特表 2021-533866 重度の低酸素血症を改善するための吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-533866(P2021-533866A)

(43)【公表日】2021年12月9日

(54)【発明の名称】重度の低酸素血症を改善するための吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）の使用

(51)【国際特許分類】

   A61M 16/00 20060101AFI20211112BHJP

【ＦＩ】

   A61M16/00 305B

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2021-506750(P2021-506750)

(86)(22)【出願日】2019年8月8日

(85)【翻訳文提出日】2021年4月6日

(86)【国際出願番号】US2019045806

(87)【国際公開番号】WO2020033768

(87)【国際公開日】20200213

(31)【優先権主張番号】62/717,433

(32)【優先日】2018年8月10日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】520448289

【氏名又は名称】ベレロフォン・セラピューティクス

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100187540

【弁理士】

【氏名又は名称】國枝 由紀子

(72)【発明者】

【氏名】シャー，パラグ

(72)【発明者】

【氏名】クイン，デボラ

(57)【要約】

低酸素血症に罹患している患者の酸素飽和度を改善するための方法であって、前記患者が１０Ｌ／分で酸素の連続流入を受けており、少なくとも約８８％の初期酸素飽和度を示し、外来環境で吸入一酸化窒素を前記患者に投与するステップを含む方法が記載される。入院患者の生活の質を改善するための方法、患者の入院期間を短縮するための方法、および患者の入院に関連する費用を削減するための方法も記載される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０Ｌ／分の流量で連続酸素療法を受けている場合に、初期酸素飽和度が８８％未満である患者の酸素飽和度を改善するための方法であって、酸素飽和度が少なくとも８８％になるまで、入院環境でｉＮＯを前記患者に投与するステップと、外来環境で前記ｉＮＯおよび酸素の投与を継続するステップとを含む方法。

【請求項2】

ｉＮＯが、呼吸の吸息相の一部の間に、パルス方式で送達される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ある用量のｉＮＯが、呼吸の吸息相の最初の３分の１以内に送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記用量のｉＮＯが、呼吸の合計吸息相の最初の３分の２以内に送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項5】

ｉＮＯの用量の少なくとも５０パーセントが、呼吸の合計吸息相の最初の３分の１以内に送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

ｉＮＯの用量の少なくとも９０パーセントが、呼吸の合計吸息相の最初の３分の２以内に送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項7】

ｉＮＯの用量の少なくとも７０パーセントが、呼吸の合計吸息相の最初の２分の１以内に送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項8】

ｉＮＯが、ある時間にわたって一連のパルスで送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項9】

ｉＮＯが、７５ｕｇ／ｋｇ／時間で送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項10】

ｉＮＯが、２５ｕｇ／ｋｇ／時間で送達される、請求項２に記載の方法。

【請求項11】

酸素飽和度が、少なくとも２％改善される、請求項２に記載の方法。

【請求項12】

酸素飽和度が、少なくとも５％改善される、請求項２に記載の方法。

【請求項13】

前記ｉＮＯの送達が連続的である、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

酸素飽和度の改善が、治療を受けている１６週間以内に検出される、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

患者の入院に関連する費用を削減するための方法であって、
ａ．１０Ｌ／分で連続酸素療法を受けているが、酸素飽和度が８８％未満である患者を同定するステップと、
ｂ．前記酸素飽和度が上昇して８８％を上回るまで、ｉＮＯを前記患者に送達するステップと、
ｃ．前記患者を退院させるステップと、
ｄ．外来環境で、連続酸素療法と共に、ｉＮＯをパルス方式で前記患者に送達することを継続するステップと
を含み、患者の入院に関連する費用が削減される、方法。

【請求項16】

ステップｂで送達されるｉＮＯが、連続方式で送達される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ステップｂで送達されるｉＮＯが、パルス方式で送達される、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

入院患者の生活の質を改善するための方法であって、
ａ．１０Ｌ／分で連続酸素療法を受けているが、酸素飽和度が８８％未満である患者を同定するステップと、
ｂ．前記酸素飽和度が上昇して８８％を上回るまで、ｉＮＯを前記患者に送達するステップと、
ｃ．前記患者を退院させるステップと、
ｄ．外来環境で、連続酸素療法と共に、ｉＮＯをパルス方式で前記患者に送達することを継続するステップと
を含み、患者の生活の質が改善される、方法。

【請求項19】

ステップｂで送達されるｉＮＯが、連続方式で送達される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

ステップｂで送達されるｉＮＯが、パルス方式で送達される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

患者の入院期間を短縮するための方法であって、
ａ．１０Ｌ／分で連続酸素療法を受けているが、酸素飽和度が８８％未満である患者を同定するステップと、
ｂ．前記酸素飽和度が上昇して８８％を上回るまで、ｉＮＯを前記患者に送達するステップと、
ｃ．前記患者を退院させるステップと、
ｄ．外来環境で、連続酸素療法と共に、ｉＮＯをパルス方式で前記患者に送達することを継続するステップと
を含み、患者の入院期間が短縮される、方法。

【請求項22】

ステップｂで送達されるｉＮＯが、連続方式で送達される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ステップｂで送達されるｉＮＯが、パルス方式で送達される、請求項２１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[001]本出願は、概して、重度の低酸素血症を治療的に改善するための吸入一酸化窒素（ｉＮＯ）の投与のための装置および方法に関する。
関連出願の相互参照
[002]この国際ＰＣＴ出願は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれている、２０１８年８月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／７１７，４３３号の利益を主張するものである。

【背景技術】

【0002】

[003]一酸化窒素（ＮＯ）は、吸入すると、肺の血管を拡張させる作用を示すガスであり、血液の酸素化を改善し、肺高血圧症を軽減する。このため、一酸化窒素は、病態、例えば、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、肺気腫、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、慢性高山病、または他の肺疾患による呼吸困難を有する患者の吸息呼吸相における治療用ガスとして提供される。

【0003】

[004]適切な条件下で投与される場合、ＮＯは治療上有効である可能性があるが、正しく投与されなかった場合には有毒にもなり得る。ＮＯは、酸素と反応して二酸化窒素（ＮＯ_２）を形成するが、ＮＯ送出管内に酸素または空気が存在する場合、ＮＯ_２が形成される可能性がある。ＮＯ_２は、多くの副作用を招く可能性のある有毒ガスであり、Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｓａｆｅｔｙ＆Ｈｅａｌｔｈ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＯＳＨＡ）は、一般産業におけるその許容曝露限界をわずか５ｐｐｍと規定している。このため、ＮＯ療法の間、ＮＯ_２への曝露を制限することは望ましい。

