特表 2021-534256 新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2021-534256(P2021-534256A)

(43)【公表日】2021年12月9日

(54)【発明の名称】新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/14 20060101AFI20211112BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20211112BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20211112BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20211112BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20211112BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20211112BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20211112BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20211112BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20211112BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/14CSP

   A61P35/00

   A61P37/02

   C07D471/04 104Z

   C07D401/14

   A61K31/5377

   A61K31/506

   A61K31/4545

   A61K31/496

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】80

(21)【出願番号】特願2021-534102(P2021-534102)

(86)(22)【出願日】2019年8月27日

(85)【翻訳文提出日】2021年2月24日

(86)【国際出願番号】KR2019010894

(87)【国際公開番号】WO2020045941

(87)【国際公開日】20200305

(31)【優先権主張番号】10-2018-0100359

(32)【優先日】2018年8月27日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2019-0104641

(32)【優先日】2019年8月26日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

(71)【出願人】

【識別番号】508131716

【氏名又は名称】デウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＤＡＥＷＯＯＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】キム，ウォルヨン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ヨンイム

(72)【発明者】

【氏名】ユン，ヨンジョン

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジュンソク

(72)【発明者】

【氏名】オム，ドッキ

(72)【発明者】

【氏名】パン，ククチャン

(72)【発明者】

【氏名】チョン，ジェヒョン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB09

4C063CC62

4C063DD12

4C063DD31

4C063EE01

4C065AA05

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP12

4C065PP16

4C065PP17

4C065QQ04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC82

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、下記化学式１で表される新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関し、本発明に係る化合物は、自己免疫疾患または癌の予防または治療に有用に用いることができる。
［化学式１］

上記化学式１中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｌ、Ｙ、ＡおよびＢに対する説明は明細書で定義した通りである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１］

上記化学式１中、
ＢはＮ、Ｏ、およびＳで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を１個〜３個含む５員または６員ヘテロ環であり、但し、前記５員または６員ヘテロ環はＮを少なくとも1つ含み、
Ｒ_１は水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４のハロアルキルであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ’であり、
ここで、Ｒ’は水素またはハロゲンであり、
Ｌは結合、炭素数１〜４のアルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｒ_２はシアノ；炭素数１〜４のアルキル；炭素数６〜１０のアリール；ピリジニル；モルホリノ；ピペラジニル；またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数１〜４のアルキル、シアノで置換された炭素数１〜４のアルキル、アミノで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、または−ＣＯ−（炭素数１〜４のアルキル）で置換され、
Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）−であり、
Ａは、炭素数１〜４のアルキル、

または

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のハロアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル、または炭素数２〜４のハロアルキニルである。

【請求項2】

Ｂはチアゾール、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジン環であり、
Ｒ_１は水素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｘ_１およびＸ_２はいずれもＣＨであるか；
Ｘ_１およびＸ_２のうちの一つはＣＦであり、他の一つはＣＨであるか；または
Ｘ_１およびＸ_２のうちの一つはＮであり、他の一つはＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｌは結合、メチレン、または−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ_２はシアノ；メチル；フェニル；ピリジニル；モルホリノ；メチルで置換されたピペラジニル；エチルで置換されたピペラジニル；２−シアノエチルで置換されたピペラジニル；３−アミノプロピルで置換されたピペラジニル；２−メトキシエチルで置換されたピペラジニル；−ＣＯ−（メチル）で置換されたピペラジニル；非置換されたピペリジニル；またはメチルで置換されたピペリジニルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（メチル）−である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡ＣＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

前記化学式１は下記化学式１−１で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１−１］

上記化学式１−１中、
Ｒ_１は水素、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４のハロアルキルであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ’であり、
ここで、Ｒ’は水素またはハロゲンであり、
Ｌは結合、炭素数１〜４のアルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｒ_２はシアノ；炭素数１〜４のアルキル；炭素数６〜１０のアリール；ピリジニル；モルホリノ；ピペラジニル；またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数１〜４のアルキル、シアノで置換された炭素数１〜４のアルキル、アミノで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、または−ＣＯ−（炭素数１〜４のアルキル）で置換され、
Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）−であり、
Ａは炭素数１〜４のアルキル、

または

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数１〜４のハロアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のハロアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルである。

【請求項9】

Ｒ_１は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは結合、炭素数１〜４のアルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｒ_２はシアノ；炭素数１〜４のアルキル；炭素数６〜１０のアリール；ピリジニル；モルホリノ；ピペラジニル；またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数１〜４のアルキル、シアノで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、または−ＣＯ−（炭素数１〜４のアルキル）で置換され、
Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）−であり、
Ａは

または

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルである、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

前記化学式１は下記化学式１−２で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１−２］

上記化学式１−２中、
Ｒ_１は水素、またはハロゲンであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは炭素数１〜４のアルキレンであり、
Ｒ_２はモルホリノであり、
Ｙは−ＮＨ−であり、
Ａは

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニルである。

【請求項11】

前記化学式１は下記化学式１−３で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１−３］

上記化学式１−３中、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは炭素数１〜４のアルキレンであり、
Ｒ_２はモルホリノであり、
Ｙは−ＮＨ−であり、
Ａは

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニルである。

【請求項12】

前記化学式１は下記化学式１−４で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩：
［化学式１−４］

上記化学式１−４中、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは炭素数１〜４のアルキレンであり、
Ｒ_２はモルホリノであり、
Ｙは−ＮＨ−であり、
Ａは

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニルである。

【請求項13】

前記化学式１で表される化合物は、
１）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３）１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
７）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
８）１−（３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
９）（Ｅ）−１−（３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
１０）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１１）１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１２）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１３）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
１４）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
１５）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１７）１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１８）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
１９）１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
２０）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２１）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２２）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２３）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
２４）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２５）（Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２６）（Ｓ）−１−（３−（メチル（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２７）Ｎ−（１−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド
２８）１−（６−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２９）１−（６−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
３０）１−（６−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３１）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３２）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３３）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３４）（Ｓ）−３−（４−（（２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
３５）（Ｓ）−１−（３−（（４−メチル−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３６）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３７）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３８）（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
３９）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４０）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン
４１）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
４２）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４３）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４４）５−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
４５）（Ｓ）−３−クロロ−１−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
４６）（Ｓ，Ｅ）−３−クロロ−１−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４７）（Ｓ）−１−（３−（４−（（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４８）（Ｓ）−１−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４９）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５０）（Ｓ）−１−（３−（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５１）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５２）（Ｓ）−１−（３−（３−フルオロ−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５３）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および
５４）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンで構成される群から選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１８年８月２７日付の韓国特許出願第１０−２０１８−０１００３５９号および２０１９年８月２６日付の韓国特許出願第１０−２０１９−０１０４６４１号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。

【0002】

本発明は、ＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）阻害剤として有用な新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ＩＴＫ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）とＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）は、Ｔｅｃ（ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、ＲＬＫ（Ｒｅｓｔｉｎｇ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ Ｋｉｎａｓｅ）およびＢＭＸ（Ｂｏｎｅ−Ｍａｒｒｏｗ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｏｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｘ）と共にＴＥＣ系の非受容体チロシンキナーゼの一種で、多様な免疫反応に作用する。

【0004】

ＩＴＫは、Ｔ細胞だけでなく、ＮＫ細胞およびマスト（ｍａｓｔ）細胞で発現し、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＩＬ−１７などの重要なサイトカインの生産およびＴ−細胞の増殖に重要な役割を果たす（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｅ２００１，２，１１８３；Ｆｏｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１１，３９９）。Ｔ細胞は、ＴＣＲシグナル伝達によって活性化され、活性化されたＴ細胞は、炎症性サイトカインの生成、Ｂ細胞およびマクロファージを活性化させてＲＡのような自己免疫疾患を誘発する（Ｓａｈｕ Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９，９，６９０）。従来、Ｔ細胞がＴｈ１細胞で活性化されてＲＡ疾患が誘発されることが知られていたが、最近、Ｔｈ１細胞だけでなく、Ｔｈ１７／ＴｒｅｇがＲＡの病因として作用されることが報告された（Ｊ Ｌｅｉｐｅ Ｊ． ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２０１０，６２，２８７６）。また、ＩＴＫは、既存の喘息などの免疫治療薬物のターゲットとして開発された事例があるが、ＲＡ治療剤として開発された事例はない（Ｌｏ Ｈ．Ｙ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔ．２０１０，２０，４５９）。しかし、最近、ＩＴＫ−／−マウスによってＴｈ１７とＴｒｅｇ細胞の発生を調節することが報告されているため、ＲＡ治療のターゲットとして十分な可能性を有している（Ｇｏｍｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１４，２１１，５２９）。

