特表 2021-529828 炎症性腸疾患を治療するための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-529828(P2021-529828A)

(43)【公表日】2021年11月4日

(54)【発明の名称】炎症性腸疾患を治療するための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20211008BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20211008BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20211008BHJP

   A61K 39/39 20060101ALI20211008BHJP

   C12Q 1/06 20060101ALN20211008BHJP

【ＦＩ】

   A61K39/395 N

   A61P1/04ZNA

   A61K39/395 D

   A61P37/04

   A61K39/39

   A61K39/395 Y

   C12Q1/06

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

【全頁数】68

(21)【出願番号】特願2021-521941(P2021-521941)

(86)(22)【出願日】2019年7月3日

(85)【翻訳文提出日】2021年1月25日

(86)【国際出願番号】US2019040601

(87)【国際公開番号】WO2020010254

(87)【国際公開日】20200109

(31)【優先権主張番号】62/693,798

(32)【優先日】2018年7月3日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】521003999

【氏名又は名称】アーティザン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】スコフィールド， ホイットマン

【テーマコード（参考）】

4B063

4C085

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

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4C085FF20

4C085FF21

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG08

(57)【要約】

炎症性腸疾患を治療することを必要とする対象における、その治療のための組成物及び方法を記載する。ある特定の態様では、本開示は、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法を提供し、該方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含み、ここで、該対象は、該患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株またはＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

過敏性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、
前記対象は、前記患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【請求項2】

前記薬剤が抗体である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗体がヒト化される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗体がモノクローナルである、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記抗体がＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記薬剤がワクチンである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＩＢＤがクローン病である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓのエンテロトキシン産生株である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及びＢＦＴ３から選択される毒素を産生する、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が哺乳類である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象がヒトである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が１８歳以上である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が１８歳未満である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記生体試料が血液試料である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記生体試料が便試料である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記薬剤が経口投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記薬剤が静脈内投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記薬剤が筋肉内投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記薬剤が皮下投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

過敏性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、
前記対象は、前記患者の生体試料における前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【請求項34】

前記薬剤が抗体である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記抗体がヒト化される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記抗体がモノクローナルである、請求項３４または３５に記載の方法。

【請求項37】

前記抗体が前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記薬剤がワクチンである、請求項３０に記載の方法。

【請求項41】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項42】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ＩＢＤがクローン病である、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記対象が哺乳類である、請求項３３〜４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記対象がヒトである、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記対象が１８歳以上である、請求項３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記対象が１８歳未満である、請求項３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記生体試料が血液試料である、請求項３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記生体試料が便試料である、請求項３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記薬剤が経口投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記薬剤が静脈内投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記薬剤が筋肉内投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記薬剤が皮下投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項３３〜５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、
前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出すること、及び
前記対象に対して、前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項63】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、
前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出すること、及び
前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項64】

炎症性腸疾患または障害を治療または予防するためのワクチン組成物であって、不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、前記ワクチン組成物。

【請求項65】

前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項６４に記載のワクチン組成物。

【請求項66】

前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、請求項６４〜６５のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項67】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項68】

前記ワクチン組成物がアジュバントを含む、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項69】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項６８に記載のワクチン組成物。

【請求項70】

経口投与または静脈内投与用に製剤化される、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項71】

筋肉内投与または皮下投与用に製剤化される、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項72】

対象における炎症性腸疾患を治療または予防するための方法であって、前記対象に対して、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。

【請求項73】

前記対象が哺乳類である、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記対象がヒトである、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記ワクチン組成物が前記対象に１回投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記ワクチン組成物が前記対象に２回以上投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記ワクチン組成物が、前記対象に経口投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記ワクチン組成物が、前記対象に筋肉内投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記薬剤が前記対象に筋肉内投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記薬剤が皮下投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記ワクチンの投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項７２〜８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項84】

前記薬剤がワクチンを含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記ワクチンが不活化細菌を含む、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、請求項８４に記載の方法。

【請求項87】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記ワクチンが、前記対象に経口投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

前記ワクチンが、前記対象に筋肉内投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記薬剤が筋肉内投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

前記薬剤が皮下投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

前記薬剤が抗体を含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項94】

前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記抗体がヒト化抗体である、請求項９３〜９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記抗体がエンテロトキシンに結合する、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項98】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記対象が哺乳類である、請求項９３〜９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記対象がヒトである、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項９３〜１００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項102】

前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシンの影響を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項104】

前記薬剤がワクチンを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記ワクチンが不活化細菌を含む、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、請求項１０４に記載の方法。

【請求項107】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項１０４〜１０６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項108】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、請求項１０４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、請求項１０４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

前記薬剤が抗体を含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項112】

前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記抗体がヒト化抗体である、請求項１１１〜１１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

前記抗体がエンテロトキシンに結合する、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項116】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記対象が哺乳類である、請求項１０３〜１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

前記対象がヒトである、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項１０３〜１１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項120】

前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項122】

前記薬剤がワクチンを含む、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

前記ワクチンが不活化細菌を含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項125】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項１２２〜１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項126】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。

【請求項127】

前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項129】

前記薬剤が抗体を含む、請求項１２１に記載の方法。

【請求項130】

前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１２９に記載の方法。

【請求項131】

前記抗体がヒト化抗体である、請求項１２９〜１３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項132】

前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項133】

前記抗体がエンテロトキシンに結合する、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項134】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１３３に記載の方法。

【請求項135】

前記対象が哺乳類である、請求項１２１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項136】

前記対象がヒトである、請求項１３５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年７月３日に出願された米国仮出願第６２／６９３，７９８号の優先権を主張する。当該仮出願は、あらゆる目的のため、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表
本出願は、電子的に提出され、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる配列表を含む。該配列表は、２０１９年７月２日に作成され、ＡＲＴＩ＿００３＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔという名称であり、サイズは約１３．３キロバイトである。

【0003】

本開示は、炎症性腸疾患を予防または治療するための組成物及び方法に関する。より具体的には、本開示は、炎症性腸疾患に関連する少なくとも１つのタイプの細菌の数または病原効果を低減するための組成物及び方法に関する。

【背景技術】

【0004】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を含む多様な疾患である。ＩＢＤの症状には、下痢、けいれん、腹痛、体重減少、直腸出血、疲労、貧血、瘻孔、穿孔、腸閉塞、及びしばしば外科的介入の必要性が含まれ得る。米国疾病管理予防センターによると、米国では約１４０万人がＩＢＤに苦しんでおり、米国内で最も一般的な消火器疾患の１つとなっている。米国におけるＩＢＤの医療費全体は年間１７億ドルを超えると推定される。

【0005】

ＩＢＤには治療薬がない。ＩＢＤの現在の治療法は、炎症過程を低減し、該疾患に関連する炎症過程の有害作用を低減することに向けられている。治療法には、抗炎症薬（例えば、メサラミン、スルファサラジン、インフリキシマブ、アダリムマブ、プレドニゾン、及び／またはブデソニド）ならびに免疫抑制薬（例えば、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、及び／またはシクロスポリン）の投与が含まれ得る。かかる治療法は、多くの場合、有害な副作用、例えば、吐き気、嘔吐、食欲不良、消化不良、不快感、頭痛、腹痛、発熱、発疹、膵炎、骨髄抑制、抗体の形成、急性輸液反応、及び日和見感染の増加と関連している。

【0006】

従って、当技術分野では、ＩＢＤの治療法を改善する必要がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防または治療することを必要とする対象における、その予防または治療のための組成物及び方法に関する。

【0008】

いくつかの態様では、本開示は、ＩＢＤと診断された対象を治療する方法に関し、該方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含み、ここで、該対象は、該患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出することによってＩＢＤと診断される。該薬剤は、例えば、抗体の場合もワクチンも場合もある。

【0009】

いくつかの態様では、本開示は、ＩＢＤと診断された対象を治療する方法に関し、該方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含み、ここで、該対象は、該患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される。

【0010】

いくつかの態様では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法に関し、該方法は、該対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出すること、及び該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む。

【0011】

いくつかの態様では、本開示は、治療を必要とする対象を治療する方法に関し、該方法は、該対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出すること、及び該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む。

【0012】

いくつかの態様では、本開示は、炎症性腸疾患の発症または進行に関連する１つ以上の細菌の数または病原効果を低減する免疫原性組成物（例えば、ワクチン）に関する。

【0013】

いくつかの態様では、本開示は、対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む。

【0014】

いくつかの態様では、本開示は、対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法を提供し、該方法は、該対象に対して、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む。

【0015】

いくつかの態様では、本開示は、炎症性腸疾患を治療または予防するためのワクチン組成物を提供し、該ワクチン組成物は、不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む。

【0016】

いくつかの態様では、本開示は、炎症性腸疾患を治療または予防することを必要とする対象におけるその方法を提供し、該方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシンの影響を低減する薬剤を投与することを含む。

【0017】

これら及び他の態様を、以下に、より詳細に説明する。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】ＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株が、単一コロニー形成時に盲腸の炎症を引き起こすことを示すグラフである。このグラフは、ＮＴＢＦ基準株（ＡＴＣＣ（登録商標）２５２８５）、またはＩＢＤ患者（＃１、＃２、または＃３）から単離されたＥＴＢＦ株のいずれかでコロニー形成されたマウスの盲腸重量を示す。ＮＴＢＦ株とＥＴＢＦ株間の統計的有意差は、アスタリスクで示されている（一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネット多重比較検定、＊＊＊＊＝調整ｐ値＜０．０００１、Ｎ＝３〜４）。

【図2】ＮＴＢＦ基準株（ＡＴＣＣ（登録商標）２５２８５）、ＥＴＢＦ基準株（ＡＴＣＣ（登録商標）４３８５９）、及びＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株（＃１、＃２、または＃３）でコロニー形成されたノトバイオートマウスの盲腸組織の組織学スコアを示す。この組織学スコアは、炎症の程度（軽度、中等度、重度）、上皮損傷の程度（限局性びらん、びらん、拡張潰瘍／肉芽組織／偽ポリープ）、ならびに病変部の割合（１０〜２５％、２５〜５０％、５０〜７５％、及び７５〜１００％）に基づいて割り当てられた。スコアは重症度とともに増加する。アスタリスクは、一元配置ＡＮＯＶＡとそれに続くダネット多重比較検定を用いて特定された統計的有意性を示している（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．００５、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１）。

【図3】様々な微生物叢バックグラウンド設定においてＩＢＤ患者から単離されたＮＴＢＦ株またはＥＴＢＦ株でコロニー形成されたマウスにおける便リポカリン２レベルを示す代表的なデータを示す。アスタリスクは、二元配置ＡＮＯＶＡシダック多重比較検定を用いて特定された統計的有意性を示している（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１）。

【図4】ＩＢＤ患者から単離されたＮＴＢＦ株またはＥＴＢＦ株でコロニー形成されたノトバイオートマウスの盲腸組織外植片における炎症性サイトカインＩＬ−１７（Ａ）及びＴＮＦ（Ｂ）のレベルを示す。アスタリスクは、ｔ検定を用いて特定された統計的有意性を示している（＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＝ｐ＜０．０１）。

【図5】合成微生物叢バックグラウンドでＮＴＢＦ（Ａ）またはＥＴＢＦ（ＩＢＤ単離株、Ｂ）でコロニー形成されたマウスの盲腸組織の代表的な組織画像を示す。ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色を標準的なプロトコルに従って行った。スケールバー＝５００マイクロメートル。

【図6】ＨＴ２９細胞からのＥ−カドヘリン放出によって測定される、抗Ｂｆｔ高度免疫血清及び免疫前血清から精製されたウサギＩｇＧによるＢｆｔ活性の中和を示す。

【図7】ＮＴＢＦ株またはＥＴＢＦ株の培養上清に加えて、対照または抗Ｂｆｔウサギポリクローナル抗体で１８時間処理した後のＨＴ２９細胞からのＥ−カドヘリン放出を示す。ＮＴＢＦ及びＥＴＢＦ基準株はＡＴＣＣ（登録商標）より購入した（それぞれ、株番号２５２８５及び４３８５９）。「ＩＢＤ−ＥＴＢＦ」は、ＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株を指す。点線は、処理なしのベースラインのＥ−カドヘリン放出を表す。ｒＢｆｔ＝組み換えＢｆｔ１タンパク質。アスタリスクは、二元配置ＡＮＯＶＡシダック多重比較検定を用いて特定された統計的有意性を示している（＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１）。

【図8】ＥＴＢＦが、活動性炎症性腸疾患を有する対象で濃縮されることを示す。クローン病または潰瘍性大腸炎の成人１５２人及びＩＢＤの病歴のない健康な対照６７人からの便試料を、ｂｆｔ毒素をコードする遺伝子の存在についてＰＣＲでアッセイした。アスタリスクは、フィッシャーの直接確率検定によって特定された、示されたグループ間の統計的差異を示している（＊＊＝ｐ＜０．００５）。

【発明を実施するための形態】

【0019】

クローン病（ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含めた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、共生細菌のサブセットに対する調節不全の免疫応答に起因する。この細菌のサブセットを標的とする治療法は、この疾患を改善する可能性がある。

