特表 2021-525267 ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−ホルムアミド誘導体およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-525267(P2021-525267A)

(43)【公表日】2021年9月24日

(54)【発明の名称】２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−ホルムアミド誘導体およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20210827BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20210827BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20210827BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20210827BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20210827BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20210827BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20210827BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20210827BHJP

   C12N 7/00 20060101ALN20210827BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104A

   A61P31/20ZNA

   A61P43/00 111

   A61K31/407

   C07D487/04 137

   C07D487/04CSP

   A61K31/454

   A61K31/437

   A61K31/4439

   C12N7/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】150

(21)【出願番号】特願2020-565885(P2020-565885)

(86)(22)【出願日】2019年5月24日

(85)【翻訳文提出日】2020年12月23日

(86)【国際出願番号】CN2019088376

(87)【国際公開番号】WO2019223791

(87)【国際公開日】20191128

(31)【優先権主張番号】201810528259.1

(32)【優先日】2018年5月25日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201810843225.1

(32)【優先日】2018年7月27日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201811189801.1

(32)【優先日】2018年10月12日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨ

(71)【出願人】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．

(71)【出願人】

【識別番号】516170819

【氏名又は名称】南京明徳新薬研発有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＭＥＤＳＨＩＮＥ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】特許業務法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】賀 海 鷹

(72)【発明者】

【氏名】夏 建 華

(72)【発明者】

【氏名】▲ゴン▼ 珍

(72)【発明者】

【氏名】黎 健

(72)【発明者】

【氏名】陳 曙 輝

【テーマコード（参考）】

4B065

4C050

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4B065AA96X

4B065BB13

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC04

4C050EE01

4C050FF03

4C050GG02

4C050HH02

4C050HH04

4C065AA03

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD01

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK04

4C065KK08

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP07

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB03

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC51

(57)【要約】

本発明は、核タンパク質阻害剤としての２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−ホルムアミド誘導体、及びＨＢＶ関連疾患を治療するための薬物の製造における使用に関する。具体的に、式（ＩＩ）で示される化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩に関する。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩ）化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

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（式中、ｍは１又は２であり、
Ｌは

【化2】

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から選択され、
Ｔ_１はＮ及びＣ（Ｒ_４３）から選択され、
Ｒ_２はＨ及びＣ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、
Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｄで置換されていてもよく、
Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_３−１０シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_３−１０シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、
Ｒ_５１はＣ_１−１０アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｄはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
前記Ｃ_１−６ヘテロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を１、２、３又は４個含む。）

【請求項2】

Ｒ_ａはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及び−ＯＣＨ_３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ_ｃはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｅｔ、

【化3】

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及び

【化4】

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から選択され、ただし、前記ＣＨ_３、Ｅｔ、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

及び

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｅｔ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

及び

【化8】

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から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ_２はＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよい、請求項１又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＥｔから選択される、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及び−ＣＯＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ_５１はＣ_１−７アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−７アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ_５１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、

【化9】

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及び

【化10】

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から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、

【化11】

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及び

【化12】

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は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ_５１は

【化13】

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【化14】

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及び

【化15】

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から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_３−８シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_３−８シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ_５はＲ_５１、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ［２．２．２］オクチル基から選択され、ただし、前記シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ［２．２．２］オクチル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ_５はＲ_５１、

【化16】

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【化17】

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及び

【化18】

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から選択される、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ_５は

【化19】

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【化20】

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【化21】

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及び

【化22】

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から選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

構造単位

【化23】

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は

【化24】

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【化25】

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及び

【化26】

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から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

【化27】

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【化28】

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又は

【化29】

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から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（式中、Ｒ_１は請求項１、２又は４〜６のいずれか１項に定義されているとおりであり、
Ｒ_２は請求項１、７又は８のいずれか１項に定義されているとおりであり、
Ｒ_３は請求項１、３又は９〜１０のいずれか１項に定義されているとおりであり、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５は請求項１又は１１に定義されているとおりであり、
Ｒ_５１は請求項１又は１２〜１４のいずれか１項に定義されているとおりである。）

【請求項21】

下記の式で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【化30】

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【化31】

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又は

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項22】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

又は

【化35】

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から選択される、請求項２１に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含み、任意にさらに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項24】

ＨＢＶ感染関連疾患を治療又は予防するための薬物であってもよい核タンパク質阻害剤として使用される、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項２３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、下記の優先権を主張するものである。

【0002】

本発明は、２０１８年０５月２５日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１８１０５２８２５９．１号中国発明特許出願に対する利益及び優先権、２０１８年０７月２７日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１８１０８４３２２５．１号中国発明特許出願に対する利益及び優先権、及び２０１８年１０月１２日に中華人民共和国国家知識産権局に提出された第２０１８１１１８９８０１．１号中国発明特許出願に対する利益及び優先権を主張するものであり、ここに引用することによりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。

【0003】

本発明は核タンパク質阻害剤としての２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−７−ホルムアミド（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎｅ−７−ｆｏｒｍａｍｉｄｅ）誘導体、及びＨＢＶ関連疾患を治療するための薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（ＩＩ）で示される化合物、式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、及びＨＢＶ関連疾患を治療するための薬物の製造におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0004】

Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルスの侵入によって引き起こされる炎症反応であり、肝線維化や肝硬変に進行しやすく、世界中の原発性肝がんの８０％の直接的な原因となっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

Ｂ型肝炎は世界的な医学的難題である。現在、全世界にはＢ型肝炎の特効薬はない。ヌクレオシド系及びインターフェロン系は全世界のＢ型肝炎治療薬市場で主要な位置を占めている。Ｂ型肝炎治療の第一選択薬は主にヌクレオシド系及びインターフェロン系である。しかし、コストが高く、再発しやすいなどの問題があるため、新規抗Ｂ型肝炎治療薬の開発が切望されている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0007】

【化1】

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【0008】

（式中、ｍは１又は２であり、
Ｌは

【0009】

【化2】

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【0010】

から選択され、
Ｔ_１はＮ及びＣ（Ｒ_４３）から選択され、
Ｒ_２はＨ及びＣ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、
Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｄで置換されていてもよく、
Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_３−１０シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_３−１０シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、
Ｒ_５１はＣ_１−１０アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−１０アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｄはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
前記Ｃ_１−６ヘテロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を１、２、３又は４個含む。）。

【0011】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ａはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及び−ＯＣＨ_３から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0012】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ｃはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0013】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0014】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｅｔ、

【0015】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0016】

及び

【0017】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0018】

から選択され、ただし、前記ＣＨ_３、Ｅｔ、

【0019】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0020】

及び

【0021】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0022】

は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0023】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、ＣＦ_３、Ｅｔ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨ、

【0024】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0025】

及び

【0026】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0027】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0028】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0029】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0030】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0031】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0032】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及び−ＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0033】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１はＣ_１−７アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−７アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0034】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１はＣ_１−７アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−７アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0035】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、

【0036】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0037】

及び

【0038】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0039】

から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、

【0040】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0041】

及び

【0042】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0043】

は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0044】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１は

【0045】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0046】

及び

【0047】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0049】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_３−８シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_３−８シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0050】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ［２．２．２］オクチル基から選択され、ただし、前記シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ［２．２．２］オクチル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0051】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、

【0052】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0053】

及び

【0054】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0055】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0056】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５は

【0057】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0058】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0059】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0060】

及び

【0061】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0062】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0063】

本発明の式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記構造単位

【0064】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

は

【0066】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0067】

及び

【0068】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

【0069】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0070】

上記式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される。

【0071】

【化24】

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【0072】

（式中、ｍは１又は２であり、
Ｌは

【0073】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0074】

から選択され、
Ｔ_１はＮ及びＣ（Ｒ_４３）から選択され、
Ｒ_２はＨ及びＣ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、
Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｄで置換されていてもよく、
Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_３−１０シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_３−１０シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、
Ｒ_５１はＣ_１−７アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−７アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、
Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｄはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
前記Ｃ_１−６ヘテロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を１、２、３又は４個含む。）。

【0075】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ａはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及び−ＯＣＨ_３から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0076】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ｃはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0077】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0078】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ただし、前記ＣＨ_３及びＥｔは１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0079】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｅｔ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３及び−（ＣＨ_２）_２−ＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0080】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0081】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0082】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0083】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0084】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及び−ＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0085】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１はＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0086】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、

【0087】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0088】

及び

【0089】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、

【0091】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0092】

及び

【0093】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0094】

は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0095】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１は

【0096】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0097】

及び

【0098】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0100】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_３−８シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_３−８シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0101】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ［２．２．２］オクチル基から選択され、ただし、前記シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基及びビシクロ［２．２．２］オクチル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0102】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、

【0103】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0104】

及び

【0105】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0106】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0107】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５は

【0108】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0109】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0110】

及び

【0111】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0112】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0113】

本発明の式（ＩＩ−Ａ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記構造単位

【0114】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0115】

は

【0116】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

及び

【0118】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0119】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0120】

上記式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩から選択される。

【0121】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0122】

（式中、ｍは１又は２であり、
Ｌは

【0123】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0124】

から選択され、
Ｔ_１はＮ及びＣ（Ｒ_４３）から選択され、
Ｒ_２はＨ及びＣ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、
Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｄで置換されていてもよく、
Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_３−６シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記５〜６員シクロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、
Ｒ_５１はＣ_１−６アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−６ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、
Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｄはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
前記Ｃ_１−６ヘテロアルキル基及び３〜６員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−及びＮから独立して選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子団を１、２、３又は４個含む。）。

【0125】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ａはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及び−ＯＣＨ_３から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0126】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ｃはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0127】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0128】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ただし、前記ＣＨ_３及びＥｔは１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0129】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３、Ｅｔ、−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ及び−ＣＨ_２−ＯＣＨ_３から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0130】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0131】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0132】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0133】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0134】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及び−ＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0135】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１はＣ_１−３アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基から選択され、前記Ｃ_１−３アルキル基及びＣ_１−３ヘテロアルキル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0136】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１はメチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基から選択され、前記メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプロピル基は１、２又は３個のＲ_ｅで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0137】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５１は

【0138】

【化42】

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【0139】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0140】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、Ｃ_５−６シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基から選択され、ただし、前記５〜６員シクロアルキル基及び５〜６員ヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0141】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基及びピペリジル基から選択され、ただし、前記シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基及びピペリジル基は１、２又は３個のＲ_１で置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0142】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５はＲ_５１、

【0143】

【化43】

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【0144】

及び

【0145】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0146】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0147】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_５は

【0148】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0149】

及び

【0150】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0151】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0152】

本発明の式（ＩＩ−Ｂ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記構造単位

【0153】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

は

【0155】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

及び

【0157】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0158】

から選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0159】

上記式（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩から選択される。

【0160】

【化50】

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【0161】

（式中、Ｌは

【0162】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0163】

から選択され、
Ｅ_１は−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＨ−から選択され、
Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、
Ｒ_２はＨ及びＣ_１−６アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−６アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、
Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基から選択され、前記Ｃ_１−６アルキル基及びＣ_１−３アルコキシ基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、
Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｄで置換されていてもよく、
Ｒ_ａはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｂはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒ_ｃはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３は１、２又は３個のＲで置換されていてもよく、
Ｒ_ｄはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択される。）。

【0164】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ａはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0165】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_ｃはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及びＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0166】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基、−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基及び−Ｃ_１−３アルキル基−ＣＯＯ−Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0167】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ただし、前記ＣＨ_３及びＥｔは１、２又は３個のＲ_ａで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0168】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_１はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0169】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｂで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0170】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_２はＨ、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0171】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２及びＣ_１−３アルキル基から選択され、ただし、前記Ｃ_１−３アルキル基は１、２又は３個のＲ_ｃで置換されていてもよく、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0172】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_３はＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_３及びＥｔから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0173】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩に係る一部の実施の形態において、上記Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４及びＲ_４５はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ及び−ＣＯＯＨから選択され、ほかの変量は本発明に定義されているとおりである。

【0174】

本発明にはまた、上記各変量を任意に組み合わせてなる実施の形態が含まれている。

【0175】

本発明の一部の実施の形態において、上記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、

【0176】

【化52】

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【0177】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0178】

から選択される。

【0179】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４１、Ｒ_４２、Ｒ_４３、Ｒ_４４、Ｒ_４５及びＲ_５１は本発明に定義されているとおりである。）

【0180】

本発明はまた、下記の式で示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0181】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0182】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

本発明の一部の実施の形態において、上記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、

【0184】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0185】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

から選択される。

【0187】

本発明はまた、有効成分として、治療有効量の上記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。

【0188】

本発明はまた、上記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、核タンパク質阻害剤の薬物を製造するための使用を提供する。

【0189】

本発明はまた、上記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、核タンパク質阻害剤としての使用を提供する。

【0190】

本発明はまた、核タンパク質を抑制する方法であって、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに治療有効量の上記化合物、又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩およびその上記医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0191】

本発明はまた、核タンパク質阻害剤として使用される上記化合物、又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩およびその上記医薬組成物を提供する。

【0192】

本発明の一部の実施の形態において、上記の使用は、核タンパク質阻害剤の薬物がＨＢＶ感染関連疾患を治療又は予防するための薬物であることを特徴とする。

【0193】

本発明はまた、上記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、ＨＢＶ感染関連疾患を治療又は予防するための薬物の製造における使用を提供する。

【0194】

本発明はまた、上記化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の、ＨＢＶ感染関連疾患の治療又は予防における使用を提供する。

【0195】

本発明はまた、ＨＢＶ感染関連疾患を治療する方法であって、当該治療又は予防を必要とする哺乳動物、好ましくはヒトに治療有効量の上記化合物、又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩およびその上記医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

【0196】

本発明はまた、ＨＢＶ感染関連疾患を治療又は予防するための上記化合物、又はその立体異性体、その薬学的に許容される塩およびその上記医薬組成物を提供する。

【0197】

（定義及び説明）
本明細書では、特に断りのない限り、後述の用語及び表現はすべて下記の意味で使用される。ある特定の用語又は表現は、特別に定義されていない場合、不確実または不明確と判断されるべきではなく、通常の意味に従って理解すべきである。本明細書で記載されている商品名は、かかる商品またはその有効成分を指す。

【0198】

ここで用いる用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応又はほかの問題や合併症がなく、ヒトや動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合ったことを意味する。

【0199】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で見出された特定の置換基を有する化合物と、比較的無毒性の酸または塩基とを用いて調製される本発明の化合物の塩を意味する。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含むとき、純粋溶液または好適な不活性溶媒中で、十分量の塩基を係る化合物の中性の形態と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、もしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が包含される。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含むとき、純粋溶液または好適な不活性溶媒中で、十分量の酸を係る化合物の中性の形態と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸の塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩が挙げられ、さらに、アミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本発明のある特定の化合物は、塩基性の官能基及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に変換されることが可能である。

【0200】

本発明の化合物は特定の幾何又は立体異性体形態で存在し得る。本発明では、このような化合物のすべて、例えば、シスおよびトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーリッチな混合物のような混合物はすべて本発明に含まれるものとする。アルキル基などの置換基では、他の不斉炭素原子が存在してもよい。このような異性体およびこれらの混合物はすべて、本発明に含まれるものとする。

【0201】

特に断りのない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは、互いに鏡像関係にある立体異性体を指す。

【0202】

特に断りのない限り、用語「シスおよびトランス異性体」又は「幾何異性体」は、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって引き起こされたものである。

【0203】

特に断りのない限り、用語「ジアステレオマー」とは、分子が２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子間が鏡像関係にない立体異性体を指す。

【0204】

特に断りのない限り、「（Ｄ）」又は「（＋）」は右旋性を示し、「（Ｌ）」又は「（−）」は左旋性を示し、「（ＤＬ）」又は「（±）」はラセミを示す。

【0205】

特に断りのない限り、くさび形実線結合

【0206】

【化58】

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【0207】

及びくさび形破線結合

【0208】

【化59】

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【0209】

で１つの立体中心の絶対配置を示し、直線実線結合

【0210】

【化60】

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【0211】

及び直線破線結合

【0212】

【化61】

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【0213】

で立体中心の相対配置を示し、波線

【0214】

【化62】

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【0215】

でくさび形実線結合

【0216】

【化63】

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【0217】

又はくさび形破線結合

【0218】

【化64】

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【0219】

を示し、又は波線

【0220】

【化65】

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【0221】

で直線実線結合

【0222】

【化66】

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【0223】

及び直線破線結合

【0224】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0225】

を示す。

【0226】

特に断りのない限り、化合物に例えば炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合及び窒素−窒素二重結合等の二重結合構造が含まれ、且つ二重結合上の各原子に２個の異なる置換基が結合している場合（窒素原子を含む二重結合では、窒素原子上の１対の孤立電子対が結合している１個の置換基と見なされる。）、当該化合物における二重結合上の原子とその置換基を波線

【0227】

【化68】

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【0228】

で結合すると、当該化合物の（Ｚ）異性体、（Ｅ）異性体又は２種の異性体の混合物を表す。例えば、下式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ−１）又は式（Ａ−２）の単一の異性体の形態で存在し、又は式（Ａ−１）及び式（Ａ−２）という２種の異性体の混合物の形態で存在することを表す。下式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ−１）又は式（Ｂ−２）の単一の異性体の形態で存在し、又は式（Ｂ−１）及び式（Ｂ−２）という２種の異性体の混合物の形態で存在することを表す。下式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ−１）又は式（Ｃ−２）の単一の異性体の形態で存在し、又は式（Ｃ−１）及び式（Ｃ−２）という２種の異性体の混合物の形態で存在することを表す。