【0005】

ＩＴＫ阻害剤ＰＲＮ６９４を用いた研究で、ＲＡ疾患の代表的な炎症性サイトカインであるＴＮＦ−αが減少する研究などが報告されているため、ＩＴＫ阻害を通じてＴｈ１７の発現を調節してＲＡ治療剤としての開発可能性を確認することができた（Ｚｈｏｎｇ Ｙ．ｅｙ ａｌ．ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ２０１５，２９０，５９６０）。

【0006】

ＢＴＫは、初期Ｂ−細胞の発達だけでなく、成熟したＢ−細胞の活性化、シグナル伝達および生存の調節剤として機能する。前記Ｂ−細胞は、抗原提示細胞（ａｎｔｉｇｅｎ−ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ ｃｅｌｌ）の表面にある抗原を認識するＢ細胞受容体（Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＢＣＲ）により信号が伝達され、成熟した抗体生成細胞として活性化される。しかし、ＢＣＲによる異常なシグナル伝達はＢ−細胞の異常増殖および病理学的自己抗体の形成を引き起こし、これにより、癌、自己免疫および／または炎症性疾患を誘導することができる。したがって、Ｂ−細胞の異常増殖において、ＢＴＫが欠乏する場合、ＢＣＲによるシグナル伝達が遮断され得る。これにより、ＢＴＫの阻害はＢ−細胞媒介疾病過程を遮断することができるため、ＢＴＫ阻害剤の使用はＢ−細胞媒介疾病の治療のための有用な接近であり得る。

【0007】

また、ＢＴＫは、Ｂ−細胞以外にも、疾病と関連する他の細胞によっても発現することができる。一例として、ＢＴＫは、骨髄細胞でＦｃ−ガンマシグナル伝達の重要な構成成分で、肥満細胞（ｍａｓｔ ｃｅｌｌ）により発現する。具体的には、ＢＴＫ−欠乏骨髄誘導される肥満細胞は、損傷を受けた抗原で誘導される脱顆粒を起こし、ＢＴＫ活性の阻害はアレルギーおよび喘息などの病理学的な肥満細胞反応を治療するのに有用であることが知られている（Ｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５ ２８０：４０２６１）。また、ＢＴＫ活性がないＸＬＡ患者の単核球は刺激に続くＴＮＦαの生成が減り、ＢＴＫ阻害剤によりＴＮＦα媒介炎症を抑制できることが知られている（Ｈｏｒｗｏｏｄｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９７：１６０３、２００３参照）。

【0008】

現在、ＢＴＫおよびＩＴＫを二重阻害する物質として開発された事例はないが、ＢＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００８／０３９２１８においては、４−アミノピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジニルピペリジン誘導体が開示されており、ＷＯ２０１５／０６１２４７においては、ピリジン、ピリミジン、ピラジンおよびピリタジン化合物などのヘテロ化合物が開示されており、ＷＯ２０１４／０５５９３４においては、ピリミジニルフェニルアクリルアミド誘導体が開示されている。ＩＴＫ阻害剤として、ＷＯ２００５／０６６３３５においてはアミノベンズイミダゾール、ＷＯ２００５／０５６７８５においてはピリドン、ＷＯ２００２／０５００７１においてはアミノチアゾール誘導体が開示されており、最近、ＷＯ２０１４／０３６０１６においてはベンズイミダゾール誘導体が開示されている。

【0009】

そこで、本発明者は、新規化合物を研究した結果、現在まで報告されたＢＴＫ、ＩＴＫ阻害剤とは異なる化学構造を有する化合物が優れたＢＴＫおよびＩＴＫ二重活性阻害効果を有することを確認して、本発明を完成した。本発明に属する化合物は、主にそれ自体でＢＴＫおよびＩＴＫ阻害活性を有するが、体内に吸収された後に特殊な体内環境によりあるいは代謝過程の産物などが効能剤として薬理作用を示す可能性も排除してはいけない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明は、ＢＴＫ阻害剤として有用な新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

前記課題を解決するために、本発明は、下記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する：
［化学式１］

上記化学式１中、
ＢはＮ、Ｏ、およびＳで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を１個〜３個含む５員または６員ヘテロ環であり、但し、前記５員または６員ヘテロ環はＮを少なくとも1つ含み、
Ｒ_１は水素、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４のハロアルキルであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ’であり、
ここで、Ｒ’は水素またはハロゲンであり、
Ｌは結合、炭素数１〜４のアルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｒ_２はシアノ；炭素数１〜４のアルキル；炭素数６〜１０のアリール；ピリジニル；モルホリノ；ピペラジニル；またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数１〜４のアルキル、シアノで置換された炭素数１〜４のアルキル、アミノで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、または−ＣＯ−（炭素数１〜４のアルキル）で置換され、
Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）−であり、
Ａは、炭素数１〜４のアルキル、

または

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のハロアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のハロアルケニル、炭素数２〜４のアルキニル、または炭素数２〜４のハロアルキニルである。

【0012】

好ましくは、Ｂはチアゾール、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジン環であり、
Ｒ_１は水素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルである。

【0013】

好ましくは、
Ｘ_１およびＸ_２はいずれもＣＨであるか；
Ｘ_１およびＸ_２のうちの一つはＣＦであり、他の一つはＣＨであるか；または
Ｘ_１およびＸ_２のうちの一つはＮであり、他の一つはＣＨである。

【0014】

より好ましくは、
Ｘ_１およびＸ_２はいずれもＣＨであるか；
Ｘ_１はＣＨであり、Ｘ_２はＣＦであるか；
Ｘ_１はＣＨであり、Ｘ_２はＮであるか；または
Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＣＨである。

【0015】

好ましくは、Ｌは結合、メチレン、または−Ｏ−である。

【0016】

好ましくは、Ｒ_２はシアノ；メチル；フェニル；ピリジニル；モルホリノ；メチルで置換されたピペラジニル；エチルで置換されたピペラジニル；２−シアノエチルで置換されたピペラジニル；３−アミノプロピルで置換されたピペラジニル；２−メトキシエチルで置換されたピペラジニル；−ＣＯ−（メチル）で置換されたピペラジニル；非置換されたピペリジニル；またはメチルで置換されたピペリジニルである。

【0017】

好ましくは、Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（メチル）−である。

【0018】

好ましくは、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨＣｌ、−Ｃ≡ＣＨ、または−Ｃ≡ＣＣＨ_３である。

【0019】

好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１−１で表される：
［化学式１−１］

上記化学式１−１中、
Ｒ_１は水素、炭素数１〜４のアルキル、または炭素数１〜４のハロアルキルであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＲ’であり、
ここで、Ｒ’は水素またはハロゲンであり、
Ｌは結合、炭素数１〜４のアルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｒ_２はシアノ；炭素数１〜４のアルキル；炭素数６〜１０のアリール；ピリジニル；モルホリノ；ピペラジニル；またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数１〜４のアルキル、シアノで置換された炭素数１〜４のアルキル、アミノで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、または−ＣＯ−（炭素数１〜４のアルキル）で置換され、
Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）−であり、
Ａは炭素数１〜４のアルキル、

または

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数１〜４のハロアルキル、炭素数２〜４のアルケニル、炭素数２〜４のハロアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルである。

【0020】

好ましくは、前記化学式１−１中、
Ｒ_１は炭素数１〜４のアルキルであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは結合、炭素数１〜４のアルキレン、または−Ｏ−であり、
Ｒ_２はシアノ；炭素数１〜４のアルキル；炭素数６〜１０のアリール；ピリジニル；モルホリノ；ピペラジニル；またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数１〜４のアルキル、シアノで置換された炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキル、または−ＣＯ−（炭素数１〜４のアルキル）で置換され、
Ｙは結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（炭素数１〜４のアルキル）−であり、
Ａは

または

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニル、または炭素数２〜４のアルキニルである。

【0021】

さらに好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１−２で表される：
［化学式１−２］

上記化学式１−２中、
Ｒ_１は水素、またはハロゲンであり、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは炭素数１〜４のアルキレンであり、
Ｒ_２はモルホリノであり、
Ｙは−ＮＨ−であり、
Ａは

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニルである。

【0022】

さらに好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１−３で表される：
［化学式１−３］

上記化学式１−３中、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは炭素数１〜４のアルキレンであり、
Ｒ_２はモルホリノであり、
Ｙは−ＮＨ−であり、
Ａは

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニルである。
さらに好ましくは、前記化学式１で表される化合物は、下記化学式１−４で表される：
［化学式１−４］

上記化学式１−４中、
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｌは炭素数１〜４のアルキレンであり、
Ｒ_２はモルホリノであり、
Ｙは−ＮＨ−であり、
Ａは

