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特表2021-527101高尿酸血症および酸化ストレスを制御するための健康食品サプリメントおよび抗酸化物質の開発
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2021-527101(P2021-527101A)
(43)【公表日】2021年10月11日
(54)【発明の名称】高尿酸血症および酸化ストレスを制御するための健康食品サプリメントおよび抗酸化物質の開発
(51)【国際特許分類】
A61K 36/62 20060101AFI20210913BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20210913BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20210913BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20210913BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20210913BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20210913BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20210913BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20210913BHJP
A61P 19/06 20060101ALI20210913BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20210913BHJP
A61K 31/426 20060101ALI20210913BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/48 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/899 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/70 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/752 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/185 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/534 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/23 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/28 20060101ALI20210913BHJP
A61K 35/618 20150101ALI20210913BHJP
A61K 36/53 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/9062 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/31 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/725 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/896 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/82 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/575 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/61 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/489 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/732 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/36 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/355 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/73 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/484 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/16 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/90 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/282 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/535 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/8994 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/22 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/47 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/87 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/63 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/15 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/38 20060101ALI20210913BHJP
A61K 36/886 20060101ALI20210913BHJP
A61P 39/06 20060101ALI20210913BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20210913BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20210913BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20210913BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20210913BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20210913BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20210913BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20210913BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20210913BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20210913BHJP
A61K 9/19 20060101ALI20210913BHJP
A23L 33/105 20160101ALI20210913BHJP
A23L 33/10 20160101ALI20210913BHJP
C07D 475/04 20060101ALN20210913BHJP
C07D 277/56 20060101ALN20210913BHJP
A61K 131/00 20060101ALN20210913BHJP
A61K 135/00 20060101ALN20210913BHJP
A61K 127/00 20060101ALN20210913BHJP
A61K 129/00 20060101ALN20210913BHJP
A61K 125/00 20060101ALN20210913BHJP
【ＦＩ】
A61K36/62
A61K31/519
A61K9/48
A61K9/20
A61K9/70
A61K9/14
A61K9/08
A61K9/06
A61P19/06
A61K45/00
A61K31/426
A61P43/00 121
A61K36/48
A61K36/899
A61K36/70
A61K36/752
A61K36/185
A61K36/534
A61K36/23
A61K36/28
A61K35/618
A61K36/53
A61K36/9062
A61K36/31
A61K36/725
A61K36/896
A61K36/82
A61K36/575
A61K36/61
A61K36/489
A61K36/732
A61K36/36
A61K36/355
A61K36/73
A61K36/484
A61K36/16
A61K36/90
A61K36/282
A61K36/535
A61K36/8994
A61K36/22
A61K36/47
A61K36/87
A61K36/63
A61K36/15
A61K36/38
A61K36/886
A61P39/06
A61P9/12
A61P13/12
A61P3/10
A61P19/02
A61P13/00
A61P15/00
A61P35/00
A61P37/02
A61P29/00
A61K9/19
A23L33/105
A23L33/10
C07D475/04
C07D277/56
A61K131:00
A61K135:00
A61K127:00
A61K129:00
A61K125:00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】94
(21)【出願番号】特願2020-569198(P2020-569198)
(86)(22)【出願日】2019年6月13日
(85)【翻訳文提出日】2021年2月9日
(86)【国際出願番号】IB2019000801
(87)【国際公開番号】WO2019239215
(87)【国際公開日】20191219
(31)【優先権主張番号】62/684,406
(32)【優先日】2018年6月13日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】391058060
【氏名又は名称】ベイラー カレッジ オブ メディスン
【氏名又は名称原語表記】ＢＡＹＬＯＲ ＣＯＬＬＥＧＥ ＯＦ ＭＥＤＩＣＩＮＥ
(74)【代理人】
【識別番号】110000729
【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】チェン、チャンイー
(72)【発明者】
【氏名】ヤオ、チーチー
(72)【発明者】
【氏名】ルー、チエン−ミン
【テーマコード（参考）】
4B018
4C076
4C084
4C086
4C087
4C088
【Ｆターム（参考）】
4B018LB08
4B018LB10
4B018LE01
4B018LE02
4B018LE03
4B018LE05
4B018LE06
4B018MD18
4B018MD49
4B018MD52
4B018MD53
4B018MD58
4B018MD59
4B018MD61
4B018MD75
4B018MD91
4B018ME03
4B018ME04
4B018ME14
4B018MF01
4B018MF06
4C076AA09
4C076AA11
4C076AA30
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC04
4C076CC07
4C076CC11
4C076CC17
4C076CC21
4C076CC27
4C076CC40
4C076CC50
4C076FF01
4C076FF11
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA28
4C084MA35
4C084MA37
4C084MA43
4C084MA44
4C084MA52
4C084NA05
4C084ZA36
4C084ZA42
4C084ZA81
4C084ZA96
4C084ZB07
4C084ZB11
4C084ZB26
4C084ZC35
4C084ZC37
4C086AA01
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4C086MA02
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA28
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA43
4C086MA44
4C086MA52
4C086NA05
4C086ZA36
4C086ZA42
4C086ZA81
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZC35
4C086ZC37
4C086ZC75
4C087AA01
4C087AA02
4C087BB16
4C087MA17
4C087MA28
4C087MA35
4C087MA37
4C087MA43
4C087MA44
4C087MA52
4C087NA05
4C087ZA36
4C087ZA42
4C087ZA81
4C087ZA96
4C087ZB07
4C087ZB11
4C087ZB26
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4C087ZC37
4C087ZC75
4C088AB02
4C088AB03
4C088AB12
4C088AB15
4C088AB21
4C088AB26
4C088AB27
4C088AB29
4C088AB38
4C088AB39
4C088AB40
4C088AB45
4C088AB46
4C088AB47
4C088AB51
4C088AB53
4C088AB56
4C088AB57
4C088AB59
4C088AB60
4C088AB61
4C088AB62
4C088AB65
4C088AB73
4C088AB74
4C088AB77
4C088AB81
4C088AB85
4C088AB86
4C088AC02
4C088AC04
4C088AC05
4C088AC06
4C088AC08
4C088AC11
4C088AC13
4C088BA08
4C088MA02
4C088MA17
4C088MA28
4C088MA35
4C088MA37
4C088MA43
4C088MA44
4C088MA52
4C088NA05
4C088NA14
4C088ZA36
4C088ZA42
4C088ZA81
4C088ZA96
4C088ZB07
4C088ZB11
4C088ZB26
4C088ZC35
4C088ZC37
4C088ZC75
(57)【要約】
【課題】高尿酸血症および参加ストレスを制御するための健康食品サプリメントおよび抗酸化物質の開発を行う。【解決手段】本開示の実施形態は、１つ以上の生薬エキス、ならびに必要に応じて葉酸、および／またはその誘導体の１つ以上を含む方法および組成物を含む。具体的な実施形態において、本開示は、組み合わせ組成物（例えば、１つ以上の中国漢方薬エキス、ならびに必要に応じて葉酸、および／またはその誘導体の１つ以上を含むもの）による高尿酸血状態の処置または予防に関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
単離された組成物であって、前記組成物は、生薬の抽出物を含み、前記抽出物は、オニバス（種子）エキス；ツルアズキエキス；コムギ（未熟果）エキス；ドクダミ（地上部）エキス；シトロン（果実）エキス；ハス（種子）エキス；タイワンハッカエキス；ウイキョウ（果実）エキス；セイヨウトゲアザミ（地上部）エキス；フジマメエキス；アワビ殻エキス；バクガエキス；ステルキュリア（種子）エキス；ナギナタコウジュ（地上部）エキス；ヤクチ（種子）エキス；ダイコン（種子）エキス；ハス（幼芽）エキス；発酵ダイズエキス；ナツメ（種子）エキス；ナギイカダエキス；ウーロン茶（葉）エキス；センナ葉エキス；ヨヒンベ樹皮エキス；ノアザミエキス；セイヨウフキエキス；カラルマ皮（野生）エキス；エキナセア根エキス；セイヨウトチノキ果実エキス；コーラナットエキス；コウボクエキス；ムイラプアマ樹皮エキスおよびそれらの組み合わせからなる群より選択され、前記組成物は、医薬品、薬用食品、サプリメント、食品、補助食品、栄養補助食品、健康補助食品、特別食で使用するための食品、医療用食品、飲料もしくはブロスに溶解するための粉末、食料品、飲料、食品成分、健康食品サプリメント、栄養補給食品、薬物製剤またはそれらの組み合わせとして製剤化される、組成物。
【請求項2】
チョウジ（花芽）エキス；ベトナムソフォラ（根）エキス；ボケ（果実）エキス；カワラナデシコ（地上部）エキス；スイカズラ（花芽）エキス；コウリョウキョウエキス（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）；またはノコンギク（花）エキス；フルクトースクラタエギ（焦がしたもの）エキス；ウラルカンゾウ（根および根茎）エキス；イチョウ葉エキス；エビスグサセンナ（種子）エキス；ダイダイ加工エキス；ビターオレンジ（幼果）エキス；サルトリイバラ（根茎）エキス；マグワ（若い小枝）エキス；マグワ（葉）エキス；ハス（葉）エキス；キク（花）エキス；エゴマ（葉）エキス；ジュズダマエキス；ゴショイチゴエキス；パチョリ（地上部）エキス；アフリカンマンゴー種子エキス；アムラー果実末；ブドウ種子エキス；緑茶純粋エキス；マリアアザミエキス；オリーブ葉エキス；マツ樹皮；ザクロエキス；スペアミント葉エキス；セイヨウオトギリソウエキス；アロエベラ葉エキス；カツアバ樹皮樹皮エキス；アマチャヅルエキス；サンザシ葉エキス；クズ根エキス；レモンバームエキス；カンゾウ根エキス；モリンガエキス；パパイヤ果実エキス；パパイヤ種子；ムラサキツメクサ（蒸気葉）エキスまたはローズマリーエキスの１つ以上をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記組成物がさらに、葉酸およびその機能的に活性な誘導体の１つ以上を含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記機能的に活性な誘導体が、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）またはそれらの組み合わせである、請求項３に記載の組成物。
【請求項5】
前記組成物が、補助食品として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項6】
