特表 2021-533090 併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-533090(P2021-533090A)

(43)【公表日】2021年12月2日

(54)【発明の名称】併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5517 20060101AFI20211105BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20211105BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20211105BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211105BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20211105BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20211105BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20211105BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20211105BHJP

   C07K 16/30 20060101ALN20211105BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5517

   A61K31/7068ZNA

   A61P35/02

   A61P35/00

   A61P43/00 121

   A61K45/00

   A61K39/395 L

   A61K47/68

   C07K16/30

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2021-500279(P2021-500279)

(86)(22)【出願日】2019年7月8日

(85)【翻訳文提出日】2021年1月6日

(86)【国際出願番号】EP2019068287

(87)【国際公開番号】WO2020011724

(87)【国際公開日】20200116

(31)【優先権主張番号】1811364.7

(32)【優先日】2018年7月11日

(33)【優先権主張国】GB

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】517182365

【氏名又は名称】アーデーセー セラピューティクス ソシエテ アノニム

(71)【出願人】

【識別番号】506042265

【氏名又は名称】メディミューン リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100107766

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠重

(74)【代理人】

【識別番号】100070150

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 忠彦

(74)【代理人】

【識別番号】100135079

【弁理士】

【氏名又は名称】宮崎 修

(72)【発明者】

【氏名】ファン ベルケル，パトリシウス ヘンドリクス コルネリス

(72)【発明者】

【氏名】ザンマールキ，フランチェスカ

(72)【発明者】

【氏名】ハートリー，ジョン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076BB11

4C076CC27

4C076FF70

4C084AA22

4C084ZB26

4C084ZB27

4C084ZC75

4C084ZC752

4C085AA21

4C085BB01

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB11

4C086EA17

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA72

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA50

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、がん等の病的状態の治療の併用療法に関する。特に、本開示は、抗ＣＤ２５ ＡＤＣ及びゲムシタビンによる治療を含む併用療法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

個体のがんを治療する方法であって、有効量のＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。

【請求項2】

個体のがんを治療する方法で用いる、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とゲムシタビンを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。

【請求項3】

個体の疾患を治療する方法で用いる、ゲムシタビンを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。

【請求項4】

個体のがんを治療する医薬の製造におけるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１の使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含み、かつ、ここで、前記治療は、ゲムシタビンを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。

【請求項5】

個体のがんを治療する医薬の製造におけるゲムシタビン拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、ゲムシタビンを含み、かつ、ここで、前記治療は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。

【請求項6】

以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。

【請求項7】

ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。

【請求項8】

ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。

【請求項9】

ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。

【請求項10】

請求項９に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。

【請求項11】

個体のがんを治療する方法で用いる、請求項９に記載の組成物。

【請求項12】

個体のがんを治療する医薬の製造における、請求項９に記載の組成物の使用。

【請求項13】

請求項９に記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。

【請求項14】

前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を投与することを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項15】

前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項16】

前記個体がヒトである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項17】

前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項18】

前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項19】

前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項20】

前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項21】

前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項22】

前記個体が、ＣＤ２５の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項23】

前記個体が、第２標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項24】

前記治療が、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１のどちらか、又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【請求項25】

がんが以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０１８年７月１１日に提出された英国出願第１８１１３６４号出願の優先権を主張する。
技術分野
本開示は、がん等の病理学的状態の治療の併用療法に関する。特に、本開示は、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルによる治療を含む併用療法に関する。

【背景技術】

【0002】

〔抗体療法〕
抗体療法は、がん、免疫学的及び血管新生疾患がある被験体の標的治療として確立されている（非特許文献１）。抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）、すなわち免疫結合体を用いると、細胞毒性剤又は細胞増殖抑制剤、すなわち、がんの治療において腫瘍細胞を殺傷又は阻害する薬剤を局所的に送達し、薬物部分の腫瘍への送達及びそこでの細胞内蓄積を標的とするものの、当該非結合型薬物の全身投与は、正常細胞では許容できないレベルの毒性を生じうる（非特許文献２〜１０）。

【0003】

〔ＣＤ２５〕
Ｉ型膜貫通タンパク質ＣＤ２５は、活性化Ｔ細胞及びＢ細胞、一部の胸腺細胞、骨髄前駆細胞、及び乏突起膠細胞に存在する。活性化Ｔ細胞では、βサブユニット及びγサブユニット（ＣＤ１２２及びＣＤ１３２）とヘテロ二量体を形成し、ＩＬ−２に対する高親和性レセプターを構成する。このリガンドは活性化Ｔ細胞の生存因子であり、ＩＬ−２が除去されるとは当該細胞は即死する。

【0004】

Ｂ細胞の場合、ＣＤ２５は、後期プロＢ細胞及びプレＢ細胞の発生の初期段階で生理学的に発現する。したがって、このＢ細胞分化の段階から生じる悪性腫瘍もＣＤ２５を発現する可能性がある。肥満細胞病変もＣＤ２５陽性であることから、全身性肥満細胞症を決定する重要な診断基準と考えられる。ホジキンリンパ腫では、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫（ＮＬＰＨＬ）ではＣＤ２５はホジキン／リード−ステルンバーグ細胞では発現しないことが報告されているが、混合細胞型の古典的ホジキンリンパ腫では、同じ細胞型でＣＤ２５が様々なレベルで発現する。一般的な発現レベルは、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）での発現レベルよりも低いことが報告されており、これは、当該症例においてＣＤ２５腫瘍細胞を示す問題を生じうる（Ｌｅｖｉら、Ｍｅｒｚら、１９９５）。

【0005】

標的抗原の発現は、非ホジキンリンパ腫のいくつかのＢ細胞及びＴ細胞由来のサブタイプ、すなわち、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、小細胞リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、並びに成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫についても報告されている。

【0006】

ＣＤ２５は膜に局在しており、細胞質ではある程度の発現が観察される。可溶性ＣＤ２５はまた、血清等の細胞の外側で観察されうる。

【0007】

〔抗ＣＤ２５ ＡＤＣの治療的使用〕
例えば、がんの治療における抗ＣＤ２５抗体（抗ＣＤ２５−ＡＤＣ）を含む抗体薬物結合体の効力は確立されており、例えば、特許文献１〜３を参照されたい。
抗ＣＤ２５ ＡＤＣの効能、忍容性、及び臨床的効能をさらに改善する研究が続けられている。そこで、本発明者らは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣをゲムシタビン又は５−フルオロウラシルと併用投与する臨床的に有益な併用療法を同定した。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際公開第２０１４／０５７１９号

【特許文献2】国際公開第２０１６／０８３４６８号

【特許文献3】国際公開第２０１６／１６６３４１号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｃａｒｔｅｒ，Ｐ．（２００６）Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：３４３−３５７

【非特許文献2】Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．６（３）：２８１−２９１；

【非特許文献3】Ｋｏｖｔｕｎ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（６）：３２１４−３１２１；

【非特許文献4】Ｌａｗ ｅｔ ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６（４）：２３２８−２３３７；

【非特許文献5】Ｗｕ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３（９）：１１３７−１１４５；

【非特許文献6】Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：５４３−５４９；

【非特許文献7】Ｈａｍａｎｎ Ｐ．（２００５）Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ１５（９）：１０８７−１１０３；

【非特許文献8】Ｐａｙｎｅ，Ｇ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ３：２０７−２１２；

【非特許文献9】Ｔｒａｉｌ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：３２８−３３７；

【非特許文献10】Ｓｙｒｉｇｏｓ ａｎｄ Ｅｐｅｎｅｔｏｓ（１９９９）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９：６０５−６１４）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明者らは、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用を個体に投与すると、予想外の臨床的利点をもたらすことを明らかにした。

【課題を解決するための手段】

【0011】

従って、一態様では、本開示は、個体の疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、有効量のＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの個体への投与を含む。

【0012】

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。

【0013】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。

【0014】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。

【0015】

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。

【0016】

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。

【0017】

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。

【0018】

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。

【0019】

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0020】

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0021】

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。

【0022】

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。

【0023】

開示の方法では、ＡＤＣは、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。開示の方法は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。

【0024】

他の態様では、本開示は、個体の疾患を治療する方法で用いるＡＤＣを含む第１組成物を提供し、この治療は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む第２組成物と併用して前記第１組成物を投与することを含む。

【0025】

また、当該態様により提供されるのは、個体の疾患を治療する方法で用いる、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む第１組成物であり、当該治療は、ＡＤＣを含む第２組成物と併用して前記第１組成物を投与することを含む。

【0026】

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。

【0027】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。

【0028】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。

【0029】

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。

【0030】

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。

【0031】

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。

【0032】

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。

【0033】

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0034】

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0035】

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。

【0036】

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。

【0037】

当該第１組成物は、前記第２組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。

【0038】

さらなる態様では、本開示は、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるｎ−ＡＤＣの使用を提供し、ここで、当該医薬はＡＤＣを含み、かつ、当該治療は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物と併用する当該医薬の投与を含む。

【0039】

また、当該態様により提供されるのは、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの使用であり、ここで、当該医薬はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含み、かつ、当該治療は、ＡＤＣを含む組成物と併用する当該医薬の投与を含む。

【0040】

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。

【0041】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。

【0042】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。

【0043】

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。

【0044】

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。

【0045】

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。

【0046】

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。

【0047】

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0048】

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0049】

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。

【0050】

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。

【0051】

当該医薬は、組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。

【0052】

本開示の他の態様は、以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キットを提供する。

【0053】

また、本態様により提供されるのは、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキットである。

【0054】

さらに、本態様により提供されるキットは、ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含む。

【0055】

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。

【0056】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。

【0057】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。

【0058】

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。

【0059】

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。

【0060】

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。

【0061】

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。

【0062】

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0063】

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0064】

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。

【0065】

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。

【0066】

当該ＡＤＣを含む医薬又は組成物は、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む医薬又は組成物の投与の前、と同時に、又は、の後に投与されうる。当該治療は、さらなる化学療法剤を個体に投与することを含んでよい。当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。

【0067】

さらなる態様では、本開示は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを含む、組成物を提供する。

【0068】

また、本開示の本態様では、個体のがんを治療する方法が提供され、当該方法は、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの有効量を個体に投与することを含む。

【0069】

また、本開示の本態様では、個体のがんを治療する方法で用いられる、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物が提供される。

【0070】

また、本開示の本態様で提供されるのは、個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物の使用である。

【0071】

また、本開示の本態様では、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む組成物、並びに疾患の治療で個体に医薬を投与する指示セットを含むキットが提供される。

【0072】

当該疾患は増殖性疾患、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫等のがん、並びに、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病、であってよい。

【0073】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられる。

【0074】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞で構成される新生物の存在により特徴付けられ、ここで、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。

【0075】

当該標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。

【0076】

本明細書の「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。

【0077】

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍には、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。

【0078】

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、当該固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。

【0079】

ＡＤＣは、本明細書に記載のＡＤＣＸ２５等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0080】

ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１等の抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよい。

【0081】

個体はヒトであってよい。個人ががんに罹患している場合もあれば、がんに罹患していることが決定されている場合もある。当該個体は、ＣＤ２５＋がん又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞（ＣＤ２５＋浸潤Ｔ細胞など）であってよく、又はであることが決定されてよい。

【0082】

当該個体は、ＰＤ−Ｌ１＋がんであってよく、又はであることが決定されてよい。

【0083】

当該治療は、個体にさらなる化学療法剤を投与することを含みうる。
《発明を実施するための形態》

【0084】

〔抗体薬物結合体（ＡＤＣ）〕
本開示は、ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用の改善された効力に関する。

【0085】

ＡＤＣは薬物を標的部位に送達しうる。当該標的部位は、好ましくは増殖性細胞集団である。抗体は、増殖性細胞集団上に存在する抗原に対する抗体である一態様では、当該抗原は、非増殖性細胞集団において存在しないか、又は、存在しても、当該増殖性細胞集団、例えば、腫瘍細胞集団に存在する抗原の量と比較して、そのレベルが減少している。

【0086】

当該ＡＤＣは、当該表的部位で当該薬物を放出するように切断されてよいリンカーを含んでよい。当該薬物は、ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥから選択される化合物でありうる。すなわち、当該結合体を用いて、化合物ＲｅｌＡ、ＲｅｌＢ、ＲｅｌＣ、ＲｅｌＤ又はＲｅｌＥを標的部位に選択的に提供しうる。
当該リンカーは当該表的部位に存在する酵素により切断されてよい。
本開示は、特に、特許文献１に開示され、かつ本明細書に記載される抗ＣＤ２５ ＡＤＣによる治療に関する。

【0087】

〔抗ＣＤ２５ＡＤＣ〕
本明細書中で用いられる用語「ＣＤ２５−ＡＤＣ」は、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であるＡＤＣをいう。用語「ＰＢＤ−ＡＤＣ」とは、医薬成分がピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭（warhead）であるＡＤＣをいう。用語「抗ＣＤ２５−ＡＤＣ」とは、抗体成分が抗ＣＤ２５抗体であり、医薬成分がＰＢＤ弾頭であるＡＤＣをいう。

【0088】

当該ＡＤＣは、式Ｌ−（Ｄ^Ｌ）_ｐの結合体を含んでよく、ここで、Ｄ^Ｌは、以下の式Ｉ又はＩＩである：

【0089】

【化1】

（式中、
Ｌは、ＣＤ２５に結合する抗体である抗体（Ａｂ）であり；
Ｃ２’とＣ３’の間に二重結合がある場合、Ｒ^１２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ_１〜３アルキレンを含む群から選択される、１又はそれ以上の置換基により置換されるＣ_５〜１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１〜５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_３〜６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）

【0090】

【化2】

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^２２及びＲ^２３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜３飽和アルキル、Ｃ_２〜３アルケニル、Ｃ_２〜３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、Ｒ^１２基の炭素原子の総数は５個以下である）；
（ｉｅ）

【0091】

【化3】

（式中、Ｒ^２５ａ及びＲ^２５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルから選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択さる）；
（ｉｆ）

【0092】

【化4】

（式中、Ｒ^２４は、Ｈ；Ｃ_１〜３飽和アルキル；Ｃ_２〜３アルケニル；Ｃ_２〜３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルで選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択される）；
からなる群から選択され；
Ｃ２’とＣ３’の間に単結合がある場合、
Ｒ^１２は、以下の：

【0093】

【化5】

（式中、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１〜４飽和アルキル、Ｃ_２〜３アルケニルから選択され、当該アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ_１〜４アルキルアミド及びＣ_１〜４アルキルエステルから選択される基により置換されてよく；又は、Ｒ^２６ａ及びＲ^２６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_１〜４アルキルエステルから選択され；
Ｒ^６及びＲ^９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから選択され；
ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、場合によっては、置換されたＣ_１〜１２アルキル、Ｃ_３〜２０ヘテロシクリル及びＣ_５〜２０アリール基から選択され；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ_３Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ”は、Ｃ３〜１２アルキレン基であり、その鎖は、１又はそれ以上のヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、ＮＲ^Ｎ２（ここで、Ｒ^Ｎ２は、Ｈ又はＣ_１〜４アルキルである）、及び／又は芳香環、例えばベンゼン又はピリジンにより中断されてよく；
Ｙ、Ｙ’は、Ｏ、Ｓ又はＮＨから選択され；
Ｒ^６’、Ｒ^７’、Ｒ^９’は各々、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９と上記同じ基から選択され；
［式Ｉ］
Ｒ^Ｌ１’は、当該抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ^１１ａは、ＯＨ、ＯＲ^ＡであってＲ^ＡはＣ_１〜４アルキルであり、及びＳＯｚＭであって、ｚは２又は３であり、Ｍは一価の医薬的に許容されるカチオンである、から選択され；
Ｒ^２０とＲ^２１はともに、それらが結合する窒素原子と炭素原子の間に二重結合を形成し；
Ｒ^２０は、Ｈ及びＲ^Ｃから選択され、ここでＲ^Ｃはキャッピング基であり；
Ｒ^２１は、ＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｃ２とＣ３の間に二重結合がある場合、Ｒ^２は、以下の：
（ｉａ）場合によっては、ハロ、ニトロ、シアノ、エーテル、カルボキシ、エステル、Ｃ_１〜７アルキル、Ｃ_３〜７ヘテロシクリル及びビス−オキシ−Ｃ_１〜３アルキレンを含む群から選択される、１又はそれ以上の置換基により置換されるＣ_５〜１０アリール基；
（ｉｂ）Ｃ_１〜５飽和脂肪族アルキル；
（ｉｃ）Ｃ_３〜６飽和シクロアルキル；
（ｉｄ）