であり、
ここで、Ｒ_３は炭素数２〜４のアルケニルである。

【0023】

また、本発明の化合物は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成される酸付加塩のように、当業界で通常使用される塩を制限なく使用することができる。本発明の用語「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的に非毒性であり、無害の有効作用を有する濃度であり、この塩に起因した副作用が化学式１で表される化合物の有益な効能を低下させない前記化合物の任意の全ての有機または無機付加塩を意味する。

【0024】

前記遊離酸としては、有機酸と無機酸を用いることができ、無機酸としては、塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、酒石酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）などを用いることができ、これらに限定されない。好ましくは、前記塩は塩酸塩であってもよい。

【0025】

また、塩基を用いて通常の方法により薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。例えば、上記化学式１で表される化合物を過剰のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解させ、不溶性化合物塩をろ過した後、濾液を蒸発、乾燥させて薬学的に許容可能な金属塩を得ることができる。この時、金属塩として、特にナトリウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩を製造することが好ましい。

【0026】

その他の薬学的に許容されない化学式１で表される化合物の塩または溶媒和物は、化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物の製造において中間体として用いることができる。

【0027】

また、本発明に係る上記化学式１で表される化合物は、その薬学的に許容可能な塩だけでなく、それから製造可能な水和物などの溶媒和物および全ての立体異性体を制限なく含む。上記化学式１で表される化合物の溶媒和物および立体異性体は、当業界で公知の方法を用いて化学式１で表される化合物から製造することができる。

【0028】

また、本発明に係る上記化学式１で表される化合物は、結晶形態または非結晶形態で製造することができ、結晶形態で製造する場合、任意に水和または溶媒和され得る。本発明では上記化学式１で表される化合物の化学量論的水和物だけでなく、多様な量の水を含有する化合物が含まれ得る。本発明に係る上記化学式１で表される化合物の溶媒和物は、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物を全て含む。

【0029】

前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の代表的な例は、以下の通りである：
１）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３）１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
７）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
８）１−（３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
９）（Ｅ）−１−（３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オン
１０）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１１）１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１２）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１３）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
１４）１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
１５）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１６）（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１７）１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
１８）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
１９）１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
２０）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２１）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２２）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２３）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
２４）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２５）（Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２６）（Ｓ）−１−（３−（メチル（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２７）Ｎ−（１−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミド
２８）１−（６−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
２９）１−（６−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
３０）１−（６−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３１）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３２）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３３）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３４）（Ｓ）−３−（４−（（２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
３５）（Ｓ）−１−（３−（（４−メチル−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３６）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３７）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
３８）（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリル
３９）（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４０）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン
４１）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン
４２）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４３）（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４４）５−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
４５）（Ｓ）−３−クロロ−１−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
４６）（Ｓ，Ｅ）−３−クロロ−１−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４７）（Ｓ）−１−（３−（４−（（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４８）（Ｓ）−１−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
４９）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５０）（Ｓ）−１−（３−（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５１）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５２）（Ｓ）−１−（３−（３−フルオロ−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
５３）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、および
５４）（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物は、一例としてＡが炭素数１〜４のアルキルでない場合、下記反応式１により前記化学式１で表される化合物を製造することができる。
［反応式１］

上記反応式１中、Ａ’は

または

であり、Ａ’’は

または

であり、残りは先に定義した通りである。

【0030】

前記段階１−１は、前記化学式１−１で表される化合物と前記化学式１−２で表される化合物を反応させて、前記化学式１−３で表される化合物を製造する段階である。前記反応がアミン置換反応の場合、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましく、前記反応が２級アルコールによるアルキルクロリドの加溶媒分解反応の場合、塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0031】

前記段階１−２は、前記化学式１−３で表される化合物と前記化学式１−４で表される化合物を反応させて、前記化学式１−５で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミン置換反応であり、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0032】

前記段階１−３は、前記化学式１−５で表される化合物で保護基（ＢＯＣ；ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）を除去し、前記化学式１−６で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、保護基を除去可能な酸条件下で行うことが好ましい。

【0033】

前記段階１−４は、前記化学式１−６で表される化合物と前記化学式１−７で表される化合物を反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であり、塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0034】

また、前記反応式１中、各置換基に応じて保護基によって保護する反応と保護基を外す反応を追加することができる。

【0035】

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物のうち、Ｌがメチレンであり、Ａが炭素数１〜４のアルキルでない場合、一例として、下記反応式２により前記化学式１で表される化合物を製造することができる。
［反応式２］

【0036】

上記反応式２中、各置換基に対する説明は先に定義した通りである。

【0037】

前記段階２−１は、前記化学式２−１で表される化合物と前記化学式１−２で表される化合物を反応させて、前記化学式２−２で表される化合物を製造する段階である。前記反応がアミン置換反応の場合、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましく、前記反応が２級アルコールによるアルキルクロリドの加溶媒分解反応の場合、塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0038】

前記段階２−２は、前記化学式２−２で表される化合物と前記化学式２−３で表される化合物を反応させて、前記化学式２−４で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であり、アミド化試薬存在下で行うことが好ましい。

【0039】

前記段階２−３は、前記化学式２−４で表される化合物と前記化学式１−４で表される化合物を反応させて、前記化学式２−５で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミン置換反応であり、パラジウム触媒と塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0040】

前記段階２−４は、前記化学式２−５で表される化合物で保護基（ＢＯＣ）を除去し、ケトンを還元させて、前記化学式２−６で表される化合物を製造する段階である。前記反応は、酸条件下で行うことが好ましい。

【0041】

前記段階２−５は、前記化学式２−６で表される化合物と前記化学式１−７で表される化合物を反応させて、前記化学式１で表される化合物を製造する段階である。前記反応はアミド化反応であり、塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0042】

また、前記反応式２中、各置換基に応じて保護基によって保護する反応と保護基を外す反応を追加することができる。

【0043】

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物のうち、Ａが炭素数１〜４のアルキルである化合物は、前記反応式１の段階１−１で前記化学式１−２で表される化合物の代わりに

で表される化合物を使用したことを除いて、前記反応式１の段階１−１および段階１−２と同様の方法を用いて製造することができる。

【0044】

上述した各段階の製造方法は後述する実施例でさらに具体化される。

【0045】

また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体を有効成分とするＩＴＫおよびＢＴＫ阻害作用が有益な自己免疫疾患または癌疾患の予防または治療用薬学的組成物を提供する。

【0046】

この時、前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、小児期糖尿病、乾癬、アフタ性口内炎、慢性甲状腺炎、一部後天性再生不良性貧血、一次性肝硬変、潰瘍性大膓炎、ベーチェット病、クローン病、珪肺症、アスベストーシス、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、皮膚筋炎、多発性筋炎、多発性硬化症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症、グレーブス病、結節性多発性動脈炎、強直性脊椎炎、線維筋痛症、側頭動脈炎、ウィルソン病、喘息、またはファンコーニ症候群であり、
前記癌は、血液癌、結節外辺縁部Ｂ−細胞リンパ腫、膠芽腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、マクログロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、膀胱癌、すい臓癌、卵巣癌、大腸癌、腎臓癌、胃癌、移行上皮癌、カルチノイド、乳癌、非小細胞肺癌、または多発性骨髄腫である。

【0047】

本発明の用語「予防」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の発生、拡散および再発を抑制または遅延させる全ての行為を意味し、「治療」は、本発明の組成物の投与で前記疾患の症状が好転または有益に変更される全ての行為を意味する。

【0048】

本発明に係る薬学的組成物は、標準薬学的実施により経口または非経口投与形態で剤形化することができる。これらの剤形は、有効成分のほか、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または稀釈液などの添加物を含有することができる。

【0049】

適当な担体としては、例えば、生理食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物性オイル、およびイソプロピルミリステートなどがあり、稀釈液としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。また、本発明に係る化合物は、注射溶液の製造に通常使用されるオイル、プロピレングリコール、または他の溶媒に溶解させることができる。さらに、局所作用のために、本発明の化合物を軟膏やクリームで剤形化することができる。

【0050】

本発明に係る化合物の好ましい投与量は、患者の状態および体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路および期間に応じて異なるが、当業者によって適宜選択可能である。しかし、望ましい効果のために、本発明の化合物を、１日０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）で投与するのが良い。投与は、１日１回または分割して、経口または非経口的経路を通して投与され得る。

【0051】

投与方法により、前記薬学的組成物は、本発明の化合物を０．００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜６０重量％含有することができる。

【0052】

本発明に係る薬学的組成物は、ネズミ、ハツカネズミ、家畜、およびヒトなどをはじめとする哺乳動物に多様な経路で投与される。投与の全ての方式は予想可能であるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜、または脳血管（ｉｎｔｒａｃｅｒｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与される。

【発明の効果】

【0053】

本発明の化学式１で表される化合物、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物または異性体は、自己免疫疾患または癌疾患の予防または治療に有用に使用することができる。

