特表 2021-531344 Ｂ型肝炎ウイルス阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-531344(P2021-531344A)

(43)【公表日】2021年11月18日

(54)【発明の名称】Ｂ型肝炎ウイルス阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07C 311/39 20060101AFI20211022BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20211022BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20211022BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20211022BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20211022BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20211022BHJP

   A61K 31/4409 20060101ALI20211022BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20211022BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20211022BHJP

   A61K 31/275 20060101ALI20211022BHJP

   A61K 31/4468 20060101ALI20211022BHJP

   A61K 31/445 20060101ALI20211022BHJP

   C07C 311/40 20060101ALI20211022BHJP

   C07C 311/41 20060101ALI20211022BHJP

【ＦＩ】

   C07C311/39CSP

   A61K31/167

   A61P31/20

   A61P1/16

   A61P29/00

   A61K45/00

   A61K31/4409

   A61K31/337

   A61K31/40

   A61K31/275

   A61K31/4468

   A61K31/445

   C07C311/40

   C07C311/41

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】113

(21)【出願番号】特願2021-525376(P2021-525376)

(86)(22)【出願日】2019年7月19日

(85)【翻訳文提出日】2021年3月17日

(86)【国際出願番号】EP2019069550

(87)【国際公開番号】WO2020016427

(87)【国際公開日】20200123

(31)【優先権主張番号】18184456.4

(32)【優先日】2018年7月19日

(33)【優先権主張国】EP

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】517423431

【氏名又は名称】オスペダーレ・サン・ラッファエーレ・エッセエッレエッレ

(71)【出願人】

【識別番号】521026150

【氏名又は名称】イエッレビエンメ・エッセ・ピ・ア

(71)【出願人】

【識別番号】521026161

【氏名又は名称】プロミディス・エッセ・エッレ・エッレ

(71)【出願人】

【識別番号】521026172

【氏名又は名称】イスティトゥート・ナツィオナーレ・ディ・ジェネティカ・モレコラーレ−イエンネジエンメ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ラッファエーレ・デ・フランチェスコ

(72)【発明者】

【氏名】アドルフォ・プランディ

(72)【発明者】

【氏名】ピエトロ・ランダッツォ

(72)【発明者】

【氏名】ロレーナ・ドンニチ

(72)【発明者】

【氏名】ルカ・グイドッティ

(72)【発明者】

【氏名】マッテオ・イアンナコーネ

(72)【発明者】

【氏名】ロマーノ・ディ・ファビオ

(72)【発明者】

【氏名】ヴィンチェンツォ・スンマ

(72)【発明者】

【氏名】レーダ・イヴァノヴァ・ベンケヴァ

(72)【発明者】

【氏名】マリレーニア・デ・マッテオ

(72)【発明者】

【氏名】ルカ・フェランテ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA751

4C084ZA752

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZB331

4C084ZB332

4C084ZC751

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA02

4C086BC07

4C086BC17

4C086BC21

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA03

4C206HA14

4C206JA14

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA75

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZB33

4C206ZC75

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB29

(57)【要約】

本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である化合物に関する。本発明の化合物は、単独で又はHBV感染及び関連する状態を処置するか、改善するか、阻止するか又は治癒するための他の薬剤との組合せで有用である。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式(I)の化合物:

【化1】

(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Xは、H又はNR₃R₄であり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜6アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
ただし、XがHである場合、Yは、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃からなる群から選択されることを条件とし;
R₁及びR₂は、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、それぞれOH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意選択で含む飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環を形成し、前記飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環は、OH、ハロゲン、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル及び(CH₂)_nR₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3又は4であり;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H、又は直鎖状若しくは分岐状C_1〜3アルキルであり、前記直鎖状若しくは分岐状C_1〜3アルキルは、ハロゲン、NH₂、NHC_1〜6アルキル、N(C_1〜6アルキル)₂、NH(C=O)C_1〜6アルキル、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、ただし、NR₃R₄は、飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を形成していないことを条件とし;
R₅は、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rfは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルであるか;又は存在せず;
ただし、化合物は、2-アミノ-N-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-5-スルファモイルベンズアミド又はN-(2-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミドではないことを条件とする);
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項2】

式(Ia)を有する請求項1に記載の化合物:

【化2】

(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
R₁及びR₂は、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、それぞれOH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意選択で含む飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環を形成し、前記飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環は、OH、ハロゲン、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、(CH₂)_nR₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3又は4であり;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H又は直鎖状若しくは分岐状C_1〜3アルキルであり、前記直鎖状若しくは分岐状C_1〜3アルキルは、ハロゲン、NH₂、NHC_1〜6アルキル、N(C_1〜6アルキル)₂、NH(C=O)C_1〜6アルキル、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、ただし、NR₃R₄は、飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を形成していないことを条件とし;
R₅は、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン及びC_1〜3アルキルからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rfは、水素、ハロゲン及びC_1〜3アルキルであるか;又は存在しない);
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項3】

Aが、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bが、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Yが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
R₁が、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルであり、前記C_1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフランイル又はピリジニルは、OH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
R₂が、H又はメチルであるか;
又はR₁及びR₂が、それらが結合しているN原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択される複素環式環を形成し、前記環は、ハロゲン、C_1〜3アルキル、OH及びCH₂R₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
R₃及びR₄が、それぞれ独立して、H又はC_1〜3アルキル;特に水素又はメチルであり;
R₅が、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は存在せず;
Rfが、水素であるか又は存在しない、請求項1又は2に記載の化合物
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項4】

Aが、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bが、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Yが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は存在せず;
R₁が、水素、メチルであるか、又は

【化3】

からなる群から選択され;
R₂が、H又はメチルであるか;
又はR₁及びR₂が、それらが結合しているN原子と一緒になって:

【化4】

からなる群から選択される複素環式環を形成し;
R₃及びR₄が、それぞれ独立して、H又はC_1〜3アルキル;特に水素又はメチルであり;
Raが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reが、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は存在せず;
Rfが水素であるか;又は存在しない、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項5】

Aが、フェニル又はピリジルであり;
Bが、フェニル又はピリジルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項6】

Aがフェニルであり、Bがフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項7】

Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも1つがFであり、他が水素である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項8】

以下のリスト:
- 4-アミノ-3-(N-メチルスルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-2-クロロ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-2-ブロモ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-2-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- (R)-4-アミノ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- (S)-4-アミノ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- cis-4-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-5-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- cis-4-アミノ-3-(N-3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-3-(N-3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-(オキセタン-3-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- tert-ブチル(S)-3-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート;
- 4-アミノ-3-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-(3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-5-(N-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-3-(N-((1r1R,4r4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-((4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- tert-ブチル((1R,2S)-2-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
- tert-ブチル((1S,2R)-2-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
- 4-アミノ-3-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-3-(N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-2-アミノ-5-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 2-アミノ-5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- (R)-4-アミノ-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- (S)-4-アミノ-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
から選択される請求項1に記載の化合物
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項9】

医薬使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体又は立体異性体。

【請求項10】

HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止における使用のための、請求項9に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体又は立体異性体。

【請求項11】

HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止における使用のための、一般式(I)の化合物:

【化5】

(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Xは、H又はNR₃R₄であり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜6アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
ただし、XがHである場合、Yは、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃からなる群から選択されることを条件とし;
R₁及びR₂は、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、それぞれOH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意選択で含む飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環を形成し、前記飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環は、OH、ハロゲン、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル及び(CH₂)_nR₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3又は4であり;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H、又は直鎖状若しくは分岐状C_1〜3アルキルであり、前記直鎖状若しくは分岐状C_1〜3アルキルは、ハロゲン、NH₂、NHC_1〜6アルキル、N(C_1〜6アルキル)₂、NH(C=O)C_1〜6アルキル、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換され、ただし、NR₃R₄は、飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を形成していないことを条件とし;
R₅は、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rfは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルであるか;又は存在しない)、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項12】

HBV感染と関連する前記状態が、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷からなる群から選択される、請求項9から11のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項13】

前記使用が、それを必要とする個体においてHBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害することである、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染と関連するウイルス負荷を減少させることである、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染の再発を減少させることである、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染からの肝損傷の寛解を誘発することである、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体においてHBV感染を予防的に処置することである、請求項9から12のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項14】

前記使用が、少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせたものである、請求項9から13のいずれか一項に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項15】

少なくとも1つの更なる治療剤が、治療ワクチン;RNA干渉治療用/アンチセンスオリゴヌクレオチド;免疫モジュレーター;STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質;治療及び予防ワクチン;免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター;HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的化剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的化剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤又は別のHBVタンパク質発現小分子阻害剤;又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項14に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項16】

前記治療ワクチンが、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBVMVA及びPepTcellから選択され;前記RNA干渉治療薬が、TKM-HBV(ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から選択され;前記免疫モジュレーターが、TLRアゴニストであり;前記RIG-IモジュレーターがSB-9200であり;前記ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質がINO-9112又は組換えIL12であり;前記免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤がBMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペンブロリズマブであり;前記HBV侵入阻害剤が、MyrcludexB、IVIG-Tonrol又はGC-1102であり;前記cccDNAモジュレーターが、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤及びcccDNA転写阻害剤から選択され;前記カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック調節剤が、BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130及びRO7049389から選択され;前記インターフェロン又は改変インターフェロンが、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られている)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから選択され;異なる又は未知の機序の前記HBV抗ウイルス薬が、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、これらの類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択され;前記シクロフィリン阻害剤が、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から選択され;前記HBVポリメラーゼ阻害剤が、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390)、AGX-1009、及びCMX157から選択され;前記ジヌクレオチドがSB9200であり;前記SMAC阻害剤がビリナパントであり;前記HDV標的化剤がロナファルニブであり;前記HBV RNA不安定化剤又は他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤がRG7834又はAB-452である、請求項15に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体。

【請求項17】

単独の、又は少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせた、請求項1から8又は11のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項18】

少なくとも1つの更なる治療剤が、治療ワクチン;RNA干渉治療用/アンチセンスオリゴヌクレオチド;免疫モジュレーター;STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質;治療及び予防ワクチン;免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター;HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的化剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的化剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤又は別のHBVタンパク質発現小分子阻害剤;又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記治療ワクチンが、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBVMVA及びPepTcellから選択され;前記RNA干渉治療薬が、TKM-HBV(ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から選択され;前記免疫モジュレーターが、TLRアゴニストであり;前記RIG-IモジュレーターがSB-9200であり;前記ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質が、INO-9112又は組換えIL12であり;前記免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤が、BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペンブロリズマブであり;前記HBV侵入阻害剤が、MyrcludexB、IVIG-Tonrol又はGC-1102であり;前記cccDNAモジュレーターが、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤及びcccDNA転写阻害剤から選択され;前記カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック調節剤が、BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130及びRO7049389から選択され;前記インターフェロン又は改変インターフェロンが、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られている)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから選択され;前記異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬が、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、これらの類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択され;前記シクロフィリン阻害剤が、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から選択され;前記HBVポリメラーゼ阻害剤が、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390)、AGX-1009、及びCMX157から選択され;前記ジヌクレオチドがSB9200であり;前記SMAC阻害剤がビリナパントであり;前記HDV標的化剤がロナファルニブであり;前記HBV RNA不安定化剤又は他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤が、RG7834又はAB-452である、請求項18に記載の医薬組成物。

【請求項20】

HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止における使用のための、請求項17から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項21】

前記HBV感染と関連する状態が、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷からなる群から選択される、請求項20に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項22】

前記使用が、それを必要とする個体においてHBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害することである、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染と関連するウイルス負荷を減少させることである、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染の再発を減少させることである、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染からの肝損傷の寛解を誘発することである、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体においてHBV感染を予防的に処置することである、請求項20又は21に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項23】

請求項1から8又は11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、異性体若しくは立体異性体を合成するための方法であって、以下の工程のうちの少なくとも1つを含む方法:

【化6】

- 式(2)の化合物を式NHR₃R₄のアミンと反応させて、式(3)の化合物を得る工程(式中、A、B、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Y、R₁、R₂、R₃及びR₄は、請求項1から8又は11のいずれか一項に規定のとおりであり、Lgは、脱離基、例えばCl又はFである);又は

【化7】

- 式(2)の化合物をアンモニウム塩、例えばNH₄OHと反応させて、式(4)の化合物を得る工程(式中、A、B、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Y、R₁及びR₂は、請求項1から8又は11のいずれか一項に規定のとおりであり、Lgは、脱離基、例えばCl又はFである);又は

【化8】

- 式(5)の化合物を、式(CH₃)₂NH又は(C_1〜6)アルキルNH₂のアミンと又はNH₄OHと反応させて、式(6)の化合物を得る工程(式中、A、B、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R₁及びR₂は、請求項1から8又は11のいずれか一項に規定のとおりであり、Lgは、脱離基、例えばCl又はFである)。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、B型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である化合物に関する。

【0002】

本発明の化合物は、単独で、又はHBV感染及び関連する状態を処置するか、改善するか、阻止するか又は治癒するための他の薬剤との組合せで有用である。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

B型肝炎ウイルス(HBV)は、ヘパドナウイルス科の、エンベロープを有する部分的二本鎖DNA(dsDNA)ウイルスであり、この科のウイルスは、感染した血液や体液との接触によって広がり、様々な重症度の急性及び慢性壊死性炎症性肝臓疾患をもたらす(Guidotti LG、Chisari FV.Annu Rev Pathol.2006;1:23〜61頁)。HBV脂質エンベロープは、3つのインフレームウイルスエンベロープタンパク質(大、中及び小)を含み、これらはそれぞれB型肝炎ウイルス表面抗原(HBsAg)決定基を有する(Seeger C、Mason WS.Virology.2015 May;479〜480頁:672〜86頁)。このエンベロープは、タンパク質シェル又はカプシドを封入しており、240個のコアタンパク質モノマーからなり、各モノマーは、B型肝炎ウイルスコア抗原(HBcAg又はCp)決定基を有する。カプシドは、ウイルスゲノムの部分的二本鎖の弛緩した環状DNA(rcDNA)形態、並びにウイルスポリメラーゼ分子を封入している。大きなエンベロープタンパク質と肝細胞膜上の特異的受容体との相互作用を介して感受性細胞(すなわち肝細胞)に侵入すると、カプシドは細胞質中に放出され、核膜に輸送される。次いで、rcDNAが核中に放出され、細胞ポリメラーゼによって修復され、共有結合で閉じられた環状DNA(cccDNA)と呼ばれるエピソームである「ミニ染色体」となり、これがウイルス転写鋳型となる。ウイルスDNAのマイナス鎖は、3.5、2.4、2.1及び0.7kbのmRNA種をコードし、これらはウイルスの構造(エンベロープ及びコア)及び非構造(ポリメラーゼ、プレコア及びX)タンパク質に翻訳される。細胞質への輸送後、3.5kbのRNA(プレゲノムRNAと称する)のうちの1つが、それぞれのmRNAから翻訳されたコアタンパク質及びポリメラーゼタンパク質と相互作用することによって新生カプシド中に選択的にパッケージされる。これらのカプシド内で、ウイルスポリメラーゼは、プレゲノムRNAを単一のマイナス(-)鎖DNA分子に逆転写し、それがウイルスポリメラーゼ介在性DNAプラス(+)鎖合成のための鋳型として機能し、直鎖状DNA中間体の粘着末端構造により、それらは、弛緩した環状二本鎖分子に変換される。これらのHBV DNA含有「成熟」カプシドの一部は核に戻され、2番目の鎖の合成が完了し、両方の鎖の末端がライゲーションされ、cccDNAのプールが増幅される。カプシドの別の一部は、独立して翻訳され、小胞体(ER)様構造の膜に転座したウイルスエンベロープタンパク質に結合する。結合後、エンベロープカプシドは、ERの管腔内へと出芽し、感染性ビリオンとして細胞を抜け出し、新しい感染サイクルを開始する。

【0004】

したがって、HBVコアタンパク質及びその関連するカプシドは、HBVライフサイクルに必須の構成要素及び調節因子である。完全長コアタンパク質Cp183又はそのN末端ドメインCp149は、主にT=4二十面体カプシドへと集合する。カプシドへの集合、プレゲノムRNAのパッケージング、及びcccDNAの維持におけるその重要な役割に起因して、HBVコアタンパク質及びその関連するカプシドは魅力的な抗ウイルス薬の標的として広く認識されていることは驚くべきことではない(Durantel D、Zoulim F;J Hepatol.2016 Apr;64(1Suppl):S117〜S131頁)。

【0005】

世界保健機関(WHO)の統計によれば、HBV感染は現代の主な疫病のうちの1つである。また、静脈内注射による薬物乱用による移行、及び出生時における母親から乳児への移行も起こす性感染性疾患として、世界の3分の1を超える人口が人生のどこかの時点でHBVに感染している(Burns GS、Thompson AJ;Cold Spring Harb Perspect Med.2014 Oct 30;4(12))。これらの人々のうちの大部分がウイルスの除去に成功しているが、2億5000万人を超える人々が依然として持続感染したままであり、これらの個体のうちの年間ほぼ90万人が慢性感染の合併症(すなわち肝硬変及び/又は肝細胞癌腫)で死亡している。HBV感染は、サハラ以南のアフリカ、太平洋、特にアジアで非常に流行している。慢性HBV感染の割合が高い領域としては、中東、インド亜大陸、南アメリカと中央アメリカの地域、及び東ヨーロッパと中央ヨーロッパの南部もある。近年では、慢性キャリアの数は西洋諸国でも着実に増加しており、大部分は主に流行地域からの移民の流入によるものである。更に、HBVは、デルタ型肝炎ウイルス(HDV)のためのヘルパーウイルスとして機能し、HBV及びHDVに共感染した1500万人を超える人々が、肝硬変及び肝代償不全への急速な進行のリスクが高い点に留意するべきである(Hughes、S.A.ら、Lancet 2011、378、73〜85頁)。

【0006】

HBsAgに対する中和抗体を誘発する忍容性が高いワクチンは、デノボHBV感染を効果的に阻止するが、すでに持続感染している何百万もの人々を治療する可能性はない(Zoulim、Durantel D;Cold Spring Harb Perspect Med.2015 Apr 1;5(4))。これらの個体のための治療法は、ウイルス産生を抑制するが肝臓からHBVを根絶しない直接作用型の抗ウイルス(DAA)薬(例えばテノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル又はテルビブジン)に主に依存しており、生涯にわたる処置を必要とする。患者のコホートは、ペグ化インターフェロン-α(PEG-IFN-α)ベースの治療法を依然として受けており、これは処置期間が限られ、HBsAgセロコンバージョン率が高いという利点を有するが、有害効果が大きいという関連する欠点を有する。したがって、PEG-IFN-αが与えられる患者数は徐々に減少している。

