特表 2021-521222 ６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸を使用して前立腺癌を治療するための治療方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-521222(P2021-521222A)

(43)【公表日】2021年8月26日

(54)【発明の名称】６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸を使用して前立腺癌を治療するための治療方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/20 20060101AFI20210730BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20210730BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20210730BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20210730BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210730BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210730BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210730BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/20

   A61K31/337

   A61K9/14

   A61K9/107

   A61K9/08

   A61P35/00

   A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2020-556838(P2020-556838)

(86)(22)【出願日】2019年4月16日

(85)【翻訳文提出日】2020年10月12日

(86)【国際出願番号】US2019027597

(87)【国際公開番号】WO2019204251

(87)【国際公開日】20191024

(31)【優先権主張番号】62/658,238

(32)【優先日】2018年4月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/782,938

(32)【優先日】2018年12月20日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】520395765

【氏名又は名称】ラファエル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ルーサー， サンジーヴ

(72)【発明者】

【氏名】ショア， ロバート ジー．エル．

(72)【発明者】

【氏名】ビンガム， ポール

(72)【発明者】

【氏名】ザッカー， ズザナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA17

4C076AA22

4C076AA30

4C076BB01

4C076CC27

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4C086ZC75

4C206AA01

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4C206JA30

4C206KA01

4C206MA01

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4C206MA63

4C206MA72

4C206MA86

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を使用して前立腺癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供し、ドセタキセルとの併用療法を含む。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤の治療上有効な量を投与して、前記癌を治療することを含む、方法。

【請求項2】

前記癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記癌がアンドロゲン非依存性前立腺癌である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記癌が転移性である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記患者に抗癌活性を有する第２の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前立腺癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤および（ｉｉ）ドセタキセルまたはその医薬品として許容可能な塩を含む第２の治療剤の治療上有効な量を投与して、前記前立腺癌を治療することを含む、方法。

【請求項7】

前記前立腺癌がアンドロゲン依存性前立腺癌である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記前立腺癌がアンドロゲン非依存性前立腺癌である、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

前記前立腺癌が転移性である、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

前記第２の治療剤がドセタキセルである、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記第２の治療剤が約５０ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である投与量で投与される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記第２の治療剤が約７５ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記第２の治療剤が任意の３週間に１回投与される、請求項６〜１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記第２の治療剤が静脈内投与によって投与される、請求項６〜１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記第１の治療剤が約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である単位投与量で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記第１の治療剤が約５００ｍｇ／ｍ^２から約１０００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である単位投与量で投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記第１の治療剤が経口投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記第１の治療剤が静脈内投与によって投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記第１の治療剤が前記患者に１日に１回を超えない頻度で投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記第１の治療剤が前記患者に少なくとも２週間の間週に２回投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記第１の治療剤が前記患者に２週間毎に１回投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前立腺癌を治療するための方法であって、それを必要とする患者に６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤の単位投与量を約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である量で投与して、前記前立腺癌を治療することを含む、方法。

【請求項23】

前記単位投与量が６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩の約５００ｍｇ／ｍ^２から約１０００ｍｇ／ｍ^２までである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記単位投与量が前記患者に１日に１回を超えない頻度で投与される、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項25】

前記単位投与量が前記患者に週に２回投与される、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項26】

前記単位投与量が前記患者に２週間毎に１回投与される、請求項２２または２３に記載の方法。

【請求項27】

前記単位投与量が前記患者に静脈内投与される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記単位投与量が前記患者に経口投与される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記第１の治療剤が、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸および医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記第１の治療剤が、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸およびイオン対形成剤を含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記第１の治療剤が、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記患者が成人である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

前記患者がドセタキセルに対して少なくとも部分的に難治性である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）前記第１の治療剤を使用してアンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するための取扱説明書を含む、医療用キット。

【請求項35】

（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）ドセタキセルまたはその医薬品として許容可能な塩を含む第２の治療剤との併用で前記第１の治療剤を使用して前立腺癌を治療するための取扱説明書を含む、医療用キット。

【請求項36】

（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である前記第１の治療剤の投与量を使用して前立腺癌を治療するための取扱説明書を含む、医療用キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年４月１６日出願された米国特許仮出願第６２／６５８，２３８号、および２０１８年１２月２０日出願された米国特許仮出願第６２／７８２，９３８号の利益および優先権を主張し、その各々の内容が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸（ＣＰＩ−６１３）またはその医薬品として許容可能な塩を使用して前立腺癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供し、ドセタキセルとの併用療法を含む。

【背景技術】

【0003】

癌は多くの工業国における主な死因である。最近の推定では、１０００万人のアメリカ人が癌を患って現在生活しており、１２０万人のアメリカ人が各年新たに癌と診断されている。癌の診断および治療の改善に著しい進歩がなされている。しかし、現在の治療選択肢はしばしば重度の有害な副作用を患い、かつ／または治療がすべての患者には有効ではない。例えば、多くの臨床的に受け入れられている化学療法剤は、正常な増殖性宿主細胞に深刻な損傷を誘発し得る。多くの化学療法治療と関連する別の問題は、多くの腫瘍タイプにおいて、療法に対する生来的または後天的のいずれかの抵抗性があることである。

【0004】

前立腺癌は男性患者集団のかなりの部分に及んでいる。前立腺癌は、前立腺における悪性細胞の形成によって特徴付けられる。前立腺癌を有する患者の治療に役立てるために現在使用されている例示的な治療法には、手術、放射線療法、および化学療法が含まれる。手術には、しばしば前立腺の完全な外科的切除が含まれる。放射線療法には、電離放射線を前立腺の患部に適用することが含まれる。しかし、すべての患者が既存療法を用いて前立腺癌の十分な寛解を達成し、かつ／または既存療法を受けたときに有害な副作用を経験するわけではない。

【0005】

したがって、前立腺癌を治療するための改善された効能および／または低減された副作用をもたらす新規治療方法の必要性が存在する。本発明は、この必要性に取り組み、他の関連する利益を提供する。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を使用して前立腺癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供し、ドセタキセルとの併用療法を含む。前立腺癌は、例えば、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌として特徴付けられ得る。６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。併用療法の一部として使用されるとき、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、ドセタキセルなどの併用療法で使用される他の薬剤（複数可）を含む医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。前立腺癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットは、前立腺癌を有する成人であるヒト男性患者に特定の利益をもたらす。

【0007】

したがって、本発明の一態様は、アンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤の治療上有効な量を投与して、癌を治療することを含む。第１の治療剤は、例えば、経口または静脈内投与によって投与され得る。

【0008】

本発明の別の態様は、前立腺癌を治療する方法を提供し、本方法はそれを必要とする患者に、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）ドセタキセルまたはその医薬品として許容可能な塩を含む第２の治療剤の治療上有効な量を投与することを含む。本方法は、例えば、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌などの前立腺癌のタイプに従って特徴付けられ得る。第１の治療剤は、例えば、経口または静脈内投与によって投与され得る。

【0009】

本発明の別の態様は、特定の投与量に従って前立腺癌を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤の単位投与量を約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である量で投与して、前立腺癌を治療することを含む。本方法は、例えば、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌などの前立腺癌のタイプに従って特徴付けられ得る。第１の治療剤は、例えば、経口または静脈内投与によって投与され得る。

【0010】

本発明の別の態様は、アンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するための医療用キットを提供する。本キットは、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）当該第１の治療剤を使用してアンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するための取扱説明書を含む。取扱説明書は、例えば、経口または静脈内投与によるなどの第１の治療剤の投与経路を特定し得る。

【0011】

本発明の別の態様は、前立腺癌を治療するための医療用キットを提供する。本キットは、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）ドセタキセルまたはその医薬品として許容可能な塩を含む第２の治療剤との併用で第１の治療剤を使用して前立腺癌を治療するための取扱説明書を含む。取扱説明書は、例えば、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌などの治療される前立腺癌のタイプを特定し得る。取扱説明書は、例えば、経口または静脈内投与によるなどの第１の治療剤のための投与経路を特定し得る。