【0020】

Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ）は、嫌気性のグラム陰性桿菌である。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓは、免疫系を含めた宿主の健康を形作る一般的な共生嫌気性菌である（ヒト結腸細菌叢の約０．５％）。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓが宿主に与える影響は、高度に株依存性である。高レベルの多糖類Ａを発現する株は、強力な抗炎症効果を発揮することが確認されている一方、いくつかの他の株は、病原性を発揮することが実証されている。Ｂｆｔと呼ばれる炎症性エンテロトキシンをコードする遺伝子を有するエンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（ＥＴＢＦ）株は、急性下痢症状を発現する小児及び家畜から同定された。しかしながら、ＩＢＤにおけるＥＴＢＦの因果的役割はこれまで確立されていない。

【0021】

本開示は、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、大腸炎の発症及び進行に寄与し、ひいては、炎症性腸疾患の予防及び／または治療において標的化され得るという発見に関する。

【0022】

従って、いくつかの態様では、本開示は、炎症性腸疾患を治療または予防することを必要とする対象において、該対象に対してＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することによって炎症性腸疾患を治療または予防するための組成物及び方法を提供する。いくつかの態様では、本開示は、炎症性腸疾患を治療または予防することを必要とする対象における、そのための組成物及び方法を提供し、該方法は、該対象に対して、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む。該薬剤は、例えば、ワクチン、受動免疫療法（例えば、抗体）、抗生物質、またはプロバイオティックのうちの１つ以上でよい。

【0023】

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載の方法及び材料と同様もしくは同等の任意の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することもできるが、好ましい方法及び材料を記載する。

【0024】

本明細書で使用される、以下の用語の各々は、この節においてそれに関連付けられた意味を有する。

【0025】

冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本明細書では、当該冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。

【0026】

本明細書で使用される、「約」は、測定可能な値、例えば、量、時間的な期間等を指すときに使用される場合、特定された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、さらにより好ましくは±０．１％の変動を、かかる変動が本開示の方法を行うのに適切であるために包含することを意味している。

【0027】

「疾患」は、動物が恒常性を維持することができず、当該疾患が改善されない場合、当該動物の健康が悪化し続ける場合の当該動物の健康状態である。対照的に、動物の「障害」は、当該動物が恒常性を維持することができるが、当該動物の健康状態が、当該障害がない場合よりも良くない場合の健康状態である。治療せずに放置しても、障害は必ずしも当該動物の健康状態をさらに低下させるとは限らない。

【0028】

疾患または障害の兆候または症状の重症度、かかる兆候または症状を患者が経験する頻度、またはその両方が減少する場合、当該疾患または障害は「軽減」される。

【0029】

本明細書で使用される、「微生物叢」という用語は、対象内または対象上に存在する微生物の集団を指す。対象の微生物叢は、疾患がない場合に見られる共生微生物を含むとともに、疾患または障害の有無にかかわらず対象に見られる病原性共生生物及び病原微生物も含み得る。

【0030】

本明細書で使用される、「病原性共生生物」という用語は、非罹患または罹患対象の微生物叢に存在する疾患を引き起こす可能性のある微生物叢の成員であって、疾患または障害の発症または進行に寄与する可能性があるものを指す。

【0031】

化合物の「有効量」または「治療有効量」は、当該化合物が投与される対象に対して有益な効果をもたらすのに十分な化合物の量である。

【0032】

「患者」、「対象」、「個体」等の用語は、本明細書では同義で使用され、インビトロであろうとインビボであろうと、本明細書に記載の方法に適した任意の動物、またはその細胞を指す。ある特定の非限定的な実施形態では、該患者、対象または個体は、非限定的な例として、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、または他の家畜哺乳類である。

【0033】

「治療的」治療は、病的状態の兆候または症状を示す対象に対して、それらの兆候または症状を軽減または排除する目的で投与される治療である。

【0034】

本明細書で使用される、「疾患または障害の治療」は、患者が経験する当該疾患または障害の兆候または症状の重症度及び／または頻度を低減することを意味する。

【0035】

本明細書で使用される、「炎症性腸疾患（ＩＢＤ）」という用語は、一群の結腸及び小腸の炎症性疾患を指す。クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎、顕微鏡的大腸炎及びコラーゲン蓄積大腸炎を含めたいくつかの障害がＩＢＤのクラスに含まれる。ＩＢＤの最も一般的な形態は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。潰瘍性大腸炎は、大腸（結腸）及び直腸を侵し、腸壁の内層（例えば、粘膜及び粘膜下層）に影響を与える。クローン病は、消化管の任意の部分（例えば、口、食道、胃、小腸、大腸、直腸、肛門等）を侵す場合があり、腸壁のすべての層に影響を与え得る。ＩＢＤの臨床症状としては、直腸及び／または腸内出血、腹痛及びけいれん、下痢、ならびに体重減少が挙げられる。さらに、ＩＢＤは結腸癌の危険因子であり、結腸癌のこの危険性は、８〜１０年のＩＢＤ後に著しく増加する。

【0036】

本明細書で使用される、「生体試料」という句は、微生物、核酸またはポリペプチドの存在が提示される、またはそれを検出可能な細胞、組織、排せつ物、または体液（例えば、全血、血漿、もしくは血清）を含む任意の試料を含むことを意図している。本質的に液体である試料は、本明細書では「体液」と呼ばれる。生体試料は、例えば、当該対象の領域をこすることもしくは拭き取ること、または針を使用して体液を採取すること等の様々な技術によって患者から採取され得る。様々な身体試料の収集方法が当技術分野で周知である。

【0037】

本明細書で使用される、「免疫原性組成物」は、対象において免疫反応を誘発する組成物を指す。該免疫反応は、例えば、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ等の細菌に対して向けられ得る。いくつかの実施形態では、該免疫反応は、細菌が産生するタンパク質または他の分子、例えば、エンテロトキシンに向けられる。いくつかの実施形態では、該免疫原性組成物は、該細菌及びそれに関連する臨床兆候に対する防御免疫を付与することが可能である。

【0038】

本明細書で使用される、「抗体」という用語は、抗原上の特定のエピトープに特異的に結合することができる免疫グロブリン分子を指す。抗体は、天然源または組み換え源に由来する無傷の免疫グロブリンであることができ、また、無傷の免疫グロブリンの免疫反応性部分であることができる。いくつかの実施形態では、該抗体は合成抗体である。本開示の抗体は、例えば、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、細胞内抗体（「イントラボディ」）、Ｆｖ、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ）２、ならびに一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、重鎖抗体、例えば、ラクダ抗体、ならびにヒト化抗体を含めた様々な形態で存在し得る（Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ，１９９９，Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｈｏｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９−５８８３、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３−４２６）。

【0039】

本明細書で使用される、「合成抗体」という用語は、組み換えＤＮＡ技術を使用して生成される抗体、例えば、本明細書に記載のバクテリオファージによって発現される抗体等を意味する。この用語はまた、当該抗体をコードするＤＮＡ分子の合成によって生成され、そのＤＮＡ分子が抗体タンパク質、または該抗体を特定するアミノ酸配列を発現する抗体を意味すると解釈されるべきであり、ここで、該ＤＮＡまたはアミノ酸配列は、利用可能であり、当技術分野で周知の合成ＤＮＡまたはアミノ酸配列技術を使用して得られたものである。

【0040】

本明細書で使用される、「重鎖抗体（ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」または「重鎖抗体（ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、ペプチドによる免疫化及びその後の血清の単離によって、またはかかる抗体をコードする核酸配列のクローニング及び発現のいずれかによって、ラクダ類種から得られる免疫グロブリン分子を含む。「重鎖抗体（ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」または「重鎖抗体（ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」という用語は、さらに、重鎖病を有する動物から単離された、または動物からのＶＨ（可変重鎖免疫グロブリン）遺伝子のクローニング及び発現によって調製された免疫グロブリン分子を包含する。

【0041】

本明細書で使用される、「抗原」または「Ａｇ」という用語は、適応免疫反応を誘発する分子として定義される。この免疫反応は、抗体産生、または特定の免疫原性コンピテント細胞の活性化、またはその両方に関与し得る。当業者には、事実上すべてのタンパク質またはペプチドを含めた任意の高分子が抗原として機能し得ることが理解されよう。さらに、抗原は、組み換えまたはゲノムＤＮＡもしくはＲＮＡに由来することができる。当業者には、適応免疫反応を誘発するタンパク質をコードするヌクレオチド配列または部分ヌクレオチド配列を含む任意のＤＮＡまたはＲＮＡが、それ故、本明細書でその用語が使用されるように、「抗原」をコードすることが理解されよう。さらに、当業者には、抗原が、遺伝子の完全長ヌクレオチド配列によってのみコードされる必要がないことが理解されよう。本開示が、複数の遺伝子の部分ヌクレオチド配列の使用を含むがこれに限定されず、これらのヌクレオチド配列が、所望の免疫反応を誘発する様々な組み合わせに配置されることは容易に分かる。さらに、当業者には、抗原が「遺伝子」によってコードされる必要が全くないことが理解されよう。抗原が、合成されて生成される場合も生体試料に由来する場合もあることは容易に分かる。かかる生体試料としては、微生物叢試料、組織試料、腫瘍試料、細胞または生体液を挙げることができるがこれらに限定されない。

【0042】

本明細書で使用される「アジュバント」という用語は、抗原特異的適応免疫反応を増強する任意の分子として定義される。

【0043】

抗体に関して本明細書で使用される、「特異的に結合する」という用語は、試料中で特定の抗原を認識してこれに結合するが、他の分子を実質的に認識も結合もしない抗体を意味する。例えば、１つの種からの抗原に特異的に結合する抗体はまた、１つ以上の種からのその抗原にも結合し得る。しかし、かかる種間反応性はそれ自体、特異的としての抗体の分類を変更しない。別の例では、抗原に特異的に結合する抗体はまた、当該抗原の異なる対立形質にも結合し得る。しかしながら、かかる交差反応性はそれ自体、特異的としての抗体の分類を変更しない。

【0044】

場合によっては、「特異的結合」または「特異的に結合する」という用語を、抗体、タンパク質、またはペプチドと第二の化学種との相互作用に関して使用し、該相互作用が該化学種上の特定の構造（例えば、抗原決定基またはエピトープ）の存在に依存すること、例えば、抗体が一般的にタンパク質ではなく、特定のタンパク質構造を認識し、これに結合することを意味することができる。

【0045】

「単離された」とは、自然の状態から変化したまたは取り出されたことを意味する。例えば、生きている動物においてその通常の状況で自然に存在する核酸またはペプチドは「単離されて」いないが、その自然の状況の共存物質から部分的または完全に分離された同じ核酸またはペプチドは「単離されて」いる。単離された核酸またはタンパク質は、実質的に精製された形態で存在する場合もあれば、非天然環境、例えば、宿主細胞等に存在する場合もある。

【0046】

本開示の文脈の中では、一般的に存在する核酸塩基に対して以下の略語が使用される。「Ａ」はアデノシンを指し、「Ｃ」はシトシンを指し、「Ｇ」はグアノシンを指し、「Ｔ」はチミジンを指し、「Ｕ」はウリジンを指す。本明細書で使用される、「ポリヌクレオチド」という用語は、ヌクレオチドの鎖として定義される。さらに、核酸はヌクレオチドのポリマーである。従って、本明細書で使用される、核酸とポリヌクレオチドは同義である。当業者は、核酸がポリヌクレオチドであり、これを加水分解して単量体「ヌクレオチド」にすることができるという一般的な知識を有する。該単量体ヌクレオチドを加水分解してヌクレオシドにすることができる。本明細書で使用されるポリヌクレオチドには、組み換え手段、すなわち、通常のクローニング技術及びＰＣＲ等を用いた組み換えライブラリまたは細胞ゲノムからの核酸配列のクローニングを含むがこれに限定されない、当技術分野で利用可能な任意の手段、及び合成手段によって得られるすべての核酸配列が含まれるがこれらに限定されない。

【0047】

本明細書で使用される、「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は、同義で使用され、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基からなる化合物を指す。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含む必要があり、タンパク質またはペプチドの配列を構成することができるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドには、ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質が含まれる。本明細書で使用される場合、該用語は、例えば、当技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短い鎖、ならびに多くの種類があり、当技術分野で一般にタンパク質と呼ばれるより長い鎖の両方を指す。「ポリペプチド」には、例えば、とりわけ、生物学的に活性な断片、実質的に相同のポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドには、天然ペプチド、組み換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0048】

「プロバイオティック」という用語は、対象の微生物叢に所望の、好ましい、中性の、有益な及び／または少数しか存在しない細菌の数を増やすことによって、当該対象の微生物叢の復元を助けるために対象に投与することができる１つ以上の細菌を指す。同様に、「外科的プロバイオティック」は、当該対象の微生物叢に所望の、好ましい、中性の、有益な、及び／または少数しか存在しない、細菌の疾患関連株に系統的に類似した当該細菌の株である。

【0049】

本明細書で使用される、「バリアント」という用語は、それぞれ、参照核酸配列またはペプチド配列とは配列が異なるが、参照分子の本質的な生物学的特性を保持する核酸配列またはペプチド配列である。核酸バリアントの配列の変化は、参照核酸によってコードされるペプチドのアミノ酸配列を変化させない場合もあれば、アミノ酸置換、付加、欠失、融合及び切断をもたらす場合もある。ペプチドバリアントの配列の変化は、通常、限定的または保存的であるため、参照ペプチドとバリアントの配列は全体的に極めて類似しており、多くの領域で同一である。バリアントと参照ペプチドは、任意の組み合わせでの１つ以上の置換、付加、欠失によってアミノ酸配列が異なる場合がある。核酸またはペプチドのバリアントは、天然に存在する対立遺伝子バリアントである場合もあれば、天然に存在することが知られていないバリアントである場合もある。核酸及びペプチドの天然に存在しないバリアントは、突然変異誘発技術によって作製されても直接合成によって作製されてもよい。

