特表2021-532166 | 知財ポータル「IP Force」

知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」

▶ ファイザー・インクの特許一覧

特表2021-532166ＣＣＲ６阻害薬として有用なＮ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド

この文献は図面が300枚以上あるため,図面を表示できません.

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

目に優しい文字サイズ小中大 PDF Top

< >

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-532166(P2021-532166A)

(43)【公表日】2021年11月25日

(54)【発明の名称】ＣＣＲ６阻害薬として有用なＮ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド

(51)【国際特許分類】

C07D 401/12 20060101AFI20211029BHJP

A61P 29/00 20060101ALI20211029BHJP

A61P 19/02 20060101ALI20211029BHJP

A61P 13/02 20060101ALI20211029BHJP

A61P 21/00 20060101ALI20211029BHJP

A61P 9/00 20060101ALI20211029BHJP

A61P 1/04 20060101ALI20211029BHJP

A61K 31/4439 20060101ALI20211029BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20211029BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20211029BHJP

C07D 417/12 20060101ALI20211029BHJP

C07D 413/12 20060101ALI20211029BHJP

C07D 405/14 20060101ALI20211029BHJP

C07D 417/14 20060101ALI20211029BHJP

A61K 31/661 20060101ALI20211029BHJP

C07F 9/6503 20060101ALI20211029BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12CSP

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P13/02

A61P29/00

A61P21/00

A61P9/00

A61P1/04

A61K31/4439

A61K31/5377

A61K31/496

C07D417/12

C07D413/12

C07D405/14

C07D417/14

A61K31/661

C07F9/6503

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】209

(21)【出願番号】特願2021-514571(P2021-514571)

(86)(22)【出願日】2019年9月18日

(85)【翻訳文提出日】2021年5月10日

(86)【国際出願番号】IB2019057856

(87)【国際公開番号】WO2020058869

(87)【国際公開日】20200326

(31)【優先権主張番号】62/734,486

(32)【優先日】2018年9月21日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田理愛

(72)【発明者】

【氏名】ブライアンスティーヴンガーステンバーガー

(72)【発明者】

【氏名】ヴィンセントマイケルロンバード

(72)【発明者】

【氏名】ジェームズジョンムッソー

(72)【発明者】

【氏名】マークエドワードシュヌーテ

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュークリストファーフリック

(72)【発明者】

【氏名】ダニエルウェイーシュンクン

(72)【発明者】

【氏名】フィリップマーセルヌハント

(72)【発明者】

【氏名】ラルフペルトンロビンソンジュニア

(72)【発明者】

【氏名】ダニエルコープリーシュミット

(72)【発明者】

【氏名】アトリトーラレンセン

(72)【発明者】

【氏名】ジョンイシドロトルヒージョ

(72)【発明者】

【氏名】レヨモンドジャルアンワラ

(72)【発明者】

【氏名】フイシャンウー

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB09

4C063CC22

4C063CC52

4C063CC62

4C063CC73

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC36

4C086BC50

4C086BC69

4C086BC73

4C086BC82

4C086DA38

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA24

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA56

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA36

4C086ZA68

4C086ZA81

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB15

4H050AA01

4H050AA03

4H050AB20

4H050AB22

4H050AC40

4H050AC80

(57)【要約】

本発明は、ＣＣケモカイン受容体６（ＣＣＲ６）を阻害する式（ＩＡおよび１Ｂ）のＮ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態、または障害を処置または予防するためのこれらの化合物の使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物
［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択でＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有する４、５、または６員複素環を形成し、前記複素環は、１、２、または３個の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＮＨ_２で置換されていてもよく、前記−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、−ＮＨ_２で置換されていてもよく、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ａは、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_４は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ_５およびＲ_６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｂは、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７は、−Ｆ、−ＣＮ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
Ｒ_８は、出現ごとに、独立に、ジュウテリウム、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ_９は、出現ごとに、独立に、ジュウテリウム、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_９は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、
ｍは、１、２、３、または４であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_Ｃであり、Ｒ_Ｃは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルである］。

【請求項2】

Ａが、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_４が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ_５およびＲ_６が独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｂが、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルであり、
同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、
ｎが、０または２であり、
Ｒ_９が、出現ごとに、Ｆであり、
ｍが、１、２、３、または４であり、
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項3】

Ｒ_１が、メチルであり、
Ｒ_２が、メチル、エチル、イソプロピルであり、
Ｒ_３が、Ｈであり、
Ａが、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_４が、メチルであり、
Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_６が、Ｈであり、
Ｂが、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、シクロプロピルを形成し、
ｎが、０または２であり、
Ｒ_９が、出現ごとに、Ｆであり、
ｍが、２であり、
Ｘが、Ｏである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項4】

Ｒ_１が、メチルであり、
Ｒ_２が、メチル、エチル、イソプロピルであり、
Ｒ_３が、Ｈであり、
Ａが、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
ｎが、０である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項5】

式（ＩＩＡ）の請求項１に記載の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物
［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択でＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、前記（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＮＨ_２で置換されていてもよく、前記−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、−ＮＨ_２で置換されていてもよく、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ_４は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ_５およびＲ_６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９、Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、
Ｂは、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７であり、
Ｒ_８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、
ｎは、０または２であり、
Ｒ_９は、出現ごとに、Ｆであり、
ｍは、２であり、
Ｘは、Ｏである］。

【請求項6】

Ｒ_１が、メチルであり、
Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、
Ｒ_３が、Ｈであり、
Ｒ_４が、メチルであり、
Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_６が、Ｈであり、
Ｂが、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
ｎが、０である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項7】

Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、
Ｒ_３が、Ｈであり、
Ｒ_４が、メチルであり、
Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_６が、Ｈであり、
Ｂが、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
ｎが、０である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項8】

（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）（１−メチルシクロブチル）−メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（Ｓ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチル−シクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）（１−メチルシクロプロピル）−メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロプロピル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（１−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（１−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（（２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルチアゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）−メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（（５−メトキシ−２−メチルチアゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド；
４−（（２−（（（１Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル−３，４−ｄ_２）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；および
４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項9】

（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項10】

構造

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物。

【請求項11】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド。

【請求項12】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。

【請求項13】

回折ピーク１８．８±０．２、１９．２±０．２、および２０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。

【請求項14】

回折ピーク１７．６±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、および２０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。

【請求項15】

回折ピーク１１．５±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．４±０．２、および２４．５±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。

【請求項16】

図４に図示されているとおりのＸ線粉末回折パターンを有する、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物。

【請求項17】

（Ｒ）−（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスファートまたは薬学的に許容できるその塩。

【請求項18】

構造

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物。

【請求項19】

ヒトにおいて、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型関節リウマチ、少関節性関節リウマチ、少関節性若年性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、腸性関節炎、若年性ライター症候群、強直性脊椎炎、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、腸性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、巨細胞動脈炎、または炎症性疾患に由来する続発性変形性関節症の処置のための医薬品の製造のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩一水和物の使用。

【請求項20】

ヒトにおいて炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎を処置のための請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、一水和物、もしくは薬学的に許容できる塩水和物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＣケモカイン受容体６（ＣＣＲ６）を阻害するＮ−置換ジオキソシクロブテニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピコリンアミド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態、または障害を処置または予防するためのこれらの化合物の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ケモカイン受容体は、細胞表面７回膜貫通タンパク質の大きなサブファミリーである。これらは機能により、白血球輸送を媒介するＧタンパク質共役型ケモカイン受容体と、非Ｇタンパク質共役型機構を介してシグナル伝達し得て、ケモカインスカベンジャーとして作用して炎症を下方制御するか、またはケモカイン勾配を形成する「非定型ケモカイン受容体」との２つの主な群に分けることができる［Ｂａｃｈｅｌｅｒｉｅ、２０１４；Ｍｕｒｐｈｙ、２００２］。ケモカイン受容体の天然リガンドであるケモカインは、白血球の動員を刺激する低分子量タンパク質である。ＮＨ２末端Ｃｙｓ残基の存在および相対的位置に基づき、ケモカインは構造的に、ＣＣ、ＣＸＣ、ＣＸ３ＣおよびＣケモカインにグループ分けされている［Ｗｈｉｔｅ、２０１３］。ヒトでは、ケモカインおよびケモカイン受容体は、薬理学的に複雑な系を形成する。多くの場合に、異なる受容体による単一のケモカインの認識、さらには、同じ受容体への異なるケモカインの結合は、異なるシグナル伝達および輸送応答につながる［Ｋｕｆａｒｅｖａ、２０１６］。生理学的に、ケモカインファミリーのメンバーは、明確に定義された白血球サブセットの動員を誘導し、発生、免疫および自己免疫疾患において重要な役割を果たす。

【0003】

ＣＣケモカイン受容体６（ＣＣＲ６）は、未熟樹状細胞、Ｂ細胞、メモリーＴ細胞（すべてのＴｈ１７細胞を含む）、好中球、およびＴｒｅｇのサブセットを含む様々な重要な免疫細胞上に発現される。ＣＣＲ６は、ケモカインＣＣＬ２０（別法ではＬＡＲＣまたはＭＩＰ−３ａと命名されている）のための唯一の既知の受容体である。ＣＣＬ２０は、滑膜細胞、結腸上皮細胞、様々な皮膚細胞（例えば、角質細胞および皮膚線維芽細胞）、および肺胞上皮細胞により産生される。リガンド−受容体対のＣＣＬ２０−ＣＣＲ６は、恒常および炎症状態下で、さらには、乾癬および炎症性腸疾患などの自己免疫疾患において、皮膚および粘膜表面への未熟樹状細胞およびエフェクター／メモリーＴ細胞の遊走を担っている［Ｌｉａｏ、１９９９；Ｓｃｈｕｔｙｓｅｒ、２００３］。

【0004】

ＣＣＬ２０は、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬性関節炎および関節リウマチを含む様々な自己免疫疾患における炎症性病変において高度に上方制御される誘導性ケモカインである。ＣＣＲ６陽性Ｔ細胞および樹状細胞の量の増大がＣＣＬ２０発現と共存して、病変において見出された。ＣＣＲ６−ＣＣＬ２０相互作用により維持されるこれらのＴ細胞−樹状細胞クラスターは、疾患の開始および維持にとって重要である。マウスでは、ＣＣＲ６ノックアウトおよび抗ＣＣＬ２０抗体の中和が、ＩＬ−２３誘導性皮膚炎症モデルにおいて防御的であり、ＣＣＲ６−ＣＣＬ２０媒介免疫細胞動員の遮断が自己免疫および炎症性疾患における新規の低分子治療のための魅力的な機構を提示することを示唆している［Ｈｏｍｅｙ、２０００；Ｋｉｍ、２０１４；Ｋｗｏｎ、２００２；Ｓｈｅｎ、２０１０］。

【0005】

Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体１型（ＣＸＣＲ１）およびＣ−Ｘ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＸＣＲ２）は、好中球上に発現されるケモカイン受容体である。両方の受容体がケモカインＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）に高い親和性で結合する。対照的に、ＣＸＣＬ１（ＧＲＯアルファ）およびＣＸＣＬ２（ＧＲＯベータ）は、９０％の配列相同性で、ＣＸＣＲ２のための特異的なリガンドである。臨床研究では、ナバリキシンなどのＣＸＣＲ１／２デュアルアンタゴニストは、患者において好中球絶対数の可逆性の低下を示す［Ｈａｓｔｒｕｐ、２０１５］。好中球数が減少している患者は、感染リスクが上昇しやすくなり得る。したがって、ＣＸＣＲ２受容体に拮抗する効力が低いＣＣＲ６アンタゴニストは、非識別アンタゴニストと比較して、安全性プロファイルの改善を提供し得る。ヒト遺伝学的証拠およびマウスにおけるノックアウト研究は、骨髄からの好中球の出現がＣＸＣＲ２機能に依存しており、かつＣＸＣＲ２特異的リガンドＣＸＣＬ１（ＧＲＯアルファ）およびＣＸＣＬ２（ＧＲＯベータ）により媒介されることを示唆している［Ａｕｅｒ、２０１４；Ｅａｓｈ、２０１０］。したがって、骨髄好中球動員に対するＣＸＣＲ２阻害薬の薬理学を理解するためには、初代ヒト好中球アッセイシステムにおいて関連ＣＸＣＲ２リガンド（ＣＸＣＬ１またはＣＸＣＬ２）を使用することが重要である。
Auer, P. L.ら、Nature
Genetics (2014) 46, 629-634.
Bachelerie, F. ら、Pharmacol.
Rev. (2014) 66, 1-79.
Eash, K. J. ら、J.
Clin. Invest. (2010) 120, 2423-2431.
Hastrup, N.ら、Cytokine
(2015) 72, 197-203.
Homey, B.ら、J.
Immunol. (2000) 164, 6621-6632.
Kim, T.-G.ら、J.
Invest. Dermatol. (2014) 134, 1462-1465.
Kufareva, I. Curr. Opin. Pharmacol. (2016)
30, 27-37.
Kwon, J. H.ら、Gut
(2002) 51, 818-826.
Liao, F.ら、J.
Immunol. (1999) 162, 186-194.
Murphy, P. M. Pharmacol. Rev. (2002) 54,
227-229.
Schutyser, E.; Struyf, S.; Van Damme, J.
Cytokine Growth Factor Rev. (2003) 14, 409-426.
Shen, H.; Goodall, J. C.; Gaston, J. S. H.
J. Rheumatol. (2010) 37, 2096-2099.
White, G. E.; Iqbal, A. J.;Greaves, D. R.
Pharmacol. Rev. (2013) 65, 47-89.

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、ＣＣＲ６を阻害し、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する障害を処置または予防するために有用である式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物

【0008】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する
［式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択でＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有する４、５、または６員複素環を形成し、上記複素環は、１、２、または３個の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基で置換されていてもよく、
Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、上記（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＮＨ_２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、−ＮＨ_２で置換されていてもよく、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、
Ａは、

【0009】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0010】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0011】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0012】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0013】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0014】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0015】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0016】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0017】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0018】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0019】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0020】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0021】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0022】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0023】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0024】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0025】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0026】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0027】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0029】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0030】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための医薬品の製造における、式（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。

【図2】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。

【図3】結晶質（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩（実施例３６Ｆ）のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。

【図4】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析である。

【図5】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での示差走査熱量測定分析である。

【図6】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での熱重量分析である。

【図7】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析である。

【図8】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での示差走査熱量測定分析である。

【図9】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物での熱重量分析である。

【図10】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。

【図11】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の単位格子でのＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。

【図12】結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の粉末Ｘ線回折分析である。

【発明を実施するための形態】

【0032】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物

【0033】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｒ_１およびＲ_２は独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、上記（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＮＨ_２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、−ＮＨ_２で置換されていてもよく、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ａは、

【0034】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_４は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ_５およびＲ_６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｂは、

【0035】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７であり、Ｒ_８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ_９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、１、２、３、または４であり、Ｘは、Ｏである］。

【0036】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ_３が、Ｈであり、Ａが、

【0037】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_４が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ_５およびＲ_６が独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｂが、

【0038】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７であり、Ｒ_８が、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、ｎが、０または２であり、Ｒ_９が、出現ごとに、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0039】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が独立に、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか、またはＲ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたはピペラジンを形成し、上記ピペラジンが、メチルで置換されており、Ｒ_３が、Ｈであり、Ａが、

【0040】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_４が、メチルであり、Ｒ_５が、メチル、メチル−ｄ_３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ_６が、Ｈまたはメチルであり、Ｂが、

【0041】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_８が、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２であり、Ｒ_９が、出現ごとに、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0042】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が、メチルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ_３が、Ｈであり、Ａが、

【0043】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_４が、メチルであり、Ｒ_５が、メチル、メチル−ｄ_３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ_６が、Ｈであり、Ｂが、

【0044】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_８が、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２であり、Ｒ_９が、出現ごとに、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、
式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0045】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が、メチルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ_３が、Ｈであり、Ａが、

【0046】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_４が、メチルであり、Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ_６が、Ｈであり、Ｂが、

【0047】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0048】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物

【0049】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｒ_１およびＲ_２は独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、上記（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＮＨ_２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは−ＮＨ_２で置換されていてもよく、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_４は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ_５およびＲ_６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｂは、

【0050】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７であり、Ｒ_８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ_９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、２であり、Ｘは、Ｏである］。

【0051】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が、メチルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_４が、メチルであり、Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ_６が、Ｈであり、Ｂが、

【0052】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0053】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_４が、メチルであり、Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ_６が、Ｈであり、Ｂが、

【0054】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0055】

【0056】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0057】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_４が、メチルであり、Ｒ_５が、メチル、メチル−ｄ_３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ_６が、Ｈであり、Ｂが、

【0058】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0059】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ_１が、メチルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_４が、メチルであり、Ｒ_５が、メチル、メチル−ｄ_３、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、Ｒ_６が、Ｈであり、Ｂが、

【0060】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0061】

【0062】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

【0063】

【0064】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_８が、ジュウテリウムであり、ｎが、０または２である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0065】

【0066】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0067】

【0068】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0069】

【0070】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物である。

【0072】

別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドである。

【0073】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0074】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0075】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0076】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0077】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0078】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0079】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0080】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0081】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグを投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0082】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0083】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0084】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0085】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0086】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0087】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0088】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0089】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0090】

別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0091】

別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0092】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0093】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0094】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0095】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0096】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0097】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0098】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0099】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0100】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0101】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0102】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0103】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0104】

【0105】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0106】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0107】

別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0108】

別の実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0109】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0110】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0111】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0112】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0113】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0114】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0115】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0116】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0117】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0118】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0119】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0120】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0121】

【0122】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0123】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを提供する。

【0124】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0125】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１８．７±０．２、１９．１±０．２、および２０．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0126】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、および２０．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0127】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．４±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、および２４．３±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0128】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１１．４±０．２、１２．４±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２４．３±０．２、２６．８±０．２、および３０．５±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0129】

別の実施形態では、本発明は、１１．４±０．２、１２．４±０．２、１５．５±０．２、１７．６±０．２、１８．４±０．２、１８．７±０．２、１９．１±０．２、２０．２±０．２、２４．３±０．２、２６．８±０．２、および３０．５±０．２度２シータからなる群から選択される３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0130】

別の実施形態では、本発明は、表７に列挙されている３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0131】

別の実施形態では、本発明は、表７に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0132】

別の実施形態では、本発明は、図４に図示されているとおりのＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0133】

別の実施形態では、本発明は、図５に図示されているとおりの示差走査熱量測定分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0134】

別の実施形態では、本発明は、図６に図示されているとおりの熱重量分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0135】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0136】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0137】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0138】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0139】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0140】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0141】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0142】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0143】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0144】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0145】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0146】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0147】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0148】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0149】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0150】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0151】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0152】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0153】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0154】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0155】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0156】

【0157】

【0158】

【0159】

【0160】

【0161】

【0162】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0163】

【0164】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0165】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0166】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0167】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0168】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0169】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0170】