【0229】

【化69】

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【0230】

本発明の化合物は特異的であり得る。特に断りのない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」とは、室温下で、異なる官能基の異性体が動的平衡状態にあり、迅速に互いに変換できるものを指す。（例えば、溶液中で）互変異性体が可能であれば、互変異性体の化学的平衡に達し得る。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる。）は、例えばケトエノール異性化及びイミンエナミン異性化等プロトンの移動による相互変換体を含む。原子価異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、結合電子の再結合による相互変換体を含む。また、ケトエノール異性化の具体例として、ペンタン−２，４−ジオンと４−ヒドロキシペント−３−エン−２−オンの２つの互変異性体間の互変異性化が挙げられる。

【0231】

特に断りのない限り、用語「１つの異性体リッチ」、「異性体リッチ」、「１つのエナンチオマーリッチ」又は「エナンチオマーリッチ」とは、そのうちの１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満であり、且つ当該異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることをいう。

【0232】

特に断りのない限り、用語「異性体過剰」又は「エナンチオマー過剰」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対パーセンテージの差を指す。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、残りの１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰（ｅｅ値）が８０％である。

【0233】

キラル合成又はキラル剤あるいは他の従来技術によって光学活性な（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本発明の化合物の１つのエナンチオマーを得たい場合、不斉合成あるいはキラル補助剤の誘導体化によって調製することができる。ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基が切断されることによって、純粋なエナンチオマーを提供することができる。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適当な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成した後、当業界公知の方法によって、ジアステレオマーを分離し、純粋なエナンチオマーを回収する。なお、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィーによって行い、上記クロマトグラフィーは、キラル固定相を用い、且つ化学誘導法と併用してもよい（例えば、アミンからアミノギ酸塩を生成する）。

【0234】

本発明の化合物は、前記化合物を構成する１つの又は多数の原子に非天然存在割合の同位元素原子を含んでもよい。例えば、放射性同位元素、例えばトリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）又はＣ−１４（^１４Ｃ）で化合物を標識することができる。さらに、例えば、重水素で水素を置換して重水素化医薬品を形成することができる。重水素と炭素から構成される結合は、通常の水素と炭素から構成される結合よりも強力であり、非重水素化医薬品に比べ、重水素化医薬品は毒性や副作用を低減し、薬物安定性を向上させ、治療効果を高め、薬物の生物学的半減期を延長するなどのメリットを有する。本発明の化合物のすべての同位元素組成の変化は、放射性であるか否かにかかわらず、すべて本発明の範囲内に含まれる。

【0235】

「ていてもよい」又は「任意に」とは、述べる事象又は状態が発生する可能性はあるが、必ずしも発生しないことを意味する。しかも、当該表現には、前記事象又は状態が発生した場合及び前記事象又は状態が発生しない場合が含まれる。

【0236】

用語「置換される」とは、特定の原子上の任意の１つ又は多数の水素原子が置換基に置換されたことを指す。重水素及び水素の変異体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である時、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトンの置換は、アリール基で発生しない。用語「置換されていてもよい」とは、置換されていてもよく、置換されていなくてもよいことを意味する。特に断りのない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってもよい。

【0237】

化合物の組成又は構造で何らの変量（例えばＲ）が１個以上含まれる場合、それぞれ独立して定義される。したがって、例えば、１つの基が０〜２個のＲで置換される場合、前記基は最大で２個のＲで置換されていてもよく、且つすべてのＲが各々独立している定義を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせが、このような組み合わせにより安定した化合物が生成される場合に限って許される。

【0238】

１個の置換基が欠如している場合、当該置換基が存在せず、例えばＡ−Ｘでは、Ｘが欠如している場合、当該構造が実質上Ａであることを意味する。例示されている置換基は、どの原子により置換される基に結合されるか明記されていない場合、このような置換基は任意の原子により結合されることができ、例えばピリジル基は置換基として、ピリジン環上の任意の炭素原子により置換される基に結合されることができる。

【0239】

例示されている結合基は結合方向が示されていない場合、その結合方向が任意であることを意味する。例えば、

【0240】

【化70】

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【0241】

における結合基Ｌが−Ｍ−Ｗ−であり、この場合、−Ｍ−Ｗ−は左から右への読取り順番と同じ方向に沿って環Ａと環Ｂを結合して

【0242】

【化71】

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【0243】

を構成してもよく、左から右への読取り順番とは逆な方向に沿って環Ａと環Ｂを結合して

【0244】

【化72】

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【0245】

を構成してもよい。前記結合基、置換基及び／又はその変異体の組み合わせが、このような組み合わせにより安定した化合物が生成される場合に限って許される。

【0246】

特に断りのない限り、環上の原子の数は通常、環員数として定義される。例えば、「５〜７員環」とは５〜７個の原子が環状に配置されていることを意味する。

【0247】

特に断りのない限り、「３〜１０員環」とは、３〜１０個の環原子から構成されるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基又はヘテロシクロアルケニル基。前記環は単環式を含み、また、スピロ環、融合環及び架橋環などの二環式又は多環式も含む。特に断りのない限り、前記環は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。前記３〜１０員環は、３〜１０員、３〜９員、３〜８員、３〜７員、３〜６員、３〜５員、４〜１０員、４〜９員、４〜８員、４〜７員、４〜６員、４〜５員、５〜１０員、５〜９員、５〜８員、５〜７員、５〜６員、６〜１０員、６〜９員、６〜８員及び６〜７員環等を含む。用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル基」はピペリジル基等を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに、少なくとも１個の環を含む環系を含み、環系における「環」は全て独立して上記の定義を有する。

【0248】

特に断りのない限り、「５〜６員環」は５〜６個の環原子から構成されるシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を含む。前記環は単環式を含み、また、スピロ環、融合環及び架橋環などの二環式又は多環式も含む。特に断りのない限り、前記環は独立してＯ、Ｓ及びＮから選択された１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよい。前記５〜６員環は５員、６員環等を含む。「５〜６員環」は、例えばフェニル基、ピリジル基及びピペリジル基等を含む。また、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」はピペリジル基等を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに、少なくとも１個の環を含む環系を含み、環系における「環」は全て独立して上記の定義を有する。

【0249】

特に断りのない限り、本発明では、用語「５〜６員ヘテロアリール環」と「５〜６員ヘテロアリール基」は置き換えて使用されることができる。用語「５〜６員ヘテロアリール基」は５〜６個の環原子から構成される共役π電子系を持つ単環式基を指し、そのうち、１、２、３又は４個の環原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子であり、残りが炭素原子である。また、窒素原子は第四級アンモニウム化されていてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（つまり、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐでもよい。ただし、ｐは１又は２である。）。５〜６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子により分子の他の部分に結合されることができる。前記５〜６員ヘテロアリール基は５員及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５〜６員ヘテロアリール基の実例として、ピロリル基（Ｎ−ピロリル基、２−ピロリル基及び３−ピロリル基等を含む。）、ピラゾリル基（２−ピラゾリル基及び３−ピラゾリル基等を含む。）、イミダゾリル基（Ｎ−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基及び５−イミダゾリル基等を含む。）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基及び５−オキサゾリル基等を含む。）、トリアゾリル基（１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル基、１Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、イソキサゾリル基（３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリル基及び５−イソキサゾリル基等）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基及び５−チアゾリル基等を含む。）、フリル基（２−フリル基及び３−フリル基等を含む。）、チエニル基（２−チエニル基及び３−チエニル基等を含む。）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基及び４−ピリジル基等を含む。）、ピラジニル基又はピリミジニル基（２−ピリミジニル基及び４−ピリミジニル基等を含む。）を含むが、これらに限定されるものではない。

【0250】

特に断りのない限り、用語「アルキル基」は直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表す。一部の実施の形態において、前記アルキル基はＣ_１−１２アルキル基であり、ほかの実施の形態においては、前記アルキル基はＣ_１−６アルキル基であり、ほかの実施の形態においては、前記アルキル基はＣ_１−３アルキル基である。一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。アルキル基の実例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む。）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む。）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む。）、ヘキシル基等を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「Ｃ_１−１０アルキル基」は１〜１０個の炭素原子から構成される直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表すものである。前記Ｃ_１−１０アルキル基は、Ｃ_１−１０、Ｃ_１−９、Ｃ_１−８、Ｃ_１−６、Ｃ_１−５、Ｃ_１−４、Ｃ_１−３、Ｃ_１−２、Ｃ_２−６、Ｃ_２−４、Ｃ_１０、Ｃ_８、Ｃ_７、Ｃ_６及びＣ_５アルキル基等を含むが、これらに限定されるものではない。一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ_１−１２アルキル基の実例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む。）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む。）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む。）、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「Ｃ_１−６アルキル基」は１〜６個の炭素原子から構成される直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表すものである。前記Ｃ_１−６アルキル基は、Ｃ_１−５、Ｃ_１−４、Ｃ_１−３、Ｃ_１−２、Ｃ_２−６、Ｃ_２−４、Ｃ_６及びＣ_５アルキル基等を含むが、これらに限定されるものではない。一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ_１−６アルキル基の実例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む。）、ブチル基（ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基及びｔ−ブチル基を含む。）、ペンチル基（ｎ−ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む。）、ヘキシル基等を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「Ｃ_１−３アルキル基」は１〜３個の炭素原子から構成される直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基を表すものである。前記Ｃ_１−３アルキル基は、Ｃ_１−２及びＣ_２−３アルキル基等を含むが、これらに限定されるものではない。一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ_１−３アルキル基の実例として、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ−プロピル基及びイソプロピル基を含む。）等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0251】

用語「ヘテロアルキル基」自体あるいは他の用語と併用される場合は、一定の数の炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子又はヘテロ原子団から構成され、安定した直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基原子団又はその組成物を示す。一部の実施の形態において、ヘテロ原子はＢ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、そのうち、窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は第四級アンモニウム化されていてもよい。ほかの実施の形態においては、ヘテロ原子団は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｈ）−及び−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−から選択される。一部の実施の形態において、前記ヘテロアルキル基はＣ_１−６ヘテロアルキル基であり、ほかの実施の形態においては、前記ヘテロアルキル基はＣ_１−３ヘテロアルキル基である。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、当該アルキル基と分子の他の部分との結合位置を含むヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置されてもよいが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現であり、それぞれ、１個の酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子の他の部分に結合するアルキル基を示す。ヘテロアルキル基の実例として、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２、−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（＝Ｏ）_２−ＣＨ_３を含むが、これらに限定されるものではない。最大で２個のヘテロ原子が連続であってもよく、例えば−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３が挙げられる。

【0252】

特に断りのない限り、用語「アルコキシ基」はそれぞれ１個の酸素原子を通して分子の他の部分に結合するアルキル基を示す。特に断りのない限り、Ｃ_１−６アルコキシ基は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６のアルコキシ基を含む。一部の実施の形態において、前記アルコキシ基はＣ_１−３アルコキシ基である。アルコキシ基の実例として、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基及びＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「Ｃ_１−３アルコキシ基」は１個の酸素原子を通して分子の他の部分に結合し、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示す。前記Ｃ_１−３アルコキシ基は、Ｃ_１−２、Ｃ_２−３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシ基等を含むが、これらに限定されるものではない。Ｃ_１−３アルコキシ基の実例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む。）等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0253】

特に断りのない限り、Ｃ_{ｎ−ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ−Ｃ_ｎ＋ｍはｎ〜ｎ＋ｍ個の炭素を有するいずれか１つの具体的な場合を含み、例えば、Ｃ_１−１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちのいずれか１つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１−１２はＣ_１−３、Ｃ_１−６、Ｃ_１−９、Ｃ_３−６、Ｃ_３−９、Ｃ_３−１２、Ｃ_６−９、Ｃ_６−１２、及びＣ_９−１２等を含む。同様の理由により、ｎ員〜ｎ＋ｍ員は環上の原子の数がｎ〜ｎ＋ｍ個であることを意味し、例えば、３〜１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ〜ｎ＋ｍのうちのいずれか１つの範囲も含み、例えば、３〜１２員環は３〜６員環、３〜９員環、５〜６員環、５〜７員環、６〜７員環、６〜８員環、及び６〜１０員環等も含む。

【0254】

特に断りのない限り、「シクロアルキル基」はいかなる安定した環状アルキル基を含み、単環式、二環式又は三環式系を含み、そのうち、二環式及び三環式系は、スピロ環、融合環及び架橋環を含む。一部の実施の形態において、前記シクロアルキル基はＣ_３−８シクロアルキル基であり、ほかの実施の形態においては、前記シクロアルキル基はＣ_３−６シクロアルキル基であり、ほかの実施の形態においては、前記シクロアルキル基はＣ_５−６シクロアルキル基である。一価、二価又は多価であってもよい。これらシクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカン等を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、「Ｃ_３−１０シクロアルキル基」は、３〜１０個の炭素原子から構成される飽和環状炭化水素基を示し、単環式、二環式又は三環式系を含み、そのうち、二環式及び三環式系は、スピロ環、融合環及び架橋環を含む。前記Ｃ_３−１０シクロアルキル基は、Ｃ_３−８、Ｃ_３−６、Ｃ_３−５、Ｃ_４−１０、Ｃ_４−８、Ｃ_４−６、Ｃ_４−５、Ｃ_５−８又はＣ_５−６等を含むが、これらに限定されるものではない。一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３−１０シクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカン等を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、「Ｃ_３−８シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子から構成される飽和環状炭化水素基を示し、単環式及び二環式系を含み、そのうち、二環式系は、スピロ環、融合環及び架橋環を含む。前記Ｃ_３−８シクロアルキル基は、Ｃ_３−６、Ｃ_３−５、Ｃ_４−８、Ｃ_４−６、Ｃ_４−５、Ｃ_５−８又はＣ_５−６シクロアルキル基等を含むが、これらに限定されるものではない。一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３−８シクロアルキル基の実例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタン等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0255】

特に断りのない限り、用語「ヘテロシクロアルキル基」自体又は他の用語と一緒に使用される場合は、それぞれ環状の「ヘテロアルキル基」を示し、単環式、二環式又は三環式系を含み、そのうち、二環式及び三環式系は、スピロ環、融合環及び架橋環を含む。また、当該「ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基と分子の他の部分との結合位置を占めることができる。一部の実施の形態において、前記ヘテロシクロアルキル基は４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、ほかの実施の形態においては、前記ヘテロシクロアルキル基は５〜６員ヘテロシクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基の実例として、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イル等を含む。）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む。）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基及び３−ピペリジル基等を含む。）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基等を含む。）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基等を含む。）、ジオキサニル基、ジチアジニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はオキサシクロヘプタン基を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「３〜６員ヘテロシクロアルキル基」自体又は他の用語と一緒に使用される場合は、それぞれ３〜６個の環原子から構成される飽和環状基を示し、その１、２、３又は４個の環原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子であり、残りが炭素原子である。また、窒素原子は第四級アンモニウム化されていてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（つまり、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐでもよい。ただし、ｐは１又は２である。）。単環式及び二環式系を含み、そのうち、二環式系は、スピロ環、融合環及び架橋環を含む。また、当該「３〜６員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基と分子の他の部分との結合位置を占めることができる。前記３〜６員ヘテロシクロアルキル基は、４〜６員、５〜６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基等を含むが、これらに限定されるものではない。３〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例として、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イル等を含む。）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む。）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基及び３−ピペリジル基等を含む。）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基等を含む。）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基等を含む。）、ジオキサニル基、ジチアジニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基又はホモピペリジル基等を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「４〜６員ヘテロシクロアルキル基」自体又は他の用語と一緒に使用される場合は、それぞれ４〜６個の環原子から構成される飽和環状基を示し、その１、２、３又は４個の環原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子であり、残りが炭素原子である。また、窒素原子は第四級アンモニウム化されていてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（つまり、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐでもよい。ただし、ｐは１又は２である。）。単環式及び二環式系を含み、そのうち、二環式系は、スピロ環、融合環及び架橋環を含む。また、当該「４〜６員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基と分子の他の部分との結合位置を占めることができる。前記４〜６員ヘテロシクロアルキル基は、５〜６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基等を含むが、これらに限定されるものではない。４〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例として、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イル等を含む。）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む。）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基及び３−ピペリジル基等を含む。）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基等を含む。）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基等を含む。）、ジオキサニル基、ジチアジニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基又はホモピペリジル基等を含むが、これらに限定されるものではない。例えば、用語「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」自体又は他の用語と一緒に使用される場合は、それぞれ５〜６個の環原子から構成される飽和環状基を示し、その１、２、３又は４個の環原子が独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されたヘテロ原子であり、残りが炭素原子である。また、窒素原子は第四級アンモニウム化されていてもよく、窒素及び硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい（つまり、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐでもよい。ただし、ｐは１又は２である。）。単環式及び二環式系を含み、そのうち、二環式系は、スピロ環、融合環及び架橋環を含む。また、当該「５〜６員ヘテロシクロアルキル基」について、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキル基と分子の他の部分との結合位置を占めることができる。前記５〜６員ヘテロシクロアルキル基は、５員及び６員ヘテロシクロアルキル基を含む。５〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例として、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン−２−イル及びテトラヒドロチオフェン−３−イル等を含む。）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン−２−イル等を含む。）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジル基（１−ピペリジル基、２−ピペリジル基及び３−ピペリジル基等を含む。）、ピペラジニル基（１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基等を含む。）、モルホリニル基（３−モルホリニル基及び４−モルホリニル基等を含む。）、ジオキサニル基、ジチアジニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−オキサジニル基、１，２−チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基又はホモピペリジル基等を含むが、これらに限定されるものではない。

【0256】

用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生理活性を妨害せず、且つホストや患者への毒性副作用がないいかなる製剤又は担体媒質を意味する。代表的な担体は、水、油、野菜とミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベース等を含む。これらのベースは、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品又は局所適用医薬品分野において周知されているものである。

【0257】

用語「賦形剤」とは、通常、有効な医薬組成物を配合するのに必要な担体、希釈剤及び／又は媒質を意味する。

【0258】

用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含有（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び例えばｃｏｍｐｒｉｓｅｓ又はｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ等の変形はオープン且つ非排他的な意味を有し、つまり、「を含むが、これらに限定されるものではない」と理解されるべきである。