【0012】

本発明の別の態様は、特定の投与量に従って前立腺癌を治療するための医療用キットを提供する。本キットは、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である第１の治療剤の投与量を使用して前立腺癌を治療するための取扱説明書を含む。取扱説明書は、例えば、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌などの治療される前立腺癌のタイプを特定し得る。取扱説明書は、例えば、経口または静脈内投与によるなどの第１の治療剤のための投与経路を特定し得る。

【0013】

本発明の前述の態様は、以下の詳細な説明において、追加の実施形態とともにより詳細に説明される。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】実施例２で説明される治療プロトコル後に観察された残存する生きたＰＣ−３アンドロゲン耐性前立腺癌細胞の割合を示すグラフである。

【図2】実施例３で説明される手順による２．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＣＰＩ−６１３の投与後に経時的に観察された腫瘍体積を示すグラフである。

【図3】実施例３で説明される手順による２．５ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇのＣＰＩ−６１３の投与後のマウス生存時間を示すグラフである。

【図4】マウスでのヒト非小細胞肺癌異種移植片における経口６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の抗腫瘍効能を示す。

【図5】マウスでのヒト膵臓癌異種移植片における経口６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の抗腫瘍効能を示す。

【図6】ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）のいずれかを加えた６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の固体無定形分散製剤（それぞれ上および中央の回折パターン）、および結晶６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸（下の回折パターン）のＸ線粉末回析パターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を使用して前立腺癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットを提供し、ドセタキセルとの併用療法を含む。前立腺癌は、例えば、アンドロゲン依存性前立腺癌またはアンドロゲン非依存性前立腺癌として特徴付けられ得る。６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、イオン対形成剤を含む医薬組成物などの医薬組成物として製剤化され得る。併用療法の一部として使用されるとき、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、ドセタキセルなどの併用療法で使用される他の薬剤（複数可）を含む医薬組成物とは別に、患者への投与のための医薬組成物として製剤化され得る。前立腺癌を治療するための方法、組成物、および医療用キットは、前立腺癌を有する成人であるヒト男性患者に特定の利益をもたらす。本発明の実施は、特に明記されない限り、有機化学、薬理学、および生化学の従来の技術を使用する。そのような技術は、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１−１９９２）などの文献で説明されており、参照によって組み込まれている。本発明の様々な態様が以下のセクションで示されるが、しかし１つの特定のセクションで説明される本発明の態様は、いずれの特定のセクションにも限定されるものではない。

【0016】

Ｉ．定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。

【0017】

本明細書で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、「１つ以上」を意味し、文脈が不適切でない限り、複数を含む。

【0018】

用語「６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸」は、ＣＰＩ−６１３、すなわち化学構造

【化1】

を有する化合物を指す。

【0019】

本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何学型または立体異性型で存在し得る。本発明は、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−鏡像体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含むすべてのそのような化合物が本発明の範囲内に入るものとして考えられる。

【0020】

本明細書で使用されるとき、用語「患者」は本発明の方法によって治療される生物を指す。そのような生物には好ましくは、限定されないが、哺乳動物（例えば、ネズミ、サル、ウマ（馬）、ウシ（牛）、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、最も好ましくはヒトが含まれる。

【0021】

用語「アンドロゲン非感受性」、「アンドロゲン非依存性」、および「アンドロゲン耐性」は、本明細書において互換的に使用される。

【0022】

用語「アンドロゲン感受性」および「アンドロゲン依存性」は、本明細書において互換的に使用される。

【0023】

本明細書で使用されるとき、用語「治療すること」は、状態、疾患、障害などの改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）をもたらす、例えば低下、低減、調節、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、または消失する、あるいはその症状を改善する任意の効果を含む。例えば、治療は障害の症状の軽減または障害の完全な根絶を含むことができる。別の例として、治療は、疾患の進行を遅らせること、あるいは再燃を防止または遅延する維持治療など、その再発を防止もしくは遅延させることを含むことができる。

【0024】

本明細書で使用されるとき、用語「医薬組成物」は、組成物を特に体内または体外での診断用または治療用の使用に適するようにさせる不活性または活性である担体との活性剤の組み合わせを指す。

【0025】

語句「医薬品として許容可能な」は、本明細書においてこれらの化合物、材料、組成物、および／または投与形態を指すために使用され、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題あるいは合併症を伴わずに人間および動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に相応している。

【0026】

本明細書で使用されるとき、用語「医薬品として許容可能な担体」は、標準的な医薬品用担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤および保存剤を含むことができる。担体、安定剤、および補助剤の例については、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照する。

【0027】

本明細書で使用されるとき、用語「医薬品として許容可能な塩」は、対象への投与で本発明の化合物を与えることができる本発明の化合物の任意の医薬品として許容可能な塩（例えば、酸または塩基）を指す。従来技術に習熟した当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基から派生され得る。酸の例には、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが含まれる。シュウ酸などの他の酸は、それら自体は医薬品として許容されないが、本発明の化合物およびそれらの医薬品として許容可能な酸付加塩を得る際に中間体として有用である塩の調製に使用され得る。塩基の例には、限定されないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ_３でＷがＣ_１〜４アルキルである化合物などが含まれる。

【0028】

塩のさらなる例には、米国特許第８，２６３，６５３号に記載されているイオン対形成剤を使用して生成される塩が含まれ、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれている。なおさらなるイオン対形成剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，ＵＩＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，ｅｄ．のガイダンスによって選択することができ、その公表全体が参照によって本明細書に組み込まれている。

【0029】

塩のさらなる例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。塩のさらに他の例には、Ｎａ^＋、ＮＨ_４^＋、およびＮＷ_４^＋（式中、ＷはＣ_１〜４アルキル基である）などの適切なカチオンと複合された本発明の化合物のアニオンが含まれる。用語「アルキル」は、従来技術で認識されており、飽和脂肪族基を含み、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基が含まれる。

【0030】

特定の実施形態では、医薬品として許容可能な塩は、以下の酸から調製されるものである。塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、パリシル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。特定の他の実施形態では、医薬品として許容可能な塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩である。

【0031】

治療上の使用のため、本発明の化合物の塩は医薬品として許容可能であることが意図される。しかし、医薬品として許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば、医薬品として許容可能な化合物の調製または精製における使用が認められ得る。

【0032】

説明全体を通して、組成物およびキットが特定の構成要素を有する、含有する、または含むと記載されている場合、あるいはプロセスおよび方法が特定のステップを有する、含有する、または含むと記載されている場合、さらに、列挙された構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物およびキットがあり、列挙された処理ステップから本質的になる、またはそれからなる本発明によるプロセスおよび方法があることが意図される。

【0033】

一般的事柄として、パーセンテージを特定する組成物は特に指定されない限り重量によるものである。さらに、変数が定義を伴わない場合、変数の先の定義によって管理される。

【0034】

ＩＩ．治療適用
本発明は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を使用して前立腺癌を治療するための方法を提供する。本治療方法は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を使用する単剤療法、ならびにドセタキセルなどの第２の抗癌剤との併用療法を包含する。本方法は、以下でさらに詳細に説明される。

【0035】

第１の治療方法
本発明の一態様は、前立腺癌を治療するための方法を提供する。特定の実施形態では、本発明はアンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌からなる群から選択される癌を治療するための方法を提供する。本方法は、それを必要とする患者に６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤の治療上有効な量を投与して、癌を治療することを含む。本方法は、本明細書において以下で説明される１つ以上の特性によってさらに特徴付けられ得る。

【0036】

第２の治療方法
本発明の別の態様は前立腺癌を治療するめの方法を提供し、それを必要とする患者に（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）ドセタキセルまたはその医薬品として許容可能な塩を含む第２の治療剤の治療上有効な量を投与して、前立腺癌を治療することを含む。本方法は、本明細書において以下で説明される１つ以上の特性によってさらに特徴付けられ得る。

【0037】

第３の治療方法
本発明の別の態様は、前立腺癌を治療する方法を提供し、それを必要とする患者に６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である量で含む第１の治療剤の単位投与量を投与して、前立腺癌を治療することを含む。本方法は、本明細書において以下で説明される１つ以上の特性によってさらに特徴付けられ得る。

