特表 2021-532121 眼を治療するための組成物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-532121(P2021-532121A)

(43)【公表日】2021年11月25日

(54)【発明の名称】眼を治療するための組成物及び方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 36/062 20060101AFI20211029BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20211029BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 31/702 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 31/715 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 47/28 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20211029BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20211029BHJP

【ＦＩ】

   A61K36/062

   A61P27/02

   A61P43/00 105

   A61K31/702

   A61K31/715

   A61K47/10

   A61K47/14

   A61K47/28

   A61K47/18

   A61K47/26

   A61K47/36

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】36

(21)【出願番号】特願2021-503746(P2021-503746)

(86)(22)【出願日】2019年7月24日

(85)【翻訳文提出日】2021年1月22日

(86)【国際出願番号】IB2019056345

(87)【国際公開番号】WO2020021481

(87)【国際公開日】20200130

(31)【優先権主張番号】62/703,948

(32)【優先日】2018年7月27日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】16/519,161

(32)【優先日】2019年7月23日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】509127664

【氏名又は名称】ジョンソン・アンド・ジョンソン・サージカル・ビジョン・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100088605

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 公延

(74)【代理人】

【識別番号】100130384

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 孝文

(72)【発明者】

【氏名】リ・ウェン−ファ・ティン

(72)【発明者】

【氏名】マームード・カリド

(72)【発明者】

【氏名】パルサ・ラミン

(72)【発明者】

【氏名】ランドハワ・マンプリート

(72)【発明者】

【氏名】バイ・ミンクィ

(72)【発明者】

【氏名】ホリヴァ・ケネス・ティー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076BB24

4C076CC10

4C076DD46N

4C076DD49N

4C076DD50N

4C076DD68N

4C076DD69N

4C076DD70N

4C076EE23N

4C076EE30N

4C076FF34

4C086AA01

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4C086EA01

4C086EA20

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA58

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZB21

4C087AA01

4C087AA02

4C087BC14

4C087CA11

4C087CA14

4C087MA05

4C087MA58

4C087NA14

4C087ZA33

4C087ZB21

(57)【要約】

本発明は、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する１種若しくは２種以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物、並びに眼を治療するための組成物を使用する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

眼を治療するための組成物であって、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。

【請求項2】

前記ピキア属が、ピキア・アノマーラ、ピキア・ギリエルモンディ、ピキア・ノルベジェンシス、ピキア・オーメリ、及びこれらの混合物から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ピキア属が、ピキア・アノマーラである、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

前記ピキア属の前記１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、前記組成物全体の約０．００１重量％〜約１００重量％の濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記ピキア属の前記１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、前記組成物全体の約０．００５重量％〜約９５重量％の濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

前記ピキア属の前記１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、前記組成物全体の約０．０１重量％〜約９０重量％の濃度で存在する、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

透過促進剤を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

前記透過促進剤が、前記組成物全体の約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記透過促進剤が、前記組成物全体の約０．１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記透過促進剤が、前記組成物全体の約０．２５％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

前記透過促進剤が、ポリオキシエチレン、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、フシジン酸及びその誘導体、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリココール酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、サポニン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸アンモニウム、デカメトニウム、臭化デカメトニウム、及び臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又は上記のうちのいずれかの混合物から選択される、請求項７に記載の組成物。

【請求項12】

前記ピキア属の抽出物が、約１８０〜約８００，０００Ｄａの重量平均分子量を有するオリゴ糖及び多糖類を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項13】

前記ピキア属の抽出物が、ＤＰ１〜ＤＰ４４４４の平均重合度を有するオリゴ糖及び多糖類を含む、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する１種若しくは２種以上の化合物及び／又は抽出物を含む組成物、並びに眼を治療するための組成物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

「ドライアイは、涙液膜の恒常性の損失を特徴とし、涙液膜不安定性及び遠視性、眼球表面炎症及び損傷、並びに神経感覚異常が病因的役割を果たす眼の症状を伴う眼の表面の多要因疾患である。」Ｃｒａｉｇ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．ＴＦＯＳ ＤＥＷＳ ＩＩ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｒｅｐｏｒｔ．Ｏｃｕｌ Ｓｕｒｆ．２０１７；１５：２７６−２８３。ドライアイは、異常な又は不十分な涙液の形成、及びムチン分泌の欠乏（すなわち、角膜炎症）をもたらす可能性がある。ドライアイ症状は、リウマチ性関節炎、シェーグレン症候群、全身性エリスリマトーデス、並びに全身性硬化症及びサルコイドーシスなどの涙（すなわち、涙生成）腺を損傷する自己免疫異常などの様々な基礎疾患の結果として顕在化する場合がある。ドライアイはまた、レーシック（登録商標）手術などの眼科手術後に誘導される可能性がある。ドライアイは、米国において１３００万人を超える個体が罹患していると推定される。

【0003】

基礎病理にもかかわらず、ドライアイは、通常、眼球前涙液膜の急速な破壊を伴い、露出した外表面の脱水をもたらす。角膜及び結膜の湿った状態を維持するためには正常な涙液の形成が必要であり、これは、角膜の透明性を維持するために、両方の潰瘍を予防するのに役立つ。加えて、涙液は、眼の表面上の眼瞼の動き（例えばまばたき）及び眼からの異物の除去を促進する。涙液は、通常、眼における感染を予防するのに有用なリゾチームを含有する。ドライアイは、眼における重度の痛みに対する軽度の不快感に関連する可能性がある。それが長期間にわたって発生すると、かすみ眼、異物感、及び／又は灼熱感、及び痒みを引き起こす可能性がある。治療なしに状態が持続される場合、更に角膜潰瘍及び／又は瘢痕をもたらす可能性がある。

【0004】

ドライアイ症状としては、眼の痛み又は倦怠感、まばたきの増加、及び充血した眼が挙げられる。更に、細菌は、引っ掻きを介して侵入し、感染を引き起こす可能性があり、引っ掻きが十分に深い場合には、人の視覚に影響を及ぼす可能性がある。眼精疲労に加えて、ドライアイの原因としては、シェーグレン症候群、シュベニ・ジョンソン症候群、火傷及び眼への損傷、並びに斜辺薬、精神薬、緑内障を治療するための点眼剤、並びに他のそのような薬物の副作用が挙げられる。

【0005】

涙液膜は、ドライアイに対する身体の自然防衛である。涙液膜は、眼のムチンを含有し、湿潤眼表面の恒常性を維持するために必須である。ムチンは、特に、眼における上角膜細胞によって産生される。ムチンは、粘膜表面の上皮組織によって発現される糖タンパク質である。それは酸化防止剤として機能し、潤滑を提供することによって組織を保護する。涙液膜に関連するムチン遺伝子としては、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ４、ＭＵＣ５ＡＣ、ＭＵＣ５Ｂ、ＭＵＣ７、及びＭＵＣ１６が挙げられる。

【0006】

ムチンはまた、一般的な創傷治癒のために抗菌剤として有用であり、全体的な眼の健康維持に不可欠である。

【0007】

したがって、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生及び／又は放出を促進及び／又は改善すると考えられる眼科用医薬組成物が必要とされている。

【0008】

本発明者らは、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善することができるピキア属の抽出物又は抽出物源を発見した。

【0009】

したがって、本発明の一態様は、ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む眼科用組成物に関する。

【0010】

本発明の別の態様は、ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む眼科用組成物を投与する工程を含む、ドライアイ又はドライアイに関連する症状を治療（例えば、軽減）及び／又は予防するための方法に関する。

【0011】

本発明の更なる態様は、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善するための、安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物に関する。

【0012】

本発明の別の態様は、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する安全かつ有効な量の安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物に関し、この組成物は、涙中のＭＵＣ５ＡＣの濃度が、タンパク質１ミリグラム当たり８（又は約８）ナノグラム以上１５（又は約１５）ナノグラム、任意選択的に９（又は約９）ナノグラム〜１２（又は約１２）ナノグラムに上昇する（又は、となる）ように、涙中のＭＵＣ５ＡＣ濃度が、タンパク質１ミリグラム当たり６（又は約６）未満、任意選択的に８（又は約８）ナノグラムである患者に投与することができる。

【0013】

特定の実施形態では、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する化合物及び／又は抽出物に起因する、涙中のＭＵＣ５ＡＣの上記の濃度（すなわち、タンパク質１ミリグラム当たり８（又は約８）ナノグラム以上１５（又は約１５）ナノグラム、任意選択的に９（又は約９）ナノグラム〜１２（又は約１２）ナノグラム）は、最大少なくとも約２時間、任意選択的に約４時間、任意選択的に約６時間、任意選択的に約８時間、任意選択的に約１０時間、任意選択的に約１２時間、又は任意選択的に約１２〜約２４時間維持される。

【0014】

上記に詳述される涙液中のＭＵＣ５ＡＣの濃度は、Ｕｃｈｉｎｏ法（以下の定義において記載）を使用して求められる。

【0015】

本発明の別の態様は、ドライアイを治療するために角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善するための、安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物に関する。

【0016】

本発明の別の態様は、ドライアイに関連した眼の症状を予防及び／又は治療（例えば、軽減）する方法、並びに角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善するための、安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物を投与することにより、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの減少した又は低レベルの産生／放出／送達／排出に起因する方法に関する。

【0017】

本発明の別の態様は、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物を投与することによって、患者の眼の中かつ／又は眼の上の創傷（例えば、非ドライアイ関連、眼の外傷、術後性外科創傷又は非特異性創傷）の治癒を促進するか、又は治癒速度を増加させる（すなわち、特定の実施形態において、安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物の投与なしで（又は組成物なしで）、そのような患者によって通常産生されるムチンの濃度レベルを超えて、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘発、促進及び／又は改善する）方法に関する。

【0018】

本発明の別の態様は、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物を投与することによって、患者の涙液（又は眼の涙液膜）における抗菌特性を改善する（例えば、特定の実施形態において、安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物の投与なしで（又は組成物なしで）、そのような患者によって通常産生されるムチンの濃度レベルを超えて、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を増加させる）方法に関する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0019】

本発明は、眼を治療するための組成物であって、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物に関する。

【0020】

本発明は、特定の実施形態において、眼科用組成物を投与する工程を含む、角膜からかつ／又は角膜内でムチンを産生／放出／送達／排出するための（任意選択的に、ムチンのかかる産生／放出／送達／排出を必要とする患者において）方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、安全かつ有効な量の透過促進剤と、
ｉｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

【0021】

本発明は、組成物を局所投与する工程を含む、ドライアイに関連する症状を予防又は治療するための（任意選択的に、このような予防又は治療の患者の必要性において）方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）１種若しくは２種以上の粘滑薬又は無痛化剤と、
ｉｉｉ）任意選択的に、安全かつ有効な量の透過促進剤と、
ｉｖ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

