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2021-524856スルフィニルアミノベンズアミドおよびスルホニルアミノベンズアミド誘導体

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-524856(P2021-524856A)

(43)【公表日】2021年9月16日

(54)【発明の名称】スルフィニルアミノベンズアミドおよびスルホニルアミノベンズアミド誘導体

(51)【国際特許分類】

C07C 311/14 20060101AFI20210820BHJP

C07C 311/21 20060101ALI20210820BHJP

C07C 311/29 20060101ALI20210820BHJP

C07C 317/14 20060101ALI20210820BHJP

C07C 317/12 20060101ALI20210820BHJP

C07C 311/08 20060101ALI20210820BHJP

C07C 311/37 20060101ALI20210820BHJP

C07C 311/38 20060101ALI20210820BHJP

C07C 381/00 20060101ALI20210820BHJP

C07C 307/10 20060101ALI20210820BHJP

C07C 321/28 20060101ALI20210820BHJP

C07F 9/53 20060101ALI20210820BHJP

C07D 335/02 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/382 20060101ALI20210820BHJP

C07D 295/26 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/54 20060101ALI20210820BHJP

C07D 309/08 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/351 20060101ALI20210820BHJP

C07D 257/04 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/41 20060101ALI20210820BHJP

C07D 231/18 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/415 20060101ALI20210820BHJP

C07D 275/02 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/425 20060101ALI20210820BHJP

C07D 233/60 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/4164 20060101ALI20210820BHJP

C07D 213/71 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/4409 20060101ALI20210820BHJP

C07D 305/08 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/337 20060101ALI20210820BHJP

C07D 239/26 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/505 20060101ALI20210820BHJP

C07D 205/04 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/397 20060101ALI20210820BHJP

C07D 239/38 20060101ALI20210820BHJP

C07D 493/08 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/352 20060101ALI20210820BHJP

C07D 205/12 20060101ALI20210820BHJP

C07D 211/62 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/445 20060101ALI20210820BHJP

C07D 487/08 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/4995 20060101ALI20210820BHJP

C07D 277/36 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/426 20060101ALI20210820BHJP

C07D 451/02 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/55 20060101ALI20210820BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20210820BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20210820BHJP

A61P 3/10 20060101ALI20210820BHJP

A61P 9/12 20060101ALI20210820BHJP

A61P 3/06 20060101ALI20210820BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/18 20060101ALI20210820BHJP

A61K 31/275 20060101ALI20210820BHJP

【ＦＩ】

C07C311/14CSP

C07C311/21

C07C311/29

C07C317/14

C07C317/12

C07C311/08

C07C311/37

C07C311/38

C07C381/00

C07C307/10

C07C321/28

C07F9/53

C07D335/02

A61K31/382

C07D295/26

A61K31/54

C07D309/08

A61K31/351

C07D257/04 Z

A61K31/41

C07D231/18

A61K31/415

C07D275/02

A61K31/425

C07D233/60 101

A61K31/4164

C07D213/71

A61K31/4409

C07D305/08

A61K31/337

C07D239/26

A61K31/505

C07D205/04

A61K31/397

C07D239/38

C07D493/08 B

A61K31/352

C07D205/12

C07D211/62

A61K31/445

C07D487/08

A61K31/4995

C07D277/36

A61K31/426

C07D451/02

A61K31/55

A61P43/00 105

A61P35/00

A61P3/10

A61P9/12

A61P3/06

A61P1/16

A61K31/18

A61K31/275

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】276

(21)【出願番号】特願2020-565357(P2020-565357)

(86)(22)【出願日】2019年5月17日

(85)【翻訳文提出日】2021年1月18日

(86)【国際出願番号】US2019032925

(87)【国際公開番号】WO2019226490

(87)【国際公開日】20191128

(31)【優先権主張番号】62/674,981

(32)【優先日】2018年5月22日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．Ｓｐａｎ

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアードサイエンシーズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ファランド，ジュリー

(72)【発明者】

【氏名】カプラン，ジョシュアエー．

(72)【発明者】

【氏名】ノッテ，グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】オレン，ケイシーロックウッド

(72)【発明者】

【氏名】サンギ，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】スペランディオ，デイビッド

【テーマコード（参考）】

4C048

4C050

4C055

4C071

4C086

4C206

4H006

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C048TT03

4C048UU01

4C048XX01

4C048XX04

4C050AA03

4C050BB04

4C050CC08

4C050DD03

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH01

4C055AA01

4C055BA01

4C055CA01

4C055DA46

4C055DB07

4C071AA03

4C071BB01

4C071CC11

4C071EE05

4C071FF17

4C071HH17

4C071JJ01

4C071KK11

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA02

4C086BA07

4C086BB01

4C086BC02

4C086BC07

4C086BC17

4C086BC21

4C086BC36

4C086BC38

4C086BC42

4C086BC62

4C086BC79

4C086BC82

4C086BC88

4C086CA01

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA42

4C086ZA75

4C086ZB26

4C086ZC01

4C086ZC33

4C086ZC35

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206JA13

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA42

4C206ZA75

4C206ZB26

4C206ZC01

4C206ZC33

4C206ZC35

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB27

4H006TA02

4H006TA04

4H006TC02

4H006TC11

4H006TN10

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB27

(57)【要約】

式（Ｉ）：

[この文献は図面を表示できません]

の化合物が提供され、ここでその可変基は、本明細書中で定義されている。本発明の別の実施形態において、少なくとも部分的にミトコンドリア機能障害によって媒介される疾患または状態を処置することを必要とする患者において、そのような疾患または状態を処置する方法が提供され、本発明による方法は、この患者に、有効量の、下で例示される各個々の化合物を含む本開示の薬学的組成物の化合物を投与する工程を包含する。

[この文献は図面を表示できません]

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式Ｉにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）−からなる群より選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^１１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^１４Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＳＦ_５および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１５基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１５基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１６Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１６Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１６Ｒ^１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^１６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１６基で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され、
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^５は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
ここでＲ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４、またはＲ^４とＲ^５は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１２員多環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、該８員〜１２員多環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そして該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、該６員〜１２員複素二環式および該８員〜１２員多環式環は、１個またはそれより多くのＲ^７で置換されており；
Ｒ^７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１５で必要に応じて置換されており；そしてｎは、１、２、または３であり；
Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−ＳＯ_２Ｒ^１４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
（ｉ）Ｒ^６がＣ_８〜１２炭素二環式環であり、そしてＲ^３とＲ^７との両方がＨである場合、
Ｒ^４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨおよび−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^１７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^１８で必要に応じて置換されており；
（ｉｉ）Ｒ^６が８員〜１０員複素二環式環であり、Ｒ^３がＨであり、そしてＲ^７が、−Ｈ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４ハロアルキルである場合、
Ｒ^４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^１７で必要に応じて置換されており、そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^１８で必要に応じて置換されており；
（ｉｉｉ）Ｒ^６がＣ_６〜Ｃ_７炭素二環式環であり、そしてＲ^７がＨまたはメチルである場合、
Ｒ^３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^１７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３から選択され、
そしてＲ^１８は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項2】

Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１０員三環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そして該５員〜１０員炭素二環式環、該６員〜１２員複素二環式環および該８員〜１０員三環式環は、１個またはそれより多くのＲ^７で置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そして該５員〜１０員炭素二環式環、該８員〜１０員三環式環、および該６員〜１２員複素二環式は、１個またはそれより多くのＲ^７で置換されている、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そして該５員〜１０員炭素二環式環、および該６員〜１２員複素二環式は、１個のＲ^７で置換されている、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）−からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１１基でさらに置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^９基でさらに置換されている、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^１４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^１６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨから選択される、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^１４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^１４は、Ｃ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−ＮＯ_２、および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じてさらに置換されている、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ^１４、および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換されており、そしてＲ^１４はＣ_１〜３ハロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^５は、−Ｈ、−Ｆおよびメチルからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。

【請求項15】

式ＩＩ：

【化257】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式ＩＩにおいて：
ｘ、ｙ、およびｚは独立して、１、２、３、または４であり、
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）−からなる群より選択され；
Ｒ^２１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^３１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^３４Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^２９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３６Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３６Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３６Ｒ^３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^３６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^３６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^２３およびＲ^２４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨ、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^２２とＲ^２３、またはＲ^２３とＲ^２４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^３４Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＯ_２Ｒ^３４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
（ｉ）ｘ＋ｙ＋ｚが６〜１０であり、そしてＲ^２３とＲ^２７との両方がＨである場合、Ｒ^２４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨおよび−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^２９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^３７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^３８で必要に応じて置換されており；そして
（ｉｉ）ｘ＋ｙ＋ｚが４または５であり、そしてＲ^２７が−Ｈまたはメチルである場合、Ｒ^２３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨ、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^３７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３から選択され；
そしてＲ^３８は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項16】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）−からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^２１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３１基でさらに置換されている、請求項１５または１６に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−およびメチルからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^２４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^２９基でさらに置換されている、請求項１６〜１９のいずれかに記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^３４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^３６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^３６は独立して、ハロ、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^３４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^３４は、Ｃ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^２３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−ＮＯ_２および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、および３員〜１２員シクロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^３６基で必要に応じてさらに置換されている、請求項１６〜２２のいずれかに記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^２３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ^３４、および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^３６基でさらに置換されており、そしてＲ^３４はＣ_１〜３ハロアルキルである、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

式ＩＩＩ：

【化258】

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【請求項26】

Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５５で必要に応じて置換されている、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換されている、請求項２５または２６に記載の化合物。

【請求項28】

Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここで該６員〜１０員アリール、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換されており、ここでＲ^５６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、請求項２５〜２７のいずれかに記載の化合物。

【請求項29】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）−からなる群より選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^４１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々はさらに、１個またはそれより多くのＲ^５１基で必要に応じて置換されている、請求項２５〜２９のいずれかに記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じて置換されている、請求項２５〜３０のいずれかに記載の化合物。

【請求項32】

各Ｒ^４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＳＦ_５、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮ、１個もしくはそれより多くのハロ、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルで必要に応じて置換されている、請求項２５〜３１のいずれかに記載の化合物。

【請求項33】

Ｒ^４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項２５〜３２のいずれかに記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^４２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項２５〜３３のいずれかに記載の化合物。

【請求項35】

Ｒ^４４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている、請求項２５〜３４のいずれかに記載の化合物。

【請求項36】

Ｒ^４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^５４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^５５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^５５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される、請求項２５〜３５のいずれかに記載の化合物。

【請求項37】

Ｒ^４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^５４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^５４はＣ_１〜３ハロアルキルである、請求項２５〜３６のいずれかに記載の化合物。

【請求項38】

Ｒ^４３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている、請求項２５〜３７のいずれかに記載の化合物。

【請求項39】

Ｒ^４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項２５〜３８のいずれかに記載の化合物。

【請求項40】

Ｒ^４３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている、請求項２５〜３９のいずれかに記載の化合物。

【請求項41】

Ｒ^４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項４０に記載の化合物。

【請求項42】

式ＩＶ：

【化259】

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【請求項43】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）−からなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。

【請求項44】

Ｒ^６１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７１基でさらに置換されている、請求項４２または４３に記載の化合物。

【請求項45】

Ｒ^６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項４２〜４４のいずれかに記載の化合物。

【請求項46】

Ｒ^６２は、−Ｈ、および−Ｆからなる群より選択される、請求項４５に記載の化合物。

【請求項47】

Ｒ^６４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている、請求項４２〜４６のいずれかに記載の化合物。

【請求項48】

Ｒ^６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^７４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^７５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^７５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

Ｒ^６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＳＲ^７４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^７４はＣ_１〜３ハロアルキルである、請求項４８に記載の化合物。

【請求項50】

Ｒ^６３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている、請求項４２〜４９のいずれかに記載の化合物。

【請求項51】

Ｒ^６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項４２〜５０のいずれかに記載の化合物。

【請求項52】

Ｒ^６３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている、請求項５０または５１に記載の化合物。

【請求項53】

Ｒ^６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、請求項５１または５２に記載の化合物。

【請求項54】

【化260】

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【化261】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物。

【請求項55】

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される化合物。

【請求項56】

請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを、薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物。

【請求項57】

ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＡＳＨまたは脂肪異栄養症を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の請求項５４または５５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

分野
本開示は、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を脱共役することが可能な新規化合物に関する。本開示はまた、これらの化合物を調製するための方法、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこれらの化合物または薬学的組成物を治療処置において使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

背景
ミトコンドリアは、真核細胞（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｃｅｌｌ）がエネルギーに富む分子からＡＴＰを産生するための効率的な経路を提供する二重膜細胞小器官である。酸化性基質からの電子が、一連のレドックス反応を介して酸素に移動されて、水を生成する。このプロセスにおいて、プロトンは、そのマトリックスからミトコンドリア内膜を横切って、呼吸複合体Ｉ、ＩＩＩ、およびＩＶを通して汲み上げられる。プロトンがその電気化学的勾配に沿ってミトコンドリアマトリックスに戻るときに、ＡＴＰが複合体Ｖ（ＡＴＰシンターゼ）によって合成される。

【0003】

ミトコンドリア機能障害（Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）は、他の状態のうちでもとりわけ、神経変性疾患およびがん（ｄｅＭｏｕｒａｅｔａｌ．，ＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ５１：３９１−４０５（２０１０））、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高血圧症および脂質異常症（Ｋｉｍｅｔａｌ．，ＣｉｒｃＲｅｓ．２００８Ｆｅｂｒｕａｒｙ２９；１０２（４）：４０１−４１４）、アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に結び付けられている。

【0004】

主要な肝臓の障害である非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、全世界の人口の２５パーセントより多く、そして米国人の３人に１人を苦しめていると最近推定された（Ｙｏｕｎｏｓｉｅｔａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６；６４：７３−８４；（Ｓｈｕｌｍａｎ，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：１７１−１７６）。処置されなければ、ＮＡＦＬＤはしばしばＮＡＳＨに進行し、そして線維症、肝硬変症、または肝細胞癌（ＨＣＣ）、あるいはこれらの３つのうちのいずれかまたは全てをもたらし得る。

【0005】

ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、および少なくとも部分的にミトコンドリア機能障害により媒介される他の疾患を処置するために提唱されている１つの治療は、ミトコンドリア脱共役因子の使用である。プロトノフォア（すなわちプロトン転座剤）を使用することが、ミトコンドリアのエネルギー輸送機構を「脱共役」させるために提唱されている１つの方法である。この脱共役は、エネルギーに富む化合物、例えば脂質および脂肪酸のプロセシング（分解）をもたらす。さらに、ミトコンドリア脱共役は、活性酸素種（ＲＯＳ）の発生を減少させると考えられている。ＲＯＳは、インビボではＤＮＡ損傷およびタンパク質の変化を担い、従って、細胞機能障害またはプログラムされた細胞死（アポトーシス）を引き起こし得る。数種のミトコンドリア脱共役化合物が提唱されている（例えば、Ｌ．Ｓａｎｔｏｓｅｔａｌ．，ＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＵｎｃｏｕｐｌｅｒｓａｎｄＴｈｅｉｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｏｖ．２０１７，ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．７ｂ０１１８２を参照のこと）。

【0006】

体温を有意には上昇させずに、ミトコンドリアにより媒介される疾患または状態を処置する脱共役化合物を提供することが、必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】ｄｅＭｏｕｒａｅｔａｌ．，ＥｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ５１：３９１−４０５（２０１０）

【非特許文献2】Ｋｉｍｅｔａｌ．，ＣｉｒｃＲｅｓ．２００８Ｆｅｂｒｕａｒｙ２９；１０２（４）：４０１−４１４

【非特許文献3】Ｙｏｕｎｏｓｉｅｔａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１６；６４：７３−８４

【非特許文献4】Ｓｈｕｌｍａｎ，２０００，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６：１７１−１７６

【非特許文献5】Ｌ．Ｓａｎｔｏｓｅｔａｌ．，ＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅＭｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＵｎｃｏｕｐｌｅｒｓａｎｄＴｈｅｉｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｏｖ．２０１７，ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．７ｂ０１１８２

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の要旨
本開示の１つの実施形態において、式Ｉ：

【化1】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式Ｉにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）−からなる群より選択される。
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^１１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^１４Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^１４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、ＳＦ_５および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^１３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１５基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ^１４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１５基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ^１５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１６Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１６Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１６Ｒ^１６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１６Ｒ^１６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^１６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１６基で必要に応じて置換されている。
各Ｒ^１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択される。
Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^３およびＲ^４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^５は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
ここでＲ^２とＲ^３、またはＲ^３とＲ^４、またはＲ^４とＲ^５は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１２員多環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、この８員〜１２員多環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、この６員〜１２員複素二環式およびこの８員〜１２員多環式環は、１個またはそれより多くのＲ^７で置換されており；
Ｒ^７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^１４Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１５で必要に応じて置換されており；そしてｎは、１、２、または３であり；
Ｒ^８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３および−ＳＯ_２Ｒ^１４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
Ｒ^６がＣ_８〜１２炭素二環式環であり、そしてＲ^３とＲ^７との両方がＨである場合、
Ｒ^４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨおよび−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^１７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^１８で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６が８員〜１０員複素二環式環であり、Ｒ^３がＨであり、そしてＲ^７が、−Ｈ、ハロ、シアノ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４ハロアルキルである場合、
Ｒ^４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^１７で必要に応じて置換されており、そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^１８で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６がＣ_６〜Ｃ_７炭素二環式環であり、そしてＲ^７がＨまたはメチルである場合、
Ｒ^３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＳＨ、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^１７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３から選択される。
そしてＲ^１８は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３から選択される。

【0009】

別の実施形態において、Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、６員〜１２員複素二環式環、および８員〜１０員三環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよく、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、この６員〜１２員複素二環式環およびこの８員〜１０員三環式環は、１個またはそれより多くのＲ^７で置換されている。

【0010】

別の実施形態において、Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、８員〜１０員三環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、この８員〜１０員三環式環、およびこの６員〜１２員複素二環式は、１個またはそれより多くのＲ^７で置換されている。

【0011】

別の実施形態において、Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここでこの５員〜１０員炭素二環式環、またはこの６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そしてこの５員〜１０員炭素二環式環、およびこの６員〜１２員複素二環式は、１個のＲ^７で置換されている。

【0012】

いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）−からなる群より選択される。

【0013】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１１基でさらに置換されている。

【0014】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される。

【0015】

別の実施形態において、Ｒ^２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される。

【0016】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３ＳＯ_２Ｒ^１４、−ＮＲ^１３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^９基でさらに置換されている。

【0017】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^１４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^１６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^１６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨから選択される。

【0018】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^１４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^１４は、Ｃ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択される。

【0019】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−ＮＯ_２、および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^９基で必要に応じてさらに置換されている。

【0020】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ^１４、および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換されており、そしてＲ^１４はＣ_１〜３ハロアルキルである。

【0021】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、−Ｈ、−Ｆおよびメチルからなる群より選択される。

【0022】

本開示の別の実施形態において、式ＩＩ：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式ＩＩにおいて：
ｘ、ｙ、およびｚは独立して、１、２、３、または４であり、
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）−からなる群より選択され；
Ｒ^２１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^３１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^３４Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^２９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^３４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^３５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３６Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３６Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３６Ｒ^３６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^３６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３６Ｒ^３６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^３６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^３６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^３６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^２３およびＲ^２４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨ、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^２２とＲ^２３、またはＲ^２３とＲ^２４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、オキソ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^３４Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３５で必要に応じて置換されており；
Ｒ^２８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＯ_２Ｒ^３４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
ｘ＋ｙ＋ｚが６〜１０であり、そしてＲ^２３とＲ^２７との両方がＨである場合、Ｒ^２４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨおよび−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^２９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^３７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^３８で必要に応じて置換されており；そして
ｘ＋ｙ＋ｚが４または５であり、そしてＲ^２７が−Ｈまたはメチルである場合、Ｒ^２３は、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＳＨ、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^２９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^３７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３から選択され；
そしてＲ^３８は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３から選択される。

【0023】

いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）−からなる群より選択される。

【0024】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３１基でさらに置換されている。

【0025】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される。

【0026】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−およびメチルからなる群より選択される。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３ＳＯ_２Ｒ^３４、−ＮＲ^３３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^２９基でさらに置換されている。

【0028】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^３４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^３６基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^３６は独立して、ハロ、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される。

【0029】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^３４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^３４は、Ｃ_１〜３ハロアルキルからなる群より選択される。

【0030】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−ＮＯ_２および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、および３員〜１２員シクロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^３６基で必要に応じてさらに置換されている。

【0031】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２３は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＲ^３４、および−ＳＦ_５からなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^３６基でさらに置換されており、そしてＲ^３４はＣ_１〜３ハロアルキルである。

【0032】

本開示の別の実施形態において、式ＩＩＩ：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式ＩＩＩにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）−からなる群より選択される。
Ｒ^４１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^５４Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｒ^５６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５６Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５６Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５６Ｒ^５６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５６Ｒ^５６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^５６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^５６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^４３およびＲ^４４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^３５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^４２とＲ^４３、またはＲ^４３とＲ^４４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＨ、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^５４Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５５で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、およびＳＯ_２Ｒ^５４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｒ^５６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
Ｒ^４３とＲ^４７との両方がＨである場合、Ｒ^４４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＨおよび−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^４９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^５７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^５８で必要に応じて置換されており；
ここでＲ^５７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３から選択される。
そしてＲ^５８は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３から選択される。

【0033】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５５で必要に応じて置換されている。

【0034】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換されている。

【0035】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここでこの６員〜１０員アリール、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換されており、ここでＲ^５６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択され；
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）−からなる群より選択される。

【0036】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々はさらに、１個またはそれより多くのＲ^５１基で必要に応じて置換されている。

【0037】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じて置換されている。

【0038】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＳＦ_５、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮ、１個もしくはそれより多くのハロ、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルで必要に応じて置換されている。

【0039】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される。

【0040】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される。

【0041】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている。

【0042】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^５４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^５５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^５５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される。

【0043】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^５４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^５４はＣ_１〜３ハロアルキルである。

【0044】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている。

【0045】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。

【0046】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている。

【0047】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。

【0048】

本開示の別の実施形態において、式ＩＶ：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログが提供され、式ＩＶにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）−からなる群より選択され；
Ｒ^６１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^７１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７４Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^６９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^６９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^６６Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^６６Ｒ^６６、−−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６６Ｒ^６６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６^６６Ｒ^６６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^６６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、チオシクロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^６３およびＲ^６４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^６２とＲ^６３、またはＲ^６３とＲ^６４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^６９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７４Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールおよび４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７５で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＯ_２Ｒ^７４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｒ^７６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^７６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^７６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ^７６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；

【0049】

いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）−からなる群より選択される。

【0050】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７１基でさらに置換されている。

【0051】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される。

【0052】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６２は、−Ｈ、および−Ｆからなる群より選択される。

【0053】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている。

【0054】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されている。そしてＲ^７４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここでこのＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^７５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^７５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される。

【0055】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＳＲ^７４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここでこのＣ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^７４はＣ_１〜３ハロアルキルである。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている。

【0057】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。

【0058】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている。

【0059】

いくつかの実施形態において、Ｒ^６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている。

【0060】

式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを、薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物もまた提供される。

【0061】

ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＡＳＨまたは脂肪異栄養症を処置する方法もまた提供され、この方法は、その必要がある患者に、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログの組成物を投与する工程を包含する。

【0062】

別の実施形態において、Ｒ^７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^１４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１５で必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物が提供される。

【0063】

別の実施形態において、Ｒ^７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１３Ｒ^１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物が提供される。

【0064】

別の実施形態において、Ｒ^７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここでこの６員〜１０員アリール、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換されており、ここでＲ^１６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、式Ｉの化合物が提供される；

【0065】

別の実施形態において、Ｒ^８が、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１３、および−ＳＯ_２Ｒ^１４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^１６で必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物が提供される。

【0066】

別の実施形態において、Ｒ^２７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）Ｒ^３４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３５で必要に応じて置換されている、式ＩＩの化合物が提供される；