【0004】

[005]ＮＯの有効な投与は、薬物の量および送達のタイミングを含む、多くの異なる可変要因に基づく。米国特許第７，５２３，７５２号、第８，７５７，１４８号、第８，７７０，１９９号、および第８，８０３，７１７号、ならびにＮＯ送達デバイスの設計に対する意匠特許第Ｄ７０１，９６３号を含む、ＮＯ送達に関連する複数の特許が付与されており、その全ては参照により本明細書に組み込まれている。さらに、ＵＳ２０１３／０２３９９６３およびＵＳ２０１６／０１０６９４９を含む、ＮＯ送達に関連する係属中の出願があり、その両方とも参照により本明細書に組み込まれている。

【0005】

[006]外来患者における酸素送達の最大レベルは１０Ｌ／分である。例えば、進行した肺疾患による重度の低酸素血症を有する患者の一部では、最大１０Ｌ／分の酸素をすでに投与されているが、酸素化レベルが８８％未満に低下する場合がある。８８％未満の酸素飽和度は生命にかかわる状況を招く可能性があるため、これらの患者は退院することができない。入院中、これらの患者は、経鼻カニューレによる酸素および高流量の酸素マスクの両方で維持される。高濃度の酸素療法を継続する必要があることは、これらの患者が退院する妨げとなっている。

【0006】

[007]吸入ＮＯは、例えば、小児肺高血圧症に対する使用のための有効な血管拡張剤である。ｉＮＯ送達のための連続流入デバイス（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｆｌｏｗ ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用することによって、救急処置環境にある、重度の低酸素血症を有する成人および新生児のいずれにおいても、ｉＮＯは酸素化を改善することが示されている（Ｔｅｍａｎ ＮＲら、ＡＪＣＣ Ｊｏｕｒｎａｌ、２０１８；Ｔａｎｇ ＳＦら、Ａｒｃｈ Ｄｉｓ Ｃｈｉｌｄ、１９９８）。しかし、連続流入ｉＮＯは、大きなガスタンクならびに環境ＮＯおよび他の副産物の蓄積を防ぐための適切な換気を必要とする。これによって、連続ｉＮＯの使用は院内環境に制限され、自宅または外来環境において患者を治療するための性能が妨げられる。改善された酸素化を必要としている患者が、適切な酸素療法を受けるために入院する必要がないように、院内環境の外、つまり外来患者の外来環境または自宅環境において、ｉＮＯ送達デバイスの使用を介して高濃度の酸素投与を受けられるようにする必要性が残っている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

[008]本発明のある実施形態において、低酸素血症に罹患している患者の酸素飽和度を改善するための方法が記載されている。この方法は、ある用量のｉＮＯを、パルス方式で送達するステップを含む。本発明のある実施形態において、ｉＮＯは、呼吸の吸息相の一部の間に送達される。本発明のある実施形態において、患者は、約１０Ｌ／分の流量で連続酸素療法を受けている。

【0008】

[009]本発明のある実施形態において、１０Ｌ／分の流量で連続酸素療法を受けている場合に、初期酸素飽和度が８８％未満である患者の酸素飽和度を改善するための方法が記載されている。この方法は、酸素飽和度が少なくとも８８％になるまで、入院環境でｉＮＯを患者に投与するステップと、外来環境で前記ｉＮＯおよび酸素の投与を継続するステップとを含む。本発明のある実施形態において、外来環境で送達されるｉＮＯは、パルス方式で送達される。

【0009】

[0010]本発明のある実施形態において、患者の入院に関連する費用を削減するための方法が記載されている。この方法は、１０Ｌ／分で連続酸素療法を受けているが、酸素飽和度が８８％未満である患者を同定するステップと、酸素飽和度が上昇して８８％を上回るまで、ｉＮＯを患者に送達するステップと、患者を退院させるステップと、外来環境で、連続酸素療法と共に、ｉＮＯをパルス方式で患者に送達することを継続するステップとを含む。

【0010】

[0011]本発明のある実施形態において、入院患者の生活の質を改善するための方法が記載されている。この方法は、１０Ｌ／分で連続酸素療法を受けているが、酸素飽和度が８８％未満である患者を同定するステップと、酸素飽和度が上昇して８８％を上回るまで、ｉＮＯを患者に送達するステップと、患者を退院させるステップと、外来環境で、連続酸素療法と共に、ｉＮＯをパルス方式で患者に送達することを継続するステップとを含む。

【0011】

[0012]本発明のある実施形態において、患者の入院期間を短縮するための方法が記載されている。この方法は、１０Ｌ／分で連続酸素療法を受けているが、酸素飽和度が８８％未満である患者を同定するステップと、酸素飽和度が上昇して８８％を上回るまで、ｉＮＯを患者に送達するステップと、患者を退院させるステップと、外来環境で、連続酸素療法と共に、ｉＮＯをパルス方式で患者に送達することを継続するステップとを含む。

【0012】

[0013]種々の実施形態は上記されており、以下でより詳細に説明されるであろう。記載されている実施形態を、以下に記載される通りのみではなく、本発明の範囲に従った他の適当な組合せで組み合わせることがあると理解されるであろう。

【0013】

[0014]前述では、本発明の特定の特徴および技術的な利点を幾分大まかに概説した。開示された特定の実施形態が、本発明の範囲内で、他の構造もしくは工程を修正するか、または設計するための基礎として容易に利用され得ることは、当業者によって評価されるべきである。このような同等の構成が、添付の特許請求の範囲に明記された本発明の趣旨および範囲から逸脱しないことも、当業者によって認識されるべきである。

【0014】

[0015]前述の課題を解決するための手段に加えて、以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と共に読まれることで、より良く理解されるであろう。
[0016]上記で列挙された本発明の特徴が詳細に理解され得るように、上記で簡潔に要約された本発明のより詳細な説明は、そのいくつかが添付の図面に例示されている実施形態を参照することによって得られることがある。しかし、添付の図面は、本発明の典型的な実施形態のみを例示するものであり、このため、本発明が他の等しく有効な実施形態を含み得ることから、本発明の範囲を限定すると判断されるものではないことは留意するべきである。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】[0017]単回の呼吸の測定を示すグラフである。

