特表 2021-527634 ＤＧＡＴ１阻害剤の局所製剤およびそれらの使用の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-527634(P2021-527634A)

(43)【公表日】2021年10月14日

(54)【発明の名称】ＤＧＡＴ１阻害剤の局所製剤およびそれらの使用の方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4965 20060101AFI20210917BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20210917BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20210917BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20210917BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20210917BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20210917BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20210917BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20210917BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20210917BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4965

   A61P17/02

   A61P17/06

   A61P17/04

   A61P17/08

   A61P17/14

   A61K47/10

   A61K47/38

   A61K9/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】52

(21)【出願番号】特願2020-566961(P2020-566961)

(86)(22)【出願日】2019年6月21日

(85)【翻訳文提出日】2020年12月17日

(86)【国際出願番号】US2019038535

(87)【国際公開番号】WO2019246558

(87)【国際公開日】20191226

(31)【優先権主張番号】62/688,180

(32)【優先日】2018年6月21日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/695,441

(32)【優先日】2018年7月9日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】518410238

【氏名又は名称】デルマバント サイエンシズ ゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】カルリ，ハリプリヤ

(72)【発明者】

【氏名】レミング，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ジェイン，ピユシュ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076BB31

4C076CC18

4C076CC19

4C076DD09

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD39

4C076DD47

4C076EE09

4C076EE23

4C076EE31

4C076FF63

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC48

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA89

(57)【要約】

【課題】ＤＧＡＴ１阻害剤の局所製剤およびそれらの使用の方法に関する。
【解決手段】本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、およびベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、オレイン酸、ポリソルベート８０、イソプロピルミリステート、グリセリン、ＤＭＳＯ、水、ブチル化ヒドロキシトルエン、フェノキシエタノール、セルロースポリマー、カルボマーホモポリマータイプＢの構成成分のうちの１つ以上の組み合わせ、ならびに任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。局所組成物は、様々な皮膚状態を治療するために使用することができる。
【選択図】図１Ａ、図１Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物。

【請求項2】

前記局所組成物が、グリセリンをさらに含む、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項3】

前記局所組成物が、セルロースポリマーをさらに含む、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項4】

前記局所組成物が、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項5】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項6】

前記プロピレングリコールが、最終組成物の約１０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項7】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項8】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約１５．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項9】

前記ブチル化ヒドロキシトルエンが、最終組成物の約０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項１に記載の局所組成物。

【請求項10】

前記グリセリンが、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である、請求項２に記載の局所組成物。

【請求項11】

前記セルロースポリマーが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項３に記載の局所組成物。

【請求項12】

前記カルボマーホモポリマータイプＢが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項４に記載の局所組成物。

【請求項13】

２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、グリセリン、セルロースポリマー（複数可）、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物。

【請求項14】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である、請求項１３に記載の局所組成物。

【請求項15】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である、請求項１３に記載の局所組成物。

【請求項16】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約１５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である、請求項１３記載の局所組成物。

【請求項17】

前記グリセリンが、最終組成物の約５重量％〜約２５重量％の濃度である、請求項１３に記載の局所組成物。

【請求項18】

前記セルロースポリマーが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項１３に記載の局所組成物。

【請求項19】

前記ブチル化ヒドロキシトルエンが、最終組成物の約０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項１３に記載の局所組成物。

【請求項20】

２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリン、ジメチルイソソルビド、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物。

【請求項21】

前記局所組成物が、セルロースポリマーをさらに含む、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項22】

前記局所組成物が、カルボマーホモポリマータイプＢをさらに含む、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項23】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項24】

前記プロピレングリコールが、最終組成物の約２０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項25】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約２５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項26】

前記グリセリンが、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項27】

前記ジメチルイソソルビドが、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項28】

前記ブチル化ヒドロキシトルエンが、最終組成物の約０．０１重量％〜約５重量％の濃度である、請求項２０に記載の局所組成物。

【請求項29】

前記セルロースポリマーが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項２１に記載の局所組成物。

【請求項30】

前記カルボマーホモポリマータイプＢが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項２２に記載の局所組成物。

【請求項31】

２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物。

【請求項32】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項33】

前記ベンジルアルコールが、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項34】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項35】

前記ジイソプロピルアジペートが、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項36】

前記ジエチルセバケートが、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項37】

前記ジメチルイソソルビドが、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項38】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項39】

前記ヘキシレングリコールが、最終組成物の約１．０重量％〜約１５．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項40】

前記ポリソルベート８０が、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項３１に記載の局所組成物。

【請求項41】

２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物。

【請求項42】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項４１に記載の局所組成物。

【請求項43】

前記ベンジルアルコールが、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項４１に記載の局所組成物。

【請求項44】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約３０．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である、請求項４１に記載の局所組成物。

【請求項45】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である、請求項４１に記載の局所組成物。

【請求項46】

前記ポリソルベート８０が、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項４１に記載の局所組成物。

【請求項47】

最終組成物の約１．０重量％〜約２５．０重量％の濃度でジイソプロピルアジペートをさらに含む、請求項４１に記載の局所組成物。

【請求項48】

最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度でヘキシレングリコールをさらに含む、請求項４１に記載の局所組成物。

【請求項49】

皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法であって、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む、方法。

【請求項50】

前記局所組成物が、グリセリンをさらに含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記局所組成物が、セルロースポリマーをさらに含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項52】

前記局所組成物が、カルボマーホモポリマータイプＢをさらに含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項53】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１重量％の濃度である、請求項４９に記載の方法。

【請求項54】

前記プロピレングリコールが、最終組成物の約１０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である、請求項４９に記載の方法。

【請求項55】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である、請求項４９に記載の方法。

【請求項56】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約１５．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である、請求項４９に記載の方法。

【請求項57】

前記グリセリンが、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である、請求項５０に記載の方法。

【請求項58】

前記セルロースポリマーが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項５１に記載の方法。

【請求項59】

前記カルボマーホモポリマータイプＢが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項５２に記載の方法。

【請求項60】

前記皮膚状態が、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。

【請求項61】

皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法であって、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、グリセリン、セルロースポリマー、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む、方法。

【請求項62】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１重量％の濃度である、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約１５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である、請求項６１記載の方法。

【請求項65】

前記グリセリンが、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である、請求項６１に記載の局所組成物。

【請求項66】

前記セルロースポリマーが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項６１に記載の方法。

【請求項67】

前記皮膚状態が、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項６１に記載の方法。

【請求項68】

皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法であって、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリン、ジメチルイソソルビド、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む、方法。

【請求項69】

前記局所組成物が、セルロースポリマーをさらに含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項70】

前記局所組成物が、カルボマーホモポリマータイプＢをさらに含む、請求項６８に記載の方法。

【請求項71】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である、請求項６８に記載の方法。

【請求項72】

前記プロピレングリコールが、最終組成物の約２０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である、請求項６８に記載の方法。

【請求項73】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約２５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である、請求項６８に記載の方法。

【請求項74】

前記グリセリンが、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である、請求項６８に記載の方法。

【請求項75】

前記ジメチルイソソルビドが、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である、請求項６８に記載の方法。

【請求項76】

前記セルロースポリマーが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項６９に記載の方法。

【請求項77】

前記カルボマーホモポリマータイプＢが、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項７０に記載の方法。

【請求項78】

前記皮膚状態が、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。

【請求項79】

皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法であって、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−）イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む、方法。

【請求項80】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記ベンジルアルコールが、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項82】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項83】

前記ジイソプロピルアジペートが、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項84】

前記ジエチルセバケートが、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項85】

前記ジメチルイソソルビドが、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項86】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項87】

前記ヘキシレングリコールが、最終組成物の約１．０重量％〜約１５．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項88】

前記ポリソルベート８０が、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項７９に記載の方法。

【請求項89】

前記皮膚状態が、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項７９に記載の方法。

【請求項90】

皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法であって、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む、方法。

【請求項91】

前記２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸が、最終組成物の約０．１重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

前記ベンジルアルコールが、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である、請求項９０に記載の方法。

【請求項93】

前記ＰＥＧ４００が、最終組成物の約３０．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である、請求項９０に記載の方法。

【請求項94】

前記２−（２−エトキシエトキシ）エタノールが、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である、請求項９０に記載の方法。

【請求項95】

前記ポリソルベート８０が、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である、請求項９０に記載の方法。

【請求項96】

最終組成物の約１．０重量％〜約２５．０重量％の濃度でジイソプロピルアジペートをさらに含む、請求項９０に記載の方法。

【請求項97】

最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度でヘキシレングリコールをさらに含む、請求項９０に記載の方法。