【0038】

第１の治療方法の一般的な特性
上記第１の治療方法は、治療される癌のタイプおよび第２の治療剤が患者に投与されるかなどの追加の特性によってさらに特徴付けられ得る。

【0039】

癌のタイプ
本治療方法は、治療される癌のタイプに従ってさらに特徴付けすることができる。例えば、特定の実施形態では、癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。特定の他の実施形態では、癌はアンドロゲン非依存性前立腺癌である。

【0040】

癌は、それが転移性であるかに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、癌は転移性である。

【0041】

第２の治療剤を投与すること
本治療方法は、第２の治療剤が患者に投与されるかに従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、抗癌活性を有する第２の治療剤が患者に投与される。

【0042】

第２の治療方法の一般的な特性
上記第２の治療方法は、治療される前立腺癌のタイプおよび第２の治療剤の独自性などの追加の特性によってさらに特徴付けられ得る。

【0043】

前立腺癌のタイプ
本治療方法は、治療される前立腺癌のタイプに従ってさらに特徴付けることができる。例えば、特定の実施形態では、前立腺癌はアンドロゲン依存性前立腺癌である。特定の他の実施形態では、前立腺癌はアンドロゲン非依存性前立腺癌である。

【0044】

前立腺癌は、それが転移性であるかに従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、前立腺癌は転移性である。

【0045】

第２の治療剤の独自性
本治療方法は、第２の治療剤の独自性に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤はドセタキセルである。

【0046】

第２の治療剤の投与のための用量、時機、および経路
本治療方法は、第２の治療剤の投与の特性に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、本治療方法は患者に投与される第２の治療剤の用量に従って特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第２の治療剤は約５０ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である投与量で投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤は約７５ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与される。

【0047】

本治療方法はまた、第２の治療剤の投与の頻度に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤は任意の３週間に１回投与される。

【0048】

本治療方法は、第２の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第２の治療剤は静脈内投与によって投与される。

【0049】

本治療方法はまた、ドセタキセルの投与について計画された投与サイクルに従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、ドセタキセルは３週サイクルの最初の日に投与される。特定の実施形態では、ドセタキセルは３週サイクルの最初の日に約５０ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施態様では、ドセタキセルは３週サイクルの最初の日に約７５ｍｇ／ｍ^２の投与量で投与される。特定の実施形態では、ドセタキセルは３週サイクルの最初の日に１時間注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は計画されたサイクル１０回までによる治療を含む。

【0050】

第１および第２の治療方法の一般的な特性
上記第１および第２の治療方法は、第１の治療剤の投与のための単位投与量、時機、および経路などの追加の特性によってさらに特徴付けられ得る。

【0051】

第１の治療剤の投与のための単位投与量、時機、および経路
本治療方法は、第１の治療剤の投与の特性に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、本治療方法は患者に投与される第１の治療剤の単位投与量に従って特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、第１の治療剤は約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である単位投与量で投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１３００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である単位投与量で投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は約５００ｍｇ／ｍ^２から約１０００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である単位投与量で投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は約５００ｍｇ／ｍ^２の単位投与量で投与される。

【0052】

本治療方法は、第１の治療剤の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤は経口投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は静脈内投与によって投与される。

【0053】

本治療方法はまた、第１の治療剤の投与の頻度に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤は患者に１日に１回を超えない頻度で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は患者に週に２回投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は患者に週に１回投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は患者に２週毎に１回投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は患者に２週毎に１回を超えない頻度で投与される。

【0054】

本治療方法はまた、第１の治療剤の投与のために計画された投与サイクルに従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤は４週サイクルで投与され、第１の治療剤が最初の３週間の間週に２回投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、第１の治療剤は４週サイクルの１、８、および１５日目に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２週サイクルの１および３日目に投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は最初の３週間の間週に２回、約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、第１の治療剤は４週サイクルの１、８、および１５日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２週サイクルの１および３日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は最初の３週間の間週に２回、約５００ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施態様では、第１の治療剤は４週サイクルの１、８、および１５日目に約５００ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２週サイクルの１および３日目に約５００ｍｇ／ｍ^２から約１０００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は最初の３週間の間週に２回、約１５０ｍｇ／ｍ^２から約５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施態様では、第１の治療剤は４週サイクルの１、８、および１５日目に、約１５０ｍｇ／ｍ^２から約５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施態様では、第１の治療剤は２週サイクルの１および３日目に、約１５０ｍｇ／ｍ^２から約５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は最初の３週間の間週に２回、約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、第１の治療剤は４週サイクルの１、８、および１５日目に約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は２週サイクルの１および３日目に約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤の上記用量の各々は、２時間のＩＶ注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は計画されたサイクル１０回までによる治療を含む。

【0055】

第１の治療剤は、患者に経口投与され得る。用量および計画は、例えば、患者の癌の特徴および別の治療剤が併用投与されるかに基づいて変化し、本明細書で提供されるガイダンスを考慮して従来技術に習熟した当業者によって容易に決定され得る。特定の実施形態では、用量および計画は、本明細書で示されるものなど、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩によって静脈内で使用される用量および計画に基づいて適応される。特定の実施形態では、用量は最大耐用量である。

【0056】

第１の治療剤の経口投与の利点は、ＩＶと比較して、投与の適応性の実質的な増加を可能にすることである。従来技術では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸は、１Ｍ（１５０ｍｇ／ｍＬ）トリエタノールアミン水溶液中の５０ｍｇ／ｍＬ溶液として製剤化され、注射用無菌５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）によって５０ｍｇ／ｍＬから低くて４ｍｇ／ｍＬ（例、１２．５ｍｇ／ｍＬ）に希釈されてから、中心静脈カテーテルを介して３０〜１２０分かけてＩＶ注入として投与される。そのような注入は患者のために不都合であり、頻繁および／または長期の投与を含む投薬計画が事実上除外される。ＩＶ投与後の第１の治療剤の半減期は約１〜２時間のみであり（Ｐａｒｄｅｅ，Ｔ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１４，２０，５２５５−６４）、より頻繁および／または長期の投与を効果的に使用して、第１の治療剤への患者の暴露を増加し得る。

【0057】

例えば、前立腺癌の治療のために可能なＩＶ計画は、第１の治療剤を４週サイクルの最初の３週間の間週に２回投与することを含む。経口投与される場合、開業医は第１の治療剤の用量および計画に関してより適応性を有するだろう。第１の治療剤は、ＩＶ計画のように、４週サイクルの最初の３週間の間週に２回、１日１回の用量で経口投与することができる。あるいは、第１の治療剤は、４週サイクルの最初の３週間の間週に２日、２回以上（例えば、３、４、または５回）の分割用量で投与することができ、かつ／または第１の治療剤は毎日までを含めて、本サイクルのより少ないまたは追加の日に投与することができる。

【0058】

経口投与の別の利点は、維持療法を実行可能にすることである。例えば、第一選択療法−第１の治療剤の有無に関わらない−で成功裏に治療され、癌が部分的または完全に寛解している患者は、再発を遅延または防止するために長期ベースで経口によって第１の治療剤で治療され得る。維持治療は、例えば、毎日または毎週など、定期ベースで第１の治療剤の１日に１、２、３、４、または５回の用量を含み得る。

【0059】

特定の実施形態では、第１の治療剤はそれが投与される各日に約１ｍｇから約１０，０００ｍｇまでの用量で経口投与される。１日用量は、１回の用量で投与、または３、４、もしくは５回の用量などの２回の用量以上に分割され得る。特定の実施形態では、１日用量は約１０ｍｇから約７，５００ｍｇである。特定の実施形態では、１日用量は約１００ｍｇから約５，０００ｍｇである。特定の実施形態では、１日用量は約２００ｍｇから約４，０００ｍｇである。特定の実施形態では、１日用量は約３００ｍｇから約３，０００ｍｇである。特定の実施形態では、１日用量は約４００ｍｇから約２，５００ｍｇである。特定の実施態様では、１日用量は約５００ｍｇから約２，０００ｍｇである。特定の実施形態では、１日用量は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，２５０ｍｇ、１，５００ｍｇ、１，７５０ｍｇ、２，０００ｍｇ、２，５００ｍｇ、３，０００ｍｇ、３，５００ｍｇ、４，０００ｍｇ、４，５００ｍｇ、５，０００ｍｇ、６，０００ｍｇ、７，０００ｍｇ、８，０００ｍｇ、９，０００ｍｇ、または１０，０００ｍｇである。