抽出物が、ＤＭＳＯ可溶性の抽出物、エタノール可溶性の抽出物、酢酸エチル可溶性の抽出物、アセトン可溶性の抽出物、アセトニトリル可溶性の抽出物、エチレングリコール可溶性の抽出物、ヘキサン可溶性の抽出物、メタノール可溶性の抽出物、プロパノール可溶性の抽出物、イソプロパノール可溶性の抽出物、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）可溶性の抽出物、クロロホルム可溶性の抽出物または酢可溶性の抽出物である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項7】
抽出物が、水溶性の抽出物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項8】
前記組成物が、薬学的に許容され得る賦形剤中に製剤化される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項9】
前記組成物が、カプセル、錠剤、丸剤、フィルム、ロゼンジ、粉末またはそれらの組み合わせである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項10】
前記組成物が、固体、液体またはゲルの形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項11】
前記組成物が、オニバス（種子）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物が、ツルアズキエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項13】
前記組成物が、コムギ（未熟果）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項14】
前記組成物が、ドクダミ（地上部）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項15】
前記組成物が、シトロン（果実）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項16】
前記組成物が、ハス（種子）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項17】
前記組成物が、タイワンハッカエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項18】
前記組成物が、ウイキョウ（果実）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項19】
前記組成物が、セイヨウトゲアザミ（地上部）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項20】
前記組成物が、フジマメエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項21】
前記組成物が、アワビ殻エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項22】
前記組成物が、バクガエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項23】
前記組成物が、ステルキュリア（種子）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項24】
前記組成物が、ナギナタコウジュ（地上部）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項25】
前記組成物が、ヤクチ（種子）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項26】
前記組成物が、ダイコン（種子）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項27】
前記組成物が、ハス（幼芽）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項28】
前記組成物が、発酵ダイズエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項29】
前記組成物が、ナツメ（種子）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項30】
前記組成物が、ナギイカダエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項31】
前記組成物が、ウーロン茶（葉）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項32】
前記組成物が、センナ葉エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項33】
前記組成物が、ヨヒンベ樹皮エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項34】
前記組成物が、ノアザミエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項35】
前記組成物が、セイヨウフキエキス；カラルマ皮（野生）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項36】
前記組成物が、エキナセア根エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項37】
前記組成物が、セイヨウトチノキ果実エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項38】
前記組成物が、コーラナットエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項39】
前記組成物が、コウボクエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項40】
前記組成物が、ムイラプアマ樹皮エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項41】
前記組成物が、チョウジ（花芽）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項42】
前記組成物が、ベトナムソフォラ（根）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項43】
前記組成物が、ボケ（果実）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項44】
前記組成物が、カワラナデシコ（地上部）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項45】
前記組成物が、スイカズラ（花芽）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項46】
前記組成物が、コウリョウキョウエキス（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）ならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項47】
前記組成物が、ノコンギク（花）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項48】
前記組成物が、フルクトースクラタエギ（焦がしたもの）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項49】
前記組成物が、ウラルカンゾウ（根および根茎）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項50】
前記組成物が、イチョウ葉エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項51】
前記組成物が、エビスグサセンナ（種子）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項52】
前記組成物が、ダイダイ加工エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項53】
前記組成物が、ビターオレンジ（幼果）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項54】
前記組成物が、サルトリイバラ（根茎）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項55】
前記組成物が、マグワ（若い小枝）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項56】
前記組成物が、マグワ（葉）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項57】
前記組成物が、ハス（葉）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項58】
前記組成物が、キク（花）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項59】
前記組成物が、エゴマ（葉）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項60】
前記組成物が、ジュズダマエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜５９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項61】
前記組成物が、ゴショイチゴエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項62】
前記組成物が、パチョリ（地上部）エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項63】
前記組成物が、アフリカンマンゴー種子エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項64】
前記組成物が、アムラー果実末ならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項65】
前記組成物が、ブドウ種子エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項66】
前記組成物が、緑茶純粋エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項67】
前記組成物が、マリアアザミエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項68】
前記組成物が、オリーブ葉エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項69】
前記組成物が、マツ樹皮エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項70】
前記組成物が、ザクロエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜６９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項71】
前記組成物が、スペアミント葉エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項72】
前記組成物が、セイヨウオトギリソウエキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜７１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項73】
前記組成物が、アロエベラ葉エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜７２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項74】
前記組成物が、カツアバ樹皮樹皮エキスならびに葉酸および５−ＭＴＨＦの一方または両方を含む、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項75】
前記組成物が、オニバス（種子）エキス；ツルアズキエキス；コムギ（未熟果）エキス；ドクダミ（地上部）エキス；シトロン（果実）エキス；ハス（種子）エキス；タイワンハッカエキスまたはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項76】
前記組成物が、コウリョウキョウエキス（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、スイカズラ（花芽）エキス、タイワンハッカエキス、チョウジ（花芽）エキス、シトロン（果実）エキスまたはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜７５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項77】
前記組成物が、ノアザミエキス、ブドウ種子エキス、アムラーエキス、マツ樹皮エキス、タイワンハッカエキスまたはそれらの組み合わせを含む、請求項１〜７６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項78】
前記組成物が、アムラーエキス、ＭＴＨＦおよび葉酸の一方または両方ならびにマリアアザミエキスを含む、請求項１〜７７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項79】
ウイキョウ（果実）エキス（Ｘｉａｏ Ｈｕｉ Ｘｉａｎｇ 小茴香）；セイヨウトゲアザミ（地上部）エキス（Ｘｉａｏ Ｊｉ 小薊）；フジマメエキス（Ｂａｉ Ｂｉａｎ Ｄｏｕ 白扁豆）；アワビ殻エキス（Ｓｈｉ Ｊｕｅ Ｍｉｎｇ 石决明）；オニバス（種子）エキス（Ｑｉａｎ Ｓｈｉ）；ツルアズキエキス（Ｃｈｉ Ｘｉａｏ Ｄｏｕ 赤小豆）；バクガエキス（Ｃｈａｏ Ｍａｉ Ｙａ 炒麦芽）；コムギ（未熟果）エキス（Ｆｕ Ｘｉａｏ Ｍａｉ 浮小麦）；ドクダミ（地上部）エキス（Ｙｕ Ｘｉｎｇ Ｃａｏ）；ステルキュリア（種子）エキス（Ｐａｎｇ Ｄａ Ｈａｉ 胖大海／澎大海）；シトロン（果実）エキス（Ｘｉａｎｇ Ｙｕａｎ）；ナギナタコウジュ（地上部）エキス（Ｚｈｅｎ Ｘｉａｎｇ Ｒｕ）；ヤクチ（種子）エキス（Ｙｉ Ｚｈｉ Ｒｅｎ 益智仁）；ダイコン（種子）エキス（Ｌａｉ Ｆｕ Ｚｉ）；ハス（種子）エキス（Ｌｉａｎ Ｚｉ）；ハス（幼芽）エキス（Ｌｉａｎ Ｚｉ Ｘｉｎ）；発酵ダイズエキス（Ｄａｎ Ｄｏｕ Ｃｈｉ）；ナツメ（種子）エキス（Ｓｕａｎ Ｚａｏ Ｒｅｎ）；タイワンハッカエキス（Ｂｏ Ｈｅ 薄荷叶）；ナギイカダエキス；セイヨウフキエキス；カラルマ皮（野生）エキス；エキナセア根エキス；セイヨウトチノキ果実エキス；コーラナットエキス；コウボクエキス；ムイラプアマ樹皮エキス；ウーロン茶（葉）エキス；センナ葉エキス；ヨヒンベ樹皮エキス；およびノアザミエキス（Ｄａ Ｊｉ）の１つ以上を含む、組成物。
【請求項80】
葉酸およびその機能的に活性な誘導体の１つ以上をさらに含む、請求項７９に記載の組成物。
【請求項81】
前記機能的に活性な誘導体が、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）またはそれらの組み合わせである、請求項８０に記載の組成物。
【請求項82】
タイワンハッカエキス；ドクダミ（地上部）エキス（Ｙｕ Ｘｉｎ Ｃａｏ）；シトロン（果実）エキス（Ｘｉａｎｇ Ｙｕａｎ）；オニバス（種子）エキス（Ｇｉａｎ Ｓｈｉ）；ハス（種子）エキス（Ｌｉａｎ Ｚｈｉ）；およびノアザミエキスの１つ以上を含む、組成物。
【請求項83】
葉酸およびその機能的に活性な誘導体の１つ以上をさらに含む、請求項８２に記載の組成物。
【請求項84】
前記機能的に活性な誘導体が、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）またはそれらの組み合わせである、請求項８３に記載の組成物。
【請求項85】
チョウジ（花芽）エキス（Ｄｉｎｇ ｘｉａｎｇ）；ベトナムソフォラ（根）エキス（Ｓａｎ Ｄｏｕ Ｇｅｎｇ）；ボケ（果実）エキス（Ｍｕ Ｇｕａ）；スイカズラ（花芽）エキス（Ｊｉｎｇ Ｙｉｎｇ Ｈｕａ）；コウリョウキョウエキス（Ｇａｏ Ｌｉａｎｇ Ｊｉａｎｇ）；ノコンギク（花）エキス（Ｙｅ Ｊｕ Ｈｕａ）；カワラナデシコ（地上部）エキス（Ｑｕ Ｍａｉ）；ブドウ種子エキス；マリアアザミエキス；アルマー果実エキス；緑茶抽出物；およびマツ樹皮エキスの１つ以上を含む、組成物。
【請求項86】
葉酸およびその機能的に活性な誘導体の１つ以上をさらに含む、請求項８５に記載の組成物。
【請求項87】
前記機能的に活性な誘導体が、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）またはそれらの組み合わせである、請求項８６に記載の組成物。
【請求項88】
ツルアズキエキス（Ｃｈｉ Ｘｉａｏ Ｄｏｕ）；コムギ（未熟果）エキス（Ｆｕ Ｘｉａｏ Ｍａｉ）；アフリカンマンゴー種子エキス；ナギイカダエキス；オリーブ葉エキス；ウーロン茶（葉）エキス；ザクロエキス；センナ葉エキス；スペアミント葉エキス；セイヨウオトギリソウエキス；およびヨヒンベ樹皮エキスの１つ以上を含む、組成物。
【請求項89】
葉酸およびその機能的に活性な誘導体の１つ以上をさらに含む、請求項８８に記載の組成物。
【請求項90】
前記機能的に活性な誘導体が、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）またはそれらの組み合わせである、請求項８９に記載の組成物。
【請求項91】
ノアザミエキス；ブドウ種子エキス；アムラー果実エキス；マツ樹皮エキス；およびタイワンハッカエキスの１つ以上を含む、組成物。
【請求項92】
葉酸およびその機能的に活性な誘導体の１つ以上をさらに含む、請求項９１に記載の組成物。
【請求項93】
前記機能的に活性な誘導体が、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）またはそれらの組み合わせである、請求項９２に記載の組成物。
【請求項94】
個体における高尿酸血状態を処置または予防する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項95】
前記高尿酸血状態が、無症候性である、請求項９４に記載の方法。
【請求項96】
前記高尿酸血状態が、症候性である、請求項９４に記載の方法。
【請求項97】