【0094】

【化6】

（式中、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は各々、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜３飽和アルキル、Ｃ_２〜３アルケニル、Ｃ_２〜３アルキニル及びシクロプロピルから選択され、ここで、Ｒ^２基中の炭素原子の総数は５個以下である）；
（ｉｅ）

【0095】

【化7】

（式中、Ｒ^１５ａ及びＲ^１５ｂの一方がＨであり、他方が、場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルから選択される基により置換されてよいフェニル及びチオフェニルから選択される）；
（ｉｆ）

【0096】

【化8】

（式中、Ｒ^１４は、Ｈ；Ｃ_１〜３飽和アルキル；Ｃ_２〜３アルケニル；Ｃ_２〜３アルキニル；シクロプロピル；場合によっては、ハロ、メチル、メトキシ；ピリジルで選択される基により置換されるフェニル；及びチオフェニルから選択される））；
からなる群から選択され；
Ｃ２とＣ３の間に単結合がある場合、
Ｒ^２は、

【0097】

【化9】

（式中、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１〜４飽和アルキル、Ｃ_２〜３アルケニルから選択され、当該アルキル及びアルケニル基は、場合によっては、Ｃ_１〜４アルキルアミド及びＣ_１〜４アルキルエステルから選択される基により置換されてよく；又は、Ｒ^１６ａ及びＲ^１６ｂの一方がＨである場合、他方は、ニトリル及びＣ_１〜４アルキルエステルから選択される）；
〔式ＩＩ〕
Ｒ^２２は、以下の式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ又は式ＩＩＩｃであり：
（ａ）

【0098】

【化10】

（式中、Ａは、Ｃ_５〜７アリール基であり、以下の：
（ｉ）Ｑ^１は単結合であり、かつ、Ｑ^２は単結合及び−Ｚ−（ＣＨ_２）_ｎ−から選択され、ここで、当該Ｚは、単結合、Ｏ、Ｓ及びＮＨから選択され、ｎは１〜３である；か又は、
（ｉｉ）Ｑ^１は−ＣＨ＝ＣＨ−、かつ、Ｑ２は単結合である；のいずれかである）；
（ｂ）

【0099】

【化11】

（式中、Ｒ^Ｃ１、Ｒ^Ｃ２及びＲ^Ｃ３は、独立して、Ｈ及び非置換Ｃ_１〜２アルキルから選択される）；
（ｃ）

【0100】

【化12】

（式中、Ｑは、Ｏ−Ｒ^Ｌ２’、Ｓ−Ｒ^Ｌ２’及びＮＲ^Ｎ−Ｒ^Ｌ２’から選択され、Ｒ^Ｎは、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
Ｘは、Ｏ−Ｒ^Ｌ２’、Ｓ−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ_２−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯ−Ｒ^Ｌ２’、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^Ｌ２’、ＮＨＮＨ−Ｒ^Ｌ２’、ＣＯＮＨＮＨ−Ｒ^Ｌ２’、

【0101】

【化13】

、ＮＲ^ＮＲ^Ｌ２’を含む群から選択され、ここで、Ｒ^Ｎは、Ｈ及びＣ_１〜４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ^Ｌ２’は、抗体（Ａｂ）に結合するリンカーであり；
Ｒ^１０とＲ^１１はともに、それらと結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は；
Ｒ^１０はＨであり、Ｒ^１１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯｚＭから選択され；
Ｒ^３０及びＲ^３１はともに、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に二重結合を形成するか又は、又は；
Ｒ^３０はＨであり、Ｒ^３１はＯＨ、ＯＲ^Ａ及びＳＯｚＭから選択される）である。

【0102】

ある実施形態では、Ｌ−Ｒ^Ｌ１’又はＬ−Ｒ^Ｌ２’は以下の基：

【0103】

【化14】

（式中、星印は、ＰＢＤへの接着点を示し、Ａｂは抗体であり、Ｌ^１は切断可能なリンカーであり、ＡはＬ^１を抗体に連結する連結基であり、Ｌ^２は共有結合であるか、又は−ＯＣ（＝Ｏ）−とともに自己非浸透性リンカーを形成する）である。
当該実施形態のいくつかでは、Ｌ^１は酵素で切断されうる。
当該ＡＤＣが、ＣＤ２５発現がん治療で有用であることは以前に示されている（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特許文献１参照）。

【0104】

用語「抗ＣＤ２５−ＡＤＣ」としては、特許文献１に記載されたいかなる実施形態があげられる。特に、好ましい実施形態では、ＡＤＣには、以下の：

【0105】

【化15】

（式中、当該ＡｂはＣＤ２５抗体であり、当該ＤＡＲは、１〜８である）である
化学構造があってよい。

【0106】

当該抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含むＶＨドメインを含んでよい。

【0107】

ある態様では、抗ＣＤ２５−ＡＤＣの抗体成分は、配列番号３のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２、及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ３を含む抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、配列番号１の配列を有するＶＨドメインを含む。

【0108】

当該抗体は、さらに、配列番号６のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ２、及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ ＣＤＲ３を含むＶＬドメインを含みうる。ある実施形態では、当該抗体は、さらに、配列番号２の配列を有するＶＬドメインを含む。

【0109】

ある実施形態では、当該抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含み、当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインには、配列番号２と対である配列番号１の配列がある。

【0110】

当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、ＣＤ２５に結合する抗体抗原結合部位を形成するように対合しうる。

【0111】

好ましい実施形態では、当該抗体は、ＶＨドメイン及びＶＬドメインを含むインタクト抗体であり、当該ＶＨドメイン及びＶＬドメインには、配列番号１及び配列番号２の配列がある。

【0112】

ある実施形態では、当該抗体は完全ヒトモノクローナルＩｇＧ１抗体、好ましくは、ＩｇＧ１_，κである。

【0113】

ある実施形態では、当該抗体は国際公開第２００４／０４５５１２号パンフレット（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）に記載されたＡＢ１２抗体である。

【0114】

ある態様では、抗体は、以下に記載される、改変（又はさらなる改変）された本明細書に記載される抗体である。ある実施形態では、当該抗体は、本明細書に開示された抗体の、ヒト化、脱免疫又は再表面化抗体である。

【0115】

本開示の態様と併用するのに好ましい抗ＣＤ２５−ＡＤＣは、以下に記載する、ＡＤＣＸ２５である。第２の好ましい抗ＣＤ２５−ＡＤＣは、ＡＤＣＴ−３０１である。

【0116】

〔ＡＤＣｘ２５〕
ＡＤＣｘ２５は、切断可能なリンカーを介してピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）弾頭に結合したヒトＣＤ２５に対するヒト抗体から構成される抗体薬物結合体である。ＡＤＣＸ２５の作用機序はＣＤ２５の結合に依存する。ＣＤ２５特異的抗体は、抗体薬物結合体（ＡＤＣ）を、ＣＤ２５を発現する細胞に標的化する。結合すると、ＡＤＣは内部に取り込まれ、リソソームに輸送され、そこでプロテアーゼ感受性リンカーが切断され、遊離ＰＢＤ二量体が標的細胞内に放出される。放出されたＰＢＤ二量体は、ＲＮＡポリメラーゼの直接的な阻害又は関連する転写因子の相互作用の阻害のため、配列選択的に転写を阻害する。ＰＢＤ二量体は、ＤＮＡ二重らせんを歪めず、ヌクレオチド除去修復因子が認識しない共有架橋を産生し、より有効期間が長くなり得る（Ｈａｒｔｌｅｙ ２０１１）。

【0117】

それには、以下の：

【0118】

【化16】

化学構造がある。

【0119】

Ａｂは、抗体ＡＢ１２（完全ヒトヒトモノクローナルＩｇＧ１、各々配列番号１及び２であるＶＨ及びＶＬ配列を備えるＫ抗体、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣとしても知られている）を表す。それは特許文献１（Ｃｏｎｊ ＡＢ１２−Ｅ）に記載されているように合成され、通常、ＤＡＲ（薬物対抗体比）が２．０＋／−０．３である。

【0120】

〔ＣＤ２５の結合〕
本明細書で用いられる「第１標的タンパク質」（ＦＴＰ）は、好ましくは、ＣＤ２５である。

【0121】

本明細書において「ＣＤ２５に結合する」とは、抗体が、ウシ血清アルブミン等の非特異的パートナー（ＢＳＡ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＣＡＡ７６８４７版（version）番号ＣＡＡ７６８４７．１ＧＩ：３３３６８４２記録更新日２０１１年１月７日午後２：３０）よりも高い親和性でＣＤ２５に結合することを意味する。ある実施形態では、抗体は、生理学的条件で測定した場合、ＢＳＡに対する抗体の会合定数より少なくとも２、３、４、５、１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、２０００、５０００、１０^４、１０^５又は１０^６倍高い会合定数（Ｋａ）で、ＣＤ２５と結合する。本開示の抗体は、高親和性でＣＤ２５に結合しうる。例えば、いくつかの実施形態では、当該抗体は、１×１０^−６、１０^−７、１０^−８、１０^−９、１０^−１０、１０^−１１、１０^−１２、１０^−１３又は１０^−１４の１以下の、約１０^−６Ｍと等しいか又はそれ未満のＫ_ＤでＣＤ２５と結合しうる。

【0122】

ある実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０００４０８版番号ＮＰ＿０００４０８．１ＧＩ：４５５７６６７記録更新日２０１２年９月９日午後０４：５９に対応する。一の実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドをコードする核酸はＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１７版番号ＮＭ＿０００４１７．２ＧＩ：２６９９７３８６０記録更新日２０１２年９月９日午後０４：５９に対応する。ある実施形態では、ＣＤ２５ポリペプチドは、Ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ受託番号Ｐ０１５８９に対応する。

【0123】

〔ゲムシタビン〕
作用機序の異なる薬物の併用は、がん闘病の確立された治療原理である。相乗効果が認められた場合、及び／又は毒性の低下が認められた場合、抗腫瘍活性が高まる方法となりうる。抗体−薬物結合体（ＰＢＤ弾頭があるものを含む）は、従来の化学療法と比較してより標的化されるため、結合パートナーとして特に適する場合がある。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合的に架橋するので、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の医薬と組み合わせると、利点が得られる見込みがある。併用療法の例は、ゲムシタビンである。

【0124】

ゲムシタビンは、抗腫瘍活性がある広域スペクトルの代謝拮抗薬及びデオキシシチジン類似体である。ゲムシタビンを投与すると、デオキシシチジンキナーゼによって活性代謝物のジフルオロデオキシシチジン二リン酸（ｄＦｄＣＤＰ）とジフルオロデオキシシチジン三リン酸（ｄＦｄＣＴＰ）に変換される。ｄＦｄＣＴＰはデオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）と競合し、ＤＮＡに取り込まれる。こうしてＤＮＡポリメラーゼが固定され、ＤＮＡ複製の際に転写終結がマスクされる。一方、ｄＦｄＣＤＰはリボヌクレオチドレダクターゼを阻害し、ＤＮＡ合成に利用できるデオキシヌクレオチドプールを減少させる。ｄＣＴＰの細胞内濃度が低下すると、ＤＮＡへのｄＦｄＣＴＰの取り込みが増強される。

【0125】

ゲムシタビンは様々な固形腫瘍に活性を示し、非小細胞肺がん、膵臓がん、膀胱がん、乳がんの治療薬として承認されている。最近のデータから、ゲムシタビンは卵巣がんに対しても有効であることが示された。ゲムシタビンの毒性プロファイルは良好であり、最も一般的な副作用は骨髄抑制であるが、非血液学的事象は比較的まれであることが報告されている（Ｔｏｓｃｈｉら、２００５、Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．１（１）、ｐｐ．７−１７）。

【0126】

【化17】

〔５−フルオロウラシル〕
作用機序の異なる薬物の併用は、がん闘病の確立された治療原理である。相乗効果が認められた場合、及び／又は毒性の低下が認められた場合、抗腫瘍活性が高まる方法となりうる。抗体−薬物結合体（ＰＢＤ弾頭があるものを含む）は、従来の化学療法と比較してより標的化されるため、結合パートナーとして特に適する場合がある。ＰＢＤ二量体はＤＮＡを共有結合的に架橋するので、異なるメカニズムを介してＤＮＡ合成を妨害する他の医薬と組み合わせると、利点が得られる見込みがある。他の併用例は、５−フルオロウラシルである。

【0127】

５−フルオロウラシルは、抗腫瘍活性を有するヌクレオシドピリミジンの代謝拮抗薬フルオロピリミジン類似体である。５−フルオロウラシルとその代謝産物には、多くの異なる作用機序がある。インビボでは、５−フルオロウラシルは活性代謝産物である５−フルオロオキシウリジン一リン酸（Ｆ−ＵＭＰ）に変換され、ウラシルの代わりにＦ−ＵＭＰがＲＮＡに取り込まれてＲＮＡプロセシングを阻害し、それによって細胞増殖を阻害する。もう一つの活性代謝物である５‐５‐フルオロ‐２’‐デオキシウリジン‐５’‐Ｏ‐一リン酸（Ｆ‐ｄＵＭＰ）はチミジル酸シンターゼを阻害し、ＤＮＡのインビボ合成に用いられる４つのヌクレオチド三リン酸の１つであるチミジン三リン酸（ＴＴＰ）を枯渇させる。他の５−フルオロウラシル代謝産物はＲＮＡとＤＮＡの両方に取り込まれ、ＲＮＡへの取り込みはＲＮＡプロセシングと機能ともに多大に影響する。

【0128】

５−フルオロウラシルは様々な固形腫瘍に活性を示し、肛門がん、乳がん、大腸がん、食道がん、胃がん、膵臓がん、皮膚がん（特に頭頸部がん）の治療に承認されている。また、日光角化症、皮膚がん、ボーエン病には塗布的に、かつ眼球表面扁平上皮腫瘍の治療では点眼薬として投与される。他の用途としては、以前に作製された、治癒を阻害し、組織の瘢痕化を引き起こす線維柱帯切除術用ブレブに眼注射することが挙げられ、これにより、眼内圧を低下させるのに十分に眼房水流動を行いうる。

