＮＴ−０１；Kenterin(商標））の記載された用量での同じ群についての値を表す。各値で表された患者数は、ベースライン、３３例；７５ｍｇ、２１例；１００ｍｇ、２８例；１２５ｍｇ、１８例；１５０ｍｇ、１５例；１７５ｍｇ、１２例；２００ｍｇ、７例；２２５ｍｇ、３例；２５０ｍｇ、２例；休薬、３３例である。Ｐ値は、７５ｍｇ、Ｐ＝０．４；１００ｍｇ、Ｐ＝０．１；１２５ｍｇ、Ｐ＝０．３；１５０ｍｇ、Ｐ＝０．０７；１７５ｍｇ、Ｐ＝０．０３；２００ｍｇ、Ｐ＝０．３；２２５ｍｇ、Ｐ＝０．５；２５０ｍｇ、Ｐ＝０．３；休薬、Ｐ＝０．０４（対ｔ検定）であった。

【図4】スクアラミン（ＥＮＴ−０１）の投与量に対する総睡眠時間を示す図である。総睡眠時間はベースラインから２５０ｍｇに漸増している。

【図5】スクアラミン（ＥＮＴ−０１）の投与量に対する総睡眠時間を示す図である。総睡眠時間はベースラインから２５０ｍｇに漸増している。

【図6】スクアラミン（ＥＮＴ−０１）の概日リズムに及ぼす影響を示す図である。この図は、患者当たりの３つの条件：ベースライン（ライン＃１）、最高薬物用量での治療（ライン＃２）、および休薬（ライン＃３）の下での温度の平均波形を示す。各平均波形は、より良い視覚化のために二重にプロットされている。低温はより高い活性化を示し、一方、より高い値は、眠気および眠気に関連する。上の黒いバーは、２３：００から０７：００までの標準的な休止期間を示す。

【図7A】概日リズムに対するスクアラミン（ＥＮＴ−０１）の効果を示す。図は、各条件（ベースライン、スクアラミンの最高用量（ＥＮＴ−０１）による治療および休薬）を通しての手関節皮膚温リズムの概日ノンパラメトリック解析の結果を示す。以下のパラメーターを測定した：日間変動性（図７Ａ）、

【図7B】日間安定性(ＩＳ)(図７Ｂ）、

【図7C】相対振幅(ＲＡ)(図７Ｃ）、

【図7D】概日関数指数（図７Ｄ）、

【図7E】最高温度または高傾眠を有する５時間連続を示すＭ５Ｖ（図７Ｅ）、

【図7F】および最低温度または高活性化を有する１０時間連続の平均を示すＬ１０Ｖ（図７Ｆ）。概日機能指数（ＣＦＩ）は、０（概日リズムの欠如）〜１（強固な概日リズム）の範囲の統合スコアである。スチューデントの対応のあるｔ検定、*p＜．０５、 **p＜０１、***p＜.００１．平均値±標準誤差で表した値（各条件ｎ＝１２）。

【図8】スクアラミン（ＥＮＴ−０１）の投与量に関連したレム行動障害を示す図である。睡眠日誌を用いて算出した上肢および下肢の振戦期間（平均値）を示す。睡眠日誌に報告された腕または脚の振戦の頻度は、ベースラインの２．２エピソード／週から最大用量の０に漸減した。

【発明を実施するための形態】

【0062】

Ｉ 概要
本発明は、幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を、それを必要とする被検体において治療、予防、および／または遅延させる方法を対象とする。一実施形態では、本発明が異常α−シヌクレイン（αＳ）病理と相関する幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法に関する。この方法は、１つ以上のアミノステロールまたはその薬学的に許容される塩もしくは誘導体を、必要とする被験体に投与する工程を包含する。幻覚の改善を達成するためにアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投与が必要であるという本明細書中に記載される発見は、これらの化合物が経口送達される場合に乏しいバイオアベイラビリティーを有すると考えられるので、特に驚くべきことである。

【0063】

αＳはドーパミン（ＤＡ）神経伝達の重要な側面を調節する重要なシナプス前蛋白質であることが知られている。したがって、本発明はまた、ドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全ＤＡ神経伝達に関連する状態と相関する幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法に関する。

【0064】

幻覚および／または関連症状と相関し、また異常なαＳ病理学、および／またはドーパミン作動性機能不全とも相関する状態または障害の例としては以下に詳細に記載されるように、神経細胞死、心理学的または行動障害、および脳および全身虚血性障害と関連する神経変性疾患が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0065】

一実施形態では本発明が幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法に関し、(a)被検体に対するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を決定することを含み、ここで、アミノステロール用量は評価される幻覚症状を改善または解消する際のアミノステロール用量の有効性に基づいて決定される；(b)その後、ある期間、被検体にアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の用量を投与することを含む。アミノステロール用量を決定する方法は(i)評価すべき幻覚症状を同定すること；(ii)被検体に対する開始アミノステロール用量を同定すること；および(iii)評価すべき幻覚症状に対する有効用量が同定されるまでの期間にわたって被検体にアミノステロールの漸増用量を投与することを含み、ここで有効用量は幻覚症状の改善または消散が観察されるアミノステロール用量であり、アミノステロール用量をその特定の被検体におけるその特定の幻覚症状に対するレベルに固定する。

【0066】

動物における広範な研究は、両方ともアミノステロールであるスクアラミンもアミノステロール１４３６も、胃腸管（ＧＩＴ）から任意の程度まで吸収され得ず、これらの化合物の種々の以前に考えられた適用のための非経口投与を必要とすることを示した。さらに、経口送達された場合のその乏しいバイオアベイラビリティーと一致して、アミノステロール１４３６はイヌおよびげっ歯類に非経口投与された場合に体重減少を誘導し得るが、食欲不振活動を示さなかった。実際に、治療薬としてのスクアラミンの適用に関する公表された総説において、一般科学者は、「スクアラミン乳酸塩がげっ歯類において皮下および腹腔内経路によって十分に吸収されるが、予備研究はそれが経口ではほとんど生物学的に利用可能でないことを示す。」と述べている(Connollyら、２００６年)。さらに、スクアラミンおよび関連アミノステロール（例えば、１４３６）は、ＧＩＴを出て門脈血流または全身血流のいずれにも入らない。これは、スクアラミン（および他のアミノステロール）が全身状態の治療に利益を提供できないという一般的に受け入れられた結論をもたらした。従って、アミノステロール１４３６およびスクアラミンならびにそれらの塩および誘導体のようなアミノステロールが幻覚または幻覚に関連する状態の治療のために投与され得ることは全く知られていなかった。

【0067】

Ａ. 幻覚の種類とそれに伴う疾患
幻覚は、外部刺激に基づかない５つの感覚（視覚、触覚、音、嗅覚、または味覚）のいずれかにおける、物体または事象の感覚的印象または知覚である。幻覚は、被験者が日常的な状況で正常に機能することを困難にすること、および睡眠障害を引き起こすことによって、自己または他者に害を及ぼすことによって、被験者の健康および生活に衰弱させる影響を及ぼし得る。幻覚の例としては、そこにいない誰かを「見る」（幻視）、他人が聞いていない声を「聞く」（幻聴）、あなたの足の上を這う何かを「感じる」（幻触）、「臭いがする」（嗅覚）、および「味覚」（味覚）が挙げられる。幻覚型の他の例としては、睡眠性幻覚（入眠時に起こる鮮やかな夢のような幻覚）、催眠性幻覚（覚醒時に起こる鮮やかな夢のような幻覚）、運動感覚性幻覚（体の動きの感覚を伴う幻覚）、体内で起こる身体的経験の知覚を含む幻覚、などがある。

【0068】

幻聴とは、聴覚刺激を伴わずに音を知覚する幻覚の一種である。幻聴の一般的な形態は、１つ以上の話し声を聞くことである。これは精神病性障害と関連している可能性があるが、何らかの精神疾患のない人は声を聞くことがある。話す声の聞き取りがしばしば落ちる３つの主要なカテゴリーがある：声を聞く人が自分の考えを話す、１つ以上の声を聞く人が議論する、または自分自身の行動を話す声を聞く。他のタイプの幻聴には、爆発性頭部症候群および音楽性耳症候群がある。後者では、心の中で音楽が流れるのを聞くことができる。通常、慣れ親しんだ音楽を聴くことができる。これは、脳幹の病変（しばしば脳卒中に起因する）や、ナルコレプシー、腫瘍、脳炎、膿瘍などの睡眠障害が原因で起こる。これは、音楽が頭から離れないという一般的に経験されている現象とは区別されるべきである。また、レポートは、長期間音楽を聴くことから幻覚を得ることも可能であると述べている。その他の理由としては、難聴およびてんかん活動がある。これまでの研究では、双極性障害、境界性人格障害、うつ病（混合型）、解離性同一性障害、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、精神病（ＮＯＳ）、統合失調感情障害、統合失調症など、多種多様なＤＳＭ−５診断を受けた人の音声聴取が報告されている。しかし、調査した多数の人々が診断を報告しなかった。

【0069】

触覚幻覚は、想像上の対象物との物理的接触の幻覚感覚を作り出す触覚入力の誤った知覚である。脊髄と視床で発生し、一次体性感覚皮質（ＳＩ）と二次体性感覚皮質（ＳＩＩ）に送られる触覚感覚神経信号の誤集積によって引き起こされる。幻触は統合失調症、パーキンソン病、Ｅｋｂｏｍ症候群、振戦せん妄などの神経疾患の反復症状である。幻肢痛を経験する患者も、一種の触覚幻覚を経験する。触覚幻覚は、コカインやエチルアルコールなどの薬によっても起こりる。

【0070】

幻嗅（幻覚）は個々の人に、実際には環境には存在しないにおいを感知させる。ファントミアで検出される臭いは、人によって異なり、汚れたり快適であったりする。それらは、一方または両方の鼻孔に生じ得る。幽霊のにおいはいつもそこにいるように見えるかもしれないし、出入りするかもしれない。頭部外傷または上気道感染後に、ファントミアが起こることがある。側頭葉のけいれん、炎症を起こした副鼻腔、脳腫瘍、パーキンソン病によっても起こりうる。

【0071】

幻覚は精神状態の結果である可能性がある。幻覚、特に幻聴は統合失調症のような特定の精神状態に特徴的であり、被験者の最大７０〜８０％に起こる。また、境界性人格障害患者の３０人〜５０％にも起こる。幻聴は行動または行動の制御を行い、暴力的な防御行動を誘発するか、または代わりに自己害行動を導くことができる（Yeeら、２００５年）。また、分娩後の精神病でも起こりうる。母親に赤ん坊を殺すように命じたり、母親が悪いと非難したりすることもある。幻聴は、重度のうつ病患者ではあまりみられず、躁病でも起こりにくい。物質乱用はまた、幻視に関連し得る。幻覚は典型的には単純な幾何学的形状および鮮やかな色であるが、アンフェタミンおよびコカイン誘発精神病では昆虫が脚を這い上がるような触覚幻覚を形成することがある。アルコール中毒または離脱、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および死別も幻視と関連しうる。

【0072】

幻覚は神経疾患の結果である可能性がある。神経疾患は、脳組織への広範な損傷をカバーする。神経疾患は脳腫瘍によって引き起こされる可能性がある。神経障害はナルコレプシーなどの睡眠障害が原因で起こりる。さらに、神経学的障害は、様々な局所性脳病変であり得、病変上の位置に依存して特定のタイプの幻覚を生じる。幻視の形成および形成されていないものは、脳内の側頭葉および後頭葉の病変が存在する場合に起こりうる。後頭葉病変は典型的には単純な幾何学的パターンまたは「ブドウの束のような円の紐」または注視に続くことができる星（反復視）を生じるが、側頭葉病変は複雑で形成された幻覚を伴う。側頭葉病変および特に鉤状回の病変は典型的には嗅覚および味覚幻覚を伴う。大脳脚および黒質の病変が「脚幻覚症」または色鮮やかな画像を伴う。

【0073】

幻覚は、大脳皮質のびまん性病変の結果である可能性がある。いくつかの実施形態において、大脳皮質のびまん性病変は、ウイルス感染性疾患によって引き起こされ得る。いくつかの実施形態において、ウイルス感染症は、急性代謝性脳症、脳炎、および髄膜炎からなる群から選択される。他の実施形態では、大脳皮質のびまん性病変が大脳血管炎状態の結果であり得る。脳血管炎の病態は、自己免疫疾患、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎によって引き起こされることがある。１つの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である。

【0074】

幻覚は例えば、シヌクレオパチー、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病、多発性硬化症（ＭＳ）、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性認知症、脊髄性筋萎縮症、前頭側頭葉性認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺、グアデループ症候群、パーキンソニズム、脊髄小脳失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）のような睡眠障害、うつ病、ダウン症候群、ゴーシェ病（ＧＤ）、クラッベ病（ＫＤ）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、ＡＤＨＤ、興奮、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、てんかん、大うつ病性障害、加齢に伴う変性過程、および認知症。などの神経変性疾患によって引き起こされる
幻覚は例えば、(a)脳腫瘍、(b)ナルコレプシーまたはＲＥＭ睡眠行動障害（ＲＢＤ）のような睡眠障害、または(c)後頭葉病変または側頭葉病変のような局所性脳病変などの神経学的障害によって引き起こされ得る。例示的な実施形態では、側頭葉病変が無月回、大脳脚、または黒質の病変であり得る。神経学的障害は例えば、(d)ウイルス性感染症によって引き起こされるような大脳皮質のびまん性の関与の結果であり得る。例えば、ウイルス感染症は、急性代謝性脳症、脳炎、および髄膜炎からなる群から選択することができる。別の実施形態では、大脳皮質のびまん性病変が大脳血管炎状態の結果である。例えば、脳血管炎状態は、自己免疫疾患、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎によって引き起こされ得る。例えば、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり得る。

【0075】

幻覚は例えば、双極性障害、境界性人格障害、うつ病、うつ病（混合型）、解離性同一性障害、全般性不安障害、大うつ病、大うつ病性障害、大うつ病性障害、強迫性障害、異常運動および強迫行動、嗜癖、心的外傷後ストレス障害、精神病（ＮＯＳ）、統合失調感情障害、ＡＤＨＤ、興奮、不安、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、無感情、統合失調症などの精神障害によって引き起こされることがある。

【0076】

幻覚は境界型認知症の入院患者にしばしば起こり、薄暗い光で悪化する。この状態を「日光下降」といい、これらの疾患はいずれも、一般的に、特に疾患の後期像として、視覚的、時に触覚的幻覚と関連している。ＰＤでは、幻覚は典型的には顔面のない人、しばしば死んだ近親者が関与し、典型的には本質的には非脅威性である。これらの状態で最も重度に影響を受ける脳構造は、扁桃体、海馬、近心側頭葉および外側側頭葉である。

【0077】

幻覚は感覚消失によって引き起こされることがある。進行性の視力低下および失明は幻視（シャルコー−ボンネット症候群）を伴うことがあり、薄暗い光によって悪化する。感覚喪失によって引き起こされる幻覚は、単純なことも複雑なこともある。幻覚は先天性失明者でも報告されている。幻聴は難聴および難聴のある人に起こることがあり、片側性または両側性のことがある。幻聴は先天性難聴者にも起こりうる。

【0078】

幻覚は、腸管神経系の機能不全によって引き起こされることがある。腸管系と中枢神経系の間のクロストークは、神経発達、加齢関連、および神経変性障害の生物学的および生理学的基盤において鍵となる役割を果たす腸−脳軸を形成するという認識が高まっている。実際、パーキンソン病（ＰＤ）の病態は腸内で始まり中枢神経系に向かって広がることが示唆されており、α−シヌクレインの作用により腸管神経系がＰＤの病態に関与することが多いことが研究により示されている（Miragliaら、２０１５年）。α−シヌクレインの沈着が幻覚を引き起こしうるという事実と一致して、幻視を示すレビー小体患者の認知症では視標に注意を向ける上で重要な構造である中間グリセウム層におけるα−シヌクレインの沈着が観察されたが、幻視を示さないアルツハイマー病患者では観察されなかった（Erskineら、２０１７年）。

【0079】

Ｂ． 幻覚と異常αＳ病理
ＰＤのような幻覚を引き起こす多くの神経疾患は腸神経系（ＥＮＳ）内の毒性αＳ凝集体の形成と相関することが疑われる（Braakら、２００３年）。迷走神経のような求心性神経を介したＥＮＳから中枢神経系（ＣＮＳ）へのαＳ凝集体の正常な輸送の結果として（Holmqvistら、２０１４年; Svenssonら、２０１５年）、神経毒性凝集体は、脳幹およびより吻側構造内に漸進的に蓄積する。ＥＮＳにおけるαＳ凝集を阻害することにより、ＥＮＳおよびＣＮＳのいずれにおいても神経疾患の継続過程が低下し（Phillipsら、２００８年）、それによりαＳ病理異常に伴う幻覚にプラスの影響を及ぼす可能性がある。

【0080】

αＳは、脊椎動物のＣＮＳに一般的に存在する可溶性タンパク質（αＳ、β−シヌクレインおよびγ−シヌクレイン）のシヌクレインファミリーの一員である。αＳは新皮質、海馬、黒質、視床および小脳で発現し、膜結合型および細胞質遊離型の両方でニューロンのシナプス前終末内の主な位置を有する。シナプス前終末は、シナプス小胞とよばれる区画から神経伝達物質とよばれる化学伝達物質を放出する。神経伝達物質の放出はニューロン間の信号を中継し、正常な脳機能に重要である。αＳは神経膠細胞やメラニン細胞にみられ、嗅球、海馬、線条体、視床の神経ミトコンドリアに高度に発現している。

【0081】

αＳは凝集して、ＰＤ、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）および多系統萎縮症（ＭＳＡ）などのレビー小体を特徴とする病的状態で不溶性原線維を形成する。これらの障害はシヌクレイノパチーとして知られている。αＳは、レビー小体原線維の主要な構造成分である。同様にレビー小体にはタウタンパク質が含まれるが、αＳとタウは同じ封入体にある２つの特徴的なフィラメントサブセットを構成している。 ＡＤの散発性および家族性症例のいずれにも病理所見が認められる。したがって、異常なαＳ病理の指標の１つは、αＳ凝集体の形成である。

【0082】

分子レベルでは、ＡＤやＰＤを含む多くの神経疾患において、蛋白質のミスフォールディング、蓄積、凝集、その後のアミロイド沈着の形成が一般的な特徴であるため、神経変性疾患は蛋白症と呼ばれることがある。共通の機序が存在することから、神経変性疾患は共通の誘因を共有している可能性が高く、病態の性質は凝集したタンパク質の種類および影響を受けた細胞の局在によって決定されることが示唆される。

【0083】

２０年前に始まったαＳとＰＤリスクの間の遺伝的関連性の発見およびレビー病理学の主要な蛋白質構成成分としての凝集αＳの同定により、αＳはＰＤおよび関連するシヌクレイノパシーにおける主要な治療標的として浮上してきた(Brundinら、２０１７年)。近年、免疫組織化学を用いて、中枢神経系外、特にＰＤ患者の消化管のＥＮＳにおいてもαＳ凝集を検出できることがいくつかの研究で示されている。さらに、αＳは運動ニューロン疾患において一般的な修飾因子であることも報告されており(Klineら、２０１７年）、その多くは関連症状として幻覚を有する。

【0084】

幻覚はＰＤ患者の約２５〜４０％に影響を及ぼす。Fenelonら、２０００年；およびFriedmanら、２０１８（「幻覚および妄想は認知症との関連の有無に関わらずパーキンソン病（ＰＤ）でよくみられる。これらの精神病症状が患者および介護者に大きな懸念をもたらす可能性がある。ＰＤにおける幻覚がどの感覚様式でも起こりうるし、ときには同時に起こりうる。ＰＤ患者の４０人％まで、複数の薬物による治療中の大部分は、これらの症状を報告する。」）
幻覚と相関する、異常なαＳ病理、および／またはドーパミン作動性機能障害に関連する状態の例は本明細書に記載され、以下を含む、シナクレオパシー、神経疾患、心理的および／または行動障害、脳および全身の虚血性障害、および／または疾患を含むが、これらに限定されない。これらの病態には、例えば、シヌクレオパチー、パーキンソン病、アルツハイマー病、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性筋萎縮症、核上性麻痺、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺、グアデルーピアパーキンソニズム、脊髄小脳失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、ＲＥＭ睡眠行動障害（ＲＢＤ）などの睡眠障害、うつ病、ダウン症候群、ゴーシェ病（ＧＤ）、クラッベ病（ＫＤ）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響を及ぼすリソソーム病、ＡＤＨＤ、興奮、不安、焦燥、妄想および妄想、健忘、双極性障害、脱抑制、異常なモータおよび強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、てんかん、加齢に伴う大うつ病性障害、および認知症などがある。

【0085】

これらの条件のいくつかは、以下により詳細に記載される。

【0086】

１. 神経細胞死に伴う神経変性疾患
ｉ．共核症
シヌクレイノパシー（α−シヌクレイノパシーとも呼ばれる）は、神経細胞およびグリアの選択的集団の細胞質におけるαＳ蛋白質の線維集合体の異常な蓄積を特徴とする神経変性疾患である。これらの疾患には、ＰＤ、ＤＬＢ、純粋自律神経不全（ＰＡＦ）、およびＭＳＡがある。他のまれな疾患、例えば種々の神経軸索ジストロフィーもαＳ病理を有する。

【0087】

シヌクレイノパシーは、幻視、ならびに認知障害、パーキンソニズム、および睡眠障害の特徴を共有している。シヌクレイノパシーはときにタウオパシーと重複することがあるが、これはおそらくシヌクレインとタウタンパク質の相互作用によるものと思われる。

【0088】

αＳの沈着は心筋や血管に影響を及ぼすことがある。シヌクレイノパシー患者のほとんどは心血管系の機能不全があるが、ほとんどは無症候性である。咀嚼から排便に至るまで、αＳの沈着は消化管機能のあらゆるレベルに影響を及ぼす。症状には、便秘や便通時間の延長など、胃排出遅延や下部消化管機能障害などの上部消化管機能障害がある。

【0089】

尿閉、夜間に起きて排尿すること、頻尿や尿意切迫感の増大、過活動膀胱や低活動膀胱は、シヌクレイノパシーのある人によくみられる。性機能障害は通常、シヌクレイノパシーの初期に現れ、勃起不全、オルガスムや射精の達成困難などがある。

【0090】

ＰＤ、ＡＤ、ＬＢＤ、アミロイド症などの神経変性疾患を有する患者は、幻覚および錯覚を頻繁に経験する(Burghausら、２０１２年)。ヌクレオパシーとタウオパシーは幻覚のリスクプロフィールが異なる。シヌクレイノパシーでは、幻覚の頻度がはるかに高く、現象学では視覚的で短命な幻覚を特徴とし、長い間洞察力が保たれている。対照的に、タウオパシーでは、幻覚はより稀であり、ほとんどが興奮を伴う錯乱状態にあり、定かでないか、または急速に変化する妄想症である。幻覚の発生は、進行性核上性麻痺などのパーキンソン病的特徴を有するタウオパシーの除外基準としても提案されている。これまでのところ、シヌクレイノパシーにおけるクロザピンおよびコリンエステラーゼ阻害薬の使用を除いて、治療は依然としてほとんど経験的なものであり、これは証拠に基づくものである。レビー小体型認知症患者では、神経遮断薬の感受性が増大するリスクがあるため、治療選択肢がさらに制限される。また、J.Hinkle、G.Pontone、２０１７年；D.Collerton、J.Taylor、２０１３年；およびFTD Talk、２０１５年（「精神病は主要な認知症において一般的である。レビー小体を伴う認知症に典型的であり、アルツハイマー病において非常に一般的であるが、血管性認知症において発生する。」）を参照されたい。

【0091】

神経変性疾患に関連する幻覚の問題は、６０歳を超える人々の数が２０１３年の８４１百万人から２０５０年（国連、世界人口高齢化２０１３年）に２０億人を超えるまでに増加すると予想されるので、重大である。集団が高齢化することにつれて、ＡＤおよびＰＤなどの加齢性神経変性疾患がより一般的になっている（Reitzら、２０１１年；Reeveら、２０１４年）。ＡＬＳのようなあまり一般的でない神経変性疾患についてさえ、この傾向は起こりそうである（Beghiら、２００６年）。

【0092】

前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）または前頭側頭型変性症は、人格変化（無感情、脱抑制、洞察力および情動制御の喪失）、単語および対象の意味を認識する能力の喪失、言語機能障害、および全般的な認知機能低下を引き起こす前頭葉および側頭葉に影響を及ぼす進行性の神経変性疾患群を指す臨床用語である。脳の記憶中枢を攻撃するＡＤとは異なり、ＦＴＤは判断、行動、実行機能を制御する脳の部分に萎縮を引き起こす。ＦＴＤはＡＤよりも早期の発症を有し、早期段階では、ＡＤに非常に特徴的な記憶喪失および視覚空間的失見当識を引き起こさない。ＦＴＤ、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、非定型パーキンソン症候群（進行性核上性麻痺と皮質基底核変性症）の間には重複がある。

【0093】

以前の研究では、ＦＴＤおよび進行性失語症の症例におけるタウおよびαＳ介在物の存在が報告されている（Yancopoulouら、２００５年）。同様に、より最近の研究では、ＦＴＤ患者のオリゴデンドロサイトおよび神経毛にもリン酸化αＳ陽性構造の有意な存在が認められたことが報告された（Hosokawa ら、２０１７年）。

【0094】

幻覚はＦＴＤを有する約２０〜３２％以上の被検体において観察される。(Landqvist Waldoら、２０１５およびFTD Talk、２０１５）
ｉｉｉ. 筋委縮性側索硬化
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、またはLou Gehrig病としても知られ、随意筋を制御するニューロンの死を引き起こす特異的疾患である。ＡＬＳの特徴は筋肉のこわばり、筋肉の攣縮、筋肉の大きさが小さくなることで徐々に脱力が悪化する。その結果、話すこと、飲みこむこと、最終的には呼吸が困難になる。原因は９０％〜９５％の症例では不明である。残りの５〜１０％の症例は遺伝性である。その根底にある機序には、上位および下位の両方の運動ニューロンの損傷が関与している。ＡＬＳの治療法は知られていない。この病気はどの年代の人にも発症するが、通常は６０歳前後から始まり、５０歳前後の遺伝性の場合も発症する。発症から死亡までの平均生存期間は２〜４年であるが、約１０％は１０年以上生存する。

【0095】

変性は主に運動系に影響を及ぼすが、認知・行動症状は１世紀以上前から記載されており、ＡＬＳと前頭側頭型認知症が臨床的、Ｘ線学的、病理学的、遺伝学的に重複するというエビデンスがある。ＡＬＳの認知低下は、人格変化、易刺激性、強迫観念、洞察不足、および前頭部幹部検査における広範な欠損を特徴とする。このプレゼンテーションは、前頭側頭型認知症における性格、社会行動、および執行機能の変化と一致している。(Phukanら、２００７年)。

【0096】

ＡＬＳは、以前は純粋に運動系の疾患と考えられていたが、より最近ではＡＬＳと幻覚を特徴とする他の神経疾患（例えば、ＦＴＤ、精神分裂病、自閉症など）との間の相関が同定されている（O`Brienら、２０１７年）。研究者らは、これらの一見異なる状態が生物学的に関連している可能性があることに注目している。神経回路網の接続性における破壊はそれらの全てと関連付けられており、これは、共通の特徴であり得ることを意味する（Liら、２０１５年；Wangら、２０１７年）。

【0097】

αＳ病理はＡＬＳ／パーキンソニズム‐認知症複合（ＰＤＣ）患者の脳と脊髄で検討されている(Kokuboら、２０１２年)。本研究では、すべてのＡＬＳ／ＰＤＣ症例において様々なタイプのリン酸化αＳ陽性構造が認められたことを報告した。これは、リン酸化αＳがＰＤとＤＬＢに特徴的なレビー小体（ＬＢ）の主成分であるために重要である。

【0098】

ｉｖ. ハンチントン病（ＨＤ）
ハンチントン病（ＨＤ）は、欠陥遺伝子によって引き起こされる進行性の脳障害である。この病気は脳の中心部に変化を引き起こし、動き、気分、思考能力に影響を及ぼす。ＨＤは、ヒトの全遺伝暗号をもつ２３本のヒト染色体の１つである４番染色体上の１つの欠損遺伝子によって引き起こされる進行性の脳疾患である。この欠陥は「優性」であり、ハンチントン病の親から遺伝する人はだれでも、やがてこの病気を発症することになる。

【0099】

ＨＤの特徴的な症状は、腕、脚、頭部、顔面および上半身の制御不能な動きである。ＨＤはまた、記憶、集中、判断、および計画および組織化能力を含む、思考および推論スキルの低下を引き起こす。ＨＤ症状には幻覚が含まれる(Correa ら、２００６）。

【0100】

αＳはＨＤの疾患病態においても役割を果たしている。特に、最近の研究では、αＳレベルがマウスのＨＤを調節することが報告されている(Corrochanoら、２０１２年２月)。同様に、さらに別の研究では、αＳレベルがin vivoでオートファゴソーム数に影響を与え、ＨＤの病態を調節することが報告された(Corrochanoら、２０１２年３月)。

【0101】

ｖ. 統合失調症
統合失調症は慢性進行性疾患であり、白質と灰白質の両方に起源として脳の構造的変化を有する。これらの変化は、皮質領域、特に言語処理に関する臨床症状の発症前に始まる可能性が高い。その後、進行性の脳室拡大により検出できる。現在の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）技術は皮質萎縮および言語処理異常の初期変化を検出するための貴重なツールを提供することができ、それは、誰が統合失調症を発症するかを予測するかもしれない。統合失調症の幻覚症状には幻覚がある。Llorcaら、２０１６年（「統合失調症患者において、幻覚は幻覚症状であり、聴覚症状はより頻繁であると記載されている」）。

【0102】

ドーパミン作動性シグナルの持続時間と強度は、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）によって調節される。薬物嗜癖および神経変性疾患および神経精神疾患はいずれもＤＡＴ活性の変化と関連している。ＤＡＴの蛋白質パートナーであるαＳは、神経変性疾患および薬物嗜癖に関与している。

【0103】

最近の研究では、統合失調症患者がαSの発現低下を示すことが報告された(Demirelら、２０１７年)。特に、この研究は、統合失調症被験者が健全対照と比較して、αＳの有意に低い血清レベルを示すことを報告した。血清αＳが神経調節因子の役割を果たすため、この量が少ないと、統合失調症の病因における神経可塑性の障害、ならびに経時的に進行する目立った認知障害が生じる可能性がある。

【0104】

ｖｉ. 多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は、脳や脊髄の神経細胞の断熱性被膜が損傷を受ける脱髄性疾患である。この損傷は神経系の一部の意思疎通能力を破壊し、身体的、精神的、時には精神的な問題を含む一連の徴候および症状をもたらす。具体的な症状としては、二重視、片眼の失明、筋力低下、感覚障害、協調運動障害などがある。ＭＳはいくつかの病型をとり、新たな症状は孤発性発作（再発型）に生じるか、経時的に増大する（進行型）のいずれかである。発作の間、症状は完全に消失することがあるが、特に病気が進行することにつれて、永続的な神経学的問題が残ることが多い。ＭＳの治療法は知られておらず、平均余命は非罹患集団よりも５〜１０年低い。ＭＳは中枢神経系を侵す最も一般的な免疫介在性疾患である。２０１５年には約２３０万人が世界的に罹患し、２０１５年には約１８，９００人がＭＳで死亡し、１９９０年の１２，０００人から増加した。

【0105】

ＭＳが進行することにつれて、通常、一連の急性免疫発作および機能喪失の後期の確実な進行を伴い、ＭＳ患者は一般的に疲労、痙縮、歩行困難、および認知障害を経験する(Rahnら、２０１２)。今日の医師は、ＭＳが米国では６００，０００人以上、世界では２００万人以上が罹患していることを認識している。

【0106】

幻覚および精神病は、ＭＳの症状である。Gilberthorpeら、２０１７年（「多発性硬化症（ＭＳ）の文脈における精神病」は以前にはまれな発生として報告されているが、最近の疫学的研究ではＭＳにおける精神病の有病率が一般集団における有病率よりも２〜３倍高いことが見出されている」(Emin Ozcanら、２０１４年)も参照されたい)。

【0107】

異常なαＳ病理はＭＳと相関しており、特に最近の研究では、ＭＳ被験者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のαＳレベルは健常対照と比較して有意に低いことが報告された(Antonelouら、２０１５年)。同様に、より最近の研究では、末梢組織におけるαＳの低い値が再発寛解型ＭＳにおける臨床的再燃と関連していることが報告されている(Mejiaら、２０１８年)。

【0108】

ｖｉｉ. その他の諸条件
進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）は、Steele−Richardson−Olszewski症候群とも呼ばれ、歩行、バランスおよび眼球運動に重篤な問題を引き起こす脳障害である。この病気は、体の動きや思考を制御している脳の領域の細胞が悪化することによって起こる。ＰＳＰの治療法は知られておらず、管理は主に支援的である。幻視（ＶＨ）はパーキンソン病（ＰＤ）およびレビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）でよく起こるが、頻度は低いが、進行性核上性麻痺、多系統萎縮症および皮質基底核変性症候群のようなパーキンソン症候群の他の神経変性原因で報告される（K.Bertram and D.Williams、２０１２年)。ＰＳＰは散発性の神経変性疾患と考えられており、偶然発症するものである。脳内のタウ蛋白質の蓄積は、細胞損傷を引き起こすため、ニューロンの正常な機能に影響を及ぼす。ＰＳＰはＡＤや他の前頭側頭脳障害と同様にタウオパシーと考えられている。他の研究者らは、タウおよびαＳがin vitroおよびin vivoで互いに線維化および溶解性を促進すると報告しているので、ＰＳＰにおけるタウタンパク質の蓄積は重要である。これは、タウとαＳとの間の相互作用が神経変性の発生および広がりに必須の有害なフィードフォワードループを形成することを示唆する(Moussaudら、２０１４年)。