前記高尿酸血状態が、痛風、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心不全、左室肥大、心房細動、末梢動脈疾患、血管再狭窄、血管内血栓、脳卒中、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、慢性腎疾患、乾癬性関節炎、ミクロアルブミン尿、勃起不全、子癇前症、癌、免疫障害、腫瘍崩壊症候群または炎症性疾患である、請求項９４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項98】
前記高尿酸血状態が、痛風である、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
前記個体が、高尿酸血状態に対する別の治療を受けたことがある、現在受けている、かつ／または受ける予定である、請求項９４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項100】
別の治療が、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物中のもの以外の、１つ以上の尿酸排泄薬および／または１つ以上のキサンチンオキシダーゼ阻害剤である、請求項９９に記載の方法。
【請求項101】
別の治療が、フェブキソスタット、アロプリノールまたはその両方である、請求項９９に記載の方法。
【請求項102】
個体における循環器疾患を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項103】
個体における酸化ストレスを予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項104】
個体における高血圧症を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項105】
個体における慢性腎疾患を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項106】
個体における糖尿病を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項107】
個体における乾癬性関節炎を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項108】
個体におけるミクロアルブミン尿を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項109】
個体における勃起不全を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項110】
個体における子癇前症を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項111】
個体における癌を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項112】
個体における１つ以上の免疫障害を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項113】
個体における１つ以上の虚血再灌流障害を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項114】
個体における１つ以上の炎症性疾患を予防または処置する方法であって、有効量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を前記個体に提供する工程を含む、方法。
【請求項115】
請求項１〜９３のいずれか１項に記載の組成物を生成する方法であって、前記組成物中の生薬は、前記生薬を有効量のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に供すると抽出される、方法。
【請求項116】
前記抽出物をフリーズドライして、フリーズドライ抽出物を生成する、請求項１１５に記載の方法。
【請求項117】
１つのフリーズドライ抽出物が、他の１つ以上のフリーズドライ抽出物と組み合わされることにより、前記組成物を生成する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項118】
前記フリーズドライ抽出物が、油と混合されることにより、可溶化抽出物を生成する、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項119】
１つの可溶化抽出物が、他の１つ以上の可溶化抽出物と混合されることにより、前記組成物を生成する、請求項１１８に記載の方法。
【請求項120】
抽出物または組成物が、キサンチンオキシダーゼを用いて尿酸形成について試験され、前記組成物の阻害率の測定について試験される、請求項１１５〜１１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項121】
抽出物または組成物が、２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）スカベンジングアッセイにおいて試験される、請求項１１５〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）本願は、２０１８年６月１３日出願の米国特許仮出願第６２／６８４，４０６号に対して優先権を主張するものであり、この仮出願の全体が、参照により本明細書中に援用される。
【0002】
本開示の実施形態は、少なくとも、細胞生物学、分子生物学および医学の分野を包含する。
【背景技術】
【0003】
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの２０１８年のレポート（１）に基づくと、２０１５年の米国における循環器疾患（ＣＶＤ）が原因の死亡者数は８３６，５４６人であり、それは１日に約２，３００人の米国人がＣＶＤで死亡したことになり、平均３８秒に１人が死亡したことになる。ＣＶＤは、今なお米国の死因第１位である。約９２１０万人の米国人の成人が何らかの形のＣＶＤを抱えて生活している。いくつかの従来のＣＶＤ危険因子に加えて、最近認識され、さらに調査されている新しい危険因子が多くある。例えば、高尿酸血症は、ずっと以前に痛風の主要な病因的因子として確立された。痛風のほかに、高尿酸血症とＣＶＤとの関連も２世紀前に報告された（２）。過去わずか数年の間に、いくつかの大規模な臨床研究によって、考えられるほぼすべての交絡条件を広範に調整した後、高尿酸血症が、虚血性心疾患、心不全、高血圧症を含むＣＶＤの有意な独立危険因子であることが確認された（３−８）。高尿酸血症は、心房細動の独立危険因子である（９）。高レベルの血清尿酸（ＳＵＡ）は、濃度依存的な問題で心臓血管系を直接損なう。ＳＵＡが１ｍｇ／ｄＬ増加するごとに、冠状動脈心疾患の全リスクおよび総死亡率が、それぞれ２０％および９％上昇した（３−８）。ＳＵＡレベルが１ｍｇ／ｄｌ上昇すると、血清コレステロールが２０ｍｇ／ｄｌ増加し、収縮期血圧が１０ｍｍＨｇ上昇するのと同等のリスクが生じた（１０）。ＳＵＡ値レベルが１ｍｇ／ｄＬ上昇すると、高血圧症のリスクは、１５％〜２３％上昇した（１１−１４）。また、２型糖尿病のリスクも、１ｍｇ／ｄＬ上昇するごとに６％上昇した（１５）。
【0004】
米国における痛風および高尿酸血症の有病率は、それぞれ約４％および２１％である（１６）。２０００年から２０１４年までの中国本土における痛風および高尿酸血症のプール有病率は、それぞれ１．１％、１３〜２５％であった（１７，１８）。世界の一部の地域では、痛風および高尿酸血症の有病率は高く、それぞれ最大１１．７％および４１．１％である（１９）。キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）は、プリン異化の律速酵素であり、最終生成物である尿酸を生成し、その化学反応中に、ＸＯは、活性酸素種（スーパーオキシドアニオンおよびＨ２Ｏ２）も生成する。ゆえに、ＸＯによってもたらされる高尿酸血症と酸化ストレスの両方が、ＣＶＤの発症に大きく寄与する。したがって、ＸＯ阻害剤などの尿酸低下薬が、ＣＶＤの予防および処置において重要な役割を果たし得る。このように、ＳＵＡは、ＣＶＤおよびいくつかの他の疾患において、無害な第三者ではなく、中心的な役割を果たしている。機構的に、高尿酸血症は、酸化ストレス、全身性炎症および内皮機能不全を通じてＣＶＤの進行に寄与する（２０）。臨床的には、ＸＯ阻害薬であるアロプリノールによる処置が、いくつかの臨床試験において、心筋梗塞のリスクを有意に低下させ、高リスク患者の総死亡率および心血管の死亡率を低下させ、内皮機能を改善した（２，２０−２４）。しかしながら、臨床で利用可能なＸＯ阻害薬であるアロプリノールは、その潜在的な有害作用のために、慢性高尿酸血症関連のＣＶＤ、および糖尿病（２６）、インスリン抵抗性（２７）、代謝症候群（２８）、慢性腎疾患（２９）、乾癬性関節炎（３０）、ミクロアルブミン尿（３１）、勃起不全（３２）、子癇前症（３３）、癌（３４，３５）、免疫障害（３６）、虚血再灌流障害（３７）、炎症性疾患（３８，３９）または腫瘍崩壊症候群をはじめとした他の疾患の臨床管理への適応がない。
【0005】
フェブキソスタットは、ＦＤＡが承認した別のＸＯ阻害薬であるが、しかしながら、これも潜在的な副作用を有することから、それを無症候性高尿酸血症に対して長期間投与することは回避されている。
【0006】
上記の臨床試験において、フェブキソスタット処置（用量を問わない）中の基本語別のＬＴＥ研究における最も一般的な１０個の処置関連有害事象は、肝酵素増加、ＡＬＴ増加、異常な肝機能検査値、ＡＳＴ増加、高脂血症、血中クレアチニン増加、腎石症、関節炎、血中尿素増加、およびガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）上昇であった（４０）。最近の報告では、フェブキソスタットによって誘発される肝臓損傷の臨床例が示された（４１）。フェブキソスタットは、中等度または重度の肝障害を有する患者には推奨できない。フェブキソスタットの中止に至った最も一般的な有害作用は、肝機能検査値の上昇であった。いくつかの研究では、最大２〜３％の患者が、正常の上限値の３倍を超えるトランスアミナーゼ上昇を起こした。しかしながら、これらの研究は、フェブキソスタットと肝機能検査値の上昇との間に用量−効果の関係性があることを証明しなかった（４２）。
【0007】
最初の治験では、心血管イベント、特に、血栓塞栓イベント、心筋梗塞および脳卒中に関するものが、フェブキソスタット処置に関する懸念であった（４３）。これは、フェブキソスタットの副作用としての非致死性心血管イベントの最初のエビデンスであり、その結果、ＦＤＡは、この薬物を承認するための条件として長期間の心血管研究を要求した。
【0008】
さらに、初期の臨床研究では、フェブキソスタットが、約２％の患者において皮膚の有害作用ももたらし得ることが示された（４４−４７）。ＳＪＳおよびアナフィラキシーショックなどの重篤なフェブキソスタット過敏症反応の症例が報告されている（４６，４８）。フェブキソスタットによるこれらの重篤な有害作用は、特に腎不全を有する患者における、アロプリノールに対する皮膚反応の履歴と関連する可能性がある（４６，４９，５０）。ある症例報告では、フェブキソスタットが横紋筋融解症を誘導したことも示された（５１）。したがって、フェブキソスタットは、現在、無症候性高尿酸血症の処置に推奨されていない。
【0009】
現在、薬理学的機構が異なり、毒性が少ない新しい薬剤の開発が、活発な研究分野となっている。
【0010】
さらに、現行のＸＯ阻害薬と比べて有害作用が全くまたはほとんど無い、高尿酸血症を長期間管理するための代替医療、例えば、機能性食品／健康補助食品および漢方薬の開発が活発に研究されている。ある特定の商業的に入手可能な健康補助食品が、身体の尿酸レベルの低下に有益であり得るが、この目的で用いられるすべてのサプリメントが、広範な科学研究によって裏付けられているわけではない。
【発明の概要】
【0011】
本開示の実施形態は、１つ以上の病状の処置のための方法および組成物を含む。具体的な実施形態において、その病状は、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）活性の阻害が、その病状の少なくとも１つの症状の存在、重症度または発生の減少などに治療的に有効であり得る病状である。
【0012】
本開示は、代替医療の開発に関し、最初の研究において、７２種の従来の中国漢方薬のＸＯ阻害効果が試験された。葉酸は、最もよく使用される健康補助食品の１つであるので、ＸＯ阻害に対する葉酸の動的効果を調べた。葉酸およびその誘導体は、ＸＯ阻害効果を有すると実証されている（５２，５３）。
【0013】
特定の実施形態において、いくつかの従来の中国漢方薬は、強力なＸＯ阻害活性を有し、個々の生薬の活性は、他の漢方薬ならびに／または葉酸および／もしくは１つ以上のその誘導体と相加効果または相乗効果を有し得る。葉酸およびその誘導体である５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）は、ＸＯ阻害剤である（５２，５３）。最近の臨床試験において、葉酸サプリメントが、高血圧患者においてＳＵＡレベルを低下させ、ＣＶＤに対するリスクを低下させたことが示された（５４−５９）。従来の中国生薬エキスならびに／または葉酸および／もしくは１つ以上のその誘導体の使用を含む本開示の機能性食品／健康補助食品製剤は、ＸＯに関連する種々の病状（例えば、無症候性高尿酸血症）の予防および／または処置の新しい機会を提供する。無症候性高尿酸血症の有病率が高いこと（中国および米国の一般集団において約２０％）および安全なＸＯ阻害薬が存在しないことを考えると、この新規アプローチは、無症候性高尿酸血症の長期管理に有用である。無症候性高尿酸血症が、ＣＶＤおよび他の多くの疾患に対する独立危険因子であることを考えると、開示される方法は、疾患予防に対して非常に大きな影響を及ぼす。
【0014】
特定の実施形態において、抽出物は、自然界には見られないものであるので、１つ以上の生薬抽出物を含む組成物は、非天然であるとみなされる。
【0015】
前述では、以下の詳細な説明がよりよく理解されるために、本開示の特長および技術的利点をかなり広く概説した。さらなる特長および利点が、本明細書中以後に記載され、それらは、請求項の主題を形成する。開示される概念および具体的な実施形態が、本デザインと同じ目的を果たすために他の構造を改変またはデザインするための根拠として容易に使用され得ることが、当業者に認識されるはずである。そのような等価な構成が、添付の請求項に示されているような趣旨および範囲から逸脱しないことも、当業者に理解されるはずである。組織化および操作方法の両方に関して、本明細書中に開示されるデザインの特徴であると考えられる新規特長は、さらなる目的および利点とともに、添付の図面に関連させて考えると以下の説明からよりよく理解されるであろう。しかしながら、各図面は、例示および説明のみを目的に提供されるのであって、本開示の限定の定義として意図されていないことが明確に理解されるべきである。
【0016】
本開示のより完全な理解のために、添付の図面と併せて以下の説明を参照する。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】図１は、無細胞系における７２種の従来の中国漢方薬（標準的なエキス）のＸＯ阻害効果を示している。各エキスを水溶性画分（青色（対の左側））とジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）可溶性画分（赤色（対の右側））の両方において調べた。各エキスの最終濃度は、１６３ｕｇ／ｍｌ）である。青色のバー：各エキスのＤＭＳＯ可溶性画分；赤色のバー：各エキスの水溶性画分。
【0018】
【0019】
【0020】
【0021】
【図5】図５は、葉酸、ジヒドロ葉酸（ＤＨＦ）、テトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸（５，１０−ＭＴＨＦＲ）、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）、１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸（１０−ＦＴＨＦ）および６−ホルミルプテリンの化学構造を図示している。
【0022】
【図6】図６は、葉酸が、身体内の多くの重要な生物学的機能を有する絶対に欠かせないビタミンであることを図示しており、その重要な生物学的機能としては、ＤＮＡおよびＲＮＡの合成、機能制御のためのＤＮＡリン脂質およびタンパク質のメチル化、ホモシステインの毒性を低下させるためおよび複数の機能に向けたメチオニン合成のためのホモシステイン代謝が挙げられる。セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ（ＳＨＭＴ）；ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）；チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）；メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＭＴＨＦＲ）；メチオニンシンターゼ（ＭＳ）；Ｓ−アデノシル−メチオニン（ＳＡＭ）。
【0023】
【図7】図７は、ＸＯ阻害アッセイに対するタイワンハッカ葉エキスと相対的に低い濃度の葉酸との組み合わせを示している。結果は、ＸＯ阻害に対するタイワンハッカ葉エキスと葉酸との相加効果を示している。タイワンハッカ葉エキスおよび葉酸を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。
【0024】
【図8A】図８Ａは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8B】図８Ｂは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8C】図８Ｃは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8D】図８Ｄは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8E】図８Ｅは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8F】図８Ｆは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8G】図８Ｇは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8H】図８Ｈは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8I】図８Ｉは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8J】図８Ｊは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8K】図８Ｋは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8L】図８Ｌは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8M】図８Ｍは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【図8N】図８Ｎは、ＸＯ阻害に対する従来の中国漢方薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を示している。１４種の従来の中国漢方薬エキスのすべてを試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）およびエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。
