特表 2021-522275 サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２−アミノ−ピリジンまたは２−アミノ−ピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-522275(P2021-522275A)

(43)【公表日】2021年8月30日

(54)【発明の名称】サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２−アミノ−ピリジンまたは２−アミノ−ピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20210802BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20210802BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20210802BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210802BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20210802BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20210802BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20210802BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20210802BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20210802BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210802BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61P35/00

   A61K31/506

   C07D487/04 138

   C07D498/04 112Q

   A61K31/5383

   C07D405/14

   C07D487/04 144

   C07D471/04 107Z

   A61K31/4545

   A61K31/4439

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】317

(21)【出願番号】特願2020-560277(P2020-560277)

(86)(22)【出願日】2019年4月22日

(85)【翻訳文提出日】2020年12月23日

(86)【国際出願番号】IB2019053314

(87)【国際公開番号】WO2019207463

(87)【国際公開日】20191031

(31)【優先権主張番号】62/663,096

(32)【優先日】2018年4月26日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/750,454

(32)【優先日】2018年10月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/826,609

(32)【優先日】2019年3月29日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ピン

(72)【発明者】

【氏名】チョー−シュルツ，スジン

(72)【発明者】

【氏名】ディール，ジュディス・ガイル

(72)【発明者】

【氏名】ギャレゴ，ギャリー・マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ジャレイー，メーラン

(72)【発明者】

【氏名】カニア，ロバート・スティーブン

(72)【発明者】

【氏名】ナイール，サジブ・クリシュナン

(72)【発明者】

【氏名】ニンコビク，サシャ

(72)【発明者】

【氏名】オール，スビ・トゥーラ・マルジュッカ

(72)【発明者】

【氏名】パーマー，シンシア・ルイーズ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA07

4C050BB05

4C050CC04

4C050DD10

4C050EE02

4C050FF02

4C050FF10

4C050GG02

4C050HH04

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC29

4C063CC72

4C063CC73

4C063CC78

4C063DD10

4C063DD26

4C063DD29

4C063EE01

4C065AA04

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH06

4C065JJ01

4C065KK02

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP13

4C065PP14

4C072AA01

4C072AA06

4C072BB02

4C072BB06

4C072CC02

4C072CC11

4C072DD10

4C072EE07

4C072FF05

4C072GG06

4C072GG10

4C072HH05

4C072HH07

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC39

4C086BC42

4C086CB03

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ基Ｒ^１〜Ｒ^２３、Ａ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐおよびｑは、本明細書で定義された通りである）に、そのような化合物および塩類を含む医薬組成物に、そしてそのような化合物、塩類および組成物を対象における癌を含む異常な細胞増殖の処置のために使用する方法に関する。
【選択図】なし

[この文献は図面を表示できません]

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
ＵがＮＲ^２である場合、Ｖは、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
ＵがＣＲ^３である場合、Ｖは、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、それぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており、それぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであり、かつそれぞれのＲ^ｂは、独立してＨもしくはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり；かつ
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、もしくはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９により置換されており；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３フルオロアルキルは、場合によりさらにＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である化合物。

【請求項2】

式（ＩＩ）の化合物:

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
ＵがＮＲ^２である場合、Ｖは、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
ＵがＣＲ^３である場合、Ｖは、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である化合物。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）の化合物:

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
ＵがＮＲ^２である場合、Ｖは、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
ＵがＣＲ^３である場合、Ｖは、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である化合物。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｘが、ＣＲ^６であり、Ｙが、ＣＲ^７であり、かつＺが、ＣＲ^８である化合物。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｕが、ＮＲ^２であり、かつＶが、ＣＲ^４である化合物。

【請求項6】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｕが、ＣＲ^３であり、かつＶが、ＮＲ^５である化合物。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｑが、Ｏである化合物。

【請求項8】

請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｑが、ＮＲ^１１である化合物。

【請求項9】

請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^９が、ＯＨである化合物。

【請求項10】

式（ＩＸ）の化合物:

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である化合物。

【請求項11】

請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^１１が、ＳＯ_２Ｒ^１４であり、かつＲ^１４が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである化合物。

【請求項12】

式（ＸＩ）の化合物：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である化合物。

【請求項13】

請求項１０、１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^１が、Ｃｌである化合物。

【請求項14】

請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルが、場合によりＲ^２０により置換されている化合物。

【請求項15】

請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^４が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルが、場合によりＲ^２０により置換されている化合物。

【請求項16】

請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^６が、Ｆであり、Ｒ^７が、Ｈであり、かつＲ^８が、Ｈである化合物。

【請求項17】

請求項１０〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、Ｒ^９が、ＯＨである化合物。

【請求項18】

（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールまたはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールまたはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項21】

癌の処置を必要とする対象における癌の処置のための方法であって、該対象に療法上有効量の請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。

【請求項22】

請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、それを必要とする対象における癌の処置における使用のための化合物。

【請求項23】

癌の処置における使用のための請求項１０〜１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、前記の処置が、第２の薬学的に有効な薬剤の投与を含む化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩類に、そのような化合物および塩類を含む医薬組成物に、そしてその使用に関する。本発明の化合物、塩類および組成物は、対象における異常な細胞増殖、例えば癌の処置に有用で有り得る。

【背景技術】

【0002】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）および関連するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼは、細胞分裂および増殖の制御において本質的な機能を果たす重要な細胞酵素である。ＣＤＫの触媒ユニットは、サイクリン類として知られる制御サブユニットによって活性化される。少なくとも１６種類の哺乳類のサイクリン類が、同定されている（Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312）。サイクリン／ＣＤＫヘテロダイン（ｈｅｔｅｒｏｄｙｎｅｓ）の追加の機能は、転写、ＤＮＡ修復、分化およびアポトーシスの制御を含む（Morgan DO. Cyclin dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291）。

【0003】

ＣＤＫ阻害剤は、癌の処置において有用であることが実証されている。ＣＤＫの増大した活性または時間的に異常な活性化は、結果としてヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されており、ヒト腫瘍の発生は、一般にＣＤＫタンパク質自体またはそれらの制御因子のどちらかにおける変化と関係している（Cordon Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560; Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320; Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108）。

【0004】

ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｇ１−Ｓチェックポイントにおける細胞周期進行の重要な制御因子であり、それは、Ｄ型サイクリン類およびＩＮＫ４内因性ＣＤＫ阻害因子、例えばｐ１６^{ＩＮＫ４ａ}（ＣＤＫＮ２Ａ）によって制御される。サイクリンＤ−ＣＤＫ４／６−ＩＮＫ４−網膜芽細胞腫（Ｒｂ）経路の制御不全は、内分泌療法抵抗性の発現と関係していることが報告されている。

【0005】

ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の変異は、メラノーマおよび他の腫瘍の部分群において記載されている（Zuo L, et al., Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99; Ortega S, et al. Cyclin D dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87; Smalley KSM et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52）。ＣＤＫおよびサイクリン類の制御サブユニットの増幅ならびに内因性ＩＮＫ４ ＣＤＫ阻害因子の変異、遺伝子欠失または転写サイレンシングも、その経路が活性化され得るメカニズムとして報告されている(Smalley KSM (2008))。

【0006】

ＣＤＫ阻害剤の開発は、文献において総説されている。例えば、Sanchez-Martinez et al. Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25: 3420-3435（およびそこで引用された参考文献）を参照。ＣＤＫ４／６阻害剤の内分泌療法との組み合わせでの使用は、ホルモン受容体（ＨＲ）陽性、ヒト上皮成長因子２（ＨＥＲ２）陰性の進行性または転移性乳癌の処置において有意な有効性を実証しており、パルボシクリブ、リボシクリブおよびアベマシクリブを含むＣＤＫ４／６阻害剤は、第一選択または第二選択設定において内分泌療法との組み合わせで承認されている。

【0007】

しかし、ＣＤＫ４／６阻害剤による処置は、結果として胃腸および／または血液学的毒性のような有害な作用をもたらす可能性があり、獲得抵抗性が、時間の経過とともに発現し得る。明らかになりつつあるデータは、サイクリンＤ３−ＣＤＫ６が観察された血液学的毒性に関連している可能性があることを示唆している（Malumbres et al., Mammalian Cells Cycle without the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504; Sicinska et al. Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060; Cooper et al. A unique function for cyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497）。ＣＤＫ４は、多くの乳癌において単一の（ｓｉｎｇｕｌａｒ）発癌性ドライバーとして同定されている。従って、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、二重ＣＤＫ４／６阻害剤と比較してより高用量および／または継続的な投与の可能性のため、向上した安全性プロファイルまたは高められた全体的有効性を提供し得る。

【0008】

従って、癌の処置のための向上した療法に関する必要性が、依然として存在する。本発明の化合物、組成物および方法は、１つ以上の利点、例えばより大きな有効性；副作用を低減する可能性；薬物−薬物相互作用を低減する可能性；向上した投与スケジュールを可能にする可能性；または抵抗機序を克服する可能性等を有すると信じられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Johnson DG, Walker CL. Cyclins and Cell Cycle Checkpoints. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999) 39:295-312

【非特許文献2】Morgan DO. Cyclin dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. (1997) 13:261-291

【非特許文献3】Cordon Cardo C. Mutations of cell cycle regulators: biological and clinical implications for human neoplasia. Am. J. Pathol. (1995) 147:545-560

【非特許文献4】Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat. Med. (1995) 1:309-320

【非特許文献5】Hall M, Peters G. Genetic alterations of cyclins, cyclin dependent kinases, and Cdk inhibitors in human cancer. Adv. Cancer Res. (1996) 68:67-108

【非特許文献6】Zuo L, et al., Germline mutations in the p16INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nature Genet. (1996) 12, 97-99

【非特許文献7】Ortega S, et al. Cyclin D dependent kinases, INK4 inhibitors and cancer. Biochim. Biophys. Acta (2002) 1602:73-87

【非特許文献8】Smalley KSM et al. Identification of a novel subgroup of melanomas with KIT/cyclin dependent kinase-4 overexpression. Cancer Res (2008) 68: 5743-52

【非特許文献9】Sanchez-Martinez et al. Cyclin dependent kinase (CDK) inhibitors as anticancer drugs, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 25: 3420-3435

【非特許文献10】Malumbres et al., Mammalian Cells Cycle without the D-type Cyclin-Dependent Kinases Cdk4 and Cdk6, (2004) Cell 118(4):493-504

【非特許文献11】Sicinska et al. Essential Role for Cyclin D3 in Granulocyte Colony-Stimulating Factor-Driven Expansion of Neutrophil Granulocytes (2006), Mol. Cell Biol 26(21): 8052-8060

【非特許文献12】Cooper et al. A unique function for cyclin D3 in early B cell development, (2006), Nat. Immunol. 5(7):489-497

【発明の概要】

【0010】

本発明は、部分的には、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩類を提供する。そのような化合物は、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６を含むＣＤＫの活性を阻害し、それにより生物学的機能に影響を及ぼすことができる。ある態様において、本発明は、ＣＤＫ４に関して選択的である化合物を提供する。本発明の化合物または塩類を単独で、または追加の抗癌療法剤との組み合わせで含む医薬組成物および医薬品も、提供される。

【0011】

本発明は、部分的には、本発明の化合物、薬学的に許容可能な塩類および組成物を調製するための方法ならびに前記を単独で、または追加の抗癌療法剤との組み合わせで使用する方法も提供する。

【0012】

一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0013】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0014】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、それぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており、それぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであり、かつそれぞれのＲ^ｂは、独立してＨもしくはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり；かつ
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、もしくはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９により置換されており；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３フルオロアルキルは、場合によりさらにＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。

【0015】

別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物:

【0016】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0017】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。

【0018】

別の側面において、本発明は、本明細書で記載される式のいずれかに従う本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は、２種類以上の薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または賦形剤を含む。

【0019】

本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む療法的方法および使用も提供する。
一側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖、特に癌の処置のための方法であって、その対象に療法上有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物は、単独の薬剤として投与されることができ、または癌の特定の形態に適切な標準治療薬剤を含む他の抗癌療法剤との組み合わせで投与されることもできる。

【0020】

さらなる側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖、特に癌の処置のための方法であって、その対象にある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をある量の追加の抗癌療法剤との組み合わせで投与することを含む方法を提供し、その量は、合わせて前記の異常な細胞増殖の処置において有効である。

【0021】

別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖、特に癌の処置における使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖、特に癌の処置のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0022】

別の側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖、特に癌の処置における使用のための医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む。

【0023】

別の側面において、本発明は、医薬品、特に異常な細胞増殖、例えば癌の処置のための医薬品としての使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0024】

さらに別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖、例えば癌の処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0025】

別の側面において、本発明は、対象におけるＣＤＫ４により媒介される障害の処置のための方法であって、その対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記の障害、特に癌を処置するために有効である量で投与することを含む方法を提供する。

【0026】

別の側面において、本発明は、本明細書で記載される式のいずれかに従う本発明の化合物および第２の薬学的に有効な薬剤を含む医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、癌の処置における使用のための本明細書で記載される式のいずれかに従う本発明の化合物を提供し、ここで、前記の処置は、第２の薬学的に有効な薬剤の投与を含む。

【0027】

下記の本発明の化合物の側面および態様のそれぞれは、それが組み合わせられる態様（単数または複数）と一致しない本明細書で記載される本発明の化合物の１以上の他の態様と組み合わせられることができる。

【0028】

加えて、本発明を記載する下記の態様のそれぞれは、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩類をその範囲内に想定している。従って、句“またはその薬学的に許容可能な塩”は、別途明示的にそうではないことが示されない限り、本明細書で記載される全ての化合物の記載において暗に示されている。

【発明を実施するための形態】

【0029】

本発明は、本発明の好ましい態様の以下の詳細な記載および本明細書に含まれる実施例への参照により、より容易に理解され得る。本明細書で使用される用語法は、特定の態様を記載する目的でのみ提供されており、限定することは意図されていないことは、理解されるべきである。さらに、本明細書において別途具体的に定義されない限り、本明細書で使用される用語法は、関連する技術分野で知られているようなその伝統的な意味を与えられるべきであることは、理解されるべきである。

【0030】

本明細書で用いられる際、単数形“ａ”、“ａｎ”および“ｔｈｅ”は、別途明確に示されない限り、複数の参照を含む。例えば、“ａ”置換基は、１以上の置換基を含む。用語“約”は、当業者により考慮される際、許容される平均値の標準誤差の範囲内に入る値を有することを意味する。

【0031】

本明細書で記載される発明は、本明細書で具体的に開示されていない要素（単数または複数）が一切存在しない場合でも実施されることができる。従って、例えば、本明細書におけるそれぞれの例において、用語“含むこと”、“から本質的になること”および“からなること”のいずれも、その他の２つの用語のどちらで置き換えられることもできる。

【0032】

“アルキル”は、明記された数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖基を含む飽和、一価脂肪族炭化水素基を指す。アルキル置換基は、典型的には１〜１２個の炭素原子(“Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル”）、頻繁には１〜８個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル”）またはより頻繁には１〜６個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル”）、１〜５個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル”）、１〜４個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル”）もしくは１〜２個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル”）を含有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、Ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。

【0033】

場合により置換されていると本明細書で記載されているアルキル基は、特許請求の範囲によりさらに定義されているように、１個以上の置換基によって置換されていることができ、その置換基は、別途示されない限り、独立して選択される。置換基の総数は、そのような置換が化学的に理に適っている限り、アルキル部分上の水素原子の総数と等しいことができる。場合により置換されているアルキル基は、典型的には１〜６個の任意の置換基、時々１〜５個の任意の置換基、１〜４個の任意の置換基、または好ましくは１〜３個の任意の置換基を含有する。

【0034】

アルキルに関して適切である任意の置換基は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員ヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ （オキソ）、＝Ｓ （チオノ）、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ^ｘ、＝ＮＲ^ｘ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＣＯ_２Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙを含むが、それらに限定されず；ここで、それぞれのＲ^ｘおよびＲ^ｙは、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールもしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合しているＮ原子とまとめられてそれぞれが場合によりＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）_ｑから選択される１、２もしくは３個の追加の複素原子を含有する３〜１２員ヘテロシクリルもしくは５〜１２員ヘテロアリールを形成していることができ、ここで、ｑは、０〜２であり；それぞれのＲ^ｘおよびＲ^ｙは、場合により独立してハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’_２からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、それぞれのＲ’は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１２ヘテロアリールであり；かつここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールは、場合によりさらに本明細書で定義されるように置換されている。

【0035】

アルキル上の典型的な置換基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルを含み；ここでそれぞれのＲ^ｘおよびＲ^ｙは、独立してＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合しているＮとまとめられてそれぞれが場合によりＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）_ｑから選択される１、２もしくは３個の追加の複素原子を含有する３〜１２員ヘテロシクリルもしくは５〜１２員ヘテロアリール環を形成していることができ、ここでｑは、０〜２であり；ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員ヘテロアリールおよび３〜１２員ヘテロシクリルは、場合により独立してハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されている。

【0036】

ある場合には、置換されたアルキル基は、置換基を参照して具体的に命名される。例えば、“ハロアルキル”は、利用可能な価数までの１個以上のハロ置換基によって置換されている明記された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。典型的には、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜４個の炭素原子または１〜２個の炭素原子および１、２、３、４または５個のハロ原子を含有する（すなわち、“Ｃ_１〜Ｃ_５ハロアルキル”、“Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル”または“Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルキル”）。

【0037】

より具体的には、フッ素化されたアルキル基は、典型的には１、２、３、４または５個のフルオロ原子（ｆｌｕｏｒｏ ａｔｏｍ）により置換されている“フルオロアルキル”基（例えばＣ_１〜Ｃ_５、Ｃ_１〜Ｃ_４またはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル基）と具体的に呼ばれることができる。従って、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、トリフルオロメチル （−ＣＦ_３）、ジフルオロメチル （−ＣＦ_２Ｈ）、フルオロメチル （−ＣＦＨ_２）、ジフルオロエチル （−ＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ）等を含む。そのような基は、本明細書でさらに記載されるように、アルキル基に関して適切な基によりさらに置換されていることができる。

【0038】

本発明のある態様において、アルキルおよびフルオロアルキル基は、場合により１個以上の任意の置換基により、好ましくは１〜３個の任意の置換基により置換されており、それは、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ’_２であり、ここでそれぞれのＲ’は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。

【0039】

同様に、“アルコキシアルキル”は、１個以上のアルコキシ置換基により置換されている明記された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、典型的にはアルキル部分において１〜４個の炭素原子を含有し、１、２または３個のＣ_１〜Ｃ_４アルコキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）置換基により置換されている。そのような基は、本明細書において時々Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル（Ｃ_１−Ｃ_４ ａｌｋｙｏｘｙ Ｃ_１−Ｃ_４ ａｌｋｙｌ）と記載される。

【0040】

“アミノアルキル”は、そのような基が本明細書においてさらに定義されるように、１個以上の置換または非置換アミノ基により置換されている明記された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アミノアルキル基は、典型的にはアルキル部分において１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のアミノ置換基により置換されている。従って、Ｃ_１〜Ｃ_６アミノアルキルは、例えばアミノメチル （−ＣＨ_２ＮＨ_２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル （−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）−プロピル （−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−^ｃＰｒ）およびＮ−ピロリジニルエチル （−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ−ピロリジニル）を含む。

【0041】

“ヒドロキシアルキル”は、１個以上のヒドロキシ置換基により置換されている明記された数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子および１、２または３個のヒドロキシを含有する(すなわち“Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル”）。従って、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル （−ＣＨ_２ＯＨ）および２−ヒドロキシエチル （−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）を含む。

【0042】

“アルケニル”は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合からなる本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル”）、好ましくは２〜１２個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル”）、より好ましくは２〜８個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル”）または２〜６個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル”）または２〜４個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル”）を有する。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等を含むが、それらに限定されない。アルケニル基は、非置換であり、または本明細書においてアルキルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されている。

【0043】

“アルキニル”は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合からなる本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子(“Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル”）、好ましくは２〜１２個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル”）、より好ましくは２〜８個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル”）または２〜６個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル”）または２〜４個の炭素原子（“Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル”）を有する。代表的な例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル等を含むが、それらに限定されない。アルキニル基は、非置換であり、または本明細書においてアルキルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されている。

【0044】

“アルキレン”は、本明細書で使用される際、２個の他の基を繋ぎ合わせ得る明記された数の炭素原子を有する２価ヒドロカルビル基を指す。時々、それは、基−（ＣＨ_２）_ｔ−を指し、ここで、ｔは、１〜８であり、好ましくは、ｔは、１〜６であり、ｔは、１〜４であり、またはｔは、１〜２である。そのような基は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン等と呼ばれることができる。明記されている場合、アルキレンは、他の基によって置換されていることもでき、１以上の不飽和度（すなわちアルケニレンまたはアルキニレン（ａｌｋｙｎｌｅｎｅ）部分）または環を含むこともできる。アルキレンの開放原子価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅｎｃｅｓ）は、鎖の反対側の端にある必要はない。従って、分枝状アルキレン基、例えば−ＣＨ（Ｍｅ）−、−ＣＨ_２ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）_２−も、用語‘アルキレン’の範囲内に含まれ、環式基、例えばシクロプロパン−１，１−ジイルおよび不飽和基、例えばエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロピレン（−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−）も、同様である。アルキレン基が場合により置換されていると記載されている場合、置換基は、本明細書で記載されたようなアルキル基上に典型的に存在する置換基を含む。

【0045】

“ヘテロアルキレン”は、上記のようなアルキレン基を指し、ここで、アルキレン鎖の１個以上の隣接しない炭素原子が−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｘ−により置き換えられており、ここで、Ｒは、Ｈまたは第二級アミノ部分に関して適切である置換基であり、ｘは、０〜２である。例えば、−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜３−は、‘Ｃ_２〜Ｃ_４’−ヘテロアルキレン基であり、ここで、対応するアルキレンの炭素原子の１個が、Ｏにより置き換えられている。

【0046】

“アルコキシ”は、一価の−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有する。アルコキシ基は、典型的には１〜８個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ”）または１〜６個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ”）または１〜４個の炭素原子（“Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ”）を含有する。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ（すなわち−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３）等を含む。アルコキシ基は、非置換であるかまたはアルキル部分において本明細書でアルキルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されている。特に、アルコキシ基は、場合によりアルキル部分上に存在する水素原子の総数まで１個以上のハロ原子、特に１個以上のフルオロ原子により置換されていることができる。そのような基は、明記された数の炭素原子を有し１個以上のハロ置換基によって置換された“ハロアルコキシ”（またはフッ素化されている場合はより具体的に“フルオロアルコキシ”）基と呼ばれる。典型的には、そのような基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、時々１〜２個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子を含有する（すなわち“Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ”、“Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシ”または“Ｃ_１〜Ｃ_２ハロアルコキシ”）。より具体的には、フッ素化されたアルコキシ基は、具体的に“フルオロアルコキシ”基、例えばＣ_１〜Ｃ_６、Ｃ_１〜Ｃ_４またはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ基と呼ばれることができ、それは、典型的には１、２または３個のフルオロ原子により置換されている。従って、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、トリフルオロメチルオキシ （−ＯＣＦ_３）、ジフルオロメチルオキシ （−ＯＣＦ_２Ｈ）、フルオロメチルオキシ （−ＯＣＦＨ_２）、ジフルオロエチルオキシ （−ＯＣＨ_２ＣＦ_２Ｈ）等を含む。

【0047】

同様に、“チオアルコキシ”は、一価の−Ｓ−アルキル基を指し、ここで、アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有し、場合によりアルキル部分において本明細書でアルキルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されている。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４チオアルコキシは、−ＳＣＨ_３および−ＳＣＨ_２ＣＨ_３を含む。

【0048】

“シクロアルキル”は、明記された数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和炭素環式環系を指し、それは、シクロアルキル環の炭素原子を通してベース分子（ｂａｓｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ）に連結されている単環式、スピロ環式、架橋または縮合二環式または多環式環系で有り得る。典型的には、本発明のシクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子(“Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル”）、好ましくは３〜８個の炭素原子（“Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル”）を含有する。部分的に不飽和の炭素環式環は、“シクロアルケニル”環と呼ばれることができる。シクロアルキル環及びシクロアルケニル環の代表的な例は、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマンタン等を含む。シクロアルキル基は、非置換であるかまたは本明細書でアルキルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されており、ただし、シクロアルキル環は、明記された数の炭素原子を有するアルキル基により置換されていることもでき、それは、さらに場合により本明細書で記載されたように置換されていることができる。

【0049】

シクロアルキルおよびシクロアルケニル環の説明的な例は、以下のものを含むが、それらに限定されない：

【0050】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0051】

“シクロアルキルアルキル”は、シクロアルキル環、典型的にはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルを記載するために用いられており、それは、ベース分子にアルキレンリンカー、典型的にはＣ_１〜Ｃ_４アルキレンを通して連結されている。シクロアルキルアルキル基は、時々炭素環式環およびリンカー中の炭素原子の総数により記載され、典型的には４〜１２個の炭素原子を含有する（“Ｃ_４〜Ｃ_１２シクロアルキルアルキル”）。従って、シクロプロピルメチル基は、Ｃ_４−シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルは、Ｃ_８−シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、非置換であるか、またはシクロアルキルおよび／もしくはアルキレン部分において本明細書でアルキルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されている。

【0052】

用語“ヘテロシクリル”または“複素環式”は、環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個の複素原子を含む明記された数の環原子を含有する非芳香族の飽和環系を指し、ここで、環Ｓ原子は、場合により１または２個のオキソ基により置換されており（すなわちＳ（Ｏ）_ｘ、ここで、ｘは、０、１または２である）、かつここで、複素環式環は、ＣまたはＮであり得る環原子を介してベース分子に連結されている。具体的に示されている場合、そのような複素環式環は、部分的に不飽和であることができる。複素環式環は、１個以上の他の複素環式環または炭素環式環に対してスピロ環式である、架橋されている、または縮合している環を含み、ここで、そのようなスピロ環式、架橋または縮合環は、不飽和または芳香族性が化学的に理に適っている限り、それら自体が飽和している、部分的に不飽和である、または芳香族であることができ、ただし、ベース分子への結合の点は、環系の複素環部分の原子である。好ましくは、複素環式環は、環員としてＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｑから選択される１〜４個の複素原子、より好ましくは１〜２個の環複素原子を含有し、ただし、そのような複素環式環は、２個の隣接する酸素原子を含有しない。

【0053】

ヘテロシクリル基は、非置換であるか、または適切な置換基、例えば本明細書でアルキルに関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されており、ただし、ヘテロシクリル環は、明記された数の炭素原子を有するアルキル基により置換されていることもでき、それは、さらに場合により本明細書で記載されたように置換されていることができる。そのような置換基は、ベース分子に結合した複素環式環上に、またはそれに結合したスピロ環式、架橋もしくは縮合環上に存在することができる。加えて、環Ｎ原子は、場合によりアミンに関して適切である基、例えばアルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル等によって置換されている。

【0054】

複素環は、典型的には、本明細書における定義に従って３〜１２員ヘテロシクリル基、３〜１０員ヘテロシクリル基、３〜８員ヘテロシクリル基、より好ましくは３〜６員ヘテロシクリル基を含む。

【0055】

飽和複素環の説明的な例は、以下の飽和複素環を含むが、それらに限定されない：

【0056】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0057】

。
部分的に不飽和の複素環の説明的な例は、以下の部分的に不飽和の複素環を含むが、それらに限定されない：

【0058】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

。
架橋、縮合およびスピロ複素環の説明的な例は、以下の架橋、縮合およびスピロ複素環を含むが、それらに限定されない：

【0060】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0061】

。
ある態様において、複素環基は、炭素および非炭素複素原子両方を含む３〜１２個の環員、頻繁には３〜８または３〜６個の環員を含有する。特定の好ましい態様において、３〜１２員複素環を含む置換基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニルおよびチオモルホリニル環から選択され、そのそれぞれは、場合により、そのような置換が化学的に理に適っている限り、その特定の置換基に関して記載されたように置換されている。

【0062】

本発明のある態様において、シクロアルキルおよびヘテロシクリル基は、場合により１個以上の任意の置換基により、好ましくは１〜３個の任意の置換基により置換されており、それは、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ’_２（ここで、それぞれのＲ’は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここで、それぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。

【0063】

オキソ基がＮもしくはＳに結合してニトロもしくはスルホニル基を形成する場合または特定のヘテロ芳香環、例えばトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等の場合を除いて、２個より多くのＮ、ＯまたはＳ原子が連続して連結されることは通常はないことは、理解されている。

【0064】

用語“ヘテロシクロアルキル”は、明記された長さのアルキレンリンカーを通してベース分子に連結されている明記された大きさの複素環基を記載するために用いられることができる。典型的には、そのような基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレンリンカーを通してベース分子に結合した場合により置換された３〜１２員複素環を含有する。そのように示された場合、そのような基は、場合によりアルキレン部分において本明細書でアルキル基に関して適切であると記載されている基と同じ基により置換されており、複素環部分において複素環式環に関して適切であると記載されている基により置換されている。

【0065】

“アリール”または“芳香族”は、芳香族性の周知の特徴を有する場合により置換された単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指し、ここで、少なくとも１個の環は、完全に共役したパイ電子系を含有する。典型的には、アリール基は、環員として６〜２０個の炭素原子(“Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール”）、好ましくは６〜１４個の炭素原子（“Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール”）、またはより好ましくは６〜１２個の炭素原子（“Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール”）を含有する。縮合アリール基は、別のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合した、または飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式もしくは複素環式環に縮合したアリール環（例えばフェニル環）を含むことができ、ただし、そのような縮合環系におけるベース分子への結合の点は、環系の芳香族部分の原子である。アリール基の例は、限定ではなく、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。アリール基は、本明細書でさらに記載されるように、非置換であるかまたは置換されている。

【0066】

同様に、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族”は、明記された数の環原子を含有し、芳香環中の環員としてＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性の周知の特徴を有する単環式または縮合二環式もしくは多環式環系を指す。複素原子を含むことは、５員環ならびに６員環において芳香族性を許容する。典型的には、ヘテロアリール基は、５〜２０個の環原子（“５〜２０員ヘテロアリール”）、好ましくは５〜１４個の環原子（“５〜１４員ヘテロアリール”）、より好ましくは５〜１２個の環原子（“５〜１２員ヘテロアリール”）を含有する。ヘテロアリール環は、芳香族性が維持されるように、ヘテロ芳香環の環原子を介してベース分子に結合している。従って、６員ヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介してベース分子に結合していることができ、一方で５員ヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介してベース分子に結合していることができる。ヘテロアリール基は、別のアリールもしくはヘテロアリール環に縮合している、または飽和もしくは部分的に不飽和の炭素環式もしくは複素環式環に縮合していることもでき、ただし、そのような縮合環系におけるベース分子への結合の点は、環系のヘテロ芳香族部分の原子である。非置換ヘテロアリール基の例は、しばしばピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフチリジン（ｎａｐｈｔｈｒｙｉｄｉｎｅ）およびカルバゾールを含むが、それらに限定されない。頻繁な好ましい態様において、５または６員ヘテロアリール基は、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択される。ヘテロアリール基は、本明細書でさらに記載されるように、非置換であるかまたは置換されている。

【0067】

本明細書で場合により置換されていると記載されているアリールおよびヘテロアリール部分は、別途示されない限り、独立して選択される１個以上の置換基によって置換されていることができる。置換基の総数は、そのような置換が化学的に理に適っており、アリールおよびヘテロアリール環の場合に芳香族性が維持される限り、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分上の水素原子の総数と等しいことができる。場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基は、典型的には１〜５個の任意の置換基、時々１〜４個の任意の置換基、好ましくは１〜３個の任意の置換基、またはより好ましくは１〜２個の任意の置換基を含有する。

【0068】

アリールおよびヘテロアリール環と共に使用されるのに適した任意の置換基は、以下の置換基を含むが、それらに限定されず：Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員ヘテロアリール；ならびにハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＣＯ_２Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ；ここで、それぞれのＲ^ｘおよびＲ^ｙは、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールもしくは５〜１２員ヘテロアリールであり、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合しているＮ原子とまとめられて３〜１２員ヘテロシクリルもしくは５〜１２員ヘテロアリールを形成しており、それぞれが、場合によりＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）_ｚから選択される１、２または３個の追加の複素原子を含有し、ここで、ｚは、０〜２であり；それぞれのＲ^ｘおよびＲ^ｙは、場合により独立してハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’_２からなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、それぞれのＲ’は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員ヘテロアリールであり；かつそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員ヘテロアリールは、場合により本明細書でさらに定義されたように置換されている。