【0171】

【0172】

【0173】

【0174】

【0175】

【0176】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0177】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．８±０．２、１０．３±０．２、および１０．７±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0178】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１５．５±０．２、および１８．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0179】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．７±０．２、７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１８．４±０．２、２０．８±０．２、および２１．０±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0180】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．７±０．２、７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１８．４±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．０±０．２、２４．０±０．２、および２５．６±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0181】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク７．７±０．２、７．８±０．２、１０．３±０．２、１０．７±０．２、１１．９±０．２、１３．６±０．２、１５．５±０．２、１６．６±０．２、１７．０±０．２、１８．４±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．０±０．２、２２．３±０．２、２４．０±０．２、２４．９±０．２、２５．６±０．２、２６．１±０．２、３１．３±０．２、および３１．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0182】

別の実施形態では、本発明は、表１０に列挙されている３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0183】

別の実施形態では、本発明は、表１０に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0184】

別の実施形態では、本発明は、図１２に図示されているとおりのＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0185】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を提供する。

【0186】

【0187】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0188】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0189】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0190】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0191】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0192】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0193】

【0194】

【0195】

【0196】

【0197】

【0198】

【0199】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0200】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0201】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0202】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0203】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0204】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0205】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0206】

【0207】

【0208】

【0209】

【0210】

【0211】

【0212】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0213】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0214】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0215】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0216】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0217】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0218】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0219】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0220】

【0221】

【0222】

【0223】

【0224】

【0225】

【0226】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを提供する。

【0227】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0228】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク１８．５±０．２、１８．８±０．２、および１９．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0229】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク８．４±０．２、１１．５±０．２、１２．５±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、および１９．２±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0230】

別の実施形態では、本発明は、回折ピーク８．４±０．２、９．３±０．２、１１．５±０．２、１２．５±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、および２０．４±０．２度２シータを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0231】

別の実施形態では、本発明は、８．４±０．２、９．３±０．２、１１．５±０．２、１２．５±０．２、１８．５±０．２、１８．８±０．２、１９．２±０．２、２０．４±０．２、２４．５±０．２、２５．１±０．２、および２６．７±０．２度２シータからなる群から選択される３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0232】

別の実施形態では、本発明は、表８に列挙されている３〜１０の回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0233】

別の実施形態では、本発明は、表８に列挙されている回折ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0234】

別の実施形態では、本発明は、図７に図示されているとおりのＸ線粉末回折パターンを有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0235】

別の実施形態では、本発明は、図８に図示されているとおりの示差走査熱量測定分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0236】

別の実施形態では、本発明は、図９に図示されているとおりの熱重量分析を有する結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0237】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0238】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を提供する。

【0239】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0240】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0241】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0242】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0243】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0244】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0245】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0246】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0247】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0248】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0249】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0250】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の使用を提供する。

【0251】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0252】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0253】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0254】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0255】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0256】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0257】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0258】

【0259】

【0260】

【0261】

【0262】

【0263】

【0264】

別の実施形態では、本発明は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0265】

【0266】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0267】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0268】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0269】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0270】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0271】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0272】

【0273】

【0274】

【0275】

【0276】

【0277】

【0278】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物

【0279】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

【0282】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0283】

【0284】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0285】

【0286】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0287】

【0288】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0289】

【0290】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0291】

【0292】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0293】

【0294】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_８が、ジュウテリウムであり、ｎが、０または２である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0295】

【0296】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0297】

【0298】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0299】

【0300】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物である。

【0302】

別の実施形態では、式（ＩＩＡ）の化合物は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドである。

【0303】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0304】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0305】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0306】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0307】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0308】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0309】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0310】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0311】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグの化合物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0312】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0313】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0314】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0315】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0316】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0317】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0318】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0319】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0320】

別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0321】

別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0322】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0323】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0324】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0325】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0326】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0327】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0328】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0329】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0330】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0331】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0332】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0333】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0334】

【0335】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0336】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0337】

別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0338】

別の実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0339】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0340】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0341】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0342】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0343】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0344】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0345】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0346】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0347】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0348】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0349】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0350】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0351】

【0352】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドのプロドラッグ、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0353】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）の化合物

【0354】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する［式中、Ｙは、ＯまたはＳであり、Ｒ_１およびＲ_２は独立に、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択で、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有し、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよい４、５、または６員複素環を形成し、Ｒ_３は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂであり、上記（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニルは、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＮＨ_２で置換されていてもよく、上記−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、−ＮＨ_２で置換されていてもよく、Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立に、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ_５およびＲ_６は独立に、Ｈ、ジュウテリウム、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル、シアノ、ハロゲン、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、またはハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、Ｂは、

【0355】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７であり、Ｒ_８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ_９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、２であり、Ｘは、Ｏである］。

【0356】

別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ_１が、メチルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_５およびＲ_６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、

【0357】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0358】

別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ_１が、メチルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ_６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、

【0359】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0360】

別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ_１が、メチルであり、Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ_６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、

【0361】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0362】

別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_５およびＲ_６が独立に、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｂが、

【0363】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0364】

別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルであり、Ｒ_６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、

【0365】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0366】

別の実施形態では、本発明は、Ｙが、ＯまたはＳであり、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、Ｒ_３が、Ｈであり、Ｒ_５が、メチルまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ_６が、メチルまたはメトキシであり、Ｂが、

【0367】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0368】

【0369】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0370】

【0371】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0372】

【0373】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0374】

【0375】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0376】

【0377】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0378】

【0379】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0380】

【0381】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0382】

【0383】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0384】

【0385】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

【0387】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0388】

【0389】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0390】

【0391】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

【0393】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0394】

【0395】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0396】

【0397】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0398】

【0399】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0400】

【0401】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0402】

【0403】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0404】

【0405】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0406】

【0407】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0408】

【0409】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0410】

【0411】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0412】

【0413】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0414】

【0415】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0416】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＢ）の化合物

【0417】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0418】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７は、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７であり、Ｒ_８は、ジュウテリウムであるか、または同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８は、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基を形成し、ｎは、０または２であり、Ｒ_９は、出現ごとに、Ｆであり、ｍは、２であり、Ｘは、Ｏである］。

【0419】

【0420】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0421】

【0422】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0423】

【0424】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0425】

【0426】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0427】

【0428】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0429】

【0430】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0431】

【0432】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0433】

【0434】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0435】

【0436】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0437】

【0438】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0439】

【0440】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0441】

【0442】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0443】

【0444】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、同じ炭素原子に結合している２個のＲ_８が、シクロプロピルを形成し、ｎが、０または２である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0445】

【0446】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0447】

【0448】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0449】

【0450】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0451】

【0452】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0453】

【0454】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0455】

【0456】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0457】

【0458】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0459】

【0460】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0461】

【0462】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0463】

【0464】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0465】

【0466】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、ｎが、０である、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0467】

【0468】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ_７が、メチルであり、Ｒ_９が、Ｆであり、ｍが、２であり、Ｘが、Ｏである、式（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0469】

【0470】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0471】

【0472】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0473】

【0474】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0475】

【0476】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0477】

【0478】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0479】

別の実施形態では、本発明は、医薬品として使用するための、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0480】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防する際に使用するための、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を提供する。

【0481】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0482】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0483】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0484】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0485】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0486】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0487】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0488】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0489】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0490】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物の使用を提供する。

【0491】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0492】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0493】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0494】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0495】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0496】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0497】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0498】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0499】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0500】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0501】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤、希釈剤、または担体とを含む医薬組成物の使用を提供する。

【0502】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を提供する。

【0503】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0504】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0505】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0506】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0507】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬を投与することを含む、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置または予防するための方法を提供する。

【0508】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＣＣＲ６の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0509】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいてＴ細胞走化性の阻害により寛解する疾患、状態または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0510】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて炎症性疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0511】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて自己免疫疾患、状態、または障害を処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0512】

別の実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、または関節リウマチを処置するための医薬品の製造における、式（ＩＩＩＡ）もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物と、少なくとも１種の抗炎症薬とを含む組合せ医薬の使用を提供する。

【0513】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて免疫障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0514】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて自己免疫障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0515】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて神経変性または神経炎症性障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0516】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて関節リウマチ、若年性関節炎、スティル病、若年性関節リウマチ、全身型関節リウマチ、少関節性関節リウマチ、少関節性若年性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、腸性関節炎、若年性ライター症候群、強直性脊椎炎、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、腸性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、巨細胞動脈炎、または炎症性疾患に由来する続発性変形性関節症を処置または予防するための方法を提供する。

【0517】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて狼瘡、全身性エリテマトーデス、若年性全身性エリテマトーデス、狼瘡性腎炎、シェーグレン症候群、強皮症（全身性硬化症）、レイノー現象若年性強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性筋炎−皮膚筋炎、混合性結合組織病、サルコイドーシス、線維筋痛症、脈管炎顕微鏡的多発血管炎、脈管炎、多発性血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（以前はチャーグ−ストラウス症候群として公知）、多発性血管炎を伴う肉芽腫症（以前はヴェグナー肉芽腫症として公知）、結節性多発性動脈炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性血栓性紫斑病、若年性脈管炎、結節性多発性動脈炎（結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、クスマウル病、クスマウル−マイアー病またはＰＡＮとしても公知）、血清病、重症筋無力症、高安動脈炎、ベーチェット症候群、川崎病（皮膚粘膜リンパ節症候群）、バージャー病（閉塞性血栓性血管炎）、フォークト−小柳−原田症候群、アディソン病、橋本甲状腺炎、硬化性胆管炎、膜性糸球体症、多発性筋炎、筋炎、アテローム硬化症、自己免疫溶血性貧血、自己免疫睾丸炎、またはグッドパスチャー病を処置または予防するための方法を提供する。

【0518】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脂肪便症、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、または肥満細胞症を処置または予防するための方法を提供する。

【0519】

別の実施形態では、本発明は、乾癬、アトピー性皮膚炎、湿疹皮膚炎、皮膚炎、そう痒症、脱毛症、自己免疫性脱毛症、白斑、表皮過形成、若年性皮膚筋炎、または皮膚筋炎を処置または予防するための方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、乾癬は、ヒトにおける尋常性乾癬、滴状乾癬、乾癬性表皮過形成、倒置乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症であり、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む。

【0520】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて非アルコール性脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、自己免疫性肝炎、慢性活動性肝炎、または一次胆汁性硬化症を処置または予防するための方法を提供する。

【0521】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、ギラン−バレー病、自己免疫性脳脊髄炎、アルツハイマー病、大うつ病性障害、外傷性脳損傷、てんかん、パーキンソン病、または双極性障害を処置または予防するための方法を提供する。

【0522】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてグレーヴズ病、非感染性ブドウ膜炎、ドライアイ症候群、交感性眼炎、コーガン症候群、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎および水晶体原性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮性ジストロフィー、隔膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、眼血管新生、または増殖性糖尿病性網膜症を処置または予防するための方法を提供する。

【0523】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいて喘息、アレルギー、慢性閉塞性肺疾患、または急性呼吸器疾患を処置または予防するための方法を提供する。

【0524】

別の実施形態では、本発明は、胃腸／消化管癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌を含む皮膚癌、乳房および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、膵臓癌、脳腫瘍、または神経膠星状細胞腫を含む神経膠腫を処置または予防するための方法を提供する。ある特定の他の実施形態では、白血病は、ヒトにおける急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、または成人Ｔ細胞白血病であり、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む。

【0525】

別の実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とするヒトに、治療有効量の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を投与することを含む、ヒトにおいてＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または若年発症型糖尿病を処置または予防するための方法を提供する。

【0526】

定義
使用する場合、本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、次の用語は次の意味を有する。

【0527】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル」という用語は、２〜４個の炭素を含有し、かつ１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニルの代表的な例には、これに限定されないが、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、および３−ブテニルが含まれる。

【0528】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシの代表的な例には、これに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。

【0529】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソ−プロピルが含まれる。

【0530】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７」という用語は、１〜３個の炭素原子を含有し、水素のうちの１〜７個がジュウテリウム（^２ＨまたはＤ）に取り換えられている直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ｄ_１〜７の代表的な例には、メチル−ｄ_３、エチル−ｄ_５、およびエチル−２，２，２−ｄ_３が含まれる。

【0531】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。

【0532】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９」という用語は、１〜４個の炭素原子を含有し、水素のうちの１〜９個がジュウテリウム（^２ＨまたはＤ）に取り換えられている直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ｄ_１〜９の代表的な例には、メチル−ｄ_３、エチル−ｄ_５、およびエチル−２，２，２−ｄ_３が含まれる。

【0533】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。

【0534】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義するとおりのカルボニル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基を意味する。（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルカルボニルの代表的な例には、これに限定されないが、アセチル、１−オキソプロピル、および２，２−ジメチル−１−オキソプロピルが含まれる。

【0535】

本明細書で使用する場合の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。

【0536】

本明細書で使用する場合の「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。

【0537】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル」という用語は、３〜４個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキルの例には、シクロプロピルおよびシクロブチルが含まれる。本発明の（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル基は、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、またはＯＨである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。

【0538】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキルを意味する。（Ｃ_３〜Ｃ_４）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの代表的な例には、シクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロプロピルプロピル、３−シクロプロピルプロピル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロブチルプロピル、および３−シクロブチルプロピルが含まれる。

【0539】

本明細書で使用する場合の「（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル」という用語は、３〜５個の炭素を含有する飽和環式炭化水素基を意味し、（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが含まれる。本発明の（Ｃ_３〜Ｃ_５）シクロアルキル基は、独立に（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ＣＮ、ハロゲン、またはＯＨである１、２、または３個の置換基で置換されていてもよい。

【0540】

本明細書で使用する場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。

【0541】

本明細書で使用する場合の「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシの代表的な例には、これに限定されないが、クロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが含まれる。

【0542】

本明細書で使用する場合の「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。

【0543】

本明細書で使用する場合の「ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、およびペンタフルオロエチルが含まれる。

【0544】

本明細書で使用する場合の「複素環」または「複素環式」という用語は、１個のＮヘテロ原子ならびに任意選択でＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１または２個の追加のヘテロ原子を含有する４、５、または６員環を意味する。複素環の代表的な例には、これに限定されないが、アゼチジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアジアゾリジニル、チアゾリジニル、およびチオモルホリニルが含まれる。本発明の複素環基は、１、２、または３個の（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基で置換されていてもよい。

【0545】

本明細書で使用する場合の「ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル」という用語は、本明細書で定義するとおりの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル基を介して親分子部分に付加している、本明細書で定義するとおりの少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルの代表的な例には、これに限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、および２，３−ジヒドロキシプロピルが含まれる。

【0546】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための別の医薬品との組み合わせで含む、局所投与のための組合せ医薬を提供する。局所投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、これに限定されないが：第２の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物；これに限定されないが、アプレミラスト（ａｍｐｒｅｍｉｌａｓｔ）、ロフルミラスト、ロリプラム、ピクラミラスト、クリサボロール、ＰＦ−０７０３８１２４、ＰＦ−０７０９１９０５、ＰＦ−０７０９０４１４、ＰＦ−０７０６２０８７、ＰＦ−０７０６２０７７、およびＰＦ−０７０５７５６６を含むＰＤＥ４アイソエンザイム阻害薬；これに限定されないが、フルオシノニド、デソキシメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、アルクロメタゾン、デソニド、ヒドロコルチゾン、ＬＥＯ−１３４３１０Ａおよびマプラコラトを含むコルチコステロイド；これに限定されないが、タクロリムス、ピメクロリムスおよびシクロスポリンを含むカルシニューリン阻害薬；これに限定されないが、トファシチニブ、ＪＴＥ−０５２、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００およびＰＦ−０６７００８４１を含むＪＡＫ阻害薬；これに限定されないが、ＰＦ−０６８２６６４７およびＢＭＳ−９８６１６５を含む、ＴＹＫ阻害薬；これに限定されないが、ＪＴＥ−０５１を含むＩＴＫ阻害薬；これに限定されないが、ホスタマチニブ、セルデュラチニブ、エントスプレチニブ、ＴＡＫ−６５９、ＡＳＮ−００２およびＧＳ−９８７６を含むＳＹＫ阻害薬；これに限定されないが、セルデュラチニブを含むチロシンキナーゼ阻害薬；これに限定されないが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６カルボキサミドを含むＩＲＡＫ４阻害薬；これに限定されないが、ＷＢＩ−１００１およびＭＲＸ−６を含む抗炎症薬；これに限定されないが、アリトレチノインを含むレチノイン酸誘導体；これに限定されないが、ＶＴＰ−３８５４３を含む肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト；これに限定されないが、ＺＰＬ−３８９を含むＨ４受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、アプレピタントおよびトラジピタントを含むＮＫＩ受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、フェビピプラントおよびＯＣ−４５９を含むＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、ＳＵＮ１３８３４を含むキマーゼ阻害薬；これに限定されないが、ＳＢ−０１１を含むＧＡＴＡ−３阻害薬；ならびにこれに限定されないが、ＰＦ−０６７６３８０９、ＥＳＲ−１１４、ＶＴＰ−４３７４２、ＡＲＮ６０３９、ＴＡＫ−８２８、ＲＴＡ−１７０１、ＢＯＳ−１７２７６７、ＡＵＲ−１０１およびＪＴＥ−４５１を含むＲＯＲＣ２インバースアゴニストが含まれる。

【0547】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための別の医薬品との組み合わせで含む、経口投与のための組合せ医薬を提供する。経口投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、これに限定されないが：第２の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物；これに限定されないが、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナメート、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）、およびその薬学的に許容できる塩またはプロドラッグを含む経口抗炎症薬、これに限定されないが、アリトレチノインを含む経口レチノイン酸誘導体；これに限定されないが、ＶＴＰ−３８５４３を含む経口肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト；これに限定されないが、ＺＰＬ−３８９を含む経口Ｈ４受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、アプレピタントおよびトラジピタントを含む経口ＮＫＩ受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、フェビピプラントおよびＯＣ−４５９を含む経口ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト；これに限定されないが、ＳＵＮ１３８３４を含む経口キマーゼ阻害薬；これに限定されないが、ＳＢ−０１１を含む経口ＧＡＴＡ−３阻害薬；これに限定されないが、ＥＳＲ−１１４、ＶＴＰ−４３７４２、ＡＲＮ６０３９、ＴＡＫ−８２８、ＲＴＡ−１７０１、ＢＯＳ−１７２７６７、ＡＵＲ−１０１およびＪＴＥ−４５１を含む経口ＲＯＲＣ２インバースアゴニスト；これに限定されないが、トファシチニブ、ＪＴＥ−０５２、バリシチニブ、ウパダシチニブ、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、およびＰＦ−０６７００８４１を含む経口ＪＡＫ阻害薬；これに限定されないが、ＰＦ−０６８２６６４７およびＢＭＳ−９８６１６５を含む経口ＴＹＫ阻害薬；これに限定されないが、ＪＴＥ−０５１を含む経口ＩＴＫ阻害薬；これに限定されないが、ホスタマチニブ、セルデュラチニブ、エントスプレチニブ、ＴＡＫ−６５９、ＡＳＮ−００２およびＧＳ−９８７６を含む経口ＳＹＫ阻害薬；これに限定されないが、オザニモドおよびエトラシモドを含む経口Ｓ１Ｐ受容体調節物質；ならびにこれに限定されないが、１−（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−エチル−４−フルオロ−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−７−メトキシイソキノリン−６カルボキサミドおよびＢＡＹ１８３０８３９を含む経口ＩＲＡＫ４阻害薬が含まれる。

