特表 2021-522978 経皮透過型薬物伝達パッチおよびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-522978(P2021-522978A)

(43)【公表日】2021年9月2日

(54)【発明の名称】経皮透過型薬物伝達パッチおよびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 37/00 20060101AFI20210806BHJP

【ＦＩ】

   A61M37/00 530

   A61M37/00 505

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2021-514258(P2021-514258)

(86)(22)【出願日】2018年5月18日

(85)【翻訳文提出日】2020年11月18日

(86)【国際出願番号】KR2018005738

(87)【国際公開番号】WO2019221318

(87)【国際公開日】20191121

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】506376458

【氏名又は名称】ポステック アカデミー−インダストリー ファンデーション

(71)【出願人】

【識別番号】520452965

【氏名又は名称】シルラ インダストリアル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100090033

【弁理士】

【氏名又は名称】荒船 博司

(74)【代理人】

【識別番号】100093045

【弁理士】

【氏名又は名称】荒船 良男

(72)【発明者】

【氏名】イム， グンベ

(72)【発明者】

【氏名】イ， ジュンホ

(72)【発明者】

【氏名】チェ， ビョンソン

(72)【発明者】

【氏名】ウ， ヒョンス

【テーマコード（参考）】

4C267

【Ｆターム（参考）】

4C267AA72

4C267BB02

4C267BB24

4C267BB48

4C267CC05

4C267EE08

4C267FF10

4C267GG02

4C267GG12

4C267GG16

4C267GG43

(57)【要約】

本発明の一実施形態による経皮透過型薬物伝達パッチは、可撓性のベース層と、ベース層の一面に位置する複数のマイクロニードルを含む。複数のマイクロニードルそれぞれは生分解性高分子と薬物を含み、内部に空の空間を有する。複数のマイクロニードルそれぞれは放射方向に伸びた複数の突起を含む星形のピラミッドからなり、複数の突起のうちの円周方向に沿って隣接する二つの突起の間は凹んでいる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

可撓性のベース層；および
前記ベース層の一面に位置し、生分解性高分子と薬物を含み、内部に空の空間を有する複数のマイクロニードルを含み、
前記複数のマイクロニードルそれぞれは放射方向に伸びた複数の突起を含む星形のピラミッドからなり、
前記複数の突起のうちの円周方向に沿って隣接した二つの突起の間は凹んでいる、経皮透過型薬物伝達パッチ。

【請求項2】

前記ベース層には、前記複数のマイクロニードルそれぞれの前記空の空間を開放させる開口が位置する、請求項１に記載の経皮透過型薬物伝達パッチ。

【請求項3】

前記複数のマイクロニードルそれぞれで、前記放射方向による前記複数の突起それぞれの突出長さは全て同一であり、前記複数の突起のうちの前記円周方向に沿って隣接した前記二つの突起の間の距離は全て同一である、請求項１に記載の経皮透過型薬物伝達パッチ。

【請求項4】

前記複数の突起は、３個以上２０個以下である、請求項３に記載の経皮透過型薬物伝達パッチ。

【請求項5】

前記複数のマイクロニードルそれぞれで、前記薬物はマイクロニードルの尖端部に集中して位置する、請求項１に記載の経皮透過型薬物伝達パッチ。

【請求項6】

前記複数のマイクロニードルそれぞれで、前記薬物はマイクロニードル全体に均一に分布する、請求項１に記載の経皮透過型薬物伝達パッチ。

【請求項7】

透明板と、前記透明板の一面に位置し放射方向に伸びた複数の突起を含む星形のピラミッドからなる複数の突出部を含むマスターモールドを製作する段階；
前記マスターモールドを用いて前記複数の突出部に対応する形状を有する複数の凹部を含むモールドを製作する段階；および
前記モールドと薬物および生分解性高分子溶液を用いてベース層と、内部に空の空間を有しながら前記複数の凹部に対応する形状を有する複数のマイクロニードルを含む経皮透過型薬物伝達パッチを製作する段階；
を含む、経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項8】

前記マスターモールドの製作は、
前記透明板の上に光硬化性高分子層を形成し、
光源と前記透明板の間にグレースケールマスクを配置し、
前記グレースケールマスクを通じて前記光硬化性高分子層に光を照射して前記光硬化性高分子層の一部を硬化させる過程を含む、請求項７に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項9】