【0129】

【化18】

〔上記併用の有利な特性〕
ＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを単独で用いる場合、例えば、がん治療において、いずれも臨床的効能が実証されている。しかしながら、本明細書に記載されているように、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルとの併用は、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの単独治療を上回る、以下の：
１）広範囲のがんの効果的な治療；
２）がん等の抵抗性又は難治性の症状、及び寛解期間後に再発したがん等の症状がある個人の有効な治療方法；
３）治療に対する奏効（response）率の上昇；及び／又は
４）治療の耐久性の向上；
の１又はそれ以上の利点を提供することが期待される。

【0130】

本明細書中で用いられるより広範囲のがんの効果的な治療は、併用治療後、より広範囲の認識されたがん型で完全奏効が観察されることを意味する。すなわち、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれか単独での完全奏効がこれまで報告されたことのないがん型では、完全奏効がみられる。

【0131】

本明細書中で用いられる抵抗性、難治性、又は再発性の形態の効果的な治療とは、併用治療後に、部分的又は完全な抵抗性、又はＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかによる治療に抵抗性のいずれかである患者（例えば、いずれかの医薬の単独投与後に、奏効が認められないか、部分的にのみ奏効が認められる患者、又は疾患が再発した患者）に完全奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、部分的又は完全に抵抗性であるか又はＡＤＣ若しくはゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかによる治療に抵抗性である個人の少なくとも１０％で観察される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかによる治療に部分的又は完全に抵抗性であるか又は難治性であるかのいずれかである個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％で観察される。

【0132】

本明細書中で用いられる治療に対する奏効率の上昇は、併用治療後に、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシル単独のいずれかによる治療後に観察されるよりも、より高い比率の個人において完全奏効が観察されることを意味する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組み合わせによる治療後の完全奏効が、治療された個体の少なくとも１０％で観察される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの組合せによる治療後の完全奏効は、治療された個体の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％で観察される。

【0133】

本明細書で用いる治療の持続性の上昇は、併用療法を受けた患者における完全奏効の平均持続期間が、ＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれかの単独治療後に完全奏効を達成した患者よりも長いことを意味する。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用治療後の完全奏効の平均期間は、少なくとも６ヶ月である。いくつかの実施形態では、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用治療後の完全奏効の平均期間は、少なくとも１２ヵ月、少なくとも１８ヵ月、少なくとも２４ヵ月、少なくとも３年、少なくとも４年、少なくとも５年、少なくとも６年、少なくとも７年、少なくとも８年、少なくとも９年、少なくとも１０年、少なくとも１５年、又は少なくとも２０年である。

【0134】

本明細書では、「完全奏効」とは、個体における疾患のいかなる臨床的証拠も存在しないことを意味することに用いられる。当該証拠は、当該技術分野における適当な方法、例えば、ＣＴ又はＰＥＴスキャン、又は必要に応じて生検を用いて評価されうる。完全奏効を達成するために必要な投与数は、１、２、３、４、５、１０又はそれ以上であってよい。ある実施形態では、個体は、初回用量投投与後、６ヶ月以内、３ヶ月以内、１ヶ月以内、２週間以内、若しくは１週間以内等のように、初回用量投与から１年以内に完全奏効を達成する。

【0135】

〔治療される疾患〕
本明細書に記載される併用治療は、抗がん活性に関する効能があるものを含む。特に、特定の態様では、当該治療は、ＰＢＤ薬物部分、即ち、毒素に結合した、即ち、リンカーによって共有結合的に結合した抗体を含む。当該薬物が抗体に結合されていない場合、当該ＰＢＤ薬物には細胞毒性作用がある。従って、ＰＢＤ薬物部分の生物学的活性は、抗体への結合により調節される。本開示の抗体−薬物結合体（ＡＤＣ）は、有効量の細胞毒性剤を腫瘍組織に選択的に送達し、それにより、選択性がより大きく、すなわち、有効量がより低量のものが達成されうる。

【0136】

従って、一態様では、本開示は治療に用いる第１標的タンパク質に結合するＡＤＣを投与することを含む併用療法を提供し、ここで、当該方法は、当該標的タンパク質の発現に基づき、被験体を選択することを含む。

【0137】

一態様では、本開示は、併用療法に、当該療法が当該使用にふさわしいと決定された被験体に用いることがふさわしいと特定されたラベルを提供する。当該ラベルは、当該療法が、当該第１標的タンパク質の過発現等の、当該第１標的タンパク質を発現する被験体において用いるのに適することを特定してよい。

【0138】

第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。がんは、ＡＭＬ等のリンパ腫であってよい。当該ラベルは、当該被験体がＣＤ２５＋リンパ腫であることを特定してよい。

【0139】

他の態様では、増殖性疾患の治療に用いる、本明細書に記載の併用療法も提供される。本開示の他の態様では、増殖性疾患を治療する医薬の製造における結合体化合物の使用を提供する。

【0140】

当業者は、候補併用療法がいかなる特定細胞型の増殖状態を治療するか否かを容易に決定しうる。例えば、特定の化合物によって提供される活性を評価するのに好都合に用いられうるアッセイは、以下に記載される。

【0141】

本明細書に記載される併用療法は、増殖性疾患の治療に用いられうる。用語「増殖性疾患」は、インビトロ又はインビボのいずれかで、腫瘍性又は過形成性増殖等の、望ましくない過剰又は異常な細胞の望ましくない又は制御されない細胞増殖に関する。

【0142】

増殖性状態の例としては、限定されるものではないが、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖が挙げられ、これには、新生物及び腫瘍（例えば、組織細胞腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺がん、小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、結腸がん、胸部カリノーマ、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、肝臓がん、腎臓がん、膀胱がん、膵臓がん、脳がん、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、リンパ腫、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織の線維性疾患）、及びアテローム性動脈硬化症があげられるが、これらに限定されない。対象のがんとしては、白血病及び卵巣がんがあげられるが、これらに限定されない。
いかなる治療されうる細胞としては、肺、胃腸（例えば、腸、結腸を含む）、乳房（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝臓）、腎臓（腎臓）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚を含むが、これらに限定されない。

【0143】

特に注目すべき増殖性疾患としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）及び白血病（有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ２０１０Ｊａｎ；９５（１）：８−１２］等のホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫があげられるが、これらに限定されない。

【0144】

増殖性疾患は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在によって特徴づけられる。

【0145】

増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とすることができ、ここで、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞はＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞など）と会合してよい。

【0146】

標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。

【0147】

本明細書における「固形腫瘍」は、本明細書でより詳細に議論されるリンパ腫（ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫）等の固形血液がんを含むと理解されるであろう。

【0148】

固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ新生物細胞を含むか、又はから構成される）の発現がない場合がある。

【0149】

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。

【0150】

本開示の併用療法は、様々な疾患又は症状、例えば腫瘍抗原の過剰発現を特徴とする疾患又は疾患の治療に用いられうることが企図される。例示的な状態又は過剰増殖性疾患には、良性腫瘍又は悪性腫瘍；白血病、血液学的悪性腫瘍及びリンパ性悪性腫瘍が含まれる。その他としては、自己免疫疾患及び移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を含む、ニューロン、グリア、星状細胞、視床下部、腺、マクロファージ、上皮、間質、胞胚腔、炎症、血管新生、及び免疫があげられる。

【0151】

一般に、治療すべき疾患又は疾患は、がん等の過剰増殖性疾患である。本明細書で治療されるがんの例としては、以下の：がん種、リンパ種、芽腫、肉腫及び白血病、又は、リンパ球性悪性腫瘍があげられるがこれらに限定されない。当該がんのより特定の例としては、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平上皮がん）、肺がん（小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺がん及び肺扁平上皮がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃がん（消化管がん、膵がん、膠芽腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝がん、膀胱がん、肝細胞がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、腎臓がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝がん、肛門がん、陰茎がん、並びに頭頸部がんがあげられる。

【0152】

治療において併用療法が用いられうる自己免疫疾患には、リウマチ性疾患（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、強皮症、ＳＬＥ及びループス腎炎等のループス、多発性筋炎／皮膚筋炎、クリオグロブリン血症、抗リン脂質抗体症候群、及び乾癬性関節炎）、変形性関節症、自己免疫性胃腸疾患及び肝疾患（例えば、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及びクローン病）、自己免疫性胃炎及び悪性貧血、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及びセリアック病）、血管炎（例えば、チャーグ−ストラウス血管炎を含むＡＮＣＡ関連血管炎、ウェゲナー）が含まれる。多発性動脈炎、多発性硬化症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、重症筋無力症、視神経脊髄炎、パーキンソン病、自己免疫性多発神経疾患等の自己免疫神経疾患、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ベルジェ病等の腎疾患、皮膚疾患（例えば、乾癬、蕁麻疹、じんま疹、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、皮膚エリテマトーデス）、血液疾患（例えば、血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病、輸血後紫斑病、自己免疫性溶血性貧血）、アテローム性動脈硬化症、ブドウ膜炎、自己免疫性難聴（例えば、内耳疾患及び聴力低下）、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫性内分泌疾患（例えば、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）、アジソン病、自己免疫性甲状腺疾患（例えば、グレーブス病及び甲状腺炎）等の糖尿病関連自己免疫疾患）があげられる。当該疾患としては、より好ましくは、例えば、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎があげられる。

【0153】

いくつかの態様では、被験体には、（古典的な）ホジキンリンパ腫から選択される増殖性障害、混合細胞型（ホジキン／リード・スターンベルト細胞。ＣＤ２５＋／−）を備えるもの、又はＢ細胞慢性リンパ性白血病、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、限界帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、および毛細血管白血病（ＨＣＬ）変異型毛球性白血病（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）若しくはフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０Ｊａｎ；９５（１）：８−１２］、小細胞リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、又は未分化大細胞リンパ腫等の白血病を含む非ホジキンリンパ腫から選択される、増殖性障害がある。

【0154】

いくつかの態様では、被験体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患に罹患している。

【0155】

当該増殖性疾患は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とすることができ、ここで、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞はＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞（ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等）と会合してよい。

【0156】

標的腫瘍又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。

【0157】

当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞で構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した非血液学的がんを含む新生物でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）の発現がない場合がある。

【0158】

例えば、固形腫瘍は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである腫瘍でありうる。従って、固形腫瘍は、膵臓がん、乳がん、結腸直腸がん、胃及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、及び頭頸部がんでありうる。

【0159】

古典的ホジキンリンパ腫には、結節性硬化型、リンパ球優位型、リンパ球枯渇型及び混合型がある。ホジキンリンパ腫の亜型は定義されていない場合がある。特定の態様では、本明細書の方法に従って試験された患者には、結節性硬化型及び混合細胞型のホジキンリンパ腫がある。

【0160】

ある態様では、被験体には、未分化大細胞型リンパ腫及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫サブタイプを含むびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫又は末梢性Ｔ細胞リンパ腫がある。

【0161】

〔被験体の選択〕
特定の態様では、個体は、治療投与前に、併用療法による治療に適するものが選択される。

【0162】

本明細書中で用いられる、治療に適すると考えられる個体は、治療から利益を得る、又は治療に奏効すると期待される個体である。個人は、がんに罹患しているか、罹患している疑いがあるか、又はがんに罹患するリスクがある。個人はがん診断の受診をしてよい。特に、個人は、リンパ腫があるか、あると疑われるか、又はそのリスクがある。ある場合、個人には、第１標的タンパク質を発現する腫瘍関連非腫瘍細胞（例えば、第１標的タンパク質を発現する浸潤性Ｔ細胞）を備える固形がんがあるか、と疑われるか、又はそのリスクがある。

【0163】

ある態様では、個体は、第１標的タンパク質の発現の量又はパターンに基づいて選択される。いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第１標的タンパク質の発現に基づく。したがって、ある場合、個体は、がんであるか、と疑われるか、若しくはそのリスクがあるか、又は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞を含む新生物の存在により特徴付けられる増殖性疾患と診断されているかに基づいて、選択される。当該新生物は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞から構成されうる。いくつかの場合、表面発現が低レベルとは、新生物細胞当たり結合した抗ＦＴＰ抗体の平均数が２００００未満、例えば、１００００未満、５０００未満、２０００未満、１０００未満、５００未満、４００未満、３００未満、２００未満、又は１００未満であることをいう。いくつかの場合、細胞当たりの結合抗体の平均数は、実施例９に記載されたアッセイを用いて測定される。

【0164】

ある態様では、個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物を有することに基づいて選択される。当該新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞から構成されてよく、当該ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合してよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分であってよい。固形腫瘍は部分的又は全体的にＣＤ２５−ｖｅであり、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞で浸潤される。

【0165】

特定の態様では、標的は第２標的タンパク質である。いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第２標的タンパク質の発現に基づく。

【0166】

いくつかの態様では、当該選択は、細胞表面における第１標的タンパク質及び第２標的タンパク質の両レベルに基づく。

【0167】

ある場合、関心対象の特定組織における標的の発現が測定される。例えば、リンパ組織又は腫瘍組織の試料中である。場合によっては、標的の全身発現が測定される。例えば、血液、血漿、血清又はリンパ液等の循環流体の試料中である。

【0168】

いくつかの態様では、個体は、試料中の標的発現の存在により、治療に適すると選択される。この場合、標的遺伝子を発現しない個体は治療に適さないと考えられる。

【0169】

他の態様では、標的発現のレベルは、治療に適する個体の選択に用いられる。標的の発現レベルが閾値レベルを超える場合、個体は治療に適すると決定される。

【0170】

いくつかの態様では、試料中の細胞中の第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の存在は、当該個体がＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを含む併用治療に適することを示す。他の態様では、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質発現量が閾値レベルを超えれば、当該個体が治療に適することを示す。いくつかの態様では、試料において、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の局在が、対照と比較して、変化するという観察は、その個体が治療に適することを示す。

【0171】

いくつかの態様では、ＩＨＣにより決定されるように、リンパ節又は節外部位から得られた細胞が、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質に対する抗体と反応する場合、個体は治療に適すると示される。

【0172】

いくつかの態様では、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％以上が第１標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第１標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。

【0173】

いくつかの態様では、試料中の全細胞の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％以上が第２標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。本明細書に開示されるいくつかの態様では、試料中の細胞の少なくとも１０％が第２標的タンパク質を発現する場合、患者は治療に適すると決定される。

【0174】

第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。

【0175】

〔試料〕
試料は、ある量の血液；フィブリン凝固物及び血液細胞の除去後に得られた血液の流体部分を含んでよい個体の血液から誘導されたある量の血清；ある量の膵液；組織試料又は生検；又は当該個体から単離された細胞を含むことができ、又はそれらから誘導しうる。

【0176】

当該試料は、いかなる組織又は体液から採取されうる。特定の態様では、試料は、組織試料、生検、切除、又は前記個体から単離された細胞を含みうるか、又はそれらに由来しうる。

【0177】

特定の態様では、試料は組織試料である。当該試料は、がん性腫瘍組織等の腫瘍組織の試料でありうる。試料は、腫瘍生検によって得られてよい。いくつかの態様では、試料は、リンパ系病変試料又はリンパ節生検等のリンパ系組織試料である。場合によっては、試料は皮膚生検である。

【0178】

いくつかの態様では、試料は、体液、より好ましくは体内を循環物から採取される。従って、試料は、血液試料又はリンパ試料でありうる。場合によっては、尿試料や唾液試料が採取される。

【0179】

場合によっては、当該試料は、血液試料又は血液由来試料である。当該血液由来試料は、個体の血液の選択された画分、例えば、選択された細胞含有画分又は血漿若しくは血清画分でありうる。