【請求項98】

前記皮膚状態が、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項９０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年６月２１日に出願された「ＴＯＰＩＣＡＬ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＤＧＡＴ１ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ」と題された米国仮第６２／６８８，１８０号および２０１８年７月９日に出願された「ＴＯＰＩＣＡＬ ＦＯＲＭＵＬＡＴＩＯＮＳ ＯＦ ＤＧＡＴ１ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＵＳＥ」と題された米国仮第６２／６９５，４４１号の利益および優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0002】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、ポリソルベート８０、および任意選択で、ＰＥＧ４００、エタノール、イソプロパノールなどであるがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0003】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジイソプロピルアジペートをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジエチルセバケートをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジメチルイソソルビドをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ヘキシレングリコールをさらに含む。

【0004】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＰＥＧ４００、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＤＭＳＯ、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0005】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ポリソルベート８０、イソプロピルミリステート、フェノキシエタノール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0006】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0007】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＤＭＳＯ、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0008】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0009】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0010】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、グリセリンをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ポロキサマーをさらに含む。

【0011】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、グリセリン、セルロースポリマー、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。

【0012】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリン、ジメチルイソソルビド、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む。

【0013】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２）−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、ポリソルベート８０、および任意選択で、ＰＥＧ４００、エタノール、イソプロパノールなどであるがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0014】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0015】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＰＥＧ４００、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＤＭＳＯ、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0016】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ポリソルベート８０、イソプロピルミリステート、フェノキシエタノール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0017】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0018】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＤＭＳＯ、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0019】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0020】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0021】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ポロキサマーをさらに含む。

【0022】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、グリセリン、セルロースポリマー、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。

【0023】

本明細書のいくつかの実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリン、ジメチルイソソルビド、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む。

【図面の簡単な説明】

【0024】

本発明の性質および利点をより完全に理解するために、添付の図面に関連して取られた以下の詳細な説明を参照するべきである。

【図1A】治療３日目にＣＴＢによって測定された細胞生存率のデータを提供する。

【図1B】治療５日目にＣＴＢによって測定された細胞生存率のデータを提供する。

【図2A】治療３日目に測定された中性／総脂質比のデータを提供する。

【図2B】治療５日目に測定された中性／総脂質比のデータを提供する。

【図3A】治療３日目にＣＴＢ信号に対して正規化された総脂質を提供する。

【図3B】治療５日目にＣＴＢ信号に対して正規化された総脂質を提供する。

【図4A】治療３日目にＣＴＢ信号に対して正規化された中性脂質を提供する。

【図4B】治療５日目にＣＴＢ信号に対して正規化された中性脂質を提供する。

【図5A】治療３日目の対照の割合（中性／総）を提供する。

【図5B】治療５日目の対照の割合（中性／総）を提供する。

【図6A】治療３日目の対照の割合としてのＤＭＶＴ−５０３用量反応曲線を提供する。

【図6B】治療５日目の対照の割合としてのＤＭＶＴ−５０３用量反応曲線を提供する。

【図7】ＣＴＢによって測定された細胞生存率のデータを提供する。

【図8】生のＣＰＭのデータを提供する。

【図9】ＣＴＢ信号に対して正規化されたＣＰＭのデータを提供する。

【図10】陽性対照（ＬＸＲ＋ＩＮＳ）の割合を提供する。

【図11】陽性対照（ＬＸＲ＋ＩＮＳ）の割合としてＤＭＶＴ−５０３用量反応曲線を提供する。

【図12】４８時間の処理後のカスパーゼ３のデータを提供する。

【図13】７２時間の処理後のカスパーゼ３のデータを提供する。

【図14】５日間の処理後のカスパーゼ３のデータを提供する。

【図15】表皮および真皮組織に送達された薬物レベルのインビトロでの皮膚浸透のデータを提供する。

【図16】６つの製剤の皮膚透過の結果を提供する。

【図17】６つの製剤の皮膚浸透の結果を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0025】

記載されている特定のプロセス、組成物、または方法論が可変であり得るため、本発明は、これらに限定されない。説明で使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明することのみを目的としており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で述べられるすべての刊行物は、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明によりそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。

【0026】

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数形の参照を含むことに留意されたい。

【0027】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが使用されている数の数値のプラスマイナス１５％を意味する。したがって、約５０．０％は、２．５％〜６７．５％の範囲を意味する。

【0028】

「ざ瘡」という用語は、尋常性ざ瘡および嚢胞性ざ瘡を含み、脂漏症、面皰（黒ざ瘡および白ざ瘡）、丘疹（ピンヘッド）、結節（大きな丘疹）、および吹き出物を伴う皮膚の領域を特徴とする。尋常性ざ瘡は、皮膚の皮脂腺（皮脂腺）に対するホルモンの作用に起因する障害であり、皮膚の皮脂腺が過剰な皮脂を生成し、毛穴の開口部が面皰（ケラチンと皮脂の混合物）で塞がれると肥大および／または感染する。ざ瘡の症状には、毛穴の詰まり、および一般に吹き出物と呼ばれる炎症性病変の発生が含まれる。

【0029】

「ＡＰＩ」の使用は、医薬品有効成分を指すために使用される。開示全体を通して、ＡＰＩは、２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸または２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸である。

【0030】

組成物と組み合わせて使用される場合の「投与すること」は、組成物を患者に投与することを意味し、それにより、それが標的とされる組織、例えば皮膚にプラスの影響を与える。組成物を「投与すること」は、例えば、局所投与によって、または他の既知の技術と組み合わせて達成することができる。投与することは、自己投与であり得、そのような治療を必要とする対象は、組成物を投与するか、または投与することは、そのような治療を必要とする対象の医療または他の医療専門家または世話人によるものであり得る。

【0031】

本明細書で使用される「動物」、「患者」、または「対象」という用語は、人間、および野生動物、飼われている動物、農場の動物などの非ヒト脊椎動物を含むが、これらに限定されない。

【0032】

「ＡＺＤ７６８７」または「ＲＶＴ−５０３」または「ＤＭＶＴ−５０３」という用語は、ＤＧＡＴ１阻害剤である化合物２−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸または２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸を指し、式Ｉの化学構造を有する。

【化1】

【0033】

本明細書で使用される場合、「カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、およびＣ」という用語は、ＵＳＰ／ＮＦモノグラフに含まれるカルボマーの３つのカテゴリーである。この用語には、カルボキシポリメチレンのポリマーの多数の商標名が含まれる。

【0034】

本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」という用語は、包括的または制約がなく、追加の記載されていない要素または方法ステップを除外しない。

【0035】

本明細書で使用される場合、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語は、組成物または方法が、特定の実施形態または特許請求の範囲に具体的に記載された要素、ステップ、または成分のみを含むことを意味する。

【0036】

本明細書で使用される場合、「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という用語は、組成物または方法が、特定の材料またはステップ、および請求項に係る発明の基本的および新規の特徴に実質的に影響を及ぼさないそれらのみを含むことを意味する。

【0037】

本明細書に開示される特定の実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」ではなく、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」または「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の言語を使用する特許請求の範囲においてさらに限定され得る。言い換えれば、本明細書に記載される実施形態は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という句を使用するが、本明細書に記載される任意の実施形態は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」／「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」または「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」／「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に置き換えることができる。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ＨＰＣ」という用語は、ヒドロキシプロピルセルロースを指す。

【0039】

「治療有効量」という用語は、所望の効果を達成するために必要または十分な、本明細書に記載される実施形態の組成物の量を指す。例えば、いくつかの実施形態において、所望の効果は、必要に応じて、医学的治療、美容的治療、および／または予防的治療を含むが、これらに限定されない。

【0040】

「阻害する」、「抑制する」、「減少する」、「妨害する」、および／または「減らす」（および同様の用語）という用語は、一般に、直接的または間接的のいずれかで、自然の、予想された、もしくは平均と比較して、または現在の状態と比較して、機能、活動、または挙動を減らす行為を指す。

【0041】

「改善する」という用語は、本発明が、それが提供、適用、または投与されている皮膚の外観、形態、特徴、構造、機能、および／または物理的属性のいずれかを変化させることを伝えるために使用される。「改善する」はまた、活性剤が投与された個人の全体的な身体的状態を指す場合がある。例えば、個人は、活性剤を含有する組成物の投与によって、彼らの皮膚が「改善された」と感じるかもしれない。

【0042】

本明細書に開示される実施形態の各々において、組成物および方法は、「それを必要とする」とも称され得る、そのような治療を必要とする対象とともに、または対象上で利用され得る。本明細書で使用される場合、「それを必要とする」という句は、対象が特定の方法または治療の必要性を有すると認識され、治療がその特定の目的のために対象に与えられたことを意味する。