【0022】

本発明は、組成物を投与する工程を含む、タンパク質１ミリグラム当たり８ナノグラム以上１５ナノグラムの範囲内の涙液中のＭＵ５ＡＣの濃度を維持するための（任意選択的に、そのような維持を必要とする患者において）方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、安全かつ有効な量の透過促進剤と、
ｉｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

【0023】

本発明は、眼、患者に組成物を局所投与する工程を含む、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出が減少した又は低レベルの患者を治療するための方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、安全かつ有効な量の透過促進剤と、
ｉｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

【0024】

本発明は、患者に組成物を局所投与する工程を含む、ドライアイに関連する症状を予防又は治療するための（任意選択的に、ドライアイ症状におけるこのような予防又は低減の患者の必要性において）方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、安全かつ有効な量の透過促進剤と、
ｉｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

【0025】

本発明は、組成物を投与する工程を含む、（任意選択的に、このような眼の創傷治癒を必要とする患者の）眼の中かつ／又は眼の上の創傷の治癒を促進するか、又は治癒速度を増加させる（すなわち、特定の実施形態において、安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物の投与なしで（又は組成物なしで）かかる患者によって産生されるムチンの濃度レベルを超えて、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を増大させる）方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

【0026】

本発明は、組成物を投与する工程を含む、（任意選択的に、このような抗菌特性の患者の必要性において）患者の涙液（又は眼の涙液膜）における抗菌特性を改善するための方法、（すなわち、特定の実施形態において、安全かつ有効な量のピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源を含む組成物の投与なしで（又は組成物なしで）かかる患者によって産生されるムチンの濃度レベルを超えて、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を増大させる）方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、安全かつ有効な量の透過促進剤と、
ｉｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】上角膜細胞を含有する増殖培地にピキア・アノマーラ抽出物を添加した後の上角膜細胞におけるＭＵＣ４発現の増加を示す棒グラフを図示する。

【図2】上角膜細胞を含有する増殖培地にピキア・アノマーラ抽出物を添加した後の上角膜細胞におけるムチン−１の分泌の増加を示す棒グラフを図示する。

【図3】ピキア・アノマーラ抽出物の局所適用後の角膜組織細胞における増加したムチン−１の産生を示す棒グラフを図示する。

【発明を実施するための形態】

【0028】

当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限に利用できると考えられる。以下の具体的な実施形態は、あくまで例示的なものとして解釈され得、いかなる意味においても以下の開示を限定するものとして解釈してはならない。

【0029】

本発明の組成物は、本明細書に記載される本発明の要素、工程及び制限事項、並びに本明細書に記載される追加若しくは任意成分、構成成分、又は制限事項を含む、これらからなる、又はこれらから本質的になることができる。

【0030】

本明細書で使用する場合、用語「含む（comprising）」（及びその文法的変形）は、「有する（having）」又は「含む（including）」を包括する意味で用いられ、「のみからなる（consisting only of）」とする排他的な意味では用いられない。本発明で使用する場合、用語「ａ」及び「ｔｈｅ」は、単数に加えて複数も包含すると理解される。

【0031】

別段の定めがある場合を除き、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者が一般に理解するものと同じ意味を有する。また、本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、それらが本明細書と矛盾しない範囲で、参照によりその全体が組み込まれる。本明細書で使用するとき、全ての百分率は、特に規定しない限り、組成物全体の重量による。

【0032】

本明細書で使用する場合、用語「角膜」又は「角膜の」は、虹彩、瞳孔、及び前眼房を覆う眼の透明な前方部分を含み、かつ／又はそれに関連し、透明な前方部分の層は、角膜上皮層（角膜上皮細胞を含む）、ボーマン膜（前方制限膜としても知られる）、角膜実質（また、固有質）、デスメ膜（また、後境界板）、及び角膜内内皮（単純扁平又は低立方状単層、約５μｍの厚さ、ミトコンドリアに富んだ細胞）を含む。

【0033】

多様な層の機能は以下のとおりである。
上皮は、
・化学物質及び水に対するバリアを提供し、
・微生物に対するバリアを提供し、
・眼の屈折力に寄与する涙液膜−角膜境界面の内側部分としての滑らかな光学面を提供し、
・重要な免疫学的機能を行うランゲルハンス細胞を収容する。

【0034】

ボーマン膜は、
・角膜形状の維持を助ける。

【0035】

角膜実質は、
・角膜に機械的強度を提供し、
・角膜の透明性を提供し、
・屈折レンズとして機能する。

【0036】

デスメ膜は、
・内皮細胞の休止層として機能する。

【0037】

角膜内皮は、
・角膜実質から水を除去することによって角膜の透明度を維持する。

【0038】

角膜上皮層は、５〜７層の細胞でかなり均一に構成される。角膜上皮は、厚さ約５０μである。上皮は、平滑な正則曲面を提供するように均一であり、非ケラチン化された層状扁平上皮から構成される。

【0039】

本明細書で使用するとき、「角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの減少した又は低レベルの産生／放出／送達／排出」という語句は、通常の（すなわち、非疾患の）人の涙中のＭＵＣ５ＡＣの濃度よりも低い、ＭＵＣ５ＡＣの濃度を意味し、あるいは、特定の実施形態では、Ｕｃｈｉｎｏ Ｙ，Ｕｃｈｉｎｏ Ｍ，Ｙｏｋｏｉ Ｎ，ｅｔ ａｌ．のＡｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅａｒ Ｍｕｃｉｎ ５ＡＣ ｉｎ Ｏｆｆｉｃｅ Ｗｏｒｋｅｒｓ Ｕｓｉｎｇ Ｖｉｓｕａｌ Ｄｉｓｐｌａｙ Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ：Ｔｈｅ Ｏｓａｋａ Ｓｔｕｄｙ．ＪＡＭＡ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．ｎ２０１４；１３２（８）：９８５−９９２に記載の方法を使用して決定されるように、タンパク質１ミリグラム当たり６ナノグラム未満、任意選択的に８ナノグラム未満である。この方法（Ｕｃｈｉｎｏの方法）を以下に再現する。
・涙液のＭＵＣ５ＡＣ濃度
涙液試料中の分泌されたムチンＭＵＣ５ＡＣの濃度を、酵素結合イムノアッセイ（Ｅ９０７５６Ｈｕ；ＵＳＣＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）によって定量化した。（Ｍａｋｅｒ ＡＶ，Ｋａｔａｂｉ Ｎ，Ｇｏｎｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．のＰａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃｙｓｔ ｆｌｕｉｄ ａｎｄ ｓｅｒｕｍ ｍｕｃｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ｐｒｅｄｉｃｔ ｄｙｓｐｌａｓｉａ ｉｎ ｉｎｔｒａｄｕｃｔａｌ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｐａｎｃｒｅａｓ．Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．２０１１；１８（１）：１９９−２０６を参照）全試料を、製造業者の取扱説明書に従って分析した。吸光度を４５０ｎｍで測定し、キット中の標準溶液を組換えヒトＭＵＣ５ＡＣとした。タンパク質アッセイ試薬キット（ＢＣＡタンパク質アッセイキット；Ｐｉｅｒｃｅ）を使用して、涙液試料中のタンパク質濃度を求めた。ＭＵＣ５ＡＣ濃度を、涙液タンパク質含量に対して正規化し、涙液総タンパク質（ミリグラム）当たりのＭＵＣ５ＡＣタンパク質（ナノグラム）として表した。

【0040】

本明細書で使用するとき、ある成分を「本質的に含まない」組成物とは、組成物の総重量に基づいて、その成分を約２重量％以下しか有しない組成物を意味する。好ましくは、ある成分を本質的に含まない組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１重量％以下、より好ましくは約０．５重量％以下、より好ましくは約０．１重量％以下、より好ましくは約０．０５重量以下、より好ましくは約０．０１重量％以下しか当該成分を有しない。特定のより好ましい実施形態では、ある成分を本質的に含まない組成物は、その成分を含まない、すなわち組成物中にその成分が存在しない。

【0041】

本明細書で使用するとき、「眼科的に許容可能な」とは、この用語がさす成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、組織（例えば、眼又は眼窩周囲皮膚組織の軟組織）と接触して使用するのに好適であることを意味する。当業者に認識されるように、化粧用として／皮膚科学的に許容可能な塩は、酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性の塩である。

【0042】

本明細書で使用される場合、用語「安全かつ有効な量」とは、角膜の１つ又は２つ以上の層からのかつ／又は層におけるムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善するのに十分であるが、深刻な副作用を回避するのに十分に少ない、開示された抽出物、化合物、又は組成物の量を意味する。化合物、抽出物、又は組成物の安全かつ有効な量は、例えば、エンドユーザの年齢、健康状態及び環境曝露、処置の期間及び性質、使用される具体的な抽出物、成分、又は組成物、使用される具体的な眼科的に許容可能な担体、及び同様の要因に応じて異なる。

【0043】

特定の実施形態では、本明細書にて開示する本発明は、本明細書に具体的に開示されていない任意の化合物若しくは要素（又は、化合物群若しくは要素群）がなくとも実施し得るものである。

【0044】

一般に、ＩＵＰＡＣ命名法は、本明細書において、以下の用語の定義に従って使用される。

【0045】

用語「Ｃ１〜８アルキル」は、単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、１〜８個の炭素原子を有する飽和脂肪族分枝鎖又は直鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１〜８アルキル」は、具体的には、ラジカルメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルなどを含む。この用語はまた、対応するアルキルジイルラジカルも指し得る。アルキル及びアルキルジイルラジカルは、末端炭素原子を介して又は鎖内の原子を介してコア分子に結合し得る。同様に、利用可能な原子価が許せば、任意の数の置換基変数が、アルキル又はアルキルジイルラジカルに結合し得る。

【0046】

用語「Ｃ_１〜４アルキル」は、単独で使用されようと、置換基の一部として使用されようと、特定の数の炭素原子を有する飽和脂肪族分枝鎖又は直鎖一価炭化水素ラジカル又はアルキルジイル連結基を指し、当該ラジカルは、炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られ、当該アルキルジイル連結基は、鎖内の２個の炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することによって得られる。用語「Ｃ_１〜４アルキル」は、直鎖又は分枝鎖配置の１〜４個の炭素原子を有するラジカルを指す。例えば、「Ｃ_１〜４アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ブチルなどのラジカルを含む。アルキル及びアルキルジイルラジカルは、末端炭素原子を介して又は鎖内の原子を介してコア分子に結合し得る。同様に、利用可能な原子価が許せば、任意の数の置換基変数が、アルキル又はアルキルジイルラジカルに結合し得る。

【0047】

用語「Ｃ_２〜４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルラジカルを指す。例えば、具体的には、ラジカルエテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどを含む。上述のように、アルケニルラジカルも同様にコア分子に結合し得、指定される場合は更に置換されてもよい。