【0025】
【図9】図９は、ＸＯ阻害に対する５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）の効果を提供している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦは、濃度依存的様式でＸＯ活性を阻害した。５−ＭＴＨＦのＩＣ５０は、約３５．６ｕＭである。しかしながら、その効果は、葉酸より弱い。
【0026】
【図10A】図１０Ａは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10B】図１０Ｂは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10C】図１０Ｃは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10D】図１０Ｄは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10E】図１０Ｅは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10F】図１０Ｆは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10G】図１０Ｇは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10H】図１０Ｈは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10I】図１０Ｉは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10J】図１０Ｊは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10K】図１０Ｋは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10L】図１０Ｌは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10M】図１０Ｍは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。
【図10N】図１０Ｎは、インビトロにおけるＸＯ阻害に対する５−ＭＴＨＦと生薬エキスとの組み合わせの効果を実証している。調製されたばかりの５−ＭＴＨＦ（３．３ｕＭ）および生薬エキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）を別々にＸＯ反応系に加え、ＸＯ活性を記録した。 ５−ＭＴＨＦは、ＸＯ阻害に対して１４種の生薬エキスのうち１０種：ボケ（果実）エキス（Ｍｕ Ｇｕａ 木瓜）；オニバス（種子）エキス（Ｇｉａｎ Ｓｈｉ）；カワラナデシコ（地上部）エキス（Ｑｕ Ｍａｉ，瞿麦）、スイカズラ（花芽）エキス（Ｊｉｎｇ Ｙｉｎｇ Ｈｕａ）、ドクダミ（地上部）（Ｙｕ Ｘｉｎ Ｃａｏ）；シトロン（果実）エキス（Ｘｉａｎｇ Ｙｕａｎ）；ハス（種子）エキス（Ｌｉａｎ Ｚｈｉ）；コウリョウキョウエキス（Ｇａｏ Ｌｉａｎｇ Ｊｉａｎｇ，高良姜）；ノコンギク（花）エキス（Ｙｅ Ｊｕ Ｈｕａ（野菊花）；およびタイワンハッカ（Ｂｏ Ｈｅ Ｙｉｅ，薄荷叶）と相加効果を有したが（図１０）、チョウジ（花芽）エキス（Ｄｉｎｇ ｘｉａｎｇ 丁香）；ベトナムソフォラ（Ｖｉｅｔｎａｍｅｓｅ Ｓｏｐｈｏｒａ）（根）エキス（Ｓａｎ Ｄｏｕ Ｇｅｎｇ 山豆根）；ツルアズキエキス（Ｃｉ Ｘｉａｏ Ｄｏｕ 赤小豆）；およびコムギ（未熟果）エキス（Ｆｕ Ｘｉａｏ Ｍｅｉ 浮小麦）とは相加効果を有しなかった。
【0027】
【図11】図１１は、無細胞系における１１２種の生薬エキスのＸＯ阻害効果を示している。各エキスをＤＭＳＯ可溶性画分において調べた。各エキスの最終濃度は、大部分のエキスで１６６．７ｕｇ／ｍｌ）であるが、溶解度の問題に起因して、いくつかのエキスは、それより低い濃度で用いた。
【0028】
【0029】
【図13A】図１３Ａは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【図13B】図１３Ｂは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【図13C】図１３Ｃは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【図13D】図１３Ｄは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【図13E】図１３Ｅは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【図13F】図１３Ｆは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【図13G】図１３Ｇは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【図13H】図１３Ｈは、ＸＯ阻害に対する選択された生薬エキスと葉酸との組み合わせの効果を提供している。８種の生薬エキスを選択し、試験した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）の各エキスを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加える。ＸＯ活性を計測した。
【0030】
【図14】図１４は、マウスモデルにおける血清尿酸レベルの低下に対する、合理的にデザインされた健康補助食品処方の効果を示している。処方は、ノアザミエキス、ブドウ種子エキス、アムラー果実エキス（余甘子）、マツ樹皮エキス、タイワンハッカエキス（薄荷叶）および葉酸を含む。ウリカーゼ阻害剤であるアラントキサンアミドをマウスの腹腔内に（ｉ．ｐ．）注射して、マウスにおいて高尿酸血症を誘発した。次いで、それらのマウスに、２００ｕｌ〜２５０ｕｌ（２０〜２５ｇのマウスの場合）のアロプリノール（ポジティブコントロール）または健康補助食品処方（低用量および高用量）を経口胃管栄養によって与えた。処置の１．５時間後および３時間後に、顔面静脈から血液を採取した。翌日、リンタングステン酸法を用いて、血清尿酸レベルを計測した。１群あたりＮ＝４。
【発明を実施するための形態】
【0031】
本明細書において使用されるとき、「ａ」または「ａｎ」は、１つ以上を意味し得る。請求項において使用されるとき、単語「ａ」または「ａｎ」は、単語「〜を含む」と併せて使用されるとき、１つまたは１つより多いことを意味し得る。本明細書中で使用されるとき、「別の」は、少なくとも第２のものまたはそれ以上のものを意味し得る。具体的な実施形態において、主題の態様は、例えば、主題の１つ以上のエレメントもしくは工程「から本質的になる」または主題の１つ以上のエレメントもしくは工程「からなる」ことがある。主題のいくつかの実施形態は、主題の１つ以上のエレメント、方法工程および／または方法からなり得るか、または本質的になり得る。本明細書中に記載される任意の方法または組成物が、本明細書中に記載される他の任意の方法または組成物と比較して実行され得ることが企図される。
【0032】
長期にわたる特許法の慣習に準拠して、単語「ａ」および「ａｎ」は、請求項を含む本明細書において、「〜を含む」という単語と合わせて使用されるとき、「１つ以上」を表す。本開示のいくつかの実施形態は、本開示の１つ以上のエレメント、方法工程および／または方法からなり得るかまたは本質的になり得る。本明細書中に記載される任意の方法または組成物が、本明細書中に記載される他の任意の方法または組成物と比較して実行され得ることおよび種々の実施形態が組み合わされ得ることが企図される。
【0033】
本明細書中で使用されるとき、用語「または」および「および／または」は、複数の構成要素を組み合わせてまたは互いを除いて説明するために使用される。例えば、「ｘ、ｙおよび／またはｚ」とは、「ｘ」のみ、「ｙ」のみ、「ｚ」のみ、「ｘ、ｙおよびｚ」、「（ｘおよびｙ）またはｚ」、「ｘまたは（ｙおよびｚ）」または「ｘまたはｙまたはｚ」のことを指し得る。ｘ、ｙまたはｚは、ある実施形態から明確に除外され得ることが明確に企図される。
【0034】
本願全体を通じて、用語「約」は、ある値が、その値を測定するために用いられるデバイスまたは方法に対する誤差の標準偏差を含んでいることを示すために、細胞および分子生物学の分野におけるその平易かつ通常の意味に従って用いられる。
【0035】
本明細書全体にわたる、「１つの実施形態」、「ある実施形態」、「特定の実施形態」、「関連する実施形態」、「ある特定の実施形態」、「追加の実施形態」または「さらなる実施形態」またはそれらの組み合わせに対する言及は、その実施形態に関連して記載されている特定の特長、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な場所における前述の句の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態を参照しているわけではない。さらに、特定の特長、構造または特徴は、１つ以上の実施形態において、任意の好適な様式で組み合わされてもよい。
【0036】
本開示の種々の態様は、範囲の形式で提示され得る。範囲の形式での説明は、単に利便性および簡潔さのためであって、本開示の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の説明は、考えられる部分的な範囲ならびにその範囲内の個々の数値が、すべて明示的に書き出されているかのように明確に開示したとみなされるべきである。例えば、１〜６などの範囲の説明は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などのような部分的な範囲、ならびにその範囲内の個々の数字、例えば、１、２、３、４、５および６を明確に開示したとみなされるべきである。これは、その範囲の幅を問わず適用される。ある範囲が存在するとき、その範囲は、範囲の終点を含み得る。
【0037】
用語「被験体」は、本明細書中で使用されるとき、用語「個体」と交換可能に使用され得、治療を必要とする個体のことを一般に指す。被験体は、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタまたはげっ歯類であり得る。被験体は、患者であり得、例えば、過剰な尿酸レベルに関係する疾患または病状を、例えば、有するか、あるいはそれを有すると疑われるかまたはそれを有するリスクを有する。過剰な尿酸レベルと直接または間接的に関連する病状を有するかまたは有すると疑われる被験体の場合、病状は、１つ以上のタイプであり得る。被験体は、ある疾患を有し得るか、またはその疾患を有すると疑われ得る。被験体は、無症候性であり得る。被験体は、いずれの性別であってもよい。被験体は、ある特定の年齢、例えば、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは１００歳またはそれ以上であり得る。
【0038】
本開示の組成物は、ヒト患者または動物患者における疾患の処置に好適であり得る。１つの実施形態において、患者は、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシまたは霊長類を含む哺乳動物である。１つの実施形態において、患者は、ヒトである。さらなる実施形態において、患者は、ヒトではない。個体は、ワールドワイドウェブを通じて１つ以上の化合物を受け取り得る。
【0039】
本明細書中で使用されるとき、用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医が探索している、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する化合物、薬物または医薬品の量を意味する。さらに、用語「治療有効量」は、そのような量を投与されていない対応する被験体と比べて、疾患、障害もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防もしくは回復、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。その用語は、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量もその範囲内に含む。
【0040】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置」とは、本開示の薬学的組成物を投与しないときと比べて、症状を防御もしくは阻害すること、症状を処置すること、症状の出現を遅らせること、症状の発症の重症度を低下させること、および／または個体が苦しんでいる症状の数もしくはタイプを減少させることを指す。処置という用語は、対症療法的な状況における使用を包含する。
【0041】
本開示の実施形態は、１つ以上の生薬エキスならびに必要に応じて葉酸および／または１つ以上の誘導体を含む１つ以上の組成物を含む。本明細書中に列挙されるエレメントのいずれもが、組成物の一部として、他の任意の１つ以上のエレメントと組み合わされ得る。任意の組成物中の１つ以上の構成要素が、相加効果または相乗効果をもたらし得る。具体的な実施形態において、組成物は、種々の病状（キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）活性を低下させるために有益であり得る病状を含む）の処置または予防のために使用される。病状の例としては、直接または間接的な高尿酸血状態（例えば、痛風、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心不全、左室肥大、心房細動、末梢動脈疾患、血管再狭窄、血管内血栓、脳卒中、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、慢性腎疾患、乾癬性関節炎、ミクロアルブミン尿、勃起不全、子癇前症、（任意の種類の）癌、免疫障害または炎症性疾患）のうちの１つ以上が挙げられる。病状が癌であるとき、それは、肺、乳房、脳、肝臓、結腸、皮膚、胃、前立腺、子宮、子宮内膜、卵巣、精巣、骨、脾臓、甲状腺、血液、胆嚢、腎臓などの癌であり得る。
【0042】
いくつかの実施形態において、オニバス（種子）エキス；ツルアズキエキス；コムギ（未熟果）エキス；ドクダミ（地上部）エキス；シトロン（果実）エキス；ハス（種子）エキス；タイワンハッカエキス；ウイキョウ（果実）エキス；セイヨウトゲアザミ（地上部）エキス；フジマメエキス；アワビ殻エキス；バクガエキス；ステルキュリア（種子）エキス；ナギナタコウジュ（Ｈａｉｚｈｏｕ Ｅｌｓｈｏｌｔｚｉａ）（地上部）エキス；ヤクチ（種子）エキス；ダイコン（種子）エキス；ハス（幼芽）エキス；発酵ダイズエキス；ナツメ（種子）エキス；ナギイカダ；ウーロン茶（葉）エキス；センナ葉エキス；ヨヒンベ樹皮エキス；ノアザミエキス；セイヨウフキエキス；カラルマ皮（Ｃａｒａｌｌｕｍａ ｂａｒｋ）（野生）エキス；エキナセア根エキス；セイヨウトチノキ果実エキス；コーラナットエキス；コウボクエキス；ムイラプアマ樹皮エキス；またはそれらの組み合わせを含む組成物が存在する。そのような場合、その組成物は、医薬品、薬用食品、サプリメント、食品、補助食品、栄養補給食品もしくは健康補助食品、特別食で使用するための食品または医療用食品あるいはそれらの組み合わせとして製剤化され得る。
【0043】
本開示の任意の組成物が、チョウジ（花芽）エキス；ベトナムソフォラ（根）エキス；ボケ（果実）エキス；カワラナデシコ（地上部）エキス；スイカズラ（花芽）エキス；コウリョウキョウエキス（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）；またはノコンギク（花）エキス；フルクトースクラタエギ（Ｆｒｕｃｔｏｓｅ Ｃｒａｔａｅｇｉ）（焦がしたもの）エキス；ウラルカンゾウ（根および根茎）エキス；イチョウ葉エキス；エビスグサセンナ（Ｓｉｃｋｌｅ−ｐｏｄ Ｓｅｎｎａ）（種子）エキス；ダイダイ（Ｆｒｕｃｔｕｓ Ａｕｒａｎｔｉｉ）加工エキス；ビターオレンジ（Ｂｉｔｔｅｒ Ｏｒａｎｇｅ）（幼果）エキス；サルトリイバラ（根茎）エキス；マグワ（若い小枝）エキス；マグワ（葉）エキス；ハス（葉）エキス；キク（花）エキス；エゴマ（Ｐｅｒｉｌｌａ）（葉）エキス；ジュズダマエキス；ゴショイチゴエキス；またはパチョリ（地上部）エキス；アフリカンマンゴー種子エキス；アムラー果実末；ブドウ種子エキス；緑茶純粋エキス；マリアアザミエキス；オリーブ葉エキス；マツ樹皮；ザクロエキス；スペアミント葉エキス；セイヨウオトギリソウエキス；アロエベラ葉エキス；カツアバ樹皮樹皮エキス；アマチャヅルエキス；サンザシ葉エキス；クズ根エキス；レモンバームエキス；カンゾウ根エキス；モリンガエキス；パパイヤ果実エキス；パパイヤ種子；ムラサキツメクサ（蒸気葉）エキス；ローズマリーエキス；またはそれらの組み合わせの１つ以上を含み得る。
【0044】