【0043】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語およびその文法的変形は、それらが組成物の担体、希釈剤、賦形剤、試薬、または他の成分を指すとき、最終組成物で使用される材料が、一般に患者に、特に皮膚に刺激性ではないか、またはそうでなければ有害ではなく、好ましくは、一般的な外観、ｐＨ、色、臭い、およびテクスチャー（感触）に関して快適であり、良好な耐容性を示すこと、それらが例えば許容できないほど粘り（粘着性）がない、油性ではない、または乾燥していないこと、そしてそれらが容易に広がり、許容可能な吸収速度で皮膚に吸収されることを表す。そのような担体、希釈剤、賦形剤、試薬、または他の成分はすべて、局所投与に好適である。

【0044】

「皮脂腺」という用語は、皮脂を分泌する単葉または多葉の腺を含む。皮脂腺には、毛包脂腺ユニット、フォーダイス斑、マイボーム腺、ツァイス腺、およびモンゴメリー乳輪結節が含まれる。

【0045】

「皮脂腺に関連する障害」という句には、皮脂腺に関連する疾患、状態、および症状が含まれる。皮脂腺に関連する障害には、ざ瘡、脂漏症、脂腺腫、皮脂腺癌、脂漏性皮膚炎、皮脂嚢胞、脂腺腺腫、および脂腺増殖症が含まれる。炎症性および非炎症性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生を含む皮脂腺に関連する疾患または障害は、本明細書に記載される組成物によって治療され得る。本明細書に記載される局所組成物で治療される追加の皮膚状態は、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0046】

「脂漏症」という用語には、脂性肌が含まれる。

【0047】

「脂漏性皮膚炎」という用語は、鱗状、薄片状、かゆみ、および赤い皮膚を特徴とする炎症性皮膚障害を含み、真菌、遺伝、環境、ホルモン、および免疫機能障害によって引き起こされる脂漏性皮膚炎を含む。

【0048】

「皮脂嚢胞」という用語は、単純脂腺嚢腫（例えば、単純な皮脂腺管嚢胞および孤立性脂腺嚢腫）および多発性脂腺嚢腫（例えば、表皮多嚢胞疾患および多発性脂腺嚢胞症）を含む。

【0049】

「脂腺増殖症」という用語は、皮脂腺の拡大を含む。

【0050】

本明細書で使用される「皮膚」という用語は、対象を環境刺激から保護し、体の温度を調節し、そして外的感覚を可能にする体の器官を指す。「皮膚」は、メラノ部位を含有する表皮と呼ばれる最外層と、結合組織、毛包、および汗腺を含有する真皮と、脂肪と結合組織で構成されている皮下組織と呼ばれる最も深い皮下層との３つの層に分かれている。

【0051】

本明細書で使用される場合、「局所的に」および「局所的な」という用語は、皮膚および粘膜の表面への本発明の組成物の適用を指す。

【0052】

「局所適用」または「局所投与」は、表皮または真皮の状態を治療するための組成物の送達を指し、局所組成物は、皮膚に適用され、局部的に作用し、全身効果を有さない。薬物の局所投与は、例えば、様々な皮膚障害の治療にしばしば有利に適用され得る。

【0053】

本明細書で使用される場合、「局所製剤」および「局所組成物」という用語は、皮膚または粘膜に適用され得る製剤または組成物を指す。局所製剤または組成物は、例えば、患者に治療上の利益を与えるために、または消費者に美容上の利益を与えるために使用され得る。そのような局所製剤または組成物は、クリーム、フォーム、ゲル、ローション、または軟膏の形態で提供され得る。

【0054】

本明細書で使用される「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、治療処置、美容的治療、および／または予防的もしくは防止的手段を指し、その目的は、望ましくない理学的状態、障害、または疾患を予防、低減、排除、または減速（軽減）するか、または有益または所望の臨床結果を得る（例えば、ざ瘡、面皰、吹き出物、またはブレイクアウトの減少）ことである。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、症状の緩和、状態、障害、または疾患の程度の減少、状態、障害、または疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）、状態、障害、または疾患の発症の遅延または進行の遅延、状態、障害、または疾患の改善、および状態、障害、または疾患の、検出可能または検出不可能にかかわらない寛解（部分的もしくは全体的にかかわらず）、または向上または改善が含まれるが、これに限定されない。治療には、過度のレベルの望ましくない副作用を伴わずに臨床的に有意な反応を引き出すことが含まれる。

【0055】

本明細書で使用される場合、「Ｔｗｅｅｎ８０」という用語は、ポリソルベート８０の商標名である。

【0056】

本明細書で使用される場合、「Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ」、「Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ Ｐ」、および「Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ ＨＰ」という用語は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルとしても知られる２−（２−エトキシエトキシ）エタノールの商標名である。

【0057】

特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって変更されると理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。

【0058】

本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内にある各値を個別に参照する簡単な方法として機能することを単に目的としている。本明細書に別段の記載がない限り、各個々の値は、それが本明細書に個別に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、またはそうでなければ文脈によって明らかに相反しない限り、任意の好適な順序で実行することができる。本明細書で提供されるありとあらゆる例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより理解しやすくすることを意図しており、そうでなければ主張される本発明の範囲に制限を課さない。本明細書のいかなる言語も、本発明の実施に不可欠な主張されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。

【0059】

ＡＰＩを除いて、任意の構成成分の重量パーセントを表すすべての数値範囲には、開示された範囲の追加の５．０％、開示された範囲の追加の４．０％、開示された範囲の追加の３．０％、開示された範囲の追加の２．０％、開示された範囲の追加の１．０％、および開示された範囲の追加の０．５％が含まれる。

【0060】

本明細書に開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ化は、制限として解釈されるべきではない。各グループメンバーは、個別に、またはグループの他のメンバーもしくは本明細書に見られる他の要素との任意の組み合わせで参照および主張することができる。グループの１つ以上のメンバーが、利便性および／または特許性の理由から、グループに含まれる、またはグループから削除されることが予想される。

【0061】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、ポリソルベート８０、および任意選択で、ＰＥＧ４００、エタノール、イソプロパノールなどであるがこれらに限定されない１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ベンジルアルコールは、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジイソプロピルアジペートは、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジエチルセバケートは、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジメチルイソソルビドは、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ヘキシレングリコールは、最終組成物の約１．０重量％〜約１５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。

【0062】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約７．３重量％のＰＥＧ４００、約１５．０重量％のジイソプロピルアジペート、約１５．０重量％のジエチルセバケート、約１５．０重量％のジメチルイソソルビド、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約１２．０重量％のヘキシレングリコール、約８．０重量％のポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0063】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジイソプロピルアジペートをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジエチルセバケートをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジメチルイソソルビドをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ヘキシレングリコールをさらに含む。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ベンジルアルコールは、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約３０．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約２５．０重量％の濃度でジイソプロピルアジペートをさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度でジエチルセバケートをさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度でジメチルイソソルビドをさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度でヘキシレンジルをさらに含む。

【0064】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約４４．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８．０重量％のポリソルベート８０、約２０．０重量％のジイソプロピルアジペート、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0065】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約４０．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８．０重量％のポリソルベート８０、約２４．０重量％のセバン酸ジエチル、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0066】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約４９．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８重量％のポリソルベート８０、約１５．０重量％のジメチルイソソルビド、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0067】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約５２．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８．０重量％のポリソルベート８０、約１２．０重量％のヘキシレングリコール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0068】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＰＥＧ４００、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＤＭＳＯ、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約２０．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジメチルイソソルビドは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯは、最終組成物の約１０．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。

【0069】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２５．０重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％のジメチルイソソルビド、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約２５．０重量％のＤＭＳＯ、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0070】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ポリソルベート８０、イソプロピルミリステート、フェノキシエタノール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約３０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、オレイン酸は、最終組成物の約１５．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、イソプロピルミリステートは、最終組成物の約１５．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、フェノキシエタノールは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。

【0071】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約４２．０％のプロピレングリコール、約２５．０重量％のオレイン酸、約８．０重量％のポリソルベート８０、約２５．０重量％のイソプロピルミリステート、約１．０重量％のフェノキシエタノール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0072】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ベンジルアルコールは、最終組成物の約２５．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約２５．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である。

【0073】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約５０．０％のベンジルアルコール、約５０．０重量％のグリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0074】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＤＭＳＯ、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯは、最終組成物の約５０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、水は、最終組成物の約２０．０重量％〜約３５．０重量％の濃度である。

【0075】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約７０．０重量％のＤＭＳＯ、約３０．０重量％の水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0076】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約５０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態では、水は、最終組成物の約２０．０重量％〜約３５．０重量％の濃度である。

【0077】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約７０．０重量％のプロピレングリコール、約３０．０重量％の水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0078】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約５０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約２０．０重量％〜約３５．０重量％の濃度である。