【0259】

用語「治療」とは、疾患又はこの疾患に関連する１つ又は複数の症状を改善又は根絶するために、本発明に記載の化合物又は製剤を投与することを指し、且つ、
（ｉ）疾患又は疾患の状態への抑制、即ちその進行への抑制、
（ｉｉ）疾患又は疾患の状態の緩和、即ち該疾患又は疾患の状態の軽減、
を含む。

【0260】

用語「予防」とは、疾患又はこの疾患に関連する１つ又は複数の症状を予防するために、本発明に記載の化合物又は製剤を投与することを指し、且つ、疾患又は疾患の状態、特に哺乳動物が罹っていることが診断されていないが、罹りやすいものである疾患の状態の、哺乳動物における発生の予防を含む。

【0261】

薬物又は薬理学的に活性な薬剤について、「有効量」もしくは「治療有効量」とは、無毒性で、所望の効果をもたらすに足る薬物または薬剤の使用量を意味する。本発明における経口剤型に関して、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、該組成物における別の活性物質と併用するときに所望の効果を達成するのに必要な使用量を意味する。有効量は人によって異なり、受容者の年齢及び一般状況に依存し、活性物質の種類にも依存する。個々のケースにおける適切な有効量は、当業者が通常の実験によって決めることができる。

【0262】

用語「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、標的障害、疾患又は病症を有効に治療できる化学物質を意味する。

【0263】

本発明の化合物は、当業者に熟知されている多くの合成方法により調製されることができ、以下に例示されている発明を実施するための形態、それと他の化学合成方法とを組み合わせてなる実施の形態、及び当業者に熟知されている同等の方法が含まれる。好ましい実施の形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。

【0264】

本発明で使用される溶媒は市販品である。本発明では、以下の略語を使用する。すなわち、ａｑは水を示し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを示し、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を示し、ｍ−ＣＰＢＡは３−クロロペルオキシ安息香酸を示し、ｅｑは当量、等量を示し、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールを示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＰＥは石油エーテルを示し、ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、ＭｅＯＨはメタノールを示し、ＣＢｚはベンジルオキシカルボニルを示し、アミンの保護基の一種であり、ＢＯＣはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを示し、アミンの保護基の一種であり、ＨＯＡｃは酢酸を示し、ＮａＣＮＢＨ_３はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを示し、ｒ．ｔ．は室温を示し、Ｏ／Ｎは一晩中を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、Ｂｏｃ_２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを示し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を示し、ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを示し、ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを示し、ＣＳ_２は二硫化炭素を示し、ＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸を示し、ＮＦＳＩはＮ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンイミドを示し、ＮＣＳはＮ−クロロスクシンイミドを示し、ｎ−Ｂｕ_４ＮＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを示し、ｉＰｒＯＨは２−プロパノールを示し、ｍｐは融点を示し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを示し、ＰＯＣｌ_３はオキシ塩化リンを示し、ＬｉＨＭＤＳはリチウムヘキサメチルジシラジドを示し、ＤＣＥはジクロロエタンを示し、ＤＩＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示し、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを示し、ＴＥＡはトリエチルアミンを示し、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示し、ＬＬＯＱは定量下限を示す。

【発明の効果】

【0265】

新規抗Ｂ型肝炎薬物として、本発明の化合物はＨＢＶへの阻害作用が顕著である。本発明の化合物は吸収、体内分布、代謝等において良好な薬物動態特性を示し、例えばインビボで肝臓に対する良好な標的効果を有する。本発明の化合物は毒性及び副作用が小さい。

【図面の簡単な説明】

【0266】

【図1】図１は血漿中のＨＢＶ ＤＮＡレベルを示す図である。

【図2】図２は肝臓中のＨＢＶ ＤＮＡレベルを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0267】

以下、実施例を参照しながら、本発明について詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。本明細書において本発明を詳細に説明しており、その具体的な実施の形態も公開している。当業者からして、本発明の要旨及び範囲を逸脱しない限り、本発明の具体的な実施の形態に対して変更及び改良を行うことは自明である。

【0268】

＜実施例１＞

【0269】

【化73】

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【0270】

合成スキーム

【0271】

【化74】

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【0272】

第１のステップ

【0273】

【化75】

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【0274】

０℃で、化合物１−１（１５ｇ、１３０．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のギ酸（１５０ｍＬ）溶液に無水酢酸（１５０ｍＬ）のギ酸（１００ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して化合物１−２を得、直接次のステップに使用された。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝１１．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４０−７．９７（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．３６（ｍ，１Ｈ）、３．７８−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．８９（ｍ，２Ｈ）．
第２のステップ

【0275】

【化76】

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【0276】

２５０ｍＬのフラスコで、化合物１−２（１０ｇ、６９．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水酢酸（１００ｍＬ）溶液にプロピオール酸メチル（３５．２４ｇ、４１９．１７ｍｍｏｌ、３４．８９ｍＬ、６ｅｑ）を加えた。混合物を１３０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して化合物１−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝６．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
第３のステップ

【0277】

【化77】

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【0278】

窒素雰囲気下で、０℃で化合物１−３（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（５３５．１０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、３６９．０３μＬ、２ｅｑ）を加え、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物１−４を得、直接次のステップに使用された。

【0279】

第４のステップ

【0280】

【化78】

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【0281】

化合物１−４（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８７０．２３ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ、４ｅｑ）を加え、次に、化合物１−５（２４７．６２ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０、Ｖ／Ｖ）、化合物１−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５７．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）．
第５のステップ

【0282】

【化79】

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【0283】

化合物１−６（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１３１．７８ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）のＨ_２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１〜２となるように調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物１−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）．
第６のステップ

【0284】

【化80】

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【0285】

窒素雰囲気下で、０℃で化合物１−７（３００ｍｇ、９３６．５１μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（２３７．７４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１６３．９６μＬ、２ｅｑ）を加え、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌して化合物１−８を得た。

【0286】

第７のステップ

【0287】

【化81】

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【0288】

窒素雰囲気下で、化合物１−８（３００ｍｇ、８８５．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３５８．４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、４９３．０１μＬ、４ｅｑ）を加え、次に、化合物１−９（１１４．３３ｍｇ、８８５．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０、Ｖ／Ｖ）、化合物１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｔｄ、Ｊ＝４．３，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３、９．９，１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）．

【0289】

＜実施例２＞

【0290】

【化82】

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【0291】

合成スキーム

【0292】

【化83】

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【0293】

第１のステップ

【0294】

【化84】

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【0295】

化合物１−６（１５０ｍｇ、４４８．６１μｍｏｌ、１ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（７７．８７ｍｇ、５８３．１９μｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加えた。混合物４０℃で６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０、Ｖ／Ｖ）、化合物２−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0296】

第２のステップ

【0297】

【化85】

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【0298】

化合物２−１（６０ｍｇ、１６２．６８μｍｏｌ、１ｅｑ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（３４．１３ｍｇ、８１３．４２μｍｏｌ、５ｅｑ）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１〜２となるように調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗化合物２−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0299】

第３のステップ

【0300】

【化86】

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【0301】

窒素雰囲気下で、化合物２−２（４０ｍｇ、１１２．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃でオキサリルクロリド（２８．６２ｍｇ、２２５．４９μｍｏｌ、１９．７４μＬ、２ｅｑ）を加え、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して化合物２−３を得た。

【0302】

第４のステップ

【0303】

【化87】

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【0304】

窒素雰囲気下で、化合物２−３（４０ｍｇ、１０７．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）にトリエチルアミン（４３．３８ｍｇ、４２８．６９μｍｏｌ、５９．６７μＬ、４ｅｑ）を加えた。次に、化合物１−９（１３．８４ｍｇ、１０７．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ ５μｍ 移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：７３％−８３％、７ｍｉｎ）、化合物２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．１１−６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝４．４、９．６，１３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）．

【0305】

＜実施例３＞

【0306】

【化88】

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【0307】

合成スキーム

【0308】

【化89】

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【0309】

第１のステップ

【0310】

【化90】

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【0311】

サムボトルに化合物１−６（３００ｍｇ、８９７．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）及びアセトニトリル（３ｍＬ）を加え、次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９１．６２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０、Ｖ／Ｖ）、化合物３−１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３５．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）．
第２のステップ

【0312】

【化91】

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【0313】

窒素雰囲気下で、サムボトルに化合物３−１（１００ｍｇ、２４１．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）、メチルボロン酸（２８．９７ｍｇ、４８３．９５μｍｏｌ、２ｅｑ）、炭酸カリウム（１００．３３ｍｇ、７２５．９３μｍｏｌ、３ｅｑ）、１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加え、次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７．７１ｍｇ、２４．２０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を希塩酸（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、化合物３−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0314】

第３のステップ

【0315】

【化92】

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【0316】

サムボトルに化合物３−２（８０ｍｇ、２２９．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）及びエタノール（２ｍＬ）を加え、次に、水酸化ナトリウム（２７．５６ｍｇ、６８８．８８μｍｏｌ、３ｅｑ）の水（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。水相を２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１〜２となるように調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、化合物３−３を得た。

【0317】

第４のステップ

【0318】

【化93】

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【0319】

０℃で、化合物３−３（７０ｍｇ、２０９．３５μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にオキサリルクロリド（２６．５７ｍｇ、２０９．３５μｍｏｌ、１８．３３μＬ、１ｅｑ）を加え、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．３０ｍｇ、２０９．３５μｍｏｌ、１６．１１μＬ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物３−４を得た。

【0320】

第５のステップ

【0321】

【化94】

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【0322】

化合物３−４（７５ｍｇ、２１２．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（８６．０４ｍｇ、８５０．３１μｍｏｌ、１１８．３５μＬ、４ｅｑ）を加え、次に、化合物１−９（２７．４５ｍｇ、２１２．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによってクロマトグラフィーによって分離し（カラム：ＢｏｓｔｏｎＧｒｅｅｎＯＤＳ１５０ｍｍ＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０７５％トリフルオロ酢酸）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：４７％−６７％、７ｍｉｎ）、化合物３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７６−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．６４−６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）．

【0323】

＜実施例４＞

【0324】

【化95】

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【0325】

合成スキーム

【0326】

【化96】

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【0327】

第１のステップ

【0328】

【化97】

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【0329】

ジイソプロピルアミン（４９．９１ｇ、４９３．２２ｍｍｏｌ、６９．７１ｍＬ、１．２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中に溶解させ、次に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１９７．２９ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、０．５時間撹拌した後に−７８℃で化合物４−１（１００ｇ、４１１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、さらに０．５時間撹拌した後に、−７８℃でヨウ化メチル（５８．３４ｇ、４１１．０２ｍｍｏｌ、２５．５９ｍＬ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。反応液を１Ｌの飽和塩化アンモニウム溶液中に投入してクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ＊４）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物４−２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４０−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）．
第２のステップ

【0330】

【化98】

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【0331】

化合物４−２（１０７ｇ、４１５．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（５００ｍＬ）及びエタノール（１０００ｍＬ）中に溶解させ、次に、水酸化カリウム（１１６．６５ｇ、２．０８ｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にて化合物４−２が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を４０℃で減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を５００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水相を１Ｍの塩酸でｐＨが３〜５となるように調整し、酢酸エチル（１Ｌ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物４−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝３．７７（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ，２Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）．
第３のステップ

【0332】

【化99】

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【0333】

化合物４−３（１０ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、次に、トリエチルアミン（４．９９ｇ、４９．３２ｍｍｏｌ、６．８７ｍＬ、１．２ｅｑ）及びベンジルアルコール（６．６７ｇ、６１．６５ｍｍｏｌ、６．４１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。次に、窒素雰囲気下で、２５℃でジフェニルホスホリルアジド（１６．９７ｇ、６１．６５ｍｍｏｌ、１３．３６ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液を１１０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物４−３が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液中に投入してクエンチし、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製処理した（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）。減圧濃縮して化合物４−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）．
第４のステップ

【0334】

【化100】

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【0335】

化合物４−４（１４ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、次に、湿らせたパラジウム／炭素（５ｇ、１０％含有量）を加えた。反応液をＨ_２（５０Ｐｓｉ）、２５℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて化合物４−４が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製処理し（１００−２００メッシュのシリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、減圧濃縮して化合物４−５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ，４Ｈ）、１．９８−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．４４（ｍ，１２Ｈ）．
第５のステップ

【0336】

【化101】

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【0337】

乾燥済みの一口フラスコで化合物１−３（２０ｇ、１２１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃で化合物４−６（２９．６６ｇ、２４２．１５ｍｍｏｌ、２２．３０ｍＬ、２ｅｑ）を滴下し、反応液を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を１００ｍＬの水中に投入して、次いで水相をＤＣＭ（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）、化合物４−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７６（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ）．
第６のステップ

【0338】

【化102】

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【0339】

乾燥済みの５０ｍＬ一口フラスコで化合物４−７（５ｇ、１９．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解させ、また、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．５９ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ）を加え、反応液を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中に投入して、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１、Ｖ／Ｖ）、化合物４−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ）．
第７のステップ

【0340】

【化103】

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【0341】

２０℃で、化合物４−８（２．５ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に加え、次に、炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を反応系に加えた。当該反応を４５℃で１２時間実施した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液に１００ｍＬの水を加え、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨが３となるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物４−９を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．４０（ｍ，２Ｈ）．
第８のステップ

【0342】

【化104】

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【0343】

化合物４−９（０．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８０．６１ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５１２．９５μＬ、２ｅｑ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．６８ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、０．５時間撹拌した後に化合物４−５（４７３．３４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて化合物４−９が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。ＬＣＭＳにて化合物４−１０の生成が確認された。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製処理し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）、減圧濃縮して化合物４−１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．
第９のステップ

【0344】

【化105】

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【0345】

化合物４−１０（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（１３４．５２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて化合物４−１０が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨが１〜３となるように調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物４−１１を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）．
第１０のステップ

【0346】

【化106】

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【0347】

化合物４−１１（０．３８ｇ、８３７．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９５４．９４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、トリエチルアミン（２５４．１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３４９．５７μＬ、３ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で０．５時間撹拌した後に化合物１−９（２１６．１７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応液を５５℃で５時間撹拌した後、７０℃に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて化合物４−１１が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。ＬＣＭＳにて化合物４−１１が完全に消費され、化合物４−１２が生成したことが示された。反応液を水２０ｍＬでクエンチした後、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）、減圧濃縮して化合物４−１２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４６５．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。

【0348】

第１１のステップ

【0349】

【化107】

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【0350】

化合物４−１２（０．３ｇ、５３０．９７μｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）中に溶解させ、次に、塩酸／酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ、３７．６７ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて化合物４−１２が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を減圧濃縮して化合物４−１３を得た。

【0351】

第１２のステップ

【0352】

【化108】

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【0353】

化合物４−１３（０．２ｇ、４３０．２１μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解させ、次に、トリエチルアミン（１７４．１３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２３９．５２μＬ、４ｅｑ）及び化合物４−１４（８３．９１ｍｇ、４３０．２１μｍｏｌ、６３．５７μＬ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物４−１３が完全に消費され、化合物４−１５が生成したことが示された。反応液に水２０ｍＬを加えてクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物４−１５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．
第１３のステップ

【0354】

【化109】

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【0355】

化合物４−１５（０．２ｇ、３４５．４０μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ、１９５．５１ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：２２％−４２％、１０．５ｍｉｎ）、化合物４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５２３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８−２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）．

【0356】

＜実施例５＞

【0357】

【化110】

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【0358】

合成スキーム

【0359】

【化111】

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【0360】

第１のステップ

【0361】

【化112】

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【0362】

化合物２−２（０．１３ｇ、３６６．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（５５．６２ｍｇ、５４９．６３μｍｏｌ、７６．５０μＬ、１．５ｅｑ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１６７．１９ｍｇ、４３９．７０μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で０．５時間撹拌した後に化合物５−１（９９．７６ｍｇ、７３２．８４μｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応液を７０℃に昇温して３時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて化合物２−２が完全に消費され、化合物５が生成したことが示された。反応液に２滴の水を加えてクエンチした後、ろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（中性系）（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：３０％−５０％、１２ｍｉｎ）、化合物５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．８，５．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５−３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８，１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）．

【0363】

＜実施例６＞

【0364】

【化113】

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【0365】

合成スキーム

【0366】

【化114】

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【0367】

第１のステップ

【0368】

【化115】

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【0369】

化合物６−１（１０ｇ、７７．４３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水酢酸（４０ｍＬ）及びギ酸（６０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳにて化合物６−２の生成が検出された。反応液を直接的に減圧濃縮し、化合物６−２を得た。

【0370】

第２のステップ

【0371】

【化116】

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【0372】

化合物６−２（１２．１０ｇ、７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水酢酸（１２０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物にプロピオール酸メチル（３２．３７ｇ、３８５．００ｍｍｏｌ、３２．０５ｍＬ、５ｅｑ）を加え、反応系全体を窒素雰囲気下で、１２０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳにて化合物６−３の生成が検出された。反応液を直接的に減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物６−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８３（ｍ，２Ｈ）．
第３のステップ

【0373】

【化117】

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【0374】

化合物６−３（０．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロエタン（５ｍＬ）が入ったサムボトルに加え、反応液を０℃までに下げ、メチル塩化オキサリル（５１２．６９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、３８５．４８μＬ、１．５ｅｑ）を反応系に滴下した。当該反応液を０℃で１時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物６−３がほとんど反応したことが示された。反応液を氷冷した飽和重炭酸ナトリウム溶液中（２０ｍＬ）に投入して、酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物６−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６８（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ，２Ｈ）．
第４のステップ

【0375】

【化118】

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【0376】

２５℃で、化合物６−４（０．３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）が入ったサムボトルに加え、次に、炭酸カリウム（４６８．９３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を反応系に加えた。当該反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて化合物６−４が完全に反応したことが示され、反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、１Ｍの塩酸でｐＨが３となるように調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物６−５を得た。