特定の実施形態において、上記組成物は、オニバス（種子）エキス；ツルアズキエキス；コムギ（未熟果）エキス；ドクダミ（地上部）エキス；シトロン（果実）エキス；ハス（種子）エキス；タイワンハッカエキス；ナギイカダエキス；ウーロン茶（葉）エキス；センナ葉エキス；ヨヒンベ樹皮エキス；ノアザミエキス；セイヨウフキエキス；カラルマ皮（野生）エキス；エキナセア根エキス；セイヨウトチノキ果実エキス；コーラナットエキス；コウボクエキス；ムイラプアマ樹皮エキス；またはそれらの組み合わせを含む。具体的な場合において、上記組成物は、オニバス（種子）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ツルアズキエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、コムギ（未熟果）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ドクダミ（地上部）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、シトロン（果実）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ハス（種子）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、タイワンハッカエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ナギイカダエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ウーロン茶（葉）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、センナ葉エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ヨヒンベ樹皮エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ノアザミエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、セイヨウフキエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、カラルマ皮（野生）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、カラルマ皮（野生）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、カラルマ皮（野生）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、エキナセア根エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、セイヨウトチノキ果実エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、コーラナットエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、コウボクエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ムイラプアマ樹皮エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。
【0045】
特定の実施形態において、上記組成物は、オニバス（種子）エキス；ツルアズキエキス；コムギ（未熟果）エキス；ドクダミ（地上部）エキス；シトロン（果実）エキス；ハス（種子）エキス；タイワンハッカエキス；ナギイカダエキス；ウーロン茶（葉）エキス；センナ葉エキス；ヨヒンベ樹皮エキス；ノアザミエキス；セイヨウフキエキス；カラルマ皮（野生）エキス；エキナセア根エキス；セイヨウトチノキ果実エキス；コーラナットエキス；コウボクエキス；およびムイラプアマ樹皮エキスのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７種またはすべてを含む。
【0046】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、コウリョウキョウエキス（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、スイカズラ（花芽）エキス、タイワンハッカエキス、チョウジ（花芽）エキス、シトロン（果実）エキスまたはそれらの組み合わせを含む。具体的な場合において、上記組成物は、コウリョウキョウエキス（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）および他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、スイカズラ（花芽）および他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、タイワンハッカエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、チョウジ（花芽）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、シトロン（果実）エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、上記組成物は、コウリョウキョウエキス（Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ）、スイカズラ（花芽）エキス；タイワンハッカエキス；チョウジ（花芽）エキス；およびシトロン（果実）エキスのうちの１、２、３種またはすべてを含む。
【0047】
具体的な実施形態において、上記組成物は、ノアザミエキス；ブドウ種子エキス；アムラーエキス；マツ樹皮エキス；タイワンハッカエキス；またはそれらの組み合わせを含む。具体的な場合において、上記組成物は、ノアザミエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、ブドウ種子エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、アムラーエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、マツ樹皮エキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。具体的な場合において、上記組成物は、タイワンハッカエキスおよび他の１つ以上の化合物を含む。特定の実施形態において、上記組成物は、ノアザミエキス；ブドウ種子エキス；アムラーエキス；マツ樹皮エキス；およびタイワンハッカエキスのうちの１、２、３、４種またはすべてを含む。具体的な実施形態において、上記組成物は、ノアザミエキスおよびブドウ種子エキスを少なくとも含む。
【0048】
いくつかの実施形態において、１つ以上の組成物が、葉酸および／またはその１つ以上の誘導体とともに含まれる。ＸＯ阻害アッセイを使用する際、葉酸、ならびにその３つの誘導体であるジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸および５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）のうちの１つ以上が使用され得る。葉酸および５−ＭＴＨＦのＩＣ５０は、それぞれ０．７５ｕＭおよび３５．６ｕＭである。ジヒドロ葉酸およびテトラヒドロ葉酸は、少なくともいくつかの実施形態において、葉酸よりも強力である。重要なことに、単一の漢方薬エキスと葉酸または５−ＭＴＨＦとの組み合わせのＸＯ阻害効果を調べた。試験された１４種のエキスのうち９種が、葉酸と相加的なＸＯ阻害効果を示し、試験された１４種のエキスのうち１０種が、５−ＭＴＨＦと相加的なＸＯ阻害効果を示した。
【0049】
種々の実験条件において、エキスと葉酸または５−ＭＴＨＦとの種々の組み合わせの相加効果または相乗効果が特徴付けられ得る。葉酸または５−ＭＴＨＦを含むまたは含まない生薬エキスのいくつかのリード組み合わせ製剤が選択され得、その組み合わせの各構成要素の用量が比較的少ないいくつかの場合において、ＸＯ阻害に対する相加効果および／または相乗効果を有するものが決定され得る。これらのリード組み合わせ処方は、動物モデル試験において特徴付けられ得、最終的には、循環器疾患および他の多くの疾患の重大な独立危険因子である、症候性の高尿酸血状態と無症候性の高尿酸血状態の両方を有する患者の処置および／または予防について特徴付けられ得る。さらに、これらの生薬エキス／葉酸ベースの健康サプリメントも、抗酸化能を有し、酸化ストレスを減少させ、血清ホモシステインレベルを低下させ、それによって、複数の健康上のメリットを提供する。
【0050】
Ｉ．医薬品および他の組成物
【0051】
本開示によると、用語「組成物」または「薬学的組成物」は、個体に投与するための組成物に関する。特定の実施形態において、薬学的組成物または他の組成物は、例えば、非経口投与、経皮的投与、腔内投与、動脈内投与、髄腔内投与または静脈内投与のための組成物を含む。薬学的組成物は、個体に経口的に投与されることが特に想定される。好適な組成物の投与は、種々の方法、例えば、経口投与、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、局所投与、皮内投与、注入、注射または直腸を介した方法（例えば坐剤の使用を含む）によって行われ得る。
【0052】
本開示の薬学的組成物または他の組成物は、許容され得るキャリア（例えば、薬学的に許容され得るキャリア）をさらに含み得る。好適なキャリアの例は、当該分野で周知であり、それらとしては、リン酸緩衝食塩水溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水エマルジョン）、様々なタイプの湿潤剤、滅菌された溶液などが挙げられる。そのようなキャリアを含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化され得る。これらの組成物は、好適な用量で被験体に投与され得る。
【0053】
投与レジメンは、主治医および臨床上の因子によって決定される。医学分野において周知であるように、任意の１人の患者に対する投与量は、患者のサイズ、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、性別、投与時間および投与経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物をはじめとした多くの因子に依存する。投与にとって好ましい投与量は、１日あたり体重１キログラムあたり０．２４μｇ〜４８ｍｇ、好ましくは、０．２４μｇ〜２４ｍｇ、より好ましくは、０．２４μｇ〜２．４ｍｇ、さらにより好ましくは、０．２４μｇ〜１．２ｍｇ、最も好ましくは、０．２４μｇ〜２４０ｍｇ単位の範囲内であり得る。定期的な評価によって、進行がモニターされ得る。
【0054】
本開示の組成物は、局所的または全身的に投与され得る。投与は、一般に、非経口投与、例えば、静脈内投与であり得、ＤＮＡは、標的部位に直接、例えば、微粒子銃送達によって内部もしくは外部の標的部位に、またはカテーテルによって動脈の部位に、投与され得る。特定の実施形態において、薬学的組成物は、皮下に、さらにより好ましい実施形態では静脈内に、投与される。非経口投与用の調製物としては、滅菌された水溶液または非水溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルである。水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液、エマルジョンまたは懸濁液（食塩水および緩衝媒質を含む）が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リンゲル液または固定油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、液体および栄養補給物（ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｓ）、電解質補給剤（例えば、リンガーデキストロースに基づくもの）などが挙げられる。保存剤および他の添加物も存在してもよく、それらとしては、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性ガスなどが挙げられる。さらに、本開示の薬学的組成物は、好ましくはヒト起源の、例えば血清アルブミンまたは免疫グロブリンのような、タンパク質性キャリアを含み得る。本開示の薬学的組成物は、タンパク質性の二重特異性一本鎖抗体構築物、またはそれをコードする核酸分子もしくはベクター（本開示に記載されているような）に加えて、その組成物の意図される使用法に応じて、生物学的に活性な作用物質をさらに含み得ることが想定される。
【0055】
いくつかの実施形態において、本明細書中に包含される任意の組成物が、個体によって１回または１回より多く消費され得るか、またはその他の方法で使用され得る。その組成物が、１回より多く消費されるかまたはその他の方法で使用されるとき、投与間の持続時間は、およそ１〜２４時間、１〜７日間、１〜４週間または１〜１２ヶ月間またはそれ以上であり得る。個体は、その個体がそれらの組成物を必要とすることを示す診断の後に、それらの組成物を消費または使用していてもよいし、そうでなくてもよい。特定の態様において、個体は、例えば一般集団またはコントロールと比較して、過剰な尿酸レベルを有すると診断され、次いでその後、それらの組成物が、消費または使用される。個体は、ワールドワイドウェブを含む商業的供給源を通じて組成物を入手し得る。
【0056】
本明細書中に包含されるような組成物中に、本明細書中に列挙される１つより多いエレメント（例えば、エキスのタイプ）が含められているとき、それらのエレメントは、具体的な比で存在してもよいし、そうでなくてもよい。例えば、いくつかの場合、上記組成物の２つの異なるエレメントが、１：１の比、１：２の比、１：５の比、１：１０の比、１：２５の比、１：５０の比、１：１００の比、１：５００の比、１：１０００の比、１：１００００の比などで存在するようにその組成物内に製剤化され得る。上記組成物が、３つのエレメント（例えば、エキスのタイプ）を含む場合、その比は、１：１：１の比、１：２：１の比、１：５：１の比、１：１０：１の比、１：５０：１の比、１：１００：１の比、１：５００：１の比、１：１０００：１の比、１：１：２の比、１：１：５の比、１：１：１０の比、１：１：５０の比、１：１：１００の比、１：１：５００の比、１：１：１０００の比、２：１：１の比、５：１：１の比、１０：１：１の比、５０：１：１の比、１００：１：１の比、５００：１：１の比、１０００：１：１の比などであり得る。
【0057】
いくつかの実施形態において、１つ以上の特定のエレメント（例えば、エキスのタイプ）の濃度は、ある範囲内であり得る。例えば、１種以上のエキスは、組成物中に０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの濃度範囲内で存在し得る。具体的な実施形態において、１種以上のエキスは、例として、組成物中に、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ；０．１〜７５ｍｇ／ｋｇ；０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ；０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ；０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／０．１〜５ｍｇ／ｋｇ；０．１〜１ｍｇ／ｋｇ；０．１〜０．７５ｍｇ／ｋｇ／０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ；０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ；０．５〜７５ｍｇ／ｋｇ；０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ；０．５〜２５ｍｇ／ｋｇ；０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ；０．５〜５ｍｇ／ｋｇ；０．５〜１ｍｇ／ｋｇ；１〜１００ｍｇ／ｋｇ；１〜７５ｍｇ／ｋｇ；１〜５０ｍｇ／ｋｇ；１〜２５ｍｇ／ｋｇ；１〜１０ｍｇ／ｋｇ；１〜５ｍｇ／ｋｇ；５〜１００ｍｇ／ｋｇ；５〜７５ｍｇ／ｋｇ；５〜５０ｍｇ／ｋｇ；５〜２５ｍｇ／ｋｇ；５〜１０ｍｇ／ｋｇ；１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／１０〜７５ｍｇ／ｋｇ；１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／１０〜２５ｍｇ／ｋｇ；２５〜１００ｍｇ／ｋｇ；２５〜７５ｍｇ／ｋｇ；２５〜５０ｍｇ／ｋｇ；５０〜１００ｍｇ／ｋｇ；５０〜７５ｍｇ／ｋｇ；または７５〜１００ｍｇ／ｋｇの濃度範囲内で存在し得る。
【0058】
本明細書中に記載される組成物のいずれもが、キットに含められ得る。非限定的な例において、組成物の１つ以上の構成要素および／または生薬を抽出するための試薬が、キットに含められ得る。キットの構成要素は、好適な容器手段に入った状態で提供される。
【0059】
キットのいくつかの構成要素は、水性媒質中にまたは凍結乾燥された形態で包装され得る。キットの容器手段としては、ある構成要素が配置され得る、好ましくは、適切に分注され得る、少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の容器手段が一般に挙げられる。キットに１つより多い構成要素が存在する場合、そのキットは、一般に、さらなる構成要素が別々に配置され得る第２、第３または他のさらなる容器を含む。しかしながら、構成要素の様々な組み合わせが、１つのバイアルに含められてもよい。キットは、通常、構成要素を商業的販売のために厳重に閉じ込めた状態で含めるための手段を含む。そのような容器としては、所望のバイアルを保持する、射出成形またはブロー成形されたプラスチック容器が挙げられる。
【0060】
キットの構成要素が、１つおよび／またはそれ以上の液体溶液中に提供されるとき、その液体溶液は、水溶液であり、滅菌された水溶液が特に有用である。いくつかの場合、容器手段自体が、シリンジ、ピペットおよび／または他のそのような装置であり得、それらから、製剤が、身体の感染領域に適用され得る、動物に注射され得る、かつ／またはキットの他の構成要素に適用および／もしくはそれと混合され得る。
【0061】
しかしながら、キットの構成要素は、乾燥粉末として提供されてもよい。試薬および／または構成要素が、乾燥粉末として提供されるとき、その粉末は、好適な溶媒を添加することによって再構成され得る。その溶媒は、別の容器手段に入った状態で提供されてもよいことが想定される。キットは、滅菌された薬学的に許容され得る緩衝液および／または他の希釈剤を含めるための第２の容器手段も含み得る。
【0062】
特定の実施形態において、上記組成物は、キットとして提供され、いくつかの場合、上記組成物は、キットの本質的に唯一の構成要素である。キットは、所望のエキスまたは組成物を生成するための試薬および材料を含み得る。特定の実施形態において、キットには、個体から１つ以上のサンプルを抽出するのに適した１つ以上の装置が含まれる。その装置は、シリンジ、メスなどであり得る。
【0063】
いくつかの場合、キットは、開示される実施形態に加えて、例えば、第２の治療（例えば、本開示に記載されているもの以外の１つ以上の尿酸排泄薬および／または１つ以上のキサンチンオキシダーゼ阻害剤）も含む。
【0064】
ＩＩ．健康補助食品または健康食品サプリメント
【0065】