【発明を実施するための形態】

【0054】

以下、下記の実施例によって本発明をより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示したものに過ぎず、本発明の範囲がこれらにのみ限定されるものではない。

【0055】

実施例１：１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階１−１：（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノンの製造

２，６−ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１００．０ｍＬ）に溶解した後、１，１−カルボニルジイミダゾール（１．０ｇ、１．２ｅｑ）を加えた。窒素ガス下で１時間室温（２５〜３０℃）で攪拌した後、モルホリン（５．４ｍＬ、１．２ｅｑ）を加えて、２時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル（２００．０ｍＬ）と水（２００．０ｍＬ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（２００．０ｍＬ）を用いて３回再抽出した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（１３．０ｇ、９３．０％）を得た。

【0056】

段階１−２：４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの製造

段階１−１で得られた中間体（１０．０ｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１００．０ｍＬ）に溶解した後、窒素ガス下で０〜１０℃に冷却した。１Ｍボラン−テトラヒドロフラン（１１５．０ｍＬ、３．０ｅｑ）を徐々に滴下した。室温で１２時間攪拌して反応を終了した。反応液を０〜１０℃に冷却した後、６Ｎ−塩酸水溶液（２５６．０ｍＬ、２０．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、同じ温度で１時間攪拌した。１０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜ｐＨ１２に調整した後、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（８．１ｇ、収率９０．０％）を得た。

【0057】

段階１−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロ−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階１−２で得られた中間体（１．０ｇ、１．０ｅｑ）に１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）を加えて溶解した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４６５．８ｍｇ、０．２ｅｑ）、キサンホス（１．５ｇ、０．４ｅｑ）を投入した。ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７８０．０μl、１．０ｅｑ）を加えた後、炭酸ナトリウム（１．３ｇ、３．０ｅｑ）を投入した後、１２時間還流して反応を終了した。３０℃以下に冷却した後、水（２０．０ｍＬ）と酢酸エチル（２０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（９００．０ｍｇ、収率５４．１％）を得た。

【0058】

段階１−４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階１−３で得られた中間体（７３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１４．０ｍＬ）に溶解した。パラジウムアセテート（４０．０ｍｇ、０．１ｅｑ）、キサンホス（２０４．７ｍｇ、０．２ｅｑ）、５−メチルシアノ−２−アミン（２０３．６ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。マイクロ波反応器で１５０℃、３０分間反応させた。酢酸エチル（１０．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）を加えた後、生成された固体をろ過して、表題化合物（４２４．９ｍｇ、収率６５．４％）を得た。３０℃以下に冷却した後、水（１５．０ｍＬ）と酢酸エチル（１５．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ１００％）で精製して、表題化合物（５６４．０ｍｇ、収率６５．０％）を得た。

【0059】

段階１−５：Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ^６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの製造

段階１−４で得られた中間体（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、０〜１０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１．６ｍＬ、２０．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、１時間攪拌した。１２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えて３０分間結晶を生成させた。結晶はろ過した後、乾燥して、表題化合物（３５７．５ｍｇ、収率９０．０％）を得た。

【0060】

段階１−６：１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階１−５で得られた中間体（３５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）に溶解した後、水（７．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（２２６．８ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０〜１０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（７３．１μl、１．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（３１８．０ｍｇ、収率８０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｑ、１Ｈ）、６．５０−６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．１０−６．０７（ｄ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．６６−５．６４（ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、２．８８−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、２Ｈ）

【0061】

実施例２：１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率２３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５８−１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．１４−６．１０（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、５．９９−５．９８（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６５−４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９７（ｍ、０．５Ｈ）、３．７０−３．６６（ｍ、１．５Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．２４（ｄ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ、１Ｈ）

【0062】

実施例３：１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（８．０ｍｇ、収率５３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．８３（ｍ、１Ｈ）、６．５１−６．４９（ｄ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．６６−５．６４（ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．２１（ｍ、２Ｈ）

【0063】

実施例４：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率５３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５５−１０．５０（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．９０−６．７８（ｍ、０．５Ｈ）、６．４７−６．５６（ｍ、１．５Ｈ）、６．０６−５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５−５．６７（ｍ、０．５Ｈ）、５．４２−５．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．４２−４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２．５Ｈ）

【0064】

実施例５：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１３．０ｍｇ、収率６３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５７（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０−６．４０（ｍ、１．５Ｈ）、６．１０−５．９６（ｍ、３Ｈ）、５．６５−５．６３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４２−５．４０（ｄ、０．５Ｈ）、４．４２−４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１０−４．０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．６３（ｍ、０．５Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９０−２．０（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、２．５Ｈ）

【0065】

実施例６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率５８．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．１４−６．１０（ｍ、２Ｈ）、６．０９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．５０（１Ｈ）、３．９７−３．９６（ｍ、０．５Ｈ）、３．７０（ｍ、１．５Ｈ）、３．５５−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．２４（ｄ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、１Ｈ）

【0066】

実施例７：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率６３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８３−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．６３−６．４７（ｍ、１Ｈ）、６．１４−６．１０（ｍ、２Ｈ）、６．０９−３．０８（ｍ、１Ｈ）、５．６７−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６７−４．５０（１Ｈ）、３．９７−３．９６（ｍ、０．５Ｈ）、３．７０（ｍ、１．５Ｈ）、３．５５−３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２６−２．２４（ｄ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．８０（ｍ、１Ｈ）

【0067】

実施例８：１−（３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階８−１：メチル６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレートの製造

メチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．５ｅｑ）を入れて８０℃で１時間攪拌した。反応が終了すると３０℃以下に冷却して水（１００．０ｍＬ）とジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（６４０．０ｍｇ、収率７４．０％）を得た。

【0068】

段階８−２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

段階８−１で得られたメチル６−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（６４０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（０．３ｅｑ）、モルホリン（１．２ｅｑ）を入れて６０℃で３時間攪拌した。反応が終了すると水（２００．０ｍＬ）とジクロロメタン（２００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された無有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（４７０．０ｍｇ、収率６３．７％）を得た。

【0069】

段階８−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

段階８−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、パラジウムアセテート（０．１ｅｑ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３．０ｅｑ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．２ｅｑ）を入れて、マイクロ波反応器で反応させた（１６０℃、３０ｍｉｎ）。反応が終了すると水（２００．０ｍＬ）と酢酸エチル（２００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製して、表題化合物（４１０．０ｍｇ、収率７６．６％）を得た。

【0070】

段階８−４：Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−６−（モルホリノメチル）−Ｎ^４−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

段階８−３で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（５．０ｅｑ）を入れて、５０℃で５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液（５．０ｅｑ）を入れて、５０℃で１２時間攪拌した。再び反応液を０℃に冷却した後、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２を合わせた後、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）と水（２００．０ｍＬ）を用いて抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率２０．９％）を得た。

【0071】

段階８−５：１−（３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階８−４で得られたＮ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−６−（モルホリノメチル）−Ｎ^４−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に溶かした後、重炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１．１ｅｑ）を入れて、０℃で３０分間攪拌した。反応が終了すると水（５０．０ｍＬ）と酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）で精製して、表題化合物（７．０ｍｇ、収率１２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４０−６．４６（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、３．５０−３．７５（ｍ、８Ｈ）、２．４６−２．５６（ｍ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）

【0072】

実施例９：（Ｅ）−１−（３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−オンの製造

実施例８の８−５段階でアクリロイルクロリドの代わりにクロトニルクロリドを使用したことを除いて、実施例８と同様の方法で、表題化合物（５．０ｍｇ、収率８．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９４−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、６．１３−６．１６（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．７３（ｍ、８Ｈ）、２．５６（ｓ、４Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ、５Ｈ）、１．８６−１．９１（ｍ、３Ｈ）

【0073】

実施例１０：（１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階１０−１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−クロロ−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造

ジメチルホルムアミド（１０．０ｍｌ）にｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１．０ｅｑ）を溶解した後、ｔ−ブトキシカリウム（１．４ｇ、１．５ｅｑ）を加えて、３０分間攪拌した。実施例１の段階１−２で得られた中間体（２．０ｇ、１．０ｅｑ）を加えた後、６０〜８０℃で４時間攪拌した。３０℃以下に冷却した後、水（４０．０ｍＬ）と酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（１．８ｇ、収率５５．３％）を得た。

【0074】

段階１０−２：（１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３で得られた中間体の代わりに段階１０−１で得られた中間体を使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１３．２ｍｇ、収率６５．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）

【0075】

実施例１１：１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１０の段階１０−１でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１０と同様の方法で、表題化合物（８．５ｍｇ、収率６５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．９（ｓ、１Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、６．１１−６．０８（ｄ、１Ｈ）、５．６８−５．６５（ｄ、１Ｈ）、５．３６−５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１．５Ｈ）、３．９０（ｍ、１．５Ｈ）、３．５０（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０８−２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．５９（ｍ、２Ｈ）