【0180】

当該選択された細胞含有画分は、白血球（ＷＢＣ）、特に末梢血単核細胞（ＰＢＣ）及び／又は顆粒球、及び／又は赤血球（ＲＢＣ）を含みうる対象の細胞型を含みうる。従って、本開示による方法は、血液、白血球、末梢血単核細胞、顆粒球及び／又は赤血球中の第１標的ポリペプチド又は核酸の検出を含みうる。

【0181】

試料は、新鮮であってよいし、保存用であってよい。例えば、保存組織は、個体の最初の診断、又は再発時の生検によるものでありうる。特定の態様では、試料は新鮮な生検である。

【0182】

第１標的ポリペプチドは好ましくはＣＤ２５である。

【0183】

〔個体の状況〕
個体は、動物、哺乳類、胎児哺乳類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単頭類（例えば、アヒル科カモノハシ）、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、マウス（例えば、マウス）、マウス（例えば、マウス）、ラゴモルフ（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ（例えば、イヌ）、ネコ（例えば、ネコ）、イウマ（例えば、馬）、ヤマアラシ（例えば、豚）、羊（例えば、羊）、ウシ（例えば、牛）、霊長類、類人猿（例えば、サルや猿）、サル（例えば、マーモセット、バブーン）、猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ジボン）又はヒトでありうる。

【0184】

さらに、個体は、その発生のいかなる形態、例えば、胎児でありうる。好ましい一実施形態では、個体はヒトである。用語「被験体」、「患者」及び「個体」は、本明細書中では互換的に用いられる。

【0185】

本明細書に開示されたいくつかの態様では、個体は、がんであるか、と疑われているか、又はがんのリスクがあると同定される。本明細書に開示されたいくつかの態様では、個体は既にがんと診断されている。患者は（古典的）ホジキンリンパ腫（結節性硬化型、リンパ球優位型、リンパ球型、又は混合細胞型、又は型が不明の場合を含む）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又は末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（亜型ＡＬＣＬ：未分化大細胞型リンパ腫又はＡＩＴＬ：血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫を含む）の診断を受けていてよい。症例によっては、結節性硬化性又は混合細胞型古典的ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫と診断されている。

【0186】

ある場合、個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患であるか、又は疑いがある。新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞から構成されてよく、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合してよい。新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分でありうる。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はから構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した新生物（非血液学的がんを含む）でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５を発現しない（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）。

【0187】

ある場合、個体には、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、高レベルの浸潤性Ｔ細胞を有する固形腫瘍であるか、と疑われる。腫瘍中の腫瘍細胞の部分又は全部は、ＣＤ２５−ｖｅでありうる。固形腫瘍としては、膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がん等でありうる。

【0188】

ある場合、個体は、（古典的）ホジキンリンパ腫ホジキンリンパ腫（混合細胞型）、又は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及びフィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）［Ｆｉｅｌｄｉｎｇ Ａ．、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ．２０１０，９５（１）：８−１２］、小細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、及び未分化大細胞型リンパ腫等の白血病を含む、非ホジキンリンパ腫等のがんと診断されている。

【0189】

ある場合、個体は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、全身性肥満細胞症、Ｂ細胞リンパ腫、非造血腫瘍、末梢Ｔ細胞リンパ腫及び組織球増殖と診断されている。

【0190】

ある場合、個体は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患である、であると疑われているか、又は、と診断されている。当該新生物は、第１標的タンパク質（ＣＤ２５等）の表面発現が低レベルである細胞から構成されうる。いくつかの場合、低いレベルの表面発現とは、新生物細胞当たり結合した抗ＦＴＰ抗体の平均数が２００００未満であることを意味し、例えば、１００００未満、５０００未満、２０００未満、１０００未満、５００未満、４００未満、３００未満、２００未満、又は１００未満である。

【0191】

ある場合、個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ及びＣＤ２５−ｖｅ細胞の両方を含む新生物の存在を特徴とする増殖性疾患と診断されている。新生物は、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞から構成されてよく、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍性細胞は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍性細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ非腫瘍性細胞と会合してよい。当該新生物又は腫瘍細胞は、固形腫瘍の全部又は部分でありうる。固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はから構成される、非血液学的がんを含む新生物でありうる。当該固形腫瘍は、ＣＤ２５＋ｖｅ Ｔ細胞等のＣＤ２５＋ｖｅ細胞が浸潤した新生物（非血液学的がんを含む）でありうる；当該固形腫瘍は、ＣＤ２５を発現しない（すなわち、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される）。

【0192】

ある場合、個体は、浸潤性調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ；Ｍｅｎｅｔｒｉｅｒ−Ｃａｕｘ，Ｃ．ら、ＴａｒｇＯｎｃｏｌ（２０１２）７：１５−２８；Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４６，１−１０；Ｔａｎａｋａ，Ａ．ら、Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２０１７年１月２７（１）：１０９−１１８）等の、浸潤性Ｔ細胞が高レベルである固形腫瘍と診断されている。腫瘍中の腫瘍細胞の部分又は全部は、ＣＤ２５−ｖｅでありうる。固形腫瘍としては、膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん及び食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がん等でありうる。

【0193】

ある場合、個体は、ＣＤ２５＋発現浸潤性Ｔ細胞を含む固形がんと診断されている。

【0194】

当該個体は、当該がんの治療中であるか、又は治療されていてよい。当該被験体は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を以前に投与されている場合もあれば、そうでない場合もある。ある場合、当該がんは、ホジキンリンパ腫や非ホジキンリンパ腫を含む、リンパ腫である。

【0195】

〔参照〕
いくつかの態様では、個体における標的発現は、対照における標的発現と比較される。対照は、染色の妥当性の支持及び、実験的アーチファクトを同定に有用である。

【0196】

ある場合、対照は参照試料又は参照データセットであってよい。参照は、適合性の程度が既知である個体から以前に得られた試料であってよい。参照は、参照試料の分析から得られたデータセットであってよい。

【0197】

対照は、標的分子の存在が既知であるか、又は高レベルで発現される陽性対照、又は標的分子の不存在が既知であるか、又は発現が低レベルである陰性対照であってよい。

【0198】

対照は、治療から利益が得られることが知られている個人から採取した組織の試料であってよい。当該組織は、試験される試料と同型であってよい。例えば、個体由来の腫瘍組織の試料は、治療に適することが知られている個体、例えば、以前に治療に奏効した個体由来の腫瘍組織の対照試料と比較してよい。

【0199】

ある場合、対照は、試験試料として同じ個体から得られたが、健常であることが知られている組織から得られた試料であってよい。つまり、ある個体由来のがん性組織の試料は、非がん性組織試料と比較されてよい。
ある場合、対照は細胞培養試料である。

【0200】

ある場合、抗体と、インキュベーション前に、試験試料を分析し、当該試料に固有のバックグラウンド染色のレベルを決定する。

【0201】

ある場合、アイソタイプ対照が用いられる。アイソタイプ対照は、標的特異的抗体と同クラスの抗体を用いるが、当該試料とは免疫反応しない。当該対照は、標的特異的抗体の非特異的相互作用の識別に有用である。

【0202】

当該方法は、形態学及び免疫組織化学の血液病理学者による解釈を含み、検査結果の正確な解釈が確実にされうる。当該方法は、発現パターンが予想されるパターンと相関することの確認を含みうる。例えば、第１標的タンパク質及び／又は第２標的タンパク質の発現量を分析する場合、当該方法は、試験試料において、発現が細胞質成分を有する膜染色として観察されることの確認を含むことができる。当該方法は、標的信号対ノイズの比が閾値レベルを超えることの確認を含み、それによって、特異的バックグラウンド信号と非特異的バックグラウンド信号とを明確に識別しうる。
第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。

【0203】

〔治療方法〕
本明細書で用いられる用語「治療」は、症状の治療という文脈で用いられる場合、一般に、ヒト及び動物（例えば、獣医学的用途）が、何らかの所望の治療効果の達成がされたかをいい、例えば、症状の進行が抑制される、治療及び治療に関連し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の退行、症状の改善、及び症状の治癒があげられる。また、予防手段としての治療（すなわち、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ，ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）も含まれる。

【0204】

本明細書で用いられる用語「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の治療効果を生じさせるのに有効な、活性化合物のその量、又は活性化合物を含む材料、組成物又は用量に関する。

【0205】

同様に、本明細書で用いられる用語「予防的有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与される場合、合理的な利益／リスク比に見合った、所望の治療効果を生じさせるのに有効な、活性化合物のその量、又は活性化合物を含む物質、組成物、若しくは用量に関する。

【0206】

本明細書には、治療方法が開示される。治療が必要な被験体に、治療的有効量のＡＤＣ及びゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを投与することを含む治療方法もまた提供される。用語「治療有効量」は、被験体に利益を示すのに十分な量である。当該利益は、少なくとも１の症状の改善でありうる。実際の投与量、及び投与速度及び時間経過は、治療されるものの性質及び重症度に依存する。治療の処方、例えば投与量の決定は、一般開業医及び他の医師の責任の範囲内である。被験体は、本明細書に開示された方法により治療を受けるそれらの適格性の決定に試験されてよい。当該治療方法は、本明細書に開示された方法を用いて、被験体の治療適格性を決定する工程を含みうる。

【0207】

当該ＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含みうる。抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣＴＭでありうる。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含みうる。ＡＤＣは、抗ＣＤ２５−ＡＤＣ、特に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１でありうる。ＡＤＣは、特許文献１に開示されるＡＤＣであってよい。

【0208】

治療は、ＡＤＣ／ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの併用を単独で、又はさらに他の治療と併用して、同時に、又は治療すべき状態に応じて逐次的に投与することを含みうる。治療及び治療の例としては、化学療法（例えば、化学療法剤等の薬物を含む活性剤の投与）；手術；及び放射線療法があげられるが、これらに限定されない。

【0209】

「化学療法剤」とは、作用機序によらず、がん治療に有用な化合物であり、アルキル化剤、代謝拮抗剤、紡錘体毒素植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、抗体、光増感剤、キナーゼ阻害剤等があげられるが、これらに限定されない。当該化学療法剤としては、「標的療法」及び従来の化学療法に用いられる化合物があげられる。

【0210】

化学療法剤の例としては、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、セルジーン）、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（登録商標）、メルク）、パノビノスタット（ＦＡＲＹＤＡＫ（登録商標）、ノバルティス）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、エベロリムス（ＺＯＲＴＲＥＳＳ（登録商標）、ＣＥＲＴＩＣＡＮ（登録商標）、ノバルティス）、ベンダムスチン（ＴＲＥＡＫＩＳＹＭ（登録商標）、ＲＩＢＯＭＵＳＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＶＡＣＴ（登録商標）、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）、ムンディファーマインターナショナル）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、ジェネンテック／ＯＳＩファーマ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、サノフィ−アベンティス）、５−ＦＵ（フルオロウラシル、５−フルオロウラシル、ＣＡＳ Ｎｏ．５１−２１−８）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）、リリー）、ＰＤ−０３２５９０１（ＣＡＳ Ｎｏ．３９１２１０−１０−９，ファイザー）、シスプラチン（ｃｉｓ−ｄｉａｍｉｎｅ，ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１５６６３−２７−１）、カルボプラチン（ＣＡＳ Ｎｏ．４１５７５−９４−４）、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストルマイヤーズスクッブオンコロジー、プリンストン）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、テモゾロミド（４−メチル−５−ｏｘｏ２，３，４，６，８−ｐｅｎｔａｚａｂｉｃｙｃｌｏ［４．３．０］）ＣＡＳ Ｎｏ．８５６２２−９３−１、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）、ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ、タモキシフェン（（Ｚ）−２−［４−（１，２−ジフェニルブタ−１−エニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、ＩＳＴＵＢＡＬ（登録商標）、ＶＡＬＯＤＥＸ（登録商標）、ドキソルビシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標））、Ａｋｔｉ−１／２、ＨＰＰＤ、ラパマイシンがあげられる。

【0211】

化学療法剤のさらなる例としては、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）、サノフィ）、ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標）、ミレニアム・ファーム）、スーテント（ＳＵＮＩＴＩＮＩＢ（登録商標）、ＳＵ１１２４８、ファイザー）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、ノバルティス）、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、ノバルティス）、ＸＬ−５１８（Ｍｅｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＷＯ２００７／０４５１５）、ＡＲＲＹ−８８６（Ｍｅｋ阻害剤、ＡＺＤ６２４４、Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ、アストラゼネカ）、ＳＦ−１１２６（ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｓｅｍａｆｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ阻害剤、ノバルティス）、ＸＬ−１４７（ＰＩ３Ｋ阻害剤）があげられる。Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４（ノバルティス）、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、アストラゼネカ）、ロイコボリン（フォリン酸）、ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ワイス）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、グラクソスミスクライン）、ロナファリニブ（ＳＡＲＡＳＡＲ（登録商標）、ＳＣＨ ６６３３６、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、バイエルラボ）、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、アストラゼネカ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、ＣＰＴ−１１、ファイザー）、チピファルニブ（ＺＡＲＮＥＳＴＲＡ（商標）、ジョンソンエンドジョンソン）、ＡＢＲＡＸＡＮＥパクリタキセル（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌ）、バンデタニブ（ｒＩＮＮ，ＺＤ６４７４，ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標），アストラゼネカ）、クロランブシル、ＡＧ１４７８，ＡＧ１５７１（Ｓｕｇｅｎ； Ｓｕｇｅｎ）、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標），ワイス）、パゾパニブ（グラクソスミスクライン）、カンホスファミド（ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標），Ｔｅｌｉｋ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標），ＮＥＯＳＡＲ（登録商標））、ブスルファン、インポスルファン、ピポスルファン等のアルキルスルホネート、ベンゾドパ等のアジリン類 カルボクオン、メトレドパ及びウレドパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成アナログのトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（アドゼルシン、カルゼルシン及びビゼルシン合成アナログを含む）；クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成を含む）アナログ、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロロナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン等の窒素マスタード 塩酸オキシド、メルファラン、ノベビキン、フェンエステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ランヌスチン等のニトロソウレア；エネジイン系抗生物質（カリケアマイシン、カリケアマイシンγ１Ｉ、カリケアマイシンωＩ１（Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｎｇｌ．１９９４ ３３：１８３−１８６）；ダイネミシン、ダイネミシンＡ；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連するクロモプロテイン、エンジイン抗生物質発色団；アクラシノミシン、アクリノマイシン アクトラマイシン、アザセシン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルフォリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン、エピルビシン、エストルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マリセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン ユビキチン、ジノスタチン、ゾルビシン等の代謝拮抗薬 メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート等の葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルバステロン、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤；フロリン酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルラシル；アミノレブリン酸；アミノレサリン；ベストラブシル ビサントレン、エダトラキセート、デフェコルシン、ジアジコン、エルフォニチン、エポチロン、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダニン、メイタンシノイド（メイタンシン、アンサミトシン）、ミトキサントロン、モピダンモル、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ロサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジド、プロカルバジン、ＰＳＫ（登録商標）ポリサッカリド複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン、トリアジコン、２，２’２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアンギジン）；尿素；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ； ６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体（シスプラチン及びカルボプラチンなど）；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトロマイシン；ダウノプテリン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）；イバンドロン酸；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）レチノイド、例えば、レチノイン酸；及び上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸及び誘導体があげられる。ＣＨＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド）又はＣＨＯＰ（ドキソルビシン、プレドニゾン、シクロホスファミド、ビンクリスチン）等の薬物を併用しうる。