【0069】

典型的な態様において、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環上の任意の置換は、独立してハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＣＯＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員ヘテロアリール）からなる群から選択される１個以上の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を含み；ここで、それぞれのＲ^ｘおよびＲ^ｙは、独立してＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合しているＮとまとめられて３〜１２員ヘテロシクリルもしくは５〜１２員ヘテロアリール環を形成しており、それぞれが、場合によりＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）_ｑから選択される１、２もしくは３個の追加の複素原子を含有し、ここで、ｑは、０〜２であり；かつここで、任意の置換基として記載されている、またはＲ^ｘもしくはＲ^ｙの一部であるそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員ヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員ヘテロアリール）は、場合により独立してハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２およびＮ−ピロリジニルからなる群から選択される１〜３個の置換基により置換されている。

【0070】

単環式ヘテロアリール基の例は、以下の単環式ヘテロアリール基を含むが、それらに限定されない：

【0071】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0072】

。
縮合ヘテロアリール基の説明的な例は、以下の縮合ヘテロアリール基を含むが、それらに限定されない：

【0073】

【化8-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

【化8-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

。
“アリールアルキル”基は、アルキレンまたは類似のリンカーを通してベース分子に連結されている本明細書で記載されたようなアリール基を指す。アリールアルキル基は、環およびリンカー中の炭素原子の総数によって記載される。従って、ベンジル基は、Ｃ_７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、Ｃ_８−アリールアルキルである。典型的には、アリールアルキル基は、７〜１６個の炭素原子を含有し（“Ｃ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル”）、ここで、アリール部分は、６〜１２個の炭素原子を含有し、アルキレン部分は、１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン−Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールと表わされることもできる。

【0076】

“ヘテロアリールアルキル”は、アルキレンリンカーを通してベース分子に結合しており、かつ芳香族部分の少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択される複素原子である点で“アリールアルキル”とは異なる、上記のようなヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において時々、置換基を除いて環およびリンカーを合わせた中の非水素原子（すなわちＣ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数に従って記載される。従って、例えばピリジニルメチルは、“Ｃ_７”−ヘテロアリールアルキルと呼ばれることができる。典型的には、非置換ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０個の非水素原子（Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子を含む）を含有し、ここでヘテロアリール部分は、典型的には５〜１２個の原子を含有し、アルキレン部分は、典型的には１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン−５〜１２員ヘテロアリールと表わされることもできる。

【0077】

同様に、“アリールアルコキシ”および“ヘテロアリールアルコキシ”は、ヘテロアルキレンリンカー（すなわち−Ｏ−アルキレン−）を通してベース分子に結合しているアリールおよびヘテロアリール基を指し、ここで、その基は、環およびリンカーを合わせた中の非水素原子（すなわちＣ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数に従って記載される。従って、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルおよび−Ｏ−ＣＨ_２−ピリジニル基は、それぞれＣ_８−アリールアルコキシおよびＣ_８−ヘテロアリールアルコキシ基と呼ばれるであろう。

【0078】

アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルコキシ基が場合により置換されていると記載されている場合、置換基は、基の２価リンカー部分またはアリールもしくはヘテロアリール部分のいずれかの上にあることができる。場合によりアルキレンまたはヘテロアルキレン部分上に存在する置換基は、上記でアルキルまたはアルコキシ基に関して一般的に記載された置換基と同じであり、一方で場合によりアリールまたはヘテロアリール部分上に存在する置換基は、上記でアリール基またはヘテロアリール基に関して一般的に記載された置換基と同じである。

【0079】

“ヒドロキシ”は、ＯＨ基を指す。
“アシルオキシ”は、一価の基−ＯＣ（Ｏ）アルキルを指し、ここで、アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有し（典型的にはＣ_１〜Ｃ_８、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_４）、それは、場合によりアルキルに適した基により置換されている。従って、Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシは、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル置換基、例えば−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３を含む。

【0080】

“アシル”は、一価の基−Ｃ（Ｏ）アルキルを指し、ここで、アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有し（典型的にはＣ_１〜Ｃ_８、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_４）、場合によりアルキルに適した基により、例えばＦ、ＯＨまたはアルコキシにより置換されていることができる。従って、場合により置換された−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、非置換のアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３（すなわちアセチル）および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３（すなわちプロピオニル）ならびに置換されたアシル基、例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_３（トリフルオロアセチル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ（ヒドロキシアセチル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＣＨ_３（メトキシアセチル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ_２Ｈ（ジフルオロアセチル）等を含む。

【0081】

“アシルアミノ”は、一価の基−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルまたは−ＮＲＣ（Ｏ）アルキルを指し、ここで、アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有し（典型的にはＣ_１〜Ｃ_８、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_４）、場合によりアルキルに適した基により置換されている。従って、Ｃ_１〜Ｃ_４アシルアミノは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル置換基、例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３を含む。

【0082】

“アリールオキシ”または“ヘテロアリールオキシ”は、場合により置換されたＯ−アリールまたはＯ−ヘテロアリールを指し、それぞれの場合において、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書でさらに定義された通りである。

【0083】

“アリールアミノ”または“ヘテロアリールアミノ”は、場合により置換された−ＮＨ−アリール、−ＮＲ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ−ヘテロアリールを指し、それぞれの場合において、アリールおよびヘテロアリールは、本明細書でさらに定義された通りであり、Ｒは、アミンに適した置換基、例えばアルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル基等を表す。

【0084】

“シアノ”は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
“非置換アミノ”は、基−ＮＨ_２を指す。アミノが置換されている、または場合により置換されていると記載されている場合、その用語は、−ＮＲ_ｘＲ_ｙの形態の基を含み、ここで、それぞれまたはＲ_ｘおよびＲ_ｙは、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、チオアシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、それぞれの場合に、明記された数の原子を有し、場合により本明細書で記載されたように置換されている。例えば、“アルキルアミノ”は、基−ＮＲ^ｘＲ^ｙを指し、ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの一方は、アルキル部分であり、他方は、Ｈであり、“ジアルキルアミノ”は、−ＮＲ^ｘＲ^ｙを指し、ここで、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの両方が、アルキル部分であり、ここで、アルキル部分は、明記された数の炭素原子を有する（例えば−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２）。典型的には、アミン上のアルキル置換基は、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。その用語は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙがそれらが結合しているＮ原子とまとめられて３〜１２員ヘテロシクリルまたは５〜１２員ヘテロアリール環を形成している形態も含み、そのそれぞれは、それ自体が場合により本明細書においてヘテロシクリルまたはヘテロアリール環に関して記載されたように置換されていることができ、それは、Ｎ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｘから選択される１〜３個の追加の複素原子を環員として含有することができ、ここで、ｘは、０〜２であり、ただし、そのような環は、２個の隣接する酸素原子を含有しない。

【0085】

“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。好ましくは、ハロは、フルオロまたはクロロ（ＦまたはＣｌ）を指す。

【0086】

“任意の”または“場合により”は、その後に記載される事象または状況が発生することができるが発生する必要がないことを意味し、記載は、事象または状況が発生する場合およびそれが発生しない場合を含む。

【0087】

用語“場合により置換された”および“置換されているかまたは非置換の”は、記載されている特定の基が非水素置換基を有しない（すなわち非置換である）ことができること、またはその基が１個以上の非水素置換基を有する（すなわち置換されている）ことができることを示すために互換的に用いられることができる。別途明記されない限り、存在することができる置換基の総数は、記載されている基の非置換形態上に存在するＨ原子の数に等しい。任意の置換基が二重結合を介して結合している（例えばオキソ（＝Ｏ）置換基）場合、その基は、２つの利用可能な結合価を占め、従って含まれる他の置換基の総数は、２低減する。

【0088】

しばしば、場合により置換された基は、独立して任意の置換基のリストから選択される１個以上の置換基によって置換されている。ある態様において、場合により置換された基は、独立して任意の置換基のリストから選択される１個、２個、３個または３個より多くの置換基によって置換されている。例えば、場合によりＲ^ｘにより置換されていると記載されているアルキル基は、そのアルキル基が、場合により独立してそのアルキル基に関して提供されたＲ^ｘ置換基のリストから選択された１個以上のＲ^ｘ置換基により置換されていることを意味する。必要と考えられる場合には、本明細書における場合により置換された基の記載は、その基が場合により示された置換基の１個以上によって置換されていることを述べるように修正されることができる。任意の置換基が代替物のリストから選択される場合、選択される基は、独立して選択され、同じであることも異なることもできる。

【0089】

本開示全体を通して、任意の置換基の数および性質は、そのような置換が化学的に理に適っている程度に限定されるであろうことは、理解されるであろう。
一側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0090】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0091】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており、それぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであり、かつそれぞれのＲ^ｂは、独立してＨもしくはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり；かつ
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、もしくはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９により置換されており；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３フルオロアルキルは、場合によりさらにＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。

【0092】

別の側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

【0093】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0094】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。

【0095】

別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【0096】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0097】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。

【0098】

別の側面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：

【0099】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0100】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；かつ
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、もしくはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。

【0101】

別の側面において、本発明は、式（Ｖ）の化合物：

【0102】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0103】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；
Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５であり；
Ｘは、ＣＲ^６またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^８またはＮであり；
Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；かつ
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、もしくはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；または
Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
ｐは、１、２または３であり；かつ
ｑは、０、１、２または３であり；
ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。

【0104】

式（ＩＶ）および式（Ｖ）の頻繁な態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、またはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0105】

ある態様において、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物は、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）；（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｄ）；（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）または（ＩＩＩ−Ｄ）；（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＶ−Ｄ）；および（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）または（Ｖ−Ｄ）：

【0106】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0107】

［ここで、式（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｄ）におけるＡは、ＮまたはＣＨであり；式（ＩＩ−Ａ）〜（ＩＩ−Ｄ）におけるＡは、Ｎにより置き換えられており；式（ＩＩＩ−Ａ）〜（ＩＩＩ−Ｄ）におけるＡは、ＣＨにより置き換えられており；式（ＩＶ−Ａ）〜（ＩＶ−Ｄ）におけるＡは、Ｎにより置き換えられており；かつ式（Ｖ−Ａ）〜（Ｖ−Ｄ）におけるＡは、ＣＨにより置き換えられている］
の１つまたは前記の１つの薬学的に許容可能な塩において示されている絶対立体化学を有する。

【0108】

式（Ｉ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）または（Ｉ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）または（ＩＩ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0109】

式（ＩＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）または（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0110】

式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）または（ＩＶ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。
式（Ｖ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）または（Ｖ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0111】

式（Ｉ）の化合物において、Ａは、ＮまたはＣＨである。ある態様において、Ａは、Ｎである。他の態様において、Ａは、ＣＨである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。一部のそのような態様において、Ｒ^１は、Ｆである．一部のそのような態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。

【0112】

式（Ｉ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつＶは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。ある態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0113】

式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ^６またはＮである。ある態様において、Ｘは、ＣＲ^６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ^７またはＮである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ^７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。

【0114】

式（Ｉ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ^８またはＮである。ある態様において、Ｚは、ＣＲ^８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（Ｉ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、ＣＲ^８である。式（Ｉ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。

【0115】

式（Ｉ）のある態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0116】

一部のそのような態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。他のそのような態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0117】

式（Ｉ）のある態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。式（Ｉ）のある態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル（ａｌｋｙ）またはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0118】

式（Ｉ）のある態様において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり；ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており、それぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであり、かつそれぞれのＲ^ｂは、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0119】

一部のそのような態様において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。他のそのような態様において、Ｒ^２０は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0120】

他のそのような態様において、Ｒ^４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａまたはＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２であり、ここでＲ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであり、それぞれのＲ^ｂは、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。さらに他のそのような態様において、Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0121】

式（Ｉ）のある態様において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0122】

式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、またはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0123】

式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ^２４を含有する。

【0124】

式（Ｉ）のある態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ^２４を含有する。

【0125】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^６は、ＦまたはＣｌである。一部のそのような態様において、Ｒ^６は、Ｆである。一部のそのような態様において、Ｒ^６は、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ^６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。

【0126】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^７は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ^８は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈである。

【0127】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。式（Ｉ）の好ましい態様において、Ｒ^９は、ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦまたはＣＨ_３である。

【0128】

式（Ｉ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１またはＯである。ある態様において、Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0129】

式（Ｉ）の他の態様において、Ｑは、ＮＲ^１１である。ある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0130】

式（Ｉ）のある態様において、Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１またはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0131】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９により置換されている。

【0132】

ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他の態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。さらに他の態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４またはＣＯＲ^１７により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、Ｒ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0133】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^１４は、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である。

【0134】

式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３である。
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。ある態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0135】

式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0136】

式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0137】

ある態様において、それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨであり、ある態様において、Ｒ^２０は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0138】

式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0139】

式（Ｉ）のある態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３フルオロアルキルは、場合によりさらにＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されている。

【0140】

一部のそのような態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。一部のそのような態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。

【0141】

式（Ｉ）のある態様において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルにより置換されている。

【0142】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０である。ある態様において、Ｒ^２４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^２４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0143】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３である。

【0144】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、Ｒ^２８は、場合によりＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0145】

式（Ｉ）の化合物において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシにより置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0146】

式（Ｉ）の化合物において、ｍは、０、１または２である。ある態様において、ｍは、２である。
式（Ｉ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。ある態様において、ｎは、１または２である。

【0147】

式（Ｉ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0148】

式（Ｉ）の化合物において、ｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、ｑは、０である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0149】

ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０である。さらなる態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0150】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0151】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0152】

好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0153】

別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0154】

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0155】

別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ａは、ＣＨであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0156】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、ＣＨであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0157】

式（Ｉ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＩＩ）〜（ＸＩＩ）の化合物にも適用可能である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。

【0158】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ^６またはＮである。ある態様において、Ｘは、ＣＲ^６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ^７またはＮである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ^７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。

【0159】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ^８またはＮである。ある態様において、Ｚは、ＣＲ^８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、Ｚは、ＣＲ^８である。式（ＩＩ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。

【0160】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり；Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつＶは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。他の態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0161】

式（ＩＩ）のある態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0162】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0163】

一部のそのような態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。特定の態様において、Ｒ^２は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨＦ_２（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチルまたはジフルオロエチル）であり、それぞれ場合によりＲ^２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ^２は、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。特定の態様において、Ｒ^２は、イソプロピル（ｉ−Ｃ_３Ｈ_７）である。ある態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。

【0164】

他の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２１により置換された３〜６員ヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ^２は、オキセタン−３−イルまたはアゼチジン−３−イルであり、それぞれ場合によりＲ^２１により置換されている。特定の態様において、Ｒ^２は、オキセタン−３−イルである。他の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0165】

ＵがＮＲ^２である前記のある態様において、Ｖは、Ｎである。ＵがＮＲ^２である前記の他の態様において、Ｖは、ＣＲ^４である。
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0166】

一部のそのような態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨＦ_２であり、それぞれ場合によりＲ^２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７またはｔ−Ｃ_４Ｈ_９（すなわちイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の態様において、Ｒ^２は、イソプロピルである。

【0167】

他の態様において、Ｒ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２１により置換された３〜６員ヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２１により置換されたオキセタン−３−イルまたはアゼチジン３−イルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。特定の態様において、Ｒ^３は、オキセタン−３−イルである。他の態様において、Ｒ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0168】

ＵがＣＲ^３である前記の態様において、Ｖは、ＮＲ^５である。
式（ＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＣＲ^４である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^４は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮＨ（ＣＨ_３）_２である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨまたはＮＨ_２である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。特定の態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨまたはＮＨ_２である。特定の態様において、場合によりＲ^２０により置換されたＲ^４（すなわちＲ^４−Ｒ^２０）は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＮＨ_２（すなわちメチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたはアミノメチル）である。ある態様において、Ｒ^２０により置換されたＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である。他のそのような態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。他の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0169】

式（ＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^５は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他のそのような態様において、Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^５は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨＦ_２（すなわちメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはジフルオロエチル）である。

【0170】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^６は、Ｆである。他の態様において、Ｒ^６は、Ｃｌである。さらなる態様において、Ｒ^６は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ^６は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。

【0171】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0172】

式（ＩＩ）のある態様において、Ｒ^７は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^７は、ＦまたはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^７は、ＣＨ_３であり、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^７は、ＣＨ_３である。

【0173】

式（ＩＩ）のある態様において、Ｒ^８は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^８は、ＦまたはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^８は、ＣＨ_３であり、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^８は、ＣＨ_３である。

【0174】

ある態様において、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈである。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。一部の好ましい態様において、Ｒ^９は、ＯＨである。他の態様において、Ｒ^９は、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。さらなる態様において、Ｒ^９は、Ｈである。

【0175】

式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１、２、３または４であり、それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。他の態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦまたはＣＨ_３である。

【0176】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；またはＱは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１またはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。

【0177】

式（ＩＩ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１である。ある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0178】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１１は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４またはＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他の態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＯＲ^１７である。他の態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。

【0179】

式（ＩＩ）の他の態様において、Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0180】

式（ＩＩ）のさらなる態様において、Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１またはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。他のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、まとめられて４員の場合により置換された複素環式環を形成している。他のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、まとめられて５員の場合により置換された複素環式環を形成している。他のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、まとめられて６員の場合により置換された複素環式環を形成している。それぞれの場合に、前記の４〜６員複素環式環は、環員としてＮＲ^１１またはＯを含有し、かつ場合によりさらにＲ^１０により置換されており、ここでＲ^１０およびＲ^１１のそれぞれは、本明細書でさらに定義された通りである。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0181】

前記の態様において、それぞれのＲ^１０は、独立して本明細書で定義された基から選択される。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^１４は、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５（すなわちメチルまたはエチル）である。

【0182】

式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３である。
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１７は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１７は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^１７は、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である。

【0183】

式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨまたは場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨまたは場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である。

【0184】

式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。ある態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。他の態様において、Ｒ^２０は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ^２０は、ＣＮである。さらに他の態様において、Ｒ^２０は、ＮＲ^２２Ｒ^２３である。

【0185】

式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、Ｒ^２１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ^２１は、ＯＨである。ある態様において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の態様において、Ｒ^２１は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ^２１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。

【0186】

式（ＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；またはＲ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されている。

【0187】

ある態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。特定の態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨまたはＣＨ_３である。他の態様において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成しており、それは、場合によりＦまたはＯＨにより置換されている。

【0188】

式（ＩＩ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１、２、３または４であり、Ｒ^１０は、本明細書で定義された通りである。ある態様において、ｎは、１または２である。

【0189】

式（ＩＩ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；かつｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0190】

ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、２であり、かつｑは、２である。ある態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、１である。さらに他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、２である。さらなる態様において、ｐは、１であり、かつｑは、３である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、ｑは、０である。

【0191】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；であり、かつｑは、１である。

【0192】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0193】

好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0194】

別の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0195】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。

【0196】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ^６またはＮである。ある態様において、Ｘは、ＣＲ^６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ^７またはＮである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ^７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。

【0197】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ^８またはＮである。ある態様において、Ｚは、ＣＲ^８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、Ｚは、ＣＲ^８である。式（ＩＩＩ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。

【0198】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり、Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつＶは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。他の態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0199】

式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＲ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0200】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0201】

一部のそのような態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。特定の態様において、Ｒ^２は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨＦ_２（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ジフルオロメチルまたはジフルオロエチル）であり、それぞれ場合によりＲ^２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ^２は、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。特定の態様において、Ｒ^２は、イソプロピルである。ある態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。

【0202】

他の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２１により置換された３〜６員ヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ^２は、オキセタン−３−イルまたはアゼチジン−３−イルであり、それぞれ場合によりＲ^２１により置換されている。特定の態様において、Ｒ^２は、オキセタン−３−イルである。他の態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0203】

一部のそのような態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ^３は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ｎ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｎ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨＦ_２であり、それぞれ場合によりＲ^２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７またはｔ−Ｃ_４Ｈ_９（すなわちイソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。特定の態様において、Ｒ^２は、イソプロピルである。

【0204】

他の態様において、Ｒ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２１により置換された３〜６員ヘテロシクリルである。特定の態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２１により置換されたオキセタン−３−イルまたはアゼチジン３−イルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。特定の態様において、Ｒ^３は、オキセタン−３−イルである。他の態様において、Ｒ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２１は、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0205】

ＵがＣＲ^３である前記の態様において、Ｖは、ＮＲ^５である。
式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＣＲ^４である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^４は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮＨ（ＣＨ_３）_２である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨまたはＮＨ_２である。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。特定の態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨまたはＮＨ_２である。特定の態様において、Ｒ^４−Ｒ^２０は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＮＨ_２（すなわちメチル、エチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルまたはアミノメチル）である。ある態様において、Ｒ^２０により置換されたＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である。他のそのような態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。他の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0206】

式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^５は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他のそのような態様において、Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^５は、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨＦ_２またはＣＨ_２ＣＨＦ_２（すなわちメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはジフルオロエチル）である。

【0207】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^６は、Ｆである。他の態様において、Ｒ^６は、Ｃｌである。さらなる態様において、Ｒ^６は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ^６は、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。

【0208】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0209】

式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ^７は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^７は、ＦまたはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^７は、ＣＨ_３であり、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^７は、ＣＨ_３である。

【0210】

式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｒ^８は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^８は、ＦまたはＣｌである。さらなる態様において、Ｒ^８は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^８は、ＣＨ_３であり、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^８は、ＣＨ_３である。

【0211】

ある態様において、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈである。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。一部の好ましい態様において、Ｒ^９は、ＯＨである。他の態様において、Ｒ^９は、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。さらなる態様において、Ｒ^９は、Ｈである。

【0212】

式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１、２、３または４であり、それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。他の態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦまたはＣＨ_３である。

【0213】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｑは、ＮＲ^１１もしくはＯであり；またはＱは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１もしくはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。

【0214】

式（ＩＩＩ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１である。ある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0215】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１１は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の態様において、Ｒ^１１は、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４またはＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他の態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＯＲ^１７である。他の態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。

【0216】

式（ＩＩＩ）の他の態様において、Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0217】

式（ＩＩＩ）のさらなる態様において、Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１またはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。一部のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１を含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。他のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、まとめられて４員の場合により置換された複素環式環を形成している。他のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、まとめられて５員の場合により置換された複素環式環を形成している。他のそのような態様において、Ｒ^１２およびＲ^１３は、まとめられて６員の場合により置換された複素環式環を形成している。それぞれの場合に、前記の４〜６員複素環式環は、環員としてＮＲ^１１またはＯを含有し、かつ場合によりさらにＲ^１０により置換されており、ここでＲ^１０およびＲ^１１のそれぞれは、本明細書でさらに定義された通りである。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0218】

前記の態様において、それぞれのＲ^１０は、独立して本明細書で定義された基から選択される。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^１４は、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５（すなわちメチルまたはエチル）である。

【0219】

式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３である。
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１７は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^１７は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^１７は、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である。

【0220】

式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨまたは場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨまたは場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。特定の態様において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である。

【0221】

式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。ある態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。他の態様において、Ｒ^２０は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシである。さらなる態様において、Ｒ^２０は、ＣＮである。さらに他の態様において、Ｒ^２０は、ＮＲ^２２Ｒ^２３である。

【0222】

式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、Ｒ^２１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ^２１は、ＯＨである。ある態様において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の態様において、Ｒ^２１は、ＣＮである。他の態様において、Ｒ^２１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。

【0223】

式（ＩＩＩ）の化合物において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；またはＲ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されている。

【0224】

ある態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。特定の態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨまたはＣＨ_３である。他の態様において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成しており、それは、場合によりによりＦまたはＯＨにより置換されている。

【0225】

式（ＩＩＩ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１、２、３または４であり、かつＲ^１０は、本明細書で定義された通りである。ある態様において、ｎは、１または２である。

【0226】

式（ＩＩＩ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；かつｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0227】

ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、２であり、かつｑは、２である。ある態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、１である。さらに他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、２である。さらなる態様において、ｐは、１であり、かつｑは、３である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、ｑは、０である。

【0228】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0229】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0230】

好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0231】

別の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0232】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２ＮＨ_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0233】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^３は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^５は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；またはＲ^５は、ＨもしくはＣＨ_３であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0234】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ｂ）、（ＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、（ＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＩＩＩ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0235】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。

【0236】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり、Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつ
Ｖは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。ある態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0237】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ^６またはＮである。ある態様において、Ｘは、ＣＲ^６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ^７またはＮである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ^７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。

【0238】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ^８またはＮである。ある態様において、Ｚは、ＣＲ^８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＶ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、Ｚは、ＣＲ^８である。式（ＩＶ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。

【0239】

式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0240】

一部のそのような態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。他のそのような態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。ある態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。ある態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。

【0241】

式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。

【0242】

式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。

【0243】

式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、またはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。Ｒ^２は、Ｒ^４と、またはＲ^３は、Ｒ^５と、それらが結合している原子と合わせて、Ｃ_３〜Ｃ_５アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_５ヘテロアルキレンリンカーを通してまとめられており、そのリンカーは、場合により本明細書でさらに定義されるように置換されていることは、理解されるであろう。

【0244】

式（ＩＶ）のある態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ^２４を含有する。

【0245】

ある態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられてＮＲ^２４を含有する６員環（すなわちピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられてＯまたはＳを含有する６員環（すなわちモルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて７員環を形成しており、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）、またはＮＲ^２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0246】

式（ＩＶ）の他の態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ^２４を含有する。

【0247】

ある態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられてＮＲ^２４を含有する６員環（すなわちピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられてＯまたはＳ（Ｏ）_ｍを含有する６員環（すなわちモルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて７員環を形成しており、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）、またはＮＲ^２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0248】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^６は、ＦまたはＣｌである。一部のそのような態様において、Ｒ^６は、Ｆである。一部のそのような態様において、Ｒ^６は、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ^６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。

【0249】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^７は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ^８は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈである。

【0250】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。式（ＩＶ）の好ましい態様において、Ｒ^９は、ＯＨである。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦまたはＣＨ_３である。

【0251】

式（ＩＶ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１またはＯである。ある態様において、Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0252】

式（ＩＶ）の他の態様において、Ｑは、ＮＲ^１１である。ある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0253】

式（ＶＩ）のある態様において、Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１またはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0254】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他の態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。

【0255】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^１４は、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である。

【0256】

式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３である。
式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0257】

式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0258】

式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３である。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0259】

式（ＩＶ）のある態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。式（ＩＶ）の他の態様において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦまたはＯＨにより置換されている。

【0260】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０である。ある態様において、Ｒ^２４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^２４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0261】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。
式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３である。

【0262】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、Ｒ^２８は、場合によりＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0263】

式（ＩＶ）の化合物において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシにより置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0264】

式（ＩＶ）の化合物において、ｍは、０、１または２である。ある態様において、ｍは、２である。
式（ＩＶ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。ある態様において、ｎは、１または２である。

【0265】

式（ＩＶ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0266】

式（ＩＶ）の化合物において、ｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、ｑは、０である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0267】

ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０である。さらなる態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0268】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0269】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0270】

好ましい態様において、本発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0271】

別の好ましい態様において、本発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0272】

特定の態様において、本発明は、式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0273】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、Ｖは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0274】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｆである。ある態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。

【0275】

式（Ｖ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３であり、Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつＶは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＮまたはＣＲ^４である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。ある態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0276】

式（Ｖ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ^６またはＮである。ある態様において、Ｘは、ＣＲ^６である。ある態様において、Ｘは、Ｎである。
式（Ｖ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ^７またはＮである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ^７である。ある態様において、Ｙは、Ｎである。

【0277】

式（Ｖ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ^８またはＮである。ある態様において、Ｚは、ＣＲ^８である。ある態様において、Ｚは、Ｎである。
式（Ｖ）の頻繁な態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、Ｚは、ＣＲ^８である。式（Ｖ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。

【0278】

式（Ｖ）のある態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0279】

一部のそのような態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。他のそのような態様において、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。ある態様において、Ｒ^２は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。ある態様において、Ｒ^３は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。

【0280】

式（Ｖ）のある態様において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。

【0281】

式（Ｖ）のある態様において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。

【0282】

式（Ｖ）のある態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、もしくはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。Ｒ^２は、Ｒ^４と、またはＲ^３は、Ｒ^５と、それらが結合している原子と合わせて、Ｃ_３〜Ｃ_５アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_５ヘテロアルキレンリンカーを通してまとめられており、そのリンカーは、場合により本明細書でさらに定義されるように置換されていることは、理解されるであろう。

【0283】

式（Ｖ）のある態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ^２４を含有する。

【0284】

ある態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられてＮＲ^２４を含有する６員環（すなわちピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられてＯまたはＳを含有する６員環（すなわちモルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて７員環を形成しており、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）、またはＮＲ^２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0285】

式（Ｖ）の他の態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＯを含有する。一部のそのような態様において、その５〜７員複素環式環は、追加の複素原子としてＮＲ^２４を含有する。

【0286】

ある態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて追加の複素原子を含有しない５員環（すなわちピロリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて追加の複素原子を含有しない６員環（すなわちピペリジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。他の態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられてＮＲ^２４を含有する６員環（すなわちピペラジン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられてＯまたはＳ（Ｏ）_ｍを含有する６員環（すなわちモルホリンまたはチオモルホリン）を形成しており、それは、場合によりＲ^２１により置換されている。さらなる態様において、Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて７員環を形成しており、それは、追加の複素原子を含有しないことができ（すなわちホモピペリジン）、またはＮＲ^２４を含有することができ（すなわちホモピペラジン）、それぞれの場合に、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0287】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。ある態様において、Ｒ^６は、ＦまたはＣｌである。一部のそのような態様において、Ｒ^６は、Ｆである。一部のそのような態様において、Ｒ^６は、Ｃｌである。ある態様において、Ｒ^６は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^６は、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３である。

【0288】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^７は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ^８は、Ｈである。一部のそのような態様において、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈである。

【0289】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２である。式（Ｖ）の好ましい態様において、Ｒ^９は、ＯＨである。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。他の態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。ある態様において、ｎは、１または２であり、かつＲ^１０は、独立してＦまたはＣＨ_３である。

【0290】

式（Ｖ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１またはＯである。ある態様において、Ｑは、Ｏである。ある態様において、Ｑは、Ｏであり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0291】

式（Ｖ）の他の態様において、Ｑは、ＮＲ^１１である。ある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１であり、ｐは、２であり、かつｑは、１である。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0292】

式（Ｖ）のある態様において、Ｑは、ＣＲ^１２Ｒ^１３であり、ここでＲ^１２およびＲ^１３は、それらが結合しているＣ原子とまとめられて環員としてＮＲ^１１またはＯを含有する４〜６員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりさらにＲ^１０により置換されている。一部のそのような態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0293】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９である。ある態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。他の態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。

【0294】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。ある態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。特定の態様において、Ｒ^１４は、ＣＨ_３またはＣ_２Ｈ_５である。

【0295】

式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３である。
式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。ある態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0296】

式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0297】

式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、またはＮＲ^２２Ｒ^２３である。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0298】

式（Ｖ）のある態様において、それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルである。式（Ｖ）の他の態様において、Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦまたはＯＨにより置換されている。

【0299】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０である。ある態様において、Ｒ^２４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^２４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0300】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。
式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３である。

【0301】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、Ｒ^２８は、場合によりＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシにより置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。ある態様において、Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0302】

式（Ｖ）の化合物において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルコキシにより置換されている。ある態様において、それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0303】

式（Ｖ）の化合物において、ｍは、０、１または２である。ある態様において、ｍは、２である。
式（Ｖ）の化合物において、ｎは、０、１、２、３または４である。ある態様において、ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。ある態様において、ｎは、１または２である。

【0304】

式（Ｖ）の化合物において、ｐは、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｐは、２である。他の態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0305】

式（Ｖ）の化合物において、ｑは、０、１、２または３であり；ここで、ｐおよびｑの合計は、１〜４の整数である。ある態様において、ｑは、１である。他の態様において、ｑは、０である。ある態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0306】