前記グレースケールマスクは、放射方向に伸びた複数の突起を含む星形の光透過部と、前記光透過部以外の光遮断部を含み、
前記光透過部の光透過率は、前記光透過部の中心から遠くなるほど小さくなる、請求項８に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項10】

前記光透過部は、複数のドットから構成され、
前記複数のドットは、前記光透過部の中心から遠くなるほど小さな大きさを有する、請求項９に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項11】

前記光透過部は、大きさが同一な複数のドットから構成され、
前記光透過部の中心から遠くなるほど前記複数のドットの間の距離が大きくなる、請求項９に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項12】

前記モールドの製作は、
前記マスターモールドの上に高分子溶液を塗布して高分子層を形成し、
前記高分子層に熱を加えて硬化させる過程を含む、請求項７に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項13】

前記高分子層を硬化させる前、前記高分子層に負圧を印加して前記高分子層に含まれている微細気泡を除去する、請求項１２に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項14】

前記経皮透過型薬物伝達パッチの製作は、
前記モールドに含まれている前記複数の凹部それぞれの尖端部に薬物を満たし、
前記複数の凹部それぞれの壁面と前記複数の凹部の間の前記モールド表面に生分解性高分子溶液を塗布し、
前記薬物と前記生分解性高分子溶液を乾燥させて前記ベース層と前記複数のマイクロニードルを製作し、
前記モールドから前記ベース層と前記複数のマイクロニードルを分離する過程を含む、請求項７に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項15】

前記薬物と前記生分解性高分子溶液を乾燥させる前、
前記モールドの後面に真空フィルターと真空チャンバーを配置し、前記真空チャンバーと連結された真空ポンプを稼動し、
前記モールドと前記真空フィルターを通じて前記薬物と前記生分解性高分子溶液に単一方向の負圧を印加して前記薬物と前記生分解性高分子溶液に含まれている微細気泡を除去する、請求項１４に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項16】

前記経皮透過型薬物伝達パッチの製作は、
前記モールドに含まれている前記複数の凹部それぞれの壁面に生分解性高分子溶液と薬物が混合された材料溶液を塗布し、
前記複数の凹部の間の前記モールド表面に生分解性高分子溶液を塗布し、
前記材料溶液と前記生分解性高分子溶液を乾燥させて前記ベース層と前記複数のマイクロニードルを製作し、
前記モールドから前記ベース層と前記複数のマイクロニードルを分離する過程を含む、請求項７に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【請求項17】

前記材料溶液と前記生分解性高分子溶液を乾燥させる前、
前記モールドの後面に真空フィルターと真空チャンバーを配置し、前記真空チャンバーと連結された真空ポンプを稼動し、
前記モールドと前記真空フィルターを通じて前記材料溶液と前記生分解性高分子溶液に単一方向の負圧を印加して前記材料溶液と前記生分解性高分子溶液に含まれている微細気泡を除去する、請求項１６に記載の経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経皮透過型薬物伝達パッチに関するものであって、より詳しくは、内部が空いているマイクロニードルの機械的強度向上のための経皮透過型薬物伝達パッチおよびその製造方法に関するものである。

【背景技術】

【0002】

経皮透過型薬物伝達パッチ（以下、便宜上‘パッチ’という）は、薬物を搭載した生分解性高分子からなるマイクロニードル（ｍｉｃｒｏ−ｎｅｅｄｌｅ）を含む。
マイクロニードルは皮膚の角質層を突き抜けて皮膚の表皮または真皮に入り込んで数分〜数時間皮膚に留まりながら体液によって分解されて薬物を体内に吸収させる。このようなパッチは薬物伝達過程で既存の注射器針と異なり出血と痛みが殆どない。
マイクロニードルは、尖端部に薬物を搭載し中央部は中空形態に構成できる。このようなマイクロニードルを備えたパッチは、皮膚に薬物のみ残しておき皮膚から速かに分離でき、皮膚に付けた状態で維持すべき時間を短縮させることができる。しかし、空の空間の大きさが大きくなるほどマイクロニードルの機械的強度が弱くなって皮膚を突き抜けられなくなる。
また、マイクロニードルは、体積に対する表面積が広いほど皮膚の体液と接触する面積が拡大され、生分解性高分子が急速に溶けて薬物の吸収効率を高めることができる。しかし、従来のパッチは、製造の便宜のために主に円錐または四角錐のように形状が単純であり体積に対する表面積が大きくないマイクロニードルを備えているので、薬物の吸収効率を高めるのに限界がある。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