本開示の任意の生薬成分および非生薬成分は、健康補助食品もしくは健康食品サプリメントの形態でまたは医薬製剤として、例えば、活性成分として本開示の組成物を含む固体、半固体または液体の形態で、使用され得、それらは、少なくともいくつかの場合、外用、経腸的適用または非経口的適用に適した有機キャリアもしくは無機キャリアまたは賦形剤と混合された状態を含む。活性成分は、例えば、使用に適した錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液および他の任意の形態に対する通常の無毒性の薬学的に許容され得るキャリアとともに配合され得る。本開示の製剤は、キャリア、例えば、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、コーンスターチ、ケラチン、コロイドケイ酸、ジャガイモデンプン、尿素、および固体、半固体または液体の形態の、調製物の製造において使用するのに適した他のキャリアを含む、例証されるキャリアを含む製剤を包含し、さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤および香料が使用され得る。
【0066】
錠剤またはカプセルなどの固体組成物を調製する場合、主要な活性成分は、キャリア（例えば、従来の錠剤化成分、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム）および他の希釈剤（例えば、水）と混合されて、本開示の１つ以上の組成物またはその薬学的に許容され得る無毒性の塩の実質的に均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成し得る。予備処方組成物を実質的に均質と言及する場合、それは、活性成分が、組成物全体に均等に分散しており、その組成物が、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）に容易にさらに分割され得ることを意味する。次いで、この固体の予備処方組成物は、０．４ｍｇの本開示の組成物を含む上に記載されたタイプの単位剤形、例えばカプセル剤に、さらに分割され得る。新規組成物の錠剤または丸剤は、いくつかの場合、持続性作用の利点を提供する剤形を提供するためにコーティングされ得るか、またはその他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側の投与成分、外側の投与成分を含み得、後者は、前者に対するエンベロープの形となる。いくつかの場合、それらの成分は、胃での崩壊に耐えるように働き、内側の成分がインタクトなまま十二指腸を通過することを可能にするかまたは放出の遅延を可能にする、腸溶層によって隔てられ得る。そのような腸溶層またはコーティングには、種々の材料が使用され得、そのような材料としては、いくつかのポリマー酸、ならびにシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料とポリマー酸との混合物が挙げられる。
【0067】
本開示の新規組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体の形態が使用される場合、例えば、それらの液体の形態には、水溶液、適切に風味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、および食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油）を含む風味付きエマルジョンならびにエリキシル剤および類似の薬学的ビヒクルが含まれ得る。水性懸濁液に対する好適な分散剤または懸濁化剤としては、合成天然ゴム、例えば、トラガント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【0068】
１つの実施形態において、組成物は、飲み物またはブロスなどの液体と混合される粉末として製剤化される。
【0069】
経口投与用の液体調製物は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形を取ってもよいし、使用前に水または他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容され得る添加物（例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、油性エステルまたはエチルアルコール）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）；ならびに人工着色料もしくは天然着色料および／または人工甘味料もしくは天然甘味料）とともに、従来の手段によって調製され得る。
【0070】
頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形を取り得る。
【0071】
活性な化合物は、従来のカテーテル法または注入の使用を含む注射による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器（添加される保存剤とともに）で提供され得る。組成物は、油性ビヒクル中または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形を取り得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの製剤化剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、滅菌された発熱物質非含有水で再構成するための粉末の形態であり得る。
【0072】
ＩＩＩ．病状を予防または処置する方法
【0073】
特定の実施形態では、本開示の１つ以上の組成物を用いて、ある病状が予防または処置される。その病状は、任意の種類であってよく、その病状は、東洋医学または西洋医学を含む任意の種類の医療従事者によって診断されていてもよいし、そうでなくてもよい。具体的な実施形態において、病状は、酸化ストレスと直接または間接的に関係するものである。病状は、標準または一般集団と比べたときなどの、個体における過剰な尿酸レベルに関係し得る。本開示の組成物および方法は、病状を完全に阻害し得るか、病状の発生を遅らせ得るか、または病状の１つ以上の症状の重症度を低下させ得る。病状は、痛風、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、心不全、左室肥大、心房細動、末梢動脈疾患、血管再狭窄、血管内血栓、脳卒中、糖尿病、インスリン抵抗性、代謝症候群、慢性腎疾患、乾癬性関節炎、ミクロアルブミン尿、勃起不全、子癇前症、癌、免疫障害または炎症性疾患であり得る。
【0074】
特定の実施形態において、上記組成物は、それを必要とする個体に１回または１回より多く提供され得る。１回より多く提供されるとき、投与間の持続時間は、任意の持続時間、例えば、１〜６０分、−２４、日、１〜４週間もしくは１〜１２ヶ月間またはそれ以上であり得る。複数の投与を用いる投与量は、同じであってもよいし、同じでなくてもよい。
【実施例】
【0075】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより完全に例証するために提示される。しかしながら、それらは、本開示の広い範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。実施例１
材料および方法の例
【0076】
本発明者らは、７２種の従来の中国漢方薬から標準的なエキスを慎重に選択し、発注した（表１）。
【0077】
７２種の生薬エキス（１００ｇ）のすべてが、粉末の形態である。各エキスを、水またはＤＭＳＯにそれぞれ強くボルテックスしながら５０ｍｇ／ｍｌの原液濃度に溶解した。その溶液を室温で３０分間維持した後、１４ｋｒｐｍにて遠心分離した。その透明の溶液をＸＯ阻害活性のアッセイに使用した。連続分光測光速度測定（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ｒａｔｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）の方法（６０）を用いて、ＸＯ活性を測定した。反応混合物は、６７ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中のキサンチンおよび５ｕＵ／ｍＬの活性を有する２０ｎＭ ＸＯを、エキス溶液とともにまたはエキス溶液なしで含んだ。エキス（０〜１０ｕｌ）をＸＯとともに２５℃で１分間プレインキュベートした後、５０ｕＭキサンチンを加えて、尿酸の形成を惹起し、２９５ｎｍにおける尿酸の吸収の増大を動的にモニターした。ＸＯ活性の初速度を記録した。０〜１０ｕｌのＤＭＳＯをアッセイしたところ、それは、ＸＯ活性に対して阻害効果を及ぼさないことが見出された。生薬エキスの最初のスクリーニングに向けて、各エキスの最終濃度を１６３ｕｇ／ｍｌにした。阻害のパーセンテージを算出する：阻害のパーセンテージ＝（１−試験ＯＤ／ブランクＯＤ）×１００
【0078】
葉酸、ジヒドロ葉酸およびテトラヒドロ葉酸は、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ）から購入し、５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から取り寄せ、６−ホルミルプテリンは、Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）から入手した。葉酸関連分子に対するＸＯ阻害アッセイは、生薬エキスに対するそれと同様である。葉酸をＤＭＳＯに溶解した。葉酸の用量依存性および光分解効果を調べた。ＦＤＡが承認したＯＸ阻害薬であるアロプリノールおよび小分子ＸＯ阻害剤であるＤＨＮＢをポジティブコントロールとして含めた。実施例２
高尿酸血症および酸化ストレスを制御するための健康食品サプリメント／抗酸化物質の開発
【0079】
従来の中国漢方薬（単一用量実験：２つのファクションで１６３ｕｇ／ｍｌ）の７２種の標準的なエキスに対するキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）阻害アッセイが、本明細書中に提供される。１４種の生薬エキスが、強いＯＸ阻害効果（水溶性画分またはＤＭＳＯ可溶性画分のいずれかにおいて＞４０％）を示した。２７種の生薬エキスが、２０％〜４０％のＸＯ阻害率を有する。残りの３１種の生薬エキスが、弱いＸＯ阻害効果（＜２０％）を有した。予備的な文献検索によると、１４種のエキス（＞４０％ＸＯ阻害）のうち７種が、これまで報告されておらず、２７種のエキス（２０〜４０％ＯＸＩ）のうち１２種が、これまで報告されていない。これらのエキスのＤＭＳＯ可溶性画分は、水溶性画分よりも強力なＸＯ阻害剤である。本発明者らは、これらの１４種のエキス（ＤＭＳＯ可溶性画分）の各々に対してＸＯ阻害の用量依存的研究を行った。１４種すべてのエキスが、良い用量依存的ＸＯ阻害曲線を示した。ＩＣ５０は、酵素の５０％阻害を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義される操作パラメータである。ＩＣ５０が低いほど、その阻害剤は強力である。各エキスのＩＣ５０を算出する。上位５種の強力なＸＯ阻害剤は、Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ（高良姜、ＩＣ５０ ２８．５ｕｇ／ｍｌ）、スイカズラ（ＩＣ５０ ３３．５ｕｇ／ｍｌ）、タイワンハッカ（薄荷叶、ＩＣ５０ ３４ｕｇ／ｍｌ）、チョウジ（花芽）（丁香、ＩＣ５０ ６３ｕｇ／ｍｌ）およびシトロン果実（ＩＣ５０ ７１ｕｇ／ｍｌ）である。
【0080】
１．７２種の標準的な漢方薬エキスのデータ
【0081】
１６３ｕｇ／ｍｌという最終濃度の、水溶性画分とＤＳＭＯ可溶性画分の両方における７２種の従来の中国漢方薬の標準的なエキスを、２０ｎＭ ＸＯと混合し、その反応系における尿酸形成の初速度を記録し、各生薬エキスのＸＯ阻害率を算出した。すべてのデータを表１に示す。１４種の生薬エキスが、強いＸＯ阻害効果（水溶性画分またはＤＭＳＯ可溶性画分のいずれかにおいて＞４０％）を示した。２７種の生薬エキスが、２０％〜４０％のＸＯ阻害率を有する。残りの３１種の生薬エキスは、弱いＸＯ阻害効果（＜２０％）を有した。
【0082】
７２品目：
【0083】
１４種のエキス：＞４０％ＸＯ阻害（本発明者らの予備的なキーワード検索によると、７／１４がこれまで報告されていない）
【0084】
２７種のエキス：２０〜４０％ＸＯ阻害（本発明者らの予備的なキーワード検索によると、２７種のうち１２種がこれまで報告されていない）
【0085】
３１種のエキス：＜２０％ＸＯ阻害
【0086】
【表1】
【0087】
ＮＡは、該当エキスがＸＯ阻害についてこれまで報告されていなかったことを意味する。
【0088】
空欄は、該当エキスが、試験されたとき、ＸＯ阻害を有しないこと、および文献検索を行わなかったことを意味する。
【0089】
１当該エキスに対するＤＭＳＯ画分
【0090】
２当該エキスに対する水画分
【0091】
概して、多くの生薬エキスのほとんどのＤＭＳＯ可溶性画分が、水溶性画分よりも強いＸＯ阻害効果を有する。これらのデータは、具体的な実施形態において、強力なＸＯ阻害性化合物が疎水性であることを示唆している。
【0092】
２．１４種の標準的な漢方薬エキスの用量依存性のデータ
【0093】
単一用量（１６３ｕｇ／ｍｌ）での７２種の従来の中国生薬の標準的なエキスのＸＯ阻害効果の最初のスクリーニングから、１４種のエキスが、４０％超のＸＯ活性阻害を有した。これらのエキスのＤＭＳＯ可溶性画分は、水溶性画分よりも強力なＸＯ阻害剤である（図１）。さらに、本発明者らは、これらの１４種のエキス（ＤＭＳＯ可溶性画分）の各々に対して用量依存的ＸＯ阻害アッセイを行った。０〜２５０または３３３ｕｇ／ｍｌという各エキスの濃度範囲（８〜１０個の用量を調べた）。１４種すべてのエキスが、良い用量依存的ＸＯ阻害曲線を示した（図２）。ＩＣ５０は、酵素の５０％阻害を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義される操作パラメータである。ＩＣ５０が低いほど、その阻害剤は強力である。各エキスのＩＣ５０を算出する（表２）。上位５種の強力なＸＯ阻害剤は、Ａｌｐｉｎｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｒｕｍ（高良姜、ＩＣ５０ ２８．５ｕｇ／ｍｌ）、スイカズラ（ＩＣ５０ ３３．５ｕｇ／ｍｌ）、タイワンハッカ（薄荷叶、ＩＣ５０ ３４ｕｇ／ｍｌ）、チョウジ（丁香、ＩＣ５０ ６３ｕｇ／ｍｌ）およびシトロン果実（ＩＣ５０ ７１ｕｇ／ｍｌ）である。これらのデータは、これらのエキスの効力の理解に有用であり、各エキスと葉酸および５−ＭＴＨＦ（例えば）との組み合わせアッセイまたは複数のエキスと葉酸および５−ＭＴＨＦ（例えば）との組み合わせアッセイに対する合理的なデザインを提供する。
【0094】
【表2】
【0095】
ＮＡは、該当エキスがＸＯ阻害についてこれまで報告されていなかったことを意味する。
【0096】
空欄は、該当エキスが、試験されたとき、ＸＯ阻害を有しないこと、および文献検索を行わなかったことを意味する。
【0097】
葉酸およびその誘導体のデータ
【0098】
葉酸ならびにその２つの誘導体であるジヒドロ葉酸およびテトラヒドロ葉酸をＸＯ阻害アッセイにおいて用いた。２０ｎＭ ＸＯを、葉酸、ジヒドロ葉酸およびテトラヒドロ葉酸の濃度を上げながらそれらと混合した。尿酸形成の初速度は、ネガティブコントロールと比べて濃度依存的低下を示し、それはＸＯ活性の低下を反映していた（図３）。葉酸、ジヒドロ葉酸およびテトラヒドロ葉酸は、２ｕＭ以内の用量範囲ではＸＯ活性を有意に阻害した。ＸＯ阻害の効力は、ジヒドロ葉酸＞テトラヒドロ葉酸＞葉酸を示す。アロプリノールおよびＤＨＮＢと比べたとき、葉酸は、アロプリノールおよびＤＨＮＢよりも強いＸＯ阻害効果を有した（図４）。葉酸、アロプリノールおよびＤＮＨＢの最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）は、それぞれ０．７５ｕＭ、１．８ｕＭおよび３．０ｕＭである。
【0099】
ある特定の実施形態の有意性（葉酸はＸＯ阻害剤である）
【0100】
フォレートおよび葉酸は、水溶性ビタミンＢの形態である。それは、ＤＮＡ、ＲＮＡを作るため、ならびに細胞分裂および多くの生理学的機能のために必要なアミノ酸を代謝するために身体にとって不可欠である。ヒトは、葉酸を産生することができないので、葉酸は、食事から摂る必要があり、そのため必須ビタミンとなっている。フォレートは、葉野菜（ｌｅａｆｙ ｇｒｅｅｎｓ）、豆、卵、柑橘類果実、アボカドおよび牛の肝臓をはじめとした多くの自然食品中に存在するビタミンＢ９の最も一般的な形態である。葉酸は、加工食品に加えられる合成バージョンのビタミンＢ９およびサプリメントにおいて使用される一般的なバージョンのビタミンＢ９である。葉酸は、フォレートの酸化型であり、フォレート（塩の形態）とほぼ同一の分子構造を有する。葉酸は、生理学的タイプのフォレートよりも安定である。１９９８年以来、葉酸は、米国の連邦法が規定するように、コールドシリアル、穀粉、パン、パスタ、パン製品（ｂａｋｅｒｙ ｉｔｅｍｓ）、クッキーおよびクラッカーに添加されてきた。５０を超える国がこれを行っている。この規制の目的は、母体のビタミンＢ９摂取とのいくらかの関係が示されている一般的な出生時欠損である神経管欠損（ＮＴＤ）の有病率を低下させようとする試みである。ＮＴＤのほかに、フォレート欠乏は、成長遅滞、巨大赤芽球性貧血、体重減少、消化系障害、白血球減少、血小板減少症、舌／口のひび割れ／発赤、下痢、肝疾患、癌、循環器疾患、うつおよび他の行動変化などの多くの健康上の問題をもたらし得る（９３−９６）。したがって、葉酸サプリメントは、多くの疾患の予防および処置をはじめとした、ヒトの健康の改善および維持に対して非常に大きな影響を及ぼす。
【0101】
葉酸は、身体が使用できるようになる前に、まずジヒドロ葉酸（ＤＨＦ）、次いでテトラヒドロ葉酸（ＴＨＦ）になるための２つの変換を経なければならない。ＴＨＦは、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸（５，１０−ＭＴＨＦＲ）および１０−ホルミルテトラヒドロ葉酸（１０−ＦＴＨＦ）、ならびに多くの重要な機能のために身体が必要とするフォレートの最終形態である５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ、レボメ葉酸）に変換され得る（図５）。最も重要なフォレート依存性反応の１つは、ＤＮＡの形成における、デオキシウリジレートからチミジル酸へのメチル化であり、適切な細胞分裂に必要である。この反応が障害されると、葉酸欠乏の証明の１つである巨大赤芽球性貧血に至り得るプロセスが惹起される。別のフォレート依存性反応は、Ｓ−アデノシル−メチオニンの合成におけるホモシステインからメチオニンへの変換である。高ホモシステイン血症（Ｈｃｙ）は、有毒であり、循環器疾患および他の多くの疾患に対する周知の危険因子である（９７）。Ｈｃｙの分解に必要な化学反応は、葉酸、ビタミンＢ６およびＢ１２が存在することを必要とする。葉酸は、ＤＮＡ、リン脂質およびタンパク質の機能制御のためのそれらのメチル化にも重要であり、ならびにセロトニン、エピネフリンおよびドーパミンなどのいくつかの重要な神経伝達物質の合成にも重要である（図６）。さらに、葉酸は、直接的な抗酸化効果と間接的な抗酸化効果（例えば、フリーラジカルスカベンジング）の両方を発揮するというエビデンスがある（９８）。
【0102】
メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（ＭＴＨＦＲ）は、この変換プロセスを調節する重要な酵素である。しかしながら、米国人の最大６０％が、それ自体で葉酸から５−ＭＴＨＦを変換する能力を低下させる遺伝的バリエーションを有すると推定されている。この遺伝的バリエーションを有する者の場合、葉酸の補給は、様々な量の５−ＭＴＨＦ変換型をもたらすことがあり、身体が必要とする量より少ない量しか身体に残らない可能性がある。さらに、それによって、その葉酸の形態が身体に蓄積され得る。このことが、食事から十分得られないことがある人々にとって、５−ＭＴＨＦの補給が葉酸の使用よりも優れていると考えることができる理由である。ＴＨＦは、その（不安定な）還元型でのみ活性であるので、経口補給に適さない。一般に、推奨量の葉酸および５−ＭＴＨＦのサプリメントは、安全であり、有益である。フォレートは、水溶性ビタミンであり、定期的に尿を通じて身体から除去されるので、葉酸による毒性リスクは低い（９９）。一般集団に対する１０００μｇ／日という許容できると確立されている摂取上限レベル（ＵＬ）未満の葉酸摂取は、いかなる健康上のアウトカムとも関連しない（１００）。しかしながら、過剰な葉酸摂取は、癌を含む重大な健康上のリスクと相関する恐れがある（１０１−１０３）。このリスクの問題は、議論の最中であり、まだ確認されていない。実際に、葉酸欠乏は、ゲノム不安定性ならびにゲノムにおけるメチル化パターンの変化を引き起こすことによって、発癌の惹起を増大し、癌遺伝子および癌抑制遺伝子の発現を変化させる（１００）。
【0103】
ＸＯ阻害に対する葉酸の効果は、１９４８年に初めて報告され（１０４）、その後、１９５０年に同じ研究チームによって、この阻害が、葉酸の光分解産物であるプテリン−６−アルデヒド（２−ＮＨ，−４−ＯＨ−プテリジン−６−アルデヒド）に起因することが報告された（１０５）。この議論は、１９８０年代も続いた（１０６、１０７）。１９８９年まで、種々の方法を用いたさらなる実験によって、尿酸およびその誘導体が実際に強力なＸＯ阻害剤であることが確認された（１０８）。ＴＨＦおよびＤＨＦのＸＯ阻害効果は、葉酸のそれよりも強い（１０７，１０９）。研究によって、５−ＭＴＨＦが、インビトロおよびインビボにおいてＸＯ活性を効果的に阻害できることが示された（１１０）。葉酸は、紫外線（ＵＶ）照射に対して感受性であることが知られており（１１１−１１６）、葉酸は、紫外線照射に曝されると、ｐ−アミノベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸および６−ホルミルプテリンに切断され得る。その照射が続くと、６−ホルミルプテリンは、プテリン−６−カルボン酸に分解される（１１７）。６−ホルミルプテリンは、インビトロにおいて非常に強力なＸＯ阻害剤であるが、プテリン−６−カルボン酸は、ＸＯ阻害効果を有しない（１１７）。
【0104】
ヒトと同様に、ニワトリおよびウズラなどの鳥類は、ウリカーゼ酵素を欠き、それらの血中尿酸レベルは、通常、尿酸を５−ヒドロキシイソ尿酸に代謝するウリカーゼ酵素を有するマウスまたはラットにおけるそれよりも高い（１１８）。実際に、痛風は、ニワトリによくある疾患であり、それらの尿酸の血中濃度は、正常な鳥の５〜７ｍｇ／ｄＬと比べて、４４ｍｇ／ｄＬと高いことがある。食餌由来の葉酸補給は、ヒヨコにおいて肝臓ＸＯ活性を有意に阻害する（１１９，１２０）。最近の研究では、食餌由来の葉酸補給が、より高齢の産卵鶏において血清尿酸を有意に減少させたと示された（１２１）。葉酸およびアロプリノール（１２．５〜５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与は、マウスモデルにおいて、放射線によって誘発されるＸＯ活性化を有意に阻害した（１２２）。葉酸を毎日経口補給することにより、ラットモデルにおいて血清尿酸レベルおよびそれに関連する腎臓病理が有意に低減した（１２３）。さらに、葉酸補給は、動物モデルにおいて、循環器疾患（１２４−１２６）および腎疾患（１２７）を予防でき、腫瘍形成を阻害でき（１２８）、抗腫瘍化学療法の有効性を高めることができる（１２９）。
【0105】
高尿酸血症および／または痛風を有する患者に対する葉酸の健康補助食品の研究が報告されている。ケースコントロール研究は、高フォレート摂取が痛風を防ぎ得ることを示した（１３０）。成人の高血圧患者において、１０ｍｇという１日量のエナラプリルを０．８ｍｇの葉酸と併用して投与すると、高ＵＡ濃度またはベースラインの高尿酸血症を有する患者における１０ｍｇのエナラプリルのみの投与よりも、血清ＵＡレベルに対して高い有益な効果がもたらされた（５４，５５）。さらに、葉酸補給は、臨床試験において循環器疾患および慢性腎疾患に対するリスクを低下させることができる（５６−５９，１３１）。
【0106】
高尿酸血症の制御に対する葉酸または５−ＭＴＨＦの有効性が確認でき、具体的な実施形態では、それを、一例として高尿酸血症の長期管理のための健康補助食品の、従来の中国漢方薬または他の植物成分との１つ以上の組み合わせ処方に含めることができる。ある特定の実施形態において、葉酸は、本明細書中に包含される任意の組成物の構成要素の１つであり得、具体的な実施形態において、葉酸は、併用療法の治療効果を高める。
【0107】
４．単一の漢方薬エキスと葉酸との組み合わせのデータ
【0108】
生薬エキスおよび葉酸に対する用量依存的ＸＯ阻害実験の結果に基づいて、比較的低濃度の各エキス（合計１４種のエキス）および葉酸を組み合わせアッセイに使用した。はじめに、タイワンハッカ葉エキス（６．６７ｕｇ／ｍｌ）および葉酸（０．１６７ｕＭ）は、それぞれＸＯ活性を２５．８５％および１６．４９％阻害した。これらの濃度でのタイワンハッカ葉エキスと葉酸との組み合わせは、３４．４％のＸＯ阻害を示した（図７）。タイワンハッカ葉エキスと葉酸との組み合わせがＸＯ阻害に対して相加効果を示すことは、明らかである。そのような組み合わせサプリメントの重要な利点の１つは、各構成要素の用量を低下させることによって長期使用に対するそのサプリメントの潜在的な副作用を低減しつつ、そのサプリメントのＸＯ阻害機能を増強できる点である。
【0109】
さらに、葉酸と、タイワンハッカエキスを含む１４種すべての従来の中国漢方薬エキスの各々に対して組み合わせエッセイを行った。葉酸（０．１６７ｕＭ）とエキス（１３．３ｕｇ／ｍｌ）とを別々にＸＯ反応系に予混合なしで加えた。ＸＯ活性を計測した。１４種のうち９種のエキスが、葉酸と相加的なＸＯ阻害効果を示した（図８）。これらの有効なエキスは、タイワンハッカエキス（薄荷叶）；｜チョウジ（花芽）エキス（Ｄｉｎｇ ｘｉａｎｇ 丁香）；ベトナムソフォラ（根）エキス（Ｓａｎ Ｄｏｕ Ｇｅｎｇ 山豆根）；ボケ（果実）エキス（Ｍｕ Ｇｕａ、木瓜）；スイカズラ（花芽）エキス（Ｊｉｎｇ Ｙｉｎｇ Ｈｕａ）；ドクダミ（地上部）エキス（Ｙｕ Ｘｉｎ Ｃａｏ）；シトロン（果実）エキス（Ｘｉａｎｇ Ｙｕａｎ）；コウリョウキョウエキス（Ｇａｏ Ｌｉａｎｇ Ｊｉａｎｇ 高良姜）；およびノコンギク（花）エキス（Ｙｅ Ｊｕ Ｈｕａ 野菊花）である。
【0110】
５．漢方薬エキスと５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）との組み合わせのデータ
【0111】
５−メチルテトラヒドロ葉酸（５−ＭＴＨＦ）は、葉酸補給の優れた形態であると考えられている。研究によって、５−ＭＴＨＦがインビトロおよびインビボにおいてＸＯ活性を効果的に阻害できることが示された（９０）。本発明者らは、５−ＭＴＨＦが、インビトロにおいて濃度依存的様式でＸＯ活性を効果的に阻害したことを確認した（図９）。５−ＭＴＨＦのＩＣ５０は、約３５．６ｕＭである。しかしながら、５−ＭＴＨＦのＸＯ阻害効果は、葉酸（ＩＣ５０ ０．７５ｕＭ）よりも弱い。本発明者らはまた、５−ＭＴＨＦと種々の従来の中国漢方薬エキスとの組み合わせを、それらのＸＯ活性に対する効果についてインビトロにおいて試験した（図１０）。５−ＭＴＨＦは、１４種の生薬エキスのうちの１０種：ボケ（果実）エキス（Ｍｕ Ｇｕａ 木瓜）；オニバス（種子）エキス（Ｇｉａｎ Ｓｈｉ）；カワラナデシコ（地上部）エキス（Ｑｕ Ｍａｉ、瞿麦）、スイカズラ（花芽）エキス（Ｊｉｎｇ Ｙｉｎｇ Ｈｕａ）、ドクダミ（地上部）（Ｙｕ Ｘｉｎ Ｃａｏ）；シトロン（果実）エキス（Ｘｉａｎｇ Ｙｕａｎ）；ハス（種子）エキス（Ｌｉａｎ Ｚｈｉ）；コウリョウキョウエキス（Ｇａｏ Ｌｉａｎｇ Ｊｉａｎｇ、高良姜）；ノコンギク（花）エキス（Ｙｅ Ｊｕ Ｈｕａ（野菊花）；およびタイワンハッカ（Ｂｏ Ｈｅ Ｙｉｅ、薄荷叶）とＸＯ阻害に対する相加効果を有した（図１０）が、チョウジ（花芽）エキス（Ｄｉｎｇ ｘｉａｎｇ 丁香）；ベトナムソフォラ（根）エキス（Ｓａｎ Ｄｏｕ Ｇｅｎｇ 山豆根）；ツルアズキエキス（Ｃｉ Ｘｉａｏ Ｄｏｕ 赤小豆）；およびコムギ（未熟果）エキス（Ｆｕ Ｘｉａｏ Ｍｅｉ 浮小麦）とはＸＯ阻害に対する相加効果を有しなかった。
【0112】
いくつかの実施形態において、葉酸または５−メチルテトラヒドロ葉酸と個々のエキスとの予混合を、ＸＯ阻害に対して用いる。単一のエキスと葉酸との組み合わせの研究が完了した後、複数の生薬エキスと葉酸との組み合わせをさらに特徴付けることができる。葉酸および／または５−メチルテトラヒドロ葉酸を伴わない複数の生薬エキスの組み合わせも、ＸＯ阻害について特徴付けることができる。
【0113】
ＸＯ活性アッセイをより多くの中国生薬エキスおよび他の植物成分に拡大することができ、葉酸および／または５−メチルテトラヒドロ葉酸ありまたはなしでの、これらの作用物質間の相加効果または相乗効果を調べることができる。ＸＯ阻害研究に関して、動物モデル試験のため、ならびに最終的には、症候性と無症候性の両方の高尿酸血状態（循環器疾患および他の多くの疾患に対する重大な独立危険因子である）を有する患者の処置および／予防のための、葉酸または５−ＭＴＨＦを含むまたは含まない生薬エキスのいくつかのリード組み合わせ処方をスクリーニングし、特徴付けることができる。実施例３
高尿酸血症および酸化ストレスを制御するための健康補助食品／抗酸化物質の特定の実施形態
【0114】
本開示の実施形態は、例えば、血中尿酸を低下させること、酸化ストレスを低減すること、ならびに／または痛風および循環器疾患のリスクを低下させることができる組成物（例えば、健康食品サプリメントまたは機能性食品）を包含する。そのような実施形態では、痛風および高尿酸血症誘発性の循環器疾患を予防および処置するために特に長期使用において高尿酸血症および酸化ストレスを制御するための新しい安全な健康食品サプリメントまたは機能性食品を開発する目的で、ある特定の中国生薬エキスおよび／または通常の食品、ならびにビタミン、ミネラルおよび栄養分が、選択され、特徴付けられ、最適化され、相乗作用が示され、製剤化され得る。例えば、ＸＯ酵素活性アッセイの無細胞系およびマウスモデルが、この実施形態のために使用され得る。
【0115】
健康補助食品製品の有効な原材料のインビトロスクリーニングが用いられ、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）活性および酸化ストレスの阻害に対してより有効な処方／処方箋が開発され得る（種々の基質および組み合わせ、相加効果、相乗効果）。急性（短期間）の動物試験を用いて、高尿酸血症を制御するための健康補助食品の処方／処方箋の有効性および毒性を特徴付けることができる。また、慢性（比較的長期間）の動物試験を用いて、高尿酸血症を制御するための健康補助食品の処方／処方箋の有効性および毒性も特徴付けることができる。
【0116】
具体的な実施形態において、いくつかの従来の中国漢方薬は、強力なＸＯ阻害活性、ならびに抗酸化活性を有し、個々の生薬の活性は、他の漢方薬、ならびに／または例えば葉酸および／もしくは１つ以上のその誘導体（葉酸およびその誘導体はＸＯ阻害剤である（５２，５３））との相加効果または相乗効果を有し得る。具体的な態様において、従来の中国生薬エキスならびに（場合によっては）葉酸および／または１つ以上のその誘導体を含む本開示の機能性食品／健康補助食品製剤は、無症候性高尿酸血症に対する新しい予防法および／または処置を提供し、予防法および／または処置として使用される。具体的な場合において、本開示の組成物は、ＣＶＤに対する独立危険因子である無症候性高尿酸血症の長期管理を提供し、ゆえに、ＣＶＤの予防に影響を及ぼす。
【0117】
本開示の具体的な実施形態は、高尿酸血症の制御に対する葉酸または５−ＭＴＨＦの有効性の確認を提供し、例えば高尿酸血症の長期管理のための、健康補助食品として、従来の中国漢方薬および／または他の植物成分とともに含められ得る。葉酸は、構成要素の１つであり得、併用療法の治療効果を高め得る。
【0118】
組成物に含められ得る生薬エキスの例としては、以下のうちの１つ以上が挙げられる。
【0119】
【表3】
【0120】
さらに、以下の組成物のうちの１つ以上が、本開示における任意の組成物において使用され得る。これらのビタミンは、例えば、高尿酸血症、酸化ストレスおよび／または高ホモシステイン血症（これらは、循環器疾患および他の多くの疾患の危険因子である）を制御するためなどの、本開示の組成物と相加効果または相乗効果を及ぼし得る。ゆえに、以下のものを使用する組成物を含む本開示の任意の組成物が、予防的組成物として使用され得る。
【0121】
【表4】
【0122】
表５における以下の品目は、本開示の任意の組成物において使用され得る。
【0123】
【表5】
【0124】
実験計画の一例は、以下のとおりである。最初に個々のエキスをＸＯ阻害効果および抗酸化効果についてスクリーニングするために、任意の好適な方法を用いることができ、それらとしては、少なくとも以下が挙げられる：
【0125】
方法（１）：
【0126】
キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）阻害アッセイ（スクリーニングのために１つ以上の基質濃度を用いる）。詳細な方法は、以前の刊行物（１３２）に記載されている。
【0127】
方法（２）：
【0128】
ＤＰＰＨ（２，２−ジフェニル−１−ピクリルヒドラジル）スカベンジングアッセイ（スクリーニングのために１つの基質濃度を用いる）。試験される化合物がＤＰＰＨラジカルをスカベンジングする能力を、４２９ｎｍにおける吸収の減少をモニタリングすることによって、光学的に計測する。それらの化合物の抗酸化活性をビタミンＣおよびビタミンＥのそれと比較する。詳細な方法は、本発明者らの以前の刊行物（１３２）に記載されている。
【0129】
選択された効果的な健康サプリメント原材料に基づいて、有効な処方／処方箋が検索および開発され得る（種々の基質および組み合わせ、相加効果、相乗効果が行われ得る）。原材料からの最初のスクリーニング結果によって、ＸＯ活性を阻害するエキスの一群が特定される場合、さらなる特徴付け研究のために、効果的な標準的なエキスを使用することができる。これらの選択された材料の濃度範囲を拡大し、他の材料と混合する。いくつかの場合では、ＸＯ阻害および抗酸化能に対する、個々の生薬エキスと葉酸、５−ＭＴＨＦまたは他の生薬エキスとの種々の組み合わせの効果が、インビトロアッセイにおいて試験され得る。これらの組み合わせの任意の相加効果または相乗効果が、特徴付けられる。構成要素の相加効果または相乗効果が存在する場合、少なくともいくつかの場合において、各構成要素の潜在的な副作用を低減しつつ、かつ高尿酸血症の長期管理のために薬物耐性の潜在的リスクを低下させつつ、最大の治療効果を達成するために、そのような構成要素を組み合わせ製剤に使用することができる（例えば、その組み合わせにおいて、少量の各構成要素を用いて）。
【0130】
高尿酸血症を制御するための健康補助食品の処方／処方箋の有効性および毒性を特徴付けるための急性（短期）の動物実験の使用
【0131】
研究用の材料：
【0132】
インビトロ実験の結果に照らして、葉酸／５−ＭＴＨＦを伴うまたは伴わない組み合わせ生薬エキスの有効な処方／処方箋を動物試験において特徴付ける。具体的な実施形態において、各製剤は、３〜５種の個々のエキスまたは天然の化合物／ビタミンサプリメントを含み得る。個々の成分を組み合わせ製剤として動物実験において試験する前に、その個々の成分を動物実験において試験してもよいし、しなくてもよい。具体的な実施形態では、処方／処方箋だけを全体として動物実験において特徴付ける。
【0133】
研究デザインの例：
【0134】
Ａ．動物試験用の選択された組み合わせ処方の製剤化および特徴付け
【0135】
最初の研究に基づくと、生薬エキスのＤＭＳＯ可溶性ファクションは、水溶性画分よりも強いＸＯ阻害効果を有した。ＤＭＳＯは、エキス中の極性化合物と非極性化合物の両方を溶解する。ＤＭＳＯは、広範囲の化合物を溶液にするのに有効である。最初の研究から選択された各生薬エキスを、ＤＭＳＯにさらに抽出し、フリーズドライ（凍結乾燥）する。各ＤＭＳＯエキスのＸＯ阻害効果および抗酸化能が、それぞれインビトロＸＯ活性アッセイおよびＤＰＰＨスカベンジングアッセイによって再確認される。動物に投与するために（経口胃管栄養法）、１種以上の油（例えば、１種以上の調理用油（例えば、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、オリーブ油、ヒマシ油、落花生油、トウモロコシ油、ゴマ油、ダイズ油、アーモンド油、アマニ油、菜種油、ヒマワリ油、ヤシ油、ラッカセイ油および／またはパーム油））が、これらのエキスを混合するために選択され得る。
【0136】
Ｂ．マウスにおける高尿酸血症および毒性の急性モデル
【0137】
アラントキサンアミド処置マウスにおいて、製剤の尿酸低下効果を測定することができる。ウリカーゼ阻害剤であるアラントキサンアミドを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射することによって、尿酸から５−ヒドロキシイソ尿酸への変換を効果的に阻止できるので、マウスにおいて血清尿酸レベルを著しく上昇させることができ、高尿酸血症の動物モデルが提供される。十分に特徴付けられたマウスモデルにおいて、選択された製剤の尿酸低下効果を特徴付けることができる（表６）。選択された製剤が、そのマウスに経口胃管栄養法によって投与される。詳細な方法は、以前の刊行物（１３２）に記載されている。
【0138】
【表6】
【0139】
マウスにおける毒性。選択された製剤の潜在的毒性を、低用量および高用量（経口投与）に焦点を合わせて、マウスにおいて調べることができる。ネガティブコントロールおよびアロプリノールコントロールを含めてもよい。製剤化された健康サプリメントが、経口胃管栄養法によって１５日間、１日１回マウスに投与され得る。主要評価項目としては、全般的な健康状態ならびに体重、血球数、血液化学および酵素（肝機能、心機能および腎機能パネルを含む）、ならびに器官の組織学的検査が挙げられる（表７）。
【0140】
【表7】
【0141】
高尿酸血症を制御するための健康補助食品処方／処方箋の有効性および毒性を試験するための慢性（比較的長期間）の動物実験の使用
【0142】
研究デザイン：
【0143】