【0548】

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、本明細書に記載の疾患、状態および／または障害を処置するための別の医薬品との組み合わせで含む、注射投与のための組合せ医薬を提供する。注射投与のために本発明の化合物と組み合わせて使用することができる適切な医薬品には、これに限定されないが：これに限定されないが、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴルを含むＴＮＦα阻害薬；これに限定されないが、ＳＨＰ６４７を含む抗ＭＡｄＣＡＭ；これに限定されないが、ウステキヌマブを含む抗ＩＬ−１２Ｐ４０；これに限定されないが、リサンキズマブ、ミリキズマブ、ブラジクマブ、グセルクマブ、およびチドラキズマブを含む抗ＩＬ−２３Ｐ１９；これに限定されないが、セクキヌマブ、ブロダルマブおよびイキセキズマブを含む抗ＩＬ−１７；これに限定されないが、ナタリズマブ、ベドリズマブおよびエトロリズマブを含むインテグリン阻害薬が含まれる。

【0549】

併用療法は、２種以上の治療薬の同時の、または連続的投与を含む。薬剤は任意の順序で投与することができる。別法では、複数の治療薬を、患者に投与することができる単一の組成物に組み合わせることができる。例えば、単一の医薬組成物は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、もしくは（ＩＩＩＢ）による化合物またはその薬学的に許容できる塩、水和物、エステルもしくはプロドラッグと、別の治療薬またはその薬学的に許容できる塩、水和物、エステルもしくはプロドラッグと、少なくとも１種の薬学的に許容できる添加剤または担体とを含み得るであろう。

【0550】

本明細書で使用する場合の「薬学的に許容できる塩」または「塩」という用語は、当技術分野で周知の塩を指す。例えば、Ｓ．ＭＢｅｒｇｅらは、薬学的に許容できる塩を、参照により本明細書に援用されるＪ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）において詳細に記載している。薬学的に許容できる非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容できる塩には、硝酸塩、ピロ亜硫酸塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、樟脳酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ニコチン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩、グリセロリン酸塩、ペクチン酸塩、ラウリル硫酸塩など、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩などの金属塩、またはアンモニウム、トリエチルアミン塩などのアミノ塩などが含まれ、これらはすべて、従来の方法により調製することができる。

【0551】

塩基付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド部分の３位にあるヒドロキシ基を、薬学的に許容できる金属カチオンのヒドロキシド、カルボナートもしくはビカルボナートなどの適切な塩基と、またはアンモニアまたは有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによりその場で調製することができる。薬学的に許容できる塩は、これに限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、およびアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどを含む非毒性第四級アンモニアおよびアミンカチオンを含む。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどが含まれる。

【0552】

本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグの薬学的に許容できる塩を含む。代表的な例には、これに限定されないが、Ｒ^＋がリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、エチルアンモニウムなどであり、Ｒ^２＋が、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなどである下に示されている化合物が含まれる。

【0553】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0554】

本発明の化合物を単離し、それ自体で、プロドラッグの塩を含めて、それらの薬学的に許容できる塩の形態で使用することができる。本発明では、複数の塩基性窒素原子を含む化合物は、様々な当量（「ｅｑ．」）数の酸と塩を形成することができる。複数の酸性基を有する化合物は、様々な当量（「ｅｑ．」）数の塩基性付加分子または陽性対イオンと共に塩基性付加塩を形成することができる。そのような塩はすべて、本発明の範囲内であることは、実務者には理解されるであろう。

【0555】

本発明は、合成プロセスにより、または代謝プロセスにより調製される場合の式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物を包含する。代謝プロセスによる本発明の化合物の調製は、ヒトまたは動物の身体（ｉｎｖｉｖｏ）で起こるものまたはｉｎｖｉｔｒｏで起こるプロセスを含む。

【0556】

本発明はまた、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物のｉｎｖｉｖｏ生体内変換により形成される薬学的に活性な代謝産物を企図する。本明細書で使用する場合の薬学的に活性な代謝産物という用語は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物のｉｎｖｉｖｏ生体内変換により形成される化合物を指す。生体内変換の十分な考察が、（ＧｏｏｄｍａｎａｎｄＧｉｌｍａｎ’ｓ、ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｓｉｓｏｆＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第７版、ＭａｃＭｉｌｌａｎＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、ＮＹ（１９８５））において提示されている。

【0557】

上の、または他の処置において使用する場合、治療有効量の本発明の化合物の１種を純粋な形態で、またはそのような形態が存在する場合には、薬学的に許容できる塩、エステル、アミド、もしくはプロドラッグ形態で使用することができる。別法では、上記化合物を、目的の化合物を１種または複数の薬学的に許容できる担体との組み合わせで含有する医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療有効量」という語句は、任意の医学的処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、本明細書に示されている疾患、状態、または障害を処置するために十分な量の化合物を意味する。任意の特定の患者のための具体的な治療上有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；使用される具体的な化合物の活性；使用される具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身健康、性別および食事；使用される具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の持続時間；使用される具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存することとなる。

【0558】

医薬組成物または製剤
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、薬学的に許容できる添加剤、希釈剤または担体とを含む医薬組成物、または製剤を提供する。本発明の医薬組成物、または製剤を、局所、経口、非経口、槽内、膣内、腹腔内、頬側で、経口噴霧剤として、経鼻噴霧剤として、直腸で坐剤として、またはリポソームの形態で、ヒトおよび他の哺乳類に投与することができる。

【0559】

典型的な医薬組成物または製剤は、本発明の化合物と担体、希釈剤または添加剤とを混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤および添加剤には、炭水化物、ろう、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、油、溶媒、水などの物質が含まれる。使用される特定の担体、希釈剤または添加剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的に依存することとなる。適切な水性溶媒には、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびその混合物が含まれる。製剤はまた、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤および優れた体裁の薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を得るための他の公知の添加剤または医薬製品の製造における助剤（すなわち、医薬品の調製で使用するためのもの）を含んでもよい。

【0560】

上記製剤を、従来の溶解および混合手順を用いて調製することができる。例えば、バルクの薬物物質（すなわち、本発明の化合物またはその化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯化剤との錯体））を、１種または複数の上記添加剤の存在下で適切な溶媒に溶解する。水溶性が不十分な化合物の溶解速度を、参照により本明細書に援用されるＴａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．らによる「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｒａｔｅｏｆａｐｏｏｒｌｙｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅｄｒｕｇ（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）ｂｙａｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇｓｏｌｖｅｎｔｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄａｎｄｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９、７６９〜７７３（１９８７）；および欧州特許第０９０１７８６Ｂ１号（米国特許出願公開第２００２／００９４９４号）に記載のものなどの噴霧乾燥分散剤の使用により増強することができる。本発明の化合物は典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬を得る、および患者に、優れていて取り扱いの容易な製品を与えるために、医薬剤形に製剤化される。

【0561】

施与するための医薬組成物、または製剤を、薬物を投与するために使用される方法に応じて様々な方法でパッケージングすることができる。一般に、配布のための製品は、医薬製剤が適切な形態でその中に入れられている容器を含む。適切な容器には、ボトル（プラスチックおよびガラス製）、サシェ、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどの材料が含まれる。上記容器はまた、パッケージの内容物への軽率なアクセスを防止するための改ざん防止構築物を含んでもよい。加えて、上記容器には、容器の内容物を説明するラベルが貼られている。ラベルはまた、適切な注意書きを含んでよい。

【0562】

「薬学的に許容できる担体」という用語は、有効量の、本明細書で定義するとおりの活性薬剤の適切な送達をもたらし、活性薬剤の生物学的活性の有効性を妨害せず、かつ宿主または患者に対して十分に非毒性である担体媒体を指す。代表的な担体には、水、植物性および鉱物性の両方の油、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤は、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などを含む。担体に関する追加の情報は、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）において見出すことができる。薬学的に許容できる担体として役立ち得る物質のさらなる例は、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤用のろうなどの添加剤；ラッカセイ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；グリコール；プロピレングリコールなど；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、さらには、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合性滑沢剤であり、さらには、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、処方者の判断により、組成物中に存在してよい。

【0563】

「薬学的に許容できる局所担体」という用語は、局所施与に適している、本明細書において上記したとおりの薬学的に許容できる担体を指す。活性薬剤（複数可）を懸濁または溶解させ得て、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄に施与した場合に非毒性および非炎症性であるという特性を有する不活性な液体またはクリームビヒクルが、薬学的に許容できる局所担体の例である。この用語は、局所用化粧品における使用に承認されている担体物質も包含することを具体的に意図する。

【0564】

「局所投与」という用語は、薬剤が皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外表面を超えて、根底にある組織に入るような、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の外表面への医薬品の施与を指す。局所投与は、無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄への、または破断した、未熟なまたは解放創傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄への組成物の施与を含む。医薬品の局所投与は、皮膚および周囲組織への薬剤の限定的な分散をもたらし得るか、または薬剤が血流により処置面から除去される場合には、薬剤の全身分布をもたらし得る。

【0565】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤が含まれる。活性成分を滅菌条件下で、必要な場合には薬学的に許容できる担体および任意の必要な防腐剤または緩衝剤と混合する。揮発性である化合物は、適正な投薬送達を確実にするための特別な製剤化剤との、または特別な包装材料との混合を必要とすることがある。加えて、ヒト皮膚浸透性が不十分である本発明の化合物は、１種または複数の浸透性促進剤を必要とすることがある一方で、皮膚を介して急速に吸収される化合物は、吸収遅延剤またはバリアを備えた製剤を必要とすることがある。

【0566】

局所投与用の軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、および液剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、防腐剤、抗酸化剤、香料、乳化剤、色素、不活性な増量剤、抗刺激剤、粘着剤、芳香剤、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、防腐剤、緩衝剤、浸透促進剤、またはその混合物などの薬学的に許容できる添加剤を含有してよい。局所添加剤は、活性薬剤の生物学的活性の有効性を妨害すべきでなく、かつ上皮細胞またはそれらの機能に有害であってはならない。

【0567】

「浸透性促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、薬物が皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄に浸透する速度を上昇するような、薬物に対する皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の浸透性の上昇に関する。そのような促進剤の使用により行われる浸透の増強は、拡散セル装置を使用して、例えば、動物またはヒトの皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介しての薬物の分布速度を測定することにより観察することができる。拡散セルは、Ｍｅｒｒｉｔｔら、ＤｉｆｆｕｓｉｏｎＡｐｐａｒａｔｕｓｆｏｒＳｋｉｎＰｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，ＪｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ、１（１９８４）、１６１〜１６２頁に記載されている。「浸透促進剤」または「透過促進剤」という用語は、単独で、または組み合わせで、薬物に対する皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄の浸透性を上昇するように作用する薬剤または薬剤の混合物を意図している。

【0568】

「経皮送達」という用語は、組成物の局所投与または他の施与から生じる、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄のバリアを通過しての薬剤の分散を指す。角質層は、バリアとして作用し、ほとんどの医薬品は無傷の皮膚に浸透することができない。対照的に、表皮および真皮は多くの溶質に対して浸透性であり、したがって、薬物の吸収は、角質層をすり減らしたか、または剥離して、表皮を露出させている皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介するとより容易に起こる。経皮送達は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪もしくは蹄または粘膜の任意の部分を介しての注射または他の送達、および残りの部分を介しての吸収または浸透を含む。無傷の皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介しての吸収は、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄への施与前に、活性薬剤を適切な薬学的に許容できるビヒクルに入れることにより増強することができる。受動的局所投与は、活性薬剤を皮膚軟化剤または透過促進剤と組み合わせて、処置部位に直接施与することからなり得る。本明細書で使用する場合、経皮送達は、外皮、すなわち、皮膚、爪、毛髪、鉤爪または蹄を介して、またはそれらを超えての浸透による送達を含むことが意図されている。

【0569】

散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。加えて噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素などの従来の噴射剤を含有し得る。

【0570】

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウムおよび／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびサリチル酸などの充填剤または増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤；ｃ）グリセロールなどの保湿剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤；ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなどの湿潤剤；ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤などの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容できる担体と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。

【0571】

同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、さらに、高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用してもよい。

【0572】

錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、医薬製剤分野で周知の腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を含有してもよく、活性成分を腸管のある特定の部分でのみ、またはそこで優先的に、遅延させて放出する組成物のものであってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。

【0573】

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などを含有してよい。

【0574】

不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。

【0575】

本明細書で使用する場合の「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与様式を指す。非経口注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる滅菌水性または非水性液剤、分散剤、懸濁剤または乳剤および滅菌注射用液剤または分散剤に再構成するための滅菌散剤を含む。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、その適切な混合物、植物油（オリブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散剤の場合には必要な粒径の維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。

【0576】

注射用デポー剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬物のマイクロ封入マトリックスを形成することにより作製される。薬物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に、薬物を捕捉することによっても調製される。

【0577】

注射用製剤を、例えば、細菌保持フィルターを介しての濾過により、または滅菌剤を、使用直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。

【0578】

注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤を、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性で非経口で許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用することができる許容できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒として使用されている。この目的では、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製で使用する。

【0579】

直腸または膣投与用の医薬組成物、または製剤は、好ましくは坐剤であり、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔で溶融して、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの適切な非刺激性担体と混合することにより調製することができる。

【0580】

本発明の化合物を、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来し、水性媒体中に分散しているモノ−またはマルチラメラ水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性の生理学的に許容可能で、かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤などを含有してよい。好ましい脂質は、別々に、または一緒に使用される天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、ＶｏｌｕｍｅＸＩＶ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、（１９７６）、３３ページ以下を参照されたい。

【0581】

本発明の医薬組成物、または製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の活動の抑止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などにより保証することができる。等張化剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましいこともある。注射用医薬形態の長時間の吸収を、吸収を遅延させる物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用により引き起こすこともできる。

【0582】

本発明の医薬組成物、または製剤は、懸濁剤であってもよい。懸濁剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびそれらの混合物などを含有してよい。

【0583】

本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式で所望の治療反応を達成するために有効である活性化合物の量が得られるように、様々であってよい。選択された投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置される状態の重症度、ならびに処置される患者の状態および先行の病歴に依存することとなる。しかしながら、化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させることは、当分野の技能の範囲内である。

【0584】

ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．０００１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与の目的では、より好ましい用量は、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。局所投与では、より好ましい用量は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望の場合には、有効な１日用量を、投与のために、複数の用量に、例えば、１日当たり２〜４の別々の用量に分割することができる。

【0585】

医薬組成物はまた、本発明の化合物の溶媒和物および水和物を含む。「溶媒和物」という用語は、その薬学的に許容できる塩または水和物を含む式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）により表される化合物と、１種または複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが公知の、医薬分野で一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール、エチレングリコール、（Ｓ）−プロピレングリコール、（Ｒ）−プロピレングリコールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。溶媒和物および／または水和物は好ましくは、結晶形で存在する。他の溶媒を、より望ましい溶媒和物を調製する際の中間溶媒和物として使用することもできる。中間溶媒には、これに限定されないが、メタノール、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、１，４−ブチン−ジオールなどが含まれる。

【0586】

本発明の化合物は、１種より多い結晶形で存在し得る。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、または（ＩＩＩＢ）の化合物の多形体、およびその塩（溶媒和物および水和物を含む）は、本発明の一部を形成し、異なる条件下で本発明の化合物を結晶化することにより調製することができる。例えば、再結晶化のための異なる溶媒または異なる溶媒混合物の使用；異なる温度での結晶化；結晶化中の非常に急速な冷却から非常にゆっくりな冷却までの範囲の様々な様式の冷却。多形体は、本発明の化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々に、または急速に冷却することにより得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブ核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、赤外（ＩＲ）分光法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術により決定することができる。

【0587】

本発明はまた、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＩＩＢ）により示されるものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、天然に通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉ、^１２９Ｉ、および^１８Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素、硫黄およびフッ素の同位体が含まれる。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）などの重い同位体での置換は、高い代謝安定性、例えば、ｉｎｖｉｖｏ半減期の増加または投薬量要求の減少から生じる、ある特定の治療上の利点をもたらし得、したがって、一部の状況において好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は一般に、下のスキームおよび／または実施例に開示の手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を用いることにより調製することができる。

【0588】

特に、本発明は、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＩＩＢ）の重水素化化合物を含む。下に示すとおり、本発明の化合物に含有される水素のいずれかが、ピリジン水素を含めて、ジュウテリウムで置き換えられていてよい。

【0589】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0590】

本発明の重水素化化合物の代表的な例には、これに限定されないが、実施例３９および４０が含まれる。

【0591】

列挙されている米国特許および刊行物はすべて（実施例で参照されているすべての技術会報を含む）は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。

【0592】

本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物を、有機化学の分野で公知の合成方法と一緒に、下記の方法、または当業者が熟知している変更形態および誘導形態により調製することができる。本明細書で使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知のルーチン的な方法（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅが出版したＣｏｍｐｇｅｎｄｉｕｍｏｆＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｔｉｃＭｅｔｈｏｄｓ、Ｉ〜ＶＩ巻を含む標準的な参照文献に開示の方法など）により調製することができる。好ましい方法には、これに限定されないが、下記のものが含まれる。

【0593】

次の合成シークエンスのいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の不安定または反応性の基を保護することが必要である、および/または望ましいことがある。これは、参照により本明細書に援用されるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基により達成することができる。

【0594】

本発明の化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から単一の鏡像異性体を優先的に得る方法は、有機化学の当業者には周知である。そのような方法には、これに限定されないが、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩またはカンファスルホン酸塩）の優先的結晶化、キラルの非ラセミ試薬による共有結合性誘導体化、続く、一般的な方法（例えば、結晶化、クロマトグラフィー分離、または蒸留）による得られたジアステレオマーの分離、およびスカレミック化合物の化学的復帰、またはキラル固定相を使用する高／中圧液体クロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーが含まれる。これらの技法は、不斉中心を持つ本発明の最終化合物で、または本発明の化合物に至る任意の中間体で行うことができる。また、上記の方法のいずれかによる分離を促進するために、不斉中心を持つ本発明の化合物または本発明の化合物に至る任意の中間体を一時的に、アキラル試薬と反応させ、分離し、次いで、標準的な合成技法によりスカレミック化合物に復帰させることができる。