【0079】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約７０．０重量％のプロピレングリコール、約３０．０重量％のグリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0080】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、グリセリンをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＢをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ポロキサマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約１０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約１５．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ブチル化ヒドロキシトルエンは、最終組成物の０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、カルボマーホモポリマータイプＢは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。

【0081】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．５重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２０．０重量％のプロピレングリコール、約４２．９重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約２５．０重量％のＰＥＧ４００、約１０．０重量％のグリセリン、約１．５重量％のセルロースポリマー、約０．１重量％のブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0082】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２０．０重量％のプロピレングリコール、約４２．８重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約３５．０重量％のＰＥＧ４００、約１．０重量％のカルボマーホモポリマータイプＢ、約０．１重量％のブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0083】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２０．０重量％のプロピレングリコール、約４２．８重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約３５．０重量％のＰＥＧ４００、約１．５重量％のセルロースポリマー、約０．１重量％のブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0084】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、グリセリン、セルロースポリマー、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約１５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ブチル化ヒドロキシトルエンは、最終組成物の０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。

【0085】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約４２．８重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約４５．０重量％のＰＥＧ４００、約１０．０重量％のグリセリン、約０．１重量％のブチル化ヒドロキシトルエン、約１．５重量％のセルロースポリマー、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0086】

本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリン、ジメチルイソソルビド、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＢをさらに含む。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約２０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約２５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジメチルイソソルビドは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ブチル化ヒドロキシトルエンは、最終組成物の０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、カルボマーホモポリマータイプＢは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。

【0087】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約３２重量％のプロピレングリコール、３８．８重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約１２．０重量％のグリセリン、約１５．０重量％のジメチルイソソルビド、約１．５重量％のセルロースポリマー、約０．１重量％のブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0088】

特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約３２．０重量％のプロピレングリコール、３９．３重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約１２．０重量％のグリセリン、約１５．０重量％のジメチルイソソルビド、約１．０重量％のカルボマーホモポリマータイプＢ、約０．１重量％のブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0089】

本明細書の実施形態は、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸および薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物に関し、局所組成物のＡＵＣの平均（対数変換されたデータに基づく集団幾何平均）の比率の９０％信頼区間は、前述の局所組成物のうちのいずれか１つのＡＵＣの８０〜１２５％以内であり、局所組成物のＣ_ｍａｘの平均の比率の９０％信頼区間内部は、同じ前述の局所組成物のＣ_ｍａｘの７０〜１４３％以内である。

【0090】

前述のすべての実施形態において、１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤は、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ジメチルイソソルビド、ＨＰＣ（ＨＰＣ中鎖など）、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、およびＣ（Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４など）、ジメチコン、およびシクロメチコンからなる群から選択され得る。

【0091】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、ポリソルベート８０、および任意選択で、ＰＥＧ４００、エタノール、イソプロパノールなどであるがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、嚢胞毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。

【0092】

いくつかの実施形態において、局所組成物は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ジイソプロピルアジペート、ジエチルセバケート、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ヘキシレングリコール、ポリソルベート８０、および任意選択で、ＰＥＧ４００、エタノール、イソプロパノールなどであるがこれらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ベンジルアルコールは、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジイソプロピルアジペートは、最終組成物の約１重量％〜約２０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジエチルセバケートは、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジメチルイソソルビドは、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ヘキシレングリコールは、最終組成物の約１．０重量％〜約１５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約７．３重量％のＰＥＧ４００、約１５．０重量％のジイソプロピルアジペート、約１５．０重量％のジエチルセバケート、約１５．０重量％のジメチルイソソルビド、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約１２．０重量％のヘキシレングリコール、約８．０重量％のポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0093】

本発明の局所組成物は、液体、トナー、溶液、スプレー、エマルジョン、保湿剤、日焼け止め、クリーム、ローション、マスク、懸濁液、粉薬、ゲル、ゼリー、ペースト、フォーム、軟膏、シャンプー、接着剤、血清、処理された布またはパッドなどとして当業者によって製剤化され得る。いくつかの実施形態において、局所組成物は、点眼薬として、点耳薬として、または歯の表面に適用することができる組成物として製剤化される。

【0094】

本明細書に記載される実施形態において、局所組成物は、エアロゾル、スプレー、ポンプパック、ブラシ、綿棒、または他のアプリケータを含むがこれらに限定されない、当技術分野で知られている任意の手段によって皮膚に塗布することができる。アプリケータは、定量エアロゾル、蓄積エネルギー定量ポンプ、または手動定量ポンプなどの固定または可変のいずれかの定量の適用を提供することができる。

【0095】

本明細書に記載される実施形態において、局所組成物は、１日１回または１日複数回部位に適用されるように製剤化される。

【0096】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ポリソルベート８０、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジイソプロピルアジペートをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジエチルセバケートをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ジメチルイソソルビドをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ヘキシレングリコールをさらに含む。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ベンジルアルコールは、最終組成物の約０．５重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約３０．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約２５．０重量％の濃度でジイソプロピルアジペートをさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度でジエチルセバケートをさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度でジメチルイソソルビドをさらに含む。いくつかの実施形態において、組成物は、最終組成物の約１．０重量％〜約２０．０重量％の濃度でヘキシレンジルをさらに含む。特定の実施形態において、局所組成物は、約２．０重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約４４．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８．０重量％のポリソルベート８０、約２０．０重量％のジイソプロピルアジペート、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。特定の実施形態において、局所組成物は、約２重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約４０．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８．０重量％のポリソルベート８０、約２４．０重量％のセバン酸ジエチル、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。特定の実施形態において、局所組成物は、約２．０重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約４９．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８．０重量％のポリソルベート８０、約１５．０重量％のジメチルイソソルビド、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。特定の実施形態において、局所組成物は、約２．０重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２．７重量％のベンジルアルコール、約５２．３重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約８．０重量％のポリソルベート８０、約１２．０重量％のヘキシレングリコール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0097】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＰＥＧ４００、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＤＭＳＯ、および任意で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＰＥＧ４００、ジメチルイソソルビド、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＤＭＳＯ、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約２０．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジメチルイソソルビドは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約１．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯは、最終組成物の約１０．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。特定の実施形態において、局所組成物は、約２．０重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約２５．０重量％のＰＥＧ４００、約２５．０重量％のジメチルイソソルビド、約２５．０重量％の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、約２５．０重量％のＤＭＳＯ、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0098】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ポリソルベート８０、イソプロピルミリステート、フェノキシエタノール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ポリソルベート８０、イソプロピルミリステート、フェノキシエタノール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約３０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、オレイン酸は、最終組成物の約１５．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ポリソルベート８０は、最終組成物の約１．０重量％〜約１０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、イソプロピルミリステートは、最終組成物の約１５．０重量％〜約３０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、フェノキシエタノールは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約４２．０％のプロピレングリコール、約２５．０重量％のオレイン酸、約８．０重量％のポリソルベート８０、約２５．０重量％のイソプロピルミリステート、約１．０重量％のフェノキシエタノール、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0099】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ベンジルアルコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終組成物の約０．１重量％〜約１０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ベンジルアルコールは、最終組成物の約２５．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約２５．０重量％〜約６０．０重量％の濃度である。特定の実施形態において、局所組成物は、約２．０重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約５０．０重量％のベンジルアルコール、約５０．０重量％のグリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0100】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＤＭＳＯ、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、ＤＭＳＯ、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＤＭＳＯは、最終組成物の約５０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、水は、最終組成物の約２０．０重量％〜約３５．０重量％の濃度である。特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約７０．０重量％のＤＭＳＯ、約３０．０重量％の水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0101】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約５０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、水は、最終組成物の約２０．０重量％〜約３５．０重量％の濃度である。特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約７０．０重量％のプロピレングリコール、約３０．０重量％の水、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0102】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。本明細書の実施形態は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、グリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を対象とする。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、治療有効量で局所組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約５０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約２０．０重量％〜約３５．０重量％の濃度である。特定の実施形態において、局所組成物は、約０．６重量％の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、約７０．０重量％のプロピレングリコール、約３０．０重量％のグリセリン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。

【0103】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、局所組成物は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、グリセリンをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣ（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４）をさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、ポロキサマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約１０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約１５．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ブチル化ヒドロキシトルエンは、最終組成物の０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、カルボマーホモポリマータイプＢは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。

【0104】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ＰＥＧ４００、グリセリン、セルロースポリマー、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終物組成の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約３０．０重量％〜約７５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ＰＥＧ４００は、最終組成物の約１５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ブチル化ヒドロキシトルエンは、最終組成物の０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である。