ある態様において、ｐは、２であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、１である。他の態様において、ｐは、１であり、かつｑは、０である。さらなる態様において、ｐおよびｑの合計は、１〜３の整数である。

【0307】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0308】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0309】

好ましい態様において、本発明は、式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0310】

別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0311】

特定の態様において、本発明は、式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり；Ｖは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0312】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、Ｖは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0313】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４であり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２ＮＨ_２であり；またはＲ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0314】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＶ）、（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）もしくは（ＩＶ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または式（Ｖ）、（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）もしくは（Ｖ−Ｄ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５であり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^３は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^５は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；またはＲ^５は、ＨもしくはＣＨ_３であり；またはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；Ｘは、ＣＲ^６であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｙは、ＣＲ^７であり；Ｚは、ＣＲ^８であり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0315】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0316】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｒ^１は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。他の態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。さらなる態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^１は、ＣＨ_３であり、場合によりＲ^２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。

【0317】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環系は、縮合ビアリール環系である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ^２である。他の態様において、Ｕは、ＣＲ^３である。

【0318】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつＶは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。一部のそのような態様において、Ｖは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｖは、Ｎである。さらなるそのような態様において、Ｖは、ＮＲ^５である。

【0319】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ^６またはＮである。ある態様において、Ｘは、ＣＲ^６である。他の態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ^７またはＮである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ^７である。他の態様において、Ｙは、Ｎである。

【0320】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ^８またはＮである。ある態様において、Ｚは、ＣＲ^８である。他の態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、Ｚは、ＣＲ^８である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0321】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、ＣＲ^８である。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、ＣＲ^８である。

【0322】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、ＣＲ^８である。

【0323】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩ）および（ＩＶ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、Ｎである。

【0324】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0325】

式（ＩＩ）および（ＩＶ）のさらなる態様において、Ｘ、ＹおよびＺの２つは、Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0326】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0327】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｒ^１は、Ｈである。他の態様において、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌである。他の態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。さらなる態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^１は、ＣＨ_３、場合によりＲ^２０により置換されている。特定の態様において、Ｒ^１は、ＣＨ_３である。

【0328】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを含む環系は、縮合ビアリール環系である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｕは、ＮＲ^２またはＣＲ^３である。ある態様において、Ｕは、ＮＲ^２である。他の態様において、Ｕは、ＣＲ^３である。

【0329】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｖは、ＵがＮＲ^２である場合、ＮまたはＣＲ^４であり；かつＶは、ＵがＣＲ^３である場合、ＮＲ^５である。一部のそのような態様において、Ｖは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｖは、Ｎである。さらなる態様において、Ｖは、ＮＲ^５である。

【0330】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｘは、ＣＲ^６またはＮである。ある態様において、Ｘは、ＣＲ^６である。他の態様において、Ｘは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｙは、ＣＲ^７またはＮである。ある態様において、Ｙは、ＣＲ^７である。他の態様において、Ｙは、Ｎである。

【0331】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物において、Ｚは、ＣＲ^８またはＮである。ある態様において、Ｚは、ＣＲ^８である。他の態様において、Ｚは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、ＣＲ^８である。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0332】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、ＣＲ^８である。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、ＣＲ^８である。

【0333】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、ＣＲ^８である。

【0334】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、ＣＲ^６であり、Ｙは、Ｎであり、かつＺは、Ｎである。
式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のある態様において、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ^７であり、かつＺは、Ｎである。

【0335】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の他の態様において、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは、Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0336】

式（ＩＩＩ）および（Ｖ）のさらなる態様において、Ｘ、ＹおよびＺの２つは、Ｎである。一部のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、ＣＲ^４である。他のそのような態様において、Ｕは、ＮＲ^２であり、かつＶは、Ｎである。さらに他のそのような態様において、Ｕは、ＣＲ^３であり、かつＶは、ＮＲ^５である。

【0337】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のそれぞれの特定の態様において、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを含む縮合ビアリール環系は、以下の縮合ビアリール環系からなる群から選択され：

【0338】

【化15-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

【化15-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

ここで、^＊は、ピリミジン環またはピリジン環への結合の点を表わし、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、本明細書でさらに定義される通りである。
別の側面において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物：

【0341】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^２３、Ｑ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）に関して定義された通りであり；または
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^３０、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0343】

特定の態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りである。

【0344】

他の態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0345】

ある態様において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）：

【0346】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0347】

またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有する。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＶＩ）の化合物にも適用可能である。

【0348】

式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＶＩ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0349】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^２０は、ＯＨであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0350】

好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0351】

別の好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0352】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２ＮＨ_２であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0353】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩ）、（ＶＩ−Ａ）、（ＶＩ−Ｂ）、（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２ＮＨ_２であり；またはＲ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0354】

別の側面において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：

【0355】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0356】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５〜Ｒ^２３、Ｑ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）に関して定義された通りであり；または
Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５〜Ｒ^３０、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0357】

特定の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りである。

【0358】

他の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0359】

ある態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）：

【0360】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0361】

またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有する。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＶＩＩ）の化合物にも適用可能である。

【0362】

式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＶＩＩ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^３は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^２０は、ＯＨであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0363】

好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0364】

別の好ましい態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｒ^５は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり、ここでＲ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0365】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^３は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^５は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；またはＲ^５は、ＨもしくはＣＨ_３であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0366】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^３は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^５は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり；またはＲ^５は、ＨもしくはＣＨ_３であり；またはＲ^３は、Ｒ^５とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0367】

別の側面において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物：

【0368】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0369】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６〜Ｒ^２３、Ｑ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）に関して定義された通りであり；または
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６〜Ｒ^３０、Ｑ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0370】

特定の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りである。

【0371】

他の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0372】

ある態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩＩ−Ｄ）：

【0373】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0374】

またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有する。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＶＩＩＩ）の化合物にも適用可能である。

【0375】

式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＶＩＩＩ）の化合物にも適用可能である。
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0376】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）、（ＶＩＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｑは、Ｏであり；またはＱは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；ｐは、２であり；かつｑは、１である。

【0377】

式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群から選択され：

【0378】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0379】

ここで、^＊は、２−アミノ置換基への結合の点を表わす。
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群から選択され：

【0380】

【化23-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0381】

【化23-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0382】

ここで、^＊は、２−アミノ置換基への結合の点を表わす。
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群から選択され：

【0383】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

【0384】

ここで、^＊は、２−アミノ置換基への結合の点を表わす。
式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）の特定の態様において、Ｑを含む環は、以下の環からなる群から選択され：

【0385】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

ここで、^＊は、２−アミノ置換基への結合の点を表わす。
別の側面において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物：

【0387】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^１１、Ｒ^１４〜Ｒ^２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りであり；または
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^１１、Ｒ^１４〜Ｒ^３０、ｍおよびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0389】

ある態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^１１、Ｒ^１４〜Ｒ^２３およびｎは、式（ＩＩ）に関して定義された通りである。

【0390】

置換基が式（ＩＩ）に関して定義された通りである式（ＩＸ）の態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物

【0391】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。

【0393】

他の態様において、本発明は、式（ＩＸ’）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６〜Ｒ^１１、Ｒ^１４〜Ｒ^２３およびｎは、式（ＩＶ）に関して定義された通りである。

【0394】

置換基が式（ＩＶ）に関して定義された通りである式（ＩＸ）の態様において、本発明は、式（ＩＸ’）の化合物：

【0395】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；かつ
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦまたはＯＨにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。

【0397】

ある態様において、式（ＩＸ）または（ＩＸ’）の化合物は、式（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）もしくは（ＩＸ−Ｄ）または式（ＩＸ’−Ａ）、（ＩＸ’−Ｂ）、（ＩＸ’−Ｃ）もしくは（ＩＸ’−Ｄ）：

【0398】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0399】

またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有する。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＩＸ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）または（ＩＸ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0400】

式（ＩＸ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）または（ＩＸ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）もしくは（ＩＸ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0401】

好ましい態様において、本発明は、式（ＩＸ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）もしくは（ＩＸ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0402】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）もしくは（ＩＸ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２ＮＨ_２であり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0403】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ）、（ＩＸ−Ａ）、（ＩＸ−Ｂ）、（ＩＸ−Ｃ）もしくは（ＩＸ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；かつＲ^２０は、ＯＨである。

【0404】

式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＩＸ’）、（ＩＸ’−Ａ）、（ＩＸ’−Ｂ）、（ＩＸ’−Ｃ）または（ＩＸ’−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0405】

式（ＩＸ’）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＩＸ’−Ａ）、（ＩＸ’−Ｂ）、（ＩＸ’−Ｃ）または（ＩＸ’−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0406】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ’）、（ＩＸ’−Ａ）、（ＩＸ’−Ｂ）、（ＩＸ’−Ｃ）もしくは（ＩＸ’−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２ＮＨ_２であり；またはＲ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成しており、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0407】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ’）、（ＩＸ’−Ａ）、（ＩＸ’−Ｂ）、（ＩＸ’−Ｃ）もしくは（ＩＸ’−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨもしくはＣＨ_２ＮＨ_２であり；またはＲ^２は、Ｒ^４とまとめられて場合によりＲ^２１により置換された５員複素環式環を形成しており；それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在せず；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、ＣＨ_３である。

【0408】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＩＸ’）、（ＩＸ’−Ａ）、（ＩＸ’−Ｂ）、（ＩＸ’−Ｃ）もしくは（ＩＸ’−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり；かつＲ^２０は、ＯＨである。

【0409】

別の側面において、本発明は、式（Ｘ）の化合物：

【0410】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0411】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。

【0412】

別の側面において、本発明は、式（ＸＩ）の化合物：

【0413】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0414】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；または
Ｒ^２は、Ｒ^４とまとめられて、場合により環員としてＮＲ^２４、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから選択される追加の複素原子を含有する５〜７員複素環式環を形成していることができ、その環は、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、それは、場合によりＦもしくはＯＨにより置換されており；
Ｒ^２４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^２５、ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、ＣＯＲ^２８、ＣＯＯＲ^２８またはＣＯＮＲ^２９Ｒ^３０であり；
Ｒ^２５は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^２６およびＲ^２７は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２９およびＲ^３０は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
ｍは、０、１または２であり；かつ
ｎは、０、１、２、３または４である。

【0415】

ある態様において、式（Ｘ）または（ＸＩ）の化合物は、式（Ｘ−Ａ）、（Ｘ−Ｂ）、（Ｘ−Ｃ）もしくは（Ｘ−Ｄ）もしくは（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩ−Ｄ）：

【0416】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有する。
式（ＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（Ｘ）、（Ｘ−Ａ）、（Ｘ−Ｂ）、（Ｘ−Ｃ）または（Ｘ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0418】

式（Ｘ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（Ｘ−Ａ）、（Ｘ−Ｂ）、（Ｘ−Ｃ）または（Ｘ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｘ）、（Ｘ−Ａ）、（Ｘ−Ｂ）、（Ｘ−Ｃ）もしくは（Ｘ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0419】

好ましい態様において、本発明は、式（Ｘ）、（Ｘ−Ａ）、（Ｘ−Ｂ）、（Ｘ−Ｃ）もしくは（Ｘ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0420】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（Ｘ）、（Ｘ−Ａ）、（Ｘ−Ｂ）、（Ｘ−Ｃ）もしくは（Ｘ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0421】

式（ＩＶ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＸＩ）、（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩ−Ｃ）または（ＸＩ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0422】

式（ＸＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩ−Ｃ）または（ＸＩ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。
特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩ）、（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0423】

好ましい態様において、本発明は、式（ＸＩ）、（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0424】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩ）、（ＸＩ−Ａ）、（ＸＩ−Ｂ）、（ＸＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ｒ^１は、ＦまたはＣｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり；またはＲ^２は、ＣＨ_３、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７、ｉ−Ｃ_４Ｈ_９、ｓ−Ｃ_４Ｈ_９、ｔ−Ｃ_４Ｈ_９、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２もしくはオキセタン−３−イルであり；Ｒ^４は、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３もしくはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；またはＲ^４は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｒ^９は、ＯＨであり；ｎは、０であり、かつＲ^１０は、存在しない。

【0425】

別の側面において、本発明は、式（ＸＩＩ）の化合物：

【0426】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0427】

またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで：
Ａは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ^１は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており、それぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであり、かつそれぞれのＲ^ｂは、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルであり；
Ｒ^６は、ＨまたはＦであり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり；
Ｑは、Ｏであり；または
Ｑは、ＮＲ^１１であり；
Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４またはＣＯＲ^１７であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルもしくは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３フルオロアルキルは、場合によりさらにＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりさらにＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されており；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられてアゼチジニル環を形成していることができ、ここで前記の環は、場合によりＦ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシにより置換されている。

【0428】

ある態様において、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩＩ−Ｄ）：

【0429】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0430】

またはその薬学的に許容可能な塩の１つにおいて示されているような絶対立体化学を有する。
式（Ｉ）〜（ＸＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、そのような側面または態様と一致しない式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0431】

式（ＸＩＩ）に関して本明細書で記載された側面および態様のそれぞれは、式（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）の化合物にも適用可能である。

【0432】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ａは、Ｎである。式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ａは、ＣＨである。

【0433】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^１は、Ｃｌである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルである。特定の態様において、Ｒ^２は、イソプロピルである。

【0434】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^２は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0435】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されている。

【0436】

一部のそのような態様において、Ｒ^２０は、ＯＨである。ある態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、ＯＨである。特定の態様において、Ｒ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３またはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２である。

【0437】

他のそのような態様において、Ｒ^２０は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^４は、場合によりＲ^２０により置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここでＲ^２０は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0438】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^４は、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２であり、Ｒ^ａは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであり、それぞれのＲ^ｂは、独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。

【0439】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^４は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0440】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^６は、Ｆである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨまたはＦである。一部のそのような態様において、Ｒ^７およびＲ^８は、Ｈである。

【0441】

式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｑは、Ｏである。
式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）または（ＸＩＩ−Ｄ）のある態様において、Ｑは、ＮＲ^１１である。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４である。一部のそのような態様において、Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。一部のそのような態様において、Ｒ^１１は、ＣＯＲ^１７である。一部のそのような態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている。一部のそのような態様において、Ｒ^１７は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されている。

【0442】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；かつＱは、Ｏである。

【0443】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、Ｎであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0444】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、ＣＨであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；かつＱは、Ｏである。

【0445】

特定の態様において、本発明は、以下の特徴の２つ以上、好ましくは３つ以上、より好ましくは４つ以上の組み合わせを有する式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩ−Ａ）、（ＸＩＩ−Ｂ）、（ＸＩＩ−Ｃ）もしくは（ＸＩＩ−Ｄ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：Ａは、ＣＨであり；Ｒ^１は、Ｃｌであり；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり；またはＲ^２は、ｉ−Ｃ_３Ｈ_７であり；Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、ここでＲ^２０は、ＯＨであり；またはＲ^４は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３もしくはＣ（ＯＨ）（ＣＨ_３）_２であり；Ｒ^６は、Ｆであり；Ｒ^７は、Ｈであり；Ｒ^８は、Ｈであり；Ｑは、ＮＲ^１１であり；Ｒ^１１は、ＳＯ_２Ｒ^１４であり；かつＲ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0446】

別の側面において、本発明は、以下の化合物またはその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物を提供する：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−エチル−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−メチルピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−メトキシピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−（プロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［１−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタノン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−５−フルオロピリミジン−２−イル］アミノ｝−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−３−オール；
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
１，５−アンヒドロ−３−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール；
１，５−アンヒドロ−３−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール；
（２Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−５−クロロピリミジン−２−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシプロパン−１−オン；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール；および
１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール。

【0447】

別の側面において、本発明は、Ａ１〜Ａ９４、Ｂ１〜Ｂ２、Ｃ１〜Ｃ２、Ｄ１〜Ｄ６、Ｅ１、Ｆ１〜Ｆ３３、Ｇ１およびＨ１〜Ｈ１１（境界を含む）またはその薬学的に許容可能な塩を含む本明細書で提供される実施例において例示される化合物からなる群から選択される化合物を提供する。

【0448】

別の側面において、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0449】

別の側面において、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールを提供する。

【0450】

別の側面において、本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0451】

別の側面において、本発明は、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールまたはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0452】

別の側面において、本発明は、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールを提供する。

【0453】

別の側面において、本発明は、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールの薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0454】

“医薬組成物”は、有効成分としての本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグの１種類以上および少なくとも１種類の薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤の混合物を指す。ある態様において、医薬組成物は、２種類以上の薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または賦形剤を含む。他の態様において、医薬組成物は、さらに少なくとも１種類の追加の抗癌療法剤を含む。

【0455】

一側面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、医薬組成物は、２種類以上の薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または賦形剤を含む。

【0456】

ある態様において、医薬組成物は、さらに少なくとも１種類の追加の抗癌療法剤を含む。一部のそのような態様において、組み合わせは、相加的抗癌作用、相加的抗癌作用よりも大きい抗癌作用、または相乗的抗癌作用を提供する。

【0457】

用語“相加的”は、２種類の化合物、構成要素または標的化された薬剤の組み合わせの結果がそれぞれの化合物、構成要素または標的化された薬剤個々の合計より大きくないことを意味するために用いられる。

【0458】

用語“相乗作用”または“相乗的”は、２種類の化合物、構成要素または標的化された薬剤の組み合わせの結果がそれぞれの化合物、構成要素または標的化された薬剤個々の合計より大きいことを意味するために用いられる。処置されている疾患、病気または障害におけるこの向上は、“相乗的”作用である。“相乗的な量”は、“相乗的”が本明細書において定義されているように、結果として相乗的作用をもたらす２種類の化合物、構成要素または標的化された薬剤の組み合わせの量である。

【0459】

１種類または２種類の構成要素の間の相乗的相互作用、作用に関する最適範囲および作用に関する各構成要素の絶対的用量範囲の決定は、処置を必要とする患者に対する異なる用量範囲および／または用量比にわたる構成要素の投与によって決定的に測定されることができる。しかし、インビトロモデルまたはインビボモデルでの相乗的作用の観察は、ヒトおよび他の種における作用を予測することができ、本明細書に記載されるように、相乗的作用を測定するためのインビトロモデルまたはインビボモデルが、存在する。そのような研究の結果は、例えば薬物動態学的および／または薬力学的方法の適用によってヒトおよび他の種において必要とされる有効用量および血漿中濃度の比の範囲ならびに絶対用量および血漿中濃度を予測するために使用されることもできる。

【0460】

別途示されない限り、本明細書における本発明の化合物への全ての言及は、その多形、立体異性体および同位体標識されたバージョンを含め、その塩、溶媒和物、水和物および錯体への言及ならびにその塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及を含む。

【0461】

本発明の化合物は、例えば本明細書で提供される式の１つの化合物の酸付加塩類および塩基付加塩類のような薬学的に許容可能な塩類の形態で存在することができる。本明細書で使用される際、用語“薬学的に許容可能な塩”は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩類を指す。句“薬学的に許容可能な塩（類）”は、本明細書で使用される際、別途示されない限り、本明細書で開示される式の化合物中に存在することができる酸性または塩基性基の塩類を含む。

【0462】

例えば、本質的に塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩類を形成することができる。そのような塩類は動物への投与に関して薬学的に許容可能でなければならないが、実際には、最初に本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として反応混合物から単離し、次いでアルカリ性試薬での処理により後者を単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後後者の遊離塩基を薬学的に許容可能な酸付加塩に変換することが、しばしば望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩類は、水性溶媒媒体中またはメタノールもしくはエタノールのような適当な有機溶媒中で、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することによって調製されることができる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が得られる。所望の酸塩は、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から、適切な鉱酸または有機酸をその溶液に添加することにより沈殿させることもできる。

【0463】

非毒性の酸付加塩類、すなわち薬理学的に許容可能な陰イオンを含有する塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩を形成するそれらのそのような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩類を調製するために使用されることができる酸。

【0464】

塩の例は、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（例えばクロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩）、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−ジオエート、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩および吉草酸塩を含むが、それらに限定されない。

【0465】

適切な塩類の例示的な例は、アミノ酸、例えばグリシンおよびアルギニン、アンモニア、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンならびに環状アミン、例えばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンに由来する有機塩類、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩類を含む。

【0466】

アミノ基のような塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及された酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩類を形成することができる。
あるいは、本質的に酸性である有用な化合物は、様々な薬理学的に許容可能な陽イオンと塩基塩類を形成することができる可能性がある。そのような塩類の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩類、特にナトリウムおよびカリウム塩類を含む。これらの塩類は、全て従来の技法によって調製される。本発明の薬学的に許容可能な塩基塩類を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書における酸性化合物と非毒性の塩基塩類を形成する化学塩基である。これらの塩類は、あらゆる適切な方法、例えば遊離酸の無機塩基または有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等による処理により調製されることができる。これらの塩類は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容可能な陽イオンを含有する水溶液で処理し、次いで結果として得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発させて乾燥させることにより調製されることもできる。あるいは、それらは、酸性化合物および所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を一緒に混合し、次いで結果として得られた溶液を前と同じ方法で蒸発させて乾燥させることにより調製されることもできる。どちらの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、好ましくは化学量論量の試薬が利用される。

【0467】

本質的に酸性である本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩基塩類を調製するための試薬として使用されることができる化学塩基は、そのような化合物と非毒性の塩基塩類を形成する化学塩基である。そのような非毒性の塩基塩類は、そのような薬理学的に許容可能な陽イオン、例えばアルカリ金属陽イオン（例えばカリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属陽イオン（例えばカルシウムおよびマグネシウム）に由来する塩基塩類、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩類、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）、ならびに薬学的に許容可能な有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩類を含むが、それらに限定されない。

【0468】

酸および塩基のヘミ塩類、例えばヘミサルフェートおよびヘミカルシウム塩類が、形成されることもできる。
適切な塩類に関する総説に関して、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)を参照。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩類を作製するための方法ならびに塩の形態および遊離塩基形態の相互変換の方法は、当業者には既知である。

【0469】

本発明の塩類は、当業者に既知の方法に従って調製されることができる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することによって容易に調製されることができる。塩は、溶液から沈殿し、濾過により収集されることができ、または溶媒の蒸発により回収されることもできる。塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで様々であることができる。

【0470】

塩基性官能性を有する遊離塩基形態の本発明の化合物は、化学量論的過剰量の適切な酸で処理することにより酸付加塩類に変換されることができることは、当業者には理解されるであろう。本発明の化合物の酸付加塩類は、典型的には水性溶媒の存在下で、約０℃〜約１００℃の温度で、化学量論的過剰量の適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより、対応する遊離塩基に再変換されることができる。遊離塩基形態は、有機溶媒による抽出のような従来の手段によって単離されることができる。加えて、本発明の化合物の酸付加塩類は、差異のある塩類の溶解度、酸の揮発性もしくは酸性を利用して、または適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することにより交換されることができる。例えば、交換は、本発明の化合物の塩の、出発塩の酸構成要素よりも低いｐＫの酸のわずかな化学量論的過剰量との反応により影響を受け得る。この変換は、典型的には約０℃〜手順のための媒体として使用されている溶媒の沸点の温度で実施される。類似の交換が、典型的には遊離塩基形態の中間性（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｃｙ）を介して、塩基付加塩類に関して可能である。

【0471】

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が強固に結合している場合、複合体は、湿度に依存しない十分に定義された化学量論を有するであろう。しかし、チャンネル溶媒和物（ｃｈａｎｎｅｌ ｓｏｌｖａｔｅｓ）および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が、標準となるであろう。用語‘溶媒和物’は、本明細書において、本発明の化合物および１種類以上の薬学的に許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用される。用語‘水和物’は、溶媒が水である場合に使用される。本発明に従う薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体（例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯ）置換されることができる水和物および溶媒和物を含む。

【0472】

錯体、例えばクラスレート、薬物−ホスト包接錯体も、本発明の範囲内に含まれ、ここで、前記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。化学量論量または非化学量論量であることができる２種類以上の有機性および／または無機性構成要素を含有する薬物の錯体も、含まれる。結果として得られる錯体は、イオン化されている、部分的にイオン化されている、またはイオン化されていないことができる。そのような錯体の総説に関して、J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)を参照、その開示は、参照によりそのまま本明細書に援用される。

【0473】

本発明は、本明細書で提供される式の化合物のプロドラッグにも関する。従って、それら自体はほとんどまたは全く薬理活性を有しない可能性がある本発明の化合物の特定の誘導体は、患者に投与された際に、例えば加水分解的開裂によって本発明の化合物に変換されることができる。そのような誘導体は、‘プロドラッグ’と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報が、‘Pro drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (編者 E B Roche, American Pharmaceutical Association)において見付けられることができ、その開示は、参照によりそのまま本明細書に援用される。

【0474】

本発明に従うプロドラッグは、例えば本発明の化合物中に存在する適切な官能性を、例えばH Bundgaardによる“Design of Prodrugs”(Elsevier, 1985)において記載されているような‘プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）’として当業者に知られている特定の部分で置き換えることにより生成されることができ、その開示は、参照によりそのまま本明細書に援用される。

【0475】

本発明に従うプロドラッグのいくつかの限定的でない例は、以下のプロドラッグを含む：
（ｉ）化合物がカルボン酸官能性−（ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば水素の（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキルによる置換；
（ｉｉ）化合物がアルコール官能性（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば水素の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルによる、またはホスフェートエーテル基による置換；および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能性（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ、ここで、Ｒ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば一方または両方の水素の適切に代謝的に不安定な基、例えばアミド、カルバメート、尿素、ホスホネート、スルホネート等による置換。

【0476】

前記の例および他のプロドラッグのタイプの例に従う置換基のさらなる例は、前記の参考文献において見付けられることができる。
最後に、特定の本発明の化合物は、それら自体が本発明の化合物の他のもののプロドラッグの役目を果たすことができる。

【0477】

本明細書で記載される式の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与の際にインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で提供される式の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において実線（

【0478】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0479】

）、実線の楔（

【0480】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0481】

）または点線の楔（

【0482】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0483】

）を用いて描写され得る。不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子における全ての可能な立体異性体（例えば特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が含まれることを示すことが、意図されている。不斉炭素原子への結合を描写するための実線または点線の楔のどちらかの使用は、示された立体異性体のみが含まれることが意図されていることを示すことが、意図されている。本発明の化合物は、１個より多くの不斉炭素原子を含有することができる可能性がある。それらの化合物において、不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用は、全ての可能な立体異性体が含まれることが意図されていることおよび結合した立体中心を示すことが、意図されている。例えば、別途明記されない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在し得ることが、意図されている。本発明の化合物中の１個以上の不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を描写するための実線または点線の楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在していることを示すことが、意図されている。

【0484】

キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマーのような立体異性体として存在することができる。
本明細書における式の化合物の立体異性体は、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体、例えば（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体および互変異性体（１タイプより多くの異性を示す化合物を含む）；ならびにそれらの混合物（例えばラセミ体およびジアステレオマー対）を含むことができる。

【0485】

対イオンが光学活性である酸付加塩類もしくは塩基付加塩類、例えばｄ−乳酸塩もしくはｌ−リジン、またはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンも、含まれる。

【0486】

いずれかのラセミ体が結晶化する場合、２つの異なるタイプの結晶が、可能である。第１のタイプは、上記で言及されたラセミ化合物（真のラセミ体）であり、ここで、等モル量の両方の鏡像異性体を含有する１種類の均質な形態の結晶が、生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物またはコングロマリット（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅ）であり、ここで、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２種類の形態の結晶が、等モル量で生成される。

【0487】

本発明の化合物は、互変異性および構造異性の現象を示すことができる。例えば、化合物は、エノールおよびイミン形態ならびにケトおよびエナミン形態ならびに幾何異性体ならびにそれらの混合物を含む、いくつかの互変異性形態で存在することができる。全てのそのような互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中で互変異性体セットの混合物として存在する。固体形態では、通常は１種類の互変異性体が、優勢である。たとえ１種類の互変異性体が記載されている可能性があるとしても、本発明は、提供される式の化合物の全ての互変異性体を含む。

【0488】

加えて、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば置換されたビアリール）を形成していることができる。アトロプ異性体は、分子の他の部分との立体的相互作用の結果として分子中の単結合に関する回転が妨げられるかまたは非常に遅くなり、かつ単結合の両端の置換基が非対称である場合に起こる配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、予め決定された条件下で分離および単離を可能にするのに十分に遅い。熱ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つ以上の結合の自由回転に対する立体障害によって決定されることができる。

【0489】

本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が、可能である。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離されることができる。

【0490】

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技法は、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いたラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。

【0491】

あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には酸もしくは塩基、例えば酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンと反応させられることができる。結果として得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離されることができ、ジアステレオ異性体の一方または両方が、当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体（単数または複数）に変換されることができる。

【0492】

本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、０〜５０％、典型的には２〜２０％イソプロパノールおよび０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、鏡像異性的に富化された形態で得られることができる。溶離液の濃縮は、富化された混合物を与える。

【0493】

立体異性体コングロマリットは、当業者に既知の従来の技法によって分離されることができる；例えばE L Elielによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, ニューヨーク, 1994)を参照、その開示は、参照によりそのまま本明細書に援用される。

【0494】

本明細書で記載された化合物の鏡像異性体純度は、鏡像異性体過剰率（ｅｅ）の観点から記載されることができ、それは、試料が一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体よりも大きい量で含有する程度を示す。ラセミ混合物は、０％のｅｅを有し、一方で単一の完全に純粋な鏡像異性体は、１００％のｅｅを有する。同様に、ジアステレオマーの純度は、ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）の観点から記載されることができる。

【0495】

本発明は、提供される式の１つにおいて列挙された化合物と同一であるが、１個以上の原子が通常天然に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実に関する同位体標識された化合物も含む。

【0496】

本発明の同位体標識された化合物は、一般に当業者に既知の従来の技法により、または本明細書で記載されるプロセスに類似のプロセスにより、そうではない場合に利用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて調製されることができる。

【0497】

本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌを含むが、それらに限定されない。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えばその中に^３Ｈおよび^１４Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識されたもの（Ｔｒｉｔｉａｔｅｄ）、すなわち^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性に関して特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈによる置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大したインビボ半減期または低減した投与量の要求の結果もたらされる特定の療法的利点を与えることができ、従ってある状況において好ましい可能性がある。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて下記のスキームにおいてならびに／または実施例および調製において開示されている手順を実施することにより調製されることができる。

【0498】

医薬的使用に関して意図されている本発明の化合物は、結晶質もしくは非晶質生成物またはそれらの混合物として投与されることができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグ、粉末またはフィルムとして得られることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥が、使用されることができる。

【0499】

療法的方法および使用
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、単独で、または他の療法剤もしくは緩和剤との組み合わせで投与することを含む療法的方法および使用を提供する。

【0500】

一側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖の処置のための方法であって、その対象に療法上有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。

【0501】

別の側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖の処置のための方法であって、その対象にある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をある量の追加の療法剤（例えば抗癌療法剤）との組み合わせで投与することを含む方法を提供し、その量は、合わせて前記の異常な細胞増殖の処置において有効である。

【0502】

別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖の処置における使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらなる側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖の処置のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0503】

別の側面において、本発明は、それを必要とする対象における異常な細胞増殖の処置における使用のための医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む。

【0504】

別の側面において、本発明は、医薬品、特に異常な細胞増殖の処置のための医薬品としての使用のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、対象における異常な細胞増殖の処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0505】

本明細書で提供される方法の頻繁な態様において、異常な細胞増殖は、癌である。本発明の化合物は、単剤として投与されることができ、または他の抗癌療法剤との、特に特定の癌に関して適切な標準治療薬剤との組み合わせで投与されることができる。

【0506】

ある態様において、提供される方法は、結果として以下の作用の１つ以上をもたらす：（１）癌細胞の増殖を阻害すること；（２）癌細胞の浸潤性を阻害すること；（３）癌細胞のアポトーシスを誘導すること；（４）癌細胞の転移を阻害すること；または（５）血管新生を阻害すること。

【0507】

別の側面において、本発明は、対象におけるＣＤＫ４によって媒介される障害の処置のための方法であって、その対象に本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記の障害、特に癌を処置するために有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0508】