【0007】

HBVのカプシド形成プロセスを標的とする様々な化学クラスの阻害剤(カプシドアセンブリモジュレーター又はCAMとも称される)が開発中であり、これらには、ヘテロアリールジヒドロピリミジン(HAP)及びスルファモイルベンズアミド(SBA)が含まれる。例えば、Novira Therapeutics社は、HBV感染のヒト化マウスモデルを最近利用し、CAM及びPEG-IFN-αの組合せが、DAAで以前に観察されたものよりも抗ウイルス活性が高いことを示した。CAMのこのクラスの最初のメンバーであるNVR3-778は、フェーズ1b概念実証臨床研究で、HBV DNA及び血清HBV RNAにおいて両方に有意な減少を示した。この化合物は最近製造中止になった。化合物JNJ-56136379(又はJNJ-379)はJanssen社によって開発され、強力な抗ウイルス活性が最近実証されており、第2相臨床試験に入っている。

【0008】

2013年1月10日に公開された国際公開第2013/006394号は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染の処置に有用である一般式A:

【0009】

【化1】

【0010】

を有するスルファモイルアリールアミドのサブクラスに関する。

【0011】

2013年6月26日に公開された国際公開第2013/096744号は、HBVに対して活性を有する配合物B:

【0012】

【化2】

【0013】

のスルファモイルアリールアミドに関する。

【0014】

2014年7月3日に公開された国際公開第2014/106019号は、排他的ではないが特にB型肝炎ウイルス(HBV)感染及び関連する状態を処置するためのHBVのプレゲノムRNAカプシド形成阻害剤を含む、ウイルスを処置するためのヌクレオカプシドアセンブリ阻害剤として有用な式Cの化合物:

【0015】

【化3】

【0016】

に関する。

【0017】

2014年10月9日に公開された国際公開第2014/165128号、2015年7月23日に公開された国際公開第2015/109130号、2015年10月1日に公開された米国特許出願第2015274652号は、全てHBVに対して活性を有するスルファモイルアリールアミド化合物に関する。

【0018】

2015年8月13日に公開された国際公開第2015/120178号は、ペグインターフェロンアルファ-2a又はHBV感染を処置するための別のインターフェロン類似体との併用療法において使用されるスルファモイルアリールアミド化合物に関する。

【0019】

2016年6月9日に公開された国際公開第2016/089990号は、スルフィドアルキル及びHBVを処置するためのピリジル逆スルホンアミド化合物に関する。

【0020】

2016年6月30日に公開された米国特許出願第2016185748号は、HBVを処置するためのピリジル逆スルホンアミドに関する。

【0021】

2016年6月2に公開された米国特許出願第2016151375号は、HBVを処置するためのスルフィドアルキル化合物に関する。

【0022】

2017年1月5日に公開された国際公開第2017/001655A1号は、環化スルファモイルアリールアミド誘導体に関する。

【0023】

特開昭第49040221号(英国特許第1,313,217号としても公開されている)では、化合物2-アミノ-N-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-5-スルファモイルベンズアミド(CAS番号55455-09-9)を記載している。

【0024】

国際公開第2010/123139号では、化合物N-(2-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミド(CAS番号1253220-93-7)を記載している。

【0025】

HBV直接型抗ウイルス薬が遭遇する可能性がある問題のうちの1つは、毒性、変異原性、選択性の欠如、不十分な有効性、不十分なバイオアベイラビリティ、難溶解性、及び/又はオフターゲット活性であり、現在にいたるまで上記の同定された構造クラスのいずれの化合物も、HBV患者を処置するための薬物として承認されていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0026】

【特許文献1】国際公開第2013/006394号

【特許文献2】国際公開第2013/096744号

【特許文献3】国際公開第2014/106019号

【特許文献4】国際公開第2014/165128号

【特許文献5】国際公開第2015/109130号

【特許文献6】米国特許出願第2015274652号

【特許文献7】国際公開第2015/120178号

【特許文献8】国際公開第2016/089990号

【特許文献9】米国特許出願第2016185748号

【特許文献10】米国特許出願第2016151375号

【特許文献11】国際公開第2017/001655A1号

【特許文献12】特開昭第49040221号(英国特許第1,313,217号)

【特許文献13】国際公開第2010/123139号

【非特許文献】

【0027】

【非特許文献1】Guidotti LG、Chisari FV.Annu Rev Pathol.2006;1:23〜61頁

【非特許文献2】Seeger C、Mason WS.Virology.2015 May;479〜480頁:672〜86頁

【非特許文献3】Durantel D、Zoulim F;J Hepatol.2016 Apr;64(1Suppl):S117〜S131頁

【非特許文献4】Burns GS、Thompson AJ;Cold Spring Harb Perspect Med.2014 Oct 30;4(12)

【非特許文献5】Hughes、S.A.ら、Lancet 2011、378、73〜85頁

【非特許文献6】Zoulim、Durantel D;Cold Spring Harb Perspect Med.2015 Apr 1;5(4)

【非特許文献7】Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857〜866頁

【非特許文献8】「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier、1985

【非特許文献9】E.L.Eliel and S.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119〜1190頁

【非特許文献10】Bergら、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977:66:1〜19頁

【非特許文献11】Ladnerら、Antimicrob Agents Chemother、1997、41、1715〜20頁

【非特許文献12】Seegerら、Molecular Therapy-Nucleic Acids、2014

【非特許文献13】Yan H.ら、Elife.2012 Nov13;3

【非特許文献14】Hepatitis B methods and protocols,Guo H.,Cuconati,A.;2017;Humana press

【非特許文献15】Zhou T.ら、Antiviral Res.2006

【非特許文献16】Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857-866

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0028】

これらの欠点のうちの少なくとも1つを克服することができるか、又は追加の利点、例えば高い効力、高いバイオアベイラビリティ若しくは高い安全治療域を有する追加のHBV阻害剤が必要とされる。

【0029】

本発明は、既知のスルファモイルアリールアミド誘導体の化学修飾を介して得られた小分子薬物を提供する。構造の観点から、本発明のスルファモイルアミドを特徴づける際立った特徴は、スルファモイル基に対してオルト又はパラのアミノ基の存在である。この置換パターンによって、改善された薬物動態特性、良好な動力学的溶解性、マウス及びヒト肝細胞における安定性、低いin vivoクリアランス及び肝臓対血漿の正の濃度を有する強力なHBV阻害剤が得られる。代謝調節における肝臓の重要な役割、及びそれがB型肝炎疾患の影響を受ける主要な組織であるという事実を考慮すると、肝臓選択的分布プロファイルを有するHBV阻害剤を設計することは、安全な薬物候補の開発において重要な戦略である(Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857〜866頁)。

【課題を解決するための手段】

【0030】

本発明の化合物は、B型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である。

【0031】

したがって、本発明の目的は、一般式(I)の化合物:

【0032】

【化4】

【0033】

(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Xは、H又はNR₃R₄であり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜6アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
ただし、XがHである場合、Yは、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃からなる群から選択されることを条件とし;
R₁及びR₂は、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、それぞれOH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意選択で含む飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環を形成し、前記飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環は、OH、ハロゲン、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル及び(CH₂)_nR₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3又は4であり;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H、又はハロゲン、NH₂、NHC_1〜6アルキル、N(C_1〜6アルキル)₂、NH(C=O)C_1〜6アルキル、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換された直鎖状又は分岐状C_1〜3アルキルであり、ただし、NR₃R₄は、飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を形成していないことを条件とし;
R₅は、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rfは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルであるか;又は存在せず;
ただし、化合物は、2-アミノ-N-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-5-スルファモイルベンズアミド又はN-(2-メトキシフェニル)-2-(メチルアミノ)-5-(ピペリジン-1-イルスルホニル)ベンズアミドではないことを条件とする)
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体である。

【0034】

好ましくは、Aはフェニルである。好ましくは、Bはフェニルである。好ましくは、A及びBは、両方ともフェニルである。

【0035】

好ましくは、XはNR₃R₄であり、より好ましくはR₃及びR₄は、両方ともHである。

【0036】

好ましくは、Yは、水素、ハロゲン(特にCl又はBr)、C_1〜6アルキル(特にメチル)及びNH₂からなる群から選択される。別の好ましい実施形態において、Xは水素であり、YはNH₂である。

【0037】

好ましくは、R₁及びR₂は、水素、ハロゲンで任意選択で置換された直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、OH又はNH(C=O)OC_1〜6アルキルで任意選択で置換された飽和C_3〜6シクロアルキル、及びNH(C=O)OC_1〜6アルキルで任意選択で置換されたC_3〜6ヘテロシクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。好ましい実施形態において、R₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、OH又はCH₂OHで任意選択で置換された飽和4〜6員複素環式環を形成している。より好ましくは、R₁は、水素、メチルであるか、又は

【0038】

【化5】

【0039】

からなる群から選択される。また好ましくは、R₂はH又はメチルである。

【0040】

好ましくは、R₃及びR₄は、両方ともHである。好ましくは、R₅はOHである。好ましくは、RaはHである。好ましくは、Rb及びRdは、それぞれ独立して、水素、F、CF₃、CN、CHF₂、Cl及びメチルからなる群から選択される。好ましくは、RcはFである。好ましくは、Reは、水素又はC_1〜3アルキル、特にメチルである。好ましくは、Rfは水素である。

【0041】

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式(Ia):

【0042】

【化6】

【0043】

(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
R₁及びR₂は、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、それぞれOH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意選択で含む飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環を形成し、前記飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環は、OH、ハロゲン、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル、(CH₂)_nR₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3又は4であり;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H又はハロゲン、NH₂、NHC_1〜6アルキル、N(C_1〜6アルキル)₂、NH(C=O)C_1〜6アルキル、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換された直鎖状又は分岐状C_1〜3アルキルであり、ただし、NR₃R₄は、飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を形成していないことを条件とし;
R₅は、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン及びC_1〜3アルキルからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rfは、水素、ハロゲン及びC_1〜3アルキルであるか;又は存在しない)
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体を有する。

【0044】

更なる好ましい実施形態において、本発明は、式(Ia)の化合物(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
R₁は、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルであり、前記C_1〜6アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロフランイル又はピリジニルは、OH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
R₂は、H又はメチルであるか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンから選択される複素環式環を形成し、前記環は、ハロゲン、C_1〜3アルキル、OH及びCH₂R₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H又はC_1〜3アルキル;特に水素又はメチルであり;
R₅は、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は存在せず;
Rfは水素であるか、又は存在しない)
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0045】

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、式(Ia)(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は存在せず;
R₁は、水素、メチルであるか、又は

【0046】

【化7】

【0047】

からなる群から選択され;
R₂は、H又はメチルであるか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、

【0048】

【化8】

【0049】

からなる群から選択される複素環式環形成し;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H又はC_1〜3アルキル;特に水素又はメチルであり;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか、又は存在せず;
Rfは水素であるか;又は存在しない)
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体を有する。

【0050】

好ましくは、Aは、フェニル又はピリジルである。好ましくは、Bは、フェニル又はピリジルである。好ましくは、Aはフェニルであり、Bはフェニルである。

【0051】

好ましくは、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも1つはFであり、他は水素である。

【0052】

置換基、例えば、「アルキル」、「アルコキシ」、「アリール」、「ヘテロアリール」等の全ての定義は、本明細書において以下で報告しており、式(I)及び式(Ia)に適用される。

【0053】

更なる実施形態において、本発明は、式(Ia)の化合物(式中、R_1、R_2、R_3、R₄、R₅、Re、Rf及びYは、上記で定義したとおりであり、Aは、フェニル又はピリジルであり、Bは、フェニル又はピリジルであり;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択される)
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0054】

更なる実施形態において、本発明は、式(Ia)の化合物(式中、R_1、R_2、R_3、R₄、R₅、Re、Rf及びYは、上記で定義したとおりであり、Aはフェニルであり、Bはフェニルであり;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択される)
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0055】

更なる実施形態において、本発明は、式(Ia)の化合物(式中、R_1、R_2、R_3、R₄、R₅、Re、Rf及びYは、上記で定義したとおりであり、Aはフェニルであり;Bはフェニルであり;Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも1つはFであり、他は水素である)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0056】

更なる実施形態において、本発明は、式(Ia)の化合物(式中、R_1、R_2、R_3、R₄、R₅、Re、Rf及びYは、上記で定義したとおりであり、Aはフェニルであり;Bはフェニルであり;Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも2つはFであり、他は水素である)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0057】

更なる実施形態において、本発明は、式(Ia)を有する化合物(式中、R_1、R_2、R_3、R₄、R₅、Re、Rf及びYは、上記で定義したとおりであり、Aはフェニルであり;Bはフェニルであり;Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも3つはFであり、他は水素である)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0058】

更なる実施形態において、本発明は、式(Ia)の化合物(式中、R_1、R_2、R_3、R₄、R₅、Re、Rf及びYは、上記で定義したとおりであり、Aはフェニルであり、Bはフェニルであり;Ra、Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素又はFであり;Rbは、メチル、Cl、CF₃、CHF₂及びCNからなる群から選択される)、及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0059】

更なる実施形態において、本発明は、化合物(式中、R_1、R_2、R₄、R₅、Re、Rf及びYは、上記で定義したとおりであり、Aはフェニルであり、Bはフェニルであり;R₃はそれぞれ水素であり;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択され;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル及びCNからなる群から選択される)、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体に関する。

【0060】

特に、好ましい化合物は、以下のリスト:
- 4-アミノ-3-(N-メチルスルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-2-クロロ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-2-ブロモ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-2-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- (R)-4-アミノ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- (S)-4-アミノ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- cis-4-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-5-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- cis-4-アミノ-3-(N-3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-3-(N-3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-(オキセタン-3-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- tert-ブチル(S)-3-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート;
- 4-アミノ-3-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-(3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-5-(N-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-3-(N-((1r1R,4r4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1S,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-((4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- tert-ブチル((1R,2S)-2-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
- tert-ブチル((1S,2R)-2-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)シクロペンチル)カルバメート;
- 4-アミノ-3-((3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-((3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)スルホニル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-3-(N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-4-アミノ-3-(N-(3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- trans-2-アミノ-5-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- 2-アミノ-5-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド;
- (R)-4-アミノ-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- (S)-4-アミノ-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-5-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
- 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-メチル-5-スルファモイルベンズアミド;
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体から選択される。

【0061】

特に、化合物4-アミノ-3-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド及び4-アミノ-2-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミドが好ましい。

【0062】

好ましい化合物は、以下に定義するように被検濃度で50%超(好ましくは60%超、より好ましくは75%超)のHBV阻害百分率活性、及び/又は以下に定義するように1μM未満のEC₅₀を示す。HBV阻害は、HBVの発現及び/又は複製の阻害を示す。本発明の化合物の阻害活性は、本明細書において後で記載するように測定してもよい。

【0063】

本発明の目的は、医薬使用のための上記で定義したような化合物である。好ましくは、上記で定義したような化合物は、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止における使用のためのものである。

【0064】

好ましい実施形態において、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止における使用のための化合物は、一般式(I):

【0065】

【化9】

【0066】

(式中、
Aは、6員芳香族又はヘテロ芳香族環であり;
Bは、1つ又は複数のN原子を任意選択で含む6員アリールであり;
Xは、H又はNR₃R₄であり;
Yは、水素、ハロゲン、C_1〜6アルキル、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、5又は6員ヘテロアリール及びCNからなる群から選択されるか、又は存在せず;
ただし、XがHである場合、Yは、NH₂、NH(C_1〜6アルキル)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃からなる群から選択されることを条件とし;
R₁及びR₂は、H、直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールからそれぞれ独立して選択され、前記直鎖状又は分岐状C_1〜6アルキル、飽和又は部分不飽和C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール基は、それぞれOH、ハロゲン、NH_2、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、NH(C_1〜6アルキル)、C_1〜6アルキル、C_3〜7シクロアルキル、C_3〜7ヘテロシクロアルキル、C_1〜6ヒドロキシアルキル、5又は6員ヘテロアリール、C(=O)C_1〜6アルキル、C(=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されているか;
又はR₁及びR₂は、それらが結合しているN原子と一緒になって、N、O及びSから選択される別のヘテロ原子を任意選択で含む飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環を形成し、前記飽和又は部分不飽和3〜10員複素環式環は、OH、ハロゲン、C_1〜6アルキル、C_1〜6ハロアルキル及び(CH₂)_nR₅から選択される1つ又は複数の置換基で任意選択で置換されており;
nの各出現は、独立して、0、1、2、3又は4であり;
R₃及びR₄は、それぞれ独立して、H、又はハロゲン、NH₂、NHC_1〜6アルキル、N(C_1〜6アルキル)₂、NH(C=O)C_1〜6アルキル、NH(C=O)OC_1〜6アルキル、OC_1〜6アルキル、O(CH₂)_nC_3〜10シクロアルキル及びO(CH₂)_nC_3〜10ヘテロシクロアルキルから選択される1つ又は複数の基で任意選択で置換された直鎖状又は分岐状C_1〜3アルキルであり、ただし、NR₃R₄は、飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を形成していないことを条件とし;
R₅は、OH、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、CN、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、複素環式環、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;
Raは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rbは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rcは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rdは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキル、ハロC_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、ハロC_1〜3アルコキシ、NH₂、NH(CH₃)、N(CH₃)₂、NHC(O)CH₃、OH及びCNからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Reは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルからなる群から選択されるか;又は存在せず;
Rfは、水素、ハロゲン、C_1〜3アルキルであるか;又は存在しない)、
及びその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体、立体異性体を有する。

【0067】

本発明の更なる目的は、それを必要とする個体においてHBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害すること、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染と関連するウイルス負荷を減少させること、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染の再発を減少させること、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染からの肝損傷の寛解を誘発すること、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体においてHBV感染を予防的に処置することにおける使用のための上記で定義したような化合物である。

【0068】

好ましくは、上記で定義したような化合物は、少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせた使用のためのものである。好ましくは、組合せにおける前記使用は、少なくとも1つの治療剤の投与を含む。

【0069】

本発明の目的は、単独の、又は少なくとも1つの更なる治療剤と組み合わせた、上記で定義したような化合物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

【0070】

好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、治療ワクチン;RNA干渉治療用/アンチセンスオリゴヌクレオチド;免疫モジュレーター;STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は別の免疫作用タンパク質;治療及び予防ワクチン;免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター;HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的化剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的化剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤又は別のHBVタンパク質発現小分子阻害剤;又はこれらの組合せからなる群から選択される。

【0071】

好ましくは、治療ワクチンは、HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110E)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557、HBVMVA及びPepTcellから選択される。

【0072】

好ましくは、RNA干渉治療薬は、siRNA、ddRNA又はshRNAである。好ましくは、RNA干渉治療薬は、TKM-HBV(ARB-1467)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836及びGS3389404から選択される。

【0073】

好ましくは、免疫モジュレーターはTLRアゴニストである。好ましくは、TLRアゴニストは、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニストである。好ましくは、TLR7、TLR8又はTLR9アゴニストは、RG7795(RO-6864018)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びARB-1598から選択される。