【0067】

別の実施形態において、Ｒ^２７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^３３Ｒ^３３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここでこの４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換されている、式ＩＩの化合物が提供される。

【0068】

別の実施形態において、Ｒ^２７が、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここで６員〜１０員アリール、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換されており、ここでＲ^３６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、式ＩＩの化合物が提供される；

【0069】

別の実施形態において、Ｒ^２８が、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^３４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^３４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３３Ｒ^３３、および−ＳＯ_２Ｒ^３４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^３６で必要に応じて置換されている、式ＩＩの化合物が提供される；

【0070】

本発明の別の実施形態において、少なくとも部分的にミトコンドリア機能障害によって媒介される疾患または状態を処置することを必要とする患者において、その疾患または状態を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の、下で例示される各個々の化合物を含む本開示の薬学的組成物の化合物を投与する工程を包含する。

【0071】

本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア脱共役により治療可能な疾患または状態を処置することを必要とする患者において、その疾患または状態を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の、下で例示される各個々の化合物を含む本開示の薬学的組成物の化合物を投与する工程を包含する。

【発明を実施するための形態】

【0072】

発明の詳細な説明
定義
以下の説明は、方法およびパラメータなどを記載する。しかし、このような説明は、本開示の範囲に対する限定としては意図されず、例示的な実施形態の説明として提供することを認識すべきである。

【0073】

２個の文字または記号の間にはないダッシュ（「−」）は、置換基についての付着点を示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２は、炭素原子を介して付着している。化学基の前または後ろにおけるダッシュは、便宜上のものである。化学基は、それらの通常の意味を失うことなしに、１つもしくは複数のダッシュを伴うかまたは伴わずに示し得る。構造において線を横切って描かれる波線は、基の付着点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が記載または指名される順序によって示されも暗示されもしない。

【0074】

接頭語「Ｃ_ｕ〜ｖ」は、下記の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、アルキル基が１から６個の炭素原子を有することを示す。

【0075】

本明細書において「約」の値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータそれ自体を対象とする実施形態を含む（かつ説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。また、単数形「ａ」および「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り複数の参照対照を含む。このように、例えば、「化合物」への言及は、複数種のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者には公知の１つもしくは複数のアッセイおよびその同等物への言及を含む。

【0076】

「アシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。

【0077】

「アルキルカルボニル」とは、基−Ｃ_１〜６Ｃ（Ｏ）−をいう。

【0078】

「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖をいう。本明細書中で使用される場合、アルキルは、１個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜２０アルキル）、１個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜８アルキル）、１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜６アルキル）、または１個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、および３−メチルペンチルが挙げられる。特定された数の炭素を有するアルキル残基が、化学名によって命名されるか、または分子式によって同定される場合、その数の炭素を有する全ての位置異性体が包含され得る。従って、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）を包含し、そして「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）を包含する。

【0079】

「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、そして２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜２０アルケニル）、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜８アルケニル）、２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜６アルケニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜４アルケニル）を有する、アルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。

【0080】

「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、そして２個〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜２０アルキニル）、２個〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜８アルキニル）、２個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜６アルキニル）、または２個〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜４アルキニル）を有する、アルキル基をいう。用語「アルキニル」はまた、１個の三重結合および１個の二重結合を有する基を包含する。

【0081】

「アルコキシ」とは、基「アルキル−Ｏ−」をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。本明細書中で使用される場合、アルコキシは、非環員の酸素を介して結合する環式炭化水素を包含する。例としては、シクロプロポキシおよびシクロブトキシが挙げられる。

【0082】

アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基が必要に応じて置換されている場合、得られる二価の（または二価より大きい）基は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンと命名され得ることが理解されるべきである。本明細書中で、簡単にするために、その部分が一価であれ、二価であれ、多価であれ、名称「アルキル、アルケニルおよびアルキニルが提示される。価数に基づいて異なる名称を有し得る本明細書中の全ての置換基について、同じことが言える。

【0083】

「ハロアルコキシ」とは、１個またはそれより多くの水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義されたアルコキシ基をいう。

【0084】

「チオアルキル」とは、基「アルキル−Ｓ−」をいう。

【0085】

「チオハロアルキル」とは、ハロゲン化アルキル−Ｓ−を意味する。

【0086】

「チオシクロアルキル」とは、基「Ｃ_３−_６シクロアルキル−Ｓ−」を意味する。

【0087】

「スルホニルアルキル」とは、基「Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−」を意味する。

【0088】

「スルホニルハロアルキル」とは、ハロゲン化Ｃ_１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）_２を意味する。

【0089】

「スルホニルシクロアルキル」とは、基「Ｃ_３−_６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）_２−」を意味する。

【0090】

「アミノ」とは、基−ＮＲ^ｙＲ^ｙをいい、ここで各Ｒ^ｙは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、本明細書中で定義されるように、必要に応じて置換されている。

【0091】

「アリール」とは、単一の環（例えば、単環式）、または縮合系を含めた複数の環（例えば、二環式もしくは三環式）を有する、芳香族炭素環式基をいう。本明細書中で使用される場合、アリールは、６個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_６〜２０アリール）、６個〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６〜１２アリール）、または６個〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_６〜１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、下で定義されるヘテロアリールを全く包含せず、またはそれと全く重複しない。１個またはそれより多くのアリール基がヘテロアリールと縮合している場合、得られる環系はヘテロアリールである。１個またはそれより多くのアリール基がヘテロシクリルと縮合している場合、得られる環系はヘテロシクリルである。

【0092】

「シアノ」とは、基−ＣＮをいう。

【0093】

「ケト」または「オキソ」とは、基＝Ｏをいう。

【0094】

「カルバモイル」とは、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｙＲ^ｚをいう「Ｏ−カルバモイル」基と、基−ＮＲ^ｙＣ（Ｏ）ＯＲ^ｚをいう「Ｎ−カルバモイル」基との両方をいい、ここでＲ^ｙおよびＲ^ｚは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、またはヘテロアリールからなる群より選択され、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。

【0095】

「カルボキシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。

【0096】

「エステル」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒと−Ｃ（Ｏ）ＯＲとの両方をいい、ここでＲは置換基であり、これらの各々は、本明細書中で定義されるように、必要に応じて置換され得る。

【0097】

「シクロアルキル」とは、単一の環、または縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系を含めた複数の環を有する、飽和または部分不飽和の環式アルキル基をいい、炭化水素または置換炭化水素のみを含む二環式環の場合には、本明細書中で「炭素二環式」環系とも呼ばれる。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有する環式基）を包含する。本明細書中で使用される場合、シクロアルキルは、３個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜２０シクロアルキル）、３個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜１２シクロアルキル）、または３個〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。

【0098】

二環式炭化水素環系（または炭素二環式環系）置換基としては、縮合環、架橋環およびスピロ環などが挙げられ、例えば、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、ナフタレニル、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（ｂｉｃｙｃｌ［２．２．１］ｈｅｐｔａｎｙｌ）；スピロ［５．２］オクタニル、スピロ［４．３］オクタニル、およびスピロ［５．４］デカニルなどであるが、これらに限定されない。

【0099】

三環式基は、３つの縮合しているか、架橋しているか、またはスピロである環系を含み、そして例えば、限定ではなく、アダマンタニル（ＩＵＰＡＣ体系名：トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニル）などを含む。

【0100】

多環式炭化水素環系置換基は、３つより多くの環の系を含み、そして例えば、キュバニル（ＩＵＰＡＣ体系名：ペンタシクロ［４．２．０．０^２，５．０^３，８．０^４，７］オクタニル）を含む。

【0101】

−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−との表現は、式：

【化5】

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によって表される。−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）−との表現は、式：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

によって表され、ここでＲ^８は本明細書中で定義されている。

【0102】

−Ｓ（Ｏ）_０〜２との表現は、この酸素が存在しないかまたは存在することを意味し、そして存在する場合には、１個または２個の酸素原子が存在し得ることを意味する。例えば、Ｓ（Ｏ）_０Ｒ^１４は、ＳＲ^１４と同義である。

【0103】

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。「ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くの水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上で定義された非分枝または分枝状のアルキル基をいう。例えば、残基が１個より多くのハロゲンで置換されている場合、これは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されているアルキルをいい、これらのハロ基は、同じハロゲンであってもよいが、必ずしも同じでなくてもよい。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ_２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ_３）が挙げられる。

【0104】

「ヘテロアルキル」とは、炭素原子のうちの１個またはそれより多く（および関連する任意の水素原子）が各々独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられている、アルキル基をいう。用語「ヘテロアルキル」は、炭素およびヘテロ原子を有する、非分枝または分枝状の飽和鎖を含む。例えば、１個、２個または３個の炭素原子が独立して、同じかまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられ得る。ヘテロ原子基としては、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）_２−などが挙げられるが、これらに限定されず、ここでＲは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。ヘテロアルキル基の例としては、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ＣＨ_３、および−ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ_３が挙げられ、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、必要に応じて置換され得る。本明細書中で使用される場合、ヘテロアルキルは、１個〜１０個の炭素原子、１個〜８個の炭素原子、または１個〜４個の炭素原子、および１個〜３個のヘテロ原子、１個〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。

【0105】

「ヘテロアリール」とは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を有する、単一の環、複数の環、または複数の縮合した環を有する芳香族基をいう。本明細書中で使用される場合、ヘテロアリールは、１個〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜２０ヘテロアリール）、３個〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ_３〜１２ヘテロアリール）、または３個〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ_３〜８ヘテロアリール）；ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子、１個〜４個のヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、およびピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、およびイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのヘテロアリールは、この縮合した系のいずれの環を介して結合してもよい。単一の環または複数の縮合した環を有し、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、任意の芳香環が、分子の残部への結合とは無関係に（すなわち、縮合した環のいずれか１つを介する）、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上で定義されたアリールを包含せず、アリールと重複しない。

【0106】

「ヘテロシクリル」とは、独立してＮ、ＮＯ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）、Ｓ（Ｏ）（ＮＲ）およびＳ（Ｏ）_２から選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を有する、飽和または不飽和の環式アルキル基をいう。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１個の二重結合を有するヘテロシクリル基）、二環式ヘテロシクリル基、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、およびスピロヘテロシクリル基を包含する。ヘテロシクリルは、単一の環であっても複数の環であってもよく、ここで複数の環は、縮合していても、架橋していても、スピロであってもよい。少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環が、その結合とは無関係に（すなわち、炭素原子を介して結合してもヘテロ原子を介して結合してもよい）、ヘテロシクリルとみなされる。さらに、用語ヘテロシクリルは、分子の残部への結合とは無関係に、少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することが意図され、この環は、アリール環またはヘテロアリール環に縮合していてもよい。本明細書中で使用される場合、ヘテロシクリルは、

【0107】

４個〜２０個の環原子（すなわち、４員〜２０員ヘテロシクリル）、４個〜１２個の環原子（すなわち、４員〜１２員ヘテロシクリル）、４個〜１０個の環原子（すなわち、４員〜１０員ヘテロシクリル）、４個〜８個の環原子（すなわち、４員〜８員ヘテロシクリル）、または４個〜６個の環炭素原子（すなわち、４員〜６員ヘテロシクリル）を有し；独立して窒素、硫黄もしくは酸素から選択される、１個〜５個の環ヘテロ原子、１個〜４個の環ヘテロ原子、１個〜３個の環ヘテロ原子、１個〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有し、そして別の置換基への結合点は、炭素を介しても、妥当であればヘテロ原子を介してもよい。ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのオキソ基および／またはチオキソ基を含み得る。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルオキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、４員〜７員スルタム、４員〜７員環式カルバメート、４員〜７員環式カーボネート、４員〜７員環式スルフィド、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（ここでＪは必要に応じた置換基である）、およびモルホリニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「架橋ヘテロシクリル」とは、ヘテロシクリルの２個の隣接していない原子で、少なくとも１個のヘテロ原子（ここで各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、および硫黄から選択される）を有する１個またはそれより多く（例えば、１個または２個）の４員〜１０員環式部分と結合している、４員〜１０員環式部分をいう。本明細書中で使用される場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式および三環式の環系を包含する。また、本明細書中で使用される場合、用語「スピロヘテロシクリル」とは、３員〜１０員ヘテロシクリルが１個またはそれより多くのさらなる環を有し、この１個またはそれより多くのさらなる環が、３員〜１０員シクロアルキルまたは３員〜１０員ヘテロシクリルであり、この１個またはそれより多くのさらなる環の１個の原子が、この３員〜１０員ヘテロシクリルの原子でもある、環系をいう。スピロヘテロシクリル環の非排他的な例としては、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、および６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの、二環式および三環式の環系が挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニル、およびイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されず、ここでこのヘテロシクリルは、縮合系のいずれの環を介して結合してもよい。本明細書中で使用される場合、二環式ヘテロシクリル基とは、別の環式基に２個の点で結合しているヘテロシクリル基であり、ここでこの別の環式基は、それ自体が、複素環式基であっても、炭素環式基であってもよい。

【0108】

本明細書中で使用される場合、用語「窒素または硫黄含有ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素原子または少なくとも１個の硫黄原子、あるいは窒素原子と硫黄原子との両方を、その環構造内に含む、ヘテロシクリル部分を意味する。酸素が挙げられる他のヘテロ原子が、この窒素、硫黄、またはこれらの組み合わせに加えて存在し得ることが、理解されるべきである。窒素または硫黄含有ヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリジノン、１，２ジチオリル、ピペリジニル、およびピペラジニルなどが挙げられる。

【0109】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをいう。「ヒドロキシアルキル」とは、１個またはそれより多くの水素原子がヒドロキシルによって置き換えられている、上で定義された非分枝または分枝鎖のアルキル基をいう。

【0110】

「ニトロ」とは、基−ＮＯ_２をいう。

【0111】

「スルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒをいい、ここでＲは、置換基、または定義された基である。

【0112】

「アルキルスルホニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）_２Ｒをいい、ここでＲはアルキル基である。

【0113】

「スルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、置換基、または定義された基である。

【0114】

「アルキルスルフィニル」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲはアルキル基である。

【0115】

「多環式」とは、３個より多くの環を含む環系をいう。

【0116】

「チオシアネート」−ＳＣＮ。

【0117】

「チオール」とは、基−ＳＨをいう。

【0118】

「チオキソ」または「チオン」とは、基（＝Ｓ）または（Ｓ）をいう。

【0119】

一般的に使用される特定の代替の化学名が使用され得る。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価の基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とも称され得る。また、そうではないことが明示的に示されない限り、基の組み合わせ物が本明細書中で１つの部分として称される場合（例えば、アリールアルキル）、最後に記載される基が、この部分がその分子の残部に結合する原子を含む。

【0120】

「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、それに続いて記載する事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、前記事象または状況が起こる場合、およびこれが起こらない場合を含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定した原子または基上の任意の１個または複数の水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことを指す。「必要に応じて置換された」は、ゼロから、可能な置換の最大数までであり得、そして各存在は独立している。用語「置換（された）」が使用される場合、その置換は、示される置換基の置換可能な水素原子の位置で行われる必要がある。必要に応じた置換は、（必要とされる）置換と同じであっても異なっていてもよい。

【0121】

ある部分が「必要に応じて置換されて」おり、そしてこの言及が、任意の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」などの一般的な用語に対してなされる場合、この一般的な用語は、（Ｃ_１〜３アルキル）、（Ｃ_４〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ_３〜１０シクロアルキル）、およびＯ−（Ｃ_３〜１０シクロアルキル）などの、これらを具体的に記載する任意の先行詞をいい得る。例えば、「任意のアリール」は、「アリール」と「−Ｏ（アリール）との両方、およびフェニルまたはナフチルなどの、アリールの例を包含する。また、用語「任意のヘテロシクリル」は、用語「ヘテロシクリル」とＯ−（ヘテロシクリル）」との両方、ならびにオキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、およびピペリジニルなどの、ヘテロシクリルの例を包含する。同じ様式で、用語「任意のヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール」および「Ｏ−（ヘテロアリール）」ならびにピリジンなどの具体的なヘテロアリールを包含する。

【0122】

化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在し得る。どの互変異性体が示されているかとは無関係に、そして互変異性体間の平衡状態の性質とは無関係に、これらの化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体との両方を包含することが、当量者によって理解される。従って、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を包含すると理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を包含すると理解される。

【0123】

本明細書において与えられる任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書において与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことができる同位体の例は、これらに限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃが組み込まれるもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出またはイメージング技術、例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線治療において有用であり得る。

【0124】

本開示はまた、炭素原子に付着している１〜ｎ個の水素が、重水素で置き換えられている、式Ｉの化合物の「重水素化類似体」を含み、ここで、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対して増加した抵抗性を示し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与したとき、式Ｉの任意の化合物の半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「ＤｅｕｔｅｒｉｕｍＩｓｏｔｏｐｅＥｆｆｅｃｔｓｉｎＳｔｕｄｉｅｓｏｆＤｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個または複数の水素が重水素で置き換えられている出発物質を利用することによって合成される。

【0125】

本開示の重水素標識または重水素置換された治療化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。より重い同位体、例えば、重水素による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、ｉｎｖｉｖｏでの半減期の増加、投与必要量の低減および／または治療指数の改善からもたらされる特定の治療上の利点を与え得る。^１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは一般に、同位体標識されていない試薬を容易に利用可能な同位体標識された試薬で置換することによって、スキームにおいてまたは下記の実施例および調製において開示されている手順を行うことによって調製することができる。この文脈において、ジュウテリウムは、式Ｉの化合物の置換基とみなされることが理解される。

【0126】

このようなより重い同位体、特に、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義し得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。他に記述しない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と特に指定されるとき、その位置は、その天然存在度同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定される任意の原子は、重水素を表すことを意味する。

【0127】

多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはこれらに類似の基の存在によって、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。

【0128】

本明細書中に記載される化合物の、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多型、およびプロドラッグもまた提供される。「薬学的に受容可能な」または「生理学的に受容可能な」とは、獣医学またはヒトでの薬学的用途に適切な薬学的組成物を調製するのに有用である、化合物、塩、組成物、剤形および他の材料をいう。

【0129】

用語与えられる化合物の「薬学的に受容可能な塩」とは、与えられる化合物の生物学的有効性および性質を維持しており、そして生物学的にもその他の点でも望ましくないことがない、塩をいう。「薬学的に受容可能な塩」または「生理学的に受容可能な塩」としては、例えば、無機酸との塩、および有機酸との塩が挙げられる。さらに、本明細書中に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、この酸塩の溶液を塩基性化することにより得られ得る。逆に、その生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に受容可能な付加塩は、酸付加塩を塩基化合物から調製するための従来の手順に従って、この遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解させ、そしてこの溶液を酸で処理することによって、生成され得る。当業者は、非毒性の薬学的に受容可能な付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論を認識する。薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などが挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、およびサリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例のみとして、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）_２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）_３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）_２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）_３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）_２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）_３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ_２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）_２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）_３、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ_２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）_２、Ｎ（シクロアルキル）_３）、モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ_２（アリール）、ＨＮ（アリール）_２、Ｎ（アリール）_３）、または混合アミンなどの、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体例としては、例のみとして、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、およびＮ−エチルピペリジンなどが挙げられる。

【0130】

用語「置換（された）」とは、指定された原子または基の１個またはそれより多くの水素原子が、この指定され原子の通常の原子価を超えないことを条件として、水素以外の１個またはそれより多くの置換基で置き換えられていることを意味する。１個またはそれより多くの置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無制限に付加されるさらなる置換基を有する置換基を定義することにより達成する、ポリマーまたは類似の無限の構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、この置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、この置換アリール基が置換ヘテロアルキル基でさらに置換されている、などのもの）は、本明細書中に含まれることを意図されない。他に記載されない限り、本明細書中に記載される化合物中の連続した置換の最大数は、３である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続した置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、認容できない置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されたメチルまたは２個の隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図されない。このような認容できない置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用される場合、用語「置換（された）」とは、本明細書中で定義される他の化学基を記載し得る。他に特定されない限り、ある基が必要に応じて置換されていると記載される場合、その基の任意の置換基自体は、非置換である。例えば、いくつかの実施形態において、用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールが挙げられる１個またはそれより多くの置換基を有するアルキル基をいう。他の実施形態において、この１個またはそれより多くの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換され得、これらの各々は置換されている。他の実施形態において、これらの置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換され得、これらの各々は、置換されていない。本明細書中の一般式の化合物の置換基および他の部分は、受容可能に安定な薬学的組成物に製剤化され得る、薬学的に有用な化合物を提供するために十分に安定な化合物を提供する目的で選択されるべきであることを、当業者は認識する。このような安定性を有する化合物は、本発明の範囲に入ることが想定される。上で記載された定義および置換基の任意の組み合わせは、実施不可能な種または化合物をもたらすべきではないことが、当業者によって理解されるべきである。

【0131】

本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意の全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。任意の従来の媒体および薬剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が想定される。追加の活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。

【0132】

【0133】

「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書中に記載される化合物の塩の溶媒和物もまた、提供される。本明細書中に記載される化合物の水和物もまた、提供される。
薬学的組成物

【0134】

活性成分が単独で投与されることが可能であるが、これらの活性成分を薬学的製剤（組成物）として提供することが好ましくあり得る。本発明の製剤は、獣医学のためとヒトでの使用のためとの両方で、上で定義された少なくとも１つの活性成分を、そのための１つまたはそれより多くの受容可能なキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含有する。このキャリア（単数または複数）は、その製剤の他の成分と適合性であるという意味で「受容可能」でなければならず、そしてそのレシピエントに生理学的に無害でなければならない。

【0135】

これらの製剤としては、上記投与経路に適した製剤が挙げられる。これらの製剤は、簡便なために、単位剤形で提供され得、そして薬学の分野において周知である方法のうちのいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１つまたはそれより多くの副次的な成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、薬学的賦形剤など）と合わせる工程を包含する。一般に、これらの製剤は、液体キャリアまたは微細に分割した固体キャリア、あるいはこれらの両方と、均一かつ密接に合わせ、次いで必要であれば、製品を成型することによって、調製される。

【0136】

特定の実施形態において、経口投与に適した製剤は、各々が所定の量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの不連続な単位として提供される。

【0137】

特定の実施形態において、これらの薬学的製剤は、１つまたはそれより多くの本発明の化合物を、１つまたはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含有する。活性成分を含有する薬学的製剤は、意図される投与方法に適した任意の形態であり得る。例えば、経口の使用で使用される場合、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油の懸濁剤、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬カプセルまたは軟カプセル、シロップあるいはエリキシル剤が調製され得る。経口での使用を意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための、当該分野において公知である任意の方法に従って調製され得、そしてこのような組成物は、口当たりのよい調製物を提供する目的で、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、および防腐剤が挙げられる１つまたはそれより多くの薬剤を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含有する錠剤は、受容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアガム；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であり得る。錠剤は、コーティングされていなくても、公知の技術によってコーティングされていてもよく、公知の技術としては、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させることによって、より長期間にわたり持続する作用を提供するための、マイクロカプセル化が挙げられる。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが、単独でかまたは蝋と一緒に、使用され得る。

【0138】

剤形を製造するために不活性成分と合わせられる活性成分の量は、処置される宿主および具体的な投与様式に依存して変わる。例えば、いくつかの実施形態において、ヒトへの経口投与のための剤形は、適切な簡便な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または賦形剤材料）と配合された、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。特定の実施形態において、このキャリア材料は、全組成物の約５から約９５％まで（重量：重量）変わる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１〜８００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは１〜５０ｍｇの、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約４００ｍｇ以下の、式Ｉの化合物を含有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、約１００ｍｇの、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する。

【0139】

上で具体的に言及された成分に加えて、本明細書中で開示される製剤は、問題の製剤の型に関して当該分野において慣用的である他の薬剤を含有し得ること、例えば、経口投与のために適したものとしては、矯味矯臭剤が挙げられ得ることが、理解されるべきである。