【0048】

用語「ハロ」は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲン原子を意味する。

【0049】

用語「置換された」は、１個又は２個以上の水素原子が、利用可能な原子価が許す量の置換基で置換されているコア分子を指す。置換は、コア分子には限定されず、置換基ラジカルでも生じ得、それによって、ラジカルは連結基になる。

【0050】

用語「独立して選択される」は、置換基変数群から選択され得る２つ又は３つ以上の置換基を指し、選択された置換基は同じであっても異なっていてもよい。

【0051】

用語「依存的に選択される」は、コア分子内の置換について指定の組み合わせで特定される１つ又は２つ以上の置換基変数（例えば、化合物の表のリストに記載されている置換基の群を指す変数）を指す。

【0052】

無機塩基由来の許容可能な塩としては、例えば、ナトリウム又はカリウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の許容可能な塩としては、例えば、一級、二級、又は三級のアミンなどと形成された塩が挙げられる。

【0053】

角膜におけるムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する化合物及び／又は抽出物。
本発明は、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する１種若しくは２種以上の化合物及び／又は抽出物を含む。

【0054】

特定の実施形態では、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する化合物及び／又は抽出物は、ピキア属の抽出物又は抽出物源であるか、あるいはピキア属の抽出物又は抽出物源を含む。

【0055】

ピキア属は、サッカロミセス科の酵母の属である。この属の１００を超える種が既知である。本発明の組成物に使用するのに好適な種としては、ピキア・アノマーラ、ピキア・ギリエルモンディ、ピキア・ノルベジェンシス、及びピキア・オーメリが挙げられる（これらから選択されるか、又はこれらからなる群から選択される）。ピキア・アノマーラ（以前はハンゼヌラ・アノマーラと命名されていた）は、生乳及びチーズで見出すことができる。ピキア属の酵母の抽出物は、マンノースモノマーで構成される多糖類であるマンナンを多く含んでいる。ピキア属の抽出物又は抽出物源は、植物の果実又は他の地上部から単離されてもよい。ピキア属の任意の眼科的に許容される抽出物を使用してもよい。ピキア属由来の上記種の抽出物又は抽出物源の混合物を使用してもよい。

【0056】

特定の実施形態では、本発明で使用されるピキア属由来の抽出物、又は抽出物源は、ピキア・アノマーラの抽出物である。ピキア・アノマーラの抽出物は、植物の果実又は他の地上部から単離されてもよい。特定の実施形態では、ピキア・アノマーラの好適な抽出物は、キウイ植物の果実又は葉に存在するピキア・アノマーラの株から産生される。別の実施形態では、ピキア・アノマーラの抽出物は、ＰＲＯ−ＬＩＰＩＳＫＩＮ又はＵＮＦＬＡＭＡＧＹＬ（登録商標）としてＳｉｌａｂ−Ｆｒａｎｃｅから市販されており、抽出物は、サトウキビに存在するピキア・アノマーラの株から産生される。

【0057】

一実施形態では、ピキア・アノマーラ抽出物は、共に参照により本明細書に組み込まれる仏国特許第２８９７２６６号及び同第２９３８７６８号に記載されているような以下のプロセスに従って取得される。

【0058】

特定の実施形態では、以下に記載される抽出プロセスは、ピキアの抽出物由来のタンパク質の多くを除去し、マンナンに関しては、活性物質を濃縮する。このプロセスは、ペプチド及び小タンパク質を得るための、タンパク質の少なくとも１つの酵素加水分解工程と、特定の実施形態では、このような分子のサイズの選択に基づいて濾過によってこれらの小ペプチド及び小タンパク質を除去する更なる工程を含む。

【0059】

特定の実施形態では、ピキア・アノマーラ抽出物を含むピキア属の抽出物は、ピキア属のタンパク質を連続的に又は同時にのいずれか一方で加水分解するための１つ以上の加水分解酵素を含む抽出プロセスによって得られる。

【0060】

特定の実施形態では、酵素加水分解を使用して、ピキア属の抽出物中のタンパク質を、５０００Ｄａ未満の重量平均分子量を有するタンパク質画分に分解する。好適な加水分解酵素としては、特定の実施形態では、パパイン、トリプシン、キモトリプシン、サブチリシン、ペプシン、サーモリシン、プロナーゼ、フラバスタシン、エンテロキナーゼ、因子Ｘａプロテアーゼ、チューリン、ブロメライン、プロテイナーゼＫ、ゲネナーゼＩ、テルミターゼ、カルボキシペプチダーゼＡ、カルボキシペプチダーゼＢ、コラゲナーゼ又はこれらの混合物から選択される少なくとも１つのペプチダーゼが挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

特定の実施形態では、ピキア属の抽出物を得るために使用される酵素は、結果として生じる可溶性相と不溶性相とを分離する前に不活性化される。

【0062】

一実施形態では、ピキア・アノマーラ抽出物は、以下を有するものとして特徴付けられる。
−５〜３００ｇ／Ｌの固形分含量、
−４〜９のｐＨ、
−２〜１７０ｇ／Ｌのタンパク質含量、及び
−１〜１００ｇ／Ｌの範囲の糖含量

【0063】

特定の実施形態では、ピキア属の抽出物は、乾燥ピキア属の抽出物の総重量の３０重量％以上のマンナン含量、又は任意選択的に、乾燥ピキア属の抽出物の総重量の少なくとも５０重量％のマンナン含量を含む。

【0064】

特定の実施形態では、ピキア属の抽出物を含有する相を、砂が存在する１０５℃（又は約１０５℃）のオーブン熱の中を、一定重量が得られる／観察されるまで通過させることにより、ピキア属の抽出物の相を乾燥させる（かつ固形分含量を測定する）。

【0065】

特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物の固形分含量は、１０〜２００ｇ／Ｌ、又は任意選択的に、２６〜４０ｇ／Ｌである。

【0066】

特定の実施形態では、室温（２５℃）で電位差法により測定されるｐＨは、４．５〜８．５の値、任意選択的に、６．０〜７．０となる。

【0067】

総糖含量の判定に、デュボワ法を使用することができる。濃縮硫酸及びフェノールの存在下で、還元糖から橙黄色の化合物が得られる。標準範囲から、サンプルの総糖含量を測定することができる。特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物の総糖含量は、７〜１４５ｇ／Ｌ、又は任意選択的に、１８〜２９ｇ／Ｌである。特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物は、ピキア属の乾燥抽出物の全固形分の重量と比較して、ピキア属の乾燥抽出物の少なくとも３０重量％の総糖重量を含有し、任意選択的に、ピキア属の乾燥抽出物の少なくとも５０重量％を含有する。

【0068】

特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物の炭水化物画分は、約１８０〜約８００，０００Ｄａ、任意選択的に、約５０００〜約５１５，０００Ｄａ、任意選択的に、約６０００〜約２７０，０００Ｄａの重量平均分子量を有するオリゴ糖及び多糖類の形態の（又は本質的にそれらの形態の）マンノース及びグルコースから構成される。特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物中のオリゴ糖及び多糖類の、少なくとも７０％（又は約７０％）、任意選択的に、少なくとも７５％（又は約７５％）、少なくとも８０％（又は約８０％）、任意選択的に、少なくとも８５％（又は約８５％）、少なくとも９０％（又は約９０％）、任意選択的に、少なくとも９５％（又は約９５％）、又は１００％（又は約１００％）は、前述の重量平均分子量の範囲内にある。

【0069】

タンパク質含量タンパク質の測定は、ケルダール法によって取得される。特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物のタンパク質含量は、４〜９０ｇ／Ｌ、又は任意選択的に、１２〜１８ｇ／Ｌである。ピキア属の乾燥抽出物は、ピキア属の乾燥抽出物中の全固形分の、４５％未満のタンパク質、又は任意選択的に、３０％未満のタンパク質を含有する。

【0070】

特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物は、マンナン、オリゴ糖及び多糖類の形態で重合したマンノースを含み、その重量平均分子量は、約１８０〜約８００，０００Ｄａ、任意選択的に、約５０００〜約５１５，０００Ｄａ、任意選択的に、約６０００〜約２７０，０００Ｄａのピキア属の乾燥抽出物を含む。特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物中のオリゴ糖及び多糖類の、少なくとも７０％（又は約７０％）、任意選択的に、少なくとも７５％（又は約７５％）、少なくとも８０％（又は約８０％）、任意選択的に、少なくとも８５％（又は約８５％）、少なくとも９０％（又は約９０％）、任意選択的に、少なくとも９５％（又は約９５％）、又は１００％（又は約１００％）は、前述の重量平均分子量の範囲内にある。

【0071】

特定の実施形態では、抽出プロセスは、タンパク質の酵素加水分解の工程後に、５０００Ｄａ未満の重量平均分子量を有するタンパク質を（例えば、濾過により）除去する工程を含む。したがって、ピキア属の抽出物は、５０００Ｄａ未満の重量平均分子量を有するタンパク質及び／又はペプチドを含まないか、又は実質的に含まない。

【0072】

特定の実施形態では、上記の抽出プロセスは、濾過前にピキア属の抽出物を脱臭、脱色及び／又は安定化させる工程を含んでもよい。濾過は、プレス濾過、及び滅菌濾過であり得る。

【0073】

特定の実施形態では、使用される抽出物は、様々なピキア・アノマーラに属する。産生プロセスの特定の非限定的な例を以下に記載する。

【0074】

−ピキア・アノマーラの抽出物（又は酵母）を、成長に適合した培養培地中で培養し、次いで遠心分離してバイオマスを回収する。
−次いで、バイオマスをボールミルで粉砕する。次いで、粉砕された材料を、１リットル当たり５０グラムの濃度で水に再懸濁させた後、基本培地で３０℃で６時間、酵素加水分解する。
−加水分解後、産生物を遠心分離し、滅菌前に濾過する。
−異なるサイズのフィルタ上で連続的に濾過することにより、固形物の総重量に対して少なくとも３０％のマンナンを含有する加水分解物が得られ、かつ／又は特定の重量平均分子量のタンパク質が得られる。（得られた加水分解物は淡黄色の透明な液体水溶液の形態である。）