【0109】

脳血管性認知症は多発梗塞性認知症（ＭＩＤ）や血管性認知障害（ＶＣＩ）としても知られ、脳への血液供給の問題によって引き起こされる認知症であり、典型的には一連の軽度の脳卒中であり、段階的に起こる認知機能低下の悪化につながる。血管性認知症の危険因子には、年齢、高血圧、喫煙、高コレステロール血症、糖尿病、心血管疾患、脳血管疾患などがある。その他の危険因子には、地理的起源、遺伝的原因、脳卒中の既往などがある。ＶＣＩの特徴は認知障害である。血管性認知症は単一の疾患単位ではなく、一連の異なる血管障害による認知機能低下を表す包括的な用語であり、他の非血管性変化との併用でしばしばみられる。これらの血管障害は、出血、梗塞、海馬硬化、白質病変などの様々な種類の脳組織病変を誘発しうる。幻覚は、脳血管性認知症と相関する症状または特徴である。

【0110】

脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）は、運動ニューロンの消失と進行性の筋肉消耗を特徴とする遺伝性神経筋疾患であり、しばしば早期死に至る。この疾患は、運動ニューロンの生存に必要なタンパク質であるＳＭＮをコードするＳＭＮ１遺伝子の遺伝的欠損によって引き起こされる。タンパク質のレベルが低いと、脊髄前角のニューロン細胞の機能が失われ、それに続いて骨格筋の系全体にわたる萎縮が起こる。ＳＭＡ患者の組織検体で有意に低いαＳ発現が認められたことが報告されており、疾患病態への寄与が示唆されている(Acsadiら、２０１１年)。幻覚は、ＳＭＡと相関する症状または特徴である。

【0111】

フリードライヒ失調症（ＦＲＤＡ）は、神経系の進行性損傷を引き起こす常染色体劣性遺伝病である。歩行障害などの協調運動不良の初期症状で発現し、側弯症、心疾患および糖尿病に至ることもあるが、認知機能には影響しない。フリードライヒ失調の失調は、脊髄の神経組織、特に腕や脚の筋肉の動きを指示するのに不可欠な感覚ニューロン（小脳との接続を介して）が変性することで起こる。脊髄は薄くなり、神経細胞は髄鞘（神経インパルスの伝達を助ける神経細胞の一部を覆っている）の一部を失います。最近の研究は、認知障害がＦＲＤＡと相関することを報告している(Doganら、２０１６年)。幻覚はＦＲＤＡと相関する症状または特徴である。

【0112】

２． 心理的障害または行動障害
ｉ. 睡眠障害
睡眠障害および／または睡眠の断片化と、特に高齢者における幻覚の存在との間に相関関係があることが研究により明らかにされている。催眠幻覚とは起床時に起こる幻覚を指し、睡眠幻覚とは入眠時に起こる幻覚を指す。睡眠時幻覚は、パーキンソン病や統合失調症が原因で起こることがある。幻覚が始まることは、睡眠不足のより一般的な症状の一つである。

【0113】

マウスにおけるαＳ過剰発現は睡眠障害を生じることが報告された(McDowellら、２０１４年)。レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）は、ＲＢＤ患者が急速眼球運動（ＲＥＭ）睡眠中には普通である筋肉の麻痺（アトニア）を失い、夢を身振りで表したり、他の異常な動きや発声をしたりする睡眠時随伴症である。異常な睡眠行動は他の何らかの症状の数十年前に現れることがあり、しばしばシヌクレイノパシーの初期徴候として現れる。検視では睡眠ポリグラフ検査でＲＢＤが確認された患者の９４人〜９８％がシヌクレイノパチー（最も一般的にはＤＬＢまたはＰＤ）を有することが明らかにされ、特定のシヌクレイノパチーの他の症状は通常、ＲＢＤの診断から１５年以内に現れるが、ＲＢＤ診断から５０年までに現れることがある。

【0114】

ｉｉ. 自閉症
自閉症、または自閉症スペクトル障害（ＡＳＤ）は、社会的技能、反復行動、言語および非言語コミュニケーションを伴う課題、ならびに独特の強さおよび差異を特徴とする一連の状態を指す。自閉症には多くの種類があり、遺伝的影響と環境的影響の異なる組み合わせによって引き起こされる。最近の報告では、幻覚は自閉症の成人では異常に多いと指摘されている(E.Milne、２０１７年)。

【0115】

米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）は、米国の小児５９人に１人の自閉症有病率を推定している。男子３７人に１人、女子１５１人に１人が含まれる。自閉症の人の約３分の１は言葉を用いないままであり、自閉症の人の約３分の１は知的障害を有する。一定の医学的および精神的健康問題は、しばしば自閉症を伴う。それらには、胃腸（ＧＩ）障害、発作、睡眠障害、注意欠陥および多動性障害（ＡＤＨＤ）、不安および恐怖症が含まれる。

【0116】

最近の脳組織研究では、自閉症に罹患した小児はシナプスの過剰、または脳細胞間の結合を有することが示唆されている。この過剰は、脳の発達中に起こる正常なプルーニングの減速によるものである。正常な脳の発達過程では、乳児期にシナプス形成の炸裂が起こる。これは、感覚からの情報を考え処理する中心となる皮質で特に顕著である。しかし青年期後期までには、プルーニングによってこれらの皮質シナプスの約半分が除去される。また、自閉症に関連する遺伝子の多くは、脳シナプスの発達や機能に影響を及ぼすことが知られている。また、「オートファジー」と呼ばれる正常な分解経路の徴候が欠損している損傷部位が自閉症患者の脳細胞に充満していることが明らかになった（Tangら、２０１４年）。

【0117】

ＡＳＤでは異常なαＳ病理が何らかの役割を果たしている。特に、最近の研究は、平均血漿αＳレベルが健常対照と比較して、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）小児で有意に低いことを報告した(W. Sriwimol and P. Limprasert、２０１８年)。

【0118】

ｉｉｉ. うつ病
うつ病はしばしば異常なαＳ病理と関連し、この病態は幻覚ならびに幻覚関連症状とも相関しうる。さらに、うつ病性障害は、注意（集中）、記憶（学習）、意思決定（判断）を含む複数の認知領域における問題と関連している(E.Rubin、２０１６年)。

【0119】

重度の臨床的うつ病の人の中には、精神病性うつ病と呼ばれる精神病の症状である幻覚や妄想的思考を経験する人もいる。精神病性うつ病患者は妄想および／または幻覚を含む１つ以上の精神病症状とともに、大うつ病期間の症状を経験する。

【0120】

うつ病はＰＤ患者全体の３０〜４０％に認められ、ＰＤ被験者の剖検分析では、非うつ病ＰＤ患者と比較してうつ病患者で病理学的特徴の有病率が高いことが明らかにされた(Frisinaら、２００９年)。αＳは脳のセロトニンおよびドーパミン濃度の調節に関与するニューロンタンパク質であるため、これは驚くにあたらない(Frielingら、２００８年)。さらに、摂食障害を有する被験者において、抑うつ症状とαSｍＲＮＡ発現との相関が報告されている(同著者)。
そ
本発明の方法および組成物はまた、幻覚が異常なα−シヌクレイン（αＳ）病理と相関し、かつ／またはドーパミン作動性機能不全と相関し、その場合、幻覚が脳または全身虚血性障害とも相関している、幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させるのに有用であり得る。

【0121】

いくつかの実施形態において、脳虚血性障害は、脳微小血管障害、分娩時脳虚血、心停止または蘇生中／蘇生後の脳虚血、術中の問題による脳虚血、頸動脈手術中の脳虚血、脳への血液供給動脈の狭窄による慢性脳虚血、脳静脈の洞血栓症または血栓症、脳血管奇形、または糖尿病性網膜症を含む。

【0122】

いくつかの実施形態において、一般的な虚血性障害は、高血圧、高コレステロール、心筋梗塞、心不全、心不全、うっ血性心不全、心筋炎、心膜炎、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、先天性心疾患、ショック、四肢の虚血、腎動脈の狭窄、糖尿病性網膜症、マラリアに関連する血栓症、人工心臓弁、貧血、脾機能亢進症候群、肺気腫、肺線維症、または肺水腫を含む。

【0123】

幻覚は虚血性障害と相関している(Senadimら、２０１７年)。また、異常なαＳ病理と虚血性障害との間に相関関係があることが研究により示されている。例えば、１件の研究では、脳卒中後のαＳ誘導が虚血性脳障害を媒介することが報告された(Kimら、２０１６年)。さらに別の研究では虚血性脳卒中およびＰＤ被験者におけるαＳ量の比較が行われ、虚血性脳卒中およびＰＤ患者における赤血球のαＳのオリゴマー型のレベルはいずれも健全対照者よりも有意に高いことが示された(Zhaoら、２０１６年)。最後に、別の研究では、脳虚血性損傷がαＳの減少につながり、結果的に重篤な脳損傷を引き起こすことが報告された(P.Koh、２０１７年)。

【0124】

Ｃ. 幻覚の最新治療
多種多様な疾患によって引き起こされる幻覚を治療するための現在の治療法は、一般的に薬物療法を含む。残念ながら、これらの治療に使用される薬物の多くは、重大かつ有害な副作用を有する。

【0125】

統合失調症：統合失調症に起因する幻覚に対する現在の治療戦略は予後不良である。統合失調症は、典型的には若年成人が罹患する慢性疾患である。それは、深刻な社会的および身体的結果をもたらし、個体の生産性および公衆衛生に大きな影響を及ぼす。幻聴などの陽性症状は、統合失調症患者に非常に多く、実際にこの疾患の主要な特徴の１つである。統合失調症患者には、入院を必要とする無秩序な思考や妄想行動の期間がしばしばみられる。統合失調症の典型的な症状には、感情鈍麻、発話の減退、快感消失、無感情、反社会的行動などがある。さらに、うつ病、不安および顕著な睡眠障害は、一般的に統合失調症と関連している。

【0126】

抗精神病薬は急性期間中の幻覚および他の精神病的特徴の軽減にある程度の利益があることが示されているが、その後の幻覚の予防または頻度の減少にはほとんど価値がない。さらに、抗精神病薬の副作用は、これらの薬剤を処方通りに使用することに対する患者の順守を不良にする結果となる。これらの副作用には、ジストニア、アカシジアおよび遅発性ジスキネジアなどの錐体外路症状、体重増加、鎮静および代謝作用が含まれ、その結果、罹病率が全体的に増加する。第二世代抗精神病薬は第一世代抗精神病薬よりも陰性症状を良好にコントロールする傾向があるが、代謝異常の増加とも関連している。さらに、統合失調症の治療に対する現在の薬物の有効性は、患者の約５０％にしか生じない可能性がある。反応不良は服薬順守の不良、症状の増悪および入院リスクの増加と関連しており、その結果、治療費が高くなる。１８ヵ月間にわたる患者１４９３例を対象に、ペルフェナジン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンの相対的有効性を比較した臨床抗精神病薬試験介在（ＣＡＴＩＥ）研究では、１１００例を超える患者または全体の７５％が耐え難い副作用または無効能のために試験を中止した。

【0127】

このように、幻覚治療の理想的な投薬は、統合失調症に伴う無快感、無感情、抑うつ、反社会的行動を改善することを目的としている。また、この医薬は耐性があり、症状の増悪を来さず、アカシジア、ジスキネジア及び遅発性ジスキネジア等の錐体外路系副作用、糖尿病、体重増加、コレステロール高値等の代謝異常に至らず、ＥＫＧのＱＴ間隔に影響を及ぼさないことが要請される。

【0128】

パーキンソン病：パーキンソン病（ＰＤ）関連幻覚に対する現在の治療も満足のいくものではない。ＰＤ関連幻覚を治療するための最初の手段は、最後の手段として抗コリン薬、セレギリン、アマンタジン、ドーパミン作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬、さらにはレボドパ／カルビドパの使用を中止することである。しかしながら、これらのＰＤ治療の中止は、状態の運動症状を著しく悪化させる可能性がある。

【0129】

幻覚はＰＤの一般的な非運動性の特徴であり、後期疾患患者の最大３０％〜４０％に認められる。幻覚および認知機能障害はこの患者集団における施設入所の一般的な原因であり、ケアの費用を著しく増加させる。古い抗精神病薬を使用すると、しばしば運動症状の悪化につながる。クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾールおよびクエチアピンなどのより新しい抗精神病薬は治療選択肢を広げており、すべてＰＤ幻覚の治療に適応外使用されている。クロザピンは有効性が証明されているが、薬剤誘発性無顆粒球症の可能性や定期的な血液検査のモニタリングが必要であるため、しばしば回避される。オープンラベル試験において、クエチアピンはクロザピンと同様の有効性を有するが、いくつかのランダム化比較試験（ＲＣＴ）の結果は期待外れであった。さらに、これらの化合物の多くはまた、疾患の運動症状の悪化をもたらす。ピマバンセリン(Pimavanserin)(Nuplazid、Acadia Pharmaceuticals、Inc.）は、幻覚の軽減の程度（ＳＣＡＤ−ＰＤ質問票でプラセボを３点上回る改善のみ）および全く有益であった患者の％のいずれにおいても有効性は限られているもの、ＰＤ関連幻覚の治療薬としてＦＤＡに承認された最初の化合物であり、さらにラベルには、主に心不整脈および死亡の原因となるＥＫＧのＱＴ延長によって引き起こされる死亡率の１１％増加に関する黒枠警告が記載されている。心臓の問題以外に、ピマバンセリンによる治療も、患者に錯乱状態を呈させ、幻覚を悪化させることがある。ＰＤによる幻覚を治療するための理想的な薬物療法は、上記の副作用を回避することを目的とする。

【0130】

本発明者らは驚くべきことに、スクアラミン、アミノステロール１４３６、およびその誘導体などのアミノステロールが経口または経鼻投与された場合、それを必要とする対象における幻覚を治療または予防し、従来の幻覚治療戦略の副作用の大部分を回避することができることを発見した。

【0131】

Ｄ. 実験結果の概要
本開示は、アミノステロールを使用する幻覚の治療の例を提供する。実施例４では、ＰＤおよび幻覚に罹患している患者を、スクアラミン１日７５ｍｇから開始して治療した。投与量が増えるにつれて、患者は、幻覚の頻度が少ないと報告した。スクアラミンを１２５ｍｇに増量したところ、幻覚は完全に消失した。１７５ｍｇに増量し、１７５ｍｇ／日でさらに１〜２週間維持した後、中止した。患者は治療中止後さらに３０日間、幻覚消失を維持した。実施例２および３は、同様の結果を有する同様の患者における同様の治療に向けられている。また、実施例４の患者はレム行動障害（ＲＢＤ）に罹患し、スクアラミン治療によりＲＢＤ症状が改善するのが観察された。

【0132】

実施例４に記載したように、パーキンソン病（ＰＤ）患者を対象に試験を実施した。実施例４は、実施例１〜３とはアミノステロール用量を増加させながら幻覚の症状をモニターし、モニターされている幻覚症状の改善に基づいて投与するアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の固定用量を決定することを含む点で異なる。監視される幻覚症状には幻聴、幻視、認知障害および便秘が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において利用され得るさらなる幻覚症状は、本明細書中に記載される。

【0133】

ＰＤは、腸神経系（ＥＮＳ）、自律神経および脳内の蛋白質α−シヌクレイン（αＳ）の蓄積により引き起こされる進行性神経変性疾患である。実施例４に記載された研究は、ＰＤ患者を評価したが、アミノステロール治療によって解消されると評価され、計画されている多くの症状はドーパミンの置換によって回復しない。このような症状の例としては便秘、睡眠構築の障害、認知障害または機能障害、幻覚、レム行動障害（ＲＢＤ）、およびうつ病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の関連する症状は、本明細書中に記載される。これらすべての症状は、ＰＤ被験者におけるドーパミンの補充によって回復しない神経経路の機能障害に起因する。

【0134】

消化管におけるαＳの神経毒性凝集体を標的とする戦略は、ＰＤおよびそれに関連する幻覚を含む他の症状の治療に対する新規アプローチを表す。本明細書中に記載される治療および状態は、腸神経細胞の機能を回復させ、脳への逆行性輸送を防止し得る。このような作用は、消化管機能の回復に加えて、疾患の進行を潜在的に遅らせる可能性がある。

【0135】

理論に拘束されるものではないが、アミノステロールは消化管におけるαＳの神経毒性凝集体を標的とし、腸管神経細胞の機能を回復させると考えられている。現在機能している腸管神経細胞は、α−シヌクレインなどのタンパク質の脳への逆行性輸送を妨げる。この効果は消化管機能の回復に加えて、幻覚を含むＰＤ関連症状を遅らせ、おそらくは逆転させると考えられている。

【0136】

本明細書中に開示される方法および組成物は、文献において先例のない様式でＥＮＳに対して薬理学的制御を発揮することを可能にする。消化管におけるαＳの神経毒性凝集体を標的とする戦略は、異常なαＳ病理と相関する、および／または機能不全のＤＡ神経伝達／ドーパミン作動性機能不全と相関する幻覚および／または関連症状の治療に対する新規アプローチを表す。本明細書中に記載される治療および状態は、腸神経細胞の機能を回復しすることができ、そして脳への逆行性輸送を予防し得る。そのような作用は、進行および／または幻覚および／または関連症状および／または基礎疾患または状態の発症を潜在的に遅らせることができる。

【0137】

便秘はＰＤなどの多くの神経疾患の症状であり、本明細書に記載のデータに基づく理論に束縛されるものではないが、アミノステロールは胃腸管に局所的に作用することによって腸機能を改善すると考えられる（経口バイオアベイラビリティー＜０．３％によって支持される）。ＥＮＴ−０１の活性イオンであるスクアラミンのような経口投与されたアミノステロールはヒトαＳの過剰発現による便秘マウスの胃腸運動を刺激する（Westら、準備中の原稿）。ＰＤマウスモデルからの孤立した腸のセグメントの内腔を結果スクアラミンのようなアミノステロールの潅流は腸筋層間神経叢と連絡するＥＮＳの主要な感覚ニューロンであるＩＰＡＮ（内因性一次求心性ニューロン）の興奮をもたらし、推進性蠕動性収縮の頻度を増加させ、迷走神経の求心性アームに投射する神経信号を増大させる。

【0138】

経口投与後のアミノステロールの全身吸収は、本試験でも、マウス、ラットおよびイヌを含む以前の試験でも、無視できる程度であった。以前の研究は、スクアラミンの静脈内投与が経口投与されたスクアラミンによって達成されるよりも１０００倍高い全身血中濃度に達するにもかかわらず、胃腸運動の増加と関連しないことを示した。これらのデータは、効果が消化管における局所作用によって媒介されることを示唆している。局所作用は、なぜ有害事象が大部分が消化管に限定していたのかを説明するのであろう。

【0139】

いくつかの探索的エンドポイントが幻覚を含むＰＤのような神経疾患に関連する神経学的症状に対するアミノステロールの影響を評価するために、実施例４に記載された試験に組み込まれた。アミノステロール治療後、運動症状および非運動症状の総合評価である統一パパーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）のスコアは有意な改善を示した。改善は、運動構成要素においても見られた。運動成分の改善は、２週間の休薬期間中、すなわち治験薬非投与時に改善が持続したことから（表１２）、胃運動の改善及びドーパミン作動薬の吸収増加による可能性は低いと考える。

【0140】

幻覚、認知機能（ＭＭＳＥスコア）、レム行動障害（ＲＢＤ）および睡眠においても改善が見られた。登録された患者のうち６例は毎日幻覚または妄想があり、これらは５例で治療中に改善または消失した。１人の患者において、幻覚はこの特定の患者について１７５ｍｇの結腸運動促進用量（例えば、固定された漸増アミノステロール用量）に到達していないにもかかわらず、１００ｍｇで消失した。投与中止後１ヵ月間、幻覚は認められなかった。ＲＢＤと総睡眠時間も用量依存的に漸次改善した。

【0141】

興味深いことに、腸機能に関連するほとんどの指標は２週間の休薬期間の終了までにベースライン値に戻ったが、ＣＮＳ症状の改善は持続した。ある種のＣＮＳ症状の急速な改善は、アミノステロール投与後にＥＮＳから開始される神経インパルスがＣＮＳへの求心性神経シグナル伝達を増大させる機序と一致している。これは、神経刺激がニューロンの自己貪食活性の亢進を伴うことが知られていることから(Shehataら、２０１２年）、求心性ニューロン自体ならびにＣＮＳ内で吻側に投射する二次および三次ニューロン内のαＳ凝集体のクリアランスを刺激する可能性がある。アミノステロール投与の停止後、ＣＮＳのニューロンは局所的に、または腸内でのαＳ再凝集からの輸送のいずれかを介して、αＳ負荷を徐々に再蓄積すると考えられる。

【0142】

概日リズムの障害は、臨床的にも動物モデルにおいてもＰＤのような神経疾患において記述されており、ＰＤのような神経疾患に関連する異常な睡眠構造、認知症、気分および自律神経機能障害において役割を果たす可能性がある(Breenら、２０１４年；Videnovicら、２０１７年；Antonio-Rubioら、２０１５年；Madrid-Navarroら、２０１８年）。連続的に手首の皮膚温度を捕捉する温度センサ(Sarabiaら、２００８年）、血管潅流の自律神経調節の客観的尺度(Videnovicら、２０１７年）を用いて、概日リズムをモニターした。手首の皮膚温度の概日周期は睡眠覚醒周期と相関することが示されており、これは、皮膚からの夜間熱放散がコア温度の低下および睡眠開始に及ぼす影響を反映している（Sarabiaら、２００８年；Ortiz-Tuledaら、２０１４年）。ＥＮＴ−０１の経口投与は、評価可能なデータが得られた１２例において、皮膚温の概日リズムに有意なプラスの影響を及ぼした。理論に拘束されるものでははないが、アミノステロールはマスター時計（視交叉上核）およびその自律神経投射を含むニューロン回路に影響を及ぼす可能性があり、概日機能障害の治療的補正の可能性を開くと考えられている。

【0143】

最も驚くべきことに、実施例４に記載されるように、投与量はニューロン損傷の程度に関連する可能性が高いので、アミノステロール投与は患者特異的であり、より大きなニューロン損傷は所望の治療結果（例えば、幻覚の治療）を得るためのより高いアミノステロール投与量の必要性と相関することが発見された。これは、本発明以前には知られていなかった。したがって、本発明の１つの局面は必要とする被検体における幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法に関し、この方法は、被検体に対する有効な治療用アミノステロール用量を決定する工程を包含する。この方法は、被検体に対する有効な治療用アミノステロール用量を決定するために評価される幻覚関連症状を同定する第１の工程を含む。本明細書においてより詳細に記載されるように、一実施形態において、アミノステロール投薬は約０．０１〜約５００ｍｇ／日の範囲であり得、投薬量の決定は以下により詳細に記載される。

【0144】

低いバイオアベイラビリティー：実施例４に記載されるように、前臨床研究において、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）は、ラットおよびイヌの両方において約０．１％の経口バイオアベイラビリティーを示した。第２相試験の第１段階では、２００ｍｇ(１１４ｍｇ／ｍ2）までの経口投与がスクアラミンの静脈内投与の第１相試験前に測定された経口投与の薬物動態データと薬物動態データとの対比に基づき、約０．１％のおおよその経口バイオアベイラビリティーをもたらした。したがって、本発明の一実施形態では、経口または鼻腔内のいずれかのアミノステロール投与が約３％未満、約２．５％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、約０．９％未満、約０．８％未満、約０．７％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、または約０．１％以下のバイオアベイラビリティーをもたらす。

【0145】

さらに、驚くべきことに、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量が幻覚および／または幻覚関連症状の重症度に依存することも発見された。具体的には幻覚および／または幻覚関連症状が重度の場合、増量前の開始アミノステロール用量は幻覚および／または幻覚関連症状が中等度の場合よりも高くすべきである。「重度の」幻覚は、同定された幻覚および／または幻覚関連症状を測定するために適切な臨床尺度またはツールによって決定することができる。

【0146】

本発明の１つの影響は幻覚および／または幻覚関連症状を治療するのに有用なアミノステロール用量が患者特異的であることを認識することが、患者に対する不正確なアミノステロール用量の使用を予防し得ることである。これは、あたかも被験者がアミノステロール用量を高すぎるとするかのように、重大な発見である。その結果、悪心、嘔吐、および腹部不快感が生じ、患者が薬剤から離れる結果となり、幻覚および／または幻覚関連症状が未治療のままである。同様に、被験者が低すぎるアミノステロール用量を投与された場合、幻覚および／または幻覚関連症状は、成功裏に治療されないであろう。本発明以前には、治療的に有効なアミノステロール用量が性別、年齢、体重、民族性、または他の同様の患者の特徴と関係がないという認識はなかった。これは、ほとんどすべての他の薬剤の投与戦略に反するため、予想外である。

【0147】

ＩＩ． 治療方法
本出願は、アミノステロールを使用する幻覚の治療および予防のための方法を提供する。したがって、一態様では幻覚および／または関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法が提供され、この方法は幻覚を患っているか、または幻覚に潜在的に感受性である被検体を選択することと、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を被検体に投与することとを含む。

【0148】

幻覚に罹患している被験者を選択することは、幻覚に罹患していると判定される閾値スコアを有する被験者を、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、聴覚幻聴評価尺度（ＡＨＲＳ）、統合失調症音声質問票のハミルトンプログラム（ＨＰＳＶＱ）、聴覚幻覚質問票の特性（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価の尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、知覚異常を評価するための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される医学的に認識された手法により測定することを含む。

【0149】

いくつかの実施形態では少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は約０．００１〜約５００ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態では少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は約０．００１〜約５００ｍｇ／日、約０．００１〜約３７５ｍｇ／日、約０．００１〜約２５０ｍｇ／日、または約０．００１〜約１２５ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態では少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は約０．００１〜約３７５ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態では少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は約０．００１〜約２５０ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態では少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量は約０．００１〜約１２５ｍｇ／日を含む。

【0150】

いくつかの実施形態では投与が経鼻投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は約０．００１〜約６ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態では投与が経鼻投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は約０．００１〜約４ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態では投与が経鼻投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は約０．００１〜約２ｍｇ／日を含む。いくつかの実施形態では投与が経鼻投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は約０．００１〜約１ｍｇ／日を含む。

【0151】

ある実施形態において、投与は経口投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１日当たり約１〜約３００ｍｇを含む。ある実施形態において、投与は経口投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１日当たり約２５〜約３００ｍｇを含む。ある実施形態において、投与は経口投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１日当たり約７５〜約３００ｍｇを含む。ある実施形態において、投与は経口投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１日当たり約１００〜約３００ｍｇを含む。ある実施形態において、投与は経口投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１日当たり約１５０〜約３００ｍｇを含む。ある実施形態において、投与は経口投与を含み、治療有効量の少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は、１日当たり約２００〜約３００ｍｇを含む。

【0152】

前記少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量が、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ被検体体重を含む、請求項１に記載の方法。前記少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量が、約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇ被検体体重を含む、請求項１に記載の方法。前記少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量が、約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ被検体体重を含む、請求項１に記載の方法。前記少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量が、約１０〜約１５ｍｇ／ｋｇ被検体体重を含む、請求項１に記載の方法。前記少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の治療有効量が、約１５〜約２０ｍｇ／ｋｇ被検体体重を含む、請求項１に記載の方法。

【0153】

ＩＩＩ． アミノステロールの「固定用量」の決定方法
一実施形態では本出願が年齢、サイズ、または体重に依存せず、むしろ個別に較正される被検体における幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させるのに有用なアミノステロール組成物の「固定用量」を決定する方法の驚くべき発見に関する。一実施形態では幻覚が異常なαＳ病理学および／または機能不全ＤＡ神経伝達および／またはドーパミン作動性機能不全と相関する。この方法によって得られる「固定用量」が幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させるのに非常に有効な結果をもたらす。

【0154】

Ａ． 固定アミノステロール用量
「固定されたアミノステロール用量」は治療的に有効であり、本明細書では「固定された漸増アミノステロール用量」とも呼ばれ、各被験者について、幻覚および／または幻覚関連症状の改善のための開始用量および閾値を確立することによって決定され、特定の被験者についてアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の開始用量を決定した後、次いで、幻覚および／または幻覚関連症状の所望の改善が達成されるまで、アミノステロール用量は一定の時間隔にわたって一定した量だけ漸増され、このアミノステロール用量はその特定の幻覚関連症状についてのその特定の被験者についての「固定された漸増アミノステロール用量」である。

【0155】

例示的な実施形態では、経口投与されたアミノステロール用量が所望の改善が達成されるまで、約３〜約５日毎に約２５ｍｇずつ漸増される。評価された症状は症状改善を測定するためのツールと共に、以下に具体的に記載される。

【0156】

この治療上有効な「固定用量」は治療及び／又は予防を通じて維持されるため、被験者が「薬剤を中止」し、アミノステロール組成物の服用を中止しても、幻覚及び／又は幻覚関連症状のためのアミノステロール治療の再開始後に、同じ「固定用量」が立ち上げ期間なしに服用される。

【0157】

理論に拘束されるものではないが、アミノステロールの用量は幻覚および／または幻覚に関連する症状に関連する神経損傷の重症度に依存すると考えられている。例えば、用量は被験者の腸における神経系損傷の程度に関連している可能性がある。

【0158】

アミノステロールは注射（例えば、ＩＭ、ＩＶ、またはＩＰ）、経口、肺、鼻腔内などによるなど、任意の薬学的に許容される手段を介して投与することができる。好ましくは、アミノステロールが経口、鼻腔内、またはそれらの組み合わせで投与される。

【0159】

アミノステロールの経口投与量は、約１〜約５００ｍｇ／日、またはこれら２つの値の間の任意の量の範囲であり得る。経口投与されるアミノステロールの他の例示的な用量は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２９５、約３００、約３０５、約３１０、約３１５、約３２０、約３２５、約３３０、約３４０、約３５５、約３５０、約３６０、約３７５、約３８０、約３９５、約４００、約４０５、約４１０、約４１５、約４２０、約４２５、約４３０、約４３５、約４４０、約４４５、約４５０、約４５５、約４６０、約４６５、約４７０、約４７５、約４８０、約４８５、約４９０、約４９５、または約５００ｍｇ／日を含むが、これらに限定されない。

【0160】

アミノステロールの鼻腔内投与量は、アミノステロールの経口投与量よりはるかに少ない。そのような鼻腔内アミノステロール低用量の例としては約０．００１〜約６ｍｇ／日、またはこれらの２つの値の間の任意の量が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、鼻腔内投与されるアミノステロールの低用量は、約０．００１、約０．００５、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０４、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、約１.２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３、約３.１、約３．２、約３．３、約３.４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、約５、約５．１、約５.２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、または約６ｍｇ／日である。

【0161】

鼻腔内（ＩＮ）投与については、アミノステロール投薬量が他の経路で投与された場合に薬理学的効果を全く提供せず、さらに、負の効果をもたらさないように選択され得ることが意図される。例えば、アミノステロール１４３６は、食物摂取量および体重の減少の薬理学的効果を有することが知られている。したがって、本発明のＩＮ方法において、アミノステロールがアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体である場合、ＩＮアミノステロール１４３６投薬量が経口、ＩＰ、またはＩＶなどの別の経路を介して投与される場合、アミノステロール１４３６投薬量は、食物摂取の顕著な減少または顕著な体重減少をもたらさない。同様に、スクアラミンは、悪心、嘔吐および／または血圧低下の薬理作用を生じることが知られている。従って、本発明のＩＮ方法において、アミノステロールがスクアラミンまたはその塩もしくは誘導体である場合、ＩＮスクアラミン投薬量が経口、ＩＰ、またはＩＶのような別の経路を介して投与される場合、スクアラミン投薬量は、顕著な悪心、嘔吐、および／または血圧の低下をもたらさない。

【0162】

用量の増量：特定の被験者に対して「固定アミノステロール用量」を決定する場合、被験者をより低用量から開始し、その後、幻覚および／または幻覚関連症状に対して陽性結果が観察されるまで増量する。例えば、幻覚および／または幻覚関連症状を治療するための固定アミノステロール用量の決定を実施例４に示す。アミノステロールの用量は、投与されたアミノステロールの用量が下痢、嘔吐、または悪心などの持続的な望ましくない副作用を誘発した場合にも、漸減（減量）することができる。

【0163】

開始用量は症状の重症度に依存する。例えば、臨床検査のベースラインスコアに基づいて重度の幻覚を経験している被験者または重度の幻覚の評価と相関するツールについては、開始用量は約１５０ｍｇ／日以上であり得る。対照的に、軽度または中等度の幻覚の評価と相関する臨床検査またはツールのベースラインスコアに基づいて、軽度または中等度の幻覚を有する被験体については、開始用量は約７５ｍｇ／日以下であり得る。したがって、一例として、軽度または中等度の幻覚を経験する被験体は約７５ｍｇ／日のアミノステロール用量で開始することができ、一方、重度の幻覚を経験する被験体は、約１５０ｍｇ／日のアミノステロール用量で開始することができる。