【0377】

第５のステップ

【0378】

【化119】

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【0379】

２０℃で、化合物１−５（５５．０１ｍｇ、４７７．６４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジクロロエタン（３ｍＬ）が入ったボトルに加え、次に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２２７．０２ｍｇ、５９７．０５μｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５４．３３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２０７．９９μＬ、３ｅｑ）を反応系に加え、当該反応を０℃で１０分間実施した後、化合物６−５（０．１ｇ、３９８．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロエタン（３ｍＬ）中に溶解させ、反応系に滴下し、当該反応を２０℃で２０分間実施し、ＬＣＭＳにて化合物６−６の生成が示された。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ＊２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１、Ｖ／Ｖ）、化合物６−６を得た。

【0380】

ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
第６のステップ

【0381】

【化120】

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【0382】

化合物６−６（０．１ｇ、２８７．０３μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）、水（２ｍＬ）が入ったサムボトルに加え、次に、水酸化リチウム一水和物（４８．１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を反応系に加え、当該反応液を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて化合物６−６が完全に反応したことが示された。反応液を１０ｍＬの水で希釈し、１Ｍの塩酸でｐＨが３となるように調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物６−７を得た。

【0383】

第７のステップ

【0384】

【化121】

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【0385】

２０℃で、化合物１−９（４２．２８ｍｇ、３２７．４９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）が入ったサムボトルに加え、次に、反応液を０℃までに下げ、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０７．９２ｍｇ、２８３．８２μｍｏｌ、１．３ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８４．６５ｍｇ、６５４．９７μｍｏｌ、１１４．０８μＬ、３ｅｑ）を反応系に加え、当該反応液を０℃で１０分間撹拌した後、化合物６−７（７３ｍｇ、２１８．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、反応系に滴下し、当該反応液を０℃で２０分間反応させ、７０℃に昇温して１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にてメインスポットの生成が示され、ＬＣＭＳにて化合物６の生成が検出された。反応液を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：４５％−６５％、１０．５ｍｉｎ）、化合物６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）．

【0386】

＜実施例７＞

【0387】

【化122】

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【0388】

合成スキーム

【0389】

【化123】

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【0390】

第１のステップ

【0391】

【化124】

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【0392】

化合物７−１（３６．１７ｍｇ、２８１．３３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（５６．９４ｍｇ、５６２．６５μｍｏｌ、７８．３２μＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）の化合物２−３（７０ｍｇ、１８７．５５μｍｏｌ、１ｅｑ）溶液を加えてに溶解した。反応液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を水１５ｍＬでクエンチした後、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：２８％−５８％、１０．５ｍｉｎ）、化合物７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）．

【0393】

＜実施例８＞

【0394】

【化125】

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【0395】

合成スキーム

【0396】

【化126】

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【0397】

第１のステップ

【0398】

【化127】

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【0399】

化合物３−１（３００ｍｇ、７２５．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（８７．１１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１〜２となるように調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物８−１を得た。ＭＳｍ／ｓ（ＥＳＩ）：３９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝４．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）．
第２のステップ

【0400】

【化128】

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【0401】

窒素雰囲気下で、０℃で化合物８−１（２８０ｍｇ、７０１．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１６６．８８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１０１．７５μＬ、２ｅｑ）を滴下し、次に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５．６３ｍｇ、３５０．６７μｍｏｌ、２６．９８μＬ、０．５ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して化合物８−２を得、直接次のステップに使用された。

【0402】

第３のステップ

【0403】

【化129】

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【0404】

化合物８−２（３００ｍｇ、７１８．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２９０．７２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３９９．８９μＬ、４ｅｑ）を加え、次に、化合物１−９（９２．７３ｍｇ、７１８．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜４０：６０、Ｖ／Ｖ）、次に、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：４８％−６８％、７ｍｉｎ）、化合物８を得た。ＭＳｍ／ｓ（ＥＳＩ）：５１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．５７（ｍ，４Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）．

【0405】

＜実施例９＞

【0406】

【化130】

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【0407】

合成スキーム

【0408】

【化131】

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【0409】

第１のステップ

【0410】

【化132】

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【0411】

化合物８（８０ｍｇ、１５６．７６μｍｏｌ、１ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（１８０．７０ｍｇ、９４０．５７μｍｏｌ、１１９．６７μＬ、６ｅｑ）及びヘキサメチルりん酸トリアミド（２８．０９ｍｇ、１５６．７６μｍｏｌ、２７．５４μＬ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、ヨウ化銅（２９．８６ｍｇ、１５６．７６μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：５０％−７０％、７ｍｉｎ）、化合物９を得た。ＭＳｍ／ｓ（ＥＳＩ）：５００．２［Ｍ＋Ｈ１］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．６８−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．１２−６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）．

【0412】

＜実施例１０＞

【0413】

【化133】

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【0414】

合成スキーム

【0415】

【化134】

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【0416】

第１のステップ

【0417】

【化135】

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【0418】

化合物１０−１（５９．１２ｍｇ、４０１．９０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（８１．３４ｍｇ、８０３．７９μｍｏｌ、１１１．８８μＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した化合物２−３（０．１ｇ、２６７．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて化合物２−３が完全に消費され、化合物１０が生成したことが示された。反応液を水（１０ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：４２％−６２％、１０．５ｍｉｎ）、化合物１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）．

【0419】

＜実施例１１＞

【0420】

【化136】

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【0421】

合成スキーム

【0422】

【化137】

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【0423】

第１のステップ

【0424】

【化138】

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【0425】

化合物１１−１（１０ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ、９．２６ｍＬ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン中に溶解させ（１００ｍＬ）、次に、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、５２．０２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。０．５時間撹拌した後に−７８℃でクロロメチルメチルエーテル（８．３８ｇ、１０４．０５ｍｍｏｌ、７．９０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物１１−１が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液中に投入して、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１１−２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．８２（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０９−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
第２のステップ

【0426】

【化139】

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【0427】

化合物１１−２（１２ｇ、６３．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（１００ｍＬ）、水中（５０ｍＬ）に溶解させ、次に、水酸化ナトリウム（５．１０ｇ、１２７．５１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応液を４０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、水相を１ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨが１〜３となるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１１−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝３．８０（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
第３のステップ

【0428】

【化140】

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【0429】

化合物１１−３（８．５ｇ、４８．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（７．４１ｇ、７３．１９ｍｍｏｌ、１０．１９ｍＬ、１．５ｅｑ）、ベンジルアルコール（１０．５５ｇ、９７．５９ｍｍｏｌ、１０．１５ｍＬ、２ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、次に、２５℃、窒素雰囲気下でジフェニルホスホリルアジド（１６．１１ｇ、５８．５６ｍｍｏｌ、１２．６９ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液を１１０℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて新しいスポットが形成されたと示された。反応液を１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液中に投入して、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製処理した（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１０：１、Ｖ／Ｖ）。減圧濃縮して化合物１１−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３４−７．２９（ｍ，５Ｈ）、３．７４−３．４９（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，２Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．６６（ｍ，２Ｈ）．
第４のステップ

【0430】

【化141】

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【0431】

乾燥済みの２５０ｍＬ水素化ボトルで、化合物１１−４（１４ｇ、５０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（２００ｍＬ）中に溶解させ、また、湿らせたパラジウム／炭素（３ｇ、１０％純度）を加え、反応液をＨ_２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液をろ過して濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で均一にスラリー化した後ろ過し、ろ過ケーキを減圧濃縮して化合物１１−５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝３．８４−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ）．
第５のステップ

【0432】

【化142】

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【0433】

化合物４−９（０．２ｇ、７３６．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、次に、０℃でオキサリルクロリド（１８６．８９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１２８．８９μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．３８ｍｇ、７３．６２μｍｏｌ、５．６６μＬ、０．１ｅｑ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下で、２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて化合物４−９が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を減圧濃縮して化合物１１−７を得た。

【0434】

第６のステップ

【0435】

【化143】

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【0436】

化合物１１−５（１５０．１６ｍｇ、８２６．５８μｍｏｌ、１．２０ｅｑ、ＨＣｌ）、トリエチルアミン（２０９．２９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２８７．８８μＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１１−７（０．２ｇ、６８９．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物１１−７が完全に消費され、化合物１１−８が生成したことが確認された。反応液を１５ｍＬの水でクエンチした後、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１１−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
第７のステップ

【0437】

【化144】

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【0438】

化合物１１−８（０．４ｇ、１．００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（１２６．２６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物１１−８が完全に消費され、化合物１１−９が生成したことが確認された。反応液を１Ｍの希塩酸でｐＨが１〜３となるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１１−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３８５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ）．
第８のステップ

【0439】

【化145】

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【0440】

化合物１１−９（０．２ｇ、５１９．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（２１０．３７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、２８９．３７μＬ、４ｅｑ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５９２．８６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で０．５時間撹拌した後に化合物１−９（１３４．２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応液を５５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが確認された。反応液に２滴の水を加えてクエンチした後、ろ過してろ液を得た。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：３０％−６０％、１２ｍｉｎ）、化合物１１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ，６Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ）．

【0441】

＜実施例１２＞

【0442】

【化146】

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【0443】

合成スキーム

【0444】

【化147】

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【0445】

第１のステップ

【0446】

【化148】

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【0447】

乾燥済みの４０ｍＬフラスコで、チタンテトライソプロポキシド（３．４１ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、３．５４ｍＬ、１．２ｅｑ）をアンモニア／メタノール（７Ｍ、５．７１ｍＬ、４ｅｑ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、３０℃で化合物１２−１（１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、９１７．４３μＬ、１ｅｑ）を滴下し、２時間撹拌した後に−５℃までに冷却し、この温度で化合物１２−２（１．０４ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ、１．３１ｍＬ、１．０５ｅｑ）を滴下して２時間撹拌し、その後、３０℃までに昇温して１２時間撹拌し続けた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液に水（１ｍＬ）を加えてクエンチし、次に、エタノール（２０ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後にろ過し、母液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１２−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．０２−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．６８−３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｓ，２Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ）．
第２のステップ

【0448】

【化149】

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【0449】

乾燥済みの４０ｍＬフラスコで化合物１２−３（９７．８５ｍｇ、７７５．６０μｍｏｌ、１．５ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でトリエチルアミン（１５６．９７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２１５．９１μＬ、３ｅｑ）及び化合物１１−７（１５０ｍｇ、５１７．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて希釈し、次に、希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ）で洗浄し（１０ｍＬ＊３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１２−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
第３のステップ

【0450】

【化150】

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【0451】

乾燥済みの５０ｍＬ一口フラスコで化合物１２−４（２００ｍｇ、５２６．６０μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化リチウム一水和物（４４．１９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。テトラヒドロフラン及びメタノールを減圧濃縮して２０ｍＬの水を加えて希釈し、水相を酢酸エチルで洗浄し（５ｍＬ＊２）、水相を０．５Ｍの希塩酸でｐＨが１となるように調整し、次いで水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１２−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0452】

第４のステップ

【0453】

【化151】

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【0454】

乾燥済みの５０ｍＬ一口フラスコで化合物１２−５（１３０ｍｇ、３５５．４２μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させた。窒素雰囲気下で、３０℃でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（２７０．２８ｍｇ、７１０．８３μｍｏｌ、２ｅｑ）及びトリエチルアミン（１０７．８９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１４８．４１μＬ、３ｅｑ）を加え、０．５時間撹拌した後に化合物１−９（６８．８３ｍｇ、５３３．１３μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応後に６０℃までに昇温して１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液に１ｍＬの水を加えた後に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（中性系、カラム：ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：３０％−５０％、１２ｍｉｎ）、化合物１２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．５８（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３０−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）．

【0455】

＜実施例１３＞

【0456】

【化152】

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【0457】

合成スキーム

【0458】

【化153】

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【0459】

第１のステップ

【0460】

【化154】

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【0461】

一口フラスコで化合物１３−１（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃で水素化ナトリウム（６１５．９３ｍｇ、６０％純度、３．５ｅｑ）を加え、０．５時間撹拌した後に、化合物１３−２（２．３３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加え、反応液を３０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（１００ｍＬ）中に投入し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）、化合物１３−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．５５（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）．
第２のステップ

【0462】

【化155】

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【0463】

水素化ボトルで、湿らせたパラジウム／炭素（２００ｍｇ、１０％含有量）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に溶解させ、また、化合物１３−３（１．３５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応液をＨ_２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液をろ過して濃縮し、化合物１３−４を得た。

【0464】

第３のステップ

【0465】

【化156】

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【0466】

乾燥済みの一口フラスコで化合物１３−４（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、また、塩酸／酢酸エチル（４ｍｏｌ／Ｌ、１０ｍＬ、１０．０８ｅｑ）を加え、反応液を３０℃で１６時間撹拌した。反応液を直接的に濃縮して化合物１３−５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ＝１．８５−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ，５Ｈ）．
第４のステップ

【0467】

【化157】

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【0468】

乾燥済みの一口フラスコで化合物１３−５（２５０ｍｇ、８６１．７７μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（２６１．６１ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、３５９．８５μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１１−７（２９３．８８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を水中（５０ｍＬ）に投入して、次いで水相をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸で洗浄し（２０ｍＬ＊３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮して化合物１３−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．９９（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，１２Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．１４（ｍ，２Ｈ）．
第５のステップ

【0469】

【化158】

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【0470】

フラスコで化合物１３−６（９０ｍｇ、１８７．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化リチウム一水和物（２３．５５ｍｇ、５６１．３５μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮してテトラヒドロフラン及びメタノールを除去し、且つ２０ｍＬの水を加えて希釈し、次いで水相を酢酸エチルで洗浄し（５ｍＬ＊２）、水相を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１となるように調整し、次いで水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって分離して精製し（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１３−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝４．３８−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．３１（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）．
第６のステップ

【0471】

【化159】

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【0472】

乾燥済みフラスコで化合物１３−７（７０ｍｇ、１４９．９１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、３０℃でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１４．００ｍｇ、２９９．８２μｍｏｌ、２ｅｑ）及びトリエチルアミン（４５．５１ｍｇ、４４９．７２μｍｏｌ、６２．６０μＬ、３ｅｑ）を加え、３０分間撹拌した後に化合物１−９（２９．０３ｍｇ、２２４．８６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を６０℃までに昇温して１５．５時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５０ｍＬ）中に投入し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１３−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0473】

第７のステップ

【0474】

【化160】

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【0475】

乾燥済みの一口フラスコで化合物１３−８（５０ｍｇ、８６．５０μｍｏｌ、１ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を直接的に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（中性系、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：２０％−４０％、１２ｍｉｎ）、化合物１３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２４−１．２３（ｍ，４Ｈ）．

【0476】

＜実施例１４＞

【0477】

【化161】

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【0478】

合成スキーム

【0479】

【化162】

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【0480】

第１のステップ

【0481】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0482】

化合物１４−１（１２４．７４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、トリエチルアミン（１６７．４３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２３０．３０μＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した化合物１１−７（０．１６ｇ、５５１．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物１１−７が完全に消費され、化合物１４−２が生成したことが示された。反応液をで水２０ｍＬクエンチした後、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１４−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．５３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ，４Ｈ）．
第２のステップ

【0483】

【化164】

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【0484】

化合物１４−２（０．１９ｇ、５１８．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（６５．２２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）にて化合物１４−２が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を１Ｍの塩酸でｐＨが１〜３となるように調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１４−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝４．７６−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
第３のステップ

【0485】

【化165】

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【0486】

化合物１４−３（０．１ｇ、２８３．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（７１．９８ｍｇ、５６７．０７μｍｏｌ、４９．６４μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０７ｍｇ、２８．３５μｍｏｌ、２．１８μＬ、０．１ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物１４−３が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を直接的に減圧濃縮して化合物１４−４を得た。

【0487】

第４のステップ

【0488】

【化166】

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【0489】

化合物１４−５（６９．２８ｍｇ、５３８．８８μｍｏｌ、２ｅｑ）、トリエチルアミン（８１．７９ｍｇ、８０８．３２μｍｏｌ、１１２．５１μＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１４−４（０．１ｇ、２６９．４４μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を２５℃に昇温して１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて化合物１４−４が完全に消費され、化合物１４が生成したことが確認された。反応液を２０ｍＬの水中に投入してクエンチし、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（中性系、カラム：ＷａｔｅｒｓＸｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：３７％−５７％、１０．５ｍｉｎ）、化合物１４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４６３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．３７（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0490】

＜実施例１５＞

【0491】

【化167】

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【0492】

合成スキーム

【0493】

【化168】

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【0494】

第１のステップ

【0495】

【化169】

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【0496】

化合物１５−１（１．５ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ、１．５ｅｑ）、ベンジルアルコール（１．５３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、２ｅｑ）をトルエン（１５ｍＬ）に加え、次に、ジフェニルホスホリルアジド（２．３３ｇ、８．４８ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物１５−１が完全に消費され、化合物１５−２が生成したことが確認された。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて新しいスポットが形成されたと示された。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）中に投入してクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１５−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0497】

第２のステップ

【0498】

【化170】

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【0499】

湿らせたパラジウム／炭素（１ｇ、１０％純度）をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、次に、化合物１５−２（２ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応液をＨ_２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物１５−２が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。反応液をろ過した後に塩酸メタノール（４ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を加えて０．５時間撹拌し、減圧濃縮して化合物１５−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝３．６５（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．８１（ｍ，１２Ｈ）．
第３のステップ

【0500】

【化171】

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【0501】

乾燥済みフラスコで化合物１−３（１５ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１−９（１７．５９ｇ、１３６．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をルエン（４５０ｍＬ）中に溶解させ、０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌ、１８１．６１ｍＬ、２ｅｑ）を徐々に加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物１−３が完全に反応したことが示された。反応液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）中に投入して、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１５−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．０２−７．００（ｍ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ）．
第４のステップ