【0075】

特定の実施形態では、ピキア・アノマーラ抽出物は、以下の製造例に従って得られる。
１．ピキア・アノマーラ抽出物Ａ：
Ｉ．ピキア・アノマーラ抽出物Ａの抽出：
ピキア・アノマーラ抽出物Ａの調製は、以下の工程を含む。
−成長に適合した環境における酵母ピキア・アノマーラの培養、
−バイオマスを回収するための遠心分離、
−バイオマスの可溶化、
−塩基性ｐＨでの酵素加水分解、
−可溶性相と不溶性相との分離、
−熱処理
−濾過、及び
−滅菌濾過。
ＩＩ．ピキア・アノマーラ抽出物Ａの特性評価：
上記のピキア・アノマーラ抽出物Ａは、以下を特徴とする。
− −４８〜８４ｇ／Ｌの固形分含量、
− −４〜９のｐＨ、
− −１９〜４８ｇ／Ｌのタンパク質含量、及び
− −１０〜４２ｇ／Ｌの総糖含量。
２．ピキア・アノマーラ抽出物Ｂ
Ｉ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｂの抽出：
ピキア・アノマーラ抽出物Ｂの調製は、以下の工程を含む。
−成長に適合した環境における酵母ピキア・アノマーラの培養、
−バイオマスを回収するための遠心分離、
−バイオマスの可溶化、
−酸ｐＨでの酵素加水分解、
−可溶性相と不溶性相との分離、
−熱処理
−濾過、及び
−滅菌濾過。
ＩＩ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｂの特性評価：
上記のピキア・アノマーラ抽出物Ｂは、以下を特徴とする。
− −５８〜９５ｇ／Ｌの固形分含量、
− −４〜９のｐＨ、
− −２３〜５４ｇ／Ｌのタンパク質含量、及び
− −１２〜３２ｇ／Ｌの総糖含量。
３．ピキア・アノマーラ抽出物Ｃ
Ｉ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｃの抽出：
ピキア・アノマーラ抽出物Ｃの調製は、以下の工程を含む。
−成長に適合した環境における酵母ピキア・アノマーラの培養、
−バイオマスを回収するための遠心分離、
−バイオマスの可溶化、
−基本培地での連続的な酵素加水分解、
−可溶性相と不溶性相との分離、
−熱処理
−濾過、及び
−滅菌濾過。
ＩＩ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｃの特性評価：
上記のピキア・アノマーラ抽出物Ｃは、以下を特徴とする。
− −９１〜１９５ｇ／Ｌの固形分含量、
− −４〜９のｐＨ、
− −３６〜１１１ｇ／Ｌのタンパク質含量、及び
− −１８〜６５ｇ／Ｌの総糖含量。
４．ピキア・アノマーラ抽出物Ｄ
Ｉ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｄの抽出：
ピキア・アノマーラ抽出物Ｄの調製は、以下の工程を含む。
−成長に適合した環境における酵母ピキア・アノマーラの培養、
−バイオマスを回収するための遠心分離、
−バイオマスの可溶化、
−酸ｐＨで少なくとも２つの酵素と同時に加水分解、
−可溶性相と不溶性相との分離、
−熱処理
−濾過、及び
−滅菌濾過。
ＩＩ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｄの特性評価：
上記のピキア・アノマーラ抽出物Ｄは、以下を特徴とする。
− −５〜５３ｇ／Ｌの固形分含量、
− −４〜９のｐＨ、
− −２〜３０ｇ／Ｌのタンパク質含量、及び
− −１〜１８ｇ／Ｌの総糖含量。
５．ピキア・アノマーラ抽出物Ｅ
Ｉ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｅの抽出：
ピキア・アノマーラ抽出物Ｅの調製は、以下の工程を含む。
−成長に適合した環境における酵母ピキア・アノマーラの培養、
−バイオマスを回収するための遠心分離、
−ヒドログリコール性環境におけるバイオマスの可溶化、
−酸ｐＨで少なくとも２つの酵素と同時に加水分解、
−可溶性相と不溶性相との分離、
−熱処理
−濾過、及び
−滅菌濾過。
ＩＩ．ピキア・アノマーラ抽出物Ｅの特性評価：
上記のピキア・アノマーラ抽出物Ｅは、以下を特徴とする。
− −１７２〜３００ｇ／Ｌの固形分含量、
− −４〜９のｐＨ、
− −６９〜１７０ｇ／Ｌのタンパク質含量、及び
− −３４〜１００ｇ／Ｌの総糖含量。

【0076】

特定の実施形態では、ピキア属の抽出物又は抽出物源は、ＤＰ１〜ＤＰ４４４４の平均重合度を有するオリゴ糖及び多糖類を含み、ＤＰ３０〜ＤＰ２８６０、任意選択的に、ＤＰ３５〜ＤＰ１５００の平均重合度を有するオリゴ糖及び多糖類を含む。特定の実施形態では、ピキア属の乾燥抽出物中のオリゴ糖及び多糖類の、少なくとも７０％（又は約７０％）、任意選択的に、少なくとも７５％（又は約７５％）、少なくとも８０％（又は約８０％）、任意選択的に、少なくとも８５％（又は約８５％）、少なくとも９０％（又は約９０％）、任意選択的に、少なくとも９５％（又は約９５％）、又は１００％（又は約１００％）は、前述の平均重合度の範囲内にある。

【0077】

特定の実施形態では、ピキア属の抽出物、又は抽出物源は、少なくとも０．３ｍｇ／ｍＬ（又は約０．３ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ（又は約０．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ（又は約１ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも１．５ｍｇ／ｍＬ（又は約１．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも２ｍｇ／ｍＬ（又は約２ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも２．５ｍｇ／ｍＬ（又は約２．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも３ｍｇ／ｍＬ（又は約３ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも３．５ｍｇ／ｍＬ（又は約３．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも４ｍｇ／ｍＬ（又は約４ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも４．５ｍｇ／ｍＬ（又は約４．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも５ｍｇ／ｍＬ（又は約５ｍｇ／ｍＬ）、又は少なくとも５．５ｍｇ／ｍＬ（又は約５．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも６ｍｇ／ｍＬ（又は約６ｍｇ／ｍＬ）、又は、任意選択的に、少なくとも６．５ｍｇ／ｍＬ（又は約６．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも７ｍｇ／ｍＬ（又は約７ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも７．５ｍｇ／ｍＬ（又は約７．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも８ｍｇ／ｍＬ（又は約８ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも８．５ｍｇ／ｍＬ（又は約８．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも９ｍｇ／ｍＬ（又は約９ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも８．５ｍｇ／ｍＬ（又は約８．５ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも９ｍｇ／ｍＬ（又は約９ｍｇ／ｍＬ）、任意選択的に、少なくとも９．５ｍｇ／ｍＬ（又は約９．５ｍｇ／ｍＬ）、又は任意選択的に、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ（又は約１０ｍｇ／ｍＬ）、１００ｍｇ／ｍＬ（又は約１００ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、９５ｍｇ／ｍＬ（又は約９５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、９０ｍｇ／ｍＬ（又は約９０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、８５ｍｇ／ｍＬ（又は約８５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、８０ｍｇ／ｍＬ（又は約８０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、７５ｍｇ／ｍＬ（又は約７５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、７０ｍｇ／ｍＬ（又は約７０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、６５ｍｇ／ｍＬ（又は約６５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、６０ｍｇ／ｍＬ（又は約６０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、５５ｍｇ／ｍＬ（又は約５５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、５０ｍｇ／ｍＬ（又は約５０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、４５ｍｇ／ｍＬ（又は約４５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、４０ｍｇ／ｍＬ（又は約４０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、３５ｍｇ／ｍＬ（又は約３５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、３０ｍｇ／ｍＬ（又は約３０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、２５ｍｇ／ｍＬ（又は約２５ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、２０ｍｇ／ｍＬ（又は約２０ｍｇ／ｍＬ）まで、任意選択的に、１５ｍｇ／ｍＬ（又は約１５ｍｇ／ｍＬ）までの濃度のピキアの抽出物を、局所適用後に、使用者の角膜組織細胞（すなわち、内部の角膜液面）に提供するように、又はこれらに接触して提供するように本発明の組成物中に存在している。

【0078】

特定の実施形態では、ピキア属の抽出物又は抽出物源は、本発明の組成物中に、組成物全体の０．０１重量％（又は約０．０１重量％）から、任意選択的に、０．０５重量％（又は約０．０５重量％）から、任意選択的に、０．１重量％（又は約０．１重量％）から、任意選択的に、０．５重量％（又は約０．５重量％）から、任意選択的に、１重量％（又は約１重量％）から、任意選択的に、１．５重量％（又は約１．５重量％）から、任意選択的に、２重量％（又は約２重量％）から、任意選択的に、２．５重量％（又は約２．５重量％）から、任意選択的に、３重量％（又は約３重量％）から、任意選択的に、３．５重量％（又は約３．５重量％）から、任意選択的に、４重量％（又は約４重量％）から、任意選択的に、４．５重量％（又は約４．５重量％）から、任意選択的に、５重量％（又は約５重量％）から、任意選択的に、５．５重量％（又は約５．５重量％）から、任意選択的に、６重量％（又は約６重量％）から、任意選択的に、６．５重量％（又は約６．５重量％）から、任意選択的に、７重量％（又は約７重量％）から、任意選択的に、７．５重量％（又は約７．５重量％）から、任意選択的に、８重量％（又は約８重量％）から、任意選択的に、８．５重量％（又は約８．５重量％）から、任意選択的に、９重量％（又は約９重量％）から、任意選択的に、９．５重量％（又は約９．５重量％）から、任意選択的に、１０重量％（又は約１０重量％）から、任意選択的に、１０．５重量％（又は約１０．５重量％）から、任意選択的に、１１重量％（又は約１１重量％）から、任意選択的に、１１．５重量％（又は約１１．５重量％）から、任意選択的に、１２重量％（又は約１２重量％）から、任意選択的に、１２．５重量％（又は約１２．５重量％）から、任意選択的に、１３重量％（又は約１３重量％）から、任意選択的に、１３．５重量％（又は約１３．５重量％）から、任意選択的に、１４重量％（又は約１４重量％）から、任意選択的に、１４．５重量％（又は約１４．５重量％）から、任意選択的に、１５重量％（又は約１５重量％）から、任意選択的に、１５．５重量％（又は約１５．５重量％）から、任意選択的に、１６重量％（又は約１６重量％）から、任意選択的に、１６．５重量％（又は約１６．５重量％）から、任意選択的に、１７重量％（又は約１７重量％）から、任意選択的に、１７．５重量％（又は約１７．５重量％）から、任意選択的に、１８重量％（又は約１８重量％）から、任意選択的に、１８．５重量％（又は約１８．５重量％）から、任意選択的に、１９重量％（又は約１９重量％）から、任意選択的に、１９．５重量％（又は約１９．５重量％）から、任意選択的に、２０重量％（又は約２０重量％）から、任意選択的に、２０．５重量％（又は約２０．５重量％）から、３０重量％（又は約３０重量％）まで、任意選択的に、３５重量％（又は約３５重量％）まで、任意選択的に、４０重量％（又は約４０重量％）まで、任意選択的に、４５重量％（又は約４５重量％）まで、任意選択的に、５０重量％（又は約５０重量％）まで、任意選択的に、５５重量％（又は約５５重量％）まで、任意選択的に、６０重量％（又は約６０重量％）まで、任意選択的に、６５重量％（又は約６５重量％）まで、任意選択的に、７０重量％（又は約７０重量％）まで、任意選択的に、７５重量％（又は約７５重量％）まで、任意選択的に、８０重量％（又は約８０重量％）まで、任意選択的に、８５重量％（又は約８５重量％）まで、任意選択的に、９０重量％（又は約９０重量％）まで、任意選択的に、９５重量％（又は約９５重量％）まで、又は任意選択的に、１００重量％（又は約１００重量％）の濃度で存在する。