【0595】

立体異性体は、キラル炭素原子まわりの置換基の配置に応じて、（Ｒ）または（Ｓ）と指定される。本明細書で使用する（Ｒ）および（Ｓ）という用語は、ＩＵＰＡＣ１９７４ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒＳｅｃｔｉｏｎＥ、ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．、（１９７６）、４５：１３〜３０において定義されているとおりの配置である。特に、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、および（ＩＩＩＢ）の変項「Ａ」および「Ｂ」の結合点での立体化学

【0596】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

は独立に、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかであってよい。（Ｒ）、（Ｓ）、または^＊により示される本発明の鏡像異性体は、他の鏡像異性体を実質的に含有しない。「実質的に含有しない」とは、鏡像異性体過剰率が約９０％超、好ましくは約９５％超、より好ましくは約９９％超であることを意味する。鏡像異性体過剰率の文脈内では、「約」という用語は、±１．０％を意味する。記号^＊は、キラル炭素原子まわりの置換基の配置に応じて、キラル炭素原子を（Ｒ）または（Ｓ）立体化学のいずれかと指定している。

【0597】

（Ｒ）、（Ｓ）、または^＊と指定されていない本発明の化合物は、ラセミ体（すなわち、５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ））として、または一方の鏡像異性体が過剰である２種の鏡像異性体の混合物として存在してよい。例えば、鏡像異性体混合物は、５１％の（Ｒ）鏡像異性体および４９％の（Ｓ）鏡像異性体もしくはその逆、または５０％（Ｒ）および５０％（Ｓ）のラセミ混合物以外の（Ｒ）および（Ｓ）の任意の組合せを含んでよい。本発明は、本発明の化合物のラセミ体および鏡像異性体混合物を含む。

【0598】

本発明の化合物は、分離可能であり得る種々の安定な配座異性形態で存在し得る。不斉単結合まわりの制限された回転による、例えば、立体障害または環ひずみが原因のねじれが、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明の化合物はさらに、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）の化合物の各配座異性体、およびその混合物を含む。

【0599】

互変異性体が、本発明の化合物には存在し得て、本発明の範囲内に特に含まれる。本明細書で使用する場合の「互変異性体」という用語は、分子の１個の原子から、その同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを意味し、その際、２種以上の構造的に別個の化合物が相互に平衡している。本発明の化合物は、互変異性体として存在し得る。本発明は、相互に平衡している２種以上の別個の化合物を生成する、１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトによる互変異性体を企図している。特に、本発明の化合物内に含まれるビス（アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン部分は、下に示すとおりに互変異性化し得て、本発明の範囲内に含まれる。

【0600】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0601】

本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、本明細書において下に開示する反応スキームおよび実施例に従って調製することができる。別段に示されていない限り、スキーム中のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ_Ａ、Ｒ_ＢおよびＲ_Ｃは、上の概要セクションの式（ＩＡ）および（ＩＢ）において定義したとおりである。スキーム、方法および実施例において使用する様々な記号、上付きおよび下付きは、表示を便利にするために用いられており、および／またはスキームに導入される順番を反映しており、添付の特許請求の範囲における記号、上付きまたは下付きに必ずしも対応するようには意図されていないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表している。これらは、本発明の範囲を何ら束縛するものではない。生成物の単離および精製を、当業者に公知の標準的な手順により達成する。

【0602】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、スキームＡに記載のとおりに調製することができる。アミノピリジンＡ−１（スキームＢに記載のとおりに調製）と市販の３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（Ａ−２）との間の求核性芳香族置換は、式Ａ−３の化合物をもたらす。Ａ−３とアミンＡ−４（スキームＣ〜Ｇに記載のとおりに調製）との間の第２の求核性芳香族置換は、式Ａ−５の化合物をもたらす。

【0603】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

スキームＡにおいて使用される式Ａ−１の化合物は、スキームＢに記載のとおりに調製することができる。塩基性条件下での市販の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（Ｂ−１）と市販のアミンＢ−２との間でのアミド化は、式Ｂ−３の化合物をもたらす。Ｂ−３とカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの間のバックワルドカップリングは、式Ｂ−４の化合物をもたらし、これを酸性条件に掛けると、Ｂｏｃ基を除去し、式Ｂ−５の化合物を得ることができる。Ｂ−５の脱メチル化は、式Ａ−１の化合物をもたらす。

【0604】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

アミンが鏡像異性的に富化されているスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＣに記載のとおりに調製することができる。アルデヒドＣ−２（市販か、または市販の対応するニトリルＣ−１の還元により得られるか、または当技術分野で公知の方法から調製される）の（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｃ−３）でのチタン（ＩＶ）エトキシド媒介縮合は、式Ｃ−４の化合物をもたらす。Ｘがヨウ素または臭素であるヘテロアリールハライドＣ−５のメタル化は、Ｃ−４への高度にジアステレオ選択的付加をもたらして、式Ｃ−６のスルホンアミドが主なジアステレオマーとして得られる。その後の酸性条件下でのキラル補助剤の除去は、式Ａ−４の化合物をもたらす。アミンＡ−４の絶対立体化学は、モッシャーのアミド分析および単結晶Ｘ線結晶学を含む当業者に公知の方法により立証され得るか、または既知の化合物との類似により誘導される。

【0605】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

アミンがラセミ混合物またはジアステレオマー混合物のいずれかであるスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＤに記載のとおりに調製することができる。式Ｄ−１のカルボン酸（市販か、または本明細書において下記のとおりに調製）は、メトキシメチルアミンとのＨＡＴＵ媒介縮合により、対応するワインレブアミドＤ−２に変換することができる。Ｘがヨウ素または臭素であるヘテロアリールハロゲン化物Ｃ−５のメタル化、続く、Ｄ−２との反応は、式Ｄ−３のケトンをもたらす。メタノール中でのアンモニアでのＤ−３の還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をラセミまたはジアステレオマー混合物としてもたらす。

【0606】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

別法では、式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ａが置換ピラゾールとして定義される式Ａ−４の化合物は、スキームＥに記載のとおり３−ハロ−１−アルキルピラゾールＥ−１（Ｒ_４＝アルキルおよびＸ＝ブロモまたはヨード）から調製することができる。Ｅ−１のメタル化およびスルフィンアミンＣ−４またはワインレブアミドＤ−２のいずれかへのその付加は、それぞれ式Ｅ−２またはＥ−４の付加生成物をもたらす。Ｒ_５置換基の設置を、求電子性芳香族置換により、またはＮＩＳとの反応、次いで、得られたヨウ化物の金属媒介クロスカップリング反応により達成すると、化合物Ｅ−３またはＥ−５を得ることができる。次いで、Ｅ−３のキラル補助剤を酸性条件下で除去すると、式Ａ−４の化合物を得ることができる。メタノール中でのアンモニアでのＥ−５の還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をもたらす。

【0607】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ｂが５−メチルスピロ［２，３］ヘキサン−５−イルと定義されるスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＦに記載のとおりに調製することができる。市販のスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（Ｆ−１）は、メトキシメチルアミンとのＨＡＴＵ媒介縮合により、対応するワインレブアミドＦ−２に変換することができる。Ｘがヨウ素または臭素であるヘテロアリールハロゲン化物Ｃ−５のメタル化、続く、Ｆ−２との反応は、式Ｆ−３のケトンをもたらす。その後の、アルキルハロゲン化物（ヨードメタンまたはヨードエタンなど）および適切な塩基を用いるＦ−３のアルキル化、続く、メタノール中でのアンモニアを使用しての還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をラセミ混合物としてもたらす。

【0608】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ａが２，５−二置換オキサゾールとして定義されるスキームＡにおいて使用されている式Ａ−４の化合物は、スキームＧに記載のとおりに調製することができる。市販されているか、または当技術分野で公知の方法から調製することができる式Ｇ−１のカルボン酸を、ＨＡＴＵの存在下でメトキシメチルアミンで縮合すると、式Ｇ−２のワインレブアミドを得ることができる。化合物Ｇ−２を、グリニャール試薬（イソプロピルマグネシウムブロミドまたはシクロペンチルマグネシウムブロミドなど）と反応させると、ＲおよびＲ’がメチルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜５シクロアルカン環を形成する式Ｇ−３のケトンを得ることができる。その後の、アルキルハロゲン化物（ヨードメタンまたはヨードエタンなど）および適切な塩基を使用してのＧ−３のアルキル化、続く、メタノール中でアンモニアを使用しての還元的アミノ化は、式Ａ−４の化合物をラセミ混合物としてもたらす。

【0609】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＡ）または（ＩＢ）変項Ｂが（Ｓ）または（Ｒ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イルとして定義されるスキームＤにおいて使用されている具体的なカルボン酸Ｄ−１は、スキームＨに記載のとおりに調製することができる。アリルトリメチルシランでの市販のエチル２−オキソプロパノアート（Ｈ−１）の塩化チタン（ＩＶ）媒介アリル化は、エチル２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート（Ｈ−２）を与える。３−クロロ過安息香酸を使用してのＨ−２の末端アルケンのエポキシ化、続く、臭化マグネシウム媒介分子内環化は、エチル４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（Ｈ−４）をもたらす。その後の、クロロクロム酸ピリジニウムを用いての第二級アルコールの酸化、続く、三フッ化ジエチルアミノ硫黄を用いてのフッ素化は、エチル４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（Ｈ−６）をもたらす。エステルＨ−６をベンジルエステルＨ−７にエステル交換し、次いでこれを、キラルＨＰＬＣを使用して分割した。その後のエステルのけん化は個々の鏡像異性体Ｈ−８をもたらし、これをスキームＤにおいて使用することができる。Ｈ−８の絶対立体化学は、単結晶Ｘ線結晶学により立証された（図３を参照されたい）。

【0610】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

スキームＣ、Ｄ、およびＦに記載の合成方法で使用することができる１，４−二置換−３−ヨードピラゾールは、スキームＩに記載のとおりに調製することができる。ＮＩＳを使用しての市販の４−置換ピラゾール（Ｉ−１）のヨウ素化は、式Ｉ−２の化合物をもたらす。その後の、アルキルハロゲン化物（例えば、ヨードメタン、ヨードエタン）でのＩ−２のＮ−アルキル化、続く、クロマトグラフィーによる位置異性体の分離は式Ｃ−５の化合物をもたらし、これを上のスキームに記載の合成方法で使用することができる。

【0611】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

別法では、スキームＣ、Ｄ、およびＦに記載の合成方法で使用することができる１，４−二置換−３−ヨードピラゾールは、スキームＪに記載のとおりに調製することができる。１，４−二置換−３−アミノピラゾール（Ｊ−１）を、亜硝酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムを使用するザントマイヤー反応を介して式Ｃ−５の化合物に変換することができる。式Ｃ−５の化合物は、ＮＩＳを用いる市販の１，４−二置換ピラゾールＪ−２の直接的なヨウ素化により調製することもできる。

【0612】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

別の変形形態では、スキームＣ〜ＤおよびスキームＦで使用されている１，４−二置換３−ヨードピラゾールは、具体的にＲ_４＝Ｒ_５＝メチルである、スキームＫに記載のとおりに調製することができる。３−ヨード−１−メチル−１Ｈピラゾール、Ｋ−１を、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬でレギオ選択的にホルミル化すると、３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（Ｋ−２）を得ることができ、次いでこれを還元すると（ＴＦＡ、トリエチルシラン）、３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール、Ｋ−３を得ることができる。

【0613】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

スキームＣ〜ＤおよびスキームＦにおいて使用されている２，５−二置換４−ブロモチアゾールは、スキームＬに記載のとおりに調製することができる。ＮＢＳを使用しての市販の２，５−二置換チアゾールＬ−１の臭素化は、式Ｃ−５の化合物をもたらす。

【0614】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

別法では、式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、スキームＭに記載のとおりに調製することができる。塩基性条件下での市販の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（Ｂ−１）のエステル化は、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−メトキシピコリナート（Ｍ−１）をもたらす。Ｍ−１と市販の３−アミノ−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（Ｍ−２）との間のバックワルドカップリング、続く、アミンＡ−４との求核性芳香族置換は、化合物Ｍ−４をもたらす。酸性条件下でのエステル加水分解、続く、アミンＢ−２を用いてのＨＡＴＵ媒介アミド化および臭化マグネシウムを用いてのＯ−脱メチル化は、式Ａ−５の化合物をもたらす。

【0615】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

Ｒ_３が−ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２である式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は、スキームＮに記載のとおりに調製することができる。塩基性条件下での市販のジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートでの式Ａ−５の化合物のアルキル化は、Ｎ−１をもたらす。その後の酸性または中性条件下でのｔｅｒｔ−ブチルエステル保護基の切断は、化合物Ｎ−２をもたらす。

【実施例】

【0616】

本発明は、次の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろうが、それらは、本発明のある特定の態様および実施形態の説明を目的として含まれているに過ぎず、本発明を限定することを意図したものではない。次に、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例およびスキームに例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に公知の技法と組み合わせて使用して調製することができる。

【0617】

実験を一般に、特に、酸素−または水分不安定性試薬または中間体を使用する場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。市販の溶媒および試薬は一般に、適切な場合には無水溶媒を含めて、さらに精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析法（ＧＣＭＳ）計装のいずれかから報告されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データでの化学シフトは、使用される重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告されている。他の実施例での手順を参照する合成では、反応条件（反応の長さおよび温度）は変化してよい。一般に、反応に、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析法を続け、適切な場合には後処理に掛けた。精製は、実験によって変化し得る：一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲｆまたは保持時間（ＲｅｔＴ）を得るために選択した。

【0618】

本発明の化合物はＣｈｅｍｄｒａｗＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｖｅｒｓｉｏｎ１６．０により名付けられたか、またはＣｈｅｍｄｒａｗ命名法と一致すると考えられる名称を与えられた。

【0619】

次の略語が本明細書では使用されている：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＡＳＴ：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；ＤＥＡ、ジエチルアミン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート；ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー；ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン；ＮＩＳ：Ｎ−ヨードスクシンイミド；ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム；ＰＥ：石油エーテル；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＡＩ：テトラブチルアンモニウムヨージド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

【0620】

次のＳＦＣ法を使用している。ＳＦＣ法Ａ：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＯＤ−Ｈ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ_４^＋（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、３．０ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｂ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３５０ｍｍ×３ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｃ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ４^＋（ＭｅＯＨ中７Ｍ）、３．０ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｄ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｅ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｆ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−３１００ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．８ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｇ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＩＰＡ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｈ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−３１５０×４．６ｍｍ内径３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、４０℃）。ＳＦＣ法Ｉ：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ１２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、３５℃。ＳＦＣ法Ｊ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−３１５０×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．５ｍＬ／分、３５℃。ＳＦＣ法Ｋ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−３１００×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．０５％ＤＥＡ、２．８ｍＬ／分、４０℃。ＳＦＣ法Ｌ．ＬｕｘＡｍｙｌｏｓｅＷ−１、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ_３、３ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｍ．ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３μｍ、５〜４０％のＭｅＯＨ、２ｍＬ／分。ＳＦＣ法Ｎ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−３１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μｍ、ＥｔＯＨ中５〜４０％の０．１％エタノールアミン、２．５ｍＬ／分。

【0621】

次のＨＰＬＣ法が使用されている。ＨＰＬＣ法Ａ：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−ＲＨ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、Ｈ_２Ｏ中０．０６９％ＴＦＡ中の１０〜８０％ＭｅＣＮ、０．８ｍＬ／分、３０℃。ＨＰＬＣ法Ｂ：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−ＲＨ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ、Ｈ_２Ｏ中０．０６９％ＴＦＡ中の１０〜８０％ＭｅＣＮ、０．８ｍＬ／分、３０℃。

【0622】

（実施例１）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0623】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１Ａ．１−メチルシクロペンタン−１−カルボニトリル
−７０℃のＬＨＭＤＳの溶液（２８０ｍＬ、２８０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニトリル（２６．６７ｇ、２８０．３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴下添加した。３０分間撹拌した後に、ヨードメタン（５９．７ｇ、２６．２ｍＬ、４２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。得られた黄色の溶液を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＭＴＢＥ（２．５Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）を使用して２回精製して、標題化合物６０ｇ（６５％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.41 (s,
3H).

【0624】

ステップ１Ｂ．１−メチルシクロペンタン−１−カルボアルデヒド
−６５℃のＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（８２４ｍＬ、８２４ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−メチルシクロペンタン−１−カルボニトリル（３０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。反応物を−４０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）でクエンチし、２５℃で１０分間激しく撹拌した。混合物をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、次いで、濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物をＤＣＭ／トルエン（３／２、２Ｌ）中の溶液として得た。溶液を定量的収率と仮定して、さらに精製せずにそのまま使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.59 (s, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.55-1.45 (m,
2H), 1.25 (s, 3H).

【0625】

ステップ１Ｃ．（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド
２０℃のＤＣＭ／トルエン（３／２、２．０Ｌ）中の１−メチルシクロペンタン−１−カルボアルデヒド（３０．８ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１６３ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３．３ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を水（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（３Ｌ×３）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％石油エーテル）により精製して、標題化合物４４．８９ｇ（３８％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z 216.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.94 (s, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H),
1.55-1.45 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).

【0626】

ステップ１Ｄ．３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
経路Ａ
３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール。０℃の濃ＨＣｌ（７．１５ｍＬ）中の１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１．７８ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．２２ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて添加した。次いで、水（３．６ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３．５７ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて滴下添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（３０ｍＬ×２）、続いて、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物９８８ｍｇ（５２％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 223.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).

【0627】

経路Ｂ
ステップ１．３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド。ＰＯＣｌ_３（４５．０ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０分後に、反応物を１８時間、６５℃に加熱した。ＮａＨ_２ＰＯ_４の溶液（２００ｍＬ中５０ｇ）を反応物にゆっくり添加して、温度を２５〜３５℃の間に維持し、ｐＨが４を超えないことを確実にした。添加の後に、反応物を室温で４５分間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３を慎重に添加することにより塩基性にした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。得られた黄色の油状物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶化させて、標題化合物２８．４ｇ（８８％）を淡褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.00 (s, 4H).

【0628】

ステップ２．３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール。トリエチルシラン（５．０８ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．３６ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、クロロベンゼン（１０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１．０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を終夜、５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物０．６４ｇ（６８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).

【0629】

経路Ｃ
ステップ１：３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール。ＮＩＳ（２１９６．０ｇ、９．７６ｍｏｌ）を、温度を２５℃未満に維持しながらＤＭＦ（５Ｌ）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（８００．０ｇ、９．７６ｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。混合物を２５℃で２０時間撹拌した。２つのバッチを合わせた。合わせた混合物を水（２０Ｌ）に注ぎ入れ、次いで、ＭＴＢＥ（５Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５Ｌ、１０：１）で摩砕した。懸濁液を１６℃で２時間撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体を真空中で乾燥して、標題化合物１２８０．０ｇ（３２％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.42 (s, 1H), 2.07 (s, 3H).