【0074】

好ましくは、RIG-IモジュレーターはSB-9200である。好ましくは、ILアゴニスト又は他の免疫作用タンパク質は、INO-9112又は組換えIL12である。好ましくは、免疫チェックポイントモジュレーター/阻害剤は、BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))又はペンブロリズマブである。好ましくは、HBV侵入阻害剤は、MyrcludexB、IVIG-Tonrol又はGC-1102である。

【0075】

好ましくは、cccDNAモジュレーターは、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤及びcccDNA転写阻害剤から選択される。

【0076】

好ましくは、カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター、コア若しくはXタンパク質標的化剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック調節剤は、BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28F)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130及びRO7049389から選択される。

【0077】

好ましくは、インターフェロン又は改変インターフェロンは、インターフェロンアルファ(IFN-α)、ペグ化インターフェロンアルファ(PEG-IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られている)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA及びインターフェロンアルファバイオベターから選択される。特に好ましいものは、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、及びペグインターフェロンラムダ-1である。より特に好ましいものはペグインターフェロンアルファ-2aである。

【0078】

好ましくは、異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬は、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、これらの類似体、REP-9AC(REP-2055)、REP-9AC'(REP-2139)、REP-2165及びHBV-0259から選択される。

【0079】

好ましくは、シクロフィリン阻害剤は、OCB-030(NVP-018)、SCY-635、SCY-575及びCPI-431-32から選択される。

【0080】

好ましくは、前記HBVポリメラーゼ阻害剤は、エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビルから選択される。好ましくは、テノホビルは、塩の形態である。好ましくは、テノホビルは、テノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF)、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390)、AGX-1009、及びCMX157から選択される塩の形態である。

【0081】

好ましくは、ジヌクレオチドはSB9200である。好ましくは、SMAC阻害剤はビリナパントである。好ましくは、HDV標的化剤はロナファルニブである。

【0082】

好ましくは、HBV RNA不安定化剤又は他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤は、RG7834又はAB-452である。

【0083】

好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、B型肝炎の処置及び阻止において有用な薬剤である。好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、抗HDV剤、抗HCV剤及び/又は抗HIV剤である。

【0084】

好ましくは、少なくとも1つの更なる治療剤は、HBVポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、BAY41-4109、逆転写酵素阻害剤、TLR-アゴニスト、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT-130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、及びこれらの組合せからなる群から選択され、HBVポリメラーゼ阻害剤は、好ましくはラミブジン、エンテカビル、テノホビル、アデホビル、テルビブジン、クレブジンのうちの少なくとも1つであり;TLRアゴニストは、好ましくは、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)、AZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート)及びこれらの組合せからなる群から選択される。

【0085】

好ましくは、本発明の化合物は、上記で定義したような1つ、2つ又はそれを超える更なる治療剤と組み合わせた使用のためのものである。

【0086】

好ましくは、本発明の医薬組成物は、上記で定義したような1つ、2つ又はそれを超える更なる治療剤を含む。

【0087】

上記で定義した医薬組成物は、HBV感染及び/又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止における使用を好ましくは意図する。好ましくは、本発明の医薬組成物は、それを必要とする個体においてHBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害すること、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染と関連するウイルス負荷を減少させること、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染の再発を減少させること、及び/又はそれを必要とする個体においてHBV感染からの肝損傷の寛解を誘発すること、及び/又は潜在的なHBV感染に罹患している個体においてHBV感染を予防的に処置することにおける使用のためのものである。

【0088】

ある実施形態において、本発明は、本発明の化合物又は本発明の医薬組成物の1回又は複数回の用量を含む少なくとも1つの薬学的に許容されるバイアル又は容器、及び任意選択でa)哺乳動物におけるその使用のための取扱説明書、及び/又はb)薬学的に許容される希釈剤を含む注入バッグ又は容器を含むキットを提供する。

【0089】

本発明の更なる目的は、一般式(I)又は(Ia)の化合物を合成するための方法である。
特に、本発明の更なる目的は、上記で定義したような式Iの化合物又はその薬学的に許容される塩、互変異性体、溶媒和物、異性体若しくは立体異性体を合成するための方法であって、以下の工程のうちの少なくとも1つを含む方法である:

【0090】

【化10】

【0091】

- 式(2)の化合物を式NHR₃R₄のアミンと反応させて、式(3)の化合物を得る工程(式中、A、B、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Y、R₁、R₂、R₃及びR₄は、上記で定義したとおりであり、Lgは、脱離基、例えばCl又はFである);

【0092】

【化11】

【0093】

- 式(2)の化合物をアンモニウム塩、例えばNH₄OHと反応させて、式(4)の化合物を得る工程(式中、A、B、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Y、R₁及びR₂は、上記で定義したとおりであり、Lgは、脱離基、例えばCl又はFである);

【0094】

【化12】

【0095】

- 式(5)の化合物を、式(CH₃)₂NH又は(C_1〜6)アルキルNH₂のアミンと又はNH₄OHと反応させて、式(6)の化合物を得る工程(式中、A、B、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R₁及びR₂は、上記で定義したとおりであり、Lgは、脱離基、例えばCl又はFである)。

【0096】

本発明の更なる目的は、単独で、又は他の活性化合物と組み合わせた、上記で定義したような効果的な量の1つ又は複数の化合物又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、及び少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物である。

【0097】

本発明は、上記の式(I)又は(Ia)の化合物のプロドラッグをその範囲内に含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、in vivoで式(I)又は(Ia)の必要とされる化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体であることになる。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard編、Elsevier、1985に記載されている。

【0098】

プロドラッグは、生物学的活性物質(「親薬物」又は「親分子」)の薬理学的に不活性な誘導体であってもよく、体内で変換されて活性薬物を放出することを必要とし、親薬物分子を超える改善された送達特性を有する。in vivoでの変換は、例えば、いくつかの代謝プロセス、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解、又は感受性が強い官能基の還元若しくは酸化の結果であってもよい。

【0099】

本発明は、本開示の化合物の全ての好適な同位体の変形形態も含む。本開示の化合物に組み込んでもよい同位体の例としては、各同位体、例えば、²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F及び³⁶Clがある。本開示のある特定の同位体の変形形態、例えば放射性同位体、例えば³H又は¹⁴Cが組み込まれたものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究において有用である。更に、同位体、例えばジューテリウム²Hで置換すると、優れた代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点が得られる場合がある。本開示の化合物の同位体の変形形態は、従来の手順によって、例えば、例示の方法によって又は好適な試薬の適切な同位体の変形形態を使用したこれ以降の例に記載する調製によって一般的に調製することができる。

【0100】

本発明は、その範囲内に、式(I)若しくは(Ia)の化合物又は関連する塩の溶媒和物、例えば、水和物、アルコレート等を含む。

【0101】

本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル平面(E.L.Eliel and S.H.Wilen、Stereochemistry of Carbon Compounds、John Wiley & Sons、New York、1994、1119〜1190頁に記載されているような)を有していても、ラセミ体、ラセミ混合物として、並びに光学異性体を含む全ての可能な異性体及びこれらの混合物を含む個々のジアステレオマーとして存在していてもよく、全てのそのような立体異性体が本発明に含まれる。

【0102】

本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性形態は、当技術分野で既知の手順を適用することによって得てもよく、本発明の範囲に含まれることを意図する。特に、「純粋な立体異性形態」又は「立体異性体的に純粋」は、少なくとも80%の、好ましくは少なくとも85%の立体異性体過剰を有する化合物を示す。例えば、エナンチオマーは、そのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフィー技術によって互いに分離してもよい。純粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に生じるという条件で、適切な出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体形態由来であってもよい。「エナンチオマー的に純粋」という用語は、エナンチオマー比を考慮して同様に解釈されるものとする。

【0103】

更に、本明細書において開示される化合物は、互変異性体として存在していてもよく、1つの互変異性構造のみが図示されているが、全ての互変異性体が本発明の範囲に包含されることが意図される。

【0104】

化合物は、異なる異性体形態で存在していてもよく、これらの全てが本発明に包含される。例えば、特定の本発明の化合物は、シス及びトランス幾何異性体として存在していてもよく、全て本発明に包含される。

【0105】

任意の可変基(例えばR₃及びR₄等)が、任意の構成要素において1回を超えて出現する場合、各出現におけるその定義は、あらゆる他の出現において独立している。また、置換基及び可変基の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系へ描かれた線は、示された結合が、置換可能な環原子のいずれかに結合していてもよいことを表す。環系が多環式である場合、結合は、近位環の好適な炭素原子のいずれかにのみ結合していることが意図される。

【0106】

本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定な化合物が提供されるように当業者によって選択することができ、当技術分野において既知の技術、並びに以下に示す方法によって容易に利用可能な出発材料から容易に合成することができることを理解されたい。置換基自体が1つを超える基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限りは同じ炭素に又は異なる炭素にあってもよいことを理解されたい。「任意選択で置換された」という句は、「置換されていないか又は1つ若しくは複数の置換基で置換された」という句と同等であることが解釈されるべきであり、そのような場合、好ましい実施形態は、0から3つの置換基を有することになる。より詳細には、0から2つの置換基が存在する。

【0107】

当業者であれば、所与の置換基を指す「不在」という用語の意味を容易に理解するであろう。特に、そのような用語は、置換基が結合することになる原子がその最大原子価に達し、したがって任意の更なる置換基を収容することができない場合に適用されることが理解されるであろう。例えば、置換基が結合することになる原子が複数の結合に関与する場合に不在であってもよい。

【0108】

「存在しない」(所与の置換基を指す)という表現も、置換基が結合することになる原子が、ヘテロ原子、好ましくは、ヘテロアリール環、例えばピリジン又はピリミジン環に含まれる窒素であることを意味することを理解されたい。

【0109】

「1つ又は複数の置換基」という表現は、1、2、3、4つ又はそれ超の置換基、特に1、2、3又は4つの置換基、より詳細には1、2又は3つの置換基を特に指す。

【0110】

本明細書において使用する「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐状と直鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「C_1〜6アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置において1、2、3、4、5又は6つの炭素を有する基を含むと定義される。例えば、「C_1〜6アルキル」は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、i-ブチル、ペンチル、ヘキシル等を特に含む。「C_1〜4アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置において1、2、3又は4つの炭素を有する基を含むと定義される。「C_1〜3アルキル」は、直鎖状又は分岐状配置において1、2、又は3つの炭素を有する基を含むと定義される。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、i-プロピル又はt-ブチルである。

【0111】

本明細書において使用する「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合された、示された数の炭素原子のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は、上記のアルキルの定義を包含する。C_1〜6アルコキシ基は、好ましくは直鎖状又は分岐状C_1〜4アルコキシ基、より好ましくはC_1〜3アルコキシ基、更により好ましくはC_1〜2アルコキシ基である。好適なアルコキシ基の例としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ又はt-ブトキシがある。好ましいアルコキシ基はメトキシである。

【0112】

本明細書において使用する「ハロC_1〜6アルキル」及び「ハロC_1〜6アルコキシ」という用語は、1つ又は複数の(特に、1から3つの)水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置き換えられたC_1〜6アルキル又はC_1〜6アルコキシ基を意味する。ハロC_1〜6アルコキシ基は、好ましくは、直鎖状又は分岐状ハロC_1〜4アルコキシ基、より好ましくはハロC_1〜3アルコキシ基、更により好ましくはハロC_1〜2アルコキシ基、例えば、OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、OCH₂CH₂F、OCH₂CHF₂又はOCH₂CF₃、最も詳細にはOCF₃又はOCHF₂である。ハロC_1〜6アルキル基は、好ましくは直鎖状又は分岐状ハロC_1〜3アルキル基、より好ましくはハロC_1〜2アルキル基、例えば、CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CH₂F、CH₂CHF₂、CH₂CF₃又はCH(CH₃)CF₃、最も詳細にはCF₃、CHF₂又はCH(CH₃)CF₃である。

【0113】

本明細書において使用する「C_1〜6ヒドロキシアルキル」という用語は、1つ又は複数の(特に、1から3つの)水素原子がヒドロキシ基で置き換えられたC_1〜6アルキル基を意味する。同様に、「ヒドロキシC_1〜4アルキル」という用語は、1つ又は複数の(特に、1から2つの)水素原子がヒドロキシ基で置き換えられたC_1〜4アルキル基を意味する。実例としては、これらに限定されるものではないが、CH₂OH、CH₂CH₂OH、CH(CH₃)OH及びCHOHCH₂OHがある。

【0114】

本明細書において使用する「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子を含む単環式又は多環式芳香族環を意味する。示される場合、そのような芳香族環は、1つ又は複数のヘテロ原子、好ましくは、窒素、酸素、及び硫黄、好ましくは窒素から独立して選択される1から3つのヘテロ原子を含んでいてもよく、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族環」とも称される。当業者であれば周知なように、ヘテロアリール環は、その全てが炭素である対応物よりも芳香族特性が低い。したがって、本発明では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族特性のみを必要とする。アリール基の実例は、任意選択で置換されたフェニルである。本発明によるヘテロアリール基の実例としては、任意選択で置換された、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピリミジン、ピラジン及びピリジンがある。したがって、1つ又は複数のヘテロ原子、例えば1つ又は2つのヘテロ原子を任意選択で含む単環式アリールの例は、5又は6員アリール又はヘテロアリール基、例えばこれらに限定されないが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリルである。1つ又は複数のヘテロ原子、例えば、1つ又は2つのヘテロ原子を任意選択で含む多環式芳香族環の例は、8〜10員アリール又はヘテロアリール基、例えば、これらに限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、キノリジニル、ナフチル、ナフチリジニル及びフタラジニルである。本発明による好ましい芳香族環はフェニルである。本発明による好ましいヘテロ芳香族環はピリジルである。

【0115】

複素環、複素環式化合物又は環構造は、その環のメンバーとして少なくとも2つの異なる元素の原子を有する環式化合物である。

【0116】

本明細書において使用する「複素環式環」という用語は、N、O又はSから選択される1つ又は複数のヘテロ原子を含む3から10員の飽和又は部分飽和非芳香族単環式又は二環式環系である。例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル、オキサゾカニル、ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラニル又はオクタヒドロシクロペンタール[b]ピロールがある。

【0117】

飽和、部分飽和又は不飽和複素環の置換基は、任意の置換可能な位置において結合することができる。

【0118】

本明細書において使用する「C_3〜7シクロアルキル」、「C_3〜10シクロアルキル」という用語は、それぞれ3、4、5、6若しくは7個の又は3、4、5、6、7、8、9若しくは10個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素(シクロアルキル)を意味し、それぞれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルの及びシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルの総称である。前記飽和環は、少なくとも1つの炭素原子が、N、O及びSから、特にN及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられるように、1つ又は複数のヘテロ原子を任意選択で含む(ヘテロシクリル、C_3〜10ヘテロシクロアルキル、複素環式環又はヘテロシクロアルキルとも称される)。環の寸法に応じて、環式又は二環式環構造のものであってもよい。例としては、これらに限定されるものではないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、チオラン1,1-ジオキシド、ピロリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、チアゼパニル、アゾカニル又はオキサゾカニルがある。3、4又は5個の炭素原子及び1個の酸素又は1個の窒素原子を有する飽和環式環化水素が好ましい。例としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、ピペリジニル又はピロリジニルがある。

【0119】

様々な複素環の異なる異性体が、明細書全体にわたって使用する定義の範囲内にあり得る点に留意するべきである。例えば、ピロリルは、lH-ピロリル又は2H-ピロリルであってもよい。

【0120】

定義において使用される任意の分子部分のラジカル位置は、それが化学的に安定である限りは、そのような部分のどこであってもよいことにも留意するべきである。例えば、ピリジルとしては、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルがある。

【0121】

本明細書において使用する「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、これらのうち、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。

【0122】

「ヘテロ原子」という用語は、本明細書において定義する環構造又は飽和骨格における炭素又は水素以外の原子を指す。典型的なヘテロ原子としては、N(H)、O、Sがある。

【0123】

式(I)又は(Ia)の化合物の遊離塩基、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体が本発明に含まれる。本明細書において例示される特定の化合物のうちのいくつかは、アミン化合物のプロトン化塩である。1つ又は複数のN原子を含む式(I)又は(Ia)の化合物は、N原子のいずれか1つ、一部又は全てがプロトン化されていてもよい。「遊離塩基」という用語は、非塩形態のアミン化合物を指す。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書において記載する特異的化合物に関して例示する塩だけではなく、式(I)又は(Ia)の化合物の遊離形態の全ての典型的な薬学的に許容される塩も含む。記載する特定の塩化合物の遊離形態は、当技術分野において既知の技術を使用して単離してもよい。例えば、遊離形態は、塩を、好適な希塩基水溶液、例えば希NaOH、希炭酸カリウム、希アンモニア及び希重炭酸ナトリウム水溶液で処置することによって再生成してもよい。遊離形態は、ある特定の物理的性質、例えば極性溶媒中の溶解度において多少そのそれぞれの塩形態と異なる場合があるが、酸及び塩基の塩は、本発明の目的上そのそれぞれの遊離形態と特に薬学的に同等である。

【0124】

本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む本発明の化合物から従来の化学的方法によって合成してもよい。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって又は好適な溶媒若しくは様々な組合せの溶媒中で遊離塩基と化学量論量の若しくは過剰の所望の塩形成無機若しくは有機酸とを反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機塩基との反応によって形成される。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つの酸性プロトンを有し、対応するナトリウム又はカリウム塩を、例えば適切な塩基と反応させることによって形成することができる。

【0125】

したがって、本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、本発明の塩基性化合物と無機若しくは有機酸とを、又は酸化合物と無機若しくは有機塩基とを反応させることによって形成される本発明の化合物の従来の非毒性塩がある。例えば、従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等由来のもの、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等から調製された塩がある。従来の非毒性塩としては更に、無機塩基、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム又は水酸化カルシウム由来のもの、並びに有機塩基、例えば、エチレンジアミン、リジン、トロメタミン、メグルミン等から調製された塩がある。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、1当量の式(I)又は(Ia)の化合物、並びに1、2又は3当量の無機又は有機酸又は塩基を含む。より詳細には、本発明の薬学的に許容される塩は、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩である。

【0126】

本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製された塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等がある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基由来の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、N,N¹-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミンの塩等がある。

【0127】

上述の薬学的に許容される塩の調製物及び他の典型的な薬学的に許容される塩は、Bergら、「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.、1977:66:1〜19頁で更に十分に記載されている。

【0128】

本発明の化合物は、生理学的条件下では化合物の脱プロトン化酸性部分、例えばカルボキシル基は、陰イオン性である場合があり、そしてこの電荷は、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分、例えば第四級窒素原子の陽イオン性電荷に対して内部的にバランスが取れている場合があるために、潜在的な内部塩又は双生イオンであることにも留意されたい。