【0079】

透過促進剤
特定の実施形態では、本発明の組成物は、任意選択的に、透過促進剤を含む。

【0080】

好適な透過促進剤は、サポニン、ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレン４−、９−、１０−、及び２３−ラウリルエーテルなどの脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン１０−及び２０−セチルエーテル、ポリオキシエチレン１０−及び２０−ステアリルエーテル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどのポリオキシエチレンソルビタン、デカメトニウム、臭化デカメトニウム、及び臭化ドデシルトリメチルアンモニウムなどの界面活性剤；天然ポリ酸（例えば、クエン酸）、リン酸塩（例えば、ピロリン酸二ナトリウム）、ホスホン酸塩、ビスホスホン酸塩（例えば、エトリドロン酸）、アミノカルボン酸（例えば、エチレンジアミン四酢酸（ethylenediaminetetraacetic acid、ＥＤＴＡ）及びＥＤＴＡ二ナトリウム）及びエチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−二コハク酸（ethylenediamine-N,N'-disuccinic acid、ＥＤＤＳ））などのキレート化剤；コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリココール酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、及びウルソデオキシコール酸などの胆汁酸塩及び胆汁酸；サポニンＥＤＴＡ、フシジン酸、ポリオキシエチレン９−ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン２０−ステアリルエーテル、グリココール酸塩、又は上記のいずれかの混合物を含む、フシジン酸誘導体、グリチルリジン酸、及びグリチルリチン酸アンモニウムを単独で又は組み合わせてのいずれか一方で含む（これらから選択されるか、又はこれらからなる群から選択される）。

【0081】

投与される透過促進剤の濃度は、眼の粘膜又は他のバリア膜を介した化合物及び／又は抽出物の吸収を十分に増加させるために必要な最小量であるべきである。概ね、組成物全体（ｗ／ｖ）の０．０１％（又は約０．０１％）から、任意選択的に、０．０５％（又は約０．０５％）から、任意選択的に、０．１％（又は約０．１％）から、任意選択的に、０．１５％（又は約０．１５％）から、任意選択的に、０．２％（又は約０．２％）から、任意選択的に、０．２５％（又は約０．２５％）から２％（又は約２％）まで、任意選択的に、２．５％（又は約２．５％）まで、任意選択的に、３％（又は約３％）まで、任意選択的に、３．５％（又は約３．５％）まで、任意選択的に、４％（又は約４％）まで、任意選択的に、４．５％（又は約４．５％）まで、任意選択的に、５％（又は約５％）まで、任意選択的に、５．５％（又は約５．５％）まで、任意選択的に、６％（又は約６％）まで、任意選択的に、６．５％（又は約６．５％）まで、任意選択的に、７％（又は約７％）まで、任意選択的に、７．５％（又は約７．５％）まで、任意選択的に、８％（又は約８％）まで、任意選択的に、８．５％（又は約８．５％）まで、任意選択的に、９％（又は約９％）まで、任意選択的に、９．５％（又は約９．５％）まで、任意選択的に、１０％（又は約１０％）まで、任意選択的に、１０．５％（又は約１０．５％）まで、任意選択的に、１１％（又は約１１％）まで、任意選択的に、１１．５％（又は約１１．５％）まで、任意選択的に、１２％（又は約１２％）まで、任意選択的に、１２．５％（又は約１２．５％）まで、任意選択的に、１３％（又は約１３％）まで、任意選択的に、１３．５％（又は約１３．５％）まで、任意選択的に、１４％（又は約１４％）まで、任意選択的に、１４．５％（又は約１４．５％）まで、任意選択的に、１５％（又は約１５％）まで、任意選択的に、１５．５％（又は約１５．５％）まで、任意選択的に、１６％（又は約１６％）まで、任意選択的に、１６．５％（又は約１６．５％）まで、任意選択的に、１７％（又は約１７％）まで、任意選択的に、１７．５％（又は約１７．５％）まで、任意選択的に、１８％（又は約１８％）まで、任意選択的に、１８．５％（又は約１８．５％）まで、任意選択的に、１９％（又は約１９％）まで、任意選択的に、１９．５％（又は約１９．５％）まで、任意選択的に、２０％（又は約２０％）までの範囲に及ぶ濃度が、本発明の組成物で有用である。

【0082】

眼科的に許容可能な担体
本発明の組成物はまた、水性、水中油型エマルション、又は油中水型エマルションキャリアも含む。担体は、眼科的に許容可能である。有用な水中油型担体及び水−油担体は、米国特許公開第２００３０１６５５４５（Ａ１）号並びに米国特許第９４８０６４５号、同第８８２８４１２号及び同第８４９６９７６号に見出すことができ、これらの特許文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0083】

眼科的に許容可能な担体（又は、本発明の組成物）は、任意選択的に、１つ若しくは２つ以上の更なる賦形剤及び／又は１つ若しくは２つ以上の更なる有効成分を含んでもよい。このような任意成分の例について、以下に説明する。

【0084】

眼科用組成物において使用される賦形剤としては、粘滑剤、等張化剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤（本発明の有機酸以外、及びそれに加えて）、並びに界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。その他の賦形剤としては、可溶化剤、安定化剤、快適性増強剤、ポリマー、皮膚軟化剤、ｐＨ調整剤（本発明の有機酸以外、及びそれに加えて）、並びに／又は潤滑剤が挙げられる。水、水と水混和性溶媒の混合物、例えば０．５％〜５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物油又は鉱物油、天然生成物、例えば寒天及びアカシア、デンプン誘導体、例えば酢酸デンプン及びヒドロキシプロピルデンプン、並びに他の合成生成物、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、酸化ポリエチレン、及び、好ましく架橋したポリアクリル酸、並びにこれらの組み合わせをも含む任意の種々の賦形剤が、本発明の組成物において使用されてよい。

【0085】

本発明の実施形態と共に使用される粘滑剤又は平滑化剤としては、セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ヒプロメロース、又はこれらの混合物など）、ヒアルロン酸、タマリンド種子抽出物、グリセリン、ポリビニルピロリドン、酸化ポリエチレン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びポリアクリル酸、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これに限定されない。特定の実施形態では、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、タマリンド種子抽出物、グリセリン及び／又はポリエチレングリコール４００のうちの１つ若しくは２つ以上が、粘滑剤又は平滑化剤である。特定の実施形態では、粘滑材又は平滑化剤は、ヒアルロン酸、タマリンド種子抽出物又はこれらの混合物から選択される。

【0086】

本発明の組成物は、被験者の眼への適用に対して眼科的に適している。用語「水溶性」は、通常、賦形剤が約５０重量％よりも多く、より好ましくは約７５重量％よりも多く、特に約９０重量％よりも多い水である水性製剤を表す。特定の実施形態では、本発明の組成物はまた、眼を刺激する化合物を本質的に含まない。特定の実施形態では、本発明の組成物は、遊離脂肪酸及びＣ_１〜Ｃ_４アルコールを本質的に含まない。特定の実施形態では、本発明の組成物は、組成物全体の４０重量％（又は約４０重量％）未満、任意選択的に、３５重量％（又は約３５重量％）未満、任意選択的に、３０重量％（又は約３０％）未満、任意選択的に、２５重量％（又は約２５重量％）未満、任意選択的に、２０重量％（又は約２０重量％）未満、任意選択的に、１５重量％（又は約１５重量％）未満、任意選択的に、１０重量％（又は約１０重量％）未満、又は任意選択的に、５重量％（又は約５重量％）未満の非アルコール、有機賦形剤又は溶媒を含む。これらの液滴は、好ましくは無菌であり得、したがって、製剤の静菌成分を不要にし得る単回用量のアンプルから送達され得る。あるいは、滴は、当該技術分野において周知である装置のような、送達される際に組成物から任意の防腐剤を抽出する装置を好ましくは備え得る、多回用量ボトルから送達され得る。

【0087】

特定の実施形態では、本発明の組成物は等張性である、又は蒸発及び／若しくは疾患により引き起こされるあらゆる涙の高張性と闘うために、わずかに低張性である。これは、製剤のオスモル濃度をキログラム当たり２１０〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）又はその近傍のレベルに近づけるために、等張化剤を必要とする場合がある。本発明の組成物は、一般に、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する、又は任意選択的に、２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲のオスモル濃度を有する。眼科用組成物は、一般に、無菌水溶液として製剤化することができる。

【0088】

本発明の組成物のオスモル濃度は、組成物の意図される使用と適合する値に等張化剤を用いて調節され得る。例えば、組成物の浸透圧は、水中の塩化ナトリウム約０．９ｗ／ｖ％に相当する正常な涙液の浸透圧に近似するように調節されてもよい。好適な等張性調整剤の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及び塩化マグネシウム、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、ソルビトールなど及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、組成物の張度を調整するために塩化ナトリウムと塩化カリウムとの組み合わせを使用する。

【0089】

本発明の組成物はまた、医薬的に活性な化合物を投与するために使用することができる。このような化合物としては、緑内障治療薬、鎮痛剤、抗炎症薬及び抗アレルギー薬、並びに抗菌薬が挙げられるが、これらに限定されない。医薬的に活性な化合物のより具体的な例としては、ベタキソロール、チモロール、ピロカルピン、炭酸脱水酵素阻害剤及びプロスタグランジン、ドーパミン作動性アンタゴニスト、術後抗高血圧剤、例えばパラアミノクロニジン（アプラクロニジン）塩、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、及びトブラマイシンなどの抗感染症剤、非ステロイド性及びステロイド性抗炎症薬、例えばナプロキセン、ジクロフェナク、ネパフェナク、スプロフェン、ケトロラク、テトラヒドロコルチゾール及びデキサメタゾン、ＰＤＥ４阻害剤などのドライアイ治療薬、並びにＨ１／Ｈ４阻害剤、Ｈ４阻害剤、オロパジン又はこれらの混合物などの抗アレルギー薬が挙げられる。

【0090】

本発明の製剤を構成する成分の濃度が変化し得ることも、想定されている。当業者は、所与の製剤中の成分の添加、置換、及び／又は削除に応じて濃度が変化し得ることを理解するであろう。

【0091】

特定の実施形態では、本発明の組成物は、意図される使用と適合性のあるｐＨを有してもよく、多くの場合、４（又は約４）〜１０（又は約１０）、任意選択的に、６（又は約６）〜８（又は約８）、任意選択的に、６．５（又は約６．５）〜７．５（又は約７．５）、又は任意選択的に、６．８（又は約６．８）〜７．２（又は約７．２）の範囲である。