本明細書で記載される化合物、組成物、方法および使用の好ましい側面および態様において、本発明の化合物は、ＣＤＫ６よりもＣＤＫ４に関して選択的である。頻繁な態様において、ＣＤＫ６に関する結合親和性は、ＣＤＫ４に関する結合親和性よりも少なくとも１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７５倍、１００倍または１００倍を超えて大きい。

【0509】

血液毒性、例えば好中球減少症または白血球減少症におけるＣＤＫ６の潜在的な役割を考慮すると、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、現在の二重ＣＤＫ４／６阻害剤と比較して、より高い投与量、連続的な投与計画の使用および／または延長された全体的な処置の時間の可能性による向上した安全性プロファイル、向上した投与スケジュール（例えば用量の低減または投与休止期間の必要性を低下させることによる）および／または高められた全体的な有効性を提供し得る。好中球減少症を評価するための動物モデルは、当該技術で記載されている。例えば、Fine et al. A Specific Stimulator of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Accelerates Recover from Cyclophophamide-Induced Neutropenia in the Mouse (1997) Blood, 90(2):795-802; Hu et al., Mechanistic Investigation of Bone Marrow Suppression Associated with Palbociclib and its Differentiation from Cytotoxic Chemotherapies (2016), Clin. Cancer Res. 22(8):2000-2008を参照。

【0510】

ＣＤＫ１、ＣＤＫ２またはＣＤＫ９のような他のＣＤＫと比較したＣＤＫ４に関する選択性を得ることも、好ましい可能性がある。
本発明の化合物は、本明細書で記載された式のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩類を含む。

【0511】

別の側面において、本発明は、対象において癌細胞の増殖を阻害する方法であって、その対象に細胞増殖を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。

【0512】

別の側面において、本発明は、対象において癌細胞の浸潤性を阻害する方法であって、その対象に細胞の浸潤性を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。

【0513】

別の側面において、本発明は、対象において癌細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、その対象にアポトーシスを誘導するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。

【0514】

別の側面において、本発明は、対象において癌細胞の転移を阻害する方法であって、その対象に細胞の転移を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。

【0515】

別の側面において、本発明は、対象において血管新生を阻害する方法であって、その対象に血管新生を阻害するために有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。

【0516】

本明細書で提供される方法の頻繁な態様において、異常な細胞増殖は、癌である。一部のそのような態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、扁平上皮癌または腺癌を含む）、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、腎臓癌（ＲＣＣを含む）、肝臓癌（ＨＣＣを含む）、膵臓癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち胃（ｇａｓｔｒｉｃ））癌および甲状腺癌からなる群から選択される。本明細書で提供される方法のさらなる態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、食道癌、肝臓癌、膵臓癌および胃癌からなる群から選択される。

【0517】

他の態様において、癌は、例えばＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌；ＥＲ陽性／ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陽性乳癌；トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）；または炎症性乳癌を含む乳癌である。ある態様において、乳癌は、内分泌耐性乳癌、トラスツズマブもしくはペルツズマブ耐性乳癌、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次もしくは後天性耐性を示す乳癌である。ある態様において、乳癌は、進行性または転移性乳癌である。

【0518】

ある態様において、本発明の化合物は、第一選択療法として投与される。他の態様において、本発明の化合物は、第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様において、本発明の化合物は、内分泌療法剤および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤による処置後に第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様において、本発明の化合物は、内分泌療法剤、例えばアロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭまたはＳＥＲＤによる処置後に第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様において、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤による処置後に第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様において、本発明の化合物は、１つ以上の化学療法計画、例えばタキサン類または白金薬剤を含む化学療法計画による処置後に第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。ある態様において、本発明の化合物は、ＨＥＲ２標的化薬剤、例えばトラスツズマブによる処置後に第２（またはそれ以降の）選択療法として投与される。

【0519】

本明細書で用いられる際、薬物、化合物または医薬組成物の“有効投与量”または“有効量”は、疾患、その合併症および疾患の発現の間に現れる中間的な病理学的表現型の生化学的、組織学的および／または行動的症状を含む、あらゆる１以上の有益なまたは所望の症状に影響を与えるために十分な量である。療法的使用に関して、“療法上有効量”は、処置されている障害の症状の１つ以上をある程度緩和するであろう投与されている化合物の量を指す。癌の処置に関して、療法上有効量は、（１）腫瘍の大きさを低減する、（２）腫瘍の転移を阻害する（すなわちある程度遅らせる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍の成長もしくは腫瘍の浸潤性をある程度阻害する（すなわちある程度遅らせる、好ましくは停止させる）、（４）癌と関係する１以上の徴候もしくは症状をある程度緩和する（または好ましくは排除する）、（５）疾患を処置するために必要とされる他の薬物療法の用量を減少させる、および／または（６）別の薬物療法の作用を増強する、および／または（７）患者における疾患の進行を遅らせる作用を有する量を指す。

【0520】

有効投与量は、１回以上の投与で投与されることができる。本発明の目的に関して、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、直接的または間接的のどちらかで予防的または療法的処置を成し遂げるために十分な量である。臨床的文脈において理解されるように、薬物、化合物または医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と合わせて達成されることができ、またはそうでなくてもよい。

【0521】

癌を有すると診断された、または有する疑いがある対象に適用される“腫瘍”は、悪性または悪性の可能性のある新生物またはあらゆる大きさの組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、通常は嚢胞または液体領域を含有しない組織の異常な成長または塊である。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液の癌）は、一般に固形腫瘍を形成しない（国立癌研究所、癌用語辞典）。

【0522】

“腫瘍負荷”または“腫瘍量”は、体全体に分布した腫瘍性物質の総量を指す。腫瘍負荷は、リンパ節および骨髄を含む体全体にわたるがん細胞の総数または腫瘍（単数または複数）の大きさの合計を指す。腫瘍負荷は、当該技術で知られている様々な方法により、例えばカリパスを使用して、または体内にある間に画像化技法、例えば超音波、骨スキャン、コンピューター断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）スキャンを使用して決定されることができる。

【0523】

用語“腫瘍の大きさ”は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全体の大きさを指す。腫瘍の大きさは、当該技術で知られている様々な方法により、例えば腫瘍（単数または複数）の寸法を対象からの除去の際に例えばカリパスを使用して測定することにより、または体内にある間に画像化技法、例えば骨スキャン、超音波、ＣＲもしくはＭＲＩスキャンを使用して測定することにより決定されることができる。

【0524】

本明細書で用いられる際、“対象”は、ヒトまたは動物の対象を指す。特定の好ましい態様において、対象は、ヒトである。
癌を“処置する”または“処置すること”という用語は、本明細書で用いられる際、本発明の化合物を癌を有する対象または癌を有すると診断された対象に投与して少なくとも１つの肯定的な療法的作用、例えば低減した癌細胞の数、低減した腫瘍の大きさ、低減した癌細胞の末梢器官中への浸潤の速度または低減した腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度、そのような用語が適用される障害もしくは病気またはそのような障害もしくは病気の１以上の症状の逆行、緩和、その進行の阻害または予防を達成することを意味する。用語“処置”は、本明細書で用いられる際、別途示されない限り、“処置すること”が直前で定義されたように処置する行為を指す。“処置すること”という用語は、対象の免疫賦活薬処置および腫瘍免疫賦活薬（ｎｅｏ−ａｄｊｕｖａｎｔ）処置も含む。

【0525】

本発明の目的に関して、有益な臨床結果または所望の臨床結果は、以下の１つ以上を含むが、それらに限定されない：新生物性細胞もしくは癌性細胞の増殖を低減すること（または破壊すること）；転移もしくは新生物性細胞を抑制すること；腫瘍の大きさを縮小もしくは減少させること；癌の寛解；癌の結果もたらされる症状を減少させること；癌に罹患している人の生活の質を向上させること；癌を処置するために必要とされる他の薬物療法の用量を減少させること；癌の進行を遅らせること；癌を治癒させること；癌の１つ以上の耐性機序を克服すること；および／または癌患者の生存期間を延長すること。癌における肯定的な療法作用は、いくつかの方法で測定されることができる（例えばW. A. Weber, Assessing tumor response to therapy, J. Nucl. Med. 50 Suppl. 1:1S-10S (2009)）。例えば、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）に関して、国立癌研究所（ＮＣＩ）の基準によれば、４２％以下のＴ／Ｃが、抗腫瘍活性の最小レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置された対象（ｔｒｅａｔｅｄ）の腫瘍体積の中央値／対照の腫瘍体積の中央値×１００である。

【0526】

ある態様において、本発明の化合物によって達成される処置は、部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、全体的奏効（ＯＲ）、無増悪生存（ＰＦＳ）、無病生存（ＤＦＳ）および全生存（ＯＳ）のいずれかを参照することにより定義される。“腫瘍進行までの時間”とも呼ばるＰＦＳは、癌が成長しない処置の間および後の時間の長さを示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の長さならびに患者が疾患の安定（ＳＤ）を経験した時間の長さを含む。ＤＦＳは、患者が疾患を有しないままである処置の間および後の時間の長さを指す。ＯＳは、ナイーブまたは未処置の対象または患者と比較した平均余命における延長を指す。ある態様において、本発明の組み合わせに対する応答は、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲまたはＯＳのいずれかであり、それは、固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答基準を用いて評価される。

【0527】

癌患者を処置するために有効である本発明の化合物に関する処置計画は、患者の疾患状態、年齢および体重のような要因ならびに対象において抗癌応答を引き出す療法の能力に応じて変動し得る。本発明の側面のいずれかの態様は、全ての対象において肯定的な療法作用を達成するのに有効ではない可能性があるが、それは、当該技術で知られているあらゆる統計検定、例えばスチューデントのｔ検定、カイ２検定、マンおよびホイットニーに従うＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール＝タプストラ検定（Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａｔ−ｔｅｓｔｙ）およびウィルコクソン検定（Ｗｉｌｃｏｎ ｏｎ−ｔｅｓｔ）によって決定された場合に統計的に有意な数の対象において有効であるべきである。

【0528】

用語“処置計画”、“投与プロトコル”および“投与計画”は、本発明の各化合物の単独または別の療法剤との組み合わせでの用量および投与のタイミングを指すために互換的に用いられる。

【0529】

“改善すること”は、本明細書で記載された組み合わせによる処置の際に組み合わせを投与しない場合と比較した１つ以上の症状の軽減または向上を意味する。“改善すること”は、症状の持続時間における短縮または低減も含む。

【0530】

“異常な細胞増殖”は、本明細書で用いられる際、別途示されない限り、正常な制御機序に依存しない細胞増殖（例えば接触阻害の喪失）を指す。異常な細胞増殖は、良性（癌性ではない）または悪性（癌性）であり得る。

【0531】

異常な細胞増殖は、以下の異常な増殖を含む：（１）ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６の増大した発現を示す腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６活性化によって増殖する腫瘍；ならびに（３）内分泌療法、ＣＤＫ４／６阻害またはＨＥＲ２アンタゴニストに耐性である腫瘍。

【0532】

用語“追加の抗癌療法剤”は、本明細書で使用される際、癌の処置において使用されているかまたは使用されることができる本発明の化合物以外のあらゆる１種類以上の療法剤を意味する。ある態様において、そのような追加の抗癌療法剤は、以下のクラスに由来する化合物を含む：有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、血管新生阻害剤、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、植物アルカロイド、ホルモン剤およびアンタゴニスト、成長因子阻害剤、放射線、シグナル伝達阻害剤、例えばタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤、細胞周期阻害剤、生物学的応答調節剤、酵素阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、細胞毒性薬剤、免疫腫瘍学薬剤（ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔｓ）等。

【0533】

ある態様において、追加の抗癌剤は、内分泌剤、例えばアロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭである。一部のそのような態様において、本発明の化合物は、標準治療薬剤、例えばタモキシフェン、エキセメスタン、レトロゾール、フルベストラントまたはアナストロゾールとの組み合わせで投与されることができる。

【0534】

他の態様において、本発明の化合物は、化学療法剤、例えばドセタキセル、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク結合粒子、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、カペシタビン、ゲムシタビンまたはビノレルビンとの組み合わせで投与されることができる。

【0535】

ある態様において、追加の抗癌剤は、例えば以下の血管新生阻害剤を含む血管新生阻害剤である：ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｅｔｉｎ）阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤。好ましい血管新生阻害剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アキシチニブ（ＡＧ １３７３６）、ＳＵ １４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ １３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。追加の血管新生阻害剤は、バタラニブ（ＣＧＰ ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ １４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、ネオバスタット（商標）（ＡＥ ９４１）、テトラチオモリブデート（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（ＡＶＥ ０００５）、ＣＥＰ ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ ５７−９３５２）およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。他の血管新生阻害剤は、エンザスタウリン（ＬＹ ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ ４１２５１）、ペリフォシン（ＫＲＸ ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））およびＵＣＮ ０１（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）を含む。血管新生阻害剤の他の例は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））を含む。さらに別の血管新生阻害剤は、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサレート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサル（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダック（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラク（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））を含む。さらに別の血管新生阻害剤は、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アプラタスタット（ＴＭＩ ００５）、ＡＺＤ ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インサイクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））およびＰＣＫ ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）を含む。さらに別の血管新生阻害剤は、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレンジタイド（ｃｉｌｅｎｇｔｉｄｅ）（ＥＭＤ １２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ ＨＰＲ）、ハロフギノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタト（ＢＭＳ ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ ５２２）およびゾレドロン酸（Ｚｏｏｍｅｔａ（商標））を含む。

【0536】

他の態様において、追加の抗癌剤は、（例えば細胞の増殖、分化および生存の根本的なプロセスを支配する制御分子が細胞内で伝達される手段を阻害する）シグナル伝達阻害剤である。シグナル伝達阻害剤は、小分子、抗体およびアンチセンス分子を含む。シグナル伝達阻害剤は、例えばキナーゼ阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤を含む。より具体的には、シグナル伝達阻害剤は、例えばファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤および多標的キナーゼ阻害剤を含む。

【0537】

本発明の化合物および本明細書で記載される医薬組成物と合わせて使用され得る抗癌剤の追加の例は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標））、リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標））、アベマシクリブ（Ｖｅｒｚｅｎｉｏ（登録商標））、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファルニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ−Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ ７８６０３４）、ＡＬＴ １１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ ３８）を含む。他の例は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒ（登録商標））、ロルラチニブ（Ｌｏｒｂｒｅｎａ（登録商標））、ダコミチニブ（Ｖｉｚｉｍｐｒｏ（登録商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））、グラスデギブ（Ｄａｕｒｉｓｍｏ（商標））、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ ５６９）、ミルテフォシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラピュルーセル−Ｔ（Ｌａｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ）（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５癌ワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ １）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４、７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ＡＲＲＹ １４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）およびＶＸ ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（ジョージタウン大学）ならびにＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）を含む。他のシグナル伝達阻害剤は、ＡＢＴ ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ １４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ ２００）、ＢＩＯ １１２（Ｏｎｃ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）およびＡＧ ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）またはＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えばペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））もしくはアベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））、ａｂｒａｘａｎｅを含む。

【0538】

他の態様において、追加の抗癌剤は、いわゆる古典的な抗新生物剤である。古典的な抗新生物剤は、ホルモン調節剤、例えばホルモン性、抗ホルモン性、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン療法剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃｓ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤（例えばタラゾパリブ（Ｔａｌｚｅｎｎａ（登録商標））、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、ベリパリブ）、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ）阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子療法剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的化剤（ＶＴＡ）およびスタチン類を含むが、それらに限定されない。本発明の化合物との、場合により１種類以上の他の薬剤との併用療法で使用される古典的な抗新生物剤の例は、グルココルチコイド類、例えばデキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、およびプロゲスチン類、例えばメドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ；例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスペミフェン、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ））、選択的エストロゲン受容体下方制御薬（ＳＥＲＤ；例えばフルベストラント）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ）、フォルメスタン；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも呼ばれる）アゴニスト、例えばブセレリン（Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ）、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ）、リュープロレリン（Ｌｕｐｒｏｎ）およびトリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ）、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ）、シプロテロン、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、メゲストロール、ニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ）およびオサテロン、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、セレノア・レペンス（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、ＰＨＬ００８０１、アバレリクス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド；抗アンドロゲン剤、例えばエンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、酢酸アビラテロン、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ）；およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。本発明の化合物との組み合わせで使用される古典的な抗新生物剤の他の例は、ＰＡＲＰ阻害剤、例えばタラゾパリブ、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、イニパリブ、ベリパリブ、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒｏｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２８またはＦＫ２２８８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチル酪酸塩およびＰＸＤ−１０１；オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、Ｖｅｌｃａｄｅ（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エクサテカン（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ジャイマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ラルトテカン、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナフィド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピキサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、バルルビシン、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（デクスラゾキサン）、ニトロゲンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジクオン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、および白金配位アルキル化化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ストレプトゾシン、サトラプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。

【0539】

さらに他の態様において、追加の抗癌剤は、いわゆるジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えばメトトレキサートおよびＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（トリメトレキサートグルクロネート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｓａｔｅ ｇｌｕｃｕｒｏｎａｔｅ）））、プリンアンタゴニスト（例えば６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ）、フルダラビン、ネララビンおよびラルチトレキセド）、ピリミジンアンタゴニスト（例えば５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌまたはＵｆｏｒａｌ；テガフール、ギメスタットおよびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ−１配合を含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスフェート、ホスフェートステアレート、持続放出形態およびリポソーム形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ）、デシタビンおよびエチニルシチジンを含む）および他の代謝拮抗薬、例えばエフロルニチン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン、ノラトレキセド（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ １８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）ならびにそれらの組み合わせである。

【0540】

古典的な抗新生物性細胞毒性薬剤の他の例は、アブラキサン（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルジノスタチン（ジノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、オルタタキセル、パクリタキセル（ＤＨＡ／パクリタキセルコンジュゲートであるタキソプレキシンを含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、サトラプラチン、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ）、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、タキソテール、アリトレチノイン、カンホスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標） − 放射線療法）、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、テスミリフェン（ＤＰＰＥ − 細胞毒性物質の有効性を高める）、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテキサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））、Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート−パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。古典的な抗新生物剤のさらなる例は、アドベキシン（ＩＮＧ ２０１）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（Ｇｅｎｅｖｅｃ、放射線療法に応答してＴＮＦアルファを発現する化合物）、ＲＢ９４（ベイラー医科大学）、Ｇｅｎａｓｓｅｎｃｅ（オブリメルセン（Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（Ｌｉｐｉｔｉｔｏｒ、Ｐｆｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プラバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（Ｍｅｖａｃｏｒ，Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ，Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（Ｌｅｓｃｏｌ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（Ｂａｙｃｏｌ，Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（Ｃｒｅｓｔｏｒ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロバスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（Ａｄｖｉｃｏｒ，Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃａｄｕｅｔ、Ｌｉｐｉｔｏｒ、トルセトラピブおよびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。

【0541】

ある態様において、追加の抗癌剤は、後成的調節剤、例えば阻害剤またはＥＺＨ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢＲＭ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ２、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＴＥＴ２、ＭＬＬ１／２／３、ＮＳＤ１／２、ＳＥＴＤ２、ＢＲＤ４、ＤＯＴ１Ｌ、ＨＫＭＴｓａｎｔｉ、ＰＲＭＴ１−９、ＬＳＤ１、ＵＴＸ、ＩＤＨ１／２またはＢＣＬ６である。

【0542】

さらなる態様において、追加の抗癌剤は、免疫調節剤、例えば以下のものの阻害剤：ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１（例えばペンブロリズマブ、ニボルマブまたはアベルマブ）、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＴＩＧＩＴ、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０またはＣＡＲ−Ｔ細胞療法である。

【0543】

本明細書で使用される際、“癌”は、異常な細胞増殖によって引き起こされるあらゆる悪性および／または浸潤性の増殖または腫瘍を指す。癌は、それらを形成する細胞のタイプに関する名前が付けられた固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系の癌を含む。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含む。血液の癌は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むが、それらに限定されない。癌は、体内の特定の部位で発生した原発癌、それが開始した位置から体の他の部分へと広がった転移癌、寛解後の元の原発癌からの再発および以前の癌の病歴を有する人における以前の癌とは異なるタイプの新しい原発癌である第２原発癌も含む。

【0544】

本明細書で提供される方法のある態様において、癌は、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌（ＮＳＣＬＣを含む）、食道癌、頭頸部癌、肝臓癌、膵臓癌および胃癌からなる群から選択される。

【0545】

剤形および投与計画
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にするあらゆる方法によって影響を受けることができる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所投与および直腸投与を含む。

【0546】

投与計画は、最適な所望の応答を提供するように調整されることができる。例えば、単一のボーラスが、投与されることができ、いくつかの分割された用量が、時間をかけて投与されることができ、または用量は、療法状況の緊急性によって示されるように比例的に低減もしくは増大させられることができる。投与の容易さおよび投与量の均一性のために非経口組成物を投与単位形態中に配合することが、特に好都合である。投与単位形態は、本明細書で使用される際、処置されるべき哺乳類の対象のための単位投与量として適合された物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる医薬用キャリヤーを伴なって所望の療法的作用をもたらすように計算された予め決定された量の有効化合物を含有する。本発明の投与単位形態に関する明細は、（ａ）化学療法剤の独特の特徴および達成されるべき特定の療法的または予防的作用、ならびに（ｂ）個体における感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）の処置に関するそのような有効化合物を調合する技術分野に本来備わっている限界によって規定され、直接依存する。

【0547】

従って、当業者は、本明細書で提供される開示に基づいて用量および投与計画が療法の技術分野において周知の方法に従って調節されることを理解するであろう。すなわち、最大耐容量は、容易に確立されることができ、患者に検出可能な療法的利益を提供する有効量も、決定されることができ、患者に検出可能な療法的利益を提供するために各薬剤を投与するための時間的要求も、決定されることができる。従って、特定の用量および投与計画が本明細書において例示されているが、これらの例が本発明の実施において患者に提供され得る用量および投与計画を限定することは、決してない。

【0548】

投与量の値は緩和されるべき病気のタイプおよび重症度によって変動する可能性があり、単一または複数の用量を含み得ることは、特筆されるべきである。さらに、あらゆる特定の対象に対して、特定の投与計画は、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的判断に従って時間の経過とともに調整されるべきであること、そして本明細書で記載された投与量範囲は単に例示的なものであり、特許請求される組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことは、理解されるべきである。例えば、用量は、毒性作用および／または実験値のような臨床作用を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整され得る。従って、本発明は、当業者によって決定される患者内の用量の段階的拡大を包含する。化学療法剤の投与のための適切な投与量および計画を決定することは、関連技術において周知であり、一度本明細書で開示された教示が提供されれば、包含されることが当業者により理解されるであろう。

【0549】

投与される本発明の化合物の量は、処置される対象、障害または病気の重症度、投与の速度、化合物の性質および処方する医師の裁量に依存するであろう。しかし、有効投与量は、単一または分割用量で、ｋｇ体重あたり１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに関して、これは、約０．０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０．１〜約２．５ｇ／日に相当するであろう。ある場合には、前記の範囲の下限未満の投与量レベルが、十分以上であり得るが、他の場合には、さらに大きい用量が、有害な副作用を一切引き起こすことなく利用されることができ、ただし、そのようなより大きい用量は、一日を通した投与のためにまずいくつかの小さい用量に分割される。

【0550】

配合物および投与経路
本明細書で使用される際、“薬学的に許容可能なキャリヤー”は、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物学的活性および特性を抑止しないキャリヤーまたは希釈剤を指す。

【0551】

薬学的に許容可能なキャリヤーは、あらゆる従来の医薬用キャリヤーまたは賦形剤を含むことができる。キャリヤーおよび／または賦形剤の選択は、特定の投与方式、可溶性および安定性に対するキャリヤーまたは賦形剤の作用、ならびに剤形の性質のような要因に大きく依存するであろう。

【0552】

適切な医薬用キャリヤーは、不活性な希釈剤または増量剤、水および様々な有機溶媒（例えば水和物および溶媒和物）を含む。医薬組成物は、所望であれば、追加の成分、例えば香味、結合剤、賦形剤等を含有することができる。従って、経口投与のために、様々な賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤が、様々な崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および特定の複雑シリケートと、そして結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアカシアと一緒に用いられることができる。賦形剤の例は、限定ではなく、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類および様々なタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコール類を含む。加えて、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば打錠目的で有用である。類似のタイプの固体組成物が、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルにおいて利用されることもできる。従って、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類を含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与のために望まれる場合、その中の有効化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組み合わせと一緒に、様々な甘味料または香味料、着色剤または染料、および所望であれば乳化剤または懸濁剤と組み合わせられることができる。

【0553】

医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、持続放出配合物、溶液、懸濁液としての経口投与に適した形態で、無菌溶液、懸濁液もしくはエマルジョンとしての非経口注射に適した形態で、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に適した形態で、または坐剤としての直腸投与に適した形態であることができる。

【0554】

例示的な非経口投与形態は、無菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液中の有効化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望であれば適切に緩衝されていることができる。

【0555】

医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であることができる。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’第１９版(Mack Publishing Company, 1995)において見付けられることができ、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。

【0556】

本発明の化合物は、経口投与されることができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを含むことができ、または化合物が口から直接血流に入るバッカルもしくは舌下投与が、利用されることができる。

【0557】

経口投与に適した配合物は、固体配合物、例えば錠剤、微粒子、液体または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）、噛むもの（ｃｈｅｗｓ）、マルチおよびナノ粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性のものを含む）、腔坐剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレーおよび液体配合物を含む。

【0558】

液体配合物は、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤を含む。そのような配合物は、軟質カプセルまたは硬質カプセル中の充填剤として使用されることができ、典型的にはキャリヤー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油ならびに１種以上の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体配合物は、例えば小袋からの固体の再構成によって調製されることもできる。

【0559】

本発明の化合物は、速溶性、速崩壊性の剤形、例えばLiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)において記載されている剤形において用いられることもでき、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。

【0560】

錠剤剤形に関して、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には５重量％〜６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むであろう。

【0561】

結合剤は、一般に、錠剤配合物に粘着性の品質を付与するために使用される。適切な結合剤は、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥された一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物を含有することもできる。

【0562】

錠剤は、場合により、表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含むこともできる。存在する場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２重量％〜５重量％の量であり、滑剤は、典型的には錠剤の０．２重量％〜１重量％の量である。

【0563】

錠剤は、一般に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は、一般に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％の量で、好ましくは０．５重量％〜３重量％の量で存在する。

【0564】

他の従来の成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料、保存剤および矯味剤を含む。
例示的な錠剤は、約８０重量％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。

【0565】

錠剤ブレンドは、錠剤を形成するために、直接またはローラーによって圧縮されることができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、打錠前に湿式、乾式もしくは溶融造粒、溶融凝固または押出成形されることができる。最終配合物は、１以上の層を含むことができ、コーティングされていることができ、もしくはコーティングされていないこともでき；またはカプセル封入されていることもできる。

【0566】

錠剤の配合は、H. LiebermanおよびL. Lachmanによる“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, Marcel Dekker, ニューヨーク州ニューヨーク, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)において詳細に論じられており、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。

【0567】

経口投与のための固体配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合されることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラムされた放出を含む。

【0568】

適切な改変放出配合物は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散物ならびに浸透圧性粒子およびコートされた粒子のような他の適切な放出技術の詳細は、Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)において見付けられることができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が、国際公開第００／３５２９８号において記載されている。これらの参考文献の開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。

【0569】

本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されることもできる。非経口投与のための適切な手段は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与および皮下投与を含む。非経口投与のための適切なデバイスは、針式（マイクロニードルを含む）注射器、針なし注射器および注入技法を含む。

【0570】

非経口配合物は、典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および緩衝剤を含有し得る水溶液（好ましくは３〜９のｐＨにする）であるが、一部の適用に関して、それらは、無菌の非水溶液として、または無菌の発熱物質を含まない水のような適切なビヒクルと合わせて用いられるための乾燥形態としてより適切に配合されることができる。

【0571】

無菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技法を用いて容易に成し遂げられることができる。
非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の可溶性は、可溶性増進剤の組み込みのような適切な配合技法の使用により増大させられ得る。

【0572】

非経口投与のための配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合されることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラムされた放出を含む。従って、本発明の化合物は、有効化合物の改変放出を提供する埋め込み式デポーとしての投与のための固体、半固体またはチキソトロピー液体として配合されることができる。そのような配合物の例は、薬物でコートされたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフィアを含む。

【0573】

本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に投与される、すなわち皮膚投与または経皮投与されることもできる。この目的のための典型的な配合物は、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、被覆物、泡状物質、フィルム、皮膚パッチ、カシェ剤、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンを含む。リポソームも、使用されることができる。典型的なキャリヤーは、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透増進剤が、組み込まれることができ；例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照。局所投与の他の手段は、電気穿孔法、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは針なし（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射を含む。これらの参考文献の開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。

【0574】

局所投与のための配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合されることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラムされた放出を含む。

【0575】

本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドでの混合物として、または例えばリン脂質、例えばホスファチジルコリンと混合された混合構成要素粒子としてのいずれか）の形態で、乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を使用して微細なミストを生成する噴霧器）またはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用して、または使用せずに投与されることもできる。鼻内使用に関して、粉末は、生体付着性薬剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。

【0576】

加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、または有効物質の分散、可溶化もしくは放出延長のための適切な代替薬剤、溶媒としての噴射剤（単数または複数）および任意の界面活性剤、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液を含有する。

【0577】

乾燥粉末または懸濁液配合物における使用の前に、薬物生成物は、吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）に微粒子化される。これは、あらゆる適切な粉砕法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥によって達成され得る。

【0578】

吸入器または注入器における使用のための（例えばゼラチンまたはＨＰＭＣから作られた）カプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末混合物を含有するように配合されることができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。

【0579】

微細なミストを生成するために電気流体力学を使用する噴霧器における使用のための適切な溶液配合物は、作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動量は、１μＬ〜１００μＬまで変動することができる。典型的な配合物は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用されることができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。

【0580】

適切な香料、例えばメントールおよびレボメントール（ｌｅｖｏｍｅｎｔｈｏｌ）または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムが、吸入／鼻内投与に関して意図される本発明の配合物に添加されることができる。

【0581】

吸入／鼻内投与のための配合物は、例えばポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ））を使用して即時放出および／または改変放出であるように配合されることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラムされた放出を含む。

【0582】

乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投与単位は、計量された量を送達する弁によって決定される。本発明に従う単位は、典型的には計量された用量または所望の量の本発明の化合物を含有する“一吹き”を投与するように配分される。全一日量は、単一の用量で、より通常には一日を通して分割された用量として投与されることができる。

【0583】

本発明の化合物は、例えば、坐剤、腟坐剤または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与されることができる。カカオバターは、伝統的な坐剤用基剤であるが、様々な代替物が、適宜使用されることができる。

【0584】

直腸／膣投与用配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合されることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラムされた放出を含む。

【0585】

本発明の化合物は、典型的には等張性のｐＨ調整された滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与されることもできる。眼および耳への投与に適した他の配合物は、軟膏、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）のインプラント、カシェ剤、レンズおよび粒子状または小胞状の系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、例えばゲランガムが、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込まれることができる。そのような配合物は、イオントフォレーシスによって送達されることもできる。

【0586】

眼／耳への投与のための配合物は、即時放出および／または改変放出であるように配合されることができる。改変放出配合物は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出またはプログラムされた放出を含む。

【0587】

他の技術
本発明の化合物は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、可溶性高分子実体、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせられることができる。

【0588】

例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に関して有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方が、使用されることができる。薬物との直接的な錯体形成の代替策として、シクロデキストリンは、補助的添加剤、すなわちキャリヤー、希釈剤または可溶化剤として使用されることができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開国際公開第９１／１１１７２号、国際公開第９４／０２５１８号および国際公開第９８／５５１４８号において見付けられることができ、その開示は、参照により本明細書にそのまま援用される。

【0589】

投与される有効化合物の量は、処置される対象、障害または病気の重症度、投与の速度、化合物の性質および処方する医師の裁量に依存するであろう。しかし、有効投与量は、典型的には、単一または分割用量で、ｋｇ体重あたり１日あたり約０．００１〜約１００ｍｇ、頻繁には約０．０１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトに関して、これは、約０．０７ｍｇ／日〜約７０００ｍｇ／日、より一般的には約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日に相当するであろう。時々、投与量は、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７５０、８００、９００または１００００ｍｇ／日である。時々、投与量は、約１０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日、約７５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日または約７５ｍｇ／日〜約１５０ｍｇ／日である。