【0129】

本発明の化合物は、ヒト及び動物の健康のための様々な用途における使用を見出す。本発明の化合物はB型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である。

【0130】

本発明の文脈において、HBVは、HBVの任意の既知の単離株、遺伝子型、株等であってもよい。

【0131】

特に、B型肝炎ウイルスは、8つの主な遺伝子型(A〜Hと示される)に分類されており、2つの追加の遺伝子型(I及びJ)が暫定的に提案されている。HBV遺伝子型は、全ヌクレオチド配列において4.0から7.5%が異なるいくつかのサブ遺伝子型に更に分離されている。HBV遺伝子型は、多くのウイルス学パラメーターとおそらくいくつかの臨床的なパラメーターとで実質的に異なるが;感染の進化におけるHBV遺伝子型の正確な役割は、依然として議論の的になったままである。地理的分布に起因して、わずか2又は3つのHBV遺伝子型が世界の大部分の地域で共循環し、その結果、遺伝子型の比較は限定される。

【0132】

本発明の化合物は、HBV感染の処置及び/又は阻止に有用であるB型肝炎ウイルス(HBV)阻害剤である。特に、本発明の化合物は、HBV感染の処置及び/又は阻止に有用であるB型肝炎ウイルス(HBV)コア(HBc)タンパク質阻害剤である。

【0133】

本明細書において提供される化合物、組成物及び方法は、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷を含む、HBV感染及び関連する状態を処置すること、改善すること又は阻止することに有用であると特に考えられる。

【0134】

本発明において、「HBV感染」という表現は、これらに限定されないが、B型肝炎、好ましくは慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染を含むHBVによる感染に由来する任意の全ての状態を含む。

【0135】

HBV感染は、広範囲の肝合併症を引き起こし、これら全てがHBV感染と関連する状態として表される。本明細書において使用する「HBV感染と関連する状態」は、慢性B型肝炎、HBV/HDV重感染、HBV/HCV重感染、HBV/HIV重感染、HBV感染による炎症、壊死、肝硬変、肝細胞癌腫、肝代償不全及び肝損傷からなる群から好ましくは選択される。

【0136】

「HBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害すること」のような表現は、治療剤、すなわち本発明の化合物を(単独で又は別の医薬品と組み合わせて)患者に適用するか若しくは投与すること、又は治療剤を、HBV感染、HBV感染の症状若しくはHBV感染を発症する可能性を有する患者からの単離組織若しくは細胞株に(例えば、診断又はex vivoでの適用のために)適用するか若しくは投与することであって、HBV感染、HBV感染の症状、又はHBV感染を発症する可能性を、治癒するか、回復させるか、軽減するか、緩和するか、変化させるか、療治するか、改善するか(ameliorate)、改善するか(improve)又は影響を与えることを目的とすることを示すために使用される。そのような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づいて特に合わせても改変してもよい。

【0137】

処置の有効性は、例えば、HBeAg、HBsAg、HBV DNAレベル、ALT活性レベル、血清HBVレベル等の測定を介して、ウイルス負荷量又は感染の他のエビデンスの定量化を使用して判定してもよく、その結果、処置用量、処置頻度、及び処置期間の調整が可能になる。

【0138】

HBeAgは、B型肝炎e-抗原を表す。この抗原は、ウイルスが活発に複製しているときに感染した血液中を循環するB型肝炎ウイルスからのタンパク質である。

【0139】

ALTは、アラニントランスアミナーゼを表し、アミノ酸アラニンからアルファ-ケトグルタル酸へのアミノ基の転移に関与して、グルタミン酸及びピルビン酸を生成する酵素である。ALTは主に肝臓及び腎臓にあり、心臓及び骨格筋では少量である。ALTは、通常、肝臓機能試験の一部として臨床的に測定される。

【0140】

本発明の化合物は、HBV感染に罹患した個体におけるウイルス負荷量を減少させる場合がある。非限定的な実施形態において、本発明の化合物は、それを必要とする個体において治療中のウイルス負荷量を減少させ、その減少は最小で1-log又は2-logの減少から最大で約8-logの減少である。

【0141】

本明細書において使用する「HBV感染による肝損傷の寛解」という表現は、慢性壊死性炎症性の肝臓疾患が、ウイルス抗原が臓器から消失した(免疫系はもはや肝細胞を攻撃しない)という事実によって停止していることを意味する。

【0142】

本明細書において使用する「予防的に処置する」という用語は、何も起こっていない場合は障害又は疾患の発症がないこと、又は障害又は疾患がすでに発症している場合は更なる障害又は疾患の発症がないことを意味する。障害又は疾患と関連する症状の一部又は全てを阻止するための能力とも考えられる。予防的処置の例は、肝臓移植片の感染(慢性感染患者における肝移植の場合)又は新生児の感染(慢性感染の母親で、出産時にウイルスを通過する場合)のリスクを減少させることの必要性を示す場合もある。

【0143】

本明細書において使用する「HBV感染の再発を減少させること」は、患者が、何年にもわたる静止後にHBV複製の再燃及びHBV感染と関連する状態、例えば肝炎の増悪を有する場合があることを示す。これらの患者は、依然としてHBV感染と関連する状態を発症する、例えば肝細胞癌腫を発症するリスクがあり得る。抗ウイルス療法も、HBsAg陽性の患者、並びにHBV再燃のリスクが中等度から重度であることが予測される免疫抑制療法での処置を必要とするHBsAg陰性でB型肝炎コア抗体陽性の患者のための予防法として推奨される。

【0144】

本発明の化合物は、標準的な医薬慣行に従って、医薬組成物として単独で又は薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合わせて、哺乳動物、好ましくはヒトに投与してもよい。1つの実施形態において、本発明の化合物は動物に投与してもよい。化合物は、経口で、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路を含む非経口で投与してもよい。

【0145】

本発明はまた、1つ又は複数の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、エマルション剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤として経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物を製造するための当技術分野で既知の任意の方法に従って調製してもよく、そのような組成物は、薬学的に的確で味の良い調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される1つ又は複数の薬剤を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤を製造するのに好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;造粒及び崩壊剤、例えば、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアカシア、及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていなくても、薬物の不快な味をマスクするか又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、その結果長時間にわたって持続性の作用を提供するための既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、水溶性の味マスキング材料、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース、又は時間遅延材料、例えばエチルセルロース、セルロースアセテートブチレートを用いてもよい。

【0146】

経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコール若しくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提示されてもよい。

【0147】

水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに好適な賦形剤と混合された活性材料を含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり;分散又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。水性懸濁剤は、1つ又は複数の防腐剤、例えば、エチル、又はn-プロピルp-ヒドロキシベンゾエート、1つ又は複数の着色剤、1つ又は複数の香味剤、及び1つ又は複数の甘味剤、例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテームも含んでいてもよい。

【0148】

油性懸濁剤は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナツ油中に又は鉱油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することによって製剤化してもよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味剤、例えば上記で示すもの、及び香味剤は、口当たりの良い経口調製物を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ-トコフェロールを添加することによって保存してもよい。

【0149】

水を添加することによる水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、分散又は湿潤剤、懸濁化剤及び1つ又は複数の防腐剤と混合された活性成分を提供する。好適な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤は、すでに上述したものによって例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在していてもよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存されていてもよい。

【0150】

本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってもよい。油性相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、流動パラフィン又はこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。エマルションは、甘味料、香味剤、防腐剤及び抗酸化剤も含んでいてもよい。

【0151】

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに製剤化されていてもよい。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤、着色剤及び抗酸化剤も含んでいてもよい。

【0152】

医薬組成物は、滅菌された注射可能な水溶液の形態であってもよい。用いてもよい許容されるビヒクル及び溶媒のうちの1つは、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。

【0153】

滅菌された注射可能な調製物はまた、活性成分が油性相中に溶解された、滅菌された注射可能な水中油型マイクロエマルションであってもよい。例えば、活性成分は、大豆油及びレシチンの混合物中に最初に溶解してもよい。次いで、油溶液を水及びグリセロール混合物中に導入し、処理してマイクロエマルションが形成される。

【0154】

注射可能な溶液又はマイクロエマルションは、局所ボーラス注射によって患者の血流に導入してもよい。或いは、本化合物の一定な循環濃度を維持するような方法で溶液又はマイクロエマルションを投与することが有利な場合がある。そのような一定な濃度を維持するために、連続的な静脈内送達デバイスを利用してもよい。そのようなデバイスの例は、Deltec CADD-PLUS(商標)モデル5400静脈内ポンプである。

【0155】

医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のための滅菌された注射可能な水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の好適な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して既知の技術に従って製剤化してもよい。滅菌された注射可能な調製物は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口で許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液であってもよい。更に、滅菌された固定油が溶媒又は懸濁媒体として慣例的に用いられる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む任意の刺激の少ない固定油を用いてもよい。更に、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射物質の調製における使用が見出される。

【0156】

式(I)又は(Ia)の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸で融解して薬物を放出することになる。そのような材料としては、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルがある。

【0157】

局所使用に関しては、式(I)又は(Ia)の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁剤等が用いられる(この適用に関しては、局所適用としてはマウスウォッシュ剤及び含そう薬があるものとする)。

【0158】

本発明のための化合物は、好適な鼻腔内ビヒクル及び送達デバイスの局所使用を介して、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用した経皮経路を介して鼻腔内形態で投与してもよい。経皮送達システムの形態で投与するために、投薬量の投与は、もちろん投薬量レジメン全体にわたって間欠的ではなく連続的であろう。本発明の化合物はまた、基剤、例えばココアバター、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを用いた坐剤として送達してもよい。

【0159】

本発明の化合物は、化合物を標的とするように設計されたリポソーム又は他のマイクロ微粒子又は他のナノ粒子で提示してもよい。許容されるリポソームは、中性、負、又は正の電荷であってもよく、電荷はリポソーム構成要素の電荷の及びリポソーム溶液のpHの関数である。リポソームは、リン脂質及びコレステロールの混合物を使用して通常は調製してもよい。好適なリン脂質としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスホチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトールがある。ポリエチレングリコールを、リポソームの血液循環時間を改善するために添加してもよい。許容されるナノ粒子としては、アルブミンナノ粒子及び金ナノ粒子がある。

【0160】

本発明による化合物をヒト対象に投与する場合、1日の投薬量は、処方医によって通常は判定されることになり、投薬量は、個々の患者の年齢、体重、性別及び応答、並びに患者の症状の重症度に従って一般的に変化する。

【0161】

1つの例示的な適用において、化合物の好適な量が、抗HBV処置が行われた哺乳動物に投与される。投与は、1日当たり約0.01mg/kg体重から約100mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.01mg/kg体重から約60mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.1mg/kg体重から約50mg/kg体重の間、好ましくは1日当たり約0.5mg/kg体重から約40mg/kg体重の間の量で一般的に行う。

【0162】

本化合物は、同時、個別又は連続投与のための既知の治療剤と組み合わせても有用である。

【0163】

ある実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも1つ又は複数の追加の治療剤、特に抗HBV剤と組み合わせて使用してもよい。

【0164】

本発明の化合物がHBV感染の処置及び/又は阻止における使用のためのものであるという表示は、化合物がHBV感染を処置することか、根絶することか、減少させることか、遅延させることか又は阻害することに有効であることを示す。

【0165】

治療剤は、HBV感染又はHBV感染と関連する状態の処置及び/又は阻止及び/又は改善において通常使用される任意の薬剤である。治療剤は当技術分野において既知である。

【0166】

「抗HBV剤(anti-HBV agent)」又はより簡単な「HBV抗ウイルス薬(HBV antiviral(s))」という用語は、それらの天然の形態での又は化学的に改変及び/若しくは安定化された、治療用核酸、抗体又はタンパク質である化合物も含む。治療用核酸という用語は、これらに限定されるものではないが、ヌクレオチド及びヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチドを含み、これらの非限定的な例は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、miRNA、siRNA、shRNA、治療用ベクター及びDNA/RNAエディティング構成要素である。

【0167】

抗HBV剤という用語は、免疫モジュレートを介してHBV感染を処置することができる化合物、すなわち免疫モジュレーター又は免疫モジュレート化合物も含む。免疫モジュレーターの例は、インターフェロン-α(IFN-α)、ペグ化インターフェロン-α又は先天性免疫系の刺激物質、例えばトル様受容体7及び/又は8アゴニスト及び治療用又は予防的ワクチンである。本発明の1つの実施形態は、式(I)若しくは(Ia)の化合物又は本明細書において特定されるこれらの任意のサブグループと、免疫モジュレート化合物、より具体的にはトル様受容体7及び/又は8アゴニストとの組合せに関する。

【0168】

追加のHBV抗ウイルス薬は、例えば、治療的ワクチン;RNA干渉治療用/アンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばsiRNA、ddRNA、shRNA);免疫モジュレーター(例えば、TLRアゴニスト(例えばTLR7、TLR8又はTLR9アゴニスト);STINGアゴニスト;RIG-Iモジュレーター;NKTモジュレーター;ILアゴニスト;インターロイキン又は他の免疫活性タンパク質、治療用及び予防用ワクチン及び免疫チェックポイントモジュレーター;HBV侵入阻害剤;cccDNAモジュレーター(例えば、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成又は維持阻害剤、cccDNAエピジェネティック改変剤、cccDNA転写阻害剤);HBVタンパク質発現阻害剤;HBV RNAを標的とする薬剤;カプシドアセンブリ阻害剤/モジュレーター;コア又はXタンパク質標的剤;ヌクレオチド類似体;ヌクレオシド類似体;インターフェロン又は改変インターフェロン;異なる又は未知の機序のHBV抗ウイルス薬;シクロフィリン阻害剤;sAg放出阻害剤;HBVポリメラーゼ阻害剤;ジヌクレオチド;SMAC阻害剤;HDV標的剤;ウイルス成熟阻害剤;逆転写酵素阻害剤及びHBV RNA不安定化剤及び他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤から選択してもよい。

【0169】

特に、前述の既知の抗HBV剤、例えば、インターフェロン-α(IFN-α)、ペグ化インターフェロン-α、3TC、テノホビル、ラミブジン、エンテカビル、テルビブジン、及びアデホビル又はこれらの組合せと、式(I)若しくは(Ia)の化合物又はこれらの任意のサブグループとの組合せを、組合せ療法における医薬品として使用することができる。本発明の化合物と組み合わせてもよい更なる治療剤の追加の例としては、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ddA、エムトリシタビン、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン及びエトラビリンがある。

【0170】

そのようなHBV抗ウイルス薬の特定の例としては、これらに限定されるものではないが:
- RNA干渉(RNAi)療法薬:TKM-HBV(ARB-1467としても知られている)、ARB-1740、ARC-520、ARC-521、BB-HB-331、REP-2139、ALN-HBV、ALN-PDL、LUNAR-HBV、GS3228836、及びGS3389404;
- HBV侵入阻害剤:Myrcludex B、IVIG-Tonrol、GC-1102;
- HBVカプシド阻害剤/モジュレーター、コア又はXタンパク質標的剤、直接的なcccDNA阻害剤、cccDNA形成若しくは維持阻害剤、又はcccDNAエピジェネティック改変剤:BAY41-4109、NVR3-778、GLS-4、NZ-4(W28Fとしても知られている)、Y101、ARB-423、ARB-199、ARB-596、AB-506、JNJ-56136379、ASMB-101(AB-V102としても知られている)、ASMB-103、CHR-101、CC-31326、AT-130、RO7049389。
- HBVポリメラーゼ阻害剤:エンテカビル(Baraclude、Entavir)、ラミブジン(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir、及びEpivir-HBV)、テルビブジン(Tyzeka、Sebivo)、クレブジン、ベシフォビル、アデホビル(hepsera)、テノホビル(特にテノホビルジソプロキシルフマレート(Viread)、テノホビルアラフェナミドフマレート(TAF))、テノホビルジソプロキシルオロテート(DA-2802としても知られている)、テノホビルジソプロキシルアスパルテート(CKD-390としても知られている)、AGX-1009、及びCMX157);
- HBV RNA不安定化剤及び他のHBVタンパク質発現小分子阻害剤:RG7834、AB-452;
- シクロフィリン阻害剤:OCB-030(NVP-018としても知られている)、SCY-635、SCY-575、及びCPI-431-32;
- ジヌクレオチド:SB9200;
- 異なる又は未知の機序の化合物、例えばこれらに限定されないが、AT-61((E)-N-(1-クロロ-3-オキソ-1-フェニル-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)ベンズアミド)、AT130((E)-N-(1-ブロモ-1-(2-メトキシフェニル)-3-オキソ-3-(ピペリジン-1-イル)プロパ-1-エン-2-イル)-4-ニトロベンズアミド)、及び同様の類似体;REP-9AC(REP-2055としても知られている)、REP-9AC'(REP-2139としても知られている)、REP-2165及びHBV-0259;
- TLRアゴニスト(TLR7、8及び/又は9):RG7795(RO-6864018としても知られている)、GS-9620、SM360320(9-ベンジル-8-ヒドロキシ-2-(2-メトキシ-エトキシ)アデニン)及びAZD8848(メチル[3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-ピリン-9-イル)プロピル][3-(4-モルホリニル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート);ARB-1598;
- RIG-Iモジュレーター:SB-9200;
- SMAC阻害剤:ビリナパント;
- 免疫チェックポイント阻害剤:BMS-936558(Opdivo(ニボルマブ))、KEYTRUDA(登録商標)(ペンブロリズマブ);
- 治療用ワクチン:HBsAG-HBIG、HB-Vac、ABX203、NASVAC、GS-4774、GX-110(HB-110Eとしても知られている)、CVI-HBV-002、RG7944(INO-1800としても知られている)、TG-1050、FP-02(Hepsyn-B)、AIC649、VGX-6200、KW-2、TomegaVax-HBV、ISA-204、NU-500、INX-102-00557HBVMVA、PepTcell;
- ILアゴニスト及び免疫作用タンパク質:INO-9112;組換えIL12;
- インターフェロン:インターフェロンアルファ(IFN-α)、インターフェロンアルファ-2a、組換えインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2a(Pegasys)、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)、組換えインターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2bXL、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2c、組換えインターフェロンアルファ-2c、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ-1a、ペグインターフェロンベータ-1a、インターフェロンデルタ、インターフェロンラムダ(IFN-λ)、ペグインターフェロンラムダ-1、インターフェロンオメガ、インターフェロンタウ、インターフェロンガンマ(IFN-γ)、インターフェロンアルファコン-1、インターフェロンアルファ-n1、インターフェロンアルファ-n3、アルブインターフェロンアルファ-2b、BLX-883、DA-3021、PI101(AOP2014としても知られている)、PEG-infergen、Belerofon、INTEFEN-IFN、アルブミン/インターフェロンアルファ2a融合タンパク質、rHSA-IFNアルファ2a、rHSA-IFNアルファ2b、PEG-IFN-SA、インターフェロンアルファバイオベター;特に、ペグインターフェロンアルファ-2a、ペグインターフェロンアルファ-2b、グルコシル化インターフェロンアルファ-2b、ペグインターフェロンベータ-1a、及びペグインターフェロンラムダ-1;より詳細には、ペグインターフェロンアルファ-2a;
- HDV標的化剤:ロナファルニブ
がある。