本発明は、中空のマイクロニードルの機械的強度を高めると同時に体積に対する表面積を拡大させることによって皮膚に対する浸透効率と薬物の吸収効率を向上させることができる経皮透過型薬物伝達パッチおよびその製造方法を提供しようとする。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明の一実施形態による経皮透過型薬物伝達パッチは、可撓性のベース層と、ベース層の一面に位置する複数のマイクロニードルを含む。複数のマイクロニードルそれぞれは生分解性高分子と薬物を含み、内部に空の空間を有する。複数のマイクロニードルそれぞれは放射方向に伸びた複数の突起を含む星形のピラミッドからなり、複数の突起のうちの円周方向に沿って隣接する二つの突起の間は凹んでいる。

【0005】

ベース層には複数のマイクロニードルそれぞれの前記空の空間を開放させる開口が配置されてもよい。
複数のマイクロニードルそれぞれで、放射方向による複数の突起それぞれの突出長さは全て同一であってもよく、複数の突起のうちの円周方向に沿って隣接する二つの突起の間の距離は全て同一であってもよい。複数の突起は３個以上２０個以下であってもよい。
複数のマイクロニードルそれぞれで、薬物はマイクロニードルの尖端部に集中して位置するようにしてもよい。他方、複数のマイクロニードルそれぞれで、薬物はマイクロニードル全体に均一に分布するようにしてもよい。

【0006】

本発明の一実施形態による経皮透過型薬物伝達パッチの製造方法は、（１）透明板と、透明板の一面に位置し放射方向に伸びた複数の突起を含む星形のピラミッドからなる複数の突出部を含むマスターモールドを製作する段階と、（２）マスターモールドを用いて複数の突出部に対応する形状を有する複数の凹部を含むモールドを製作する段階と、（３）モールドと薬物および生分解性高分子溶液を用いてベース層と、内部に空の空間を有しながら複数の凹部に対応する形状を有する複数のマイクロニードルを含む経皮透過型薬物伝達パッチを製作する段階を含む。

【0007】

マスターモールドの製作は、透明板の上に光硬化性高分子層を形成し、光源と透明板の間にグレースケールマスクを配置し、グレースケールマスクを通じて光硬化性高分子層に光を照射して光硬化性高分子層の一部を硬化させる過程を含むことができる。
グレースケールマスクは、放射方向に伸びた複数の突起を含む星形の光透過部と、光透過部以外の光遮断部を含むことができ、光透過部の光透過率は光透過部の中心から遠くなるほど小さくなってもよい。
光透過部は複数のドットから構成でき、複数のドットは光透過部の中心から遠くなるほど小さな大きさを有することができる。他方、光透過部は大きさが同一な複数のドットから構成でき、光透過部の中心から遠くなるほど複数のドットの間の距離が大きくなってもよい。

【0008】

モールドの製作は、マスターモールドの上に高分子溶液を塗布して高分子層を形成し、高分子層に熱を加えて硬化させる過程を含むことができる。高分子層を硬化させる前、高分子層に負圧を印加して高分子層に含まれている微細気泡を除去することができる。
経皮透過型薬物伝達パッチの製作は、モールドに含まれている複数の凹部それぞれの尖端部に薬物を満たし、複数の凹部それぞれの壁面と複数の凹部の間のモールド表面に生分解性高分子溶液を塗布し、薬物と生分解性高分子溶液を乾燥させてベース層と複数のマイクロニードルを製作し、モールドからベース層と複数のマイクロニードルを分離する過程を含むことができる。
薬物と生分解性高分子溶液を乾燥させる前、モールドの後面に真空フィルターと真空チャンバーを配置し、真空チャンバーと連結された真空ポンプを稼動し、モールドと真空フィルターを通じて薬物と生分解性高分子溶液に単一方向の負圧を印加して薬物と生分解性高分子溶液に含まれている微細気泡を除去することができる。