【0140】

上で定義された少なくとも１つの活性成分を獣医学的キャリアと一緒に含有する獣医学的組成物が、さらに提供される。

【0141】

獣医学的キャリアとは、組成物を投与する目的に有用な物質であり、固体、液体または気体の物質であり得、これらは、その他の点では不活性であるか、または獣医学分野で受容可能であり、そして活性成分と適合性である。これらの獣医学的組成物は、経口で、非経口で、または他の任意の所望の経路によって、投与され得る。

【0142】

活性成分の有効用量は、少なくとも、処置される状態の性質、毒性、その化合物が予防的に使用されるか否か（より低い用量）、送達の方法、および薬学的製剤に依存し、そして臨床医によって、慣用的な用量増大研究を使用して決定される。
投与経路

【0143】

１つまたはそれより多くの式Ｉの化合物（本明細書中で活性成分と称される）、あるいはその薬学的に受容可能な塩は、処置されるべき状態に適切な任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、直腸、経鼻、局所（頬および舌下が挙げられる）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、真皮内、鞘内および硬膜外が挙げられる）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により変わり得ることが理解される。本発明の化合物の１つの利点は、これらの化合物が経口で生体利用可能であり、経口投与され得ることである。従って、１つの実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、経口剤形である。特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物経口固体剤形である。最終的に、処置されるべき特定の疾患または障害を有する特定の患者に適した、適切な用量および投与経路を決定することは、訓練された医師の裁量の範囲内である。

【0144】

製剤実施例１
以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセルを調製する：
量
成分（ｍｇ／カプセル）
活性成分３０．０
デンプン３０５．０
ステアリン酸マグネシウム５．０
上記成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセルに充填する。

【0145】

製剤実施例２
錠剤製剤を、以下の成分を使用して調製する：
量
成分（ｍｇ／錠剤）
活性成分２５．０
セルロース，微結晶性２００．０
コロイド状二酸化ケイ素１０．０
ステアリン酸５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤を形成する。

【0146】

製剤実施例３
以下の成分を含有する乾燥粉末吸入製剤を調製する：
成分重量％
活性成分５
ラクトース９５
活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。

【0147】

製剤実施例４
各々が５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を、以下のように調製する：
量
成分（ｍｇ／錠剤）
活性成分５０．０ｍｇ
デンプン４５．０ｍｇ
微結晶性セルロース３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン
（滅菌水中１０％溶液として）４．０ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ
滑石１．０ｍｇ
合計１４０ｍｇ

【0148】

活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通す。このように生成した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥させ、そして１６メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通す。次いで、予めＮｏ．３０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通したカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石をこの顆粒に添加し、これを、混合した後に、打錠機で圧縮して、各々の重量が１２０ｍｇである錠剤を得る。

【0149】

製剤実施例５
各々が２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下のように作製する：
成分量
活性成分２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド２，０００ｍｇになるまで
活性成分をＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、そして必要とされる最小限の熱を使用して予め融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、この混合物を公称２．０ｇの容量の坐剤型に注ぎ、そして放冷する。

【0150】

製剤実施例６
各々が５．０ｍＬの用量あたり５０ｍｇの活性成分を含有する坐剤を、以下のように作製する：
成分量
活性成分５０．０ｍｇ
キサンタンガム４．０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム（１１％）
微結晶性セルロース（８９％）５０．０ｍｇ
スクロース１．７５ｇ
安息香酸ナトリウム１０．０ｍｇ
フレーバーおよび着色料ｑ．ｖ．
精製水５．０ｍＬになるまで
活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび着色料をいくらかの水で希釈し、そして撹拌しながら添加する。次いで、必要とされる体積を生じるために十分な水を添加する。

【0151】

製剤実施例７
皮下製剤を以下のように調製し得る：
成分量
活性成分５．０ｍｇ
トウモロコシ油１．０ｍＬ

【0152】

製剤実施例８
以下の組成を有する注射可能な製剤を調製する：
成分量
活性成分２．０ｍｇ／ｍＬ
マンニトール，ＵＳＰ５０ｍｇ／ｍＬ
グルコン酸，ＵＳＰｑ．ｓ．（ｐＨ５〜６）
水（蒸留、滅菌）１．０ｍＬまでのｑ．ｓ．
窒素ガス，ＮＦｑ．ｓ．

【0153】

製剤実施例９
以下の組成を有する局所調製物を調製する：
成分グラム数
活性成分０．２〜１０
Ｓｐａｎ６０２．０
Ｔｗｅｅｎ６０２．０
鉱油５．０
ペトロラタム０．１０
メチルパラベン０．１５
プロピルパラベン０．０５
ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）０．０１
水１００までのｑ．ｓ．

【0154】

上記成分の、水以外の全てを合わせ、そして撹拌しながら６０℃まで加熱する。次いで、十分な量の６０℃の水を、激しく撹拌しながら添加して、これらの成分を乳化し、次いで１００ｇにするために十分な量の水を添加する。

【0155】

製剤実施例１０
徐放組成物
成分重量％の範囲
活性成分５０〜９５
微結晶性セルロース（充填剤）１〜３５
メタクリル酸コポリマー１〜３５
水酸化ナトリウム０．１〜１．０
ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５〜５．０
ステアリン酸マグネシウム０．５〜５．０

【0156】

本開示の徐放性剤を、以下のように調製し得る：化合物およびｐＨ依存性結合剤および任意の必要に応じた賦形剤を密接に混合（乾式ブレンド）する。次いで、この乾式ブレンドした混合物を、強塩基の水溶液（これをブレンドした粉末に噴霧する）の存在下で顆粒化する。この顆粒を乾燥させ、ふるい分けし、必要に応じた滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）と混合し、そして錠剤に圧縮する。好ましい強塩基の水溶液は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは水酸化ナトリウムの、水（２５％までの水混和性溶媒（例えば低級アルコール）を必要に応じて含有する）中の溶液である。

【0157】

得られた錠剤を、識別、味マスクの目的、および嚥下の容易さを改善するために、必要に応じたフィルム形成剤でコーティングし得る。このフィルム形成剤は代表的に、この錠剤の重量の２％〜４％の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成剤は、当該分野において周知であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース、陽イオン性メタクリレートコポリマー（メタクリル酸ジメチルアミノエチル／メチル−ブチルメタクリレートコポリマー−Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−Ｒｏｅｈｍ．Ｐｈａｒｍａ）などが挙げられる。これらのフィルム形成剤は、着色剤、可塑剤および他の補助成分を必要に応じて含有し得る。

【0158】

圧縮された錠剤は、好ましくは、８Ｋｐの圧縮に耐えるために十分な硬度を有する。錠剤のサイズは、主として、その錠剤中の化合物の量に依存する。これらの錠剤は、３００〜１１００ｍｇの化合物遊離塩基を含有する。好ましくは、これらの錠剤は、４００〜６００ｍｇ、６５０〜８５０ｍｇおよび９００〜１１００ｍｇの範囲の量の化合物遊離酸を含有する。

【0159】

溶解速度に影響を与える目的で、化合物を含有する粉末を湿式混合する時間が制御される。好ましくは、粉末混合の合計時間、すなわち、この粉末が水酸化ナトリウム溶液に曝露される時間は、１分間から１０分間までの範囲、好ましくは、２分間から５分間までの範囲である。顆粒化後、粒子が顆粒化機から取り出され、そして乾燥のために約６０℃の流動床乾燥機に入れられる。

【0160】

製剤実施例１１
錠剤製剤を、以下の成分を使用して調製する：
量
成分（ｍｇ／錠剤）
活性成分３００．０
セルロース，微結晶性１００．０
コロイド状二酸化ケイ素１０．０
ステアリン酸５．０
これらの成分をブレンドし、そして圧縮して、錠剤を形成する。

【0161】

方法
本明細書中で、高脂質血症を処置および／または予防することを必要とする被験体において、高脂質血症を処置および／または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。例えば、本明細書中の化合物は、原発性（遺伝性）脂質異常症（例えば、家族性高コレステロール血症、ウォルマン病、およびコレステリルエステル貯蔵病）、ならびに続発性（後天性）脂質異常症（例えば、真性糖尿病、上昇したコレステロール（特に、上昇したＬＤＬコレステロール）、複合型高脂質血症／ＩＩｂ型、上昇したトリグリセリドアルコール乱用、慢性腎臓疾患、甲状腺機能低下症、および原発性胆汁性肝硬変（ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）に関連する高脂質血症）を処置するために使用され得る。

【0162】

本明細書中で、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む）、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧症、血清コレステロール高値、ならびに高トリグリセリドが挙げられるがこれらに限定されない代謝障害を処置および／または予防することを必要とする被験体において、この代謝障害を処置および／または予防するための方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。

【0163】

本明細書中で、肝臓疾患を処置および／または予防することを必要とする患者において、肝臓疾患を処置および／または予防する方法もまた開示され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。活性な肝臓疾患の存在は、血液中の上昇した酵素レベルの存在によって検出され得る。具体的には、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の、臨床的に認容可能な正常範囲より高い血中レベルは、進行中の肝臓損傷の指標であることが公知である。肝臓疾患の患者の、ＡＬＴおよびＡＳＴの血中レベルについての毎日の監視が、医療処置中に、肝臓疾患の進行を測定するために臨床的に使用されている。上昇したＡＬＴおよびＡＳＴの、認容可能な正常範囲内への減少は、患者の進行中の肝臓損傷の重篤度の減少を反映する臨床エビデンスとして採用されている。

【0164】

特定の実施形態において、この肝臓疾患は慢性肝臓疾患である。慢性肝臓疾患は、肝臓の実質の進行性の破壊および再生を包含し、線維症および肝硬変症をもたらす。一般に、慢性肝臓疾患は、ウイルス（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、またはエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））、毒性の薬剤または薬物（例えば、アルコール、メトトレキサート、またはニトロフラントイン）、代謝病（例えば、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ヘモクロマトーシス、またはウィルソン病）、自己免疫疾患（例えば、自己免疫性慢性肝炎、原発性胆汁性肝硬変（ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）（以前は原発性胆汁性肝硬変（ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｉｒｒｈｏｓｉｓ）として公知）、または原発性硬化性胆管炎）、あるいは他の原因（例えば、右心不全）によって引き起こされ得る。

【0165】

１つの実施形態において、本明細書中で、肝硬変症のレベルを低下させるための方法が提供される。１つの実施形態において、肝硬変症は、線維症および結節状再生を伴う、正常な微視的な小葉のアーキテクチャの損失によって病理学的に特徴付けられる。肝硬変症の程度を測定するための方法は、当該分野において周知である。１つの実施形態において、肝硬変症のレベルは、約５％〜約１００％低下する。１つの実施形態において、肝硬変症のレベルは、被験体において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または約１００％低下する。

【0166】

特定の実施形態において、この肝臓疾患は代謝性肝臓疾患である。１つの実施形態において、この肝臓疾患は非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）である。ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性および代謝症候群（肥満症、複合型高脂質血症、真性糖尿病（ＩＩ型）および高血圧）と関連付けられる。ＮＡＦＬＤは、ある範囲の疾患活性を網羅すると考えられ、そして肝臓での脂肪蓄積（肝臓脂肪症）として開始する。

【0167】

肥満症とインスリン抵抗性との両方が、おそらく、ＮＡＦＬＤの疾患プロセスにおいて強い役割を果たしていることが示されている。乏しい食事に加えて、ＮＡＦＬＤには、数個の他の公知の原因がある。例えば、ＮＡＦＬＤは、特定の医薬、例えば、アミオダロン、抗ウイルス薬（例えば、ヌクレオシドアナログ）、アスピリン（まれに小児におけるライ症候群の一部として）、コルチコステロイド、メトトレキサート、タモキシフェン、またはテトラサイクリンによって引き起こされ得る。ＮＡＦＬＤはまた、高フルクトースのコーンシロップの存在下でのソフトドリンクの消費と結び付けられており、これは、腹部での脂肪の蓄積の増大を引き起こし得るが、スクロースの消費が類似の効果を示す（おそらく、そのフルクトースへの分解に起因する）。遺伝的特徴もまた、役割を果たすことが公知であり、この感受性についての２つの遺伝的変異が同定されている。

【0168】

処置されなければ、ＮＡＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に発展し得、これは、ＮＡＦＬＤの最も極端な形態であり、脂肪症が炎症および線維症と一緒になった状態である。ＮＡＳＨは、肝臓の肝硬変症の主要な原因であるとみなされている。従って、本明細書中で、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防することを必要とする患者において、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を処置および／または予防する方法が提供され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。

【0169】

本明細書中で、肝線維症を処置および／または予防することを必要とする患者において、肝線維症を処置および／または予防する方法もまた提供され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。肝線維症とは、コラーゲンが挙げられる細胞外マトリックスタンパク質の過剰な蓄積であり、これは、ほとんどの種類の慢性肝臓疾患において発生する。特定の実施形態において、進行した肝線維症は、肝硬変症および肝不全をもたらす。線維症、小葉の肝炎、および門脈周囲の架橋壊死の程度の変化などの、肝臓の組織学を測定するための方法は、当該分野において周知である。１つの実施形態において、本明細書中に記載される処置は、患者の線維症をベースラインから改善し得、例えば、Ｆ４からＦ３に、Ｆ３からＦ２に、またはＦ２からＦ１に、改善し得る。１つの実施形態において、患者の線維症スコアは、２４週間の毎日の処置後に、１またはそれより大きく改善する。

【0170】

１つの実施形態において、肝線維症（これは、線維組織、類線維または線維性変性の形成である）のレベルは、約９０％より大きく低下する。１つの実施形態において、肝線維症（これは、線維組織、類線維または線維性変性の形成である）のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも約２％低下する。

【0171】

１つの実施形態において、本明細書中で提供される化合物は、肝臓における線維発生のレベルを低下させる。肝臓の線維発生は、線維症として公知である、過剰な肝臓の細胞外マトリックス成分の堆積をもたらすプロセスである。これは、例えば慢性ウイルス性Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎、アルコール性肝疾患、薬物誘発性肝臓疾患、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、原発性胆汁性肝硬変（ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）（以前は原発性胆汁性肝硬変（ＰｒｉｍａｒｙＢｉｌｉａｒｙＣｉｒｒｈｏｓｉｓ）として公知）、硬化性胆管炎、ならびに肝臓の住血吸虫症などの多数の状態において観察される。１つの実施形態において、線維発生のレベルは、約９０％より大きく低下する。１つの実施形態において、線維発生のレベルは、少なくとも約９０％、少なくとも約８０％、少なくとも約７０％、少なくとも約６０％、少なくとも約５０％、少なくとも約４０％、少なくとも約３０％、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％または少なくとも２％低下する。

【0172】

なお他の実施形態において、本明細書中で、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置および／または予防することを必要とする患者において、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）を処置および／または予防する方法が提供され、この方法は、この患者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。

【0173】

本明細書中で、心臓血管障害を処置または予防することを必要とする患者において、心臓血管障害を処置または予防する方法もまた開示され、この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。心臓血管疾患とは、例えば、心不全（うっ血性心不全、拡張期心不全、収縮期心不全、駆出率が保存された心不全が挙げられる）、急性心不全、虚血、再発性虚血、心筋梗塞、不整脈、狭心症（運動誘発性狭心症、異型狭心症、安定狭心症、不安定狭心症が挙げられる）、急性冠動脈症候群、糖尿病、間欠性跛行、および特発性肺線維症のうちのいずれか１つ、または１つより多くをいう。

【0174】

本明細書中で、酸化ストレスに関連する病理学的帰結または結果を改善することを必要とする患者において、酸化ストレスに関連する病理学的帰結または結果を改善する方法もまた提供され、この方法は、この患者に、治療有効量のミトコンドリア脱共役化合物を投与する工程を包含する。

【0175】

併用療法
本開示の化合物は、所望の併用製品において使用され得ることが想定される。このような製品は、化合物単独の形態であり得るが、２つまたはそれより多くの化合物を単一の剤形に共製剤化することが時々好ましい。

【0176】

本開示のミトコンドリア脱共役化合物の投与により処置される患者はしばしば、他の治療剤での処置から利益を得ることができる疾患または状態を示す。これらの疾患または状態は、神経変性の性質のものであり得るか、またはがん、代謝障害、肝臓疾患、および胃腸障害などに関連し得る。従って、本開示の１つの局面は、代謝に関連する疾患もしくは状態、または神経変性障害、肝臓の疾患もしくは状態、またはがんなどを処置する方法であり、この方法は、化合物を、このような疾患を処置するために有用な１つまたはそれより多くの化合物と組み合わせて、その必要がある被験体、特にヒト被験体に投与する工程を包含する。

【0177】

いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、１つまたはそれより多くのさらなる活性成分と一緒に製剤化される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、およそ同時に、別の剤形で投与される。いくつかの実施形態において、他の活性成分は、逐次的に投与され、そして本開示の化合物とは異なる時点で投与され得る。

【0178】

肝臓の疾患および状態のための組み合わせ物
一部の実施形態では、治療剤または複数の治療剤の組み合わせは、ＡＣＥ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴタンパク質キナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）、アミリン受容体アゴニスト、アンジオテンシンＩＩＡＴ−１受容体アンタゴニスト、オートタキシン阻害剤、生物活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ−３刺激物質、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、クロライドチャネル刺激物質、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、チトクロムＰ４５０７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシンリガンド阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−１５、ＦＧＦ−１９、ＦＧＦ−２１）リガンド、ガレクチン−３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、ヘッジホッグ（Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４アルファモジュレーター（ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞成長因子モジュレーター、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＩＬ−１０アゴニスト、ＩＬ−１７アンタゴニスト、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インテグリンモジュレーター、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｅｕｋｉｎ）−１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、Ｋｌｏｔｈｏベータ刺激物質、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激物質、リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ−５タンパク質キナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ−１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、ミクロＲＮＡ−２１（ｍｉＲ−２１）阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、ＮＡＣＨＴＬＲＲＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激物質、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲガンマモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト、タンパク質キナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体−２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ−１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、サイトカインシグナリング−１刺激物質のサプレッサー、サイトカインシグナリング−３刺激物質のサプレッサー、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、トランスフォーミング増殖因子β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核内ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、またはＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターである。

【0179】

治療剤および標的の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
ＡＣＥ阻害剤、例えば、エナラプリル；
アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＤＲＭ−０１、ＮＤＩ−０１０９７６（フィルソコスタット（ｆｉｒｓｏｃｏｓｔａｔ））、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ＰＦ−０５１７５１５７、ＱＬＴ−０９１３８２、ＰＦ−０５２２１３０４；
アデノシン受容体アゴニスト、例えば、ＣＦ−１０２（ナモデノソン（ｎａｍｏｄｅｎｏｓｏｎ））、ＣＦ−１０１、ＣＦ−５０２、ＣＧＳ２１６８０；
アディポネクチン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤＰ−３５５；
アミリン／カルシトニン受容体アゴニスト、例えば、ＫＢＰ−０４２；
ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ刺激物質、例えば、Ｏ−３０４；
アンジオテンシンＩＩＡＴ−１受容体アンタゴニスト、例えば、イルベサルタン；
オートタキシン阻害剤、例えば、ＰＡＴ−５０５、ＰＡＴ−０４８、ＧＬＰＧ−１６９０、Ｘ−１６５、ＰＦ−８３８０、ＡＭ−０６３；
生物活性脂質、例えば、ＤＳ−１０２；
カンナビノイド受容体タイプ１（ＣＮＲ１）阻害剤、例えば、ナマシズマブ（ｎａｍａｃｉｚｕｍａｂ）、ＧＷＰ−４２００４；
カスパーゼ阻害剤、例えば、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）；
全カテプシン（Ｐａｎｃａｔｈｅｐｓｉｎ）Ｂ阻害剤、例えば、ＶＢＹ−３７６；
全カテプシン阻害剤、例えば、ＶＢＹ−８２５；
ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、例えば、セニクリビロク（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）；
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、例えば、プロパゲルマニウム；
ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、例えば、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）；
クロライドチャネル刺激物質、例えば、コビプロストン；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、例えば、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＰＦ−０６８６５５７１；
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）阻害剤、例えば、ＧＳＫ−３００８３５６；
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、例えば、リナグリプチン、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）；
エオタキシンリガンド阻害剤、例えば、ベルチリムマブ；
細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２４；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、例えば、ＡＧＮ−２４２２６６、ＡＫＮ−０８３、ＥＤＰ−３０５、ＧＮＦ−５１２０、ＧＳ−９６７４、ＬＪＮ−４５２（トロピフェキソール（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ））、ＬＭＢ−７６３、オベチコール酸、Ｐｘ−１０２、Ｐｘ−１０３、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、Ｍ４８０、ＰＸ２０６０６、ＥＹＰ−００１、ＩＮＴ−２２２８；
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）／Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＩＮＴ−７６７；
脂肪酸シンターゼ阻害剤、例えば、ＴＶＢ−２６４０；
線維芽細胞成長因子１９（ｒｈＦＧＦ１９）／チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）７Ａ１阻害剤、例えば、ＮＧＭ−２８２；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）リガンド、例えば、ＢＭＳ−９８６１７１、ＢＭＳ−９８６０３６；
線維芽細胞成長因子２１（ＦＧＦ−２１）／グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニスト、例えば、ＹＨ−２５７２３；
ガレクチン−３阻害剤、例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２；
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１Ｒ）アゴニスト、例えば、ＡＣ−３１７４、リラグルチド、セマグルチド；
Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１（ＴＧＲ５）アゴニスト、例えば、ＲＤＸ−００９、ＩＮＴ−７７７；
熱ショックタンパク質４７（ＨＳＰ４７）阻害剤、例えば、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１；
ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン；
ＩＬ−１０アゴニスト、例えば、ペギロデカキン（ｐｅｇ−ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）；
回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、例えば、Ａ−４２５０、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）カリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ−２６２）、ＧＳＫ２３３０６７２；
インスリン増感剤、例えば、ＫＢＰ−０４２、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、Ｐｘ−１０２、ＲＧ−１２５（ＡＺＤ４０７６）、ＶＶＰ−１００Ｘ；
ベータＫｌｏｔｈｏ（ＫＬＢ）−ＦＧＦ１ｃアゴニスト、例えば、ＮＧＭ−３１３；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）（ＭＮ−００１）；
リポタンパク質リパーゼ阻害剤、例えば、ＣＡＴ−２００３；
ＬＰＬ遺伝子刺激物質、例えば、アリポゲンチパルボベク（ａｌｉｐｏｇｅｎｅｔｉｐａｒｖｏｖｅｃ）；
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）阻害剤、例えば、ＰＸ−Ｌ６０３、ＰＸ−Ｌ４９３、ＢＭＳ−８５２９２７、Ｔ−０９０１３１７、ＧＷ−３９６５、ＳＲ−９２３８；
リゾホスファチジン酸−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＢＭＴ−０５３０１１、ＵＤ−００９、ＡＲ−４７９、ＩＴＭＮ−１０５３４、ＢＭＳ−９８６０２０、ＫＩ−１６１９８；
リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、例えば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）；
ＭＥＫＫ−５プロテインキナーゼ（ＡＳＫ−１）阻害剤、例えば、セロンセルチブ（ｓｅｌｏｎｓｅｒｔｉｂ）；
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ／血管接着タンパク質−１（ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１）阻害剤、例えば、ＰＸＳ−４７２８Ａ；
メチオニンアミノペプチダーゼ−２阻害剤、例えば、ＺＧＮ−８３９；
メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、例えば、メルカプタミン；
ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＣＲＡ）、例えば、ＭＴ−３９９５；
ミエリン塩基性タンパク質刺激物質、例えば、オレソキシム；
ミエロペルオキシダーゼ阻害剤、例えば、ＰＦ−０６６６７２７２；
ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１／４阻害剤、例えば、ＧＫＴ−８３１；
ニコチン酸受容体１アゴニスト、例えば、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ；
ＮＡＣＨＴＬＲＲＰＹＤドメインタンパク質３（ＮＬＲＰ３）阻害剤、例えば、ＫＤＤＦ−２０１４０６−０３、ＮＢＣ−６；
核内受容体モジュレーター、例えば、ＤＵＲ−９２８；
Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激物質、例えば、ＣＥＲ−２０９；
ＰＤＥ３／４阻害剤、例えば、チペルカスト（ＭＮ−００１）；
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、シルデナフィル；
ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、例えば、ＢＯＴ−１９１、ＢＯＴ−５０９；
ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）（ＧＦＴ−５０５）、ＭＢＸ−８０２５、重水素化ピオグリタゾンＲ−エナンチオマー、ピオグリタゾン、ＤＲＸ−０６５、サログリタザル（ｓａｒｏｇｌｉｔａｚａｒ）、ＩＶＡ−３３７；
プロテアーゼ活性化受容体−２アンタゴニスト、例えば、ＰＺ−２３５；
タンパク質キナーゼモジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０１４；
Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えば、ＫＤ−０２５；
ナトリウムグルコース輸送体−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、例えば、イプラグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ダパグリフロジン、ソタグリフロジン（ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）；
ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、例えば、ＣＡＴ−２００３、ＭＤＶ−４４６３；
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ−１阻害剤、例えば、アラムコール（ａｒａｍｃｈｏｌ）；
甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、例えば、ＭＧＬ−３１９６、ＭＧＬ−３７４５、ＶＫ−２８０９；
ＴＬＲ−４アンタゴニスト、例えば、ＪＫＢ−１２１；
チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２５；
ＧＰＣＲモジュレーター、例えば、ＣＮＸ−０２３；
核内ホルモン受容体モジュレーター、例えば、Ｐｘ−１０２；
いくつかの実施形態において、治療剤、または複数の治療剤の組み合わせ物は、Ａ−４２５０、ＡＣ−３１７４、アセチルサリチル酸、ＡＫ−２０、アリポゲンチパルボベク、アラムコール、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ、ＡＳＰ−８２３２、ベルチリムマブ、無水ベタイン、ＢＩ−１４６７３３５、ＢＭＳ−９８６０３６、ＢＭＳ−９８６１７１、ＢＭＴ−０５３０１１、ＢＯＴ−１９１、ＢＴＴ−１０２３、ＣＡＴ−２００３、セニクリビロク、ＣＥＲ−２０９、ＣＦ−１０２、ＣＧＳ２１６８０、ＣＮＸ−０１４、ＣＮＸ−０２３、ＣＮＸ−０２４、ＣＮＸ−０２５、コビプロストン、コレセベラム、ダパグリフロジン、重水素化ピオグリタゾンＲ−エナンチオマー、２，４−ジニトロフェノール、ＤＲＸ−０６５、ＤＳ−１０２、ＤＵＲ−９２８、ＥＤＰ−３０５、エラフィブラノール（ＧＦＴ−５０５）、エムリカサン、エナラプリル、エルツグリフロジン、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｆ−３５１、ＧＫＴ−８３１、ＧＮＦ−５１２０、ＧＲＩ−０６２１、ＧＲ−ＭＤ−０２、セロンセルチブ、ＧＳ−９６７４、ヒドロクロロチアジド、イコサペントエチルエステル、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＩＮＴ−７６７、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、イプラグリフロジン、イルベサルタ（Ｉｒｂｅｓａｒｔａ）、プロパゲルマニウム、ＩＶＡ−３３７、ＪＫＢ−１２１、ＫＢ−ＧＥ−００１、ＫＢＰ−０４２、ＫＤ−０２５、Ｍ７９０、Ｍ７８０、Ｍ４５０、メトホルミン、シルデナフィル、ＬＣ−２８０１２６、リナグリプチン、リラグルチド、ＬＪＮ−４５２、ＬＭＢ−７６３、ＭＢＸ−８０２５、ＭＤＶ−４４６３、メルカプタミン、ＭＧＬ−３１９６、ＭＧＬ−３７４５、ＭＳＤＣ−０６０２Ｋ、ナマシズマブ、ＮＣ−１０１、ＮＤＩ−０１０９７６、ＮＤ−Ｌ０２−ｓ０２０１、ＮＧＭ−２８２、ＮＧＭ−３１３、ＮＧＭ−３８６、ＮＧＭ−３９５、ノルウルソデオキシコール酸、Ｏ−３０４、オベチコール酸、２５ＨＣ３Ｓ、オレソキシム、ＰＡＴ−５０５、ＰＡＴ−０４８、ペギロデカキン、ピオグリタゾン、ピルフェニドン、ＰＲＩ−７２４、ＰＸ２０６０６、Ｐｘ−１０２、ＰＸ−Ｌ６０３、ＰＸ−Ｌ４９３、ＰＸＳ−４７２８Ａ、ＰＺ−２３５、ＲＤＸ−００９、エタボン酸レモグリフロジン、ＲＧ−１２５（ＡＺＤ４０７６）、サログリタザル、セマグルチド、シムツズマブ、ソリスロマイシン、ソタグリフロジン、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン）、ＴＣＭ−６０６Ｆ、ＴＥＶ−４５４７８、チペルカスト（ＭＮ−００１）、ＴＬＹ−０１２、ＴＲＸ−３１８、ＴＶＢ−２６４０、ＵＤ−００９、ウルソデオキシコール酸、ＶＢＹ−３７６、ＶＢＹ−８２５、ＶＫ−２８０９、ビスモデギブ、ボリキシバットカリウムエタノレート水和物（ＳＨＰ−６２６）、ＶＶＰ−１００Ｘ、ＷＡＶ−３０１、ＷＮＴ−９７４、またはＺＧＮ−８３９である。