【0050】

本明細書で使用される、「Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ」は、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓの省略形である。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓは、グラム陰性桿菌であり、その１６Ｓ ＲＮＡ遺伝子配列によって特徴づけられ得る（下記表１参照）。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株は、配列番号１の配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％同一である１６Ｓ ＲＮＡ遺伝子配列を有し得る。

【表1】

【0051】

本明細書で使用される、「ＮＴＢＦ」は、非毒素産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓの省略形であり、エンテロトキシンをコードする遺伝子を含まない、及び／またはエンテロトキシンを産生しないＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株を指す。

【0052】

本明細書で使用される、「ＥＴＢＦ」は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓのエンテロトキシン産生株を指す。ＥＴＢＦ株は、Ｂｆｔと呼ばれる炎症性エンテロトキシンをコードする遺伝子を有する。ＥＴＢＦ株は、当業者に既知のいくつかの方法を使用して、例えば、ＰＣＲを使用して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ試料中のＢｆｔ遺伝子を検出することにより、ＮＴＢＦ株と区別され得る。

【0053】

本明細書で使用される、「Ｂｆｔ」は、ＥＴＢＦ株が産生するエンテロトキシンを指す。Ｂｆｔは、２０ｋＤａのメタロプロテアーゼ毒素である。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ病原性島（ＢｆＰＡＩ）と呼ばれる、ＥＴＢＦ株に固有の６ｋｂ染色体領域内に含まれる異なるｂｆｔ遺伝子座によってコードされる３つの既知のＢｆｔのアイソタイプが存在する。様々なＢｆｔのアイソタイプを下記表２に示す。いくつかの実施形態では、ＥＴＢＦ株は、Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及び／またはＢｆｔ３のうちの少なくとも１つを発現する。実験研究により、Ｅ−カドヘリンは、Ｂｆｔとの接触後に細胞から放出されるが、Ｅ−カドヘリンがＢｆｔによって直接切断されることはないことが示された。従って、細胞からのＥ−カドヘリン放出は、Ｂｆｔ活性を測定するための読取り値として使用され得る。

【表2】

【0054】

本明細書に記載のＢｆｔは、配列番号２〜４のいずれか１つの配列を有し得る。いくつかの実施形態では、該Ｂｆｔは、配列番号２〜４のいずれか１つの配列と少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％同一である配列を有し得る。

【0055】

本明細書で使用される、「炎症性サイトカイン」は、炎症を促進するシグナル伝達分子を指す。炎症性サイトカインの非限定的な例としては、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１７（ＩＬ−１７）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）、マクロファージ炎症性タンパク質２（ＭＩＰ−２）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）及び顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）が挙げられる。

【0056】

範囲：本開示全体を通して、本開示の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、単に便宜上及び簡潔にするためのものであること、ならびに本開示の範囲に対する変更できない制限として解釈されるべきではないことを理解されたい。従って、範囲の記載は、その範囲内の個々の数値だけでなく、すべての可能な部分的範囲を具体的に開示していると見なされるべきである。例えば、１〜６等の範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６等の部分的範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、及び６を具体的に開示していると見なされるべきである。これは、当該範囲の幅に関係なく適用される。

【0057】

免疫原性組成物（例えば、ワクチン）
本明細書では、ＩＢＤの発症または進行に関連する１つ以上の細菌の数または病原効果を低減することができる免疫原性組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該免疫原性組成物は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株、例えば、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減し得る。いくつかの実施形態では、該免疫原性組成物は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシン（例えば、Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及び／またはＢｆｔ３）の影響を低減し得る。

【0058】

いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルを低減し得る。例えば、免疫原性組成物は、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ及び／またはＧＭ−ＣＳＦのレベルを低減し得る。いくつかの実施形態では、免疫原性組成物は、対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の一方または両方のレベルを低減する。

【0059】

本開示が包含する免疫原性組成物の１つの種類は、ワクチンである。「ワクチン」及び「ワクチン組成物」という用語は、本明細書では同義で使用される。

【0060】

いくつかの実施形態では、該ワクチンは、少なくとも１つの細菌を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該ワクチンは、不活化細菌または死菌を含む。不活化または死とは、当該細菌が、哺乳類に病気を引き起こす能力を失っているが、その免疫原性、特に該細菌の１つ以上の抗原に対して特異的な免疫反応を引き起こす能力を保持していることを示す。不活化細菌という用語には、非毒性細菌も含まれる。不活化細菌の調製または選択方法は、当技術分野で周知である。それらとしては、熱不活化法、または化学的不活化法が挙げられる。不活化は、当該細菌を、化学薬品、例えば、ホルマリン、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、β−プロピオラクトン、エチレンイミン、バイナリエチレンイミン（ＢＥＩ）、チメロサール、またはそれらの誘導体に曝露することによって行ってもよい。別の方法として、不活化は、物理的処理、例えば、熱処理または超音波処理によって行ってもよい。不活化された病原体は、従来の濃縮技術、特に、限外濾過によって濃縮される場合、及び／または従来の精製手段によって、特に、ゲル濾過、スクロース勾配での超遠心分離、または選択的沈殿を含むがこれに限定されないクロマトグラフィー技術を用いて精製される場合がある。

【0061】

いくつかの実施形態では、該ワクチン組成物の不活化細菌または死菌は、セグメント細菌（ＳＦＢ）もしくはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｆｌｅｘｉｓｐｉｒａ、またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓ２４−７、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ及びＰｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅからなる群から選択される少なくとも１つの科の細菌である。いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ属またはＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ属の細菌である。他の実施形態では、該細菌は、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ａｌｌｏｂａｃｕｌｕｍ種、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓその他、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ａｃｉｄｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍその他、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ種、Ｂｌａｕｔｉａ ｏｂｅｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｂｌａｕｔｉａその他、Ｂｌａｕｔｉａ種、Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ種、Ｃａｔｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓその他、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍその他、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ種、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ種、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ種、Ｄｏｒｅａ ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｄｏｒｅａ種、Ｄｏｒｅａその他、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ ｌｅｎｔａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅその他、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ種、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｏｌｉｃｈｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓその他、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅその他、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ種、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｕｃｏｓａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｚｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ種、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ種、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ種、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ種、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ種、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ ｍｕｌｔａｃｉｄａ、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ種、Ｍｕｃｉｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｓｃｈａｅｄｌｅｒｉ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ種、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ種、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ種、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ種、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ種、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｅａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅその他、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｔｏｒｑｕｅｓ、Ｓｌａｃｋｉａ種、Ｓ２４−７種、ＳＭＢ５３種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｃｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ種、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ種、ＵＣ Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ、ＵＣ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＵＣ Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ＵＣ Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、ＵＣ Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖａｒｉｂａｃｕｌｕｍ種、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ種、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、ＵＣ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、ＵＣ Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、ＵＣ Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ種、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｄｉｓｐａｒ、及びＷｅｉｓｓｅｌｌａから選択される。

【0062】

いくつかの実施形態では、該ワクチン組成物の不活化細菌または死菌は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓである。例えば、該ワクチン組成物の不活化細菌または死菌は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓのエンテロトキシン産生株であり得る。該ワクチン組成物に使用され得る例示的なＥＴＢＦ株としては、８６−５４４３−２−２、２−０７８３８２−３（ＡＴＣＣ（登録商標）番号４３８５８）、ＢＯＢ２５、２０６５６−２−１、２０７９３−３、２０７９３−３、２０６５６−２−１、８Ｂ−５４４３−２−２、及びＡＴＣＣ（登録商標）番号４３８５９が挙げられる。いくつかの実施形態では、ワクチン組成物に使用するためのＥＴＢＦ株は、ヒトの便試料から単離され得る。いくつかの実施形態では、ＥＴＢＦ株は、人工的に作り出された株、例えば、ＢＦＴを発現または過剰発現するように操作された非毒素産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株であり得る。

【0063】

いくつかの実施形態では、該ワクチンは、抗原（例えば、ペプチドもしくはポリペプチド）、抗原をコードする核酸（例えば、抗原発現ベクター）、または抗原もしくは細胞成分を発現もしくは提示する細胞を含む。例えば、いくつかの実施形態では、該抗原は、疾患または障害の発症または進行に関連する１つ以上の細菌の抗原であり、それにより、該１つ以上の細菌に対する免疫反応を誘導する。

【0064】

いくつかの実施形態では、該抗原は、細菌が産生する毒素、例えば、エンテロトキシンである。いくつかの実施形態では、該抗原は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシン（例えば、不活化エンテロトキシン）、またはその断片である。該エンテロトキシンは、例えば、配列番号２〜４のいずれか１つの配列を含み得る。いくつかの実施形態では、該エンテロトキシンは、配列番号２〜４のいずれか１つの配列と約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％同一である配列を有する。いくつかの実施形態では、該エンテロトキシンは、配列番号２〜４のいずれか１つから単離または誘導される配列を有するペプチド断片である。いくつかの実施形態では、該抗原（例えば、不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシン）は、組み換え型である。

【0065】

いくつかの実施形態では、該ワクチンは、さらなる免疫刺激剤、または免疫刺激剤をコードする１つ以上の核酸を含む混合物を含む。免疫刺激剤としては、抗原、免疫調節物質、抗原提示細胞またはアジュバントが挙げられるがこれに限定されない。アジュバントとは、免疫学的組成物と一緒に（または連続して）投与された場合に免疫反応を増強する化合物を指す。適切なアジュバントの例としては、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ミョウバン、ナノ粒子ベースのアジュバント、ａ−インターフェロン（ＩＦＮ−ａ）、β−インターフェロン（ＩＦＮ−β）、γ−インターフェロン、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＴＮＦａ、ＴＮＦｐ、ＧＭ−ＣＳＦ、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、皮膚Ｔ細胞誘引性ケモカイン（ＣＴＡＣＫ）、上皮胸腺発現ケモカイン（ＴＥＣＫ）、粘膜関連上皮ケモカイン（ＭＥＣ）、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、ＭＨＣ、ＣＤ８０、及びＣＤ８６が挙げられる。適切なアジュバント及び／または免疫調節物質のさらなる例としては、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ（例えば、ムラミルジペプチド等）、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素またはその一部、サルモネラ毒素またはその一部、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性エンテロトキシンまたはその一部、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシンまたはその一部、ＡＢ５毒素またはその一部、鉱物塩、アルミニウム塩（例えば、水酸化物、リン酸塩、ミョウバン等）、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム（単層リポソーム媒体、免疫刺激再構成インフルエンザビロソーム［ＩＲＩＶ］）、ウイルス様粒子、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）（例えば、脂肪酸のモノグリセリド等）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ（例えば、免疫刺激複合体、サポニンと脂質の構造複合体等）、マイクロ粒子（例えば、ＰＬＧ等）、エマルション（例えば、ＭＦ５９、モンタナイド（Ｍｏｎｔａｎｉｄｅ）等）、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）または合成誘導体、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）または誘導体、Ｄｅｔｏｘ（ＭＰＬ＋ＣＷＳ）、ＡＳ０４（ミョウバン＋ＭＰＬ）、ＡＳ０２（水中油型エマルション＋ＭＰＬ＋ＱＳ２１）、ＡＳ０１（リポソーム＋ＭＰＬ＋ＱＳ２１）、ＯＭ−１７４（例えば、リピドＡ誘導体、Ｅ．ｃｏｌｉ等）、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド（例えば、ＣｐＧ等）、二本鎖Ｒ Ａ（ｄｓＲ Ａ）、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド（例えば、フラジェリン、モノホスホリルリピドＡ等）、サポニン（例えば、クイル（Ｑｕｉｌ）、ＱＳ−２１等）、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）（例えば、イミキモド、レシキモド［Ｒ８４８］等）、サイトカインまたはケモカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｆｌｔ３等）、アクセサリー分子（例えば、Ｂ７．１等）、リポソーム（例えば、ＤＮＰＣ／Ｃｈｏｌ等）、ＤＣ Ｃｈｏｉ（例えば、リポソームに自己組織化することができる類脂質性免疫調節物質等）、ナノ粒子ベースのアジュバント、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム（例えば、精製されたＮ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ外膜タンパク質からなる疎水性、タンパク質性、ナノ粒子等）、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）が挙げられるがこれらに限定されない。かかる例示的なアジュバント及び／または免疫調節物質、ならびに他のものは、入手可能な文献に容易に記載されており、本開示の組成物及び方法に有用である。

【0066】

さらに、本開示のワクチンは、医薬的に許容される担体と適切に組み合わせてもよい。かかる担体の例は、滅菌水、生理食塩水、リン酸緩衝液、培養液等である。さらに、該ワクチンは、必要に応じて、安定剤、懸濁液、防腐剤、界面活性剤等を含み得る。