【0076】

実施例１２：１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１０の段階１０−１でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１０と同様の方法で、表題化合物（９．５ｍｇ、収率６３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．９９４−１０．９２（ｍ、１Ｈ）、７．００−６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９５−６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、６．６０−６．５（ｍ、０．５Ｈ）、６．１５−６．１３（ｍ、１Ｈ）、６．１０−５．９６（ｍ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、０．５Ｈ）、５．４３−５．４５（ｄ、０．５Ｈ）、５．２５−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、０．５Ｈ）、３．９０−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、０．５Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１．５Ｈ）、１．９７−１．７８（ｍ、２．５Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）

【0077】

実施例１３：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オンの製造
段階１３−１：（Ｒ）−Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ^６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１の段階１−３、１−４、１−５と同様の方法で、表題化合物（１５０．０ｍｇ、収率７５．０％）を得た。

【0078】

段階１３−２：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オンの製造

２−ブチン酸（２１．６ｍｇ、１．０ｅｑ）をジメチルアミド（１．０ｍＬ）に溶解した後、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（９７．３ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えて、３０分間攪拌した。段階１３−１で得られた中間体（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えて、トリエチルアミン（５３．５μl、１．５ｅｑ）を加えた後、１時間攪拌した。水（１．０ｍＬ）と酢酸エチル（１．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（６４．０ｍｇ、収率５５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５９−１０．５８（ｄ、１Ｈ）、６．９５−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．９９−５．９７（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．５６（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｄ、３Ｈ）

【0079】

実施例１４：１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オンの製造

実施例１３の段階１３−１でｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１３と同様の方法で、表題化合物（５８．６ｍｇ、収率５０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．５６−４．５４（ｄ、１Ｈ）、４．４２−４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．７３−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４７−１．４０（ｍ、１Ｈ）

【0080】

実施例１５：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１０の段階１０−１でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１０と同様の方法で、表題化合物（４９６．０ｍｇ、収率５０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４−６．５（ｍ、０．５Ｈ）、５．７４−５．６５（ｄ、１Ｈ）、６．４５−６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．２４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．００（ｍ、０．５Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、０．５Ｈ）、３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５−３．１４（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．２４（ｄ、３Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、１．５Ｈ）、１．７８−１．７２（ｍ、２．５Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）

【0081】

実施例１６：（Ｒ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１０の段階１０−１でｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１０と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率５５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９９−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８５（ｍ、０．５Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、６．４−６．５（ｍ、０．５Ｈ）、５．７４−５．６５（ｄ、１Ｈ）、６．４５−６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．２４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、０．５Ｈ）、３．８２−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｍ、０．５Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｍ、０．５Ｈ）、３．１５−３．１４（ｄ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２７−２．２５（ｄ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１．５Ｈ）、１．８７−１．７２（ｍ、２．５Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）

【0082】

実施例１７：１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例８の段階８−１でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートの代わりに３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルピペリジンを使用したことを除いて、実施例８と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率１７．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５６−６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、０．５Ｈ）、５．２２（ｓ、０．５Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、０．５Ｈ）、３．２７−３．３７（ｍ、４．５Ｈ）、２．５４（ｓ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）、１．６６−１．６７（ｍ、２Ｈ）

【0083】

実施例１８：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オンの製造

実施例１３の段階１３−１でｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１３と同様の方法で、表題化合物（１２．１ｍｇ、収率６８．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．４７（ｍ、８Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）

【0084】

実施例１９：１−（４−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オンの製造

実施例１３の段階１３−１でｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１３と同様の方法で、表題化合物（８．５ｍｇ、収率５３．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．１８（ｓ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、３．５９−３．４９（ｍ、８Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９７−１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）

【0085】

実施例２０：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階２０−１：１−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジンの製造

実施例１の段階１−１でモルホリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１の段階１−１、１−２と同様の方法で、表題化合物（１１．０．収率８６．０％）を得た。

【0086】

段階２０−２：１−（４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンの製造

段階２０−１で得られた中間体（１．０ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた。アセチルクロリド（４３４．６μl、１．５ｅｑ）を加えて６時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率８５．５％）を得た。

【0087】

段階２０−３：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−２で得られた中間体の代わりに実施例２０の段階２０−２で得られた中間体を使用し、段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率４５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５５（ｍ、１Ｈ）、６．９１−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．７５（ｍ、０．５Ｈ）、６．５７−６．４８（ｍ、１．５Ｈ）、６．０６−６．０４（ｍ、１．５Ｈ）、５．９９−５．９６（ｍ、１．５Ｈ）、５．６５−５．６３（ｍ、０．５Ｈ）、５．４３−５．４１（ｍ、０．５Ｈ）、４．４３−４．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．８８（１．５Ｈ）、３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、２Ｈ）、３．１５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、０．５Ｈ）、２．３３−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｄ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、２．５Ｈ）

【0088】

実施例２１：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階２１−１：メチル（Ｓ）−６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレートの製造

メチル２，４−ジクロロピリミジン−６−カルボキシレート（５．０ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｅｑ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｅｑ）を入れて、８０℃で１時間攪拌した。反応が終了すると３０℃以下に冷却して水（５００．０ｍＬ）とジクロロメタン（５００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製して、表題化合物（１．７ｇ、収率１９．３％）を得た。

【0089】

段階２１−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階２１−１で得られたメチル（Ｓ）−６−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−クロロピリミジン−４−カルボキシレート（１．７ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、１，５，７−トリアザビシクロ［４，４，０］デカ−５−エン（０．３ｅｑ）、モルホリン（１．２ｅｑ）を入れて、室温で３時間攪拌した。反応が終了すると水（２００．０ｍＬ）とジクロロメタン（２００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製して、表題化合物（９７０．０ｍｇ、収率５５．７％）を得た。

【0090】

段階２１−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階２１−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（２−クロロ−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、パラジウムアセテート（０．１ｅｑ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３．０ｅｑ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．２ｅｑ）を入れて、マイクロ波反応器で反応させた（１６０℃、３０ｍｉｎ）。反応が終了すると水（１００．０ｍＬ）と酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製して、表題化合物（９００．０ｍｇ、収率８０．０％）を得た。

【0091】

段階２１−４：（Ｓ）−Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−６−（モルホリノメチル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンの製造

段階２１−３で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリン−４−カルボニル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン溶液（３．０ｅｑ）を入れて、５０℃で５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、６Ｎ塩酸水溶液（５．０ｅｑ）を入れて、５０℃で１２時間攪拌した。再び反応液を０℃に冷却した後、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２を合わせた後、ジクロロメタン（２００．０ｍＬ）と水（２００．０ｍＬ）を用いて抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物（２７０．０ｍｇ、収率６９．８％）を得た。

【0092】

段階２１−５：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階２１−４で得られた（Ｓ）−Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−６−（モルホリノメチル）−Ｎ^４−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２７０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に溶かした後、重炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１．２ｅｑ）を入れて、０℃で３０分間攪拌した。反応が終了すると水（１００．０ｍＬ）とジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率１４．６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．５７−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．２５−６．４２（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、０．５Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、４．５Ｈ）、２．５４（ｓ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、１Ｈ）、１．６６−１．６７（ｍ、２Ｈ）

【0093】

実施例２２：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階２２−１：１−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）−４−（２−メトキシエチル）ピペラジンの製造

実施例２０の段階２０−１で得られた中間体（１．０ｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）に溶解した後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、２．０ｅｑ）を加えた。１−ブロモ−２−メトキシエタン（５７２．０μl、１．５ｅｑ）を加えて６時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチル（１０．０ｍＬ）と水（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（７１１．１ｍｇ、収率６０．０％）を得た。

【0094】

段階２２−２：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−２で得られた中間体の代わりに実施例２２の段階２２−１で得られた中間体を使用し、段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率６８．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１０．５０（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０２（ｍ、１．５Ｈ）、６．６０（ｍ、０．５Ｈ）、６．４４−６．４９（ｍ、１Ｈ）、６．３３−３．１８（ｍ、３Ｈ）、５．５０−５．４８（ｍ、０．５Ｈ）、５．８０（ｍ、０．５Ｈ）、４．５２−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７４−２．５２（ｍ、１３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）

【0095】

実施例２３：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン

実施例２１の段階２１−５でアクリロイルクロリドの代わりにブタ−２−インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例２１と同様の方法で、表題化合物（２５．０ｍｇ、収率１０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３２−４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、３．４１−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、３Ｈ）

【0096】

実施例２４：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

実施例２１の段階２１−１でｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２１と同様の方法で、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率１０．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１１．４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．３８−６．４７（ｍ、２Ｈ）、５．６６−５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、１Ｈ）、４．７５−４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、０．５Ｈ）、３．６８−３．７７（ｍ、８Ｈ）、３．５１（ｄ、０．５Ｈ）、３．３８（ｄ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、４Ｈ）、２．４３（ｄ、３Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０３（ｍ、１Ｈ）