【0164】

他の実施形態では、軽度または中等度の幻覚症状を経験する被験体が約１０ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、またはこれらの値の間の任意の量の経口アミノステロール投薬量で開始され得る。軽度または中等度の症状は、軽度または中等度の幻覚の評価と相関する臨床検査またはツールのベースラインスコアに基づく軽度または中等度の幻覚である。例えば、中等度または軽度の幻覚を有する患者に対する経口アミノステロール開始投薬量は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５ｍｇ／日以下であり得る。軽度または中等度の幻覚を有する患者に対する一定の漸増経口アミノステロール用量は、約５ｍｇ〜約３５０ｍｇ／日、または本明細書中に記載されるようなこれらの２つの値の間の任意の量の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、用量漸増後の経口固定アミノステロール用量が約５０〜約３００ｍｇ／日、または約７５〜約２７５ｍｇ／日である。

【0165】

なおさらなる実施形態において、被験体が例えば、重篤な幻覚、または例えば相関する臨床試験またはツール上のベースラインスコアによって定義されるような、重篤な幻覚または幻覚関連症状を経験している場合、被験体は、約７５〜約３００ｍｇ／日の範囲の経口アミノステロール投薬量、またはこれらの２つの値の間の任意の量で開始され得る。他の実施形態において、重篤な幻覚または幻覚関連症状を有する患者に対する開始経口アミノステロール投薬量は、例えば、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２９０、約２９５、約３００ｍｇ／日であり得る。重度の幻覚または幻覚関連症状を有する患者に対する「固定増量」経口アミノステロール用量は、約７５ｍｇから約５００ｍｇ／日までの範囲である可能性が高い。

【0166】

用量漸増前の開始ＩＮアミノステロール用量は、例えば、約０．００１ｍｇ／日〜約３ｍｇ／日、またはこれらの２つの値の間の任意の量であり得る。例えば、用量漸増前のＩＮ投与のための開始アミノステロール用量は、例えば、約０．００１、約０．００５、約０．０１、約０．０２、約０．０３、約０．０５、約０．０６、約０．０７、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１５、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２５、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１.７５、約１．８、約１．９、約２．０、約２．１、約２．２５、約２．３、約２．４、約２．５、約２．６、約２．７、約２．７５、約２．８、約２．９、または約３ｍｇ／日である。

【0167】

例示的な実施形態では、アミノステロールの固定用量が必要に応じて定期的に与えられる。例えば、固定されたアミノステロール用量は、１日に１回与えられ得る。アミノステロールの用量は、１日おき、１週間に２、３、４、５または６ｘ、週１回、または２ｘ／週の投与も可能である。別の実施形態において、アミノステロール用量は、１週間おきに与えられ得るか、または数週間与えられ得、続いて、数週間スキップし（効果が治療後に持続するため）、続いて、アミノステロール治療を再開する。

【0168】

一定の漸増されたアミノステロール用量を計算する場合、用量は、任意の適切な期間の後に漸増され得る。一実施形態では、アミノステロール用量が所望の改善に達するまで、約３〜約７日ごとに約規定量ずつ増量される。一実施形態において、アミノステロール用量は、所望の改善が達成されるまで、約３〜５日毎に漸増される。例えば、いくつかの実施形態では幻覚関連症状の改善が臨床スケールまたはツールを使用して測定され、改善は約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。

【0169】

他の実施形態において、アミノステロール用量は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、または約１４日ごとに増量することができる。他の実施形態において、アミノステロール用量は、約１ｘ／週、約２ｘ／週、約隔週、または約１ｘ／月に漸増することができる。

【0170】

用量漸増の間、アミノステロール用量は、規定された量だけ増加させることができる。例えば、アミノステロールが経口的に投与される場合、用量は、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０ｍｇずつ漸増され得る。アミノステロールが鼻腔内に投与される場合、投薬量は例えば、約０．１、約０．２、約０．２５、約０．３、約０．３５、約０．４、約０．４５、約０．５、約０．５５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９、約０．９５、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２ｍｇの増分で増加され得る。

【0171】

例示的な実施形態において、経口投与されるアミノステロール用量は、幻覚または幻覚関連症状の改善が観察されるまで、約３〜約５日毎に約２５ｍｇずつ漸増される。幻覚関連症状の改善は臨床尺度またはツールを用いて測定され、その改善は約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。

【0172】

別の実施形態において、アミノステロールの固定用量は有害事象を排除するための用量の適度な減少、または臨床結果がこれが望ましいことを示唆する場合の用量の適度な増加（例えば、有害事象なしまたは最小限の有害事象および潜在的な増加した効力を伴う用量の適度な増加）を可能にするために、定められた量をプラスまたはマイナスして変動され得る。例えば、一実施形態では、固定アミノステロール用量を、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、または約２０％増加または減少させることができる。

【0173】

Ｂ． 幻覚・幻覚関連の評価対象症状
アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の「固定」用量は、上昇したアミノステロール用量がある期間にわたって幻覚または幻覚関連症状に及ぼす効果に基づいて決定される。評価できる測定可能な幻覚関連症状には、例えば、(a)幻覚頻度、持続時間、感覚強度、複雑性、制御性、否定的内容の量、幻覚に伴う否定的情動の頻度、および慢性からなる群から選択されるシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）からの症状；(b)発症および経過、数、量、トーン、場所からなる群から選択される精神衛生研究所の異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）からの症状；(c)幻聴；(d)幻嗅；(e)幻触；(f)幻視；(g)幻味；(h)妄想；(i)固有感覚幻覚；(j)平衡感覚幻覚；(k)侵害受容性幻覚；(l)幻温；(m)幻聴；(n)非聴覚性指令幻覚；(o)精神病；(p)幻脚症；(q)せん妄；(r)認知症；(s)神経変性疾患；(t) 神経変性；(u)てんかん(v):痙攣；(w)片頭痛；(x)例えばＩＱスコアによって、または記憶もしくは認知機能検査によって決定される認知障害；(y)便秘；(z)うつ病；(aa)睡眠問題または睡眠障害；または(bb)胃腸障害がある。症状は本明細書中に詳述されるように、臨床的に認識されるスケールまたはツールを使用して測定され得る。

【0174】

治療有効量の少なくとも１種のアミノステロールを投与することを含む開示された方法は、幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させるために使用することができる。本開示の目的のために、所望の臨床結果を含む、１つ以上の有益なまたは所望の結果が得られる場合、被験体が治療される。例えば、有益なまたは所望の臨床結果には対象が幻覚の数の減少、幻覚の重症度の減少を経験すること、または幻覚がなくなることが含まれるが、これらに限定されない。

【0175】

本発明の例示的な実施形態では幻覚の数、または幻覚の重症度の減少は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、および約１００％の規定された期間にわたる幻覚の発生または重症度の減少として定義される。一実施形態では、対象は幻覚を伴わない。「規定された期間」は、例えば約１２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間；約２、約３、または約４週間；約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２ヶ月、または約１年以上であり得る。

【0176】

１つの局面において、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体は精神障害によって引き起こされる幻覚を患う被験体に投与され、ここで、アミノステロールは精神障害の機能不全を逆転させ、そして幻覚を治療する。いくつかの実施形態において、現在開示されている方法により治療される精神障害は、双極性障害、境界性人格障害、うつ病（混合型）、解離性同一性障害、全般性不安障害、大うつ病、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、精神病（ＮＯＳ）、統合失調感情障害、および統合失調症からなる群から選択される。

【0177】

別の局面において、アミノステロールまたはその誘導体は、神経障害によって引き起こされる幻覚を患う被験体に投与され、ここで、アミノステロールは神経障害の機能不全を逆転させ、幻覚を治療する。いくつかの実施形態では、神経障害は脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、神経障害が局所脳病変の結果である。さらなる実施形態では、局所脳病変が後頭葉病変または側頭葉病変である。さらに別の実施形態では、側頭葉病変が鉤状回、大脳脚、および黒質の病変からなる群から選択される。別の実施形態では、神経障害が大脳皮質のびまん性病変の結果である。さらなる実施形態では、大脳皮質のびまん性関与が急性代謝性脳症、脳炎、および髄膜炎からなる群から選択されるウイルス感染性疾患、または自己免疫疾患、細菌性またはウイルス性感染症、または全身性血管炎などの脳血管炎状態によって引き起こされる。

【0178】

別の局面において、アミノステロールまたはその誘導体は、神経変性障害によって引き起こされる幻覚を患う被験体に投与され、ここで、アミノステロールは神経変性障害の機能不全を逆転し、そして幻覚を治療する。いくつかの実施形態において、神経変性障害は、シヌクレオパチー、パーキンソン病、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性筋萎縮症、核上性麻痺、前頭部温度性認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺、グアデループ症候群、パーキンソニズム、脊髄小脳失調症、自閉症、脳卒中、ＲＥＭ睡眠行動障害（ＲＢＤ）などの睡眠障害、うつ病、ダウン症候群、ゴーシェ病（ＧＤ）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、ＡＤＨＤ、興奮、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、大うつ病性障害、加齢に伴う変性過程、および認知症からなる群から選択される。特定の実施形態では、アミノステロールが神経変性障害の機能不全を逆転させ、神経変性障害によって引き起こされる幻覚を治療する。

【0179】

別の局面において、アミノステロールまたはその誘導体は、感覚喪失によって引き起こされる幻覚を患う被験体に投与され、ここで、アミノステロールは感覚喪失の機能障害を逆転し、そして幻覚を治療する。いくつかの実施形態では、感覚喪失は視覚である。いくつかの実施形態では、感覚喪失は聴覚である。いくつかの実施形態では、感覚喪失は味覚である。いくつかの実施形態では、感覚喪失は触覚である。いくつかの実施形態では、感覚喪失は嗅覚である。

【0180】

別の局面において、アミノステロールまたはその誘導体は、腸神経系の機能不全によって引き起こされる幻覚を患う被験体に投与され、ここで、アミノステロールは腸神経系の機能不全を逆転し、そして幻覚を治療する。

【0181】

患者の固定された漸増アミノステロール投薬量のためのアミノステロール投薬量を決定するためのエンドポイントとして使用され得る他の症状は本明細書中に記載され、(a)幻覚頻度、持続時間、感覚強度、制御性、陰性含有量の程度、幻覚に関連する陰性感情の頻度、および感情的影響の強さからなる群より選択されるシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）からの症状；(b)発症および経過、数、量、トーン、場所からなる群から選択される精神衛生研究所の異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）からの症状；(c)幻聴；(f)幻聴；(g)幻嗅；(h)妄想；(i)固有感覚幻覚；(j)平衡感覚幻覚；(k)侵害受容性幻覚；(l)幻温；(m)幻聴；(n)非聴覚性指令幻覚；(o)精神病；(p)幻脚症；(q)せん妄；(r)認知症；(s)神経変性疾患；(t) 神経変性；(u)てんかん(v):痙攣；(w)片頭痛；(x)例えばＩＱスコアによって、または記憶もしくは認知機能検査によって決定される認知障害；(y)便秘；(z)うつ病；(aa)睡眠問題または睡眠障害；または(bb)胃腸障害を含むが、これらに限定されない。症状は本明細書中に詳述されるように、臨床的に認識されるスケールまたはツールを使用して測定され得る。

【0182】

実施例４はパーキンソン病（ＰＤ）に関連する１つの症状、例えば便秘の改善に基づいて「固定用量」を決定するための詳細なプロトコールを提供する。この実施例は便秘だけでなく、幻覚の治療に適用可能なＰＤの他の非ドーパミン関連症状を、この「固定用量」が成功的に治療する方法をさらに詳述する。

【0183】

ドーパミン作動性活性はＰＤを他の神経変性疾患と区別し、これらのデータはこの区別される特徴に関係しない症状に関連するため、この投与法は他の症状および幻覚を含む他の疾患の両方に外挿可能であると考えられる。

【0184】

理論に束縛されるものではないが、以下に列挙される症状のいずれかにおける閾値の改善を打つこと、およびこの治療的に有効な固定用量を投与することに基づいて、患者特異的な「固定用量」を確立することは最初の症状および１つ以上の他の症状を首尾よく治療すると考えられる。さらに、これらの症状が基礎疾患と結びついている程度では、治療的に有効な固定用量の投与も、基礎疾患である幻覚関連疾患の治療、予防、および／または発症を遅延させる手段を提供すると考えられる。

【0185】

１． 幻覚
幻覚を定量的および定性的に診断および／または測定するための様々な当技術分野で受け入れられている方法が現在存在する。したがって、いくつかの実施形態において、(a)幻覚および／または関連症状のプラスの影響および／または進行はシカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、聴覚幻聴評価尺度（ＡＨＲＳ）、統合失調症音声質問票のためのハミルトン(Hamilton)プログラム（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候群尺度（ＰＡＮＳＳ）、ラウナイ−スレード幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）からなる群から選択される１つ以上の技術によって定量的または定性的に測定される 知覚異常（ＳＩＡＰＡ）を評価するための構造化面接；および／または(b)幻覚の進行または発症および／または関連症状の進行は、医学的に認識された手法により測定されると、約５％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転される。また、本発明の方法は、被験者が幻聴を起こさないようにすることもできる。

【0186】

幻覚に関連する神経変性の進行は、周知の技術を用いて測定することができる。いくつかの実施形態において、(a)神経変性のプラスの影響および／または進行は脳波図（ＥＥＧ）、神経画像化、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソル画像化（ＤＴＩ）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］Ｆ−ドーパＰＥＴ、放射性トレーサー画像化、局所組織損失の容積分析、異常なタンパク質沈着の特異的画像化マーカー、多モード画像化、およびバイオマーカー分析からなる群より選択される１つ以上の技術によって定量的または定性的に測定され；および／または(b)神経変性の進行または開始は、医学的に認知された技術によって測定され；約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％遅延され、停止され、または逆転される。

【0187】

神経変性の進行または発症が測定される期間は、例えば、１ヶ月以上または１年以上、具体的には約６ヶ月、約１年、約１８ヶ月、約２年、約３６ヶ月、約３年、約４年、約５年、約６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、約１１年、約１２年、約１３年、約１４年、約１５年、約１６年、約１７年、約１８年、約１９年、または約２０年、または約６ヶ月から約２０年以上の値の間の任意の月数または年数であり得る。

【0188】

実施例４は例えば、幻覚に対するアミノステロール治療の効果を測定および評価するために使用されるいくつかのツールを記載する：
(1) マイアミ大学パーキンソン病幻覚質問票（ＵＭ−ＰＤＨＱ）；
(2) 統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＳＲＳ）セクション１．２（幻覚と精神病）；および
(3) 直接質問。

【0189】

実施例４に記載したように、ＰＤＨＱスコアはベースラインの１．３から、休薬中に０．９に改善した。幻覚はベースライン時に５例、妄想は１例に報告された。幻覚、妄想ともに治療中に６例中５例で改善または消失し、アミノステロール治療中止後４週間は再発しなかったのが１例、他では２週間であった。１例では、１７５ｍｇで結腸運動促進用量に達していないにもかかわらず、１００ｍｇで幻覚は消失した。さらに、便関連指標とは異なり、多くのＣＮＳ症状の改善は休薬期間中も持続した。

【0190】

２． 幻覚症状
アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体の投薬量を決定するためのマーカーとして使用され得る幻覚の症状は本明細書中に記載され、いくつかの症状は以下により詳細に記載される。

【0191】

ｉ． 便秘
しばしば厳密には消化器症状として否定されるが、便秘はＥＮＳ変性が後のＣＮＳ変性の指標となりうる程度では神経変性疾患の早期指標であると考えられている。実際、理論に束縛されているわけではないが、幻覚のある患者では便秘が観察される。したがって、本明細書に開示される方法の実施形態は、幻覚および神経変性に関連する症状である便秘の治療、または便秘に関連する基礎的幻覚誘発障害の治療および／または予防に関する。

【0192】

便秘とは、一定期間の排便回数が通常よりも少ない場合（例えば、１週間に３回未満の排便）と定義される。便秘は主要な経済的負担を構成するだけでなく、個人の生活の質にも有意に影響を及ぼし、社会的孤立およびうつ病に寄与する。さらに、症状の重症度は、報告された患者のＱＯＬと負の相関を示す。

【0193】

実施例４は、例えば以下を含む、便秘に対するアミノステロール治療の効果を測定および評価するために使用されるいくつかのツールを記載する：
(1) 便秘のＲｏｍｅ−ＩＶ基準（７基準、便秘の診断には以下の２つ以上が必要である：(i)排便の少なくとも２５％の間にいきみがある、(ii)排便の少なくとも２５％にしこりまたは硬い便がある、(iii)排便の少なくとも２５％に排便の不完全な排泄の感覚がある、(iv)排便の少なくとも２５％に肛門直腸閉塞／閉塞の感覚がある、(v)排便の少なくとも２５％を容易にするための手操作、(vi)１週間に３回未満の排便、(vii)緩下剤を使用せずに軟便が存在することはまれである）；
(2) 便秘−排出の容易さの尺度（１〜７、７＝失禁、４＝正常、１＝手動摘便）；
(3) 便の特徴（便の硬さの評価は腸の運動性の妥当性が確認されている代用指標である）および便の記録を分類する患者に優しい手段であるブリストル便図；
(4) 統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＳＲＳ）、１．１１節（便秘の問題点）；
(5) 便秘症状の患者評価（ＰＡＣ−ＳＹＭ）；および
(6) 便秘ＱＯＬ(生活の質)の患者評価（ＰＡＣ−ＱＯＬ）。

【0194】

本発明の方法によってプラスの影響を受け得る便秘の特徴の例としては便秘の頻度、便秘症状の持続時間、排便回数、便の硬さ、腹痛、腹部膨満、不完全な排泄、排泄の試みの失敗、排泄に伴う疼痛、および排泄に伴ういきみが挙げられるが、これらに限定されない。潜在的に、これらの特徴の全ては、本発明の方法によって積極的に影響され得る。さらに、これらの特徴の評価、例えば、自然排便（ＳＢＭ）／週、便の硬さ(ブリストロール便型スケール)(Heatonら、１９９２年）、通過の容易さ(排泄容易性スケール)(Andresenら、２００７年）、レスキュー投薬の使用、ならびに腸機能に関連する症状およびＱＯＬ(ＰＡＣ−ＳＹＭ(Frankら、１９９９年）およびＰＡＣ−ＱＯＬ(Marquisら、２００５年））は、当技術分野で公知である。

【0195】

幻覚に関連する便秘を治療および／または予防するための、本発明による、治療的に有効な固定用量のアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を含む組成物を使用する方法は、好ましくは１週間あたりの自然排便の数の増加および／または他の便状態の改善をもたらす。この増加は例えば、１週間で１〜３回の自然排便の増加、または任意に、規則的な腸機能の完全な回復であり得る。

【0196】

実施例４に詳述されたデータは、８０％の被験者が腸機能の改善を伴うアミノステロール治療に反応し（図１Ａ参照）、累積反応率は２５ｍｇで２５％から２００ｍｇで最大８０％まで用量依存的に増加したことを示している（ステージ１、図１Ａ）。本試験のステージ２では、用量依存的に奏効率が７５ｍｇ投与時の２６％から２５０ｍｇ投与時には８５．３％に上昇した（図１Ａ）。腸管反応に必要な用量は患者特異的であり、７５ｍｇから２５０ｍｇまで様々であった。有効用量の中央値は１００ｍｇであった。

【0197】

平均ＣＳＢＭ／週はベースラインの１．２から固定用量で３．８に増加し（２１６％改善）、ＳＢＭはベースラインの２．６から固定用量で４．５に増加した（７３％改善）。レスキュー薬の使用はベースラインの１．８／週から固定用量の０．３に減少した（８３％減少）。ブリストル便スケールに基づく硬さも改善し、平均２．７から４．１に増加し（５２％改善）、便通容易性は３．２から３．７に増加した（１６％改善）。健康感と便秘症状（ＰＡＣ‐ＳＹＭ）の主観的指標（ＰＡＣ‐ＱＯＬ）も治療中に改善した。

【0198】

腸反応の誘発に有効であることが証明された用量は、ベースライン時の便秘の重症度と強く関連していた（図１Ｂ）；ベースライン時の便秘が１ＣＳＢＭ／週未満の患者が≧１ＣＳＢＭ／週（平均１２０ｍｇ）の患者よりも高い用量の反応（平均１９２ｍｇ）を必要とした。

【0199】

本発明の１つの実施形態において、本明細書に記載される方法における、アミノステロールまたはその塩もしくは誘導体による便秘を有する幻覚被験体の治療は、幻覚に関連する便秘の１つ以上の特徴の改善を生じる。改善は例えば、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１８０、約１９０、約２００、約２１０、約２２０、約２３０、約２４０、約２５０、約２６０、約２７０、約２８０、約２９０、約３００、約３２５、約３５０、約３７５または約４００％であり得る。本発明の方法によって改善され得る便秘特性の例としては便秘の頻度、便秘症状の持続時間、排便回数、便の硬さ、腹痛、腹部膨満、不完全な排泄、排泄の不成功な試み、排泄に伴う疼痛、および排泄に伴う緊張が挙げられるが、これらに限定されない。便秘特性の測定は、任意の臨床的に認識されたスケールまたはツールを使用して行うことができる。

【0200】

本明細書に記載の実験から得られた１つの驚くべき発見は、アミノステロール投与に関するものであった。驚くべきことに、評価対象の幻覚症状にプラスの影響を及ぼすのに必要なアミノステロールの用量（以下、「固定漸増アミノステロール用量」という）は患者に特異的であることが発見された。さらに、固定漸増アミノステロール用量は、年齢、サイズ、体重に依存せず、むしろ個別に較正されることが発見された。さらに、便秘の重症度は、より高用量の「固定漸増アミノステロール用量」と相関することが発見された。評価される症状に対する被験者で有益な効果を得るのに必要なアミノステロール用量は、ニューロン損傷の程度と相関すると理論づけられる。したがって、評価されている症状に対する被験者での有益な効果を得るためには、より大きなニューロン損傷がより高い必要アミノステロール用量と相関することが理論的である。望ましい反応を達成するのに必要なアミノステロール用量が便秘の重症度とともに増加するという観察は、神経機能を妨げるαＳの負荷が大きいほど、正常な腸機能を回復するのに必要なアミノステロールの用量が高くなるという仮説を支持している。さらに、実施例４に記載されたデータはＰＤにおける消化管運動不全はＥＮＳにおけるαＳの進行性蓄積に起因し、アミノステロール処理はαＳを置換し、腸ニューロンを刺激することによりニューロン機能を回復できるという仮説を確認する。これらの結果は、ＰＤにおけるＥＮＳが不可逆的に損傷されず、正常な機能に回復され得ることを実証する。

【0201】

特定の幻覚患者に対するアミノステロールの固定用量の較正では、開始用量は便秘の重症度（評価する幻覚症状として便秘を使用する場合）に基づいて変更される。従って、重度の便秘を有する被験体（例えば、１週間あたり１以下のＣＳＢＭまたはＳＭＢを有する被験体）について、経口アミノステロール投薬は、約１００ｍｇ〜約１７５ｍｇ以上（または本明細書中に記載されるようなこれらの値の間の任意の量）で開始される。より重度でない便秘、例えば、１週間あたり１ＣＳＢＭまたはＳＢＭを超える患者については、経口アミノステロール投与を約２５〜約７５ｍｇ(または本明細書に記載されるようなこれらの値の間の任意の量）で開始する。その後、両患者の用量は、患者に対する固定された増量用量が特定されるまで、定義された期間にわたって定義された量で増量される。アミノステロールの用量は、投与されたアミノステロールの用量が下痢、嘔吐、または悪心などの持続的な望ましくない副作用を誘発した場合にも、漸減（減量）することができる。

【0202】

例えば、重度の便秘を有する患者について、開始経口アミノステロール投薬量は、７５ｍｇから約３００ｍｇまで、またはこれらの２つの値の間の任意の量であり得る。他の実施形態において、重症便秘患者に対する開始経口アミノステロール投与量は、例えば、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２０５、約２１０、約２１５、約２２０、約２２５、約２３０、約２３５、約２４０、約２４５、約２５０、約２５５、約２６０、約２６５、約２７０、約２７５、約２８０、約２８５、約２９０、約２９５、または約３００ｍｇであり得る。重度の便秘患者に対する「固定された漸増された」経口アミノステロール用量は、約７５ｍｇから約５００ｍｇまでの範囲である可能性が高い。実施例４に記載されるように、有益な効果は、所定の用量で３日間のうちの少なくとも２日間の投与の２４時間以内にＣＳＢＭを生じる用量として定義された。

【0203】

より重度でない便秘を有する患者については、経口アミノステロール投薬が約１０〜約７５ｍｇ、または本明細書中に記載されるようなこれらの２つの値の間の任意の量で開始される。例えば、中程度から軽度の便秘を有する患者に対する開始経口アミノステロール投薬量は、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５ｍｇ以下であり得る。軽度または中等度の便秘患者に対する一定の漸増経口アミノステロール用量は、約５ｍｇから約３５０ｍｇまで、または本明細書に記載されるようなこれらの２つの値の間の任意の量の範囲であり得る。

【0204】

１．うつ病
幻覚に関連する別の症状はうつ病である。臨床的うつ病は、正常な悲しみまたは悲しみを超える悲しい暗い気分を特徴とする。大うつ病は少なくとも２週間連続して持続し、日常活動を中断するほど重度である他の症状とともに悲しみまたは無感情の期間である。抑うつ事象は、否定的な思考、気分、および行動だけでなく、身体機能の特定の変化（食事、睡眠、活力、および性的活動、ならびに潜在的に発症する疼痛または疼痛など）も特徴とする。１０人に１人が生涯にうつ病を患う。医師はうつ病を臨床的に診断する。うつ病の臨床検査やＸ線検査はない。

【0205】

ポジトロンＣＴ（ＰＥＴ）、ＳＰＥＣＴ(単一光子放射断層撮影法)、磁気共鳴画像法(ｆＭＲＩ)など、ますます高度化した脳画像診断は、これまで可能であったよりもはるかに脳を詳しく見ることができる。ｆＭＲＩスキャンは例えば、脳の領域が様々なタスク中に応答するときに起こる変化を追跡することができる。ＰＥＴスキャンやＳＰＥＣＴスキャンは、特定の領域の神経伝達物質受容体の分布と密度を測定することで脳のマッピングを行うことができる。この技術を利用することで、どの脳領域が気分を調節しているのか、また、記憶などの他の機能がうつ病にどのように影響されるのかについて、より深く理解されるようになった。うつ病で重要な役割を果たす領域は、扁桃体、視床、海馬である。

【0206】

海馬は一部のうつ病患者では小さいことが研究によって示されている。例えば、The Journal of Neuroscience誌に発表された１件のｆＭＲＩ研究では、研究者らはうつ病の既往歴のある女性２４人を対象に研究を行った。平均して、海馬は、うつ病でない女性と比較して、うつ病の女性で９％〜１３％小さかった。女性のうつ病発作が多いほど、海馬は小さくなる。専門家は、ストレスが海馬の新たなニューロン（神経細胞）の産生を抑制できると考えているため、うつ病の役割を果たすストレスが鍵となる因子である可能性がある。

【0207】

研究者らは、海馬における新しいニューロンの産生の鈍さと気分の低さとの間の可能性のある関連性を探求している。抗うつ薬についての興味深い事実は、この理論を支持する。これらの薬は、脳内の化学伝達物質（神経伝達物質）の濃度を直ちに上昇させる。しかし、人々は、典型的には数週間以上は気分が良くなり始めない。専門家は長い間、うつ病が主に神経伝達物質の低値の結果であったとしても、神経伝達物質のレベルが上昇するとすぐには、なぜ人々はより良い感覚を得られないのか不思議に思ってきた。その答えは、神経が成長して新たなつながりを形成することにつれて気分が改善するだけであり、その過程には数週間を要するというものである。実際、動物実験では、抗うつ薬が海馬の神経細胞の成長を促進し、分枝を促進することが示されている。したがって、理論によれば、これらの薬物療法の真の価値は新しいニューロンを生み出し（神経新生と呼ばれる過程）、神経細胞の結合を強化し、神経回路間の情報交換を改善することにあると考えられる。

【0208】

したがって、本発明の一実施形態では、幻覚被験体におけるうつ病の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法であって、本発明によるアミノステロール組成物の治療的に有効な固定用量を投与することを含む方法が包含される。理論に束縛されることは望まないが、本発明のアミノステロール組成物は、うつ病と闘うように機能する神経形成を誘発すると理論付けられる。

【0209】

いくつかの実施形態では、本発明の方法が幻覚被験者の臨床的うつ病の改善をもたらす。幻覚被験者のうつ状態の改善は、臨床的に認識されているあらゆる測定値を用いて測定することができる。例えば、改善は、うつ病評価尺度を用いて測定することができる。本発明の一実施形態では治療後、対象は約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５または約１００％の改善を経験する。改善は、任意の臨床的に認識されたツールまたは評価を使用して測定することができる。

【0210】

実施例４に詳述されているように、抑うつおよび／または気分およびアミノステロール治療後の改善を、いくつかのツールを用いて評価した：
(1) ベックうつ病インベントリー（ＢＤＩ−ＩＩ）；
(2) 統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、セクション１．３（抑うつ気分）、１．４（不安気分）、１．５（無感情）、１．１３（疲労）；および
(3) パーキンソン病疲労尺度（ＰＦＳ−１６）。

【0211】

ベースライン時、固定用量終了時および休薬期間に評価を行った。抑うつと気分スコアに関して分析を行った。総ＵＰＤＲＳスコアはベースライン時６４．４、固定用量期終了時６０．６、休薬期終了時５５．７で１３．５％の改善が認められ、ＵＰＤＲＳのパート１（気分・抑うつスコアを含む）はベースライン時の平均スコア１１．６から、固定アミノステロール投与期の平均スコア１０．６となり、休薬期の平均スコアは９．５であり、１８％の改善が認められた。また、ＢＤＩ−ＩＩスコアはベースラインの１０．９点から治療中は９．９点、休薬時は８．７点に低下し、うつ病スコア２０％の改善を示した。便関連指標とは異なり、多くのＣＮＳ症状の改善は休薬期間中も持続した。

【0212】

Ｃ．アミノステロール
本明細書中に記載されるように、本発明は、幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を、それを必要とする被験体において治療、予防および／または遅延させる方法に関する。この方法は、治療有効量の１つ以上のアミノステロールまたはその薬学的に等価な誘導体もしくは塩を、必要とする被験体に投与する工程を包含する。「それを必要とする対象」とは、幻覚に罹患しているか、または幻覚に罹患する危険性があるヒトである。アミノステロールを投与することによって、幻覚を治療および／または予防することができる。

【0213】

「スクアラミンによる血管新生障害の治療」と題する米国特許第６，９６２，９０９号は様々なアミノステロールを開示しており、この開示は、アミノステロール化合物の教示に関して参照により本明細書に具体的に組み込まれる。米国特許第６，９６２，９０９号に記載されているものを含む、当技術分野で知られている任意のアミノステロールを、開示されている方法で使用することができる。

【0214】

スクアラミン（実施例ではＥＮＴ−０１）のようなアミノステロールはin vitroおよびin vivoでαＳ凝集体の形成を阻害し、線虫αＳモデルにおける運動機能障害を逆転させ、ＰＤのマウスモデルにおける消化管運動を回復させる。

【0215】

スクアラミン（ＥＮＴ−０１）は、ラットおよびイヌにおけるバイオアベイラビリティーが限られている。放射性ＥＮＴ−０１をラットに経口投与した後の門脈血中濃度の測定に基づくと、ＥＮＴ−０１の腸管からの吸収は低い。その結果、安全性の主な焦点はＧＩＴへの局所的影響にある。しかし、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）はラットとイヌの両方で良好な耐性を示すようである。

【0216】

例えば、有用なアミノステロール化合物は、胆汁酸核および胆汁酸上の任意の位置に結合したポリアミンを含み、その結果、分子はポリアミンによって寄与される正味の正電荷を示す。

【0217】

したがって、いくつかの実施形態では、開示される方法が式Ｉの化学構造を有する１つ以上のアミノステロールの治療有効量を投与することを含む：

【0218】

【化10】

【0219】

ここで、Ｗは、２４Ｓ−ＯＳＯ_３または２４Ｒ−ＯＳＯ_３；
Ｘは、３β−Ｈ_２Ｎ−(ＣＨ_２)_４−ＮＨ−(ＣＨ_２)_３−ＮＨ−または３α−Ｈ_２Ｎ−（ＣＨ_２)_４−ＮＨ−(ＣＨ_２)_３−ＮＨ−；
Ｙは、２０Ｒ−ＣＨ_３；Ｚは７αまたは７β−ＯＨである。

【0220】

本発明の別の実施形態において、アミノステロールは、Squalus acanthiasから単離された天然に存在するアミノステロール（１〜８）の１つ：

【0221】

【化11】

【0222】

【化12】

【0223】

【化13】

【0224】

【化14】

【0225】

【化15】

【0226】

【化16】

【0227】

【化17】

【0228】

【化18】

【0229】

スクアラミン、アミノステロール１４３６、またはSqualus acanthiasから単離されたアミノステロールなどの既知のアミノステロールの変異体、塩、または誘導体を、開示された組成物および方法において使用することができる。本発明の一態様では、アミノステロールはアミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体である。別の実施形態では、アミノステロールはスクアラミンまたはその塩もしくは誘導体である。

【0230】

アミノステロールの任意の薬学的に許容される塩を、本発明の組成物および方法において使用することができる。例えば、低粘膜刺激に関連するリン酸塩または緩衝液、遊離塩基、コハク酸塩、リン酸塩、メシレートまたは他の塩形態を、本発明の方法および組成物において利用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、リン酸塩、ポリリン酸塩、または有機リン酸エステルの不溶性塩としてアミノステロール１４３６またはスクアラミンの製剤を使用することができる。