【0590】

ある場合には、前記の範囲の下限未満の投与量レベルが、十分以上であり得るが、他の場合には、さらに大きい用量が、有害な副作用を一切引き起こすことなく使用されることができ、そのようなより大きい用量は、典型的には一日を通した投与のためにいくつかのより小さい用量に分割される。

【0591】

部分のキット（Ｋｉｔ−ｏｆ−Ｐａｒｔｓ）
例えば特定の疾患または病気を処置する目的で、有効化合物の組み合わせを投与することが望ましい可能性があるため、２種類以上の医薬組成物（その少なくとも１種類が本発明に従う化合物を含有する）が組成物の同時投与に適したキットの形態で好都合に組み合わせられることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、２種類以上の別々の医薬組成物（その少なくとも１種類が本発明の化合物を含有する）および前記の組成物を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装に使用される周知のブリスターパックである。

【0592】

本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口剤形および非経口剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに対して用量設定するために特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には投与のための指示を含み、記憶補助と共に提供されることができる。

【0593】

併用療法
本明細書で使用される際、“併用療法”という用語は、本発明の化合物を、少なくとも１種類の追加の医薬または薬剤（例えば抗癌剤）と一緒に、順次または同時のどちらかで投与することを指す。

【0594】

上述のように、本発明の化合物は、１種類以上の追加の抗癌剤との組み合わせで使用されることができる。特定の腫瘍における本発明の化合物の有効性は、他の認可された、または実験的な癌療法、例えば放射線、手術、化学療法剤、標的化療法、腫瘍において調節不能な他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤および他の免疫増強剤、例えばＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト等との組み合わせにより増強され得る。

【0595】

併用療法が使用される場合、１種類以上の追加の抗癌剤は、本発明の化合物と順次または同時に投与されることができる。一態様において、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与の前に哺乳類（例えばヒト）に投与される。別の態様において、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与後に哺乳類に投与される。別の態様において、追加の抗癌剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳類（例えばヒト）に投与される。

【0596】

本発明は、ヒトを含む哺乳類における異常な細胞増殖の処置のための医薬組成物であって、ある量の上記で定義された本発明の化合物（前記の化合物またはその薬学的に許容可能な塩類の水和物、溶媒和物および多形を含む）を１種類以上（好ましくは１〜３種類）の追加の抗癌療法剤との組み合わせで含む医薬組成物にも関する。

【0597】

合成法
本発明の化合物は、本明細書で提供される例示的な手順およびスキームならびに当業者に知られているその改変に従って調製される。スキーム１は、様々な飽和ヘテロシクリルまたはシクロアルキル部分（Ｑを含む）およびヘテロ芳香環（Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺを含む）を有するピリミジン化合物６を作製するための一般的な経路を示す。工程の順序は逆にされ得ることは、理解されるであろう。

【0598】

一般スキーム１：

【0599】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0600】

スキーム１において例示されるように、置換ジクロロピリミジン類１は、適切な溶媒系（例えばジオキサン：水またはＤＭＥ：水）中で適切な触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄ（Ｐｈ_３）_２Ｃｌ_２）および適切な塩基（例えばＮａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３）の存在下でアリールまたはヘテロアリールボロネート２と共にスズキカップリング条件を受け、アリールまたはヘテロアリール置換クロロピリミジン類４を与える。あるいは、アリールまたはヘテロアリールブロミド３が、ブロモ化合物の適切な溶媒（例えばＤＭＳＯまたはジオキサン）中でのビス（ピナコラト）ジボロン、適切な触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２）、配位子（例えばＰＣｙ_３）および塩基（例えばＫＯＡｃまたはＮａＯＡｃ）による処理後に鈴木クロスカップリングにおいて利用されることができる。結果として得られたヘテロビアリール中間体４は、求核塩化物置換条件下で適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で第一級ヘテロシクリルアミンまたはシクロアルキルアミン５により処理され、アミノ置換ピリミジン化合物６を与える。中間体４が第一級ヘテロシリルアミンと反応させられる場合、５および６中のＱは、適切に置換されたアミノ基（例えばＮＲ^１１）、適切に保護されたアミノ基（例えばカルバモイル、テトラヒドロピラニルまたはトリアルキルシリルで保護されたアミン）または酸素を表す。中間体４が第一級シクロアルキルアミンと反応させられる場合、５および６中のＱは、場合により置換された炭素を表す。

【0601】

あるいは、ヘテロビアリール中間体４は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサンまたは２−メチル−２−ブタノール）中で適切なアミン５、適切な触媒（例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３、クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）−フェロセン−１−イル）−（ジノルボルニルホスフィン）−パラジウムまたはＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＢＩＮＡＰ）および適切な塩基（例えばＣｓ_２ＣＯ_３）の存在下でバックワルド・ハートウィッグカップリング条件を受けて化合物６を与えることができる。

【0602】

中間体１〜５および末端から２番目の（ｐｅｎｕｌｔｉｍａｔｅ）化合物６のあらゆる位置に存在する反応性官能基は、当業者に知られている適切な保護基を用いてマスクされることができることは、理解されるであろう。例えば、そのような化合物は、適切な溶媒中で当該技術で知られている条件（例えばＴＦＡまたはＨＣｌ）により除去されることができる保護基（例えばｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたはテトラヒドロピラン）でマスクされたアミンまたはヒドロキシル部分を含有することができる。ある態様において、化合物６中のＱは、保護されたアミノ基を表すことができ、それは、標準的な条件下で除去されて遊離の第二級アミンを提供し、それは、さらにＲ^１１置換基を取り付けるために適切に反応性の試薬（例えばスルホニルハライド、アシルハライド、アルキルハライド等）と反応させられる。

【0603】

類似の反応が、本明細書における実施例において例示されるように、対応するピリジン誘導体を調製するために使用されることができるであろう。
一般的合成法：
略語：
以下の略語が、実施例全体を通して使用される：“Ａｃ”は、アセチルを意味し、“ＡｃＯ”または“ＯＡｃ”は、アセトキシを意味し、“ＡＣＮ”は、アセトニトリルを意味し、“ａｑ”は、水性を意味し、“ａｔｍ”は、気圧（単数または複数）を意味し、“ＢＯＣ”、“Ｂｏｃ”または“ｂｏｃ”は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、“Ｂｎ”は、ベンジルを意味し、“Ｂｕ”は、ブチルを意味し、“ｎＢｕ”は、正ブチルを意味し、“ｔＢｕ”は、ｔｅｒｔ−ブチルを意味し、“ＤＢＵ”は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、“Ｃｂｚ”は、ベンジルオキシカルボニルを意味し、“ＤＣＭ”（ＣＨ_２Ｃｌ_２）は、塩化メチレンを意味し、“ｄｅ”は、ジアステレオマー過剰率を意味し、“ＤＥＡ”は、ジエチルアミンを意味し、“ＤＩＰＥＡ”は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、“ＤＭＡ”は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、“ＤＭＥ”は、１，２−ジメトキシエタンを意味し、“ＤＭＦ”は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、“ＤＭＳＯ”は、ジメチルスルホキシドを意味し、“ＥＤＴＡ”は、エチレンジアミン四酢酸を意味し、“ｅｅ”は、鏡像体過剰率を意味し、”Ｅｔ”は、エチルを意味し、“ＥｔＯＡｃ”は、酢酸エチルを意味し、“ＥｔＯＨ”は、エタノールを意味し、“ＨＯＡｃ”または“ＡｃＯＨ”は、酢酸を意味し、“ｉ−Ｐｒ”または“ｉＰｒ”は、イソプロピルを意味し、“ＩＰＡ”は、イソプロピルアルコールを意味し、“ＬＡＨ”は、水素化アルミニウムリチウムを意味し、“ＬＨＭＤＳ”は、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）を意味し、“ｍＣＰＢＡ”は、メタ−クロロペルオキシ安息香酸を意味し、“Ｍｅ”は、メチルを意味し、“ＭｅＯＨ”は、メタノールを意味し、“ＭＳ”は、質量分析を意味し、“ＭＴＢＥ”は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味し、“ＮＣＳ”は、Ｎ−クロロスクシンイミドを意味し、“Ｐｈ”は、フェニルを意味し、“ＴＢＨＰ”は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを意味し、“ＴＦＡ”は、トリフルオロ酢酸を意味し、“ＴＨＦ”は、テトラヒドロフランを意味し、“ＳＦＣ”は、超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、“ＴＬＣ”は、薄層クロマトグラフィーを意味し、“Ｒｆ”は、保持割合（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ）を意味し、“〜”は、おおよそを意味し、“ｒｔ”は、保持時間を意味し、“ｈ”は、時間を意味し、“ｍｉｎ”は、分を意味し、“ｅｑｕｉｖ”は、当量を意味し、“ｓａｔ．”は、飽和を意味する。

【0604】

スキームＩ：

【0605】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0606】

スキームＩで例示されるように、Ｉのような化合物（購入されたものまたは合成されたもの）は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＤＭＳＯ）中で適切な触媒系（例えばＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＯＡｃ）_２＋ＰＣｙ_３）の存在下で適切な塩基（例えばＫＯＡｃ）を用いてＢ_２Ｐｉｎ_２でホウ素化されてＩＩのような化合物を提供することができる。ＩＩのような化合物は、その場で生成され、反応させられることができる。あるいは、ＩＩのような化合物は、その後の反応の前に単離されて対応するボロン酸またはＢＰｉｎエステルを提供することができる。ＩＩのような化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯまたは１，４−ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＫ_２ＣＯ_３またはＮａ_２ＣＯ_３）を用いて適切な触媒（例えばＰｄ（ＰＰｈ_３）_４またはＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）の存在下で標準的な鈴木クロスカップリング条件下でＩＩＩのような塩化アリールを用いるアリール化を受けてＩＶのような化合物を提供することができる。ＩＶのような化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で標準的な求核芳香族置換条件（Ｓ_ＮＡｒ）の下でＶのようなアミンとカップリングされてＶＩのような化合物を提供することができる。あるいは、ＩＶのような化合物は、適切な溶媒（例えばＴＨＦまたは１，４−ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＣｓ_２ＣＯ_３）を用いて適切な触媒系（例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２＋ｒａｃ−ＢＩＮＡＰまたはクロロ−２−（ジメチルアミノメチル）−フェロセン−１−イル−（ジノルボルニルホスフィン）パラジウム錯体）の存在下で標準的なバックワルド・ハートウィッグカップリング条件下でＶのようなアミンとカップリングされてＶＩのような化合物を提供することができる。ある場合には、ＶＩのような化合物は、保護基を含有することができ、それは、当該技術で知られている条件を用いた合成シーケンスにおける追加の工程によって除去されることができる（Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981またはProtecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994）。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。必要であれば、ＶＩの鏡像異性体の分離が、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣのような当該技術で知られている標準的な方法の下で実施され、単一の鏡像異性体を得ることができる。変動する要素であるＱ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^１およびＲ^７およびＲ^９は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義されている通りである。

【0607】

スキームＩＩ：

【0608】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0609】

スキームＩＩにおいて示されているように、（スキームＩにおけるように調製された）ＶＩＩのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＫ_２ＣＯ_３）を用いて適切な触媒系（例えばＰｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２）を用いて標準的な鈴木クロスカップリング条件下でＶＩＩＩのような塩化アリールにカップリングされてＩＸのような化合物を提供することができる。ＩＸのような化合物は、適切な酸化剤（例えばオキソン）で酸化されてＸのような化合物を提供することができる。Ｘのような化合物は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で適切な塩基（例えばＮａ_２ＣＯ_３）の存在下で標準的なＳ_ＮＡｒ条件の下でＸＩのようなアミンにカップリングされてＸＩＩのような化合物を提供することができる。各工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。変動する要素であるＲ^１およびＲ^４は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義されている通りである。

【0610】

スキームＩＩＩ：

【0611】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0612】

スキームＩＩＩにおいて示されているように、化合物ＸＩＩＩのような臭化アリールは、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＫＯＡｃ）を用いて適切な触媒（例えばＰｄ_２Ｃｌ_２（ｄｐｐｆ））の存在下でＢ_２Ｐｉｎ_２を用いて化合物ＸＩＶのようなホウ酸エステルに変換されることができる。ＸＩＶのような化合物は、その場で生成および使用されることができ、または単離されて対応するホウ酸エステルを提供することができる。ＸＩＶのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で適切な触媒（例えばＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）および適切な塩基（例えばＮａ_２ＣＯ_３）を用いて標準的な鈴木クロスカップリング条件下で化合物ＩＩＩのような塩化アリールとカップリングされてＸＶのような化合物を提供することができる。ＸＶのような化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で過剰なｉ−ＰｒＮＨ_２の存在下でＸＶＩのような化合物に変換されることができる。ＸＶＩのような化合物は、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中で適切な還元剤（例えばＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４）の存在下でＸＶＩＩのようなアルデヒドを用いて環化されてＸＶＩＩＩのような化合物を提供することができる。ＸＶＩＩＩのような化合物は、適切な溶媒系（例えば１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ）中で適切な触媒系（例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２ ＋ ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）および適切な塩基（例えばＣｓ_２ＣＯ_３）の存在下で標準的なバックワルド・ハートウィッグ条件下でＸＩＸのようなアミンとカップリングされてＸＸのような化合物を提供することができる。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。変動する要素であるＱ、Ｒ^１、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義されている通りである。

【0613】

スキームＩＶ：

【0614】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0615】

スキームＩＶにおいて示されるように、（スキームＩにおけるように調製された）ＸＸＩのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で適切な触媒（例えばＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）および適切な塩基（例えばＮａ_２ＣＯ_３）を用いて標準的な鈴木クロスカップリング条件下で化合物ＸＸＩＩのような塩化アリールとカップリングされてＸＸＩＩＩのような化合物を提供することができる。ＸＸＩＩＩのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサンまたはＰｈＭｅ）中で適切な塩基（例えばｔ−ＢｕＯＮａ、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはホスファゼンＰ_２−Ｅｔ）を用いて適切なパラジウム触媒系（例えばＢｒｅｔｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３またはＰｄ_２（ｄｂａ）_３ ＋ ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）を用いる標準的なバックワルド・ハートウィッグカップリング条件下でＸＩＸのようなアミンとカップリングされてＸＸＩＶのような化合物を提供することができる。ある場合には、ＸＸＩＶのような化合物は、保護基を含有することができ、それは、当該技術で知られている条件を用いる合成シーケンスにおける追加の工程により除去されることができる（Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981またはProtecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994）。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。変動する要素であるＱ、Ｚ、Ｒ^２、Ｒ^４およびＲ^６は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義されている通りである。

【0616】

スキームＶ：

【0617】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0618】

スキームＶにおいて示されるように、ＸＩのようなアミンは、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）を用いて標準的なＳ_ＮＡｒ条件下でＸＸＶのようなフッ化アリールとカップリングされてＸＸＶＩのような化合物を提供することができる。ＸＸＶＩのような化合物は、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）中で適切な塩基（例えばＮａ_２ＣＯ_３）を用いて適切な触媒（例えばＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２）を用いる標準的な鈴木クロスカップリング条件下で（スキームＩにおけるように調製された）ＸＸＶＩＩのような化合物とカップリングされてＸＸＶＩＩＩのような化合物を提供することができる。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。

【0619】

スキームＶＩ：

【0620】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0621】

スキームＶＩにおいて示されるように、（スキームＩまたはスキームＩＶにおけるように調製された）ＸＸＩＸのような化合物は、以下の条件を含む当該技術で周知の様々な条件下でＸＸＸのような化合物に変換されることができる：
ｉ． 適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で適切な塩基（例えばＮＥｔ_３）の存在下でクロロホルメートを用いてカルバメートを形成し、Ｒ^１１＝ＣＯ_２Ｒ^１７であるＸＸＸのような化合物を提供する。

【0622】

ｉｉ． 適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中で適切な還元剤（例えばＮａＢＨ_３ＣＮ）を用いて標準的な還元的アミノ化条件下でアルデヒドの存在下で第三級アミンを形成し、または適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ）中で適切な塩基（例えばＮａＨＣＯ_３）を用いてハロゲン化アルキルでアルキル化し、Ｒ^１１＝Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルであるＸＸＸのような化合物を提供する。

【0623】

ｉｉｉ． 適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ）中で適切な塩基（例えばＮａＨＣＯ_３）の存在下で塩化スルホニルを用いてスルホンアミドを形成し、Ｒ^１１＝ＳＯ_２Ｒ^１４であるＸＸＸのような化合物を提供する。

【0624】

ｉｖ． 適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中で適切な塩基（例えばＴＥＡ）の存在下で無水物を用いるアシル化によりアミドを形成し、または適切な溶媒（例えばＤＣＭまたはＤＭＦ）中で適切なカップリング剤（例えばＨＡＴＵまたはＥＤＣＩ）および適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下でカルボン酸を用いるアシル化によりアミドを形成し、Ｒ^１１＝ＣＯＲ^１７であるＸＸＸのような化合物を提供する。

【0625】

ある場合には、ＸＸＸのような化合物は、保護基を含有することができ、それは、当該技術で知られている条件を用いる合成シーケンスにおける追加の工程によって除去されることができる（Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981またはProtecting groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994）。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。必要であれば、ＸＸＸの鏡像異性体の分離が、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣのような当該技術で知られている標準的な方法の下で実施され、単一の鏡像異性体を得ることができる。

【0626】

変動する要素であるＵ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^７、Ｒ^１１、Ｒ^１４およびＲ^１７は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義されている通りである。

【0627】

スキームＶＩＩ：

【0628】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0629】

スキームＶＩＩにおいて示されるように、（スキームＩにおけるように調製された）ＸＸＸＩのような化合物は、適切な溶媒（例えばＣＨＣｌ_３またはＤＣＭ）中で適切な酸化剤（例えばＭｎＯ_２、ＳＯ_３・ｐｙｒ、またはＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯ）で酸化されてＸＸＸＩＩのような化合物を提供することができる。ＸＸＸＩＩのような化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で標準的なＳ_ＮＡｒ条件下でＸＩのようなアミンとカップリングされてＸＸＸＩＩＩのような化合物を提供することができる。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。

【0630】

スキームＶＩＩＩ

【0631】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0632】

スキームＶＩＩＩにおいて示されるように、（スキームＩにおけるように調製された）ＸＸＸＩＶのような化合物は、適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中で適切な酸化剤（例えばＭｎＯ_２）を用いて酸化した後適切な溶媒（例えばＭｅＣＮ）中で適切な還元剤（例えばＮａＢＨ_３ＣＮ）を用いてアミンの存在下で還元的アミノ化を行うことにより、ＸＸＸＶのような化合物に変換されることができる。あるいは、ＸＸＸＩＶのような化合物は、適切な溶媒（例えばＤＣＭ）中の適切な塩基（例えばＴＥＡ）の存在下での塩化メタンスルホニルでの処理により活性化されることができる。その後の適切な溶媒（例えばＭｅＣＮ）中でのＮａＩおよび適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下でのアミンによるメシレートの置換は、ＸＸＸＶのような化合物を提供することができる。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。変動する要素であるＱ、Ｒ^２２およびＲ^２３は、本明細書における態様、スキーム、実施例および特許請求の範囲において定義されている通りである。

【0633】

スキームＩＸ：

【0634】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0635】

スキームＩＸにおいて示されているように、（スキームＶＩＩにおけるように調製された）ＸＸＸＩＩのようなケトンは、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中でグリニャール試薬（例えばＭｅＭｇＢｒ）で処理されて、ＸＸＸＶＩのような化合物を提供することができる。ＸＸＸＶＩのような化合物は、適切な溶媒（例えばＤＭＳＯ）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で標準的なＳＮＡｒ条件下でＸＩのようなアミンとカップリングされてＸＸＸＶＩＩのような化合物を提供することができる。全ての工程における化合物は、標準的な技法、例えばカラムクロマトグラフィー、結晶化または逆相ＳＦＣもしくはＨＰＬＣによって精製されることができる。

【実施例】

【0636】

中間体の調製
スキーム１に従う（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エタン−１−オール （Ｉｎｔ−０１）の調製。

【0637】

スキーム１：

【0638】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0639】

工程１：５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン （１ｂ）の合成
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （１ａ）（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０．０ｍＬ）中における溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（１．５４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１３．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（石油エーテル）は、出発物質の消費を示した。反応をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ_２、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン （１ｂ）（５．５ｇ、収率９０％）が赤色の油として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.13 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)。

【0640】

工程２：（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エタン−１−オール （Ｉｎｔ−０１）の合成
５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フルオロ−２−ニトロアニリン （１ｂ）（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパナール（１．９４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（４．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エタン−１−オール （Ｉｎｔ−０１）（４００ｍｇ、収率１８％）が黄色の油として得られた。（Ｃ_１９Ｈ_３０ＢｒＦＮ_２ＯＳｉ）に関するm/z (ESI)、431.1 (M+H)⁺。

【0641】

スキーム２に従う６−ブロモ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０２）の調製。

【0642】

スキーム２：

【0643】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0644】

工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （２ｂ）の合成
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （１ａ）（２５．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（８．９５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５２５ｍＬ）中における溶液を周囲温度で４日間撹拌し、その後その混合物を濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （２ｂ）（２０．３ｇ、収率７０％）が赤色／橙色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 2.0, 11.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 6.4, 13.9 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 6H)。（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、278.1 (M+H)⁺。

【0645】

工程２：６−ブロモ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０２）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （２ｂ）（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−メチルプロパナール（６５５ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（２．８２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇ ＳｉＯ_２、１／１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−ブロモ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０２）（１．２ｇ、収率８６％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.62 (td, J = 7.0, 14.0 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.21 - 0.17 (m, 6H)。

【0646】

スキーム３に従う６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０３）の調製。
スキーム３：

【0647】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0648】

工程１：Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）オキセタン−３−アミン （３ａ）の合成
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）（１ａ）のＤＭＳＯ（１５．０ｍＬ）中における溶液に、オキセタン−３−アミン（５０７ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１／４ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発物質の消費を示した。反応をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＳｉＯ_２、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）オキセタン−３−アミン （３ａ）（１．０ｇ、収率５５％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.59 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 1.8, 10.8 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.87 - 4.81 (m, 2H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H)。

【0649】

工程２：６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０３）の合成
Ｎ−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）オキセタン−３−アミン （３ａ）（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）中における溶液に、アセトアルデヒド（２．０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を密閉し、マイクロ波照射を用いて８０℃で１０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０３）（１００ｍｇ、収率２０％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.34 (br d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.66 (br t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (br t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.03 - 4.88 (m, 2H), 2.55 (s, 3H)。（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+), 284.9 (M+H)。

【0650】

下の表中の中間体は、（１Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）エタン−１−オール （Ｉｎｔ−０１）、６−ブロモ−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０２）および６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０３）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0651】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0652】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0653】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0654】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0655】

スキーム４に従う［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール （Ｉｎｔ−１９）の調製。
スキーム４：

【0656】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0657】

５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （２ｂ）（９９４ｍｇ ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３．１２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびグリコールアルデヒド二量体（５１７ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中における混合物を、８０℃で２１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール （Ｉｎｔ−１９）（７９０ｍｇ、収率７７％）が白色の蝋様の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.95 (７重線, J = 6.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6H);（Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関する(APCI+)、286.8 (M+H)⁺。

【0658】

スキーム５に従う６−ブロモ−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２０）の調製。

【0659】

スキーム５：

【0660】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0661】

［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール （Ｉｎｔ−１９）（５９０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２１ｇ、１．３ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ酸一水和物（３５．４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１ｍＬ）中における溶液を、還流温度で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、６−ブロモ−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２０）（７１０ｍｇ、収率９３％）が粘性の黄色の油として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.85 (m, 2H), 4.77 - 4.72 (m, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m ,1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.55 - 1.45 (m, 4H);（Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (APCI+)、370.9 (M+H)⁺。

【0662】

スキーム６に従う６−ブロモ−４−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２１）の調製
スキーム６：

【0663】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0664】

［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール （Ｉｎｔ−１９）（１３４ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．６７ｍＬ）中における溶液に、ＫＯｔＰｎ（トルエン中２５％、０．２６５ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた黒ずんだ反応混合物に、０℃においてＭｅＩ（６６．２ｍｇ、０．０２９ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、（Ｉｎｔ−２１）（８５ｍｇ、収率６０％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (d, J = 1.47 Hz, 1H) 7.12 (dd, J = 9.54, 1.47 Hz, 1H) 4.91 (dt, J = 13.94, 6.97 Hz, 1H) 4.75 (s, 2H) 3.38 (s, 3H) 1.63 (d, J = 6.97 Hz, 6H)。

【0665】

スキーム７に従う６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２２）の調製
スキーム７：

【0666】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0667】

工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （２ｂ）（２５．０ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中における溶液に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬ）およびＦｅ（２５．２ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。反応懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中で溶解させ、濾過した。濾液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を合わせてＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（２１．０ｇ、収率９４％）が得られた。（Ｃ_９Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、246.7 (M+H)⁺。

【0668】

工程２：６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２２）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（３．８６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＨＣ（ＯＥｔ）_３（１００ｍＬ）中における溶液を、１５０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液を室温まで冷却し、濃縮すると、６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２２）（４．０２ｇ、収率＞９９％）が黒色の油として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H);（Ｃ_１０Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、258.7 (M+H)⁺。

【0669】

スキーム８に従う６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２３）の調製
スキーム８：

【0670】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0671】

６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２３）の合成
４−ブロモ−Ｎ^２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン−１，２−ジアミン （８ａ）（１．３ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（８．７ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１４８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２３）（１．２３ｇ、収率９５％）が黄色の油として得られた。（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_２）に関するm/z (ESI+)、268.7 (M+H)⁺。

【0672】

スキーム９に従う６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２４）の調製。
スキーム９：

【0673】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0674】

工程１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （９ｂ）の合成
１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン （９ａ）（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５８１、４．２ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＮＨ_２（２４８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応溶液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （９ｂ）（９００ｍｇ、収率７７％）が黄色固体として得られた。（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、276.7 (M+H)⁺。

【0675】

工程２：
５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （９ｃ）の合成
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （９ｂ）（１．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中における溶液に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）およびＦｅ^０（１．９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を６０℃で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせてＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （９ｃ）（９００ｍｇ、収率５３％）が褐色のゴム状物質として得られた。（Ｃ_９Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、246.7 (M+H)⁺。

【0676】

工程３：６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２４）の合成
５−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （９ｃ）（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（５．３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の形成を示した。溶液を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を１００ｍｇスケールで行われた並行する反応と合わせてフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２４）（５００ｍｇ、収率５１％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.74 (spt, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、270.9 (M+H)⁺。

【0677】

下の表中の中間体は、６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２２）、６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２３）および６−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２４）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0678】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0679】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0680】

スキーム１０に従うｔｅｒｔ−ブチル ｛［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝メチルカルバメート （Ｉｎｔ−２９）の調製。

【0681】

スキーム１０：

【0682】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0683】

５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル メチル（２−オキソエチル）カルバメート（４２１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２０ｇ ＳｉＯ_２、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝メチルカルバメート （Ｉｎｔ−２９）（４００ｍｇ、収率８２％）が黄色の油として得られた。（Ｃ_１７Ｈ_２３ＢｒＦＮ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、401.6 (M+H)⁺。

【0684】

下の表中の中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝メチルカルバメート （Ｉｎｔ−２９）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、
当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0685】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0686】

スキーム１１に従う６−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド （Ｉｎｔ−３２）の調製。
スキーム１１：

【0687】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0688】

工程１：エチル ６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート （１１ａ）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および２−オキソ酢酸エチル（１．６５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、エチル ６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート （１１ａ）（５００ｍｇ、収率３８％）が固体として得られた。（Ｃ_１３Ｈ_１４ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、328.7 (M+H)⁺。

【0689】

工程２：６−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド （Ｉｎｔ−３２）の合成
エチル ６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート （１１ａ）（２００ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ_２（２２．６ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（８．０ｍＬ）中における混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた物質を、４８ｍｇのエチル ６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレートを用いて行われた並行する反応の生成物と合わせて、６−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド （Ｉｎｔ−３２）（２００ｍｇ、収率８３％）が得られた。（Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＦＮ_３Ｏ）に関するm/z (ESI+)、313.7 (M+H)⁺。

【0690】

スキーム１２に従う６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキサミド （Ｉｎｔ−３３）の調製
スキーム１２：

【0691】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0692】

エチル ６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルボキシレート （１１ａ）（２００ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を、アンモニアのＭｅＯＨ中における溶液（７．０Ｎ、１５ｍＬ）中で溶解させ、８５〜９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮すると、（Ｉｎｔ−３３）（１９０ｍｇ、収率＞９９％）が固体として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＦＮ_３Ｏ）に関するm/z (ESI+)、299.7 (M+H)⁺。

【0693】

スキーム１３に従うｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３４）の調製。

【0694】

スキーム１３：

【0695】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0696】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （４−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］アニリノ｝−２−メチル−４−オキソブタン−２−イル）カルバメート （１３ａ）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（１．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０．０ｍＬ）中における撹拌溶液に、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタン酸（９６７ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃においてＮ_２の雰囲気下で添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−アミン （１３ａ）（１．６ｇ、収率８１％）が白色固体として得られた。（Ｃ_１９Ｈ_２９ＢｒＦＮ_３Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、446.1 (M+H)⁺。

【0697】

工程２：１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−アミン （１３ｂ）の合成
この反応は、３つの並行するバッチで行われた。固体１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−アミン （１３ａ）（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１０．０ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波照射の下で１３０℃で１５分撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。３つの反応バッチを合わせ、濃縮して乾燥させた。残留物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中で溶解させ、その混合物をＮＨ_４ＯＨでｐＨ約９に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−アミン （１３ｂ）（１．２ｇ、収率＞９９％）が得られた。（Ｃ_１４Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３）に関するm/z (ESI+)、329.9 (M+H)⁺。

【0698】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３４）の合成
１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−アミン （１３ｂ）（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＰＥＡ（４７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＢｏＣ_２Ｏ（９５８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、０〜５１％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３４）（１．６ｇ、収率＞９９％）が褐色固体として得られた。（Ｃ_１９Ｈ_２７ＢｒＦＮ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、430.0 (M+H)⁺。

【0699】

下の表中の中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−２−メチルプロパン−２−イル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３４）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0700】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0701】

スキーム１４に従う６−ブロモ−４−フルオロ−２−（オキセタン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−３６）の調製。
スキーム１４：

【0702】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0703】

工程１：Ｎ−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］フェニル｝オキセタン−２−カルボキサミド （１４ａ）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（１．０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、オキセタン−２−カルボン酸（４１３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発物質の消費を示した。溶媒を真空中で除去した。残留物を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｎ−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］フェニル｝オキセタン−２−カルボキサミド （１４ａ）（１．５ｇ、収率１００％）が得られ、それを直接次の工程に用いた。

【0704】

工程２：３−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシプロピル アセテート （１４ｂ）の合成
Ｎ−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］フェニル｝オキセタン−２−カルボキサミド （１４ａ）（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中における褐色の溶液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮して乾燥させると、３−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシプロピル アセテート （１４ｂ）（１．５ｇ、収率６２％）が得られ、それをそれ以上精製せずに直接次の工程に用いた。（Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＦＮ_２Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、374.9 (M+H)⁺。

【0705】

工程３：１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−１，３−ジオール （１４ｃ）の合成
３−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−３−ヒドロキシプロピル アセテート （１４ｂ）（１．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中における褐色の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、４０ｇ ＳｉＯ_２、０〜３０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−１，３−ジオール （１４ｃ）（６６０ｍｇ、収率４４％、２工程）が淡褐色固体として得られた。（Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、332.9 (M+H)⁺。

【0706】

工程４：６−ブロモ−４−フルオロ−２−（オキセタン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−３６）の合成
１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−１，３−ジオール （１４ｃ）（６００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、０℃においてＭｓＣｌ（２０８ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中における溶液を滴加した。２時間後、固体のｔ−ＢｕＯＫ（８１３ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ約０．５）により精製すると、６−ブロモ−４−フルオロ−２−（オキセタン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−３６）（３００ｍｇ、収率５３％）が褐色のゴム状物質として得られた。