【0502】

【化172】

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【0503】

化合物１５−４（１２ｇ、４５．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、次に、メチル塩化オキサリル（１１．２１ｇ、９１．５１ｍｍｏｌ、８．４３ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳにて化合物１５−４が完全に反応し、化合物１５−５が生成したことが示され。反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）中に投入して、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）。化合物１５−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３４９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．７４−７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ）．
第５のステップ

【0504】

【化173】

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【0505】

化合物１５−５（５．３７ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸（１１０ｍＬ）中に溶解させ、次に、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．２９ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）を加え、反応液を４０℃で１６時間反応させた。ＬＣＭＳにて化合物１５−６の生成が示された。反応液を水（２００ｍＬ）中に投入して、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を順に飽和重炭酸ナトリウム（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：５、Ｖ／Ｖ）、化合物１５−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0506】

第６のステップ

【0507】

【化174】

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【0508】

化合物１５−６（６．６ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、エタノール（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化リチウム一水和物（２．１７ｇ、５１．７３ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を４０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。減圧濃縮して溶媒を除去した後に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、且つ酢酸エチルで洗浄し（３０ｍＬ＊２）、水相を０．５Ｍの希塩酸でｐＨが１となるように調整した後に直接ろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン（５０ｍＬ）でスラリー化して洗浄し、ろ過し、ろ過ケーキを減圧濃縮した。化合物１５−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝７．７８−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ）、４．４０−４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ）．
第７のステップ

【0509】

【化175】

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【0510】

化合物１５−７（１．１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（７５７．３４ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、５２２．３０μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１．８０ｍｇ、２９８．３３μｍｏｌ、２２．９５μＬ、０．１ｅｑ）を滴下し、反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示され、反応液を直接的に減圧濃縮して化合物１５−８を得た。

【0511】

第８のステップ

【0512】

【化176】

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【0513】

化合物１５−３（１７０．２４ｍｇ、７７４．８６μｍｏｌ、１．５ｅｑ、ＨＣｌ）、トリエチルアミン（１５６．８２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２１５．７０μＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１５−８（０．２ｇ、５１６．５８μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物１５−８が完全に消費され、化合物１５−９が生成したことが確認された。反応液を１Ｍの希塩酸（２０ｍＬ）中に投入して希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１５−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．９７（ｍ，１２Ｈ）．
第９のステップ

【0514】

【化177】

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【0515】

化合物１５−９（０．３ｇ、５６１．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）を水（３ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（７０．７３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが確認された。反応液をろ過した後にろ液を収集した。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（中性系）（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：５％−５０％、２０ｍｉｎ）、化合物１５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５１８．２［Ｍ−Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，１２Ｈ）．

【0516】

＜実施例１６＞

【0517】

【化178】

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【0518】

合成スキーム

【0519】

【化179】

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【0520】

第１のステップ

【0521】

【化180】

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【0522】

化合物１６−１（１ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ、１ｅｑ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．４２ｇ、２２．４５ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ、２ｅｑ）をジクロロメタン（無水）（１０ｍＬ）中に加え、次に、化合物１６−２（１．７３ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を反応系に加え、当該反応液を４５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物１６−１が完全に反応したことが示され、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）中に投入して、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１６−３を得た。

【0523】

第２のステップ

【0524】

【化181】

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【0525】

ラネーニッケル（２６６．６７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．６９ｅｑ）を水素化ボトルに加え、エタノール（１０ｍＬ＊２）でリンスし、エタノール（５ｍＬ）及び化合物１６−３（０．４ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２５℃、水素ガス（５０Ｐｓｉ）下で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物１６−３が完全に反応し、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を直接的にろ過し、ろ液を減圧濃縮した。化合物１６−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝２．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）．
第３のステップ

【0526】

【化182】

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【0527】

化合物１６−４（０．３２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．２４ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、次に、トリエチルアミン（６９７．６２ｍｇ、６．８９ｍｍｏｌ、９５９．５９μＬ、５ｅｑ）を反応系に加え、次に、反応液を０℃までに下げ、化合物１１−７（０．４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（無水）（１０ｍＬ）中に溶解させ、反応系に滴下した。当該反応液を２０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を飽和塩化アンモニウムで洗浄した（１０ｍＬ＊３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。化合物１６−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）．
第４のステップ

【0528】

【化183】

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【0529】

化合物１６−５（０．１ｇ、２２６．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）が入ったボトルに加え、次に、水酸化リチウム一水和物（４７．５８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を反応系に加え、当該反応液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにて１６−５化合物が完全に消費されたと示された。反応液に水を加え（２０ｍＬ）、１Ｍの塩酸でｐＨが３となるように調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（中性系）（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１５％−４５％、１０．５ｍｉｎ）、化合物１６−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３７１．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１２．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．２６−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）．
第５のステップ

【0530】

【化184】

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【0531】

化合物１６−６（２０ｍｇ、４６．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（無水）（２ｍＬ）に加え、反応液を０℃までに下げ、オキサリルクロリド（１１．８９ｍｇ、９３．７０μｍｏｌ、８．２０μＬ、２ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４２ｍｇ、４６．８５μｍｏｌ、３．６０μＬ、１ｅｑ）を順に反応系に加え、当該反応液を０℃で１０分間撹拌した。１滴の反応液を１ｍＬのメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳにて化合物１６−６が完全に反応し、新しいスポットが形成されたと示された。反応液を直接的に減圧濃縮して化合物１６−７を得た。

【0532】

第６のステップ

【0533】

【化185】

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【0534】

化合物１−９（１８．１４ｍｇ、１４０．５２μｍｏｌ、３ｅｑ）及びトリエチルアミン（２３．７０ｍｇ、２３４．２１μｍｏｌ、３２．６０μＬ、５ｅｑ）をジクロロメタン（無水）（５ｍＬ）に加え、反応液を０℃までに下げ、化合物１６−７（２０．８６ｍｇ、４６．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（無水）（５ｍＬ）中に溶解させ、且つ当該反応液に滴下し、当該反応液を０℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳにて化合物１６−７が完全に反応したことが示された。反応液を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）中に投入して、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物１６−８を得、直接次のステップに使用された。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４８２．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋
第７のステップ

【0535】

【化186】

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【0536】

化合物１６−８（２５．２ｍｇ、４６．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（無水）（２ｍＬ）に加え、次に、トリエチルアミン（２６７．０４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１７３．４１μＬ、５０ｅｑ）を反応系に加え、当該反応液を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物が１６−８完全に反応し、化合物１６が生成したことが示された。反応液を水で洗浄し（２０ｍＬ＊２）、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（中性系）（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１５％−３５％、２０ｍｉｎ）、化合物１６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［０５８０］
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，２Ｈ）、４．２８−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｍ，４Ｈ）、１．９４−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）．

【0537】

＜実施例１７＞

【0538】

【化187】

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【0539】

合成スキーム

【0540】

【化188】

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【0541】

第１のステップ

【0542】

【化189】

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【0543】

化合物１３−６をＳＦＣによって分離した（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＪ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０μｍ）、移動相［Ｎｅｕ−ＥＴＯＨ］、Ｂ％：３０％−３０％、９ｍｉｎ）。化合物１７−１（ＳＦＣ保持時間１．１６ｍｉｎ）及び化合物１８−１（ＳＦＣ保持時間１．７ｍｉｎ）を得、ＳＦＣ分析条件（カラム：ダイセルＯＪ−３キラルカラム、仕様０．４６ｃｍｉｄ＊５ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％−４０％、流速：４ｍＬ／分間、４分間、システム背圧：１００ｂａｒ）。

【0544】

化合物１７−１：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．００（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４−２．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６−１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ）．
化合物１８−１：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４７−１．４５（ｍ，１０Ｈ）、１．４５−１．２６（ｍ，３Ｈ）．
第２のステップ

【0545】

【化190】

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【0546】

一口フラスコで化合物１７−１（３６０．００ｍｇ、７４８．４７μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化リチウム一水和物（１５７．０３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液をで０．５Ｍの希塩酸でｐＨが１となるように調整し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１７−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋
第３のステップ

【0547】

【化191】

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【0548】

乾燥済みフラスコで１７−２（３３０．００ｍｇ、７０６．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（２１４．５４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２９５．１０μＬ、３ｅｑ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５３７．４２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び化合物１−９（１８２．４８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、６０℃で反応液を１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、次に、０．５Ｍの希塩酸で洗浄し（１０ｍＬ＊２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１７−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４８（ｄ，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４１−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．１７（ｍ，２Ｈ）．
第４のステップ

【0549】

【化192】

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【0550】

乾燥済みの一口フラスコで化合物１７−３（２８０ｍｇ、４８４．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ、８３．６５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（中性系、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１６％−４６％、１０．５ｍｉｎ）、化合物１７を得（カラム：ダイセルＡＳ−３キラルカラム、仕様０．４６ｃｍｉｄｘ１０ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％−４０％、流速：４ｍＬ／分間、５分間、システム背圧：１００ｂａｒ）、ＳＦＣ保持時間２．１８ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，１Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，４Ｈ）．

【0551】

＜実施例１８＞

【0552】

【化193】

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【0553】

合成スキーム

【0554】

【化194】

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【0555】

第１のステップ

【0556】

【化195】

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【0557】

一口フラスコで化合物１８−１（５５０．００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化リチウム一水和物（２３９．９１ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応液を３０℃で１６時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１となるように調整し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１８−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
第２のステップ

【0558】

【化196】

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【0559】

化合物１８−２をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、３０℃でＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（８７９．４２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及びトリエチルアミン（３５１．０６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、４８２．８９μＬ、３ｅｑ）を加え、３０分間撹拌した後に化合物１−９（２９８．６１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を６０℃までに昇温して１５．５時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．２ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５０ｍＬ）中に投入し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１８−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．７６−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、４．３２−４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ）．
第３のステップ

【0560】

【化197】

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【0561】

化合物１８−３をジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、７８．０７ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（中性系）（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１６％−４６％、１０．５ｍｉｎ）、化合物１８を得た（カラム：ダイセルＡＳ−３キラルカラム、仕様０．４６ｃｍｉｄｘ１０ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％−４０％、流速：４ｍＬ／分間、５分間、システム背圧：１００ｂａｒ）、ＳＦＣ保持時間２．４０ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）、１．１８−１．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0562】

＜実施例１９＞

【0563】

【化198】

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【0564】

合成スキーム

【0565】

【化199】

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【0566】

第１のステップ

【0567】

【化200】

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【0568】

化合物１９−１（６５ｇ、４１６．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１９−２（３２．２９ｇ、５２０．２４ｍｍｏｌ、２９．０９ｍＬ、１．２５ｅｑ）をトルエン（１Ｌ）中に溶解させ、また、化合物（７．１７ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、反応液を１３０℃までに昇温して４８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を直接的に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．９５（ｓ，４Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５８−１．５４（ｍ，２Ｈ）．
第２のステップ

【0569】

【化201】

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【0570】

Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（４７．００ｇ、４６４．４６ｍｍｏｌ、６５．６４ｍＬ、１．５ｅｑ）をテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、−７８℃下でｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１８５．７９ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、３０分間撹拌した後に、化合物１９−３（６２ｇ、３０９．６４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の溶液中に溶解させたものを滴下して、さらに３０分間撹拌した後にヨウ化メチル（６５．９３ｇ、４６４．４６ｍｍｏｌ、２８．９１ｍＬ、１．５ｅｑ）を滴下し、最後に、反応温度を２５℃までに昇温して１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．５Ｍの希塩酸（５００ｍＬ）中に投入して、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．９３（ｓ，４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）．
第３のステップ

【0571】

【化202】

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【0572】

化合物１９−４（７０ｇ、３２６．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、メタノール（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化カリウム（９１．６６ｇ、１．６３ｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去した後に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、水相を酢酸エチルで洗浄し（２０ｍＬ＊２）、水相を０．５Ｍの希塩酸でｐＨが４となるように調整し、次いで水相を酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１９−５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．９２（ｓ，４Ｈ）、２．１３−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）．
第４のステップ

【0573】

【化203】

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【0574】

化合物１９−５（５４ｇ、２６９．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（８１．８７ｇ、８０９．０７ｍｍｏｌ、１１２．６１ｍＬ、３ｅｑ）、ジフェニルホスホリルアジド（８９．０６ｇ、３２３．６３ｍｍｏｌ、７０．１３ｍＬ、１．２ｅｑ）、ベンジルアルコール（３５．００ｇ、３２３．６３ｍｍｏｌ、３３．６５ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を水中（５００ｍＬ）に投入して、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−６を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，４Ｈ）、２．０４（ｓ，２Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．４０−１．３７（ｍ，３Ｈ）．
第５のステップ

【0575】

【化204】

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【0576】

化合物１９−６（８０ｇ、２６１．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）中に溶解させ、また、塩酸（２Ｍ、１Ｌ、７．６３ｅｑ）を加え、反応液を５０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−７を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，１Ｈ）、２．４５−２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１４６（ｓ，３Ｈ）．
第６のステップ

【0577】

【化205】

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【0578】

化合物１９−８（１３．１６ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ、ＨＣｌ）をテトラヒドロフラン中に溶解させ（１００ｍＬ）、窒素雰囲気下で、−１０℃でカリウムｔ−ブトキシド（４．２９ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を−１０℃で１時間撹拌した後に、化合物１９−７（５ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液中に溶解させたものを上記反応液に滴下し、２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えて希釈した後にろ過し、母液を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−９を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，５Ｈ）、１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）．
第７のステップ

【0579】

【化206】

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【0580】

化合物１９−９（４ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃で塩酸（６Ｍ、３．２３ｍＬ、１．４ｅｑ）を滴下し、反応液を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１９−１０を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．６５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝５６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３−２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）．
第８のステップ

【0581】

【化207】

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【0582】

化合物１９−１０（１．８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２７ｍＬ）及びイソアミレン（２．５８ｇ、３６．７４ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ、５．６２ｅｑ）中に溶解させ、０℃でリン酸二水素ナトリウム（８３１．４１ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ、１．０６ｅｑ）及び亜塩素酸ナトリウム（７０９．４８ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の水（３６ｍＬ）溶液を徐々に加え、反応液を０℃で１０分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液に水を加え（２０ｍＬ）希釈し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−１１を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．８８−１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ，３Ｈ）．
第９のステップ

【0583】

【化208】

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【0584】

化合物１９−１１（１．７ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（１．４８ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２．６５ｍｇ、５８３．５１μｍｏｌ、４４．８９μＬ、０．１ｅｑ）を滴下し、反応液を２５℃で１時間撹拌した後に減圧濃縮し、粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）で溶解させた後、徐々にｔｅｒｔ−ブタノール（４．３２ｇ、５８．３５ｍｍｏｌ、５．５８ｍＬ、１０ｅｑ）がジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液に滴下した。反応液を５０℃で１６時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を直接的に減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−１２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３７−７．２７（ｍ，５Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，９Ｈ）、１．３６−１．３１（ｍ，３Ｈ）．
第１０のステップ

【0585】

【化209】

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【0586】

水素化ボトルに湿らせたパラジウム／炭素（２００ｍｇ、１０％含有量）、メタノール（２０ｍＬ）及び化合物１９−１２（１ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、２５℃で水素ガス（５０Ｐｓｉ）反応系を１６時間撹拌した。反応液をろ過した後に減圧濃縮し、化合物１９−１３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝２．１８−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝２．４，Ｈｚ，９Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）．
第１１のステップ

【0587】

【化210】

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【0588】

化合物１９−１３（２９４．１３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（４１８．５７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、５７５．７６μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１１−７（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）に投入して、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１９−１４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
第１２のステップ

【0589】

【化211】

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【0590】

化合物１９−１４（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化リチウム一水和物（１８８．７０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが検出された。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、水相を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１となるように調整し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物１９−１５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．３１−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．４６−１．２９（ｍ，１３Ｈ）．
第１３のステップ

【0591】

【化212】

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【0592】

化合物１９−１５（４７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（２６３．４３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１８１．６８μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５８ｍｇ、１０３．７７μｍｏｌ、７．９８μＬ、０．１ｅｑ）を滴下し、反応液を２５℃で３０分間撹拌した。１ｍＬの反応液を取り、メタノールを加えてクエンチした後、ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが検出された。反応液を直接的に減圧濃縮し、化合物１９−１６を得た。

【0593】

第１４のステップ

【0594】

【化213】

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【0595】

化合物１−９（２７３．９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（３２２．０１ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、４４２．９２μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１９−１６（５００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが検出された。反応液を希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）に投入して、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）、化合物１９−１７（Ｒｆ＝０．３５）及び化合物２０−１（Ｒｆ＝０．３２）を得た。

【0596】

化合物１９−１７：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0597】

化合物２０−１：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0598】

第１５のステップ

【0599】

【化214】

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【0600】

化合物１９−１７（９０ｍｇ、１５９．５７μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（３６３．８８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２３６．２９μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製した（中性系）（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ ５μｍ 移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：２３％−４３％、１０．５ｍｉｎ）。化合物１９を得（カラム：ダイセルＡＳ−３キラルカラム、仕様０．４６ｃｍｉｄｘ１０ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％−４０％、流速：４ｍＬ／分間、５分間、システム背圧：１００ｂａｒ）、ＳＦＣ保持時間２．４４ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）、１．６３−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２９−１．２３（ｍ，２Ｈ）．

【0601】

＜実施例２０＞

【0602】

【化215】

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【0603】

合成スキーム

【0604】

【化216】

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【0605】

化合物２０−１（１４０ｍｇ、２４８．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（５６６．０４ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、３６７．５６μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製した（中性系）（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ ５μｍ 移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、Ｂ（アセトニトリル）％：１８％−３８％、１０．５ｍｉｎ）。化合物２０を得（カラム：ダイセルＡＳ−３キラルカラム、仕様０．４６ｃｍｉｄｘ１０ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％−４０％、流速：４ｍＬ／分間、５分間、システム背圧：１００ｂａｒ）、ＳＦＣ保持時間２．２０ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，１Ｈ）、１．８３−１．７４（ｍ，６Ｈ）、１．５９−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）．