【図2】[0018]本発明に従って患者に送達された一酸化窒素のパルスの測定を示すグラフである。

【図3】[0019]合計吸息時間に対する一酸化窒素の送達の割合として呼吸の検出を示すグラフである。オレンジ線は、実施形態１における呼吸感度設定の１０のうちの８（例えば、最大感度の８０％）を表し、青線は、実施形態１における呼吸感度設定の１０のうちの１０（例えば、最大感度）を表し、緑線は、実施形態２における１０に固定された呼吸感度設定を表す。緑線は、一酸化窒素の用量の約９３％が、合計吸息時間の最初の３３％（すなわち最初の３分の１）の間に送達されること、および一酸化窒素の用量の１００％が、合計吸息時間の最初の５０％（すなわち最初の２分の１）の間に送達されることを示す。青線は、一酸化窒素の用量の約６２％が、合計吸息時間の最初の３３％（すなわち最初の３分の１）の間に送達されること、約９８％が、合計吸息時間の最初の５０％（すなわち最初の２分の１）の間に送達されること、および１００％が、合計吸息時間の最初の６７％（すなわち最初の３分の２）の間に送達されることを示す。オレンジ線は、一酸化窒素の用量の約１７％が、合計吸息時間の最初の３３％（すなわち最初の３分の１）の間に送達されること、約７２％が、合計吸息時間の最初の５０％（すなわち最初の２分の１）の間に送達されること、および約９５％が、合計吸息時間の最初の６７％（すなわち最初の３分の２）の間に送達されることを示す。

【図4】[0020]図３に記載された結果の組合せを表現する図である。

【図5】[0021]図５Ａおよび図５Ｂは、呼吸検出と一酸化窒素の送達のアルゴリズムを表現する図である。図５Ａは閾値アルゴリズムを示す。図５Ｂは傾斜アルゴリズムを示す。

【図6】[0022]プラセボ、２５ｍｇ／ｋｇのｉＮＯ、および７５ｍｇ／ｋｇのｉＮＯを投与されている対象における、６ＭＷＴ中の最低ＳｐＯ_２の変化に関する累積分布曲線を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

[0023]別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および公報は、その全体が参照によって組み込まれる。

【0017】

[0024]いくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明が、以下の説明に明記された構成または工程段階の詳細に限定されるものではないことは理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であるとともに、様々な方法で実践するか、または実行することができる。

【0018】

[0025]本明細書全体を通した「一実施形態」、「特定の実施形態」、「１つまたは複数の実施形態」、または「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明された特定の特徴、構造、材料、または特性が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このため、本明細書全体を通して様々な箇所における「１つまたは複数の実施形態において」、「特定の実施形態において」、「一実施形態において」、または「ある実施形態において」などの語句の出現は、必ずしも本発明の同じ実施形態を意味していない。さらに、特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つまたは複数の実施形態において、任意の適当な方法で組み合わされる場合がある。

【0019】

[0026]本発明は、特定の実施形態を参照して本明細書で説明されているが、これらの実施形態が、本発明の原理および用途を単に例示するものであることは理解されるべきである。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置に対する様々な修正および変形を行うことが可能であることは、当業者にとって明白であろう。このため、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその等価物の範囲内である修正および変形を含むことが意図される。
定義
[0027]「有効量」または「治療上有効な量」という用語は、本明細書に記載される化合物または化合物の組合せの量であって、以下に限定されないが、疾患の治療を含む、意図された用途に効果を示すために十分な量を指す。治療上有効な量は、意図された用途（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、治療する対象および病状（例えば、対象の体重、年齢、および性別）、病状の重症度、投与の方法などによって変更されることがあり、当業者によって容易に決定され得る。この用語は、標的細胞における特定の反応（例えば、血小板粘着能の低下および／または細胞遊走の減少）を引き起こすであろう用量にも適用される。具体的な用量は、選ばれた特定の化合物、準拠される投与レジメン、化合物が他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与タイミング、投与される組織、および化合物が運ばれる物理的送達システムによって変更されるであろう。

【0020】

[0028]本明細書で使用する場合、「治療効果」という用語は、治療的利益および／または予防的利益を包含する。予防効果には、疾患もしくは状態の出現を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の症状の発症を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を緩やかにすること、止めること、もしくは後退させること、またはその任意の組合せが含まれる。

【0021】

[0029]本発明の態様を説明するために、例えば、投与範囲、製剤の構成成分の量などの範囲を本明細書で使用する場合、範囲の全ての組合せおよび下位の組合せならびにその場合の特定の実施形態を含むことが意図されている。数または数値範囲に言及する場合における「約」という用語の使用は、言及された数または数値範囲が、実験のばらつき内（すなわち、統計的実験誤差内）の概数であり、このため、この数または数値範囲は変動することがある。この変動は、前述の数または数値範囲の通常０％〜１５％、好ましくは０％〜１０％、より好ましくは０％〜５％である。「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有している」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、例えば、記載される特徴「からなる」もしくは「から本質的になる」物質の任意の組成物、任意の方法、または任意の工程の実施形態のような実施形態を含む。

【0022】

[0030]誤解を避けるために、本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して説明される特定の特徴（例えば、整数、特性、値、使用、疾病、式、化合物、または群）は、それと矛盾しない限り、本明細書に記載される他のいかなる態様、実施形態、または実施例にも適用できると理解されるべきであることは、本明細書で意図されている。したがって、このような特徴は、本明細書で定義される定義、請求項、または実施形態のいずれかに関連して適切であれば、使用されることがある。本明細書（任意の添付の請求項、要約、および図を含む）で開示される特徴の全て、および／または同様に開示される任意の方法または工程の段階の全ては、特徴および／または階段の少なくともいくつかが互いに相容れない組合せを除く、任意の組合せで組み合わせてもよい。本発明は、開示されるいかなる実施形態のいかなる詳細にも限定されるものではない。本発明は、本明細書（任意の添付の請求項、要約、および図を含む）で開示される特徴のうちの任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せ、または同様に開示される任意の方法または工程の段階のうちの任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せに及ぶ。