【0707】

スキーム１５に従う６−ブロモ−４−フルオロ−２−（オキセタン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−３７）の調製。
スキーム１５：

【0708】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0709】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］アニリノ｝−２−オキソエチル）カルバメート （１５ａ）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（５０４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３９３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、０℃においてＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水で停止させ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］アニリノ｝−２−オキソエチル）カルバメート （１５ａ）（８１０ｍｇ、収率９８％）が泡状固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 7.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 6.6, 13.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.13 (d, J = 6.2 Hz, 6H);（Ｃ_１６Ｈ_２３ＢｒＦＮ_３Ｏ_３）に関するm/z (APCI+)、404.0、406.1 (M+H)⁺。

【0710】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ｛［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３７）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル （２−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］アニリノ｝−２−オキソエチル）カルバメート （１５ａ）（８０９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４．０ｍＬ）中における溶液を、９０℃で３．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、いくらかの残留する出発物質を示した。反応を１００℃でさらに２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ｛［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３７）（５４７ｍｇ、収率７０％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.28 (dd, J = 1.3, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.78 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H);（Ｃ_１６Ｈ_２１ＢｒＦＮ_３Ｏ_２）に関する(APCI+)、388.0 (M+H)⁺。

【0711】

スキーム１６に従うｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３８）の調製：
スキーム１６：

【0712】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0713】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （１−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］アニリノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート （１６ａ）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（９００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）中における溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アラニン、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．８５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、３０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル （１−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］アニリノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート （１６ａ）（１．１４ｇ、収率８４％）が白色固体として得られた。

【0714】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３８）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル （１−｛４−ブロモ−２−フルオロ−６−［（プロパン−２−イル）アミノ］アニリノ｝−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート （１６ａ）（４．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中における混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。水溶液にＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＢｏＣ_２Ｏ（１．０９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、中間体の消費を示した。溶液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３８）（１．１ｇ、収率２６％）がゴム状固体として得られた。（Ｃ_１７Ｈ_２３ＢｒＦＮ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、401.7 (M+H)⁺。

【0715】

下の表中の中間体は、ｔｅｒｔ−ブチル ｛１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エチル｝カルバメート （Ｉｎｔ−３８）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0716】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

スキーム１７に従う（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−４０）の調製。

【0718】

スキーム１７：

【0719】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0720】

５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）（５．７４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１７．４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物を、８２℃で４４時間撹拌した。その黒ずんだ粘性の混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２５０ｍＬ）の撹拌混合物中に注意深く添加した（ガス発生）。その２相混合物を、周囲温度でガス発生が止まるまで撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０〜８０％ ＭＴＢＥ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有する画分を、まず最小限の体積まで濃縮することによりさらに精製した。結果として生じた残留物を、少量のＭＴＢＥ中で溶解させ、次いで等量のヘプタン類中で希釈した。溶液を超音波処理し、沈殿させた。結果として得られた懸濁液を、ごく少量の溶媒が残るまで濃縮した。上清をデカンテーションして除いた。固体を１０％ ＭＴＢＥ／ヘプタン類で、続いてヘプタン類ですすぎ、次いで真空下で乾燥させると、（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−４０）（４．９７ｇ、収率７１％）が黄褐色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 9H);（Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (APCI+) 300.8 (M+H)⁺。

【0721】

下の表中の中間体は、（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−４０）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0722】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0723】

スキーム１８に従う１−［６−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−４３）の調製
スキーム１８

【0724】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0725】

工程１：Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ］−６−フルオロフェニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド （１８ｂ）の合成
５−ブロモ−Ｎ^１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン （１８ａ）（スキーム７におけるように調製された、１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシプロパン酸（１０．０ｍＬ）の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。混合物を５０％水性ＮａＯＨでｐＨ約７に調整した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ］−６−フルオロフェニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド （１８ｂ）（１．０ｇ、収率８４％）が黒ずんだ油として得られた。（Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI)、356.6 (M+H)⁺。

【0726】

工程２：１−［６−ブロモ−１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１− （Ｉｎｔ−４３）の合成
Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）アミノ］−６−フルオロフェニル｝−２−ヒドロキシプロパンアミド （１８ｂ）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中における溶液を、マイクロ波照射しながら１３０℃で１５分撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液を濃縮して乾燥させた。残留物をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中で溶解させ、次いで水性ＮＨ_４ＯＨ（１ｍＬ）でｐＨ約８に塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（Ｉｎｔ−４３）（４００ｍｇ、収率４２％）が黒ずんだ油として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 6.31 - 5.98 (m, 1H), 5.14 (br dd, J = 6.8, 10.3 Hz, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 6H);（Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ）に関するm/z (ESI)、338.7 (M+H)⁺。

【0727】

スキーム１９に従う６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４４）の調製。
スキーム１９：

【0728】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0729】

５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （７ａ）およびジフルオロ酢酸無水物（１．４７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４．６ｍＬ）中における混合物を、９０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解させた。混合物を１．０Ｎ水性ＮａＯＨでｐＨ約８〜９に調整し、層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４４）（５２３ｍｇ、収率７２％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.28 (m, 2H), 5.04 - 4.84 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H);（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦ_３Ｎ_２）に関するm/z (APCI+)、309.1 (M+H)⁺。

【0730】

スキーム２０に従う６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４５）の調製。
スキーム２０：

【0731】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0732】

工程１：Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルメタンイミドアミド （２０ｂ）の合成
４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン （２０ａ）（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８６ｇ、６．７ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブチルホルムアミド（２．９２ｇ、３．２ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５０ｍＬ）中における溶液を、０℃においてＰＯＣｌ_３（５．５３ｇ、３．３６ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）で処理した（内部温度を２０℃未満に維持した）。混合物を、周囲温度で１５時間撹拌し、次いで水性Ｎａ_２ＣＯ_３（８０ｍＬ）で停止した。有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および石油エーテル（４０ｍＬ）中で懸濁し、１０分間スラリー化し、濾過により収集すると、Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルメタンイミドアミド （２０ｂ）（４．５０ｇ、収率６４％）が黄色固体として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＦ_２Ｎ_２）に関するm/z (ESI+)、292.6 (M+H)⁺。

【0733】

工程２：６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４５）の合成
Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブチルメタンイミドアミド （２０ｂ）（４．５０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中における溶液に、ＫＯｔＢｕ（２．６０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を２段階で、まずフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により、次いでＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰカラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒径、２５℃のカラム温度）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを３５〜６５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．２２５％ギ酸）で、８０ｍＬ／分の流速で溶離すると、６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４５）（１．５ｇ、収率３６％）が灰色固体として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、270.9 (M+H)⁺。

【0734】

下の表中の中間体は、６−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４５）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0735】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0736】

スキーム２１に従うｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート （Ｉｎｔ−４７）の調製。

【0737】

スキーム２１：

【0738】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0739】

６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール （２１ａ）（２７１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート （６７０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．９ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＳｉＯ_２上に装填した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、位置異性体の混合物が得られた。これらの化合物を、続いてＷａｔｅｒｓ ＳＦＣ ２００ Ｇｌａｃｉｅｒ／Ｔｗｏ ＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ ＨＡＤＰカラム（１５０×２１．１ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ粒径）上での分取ＳＦＣにより分離し、それを１０〜３５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（１００ｂａｒ、３５℃）で、８０ｍＬ／分の流速で溶離すると、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート （Ｉｎｔ−４７）（１０６ｍｇ、収率２３％）が固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.1, 10.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);（Ｃ_１６Ｈ_１９ＢｒＦＮ_３Ｏ_２）に関するm/z (APCI+)、384.0 (M+H)⁺。

【0740】

スキーム２２に従う６−ブロモ−２，４−ジメチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４８）の調製。
スキーム２２：

【0741】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0742】

６−ブロモ−２，４−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール （２２ａ）（２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中における溶液に、２−ヨードプロパン（１８９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（鉱油中６０％分散物、２２２ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ_２Ｏ（３ｍＬ）で停止し、次いで真空下で濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、７０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−ブロモ−２，４−ジメチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４８）（２６０ｍｇ、収率８８％）が得られた。（Ｃ_１２Ｈ_１５ＢｒＮ_２）に関するm/z (ESI+)、268.8 (M+H)⁺。

【0743】

下の表中の中間体は、６−ブロモ−２，４−ジメチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４８）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合成された。

【0744】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0745】

スキーム２３に従うｔｅｒｔ−ブチル ［１−（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート （Ｉｎｔ−５０）の調製。

【0746】

スキーム２３：

【0747】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0748】

６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール （２３ａ）（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中における溶液に、固体のｔ−ＢｕＯＫ（２９４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した後、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル メタンスルホネート（８８８ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒの雰囲気下で６０℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の約５０％の消費を示した。反応を室温まで冷却し、追加のｔ−ＢｕＯＫ（１２２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて追加の１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル メタンスルホネート（７３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、約６５％の変換を示した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の混合物をフラッシュクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｉＯ_２、１０〜６５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０ｘ４０ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを３３〜７３％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート （Ｉｎｔ−５０）（１１２ｍｇ、収率１６％）が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.1, 1.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.21 (td, J= 16.1, 14.5, 6.9 Hz, 2H), 4.06 (p, J= 7.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 12H);（Ｃ_１６Ｈ_２１ＢｒＦＮ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、387.8 (M+H)⁺。

【0749】

スキーム２４に従うｔｅｒｔ−ブチル ［１−（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート （Ｉｎｔ−４９）の調製。

【0750】

スキーム２４：

【0751】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0752】

６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２２）（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中におけるＮ_２雰囲気下の溶液を、ドライアイス／アセトン浴で−６５℃に冷却した。ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．９４ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、シクロプロピルメチルケトン（３２７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。−６５℃で１時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量への変換を示した。反応混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で停止した。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、［１−（６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート （Ｉｎｔ−５１）（４２０ｍｇ、収率６３％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.5, 9.7 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 3.71 (s, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (dd, J = 6.1, 6.8 Hz, 6H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.64 - 0.53 (m, 2H), 0.52 - 0.44 (m, 1H);（Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、340.7 (M+H)⁺。

【0753】

スキーム２４に従う（４Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５０）の調製。

【0754】

スキーム２５：

【0755】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0756】

工程１：（５Ｒ）−４−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン （２５ａ）の合成
（５Ｒ）−５−メチルモルホリン−３−オン（５００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、２０８ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （１ａ）（１．０３ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反応懸濁液を濃縮して乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ_２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（５Ｒ）−４−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン （２５ａ）（７６０ｍｇ、収率５３％）が淡黄色固体として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_４）に関するm/z (ESI+)、334.3 (M+H)⁺。

【0757】

工程２：（５Ｒ）−４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン （２５ｂ）の合成
（５Ｒ）−４−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン （２５ａ）（７６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４．０ｍＬ）中における溶液に、Ｆｅ^０（６３７ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（６１０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を、８０℃においてＮ_２雰囲気下で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、完全な出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：３ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（５Ｒ）−４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン （２５ｂ）（４２０ｍｇ、収率６１％）が褐色のゴム状物質として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、303.1 (M+H)⁺。

【0758】

工程３：（４Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５２）の合成
（５Ｒ）−４−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−メチルモルホリン−３−オン （２５ｂ）（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（６．０ｍＬ）中における溶液を、１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水性飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、（４Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５２）（３６０ｍｇ、収率９１％）が淡黄色固体として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、286.6 (M+H)⁺。

【0759】

下の表中の中間体は、（４Ｒ）−７−ブロモ−９−フルオロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５２）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。以下の中間体は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合成された。

【0760】

【表9-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0761】

【表9-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0762】

スキーム２６に従う７−ブロモ−９−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５７）の調製。

【0763】

スキーム２６：

【0764】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0765】

工程１：２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−２−メチルプロパン−１−オール （２６ａ）の合成
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （１ａ）（８．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中における黄色の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９．３ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（３．０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ_２、１５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−２−メチルプロパン−１−オール （２６ａ）（７．０ｇ、収率６８％）が黄色固体として得られた。（Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、307.0 (M+H)⁺。

【0766】

工程２：２−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロアニリノ）−２−メチルプロパン−１−オール （２６ｂ）の合成
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリノ）−２−メチルプロパン−１−オール （２６ａ）（７．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中における溶液に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）およびＦｅ^０（６．３６ｍｇ、１１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費を示した。混合物を濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ_２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロアニリノ）−２−メチルプロパン−１−オール （２６ｂ）（５．４ｇ、収率８６％）が黒色の油として得られた。（Ｃ_１０Ｈ_１４ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、277.0、279.0 (M+H)⁺。

【0767】

工程３：２−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール （２６ｃ）の合成
２−（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロアニリノ）−２−メチルプロパン−１−オール （２６ｂ）（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（１．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）中における黄色の溶液を、５５℃で８分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と生成物の質量の形成を示した。室温に冷却した後、反応混合物をより小さいスケール（５×１００ｍｇ）で行われた並行する反応と合わせた。合わせた反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で塩基性化してｐＨ約７〜８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ_２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール （２６ｃ）（２．０ｇ、収率７２％）が淡黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.3, 9.8 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.78 (s, 6H)。（Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＣｌＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、336.9 (M+H)⁺。

【0768】

工程４：７−ブロモ−９−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５７）の合成
２−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール （２６ｃ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２５１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、７−ブロモ−９−フルオロ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５７）（４２０ｍｇ、収率９４％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.5, 9.5 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.67 (s, 6H);（Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、298.7 (M+H)⁺。

【0769】

スキーム２７に従う７−ブロモ−９−フルオロ−２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５８）の調製。

【0770】

スキーム２７：

【0771】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0772】

２−［６−ブロモ−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−メチルプロパン−１−オール （２６ｃ）（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ＭｓＣｌ（２５６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。添加後、結果として得られた溶液を室温まで温まらせ、１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。その溶液にＤＩＰＥＡ（９６３ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（２０１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、６０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、メシレート中間体の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、７−ブロモ−９−フルオロ−２，４，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５８）（２００ｍｇ、収率４３％）が黄色のゴム状物質として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.4, 9.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.67 (s, 6H);（Ｃ_１３Ｈ_１５ＢｒＦＮ_３）に関するm/z (ESI+)、314.0 (M+H)⁺。

【0773】

スキーム２８に従う７−ブロモ−９−フルオロ−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５９）の調製。

【0774】

スキーム２８：

【0775】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0776】

工程１：２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリノ）プロパン−１−オール （２８ａ）の合成
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （１ａ）（４．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）中における溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．６５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１−オール（１．２６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析（３：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。室温に冷却した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリノ）プロパン−１−オール （２８ａ）（４．７ｇ、収率９３％）が黄色の油として得られた。（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、294.6 (M+H)⁺。

【0777】

工程２：２−［６−ブロモ−２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール （２８ｂ）の合成
２−（５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロアニリノ）プロパン−１−オール （２８ａ）（１．３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパナール（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中における黄色の溶液に、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（２．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−［６−ブロモ−２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール （２８ｂ）（１．０ｇ、収率７１％）が白色固体として得られた。（Ｃ_１８Ｈ_２８ＢｒＦＮ_２Ｏ_２Ｓｉ）に関するm/z (ESI+)、432.8 (M+H)⁺。

【0778】

工程３：２−［６−ブロモ−４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール （２８ｃ）の合成
２−［６−ブロモ−２−（１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール （２８ｂ）（１．０ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１時間後、ＴＬＣ分析（１００％ ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、８０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−［６−ブロモ−４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール （２８ｃ）（４００ｍｇ、収率５４％）が白色固体として得られた。（Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、316.7 (M+H)⁺。

【0779】

工程４：７−ブロモ−９−フルオロ−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５９）の合成
２−［６−ブロモ−４−フルオロ−２−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパン−１−オール （２８ｃ）（４００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（４３４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５．０ｍＬ）中における溶液を、１２０℃で１６時間撹拌した。その溶液に飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、８０〜９０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、７−ブロモ−９−フルオロ−１，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ａ］ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−５９）（３００ｍｇ、収率８０％、ジアステレオ異性体混合物）が黄色の油として得られた。（Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、298.7 (M+H)⁺。

【0780】

スキーム２９に従う６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール （Ｉｎｔ−６０）の調製。
スキーム２９：

【0781】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0782】

４−ブロモ−Ｎ^２−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （２９ａ）（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の臭化水素酸（Ｈ_２Ｏ中２．０Ｍ、３０ｍＬ）中における溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．３６ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）中における溶液を０℃で添加した。反応混合物を、この温度で３０分間撹拌し、次いで２時間の期間をかけて周囲温度まで温まらせた。反応混合物を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾール （Ｉｎｔ−６０）（２．５０ｇ、収率８０％）が褐色の油として得られた。（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮ_３）に関するm/z (ESI+)、239.6 (M+H)⁺。

【0783】

スキーム３０に従う２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オール （Ｉｎｔ−６１）の調製。
スキーム３０：

【0784】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0785】

５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３０ａ）（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．１３ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。アセトン（１２４ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に−７８℃で添加した。次いで反応を周囲温度まで温まらせ、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で停止し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オール （Ｉｎｔ−６１）（１２０ｍｇ、収率３１％）が無色の油として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、270.9 (M+H)⁺。

【0786】

スキーム３１に従う５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （Ｉｎｔ−６２）の調製
スキーム３１：

【0787】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0788】

２−（５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−オール （Ｉｎｔ−６１）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＴＦＡ（８４７ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（８４６ｍｇ、７．４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。反応をＨ_２Ｏで停止し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ約８に調整し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （Ｉｎｔ−６２）（１４０ｍｇ、収率７４％）が黄色の油として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.88 (m, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.40 (td, J = 7.2, 14.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮ_２）に関するm/z (ESI+)、252.8 (M+H)⁺。

【0789】

スキーム３２に従う９−ブロモ−７−フルオロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｂ］インダゾール （Ｉｎｔ−６１）の調製。
スキーム３２：

【0790】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0791】

工程１：２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタン−１−オール （３２ｂ）の合成
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール （３２ａ）（２．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ＮａＯＭｅ（１．２６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタン−１−オール（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＮ_２の雰囲気下で添加した。結果として生じた溶液を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）は、出発物質の部分的な消費を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタン−１−オール （３２ｂ）（９５０ｍｇ、収率３２％）が白色固体として得られた。（Ｃ_９Ｈ_８ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、260.8 (M+H)⁺。

【0792】

工程２：２−［５−ブロモ−７−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール （３２ｃ）の合成
２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール−２−イル）エタン−１−オール （３２ｂ）（５５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液を、Ｎ_２でパージし、次いでＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．３４ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。溶液を−１０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却して−７８℃に戻した。その溶液にアセトン（２４７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、５０〜７０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−［５−ブロモ−７−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール （３２ｃ）（４９０ｍｇ、収率７３％）が無色の油として得られた。

【0793】

工程３：９−ブロモ−７−フルオロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｂ］インダゾール （Ｉｎｔ−６３）の合成
２−［５−ブロモ−７−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］プロパン−２−オール （３２ｃ）（４９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ｐ−ＴＳＡ（２１０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、９−ブロモ−７−フルオロ−１，１−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，４］オキサジノ［４，３−ｂ］インダゾール （Ｉｎｔ−６３）（１００ｍｇ、収率５５％）が黄色の油として得られた。（Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、298.6 (M+H)⁺。

【0794】

スキーム３３に従うｔｅｒｔ−ブチル ［２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート （Ｉｎｔ−６４）の調製。

【0795】

スキーム３３：

【0796】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0797】

工程１：５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３３ａ）の合成
５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール （３２ａ）（５５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）中における溶液に、トリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｘｏｎｉｕｍ ｔｅｒｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ）（１．９７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、周囲温度で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応溶液をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ_２、２０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３３ａ）（１．６ｇ、収率６８％）が淡黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 1.3, 11.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H);（Ｃ_８Ｈ_６ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、230.9 (M+H)⁺。

【0798】

工程２：Ｎ−［２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド （３３ｂ）の合成
５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３３ａ）（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．６ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで２−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（７０４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に−７８℃で添加した。反応混合物を室温に温まらせ、２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の完全な消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加により停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、３０〜４０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｎ−［２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド （３３ｂ）（４２０ｍｇ、収率２５％）が黄色のゴム状物質として得られた。（Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＦＮ_３ＯＳ）に関するm/z (ESI+)、392.0 (M+H)⁺。

【0799】

工程３：２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−アミン （３３ｃ）の合成
Ｎ−［２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド （３３ｂ）（４２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中における黄色の溶液に、濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解させ、ＴＥＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。反応溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−アミン （３３ｃ）（３００ｍｇ、収率９７％）が黄色固体として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＦＮ_３）に関するm/z (ESI+)、268.9 (M+H)⁺。

【0800】

工程４：ｔｅｒｔ−ブチル ［２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート （Ｉｎｔ−６４）の合成
２−（５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）プロパン−２−アミン （３３ｃ）（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）中における黄色の溶液に、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３．０ｍＬ）およびＢｏＣ_２Ｏ（６５９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応溶液をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、（Ｉｎｔ−６４）（２４０ｍｇ、収率８２％）が黄色の油として得られた。（Ｃ_１６Ｈ_２１ＢｒＦＮ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、387.6 (M+H)⁺。

【0801】

スキーム３４に従う５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （Ｉｎｔ−６５）の調製。
スキーム３４：

【0802】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0803】

工程１：５−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３４ａ）の合成
５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３３ａ）（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン（１．１３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３０分間撹拌し、次いでＩ_２（５５６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで濾過した。濾液を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ_２、３０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３４ａ）（７００ｍｇ、収率９０％）が淡黄色固体として得られた。（Ｃ_８Ｈ_５ＢｒＦＩＮ_２）に関するm/z (ESI+)、354.8 (M+H)⁺。

【0804】

工程２：５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （３４ｂ）の合成
５−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール （３４ａ）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（１８９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８２．５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中における混合物を、Ｎ_２の雰囲気下で１００℃で３時間撹拌した。反応懸濁液は黒色になった。ＬＣＭＳ分析は、完全な出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。懸濁液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （３４ｂ）（２７０ｍｇ、収率８９％）が黄色の油として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、268.9 (M+H)⁺。

【0805】

工程３：５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （Ｉｎｔ−６５）の合成
５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （３４ｂ）（２７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＲｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌ（９２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における溶液に、Ｈ_２を注入してかき混ぜ、次いで５０ｐｓｉの圧力のＨ_２下で５０℃において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール （Ｉｎｔ−６５）（３００ｍｇ、収率＞９９％）が淡褐色のゴム状物質として得られた。（Ｃ_１１Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、270.8 (M+H)⁺。

【0806】

スキーム３５に従う６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６６）の調製。
スキーム３５：

【0807】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0808】

工程１：５−ブロモ−Ｎ^３−（プロパン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン （３５ｂ）の合成
５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン （３５ａ）（２．５１ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびアセトン（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）中における溶液に、ＴＦＡ（２．２５ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、０〜６５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−Ｎ^３−（プロパン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン （３５ｂ）（２．７ｇ、収率８９％）が褐色のゴム状物質として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.55 (td, J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H);（Ｃ_８Ｈ_１２ＢｒＮ_３）に関するm/z (APCI)、230.1、232.2 (M+H)⁺。

【0809】

工程２：６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６６）の合成
５−ブロモ−Ｎ^３−（プロパン−２−イル）ピリジン−２，３−ジアミン （３５ｂ）（１．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）およびＡＣ_２Ｏ（３０．８ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１２．５ｍＬ）中における混合物を、９０℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で溶解させ、水性ＮａＯＨ（１．０Ｎ）でｐＨ約８〜９に調整した。有機層を集め、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇ ＳｉＯ_２、１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６６）（８６６ｍｇ、収率５２％）が薄褐色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 - 8.32 (m, 2H), 4.76 (td, J = 6.9, 13.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＮ_３）に関するm/z (APCI)、254.2、256.1 (M+H)⁺。

【0810】

スキーム３６に従う５−クロロ−２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６７）の調製。
スキーム３６：

【0811】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0812】

Ｋ_２ＣＯ_３（４．１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中におけるスラリーに、５−クロロ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （３６ａ）（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（２．８ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、６０℃でさらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成（位置異性体の約４：１混合物）を示した。混合物をＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＨ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ_２上に直接濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、８０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、５−クロロ−２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６７）（９５０ｍｇ、収率７６％）が最初に溶離する位置異性体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ_１０Ｈ_１２ＣｌＮ_３）に関するm/z (APCI)、209.9 (M+H)⁺。

【0813】

スキーム３７に従う６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６８）の調製。
スキーム３７：

【0814】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0815】

工程１：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン （３７ｂ）の合成
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン （３７ａ）のＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中における溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（３．８ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、１００％ 石油エーテル）により精製すると、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン （３７ｂ）（４．７ｇ、収率７９％）が黄色固体として得られた。（Ｃ_９Ｈ_１２ＣｌＮ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI)、229.9 (M+H)⁺。

【0816】

工程２：Ｎ^２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−２，３−ジアミン （３７ｃ）の合成
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン （３７ｂ）（４．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中における溶液に、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（６０ｍＬ）およびＦｅ^０（５．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濾過し、濃縮してＥｔＯＨを除去した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、Ｎ^２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−２，３−ジアミン （３７ｃ）（３．９ｇ、収率９５％）が黒色の油として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ_９Ｈ_１４ＣｌＮ_３）に関するm/z (ESI)、199.9 (M+H)⁺。

【0817】

工程３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６８）の合成
Ｎ^２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−２，３−ジアミン （３７ｃ）（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ（ＯＥｔ）_３（４．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（４０．０ｍＬ）中における黒色の混合物に、ｐ−ＴＳＡ一水和物（２８６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン （Ｉｎｔ−６８）が黒色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ_１０Ｈ_１２ＣｌＮ_３）に関するm/z (ESI)、209.8 (M+H)⁺。

【0818】

スキーム３８に従う（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）の調製。
スキーム３８：

【0819】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0820】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （３８ｂ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （３８ａ）（１３．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）中における溶液に、クロロギ酸ベンジル（２４．１ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ、ＰｈＭｅ中５０％）を０℃で滴加した。混合物を４時間撹拌し、次いで有機相を収集した。水相をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （３８ｂ）（１８．０ｇ、収率８５％）が淡黄色の油として得られた。（Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５）に関するm/z (ESI+)、251.3 (M+H-Boc)⁺。

【0821】

工程２：ベンジル ［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート （３８ｃ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３８ｂ）（１８．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌのＥｔＯＨ中における溶液（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、１２３ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で６時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）を添加し、その混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（６．５ｍＬ、８３．９ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度で４時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をペンタンで摩砕処理すると、ベンジル ［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート （３８ｃ）（１２．０ｇ、収率７１％）が白色固体として得られた。（Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_５Ｓ）に関するm/z (ESI+)、329.4 (M+H)⁺。

【0822】

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）の合成
ベンジル ［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート （３８ｃ）（１２．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：４、１８０ｍＬ）中における溶液を、１５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５８３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の存在下で、水素のバルーンの下で周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮すると、（Ｉｎｔ−６９）（６．４１ｇ、収率９０％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 3.83 (ddd, J = 11.6, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.73 (ddt, J = 12.3, 4.8, 2.5 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 5H), 2.58 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), (ddt, J = 13.1, 5.0, 2.7 Hz, 1H) 1.66 - 1.54 (m, 1H);（Ｃ_６Ｈ_１４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (APCI+)、195.0 (M+H)⁺;[α]D -19° (c 0.1、MeOH)。

【0823】

スキーム３９に従う（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸塩 （Ｉｎｔ−７０）の調製
スキーム３９：

【0824】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0825】

工程１：１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３９ｂ）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル ３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート （３９ａ）（１５０ｇ、８１９ｍｍｏｌ）にＨＣｌの溶液（ＭｅＯＨ中４．０Ｎ、５００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。反応を濃縮して乾燥させると、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３９ｂ）（９７．９ｇ、収率＞９９％）が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 5.96 (tdd, J = 1.7, 3.9, 10.5 Hz, 1H), 5.80 - 5.61 (m, 1H), 3.65 (br s, 2H), 3.31 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.28 (m, 2H)。

【0826】

工程２：１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン （３９ｃ）の合成
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩（３９ｂ）（９７．９ｇ、８１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０Ｌ）中におけるスラリーに、ＴＥＡ（２４８ｇ、２．５ｍｏｌ）を添加した。混合物を０〜５℃に冷却し、次いで塩化メタンスルホニル（１１２ｇ、９８２ｍｍｏｌ）でゆっくりと１滴ずつ処理し、反応温度を２０℃未満に維持した。添加後、その混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（１Ｌ）をゆっくりと添加することにより反応を停止させた。相を分離した。水層をＤＣＭ（１．５Ｌ）で抽出した。有機性物質を合わせて飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色固体をＤＣＭ／石油エーテル（１：１５、５００ｍＬ）で摩砕処理した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させると、１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン （３９ｃ）（１１６ｇ、収率８８％）が淡黄色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.86 (dtd, J =1.7, 4.0, 8.1 Hz, 1H), 5.71 (dtd, J =1.2, 3.4, 8.5 Hz, 1H), 3.76 (５重線, J = 2.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 2.9, 5.7 Hz, 2H)。

【0827】

工程３：３−（メタンスルホニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン （３９ｄ）の合成
１−（メタンスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン （３９ｃ）（１１６ｇ、７２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５Ｌ）中における溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１７５ｇ、８６３ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費を示した。不均一な混合物を濾過して固体を除去した。濾液を飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１．０Ｌ）で塩基性化し、飽和水性Ｎａ_２ＳＯ_３（１．５Ｌ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。有機性物質を合わせてブラインで洗浄し（１．５Ｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３−（メタンスルホニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン （３９ｄ）（１２０ｇ、収率９４％）が淡黄色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.84 (ddd, J = 1.0, 3.6, 14.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 2.0, 3.7 Hz, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.09 (ddd, J=4.7, 8.4, 12.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.21 - 2.04 (m, 2H)。

【0828】

工程４：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸塩（Ｉｎｔ−７０）の合成
３−（メタンスルホニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン （３９ｄ）（１０．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＢｒ（１．９６ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（１４．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、残留する出発物質を示した。反応混合物を４０℃に温め、この温度で３６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。反応を濃縮して乾燥させると、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール（１１ｇ、粗製）が得られた。ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール（１１ｇ）を含有する粗製の混合物をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中で溶解させ、その混合物を、溶液が透明になるまで温めて還流させた。混合物を室温まで冷却し、（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸 （９．４１ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中における溶液を添加した。溶液は、濁った状態になり、続いて膨大な沈殿が生じた。混合物を還流状態で１０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温まで放冷した。溶液を室温で１６時間撹拌した。沈殿を濾過により収集した。固体をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中で溶解させ、１０分間還流状態で撹拌した。溶液をゆっくりと室温に冷却した。結果として生じた沈殿を濾過により収集すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン酸塩（Ｉｎｔ−７０）（５．０ｇ、収率２５％）が白色固体として得られた。鏡像体過剰率（９７％ｅｅ）を、対応するＮ−ＣＢｚ保護された誘導体に関して、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−３カラム（４．６×１５０ｍｍ、３μｍ粒径、３５℃）を用いたキラルＳＦＣにより決定し、それを５〜４０％ ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（＋０．０５％ジエチルアミン）で、２．５ｍＬ／分の流速で溶離した。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.35 - 7.13 (m, 5H), 4.14 (dd, J = 3.5, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (ddd, J = 2.1, 5.0, 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.60 (dt, J = 5.1, 10.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 3.4, 13.8 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 4.5, 9.8, 12.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 1H)。

【0829】

実施例の調製
実施例１ （スキームＡ−１）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−１：

【0830】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0831】

工程１：４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１）の合成
６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−４６）（９０ｇ、３３１．９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２６ｇ、４９８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（８０ｇ、８１５．１５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１４ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（７．４５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．０Ｌ）中における懸濁液にＮ_２を注入してかき混ぜ、次いで１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の完全な消費を示した。黒色の懸濁液をＨ_２Ｏ（３．０Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１．０ｋｇ、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１）（７７ｇ、収率７３％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.69 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 - 4.61 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H);（Ｃ_１７Ｈ_２４ＢＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、319.2 (M+H)⁺。