【0231】

さらに別の実施形態では、アミノステロールがステロール上の任意の位置に結合したステロール核およびポリアミンを含み、その結果、分子は少なくとも＋１の正味電荷を示し、その電荷はポリアミンによって寄与される。さらに別の実施形態ではアミノステロールが胆汁酸核と、胆汁酸上の任意の位置に付着したポリアミンとを含み、その結果、分子はポリアミンによって寄与される正味の正電荷を示す。

【0232】

いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される組成物が(a)少なくとも１つの医薬グレードのアミノステロール；および任意に(b)無機リン酸塩、無機ピロリン酸塩、および有機リン酸塩からなる群から選択される少なくとも１つのリン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、アミノステロールは、リン酸塩の弱水溶性塩として処方される。いくつかの実施形態ではリン酸塩が無機物ポリリン酸塩であり、リン酸塩の数は約３（トリポリリン酸塩）〜約４００、またはこれらの２つの値の間の任意の数の範囲であり得る。他の実施形態において、リン酸塩は、グリセロール２リン酸塩を含む有機リン酸塩である。

【0233】

いくつかの実施形態では、アミノステロールが(a)スクアラミンまたはその薬学的に許容される塩または誘導体；(b)スクアラミン異性体；(c)スクアラミンリン酸塩；(d)アミノステロール１４３６またはその薬学的に許容される塩；(e)アミノステロール１４３６の異性体；(f)アミノステロール１４３６リン酸塩；(g)合成アミノステロール；(h)ステロールまたは胆汁酸核およびポリアミンを含み、分子が少なくとも＋１の正味電荷を示し、その電荷はポリアミンによってもたらされるものである、アミノステロール；(i)生体内分布、投与の容易性、代謝安定性またはそれらの組み合わせを改善するために医学的化学によって修飾されたスクアラミンまたは別の天然由来アミノステロールの誘導体であるアミノステロール；(f)以下の一つ以上を含むように変性されたアミノステロール(i)硫酸塩部分の代謝除去およびコレステロール側鎖の酸化を回避するように選択された、スルホネート、ホスフェート、カルボキシレート、または他のアニオン部分による硫酸塩の置換；(ii)その代謝酸化または結合を防止するための、フッ素原子などの非代謝性極性置換基によるヒドロキシル基の置換；および(iii)ステロイド環系の酸化的または還元的代謝を防止するための、一つ以上の環水素原子の置換；(g)ストレス繊維形成を誘導することが知られているリガンドによって刺激された内皮細胞におけるアクチンのストレス繊維の形成を阻害するアミノステロール（式Ｉ（前記）の化学構造を有する）；または(j)それらの任意の組み合わせからなる群より選択される。

【0234】

いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される組成物が(a)少なくとも１つの医薬グレードのアミノステロール；および任意に(b)無機リン酸塩、無機ピロリン酸塩、および有機リン酸塩からなる群から選択される少なくとも１つのリン酸塩を含む。いくつかの実施形態において、アミノステロールは、リン酸塩の弱水溶性塩として処方される。いくつかの実施形態ではリン酸塩が無機物ポリリン酸塩であり、リン酸塩の数は約３（トリポリリン酸塩）〜約４００、またはこれらの２つの値の間の任意の数の範囲であり得る。他の実施形態において、リン酸塩は、グリセロール２リン酸塩を含む有機リン酸塩である。

【0235】

いくつかの実施形態において、アミノステロールは、ポリアミンが化学的に連結され、少なくとも＋１の正味の正電荷を示すステロールまたは胆汁酸核から構成され得る。本方法は、リン酸塩懸濁液を含む製剤において、または経口投与のための錠剤として具体化することができる。経口製剤として、リン酸塩スクアラミン（または別のアミノステロールリン酸塩）は消化管内でゆっくりと溶解し、他の方法では臓器を刺激したり損傷したりするような高い局所濃度に腸の内壁をさらすことはない。

【0236】

本発明の特定の実施形態において、本方法は、スクアラミンまたはその誘導体を、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の有効な１日投薬量で投与することを含む。特定の実施形態において、有効用量はアミノステロール誘導ＧＩ応答を誘導するために必要とされる初期用量、すなわち、悪心および分泌性下痢を刺激するために必要とされる初期用量を規定することによって確立され得る。他の実施形態では、有効日量が約０．１、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0237】

作用機序。スクアラミンは静電的に負に帯電した膜に結合したタンパク質を置換することによって、細胞レベルでその効果を発揮し、細胞の機能状態に多面的変化を引き起こすことが報告されている。Alexanderら（２０１１年)；Yeungら（２００８年)；Sumiokaら（２００９年）；およびZasloffら（２０１１年）を参照のこと。開示された方法に関して、スクアラミンおよびアミノステロール１４３６のような他のアミノステロールは必ずしも胃腸（ＧＩ）管において吸収されないが、それにもかかわらず、アミノステロール誘導中枢神経系（ＣＮＳ）応答を生じ得ると考えられる。アミノステロールの存在は、水および塩の再吸収に対する効果を含む、種々の細胞レベルの応答を誘導し得る。アミノステロールはまた、最終的に、提案された静電機構によって、特定のニューロンの電気的活性化を誘導し得る。

【0238】

スクアラミンは神経細胞へのアクセスを獲得し、これらの細胞の負の静電表面電位を中和し、そして電気チャネル活性を変化させることが公知である（Sumiokaら、２００９年）。スクアラミンは特定の理論に拘束されることなく、皮質顆粒ニューロンで観察されてきたものと同様の様式で腸管神経系のニューロンの挙動にアクセスし、影響を及ぼすことができると想定されている(Sumiokaら、２００９年）。さらに、スクアラミンは、同じメカニズムによって、ヒト小腸における水および塩の再吸収に関与するナトリウム水素交換体を阻害することが知られている（Alexanderら、２０１１年）。

【0239】

理論に拘束されることを意図していないが、アミノステロールがアミノステロール誘発性の反応を引き起こす１つの機序として提唱されているのは腸管神経系内の神経の直接刺激と、主に副交感神経とコリン作動性である迷走神経の求心性神経を介して脳に向かって流れる電流の刺激である。しかし、消化管から脳への他の求心性ニューロン（交感神経や感覚神経を含む）の刺激も、所望の影響を生じることに関与している可能性がある。脳内の中枢および神経路に分布する迷走神経の求心性神経の刺激は、脳自体内の一連の神経ペプチドの放出を刺激することが期待される。アミノステロール投与後、数日間にわたり回腸ブレーキを負荷し続けることは、アミノステロール誘発性の腸／ＣＮＳ相互作用がアミノステロールの単回投与後に作動しなければならない時間の長さを支持する。

【0240】

さらに、アミノステロールを必要とする被験体の神経へのアミノステロールの侵入は、特定のタンパク質の蓄積が原因的に関与すると考えられる変性状態に関連する幻覚を減少させる際に直接的な利益を提供し得る。例えば、誤って折りたたまれたオリゴマーの蓄積およびα−シヌクレインのより大きな凝集体は、パーキンソン病を含むシヌクレイノパチーと呼ばれる複数の神経変性疾患を定める(Burreら、２０１８年）。幻覚を引き起こす際のα−シヌクレイン蓄積の役割と一致して、幻視を示すレビー小体患者の認知症では視標に注意を向ける上で重要な構造である中間グリセウム層におけるα−シヌクレイン沈着が観察されたが、幻視を示さないアルツハイマー病患者では観察されなかった（Erskineら、２０１７年）。α−シヌクレインはカチオン性のＮ−末端を有するタンパク質であり、それが発現される神経細胞の内膜と静電的に相互作用し得る。アミノステロール（例えば、スクアラミン）は神経細胞に入り、これらの膜表面の負の表面電位を中和することができるので、スクアラミンおよび関連アミノステロールは神経内の膜部位からα−シヌクレインを置換する能力を有し、その結果、疾患の病態生理を中断する。したがって、理論に束縛されることなく、スクアラミンおよびアミノステロール１４３６は、α−シヌクレインを置換することによって幻覚を改善し得る。さらに、スクアラミンおよびアミノステロール１４３６は、神経細胞の発火頻度および持続時間を増加させ、そのため幻覚を改善する可能性がある。

【0241】

Ｄ．投与経路
本明細書中に開示される「固定用量」は経口または鼻腔内送達、注射（ＩＰ、ＩＶ、またはＩＭ）、またはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない、任意の適切な投与経路を介して投与され得ることが理解される。

【0242】

さらに、注射可能な（例えば、１Ｐ、ＩＶ、ＩＭ）アミノステロール製剤との「固定用量」の同時投与もまた、本明細書中で意図される。注射用剤形については、剤形が例えば、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の用量でアミノステロールを含むことができる。他の実施形態では、有効日量が約０．１、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、または約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0243】

本発明はまた、１つの経路（例えば、経口）を介して投与されるアミノステロール組成物と、異なる経路（例えば、鼻腔内）を介して投与される、同じまたは異なるアミノステロールを含む第２のアミノステロール組成物との組み合わせを使用する治療方法を包含する。例えば、本発明の方法では、スクアラミンを経口投与することができ、アミノステロール１４３６をＩＮ投与することができる。

【0244】

開示される方法の１つの実施形態において、経口投与後、被験体の血流中に、投与されたアミノステロールの検出可能なレベルは本質的に存在しない。別の実施形態では、経口投与後、経口投与後約１〜約１２時間の間に測定される、対象の血流中の投与されたアミノステロールが約１０ｎｇ／ｍｌ未満であることが好ましい。他の実施形態にでは、経口投与後、経口投与後において、約１〜約１２時間で測定される対象の血流中には、約９未満、約８未満、約７未満、約６未満、約５未満、約４未満、約３未満、約２未満、または約１ｎｇ／ｍｌ未満である。

【0245】

一実施形態では、投与することは経鼻投与を含む。鼻腔投与は、固体、液体または粉末の通気、気体の吸入を介して、または適当な担体および任意に賦形剤中の少なくとも１つのアミノステロールを含むミストの吸入を介して達成され得る。適切な担体および賦形剤は当業者に公知であり、緩衝剤、例えばリン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸；可溶化剤、例えばグリコール、少量のアルコール、トランスクトール（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）、中鎖グリセリド、ラブラソール（飽和ポリグリコリル化Ｃ8−Ｃ10グリセリド）、界面活性剤およびシクロデキストリン；保存剤、例えばパラベン、フェニルエチルアルコール、ベンザルコニウムクロリド、ＥＤＴＡ(エチレンジアミン四酢酸）、およびベンゾイルアルコール；抗酸化剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロール；保湿剤、例えばグリセリン、ソルビトールおよびマンニトール；界面活性剤、例えばポリソルベート；生体接着剤、例えば粘膜接着剤、および浸透促進剤、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。

【0246】

ミストの吸入による経鼻投与は、定量噴霧ポンプの使用を用いてもよい。定量噴霧ポンプの単一ポンプを介して送られるアミノステロール含有ミストの典型的な体積は、約２０〜１００μｌ、１００〜１５０μｌ、または１５０〜２００μｌであり得る。このようなポンプは、放出される線量およびプルームの幾何学的形状の高い再現性を提供する。粒子サイズおよびプルーム形状は特定の限界内で変化することができ、ポンプの特性、調合物、アクチュエータのオリフィス、および加えられる力に依存する。
Ｅ．構成要素
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物が水性担体、緩衝液、および／または希釈剤などの１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む。

【0247】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、グリセリンなどの単純なポリオール化合物をさらに含む。ポリオール化合物の他の実施例には、糖アルコールが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物が約２：１の比で水性キャリアおよびグリセリンを含む。

【0248】

製剤は単位剤型において好都合に提供してよく、そして製剤の当該分野で良く知られている何れかの方法により製造してよい。例示的な経口剤形は、錠剤またはカプセル剤である。例示的な鼻腔内投薬形態は、液体または粉末鼻腔スプレーである。鼻スプレーは、薬物を上鼻腔に送達するように設計され、液体または粉末製剤であり得、エアロゾル、液体スプレー、または粉末などの投薬形態であり得る。

【0249】

アミノステロールは、投与経路に依存して、適切なキャリアまたはビヒクルと組み合わせて、または協調的に投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「キャリア」は、薬学的に許容される固体または液体の充填剤、希釈剤、またはカプセル化材料を意味する。水含有液体担体は、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌防腐剤、抗酸化剤、緩衝剤、キレート剤、錯化剤、可溶化剤、湿潤剤、溶媒、懸濁および／または粘度増加剤、張性剤、湿潤剤または他の生体適合性材料などの薬学的に許容される添加剤を含むことができる。上記のカテゴリーによって列挙される成分の表は、U.S. Pharmacopeia National Formulary,1857−1859、および（１９９０）に見出され得る。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースナトリウムのようなセルロースおよびその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液、エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに医薬製剤に使用される他の非毒性適合性物質である。湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤もまた、製剤化剤の要望に従って組成物中に存在し得る。薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤；およびクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤が挙げられる。

【0250】

本発明による医薬組成物はまた、１つ以上の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香味料、防腐剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含み得る。このような賦形剤は、当技術分野で知られている。充填剤の例にはラクトース一水和物、ラクトース無水物、および様々なデンプンが含まれ、結合剤の例には様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102などの微結晶セルロース、微結晶セルロース、ならびにケイ化微結晶セルロース(ProSolv SMCC(商標））が含まれる。圧縮されるべき粉末の流動性に作用する薬剤を含む好適な潤滑剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil(登録商標)200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルが挙げられる。甘味料の例としては、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファムなどの任意の天然または人工甘味料を挙げることができる。香味剤の例は、Magnasweet（登録商標）(ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、およびフルーツフレーバーなどである。防腐剤の例には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、エチルアルコール、例えばエチルまたはベンジルエチルアルコール、フェノールのようなフェノール化合物、または四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウムが含まれる。

【0251】

適切な希釈剤には、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または前述のいずれかの混合物などの薬学的に許容される不活性充填剤が含まれる。希釈剤の例としては、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）ＰＨ102のようなマイクロインストールセルロース、ラクトース一水和物、ラクトースアンハイドロウス、およびPharmatose（登録商標）DCL21のようなラクトース、Emcompress（登録商標）のようなジベーシックリンカルリント、マンニトール、スターチ、ソルビトール、スクロース、およびグルコースが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、グリセリンなどの単純なポリオール化合物をさらに含む。ポリオール化合物の他の例には、糖アルコールが含まれる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物が約２：１の比で水性キャリアおよびグリセリンを含む。

【0252】

適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、および改変デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびそれらの混合物が含まれる。発泡剤の例には、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩などの発泡対が含まれる。好適な有機酸としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸塩が挙げられる。適切な炭酸塩および重炭酸塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、Ｌ−リジン炭酸塩、およびアルギニン炭酸塩が挙げられる。あるいは、発泡カップルの重炭酸ナトリウム成分のみが存在してもよい。

【0253】

治療的投与のために使用される任意の医薬は無菌でよい。無菌性は例えば、無菌濾過膜（例えば、０．２ミクロン膜）による濾過によって容易に達成される。任意の薬学的に許容される無菌方法を、本発明の組成物において使用することができる。

【0254】

アミノステロール誘導体またはその塩を含む医薬組成物は、個々の患者の臨床状態、投与方法、投与のスケジューリング、および開業医に公知の他の因子を考慮して、良好な医学的実践と一致する様式で処方および投薬される。

【0255】

Ｆ．剤形
開示されたアミノステロールの投与には、様々な製剤を使用することができる。製剤は単位剤型において好都合に提供してよく、そして製剤の当該分野で良く知られている何れかの方法により製造してよい。任意の薬学的に許容される投薬形態が、本発明の方法において使用され得る。例えば、組成物は、液体分散体、ゲル、エーロゾル、凍結乾燥製剤、錠剤、またはカプセルからなる群から選択される剤形に製剤化することができる。いくつかの実施形態において、アミノステロールは、制御放出製剤、高速溶融製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、拍動放出製剤、および混合即時放出および制御放出製剤からなる群から選択される剤形に組み込まれ得る。いくつかの実施形態では、剤形が前述の製剤オプションの組み合わせ（例えば、放出制御錠剤）を含んでもよい。

【0256】

本発明の１つの実施形態において、経口投薬形態は、意図される治療的利益を達成するために適切な溶解速度で、胃、上部小腸、または腸のより遠位の部分のいずれかにおいて崩壊するように設計された液体、カプセル、または錠剤である。

【0257】

例示的な剤形は、錠剤またはカプセル剤などの経口投与剤形である。これらの投薬形態は、当該分野で公知の任意の方法によって処方され得る。このような方法は、アミノステロールを、１つ以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を包含する。一般に、製剤は均一かつ丁寧に、活性成分と液体担体、または細かくした固体担体またはその双方とを混合し、それから、必要があれば製剤を成形して調製される。例示的な投薬形態の別の例は、乾燥粉末、液体懸濁液、液体エマルジョン、または他の適切な鼻用投薬形態を含む、鼻スプレーである。

【0258】

アミノステロール組成物はまた、栄養補助食品に含まれ得る。例えば、アミノステロール組成物は、α−フェトプロテイン融合タンパク質を発現するトランスジェニック哺乳動物から得られる乳または乳製品を含む天然産物中で投与され得る。このような組成物はまた、アミノステロールを発現するトランスジェニック植物から得られる植物または植物産物を含み得る。アミノステロールはまた、他の公知の添加剤、担体、充填剤および希釈剤と共に、またはなしで、粉末または錠剤の形態で提供され得る。例示的な栄養補助食品は、Scott Hegenhart、Food Product Design、1993年12月に記載されている。
Ｇ．例示的な投与量および投与レジメン
効果的な投与法は、幻覚の減少を観察するのに必要な用量に基づいて、臨床的に確立することもできる。

【0259】

一実施形態では、有効経口用量が一般に、約１０ｍｇ〜約４００ｍｇ、またはこれらの２つの値の間の任意の量、例えば、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約３９８ｍｇ、約３９９ｍｇ、または約４００ｍｇ／日である。他の実施形態において、本発明の方法におけるアミノステロールの有効経口用量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約７５ｍｇ〜約１２５ｍｇである。１つの具体的な実施形態において、有益な効果を生じるのに十分な量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇ／日の１日用量である。

【0260】

投薬は、任意の薬学的に許容される投薬レジメンを使用して、必要に応じて行われ得る。例えば、投薬は１日に１回または２回、１日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週に１回、または所与の日の間に複数の期間にわたって分割され得る（例えば、１日２回）。投薬スケジュールは、朝、昼、または夕方、またはそれらの組み合わせの間の投与を含み得る。

【0261】

１つの実施形態において、経口または経鼻投与されたアミノステロールの排泄速度を測定し、これを臨床症状および徴候（すなわち、幻覚の発生の減少）と相関させることによって、有効な投与レジメンを部分的に確立することができる。例示的な投薬レジメンとしては以下が挙げられるが、これらに限定されない：「低い」初期１日用量で開始し、幻覚を最小限にする、減少させる、または排除する用量に達するまで、１日用量を徐々に増加させる。いくつかの実施形態において、「低い」用量は１人あたり約１０〜約１００ｍｇであり、最終有効１日用量は約５０〜約１０００ｍｇ／人であり得る。

【0262】

別の例示的投与計画は腸神経系を必然的に刺激する「高」初回用量で開始し、その後の毎日の用量を、臨床的に許容可能な幻覚の減少または消失を誘発するのに必要な用量まで減少させることを含み、「高」１日の用量は約５０〜約１０００ｍｇ／人の間であり、その後のより低い１日の経口用量は約１０〜約５００ｍｇ／人の間である。

【0263】

いくつかの実施形態において、開示された方法による幻覚の治療はシヌクレオパチー、パーキンソン病、レビー小体病、ハンチントン病を伴う認知症、統合失調症、加齢に関連する変性過程、多系統萎縮症、前頭側頭型認知症、自閉症、進行性核麻痺、グアデループ性パーキンソニズム、および脊髄小脳性運動失調症、パーキンソニズム、フリードライヒ側方硬化症（ＡＬＳ）、血管性認知症、脊髄性筋萎縮症、核上性麻痺、進行性核上性麻痺、外傷性脳損傷、ダウン症候群、ゴーシェ病、クラッベ病（ＫＤ）、脳性麻痺、てんかんを含むが、これらに限定されない中枢神経系（ＣＮＳ）障害のその後の発症を予防または実質的に減少させることができる。

【0264】

いくつかの実施形態において、アミノステロール（例えば、スクアラミンまたは別のアミノステロール）の第１の、すなわち初期の「大きな」用量は、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約５７０、約７００、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約９００、約９２５、約９５０、約９７５、約１０００、約１０２５、約１０５０、約１０７５、約１１００、約１１２５、約１１５０、約１１７５、約１２００、約１２２５、約１２５０、約１２７５、約１３００、約１３２５、約１３５０、約１３７５約１４００、約１４２５、約１４５０、約１４７５、約１５００、約１５２５、約１５５０、約１５７５、約１６００、約１６２５、約１６５０、約１６７５、約１７００、約１７２５、約１７５０、約１７７５、約１８００、約１８２５、約１８５０、約１８７５、約１９００、約１９２５、約１９５０、約１９７５、または約２０００ｍｇ／日からなる群から選択され得る。

【0265】

本発明の他の実施形態では、アミノステロール（例えば、スクアラミン）の第２のより少ない用量は、第１の、すなわち初期用量未満であり、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約９００、約９２５、約９５０、約９７５、または約１０００ｍｇ／日からなる群から選択され得る。

【0266】

最後に、本発明の他の実施形態において、周期的スクアラミン投薬量（１人当たり）は、約１０、約２５、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約５００、約５２５、約５５０、約５７５、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約９００、約９２５、約９５０、約９７５、および約１０００ｍｇ／日からなる群より選択され得る。

【0267】

アミノステロールまたはその誘導体もしくは塩を含む医薬組成物は、長期間の維持用量としての投与を含む、任意の適切な期間投与することができる。投薬は、任意の薬学的に許容される投薬レジメンを使用して、必要に応じて行われ得る。アミノステロールの投与は１日１回以下、１日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週に１回、または所与の日中に複数の期間にわたって分割することができる（例えば、１日２回）。

【0268】

反復投与レジメンは、アミノステロールの腸からのクリアランス速度によって時間を決めることができる。最初の「負荷」用量の後の特定の時点で、アミノステロールの表面濃度は物質が腸壁の表面を横切って広がり、そして遠位に進行することにつれて減少すると仮定される。例えば、アミノステロール誘発応答は、スクアラミンまたはアミノステロール１４３６の２００ｍｇの単回経口用量の後、約４日間持続すると思われる。約１００ｍｇの第４日目の第２の用量、続いて４日毎の約１００ｍｇの連続用量は、腸における定常状態表面濃度を維持するように設計された１つの合理的なレジメンを表す。現在の方法の目的のためには、毎日の投薬が好ましいレジメンである。

【0269】

他の実施形態では、組成物を(1)単回投与として、または一定期間にわたる複数回投与として；(2)不定期間の維持用量で；(3)１回、２回または複数回で；(4)毎日、隔日、３日ごと、週ごと、または月ごとで；(5)約１、約２、約３、約４週間、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１または約１２ヶ月、約１年、約１．５年、約２、約２．５年、約３、約３．５、約３．５、約４、約４．５、約５、約６．５、約７、約７．５、約８、約８．５、約９ 約１０．５、約１０、約９．５、約１１、約１１．５、約１２、約１２．５、約１３、約１３．５、約１４．５、約１４．１５、約１５．５、約１６、約１６．５、約１７、約１７．５、約１８、約１８．５、約１９、約１９．５、約２０、約２０．５、約２１、約２１．５、約２２、約２２．５、約２３、約２３．５、約２４、約２４．５、または約２５年のような期間で；または(6)これらのパラメータの任意の組合せ、例えば６ヶ月間の毎日の投与、１年以上の毎週の投与で；投与することができる。

【0270】

さらに別の例示的な投薬レジメンは、有効用量が約１、約２、約３、約４、約５、約６日毎に１回、または週１回送達され得、初期用量は幻覚をなくす応答を引き出すことができると決定でき周期的な投薬を含む。

【0271】

アミノステロールの投与は、少なくとも臨床状態が消失するまで続けるべきである。継続投与の必要性を確立するために、治療を中止し、状態を再評価することができる。必要に応じてアミノステロール投与を再開すること。経口投与の期間は、約１、約２、約３、または約４週間；約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２ヶ月間；または約１、約２、約３、約４、または５年間、またはそれ以上であり得る。

【0272】

最適な経口投与は空腹時のようである。スクアラミンは例えば、食品にしっかりと結合し、腸上皮と相互作用することができないと予想される。食品材料が消化されるときにのみスクアラミンが除去される。このようなことは、より遠位の腸で起こるのであろう。

【0273】

好ましい実施形態において、アミノステロール用量は、朝に、すなわち空腹時に、好ましくは起床からの約２時間以内に摂取され、その後、例えば、約６０〜約９０分など、食物のない期間が続き得る。他の実施形態において、アミノステロール用量は起床から、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、約２時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、約３時間、約３．２５時間、約３．５時間、約３．７５時間、または約４時間以内に摂取される。なおさらなる実施形態において、アミノステロール用量は食物のない期間に続いて行われ、この期間は少なくとも約３０分、約４５分、約６０分、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、または約２時間である。

【0274】

理論に拘束されているわけではないが、アミノステロールはそのＥＮＳシグナル伝達によると思われる概日リズムに影響を及ぼすため、アミノステロール用量を朝に服用することで、日中に起こるすべての自律神経生理機能の同期化が可能になると考えられている。本発明の他の実施形態において、アミノステロール投与量は、起床から約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、約２時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、約３時間、約３．２５時間、約３．５時間、約３．７５時間、または約４時間以内に摂取される。さらに、本発明の他の実施形態ではアミノステロール投与後、被検体は食物なしの期間を、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．２５時間、約１．５時間、約１．７５時間、約２時間、約２．２５時間、約２．５時間、約２．７５時間、または約３時間の期間で有する。

【0275】

アミノステロール誘発性の幻覚の減少を誘発しないことは、一般に、投与されている用量が不十分であることを示唆し、幻覚における所望の減少が観察されるか、または被験体に幻覚がなくなるまで、漸増を継続することを示唆する。有効用量は、幻覚の所望の減少を誘導するか、または被験体が幻覚なしであることをもたらす用量と考えることができる。

【0276】

アミノステロール投与後の幻覚のアミノステロール誘発性低下の感受性は、以下のいくつかの変数による可能性が高い：(1)アミノステロールの粘膜層への吸収、すなわち上皮表面への拡散に利用可能なアミノステロールの遊離濃度を低下させ、それによって与えられた経口投与に対する反応を低下させる作用；および(2)感染、アレルギー性腸疾患、および腸炎の状態に続いて起こる上皮壁の透過性の増加（漏出性）。このような状況では、上皮を横切るアミノステロールの正常な輸送が内側の上皮細胞からの分子の制御された侵入とその後の出口によって促進され、回避されるのであろう。化合物は、上皮バリアを横切って漏れ、腸壁内の神経ネットワークを異常に高い濃度に曝露する。従って、過剰な応答は、上皮の透過性状態の診断的印象を提供し得る。

【0277】

開示された方法は、哺乳類を含むヒトおよび非ヒト動物、ならびにヒト乳児、幼児、小児、成人、および高齢者を含む未成熟および成熟動物を含む一連の被験体を治療するために使用することができる。

【0278】

治療的投与のために使用される任意の医薬は無菌であり得る。無菌性は例えば、無菌濾過膜（例えば、０．２ミクロン膜）による濾過によって容易に達成される。任意の薬学的に許容される無菌方法を、本発明の組成物において使用することができる。

【0279】

Ｇ．キット
本発明のアミノステロール製剤または組成物は、説明書または添付文書とともに、一緒に包装されてもよいし、またはキットに含まれてもよい。そのような使用説明書又は添付文書は、アミノステロールまたはその誘導体若しくは塩の有効期間を考慮して、時間、温度及び光のような推奨される貯蔵条件に対処することができる。そのような説明書または添付文書はまた、管理された病院、診療所、またはオフィス状態以外の、現場での使用を必要とし得る製剤の貯蔵の容易さなど、アミノステロールまたはその誘導体もしくは塩の特定の利点に対処し得る。

【0280】

本発明はまた、本明細書中に開示される１つ以上のアミノステロール医薬組成物が充填された１つ以上の容器を含む医薬パックまたはキットを提供する。キットは、適切な量のアミノステロール医薬組成物、それは例えば、溶解されるべき粉末、錠剤、または滅菌溶液のいずれかとしてでよく、該組成物が満たされた容器を含み得る。そのような容器と関連して、医薬品または生物学的製品の製造、 使用または販売を監督している政府機関により定められた形式の注意書があり、そのような注意書は、人への投与のための製造、使用または販売の政府による認可の事実を示している。さらに、アミノステロールまたはその誘導体もしくは塩は、他の治療化合物と併せて使用され得る。

【0281】

他の局面において、本明細書中に記載されるような鼻スプレー装置を含むキットが開示される。１つの局面において、キットは開示される低用量アミノステロール組成物を含む、本明細書に開示されるような１つ以上のデバイスを含み得、ここで、デバイスはデバイスを大気の影響から保護するのに十分な容器内に密封される。容器は、例えば、箔、またはプラスチックパウチ、特に箔パウチ、またはヒートシールされた箔パウチであってもよい。装置を適切に保護するのに十分な適切な容器は、当業者には容易に理解されるのであろう。

【0282】

一態様ではキットが本明細書に開示されるような１つまたは複数のデバイスを含むことができ、デバイスは製品の物理的完全性を保護する、第１の保護パッケージング、または第２の保護パッケージング、または第３の保護パッケージング内に封止することができる。第１、第２、または第３の保護包装のうちの１つまたは複数は、ホイルパウチを含むことができる。キットは、装置の使用説明書をさらに含んでもよい。一態様では、キットが２つ以上のデバイスを含む。

【0283】

１つの局面において、キットは、本明細書中に開示されるようなデバイスを含み得、そして使用のための説明書をさらに含み得る。一態様では、説明書が装置の管理者への視覚的補助／絵画的および／または書面による指示を含むことができる。

【0284】

Ｉ．患者集団
開示された組成物は、哺乳類動物を含むヒトおよび非ヒト動物、ならびにヒトの子供および成体を含む未成熟および成熟動物を含む、一連の被験体を治療するために使用され得る。治療されるべきヒト被験体は、乳児、幼児、学齢の子供、十代、若年成人、成人、または高齢の患者であり得る。

【0285】

予防に関する本明細書に開示される実施形態では、特定の患者集団が１つ以上の障害の発症の「リスクがある」ことに基づいて選択されてもよい。例えば、ＰＤ(例えば、ＳＮＣＡ(ＰＡＲＫ１）、ＵＣＨＬ１（ＰＡＲＫ５）、およびＬＲＲＫ２（ＰＡＲＫ８））のような幻覚関連疾患の遺伝的マーカー、または家族歴を、幻覚を発症する可能性のある被験体を同定するための徴候として使用することができる。したがって、特定の遺伝的または遺伝的徴候が知られている障害に関するいくつかの実施形態では、予防が徴候のうちの１つに基づいて患者集団を最初に識別することを含むことができる。または、特定の症状は特定の疾患の初期徴候と考えられる。したがって、いくつかの実施形態では、患者集団が年齢および便秘を経験することに基づいて幻覚を発症する「リスクがある」ために選択されてもよい。患者集団を改良するために、さらなる遺伝的または遺伝的徴候が用いられることがある。

【0286】

ＩＶ．幻覚および/または幻覚関連状態または疾患を、アミノステロールの
「固定用量」により治療する方法
本開示の局面は、本明細書中に開示されるようなアミノステロールの「固定用量」の投与による幻覚および／または幻覚関連状態の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法に関する。幻覚は異常なα−シヌクレイン（αＳ）病理と相関し得る。あるいは、幻覚はドーパミン作動性機能不全としても知られる、相関する機能不全性ＤＡ神経伝達である可能性がある。

【0287】

本開示はパーキンソン病（ＰＤ）に関連する１つの症状、例えば、臨床的に認識された尺度およびツールによって測定される幻覚および幻覚関連症状の改善に基づいて、「固定用量」を決定するための詳細なプロトコールを提供する。

【0288】

ドーパミン作動性活性はＰＤを他の神経変性疾患と区別し、これらのデータはこの区別される特徴に関係しない症状に関連するため、この投与法は幻覚自体および幻覚関連症状の両方に外挿可能であると考えられる。

【0289】

理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載される幻覚関連症状のいずれかにおける閾値改善を得ることに基づいて、患者固有の「固定用量」を確立することは幻覚および／または幻覚関連症状を首尾よく治療すると考えられる。さらに、これらの症状が基礎疾患と結びついている程度では、治療的に有効な固定用量の投与が幻覚または幻覚関連症状を引き起こす基礎疾患または疾患の治療、予防、および／または発症を遅延させる手段も提供すると考えられる。

【0290】

Ａ．幻覚
幻覚は、外部刺激に基づかない５つの感覚（視覚、触覚、音、嗅覚、または味覚）のいずれかにおける、物体または事象の感覚的印象または知覚である。幻覚の例としては、そこにいない誰かを「見る」（幻視）、「他人が聞いていない声を聞く」（幻聴）、あなたの足を這いあがる「何かを感じる」（幻触）、「においがする」（嗅覚）、および「味覚」（味覚）が挙げられる。幻覚型の他の例としては、睡眠性幻覚（入眠時に起こる鮮やかな夢のような幻覚）、催眠性幻覚（覚醒時に起こる鮮やかな夢のような幻覚）、運動感覚性幻覚（体の動きの感覚を伴う幻覚）、体内で起こる身体的経験の知覚を含む幻覚、などがある。