【0171】

本発明の化合物に関連して「投与」という用語及びその変形(例えば、化合物を「投与すること」)は、化合物又は化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグが、1つ又は複数の他の活性薬剤(例えば、細胞毒性剤等)と組み合わせて提供される場合、「投与」及びその変形は、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤とをそれぞれ同時に且つ連続的に導入することを含むことが理解される。

【0172】

いくつかの実施形態において、パルス投与は、総パルス用量が、同じ組成物の連続的な投与から予想され得るものよりも少ないことが多いために連続的な処置よりも有効である。各パルス用量は減少させてもよく、処置の過程にわたって投与される薬物の総量は最小限に抑えられる。個々のパルスは数時間、例えば、約2、4、6、8、10、12、14又は16時間、又は数日、例えば、2、3、4、5、6又は7日にわたって連続的に患者に送達してもよい。

【0173】

本明細書において使用する「組成物」という用語は、特定の量における特定の成分を含む製品、並びに特定の量における特定の成分の組合せから直接的に又は間接的に生じる任意の製品を包含することを意図する。

【0174】

本明細書において使用する「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって求められている組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医薬的応答を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。

【発明を実施するための形態】

【0175】

本発明は、以下の非限定的な例を用いて説明されることになり、生物学的データが提示される。

【0176】

材料及び方法
化学的性質
概要
別段指示がない限り、市販されている試薬及び溶媒(HPLCグレード)は、更に精製することなく使用した。

【0177】

特に、以下の略語が実験方法の説明において使用されている場合がある:
NMR:核磁気共鳴;¹H:プロトン;MHz:メガヘルツ;Hz:ヘルツ;HPLC:高性能液体クロマトグラフィー;LC-MS:液体クロマトグラフィー質量クロマトグラフィースペクトル;s:秒;min:分;h:時間;mg:ミリグラム;g:グラム;Μl:マイクロリットル;mL:ミリリットル;mmol:ミリモル;nm:ナノメートル;μΜ:マイクロモル濃度;M:容量モル濃度又はモル濃度;Rt:分単位の保持時間;MW:マイクロ波;Boc:tert-ブチルオキシカルボニル保護基;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;MeOH:メタノール;EtOH:エタノール;EtOAc:酢酸エチル;DCM:ジクロロメタン;MeCN:アセトニトリル;PE:石油エーテル;TFA:トリフルオロ酢酸;(g):気体;eq.:当量;RT:室温;DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン;DIAD:アゾジカルボン酸ジイソプロピル;sat.aq.:飽和水溶液;TEA:トリエチルアミン;THF:テトラヒドロフラン;IPA:イソプロピルアミン.;pTSA:パラトルエンスルホン酸;TBDMS:tert-ブチルジメチルシリル;LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;TBTU:2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート。

【0178】

特に明記されない限り、全ての温度は℃(セルシウス度)又はK(ケルビン)で示される。

【0179】

¹H-NMRスペクトルは、Avance II 300 MHz Bruker分光器を用いて得た。化学シフトは、100万分の1(ppm、δ単位)で示される。カップリング定数は、Hertz(Hz)で示され、分割パターンは、s(シングレット)、bs(ブロードシグナル)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)として記載される。

【0180】

LC-MS分析は、カラム1:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP₁₈(2.1×50mm、id=1.7μm);カラム2:ACQUITY UPLC HSS T3、RP₁₈(2.1×50mm、id=1.8μm)及びカラム3:ACQUITY UPLC BEH SHIELD、RP₁₈(2.1×100mm、id=1.7μm)を使用し、SQD分光器、単一四重極質量検出器、及びTUV検出器を備えたUPLC Acquity Waters Systemを用いて行った。カラム温度40℃。サンプル温度25℃。A相は、水(HPLC-MS用のHiPerSolv Chromanorm Water VWR)+0.05%トリフルオロ酢酸で構成され;B相はCH₃CN(UPLC/UHPLC機器に好適なHiPerSolv Chromanorm Acetonitrile SuperGradient VWR)+0.05%トリフルオロ酢酸で構成され;流速:0,5mL/分;UV検出(DIODEアレイ)200nm;100〜1000m/z範囲におけるESI+及びESI-検出であった。

【0181】

方法1:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で5%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI⁺。

【0182】

方法2:カラム2、実行時間:4分、実行勾配:3.5分で0%Bから45%B+0.05分で45%Bから100%B+0.45分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI⁺。

【0183】

方法3:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:2分。

【0184】

方法4:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから50%B+0.2分で50%Bから100%B 0.8分間100%B、平衡化時間:2分、イオン化様式:ESI⁺。

【0185】

方法5:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で5%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI⁺。

【0186】

方法6:カラム2、実行時間:4分。実行勾配:3.5分で0%Bから45%B+0.05分で45%Bから100%B+0.45分間100%B。平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI⁺。

【0187】

方法7:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:2分、イオン化様式:ESI⁺。

【0188】

方法8:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で5%Bから50%B+0.2分で50%Bから100%B 0.8分間100%B、平衡化時間:2分、イオン化様式:ESI⁺。

【0189】

方法9:カラム1.実行時間:4分、カラム1、実行時間:4分、実行勾配:3.00分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI⁺。

【0190】

方法10:カラム1.実行時間:4分、実行勾配:3.00分で5%Bから100%B+1分間100%B、平衡化時間:0.8分、イオン化様式:ESI^-。

【0191】

方法11:カラム1、実行時間:3分、実行勾配:2.80分で40%Bから100%B+0.2分間100%B、平衡化時間:0.8分.イオン化様式:ESI⁺。

【0192】

方法12:カラム3、実行時間:6分、実行勾配:5分で25%Bから70%B+1分間100%B、平衡化時間:2分、流量:0,5mL/分、イオン化様式:ESI⁺。

【0193】

合成
本発明の更なる態様によれば、式(I)、(Ia)の化合物又はこれらの塩を調製するためのプロセスが提供される。以下のスキームは、本発明の化合物を合成するために使用してもよい合成スキームの例である。以下のスキームにおいて、反応性基は、保護基で保護し、十分に確立された技術に従って脱保護してもよい。

【0194】

以下のスキームでは、別段指示がない限り、A、B、Y、R_1、R_2、R_3、R_4、R_5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rfは、本明細書において上記式(I)又は(Ia)で定義したとおりである。

【0195】

ある特定の本発明の化合物は、標準的な化学的方法に従って本発明の他の化合物に変換してもよいことは当業者であれば理解するであろう。

【0196】

別段指示がない限り、本発明の化合物は、スキーム1による一般手順に従って調製することができる:

【0197】

【化13】

【0198】

スキーム1
工程A)SOCl₂、還流;工程B)ArNH₂、トルエン、還流又はArNH₂、塩基、トルエン、還流;工程C)NH₄OH、1,4-ジオキサン、90〜100℃;工程D)NH₄OH、1,4-ジオキサン、0℃;工程E)NH₂CH₃、塩基、DMSO、MeCN;工程F)NHR₁R₂、MeCN、塩基、0℃から室温;工程G)NHR₃R_4.37%H₂CO水溶液;10%HCl、90℃;工程H)NH₄OH、90〜100℃。

【0199】

例E36は、スキーム2に従って調製することができる:

【0200】

【化14】

【0201】

スキーム2
工程A)NH₄OH、1,4-ジオキサン、0℃;工程B)ArNH₂、THF中の(1M)LiHMDS、室温;工程C)NH₄OH、90℃〜120℃、1,4-ジオキサン

【0202】

例E37及びE58は、以下のスキーム3に従って調製することができる:

【0203】

【化15】

【0204】

スキーム3
工程A)NH₄OH、1,4-ジオキサン、室温又は工程A')NH₂R₁、MeCN、塩基、0℃から室温;工程B)ArNH_2、THF中の(1M)LiHMDS、室温;工程C)NH₄OH、95℃、1,4-ジオキサン

【0205】

例E59、E61及びE62は、スキーム4に従って調製することができる:

【0206】

【化16】

【0207】

スキーム4
工程A)SOCl₂、還流;工程B)ArNH₂、トルエン、還流;工程C)NHR₁R₂、MeCN、塩基、0℃から室温;工程D)NH₄OH、1,4-ジオキサン、0℃。

【0208】

以下の例は、式(I)、(Ia)又はこれらの塩のある特定の化合物の調製を例示する。説明1から40は、本発明の化合物又はこれらの塩を作製するために使用した中間体の調製を例示する。例1から71は本発明を例示する。

【0209】

以下の手順において、出発材料に関しては、参照が説明又は例における手順に対して通常提供される。これは熟練した化学者を支援するためだけに提供される。出発材料は、必ずしも言及された説明又は例のバッチから調製されたとは限らない場合がある。

【実施例】

【0210】

説明1:3-(クロロスルホニル)-4-フルオロベンゾイル塩化物(D1)

【0211】

【化17】

【0212】

3-クロロスルホニル-4-フルオロ-安息香酸(Fluorochem社、カタログ番号037319)(14.2g、59.51mmol)を塩化チオニル(80.39mL、1106.9mmol)へ一度に添加した。得られた黄色がかった溶液を4時間加熱還流し、スラリーを得た。溶媒を、トルエンとの共蒸発によって真空中で除去し、表題化合物D1(15.4g、59.91mmol)を茶色油状物として得た。

【0213】

説明2:2-クロロ-5-(クロロスルホニル)-4-フルオロベンゾイル塩化物(D2)

【0214】

【化18】

【0215】

同様に、2-クロロ-5-クロロスルホニル-4-フルオロ-安息香酸(エナミン、カタログ番号EN300-01843)から出発して、化合物D1の調製に関して記載した手順に従って調製した。

【0216】

説明3:2-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-フルオロベンゾイル塩化物(D3)

【0217】

【化19】

【0218】

同様に、2-ブロモ-5-(クロロスルホニル)-4-フルオロ安息香酸(エナミン、カタログ番号EN300-52736)から出発して、D1の調製に関して記載した手順に従って調製した。

【0219】

説明4:5-(クロロスルホニル)-2,4-ジフルオロベンゾイル塩化物(D4)

【0220】

【化20】

【0221】

同様に、5-(クロロスルホニル)-2,4-ジフルオロ安息香酸(エナミン、カタログ番号EN300-59276)から出発して、D1の調製に関して記載した手順に従って調製した。

【0222】

説明5:3-(クロロスルホニル)-4,5-ジフルオロベンゾイル塩化物(D5)

【0223】

【化21】

【0224】

同様に、3-(クロロスルホニル)-4,5-ジフルオロ安息香酸(エナミン、カタログ番号EN300-107773)から出発して、D1の調製に関して記載した手順に従って調製した。

【0225】

説明6:5-(クロロスルホニル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾイル塩化物(D6)

【0226】

【化22】

【0227】

同様に、5-(クロロスルホニル)-4-フルオロ-2-メチル安息香酸(エナミン、カタログ番号EN300-114063)から出発して、D1の調製に関して記載した手順に従って調製した。

【0228】

説明7:2-フルオロ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)ベンゼンスルホニル塩化物(D7)

【0229】

【化23】

【0230】

D1(15.4g、59.91mmol)を、トルエン(140mL)中に溶解し、加熱還流し、次いでトルエン(50mL)中の3,4,5-トリフルオロアニリン(8.81g、59.91mmol)の溶液を10分にわたって滴加した。懸濁液が形成され、それを1時間還流した。反応物を室温に冷却し、ろ過し、得られたろ塊を少量のトルエンで洗浄し、表題化合物D7(14.5g、39.43mmol)をオフホワイト色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.32 (t, J 9.03 Hz, 1 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 7.90 - 8.03 (m, 1 H) 8.30 (dd, J=6.83, 2.43 Hz, 1 H) 10.71 (s, 1 H). 方法1: Rt=2.43分, m/z=368.32 (M+H)⁺.

【0231】

説明8:5-((3,4-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-2-フルオロベンゼンスルホニル塩化物(D8)

【0232】

【化24】

【0233】

乾燥トルエン(13.5mL)中のD1(1.8g、7.0mmol)の溶液へ、90℃で、トリエチルアミン(1mL、7.175mmol)及び乾燥トルエン(3.5mL)中の3,4-ジフルオロアニリン(0.904g、7.0mmol)の溶液を滴加した。反応混合物を還流状態で30分間撹拌し、次いで、室温で冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させ、ベージュ色固形物(2.39g)を粗製生成物として得、それをDCM(5mL)中に懸濁し、超音波処置した。得られた固形物をろ過し、DCMで洗浄し、真空ポンプで乾燥し、表題化合物D8を白色粉末(1.73g)として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.26 - 7.48 (m, 3 H) 7.52 - 7.61 (m, 1 H) 7.91 - 7.99 (m, 2 H) 8.30 (dd, J=6.88, 2.38 Hz, 1 H) 10.59 (s, 1 H). 方法1: Rt=2.43分, m/z=350.02 (M+H)⁺.

【0234】

説明9:5-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)カルバモイル]-2-フルオロベンゼン-1-スルホニル塩化物(D9)

【0235】

【化25】

【0236】

同様に、3-(クロロスルホニル)-4-フルオロベンゾイル塩化物D1から出発し、3,4-ジフルオロアニリンの代わりに3-クロロ-4-フルオロアニリンを使用し、D8の調製に関して記載した手順に従って調製して、表題化合物D9を得た。方法1:Rt=2.43分、m/z=366.01(M+H)⁺。

【0237】

説明10:2-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)カルバモイル)ベンゼンスルホニル塩化物(D10)

【0238】

【化26】

【0239】

同様に、出発材料として、D1(500mg、1.94mmol)、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)アニリン(0.25mL、1.94mmol)を使用し、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物D10(805mg)をベージュ色固形物として得、これを次の合成工程で直接使用した。

【0240】

説明11:5-((3-シアノ-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-フルオロベンゼンスルホニル塩化物(D11)

【0241】

【化27】

【0242】

同様に、出発材料として、D1、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに5-アミノ-2-フルオロベンゾニトリルを使用し、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。

【0243】

説明12:5-((3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)カルバモイル)-2-フルオロベンゼンスルホニル塩化物(D12)

【0244】

【化28】

【0245】

同様に、出発材料として、D1、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロアニリンを使用し、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。

【0246】

説明13:5-((6-クロロピリジン-3-イル)カルバモイル)-2-フルオロベンゼンスルホニル塩化物(D13)

【0247】

【化29】

【0248】

D1(307mg、1.19mmol)を、トルエン(2.7mL)中に溶解し、90℃に加熱した。トルエン(1.2mL)中の6-クロロピリジン-3-アミン(153.5mg、1.19mmol)の懸濁液をゆっくりと添加し、反応混合物を110℃で20分間還流した。次いで、DIPEA(0.31mL、1.79mmol)を添加し、反応物を110℃で更に1時間50分還流した。混合物を真空中で濃縮して、粗製表題化合物D13(702mg)を茶色油状物として得、これを次の合成工程で直接使用した。方法1;Rt=2.17分、m/z=349.00(M+H)⁺。

【0249】

説明14:2-フルオロ-4-メチル-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)ベンゼンスルホニル塩化物(D14)

【0250】

【化30】

【0251】

同様に、D1の代わりに5-(クロロスルホニル)-4-フルオロ-2-メチルベンゾイル塩化物D6から出発して、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.49分、m/z=382.11(M+H)⁺。

【0252】

説明15:2-フルオロ-5-((4-フルオロ-3-メチルフェニル)カルバモイル)ベンゼンスルホニル塩化物(D15)

【0253】

【化31】

【0254】

同様に、出発材料として、D1、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに4-フルオロ-3-メチルアニリンを使用して、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.38分、m/z=346.17(M+H)⁺。

【0255】

説明16:5-((3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)カルバモイル)-2-フルオロベンゼンスルホニル塩化物(D16)

【0256】

【化32】

【0257】

同様に、出発材料として、D1、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに3,5-ジフルオロ-4-メチルアニリンを使用して、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.54分、m/z=364.20(M+H)⁺。

【0258】

説明17:2-フルオロ-5-((2,3,4-トリフルオロフェニル)カルバモイル)ベンゼンスルホニル塩化物(D17)

【0259】

【化33】

【0260】

同様に、出発材料として、D1、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに2,3,4-トリフルオロアニリンを使用して、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.29分、m/z=368.19(M+H)⁺。

【0261】

説明18:2-フルオロ-5-((2,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)ベンゼンスルホニル塩化物(D18)

【0262】

【化34】

【0263】

同様に、出発材料として、D1、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに2,4,5-トリフルオロアニリンを使用して、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.32分、m/z=368.39(M+H)⁺。

【0264】

説明19:2-フルオロ-5-((2,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)ベンゼンスルホニル塩化物(D19)

【0265】

【化35】

【0266】

同様に、出発材料として、D1、及び3,4,5-トリフルオロアニリンの代わりに2-クロロ-4-フルオロアニリンを使用して、D7の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.32分、m/z=366.03(M+H)⁺。

【0267】

説明20:4-フルオロ-3-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D20)

【0268】

【化36】

【0269】

D7(3g、8.16mmol)を1,4-ジオキサン(20mL、0.23mol)中に溶解し、アンモニア(10.42mL、163.18mmol)に0℃で一度に添加した。反応物を15分間撹拌し、次いで、水で希釈し、2Me-THFで抽出した。有機層を6N HClで洗浄し、蒸発させ、茶色固形物(2.5g)を得、これをDCMで摩砕し、表題化合物D20(2g、5.74mmol)をオフホワイト色固形物として得た。方法1;Rt:1.85分。m/z:349.21(M+H)⁺。

【0270】

説明21:2-クロロ-4-フルオロ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D21)

【0271】

【化37】

【0272】

20mLバイアルに、3,4,5-トリフルオロアニリン(245.4mg、1.67mmol)を加え、次いでトルエン(5mL)中のD2(221.04mg、0.76mmol)の溶液を一度に添加した。バイアルを密封し、反応混合物を室温で10分間撹拌し、白色スラリーを得た。反応物をトルエン(3mL)で希釈し、マイクロ波照射によって70℃で20分間加熱した。反応スラリーを室温に冷却し、NH₄OH水溶液(およそ30mL)を含むフラスコに注ぎ入れ、室温で一晩激しく撹拌した。得られた白色スラリーをDCMで希釈し、氷で処置し、6N HClを用いてpH=1まで酸性化した。有機層をEtOAcで希釈し、6N HClで2回、食塩水で洗浄し、MgSO₄(乾燥)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題化合物D21(250mg、0.65mmol)を白色固形物として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.13 - 7.30 (m, 1 H) 7.53 - 7.66 (m, 2 H) 7.89 - 8.02 (m, 3 H) 11.05 (s, 1 H). 方法9; Rt: 2.02分. m/z: 383.05 (M+H)⁺_.