【0832】

工程２：６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−２）の合成
４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１）（３００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（２５９ｍｇ、０．１６ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中における混合物に、Ｎ_２を注入して５分間かき混ぜた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５４．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物にＮ_２を注入してさらに１０分間かき混ぜた。混合物を９０℃で１６時間撹拌した後、周囲温度に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製の混合物に、１００ｍｇスケールで類似の様式で行われた反応からの第２の粗製の混合物を添加した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−２）（４２０ｍｇ、収率９８％）が得られた。（Ｃ_１５Ｈ_１３Ｎ_４ＦＣｌ_２）に関するm/z (ESI+)、338.9 (M+H)⁺。

【0833】

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ１）の合成
６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−２）（２１０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中における黄色の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２４０ｍｇ、０．３３１ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（２４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を、Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径；カラム温度２５℃）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを３４〜５４％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ１）（５４．７ｍｇ、収率１９％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 1H), 7.54 - 7.27 (m, 2H), 5.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.71 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.60 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 4H), 2.69 - 2.59 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 7H);（Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (ESI+)、497.3 (M+H)⁺。

【0834】

下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために鏡像異性体の分離が、当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。

【0835】

【表10-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0836】

【表10-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0837】

【表10-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0838】

【表10-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0839】

【表10-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0840】

【表10-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0841】

【表10-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0842】

【表10-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0843】

【表10-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0844】

【表10-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0845】

【表10-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0846】

【表10-12】

[この文献は図面を表示できません]

【0847】

【表10-13】

[この文献は図面を表示できません]

【0848】

【表10-14】

[この文献は図面を表示できません]

【0849】

【表10-15】

[この文献は図面を表示できません]

【0850】

【表10-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0851】

【表10-17】

[この文献は図面を表示できません]

【0852】

実施例Ａ３７ （スキームＡ−２）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−２：

【0853】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0854】

ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （Ａ−３）（実施例Ａ１におけるように調製された、１．２５ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させた。ｐＨをＮＨ_４ＯＨにより約７〜８に調整した。生成物を水（２０ｍＬ）で抽出した。水相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。白色固体が水層中で形成され、それを濾過により収集すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ３７）（８８０ｍｇ、収率８８％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.73 - 7.57 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 1H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 4.90 - 4.72 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H);（Ｃ_２０Ｈ_２４Ｆ_２Ｎ_６Ｏ）に関するm/z (ESI+)、403.1 (M+H)⁺。

【0855】

実施例Ａ３８ （スキームＡ−３）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−｛１−［（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−イル］−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−３：

【0856】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0857】

ｔｅｒｔ−ブチル ｛（２Ｒ）−２−［６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロピル｝カルバメート （Ａ−４）（実施例Ａ１におけるように調製された、１３０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌの溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２．５ｍＬ）を０℃で滴加した。添加後、反応溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを７〜３７％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＨＣｌ）で、３０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−｛１−［（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−イル］−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ３８）（３９．５ｍｇ、収率３４％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 1H), 5.06 - 4.79 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 - 1.45 (m, 1H);（Ｃ_２１Ｈ_２７ＣｌＦＮ_７Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (ESI+)、512.2 (M+H)⁺。

【0858】

下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （(3R,4R)-4-({5-hloro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(propan-2-yl)-1H-benzimidazol-6-yl]pyrimidin-2-yl}amino)-1-(methanesulfonyl)piperidin-3-ol）（実施例Ａ３７）（スキームＡ−２）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（４−｛１−［（２Ｒ）−１−アミノプロパン−２−イル］−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ３８）（スキームＡ−３）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分離が、当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。

【0859】

【表11-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0860】

【表11-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0861】

【表11-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0862】

【表11-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0863】

【表11-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0864】

【表11-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0865】

【表11-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0866】

【表11-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0867】

【表11-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0868】

【表11-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0869】

実施例Ａ６０ （スキームＡ−４）：１，５−アンヒドロ−３−［（４−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールの調製
スキームＡ−４

【0870】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0871】

１，５−アンヒドロ−３−［（４−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ａ−５）（実施例Ａ１におけるように調製された、７０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、３．０ｍＬ）を０℃で滴加した。溶液を３０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の消費を示した。溶液をＮＨ_４ＯＨでｐＨ約９に塩基性化し、次いで濃縮して乾燥させた。残留物をＢｏｓｔｏｎ Ｕｎｉ Ｃ−１８カラム（４０×１５０ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを１３〜５３％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＨＣｌ）で、６０ｍＬ／分の流速で溶離した。物質をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを２７〜４７％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５−アンヒドロ−３−［（４−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ａ６０）（４．２ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 1H), 5.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 3H), 3.50 (br d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.03 (br t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (s, 9H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 1H);１個のプロトンが溶媒のピークにより不明瞭;（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、464.1 (M+H)⁺。

【0872】

下の表中の実施例は、１，５−アンヒドロ−３−［（４−｛１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ａ６０）の合成に関して用いられた方法（スキームＡ−４）に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0873】

【表12-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0874】

【表12-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0875】

【表12-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0876】

実施例Ａ６７ （スキームＡ−５）：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールの調製
スキームＡ−５

【0877】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0878】

１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ａ−６）（実施例Ａ１におけるように調製された、２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中における黄色の溶液に、ＴＢＡＦ（１７４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を２時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は、完全な出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中で溶解させ、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２６〜４６％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ａ６７）（３４．２ｍｇ、収率２１％）が白色固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.56 - 7.34 (m, 2H), 6.41 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.04 (td, J = 14.0, 4.2 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.03 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.56 - 1.42 (m, 1H);１個のプロトンが溶媒のピークにより不明瞭;（Ｃ_２１Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_５Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、486.0 (M+H)⁺。

【0879】

下の表中の実施例は、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［１−（２，２−ジフルオロエチル）−４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ａ６７）の合成に関して用いられた方法（スキームＡ−５）に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0880】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0881】

実施例Ａ６９ （スキームＡ−６）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−６：

【0882】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0883】

６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−２−（ジフルオロメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−７）（実施例Ａ１におけるように調製された、４９．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３２ｍＬ）中における溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（３８．５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１２９ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ_２を注入して１０分間かき混ぜ、次いでマイクロ波照射しながら８０℃で１０５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、完全な出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＭｅＯＨで希釈し、次いでフィルターディスク（０．２μｍ）を通して濾過した。物質をＮａｃａｌａｉ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ３−ヒドロキシフェニル結合カラム（１５０×２０ｍｍ）上での分取ＳＦＣにより精製し、それを１２〜２３％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、８５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ６９）（３３．１ｍｇ、収率４７％）が固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 80℃) δ = 8.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.23 (m, 3H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 3.90 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.55 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.86 (s, 3H), 2.78 - 2.66 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.63-1.59 (m, 1H);（Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (APCI)、533.0 (M+H)⁺。

【0884】

実施例Ａ７０ （スキームＡ−７）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−エチル−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−７：

【0885】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0886】

６−（２−クロロ−５−エチルピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（Ａ−８）（実施例Ａ１におけるように調製された、８０．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−ブタノール（６ｍＬ）中における溶液を、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５７ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（６０．７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ_２を注入してかき混ぜた。クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）−フェロセン−１−イル−（ジノルボルニルホスフィン）パラジウム （ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ）（１４．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に再度Ｎ_２を注入してかき混ぜた。反応混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。粗製の混合物を３０ｍｇスケールで類似の様式で行われた第２反応と合わせて濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物を２段階で、まず分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒ_ｆ＝０．５）により、次いでＸｂｒｉｄｇｅカラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ粒径、カラム温度２５℃）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを１５〜５５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−エチル−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ７０）（２５．４ｍｇ、収率２２％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.12 (br d, J = 11.5 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.84 - 4.75 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.54 - 1.45 (m, J = 10.0 Hz, 1H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H);（Ｃ_２３Ｈ_３１ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (ESI+)、491.1 (M+H)⁺。

【0887】

下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［２−（ジフルオロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ７０）（スキームＡ−６）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−エチル−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ６５）（スキームＡ−７）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0888】

【表14-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0889】

【表14-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0890】

【表14-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0891】

【表14-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0892】

【表14-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0893】

【表14-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0894】

【表14-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0895】

実施例Ａ８７ （スキームＡ−８）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−８

【0896】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0897】

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ａ−９）（実施例Ａ６９におけるように調製された、８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中における０℃の溶液に、ＨＣｌの溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、０．５５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をＰｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｈａ−モルホリンカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、カラム温度３５℃）上での分取ＳＦＣにより精製し、それを２２〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、６０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ８７）（１５ｍｇ、収率２０％）が白色固体として得られた。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 2H), 5.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.02 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 7H);（Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、512.8 (M+H)⁺。

【0898】

実施例Ａ８８ （スキームＡ−９）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［１−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−９：

【0899】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0900】

ｔｅｒｔ−ブチル ３−［６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］アゼチジン−１−カルボキシレート （Ａ−１０）（実施例Ａ１におけるように調製された、７５．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（５０．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７．７３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２１．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１６８ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）中における溶液を、マイクロ波照射下で８０℃で３０分間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、１．０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗製の残留物をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ Ｃ１８カラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径）上での分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２０〜１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＯＡｃ）で、４０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［１−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ８８）（７６ｍｇ、収率８９％）が固体として得られた。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 1H), 8.47 - 8.29 (m, 1H), 7.64 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27 - 3.87 (m, 4H), 3.79 (s, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.01 - 2.78 (m, 5H), 2.68 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.12 (s, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 1H);（Ｃ_２１Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (APCI+)、494.2 (M+H)⁺。

【0901】

実施例Ａ８９ （スキームＡ−１０）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−１０：

【0902】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0903】

工程１：６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１１）の合成
６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−０３）（６３．０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（８４．２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６５．１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中における混合物に１０分間Ｎ_２を注入してかき混ぜ、次いでマイクロ波中で９０℃で１時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７．７１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、０．３３ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（６０．５ｍｇ、３７．８ｕＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に１０分間窒素を注入してかき混ぜ、次いでマイクロ波中で１１０℃で７０分間加熱した。混合物を水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて濃縮すると、６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１１）が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ_１５Ｈ_１１Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ）に関するm/z (APCI+)、352.8 (M+H)⁺。

【0904】

工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ８９）の合成
粗製の６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１１）を、ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中で溶解させた。（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（６４．４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（９．９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２７．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（２１６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物に１０分間Ｎ_２を注入してかき混ぜた。混合物をマイクロ波照射を用いて９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、０．２ミクロンフィルターディスクを通して濾過した。粗製の物質をＰｒｉｎｃｅｔｏｎ ＨＡ−モルホリンカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍカラム粒径、３５℃のカラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１５〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２ （＋１０ｍＭ ＮＨ_３）で、８０ｇ／分の流速で溶離し、物質をＤｉａｃｅｌ ＤＣ ｐａｋ ＳＦＣ−Ｂ（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃のカラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより再精製し、それを１８〜４５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、８０ｇ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ８９）（１５．９ｍｇ、２工程にわたる収率１４％）が白色固体として得られた。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆,75 ℃ ) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (b s, 1H), 7.49 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.71 (m, 1H), 5.16 (td, J = 7.6, 2.7 Hz, 2H), 5.09 - 5.04 (m, 2H), 5.01 (b s, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 3.55 - 3.50 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H);（Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (APCI+)、510.8 (M+H)⁺。

【0905】

実施例Ａ９０ （スキームＡ−１１）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−１１

【0906】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0907】

バイアルに６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１２）（実施例Ａ８９に従って調製された、１２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（７３．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３１．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波照射を用いて８０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＳｉＯ_２上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、１．０ｍＬ）で処理し、混合物を周囲温度で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、部分的な出発物質の消費を示した。ＨＣｌの追加の分割量（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、１．０ｍＬ）を添加した。混合物を６時間撹拌し、その時点でＬＣＭＳ分析は出発物質の消費を示した。混合物を濃縮し、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ ＨＡ−モルホリンカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、カラム温度３５℃）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを８０ｇ／分で１４〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ９０）（１７ｍｇ、収率１２％）がゴム状物質として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 2H), 5.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.49 (q, J = 9.1 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.94 - 2.77 (m, 4H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H);（Ｃ_２０Ｈ_２１ＣｌＦ_４Ｎ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、522.9 (M+H)⁺。

【0908】

実施例Ａ９１ （スキームＡ−１２）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−１２

【0909】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0910】

２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン−２−イル）−６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１３）（実施例Ａ８９におけるように調製された、２９４ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（１４９ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２．８ｍＬ）中における混合物を、９０℃で１８時間撹拌した。結果として得られた溶液を周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（５×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた黄色の泡状物質をＴＨＦ中で溶解させ、０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた溶液を周囲温度に温まらせ、２．５時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＺｙｍｏｒＳｐｈｅｒ ＨＡＤＰカラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径、４０℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１８％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、９０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ９１）（１３７ｍｇ、収率４３％）が固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 80 ℃) δ 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 7H);（Ｃ_２３Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (APCI+)、540.8 (M+H)⁺。

【0911】

実施例Ａ９２ （スキームＡ−１３）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール
スキームＡ−１３

【0912】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0913】

バイアルに２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１４）（実施例Ａ８９に従って調製された、８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（４６．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（２０．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波中で８０℃において３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＳｉＯ_２上に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中で溶解させた。混合物をＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、２．０ｍＬ）で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮して乾燥させ、次いでＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈカラム（１００×４．６ｍｍ、３μｍ粒径）を用いるキラルＳＦＣにより精製し、それを５〜６０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、４．０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［１−（１，１−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ９２）（７．４ｍｇ、収率８％）が最初に溶離する画分として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 80 ℃) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (td, J = 55.3, 3.7 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.40 - 5.26 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.75 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 1H);（Ｃ_２１Ｈ_２４ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、522.9 (M+H)⁺;[α]_D²² = -26.5 (c=0.1M、MeOH)。

【0914】

実施例Ａ９３ （スキームＡ−１４）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＡ−１４：

【0915】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0916】

工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）の合成
この変換は、４つの並行するバッチで行われた。５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （Ａ−１５）（１００ｇ、４２０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２Ｌ）中における溶液に、ｉ−ＰｒＮＨ_２（２７．５ｇ、４４１．２ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃（氷浴冷却）で添加すると、黄色の反応溶液が得られた。結果として得られた混合物を、３５℃で６０時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮して乾燥させた。４つの並行する反応からの粗製の残留物を合わせてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）（３５０ｇ、収率７５％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H);（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、247.0 (M+H)⁺; ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d₆) δ -116.9。

【0917】

工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （Ａ−１７）の合成
ＡｃＯＨ（２Ｌ）およびｔ−ＡｍｙｌＯＨ（２Ｌ）の撹拌混合物に、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）（２００ｇ、７２１ｍｍｏｌ）を３５℃で添加した。Ｆｅ^０（２８２ｇ、５．０５ｍｏｌ）を２５〜３５℃（氷浴冷却）で一部ずつ添加した。結果として得られた混合物を３５℃で１６時間撹拌すると、灰白色のスラリーが得られた。ＴＬＣ分析（１：９ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒ_ｆ ＝ ０．８、ＵＶ２５４）は、出発物質の消費を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）およびＨ_２Ｏ（２Ｌ）で希釈した。混合物を、固体のＮａ_２ＣＯ_３をゆっくりと添加することにより中和した。スラリーを濾過し、混合物を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×１Ｌ）およびブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、１５０ｇの５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）を用いる同一の様式の並行する反応と合わせた。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （Ａ−１７）（２３０ｇ、収率７４％）が褐色の油として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.55 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 4.93 - 4.41 (m, 3H), 3.55 (７重線, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d₆) δ -132.8;（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、247.0 (M+H)⁺。

【0918】

工程３：（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−４０）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （Ａ−１７）（２００．０ｇ、８０９．４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（６０５．１ｇ、６．７２ｍｏｌ）の混合物を２５℃から８５℃に加熱し、次いで８５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）、Ｒ_ｆ ＝ ０．５、ＵＶ２５４）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を２５℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）およびＨ_２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。混合物を水性ＮａＯＨ（５０％、〜３００ｍＬ）でｐＨ約８〜９に塩基性化し、氷浴で冷却することにより内部温度を３０℃未満で維持した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物にＭＴＢＥ（４００ｍＬ）および石油エーテル（２００ｍＬ）を添加した。沈殿が形成された。結果として生じたスラリーを２５℃で１時間撹拌した。スラリーを濾過し、フィルターケーキを石油エーテル（２×８０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを真空中で乾燥させると、（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−４０）（１５０ｇ、収率６２％）が淡黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H)。

【0919】

工程４：（１Ｒ）−１−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１８）の合成
（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−４０）（１５０．０ｇ、４９８．１ｍｍｏｌ）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（１６４．４ｇ、６４７．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１８．２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１４６．６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中における撹拌混合物を、２５℃から９０℃まで加熱した。反応混合物をＮ_２下で９０℃において３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒ_ｆ ＝ ０．４６、ＵＶ２５４）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）で停止した。混合物を真空中で濃縮して１，４−ジオキサンを除去した。残留物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ、４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル − １００％ ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（１Ｒ）−１−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１８）（１６０ｇ、収率９２％）が淡黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (s, 1H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.17 (５重線, J = 6.4 Hz, 1H), 4.95 (sept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 9H), 1.36 (s, 12H);（Ｃ_１８Ｈ_２６ＢＦＮ_２Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、348.9 (M+H)⁺。

【0920】

工程５：（１Ｒ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１９）の合成
この変換は、２つの並行するバッチで実施された。（１Ｒ）−１−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１８）（８０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（５４．７ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６３．５ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２５０ｍＬ）中における撹拌混合物に、Ｎ_２を注入してかき混ぜた。混合物をＮ_２下で９０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。２つの並行する反応を合わせ、濃縮して１，４−ジオキサンを除去した。残留物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を分離した。有機層をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：５ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル → １００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を約４００ｍＬまで濃縮し、結果として沈殿が生じた。固体を濾過により集めた。フィルターケーキを石油エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、（１Ｒ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１９）（７０ｇ、収率３９％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.3, 11.3 Hz, 1H), 5.19 (５重線, J = 7.0 Hz, 1H), 4.96 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ_１６Ｈ_１５Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ）に関するm/z (ESI+)、368.8 (M+H)⁺。

【0921】

工程６：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ９３）の合成
この変換は、２つの並行するバッチで実施された。（１Ｒ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１９）（５０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）のＤＭＳＯ（３５０ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５．７ｇ、６６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。２つの並行する反応を合わせ、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を撹拌している飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２Ｌ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中で溶解させた。スルフヒドリルシリカゲル（Ａｃｃｅｌａ、２０ｇ、０．７〜１．４ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、その混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：１０ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル → １００％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８００ｍＬ）中で溶解させ、次いで濃縮してＥｔＯＨを除去した。水溶液を凍結乾燥により乾燥させた。固体を真空下で５０℃において４８時間乾燥させると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ９３）（９５ｇ、収率６７％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d₆) δ 8.40 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 11.8, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.23 (７重線, J = 6.9 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.69 - 1.54 (m, 10H);（Ｃ_２２Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、526.8 (M+H)⁺;[α]_D²²= -11.4 (c=0.1、MeOH)。

【0922】

実施例Ａ９４ （スキームＡ−１５）：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールの調製
スキームＡ−１５：

【0923】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0924】

工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）の合成
この反応は、３つの並行するバッチにおいて実施された。５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （Ａ−１５）（１６６ｇ、６９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７Ｌ）中における撹拌溶液に、ｉ−ＰｒＮＨ_２（４１．２ｇ、６９７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４５５ｇ、１．４０ｍｏｌ）を１５〜３０℃で添加した。添加の際に発熱が検出された。反応混合物を３０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１００％ 石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒ_ｆ ＝ ０．３５）は、出発物質の消費を示した。３つの反応バッチを合わせた。合わせた混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜２％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）（４２０ｇ、収率７２％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H);（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、276.1 (M+H)⁺。

【0925】

工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （Ａ−１７）の合成
この反応は、２つの並行するバッチにおいて実施された。５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）（２１０ｇ、７５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８Ｌ）中における撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ（０．９Ｌ）中のＮＨ_４Ｃｌ（８１．１ｇ、１．５２ｍｏｌ）およびＦｅ^０粉末（２１２ｇ、３．７９ｍｏｌ）を１５℃で添加した。結果として得られた混合物を６８℃（内部温度）に加熱し、同じ温度で８時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒ_ｆ ＝ ０．８）は、出発物質の消費を示した。２つの反応バッチを室温まで冷却し、合わせた。２つの反応混合物を合わせ、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮してＭｅＯＨのほとんどを除去した。結果として生じた水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（Ａ−１７）（３５０ｇ、収率８８％）が紫色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.55 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 6.38 - 6.34 (m, 1H), 4.93 - 4.41 (m, 3H), 3.55 (７重線, J = 6.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J= 6.3 Hz, 6H);¹⁹F NMR (377 MHz、DMSO-d₆) δ -132.8;（Ｃ_９Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２）に関するm/z (ESI+)、246.6 (M+H)⁺。

【0926】

工程３：（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−２０）の合成
２Ｌの三つ口丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸（９５１ｇ、９．７１ｍｏｌ）を１５℃で添加し、化合物を８５℃（内部温度）に加熱した。その撹拌溶液に、８５℃で５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ^１−（プロパン−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン （Ａ−１７）（３００ｇ、１．２１ｍｏｌ）を一部ずつ添加した。結果として得られた混合物を、８５℃（内部温度）で４０時間撹拌すると、紫色の反応溶液が得られた。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒ_ｆ ＝ ０．８）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１．５Ｌ）で希釈した。混合物を氷水浴冷却を用いて１０〜１５℃において飽和水性ＬｉＯＨでｐＨ約８に調整した。混合物をＭＴＢＥ（３×１．５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１８）（３３０ｇ、収率９０％）が褐色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに次の工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.1, 1.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.00 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 9H);¹⁹F NMR (376 MHz、DMSO-d₆) δ -126.3;（Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、302.6 (M+H)⁺。

【0927】

工程４：１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ａ−２０）の合成
化合物（１Ｒ）−１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｉｎｔ−２０）（３６５ｇ、１．２１ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（３Ｌ）中における撹拌溶液に、活性化ＭｎＯ_２（７３８ｇ、８．４８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５８℃（内部温度）に加熱し、同じ温度で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒ_ｆ ＝ ０．３）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ａ−２０）（３６２ｇ、収率９９％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 5.82 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d₆) δ -124.1;（Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、300.6 (M+H)⁺。

【0928】

工程５：２−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２１）の合成
この反応は、２つの並行するバッチにおいて実施された。１−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ａ−２０）（１６５ｇ、５５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７Ｌ）中における溶液を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。撹拌溶液を、氷−ブライン浴冷却を用いて０〜５℃（内部温度）に冷却し、ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、２２１ｍＬ）の溶液を滴加した。添加の間、紫色の溶液は灰色のスラリーに変わった。結果として得られた混合物を、氷−ブライン浴冷却を用いて０〜５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析（２０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒ_ｆ ＝ ０．８）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を氷−ブライン浴冷却を用いて０〜５℃でゆっくりと飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（４００ｍＬ）で停止し、次いで室温で１時間撹拌した。２つの反応バッチを合わせ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２１）（３１６ｇ、収率９１％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.7, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 6H);¹⁹F NMR (377 MHz、DMSO-d₆) δ -126.3;（Ｃ_１３Ｈ_１６ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、314.7 (M+H)⁺。

【0929】

工程６：２−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２２）の合成
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、２−［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２１）（３００ｇ、９５２ｍｍｏｌ）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（２９０ｇ、１．１４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３４．８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２８０ｇ、２．８６ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２Ｌ）を入れた。反応混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。反応混合物を９０℃（内部温度）に加熱し、この温度で３時間撹拌すると、橙色のスラリーが得られた。ＴＬＣ分析（１：２ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＵＶ２５４、Ｒ_ｆ ＝ ０．４）は、出発物質の消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、２−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２２）（２１０ｇ、収率６１％）が淡黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.77 (s, 1H), 7.34 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.41 (７重線, J = 6.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.79 (s, 6H), 1.69 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.36 (s, 12H); ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d₆) δ -129.5;（Ｃ_１３Ｈ_１６ＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、362.9 (M+H)⁺。

【0930】

工程７：２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）の合成
この反応は、２つの並行するバッチにおいて実施された。化合物２−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２２）（１００ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（８７．８ｇ、８２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１Ｌ）およびＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）中における混合物に、２，４，５−トリクロロピリミジン（６７．２ｇ、３５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３１．９ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。反応混合物を１００℃で予熱した油浴中に置き、９０℃（内部温度）で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を室温に冷却した。２つの反応混合物を合わせた。合わせた混合物を濾過し、真空下で濃縮して１，４−ジオキサンを除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、有機層を収集した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：５ 石油エーテル／ＤＣＭ中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を含有する画分を真空下で約２００ｍＬに濃縮し、同時に白色固体が沈殿した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを石油エーテル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥させると、２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）（１１２ｇ）が得られた。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１：５ 石油エーテル／ＤＣＭ中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により再精製した。生成物を含有する画分を真空下で約５０ｍＬまで濃縮し、追加の生成物が沈殿した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを石油エーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥させると、２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）（４１ｇ）の追加のバッチが得られた。生成物のバッチを合わせて、２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）（１５３ｇ、収率７１％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -128.2;（Ｃ_１７Ｈ_１７Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ）に関するm/z (ESI+)、383.0 (M+H)⁺。

【0931】

工程８：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ａ９４）の合成
２Ｌの三つ口丸底フラスコに、２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）（１１２ｇ、２９２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール 塩酸塩（５１．６ｇ、３３６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（１．１Ｌ）を入れた。ＤＩＰＥＡ（１３２ｇ、１．０２ｍｏｌ、１７８ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃（内部温度）に加熱し、同じ温度で４０時間撹拌すると、褐色の溶液が得られた。ＬＣＭＳ分析は、残留する出発物質を示した。追加の３−アミノ−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール 塩酸塩（６．７３ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を８０℃（内部温度）で添加し、反応を８０℃（内部温度）でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を１：１ ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１．５Ｌ）中で溶解させた。いくらかの固体が沈殿した。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＨ_２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液にスルフヒドリルシリカゲル（Ａｃｃｅｌａ、８ｇ、０．７〜１．４ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。スルフヒドリルシリカゲルによる処理を同一の様式で繰り返し、濾液を濃縮して乾燥させた。粗製の残留物をＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中で室温において１６時間スラリー化した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを再度ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）で室温において６時間スラリー化した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＣＮ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキを集め、真空下で乾燥させ、次いで乾燥オーブン中で乾燥させると（４５℃で２０時間、５０℃で６４時間）、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ａ９４）（９０ｇ、収率６６％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, 80℃, DMSO-d₆) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.43 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.80 (７重線, J = 7.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.67 - 1.52 (m, 7H); ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -127.2;（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、464.2 (M+H)⁺;[α]_D²²= -12.6 (c=0.2、MeOH)。

【0932】

スキームＡ−１６の代わりの２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）の調製

【0933】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0934】

工程１：１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ａ−１９）の合成
（１Ｓ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ａ−１９）（３．８６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１３０ｍＬ）中における溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０．６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。三酸化硫黄ピリジン錯体（１０ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で撹拌した。４時間後、ＬＣＭＳ分析は、約１０％の残留する出発物質を示した。追加の三酸化硫黄ピリジン錯体（４．７ｇ）を添加した。１時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせてＨ_２Ｏで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ_２、１０〜４０％ ＥｔＡＯｃ／ヘプタン）により精製すると、１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ａ−２４）（３．１ｇ、収率８０％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 11.4, 1.3 Hz, 1H), 5.77 (７重線, J = 7.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ_１６Ｈ_１３Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ）に関するm/z (APCI)、366.8 (M+H)⁺。

【0935】

工程２：２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）の合成
１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ａ−２４）（３．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８７ｍＬ）中における溶液を、Ｎ_２の雰囲気下で０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウムの溶液（Ｅｔ_２Ｏ中３．０Ｍ、４．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで停止し、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機性物質を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、８０ｇ ＳｉＯ_２、２０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製すると、２−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］プロパン−２−オール （Ａ−２３）（３．１１ｇ、収率９３％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 5.85 - 5.72 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H);（Ｃ_１７Ｈ_１７Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ）に関するm/z (APCI)、382.8 (M+H)⁺。

【0936】

実施例Ｂ１ （スキームＢ）：４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
スキームＢ：

【0937】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0938】

工程１：４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル （Ｂ−１）の合成
４−クロロ−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１）（２５７ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３３５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２．１ｍＬ）中における混合物に、Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ_３Ｐ）_２（４１．３ｍｇ、０．０８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応にＮ_２を注入してかき混ぜ、次いで８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を、８５．７ｍｇの４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１）を用いて同一の様式で行われた第２反応と合わせた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳｉＯ_２、１：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル （Ｂ−１）（２８０ｍｇ、収率７６％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.78 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.67 - 2.64 (m, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H);（Ｃ_１７Ｈ_１６ＦＮ_５Ｓ）に関するm/z (ESI)、342.0 (M+H)⁺。

【0939】

工程２：４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（メタンスルフィニル）ピリミジン−５−カルボニトリル （Ｂ−２）の合成
４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル （Ｂ−１）（２００ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４．５ｍＬ）中における溶液に、オキソン（５４０ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。結果として生じた混合物を、同じ温度で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を、８０ｍｇの４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−５−カルボニトリル （Ｂ−１）を用いて同一の様式で行われた並行する反応と合わせた。合わせた溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（メタンスルフィニル）ピリミジン−５−カルボニトリル （Ｂ−２）（２５０ｍｇ、収率８５％）が灰白色固体として得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ_１７Ｈ_１６ＦＮ_５ＯＳ）に関するm/z (ESI)、358.3 (M+H)⁺。

【0940】

工程３：４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル （実施例Ｂ１）の合成
４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−（メタンスルフィニル）ピリミジン−５−カルボニトリル （Ｂ−２）（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中における混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（７１．２ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、６５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、１０：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、Ｒ_ｆ ＝ ０．５５）により精製した。物質をさらにＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを８〜４８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．２２５％ギ酸）で溶離すると、４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル （実施例Ｂ１）（５０ｍｇ、収率３１％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 - 8.74 (m, 1H), 8.43 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.88 - 4.76 (m, 1H),4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.91 - 2.81 (m, 4H), 2.71 - 2.59 (m, 4H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 7H);（Ｃ_２３Ｈ_２７ＦＮ_６Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (ESI)、488.1 (M+H)⁺。

【0941】

下の表の実施例は、４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボニトリル （実施例Ｂ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0942】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0943】

実施例Ｃ１ （スキームＣ−１）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［５−クロロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＣ−１：

【0944】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0945】

工程１：２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−フルオロピリミジン （Ｃ−２）の合成
１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン （Ｃ−１）（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中における溶液に、ＫＯＡｃ（５７９ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＢ_２Ｐｉｎ_２（７４９ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ_２を注入してかき混ぜ、次いでＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射を用いて７０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費とボロン酸エステルへの変換を示した。混合物に２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、２．９５ｍＬ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射を用いて５０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、ボロン酸エステルの消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を、１００ｍｇの１−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロベンゼン （Ｃ−１）を用いて同一の様式で行われた並行する反応と合わせた。合わせた混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、ＳｉＯ_２上に濃縮した。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ_２、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−フルオロピリミジン （Ｃ−２）（１２０ｍｇ、収率２０％）が灰白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 11.0 Hz, 1H);（Ｃ_１０Ｈ_３Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI)、304.7 (M+H)⁺。

【0946】

工程２：５−クロロ−６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｃ−３）の合成
２−クロロ−４−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）−５−フルオロピリミジン （Ｃ−２）（５５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＮＨ_２（０．０１６ｍＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中における混合物を、マイクロ波照射を用いて５０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、アセトアルデヒド（３９．６ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１５６ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濃縮してＥｔＯＨを除去した。残留しているＤＭＳＯ中の溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３に滴加した。結果として生じた黄色固体を濾過により集め、Ｈ_２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解させ、濃縮すると、５−クロロ−６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｃ−３）（２８ｍｇ、収率４６％）が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.79 (spt, J = 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。（Ｃ_１０Ｈ_３Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_２）に関するm/z (ESI)、304.7 (M+H)⁺。

