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特表2021-531327眼圧降下剤、ＣＮＰ化合物、ＮＲＰ−Ｂ化合物、ＴＩＥ−２アゴニスト、または神経栄養剤を含む、緑内障または高眼圧症を治療するための徐放性薬剤送達系
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2021-531327(P2021-531327A)
(43)【公表日】2021年11月18日
(54)【発明の名称】眼圧降下剤、ＣＮＰ化合物、ＮＲＰ−Ｂ化合物、ＴＩＥ−２アゴニスト、または神経栄養剤を含む、緑内障または高眼圧症を治療するための徐放性薬剤送達系
(51)【国際特許分類】
A61K 45/08 20060101AFI20211022BHJP
A61K 38/22 20060101ALI20211022BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20211022BHJP
A61K 47/51 20170101ALI20211022BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20211022BHJP
A61K 31/5575 20060101ALI20211022BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20211022BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20211022BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20211022BHJP
C07K 14/575 20060101ALI20211022BHJP
C07K 14/72 20060101ALI20211022BHJP
【ＦＩ】
A61K45/08
A61K38/22
A61K38/16
A61K47/51
A61K9/08
A61K31/5575
A61P27/06
A61P43/00 121
A61P43/00 111
A61P25/00
C07K14/575ZNA
C07K14/72
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
【全頁数】64
(21)【出願番号】特願2021-520089(P2021-520089)
(86)(22)【出願日】2019年6月18日
(85)【翻訳文提出日】2021年2月4日
(86)【国際出願番号】US2019037774
(87)【国際公開番号】WO2019246130
(87)【国際公開日】20191226
(31)【優先権主張番号】62/747,060
(32)【優先日】2018年10月17日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/687,172
(32)【優先日】2018年6月19日
(33)【優先権主張国】US
(31)【優先権主張番号】62/726,029
(32)【優先日】2018年8月31日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】520502374
【氏名又は名称】セラ セラピューティクス エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100095407
【弁理士】
【氏名又は名称】木村 満
(74)【代理人】
【識別番号】100132883
【弁理士】
【氏名又は名称】森川 泰司
(74)【代理人】
【識別番号】100148633
【弁理士】
【氏名又は名称】桜田 圭
(74)【代理人】
【識別番号】100147924
【弁理士】
【氏名又は名称】美恵 英樹
(72)【発明者】
【氏名】シフマン、レット エム
(72)【発明者】
【氏名】シャイブラー、ルーカス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA94
4C076BB11
4C076BB24
4C076CC10
4C076DD29M
4C076EE59
4C076FF31
4C084AA01
4C084AA02
4C084AA03
4C084AA17
4C084AA19
4C084AA20
4C084AA25
4C084AA27
4C084BA44
4C084DB02
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4C084NA13
4C084ZA33
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA02
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA58
4C086MA66
4C086NA13
4C086ZA33
4C086ZC75
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA32
4H045DA50
4H045EA20
(57)【要約】
本開示は、眼圧降下剤、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）化合物、Ｔｉｅ−２アゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＰＲ−Ｂ）化合物、またはアポトーシスシグナリング断片化阻害剤（ＦＡＳ）もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤（これらの化合物の任意の組み合わせを含む）、および持続送達成分を含む薬剤送達系に関する。緑内障または関連する症状を治療する方法、医薬、キット、使用および製造方法もまた開示される。【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤、神経栄養剤、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＰＲ−Ｂ）、アポトーシスシグナリング断片化（ＦＡＳ）阻害剤もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
【請求項2】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩは神経栄養剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項3】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＮＰである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項4】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項5】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項6】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＮＰである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項7】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項8】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項9】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＣＮＰであり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項10】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＣＮＰであり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項11】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂであり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項12】
前記第１のＡＰＩと前記第２のＡＰＩが互いに共有結合していない、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【請求項13】
前記第１のＡＰＩが前記第２のＡＰＩと共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【請求項14】
前記第１のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系。
【請求項15】
前記第２のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の薬剤送達系。
【請求項16】
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第１のＡＰＩを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の薬剤送達系。
【請求項17】
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第２のＡＰＩを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の薬剤送達系。
【請求項18】
移植片の重量が約３００μｇ〜約１０ｍｇである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の薬剤送達系。
【請求項19】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の薬剤送達系を緑内障または高眼圧症で苦しんでいる哺乳類に投与することを含む、緑内障を治療する方法。
【請求項20】
前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
前記哺乳類がヒトである、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項22】
持続送達成分をさらに含む緑内障または高眼圧症の治療のための薬物送達系の製造における、眼圧降下剤、神経栄養剤、ＣＮＰ、ＮＰＲ−Ｂ、ＦＡＳ阻害剤もしくはＦＡＳＬ阻害剤、またはそれらの組み合わせの使用。
【請求項23】
前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
前記哺乳類がヒトである、請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項25】
緑内障の治療のための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の薬剤送達系、および前記薬剤送達系の使用説明のラベルを含むキット。
【請求項26】
前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、請求項２５に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）本出願は、２０１８年６月１９日に出願された米国仮特許出願番号第６２／６８７，１７２号、２０１８年８月３１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７２６，０２９号、２０１８年１０月１７日に出願された米国仮特許出願番号第６２／７４７，０６０号に基づき優先権を主張し、それらの内容全体が参照により本明細書に援用される。２０１９年６月１８日に出願された出願Ｃ４０１９．１０００２ＷＯ０１もまたその内容全体が参照により本明細書に援用される。２０１９年６月１８日に同時出願された整理番号がＣ４０１９．１０００２ＷＯ０１であり発明者がＭ．シフマンおよびルーカス・シャイブラーであるＰＣＴ出願もまた、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
（配列表）本出願には、アスキー形式で電子的に提出され、それによりその全体が参照により援用される配列表が含まれる。２０１９年６月１７日に作成されたそのアスキーの写しは、Ｖ３５６３＿１０００１ＷＯ０１＿ＳＬ．ｔｘｔというファイル名であり、サイズが４，００８バイトである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
本開示は、眼圧降下剤、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）化合物、Ｔｉｅ−２アゴニスト、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＲＰ−Ｂ）化合物、またはアポトーシスシグナリング断片化（ＦＡＳ）阻害剤もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤（これらの化合物の任意の組み合わせを含む）、および持続送達成分を含む薬剤送達系に関する。このタイプの薬剤送達系は緑内障または高眼圧症を治療するために使用することができる。
【0004】
いくつかの実施形態には、第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系が含まれ、第１のＡＰＩは、眼圧降下剤、神経栄養剤、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＲＰ−Ｂ）、アポトーシスシグナリング断片化（ＦＡＳ）阻害剤もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤、またはそれらの組み合わせである。
【0005】
いくつかの実施形態には、本明細書に記載される薬剤送達系を緑内障または高眼圧症で苦しんでいる哺乳類に投与することを含む、緑内障を治療する方法が含まれる。
【0006】
いくつかの実施形態には、緑内障または高眼圧症の治療のための、本明細書に記載される薬剤送達系の製造における、眼圧降下剤、神経栄養剤、ＣＮＰ、ＮＰＲ−Ｂ、ＦＡＳ阻害剤もしくはＦＡＳＬ阻害剤、またはそれらの組み合わせの使用が含まれる。
【0007】
いくつかの実施形態には、本明細書に記載される緑内障の治療のための薬剤送達系および当該薬剤送達系の使用説明のラベルを含む、キットが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【0008】
眼圧降下剤、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤、ＣＮＰ化合物、ＮＰＲ−Ｂ化合物、またはＦＡＳもしくはＦＡＳＬ阻害剤（本明細書では「主題の薬剤送達系」という）、および持続送達成分を含む薬剤送達系に関して、任意の適切なプロスタグランジン受容体アゴニスト、プロスタノイド受容体アゴニスト、または任意のプロスタグランジン酸形態（たとえば、プロスタグランジンエステルの加水分解により得られる酸）、任意のプロスタグランジン塩形態、もしくはプロスタグランジンエステルのプロドラッグを含む任意の適切なプロスタグランジン化合物を使用してもよい。例には、ビマトプロスト（アミド）またはビマトプロスト酸、すなわちアミド基を加水分解して得られるカルボン酸、トラボプロスト、トラボプロスト酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト酸、ラタノプロステン、タフルプロスト， タフルプロスト酸等、プロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、プロスタグランジンＥＰ３アゴニスト、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【0009】
適切な量のビマトプロスト、ビマトプロスト酸、トラボプロスト、トラボプロスト酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト酸、ラタノプロステン、タフルプロスト， タフルプロスト酸等、プロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、またはプロスタグランジンＥＰ３アゴニスト等のプロスタグランジン化合物を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１０〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．０１０〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。たとえば、式１または式３の化合物は、プロスタグランジンが薬剤送達系の他の部分に共有結合しているが、１ｍｇのプロスタグランジン化合物が含まれていると言ってもよい。
【0010】
薬剤送達系における上記の量のビマトプロスト、ビマトプロスト酸、トラボプロスト、トラボプロスト酸、ラタノプロスト、ラタノプロスト酸、ラタノプロステン、タフルプロスト、タフルプロスト酸等、プロスタグランジンＥＰ２アゴニスト、またはプロスタグランジンＥＰ３アゴニスト等のプロスタグランジン化合物の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、プロスタグランジン化合物の治療レベル（濃度）を提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0011】
【化1】
【0012】
いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニスト、プロスタノイド受容体アゴニスト、またはプロスタグランジン化合物は、ビマトプロスト（アミド）またはビマトプロスト酸である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はトラボプロストである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はトラボプロスト酸である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はラタノプロストである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はラタノプロスト酸である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はラタノプロステンである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はタフルプロストである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はタフルプロスト酸である。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はプロスタグランジンＥＰ２受容体アゴニストである。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物はプロスタグランジンＥＰ３受容体アゴニストである。
【0013】
主題の薬剤送達系には、β遮断薬、αアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、カンナビノイド受容体アゴニスト等の眼圧降下剤が含まれ得る。いくつかの主題の薬剤送達系には、プロスタグランジン化合物、プロスタグランジン受容体アゴニスト、またはプロスタノイド受容体アゴニスト、β遮断薬、αアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、カンナビノイド受容体アゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤等の２種以上の眼圧降下剤が含まれ得る。いくつかの主題の薬剤送達系には、プロスタグランジン受容体アゴニスト（またはプロスタグランジン化合物もしくはプロスタノイド受容体アゴニスト）、β遮断薬、αアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、カンナビノイド受容体アゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤等のうち２種以上が含まれる。
【0014】
主題の薬剤送達系に関して、任意の適切なβ遮断薬、または任意の適切なβアドレナリン拮抗薬を使用してもよい。例には、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール等、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、β遮断薬はチモロールである。いくつかの実施形態では、β遮断薬はベタキソロールである。いくつかの実施形態では、β遮断薬はレボブノロールである。いくつかの実施形態では、β遮断薬はメチプラノロールである。
【0015】
任意の適切な量の、チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール等のβ遮断薬、またはβアドレナリン拮抗薬を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0016】
薬剤送達系における上記の量のチモロール、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール等のβ遮断薬、またはβアドレナリン拮抗薬の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、β遮断薬またはβアドレナリン拮抗薬の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0017】
主題の薬剤送達系に関して、任意の適切なαアゴニストまたはαアドレナリンアゴニストを使用してもよい。例には、ブリモニジン、アプラクロニジン等、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、αアゴニストはブリモニジンである。いくつかの実施形態では、αアゴニストはアプラクロニジンである。
【0018】
任意の適切な量の、ブリモニジン、アプラクロニジン等のαアゴニストまたはαアドレナリンアゴニストを薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0019】
薬剤送達系における上記の量のブリモニジン、アプラクロニジン等のαアゴニストまたはαアドレナリンアゴニストの使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、αアゴニストまたはαアドレナリンアゴニストの治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0020】
主題の薬剤送達系に関して、任意の適切な炭酸脱水酵素阻害剤を使用してもよい。例には、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド等、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤はブリンゾラミドである。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤はアセタゾラミドである。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤はドルゾラミドである。いくつかの実施形態では、炭酸脱水酵素阻害剤はメタゾラミドである。
【0021】
任意の適切な量の、ブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0022】