【0291】

幻聴とは、聴覚刺激を伴わずに音を知覚する幻覚の一種である。触覚幻覚は、想像上の対象物との物理的接触の幻覚感覚を作り出す触覚入力の誤った知覚である。幻嗅（幻覚）は個々の人に、実際には環境には存在しないにおいを感知させる。

【0292】

幻覚は精神状態に関連することがある。幻覚、特に幻聴は統合失調症のような特定の精神状態に特徴的であり、被験者の最大７０〜８０％に起こる。また、境界性人格障害患者の３０人〜５０％にも起こる。また、分娩後の精神病でも起こりうる。幻聴は重度のうつ病または躁病に関連しうる。薬物乱用障害（ＳＡＤ）も幻覚関連状態となりうる。アルコール中毒または飲用中止、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）および死別幻覚関連状態。

【0293】

幻覚は神経疾患に関連しうる。神経疾患は脳腫瘍によって引き起こされる可能性がある。神経障害はナルコレプシーなどの睡眠障害が原因で起こる。さらに、神経学的障害は、様々な局所性脳病変であり得、病変上の位置に依存して特定のタイプの幻覚を生じる。

【0294】

幻覚は大脳皮質のびまん性病変に関連している可能性がある。いくつかの実施形態において、大脳皮質のびまん性病変は、ウイルス感染性疾患によって引き起こされ得る。他の実施形態では、大脳皮質のびまん性病変が大脳血管炎状態の結果であり得る。脳血管炎の病態は、自己免疫疾患、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎によって引き起こされることがある。

【0295】

幻覚は、例えば、シヌクレオパチー、パーキンソン病、レビー小体を伴う認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、ハンチントン病、多発性硬化症（ＡＬＳ）、統合失調症、フリードライヒ失調症、血管性認知症、脊髄性筋萎縮症、前頭前頭部温度性認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺、グアデループ症候群、パーキンソニズム、脊髄小脳失調症、脳卒中、外傷性脳損傷、ＲＥＭ睡眠行動障害（ＲＢＤ）などの睡眠障害、うつ病、ダウン症候群、ゴーシェ病（ＧＤ）、スフィンゴ糖脂質代謝に影響するリソソーム状態、ＡＤＨＤ、興奮、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、嗜癖、脳性麻痺、大うつ病性障害、加齢に伴う変性過程、および認知症などの神経変性疾患に関連することがある。

【0296】

幻覚は、例えば、(a)脳腫瘍、(b)ナルコレプシーまたはＲＥＭ睡眠行動障害（ＲＢＤ）のような睡眠障害、または(c)後頭葉病変または側頭葉病変のような局所性脳病変のような神経学的障害に関連することができる。神経学的障害は例えば、(d)ウイルス性感染症によって引き起こされるような大脳皮質のびまん性の関与の結果であり得る。例えば、ウイルス感染症は、急性代謝性脳症、脳炎、および髄膜炎からなる群から選択することができる。別の実施形態では、大脳皮質のびまん性病変が大脳血管炎状態の結果である。例えば、脳血管炎状態は、自己免疫疾患、細菌またはウイルス感染、または全身性血管炎によって引き起こされ得る。例えば、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）であり得る。

【0297】

幻覚は例えば、双極性障害、境界性人格障害、うつ病、うつ病（混合型）、解離性同一性障害、全般性不安障害、大うつ病、大うつ病性障害、大うつ病性障害、強迫性障害、異常運動および強迫行動、嗜癖、心的外傷後ストレス障害、精神病（ＮＯＳ）、統合失調感情障害、ＡＤＨＤ、興奮、不安、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、無感情、統合失調症などの精神障害に関連することができる。幻覚は境界型認知症に関連しうる。

【0298】

幻覚は感覚消失に関連することがある。進行性の視力低下および失明は幻視（シャルコー−ボンネット症候群）を伴うことがあり、薄暗い光によって悪化する。感覚消失に関連する幻覚は、単純なことも複雑なこともある。幻覚は先天性失明者でも報告されている。幻聴は難聴および難聴のある人に起こることがあり、片側性または両側性のことがある。幻聴は先天性難聴にも関連しうる。

【0299】

幻覚は腸神経系の機能不全に関連している可能性がある。いくつかの実施形態では、幻覚関連状態はシヌクレイノパチーである。いくつかの実施形態では、幻覚関連状態はα−シヌクレイン沈着である。

【0300】

一実施形態では本方法が幻覚または幻覚関連状態におけるプラスの影響または改善をもたらし、ここで、プラスの影響または改善は医学的に認識された技術を使用して測定され、改善は約３％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である。

【0301】

いくつかの実施形態において、医学的に認識されている技法は、シカゴ幻覚評価ツール（ＣＨＡＴ）、精神病症状評価尺度（ＰＳＹＲＡＴＳ）、聴覚幻聴評価尺度（ＡＨＲＳ）、統合失調症音声質問票のハミルトン(Hamilton)プログラム（ＨＰＳＶＱ）、聴覚幻覚質問票の特性（ＣＡＨＱ）、精神衛生研究所異常知覚スケジュール（ＭＵＰＳ）、陽性および陰性症候尺度（ＰＡＮＳＳ）、陽性症状の評価の尺度（ＳＡＰＳ）、ラウナイ−スレード(Launay-Slade)幻覚尺度（ＬＳＨＳ）、カーディフ(Cardiff)異常知覚尺度（ＣＡＰＳ）、知覚異常を評価するための構造化面接（ＳＩＡＰＡ）からなる群から選択される。

【0302】

１．神経変性疾患と神経細胞死に関連する神経性疾患
本発明の方法および組成物は、異常なαＳ病理学および／または機能不全ＤＡ神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防および／または遅延させるのに有用であり得、ここで、基礎となる幻覚関連状態は、神経変性疾患または神経障害である。このような神経変性疾患または神経学的障害の例としては、ＰＤ、ＡＤ、ＬＢＤ、ＦＴＤ、核上性麻痺、ＭＳＡ、パーキンソニズム、ＡＬＳ、ハンチントン病、統合失調症、フリードライヒ失調症、ＭＳ、脊髄性筋萎縮症、進行性核麻痺、加齢に関連する変性過程、加齢の認知症、グアデループパーパーキンソニズム、脊髄小脳失調症、および血管性認知症が挙げられるが、これらに限定されない。

【0303】

さらに、本発明の方法および組成物は異常なαＳ病理、および／または機能不全のＤＡ神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させるのにも有用であり得、ここで、基礎となる幻覚関連状態は敗血症性ショック、脳内出血、くも膜下出血、多発梗塞性認知症、炎症性疾患、神経外傷、末梢神経障害、多発ニューロパチー、てんかん、統合失調症、うつ病、代謝性脳症、または中枢神経系の感染などの神経細胞死および／または神経細胞死の関連症状と関連する神経疾患である。

【0304】

幻覚に関連する神経変性疾患の早期診断および／または進行の測定には、様々な神経画像技術が有用であろう。このような技術の例としては神経画像化、機能的ＭＲＩ、構造的ＭＲＩ、拡散テンソル画像化(ＤＴＩ)(例えば、解剖学的連結性の拡散テンソル測定を含む）、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ＰＥＴ、アミロイドを標識する薬剤、［１８Ｆ］Ｆ−ドーパＰＥＴ、放射性トレーサー画像化、局所組織損失の体積分析、異常なタンパク質沈着の特異的画像化マーカー（例えば、ＡＤおよびＰＤなどのうつ病関連疾患のための）、マルチモーダル画像化、およびバイオマーカー分析(Jon Stoessl、２０１２年）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの技術の組み合わせはまた、疾患の進行を測定するために使用され得る。例えば、構造的ＭＲＩを用いて、ＡＤにおける海馬および内鼻皮質の萎縮、ならびに外側頭頂皮質、後上側頭皮質および内側後帯状皮質の病変を測定することができる。ＤＴＩはＡＤと比較してレビー小体型認知症（ＤＬＢ）患者の頭頂葉における異常白質を示すために使用できる。機能的ＭＲＩはＡＤと比較して、ＦＴＤにおける作業記憶タスクの実行中に、減少した前頭部であるが増加した小脳活性化を明らかにし得る。別の例では、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース(ＦＤＧ)ＰＥＴがＡＤにおける頭頂側頭皮質におけるグルコース代謝の低下を示すことができる。脳波（ＥＥＧ）は、神経変性疾患の存在および進行のためのバイオマーカーとして使用され得る。

【0305】

ｉ．パーキンソン病
ＰＤはＡＤに次いで多い加齢性神経変性疾患である（Reeveら、２０１４年）。ＰＤは６０歳以上の人口の１％以上が罹患しており、米国では５００，０００人以上に等しいが、８５歳以上の人ではこの有病率は５％に達し、加齢がこの疾患の発症リスクに及ぼす影響が強調される(同著者)。

【0306】

ＰＤの診断には依然として運動症状が必要であるが（Hughesら、１９９２年）、非運動症状はより大きな治療上の課題となっている（Zahodneら、２０１２）。これらの症状には幻覚(Friedmanら、２０１８年；Diederichら、２００９年）、認知機能障害(Auyeungら、２０１２年）、ならびに便秘(Ondoら、２０１２；Linら、２０１４年）、睡眠構造における障害(Ondoら、２００１；Gjerstadら、２００６年）、レム行動障害（ＲＢＤ）およびうつ病(Aarslandら、２００７年）が含まれ、これらはすべてドーパミンの置換によって回復されない神経経路の機能障害から生じる。実際、長期の施設入所、介護者の負担および平均余命の減少は、運動症状よりもこれらの症状の重症度と有意に相関している（Goetzら、１９９３年）。

【0307】

ＰＤはＥＮＳ、自律神経および脳内に蛋白質αＳが蓄積することにより引き起こされる進行性の神経変性疾患である（Braakら、２００３年）。２００３年、Braakは、ＥＮＳ内のαＳ型の神経毒性凝集体が原因の消化管内でＰＤが始まることを提唱した。このことは運動症状の発症の何年も前にＰＤ患者の大多数に便秘が出現したことから臨床的に証明されている。ラットを用いた最近の研究では、迷走神経および他の求心性神経を介してＥＮＳからＣＮＳへのαＳの凝集体の移動が示されている。神経毒性凝集物は脳幹内に徐々に蓄積し、次いで、間脳内の構造に吻側に分散し、最終的に大脳半球に到達した。

【0308】

ＰＤはシヌクレイン異常症と定義され、シヌクレイン沈着は依然として診断の主な最終的な基準である。さらに、認知症およびレビー小体を有する患者は、臨床的疾患基準を満たす場合、ＰＤであるとみなされる。画像診断（例えば、ＭＲＩ、単一光子放射断層撮影法［ＳＰＥＣＴ］、および陽電子放出断層撮影法［ＰＥＴ］）により、ＰＤ患者における構造的、機能的、および分子的変化のin vivo脳イメージングが可能となる。

【0309】

前駆期ＰＤの確率論的推定に用いられる特定のマーカーまたはマーカーの組み合わせを同定する研究がここ数年行われている。研究者らは前駆期ＰＤを示す症状のスケジュールとＰＤの予測を同定している。それぞれの存在は前駆期ＰＤの可能性の推定に寄与している。前駆期ＰＤの同定に採用されている研究もある。他の研究では、症状と画像を組み合わせて使用している（例えば、ドーパミン受容体イメージングと組み合わせた嗅覚減退は高い予測値を有することが明らかにされている）。別の例ではＲＥＭ睡眠行動障害（ＳＢＤ）、便秘、および嗅覚減退は個々に共通しているが、ＰＤのない個人ではほとんど同時に起こらず、ＰＤの高い適中率につながることが明らかにされた。したがって、ＲＢＤ、便秘、および／または嗅覚減退を有する患者集団はＰＤを発症するリスクがあると考えられる。

【0310】

実施例４に記載されたデータは、幻覚に対する有意かつ正の効果を含む、ＰＤと相関する多種多様な症状における顕著な改善を示す。本研究はアミノステロールの投与がin vitroで膜からαＳを置換し、in vivoで神経毒性αＳ凝集体の形成を減少させ、それにより関連幻覚を改善することができることを実証する。本研究は薬理学的にαＳを直接標的とすることにより、ＰＤなどの神経疾患に罹患している患者の幻覚を改善する有益な消化管、自律神経および中枢神経系の反応を達成できることを示す最初の概念実証結果であり、ＰＤにおけるＥＮＳは不可逆的に損傷されず、正常な機能に回復できることを実証している。

【0311】

実施例４に記載されるように、ＣＮＳ症状を、ベースラインおよび固定用量期間および休薬期間の終わりに評価した（表１２）。さらに、多くのＣＮＳ症状の改善は休薬期間中も持続した。治療の結果は劇的であった：ＭＭＳＥ(認知能力）はベースライン時の２８．４から治療中は２８．７に、休薬中は２９．３に改善した。評価され、改善を示したその他の症状は以下の通り：
(1) 総ＵＰＤＲＳスコアはベースライン時６４．４、固定用量期間終了時６０．６、休薬期間終了時５５．７であり、同様に、ＵＰＤＲＳの運動成分はベースライン時３５．３から固定用量終了時３３．３に改善し、休薬終了時３０．２に改善した。運動症状および非運動症状の総合評価であるＵＰＤＲＳスコアは、有意な改善を示した。改善は、運動構成要素においても見られた。運動成分の改善は、２週間の休薬期間中、すなわち治験薬非投与時に改善が持続したことから（表１２）、胃運動の改善及びドーパミン作動薬の吸収増加による可能性は低いと考える。
(2) ＢＤＩ−ＩＩ(うつ病）はベースラインの１０．９から治療中は９．９、休薬時は８．７に低下した。
(3) ＰＤＨＱ(幻覚）はベースライン時の１．３から、治療中は１．８に、休薬中は０．９に改善した。幻覚はベースライン時に５例、妄想は１例に報告された。幻覚、妄想ともに治療中に６例中５例で改善または消失し、アミノステロール治療中止後４週間は再発しなかったのが１例、２週間は再発した。１例では、１７５ｍｇで結腸運動促進用量に達していないにもかかわらず、１００ｍｇで幻覚は消失した。
(4) レム行動障害（ＲＢＤ）と睡眠に改善が見られた。ＲＢＤと総睡眠時間も用量依存的に漸次改善した。睡眠日誌に報告された腕または脚の振戦の頻度は、ベースラインの２．２エピソード／週から最大用量の０に漸減した。総睡眠時間はベースラインの７．１時間から２５０ｍｇで８．４時間に漸増し、１２５ｍｇを超えるとベースラインよりも一貫して高かった（図６−８）。

【0312】

実施例４は、改善が測定された症状またはマーカーとして便秘を使用する、特定のＰＤ患者についての固定されたアミノステロール用量の較正を記載する。実施例４において、便秘の程度は１週間あたりの完全自発性腸運動（ＣＳＢＭ）または自発性腸運動（ＳＢＭ）の数によって測定され、１週間あたりのＣＳＢＭまたはＳＢＭの数の増加は所望の増加したアミノステロール用量を実証した。実施例４に詳述されたデータは、８０％の被験者が腸機能の改善を伴うアミノステロール治療に反応し（図４Ａ参照）、累積反応率は２５ｍｇで２５％から２００ｍｇで最大８０％まで用量依存的に増加したことを示している（ステージ１、図４Ａ）。本試験のステージ２では、用量依存的に奏効率が７５ｍｇ投与時の２６％から２５０ｍｇ投与時には８５．３％に上昇した（図４Ａ）。腸管反応に必要な用量は患者特異的であり、７５ｍｇから２５０ｍｇまで様々であった。有効用量の中央値は１００ｍｇであった。腸反応の誘発に有効であることが証明された用量は、ベースライン時の便秘の重症度と強く関連していた（図４Ｂ）；ベースライン時の便秘が１ＣＳＢＭ／週未満の患者が≧１ＣＳＢＭ／週（平均１２０ｍｇ）の患者よりも高い用量の反応（平均１９２ｍｇ）を必要とした。したがって、便秘の重症度は、必要とされるより高い「固定用量の増量アミノステロール」と相関する。

【0313】

所望の反応を達成するのに必要なアミノステロール用量が症状の重症度とともに増加するという観察は、神経機能を妨げるαＳの負荷が大きいほど、正常な機能を回復し、症状を改善または解消するのに必要なアミノステロールの用量が高いという仮説を支持する。評価される症状に対する被験者で有益な効果を得るのに必要なアミノステロール用量は、ニューロン損傷の程度と相関すると理論づけられる。したがって、評価されている症状に対する被験者での有益な効果を得るためには、より大きなニューロン損傷がより高い必要アミノステロール用量と相関することが理論的である。例えば、評価される症状は幻覚について本明細書中に詳述される症状のいずれかであり、本明細書中に記載される医学的に認識される技術は幻覚症状の改善を測定して、特定の患者についてのアミノステロール投薬量を較正するために使用され得る。

【0314】

特定の患者について固定アミノステロール用量を較正する際に、幻覚の重症度に基づいて開始用量を変化させる。従って、医学的に認識された技術に基づく重篤な幻覚を有する被験体について、経口アミノステロール投薬は、約７５ｍｇ／日〜約１７５ｍｇ／日以上（または本明細書中に記載されるようなこれらの値の間の任意の量）で開始される。軽度または中等度の幻覚と相関する、医学的に認識された技術のベースラインスコアに基づく軽度または幻覚を有する被験体について、経口アミノステロール投与は、約１〜約７５ｍｇ／日（または本明細書中に記載されるようなこれらの値の間の任意の量）で開始される。その後、両患者の用量は、患者に対する固定された増量用量が特定されるまで、定義された期間にわたって定義された量で増量される。

【0315】

ｉ． アルツハイマー病（ＡＤ）、ＭＳＡ、統合失調症
異常な瘁|シヌクレイン（痰r）病理、および／またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全のＤＡ神経伝達と相関する他の幻覚関連の状態または障害は、セクションＩ．B．に記載され、例えば、ＡＤ、ＭＳＡ、および統合失調症を含む。

【0316】

現在、有望なＡＤを診断するための様々な当技術分野で受け入れられている方法が存在する。典型的には、これらの方法は組み合わせて使用される。これらの方法は、日常活動を行う個体の能力を決定すること、ならびに行動および性格の変化を同定することを含む。幻覚はアルツハイマー病の有病率が４〜７６％（中央値＝２３％）である(Bassionyら、２００３年）。

【0317】

「候補アルツハイマー病」の基準は、国立高齢化研究所−アルツハイマー協会のワークグループ（Mckhannら、２０１１年）に記載されている。このワークグループによれば、最初にＡＤ認知症の中核的な臨床的特徴を示す人々にとって、疾患に関連するバイオマーカーの証拠は、診断の確実性を高める可能性がある。

【0318】

多系統萎縮症（ＭＳＡ）は、自律神経系と運動の両方に影響を及ぼす症状の組み合わせを特徴とする進行性神経変性疾患である。これは、黒質、線条体、下オリーブ核、および小脳を含む脳のいくつかの部分のニューロンの進行性変性によって引き起こされる。ＭＳＡの治療法は知られておらず、管理は主に対症的である。

【0319】

幻覚、特に幻聴は統合失調症に特徴的であり、被験者の最大７０〜８０％に生じる（Yeeら、２００５年）。統合失調症は慢性進行性疾患であり、白質と灰白質の両方を起源として脳の構造的変化を有する。これらの変化は、皮質領域、特に言語処理に関する臨床症状の発症前に始まる可能性が高い。その後、進行性の心室拡大により検出できる。現在の磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）技術は皮質萎縮および言語処理異常の初期変化を検出するための貴重なツールを提供することができ、それは、誰が統合失調症を発症するかを予測するかもしれない。

【0320】

統合失調症患者を対象とした２０１３年の研究では、２００人を超える患者からＭＲＩスキャンで見られた脳の変化が最初の発症から始まり、最長１５年間にわたり一定の間隔でスキャンを継続した。スキャンの結果、最初の発症の人は健常人よりも脳組織が少なかった。精神分裂病患者は、病気の外見的徴候を示す前に何かの影響を受けていることが示唆された。
理論に束縛されることを望むものではないが、統合失調症患者への治療的に有効な固定用量のアミノステロール組成物の投与は、統合失調症に関連する幻覚関連症状を処置および／または予防し得ることが理論化される。いくつかの実施形態では、投与は経口であってもよく、ＥＮＳにおける吸収をもたらす。いくつかの実施形態では、投与は鼻腔内であってもよく、その結果、神経発生が刺激され、統合失調症被験者に特徴的な脳組織の喪失にプラスの影響を及ぼす。

【0321】

ｉｉｉ. 他の神経変性疾患
本発明の方法および組成物はまた、基礎疾患が他の様々な神経変性疾患であるドーパミン作動性機能不全としても知られる、異常な瘁|シヌクレイン（痰r）病理、および／または機能不全のＤＡ神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および／または遅らせるのに有用であり得る。例は、先にセクションI．Ｂ．において示し、限定されるものではないが、ハンチントン病（ＨＤ）、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、血管性認知症、多発梗塞性認知症（ＭＩＤ）および血管性認知障害（ＶＣＩ）としても知られる、ＡＬＳ、ＭＳ、ＳＭＡ、およびフリードライヒ失調が挙げられる。

【0322】

２． 心理的または行動的障害
本発明の方法および組成物はまた、異常な痰r病理、および／またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全ＤＡ神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させるのに有用であり得、ここで、基礎状態は、心理的または行動的障害である。例は以下と同様にセクションＩ．Ｂ．で先に示し、限定されるものではないが、激越、不安、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、自閉症、無気力、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、または睡眠障害を含む。

【0323】

ｉ． 幻覚に伴う睡眠の問題または障害（例：レム睡眠障害または概日リズム機能不全）
睡眠障害は幻覚を伴うことがある。正常な睡眠は多くの器官系が適切に機能するために極めて重要であり、その中で最も重要なのは脳である。正常な睡眠パターンの乱れは、正常な加齢過程と密接に関連しており、記憶の沈着および硬化の障害、ならびに神経発達、神経感情および神経変性障害の発生と関連している。２４時間ごとに起こる睡眠と覚醒の交互パターンは概日リズムとして知られている。リズムは、視床下部に位置する視交叉上核（ＳＣＮ）として知られる存在である「ツァイトゲーバー」（時間設定器）によって設定され、ＳＣＮは通常、外部の明暗周期によって「同調」または同期される。外界の明暗と、それにＳＣＮによって同期化された睡眠覚醒周期との関係は、消化管で発して視床下部に中継される神経信号によって空腹の時期に乗り越えることができる。概日睡眠−覚醒サイクルはまた、１つの時間帯から別の時間帯への移動（ジェットラグ）の間に生じる非同期化のような、外部の明暗サイクルの変化に応答してシフトすることができる。このような状況下では、ＳＣＮが外部明暗サイクルと再同期されるまで、漸進的な調整が行われる。同様の「移相」および調整は、夜勤労働者においても起こる。

【0324】

正常な状況下では、適切に機能しているＳＣＮが外部の明暗サイクルに同期し、腸神経系から発する神経信号に同期して、周囲の構造および睡眠と覚醒に関与する脳幹の部分に神経および化学的信号を送ることにより、睡眠覚醒サイクルを調節するのであろう。適切に機能している視床下部および脳幹を有する個体は数分以内に寝入り、眠り続け、夜中眠り続け、朝起きて、一日中覚醒し、警戒し続ける。夜間、睡眠中の個体は軽い睡眠から始まり、急速な眼球運動睡眠（レム睡眠）を通って深い睡眠および背中に進行する、いくつかの睡眠サイクルを経験する。各完全な睡眠期間は約９０分間続く。レム睡眠の期間は夢と密接に関連している。レム睡眠の間、脳幹の特定の部分から発せられる神経信号は骨格筋が「弛緩」したり、麻痺したりすることを確実にし、その結果、個人は自分の夢を「引き出す」ことができなくなる。

【0325】

ある種の病気や状態は「ツァイトゲーバー」や概日時計の正常な機能を損なうことがある。例えば、ＰＤのような幻覚に関連する病気である。これらの病態はＰＤに起因する脱同期化のように可逆的である。対照的に、網膜からＳＣＮへの明暗関連情報を運ぶ神経の損傷（失明につながる可能性がある病態）、あるいは腸からＳＣＮへのメッセージを中継する腸神経や神経構造の損傷（神経変性疾患につながる可能性がある病態）は、概日リズムの永続的な機能不全や睡眠行動の異常を引き起こす可能性がある。

【0326】

概日リズムの機能不全は、異常な睡眠パターンによって最初に、そして最後に現れる。このような異常は典型的には発症時には軽度であり、時間の進行により悪化する。睡眠障害でよくみられる症状は、睡眠開始の遅れである。この遅延は数時間もの長さであり得、個体は朝の早い時間まで眠ることができないかもしれない。別のよくみられる症状は睡眠の断片化であり、これは、個体が夜間の経過中に数回覚醒することを意味する。目が覚めたら、個体は眠りに戻ることができないことがあり、各覚醒断片は１時間以上続き、ベッドで過ごした総時間から覚醒断片の総時間を差し引いて算出される「総睡眠時間」をさらに短縮することがある。総睡眠時間は年齢とともに減少し、新生児では１日に約１４〜約１６時間、１歳までに約１２時間、若年成人では約７〜約８時間となり、高齢者では約５〜約６時間に漸減する。総睡眠時間は個体の「睡眠年齢」を算出し、その年代別年齢と比較することができる。睡眠年齢と年代間の有意な不一致は、睡眠障害の重症度の反映である。「睡眠効率」とは睡眠障害の重症度を判定するために使用できる別の指標である。睡眠効率は、パーセンテージが約７０％未満である場合に異常であると言われる。

【0327】

睡眠障害および／または睡眠障害にはレム行動障害、概日リズムの障害、睡眠開始遅延、睡眠断片化、および幻覚が含まれるが、これらに限定されない。開示された方法に従って治療および／または予防できる他の睡眠障害または障害には過眠症（すなわち、日中の眠気）、睡眠時随伴症（悪夢、ナイトテロ、睡眠歩行、および錯乱性覚醒など）、周期性四肢運動障害（レストレスレッグ症候群など）、時差ぼけ、ナルコレプシー、進行性睡眠相障害、非２４時間睡眠覚醒症候群が含まれるが、これらに限定されない。

【0328】

重度の睡眠障害をもつ人も、典型的には日中の眠気に悩まされる。これは１〜２時間の昼間の「仮眠」、数分間の「居眠り」、または数秒から数分間の「マイクロ睡眠」期間として現れ、患者は気づかないことがある。ナルコレプシーはまれで極端な日中の眠気であり、突然の睡眠の開始は患者が陥る原因となる。別の型の睡眠障害には「睡眠時無呼吸」（睡眠時無呼吸）と交互に起こる時期がある。「レム睡眠行動障害」(ＲＢＤ)または「レム睡眠障害」が脳幹とＳＣＮの睡眠の原因となる神経系の機能不全の結果として起こる、さらに別の睡眠障害である。ＲＢＤ患者では随意制御下にある筋肉の麻痺（アトニア）を引き起こす神経シグナル伝達が障害されるか、まったく障害されないため、夢の「行動」が起こる。これは、スペクトルの一端において、筋電図（ＥＭＧ）によって検出可能であり、レム睡眠中の手および足の小さな動きを伴う筋緊張の増加から、スペクトルの他端において、腕および脚の激しいスラッシング、ベッドパートナーのキックまたはパンチング、大声で話すこと、または金切り声を出すことまでの範囲に及ぶことができる。ＲＢＤの期間は１晩に数回、または非常にまれに、数ヶ月毎に１回起こり得る。それらはまた、クラスター化され得、いくつかは、１週間以内に生じ、続いて、正常な睡眠の期間である。概日リズムの正常な機能を回復し、睡眠パターンを改善する薬物療法で病状を治療できない限り、ＲＢＤ患者は神経変性疾患に進行する。

【0329】

睡眠障害にはＲＢＤ、概日リズム機能不全、睡眠開始遅延、レストレスレッグ症候群、日中の眠気、および睡眠断片化が含まれるが、これらに限定されない。

【0330】

睡眠は公衆衛生にとって重要であるとますます認識されており、睡眠不全は、自動車の衝突、産業災害、ならびに医療および他の職業上のエラーに関連する。不慮の睡眠、運転中の居眠り、および眠気のために日常業務を遂行することが困難であることは、すべてこれらの危険な結果に寄与し得る。睡眠不足を経験している人はまた、高血圧、糖尿病、うつ病、肥満などの慢性疾患に罹患しやすく、また、がん、死亡率の増加、生活の質や生産性の低下などに罹患しやすい。睡眠不全はテクノロジーや仕事のスケジュールへの無休のアクセスなどの広範な社会的要因によって引き起こされる可能性があるが、不眠や閉塞性睡眠時無呼吸などの睡眠障害も重要な役割を果たしている。米国の成人推定５０〜７０００万人が睡眠または覚醒障害を有する。

【0331】

「正常な」または「安静な」睡眠期間は、覚醒によって中断されない睡眠期間として定義される。あるいは、前記期間が例えば、（ｉ）０〜３ヶ月の乳児＝約１１〜約１９時間、（ｉｉ）約４ヶ月〜約１１ヶ月の乳児＝約１２〜約１８時間、（ｉｉｉ）約１〜約２歳の幼児＝約９〜約１６時間、（ｉｖ）約３〜約５歳の就学前の子供＝約１０〜約１４時間、（ｖ）約６〜約１３歳の学齢の子供＝約７〜約１２時間、(v)約１４〜約１７歳のティーンエイジャー＝約７〜約１１時間、（ｖｉ）約１８〜約２５歳の若年成人＝約６〜約１１時間、（ｖｉｉ）約２６〜６４歳の成人＝約６〜約１０時間、および（ｖｉｉｉ）６５歳以上の高齢成人＝約５〜約９時間など、対象の年齢カテゴリーについての推奨または適切な睡眠量によって定義することができる。したがって、被検体における睡眠障害を治療するために、治療は、少なくとも約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、または約１２時間の安静睡眠期間をもたらすことができる。

【0332】

被験者がどの程度の睡眠を必要とするかは個人差があるが、一般的には年齢とともに変化する。米国国立衛生研究所は学齢の子どもたちが毎日少なくとも１０時間の睡眠を必要とし、十代が９〜１０時間を必要とし、成人が７〜８時間を必要とすることを示唆している。National Health Interview Surveyのデータによると、２００５〜２００７年に成人のほぼ３０％が１日平均≦６時間の睡眠を報告した。さらに、２００９年には高校生の３１％のみが、平均的な学校の夜に少なくとも８時間の睡眠を取ったことを報告した。同様の勧告が国立睡眠財団（https://sleepfoundation.org/press-release/National-sleep-foundation-recommends-new-sleep-times/page/0/1):）によって提供されている。

【0333】

【表1】

【0334】

覚醒によって中断されない睡眠期間を測定するためのいくつかの異なる科学的に許容可能な方法がある。第１に、被験者の頭部に取り付けられた電極は、脳波記録法（ＥＥＧ）によって脳内の電気的活動を測定することができる。この尺度が使用されるのは、覚醒に関連するＥＥＧ信号が睡眠中に見られるものとは異なるからである。第二に、筋緊張も覚醒と睡眠で異なるため、筋電図（ＥＭＧ）を用いて筋活動を測定できる。第３に、睡眠中の眼球運動は、眼電図（ＥＯＧ）を用いて測定することができる。これは、迅速な眼球運動またはレム睡眠を識別するのに役立つ非常に特殊な測定である。これらの方法のいずれか、またはそれらの組み合わせを使用して、被験体に少なくとも１つのアミノステロールまたはその塩もしくは誘導体を投与した後に、被験体が安静睡眠期間を得るかどうかを決定することができる。

【0335】

さらに、概日リズム調節はSarabia ら、２００８年に記載されているように、手首の皮膚温度を監視することを含むが、これに限定されない様々な方法で監視することができる。同様に、ＲＢＤの症状は日誌およびＲＢＤ質問票を用いてモニターすることができる（Stiasny−Kolsterら、２００７）。

【0336】

いくつかの実施形態では、睡眠障害を有する幻覚患者へのアミノステロール組成物の治療的に有効な固定用量の投与が１つ以上のタイプの睡眠調節障害について臨床的に認識される評価尺度によって決定されるように、正常または安静睡眠の頻度の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の改善をもたらす。改善は、任意の臨床的に認識されたツールまたは評価を使用して測定することができる。