【0180】

代謝の疾患または状態のための組み合わせ物
代謝障害の例としては、限定されないが、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を含む）、代謝症候群、脂質異常症、肥満症、インスリン抵抗性、高血圧症、血清コレステロール高値、および高トリグリセリドが挙げられる。

【0181】

代謝障害を処置するために使用される治療剤の例としては、抗高血圧症剤および脂質低下剤が挙げられる。代謝障害を処置するために使用されるさらなる治療剤としては、インスリン、スルホニル尿素、ビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害剤、およびインクレチン模倣物が挙げられる。従って、本開示の１つの局面は、代謝病を処置する方法であり、この方法は、本開示の化合物を、代謝病を処置するために有用な１つまたはそれより多くの化合物と組み合わせて、その必要がある被験体、特にヒト被験体に投与する工程を包含する。

【実施例】

【0182】

下記の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。下記の実施例において開示されている技術は、本開示の実施において良好に機能する技術を表し、したがって、その実施のための特定のモードを構成すると考えることができることを当業者は認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、開示されている特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなくそれでもなお類似または同様の結果を得ることを認識すべきである。
略語および頭字語のリスト
略語意味
℃ セ氏の度
Ａｃアセチル
ａｑ．水性
ｂｒ幅広
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ｄ二重線
ＤＣＭジクロロメタン
ｄｄ二重線の二重線
ｄｄｄ二重線の二重線の二重線
ＤＭＡジメチルアセトアミド
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄｔ二重線−三重線
ＥＣ_５０最大有効濃度の半分
ＥＤＣＩ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥＤＴＡエチレンジアミン四酢酸
Ｅｑまたはｅｑｕｉｖ．当量
ＥＳＩエレクトロスプレーインターフェース
Ｅｔエチル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール（エチルアルコール）
ＦＢＳウシ胎仔血清
ｇグラム
ＨＡＴＵ１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸
ＨＣｌ塩酸
ＨＯＢＴ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー
Ｈｒｓ時間
Ｈｚヘルツ
ｉ−ｐｒイソプロピル
Ｊ結合定数（ＭＨｚ）
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍモル濃度
ｍ多重線
Ｍ＋質量ピーク
Ｍ＋Ｈ質量ピーク＋水素
Ｍ−Ｈ質量ピーク−水素
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール（メチルアルコール）
Ｍｇミリグラム
ＭｇＳＯ_４硫酸マグネシウム
ＭＨｚメガヘルツ
Ｍｉｎ分
ｍｌ／ｍＬミリリットル
ｍＭミリモル濃度
ｍｍｏｌミリモル
ＭＳ質量分析
μｗａｖｅマイクロ波
ｎ− ノルマル
ｎＢｕ／Ｂｕｎ−ブチル（ノルマルブチル）
ｎＬナノリットル
ｎｍナノメートル
ＮＭＰ１−メチルピロリジン−２−オン
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＮＰ−４０ノニルフェノキシポリエトキシエタノール
Ｐｈフェニル
ｑ四重線
ｑ．ｓ．記載される機能を達成するのに十分な量
ＲＰ逆相
Ｒｔ室温
ｓ一重線
ｔ三重線
Ｔ３Ｐ１−プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＴＵＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦテトラヒドロフラン

【0183】

化学物質の供給源
本明細書中で使用される中間体のうちのいくつかは、市販されている。供給源としては：
Ｊ＆ＷＰｈａｒｍａｌａｂ，３９３０ＮｅｂｒａｓｋａＡｖｅ．，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ１９０５６ＵＳＡ；
ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ，９２１１ＮｏｒｔｈＨａｒｂｏｒｇａｔｅＳｔｒｅｅｔ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ９７２０３，ＵＳＡ；
ＳｐｉｒｏＣｈｅｍＡＧ，Ｒｏｓｅｎｔａｌａｒｅａ，ＷＲＯ−１０４７−３，Ｍａｔｔｅｎｓｔｒａｓｓｅ２４，４０５８Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；
Ｓｙｎｎｏｖａｔｏｒ，Ｉｎｃ．，１０４ＴＷＡｌｅｘａｎｄｅｒＤｒ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ２７７０９；および
ＡｒｋＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．，３８６０Ｎ．ＶｅｎｔｕｒａＤｒｉｖｅ，ＡｒｌｉｎｇｔｏｎＨｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ６０００４，ＵＳＡ．
が挙げられる。

【0184】

一般合成１

【化8】

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実施例１：４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製

【0185】

工程１：２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（１．６４ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５．２８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（７．８６ｍＬ、９７．１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、そして５分間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチルを得た。

【0186】

工程２：４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸メチル（１．６５ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、６６．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１．４０ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、そして濃縮した。この粗生成物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0187】

工程３：４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（６５０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７０６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８０１ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５６５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そしてそのｐＨを、１ＮのＨＣｌの添加により３に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー、その後結晶化により精製して、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 367.07；found 367.01。

【0188】

【化9】

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実施例２：２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：７−フルオロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（５０．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（５１．８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の混合物を１０５℃で１８時間加熱した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２８９．１０；ｆｏｕｎｄ２８９．４８。

【0189】

工程２：２−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（３２．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．１１３ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１３５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてこの粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.42 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 2.89 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.03 - 0.99 (m, 4H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 393.09；found 393.75。

【0190】

【化10】

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実施例３：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、そしてこの反応物を室温で４８時間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを逆相クロマトグラフィーによる精製後に得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.81 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 485.15；found 485.09。

【0191】

【化11】

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実施例４：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.28 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 535.15；found 535.08。

【0192】

【化12】

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実施例５：４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.84 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 507.07；found 507.04。

【0193】

【化13】

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実施例６：２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２×１．５当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 3H), 7.66 - 7.54 (m, 4H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 563.07；found 563.05。

【0194】

【化14】

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実施例７：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 3H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 2.58 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 492.16；found 492.10。

【0195】

【化15】

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実施例８：２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.28 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 577.06；found 577.06。

【0196】

【化16】

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実施例９：Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.07 - 1.98 (m, 6H), 1.89 - 1.79 (m, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 549.11；found 549.12。

【0197】

【化17】

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実施例１０：Ｎ−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで１−アダマンチルアミンを工程３で使用して、Ｎ−（（３ｓ，５ｓ，７ｓ）−アダマンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 3H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.04 (bs, 3H), 1.95 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 1.64 (bs, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 557.14；found 557.11。

【0198】

【化18】

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実施例１１：２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.58 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 565.11；found 565.02。

【0199】

【化19】

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実施例１２：４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.16 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 6H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 515.11；found 515.01。

【0200】

【化20】

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実施例１３：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 1.22 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 545.14；found 545.00。

【0201】

【化21】

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実施例１４：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.55 (s, 6H), 1.21 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 502.15；found 501.99。

【0202】

【化22】

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実施例１５：４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.84 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.23 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 553.18；found 553.11。

【0203】

【化23】

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実施例１６：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（メチルスルホニル）安息香酸メチルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）スルホンアミド）−４−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.25 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.25 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 545.14；found 545.08。

【0204】

【化24】

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実施例１７：２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.33 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 547.10；found 547.05。

【0205】

【化25】

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実施例１８：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．９５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.54 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 514.07；found 514.09。

【0206】

【化26】

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実施例１９：２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２．２５当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.16 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 483.09；found 483.1。

【0207】

【化27】

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実施例２０：Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．９５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.27 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.38 (d, J = 2.2 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 507.07；found 507.07。

【0208】

【化28】

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実施例２１：４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.84 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.39 (d, J = 2.2 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 457.07；found 457.00。

【0209】

【化29】

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実施例２２：４−フルオロ−２−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−２−（（３−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.91 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 507.07；found 507.02。

【0210】

【化30】

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実施例２３：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．９５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.95 - 7.88 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.13 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 489.08；found 489.06。

【0211】

【化31】

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実施例２４：２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.26 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 571.08；found 571.14。

【0212】

【化32】

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実施例２５：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.21 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 3.37 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 528.09；found 528.13。

【0213】

【化33】

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実施例２６：２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.25 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 3.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 2.2 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 521.08；found 521.11。

【0214】

【化34】

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実施例２７：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（エチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（エチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.58 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 503.09；found 503.06。

【0215】

実施例２８：２−（（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製

【化35】

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工程１：一般合成１の工程１に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を室温で４８時間使用して、４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチルを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［（Ｍ−ＣＨ_３ＯＨ）＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ４０３．９３；ｆｏｕｎｄ４０４．０４。

【0216】

工程２：１０ｍＬの容器に、４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（５８．９ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅トルエン錯体（１１９ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２．３ｍＬ）を入れた。この混合物を窒素で１０分間脱気した。ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（５５．２μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１２０℃で１０時間加熱し、次いで室温で４８時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチルを得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.04 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 8.02 - 7.94 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 10.7, 2.5 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 8.9, 7.5, 2.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 2H)。

【0217】

工程３−４：一般合成１に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（シクロプロピルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.84 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.18 - 1.02 (m, 4H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 533.08；found 533.07。

【0218】

【化36】

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実施例２９：２−（（４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.25 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 598.09；found 598.16。

【0219】

【化37】

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実施例３０：２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で還流させながら４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 5H), 7.70-7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 3H), 2.60 (s, 6H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 594.13；found 594.14。

【0220】

【化38】

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実施例３１：Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.51 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71-7.43 (m, J = 34.0 Hz, 4H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 571.11；found 571.19。

【0221】

【化39】

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実施例３２：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 7.88-7.78 (m, 3H), 7.65-7.53 (m, 4H), 2.56 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 520.08；found 520.12。

【0222】

【化40】

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実施例３３：４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (bs, 1H), 7.56 (s, 1H), 2.27 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 611.04；found 611.15。

【0223】

【化41】

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実施例３４：２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.27 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.39 (t, J = 51.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 593.05；found 593.16。

【0224】

【化42】

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実施例３５：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびナフタレン−２−スルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（ナフタレン−２−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.31 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 16.7, 8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.62 (m, 5H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.51 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 486.11；found 486.17。

【0225】

実施例３６：２−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製

【化43】

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工程１〜３：一般合成１に従って、２−アミノ安息香酸エチルおよび４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１．２当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ５４５．０４；ｆｏｕｎｄ５４５．０７。

【0226】

工程４：１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１６．３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１．３１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、８−ヒドロキシキノリン（５．３３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＰＥＧ３３５０（３６．０ｍｇ）、および窒素で脱気した１５：１のＤＭＡ／水（２．０ｍＬ）を入れた。その後、この混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで撹拌しながら１１０℃で１８時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその固体をＥｔＯＡｃですすいだ。この溶液を濃縮し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.74 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.13 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94 (s, 4H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.36 - 7.21 (m, 5H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 485.16；found 485.38。

【0227】

【化44】

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実施例３７：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.55 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.61 - 7.48 (m, 3H), 2.50 (s, 1H, DMSOピークで見えない), 2.09 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 411.10；found 411.17。

【0228】

【化45】

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実施例３８：２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.29 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 479.09；found 479.12。

【0229】

【化46】

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実施例３９：２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２．２５当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.44 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 491.14；found 491.20。

【0230】

【化47】

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実施例４０：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド（２当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.03 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.00-7.86 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 2.60 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 537.98, found 538.02。

【0231】

【化48】

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実施例４１：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で室温で７日間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.62 - 7.53 (m, 3H), 2.57 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 436.09；found 436.13。

【0232】

【化49】

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実施例４２：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．３当量）を工程１で還流させながら３日間使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.92 (s, 4H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 2.60 (s, 6H), 2.54 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 543.10；found 543.17。

【0233】

【化50】

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実施例４３：２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.58 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 555.14；found 555.08。

【0234】

【化51】

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実施例４４：２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で３６時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−（（ジフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(s, 2H), 7.56 - 7.18 (m, 6H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 601.09；found 601.18。

【0235】

【化52】

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実施例４５：Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで（１ｒ，４ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 - 7.85 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.76-1.57 (m, 8H), 1.41-1.29 (m, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 517.11；found 517.31。

【0236】

【化53】

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実施例４６：４−ブロモ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で２４時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−ブロモ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そしてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.52 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.24-7.84 (m, 4H), 7.83-7.31 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 566.99；found 566.99。

【0237】

【化54】

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実施例４７：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド（７．０当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.10 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 359.01；found 359.01。

【0238】

【化55】

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実施例４８：４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド（７．０当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.23 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 426.99；found 426.97。

【0239】

【化56】

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実施例４９：４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよびメタンスルホニルクロリド（７．０当量）を工程１で室温で４８時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−ブロモ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 5H), 3.22 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 435.04；found 435.08。

【0240】

【化57】

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実施例５０：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンズアミドの調製
一般合成１に従って、シクロプロパンスルホニルクロリド（６．０当量）を工程１で室温で７２時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−４−フルオロベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.62 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.04 - 0.96 (m, 4H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 325.10；found 325.03。

【0241】

【化58】

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実施例５１：２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で５０℃で７２時間使用し、次いで３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.52 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 5H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 530.14；found 529.95。

【0242】

【化59】

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実施例５２：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で５０℃で７２時間使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.53 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 2.49 (s, 1H, DMSOピークの下に部分的に見える), 2.07 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 454.10；found 454.04。

【0243】

【化60】

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実施例５３：２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−カルバモイルベンゼンスルホニルクロリド（２．５当量）を工程１で５０℃で７２時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−カルバモイルフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.24 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 522.09；found 521.95。

【0244】

一般合成２

【化61】

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実施例５４：２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３０６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、プロパン−２−スルホンアミド（２６６ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（１１２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．１５ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０．０ｍＬ）を入れた。このバイアルを密封し、窒素で５分間パージし、次いで１００℃で１８時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮し、そして水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３２６．０７；ｆｏｕｎｄ３２６．００。

【0245】

工程２：２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（３０４ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、３０．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１９６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応を１ＮのＨＣｌでクエンチし、そして濃縮した。この粗生成物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を固体として得、これをさらに精製せずに使用した。

【0246】

工程３：２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（４５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（３４．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３３．７ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２９．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２６μＬ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そしてこの粗生成物を結晶化により精製して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.21 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 5H), 3.51-3.38 (m, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 453.15；found 453.00。

【0247】

【化62】

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実施例５５：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.50 (s, 1H, DMSOピークの下に部分的に見える) 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 377.11；found 376.94。

【0248】

【化63】

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実施例５６：２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.45 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 445.10；found 444.90。

【0249】

【化64】

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実施例５７：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 444.16；found 444.10。

【0250】

【化65】

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実施例５８：２−（（４−スルファモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−スルファモイルベンゼンスルホニルクロリド（１．５当量）を工程１で５０℃で２４時間使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（４−スルファモイルフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.37 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.02 - 7.83 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.66-7.57 (m, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 558.06；found 557.95。

【0251】

【化66】

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実施例５９：２−（ピリジン−３−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、ピリジン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（ピリジン−３−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.88 - 8.76 (m, 2H), 8.11 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.51 (m, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 480.08；found 480.09。

【0252】

【化67】

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実施例６０：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.46 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 402.11；found 402.01。

【0253】

【化68】

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実施例６１：４−メチル−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−メチル安息香酸および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を使用し、次いでプロパン−２−スルホンアミド（１．５当量）を一般合成８で使用して、４−メチル−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.46 - 3.30 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, J = 4.2 Hz, 9H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 391.13；found 391.06。

【0254】

【化69】

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実施例６２：２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−メチルチアゾール−５−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.38 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 500.05；found 500.07。

【0255】

【化70】

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実施例６３：２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.87 (t, J = 3.2 Hz, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 457.10；found 457.07。

【0256】

【化71】

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実施例６４：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 414.11；found 414.05。

【0257】

【化72】

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実施例６５：４−メチル−２−（ピリジン−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−メチル安息香酸および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を使用し、次いでピリジン−４−スルホンアミド（１．５当量）を一般合成８で使用して、４−メチル−２−（ピリジン−４−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.65 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.86 - 8.75 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 2.34-2.29 (m, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 426.11；found 426.11。

【0258】

【化73】

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実施例６６：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.19 - 1.04 (m, 2H), 0.92 - 0.77 (m, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 389.11；found 389.07。

【0259】

【化74】

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実施例６７：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.34 (s, 3H), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 0.90 - 0.76 (m, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 456.16；found 456.18。

【0260】

【化75】

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実施例６８：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリルを工程３で使用して、Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.39 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 402.11；found 401.99。

【0261】

【化76】

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実施例６９：２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 445.10；found 445.00。

【0262】

【化77】

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実施例７０：Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.50 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 6H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 411.08；found 411.05。

【0263】

【化78】

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実施例７１：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いでビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.65 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.51 (DMSOピークの下, 1H), 2.13 (s, 6H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 377.11；found 377.04。

【0264】

【化79】

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実施例７２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz,1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 444.16；found 444.09。

【0265】

【化80】

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実施例７３：２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびオキセタン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.53 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.17 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 459.08；found 459.19。

【0266】

【化81】

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実施例７４：Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびオキセタン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.51 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 4.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 425.05；found 425.18。

【0267】

【化82】

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実施例７５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびオキセタン−３−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（オキセタン−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.03 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.72 (m, 3H), 4.68-4.57 (m, 2H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 458.24；found 458.14。

【0268】

【化83】

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実施例７６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−メチルチアゾール−５−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メチルチアゾール）−５−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.06 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.06-1.86 (m, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 499.11；found 499.09。

【0269】

【化84】

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実施例７７：４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−シアノ安息香酸および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を使用し、次いで２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（２．０当量）を一般合成８で使用して、４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.28 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 415.18；found 414.93。

【0270】

【化85】

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実施例７８：４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１の工程３に従って、２−ブロモ−４−シアノ安息香酸および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩、次いでプロパン−２−スルホンアミド（２．０当量）を一般合成８で使用して、４−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−メチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 3.51 (m, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 401.16；found 401.09。

【0271】

【化86】

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実施例７９：Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 333.05；found 332.91。

【0272】

【化87】

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実施例８０：Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０当量）およびメタンスルホンアミド（２．０当量）を工程１で使用し、次いで３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（３−クロロビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.52 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 383.04；found 383.06。

【0273】

【化88】

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実施例８１：Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０当量）およびメタンスルホンアミド（２．０当量）を工程１で使用し、次いで４−（ジフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−（ジフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 56.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 6H), 1.67 - 1.53 (m, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 441.13；found 441.13。

【0274】

【化89】

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実施例８２：Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．０当量）およびメタンスルホンアミド（２．０当量）を工程１で使用し、次いで４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.23-2.09 (m, 6H), 1.94-1.81 (m, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 409.12；found 409.09。