【0060】

特定の実施形態では、投与サイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル２回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル３回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル４回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル５回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル６回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル７回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル８回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル９回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法はサイクル１０回以上による治療を含む。特定の実施形態では、本発明の方法は、第１の治療剤による定期的な治療を含み、毎日または毎週ベースで、１年、２年、３年、またはそれ以上などの延長された期間を含む。

【0061】

第３の治療方法の一般的な特性
上記の第３の治療方法は、単位投与量の投与のための量、時機、および経路などの追加の特徴によってさらに特徴付けられ得る。

【0062】

単位投与量の投与のための量、時機、および経路
本治療方法は、単位投与量の投与の特性に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、本治療方法は患者に投与される単位投与量の量に従って特徴付けられ得る。したがって、特定の実施形態では、単位投与量は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩の約５００ｍｇ／ｍ^２から約１０００ｍｇ／ｍ^２までである。特定の他の実施形態では、単位投与量は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩の約５００ｍｇ／ｍ^２である。

【0063】

本治療方法はまた、単位投与量の投与の頻度に従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、単位投与量は患者に１日に１回を超えない頻度で投与される。特定の実施形態では、単位投与量は患者に週に２回投与される。特定の他の実施形態では、単位投与量は患者に週に１回投与される。特定の他の実施形態では、単位投与量は患者に２週毎に１回投与される。特定の他の実施形態では、単位投与量は患者に２週毎に１回を超えない頻度で投与される。

【0064】

本治療方法は、単位投与量の投与経路に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、単位投与量は患者に静脈内投与される。特定の実施形態では、単位投与量は患者に経口投与される。

【0065】

本治療方法はまた、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩の投与のために計画された投与サイクルに従って特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は４週サイクルで投与され、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩が最初の３週間の間週に２回投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は４週サイクルの１、８、および１５日目に投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は２週サイクルの１および３日目に投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、最初の３週間の間週に２回、約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、４週サイクルの１、８、および１５日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、２週サイクルの１および３日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２から約１５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、最初の３週間の間週に２回、約５００ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、４週サイクルの１、８、および１５日目に約５００ｍｇ／ｍ^２から約１００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、２週サイクルの１および３日目に約５００ｍｇ／ｍ^２から約１０００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、最初の３週間の間週に２回、約１５０ｍｇ／ｍ^２から約５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、４週サイクルの１、８、および１５日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２から約５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、２週サイクルの１および３日目に約１５０ｍｇ／ｍ^２から約５００ｍｇ／ｍ^２までの用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、最初の３週間の間週に２回、約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与されて１週の休止が続く。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、４週サイクルの１、８、および１５日目に約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許与可能な塩は、２週サイクルの１および３日目に約５００ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。特定の実施形態では、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩の上記用量の各々は、２時間ＩＶ注入として投与される。特定の実施形態では、計画されたサイクルは少なくとも１回繰り返される。特定の実施形態では、本発明の方法は計画されたサイクル１０回までによる治療を含む。

【0066】

第１、第２、および第３の治療方法の追加の一般的特性
上記第１、第２、および第３の治療方法は、治療される患者および第１の治療剤の形態などの追加の特性によってさらに特徴付けられ得る。

【0067】

治療における患者
本治療方法は、治療される患者に従ってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、患者はヒトである。特定の実施形態では、患者は成人である。特定の他の実施形態では、患者はドセタキセルに対して少なくとも部分的に難治性である。

【0068】

第１の治療剤の形態
本方法は第１の治療剤の形態に従ってさらに特徴付けられ得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩である。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸である。

【0069】

第１の治療剤は医薬組成物で製剤化され得る。特定の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸および医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物の形態で投与される。特定の他の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸およびイオン対形成剤を含む医薬組成物の形態で投与される。特定の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される。特定の他の実施形態では、本医薬組成物はさらにデキストロースおよび水を含む。

【0070】

使用され得る例示的なイオン対形成剤には、例えば、第三級アミン（トリエタノールアミンなど）、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、メフェナム酸、およびトロメタミンなどの他のアミン、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、イオン対形成剤は有機ブレンステッド塩基である。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤はアミン化合物である。さらに他の実施形態では、イオン対形成剤は、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、アミノ置換脂肪族アルコール、ヒドロキシモノアルキルアミン、ヒドロキシジアルキルアミン、ヒドロキシトリアルキルアミン、アミノ置換ヘテロ脂肪族アルコール、アルキルジアミン、置換アルキルジアミン、または少なくとも１つの環窒素原子を含む任意に置換されたヘテロアリール基である。

【0071】

追加の例示的なイオン対形成剤には、例えば、ポリエチレンイミン、ポリグルタミン酸、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミンベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、および水酸化亜鉛が含まれる。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、ジイソプロパノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール、メグルミン、モルホリン、ピリジン、ナイアシンアミド、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、２−（（２−ジメチルアミノ）エトキシ）エタノール、２−（ジメチルアミノ）エタノール、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、または水酸化アンモニウムである。特定の他の実施形態では、イオン対形成剤は、例えば水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である。

【0072】

特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約６０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約７０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約８０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９０％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９５％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９６％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９７％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９８％（ｗ／ｗ）の純度を有する。特定の実施形態では、第１の治療剤は少なくとも約９９％（ｗ／ｗ）の純度を有する。

【0073】

特定の他の実施形態では、第１の治療剤は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸およびトリエタノールアミンを含む医薬組成物の形態で投与される。そのような医薬組成物は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸に対するトリエタノールアミンのモル比に従ってさらに特徴付けられ得る。特定の実施形態では、トリエタノールアミンの６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸に対するモル比は、約１０：１から約１：１０、約１０：１から約５：１、または約８：１の範囲である。特定の実施形態では、トリエタノールアミンの６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸に対するモル比は約８：１である。

【0074】

第１および第２の治療方法のための例示的な投与量および治療サイクル
一般的に、治療剤、例えば、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩は、患者に治療上有効な量で送達される。治療剤の治療上有効な量は、使用される特定の薬剤の活性、その薬剤の代謝安定性および作用の長さ、対象の種、年齢、体重、一般的な健康状態、食事状態、性別、および食事療法、投与の方式および時間、排泄率、もしあれば薬剤組み合わせ、ならびに治療される特定の状態の症状範囲および／または重症度によって変化し得る。１日に１回または数回の投与を含み得る正確な投与量を決定して、必要または望ましい順序で、所望の結果を得ることができ、投与量が個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。治療は、１日以上で１回または数回の投与を含み得、投与量は個別の開業医によって調整されて所望の効果を達成し得る。好ましくは、使用される薬剤（複数可）の投与量は、疾患細胞（例えば、腫瘍細胞）とのみ相互作用して、正常細胞を比較的無傷（例えば、本質的に無傷）にしておくのに十分なものであるべきである。

【0075】

投与量は、単回用量で、または１日に１回から４回以上などの個々の分割された用量の形態で投与され得る。特定の実施形態では、１日投与量は単回用量で投与される。対象における反応が特定の用量で不十分である場合、さらにより高い用量（または異なる、より局所的な送達経路による有効なより高い用量）が患者の耐性の範囲まで使用され得る。