【0097】

実施例２５：（Ｒ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（モルホリノメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

実施例２１の段階２１−１でｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２１と同様の方法で、表題化合物（７．０ｍｇ、収率６．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．３１（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、４Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、４Ｈ）

【0098】

実施例２６：（Ｓ）−１−（３−（メチル（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１４５．０ｍｇ、収率６０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．６２−１０．６０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．８１（ｍ、０．５Ｈ）、６．６６（ｍ、０．５Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、６．０９−５．９９（ｍ、２Ｈ）、５．６６−５．６４（ｍ、０．５Ｈ）、５．５０−５．４８（ｍ０．５Ｈ）、４．９（ｍ、０．５Ｈ）、４．８（ｍ、０．５Ｈ）、４．４９−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、２Ｈ）、３．２５−３．２２（ｍ、０．５Ｈ）、２．８６（ｓ、３Ｈ）、２．９９−２．９６（ｍ、０．５Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、０．５Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ、０．５Ｈ）、２．３４（ｍ、４Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）

【0099】

実施例２７：Ｎ−（１−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミドの製造
段階２７−１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの製造

４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）モルホリン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１２時間還流攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（５８０ｍｇ、収率３５％）を得た。

【0100】

段階２７−２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの製造

段階２７−１で得られたｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−クロロ−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９ｍＬ）に溶かした後、５−メチルチアゾール−２−アミン（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．０６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、マイクロ波機器で１５０℃で１時間反応させた。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、表題化合物（１０６ｍｇ、収率１７％）を得た。

【0101】

段階２７−３：Ｎ−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチルチアゾール−２−アミンの製造

段階２７−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１１ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（２２９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で２時間攪拌した。反応が終了すると１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７に調整し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し減圧濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0102】

段階２７−４：Ｎ−（１−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アクリルアミドの製造

段階２７−３で得られたＮ−（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）−５−メチルチアゾール−２−アミン（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却して重炭酸ナトリウム（０．０８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。アクリロイルクロリド（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加えた後、０℃で１０分間攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈した後、ブラインで洗浄し減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、表題化合物（３３ｍｇ、収率３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．３０−６．３２（ｍ、１Ｈ）、６．１５−６．２０（ｍ、１Ｈ）、６．０１−６．１０（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．４１−５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．１５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．０７−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ、２Ｈ）

【0103】

実施例２８：１−（６−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例２７の段階２７−１でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例２７と同様の方法で、表題化合物（７ｍｇ、収率１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．４０−６．４７（ｍ、２Ｈ）、６．０７−６．２０（ｍ、２Ｈ）、５．６７−５．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．０５−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．５０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、４Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、１Ｈ）

【0104】

実施例２９：１−（６−（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オンの製造

実施例２７の段階２７−１でｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメートの代わりにｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシレートを使用し、段階２７−４でアクリロイルクロリドの代わりにブタ−２−インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例２７と同様の方法で、表題化合物（１２ｍｇ、収率１５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．０６−６．１０（ｍ、２Ｈ）、４．２０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９５−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８７（ｍ、２Ｈ）

【0105】

実施例３０：１−（６−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３でｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（５ｍｇ、収率１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４０−６．４６（ｍ、２Ｈ）、６．２５−６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｍ、１Ｈ）、５．６９−５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．５０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．８５−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６２（ｍ、２Ｈ）

【0106】

実施例３１：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

実施例２１の段階２１−２でモルホリンの代わりにピペリジンを使用したことを除いて、実施例２１と同様の方法で、表題化合物（１．０ｍｇ、収率１．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．６３（ｍ、２Ｈ）、６．２１−６．２８（ｍ、２Ｈ）、５．７０（ｓ、０．５Ｈ）、５．５４（ｓ、０．５Ｈ）、４．５０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３３−１．７２（ｍ、１０Ｈ）

【0107】

実施例３２：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

実施例２１の段階２１−２でモルホリンの代わりに１−エチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例２１と同様の方法で、表題化合物（０．５ｍｇ、収率１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．５０−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．１９−６．２８（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、０．５Ｈ）、５．５４（ｓ、０．５Ｈ）、４．２０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．８４（ｍ、８Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ）

【0108】

実施例３３：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
段階３３−１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン（５．５ｇ、１．０ｅｑ）をジメチルホルムアミド（５０．０ｍＬ）に溶かした後、６０％水素化ナトリウム（３．０ｅｑ）を入れて、０℃で１０分間反応させた後、２，４，６−トリクロロピリジン（１．０ｅｑ）を入れて３０分間反応させた。反応が終了すると水（５００．０ｍＬ）と酢酸エチル（５００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（５．１ｇ、収率５３．７％）を得た。

【0109】

段階３３−２：２，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジンの製造

段階３３−１で得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ、１．０ｅｑ）に４Ｍ塩酸−ジオキサン溶液（５０．０ｍＬ）を入れて、室温で３０分間反応させた。反応が終了すると反応液を０℃に冷却させた後、１２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２を合わせた後、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（５００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物（２．４ｇ、収率６８．２％）を得た。

【0110】

段階３３−３：２，６−ジクロロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジンの製造

段階３３−２で得られた２，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン（２．４ｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（５０．０ｍＬ）とジクロロメタン（５０．０ｍＬ）に溶かした後、ホルムアルデヒド溶液（１．０ｅｑ）、酢酸（０．１ｅｑ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０ｅｑ）を入れて、室温で３０分間反応させた。反応が終了すると水（５００．０ｍＬ）とジクロロメタン（５００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物（５．１ｇ、収率８９．８％）を得た。

【0111】

段階３３−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−クロロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階３３−３で得られた２，６−ジクロロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン（２．０ｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶かした後、パラジウムアセテート（０．１ｅｑ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３．０ｅｑ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．２ｅｑ）を入れて、マイクロ波反応器で反応させた（１５０℃、３０ｍｉｎ）。反応が終了すると水（２５０．０ｍＬ）とジクロロメタン（２５０．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製して、表題化合物（９００．０ｍｇ、収率２７．７％）を得た。

【0112】

段階３３−５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階３３−４で得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−クロロ−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２０．０ｍｌ）に溶かした後、パラジウムアセテート（０．１ｅｑ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２ｅｑ）、炭酸セシウム（３．０ｅｑ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．１ｅｑ）を入れて、マイクロ波反応器で反応させた（１６０℃、２ｈｒ）。反応が終了すると水（２５０．０ｍＬ）と酢酸エチル（２５０．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製して、表題化合物（３００．０ｍｇ、収率２８．３％）を得た。

【0113】

段階３３−６：（Ｓ）−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの製造

段階３３−５で得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）に１．２５Ｍ塩酸−メタノール溶液（５．０ｍＬ）を入れて、５０℃で１２時間反応させた。反応が終了すると反応液を０℃に冷却させた後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を使用してｐＨ８〜ｐＨ９に合わせた後、水（１００．０ｍＬ）と酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物（１５０．０ｍｇ、収率６２．５％）を得た。

【0114】

段階３３−７：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階３３−６で得られた（Ｓ）−４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^６−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミン（１３０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）と水（０．６ｍＬ）に溶かした後、重炭酸ナトリウム（３．０ｅｑ）、アクリロイルクロリド（１．２ｅｑ）を入れて、室温で１時間反応させた。反応が終了すると水（１００．０ｍＬ）とジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精製して、表題化合物（１．０ｍｇ、収率０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．６０−６．６５（ｍ、０．５Ｈ）、６．４６−６．５１（ｍ、０．５Ｈ）、６．３２（ｄ、０．５Ｈ）、６．２４（ｄ、０．５Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、５．５３−５．５９（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、０．５Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、０．５Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、０．５Ｈ）、３．７１（ｓ、０．５Ｈ）、３．４８（ｓ、１Ｈ）、３．３７−３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、５Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｓ、２Ｈ）

【0115】

実施例３４：（Ｓ）−３−（４−（（２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル
段階３４−１：３−（４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル

実施例１の段階１−１でモルホリンの代わりに３−（ピペラジン−１−イル）プロパンニトリルを使用したことを除いて、実施例１の段階１−１、１−２と同様の方法で、表題化合物（７．１ｇ、収率５７．２％）を得た。

【0116】

段階３４−２：ｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

実施例１の段階１−３で得られた中間体の代わりに段階３４−１で得られた中間体を使用し、ｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの代わりにｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例１の段階１−３、１−４と同様の方法で、表題化合物（４００ｍｇ、収率７６．０％）を得た。

【0117】

段階３４−３：（Ｓ）−３−（４−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリルの製造

段階３４−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶かした後、室温でトリフルオロ酢酸（１４１．５μＬ、１０．０ｅｑ）を加えて、反応物を室温で２時間反応させた。２．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用して中性化させた後、反応物をジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物（６５．０ｍｇ、収率７７．６％）を得た。