【0273】

説明22:2-ブロモ-4-フルオロ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D22)

【0274】

【化38】

【0275】

20mLバイアルに、D3(500mg、1.49mmol)、3,4,5-トリフルオロアニリン(437.85mg、2.98mmol)及びトルエン(4mL)を加えた。バイアルを密封し、室温で撹拌し、10分後に白色懸濁液を得た。反応物をトルエン(3mL)で希釈し、反応混合物をマイクロ波照射によって100℃で15分間加熱し、トルエン(5mL)で希釈し、37%NH₄OH(20mL)へ注ぎ入れた。MeCN(2mL)を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。

【0276】

反応混合物をEtOAcで希釈し、EtOAcで抽出し;有機層をMgSO₄(乾燥)で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、表題化合物D22(700mg、純度75%)を得た。この中間体を一切精製せずに次の工程で使用した。方法1;Rt:1.93分。m/z:427.16(M+H)⁺。

【0277】

説明23:N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4-フルオロ-3-スルファモイルベンズアミド(D23)

【0278】

【化39】

【0279】

D9(200mg、0,55mmol)をMeCN(2mL)中に懸濁し、氷浴を用いて0℃に冷却し、次いでアンモニア水(2.18mL、10.92mmol)で一度に処置した。反応物を0℃で5分撹拌し、黄色がかった溶液を得た。溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物D23(200mg、0,55mmol)を得た。方法1;Rt:1.88分。m/z:346.98(M+H)⁺。

【0280】

説明24:4-フルオロ-3-(メチルスルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D24)

【0281】

【化40】

【0282】

0℃に冷却したMeCN(3.55mL)中のD7(150mg、0.41mmol)の溶液へ、DIPEA(217.17μL、1.22mmol)及びメタンアミン(27.54mg、0.41mmol)を添加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。水(5mL)を添加し、反応混合物を15分間撹拌した。DCM(5mL)を添加し、撹拌を更に15分間継続した。溶液を相分離機でろ過し、有機層を真空下で濃縮し、粗製表題化合物D24(151mg)を得、これを精製せずに使用した。方法1;Rt=2.01分、m/z=362.79(M+H)⁺。

【0283】

説明25:(R)-4-フルオロ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド(D25)

【0284】

【化41】

【0285】

D7(100mg、0.27mmol)をMeCN(2mL)中に懸濁し、DIPEA(0.24mL、1.36mmol)及び(2R)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミン塩酸塩(81.34mg、0.54mmol)を添加し、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、3N HCl溶液で2回洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製表題化合物D25(88mg)を得、それを更に精製することなく次の工程で使用した。方法1;Rt=2.32分、m/z=445.06(M+H)⁺。

【0286】

説明26:(S)-4-フルオロ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド(D26)

【0287】

【化42】

【0288】

同様に、(2R)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミン塩酸塩の代わりに(2S)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミン塩酸塩を使用して、化合物D25の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.32分、m/z=445.13(M+H)⁺。

【0289】

説明27:3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-4-フルオロ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D27)

【0290】

【化43】

【0291】

MeCN(1mL)中のシクロプロパンアミン塩酸塩(113.06μL、1.63mmol)の懸濁液をDIPEAを用いて0℃で、次いでD7(150mg、0.41mmol)で処置した。得られた黄色溶液を室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、1/1EtOAc/2-メチル-THF中に溶解し、分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を、6N HCl、NaHCO₃飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題化合物D27(125mg)を白色固形物として得た。方法1;Rt:2.16分。m/z:389.13(M+H)⁺。

【0292】

説明28:trans-4-フルオロ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D28)

【0293】

【化44】

【0294】

MeCN(1mL)中のtrans-4-アミノシクロヘキサン-1-オール塩酸塩(80mg、0,53mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン(197.92μL、1.43mmol)を用いて0℃で、次いでD7(150mg、0.41mmol)で処置した。得られた溶液は白色懸濁液になり、それを室温で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1/1EtOAc/2-メチル-THF中に溶解し、分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を、6N HCl、NaHCO₃飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題化合物D28(100mg)を白色固形物として得た。方法1;Rt:1.90分。m/z:447.16(M+H)⁺。

【0295】

説明29:cis-4-フルオロ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D29)

【0296】

【化45】

【0297】

同様に、(2R)-1,1,1-トリフルオロ-2-プロパンアミン塩酸塩の代わりにcis-4-アミノ-シクロヘキサノール塩酸塩を使用して、D25の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=2.00分、m/z=447.22(M+H)⁺。

【0298】

説明30:trans-4-フルオロ-5-(N-((4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D30)

【0299】

【化46】

【0300】

D14(100mg、0.26mmol)をMeCN(1.3mL)中に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.13mL、0.92mmol)及びtrans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(43.7mg、0.29mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。EtOAc及びMeOH数滴を添加し、混合物を、5%クエン酸溶液及び飽和NaHCO₃溶液で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製D30(122mg)を白色固形物として得た。方法1;Rt:2.03分。m/z:461.34(M+H)⁺。

【0301】

説明31:tert-ブチル4-((2-フルオロ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(D31)

【0302】

【化47】

【0303】

Tert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(245.11mg、1.22mmol)をMeCN(2mL)中に懸濁し、0℃に冷却し、D7(150mg、0.41mmol)で一度に処置した。得られた白色懸濁液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を1/1EtOAc/2-メチル-THF中に溶解し、分液漏斗に注ぎ入れた。有機層を、6N HCl、NaHCO₃飽和溶液及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題化合物D31(140mg)を白色固形物として得た。方法1;Rt:2.37分。m/z:432.23(M-Boc)⁺。

【0304】

説明32:4-フルオロ-3-(N-(ピリジン-4-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D32)

【0305】

【化48】

【0306】

D7(50mg、0.14mmol)をMeCN(1mL)中に懸濁し、トリエチルアミン(56.55μL、0.41mmol)及びピリジン-4-アミン(40mg、0.43mmol)で処置し、黄色がかった溶液を得た。反応物を2-メチル-THF及びEtOAcで希釈し、1N HClでpH=1(紙による)に酸性化し、分液漏斗に注ぎ入れ、水性層を分離した。水性層を、NaHCO₃を用いて塩基性化し、EtOAcで抽出し;合わせた有機抽出物を蒸発させ、粗製生成物を含む残渣を得た(60mg)。粗製生成物をDCM中に懸濁し、ろ過し、表題化合物D32を黄色がかった固形物として得た。方法1;Rt:1.57分。m/z:426.15(M+H)⁺。

【0307】

説明D33:4-フルオロ-3-(N-(オキセタン-3-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D33)

【0308】

【化49】

【0309】

MeCN(2mL)中のD7(300mg、0.82mmol)の溶液へ、3-オキセタナミン(0.06mL、0.82mmol)を室温で一度に添加した。得られた白色懸濁液を、同じ温度で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM中に溶解し、5%クエン酸水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題化合物D33(300mg,0.74mmol)を白色固形物として得た。方法1;Rt:1.99分。m/z:405.14(M+H)⁺。

【0310】

説明34:tert-ブチル(S)-3-((2-フルオロ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(D34)

【0311】

【化50】

【0312】

MeCN(2mL)中のD7(200mg、0,54mmol)の溶液へ、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(202.61mg、1.09mmolを室温で一度に添加した。得られた白色懸濁液を、室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM中に溶解し、5%クエン酸水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題化合物D34(280mg、0.54mmol)を油状物として得た。方法1;Rt:2.35分。m/z:518.22(M+H)⁺。

【0313】

説明35:4-フルオロ-3-(N-(3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D35)

【0314】

【化51】

【0315】

MeCN(2mL)中の3-アミノシクロブタノール塩酸塩(134.44mg、1.09mmol)の溶液を、DIPEA(229.33μL、1.63mmol)で一度に、次いでD7(200mg、0,54mmol)で処置した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM中に溶解し、5%クエン酸水溶液で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、表題化合物D35(220mg、0.526mmol)を油状物として得た。方法1;Rt:1.89分。m/z:419.19(M+H)⁺。

【0316】

説明36:4-フルオロ-3-(N-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D36)

【0317】

【化52】

【0318】

MeCN(1.5mL)中の(1S,3S)-3-アミノシクロペンタン-1-オール塩酸塩56.14mg、0.410mmol(コードI-9981、Advanced ChemBlocks社)の懸濁液を、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(198.95μL、1.14mmol)で処置し、室温で15分間撹拌した。反応溶液を、氷浴を用いて冷却し、D7(100.mg,0.270mmol)で一度に処置し、0℃で5分間、室温で10分間撹拌し、黄色溶液を得た。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCM及びクエン酸(5%水溶液)中に分割した。有機層をNa₂SO₄(無水)で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、D36(105mg)を得た。

【0319】

説明37:メチル4-フルオロ-3-メチル-5-スルファモイルベンゾエート(D37)

【0320】

【化53】

【0321】

同様に、出発材料として、メチル3-(クロロスルホニル)-4-フルオロ-5-メチルベンゾエート(エナミン、カタログ番号EN300-266824)を使用して、D20の調製物の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt=1.39分、m/z=248.14(M+H)⁺。

【0322】

説明38:化合物:4-フルオロ-3-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(D38)の合成

【0323】

【化54】

【0324】

乾燥THF(3mL)中のメチル4-フルオロ-3-メチル-5-スルファモイルベンゾエートD37(150mg、0.610mmol)及び3,4,5-トリフルオロアニリン(116mg、0.79mmol)の溶液へ、THF(3.52mL、3.52mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで更に3,4,5-トリフルオロアニリン(50mg、0.340mmol)及びTHF中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1mL、1mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、EtOAcを添加した。有機層を食塩水で洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をPEで摩砕して、表題化合物D38(218mg)を薄茶色固形物として得、それを更に精製せずに使用した。方法1; Rt=1.97分, m/z=363.12 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 (d, J=2.11 Hz, 3 H) 7.63 - 8.01 (m, 4 H) 8.12 - 8.19 (m, 1 H) 8.19 - 8.25 (m, 1 H) 10.79 (br s, 1 H).

【0325】

説明39:メチル6-クロロ-5-スルファモイルニコチネート(D39)

【0326】

【化55】

【0327】

メチル6-クロロ-5-(クロロスルホニル)ニコチネート(エナミン、EN300-41733;525mg、1.94mmol)を1,4-ジオキサン(2mL)中に溶解し、33%アンモニア水(2.29mL、19.44mmol)を添加し、反応混合物を室温で20分撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、相を分離し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製表題化合物D39(285mg)を得、それを更に精製せずに使用した。方法1;Rt=1.20分、m/z=250.91(M+H)⁺。

【0328】

説明D40:6-クロロ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ニコチンアミド(D40)

【0329】

【化56】

【0330】

乾燥THF(2.5mL)中の粗製化合物D39(144mg、0,570mmol)及び3,4,5-トリフルオロアニリン(109.9mg、0.750mmol)の溶液へ、THF(3.33mL、3.33mmol)中の1Mリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和NH₄Cl溶液でクエンチし、EtOAcを添加した。有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製して、凍結乾燥後に表題化合物D40(40mg)を薄黄色固形物として得た。方法3; Rt: 3.17分, m/z: 366.10 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.61 - 7.82 (m, 2 H) 8.01 (s, 2 H) 8.81 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 9.13 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H).

【0331】

(実施例1)
4-(メチルアミノ)-3-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E1)

【0332】

【化57】

【0333】

D20(58.mg、0.170mmol)を、DMSO(1mL、0.014mol)中に溶解し、メタンアミン(77.59mg、2.5mmol)及びトリエチルアミン(346.27μL、2.5mmol)で処置した。反応溶液を、室温で一晩撹拌した。2回目のメタンアミン(77.59mg、2.5mmol)を、続いてトリエチルアミン(346.27μL、2.5mmol)を添加した。室温で5時間後、MeCN(200μL)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水及びDCMで希釈し、分液漏斗に注ぎ入れ、有機層を水及び食塩水で2回洗浄し、MgSO₄(乾燥)で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させ、黄色がかった固形物(72mg)を得た。DCM(1mL)を添加し、得られた白色懸濁液をろ過し、表題化合物E1を白色固形物(33mg)として得た。方法3; Rt: 3.27分. MS(ES+) m/z: 360.15 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.93 (d, J=4.86 Hz, 3 H) 6.30 - 6.47 (m, 1 H) 6.86 (d, J=8.89 Hz, 1 H) 7.43 (br s, 2 H) 7.64 - 7.86 (m, 2 H) 8.06(dd, J=8.76, 2.06 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.41 (br s, 1 H).

【0334】

(実施例2)
4-アミノ-3-(N-メチルスルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E2)

【0335】

【化58】

【0336】

1,4-ジオキサン(1.04mL)中の粗製D24(151mg)の溶液へ、アンモニア水(517μL、13.27mmol)を添加し、反応混合物を、密封したバイアル中、90℃で2時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製生成物(40.06mg)を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、凍結乾燥後、表題化合物E2(17.25mg)を白色粉末として得た。残りの粗製表題化合物は精製せずに使用した。方法3; Rt: 3.23 分. m/z: 360.15 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.44 (d, J=5.10 Hz, 3 H) 6.57 (br s, 2 H) 6.95 (d, J=8.70 Hz, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 1 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 0.00 (dd, J=9.80, 2.10 Hz, 1 H) 0.00 (d, J=2.10 Hz, 1 H) 10.36 (br s, 1 H).

【0337】

(実施例3)
4-アミノ-3-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E3)

【0338】

【化59】

【0339】

圧力容器に、D7(1.2g、3.26mmol)、1,4-ジオキサン(6mL)及び33%アンモニア水(4mL、34mmol)を加えた。圧力容器を密封し、反応混合物を室温で5分撹拌し、次いで95℃で8時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製生成物を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、凍結乾燥後、表題化合物E3(840mg)を白色固形物として得た。方法3; Rt=3.01分, m/z=346.10 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.49 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.37 (s, 2 H) 7.62 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H).

【0340】

(実施例4)
4-アミノ-N-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E4)

【0341】

【化60】

【0342】

同様に、D8から出発してE3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.79分, m/z=328.20 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.49 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.37 (s, 2 H) 7.62 - 7.81 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H).

【0343】

(実施例5)
4-アミノ-2-クロロ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E5)

【0344】

【化61】

【0345】

D21(250mg、0.650mmol)を、1,4-ジオキサン(0,5mL)中に溶解し、アンモニア(2.mL、117.44mmol)で処置し、密閉バイアル中、90℃で12時間加熱した。黄色がかった反応溶液を注ぎ入れ、EtOAc(およそ20mL)及び水で希釈した。有機層を、食塩水及び0.2N HCl(2mL)で洗浄し、次いで蒸発させ、残渣(220mg)を得た。1回量(One amount)(20mg)を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、表題化合物E5(11mg)を白色粉末として得た。方法3; Rt: 3.21分. m/z: 380.15 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.46 (br s, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.46 (br s, 2 H) 7.53 - 7.70 (m, 2 H) 7.76 (br s, 1 H) 10.69 (br s, 1 H)

【0346】

(実施例6)
4-アミノ-2-ブロモ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E6)

【0347】

【化62】

【0348】

同様に、D22の2-ブロモ-4-フルオロ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミドから出発して、E5に関して記載した手順に従って調製し、分取HPLC(H₂O,CH₃CN、0.1%HCOOH)で精製した。方法3; Rt: 3.24分. m/z: 424.12 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.42 (s, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.47 (br s, 2 H) 7.60 (dd, J=10.22, 6.56 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H) 10.73 (br s, 1 H).

【0349】

(実施例7)
4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E7)

【0350】

【化63】

【0351】

同様に、D10から出発して、化合物E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=3.16分, m/z=378.12 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.47 (s, 2 H) 6.88 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.50 (t, J=9.90 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.67, 2.15 Hz, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 8.22 (dd, J=6.69, 2.48 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).

【0352】

(実施例8)
4-アミノ-N-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E8)

【0353】

【化64】

【0354】

同様に、D11から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.65分, m/z=334.95, (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.44 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.37 (s, 2 H) 7.53 (t, J=9.17 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.62, 2.11 Hz, 1 H) 7.99 - 8.13 (m, 1 H) 8.25 (dd, J=5.78, 2.66 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.36 (s, 1 H).

【0355】

(実施例9)
4-アミノ-N-(3-(ジフルオロメチル)-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E9)

【0356】

【化65】

【0357】

同様に、D12のLF_042_097から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.85, m/z=360.08 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.45 (br s, 2 H) 6.87 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.01 - 7.45 (m, 4 H) 7.86 - 7.98 (m, 2 H) 8.03 - 8.12 (m, 1 H) 8.28 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

【0358】

(実施例10)
4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E10)

【0359】

【化66】

【0360】

D23(200.mg、0,580mmol)、1,4-ジオキサン(2mL)及びアンモニア水(2.3mL、10.38mmol)の混合物を、密閉バイアル中、100℃で10時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をDCM中に懸濁し、ろ過し、オフホワイト色固形物(110mg)を得た。この粗製生成物の半分を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、表題化合物E10(8.4mg)をオフホワイト色固形物として得た。方法3; Rt: 2.98分. m/z: 344.07 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.45 (br s, 2 H) 6.87 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 3 H) 7.64 - 7.77 (m, 1 H) 7.89 (dd, J=8.67, 2.16 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=6.92, 2.52 Hz, 1 H) 8.26 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H).

【0361】

(実施例11)
4-アミノ-N-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-スルファモイルベンズアミド(E11)

【0362】

【化67】

【0363】

同様に、D13から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.33分, m/z=327.05 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.49 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.37 (s, 2 H) 7.50 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.62, 2.02 Hz, 1 H) 8.23 (dd, J=8.71, 2.75 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H).

【0364】

(実施例12)
4-アミノ-N-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E12)

【0365】

【化68】

【0366】

同様に、D15から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.83, m/z=324.14 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.23 (br d, J=1.60 Hz, 3 H) 6.40 (s, 2 H) 6.86 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.10 (t, J=9.26 Hz, 1 H) 7.34 (s, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 7.60 - 7.71 (m, 1 H) 7.89 (dd, J=8.62, 2.11 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H).

【0367】

(実施例13)
4-アミノ-N-(3,5-ジフルオロ-4-メチルフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E13)

【0368】

【化69】

【0369】

同様に、D16のLF_042_134から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=3.17, m/z=342.25 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.11 (s, 3 H) 6.47 (s, 2 H) 6.87 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.36 (s, 2 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=8.67, 2.16 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.25 (s, 1 H).