【0630】

ステップ２．３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール。無水ＴＨＦ（４．５Ｌ）中の鉱油中６０％ＮａＨ（１６５．０ｇ、４．１２ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（７１０．０ｇ、３．４１ｍｏｌ）の混合物を０℃で滴下添加した。混合物を１０℃で1時間撹拌した。ヨードメタン（４９６．０ｇ、３．４９ｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を水（４．５Ｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、２つの画分を得た。第１の画分（１５０ｇ）を石油エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、１０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過した。固体を石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物１００．０ｇを白色の固体として得た。濾液を真空中で濃縮し、第２の画分（１３００ｇ）と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）により精製して、追加の所望の化合物（５００．０ｇ）を得た。この化合物を石油エーテル（８００ｍＬ）で希釈し、１０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物４４０．０ｇを白色の固体として得た。総収量は５４０ｇ（３５．６％）であった。LCMS m/z 222.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (CDCl₃,
400 MHz) δ 7.04 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1.97 (s, 3 H).

【0631】

ステップ１Ｅ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（３３ｇ、１４８．６ｍｍｏｌ）を１時間かけて、内部温度を窒素下で０〜５℃に維持しながらＴＨＦ中１．０ＭｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１８９ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間後に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（２０ｇ、９２．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１０％酢酸を添加した。有機層を分離し、部分的に濃縮した。ＭＴＢＥおよび水を添加した。混合物を１０分間撹拌し、層を分離した。有機層を濃縮して、標題化合物（純度６６％）を得、これをさらに精製せずに、その後のステップで使用した。

【0632】

ステップ１Ｆ．（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
粗製の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２３１ｇ）をＭＴＢＥ（３００ｍＬ）に懸濁し、１０℃に冷却し、および濃ＨＣｌ（３８．４ｍＬ、２当量）を添加した。混合物を１０〜２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を廃棄した。水層を２０％ＮａＯＨで、ｐＨ１１〜１３まで塩基性にし、ＭＴＢＥ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、標題化合物１２０ｇを油状物として得た。標題化合物の絶対立体化学を、文献（Ｒｏｂａｋ，Ｍ．Ｔ．；Ｈｅｒｂａｇｅ，Ｍ．Ａ．Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０、１１０、３６００）に記載のとおりの非環状遷移状態（ｏｐｅｎｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓｔａｔｅ）分析に基づき指定し、最終的にモッシャーのアミド分析により確認した。

【0633】

ステップ１Ｇ．（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンＬ−ピログルタミン酸塩
Ｌ−ピログルタミン酸（７７．７ｇ、０．６ｍｏｌ）を１０〜２０℃のＴＨＦ（１．３Ｌ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（１００ｇ、０．４８ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、１８時間かけて２５℃に冷却した。固体を濾過し、ＴＨＦ（８９０ｍＬ）ですすいだ。固体を真空下で、４５℃で６時間乾燥して、標題化合物２５９．６ｇ（８８％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 (br. s., 1H), 7.40 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96-1.84 (m,
1H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.97 (s, 3H).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｍ）ＲＴ＝３．８１分、９９％ｅｅ。

【0634】

ステップ１Ｈ．４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドを、ＷＯ／２０１０／１３１１４５に記載のとおりに調製した。

【0635】

ステップ１Ｉ．（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（１８０ｇ、５９０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンＬ−ピログルタミン酸塩（２０９ｇ、６２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１Ｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０５ｍＬ、１１８０ｍｍｏｌ）の混合物を２０〜３０℃で２時間撹拌した。ＨＯＡｃ（２３．８ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を添加して、ｐＨを６〜７に調節した。次いで、反応混合物を減圧下で、ほぼ半分の体積まで濃縮した。混合物を水（３．２Ｌ）で希釈し、１．５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空下で４０〜５０℃で２０時間乾燥して、標題化合物２５６ｇ（９３％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 467.4 [M+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.59 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H),
8.03-8.00 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18
(s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.14-1.09
(m, 1H), 1.08 (s, 3H). [α]²⁰_D =
-78.4 (c = 1.0, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｎ）ＲＴ＝４．７７分、９８．５％ｅｅ。絶対配置を単結晶Ｘ線分析により立証した（図１）。

【0636】

（実施例２）
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0637】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、実施例１と同様に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して調製した。LCMS m/z 467.4 [M+H]+. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.18 (br. s., 1H), 8.12-7.85 (m, 2H), 7.43 (s, 1H),
5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 3H),
1.98 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H), 1.08 (s,
3H). [α]²⁹_D = + 88.49 (c = 0.5,
MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝５．４５分、１００％ｅｅ。

【0638】

（実施例３）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド

【0639】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３Ａ．４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド
０℃のＤＣＭ（５９ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリン酸（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（８．４６ｇ、５．７１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標題化合物５．４９ｇ（１００％）を薄黄色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずに、次のステップでそのまま使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).

【0640】

ステップ３Ｂ．４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリノイル塩化物（１７５ｇ、０．８５ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１７２ｇ、１．７ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（６２ｇ、０．８５ｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に維持しながら添加した。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物１５３ｇ（７４％）を茶色の油状物として得た。粗生成物をさらに精製せずに、そのまま使用した。

【0641】

ステップ３Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート
ジオキサン（１Ｌ）中の４−クロロ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１５３ｇ、０．６３ｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２Ｂｏｃ（８８．５ｇ、０．７６ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１３０ｇ、０．９５ｍｏｌ）を添加した。混合物にＮ_２を散布し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびキサントホス（３６．４ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０〜６６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１６０ｇ（７８％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24-8.20 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.03-5.00 (m,
0.4H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 0.6H), 2.98 (s, 1.7H), 2.69 (s, 1.3H), 1.54
(s, 9H), 1.25-1.20 (m, 3H), 1.16-1.13 (m, 3H).

【0642】

ステップ３Ｄ．４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＡｃ（３２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（１６０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４．０Ｍ、７５０ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、標題化合物１５０ｇ（＞１００％）を茶色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずにそのまま使用した。

【0643】

ステップ３Ｅ．４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の４−アミノ−Ｎ−イソプロピル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（１５０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＩ（１６８ｇ、０．４７ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のＢＢｒ_３（４２０ｇ、１．６８ｍｏｌ）の溶液を内部温度を１０℃未満に維持しながら滴下添加した。反応物を２０℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．５Ｌ）でクエンチし、ｐＨを６〜７に調節した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（１Ｌ×２）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（２Ｌ）で２時間処理した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（６００ｍＬ）で１時間処理し、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物１４０ｇ（９９％）をピンク色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずにそのまま使用した。

【0644】

ステップ３Ｆ．４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１．４Ｌ）中の４−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（１４０ｇ、０．６７ｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４７ｇ、１．１４ｍｏｌ）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１５９ｇ、０．９４ｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、後で使用するためにとっておいた。濾過ケーキを水（５００ｍＬ）に溶解し、ｐＨをＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液）で６に調節し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で２時間摩砕し、次いで、濾過して、標題化合物７３ｇ（３３％）を黄色の固体として得た。母液を、先に単離した濾液と合わせ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、追加の標題化合物３０ｇ（１３％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 334.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 13.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H),
5.85-5.80 (m, 0.5H), 4.95-4.88 (m, 2.5H), 3.50-3.31 (m, 1.5H), 3.03-2.95 (m,
1.5H), 1.55-1.50 (m, 6H), 1.42-1.32 (m, 3H).

【0645】

ステップ３Ｇ．（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
オーブン乾燥させた丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（６７ｍＬ、８７．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を装入した。溶液を０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１５．５ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、付加漏斗を介して１５分かけて滴下添加した。反応物を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下添加した。混合物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に０℃でゆっくり注いだ。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製の油をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）およびヘプタン（１００ｍＬ）に入れて、均一な溶液を得、これを真空中で濃縮して、固体を得た。固体をヘプタン（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、真空中で濃縮した。このプロセスを２回繰り返し、ヘプタン（５０ｍＬ）中の最終懸濁液を０℃に冷却して、さらなる固体を形成させた。懸濁液を濾過して標題化合物１１．５ｇ（８０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 312.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)
δ 7.34 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.44-1.35 (m, 1H),
1.16-1.03 (m, 1H), 1.01 (d, J = 1.8 Hz, 12H).

【0646】

ステップ３Ｈ．（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンヒドロクロリド
５℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２８．７ｇ、９２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。２０℃で３時間撹拌した後に、溶液を真空中で濃縮して、標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して得た。粗生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 191.2 [M-NH₂]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ 7.39 (s, 1H), 4.25 (s,
1H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75-1.54 (m, 7H), 1.21-1.20 (m, 1H), 1.14 (s,
3H).

【0647】

ステップ３Ｉ．（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド
１０℃のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンヒドロクロリド（３．５０ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．１０ｇ、４．３１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分間撹拌した後に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（４．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の黄色の懸濁液を添加し、得られた茶色の溶液を同じ温度で１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。粗生成物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ×２）と共沸し、得られた黄色の懸濁液を約３０ｍＬに濃縮した。追加のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、懸濁液を１５℃で２０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを収集し、乾燥して、標題化合物２．６２ｇ（４４％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z 495.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.35 (s, 0.3H), 10.85 (s, 0.7H), 9.88 (s, 1H), 9.11
(d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 4.81 (s, 0.3H), 4.20 (s, 0.7H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.98 (s, 3H),
1.75-1.51 (m, 6H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 7H), 1.08 (s, 3H). [α]²⁰_D = -49.8 (c = 0.26, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ条件（ＳＦＣ法Ｄ）ＲＴ＝４．６２分、１００％ｅｅ。

【0648】

（実施例４）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド

【0649】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４Ａ．４−クロロ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
Ｎ−メチルエタンアミン（１３８ｇ、２３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３２．３ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（調製ステップ３Ａ）（３２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を周囲温度で４８時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２２ｇ（６２％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.25 (dd, J = 5.3, 6.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d,
J = 1.8 Hz, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.12-2.72 (m, 3H),
1.35-1.05 (m, 3H).

【0650】

ステップ４Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（２１．３ｇ、９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_２Ｂｏｃ（２１．８ｇ、１８６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２５．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２下で保護し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．０５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２．７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応物を２０℃に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２４ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (ddd, J = 5.5, 3.8, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz,
1H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.64 (q, J = 7.2 Hz,
1H), 3.18 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 1.56 (s, 9H),
1.28 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H).

【0651】

ステップ４Ｃ．４−アミノ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの溶液（４．０Ｍ、４０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（エチル（メチル）カルバモイル）−３−メトキシピリジン−４−イル）カルバマート（１６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、標題化合物１２．７１ｇ（１００％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.00 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 1H),
3.86 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.00 (s, 1.5),
1.33-1.17 (m, 3H).

【0652】

ステップ４Ｄ．４−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−エチル−３−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＩ（５．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢＢｒ_３（２３．９ｇ、９５．６ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を１０℃未満に維持しながら滴下添加した。反応物を１０℃で１５時間撹拌した。反応物を、内部温度を０℃に維持しながらＮａＯＨ／ＭｅＯＨ水溶液（ＭｅＯＨ２００ｍＬ、ＮａＯＨ１１．５ｇ、水５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３〜９％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物３．１ｇ（７８％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 3H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz,
1H), 3.52-3.18 (m, 2H), 2.91 (br. s., 3H), 1.37-0.80 (m, 3H).

【0653】

ステップ４Ｅ．４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の４−アミノ−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（７．０１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．９６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（９．１７ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１００％ＤＣＭ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、標題化合物４．７７ｇ（４２％）を茶色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.62 (br s, 0.5H), 13.50 (br s, 0.5H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H),
7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (br s, 1H), 3.62 (br
s, 3H), 3.14 (br s, 1H), 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45-1.20 (m, 3H).

【0654】

ステップ４Ｆ．（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１４０ｍＬ）中の４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５．９２ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンＬ−ピログルタミン酸塩（調製ステップ１Ｇ）（７．４８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７９ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：５〜０：１）により精製して、標題化合物４．４ｇ（４９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 481.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.22 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H),
5.44 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (br. s., 2H), 3.28-3.06 (m, 3H), 2.09 (s, 3H),
1.92-1.58 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.17 (s, 3H). [α]²⁶_D = -77.88 (c = 0.5, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝３．５２分、９９％ｅｅ。

【0655】

（実施例５）
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド

【0656】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、実施例４と同様に、（Ｓ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（実施例２）を使用して調製した。LCMS m/z 481.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.70 (br. s., 1H), 9.90 (br. s., 1H), 9.15 (br. s.,
1H), 8.00 (br. s., 2H), 7.43 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H),
3.54 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 2H), 1.98 (s, 3H),
1.75-1.52 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.25-1.10 (4H), 1.08 (s, 3H). [α]²⁹_D = +80.8 (c = 0.5, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｋ）ＲＴ＝３．１１分、９９％ｅｅ。

【0657】

（実施例６）
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン

【0658】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−メトキシピコリナート
０℃のＤＣＭ（３２ｍＬ）中のピリジン（７．９１ｇ、８．０５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（７．９０ｇ、１０．１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２６．７ｍＬ）中の４−クロロ−３−メトキシピコリノイルクロリド（調製ステップ３Ａ）（５．４９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌し、周囲温度に加温し、次いで、還流状態で４時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに入れて溶解した。溶液を１ＮＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物３．１０ｇ（４８％）を液体として得た。LCMS m/z 188.1 [M-tBu]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H),
3.98 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).

【0659】

ステップ６Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート
ＴＨＦ（１．８Ｌ）中の３−アミノ−４−エトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１６９．２ｇ、１．２ｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（６７．８４ｇ、０．６４ｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−メトキシピコリナート（９７．２ｇ、０．４ｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。ｔＢｕＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ_３（１５．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）およびｔＢｕＸＰｈｏｓ（８．４８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中０〜２．５％ＴＨＦ）により精製した。得られた油状物をヘプタン（２５０ｍＬ）で摩砕し、２５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過して、標題化合物８４．７ｇ、６０％を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z 349.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 4.95 (q, J
= 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

【0660】

ステップ６Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート
ＤＩＥＡ（６．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミンヒドロクロリド（調製ステップ３Ｈ）（４．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート（４．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で７０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物５．８５ｇ（１００％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 510.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.97 (s, 1H), 9.06-9.02 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H),
8.09-8.07 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H),
1.98 (s, 3H), 1.72-1.53 (m, 15H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 1H), 1.09
(s, 3H).

【0661】

ステップ６Ｄ．（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリン酸
ＴＦＡ（２５ｇ、１６．３ｍＬ、２１９．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリナート（６．６０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で４４時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を使用して約８に調節した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ約３に酸性化し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮して、標題化合物５．８ｇ（９９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ４５４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0662】

ステップ６Ｅ．（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−メトキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
ＨＡＴＵ（３７７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−メトキシピコリン酸（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、モルホリン（５７．６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＫＨＣＯ_２水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の固体として得た。粗製物をさらに精製せずに、定量的収率と仮定してそのまま使用した。LCMS m/z 523.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.29 (s, 1H),
5.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 5H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.01-2.96 (m,
4H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 7H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).

【0663】

ステップ６Ｆ．（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン
１５℃の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−４−（（３−メトキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（６００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｇＢｒ_２（６３４ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間、１２０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．２２５％ギ酸中３０〜５０％ＭｅＣＮ、２５ｍＬ／分、１１分）を使用して精製して、標題化合物６６ｍｇ（１１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 509.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.28 (s,
1H), 5.44 (s, 1H), 3.90-3.70 (m, 11H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 6H),
1.50-1.43 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). [α]²⁰_D
= -65.6 (c = 0.17, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ条件（ＳＦＣ法Ｋ）ＲＴ＝３．４７分、１００％ｅｅ。

【0664】

（実施例７）
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン

【0665】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（実施例６）の調製と同様の手順に従って、１−メチルピペラジンを使用して調製して、標題化合物１９．７ｍｇ（９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 522.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J =
5.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.92 (br s, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.80
(br s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 1H),
1.35-1.25 (m, 1H), 1.17 (s, 3H).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝３．６６分、９８．６％ｅｅ。

【0666】

（実施例８）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0667】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ８Ａ．（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド
−３０℃のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの溶液（２０．１ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４．３５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた黄色の溶液を、３０〜４０℃で２時間撹拌した。反応物を−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（３．０ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を３０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を５℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３．４８ｇ（８４％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 297.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H),
4.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 6H),
1.50-1.43 (s, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.98 (s, 3H).

【0668】

ステップ８Ｂ．（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＣｌ（８０ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ溶液）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．５９ｇ、２２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 193.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
4.25 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 6H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.31-1.25 (m,
1H), 1.05 (s, 3H).標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。

【0669】

ステップ８Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート
１５℃のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（５．０９ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９．２５ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（７．２５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物５．７２ｇ（８８％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z 176.8 [M-BocNH]⁺. ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δ 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
1.79-1.61 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.17 (m, 2H), 0.94 (s, 3H).

【0670】

ステップ８Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート
ＮＣＳ（３．１２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート（５．７２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に少量ずつ添加した。混合物を１６時間、５０℃で加熱した。周囲温度に冷却した後に、反応物を３％ＬｉＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物６．０ｇ（９４％）を淡黄色の油状物として得た。LCMS m/z 210.7 [M-BocNH]⁺. ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δ 7.25 (s, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H),
4.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 6H), 1.42 (s, 9H),
1.40-1.30 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).

【0671】

ステップ８Ｅ．（Ｒ）−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
１５℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）カルバマート（６．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を添加した。混合物を５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 228.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 7.77 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.90-1.55
(m, 7H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).

【0672】

ステップ８Ｆ．（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＤＩＥＡ（５．０ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（５．９０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（５．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。固体を水（３０ｍＬ）に懸濁し、３時間、５０℃で加熱した。懸濁液を濾過した。固体を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥して、標題化合物５．２４ｇ（６６％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 487.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.67 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.01
(s, 2H), 7.95 (s, 1H), 5.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (br s,
3H), 3.05 (br s, 3H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H),
1.07 (s, 3H). [α]²⁴_D = -145.151
(c = 0.50, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝３．８５分、１００％ｅｅ。絶対配置を単結晶Ｘ線分析により立証した（図２）。

【0673】

（実施例９）
（Ｓ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0674】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、実施例８と同様に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを使用して調製した。LCMS m/z 487.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.68 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 9.16 (br. s.,
1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H),
3.18 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 3H), 1.74-1.55 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 1H),
1.21-1.14 (m, 1H), 1.07 (s, 3H). [α]²⁰_D
= +107.3 [c = 1, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｌ）ＲＴ＝６．２８分、９８％ｅｅ。

【0675】

（実施例１０）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド

【0676】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（調製ステップ３Ｆ）および（Ｒ）−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（調製ステップ８Ｅ）から、実施例８の調製と同じ手順に従って調製した。黄色の固体、６４ｍｇ（４１％）。LCMS m/z 515.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.64 (s,
1H), 5.55 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 0.4H), 4.40-4.20 (m, 0.6H), 3.88 (s, 3H), 3.01
(s, 3H), 1.95-1.62 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 7H), 1.18 (s, 3H).
[α]²⁰_D = -75.5 (c = 0.23, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｂ）ＲＴ＝１．５９分、１００％ｅｅ。

【0677】

（実施例１１）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチル−シクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド

【0678】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１１Ａ．３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＮＩＳ（４．４１ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．２０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３１０ｍｇ（７％）を茶色の固体として得た。LCMS m/z 238.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 6.91 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).