【0067】

ワクチン投与は、１回（すなわち、単回投与によって）または２回以上（すなわち、複数回投与によって）行うことができる。

【0068】

該ワクチン組成物は、さらに、使用される投与方法に応じた製剤化の目的で他の薬剤を含むことができる。医薬ワクチン組成物が注射可能な場合、それらは無菌、パイロジェンフリー及び微粒子状物質フリーであり得る。等張製剤が好ましくは使用される。一般に、等張性のための添加剤としては、塩化ナトリウム、デキストロース、マンニトール、ソルビトール及びラクトースを挙げることができる。場合によっては、リン酸緩衝生理食塩水等の等張液が好ましい。安定剤としては、ゼラチン及びアルブミンが挙げられる。いくつかの実施形態では、血管収縮剤が該製剤に添加される。

【0069】

該ワクチンは、さらに、医薬的に許容される賦形剤を含むことができる。該医薬的に許容される賦形剤としては、媒体、アジュバント、担体または希釈剤を挙げることができる。

【0070】

該ワクチン、または他の免疫学的組成物は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入経由、バッカル投与経由、胸膜内、静脈内、動脈内、胃内、経鼻、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、髄腔内、及び関節内、またはそれらの組み合わせを含めた、多くの異なる経路による全身的または局所的投与用に製剤化され得る。

【0071】

いくつかの実施形態では、該ワクチンは、対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルを低減し得る。例えば、該ワクチンは、対象においてＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ及び／またはＧＭ−ＣＳＦのレベルを低減し得る。いくつかの実施形態では、ワクチンは、対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の一方または両方のレベルを低減する。

【0072】

受動免疫療法
本明細書では、ＩＢＤを治療及び／または予防するための受動免疫療法、ならびにそれを含む組成物もまた提供する。実施形態では、対象における炎症性腸疾患は、治療有効量の受動免疫療法または受動ワクチンを該対象に投与することによって治療され得る。

【0073】

該受動免疫療法または受動ワクチンは、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入経由、バッカル投与経由、胸膜内、静脈内、動脈内、胃内、経鼻、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、髄腔内、及び関節内、またはそれらの組み合わせを含めた、多くの異なる経路によって全身的または局所的に投与され得る。別の方法として、該受動免疫療法または受動ワクチンは、直腸内に、または浣腸によって投与され得る。

【0074】

いくつかの実施形態では、該受動免疫療法または受動ワクチンは、少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌、例えば、セグメント細菌（ＳＦＢ）もしくはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｆｌｅｘｉｓｐｉｒａ、またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓ２４−７、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ及びＰｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅからなる群から選択される少なくとも１つの科の細菌の数または病原効果を低減する。いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ属またはＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ属の細菌である。いくつかの実施形態では、該細菌は、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ａｌｌｏｂａｃｕｌｕｍ種、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓその他、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ａｃｉｄｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｒｎｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍその他、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ種、Ｂｌａｕｔｉａ ｏｂｅｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｂｌａｕｔｉａその他、Ｂｌａｕｔｉａ種、Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ種、Ｃａｔｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓその他、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍその他、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ種、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ種、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ種、Ｄｏｒｅａ ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｄｏｒｅａ種、Ｄｏｒｅａその他、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ ｌｅｎｔａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅその他、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ種、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｏｌｉｃｈｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆ ｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓその他、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅその他、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ種、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｕｃｏｓａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｚｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ種、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ種、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ種、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ種、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ種、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ ｍｕｌｔａｃｉｄａ、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ種、Ｍｕｃｉｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｓｃｈａｅｄｌｅｒｉ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ種、Ｏｓｃｉｌｌｏｓｐｉｒａ種、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ種、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ種、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ種、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｅａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅその他、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｔｏｒｑｕｅｓ、Ｓｌａｃｋｉａ種、Ｓ２４−７種、ＳＭＢ５３種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｃｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ種、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ種、ＵＣ Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ、ＵＣ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＵＣ Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ＵＣ Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、ＵＣ Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖａｒｉｂａｃｕｌｕｍ種、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ種、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、ＵＣ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、ＵＣ Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、ＵＣ Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ種、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｄｉｓｐａｒ、及びＷｅｉｓｓｅｌｌａから選択される。

【0075】

いくつかの実施形態では、受動免疫療法または受動ワクチンは、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株（例えば、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株）の数または病原効果を低減する。いくつかの実施形態では、受動免疫療法または受動ワクチン反応は、エンテロトキシン、例えば、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株（例えば、Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及び／またはＢｆｔ３）が産生するエンテロトキシンの数または病原効果を低減する。

【0076】

いくつかの実施形態では、受動免疫療法または受動ワクチンは、抗体を含む。一般に、抗体は、ジスルフィド結合によって互いに連結された２本の重鎖及びジスルフィド結合によって軽鎖に連結された２本の重鎖を含む。２種類の軽鎖、すなわち、ラムダ及びカッパが存在する。抗体分子の機能活性を決定する５つの主な重鎖のクラス（またはアイソタイプ）、すなわち、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥがある。各鎖は、異なる配列ドメインを含む。軽鎖は、２つのドメイン、すなわち、可変ドメイン（ＶＬ）及び定常ドメイン（ＣＬ）を含む。重鎖は、４つのドメイン、すなわち、可変ドメイン（ＶＨ）及び３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３、まとめてＣＨと呼ばれる）を含む。軽鎖の可変領域（ＶＬ）と重鎖の可変領域（ＶＨ）の両方が、抗原への結合認識及び特異性を決定する。軽鎖の定常領域ドメイン（ＣＬ）及び重鎖の定常領域ドメイン（ＣＨ）は、抗体鎖の会合、分泌、経胎盤移動性、補体結合、及びＦｃ受容体（ＦｃＲ）への結合等の重要な生物学的特性を付与する。「抗体」という用語には、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＤＡＢ）、ＴａｎｄＡｂダイマー、Ｆｖ、ｓｃＦｖ（一本鎖Ｆｖ）、ｄｓＦｖ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、Ｆｄ、線状抗体、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片、バイボディ、トリボディ（ｓｃＦｖ−Ｆａｂ融合、それぞれ、二重特異性または三重特異性）、ｓｃ−ダイアボディ、カッパ（ラムダ）ボディ（ｓｃＦｖ−ＣＬ融合）、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞誘導、Ｔ細胞を引き付けるためのｓｃＦｖ−ｓｃＦｖタンデム）、ＤＶＤ−Ｉｇ（二重可変ドメイン抗体、二重特異性フォーマット）、ＳＩＰ（小免疫タンパク質、ミニボディの一種）、ＳＭＩＰ（「小モジュラー免疫薬」ｓｃＦｖ−Ｆｃダイマー、ＤＡＲＴ（ｄｓ−安定化ダイアボディ「デュアルアフィニティリターゲティング」）、１つ以上のＣＤＲを含む小抗体ミメティック等の抗原結合ドメインを含む抗体断片が含まれる。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体のいずれかを指し得る。

【0077】

様々な抗体ベースの構築物及び断片を調製及び使用するための技術は、当技術分野で周知である（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，１９９１参照、参照することにより本明細書に具体的に組み込まれる）。ダイアボディは、特に、さらにＥＰ４０４，０９７及びＷＯ９３／１１１６１に記載されている。一方、線状抗体は、さらにＺａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９９５）に記載されている。抗体は、従来の技術を使用して断片化することができる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２断片は、当該抗体をペプシンで処理することによって生じ得る。得られたＦ（ａｂ’）２断片を、ジスルフィド架橋を還元するように処理して、Ｆａｂ’断片を産生することができる。パパイン消化がＦａｂ断片の形成をもたらし得る。Ｆａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｄ、ｄＡｂ、ＴａｎｄＡｂ、ｄｓ−ｓｃＦｖ、ダイマー、ミニボディ、ダイアボディ、二重特異性抗体断片ならびに他の断片もまた、組み換え技術によって合成することもできれば、化学的に合成することもできる。抗体断片を産生するための技術は、当技術分野で周知であり、説明されている。例えば、Ｂｅｃｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００６、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ＆Ｈｕｄｓｏｎ，２００５、Ｌｅ Ｇａｌｌ ｅｔ ａｌ，２００４、Ｒｅｆｆ＆Ｈｅａｒｄ，２００１、Ｒｅｉｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６、及びＹｏｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５の各々は、効果的な抗体断片の産生をさらに記載している。いくつかの実施形態では、該抗体は、「キメラ」抗体であり、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されている。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト化抗体であり、例えば、米国特許第６，９８２，３２１号及び第７，０８７，４０９号に記載されている。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト抗体であり、例えば、ＵＳ６，０７５，１８１及び６，１５０，５８４に記載されている。いくつかの実施形態では、該抗体は、シングルドメイン抗体であり、例えば、ＥＰ０ ３６８ ６８４、ＷＯ０６／０３０２２０及びＷＯ０６／００３３８８に記載されている。

【0078】

実施形態では、該抗体は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ（例えば、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）に結合する。いくつかの実施形態では、該抗体は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓが産生するエンテロトキシン、例えば、Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及び／またはＢｆｔ３に結合する。Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及びＢｆｔ３のうちの１つ以上に結合する例示的な抗体は、Ｍｏｏｔｉｅｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，Ｖｏｌ．１２，Ｉｓｓｕｅ ３（２０１７）、及びＱａｄｒｉ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ ５，（１９９６）に記載されており、これらは、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、該抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒト化される。いくつかの実施形態では、該抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＥである。いくつかの実施形態では、該抗体はモノクローナル抗Ｂｆｔ抗体ＩＣＴ１１である（Ｑａｄｒｉ，ｅｔ ａｌ．参照）。

【0079】

いくつかの実施形態では、該抗体は、対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルを低減し得る。例えば、該抗体は、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ及び／またはＧＭ−ＣＳＦのレベルを低減し得る。いくつかの実施形態では、抗体は、対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の一方または両方のレベルを低減する。

【0080】

抗生物質
実施形態では、少なくとも１つの抗生物質、またはいくつかの種類の抗生物質の組み合わせを有効量含む治療有効量の抗生物質組成物が、当該対象に投与され得る。該抗生物質組成物は、単独で、または本開示の抗体もしくはワクチンと組み合わせて投与され得る。

【0081】

いくつかの実施形態では、投与された抗生物質は、少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌の数または病原効果を低減する。いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌は、セグメント細菌（ＳＦＢ）もしくはＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｆｌｅｘｉｓｐｉｒａ、またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓ２４−７、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ及びＰｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅからなる群から選択される少なくとも１つの科の細菌から選択される。いくつかの実施形態では、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ科の細菌は、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ属またはＰｒｅｖｏｔｅｌｌａ属の細菌である。いくつかの実施形態では、該細菌は、Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ種、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ種、Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ ｍｕｃｉｎｉｐｈｉｌａ、Ａｌｌｏｂａｃｕｌｕｍ種、Ａｎａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ａｎａｅｒｏｓｔｉｐｅｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓその他、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ａｃｉｄｉｆａｃｉｅｎｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｃｏｐｒｏｐｈｉｌｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｏｖａｔｕｓ、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ、Ｂａｍｅｓｉｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｉｓ、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍその他、Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ種、Ｂｌａｕｔｉａ ｏｂｅｕｍ、Ｂｌａｕｔｉａ ｐｒｏｄｕｃｔａ、Ｂｌａｕｔｉａその他、Ｂｌａｕｔｉａ種、Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ種、Ｃａｔｅｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｃｅａｅ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓその他、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍその他、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ａｅｒｏｆａｃｉｅｎｓ、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ種、Ｃｏｌｌｉｎｓｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｉｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｔｕｓ、Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｃｏｒｉｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｄｅｓｕｌｆｏｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ種、Ｄｉａｌｉｓｔｅｒ種、Ｄｏｒｅａ ｆｏｒｍｉｃｉｇｅｎｅｒａｎｓ、Ｄｏｒｅａ種、Ｄｏｒｅａその他、Ｅｇｇｅｒｔｈｅｌｌａ ｌｅｎｔａ、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅその他、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ種、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ種、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｏｒｍｅ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｏｌｉｃｈｕｍ、Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ、Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｇｅｍｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｐａｒａｉｎｆｉｕｅｎｚａｅ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓその他、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅその他、Ｌａｃｈｎｏｓｐｉｒａｃｅａｅ種、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｍｕｃｏｓａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｚｅａｅ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌａｃｅａｅ種、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃａｃｅａｅ種、Ｍｅｇａｍｏｎａｓ種、Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ種、Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ種、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ ｍｕｌｔａｃｉｄａ、Ｍｉｔｓｕｏｋｅｌｌａ種、Ｍｕｃｉｓｐｉｒｉｌｌｕｍ ｓｃｈａｅｄｌｅｒｉ、Ｏｄｏｒｉｂａｃｔｅｒ種、ＯｓｃｉＵｏｓｐｉｒａ種、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ、Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ種、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ種、Ｐａｒａｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｐａｒｖｉｍｏｎａｓ種、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｐｅｐｔｏｎｉｐｈｉｌｕｓ種、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎａｅｒｏｂｉｕｓ、Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｐｈａｓｃｏｌａｒｃｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｃｏｐｒｉ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ種、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ ｓｔｅｒｃｏｒｅａ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａｃｅａｅ、Ｐｒｏｔｅｕｓ種、Ｒｉｋｅｎｅｌｌａｃｅａｅ種、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ ｆａｅｃｉｓ、Ｒｏｓｅｂｕｒｉａ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅその他、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｂｒｏｍｉｉ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｇｎａｖｕｓ、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｔｏｒｑｕｅｓ、Ｓｌａｃｋｉａ種、Ｓ２４−７種、ＳＭＢ５３種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｎｇｉｎｏｓｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌｕｔｅｃｉａｅ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ種、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓその他、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ種、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ種、ＵＣ Ｂｕｌｌｅｉｄｉａ、ＵＣ Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ、ＵＣ Ｆａｅｃａｌｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ、ＵＣ Ｐａｒａｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ、ＵＣ Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ、Ｖａｒｉｂａｃｕｌｕｍ種、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ種、Ｓｕｔｔｅｒｅｌｌａ、Ｔｕｒｉｃｉｂａｃｔｅｒ、ＵＣ Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａｌｅｓ、ＵＣ Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｒｉｃｈａｃｅａｅ、ＵＣ Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃａｃｅａｅ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｐａｒｖｕｌａ、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ種、Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ ｄｉｓｐａｒ、及びＷｅｉｓｓｅｌｌａから選択される。いくつかの実施形態では、投与された抗生物質は、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓの数または病原効果を低減する。いくつかの実施形態では、投与された抗生物質は、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓの数または病原効果を低減する。