【0009】

他方、経皮透過型薬物伝達パッチの製作は、モールドに含まれている複数の凹部それぞれの壁面に生分解性高分子溶液と薬物が混合された材料溶液を塗布し、複数の凹部の間のモールド表面に生分解性高分子溶液を塗布し、材料溶液と生分解性高分子溶液を乾燥させてベース層と複数のマイクロニードルを製作し、モールドからベース層と複数のマイクロニードルを分離する過程を含むことができる。
材料溶液と生分解性高分子溶液を乾燥させる前、モールドの後面に真空フィルターと真空チャンバーを配置し、真空チャンバーと連結された真空ポンプを稼動し、モールドと真空フィルターを通じて材料溶液と生分解性高分子溶液に単一方向の負圧を印加して材料溶液と生分解性高分子溶液に含まれている微細気泡を除去することができる。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、星形のピラミッドから構成されたマイクロニードルは突起の突出形状と突起の間の凹形状によって拡大された表面積を有し、高い機械的強度を有する。したがって、マイクロニードルの皮膚浸透効率と薬物の吸収効率を高め、より短時間で薬物を体内に吸収させることができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】本発明の一実施形態による経皮透過型薬物伝達パッチの斜視図である。

【図2】図１に示した経皮透過型薬物伝達パッチの部分拡大断面図である。

【図3】図１に示した経皮透過型薬物伝達パッチ中の一つのマイクロニードルを拡大した斜視図である。

【図4】図３に示したマイクロニードルの平面図である。

【図5】四角錐形状からなる比較例によるマイクロニードルを示した斜視図である。

【図6】マイクロニードルの実現可能な変形例を示す斜視図である。

【図7】本発明の一実施形態によるパッチの製造方法を示す工程フローチャートである。

【図8a】図７に示した第１段階のマスターモールド製作過程を示した図である。

【図8b】図７に示した第１段階のマスターモールド製作過程を示した図である。

【図8c】図７に示した第１段階のマスターモールド製作過程を示した図である。

【図8d】図７に示した第１段階のマスターモールド製作過程を示した図である。

【図9】図８ａに示した光透過部と図８ｄに示した突出部の変形例を示した図である。

【図10】図８ａに示した光透過部と図８ｄに示した突出部の変形例を示した図である。

【図11】図８ａに示した光透過部と図８ｄに示した突出部の変形例を示した図である。

【図12a】図７に示した第２段階のモールド製作過程を示した図である。

【図12b】図７に示した第２段階のモールド製作過程を示した図である。

【図12c】図７に示した第２段階のモールド製作過程を示した図である。

【図13a】図７に示した第３段階のパッチ製作過程を示した図である。

【図13b】図７に示した第３段階のパッチ製作過程を示した図である。

【図13c】図７に示した第３段階のパッチ製作過程を示した図である。

【図13d】図７に示した第３段階のパッチ製作過程を示した図である。

【図14a】図１３ａ〜図１３ｄに示したパッチ製作過程の変形例を示した図である。

【図14b】図１３ａ〜図１３ｄに示したパッチ製作過程の変形例を示した図である。

【図14c】図１３ａ〜図１３ｄに示したパッチ製作過程の変形例を示した図である。

【図15a】図１３ａ〜図１３ｄに示したパッチ製作過程の他の変形例を示した図である。

【図15b】図１３ａ〜図１３ｄに示したパッチ製作過程の他の変形例を示した図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

以下、添付した図面を参照して本発明の実施形態について本発明の属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施できるように詳しく説明する。本発明は様々な異なる形態に実現でき、ここで説明する実施形態に限定されない。

【0013】

図１は本発明の一実施形態による経皮透過型薬物伝達パッチ（以下、便宜上‘パッチ’という）の斜視図であり、図２は図１に示したパッチの部分拡大断面図である。図３は図１に示したパッチ中の一つのマイクロニードルを拡大した斜視図であり、図４は図３に示したマイクロニードルの平面図である。
図１〜図４を参照すれば、本実施形態のパッチ１００は、内部に空の空間１１を有する複数のマイクロニードル１０と、複数のマイクロニードル１０と接触して複数のマイクロニードル１０を一体に連結するベース層２０とから構成される。複数のマイクロニードル１０は、ベース層２０の一面に相互間距離を置いて整列される。