【0023】

[0031]本発明に関して、特定の実施形態において、ある用量のガス（例えば、ＮＯ）は、患者による吸息の間にパルスで患者に投与される。驚くべきことに、一酸化窒素の送達は、合計呼吸吸息時間の最初の３分の２以内に、精密で正確に行われることが可能であり、患者は、このような送達による利益を得ることが見出されている。医薬品の損失および有害な副作用のリスクを最小限に抑えるこのような送達は、パルス投与の有効性を高め、ひいては、有効であるために、患者に投与する必要のあるＮＯの全体的な量をより少なくする結果となる。このような送達は、種々の疾患、例えば、以下に限定されないが、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、Ｉ〜Ｖ群の肺高血圧症（ＰＨ）を含む肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、間質性肺炎（ＩＬＤ）、気腫合併肺線維症（ＣＰＦＥ）、慢性高山病、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、および肺気腫の治療のために有用であり、例えば、肺炎の治療における抗菌としても有用である。

【0024】

[0032]このような精度は、換気が不十分な肺領域の部分のみをＮＯに曝露するという点で、さらに有利であると思われる。低酸素症およびヘモグロビンの障害も、このようなパルス送達を用いることで減少する可能性があるが、ＮＯ_２への曝露もより限定的なものとなる。
酸素飽和度を改善するための方法
[0033]最大流量の連続酸素（例えば、１０Ｌ／分）を投与されているが、患者が極度の低酸素血症（例えば、ＳｐＯ_２が８８％未満）に罹患した場合、このレベルでの低酸素血症は、生命にかかわる障害および／またはさらなる疾病を招く場合があるため、この患者は、入院することおよび／または入院を継続することが必要である。高濃度の酸素療法を継続する必要があることは、これらの患者が救急処置環境（例えば、病院）から解放される妨げとなっている。連続流入ｉＮＯの使用によって、救急処置環境で重度の低酸素血症を有する患者の酸素飽和度が改善されることが示されている。しかし、連続流入ｉＮＯも、換気の必要条件およびガスタンクのサイズによって、入院を必要とする。このため、患者のＳｐＯ_２が上昇して閾値８８％を上回っても、患者は、連続ｉＮＯ療法を受けるために依然として入院が必要とされるであろう。

【0025】

[0034]本発明は、入院期間の短縮および入院費用の削減のために、パルス用量のｉＮＯ送達を用いて、酸素飽和度を改善するための方法を提供する。このパルス用量の送達方法は、以下でより詳細に記載される通り、携帯型個人用デバイスを使用し、少量のパルス用量のｉＮＯを吸息の間の特定の時間に送達するものであり、これによって、大きなタンク、適切な換気、および入院の必要性がなくなる。これによって、患者には、前向きに生活を送るためのさらなる自由と快適さがもたらされ、入院期間が短縮され、患者および医療制度に対する入院費用が削減される。

【0026】

[0035]本発明は、長期酸素療法（ＬＴＯＴ）を用いてもＳｐＯ_２の改善をあまり示さないか、または全く示さない患者の酸素飽和度を改善するための方法を提供する。患者は、退院するために、まずはＳｐＯ_２が閾値に達するか、または閾値を超えなければならない。このため、本発明のある実施形態において、院内環境で、ｉＮＯはパルス送達されることがある。別の実施形態において、ＳｐＯ_２の閾値に達するか、または閾値を超えた場合、患者は、院内環境から解放される場合があり、外来環境でｉＮＯのパルス送達システムを使用するか、または使用することを継続する場合がある。特定の実施形態において、ＳｐＯ_２の閾値は、８０％〜９０％の間であり、８２％〜８８％の間であり、８４％〜８６％の間である。特定の実施形態において、ＳｐＯ_２の閾値は、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、または９０％である。特定の実施形態において、ＳｐＯ_２の閾値は８８％である。

【0027】

[0036]本発明のある実施形態において、入院費用を削減するための方法が記載されている。この方法は、１０Ｌ／分で連続酸素療法を受けているが、酸素飽和度が８８％未満である患者を同定するステップと、前記酸素飽和度が上昇して８８％を上回るまで、ｉＮＯを（例えば、本明細書に記載の通りのパルス方式または連続方式で）前記患者に送達するステップと、前記患者を退院させるステップと、外来環境で、連続酸素療法と共に、ｉＮＯをパルス方式で前記患者に送達することを継続するステップとを含む。特定の実施形態において、外来環境で、患者の酸素飽和度は８８％以上に維持される。
本発明の使用のためのデバイス
[0037]特定の実施形態において、本発明は、デバイス、例えば、ある用量のガス（例えば、一酸化窒素）を必要としている患者に送達するためのプログラム可能なデバイスを含む。デバイスは、送達部分、患者に送達するための圧縮ガスを含む薬剤カートリッジ、呼吸感度設定を含む患者の呼吸パターンを検出するための呼吸感知部分、圧縮ガスをいつ患者に投与するかを決定するための少なくとも１つの呼吸検出アルゴリズム、および該用量の一酸化窒素を１回または複数回の一連のパルスを介して患者に投与するための部分を含むことができる。

【0028】

[0038]特定の実施形態において、薬剤カートリッジは交換可能である。
[0039]特定の実施形態において、送達部分は、経鼻カニューレ、フェイスマスク、噴霧器、および鼻吸入器のうちの１つまたは複数を含む。特定の実施形態において、この送達部分は、１種または複数の他のガス（例えば、酸素）を患者に同時に投与することを可能にする第２の送達部分をさらに含むことができる。

【0029】

[0040]特定の実施形態において、また本明細書の別の箇所で詳述されるように、デバイスは、閾値感度および傾斜アルゴリズムのうちの１つまたは両方を用いるアルゴリズムであって、傾斜アルゴリズムが、圧力降下速度が既定の閾値に達した際に呼吸を検出するアルゴリズムを含む。

【0030】

[0041]本発明のある実施形態において、機械的に、パルス用量のガスは、排出されない場合、他のガスセンサーにおいて通常問題を引き起こすベンチュリー効果を低下させることができる。例えば、本発明のパルス用量を用いない場合、Ｏ_２を、ＮＯのような別のガスと同時に投与する際に、Ｏ_２背圧センサーが、Ｏ_２の送達を無効にすることがある。
呼吸パターン、検出、およびトリガー
[0042]呼吸パターンは、個人、時間帯、活動のレベル、および他の可変要因に基づいて変動する。このため、個人の呼吸パターンを予め決定することは困難である。そのため、呼吸パターンに基づいて患者に治療法を届ける送達システムは、有効であるために、可能性のある呼吸パターンの範囲に対処可能であるべきである。