【0082】

投与される抗生物質の種類及び投与量は、当該炎症性疾患または障害の性質、当該対象の変化した微生物叢の特徴、当該対象の病歴、投与の頻度、投与方法等に応じて大きく異なる。初期投与量はより多い場合があり、その後、より少ない維持量が続く。該用量は、毎週または隔週の低頻度で投与される場合もあれば、より少量の用量に分割し、毎日、週２回等投与して、有効薬量レベルを維持する場合もある。いくつかの実施形態では、投与される抗生物質は、リポペプチド、フルオロキノロン、ケトライド、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフメタゾール、セフォニシド、セフォテタン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフポドキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフル、セフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフクリジン、セフェピム、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セファクロメジン（ｃｅｆａｃｌｏｍｅｚｉｎｅ）、セファロラム、セファパロール、セフカネル、セフェドロロール（ｃｅｆｅｄｒｏｌｏｒ）、セフェムピドン（ｃｅｆｅｍｐｉｄｏｎｅ）、セフェトリゾール、セフィビトリル、セフマチレン、セフメピジウム（ｃｅｆｍｅｐｉｄｉｕｍ）、セフォベシン、セフォキサゾール（ｃｅｆｏｘａｚｏｌｅ）、セフロチル（ｃｅｆｒｏｔｉｌ）、セフスミド（ｃｅｆｓｕｍｉｄｅ）、セフタロリン、セフチオキシド、セフラセタイム、イミペネム、プリマキシン、ドリペネム、メロペネム、エルタペネム、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、バカンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンｇ、ペニシリンｖ、ピペラシリン、ピバンピシリン、ピブメシリナム、チカルシリン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、リネゾリド、クリンダマイシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、バンコシン、ミコブティン、リファンピン、ニトロフラントイン、クロラムフェニコール、またはそれらの誘導体のうちの少なくとも１つである。

【0083】

プロバイオティクス
いくつかの実施形態では、治療有効量のプロバイオティック組成物が当該対象に投与され得る。該プロバイオティック組成物は、単独で、または本開示の免疫原性組成物（例えば、ワクチン）と組み合わせて投与され得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、該プロバイオティック組成物は、有効量の、少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌、またはいくつかのタイプの細菌の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、該プロバイオティックは、外科的プロバイオティックである。いくつかの実施形態では、本開示は、炎症性腸疾患または障害の治療を必要とする対象におけるその方法であり、該対象に対して、該対象の微生物叢に所望の、好ましい、中性の、有益な、及び／または少数しか存在しない、少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌、またはいくつかのタイプの細菌の組み合わせを投与するステップを含む。

【0085】

いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのタイプの細菌は、ある種の細菌の第一の株の少なくとも１つの細菌であり、該種の細菌の該第一の株は、当該対象における炎症性腸疾患の発症または進行に寄与せず、該種の細菌は、少なくとも第二の細菌の株を含み、該細菌の種の該第二の株は、該炎症性腸疾患の発症または進行に寄与する。

【0086】

いくつかの実施形態では、該少なくとも１つのタイプの細菌は、ＩＢＤを有さない健康な対象から同定された細菌の種の少なくとも１つの細菌である。

【0087】

本開示の方法に従って投与される細菌は、生細菌を含み得る。１つまたはいくつかの異なるタイプの細菌を同時にまたは連続して投与することができる。かかる細菌は、微生物叢から単離され、既知の技術を使用して培養中で増殖されたものを含めた任意の供給源から得ることができる。

【0088】

いくつかの実施形態では、本開示の方法で使用される、投与される細菌は、さらに、緩衝剤を含む。有用な緩衝剤の例としては、重炭酸ナトリウム、牛乳、ヨーグルト、乳児用調製粉乳、及び他の乳製品が挙げられる。

【0089】

細菌の投与は、当該生物を所望の場所に導入するのに適した任意の方法によって達成され得る。該細菌を担体と混合し、（消化管への容易な送達用に）液体または食品に適用することができる。該担体材料は、該細菌及び該対象に対して非毒性であるべきである。好ましくは、該担体は、貯蔵中の当該細菌の生存能力を高める成分を含む。該製剤は、食味を改善し、保存可能期間を延長し、栄養面での恩恵を与える等の追加の成分を含むことができる。投与される細菌（例えば、プロバイオティック、外科的プロバイオティック）の投与量は、炎症性疾患または障害の性質、当該対象の変化した微生物叢の特徴、当該対象の病歴、投与の頻度、投与方法、宿主からの薬剤のクリアランス等によって大きく異なる。初期投与量はより多い場合があり、その後、より少ない維持量が続く。該用量は、毎週または隔週の低頻度で投与される場合もあれば、より少量の用量に分割し、毎日、週２回等投与して、有効薬量レベルを維持する場合もある。様々な用量が、所望の細菌による消化管のコロニー形成を達成するのに有効であることが企図される。いくつかの実施形態では、該用量は、一投与あたり約１０^６〜約１０^１０ＣＦＵ、または一投与あたり約１０^１０〜約１０^１３ＣＦＵに及ぶ。いくつかの実施形態では、該用量は、一投与あたり約１０^４〜約１０^６ＣＦＵに及ぶ。

【0090】

いくつかの実施形態では、本開示は、かかる治療を必要とする対象に対して、有効量の少なくとも１つの胃、食道、もしくは腸内細菌、またはそれらの組み合わせを投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、該細菌は、経口投与される。別の方法として、細菌は、直腸内に、または浣腸によって投与され得る。

【0091】

変化した微生物叢を修正するための投与用に企図される生物の１つは、少なくとも１つのＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ種である。いくつかの実施形態では、本開示の治療法において投与される細菌は、生物の組み合わせの投与を含む。

【0092】

治療用の細菌をそのまま投与することは可能であるが、それを医薬製剤で、例えば、意図された投与経路及び標準的な薬務に関して選択された適切な医薬賦形剤、希釈剤または担体と混合して投与することが好ましい場合がある。該賦形剤、希釈剤及び／または担体は、当該製剤の他の成分と適合するという意味で、及びそのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容される」必要がある。治療的使用のために許容される賦形剤、希釈剤、及び担体は、製薬分野では周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｄｉｔ．２００５）に記載されている。医薬賦形剤、希釈剤、及び担体の選択は、意図された投与経路及び標準的な薬務に関して選択することができる。

【0093】

本開示のプロバイオティック製剤の送達に物理的制約はないが、経口送達は、その容易性及び利便性のため、ならびに経口製剤は、牛乳、ヨーグルト、及び乳児用調製粉乳等のさらなる混合物に容易に対応するため、消化管への送達に好ましい。結腸への送達のために、細菌を直腸内に、または浣腸によって投与することもできる。

【0094】

いくつかの実施形態では、ＩＢＤの治療は、当該対象に少数しか存在しない少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌の数を補うために、少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌を投与すること、及び当該対象に過剰である少なくとも１つのタイプ（例えば、属、種、株、亜株等）の細菌の数を減らすための少なくとも１つの抗生物質を投与することの両方によって達成される。

【0095】

治療方法
本明細書では、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）の治療または予防を必要とする対象におけるその方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、対象における炎症性腸疾患を治療または予防するための方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株、例えば、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含み、該薬剤は、例えば、ワクチンまたは抗体を含む。いくつかの実施形態では、対象における炎症性腸疾患を治療または予防するための方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシンの影響を低減する薬剤を投与することを含み、該薬剤は、例えば、ワクチンまたは抗体を含む。いくつかの実施形態では、対象における炎症性腸疾患を治療または予防するための該方法は、該対象に対して、ワクチン組成物を投与することを含む。

【0096】

いくつかの実施形態では、ＩＢＤと診断された対象を治療する方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含み、ここで、該対象は、該患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出することによってＩＢＤと診断される。いくつかの実施形態では、ＩＢＤと診断された対象を治療する方法は、該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含み、ここで、該対象は、該患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される。いくつかの実施形態では、該対象は、該薬剤の投与前にＩＢＤと診断される。いくつかの実施形態では、該対象は、該薬剤の投与後にＩＢＤと診断される。

【0097】

いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療する方法は、該対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出すること、及び該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象を治療する方法は、該対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出すること、及び該対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株または毒素の存在の検出は、薬剤の投与前に行われる。いくつかの実施形態では、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株または毒素の存在の検出は、該薬剤の投与後に行われる。いくつかの実施形態では、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株または毒素の存在の検出は、該薬剤の投与前及び後の両方に行われる。

【0098】

上記の方法で使用するための生体試料は、例えば、便試料でも血液試料（例えば、全血、血漿、または血清試料）でもよい。いくつかの実施形態では、該生体試料は、細胞、組織、または体液であり得る。いくつかの実施形態では、該生体試料は、生検によって採取してもよい。

【0099】

Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株またはＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在は、任意の許容される方法で検出され得る。例えば、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在は、１６ｓＲＮＡ遺伝子配列決定を用いて検出され得る（例えば、Ｋｏｚｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌｉｅｄ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，７９（１７），５１１２−５１２０（２０１３）参照）。いくつかの実施形態では、試料（例えば、便試料）のＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ １６ｓＲＮＡ遺伝子（例えば、配列番号１またはそれに対して少なくとも９５％同一の配列）の検出により、その試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在が示される。

【0100】

Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素は、例えば、ＰＣＲベースのアプローチを用いて検出され得る。ＰＣＲベースのアプローチでは、ＤＮＡは、患者の便試料（または他の患者試料）から抽出してもよく、また、目的のＤＮＡ領域は、適切なプライマーを使用して増幅してもよい。Ｂｆｔを検出する場合、以下の例示的なプライマー対のうちの１つ以上が使用され得る：配列番号５と６、配列番号７と８、及び配列番号９と１０。増幅産物の存在は、その後、ゲル電気泳動を使用して視覚化され得る。Ｂｆｔを検出するための例示的なＰＣＲベースのアッセイは、Ｂｏｌｅｉｊ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｎ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，６０（２），２０８−２１５，２０１５、Ｏｄａｍａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｅｒｏｂｅ，１８（１），１４−１８，２０１２、及びＦｒａｎｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，４５（４），１０６７−１０７７，２００２にも記載されており、これらは、各々、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。

【0101】

Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素は、非ＰＣＲベースのアプローチを使用しても検出され得る。いくつかの実施形態では、血液試料は、抗Ｂｆｔ抗体の存在に関して試験される場合もあれば、可溶性毒素について試験される場合もある。いくつかの実施形態では、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素は、ＥＬＩＳＡを使用して検出され得る。Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を特定するための例示的なＥＬＩＳＡベースのアプローチは、Ｍｏｏｔｉｅｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，Ｖｏｌ．１２，Ｉｓｓｕｅ ３（２０１７）、及びＱａｄｒｉ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，Ｖｏｌ．３，Ｉｓｓｕｅ ５，（１９９６）に示されており、これらは、各々、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。

【0102】

いくつかの実施形態では、該患者に投与される薬剤は、Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及びＢｆｔ３のうちの少なくとも１つに結合及び／またはそれを阻害し得る。いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｂｆｔ１及びＢｆｔ２に結合及び／またはそれを阻害する。いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｂｆｔ１及びＢｆｔ３に結合及び／またはそれを阻害する。いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｂｆｔ２及びＢｆｔ３に結合及び／またはそれを阻害する。いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及びＢｆｔ３に結合及び／またはそれを阻害する。

【0103】

いくつかの実施形態では、該薬剤は、細胞膜に結合しているＢｆｔに結合及び／またはそれを阻害し得る。いくつかの実施形態では、該薬剤は、分泌されたＢｆｔに結合及び／またはそれを阻害し得る。いくつかの実施形態では、該薬剤は、細胞内Ｂｆｔに結合及び／またはそれを阻害し得る。

【0104】

いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｂｆｔ活性を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％低下させ得る。いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｂｆｔ活性を、約５％〜約２５％、約２５％〜約５０％、約５０％〜約７５％、または約７５％〜１００％低下させ得る。いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｂｆｔ活性を、約９５％〜１００％低下、例えば、活性を９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％低下させ得る。Ｅ−カドヘリン放出は、Ｂｆｔ活性の読取り値として使用され得る。従って、いくつかの実施形態では、該薬剤は、Ｅ−カドヘリン放出を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％低下させ得る。