【0014】

ベース層２０には複数の開口２１が配置されてもよく、複数のマイクロニードル１０それぞれの空の空間１１は開口２１と通ずるようにしてもよい。即ち、マイクロニードル１０の空の空間１１は後方に向かって開放された空間であってもよい。ベース層２０は複数のマイクロニードル１０を支持する可撓性（ｆｌｅｘｉｂｌｅ）支持体であって、皮膚の屈曲に合わせて容易に曲がる一定の厚さの生分解性高分子フィルムから構成できる。
複数のマイクロニードル１０は同一の大きさと同一の形状を有することができ、ベース層２０の上で並んで整列できる。マイクロニードル１０は粉または液体形態の薬物が分散された生分解性高分子からなり、皮膚の角質層を突き抜けて皮膚の表皮または真皮に入り込む。薬物はマイクロニードル１０の尖端部に集中されているか、マイクロニードル１０全体に均一に分布するようにしてもよい。
パッチ１００を構成する生分解性高分子はヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、およびポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）のうちの少なくとも一つを含むことができるが、このような例示に限定されない。マイクロニードル１０は皮膚の表皮または真皮で数分〜数時間留まりながら体液によって分解されて薬物を体内に吸収させる。

【0015】

本実施形態のパッチ１００で、マイクロニードル１０は放射方向に伸びた複数の突起１２を含む星形のピラミッドからなる。明細書全体で‘放射方向’はマイクロニードル１０を上から見た時（即ち、マイクロニードル１０の平面上で）マイクロニードル１０の中心から四方に伸びていく方向を意味する。
図３と図４では、八角星形のピラミッドからなるマイクロニードル１０を例として挙げて示した。
複数の突起１２はマイクロニードル１０の中心から放射方向と並んで伸びており、突起１２の大きさはベース層２０から遠くなるほど漸進的に小さくなる。そして複数の突起１２のうちの円周方向に沿って隣接する二つの突起１２の間は凹形状をなす。明細書全体で‘円周方向’はマイクロニードル１０を一回り囲む方向を意味する。
複数の突起１２が放射方向に伸びており、円周方向に沿って隣接する二つの突起１２の間が凹形状を成すことは、四角錐のような多角錐形状のマイクロニードルと区別される重要な形状的な特徴である。

【0016】

図５は、四角錐形状からなる比較例によるマイクロニードルを示した斜視図である。図５を参照すれば、四角錐形状のマイクロニードル３０は上から見た時、四つの角部３１を有し、四つの角部３１のうちの互いに隣接する二つの角部３１の間は直線をなす。
再び図３と図４を参照すれば、本実施形態のパッチ１００でマイクロニードル１０が含む複数の突起１２のうちの円周方向に沿って隣接する二つの突起１２を最短距離で連結する仮想の線Ｌ１を仮定すれば、二つの突起１２の間はこの仮想の線Ｌ１よりマイクロニードル１０の中心に向かって内側に位置する。

【0017】

具体的に、複数の突起１２それぞれは尖端部１３と、隣接の突起１２と連結される根部１４から構成され、根部１４は円周方向に沿って隣接する二つの端部１３を最短距離で連結する仮想の線よりマイクロニードル１０の中心に向かってさらに内側に位置する。
放射方向による複数の突起１２それぞれの突出長さは全て同一であってもよく、複数の突起１２のうちの円周方向に沿って隣接する二つの端部１３の間の距離も全て同一であってもよい。即ち、マイクロニードル１０は、回転対称を成すことができる。回転対称形状であるマイクロニードル１０は、全体表面で体液と均一に接触して生分解性高分子の分解効率を高めることができる。

【0018】

星形のピラミッドから構成されたマイクロニードル１０は突起１２の突出形状と突起１２の間の凹形状によって拡大された表面積を有し、高い機械的強度を有する。即ち、マイクロニードル１０は、同じ高さと同じ体積の空の空間を有する円錐または四角錐形状のマイクロニードルより拡大された表面積および改善された機械的強度を有する。
皮膚の表皮または真皮に侵入したマイクロニードル１０は表面積が広いほど体液と広く接触して体液の吸収速度が速くなる。したがって、マイクロニードル１０を構成する生分解性高分子が急速に溶けて薬物を速かに放出することができる。
一方、マイクロニードル１０の空の空間１１はパッチ１００を皮膚から速かに分離させ、パッチ１００が皮膚に付いた状態で維持すべき時間を短縮させる効果があるが、マイクロニードル１０の機械的強度を低下させる。本実施形態のマイクロニードル１０は複数の突起１２が成す安定した多角星形状によって改善された機械的強度を有し、皮膚を容易に突き抜けて入って薬物を体内に伝達することができる。