【0031】

[0043]特定の実施形態において、患者または個人は任意の年齢であり得るが、より特定の実施形態において、患者の年齢は１６歳以上である。
[0044]本発明のある実施形態において、呼吸パターンには、本明細書で使用される通り、単回の呼吸に対して決定される合計吸息時間の測定値が含まれる。しかし、文脈によって、「合計吸息時間」は、療法の間に検出された全ての呼吸における全ての吸息時間の総和を指すこともある。合計吸息時間は、観察されるか、または算出される場合がある。別の実施形態において、合計吸息時間は、シミュレートした呼吸パターンに基づいて検証された時間である。

【0032】

[0045]本発明のある実施形態において、呼吸検出には、少なくとも１つのトリガーが含まれ、いくつかの実施形態では、一緒に機能する少なくとも２つの個別のトリガー、すなわち、呼吸レベルトリガー（ｂｒｅａｔｈ ｌｅｖｅｌ ｔｒｉｇｇｅｒ）および／または呼吸傾斜トリガー（ｂｒｅａｔｈ ｓｌｏｐｅ ｔｒｉｇｇｅｒ）が含まれる。

【0033】

[0046]本発明のある実施形態において、呼吸レベルトリガーアルゴリズムは、呼吸検出のために使用される。呼吸レベルトリガーは、圧力の閾値レベル（例えば、閾値陰圧）が吸息に達した際に呼吸を検出する。

【0034】

[0047]本発明のある実施形態において、呼吸傾斜トリガーは、圧力波形の傾斜が吸息を示す際に呼吸を検出する。呼吸傾斜トリガーは、場合によっては、特に短くて浅い呼吸の検出に使用する場合に、閾値トリガーよりも正確である。

【0035】

[0048]本発明のある実施形態において、これら２つのトリガーの組合せによって、特に複数の治療用ガスが患者に同時に投与されている場合に、概してより正確な呼吸検出システムが提供される。

【0036】

[0049]本発明のある実施形態において、呼吸レベルおよび／または呼吸傾斜を検出するための呼吸感度制御は固定されている。本発明のある実施形態において、呼吸レベルまたは呼吸傾斜のいずれかを検出するための呼吸感度制御は、調整可能であるか、またはプログラム可能である。本発明のある実施形態において、呼吸レベルおよび／または呼吸傾斜を検出するための呼吸感度制御は、最低感度から最高感度までの範囲で調整可能であり、ここで、最高感度設定は、最低感度設定よりも呼吸を検出する感度が高い。

【0037】

[0050]少なくとも２つのトリガーが使用される特定の実施形態において、各トリガーの感度は、異なる相対的レベルで設定される。少なくとも２つのトリガーが使用される一実施形態において、１つのトリガーは、最大感度に設定され、もう１つのトリガーは、最大感度より低く設定される。少なくとも２つのトリガーが使用され、また１つのトリガーが呼吸レベルトリガーである一実施形態において、この呼吸レベルトリガーは、最大感度に設定される。

【0038】

[0051]しばしば、患者の吸入／吸息の全てが検出され、ガス（例えば、ＮＯ）のパルス投与に対する吸入／吸息イベントとして分類されるわけではない。検出の過誤は、特に複数のガスが患者に同時に投与されている場合、例えば、ＮＯと酸素の組合せ療法で生じる可能性がある。

【0039】

[0052]本発明の実施形態および特に、呼吸傾斜トリガーを単独でまたは別のトリガーと組み合わせて組み入れている実施形態は、吸息イベントの正しい検出を最大限に高めることが可能であり、それによって、タイミングにおける誤認または過誤による無駄を最小限に抑えつつ、療法の有効性および効率を最大限に高める。

【0040】

[0053]特定の実施形態において、患者へのガス送達のための時間枠にわたる患者の合計吸息回数の５０％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の７５％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９０％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９５％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９８％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の９９％を上回る吸息が検出される。特定の実施形態において、患者の合計吸息回数の７５％〜１００％が検出される。
投与量および投与レジメン
[0054]本発明のある実施形態において、患者に送達する一酸化窒素は、１リットル当たりＮＯ約３〜約１８ｍｇ、１リットル当たりＮＯ約６〜約１０ｍｇ、１リットル当たりＮＯ約３ｍｇ、１リットル当たりＮＯ約６ｍｇ、または１リットル当たりＮＯ約１８ｍｇの濃度で製剤化される。ＮＯは、単独でまたは代替のガス療法と組み合わせて投与されることがある。特定の実施形態において、酸素（例えば、濃縮された酸素）は、ＮＯと組み合わせて患者に投与され得る。

【0041】

[0055]本発明のある実施形態において、ある体積の一酸化窒素は、呼吸当たり約０．３５０ｍＬ〜約７．５ｍＬの量で投与される（例えば、単回のパルスで）。いくつかの実施形態において、単回のセッション過程の間、各パルス用量における一酸化窒素の体積は同じであってよい。いくつかの実施形態において、ガスを患者に送達するための単回の時間枠の間、いくつかのパルス用量における一酸化窒素の体積は異なってもよい。いくつかの実施形態において、ガスを患者に送達するための単回の時間枠の過程の間、呼吸パターンをモニターしつつ、各パルス用量における一酸化窒素の体積を調整してもよい。本発明のある実施形態において、肺疾患の症状を治療するか、または軽減する目的のために、パルス単位（「パルス用量」）で患者に送達される一酸化窒素（ｎｇ）の量は、以下の通りに算出され、ナノグラムの値に四捨五入される：
用量μｇ／ｋｇ−ＩＢＷ／時間×理想体重ｋｇ（ｋｇ−ＩＢＷ）×（（１時間／６０分）×（１分／呼吸数（ｂｐｍ））×（１，０００ｎｇ／μｇ）。

【0042】

[0056]例として、１００μｇ／ｋｇ ＩＢＷ／時間の用量における患者Ａは、理想体重が７５ｋｇであり、呼吸数が１分間当たり２０呼吸（または、１時間当たり１２００呼吸）である：
１００μｇ／ｋｇ−ＩＢＷ／時間×７５ｋｇ×（１時間／１２００呼吸）×（１，０００ｎｇ／μｇ）＝１パルス当たり６２５０ｎｇ
[0057]特定の実施形態において、６０／呼吸数（分）の変数は、投与イベント時間といわれることもある。本発明の別の実施形態において、投与イベント時間は、１秒、２秒、３秒、４秒、５秒、６秒、７秒、８秒、９秒、または１０秒である。