【0105】

いくつかの実施形態では、該対象に投与される薬剤は抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体はヒト化抗体である。該抗体は、例えば、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、またはそれによって産生されるエンテロトキシンに結合し得る。いくつかの実施形態では、該抗体は、Ｂｆｔ１、Ｂｆｔ２、及びＢｆｔ３のうちの少なくとも１つに結合する。

【0106】

いくつかの実施形態では、該対象に投与される薬剤はワクチンである。実施形態では、該ワクチンは、不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ、例えば、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓを含む。いくつかの実施形態では、該ワクチンは、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む。該Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンは、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列、またはそれと少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一の配列を含み得る。いくつかの実施形態では、該Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンは、組み換え型である。

【0107】

該薬剤は、医薬組成物で投与され得る。いくつかの実施形態では、該医薬組成物は、アジュバント、及び／または医薬的に許容される担体を含む。

【0108】

いくつかの実施形態では、該薬剤は、該対象に対して、経口投与または筋肉内投与される。いくつかの実施形態では、該薬剤は、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、経粘膜、局所、吸入経由、バッカル投与経由、胸膜内、静脈内、動脈内、胃内、経鼻、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、髄腔内、または関節内、またはそれらの組み合わせに投与される。該薬剤は、該対象に１回、または２回以上投与され得る。

【0109】

いくつかの実施形態では、複数の薬剤が該対象に投与される。例えば、複数の抗体、複数のワクチン、複数の抗生物質及び／または複数のプロバイオティックが対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、第一の薬剤及び第二の薬剤が対象に投与され、該第一の薬剤及び第二の薬剤の各々は、独立して、抗体、ワクチン、抗生物質、及びプロバイオティックから選択される。いくつかの実施形態では、該第一の薬剤及び第二の薬剤は、同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、該第一の薬剤が投与された後、該第二の薬剤が投与され得る。いくつかの実施形態では、該第一の薬剤及び第二の薬剤は、治療上有効な間隔で投与される。

【0110】

いくつかの実施形態では、該対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、該対象は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、または他の家畜哺乳類である。いくつかの実施形態では、該対象はヒトである。該対象は、男性でも女性でもよい。いくつかの実施形態では、該対象は、１８歳以上である。いくつかの実施形態では、該対象は、１８歳未満である。いくつかの実施形態では、該対象は、５歳未満である。いくつかの実施形態では、該対象は、１歳未満である。

【0111】

本開示の方法のいくつかの実施形態では、該対象は「活動性ＩＢＤ」を有する。活動性ＩＢＤは、血性下痢、腹痛、発熱等の症状を含み得る。いくつかの実施形態では、該対象は「非活動性ＩＢＤ」を有する。非活動性ＩＢＤは、腸の炎症が軽度〜無であること、及び重度の胃腸疾患がないことと関連し得る。ＩＢＤ患者が「活動性」ＩＢＤを有するか「非活動性」ＩＢＤを有するかは、医師が管理する活動指標であるＳｉｍｐｌｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＳＣＣＡＩ）（Ｗａｌｍｓｌｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ，４３（１），２９−３２， １９９８）を潰瘍性及び不確定大腸炎の対象に関して、ならびにＨａｒｖｅｙ Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）（Ｈａｒｖｅｙ＆Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｌａｎｃｅｔ，１（８１６７），５１４， １９８０）をクローン病の対象に関して使用して特定され得る。スコア＞４の対象は、活動性疾患を有すると見なされる。

【0112】

いくつかの実施形態では、該治療は、対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルを低減する。炎症性サイトカインの減少は、血液試料、便試料、または生検試料で検出され得る。いくつかの実施形態では、該治療は、ＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＮＦ、ＩＦＮ−ガンマ、ＭＩＰ−２、ＲＡＮＴＥＳ及び／またはＧＭ−ＣＳＦのレベルを低減し得る。いくつかの実施形態では、該治療は、対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の一方または両方のレベルを低減する。

【0113】

さらなる説明をすることなく、当業者は、前述の説明及び以下の例示的な実施例を使用して、本開示の組成物を作製及び利用し、請求項に係る方法を実施することができると考えられる。従って、以下の実施例は、好ましい実施形態を具体的に指示するものであって、決して本開示の残りの部分を制限するものとして解釈されるべきではない。

【実施例】

【0114】

以下の実施例は、例示の目的のためにのみ提供されており、特に指定のない限り、限定するようには意図されていない。従って、本開示は、以下の実施例に限定されるものとは決して解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書に提供される教示の結果として明らかになるすべての変形を包含すると解釈されるものとする。

【0115】

実施例１
ＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株はマウスの盲腸の炎症を引き起こす
無菌マウス（Ｎ＝３〜４）に、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ非毒素産生（ＮＴＢＦ）基準株ＡＴＣＣ（登録商標）２５２８５、または異なるＩＢＤ対象から単離された４つのＥＴＢＦ株の１つでコロニー形成した。コロニー形成の４日後、マウスをサクリファイスし、腸の炎症の兆候を調べた。

【0116】

ＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株による無菌マウスのコロニー形成により、盲腸の自然炎症が生じた。ＮＴＢＦによるコロニー形成とは対照的に、調べた各ＥＴＢＦ株によるコロニー形成は、ＥＴＢＦ株と関連する盲腸損傷及び炎症のマーカーである盲腸重量の有意な減少をもたらした（図１）（Ｒｈｅｅ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，７７（４），１７０８−１７１８参照）。

【0117】

別の実験では、無菌マウス（Ｎ＝５〜６）に、ＮＴＢＦもしくはＥＴＢＦ基準株、またはＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株でコロニー形成した。コロニー形成の３日後、マウスをサクリファイスし、盲腸組織を切片にした。Ｈ＆Ｅ染色切片を検査し、組織学的スコアを割り当てた。図２に示すように、ＮＴＢＦ基準株でコロニー形成されたマウスでは炎症はほとんどまたは全く認められなかった。対照的に、ＥＴＢＦ基準株、またはＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株でコロニー形成されたマウスは、高レベルの炎症を示した。これらの差は統計的に有意であった。

【0118】

この外植盲腸組織を、炎症性サイトカインＩＬ−１７及びＴＮＦの存在についても調べた。図４Ａに示すように、ＩＬ−１７レベルは、ＮＴＢＦ株でコロニー形成されたマウスと比較して、ＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株でコロニー形成されたマウスにおいて上昇した。ＴＮＦレベルもまた、ＥＴＢＦコロニー形成マウスにおいて上昇した（図４Ｂ）。

【0119】

ＩＢＤ患者から単離されたＥＴＢＦ株が、様々な微生物叢のバックグラウンド設定でも炎症を引き起こすかどうかを特定するために、無菌マウスにＥＴＢＦ単独で（単一コロニー形成）、９株の合成微生物叢群落と組み合わせて（合成微生物叢）、患者の微生物叢試料と組み合わせて（患者の微生物叢）または健康な患者由来の微生物叢試料と組み合わせて（健康な微生物叢）コロニー形成した。ＮＴＢＦでコロニー形成されたマウスを対照として使用した。

【0120】

コロニー形成の５日後、腸の炎症を便のリポカリン２レベルを測定することによって調べた。図３に示すように、ＩＢＤ患者由来のＥＴＢＦ株は、単一コロニー形成下、９株の合成微生物叢群落、ＩＢＤ患者の便微生物叢（すなわち、本明細書で使用されるＥＴＢＦ株の元の供給源）、及び健康な人由来の全便微生物叢において、腸の炎症を引き起こした。

【0121】

炎症を引き起こすＥＴＢＦの能力を、組織像によっても確認した。図５Ａ及び５Ｂは、９株の合成微生物叢バックグラウンドとの関連で、でＮＴＢＦ株またはＥＴＢＦ株（ＩＢＤ単離株）でコロニー形成されたマウスの盲腸組織の代表的な組織画像である。図５Ｂでは、ＥＴＢＦコロニー形成が、これら組織における炎症レベルの劇的な増加をもたらすことは明らかである。

【0122】

まとめると、これらのデータは、生理学的に適切なコロニー形成量で、ＥＴＢＦが宿主に対して強力な病原性を発揮し、マウスにＩＢＤ様疾患を引き起こす可能性があることを示している。従って、これらのデータは、ＩＢＤの病因におけるＥＴＢＦの因果的役割を実証する。

【0123】

実施例２
ＥＴＢＦでコロニー形成されたヒトＩＢＤ患者は活動性疾患を有する可能性が高い
ＩＢＤ患者を外来診察室で募集した。患者がインフォームドコンセントを提供した後、彼らに臨床情報及び便試料を提供するように依頼した。ＤＮＡを、約２５〜７５ｍｇの便試料から抽出し、１６ｓ ｒＲＮＡ遺伝子配列決定を使用して、相対存在量＞０．０５％でＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓを有する対象を特定した。続いて、ｂｆｔ毒素遺伝子の存在を、これらＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ陽性対象Ｎ＝１５２ＩＢＤ及びＮ＝６７対照で、３つのプライマーセット（表３）でのＰＣＲ及びゲル電気泳動を使用してアッセイした。これらプライマーセットの２つ以上が予想されるサイズのバンドを生じた場合、対象をＥＴＢＦ陽性と見なした。

【表3】

【0124】

ＩＢＤ対象の疾患活動性は、医師が管理する活動性指標であるＳｉｍｐｌｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ（ＳＣＣＡＩ）（Ｗａｌｍｓｌｅｙ，ｅｔ．ａｌ．Ｇｕｔ，４３（１），２９−３２， １９９８）を潰瘍性及び不確定大腸炎の対象に関して、ならびにＨａｒｖｅｙ Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）（Ｈａｒｖｅｙ＆Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｌａｎｃｅｔ，１（８１６７），５１４， １９８０）をクローン病の対象に関して使用して特定した。スコア＞４の対象は、活動性疾患を有すると見なされる。

【0125】

図８に示すように、調べた健康な対照患者の約１０％（６７人中７人）がＥＴＢＦについて陽性であった。非活動性ＩＢＤ患者の約６％（１１６人中７人）、及び活動性ＩＢＤ患者の約２２％（３６人中８人）がＥＴＢＦについて陽性であった。このデータは、ＥＴＢＦでコロニー形成されたＩＢＤ患者は活動性形態の該疾患を有する可能性が高いことを実証する。

【0126】

実施例３
Ｂｆｔを標的にして阻害する抗体
ＥＴＢＦが産生する毒素であるＢｆｔは、ＥＴＢＦの病原性活性に関与している。従って、Ｂｆｔの阻害は、ＩＢＤに苦しむ患者を治療するための可能な戦略であり得る。

【0127】

この仮説を検証するため、ウサギを組み換えＢｆｔで免疫した。続いて、血清を採取し、ＩｇＧを精製した。免疫前及び免疫後の血清から精製したウサギＩｇＧを、組み換えＢｆｔ１とともに３７℃で１時間インキュベートし、その後培養ＨＴ２９細胞に添加した。細胞培養上清を１８時間後に回収し、Ｅ−カドヘリン放出のレベルをＥＬＩＳＡで測定した。図６に示すように、抗Ｂｆｔ高度免疫血清から精製されたウサギＩｇＧは、Ｂｆｔ活性を中和したが、免疫前の血清からのものは中和しなかった。

【0128】

次に、ＨＴ２９細胞を、ＮＴＢＦまたはＥＴＢＦ株の培養上清（すなわち、分泌されたＢｆｔを含む）で、対照または抗Ｂｆｔウサギポリクローナル抗体とともに１８時間処理した。ＨＴ２９細胞培養上清を回収し、Ｅ−カドヘリン放出を標準的なＥＬＩＳＡを使用して測定した。図７に示すように、抗ｂｆｔ ＩｇＧは、Ｂｆｔの活性を阻害した。抗ｂｆｔ ＩｇＧでの処理後、Ｂｆｔ活性はベースラインレベルまで低下し、プロテアーゼ活性のほぼ完全な阻害が示された。

【0129】

まとめると、これらのデータは、抗Ｂｆｔ ＩｇＧを使用してＢｆｔの活性を阻害し、ＥＴＢＦ株の病原性を低減する可能性があることを実証する。

【0130】

実施例４
患者のワクチン接種
患者にＥＴＢＦのワクチンを接種し、ひいてはＩＢＤを治療または予防するため、組み換えＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを既知の毒素配列から合成する。その後、そのエンテロトキシンを筋肉内投与用のワクチンとして製剤化する。そのワクチン組成物を、患者に対して治療有効量、すなわち、その患者においてエンテロトキシンに対する免疫反応を刺激するのに十分な量投与する。

【0131】

実施例５
ＩＢＤに苦しむ患者の治療
炎症性腸疾患に苦しむ患者を治療するため、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンに特異的に結合し、これを中和するヒト化モノクローナル抗体を提供する。この抗体は、治療有効量、すなわち、ＥＴＢＦまたはＥＴＢＦが産生するエンテロトキシンの量または病原効果を低減するのに十分な量で患者に投与される。患者のＩＢＤの症状が消失するまで、または臨床的に許容されるレベルに低下するまで、必要に応じて治療を繰り返す。

【0132】

本開示の番号付き実施形態
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本開示は、以下の番号付き実施形態を記載する。

【0133】

１．過敏性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、前記対象は、前記患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【0134】