【0212】

また、「化学療法剤」の定義としては、また、以下の：（ｉ）抗エストロゲン薬及び選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）等の腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン薬であって、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）、クエン酸タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミファイン）を含む；（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬であって、例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（メゲストロール酢酸塩）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン、ファイザー、ホルメスタニー、ファメスタニー、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；ノバルティス）及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；アストラゼネカ）；（ｉｉｉ）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロライド、ゴセレリン等の抗アンドロゲン剤、並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）ＭＥＫ阻害剤等のプロテインキナーゼ阻害剤（ＷＯ２００７／０４５１５）；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常細胞増殖に関与するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｆ及びＨ−Ｒａｓ、例えば、オブリメルセン（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥＮＳＥ（登録商標）、Ｇｅｎｔａ Ｉｎｃ．）；（ｖｉｉ）ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））及びＨＥＲ２発現阻害剤等のリボザイム；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療ワクチン、例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＣＴＩＮ（登録商標）及びＶＡＸＩＤ（登録商標）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２、トポイソメラーゼ１阻害剤、例えば、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管新生剤、例えば、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、並びに医薬的に許容される上記いずれかの塩、酸及び誘導体；もあげられる。

【0213】

また、「化学療法剤」の定義には、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ）、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｍｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ジェネンテック／バイオジェンＩｄｅｃ）、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標）、ＧＳＫ）、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＭ、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（商標）、２Ｃ４、ジェネンテック）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、ジェネンテック）、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ、Ｃｏｒｉｘｉａ）、ＭＤＸ−０６０（Ｍｅｄａｒｅｘ）及び抗体薬物結合体、ゲムツズマブオゾガミシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、ワイス）等の治療用抗体も含まれる。

【0214】

本開示の結合体と併用される化学療法剤としての治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体としては、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピネウズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブメルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セトリズマブペゴール、シドフシツズマブ、シドツズマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブ・オゾガミシン、イツマブオゾガミシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パコリズマブ、ペクフシツズマブ、ペクツズマブ、ペクツズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ペクテリズマブ、ラリズマブ、ラリビズマブ、レスリズマブ、レスシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テトリバズマブ、トシリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ、セルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビツズマブ、ウルトキサズマブ、ビジリツズマブがあげられる。

【0215】

本開示による組成物は好ましくは医薬組成物である。本開示による、及び本開示で用いる医薬組成物は、活性成分、すなわち、結合体化合物に加えて、医薬的に許容される賦形剤、担体、緩衝液、安定剤、又は当業者に周知の他の材料を含んでよい。当該物質は毒性がなく、有効成分の効能を妨げないものでなければならない。担体又は他の物質の正確な性質は、経口、又は例えば皮膚、皮下、又は静脈内注射による投与経路によるであろう。

【0216】

経口投与用の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末剤又は液体剤でありうる。錠剤は、固体担体又はアジュバントを含みうる。液体医薬組成物は、一般に、水、石油、動植物油、鉱油又は合成油等の液体担体を含む。生理食塩水、デキストロース又は他の糖類溶液、又はエチレングリコール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等のグリコールが含まれうる。カプセルは、ゼラチン等の固体担体を含んでよい。

【0217】

静脈内、皮膚若しくは皮下注射、又は罹患部位への注射の場合、活性成分は、発熱物質を含まず、適当なｐＨ、等張性及び安定性を備える非経口的に許容される水溶液の形態であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液等の等張ビヒクルを用いて適当な溶液を調製しうる。必要に応じて、保存剤、安定剤、緩衝剤、酸化防止剤及び／又は他の添加剤が含まれてよい。

【0218】

〔投与量〕
当業者であれば、ＡＤＣ及び／又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの適当な用量、及び当該活性成分を含む組成物は、被験体ごとに変化しうることが、理解されるであろう。最適投与量を決定するには、一般に、リスク又は有害な副作用に対する治療的利益のレベルのバランスをとる必要がある。選択された用量レベルは、限定されないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療の期間、他の薬物、化合物、及び／又は組み合わせて用いられる物質、状態の重症度、並びに対象の種、性、年齢、体重、状態、全身状態、及び以前の病歴を含む様々な因子に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的には医師、獣医師又は臨床医の裁量によるが、一般的には、実質的に有害又は有害な副作用を引き起こさず、所望の効果を達成する作用部位で局所濃度を達成するように投与量を選択する。

【0219】

特定の態様では、ＡＤＣの用量は、被験体から得られた試料において観察される第１標的タンパク質の発現によって決定される。従って、試料中の第１標的タンパク質の発現のレベル又は局在は、ＡＤＣの用量が、より高く又はより低くなければならないことを示しうる。例えば、第１標的タンパク質の高い発現レベルは、より高い用量のＡＤＣが適当であることを示しうる。ある場合には、第１標的タンパク質の発現レベルが高場合、ＡＤＣに加えて別の医薬の投与の必要性を示しうる。例えば、ＡＤＣの化学療法剤との併用投与である。第１標的タンパク質の発現レベルが高い場合、より積極的な治療方法が示唆される。

【0220】

特定の態様では、用量レベルは、被験体から得られた試料中の腫瘍性細胞上の第１標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物が、第１標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成されるか、又はそれを含む場合である。

【0221】

特定の態様では、用量レベルは、標的新生物に関連する細胞上の第１標的タンパク質の発現によって決定される。例えば、標的新生物は、第１標的タンパク質を発現する新生物細胞から構成される、又はそれを含む固形腫瘍でありうる。例えば、標的新生物は、第１標的タンパク質を発現しない新生物細胞から構成される、又はそれを含む固形腫瘍でありうる。第１標的タンパク質を発現する細胞は、浸潤性Ｔ細胞等の固形腫瘍に浸潤する非腫瘍性細胞でありうる。

【0222】

特定の態様では、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量は、被験体から得られた試料において観察される第２標的タンパク質の発現によって決定される。従って、試料中の第２標的タンパク質の発現のレベル又は局在が、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量がより高く又は低くなければならないことを示しうる。例えば、第２標的タンパク質の発現レベルが高い場合、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルがより高用量であることが適当であることを示しうる。ある場合、第２標的タンパク質の高発現レベルは、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルに加えて、別の医薬の投与の必要性を示しうる。例えば、化学療法剤と併用してゲムシタビン又は５−フルオロウラシルを投与する。第２標的タンパク質の発現レベルが高い場合は、より積極的な治療方法を示唆しうる。

【0223】

投与は、連続的又は断続的に（例えば、適当な間隔で用量を分割して）、治療の過程を通して一回の投与で行いうる。投与の最も有効な手段及び用量を決定する方法は当業者に周知であり、治療に用いられる処方、治療の目的、治療される標的細胞、及び治療される被験体によって変化する。単回又は複数回の投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医によって選択される用量レベル及びパターンで行いうる。

【0224】

一般に、各活性化合物の適当な投与量は、被験体の体重１ｋｇ／日当たり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるので、使用される実際の重量は比例して増加する。

【0225】

一の実施形態では、各活性化合物は、以下の：約１００ｍｇ、１日３回；投与方法に従って、ヒト被験体に投与される。

【0226】

一の実施形態では、各活性化合物は、約１５０ｍｇ、１日２回の投薬計画に従ってヒト被験体に投与される。

【0227】

一の実施形態では、各活性化合物は、約２００ｍｇ、１日２回の投与法に従ってヒト被験体に投与される。

【0228】

しかしながら、一の実施形態では、各結合体化合物は、以下の：約５０ｍｇ又は約７５ｍｇ、３回又は４回／日；投与方法に従ってヒト被験体に投与される。

【0229】

一の実施形態では、各結合体化合物は、約１００ｍｇ又は約１２５ｍｇ、１日２回の投与方法に従ってヒト被験体に投与される。

【0230】

ＡＤＣについては、それがＡＤＣを担持するＰＢＤである場合、上記の投与量は、結合体（ＰＢＤ部分及び抗体に対するリンカーを含む）又は、例えば、リンカーの切断後に放出される化合物の量を提供するＰＢＤ化合物の有効量に適用しうる。

【0231】

第１標的タンパク質は、好ましくはＣＤ２５である。ＡＤＣは、抗ＣＤ２５抗体を含みうる。抗ＣＤ２５抗体は、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣＴＭでありうる。ＡＤＣは、ＰＢＤ二量体である薬物を含みうる。ＡＤＣは抗ＣＤ２５−ＡＤＣであってよく、特に好ましくはＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１である。ＡＤＣは、特許文献１に開示されているＡＤＣであってよい。

【0232】

〔抗体〕
本明細書中の用語「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多重特異的抗体（例えば、二重特異的抗体）、インタクト抗体（「全長」抗体としても記載される）及び抗体断片を、それらが所望の生物学的活性、例えば、第１標的タンパク質（Ｍｉｌｌｅｒら（２００３）ＪｏｕｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１７０：４８５４−４８６１）への結合能を示す等の、最も広い意味で使用され、特異的に包含する。抗体は、マウス、ヒト、ヒト化、キメラ、又はウサギ、ヤギ、ヒツジ、馬若しくはラクダ等の他の種に由来しうる。

【0233】

抗体は、特異的抗原を認識し、それに結合しうる免疫系によって生じるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈＥｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，ＮｅｗＹｏｒｋ）．標的抗原には、エピトープという、一般に多数の結合部位があり、複数の抗体上の相補性決定領域（ＣＤＲ）によって認識される。異なるエピトープ特異的に結合する抗体の構造は異なる。つまり、１つの抗原には、対応する抗体が、１以上ある。抗体は、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、対象とする標的の抗原又はその部分に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を含み得、当該標的としては、がん細胞又は自己免疫疾患と関連する自己免疫抗体を産生する細胞があげられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、いかなる免疫グロブリン分子（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）若しくはサブクラス、又はアロタイプ（例えば、ヒトＧ１ｍ１、Ｇ１ｍ２、Ｇ１ｍ３、非Ｇ１ｍ１［すなわち、Ｇ１ｍ１以外のいかなるアロタイプ］、Ｇ１ｍ１７、Ｇ２ｍ２３、Ｇ３ｍ２１、Ｇ３ｍ２８、Ｇ３ｍ１１、Ｇ３ｍ５、Ｇ３ｍ１３、Ｇ３ｍ１４、Ｇ３ｍ１０、Ｇ３ｍ１５、Ｇ３ｍ１６、Ｇ３ｍ６、Ｇ３ｍ２４、Ｇ３ｍ２６、Ｇ３ｍ２７、Ａ２ｍ１、Ａ２ｍ２、Ｋｍ１、Ｋｍ２、Ｋｍ２、及びＫｍ３）でありうる。免疫グロブリンは、ヒト、マウス、又はウサギ由来のいかなる種に由来してよい。

【0234】

「抗体断片」とは、全長抗体の部分、一般的には、その抗原結合領域若しくは可変領域を包含する。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びｓｃＦｖ断片；二重抗体；直鎖抗体；Ｆａｂ発現ライブラリー、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及びがん細胞抗原、ウイルス抗原又は微生物抗原、単鎖抗体分子に免疫特異的に結合する上記のいずれかのエピトープ結合断片によって産生される断片；及び抗体断片から形成される多重特異的抗体があげられる。

【0235】

本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書中で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体をいい、すなわち、集団を含む個々の抗体は、少量で存在しうる可能性のある天然に生じる突然変異を除いて同一である。モノクローナル抗体は、非常に特異的であり、１つの抗原性エピトープに対する。さらに、異なる決定因子（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は抗原上の単一の決定因子に対するものである。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、それらが他の抗体によって汚染せずに合成できる点で有利である。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られるという抗体の特徴を示しており、いかなる特定の方法による抗体の生産が必要であるとは解釈されない。例えば、本開示より用いられるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ法によって作製することができ、あるいは組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７参照）によって作製しうる。モノクローナル抗体はまた、Ｃｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４−６２８；Ｍａｒｋｓら（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．、２２２：５８１−５９７に記載された技術を用いてファージ抗体ライブラリーから単離しうるか、又は完全ヒト免疫グロブリン系（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎｉｏｎ２０（４）：４５０−４５９）を有するトランスジェニックマウス由来である。

【0236】

本明細書中のモノクローナル抗体は、具体的には、重鎖及び／又は軽鎖の部分が、特定の種に由来する、又は特定の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同であるが、鎖の残部は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、他種に由来する、又は他の抗体クラス若しくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるか又はそれと相同である「キメラ」抗体、並びに当該抗体の断片を含む（米国特許第４８１６５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎら（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１−６８５５）キメラ抗体は、非ヒト霊長類（例えば、旧世界サル又は猿人類）に由来する可変ドメイン抗原結合配列及びヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。

【0237】

本明細書において、「インタクト抗体」とは、ＶＬドメイン及びＶＨドメイン、並びに軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及び重鎖定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３）を含む。定常ドメインは、天然配列定常ドメイン（例えば、ヒト天然配列定常ドメイン）又はそのアミノ酸配列改変体であってよい。インタクト抗体は、抗体のＦｃ領域（天然配列Ｆｃ領域又はアミノ酸配列改変体Ｆｃ領域）に起因する生物学的活性を指す、１又はそれ以上の「エフェクター機能」を備えてよい。当該抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害性；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性；食作用；及びＢ細胞受容体及びＢＣＲ等の細胞表面受容体のダウンレギュレーションがあげられる。

【0238】

インタクト抗体は、重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列により、異なる「クラス」に割り当てることができる。インタクト抗体には、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭの５つの主要なクラスがあり、これらのいくつかは、さらに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、及びＩｇＡ２等の「サブクラス」（アイソタイプ）に分類しうる。様々なクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμという。様々なクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元構造は、周知である。

【0239】

抗ＣＤ２５抗体は、当技術分野において公知であり、本明細書に開示された方法で有用である。これらは、抗体４Ｃ９（ＶｅｎｔａｎａＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能）を含む。他の適当な抗体としては、ＷＯ２００４／０４５５１２（ＧｅｎｍａｂＡ／Ｓ）に記載された抗体ＡＢ１２、ＩＬ２Ｒ．１（ライフテクノロジーズ、カタログ番号ＭＡ５−１２６８０から入手可能）及びＲＦＴ５（ＵＳ６３８３４８７に記載）があげられる。他の適当な抗体としては、Ｂ４８９（１４３−１３）（ライフテクノロジーズ、カタログ番号ＭＡ１−９１２２１から入手可能）、ＳＰ１７６（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５から入手可能）、１Ｂ５Ｄ１２（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−３７３４９から入手可能）、２Ｒ１２（Ｎｏｖｕｓ、カタログ番号ＮＢＰ２−２１７５５から入手可能）、又はＢＣ９６（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号Ｖ Ｔ−０７２から入手可能）及びＭ−Ａ２５１（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、カタログ番号ＩＶ Ａ０５３から入手可能）があげられる。他の適当な抗ＣＤ２５抗体は、ダクリズマブ（ゼナパックスＴＭ）及びバシリキシマブ（ＳｉｍｕｌｅｃｔＴＭ）であり、いずれも臨床使用が承認されている。

【0240】

抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、当技術分野において公知であり、本明細書に開示された方法において有用である。当該抗体には、アテロゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０；ＣＡＳ番号１３８０７２３−４４−３）、アベルマブ（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＣＡＳ番号１５３７０３２−８２−８）、及びデュルヴァルマブ（ＣＡＳ番号１４２８９３５−６０−７）があげられる。
本開示の原理を例示する実施形態及び実験は、添付の図面を参照して、ここで議論される。