【0076】

併用療法における成分は、特定の順序で、かつ／または同一もしくは異なる日などの治療サイクルに従って投与され得る。例えば、特定の実施形態では、第１の治療剤の少なくとも１回用量が、治療サイクルにおける早い日など、第２の治療剤を投与する前に患者に投与される。特定の他の実施形態では、併用療法の活性成分は治療サイクルの同一日に投与され得、例えば同時に共投与される。特定の実施形態では、第２の治療剤の少なくとも１回用量が、治療サイクルにおける早い日など、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を投与する前に患者に投与される。特定の実施形態では、併用療法の活性成分は、治療サイクルを含むように、所定の方法、比率、および添加の順序で共投与され得る。特定の実施形態では、治療サイクルは患者への利益を最大にするため繰り返され得る。

【0077】

治療の効能および安全性
本発明の治療方法は、治療の効能および安全性によってさらに特徴付けられ得る。好ましくは、本方法は許容可能な安全プロファイルを提供し、リスクを上回る治療の利益を伴う。前立腺癌を有する少なくとも１０名の患者の第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験で試験したとき、本発明の方法は、好ましくは、少なくとも約１０％の全奏効率、少なくとも約１か月の奏効期間、少なくとも約１か月の無増悪生存期間（ＰＦＳ）、および／または少なくとも約１か月の全生存期間（ＯＳ）をもたらす。好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも１５名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも２０名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも２５名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも５０名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも１００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも２００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも３００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも４００名の患者を含む。より好ましくは、第ＩＩ相または第ＩＩＩ相臨床試験は少なくとも５００名の患者を含む。好ましくは、本発明の方法は患者における少なくとも約２０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約３０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約４０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約５０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約６０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約７０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約８０％の全奏効率をもたらす。より好ましくは、本発明の方法は少なくとも約９０％の全奏効率をもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約２か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約３か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約４か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約５か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約６か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約７か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約８か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約９か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１０か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１１か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１２か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１４か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１６か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約１８か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約２０か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。好ましくは、本発明の方法は少なくとも約２４か月の奏効期間、ＰＦＳ、および／またはＯＳをもたらす。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第ＩＩ相臨床試験で測定される。特定の実施形態では、上記の全奏効率、奏効期間、および無増悪生存期間は、第ＩＩＩ相臨床試験で測定される。

【0078】

本方法は、望ましくは、指示された化合物（複数可）の治療上有効な量を患者に投与する。治療上有効な量は本明細書におけるガイダンスに基づいて決定することができ、例えば、特定の対象または対象集団において治療される障害または状態の阻害、停止、または改善を生じるのに十分な化合物の量であり得る。例えば、治療上有効な量は、疾患の進行を遅らせる、あるいは再燃を防止または遅延するための維持治療など、その再発を防止または遅延するのに十分な薬剤の量であることができる。ヒトまたは他の哺乳動物において、治療上有効な量は、実験室または臨床設定で実験的に決定することができ、あるいは治療される特定の疾患および対象のために、米国食品医薬品局または同等な外国の当局のガイドラインによって要求される量であり得る。適切な投与形態、投与量、および投与経路の決定は、製薬および医療の従来技術の通常の技術レベルの範囲内であることが認識されるべきである。

【0079】

ＩＶ．医療用キット
本発明の別の態様は、本明細書で説明される治療剤および／または医薬組成物を含む医療用キットを提供し、本キットを用いて本明細書で説明される障害を治療するための取扱説明書を伴う。特定の実施形態では、本医療用キットは、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）アンドロゲン依存性前立腺癌およびアンドロゲン非依存性前立腺癌からなる群から選択される癌を第１の治療剤を使用して治療するための取扱説明書を含む。本医療用キットは、第１の治療方法に関連して本明細書で説明される特性のうちの１つ以上に従ってさらに特徴付けられ得る。

【0080】

本発明の別の態様は前立腺癌を治療するための医療用キットを提供し、キットは、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）ドセタキセルまたはその医薬品として許容可能な塩を含む第２の治療剤と併用して第１の治療剤を用いて前立腺癌を治療するための取扱説明書を含む。本医療用キットは、第２の治療方法と関連して本明細書で説明される特性のうちの１つ以上に従ってさらに特徴付けられ得る。

【0081】

本発明の別の態様は、前立腺癌を治療するための医療用キットを提供し、キットは、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸またはその医薬品として許容可能な塩を含む第１の治療剤、および（ｉｉ）約５００ｍｇ／ｍ^２から約１０００ｍｇ／ｍ^２までの範囲である第一の治療剤の投与量を使用して前立腺癌を治療するための取扱説明書を含む。本医療用キットは、第３の治療方法と関連して本明細書で説明される特性のうちの１つ以上に従ってさらに特徴付けられ得る。

【0082】

Ｖ．医薬組成物
本明細書で説明される治療剤は、１種類以上の治療剤および医薬品として許容可能な担体を含む医薬組成物として製剤化され得る。例えば、第１の治療剤は医薬組成物として製剤化することができ、例えば、任意にさらなる抗癌剤をさらに含む。第１の治療剤および第２の治療剤の両方を含む医薬組成物は、共製剤化組成物と呼ばれることがある。

【0083】

本発明の特定の実施形態では、治療剤は、医薬品として許容可能なオイル、リポソーム、オイル−水また脂質−オイル−水のエマルジョンまたはナノエマルジョン、液体、あるいは錠剤またはカプセルで送達される塩、結晶形態、または他の固体形態として製剤化され得る。そのような製剤化を容易にするために、治療剤はそのための医薬品として許容可能な担体または賦形剤と組み合わされ得る。医薬品として許容可能な担体の例は従来技術でよく知られており、塩、脂質、緩衝剤、キレート剤、香味剤、着色剤、保存剤、生物学的利用能を高める吸収促進剤、抗菌剤、およびそれらの組み合わせなどの医薬組成物で通常使用されるものが、任意に他の治療成分と組み合わせて含まれる。

【0084】

以下で詳細に説明されるように、医薬組成物は固体または液体の形態での投与のために特に製剤化され得、例えば無菌の溶液もしくは懸濁液、または持続放出製剤として、例えば皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与に適応されるものを含む。

【0085】

ＣＰＩ−６１３またはその医薬品として許容可能な塩のさらなる例は、米国特許第８，２６３，６５３号に記載されており、その開示全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0086】

医薬製剤または医薬組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および、任意に１種類以上の副成分と混合するステップを含む。一般に、本製剤は本発明の化合物を液体担体、または微粉化固体担体、あるいはその両方と均一かつ密接に混合させ、次いで、必要に応じて、製品を成形することによって調製される。

【0087】

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種類以上の本発明の化合物を、１種類以上の医薬品として許容可能な無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、あるいは使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散体に再構成され得る無菌粉末と組み合わせて含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にする溶質、懸濁剤、または増粘剤を含み得る。

【0088】

特定の実施形態では、治療剤のうちの１つ以上は、非経口投与によって投与される。特定の他の実施形態では、治療剤のうちの１つ以上は、吸入、経口、局所、経皮、経鼻、眼、肺、直腸、経粘膜、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、胸腔内、胸膜内、子宮内、腫瘍内、もしくは注入の方法論または投与、あるいはそれらの任意の組み合わせのために、エアロゾル、スプレー、粉末、ゲル、ローション、クリーム、坐剤、軟膏などの剤形で製剤化される。前述で示されるように、そのような製剤が望ましい場合、従来技術で知られている他の添加剤が、製剤に所望の粘度および他の特性を付与するために含まれ得る。

【0089】

特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は、乾燥経口投与剤形などの経口投与剤形である。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は、錠剤、ピル、カプセル、カプレット、粉末、顆粒、溶液、懸濁液、およびゲルから選択される経口投与剤形である。経口投与剤形は、医薬品として許容可能な賦形剤を含み得、担体、希釈剤、安定剤、可塑剤、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、増量剤、潤滑剤、可塑剤、着色剤、フィルム形成剤、香味剤、保存剤、投与ビヒクル、および前述のいずれかの任意の組み合わせなどが挙げられる。医薬品として許容可能な賦形剤は、部分的には、投与される特定の組成物によって、ならびに特定の投与計画によって決定される。したがって、本発明の医薬組成物に適した幅広い様々な製剤がある（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照する）。