【0679】

ステップ１１Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０℃の新たに蒸留したＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３９９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、−４０℃に冷却した。新たに蒸留したＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１５０ｍｇ、３３％を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 327.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 6.95 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.50-1.42 (m,
2H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (s, 3H).

【0680】

ステップ１１Ｃ．（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＣｌ（２．５ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 207.3 [M-NH₂]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ 7.40 (s, 1H), 4.19 (s,
1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.80-1.61 (m, 6H), 1.51-1.45 (m, 1H),
1.25-1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。

【0681】

ステップ１１Ｄ．（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
５℃のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（２．４３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡ（１１．８ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（調製ステップ３Ｆ）（３．０５ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。粗生成物をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に入れ、２０℃で１６時間撹拌した。スラリーを濾過して、標題化合物３．２６ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 511.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.34 (s, 0.3H), 10.84 (s, 0.7H), 9.94 (s, 1H), 9.13
(d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.3 Hz,
1H), 4.82 (br s, 0.3H), 4.18 (br s, 0.7H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H),
2.95-2.84 (m, 3H), 1.72-1.50 (m, 6H), 1.35-1.24 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 7H),
1.02 (s, 3H). [α]²⁴_D = -114.4 (c
= 0.50, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｂ）ＲＴ＝１．５２分、１００％ｅｅ。

【0682】

（実施例１２）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0683】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）および（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（調製ステップ１１Ｃ）から、実施例１１の調製についてと同様の手順に従って調製した。黄色の固体、４５ｍｇ（５６％）。LCMS m/z 483.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H),
7.30 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.17
(br s, 3H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-1.20
(m, 1H), 1.11 (s, 3H). [α]²⁴_D =
-87.5 (c = 0.50, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｆ）ＲＴ＝４．８６分、９７．４％ｅｅ。

【0684】

（実施例１３）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0685】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１３Ａ．（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
チタン（ＩＶ）エトキシド（６８．９ｇ、３０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８３０ｍＬ）中のピバルデヒド（１０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、水（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濾過し、固体をＴＨＦ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２４．４ｇ（７５％）を無色の油状物として得た。LCMS m/z 190.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.92 (s, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.16 (s, 9H).

【0686】

ステップ１３Ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０℃の新たに蒸留したＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１１Ａ）（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．７ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで、−４０℃に冷却した。新たに蒸留したＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１５℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物８０ｍｇ（３６％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 301.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 6.97 (s, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H),
3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).

【0687】

ステップ１３Ｃ．（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン
ＨＣｌ（１．２ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１５℃で４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 180.8 [M-NH₂]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ 7.43 (s, 1H), 4.10 (s,
1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 9H).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｊ）ＲＴ＝１．８５分、９３．７％ｅｅ。
標題化合物の絶対立体化学を調製実施例１Ｆと同様に指定した。

【0688】

ステップ１３Ｄ．（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
１５℃のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６３．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．２２５％ギ酸中１４〜５４％ＣＨ_３ＣＮ、２５ｍＬ／分、１１分）を使用して精製して、標題化合物４２．１ｍｇ（５６％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 457.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.64 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.01 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.22 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67
(s, 3H), 3.19 (br s, 3H), 3.06 (br s, 3H), 0.94 (s, 9H). [α]²⁴_D = -110.8 (c = 0.33, MeOH).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｊ）ＲＴ＝３．９５分、１００％ｅｅ。

【0689】

（実施例１４）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド

【0690】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

標題化合物を、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド（調製ステップ３Ｆ）および（Ｒ）−１−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（調製ステップ１３Ｃ）から、実施例１３の調製と同様の手順に従って調製した。黄色の固体、１８ｍｇ（２５％）。LCMS m/z 485.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.18 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.35
(s, 1H), 4.64 (br s, 0.3H), 4.30 (br s, 0.7H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.02
(s, 3H), 1.33-1.20 (m, 6H), 1.04 (s, 9H).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｋ）ＲＴ＝２．７８分、９８．７％ｅｅ。

【0691】

（実施例１５）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0692】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１５Ａ．４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
１５℃のＩＰＡ（１０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−オール（１．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（２．８６ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を、続いて、クロロジフルオロメタン（８．８１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は発熱性であった。混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物７００ｍｇ（４６％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 148.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.34 (t, J = 73.03 Hz,
1H), 3.98-3.78 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -83.6.

【0693】

ステップ１５Ｂ．４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＮＩＳ（６．３８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を８４時間、５０℃で加熱した。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、分取シリカゲルＴＬＣ（石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物２６０ｍｇ（１０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 275.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.27 (s, 1H), 6.41 (t, J = 73.03 Hz, 1H), 3.92 (s,
3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ
-83.6.

【0694】

ステップ１５Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−４０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（ジフルオロメトキシ）−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６６．２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．４３ｍＬ、０．０．５５７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌し、次いで、−４０℃に冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を５０℃に加温し、終夜撹拌した。混合物を１０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物を、分取シリカゲルＴＬＣ（石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、標題化合物７０ｍｇ（４６％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z 363.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.25 (s, 1H), 6.37 (t, J = 73.03 Hz, 1H), 4.33 (d, J
= 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 1.77-1.55 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 1H),
1.28-1.13 (m, 10H), 1.08-0.98 (m, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃)
δ -83.2.

【0695】

ステップ１５Ｄ．（Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＣｌ（１ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を、５℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。ＬＣＭＳｍ／ｚ２４２．８［Ｍ−ＮＨ_２］^＋。

【0696】

ステップ１５Ｅ．（Ｒ）−４−（（２−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
２０℃のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０℃で６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ、水中０．２２５％ギ酸中１５〜５５％ＣＨ_３ＣＮ、２５ｍＬ／分、１０分）を使用して精製して、標題化合物５２ｍｇ（５５％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 519.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.57 (s,
1H), 6.65 (dd, J = 75.5, 72.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (br s,
3H), 3.17 (br s, 3H), 1.87-1.62 (m, 6H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H),
1.15 (s, 3H). ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -85.1.ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｂ）ＲＴ＝１．３４分、１００％ｅｅ。

【0697】

（実施例１６）
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0698】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１６Ａ．３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
０℃のＤＭＦ（７００ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１５．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２３．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（２３．６ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間、９０℃で加熱した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×８）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３．３０ｇ（２０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z 122.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 8.02 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).

【0699】

ステップ１６Ｂ．３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
０℃のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ・水（３．５５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（４．０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１．２９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を１５℃で３日間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＮａＯＨ（１．０Ｎ水溶液）でｐＨ＝８まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３９８ｍｇ（２１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 234.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.48 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).

【0700】

ステップ１６Ｃ．（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
−６５℃の新たに蒸留したＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３９８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（２．６０ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、−６５℃に冷却した。新たに蒸留したＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−２−メチル−Ｎ−（（１−メチルシクロペンチル）メチレン）プロパン−２−スルフィンアミド（調製ステップ１Ｃ）（２６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を１５℃に加温し、３日間撹拌した。反応混合物を１５℃の２５％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物８４ｍｇ（１７％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 322.9 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.76 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.93 (s, 3H),
3.82-3.75 (m, 1H), 1.85-1.50 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 1.08 (s, 3H).

【0701】

ステップ１６Ｄ．（Ｒ）−３−（アミノ（１−メチルシクロペンチル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
０℃のＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中の４．０Ｍ）を添加した。混合物を１５℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。標題化合物を一ＨＣｌ塩として、定量的収率と仮定して単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。LCMS m/z 219.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.31 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.90-1.50
(m, 8H), 1.11 (s, 3H).標題化合物の絶対立体化学を、調製実施例１Ｆと同様に指定した。

【0702】

ステップ１６Ｅ．（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
０℃のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（アミノ（１−メチルシクロペンチル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（５９．３ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）および４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（２８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．２２５％ギ酸中１８〜５８％ＭｅＣＮ、２５ｍＬ／分、１２分）を使用して精製して、標題化合物１３ｍｇ（１８％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 478.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95-7.85 (m,
1H), 5.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.17 (br s, 3H), 1.95-1.65
(m, 6H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).キラルＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法Ａ）ＲＴ＝８．６５分、９８．０％ｅｅ。

【0703】

（実施例１７）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0704】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例１７Ａ）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド
ＮＭＭ（１．０９ｇ、１．１８ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０．７ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（３００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで、スピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボン酸（４６５ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ×２）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４４０ｍｇ（８５％）を油状物として得た。GCMS m/z 169.1 [M]. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65-2.42 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H),
0.61-0.23 (m, 4H).

【0705】

（実施例１７Ｂ）
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン
ＴＨＦ（２．３６ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１Ｄ）（３０４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．８２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を周囲温度に加温し、１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２２０ｍｇ（９１％）を固体として得た。LCMS m/z 205.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.15 (s, 1H), 4.31 (tt, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.89
(s, 3H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 0.59-0.28 (m, 4H).

【0706】

（実施例１７Ｃ）
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン
ＮａＨ（４７．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）およびヨードメタン（２０８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９．７９ｍＬ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（スピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン（７２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４０ｍｇ（１９％）を固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0707】

（実施例１７Ｄ）
（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン
チタン（ＩＶ）エトキシド（１５７ｍｇ、０．１４４ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）を、メタノール性ＮＨ_３（０．９８３ｍＬ、ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタノン（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＢＨ_４（１３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液の有機層を分離し、水層を、１．０ＭＨＣｌを使用してｐＨ２に酸性化した。水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を、ＮａＯＨを使用してｐＨ１２まで塩基性にし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を得、さらに精製せずに、定量的収率と仮定して、次のステップでそのまま使用した。

【0708】

（実施例１７Ｅ）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
２０℃のＥｔＯＨ（１．９７ｍＬ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン（５２ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３８１ｍｇ、０．５２９ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０分間撹拌し、次いで、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を２０℃で４日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物を、ＣｈｉｒａｌＳＦＣ条件（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＯＤ−Ｈ２１．２×２１．２ｍｍ、内径５μｍ、ＥｔＯＨ中４５％（ＭｅＯＨ中０．２％７Ｎアンモニア）、８０ｍＬ／分）を使用して精製した。第１に溶離する異性体の単離は、標題化合物２１．６ｍｇ（２３％）をもたらし、第２に溶離する異性体は対応する鏡像異性体（２４ｍｇ、２６％）をもたらした。LCMS m/z 479.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.93 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H),
7.44 (s, 1H), 5.53 (d, J = 10.1, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (br s, 3H), 3.07 (br
s, 3H), 2.28 (d, J = 11.7, 1H), 2.08 (d, J = 11.3, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.73 (d,
J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.45-0.28 (m, 4H).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ条件（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＯＤ−Ｈ２１．２×２１．２ｍｍ、内径５μｍ、ＥｔＯＨ中４５％（ＭｅＯＨ中０．２％７Ｎアンモニア）、８０ｍＬ／分）ＲＴ＝５．３９分、９８．８％ｅｅ（標題化合物）およびＲＴ＝５．９８分、９６％ｅｅ（鏡像異性体）。

【0709】

調製例１〜１４
表１の標題化合物を、（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（調製ステップ１Ｆ）と同様の手法で、適切なアルデヒドおよびヘテロアリールハライドから調製した。

【0710】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0711】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0712】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0713】

（実施例１８〜３３）
表２中の標題化合物を、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｉ）と同様の手法で、適切なアミンおよび４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジアルキリルピコリンアミドから調製した。

【0714】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0715】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0716】

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0718】

【表2-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0719】

【表2-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0720】

（実施例３４）
（Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド。

【0721】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３４Ａ．（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
標題化合物を、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン（調製ステップ１７Ｄ）と同様の手法で、２，５−ジメチルオキサゾール−４−カルボン酸およびシクロペンチルマグネシウムブロミドを使用して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ１９２．２［Ｍ−ＮＨ_２］^＋。

【0722】

ステップ３４Ｂ．（Ｒ）−４−（（２−（（（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド。
ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）中の（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（４５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ＣｈｉｒａｌＳＦＣ条件（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ、２５０ｍｍ×２１ｍｍ×５μｍ、ＭｅＯＨ中５〜６０％の０．２％ＮＨ_４^＋（ＭｅＯＨ中７Ｎ）、８０ｍＬ／分）を使用する鏡像異性体分離に掛けた。第１に溶離する異性体の単離は、標題化合物１６ｍｇ（２１％）をもたらし、第２に溶離する異性体は、対応する鏡像異性体２３ｍｇ（３０％）をもたらした。LCMS m/z 468.6 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.23-9.10 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.91 (br s,
1H), 5.17-5.15 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H),
1.78-1.47 (m, 7H), 1.37-1.10 (m, 3H), 1.05 (s, 3H).ＲＴ＝５．５８分、１００％ｅｅ（ＳＦＣ法Ｃ）

【0723】

（実施例３５）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0724】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３５Ａ．（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メタンアミン
標題化合物を、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（５−メチルスピロ［２．３］ヘキサン−５−イル）メタンアミン（調製ステップ１７Ｄ）と同様の手法で、１−エチルシクロブタン−１−カルボン酸および３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ１９０．８［Ｍ−ＮＨ_２］^＋。

【0725】

ステップ３５Ｂ．（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−エチルシクロブチル）メタンアミン（８００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌＣ１８１５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ、水中０．０５％ＮＨ_４ＯＨ中１３〜５３％ＣＨ_３ＣＮ、２５ｍＬ／分、１１分）を使用して精製して、ラセミ生成物１００ｍｇを得た。ラセミ混合物を、ＣｈｉｒａｌＳＦＣ条件（ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ−Ｏ１２５０ｍｍ×３０ｍｍ×５μｍ、ＥｔＯＨ中４５％の０．１％ＮＨ_４ＯＨ、６０ｍＬ／分）を使用する鏡像異性体分離に掛けた。第１に溶離する異性体の単離は、標題化合物３３ｍｇ（１８％）を黄色の固体としてもたらし、第２に溶離する異性体は、対応する鏡像異性体３４ｍｇ（１９％）を黄色の固体としてもたらした。LCMS m/z 467.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H),
7.31 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.46-2.38 (m, 1H),
2.15-2.05 (m, 4H), 1.95-1.60 (m, 6H), 1.00(t, J = 7.4, 3H).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ｉ）ＲＴ＝１０．４４分、９７．２％ｅｅ（標題化合物）およびＲＴ＝１４．４５分、９１．９％ｅｅ（鏡像異性体）。

【0726】

（実施例３６）
４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0727】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３６Ａ．エチル２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート
−７８℃のＤＣＭ（３８０ｍＬ）中のエチル２−オキソプロパノアート（７６ｇ、６５４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チタン（ＩＶ）（１２４ｇ、６５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌すると、これは黄色の懸濁液になった。次いで、アリルトリメチルシラン（９７．２ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を０℃に加温し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１．５Ｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３．０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物１３４ｇ（６３％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z 158.8 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 5.80-5.70 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H),
4.25-4.15 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.41 (s,
3H), 1.32-1.25 (m, 3H).

【0728】

ステップ３６Ｂ．エチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート
０℃のＤＣＭ（１．４５Ｌ）中のエチル２−ヒドロキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート（４６ｇ、２９０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（８１．５ｇ、３７８ｍｍｏｌ、純度８０％）を２０分かけて少しずつ添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、３５℃に加温し、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物８１ｇ（８０％）を、ジアステレオマー混合物からなる薄黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.35-4.20 (m, 2H), 3.50 (s, 0.5H), 3.35 (s, 0.5H), 3.15-3.05 (m,
1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 1.5H),
1.45 (s, 1.5H), 1.35-1.30 (m, 3H).

【0729】

ステップ３６Ｃ．エチル２−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート
臭化マグネシウム（１２ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９５７ｍＬ）中のエチル２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（オキシラン−２−イル）プロパノアート（７６ｇ、４３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１６時間、８０℃で加熱した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）に入れ、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０８０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。シリカゲル（７８．６ｇ、１３１０ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（１２２ｇ、５６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０℃で１６時間撹拌した。追加のＰＣＣ（１８．８ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機濾液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物２４．３ｇ（３２％）を薄黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.26-4.20 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.47-2.41 (m,
1H), 1.63 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H).

【0730】

ステップ３６Ｄ．エチル４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート
ＤＡＳＴ（３７．４ｇ、２３２ｍｍｏｌ）を、１０℃のエチル２−メチル−４−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボキシラートの無溶媒試料（２０．０ｇ、１１６．２ｍｍｏｌ）に滴下添加した。得られた混合物を同じ温度で１５時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０℃の飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の油状物として得た。粗製物をさらに精製せずに、定量的収率と仮定してそのまま使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.30-4.20 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.40-2.25 (m,
1H), 1.57 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H).¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD)
δ -101, -98.0.

【0731】

ステップ３６Ｅ．ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート
１５℃のＴＨＦ（１．５Ｌ）中のエチル４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（３６．５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨの１．０Ｍ水溶液（２１４ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。溶液のｐＨが３に達するまで、残留物を１．０ＭＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いで、ＤＣＭ（６００ｍＬ×３）およびＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をアセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、臭化ベンジル（２５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた懸濁液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ生成物を黄色の油状物（２４．７ｇ、８０％）として得た。ラセミ生成物の一部（５．０ｇ）を、順相キラルクロマトグラフィー条件（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｘ１０μｍＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−３、ヘキサン中４５％ＥｔＯＨ、２０ｍＬ／分、１２分）を使用するキラル分割に掛けた。第２に溶離するピークの単離は、標題化合物２．５６ｇを無色の油状物としてもたらした。LCMS m/z 274.2 [M+水]. ¹H NMR (400
MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.34 (m, 5H), 5.21 (s,
2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -101,
-98.0.

【0732】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３６Ｆ．（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩
標題化合物の絶対立体化学を、単結晶Ｘ線結晶学により決定した（図３）。ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラートを、対応する酸に加水分解し、エタノールから（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミンで結晶化した。

【0733】

ステップ３６Ｇ．（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
０℃のＴＨＦ（３．２３ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１Ｄ）（３９４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３７ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を同じ温度で２時間撹拌し、次いで、周囲温度に加温し、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ベンジル（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボキシラート（４１３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度に加温し、＞１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物３５１ｍｇ（８９％）を油状物として得た。LCMS m/z 245.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.16 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H),
3.34-3.23 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).