【0275】

一般合成３

【化90】

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実施例８３：５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：５−クロロ−２−ヨードベンゾニトリル（０．９８９ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．５４６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（０．１３０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４４６ｇ、７．５０８ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、１２ｍＬの１，４−ジオキサンを添加した。この反応混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次いで水でクエンチした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２５７．０５；ｆｏｕｎｄ２５６．７８。

【0276】

工程２：Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６０９ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、酢酸中３２重量％の過酢酸の溶液（２０．６ｇ、２７１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミドを固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２７１．０３；ｆｏｕｎｄ２７１．０９。

【0277】

工程３：Ｎ−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（０．５７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を１８ｍＬのエタノールに溶解させた。２ｍＬの水および水酸化ナトリウムペレット（１．２５７ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを１００℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応混合物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９０．０３；ｆｏｕｎｄ２９０．０６。

【0278】

工程４：５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．０６９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.22 (m, 7H), 6.60 (s, 1H), 2.46 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 431.12；found 431.36。

【0279】

【化91】

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実施例８４：５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．５当量）を工程４で使用して、５−クロロ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 2.41 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 423.08；found 423.24。

【0280】

【化92】

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実施例８５：５−クロロ−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（２．５当量）を工程４で使用して、５−クロロ−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.23 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.66 (s, 6H), 1.41 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 380.08；found 380.23。

【0281】

一般合成４

【化93】

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実施例８６：２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．２６１ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．３００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのアセトニトリル中の溶液に、粉末状金属インジウム（０．０２７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルを固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４３６．０１；ｆｏｕｎｄ４３６．１８。

【0282】

工程２：３ｍＬのエタノール中の２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．０８３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウムペレット（０．１２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および０．３ｍＬの水で処理した。この混合物を６５℃で１８時間撹拌した。次いで、水を添加し、そしてこの溶液を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４２２．００；ｆｏｕｎｄ４２２．０８。

【0283】

工程３：２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０４０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．０３５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.94 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.10 (m, 5H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 557.06；found 556.83。

【0284】

【化94】

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実施例８７：２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）の調製
一般合成４に従って、３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.26 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.20 - 8.07 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 563.09；found 563.32。

【0285】

【化95】

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実施例８８：４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用して、４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.09 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.31 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 517.07；found 517.23。

【0286】

【化96】

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実施例８９：４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４−メトキシ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、４−メトキシ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.40 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 525.12；found 525.31。

【0287】

【化97】

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実施例９０：５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用して、５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.72 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 521.02；found 521.28。

【0288】

【化98】

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実施例９１：５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−５−クロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、５−クロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.88 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 4H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.41 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 529.07；found 529.33。

【0289】

【化99】

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実施例９２：４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用して、４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.34 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 554.98；found 555.28。

【0290】

【化100】

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実施例９３：４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４，５−ジクロロ安息香酸メチル（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程３で使用して、４，５−ジクロロ−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.68 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.20 - 7.95 (m, 5H), 7.66 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 563.03；found 563.36。

【0291】

【化101】

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実施例９４：５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用して、５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.04 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 5H), 2.37 (s, 6H), 1.28 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 475.07；found 475.46。

【0292】

【化102】

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実施例９５：５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を工程４で使用して、５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.86 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.27 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 467.03；found 467.38。

【0293】

【化103】

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実施例９６：５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成３の工程１〜工程３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用して合成した。５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０６４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って反応させて、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.69 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 2H), 7.39 - 7.20 (m, 5H), 2.38 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 422.15；found 422.29。

【0294】

【化104】

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実施例９７：５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成３の工程１〜工程３に従って、５−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを工程１で使用して合成した。５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０６４ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を使用して反応させて、５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 414.11；found 414.21。

【0295】

【化105】

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実施例９８：４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
４−ブロモベンゾニトリル（１．０６８ｇ、５．８６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４５２ｇ、６．４６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５５８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、２３ｍＬの１，２−ジクロロエタンで処理した。この混合物を７０℃で７２時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを得た。この化合物を、一般合成３の工程１〜工程３に従って反応させて、４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得た。４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って反応させて、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 2.38 (s, 6H), 1.30 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 422.15；found 422.29。

【0296】

【化106】

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実施例９９：４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
４−ブロモベンゾニトリル（１．０６８ｇ、５．８６７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４５２ｇ、６．４６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５５８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を、２３ｍＬの１，２−ジクロロエタンで処理した。この混合物を７０℃で７２時間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−ブロモ−２−ヨードベンゾニトリルを得た。この化合物を、一般合成３の工程１〜工程３に従って反応させて、４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得た。４−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１２３ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液をシアン化銅（Ｉ）（０．０９８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を１Ｍの水性塩酸で酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合わせ、そして濃縮して残渣にした。その粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を得、これを一般合成３の工程４に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（２．０当量）を使用して反応させて、４−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.84 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 414.11；found 414.21。

【0297】

【化107】

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実施例１００：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、実施例９５に従って合成した。５−ブロモ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０３０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬの１，４−ジオキサン中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００７ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリミジン（０．０３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１２０℃で３時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして２Ｍの水性フッ化カリウムで洗浄することによりクエンチした。その有機相を濃縮して残渣にし、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.06 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.93 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.39 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 467.14；found 467.29。

【0298】

【化108】

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実施例１０１：２−（（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０５０ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の、０．５ｍＬの１，４−ジオキサン中の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００９ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリミジン（０．０９２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。次いで、この反応物を酢酸エチルで希釈し、そして２Ｍの水性フッ化カリウムで洗浄することによりクエンチした。その有機相を濃縮して残渣にし、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（ピリミジン−２−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.96 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 - 7.81 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 555.09；found 555.29。

【0299】

【化109】

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実施例１０２：２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０６２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロキノリン−８（５Ｈ）−オンオキシム（０．００４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（０．０２９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、０．２ｍＬの脱イオン水中の溶液を窒素ガスでパージした。次いで、０．２ｍＬの、テトラヒドロフラン中２Ｍのジメチルアミン（０．０２３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃で７日間撹拌した。次いで、この反応物を濃縮して残渣にした。この粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 520.11；found 520.28。

【0300】

【化110】

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実施例１０３：４−（Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）フェニル）スルファモイル）フェニルメタンスルホネートの調製
２−（（４−ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、実施例１０２に従うことにより合成した。２−（（４−ヒドロキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．０１７ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の、０．１５ｍＬのジクロロメタン中の溶液を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで１８時間昇温させた。この粗製反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−（Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）カルバモイル）フェニル）スルファモイル）フェニルメタンスルホネートを固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.27 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 3H), 7.72 - 7.48 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 571.04；found 571.15。

【0301】

一般合成５

【化111】

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実施例１０４：５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
工程１：磁気撹拌している、ジクロロメタン中の２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液との間で分配した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、１０％の水性塩酸、水、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にして、２−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３５８．０６；ｆｏｕｎｄ３５８．１５。この工程を、ＴＢＴＵの代わりにカップリング試薬１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用して達成することもできる；一般合成３の工程４を参照のこと。

【0302】

工程２：２−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびプロパン−１−スルホンアミド（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、１ｍＬのトルエン中の溶液を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カルシウム（５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液を１１０℃まで加熱し、そして４時間撹拌した。次いで、この混合物から揮発性物質を減圧下で除去し、酢酸エチルに溶解させ、そして水で洗浄した。その水相を酢酸エチルで抽出し、そしてその有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 399.15；found 399.24。

【0303】

【化112】

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実施例１０５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を、ピリジン（５．６ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５．４ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。あるいは、この混合物を磁気撹拌し、そして室温で４週間静置した。この反応混合物を１０％の塩酸（およそ３０ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。この混合物全体を、セライト珪藻土のフリットパッドで濾過した。次に、その水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（いくらかの１０％の塩酸と混合）で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体とビス−スルホニル化生成物（２−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル）との混合物を得、これをさらに精製せずに加水分解に持ち越した。
工程２：２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製

【0304】

２−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルと２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルとの両方を含有する混合物（未知の比、合わせて推定６．９ｍｍｏｌ）を、懸濁物としてテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中に取り、そして水およびメタノール（１０ｍＬずつ）で処理し、次いで水酸化ナトリウム（１．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩静置し、次いで翌日、これを撹拌しながら６５℃で加熱した。この加水分解が完了したら、この混合物を１０％の塩酸で酸性にし、そして酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。所望の物質をメタノール／水から結晶化させ、そして減圧下で乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２８２．０１；ｆｏｕｎｄ２８２．０２。
工程３：（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【0305】

氷水浴で冷却している、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸（６．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ、５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この懸濁物を氷浴内で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。混合物を約２分間超音波処理し、次いで激しく撹拌し、この間に、この混合物を氷水浴内で再度冷却した。水酸化アンモニウム（ＮＨ_３ベースで２８．０〜３０．０％、１７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてその残渣を水（およそ３０ｍＬ）と酢酸エチル（およそ２００ｍＬ）との間で分配した。その水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を、１０％の水性塩酸、水、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２６９．１８；ｆｏｕｎｄ２６９．０６。
工程４：（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製

【0306】

オキシ塩化リン（９．０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を、冷却した（氷水浴）（４−カルバモイルビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）中の溶液に、磁気撹拌しながらシリンジを介してゆっくりと添加した。この混合物を氷浴内で３０分間、次いでこの浴を外した後に３０分間撹拌した。この混合物を、氷水（およそ４００ｍＬ）にピペットを介して添加した。その固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２５１．１７；ｆｏｕｎｄ２５１．０１。
工程５：４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩の調製

【0307】

（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、懸濁物として密封容器内で水中に取り、１６０℃で２２時間加熱し、次いで放冷した。この混合物を濃塩酸（０．５ｍＬ）で処理し、そして濃縮して、所望の中間体（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ１５１．１２；ｆｏｕｎｄ１５０．９５）と４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド塩酸塩（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ１６９．１３；ｆｏｕｎｄ１６９．０１）との混合物を得、これをさらに分離せずに先に持ち越した。
工程６（一般合成６）：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製

【0308】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１ｍＬ）中の２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド塩酸塩で汚染されている、８７ｍｇ、およそ０．４７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで約１分間超音波処理した。次いで、１−プロパンホスホン酸無水物の溶液（Ｔ３Ｐ、ＤＭＦ中５０重量％、０．７４ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水（およそ３０ｍＬ）に注ぎ、そして得られた水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を最初にフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により、次いで逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 416.12；found 416.06。

【0309】

【化113】

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実施例１０６：２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（３９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、リン酸三カルシウム一水和物（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチレン（６．０ｍｇ、０．００９７ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５．２ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサンに溶解させた。この混合物を窒素下でパージし、そして１００℃で撹拌しながら一晩加熱し、次いで冷却し、水を添加し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製して、２−（（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 4H), 3.14 - 3.04 (m, 4H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 610.09；found 610.30。

【0310】

【化114】

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実施例１０７：２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成４に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（１当量）を工程１で使用して合成した。２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（３１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（２．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を水中に取り、そして撹拌しながら１５０℃で５時間反応させた。この混合物を酢酸で酸性にし、そしてＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 570.06；found 570.13。

【0311】

一般合成７および８

【化115】

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実施例１０８：２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１（一般合成７）：２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．８８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。後者を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を１０％の水性塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４４７．９７；ｆｏｕｎｄ４４８．０３。

【0312】

工程２：１−シアノシクロプロパン−１−スルホンアミドの調製
（（１−シアノシクロプロピル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（エナミン、０．３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴内で冷却し、この間に、トリフルオロ酢酸（０．９３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この浴を無効にしながら、この混合物を次第に室温まで昇温させた。ＬＣ／ＭＳ分析が、この転換が完了したとみなしたら、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと１回共エバポレートし、次いでさらに精製せずに次に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ１４５．０１；ｆｏｕｎｄ１４４．９２。

【0313】

工程３（一般合成８）：２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
１−シアノシクロプロパン−１−スルホンアミド（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、サルコシン（９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（約３２５メッシュ、１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）または好ましくはリン酸三カルシウム（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の混合物を、１００℃のブロック内でおよそ３日間加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチルと１０％の塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.12 (bs, 1H), 10.01 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.67 (m, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 466.07；found 466.22。

【0314】

【化116】

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実施例１０９：２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−フルオロベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 495.06；found 495.19。

【0315】

【化117】

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実施例１１０：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（３当量）を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.29 (s, 9H). LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 457.10；found 457.24。

【0316】

【化118】

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実施例１１１：２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−メトキシベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 507.08；found 507.24。

【0317】

【化119】

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実施例１１２：２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミドを、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０．３３ｍＬの２−メトキシエタノール（７．４ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１１０℃で撹拌しながら一晩加熱し、そしてその生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって調製した。２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 551.11；found 551.23。

【0318】

【化120】

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実施例１１３：２−（（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。４−（２−（メチルチオ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミドを、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの２−（メチルチオ）エタノール（６．０ｍｍｏｌ）中の水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１１０℃で撹拌しながら一晩加熱し、そしてその生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって調製した。２−（（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）および４−（２−（メチルチオ）エトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.16 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.12 (s, 3H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 569.10；found 568.87。

【0319】

【化121】

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実施例１１４：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成３に従うことにより、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１当量）を工程１で使用し、そして４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．８当量）を工程４で使用して合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.42 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.27 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 456.16；found 456.32。

【0320】

【化122】

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実施例１１５：２−（（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
実施例１１３に記載される手順に従って調製した２−（（４−（２−（メチルチオ）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、酢酸中３２重量％の過酢酸の溶液で処理した。室温で５時間撹拌した後に、この反応物を水で希釈した。その水相を酢酸エチルで３回抽出し、そして濃縮して残渣にした。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、２−（（４−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.20 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 599.07；found 599.29。

【0321】

【化123】

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実施例１１６：２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを一般合成３の工程３および工程４に供し、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．５当量）を工程４で使用することにより合成した。２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを、手順一般合成８を用いて、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（１当量）およびエタンスルホンアミド（３当量）を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.03 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 429.07；found 429.15。

【0322】

一般合成９

【化124】

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工程１（一般合成９，）：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（６．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（４．６ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．４ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、６０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱した。冷却したら、この混合物を水で希釈し、そして塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３２４．０６；ｆｏｕｎｄ３２４．０５。

【0323】

工程２：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１１５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（７９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.56 (s, 1H, ジアステレオマー1), 11.02 (s, 1H, ジアステレオマー2), 9.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.75 (m, 1H, ジアステレオマー2), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.93 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.86 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 4.34 (tt, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 4.20 (m, 2H, ジアステレオマー1), 4.15 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.09 - 3.98 (m, 1H, ジアステレオマー2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.13 (m, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 8H), 1.92 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 1.89 (dd, J = 6.2, 2.8 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 1.84 - 1.71 (m, 4H), 1.31 (s, 18H, ジアステレオマー1および2)。LCMS-ESI^-(m/z): [M-H]^- calcd 510.14；found 510.31。

【0324】

一般合成１０

【化125】

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実施例１１７：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製
磁気撹拌している、ジクロロメタン中の２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（実施例１４６に記載されるとおり、０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（８６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 472.09；found 472.22。

【0325】

【化126】

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実施例１１８：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をメタノール中２８重量％の水酸化アンモニウム水溶液（０．５５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で０℃で処理することによって調製した。撹拌しながら室温まで３時間温めた後に、固体の４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミドを濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧雰囲気下で乾燥させた。２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を用いて、４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.51 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 554.10；found 554.34。

【0326】

【化127】

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実施例１１９：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を用いて、４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−フルオロフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.39 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 494.12；found 494.33。

【0327】

【化128】

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実施例１２０：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を使用して、エタンスルホンアミド（１．５当量）を使用して調製した。２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.94 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 428.13；found 428.29。

【0328】

【化129】

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実施例１２１：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を使用して、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（１．３当量）を使用して調製した。２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−メトキシフェニル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.30 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 6.94 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 506.14；found 506.31。

【0329】

【化130】

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実施例１２２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を、一般合成９を用いて、ベンゼンスルホンアミド（１．３当量）を使用して調製した。２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（フェニルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 476.13；found 476.34。

【0330】

【化131】

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実施例１２３：５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドの合成
５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９を用いて、２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（１．３当量）および２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（１．０当量）を使用して調製した。５−シアノ−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）安息香酸を一般合成１０に供して、５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 415.18；found 414.81。

【0331】

【化132】

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実施例１２４：５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ベンズアミドの合成
５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、シクロプロパン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 - 8.22 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.00 (s, 12H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 4H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 397.13；found 397.29。

【0332】

【化133】

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実施例１２５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（シクロプロパンスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてシクロプロパン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.82 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.00 (d, J = 5.7 Hz, 4H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 440.13；found 440.30。

【0333】

【化134】

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実施例１２６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（プロピルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてプロパン−１−スルホンアミド（１．７当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.35 - 3.21 (m, 2H), 2.01 (s, 12H), 1.65 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 442.14；found 442.27。

【0334】

【化135】

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実施例１２７：２−（ブチルスルホンアミド）−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−（ブチルスルホンアミド）−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてブタン−１−スルホンアミド（１．７当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.96 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 2.01 (s, 12H), 1.60 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 458.17；found 458.00。

【0335】

【化136】

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実施例１２８：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−メトキシエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そして２−メトキシエタン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.09 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 460.15；found 460.00。

【0336】

【化137】

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実施例１２９：２−（ブチルスルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（ブチルスルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、ブタン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.14 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.60 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 413.16；found 413.26。

【0337】

【化138】

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実施例１３０：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）を工程１で使用し、そしてピロリジン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.01 (s, 12H), 1.79 - 1.71 (m, 4H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 469.15；found 469.32。

【0338】

【化139】

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実施例１３１：５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）ベンズアミドの合成
５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（ピロリジン−１−スルホンアミド）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、ピロリジン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.00 (s, 12H), 1.79 - 1.72 (m, 4H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 426.16；found 426.30。

【0339】

【化140】

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実施例１３２：２−（アゼチジン−１−スルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの合成
２−（アゼチジン−１−スルホンアミド）−５−シアノ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドを、一般合成５に従うことによって、アゼチジン−１−スルホンアミド（１．５当量）を工程２で使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.25 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 412.14；found 412.30。

【0340】

【化141】

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実施例１３３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成３の工程４に従うことによって、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．２当量）を使用して調製した。Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（エチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成８に従うことによって、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．０当量）およびエタンスルホンアミド（３．０当量）を使用して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 428.13；found 428.24。

【0341】

【化142】

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実施例１３４：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの合成
４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９に従うことによって、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１．０当量）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.18 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 446.12；found 446.22。

【0342】

【化143】

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実施例１３５：４−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの合成
４−クロロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９に従うことによって、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（１．０当量）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１．２当量）を使用して調製した。４−クロロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を一般合成１０に供して、４−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 462.09；found 462.27。

【0343】

【化144】

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実施例１３６：３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−３−フルオロ安息香酸から、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸から得る方法と類似の方法で調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.67 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 10.8, 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H)。

【0344】

工程２：３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．１１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とのカップリングにより、一般合成４の工程３に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 10.1, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 367.1；found 367.0)。

【0345】

【化145】

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実施例１３７：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．１２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および１−ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２．５ｍＬ）中の混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．２７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理した。短時間の超音波処理後、この混合物を１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（今後は「ＨＡＴＵ」、０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理した。このカップリング反応が完了したとみなされた後に、この混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.70 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 8.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.10 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 299.1；found 299.0。

【0346】

【化146】

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実施例１３８：２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ピリジン（５：１、３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中の混合物を超音波処理し、次いで１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。９０分後、この混合物を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、７５μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を１分間超音波処理し、次いで２０分後、これを濃縮し、そして逆相高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、表題生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 2H), 7.18 (ddd, J = 8.3, 6.3, 2.2 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 349.08；found 349.01。

【0347】

【化147】

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実施例１３９：Ｎ−（キュバン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をキュバン−１−アミン塩酸塩（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.76 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.9, 8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.20 (m, 3H), 3.94 (m, 4H), 3.22 (s, 3H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺calcd 335.1；found: 335.0。

【0348】

【化148】

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実施例１４０：５−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、５−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（エナミン、０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.68 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 9.1, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 367.1；found 367.0。

【0349】

【化149】

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実施例１４１：２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）安息香酸の調製
アントラニル酸（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（０．５７ｇ、１４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２分間超音波処理した後に、２，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物をおよそ２０分間超音波処理し、その後、一晩磁気撹拌した。翌日、この混合物を７５℃で１時間加熱した。冷却後、この混合物をジクロロメタンで処理し、そして得られた二相混合物を塩酸でおよそｐＨまで１塩基性にした。その水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の中間体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 1H)。

【0350】

工程２：２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホンアミド）安息香酸（０．１３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.86 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 479.0；found 478.9。

【0351】

【化150】

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実施例１４２：２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）の混合物を超音波処理し、次いでこの磁気撹拌している混合物に、メタンスルホニルクロリド（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を添加し、そして撹拌を続けた。この混合物を塩酸でおよそｐＨ１まで酸性にした。気体の発生は観察されなかった。この混合物をジクロロメタンで分配した。その水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の中間体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.58 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H)。

【0352】

工程２：２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−フルオロ−６−（メチルスルホンアミド）安息香酸（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.51 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.13 (ddd, J = 9.5, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 367.1；found 367.0。

【0353】

【化151】

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実施例１４３：２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）安息香酸の調製
２−アミノ安息香酸（０．７５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６７ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を氷／アセトン浴内で冷却し、そして２，２，２−トリフルオロエチルスルホニルクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液で滴下により処理した。この浴を無効にしながら、この撹拌混合物を室温まで次第に昇温させた。水性塩酸（１０％、およそ２０ｍＬ）を添加した。得られた二相懸濁物を３日間撹拌した。その固体を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.26 (s, 1H), 8.02 (ddd, J = 7.9, 1.5, 0.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.24 (ddd, J = 7.9, 6.7, 1.8 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 9.8 Hz, 2H)。

【0354】

工程２：２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
一般合成４の工程３と同様に、２−（（２，２，２−トリフルオロエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.62 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.23 (ddd, J = 8.3, 5.1, 3.4 Hz, 1H), 4.77 (q, J = 9.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 417.1；found 417.0。

【0355】

【化152】

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実施例１４４：Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
２−（（トリフルオロメチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．４６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の密封混合物を８５℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてトルエンから１回共エバポレートした。推定の酸塩化物をジクロロメタン（１ｍＬ）中に取り、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．１６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の懸濁物に滴下により添加した。この混合物を室温でおよそ１０日間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルと１％の水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.7, 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 403.1；found 403.1。

【0356】

【化153】

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実施例１４５：３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、３−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（エナミン、０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.57 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.45 (ddd, J = 10.1, 7.2, 2.6 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 367.1；found 367.0。

【0357】

【化154】

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実施例１４６：２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−ニトロ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸の調製
耐圧容器内で、４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸）（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ））を、懸濁物として硝酸（発煙、９８％、８０ｍＬ）中に取り、そして超音波処理して、均質な懸濁物を得た。硫酸（発煙、５ｍｌ）を添加した。この容器を密封し、そしてこの懸濁物を１００℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後に、この懸濁物を氷（およそ８００ｇ）上に注ぎ、そして激しくかき混ぜた。この固体を濾過により集めて、所望の物質を得た。その濾液の抽出による後処理により、さらなる物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９１．９８；ｆｏｕｎｄ２９１．７７。

【0358】

工程２：２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸の調製
Ｒａｎｅｙニッケル（およそ２ｍＬ）の水性スラリーを、２−ニトロ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（２．９、９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた懸濁物を水素の雰囲気下で３時間撹拌し、次いでセライト珪藻土のパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２６４．００；ｆｏｕｎｄ２６３．９６。

【0359】

工程３：２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸メチルの調製
２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（２．４５ｍｍｏｌ）の、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の冷（氷水浴）混合物に、ヘキサン中２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（１．８ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して５分間かけて添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を氷水浴内で冷却し、そして酢酸（３ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２７８．０２；ｆｏｕｎｄ２７７．９４。