【図面の簡単な説明】

【0241】

【図1】配列を示す図である。

【図2A】ＣＴ２６同系モデルにおけるＳｕｒ３０１とゲムシタビンの併用のインビボ有効性試験を示すグラフである。

【図2B】ＣＴ２６同系モデルにおけるＳｕｒ３０１とゲムシタビンの併用のインビボ有効性試験を示すグラフである。

【図2C】ＣＴ２６同系モデルにおけるＳｕｒ３０１とゲムシタビンの併用のインビボ有効性試験を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0242】

本開示は、当該組み合わせが明らかに許容されない、又は明示的に回避される場合を除き、記載された態様及び好ましい特徴の組み合わせを含む。
本明細書で用いられる項目見出しは、構成を目的とするのみであり、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
本開示の態様及び実施形態は、添付の図面を参照して、例示的に示される。当業者には、さらなる態様及び実施形態は、明らかであろう。本明細書で言及されている全ての文書は、参照により本明細書に援用される。
文脈上特段の場合を除き、以下の特許請求の範囲を含め、本明細書全体を通じて、用語「含むcomprise」という語、及びその変形例「含むcomprises」及び「含むcomprising」等は、記載された整数、工程、又は整数又は工程の群を含むが、当該整数、工程、又は整数又は工程の群を除外するものではないと理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈で特段の場合を除き、複数の基準を含むことに留意されたい。当該範囲は、本明細書中では、ある特定の値から「約」として、及び／又は別の特定の値から「約」として表現しうる。当該範囲が表現される場合、別の実施形態は、ある特定の値及び／又は他の特定の値を含む。同様に、値が近似として表現される場合、先行する「約」を用いて、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。
以下の段落では、本開示のいくつかの特定の実施形態について説明する。

【0243】

１．個体におけるがんの治療方法であって、有効量のＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。

【0244】

２．個体におけるがんの治療方法で用いるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第１組成物であって、ここで、前記方法は、第１組成物の、ゲムシタビンを含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。
３．個体におけるがんの治療方法で用いるゲムシタビンを含む第１組成物であって、ここで、前記方法が、前記第１組成物の、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。

【0245】

４．個体のがん治療の医薬の製造におけるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１の使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含み、かつ、前記治療は、前記医薬を、ゲムシタビンを含む組成物と併用投与することを含む、使用。
５．個体のがん治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。

【0246】

６．以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８．ゲムシタビンを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。

【0247】

９．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。
１０．上記９に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
１１．個体のがんを治療する方法で用いる、上記９に記載の組成物。
１２．個体のがんを治療する医薬の製造における、上記９に記載の組成物の使用。
１３．上記９に記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。

【0248】

１４．前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を投与することを含む、上記１〜１３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１〜１４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１６．前記個体がヒトである、上記１〜１５のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７．前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜１６のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８．前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜１７のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜１８のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２０．前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記１〜１９のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜２０のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２２．前記個体が、ＣＤ２５の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜２１のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３．前記個体が、第２標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１〜２２のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２４．前記治療が、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１のどちらか、又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１〜２３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２５．がんが以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記１〜２４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１ａ．個体のがんを治療する方法であって、有効量のＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及び５−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。

【0249】

２ａ．個体のがんを治療する方法で用いる、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物と５−フルオロウラシルを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。
３ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、５−フルオロウラシルを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。

【0250】

４ａ．個体のがんを治療する医薬の製造におけるＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１の使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含み、かつ、ここで、前記治療は、５−フルオロウラシルを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
５ａ．個体のがんを治療する医薬の製造における５−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、５−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。

【0251】

６ａ．以下の：
ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む、第１医薬；
５−フルオロウラシルを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
がんの治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７ａ．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む医薬と、がんの治療に、５−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８ａ．５−フルオロウラシルを含む医薬と、がんの治療に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。

【0252】

９ａ．ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１及び５−フルオロウラシルを含む、医薬組成物。
１０ａ．上記９ａに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体のがんを治療する方法。
１１ａ．個体のがんを治療する方法で用いる、上記９ａに記載の組成物。
１２ａ．個体のがんを治療する医薬の製造における、上記９ａに記載の組成物の使用。

【0253】

１３ａ．上記９ａに記載の組成物、及びがんの治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
１４ａ．前記治療が、５−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１を投与することを含む、１ａ〜１３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５ａ．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１ａ〜１４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0254】

１６ａ．前記個体がヒトである、上記１ａ〜１５ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７ａ．前記個体が、がんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１６ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８ａ．前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在により特徴付けられるがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１７ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９ａ．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とするがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１８ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0255】

２０ａ．前記がん又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記１ａ〜１９ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１ａ．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２０ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２２ａ．前記個体が、ＣＤ２５の表面発現が低レベルで発現するがんであるか、又はであったと決定されている、１ａ〜２１ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３ａ．前記個体が、第２標的タンパク質を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２２ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0256】

２４ａ．前記治療が、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１のどちらか、又は５−フルオロウラシル単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１ａ〜２３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0257】

２５ａ．がんが以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記１ａ〜２４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0258】

〔発明の記載〕
１．個体における疾患の治療方法であって、有効量のＡＤＣ及びゲムシタビンを前記個体に投与することを含む、方法。

【0259】

２．個体における疾患の治療方法で用いるＡＤＣＸ２５を含む第１組成物であって、ここで、前記方法は、第１組成物の、ゲムシタビンを含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。
３．個体における疾患の治療方法で用いるゲムシタビンを含む第１組成物であって、ここで、前記方法が、前記第１組成物の、ＡＤＣＸを含む第２組成物との併用投与を含む、第１組成物。

【0260】

４．個体の疾患治療の医薬の製造におけるＡＤＣの使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣを含み、かつ、前記治療は、前記医薬を、ゲムシタビンを含む組成物と併用投与することを含む、使用。
５．個体の疾患治療の医薬の製造におけるゲムシタビンの使用であって、ここで、前記医薬が、ゲムシタビンを含み、かつ、前記治療が、前記医薬を、ＡＤＣを含む組成物と併用投与することを含む、ゲムシタビンの使用。

【0261】

６．以下の：
ＡＤＣを含む、第１医薬；
ゲムシタビンを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
疾患治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７．ＡＤＣを含む医薬と、疾患の治療に、ゲムシタビンを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８．ゲムシタビンを含む医薬と、疾患の治療に、ＡＤＣを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。

【0262】

９．ＡＤＣ及びゲムシタビンを含む、医薬組成物。
１０．上記９に記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
１１．個体の疾患を治療する方法で用いる、上記９に記載の組成物。
１２．個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記９に記載の組成物の使用。
１３．上記９に記載の組成物、及び疾患の治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。

【0263】

１４．前記治療が、ゲムシタビンの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣを投与することを含む、上記１〜１３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１〜１４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１６．前記個体がヒトである、上記１〜１５のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７．前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜１６のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えばＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現する疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜１７のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９．前記治療が、ＡＤＣ又はゲムシタビン単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１〜１８のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２０．前記ＡＤＣは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣである、上記１〜１９のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１．前記抗ＣＤ２５ ＡＤＣは、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１である、上記２０に記載の組成物、方法、使用又はキット。
２２．前記疾患は、増殖性疾患である、上記１〜２１のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３．前記疾患ががんである、上記２２に記載の組成物、方法、使用又はキット。
２４．前記個体が、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜２３のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２５．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞から構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１〜２４のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２６．前記新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記１〜２５のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２７．前記疾患が、以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵疾患、乳疾患、大腸疾患、胃疾患、食道疾患、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺疾患、卵巣疾患、肝細胞疾患、腎細胞疾患並びに頭頸部疾患。
を含む、群から選択される、上記１〜２６のいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
１ａ．個体の疾患を治療する方法であって、有効量のＡＤＣ及び５−フルオロウラシルを前記個体に投与することを含む、方法。

【0264】

２ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、ＡＤＣを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物と５−フルオロウラシルを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。
３ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、５−フルオロウラシルを含む第１組成物であって、ここで、前記治療は、前記第１組成物とＡＤＣを含む第２組成物の併用投与を含む、第１組成物。

【0265】

４ａ．個体の疾患を治療する医薬の製造におけるＡＤＣの使用であって、ここで、前記医薬は、ＡＤＣを含み、かつ、ここで、前記治療は、５−フルオロウラシルを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。
５ａ．個体の疾患を治療する医薬の製造における５−フルオロウラシル拮抗薬の使用であって、ここで、前記医薬は、５−フルオロウラシルを含み、かつ、ここで、前記治療は、ＡＤＣを含む組成物を併用する前記医薬の投与を含む、使用。

【0266】

６ａ．以下の：
ＡＤＣを含む、第１医薬；
５−フルオロウラシルを含む、第２医薬；及び、場合によっては、
疾患の治療に、前記第２医薬と併用した、個体への前記第１医薬の投与に関する指示を含む添付文書；
を含む、キット。
７ａ．ＡＤＣを含む医薬と、疾患の治療に、５−フルオロウラシルを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。
８ａ．５−フルオロウラシルを含む医薬と、疾患の治療に、ＡＤＣを含む組成物と併用した、個体への前記医薬の投与の指示を含む添付文書と、を含むキット。

【0267】

９ａ．ＡＤＣ及び５−フルオロウラシルを含む、医薬組成物。
１０ａ．上記９ａに記載の組成物の有効量を個体に投与することを含む、個体の疾患を治療する方法。
１１ａ．個体の疾患を治療する方法で用いる、上記９ａに記載の組成物。
１２ａ．個体の疾患を治療する医薬の製造における、上記９ａに記載の組成物の使用。

【0268】

１３ａ．上記９ａに記載の組成物、及び疾患の治療における個体への医薬の投与の指示セットを含む、キット。
１４ａ．前記治療が、５−フルオロウラシルの投与前、同時に、又は投与後に、ＡＤＣを投与することを含む、１ａ〜１３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１５ａ．前記治療が、化学療法剤の投与をさらに含む、上記１ａ〜１４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0269】

１６ａ．前記個体がヒトである、上記１ａ〜１５ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１７ａ．前記個体が、疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１６ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１８ａ．前記個体が、ＣＤ２５又はＣＤ２５＋腫瘍関連非腫瘍細胞、例えば、ＣＤ２５＋浸潤性Ｔ細胞を発現するがんであるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜１７ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
１９ａ．前記治療が、ＡＤＣ又は５−フルオロウラシル単独による治療と比較して、以下の：
ａ）より広範な疾患を効果的に治療し；
ｂ）抵抗性、難治性、又は再発性の疾患を効果的に治療し；
ｃ）奏効率が高く；及び／又は、
ｄ）生存率が向上する；
上記１ａ〜１８ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0270】

２０ａ．ＡＤＣは、抗ＣＤ２５ ＡＤＣである、上記１ａ〜１９ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２１ａ．抗ＣＤ２５ ＡＤＣは、ＡＤＣＸ２５又はＡＤＣＴ−３０１である、上記２０ａに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２２ａ．前記疾患は、増殖性疾患である、上記１ａ〜２１ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２３ａ．前記疾患は、がんである、上記２２ａに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２４ａ．前記個体は、ＣＤ２５＋ｖｅ細胞及びＣＤ２５−ｖｅ細胞をともに含む新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２３ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２５ａ．前記個体が、ＣＤ２５−ｖｅ腫瘍細胞を含む、又はで構成される新生物の存在を特徴とする疾患であるか、又はであったと決定されている、上記１ａ〜２４ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２６ａ．前記疾患又は新生物が、固形腫瘍の全部又は部分である、上記２４ａ又は２５ａに記載の組成物、方法、使用、又はキット。
２７ａ．前記疾患が以下の：
ホジキンリンパ腫、及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、慢性リンパ腫（ＣＬＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＭＺＢＬ）を含む、非ホジキンリンパ腫；
有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、有毛細胞白血病変異型（ＨＣＬ−ｖ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ（Ｐｈ＋ＡＬＬ）又はフィラデルフィア染色体陰性ＡＬＬ（Ｐｈ−ＡＬＬ）等の急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の白血病；
膵がん、乳がん、大腸がん、胃がん、食道がん、白血病及びリンパ腫、黒色腫、非小細胞肺がん、卵巣がん、肝細胞がん、腎細胞がん並びに頭頸部がん。
を含む、群から選択される、上記１ａ〜２６ａのいずれかに記載の組成物、方法、使用、又はキット。

【0271】

〔実施例〕
以下の実施例では：
−ＦＴＰは好ましくはＣＤ２５である
−実施例で用いるのに適したＣＤ２５を発現する細胞株としては、Ｌ５４０、Ｋａｒｐａｓ２９９、Ｓｕｄｈｌ１、ＨＤＬＭ−２細胞があげられる
−疾患Ａ−びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫／ＤＬＢＣは、リンパ系のＢ細胞から発生する侵襲型非ホジキンリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫の最大のサブ群である
−疾患Ｂ−マントル細胞リンパ腫／ＭＣＬは希少なＢ細胞ＮＨＬであり、６０歳以上の男性に最も多くみられる。当該疾患は侵襲性（増殖が速い）であるが、患者によっては、進行様式はより緩徐（増殖が遅い）である場合もある。ＭＣＬは全ＮＨＬの約５％を占める
−疾患Ｃ−濾胞性リンパ腫／ＦＬはかなり緩徐進行性のＮＨＬで、生存期間は長いが、治癒の達成はきわめて困難であり、より侵襲性のリンパ腫に転換する場合がある。

【実施例1】

【0272】

ＰＢＤ−ＡＤＣがＩＣＤを誘導でき、すなわち、免疫腫瘍学（ＩＯ）薬物との適当な併用剤となりうることを示すため、第１標的タンパク質（ＦＴＰ）を発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬ ＡＤＣ、１μｇ／ｍＬ 抗ＦＴＰ（ＡＤＣ中の抗体）及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤペイロードである非結合性対照ＡＤＣ）と共に、０、６、２４及び４８時間インキュベートする。
インキュベーション後、アネキシンＶ−／ＰＩ＋（初期アポトーシス細胞）の量を、表面カルレチクリン及びＨＳＰ−７０のアップレギュレーションと共に、フローサイトメトリーにより測定する。ＥＲストレスは、ＩＲＥ１リン酸化、ＡＴＦ４及びＪＮＫリン酸化のノーザンブロット分析によって測定する。

【実施例2】

【0273】

他の実験では、ＦＴＰを発現する細胞株を、エトポシド（陰性対照）及びオキサリプラチン（陽性対照）、１μｇ／ｍＬ ＡＤＣ（ＰＢＤ二量体弾頭を、ＦＴＰを標的とするＡＤＣ）、１μｇ／ｍＬ 抗ＦＴＰ（ＡＤＣ中の抗体）及び１μｇ／ｍＬのＢ１２−ＳＧ３２４９（ＡＤＣと同じＰＢＤペイロードを有する非結合性対照ＡＤＣ）と共に０、６、２４及び４８時間インキュベートする。
インキュベーション後、細胞を洗浄し、さらに２４時間ヒト樹状細胞（ＤＣ）に供給する。その後、ＤＣの活性化を、ＤＣ集団上のＣＤ８６の表面発現の上昇（フローサイトメトリーにより測定）により、及びＩＬ−８及びＭＩＰ２のＤＣ媒介放出の測定により、測定する。

【実施例3】

【0274】

本試験の目的は、本併用療法の安全性、忍容性、薬理学的及び臨床的活性の予備的評価である。
研究のために選択したがんの種類は以下のとおりである：疾患Ａ、疾患Ｂ、及び疾患Ｃ
両剤とも、単剤での効能を示すエビデンスが以下のとおり、存在する：
ＡＤＣ（例えば、特許文献１〜３を参照）
ゲムシタビン又は５−フルオロウラシル（ＫＳ Ｐｅｇｇｓ ｅｔ ａｌ．２００９，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１５７：９−１９［ｄｏｉ：１０．１１１１／ｊ．１３６５−２２４９．２００９．０３９１２．ｘ］を参照）
この試験の主な目的は、上記薬剤の併用の安全性の検討であり、安全である場合、今後の試験に適した用量とレジメンの特定である。本試験ではまた、各併用療法が臨床利益の見込みを示唆するような薬理学的変化を腫瘍に誘発するかを評価する。
さらに、単剤のＡＤＣ又はゲムシタビン又は５−フルオロウラシルによる治療では、公表データと比較して、併用による奏効率及び奏効持続性が高まる可能性を示す予備的なエビデンスが得られるであろう。
併用療法がゲムシタビン又は５−フルオロウラシル療法に対する抵抗性を克服できるかの検討のため、各疾患群には、以前にゲムシタビン又は５−フルオロウラシルで治療された患者のサブセットが含まれる。各疾患については、承認された分子診断検査に基づいて患者を除外することは一般的には支持されていないため、特定の分子選択を適用する意図はない。

【0275】

〔ＡＤＣ開始用量の設定根拠〕
すでに確立されているＡＤＣのＲＤＥ（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）は、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するため、開始用量はＲＤＥを下回る。開始用量は、試験ＡＤＣ１で患者の利益がさらに実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。

【0276】

〔ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの開始用量の設定根拠〕
ゲムシタビン又は５−フルオロウラシル（ｕｇ／ｋｇを３週間ごとに投与）について既に確立されているＲＤＥは、本試験の全患者に使用する。患者の安全性を確保するために、開始用量はＲＤＥを下回る。開始用量は、試験ＳＡ１で患者の利益が実証されている用量であり、当該用量で登録された患者は、参加すれば少なくとも何らかの利益が得られることを示唆する。

【0277】

〔対照及び関連エンドポイント〕

【0278】

【表1】

〔研究計画〕
本第Ｉｂ相多施設共同非盲検試験では、疾患Ａ、疾患Ｂ、疾患Ｃの患者を対象に、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルとの併用による安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び抗腫瘍活性を評価する。
試験は、用量漸増部分と、その後の用量漸増部分から構成される。

用量漸増は、患者の安全性を保証するため、ＡＤＣとゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのいずれの開始用量を減らして開始する（各推奨第ＩＩ相用量又は認可用量と比較する）。当該開始用量は、各化合物のＲＤＥの３３％（又は５０％）とする。その後、最初に、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量をＲＤＥ又は認可用量に達するまで増量するか、又は、忍容性の理由から必要に応じて低用量で投与する。その後、併用療法のＲＤＥに達するまで、ＡＤＣの用量を増量する。これを、以下に示す：

【0279】

【表2】

併用剤の安全性が確認された場合、他の患者を対象とした試験を実施し、当該用量における安全性及び忍容性を確認しうる。各化合物の用量をさらに調整することができ、及び／又はレジメンを変更しうる。

【0280】

併用療法の用量漸増は、最初の（又は最初の２つの）治療サイクルで観察された用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づくベイズのロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）に基づいて行う。ＢＬＲＭの使用は、がん患者における最大耐用量（ＭＴＤ）／拡張推奨用量（ＲＤＥ）を推定する確立された方法である。適応ＢＬＲＭは、本試験に参加する将来の患者におけるＤＬＴのリスクをコントロールするため、過量対照による漸増（ＥＷＯＣ）の原則に従う。小規模なデータセットに対するベイズ反応適応モデルの使用は、ＦＤＡ及びＥＭＥＡに承認され（「小規模集団における臨床試験に関するガイドライン」、２００７年２月１日）、多くの文献（Ｂａｂｂら、１９９８年、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒら、２００８年）によって支持されている。

【0281】

試験責任医師及び試験依頼者は、用量漸増安全コール（ＤＥＳＣ）において、患者の忍容性及び安全性情報（該当する場合、ＤＬＴリスクのＢＬＲＭ要約を含む）のレビュー、並びに決定時点で入手可能なＰＫ、ＰＤ及び予備的活動情報に基づき、新たな用量の組み合わせを決定する。

【0282】

併用療法のＭＴＤ／ＲＤＥが決定したら、本試験の拡大部分を開始して、安全性、忍容性及び予備的有効性をさらに評価しうる。

【0283】

《ＩＯとの併用に関して、腫瘍における免疫浸潤の変化は、標的疾患症状における併用治療後でもまた、特徴づけられるであろう。》
本研究における当該薬剤医薬に関するこれまでの利用可能な臨床経験を考慮すると、多くの場合、大規模用量レベル又は投与スケジュールを試験せずに、配合剤の用量を同定しうると考えられる。併用療法の薬力学的活性の評価のため、ベースライン時及び約２サイクルの治療後に再度腫瘍生検を受けるよう患者に指示する。

【0284】

《ＩＯコンボについて：リンパ球及びマクロファージを含む免疫細胞による腫瘍浸潤の変化の程度は、潜在的利益に関する決定に寄与するであろう。》
〔用量漸増部分〕
本試験の用量漸増期には、患者に、ＡＤＣの用量を固定して静脈内投与して治療し、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルのＲＤＥに到達するまで、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量を増量する。その後、ＡＤＣの用量を（異なるコホートで）増量する一方で、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの用量を一定に保つ。

【0285】

疾患Ａ、疾患Ｂ又は疾患Ｃの患者２〜約３〜４例を、ＭＴＤ／ＲＤＥの測定が決定されるまで、各漸増コホートで治療する。

【0286】

第２例目の患者を用量レベル１に登録する前に、２４時間観察を行う。各用量レベルでのＤＬＴ観察期間は、ＩＯ治療の所轄官庁から、１サイクル（３週間）又は２サイクル（６週間）のいずれかと義務付けられており、その後、次コホートの次用量レベルに移行するか、現行の用量レベルに留保するか、又は以前の用量レベルに漸減するかを決定する。用量レベル１からの漸減はない。投与量の漸増は認められない。

【0287】

いずれの用量レベルにおいても、初回サイクルまでに２例以上の患者に完全なＤＬＴ情報が得られない限り、用量漸増は認められない。用量漸増は、目標ＤＬＴ率３０％、等価間隔２０％〜３５％のｍＣＲＭを用い、用量漸増−過量対照（ＥＷＯＣ）と用量スキップなしの場合に決定する。

【0288】

患者を、積極的に登録しているコホートに割り付ける。１サイクルの治療終了後に、各併用療法で用量漸増を実施する。有害事象及び臨床検査値を含む安全性評価は、ＤＬＴを同定するため、登録されたすべての患者について綿密にモニタリングする。単一のＭＴＤ／ＲＤＥが特定され、疾患特異的なＭＴＤ／ＲＤＥは確立しない。

【0289】

ｍＣＲＭは、用量漸増運営委員会（ＤＥＳＣ）の監督下で、ＤＥに対して実施される。ＤＥＳＣは、入手可能なすべての安全性データを検討した上で、増量された各用量を確認する。また、その用量レベル及び以前の用量レベルの患者から得られたＰＫデータも、意思決定の参考となる。ＤＥＳＣは、新たに出現したＰＫ、ＰＤ、毒性又は奏効のデータに基づいてＭＴＤを決定する前に、用量漸増を中止してよい。

【0290】

試験に参加した患者のうち少なくとも１例が部分奏効以上を達成した場合、又はＲＤＥの決定のためにＤＥＳＣがＰＫ又はＰＤデータをさらに評価する必要があると判断した場合、用量にかかわらず、追加の患者を組み入れて、安全性及び忍容性をさらに評価することができる。

【0291】

用量漸増は、３コホート（又は少なくとも６例の患者）が連続して同じ用量レベルに割り付けられた後に中止する。ＭＴＤに達しない場合、増量の推奨用量（ＲＤＥ）が決定される。ＭＴＤ／ＲＤＥを決定する前に、最低６例の患者が併用療法で治療されていなければならない。

【0292】

用量漸増中は、患者から対で腫瘍生検を行うことを意図する。当該生検を解析すれば、併用療法の用量と薬力学的活性との関係をより良く理解しうる。

【0293】

〔用量漸増運営委員会による安全監視〕
ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師で構成されるＤＥＳＣは、ＤＥ中に継続的に患者の安全性をレビューし、ｍＣＲＭが規定する用量漸増スケジュールに修正が必要かどうかを判断する。安全性観察に加えて、薬物動態及び／又は薬力学データも意思決定に役立つ。中間用量は、ＡＤＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓと試験責任医師の合意の上で割り当てることができる。ＤＥＳＣは、第２期間中、引き続き監督を行うことができる。正式なデータ安全性監視委員会（ＤＳＭＢ）は使用しない。

【0294】

〔用量拡大部分〕
ＭＴＤ／ＲＤＥが宣言されると、用量拡大部分が開始される場合がある。拡大部分の主目的は、ＭＴＤ／ＲＤＥにおける試験薬の安全性及び忍容性をさらに評価し、単剤の効能の既存データと比較した併用療法の効能を予備的に理解することである。

【0295】

重要な探索目的の１つは、治療に奏効した腫瘍内の免疫浸潤の変化の評価である。これは、ＭＴＤ／ＲＤＥで治療された患者のうち、少なくとも１０組の評価可能な生検（生検標本には分析に十分な腫瘍が含まれる必要がある）を組み合わせて、患者から採取した対の腫瘍生検で評価する。これが不可能な場合は、当該生検組織の採取を中止してよい。少なくとも１０〜２０例の患者を各試験群で治療することが計画されている。

【0296】

疾患ごとに、複数の異なる試験群が開設される。増量にあたっては、計９群の試験群を設けることができる。当該群のいずれかに登録できない場合、当該群への登録は、１０〜２０例の目標が達成される前に、中止してよい。

【0297】

各治療群では、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルによる治療を受けたことがあり、かつ過去の単独投与（すなわち、併用投与ではない）で増悪した患者は、最大約６例である。併用により、ゲムシタビン又は５−フルオロウラシルの単回投与による前治療抵抗性を克服する見込みがある場合、この数字を高めることができる。

【0298】

〔患者集団〕
本試験は、上記のとおり、疾患Ａ、疾患Ｂ又は疾患Ｃが進行している成人患者を対象に実施する。試験責任医師又は被指名人は、以下のすべての選択基準を満たし、かつ、除外基準のいずれにも該当しない患者のみが本試験において治療されることを保証しなければならない。

【0299】

〔選択基準〕
本研究に適格な患者は、以下のすべての基準を満たす必要がある：
１．いかなる手順の前に、書面による同意を得なければならない
２．年齢 １８歳
３．進行／転移がんであり、ＲＥＣＩＳＴ第１．１版で測定可能な病変がある患者であって、標準治療にもかかわらず進行した患者若しくは標準治療に不耐容の患者、又は標準治療が存在しない患者。患者は以下の：
疾患Ａ
疾患Ｂ
疾患Ｃ
のいずれかの群に適合しなければならない
４．ＥＣＯＧ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ ０−１（又は２ ＴＢＣ）
５．ＴＢＣ：患者には、生検に適した病変部位があり、治療施設のガイドラインによる腫瘍生検の候補となる必要がある。患者は、ベースライン時及び本試験の治療期間中に再度、新たに腫瘍生検を受ける意思がなければならない。
６．ゲムシタビン又は５−フルオロウラシル又はその関連化合物（すなわち、同じＭＯＡ）による前治療が認められている。

【0300】

〔除外基準〕
本研究に適格な患者は、以下のいずれの基準も満たしてはならない：
１．他のモノクローナル抗体（ＡＤＣと同一骨格のモノクローナル抗体、又は該当する場合は同一ＩＯモノクローナル抗体）に対する重度の過敏症反応の既往歴
２．ＡＤＣ同様、モノクローナル抗体骨格に対する血清ＡＤＡ陽性である既知の病歴
３．中枢神経系（ＣＮＳ）疾患のみ（該当する場合）
４．症候性のＣＮＳ転移又は軟髄膜疾患のエビデンス（脳ＭＲＩ又は以前に確認された脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診）
これまで治療された無症候性ＣＮＳ転移は、最終治療（全身性抗がん療法及び局所放射線療法）が投与開始日の８週間以上前に完了している場合は、低用量ステロイドの使用が許容される以外は、許容される。

【0301】

孤立性硬膜転移のある患者が適格である。
５．臨床検査値が以下の値の範囲外である患者：
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮ（基準値上限）。血清クレアチニン＞１．５の場合、患者は、クレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式を用いて算出又は測定）＞６０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２の場合に適格である
総ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍。ただし、総ビリルビン＞ＵＬＮの３．０倍又は直接ビリルビン＞ＵＬＮの１．５倍の場合は除外。