【0043】

[0058]本発明のある実施形態において、単回のパルス用量によって、患者に治療効果（例えば、治療上有効な量のＮＯ）がもたらされる。本発明の別の実施形態において、２回以上のパルス用量の総量によって、患者に治療効果（例えば、治療上有効な量のＮＯ）がもたらされる。

【0044】

[0059]本発明のある実施形態において、一酸化窒素の少なくとも約３００、約３１０、約３２０、約３３０、約３４０、約３５０、約３６０、約３７０、約３８０、約３９０、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約６２５、約６５０、約６７５、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、または約１０００パルスが、１時間毎に患者に投与される。

【0045】

[0060]本発明のある実施形態において、一酸化窒素療法セッションは、時間枠にわたって生じる。一実施形態において、時間枠は、１日当たり少なくとも約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。

【0046】

[0061]本発明のある実施形態において、一酸化窒素治療は、最短の治療過程の時間枠の間に実施される。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、または約９０分である。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、または約２４時間である。本発明のある実施形態において、最短の治療過程は、約１、約２、約３、約４、約５、約６、もしくは約７日間、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、もしくは約８週間、または約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１８、もしくは約２４カ月である。

【0047】

[0062]本発明のある実施形態において、一酸化窒素治療セッションは、１日当たり１回または複数回実施される。本発明のある実施形態において、一酸化窒素治療セッションは、１日当たり１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超えてもよい。本発明のある実施形態において、治療セッションは、月１回、２週に１回、週１回、１日置きに１回、１日１回、または１日に複数回実施されてもよい。
ＮＯパルスのタイミング
[0063]本発明のある実施形態において、呼吸パターンは、ある用量の一酸化窒素を投与するタイミングを算出するためのアルゴリズムと相関している。

【0048】

[0064]吸入／吸息イベントを検出する精度は、さらに、単回の検出された呼吸の合計吸息時間における特定の時間枠にガスを投与することで、ガス（例えば、ＮＯ）パルスのタイミングによって、その有効性を最大限に高める。

【0049】

[0065]本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも５０パーセント（５０％）は、各呼吸の合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも６０パーセント（６０％）は、合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも７５パーセント（７５％）は、各呼吸の合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも８５パーセント（８５％）は、各呼吸の合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）は、合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９２パーセント（９２％）は、合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）は、合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の少なくとも９９パーセント（９９％）は、合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の９０％〜１００％は、合計吸息時間の最初の３分の１にわたって送達される。

【0050】

[0066]本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも７０パーセント（７０％）は、合計吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。さらに別の実施形態において、パルス用量の少なくとも７５パーセント（７５％）は、合計吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも８０パーセント（８０％）は、合計吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）は、合計吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）は、合計吸息時間の最初の２分の１にわたって患者に送達される。本発明のある実施形態において、ガスのパルス用量の９５％〜１００％は、合計吸息時間の最初の２分の１にわたって送達される。

【0051】

[0067]本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９０パーセント（９０％）は、合計吸息時間の最初の３分の２にわたって送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の少なくとも９５パーセント（９５％）は、合計吸息時間の最初の３分の２にわたって送達される。本発明のある実施形態において、パルス用量の９５％〜１００％は、合計吸息時間の最初の３分の２にわたって送達される。

【0052】

[0068]集計した場合、療法セッション／時間枠にわたる複数回のパルス用量の投与も、上記の範囲に該当し得る。例えば、集計した場合、療法セッションの間に投与された全パルス用量のうちの９５％を超える用量は、検出された全呼吸のうちの全吸息時間の最初の３分の２にわたって投与された。より高い精度の実施形態において、集計した場合、療法セッションの間に投与された全パルス用量のうちの９５％を超える用量は、検出された全呼吸のうちの全吸息時間の最初の３分の１にわたって投与された。

【0053】

[0069]本発明の検出方法の精度の高さをふまえると、パルス用量を、吸息のうちの任意の特定の時間窓の間に投与することが可能である。例えば、パルス用量を、患者の吸息の最初の３分の１、中間の３分の１、または最後の３分の１に定めて投与することが可能である。あるいは、吸息の最初の２分の１または２番目の２分の１を、パルス用量を投与するための標的に定めることが可能である。さらに、投与するための標的を変更してもよい。一実施形態において、吸息時間の最初の３分の１を、１回または一連の吸息に対する標的とすることが可能であり、ここで、２番目の３分の１または２番目の２分の１を、同じまたは異なる療法セッションの間の続く１回または一連の吸息に対する標的としてもよい。あるいは、吸息時間の最初の４分の１が経過した後に、パルス投与を開始し、中間の２分の１（次の２つの４分の１）の間継続して、パルス投与が、吸息時間の最後の４分の１の開始時に終了するように定めることが可能である。いくつかの実施形態において、パルスは、５０、１００、もしくは２００ミリ秒（ｍｓ）遅延する場合があるか、または約５０〜約２００ミリ秒の範囲で遅延する場合がある。

【0054】

[0070]吸入の間にパルス投与を利用することは、パルス投与されたガス、例えば、ＮＯへの曝露から、換気が不十分な肺領域および肺胞の曝露を低減する。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の５％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の１０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の１５％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の２０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の２５％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の３０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の５０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の６０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の７０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の８０％未満がＮＯに曝露される。一実施形態において、換気が不十分な（ａ）肺領域または（ｂ）肺胞の９０％未満がＮＯに曝露される。

【0055】

[0071]本発明の好ましい実施形態は、本明細書で示され、説明されているが、このような実施形態は、例としてのみ提供されており、その他に本発明の範囲を限定することを意図するものではない。記載される本発明の実施形態に対する種々の代替は、本発明を実施する際に採用されることがある。

【0056】

[0072]本明細書に包含される実施形態は、以下の実施例を参照しつつ、ここで説明される。これらの実施例は、例示のみの目的で提供され、本明細書に包含される開示は、決してこれらの実施例に限定されると解釈されるべきではなく、むしろ、本明細書で提示される教示の結果として明らかとなるありとあらゆる変形を包含すると解釈されるべきである。