【0360】

工程４：２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸メチルから、４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸を２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（一般合成１、工程１および２）から得た方法と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３３９．９８；ｆｏｕｎｄ３４０．１６。

【0361】

工程５：２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−（メチルスルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．２当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.88 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 473.0；found 473.3。

【0362】

【化155】

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実施例１４７：２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.01 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 415.1；found 415.4。

【0363】

【化156】

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実施例１４８：４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：４−ヨード−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−４−ヨード安息香酸メチルから、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を得た方法と類似の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３３９．９２；ｆｏｕｎｄ３４０．０４。

【0364】

工程２：４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
４−ヨード−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．９５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（０．３２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５ｍＬ）中の混合物を１４０℃で一晩撹拌した。この混合物をセライト珪藻土のパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を水（およそ２５ｍＬ）中に取り、Ｎ，Ｎ−エチレンジアミン（およそ５ｍＬ）で処理し、次いで１０％の水性塩酸で酸性にした。その水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水、１０％の水性塩酸、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２３９．０２；ｆｏｕｎｄ２３９．０３。

【0365】

工程３：４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４の工程３と同様に、４−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．０５当量）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 372.1；found 372.3。

【0366】

【化157】

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実施例１４９：４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：４−フルオロ−２−（Ｎ−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸メチルの調製
２−メルカプトピリミジン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ジクロロメタン（５０ｍＬ）と１Ｍの塩酸の溶液の混合物（２５ｗｔ％の塩化カルシウムを含む）（５０ｍＬ）中の懸濁物を均質になるまで超音波処理し、次いで−３０〜−２５℃の内部温度まで冷却した。塩化カルシウム六水和物（３８ｇ）を次亜塩素酸ナトリウム（８．２５％の溶液、１Ｍ、３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、３．３当量）に溶解させ、そして得られた透明な溶液を、２−メルカプトピリミジンの撹拌溶液に、その内部温度を−３０〜−２５℃で維持しながら滴下により添加した。得られたスラリーを−３０〜−２５℃（内部温度）で１５分間撹拌し、その後、これを氷／水（５０ｍＬ）で希釈し、そして分液漏斗（氷水で予め冷却）に注いだ。その有機相を手早く分離し、そしてドライアイス−アセトン浴内で冷却しているフラスコ内に集めた。２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（３．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、撹拌しながら添加した。このフラスコと氷水浴に入れ、そしてこの混合物を０℃で６０分間撹拌した。得られた懸濁物に無水硫酸マグネシウムを添加した。このスラリーを濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を温トルエン中に取って懸濁物を得、これを濾過後に、未反応の２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチルを回収した。濃縮した濾液をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.96 (s, 1H), 9.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。

【0367】

工程２：４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸の調製
４−フルオロ−２−（Ｎ−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸メチル（０．９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液を水性水酸化ナトリウムの溶液（４Ｍ、２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁物に水を添加して、均質な混合物を得、４時間室温で撹拌し、次いで一晩冷蔵した。さらなる体積の水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を添加した。この反応が完了したら、１０％の水性塩酸の添加により、この混合物をおよそｐＨ１まで酸性にした。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣を熱イソプロパノールで磨砕した。冷却後、その固体を濾過により集め、冷イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９６．０２；ｆｏｕｎｄ２９６．１７。

【0368】

工程３：４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−スルホンアミド）安息香酸（８６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）と工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.14 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.94 (m, 1H), 2.36 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 431.07；found 431.06。

【0369】

【化158】

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実施例１５０：５−（メチルスルホニル）−２−（（４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
５−（メチルスルホニル）−２−（（４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（本明細書中の他の箇所に記載、０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および４−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を工程３で使用して、所望の生成物を合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.01 (bs, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.34 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 615.0；found 614.9。

【0370】

【化159】

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実施例１５１：２−（（４−（２−（メチル−ｄ_３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ_６）フェニル）スルホンアミド）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチルの調製
２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（１．７ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の冷（氷水浴）混合物に、ヘキサン中２．０Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（５．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。この混合物を冷却浴内で１０分間撹拌し、その後、これを除去した。室温で２０分間撹拌した後に、この混合物を、酢酸（およそ１ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣をトルエンと１回共エバポレートして、所望の物質を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２３０．０４；ｆｏｕｎｄ２２９．９２。

【0371】

工程２：２−（（４−（２−（メチル−ｄ_３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ_６）フェニル）スルホンアミド）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、４−（２−（メチル−ｄ_３）プロパン−２−イル−１，１，１，３，３，３−ｄ_６）ベンゼンスルホニルクロリド（２．１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−（メチルスルホニル）安息香酸メチル（１．７ｍｍｏｌ）を工程１で使用し、そして３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を工程３で使用して、表題化合物を合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.95 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 554.2；found 554.1。

【0372】

【化160】

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実施例１５２：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）とを工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.76 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.99 (s, 4H), 7.77 (dd, J = 8.9, 6.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.21 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 549.11；found 548.95。

【0373】

【化161】

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実施例１５３：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロベンズアミドの調製
工程１：４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチルの調製
表題中間体を、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸メチル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および４−ヨードベンゼンスルホニルクロリドから、一般合成４に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ４３５．９４；ｆｏｕｎｄ４３５．８０。

【0374】

工程２：トリブチル（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）スタンナンの調製
２−メチル−２−プロパンチオール（１．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の乾燥四塩化炭素（１００ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下で、トリブチルスズクロリド（４．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、激しく磁気撹拌しながら滴下により２０分間かけて添加した。この懸濁物を室温で２日間撹拌し、そしてさらに１日、一晩静置した。この懸濁物を、セライト珪藻土のパッドで濾過した。その濾液を５％の水性酢酸（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して推定の所望の中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。

【0375】

工程３：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）中の、４−フルオロ−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）安息香酸メチル（０．９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリブチル（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）スタンナン（１．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７．５ｍｏｌ％）の混合物を、マイクロ波反応器内で１３０℃で３０分間加熱した。冷却後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで希釈し、そして１０％のフッ化カリウム水溶液で３回洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製の所望の中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３９８．０８；ｆｏｕｎｄ３９７．８９。

【0376】

工程４：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチルの調製
粗製の２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチル（推定２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を、撹拌しながら氷水浴内で冷却し、この間に、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、≦７７％、１．４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１０分後に、この混合物を冷却浴から取り出した。およそ２．５時間撹拌した後に、さらなる３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ、≦７７％、０．６０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４２８．０７；ｆｏｕｎｄ４２８．１８。

【0377】

工程５：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸の調製
クロマトグラフィーで分離した２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸メチル（０．６６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１５ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（０．３７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１０分間超音波処理し、その後、均質性を促進するために穏やかに加熱した。室温で９０分間の静置後に、この混合物を１０％の水性塩酸で酸性にした。この酸性の水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４１４．０６；ｆｏｕｎｄ４１４．１３。

【0378】

工程６：２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−フルオロベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル（１．１当量）とを工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.72 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 7.99 (s, 4H), 7.74 (dd, J = 9.0, 6.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 10.5, 2.6 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 6H), 1.22 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 506.11；found 505.95。

【0379】

【化162】

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実施例１５４：２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）とを工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (bs, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.13 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 615.03；found 614.92。

【0380】

【化163】

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実施例１５５：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（４−（メチルスルホニル）フェニル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−アミノ−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸メチル（本明細書中の他の箇所に記載、１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（１．０当量）を工程１で使用し、そしてビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を工程３で使用して、所望の生成物を合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.51 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.06 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 547.04；found 546.95。

【0381】

【化164】

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実施例１５６：４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製
工程１：４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルの調製
一般合成４に従って、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル塩酸塩（１．１当量）と工程３でカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー後に、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ４９１．１７；ｆｏｕｎｄ４９０．９１。

【0382】

工程２：４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸の調製
４−（２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチル（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１５ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして６５℃で１時間加熱した。この混合物を１０％の塩酸で酸性にし、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.90 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 6H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 475.16；found 475.32。

【0383】

【化165】

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実施例１５７：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の冷（氷水浴）混合物に、ヘキサン中０．６Ｍのトリメチルシリルジアゾメタンの溶液（ＴＣＩＡｍｅｒｉｃａ、１６ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下により添加した。ＬＣ／ＭＳ分析が、出発酸の消費を確認した後に、酢酸（およそ３ｍＬ）を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして推定の所望の中間体をさらに精製せずに先に持ち越した。

【0384】

工程２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
一般合成３の工程３に従って、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２当量）とカップリングさせた。水性の後処理後、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３２４．０８；ｆｏｕｎｄ３２３．７９。

【0385】

工程３：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ、≦７７％、１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この均質な混合物を室温で一晩撹拌し、その後、酢酸エチル（およそ１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３３８．０８；ｆｏｕｎｄ３３８．１４。

【0386】

工程４：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、３０ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（１．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）で処理した。均質性を促進するために穏やかに温めた後に、この混合物を室温で一晩撹拌した。完了したら、この混合物を１０％の水性塩酸で酸性にした。その水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３２４．０６；ｆｏｕｎｄ３２４．０８。

【0387】

工程５：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成４に従って、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．１当量）と工程３でカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.41 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.38 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 459.11；found 458.75。

【0388】

【化166】

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実施例１５８：２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に取り、そして３−トリフルオロメチルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の混合物に滴下により添加した。この反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。その残渣をアセトニトリル／水から再結晶し、濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 2.32 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 504.07；found 504.03。

【0389】

【化167】

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実施例１５９：２−（（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の、２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．２７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン塩酸塩（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃のマイクロ波反応器で２時間加熱した。この反応混合物を、酢酸エチル、１０％の塩酸、および氷で希釈した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.59 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 547.09；found 547.06。

【0390】

【化168】

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実施例１６０：２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
一般合成４に従って、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．１当量）および２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を工程１で使用して、粗製の表題中間体を合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３８３．０４；ｆｏｕｎｄ３８３．２１。

【0391】

工程２：２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
粗製の２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液を、水（１０ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．９０ｇ、２２ｍｍｏｌ、３．０当量）で順番に処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１０％の水性塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３６９．０２；ｆｏｕｎｄ３６９．０７。

【0392】

工程３：２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドの調製
２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（８ｍＬ）中の混合物を塩化チオニル（２．２ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１５０℃でおよそ３０分間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと１回共エバポレートし、そしてさらに精製せずに次に持ち越した。

【0393】

工程４：２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
２−（（４−シアノフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を２−メチルテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中に取り、そして３−フェニルビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の混合物に滴下により添加した。この反応混合物を５５℃で一晩撹拌し、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 3H), 2.33 (s, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 512.12；found 512.02。

【0394】

【化169】

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実施例１６１：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製一般合成６に従って、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−４−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（０．１５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキサミド塩酸塩で汚染されている、８５ｍｇ、およそ０．４６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）後に、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.37 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.28 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 516.13；found 515.80。

【0395】

【化170】

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実施例１６２：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの調製
１，１−ジオキソ−１λ^６−チアン−４−スルホニルクロリド（０．２１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の混合物を、氷浴で冷却した、水酸化アンモニウム（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。塩化スルホニルを含むバイアルを、水酸化アンモニウム溶液／ｐ−ジオキサンの１：１の混合物（２ｍＬ）ですすぎ、これも添加した。この混合物を一晩撹拌し、室温まで次第に昇温させた。この混合物を減圧下で濃縮して、大部分の揮発性物質を除去した。その固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２１２．０１；ｆｏｕｎｄ２１２．０１。

【0396】

工程２：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成８に従って、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．２２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.73 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 4H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.18 - 1.95 (m, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 533.07；found 533.24。

【0397】

【化171】

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実施例１６３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ、５１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を約１０分間超音波処理し、次いで撹拌プレートに移した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（８．２ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１２５ｍＬ）中の溶液として、手早く撹拌している混合物にピペットを介して添加した。この反応容器に還流冷却器を取り付け、そして１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を室温まで放冷した。その有機相を１Ｍの水酸化ナトリウム溶液で１回、次いで水で洗浄した。合わせた抽出物を塩酸で酸性にして沈殿物を得、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させた。そのフィルターケーキの内容物をＲＰ−ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３１１．０４；ｆｏｕｎｄ３１１．０２。

【0398】

工程２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.55 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 6H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 443.14；found 443.28。

【0399】

【化172】

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実施例１６４：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.37 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 6H), 1.31 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 414.12；found 414.21。

【0400】

【化173】

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実施例１６５：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.62 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 372.07；found 372.12。

【0401】

【化174】

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実施例１６６：２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.51 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 415.06；found 415.15。

【0402】

【化175】

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実施例１６７：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 472.09；found 472.23。

【0403】

【化176】

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実施例１６８：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．１０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 414.12；found 414.22。

【0404】

【化177】

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実施例１６９：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および３−メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.50 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.21 (s, 6H), 1.30 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 419.13；found 419.22。

【0405】

【化178】

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実施例１７０：Ｎ−（３−メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−メトキシビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.66 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.21 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 377.09；found 377.13。

【0406】

【化179】

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実施例１７１：２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（４−ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−オール塩酸塩（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.91 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 2.05 (m, 6H), 1.62 (m, 6H), 1.28 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 447.16；found 447.29。

【0407】

【化180】

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実施例１７２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸の調製
４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸塩酸塩（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、１Ｎの水性ＮａＯＨ（１７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中の撹拌溶液に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌した。水をこの反応混合物に添加し、次いでこれをヘキサンで１回抽出した。その水相を１０％の水性クエン酸で酸性にして白色沈殿物を得、これを濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ −イソブチレン＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２００．２１；ｆｏｕｎｄ２００．０３。

【0408】

工程２：（４−カルバモイルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間の撹拌後、水酸化アンモニウム溶液（ＮＨ_３ベースで２８〜３０％、６ｍＬ）を添加した。さらなる体積の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩撹拌した。固体の濾過により、所望の中間体を得た。その濾液を、１０％のクエン酸溶液および１０％の水性塩酸の添加により酸性にした。この酸性の水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順番に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、さらなる収穫物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２５５．１６；ｆｏｕｎｄ２５５．０９。

【0409】

工程３：（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
オキシ塩化リン（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、（４−カルバモイルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のピリジン（１７ｍＬ）中の冷（氷水浴）溶液に、磁気撹拌しながら添加した。この反応混合物をこの浴内で５分間撹拌し、次いでこの浴を外した後に６０分間撹拌した。この混合物をおよそ２００ｍＬの氷水に添加した。得られた水性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を１０％の塩酸および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２３７．１５；ｆｏｕｎｄ２３６．８５。

【0410】

工程４：４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニトリル塩酸塩の調製
（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に取った。塩化水素のジオキサン中の溶液（４Ｎ、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮した。その固体残渣を酢酸エチル中に取り、濾過により集め、そして乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ１３７．１０；ｆｏｕｎｄ１３６．９６。

【0411】

工程５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニトリル塩酸塩（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.16 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.94 (m, 6H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 442.15；found 442.27。

【0412】

【化181】

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実施例１７３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニトリル塩酸塩（６４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.30 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.21 (s, 2H), 2.11 - 1.84 (m, 8H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 400.10；found 400.17。

【0413】

【化182】

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実施例１７４：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸からの調製と類似の方法で作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３１１．０４；ｆｏｕｎｄ３１１．０４。

【0414】

工程２：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（６３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.69 (s, 1H, ジアステレオマー1), 11.11 (s, 1H, ジアステレオマー2), 8.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 8.22 (m, 1H, ジアステレオマー1), 7.98 (m, 1H, ジアステレオマー2), 7.89 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 7.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.67 (d, J = 4.6 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 4.34 (tt, J = 11.8, 5.8 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 4.20 (m, 2H, ジアステレオマー1), 4.15 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.06 (dtd, J = 7.3, 4.8, 2.3 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.76 (s, 6H, ジアステレオマー1), 2.75 (s, 6H, ジアステレオマー2), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 8H), 1.93 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 1.90 (dd, J = 6.1, 2.8 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 1.85 - 1.68 (m, 4H)。LCMS-ESI⁺(m/z): [M+H]⁺ calcd 499.12；found 498.91。

【0415】

【化183】

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実施例１７５：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｒ）−３−シアノアダマンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１〜３：３−アミノアダマンタン−１−カルボニトリル塩酸塩の調製
表題中間体を、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アダマンタン−１−カルボン酸（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）から、４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニトリル塩酸塩を４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸から得た順序に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ１７７．１３；ｆｏｕｎｄ１７６．９６。

【0416】

工程４：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｒ）−３−シアノアダマンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−アミノアダマンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.90 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.20 - 2.07 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.64 (m, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 442.13；found 442.02。

【0417】

【化184】

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実施例１７６：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｒ）−３−シアノアダマンタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−アミノアダマンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 2H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 484.18；found 483.79。

【0418】

【化185】

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実施例１７７：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｒ）−３−シアノアダマンタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３−アミノアダマンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.40 (s, 2H), 2.22 - 2.08 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 1.91 (m, 4H), 1.65 (m, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 471.16；found 470.91。

【0419】

【化186】

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実施例１７８：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（モルホリン−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−スルホンアミド（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.08 (m, 4H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 485.15；found 485.30。

【0420】

【化187】

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実施例１７９：２−（アゼチジン−１−スルホンアミド）−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−１−スルホンアミド（０．１８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.05 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.13 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 455.14；found 455.29。

【0421】

【化188】

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実施例１８０：３−（シアノアダマンタン−１−イル）−２−（（４−（ジメチルホスホリル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（先に記載、０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１５ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で２時間加熱した。冷却後、この塩基性混合物を塩酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４６９．９２；ｆｏｕｎｄ４７０．０１。

【0422】

工程２：３−シアノアダマンタン−１−イル−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および３−アミノアダマンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．２０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、一般合成７に従って調製した。水性の後処理後、その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ６２８．０５；ｆｏｕｎｄ６２８．２９。

【0423】

工程３：３−（シアノアダマンタン−１−イル）−２−（（４−（ジメチルホスホリル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
３−シアノアダマンタン−１−イル−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、７９μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、２．８ｍｇ、４．８μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８９ｍｇ、４．０μｍｏｌ）、リン酸三カルシウム（１９ｍｇ、８７μｍｏｌ）、およびジメチルホスフィンオキシド（６．８ｍｇ、８７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃で２０分間加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.83 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.03 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.95 (m, 4H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.66 - 1.60 (m, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 578.16；found 578.36。

【0424】

【化189】

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実施例１８１：３−（シアノアダマンタン−１−イル）−２−（（４−（ジエチルホスホリル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
３−シアノアダマンタン−１−イル−２−（（４−ヨードフェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５５ｍｇ、８７μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、３．０ｍｇ、５．２μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．９８ｍｇ、４．４μｍｏｌ）、リン酸三カルシウム（２０ｍｇ、９６μｍｏｌ）、およびジエチルホスフィンオキシド（１０ｍｇ、９６μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、０．５ｍＬ）中の混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃で４０分間加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.85 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.59 (bs, 1H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.31 (s, 2H), 2.17 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.93 (m, 5H), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.27 - 0.98 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 8.1 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 606.19；found 606.40。

【0425】

【化190】

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実施例１８２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−メトキシアゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３−メトキシアゼチジン−１−スルホンアミド（０．１５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.21 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 8.8, 4.7 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 485.15；found 485.31。

【0426】

【化191】

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実施例１８３：２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.03 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 457.11；found 457.22。

【0427】

【化192】

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実施例１８４：Ｎ−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミド
表題化合物を、ジアステレオマーの混合物として、２−（メチルスルホンアミド）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（７４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.85 (s, 1H), 8.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 0.5H), 8.05 (m, 1.5H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 6.0, 3.5 Hz, 2H), 4.01 (dp, J = 9.3, 3.2, 2.5 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 4H), 1.85 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 449.07；found 449.23。

【0428】

【化193】

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実施例１８５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
工程１：２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
表題中間体を、２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）から、一般合成９に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９８．０１；ｆｏｕｎｄ２９７．９６。

【0429】

工程２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 430.11；found 430.20。

【0430】

【化194】

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実施例１８６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリル）ベンゼンスルホンアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１３ｍＬ）中の、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンオキシド（０．６１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゼンスルホンアミド（０．９７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ、０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８ｍｇ、０．１７ｍｏｌ）、およびリン酸三カルシウム（０．８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃で４時間加熱した。冷却したら、この混合物をセライト珪藻土のフリットパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして得られた残渣を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ、アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３１８．１２；ｆｏｕｎｄ３１８．１０。

【0431】

工程２：２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から、一般合成７に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３９９．０４；ｆｏｕｎｄ３９９．２７。

【0432】

工程３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリル）フェニル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および４−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホリル）ベンゼンスルホンアミド（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.87 - 7.74 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.96 (tt, J = 10.2, 5.7 Hz, 12H), 1.15 (s, 9H), 1.12 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 636.24；found 636.42。

【0433】

【化195】

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実施例１８７：Ｎ−（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−４−シアノキュバン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
工程１：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キュバン−１−カルボン酸メチルの調製
４−（メトキシカルボニル）キュバン−１−カルボン酸（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の撹拌混合物に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでジフェニルホスホリルアジド（１．６ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩加熱還流させた。冷却したら、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ１７８．０８；ｆｏｕｎｄ１７８．００。

【0434】

工程２：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キュバン−１−カルボン酸の調製
水酸化ナトリウム（０．２９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キュバン−１−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：２：１、１６ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１０分間超音波処理し、次いで室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％の水性クエン酸で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２６２．１２；ｆｏｕｎｄ２６２．２５。

【0435】

工程３〜５：４−アミノキュバン−１−カルボニトリル塩酸塩の調製
表題中間体を、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）キュバン−１−カルボン酸（０．９６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）から、４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニトリル塩酸塩を４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸から得た順序に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ１４５．０７；ｆｏｕｎｄ１４４．９３。

【0436】

工程６：Ｎ−（（２ｒ，３Ｒ，４ｒ，５Ｓ）−４−シアノキュバン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.62 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30 (m, 6H), 3.26 (s, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 408.07；found 408.06。

【0437】

【化196】

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実施例１８８：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
工程１：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−フルオロ安息香酸の調製
表題中間体を、２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）から、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸からの調製と類似の方法で作製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２６３．０４；ｆｏｕｎｄ２６２．８６。

【0438】

工程２：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４−フルオロ安息香酸（１１９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、一般合成４の工程３に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 394.09；found 394.28。

【0439】

【化197】

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実施例１８９：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.57 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 444.09；found 444.14。

【0440】

【化198】

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実施例１９０：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（５４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.73 (s, 6H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 443.14；found 443.27。

【0441】

【化199】

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実施例１９１：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（（１，１−ジメチルエチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.82 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 2.01 (s, 12H), 1.29 (s, 9H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 456.16；found 456.27。

【0442】

【化200】

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実施例１９２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
工程１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
表題中間体を、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．６３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）から、一般合成９に従って調製した。
ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３０８．０６；ｆｏｕｎｄ３０７．９４。

【0443】

工程２：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
表題化合物を、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般合成４の工程３に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.69 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.26 (s, 9H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 443.11；found 442.83。

【0444】

【化201】

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実施例１９３：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド
工程１：２−（チオモルホリン−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの調製
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（５１２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）中の混合物に、クロロスルホン酸（１７０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、五酸化リン（５３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を７５℃のブロックで一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をトリエチルアミン（０．８１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に添加し、これを氷水浴内で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびチオモルホリン（２４４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物をこの混合物に添加し、次いでこれを０℃で４５分間撹拌した。その冷却浴を外し、そしてこの混合物を室温まで昇温させた。酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を添加し、そしてその層を分離した。その有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して残渣にし、次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３８３．０４；ｆｏｕｎｄ３８３．１８。

【0445】

工程２：２−（チオモルホリン−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
２−（チオモルホリン−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中の溶液を水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物が均質になるまで水（およそ１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１０％のクエン酸水溶液で酸性にした後に、これを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３６９．０３；ｆｏｕｎｄ３６９．０５。