【0337】

実施例４は、例えば、睡眠に対するアミノステロール処置の効果を測定および評価するために使用されるいくつかのツールを記載する：
(1) 睡眠日記（参加者は研究全体を通して毎日睡眠日記を記入し、日記は、就寝時間および睡眠までの推定時間ならびに夜間の覚醒時間および持続時間を含む）；
(2) Ｉボタン温度評価。Ｉボタンは温度を測定し、結果を保護されたメモリセクションに記録する、小型で頑丈な自己充足システムである。Thermochron I-Button DS１９２１H (Maxim Integrated、Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）が皮膚温度測定に使用された。Ｉボタンは１０分毎にサンプリングするようにプログラムされ、ベルクロ（登録商標）を使用して両面綿スポーツリストバンドに取り付けられ、Ｉボタンのセンサー面は利き手の橈骨動脈上の手首の内側の上に配置された。被験者は必要に応じて（すなわち、バスまたはシャワーを有するために）データロガーを取り外し、交換した。睡眠研究における皮膚温度評価の価値は、増加した皮膚血流から生じる内因性皮膚温暖化が睡眠傾向に機能的に関連することである。収集したデータから、メソール、増幅、アクロフェーズ（ピーク気温時）、レイライト検定（日間の安定性の指標）、平均波形を計算した；
(3) 統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）、セクション１．７（睡眠の問題）、１．８（日中の眠気）および１．１３（疲労）；
(4) パーキンソン病疲労尺度（ＰＦＳ−１６）；
(5) レム睡眠行動障害スクリーニング質問票；および
(6) パーキンソン病睡眠尺度。

【0338】

実施例４に詳述されるデータは公表された手順（Ｓａｒａｂｉａら、２００８）に従って、手首の皮膚温度を連続的にモニターすることによって、概日系状態がどのように評価されたかを記載した(Thermochron i Button DS１９２１H; Maxim、Dallas）。また、睡眠データ、体温データ、疲労データについても解析を行った。睡眠日誌に報告された腕または脚の振戦の頻度は、ベースラインの２．２エピソード／週から最大用量での０（１００％改善）まで徐々に減少した。総睡眠時間はベースラインの７．１時間から２５０ｍｇで８．４時間（１８％の増加）に漸次増加し、１２５ｍｇを超えるとベースラインよりも一貫して高かった（図３−５）。便関連指標とは異なり、多くのＣＮＳ症状の改善は休薬期間中も持続した。

【0339】

皮膚温の概日リズムは１２例（すなわち、ベースラインから休薬まで記録が延長した患者）で評価可能であった。サーカディアンシステムの機能性は、温度センサー(Thermochron i Button DS１９２１H; Maxim、Ｄａｌｌａｓ、TX)(Sarabia et al。２００８）を用いて、手首皮膚温を連続的にモニタリングすることにより評価した。簡単に述べると、この分析は以下のパラメータを含む：（ｉ）日間安定性（２４時間リズムパターンの日間不変性、ＩＳ)；(ｉｉ)日内変動性（リズム断片化、ＩＶ)；(ｉｉｉ)最低温度で１０時間の１０分間隔の平均（Ｌ１０)；(ｉｖ)最高温度で５時間の１０分間隔の平均（Ｍ５）および相対振幅（ＲＡ）（これはＭ５とＬ１０との間の差によって決定され、両方の合計で割られる）。最後に、ＩＳ、ＩＶ、およびＲＡを積分することによって、概日関数指数（ＣＦＩ）を計算した。その結果、ＣＦＩは、概日リズムがない場合の０と、強固な概日リズムの場合の１との間で振動する全体的な尺度である。

【0340】

ベースライン、固定用量及び休薬期間中の概日リズムパラメータの比較を行った。アミノステロール投与はリズムの断片化を減少させながら、リズムの安定性、相対的振幅、および概日機能指数を増加させることを含む、健康な概日機能の全てのマーカーを改善した。改善は、休薬期間中、これらの概日パラメータのいくつかについて持続した。（図６）。レム行動障害（ＲＢＤ）と睡眠においても改善が見られた。ＲＢＤと総睡眠時間も用量依存的に漸次改善した。

【0341】

ｉｉ. 認知障害
幻覚に関連する別の症状は認知障害である。軽度の認知障害（ＭＣＩ）を含む認知障害は、同じ年齢の正常な被験体と比較して、被験体によって示される記憶または思考の問題の増加を特徴とする。６５歳以上の人の約１５〜２０％がＭＣＩを有し、ＭＣＩは特にパーキンソン病（ＰＤ）のような神経変性疾患またはシヌクレオパチーと関連している。２００２年、米国では７０歳以上の推定５４０万人（２２．％）が認知症を伴わない認知障害を有していた（Plassmanら、２００９年）。

【0342】

認知障害は、記憶および思考スキルを含む、認知能力のわずかではあるが顕著かつ測定可能な低下を含む記憶問題を伴い得る。健忘ＭＣＩを有する人は、例えば、予約、会話、または最近のイベントなど、以前に容易に呼び出されたものであろう情報を忘れることがある。ＭＣＩが主に記憶以外の思考スキルに影響を及ぼす場合、それは「非健忘性ＭＣＩ」として知られている。非健忘性ＭＣＩを有する人は例えば、健全な決定を下し、複雑なタスクを完了するのに必要な時間または一連のステップを判断し、または視覚的知覚を行う能力が低下することがある。

【0343】

軽度の認知障害は臨床診断である。認知機能検査と、被験者と頻繁に接触する人からの情報とを組み合わせて、認知機能障害を完全に評価するために用いる。医学的精密検査には、被験者の病歴（現在の症状、以前の病歴、家族歴を含む）の医師による評価、自立した機能および日常活動の評価、記憶、計画、判断、視覚情報を理解する能力、およびその他の重要な思考技能を評価するための簡易検査を用いた精神状態の評価、神経および反射機能、運動、協調性、バランス、および感覚を評価するための神経学的検査、気分、脳画像、または神経心理学的検査の評価の１つまたは複数が含まれる。ＭＣＩの診断ガイドラインは、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の機関であるNational Institute on Aging(NIA)と提携したAlzheimer'S Associationを含む様々なグループによって作成されている(Jackら、２０１１年；McKhannら、２０１１；Albertら、２０１１年)。認知障害のスクリーニングに関する勧告は、米国予防サービスタスクフォースによって発行されている。高齢者における認知障害のスクリーニング、米国予防サービスタスクフォース（２０１４年３月）、https：//ｗｗｗ．uspreventivesｅｒvicestaskforce.org/Home/GetFileByID/1882。例えば、MMSE(Mini Mental State Examination)を用いてもよい（Palsetialら、２０１８年；Kirkevold,O.& Selbaek,Ｇ.、２０１５年）。ＭＭＳＥでは、スコアが２４以上（３０点中）であれば正常な認知を示し、スコアが低いほど重度（９点以下）、中等度（１０〜１８点）、軽度（１９〜２３点）の認知障害を示す。その他のスクリーニングツールには、高齢者における認知機能低下に関する情報アンケート（ＩＱＣＯＤＥ）があり、平均スコア３は認知機能低下がないことを示し、スコア３を超える場合はいくらかの低下を示す（Jorm.A.F.、２００４年）。あるいは７分スクリーナー、略称精神検査スコア（ＡＭＴＳ）、ケンブリッジ認知検査（ＣＡＭＣＯＧ）、時計描出検査（ＧＰＣＯＧ）、ミニコグ、記憶障害スクリーニング（ＭＩＳ）、モントリオール認知評価（ＲＵＤＡ）、自己管理性遺伝学的検査（ＳＡＧＥ）、ショート・アンド・スイート・スクリーニング・インスツルメント（ＳＡＳ−ＳＩ）、ショート・ブレスド・テスト（ＳＢＴ）ルイスメンタルステータス（ＳＬＵＭＳ）、ショートポータブルメンタルステータスアンケート（ＳＰＭＳＱ）、ショートテストオブメンタルステータス（ＳＴＭＳ）、またはタイムアンドチェンジテスト（Ｔ＆Ｃ）はとりわけ、臨床および研究環境において頻繁に使用される(Cordell et al、２０１３年)。単一のツールが「ゴールドスタンダード」として認識されておらず、標準化された検査のスコアの改善が認知障害の治療の成功を示しているのに対して、非障害集団に匹敵するスコアを得ることは総回復を示すため、多数の検査を使用してもよい。

【0344】

いくつかの実施形態において、治療的に有効な固定用量のアミノステロール組成物の、必要とされる幻覚患者への投与は、臨床的に認識される評価尺度によって決定されるように、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％の認知障害の改善をもたらす。改善は、任意の臨床的に認識されたツールまたは評価を使用して測定することができる。

【0345】

実施例４に詳述されているように、認知障害およびアミノステロール治療後の改善を、いくつかのツールを用いて評価した：
(1) ミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）；
(2) Trail Making Test (TMT)パートＡおよびパートＢ；ならびに
統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)、セクション１．１（認知障害）。
ベースライン時、および固定用量および休薬期間終了時に実施例４について評価を行い、認知症状に関して分析を行った。結果は、総ＵＰＤＲＳスコアがベースラインで６４．４、固定用量期間の終わりで６０．６、休薬期間の終わりで５５．７（１３．５％改善）であったことを示した。ＵＰＤＲＳのパート１（セクション１．１：認知障害を含む）では、ベースライン時の平均スコアが１１．６、アミノステロール投与量の固定平均スコアが１０．６、休薬の平均スコアが９．５であり、ほぼ２０％の改善が認められた（ＵＰＤＲＳ認知障害は１＝軽度改善から４＝重度障害まで評価されるため、スコアが低いほど認知機能が良好であることと相関する）。さらに、ＭＭＳＥはベースライン時の２８．４から治療中は２８．７に、休薬中は２９．３に改善した（ＭＭＳＥは総可能スコアが３０であり、スコアが高いほど認知機能が良好であることと相関していた）。便関連指標とは異なり、多くのＣＮＳ症状の改善は休薬期間中も持続した。

【0346】

３. 脳および全身の虚血性疾患
本発明の方法および組成物は、また、幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を処置、予防および／または遅延させるのに有用であり得、ここで、幻覚は異常な瘁|Ｓ病理と相関し、そして／またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全ＤＡ神経伝達と相関し、そして幻覚はまた、脳または全身虚血障害と相関する。

【0347】

いくつかの実施形態において、脳虚血性障害は、脳微小血管障害、分娩時脳虚血、心停止または蘇生中／蘇生後の脳虚血、術中の問題による脳虚血、頸動脈手術中の脳虚血、脳への血液供給動脈の狭窄による慢性脳虚血、脳静脈の洞血栓症または血栓症、脳血管奇形、または糖尿病性網膜症を含む。
いくつかの実施形態において、一般的な虚血性障害は、高血圧、高コレステロール、心筋梗塞、心不全、心不全、うっ血性心不全、心筋炎、心膜炎、心筋炎、冠動脈心疾患、狭心症、先天性心疾患、ショック、四肢の虚血、腎動脈の狭窄、糖尿病性網膜症、マラリアに関連する血栓症、人工心臓弁、貧血、脾機能亢進症候群、肺気腫、肺線維症、または肺水腫を含む。

【0348】

Ｖ． 併用療法
本発明の方法はさらに、相加的または相乗的効果のいずれかを達成するために、少なくとも１つの追加の活性剤と組み合わせてアミノステロールを投与することを含むことができる。このような追加の薬剤は同時に、混合物として、別々に、同時に、または同時に、および別々に、および連続してからなる群から選択される方法を介して投与することができる。

【0349】

従って、アミノステロール組成物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与され得る。上記のように、本方法は本明細書中に記載される状態（幻覚関連パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、多発性硬化症、および加齢に関連する変性プロセスを含むが、これらに限定されない）の発症または進行を処置、予防および／または遅延させる際に有用である。したがって、これらの状態を治療するのに有用であることが知られている任意の活性剤を、開示されたものに使用することができ、本方法で使用されるアミノステロール組成物と組み合わせるか、または別々にまたは連続的に投与するかのいずれかである。

【0350】

例えば、幻覚の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる開示された方法において、アミノステロール組成物は、本明細書に記載の精神障害、神経障害、および神経変性障害を治療するために一般に処方される薬物と同時投与または組み合わせることができる。

【0351】

開示された方法に従って投与するための２つ以上の治療化合物を組み合わせる場合、組み合わせは、付随して、例えば、混合物として；別々であるが同時にまたは同時に；または連続してのいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が治療混合物として一緒に投与されるプレゼンテーション、ならびに組み合わされた薬剤が別々であるが同時に（例えば、同じ個体への別々の丸剤／錠剤において）投与される手順を含む。「組み合わせ」の投与は、最初に与えられた化合物または薬剤の１つ、続いて２番目の化合物または薬剤の別々の投与をさらに含む。

【0352】

いくつかの実施形態では、追加の活性剤が被験体に既に投与されたものとは異なるアミノステロールである。いくつかの実施形態では、アミノステロール１４３６またはその塩もしくは誘導体である第１のアミノステロールを鼻腔内投与し、スクアラミンまたはその塩もしくは誘導体である第２のアミノステロールを経口投与する。

【0353】

いくつかの実施形態では、追加の活性剤が幻覚またはその症状を治療するために使用される活性剤である。いくつかの実施形態では、活性剤がクロルプロマジン(Thorazine(登録商標））、フルフェナジン（Haldoｌ（登録商標））、ペルフェナジン（Trilafon（登録商標））、チオリダジン(Ｍｅｌｌａｒｉｌ(登録商標））、チオチキセン(Navane（登録商標）), およびチオフルオペラジン(Stelazine（登録商標）)のような第一世代アンチプシコティクス；アリピプラゾール（Abilify（登録商標））、ラウロキシル（Aristada（登録商標））、セナピン（Saphris（登録商標））、クロザピン(Iloperidone(登録商標））、ルラシドン（Latuda（登録商標））、オランザピン（Zyprexa（登録商標））、パリペリドン(Invega Sustenna(登録商標））、パリペリドン(Invega Trinza(登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））、リスペリドン(Risperdal（登録商標）)、 ピマバンセリンとジプラシドン（Geodon（登録商標））のような不定形アンチプシコティクスからなる群より選択される。

【0354】

例えば、ＰＤに関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物はＰＤまたは関連症状を治療するために一般的に処方される薬物、例えば、レボドパ（通常、ドパ脱炭酸酵素阻害剤またはＣＯＭＴ阻害剤と併用される）、ドーパミン作動薬およびＭＡＯ−Ｂ阻害剤と併用され得る。例示的なドーパデカルボキシラーゼ阻害剤は、カルビドパおよびベンセラジドである。例示的なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポンおよびエンタカポンである。ドーパミン作動薬には、例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、ピリベジル、カベルゴリン、アポモルヒネ、リスリド、およびロチゴチンが含まれる。ＭＡＯ−Ｂ阻害剤には、例えば、セレギリンおよびラサジリンが含まれる。ＰＤの治療に一般的に使用される他の薬物には、例えば、アマンタジン、抗コリン薬、精神病のためのクロザピン、認知症のためのコリンエステラーゼ阻害剤、および日中の眠気のためのモダフィニルが含まれる。

【0355】

幻覚またはＡＤに関連する関連症状の治療、予防、および／または発症もしくは進行を遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、アルタミン酸塩、抗精神病薬、フペルジンＡ、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、およびメマンチン（Akatinol（登録商標）、Axura（登録商標）、Ebixa（登録商標）／Abixa（登録商標）、Memox（登録商標）およびNamenda（登録商標））などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬などのＡＤまたは関連症状を治療するために一般的に処方される薬物と併用または併用することができる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の例は、ドネペジル（Aricept（登録商標））、ガランタミン(Razadyne（登録商標））、およびリバスチグミン（Exelon（登録商標））である。

【0356】

１型および２型糖尿病、または糖尿病の神経障害の両方を含む、糖尿病および／または糖尿病に関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物はインスリン（ＮＰＨインスリンまたは合成インスリンアナログ）（例えば、ヒューマリン（登録商標）、ノボリン）および経口血糖降下薬などの糖尿病または関連症状を治療するために一般的に処方される薬物と同時投与または併用することができる。経口血糖降下薬には、限定されるものではないが(1)メトホルミン（Glucophage（登録商標））のようなビグアナイド；(2)アセトヘキサミド、クロルプロパミド（Diabinese（登録商標））、グリメピリド（Amaryl（登録商標））、グリピジド（Glucotrol（登録商標））、トラザミド、トルブタミド、およびグリブリド（Diabeta（登録商標）、Micronase（登録商標））のようなスルホニル尿素薬；(3)レパグリニド（Prandin（登録商標））およびナテグリニド（（登録商標））のようなメグリチニド；(4)ロシグリタゾン（Avandia（登録商標））およびピオグリタゾン（Actos（登録商標））のようなチアゾリジンジオン；(5)アカルボース（Precose（登録商標））およびミグリトール（Glyset（登録商標））などのα−グルコシダーゼ阻害剤；(6)シタグリプチン（Januvia（登録商標））などのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤；(7)エキセナチド（Byetta（登録商標））などのグルカゴン様ペプチドアゴニスト；および(8)プラムリンタイド（Symlin（登録商標））などのアミリン類似体が挙げられ。

【0357】

ハンチントン舞踏病または疾患に関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、ハンチントン舞踏病または関連症状を治療するために一般的に処方される薬物、例えばハンチントン舞踏病に関連する情動および運動の問題を制御するために処方される薬物と同時投与または併用され得る。そのような薬物としては、(1)ハロペリドールおよびクロナゼパムなどの抗精神病薬；(2)ジストニアの治療に用いられる薬物、例えばアセチルコリン調節薬（トリヘキシフェニジル、ベンゾトロピン(Cogentin（登録商標））、プロシクリジンＨＣｌなど；GABA調節薬（ジアゼパム（Valium（登録商標））、ロラゼパム（Ativan（登録商標））、クロナゼパム（Klonopin（登録商標））、およびバクロフェン（Lioresal（登録商標））；ドーパミン調節薬（レボドパ／カルビドパ（Sinemet（登録商標））、ブロモクリプチン（pa rlodel）、レセルピン、テトラベナジン）；抗痙攣薬（カルバマゼピン（Tegretol（登録商標））およびボツリヌス毒素（Botox（登録商標））；（３）抑うつの治療に用いられる薬物（フルオキセチン、セルトラリン、およびノルトリプチリン）が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＤを治療するために一般に使用される他の薬物には、アマンタジン、テトラベナジン、ドーパミン遮断薬、および補酵素Ｑ₁₀が含まれる。

【0358】

末梢性感覚ニューロパチーに関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延する方法において、アミノステロール組成物は、末梢性感覚ニューロパチーまたは関連症状を治療するために一般的に処方される薬物と同時投与または併用することができる。末梢性感覚ニューロパチーとは、末梢神経系の神経の損傷を指し、神経の疾患や外傷、または全身性疾患の副作用のいずれかによって引き起こされることがある。この状態を治療するために一般的に使用される薬物には、ニューロトロフィン−３、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン）、抗てんかん療法（例えば、ガバペンチンまたはバルプロ酸ナトリウム）、合成カンナビノイド（ナビロン）および吸入カンナビス、オピエートおよびオピオイド誘導体、ならびにプレガバリン（Lyrica（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。

【0359】

外傷性頭部および／または脊椎損傷に関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、鎮痛薬（アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、サリチル酸塩、およびモルヒネおよびアヘンのようなオピオイド薬）および麻痺薬のような外傷性頭部および／または脊椎損傷または関連症状を治療するために一般的に処方される薬物と同時投与または併用することができる。

【0360】

脳卒中に関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、および抗凝固剤（例えば、アルテプラーゼ、ワルファリン、ダビガトラン）のような脳卒中または関連症状を治療するために一般的に処方される薬物と同時投与または併用され得る。

【0361】

幻覚またはＡＬＳに関連する関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、リルゾール（Rilutek（登録商標））、ＫＮＳ−７６０７０４（プラミペキソールのエナンチオマー）、オレソキシム（ＴＲＯ１９６２２）、タランパネル、アリモクロモル、疲労を軽減するのを助ける薬物、筋痙攣を緩和するのを助ける薬物、痙縮を制御するのを助ける薬物、過剰な唾液および痰を減少させるのを助ける薬物、疼痛を制御するのを助けるのに、うつ病、うつ病、睡眠障害、嚥下障害、および便秘のような筋萎縮性側索硬化症または関連症状を治療するために一般に処方される薬物と同時投与または併用することができる。

【0362】

多発性硬化症に関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または進行を遅延させる方法において、アミノステロール組成物はコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、プラスマフェレーシス、フィンゴリモド（Gilenya（登録商標））、インターフェロン竅|１ａ(Avonex（登録商標）、CinnoVex（登録商標）、ReciGen（登録商標）、およびRebiｆ（登録商標））、インターフェロン竅|１ｂ（Betaseron（登録商標）およびBetaferon（登録商標））、グラチラマーアセテート（Copaxone（登録商標））、ミトキサントロン、ナタリズマブ（Tysabri（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、ダクリズマブ(Zenapax（登録商標）)、リツキシマブ、ジルコチド、ＢＨＴ−３００９、クラドリビン、フマル酸ジメチル、エストリオール、フィンゴリモド、ラキノド、ミノサイクリン、スタチン、テムシロリムス、テルフルノミド、ナルトレキソン、およびビタミンＤ類似体のような多発性硬化症または関連症状を治療するために一般に処方される薬物と同時投与または併用することができる。

【0363】

脳性麻痺に関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または遅延する方法において、アミノステロール組成物は、脳性麻痺またはボツリヌス毒素Ａ注射のような関連症状を治療するために一般的に処方される薬物と同時投与または併用することができる。

【0364】

てんかんに関連する幻覚または関連症状の治療、予防、および／または進行を遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、抗痙攣薬（例えばカルバマゼピン（Tegretol（登録商標））、クロナゼパム（Tranxene（登録商標））、エトスクシミド（Zarontin（登録商標））、ラコサミドフェルバメート（Felbatol（登録商標））、ホスフェニトイン（Cerebyx（登録商標））、ガバペンチン（Neurontin（登録商標））、ラコサミド(Vimpat（登録商標）)、ラモトリジン（Lamictal（登録商標））、レベチラセタム（Keppra（登録商標））、オキサカルバゼピン（Trileptal（登録商標））、フェノバルビタール(Luminal（登録商標）)、フェニトイン（Dilantin（登録商標））、プレガバリン（Lyrica（登録商標））、プリミドン（Mysoline（登録商標））、チアガビン（Gabitril（登録商標））、トピラメート（topamax（登録商標））、バルプロ酸半ナトリウム(Depakote（登録商標）)、バルプロ酸（Depakene（登録商標））、およびゾニサミド（Zonegran（登録商標））、クロバザム（Frisium（登録商標））、ビガバトリン(Sabril（登録商標）)、レチガビン、ブリバラセタム、セレトラセタム、ジアゼパム（Valium（登録商標）およびDiastat（登録商標）)、ロラゼパム（At ivan（登録商標））、パラアルデヒド（Paral（登録商標））、ミダゾラム（Versed（登録商標））、ペントバルビタール（Nembutal（登録商標））、アセタゾラミド（Diamox （登録商標））、プロゲステロン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨおよびActhar（登録商標））、種々のコルチコトロピックステロイドホルモン（プレドニゾン）、および臭化物のようなてんかんまたは関連症状を治療するために一般に処方される薬物と併用することができる。

【0365】

幻覚または認知障害に関連する関連症状の発症または進行を治療、予防および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、ドネペジル（Aricept（登録商標））、ガランタミン（Razadyne（登録商標））、およびリバスチグミン（エキセロン（登録商標））などの認知障害を治療するために一般的に処方される薬物；ならびにカフェイン、アンフェタミン（Adderall（登録商標））、リスデキサンフェタミン（Vyvanse（登録商標））、およびメチルフェニデート（Ritalin（登録商標））などの刺激剤；メマンチン（Nameda（登録商標））などのＮＭＤＡアンタゴニスト；イチョウ葉、Ｌ−テアニン、ピラセタム、オキシラセタム、アニラセタム、トルカポン、アトモキセチン、ニンジン、およびサルビアオフィシナリスなどのサプリメント；と同時投与または併用することができる。

【0366】

幻覚または悪性腫瘍に関連する関連症状の発症または進行を処置、予防および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、悪性腫瘍を処置するために一般に使用される薬物と同時投与または組み合わせることができる。これらには限定するものではないが、２０１４年５月５日現在のhttp：//www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/alphalistに記載されているもののような、全ての既知がん薬物が含まれ、これらは特に参考として援用される。１つの実施形態において、悪性腫瘍の治療に一般的に使用される薬物は、アクチノマイシン−Ｄ、アラ−Ｃ、アナストＤゾール、ＢｉＣＮＵ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボプラチナム、カルムスチン、ＣＣＮＵ、クロラムブシル、クラドリビン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタラビン、シトシンアラビノシド、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノビシン、デクスラゾキサン、ドセタクセル、ドキソルビシン、ＤＴＩＣ、エピルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルオロウラシル、フルタミド、ホテムスチン、ゲムシタミン、ヘキサメチルアミン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトミシン、ミトタン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プリカマイシン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、ＳＴＩ−５７１、タモキシフェン、テトゾロミド、テニポジド、テトラジン、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、トリメトレキサート、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、キセローダ、アスパラギナーゼ、ＡＩＮ−４５７、バピネオズマブ、ベリムマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セツキシマブ、ダロツズマブ、デノヌマブ、エプラツズマブ、エスタフェナトックス、ファーレツマブ、フィギツマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ、ギレンツシマブ、（ＷＸ−Ｇ２５０）、ヘルセプチン、イブレツズマブ、イブリツマブ、イノツズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナプツムマブ、ネツシムマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オテリキシズマブ、オゾガミシン、パジバキシマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ＲＥＧＮ８８、ソラネズマブ、タネズムマブ、テプリズマブ、チウキセタン、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ベドリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、５FC、Accutane hoffmann-la roche、 AEE７８８ ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＡＭＧ−１０２、アンチネオプラストン、AQ4N (Banoxantrone)、AVANDIA (Rosiglitazone Maleate)、アバスチン(Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ)ｇｅｎｅｔｅｃｈ、ＢＣＮＵ、biCNU carmustine、CCI-７７９、CCNU lomustine、セレコキシブ(Ｓｙｓｔｅｍｉｃ)、クロロキン、シレンジタイド（EMD 121974）、ＣＰＴ−１１（CAMPTOSAR、ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ダサチニブ(BMS-354825、Sprycel）、樹状細胞療法、エトポシド(eposin、Etopophos、Vepesid）、GDC-0449、グリアベック(imatinib mesylate)、グリアデルウエハー、ヒドロキシクロロキン、ＩＬ−１３、IMC-3G3、免疫療法、イレッサ(ZD-1839）、ラパニチブ (GW572016)、癌用メトトレキサート(Systemic)、novocure、OSI-774、PCV、RAD001 novartis(ｍＴＯＲ阻害剤）、ラパマイシン（Rapamune、Sirolimus）、RMP-7、RTA 744、シンバスタチン、シロリムス、ソラフェニブ、ＳＵ−１０１、SU5416 sugen、スルファサラジン（Azulfidine）、スーテント（Pfizer）、TARCEVA(erlotinib HCl)、タキソール、TEMODAR schering-plough、TGF-B anti-sense、サロミド(thalidomide)、 topotecan（Systemic）、トポテカン（Systemic）、VEGF trap、ボリノスタット（SAHA）、ＸＬ７６５、ＸＬ１８４、ＸＬ７６５、 ザルネストラ（(tipifarnib）、ZOCOR（simvastatin）、シクロホスファミド(Cytoxan)、（Alkeran）、クロラムブシル（Leukeran）、チオペータ（Thioplex）、ブスルファン（Myleran）、プロカルバジン(Matulane)、ダカルバジン(DTIC)、アルトレタミン（Hexalen）、クロラムブシル、シスプラティン（Platinol）、イホサファミド、メトトレキサート（MTX）、６−チオプリン（M ercaptopurine［６−ＭＰ］、チオグアニン［６−TG］）、メルカプトプリン（Purinethoｌ）、リン酸フルダラビン（5-FU）、シタラビン（ara-C）、アザシチジン、ビンブラスチン（Velban）、ビンクリスチン（Oncovin）、ポドフィロトキシン（etoposide{VP-１６} およびteniposide {VM−２６}）、カンプトテシン（topotecanおよびIrinotecan）、パクリタキセル（Taxol）およびドセタキセル（Taxoteｒｅ）(アドリアマイシン、Rubex、ドキシル)のようなタキサン、ダクチノマイシン(Cosmegen)、プリカマイシン（Mithramycin）、ミトマイシン(Mutamycin)、プレオマイシン（Blenoxane）、エストロゲン及びアンドロゲン阻害薬（Tamoxifen）、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（Leuprolide及びGoserelin(Zoladex))、アロマターゼ阻害薬（Aminoglutethimide及びAnastrozole(Arimidex))、アムサクリン、アスパラギナーゼ（El-spar）、ミトキサントロン（No vantrone）、ミトタン（Lysodren）、レチノイン酸誘導体、骨髄増殖因子（sargramostim及びfilgrastim）、アミホスチン、ペメトレキセド、デシタビン、インパリブ、オラパリブ、ベリポリムス、ボリノスタット エンチノスタット（Sndx-275）、モセチノスタット（MGCD103）、パノビノスタット(LBH589）、ロミドプシン、バルプロ酸、リュビディン、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、ケンパウロン、AG-024322(Pfizer)、ファスカプリシン、リュビディン、バルバラノール Ａ、ＮＵ２０５８、ＢＭＬ−２５９、ＳＵ９５１６、ＰＤ−０３３２９９１、Ｐ２７６−００、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ラジシコール、デグエリン、ＢＩＩＢ０２１、シス−イミダゾリン、ベンゾジアゼピンジオン、スピロオキシンドール、イソキノリン、チオフェン、５−デアザフラビン、トリプタミン、アミノピリジン、ジアミノピリミジン、ピリドイソキノリン、ピロピラゾール、インドロピリミジン、ジアニリンピリミジン、ベンズアミド、フタラジノン、三環式インドール、ベンズイミダゾール、インドロカルバゾール、ピロロカルバゾール、イソインドリノン、モルホリニルアントラサイクリン、メイタンシノイド、デュカルマイシン、アウリスタチン、カリケアマイシン（ＤＮＡ損傷剤）、瘁|アマニチン（ＲＮＡポリメラーゼＩＩ阻害剤）、センタナマイシン、ピロベンゾジアゼピン、ストレプトニグチン、ニトロゲンムスタード、ニトロソルエス、アルカンスルホネート、ピリミジン類似体、プリン類似体、代謝拮抗剤、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、およびこれらの併用からなる群より選択される。

幻覚またはうつ病に関連する関連症状の発症または進行を処置、予防および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、うつ病を処置するために一般に使用される薬物と同時投与または組み合わせることができる。これらには、シタロプラム（Celexa（登録商標）、Cipramil（登録商標））、エスシタロプラム（Lexapro（登録商標）、Cipralex（登録商標））、パロキセチン(Paxil（登録商標）、Seroxat（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、フルボキサミン（Luvox（登録商標）、Faverin（登録商標））、セルトラリン（Zoloft（登録商標）、Lustral（登録商標））、インダルピン（Upstene（登録商標））、ジメリディン（Normud) （登録商標）、Zelmid（登録商標））などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デスベンラファキシン（Pristiq（登録商標））、デュロキセチン（Cymbalta（登録商標））、レボミルナシプラン（Fetzima（登録商標））、ミルナシプラン（Ｉｘｅｌ（登録商標）、Savella（登録商標））、ベンラファクシン(Effexor（登録商標））などのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ビラゾドン(Viibryd（登録商標）)、ボルチオキセチン(Trintellix（登録商標）)などのセロトニン調節薬および刺激薬（SMS）；ネファゾドン（Dutonin（登録商標）、Nefadar（登録商標）、Serzone（登録商標））、エトペリドンなどのセロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬、レボキセチン（Edronax（登録商標））、テニルオキサジン（Lucelan（登録商標）、Metatone（登録商標））、ビロキサジン（Strattera（登録商標））などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬；ブプロピオン（Wellbutrin（登録商標））、アミネプチン（Survectoｒ（登録商標）、Maneon（登録商標））、ノミフェンシン（Meritaｌ（登録商標）、Ａｌｉｖａｌ（登録商標））、メチルフェニデート（Ritalin（登録商標）、Concerta（登録商標））、リスデクサムフェタミン(Vyvanseｌ（登録商標）)などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬；アサミトリプチリン（Elavil（登録商標）、Endep（登録商標））、アミトリプチリンオキシド（Amioxid（登録商標）、Ambivalon（登録商標）、Equilibrin（登録商標））、クロミプラミド(Anafranil)、クロミプラミン（_Hlk53738910Anafranil_Hlk53738910（登録商標））、デシプラミン(Norpramin（登録商標）、Pertofrane（登録商標））、ジベンゼピン（Noveril（登録商標）、Victoril（登録商標））、ジメタクリン（Istonil（登録商標）、Prothiaden（登録商標））、ドスレピン（Adapin（登録商標）、Sinequan（登録商標））、イミプラミン（Tofranil（登録商標））、ロフェプラミン（Lomont（登録商標）、Gamanil（登録商標））、メリトラセン（Dixeran（登録商標）、Melixeran（登録商標）、Trausabun（登録商標））、ニトロキサゼピン（Sintami（登録商標）、ノルトリプチリン（Agedal（登録商標）、Elrononl（登録商標）、Nogedal（登録商標）パメロール（登録商標）、ノキシプチリン（Agedal（登録商標）、Elronon（登録商標）、Nogedal（登録商標））、エロノン（登録商標））、オピプラモール（インシドン（登録商標））、ピポフェジン（Azafen（登録商標）/Azaphen（登録商標））、プロトリプチリン（Vivactil（登録商標））、トリミプラミン(Surmontil（登録商標）)、ブトリプチリン（Evadyne（登録商標））、デミペキシチン（Deparon（登録商標）、Tinoran（登録商標）、Phtorazisin（登録商標））、イミプラミノキシド(Imiprex（登録商標）、Elepsin（登録商標）)、イブリンドール（Prondol（登録商標）、Galatur（登録商標）、Tertran（登録商標））、メタプラミン（Timaxel（登録商標））、プロピゼピン（Depressin（登録商標）、Vagran（登録商標））、キヌプラミン（Kinupril（登録商標）、 Kevopril（登録商標））、チアゼシム（Ａｌｔｉｎｉｌ（登録商標））、トフェナシン（Ｅｌａｍｏｌ（登録商標）、Ｔｏｆａｃｉｎｅ（登録商標））、アミネプチン（Survector（登録商標）、Maneon（登録商標））、チアネプチン（Stablon（登録商標）、Coaxil（登録商標））などの三環系抗うつ薬；アモキサピン（Asendin（登録商標））、マプロチリン（Ludiomil（登録商標））、ミアンセリン（Bolvidon（登録商標）、Norval（登録商標）、Tolvon（登録商標））、ミルタザピン（Remeron（登録商標））、セチプチリン（Tecipul（登録商標））、ミアセリン、ミルタザピン、セプティリンなどの四環系抗うつ薬；イソカルボキサジド（Marplan（登録商標））、フェネルジン（Nardil（登録商標））、トラニルシプロミン（(Parnate（登録商標））、ベンモキシン（Neuralex（登録商標））、イプロクロジド(Sursum（登録商標））、イプロニアジド（Marsilid（登録商標））、メバナジン(Actomol（登録商標））、ニアラミド(Niamid（登録商標））、オクタモキシン（Ximaol（登録商標））、フェニプラジン（Catron（登録商標））、フェノキシプロパジン(Drazine（登録商標））、ピブヒドラジン（Tersavid（登録商標））、サフラジン（Safra（登録商標））、セレギリン（Eldepryl（登録商標）、Zelapar（登録商標）、Emsam（登録商標））、カロキサゾン（Surodil（登録商標）、Timostenil（登録商標））、メトラリンドール（Inkazan（登録商標））、モクロベミド（Aurorix（登録商標）、Manerix（登録商標））、ピルリンドール（Pirazidol（登録商標））、トロキサトン（Humoryl（登録商標））、エプロベミド（Befol（登録商標）、Brantur（登録商標）、Cantor（登録商標））、ビフェメラン（Alnert,（登録商標）、Celeport（登録商標）などのモノアミン酸化酵素阻害薬；アミスルプリド（Solian（登録商標））、ルラシドン（Latuda（登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））などの非定型抗精神病薬；およびケタミン（Ketalar（登録商標））などのＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬からなる群から選択され得る。