【0092】

特定の実施形態では、リン酸塩、ホウ酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、トリス、ビス−トリスなど、及びこれらの混合物などの様々な従来の緩衝剤が用いられてもよい。ホウ酸塩緩衝剤としては、ホウ酸及びその塩、例えば、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸カリウムが挙げられる。ホウ酸又はホウ酸の塩を溶液中で生成する、四ホウ酸カリウム又はメタホウ酸カリウムも使用してもよい。ホウ酸ナトリウム十水和物などの水和塩も使用し得る。リン酸緩衝液としては、リン酸及びその塩、例えば、Ｍ_２ＨＰＯ_４及びＭＨ_２ＰＯ_４が挙げられ、ここで、Ｍはナトリウム及びカリウムなどのアルカリ金属である。水和塩も使用し得る。本発明の一実施形態では、Ｎａ_２ＨＰＯ_４．７Ｈ_２Ｏ及びＮａＨ_２ＰＯ_２．Ｈ_２Ｏは緩衝剤として使用される。リン酸塩という用語はまた、溶液中にリン酸又はリン酸の塩を生成する化合物を含む。加えて、上記緩衝剤のための有機対イオンも用いられてもよい。緩衝剤の濃度は、一般に、約０．０１〜２．５ｗ／ｖ％で変化し、より好ましくは約０．０５〜約０．５ｗ／ｖ％で変化する。

【0093】

特定の実施形態では、本発明の組成物の粘度は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＡＲ ２０００レオメータを使用して測定されるとき、約１〜約５００ｃｐｓ、任意選択的に、約１０〜約２００ｃｐｓ、又は任意選択的に、約１０〜約１００ｃｐｓの範囲である。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＡＲ ２０００レオメータは、４０ｍｍの鋼板形状を用いるＴＡ Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ ＡｄｖａｎｔａｇｅソフトウェアのＡＲ２０００フロー試験方法と共に使用されるべきであり、粘度範囲は、０ｓｅｃ^−１〜２００ｓｅｃ^−１の剪断速度を制御する定常状態流量を測定することによって得られるべきである。

【0094】

特定の実施形態では、本発明の組成物は、点眼溶液、洗眼溶液、コンタクトレンズ潤滑及び／若しくは再湿潤溶液、スプレー、ミスト、又は組成物を眼に投与する任意の他の様式の形態として、及びその形態において有用である。

【0095】

本発明の組成物はまた、コンタクトレンズ用の充填溶液として及び充填溶液の形態において有用であり得る。特定の実施形態では、充填溶液として、本発明の組成物はブリスターパッケージで封止されてもよく、また滅菌が施されるのに好適であってもよい。

【0096】

ブリスターパッケージ及び滅菌技術の例は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる以下の参考文献、米国特許第Ｄ４３５，９６６号、同第４，６９１，８２０号、同第５，４６７，８６８号、同第５，７０４，４６８号、同第５，８２３，３２７号、同第６，０５０，３９８号、同第５，６９６，６８６号、同第６，０１８，９３１号、同第５，５７７，３６７号、及び同第５，４８８，８１５号に開示されている。製造プロセスのこの部分は、抗アレルギー剤で眼科用デバイスを処理する、すなわち、パッケージを封止する前に抗アレルギー剤を溶液に添加し、続いてパッケージを滅菌する別の方法を提示する。これは、抗アレルギー剤を用いて眼科用デバイスを処理する好ましい方法である。

【0097】

滅菌は、異なる温度及び時間で行い得る。好ましい滅菌条件は、約１００℃で約８時間〜約１５０℃で約０．５分間の範囲である。より好ましい滅菌条件は、約１１５℃で約２．５時間〜約１３０℃で約５．０分間の範囲である。最も好ましい滅菌条件は約１２４℃で約１８分間である。

【0098】

充填溶液として使用する場合、本発明の組成物は水系溶液であってもよい。典型的な溶液としては、生理食塩水、他の緩衝液及び脱イオン水が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、充填溶液は、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、又は同酸の対応するカリウム塩を含む、塩を含有する脱イオン水又は生理食塩水の水系溶液であるが、これらに限定されない。これらの成分は一般に化合して、酸及びその共役塩基を含む緩衝液を形成するので、酸及び塩基が加わっても、ｐＨには比較的小さな変化しか起こらない。特定の実施形態では、充填溶液のｐＨは上記のとおりである。緩衝液は更に、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、水酸化ナトリウム、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２’，２”−ニトリロトリエタノール、ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸など、及びこれらの組み合わせを含んでもよい。好ましくは、溶液は、リン酸塩緩衝生理食塩水又は脱イオン水である。特に好ましい溶液は、約５００ｐｐｍ〜約１８，５００ｐｐｍのホウ酸ナトリウム、最も特に好ましくは約１０００ｐｐｍのホウ酸ナトリウムを含有する。

【0099】

充填溶液中に組み込まれたいずれかの成分が酸化的分解を受ける場合、そのような成分を含有する充填溶液を安定化させる剤を添加してもよい。このような「酸化安定化剤」としては、限定するものではないが、ＥＤＴＡと、デイクエストと、デスフェラールと、シリカと、キトサン、セルロース及びその誘導体などのキチン誘導体と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ヘキサン（２−ピリジル）−１，３，５−トリス（アミノメチル）ベンゼンと、クラウンエーテル、ノット及びカテナンを含有するリガンドなどの特定のマクロ環式配位子とが挙げられるが、これらに限定されない。Ｄａｖｉｄ Ａ．Ｌｅｉｇｈ ｅｔ ａｌ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００１，４０，Ｎｏ．８，ｐｇｓ．１５３８−１５４２及びＪｅａｎ−Ｃｌａｕｄｅ Ｃｈａｍｂｒｏｎ ｅｔ ａｌ．のＰｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，Ｖｏｌ．６２，Ｎｏ．６、ｐｇｓ．１０２７−１０３４を参照。酸化安定化剤としては、２，２’，２”，６，６’，６”−ヘキサン−（１，１−ジメチルエチル）４，４’，４”−［（２，４，６−トリメチル−１，３，５−ベンゼントリイル）−トリメチレン］−トリフェノール（Ｉｒｇａｎｏｘ １３３０）、１，３，５トリス［３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）４−ヒドロキシベンジル］−１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４，６トリオン、ペンタエリスリチルテトラキス［３−［３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−プロピオネート］、オクタデシル−３−［３，５−ジ（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］−プロピオネート、トリス［２，４−ジ（１，１−ジメチルエチル）−フェニル］−ホスファイト、２，２’−ジ（オクタデシルオキシ）−５，５’−スピロビ（１，３，２−ジオキサホスホリナン）、ジオクタデシルジスルフィド、ジオクタデシル−３，３’−チオジプロピオネート、ジオクタデシル−３，３’−チオジプロピオネート、ブチルヒドロキシトルエン、エチレンビス［３，３−ジ［３−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル］ブチレート］及びこれらの混合物からなる群から選択される化合物などの酸化を抑制する他の化合物が挙げられ得る。好ましい酸化安定化剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）、又はＣａＮａ３ＤＴＰＡ、ＺｎＮａ３ＤＴＰＡ、及びＣａ２ＤＴＰＡなどのＤＴＰＡの塩である。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅｌｙ Ｕｎｓｔａｂｌｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」と題された、２００６年３月１７日出願の米国特許出願公開第６０／７８３，５５７号及びその対応する非仮出願を参照。特定の実施形態では、溶液中の酸化安定化剤の濃度は、約２．５μｍｏｌ／Ｌ〜約５０００μｍｏｌ／Ｌ、任意選択的に、約２０μｍｏｌ／Ｌ〜約１０００μｍｏｌ／Ｌ、任意選択的に約１００μｍｏｌ／Ｌ〜約１０００μｍｏｌ／Ｌ、又は任意選択的に約１００μｍｏｌ／Ｌ〜約５００μｍｏｌ／Ｌである。

【0100】

特定の実施形態では、本発明の組成物は、週に１回、５日毎に１回、３日毎に１回、２日毎に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、毎時間、又はより高頻度を含む任意の投与頻度での投与のために、製剤化される。このような投与頻度はまた、ユーザの治療ニーズに応じて変化する持続期間にて維持される。特定の治療レジメンの持続期間は、１回の投与から月又は年にわたるレジメンまで変化し得る。当業者は、特定の適応症に関する治療レジメンを決定することに精通しているであろう。

【0101】

本発明のこのような組成物を含有する組成物及び製品は、当業者に周知の方法を用いて調製することができる。

【実施例】

【0102】

以下の実施例にて示されるような本発明の任意の組成物は、本発明の組成物の具体的な実施形態を示すものであり、本発明を限定するものではない。その他の変更は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、当業者により実行されることができる。

【0103】

以下の試験方法を実施例で使用した。
（実施例１）
タイトジャンクション構造（すなわち、組織への化学的浸透を通常阻害するこれらの表面構造［例えば、膜又は薄膜バリア］）によって潜在的に引き起こされる妨害を低減するために、ヒト上角膜３Ｄ組織におけるムチン分泌の誘導は、角膜組織の底部細胞層（すなわち、組織への化学的浸透を阻害するタイトジャンクション構造を有しない細胞層）を増殖培地中に浸漬するように、角膜組織をピキア・アノマーラ発酵抽出物（ヒアルロジン）を含有する増殖培地（すなわち、「処置」培地）と接触させることによって観察された。角膜組織の底部細胞層をピキア・アノマーラ発酵抽出物を含有する増殖培地と接触させることによって、抽出物は、任意のタイトジャンクション構造又は他の表面バリアを最初に通過する必要なく直接接触し、内側角膜組織内へと上方に移動することができ、角膜組織細胞へのピキア・アノマーラの改善された生物学的利用能をもたらす。

【0104】

１．５６ｍｇ／ｍＬ及び１．９５ｍｇ／ｍＬの濃度のピキア・アノマーラ発酵抽出物（ヒアルロジン）を有するように処置した増殖培地中のヒト上角膜３Ｄ組織は、ヒト上角膜３Ｄ組織におけるＭＵＣ４遺伝子発現の増加を示した。

【0105】

上角膜３Ｄヒト組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。上角膜３Ｄヒト組織を受領して、製造元の使用説明書に従って、それらをＭａｔＴｅｋアッセイ培地で一晩インキュベートした。上角膜３Ｄヒト組織を、１群当たり３つの組織を有する３つの処置群に分割した。ピキア・アノマーラ発酵抽出物（ヒアルロジン）を、処置群のうちの２つのヒト上角膜組織を含有する培養培地にそれぞれ添加して、それぞれ１．５６ｍｇ／ｍＬ及び１．９５ｍｇ／ｍＬの培地濃度を得た。全ての処置群における上角膜組織を２日間インキュベートした。ピキア・アノマーラ発酵抽出物は、Ｓｉｌａｂ（Ｓｔ．Ｖｉａｎｃｅ，Ｆｒａｎｃｅ）により供給された。２日後、ヒト上角膜３Ｄ組織を半分に切断し、組織の半分を、１部の２−メルカプトエタノールに対して１００部のＲＬＴ緩衝液（ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）からなる３５０μＬの溶解緩衝液中で溶解した。製造業者の取扱説明書に従ってＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉキット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用して溶液からＲＮＡを抽出し、ＲＮＡを２５μＬのＲＮａｓｅを含まない水に溶出した。