【0446】

工程３：２−（チオモルホリン−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−（チオモルホリン−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、一般合成４の工程３に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ５０２．０８；ｆｏｕｎｄ５０２．１６。

【0447】

工程４：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
２−（チオモルホリン−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミド（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物を３−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）で一度に処理した。室温で３０分間撹拌した後に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして逆相高速液体クロマトグラフィー（アセトニトリル／水／０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して、表題生成物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.70 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 534.07；found 534.17。

【0448】

【化202】

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実施例１９４：４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、２−アミノ−４−ブロモ安息香酸メチルおよび４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホニルクロリド（２．０当量）を工程１で室温で２４時間使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、４−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 426.05；found 426.10。

【0449】

【化203】

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実施例１９５：２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（３４０μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌し、そして濃縮乾固させて、６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−オンをトリフルオロ酢酸塩として得た。所望の生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。

【0450】

工程２：２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（５０．０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（１０６ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１．１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３５．８ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５４μＬ、０．８８３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、そして得られた残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.58 (s, 1H), 9.27 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 2H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 391.09；found 391.03。

【0451】

【化204】

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実施例１９６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（フェニルメチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびフェニルメタンスルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（フェニルメチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして結晶化により精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 492.16；found 492.01。

【0452】

【化205】

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実施例１９７：Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（フェニルメチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよびフェニルメタンスルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（フェニルメチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.16-2.08 (m, 6H), 1.90-1.81 (m, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 485.15；found 484.98。

【0453】

【化206】

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実施例１９８：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 366.13；found 366.14。

【0454】

【化207】

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実施例１９９：４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
一般合成１に従って、４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.02 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 11.1, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 6H), 1.92-1.81 (m, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 359.12；found 359.06。

【0455】

【化208】

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実施例２００：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.07 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 527.14；found 527.25。

【0456】

【化209】

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実施例２０１：Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
一般合成２に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルおよび２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタン−１−スルホンアミドを工程１で使用し、次いで４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩を工程３で使用して、Ｎ−（４−フルオロビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル）スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 6H), 1.92 (m, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 520.14；found 520.23。

【0457】

【化210】

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実施例２０２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製
工程１：２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの調製
４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。

【0458】

工程２：Ｎ−（２−シアノ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
一般合成２の工程１に従って、２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（０．６４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をメタンスルホンアミド（０．４３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９４．９９；ｆｏｕｎｄ２９５．０１。

【0459】

工程３：２−（メチルスルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸の調製
Ｎ−（２−シアノ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタンスルホンアミド（０．２１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をエタノール／水（５：２、７ｍＬ）中に取り、そして水酸化ナトリウム（０．２８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１１０℃で４時間加熱し、次いで室温まで放冷した。この反応混合物を酢酸エチルおよび１０％の塩酸に分配した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３１３．９８；ｆｏｕｎｄ３１３．９５。

【0460】

工程４：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（０．１２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（７３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 446.09；found 446.21。

【0461】

【化211】

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実施例２０３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの調製
工程１：２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をメタンスルホンアミド（１．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９８．０１；ｆｏｕｎｄ２９７．９８。

【0462】

工程２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 430.11；found 430.20。

【0463】

【化212】

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実施例２０４：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.5, 3.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.29 (td, J = 12.0, 2.2 Hz, 2H), 2.00 (s, 12H), 1.84 (ddd, J = 12.3, 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.2, 4.7 Hz, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 484.16；found 484.30。

【0464】

【化213】

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実施例２０５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製
工程１：２−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンゾニトリルの調製
３−（ペンタフルオロスルファニル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（９０ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得た。

【0465】

工程２：２−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸の調製
水（１２ｍＬ）を、２−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンゾニトリル（２．２２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１２ｍＬ）中の混合物に添加した。この懸濁物に硫酸（１２ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１５０℃で２４時間加熱した。冷却したら、この反応混合物を水で希釈し、そしてその固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３２４．９０；ｆｏｕｎｄ３２４．８８。

【0466】

工程３：２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ブロモ−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）安息香酸（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．６０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）から、一般合成７の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４５７．０１；ｆｏｕｎｄ４５７．１９。

【0467】

工程４：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミド（０．２９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.90 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 501.11；found 501.24。

【0468】

【化214】

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実施例２０６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（モルホリン−４−スルホンアミド）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（ペンタフルオロ−λ^６−スルファニル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−スルホンアミド（２２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.09 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 543.12；found 543.29。

【0469】

【化215】

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実施例２０７：５−クロロ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から、一般合成７の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４０８．０１；ｆｏｕｎｄ４０８．０４。

【0470】

工程２：５−クロロ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミド（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（６９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.78 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.19 (ddd, J = 16.7, 12.4, 5.8 Hz, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 541.09；found 541.32。

【0471】

【化216】

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実施例２０８：５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミド（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（０．１１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.41 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.98 (m, 6H), 1.74 (m, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 423.08；found 423.22。

【0472】

【化217】

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実施例２０９：５−クロロ−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：５−クロロ−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）安息香酸の調製
表題中間体を、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１−シアノシクロプロパン−１−スルホンアミド（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、一般合成９の工程１の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９９．００；ｆｏｕｎｄ２９９．２２。

【0473】

工程２：５−クロロ−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、５−クロロ−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）安息香酸（６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（５１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.02 (m, 6H), 1.84 (q, J = 5.5, 5.0 Hz, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.64 (q, J = 5.4 Hz, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 474.09；found 474.31。

【0474】

【化218】

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実施例２１０：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
表題中間体を、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（６７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、一般合成９の工程１の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４１６．０２；ｆｏｕｎｄ４１６．０９。

【0475】

工程２：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（７６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.85 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.1, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 3.65 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 591.11；found 591.24。

【0476】

【化219】

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実施例２１１：５−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）ベンズアミドの調製
表題化合物を、５−クロロ−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）安息香酸（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（４８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.83 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.63 (q, J = 5.4 Hz, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 431.10；found 431.27。

【0477】

【化220】

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実施例２１２：Ｎ−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（４４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.76 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.49 (s, 1H, DMSOにより部分的に隠される), 2.13 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 347.08；found 347.06。

【0478】

【化221】

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実施例２１３：５−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
表題化合物を、５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.36 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 380.09；found 380.20。

【0479】

【化222】

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実施例２１４：４−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
表題化合物を、５−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.74 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 380.09；found 380.22。

【0480】

【化223】

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実施例２１５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
工程１：４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸の調製
表題中間体を、メタンスルホンアミド（０．９２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）から、一般合成９の工程１の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２５０．０１；ｆｏｕｎｄ２４９．９５。

【0481】

工程２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
表題化合物を、４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホンアミド）安息香酸（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（９１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.60 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 11.5, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 12.3, 7.3 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 382.11；found 382.18。

【0482】

【化224】

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実施例２１６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（エチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
工程１：２−（エチルスルホンアミド）−４，５−ジフルオロ安息香酸の調製
表題中間体を、エタンスルホンアミド（０．７８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）から、一般合成９の工程１の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２６４．０２；ｆｏｕｎｄ２６３．９６。

【0483】

工程２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−４，５−ジフルオロ−２−（メチルスルホンアミド）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（エチルスルホンアミド）−４，５−ジフルオロ安息香酸（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（９９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.73 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 12H), 1.15 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 396.13；found 396.22。

【0484】

【化225】

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実施例２１７：４−フルオロ−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９を使用して、サルコシンリガンド（０．２０当量）を追加し、そして２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１．２当量）で出発して合成した。次いで、４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸および８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１．４当量）を、一般合成１０に供して、４−フルオロ−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドをジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.67 (s, 1H, ジアステレオマー1), 11.11 (s, 1H, ジアステレオマー2), 8.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.54 - 8.44 (m, 1H, ジアステレオマー2), 7.97 - 7.85 (m, 1H, ジアステレオマー1), 7.81 - 7.70 (m, 1H, ジアステレオマー2), 7.40 - 7.27 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 7.21 - 7.01 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 4.38 - 4.23 (m, 1H, ジアステレオマー1), 4.18 (s, 2H, ジアステレオマー1), 4.13 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.06 - 3.98 (m, 1H, ジアステレオマー2), 3.67 - 3.55 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.95 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.82 - 2.64 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.15 - 1.94 (m, 10H, ジアステレオマー1および2), 1.94 - 1.83 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 1.82 - 1.68 (m, 4H, ジアステレオマー1および2)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 500.09；found 500.22。

【0485】

実施例２１８：４−クロロ−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
４−クロロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸を、一般合成９を使用して、サルコシンリガンド（０．２０当量）を追加し、そして２−ブロモ−４−クロロ安息香酸および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（１．２当量）で出発して合成した。次いで、４−クロロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）安息香酸および８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（１．４当量）を、一般合成１０に供して、４−クロロ−Ｎ−（８−（メチルスルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドをジアステレオマーの混合物として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.41 (s, 1H, ジアステレオマー1), 10.85 (s, 1H, ジアステレオマー2), 8.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 8.52 (d, J = 3.3 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.86 - 7.78 (m, 1H, ジアステレオマー1), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー1), 7.32 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 4.36 - 4.22 (m, 1H, ジアステレオマー1), 4.18 (s, 2H, ジアステレオマー1), 4.13 (s, 2H, ジアステレオマー2), 4.01 (d, J = 4.5 Hz, 1H, ジアステレオマー2), 3.62 - 3.54 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.96 (s, 3H, ジアステレオマー1), 2.95 (s, 3H, ジアステレオマー2), 2.84 - 2.65 (m, 4H, ジアステレオマー1および2), 2.17 - 1.94 (m, 10H, ジアステレオマー1および2), 1.92 - 1.84 (m, 2H, ジアステレオマー1および2), 1.82 - 1.67 (m, 4H, ジアステレオマー1および2)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 516.06；found 516.25。

【0486】

【化226】

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実施例２１９：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−１−（メチルスルホンアミド）−２−ナフトアミドの調製
１−（メチルスルホンアミド）−２−ナフトエ酸を、一般合成９を使用して、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンリガンド（０．２０当量）を追加し、そして１−ブロモ−２−ナフトエ酸およびメタンスルホンアミド（１．２当量）で出発して合成した。次いで、１−（メチルスルホンアミド）−２−ナフトエ酸および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．２当量）を、一般合成１０に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−１−（メチルスルホンアミド）−２−ナフトアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 3H), 7.68 - 7.52 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 396.14；found 396.23。

【0487】

【化227】

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実施例２２０：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１３４と同じ手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸で出発して合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 1.98 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 446.12；found 446.18。

【0488】

【化228】

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実施例２２１：５−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
５−クロロ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１３４と同じ手順に従って、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸で出発して合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 462.09；found 462.23。

【0489】

【化229】

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実施例２２２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−５−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−５−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１３４と同じ手順に従って、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸で出発し、そして４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニトリル塩酸塩を一般合成１０で使用して合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.56 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 2.17 (s, 2H), 2.12 - 1.78 (m, 8H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 432.10；found 432.20。

【0490】

【化230】

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実施例２２３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドの調製
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−４−フルオロ−２−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホンアミド）ベンズアミドを、実施例１３４と同じ手順に従って、４−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボニトリル塩酸塩を一般合成１０で使用して合成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.43 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.09 (td, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.18 (s, 2H), 2.11 - 1.78 (m, 8H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 432.10；found 432.19。

【0491】

【化231】

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実施例２２４：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製：
工程１：３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製：
アゼチジン−３−オール（０．４０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（８．０ｍＬ）および水（８．０ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと０．５Ｍの水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。この残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２０８．１０；ｆｏｕｎｄ２０７．７６。

【0492】

工程２：３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製：
３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．２ｍＬ）中に取り、そしてヨウ化銅（４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を撹拌しながら５０℃まで加熱した。次いで、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（３３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、５０℃で４５分間の時間をかけて滴下により添加した。この混合物を５０℃でさらに３０分間撹拌し、この時点で、この反応混合物を室温まで冷却し、そして濃縮して残渣にした。この残渣を酢酸エチル中に取り、そしてその固体を濾過により除去した。その濾液を濃縮して残渣にし、これをシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２５８．０９；ｆｏｕｎｄ２５７．７９。

【0493】

工程３：３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩の調製：
３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）中に取り、次いで濃塩酸（５９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１０％の炭素担持パラジウム（４３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応容器を排気し、そして４０ｐｓｉの水素ガスを充填した。この混合物を加圧下で２時間振盪し、次いでセライトで濾過し、そして濃縮して残渣にした。生成物をさらに精製せずに使用した。

【0494】

工程４：３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−スルホンアミドの調製：
表題化合物を、一般合成１２に従って、３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（１３０ｍｇ、１．０当量）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミド（１．２当量）、トリエチルアミン（１．２当量）、およびジクロロメタン（３．０ｍＬ）を使用して調製した。

【0495】

工程５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製：
２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成７に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．３当量）を使用して調製した。２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、リン酸三カルシウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびトルエン（０．５ｍＬ）で処理し、次いで１００℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチルと０．５Ｍの水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。この残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.26 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 74.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.85 (m, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 521.13；found 521.24。

【0496】

【化232】

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実施例２２５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製：
工程１：３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製：
表題化合物を、実施例２２４の工程１に記載されるように、３−メチルアゼチジン−３−オール（１．０当量）を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２２２．１１；ｆｏｕｎｄ２２１．７９。

【0497】

工程２：３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製：
３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．５８４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させ、次いで鉱油中６０％の水素化ナトリウム（４２３ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の懸濁物に０℃で滴下により添加した。次いで、この反応混合物を撹拌しながら３０分間室温まで昇温させた。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のヨードメタン（２．２５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温まで温めて一晩撹拌した後に、この反応をｓａｔ．ａｑ．塩化アンモニウムでクエンチした。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２３６．１３；ｆｏｕｎｄ２３５．７７。

【0498】

工程３：３−メトキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩の調製：
表題化合物を、実施例２２４の工程３に記載されるように、３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから出発し、そして大気圧の水素ガスを用いて行って調製した。

【0499】

工程４：（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ベンジルの調製：
ベンジルアルコール（５２２ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）中の溶液を撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで、イソシアン酸クロロスルホニル（６８３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ピリジン（９５４ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、アセトニトリル中の３−メトキシ−３−メチルアゼチジン塩酸塩（２．０ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、そして酢酸エチルと０．５Ｍのａｑ．クエン酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３１５．１０；ｆｏｕｎｄ３１４．７７。

【0500】

工程４：３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミドの調製：
表題化合物を、実施例２２４の工程３に記載されるように、（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ベンジルから出発し、塩酸を省略し、そして大気圧の水素ガスを用いて行って調製した。

【0501】

工程５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成７に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．３当量）を使用して調製した。２−ブロモ−Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１当量）および３−メトキシ−３−メチルアゼチジン−１−スルホンアミド（１当量）を、一般合成８に記載される条件に供して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−メトキシ−３−メチルアゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.26 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.01 (s, 12H), 1.34 (s, 3H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 521.13；found 521.24。

【0502】

【化233】

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実施例２２６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製：
工程１：２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸の調製
表題化合物を、一般合成９に記載されるように、２−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（１当量）および１−シアノシクロプロパン−１−スルホンアミド（１．１当量）から出発し、そしてサルコシン（０．２当量）を追加して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３６４．９９；ｆｏｕｎｄ３６５．０２。

【0503】

工程２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製：
表題化合物を、一般合成１０に記載されるように、２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（１当量）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．２当量）から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.22 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 1.99 (s, 12H), 1.80 (s, 2H), 1.59 (m, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 497.09；found 497.24。

【0504】

【化234】

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実施例２２７：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製：
工程１：３−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製：
実施例２２４の工程１に記載されるように調製した３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、鉱油中６０％の水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中の懸濁物に０℃で滴下により分配した。次いで、この混合物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。次いで、二硫化炭素（２２０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０分間撹拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてヨードメタン（８１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応をｓａｔ．ａｑ．塩化アンモニウムでクエンチした。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２９８．０６；ｆｏｕｎｄ２９７．７３。

【0505】

工程２：３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルの調製：
ピリジン中７０％のフッ化水素酸（１．９８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（７７９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の溶液に−７８℃で撹拌しながら滴下により添加した。次いで、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の３−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下により添加した。この混合物を撹拌しながら室温まで一晩昇温させた。反応をｓａｔ．ａｑ．重炭酸ナトリウムでクエンチした。その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２７６．０８；ｆｏｕｎｄ２７５．７７。

【0506】

工程３：３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩の調製：
表題化合物を、実施例２２４の工程３に記載されるように、３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジルから出発し、そして大気圧の水素ガスを用いて行って調製した。

【0507】

工程４：３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−スルホンアミドの調製：
表題化合物を、一般合成１２に従って、３−（ジフルオロメトキシ）アゼチジン塩酸塩（８６ｍｇ、１．０当量）、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミド（１．１当量）、トリエチルアミン（３．０当量）、およびジクロロメタン（１．６ｍＬ）を使用して調製した。

【0508】

工程５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製：
Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを、一般合成７に従って、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０当量）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（１．３当量）を使用して調製した。Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン−１−スルホンアミド（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ヨウ化銅（Ｉ）（２．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、２−オキソシクロヘキサン−１−カルボン酸エチル（５．６３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（０．３０ｍＬ）で処理した。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルと０．５Ｍのａｑ．塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して残渣にした。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（３−（トリフルオロメトキシ）アゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.31 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.17 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.95 - 3.92 (m, 2H), 2.01 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 539.12；found 539.26。

【0509】

【化235】

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実施例２２８：５−クロロ−２−（（２−シアノエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：５−クロロ−２−（（２−シアノエチル）スルホンアミド）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２−シアノエタンスルホンアミド（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２８７．００；ｆｏｕｎｄ２８７．０３。

【0510】

工程２：５−クロロ−２−（（２−シアノエチル）スルホンアミド）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、５−クロロ−２−（（２−シアノエチル）スルホンアミド）安息香酸（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.12 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^-calcd 420.05；found 420.10。

【0511】

【化236】

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実施例２２９：５−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ブロモ−５−シアノ安息香酸（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．４１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から、一般合成７の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ４０１．０４；ｆｏｕｎｄ４０１．１７。

【0512】

工程２：５−シアノ−２−（メチルスルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−５−シアノ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）−１−ビシクロ［２．２．２］オクタニル］ベンズアミド（０．２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.02 (m, 6H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 414.12；found 414.23。

【0513】

【化237】

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実施例２３０：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．１１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４００．０２；ｆｏｕｎｄ４００．１１。

【0514】

工程２：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、粗製の２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（推定０．４７ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．１１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.66 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.23 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.01 (m, 6H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^-calcd 575.12；found 575.32。

【0515】

【化238】

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実施例２３１：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１（一般合成１１）：（チオモルホリノスルホニル）カルバミン酸ベンジルの調製
冷却して（氷水浴）撹拌している、ベンジルアルコール（２．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ピリジン（６．７ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分間の撹拌後、この反応混合物を、一晩の貯蔵のために４℃の冷蔵庫に移した。冷蔵庫から取り出した後に、この反応混合物を氷水浴内で撹拌し、この間に、チオモルホリン（１１ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を添加した。この浴内で１０分間撹拌した後に、この浴を外し、そして撹拌を室温で５時間続けた。水をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、表題中間体を含む粗製残渣を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３１５．０６；ｆｏｕｎｄ３１５．１０。

【0516】

工程２：（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）スルホニル）カルバミン酸ベンジルの調製
粗製の（チオモルホリノスルホニル）カルバミン酸ベンジル（７．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、３２重量％の過酢酸溶液（１２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、沈殿した固体を濾過により集めて、表題中間体の第一の収穫物を得た。その濾液を減圧下で注意深く濃縮して（乾固させない）、スラリーを得、これを冷水で希釈した。表題中間体のさらなる収穫物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空オーブン内で乾燥させた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３４７．０４；ｆｏｕｎｄ３４７．１１。

【0517】

工程３：チオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの調製
（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）スルホニル）カルバミン酸ベンジル（１．４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール／２−メチルテトラヒドロフラン（１：１、１００ｍＬ）中の懸濁物を脱気し、次いで１０％の炭素担持パラジウム（約５５％の水、２６０ｍｇ）で処理した。この撹拌懸濁物を排気し、そして大気圧未満の水素（バルーン）で満たし、この混合物を３．５時間撹拌し、その後、セライト珪藻土のパッドで濾過し、そしてその濾液を濃縮して、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２１３．０１；ｆｏｕｎｄ２１２．９８。

【0518】

工程４：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（０．２０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３５１．０２；ｆｏｕｎｄ３５１．０３。

【0519】

工程５：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.9, 6.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.01 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 526.12；found 526.30。

【0520】

【化239】

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実施例２３２：２−（（６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン）−２−スルホンアミド）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：６−（トシルオキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
磁気撹拌している、６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４６ｍＬ）中の溶液を、トリエチルアミン（６．５ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルホニルクロリド（４．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．５８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでセライト珪藻土のフリットパッドで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した後に、その残渣を酢酸エチル中に取り、塩化アンモニウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和水溶液で順番に洗浄した。その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルで磨砕し、そして濾過により集めて、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ−イソブチレン＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３１２．０８；ｆｏｕｎｄ３１１．８１。

【0521】

工程２：６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
６−（ｐ−トリルスルホニルオキシ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱した。この混合物を放冷して水と酢酸エチルとの間で分配した後に、その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋によるその残渣の分析は、出発物質の消費を確認したので、この粗製物質をさらに特徴付けせずに先に持ち越した。

【0522】

工程３：２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロアセテートの調製
６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）で滴下により処理し、そして室温で１時間撹拌した。第二の部分のＴＦＡ（３．４ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに１時間撹拌した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと２回共エバポレートし、そしてさらに精製せずに次に持ち越した。

【0523】

工程４：（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミドの調製
ｔｅｒｔ−ブタノール（１１ｍＬ、１１５ｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中の０℃（氷水浴）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（６．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１５分間の撹拌後、４−ジメチルアミノピリジン（１９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、その浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（１３０ｍＬ）で希釈し、そして水で４回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させてデカンテーションした後に、その有機層を減圧下で濃縮して、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３０２．１１；ｆｏｕｎｄ３０１．７９。

【0524】

工程５（一般合成１２、工程１）：（（６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミノ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミド（０．５１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（０．４０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。この懸濁物をトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして２０分間超音波処理し、その後、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３００．１１；ｆｏｕｎｄ３００．１５。

【0525】

工程６（一般合成１２、工程２）：６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−スルホンアミドの調製
（（６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液をトリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物の濃縮により表題中間体を得、これをさらに精製せずに先に持ち越した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ２０２．０６；ｆｏｕｎｄ２０１．９７。

【0526】

工程７：２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から、一般合成７の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３６９．９８；ｆｏｕｎｄ３７０．０６。

【0527】

工程８：２−（（６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン）−２−スルホンアミド）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ベンズアミド（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および６−シアノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−スルホンアミド（０．０８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、ＲＰ−ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.28 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 12.5, 7.3 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 14.9 Hz, 4H), 3.22 (p, J = 8.6 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (DMSOにより部分的に隠されるm, 4H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 489.11；found 489.26。

【0528】

【化240】

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実施例２３３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−シアノピペリジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：（（４−シアノピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題中間体を、ピペリジン−４−カルボニトリル（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ）から、一般合成１１の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をベンジルアルコールの代わりに用いて調製した。水性後処理の後に、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２８８．１１；ｆｏｕｎｄ２８８．１１。

【0529】

工程２：４−シアノピペリジン−１−スルホンアミドの調製
表題中間体を、（（４−シアノピペリジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般合成１２の工程２の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ１８８．０６；ｆｏｕｎｄ１８８．０２。

【0530】

工程３：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（９．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（６．４ｇ、３４ｍｍｏｌ）から、一般合成７の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４４７．０３；ｆｏｕｎｄ４４７．１５。