薬剤送達系における上記の量のブリンゾラミド、アセタゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、炭酸脱水酵素阻害剤の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0023】
主題の薬剤送達系に関して、任意の適切なコリン作動薬を使用してもよい。例には、ピロカルピン、カルバコール等、またはそれらの組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態では、コリン作動薬はピロカルピンである。いくつかの実施形態では、コリン作動薬はカルバコールである。
【0024】
任意の適切な量の、ピロカルピン、カルバコール等のコリン作動薬を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0025】
薬剤送達系における上記の量のピロカルピン、カルバコール等のコリン作動薬の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、コリン作動薬の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0026】
主題の薬剤送達系に関して、ネタルスジル等の任意の適切なＲｈｏキナーゼ阻害剤を使用してもよい。いくつかの実施形態では、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤はネタルスジルである。
【0027】
任意の適切な量の、ネタルスジル等のＲｈｏキナーゼ阻害剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0028】
薬剤送達系における上記の量のネタルスジル等のＲｈｏキナーゼ阻害剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0029】
主題の薬剤送達系に関して、アンジオポエチン−１、アンジオポエチン−２、アンジオポエチン−３、アンジオポエチン−４等の任意の適切なＴｉｅ−２アゴニストを使用してもよい。
【0030】
任意の適切な量の、アンジオポエチン−１、アンジオポエチン−２、アンジオポエチン−３、アンジオポエチン−４等のＴｉｅ−２アゴニストを薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１００〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0031】
薬剤送達系における上記の量のアンジオポエチン−１、アンジオポエチン−２、アンジオポエチン−３、アンジオポエチン−４等のＴｉｅ−２アゴニストの使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、Ｔｉｅ−２アゴニストの治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0032】
主題の薬剤送達系に関して、神経栄養剤はＣＮＴＦ化合物または他の神経栄養剤を含むことができ、ＣＮＴＦ化合物には、ＣＮＴＦ、ＣＮＴＦのタンパク質誘導体、またはＣＮＴＦペプチドを含む、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）と同様の構造または活性を有する任意の化合物が含まれる。例には、ＣＮＴＦ、ペプチド６（Ｐ６；Ａｃ−ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ−ＮＨ２（配列番号１））およびペプチド２１（Ｐ２１；Ａｃ−ＤＧＧＬＡＧ−ＮＨ２（配列番号２））等のＣＮＴＦの配列の一部を含むペプチド、組み換えＣＮＴＦ（ｒｈＣＮＴＦ）、または神経栄養ペプチドに関連する開示が参照により本明細書に援用される米国特許第８，５９２，３７４号に記載された、Ｃ末端および／もしくはＮ末端にアダマント基を有する神経栄養ペプチドを含む神経栄養ペプチド、またはＣＮＴＦと類似の生物学的活性を有する他の任意のペプチドが含まれる。他の神経栄養剤には、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）等が含まれる。
【0033】
任意の適切な量の、ＣＮＴＦ化合物、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ等の神経栄養剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0034】
薬剤送達系における上記の量のＣＮＴＦ化合物、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＧＤＮＦ等の神経栄養剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、神経栄養剤の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0035】
主題の薬剤送達系に関して、ＣＮＰ化合物には、天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドを含む、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと類似の構造または活性を有する任意の化合物が含まれる。
【0036】
任意の適切な量の、天然のＣＮＰ等のＣＮＰ化合物を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0037】
薬剤送達系における上記の量の天然のＣＮＰ等のＣＮＰ化合物の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、ＣＮＰ化合物の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0038】
主題の薬剤送達系に関して、ＮＰＲ−Ｂ化合物には、天然のナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂを含む、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと類似の構造または活性を有する任意の化合物が含まれる。
【0039】
任意の適切な量の、天然のＮＰＲ−Ｂ等のＮＰＲ−Ｂ化合物を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0040】
薬剤送達系における上記の量の天然のＮＰＲ−Ｂ等のＮＰＲ−Ｂ化合物の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、ＮＰＲ−Ｂ化合物の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0041】
有用なＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤には、ビシクロール、ＦＬＩＰ；ＭＥＴ１２（ＨＨＩＹＬＧＡＶＮＹＩＹ（配列番号３）、ＨＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ（配列番号４）、もしくはＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１（配列番号４））、または配列ＹＬＧＡ（配列番号５）を有する、テトラマー等のそれらのより短い断片、もしくは化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、もしくは化合物１１、ＯＮＬ１２０４（たとえば配列ＨＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ（配列番号４）を含む、または配列からなるペプチド）等の以下の表１に示す配列を有する化合物を含む、ＭＥＴ１２と相同性が少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の配列を有する断片；配列Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１（配列番号４）を有する化合物等の他のＭＥＴ１２誘導体；ＦＡＳアポトーシス阻害分子［ＦＡＩＭ］；ＮＯＬ３［核小体タンパク質３（ＡＣＲＤドメインによるアポトーシス抑制因子［ＡＲＣ］）等］；ＤｃＲ１；ＤｃＲ２；またはＤｃＲ３が含まれる。
【0042】
【化2】
【0043】
【表1】
【0044】
任意の適切な量の、ビシクロール、ＦＬＩＰ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、ＯＮＬ１２０４、Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）、ＦＡＩＭ、ＮＯＬ３、ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、ＤｃＲ３等のＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤を薬剤送達系に使用することができる。たとえば、薬剤送達系は、約０．０１〜１μｇ、約１〜２μｇ、約２〜３μｇ、約３〜４μｇ、約４〜５μｇ、約５〜６μｇ、約６〜７μｇ、約７〜８μｇ、約８〜９μｇ、約９〜１０μｇ、約０．０１〜３μｇ、約３〜６μｇ、約６〜１０μｇ、約０．０１〜１０μｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約０．０１〜３０μｇ、約３０〜６０μｇ、約６０〜１００μｇ、約０．０１〜１００μｇ、約０．１〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約０．０１００〜３００μｇ、約３００〜６００μｇ、約６００〜１，０００μｇ、約０．０１〜１ｍｇ、約０．１〜１ｍｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約０．０１〜３ｍｇ、約３〜６ｍｇ、約６〜１０ｍｇ、または約０．０１〜１０ｍｇのこれらの化合物の１つを含み得る。これらの量は、薬物が他の薬剤または持続送達成分等と共有結合した形態で存在する状況にも適用され得る。
【0045】
薬剤送達系における上記の量のビシクロール、ＦＬＩＰ、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、化合物１１、ＯＮＬ１２０４、Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）、ＦＡＩＭ、ＮＯＬ３、ＤｃＲ１、ＤｃＲ２、ＤｃＲ３等のＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤の使用は、約１〜４週間、約１〜３カ月間、約３〜６カ月間、約６〜９カ月間、約９〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２〜５年間、約５〜１０年間、またはそれ以上の期間、ＮＰＲ−Ｂ化合物の治療レベルを提供する薬剤送達系を提供し得る。
【0046】
以下の表２は、主題の薬剤送達系において、特に重要な薬剤の組み合わせを示す。
【0047】
【表2-1】
【表2-2】
【0048】
いくつかの薬剤送達系には、直接共有結合であるか、結合基で結合されているか、または両方がポリマーまたはシリコンベースの薬物送達粒子に結合されているかのいずれかである、ビマトプロスト酸とビシクロールの組み合わせが含まれる。
【0049】
プロスタグランジン受容体アゴニストまたはプロスタグランジン化合物および眼圧降下剤を含む主題の薬剤送達系に関して、いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストは眼圧降下剤と共有結合している。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストは、結合基を介して眼圧降下剤と共有結合している。
【0050】
たとえば、プロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニストを含むいくつかの化合物は、結合基によって眼圧降下剤に共有結合している式１または１ＡＰＧ−Ｌ−ＩＯＰ
式１
ＩＯＰ−Ｌ−ＩＯＰ
式１Ａ
で表され、ＰＧ−ＨまたはＰＧ−ＯＨは、上述のプロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニスト等のプロスタグランジン受容体アゴニストであり；各ＩＯＰ−ＨまたはＩＯＰ−ＯＨは独立して上述の眼圧降下剤等の眼圧降下剤である。
【0051】
プロスタグランジン受容体アゴニストと、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤の両方を含む主題の薬剤送達系に関して、いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストおよびＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤は、互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン受容体アゴニストおよびＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤は、結合基を介して互いに共有結合している。
【0052】
いくつかの主題の薬剤送達系には、眼圧降下剤と、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、眼圧降下剤およびＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤は、互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、眼圧降下剤およびＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤は、結合基を介して互いに共有結合している。
【0053】
いくつかの主題の薬剤送達系には、眼圧降下剤とＣＮＰ化合物の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、眼圧降下剤およびＣＮＰ化合物は互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、眼圧降下剤およびＣＮＰ化合物は結合基を介して互いに共有結合している。
【0054】
いくつかの主題の薬剤送達系には、眼圧降下剤およびＮＲＰ−Ｂ化合物が含まれる。いくつかの実施形態では、眼圧降下剤およびＮＲＰ−Ｂ化合物は互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、眼圧降下剤およびＮＲＰ−Ｂ化合物は結合基を介して互いに共有結合している。
【0055】
いくつかの主題の薬剤送達系には、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤とＣＮＰ化合物の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤およびＣＮＰ化合物は互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤およびＣＮＰ化合物は結合基を介して互いに共有結合している。
【0056】
いくつかの主題の薬剤送達系には、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤とＮＲＰ−Ｂ化合物の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤およびＮＲＰ−Ｂ化合物は互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤およびＮＲＰ−Ｂ化合物は結合基を介して互いに共有結合している。
【0057】
いくつかの主題の薬剤送達系には、ＣＮＰ化合物とＮＲＰ−Ｂ化合物の両方が含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＮＰ化合物およびＮＲＰ−Ｂ化合物は互いに共有結合している。いくつかの実施形態では、ＣＮＰ化合物およびＮＲＰ−Ｂ化合物は結合基を介して互いに共有結合している。
【0058】
たとえば、プロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニストを含む、結合基によってＣＮＴＦに共有結合しているいくつかの化合物は、式２ＰＧ−Ｌ−ＣＮＴＦ
式２
で表され、ＰＧ−ＨまたはＰＧ−ＯＨは、上述のプロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニスト等のプロスタグランジン受容体アゴニストであり；ＣＮＴＦ−ＨまたはＣＮＴＦ−ＯＨは上述のＣＮＴＦ化合物等のＣＮＴＦ化合物である。
【0059】
他の共有結合化合物には、式２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２ＦＩＯＰ−Ｌ−ＣＮＴＦ
式２Ａ
ＩＯＰ−Ｌ−ＣＮＰ
式２Ｂ
ＩＯＰ−Ｌ−ＮＰＲＢ
式２Ｃ
ＣＮＴＦ−Ｌ−ＣＮＰ
式２Ｄ
ＣＮＴＦ−Ｌ−ＮＰＲＢ
式２Ｅ
ＣＮＰ−Ｌ−ＮＰＲＢ
式２Ｆ
で表され、ＩＯＰ−Ｈは上述の眼圧降下剤等の眼圧降下剤であり；ＣＮＴＦ−ＨまたはＣＮＴＦ−ＯＨは上述のＣＮＴＦ化合物等のＣＮＴＦ化合物であり；ＣＮＰ−ＨまたはＣＮＰ−ＯＨはＣＮＰ化合物であり、ＮＰＲ−ＨまたはＮＰＲ−ＯＨはＮＰＲ−Ｂ化合物である。
【0060】
式１、２、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｆ、３、４，５、３Ｄ、４Ｄ、または５Ｄ（式３〜５および３Ｄ〜５Ｄは以下で示す）等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｌは、実験式ＣａＨｂＯｃＮｄまたはＣａＨｂＯｃで表される結合基である。
【0061】
任意のＬに関して、ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０である。いくつかの実施形態では、ａは１〜５、５〜１０、１０〜１５、１５〜２０、１〜１０、または１０〜２０である。
【0062】
任意のＬに関して、ｂは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３である。いくつかの実施形態では、ｂは１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜４０、４０〜４３、１〜１５、１５〜３０、または３０〜４３である。
【0063】
任意のＬに関して、ｃは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。いくつかの実施形態では、ｃは０〜２、２〜４、４〜６、６〜８、８〜１０、０〜３、３〜６、または６〜１０である。
【0064】
任意のＬに関して、ｄは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｄは０である。いくつかの実施形態では、ｄは１である。いくつかの実施形態では、ｄは２である。
【0065】
いくつかの実施形態では、Ｌは式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８：【化3-1】
【化3-2】
【0066】
式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８等の任意の関連する構造の表現に関して、Ｌ１は実験式ＣｅＨｆＯｇＮｈまたはＣｅＨｆＯｇで表され得る。
【0067】
任意のＬ１に関して、ｅは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８である。いくつかの実施形態では、ｅは１〜５、５〜１０、１０〜１５、１５〜１８、１〜１０、または１０〜１８である。
【0068】
任意のＬ１に関して、ｆは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、または３８である。いくつかの実施形態では、ｆは１〜１０、１０〜２０、２０〜３０、３０〜３８、１〜１５、１５〜３０、または３０〜３８である。
【0069】
任意のＬ１に関して、ｇは０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。いくつかの実施形態では、ｇは０〜２、２〜４、４〜６、６〜８、０〜３、３〜６、または６〜８である。
【0070】
任意のＬ１に関して、ｈは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｈは０である。いくつかの実施形態では、ｈは１である。いくつかの実施形態では、ｈは２である。
【0071】
式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８等の任意の関連する構造の表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ− ［式Ｌ１−１］、
−（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ− ［式Ｌ１−２］、
−（ＣｉＨ２ｉ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣｋＨ２ｋ）− ［式Ｌ１−３］、
−（ＣｉＨ２ｉ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−ＣＯＮＨ−（ＣｋＨ２ｋ）− ［式Ｌ１−４］、
−ＮＨ２（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ− ［式Ｌ１−５］、
−ＮＨ２（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｋ− ［式Ｌ１−６］、
−ＮＨ２（ＣｉＨ２ｉ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−（ＣｋＨ２ｋ）− ［式Ｌ１−７］、または
−ＮＨ２（ＣｉＨ２ｉ）−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｊ−Ｏ−ＣＯＮＨ−（ＣｋＨ２ｋ）− ［式Ｌ１−８］
であり得る。
【0072】
式Ｌ１−１、Ｌ１−２、Ｌ１−３、Ｌ１−４、Ｌ１−５、Ｌ１−６、Ｌ１−７、またはＬ１−８等の任意の関連する構造の表現に関して、ｉは０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｉは２である。
【0073】
式Ｌ１−１、Ｌ１−２、Ｌ１−３、Ｌ１−４、Ｌ１−５、Ｌ１−６、Ｌ１−７、またはＬ１−８等の任意の関連する構造の表現に関して、ｊは０、１、２、３、４、または５である。
【0074】
式Ｌ１−１、Ｌ１−２、Ｌ１−３、Ｌ１−４、Ｌ１−５、Ｌ１−６、Ｌ１−７、またはＬ１−８等の任意の関連する構造の表現に関して、ｋは０、１、２、３、または４である。
【0075】
式Ｌ１−１、Ｌ１−２、Ｌ１−３、Ｌ１−４、Ｌ１−５、Ｌ１−６、Ｌ１−７、またはＬ１−８等の任意の関連する構造の表現に関して、ＮＨまたはＮＨ２部分の任意のＨ原子は、フェニル、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−１２シクロアルケニル、Ｃ３−６シクロアルケニル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ８−１２シクロアルキニル、Ｃ２−３アルキニル等を含むＣ１−１２ヒドロカルビル基、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、またはＣ１−３ヒドロカルビル基等の置換基で置換されてもよい。
【0076】
いくつかの実施形態では、Ｈ-Ｌ-Ｈ、ＨＯ-Ｌ-Ｈ、ＨＯ-Ｌ-ＯＨ、Ｈ２Ｎ-Ｌ-Ｈ、またはＨ２Ｎ-Ｌ-ＮＨ２、またはＨＯ-Ｌ-ＮＨ２は以下の１以上である。【化4】
【0077】