【0105】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリン、ジメチルイソソルビド、ブチル化ヒドロキシトルエン、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含む。特定の実施形態において、皮膚状態は、炎症性ざ瘡、非炎症性ざ瘡、ざ瘡、面皰ざ瘡、炎症性ざ瘡、丘疹ざ瘡、膿疱性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、毛包性過角化、脂漏性嚢胞、脂漏症、セボスタシス、脂漏性皮膚炎、脂腺腺腫、脂腺増殖症、および過剰な皮脂産生、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、脱毛症、接触性皮膚炎、乾癬、蕁麻疹湿疹、火傷、日焼け、膵炎、肝炎、扁平苔癬、強膜炎、強皮症、皮膚筋炎、前述の状態のうちのいずれかに関連するかゆみ、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、局所組成物は、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリン、ジメチルイソソルビド、および任意選択で１つ以上の薬学的に許容される局所賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、セルロースポリマーをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＡ、Ｂ、またはＣをさらに含む。いくつかの実施形態において、局所組成物は、カルボマーホモポリマータイプＢをさらに含む。いくつかの実施形態において、２−（４−（４−（６−カルバモイル−３）、５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸は、最終組成物の約０．１重量％〜約１．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、プロピレングリコールは、最終組成物の約２０．０重量％〜約５０．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールは、最終組成物の約２５．０重量％〜約６５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、グリセリンは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ジメチルイソソルビドは、最終組成物の約５．０重量％〜約２５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、ブチル化ヒドロキシトルエンは、最終組成物の０．０１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、セルロースポリマーは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。いくつかの実施形態において、カルボマーホモポリマータイプＢは、最終組成物の約０．１重量％〜約５．０重量％の濃度である。

【0106】

本明細書の実施形態は、皮膚状態の治療を必要とする患者において皮膚状態を治療する方法を対象とし、それは、治療有効量の２−（４−（４−（６−カルバモイル−３，５−ジメチルピラジン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸および薬学的に許容される局所賦形剤を含む局所組成物を局所的に適用することを含み、ここで、局所組成物のＡＵＣの平均（対数変換データに基づく集団幾何平均）の比率の９０％信頼区間は、前述の局所組成物のうちのいずれか１つのＡＵＣの８０〜１２５％以内であり、局所組成物のＣ_ｍａｘの平均の比率の９０％信頼度内部は、同じ前述の局所組成物のＣ_ｍａｘの７０〜１４３％以内である。

【0107】

本明細書に記載される実施形態において、この方法は、局所組成物を１日１回適用することを対象とする。本明細書に記載される実施形態において、この方法は、局所組成物を１日に複数回適用することを対象とする。いくつかの実施形態において、局所組成物は、１日２回、１日３回、１日４回、または１日５回適用される。いくつかの実施形態において、局所組成物は、朝に１回および夕方に１回適用される。いくつかの実施形態において、局所組成物は、１２時間ごと、１１時間ごと、１０時間ごと、９時間ごと、８時間ごと、７時間ごと、６時間ごと、５時間ごと、４時間ごと、３時間ごと、２時間、または１時間ごとに適用される。

【0108】

本明細書に記載される実施形態において、この方法は、局所組成物を体の皮膚上の複数の部位に適用することを対象とする。例えば、局所組成物は、予防的に皮膚の広い領域に適用され得るか、または局所組成物は、治療を必要とする特定の部位に適用され得る。いくつかの実施形態において、局所組成物は、液体、トナー、溶液、スプレー、エマルジョン、保湿剤、日焼け止め、クリーム、ローション、マスク、懸濁液、粉薬、ゲル、ゼリー、ペースト、フォーム、軟膏、シャンプー、接着剤、血清、処理された布またはパッドとして皮膚に適用される。いくつかの実施形態において、局所組成物は、点眼薬として眼に適用され、点耳薬として外耳道に配置されるか、または歯の表面に適用される。

【実施例】

【0109】

実施例１：製剤の溶解度および安定性
表１は、ＤＭＶＴ−５０３を含有する１１個の局所製剤、および各々の相対溶解度を提供する。

【表1】

【0110】

混合物１〜６および８は、５℃、２５℃、３０℃、および４０℃で２週間、５０℃で３日間の安定性を分析するために設定した。認識された総不純物は、すべての条件下で、２週間で１．７４％未満であった。混合物１、４、および５が最も安定しており、すべての条件下で、２週間で総不純物が０．５％未満であった。表２に、混合物１、混合物４、および混合物５の短期安定性のデータを提供する。

【表2】

【0111】

実施例２：プロトタイプ製剤およびインビトロでの皮膚浸透試験
表３は、ＤＭＶＴ−５０３を含有する６つの局所製剤を提供する。表４は、ＤＭＶＴ−５０３製剤のプロトタイプの短期間の安定性を提供する。

【表3】

【表4】

【0112】

ゲル化剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ ＭＸＦ）またはＣａｒｂｏｐｏｌ９７４のいずれかを含むＧ５Ｃ製剤は、ＩＣ_５０値の約８９倍でより多くの薬物を皮膚組織に送達た。図１５は、適用２４時間後に表皮または真皮内で検出された薬物のパーセンテージを提供する（３人の皮膚ドナー、ｎ＝１５）。表５は、図１５のグラフに示されるようなデータを提供する。

【表5】

【0113】

実施例３：作用機序の薬理学的試験
ざ瘡および脂漏症は、皮脂腺に関連する病気は、もっぱら人間の病気である。したがって、インビトロ研究をヒト脂腺細胞培養上で行う。培養されたヒト皮脂細胞は、重要な皮脂細胞の特徴を保持することが示されており、皮脂腺の活動および調節を研究し、ざ瘡および他の皮脂腺関連疾患の病態生理学的機序および治療を理解する上で有用なツールになっている。

【0114】

ヒト脂腺細胞株を使用して、ナイルレッド中性脂質蓄積アッセイ、１４Ｃ−アセテート脂腺細胞脂質蓄積アッセイ、および切断型カスパーゼ３アッセイの３つのアッセイを実施した。

【0115】

Ａ．ナイルレッド中性脂質蓄積アッセイ
このアッセイは、ヒト脂腺細胞株における脂質蓄積を刺激または阻害する化合物の能力を調べる。組織培養で処理した黒色透明ボトムプレートに細胞を播種した。化合物は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト（Ｔ０９０１３１７）および１μＭのインスリンの存在下で３日間および５日間添加した。５日間の処理については、３日目に新鮮な化合物を添加した。処理期間後、ナイルレッド色素を添加し、総脂質および中性脂質の両方について相対蛍光を判定した。中性／総脂質比を計算し、得られた値を両方のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ生存率試薬に対して正規化した。

【0116】

プロトコル−１日目：ヒト不死化脂腺細胞を、９６ウェルの黒色透明ボトムプレート内の１０，０００個の細胞／ウェルで、脂腺細胞増殖培地に播種し、３７℃で一晩付着させた。２日目：播種培地を除去し、新鮮な脂腺細胞増殖培地を添加することにより、培地をリフレッシュした。細胞を３７℃に維持して、温度感受性ＳＶ４０ラージＴ抗原の分解を可能にした。４日目：各化合物の１０００倍ストック（ＤＭＳＯ中）を調製し（３ｍＭおよび１００μＭ）、１μＭのＴ０９０１３１７および１μＭのインスリンを含有する脂腺細胞処理培地で１：１０００に希釈して、以下のプレートマップに従って同じ培地でのさらなる１０倍希釈のために３０００ｎＭおよび１００ｎＭの最終最高濃度を得た。細胞培地を除去し、３日間および５日間の処理のためのプレートマップに従って、１μＭのＴ０９０１３１７、１μＭのインスリン、化合物希釈剤、２μＭのＡ９２２５００、またはビヒクル（ＤＭＳＯ）を含有する脂腺細胞処理培地と交換した。未処理の対照については、培地を除去し、脂腺細胞処理培地のみ（Ｔ０９１３１７またはインスリンなし）と交換した。５日間の処理については、細胞を７日目に上記のように再処理した。７日目または９日目：１）すべての処理培地を１μｇ／ｍｌの濃度のＰＢＳ中の１００μｌのナイルレッドと交換し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートした。２）３０分後、ナイルレッドを除去し、５０μｌのＰＢＳと交換した。３）組み込まれた染色の相対蛍光（ＲＦＵ）を、カットオフを伴わない５４０_ｅｘ／６２０_ｅｍ（総脂質）、およびボトムリードを使用した５１５のカットオフを伴う４８５_ｅｘ／５５５_ｅｍ（中性脂質）の２つのパラメータで判定した。４）脂質分析後、ＰＢＳを除去し、５０μｌの脂腺細胞処理培地（Ｔ０９１３１７またはインスリンなし）を各ウェルに添加した。次に、Ｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｂｌｕｅ試薬（１０μｌ）を各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。５）ＲＦＵ値は、トップリードを使用した５７０のカットオフを伴う５６０_ｅｘ／５９０_ｅｍで判定した。