【0531】

工程４：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（４−シアノピペリジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および４−シアノピペリジン−１−スルホンアミド（０．２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.02 (dddd, J = 24.2, 19.6, 11.9, 6.7 Hz, 4H), 2.01 (s, 12H), 1.89 (m, 2H), 1.70 (m, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 508.17；found 508.32。

【0532】

【化241】

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実施例２３４：２−（（３−シアノアゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．７９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（０．５２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）から、一般合成７の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ４４７．９７；ｆｏｕｎｄ４４８．０３。

【0533】

工程２：（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題中間体を、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１０ｇ、８５ｍｍｏｌ）から、一般合成１１の方法に従って、ｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）をベンジルアルコールの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２６０．０８；ｆｏｕｎｄ２６０．０７。

【0534】

工程３：３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミドの調製
表題中間体を、（（３−シアノアゼチジン−１−イル）スルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、一般合成１２の工程２の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ１６０．０３；ｆｏｕｎｄ１５９．９６。

【0535】

工程４：２−（（３−シアノアゼチジン）−１−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３−シアノアゼチジン−１−スルホンアミド（０．４３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 2.38 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 481.08；found 481.17。

【0536】

【化242】

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実施例２３５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製
工程１：２−ヨード−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリンの調製
４−アミノフェニルトリフルオロメチルスルフィド（７．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、ヨウ素（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）および硫酸銀（１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中の磁気撹拌している混合物に、ピペットを介して添加した。この反応フラスコをアルミニウム箔で覆い、そして室温で一晩撹拌した。翌日、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸イソプロピル中に取り、そして５％の水性水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順番に洗浄した。その有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３１９．９１；ｆｏｕｎｄ３１９．９５。

【0537】

工程２：Ｎ−（２−ヨード−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
２−ヨード−４−（（トリフルオロメチル）チオ）アニリン（３．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を、ピリジン（７．８ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７．６ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）で順番に処理し、そしてこの混合物を５０℃で３晩撹拌した。冷却したら、この反応混合物を１０％の水性塩酸（およそ３０ｍＬ）で処理し、そして１５分間撹拌した。酢酸エチルで希釈した後に、その水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、表題中間体とＮ−（２−ヨード−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミドとの混合物を得た。このクロマトグラフィーで分離した残渣を１：１の２−メチルテトラヒドロフラン／水（５０ｍＬ）中に取り、そして１Ｎの水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。短時間撹拌した後に、この混合物を１０％の塩酸水溶液で酸性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮乾固させて、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３９５．８９；ｆｏｕｎｄ３９５．９９。

【0538】

工程３：Ｎ−（２−シアノ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタンスルホンアミドの調製
Ｎ−（２−ヨード−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタンスルホンアミド（３．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）およびシアン化第一銅（１．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の混合物を１００℃で一晩加熱し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（約１５０ｍＬ）中に取り、１０％の水性塩酸で処理し、そしてセライト珪藻土のパッドで濾過した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９４．９９；ｆｏｕｎｄ２９５．０１。

【0539】

工程４：２−（メチルスルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸の調製
Ｎ−（２−シアノ−４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）メタンスルホンアミド（推定７．８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の混合物を水酸化ナトリウムペレット（４．７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。このフラスコに還流冷却器を取り付け、そしてこの混合物を一晩加熱還流させた。冷却後、この混合物を濃塩酸で酸性にした。次いで、この酸性にした混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３１３．９８；ｆｏｕｎｄ３１３．９８。

【0540】

工程５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.95 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.00 (s, 12H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 446.09；found 446.20。

【0541】

【化243】

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実施例２３６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミドの調製
工程１：２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．７９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）後に、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２７９．０３；ｆｏｕｎｄ２７９．０２。

【0542】

工程２：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４，５−ジフルオロベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−４，５−ジフルオロ安息香酸（０．１５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および４−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.77 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 12.4, 7.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 1.99 (s, 12H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 411.14；found 411.25。

【0543】

【化244】

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実施例２３７：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製
工程１：２−ブロモ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリルの調製
３−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾニトリル（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の混合物を７０℃で２日間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発物質の消費を示した。この反応混合物を減圧下で濃縮した後に、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、所望の中間体を得、これを次の工程に持ち越した。

【0544】

工程２：２−ブロモ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸の調製
水（１５ｍＬ）を、２−ブロモ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンゾニトリル（２．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１５ｍＬ）中の混合物に添加した。次いで、硫酸（１５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を１４０℃で一晩加熱した。冷却したら、この反応混合物を水で希釈した。沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空オーブン内で一晩乾燥させて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２９８．９１；ｆｏｕｎｄ２９８．８６。

【0545】

工程３：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４３２．９９；ｆｏｕｎｄ４３３．０１。

【0546】

工程４：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.31 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.03 (m, 6H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 608.08；found 608.23。

【0547】

【化245】

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実施例２３８：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシドの調製
氷水浴内で撹拌している、１，１−ジオキソ−１λ^６−チアン−４−スルホニルクロリド（０．２４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液を、水酸化アンモニウム（２．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。この冷却浴を外し、そして混合物を一晩撹拌した。この混合物を濃縮して懸濁物にし、濾過し、そしてそのフィルターケーキを真空オーブン内で一晩乾燥させて、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２１２．０１；ｆｏｕｎｄ２１２．０１。

【0548】

工程２：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．１３ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３５０．０２；ｆｏｕｎｄ３５０．１１。

【0549】

工程３：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−フルオロ安息香酸（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (tt, J = 11.9, 3.2 Hz, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.39 (m, 2H), 2.14 - 1.92 (m, 8H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 525.12；found 525.30。

【0550】

【化246】

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実施例２３９：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．１４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４００．０２；ｆｏｕｎｄ４００．１１。

【0551】

工程２：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（０．２４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．１４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.29 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 (tt, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.12 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 8H), 1.76 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 575.12；found 575.32。

【0552】

【化247】

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実施例２４０：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．１３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４１６．０２；ｆｏｕｎｄ４１６．１２。

【0553】

工程２：２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.21 (m, J = 12.4, 5.9 Hz, 4H), 2.41 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 8H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 591.11；found 591.32。

【0554】

【化248】

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実施例２４１：４−クロロ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：４−クロロ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（０．１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３６６．０２；ｆｏｕｎｄ３６６．１２。

【0555】

工程２：４−クロロ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、４−クロロ−２−（（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン）−４−スルホンアミド）安息香酸（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（０．１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 3.71 (tt, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.40 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (δ 2.00のmと部分的に重なる, m, 2H), 2.00 (m, 6H), 1.75 (m, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 541.09；found 541.33。

【0556】

【化249】

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実施例２４２：２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−５−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−５−フルオロ安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を１−シアノシクロプロパン−１−スルホンアミド（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）後に、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２８３．０３；ｆｏｕｎｄ２８３．０５。

【0557】

工程２：２−（（１−シアノシクロプロパン）−１−スルホンアミド）−５−フルオロ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−［（１−シアノシクロプロピル）スルホニルアミノ］−５−フルオロ安息香酸（９８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.17 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.80 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 1.60 (q, J = 5.3 Hz, 2H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 416.08；found 416.24。

【0558】

【化250】

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実施例２４３：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（メチルスルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（メチルスルホンアミド）−５−（（トリフルオロメチル）チオ）安息香酸（０．１５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.61 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 404.04；found 404.13。

【0559】

【化251】

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実施例２４４：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題中間体を、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および３−アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−カルボニトリル塩酸塩（０．８３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から、一般合成７の条件に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ｃａｌｃｄ３５８．９９；ｆｏｕｎｄ３５９．０３。

【0560】

工程２：Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−ブロモ−Ｎ−（３−シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）から、一般合成８に従って調製した。精製を、ＲＰ−ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.50 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 6H), 2.62 (s, 6H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 401.10；found 401.16。

【0561】

【化252】

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実施例２４５：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
工程１：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸の調製
一般合成９の工程１の条件に従って、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．５２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をチオモルホリン−４−スルホンアミド１，１−ジオキシド（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とカップリングさせて、所望の中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ− （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４１７．０１；ｆｏｕｎｄ４１７．０７。

【0562】

工程２：２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、２−（（１，１−ジオキシドチオモルホリン）−４−スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（７４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）から、一般合成１０に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.42 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.62 (m, 4H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H)。LCMS-ESI- (m/z): [M-H]^- calcd 550.06；found 550.22。

【0563】

【化253】

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実施例２４６：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
工程１：３−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
表題中間体を、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（１．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）から、一般合成１１の方法に従って調製した。水性後処理の後に、その粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４２４．１６；ｆｏｕｎｄ４２４．２５。

【0564】

工程２：（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルホニル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩の調製
３−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）スルファモイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｎ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテルと１回共エバポレートして、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ３２４．１１；ｆｏｕｎｄ３２４．１５。

【0565】

工程３：（８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルホニル）カルバミン酸ベンジルの調製
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルホニル）カルバミン酸ベンジル塩酸塩（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の撹拌混合物を、室温で、メタンスルホニルクロリド（０．３８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間超音波処理した後に、この混合物を４５℃で３時間加熱し、その後、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチルと１０％の水性塩酸との間で分配した。その水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を１０％の水酸化アンモニウム溶液で３回洗浄した。合わせたアンモニア性抽出物を塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ４０２．０９；ｆｏｕｎｄ４０２．１４。

【0566】

工程４：８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−スルホンアミドの調製
（８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）スルホニル）カルバミン酸ベンジル（１．６９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のエタノール中の溶液を脱気し、その後、１０％の活性炭担持パラジウム（３５０ｍｇ）を導入した。この撹拌している懸濁物を、３サイクルの減圧／水素（１ａｔｍ）でのパージに供し、その後、水素の雰囲気下で一晩撹拌した。この懸濁物をセライト珪藻土のパッドで濾過し、そのフィルターケーキをエタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリルで順番に洗浄した。その濾液を濃縮して固体にし、次いでこれをジエチルエーテルで磨砕し、そして減圧濾過により集めて、表題中間体を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻ （ｍ／ｚ）：［Ｍ−Ｈ］⁻ ｃａｌｃｄ２６８．０５；ｆｏｕｎｄ２６８．０８。

【0567】

工程５：Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン）−３−スルホンアミド）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−シアノビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および８−（メチルスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−スルホンアミド（０．３６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で、一般合成８に従って調製した。精製を、逆相ＨＰＬＣの代わりにフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.16 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 4.7, 2.4 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.5, 2.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.01 (m, 12H), 1.82 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H)。LCMS-ESI^- (m/z): [M-H]^- calcd 588.16；found 588.36。

【0568】

【化254】

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実施例２４７：２−（アゼチジン−１−スルホンアミド）−４−シアノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成９の工程１に従って、２−ブロモ−４−シアノ安息香酸（１．０当量）、アゼチジン−１−スルホンアミド（２．０当量）およびサルコシン（０．２当量）を使用し、次いで一般合成１の工程３に従って、３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−アミン塩酸塩（１．２当量）を使用して、２−（アゼチジン−１−スルホンアミド）−４−シアノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.06 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.15 (p, J = 7.7 Hz, 2H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 415.11；found 415.07。

【0569】

【化255】

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実施例２４８：２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドの調製
一般合成９の工程１に従って、２−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．０当量）、２−（メチルスルホニル）エタン−１−スルホンアミド（２．０当量）およびサルコシン（０．２当量）を使用し、次いで一般合成１の工程３に従って、４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−アミン塩酸塩（１．２当量）を使用して、２−（（２−（メチルスルホニル）エチル）スルホンアミド）−４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）ベンズアミドを合成し、そして逆相クロマトグラフィーにより精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.93 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 6H), 1.82 - 1.65 (m, 6H)。LCMS-ESI⁺ (m/z): [M+H]⁺ calcd 567.11；found 567.15。

【0570】

生物学的アッセイ
ＰＣ−３酸素消費速度（ＯＣＲ）アッセイ手順：
アッセイの前日に、ＰＣ−３細胞を２．５×１０^４細胞／１６０μＬ／ウェルで、細胞プレートおよびカートリッジを備えるＦｌｅｘＰａｋ（Ａｇｉｌｅｎｔ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）の一部である９６ウェルのＸＦｅ９６細胞プレートに播種した。これらの細胞を３７℃で、５％のＣＯ_２および９０％の湿度のインキュベーター内で、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＦ１２Ｋ培養培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）と一緒に一晩インキュベートした。アッセイの当日に、これらの細胞を３００μＬ／ウェルのＭｅｄｉｕｍＡ［１０ｍＭのグルコース、１ｍＭのピルベート、および２％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を補充したＸＦアッセイ培地（Ａｇｉｌｅｎｔ）］で２回洗浄し、そして１７５μＬ／ウェルのＭｅｄｉａＡと一緒に３７℃の無ＣＯ_２インキュベーター内で１時間インキュベートし、その後、細胞の呼吸を測定した。目的の化合物を、１００％のＤＭＳＯでの１：２の系列希釈液中に調製し、次いで、ＭｅｄｉａＡを含む８×ワーキングストックでさらに希釈し、その後、ＸＦｅ９６分析器（Ａｇｉｌｅｎｔ）の注入ポートＡに装填した。各処理について６連を使用した。カートリッジをＸＦｅ９６分析器で３０分間較正し、その後、細胞の呼吸を測定した。ＯＣＲの規定レベルを、「３分間の混合／３分間の測定」プログラムをそれぞれ使用して３回測定した。化合物の効果を、注入ポートＡからの化合物の注入の直後に測定し、そしてＯＣＲを、「１分間の混合／２分間の測定」プログラムをそれぞれの回に使用して、化合物の注入後合計３０分間にわたり、連続的に１０回監視した。注入後３分でのＯＣＲのレベルを、ＤＭＳＯで処理した細胞に対する増加の％に標準化した。最大のＯＣＲの増加の半分に達するために必要とされる化合物の濃度をＥＣ_５０と定義した。表２は、本開示の化合物についてのＰＣ３ＯＣＲＥＣ_５０値を含む。

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

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【表1-6】

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【表1-7】

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【表1-8】

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【表1-9】

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【表1-10】

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【表1-11】

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【手続補正書】

【提出日】2021年1月18日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化256】

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【請求項2】

【請求項3】

【請求項4】

Ｒ^６は、５員〜１０員炭素二環式環、および６員〜１２員複素二環式環からなる群より選択され、ここで該５員〜１０員炭素二環式環、または該６員〜１２員複素二環式環は架橋しており、そして該５員〜１０員炭素二環式環、および該６員〜１２員複素二環式は、１個のＲ^７で置換されている、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項5】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）−からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項6】

【請求項7】

Ｒ^２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項8】

Ｒ^２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項9】

【請求項10】

【請求項11】

【請求項12】

【請求項13】

【請求項14】

Ｒ^５は、−Ｈ、−Ｆおよびメチルからなる群より選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項15】

式ＩＩ：

【化257】

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【請求項16】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^２８）−からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項17】

【請求項18】

Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項19】

Ｒ^２２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−およびメチルからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項20】

【請求項21】

【請求項22】

【請求項23】

【請求項24】

【請求項25】

式ＩＩＩ：

【化258】

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【請求項26】

【請求項27】

【請求項28】

【請求項29】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）−からなる群より選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項30】

【請求項31】

【請求項32】

【請求項33】

Ｒ^４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項２５〜３２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項34】

Ｒ^４２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される、請求項２５〜３３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項35】

【請求項36】

【請求項37】

【請求項38】

【請求項39】

【請求項40】

【請求項41】

【請求項42】

式ＩＶ：

【化259】

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【請求項43】

Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）−からなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項44】

【請求項45】

Ｒ^６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、請求項４２〜４４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項46】

Ｒ^６２は、−Ｈ、および−Ｆからなる群より選択される、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項47】

【請求項48】

【請求項49】

【請求項50】

【請求項51】

【請求項52】

【請求項53】

【請求項54】

【化260】

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【化261】

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からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項55】

【化262】

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【化263】

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からなる群より選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。

【請求項56】

【請求項57】

ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＡＳＨまたは脂肪異栄養症を処置するための、請求項１〜５５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを含む組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００７１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0071】

本発明の別の実施形態において、ミトコンドリア脱共役により治療可能な疾患または状態を処置することを必要とする患者において、その疾患または状態を処置する方法が提供され、この方法は、この患者に、有効量の、下で例示される各個々の化合物を含む本開示の薬学的組成物の化合物を投与する工程を包含する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

【化256】

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【化257】

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【化258】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式ＩＩＩにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）−からなる群より選択され、
Ｒ^４１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^５４Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｒ^５６で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^５５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５６Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５６Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５６Ｒ^５６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５６Ｒ^５６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^５６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^５６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^５６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^４３およびＲ^４４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^３５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^４２とＲ^４３、またはＲ^４３とＲ^４４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＨ、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^５４Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５５で必要に応じて置換されており；
Ｒ^４８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、およびＳＯ_２Ｒ^５４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｒ^５６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており；
ただし：
Ｒ^４３とＲ^４７との両方がＨである場合、Ｒ^４４は、Ｃ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリル、７員〜１２員単環式ヘテロシクリル、−ＳＦ_５、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＨおよび−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_７〜１２シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、４員ヘテロシクリル、７員ヘテロシクリルおよび７員〜１２員単環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^４９で必要に応じて置換されており；５員〜６員ヘテロシクリルは、Ｒ^５７で必要に応じて置換されており；そして８員〜１０員二環式ヘテロシクリルは、１個またはそれより多くのＲ^５８で必要に応じて置換されており；
ここでＲ^５７は、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３から選択され、
そしてＲ^５８は、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３から選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
（項目２６）
Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５５で必要に応じて置換されている、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換されている、項目２５または２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^４７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および６員〜１０員アリールからなる群より選択され、ここで該６員〜１０員アリール、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^５６で必要に応じて置換されており、ここでＲ^５６は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、チオハロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキルから選択される、項目２５〜２７のいずれかに記載の化合物。
（項目２９）
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）−からなる群より選択される、項目２５〜２８のいずれかに記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^４１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々はさらに、１個またはそれより多くのＲ^５１基で必要に応じて置換されている、項目２５〜２９のいずれかに記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^５１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^４９基で必要に応じて置換されている、項目２５〜３０のいずれかに記載の化合物。
（項目３２）
各Ｒ^４９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−ＳＦ_５、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮ、１個もしくはそれより多くのハロ、またはＣ_１〜６ヘテロアルキルで必要に応じて置換されている、項目２５〜３１のいずれかに記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^４２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、項目２５〜３２のいずれかに記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^４２は、−Ｈおよび−Ｆからなる群より選択される、項目２５〜３３のいずれかに記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ^４４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている、項目２５〜３４のいずれかに記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ^４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^５４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^５５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^５５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される、項目２５〜３５のいずれかに記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ^４４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＲ^５４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^５４はＣ_１〜３ハロアルキルである、項目２５〜３６のいずれかに記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ^４３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３ＳＯ_２Ｒ^５４、−ＮＲ^５３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−ＮＲ^５３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている、項目２５〜３７のいずれかに記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ^４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目２５〜３８のいずれかに記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ^４３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^４９基でさらに置換されている、項目２５〜３９のいずれかに記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ^４９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^５４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^５３Ｒ^５３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^５４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
式ＩＶ：

【化259】

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の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログであって、式ＩＶにおいて：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）−からなる群より選択され；
Ｒ^６１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７１基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ^７１は、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７４Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^６９基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^６９は独立して、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^７４ −Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７３は独立して、−Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７４は独立して、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、６員〜１０員アリール、４員〜１２員ヘテロシクリルおよび５員〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリールおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^７５基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７５は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^６６Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^６６Ｒ^６６、−−ＳＨ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^６６、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２、−ＮＨ_２、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^６６Ｒ^６６、Ｃ（Ｏ）Ｒ^６６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６^６６Ｒ^６６およびＣ（Ｏ）ＯＲ^６６から選択され、ここで３員〜６員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^７６基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ^７６は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、オキソ、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、チオアルキル、チオハロアルキル、チオシクロアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルハロアルキル、スルホニルシクロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２および−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２から選択され；
Ｒ^６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜３ハロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ^６３およびＲ^６４の各々は独立して、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基で必要に応じてさらに置換されており；
ここでＲ^６２とＲ^６３、またはＲ^６３とＲ^６４は、これらが結合している原子と一緒に必要に応じて結合して、５員〜６員シクロアルキル、５員〜６員ヘテロシクリル、フェニル、または５員〜６員ヘテロアリールを形成し得、各このような環式基はそれぞれ、これらが結合しているフェニルに縮合しており、そして各々が、１個またはそれより多くのＲ^６９基で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６７は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜１２員シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＨ、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ^７４Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリールおよび４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで該４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、トリ−Ｃ_１〜４アルキルシリル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜１２員シクロアルキルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７５で必要に応じて置換されており；
Ｒ^６８は、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、４員〜１２員ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＳＯ_２Ｒ^７４であり、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルカルボニル、３員〜１２員シクロアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、ハロ、−ＣＮ、オキソ、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_１〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＯ_２、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ハロアルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｒ^７６で必要に応じて置換された３員〜６員シクロアルキル、１個またはそれより多くのＲ^７６で必要に応じて置換された４員〜１２員ヘテロシクリル、１個またはそれより多くのＲ^７６で必要に応じて置換された６員〜１０員アリール、および１個またはそれより多くのＲ^７６で必要に応じて置換された５員〜１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されている、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログ。
（項目４３）
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）−、および−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）−からなる群より選択される、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ^６１は、Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、および４員〜１２員ヘテロシクリルの各々は、１個またはそれより多くのＲ^７１基でさらに置換されている、項目４２または４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ^６２は、−Ｈ、−ＣＮ、−Ｆ、メチル、Ｃ_１ハロアルキル、Ｃ_１〜３ヘテロアルキル、メトキシおよびＣ_１ハロアルコキシからなる群より選択される、項目４２〜４４のいずれかに記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ^６２は、−Ｈ、および−Ｆからなる群より選択される、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ^６４は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている、項目４２〜４６のいずれかに記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ^６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−ＳＦ_５、−ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^７４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキルからなる群より選択され、ここで該Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、およびＣ_１〜６ヘテロアルキルは、１個またはそれより多くのＲ^７５基で必要に応じて置換されており、そしてＲ^７５は独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソから選択される、項目４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ^６４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、ＳＲ^７４、−ＳＦ_５、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜６アルコキシからなる群より選択され、そしてここで該Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_１〜６アルコキシは、１個またはそれより多くの−Ｆで必要に応じて置換されており、そしてＲ^７４はＣ_１〜３ハロアルキルである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ^６３は、−Ｈ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^６８）Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^４８）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３ＳＯ_２Ｒ^７４、−ＮＲ^７３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−ＮＲ^７３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜１２シクロアルキル、４員〜１２員ヘテロシクリル、６員〜１０員アリール、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている、項目４２〜４９のいずれかに記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ^６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目４２〜５０のいずれかに記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ^６３は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、５員〜１０員ヘテロアリール、−ＳＦ_５、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、および−ＮＯ_２からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、４員〜６員ヘテロシクリル、および５員〜１０員ヘテロアリールは、１個またはそれより多くのＲ^６９基でさらに置換されている、項目５０または５１に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ^６９は、−Ｈ、オキソ、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、３員〜６員シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７４、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒ^７４、−Ｓ（Ｏ）_１〜２ＮＲ^７３Ｒ^７３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７４からなる群より選択され、ここでＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜６ヘテロアルキル、および３員〜６員シクロアルキルの各々は、−ＣＮまたは１個もしくはそれより多くのハロで必要に応じて置換されている、項目５１または５２に記載の化合物。
（項目５４）

【化260】

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【化261】

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からなる群より選択される化合物。
（項目５５）

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

【化263】

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からなる群より選択される化合物。
（項目５６）
項目１〜５５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、もしくは重水素化アナログを、薬学的に受容可能な賦形剤と一緒に含有する薬学的組成物。
（項目５７）
ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＡＳＨまたは脂肪異栄養症を処置する方法であって、その必要がある患者に、有効量の項目５４または５５に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。

【国際調査報告】

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