【0947】

工程３：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［５−クロロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｃ１）の合成
５−クロロ−６−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｃ−３）（２８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中における溶液に、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（２４．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ_２を注入してかき混ぜ、次いでＰｄ（ＯＡｃ）_２（３．７１ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に一夜加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＨＡ−モルホリンカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１０〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、８０ｇ／分の流速で溶離した。物質をＮａｃａｌａｉ Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ３−ヒドロキシフェニルカラム（１５０×２０ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより再精製し、それを１２〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、８０ｇ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛４−［５−クロロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−フルオロピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｃ１）（１６ｍｇ、収率３８％）が固体として得られた。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆, 75 ℃) δ 8.35 - 8.33 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 7H);４つのプロトンが残留する溶媒のピークにより不明瞭。（Ｃ_２１Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (ESI)、496.9 (M+H)⁺。

【0948】

実施例Ｃ２ （スキームＣ−２）：１，５−アンヒドロ−３−（｛４−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−クロロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールの調製
スキームＣ−２：

【0949】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0950】

（Ｃ−４）（実施例Ｃ１におけるように調製された、１５５．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール（４９．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．９７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中における溶液を、８０℃に１６時間一夜加熱した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＳｉＯ_２上に直接装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌの溶液（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ、１．０ｍＬ）で処理した。１５分後、ＬＣＭＳ分析は、所望の生成物への変換を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣカラム（２１×２５０ｍｍカラム、１０μｍ粒径、３５℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを６０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（＋１０ｍＭ ＮＨ_３）で、８２ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５−アンヒドロ−３−（｛４−［２−（アゼチジン−３−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］−５−クロロピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｃ２）（７２ｍｇ、収率７２％）が固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 80 ℃) δ 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.45 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.66 - 3.52 (m, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 7H);（Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_２）に関するm/z (ESI)、461.1 (M+H)⁺。

【0951】

実施例Ｄ１ （スキームＤ−１）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＤ−１：

【0952】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0953】

工程１：（１Ｓ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｄ−２）の合成：
（１Ｓ）−１−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｄ−１）（実施例Ａ１におけるように調製された、６５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）中における溶液に、２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５６２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３９６ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２１６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２の雰囲気下で９０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ_２、２：１ 石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（１Ｓ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｄ−２）（４９０ｍｇ、収率７１％）が淡黄色固体として得られた。（Ｃ_１７Ｈ_１６Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ）に関するm/z (ESI+)、368.0 (M+H)⁺。

【0954】

工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｄ１）の合成：
（１Ｓ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｄ−２）（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（４１１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．０４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＢｒｅｔｔｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ３（９６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．０ｍＬ）中における不均一な混合物に、Ｎ_２を３分間注入してかき混ぜ、次いで１１０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ_２、０〜１５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、次いでＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを３０〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離した。ＨＰＬＣ分析は、鏡像異性体純度のいくらかの衰え（ｅｒｏｓｉｏｎ）（９３％ｅｅ）を見出した。物質をＤｉａｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いるキラル分取ＳＦＣにより再精製し、それを４５％ ＩＰＡ／ＣＯ_２（＋０．１％ ＮＨ_３）で、５０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｄ１）（４０．１ｍｇ、収率７％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ + D₂O) δ 7.99 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.65 -3.45 m, 3H), 2.85 - 2.80 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.05 2.00 (m, 1H), 1.59 - 1.4 (m, 10H);（Ｃ_２３Ｈ_２９ＣｌＦＮ_５Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、525.8 (M+H)⁺。

【0955】

実施例Ｄ２ （スキームＤ−２）：１，５−アンヒドロ−３−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールの調製
スキームＤ−２：

【0956】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0957】

（１Ｓ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｄ−３）（実施例Ｄ１におけるように調製された、６８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール（３２４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（９２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（５３２ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（８４．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（１５．０ｍＬ）中における懸濁液に、Ｎ_２を注入して３分間かき混ぜ、次いで１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、４０ｇ ＳｉＯ_２、０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製した。物質をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを３０〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５−アンヒドロ−３−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｄ２）（６７ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 11.5, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.74 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.24 - 5.01 (m, 3H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.5, 10.8 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 9H), 1.44 - 1.33 (m, 1H);２つの水素は残留する溶媒のピークにより不明瞭；（Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＦＮ_４Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、449.1 (M+H)⁺。

【0958】

下の表の実施例は、１，５−アンヒドロ−３−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｄ２）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0959】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0960】

実施例Ｄ４ （スキームＤ−３）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＤ−３：

【0961】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0962】

（Ｄ−４）（実施例Ｄ１におけるように調製された、７８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（９．４５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液にホスファゼン塩基Ｐ_２−Ｅｔを添加すると、明るい橙色の反応溶液が得られた。混合物にＮ_２を注入してかき混ぜ、次いで１１０℃で１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。残留物をＺｙｍｏｒＳＰＨＥＲ ＨＡＤＰカラム（１５０×２１．１ｍｍ、５μｍ粒径、３５℃カラム温度）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを１２〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、８０ｇ／分の流速で溶離した。物質をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８カラム（１５０×２１ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより再精製し、それを１５〜７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋１０ｎＭ ＮＨ_４ＯＡｃ）で、４０ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｄ４）（２０ｍｇ、収率２１％）が固体として得られた。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.28 - 5.24 (m, 1H), 4.82 (７重線, J = 6.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.72 (dd, J = 11.4, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 6H), 1.48 - 1.40 (m, 1H);（Ｃ_２１Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (APCI+)、478.9 (M+H)⁺。
下の表の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［２−メチル−３−（プロパン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｄ４）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0963】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0964】

実施例Ｄ６ （スキームＤ−４）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−５−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−３−オールの調製
スキームＤ−４：

【0965】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0966】

ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−５−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （Ｄ−５）（実施例Ｄ１におけるように調製された、３．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌの溶液（ＥｔＯＡｃ中１．０Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。１８時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を濃縮して乾燥させた。固体をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥させると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）−５−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−３−オール 塩酸塩（実施例Ｄ６）（２．７ｇ、収率９９％）が黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 9.35 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 2H), 3.17 (td, J = 12.9, 3.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.7, 9.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 10H);（Ｃ_２１Ｈ_２５ＣｌＦＮ_５Ｏ）に関するm/z (ESI+)、418.2 (M+H)⁺。

【0967】

実施例Ｅ１ （スキームＥ−１）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＥ−１：

【0968】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0969】

工程１：（１Ｓ）−１−［６−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｅ−１）の合成：
５−クロロ−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）（１８１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０１ｍｇ、０．４１５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．９ｍＬ）中における溶液を、１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＳｉＯ_２上に直接装填し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン類）により精製すると、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｅ−１）（１４７ｍｇ、収率４４％）がゴム状物質として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.85 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (p, J= 6.7 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (dd, J= 12.2, 2.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H);（Ｃ_１１Ｈ_１５ＣｌＩＮ_３Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (ESI+)、431.8 (M+H)⁺。

【0970】

工程２：（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｅ１）の合成：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（５−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｅ−１）（１４７ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）中における溶液に、４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ａ−１）（１０８ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．０Ｍ、０．５１ｍＬ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を９５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をセライトを通して濾過し、濃縮した。物質をＤＣＰａｋ ＳＦＣ−Ｂカラム（１５０×２１．２ｍｍ、５μｍ粒径、カラム温度３５℃）を用いる分取ＳＦＣにより精製し、それを２５〜３５％ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２で、６２ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｅ１）（６６ｍｇ、収率３９％）が白色固体として得られた。¹H NMR (700 MHz, DMSO-d₆) δ 8.06 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.29 (br. s, 1H), 4.83 - 4.76 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 4H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.46 - 1.39 (m, 1H);（Ｃ_２２Ｈ_２７ＣｌＦＮ_５Ｏ_３Ｓ）に関するm/z (APCI)、495.9 (M+H)⁺。

【0971】

実施例Ｆ１ （スキームＦ−１）：メチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
スキームＦ−１：

【0972】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0973】

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ３７）（スキームＡ−１におけるように調製された、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中における溶液に、０℃においてクロロギ酸メチル（１１．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液を濃縮した。残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ３７）を用いて同一の様式で行われた並行する反応から得られた第２バッチと合わせた。混合物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２２〜７２％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、メチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （実施例Ｆ１）（４８ｍｇ、収率４２％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.08 - 3.75 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 3.01 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.45 -1.30 (m, 1H);（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３）に関するm/z (ESI)、461.4 (M+H)⁺。

【0974】

下の表中の実施例は、メチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート （実施例Ｆ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分離が、当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。

【0975】

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【0976】

実施例Ｆ４ （スキームＦ−２）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−３−オールの調製
スキームＦ−２：

【0977】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0978】

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール （実施例Ａ３７）（スキームＡ−１におけるように調製された、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中における溶液に、パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。溶液を濾過し、濾液を５０ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−３−オール （実施例Ａ３７）を用いて同一の様式で行われた並行する反応と合わせ、濃縮した。残留物をＡｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（１５０×２０ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを０〜３８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．２２５％ギ酸）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−３−オール ギ酸塩（実施例Ｆ４）（６０．２ｍｇ、収率５８％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.42 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.22 - 4.57 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 - 1.85 (m, 3H), 1.64 - 1.42 (m, 7H);（Ｃ_２１Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ）に関するm/z (ESI)、417.1 (M+H)⁺。

【0979】

下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−メチルピペリジン−３−オール （実施例Ｆ４）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0980】

【表19-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0981】

【表19-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0982】

実施例Ｆ８ （スキームＦ−３）：（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（エタンスルホニル）ピペリジン−３−オールの調製
スキームＦ−３：

【0983】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0984】

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール （Ｆ−１）（スキームＡ−１におけるように調製された、７０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（２０４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中における混合物を、０℃に冷却した。塩化エタンスルホニル（２０．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）中における溶液を１０分間の期間をかけて滴加した。反応を０℃で１６時間撹拌した。ＬＭＣＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２８〜４８％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（エタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｆ８）（７ｍｇ、収率８％）が白色固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.61 ( br. s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.70 - 7.55 ( br. m, 1H), 5.81 - 5.72 (m, 1H), 5.30 - 5.25 (m, 2H), 5.22 - 5.17 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.39 - 1.27 (m, 3H);（Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (ESI)、525.3 (M+H)⁺。

【0985】

下の表中の実施例は、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（エタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （実施例Ｆ８）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分離が、当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。

【0986】

【表20-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0987】

【表20-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0988】

【表20-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0989】

実施例Ｆ１６ （スキームＦ−４）：１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタン−１−オンの調製
スキームＦ−４：

【0990】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0991】

（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール トリフルオロアセテート （実施例Ａ３７）（３００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２６ｍｇ、０．３１ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＡＣ_２Ｏ（１５２ｍｇ、０．１４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＡｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８カラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径、２５℃カラム温度）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを１５〜５５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］エタン−１−オン （実施例Ｆ１６）（２２．０ｍｇ、収率９％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 5.18 - 5.01 (m, 1H), 4.89 - 4.75 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 2H), 3.18 - 2.75 (m, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 3H), 2.33 (br s, 1H), 2.01 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.59 (br d, J = 6.5 Hz, 7H), 1.36 (br d, J = 14.1 Hz, 1H);（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、445.4 (M+H)⁺。

【0992】

実施例Ｆ１７ （スキームＦ−５）：１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オンの調製
スキームＦ−５：

【0993】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0994】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−３−オール トリフルオロアセテート （実施例Ａ３７）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびグリコール酸（９．４５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（４８．２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを１２〜５２％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン （実施例Ｆ１７）（８ｍｇ、収率１４％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.44 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H), 7.62 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 4.8, 9.3 Hz, 1H), 4.83 (７重線, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.73 - 3.40 (m, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.48 - 1.33 (m, 1H);（Ｃ_２２Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、461.3 (M+H)⁺。

【0995】

下の表中の実施例は、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタン−１−オン （実施例Ｆ１７）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【0996】

【表21-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0997】

【表21-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0998】

【表21-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0999】

実施例F２３ （スキームＦ−６）：１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタン−１−オンの調製
スキームＦ−６：

【1000】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【1001】

（Ｆ−２）（実施例Ｆ１７におけるように調製された、１６０ｍｇ、０．２７９）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）およびＴＦＡ（１０．０ｍＬ）中における溶液に。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応溶液を濃縮して乾燥させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解させ、ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏで処理してｐＨ約７〜８に調整した。溶液を濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２２〜４２％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン （実施例Ｆ２３）（３５．２ｍｇ、収率２７％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.43 (t, J= 4.1 Hz, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.61 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 1H), 5.10 (br d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.82 (td, J = 6.8, 13.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.65 (m, 3H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.26 - 2.98 (m, 3H), 2.70 - 2.53 (m, 4H), 2.27 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.02 (br s, 1H), 1.59 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.45 - 1.29 (m, 1H);（Ｃ_２３Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、474.5 (M+H)⁺。

【1002】

下の表中の実施例は、１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−フルオロ−４−［４−フルオロ−２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−２−（メチルアミノ）エタン−１−オン （実施例Ｆ２３）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。必要であれば、単一の鏡像異性体を得るために、鏡像異性体の分離が、当該技術で知られている標準的な方法、例えばキラルＳＦＣまたはＨＰＬＣの下で実施された。

【1003】

【表22-1】

[この文献は図面を表示できません]

【1004】

【表22-2】

[この文献は図面を表示できません]

【1005】

【表22-3】

[この文献は図面を表示できません]

【1006】

【表22-4】

[この文献は図面を表示できません]

【1007】

【表22-5】

[この文献は図面を表示できません]

【1008】

実施例F３３ （スキームＦ−７）：２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
スキームＦ−７：

【1009】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【1010】

（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝ピペリジン−３−オール（実施例Ｄ３におけるように調製された、１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．０ｍＬ）中における溶液に、２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（５６．７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：３ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、出発物質の消費を示した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＤｕｒａＳｈｅｌｌカラム（１５０×２５ｍｍ、５μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを２１〜４１％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、２−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド （実施例Ｆ３３）（４５．５ｍｇ、収率３９％）が白色固体として得られた。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.49 (m, 2H), 2.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.68 (br d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 9H), 1.50 - 1.39 (m, 1H);（Ｃ_２３Ｈ_３０ＣｌＮ_７Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、472.2 (M+H)⁺。

【1011】

実施例Ｇ１ （スキームＧ−１）：１−［６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン
スキームＧ−１：

【1012】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【1013】

工程１：１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ｇ−２）の合成
１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オール （Ｇ−１）（実施例Ａ１におけるように調製された、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中における溶液に、ＭｎＯ_２（８２４ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳｉＯ_２、２５％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ｇ−２）（４８０ｍｇ、収率９７％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.73 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.3, 10.9 Hz, 1H), 6.06 - 5.92 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 6H);（Ｃ_１６Ｈ_１３Ｃｌ_２ＦＮ_４Ｏ）に関するm/z (ESI+)、367.0 (M+H)⁺。

【1014】

工程２：１−［６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （実施例Ｇ１）の合成
１−［６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （Ｇ−２）（１００ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中における溶液にＤＩＰＥＡ（１０６ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｉｎｔ−６９）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、５０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、Ｒ_ｆ ＝ ０．４）により精製すると、１−［６−（５−クロロ−２−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］エタン−１−オン （実施例Ｇ１）（５８．２ｍｇ、収率４１％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 - 8.03 (m, 1H), 7.67 - 7.41 (m, 2H), 5.86 - 5.72 (m, 1H), 5.23 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 - 1.45 (m, 1H);（Ｃ_２２Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ_４Ｓ）に関するm/z (ESI+)、525.2 (M+H)⁺。

【1015】

実施例Ｈ１ （スキームＨ−１）：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトールの調製
スキームＨ−１：

【1016】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【1017】

工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）の合成
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン （Ａ−１５）（３５．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）中における溶液に、ｉ−ＰｒＮＨ_２（８．７ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（５７．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）（４０．０ｇ、収率９８％）が赤色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 1.9, 11.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.88 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H);（Ｃ_９Ｈ_１０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、276.7 (M+H)⁺。

【1018】

工程２：［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール （Ｈ−１）の合成
５−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）アニリン （Ａ−１６）（４０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４：１、７００ｍＬ）中における溶液に、１，４−ジオキサン−２，５−ジオール（２０．８ｇ、１７３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（１２６ｇ、７２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間還流状態で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール （Ｈ−１）（１９．０ｇ、収率４６％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.5, 10.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 4.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H);（Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦＮ_２Ｏ）に関するm/z (ESI+)、286.8 (M+H)⁺。

【1019】

工程３：６−ブロモ−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２０）の合成
［６−ブロモ−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メタノール （Ｈ−１）（１９．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中における溶液に、ｐ−ＴＳＡ（１．７ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（２２．３ｇ、２６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−ブロモ−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｉｎｔ−２０）（１８．０ｇ、収率７３％）が淡黄色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.5, 10.1 Hz, 1H), 4.97 - 4.84 (m, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.53 - 1.46 (m, 4H);（Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＦＮ_２Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、372.6 (M+H)⁺。

【1020】

工程４：４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｈ−２）の合成
６−ブロモ−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｈ−２）（８．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（６．６ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．３ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中における懸濁液に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．７８８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。混合物をＮ_２下で８０℃において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して乾燥させた。残留物をＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中で溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機性物質を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３６０ｇ ＳｉＯ_２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｈ−２）（９．４ｇ、収率７３％）が黄色の溶液として得られた。（Ｃ_２２Ｈ_３２ＢＦＮ_２Ｏ_４）に関するm/z (ESI+)、419.1 (M+H)⁺。

【1021】

工程５：６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｈ−３）の合成
４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｈ−２）（６．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、２，４，５−トリクロロピリミジン（３．９５ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．９６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）中における混合物を、Ｎ_２で５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８２９ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物をさらに１０分間脱気した。反応をＮ_２下で９０℃において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応を室温に冷却し、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製すると、６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｈ−３）（７．４ｇ、収率９９％）が白色固体として得られた。（Ｃ_２２Ｈ_３２ＢＦＮ_２Ｏ_４）に関するm/z (ESI+)、461.0 (M+H)⁺。

【1022】

工程６：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−４）の合成
６−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）−４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール （Ｈ−３）（２．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．６ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１，５−アンヒドロ−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール（７．２ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応溶液をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３６０ｇ ＳｉＯ_２、０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−４）（４．８ｇ、収率５６％）が黄色固体として得られた。（Ｃ_２５Ｈ_３１ＣｌＦＮ_５Ｏ_４）に関するm/z (ESI+)、520.1 (M+H)⁺。

【1023】

工程７：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−５）の合成
１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−｛［（オキサン−２−イル）オキシ］メチル｝−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−４）（４．７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０．０ｍＬ）中における溶液に、ＨＣｌの溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、１０．０ｍＬ）を０℃で滴加した。溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ_２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−５）（３．２ｇ、収率８０％）が黄色の油として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.77 - 1.78 (m, 1H) 1.80 (dd, J = 6.90, 2.89 Hz, 5H) 2.06 - 2.16 (m, 1H) 3.18 - 3.27 (m, 1H) 3.44 - 3.54 (m, 1H) 3.65 (s, 1H) 3.99 (br dd, J=11.29, 5.02 Hz, 3 H) 5.07 (s, 2H) 5.21 (s, 2H) 7.92 (d, J = 11.04 Hz, 1H) 8.36 (s, 1H) 8.49 (s, 1H);（Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦＮ_５Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、436.2 (M+H)⁺。

【1024】

工程８：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−６）の合成
１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−５）（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（５５７ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（３２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で一滴ずつ処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。反応をＨ_２Ｏで洗浄した。水層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性物質を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−６）（８００ｍｇ、収率９６％）が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた。（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、454.1 (M+H)⁺。

【1025】

工程９：１，５−アンヒドロ−３−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｈ１）の合成
１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−６）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中における溶液に、３−メチルアゼチジン−３−オール（１９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（３３．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２の雰囲気下で２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応溶液をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残留物をＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔカラム（３０×１５０ｍｍ、７μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを３０〜５０％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５−アンヒドロ−３−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）メチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｈ１）（２３．５ｍｇ、収率２１％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.16 (app p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 5H), 3.61 (dt, J = 4.8, 9.4 Hz, 1H), 3.48 (dt, J = 2.2, 11.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 3.18 - 3.14 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.67 - 1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 3H);（Ｃ_２４Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ_３）に関するm/z (ESI+)、505.2 (M+H)⁺。

【1026】

下の表中の実施例は、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（クロロメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｈ１）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴って合成された。

【1027】

【表23-1】

[この文献は図面を表示できません]

【1028】

【表23-2】

[この文献は図面を表示できません]

【1029】

【表23-3】

[この文献は図面を表示できません]

【1030】

実施例Ｈ８ （スキームＨ−２）：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−２−｛［（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール
スキームＨ−２：

【1031】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【1032】

工程１：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（ジヒドロキシメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−７）の合成
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール （Ｈ−５）（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ_２（２．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中における混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。反応を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、２０ｇ ＳｉＯ_２、１：１０ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製すると、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（ジヒドロキシメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−７）（１６２ｍｇ、収率２６％）が無色の油として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.69 (t, J = 5.77 Hz, 7H) 2.00 - 2.23 (m, 1H) 3.18 - 3.26 (m, 1H) 3.50 (br d, J = 2.26 Hz, 1H) 3.63 (td, J = 9.29, 5.02 Hz, 1H) 3.98 (br. dd, J = 11.29, 4.52 Hz, 3H) 5.44 - 5.53 (m, 1H) 5.88 (s, 1H) 7.53 (br d, J = 11.54 Hz, 1H) 8.07 (s, 1H) 8.37 (s, 1H);（Ｃ_２０Ｈ_２３ＣｌＦＮ_５Ｏ_４）に関するm/z (ESI+)、452.2 (M+H)⁺。

【1033】

工程２：１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−２−｛［（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｈ８）の合成
１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［２−（ジヒドロキシメチル）−４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （Ｈ−７）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＮＨ_２（１２．７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中における溶液に、ＡｃＯＨ（６．４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２時間撹拌した後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１３．５、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１６時間一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発物質の消費と所望の生成物の質量の形成を示した。反応をＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１．０Ｍ、５ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（２５０×８０ｍｍ、１０μｍ粒径）を用いる分取ＨＰＬＣにより精製し、それを３５〜５５％ ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（＋０．０５％ ＮＨ_４ＯＨ）で、２５ｍＬ／分の流速で溶離すると、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−２−｛［（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｈ８）（１０．９ｍｇ、収率２１％）が白色固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.37 (s, 1H) 8.05 (s, 1H) 7.51 (d, J = 11.8 Hz, 1H) 5.05 - 5.17 (m, 1H) 4.15 (s, 2H) 3.90 - 4.03 (m, 3H) 3.64 (m, 1H) 3.50 (m, 1H) 3.13 - 3.26 (m, 1H) 2.85 -2.95 (m, 1H) 2.15 (m, 1H) 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 6H) 1.66 (m, 1H) 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H);（Ｃ_２３Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ_２）に関するm/z (ESI+)、477.1 (M+H)⁺。

【1034】

下の表中の実施例は、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−１−（プロパン−２−イル）−２−｛［（プロパン−２−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール （実施例Ｈ８）の合成に関して用いられた方法に従って合成された。下記の実施例は、当業者が実現できるであろう例示された手順に対する重要ではない変更または置換を伴なって合成された。

【1035】

【表24-1】

[この文献は図面を表示できません]

【1036】

【表24-2】

[この文献は図面を表示できません]

【1037】

生物学的アッセイおよびデータ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１アッセイの目的は、蛍光ベースの微少流体移動度シフトアッセイを用いることにより小分子阻害剤の存在下での阻害（％阻害、Ｋ_ｉａｐｐおよびＫ_ｉ値）を評価することである。ＣＤＫ４／サイクリンＤ１は、基質ペプチド５−ＦＡＭ−Ｄｙｒｋｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）へのホスホリル転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応の後に蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化された生成物）を電気泳動的に分離する。基質および生成物の両方が、測定され、これらの値の比率は、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダーにより基質の生成物への％変換を生成するために使用される。典型的な反応溶液は、２％ ＤＭＳＯ（±阻害剤）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、３．５ｍＭ ＡＴＰ、０．００５％ ＴＷ−２０、３μＭ ５−ＦＡＭ−Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、３ｎＭ（活性部位）活性化ＣＤＫ４／サイクリンＤ１をｐＨ７．５の４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中に含有していた。

【1038】

活性化ＣＤＫ４／サイクリンＤ１（２００７ Ｅ１／２００８ ＋ＰＯ４）に関する阻害剤のＫ_ｉの決定は、酵素および阻害剤を反応混合物中で２２℃で１８分間プレインキュベーションした後ＡＴＰの添加（５０μＬの最終反応体積）により開始された。反応は、１９５分後に５０μＬの３０ｍＭ ＥＤＴＡの添加により停止された。Ｋ_ｉの決定は、酵素濃度を変数としたモリソン式に当てはめられた阻害剤濃度の関数としての分画速度のプロットからなされた。

【1039】

ＣＤＫ６／サイクリンＤ３移動度シフトアッセイ
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３アッセイの目的は、蛍光ベースの微少流体移動度シフトアッセイを用いることにより小分子阻害剤の存在下での阻害（％阻害、Ｋ_ｉａｐｐおよびＫ_ｉ値）を評価することである。ＣＤＫ６／サイクリンＤ３は、基質ペプチド５−ＦＡＭ−Ｄｙｒｋｔｉｄｅ（５−ＦＡＭ−ＲＲＲＦＲＰＡＳＰＬＲＧＰＰＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）へのホスホリル転移を伴うＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒する。移動度シフトアッセイは、キナーゼ反応の後に蛍光標識されたペプチド（基質およびリン酸化された生成物）を電気泳動的に分離する。基質および生成物の両方が、測定され、これらの値の比率は、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺリーダーにより基質の生成物への％変換を生成するために使用される。典型的な反応溶液は、２％ ＤＭＳＯ（±阻害剤）、２％グリセロール、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、３．５ｍＭ ＡＴＰ、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ−２０（ＴＷ−２０）、３μＭ ５−ＦＡＭ−Ｄｙｒｋｔｉｄｅ、４ｎＭ（活性部位）活性化ＣＤＫ６／サイクリンＤ３をｐＨ７．５の４０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中に含有していた。

【1040】

活性化ＣＤＫ６／サイクリンＤ３（ＬＪＩＣ−２００９Ｇ１／２０１０ ＋ＰＯ４）に関する阻害剤のＫ_ｉの決定は、酵素および阻害剤を反応混合物中で２２℃で１８分間プレインキュベーションした後ＡＴＰの添加（５０μＬの最終反応体積）により開始された。反応は、９５分後に５０μＬの３０ｍＭ ＥＤＴＡの添加により停止された。Ｋ_ｉの決定は、酵素濃度を変数としたモリソン式に当てはめられた阻害剤濃度の関数としての分画速度のプロットからなされた。

【1041】

ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の移動度シフトアッセイに関して、Morrison, J. F. (1969) Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalysed reactions by tight binding inhibitors, Biochimica et biophysica acta 185, 269-286;およびMurphy, D. J. (2004) Determination of accurate KI values for tight-binding enzyme inhibitors: an in silico study of experimental error and assay design, Analytical biochemistry 327, 61-67も参照。

【1042】

ホスホ−セリン ７９５ Ｒｂ ＥＬＩＳＡアッセイ
ＪＥＫＯ−１またはＭＶ４−１１細胞を、それぞれ１ウェルあたり１５，０００または２０，０００細胞で、１００μＬの増殖培地中で播き、３７℃、５％ＣＯ_２で一夜インキュベートした。次の日に、化合物を１０ｍＭの最大用量から１１点の３倍希釈曲線のためにＤＭＳＯ中で系列希釈した。化合物を、中間的に増殖培地中に１：２００希釈した後、細胞上での０．１％ ＤＭＳＯ中１０μＭ〜０．１ｎＭの終濃度のために細胞上で１：５希釈した。ＪＥＫＯ−１およびＭＶ４−１１細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で一夜処理した。細胞を氷上で１００μＬ／ウェルのＣＳＴ溶解緩衝液中で溶解させ、４℃で一夜のインキュベーションのために予めコートされブロッキングされた抗ホスホ−Ｓｅｒ７９５ Ｒｂ ＥＬＩＳＡプレートに移した。プレートを洗浄して残留する未結合の細胞性タンパク質を除去し、総Ｒｂ検出抗体を３７℃で９０分間添加した。洗浄して未結合の総Ｒｂ抗体を除去した後、ＨＲＰタグ化抗体を３７℃で３０分間結合させた。洗浄して未結合のＨＲＰ抗体を除去した後、Ｇｌｏ基質試薬を添加し、光から保護して５〜１０分間インキュベートした。プレートを発光モードで読み取り、ＩＣ_５０値を計算した。

【1043】

生物学的活性
本発明の代表的な化合物に関する生物学的活性データが、表６において提供されている。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６のインビトロＫｉ（ｎＭ）データは、熱量測定アッセイを用いて提供された。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６の細胞ベースのＩＣ_５０（ｎＭ）データは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に関して、ＪＥＫＯ−１およびＭＶ４−１１細胞におけるホスホＲｂ Ｓ７９５ ＥＬＩＳＡアッセイを用いて提供された。

【1044】

【表25-1】

[この文献は図面を表示できません]

【1045】

【表25-2】

[この文献は図面を表示できません]

【1046】

【表25-3】

[この文献は図面を表示できません]

【1047】

【表25-4】

[この文献は図面を表示できません]

【1048】

本明細書において引用された全ての刊行物および特許出願は、参照によりそのまま本明細書に援用される。当業者には、特定の変更および修正が添付された特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなくそれに対してなされることができることは、明らかであろう。

【配列表】

2021522275000001.app

【手続補正書】

【提出日】2021年1月6日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｘ）の化合物：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであるか；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられて、ＦもしくはＯＨにより場合により置換されるアゼチジニル環を形成していることができ；そして
ｎは、０、１、２、３または４である、
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

式（Ｘ−Ａ）を有する、請求項１に記載の化合物：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

式（ＩＸ）の化合物:

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中：
Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_５フルオロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_５アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_５フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており、かつそれぞれの前記のＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルは、場合によりＲ^２１により置換されており；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｒ^７およびＲ^８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^９は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２であり；
それぞれのＲ^１０は、独立してＦ、ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_２アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
Ｒ^１１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、ＳＯ_２Ｒ^１４、ＳＯ_２ＮＲ^１５Ｒ^１６、ＣＯＲ^１７、ＣＯＯＲ^１７またはＣＯＮＲ^１８Ｒ^１９であり；
Ｒ^１４は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり；
それぞれのＲ^１５およびＲ^１６は、独立してＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^１７は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^１８およびＲ^１９は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルキルは、場合によりＲ^２０により置換されており；
それぞれのＲ^２０は、独立してＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_２フルオロアルコキシ、ＣＮまたはＮＲ^２２Ｒ^２３であり；
それぞれのＲ^２１は、独立してＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ^２２Ｒ^２３、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシであり、ここでそれぞれの前記のＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびＣ_１〜Ｃ_４フルオロアルコキシは、場合によりさらにＯＨ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により置換されており；
それぞれのＲ^２２およびＲ^２３は、独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルもしくはＣ_１〜Ｃ_２フルオロアルキルであるか；または
Ｒ^２２およびＲ^２３は、それらが結合している窒素原子とまとめられて、ＦもしくはＯＨにより場合により置換されたアゼチジニル環を形成することができ；そして
ｎは、０、１、２、３または４である
化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

式（ＩＸ−Ａ）を有する、請求項３に記載の化合物：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^１が、Ｃｌである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルであり、当該Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^４が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、当該Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、場合によりＲ^２０により置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^２０が、ＯＨである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^６が、Ｆであり；Ｒ^７が、Ｈであり；Ｒ^８が、Ｈである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

以下の構造:

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、１，５−アンヒドロ−３−（｛５−クロロ−４−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）−２，３−ジデオキシ−Ｄ−トレオ−ペンチトール、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

以下の構造:

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（５−クロロ−４−｛４−フルオロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝ピリミジン−２−イル）アミノ］−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−オール、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項13】

請求項１０の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項14】

請求項１１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項15】

癌の処置を必要とする対象における癌の処置のための方法であって、該対象に療法上有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法。

【国際調査報告】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]