いくつかの実施形態では、薬剤送達系には、薬剤の塩、遊離酸、または遊離塩基を含む、式Ｌ−１、Ｌ−２、Ｌ−３、Ｌ−４、Ｌ−５、Ｌ−６、Ｌ−７、またはＬ−８で表される基を含む結合基Ｌ等により共有結合されている、または共有結合されていない以下の薬剤の組み合わせ：ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とトラボプロストまたはトラボプロスト酸；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とラタノプロストまたはラタノプロスト酸；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とラタノプロステン；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とタフルプロストまたはタフルプロスト酸；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とチモロール；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とベタキソロール；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とレボブノロール；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とメチプラノロール；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とブリモニジン；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とアプラクロニジン；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とブリンゾラミド；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とアセタゾラミド；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とドルゾラミド；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とメタゾラミド；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とピロカルピン；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とカルバコール；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とネタルスジル；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とアンジオポエチン−１；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とアンジオポエチン−２；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とアンジオポエチン−３；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とアンジオポエチン−４；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＣＮＴＦ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とペプチド６；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とペプチド２１；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と組み換えＣＮＴＦ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＮＧＦ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＢＤＮＦ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＧＤＮＦ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とビシクロール；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＦＬＩＰ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＭＥＴ１２；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物１；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物２；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物３；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物４；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物５；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物６；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物７；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物８；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物９；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物１０；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸と表１の化合物１１；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号：４）；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＦＡＩＭ；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＮＯＬ３；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＤｃＲ１；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＤｃＲ２；ビマトプロストまたはビマトプロスト酸とＤｃＲ３；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とラタノプロストまたはラタノプロスト酸；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とラタノプロステン；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とタフルプロストまたはタフルプロスト酸；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とチモロール；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とベタキソロール；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とレボブノロール；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とメチプラノロール；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とブリモニジン；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とアプラクロニジン；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とブリンゾラミド；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とアセタゾラミド；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とドルゾラミド；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とメタゾラミド；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とピロカルピン；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とカルバコール；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とネタルスジル；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とアンジオポエチン−１；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とアンジオポエチン−２；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とアンジオポエチン−３；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とアンジオポエチン−４；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＣＮＴＦ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とペプチド６；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とペプチド２１；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と組み換えＣＮＴＦ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＮＧＦ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＢＤＮＦ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＧＤＮＦ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とビシクロール；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＦＬＩＰ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＭＥＴ１２；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物１；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物２；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物３；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物４；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物５；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物６；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物７；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物８；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物９；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物１０；トラボプロストまたはトラボプロスト酸と表１の化合物１１；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＦＡＩＭ；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＮＯＬ３；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＤｃＲ１；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＤｃＲ２；トラボプロストまたはトラボプロスト酸とＤｃＲ３；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とラタノプロステン；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とタフルプロストまたはタフルプロスト酸；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とチモロール；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とベタキソロール；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とレボブノロール；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とメチプラノロール；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とブリモニジン；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とアプラクロニジン；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とブリンゾラミド；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とアセタゾラミド；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とドルゾラミド；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とメタゾラミド；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とピロカルピン；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とカルバコール；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とネタルスジル；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とアンジオポエチン−１；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とアンジオポエチン−２；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とアンジオポエチン−３；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とアンジオポエチン−４；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とＣＮＴＦ；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とペプチド６；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とペプチド２１；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸と組み換えＣＮＴＦ；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とＮＧＦ；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とＢＤＮＦ；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とＧＤＮＦ；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とビシクロール；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とＦＬＩＰ；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸とＭＥＴ１２；ラタノプロストまたはラタノプロスト酸と表１の化合物１；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物２；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物３；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物４；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物５；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物６；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物７；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物８；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物９；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物１０；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸と表１の化合物１１；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸とＦＡＩＭ；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸とＮＯＬ３；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸とＤｃＲ１；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸とＤｃＲ２；ラタノプロストおよびラタノプロスト酸とＤｃＲ３；ラタノプロステンとタフルプロストおよびタフルプロスト酸；ラタノプロステンとチモロール；ラタノプロステンとベタキソロール；ラタノプロステンとレボブノロール；ラタノプロステンとメチプラノロール；ラタノプロステンとブリモニジン；ラタノプロステンとアプラクロニジン；ラタノプロステンとブリンゾラミド；ラタノプロステンとアセタゾラミド；ラタノプロステンとドルゾラミド；ラタノプロステンとメタゾラミド；ラタノプロステンとピロカルピン；ラタノプロステンとカルバコール；ラタノプロステンとネタルスジル；ラタノプロステンとアンジオポエチン−１；ラタノプロステンとアンジオポエチン−２；ラタノプロステンとアンジオポエチン−３；ラタノプロステンとアンジオポエチン−４；ラタノプロステンとＣＮＴＦ；ラタノプロステンとペプチド６；ラタノプロステンとペプチド２１；ラタノプロステンと組み換えＣＮＴＦ；ラタノプロステンとＮＧＦ；ラタノプロステンとＢＤＮＦ；ラタノプロステンとＧＤＮＦ；ラタノプロステンとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ラタノプロステンと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ラタノプロステンとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ラタノプロステンとビシクロール；ラタノプロステンとＦＬＩＰ；ラタノプロステンとＭＥＴ１２；ラタノプロステンと表１の化合物１；ラタノプロステンと表１の化合物２；ラタノプロステンと表１の化合物３；ラタノプロステンと表１の化合物４；ラタノプロステンと表１の化合物５；ラタノプロステンと表１の化合物６；ラタノプロステンと表１の化合物７；ラタノプロステンと表１の化合物８；ラタノプロステンと表１の化合物９；ラタノプロステンと表１の化合物１０；ラタノプロステンと表１の化合物１１；ラタノプロステンとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ラタノプロステンとＦＡＩＭ；ラタノプロステンとＮＯＬ３；ラタノプロステンとＤｃＲ１；ラタノプロステンとＤｃＲ２；ラタノプロステンとＤｃＲ３；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とチモロール；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とベタキソロール；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とレボブノロール；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とメチプラノロール；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とブリモニジン；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアプラクロニジン；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とブリンゾラミド；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアセタゾラミド；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とドルゾラミド；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とメタゾラミド；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とピロカルピン；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とカルバコール；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とネタルスジル；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−１；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−２；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−３；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とアンジオポエチン−４；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＣＮＴＦ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とペプチド６；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とペプチド２１；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と組み換えＣＮＴＦ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＮＧＦ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＢＤＮＦ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＧＤＮＦ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とビシクロール；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＦＬＩＰ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＭＥＴ１２；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物１；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物２；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物３；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物４；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物５；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物６；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物７；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物８；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物９；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物１０；タフルプロストまたはタフルプロスト酸と表１の化合物１１；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＦＡＩＭ；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＮＯＬ３；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＤｃＲ１；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＤｃＲ２；タフルプロストまたはタフルプロスト酸とＤｃＲ３；チモロールとベタキソロール；チモロールとレボブノロール；チモロールとメチプラノロール；チモロールとブリモニジン；チモロールとアプラクロニジン；チモロールとブリンゾラミド；チモロールとアセタゾラミド；チモロールとドルゾラミド；チモロールとメタゾラミド；チモロールとピロカルピン；チモロールとカルバコール；チモロールとネタルスジル；チモロールとアンジオポエチン−１；チモロールとアンジオポエチン−２；チモロールとアンジオポエチン−３；チモロールとアンジオポエチン−４；チモロールとＣＮＴＦ；チモロールとペプチド６；チモロールとペプチド２１；チモロールと組み換えＣＮＴＦ；チモロールとＮＧＦ；チモロールとＢＤＮＦ；チモロールとＧＤＮＦ；チモロールとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；チモロールと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；チモロールとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；チモロールとビシクロール；チモロールとＦＬＩＰ；チモロールとＭＥＴ１２；チモロールと表１の化合物１；チモロールと表１の化合物２；チモロールと表１の化合物３；チモロールと表１の化合物４；チモロールと表１の化合物５；チモロールと表１の化合物６；チモロールと表１の化合物７；チモロールと表１の化合物８；チモロールと表１の化合物９；チモロールと表１の化合物１０；チモロールと表１の化合物１１；チモロールとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；チモロールとＦＡＩＭ；チモロールとＮＯＬ３；チモロールとＤｃＲ１；チモロールとＤｃＲ２；チモロールとＤｃＲ３；ベタキソロールとレボブノロール；ベタキソロールとメチプラノロール；ベタキソロールとブリモニジン；ベタキソロールとアプラクロニジン；ベタキソロールとブリンゾラミド；ベタキソロールとアセタゾラミド；ベタキソロールとドルゾラミド；ベタキソロールとメタゾラミド；ベタキソロールとピロカルピン；ベタキソロールとカルバコール；ベタキソロールとネタルスジル；ベタキソロールとアンジオポエチン−１；ベタキソロールとアンジオポエチン−２；ベタキソロールとアンジオポエチン−３；ベタキソロールとアンジオポエチン−４；ベタキソロールとＣＮＴＦ；ベタキソロールとペプチド６；ベタキソロールとペプチド２１；ベタキソロールと組み換えＣＮＴＦ；ベタキソロールとＮＧＦ；ベタキソロールとＢＤＮＦ；ベタキソロールとＧＤＮＦ；ベタキソロールとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ベタキソロールと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ベタキソロールとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ベタキソロールとビシクロール；ベタキソロールとＦＬＩＰ；ベタキソロールとＭＥＴ１２；ベタキソロールと表１の化合物１；ベタキソロールと表１の化合物２；ベタキソロールと表１の化合物３；ベタキソロールと表１の化合物４；ベタキソロールと表１の化合物５；ベタキソロールと表１の化合物６；ベタキソロールと表１の化合物７；ベタキソロールと表１の化合物８；ベタキソロールと表１の化合物９；ベタキソロールと表１の化合物１０；ベタキソロールと表１の化合物１１；ベタキソロールとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ベタキソロールとＦＡＩＭ；ベタキソロールとＮＯＬ３；ベタキソロールとＤｃＲ１；ベタキソロールとＤｃＲ２；ベタキソロールとＤｃＲ３；レボブノロールとメチプラノロール；レボブノロールとブリモニジン；レボブノロールとアプラクロニジン；レボブノロールとブリンゾラミド；レボブノロールとアセタゾラミド；レボブノロールとドルゾラミド；レボブノロールとメタゾラミド；レボブノロールとピロカルピン；レボブノロールとカルバコール；レボブノロールとネタルスジル；レボブノロールとアンジオポエチン−１；レボブノロールとアンジオポエチン−２；レボブノロールとアンジオポエチン−３；レボブノロールとアンジオポエチン−４；レボブノロールとＣＮＴＦ；レボブノロールとペプチド６；レボブノロールとペプチド２１；レボブノロールと組み換えＣＮＴＦ；レボブノロールとＮＧＦ；レボブノロールとＢＤＮＦ；レボブノロールとＧＤＮＦ；レボブノロールとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；レボブノロールと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；レボブノロールとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；レボブノロールとビシクロール；レボブノロールとＦＬＩＰ；レボブノロールとＭＥＴ１２；レボブノロールと表１の化合物１；レボブノロールと表１の化合物２；レボブノロールと表１の化合物３；レボブノロールと表１の化合物４；レボブノロールと表１の化合物５；レボブノロールと表１の化合物６；レボブノロールと表１の化合物７；レボブノロールと表１の化合物８；レボブノロールと表１の化合物９；レボブノロールと表１の化合物１０；レボブノロールと表１の化合物１１；レボブノロールとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；レボブノロールとＦＡＩＭ；レボブノロールとＮＯＬ３；レボブノロールとＤｃＲ１；レボブノロールとＤｃＲ２；レボブノロールとＤｃＲ３；メチプラノロールとブリモニジン；メチプラノロールとアプラクロニジン；メチプラノロールとブリンゾラミド；メチプラノロールとアセタゾラミド；メチプラノロールとドルゾラミド；メチプラノロールとメタゾラミド；メチプラノロールとピロカルピン；メチプラノロールとカルバコール；メチプラノロールとネタルスジル；メチプラノロールとアンジオポエチン−１；メチプラノロールとアンジオポエチン−２；メチプラノロールとアンジオポエチン−３；メチプラノロールとアンジオポエチン−４；メチプラノロールとＣＮＴＦ；メチプラノロールとペプチド６；メチプラノロールとペプチド２１；メチプラノロールと組み換えＣＮＴＦ；メチプラノロールとＮＧＦ；メチプラノロールとＢＤＮＦ；メチプラノロールとＧＤＮＦ；メチプラノロールとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；メチプラノロールと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；メチプラノロールとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；メチプラノロールとビシクロール；メチプラノロールとＦＬＩＰ；メチプラノロールとＭＥＴ１２；メチプラノロールと表１の化合物１；メチプラノロールと表１の化合物２；メチプラノロールと表１の化合物３；メチプラノロールと表１の化合物４；メチプラノロールと表１の化合物５；メチプラノロールと表１の化合物６；メチプラノロールと表１の化合物７；メチプラノロールと表１の化合物８；メチプラノロールと表１の化合物９；メチプラノロールと表１の化合物１０；メチプラノロールと表１の化合物１１；メチプラノロールとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；メチプラノロールとＦＡＩＭ；メチプラノロールとＮＯＬ３；メチプラノロールとＤｃＲ１；メチプラノロールとＤｃＲ２；メチプラノロールとＤｃＲ３；ブリモニジンとアプラクロニジン；ブリモニジンとブリンゾラミド；ブリモニジンとアセタゾラミド；ブリモニジンとドルゾラミド；ブリモニジンとメタゾラミド；ブリモニジンとピロカルピン；ブリモニジンとカルバコール；ブリモニジンとネタルスジル；ブリモニジンとアンジオポエチン−１；ブリモニジンとアンジオポエチン−２；ブリモニジンとアンジオポエチン−３；ブリモニジンとアンジオポエチン−４；ブリモニジンとＣＮＴＦ；ブリモニジンとペプチド６；ブリモニジンとペプチド２１；ブリモニジンと組み換えＣＮＴＦ；ブリモニジンとＮＧＦ；ブリモニジンとＢＤＮＦ；ブリモニジンとＧＤＮＦ；ブリモニジンとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ブリモニジンと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ブリモニジンとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ブリモニジンとビシクロール；ブリモニジンとＦＬＩＰ；ブリモニジンとＭＥＴ１２；ブリモニジンと表１の化合物１；ブリモニジンと表１の化合物２；ブリモニジンと表１の化合物３；ブリモニジンと表１の化合物４；ブリモニジンと表１の化合物５；ブリモニジンと表１の化合物６；ブリモニジンと表１の化合物７；ブリモニジンと表１の化合物８；ブリモニジンと表１の化合物９；ブリモニジンと表１の化合物１０；ブリモニジンと表１の化合物１１；ブリモニジンとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ブリモニジンとＦＡＩＭ；ブリモニジンとＮＯＬ３；ブリモニジンとＤｃＲ１；ブリモニジンとＤｃＲ２；ブリモニジンとＤｃＲ３；アプラクロニジンとブリンゾラミド；アプラクロニジンとアセタゾラミド；アプラクロニジンとドルゾラミド；アプラクロニジンとメタゾラミド；アプラクロニジンとピロカルピン；アプラクロニジンとカルバコール；アプラクロニジンとネタルスジル；アプラクロニジンとアンジオポエチン−１；アプラクロニジンとアンジオ
ポエチン−２；アプラクロニジンとアンジオポエチン−３；アプラクロニジンとアンジオポエチン−４；アプラクロニジンとＣＮＴＦ；アプラクロニジンとペプチド６；アプラクロニジンとペプチド２１；アプラクロニジンと組み換えＣＮＴＦ；アプラクロニジンとＮＧＦ；アプラクロニジンとＢＤＮＦ；アプラクロニジンとＧＤＮＦ；アプラクロニジンとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アプラクロニジンと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アプラクロニジンとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；アプラクロニジンとビシクロール；アプラクロニジンとＦＬＩＰ；アプラクロニジンとＭＥＴ１２；アプラクロニジンと表１の化合物１；アプラクロニジンと表１の化合物２；アプラクロニジンと表１の化合物３；アプラクロニジンと表１の化合物４；アプラクロニジンと表１の化合物５；アプラクロニジンと表１の化合物６；アプラクロニジンと表１の化合物７；アプラクロニジンと表１の化合物８；アプラクロニジンと表１の化合物９；アプラクロニジンと表１の化合物１０；アプラクロニジンと表１の化合物１１；アプラクロニジンとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；アプラクロニジンとＦＡＩＭ；アプラクロニジンとＮＯＬ３；アプラクロニジンとＤｃＲ１；アプラクロニジンとＤｃＲ２；アプラクロニジンとＤｃＲ３；ブリンゾラミドとアセタゾラミド；ブリンゾラミドとドルゾラミド；ブリンゾラミドとメタゾラミド；ブリンゾラミドとピロカルピン；ブリンゾラミドとカルバコール；ブリンゾラミドとネタルスジル；ブリンゾラミドとアンジオポエチン−１；ブリンゾラミドとアンジオポエチン−２；ブリンゾラミドとアンジオポエチン−３；ブリンゾラミドとアンジオポエチン−４；ブリンゾラミドとＣＮＴＦ；ブリンゾラミドとペプチド６；ブリンゾラミドとペプチド２１；ブリンゾラミドと組み換えＣＮＴＦ；ブリンゾラミドとＮＧＦ；ブリンゾラミドとＢＤＮＦ；ブリンゾラミドとＧＤＮＦ；ブリンゾラミドとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ブリンゾラミドと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ブリンゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ブリンゾラミドとビシクロール；ブリンゾラミドとＦＬＩＰ；ブリンゾラミドとＭＥＴ１２；ブリンゾラミドと表１の化合物１；ブリンゾラミドと表１の化合物２；ブリンゾラミドと表１の化合物３；ブリンゾラミドと表１の化合物４；ブリンゾラミドと表１の化合物５；ブリンゾラミドと表１の化合物６；ブリンゾラミドと表１の化合物７；ブリンゾラミドと表１の化合物８；ブリンゾラミドと表１の化合物９；ブリンゾラミドと表１の化合物１０；ブリンゾラミドと表１の化合物１１；ブリンゾラミドとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ブリンゾラミドとＦＡＩＭ；ブリンゾラミドとＮＯＬ３；ブリンゾラミドとＤｃＲ１；ブリンゾラミドとＤｃＲ２；ブリンゾラミドとＤｃＲ３；アセタゾラミドとドルゾラミド；アセタゾラミドとメタゾラミド；アセタゾラミドとピロカルピン；アセタゾラミドとカルバコール；アセタゾラミドとネタルスジル；アセタゾラミドとアンジオポエチン−１；アセタゾラミドとアンジオポエチン−２；アセタゾラミドとアンジオポエチン−３；アセタゾラミドとアンジオポエチン−４；アセタゾラミドとＣＮＴＦ；アセタゾラミドとペプチド６；アセタゾラミドとペプチド２１；アセタゾラミドと組み換えＣＮＴＦ；アセタゾラミドとＮＧＦ；アセタゾラミドとＢＤＮＦ；アセタゾラミドとＧＤＮＦ；アセタゾラミドとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アセタゾラミドと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アセタゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；アセタゾラミドとビシクロール；アセタゾラミドとＦＬＩＰ；アセタゾラミドとＭＥＴ１２；アセタゾラミドと表１の化合物１；アセタゾラミドと表１の化合物２；アセタゾラミドと表１の化合物３；アセタゾラミドと表１の化合物４；アセタゾラミドと表１の化合物５；アセタゾラミドと表１の化合物６；アセタゾラミドと表１の化合物７；アセタゾラミドと表１の化合物８；アセタゾラミドと表１の化合物９；アセタゾラミドと表１の化合物１０；アセタゾラミドと表１の化合物１１；アセタゾラミドとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；アセタゾラミドとＦＡＩＭ；アセタゾラミドとＮＯＬ３；アセタゾラミドとＤｃＲ１；アセタゾラミドとＤｃＲ２；アセタゾラミドとＤｃＲ３；ドルゾラミドとメタゾラミド；ドルゾラミドとピロカルピン；ドルゾラミドとカルバコール；ドルゾラミドとネタルスジル；ドルゾラミドとアンジオポエチン−１；ドルゾラミドとアンジオポエチン−２；ドルゾラミドとアンジオポエチン−３；ドルゾラミドとアンジオポエチン−４；ドルゾラミドとＣＮＴＦ；ドルゾラミドとペプチド６；ドルゾラミドとペプチド２１；ドルゾラミドと組み換えＣＮＴＦ；ドルゾラミドとＮＧＦ；ドルゾラミドとＢＤＮＦ；ドルゾラミドとＧＤＮＦ；ドルゾラミドとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ドルゾラミドと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ドルゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ドルゾラミドとビシクロール；ドルゾラミドとＦＬＩＰ；ドルゾラミドとＭＥＴ１２；ドルゾラミドと表１の化合物１；ドルゾラミドと表１の化合物２；ドルゾラミドと表１の化合物３；ドルゾラミドと表１の化合物４；ドルゾラミドと表１の化合物５；ドルゾラミドと表１の化合物６；ドルゾラミドと表１の化合物７；ドルゾラミドと表１の化合物８；ドルゾラミドと表１の化合物９；ドルゾラミドと表１の化合物１０；ドルゾラミドと表１の化合物１１；ドルゾラミドとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ドルゾラミドとＦＡＩＭ；ドルゾラミドとＮＯＬ３；ドルゾラミドとＤｃＲ１；ドルゾラミドとＤｃＲ２；ドルゾラミドとＤｃＲ３；メタゾラミドとピロカルピン；メタゾラミドとカルバコール；メタゾラミドとネタルスジル；メタゾラミドとアンジオポエチン−１；メタゾラミドとアンジオポエチン−２；メタゾラミドとアンジオポエチン−３；メタゾラミドとアンジオポエチン−４；メタゾラミドとＣＮＴＦ；メタゾラミドとペプチド６；メタゾラミドとペプチド２１；メタゾラミドと組み換えＣＮＴＦ；メタゾラミドとＮＧＦ；メタゾラミドとＢＤＮＦ；メタゾラミドとＧＤＮＦ；メタゾラミドとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；メタゾラミドと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ペプチド受容体Ｂ；メタゾラミドとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；メタゾラミドとビシクロール；メタゾラミドとＦＬＩＰ；メタゾラミドとＭＥＴ１２；メタゾラミドと表１の化合物１；メタゾラミドと表１の化合物２；メタゾラミドと表１の化合物３；メタゾラミドと表１の化合物４；メタゾラミドと表１の化合物５；メタゾラミドと表１の化合物６；メタゾラミドと表１の化合物７；メタゾラミドと表１の化合物８；メタゾラミドと表１の化合物９；メタゾラミドと表１の化合物１０；メタゾラミドと表１の化合物１１；メタゾラミドとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；メタゾラミドとＦＡＩＭ；メタゾラミドとＮＯＬ３；メタゾラミドとＤｃＲ１；メタゾラミドとＤｃＲ２；メタゾラミドとＤｃＲ３；ピロカルピンとカルバコール；ピロカルピンとネタルスジル；ピロカルピンとアンジオポエチン−１；ピロカルピンとアンジオポエチン−２；ピロカルピンとアンジオポエチン−３；ピロカルピンとアンジオポエチン−４；ピロカルピンとＣＮＴＦ；ピロカルピンとペプチド６；ピロカルピンとペプチド２１；ピロカルピンと組み換えＣＮＴＦ；ピロカルピンとＮＧＦ；ピロカルピンとＢＤＮＦ；ピロカルピンとＧＤＮＦ；ピロカルピンとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ピロカルピンと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ピロカルピンとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ピロカルピンとビシクロール；ピロカルピンとＦＬＩＰ；ピロカルピンとＭＥＴ１２；ピロカルピンと表１の化合物１；ピロカルピンと表１の化合物２；ピロカルピンと表１の化合物３；ピロカルピンと表１の化合物４；ピロカルピンと表１の化合物５；ピロカルピンと表１の化合物６；ピロカルピンと表１の化合物７；ピロカルピンと表１の化合物８；ピロカルピンと表１の化合物９；ピロカルピンと表１の化合物１０；ピロカルピンと表１の化合物１１；ピロカルピンとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ピロカルピンとＦＡＩＭ；ピロカルピンとＮＯＬ３；ピロカルピンとＤｃＲ１；ピロカルピンとＤｃＲ２；ピロカルピンとＤｃＲ３；カルバコールとネタルスジル；カルバコールとアンジオポエチン−１；カルバコールとアンジオポエチン−２；カルバコールとアンジオポエチン−３；カルバコールとアンジオポエチン−４；カルバコールとＣＮＴＦ；カルバコールとペプチド６；カルバコールとペプチド２１；カルバコールと組み換えＣＮＴＦ；カルバコールとＮＧＦ；カルバコールとＢＤＮＦ；カルバコールとＧＤＮＦ；カルバコールとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；カルバコールと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；カルバコールとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；カルバコールとビシクロール；カルバコールとＦＬＩＰ；カルバコールとＭＥＴ１２；カルバコールと表１の化合物１；カルバコールと表１の化合物２；カルバコールと表１の化合物３；カルバコールと表１の化合物４；カルバコールと表１の化合物５；カルバコールと表１の化合物６；カルバコールと表１の化合物７；カルバコールと表１の化合物８；カルバコールと表１の化合物９；カルバコールと表１の化合物１０；カルバコールと表１の化合物１１；カルバコールとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；カルバコールとＦＡＩＭ；カルバコールとＮＯＬ３；カルバコールとＤｃＲ１；カルバコールとＤｃＲ２；カルバコールとＤｃＲ３；ネタルスジルとアンジオポエチン−１；ネタルスジルとアンジオポエチン−２；ネタルスジルとアンジオポエチン−３；ネタルスジルとアンジオポエチン−４；ネタルスジルとＣＮＴＦ；ネタルスジルとペプチド６；ネタルスジルとペプチド２１；ネタルスジルと組み換えＣＮＴＦ；ネタルスジルとＮＧＦ；ネタルスジルとＢＤＮＦ；ネタルスジルとＧＤＮＦ；ネタルスジルとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ネタルスジルと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ネタルスジルとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ネタルスジルとビシクロール；ネタルスジルとＦＬＩＰ；ネタルスジルとＭＥＴ１２；ネタルスジルと表１の化合物１；ネタルスジルと表１の化合物２；ネタルスジルと表１の化合物３；ネタルスジルと表１の化合物４；ネタルスジルと表１の化合物５；ネタルスジルと表１の化合物６；ネタルスジルと表１の化合物７；ネタルスジルと表１の化合物８；ネタルスジルと表１の化合物９；ネタルスジルと表１の化合物１０；ネタルスジルと表１の化合物１１；ネタルスジルとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ネタルスジルとＦＡＩＭ；ネタルスジルとＮＯＬ３；ネタルスジルとＤｃＲ１；ネタルスジルとＤｃＲ２；ネタルスジルとＤｃＲ３；アンジオポエチン−１とアンジオポエチン−２；アンジオポエチン−１とアンジオポエチン−３；アンジオポエチン−１とアンジオポエチン−４；アンジオポエチン−１とＣＮＴＦ；アンジオポエチン−１とペプチド６；アンジオポエチン−１とペプチド２１；アンジオポエチン−１と組み換えＣＮＴＦ；アンジオポエチン−１とＮＧＦ；アンジオポエチン−１とＢＤＮＦ；アンジオポエチン−１とＧＤＮＦ；アンジオポエチン−１とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−１と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−１とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；アンジオポエチン−１とビシクロール；アンジオポエチン−１とＦＬＩＰ；アンジオポエチン−１とＭＥＴ１２；アンジオポエチン