２．前記薬剤が抗体である、実施形態１に記載の方法。

【0135】

３．前記抗体がヒト化される、実施形態２に記載の方法。

【0136】

４．前記抗体がモノクローナルである、実施形態２または３に記載の方法。

【0137】

５．前記抗体がＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、実施形態２〜４のいずれか１つに記載の方法。

【0138】

６．前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、実施形態５に記載の方法。

【0139】

７．前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、実施形態６に記載の方法。

【0140】

８．前記薬剤がワクチンである、実施形態１に記載の方法。

【0141】

９．前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、実施形態８に記載の方法。

【0142】

１０．前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、実施形態８に記載の方法。

【0143】

１１．前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、実施形態９に記載の方法。

【0144】

１２．前記ワクチンがアジュバントを含む、実施形態８〜１１のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

１３．前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、実施形態１２に記載の方法。

【0146】

１４．前記ＩＢＤがクローン病である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の方法。

【0147】

１５．前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、実施形態１４に記載の方法。

【0148】

１６．前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。

【0149】

１７．前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の方法。

【0150】

１８．前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓのエンテロトキシン産生株である、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。

【0151】

１９．前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及びＢＦＴ３から選択される毒素を産生する、実施形態１８に記載の方法。

【0152】

２０．前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、実施形態１９に記載の方法。

【0153】

２１．前記対象が哺乳類である、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。

【0154】

２２．前記対象がヒトである、実施形態２１に記載の方法。

【0155】

２３．前記対象が１８歳以上である、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。

【0156】

２４．前記対象が１８歳未満である、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の方法。

【0157】

２５．前記生体試料が血液試料である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。

【0158】

２６．前記生体試料が便試料である、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。

【0159】

２７．前記薬剤が経口投与される、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。

【0160】

２８．前記薬剤が静脈内投与される、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。

【0161】

２９．前記薬剤が筋肉内投与される、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。

【0162】

３０．前記薬剤が皮下投与される、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。

【0163】

３１．前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、実施形態１〜３０のいずれか１つに記載の方法。

【0164】

３２．前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、実施形態３１に記載の方法。

【0165】

３３．過敏性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、前記対象は、前記患者の生体試料における前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【0166】

３４．前記薬剤が抗体である、実施形態３３に記載の方法。

【0167】

３５．前記抗体がヒト化される、実施形態３４に記載の方法。

【0168】

３６．前記抗体がモノクローナルである、実施形態３４または３５に記載の方法。

【0169】

３７．前記抗体が前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、実施形態３３〜３６のいずれか１つに記載の方法。

【0170】

３８．前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、実施形態３３〜３７のいずれか１つに記載の方法。

【0171】

３９．前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、実施形態３８に記載の方法。

【0172】

４０．前記薬剤がワクチンである、実施形態３０に記載の方法。

【0173】

４１．前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、実施形態３０に記載の方法。

【0174】

４２．前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、実施形態４０に記載の方法。

【0175】

４３．前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、実施形態４１に記載の方法。

【0176】

４４．前記ワクチンがアジュバントを含む、実施形態４０〜４３のいずれか１つに記載の方法。

【0177】

４５．前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、実施形態４４に記載の方法。

【0178】

４６．前記ＩＢＤがクローン病である、実施形態３３〜４５のいずれか１つに記載の方法。

【0179】

４７．前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、実施形態３３〜４５のいずれか１つに記載の方法。

【0180】

４８．前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、実施形態３３〜４７のいずれか１つに記載の方法。

【0181】

４９．前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、実施形態３３〜４７のいずれか１つに記載の方法。

【0182】

５０．前記対象が哺乳類である、実施形態３３〜４９のいずれか１つに記載の方法。

【0183】

５１．前記対象がヒトである、実施形態５０に記載の方法。

【0184】

５２．前記対象が１８歳以上である、実施形態３３〜５１のいずれか１つに記載の方法。

【0185】

５３．前記対象が１８歳未満である、実施形態３３〜５１のいずれか１つに記載の方法。

【0186】

５４．前記生体試料が血液試料である、実施形態３３〜５３のいずれか１つに記載の方法。

【0187】

５５．前記生体試料が便試料である、実施形態３３〜５３のいずれか１つに記載の方法。

【0188】

５６．前記薬剤が経口投与される、実施形態３３〜５５のいずれか１つに記載の方法。

【0189】

５７．前記薬剤が静脈内投与される、実施形態３３〜５５のいずれか１つに記載の方法。

【0190】

５８．前記薬剤が筋肉内投与される、実施形態３３〜５５のいずれか１つに記載の方法。

【0191】

５９．前記薬剤が皮下投与される、実施形態３３〜５５のいずれか１つに記載の方法。

【0192】

６０．前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、実施形態３３〜５９のいずれか１つに記載の方法。

【0193】

６１．前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、実施形態６０に記載の方法。

【0194】

６２．治療を必要とする対象を治療する方法であって、前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出すること、及び前記対象に対して、前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【0195】

６３．治療を必要とする対象を治療する方法であって、前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出すること、及び前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【0196】

６４．炎症性腸疾患または障害を治療または予防するためのワクチン組成物であって、不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、前記ワクチン組成物。

【0197】

６５．前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、実施形態６４に記載のワクチン組成物。

【0198】

６６．前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、実施形態６４〜６５のいずれか１つに記載のワクチン組成物。

【0199】

６７．前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態６４〜６６のいずれか１つに記載のワクチン組成物。

【0200】

６８．前記ワクチン組成物がアジュバントを含む、実施形態６４〜６７のいずれか１つに記載のワクチン組成物。

【0201】

６９．前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、実施形態６８に記載のワクチン組成物。

【0202】

７０．経口投与または静脈内投与用に製剤化される、実施形態６４〜６９のいずれか１つに記載のワクチン組成物。

【0203】

７１．筋肉内投与または皮下投与用に製剤化される、実施形態６４〜６９のいずれか１つに記載のワクチン組成物。

【0204】

７２．対象における炎症性腸疾患を治療または予防するための方法であって、前記対象に対して、実施形態６４〜７１のいずれか１つに記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。

【0205】

７３．前記対象が哺乳類である、実施形態７２に記載の方法。

【0206】

７４．前記対象がヒトである、実施形態７３に記載の方法。

【0207】

７５．前記ワクチン組成物が前記対象に１回投与される、実施形態７２〜７４のいずれか１つに記載の方法。

【0208】

７６．前記ワクチン組成物が前記対象に２回以上投与される、実施形態７２〜７４のいずれか１つに記載の方法。

【0209】

７７．前記ワクチン組成物が、前記対象に経口投与される、実施形態７２〜７６のいずれか１つに記載の方法。

【0210】

７８．前記ワクチン組成物が、前記対象に筋肉内投与される、実施形態７２〜７６のいずれか１つに記載の方法。

【0211】

７９．前記薬剤が前記対象に筋肉内投与される、実施形態７２〜７６のいずれか１つに記載の方法。

【0212】

８０．前記薬剤が皮下投与される、実施形態７２〜７６のいずれか１つに記載の方法。

【0213】

８１．前記ワクチンの投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、実施形態７２〜８０のいずれか１つに記載の方法。

【0214】

８２．前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、実施形態８１に記載の方法。

【0215】

８３．対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【0216】

８４．前記薬剤がワクチンを含む、実施形態８３に記載の方法。

【0217】

８５．前記ワクチンが不活化細菌を含む、実施形態８４に記載の方法。

【0218】

８６．前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、実施形態８４に記載の方法。

【0219】

８７．前記ワクチンがアジュバントを含む、実施形態８４〜８６のいずれか１つに記載の方法。

【0220】

８８．前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、実施形態８７に記載の方法。

【0221】

８９．前記ワクチンが、前記対象に経口投与される、実施形態８４〜８８のいずれか１つに記載の方法。

【0222】

９０．前記ワクチンが、前記対象に筋肉内投与される、実施形態８４〜８８のいずれか１つに記載の方法。

【0223】

９１．前記薬剤が筋肉内投与される、実施形態８４〜８８のいずれか１つに記載の方法。

【0224】

９２．前記薬剤が皮下投与される、実施形態８４〜８８のいずれか１つに記載の方法。

【0225】

９３．前記薬剤が抗体を含む、実施形態８３に記載の方法。

【0226】

９４．前記抗体がモノクローナル抗体である、実施形態９３に記載の方法。

【0227】

９５．前記抗体がヒト化抗体である、実施形態９３〜９４のいずれか１つに記載の方法。

【0228】

９６．前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、実施形態９３〜９５のいずれか１つに記載の方法。

【0229】

９７．前記抗体がエンテロトキシンに結合する、実施形態９３〜９５のいずれか１つに記載の方法。

【0230】

９８．前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態９７に記載の方法。

【0231】

９９．前記対象が哺乳類である、実施形態９３〜９８のいずれか１つに記載の方法。

【0232】

１００．前記対象がヒトである、実施形態９９に記載の方法。

【0233】

１０１．前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、実施形態９３〜１００のいずれか１つに記載の方法。

【0234】

１０２．前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、実施形態１０１に記載の方法。

【0235】

１０３．対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシンの影響を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【0236】

１０４．前記薬剤がワクチンを含む、実施形態１０３に記載の方法。

【0237】

１０５．前記ワクチンが不活化細菌を含む、実施形態１０４に記載の方法。

【0238】

１０６．前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、実施形態１０４に記載の方法。

【0239】

１０７．前記ワクチンがアジュバントを含む、実施形態１０４〜１０６のいずれか１つに記載の方法。

【0240】

１０８．前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、実施形態１０７に記載の方法。

【0241】

１０９．前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、実施形態１０４〜１０８のいずれか１つに記載の方法。

【0242】

１１０．前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、実施形態１０４〜１０８のいずれか１つに記載の方法。

【0243】

１１１．前記薬剤が抗体を含む、実施形態９８に記載の方法。

【0244】

１１２．前記抗体がモノクローナル抗体である、実施形態１１１に記載の方法。

【0245】

１１３．前記抗体がヒト化抗体である、実施形態１１１〜１１２のいずれか１つに記載の方法。

【0246】

１１４．前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、実施形態１１１〜１１３のいずれか１つに記載の方法。

【0247】

１１５．前記抗体がエンテロトキシンに結合する、実施形態１１１〜１１３のいずれか１つに記載の方法。

【0248】

１１６．前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１１５に記載の方法。

【0249】

１１７．前記対象が哺乳類である、実施形態１０３〜１１６のいずれか１つに記載の方法。

【0250】

１１８．前記対象がヒトである、実施形態１１７に記載の方法。

【0251】

１１９．前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、実施形態１０３〜１１８のいずれか１つに記載の方法。

【0252】

１２０．前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、実施形態１１９に記載の方法。

【0253】

１２１．対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【0254】

１２２．前記薬剤がワクチンを含む、実施形態１２１に記載の方法。

【0255】

１２３．前記ワクチンが不活化細菌を含む、実施形態１２２に記載の方法。

【0256】

１２４．前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、実施形態１２２に記載の方法。

【0257】

１２５．前記ワクチンがアジュバントを含む、実施形態１２２〜１２４のいずれか１つに記載の方法。

【0258】

１２６．前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、実施形態１２５に記載の方法。

【0259】

１２７．前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、実施形態１２２〜１２６のいずれか１つに記載の方法。

【0260】

１２８．前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、実施形態１２２〜１２６のいずれか１つに記載の方法。

【0261】

１２９．前記薬剤が抗体を含む、実施形態１２１に記載の方法。

【0262】

１３０．前記抗体がモノクローナル抗体である、実施形態１２９に記載の方法。

【0263】

１３１．前記抗体がヒト化抗体である、実施形態１２９〜１３０のいずれか１つに記載の方法。

【0264】

１３２．前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、実施形態１２９〜１３１のいずれか１つに記載の方法。

【0265】

１３３．前記抗体がエンテロトキシンに結合する、実施形態１２９〜１３１のいずれか１つに記載の方法。

【0266】

１３４．前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施形態１３３に記載の方法。

【0267】

１３５．前記対象が哺乳類である、実施形態１２１〜１３４のいずれか１つに記載の方法。

【0268】

１３６．前記対象がヒトである、実施形態１３５に記載の方法。

【0269】

本明細書で引用されるありとあらゆる特許、特許出願、及び刊行物の開示は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。本開示は、特定の実施形態への言及を含むが、本開示の他の実施形態及び変形が、本発明の真の主旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのかかる実施形態及び均等物の変形を含むと解釈されることを意図している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【配列表】

2021529828000001.app

【手続補正書】

【提出日】2021年3月10日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、
前記対象は、前記患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【請求項2】

前記薬剤が抗体である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗体がヒト化される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗体がモノクローナルである、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記抗体がＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記薬剤がワクチンである、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項８〜１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記ＩＢＤがクローン病である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓのエンテロトキシン産生株である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及びＢＦＴ３から選択される毒素を産生する、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記対象が哺乳類である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記対象がヒトである、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が１８歳以上である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記対象が１８歳未満である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記生体試料が血液試料である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記生体試料が便試料である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記薬剤が経口投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記薬剤が静脈内投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記薬剤が筋肉内投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記薬剤が皮下投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、
前記対象は、前記患者の生体試料における前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【請求項34】

前記薬剤が抗体である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記抗体がヒト化される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記抗体がモノクローナルである、請求項３４または３５に記載の方法。

【請求項37】

前記抗体が前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、請求項３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記薬剤がワクチンである、請求項３０に記載の方法。