【0106】

Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）を使用して逆転写（ＲＴ）を実施した。ムチン−４（ＭＵＣ４）用の商品名ＴＡＱＭＡＮで販売されている遺伝子発現アッセイ、ポリメラーゼ（ＲＮＡ）ＩＩポリペプチドＡ（ＰＯＬＲ２Ａ）、及びＭａｓｔｅｒ Ｍｉｘは、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）から購入した。ｑＰＣＲ分析は、ＴａｑＭａｎ（登録商標）Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）を使用して実施し、商品名ＱＵＡＮＴＳＴＵＤＩＯ ７ Ｆｌｅｘ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）で販売されているリアルタイムＰＣＲシステムで実行した。ＭＵＣ４遺伝子の発現を、ヒトＰＯＬＲ２Ａハウスキーピング遺伝子の発現に対して正規化した。倍率変化を、未処置対照（ＵＴ）と比較して計算し、２段階２サンプルスチューデントｔ検定（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ Ｅｘｃｅｌ ２００７；Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ，ＵＳＡ）を実行した。結果を図１に示した。培地中のピキア・アノマーラ発酵抽出物の濃度が増加すると、角膜組織細胞におけるＭＵＣ４の倍率変化が増加することを示した。「未処置」サンプルは、ピキア・アノマーラが培地に添加されていないことを除いて、本実施例に記載したものと同じように調製した。

【0107】

（実施例２）
０．３９ｍｇ／ｍＬ、０．７８ｍｇ／ｍＬ、１．５６ｍｇ／ｍＬ、及び１．９５ｍｇ／ｍＬの濃度のピキア・アノマーラ発酵抽出物（ヒアルロジン）を含有するように処置した増殖培地中のヒトの上角膜３Ｄ組織は、ヒト上角膜３Ｄ組織におけるＭＵＣ４遺伝子発現の増加を示した。^＊、ｐ＜０．０５。

【0108】

上角膜３Ｄヒト組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。上角膜３Ｄヒト組織を受領して、製造元の使用説明書に従って、それらをＭａｔＴｅｋアッセイ培地で一晩インキュベートした。上角膜３Ｄヒト組織を、１群当たり３つの組織を有する５つの処置群に分割した。ピキア・アノマーラ発酵抽出物（ヒアルロジン）を、処置群のうちの４つの培養培地にそれぞれ添加して、それぞれ０．３９ｍｇ／ｍＬ、０．７８ｍｇ／ｍＬ、１．５６ｍｇ／ｍＬ、及び１．９５ｍｇ／ｍＬの培地濃度を得た。処置群の５つ全ての上角膜組織を２日間インキュベートした。ピキア・アノマーラ発酵抽出物は、Ｓｉｌａｂ（Ｓｔ．Ｖｉａｎｃｅ，Ｆｒａｎｃｅ）により供給された。２日後、製造元のプロトコルに従って、ヒトムチン−１（ＣＡ１５−３）酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（ＥＨＭＵＣ１，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）を使用してムチン−１分泌を測定するために培養培地を回収した。活性を評価するために、比色変化は、マイクロプレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２Ｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して測定した。このアッセイは、標準的な酵素結合免疫吸着アッセイ法を採用するため、サンプル中のムチン−１濃度と比色変化との間に線形相関が存在する。標準曲線を生成して、ｘ軸上のムチン−１濃度及びｙ軸上の吸光度を用いて、対応するムチン−１濃度を示した。結果を図２に示した。培地中のピキア・アノマーラ発酵抽出物の環境濃度が増加すると、角膜組織細胞におけるムチン−１産生が増加することを示した。

【0109】

（実施例３）
ＰＢＳ中の１．９５ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、１９．５ｍｇ／ｍＬ及び３９ｍｇ／ｍＬの濃度のピキア・アノマーラ抽出物を有する組成物は、角膜組織細胞に局所適用されたときに、ヒトの上角膜３Ｄ組織におけるムチン−１分泌の増加を示した。^＊、ｐ＜０．０５。

【0110】

上角膜３Ｄヒト組織は、ＭａｔＴｅｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。上角膜３Ｄヒト組織を受領して、製造業者の取扱説明書に従って、それらをＭａｔＴｅｋアッセイ培地で一晩インキュベートした。上角膜３Ｄヒト組織を、１群当たり３つの組織を有する３つの処置群に分割した。４種類の濃度のピキア・アノマーラ発酵抽出物（ヒアルロジン）１．９５ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、１９．５ｍｇ／ｍＬ、及び３９ｍｇ／ｍＬを、リン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）ビヒクル中に懸濁し、それぞれ、処置群のうちの４つの角膜上皮表面に局所適用した。５つの処置群全ての上角膜組織を２日間インキュベートした。ピキア・アノマーラ発酵抽出物は、Ｓｉｌａｂ（Ｓｔ．Ｖｉａｎｃｅ，Ｆｒａｎｃｅ）により供給された。２日後、製造元のプロトコルに従って、ヒトムチン−１（ＣＡ１５−３）酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（ＥＨＭＵＣ１，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）を使用してムチン−１分泌を測定するために培養培地を回収した。活性を評価するために、比色変化は、マイクロプレートリーダ（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２Ｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して測定した。このアッセイは、標準的な酵素結合免疫吸着アッセイ法を採用するため、サンプル中のムチン−１濃度と比色変化との間に線形相関が存在する。標準曲線を生成して、ｘ軸上のムチン−１濃度及びｙ軸上の吸光度を用いて、対応するムチン−１濃度を示した。結果を図３に示す。（キウイは、ピキア・アノマーラ発酵抽出物を代表するために図２で使用される）。

【0111】

結果は、１．９５ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、１９．５ｍｇ／ｍＬ及び３９ｍｇ／ｍＬの濃度のピキア・アノマーラ抽出物（ＰＢＳ中）を局所適用した後に、角膜組織細胞におけるムチン−１産生の増加が観察されたことを示す。

【0112】

実施例４及び５に示されるように、溶液を、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの産生／放出／送達／排出を誘導、促進、及び／又は改善する１種若しくは２種以上の化合物及び／又は抽出物を含むように調製することができる。

【0113】

（実施例４）
表１は、従来の混合技術を使用して、その構成成分を以下に記載されるように組み込むことができる、（配合物４Ａ及び４Ｂに示すような）そのような配合物の構成成分を例示する。

【0114】

【表1】

^＊ ２８０〜２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの張度に調整
^＊＊ ｐＨ７．２に調整
^＊＊＊ １００重量／重量％までの適量

【0115】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、ヒアルロン酸ナトリウムは、ＣＯＮＴＩＰＲＯ Ａ．Ｓ．（ＤＯＬＮＩ，ＤＯＢＲＯＵＣ，ＣＺＥＣＨ ＲＥＰＵＢＬＩＣ）により供給することができる

【0116】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、キウイ抽出物（ピキア・アノマーラ酵母抽出物）は、ＳＩＬＡＢ（ＳＡＩＮＴ ＶＩＡＮＣＥ，ＦＲＡＮＣＥ）により供給することができる。

【0117】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、ポリソルベート２０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0118】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、ポリソルベート８０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0119】

実施例４Ａに関して、ポリエチレングリコール４００は、Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（ＢＵＲＧＫＩＲＣＨＥＮ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給され得る。

【0120】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、ホウ酸は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0121】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、ホウ酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0122】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、塩化ナトリウムは、Ｃａｌｄｉｃ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0123】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、塩化カリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0124】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、塩化カルシウム二水和物は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0125】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、塩化マグネシウムは、ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0126】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、ポリクオタニウム−４２（３３％水溶液）は、ＤＳＭ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ，ＵＳＡ）により供給することができる。

【0127】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、亜塩素酸ナトリウム二水和物は、Ｏｘｙｃｈｅｍ（ＷＩＣＨＩＴＡ，ＫＳ，ＵＳＡ）により供給することができる。

【0128】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、１Ｎ水酸化ナトリウムは、ＶＷＲ（ＲＡＤＮＥＲ，ＰＡ，ＵＳＡにより供給することができる。

【0129】

実施例４Ａ〜４Ｂに関して、１Ｎ塩酸は、ＶＷＲ（ＲＡＤＮＥＲ，ＰＡ，ＵＳＡ）により供給することができる。

【0130】

溶液４Ａは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び５０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、２０．０ｇのキウイ抽出物を添加する。キウイ抽出物が溶解するまで溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、２．０グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５グラムのポリエチレングリコール４００、６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を継続しながら、０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

【0131】

溶液４Ｂは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、２０ｇのポリソルベート１０及び１００ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、５０ｇのキウイ抽出物を添加する。キウイ抽出物が溶解するまで溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．工程４の溶液に、１．５グラムのヒアルロン酸ナトリウムを添加する。溶液を混合して、ヒアルロン酸ナトリウムを完全に溶解させる。
６．次に、以下の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：６．０グラムのホウ酸、０．０５グラムのホウ酸ナトリウム、１．０グラムの塩化カリウム、０．０６グラムの塩化カルシウム二水和物、０．０６グラムの塩化マグネシウム、及び０．００１５グラムのポリクオタニウム４２（水溶液）。
７．混合を続けながら、０．１４グラムの塩化ナトリウム二水和物を添加し、かつ混合して溶解させる。
８．処方物の張度を求め、塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍ／Ｋｇに調整する。
９．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸を用いて、処方物のｐＨを７．２のｐＨに調整する。
１０．精製水ＵＳＰを用いて溶液を１０００．０グラムにし、かつ１０分間混合して完全に均一にする。
１１．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

【0132】

（実施例５）
表２は、従来の混合技術を使用して以下に記載されるように成分を組み込むことができる、本発明の製剤（製剤５Ａ及び５Ｂに示すような）の成分を示す。

【0133】

【表2】

^＊ ２８０〜２９０ｍＯｓｍ／Ｋｇの張度に調整
^＊＊ ｐＨ７．２に調整
^＊＊＊ １００．００％体積までの適量

【0134】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、キウイ抽出物（ピキア・アノマーラ酵母抽出物）は、ＳＩＬＡＢ（ＳＡＩＮＴ ＶＩＡＮＣＥ，ＦＲＡＮＣＥ）により供給することができる。

【0135】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、ポリソルベート２０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0136】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、ポリソルベート８０は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0137】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、ホウ酸は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0138】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、ホウ酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0139】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、塩化ナトリウムは、Ｃａｌｄｉｃ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0140】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、塩化カリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0141】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、ヒプロメロースＥ３ ２９１０は、ＤＯＷ ＣＨＥＭＩＣＡＬ（ＰＬＡＱＵＥＭＩＮＥ，ＬＯＵＩＳＩＡＮＡ，ＵＳＡ）により供給することができる。