ウリカーゼノックアウトマウスにおける高尿酸血症の慢性モデル：マウスおよび他の多くの哺乳動物において、尿酸は、ウリカーゼによってアラントインにさらに酸化されるので、尿酸の正常な血中濃度は、比較的低い（１〜２ｍｇ／ｄＬ）（Ｃｈｅｎ，Ｌｕ，ｅｔ ａｌ．，２０１６）。ヒトおよび高等霊長類では、ウリカーゼの減少が約１５００万年前に生じた結果、これらの下等動物よりも相対的に高い血清尿酸（ＳＵＡ）レベルとなった。慢性高尿酸血症の動物モデルを確立するために、科学者らは、重篤な高尿酸血症および尿酸塩腎症を示すウリカーゼ（Ｕｏｘ）遺伝子ノックアウトマウスを作製した（１３３）。アロプリノールの維持下において、成体のウリカーゼ−／−マウスは、比較的低いＳＵＡ（２〜４ｍｇ／ｄＬ）を示す。しかしながら、いったんアロプリノールを中止すると、ウリカーゼ−／−マウスは、１週間後には高いＳＵＡレベル（６〜１０ｍｇ／ｄＬ）を有することになる。ウリカーゼノックアウトマウスを用いることによって、選択された製剤の長期間の低尿酸血症効果を測定することができる。選択された製剤を、経口胃管栄養法によって２週間、１日１回投与するか、または飲料水を通じて２ヶ月間投与する。血清尿酸レベルを２日ごとまたは１週間に１回、試験する。本研究中、体重を含む全般的な健康状態をモニターする。マウスを屠殺したら、血球数、血液化学および酵素（肝機能、心機能および腎機能パネルを含む）を調べ、器官の組織学的検査を行う（表６）。約５００ｇの各材料が本実験に必要であると推定される。ＰＬＡＮ Ｉ研究から選択された各生薬エキスをＤＭＳＯにさらに抽出し、フリーズドライする。各ＤＭＳＯ抽出物のＸＯ阻害効果および抗酸化能を、それぞれインビトロＸＯ活性アッセイおよびＤＰＰＨスカベンジングアッセイによって再確認する。動物に投与するために（経口胃管栄養法）、１種以上の油（例えば、１種以上の調理用油（例えば、オレイン酸、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖トリグリセリド、オリーブ油、ヒマシ油、落花生油、トウモロコシ油、ゴマ油、ダイズ油、アーモンド油、アマニ油、菜種油、ヒマワリ油、ヤシ油、ラッカセイ油および／またはパーム油））が、これらの抽出物を混合するために選択され得る。
【0144】
【表8】
【0145】
本明細書中で言及されたすべての刊行物は、本開示が関係する分野の当業者のレベルを示す。すべての刊行物が、各個別の刊行物が参照により援用されると明確かつ個別に示されたの同一程度に、参照により本明細書中に援用される。
【0146】
実施例１〜３に対する参考文献
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高尿酸血症および酸化ストレスを制御するための健康食品サプリメント／抗酸化物質の開発
【0280】
本明細書中に記載されるように、本発明者らは、Ｂｕｌｋ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．ｃｏｍ（１１１）およびＴｒｕｓｔｗｏｒｔｈｙ Ｈｅｒｂｓ Ｉｎｃ（１）から入手した１１２種の標準的な生薬エキスについて、キサンチンオキシダーゼ（ＸＯ）阻害効果をインビトロ酵素活性アッセイによって測定した。１６６．７ｕｇ／ｍｌという最終濃度（溶解度の問題に起因してそれより低い濃度のいくつかのエキスを除く）のＤＳＭＯ可溶性画分中のすべてのエキスを、このアッセイにおいて使用した。１５種の生薬エキスが、強いＸＯ阻害効果（＞４０％）を示した。１９種の生薬エキスが、２０％〜４０％のＸＯ阻害率を有する。残りの７８種の生薬エキスは、弱いＸＯ阻害効果（＜２０％）を有した。１５種のエキス（＞４０％ＸＯ阻害）のうち５種は、これまで報告されておらず、１９種のエキス（２０〜４０％ＯＸＩ）のうち７種は、これまで報告されていない。さらに、これらの１５種のエキスおよび６種のエキスの各々に対して、用量依存性ＸＯ阻害アッセイを行ったところ、それらは、単一用量（１６６．７ｕｇ／ｍｌ）において２０〜４０％のＸＯ阻害効果を示した。０〜２５０または３３３ｕｇ／ｍｌという各エキスの濃度範囲（８〜１０個の用量を調べた）。２１種すべてのエキスが、良好な用量依存的ＸＯ阻害曲線を示した。ＩＣ５０は、酵素の５０％阻害を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義される操作パラメータである。ＩＣ５０が低いほど、その阻害剤は強力である。各エキスのＩＣ５０を算出する。上位１０種の強力なＸＯ阻害剤は、マリアアザミ（ＩＣ５０ ３．３ｕｇ／ｍｌ）、ノアザミエキス（ＩＣ５０ ３．８ｕｇ／ｍｌ）、アムラー果実（余甘子、ＩＣ５０ ５．６ｕｇ／ｍｌ）、ブドウ種子（ＩＣ５０ ８ｕｇ／ｍｌ）、ザクロ（４０％エラグ酸、石榴、ＩＣ５０ １０ｕｇ／ｍｌ）、緑茶（５０％ＥＧＣＧ、ＩＣ５０ １１．５ｕｇ／ｍｌ）、マツ樹皮（ＩＣ５０ １２ｕｇ／ｍｌ）、セイヨウオトギリソウ（ＩＣ５０ １４ｕｇ／ｍｌ）、アフリカンマンゴー種子（非洲芒果、ＩＣ５０ ３５ｕｇ／ｍｌ）およびナギイカダ（ＩＣ５０ ８２ｕｇ／ｍｌ）である。さらに、比較的低い濃度の８種の各生薬エキスおよび葉酸を組み合わせアッセイのために選択した。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）のエキスを試験した。８種のエキスのうち３種（ブドウ種子、マリアアザミおよびノアザミエキス）が、葉酸と相乗的なＸＯ阻害効果を示し、８種のエキスのうち３種（アムラー果実、緑茶およびマツ樹皮）が、葉酸と相加的なＸＯ阻害効果を示した。
【0281】
本発明者らは、動物試験のために、５種の生薬エキス（ノアザミエキス、ブドウ種子エキス、アムラーエキス、マツ樹皮エキス、タイワンハッカエキス）および葉酸を臨床的に妥当な用量で含む健康補助食品の処方をデザインした。アロプリノールをポジティブコントロールとして使用した。各マウスにアラトキサンアミドをＩ．Ｐ．注射し、次いで、それらのマウスにアロプリノールまたはエキス処方をそれぞれ経口胃管栄養によって与えた。処置の１．５時間後および３時間後に、血液を顔面静脈から採取した。血清尿酸レベルを計測した。ウリカーゼ阻害剤であるアラトキサンアミド処置（Ｉ．Ｐ．注射）は、１．５時間後および３時間後に血清尿酸レベルを有意に上昇させた。臨床的に妥当な用量のアロプリノールは、１．５時間後と３時間後の両方において、アラントキサンミド処置マウスの血清尿酸レベルを有意に低下させた。臨床的に妥当な用量の健康補助食品処方は、アロプリノールより強力ではなかったが、アラントキサンミド処置マウスにおいて１．５時間後と３時間後の両方において血清尿酸レベルを有意に低下させた。この効果は、用量依存的様式を示した。
【0282】
１．１１２種の標準的な漢方薬エキスのデータ
【0283】
標準的な生薬エキス（１１１）を、Ｂｕｌｋ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．ｃｏｍから入手し、１種の生薬エキスをＴｒｕｓｔｗｏｒｔｈｙ Ｈｅｒｂｓ Ｉｎｃから入手した。Ｂｕｌｋ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ Ｉｎｃは、Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，Ｎｅｖａｄａにある。当該企業のウェブサイトによると、１）当該企業は、ＦＤＡに登録されているｃＧＭＰ製造および分配施設であり；２）当該企業は、すべての衛生基準および政府規制を鋭意維持しており、３）各サプリメントは、流通前に社内の研究室で試験され、すべての製品が消費にとって安全であることが保証されている。それらの標準的な生薬エキス（１００ｇ）は、粉末の形態であり、アルミナのバッグ内に密封されて包装されていた。そのバッグには、１日に供給される用量の各エキスが提供されている。
【0284】
すべてのエキスが、１６６．７ｕｇ／ｍｌという最終濃度（溶解度の問題のためにそれより低い濃度のいくつかのエキスを除く）でＤＳＭＯ可溶性画分中に存在し、これらを２０ｎＭ ＸＯと混合した。反応系における尿酸形成の初速度を記録し、各生薬エキスのＸＯ阻害率を算出した。すべてのデータを表９および図１１に示す（図１１におけるｘ軸上のナンバリングは、表９における化合物のリストの順序に対応する）。１５種の生薬エキスが、強いＸＯ阻害効果（＞４０％）を示した。１９種の生薬エキスが、２０％〜４０％のＸＯ阻害率を有する。残りの７８種の生薬エキスは、弱いＸＯ阻害効果（＜２０％）を有した。
【0285】
本発明者らは、ＭｅｄｌｉｎｅとＧｏｏｇｌｅ ｓｃｈｏｌａｒ検索エンジンの両方において予備的な文献検索（生薬名、キサンチンオキシダーゼ、英語および中国語）を行ったところ、以下のことが見出された。
【0286】
１５種のエキス（＞４０％ＸＯ阻害）のうち５種が、これまで報告されていない：ナギイカダエキス（６４％ＸＯＩ）、ウーロン茶（６０％ＸＯＩ）、センナ葉（４５％ＸＯＩ）、ヨヒンベ樹皮（６２％ＸＯＩ）およびノアザミエキス（３３．３ｕｇ／ｍｌにおいて８０％ＸＯＩ）。他の１０種のエキスのＸＯ阻害効果は、以前に報告されている：アフリカンマンゴー種子（非洲芒果、７８％ＸＯＩ）（１，２）、アムラー果実（余甘子、１００％ＸＯＩ）（５）、ブドウ種子（７８％ＸＯＩ）（７，８，９）、緑茶（５０％ＥＧＣＧ、７７％ＸＯＩ（１０，１１，１２）、マリアアザミ（３３．３ｕｇ／ｍｌにおいて８７％ＸＯＩ）（１９）、オリーブ葉（６５％）（２１，２２）、マツ樹皮（８７％ＸＯＩ）（２５）、ザクロ（４０％エラグ酸、石榴、９０％ＸＯＩ）（２６，２７，２８）、スペアミント（薄荷，６３．６％）（１５，３２）およびセイヨウオトギリソウ（８７％ＸＯＩ）（３３）。
【0287】
１９種のエキス（２０〜４０％ＯＸＩ）のうち７種が、これまで報告されていない：セイヨウフキ（２０％ＸＯＩ）、カラルマ皮（３０％ＸＯＩ）、エキナセア根（松果菊、２１％ＸＯＩ）、セイヨウトチノキ果実（２３．５％ＸＯＩ）、コーラナット（２０％ＸＯＩ）、コウボク（２２％ＸＯＩ）およびムイラプアマ樹皮（３１．６％ＸＯＩ）。
【0288】
１１２品目（Ｂｕｌｋ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ．ｃｏｍから入手した１１１品目およびＴｒｕｓｔｗｏｒｔｈｙ Ｈｅｒｂｓ Ｉｎｃ）：単一用量（１６６．７ｕｇ／ｍｌ、ＤＭＳＯ画分）：
【0289】
１５種のエキス：＞４０％ＸＯ阻害（本発明者らの予備的なキーワード検索によると、１５種のうち５種がこれまで報告されていない）
【0290】
１９種のエキス：２０〜４０％ＸＯ阻害（本発明者らの予備的なキーワード検索によると、１９種のうち７種がこれまで報告されていない）
【0291】
７８種のエキス：＜２０％ＸＯ阻害【表9】
【0292】
ＮＡは、該当エキスがＸＯ阻害についてこれまで報告されていなかったことを意味する。
【0293】
空欄は、該当エキスが、試験されたとき、ＸＯ阻害を有しないこと、および文献検索を行わなかったことを意味する。２．２１種の標準的な漢方薬エキスの用量依存性のデータ
【0294】
単一用量（１６６．７ｕｇ／ｍｌ）を用いた１１２種の生薬エキスのＸＯ阻害効果の最初のスクリーニングから、１５種のエキスが、４０％を超えるＸＯ活性阻害を有した。さらに、これらの１５種のエキスの各々に対して、用量依存性ＸＯ阻害アッセイを行った。さらに、本発明者らは、６種のエキスに対して用量依存的研究も行ったところ、それらは、単一用量（１６６．７ｕｇ／ｍｌ）において２０〜４０％のＸＯ阻害効果を示した。０〜２５０または３３３ｕｇ／ｍｌという各エキスの濃度範囲（８〜１０個の用量を調べた）。２１種すべてのエキスが、良い用量依存的ＸＯ阻害曲線を示した。ＩＣ５０は、酵素の５０％阻害を達成するために必要な阻害剤の濃度として定義される操作パラメータである。ＩＣ５０が低いほど、その阻害剤は強力である。各エキスのＩＣ５０を算出する（表１０、図１２）。上位１０種の強力なＸＯ阻害剤は、マリアアザミ（ＩＣ５０ ３．３ｕｇ／ｍｌ）、ノアザミエキス（ＩＣ５０ ３．８ｕｇ／ｍｌ）、アムラー果実（余甘子、ＩＣ５０ ５．６ｕｇ／ｍｌ）、ブドウ種子（ＩＣ５０ ８ｕｇ／ｍｌ）、ザクロ（４０％エラグ酸、石榴、ＩＣ５０ １０ｕｇ／ｍｌ）、緑茶（５０％ＥＧＣＧ、ＩＣ５０ １１．５ｕｇ／ｍｌ）、マツ樹皮（ＩＣ５０ １２ｕｇ／ｍｌ）、セイヨウオトギリソウ（ＩＣ５０ １４ｕｇ／ｍｌ）、アフリカンマンゴー種子（非洲芒果、ＩＣ５０ ３５ｕｇ／ｍｌ）およびナギイカダ（ＩＣ５０ ８２ｕｇ／ｍｌ）である。これらのデータは、これらのエキスの効力の理解に有用であり、各エキスと葉酸および５−ＭＴＨＦとの組み合わせアッセイまたは複数のエキスと葉酸および５−ＭＴＨＦとの組み合わせアッセイに対する合理的デザインを提供する。【表10】
【0295】
ＮＡは、該当エキスがＸＯ阻害についてこれまで報告されていなかったことを意味する。
【0296】
３．単一の漢方薬エキスと葉酸との組み合わせのデータ
【0297】
生薬エキスおよび葉酸の用量依存的ＸＯ阻害実験の結果に基づいて、比較的低濃度の８種の各生薬エキスおよび葉酸を組み合わせアッセイのために選択した。そのような組み合わせサプリメントの重要な利点の１つは、各構成要素の用量を減少させることによって長期使用に対するそのサプリメントの潜在的な副作用を低減しつつ、そのサプリメントのＸＯ阻害機能を増強できる点である。葉酸（０．１６７ｕＭ）および規定の濃度（ｕｇ／ｍｌ）のエキスをＸＯ反応系に予混合なしで別々に加えた。ＸＯ活性を計測した（図１３）。８種のエキスのうち３種（ブドウ種子、マリアアザミおよびノアザミエキス）が、葉酸と相乗的なＸＯ阻害効果を示し；８種のエキスのうち３種（アムラー果実、緑茶およびマツ樹皮）が、葉酸と相加的なＸＯ阻害効果を示し；８種のエキスのうち２種（アフリカンマンゴーおよびザクロ）が、葉酸といかなる相加的または相乗的なＸＯ阻害効果も示さなかった。
【0298】
４．アラントキサンアミド処置マウスにおける１つの健康補助食品処方の尿酸低下効果のデータ
【0299】
健康補助食品処方（組み合わせ）のデザイン。いくつかの生薬エキスと葉酸との組み合わせの重要な利点の１つは、各構成要素の用量を低下させることによって長期使用に対するそのサプリメントの潜在的な副作用を低減しつつ、そのサプリメントのＸＯ阻害機能を増強できる点である。選択された生薬エキスは、インビトロにおいて強いＸＯ阻害効果を有するはずであり、葉酸と相加効果または相乗効果を示す。ＸＯ阻害機能について報告されていない生薬エキスが、具体的な実施形態において使用される。この理論的根拠に基づいて、本発明者らは、５種の生薬エキスおよび葉酸を含む１つの例示的な処方をデザインした（表１１）。【表11】
【0300】
マウス実験のデザイン、方法および結果。エキスの組み合わせサンプルを、４．２ｍｇのノアザミエキス、３．３ｍｇのブドウ種子エキス、１３．３ｍｇのアムラーエキス、４．２ｍｇのマツ樹皮エキスおよび１６．７ｍｇのタイワンハッカエキスを計量することによって調製し、それらを１０ｍｌの１％ＰＥＧ４００と混合し、４１．７ｍｇ／１０ｍｌの原液を生成した。葉酸溶液を、２．６ｍｇの葉酸を１ｍｌの０．１ｍリン酸カリウム緩衝液に溶解することによって別個に調製し、次いで、６ｕｌのこのＦＡ溶液を上記の１０ｍｌのエキス溶液に加えた。ポジティブコントロールとして、臨床上のＸＯ阻害薬であるアロプリノールを、マウス実験に対して１３．３ｍｇ／ｋｇで使用した。アロプリノールのヒト用量は、１日あたり約８００ｍｇである。
【0301】
Ｃ５７ＢＬ／６成体マウス（約２０ｇの体重）を使用した。マウスの４つの群（１群あたりｎ＝４）を、異なる処置またはコントロールに割り当てた（表１２）。ウリカーゼ阻害剤であるアラントキサンアミドの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射は、尿酸から５−ヒドロキシイソ尿酸への変換を効果的に阻止できるので、マウスにおいて血清尿酸レベルを著しく上昇させることができ、高尿酸血症の動物モデルが提供される（３４）。各マウスに、アラトキサンアミドを２００ｍｇ／ｋｇの用量でｉｐ注射し、次いで、それらのマウスに、２００ｕｌ〜２５０ｕｌ（２０〜２５ｇのマウスに対して）のアロプリノールまたはエキス溶液をそれぞれ経口胃管栄養によって与えた。処置の１．５時間後および３時間後に血液を顔面静脈から採取した。血清尿酸レベルをリンタングステン酸法によって計測した。ウリカーゼ阻害剤であるアラントキサンミドによる処置（Ｉ．Ｐ．注射）は、１．５時間後および３時間後に血清尿酸レベルを有意に上昇させた。これらのデータは、以前の刊行物（３４）における結果と一致する。ポジティブコントロールとして、臨床的に妥当な用量のアロプリノールは、１．５時間後と３時間後の両方において、アラントキサンミド処置マウスにおいて血清尿酸レベルを有意に低下させた。臨床的に妥当な用量の健康補助食品処方は、アロプリノールより強力ではなかったが、アラントキサンミド処置マウスにおいて１．５時間後と３時間後の両方において血清尿酸レベルを有意に低下させた。この効果は、用量依存的様式を示した（図１４）。【表12】
【0302】
実施例４に対する参考文献
【0303】
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【0337】
本開示およびその利点を詳細に記載してきたが、添付の請求項によって定義されるデザインの趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更、置き換えおよび改変を行うことができることが理解されるべきである。さらに、本願の範囲は、本明細書に記載されているプロセス、装置、製造、組成物、手段、方法および工程の特定の実施形態に限定されると意図されていない。当業者が、本開示から容易に認識するように、本明細書中に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を発揮するまたは実質的に同じ結果を達成する現在すでに存在するかまたは後に開発されるプロセス、装置、製造、組成物、手段、方法または工程も、本開示に従って使用され得る。したがって、添付の請求項は、そのようなプロセス、装置、製造、組成物、手段、方法または工程をそれらの範囲内に含むと意図されている。【図1】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図2D】
【図2E】
【図2F】
【図2G】
【図2H】
【図2I】
【図2J】
【図2K】
【図2L】
【図2M】
【図2N】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図8E】
【図8F】
【図8G】
【図8H】
【図8I】
【図8J】
【図8K】
【図8L】
【図8M】
【図8N】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図10F】
【図10G】
【図10H】
【図10I】
【図10J】
【図10K】
【図10L】
【図10M】
【図10N】
【図11】
【図12A】
【図12B】
【図12C】
【図12D】
【図12E】
【図12F】
【図12G】
【図12H】
【図12I】
【図12J】
【図12K】
【図12L】
【図12M】
【図12N】
【図12O】
【図13A】
【図13B】
【図13C】
【図13D】
【図13E】
【図13F】
【図13G】
【図13H】
【図14】
【国際調査報告】