【0117】

データ分析−細胞生存率は、各処理に対してｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｂｌｕｅ蛍光読み取り値（ＲＦＵ）として提示する。ＣＴＢ ＲＦＵの減少は、細胞生存率の低下を表す。脂質分析では、中性脂質ＲＦＵを各ウェルの総脂質ＲＦＵ値に対して正規化した。中性および総脂質ＲＦＵ値は、各ウェルのＣＴＢ ＲＦＵに対して正規化した。各処理に対する正規化された値は、平均し、対照と比較して提示した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ｖ．７）の適切な曲線適合を使用して、各テスト試料のＩＣ５０を決定した。最小値および最大値は、ＵＮＴおよびＬＸＲ＋ＩＮＳ対照によって決定する。

【0118】

処理群：未処理（−インスリン）、ビヒクル（＋インスリンおよびＤＭＳＯ）、刺激（＋インスリン＋１μＭのＬＸＲアゴニストＴ０９０１３１７）、阻害（＋インスリン＋２μＭのＤＧＡＴ阻害剤Ａ９２２５００）、ＤＭＶＴ−５０３、および１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（比較物）。

【0119】

結果−図１Ａは、３日目の細胞生存率のデータを提供し、図１Ｂは、５日目の細胞生存率のデータを提供する。図２Ａは、３日目の中性／総脂質比のデータを提供し、図２Ｂは、５日目の中性／総脂質比のデータを提供する。図３Ａは、３日目のＣＴＢ信号に対して正規化された総脂質を提供し、図３Ｂは、５日目のＣＴＢ信号に対して正規化された総脂質を提供する。図４Ａは、３日目のＣＴＢ信号に対して正規化された中性脂質を提供し、図４Ｂは、５日目のＣＴＢ信号に対して正規化された中性脂質を提供する。図５Ａは、３日目の対照の割合（中性／総）を提供し、図５Ｂは、５日目の対照の割合（中性／総）を提供する。図６Ａは、３日目の対照の割合としてのＤＭＶＴ−５０３用量反応曲線を提供し、図６Ｂは、５日目の対照の割合としてのＤＭＶＴ−５０３用量反応曲線を提供する。ＤＭＶＴ−５０３の３日目のＩＣ_５０は、２５．２ｎＭであったのに対し、１３−ｃｉｓ−ＲＡは、８２８．８ｎＭであった。

【0120】

Ｂ．１４Ｃ−アセテート脂腺細胞脂質蓄積アッセイ
このアッセイは、デノボ脂質合成への標識の取り込みを調節する化合物の能力を調べる。細胞をコラーゲン１でコーティングされたシンチプレートに播種した。肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト（Ｔ０９０１３１７）の存在下で、化合物を一晩添加した。培地を処理剤と交換し、１４Ｃ−アセテートを含有する標識培地で、１μＭのインスリンで４時間刺激した。標識の取り込みは、細胞を洗浄して、過剰な標識を除去し、細胞層を風乾させてから、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｂｌｕｅ生存率試薬に対して正規化されたシンチプレート計数器により標識を評価することによって判定した。

【0121】

プロトコル−１日目：ヒト不死化脂腺細胞を、９６ウェル白色透明ボトムのコラーゲン１でコーティングされたシンチプレート内の１０，０００個の細胞／ウェルで、脂腺細胞増殖培地に播種し、３７℃で一晩付着させた。２日目：播種培地を除去し、新鮮な脂腺細胞増殖培地を添加することにより、培地をリフレッシュした。細胞を３７℃に維持して、温度感受性ＳＶ４０ラージＴ抗原の分解を可能にした。４日目：各化合物の１０００倍ストック（ＤＭＳＯ中）を調製し（３ｍＭおよび１００μＭ）、１μＭのＴ０９０１３１７を含有する脂腺細胞標識培地で１：１０００に希釈して、以下のプレートマップに従って同じ培地でのさらなる１０倍希釈のために３０００ｎＭおよび１００ｎＭの最終最高濃度を得た。細胞培地を除去し、１６時間（一晩）の処理のためのプレートマップに従って、１μＭのＴ０９０１３１７、化合物希釈剤、２μＭのＡ９２２５００、またはビヒクル（ＤＭＳＯ）を含有する脂腺細胞標識培地と交換した。未処理の対照については、培地を除去し、脂腺細胞標識培地のみ（Ｔ０９１３１７なし）と交換した。５日目：１）すべての処理培地を、１μＭのＴ０９０１３１７および元の処理剤またはビヒクル（ＤＭＳＯ）、さらに１μＭのインスリンを含有する脂腺細胞標識培地と交換した。未処理の対照は、脂腺細胞標識培地のみと交換した。１ウェルあたり１μｌの１４Ｃ−アセテートを添加し（脂腺細胞標識培地を含めて１０μｌの全容積）、細胞を３７℃で４時間インキュベートした。２）２時間のインキュベーション後、正規化のために１ウェルあたり１０μｌのＣＴＢ試薬を添加した。インキュベーションを残りの２時間続けた。３）プレートは、ＣＴＢ信号に対する５７０ｎｍのカットオフを伴うＥｘ．５６０ Ｅｍ．５９０で読み取った。４）次に細胞をＰＢＳで３回洗浄し、細胞層を風乾させた。５）１４Ｃ−アセテート標識は、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ ＴｒｉＬｕｘシンチレーションカウンターでのシンチレーション計数によって判定した。

【0122】

データ分析−細胞生存率は、各処理の細胞力価青色蛍光読み取り値（ＲＦＵ）として提示する。ＣＴＢ ＲＦＵの減少は、細胞生存率の低下を表す。ＬＸＲアゴニスト＋インスリン刺激脂質生成の割合は、対応するｃｅｌｌ ｔｉｔｅｒ ｂｌｕｅの測定値に対する各ＣＰＭ測定値の比率をとることによって計算した。この比率は、各比率値から未処理の対照比率を減算することによって正規化した。次に、得られた正規化された比率を、正規化されたＬＸＲ＋ＩＮＳ刺激対照の比率で除算し、１００を乗算した。結果の数値は、ＬＸＲアゴニスト＋インスリン刺激脂質生成の割合をもたらす。

【0123】

処理群：未処理（ＵＮＴ−標識培地で１６時間）、ＶＥＨ（標識培地＋１μＭのＴ０９０１３１７＋０．１％のＤＭＳＯで１６時間＋１μＭのインスリンで４時間）、ＬＸＲ＋ＩＮＳ（標識培地＋１μＭのＴ０９０１３１７で１６時間＋１μＭのインスリンで４時間）、Ａ９２２５００（標識培地＋１μＭのＴ０９０１３１７＋２μＭのＡ９２２５００で１６時間＋１μＭのインスリンで４時間）、および化合物（標識培地＋１μＭのＴ０９０１３１７＋化合物で１６時間＋１μＭのインスリンで４時間）。

【0124】

結果−図７は、ＣＴＢによって測定された細胞生存率のデータを提供する。図８は、生のＣＰＭのデータを提供する。図９は、ＣＴＢ信号に対して正規化されたＣＰＭのデータを提供する。図１０は、陽性対照（ＬＸＲ＋ＩＮＳ）の割合を提供する。図１１は、陽性対照（ＬＸＲ＋ＩＮＳ）の割合としてのＤＭＶＴ−５０３用量反応曲線を提供する。ＤＭＶＴ−５０３の２日目のＩＣ_５０は、４９．６ｎＭであったのに対し、１３−ｃｉｓ−ＲＡは、３３２．７ｎＭであった。

【0125】

Ｃ．切断型カスパーゼ３アッセイ
このアッセイは、タンパク質分解処理によって生成されたカスパーゼ３を測定することにより、アポトーシスを誘導する化合物の能力を調べる。組織培養処理した透明ボトムプレートに細胞を播種した。化合物は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）アゴニスト（Ｔ０９０１３１７）および１μＭのインスリンの存在下で２、３、および５日間添加した。５日間の処理のために、３日目に新鮮な化合物を添加した。処理期間後、溶解物を製造業者の指示に従って調製し、アッセイの日まで−８０℃で凍結した。