【0367】

ＶＩ. 定義
以下の定義は、本明細書を通して使用される特定の用語の理解を容易にするために提供される。

【0368】

本明細書で使用される技術用語および科学用語は別段の定義がない限り、当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に公知の任意の適切な材料および／または方法を、本明細書に記載の方法を実施する際に利用することができる。

【0369】

値の範囲が提供される場合、文脈により明らかに指図していない限り、下限の単位の１０分の１、当該範囲の上限と下限の間、および、既述の範囲内のその他任意の既述の値または介在値といった、各介在値は、本発明内に包含されることが理解される。これらの小さいほうの範囲の上限および下限は、より小さい範囲に独立して含まれてよく、既述の範囲内の具体的に除外される任意の制限に従属して、本発明内にも包含される。既述の範囲が当該制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる制限のいずれかまたは両方を排除する範囲も本発明に含まれる。

【0370】

本明細書で使用されるように、「約」は、当業者によって理解され、使用される文脈に応じてある程度変化するのであろう。ある範囲は本明細書では「約」という用語が先行する数字、ならびに、その用語が先行する数字の文字通りの支持を提供するために使用される。当業者には明らかでない用語の使用がある場合、「約」は特定の用語のプラスマイナス１０％、例えば、±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％または±１０％を意味するのであろう。

【0371】

本発明の説明および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は互換的に使用され、文脈が明確に他のことを示さない限り、複数形も同様に含み、各意味内に入ることが意図される。また、本明細書で使用されるように、「および／または」は列挙された項目のうちの１つまたは複数の任意のおよびすべての可能な組合せ、ならびに代替（「または」）で解釈される場合における組合せの欠如を包含する。

【0372】

本明細書中で使用される場合、用語「アミノステロール」は、スクアラミンもしくはその誘導体、スクアラミンの異性体もしくはプロドラッグ、アミノステロール１４３６もしくはその誘導体、アミノステロール１４３６の異性体もしくはプロドラッグ、または本明細書中に記載されるようなSqualus acanthiasから単離された天然アミノステロール、またはその誘導体を包含する。本発明において有用な「アミノステロール」はまた、本明細書中に記載される任意のアミノステロール化合物の薬学的に等価な塩を包含する。これらの化合物、およびその薬学的に許容される塩は本明細書中で集合的に「スクアラミン」および「アミノステロール」と呼ばれる。したがって、本明細書中で使用される用語「アミノステロール」はスクアラミンおよび公知の天然アミノステロールの両方を包含するより広いクラスを包含することが意図される。

【0373】

本明細書中で使用される場合、語句「治療有効量」は、化合物が投与されている特異的な薬理学的効果を提供する投与量を意味する。治療有効量は、たとえそのような用量が当業者によって治療有効量であると見なされるとしても、所与の被験体において意図される効果を達成するのに常に有効であるとは限らないことが強調される。単に便宜上、例示的な用量が本明細書に提供される。当業者は特定の被験体を処置するために必要とされるように、標準的な実施に従って、このような量を調節し得る。治療有効量は、投与経路および剤形、被検体の年齢および体重、および／または被検体の状態の重症度に基づいて変化し得る。例えば、当業者は、小さい個体を処置するための治療有効量が大きい個体を処置するための治療有効量と異なり得ることを理解する。幻覚を治療する状況において、幻覚の種類および幻覚に寄与するあらゆる基礎的な病態生理学は、治療効果に必要な用量に影響を及ぼす可能性がある。

【0374】

本明細書で使用される「治療」または「治療する」という用語は、治療中の幻覚の１つまたは複数の症状または効果を予防、軽減、改善、または排除することを含む。

【0375】

本明細書で使用される「投与する」という用語は、投与のための処方ならびに実際に投与することを含み、治療される被検体または別の被検体によって物理的に投与することを含む。

【0376】

本明細書で使用される「被検体」または「患者」または「個体」とは、幻覚に罹患しているか、幻覚に罹患する危険性がある被検体などの任意の被検体、患者、または個体を指し、この用語は本明細書では互換的に使用され、この点に関して、「被検体」、「患者」、および「個体」という用語は哺乳動物、特にヒトを含む。

【0377】

本明細書で使用される場合、それぞれの「定義された期間」は、例えば、約１２時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、または約４週間、約１週間、約２週間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７日、約８日、約９日、約１０日、約１１ヶ月、または約１２ヶ月、または約１年以上から独立して選択され得る。

【0378】

以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。しかし、本発明は、これらの実施例に記載された特定の条件または詳細に限定されるべきではないことを理解されたい。明細書全体を通して、米国特許を含む、公に利用可能な文書へのあらゆる参照は、参照により特に援用される。

【実施例】

【0379】

実施例１
本実施例の目的は、アミノステロールを経口投与したパーキンソン病患者における幻覚の治療の有効性を評価することであった。

【0380】

ＭＶ１、ＰＤの１３年間の病歴を有する８２歳の男性が５年間にわたり毎日の幻視に苦しんでいた。ＭＶ１は夜間に幻覚が生じたと報告した。ＭＶ１は出現が現実的ではないことを知っており、出現したときには完全に目覚めていた。幻覚は主に、寝室に入ってきたり、ベッドに座ったり、椅子に座ったり、歩き回ったりする、顔のない死んだ親族であった。幻覚は脅迫的ではなく、ＭＶ１は、まぼろしが彼と話すという幻覚を起こさなかった。ときどき、ＭＶ１は幻覚を消すように怒鳴り、幻覚は消えた。ＭＶ１はまた、触覚幻覚を起こし、ゴキブリのような昆虫が彼の脚を登っているとＭＶ１に感じさせた。彼は身をかがめて、自分の足元や脚をブラシで払いのけようとした。ＭＶ１はまた、「まるで誰かが手をつっついているかのように」手の触覚幻覚があった。彼は抗精神病薬で治療されておらず、睡眠薬や鎮静薬を服用していなかった。また、レム行動障害（ＲＢＤ）に罹患し、睡眠中に腕と脚の振戦があった。彼の妻は数年前に、鞭打ち、悲鳴、幻覚のためにベッドから出ていった。

【0381】

患者にはスクアラミン７５ｍｇ連日投与を開始した。投与量を増量したところ、ＭＶ１は幻覚の頻度が少くなったと報告した。彼もよく眠っていた。スクアラミンを１２５ｍｇに増量すると幻覚は完全に消失し、睡眠とＲＢＤは改善し続けた。その後、１７５ｍｇに増量し、１日１７５ｍｇを１週間または２週間維持した後、投与を中止した。ＭＶ１は治療中止後さらに３０日間、幻覚消失のままであった。

【0382】

この実施例は、スクアラミンのようなアミノステロールがＰＤ被験体における幻覚を効果的に処置し得ることを実証した。

【0383】

実施例２
本実施例の目的は、アミノステロールを経口投与したパーキンソン病患者における幻覚の治療の有効性を評価することであった。

【0384】

ＰＤの５年間の病歴のある６３歳の男性ＮＹ１が、日常の幻覚に苦しんでいた。幻覚は数年にもわたって生じていた。幻覚は、日中または夜中に起こった。

【0385】

ＮＹ１はスクアラミン７５ｍｇ／日を開始し、その後１００ｍｇ／日に上昇した。１日１００ｍｇのスクアラミンで、ＮＹ１は彼の幻覚の頻度が少ないことに気づき、週に１〜２回以下の幻覚があった。用量を１日当たり１２５ｍｇに増加させると、幻覚は完全に消失した。彼は約１週間１２５ｍｇ／日に維持され、その後、投薬は中止された。ＮＹ１は中止後９日間幻覚消失を維持した。

【0386】

この実施例は、スクアラミンのようなアミノステロールがＰＤ被験体における幻覚を効果的に処置し得ることを実証する。

【0387】

実施例３
本実施例の目的は、アミノステロールを経口投与したパーキンソン病患者における幻覚の治療の有効性を評価することであった。

【0388】

ＢＣは、パーキンソン病の１０年の病歴を有する８０歳女性で、頻繁な幻覚に苦しんでいた。幻覚は夜に起こり、ベッドに座っている若い女性、ベッドのそばに立っている祭司など、寝室の中を動き回る人々からなった。彼女は完全に目を覚まし、その光景が非現実的であることに気づいていた。また、断片的睡眠とレム行動障害（ＲＢＤ）に罹患した。

【0389】

ＢＣはスクアラミン１日量７５ｍｇから開始し、１日量１７５ｍｇまで増量し、３カ月間維持した。３か月間、幻覚はなかった。治療を中止するとすぐに、鮮やかな幻覚が戻り、夜間に起こった。彼女は幻覚を、青いユニフォームの白いトップハットとクリーナーを使った料理と表現した。スクアラミンを１日１２５ｍｇで再開し、幻覚は消失した。投薬を中止すると、幻覚は戻った。このスクアラミン治療の中止と再開のサイクルを３回繰り返し、スクアラミン治療を再開するたびに幻覚は軽減し、スクアラミン治療を中止するたびに幻覚が再び現れた。彼女の睡眠日記の一部を以下の表２に示す。

【0390】

【表2】

【0391】

この実施例は、スクアラミンのようなアミノステロールがＰＤ被験体における幻覚を効果的に処置し得ることを実証する。

【0392】

実施例４
本実施例は、臨床試験環境におけるパーキンソン病（ＰＤ）の症状を治療および／または予防する例示的な方法を記載する。

【0393】

概要：本治験の被験者はいずれもＰＤを有し、ＰＤの特徴である便秘を経験しており、ＰＤ及び便秘患者を被検体とした本治験の主要目的は、スクアラミン経口剤（ＥＮＴ−０１）の安全性及び薬物動態を評価し、腸機能改善に必要な用量を特定することであり、臨床評価項目として用いた。

【0394】

いくつかの非便秘ＰＤ症状も、評価項目としても評価され、例えば、（１）（ｉ）日中の眠気を含む睡眠の問題、（２）抑うつ（無気力、不安気分、うつ状態を含む）、（ｉｉ）認知障害（例：トレイルメイキングテストとＵＰＤＲＳを使用）、（ｉｉｉ）幻覚（例：マイアミ大学パーキンソン病幻覚質問票（ＵＭ−ＰＤＨＱ）とＵＰＤＲＳを使用）、（ｉｖ）ドーパミン調節障害症候群（ＵＰＤＲＳ）、（ｖ）疼痛とその他の感覚、（ｖｉｉ）立ちくらみ、（ｖｉｉｉ）疲労（例：パーキンソン病疲労尺度９ＰＦＳ−１ｔとＵＰＤＲＳを使用）、（３）日常生活の運動面、例えば（ｉ）スピーチ、（ｉｉ）唾液・流涎、（ｉｉｉ）咀嚼と嚥下、（ｉｖ）食事、 （ｖ） 着替え、（ｖｉｉ）手書き、（ｖｉｉ）趣味その他の活動、（ｉｘ）ベッドでの寝返り、（ｘｉ）ベッド、車の外出、（ｘｉｉ）歩行とバランス、（ｘｉｉ）冷凍、（ｉｉ）表情、（ｉｉｉ）硬直、（ｉｘ）指タッピング、（ｖ）手の動き、（ｖｉｉ）手の回内−回外運動、（ｖｉｉ）足指タッピング、（ｖｉｉｉ）下肢の機敏さなどの運動検査 椅子から生じる、（ｉｘ）歩行の凍結、（ｘｉｉ）姿勢の安定、（ｘｉｉ）全般的な自発運動（身体の運動緩慢）、（ｘｉｖ）手の姿勢振戦、（ｘｖｉ）安静時振戦の振幅、（ｘｖｉｉ）安静時振戦の不変性、（５）運動合併症、 例えば、（ｉ）ジスキネジアで過ごす時間、（ｉｉ）ジスキネジアの機能的影響、（ｉｉ）オフ状態で過ごす時間、（ｉｖ）変動の機能的影響、（ｖ）運動変動の複雑さ、（ｖｉ）痛みを伴うオフ状態ジストニアなどである。

【0395】

有効成分・用法：スクアラミン（ＥＮＴ−０１；エンテリン株式会社）が本治験で経口投与用に製剤化された。ＥＮＴ−０１の活性イオンであるスクアラミンは本来イヌサメから単離されたアミノステロールであるが、ＰＤのいくつかのマウスモデルにおいて胃腸運動障害を逆転させることが示されており、さらに、ＥＮＴ−０１はIn vitroおよびIn vivoのＰＤのＣｅｌｅｇａｎｓモデルの両方において痰rの凝集体の形成を阻害することが示されている(Perniら２０１７年）。線虫モデルでは、スクアラミンは筋肉麻痺の完全な逆転をもたらした。

【0396】

ＥＮＴ−０１はスクアラミンのリン酸塩である。この研究のために、それは小さな２５ｍｇコーティング錠剤として処方されている。投与量は２５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であり、２５ｍｇを超える投与量は複数の丸剤（例えば、５０mg =２個の２５ｍｇ丸剤）を必要とした。服用方法＝朝食前６０分、８オンス服用する。水. 各患者は空腹時に覚醒し、同時に８オンスの水とともにドーパミンまで服用した。被験者は、治験薬投与後少なくとも６０分間は食物を摂取させなかった。この化合物は高度に荷電しており、食品に吸着するので、摂食前に投与した。

【0397】

スクアラミンのリン酸塩（ＥＮＴ−０１）は中性ｐＨでは水に弱く溶解するが、ｐＨ＜３．５（胃液のｐＨ）では容易に溶解する。 スクアラミンは高度に水溶性のジラクテート塩として、癌および糖尿病性網膜症の治療のための静脈内薬剤として、３つの第１相および第２相ヒト臨床試験にわたって広く研究されている。 この化合物は少なくとも３００ｍｇ／ｍ²の用量まで、単独または他の薬剤との組合せでの、単回および反復静脈内投与において十分に耐性がある。

【0398】

今回の臨床試験では、長期にわたる便秘を有するＰＤ患者にスクアラミン（ＥＮＴ−０１）を経口投与した。この試験はＥＮＴ−０１のヒト経口投与試験で初めてであったが、ヒトは栄養補助食品として入手可能な様々な市販のイヌサメ肝臓抽出物（例えば、スクアラマックス）中の低用量のスクアラミン（ミリグラムからマイクログラム）に長く曝露されてきた。さらに、全身投与後、スクアラミンは肝臓によって除去され、無傷の分子として（マウスにおいて）胆道を通して十二指腸に排泄される。スクアラミンの全身投与を含む公表された臨床試験では、薬物関連消化管毒性は報告されていない。

【0399】

スクアラミン（ＥＮＴ−０１）は、ラットおよびイヌにおけるバイオアベイラビリティが限られている。放射性ＥＮＴ−０１をラットに経口投与した後の門脈血中濃度の測定に基づくと、ＥＮＴ−０１の腸管からの吸収は低い。そのため、安全性の主な焦点は消化管への局所作用である。しかし、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）はラットとイヌの両方で良好な耐性を示すようである。

【0400】

試験のステージ１セグメントにおける開始用量は、２５ｍｇ(７５ｋｇ被験者では０．３３ｍｇ／ｋｇ）であった。ステージ１における最大単回用量は２００ｍｇ(７５ｋｇの被検者について２．７ｍｇ／ｋｇ）であった。試験のステージ２で評価された最大用量は２５０ｍｇ／日（７５ｋｇの被験者では３．３ｍｇ／ｋｇ／日）であり、１日の総投与曝露量は２５日間以下であった。

【0401】

治験における１日投与量は２５ｍｇ(１４．７ｍｇ／ｍ²）〜２５０ｍｇ(１４７ｍｇ／ｍ²）であった。スクアラミン（ＥＮＴ−０１）の経口投与は、経口バイオアベイラビリティが低いため、ヒト被験者において有意な血漿中濃度に達するとは予測されていない。前臨床試験において、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）はラット及びイヌのいずれにおいても約０．１％の経口バイオアベイラビリティを示した。この第２相試験のステージ１では、２００ｍｇ(１１４ｍｇ／ｍ²）までの経口投与がスクアラミンの静脈内投与の以前の第１相試験中に測定された経口投与の薬物動態データと薬物動態データとの対比に基づいて、約０．１％のおよその経口バイオアベイラビリティをもたらした。

【0402】

治験実施計画書：多施設共同相２試験は、ステージ１の用量漸増毒性試験とステージ２の用量範囲探索・有効性証明試験の２段階で実施された。

【0403】

ＰＤ症状は多数の異なるツールを用いて評価した：
(１)疼痛および腫脹の数値評価尺度（０〜１０の尺度、０＝疼痛なし、１０＝これまでに経験した最悪の疼痛）；
(２)便秘のＲｏｍｅ−ＩＶ基準（７基準、便秘の診断には以下の２つ以上が必要である：(i)排便の少なくとも２５％の間にいきみがある、(ii）排便の少なくとも２５％にしこりまたは硬い便がある、(iii）排便の少なくとも２５％に排便の不完全な排泄の感覚がある、(iv）排便の少なくとも２５％に肛門直腸閉塞／閉塞の感覚がある、(v）排便の少なくとも２５％を容易にするための手操作、(vi）１週間に３回未満の排便、（vii）緩下剤を使用せずに軟便が存在することはまれである）；
(３)便秘−排出の容易さの尺度（１〜７、７＝失禁、４＝正常、１＝手動摘便）；
(４)便の特徴（便の硬さの評価は腸の運動性の妥当性が確認されている代理指標である）および便日誌を分類する患者に優しい手段であるブリストル便図；
(５)睡眠日記（参加者は研究全体を通して毎日睡眠日記を記入し、日記は、就寝時間および睡眠までの推定時間ならびに夜間の覚醒時間および持続時間を含む）；
(６)Ｉボタン温度評価。Ｉボタンは温度を測定し、結果を保護されたメモリセクションに記録する、小型で頑丈な自己充足システムである。Thermochron I-Button DS１９２１H (Maxim Integrated、Dallas、TX）を皮膚温度測定に使用した。Ｉボタンは１０分毎にサンプリングするようにプログラムされ、ベルクロ(登録商標）を使用して両面綿スポーツリストバンドに取り付けられ、Ｉボタンのセンサー面は利き手の橈骨動脈上の手首の内側の上に配置された。被験者は必要に応じて（すなわち、バスまたはシャワーを有するために）データロガーを取り外し、交換した。睡眠研究における皮膚温度評価の価値は、増加した皮膚血流から生じる内因性皮膚温暖化が睡眠傾向に機能的に関連することである。収集したデータから、メサー、振幅、アクロフェーズ（ピーク温度の時間）、レイライト検定（日間安定性の指標）、平均波形を計算する。）；
(７)非運動症状質問票（ＮＭＳＱ）；
(８)ベックうつ病インベントリー（ＢＤＩ−ＩＩ）；
(９)統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)は、４つのサブスケール(Part Ｉ=非運動性日常生活体験側面(ｎＭ-ＥＤＬ)(１．１認知障害、１．２幻覚および精神病、１．３抑うつ気分、Part II ＝運動性日常生活体験側面（Ｍ−ＥＤＬ）、Part III ＝運動検査、およびPart IV ＝運動合併症）の４２項目からなる；
(10)ミニメンタルステート試験（ＭＭＳＥ）；
(11)Trail Making Test (TMT)パート Ａ および Ｂ；
(12)マイアミ大学パーキンソン病幻覚質問票（ＵＭ−ＰＤＨＱ）；
(13)パーキンソン病疲労尺度（ＰＦＳ−１６）；
(14)便秘症状の患者評価（ＰＡＣ−ＳＹＭ）；
(15)期待クオリティ・オブ・ライフ（ＰＡＣ−ＱＯＬ）の患者評価；
(16)レム睡眠行動障害スクリーニング質問票；
(17)パーキンソン病睡眠尺度。

【0404】

評価修了は、例えば、便秘に加えて、(i)Beck Depression Inventory(BDI-II)(Steer et al.２０００）および統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)を用いて評価したうつ病；(ii)Mini Mental State Examination(Palsteiaら、２０１８年）、統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)およびTrail Making Test(TMT)；(iii)毎日の睡眠日誌を用いたレム睡眠行動障害（ＲＢＤ）、I-Button 温度評価、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）質問票(RBDQ)(Stiasny-Kolsterら、２００７年）、およびＵＰＤＲＳ；(iv)ＰＤ幻覚質問票（ＰＤＨＱ）(Papapetropoulosら、２００８年)、ＵＰＤＲＳ、および直接質問用いての幻覚評価；(v)パーキンソン病疲労尺度（ＰＦＳ−１６）とＵＰＤＲＳを用いた疲労度；(v)ＵＰＤＲＳを用いた運動機能；(ｖｉｉ)ＵＰＤＲＳを用いた非運動機能、がある。
ベースライン時および固定用量および休薬期間終了時に評価を行った。公表された手順(Sarabia ら、２００８）に従って、手首の皮膚温度を連続的にモニターすることによって、概日系状態を評価した(Thermochron iButton DS１９２１H; Maxim、Dallas）。
これらのデータに基づき、in vitroで膜から痰rを置換できる化合物であるスクアラミン（ＥＮＴ−０１）の投与は、in vivoで神経毒性痰r凝集体の形成を減少させ、ＰＤおよび便秘患者の消化管運動を刺激すると考えられている。便秘の重症度とともに運動促進反応を達成するのに必要な用量が増加するという観察は、神経機能を妨げる痰rの負荷が大きいほど、正常な腸機能を回復するのに必要なスクアラミン（ＥＮＴ−０１）の用量が高いという仮説を支持している。

【0405】

研究デザイン：多施設共同フェーズ２試験は、ステージ１の用量漸増毒性試験とステージ２の用量範囲探索・有効性証明試験の２段階で実施された。治験実施計画書は、参加施設ごとに治験審査委員会で審査され承認され、患者から文書による告知同意が得られた。

【0406】

スクリーニングの成功に続いて、全ての被験者は１４日間の導入期間を受け、そこで便秘の程度を、ベースラインのＣＳＢＭ／週間を確立する妥当性が確認された毎日の記録（Zinsmeisterら、２０１３）を通して評価した。平均が３ＣＳＢＭ／週未満の被験者は投与に進んだ。

【0407】

ステージ１では、ＰＤ患者１０例に、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）を３〜７日ごとに２５ｍｇから開始し、２００ｍｇまたは耐性の限界まで継続して単回漸増投与し、その後２週間休薬した。試験のこの部分の期間は２２〜５７日であった。標識群の被験者１０例をコホート１に割り付け、８回の単回投与期間に参加させた。許容限界は下痢または嘔吐であった。投与後２４時間以内に完全な自然排便（ＣＳＢＭ）が認められた場合、一定用量は排便機能の刺激（消化管運動促進）に有効であると考えられた。

【0408】

各投与期間をずらして、被験者１〜２に２５ｍｇの最低用量で本剤を単回投与した。２４時間が経過し、安全上の懸念がない場合には、患者を帰宅させ、次の用量のために４〜８日目に戻した。被験者が自宅にいる日には、毎日の日誌に記入し、試験コーディネーターに電子メールで送付した。被験者３〜１０は、最初の２例が７２時間、すなわち４日目に観察された後に投与された。被験者１〜２も４〜８日目に戻し、５０ｍｇを単回投与した。さらに２４時間が経過し、安全性上の懸念がないことが明らかになったら、患者全員を帰宅させ、次の投与レベルについては７日目に戻るよう指示した。この単回投与法は、各被験者に２００ｍｇを単回投与するか、用量制限毒性（ＤＬＴ）に達するまで継続された。ＤＬＴは投与後２４時間以内に反復嘔吐、下痢、腹痛又は症候性の体位性低血圧を誘発する用量とされた。

【0409】

ステージ２では３４例が評価された。まず、新規ＰＤ患者１５例にスクアラミン（ＥＮＴ−０１）を７５ｍｇから開始し、明らかな運動促進作用を有する用量（投与後２４時間以内のＣＳＢＭが、投与量で３日間のうち少なくとも２日間）、または最大用量である１７５ｍｇまたは耐性限界まで、２５ｍｇずつ３日ごとに増量して毎日投与した。その後、この用量をさらに３〜５日間維持（「固定用量」）し、「固定用量」の後、これらの患者を、２週間の休薬前にさらに４〜６日間、その用量で治療を継続する群または対応するプラセボ（偽薬）群のいずれかにランダムに割り付けた。

【0410】

１９例からなる第２のコホートではスクアラミン（ＥＮＴ−０１）を１００ｍｇ／日から最大２５０ｍｇ／日まで漸増したが、その後のスクアラミン（ＥＮＴ−０１）またはプラセボへのランダム化は行われなかった。用量選択および有効性の基準は、前回のコホートで用いた基準と同一であった。

【0411】

患者集団：患者は１８〜８６歳で、英国パーキンソン病学会脳バンク基準(Fahnら、１９８７）に従い運動障害の訓練を受けた臨床医によってＰＤと診断された者であった。患者はスクリーニング時に３ＣＳＢＭ／週未満と定義される便秘の既往があり、機能性便秘のRome IV基準(Mearinら、２０１６）を満たすことが要求され、以下の２つ以上を必要とした：排便の少なくとも２５％にいきみ；排便の少なくとも２５％にしこりまたは硬い便；排便の少なくとも２５％に排便の不完全排泄の感覚；排便の少なくとも２５％に肛門直腸閉塞／閉塞の感覚；および／または排便の少なくとも２５％を容易にするための手操作。

【0412】

患者のベースライン特性を表３に示す。ステージ２の患者は、ステージ １の参加者よりもパーキンソン病の罹病期間がやや長く、ＵＰＤＲＳスコアが高かった。

【0413】

【表3-1】

【0414】

【表3-2】

【0415】

安全性および有害事象（ＡＥ）プロファイル：５０例が登録され、４４例が投与された。ステージ１では、１０例が投与され、１例（１０％）が完了前に投与を中止し、９例（９０％）が投与を完了した。ステージ２では、６例（１５％）が導入期終了時にＣＳＢＭ ３／週以上であり除外され、３４例が投与され、３１例（９１％）で腸管反応が評価可能であった。２例（５．８％）はめまいが再発したため終了前に中止し、他の３例（８．８％）は投与中に中止した：２例は下痢、１例は休日のためであった。１５例が無作為化された。治験薬の割付及び患者の体内動態を表４及び図２に示す。

【0416】

【表4】

【0417】

ほとんどの有害事象は消化管に制約されていた（ステージ１で８８％、ステージ２で６３％）。主な有害事象は悪心であり、ステージ １では１０例中４例（４０％）、ステージ２では３４例中１８例（５２．９％）に発現した（表３）。下痢はステージ １で４／１０例（４０％）、ステージ２で１５／３４例（４４％）に認められた。１例は下痢の再発のために中止した。その他の消化器関連の有害事象は、腹痛１１／４４（３２％）、鼓腸３／４４（６．８％）、嘔吐３／４４（６．８％）、酸逆流の悪化２／４４（４．５％）、痔核の悪化１／４４（２．２％）であった。１例では休薬期間中に下部消化管出血（重篤な有害事象、ＳＡＥ）が認められた。この患者は出血時にアスピリン、ナプロキセンおよびクロピドグレルの投与を受けており、大腸内視鏡検査で広範囲の憩室症およびポリープが明らかとなった。この重篤な有害事象は治験薬との因果関係なしと判定された。その他の注目すべき有害事象は、浮動性めまい８／４４（１８％）のみであった。痺Aドレナリン遮断薬（Terazosin）を投与されていた１例では、浮動性めまいが中等度と判定された。この患者は試験を中止し、自然に回復した。その他の有害事象はいずれもスクアラミンの投与を中止することなく自然に消失した（ＥＮＴ−０１）。用量と有害事象との関係を表５に示す。

【0418】

【表5-1】

【0419】

【表5-2】

【0420】

【表5-3】

【0421】

【表6】

【0422】

【表7】

【0423】

ステージ１については、正式なサンプルサイズの計算は行わなかった。被験者数(n = １０）は実施可能性に基づいており、試験の目的を満たすのに十分であると考えられた。これは、試験用量の範囲にわたる試験治療の耐性を決定するためであった。ステージ２については、無治療で便秘が自然消失した割合が最も高いのを０．１０と仮定すると、ベースライン時と固定用量期間終了時の両方で測定した３４例の評価可能な被験者から、０．１０（患者が治療を受けていない場合に予測される割合）とスクアラミン（ＥＮＴ−０１）治療割合０．２９との差を検出する８０％の検出能力が得られた。

【0424】

ステージ１については無作為化は行わなかった。ステージ２の無作為化期間中、被験者をブロックサイズ４：（１）固定用量レベルでのスクアラミン（ＥＮＴ−０１）、または（２）特定された固定用量レベルでのプラセボの２つの二重盲検治療群のうちの１つに等しい割合（１：１）でランダムに割り付けた。

【0425】

有害事象は、ＭｅｄＤＲＡの現行バージョンを用いてコード化した。有害事象の重症度はＣＴＣＡＥ(ｖ４．０３）に従って治験責任医師により評価された：グレード１は軽度、グレード２は中等度、グレード３以上は重度と表示される。治験薬との因果関係が「関連可能性あり」、「おそらく関連あり」又は「明確に関連」とされた有害事象は、治験薬との因果関係ありと定義され、その他は「関連なし」と定義された。漸増期および固定投与期に有害事象を発現した被験者の数（割合）を、各病期の用量レベル別および全体別に要約した。パーセンテージを計算するための分母は、各用量および全体に曝露された被験者の数に基づいた。

【0426】

腸機能への影響：腸機能の累積応答率を図１Ａに示す。ステージ １（単回投与）では、累積奏効率は２５ｍｇ投与時の２５％から２００ｍｇ投与時の最大８０％まで用量依存的に増加した。

【0427】

ステージ２（連日投与）では、用量依存的に奏効率が７５ｍｇ投与時の２６％から２５０ｍｇ投与時の８５．３％に上昇した。腸管反応に必要な用量は患者特異的であり、７５ｍｇから２５０ｍｇまで様々であった。有効用量の中央値は１００ｍｇであった。平均ＣＳＢＭ／週は、ベースライン時の１．２から固定用量時の３．８に増加し（ｐ＝２．３×１０^-8）、ＳＢＭはベースライン時の２．６から固定用量時の４．５に増加した（ｐ＝ ６．４×１０^-6）（表８）。救助薬の使用は、基準時の１．８／週から固定用量で０．３に減少した（ｐ＝１．３３×１０^-5）。ブリストル便スケールに基づく硬さも改善し、平均２．７から４．１に増加し（ｐ＝０．０００１）、通過の容易さは３．２から３．７に増加した（ｐ＝０．０３）。健康感（ＰＡＣ-ＱＯＬ）と便秘症状（ＰＡＣ-ＳＹＭ）の主観的指標も治療中に改善した（それぞれｐ＝ ０．００９とｐ＝ ０．０３）。

【0428】

【表8】

【0429】

腸反応の誘発に有効であることが証明された用量は、ベースライン時の便秘の重症度と強く関連していた（ｐ＝０．０００５５）（図１Ｂ）；ベースライン時の便秘が１ ＣＳＢＭ／週未満の患者（平均１９２ｍｇ）が、１ ＣＳＢＭ／週以上の患者（平均１２０ｍｇ）よりも反応に高い用量を必要とした。