【0019】

本実施形態のパッチ１００で、マイクロニードル１０を構成する突起１２の個数は八つに限定されず、多様に変化できる。具体的に、マイクロニードル１０を構成する突起１２の個数は３個以上であり、好ましく３個〜２０個の範囲に属してもよい。
突起１２の個数が３個以上である時、マイクロニードル１０は星形ピラミッドを実現することができる。突起１２の個数が２０個を超過すれば、パッチ１００の製造工程が複雑になるだけでなく、円錐と比較した時、表面積拡大効果が少ない。

【0020】

図６は、マイクロニードルの実現可能な変形例を示す斜視図である。図６では四角星ピラミッド形状のマイクロニードル１０ａと、互角星ピラミッド形状のマイクロニードル１０ｂと、六角形ピラミッド形状のマイクロニードル１０ｃを例として挙げて示した。
再び図１〜図４を参照すれば、本実施形態のパッチ１００はマイクロニードル１０の高い縦横比（ａｓｐｅｃｔ ｒａｔｉｏ）を維持しながらマイクロニードル１０の機械的強度を高め、表面積を効果的に拡大させることができる。その結果、マイクロニードル１０の皮膚浸透効率と薬物の吸収効率を高め、より短時間で薬物を体内に吸収させることができる。

【0021】

以下、本実施形態によるパッチの製造方法について説明する。図７は、本発明の一実施形態によるパッチの製造方法を示す工程フローチャートである。
図７を参照すれば、パッチの製造方法は、星形のピラミッドからなる複数の突出部を含むマスターモールドを製作する第１段階（Ｓ１０）と、マスターモールドを用いてモールドを製作する第２段階（Ｓ２０）と、モールドを用いて複数のマイクロニードルとベース層を含むパッチを製作する第３段階（Ｓ３０）を含む。

【0022】

図８ａ〜図８ｄは、図７に示した第１段階のマスターモールド製作過程を示した図である。
図８ａ〜図８ｃを参照すれば、ガラス板のような透明板４１の上に光硬化性高分子層４２が位置し、光源４３と透明板４１の間にグレースケールマスク４４が位置する。光源４３は紫外線平行光露光機から構成でき、光硬化性高分子層４２は紫外線硬化型高分子を含むことができる。
グレースケールマスク４４は、光透過率が互いに異なる複数の領域を含む露光マスクである。本実施形態で、グレースケールマスク４４は、放射方向に伸びた複数の突起を含む星形の光透過部４５と、光透過部４５以外の光遮断部４６を含む。
光遮断部４６は紫外線を遮断する金属層であってもよく、光透過部４５は金属層が除去された開口領域であってもよい。図８ａ〜図８ｃでは、八角星形の光透過部４５を例として挙げて示した。

【0023】

グレースケールマスク４４で、光透過部４５は、中心から遠くなるほど小さくなる光透過率を有する。このために、光透過部４５は複数のドットから構成でき、複数のドットは光透過部４５の中心から遠くなるほど小さな大きさを有することができる（図８ｂ参照）。他方、光透過部４５は大きさが同一な複数のドットから構成でき、光透過部４５の中心から遠くなるほどドットの間の距離が大きくなってもよい（図８ｃ参照）。
光源４３を作動させてグレースケールマスク４４を通じて光硬化性高分子層４２に光を照射すれば、光透過部４５に対応する位置の光硬化性高分子層４２が光によって硬化される。この時、硬化される構造物４７の形状は光透過部４５の平面形状に対応し、硬化される構造物４７の高さは光源４３の光強さおよび光透過部４５の光透過率に比例する。

【0024】

図８ｂおよび図８ｃのようにグレースケールマスク４４が八角星形の光透過部４５を備えた場合、硬化された構造物４７は中心から遠くなるほど高さが小さくなる八角星形のピラミッド形態に形成される。
透明板４１の上の光硬化性高分子層４２は、硬化された部分と硬化されていない部分に分けられ、硬化されていない部分が現像で除去される。そうすれば、図８ｄのように透明板４１と、透明板４１の一面に配列された複数の突出部４８からなるマスターモールド４０が完成される。複数の突出部４８は、八角星形のピラミッドからなる。