【0302】

アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）がＵＬＮの３倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤が認められ、ＡＬＴがＵＬＮの５倍を超える患者は除外
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）がＵＬＮの３倍を超える患者。ただし、肝臓に腫瘍浸潤を認める患者は除く。ＡＳＴがＵＬＮの５倍を超える患者は除外
好中球絶対数＜１．０×１０ｅ９／Ｌ
血小板数＜７５×１０ｅ９／Ｌ
ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８ｇ／ｄＬ
適当な補充療法にもかかわらず、カリウム、マグネシウム、カルシウム又はリン酸塩の異常性＞ＣＴＣＡＥグレード１
６．心機能疾患又は臨床的に重大な心疾患であって、以下のいずれかを含む：
降圧薬の併用又は非併用である、治療を要するうっ血性心不全（ＮＹＨＡグレードＩＩＩ又はＩＶ）又は収縮期血圧（ＳＢＰ）１６０ｍｍＨｇ及び／又は拡張期血圧（ＤＢＰ）１００ｍｍＨｇで特定されるコントロール不良の高血圧等の臨床的に重大な及び／又はコントロール不良の心疾患
先天性ＱＴ延長症候群であって、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正を用いたスクリーニング心電図上のＱＴｃＦ＞４７０ｍｓｅｃ（女性）、又は＞４５０ｍｓｅｃ（男性）
３ヵ月未満の急性心筋梗塞又は不安定狭心症（試験登録の数ヵ月前）
臨床的に重大な心機能疾患を伴う弁膜症
症候性心膜炎
既往又は進行中の心筋症
心エコー図（ＥＣＨＯ）又は多重ゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンにより測定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４０％
心室性、上室性、結節性不整脈、伝導異常等の臨床的に重大な心不整脈の既往又は存在（ＴＢＣ修飾語：要ペースメーカー、又は薬物療法による制御なし）
心房細動の不安定性（心室応答速度＞１００ｂｐｍ）
注：心房細動が安定している患者は、他の心臓除外基準に該当しない場合には、登録しうる
完全左脚ブロック（ＬＢＢＢ）、二束ブロック
臨床的に重要ないかなるＳＴ部分及び／又はＴ波異常
７．治療中止の原因となったこれまでのＩＯ療法に起因する毒性。当該の毒性が当該治療の中止の原因とならなかった場合であって、医薬関連の皮膚発疹又は内分泌疾患の補充療法で適当に治療された患者は、除外しない。
８．活動性、既知の自己免疫疾患の、又はその疑いのある患者。白斑、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみが必要な自己免疫疾患による残存性甲状腺機能低下症、全身治療が必要ない乾癬、又は外的誘因がなければ再発しないと予想される疾患である被験体は、当該誘因が回避できる場合に限り、登録が許可される。
９．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、活動性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染
適格であるためには、検査をすることは必須でない。患者が未診断のＨＣＶ（例えば、注射薬の使用歴）のリスクがある場合、ＨＣＶ検査を考慮すべきである。
１０．本研究での治療以外の悪性疾患。当該除外の例外としては、治癒的に治療され、試験治療前２年以内に再発しなかった悪性腫瘍、基底細胞がん及び扁平上皮皮膚がんが完全に切除されたもの、無痛性と考えられ、治療が必要なかった悪性腫瘍、上皮内がんを完全に切除されたもの等である。
１１．試験薬の初回投与から２週間以内の全身性抗がん療法。マイトマイシンＣやニトロソウレア等、重大な遅発性毒性をともなう細胞毒性剤については、４週間をウォッシュアウト期間とする。ＣＴＬＡ−４拮抗薬等の抗がん免疫療法を受けている患者には、休薬期間として６週間が示される。
１２．活動性下痢ＣＴＣＡＥグレード２又は慢性下痢を伴う疾患（過敏性腸症候群、炎症性腸疾患等）
１３．ＣＴＣＡＥグレード２の毒性（脱毛症、末梢神経疾患及び耳毒性を除く、ＣＴＣＡＥグレード３以上の場合は除外）の存在
１４．全身性抗生物質療法が必要な活動性感染症
１５．上部消化管の活動性潰瘍又は消化管出血
１６．活動性出血性素因又は経口抗ビタミンＫ薬（低用量ワルファリン及びアスピリン又は同等薬を除く、ＩＮＲが２．０以下の場合）
１７．活動性自己免疫疾患、自己免疫に起因すると考えられる運動神経疾患、及び他の中枢神経系自己免疫疾患
１８．免疫抑制剤の併用又は副腎皮質ホルモン剤の長期投与が必要な患者：
副腎機能低下症の症状における補充用量ステロイド
ステロイド外用剤、吸入剤、点眼剤、点眼薬
１９．試験薬投与開始後４週間以内の感染症（インフルエンザ、水痘、肺炎球菌等）に対する生ワクチンの使用（生ワクチンの使用は、試験期間を通して認められない）
２０．造血コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ等）の使用（試験薬投与開始前２週間未満）。赤血球系刺激剤は、試験薬の初回投与の少なくとも２週間前に開始されていれば使用してよい。
２１．試験薬の初回投与から２週間以内の大手術（ＮＢ縦隔鏡検査、中心静脈アクセス装置の挿入、又は栄養チューブの挿入は大手術とはみなされない）
２２．試験薬の初回投与から２週間以内の放射線療法。ただし、骨痛や局所的に疼痛のある腫瘍や腫瘤の治療等、限定領域への緩和的放射線治療を除く。治療に対する奏効の評価を可能にするため、患者には放射線照射を受けていない測定可能な病変が残存していなければならない
２３．試験薬の初回投与から２週間以内の介入的な試験への参加
２４．安全性の懸念、臨床試験手順の遵守又は試験結果の解釈により、試験責任医師の判断で患者の臨床試験への参加を妨げるような医学的状態
２５．試験薬投与中及び研究治療をやめてから９０日間はコンドームを使用しない性的に活発な男性であり、当該期間は子供をもうけるべきでない。精液媒介薬物送達を防ぐため、精管切除を受けた男性もコンドームを使用する必要がある
２６．妊娠後から妊娠終了までの女性の状態を妊娠と定義する場合の妊婦又は授乳中の女性で、ｈＣＧ検査で陽性であることが確認されたもの。内分泌腫瘍のまれな症例では、患者のｈＣＧ値が正常範囲を超えるが妊娠はみられない。当該症例では、妊娠を除外するため、血清ｈＣＧ検査（上昇がない結果）及び膣／骨盤の超音波検査を再度実施すべきである。結果を確認し、医療担当者と協議の上、当該患者を本試験に登録しうる
２７．妊娠の可能性がある女性。ただし、試験薬投与期間中及び試験薬の最終投与後９０日間、極めて有効な避妊方法を用いていない場合は、生理学的に妊娠可能なすべての女性と定義する。効果の高い避妊方法としては以下があげられる：
完全避妊（これが患者の望ましい通常の生活様式と一致する場合。定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後の方法）及び膣外射精は、避妊方法として許容されない
女性の避妊手術（子宮摘出の有無にかかわらず外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術又は卵管結紮術を、試験治療を受ける少なくとも６週間以上前に受けたことがある。卵巣摘出術単独の場合、術後のホルモンレベルの評価によって女性の生殖状態が確認された場合のみ
男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヵ月前）。女性患者の場合、精管結紮した男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければならない
子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊器具（ＩＵＳ）又は、効能が同等である（不成功率＜１％）である他のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣輪又は経皮的ホルモン避妊方法の、経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射又は移植が併用されるホルモン療法の使用。

【0303】

経口避妊薬を使用する場合、女性は試験薬投与前に、同じ錠剤の服用で最低３ヵ月間は安定していなければならない。

【0304】

適当な臨床プロファイル（例えば、適当な年齢、血管運動症状の既往歴）である、自然（自然）無月経が１２ヵ月間認められた女性、又は少なくとも６週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）又は卵管結紮術を受けた女性は、閉経後であり、妊娠の可能性がないとみなされる。卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベルの評価により、女性の生殖状態が確認された場合に限り、出産の可能性はないと考えられる。

【0305】

〔用量制限毒性及び用量変更ガイドライン〕
用量制限毒性（ＤＬＴ）とは、２１日間のＤＬＴ評価期間中に、試験責任医師の判断により、少なくともＡＤＣと関連する可能性が考えられる以下の事象のいずれかと定義される。原疾患又は他の病因に明確かつ直接的に関連する毒性は、この定義から除外される。

【0306】

〔ＤＬＴの定義〕
血液学的ＤＬＴは以下のように定義される：
グレード３又は４ 発熱性好中球減少症又は好中球減少症感染症
グレード４ ７日を超えて持続する好中球減少
グレード４ 血小板減少症
グレード３ 臨床的に重大な出血を伴う血小板減少症、又はグレード３ 血小板輸血が必要な血小板減少症
グレード３ 輸血が必要な貧血
グレード４ 貧血
非血液学的ＤＬＴは、以下のように定義される：
グレード４ 非血液学的毒性
グレード３ 最適な支持療法又は医学的介入にもかかわらず、非血液学的毒性の３日を超える持続
Ｈｙの法則（ＡＳＴ及び／又はＡＬＴがＵＬＮの３倍を超え、ビリルビンがＵＬＮの２倍を超え、胆汁うっ滞（血清アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）活性＜ＵＬＮの２倍）の初期所見がなく、かつ、ウイルス性Ａ型、Ｂ型、Ｃ型肝炎、既往又は急性肝疾患、観察された損傷を引き起こす可能性のある他の薬物等の、トランスアミナーゼ及び血清総ビリルビンの増量併用を説明できる他の理由がない場合)
グレード３又はそれ以上 過敏症／輸血関連反応（前投薬にかかわらず）。適当な臨床管理により発現後８時間以内に消失するグレード３の過敏症／輸血関連反応は、ＤＬＴとはみなされない
駆出率がベースライン時から４０％未満又は２０％を超える低下
グレード４ 腫瘍崩壊症候群（グレード３のＴＬＳは、不可逆的な末端臓器損傷につながらない限りＤＬＴを構成しない）
以下の病態は非血液学的ＤＬＴとはみなされない：
グレード３ ７日以内の疲労
グレード３ 治療に反応し、グレード３の有害事象では３日以内にグレードが１以上改善されるか又はグレード１以下の有害事象では７日以内に改善するような前投薬がない、下痢、悪心又は嘔吐。

【0307】

ＡＳＴ又はＡＬＴの上昇がＵＬＮの５倍以上であるが、ＵＬＮの８倍以下で、ビリルビンの上昇を伴わず、発症後５日以内にグレード２以下に低下する。

【0308】

グレード３ 血清リパーゼ又は血清アミラーゼが７日間以内で、膵炎の臨床徴候又は症状がない場合
適当な医学的管理によりＤＬＴから回復又は安定した患者は、試験依頼者と協議の上、試験責任医師の判断により治療を継続してよい。

【0309】

〔用量改変〕
特定の毒性管理ガイドラインを以下の表に示す。表で規定されていない事象の管理は、以下が試験責任医師への指針となる場合がある。

【0310】

【表3】

【実施例4】

【0311】

試験１日目に１０週齢であり、体重（ＢＷ）は１７．２〜２２．０ｇであった、ＣＴ２６同系モデルの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（ＢＡＬＢ／ｃＮＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）で、ｓｕｒ３０１とゲムシタビンを併用したインビボ有効性試験を実施した。

【0312】

移植当日、培養ＣＴ２６細胞を対数増殖期中に回収し、３×１０^６細胞／ｍＬの濃度でＰＢＳに再懸濁した。腫瘍は、３×１０^５個のＣＴ２６細胞（懸濁液０．１ｍＬ）を各試験動物の右側腹部に皮下移植することによって開始した。体積が８０〜１２０ｍｍ^３の目標範囲に近づくにつれて、腫瘍をモニターした。腫瘍はキャリパーを用いて二次元で測定し、体積は以下の式：

腫瘍体積（ｍｍ^３）＝ｗ２×ｌ／２

（ここで、ｗ＝腫瘍の幅、ｌ＝長さ、単位ｍｍである）
を用いて計算した。
腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ^３に相当すると仮定して推定される。
腫瘍細胞移植１５日後であって、試験初日に、動物を、個々の腫瘍体積が７５〜１４４ｍｍ^３の群（ｎ＝１０／群）及び平均腫瘍体積が１０４〜１０６ｍｍ^３の群に分類した。
全て用量を腹腔内（ｉ．ｐ．）投与した。投与量は体重２０ｇ当たり０．２ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）とし、各個体の体重に合わせた。
ゲムシタビンは、１、４、７及び１０日目に対応する３日ごとに、８０ｍｇ／ｋｇを４回投与した。

【0313】

ＡＤＣｘ２５の抗体成分はヒトＣＤ２５と特異的に結合する。すなわち、ＡＤＣｘ２５は、マウスがその天然マウスＣＤ２５を発現するマウスインビボ試験では用いられない。従って、マウスインビボ試験で用いうる同等なＡＤＣが作製された。Ａｒｃｅ Ｖａｒｇａｓら、２０１７，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４６，１−１０，４月１８日（http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2017.03.013）には、ＰＣ６１増強型であるＦｃ、マウスＣＤ２５指向型ラット抗体が記載されている。野生型ＰＣ６１を、ＰＢＤ二量体薬物リンカーＳＧ３２４９（ＡＤＣｘ２５／ＡＤＣＴ−３０１／カミダンルマブ テシリンで用いられるＰＢＤ薬物リンカー）に結合し、Ｓｕｒｒｏｇａｔｅ−ＡＤＣｘ２５（ＳｕｒＡＤＣｘ２５又はｓＡＤＣｘ２５ともいう）と命名した。ｓＡＤＣｘ２５は、試験１日目に単独投与した。ゲムシタビン併用群では、５日目にｓＡＤＣｘ２５を投与した。

【0314】

腫瘍は、キャリパーを用いて週２回測定し、腫瘍がエンドポイントの体積２０００ｍｍ^３に達した時点又は試験終了（５６日目）のいずれか早い方で、各動物を安楽死させた。
結果を、各軸セットは、１０匹の動物の単一群からのデータを示す（各動物のトレースを示す）図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃに示す。

【0315】

【表4】

〔反応表の基準〕
治療により、動物における腫瘍が部分的退縮（ＰＲ）又は完全退縮（ＣＲ）する場合がある。

【0316】

ＰＲ反応では、腫瘍体積は、試験期間中の３連続測定では第１日目の体積の５０％以下であり、当該３回の測定のうち１回以上で１３．５ｍｍ^３以上である。

【0317】

ＣＲ反応では、試験期間中の連続３回の測定で腫瘍体積が１３．５ｍｍ^３未満である。

【0318】

試験終了時にＣＲ反応が得られた動物は、さらに無腫瘍生存（ＴＦＳ）に分類した。

【0319】

ＰＲ又はＣＲ事象は、試験期間中に１回のみ、ＰＲ及びＣＲの基準を共に該当した場合のみＣＲとしてスコア化した。

【0320】

〔ＣＤＩ（薬物相互作用係数）の算出〕
〔方法〕
ＣＴ２６−ｅ５７０における薬物相互作用係数（ＣＤＩ）を、試験第１８日目に、亜加法性、加法性、又は超加法性（相乗作用）特性について評価し、最終日に評価可能な動物はすべて試験を継続した（図２Ａ〜２Ｃの各プロットの点線で示される）。

【0321】

ＣＤＩは以下の式に従って決定した：
ＣＤＩ＝ＡＢ／ＡｘＢ、
ここで、
ｘ＝平均腫瘍体積
ＡＢ＝ｘＡＢ／ｘＣ
Ａ＝ｘＡ／ｘＣ
Ｂ＝ｘＢ／ｘＣ
ＣＤＩ＜１は超加法性（相乗作用）、ＣＤＩ＝１は加法性、ＣＤＩ＞１は亜加法性
〔群〕
（１）ゲムシタビンのみ／／ｓＡＤＣ２５ ０．１ｍｇ／ｋｇのみ／ゲムシタビン＋ｓＡＤＣ２５ ０．１ｍｇ／ｋｇ
→ ＣＤＩ＝０．６８
（２）ゲムシタビンのみ／／ｓＡＤＣ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇのみ／ゲムシタビン＋ｓＡＤＣ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇ
→ ＣＤＩ＝１．１
（３）ゲムシタビンのみ／／ｓＡＤＣ２５ １ｍｇ／ｋｇのみ／／ゲムシタビン＋ｓＡＤＣ２５ １ｍｇ／ｋｇ
→ ＣＤＩ＝１．３３
〔コメント〕
ｓＡＤＣｘ２５とゲムシタビンの相乗作用は、低濃度（０．１ｍｇ／ｋｇ）のｓＡＤＣｘ２５を用いた場合、ＣＤＩが１未満であることによって示される。
０．５及び１ｍｇ／ｋｇの高濃度での単剤としてのｓＡＤＣｘ２５の効能は比較的高いことは、この特定のＣＤＩアッセイでは、相乗作用の検出がより困難であることを意味する。
しかし、奏効率のデータは、ｓＡＤＣｘ２５とゲムシタビンの併用投与の効能が高まったことを明白に示す：単剤としての、ｓＡＤＣｘ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇ、ｓＡＤＣｘ２５ １ｍｇ／ｋｇ及びゲムシタビンでは、腫瘍が消失したのは合計１例であったが、ｓＡＤＣｘ２５ ０．５ｍｇ／ｋｇ及びｓＡＤＣｘ２５ １ｍｇ／ｋｇとゲムシタビンの併用投与では腫瘍が消失したのは、合計３例であった。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【配列表】

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【国際調査報告】