【0370】

(実施例14)
4-アミノ-3-スルファモイル-N-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E14)

【0371】

【化70】

【0372】

同様に、D17から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.65, m/z=346.17 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.47 (s, 2 H) 6.87 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.22 - 7.47 (m, 4 H) 7.88 (dd, J=8.71, 2.20 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.11 (br s, 1 H).

【0373】

(実施例15)
4-アミノ-3-スルファモイル-N-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E15)

【0374】

【化71】

【0375】

同様に、D18から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.68, m/z=346.17 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.47 (s, 2 H) 6.87 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.22 - 7.47 (m, 4 H) 7.88 (dd, J=8.71, 2.20 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.11 (br s, 1 H)

【0376】

(実施例16)
4-アミノ-N-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-スルファモイルベンズアミド(E16)

【0377】

【化72】

【0378】

同様に、D19から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.44 (br s, 2 H) 6.87 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.35 (s, 2 H) 7.47 - 7.62 (m, 2 H) 7.89 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 9.85 (s, 1 H)

【0379】

(実施例17)
4-アミノ-2-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E17)

【0380】

【化73】

【0381】

D14(150mg、0.390mmol)を、1,4-ジオキサン(1mL)中に懸濁し、アンモニア水(0.96mL、24.6mmol)を添加し、反応混合物を100℃で8時間、室温で一晩撹拌した。追加のアンモニア水(0.3mL、7.69mmol)を添加し、反応混合物を100℃で更に8時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗製物を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、凍結乾燥後、表題化合物E17(110mg)を白色固形物として得た。方法3; Rt=3.16分, m/z=360.22 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.32 (s, 3 H) 6.22 (br s, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.26 (s, 2 H) 7.56 - 7.70 (m, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 10.49 (s, 1 H).

【0382】

(実施例18)
(R)-4-アミノ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド(E18)

【0383】

【化74】

【0384】

同様に、D25から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt: 3.75分, m/z: 442.16 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 6.56 (br s, 2 H) 6.92 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.58 - 7.80 (m, 2 H) 7.91 (dd, J=8.71, 2.20 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H).

【0385】

(実施例19)
(S)-4-アミノ-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)-3-(N-(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル)スルファモイル)ベンズアミド(E19)

【0386】

【化75】

【0387】

同様に、D26から出発して、E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt: 3.75分, m/z: 442.16 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.06 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 3.95 - 4.00 (m, 1 H) 6.57 (br s, 2 H) 6.92 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.63 - 7.78 (m, 2 H) 7.91 (dd, J=8.80, 2.20 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H).

【0388】

(実施例20)
4-アミノ-3-(N-シクロプロピルスルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E20)

【0389】

【化76】

【0390】

アンモニア水(0.38mL、3.22mmol)及び1,4-ジオキサン(1.1mL、0.013mol)中のD27(125mg、0.32mmol)の溶液を、密閉バイアル中、100℃で8時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで処置し、更に高真空ポンプで蒸発させ、残渣(107mg、オフホワイト色固形物)を得た。この粗製材料(24.5mg)のサンプルを分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、凍結乾燥後、表題化合物E20(13.2mg)を白色固形物として得た。方法3; Rt: 3.55分. m/z: 386.23 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.35 - 0.50 (m, 4 H) 2.11 (td, J=6.51, 3.12 Hz, 1 H) 6.54 (br s, 2 H) 6.91 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.64 - 7.80 (m, 2 H) 7.88 (dd, J=8.70, 2.00 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=2.50 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.35 (br s, 1 H).

【0391】

(実施例21)
trans-4-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E21)

【0392】

【化77】

【0393】

アンモニア水(801.08μL、2.24mmol)及び1,4-ジオキサン(1mL)中のD28(100mg、0.22mmol)の溶液を、密閉バイアル中、100℃で8時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで処置し、更に蒸発させた。微量の溶媒を高真空ポンプで除去し、残渣をオフホワイト色固形物(108mg)として得た。この粗製材料(20mg)のサンプルを分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、表題化合物E21(9mg)を白色固形物として得た。方法3; Rt: 3.11. m/z: 444.25 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.87 - 1.35 (m, 4 H) 1.50 - 1.86 (m, 4 H) 2.78 - 2.97 (m, 1 H) 3.20 - 3.34 (m, 2 H) 6.51 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.54 - 7.82 (m, 3 H) 7.89 (dd, J=8.71, 2.11 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆+TFA) δ ppm 0.87 - 1.37 (m, 4 H) 1.45 - 1.86 (m, 4 H) 2.79 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 - 3.43 (m, 1 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.55 - 7.82 (m, 3 H) 0.00 (dd, J=8.50, 2.20 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H).

【0394】

(実施例22)
cis-4-アミノ-3-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E22)

【0395】

【化78】

【0396】

同様に、D29から出発して、化合物E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=3.24分, m/z=444.25 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 (m, J=3.30 Hz, 4 H) 1.43 - 1.62 (m, 4 H) 2.82 - 3.08 (m, 1 H) 3.49 - 3.58 (m, 2 H) 6.52 (br s, 2 H) 6.87 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.53 - 7.79 (m, 3 H) 7.88 (dd, J=8.71, 2.29 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H).

【0397】

(実施例23)
trans-4-アミノ-5-(N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)スルファモイル)-2-メチル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E23)

【0398】

【化79】

【0399】

同様に、D30のLF_042_146から出発して、化合物E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt=2.03分, m/z=461.34 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.94 - 1.30 (m, 4 H) 1.54 - 1.83 (m, 4 H) 2.34 (s, 3 H) 2.77 - 2.96 (m, 1 H) 3.20 - 3.41 (m, 1 H) 6.24 (br s, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.54 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 7.58 - 7.70 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H) 10.46 (s, 1 H).

【0400】

(実施例24)
cis-4-アミノ-3-(N-3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E24)

【0401】

【化80】

【0402】

cis-4-フルオロ-3-(N-(3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミドを、3-アミノシクロブタノールの代わりにcis-3-アミノシクロブタノールを使用してD35の合成に関して記載した手順に従って調製した。中間体化合物を、E10の調製に関して記載した手順に従って1,4-ジオキサン中のアンモニア水と更に反応させた。方法3; Rt: 3.12. m/z: 416.29 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.43 - 1.74 (m, 2 H) 2.11 - 2.26 (m, 2 H) 2.94 - 3.17 (m, 1 H) 3.59 - 3.71 (m, 1 H) 6.55 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=10.64, 6.60 Hz, 2 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 8.16 - 8.24 (m, 1 H) 10.33 (s, 1 H).

【0403】

(実施例25)
trans-4-アミノ-3-(N-3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E25)

【0404】

【化81】

【0405】

trans-4-フルオロ-3-(N-(3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミドを、3-アミノシクロブタノールの代わりにtrans3-アミノシクロブタノールを使用して、D35の合成に関して記載した手順に従って調製した。中間体化合物を、E10の調製に関して記載した手順に従って、1,4-ジオキサン中のアンモニア水と更に反応させた。方法3; Rt: 3.04. m/z: 416.35 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.88 (br dd, J=7.93, 4.08 Hz, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 3.70 (br d, J=7.70 Hz, 2 H) 4.13 (br t, J=3.58 Hz, 1 H) 6.54 (br s, 2 H) 6.88 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.61 - 7.81 (m, 2 H) 7.90 (dd, J=8.71, 2.20 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.16 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H).

【0406】

(実施例26)
4-アミノ-3-(N-((1R,3R)-3-ヒドロキシシクロペンチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E26)

【0407】

【化82】

【0408】

アンモニア水(0.5mL、4.6mmol)及び1,4-ジオキサン(0.5mL)中のD36(105mg、0.24mmol)の溶液を、密閉バイアル中、100℃で8時間加熱した。反応溶液をDCM/EtOAc(約7/3)及び水で希釈し、次いで有機層を蒸発させ、分取HPLC(H₂O/CH₃CN+0.1%TFA)で精製し、残渣(80mg)を得た。方法3; Rt: 3.11. m/z: 430.27 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.12 - 1.36 (m, 2 H) 1.36 - 1.50 (m, 1 H) 1.50 - 1.64 (m, 1 H) 1.64 - 1.90 (m, 3 H) 3.49 - 3.66 (m, 3 H) 3.95 - 4.15 (m, 1 H) 6.53 (br s, 2 H) 6.89 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.66 - 7.77 (m, 3 H) 7.90 (dd, J=8.71, 2.20 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H)

【0409】

(実施例27)
tert-ブチル4-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(E27)

【0410】

【化83】

【0411】

アンモニア水(0.99mL、2.77mmol)及び1,4-ジオキサン(1.1mL)中のD31(147mg、0.28mmol)の溶液を、密閉バイアル中、100℃で8時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をトルエンで処置し、更に蒸発させた。微量の溶媒を高真空ポンプで除去し、残渣をオフホワイト色固形物(107mg)として得た。この粗製材料のサンプル(20mg)を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、表題化合物E27(19.86mg)を白色固形物として得た。方法3; Rt: 3.93分. m/z: 529.09 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.13 - 1.32 (m, 2 H) 1.36 (s, 9 H) 1.47 - 1.65 (m, 2 H) 2.75 - 2.95 (m, 2 H) 3.05 - 3.23 (m, 1 H) 3.67 (br d, J=13.57 Hz, 2 H) 6.53 (br s, 2 H) 6.89 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.64 - 7.78 (m, 2 H) 7.82 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.67, 2.15 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.34 (br s, 1 H)

【0412】

(実施例28)
4-アミノ-3-(N-(ピペリジン-4-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E28)

【0413】

【化84】

【0414】

DCM(1mL)中のE27の溶液を、TFA(1mL)を用いて室温で処置した。黄色反応溶液を室温で1時間磁気撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1‰TFA)で精製し、表題化合物E28(8.6mg)をTFA塩として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.40 - 1.64 (m, 2 H) 1.64 - 1.87 (m, 2 H) 2.78 - 3.03 (m, 2 H) 3.08 - 3.28 (m, 3 H) 6.54 (br s, 2 H) 6.91 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.72 (dd, J=10.59, 6.56 Hz, 2 H) 7.91 (dd, J=8.71, 2.11 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 8.17 (br s, 1 H) 8.25 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 8.41 (br s, 1 H) 10.36 (br s, 1 H).¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆+TFA) δ ppm 1.43 - 1.64 (m, 2 H) 1.75 (br dd, J=13.75, 3.30 Hz, 2 H) 2.79 - 3.00 (m, 2 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.22 - 3.38 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.61 - 7.81 (m, 2 H) 7.91 (dd, J=8.71, 2.20 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.52 Hz, 1 H) 8.13 - 8.34 (m, 2 H) 8.35 - 8.60 (m, 1 H) 10.35 (s, 1 H). 方法3; Rt: 2.48分. m/z: 429.26 (M+H)⁺.

【0415】

(実施例29)
4-アミノ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E29)

【0416】

【化85】

【0417】

4-フルオロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(国際公開第2013/096744号に従って調製した)(50mg、0.11mmol)、1,4-ジオキサン(150μL)及びアンモニア水(0.3mL、2.29mmol)の混合物を、密封した管中、100℃で8時間加熱した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、最後に蒸発させた。残渣を、DCM中に懸濁し、ろ過し、表題化合物E29(15.5mg)を白色固形物として得た。方法3; Rt: 3.26分. m/z: 430.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.30 - 1.52 (m, 2 H) 1.60 - 1.83 (m, 2 H) 2.77 - 2.92 (m, 2 H) 3.25 (br s, 2 H) 3.45 - 3.65 (m, 1 H) 4.67 (d, J=3.76 Hz, 1 H) 6.53 - 6.75 (m, 2 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=10.50, 6.46 Hz, 2 H) 7.81 - 7.98 (m, 1 H) 8.08 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 10.31 (s, 1 H)

【0418】

(実施例30)
3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-4-(メチルアミノ)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E30)

【0419】

【化86】

【0420】

DMSO(700μL、0.010mol)及びMeCN(140μL、0.003mol)の混合物中の、3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)スルホニル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(国際公開第2013/096744号に従って調製した)(50mg、0.12mmol)、メタンアミン(1.04mL、2.08mmol)の混合物を、トリエチルアミン(480.87μL、3.47mmol)で処置し、室温で一晩撹拌した。反応溶液を分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、表題化合物E30(23mg)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 - 1.51 (m, 2 H) 1.58 - 1.81 (m, 2 H) 2.75 - 2.97 (m, 5 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.46 - 3.65 (m, 1 H) 4.66 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.72 - 6.81 (m, 1 H) 6.89 (d, J=8.90 Hz, 1 H) 7.63 - 7.77 (m, 2 H) 8.03 - 8.11 (m, 1 H) 8.15 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H).

【0421】

(実施例31)
4-アミノ-3-(N-(ピリジン-4-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E31)

【0422】

【化87】

【0423】

5mLバイアルに、D32(100mg、0.24mmol)、ジオキサン(1mL)及びアンモニア水(2mL)を加えた。バイアルを密封し、100℃で8時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分割した。有機抽出物を合わせ、蒸発させ、残渣を、1/2ジオキサン/アンモニア水(2mL)中に溶解し、密閉バイアル中、100℃で8時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水とEtOAcとの間で分割した。有機抽出物を蒸発させ、残渣を正相フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、蒸発させ、残渣(20mg)を得、それを分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1‰TFA)で精製し、表題化合物E31をTFA塩(1.24mg)として得た。方法3; Rt: 2.63分. m/z: 423.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.52 (br s, 1 H) 6.82 (d, J=8.62 Hz, 1 H) 7.03 (br d, J=6.88 Hz, 2 H) 7.66 - 7.79 (m, 2 H) 7.83 (dd, J=8.67, 2.16 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=6.00 Hz, 2 H) 8.35 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 10.35 (s, 1 H).

【0424】

(実施例32)
4-アミノ-3-(N-(3-ヒドロキシシクロブチル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E32)

【0425】

【化88】

【0426】

同様に、D35から出発して、E10の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法1;Rt:1.81分。m/z:416.40(M+H)⁺。

【0427】

(実施例33)
4-アミノ-3-(N-(オキセタン-3-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E33)

【0428】

【化89】

【0429】

同様に、D33から出発して、E10の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3; Rt: 3.20. m/z: 402.30(M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 4.23 - 4.43 (m, 3 H) 4.44 - 4.54 (m, 2 H) 6.58 (br s, 2 H) 6.90 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.60 - 7.80 (m, 2 H) 7.90 (dd, J=8.71, 2.20 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.66 (br s, 1 H) 10.36 (br s, 1 H).

【0430】

(実施例34)
tert-ブチル(S)-3-((2-アミノ-5-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)フェニル)スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(E34)

【0431】

【化90】

【0432】

出発材料として、D34を使用して、E10の調製に関して記載したのと同様に調製し、分取HPLC(H₂O/CH₃CN+0.1%HCOOH)で精製した。方法3; Rt: 3.81分. m/z: 515.24(M+H)⁺.¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.35 (br d, J=5.69 Hz, 9 H) 1.55 - 1.77 (m, 1 H) 1.78 - 2.00 (m, 1 H) 2.88 - 3.05 (m, 1 H) 3.07 - 3.31 (m, 4 H) 3.64 (br s, 1 H) 6.56 (br s, 2 H) 6.91 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 2 H) 7.92 (dd, J=8.71, 2.11 Hz, 1 H) 8.07 (br s, 1 H) 8.24 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 10.37 (s, 1 H).

【0433】

(実施例E35)
(S)-4-アミノ-3-(N-(ピロリジン-3-イル)スルファモイル)-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E35)

【0434】

【化91】

【0435】

DCM(0,5mL)中のE34(30mg、0.06mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(0,5mL、6.53mmol)で室温で処置した。溶媒を真空中で除去し、残渣を得、それを分取HPLC(H₂O/CH₃CN0.1%TFA)で精製し、表題化合物E35(10mg)を白色固形物として得た。方法3; Rt: 2.47分. m/z: 415.27 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.61 - 1.85 (m, 1 H) 1.85 - 2.10 (m, 1 H) 2.94 (br s, 1 H) 3.17 (br s, 3 H) 3.57 - 3.88 (m, 1 H) 6.60 (br s, 2 H) 6.95 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.63 - 7.80 (m, 2 H) 7.95 (dd, J=8.76, 2.16 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 8.24 (d, J=2.11 Hz, 1 H) 8.47 - 8.68 (m, 1 H) 8.70 - 9.02 (m, 1 H) 10.38 (s, 1 H).

【0436】

(実施例36)
4-アミノ-3-メチル-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E36)

【0437】

【化92】

【0438】

圧力容器に、D38(217mg、0.600mmol)、1,4-ジオキサン(1.5mL)及び33%アンモニア水(0.75mL、6.36mmol)を加えた。圧力容器を密封し、反応混合物を95℃で7.5時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。追加の33%アンモニア水(0.5mL、4.24mmol)を添加し、反応混合物を100℃で更に8.5時間撹拌した。反応物をEtOAc及び水で希釈し、有機層をNa₂SO₄で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をDCMで摩砕し、次いで分取HPLC(H₂O/CH₃CN+1%TFA)で精製し、凍結乾燥後、表題化合物E36(86mg)をオフホワイト色固形物として得た。方法3; Rt=3.19分, m/z=360.15 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.22 (s, 3 H) 6.21 (s, 2 H) 7.41 (s, 2 H) 7.65 - 7.79 (m, 2 H) 7.80 - 7.89 (m, 1 H) 8.19 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 10.33 (s, 1 H).

【0439】

(実施例37)
6-アミノ-5-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ニコチンアミド(E37)

【0440】

【化93】

【0441】

同様に、D40から出発して、化合物E3の調製に関して記載した手順に従って調製した。方法3: Rt=2.82分, m/z=347.04 (M+H)⁺. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.07 (br s, 2 H) 7.60 (s, 2 H) 7.65 - 7.81 (m, 2 H) 8.46 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 10.48 (s, 1 H).