【0430】

大部分の便関連指標の改善は治療期間を超えても持続しなかったが、ＣＳＢＭ頻度はベースライン値を有意に上回ったままであった（表９）。

【0431】

【表9】

【0432】

有効性の主要評価項目は被験者が「成功」又は「失敗」であったかどうかであった。これはエンドポイント評価前の「固定用量」期間の被験者日記に基づくエンドポイントであり、ベースラインを超える１回以上の完全排便回数の増加、又は３回以上の完全自然発生排便／週と定義される。被験者は、上記の基準の１つ以上を満たした場合に「成功」とみなされ、そわなければ被験者は「失敗」とみなされた。主要解析はベースライン評価及び「固定用量」期間の終わりの評価を有する全ての被験者に基づいており、成功の割合を０．１０（無治療効果に対応する帰無仮説）と比較したものであった。

【0433】

薬剤が成功であった被験者の割合を二項点推定値と対応する９５％信頼区間で推定した。副次的解析では、無作為化固定用量期間終了時に成功と判断された被験者の割合を、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）治療群に無作為化された被験者とプラセボ治療群に無作為化された被験者との間で比較した。Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定を用いて、無作為化期間終了時に成功とみなされた被験者の割合を２つの無作為化群間で比較した。

【0434】

サブグループ解析：１５名の患者を固定用量期間後に治療群（ｎ＝６）またはプラセボ群（ｎ＝９）に無作為に割り付けた。無作為化治療の４〜６日間の間、治療群の平均ＣＳＢＭ頻度は、ベースライン値に戻ったプラセボ投与群と比較して、ベースラインよりも高いままであった（表１０）。

【0435】

【表10】

【0436】

表１０ 無作為化コホートのＣＳＢＭ頻度ＣＳＢＭ／週ベースライン固定用量無作為化待機治療（ｎ＝６）0 .83.22.40.9プラセボ（ｎ＝９)1.63.31.41.6
ＣＳＢＭは治療期間中に両群で増加し、無作為化期間中治療群で高値を維持したが、プラセボ群ではベースライン値に低下した。

【0437】

薬物動態：ステージ１に登録された１０例及びステージ２に登録された１０例についてＰＫデータを収集し、全身吸収の程度を検討した。ステージ１において、ＰＫデータは、各来院時、投薬前、１、２、４、８および２４時間で得られた（表１１）。ステージ２では、無作為化期間の投与前１日目及び６日目、１、２、４及び８時間後にＰＫを測定した（表１２）。以前の臨床試験で決定された静脈内投与スクアラミンの薬物動態学的挙動に基づいて、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）は０．３％未満の経口バイオアベイラビリティを示すと推定される（Ｂｈａｒｇａｖａら、２００１年；Haoら、２００３年）。

【0438】

【表11】

【0439】

【表12】

【0440】

ステージ１のスクアラミン（ＥＮＴ−０１）経口投与後のスクアラミンイオンの平均Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよびＴ_1/2 とＡＵＣ。有効な濃度範囲の下限は１０ｎｇ／ｍｌであったので、ＰＫ分析はおおよそのものにすぎず、測定された濃度の大部分はその値未満に低下した。ステージ２のスクアラミン（ＥＮＴ−０１）経口投与後のスクアラミンイオンの平均Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよびＴ_1/2 とＡＵＣ。有効な濃度範囲の下限は０．５ｎｇ／ｍｌであったので、ＰＫ分析はおおよそのものにすぎない。

【0441】

ステージ２の中枢神経症状：ＰＤの睡眠データ、体温データ、気分、疲労、幻覚、認知およびその他の運動症状および非運動症状に関して探索的解析を行い、被験者内の連続測定を対応のあるｔ検定と比較し、被験者群間の連続測定を２群ｔ検定と比較した。予想される細胞数がカイ二乗検定には小さすぎる場合、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確検定とカテゴリーデータを比較した。

【0442】

中枢神経症状：ベースライン時及び固定用量期及び休薬期間終了時に中枢神経症状を評価した（表１３）。総ＵＰＤＲＳスコアはベースラインで６４．４、固定用量期間終了時で６０．６、休薬期間終了時で５５．７であった（ｐ＝０．００２）；同様に、ＵＰＤＲＳの運動成分はベースラインで３５．３から固定用量終了時で３３．３に改善し、休薬終了時で３０．２に改善した（ｐ＝０．００６）。ＭＭＳＥはベースライン時の２８．４から、治療中は２８．７に、休薬中は２９．３に改善した（ｐ＝０．０００６）。ＢＤＩ−ＩＩはベースラインの１０．９から治療中は９．９、休薬時は８．７に低下した（ｐ＝０．１０）。ＰＤＨＱはベースライン時の１．３から治療中は１．８に、休薬中は０．９に改善した（ｐ＝０．０３）。幻覚はベースライン時に５例、妄想は１例に報告された。幻覚・妄想ともに治療中に６例中５例で改善あるいは消失し、1例ではスクアラミン（ＥＮＴ−０１）中止後４週間は再来せず、他では、２週間は再来しなかった。睡眠日誌に報告された腕または脚の振戦の頻度は、ベースラインの２．２発症／週から最大用量では０に漸減した。総睡眠時間はベースラインの７．１時間から２５０ｍｇで８．４時間に漸増し、１２５ｍｇを超えるとベースラインよりも一貫して高かった（図３−５）。便関連指標とは異なり、多くのＣＮＳ症状の改善は休薬期間中も持続した。

【0443】

【表13】

【0444】

皮膚温の概日リズムは１２例（すなわち、ベースラインから休薬まで記録が延長した患者）で評価可能であった。サーカディアンシステムの機能性は、温度センサー(Thermochron iButton DS１９２１H; Maxim、Ｄａｌｌａｓ、TX)(Sarabia ら、２００８年）を用いて、手首皮膚温を連続的にモニタリングすることにより評価した。過去に記載されているように(Sarabia ら、２００８年；Ortiz-Tudelaら、２０１０年）、ＤＳＴを特徴付けるために、各参加者についてノンパラメトリック分析を行った。

【0445】

簡単に述べると、この分析は以下のパラメーターを含む：（ｉ）日間安定性（２４時間リズムパターンの日間不変性、ＩＳ)；(ｉｉ)日内変動性（リズム断片化、ＩＶ)；(ｉｉｉ)最低温度で１０時間の１０分間隔の平均（Ｌ１０)；(ｉｖ)最高温度で５時間の１０分間隔の平均（Ｍ５）および相対振幅（ＲＡ）（これはＭ５とＬ１０との間の差によって決定され、両方の合計で割られる）。最後に、ＩＳ、ＩＶ、およびＲＡを積分することによって、概日関数指数（ＣＦＩ）を計算した。その結果、ＣＦＩは、概日リズムがない場合には０と、強い概日リズムの場合には１との間で振動する全体的な尺度である（Ortiz−Tudela ら、２０１０年）。

【0446】

ベースライン、固定用量及び休薬期間中の概日リズムパラメータの比較を行った。ＥＮＴ−０１ 投与はリズム断片化（ＩＶ、ｐ＝０．０３１）を減少させながら、健康な日周機能、リズム安定性（ＩＳ、ｐ＝０．０２６）、相対振幅（ＲＡ、ｐ＝０．００１）および日周機能指数（ＣＦＩ、ｐ＝０．０１６）の全てのマーカーを改善した。改善は、休薬期間中、これらの概日パラメータのいくつかについて持続した（ＩＳ、ｐ＝０．００８およびＣＦＩ、ｐ＝０．００４）。（図６）。

【0447】

結論：ＰＤ患者５０例を被検体とした本フェーズ２試験では、経口投与したＥＮＴ−０１の安全性、ＰＤの腸管機能や神経症状への影響を評価し、さらに各患者の腸管機能を正常化するＥＮＴ−０１の投与量を特定することを目的とした。本試験はＰＤにおけるＥＮＴ−０１の安全性および薬力学的反応を同定する目的を達成した。さらに、本試験は薬理学的に痰rを直接標的とすることにより、有益な消化管、自律神経および中枢神経系の反応を達成できるという概念実証の最初の証拠である。
有効用量は７５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であり、８５％の患者がこの範囲内で奏効した。この用量はベースライン時の便秘の重症度と正の相関を示し、ＰＤにおける消化管運動障害はＥＮＳにおける痰rの進行性蓄積に起因し、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）は痰rを置換し腸ニューロンを刺激することによりニューロン機能を回復できるという仮説と一致した。これらの結果は、ＰＤにおけるＥＮＳが不可逆的に損傷されず、正常な機能に回復され得ることを実証する。

【0448】

ＰＤに伴う神経症状に対するＥＮＴ−０１の影響を評価するため、いくつかの探索的評価項目を試験に組み入れ、運動症状および非運動症状の総合評価であるＵＰＤＲＳスコアは有意な改善を示した。改善は、運動構成要素においても見られた。運動成分の改善は２週間の休薬期間中、すなわち治験薬非投与下で改善が持続したことから、胃運動の改善及びドーパミン作動薬の吸収増加による可能性は低いと考える。
認知機能（ＭＭＳＥスコア）、幻覚、レム行動障害（ＲＢＤ）および睡眠においても改善が見られた。登録された患者のうち６人例は毎日幻覚または妄想があり、これらは５例で治療中に改善または消失した。１例では、１７５ｍｇで結腸運動促進用量に達していないにもかかわらず、１００ｍｇで幻覚は消失した。投与中止後１ヵ月間、幻覚は認められなかった。ＲＢＤと総睡眠時間も用量依存的に漸次改善した。

【0449】

活性双性イオンであるスクアラミンは全身循環に有意には吸収されないので、アミノステロールスクアラミンの促進効果は、ＥＮＳに対する化合物の局所作用を通して生じるように思われる。

【0450】

特定の実施形態を図示し、説明してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるようなより広い態様における技術から逸脱することなく、当業者によれば、その中で変更および修正を行うことができることを理解されたい。

【0451】

本明細書に例示的に記載される実施形態は本明細書に特に開示されていない任意の要素または要素、限定または限定が存在しない場合に、適切に実施され得る。したがって、例えば、「含む(comprising, including, containing)」等の用語はこれに限定せず広く読むものとする。また、ここで用いられている用語及び表現は記述上の制約を設けず、表示され、又は記述されている特徴の同等性及びその一部を除外するような用語及び表現を使用する意図はないが、特許請求される技術の範囲内で、種々の変更が可能であることを認識し、さらに、「本質的に」の表現は具体的に引用される要素及び請求される技術の基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えない要素を含んでいるものと理解されるのであろう。「から構成される」という表現は、特定されていない要素を除外するものとする。

【0452】

本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるべきではない。当業者には明らかなように、その精神および範囲から逸脱することなく、多くの修正および変形を行うことができる。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法および組成物は、上記の説明から当業者に明らかであろう。そのような修正および変形は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲の用語によってのみ制限され、そのような特許請求の範囲が与えられる均等物の全範囲が制限される。当然ながら、本開示は、特定の方法、試薬、化合物、または組成物に限定されず、それらは様々であり得ることを理解されたい。同様に、本明細書で使用する用語は特定実施形態のみの説明を目的とし、限定的でないことも理解すべきである。

【0453】

さらに、本開示の特徴または態様がマーカッシュグループに関して説明される場合、当業者は、本開示がそれによって、マーカッシュグループのメンバーの任意の個々のメンバーまたはサブグループに関しても説明されることを認識するのであろう。
当業者によって理解されるように、任意のおよびすべての目的のために、特に記述された説明を提供することに関して、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、エンドポイントを含む、任意のおよびすべての可能なサブ範囲およびそのサブ範囲の組み合わせを包含する。任意の列挙された範囲は、同じ範囲が少なくとも半分に等しい部分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に等しい部分に分割されうることを説明し、可能にするものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で論じる各範囲は、小さい３分の１、間の３分の１、大きい３分の１などに容易に分解することができる。また、当業者には理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などのすべての言語は列挙された数を含み、上述のように、後にサブレンジに分解することができるレンジを指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々のメンバーを含む。

【0454】

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、発行特許、および他の文書は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許出願、発行特許、または他の文書が参照によりその全体が組み込まれるように具体的かつ個別に示されたかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれるテキストに含まれる定義は、それらが本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。

【0455】

他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載されている。

【0456】

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１０７．Zinsmeisterら、「機能性結腸障害の薬力学的および臨床的エンドポイント：統計学的考察」、Dig. Dis. Sci., 58:509-18 (2013)。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図7C】

【図7D】

【図7E】

【図7F】

【図8】

【手続補正書】

【提出日】2020年12月10日

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３１５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0315】

ｉ． アルツハイマー病（ＡＤ）、ＭＳＡ、統合失調症
異常なα−シヌクレイン（αＳ）病理、および／またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全のＤＡ神経伝達と相関する他の幻覚関連の状態または障害は、セクションＩ．B．に記載され、例えば、ＡＤ、ＭＳＡ、および統合失調症を含む。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３２１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0321】

ｉｉｉ. 他の神経変性疾患
本発明の方法および組成物はまた、基礎疾患が他の様々な神経変性疾患であるドーパミン作動性機能不全としても知られる、異常なα−シヌクレイン（αＳ）病理、および／または機能不全のＤＡ神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および／または遅らせるのに有用であり得る。例は、先にセクションI．Ｂ．において示し、限定されるものではないが、ハンチントン病（ＨＤ）、進行性核上性麻痺、前頭側頭型認知症、血管性認知症、多発梗塞性認知症（ＭＩＤ）および血管性認知障害（ＶＣＩ）としても知られる、ＡＬＳ、ＭＳ、ＳＭＡ、およびフリードライヒ失調が挙げられる。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３２２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0322】

２． 心理的または行動的障害
本発明の方法および組成物はまた、異常なαＳ病理、および／またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全ＤＡ神経伝達と相関する幻覚の発症または進行を治療、予防、および／または遅延させるのに有用であり得、ここで、基礎状態は、心理的または行動的障害である。例は以下と同様にセクションＩ．Ｂ．で先に示し、限定されるものではないが、激越、不安、せん妄、易刺激性、錯覚および妄想、健忘、自閉症、無気力、双極性障害、脱抑制、異常運動および強迫行動、または睡眠障害を含む。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３４６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0346】

３. 脳および全身の虚血性疾患
本発明の方法および組成物は、また、幻覚および／または幻覚関連症状の発症または進行を処置、予防および／または遅延させるのに有用であり得、ここで、幻覚は異常なαＳ病理と相関し、そして／またはドーパミン作動性機能不全としても知られる機能不全ＤＡ神経伝達と相関し、そして幻覚はまた、脳または全身虚血障害と相関する。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３６２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0362】

多発性硬化症に関連する幻覚または関連症状の発症または進行を治療、予防、および／または進行を遅延させる方法において、アミノステロール組成物はコルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン）、プラスマフェレーシス、フィンゴリモド（Gilenya（登録商標））、インターフェロンα−１ａ(Avonex（登録商標）、CinnoVex（登録商標）、ReciGen（登録商標）、およびRebif（登録商標））、インターフェロンβ−１ｂ（Betaseron（登録商標）およびBetaferon（登録商標））、グラチラマーアセテート（Copaxone（登録商標））、ミトキサントロン、ナタリズマブ（Tysabri（登録商標））、アレムツズマブ（Campath（登録商標））、ダクリズマブ(Zenapax（登録商標）)、リツキシマブ、ジルコチド、ＢＨＴ−３００９、クラドリビン、フマル酸ジメチル、エストリオール、フィンゴリモド、ラキノド、ミノサイクリン、スタチン、テムシロリムス、テルフルノミド、ナルトレキソン、およびビタミンＤ類似体のような多発性硬化症または関連症状を治療するために一般に処方される薬物と同時投与または併用することができる。

【手続補正6】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３６６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0366】

幻覚または悪性腫瘍に関連する関連症状の発症または進行を処置、予防および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、悪性腫瘍を処置するために一般に使用される薬物と同時投与または組み合わせることができる。これらには限定するものではないが、２０１４年５月５日現在のhttp：//www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/alphalistに記載されているもののような、全ての既知がん薬物が含まれ、これらは特に参考として援用される。１つの実施形態において、悪性腫瘍の治療に一般的に使用される薬物は、アクチノマイシン−Ｄ、アラ−Ｃ、アナストＤゾール、ＢｉＣＮＵ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボプラチナム、カルムスチン、ＣＣＮＵ、クロラムブシル、クラドリビン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタラビン、シトシンアラビノシド、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノビシン、デクスラゾキサン、ドセタクセル、ドキソルビシン、ＤＴＩＣ、エピルビシン、エトポシド、フロクスウリジン、フルオロウラシル、フルタミド、ホテムスチン、ゲムシタミン、ヘキサメチルアミン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトミシン、ミトタン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペントスタチン、プリカマイシン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、ＳＴＩ−５７１、タモキシフェン、テトゾロミド、テニポジド、テトラジン、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、トリメトレキサート、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＶＰ−１６、キセローダ、アスパラギナーゼ、ＡＩＮ−４５７、バピネオズマブ、ベリムマブ、ブレンツキシマブ、ブリアキヌマブ、カナキヌマブ、セツキシマブ、ダロツズマブ、デノヌマブ、エプラツズマブ、エスタフェナトックス、ファーレツマブ、フィギツマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ、ギレンツシマブ、（ＷＸ−Ｇ２５０）、ヘルセプチン、イブレツズマブ、イブリツマブ、イノツズマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナプツムマブ、ネツシムマブ、ニモツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オテリキシズマブ、オゾガミシン、パジバキシマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、レスリズマブ、リツキシマブ、ＲＥＧＮ８８、ソラネズマブ、タネズムマブ、テプリズマブ、チウキセタン、トラスツズマブ、トレメリムマブ、ベドリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、５FC、Accutane hoffmann-la roche、 AEE７８８ ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＡＭＧ−１０２、アンチネオプラストン、AQ4N (Banoxantrone)、AVANDIA (Rosiglitazone Maleate)、アバスチン(Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ)ｇｅｎｅｔｅｃｈ、ＢＣＮＵ、biCNU carmustine、CCI-７７９、CCNU lomustine、セレコキシブ(Systemic)、クロロキン、シレンジタイド（EMD 121974）、CPT-１１（CAMPTOSAR、irinotecan）、ダサチニブ(BMS-354825、Sprycel）、樹状細胞療法、エトポシド(eposin、Etopophos、Vepesid）、GDC-0449、グリアベック(imatinibmesylate)、グリアデルウエハー、ヒドロキシクロロキン、ＩＬ−１３、IMC-3G3、免疫療法、イレッサ(ZD-1839）、ラパニチブ (GW572016)、癌用メトトレキサート(Systemic)、novocure、OSI-774、PCV、RAD001 novartis(ｍＴＯＲ阻害剤）、ラパマイシン（Rapamune、Sirolimus）、RMP-7、RTA 744、シンバスタチン、シロリムス、ソラフェニブ、ＳＵ−１０１、SU5416 sugen、スルファサラジン（Azulfidine）、スーテント（Pfizer）、TARCEVA(erlotinib HCl)、タキソール、TEMODAR schering-plough、TGF-B anti-sense、サロミド(thalidomide)、 topotecan（Systemic）、トポテカン（Systemic）、VEGF trap、ボリノスタット（SAHA）、ＸＬ７６５、ＸＬ１８４、ＸＬ７６５、 ザルネストラ（(tipifarnib）、ZOCOR（simvastatin）、シクロホスファミド(Cytoxan)、（Alkeran）、クロラムブシル（Leukeran）、チオペータ（Thioplex）、ブスルファン（Myleran）、プロカルバジン(Matulane)、ダカルバジン(DTIC)、アルトレタミン（Hexalen）、クロラムブシル、シスプラティン（Platinol）、イホサファミド、メトトレキサート（MTX）、６−チオプリン（M ercaptopurine［６−ＭＰ］、チオグアニン［６−TG］）、メルカプトプリン（Purinethoｌ）、リン酸フルダラビン（5-FU）、シタラビン（ara-C）、アザシチジン、ビンブラスチン（Velban）、ビンクリスチン（Oncovin）、ポドフィロトキシン（etoposide{VP-１６} およびteniposide {VM−２６}）、カンプトテシン（topotecanおよびIrinotecan）、パクリタキセル（Taxol）およびドセタキセル（Taxotere）(アドリアマイシン、Rubex、ドキシル)のようなタキサン、ダクチノマイシン(Cosmegen)、プリカマイシン（Mithramycin）、ミトマイシン(Mutamycin)、プレオマイシン（Blenoxane）、エストロゲン及びアンドロゲン阻害薬（Tamoxifen）、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬（Leuprolide及びGoserelin(Zoladex))、アロマターゼ阻害薬（Aminoglutethimide及びAnastrozole(Arimidex))、アムサクリン、アスパラギナーゼ（El-spar）、ミトキサントロン（No vantrone）、ミトタン（Lysodren）、レチノイン酸誘導体、骨髄増殖因子（sargramostim及びfilgrastim）、アミホスチン、ペメトレキセド、デシタビン、インパリブ、オラパリブ、ベリポリムス、ボリノスタット エンチノスタット（Sndx-275）、モセチノスタット（MGCD103）、パノビノスタット(LBH589）、ロミドプシン、バルプロ酸、リュビディン、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、ケンパウロン、AG-024322(Pfizer)、ファスカプリシン、リュビディン、バルバラノール Ａ、ＮＵ２０５８、ＢＭＬ−２５９、ＳＵ９５１６、ＰＤ−０３３２９９１、Ｐ２７６−００、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ラジシコール、デグエリン、ＢＩＩＢ０２１、シス−イミダゾリン、ベンゾジアゼピンジオン、スピロオキシンドール、イソキノリン、チオフェン、５−デアザフラビン、トリプタミン、アミノピリジン、ジアミノピリミジン、ピリドイソキノリン、ピロピラゾール、インドロピリミジン、ジアニリンピリミジン、ベンズアミド、フタラジノン、三環式インドール、ベンズイミダゾール、インドロカルバゾール、ピロロカルバゾール、イソインドリノン、モルホリニルアントラサイクリン、メイタンシノイド、デュカルマイシン、アウリスタチン、カリケアマイシン（ＤＮＡ損傷剤）、α−アマニチン（ＲＮＡポリメラーゼＩＩ阻害剤）、センタナマイシン、ピロベンゾジアゼピン、ストレプトニグチン、ニトロゲンムスタード、ニトロソルエス、アルカンスルホネート、ピリミジン類似体、プリン類似体、代謝拮抗剤、葉酸類似体、アントラサイクリン、タキサン、ビンカアルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、およびこれらの併用からなる群より選択される。
幻覚またはうつ病に関連する関連症状の発症または進行を処置、予防および／または遅延させる方法において、アミノステロール組成物は、うつ病を処置するために一般に使用される薬物と同時投与または組み合わせることができる。これらには、シタロプラム（Celexa（登録商標）、Cipramil（登録商標））、エスシタロプラム（Lexapro（登録商標）、Cipralex（登録商標））、パロキセチン(Paxil（登録商標）、Seroxat（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、フルボキサミン（Luvox（登録商標）、Faverin（登録商標））、セルトラリン（Zoloft（登録商標）、Lustral（登録商標））、インダルピン（Upstene（登録商標））、ジメリディン（Normud) （登録商標）、Zelmid（登録商標））などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）；デスベンラファキシン（Pristiq（登録商標））、デュロキセチン（Cymbalta（登録商標））、レボミルナシプラン（Fetzima（登録商標））、ミルナシプラン（Ixel（登録商標）、Savella（登録商標））、ベンラファクシン(Effexor（登録商標））などのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）；ビラゾドン(Viibryd（登録商標）)、ボルチオキセチン(Trintellix（登録商標）)などのセロトニン調節薬および刺激薬（SMS）；ネファゾドン（Dutonin（登録商標）、Nefadar（登録商標）、Serzone（登録商標））、エトペリドンなどのセロトニン拮抗薬および再取り込み阻害薬、レボキセチン（Edronax（登録商標））、テニルオキサジン（Lucelan（登録商標）、Metatone（登録商標））、ビロキサジン（Strattera（登録商標））などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬；ブプロピオン（Wellbutrin（登録商標））、アミネプチン（Survectoｒ（登録商標）、Maneon（登録商標））、ノミフェンシン（Meritaｌ（登録商標）、Ａｌｉｖａｌ（登録商標））、メチルフェニデート（Ritalin（登録商標）、Concerta（登録商標））、リスデクサムフェタミン(Vyvanseｌ（登録商標）)などのノルエピネフリン再取り込み阻害薬；アサミトリプチリン（Elavil（登録商標）、Endep（登録商標））、アミトリプチリンオキシド（Amioxid（登録商標）、Ambivalon（登録商標）、Equilibrin（登録商標））、クロミプラミド(Anafranil)、クロミプラミン（Anafranil（登録商標））、デシプラミン(Norpramin（登録商標）、Pertofrane（登録商標））、ジベンゼピン（Noveril（登録商標）、Victoril（登録商標））、ジメタクリン（Istonil（登録商標）、Prothiaden（登録商標））、ドスレピン（Adapin（登録商標）、Sinequan（登録商標））、イミプラミン（Tofranil（登録商標））、ロフェプラミン（Lomont（登録商標）、Gamanil（登録商標））、メリトラセン（Dixeran（登録商標）、Melixeran（登録商標）、Trausabun（登録商標））、ニトロキサゼピン（Sintami（登録商標）、ノルトリプチリン（Agedal（登録商標）、Elrononl（登録商標）、Nogedal（登録商標）パメロール（登録商標）、ノキシプチリン（Agedal（登録商標）、Elronon（登録商標）、Nogedal（登録商標））、エロノン（登録商標））、オピプラモール（インシドン（登録商標））、ピポフェジン（Azafen（登録商標）/Azaphen（登録商標））、プロトリプチリン（Vivactil（登録商標））、トリミプラミン(Surmontil（登録商標）)、ブトリプチリン（Evadyne（登録商標））、デミペキシチン（Deparon（登録商標）、Tinoran（登録商標）、Phtorazisin（登録商標））、イミプラミノキシド(Imiprex（登録商標）、Elepsin（登録商標）)、イブリンドール（Prondol（登録商標）、Galatur（登録商標）、Tertran（登録商標））、メタプラミン（Timaxel（登録商標））、プロピゼピン（Depressin（登録商標）、Vagran（登録商標））、キヌプラミン（Kinupril（登録商標）、 Kevopril（登録商標））、チアゼシム（Altinil（登録商標））、トフェナシン（Elamol（登録商標）、Tofacine（登録商標））、アミネプチン（Survector（登録商標）、Maneon（登録商標））、チアネプチン（Stablon（登録商標）、Coaxil（登録商標））などの三環系抗うつ薬；アモキサピン（Asendin（登録商標））、マプロチリン（Ludiomil（登録商標））、ミアンセリン（Bolvidon（登録商標）、Norval（登録商標）、Tolvon（登録商標））、ミルタザピン（Remeron（登録商標））、セチプチリン（Tecipul（登録商標））、ミアセリン、ミルタザピン、セプティリンなどの四環系抗うつ薬；イソカルボキサジド（Marplan（登録商標））、フェネルジン（Nardil（登録商標））、トラニルシプロミン（(Parnate（登録商標））、ベンモキシン（Neuralex（登録商標））、イプロクロジド(Sursum（登録商標））、イプロニアジド（Marsilid（登録商標））、メバナジン(Actomol（登録商標））、ニアラミド(Niamid（登録商標））、オクタモキシン（Ximaol（登録商標））、フェニプラジン（Catron（登録商標））、フェノキシプロパジン(Drazine（登録商標））、ピブヒドラジン（Tersavid（登録商標））、サフラジン（Safra（登録商標））、セレギリン（Eldepryl（登録商標）、Zelapar（登録商標）、Emsam（登録商標））、カロキサゾン（Surodil（登録商標）、Timostenil（登録商標））、メトラリンドール（Inkazan（登録商標））、モクロベミド（Aurorix（登録商標）、Manerix（登録商標））、ピルリンドール（Pirazidol（登録商標））、トロキサトン（Humoryl（登録商標））、エプロベミド（Befol（登録商標）、Brantur（登録商標）、Cantor（登録商標））、ビフェメラン（Alnert,（登録商標）、Celeport（登録商標）などのモノアミン酸化酵素阻害薬；アミスルプリド（Solian（登録商標））、ルラシドン（Latuda（登録商標））、クエチアピン（Seroquel（登録商標））などの非定型抗精神病薬；およびケタミン（Ketalar（登録商標））などのＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）拮抗薬からなる群から選択され得る。

【手続補正7】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０３９５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0395】

有効成分・用法：スクアラミン（ＥＮＴ−０１；エンテリン株式会社）が本治験で経口投与用に製剤化された。ＥＮＴ−０１の活性イオンであるスクアラミンは本来イヌサメから単離されたアミノステロールであるが、ＰＤのいくつかのマウスモデルにおいて胃腸運動障害を逆転させることが示されており、さらに、ＥＮＴ−０１はIn vitroおよびIn vivoのＰＤのＣｅｌｅｇａｎｓモデルの両方においてαＳの凝集体の形成を阻害することが示されている(Perniら２０１７年）。線虫モデルでは、スクアラミンは筋肉麻痺の完全な逆転をもたらした。

【手続補正8】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４０４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0404】

評価修了は、例えば、便秘に加えて、(i)Beck Depression Inventory(BDI-II)(Steer et al.２０００）および統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)を用いて評価したうつ病；(ii)Mini Mental State Examination(Palsteiaら、２０１８年）、統一パーキンソン病評価尺度(UPDRS)およびTrail Making Test(TMT)；(iii)毎日の睡眠日誌を用いたレム睡眠行動障害（ＲＢＤ）、I-Button 温度評価、レム睡眠行動障害（ＲＢＤ）質問票(RBDQ)(Stiasny-Kolsterら、２００７年）、およびＵＰＤＲＳ；(iv)ＰＤ幻覚質問票（ＰＤＨＱ）(Papapetropoulosら、２００８年)、ＵＰＤＲＳ、および直接質問用いての幻覚評価；(v)パーキンソン病疲労尺度（ＰＦＳ−１６）とＵＰＤＲＳを用いた疲労度；(v)ＵＰＤＲＳを用いた運動機能；(ｖｉｉ)ＵＰＤＲＳを用いた非運動機能、がある。ベースライン時および固定用量および休薬期間終了時に評価を行った。公表された手順(Sarabia ら、２００８）に従って、手首の皮膚温度を連続的にモニターすることによって、概日系状態を評価した(Thermochron iButton DS１９２１H; Maxim、Dallas）。これらのデータに基づき、in vitroで膜からαＳを置換できる化合物であるスクアラミン（ＥＮＴ−０１）の投与は、in vivoで神経毒性αＳ凝集体の形成を減少させ、ＰＤおよび便秘患者の消化管運動を刺激すると考えられている。便秘の重症度とともに運動促進反応を達成するのに必要な用量が増加するという観察は、神経機能を妨げるαＳの負荷が大きいほど、正常な腸機能を回復するのに必要なスクアラミン（ＥＮＴ−０１）の用量が高いという仮説を支持している。

【手続補正9】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４１７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0417】

ほとんどの有害事象は消化管に制約されていた（ステージ１で８８％、ステージ２で６３％）。主な有害事象は悪心であり、ステージ １では１０例中４例（４０％）、ステージ２では３４例中１８例（５２．９％）に発現した（表３）。下痢はステージ １で４／１０例（４０％）、ステージ２で１５／３４例（４４％）に認められた。１例は下痢の再発のために中止した。その他の消化器関連の有害事象は、腹痛１１／４４（３２％）、鼓腸３／４４（６．８％）、嘔吐３／４４（６．８％）、酸逆流の悪化２／４４（４．５％）、痔核の悪化１／４４（２．２％）であった。１例では休薬期間中に下部消化管出血（重篤な有害事象、ＳＡＥ）が認められた。この患者は出血時にアスピリン、ナプロキセンおよびクロピドグレルの投与を受けており、大腸内視鏡検査で広範囲の憩室症およびポリープが明らかとなった。この重篤な有害事象は治験薬との因果関係なしと判定された。その他の注目すべき有害事象は、浮動性めまい８／４４（１８％）のみであった。αアドレナリン遮断薬（Terazosin）を投与されていた１例では、浮動性めまいが中等度と判定された。この患者は試験を中止し、自然に回復した。その他の有害事象はいずれもスクアラミンの投与を中止することなく自然に消失した（ＥＮＴ−０１）。用量と有害事象との関係を表５に示す。

【手続補正10】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４４７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0447】

結論：ＰＤ患者５０例を被検体とした本フェーズ２試験では、経口投与したＥＮＴ−０１の安全性、ＰＤの腸管機能や神経症状への影響を評価し、さらに各患者の腸管機能を正常化するＥＮＴ−０１の投与量を特定することを目的とした。本試験はＰＤにおけるＥＮＴ−０１の安全性および薬力学的反応を同定する目的を達成した。さらに、本試験は薬理学的にαＳを直接標的とすることにより、有益な消化管、自律神経および中枢神経系の反応を達成できるという概念実証の最初の証拠である。有効用量は７５ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であり、８５％の患者がこの範囲内で奏効した。この用量はベースライン時の便秘の重症度と正の相関を示し、ＰＤにおける消化管運動障害はＥＮＳにおけるαＳの進行性蓄積に起因し、スクアラミン（ＥＮＴ−０１）はαＳを置換し腸ニューロンを刺激することによりニューロン機能を回復できるという仮説と一致した。これらの結果は、ＰＤにおけるＥＮＳが不可逆的に損傷されず、正常な機能に回復され得ることを実証する。

【手続補正11】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０４５６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0456】

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