【実施例】

【0057】

[0073]
実施例１
適切なトリガー／アーミング閾値（Ａｒｍｉｎｇ Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ）のための精密な呼吸感度の測定
[0074]呼吸を検出するために閾値アルゴリズムを用いるデバイスを、この実施例（実施形態１）で使用した。閾値アルゴリズムは、圧力を用いて呼吸を検出し、これは、呼吸を検出し、計数するためには、特定の閾値を下回る圧力降下が吸息に認められなければならないということである。圧力閾値は、実施形態１のデバイスの検出感度を変更する結果として、修正され得る。いくつかの呼吸感度設定を、本実施例で試験した。１を最低感度、１０を最高感度とした１〜１０の設定を試験した。ｃｍＨ_２Ｏに示されるトリガー閾値は、一酸化窒素が送達される閾値レベルである。同じくｃｍＨ_２Ｏに示されるアーミング閾値は、デバイスを一酸化窒素の次の送達に備える閾値レベルである。このデータを以下の表１に示す。

【0058】

[0075]以下の表１は、本実施例で収集されたデータセットを示す。呼吸感度設定の変動は、最低感度設定（１）で−１．０から最高感度設定（１０）で−０．１までのトリガー閾値（ｃｍ Ｈ_２Ｏで測定）の上昇をもたらした。さらに、アーミング閾値（ｃｍ Ｈ_２Ｏで測定）は、感度設定１から設定６まで０．１の値を維持し、その後１０までの各感度設定において０．０２ずつ低下した。これは、最高感度の呼吸感度設定によって、呼吸をより正確に検出でき、それによって、より短い時間窓、すなわち、呼吸の吸息部分におけるより早期に、一酸化窒素のより正確なパルス送達がもたらされることを示唆する。これらのデータに基づいて、感度設定８および１０における追加の試験を行った。

【0059】

[0076]

【0060】

【表1】

【0061】

[0077]結論として、より高い呼吸感度設定は、より低いトリガー閾値およびより高いアーミング閾値と相関し、一酸化窒素の短くて精密なパルスを、療法の治療過程にわたって送達するためにデバイスを調整する。

【0062】

[0078]
実施例２
種々の呼吸パターンに対するデバイスの試験
[0079]上記の通り、一酸化窒素の正確で適時な送達は、本発明にとって重要である。デバイスが、ガスの精密な用量を、精密な時間窓以内に送達するかを確認するため、人工肺および鼻モデルを使用して、１０通りの異なる呼吸パターンを試験した。シミュレートした１０通りの異なる呼吸パターンを分析し、呼吸パターンに、呼吸数（８〜３６ｂｐｍ）、換気量（３１６〜９１２ｍＬ）、および吸息：呼息（Ｉ／Ｅ）比（１：１〜１：４）の変動がみられた。これらの変動的な呼吸パターンは、１６歳以上という対象の年齢から予想されるパターンであり、表２に要約される。実際条件を可能な限り模倣した。

【0063】

[0080]

【0064】

【表2】

【0065】

[0081]２つのデバイス実施形態が試験された−実施形態１を、感度レベル８および感度レベル１０で試験し、他のデバイス実施形態（実施形態２、さらに傾斜アルゴリズムを含む）を、感度レベル１０で試験した。この調査は、２つのパートから構成された。パート１では、シミュレートした１０通りの異なる呼吸パターンを用いて、吸息呼吸開始から一酸化窒素の送達開始の間の遅延時間を測定した。この遅延時間は、２つのデータポイントを使用して測定される−吸息開始（図１、ポイントＡ）から同時に送達バルブが開く呼吸検出（図１、ポイントＢ）の間の時間。パート２では、表２における同じ呼吸パターンに及ぶ送達されたパルスの持続時間および体積を測定した。ガスパルスの持続時間を、呼吸検出およびガス送達の開始に相当する送達バルブの同時開弁（図２、ポイントＡ）からガス送達の完了（図２、ポイントＢ）まで測定する。送達されたパルスの体積は、パルスの持続時間にわたるガス流量の積算によって測定される。さらに、遅延時間を測定したパート１からのデータとパルスの持続時間を測定したパート２からのデータを、時に「送達されたパルス幅」といわれる、用量送達時間を算出するために加算する。

【0066】

[0082]パート１：吸息開始からＮＯ送達開始の間の遅延時間の測定。試験のこの部分は、６ｍｇ／Ｌ（４８８０ｐｐｍ）と入力された薬物濃度を用いて、７５μｇ／ｋｇ−ＩＢＷ／時間の用量で実施された。この試験は、窒素のみを使用して行われた。パート１の主要出力は、吸息開始からバルブの開弁／呼吸検出の指標の間の持続時間である。図１のポイントＡは、肺の空気流量が休止線（ｒｅｓｔｉｎｇ ｌｉｎｅ）のすぐ上に上昇したポイントである。バルブの開弁時点は、図１のポイントＢとして示され、検出器における急激な電圧降下として表示される。ポイントＡからポイントＢの間の時間間隔は、バルブの遅延時間、すなわちトリガー遅延であり、各呼吸パターンに対して算出される。合計吸息時間は、ポイントＡからポイントＣ（吸息の終了時点である）までの間隔に相当する。

【0067】

[0083]パート２：送達されたパルスの持続時間および体積の測定。調査のこのパートでは、同じ呼吸パターンを使用した。１０、１５、３０、および７５μｇ／ｋｇ−ＩＢＷ／時間の用量を試験した。デバイスを、各用量、患者ＩＢＷ、および呼吸数（１分間当たりの呼吸）に対してプログラムした。得られたパルスガス流量を、流量計によって特定した。パルスの持続時間は、バルブの開弁が示唆され、検出器における急激な電圧降下として表示され、図２のポイントＡに相当するポイントから、図２のポイントＢでガス流量がベースラインに戻る時点の間の時間である。送達されたパルスの体積は、パルスの持続時間の間の積算されたガス流量である。パルスの持続時間を、パート１からのパルスの遅延時間に加算して、用量送達時間、すなわち「送達されたパルス幅」を得た。図１は、パート１の結果を示す。図１には、４つのパネルが示されている。２番目および４番目のパネルは、それぞれ流量制御バルブの作動に相当する呼吸検出および呼吸パターンの描写を示す。ポイントＡは吸息の開始を示し、ポイントＢは流量バルブの開弁に相当する呼吸検出を示し、ポイントＣは吸息の終了を示す。このデータから、ポイントＡからＢの間の遅延時間を算出することができる。

【0068】

[0084]図２は、パート２の結果を示す。図２には、４つのパネルが示されている。２番目および３番目のパネルは、それぞれ流量制御バルブの作動に相当する呼吸検出およびパルスガス流量の描写を示す。ポイントＡは流量バルブの開弁に相当する呼吸検出を示し、ポイントＢはパルス流動の終了を示す。このデータから、ポイントＡからＢの間のパルスの持続時間を算出することができる。