【0606】

＜実施例２１＞

【0607】

【化217】

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【0608】

合成スキーム

【0609】

【化218】

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【0610】

第１のステップ

【0611】

【化219】

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【0612】

化合物１３−２（３．６３ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃で水素化ナトリウム（７８４．４８ｍｇ、１９．６１ｍｍｏｌ、６０％純度、３ｅｑ）を徐々に加え、３０分間撹拌した後に化合物１９−１０（１．８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液中に溶解させ、徐々に上記反応液に滴下し、反応液を２５℃までに昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（１０ｍＬ）中に投入して、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２１−１を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．３７−７．３３（ｍ，５Ｈ）、６．８３−６．７７（ｍ，１Ｈ）、５．７５−５．６９（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、４．７１−４．５３（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ，４Ｈ）．
第２のステップ

【0613】

【化220】

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【0614】

水素化ボトルでパラジウム炭素（２００ｍｇ、１０％含有量）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解させ、また、化合物２１−１（２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換し、２５℃、水素ガス（５０Ｐｓｉ）の圧力下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液をろ過し、減圧濃縮して化合物２１−２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．５０（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３９−１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．２４−１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１３−１．１１（ｍ，４Ｈ）．
第３のステップ

【0615】

【化221】

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【0616】

化合物２１−２（３３２．８１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（４１８．５７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、５７５．７６μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１１−７（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５０ｍＬ）中に投入して、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧濃縮して化合物２１−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４３９．２［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0617】

第４のステップ

【0618】

【化222】

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【0619】

化合物２１−３（７００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化リチウム一水和物（１７８．０１ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮して溶媒を除去し、水相を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが１となるように調整し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。化合物２１−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４２５．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ４．３９−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２３（ｍ，３Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２７（ｍ，４Ｈ）．
第５のステップ

【0620】

【化223】

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【0621】

化合物２１−４（５７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（３００．８４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２０７．４８μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．６６ｍｇ、１１８．５１μｍｏｌ、９．１２μＬ、０．１ｅｑ）を滴下し、反応液を２５℃で３０分間撹拌した。２滴の反応液を取ってメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を直接的に減圧濃縮して化合物２１−５を得た。

【0622】

第６のステップ

【0623】

【化224】

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【0624】

化合物１−９（３１０．２１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（３６４．７０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、５０１．６５μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で化合物２１−５（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）中に投入して、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をｐｒｅｐ−ＴＬＣによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２１−６（Ｒｆ＝０．３５）及び化合物２２−１（Ｒｆ＝０．３２）を得た。

【0625】

化合物２１−６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0626】

化合物２１−６：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0627】

第７のステップ

【0628】

【化225】

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【0629】

化合物２１−６（７０ｍｇ、１１８．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（２６９．６１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１７５．０７μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製した（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１０％−５０％、２０ｍｉｎ）。化合物２１を得（カラム：ダイセルＯＪ−３キラルカラム、仕様０．４６ｃｍｉｄｘ５ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％−４０％、流速：４ｍＬ／分間、３分間、システム背圧：１００ｂａｒ）、ＳＦＣ保持時間１．２７ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．１１−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．２０（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２４−１．１９（ｍ，５Ｈ）．

【0630】

＜実施例２２＞

【0631】

【化226】

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【0632】

合成スキーム

【0633】

【化227】

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【0634】

化合物２２−１（８０ｍｇ、１３５．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（３０８．１２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、２００．０８μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製した（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１０％−５０％、２０ｍｉｎ）。化合物２２を得（カラム：ダイセルＯＪ−３キラルカラム、仕様０．４６ｃｍｉｄｘ５ｃｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：クロマトグラフィーエタノール（０．０５％イソプロピルアミン）］、Ｂ％：５％−４０％、流速：４ｍＬ／分間、３分間、システム背圧：１００ｂａｒ）、ＳＦＣ保持時間１．３９ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．２９−４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．１９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６９−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，１Ｈ）、１．０９−１．０６（ｍ，２Ｈ）．

【0635】

＜実施例２３＞

【0636】

【化228】

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【0637】

合成スキーム

【0638】

【化229】

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【0639】

第１のステップ

【0640】

【化230】

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【0641】

化合物２３−１（５ｇ、３５．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を四塩化炭素（５０ｍＬ）中に溶解させ、次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５１ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びアゾビスイソブチロニトリル（１．７３ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ）を加えた。当該反応液を９０℃に昇温して１２時間撹拌した、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物２３−１が少し残り、且つ新しいスポットが形成されたと示された。反応液を室温までに冷却した後に水（５０ｍＬ）を加えて撹拌し、静置しして有機相を取り出し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残留物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２３−２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）．
第２のステップ

【0642】

【化231】

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【0643】

化合物２３−２（１．６０ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ、１．１ｅｑ）をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、２６℃でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４０．７９ｍｇ、８１４．１４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド（９６７．６３ｍｇ、１７．９１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び化合物１６−１（３．６ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。当該反応混合液を６０℃に昇温して１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物２３−２反応が完全に進行し、且つ新しいスポットが形成されたと示された。反応液を水（１００ｍＬ）中に投入し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を順に飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残留物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２３−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．７１−６．６３（ｍ，１Ｈ）、５．８６−５．８２（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
第３のステップ

【0644】

【化232】

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【0645】

乾燥済み水素化ボトルに化合物２３−３（２００ｍｇ、８７２．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下でラネーニッケル（２００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２．６８ｅｑ）を加え、水素ガスで置換した。当該反応液を５０℃、水素ガス（５０ｐｓｉ）の圧力下で１２時間撹拌して反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて原料が完全に転換し、且つ新しいスポットが形成されたと示された。反応液を珪藻土でろ過し、次いでエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物２３−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．２２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ））、１．３１（ｓ，９Ｈ）、１．３０−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）．
第４のステップ

【0646】

【化233】

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【0647】

２６℃で化合物２３−４（１５０ｍｇ、７４５．６１μｍｏｌ、７．２１ｅ−１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム（４３４．３７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、２０１．１０μＬ、５ｅｑ）に加え、撹拌しながら化合物１１−７（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合液を徐々に滴下した。滴下終了後に、当該反応液を２６℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物２３−５の生成が示された。撹拌しながら反応液に水（１０ｍＬ）を加え、静置して液体を分離し、有機相を得た。分離された水相をジクロロメタン（１０ｍＬ＊１）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２３−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．１１（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７０−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）．
第５のステップ

【0648】

【化234】

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【0649】

化合物２３−５（４８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（２２１．３７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。当該反応混合液を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが検出された。反応液に２．０ｍｏｌ／Ｌの硫酸水素カリウム水溶液をｐＨが５となるまで加え、混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物２３−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，１Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１５Ｈ）．
第６のステップ

【0650】

【化235】

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【0651】

化合物２３−６（１００ｍｇ、２２６．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、０℃でオキサリルクロリド（５７．５７ｍｇ、４５３．６０μｍｏｌ、３９．７１μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６６ｍｇ、２２．６８μｍｏｌ、１．７５μＬ、０．１ｅｑ）を加え、仕込み終了後に、当該反応液を２６℃に昇温して０．５時間撹拌した。反応液を少し取って１ｍＬのメタノールに加えてクエンチし、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて原料が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。当該反応液を直接減圧濃縮し、化合物２３−７を得た。

【0652】

第７のステップ

【0653】

【化236】

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【0654】

化合物１−９（５６．２１ｍｇ、４３５．３９μｍｏｌ、２ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、重炭酸ナトリウム（９１．４４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、４２．３３μＬ、５ｅｑ）に加え、２６℃で化合物２３−７（１００ｍｇ、２１７．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合液を滴下した。滴下終了後に、当該反応液を２６℃に維持して０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが検出された。撹拌しながら反応液に水（１０ｍＬ）を加え、静置して液体を分離し、ジクロロメタン相を得、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ＊１）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、化合物２３−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７４．４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

【0655】

第８のステップ

【0656】

【化237】

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【0657】

化合物２３−８（１５０ｍｇ、２７１．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、２６℃でトリフルオロ酢酸（３０９．８４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、２０１．１９μＬ、１０ｅｑ）を加え、仕込み終了後に、当該反応液を２６℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示されたことが検出された。当該反応液を直接減圧濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：４７％−７７％、７ｍｉｎ）、化合物２３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１２．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）．

【0658】

＜実施例２４＞

【0659】

【化238】

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【0660】

合成スキーム

【0661】

【化239】

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【0662】

第１のステップ

【0663】

【化240】

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【0664】

化合物１３−２（２５ｇ、９９．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、次に、水素化ナトリウム（５．９５ｇ、１４８．６７ｍｍｏｌ、６０％純度、１．５ｅｑ）を加え、反応液を０℃で１時間反応させた。次に、化合物２４−１（２２．２３ｇ、１９８．２２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間反応させた。ＬＣＭＳにて化合物２４−１が完全に反応し、化合物２４−２が生成したことが示された。反応液を５００ｍＬの飽和塩化アンモニウムに投入して、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮してを得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２４−２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．７７（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）．
第２のステップ

【0665】

【化241】

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【0666】

化合物２４−２（６ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解させ、次に、湿らせたパラジウム／炭素（０．２ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、１０％含有量、１ｅｑ）を加え、反応液を２５℃、Ｈ_２（１５ｐｓｉ）の圧力条件下で１時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物２４−２が完全に反応したことが示された。反応液を直接的にろ過して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１、Ｖ／Ｖ）。化合物２４−３を得。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．４５（ｓ，１Ｈ）、２．４０−２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０６（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）．
第３のステップ

【0667】

【化242】

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【0668】

チタンテトライソプロポキシド（４．５０ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ、４．６７ｍＬ、１．２ｅｑ）をアンモニア／メタノール（７Ｍ、７．５４ｍＬ、４ｅｑ）中に溶解させ、次に、化合物２４−３（２．８ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で２時間反応させた。次に、温度を−５℃までに下げ、化合物２４−４（１．３７ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ、１．０５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１４時間反応させた。ＨＰＬＣにて化合物２４−３が完全に反応したことが示された。反応液を水（５ｍＬ）に加え、０．５時間撹拌した後にろ過し、ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１、Ｖ／Ｖ）。化合物２４−５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０６−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．３８（ｍ，２Ｈ）．
第４のステップ

【0669】

【化243】

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【0670】

化合物２４−５（１．２３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃で化合物１１−７（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加えた。反応液を３０℃に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物１１−７が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示された。ＬＣＭＳにて化合物２４−６が生成したことが確認された。反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチした後、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製処理し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２４−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４３６．０［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0671】

第５のステップ

【0672】

【化244】

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【0673】

化合物２４−６（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（２５５．８７ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物２４−６が完全に消費され、化合物２４−７が生成したことが示された。反応液を１．０ｍｏｌ／Ｌの希塩酸でｐＨが３−５となるように調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して化合物２４−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４７６．１［Ｍ−Ｈ］⁻。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．４０（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
第６のステップ

【0674】

【化245】

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【0675】

化合物２４−７（０．４ｇ、８３６．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）、トリエチルアミン（１２７．０３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７４．７４μＬ、１．５ｅｑ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（３８１．８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、２５℃で０．５時間撹拌した後に化合物１−９（３２４．１６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を６０℃に昇温して５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物２４−７が完全に消費され、新しいスポットが形成されたと示され、ＬＣＭＳにて化合物２４−８の生成が示された。反応液を水（３０ｍＬ）でクエンチした後、酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２４−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５８７．１［Ｍ−Ｈ］⁻。

【0676】

第７のステップ

【0677】

【化246】

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【0678】

化合物２４−８（０．３ｇ、５０９．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた。反応液を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を水（０．１ｍＬ）でクエンチした後、ろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣによって精製処理し（中性系）（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１０％−５０％、２０ｍｉｎ）、化合物２４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５３１．１［Ｍ−Ｈ］⁻。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８６−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ，２Ｈ）．

【0679】

＜実施例２５＞

【0680】

【化247】

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【0681】

合成スキーム

【0682】

【化248】

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【0683】

第１のステップ

【0684】

【化249】

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【0685】

化合物１８−２（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（２７１．８３ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１８７．４７μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．８３ｍｇ、１０７．０８μｍｏｌ、８．２４μＬ、０．１ｅｑ）を滴下し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。２滴の反応液を取ってメタノールでクエンチし、ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮して化合物２５−１を得た。

【0686】

第２のステップ

【0687】

【化250】

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【0688】

化合物２５−１をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解させ、また、ＴＥＡ（３１２．７０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、４３０．１２μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で化合物２５−２（５００．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した溶液を滴下し、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５０ｍＬ）中に投入して、水相をジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜４：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２５−３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５４０．１［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．３１（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ、９Ｈ）、１．３２−１．２６（ｍ，２Ｈ）．
第３のステップ

【0689】

【化251】

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【0690】

化合物２５−３（１００．００ｍｇ、１６７．７８μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（３８２．５９ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、２４８．４４μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：１０％−５０％、２０ｍｉｎ）、化合物２５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０９−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６１（ｍ，５Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２１−１．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0691】

＜実施例２６＞

【0692】

【化252】

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【0693】

合成スキーム

【0694】

【化253】

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【0695】

第１のステップ

【0696】

【化254】

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【0697】

化合物２４−７（０．３ｇ、６２７．７０μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（１５９．３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１０９．８９μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５９ｍｇ、６２．７７μｍｏｌ、４．８３μＬ、０．１ｅｑ）を加えた。反応液を３０℃に昇温して０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが確認された。反応液を減圧濃縮して化合物２６−１を得、直接次のステップに使用された。

【0698】

第２のステップ

【0699】

【化255】

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【0700】

化合物２５−２（１３３．３５ｍｇ、９０６．５６μｍｏｌ、１．５ｅｑ）トリエチルアミン（１８３．４７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２５２．３６μＬ、３ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃で化合物２６−１（０．３ｇ、６０４．３７μｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を加え、反応液を３０℃に昇温して１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが確認された。反応液を水（２０ｍＬ）中に投入して、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（ＨＣｌ系、カラム：ＸｔｉｍａｔｅＣ１８１００ｍｍ＊３０ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０５％塩酸）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：５０％−７５％、１０ｍｉｎ）、化合物２６−２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：６０５．１［Ｍ−Ｈ］⁻。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．３２−１．２３（ｍ，２Ｈ）．
第３のステップ

【0701】

【化256】

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【0702】

化合物２６−２（１５ｍｇ、２４．７１μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応液を３０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが確認された。反応液を減圧濃縮して残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：５％−５０％、２０ｍｉｎ）、化合物２６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５４９．１［Ｍ−Ｈ］⁻。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．０６（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．６５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）．

【0703】

＜実施例２７＞

【0704】

【化257】

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【0705】

合成スキーム

【0706】

【化258】

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【0707】

第１のステップ

【0708】

【化259】

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【0709】

化合物１３−１（２０ｇ、２２４．４８ｍｍｏｌ、２０．１６ｍＬ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解させ、次に、化合物２７−１（２３．１９ｇ、２６９．３８ｍｍｏｌ、２４．２６ｍＬ、１．２ｅｑ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６８．３５ｇ、４４８．９７ｍｍｏｌ、６７．６７ｍＬ、２ｅｑ）を加え、反応液を４５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて化合物２７−２の生成が示された。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）中に投入して、次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）。化合物２７−２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）．
第２のステップ

【0710】

【化260】

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【0711】

窒素雰囲気下で、乾燥済みボトルで化合物２７−２（１８ｇ、１０２．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１Ｌ）中に溶解させ、０℃で水素化リチウムアルミニウム（２．１４ｇ、５６．５１ｍｍｏｌ、０．５５ｅｑ）を徐々に加え、反応液を徐々に２５℃に昇温して１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。撹拌しながら反応液に酒石酸カリウムナトリウム飽和溶液（９ｍＬ）を徐々に滴下した後にろ過し、ろ液を直接減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１、Ｖ／Ｖ）。化合物２７−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．６８−３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、１．５５−１．５１（ｍ，２Ｈ）．
第３のステップ

【0712】

【化261】

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【0713】

乾燥済みフラスコで化合物２７−３（２ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でクロロクロム酸ピリジニウム（４．３９ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチした後、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１）、化合物２７−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．７８（ｓ，１Ｈ）、２．５２−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）．
第４のステップ

【0714】

【化262】

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【0715】

乾燥済みボトルで化合物１３−２（２．６８ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃で水素化ナトリウム（５７８．６９ｍｇ、１４．４７ｍｍｏｌ、６０％純度、３ｅｑ）を加え、３０分間撹拌した後に化合物２７−４（７００ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）がテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）中に投入して、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１０：１、Ｖ／Ｖ）。化合物２７−５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６−２．０６（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）．
第５のステップ

【0716】

【化263】

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【0717】

アルゴンガスを少し吹きながら、水素化ボトルでパラジウム炭素（１５０ｍｇ、１０％純度）を加え、次に、ボトルの壁に沿ってメタノール（２０ｍＬ）を徐々に加え、次に、化合物２７−５（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、水素ガスで３回置換した後、水素雰囲気下（５０Ｐｓｉ）、２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を直接的にろ過して減圧濃縮した。化合物２７−６を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３７−１．２８（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）．
第６のステップ

【0718】

【化264】

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【0719】

化合物１−３（２０ｇ、１２１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物２５−２（２６．７１ｇ、１８１．６１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をトルエン（３００ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（１ｍｏｌ／Ｌ、２４２．１５ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃に昇温して１６時間撹拌した。ＴＬＣにて化合物１−３が完全に消費され、新しいスポットが形成されたことが確認された。ＬＣＭＳにて化合物１−３が完全に消費され、化合物２７−７が生成したことが確認された。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）中に投入してクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜１：１．５、Ｖ／Ｖ）。化合物２７−７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：２８１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．２８（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ）．
第７のステップ