【0090】

第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、一般的に、少なくとも１種類の不活性賦形剤を含む。賦形剤には、医薬品として適合性のある結合剤、潤滑剤、湿潤剤、崩壊剤などが含まれる。錠剤、ピル、カプセル、トローチなどは、以下の賦形剤または同様な性質の化合物のいずれかを含むことができる。微細結晶セルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤、デンプンまたはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、またはコーンスターチなどの分散剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤、あるいは、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ風味などの香味剤。投与単位剤形がカプセルであるとき、脂肪オイルなどの液体賦形剤を含むことができる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改善する様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラック、または腸溶剤を含むことができる。さらに、シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてスクロースならびに特定の保存剤、色素、着色剤、および香味剤を含み得る。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、賦形剤を組成物の約１０重量％から約８５重量％までなど、約５重量％から約９９重量％までの量で含み、第１の治療剤が残りを構成する。特定の実施形態では、医薬品として許容可能な賦形剤は、組成物の全重量の約２０％から約８０％まで含まれる。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約４０重量％の量で含み、１つ以上の賦形剤が残りを構成する。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約５０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約６０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約７０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約８０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤を組成物の少なくとも約９０重量％の量で含む。

【0091】

第１の治療剤を含む固体経口医薬組成物のための希釈剤には、限定されないが、微結晶セルロース（例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））、微細セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、砂糖、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、ポリメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、塩化カリウム、粉末セルロース、塩化ナトリウム、ソルビトールおよびタルクが含まれる。

【0092】

第１の治療剤を含む固体経口医薬組成物のための結合剤には、限定されないが、アカシア、トラガカント、スクロース、グルコース、アルギン酸、カルボマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、水素化植物オイル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＫＬＵＣＥＬ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、およびデンプンが含まれる。特定の実施形態では、本医薬組成物は結合剤を組成物の約０．７５重量％から約１５重量％までなど、約０．５重量％から約２５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は結合剤を組成物の約１重量％から約１０重量％までの量で含む。

【0093】

患者の胃における圧縮された固体医薬組成物の溶解速度は、第１の治療剤を含む組成物への崩壊剤の添加によって増加され得る。崩壊剤には、限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム（例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（登録商標）、ＰＲＩＭＥＬＬＯＳＥ（登録商標））、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（例えば、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標））、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、微結晶セルロース、粉末セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標））、およびデンプンが含まれる。特定の実施形態では、本医薬組成物は崩壊剤を組成物の約０．２重量％から１０重量％までなど、約０．２重量％から約３０重量％の量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は崩壊剤を組成物の約０．２重量％から約５重量％までの量で含む。

【0094】

第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、任意に１種類以上の医薬品として許容可能な湿潤剤を含む。このような湿潤剤は、好ましくは、水と密接に関連して本組成物の生物学的利用能を改善すると考えられる状態にＡＰＩを維持するように選択される。湿潤剤として使用できる界面活性剤の非限定的な例には、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール１０、およびオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよびオイル、例えばポリオキシエチレン、カプリル酸／カプリン酸モノ−およびジグリセリド（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｂｒａｓｏｌ（商標））、ポリオキシエチレンカスターオイルおよびポリオキシエチレン水素化カスターオイル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンセトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０（例えば、ＩＣＩのＴｗｅｅｎ（商標）８０）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレンラウリン酸グリコール（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、およびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、例えばモノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸ソルビタン、チロキサポール、ならびにそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は湿潤剤を組成物の約０．４重量％から約１０重量％までなど、約０．２５重量％から約１５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は湿潤剤を組成物の約０．５重量％から約５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はアニオン性界面活性剤である湿潤剤を含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は湿潤剤としてラウリル硫酸ナトリウムを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はラウリル硫酸ナトリウムを組成物の約０．４重量％から約４重量％までなど、約０．２５重量％から約７重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はラウリル硫酸ナトリウムを組成物の約０．５重量％から約２重量％までの量で含む。

【0095】

潤滑剤（例えば、付着防止剤または流動促進剤）を添加して、第１の治療剤を含む固体経口組成物の流動特性を改善、かつ／または錠剤製剤の圧縮の際に組成物と装置の間の摩擦を低減することができる。潤滑剤として機能し得る賦形剤には、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、および三塩基性リン酸カルシウムが含まれる。適切な潤滑剤にはさらに、ベヘン酸グリセリル（例えば、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）、ステアリン酸およびその塩でステアリン酸マグネシウム、カルシウム、そしてナトリウムなど、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化カスターオイル、水素化植物オイル（例えば、ＡｂｉｔｅｃのＳｔｅｒｏｔｅｘ（商標））、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、ＰＥＧ（例えば、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙのＣａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにラウリル硫酸マグネシウムが含まれる。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む経口医薬組成物は潤滑剤を組成物の約０．２重量％から約８重量％までなど、約０．１％から約１０％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は潤滑剤を組成物の約０．２５重量％から約５重量％までの量で含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はコロイド状二酸化ケイ素を含む。特定の実施形態では、本医薬組成物はタルクを含む。特定の実施形態では、本組成物はステアリン酸マグネシウムまたはタルクを組成物の約０．５重量％から約２重量％までの量で含む。

【0096】

香味剤および香味増強剤は、第１の治療剤を含む経口投与剤形を患者にとってより口当たり良くする。本発明の組成物に含まれ得る医薬品用の一般的な香味剤および香味増強剤には、マルトール、バニリン、エチルバニリン、メントール、クエン酸、フマル酸エチルマルトール、および酒石酸が含まれる。

【0097】

組成物はまた、医薬品として許容可能な任意の着色剤を使用して着色し、これらの外観を改善、および／または製品および単位投与レベルの患者識別を容易にし得る。

【0098】

賦形剤の選択および使用量は、本分野における標準的な手順の経験および考慮、ならびに参考文献に基づいて製剤科学者によって容易に決定され得る。本発明の第１の治療剤を含む固体経口組成物には、粉末、顆粒、凝集物、および圧縮組成物が含まれる。投与量は、単位投与剤形に簡便に提示され、製薬技術でよく知られた方法のいずれかによって調製され得る。投与剤形には、錠剤、ピル、粉末、カプレット、顆粒、カプセル、小袋、トローチ、およびロゼンジのような固体剤形が含まれる。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は錠剤である。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体である。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ポリ（ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ポリ（ビニルピロリドン）粘度グレードＫ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）から選択される少なくとも１つのポリマーを含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００を含む。特定の実施形態では、第１の治療剤を含む医薬組成物は噴霧乾燥分散体であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）を含む。

【0099】

本発明の製剤は、適切な緩衝剤の添加により緩衝化され得る。

【0100】

特定の実施形態では、本発明の第１の治療剤を含む経口医薬組成物は、単位用量組成物である。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第１の治療剤の約１ｍｇから約５０００ｍｇまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第１の治療剤の約１００ｍｇから約３０００ｍｇまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、第１の治療剤の約２００ｍｇから約２０００ｍｇまでを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤の約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、または３０００ｍｇを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は第１の治療剤の約３００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、または１０００ｍｇを含む。

【0101】

特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は米国特許第７，２２０，４２８号に記載されているようにエマルジョン、粒子、またはゲルを含む。特定の実施形態では、本医薬組成物は、約０．１％から約７５％ｗ／ｗの脂質または脂肪酸成分を有する固体または液体製剤である。特定の実施形態では、本製剤は約０．１％から約１５％ｗ／ｖの脂質および脂肪酸成分を含む。特定の実施形態では、脂肪酸成分は飽和または不飽和のＣ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、またはＣ１２脂肪酸および／またはそのような脂肪酸の塩を含む。脂質はコレステロールおよびそのアナログを含み得る。

【0102】

上記の記載は本発明の複数の態様および実施形態を説明しており、治療方法、医薬組成物、および医療用キットを含む。本特許出願は、態様および実施形態のすべての組み合わせおよび置換を明確に考慮している。

【実施例】

【0103】

今まで一般的に説明されている本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるが、本発明の特定の態様および実施形態の説明の目的でのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。