【0118】

段階３４−４：（Ｓ）−３−（４−（（２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリルの製造

段階３４−３で得られた（Ｓ）−３−（４−（（２−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−６−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（６５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム（２４．８ｍｇ、２．０ｅｑ）を加えて、３０分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド（２４．０μＬ、２．０ｅｑ）を加えた。反応物を室温で１０分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物（２５．０ｍｇ、収率３４．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：６．８９（ｄ、１Ｈ）、６．８４−６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．５５−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．０３（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０９−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、１Ｈ）、２．６１−４．２４（ｍ、１４Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．５５（ｍ、１Ｈ）

【0119】

実施例３５：（Ｓ）−１−（３−（（４−メチル−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３で４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの代わりに２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１５ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９４−６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．４５−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９７−６．００（ｍ、１Ｈ）、５．７５−５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．７８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、１Ｈ）

【0120】

実施例３６：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階３６−１：２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジンの製造

（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）と水（１．６ｍＬ）に溶かした後、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素（０．７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を順次加えた後、１１０℃で２時間還流攪拌した。反応が終了すると減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率６７％）を得た。

【0121】

段階３６−２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階３６−１で得られた２，６−ジクロロ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に溶かした後、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１．６ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、１００℃で１２時間還流攪拌した。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％）で精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率１５％）を得た。

【0122】

段階３６−３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階３６−２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−クロロ−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶かした後、５−メチルチアゾール−２−アミン（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．０２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を順次加えた後、マイクロ波機器で１５０℃で１時間反応させた。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率８４％）を得た。

【0123】

段階３６−４：Ｎ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^６−（ピペリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジアミンの製造

段階３６−３で得られたｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした後、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を加えて、２０℃で２時間攪拌した。反応が終了すると１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７に調整し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し減圧濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率１００％）を得た。

【0124】

段階３６−５：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階３６−４で得られたＮ^２−（５−メチルチアゾール−２−イル）−Ｎ^６−（ピペリジン−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２，６−ジアミン（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）に溶かした後、０℃に冷却して重炭酸ナトリウム（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。アクリロイルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を反応液に徐々に加えた後、０℃で１０分間攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈した後、ブラインで洗浄し減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝９／１）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ、収率２５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．４０−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．１８−６．３０（ｍ、１Ｈ）、５．５０−５．８５（ｍ、３Ｈ）、４．３４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．３１−３．７０（ｍ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８５（ｍ、１Ｈ）

【0125】

実施例３７：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例３６の段階３６−１で３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素の代わりに２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素を使用したことを除いて、実施例３６と同様の方法で、表題化合物（１１ｍｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．４５−６．５５（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．９５−６．００（ｍ、１Ｈ）、５．８５−５．９０（ｍ、１Ｈ）、５．４２−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．３０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、１Ｈ）

【0126】

実施例３８：（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）イソニコチノニトリルの製造

実施例１の段階１−３で４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの代わりに２，６−ジクロロイソニコチノニトリルを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１１ｍｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９５−７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．４５（ｍ、３Ｈ）、５．５０−５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．９５−５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．７８（ｍ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ、１Ｈ）

【0127】

実施例３９：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例１の段階１−３で４−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの代わりに２，６−ジクロロ−４−フェニルピリジンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（１０ｍｇ、収率２２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．５２−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．５０（ｍ、３Ｈ）、６．９５−７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．４２−６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．１７−６．３７（ｍ、３Ｈ）、５．４２−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）

【0128】

実施例４０：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−イン−１−オン

実施例３３の段階３３−７でアクリロイルクロリドの代わりにプロピオロイルクロリドを使用したことを除いて、実施例３３と同様の方法で、表題化合物（１０．０ｍｇ、収率８．９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．４０（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、４．３１−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１６−４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｔ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．９４−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．７４（ｍ、３Ｈ）

【0129】

実施例４１：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ブタ−２−イン−１−オン

実施例３３の段階３３−７でアクリロイルクロリドの代わりにブタ−２−インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例３３と同様の方法で、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率３４．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：１０．４（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｓ、０．５Ｈ）、５．７１（ｓ、０．５Ｈ）、５．５５（ｄ、０．５Ｈ）、５．５３（ｄ、０．５Ｈ）、４．３５−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、１Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、２Ｈ）、２．３８（ｄ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．０９−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．００（ｓ、２Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．６１−１．６７（ｍ、２Ｈ）

【0130】

実施例４２：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾールｌ−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例２２の段階２２−１で１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨードエタンを使用したことを除いて、実施例２２と同様の方法で、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率２５．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）：６．８９−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．８５−６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．２０−６．０２（ｍ、３Ｈ）、５．８０（ｍ、０．５Ｈ）、５．４５（ｍ、０．５Ｈ）、４．６０（ｍ、０．５Ｈ）、４．４−４．２（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．００（１．５Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．８２−２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｍ、７Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．１０−１．０７（ｔ、３Ｈ）

【0131】

実施例４３：（Ｓ）−１−（３−（（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−（（５−メチルチアゾールｌ−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例２２の段階２２−１で１−ブロモ−２−メトキシエタンの代わりにヨードメタンを使用したことを除いて、実施例２２と同様の方法で、表題化合物（６１．０ｍｇ、収率２１．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：１０．５３−１０．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．７０（ｍ、０．５Ｈ）、６．５４−６．４６（ｍ、１．５Ｈ）、６．０７−５．９５（ｍ、３Ｈ）、５．６５−５．６３（ｍ、０．５Ｈ）、５．４２−５．４０（ｍ、０．５Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ、０．５Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８７（ｍ、１．５Ｈ）、３．２６（ｓ、２Ｈ）、３．１２−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．６１（ｍ、０．５Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１．５Ｈ）１．（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．４４（ｍ、２Ｈ）

【0132】

実施例４４：５−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造
段階４４−１：４−（（２−クロロ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの製造

実施例１の段階１−１で２，６−ジクロロイソニコチン酸の代わりに２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸を使用したことを除いて、段階１−１と同様の方法で、表題化合物（１１２．０ｍｇ、収率４６％）を得た。

【0133】

段階４４−２：５−メチル−Ｎ−（６−メチル−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの製造

段階４４−１で得られた中間体を使用して実施例１の段階１−２と同様の方法で、表題化合物（５５．０ｍｇ、収率５４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．１０（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、３．７４−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）

【0134】

実施例４５：（Ｓ）−３−クロロ−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造
段階４５−１：（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの塩酸塩の製造

実施例５の物質である（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０．０ｇを酢酸エチル２００．０ｍｌに溶解した後、酢酸エチルに溶解している１Ｎ−塩酸３当量を加えた。室温で１時間攪拌しろ過した後、室温で１２時間減圧乾燥して、（Ｓ）−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの塩酸塩（１１．６ｇ、収率８５％）を得た。

【0135】

段階４５−２：（Ｓ）−３−クロロ−１−（３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造

段階４５−１で得られた物質を−２０℃で７ヶ月間保管した。保管過程で生成された物質をメチレンクロライドとメタノール１５：１の混合溶媒でカラム分離して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．０３−７．０（ｄ、１Ｈ）、６．１７−６．１２（ｄ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、２Ｈ）

【0136】

実施例４６：（Ｓ，Ｅ）−３−クロロ−１−（３−（６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階４５−１で得られた物質を−２０℃で７ヶ月間保管した。保管過程で生成された物質をメチレンクロライドとメタノール１５：１の混合溶媒でカラム分離して、表題化合物（３．０ｍｇ、収率０．５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．４−６．２（ｍ、２Ｈ）、５．８−５．５（ｍ、１Ｈ）、３．９−３．８（ｍ、２Ｈ）、３．８−３．７（ｍ、４Ｈ）、３．６−３．７（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．３９−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、２Ｈ）

【0137】

実施例４７：（Ｓ）−１−（３−（４−（（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

実施例３４の物質である（Ｓ）−３−（４−（（２−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）プロパンニトリル（３５．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶かした後、室温でパラジウム／カーボン１０％を加えて、５分間反応させた。その後、セライトを用いてメタノールでろ過した。分離された溶液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物（４．０ｍｇ、収率１２．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．５３−６．５０（ｍ、１．５Ｈ）、６．０８−５．９８（ｍ、２．５Ｈ）、５．６７−５．６１（ｍ、０．５Ｈ）、５．４２−５．３８（ｍ、０．５Ｈ）、４．４８−４．２９（ｍ、０．５Ｈ）、４．２０−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ、１．５Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、３．１７−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．６２（ｍ、２．５Ｈ）、２．４０−２．３６（ｍ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０６−１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．７９（ｍ、２．５Ｈ）、１、７７（ｍ、２Ｈ）１．５４−１．４０（ｍ、２Ｈ）