【0025】

図９〜図１１は、図８ａに示した光透過部と図８ｄに示した突出部の変形例を示した図である。
図９を参照すれば、光透過部４５ａは放射方向に伸びた四つの突起を含み、中心から遠くなるほど小さくなる光透過率を有する。このようなグレースケールマスク４４ａを用いて製作されたマスターモールドの突出部４８ａは、四角星形のピラミッドからなる。

【0026】

図１０を参照すれば、光透過部４５ｂは放射方向に伸びた五つの突起を含み、中心から遠くなるほど小さくなる光透過率を有する。このようなグレースケールマスク４４ｂを用いて製作されたマスターモールドの突出部４８ｂは、互角星形のピラミッドからなる。
図１１を参照すれば、光透過部４５ｃは放射方向に伸びた六つの突起を含み、中心から遠くなるほど小さくなる光透過率を有する。このようなグレースケールマスク４４ｃを用いて製作されたマスターモールドの突出部４８ｃは、六角星形のピラミッドからなる。

【0027】

図９〜図１１では中心から遠くなるほど小さな大きさを有する複数のドットから構成された光透過部４５ａ、４５ｂ、４５ｃを例として挙げて示したが、光透過部４５ａ、４５ｂ、４５ｃは図８ｃのように全て同一な大きさを有しながら中心から遠くなるほど相互間距離が大きくなる複数のドットから構成されてもよい。
このように、光透過部４５の形状を変更することによって３個以上、好ましく３個〜２０個範囲に属する突起数を有する星形のピラミッド突出部４８を製作することができる。

【0028】

図１２ａ〜図１２ｃは、図７に示した第２段階のモールド製作過程を示した図である。
図１２ａ〜図１２ｃを参照すれば、マスターモールド４０の上に高分子溶液が塗布されて高分子層５１を成す。高分子層５１は、熱硬化性樹脂を含むことができる。高分子層５１は例えば、ポリジメチルシロキサン（ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）を含むことができるが、このような例示で限定されない。
この時、マスターモールド４０と接する高分子層５１の表面周囲に微細な気泡が位置することがあるので、図示していない真空装置を用いて高分子層５１に負圧（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を印加する方法で微細気泡を除去することができる。

【0029】

次いで、高分子層５１に熱を加えて硬化させ、硬化されたモールド５２からマスターモールド４０を分離させて複数の凹部５３を有するモールド５２を完成する。モールド５２は一定の厚さの板構造物であってもよく、モールド５２の一面にマスターモールド４０の突出部４８に対応する形状を有する複数の凹部５３が位置する。

【0030】

図７に示した第３段階のパッチ製作過程は、下記の三つの方法のうちのいずれか一つからなり得る。図１３ａ〜図１３ｄに第１の方法を示し、図１４ａ〜図１４ｃに第２の方法を示し、図１５ａと図１５ｃに第３の方法を示した。

【0031】

図１３ａ〜図１３ｄは、図７に示した第３段階のパッチ製作過程を示した図である。
図１３ａと図１３ｂを参照すれば、複数の凹部５３それぞれの尖端部に薬物６１を注入し、生分解性高分子溶液６２を複数の凹部５３それぞれの壁面と複数の凹部５３の間のモールド５２表面に薄く塗布して生分解性高分子溶液６２がモールド５２表面の屈曲に沿って切れることなく連続でつながるようにする。
即ち、生分解性高分子溶液６２は複数の凹部５３それぞれの壁面に沿って一定の厚さで位置し、複数の凹部５３の間のモールド５２表面でも一定の厚さで位置する。モールド５２に塗布された生分解性高分子溶液６２の厚さは凹部５３深さの半分以下であってもよく、薬物６１と生分解性高分子溶液６２の表面またはその内部に微細気泡が存在することがある。