【0104】

実施例１−前立腺癌細胞株に対する６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸のインビトロでの効能
前立腺癌細胞株を死滅させる６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の効能をインビトロで試験した。試験した細胞株は、アンドロゲン依存性および非依存性増殖の両方を含めた多様なセットを表す。実験手順および結果を以下に説明する。

【0105】

パートＩ−実験手順
５種の前立腺癌細胞株のパネルを６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸によってインビトロで処理した。具体的には、前立腺癌細胞は６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸によって、１０％ＦＢＳ補充したＲＰＭＩ中で６０時間処理した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によってアッセイした。ＥＣ_５０値を計算した。

【0106】

パートＩＩ−結果
ＣＰＩ−６１３はインビトロで前立腺癌細胞を死滅させるのに非常に有効だった。ＥＣ_５０値は、示した前立腺癌細胞株を死滅させる６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の能力を反映しており、以下の表１に示す。

【表1】

【0107】

実施例２−前立腺癌細胞株に対するドセタキセルと併用した６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸のインビトロでの効能
前立腺癌細胞株を死滅させるドセタキセルと併用した６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の効能をインビトロで試験した。実験手順および結果を以下に説明する。

【0108】

パートＩ−実験手順
ＰＣ−３アンドロゲン耐性前立腺癌細胞を、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸、（ｉｉ）ドセタキセル、または（ｉｉｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸およびドセタキセルの治療量以下の用量で処理した。具体的には、ＰＣ−３アンドロゲン耐性前立腺癌細胞を、（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の５０ｍＭ溶液単独、（ｉｉ）ドセタキセルの２ｎＭ溶液もしくはドセタキセルの２００ｎＭ溶液のいずれか単独、または（ｉｉｉ）前述の量での６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸とドセタキセルの併用によって、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ中で４４時間処理した。前立腺癌細胞の生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧＬＯ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して決定した。

【0109】

パートＩＩ−結果
ＣＰＩ−６１３とドセタキセルの併用は、治療量以下の用量での各薬剤単独と比較して有意な細胞死滅化をもたらし、意外なことに、各薬剤単独で認められたレベルを加算することによって予測されるよりも多くの細胞死滅化をもたらした。言い換えると、ＣＰＩ−６１３とドセタキセルの併用は相乗的であることを発見した。処理後に認められた生残ＰＣ−３アンドロゲン耐性前立腺癌細胞の割合を図１に示す。

【0110】

実施例３−アンドロゲン耐性前立腺癌に対する６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸のインビボでの効能
アンドロゲン耐性前立腺癌細胞を死滅させる６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の効能を、アンドロゲン耐性前立腺癌の前臨床ＰＣ−３脇腹モデルにおいてインビボで試験した。実験手順および結果を以下に説明する。

【0111】

パートＩ−実験手順
マウスにアンドロゲン耐性前立腺ＰＣ−３癌細胞の腫瘍を移植した。マウスにおける腫瘍が約４０ｍｍ^３に達した後、マウスの群（ｎ＝８）を（ｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の２．５ｍｇ／ｋｇ、（ｉｉ）６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の１０ｍｇ／ｋｇ、または（ｉｉｉ）生理食塩水コントロールによって５週間の間週に２〜３回処置した。ＣＰＩ−６１３は臨床試験用と同じ方法で製剤化した。腫瘍はノギスを用いて測定した。腫瘍体積を療法の４週にわたって記録した。マウスの生存率は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇで処置されたマウスの群における療法経過週として測定し、実験の終了点には、死亡、腫瘍潰瘍、または７５０ｍｍ^３に達する腫瘍体積を含めた。

【0112】

パートＩＩ−結果 時間の経過に伴う腫瘍体積のグラフを図２に示す。腫瘍増殖はＣＰＩ−６１３によって処置されたマウスの群で有意に遅かった。マウスの生存時間を表すグラフを図３に示す（図２と同じマウス）。６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸で処置されたマウスの両群は、腫瘍増殖の有意な減少、および毒性なく生存率の増加を示した。用量間に差は認められなかった。特定の理論に拘束されることは望まないが、用量間の差がないことは、反応のためにミトコンドリアで必要とされる薬剤摂取および濃度の閾値を超えていたことに起因する可能性がある。

【0113】

実施例４−非小細胞肺癌における６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の経口効能
ヒトＨ４６０ ＮＳＣＬＣ細胞はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（ＡＴＣＣ）（カタログ番号ＨＴＢ−１７７、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から入手した。これらの細胞は、ＡＴＣＣから腫瘍細胞を受理した際、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｉｖｉｓｉｏｎによって実施されたマウス抗体産生（ＭＡＰ）テストを用いてウイルス汚染について試験して陰性だった。腫瘍細胞は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および２ｍＭ Ｌ−グルタミン添加したロズウェルパーク記念研究所（ＲＰＭＩ）−１６４０溶液を５０ｍＬ含むＴ２２５組織培養フラスコ中で、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気において３７℃で維持した。細胞をトリプシン処理によって２〜３日ごとに１：１０の比率で分割し、新しいフラスコ中の新鮮な培地に再懸濁させた。細胞は実験のために７０〜９０％の密集度で同じ方法で採取した。

【0114】

ＣＤ１−Ｎｕ／Ｎｕ雌マウス、約４〜６週齢はＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。ストーニーブルックにあるニューヨーク州立大学（ＳＵＮＹ）のＤｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈのマイクロアイソレーター室においてマウスを１ケージで５匹飼育した。明暗サイクルは毎日各１２時間であり、午前７時から午後７時まで明るくした。食餌（Ｐｕｒｉｎａ Ｒｏｄｅｎｔ Ｃｈｏｗ）および水（蒸留した無菌ろ過水、ｐＨ７）を自由に摂取させた。プロトコルと手順は、ＳＵＮＹ施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認され、規則に従った。

【0115】

腫瘍接種前の試験場所への動物の到着と実験との間に７日間の順応期間を割り当てた。マウスは右脇腹部に、０．１ｍＬのダルベッコのリン酸緩衝化塩（ＰＢＳ）溶液に懸濁させた２×１０^６個のヒトＨ４６０ ＮＳＣＬＣまたはＢｘＰＣ３膵臓癌細胞を、２７−５／８ゲージ針付１ｃｃシリンジを用いて皮下（ＳＣ）接種した。腫瘍寸法（長さおよび幅）は処置の前、間、および後に毎日測定し（ノギスを使用）、腫瘍体積は長楕円体の式（長さ×幅^２）／２を使用して計算した。試験品またはコントロール品による処置を腫瘍細胞移植の８日後に開始し、そのとき腫瘍は約３００ｍｍ^３だった。

【0116】

６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の経口投与は、群あたり１１匹の動物で１００ｍｇ／ｋｇだった。６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の１００ｍｇを５％デキストロース中の少量の０．０１〜０．０５Ｎ ＮａＯＨに懸濁させ、４％氷酢酸でｐＨ７．０に滴定して５０ｍｇ／ｍＬにした。投与前に、懸濁液を５％デキストロースによって１２．５ｍｇ／ｍＬに希釈し、動物は胃管栄養法によって送達された約０．２ｍＬの投与容量で１００ｍｇ／ｋｇを受けた。腫瘍細胞移植後、マウスを８日目、１５日目、２２日目、および２９日目に処置した。

【0117】

同様な試験を２×１０^６個のＢｘＰＣ−３細胞によって接種されたＣＤ−１ヌードマウス（ｎ＝９）でも実施した。試験は腫瘍が１５０ｍｍ^３の平均サイズに達したときに開始し（０日目）、ＣＰＩ−６１３を１００ｍｇ／週の経口用量で４週間投与した。比較群（ｎ＝９）はＩＰ処置によって２５ｍｇ／ｋｇの週用量で実施した。

【0118】

結果を図４および５に示す。６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸で処置されたマウスにおける腫瘍は、５％デキストロースによって処理されたマウスまたは未処置マウスにおけるものよりもかなり遅く増殖したことが明らかである。効果は特にＢｘＰＣ３腫瘍で顕著だった。この例は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸が経口投与されたときに癌を治療するのに有効であることを示す。