【請求項41】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項42】

前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項43】

前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項45】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ＩＢＤがクローン病である、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項47】

前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、請求項３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、請求項３３〜４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記対象が哺乳類である、請求項３３〜４９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項51】

前記対象がヒトである、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記対象が１８歳以上である、請求項３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項53】

前記対象が１８歳未満である、請求項３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記生体試料が血液試料である、請求項３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記生体試料が便試料である、請求項３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

前記薬剤が経口投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項57】

前記薬剤が静脈内投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項58】

前記薬剤が筋肉内投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記薬剤が皮下投与される、請求項３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項60】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項３３〜５９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項61】

前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、
前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出すること、及び
前記対象に対して、前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項63】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、
前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出すること、及び
前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項64】

炎症性腸疾患または障害を治療または予防するためのワクチン組成物であって、不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、前記ワクチン組成物。

【請求項65】

前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、請求項６４に記載のワクチン組成物。

【請求項66】

前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、請求項６４〜６５のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項67】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項68】

前記ワクチン組成物がアジュバントを含む、請求項６４〜６７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項69】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項６８に記載のワクチン組成物。

【請求項70】

経口投与または静脈内投与用に製剤化される、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項71】

筋肉内投与または皮下投与用に製剤化される、請求項６４〜６９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。

【請求項72】

対象における炎症性腸疾患を治療または予防するための方法であって、前記対象に対して、請求項６４〜７１のいずれか１項に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。

【請求項73】

前記対象が哺乳類である、請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記対象がヒトである、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記ワクチン組成物が前記対象に１回投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項76】

前記ワクチン組成物が前記対象に２回以上投与される、請求項７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項77】

前記ワクチン組成物が、前記対象に経口投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項78】

前記ワクチン組成物が、前記対象に筋肉内投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項79】

前記薬剤が前記対象に筋肉内投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項80】

前記薬剤が皮下投与される、請求項７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項81】

前記ワクチンの投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項７２〜８０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項82】

前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項84】

前記薬剤がワクチンを含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項85】

前記ワクチンが不活化細菌を含む、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、請求項８４に記載の方法。

【請求項87】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項88】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。

【請求項89】

前記ワクチンが、前記対象に経口投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項90】

前記ワクチンが、前記対象に筋肉内投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項91】

前記薬剤が筋肉内投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項92】

前記薬剤が皮下投与される、請求項８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項93】

前記薬剤が抗体を含む、請求項８３に記載の方法。

【請求項94】

前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記抗体がヒト化抗体である、請求項９３〜９４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項96】

前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項97】

前記抗体がエンテロトキシンに結合する、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項98】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記対象が哺乳類である、請求項９３〜９８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項100】

前記対象がヒトである、請求項９９に記載の方法。

【請求項101】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項９３〜１００のいずれか１項に記載の方法。

【請求項102】

前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項１０１に記載の方法。

【請求項103】

対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシンの影響を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項104】

前記薬剤がワクチンを含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記ワクチンが不活化細菌を含む、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、請求項１０４に記載の方法。

【請求項107】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項１０４〜１０６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項108】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、請求項１０４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、請求項１０４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項111】

前記薬剤が抗体を含む、請求項９８に記載の方法。

【請求項112】

前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記抗体がヒト化抗体である、請求項１１１〜１１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項114】

前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項115】

前記抗体がエンテロトキシンに結合する、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項116】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記対象が哺乳類である、請求項１０３〜１１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項118】

前記対象がヒトである、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、請求項１０３〜１１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項120】

前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、請求項１１９に記載の方法。

【請求項121】

対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。

【請求項122】

前記薬剤がワクチンを含む、請求項１２１に記載の方法。

【請求項123】

前記ワクチンが不活化細菌を含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項124】

前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、請求項１２２に記載の方法。

【請求項125】

前記ワクチンがアジュバントを含む、請求項１２２〜１２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項126】

前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、請求項１２５に記載の方法。

【請求項127】

前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項128】

前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項129】

前記薬剤が抗体を含む、請求項１２１に記載の方法。

【請求項130】

前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１２９に記載の方法。

【請求項131】

前記抗体がヒト化抗体である、請求項１２９〜１３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項132】

前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項133】

前記抗体がエンテロトキシンに結合する、請求項１２９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項134】

前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、請求項１３３に記載の方法。

【請求項135】

前記対象が哺乳類である、請求項１２１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項136】

前記対象がヒトである、請求項１３５に記載の方法。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１３３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0133】

１．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、前記対象は、前記患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１６５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0165】

３３．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、前記対象は、前記患者の生体試料における前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２６９

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0269】

本明細書で引用されるありとあらゆる特許、特許出願、及び刊行物の開示は、参照することにより全体として本明細書に組み込まれる。本開示は、特定の実施形態への言及を含むが、本開示の他の実施形態及び変形が、本発明の真の主旨及び範囲から逸脱することなく、当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、すべてのかかる実施形態及び均等物の変形を含むと解釈されることを意図している。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
過敏性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、
前記対象は、前記患者の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。
（項目２）
前記薬剤が抗体である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗体がヒト化される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記抗体がモノクローナルである、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記抗体がＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記薬剤がワクチンである、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記ワクチンがアジュバントを含む、項目８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＩＢＤがクローン病である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓのエンテロトキシン産生株である、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及びＢＦＴ３から選択される毒素を産生する、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記対象が哺乳類である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記対象がヒトである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記対象が１８歳以上である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
前記対象が１８歳未満である、項目１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記生体試料が血液試料である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記生体試料が便試料である、項目１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記薬剤が経口投与される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記薬剤が静脈内投与される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記薬剤が筋肉内投与される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記薬剤が皮下投与される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、項目１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
過敏性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された対象を治療する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む前記方法であり、
前記対象は、前記患者の生体試料における前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出することによってＩＢＤと診断される、前記方法。
（項目３４）
前記薬剤が抗体である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記抗体がヒト化される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記抗体がモノクローナルである、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
前記抗体が前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素に結合する、項目３３〜３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、ＢＦＴ１、ＢＦＴ２、及び／またはＢＦＴ３である、項目３３〜３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素が、配列番号２〜４のいずれか１つと少なくとも９５％または１００％同一の配列を有する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記薬剤がワクチンである、項目３０に記載の方法。
（項目４１）
前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、項目３０に記載の方法。
（項目４２）
前記ワクチンが不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ細菌を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記ワクチンがアジュバントを含む、項目４０〜４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＩＢＤがクローン病である、項目３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、項目３３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記ＩＢＤが活動性ＩＢＤである、項目３３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＩＢＤが非活動性ＩＢＤである、項目３３〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記対象が哺乳類である、項目３３〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記対象がヒトである、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記対象が１８歳以上である、項目３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記対象が１８歳未満である、項目３３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記生体試料が血液試料である、項目３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記生体試料が便試料である、項目３３〜５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記薬剤が経口投与される、項目３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記薬剤が静脈内投与される、項目３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記薬剤が筋肉内投与される、項目３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記薬剤が皮下投与される、項目３３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、項目３３〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
治療を必要とする対象を治療する方法であって、
前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の存在を検出すること、及び
前記対象に対して、前記Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。
（項目６３）
治療を必要とする対象を治療する方法であって、
前記対象の生体試料におけるＢ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の存在を検出すること、及び
前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ毒素の発現または活性を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。
（項目６４）
炎症性腸疾患または障害を治療または予防するためのワクチン組成物であって、不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンを含む、前記ワクチン組成物。
（項目６５）
前記炎症性腸疾患がクローン病または潰瘍性大腸炎である、項目６４に記載のワクチン組成物。
（項目６６）
前記不活化Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓエンテロトキシンが組み換え型である、項目６４〜６５のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
（項目６７）
前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目６４〜６６のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
（項目６８）
前記ワクチン組成物がアジュバントを含む、項目６４〜６７のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
（項目６９）
前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、項目６８に記載のワクチン組成物。
（項目７０）
経口投与または静脈内投与用に製剤化される、項目６４〜６９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
（項目７１）
筋肉内投与または皮下投与用に製剤化される、項目６４〜６９のいずれか１項に記載のワクチン組成物。
（項目７２）
対象における炎症性腸疾患を治療または予防するための方法であって、前記対象に対して、項目６４〜７１のいずれか１項に記載のワクチン組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目７３）
前記対象が哺乳類である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記対象がヒトである、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ワクチン組成物が前記対象に１回投与される、項目７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７６）
前記ワクチン組成物が前記対象に２回以上投与される、項目７２〜７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７７）
前記ワクチン組成物が、前記対象に経口投与される、項目７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記ワクチン組成物が、前記対象に筋肉内投与される、項目７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記薬剤が前記対象に筋肉内投与される、項目７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
前記薬剤が皮下投与される、項目７２〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
前記ワクチンの投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、項目７２〜８０のいずれか１項に記載の方法。
（項目８２）
前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。
（項目８４）
前記薬剤がワクチンを含む、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記ワクチンが不活化細菌を含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
前記ワクチンがアジュバントを含む、項目８４〜８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記ワクチンが、前記対象に経口投与される、項目８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９０）
前記ワクチンが、前記対象に筋肉内投与される、項目８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
前記薬剤が筋肉内投与される、項目８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
前記薬剤が皮下投与される、項目８４〜８８のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
前記薬剤が抗体を含む、項目８３に記載の方法。
（項目９４）
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記抗体がヒト化抗体である、項目９３〜９４のいずれか１項に記載の方法。
（項目９６）
前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、項目９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記抗体がエンテロトキシンに結合する、項目９３〜９５のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記対象が哺乳類である、項目９３〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記対象がヒトである、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、項目９３〜１００のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０２）
前記薬剤の投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株が産生するエンテロトキシンの影響を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。
（項目１０４）
前記薬剤がワクチンを含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記ワクチンが不活化細菌を含む、項目１０４に記載の方法。
（項目１０６）
前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、項目１０４に記載の方法。
（項目１０７）
前記ワクチンがアジュバントを含む、項目１０４〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０８）
前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、項目１０４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、項目１０４〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記薬剤が抗体を含む、項目９８に記載の方法。
（項目１１２）
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
前記抗体がヒト化抗体である、項目１１１〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、項目１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記抗体がエンテロトキシンに結合する、項目１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１６）
前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目１１５に記載の方法。
（項目１１７）
前記対象が哺乳類である、項目１０３〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
前記対象がヒトである、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
前記薬剤の投与により、前記対象において１つ以上の炎症性サイトカインのレベルが低下する、項目１０３〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２０）
前記ワクチンの投与により、前記対象においてＴＮＦ及びＩＬ−１７の少なくとも一方のレベルが低下する、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
対象において炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ株の数または病原効果を低減する薬剤を投与することを含む、前記方法。
（項目１２２）
前記薬剤がワクチンを含む、項目１２１に記載の方法。
（項目１２３）
前記ワクチンが不活化細菌を含む、項目１２２に記載の方法。
（項目１２４）
前記ワクチンが不活化エンテロトキシンを含む、項目１２２に記載の方法。
（項目１２５）
前記ワクチンがアジュバントを含む、項目１２２〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
前記アジュバントが、完全または不完全フロイントアジュバント、ＲＩＢＩ、ＫＬＨペプチド、コレラ毒素、Ｅ．ｃｏｌｉ易熱性毒素、Ｅ．ｃｏｌｉエンテロトキシン、サルモネラ毒素、ナノ粒子ベースのアジュバント、アルミニウム塩、リン酸カルシウム、リポソーム、ビロソーム、コクリエート（ｃｏｃｈｌｅａｔｅ）、ユーロシン（ｅｕｒｏｃｉｎｅ）、古細菌脂質、ＩＳＣＯＭＳ、マイクロ粒子、モノホスホリルリピド（ＭＰＬ）、Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、Ｄｅｔｏｘ、ＡＳ０４、ＡＳ０２、ＡＳ０１、ＯＭ−１７４、ＯＭ−トリアシル、オリゴヌクレオチド、二本鎖ＲＮＡ、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）、ＴＬＲリガンド、サポニン、キトサン、ａ−ガラクトシルセラミド、小分子免疫賦活薬（ＳＭＩＰ）、サイトカイン、ケモカイン、ＤＣ Ｃｈｏｉ、ＰＬＡ（ポリ乳酸）マイクロ粒子、ＰＬＧ（ポリ［ラクチド−ｃｏ−グリコリド］）マイクロ粒子、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）マイクロ粒子、ポリスチレン（ラテックス）マイクロ粒子、プロテオソーム、及び３’，５’−サイクリックジグアニル酸（ｃ−ｄｉ−ＧＭＰ）からなる群から選択される、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
前記ワクチンが、前記対象に経口または静脈内投与される、項目１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記ワクチンが、前記対象に筋肉内または皮下投与される、項目１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記薬剤が抗体を含む、項目１２１に記載の方法。
（項目１３０）
前記抗体がモノクローナル抗体である、項目１２９に記載の方法。
（項目１３１）
前記抗体がヒト化抗体である、項目１２９〜１３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
前記抗体が、前記エンテロトキシン産生Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓに結合する、項目１２９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記抗体がエンテロトキシンに結合する、項目１２９〜１３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記エンテロトキシンが、配列番号２〜４のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、項目１３３に記載の方法。
（項目１３５）
前記対象が哺乳類である、項目１２１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３６）
前記対象がヒトである、項目１３５に記載の方法。

【国際調査報告】