【0720】

【化265】

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【0721】

化合物２７−７（３１ｇ、１１０．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解させ、次に、窒素雰囲気下で、０℃でメチル塩化オキサリル（２７．１０ｇ、２２１．２３ｍｍｏｌ、２０．３８ｍＬ、２ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが確認された。反応液を氷水（３００ｍＬ）中に投入してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜２．５：１、Ｖ／Ｖ）。化合物２７−８を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝９．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５−２．５７（ｍ，２Ｈ）．
第８のステップ

【0722】

【化266】

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【0723】

化合物２７−８（１１ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を酢酸（１１０ｍＬ）中に溶解させ、次に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．２１ｇ、３１．５３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。反応液を４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにて化合物が完全に反応したことが示された。反応液を水（１００ｍＬ）中に投入してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を順に飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜４：１、Ｖ／Ｖ）。化合物２７−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．５１（ｍ，２Ｈ）。
第９のステップ

【0724】

【化267】

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【0725】

化合物２７−９（８ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）中に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（２．５１ｇ、５９．８９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物が完全に反応したことが確認された。反応液を水中（５０ｍＬ）に投入して、酢酸エチル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、反応液を１．０ｍｏｌ／Ｌの塩酸でｐＨが２となるように調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。化合物２７−１０を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ_４）δ＝７．６３−７．４１（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．５０（ｍ，２Ｈ）．
第１０のステップ

【0726】

【化268】

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【0727】

乾燥済みフラスコで化合物２７−１０（１５０ｍｇ、３８７．８９μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、０℃でオキサリルクロリド（９８．４７ｍｇ、７７５．７８μｍｏｌ、６７．９１μＬ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．８４ｍｇ、３８．７９μｍｏｌ、２．９８μＬ、０．１ｅｑ）を滴下し、反応液を２０℃で１時間撹拌した。２滴の反応液を取ってメタノールでクエンチした後、検出し、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて原料が完全に転換したことが示された。反応液を直接的に減圧濃縮して化合物２７−１１を得た。

【0728】

第１１のステップ

【0729】

【化269】

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【0730】

乾燥済みフラスコで化合物２７−６（８７．６９ｍｇ、４０７．２５μｍｏｌ、１．１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、また、トリエチルアミン（１１２．３９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５４．５９μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で、０℃で化合物２７−１１（１５０ｍｇ、３７０．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）がジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した溶液を加え、反応液を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を希塩酸（０．５ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）中に投入して、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。化合物２７−１２を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ−（ｔ−Ｂｕ）］^＋。

【0731】

第１２のステップ

【0732】

【化270】

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【0733】

乾燥済みフラスコで化合物２７−１２（１５０ｍｇ、２５６．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、また、トリフルオロ酢酸（５８５．６９ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、３８０．３２μＬ、２０ｅｑ）を加え、反応液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を直接的に濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製した（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．０４％アンモニア水＋１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：２８％−５８％、１０．５ｍｉｎ）。化合物２７を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｓ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６８−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ，８Ｈ）．

【0734】

＜実施例２８＞

【0735】

【化271】

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【0736】

合成スキーム

【0737】

【化272】

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【0738】

第１のステップ

【0739】

【化273】

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【0740】

化合物２８−１（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＳ−（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウムトリフルオロメタンスルホネート（１．４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、温度を−２５℃に下げて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（８１３．２８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、８０５．２３μＬ、２．０ｅｑ）を加え、当該反応液を−２５℃に維持して１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物２８−１が完全に反応し、且つ新しいスポットが形成されたと示された。撹拌しながら反応液に水（１０ｍＬ）を加え、静置して液体を分離した後にジクロロメタン相を取り、且つ飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離して精製し（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２８−２を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３）δ＝３．９９−３．９２（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ））、２．２２−２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５５（ｍ，２Ｈ）．
第２のステップ

【0741】

【化274】

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【0742】

化合物２８−２（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、０℃で硫酸（３ｍＬ）を加え、当該反応液を２６℃に昇温して５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物２８−２が完全に反応し、且つ新しいスポットが形成されたと示された。反応液を氷水（３０ｍＬ）中に投入して、ｐＨが７となるまで飽和炭酸ナトリウム水溶液を徐々に加えた。次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ＊１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって精製し分離し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２８−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３）δ＝３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３９（ｍ，４Ｈ）．
第３のステップ

【0743】

【化275】

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【0744】

化合物２８−３（２７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下で、２６℃でトリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（４２７．５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、当該反応液を５０℃に昇温して６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて化合物２８−３が完全に反応し、且つ新しいスポットが形成されたと示された。反応液を室温までに冷却して水（１０ｍＬ）を加えた。次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物生成物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離して精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜５：１）、化合物２８−４を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３）δ＝５．７６（ｓ，１Ｈ）、４．０１−３．９８（ｍ，１Ｈ））、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ，３Ｈ）．
第４のステップ

【0745】

【化276】

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【0746】

乾燥済み水素化ボトルに化合物２８−４（２５０ｍｇ、９３５．６３μｍｏｌ、１ｅｑ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加え、水素ガス環境下でパラジウム炭素（２０ｍｇ、９３５．６３μｍｏｌ、５％純度、１ｅｑ）を加えた。水素ガス（５０Ｐｓｉ）雰囲気下、６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物２８−４が完全に反応したことが示された。反応液を珪藻土によってろ過してパラジウム炭素を除去し、ろ液減圧濃縮して化合物２８−５を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３９．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0747】

第５のステップ

【0748】

【化277】

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【0749】

化合物２８−５（６７．９０ｍｇ、２８３．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び重炭酸ナトリウム（１４３．０７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、６６．２４μＬ、６ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、０℃で化合物２７−１１（１１５ｍｇ、２８３．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合液を徐々に加えた。反応液を２６℃に昇温して０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）にて化合物２７−１１が完全に反応したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加え、次に、ジクロロメタン（５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ＊１）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物を自動フラッシュクロマトシステムＣＯＭＢＩ−ＦＬＡＳＨによって分離し（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜３：１、Ｖ／Ｖ）、化合物２８−６を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ_３）δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．２２−６．１６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７０−３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．６２−２．５２（ｍ，３Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
第６のステップ

【0750】

【化278】

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【0751】

化合物２８−６（６０．００ｍｇ、９８．７０μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に溶解させ、４０℃で水酸化リチウム一水和物（２４．８５ｍｇ、５９２．１８μｍｏｌ、６ｅｑ）を加えた。当該反応液を４０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物２８−６が完全に反応したことが示された。反応液に２ｍｏｌ／Ｌの硫酸水素カリウム水溶液をｐＨが４となるまで加えた。次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。当該残留物を分取ＨＰＬＣによって分離して精製し（ギ酸系）（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０ｍｍ＊１８ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（０．２２５％ギ酸）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：５５％−８５％、７ｍｉｎ）、化合物２８を得。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１２．１２（ｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．１７（ｍ，１Ｈ）．

【0752】

＜実施例２９、３０＞
合成スキーム

【0753】

【化279】

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【0754】

化合物２８（１５ｍｇ、２５．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）をＳＦＣによって分離した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−１（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ_３Ｈ_２ＯＥｔＯＨ］、Ｂ％：３５％−３５％、ｍｉｎ）。化合物２９（ＳＦＣ保持時間１．７６３ｍｉｎ）及び化合物３０（ＳＦＣ保持時間２．０８６ｍｉｎ）を得、ＳＦＣ分析条件（カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ダイオードアレイ検出器付きキラルカラム、仕様ＡＤ−３５０×３ｍｍＩ．Ｄ．、３μｍ、移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％ジエタノールアミン）勾配：Ｂが２．５分間以内で５％から４０％になり、４０％を０．３５分間保持し、次に、そのまま１．６５分間内で流動する。流速：２．５ｍＬ／分間、カラム温度：４０℃。

【0755】

化合物２９ ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．１４（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０９−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，４Ｈ）．
化合物３０ ^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．０９（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．２７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）．

【0756】

＜実施例３１＞

【0757】

【化280】

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【0758】

合成スキーム

【化281】

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【0759】

第１のステップ

【0760】

【化282】

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【0761】

乾燥済みボトルで化合物３１−１（２２．９４ｇ、２６６．４３ｍｍｏｌ、２３．９９ｍＬ、２ｅｑ）、化合物３１−２（１０ｇ、１３３．２２ｍｍｏｌ、９．５２ｍＬ、１ｅｑ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４２．５９ｇ、２７９．７５ｍｍｏｌ、４２．１７ｍＬ、２．１ｅｑ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、反応液を４０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を水中（５００ｍＬ）に投入して液体を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｖ／Ｖ）。化合物３１−３を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝３．６２（ｓ，６Ｈ）、２．３２−２．２７（ｍ，６Ｈ））、２．２２−２．２０（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）．
第２のステップ

【0762】

【化283】

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【0763】

乾燥済みフラスコで化合物３１−３（１０ｇ、４０．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、また、ナトリウムメトキシド（５Ｍ、９．７１ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、且つ１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて化合物３１−４の生成が示された。反応液を１ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（１００ｍＬ）に徐々に投入した後に液体を分離し、水相を半飽和食塩水で洗浄し（５０ｍＬ＊３）、有機相を収集し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過した後に減圧濃縮した。化合物３１−４を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝１２．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．１９−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）．
第３のステップ

【0764】

【化284】

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【0765】

フラスコで化合物３１−４（４ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中に溶解させ、また、水酸化カリウム（３．１３ｇ、５５．７６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応液を８５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したことが示された。反応液を層状に分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊６）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜３：１、Ｖ／Ｖ）。化合物３１−５を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝２．８９−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．０６−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）．
第４のステップ

【0766】

【化285】

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【0767】

乾燥済みボトルで化合物３１−５（１１．４ｇ、７２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（１００ｍＬ）中に溶解させ、また、化合物３１−６（２６．６８ｇ、７９．７９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下で反応液を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したことが示された。反応液を０．５ｍｏｌ／Ｌの希塩酸（５０ｍＬ）中に投入して、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製し（１００−２００メッシュのシリカゲル、勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜１０：１、Ｖ／Ｖ）、化合物３１−７を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．４８（ｓ，１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．０４（ｍ，３Ｈ）、１．７７−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）．
第５のステップ

【0768】

【化286】

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【0769】

ラネーニッケル（７．００ｇ、１１９．２６ｍｍｏｌ、３．６３ｅｑ）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解させ、次に、化合物３１−７（７ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。反応液を水素雰囲気下（３０Ｐｓｉ）、３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて化合物３１−７が完全に反応したことが示された。反応液をろ過した後に減圧濃縮した。化合物３１−８を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ_４）δ＝３．６５（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．３９−１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｓ，３Ｈ）、１．１９−１．１４（ｍ，２Ｈ）
第６のステップ

【0770】

【化287】

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【0771】

化合物２７−１０（０．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解させ、次に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロホスフェート（１．０８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９７．００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６８．４１ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、９００．８２μＬ、４ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した後に化合物３１−８（２８７．４４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加えた。反応液を４０℃で１５．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したことが確認された。反応液を水中（５０ｍＬ）に投入してクエンチした後、ろ過し、ろ液を酢酸エチルで（２０ｍＬ＊２）抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して精製した（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１〜３：１、Ｖ／Ｖ）。次に、ＳＦＣによって分離し（保持時間ｔ＝２．３５ｍｉｎ）（カラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：［Ｎｅｕ−ＭｅＯＨ］、Ｂ％：４０％−４０％、１０ｍｉｎ）、化合物３１−９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0772】

第７のステップ

【0773】

【化288】

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【0774】

化合物３１−９（０．１ｇ、１８０．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）を分取ＨＰＬＣによって分離して精製した（中性系、カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊５μｍ、移動相：［水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）−アセトニトリル］、アセトニトリル％：５０％−８０％、１０．５ｍｉｎ）。化合物３１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８−１．５６（ｍ、７Ｈ）、１．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２４−１．１１（ｍ，２Ｈ）．

【0775】

＜実験例１：ＨＢＶインビトロ測定定量的ｑＰＣＲ試験＞
１ 実験の目的：
リアルタイム定量的ｑＰＣＲ試験（ｒｅａｌ ｔｉｍｅ−ｑＰＣＲ）によりＨｅｐＧ２．２．１５細胞内のＨＢＶ ＤＮＡ含有量を検出し、化合物のＥＣ_５０値を指標として、化合物のＨＢＶに対する阻害作用を評価した。

【0776】

２ 実験の材料：
２．１ 細胞株：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞
ＨｅｐＧ２．２．１５細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１１３３００５７、１０％血清、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１００９９１４１、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン及び１０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１５１４０１２２、１％非必須アミノ酸、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１１１４００７６、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２５０３００８１、３００μｇ／ｍｌジェネティシン、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−１０１３１０２７）。

【0777】

２．２ 試薬：
パンクレアチン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ−２５３０００６２）
ＤＰＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ−ＳＨ３００２８．０１Ｂ）
ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ−Ｄ２６５０−１００ＭＬ）
ハイスループットＤＮＡ精製キット（ＱＩＡａｍｐ ９６ ＤＮＡ Ｂｌｏｏｄ Ｋｉｔ、Ｑｉａｇｅｎ−５１１６２）
定量的ファストタートユニバーサルプローブ試薬（ＦａｓｔＳｔａｒｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｐｒｏｂｅ Ｍａｓｔｅｒ、Ｒｏｃｈｅ−０４９１４０５８００１）。

【0778】

２．３ 消耗品と装置：
９６ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ−３５９９）
ＣＯ_２インキュベーター（ＨＥＲＡ−ＣＥＬＬ−２４０）
光学シールフィルム（ＡＢＩ−４３１１９７１）
定量的ＰＣＲ９６ウェルプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−４３０６７３７）
蛍光定量ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−７５００ ｒｅａｌｔｉｍｅ ＰＣＲ ｓｙｓｔｅｍ）。

【0779】

３．実験のステップ及び方法：
３．１ ＨｅｐＧ２．２．１５細胞（４×１０^４細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩中培養した。

【0780】

３．２ 二日目に、化合物を３倍勾配希釈で合計８つの濃度に希釈した。異なる濃度を有する化合物を培養ウェルに加え、ダブルホールとした。培養液中のＤＭＳＯの最終濃度が１％であった。１μＭ ＧＬＳ４を１００％阻害コントロールとし（ＷＯ２００８／１５４８１７Ａ１に開示されているＧＬＳ４の構造は、

【0781】

【化289】

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【0782】

である。）、１％のＤＭＳＯを０％阻害コントロールとした。

【0783】

３．３ 五日目に、化合物を含む新鮮な培養液に変更した。

【0784】

３．４ 八日目に、培養ウェル中の培養液を収集し、ハイスループットＤＮＡ精製キット（Ｑｉａｇｅｎ−５１１６２）でＤＮＡを抽出した。具体的なステップは当該製品の取扱説明書を参照されたい。

【0785】

３．５ ＰＣＲ反応液の配合は表１に示す通りである。

【0786】

【表1】

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【0787】

上流のプライマー配列：ＧＴＧＴＣＴＧＣＧＧＣＧＴＴＴＴＡＴＣＡ
下流のプライマー配列：ＧＡＣＡＡＡＣＧＧＧＣＡＡＣＡＴＡＣＣＴＴ
プローブ配列：５’＋ＦＡＭ＋ＣＣＴＣＴＫＣＡＴＣＣＴＧＣＴＧＣＴＡＴＧＣＣＴＣＡＴＣ＋ＴＡＭＲＡ−３’
３．６ ９６ウェルＰＣＲプレートの各ウェルに１５μＬの反応混合液を加え、次に、各ウェルに１０μＬのサンプルＤＮＡ又はＨＢＶ ＤＮＡの標準品を加えた。

【0788】

３．７ ＰＣＲの反応条件として、９５℃で１０分間加熱し、次に、９５℃で１５秒間変性し、６０℃で１分間拡張し、計４０のサイクルとした。

【0789】

３．８ データ分析
３．８．１ 阻害率の計算：％Ｉｎｈ．＝［１−（サンプル内のＤＮＡコピー数−１μＭ ＧＬＳ４内のＤＮＡコピー数）／（ＤＭＳＯコントロール内のＤＮＡコピー数−１μＭ ＧＬＳ４内のＤＮＡコピー数）］×１００。

【0790】

３．８．２ ＥＣ_５０の計算：ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍソフトウェアで化合物のＨＢＶに対する５０％阻害濃度（ＥＣ_５０）値を計算した。

【0791】

３．８．３ 実験結果を表２に示す。

【0792】

【表2-1】

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【表2-2】

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【0793】

＜実験例２：ｈＥＲＧカリウムチャネルの阻害試験＞
１．実験の目的：
オートパッチクランプ法により本発明の被験化合物のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する影響を検出する。

【0794】

２．実験の方法
２．１．細胞培養
実験で使用される、ｈＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現している細胞はＡｖｉｖａ ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓのＣＨＯ−ｈＥＲＥに由来するものである。ＣＨＯ−ｈＥＲＧは５％ＣＯ_２、３７℃の環境下で培養された。ＣＨＯｈＥＲＧ培養液を表３に示す。

【0795】

【表3】

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【0796】

２．２．細胞の事前準備
実験用ＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞を少なくとも二日以上培養し、且つ細胞密度が７５％以上になるよう用意した。実験の開始に先立ち、ＴｒｙｐＬＥで細胞を消化し、次に、細胞外液で再懸濁して細胞を収集した。

【0797】

２．３．細胞内液及び細胞外液の配合
細胞外液を月に１回配合する必要がある。細胞内液を分割して−２０℃で冷凍保管する必要がある。細胞内液及び細胞外液の成分を表４に示す。