【0142】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、グリセリンは、Ｅｍｅｒｙ Ｏｌｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＧｍｂＨ（ＤＵＳＳＥＬＤＯＲＦ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0143】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、リン酸二ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0144】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、クエン酸ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0145】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、乳酸ナトリウムは、乳酸ナトリウム（５０％水溶液）としてＭｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0146】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、グルコースは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ（ＬＡＳＴＲＥＭ，ＦＲＡＮＣＥ）により供給することができる。

【0147】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、グリシンは、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ，ＧＥＲＭＡＮＹ）により供給することができる。

【0148】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、アスコルビン酸は、ＤＳＭ ＮＵＴＲＩＴＩＯＮＡＬ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＤＲＡＫＥＭＹＲＥ，ＳＣＯＴＬＡＮＤ，ＵＫ）により供給することができる。

【0149】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、ポリクオタニウム４２は、ポリクオタニウム４２（３３％水溶液）としてＤＳＭ ＢＩＯＭＥＤＩＣＡＬ（ＢＥＲＫＥＬＥＹ，ＣＡ）により供給することができる。

【0150】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、エデト酸二ナトリウムは、Ｍｅｒｃｋ ＮＶ／ＳＡ（ＯＶＥＲＩＪＳＥ，ＢＥＬＧＩＵＭ）により供給することができる。

【0151】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、１Ｎ水酸化ナトリウムは、ＶＷＲ（ＲＡＤＮＥＲ，ＰＡ，ＵＳＡ）により供給することができる。

【0152】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、１Ｎ塩酸は、ＶＷＲ（ＲＡＤＮＥＲ，ＰＡ，ＵＳＡ）により供給することができる。

【0153】

実施例５Ａ〜５Ｂに関して、亜塩素酸ナトリウム二水和物は、Ｏｘｙｃｈｅｍ（ＷＩＣＨＩＴＡ，ＫＳ，ＵＳＡ）により供給することができる。

【0154】

溶液５Ａは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び３０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、１０．０ｇのキウイ抽出物を添加する。キウイ抽出物が溶解するまで溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
６．次に次の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．１０グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０３０グラムのポリクオタニウム−４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム。
７．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
８．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
９．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１０．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

【0155】

溶液５Ｂは、以下のように調製することができる。
１．１５００ｍＬビーカーに、８００グラムの精製水ＵＳＰを添加する。
２．上記に、１０ｇのポリソルベート８０及び５０ｇのポリソルベート２０を添加する。両者が十分混合及び溶解するまで、溶液を混合する。
３．上記に、２０．０ｇのキウイ抽出物を添加する。キウイ抽出物が溶解するまで溶液を混合する。
４．溶液を０．４５マイクロメートルのフィルタを通して濾過し、１５００ｍＬビーカーに戻す。
５．上記に、１．９８ｇのヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍを添加する。ヒプロメロースＥ３ Ｐｒｅｍｉｕｍが溶解するまで溶液を混合する。
６．次に次の成分を順次添加し、次のものを添加する前に各々を溶解させる：２．５０グラムのグリセリン、４．０グラムのホウ酸、０．２２グラムのホウ酸ナトリウム、０．２７グラムのリン酸二ナトリウム、４．００グラムのクエン酸ナトリウム二水和物、１グラムの塩化カリウム、０．５７グラムの乳酸ナトリウム（５０％水溶液）、０．１３グラムの塩化マグネシウム、０．０３６グラムのグルコース、０．０００２グラムのグリシン、０．０００１グラムのアスコルビン酸、０．０５グラムのエデト酸二ナトリウム、０．０１５グラムのポリクオタニウム−４２（３３％水溶液）、及び０．１４グラムの亜塩素酸ナトリウム。
７．溶液の張度を求め、かつ塩化ナトリウムで２８０ｍＯｓｍに調整する。
８．溶液のｐＨを測定し、かつ１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は１Ｎ塩酸で７．２に調整する。
９．溶液を精製水で１，０００．００グラムの体積にし、かつ１０分間混合する。
１０．０．２２マイクロメートルのフィルタを用いて溶液を濾過する。

【0156】

本発明の実施形態
１．眼を治療するための組成物であって、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。

【0157】

２．ピキア属が、ピキア・アノマーラ、ピキア・ギリエルモンディ、ピキア・ノルベジェンシス、ピキア・オーメリ、及びこれらの混合物から選択される、実施形態１（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0158】

３．ピキア属が、ピキア・アノマーラである、実施形態１及び／又は２（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0159】

４．ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、組成物全体の約０．０１重量％〜約１００重量％の濃度で存在する、実施形態１〜３のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0160】

５．ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、組成物全体の約０．０５重量％〜約９５重量％の濃度で存在する、実施形態１〜４のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0161】

６．ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、組成物全体の約０．１重量％〜約９０重量％の濃度で存在する、実施形態１〜５のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0162】

７．透過促進剤を含む、実施形態１〜６のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0163】

８．透過促進剤が、組成物全体の約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施形態１〜７のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0164】

９．透過促進剤が、組成物全体の約０．１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施形態１〜８のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0165】

１０．透過促進剤が、組成物全体の約０．２５％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施形態１〜９のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0166】

１１．透過促進剤が、ポリオキシエチレン、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、フシジン酸及びその誘導体、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリココール酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、サポニン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸アンモニウム、デカメトニウム、臭化デカメトニウム、及び臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又は上記のうちのいずれかの混合物から選択される、実施形態１〜１０のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0167】

１２．ピキア属の抽出物が、約１８０〜約８００，０００Ｄａの重量平均分子量を有するオリゴ糖及び多糖類を含む、実施形態１〜１１のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0168】

１３．ピキア属の抽出物が、ＤＰ１〜ＤＰ４４４４の平均重合度を有するオリゴ糖及び多糖類を含む、実施形態１〜１２のいずれか１つ若しくはこれらの組み合わせ（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の組成物。

【0169】

１４．組成物を投与する工程を含む、角膜からかつ／又は角膜内でムチンを産生／放出／送達／排出するための方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

【0170】

１５．ピキア属が、ピキア・アノマーラ、ピキア・ギリエルモンディ、ピキア・ノルベジェンシス、ピキア・オーメリ、及びこれらの混合物から選択される、実施形態１４（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の方法。

【0171】

１６．ピキア属が、ピキア・アノマーラである、実施形態１４及び／又は１５（又は以下の実施形態のいずれか）に記載の方法。

【0172】

１７．組成物を投与する工程を含む、涙液中のＭＵ５ＡＣの濃度をタンパク質１ミリグラム当たり８ナノグラム以上１５ナノグラムまでの範囲内に維持するための方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

【0173】

１８．眼、患者に組成物を局所投与する工程を含む、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの減少した又は低レベルの産生／放出／送達／排出を有する患者を治療するための方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

【0174】

１９．組成物を投与する工程を含む、患者の眼の中かつ／又は眼の上の創傷の治癒を促進するか又は治癒速度を増加させるための方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

【0175】

２０．組成物を投与する工程を含む、患者の涙液における抗菌特性を改善するための方法であって、組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

【0176】

〔実施の態様〕
（１） 眼を治療するための組成物であって、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）眼科的に許容可能な担体と、を含む、組成物。
（２） 前記ピキア属が、ピキア・アノマーラ、ピキア・ギリエルモンディ、ピキア・ノルベジェンシス、ピキア・オーメリ、及びこれらの混合物から選択される、実施態様１に記載の組成物。
（３） 前記ピキア属が、ピキア・アノマーラである、実施態様２に記載の組成物。
（４） 前記ピキア属の前記１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、前記組成物全体の約０．００１重量％〜約１００重量％の濃度で存在する、実施態様１に記載の組成物。
（５） 前記ピキア属の前記１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、前記組成物全体の約０．００５重量％〜約９５重量％の濃度で存在する、実施態様１に記載の組成物。

【0177】

（６） 前記ピキア属の前記１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源が、前記組成物全体の約０．０１重量％〜約９０重量％の濃度で存在する、実施態様１に記載の組成物。
（７） 透過促進剤を含む、実施態様１に記載の組成物。
（８） 前記透過促進剤が、前記組成物全体の約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施態様７に記載の組成物。
（９） 前記透過促進剤が、前記組成物全体の約０．１％（ｗ／ｖ）〜１０％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施態様８に記載の組成物。
（１０） 前記透過促進剤が、前記組成物全体の約０．２５％（ｗ／ｖ）〜５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、実施態様９に記載の組成物。

【0178】

（１１） 前記透過促進剤が、ポリオキシエチレン、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、フシジン酸及びその誘導体、ＥＤＴＡ、ＥＤＴＡ二ナトリウム、コール酸、デオキシコール酸、グリココール酸、グリコデオキシコール酸、タウロコール酸、タウロデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、グリココール酸塩、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸、サポニン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸アンモニウム、デカメトニウム、臭化デカメトニウム、及び臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、又は上記のうちのいずれかの混合物から選択される、実施態様７に記載の組成物。
（１２） 前記ピキア属の抽出物が、約１８０〜約８００，０００Ｄａの重量平均分子量を有するオリゴ糖及び多糖類を含む、実施態様１に記載の組成物。
（１３） 前記ピキア属の抽出物が、ＤＰ１〜ＤＰ４４４４の平均重合度を有するオリゴ糖及び多糖類を含む、実施態様１に記載の組成物。
（１４） 組成物を投与する工程を含む、角膜からかつ／又は角膜内でムチンを産生／放出／送達／排出するための方法であって、前記組成物が、
ｉｉｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｖ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。
（１５） 前記ピキア属が、ピキア・アノマーラ、ピキア・ギリエルモンディ、ピキア・ノルベジェンシス、ピキア・オーメリ、及びこれらの混合物から選択される、実施態様１４に記載の方法。

【0179】

（１６） 前記ピキア属が、ピキア・アノマーラである、実施態様１５に記載の方法。
（１７） 組成物を投与する工程を含む、涙中のＭＵ５ＡＣの濃度をタンパク質１ミリグラム当たり８ナノグラム以上１５ナノグラムの範囲内に維持するための方法であって、前記組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。
（１８） 眼、患者に組成物を局所投与する工程を含む、角膜からかつ／又は角膜内でのムチンの減少した又は低レベルの産生／放出／送達／排出を有する患者を治療するための方法であって、前記組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。
（１９） 組成物を投与する工程を含む、患者の眼の中かつ／又は眼の上の創傷の治癒を促進するか又は治癒速度を増加させるための方法であって、前記組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。
（２０） 組成物を投与する工程を含む、患者の涙における抗菌特性を改善するための方法であって、前記組成物が、
ｉ）ピキア属の１種若しくは２種以上の抽出物又は抽出物源と、
ｉｉ）任意選択的に、眼科的に許容可能な担体と、を含む、方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】