【0119】

実施例５−６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の噴霧乾燥分散経口製剤
６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸（ＡＰＩ）の固体無定形分散製剤は、ＡＰＩをＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００、ポリ（ビニルピロリドン）粘度グレードＫ３０（ＰＶＰ Ｋ３０）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−Ｍ）のポリマーのうちの１つと１：４で混合することによって調製し、小スケールＢｅｎｄ Ｌａｂ Ｄｒｙｅｒを３５ｋｇ／時の乾燥ガス流速能力（ＢＬＤ−３５）で用いて、メタノールまたはアセトンから噴霧乾燥した。２つの代表的な噴霧乾燥分散（ＳＤＤ）製剤（各７５ｇ）の条件、収率、および残留溶媒レベルを以下の表に示す。

【表2】

【0120】

走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を使用して、２種のＳＤＤ製剤の粒子形態を定性的に決定し、任意の程度の融合または結晶化が目視によって存在するか試験した。粒子は崩壊した球状形態を示し、気付いた結晶化または融合はなかった。

【0121】

Ｘ線回折は、一般的に、結晶性物質の存在に対して高感度であり、試料質量の約１％のＬＯＤを有する。どちらのＳＤＤ製剤についても、結晶性はＰＸＲＤによって検出されなかった。結晶性６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸ＡＰＩと比較したディフラクトグラムを図６で認めることができ、上のディフラクトグラムはＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００製剤であり、中央のディフラクトグラムはＨＰＭＣＡＳ−Ｍ製剤であり、下のディフラクトグラムは結晶性６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸である。

【0122】

実施例６−６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸のエマルジョン経口製剤
モノラウリン（１３１ｍｇ）および６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸（９３ｍｇ）を、磁気撹拌バーを備えた丸底フラスコ内のポリソルベート８０（２．５ｍＬ）中で５０℃に加温した。透明な溶液までの完全な溶解後、５０℃で激しく撹拌しながら水（７．５ｍＬ）を加えてエマルジョンを得た。

【0123】

６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸（３１２ｍｇ）をポリソルベート８０（６．２５ｇ）、大豆オイル（１．２５ｇ）、ならびにコレステロール（１４ｇ）、酢酸コレステリル（１４ｇ）、安息香酸コレステリル（１４ｇ）、モノラウリン（２５．４ｇ）、およびモノパルミチン（３２．６ｇ）を含む脂質混合物（１００ｍｇ）と混合し、固体が溶解するまで混合物を５０℃に加熱した（３０分）。デキストロース（１１．２５ｇ）を２３６ｍＬの水に溶解し、得られたデキストロース水溶液を上記のオイル溶液に加えた。得られた二相混合物を室温で３０分間撹拌し、次に０．２２ｕｍフィルターに通して真空ろ過した。

【0124】

実施例７−６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の液体製剤
６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸溶液は、（ａ）１Ｍ水性トリエタノールアミン中の６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の５０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製するステップ、および（ｂ）５０ｍｇ／ｍＬ溶液を５％デキストロース水溶液で５ｍｇ／ｍＬの濃度まで希釈するステップによって調製した。得られた５ｍｇ／ｍＬ溶液は、以下の実施例８において「７Ａ」として識別される。

【0125】

懸濁液ビヒクルは、（ａ）トリス緩衝剤（４８ｍｇ）およびＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ（２０ｍｇ）を１４ｍＬの蒸留水中で混合するステップ、（ｂ）希水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に調整して、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦを溶解するステップ、（ｃ）得られた溶液を約９０℃に加熱するステップ、（ｄ）ＭｅｔｈｏｃｅｌＡ４Ｍ Ｐｒｅｍｉｕｍ（１００ｍｇ）を加熱溶液に加えるステップ、（ｅ）混合物を激しく撹拌して未溶解ＭｅｔｈｏｃｅｌＡ４Ｍを懸濁させるステップ、（ｆ）混合物をＭｅｔｈｏｃｅｌＡ４Ｍが溶解するまで（約１０分）、氷浴で冷却および撹拌するステップ、（ｇ）溶液を蒸留／脱イオン水で希釈して全容量を２０ｍＬにするステップ、および（ｈ）ｐＨを希酢酸または希水酸化ナトリウムによって７．４に調整して懸濁液ビヒクルを得るステップによって調製した。

【0126】

実施例５の噴霧乾燥製剤の懸濁液は、それぞれのＳＤＤ製剤の４００ｍｇを乳鉢に加え、懸濁液ビヒクル４ｍＬをゆっくり加えて（少量ずつ添加後、乳棒で完全に混合して均一に分散させる）、次いでフラスコに移して、投与前に１分間撹拌することによって調製した。得られたＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００ ＳＤＤ製剤の懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬの６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸）は、以下の実施例８において「７Ｂ」として識別される。得られたＨＰＭＣＡＳ−Ｍ ＳＤＤ製剤の懸濁液（２０ｍｇ／ｍＬの６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸）は、以下の実施例８において「７Ｃ」として識別される。

【0127】

同じ方法で、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の２０ｍｇ／ｍＬ懸濁液は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸８０ｍｇを乳鉢に加え、懸濁液ビヒクル４ｍＬをゆっくり加え（少量ずつ添加後、乳棒で完全に混合して均一に分散させる）、次いでフラスコに移して、投与前に１分間撹拌することによって調製した。得られた６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の懸濁液は、以下の実施例８において「７Ｄ」として識別される。

【0128】

６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の溶液は、ＳＯＬＵＴＯＬ（登録商標）（ヒドロキシステアリン酸ポリオキシル１５、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＨＳ １５）（３グラム）を蒸留水（７ｍＬ）に溶解して３０％溶液を作製し、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸（５０ｍｇ）を５ｍＬのその３０％溶液に加え、１分間ボルテックスし、次に４５分間超音波処理して、無色透明の溶液（１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７）を得ることによって調製した。得られた溶液は以下の実施例８において「７Ｅ」として識別される。

【0129】

実施例８−６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の経口生物学的利用能
１群あたり１６匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（雄８匹と雌８匹）の６群に、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸を６つの異なる方法で投与した。（１）実施例７のトリエタノールアミン／デキストロース水溶液（２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、例７Ａ）の５μＬ／ｇ ＩＶ注射（尾静脈）、（２）実施例７のトリエタノールアミン／デキストロース水溶液の５μＬ／ｇ ＩＰ注射（２５ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、７Ａ）、（３）実施例７のＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００ ＳＤＤ懸濁液の５μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、７Ｂ）、（４）実施例７のＨＰＭＣＡＳ−Ｍ ＳＤＤ懸濁液の５μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、７Ｃ）、（５）実施例７の２０ｍｇ／ｍＬ ６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸懸濁液の５μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、５ｍＬ／ｋｇ、７Ｄ）、または（６）実施例７の１０ｍｇ／ｍＬ ＳＯＬＵＴＯＬ溶液の１０μＬ／ｇ経口投与（１００ｍｇ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇ、７Ｅ）。各実験では、約８０μＬの血液を４匹の雄および４匹の雌マウスの１つの下位群から投与後０．０８３、１、４、および２４時間に、４匹の雄および４匹の雌マウスの他の下位群から０．５、２、および８時間に収集した。収集した血液試料からの血漿を、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸の存在についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。

【表3】

【0130】

この例は、６，８−ビス−ベンジルチオ−オクタン酸が経口で生物学的に利用可能であることを示す。

【0131】

参照による組み込み
本明細書において参照される特許文書および科学論文の各々の全体の開示は、すべての目的のために参照により組み込まれる。

【0132】

均等物
本発明は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。したがって、前述の実施形態は、本明細書で説明される本発明を限定するよりもむしろすべての点で例示的であると考えられるべきである。そのため本発明の範囲は、前述の説明によるよりもむしろ添付の請求項の範囲によって示され、請求項の意味および同等性範囲の内にあるすべての変更は、そこに包含されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】