【0442】

Table1(表1)に示す例は、上述の合成方法に従って調製した。一般的な合成戦略、適切な中間体材料及び適切な反応工程(適切な場合)は、適切なスキームを参照しながらTable1(表1)で示す。

【0443】

【表1A】

【0444】

【表1B】

【0445】

【表1C】

【0446】

【表1D】

【0447】

【表1E】

【0448】

【表1F】

【0449】

【表1G】

【0450】

生物学
アッセイ
細胞及び培養条件

【0451】

HepAD38細胞株(Ladnerら、Antimicrob Agents Chemother、1997、41、1715〜20頁)をHBV阻害アッセイのために使用した。HepAD38は、肝芽腫細胞株HepG2(ATCC(登録商標)番号:HB-8065(商標))由来のサブクローンであり、TET-OFFシステムにおいてテトラサイクリン応答性プロモーターの転写制御下でHBVゲノムを発現し:テトラサイクリン(TET)又はドキシサイクリンを添加すると、HBV複製が制御され、同時にそれを除去すると、プロセスのスイッチが入り、HBVウイルス粒子を細胞上澄み中に放出させる。HepAD38細胞株は、10%のウシ胎仔血清、1%のグルタミン、1%のペニシリン/ストレプトマイシン、0.4mg/mlのG418及び0.3μg/mlのテトラサイクリンが添加されたDMEM/F12中で維持される。HBV阻害アッセイに関しては、ビリオンを産生させるためにドキシサイクリン不含媒体を使用する。

【0452】

異なる単離株に対応するHBVプラスミドをトランスフェクトされたHepG2肝細胞腫細胞を使用して、異なるHBV遺伝子型に対する抗ウイルスアッセイを行った。HBVプラスミドは、1.1-merHBVゲノムを含むフラグメントをpcDNA3.1zeo(-)プラスミド(V86520、Thermofisher Scientific社)のSacI/SalIサイトにクローニングすることによって得た。HepG2細胞株は、10%のFBS、1%のグルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンが添加されたDMEM中で維持した。

【0453】

HepG2-NTCP肝細胞腫細胞株を使用して感染実験を実施した。HepG2-NTCPは、ヒトNTCPを発現するレンチウイルスベクターを使用して、ヒトタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド受容体(hNTCP)のHepG2細胞における異所性発現によって得た(Seegerら、Molecular Therapy-Nucleic Acids、2014)。hNTCPは、最近になってHBV受容体として同定された(Yan H.ら、Elife.2012 Nov13;3)。HBVの完全なウイルスライフサイクルをHepG2-NTCP細胞株において得ることができる。HepG2-NTCP細胞は、10%のFBS、1%グルタミン及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンが添加されたDMEM中で維持した。

【0454】

in vitroでの抗HBV活性
in vitroでのHBV阻害活性を、96マルチウェルプレート中で行った。最初の(一次)スクリーニング中に、化合物は、最初に0.1μM、0.5μM及び1μMの濃度で3回試験を行った。選択された化合物に関しては、8点の用量反応曲線を、1:2の連続希釈(一次スクリーニング中に観察された阻害の程度に応じて2.5μM、1.25μM又は0.4μMから出発した)を使用して得た。用量反応曲線から、50%最大有効濃度(EC₅₀)を計算してもよい(以下も参照のこと)。

【0455】

より詳述すると、化合物(典型的には、DMSO中に溶解した原液)を、100μlの上記媒体中に最終的に所望の濃度の2倍に希釈し(ドキシサイクリンを除く)、96-ウェルプレート中に3回繰り返して播種した。

【0456】

同時に、テトラサイクリン不含媒体中で予め十分に洗浄して、HBV産生を誘導したHepAD38細胞を、100μlのテトラサイクリン不含培地中に2*10⁴細胞で懸濁し、プレートの各ウェルに添加して、200μlの最終アッセイ体積を得た。

【0457】

原液及び化合物の希釈に使用したDMSOは、0.5%の最終濃度でアッセイに常に存在する。

【0458】

次いでプレートを37℃で96時間インキュベートし、次いで細胞生存率アッセイ及び細胞外HBV定量化を行って、化合物の細胞毒性の可能性と抗ウイルス活性の両方を評価した。

【0459】

細胞毒性は、細胞生存率と直接関連する細胞の代謝活性を測定する市販の蛍光アッセイ(Cell Titer Blue、Promega社)によって評価した。各化合物に関しては、細胞毒性を、その抗HBV活性を評価するために用いたものと同じ濃度で評価した。

【0460】

抗HBV活性を、直接qPCRを用いた細胞外HBV DNAの定量化によって評価した。特に、上澄みを収集し、遠心分離して細胞残屑を清澄化し、ウイルスDNAを、溶解緩衝液(1mM 1,4-ジチオスレイトール、0.2%ドデシル硫酸ナトリウム)を添加することによってビリオンから抽出し、95℃で10分間インキュベートした。次いでサンプルを1:40に希釈し、SYBRグリーンアッセイ(Power SYBR(商標)Green PCR Master Mix-Thermo Fisher Scientific社)、及び特定のHBVプライマー(HBV-DF:5'-ATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGG-3'(配列番号1)、HBV-DR:5'-CGGTAAAAAGGGACTCAAGATG-3'(配列番号2))を用いてリアルタイムPCR増幅を行った。

【0461】

HBV阻害活性を、異なるHBV遺伝子型に対して判定した。この目的のために、プラスミドpcDNA3.1Zeo(-)-HBV1.1発現HBV遺伝子型A、B、C、D、Eを、HepG2細胞株にトランスフェクトし、上述のような直接qPCRによって細胞外HBVの定量化を行った。詳述すると、細胞に、ポリリジン被覆96-マルチウェルプレート中に20,000細胞/ウェルで播種し、24時間後にHBVプラスミドを、製造業者の手順(Lipofectamine 3000試薬、Thermofischer Scientific社)を使用してリポフェクションでトランスフェクトした。トランスフェクトしてから5時間後、細胞をPBSで十分に洗浄し、上述のような0.5%DMSO中の化合物を、用量反応曲線の8点で添加した。37℃でインキュベートしてから4日後、細胞に細胞生存率アッセイ及び細胞外HBV定量化を行って、上述のように化合物の細胞毒性の可能性と抗ウイルス活性との両方を評価した。リアルタイムPCR検出中のプラスミドのキャリーオーバーを回避するために、上澄みを、1単位のDNAseI(DNaseI増幅グレード、Sigma社)で37℃で1時間処置してから直接qPCRを行った。プラスミドのコンタミネーションがないことは、amp特異的プライマー(AMP-F:5'-TGCTTAATCAGTGAGGCACCTA-3'(配列番号3)、AMP-R:5'-AGCCCTCCCGTATCGTAGTTAT-3'(配列番号4))を用いたリアルタイムPCR増幅によって検証した。

【0462】

感染した細胞におけるHBVcccDNAの確立を阻害するための化合物の能力を、HBV感染のin vitroモデルで調査した。この目的のために、HBV受容体ヒトタウロコール酸ナトリウム共輸送ポリペプチド(hNTCP)を安定に発現するように遺伝子操作されたHepG2-NTCP細胞株を使用し、HBV粒子を、標準的な公開手順(Hepatitis B methods and protocols,Guo H.,Cuconati,A.;2017;Humana press)に従ってHepAD38中に産生させた。詳述すると、HepG2-NTCPを、コラーゲン被覆96マルチウェルプレート中に20,000細胞/ウェルで播種した。24時間後、上述のように産生されたHBV粒子を、各ウェルの4%PEG及び2.5%DMSOを含む80μlの完全培地中に500mge(ゲノム等価物の多重度、又は各細胞のゲノム数)で添加した。16時間後、HBV粒子をPBSで十分に洗浄し、細胞を200ul完全培地中、37℃で6日間インキュベートした。化合物処置を、上述のように0.5%最終DMSO中の2μMから出発して1:2に希釈した用量反応曲線の12点で行った。化合物は、ウイルス粒子を添加する3時間前から開始して6日間のアッセイ全てで存在していた。HBVcccDNAの確立を阻害するための化合物の能力は、ELISA(Elisa Kit HBE.CE.製造会社:DIA.PRO社)を用いた細胞外HBeAgの定量化によって評価した。

【0463】

全てのHBV阻害又は抗ウイルス活性データは、非処置参照サンプルに対するパーセント(%)で通常報告する。エクセル及びグラフパッドプリズムプログラムは、データの精緻化及びEC₅₀の計算のために通常使用する。

【0464】

薬物動態
肝細胞安定性研究
肝代謝は、身体からの薬物クリアランスの主要な要因であることが多い。プールされ凍結保存されたヒト肝細胞(例えば、Bioreclamation IVT社から市販されているLiverPool 20-donor Human Hepatocytes、製品番号X008000)を解凍し、完全な肝細胞培養培地(HCM)(例えば、Lonza社から市販されているHBM Hepatocytes Basal Medium、カタログ番号CC-3199+HCM SingleQuots、カタログ番号CC-4182)中に再懸濁する。化合物を、DMSO中の3mM原液から細胞懸濁液(2.5μl/2.5mL、100万細胞/mL)に希釈し、3μM濃度(0.1%DMSO)を得る。この混合物の150μl(×2)を取り、等体積のクエンチ溶液(100%アセトニトリル+0.1%ギ酸)を含む96-ディープウェルプレートに移して0時間インキュベートを行う。次いで1mL/ウェルの細胞懸濁液-化合物混合物(×2)を24-ウェルプレート中に分散する。インキュベートはDUBNOFF社水浴槽中、37℃で低振とうで行う。化合物を、6時点:0、30、60、120、180及び240分で2回繰り返して試験する。各時点において、150μlのアリコートを取り、96-ディープウェルプレートに移し、次いで反応を、1体積の100%アセトニトリル+0.1%ギ酸を添加することによって停止させる。

【0465】

トリパンブルー排除試験によって、0、120及び240分における生存率測定を行う。

【0466】

サンプルを1100×g、+4℃で30分間遠心分離し、上澄み250μlを新しい96-ディープウェルプレートに移して生化学分析を行う。

【0467】

分析手順:
分析手順のためのサンプルを4500g、4℃で5分間遠心分離し、2つの96ディープウェルプレートに分割する。

【0468】

研究サンプルを更にn倍希釈するか又は窒素下25℃で乾燥し、開発された分析方法に従って復元する。最終プレートを10分間混合し、超音波で5分間処置し、サンプルをLC-MS/MS又はLC-HRMSシステムに注入する。サンプル分析を、Acquity UPLC Sample Managerオートサンプラー及びAcquity UPLC Binary Solvent ManagerポンプからなるLCシステムにTurbo Ion Spray(ESI)を介して接続されたAPI 4000QTrap Mass Spectrometer又はDionex Ultimated 3000 UHPLCからなるLCシステムに接続されたThermo Scientific Orbitrap QExactiveを使用して行った。

【0469】

結果:
安定性を、面積比(分析物のピーク面積対内部標準のピーク面積)を使用して、インキュベート時間の関数としての化合物の消失の分析に基づいて判定する。消失定数kは、片対数スケールで平均消失値をプロットし、最適な線形回帰でフィッティングすることによって計算する。時間で示される半減期(t1/2)は、式1:t1/2=ln2/(-k)を使用して導出する。半減期が計算できなかった場合、データは<0.5又は>4時間のように報告する。μl/分/百万細胞で与えられる固有クリアランスは、式:Clint=KV/N(式中、K=0.693/t1/2、V=インキュベート体積(ml)及びN=肝細胞数/サンプル)を使用して計算する。

【0470】

マウスPK研究
C57BL/6マウスを使用して、静脈内及び経口投与後の血漿及び肝臓への曝露並びに薬物動態パラメーター(被検化合物及び投与経路によって2から200mpkまで)を評価する。12匹(+3匹のスペア)の健常C57BL/6N雄マウスは、Charles River S.p.A.Calco社(コモ)、イタリアから入手する。動物は、21から27グラムでおよそ7週齢のものを注文する。試験前及び試験中は、動物をIndividual Ventilated Cages(IVCs Tecniplast社)で飼育し(1ケージあたり動物3匹)、床敷としておがくずを用いる。ケージは、サンプルID、動物数及び処置の詳細(経路、用量及び性別)を記録した色コードラベルによって同定する。動物は、永続的なマーカーによる尻尾の固有の番号によって同定する。動物室の制御は、温度を20から24℃の範囲内に、相対湿度を40から70%の範囲内に、平均1日気流が1時間当たり少なくとも10回の換気を維持するように設定する。実際の状態を記録する。部屋は毎日12時間の明暗人工サイクルが与えられるように制御された蛍光管によって点灯する。全ての動物の体重を試験直前に測定する。動物に摂食状態でIV投薬し、絶食状態でPO投薬した。

【0471】

化合物(被検化合物及び投与経路によって0.4から20mg/mL)を、IV投与に関してはDMSO/PEG400/H₂O(20/60/20)中に、PO投与に関してはクエン酸緩衝液pH=5中の0.5%Methocel E50又は20%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン(HP-β-CD)に溶解する。体重に従って各動物に関して計算した試験項目の適切な用量体積(投与体積:IVに関しては5mL/kg又はPOに関しては5mL/kg又は10mL/kg)を、IV投与に関しては2.5mLの注射器(BD Plasipak社)を使用して外側尾静脈に注射によって投与し、PO投与に関しては5mL注射器(BD Plastipak社)を使用して強制投与によって経口で投与する。全血サンプル(約0.200mL)は、麻酔薬としてイソフルレンを使用した後眼窩洞を介して採取する。血液は、動物数及び時点を示す適切に標識されたLi-Heparin Sartsted(登録商標)ゲルチューブに採取する。チューブを氷水(wet ice)に入れ、次いで血液を採取してから15分以内に遠心分離する。遠心分離は、Heraeus Multifuge(登録商標)3S/3S-Rセットを使用して、2200×gで10分間行い、内部温度を4℃に維持する。遠心分離後、血漿サンプル約100μLが得られ、ただちに1.5mLのエッペンドルフチューブに移し、-20℃(24/24時間アラームを取り付ける)で凍結する。全血サンプルを、投薬後の異なる時点(0-0.25-0.5-1-2-4-6-8-24時間)で採取し、LC/MS/MSでアッセイするまで凍結(-20℃)を維持する。肝臓は、異なる時点(0-8-24時間)で外植し、生理食塩水溶液で洗浄し、エッペンドルフチューブに移し、LC/MS/MSでアッセイするまで-80℃で凍結する。

【0472】

分析手順:血漿サンプルは、アセトニトリルを用いたタンパク質沈殿によってLiquid Handling Robot Hamilton StarPlusを使用して抽出する。次いでサンプルを遠心分離し(3000rpm×15分、4℃)、上澄みを移し、窒素下で乾燥する。サンプルを水/アセトニトリル90/10又は50/50中で復元し、次いでUPLCカラムに直接注入する。サンプル分析は、Acquity UPLC Sample Managerオートサンプラー及びAcquity UPLC Binary Solvent ManagerポンプからなるLCシステムにTurbo Ion Spray(ESI)を介して接続されたAPI 4000又は/及びAPI 5000又は/及びAPI 4000QTrap Mass Spectrometerを使用して行う。結果は、1/x*x重み付けを用いたAnalyst Softwareの線形回帰を使用して計算する。アッセイ精度は、Watson LimsデータベースによってQuality Controlsに関して計算する。

【0473】

Cmaxは、経口投薬による最大化合物濃度であり;Tmaxは、Cmaxに到達する時間であり;AUC(0-24)は、0から24時間までの濃度対時間曲線下面積であり;AUC extrapは、最後に観察された濃度に基づいて投薬時間から無限大までが外挿された曲線下面積(AUC)である。

【0474】

薬物動態分析:化合物の血漿クリアランス(CLp)は、用量を0時間から無限大までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC₀-∞)で割ったものとして計算する(Watson PKプログラムを使用する)。見かけの半減期を、log血漿濃度-時間データの終末期の傾きから推定する。分布の体積(Vdss)は、以下の非コンパートメント法を使用して判定する:
Vdss=(用量IV×AUMC)/(AUC_0-∞)2
(式中、AUMCは、0時間から無限大までの薬物濃度時間曲線の最初の瞬間の下の総面積である)。バイオアベイラビリティは、経口及び静脈内投与後のAUC_0-∞比として推定し、用量における差異に関して正規化する。

【0475】

結果
本明細書において記載する例示の化合物は、上述のアッセイで試験を行った。全ての化合物は、被検化合物濃度において測定可能な細胞毒性を示さなかった。

【0476】

HBV阻害に関する結果を、以下のTable2(表2)で報告する。

【0477】

凡例:Aは、表で示された濃度で50%超のHBV阻害又は1μM未満のEC₅₀を示し;Bは、表で示された濃度で50%未満のHBV阻害又は1μM超のEC₅₀を示す。

【0478】

【表2A】

【0479】

【表2B】

【0480】

【表2C】

【0481】

【表2D】

【0482】

【表2E】

【0483】

【表2F】

【0484】

Table2(表2)の結果は、本発明の化合物が抗HBV活性を示すことを明確に示す。

【0485】

化合物E17の抗ウイルス活性を、異なるHBV遺伝子型に対して及びin vitro感染モデルにおいて評価した。結果を、Table3(表3)及びTable4(表4)にHBV阻害EC₅₀及びHBeAg阻害EC₅₀としてそれぞれ表す。データは、少なくとも3回の独立した実験の平均及び標準偏差として示す。

【0486】

【表3】

【0487】

上記Table3(表3)では、化合物E17のHBV阻害のEC₅₀を各HBV遺伝子型に関して報告する。データは、少なくとも3つの独立した実験の平均及び標準偏差として示す。

【0488】

【表4】

【0489】

上記Table4(表4)では、化合物E17のHBeAg阻害EC₅₀を報告する。データは、少なくとも3回の独立した実験の平均及び標準偏差として示す。上記化合物が、異なる遺伝子型の間で保存された活性を示し、同じ効力を維持する点に留意することは興味深い。興味深いことに、Zhou T.ら、Antiviral Res.2006で報告されているようなcccDNAの確立の代替としてのHBeAgの放出(release of HBeAg)を使用すると、化合物は、0.147μMのEC₅₀でcccDNA生合成に対する阻害活性を示し、したがって、HBVウイルスの完全な根絶に関して重要な効果を示す。

【0490】

in vivo特性
本発明の化合物を、in vitro及びin vivo薬物動態研究において評価した。化合物4-アミノ-3-スルファモイル-N-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ベンズアミド(E3)は、マウス及びヒト肝細胞において安定である(データは示していない)。マウスにin vivoで投薬した場合、化合物は、低いin vivoクリアランス(10mL/分/Kg)を示した。

【0491】

0.5%methocell中の100mpkでのマウスにおけるPO投与後の血漿PKパラメーター並びに血漿及び肝臓濃度を化合物E3に関して評価し、以下のTable5(表5)、Table6(表6)及びTable7(表7)に要約した。

【0492】

【表5】

【0493】

【表6】

【0494】

【表7】

【0495】

Table6(表6)及びTable7(表7)で報告するように、PO投与した後のE3肝臓レベル(8時間)は、血漿よりも13倍高い。データは、同じ時点(8h)における肝臓と血漿濃度と間の比を表す。

【0496】

異なる用量でのマウスにおけるPO投与した後の血漿PKパラメーター及び肝臓濃度を化合物E17に関しても評価した。結果を、以下のTable8(表8)で報告する。

【0497】

【表8】

【0498】

肝臓が、B型肝炎疾患の影響を受ける主要な組織であるので、E3及びE17の高い肝臓対血漿濃度は、考慮すべき重要な因子である。肝臓選択的分布プロファイルを有するHBV阻害剤は、安全な薬物候補の開発において重要な戦略となる(Tu M.ら、Current Topics in Medicinal Chemistry、2013、13、857-866)。

【配列表】

2021531344000001.app

【国際調査報告】