【0126】

プロトコル−１日目：ヒト不死化脂腺細胞を、９６ウェルの透明ボトムプレート内の１０，０００細胞／ウェルで、播種し、３７℃で一晩付着させた。２日目：播種培地を除去し、新鮮な脂腺細胞増殖培地を添加することにより、培地をリフレッシュした。細胞を３７℃に維持して、温度感受性ＳＶ４０ラージＴ抗原の分解を可能にした。４日目：各化合物の１０００倍ストック（ＤＭＳＯ中）を調製し（３ｍＭおよび１００μＭ）、１μＭのＴ０９０１３１７および１μＭのインスリンを含有する脂腺細胞処理培地で１：１０００に希釈して、以下のプレートマップに従って同じ培地でのさらなる１０倍希釈のために３０００ｎＭおよび１００ｎＭの最終最高濃度を得た。細胞培地を除去し、２、３、および５日間の処理のためのプレートマップに従って、１μＭのＴ０９０１３１７、１μＭのインスリン、化合物希釈剤、またはビヒクル（ＤＭＳＯ）を含有する脂腺細胞処理培地と交換した。未処理の対照については、培地を除去し、脂腺細胞処理培地のみ（Ｔ０９１３１７またはインスリンなし）と交換した。５日間の処理については、細胞を７日目に上記のように再処理した。６、７、または９日目：１）処理後、プレートを３００ｘｇで１０分間遠心分離した。２）遠心分離後、培地を除去し、細胞を氷冷ＰＢＳで濯ぎ、３００ｘｇで１０分間再度遠心分離した。３）遠心分離後、ＰＢＳを除去し、３０μｌ／ウェルと交換し、氷上で５分間放置した。４）５分後、溶解物をアッセイの日まで−８０℃で凍結した。アッセイの日：緩衝剤および試薬を製造業者の指示に従って調製した。１）２５μｌの溶解物を９６ウェルの黒色透明ボトムプレートの対応するウェルに添加した。２）２００μｌの調製した基質溶液Ｂを各ウェルに添加した。３）暗所で１時間インキュベートした後、３８０_ｅｘ／４２０_ｅｍの設定を使用して相対蛍光を判定した。

【0127】

データ分析−ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（ｖ．７）の適切なカーブフィットを使用して、各テスト試料のＩＣ５０を決定した。

【0128】

処理群：未処理（ＵＮＴ−処理培地（ＬＸＲまたはインスリンなし）のみで２、３、５日間）、ＶＥＨ（処理培地＋１μＭのＴ０９０１３１７＋０．１％のＤＭＳＯ＋１μＭのインスリンで２、３、５日間）、ＬＸＲ＋ＩＮＳ（処理培地＋１μＭのＴ０９０１３１７＋１μＭのインスリンで２、３、５日間）、化合物（処理培地＋１μＭのＴ０９０１３１７＋化合物＋１μＭのインスリンで２、３、５日間）。

【0129】

結果−図１２は、４８時間の処理後のカスパーゼ３のデータを提供する。図１３は、７２時間の処理後のカスパーゼ３のデータを提供する。図１４は、５日間の処理後のカスパーゼ３のデータを提供する。５日間のインキュベーションでの細胞生存率の最小限の変化。ＤＭＶＴ−５０３または１３−ｃｉｓ−ＲＡのいかなる濃度でも、有意な切断型カスパーゼ３は検出されなかった。

【0130】

結論：ＤＭＶＴ−５０３および１３−ｃｉｓ−ＲＡは、このインビトロアッセイの条件下で、脂腺細胞アポトーシスを誘導しなかった。

【0131】

実施例４：ラット、ミニブタ、およびヒト肝細胞におけるＤＭＶＴ−５０３の代謝物プロファイリング
潜在的なヒト特異的代謝物（アミド加水分解生成物、Ｍ６）は、以前の試験で指摘されている。具体的には、末端アミドの対応する酸への加水分解によるＭ６の形成。ＤＭＶＴ−５０３の代謝物プロファイルは、ラット、ミニブタ、およびヒトからの肝細胞とのインビトロでのインキュベーション後の高分解能質量分析によって評価した。

【0132】

方法：肝細胞におけるＤＭＶＴ−５０３代謝物の特性評価−ＤＭＶＴ−５０３（１０μＭ、最終濃度）を、ＯｐｔｉＩｎｃｕｂａｔｅ肝細胞用培地で、プールした凍結保存ラット、ミニブタ、およびヒト肝細胞（１００万個の細胞／ｍＬ）とインキュベートした。ＤＭＶＴ−５０３をＤＭＳＯ（０．１容量％）中のインキュベーション混合物に添加した。インキュベーター内に培養物を置くことにより反応を開始した。培養物は、攪拌しなかった。インキュベーション温度は、３７±１℃で、インキュベーション雰囲気は、空気とＣＯ２との９５：５の混合、相対湿度９５％であった。０、６０、１２０、および２４０分のインキュベーション後、２％のギ酸を含む等量のアセトニトリルを添加することによって反応を停止した。試料を遠心分離した（９２０×ｇ、１０℃で１０分間）。上澄み画分を、インラインＵＶ検出を備えた液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析して、ＤＭＶＴ−５０３から形成された代謝物を特徴付けた。煮沸した（変性した）肝細胞との０および２４０分間のＤＭＶＴ−５０３のインキュベーションを、陰性対照として使用して、代謝物と化学分解生成物を区別した。７−エトキシクマリン（５００μＭ、最終濃度）を陽性対照基質として使用して、肝細胞の代謝能力を評価した。

【0133】

代謝物プロファイリングおよび特性評価のための分析実験手順−すべての試料は、フォトダイオードアレイ検出器を備えたインラインＵＶ検出を組み込んだエレクトロスプレーイオン化によるポジティブモードで、高分解能の正確な質量データを取得するための、四重極飛行時間型質量分析計を備えた超高速液体クロマトグラフィータンデム質量分析（ＵＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。

【0134】

表６は、ラット、ミニブタ、およびヒト肝細胞（１００万個の細胞／ｍＬ）との６０分間のインキュベーションにおける、７−エトキシクマリン（５００μＭ、培養された１２５，０００ｐｍｏｌ）の７−ヒドロキシクマリン、７−ヒドロキシクマリン硫酸塩、および７−ヒドロキシクマリングルクロニドへの変換のデータを提供する。

【表6】

【0135】

現在の試験では、Ｍ６（表７のＣ６）は、３種すべて（ヒト、ミニブタ、およびラット）で形成された。代謝物Ｃ５の形成（アミド加水分解＋グルクロン酸抱合）は、ヒト肝細胞の培養物でのみ認められたが、ラットまたはミニブタの肝細胞との培養物では認められなかった。これは、Ｃ５（二次代謝産物）の形成の前駆体ステップであり得る、ラットおよびミニブタの肝細胞におけるＣ６（アミド加水分解）の形成が少ないためである可能性がある。表６は、ラット、ミニブタ、およびヒト肝細胞（１００万個の細胞／ｍＬ）とともに最大２４０分間インキュベートしたＤＭＶＴ−５０３（１０μＭ）の代謝物プロファイリングおよび特性評価のデータを示す。

【表7】

【0136】

表８は、インキュベーション前およびインキュベーション中のＤＭＶＴ−５０３の非存在下での肝細胞の生存率を示す。生存率は、トリパンブルー排除分析による単一の決定として決定した。

【表8】

【0137】

実施例５：局所的な生物学的利用能の評価
皮膚薬物動態（ＤＰＫ）試験
皮膚薬物動態（ＤＰＫ）アプローチは、角質層に適用される血液、血漿、尿のＰＫアプローチに匹敵する。ＤＰＫは、時間に関する薬物濃度測定を包含し、角質層濃度−時間曲線に基づいて、薬物摂取、見かけの定常状態レベル、および角質層からの薬物消失に関する情報を提供する。

【0138】

抗ざ瘡医薬品については、標的部位は、毛包および皮脂腺である。この設定では、薬物は、角質層、表皮、および真皮を通って拡散して、作用部位に到達する。薬物はまた、毛包の経路をたどって、作用部位に到達し得る。毛包浸透の程度は、有効成分が懸濁液の形態である場合、その粒子サイズに依存する。これらの状況下では、角質層と毛包濃度との間に正の相関関係があることが試験で示されているため、ＤＰＫアプローチが依然として適用可能であると予想される。

【0139】

テスト製品および参考製品の適用および除去：角質層／皮膚を乱すまたは傷つけずに、テンプレートを使用して処理領域にマークを付ける。処理領域のサイズは、薬物の強度、分析感度、薬物の拡散の程度、および曝露時間を含む複数の要因によって異なる。角質層は、特定の環境要因に非常に感度が高い。バイアスを回避し、実験の利便性および精度の範囲内にとどまるために、処理部位および腕は、ランダム化する必要がある。以下でより詳細に説明されるように、取り込み、定常状態、および消失の段階は、対象の右腕と左腕との間でランダム化することができる。各段階における曝露時点は、各腕の様々な部位の中でランダム化することができる。特定の暴露時点に対するテスト製品および参考製品は、差異を最小限に抑えるために部位に適用することができる。テスト製品と参考製品は、以前に開発され、検証されているＳＯＰに従って、同じ対象に同時に適用する必要がある。事前にマークされた部位は、所定量の製品（例えば、５ｍｇ／ｓｑ ｃｍ）で処理し、非閉塞ガードで覆う。閉塞は、製品表示で推奨されている場合にのみ使用する。医薬品の除去は、角質層の損傷を避けるように注意しながら、複数の綿棒またはＱチップを使用して、指定された時点でＳＯＰに従って実行する。軟膏などの特定の油性調整品については、皮膚剥脱の前に、刺激の少ない石鹸で領域を洗う必要がある場合がある。洗浄を行う場合は、それは、ＳＯＰの一部でなければならない。