−１と表１の化合物１；アンジオポエチン−１と表１の化合物２；アンジオポエチン−１と表１の化合物３；アンジオポエチン−１と表１の化合物４；アンジオポエチン−１と表１の化合物５；アンジオポエチン−１と表１の化合物６；アンジオポエチン−１と表１の化合物７；アンジオポエチン−１と表１の化合物８；アンジオポエチン−１と表１の化合物９；アンジオポエチン−１と表１の化合物１０；アンジオポエチン−１と表１の化合物１１；アンジオポエチン−１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；アンジオポエチン−１とＦＡＩＭ；アンジオポエチン−１とＮＯＬ３；アンジオポエチン−１とＤｃＲ１；アンジオポエチン−１とＤｃＲ２；アンジオポエチン−１とＤｃＲ３；アンジオポエチン−２とアンジオポエチン−３；アンジオポエチン−２とアンジオポエチン−４；アンジオポエチン−２とＣＮＴＦ；アンジオポエチン−２とペプチド６；アンジオポエチン−２とペプチド２１；アンジオポエチン−２と組み換えＣＮＴＦ；アンジオポエチン−２とＮＧＦ；アンジオポエチン−２とＢＤＮＦ；アンジオポエチン−２とＧＤＮＦ；アンジオポエチン−２とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−２と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−２とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；アンジオポエチン−２とビシクロール；アンジオポエチン−２とＦＬＩＰ；アンジオポエチン−２とＭＥＴ１２；アンジオポエチン−２と表１の化合物１；アンジオポエチン−２と表１の化合物２；アンジオポエチン−２と表１の化合物３；アンジオポエチン−２と表１の化合物４；アンジオポエチン−２と表１の化合物５；アンジオポエチン−２と表１の化合物６；アンジオポエチン−２と表１の化合物７；アンジオポエチン−２と表１の化合物８；アンジオポエチン−２と表１の化合物９；アンジオポエチン−２と表１の化合物１０；アンジオポエチン−２と表１の化合物１１；アンジオポエチン−２とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；アンジオポエチン−２とＦＡＩＭ；アンジオポエチン−２とＮＯＬ３；アンジオポエチン−２とＤｃＲ１；アンジオポエチン−２とＤｃＲ２；アンジオポエチン−２とＤｃＲ３；アンジオポエチン−３とアンジオポエチン−４；アンジオポエチン−３とＣＮＴＦ；アンジオポエチン−３とペプチド６；アンジオポエチン−３とペプチド２１；アンジオポエチン−３と組み換えＣＮＴＦ；アンジオポエチン−３とＮＧＦ；アンジオポエチン−３とＢＤＮＦ；アンジオポエチン−３とＧＤＮＦ；アンジオポエチン−３とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−３と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−３とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；アンジオポエチン−３とビシクロール；アンジオポエチン−３とＦＬＩＰ；アンジオポエチン−３とＭＥＴ１２；アンジオポエチン−３と表１の化合物１；アンジオポエチン−３と表１の化合物２；アンジオポエチン−３と表１の化合物３；アンジオポエチン−３と表１の化合物４；アンジオポエチン−３と表１の化合物５；アンジオポエチン−３と表１の化合物６；アンジオポエチン−３と表１の化合物７；アンジオポエチン−３と表１の化合物８；アンジオポエチン−３と表１の化合物９；アンジオポエチン−３と表１の化合物１０；アンジオポエチン−３と表１の化合物１１；アンジオポエチン−３とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；アンジオポエチン−３とＦＡＩＭ；アンジオポエチン−３とＮＯＬ３；アンジオポエチン−３とＤｃＲ１；アンジオポエチン−３とＤｃＲ２；アンジオポエチン−３とＤｃＲ３；アンジオポエチン−４とＣＮＴＦ；アンジオポエチン−４とペプチド６；アンジオポエチン−４とペプチド２１；アンジオポエチン−４と組み換えＣＮＴＦ；アンジオポエチン−４とＮＧＦ；アンジオポエチン−４とＢＤＮＦ；アンジオポエチン−４とＧＤＮＦ；アンジオポエチン−４とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−４と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；アンジオポエチン−４とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；アンジオポエチン−４とビシクロール；アンジオポエチン−４とＦＬＩＰ；アンジオポエチン−４とＭＥＴ１２；アンジオポエチン−４と表１の化合物１；アンジオポエチン−４と表１の化合物２；アンジオポエチン−４と表１の化合物３；アンジオポエチン−４と表１の化合物４；アンジオポエチン−４と表１の化合物５；アンジオポエチン−４と表１の化合物６；アンジオポエチン−４と表１の化合物７；アンジオポエチン−４と表１の化合物８；アンジオポエチン−４と表１の化合物９；アンジオポエチン−４と表１の化合物１０；アンジオポエチン−４と表１の化合物１１；アンジオポエチン−４とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；アンジオポエチン−４とＦＡＩＭ；アンジオポエチン−４とＮＯＬ３；アンジオポエチン−４とＤｃＲ１；アンジオポエチン−４とＤｃＲ２；アンジオポエチン−４とＤｃＲ３；ＣＮＴＦとペプチド６；ＣＮＴＦとペプチド２１；ＣＮＴＦと組み換えＣＮＴＦ；ＣＮＴＦとＮＧＦ；ＣＮＴＦとＢＤＮＦ；ＣＮＴＦとＧＤＮＦ；ＣＮＴＦとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＣＮＴＦと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＣＮＴＦとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ＣＮＴＦとビシクロール；ＣＮＴＦとＦＬＩＰ；ＣＮＴＦとＭＥＴ１２；ＣＮＴＦと表１の化合物１；ＣＮＴＦと表１の化合物２；ＣＮＴＦと表１の化合物３；ＣＮＴＦと表１の化合物４；ＣＮＴＦと表１の化合物５；ＣＮＴＦと表１の化合物６；ＣＮＴＦと表１の化合物７；ＣＮＴＦと表１の化合物８；ＣＮＴＦと表１の化合物９；ＣＮＴＦと表１の化合物１０；ＣＮＴＦと表１の化合物１１；ＣＮＴＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＣＮＴＦとＦＡＩＭ；ＣＮＴＦとＮＯＬ３；ＣＮＴＦとＤｃＲ１；ＣＮＴＦとＤｃＲ２；ＣＮＴＦとＤｃＲ３；ペプチド６とペプチド２１；ペプチド６と組み換えペプチド６；ペプチド６とＮＧＦ；ペプチド６とＢＤＮＦ；ペプチド６とＧＤＮＦ；ペプチド６とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ペプチド６と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ペプチド６とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ペプチド６とビシクロール；ペプチド６とＦＬＩＰ；ペプチド６とＭＥＴ１２；ペプチド６と表１の化合物１；ペプチド６と表１の化合物２；ペプチド６と表１の化合物３；ペプチド６と表１の化合物４；ペプチド６と表１の化合物５；ペプチド６と表１の化合物６；ペプチド６と表１の化合物７；ペプチド６と表１の化合物８；ペプチド６と表１の化合物９；ペプチド６と表１の化合物１０；ペプチド６と表１の化合物１１；ペプチド６とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ペプチド６とＦＡＩＭ；ペプチド６とＮＯＬ３；ペプチド６とＤｃＲ１；ペプチド６とＤｃＲ２；ペプチド６とＤｃＲ３；ペプチド２１と組み換えペプチド２１；ペプチド２１とＮＧＦ；ペプチド２１とＢＤＮＦ；ペプチド２１とＧＤＮＦ；ペプチド２１とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ペプチド２１と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ペプチド２１とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ペプチド２１とビシクロール；ペプチド２１とＦＬＩＰ；ペプチド２１とＭＥＴ１２；ペプチド２１と表１の化合物１；ペプチド２１と表１の化合物２；ペプチド２１と表１の化合物３；ペプチド２１と表１の化合物４；ペプチド２１と表１の化合物５；ペプチド２１と表１の化合物６；ペプチド２１と表１の化合物７；ペプチド２１と表１の化合物８；ペプチド２１と表１の化合物９；ペプチド２１と表１の化合物１０；ペプチド２１と表１の化合物１１；ペプチド２１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ペプチド２１とＦＡＩＭ；ペプチド２１とＮＯＬ３；ペプチド２１とＤｃＲ１；ペプチド２１とＤｃＲ２；ペプチド２１とＤｃＲ３；組み換えペプチド２１とＮＧＦ；組み換えペプチド２１とＢＤＮＦ；組み換えペプチド２１とＧＤＮＦ；組み換えペプチド２１とＣ型ナトリウム利尿ペプチド；組み換えペプチド２１と天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；組み換えペプチド２１とナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；組み換えペプチド２１とビシクロール；組み換えペプチド２１とＦＬＩＰ；組み換えペプチド２１とＭＥＴ１２；組み換えペプチド２１と表１の化合物１；組み換えペプチド２１と表１の化合物２；組み換えペプチド２１と表１の化合物３；組み換えペプチド２１と表１の化合物４；組み換えペプチド２１と表１の化合物５；組み換えペプチド２１と表１の化合物６；組み換えペプチド２１と表１の化合物７；組み換えペプチド２１と表１の化合物８；組み換えペプチド２１と表１の化合物９；組み換えペプチド２１と表１の化合物１０；組み換えペプチド２１と表１の化合物１１；組み換えペプチド２１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；組み換えペプチド２１とＦＡＩＭ；組み換えペプチド２１とＮＯＬ３；組み換えペプチド２１とＤｃＲ１；組み換えペプチド２１とＤｃＲ２；組み換えペプチド２１とＤｃＲ３；ＮＧＦとＢＤＮＦ；ＮＧＦとＧＤＮＦ；ＮＧＦとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＮＧＦと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＮＧＦとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ＮＧＦとビシクロール；ＮＧＦとＦＬＩＰ；ＮＧＦとＭＥＴ１２；ＮＧＦと表１の化合物１；ＮＧＦと表１の化合物２；ＮＧＦと表１の化合物３；ＮＧＦと表１の化合物４；ＮＧＦと表１の化合物５；ＮＧＦと表１の化合物６；ＮＧＦと表１の化合物７；ＮＧＦと表１の化合物８；ＮＧＦと表１の化合物９；ＮＧＦと表１の化合物１０；ＮＧＦと表１の化合物１１；ＮＧＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＮＧＦとＦＡＩＭ；ＮＧＦとＮＯＬ３；ＮＧＦとＤｃＲ１；ＮＧＦとＤｃＲ２；ＮＧＦとＤｃＲ３；ＢＤＮＦとＧＤＮＦ；ＢＤＮＦとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＢＤＮＦと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＢＤＮＦとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ＢＤＮＦとビシクロール；ＢＤＮＦとＦＬＩＰ；ＢＤＮＦとＭＥＴ１２；ＢＤＮＦと表１の化合物１；ＢＤＮＦと表１の化合物２；ＢＤＮＦと表１の化合物３；ＢＤＮＦと表１の化合物４；ＢＤＮＦと表１の化合物５；ＢＤＮＦと表１の化合物６；ＢＤＮＦと表１の化合物７；ＢＤＮＦと表１の化合物８；ＢＤＮＦと表１の化合物９；ＢＤＮＦと表１の化合物１０；ＢＤＮＦと表１の化合物１１；ＢＤＮＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＢＤＮＦとＦＡＩＭ；ＢＤＮＦとＮＯＬ３；ＢＤＮＦとＤｃＲ１；ＢＤＮＦとＤｃＲ２；ＢＤＮＦとＤｃＲ３；ＧＤＮＦとＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＧＤＮＦと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；ＧＤＮＦとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；ＧＤＮＦとビシクロール；ＧＤＮＦとＦＬＩＰ；ＧＤＮＦとＭＥＴ１２；ＧＤＮＦと表１の化合物１；ＧＤＮＦと表１の化合物２；ＧＤＮＦと表１の化合物３；ＧＤＮＦと表１の化合物４；ＧＤＮＦと表１の化合物５；ＧＤＮＦと表１の化合物６；ＧＤＮＦと表１の化合物７；ＧＤＮＦと表１の化合物８；ＧＤＮＦと表１の化合物９；ＧＤＮＦと表１の化合物１０；ＧＤＮＦと表１の化合物１１；ＧＤＮＦとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＧＤＮＦとＦＡＩＭ；ＧＤＮＦとＮＯＬ３；ＧＤＮＦとＤｃＲ１；ＧＤＮＦとＤｃＲ２；ＧＤＮＦとＤｃＲ３；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチド；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとビシクロール；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとＦＬＩＰ；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド
とＭＥＴ１２；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物１；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物２；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物３；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物４；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物５；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物６；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物７；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物８；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物９；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物１０；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物１１；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとＦＡＩＭ；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとＮＯＬ３；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとＤｃＲ１；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとＤｃＲ２；Ｃ型ナトリウム利尿ペプチドとＤｃＲ３；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとビシクロール；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＦＬＩＰ；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＭＥＴ１２；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物１；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物２；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物３；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物４；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物５；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物６；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物７；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物８；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物９；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物１０；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドと表１の化合物１１；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＦＡＩＭ；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＮＯＬ３；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＤｃＲ１；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＤｃＲ２；天然のＣ型ナトリウム利尿ペプチドとＤｃＲ３；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂとビシクロール；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＦＬＩＰ；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＭＥＴ１２；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物１；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物２；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物３；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物４；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物５；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物６；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物７；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物８；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物９；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物１０；ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂと表１の化合物１１；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＦＡＩＭ；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＮＯＬ３；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＤｃＲ１；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＤｃＲ２；ナトリウム利尿ペプチド受容体ＢとＤｃＲ３；ビシクロールとＦＬＩＰ；ビシクロールとＭＥＴ１２；ビシクロールと表１の化合物１；ビシクロールと表１の化合物２；ビシクロールと表１の化合物３；ビシクロールと表１の化合物４；ビシクロールと表１の化合物５；ビシクロールと表１の化合物６；ビシクロールと表１の化合物７；ビシクロールと表１の化合物８；ビシクロールと表１の化合物９；ビシクロールと表１の化合物１０；ビシクロールと表１の化合物１１；ビシクロールとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ビシクロールとＦＡＩＭ；ビシクロールとＮＯＬ３；ビシクロールとＤｃＲ１；ビシクロールとＤｃＲ２；ビシクロールとＤｃＲ３；ＦＬＩＰとＭＥＴ１２；ＦＬＩＰと表１の化合物１；ＦＬＩＰと表１の化合物２；ＦＬＩＰと表１の化合物３；ＦＬＩＰと表１の化合物４；ＦＬＩＰと表１の化合物５；ＦＬＩＰと表１の化合物６；ＦＬＩＰと表１の化合物７；ＦＬＩＰと表１の化合物８；ＦＬＩＰと表１の化合物９；ＦＬＩＰと表１の化合物１０；ＦＬＩＰと表１の化合物１１；ＦＬＩＰとＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＦＬＩＰとＦＡＩＭ；ＦＬＩＰとＮＯＬ３；ＦＬＩＰとＤｃＲ１；ＦＬＩＰとＤｃＲ２；ＦＬＩＰとＤｃＲ３；ＭＥＴ１２と表１の化合物１；ＭＥＴ１２と表１の化合物２；ＭＥＴ１２と表１の化合物３；ＭＥＴ１２と表１の化合物４；ＭＥＴ１２と表１の化合物５；ＭＥＴ１２と表１の化合物６；ＭＥＴ１２と表１の化合物７；ＭＥＴ１２と表１の化合物８；ＭＥＴ１２と表１の化合物９；ＭＥＴ１２と表１の化合物１０；ＭＥＴ１２と表１の化合物１１；ＭＥＴ１２とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；ＭＥＴ１２とＦＡＩＭ；ＭＥＴ１２とＮＯＬ３；ＭＥＴ１２とＤｃＲ１；ＭＥＴ１２とＤｃＲ２；ＭＥＴ１２とＤｃＲ３；表１の化合物１と表１の化合物２；表１の化合物１と表１の化合物３；表１の化合物１と表１の化合物４；表１の化合物１と表１の化合物５；表１の化合物１と表１の化合物６；表１の化合物１と表１の化合物７；表１の化合物１と表１の化合物８；表１の化合物１と表１の化合物９；表１の化合物１と表１の化合物１０；表１の化合物１と表１の化合物１１；表１の化合物１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物１とＦＡＩＭ；表１の化合物１とＮＯＬ３；表１の化合物１とＤｃＲ１；表１の化合物１とＤｃＲ２；表１の化合物１とＤｃＲ３；表１の化合物２と表１の化合物３；表１の化合物２と表１の化合物４；表１の化合物２と表１の化合物５；表１の化合物２と表１の化合物６；表１の化合物２と表１の化合物７；表１の化合物２と表１の化合物８；表１の化合物２と表１の化合物９；表１の化合物２と表１の化合物１０；表１の化合物２と表１の化合物１１；表１の化合物２とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物２とＦＡＩＭ；表１の化合物２とＮＯＬ３；表１の化合物２とＤｃＲ１；表１の化合物２とＤｃＲ２；表１の化合物２とＤｃＲ３；表１の化合物３と表１の化合物４；表１の化合物３と表１の化合物５；表１の化合物３と表１の化合物６；表１の化合物３と表１の化合物７；表１の化合物３と表１の化合物８；表１の化合物３と表１の化合物９；表１の化合物３と表１の化合物１０；表１の化合物３と表１の化合物１１；表１の化合物３とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物３とＦＡＩＭ；表１の化合物３とＮＯＬ３；表１の化合物３とＤｃＲ１；表１の化合物３とＤｃＲ２；表１の化合物３とＤｃＲ３；表１の化合物４と表１の化合物５；表１の化合物４と表１の化合物６；表１の化合物４と表１の化合物７；表１の化合物４と表１の化合物８；表１の化合物４と表１の化合物９；表１の化合物４と表１の化合物１０；表１の化合物４と表１の化合物１１；表１の化合物４とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物４とＦＡＩＭ；表１の化合物４とＮＯＬ３；表１の化合物４とＤｃＲ１；表１の化合物４とＤｃＲ２；表１の化合物４とＤｃＲ３；表１の化合物５と表１の化合物６；表１の化合物５と表１の化合物７；表１の化合物５と表１の化合物８；表１の化合物５と表１の化合物９；表１の化合物５と表１の化合物１０；表１の化合物５と表１の化合物１１；表１の化合物５とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物５とＦＡＩＭ；表１の化合物５とＮＯＬ３；表１の化合物５とＤｃＲ１；表１の化合物５とＤｃＲ２；表１の化合物５とＤｃＲ３；表１の化合物６と表１の化合物７；表１の化合物６と表１の化合物８；表１の化合物６と表１の化合物９；表１の化合物６と表１の化合物１０；表１の化合物６と表１の化合物１１；表１の化合物６とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物６とＦＡＩＭ；表１の化合物６とＮＯＬ３；表１の化合物６とＤｃＲ１；表１の化合物６とＤｃＲ２；表１の化合物６とＤｃＲ３；表１の化合物７と表１の化合物８；表１の化合物７と表１の化合物９；表１の化合物７と表１の化合物１０；表１の化合物７と表１の化合物１１；表１の化合物７とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物７とＦＡＩＭ；表１の化合物７とＮＯＬ３；表１の化合物７とＤｃＲ１；表１の化合物７とＤｃＲ２；表１の化合物７とＤｃＲ３；表１の化合物８と表１の化合物９；表１の化合物８と表１の化合物１０；表１の化合物８と表１の化合物１１；表１の化合物８とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物８とＦＡＩＭ；表１の化合物８とＮＯＬ３；表１の化合物８とＤｃＲ１；表１の化合物８とＤｃＲ２；表１の化合物８とＤｃＲ３；表１の化合物９と表１の化合物１０；表１の化合物９と表１の化合物１１；表１の化合物９とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物９とＦＡＩＭ；表１の化合物９とＮＯＬ３；表１の化合物９とＤｃＲ１；表１の化合物９とＤｃＲ２；表１の化合物９とＤｃＲ３；表１の化合物１０と表１の化合物１１；表１の化合物１０とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物１０とＦＡＩＭ；表１の化合物１０とＮＯＬ３；表１の化合物１０とＤｃＲ１；表１の化合物１０とＤｃＲ２；表１の化合物１０とＤｃＲ３；表１の化合物１１とＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）；表１の化合物１１とＦＡＩＭ；表１の化合物１１とＮＯＬ３；表１の化合物１１とＤｃＲ１；表１の化合物１１とＤｃＲ２；表１の化合物１１とＤｃＲ３；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＦＡＩＭ；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＮＯＬ３；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤｃＲ１；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤｃＲ２；Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）とＤｃＲ３；ＦＡＩＭとＮＯＬ３；ＦＡＩＭとＤｃＲ１；ＦＡＩＭとＤｃＲ２；ＦＡＩＭとＤｃＲ３；ＮＯＬ３とＤｃＲ１；ＮＯＬ３とＤｃＲ２；ＮＯＬ３とＤｃＲ３；とＤｃＲ１とＤｃＲ２；ＤｃＲ１とＤｃＲ３；ＤｃＲ２とＤｃＲ３の１つが含まれる。
【0078】
いくつかの共有結合された組み合わせは、以下の構造式で表される。式Ｃ−１ Ｐ６−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−２ Ｐ６−Ｍｅｔ１２−Ｐ６
式Ｃ−３ Ｍｅｔ１２−Ｐ６−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−４ Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−５ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６
式Ｃ−６ Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６
式Ｃ−７ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−８ Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−９ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６
式Ｃ−１０ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−１１ Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ６
式Ｃ−１２ Ｐ６−（Ｎ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−１３ Ｐ２１−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−１４ Ｐ２１−Ｍｅｔ１２−Ｐ２１
式Ｃ−１５ Ｍｅｔ１２−Ｐ２１−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−１６ Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−１７ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１
式Ｃ−１８ Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１
式Ｃ−１９ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−２０ Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−２１ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１
式Ｃ−２２ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−２３ Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ２１
式Ｃ−２４ Ｐ２１−（Ｎ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−２５ Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−２６ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６
式Ｃ−２７ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−２８ Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ６
式Ｃ−２９ Ｐ６−（Ｏ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−３０ Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−３１ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１
式Ｃ−３２ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−３３ Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ２１
式Ｃ−３４ Ｐ２１−（Ｏ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−３５ Ｐ６−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−３６ Ｐ６−Ｍｅｔ１２−Ｐ６−ＢＣ
式Ｃ−３７ Ｍｅｔ１２−Ｐ６−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−３８ Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−３９ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６−ＢＣ
式Ｃ−４０ Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６−ＢＣ
式Ｃ−４１ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−４２ Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−４３ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−ＢＣ
式Ｃ−４４ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−４５ Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ６−ＢＣ
式Ｃ−４６ Ｐ６−（Ｎ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−４７ Ｐ２１−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−４８ Ｐ２１−Ｍｅｔ１２−Ｐ２１−ＢＣ
式Ｃ−４９ Ｍｅｔ１２−Ｐ２１−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−５０ Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−５１ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１−ＢＣ
式Ｃ−５２ Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１−ＢＣ
式Ｃ−５３ Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−５４ Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−５５ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−ＢＣ
式Ｃ−５６ Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−５７ Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ２１−ＢＣ
式Ｃ−５８ Ｐ２１−（Ｎ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−５９ Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−６０ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−ＢＣ
式Ｃ−６１ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−６２ Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ６−ＢＣ
式Ｃ−６３ Ｐ６−（Ｏ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−６４ Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−６５ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−ＢＣ
式Ｃ−６６ Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−６７ Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ２１−ＢＣ
式Ｃ−６８ Ｐ２１−（Ｏ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２−ＢＣ
式Ｃ−６９ ＢＣ−Ｐ６−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−７０ ＢＣ−Ｐ６−Ｍｅｔ１２−Ｐ６
式Ｃ−７１ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−Ｐ６−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−７２ ＢＣ−Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−７３ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６
式Ｃ−７４ ＢＣ−Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６
式Ｃ−７５ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ６−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−７６ ＢＣ−Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−７７ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６
式Ｃ−７８ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−７９ ＢＣ−Ｐ６−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ６
式Ｃ−８０ ＢＣ−Ｐ６−（Ｎ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−８１ ＢＣ−Ｐ２１−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−８２ ＢＣ−Ｐ２１−Ｍｅｔ１２−Ｐ２１
式Ｃ−８３ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−Ｐ２１−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−８４ ＢＣ−Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−８５ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１
式Ｃ−８６ ＢＣ−Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１
式Ｃ−８７ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−ＧＧＧ−Ｐ２１−ＧＧＧ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−８８ ＢＣ−Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−８９ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１
式Ｃ−９０ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−９１ ＢＣ−Ｐ２１−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｎ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ２１
式Ｃ−９２ ＢＣ−Ｐ２１−（Ｎ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−９３ ＢＣ−Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−９４ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６
式Ｃ−９５ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−９６ ＢＣ−Ｐ６−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ６
式Ｃ−９７ ＢＣ−Ｐ６−（Ｏ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−９８ ＢＣ−Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−９９ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１
式Ｃ−１００ ＢＣ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｍｅｔ１２
式Ｃ−１０１ ＢＣ−Ｐ２１−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｘ−Ｍｅｔ１２−（Ｏ−ＡＥＥＡｃ）ｙ−Ｐ２１
式Ｃ−１０２ ＢＣ−Ｐ２１−（Ｏ−ｄＰＥＧ１２）ｘ−Ｍｅｔ１２
【0079】
以上の構造式Ｃ−１〜Ｃ１００では、ｘは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ｙは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。結合はいずれかの末端、またはＭｅｔ１２、Ｐ６、Ｐ１２もしくはＢＣの任意の部位で起こり得る。Ｐ６、Ｍｅｔ１２、ＧＧＧ、Ｎ−ＡＥＥＡｃ、Ｎ−ｄＰＥＧ１２等は、示された結合に対応するように構造が変更された、対応する化合物を表す。たとえば、Ｐ６はＡｃ−ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ−ＮＨ２（配列番号１）である。
Ｍｅｔ１２は、
【化5】
Ｐ６−Ｍｅｔ１２（配列番号１および３として開示されたＰ６およびＭｅｔ１２）として可能性のある構造の１つは、
【化6】
【0080】
薬物送達系における使用のための、いくつかの共有結合された化合物には、【化7】
【0081】
式Ｃ１０３またはＣ１０４等の任意の関連する構造の表現に関して、ｚは０〜１０，０００、０〜１，０００、１，０００〜２，０００、２，０００〜３，０００、３，０００〜４，０００、４，０００〜５，０００、５，０００〜６，０００、６，０００〜７，０００、８，０００〜９，０００、９，０００〜１０，０００、０〜５，０００、または５，０００〜１０，０００である。
【0082】
式Ｃ１０４等の任意の関連する構造の表現に関して、ＹはＮまたはＯである。
【0083】
式Ｃ１０４等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａ１はＰ６、Ｐ２１、またはＣ１〜Ｃ３４由来の基、たとえば、上で説明したように、結合に対応するために関連する原子が除去された状態である。
【0084】
式Ｃ１０４等の任意の関連する構造の表現に関して、Ａ２は−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ−である。
【0085】
持続送達成分は、持続する期間、たとえば、薬剤が代謝され、または体内から出るのにかかる時間より長く薬剤が体内にとどまるのを可能にする、薬剤送達系の一部である。典型的には、持続送達成分は、薬剤を移植片にカプセル化するか、さもなければ捕捉させるかにより機能する、固形移植片等の移植片である。この移植片が生分解性または生体侵蝕性である場合、薬剤は移植片の生分解または生体浸食に伴って放出され得る。移植片はまた、ある期間にわたって薬剤が移植片から拡散するように多孔質であってもよい。生分解性または生体侵蝕性の移植片は多孔質であってもよいし、非多孔質であってもよい。典型的には、非生分解性または非生体侵蝕性の移植片は多孔質であり、薬剤は拡散により放出される。しかし、浸透圧ポンプ等の他の機構が作動してもよい。
【0086】
薬剤は持続送達成分に物理的に捕捉されてもよく、および／または持続送達成分の一部である分子と共有結合していてもよい。
【0087】