【0734】

ステップ３６Ｈ．（Ｓ，Ｒ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン
メタノール性アンモニア（１．２３ｇ、１０．３ｍＬ、７２．１ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中７．０Ｍ）中の（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（３５２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）エトキシド（１．９７ｇ、１．８１ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を密閉し、６０℃で終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ_４（２２４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。混合物が酸性になるまで、ＨＣｌ（１．０Ｎ水溶液）を残留物に添加し、次いで、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。水層をＮａＯＨ（１．０Ｎ水溶液）で中和し、次いで、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（４ｍＬ、ＭｅＯＨ中４．０Ｍ）を添加した。溶液を１０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、標題化合物を白色の固体として、一ＨＣｌ塩として得た。生成物を、２種のジアステレオマーの混合物として単離し、さらに精製せずにそのまま使用した。

【0735】

ステップ３６Ｉ．４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＤＩＥＡ（１３１ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｒ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタンアミン（２９２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）中の４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｇ）（３３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製した。得られたジアステレオマー混合物を、ＣｈｉｒａｌＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、メタノール中２５％エタノール（０．２％７Ｎアンモニア含有）、８０ｍＬ／分）により分離した。第１に溶離するピークの単離は標題化合物２９９ｍｇ（５５％）を黄色の固体としてもたらした。LCMS m/z 505.4 [M+H]^{+. 1}H NMR (600 MHz, DMSO-d₆)
δ 10.48 (br s, 2 H), 9.23 (br s, 1H), 7.99 (d, J=5.3
Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.49 (s, 1H), 5.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-3.96
(m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (br s, 3H), 3.03 (br s, 3H),
2.55-2.45 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.49 (s, 3H).ＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＳＦＣ法Ａ）ＲＴ＝５．２６分、１００％ｅｅ。

【0736】

（実施例３７〜３８）
表３中の標題化合物を、４−（（２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例３６）と同様の手法で、適切なヘテロアリールハライドを使用して調製した。

【0737】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0738】

（実施例３９）
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド

【0739】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ３９Ａ．４，４，５，５−テトラメチル−２−（メチル−ｄ_３）−１，３，２−ジオキサボロラン
凝縮器および付加漏斗を備えた乾燥した窒素充填フラスコに、Ｍｇ金属（１．２６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）および片状ヨウ素を添加した。紫色のガスがＭｇ表面上に広がるまで、フラスコ底部をヒートガンで加熱した。Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加した。ヨウ素の色が消失するまで、溶液を撹拌した。溶液が無色になったら、Ｅｔ_２Ｏ（４５ｍＬ）中のヨードメタン−ｄ_３（５．０ｇ、３４．４９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。添加が完了した後に、反応物を２０分間、加熱還流した。形成したグリニャール試薬を、−６０℃のＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５．４５ｇ、５．６５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。次いで、反応物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。

【0740】

ステップ３９Ｂ．Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミド
ＤＣＭ（１．５Ｌ）中の１−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸（６０ｇ、４７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（５０．２ｇ、５１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９４ｇ、１．９２ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６７ｇ、７０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｌ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を蒸留により精製して、標題化合物６２．１ｇ（７７％）を無色の油状物として得た。LCMS 193.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H),
1.73-1.54 (m, 6H), 1.26 (s, 3H).

【0741】

ステップ３９Ｃ．（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン
３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２．１９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却したｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１０．８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．３ＭＴＨＦ溶液）およびＴＨＦ（１４ｍＬ）に窒素雰囲気下で滴下添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタン−１−カルボキサミド（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物９９２ｍｇ（７４％）を得た。LCMS 172.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H),
3.98 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 6H), 1.49 (s, 3H).

【0742】

ステップ３９Ｄ．（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン
ＮＩＳ（７０２ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、酢酸（４．２ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標題化合物５９５ｍｇ（９０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H),
1.47 (s, 3H).

【0743】

ステップ３９Ｅ．（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン
（４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン（５３２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（メチル−ｄ_３）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）およびＫ_３ＰＯ_４水溶液（３．５５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、８．３６ｍＬ、２．０Ｍ）を含有するバイアルをアルゴンガスで５分間パージした。Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ−Ｇ２（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間、１００℃に加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃと分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＤＣＭ／ヘプタン）により精製して、標題化合物１８５ｍｇ（５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14
(s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.78-1.61, (m, 6H), 1.49 (s, 3H).

【0744】

ステップ３９Ｆ．（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノンオキシム
ＮａＯＡｃ（１２９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（２１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノン（１６５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（３．９４ｍＬ）を含有するバイアルを２時間、９５℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＣｌ水溶液との間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物２１２ｍｇを固体として得た。LCMS m/z 225.2 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H),
1.77-1.60 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).

【0745】

ステップ３９Ｇ．（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン
ＨＯＡｃ（３ｍＬ）、続いて、Ｚｎ（３１１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタノンオキシム（１７８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を終夜、６０℃で加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＨＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、トルエンと共沸した（３回）。残留物をＤＣＭおよびＥｔ_２Ｏで希釈し、ｐＨを、５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１４に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭ／Ｅｔ_２Ｏ（２：８）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物１４５ｍｇ（８７％）を得た。LCMS m/z 194.2 [M-NH₂]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, CDCl₃) δ 7.05 (s, 1H), 3.81 (s,
3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 1.81-1.14 (m, 8H), 1.05 (s, 3H).

【0746】

ステップ３９Ｈ．（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（（２−（（（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ピコリンアミド
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）、４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（８４２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２６７ｍｇ、０．３６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を、（１−メチル−４−（メチル−ｄ_３）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メタンアミン（１４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ラセミ生成物を得た。ラセミ体をＣｈｉｒａｌＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、８０ｍＬ／分、２５％ＭｅＯＨ（０．２％７Ｎアンモニア含有）／ＭｅＯＨ）により分割した。第１に溶離する鏡像異性体の単離は、標題化合物７０ｍｇをもたらした。LCMS m/z 470.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 11.70 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (d, J = 10.1 Hz,
1H), 8.02 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.22-3.07 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 6H), 1.39-1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H).第２に溶離する鏡像異性体を単離して、対応する（Ｓ）−鏡像異性体７０ｍｇを得た。

【0747】

（実施例４０）
４−（（２−（（（１Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル−３，４−ｄ_２）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド

【0748】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４０Ａ．シクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸
２５℃のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ：１２５ｍＬ）中のメチル１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキシラート（５０ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１９ｇ、７９３ｍｍｏｌ）を添加した。１５時間後に、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水層を１ＮＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物４０ｇ（９０％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.68 (s, 2H), 3.29-3.03 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 4H).

【0749】

ステップ４０Ｂ．１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ、４４６ｍＬ）の溶液に、−３０℃の温度を維持しながらＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（４０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を２５℃に加温し、１５時間撹拌した。次いで、混合物を−３０℃に冷却し、ヨードメタン（５０．６ｇ、２２．２ｍＬ、３５７ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃での２時間後に、混合物を３ＭＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物４５ｇ（１００％）を油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.64 (s, 2H), 2.98 (d, J = 14. 7 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 14.7 Hz,
2H), 1.36 (s, 3H).

【0750】

ステップ４０Ｃ．Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキサミド
０℃のＤＣＭ（１Ｌ）中の１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボン酸（４５ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＮ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）・ＨＣｌ（３８．３ｇ、３９２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４８ｇ、１．４６ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２０３ｇ、５３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、２０：１〜５：１）により精製して、標題化合物２３．４ｇ（３９％）を薄黄色の油状物として得た。LC/MS m/z 170.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 5.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.88 (d, J
= 15.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).

【0751】

ステップ４０Ｄ．（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタノン
撹拌棒を備え、隔膜が取り付けられている１２５ｍＬ丸底フラスコに、窒素を３回逆充填し、その後、ＴＨＦ（７．０ｍＬ）を、続いて、３−ヨード−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（調製ステップ１Ｄ）（９１７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＴＨＦ中のｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌの１．３Ｍ溶液（５．４５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を１時間、室温で撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキサミド（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間の撹拌の後に、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中ＥｔＯＡ、０〜１００％）により精製して、標題化合物５００ｍｇ（６９％）を無色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H),
2.44-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

【0752】

ステップ４０Ｅ．Ｎ−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）ホルムアミド
ホルムアミド（１０．５ｍＬ）およびギ酸（６ｍＬ）を、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタノン（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を２０時間、１３５℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。水（６０ｍＬ）を添加し、混合物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得、これを精製せずに、次のステップで使用した。LC/MS m/z=234.0 [M+H]+.

【0753】

ステップ４０Ｆ．（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタンアミン
１ＮＨＣｌ水溶液（２４ｍＬ）を、Ｎ−（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）ホルムアミド（１．２６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに添加した。混合物を２時間、１００℃で加熱し、次いで、室温に冷却した。溶液のｐＨを、固体ＮａＯＨでｐＨ約１１に調節した。混合物をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物１．１ｇ（１００％）を得た。LCMS m/z 189.1 [M-NH₂]⁺. ¹H NMR
(400 MHz, CD₃OD) δ 7.27 (s, 1H), 5.66-5.58
(m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H),
1.93-1.83 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).

【0754】

ステップ４０Ｇ．４−（（２−（（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
４−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（調製ステップ１Ｈ）（３００ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メタンアミン（２４２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、エタノール（９．８３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．６５ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製して、ラセミ生成物４５０ｍｇを得た。鏡像異性体をＣｈｉｒａｌＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈＯＤ−Ｈ、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ、２２．５％メタノール（７Ｎアンモニア０．２％含有）／ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分）により分割した。第１に溶離する鏡像異性体の単離は、標題化合物８０ｍｇをもたらした。LCMS m/z 465.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 12.84 (br. s., 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.02 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 5.63 (br.
s., 2H), 5.50 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (br. s., 3H), 3.19 (br. s., 3H),
2.78-2.64 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 5H), 1.21 (s, 3H).第２に溶離する鏡像異性体を単離して、対応する（Ｓ）−鏡像異性体１００ｍｇを得た。

【0755】

ステップ４０Ｈ．４−（（２−（（（１Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル−３，４−ｄ_２）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
撹拌棒を備えたＰａｒｒ反応器に、４−（（２−（（（Ｒ）−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンタ−３−エン−１−イル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（６．０５ｍｇ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。反応器を窒素で脱気し、次いで、Ｄ_２ガスを１０ｐｓｉまで装入した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標題化合物１６ｍｇ（８０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z 469.4 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO d₆)
δ 11.75 (br. s., 1H), 9.96 (br. s., 1H), 9.17 (br. s.,
1H), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H),
3.20 (br. s., 3H), 3.07 (br. s., 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 4H),
1.37-1.31 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).

【0756】

（実施例４１）
（Ｒ）−（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスファート

【0757】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ４１Ａ．（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ホスファート
Ｋ_２ＣＯ_３（８９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１１９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファート（０．６５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ中の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）（２５０ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ））の溶液に添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、トルエン：Ｈ_２Ｏ（４ｍＬ：２ｍＬ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン、Ｈ_３ＰＯ_４（１Ｍ溶液）および１０％Ｎａ_２ＣＯ_３で洗浄した。有機層を濃縮した。残留物をトルエン：ＭＴＢＥ（１ｍＬ：２０ｍＬ）に入れ、冷蔵庫内に置いた。固体沈澱物を収集し、濾液を濃縮した。ヘプタンを濾液に添加して、固体を沈殿させ、これを濾過し、収集し、高真空で乾燥して、標題化合物１４０ｍｇ（３８％）を得た。LCMS 689.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 10.08 (s, 1H), 8.43-8.08 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.57
(s, 2H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),
2.00 (s, 3H), 1.82-1.53 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.18 (m, 2H),
1.09 (s, 3H).

【0758】

ステップ４１Ｂ．（Ｒ）−（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスファート
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ホスファート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。４５時間の撹拌の後に、溶媒を除去して、標題化合物７３ｍｇ（１００％）をＨＣｌ塩として得た。LCMS 577.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H),
7.78 (s, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 5.52-5.40 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.22 (s, 3H),
3.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 6H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.50-1.41 (m,
1H), 1.22 (s, 3H).

【0759】

（実施例４２）
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物

【0760】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

方法Ａ．水酸化カルシウム（７．９４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）を含有する、撹拌棒を備えた７ｍＬバイアルに添加した。混合物を２時間、５５℃で加熱し、次いで、室温に冷却し、７２時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過して、標題化合物を、図１２に記載のものと一致するＰＸＲＤパターンを有する黄色の結晶として得た。所望のＰＸＲＤパターンが得られなかった場合、得られた塩をＭｅＯＨ（物質１ｇ／ＭｅＯＨ１０ｍＬ）に入れ、図１２に記載のものと一致するＰＸＲＤパターンが観察されるまでスラリー化した。

【0761】

方法Ｂ．（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）（６．０ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）、および水（３．６ｍＬ）を、続いて、水酸化カルシウム（４７６ｍｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。懸濁液を４５℃で４時間、次いで、室温で４日間撹拌した。懸濁液を濾過した。次いで、固体を、撹拌棒を備えた１２５ｍＬ丸底フラスコに添加し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁した。混合物に、図１２に記載のものと一致するＰＸＲＤパターンを有する標題化合物約１ｍｇを種結晶添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、濾過して、標題化合物４．２１ｇをやや黄色の固体として得、これは、図１２におけるＰＸＲＤパターンを有すると決定された。LCMS m/z 467.5 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.19 (br. d., J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.7 Hz,
1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.06
(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 6H), 1.22-1.20 (m, 1H),
1.19-1.18 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).

【0762】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の単結晶Ｘ線分析
Ｘ線分析に適した結晶をエタノールからの再結晶化により調製した。

【0763】

データ収集をＢｒｕｋｅｒＤ８Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、正方晶系空間群Ｐ４（３）で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。窒素および酸素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。

【0764】

尤法（ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄｍｅｔｈｏｄｓ；Ｈｏｏｆｔ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ２０１０）を使用して行った。提出された試料はエナンチオピュアであると仮定して、結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示している。最終Ｒ指数は４．３％であった。最終的な示差フーリエは、不明、または見当外れの電子密度がないことを示した。

【0765】

図１は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。この結晶構造データを表４にまとめる。

【0766】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0767】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の単結晶Ｘ線分析
Ｘ線分析に適した結晶を、ヘプタン、酢酸エチル、アセトンおよびＤＣＭの混合物から、４８時間かけてゆっくり蒸発させることにより成長させた。

【0768】

データ収集をＢｒｕｋｅｒＤ８Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、正方晶系空間群Ｐ４３で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。水は、精密化の間に示差マップから見出され、占有率０．３３でモデリングされた。水に結合している水素原子は、精密化に含まれなかった。窒素および酸素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。

【0769】

尤法（Ｈｏｏｆｔ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ２０１０）を使用して行った。提出された試料はエナンチオピュアであると仮定して、結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示す。最終Ｒ指数は６．４％であった。最終的な示差フーリエは、不明か、または見当外れの電子密度がないことを示した。

【0770】

図２は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。この結晶構造データを表５にまとめる。

【0771】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0772】

結晶質（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩（実施例３６Ｆ）の単結晶Ｘ線分析
Ｘ線分析に適した結晶をエタノールからの再結晶化により調製した。

【0773】

データ収集をＢｒｕｋｅｒＤ８Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、単斜晶系空間群Ｐ２１で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。窒素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子について等方性変位パラメーターを含んだ。

【0774】

立体化学は、上記塩基の中心Ｃ４（−Ｒ）、Ｃ７（−Ｒ）、およびＣ８（−Ｓ）から既知のキラル配置に基づいた。最終Ｒ指数は７．６％であった。最終的な示差フーリエは、不明か、または見当外れの電子密度がないことを示した。

【0775】

図３は、結晶質（Ｓ）−４，４−ジフルオロ−２−メチルテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（（１Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）−７−イソプロピル−１，４ａ−ジメチル−１，２，３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−オクタヒドロフェナントレン−１−イル）メタンアミン塩から得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。結晶構造データを表６にまとめる。

【0776】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0777】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して行った。回折放射線を、電動スリットを備えたＬＹＮＸＥＹＥ＿ＥＸ検出器により検出した。一次および二次検出器の両方が２．５ソーラースリットを備えていた。Ｘ線管電圧およびアンペアをそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータシータゴニオメーターで、３．０〜４０．０度２シータのＣｕＫ−アルファ波長のロックドカップル走査（ｌｏｃｋｅｄｃｏｕｐｌｅｓｃａｎ）で０．０１度刻みに、１ステップ当たり１．０秒の走査スピードを使用して収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダー（Ｂｒｕｋｅｒ部品番号：Ｃ７９２９８Ａ３２４４Ｂ２６１）に入れることにより準備した。データをＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓソフトウェアを使用して収集および分析し、分析をＥＶＡＤｉｆｆｒａｃＰｌｕｓソフトウェア（ｖ４．２．１．１０）により行った。一般に、１の閾値値および０．３の幅値を使用して、初期ピーク指定を行った。妥当性を保証するために、手動で調節を行い；自動指定の出力を視覚的にチェックし、ピーク位置をピーク最大に対して調節した。≧３％の相対強度を有するピークが一般に選択された。分析されなかったか、またはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰに記述されている、ＰＸＲＤからの結晶質物質のピーク位置と関連する典型的なエラーは、最大＋／−０．２° ２シータ（ＵＳＰ−９４１）である。

【0778】

図４は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物から得られた粉末Ｘ線回折パターンであり、表７に、２シータ値に関する回折ピークを列挙する。

【0779】

【表7-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0780】

【表7-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0781】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の示差走査熱量測定分析
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定を、冷蔵冷却装備品を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ（ＴＡｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で行った。すべての実験を標準／Ｔｚｅｒｏアルミニウム皿内で行った。セル定数はインジウムを使用して決定し、温度較正はインジウムおよびスズを標準として使用して実施した。すべての測定を、連続的な乾燥窒素パージ（５０ｍＬ／分）下で行った。およそ１〜５ｍｇの固体試料を、Ｔｚｅｒｏアルミニウム皿に秤量し、気密ではないようにシールし、１０℃／分の加熱速度で２５℃から少なくとも２５０℃に加熱した。市販のソフトウェア（ＴＡＵｎｉｖｅｒｓａｌＡｎａｌｙｓｉｓ２０００／Ｔｒｉｏｓソフトウェア、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、実験データを分析した。

【0782】

図５は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物から得られた示差走査熱量測定分析である。

【0783】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の熱重量分析
熱重量分析を、ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＴＧＡ（ＴＡｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）熱重量分析器を使用して行った。およそ１０ｍｇの試料をアルミニウム皿に秤量し、窒素パージ（試料チャンバーおよび天秤の両方について１０ｍＬ／分）下で１０℃／分の加熱速度で周囲から少なくとも２５０℃に加熱した。

【0784】

図６は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた熱重量分析である。

【0785】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折分析を上記のとおり行った。図７は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた粉末Ｘ線回折パターンであり、表８に、２シータ値に関する回折ピークを列挙する。

【0786】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0787】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の示差走査熱量測定分析
ＤＳＣ測定を上記のとおりに行った。

【0788】

図８は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた示差走査熱量測定分析である。

【0789】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物の熱重量分析
熱重量分析を上記のとおり行った。