【0140】

適用の部位および期間：ＢＡ／ＢＥ試験には、角質層への薬物取り込みおよび皮膚からの薬物消失の測定を含める必要がある。これらの要素の各々は、２つの製品の生物学的利用能および／または生物学的同等性を確立するために重要であり、各々が製品中に存在する賦形剤の影響を受ける可能性がある。各製品からの取り込み／消失を評価するには、最低８つの部位を使用する必要がある。角質層で定常状態に達するまでの時間を使用して、試料のタイミングを決定する必要がある。例えば、薬物が３時間で定常状態に達する場合、処理後０．２５、０．５、１、および３時間を選択して、取り込みを決定することができ、４、６、８、および２４時間を使用して消失を評価することができる。ベースラインデータを提供するために、各対象のゼロ時点（テスト部位から離れた対照部位）を選択する必要がある。テスト／参考医薬品が両方の前腕で試験される場合、片方の腕でランダムに選択された部位を指定して、薬物取り込み／定常状態を測定することができる。次に、反対側の腕の部位を指定して、薬物消失を測定することができる。薬物取り込みの間、角質層剥離が余分な薬物の除去の直後に続くように、余分な薬物の除去および角質層剥離の時間の両方は、同じである。消失段階では、定常状態の時点で余分な薬物が部位から除去され、角質層が２４時間にわたって連続して採取されて、消失段階の推定値が提供される。

【0141】

試料の収集：皮膚剥離は、最初に、市販品（例えば、Ｄ−Ｓｑｕａｍｅ、Ｔｒａｎｓｐｏｒｅ（登録商標））を使用して、２つの粘着テープストリップ／ディスクの適用で、角質層の最初の１〜２層の除去から進める。これらの最初の２つのテープストリップ（複数可）には、浸透または吸収された薬物ではなく、概して吸収されていない薬物を含有するため、残りのテープストリップとは別に分析する必要がある。各部位からの残りの角質層は、指定された時間間隔で剥離する。これは、追加の１０個の粘着テープストリップで部位を剥離することによって実現される。既定の時点から取得された１０個のテープストリップすべてを組み合わせ、抽出し、検証済みの分析方法を使用して薬物含有量が決定される。値は、一般に、報告された値の均一性を維持するために、量／面積（例えば、ｎｇ／ｃｍ^２）として表す。データを計算して、テスト製品および参考製品に対する完全な薬物濃度−時間プロファイル、Ｃ_{ｍａｘ−ｓｓ}、Ｔ_{ｍａｘ−ｓｓ}、およびＡＵＣを取得することができる。

【0142】

皮膚剥離の手順：
薬物取り込みを評価する：複数の部位で同時にテスト医薬品および／または参照医薬品を適用する。適切な間隔の後、ティッシュまたは綿棒で３回軽く払拭することによって、特定の部位から余分な薬剤を除去する。パイロット試験からの情報を使用して、薬物取り込みを評価するための試料収集の適切な時間を決定する。均一な圧力を使用して、粘着テープの適用を２回繰り返し、これらの最初の２つのテープストリップを廃棄する。同じ部位で剥離を続けて、さらに１０個の角質層試料を収集する。他の部位への汚染を避けるために、注意する必要がある。他の指定された時点で、各部位について手順を繰り返す。組み合わせた１０回の皮膚剥離から薬物を抽出し、検証済みの分析方法を使用して濃度を決定する。結果を粘着テープの処理面積１平方ｃｍあたりの薬剤の量として表す。

【0143】

薬物消失を評価する：パイロット試験の結果に基づいて選択された複数の部位で、テスト医薬品および参照医薬品を同時に適用する。見かけの定常状態レベルに達するのに十分な曝露期間を確保する。最初の２回の皮膚剥離を含め、前述のように皮膚表面から余分な薬物を除去する。パイロット試験に基づいて、１０個の連続したテープストリップを使用して時間間隔で皮膚剥離試料を収集し、それらの薬物含有量を分析する。

【0144】

メトリックおよび統計分析：Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、およびＡＵＣの角質層メトリックを生成するために、時間プロファイルに対する角質層の薬物濃度のプロットを作成する必要がある。有意水準α＝０．０５の２つの片側仮説は、テスト平均と参照平均との比率に対する９０パーセント信頼区間（ＣＩ）を作成することにより、ＡＵＣおよびＣ_ｍａｘについてテストする必要がある。個々の対象のパラメータ、ならびに要約統計量（平均、標準偏差、変動係数、９０％ＣＩ）を報告する必要がある。テスト製品となるものについては、テスト処理と参照処理との平均（対数変換されたデータに基づく母集団の幾何平均）の比率の９０％ＣＩは、ＡＵＣでは８０〜１２５％、Ｃ_ｍａｘでは７０〜１４３％の範囲内に収まる必要がある。

【0145】

インビボでの皮膚オープンフロー微小灌流
皮膚オープンフロー微小灌流（ｄＯＦＭ）では、細い中空のチューブを皮膚表面のすぐ下に挿入し、幅数インチの皮膚のセクションを通り抜けて出る。体液と同様の液体をチューブに注入し、皮膚の下のチューブの一部は多孔質であるため、皮膚の外層に適用され、吸収されたいかなる薬物も、後に分析用に収集される、流れる液体に入る。ｄＯＦＭは、皮膚科用医薬品の局所適用後の皮膚内の薬物の変化量を確実に測定することができる。

【0146】

実施例６：エクスビボでの皮膚透過および浸透
６つの製剤（ｎ＝１つの製剤あたり３〜５、３人の皮膚ドナー）の適用後に、１ｃｍ^２の皮膚投与領域を透過したＤＭＶＴ−５０３の平均累積量（ｎｇ／ｃｍ^２）（すなわち、受容体溶液で検出された薬物）を、トレンド外の結果を統計的に削除して評価した。図１６のデータは、０．０１％のＢｒｉｊ（登録商標）−０２０を含むクエン酸塩／リン酸緩衝液ｐＨ５．６の受容体溶液を使用した平均±平均の標準誤差として提示される。

【0147】

６つの製剤の適用後２４時間で表皮および真皮から回収されたＤＭＶＴ−５０３の平均累積量（適用された用量の割合）を評価した。他の４つの製剤と比較して、９７４を含むＧ５Ｃ０．６％およびＨＰＣを含むＧ５Ｃ０．６％は、約４〜１０倍多くのＤＭＶＴ−５０３（ｐ≦０．０５）を表皮に送達した。ＳＳ２０．５％も、ＳＳ４０．６％の約２倍のＤＭＶＴ−５０３を表皮に送達した（ｐ≦０．０５）。真皮に関しては、Ｃａｒｂｏｐｏｌ９７４を含むＧ５Ｃ０．６％およびＨＰＣを含むＧ５Ｃ０．６％は、ＳＳ４０．６％と比較して、５．６〜６．８倍のＤＭＶＴ−５０３を送達した（ｐ≦０．０５）。図１７の各バーは、平均（ｎ＝１つの製剤あたり４〜５、３人の皮膚ドナー）を表し、エラーバーは、平均の標準誤差を表す。表９は、図１７のグラフに示されるようなデータを提供する。

【表9】

【0148】

実施例７：皮膚投与後のミニブタにおける全身曝露の毒物動態学的評価
オスとメスのゲッティンゲンミニブタに、ＧＬＰ毒性試験で０．１％、０．３％、および０．６％のＤＭＶＴ−５０３ゲルを２８日間毎日投与した。ＤＭＶＴ−５０３の濃度は、検証済みのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して定量化し、毒物動態学的パラメータは、すべての投与群、性別、およびサンプリングの機会について計算した。この試験で観察された全身曝露は、テストしたゲル製剤によるミニブタの皮膚への、およびミニブタの皮膚を介したＤＭＶＴ−５０３の効果的な送達を支持する。表１０は、０．１％、０．３％、および０．６％（それぞれ、２、６、および１２ｍｇ／ｋｇ／日）のＤＭＶＴ−５０３ゲル製剤を毎日皮膚に適用した後の１日目および２８日目の平均±ＳＤとして要約を表す。

【表10】

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【国際調査報告】