多孔質または非多孔質の生分解性移植片のための生分解性材料の典型的な例には、一般的に、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（ＰＬＡ）およびポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、ポリエステルアミド（ＰＥＡ、ＤＳＭ ｃｈｅｍｉｃａｌ社）、ならびにポリカプロラクトン（ＰＣＬ）を含む重合体等のシリカベースの材料および有機生分解性材料；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＥＧアミン、ＰＥＧ−Ｎ−ヒドロキシスクシンアミドエステル（Ｏｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ等）等のハイドロゲル；コラーゲンベースの材料（Ｅｕｃｌｉｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社）；またはそれらの組み合わせが含まれる。
【0088】
適切なシリカベースの持続送達成分は多数ある。
【0089】
シリカベースの持続送達成分の１つのタイプには、カプセル化された薬剤を含むシリカ粒子をシリカゾルと混合することにより得られるシリカハイドロゲル複合体が含まれ、得られたハイドロゲル複合体は剪断減粘性である。この種の送達系は、異なるタイプのカプセル化された治療薬および生物学的に活性のある薬剤によるバーストを著しく減少させる、注入可能な全シリカベースの微粒子−シリカハイドロゲル制御放出系である。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１８年４月２４日に発行されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許第９，９４９，９２２号にみられ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0090】
別のタイプのシリカベースの持続送達成分には、再分散が行われるゾル−ゲル転移を含む流動性シリカ組成物を製造する方法により得られる、薬剤を含む流動性シリカ組成物およびゲル組成物が含まれる。再分散には、ゾル−ゲル転移のゲル点に到達した後にゾル−ゲル転移により形成されたゲルに液体を加えることが含まれ、この添加はゲル点に到達後十分に短い時間内に行われ、ゲルと液体を混合した後に、細い２２Ｇの針を通してそのまま、または３０秒未満の短時間の攪拌によって注射可能であり、注射可能なままである、粘弾性的に均質な流動性シリカ組成物となる。流動性があり注射可能な持続送達シリカ組成物は、カプセル化された治療剤の安定性を高め、活性を維持することができる。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１４年２月２７日に公開されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許出願第２０１４００５７９９６号にみられ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0091】
別のタイプのシリカベースの持続送達成分には、薬剤および少なくとも１種の無定形糖を運搬する生体浸食性の多孔質のシリコンベースの担体材料を含む組成物が含まれ、任意にさらに結晶化阻害剤が含まれる。これらの送達系には、生体分子をシリカ担体材料の細孔に搭載し、結果として生体分子を安定化させることが含まれる。しかし、これらの系はまた小分子治療化合物に使用されてもよい。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１７年３月２８日に発行されたＢａｒｎｅｔｔらの米国特許第９，６０３，８０１号にみられ、その内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0092】
別のタイプのシリカベースの持続送達成分には、制御された方法で薬剤を送達するための移植片などの生体浸食性の装置が含まれる。この装置には、薬剤をしみ込ませた、または搭載した、多孔質のシリコンベースの担体材料が含まれる。これらの特定のシリコン担体材料には、担体材料の細孔内に配置された少なくとも１種の大分子治療剤が含まれる。治療大分子を担体材料の細孔に搭載することにより大分子を安定化させると考えられている。多数の実施形態では、この大分子はタンパク質であり、細孔は約１５ｎｍ〜約４０ｎｍの平均サイズを有し、タンパク質は約１００，０００ａｍｕ〜約２００，０００ａｍｕの分子量を有する。しかし、これらの系はまた小分子治療化合物に使用されてもよい。このタイプのシリカベースの持続送達成分およびその製造方法の詳細な記述は、２０１７年１１月７日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，８０８，４２１号、２０１６年５月１０日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，３３３，１７３号、および２０１４年９月２８日に公開されたＡｓｈｔｏｎら米国特許公開第２０１４０２７１７６４号にみられ、それらの全ての内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0093】
持続送達成分は、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、約２０〜３０ｍｇ、約３０〜４０ｍｇ、約４０〜５０ｍｇ、約５０〜６０ｍｇ、約６０〜７０ｍｇ、約７０〜８０ｍｇ、約８０〜９０ｍｇ、約９０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約２００〜３００ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、約４００〜５００ｍｇ、約５００〜６００ｍｇ、約６００〜７００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約８００〜９００ｍｇ、約９００〜１，０００ｍｇ、約１〜２ｇ、約２〜３ｇ、約３〜４ｇ、約４〜５ｇ、約５〜６ｇ、約６〜７ｇ、約７〜８ｇ、約８〜９ｇ、約９〜１０ｇ、約１０〜２０ｇ、約２０〜３０ｇ、約３０〜４０ｇ、約４０〜５０ｇ、約５０〜６０ｇ、約６０〜７０ｇ、約７０〜８０ｇ、約８０〜９０ｇ、約９０〜１００ｇ、約１００〜２００ｇ、約２００〜３００ｇ、約３００〜４００ｇ、約４００〜５００ｇ、約５００〜６００ｇ、約６００〜７００ｇ、約７００〜８００ｇ、約８００〜９００ｇ、約９００〜１，０００ｇ、約１０〜１００μｇ、約１００〜１，０００μｇ、約１〜１０ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約１〜１０ｇ、約１０〜１００ｇ、または約１００〜１，０００ｇ等の任意の適切な質量を有することができる。約１ｇ以下、または約１００ｍｇ以下である上記の範囲は、眼球上また眼球内に送達される薬剤送達系にとって興味深いものであるかもしれない。
【0094】
持続送達成分は、約１〜９９重量％、約１〜１０重量％、約１０〜２０重量％、約２０〜３０重量％、約３０〜４０重量％、約４０〜５０重量％、約５０〜６０重量％、約６０〜７０重量％、約７０〜８０重量％、約８０〜９０重量％、約９０〜９９重量％、約１〜３０重量％、約３０〜６５重量％、約６５〜９９重量％、約１〜５０重量％、または約５０〜９９重量％等の移植片の任意の適切な百分率であってもよい。
【0095】
薬剤送達系は、約１０μｇ〜１００ｍｇ、約１０〜２０μｇ、約２０〜３０μｇ、約３０〜４０μｇ、約４０〜５０μｇ、約５０〜６０μｇ、約６０〜７０μｇ、約７０〜８０μｇ、約８０〜９０μｇ、約９０〜１００μｇ、約１００〜２００μｇ、約２００〜３００μｇ、約３００〜４００μｇ、約４００〜５００μｇ、約５００〜６００μｇ、約６００〜７００μｇ、約７００〜８００μｇ、約８００〜９００μｇ、約９００〜１，０００μｇ、約１〜２ｍｇ、約２〜３ｍｇ、約３〜４ｍｇ、約４〜５ｍｇ、約５〜６ｍｇ、約６〜７ｍｇ、約７〜８ｍｇ、約８〜９ｍｇ、約９〜１０ｍｇ、約１０〜２０ｍｇ、約２０〜３０ｍｇ、約３０〜４０ｍｇ、約４０〜５０ｍｇ、約５０〜６０ｍｇ、約６０〜７０ｍｇ、約７０〜８０ｍｇ、約８０〜９０ｍｇ、約９０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、約２００〜３００ｍｇ、約３００〜４００ｍｇ、約４００〜５００ｍｇ、約５００〜６００ｍｇ、約６００〜７００ｍｇ、約７００〜８００ｍｇ、約８００〜９００ｍｇ、約９００〜１，０００ｍｇ、約１〜２ｇ、約２〜３ｇ、約３〜４ｇ、約４〜５ｇ、約５〜６ｇ、約６〜７ｇ、約７〜８ｇ、約８〜９ｇ、約９〜１０ｇ、約１０〜２０ｇ、約２０〜３０ｇ、約３０〜４０ｇ、約４０〜５０ｇ、約５０〜６０ｇ、約６０〜７０ｇ、約７０〜８０ｇ、約８０〜９０ｇ、約９０〜１００ｇ、約１００〜２００ｇ、約２００〜３００ｇ、約３００〜４００ｇ、約４００〜５００ｇ、約５００〜６００ｇ、約６００〜７００ｇ、約７００〜８００ｇ、約８００〜９００ｇ、約９００〜１，０００ｇ、約１０〜１００μｇ、約１００〜１，０００μｇ、約１〜１０ｍｇ、約１０〜１００ｍｇ、約１００〜１，０００ｍｇ、約１〜１０ｇ、約１０〜１００ｇ、または約１００〜１，０００ｇ等の任意の適切な大きさであってもよい。約１ｇ以下、または約１００ｍｇ以下である上記の範囲は、眼球上また眼球内に送達される薬剤送達系にとって興味深いものであるかもしれない。
【0096】
移植片のための非生分解性または非生体浸食性の材料の典型的な例には、シリコーンまたは半透膜としてＰＶＡ（Ｐｓｉｖｉｄａ社等）が含まれる。
【0097】
他の可能性がる持続送達成分は、カプセル化細胞技術のような細胞ベースのアプローチ；およびリザーバー型のアプローチ（ｆｏｒｓｉｇｈｔ４；Ｒｅｐｌｅｎｉｓｈ）に基づいていてもよい。
【0098】
プロスタグランジン化合物もしくはプロスタグランジン受容体アゴニスト、眼圧降下剤、および／またはＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤は、持続送達成分と共有結合していてもよいし、していなくてもよい。
【0099】
いくつかの実施形態では、プロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニストは、持続送達成分と共有結合している。いくつかの実施形態では、プロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニストは、持続送達成分と共有結合していない。
【0100】
いくつかの実施形態では、眼圧降下剤は持続送達成分と共有結合している。いくつかの実施形態では、眼圧降下剤は持続送達成分と共有結合していない。
【0101】
いくつかの実施形態では、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤は持続送達成分と共有結合している。 いくつかの実施形態では、ＣＮＴＦ化合物等の神経栄養剤は持続送達成分と共有結合していない。
【0102】
たとえば、プロスタグランジン化合物またはプロスタグランジン受容体アゴニストは、式【化8】
【0103】
式３の化合物は、さらに式３Ａおよび３Ｂ【化9】
【0104】
眼圧降下剤は、式【化10】
【0105】
ＣＮＴＦ化合物または他の神経栄養剤は、式【化11】
【0106】
ＣＮＰ化合物は式【化12】
【0107】
ＮＰＲ−Ｂ化合物は、式【化13】
【0108】
式３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６、もしくは７、または以下に示す化合物等の関連する構造の表現に関して、Ｒ１は独立してＨまたはＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、もしくはＣ６アルキル等のＣ１−６アルキルである。
【0109】
式３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６、もしくは７、または以下に示す化合物等の関連する構造の表現に関して、Ｒ２は独立してＨまたはＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、もしくはＣ６アルキル等のＣ１−６アルキルである。
【0110】
式３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６、もしくは７、または以下に示す化合物等の関連する構造の表現に関して、Ｒ３は独立してＨまたはＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、もしくはＣ６アルキル等のＣ１−６アルキルである。
【0111】
化合物は、式３、３Ａまたは３Ｂの化合物の例である。【化14】
【0112】
体内では、エステル結合を加水分解して化合物を放出することができる。【化15】
【0113】
以下の表は、式４の化合物の例の３つの化合物と、エステル基またはアミド基の加水分解により体内で放出され得る３つの化合物を示す。【表3】
【0114】
上記の表では、任意のＳｉ（ＯＨ）３基がＳｉＯＲ１ＯＲ２ＯＲ３と置換されていてもよい。
【0115】
式５の化合物の例は、ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ−ＰＥＧ−Ｓｉ（ＯＨ）３（「ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ」は配列番号１として開示）またはＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ−ＰＥＧ−ＳｉＯＲ１ＯＲ２ＯＲ３（「ＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ」は配列番号１として開示）であり、ＰＥＧはポリエチレングリコール鎖（たとえば−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０等）である。体内では、エステル結合を加水分解してＶＧＤＧＧＬＦＥＫＫＬ（配列番号１）を放出することができる。
【0116】
式３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６、または７のＳｉＯＲ１ＯＲ２ＯＲ３基は、シリカベースの薬剤送達系のシリカと共有結合して、たとえば式３Ｄ、３ＡＤ、３ＢＤ、４Ｄ、または５Ｄで表される化合物を形成することができ、Ｄは式３、３Ａ、３Ｂ、４、５、６、または７のＳｉＯＲ１ＯＲ２ＯＲ３のＳｉを含む持続送達成分である。
【0117】
【化16】
【0118】
いくつかの薬剤送達系は、式【化17】
各Ｘは独立して
【化18】
【0119】
主題の薬剤送達系は、体の一部への注射または外科的手術、経口投与、または眼もしくは皮膚への局所塗布等の適切な方法により、ヒト等の哺乳類に投与することができる。いくつかの実施形態では、移植片は、前房、硝子体、後眼房、結膜下腔、脈絡膜上腔、またはテノン嚢下腔を含むがこれらに限定されない、眼内または眼の周囲に注入されるか、さもなければ移植される。
【0120】
主題の薬剤送達系は、薬剤が体内にとどまる時間を延長することができる。たとえば、薬剤送達系は、治療レベルの薬剤を少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１．５年間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、約１〜６カ月間、約６〜１２カ月間、約１２〜１８カ月間、約１８〜２４カ月間、約２４〜３６カ月間、最大約２年間、最大約３年間、最大約４年間、最大約５年間、または最大約１０年間提供することができる。薬剤送達系は、上記の任意の範囲内で一つの期間に注射、移植、または変更されてもよい。
【0121】
いくつかの実施形態では、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、急性原発性閉塞隅角緑内障（ＡＰＡＣＧ）、慢性閉塞隅角緑内障、色素性緑内障、偽落屑緑内障、正常眼圧緑内障、小児緑内障、続発性緑内障等、またはそれらの組み合わせ等の緑内障を治療するために主題の薬剤送達系をヒト等の哺乳類に投与してもよい。
【0122】
（実施例）以下の実施例は、本開示の実施形態を説明することを意図しているが、その範囲や根本的な原理を制限することを意図したものではない。
【0123】
実施例１：アミド結合を特徴とするＰＧ−Ｌ−ＣＮＴＦの固相合成当技術分野で知られている方法を用いて、ペプチド６はＮＨ２末端でレジンに連結され、ＢＯＣ基とｔ−Ｂｕエステル基で保護され、カルボン酸末端でＮＨ２末端−ＰＥＧに連結され、レジン−Ｌ−Ｋ（Ｂｏｃ）−Ｋ（Ｂｏｃ）−Ｅ（ｔＢｕ）−Ｆ−Ｌ−Ｇ−Ｇ−Ｄ（ｔＢｕ）−Ｇ−Ｖ−ＣＯ２（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２を提供する。効率および選択性を向上させるために、出発材料の性質および反応の順序を変更してもよく、全ての反応は当技術分野で知られている方法を用いて行われる。ｔ−ブチル基（または適宜他のアルキルもしくはシリル系保護基）で保護された３つのヒドロキシル基を有するビマトプロスト遊離酸は、当技術分野で知られている方法により調製される。保護されたペプチド６化合物の遊離アミンおよび保護されたプロスタグランジン化合物の遊離酸は、当技術分野で知られている任意の適切なペプチドカップリング法によりカップリングすることができる。カップリング反応の後、保護されたアミドは、ＴＦＡまたは技術分野で知られている他の酸触媒法を用いて完全に脱保護化し、ペプチド６−リンカー−ビマトプロストアミド誘導体を放出することができる。当技術分野で知られているように、手順全体の効率を最適化するために、必要に応じて、異なる直交保護基戦略を採用してもよい。
【0124】
実施例２：エステル結合を特徴とするＰＧ−Ｌ−ＣＮＴＦの固相合成当技術分野で知られている方法を用いて、ペプチド６はＮＨ２末端でレジンに連結され、遊離アミン基上をＣＢｚ基で、遊離酸基上をベンジル基で保護され、カルボン酸末端でポリエチレングリコールに結合され、レジン−Ｌ−Ｋ（Ｃｂｚ）−Ｋ（Ｃｂｚ）−Ｅ（Ｂｎ）−Ｆ−Ｌ−Ｇ−Ｇ−Ｄ（Ｂｎ）−Ｇ−Ｖ−ＣＯ２（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨを提供する。選択性を向上させるために、出発材料の性質および反応の順序を変更してもよく、全ての反応は当技術分野で知られている方法を用いて行われる。ベンジル基（または適宜他の水素化に不安定な保護基）で保護された３つのヒドロキシル基を有するビマトプロスト遊離酸は、当技術分野で知られている方法により調製される。保護されたペプチド６化合物の遊離アルコール末端および保護されたプロスタグランジン化合物の遊離酸は、当技術分野で知られている任意の適切なエステルカップリング法によりカップリングすることができる。カップリング反応の後、保護されたエステルは、水素化法または技術分野で知られている他の脱ベンジル化法を用いて完全に脱保護化し、ペプチド６−リンカー−ビマトプロストエステル誘導体を放出することができる。当技術分野で知られているように、手順全体の効率を最適化するために、必要に応じて、異なる直交保護基戦略を採用してもよい。
【0125】
以下の実施形態は、発明者が特に期待するものである。
【0126】
実施形態１．眼圧降下剤、神経栄養剤、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＰＲ−Ｂ）、またはアポトーシスシグナリング断片化阻害剤（ＦＡＳ）もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤、および持続送達成分を含む薬剤送達系。
【0127】
実施形態２．眼圧降下剤を含む、実施形態１に記載の薬剤送達系。
【0128】
実施形態３．該眼圧降下剤はプロスタグランジン化合物である、実施形態２に記載の薬剤送達系。
【0129】
実施形態４．第２の眼圧降下剤をさらに含む、実施形態２または３に記載の薬剤送達系。
【0130】
実施形態５．該眼圧低下剤にはβ遮断薬が含まれる、実施形態２、３、または４に記載の薬剤送達系。
【0131】
実施形態６．該眼圧低下剤にはチモロールが含まれる、実施形態２、３、４、または５に記載の薬剤送達系。
【0132】
実施形態７．該眼圧低下剤にはベタキソロールが含まれる、実施形態２、３、４、５、または６に記載の薬剤送達系。
【0133】
実施形態８．該眼圧低下剤にはレボブノロールが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、または７に記載の薬剤送達系。
【0134】
実施形態９．該眼圧低下剤にはメチプラノロールが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、または８に記載の薬剤送達系。
【0135】
実施形態１０．該眼圧低下剤にはαアドレナリンアゴニストが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、または９に記載の薬剤送達系。
【0136】
実施形態１１．該眼圧低下剤にはブリモニジンが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、または１０に記載の薬剤送達系。
【0137】
実施形態１２．該眼圧低下剤にはアプラクロニジンが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【0138】
実施形態１３．該眼圧低下剤には炭酸脱水酵素阻害剤が含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２に記載の薬剤送達系。
【0139】
実施形態１４．該眼圧低下剤にはブリンゾラミドが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系。
【0140】
実施形態１５．該眼圧低下剤にはアセタゾラミドが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の薬剤送達系。
【0141】
実施形態１６．該眼圧低下剤にはドルゾラミドが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の薬剤送達系。
【0142】
実施形態１７．該眼圧低下剤にはメタゾラミドが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の薬剤送達系。
【0143】
実施形態１８．該眼圧低下剤にはコリン作動薬が含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の薬剤送達系。
【0144】
実施形態１９．該眼圧低下剤にはピロカルピンが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の薬剤送達系。
【0145】
実施形態２０．該眼圧低下剤にはカルバコールが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９に記載の薬剤送達系。
【0146】
実施形態２１．該眼圧低下剤にはＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤が含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０に記載の薬剤送達系。
【0147】
実施形態２２．該眼圧低下剤にはネタルスジルが含まれる、実施形態２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１に記載の薬剤送達系。
【0148】
実施形態２３．神経栄養剤を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２に記載の薬剤送達系。
【0149】
実施形態２４．プロスタグランジン受容体アゴニストと神経栄養剤の両方を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、または２３に記載の薬剤送達系。
【0150】
実施形態２５．該プロスタグランジン受容体アゴニストと該神経栄養剤は互いに共有結合している、実施形態２４に記載の薬剤送達系。
【0151】
実施形態２６．該プロスタグランジン受容体アゴニストと該神経栄養剤は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態２５に記載の薬剤送達系。