【0790】

図９は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド一水和物で得られた熱重量分析である。

【0791】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の単結晶Ｘ線分析
固体水酸化カルシウム（０．９７８ｍｇ、０．０１３２ｍｍｏｌ、０．５０当量）を、撹拌棒を備えたＨＰＬＣバイアルに添加した。メタノール中の（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（実施例１）の溶液（０．５０４ｍＬ、０．０２６５ｍｍｏｌ、１．００当量、２５．４ｍｇ／ｍＬ）をバイアルにピペットで添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。この時間中に、黄色の固体が形成した。撹拌を止め、混合物を、−０．１℃／分の速度で２１℃にゆっくり冷却した。黄色の固体（粉末）が、２１℃に冷却した後にも存在した。適切な結晶が形成するまで、固体を数週間、室温で母液中に放置した。

【0792】

データ収集をＢｒｕｋｅｒＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびファイ走査からなった。構造を、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する固有位相決定法により、空間群Ｐ２１２１２で分析した。続いて、構造を完全行列最小二乗法により精密化した。すべての非水素原子が見出され、異方性変位パラメーターを使用して精密化された。窒素および酸素上に位置する水素原子は、フーリエ示差マップから見出され、制限距離で精密化された。残りの水素原子は計算位置に配置され、それらのキャリア原子にライディングされた。最終精密化は、すべての水素原子についてライディング等方性変位パラメーターを含んだ。

【0793】

尤法（Ｈｏｏｆｔ２００８）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ２０１０）を使用して行った。提出された試料はエナンチオピュアであると仮定して、結果は、絶対構造が正確に指定されていることを示す。最終Ｒ指数は６．９２％であった。最終的な示差フーリエは、不明か、または見当外れの電子密度がないことを示した。

【0794】

図１０は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物で得られたＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。図１１は、対応する単位格子のＸ線構造（ＯＲＴＥＰ図）である。結晶構造データを表９にまとめる。

【0795】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0796】

結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物の粉末Ｘ線回折分析
粉末Ｘ線回折分析を、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒＡＸＳＤ４Ｅｎｄｅａｖｏｒ回折計を使用して行った。発散スリットは０．６ｍｍに設定した一方で、二次オプティクスは可変スリットを使用した。回折放射線をＰＳＤ−ＬｙｎｘＥｙｅ検出器により検出した。Ｘ線管電圧およびアンペアをそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データを、シータ−２シータゴニオメーターで、３．０〜４０．０度２シータのＣｕ（ｋ−アルファ平均）で０．０１度のステップサイズおよび１ステップ当たり１．０秒の時間を使用して収集した。試料は、シリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れることにより準備し、収集中に回転させた。データをＢｒｕｋｅｒＤＩＦＦＲＡＣＰｌｕｓＸＲＤＣｏｍｍａｎｄｅｒ（ｖｅｒｓｉｏｎ２．６．１）を使用して収集し、分析をＥＶＡＤｉｆｆｒａｃＰｌｕｓソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ３．１）により行った。ピーク探索前に、ＰＸＲＤデータファイルを加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアのピーク探索アルゴリズムを用いて、１の閾値で選択されたピークを、初期ピークを指定するために使用した。妥当性を保証するために、手動で調節を行った。自動指定の出力を視覚的にチェックし、ピーク位置をピーク最大に対して調節した。≧３％の相対強度を有するピークが一般に選択された。分析されなかったか、またはノイズと一致したピークは選択されなかった。ＵＳＰに記述されている、ＰＸＲＤからの結晶質物質のピーク位置と関連する典型的なエラーは、最大＋／−０．２° ２シータ（ＵＳＰ−９４１）である。

【0797】

図１２は、結晶質（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド、０．５カルシウム塩一水和物で得られた粉末Ｘ線回折パターンであり、表１０に、２シータ値に関して回折ピークを列挙する。

【0798】

【表10-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0799】

【表10-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0800】

生物学的データ
ＣＣＲ６＋Ｔ細胞走化性アッセイ。
ヒトＣＤ４＋ＣＣＲ６＋ＣＸＣＲ３−Ｔ細胞を、ＥａｓｙＳｅｐ（商標）ＨｕｍａｎＴｈ１７ＣｅｌｌＥｎｒｉｃｈｍｅｎｔＫｉｔ．（ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１８１６２）を使用して健康なドナーに由来するロイコパック（ｌｅｕｋｏｐａｋ）から単離した。大量の細胞を得るために、ＣＣＲ６＋Ｔ細胞を、ＤｙｎａｂｅａｄｓＨｕｍａｎＴ−ａｃｔｉｖａｔｏｒ（カタログ番号１１１３２Ｄ、Ｇｉｂｃｏ）を用いて、１×１０^６細胞／ｍＬの密度で、成長培地（血清１０％を含むＲＰＭＩ１６４０培地、４ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２）中、１：１．５の細胞対ビーズ比で活性化した。活性化から４日目に、Ｄｙｎａｂｅａｄを培養物から除去した。必要な場合には新鮮な成長培地を供給することにより、活性化Ｔ細胞を１〜２×１０^６細胞／ｍＬで１５日間維持した。

【0801】

ＣＣＲ６＋Ｔ細胞走化性アッセイをＴ細胞活性化後１２〜１５日目に、製造者プロトコルに従って９６ウェルＣｈｅｍｏＴｘ（登録商標）ＤｉｓｐｏｓａｂｌｅＣｈｅｍｏｔａｘｉｓＳｙｓｔｅｍ（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ１０１−５）を使用して実施した。アッセイバッファー（２０ｍＭＨＥＰＥＳおよび０．２５％ＢＳＡを含有する１×ＨＢＳＳ）で１回洗浄した後に、走化性を開始する前に、細胞を試験化合物と共に３０分間、室温でインキュベートした。ＩＣ_５０の決定のために、走化性チャンバーの上部および下部は同じ濃度の化合物を含有した。ＤＭＳＯは、すべてのウェルで０．１％（ｖ／ｖ）で一定に維持した。下部チャンバーにおけるＣＣＬ２０（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ３００−２９Ａ）の最終濃度は、０．５ｎＭである。完全に組み立てられた走化性プレートを３７℃、５％ＣＯ_２の細胞培養インキュベーター内に１時間置いた。インキュベーション後に、上部フィルターを取り外し、続いて、下部チャンバーを−８０℃で１時間急速凍結させた。下部チャンバーに移動した細胞を、細胞数の決定のためにＣｙＱＵＡＮＴ色素（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃ７０２６）で染色した。

【0802】

本発明の化合物でのＩＣ_５０値（表１１）を用量反応曲線の非線形回帰分析により決定した。

【0803】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0804】

ヒト好中球走化性アッセイ。
ヒト好中球を、新たに採取されたヒト全血から、製造者指示に従ってＥａｓｙＳｅｐＴＭＤｉｒｅｃｔＨｕｍａｎＮｅｕｔｒｏｐｈｉｌＩｓｏｌａｔｉｏｎＫｉｔ（ＳｔｅｍＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、＃１９６６６）を使用して、免疫磁気による負の選択により精製した。

【0805】

ヒト好中球走化性アッセイを、ＣｏｒｎｉｎｇＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋ９６ｗｅｌｌｃｅｌｌｉｎｓｅｒｔｓｙｓｔｅｍ（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３５１１６４）を用いて実施した。精製された好中球を走化性バッファー（２５ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．２５％ＢＳＡを含有する１×ＨＢＳＳ）に、２×１０^６細胞／ｍＬの作用濃度まで再懸濁し、３０分間、３７℃で、細胞染色のためのカルセイン−ＡＭと共にインキュベートした。３０分後に、標識された好中球を走化性バッファー中で２回洗浄し、前回と同様に再懸濁し、ただちに使用した。アッセイのために、試験化合物を、ＩＣ_５０を決定するための用量反応形式で試験した。標識された好中球（５０μＬ）を希釈試験化合物（５０μＬ）と共に３０分間、９６ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）内でプレインキュベートした。次に、希釈化合物１００μＬを走化性チャンバーの下部で、ＧＲＯα１００μＬ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ＃３００−１１、２ｎＭ）と混合した。次いで、ＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋ多孔膜を含む走化性システムの上部（インサート）を一緒に取り付けた。プレインキュベートされた好中球５０μＬをＦｌｕｏｒｏＢｌｏｋインサート（上部）に添加し、走化性を、膜を介して特異的なＣＸＣＲ２リガンド、ＧＲＯαへと移動する好中球の能力により測定した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）および／またはＴｙｐｈｏｏｎＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＩｍａｇｅｒ（ＧＥ）を使用して、多孔膜を通過した標識された好中球が生成する４８５／５３５ｎｍでの蛍光シグナル（カルセイン−ＡＭフルオロフォア）の変化を評価した。

【0806】

本発明の化合物でのＩＣ_５０値（表１２）を、用量反応曲線の非線形回帰分析により決定した。ナバリキシン（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（２−（（１−（５−メチルフラン−２−イル）プロピル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）ベンズアミド）をアッセイにおいて、参照対照（ＩＣ_５０＝１６．８、ｎ＝５２）として使用した。

【0807】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0808】

ＩＬ−２３誘導性乾癬様皮膚炎症のマウスｉｎｖｉｖｏモデル。
本発明のＣＣＲ６アンタゴニストの有効性を乾癬様皮膚炎症のマウスｉｎｖｉｖｏモデルにおいて評価する。組み換えマウスＩＬ−２３を、皮内注射を介して雌の８〜１０週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスの左耳に投与する。これは、左耳の皮膚の肥厚および紅斑を含む乾癬様疾患症状を増加させる。ＩＬ−２３を与えられたマウスを０日目から１１日目まで、ＣＣＲ６アンタゴニストの毎日の（ＱＤ）経口投与、またはＣＣＲ６アンタゴニストの１日２回（ＢＩＤ）投与のいずれかで処置する。加えて、マウス群を、陽性有効性対照としての抗ＩＬ−１７Ａｂで処置する。研究のための代表的な投与群は、以下からなる：
ビヒクル、陰性対照群を１日２回（ＢＩＤ）経口投与される群、
抗ＩＬ−１７Ａｂ（５ｍｇ／ｋｇ）、陽性対照群を週２回腹腔内注射により投与される群、
化合物Ａを３〜１００ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）経口投与される群、
未処置のナイーブ対照群。

【0809】

マウス５匹を含むナイーブ対照群を除いて、１つの処置群あたりマウス１０匹を登録する。研究０日目を、第１の処置日と指定し、耳の厚さの測定は技師用マイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、Ａｕｒｏｒａ、ＩＬ、ＵＳＡ）により毎日行う。各マウスでの耳の腫脹の測定値を基線と比較し、ミクロンで表した。

【0810】

本発明の化合物は、好中球走化性と比較してＴ細胞走化性を選択的に阻害する（表１３を参照されたい）。この選択性が、本発明の化合物を、ヒトにおいて炎症性、免疫性、自己免疫性、神経変性および神経炎症性疾患、状態または障害を、低い好中球減少症リスクで処置するための実行可能な治療薬としている。

【0811】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0812】

出願人は予想外にも、水素をヘテロアリール「Ａ」環の結合点に対してアルファのメチル基に置き換えることにより、好中球走化性阻害に対するＴ細胞走化性阻害が増強されることを発見した（表１４を参照されたい）。

【0813】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0814】

比較物質のデータ
ＷＯ２０１０／１３１１４５は、実施例１１２および１２０を開示している。

【0815】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0816】

出願人は、ＷＯ２０１０／１３１１４５化合物について、表１５の比較走化性データを提供する。表１５のデータは、実施例１１２および１２０が、好中球遊走の阻害では本発明の化合物よりも効力が高く、かつＴ細胞遊走の阻害では本発明の化合物よりも効力が低いことを実証している。ＷＯ２０１０／１３１１４５化合物は、本発明の化合物とは逆に、ＣＣＲ６と比較してＣＸＣＲ２について機能的に選択性である。このデータは、ＷＯ２０１０／１３１１４５化合物が、ＣＣＲ６阻害によるＴ細胞走化性の低下により寛解する疾患、状態、または障害を処置するための薬剤としては魅力が低いこと、およびＷＯ２０１０／１３１１４５化合物が、患者に対して、本発明の化合物と比較して高い好中球減少症のリスクも有することを示唆している。

【0817】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0818】

ＷＯ２０１３／０６１００５は、実施例２２、５０および５３を開示し、それぞれの化合物でのＣＸＣＲ２およびＣＣＲ６機能性データを提示しており、それをＷＯ２０１３／０６１００５から、下の表１６に再掲する。ＣＸＣＲ２アンタゴニスト活性は、Ｐａｔｈ−ＨｕｎｔｅｒＨＥＫ２９３細胞におけるＣＸＣＬ８での活性化後のβ−アレスチン動員の阻害を介して決定された。ＣＣＲ６アンタゴニスト活性は、ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標)プラットフォームにおいてＣＣＲ６の活性化後の細胞でのＣａ^２＋流の阻害を介して決定された。ＣＣＲ６活性化剤は報告されなかった。

【0819】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0820】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0821】

本出願人は、次の比較走化性データを表１７において、ＷＯ２０１３／０６１００５の化合物について提示する。表１７のデータは、実施例２２が、Ｔ細胞および好中球走化性の阻害の両方において効力があり、ＣＣＲ６の阻害について効力がやや高い（１．５倍）ことを実証している。ＣＣＲ６についての不十分な選択性と組み合わされた両方の受容体への高い親和性が、この化合物を、好中球減少症の可能性が低い抗炎症薬としては本発明の化合物よりも魅力が低いものとしている。実施例５０は、ＣＣＲ６について親和性が低く、Ｔ細胞走化性よりも良好に好中球走化性を阻害する。実施例５０の走化性プロファイルは、抗炎症薬として開発するには、本発明の化合物よりも魅力が低い。実施例５３は、Ｔ細胞走化性についても好中球走化性についても効力のある阻害薬ではない。ＣＣＲ６についての機能的効力の欠如が、実施例５３を、炎症性疾患の処置について本発明の化合物よりも魅力が低いものとしている。

【0822】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【図1】

[この文献は図面を表示できません]

【図2】

[この文献は図面を表示できません]

【図3】

[この文献は図面を表示できません]

【図4】

[この文献は図面を表示できません]

【図5】

[この文献は図面を表示できません]

【図6】

[この文献は図面を表示できません]

【図7】

[この文献は図面を表示できません]

【図8】

[この文献は図面を表示できません]

【図9】

[この文献は図面を表示できません]

【図10】

[この文献は図面を表示できません]

【図11】

[この文献は図面を表示できません]

【図12】

[この文献は図面を表示できません]

【手続補正書】

【提出日】2021年5月11日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_４が、メチルであり、
Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_６が、Ｈであり、
Ｂは、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
ｎは、０である］。

【請求項2】

式（ＩＩＡ）の請求項１に記載の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物
［式中、
Ｒ_１が、メチルであり、
Ｒ_２が、メチル、エチル、またはイソプロピルであり、または
Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成し、
Ｒ_３は、Ｈ、または−ＣＨ_２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２であり、
Ｒ_４が、メチルであり、
Ｒ_５が、メチル、エチル、メトキシ、Ｃｌ、ジフルオロメトキシ、シアノ、またはシクロプロピルであり、
Ｒ_６が、Ｈであり、
Ｂは、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
ｎは、０である］。

【請求項3】

Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリンまたは４−メチルピペラジンを形成している、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項4】

請求項１に記載された
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；

（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｓ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（Ｒ）−３−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−（（３−ヒドロキシ−２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル）アミノ）シクロブタ−３−エン−１，２−ジオン；
（Ｓ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチル−シクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド；
（Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（（２−（（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−（ジフルオロメトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）−アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド；
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド；および
（Ｒ）−４−（（２−（（（４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルピコリンアミド；

からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項5】

請求項１に記載された（Ｒ）−４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミドまたはその薬学的に許容できる塩もしくは水和物。

【請求項6】

請求項１に記載された
構造

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物。

【請求項7】

【請求項8】

【請求項9】

【請求項10】

【請求項11】

【請求項12】

【請求項13】

請求項１に記載された（Ｒ）−（（４−（（２−（（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（１−メチルシクロペンチル）メチル）アミノ）−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル二水素ホスファートまたは薬学的に許容できるその塩。

【請求項14】

請求項１に記載された
構造

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物。

【請求項15】

ヒトにおいて、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型関節リウマチ、少関節性関節リウマチ、少関節性若年性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、腸性関節炎、若年性ライター症候群、強直性脊椎炎、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、腸性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、巨細胞動脈炎、または炎症性疾患に由来する続発性変形性関節症の処置のための医薬品の製造のための、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩一水和物の使用。

【請求項16】

ヒトにおいて炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎の処置のための請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、一水和物、もしくは薬学的に許容できる塩水和物の使用。

【請求項17】

請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩一水和物を含む、医薬組成物。

【手続補正書】

【提出日】2021年10月14日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
ｎは、０である］。

【請求項2】

式（ＩＩＡ）の請求項１に記載の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ_７が、メチルであり、
ｎは、０である］。

【請求項3】

【請求項4】

【請求項5】

【請求項6】

請求項１に記載された
構造

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物。

【請求項7】

【請求項8】

【請求項9】

【請求項10】

【請求項11】

【請求項12】

【請求項13】

請求項１に記載された
構造

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物。

【請求項14】

ヒトにおいて、関節リウマチ、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型関節リウマチ、少関節性関節リウマチ、少関節性若年性関節リウマチ、多関節性関節リウマチ、腸性関節炎、若年性ライター症候群、強直性脊椎炎、若年性強直性脊椎炎、ＳＥＡ症候群、反応性関節炎（反応性関節症）、乾癬性関節症、若年性腸性関節炎、リウマチ性多発性筋痛、腸性脊椎炎、若年性特発性関節炎（ＪＩＡ）、若年性乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、全身型若年性関節リウマチ、巨細胞動脈炎、または炎症性疾患に由来する続発性変形性関節症の処置のための医薬品の製造のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩一水和物の使用。

【請求項15】

ヒトにおいて炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎の処置のための医薬品の製造のための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、一水和物、もしくは薬学的に許容できる塩水和物の使用。

【請求項16】

請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、水和物、もしくは薬学的に許容できる塩一水和物を含む、医薬組成物。

【国際調査報告】

[この文献は図面を表示できません]

知財求人

知財求人お知らせサービス

知財のニュースを調べる
- 知財ニュース
- 知財周辺ニュース
企業の特許を調べる
知財のセミナーを調べる
知財,特許事務所への求職・転職
特許事務所をさがす
弁理士試験を受ける
- 年の弁理士試験情報
- 弁理士試験の合格率など統計
知財の法律をしらべる
期限日をしらべる
- 今日に対して意見書・補正書の期限
- 今日に対して審査請求期限日
知財の判決をしらべる
コンテンツ・リンク
運営会社
プレスの皆様へ
- お問い合わせ
ユーザーの皆様
- お問い合わせ・フィードバック
広告掲載を希望の皆様へ
- 広告掲載について
- 求人広告の掲載について

特表2021-532166(P2021-532166A)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版