【0069】

[0085]

【0070】

【表3】

【0071】

[0086]図３は、表３に記載される各デバイスにおける呼吸検出数の結果を描写する。実施形態２または図３の緑色のデータは、酸化窒素の少なくとも９３％が、呼吸の吸息部分の最初の３分の１以内で送達されることを示す。一酸化窒素の１００％は、呼吸の吸息部分の最初の２分の１以内で送達される。それに比べて、感度設定８の実施形態１では、一酸化窒素の少なくとも１７％が呼吸の吸息部分の最初の３分の１以内で送達され、少なくとも７７％が呼吸の吸息部分の最初の２分の１以内、少なくとも９５％が呼吸の吸息部分の最初の３分の２以内に送達される。感度設定１０の実施形態１は、一酸化窒素の少なくとも６２％が呼吸の吸息部分の最初の３分の１以内で送達され、少なくとも９８％が呼吸の吸息部分の最初の２分の１以内、１００％が呼吸の吸息部分の最初の３分の２以内に送達される結果を示した。図４は、３つ全ての試験を組み合わせたデータ曲線を描写する。

【0072】

[0087]このデータから、より多くの一酸化窒素は、治療の過程の間、より短い時間にわたってパルス毎により精密に送達されているため、単回の治療の過程にわたって、一酸化窒素のより少ない用量が必要とされていると結論付けられる。一酸化窒素のより少ない用量は、全体的により少ない薬物の使用に繋がり、有害な副作用のリスクの低下にも繋がる。

【0073】

実施例３
重度の低酸素血症を有する患者の酸素飽和度の改善
[0088]特発性肺線維症（ＰＨ−ＩＰＦ）に関連する肺高血圧症に罹患している患者およびＷＨＯ診断群１として肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）と診断された患者を、本試験例で試験した。本試験に含まれる患者は、全て長期酸素療法（ＬＴＯＴ）を受けており、本療法を、少なくとも３カ月間および少なくとも１日当たり１０時間ＬＴＯＴを受けていた。本試験の結果および具体的にＳｐＯ_２測定値は、特定の患者集団における機能的呼吸画像化パラメータ上のｉＮＯの効果を測定する臨床試験から得られた。

【0074】

[0089]ＰＨ−ＩＰＦ患者は、プロトコールＰｕｌｓｅｓ−ＣＯＰＤ−００６パート２の以下の手順に従って試験された：本試験開始の２４時間以内に、ＳｐＯ_２のベースライン測定を行った。６分間歩行試験（６ＭＷＴ）を行い、６ＭＷＴ中の１分毎に、ＳｐＯ_２測定を行った。ベースライン測定後、対象に、すでに受けているＬＴＯＴと共に、３０ｕｇ／ｋｇＩＢＷ／時間または７５ｕｇ／ｋｇＩＢＷ／時間のいずれかのｉＮＯを４週間投与した。２週目および４週目に、６ＭＷＴおよびＳｐＯ_２測定を再度行い、その後、ｉＮＯ投与を中止した。ＬＴＯＴのみを２週間受けた６週間後に、６ＭＷＴおよびＳｐＯ_２測定を再度行った。

【0075】

[0090]ＰＡＨ患者は、プロトコールＰｕｌｓｅ−ＰＡＨ−２０１の以下の手順に従って試験された：本試験開始の２４時間以内に、ＳｐＯ_２のベースライン測定を行った。６分間歩行試験（６ＭＷＴ）を行い、６ＭＷＴのベースラインおよび終了の時点で、ＳｐＯ_２測定を行った。ベースライン測定後、対象に、すでに受けているＬＴＯＴと共に、２５ｕｇ／ｋｇＩＢＷ／時間または７５ｕｇ／ｋｇＩＢＷ／時間のいずれかのｉＮＯを１６週間投与した。４週目、８週目、１２週目、および１６週目に、６ＭＷＴおよびＳｐＯ_２測定を行った。

【0076】

[0091]結果から、６ＭＷＴ中の酸素飽和度の低下は、パルス投与されるｉＮＯの使用によって鈍化することが示唆された。以下の表４は、プラセボ、ｉＮＯ２５（２５μｇ／ｋｇＩＢＷ／時間）、およびｉＮＯ７５（７５μｇ／ｋｇＩＢＷ／時間）を投与されているＰＡＨ対象における、６ＭＷＴ中の最低ＳｐＯ_２の変化を示す。１６週間の治療後、全ての被験者が改善を示し、ｉＮＯ７５コホートでは、半数が５％以上の改善を示した。

【0077】

[0092]

【0078】

【表4】

【0079】

[0093]以下の表５は、１名がｉＮＯ７５、１名がｉＮＯ３０（３０μｇ／ｋｇＩＢＷ／時間）を投与されている２名のＰＨ−ＩＰＦ患者における、６ＭＷＴ中の酸素飽和度の改善を示す。この結果から、両対象が、ｉＮＯ投与において、ベースラインと比較して最低ＳｐＯ_２の改善を認め、その改善は平均５．５％であることが示される。さらに、運動中の酸素飽和度低下のレベルは、両対象において改善され、平均２８．５％の改善を示す。

【0080】

[0094]

【0081】

【表5】

【0082】

[0095]以下の表６は、ＰＨ−ＩＰＦを有する２名の対象（表５と同じ対象）における距離飽和積（ＤＳＰ）の結果を示す。ＤＳＰは、６ＭＷＴ中の最低酸素飽和度で、歩行距離（６ＭＷＤ）を乗じることによって算出される。ＤＳＰは、６ＭＷＤ単独よりも良好な長期転帰の予測変数であることが示されてきた。ｉＮＯを用いた両対象は、平均７８．１ｍ％のＤＳＰ改善を示した。ＤＳＰは、ｉＮＯが、運動能力と共に酸素飽和度を改善することを示す複合測度である。

【0083】

[0096]

【0084】

【表6】

【0085】

[0097]このデータは、外来患者に対するｉＮＯのパルス送達によって、低酸素血症に罹患している患者であって、長期酸素療法のみではあまり改善しないか、または全く改善しない患者の酸素飽和度が、著しく改善されることを示唆する。このデータは、ＤＳＰが、４週間以内にＬＴＯＴのみのベースライン測定値を平均７８．１ｍ％と大幅に改善されることも示す。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】