【0032】

図１３ｃを参照すれば、モールド５２の後面に真空フィルター７１と真空チャンバー７２を配置する。真空フィルター７１は複数のホールが形成された多孔板から構成され、真空チャンバー７２は真空ポンプ７３と連結された内部空間を含む。モールド５２は硬化された状態であるが、内部に数多い微細気孔が存在する超微細多孔性構造物である。
真空ポンプ７３を稼動すれば、真空フィルター７１とモールド５２を通じて薬物６１と生分解性高分子溶液６２に負圧が印加される。この時の負圧は全ての方向からかかる圧力でなく、薬物６１と生分解性高分子溶液６２からモールド５２に向かう単一方向の圧力である。
モールド５２の後面から加えられる単一方向の負圧を用いれば、薬物６１と生分解性高分子溶液６２を変形させないながらその内部に含まれている微細気泡を容易に除去することができる。

【0033】

図１３ｄを参照すれば、薬物６１と生分解性高分子溶液６２を乾燥させて固体形態のパッチ１００として固めた後、モールド５２からパッチ１００を分離させる。パッチ１００は内部に空の空間１１を有しながら尖端部に薬物が集中された複数のマイクロニードル１０と、複数のマイクロニードル１０を連結するベース層２０から構成される。

【0034】

図１４ａ〜図１４ｃは、図１３ａ〜図１３ｄに示したパッチ製作過程の変形例を示した図である。
図１４ａ〜図１４ｃを参照すれば、粉または液状の薬物を生分解性高分子溶液に分散させて材料溶液６３を製造し、材料溶液６３を複数の凹部５３それぞれの壁面に沿って薄く塗布する。塗布された材料溶液６３の厚さは凹部５３の深さの半分以下であってもよい。
次いで、生分解性高分子溶液６２を複数の凹部５３の間のモールド５２表面に塗布する。そして、モールド５２の後面から材料溶液６３と生分解性高分子溶液６２に単一方向の負圧を印加して材料溶液６３と生分解性高分子溶液６２に含まれている微細気泡を除去する（図１３ｃ参照）。
次いで、複数の凹部５３に位置する材料溶液６３とモールド５２表面の生分解性高分子溶液６２を乾燥させて固体形態のパッチ１００として固めた後、モールド５２からパッチ１００を分離させる。
パッチ１００は、内部に空の空間１１を有しながら薬物が均一に分散された複数のマイクロニードル１０と、複数のマイクロニードル１０を連結するベース層２０から構成される。

【0035】

図１５ａと図１５ｂは、図１３ａ〜図１３ｄに示したパッチ製作過程の他の変形例を示した図である。
図１５ａと図１５ｂを参照すれば、粉または液状の薬物を生分解性高分子溶液に分散させて材料溶液６３を製造し、材料溶液６３を複数の凹部５３それぞれの壁面と複数の凹部５３の間のモールド５２表面に薄く塗布して材料溶液６３がモールド表面の屈曲に沿って切れることなく連続でつながるようにする。塗布された材料溶液６３の厚さは凹部５３の深さの半分以下であってもよい。
そして、モールド５２の後面から材料溶液６３に単一方向の負圧を印加して材料溶液６３に含まれている微細気泡を除去する（図１３ｃ参照）。次いで、材料溶液６３を乾燥させて固体形態のパッチ１００として固めた後、モールド５２からパッチ１００を分離させる。
パッチ１００は内部に空の空間１１を有する複数のマイクロニードル１０と、複数のマイクロニードル１０を連結するベース層２０から構成され、複数のマイクロニードル１０とベース層２０が均一に分散された薬物を含む。

【0036】

前述の方法によれば、一度のマスターモールド４０の製作で複数のモールド５２を大量生産することができ、複数のモールド５２を用いてパッチ１００を容易に製作することができる。また、表面または内部に気泡がない形状精密度が非常に優れた複数のマイクロニードル１０を製作することができる。
パッチ１００に含まれている複数のマイクロニードル１０は内部に空の空間１１を有しながらマスターモールド４０の突出部４８と同一な星形のピラミッドからなる。

【0037】

前記では本発明の好ましい実施形態について説明したが、本発明はこれに限定されるのではなく、特許請求の範囲と発明の詳細な説明および添付した図面の範囲内で多様に変形して実施することが可能であり、これも本発明の範囲に属することは当然である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8a】

【図8b】

【図8c】

【図8d】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12a】

【図12b】

【図12c】

【図13a】

【図13b】

【図13c】

【図13d】

【図14a】

【図14b】

【図14c】

【図15a】

【図15b】

【国際調査報告】