【0798】

【表4】

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【0799】

２．４．化合物の配合
被験化合物及び陽性コントロールアミトリプチリンをＤＭＳＯで一定濃度のストック液に溶解し、次に、異なる勾配で希釈し、最後に一定の割合で細胞外液に加え、被験化合物の濃度に希釈した。実験を開始するまでに、目視で沈殿物の有無をチェックした。最後に、被験化合物溶液及び陽性コントロールアミトリプチリンでは、ＤＭＳＯの濃度が０．３％以下となるように制御した。

【0800】

２．５．電圧刺激プロトコル
クランプ電位を−８０ｍｖに維持し、最初に−５０ｍｖの電圧刺激を与え、細胞リーク電流値を記録するために８０ｍｓ継続させた。次に、＋２０ｍｖまでに脱分極し、４８００ｍｓを維持し、ｈＥＲＧチャネルを開き、次に、−５０ｍｖまでに再分極して５０００ｍｓ維持し、ｈＥＲＧテール電流を引き出して記録した。最後に、電圧をクランプ電位−８０ｍｖに戻し、３１００ｍｓ維持した。上記の電圧刺激を１５０００ｍｓ毎に１回繰り返した。

【0801】

２．６．ＱＰａｔｃｈ^ＨＴＸ全細胞パッチクランプ記録
ｈＥＲＧＱＰａｔｃｈ^ＨＴＸ実験は室温下で実施された。ＱＰａｔｃｈ Ａｓｓａｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ５．２（Ｓｏｐｈｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）のソフトウェアで全細胞プロトコル、電圧刺激プロトコルおよび化合物検出プロトコルを確立した。

【0802】

最初に、設定した電圧刺激を３０回の繰返し実行し、このゾーンを後の分析のベースラインエリアとする。次に、５μｌ細胞外液を加え、３回繰り返した。各化合物の作用濃度を順次加え、依然として５μｌの添加体積で３回繰り返した。各測定濃度で細胞を少なくとも５ｍｉｎ以上インキュベートした。記録の全過程では、各指標はデータ分析の受け入れ基準を満たす必要がある。この基準を満たしていなければ、当該細胞は分析の対象外となり、化合物を改めて測定することとなる。上記の記録はすべてＱｐａｔｃｈ分析ソフトウェアにより自動的に行われる。各化合物の測定濃度は順に０．２４μＭ、１．２０μＭ、６．００μＭ、３０．００μＭであり、各濃度を少なくとも２つの細胞で繰り返した。

【0803】

２．７．データ分析
各完全なる電流記録において、ピーク電流の陰性コントロールにおける百分率に基づき、各化合物の作用濃度の阻害率を算出できる。標準のヒルの式に当てはめることにより用量効果関係曲線を得た。具体的な式は以下の通りである。

【0804】

Ｉ_（Ｃ）＝Ｉ_ｂ＋（Ｉ_ｆｒ−Ｉ_ｂ）＊ｃ^ｎ／（ＩＣ_５０^ｎ＋ｃ^ｎ）
Ｃは化合物の測定濃度を表し、ｎは勾配を表し、Ｉは電流を表す。
カーブフィッティング及び阻害率の計算はいずれもＱｐａｔｃｈ分析ソフトウェアにより行われた。最低濃度での阻害率が半分の阻害を超え、又は最高濃度での阻害率が半分の阻害に達していない場合、当該化合物の対応するＩＣ_５０が最低濃度より低く、又はＩＣ_５０値が最高濃度より大きいと判断される。

【0805】

２．８．測定結果
実施例の化合物ｈＥＲＧ ＩＣ５０値を表５に示す。

【0806】

【表5】

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【0807】

＜実験例３：シトクロムＰ４５０イソザイムの阻害性研究＞
実験の目的：
被験化合物のヒト肝ミクロソームシトクロムＰ４５０イソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）活性に対する阻害作用を測定する。

【0808】

実験の手順：
最初に、被験化合物（１０ｍＭ）に勾配を付けて、作業溶液（１００×最終濃度）を調製し、作業溶液をそれぞれ５、１．５、０．５、０．１５、０．０５、０．０１５、０．００５ｍＭとした。また、Ｐ４５０イソザイム（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４）各陽性阻害剤及びその特異的基質混合物の作業溶液を用意した。−８０℃の冷蔵庫で冷凍したヒト肝ミクロソームを氷上に置いて解凍し、ヒト肝ミクロソームが全部溶解した後に、ＰＢ（リン酸緩衝液）で希釈し、一定の濃度を有する作業溶液（０．２５３ｍｇ／ｍｌ）を調製した。さらに、２０μｌの基質混合物を反応プレート（Ｂｌａｎｋウェルに２０μｌＰＢを加えた）に加え、且つ１５８μｌのヒト肝ミクロソーム作業溶液を反応プレートに加え、反応プレートを氷上に置いた。次に、２μｌの各濃度の被験化合物（Ｎ＝１）及び特異的阻害剤（Ｎ＝２）を対応するウェルに加え、阻害剤なし（被験化合物又は陽性阻害剤）群に対応する有機溶媒を加え、コントロールサンプル（被験化合物コントロールサンプルが１：１のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨであり、陽性コントロールサンプルが１：９のＤＭＳＯ：ＭｅＯＨである）とした。３７℃の水浴で１０ｍｉｎインキュベートした後に、２０μｌの補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を反応プレートに加え、３７℃の水浴で１０ｍｉｎインキュベートした。４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準２００ｎｇ／ｍＬ Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及びＬａｂｅｔａｌｏｌ）を加えて反応を停止させた。反応プレートをシェーカーに置き、１０ｍｉｎ振とうした。４，０００ｒｐｍで２０ｍｉｎ遠心分離した。２００μＬの上澄み液を１００μＬの水に加え、サンプルを希釈した。最後に、プレートを封止し、振とうし、均一にさせ、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ検出を実施した。実験結果を表６に示す。

【0809】

【表6】

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【0810】

＜実験例４：細胞毒性測定実験のステップ＞
１．化合物をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で３倍の勾配で９濃度に希釈し、ダブルホールで、９６ウェルプレートに加えた。化合物濃度は最終的に測定された濃度の２００倍であった。

【0811】

２．細胞をＰＢＳ（リン酸塩緩衝液）で１回リンスし、０．２５％のパンクレアチンを加え、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで約２−５分間消化した後に、細胞培地で消化を停止させ、且つピペッターで吸引・吐出することにより細胞を単一細胞に分散させた。

【0812】

３．細胞密度をセルカウンターでカウンタし、培地で細胞密度を所望の密度に調整した。

【0813】

４．細胞を、化合物が添加された９６ウェルプレートに加え、各ウェル中のＤＭＳＯの最終濃度が０．５％であった。０．５％ＤＭＳＯを含む細胞ウェルを非毒性陰性コントロールとし、細胞培養液ウェルを１００％細胞毒性コントロールとした。次に、細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ_２細胞インキュベーターで３日間培養した。

【0814】

５．細胞生存率検出キットＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを用い、キットの取扱説明書に従い、多機能マクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎで細胞プレート中の各ウェルの化学発光シグナル（ＲＬＵ、相対化学発光ユニット）を検出した。

【0815】

６．生データ（ＲＬＵ）を次の式に代入し、各ウェルの細胞生存率（細胞生存率％）を計算した。

【0816】

細胞生存率％＝（ＲＬＵ_{Ｓａｍｐｌｅ}−ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｍｅｄｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌ}）／（ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｃｅｌｌｃｏｎｔｒｏｌ}−ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｍｅｄｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌ}）×１００％
ＲＬＵ_{Ｓａｍｐｌｅ}はサンプルウェルのシグナル値であり、ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｃｅｌｌｃｏｎｔｒｏｌ}は細胞コントロールウェルシグナル平均値であり、ＡｖｅｒａｇｅＲＬＵ_{Ｍｅｄｉｕｍｃｏｎｔｒｏｌ}は培地コントロールウェルシグナル平均値である。

【0817】

７．ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、細胞生存率データを非線形にフィッティングして用量効果曲線を描き、化合物の５０％細胞毒性濃度（ＣＣ_５０）値を得た。結果を表７に示す。

【0818】

【表7】

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【0819】

＜実験例５：インビトロミクロソーム安定性研究＞
化合物のＣＤ−１マウス及びヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
実験の目的：被験化合物のＣＤ−１マウス及びヒト肝ミクロソームのそれぞれにおける代謝安定性の評価。

【0820】

実験の手順：
最初に、被験化合物（１０ｍＭ）を２段階で希釈し、つまり、１００％メタノールで１００μＭの中間濃度に希釈し、リン酸カリウム緩衝液で１０μＭの作業溶液濃度に希釈した。８枚の９６ウェルインキュベーションプレートを用意し、それぞれＴ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｂｌａｎｋ及びＮＣＦ６０と名付けた。前の６枚のインキュベーションプレートに対応する反応時点はそれぞれ０、５、１０、２０、３０及び６０分間である。Ｂｌａｎｋプレートに被験化合物又はコントロール化合物を加えず、ＮＣＦ６０プレートでは、ＮＡＤＰＨ再生系溶液の代わりにリン酸カリウム緩衝液で６０分間インキュベートした。Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０及びＮＣＦ６０プレート上にそれぞれ１０μＬの被験化合物作業溶液及び８０μＬのミクロソーム作業溶液（肝ミクロソームタンパク質濃度：０．６２５ｍｇ／ｍＬ）を加え、Ｂｌａｎｋプレートにミクロソーム作業溶液のみを加えた。次に、上記インキュベーションプレートを３７℃の水浴で約１０分間プレインキュベートした。プレインキュベート終了後に、ＮＣＦ６０プレート及びＴ０プレート以外の各サンプルウェルに１０μＬのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液を添加して反応を開始し、ＮＣＦ６０プレートの各ウェルに１０μＬのリン酸カリウム緩衝液を加えた。したがって、被験化合物又はコントロール化合物のサンプルでは、化合物、テストステロン、ジクロフェナク及びプロパフェノンの最終反応濃度が１μＭであり、肝ミクロソームの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルの反応系における最終濃度がそれぞれ０．０１％（ｖ／ｖ）及び０．９９％（ｖ／ｖ）であった。適切な時間（例えば５、１０、２０、３０及び６０分間）インキュベートした後、それぞれ各サンプルウェルに３００μＬの停止溶液（１００ｎｇ／ｍＬ ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ及び１００ｎｇ／ｍＬ ｌａｂｅｔａｌｏｌを含むアセトニトリル溶液）を加えて反応を停止させた。Ｔ０プレートに３００μＬの停止溶液を加えた後、さらに、１０μＬのＮＡＤＰＨ作業溶液を加えた。すべてのサンプルプレートを均一に振とうし、遠心分離機（３２２０×ｇ）で２０分間遠心分離し、次に、各ウェルから１００μＬの上澄み液を取り出し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析のために３００μＬの純水中で希釈した。

【0821】

実験結果を表８に示す。

【0822】

【表8】

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【0823】

化合物のＳＤラット、ビーグル犬及びカニクイザルの肝ミクロソームにおける代謝安定性
実験の目的：
被験化合物１８及び２５それぞれのラット、ビーグル犬及びカニクイザルの肝ミクロソームにおける代謝安定性
実験の手順：
最初に、被験化合物（１０ｍＭ）を２段階で希釈し、つまり、１００％メタノールで１００μＭの中間濃度に希釈し、リン酸カリウム緩衝液で１０μＭの作業溶液濃度に希釈した。８枚の９６ウェルインキュベーションプレートを用意し、それぞれＴ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、Ｂｌａｎｋ及びＮＣＦ６０と名付けた。前の６枚のインキュベーションプレートに対応する反応時点はそれぞれ０、５、１０、２０、３０及び６０分間である。Ｂｌａｎｋプレートに被験化合物又はコントロール化合物を加えず、ＮＣＦ６０プレートでは、ＮＡＤＰＨ再生系溶液の代わりにリン酸カリウム緩衝液で６０分間インキュベートした。Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０及びＮＣＦ６０プレート上にそれぞれ１０μＬの被験化合物作業溶液及び８０μＬのミクロソーム作業溶液（肝ミクロソームタンパク質濃度：０．６２５ｍｇ／ｍＬ）を加え、Ｂｌａｎｋプレートにミクロソーム作業溶液のみを加えた。次に、上記インキュベーションプレートを３７℃の水浴で約１０分間プレインキュベートした。プレインキュベート終了後に、ＮＣＦ６０プレート及びＴ０プレート以外の各サンプルウェルに１０μＬのＮＡＤＰＨ再生系作業溶液を添加して反応を開始し、ＮＣＦ６０プレートの各ウェルに１０μＬのリン酸カリウム緩衝液を加えた。したがって、被験化合物又はコントロール化合物のサンプルでは、化合物、テストステロン、ジクロフェナク及びプロパフェノンの最終反応濃度が１μＭであり、肝ミクロソームの濃度が０．５ｍｇ／ｍＬであり、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルの反応系における最終濃度がそれぞれ０．０１％（ｖ／ｖ）及び０．９９％（ｖ／ｖ）であった。適切な時間（例えば５、１０、２０、３０及び６０分間）インキュベートした後、それぞれ各サンプルウェルに３００μＬの停止溶液（１００ｎｇ／ｍＬトルブタミド及び１００ｎｇ／ｍＬラベタロールを含むアセトニトリル溶液）を加えて反応を停止させた。Ｔ０プレートに３００μＬの停止溶液を加えた後、さらに、１０μＬのＮＡＤＰＨ作業溶液を加えた。すべてのサンプルプレートを均一に振とうし、遠心分離機（３２２０×ｇ）で２０分間遠心分離し、次に、各ウェルから１００μＬの上澄み液を取り出し、３００μＬの純水中で希釈し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析に供した。

【0824】

実験結果を表９に示す。

【0825】

【表9】

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【0826】

＜実験例６：薬物動態研究＞
Ｂａｌｂ／ｃマウスに経口投与及び静脈内注射された被験化合物の薬物動態研究
被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド／６０％ポリエチレングリコール４００／３０％水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理し、０．２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製し、ミリポアフィルターを通しておいた。７〜１０週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスに候補化合物溶液を静脈内注射し、投与量を１ｍｇ／ｋｇとした。

【0827】

被験化合物を１０％ステアリン酸ポリエチレングリコール水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理し、０．３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製しておいた。７〜１０週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスに候補化合物溶液を経口投与し、投与量を３ｍｇ／ｋｇとした。

【0828】

全血を収集し、血漿を調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法により薬物濃度を分析し、且つＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアで薬物動態パラメータを計算し、結果を表１０に示す。

【0829】

【表10】

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【0830】

＜実験例７：マウス体内の肝臓と血液の比率に関する研究＞
被験化合物を経口投与したＢａｌｂ／ｃマウスの肝臓と血液の比率に関する研究
化合物１８を１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアリン酸水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理し、０．３ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を調製しておいた。７〜１０週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスに候補化合物溶液を経口投与し、投与量を３ｍｇ／ｋｇとした。

【0831】

ある時点での全血を収集し、血漿を調製した。対応する時点での肝臓組織を収集し、組織ホモジネートを調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法により薬物濃度を分析し、且つＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアで薬物動態パラメータを計算した。

【0832】

化合物２５を１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアリン酸水溶液と混合し、ボルテックスし、超音波処理し、０．３ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製しておいた。７〜１０週齢のＢａｌｂ／ｃ雌マウスに候補化合物溶液を経口投与し、投与量を３ｍｇ／ｋｇとした。

【0833】

ある時点での全血を収集し、血漿を調製した。対応する時点での肝臓組織を収集し、組織ホモジネートを調製した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法により薬物濃度を分析し、且つＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェアで薬物動態パラメータを計算した。結果を表１１に示す。

【0834】

【表11】

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【0835】

＜実験例８：インビボでの薬効研究＞
ＨＤＩ／ＨＢＶモデル
実験の目的：
ＨＤＩ／ＨＢＶマウスモデルにて化合物のマウス体内の抗Ｂ型肝炎ウイルス効果を検出する。

【0836】

化合物の配合：
溶媒として、１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアリン酸を用いた。一定量の被験化合物１８及び２５をそれぞれ１０％ポリエチレングリコール−１５ヒドロキシステアリン酸水溶液に溶解し、ボルテックスし、超音波処理し、均一な懸濁液を調製し、４℃で保管しておいた。

【0837】

マウスの尾静脈を介したＨＢＶプラスミドＤＮＡ溶液の高圧注射：プラスミドを注射した当日を０日目、注射後の翌日を１日目とするなどした。０日目にすべての動物に体重の８％の体積で尾静脈より１０μｇのプラスミドＤＮＡを含む生理食塩水溶液を注射し、５秒内で注射を完了させた。

【0838】

投与：
すべての動物に、１〜６日目に一日２回（投与間隔：８／１６時間）で胃内投与し、７日目に１回投与した。すべての動物を７日目の午後に安楽死させた。実験中にマウスの体重が安定するように、毎日マウスの体重をモニタニングした。

【0839】

サンプル収集：
１、３及び５日目に、すべての動物に対して、それぞれ当日の朝の１回目の投与から４時間後に顎下静脈より採血し、血漿を収集し、すべての血液サンプルをＫ_２−ＥＤＴＡ抗凝固チューブに収集し、４℃、７０００ｇで１０分間遠心分離し、約４０μＬの血漿を調製した。７日目に、すべての動物を朝の投与から４時間後にＣＯ_２で安楽死させ、心臓から採血し、上記と同じ方法により血漿を調製した。２つの肝臓組織を収集し、それぞれ７０〜１００ｍｇとし、液体窒素で急速冷凍した。サンプルを全部収集した後に−８０℃の冷蔵庫に保管し、ＨＢＶ ＤＮＡ含有量を検出した。

【0840】

サンプル分析：
全ての血漿サンプル及び肝臓サンプルをｑＰＣＲ法によりＨＢＶ ＤＮＡを検出した。

【0841】

実験：実験結果を表１２、図１及び図２に示す。

【0842】

【表12】

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【図1】

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【図2】

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【国際調査報告】

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