【0152】
実施形態２７．該プロスタグランジン受容体アゴニストにはビマトプロストが含まれる、実施形態３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【0153】
実施形態２８．該プロスタグランジン受容体アゴニストにはトラボプロストが含まれる、実施形態３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【0154】
実施形態２９．該プロスタグランジン受容体アゴニストにはラタノプロストが含まれる、実施形態３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【0155】
実施形態３０．該プロスタグランジン受容体アゴニストにはラタノプロステンが含まれる、実施形態３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【0156】
実施形態３１．該プロスタグランジン受容体アゴニストにはタフルプロストが含まれる、実施形態３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【0157】
実施形態３２．該プロスタグランジン受容体アゴニストにはプロスタグランジンＥＰ−２受容体アゴニストが含まれる、実施形態３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【0158】
実施形態３３．該プロスタグランジン受容体アゴニストにはプロスタグランジンＥＰ−３受容体アゴニストが含まれる、実施形態３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、または２６に記載の薬剤送達系。
【0159】
実施形態３４．該神経栄養剤にはＣＮＴＦペプチド６が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３に記載の薬剤送達系。
【0160】
実施形態３５．該神経栄養剤にはＣＮＴＦペプチド２１が含まれる、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４に記載の薬剤送達系。
【0161】
実施形態３６．ＣＮＰ化合物を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５に記載の薬剤送達系。
【0162】
実施形態３７．ＮＰＲ−Ｂ化合物を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、または３６に記載の薬剤送達系。
【0163】
実施形態３８．眼圧降下剤と神経栄養剤の両方を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または３７に記載の薬剤送達系。
【0164】
実施形態３９．該眼圧降下剤と該神経栄養剤は互いに共有結合している、実施形態３８に記載の薬剤送達系。
【0165】
実施形態４０．該眼圧降下剤と該神経栄養剤は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態３９に記載の薬剤送達系。
【0166】
実施形態４１．眼圧降下剤とＣＮＰ化合物の両方を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、または４０に記載の薬剤送達系。
【0167】
実施形態４２．該眼圧降下剤と該ＣＮＰ化合物は互いに共有結合している、実施形態４１に記載の薬剤送達系。
【0168】
実施形態４３．該眼圧降下剤と該ＣＮＰ化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態４２に記載の薬剤送達系。
【0169】
実施形態４４．眼圧降下剤とＮＰＲ−Ｂ化合物の両方を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、または４３に記載の薬剤送達系。
【0170】
実施形態４５．該眼圧降下剤と該ＮＰＲ−Ｂ化合物は互いに共有結合している、実施形態４４に記載の薬剤送達系。
【0171】
実施形態４６．該眼圧降下剤と該ＮＰＲ−Ｂ化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態４５に記載の薬剤送達系。
【0172】
実施形態４７．神経栄養剤とＣＮＰ化合物の両方を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、または４６に記載の薬剤送達系。
【0173】
実施形態４８．該神経栄養剤と該ＣＮＰ化合物は互いに共有結合している、実施形態４７に記載の薬剤送達系。
【0174】
実施形態４９．該神経栄養剤と該ＣＮＰ化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態４８に記載の薬剤送達系。
【0175】
実施形態５０．神経栄養剤とＮＰＲ−Ｂ化合物の両方を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、または４９に記載の薬剤送達系。
【0176】
実施形態５１．該神経栄養剤と該ＮＰＲ−Ｂ化合物は互いに共有結合している、実施形態５０に記載の薬剤送達系。
【0177】
実施形態５２．該神経栄養剤と該ＮＰＲ−Ｂ化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態５１に記載の薬剤送達系。
【0178】
実施形態５３．ＣＮＰ化合物とＮＰＲ−Ｂ化合物の両方を含む、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、または５２に記載の薬剤送達系。
【0179】
実施形態５４．該ＣＮＰ化合物と該ＮＰＲ−Ｂ化合物は互いに共有結合している、実施形態５３に記載の薬剤送達系。
【0180】
実施形態５５．該ＣＮＰ化合物と該ＮＰＲ−Ｂ化合物は、結合基を介して互いに共有結合している、実施形態５４に記載の薬剤送達系。
【0181】
実施形態５６．該神経栄養剤はＣＮＴＦ化合物である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、または５５に記載の薬剤送達系。
【0182】
実施形態５７．該持続送達成分はシリカベースである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0183】
実施形態５８．該持続送達成分は多孔質である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0184】
実施形態５９．該持続送達成分は非多孔質である、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0185】
実施形態６０．該持続送達成分は、２０１８年４月２４日に発行されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許第９，９４９，９２２号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0186】
実施形態６１．該持続送達成分は、２０１４年２月２７日に公開されたＪｏｋｉｎｅｎらの米国特許出願第２０１４００５７９９６号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0187】
実施形態６２．該持続送達成分は、２０１７年３月２８日に発行されたＢａｒｎｅｔｔらの米国特許第９，６０３，８０１号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0188】
実施形態６３．該持続送達成分は、２０１７年１１月７日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，８０８，４２１号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0189】
実施形態６４．該持続送達成分は、２０１６年５月１０日に発行されたＡｓｈｔｏｎらの米国特許第９，３３３，１７３号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0190】
実施形態６５．該持続送達成分は、２０１４年９月２８日に公開されたＡｓｈｔｏｎら米国特許公開第２０１４０２７１７６４号に記載されているタイプのものである、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、または５６に記載の薬剤送達系。
【0191】
実施形態６６．該プロスタグランジン受容体アゴニストが該持続送達成分と共有結合している、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、または６５に記載の薬剤送達系。
【0192】
実施形態６７．該神経栄養剤が該持続送達成分と共有結合している、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、または６６に記載の薬剤送達系。
【0193】
実施形態６８．該プロスタグランジン受容体アゴニストが該持続送達成分と共有結合していない、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、または６７に記載の薬剤送達系。
【0194】
実施形態６９．該神経栄養剤が該持続送達成分と共有結合していない、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、または６８に記載の薬剤送達系。
【0195】
実施形態７０．実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、または６９に記載の薬剤送達系を、緑内障または高眼圧症で苦しんでいる哺乳類に投与することを含む、緑内障または高眼圧症を治療する方法。
【0196】
実施形態７１．硝子体内注射により該薬剤送達系が哺乳類の罹患した眼に投与される、実施形態７０に記載の方法。
【0197】
実施形態７２．該薬剤送達系が哺乳類の罹患した眼の前房、結膜下腔、脈絡膜上腔、またはテノン嚢下腔に移植される、実施形態７０に記載の方法。
【0198】
実施形態７３．該緑内障には原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0199】
実施形態７４．該緑内障には急性原発性閉塞隅角緑内障（ＡＰＡＣＧ）が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0200】
実施形態７５．該緑内障には慢性閉塞隅角緑内障が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0201】
実施形態７６．該緑内障には色素性緑内障が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0202】
実施形態７７．該緑内障には偽落屑緑内障が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0203】
実施形態７８．該緑内障には正常眼圧緑内障が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0204】
実施形態７９．該緑内障には小児緑内障が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0205】
実施形態８０．該緑内障には続発性緑内障が含まれる、実施形態７０、７１、または７２に記載の方法。
【0206】
（付記）（付記１）
第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤、神経栄養剤、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＰＲ−Ｂ）、アポトーシスシグナリング断片化（ＦＡＳ）阻害剤もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
【0207】
（付記２）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩは神経栄養剤である、付記１に記載の薬剤送達系。
【0208】
（付記３）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＮＰである、付記１に記載の薬剤送達系。
【0209】
（付記４）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、付記１に記載の薬剤送達系。
【0210】
（付記５）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、付記１に記載の薬剤送達系。
【0211】
（付記６）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＮＰである、付記１に記載の薬剤送達系。
【0212】
（付記７）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、付記１に記載の薬剤送達系。
【0213】
（付記８）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、付記１に記載の薬剤送達系。
【0214】
（付記９）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＣＮＰであり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、付記１に記載の薬剤送達系。
【0215】
（付記１０）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＣＮＰであり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、付記１に記載の薬剤送達系。
【0216】
（付記１１）第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂであり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、付記１に記載の薬剤送達系。
【0217】
（付記１２）前記第１のＡＰＩと前記第２のＡＰＩが互いに共有結合していない、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【0218】
（付記１３）前記第１のＡＰＩが前記第２のＡＰＩと共有結合している、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【0219】
（付記１４）前記第１のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系。
【0220】
（付記１５）前記第２のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の薬剤送達系。
【0221】
（付記１６）約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第１のＡＰＩを有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の薬剤送達系。
【0222】
（付記１７）約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第２のＡＰＩを有する、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の薬剤送達系。
【0223】
（付記１８）移植片の重量が約３００μｇ〜約１０ｍｇである、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の薬剤送達系。
【0224】
（付記１９）付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の薬剤送達系を緑内障または高眼圧症で苦しんでいる哺乳類に投与することを含む、緑内障を治療する方法。
【0225】
（付記２０）前記薬剤送達系が前記哺乳類の眼内に注射される、付記１９に記載の方法。
【0226】
（付記２１）前記哺乳類がヒトである、付記１９または２０に記載の方法。
【0227】
（付記２２）持続送達成分をさらに含む緑内障または高眼圧症の治療のための薬物送達系の製造における、眼圧降下剤、神経栄養剤、ＣＮＰ、ＮＰＲ−Ｂ、ＦＡＳ阻害剤もしくはＦＡＳＬ阻害剤、またはそれらの組み合わせの使用。
【0228】
（付記２３）前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、付記２２に記載の使用。
【0229】
（付記２４）前記哺乳類がヒトである、付記２２または２３に記載の使用。
【0230】
（付記２５）緑内障の治療のための、付記１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８に記載の薬剤送達系、および前記薬剤送達系の使用説明のラベルを含むキット。
【0231】
（付記２６）前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射される、付記２５に記載のキット。
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2021年5月21日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
第１の医薬活性成分（ＡＰＩ）および持続送達成分を含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤、神経栄養剤、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｂ（ＮＰＲ−Ｂ）、アポトーシスシグナリング断片化（ＦＡＳ）阻害剤もしくはＦＡＳリガンド（ＦＡＳＬ）阻害剤、またはそれらの組み合わせである、薬剤送達系。
【請求項2】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩは神経栄養剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項3】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＮＰである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項4】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項5】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは眼圧降下剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項6】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＣＮＰである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項7】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項8】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩは神経栄養剤であり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項9】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＣＮＰであり、前記第２のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項10】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＣＮＰであり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項11】
第２のＡＰＩをさらに含む薬剤送達系であって、前記第１のＡＰＩはＮＰＲ−Ｂであり、前記第２のＡＰＩはＦＡＳ阻害剤またはＦＡＳＬ阻害剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項12】
前記第１のＡＰＩと前記第２のＡＰＩが互いに共有結合していない、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【請求項13】
前記第１のＡＰＩが前記第２のＡＰＩと共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１に記載の薬剤送達系。
【請求項14】
前記第１のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３に記載の薬剤送達系。
【請求項15】
前記第２のＡＰＩが前記持続送達成分と共有結合している、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４に記載の薬剤送達系。
【請求項16】
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第１のＡＰＩを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５に記載の薬剤送達系。
【請求項17】
約１００μｇ〜約１ｍｇの前記第２のＡＰＩを有する、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６に記載の薬剤送達系。
【請求項18】
移植片の重量が約３００μｇ〜約１０ｍｇである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、または１７に記載の薬剤送達系。
【請求項19】
持続送達成分をさらに含む、緑内障または高眼圧症の治療のための、眼圧降下剤、神経栄養剤、ＣＮＰ、ＮＰＲ−Ｂ、ＦＡＳ阻害剤もしくはＦＡＳＬ阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む薬剤送達系。
【請求項20】
前記薬剤送達系が哺乳類の眼内に注射され、前記哺乳類はヒトである、請求項１９に記載の薬剤送達系。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0041】
有用なＦＡＳまたはＦＡＳＬ阻害剤には、ビシクロール、ＦＬＩＰ；ＭＥＴ１２（ＨＨＩＹＬＧＡＶＮＹＩＹ（配列番号３）、ＨＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ（配列番号４）、もしくはＨ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１（配列番号４））、または配列ＹＬＧＡ（配列番号５）を有する、テトラマー等のそれらのより短い断片、もしくは化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７、化合物８、化合物９、化合物１０、もしくは化合物１１、ＯＮＬ１２０４（たとえば配列ＨＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ（配列番号４）を含む、またはその配列からなるペプチド）等の以下の表１に示す配列を有する化合物を含む、ＭＥＴ１２と相同性が少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％の配列を有する断片；配列Ｈ６０ＨＩＹＬＧＡＴＮＹＩＹ７１−ＮＨ２（配列番号４）を有する化合物等の他のＭＥＴ１２誘導体；ＦＡＳアポトーシス阻害分子［ＦＡＩＭ］；ＮＯＬ３［核小体タンパク質３（ＣＡＲＤドメインによるアポトーシス抑制因子［ＡＲＣ］）等］；ＤｃＲ１；ＤｃＲ２；またはＤｃＲ３が含まれる。
【国際調査報告】