【0138】

実施例４８：（Ｓ）−１−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階４８−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．２ｍｇ、０．１ｅｑ）、（±）−２，２’ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（１２．５ｍｇ、０．２ｅｑ）を投入した。１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８．３ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた後、炭酸セシウム（９７．７ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。マイクロ波反応器で１３０℃、３０分間反応させた。３０℃以下に冷却した後、水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（５０．２ｍｇ、収率９９．８％）を得た。

【0139】

段階４８−２：（Ｓ）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ^２−（ピペリジン−３−イル）−Ｎ^６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの製造

段階４８−１で得られた中間体（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解した後、６Ｎ−塩酸水溶液（０．４ｍＬ、２０．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、２時間攪拌した。１２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（３４．２ｍｇ、収率８７．９％）を得た。

【0140】

段階４８−３：（Ｓ）−１−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階４８−２で得られた中間体（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した後、水（１．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（１４．１ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０〜１０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（５．６μl、１．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（５．７ｍｇ、収率１５．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．７６（ｄ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、１Ｈ）、６．１７−６．１３（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、６．０２−５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．５０−５．２５（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．２７（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．２０（ｍ、５Ｈ）
実施例４９：（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

【0141】

段階４９−１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（４−（モルホリノメチル）−６−（（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した後、パラジウムアセテート（１１．９ｍｇ、０．１ｅｑ）とキサンホス（５６．７ｍｇ、０．２ｅｑ）を投入した。５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミン（８１．８ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた後、炭酸セシウム（４７６．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。マイクロ波反応器で１５０℃、１時間反応させた。３０℃以下に冷却した後、水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（６８．２ｍｇ、収率２５．８％）を得た。

【0142】

段階４９−２：（Ｓ）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ^２−（ピペリジン−３−イル）−Ｎ^６−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの製造

段階４８−１で得られた中間体（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解した後、６Ｎ−塩酸水溶液（０．４ｍＬ、２０．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、２時間攪拌した。１２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、表題化合物（２７．０ｍｇ、収率４４．３％）を得た。

【0143】

段階４９−３：（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階４９−２で得られた中間体（２０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解した後、水（１．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（１７．２ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０〜１０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（４．８μl、１．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（３．６ｍｇ、収率１６．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：７．６６（ｄ、１Ｈ）、６．８３−６．７２（ｍ、０．５Ｈ）、６．５５−６．４４（ｍ、０．５Ｈ）、６．２３（ｄ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、０．５Ｈ）、５．７３（ｄ、０．５Ｈ）、５．４８（ｄ、０．５Ｈ）、４．５４（ｄ、０．５Ｈ）、４．４３−４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、１．５Ｈ）、３．７５−３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．３８（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｔ、０．５Ｈ）、２．５３−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．４９（ｍ、２．５Ｈ）、１．３８−１．２３（ｍ、１．５Ｈ）

【0144】

実施例５０：（Ｓ）−１−（３−（６−（５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階４８−１で１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりに５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用したことを除いて、実施例４８と同様の方法で、表題化合物（１４．０ｍｇ、収率７．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：６．１６−６．１４（ｍ、１Ｈ）、６．１３−６．１１（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、６．０３−６．０２（ｍ、１Ｈ）、５．５２−５．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．６０−２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．３２−２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．２５（ｍ、５Ｈ）

【0145】

実施例５１：（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階４９−１で５−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−アミンの代わりにチアゾール−２−アミンを使用したことを除いて、実施例４９と同様の方法で、表題化合物（３．２ｍｇ、収率２１．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：６．６８−６．５３（ｄ、１Ｈ）、６．３８−６．３０（ｄ、２Ｈ）、６．１７−６．０５（ｍ、２Ｈ）、５、８９−５．８３（ｄ、１Ｈ）、５．４７−５．４３（ｍ、０．５Ｈ）、５．３７−５．３２（ｍ、０．５Ｈ）、３．９４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．０８−１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．３３（ｍ、４Ｈ）

【0146】

実施例５２：（Ｓ）−１−（３−（３−フルオロ−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造
段階５２−１：（２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）（モルホリノ）メタノンの製造

２，６−ジクロロ−３−フルオロニコチン酸（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）に溶解した後、１，１−カルボニルジイミダゾール（４６３．３ｍｇ、１．２ｅｑ）を加えた。窒素ガス下で１時間室温（２５〜３０℃）で攪拌した後、モルホリン（０．２ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、２時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル（５０．０ｍＬ）と水（５０．０ｍＬ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（５０．０ｍＬ）を用いて３回再抽出した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製して、表題化合物（５８１．０ｍｇ、８７．５％）を得た。

【0147】

段階５２−２：４−（（２，６−ジクロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）モルホリンの製造

段階５２−１で得られた中間体（５００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解した後、室温（２５〜３０℃）で攪拌した。０．９Ｍボラン−テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ、３．０ｅｑ）を徐々に滴下した。室温で１２時間攪拌して反応を終了した。反応液を０〜１０℃に冷却した後、６Ｎ−塩酸水溶液（３９．０ｍＬ、２０．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、同じ温度で１時間攪拌した。６Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜ｐＨ１２に調整した後、ジクロロメタンで２回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（４３０．２ｍｇ、収率８５．９％）を得た。

【0148】

段階５２−３：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（６−クロロ−３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階５２−２で得られた中間体（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）に１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）を加えて溶解した後、パラジウムアセテート（９．３ｍｇ、０．１ｅｑ）、キサンホス（４３．４ｍｇ、０．２ｅｑ）を投入した。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（７５．５ｍｇ、１．０ｅｑ）を加えた後、炭酸セシウム（３２５．８ｍｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。マイクロ波反応器で１４０℃、３０分間反応させた。３０℃以下に冷却した後、水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（１４４．０ｍｇ、収率８９．４％）を得た。

【0149】

段階５２−４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（（３−フルオロ−６−（（５−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造

段階５２−３で得られた中間体（１００．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解した。パラジウムアセテート（５．１ｍｇ、０．１ｅｑ）、キサンホス（２４．３ｍｇ、０．２ｅｑ）、５−メチルシアノ−２−アミン（２４．０ｍｇ、１．０ｅｑ）、炭酸セシウム（２０５．８ｇ、３．０ｅｑ）を順次加えた。マイクロ波反応器で１５０℃、３０分間反応させた。３０℃以下に冷却した後、水（１０．０ｍＬ）と酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、表題化合物（８６．２ｍｇ、収率８１．８％）を得た。

【0150】

段階５２−５：（Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ^６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−４−（モルホリノメチル）−Ｎ^２−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２，６−ジアミンの製造

段階５２−４で得られた中間体（８０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）を酢酸エチル（１０．０ｍＬ）に溶解した後、６Ｎ−塩酸水溶液（０．６ｍＬ、２０．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、２時間攪拌した。１２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ９〜１２に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１０．０ｍＬ）を加えて３０分間結晶を生成させた。結晶はろ過した後、乾燥して、表題化合物（６０．５ｍｇ、収率９９．９％）を得た。

【0151】

段階５２−６：（Ｓ）−１−（３−（３−フルオロ−６−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−４−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階５２−５で得られた中間体（５０．０ｍｇ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）に溶解した後、水（１．０ｍＬ）を加え、重炭酸ナトリウム（３１．０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加えた後、０〜１０℃に冷却した。アクリロイルクロリド（９．９μl、１．０ｅｑ）を徐々に滴下した後、３０分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して、表題化合物（２６．５ｍｇ、収率４６．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：６．８８−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．２１−６．１５（ｍ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ）、５．３７−５．２８（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５３−３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．２８−２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５３（ｍ、４Ｈ）

【0152】

実施例５３：（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階４８−１で１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりにピリジン−２−アミンを使用したことを除いて、実施例４８と同様の方法で、表題化合物（１１．０ｍｇ、収率３１．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．５０−８．４５（ｔ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、６．８０−６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６２（ｍ、０．５Ｈ）、６．２４−６．１６（ｍ、１．５Ｈ）、６．１４−６．０８（ｄ、０．５Ｈ）、５．７７−５．５１（ｍ、０．５Ｈ）、４．０３−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ、０．５Ｈ）、２．８１−２．７４（ｍ、０．５Ｈ）、２．５４−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ、１Ｈ）

【0153】

実施例５４：（Ｓ）−１−（３−（４−（モルホリノメチル）−６−（ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの製造

段階４８−１で１Ｈ−ピラゾール−３−アミンの代わりにピリミジン−２−アミンを使用したことを除いて、実施例１と同様の方法で、表題化合物（２４．２ｍｇ、２４．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：８．１５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．８６−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．５８−６．４５（ｍ、１．５Ｈ）、６．２４−６．１９（ｍ、０．５Ｈ）、６．０９（ｍ、１Ｈ）、６．０６−６．００（ｍ、０．５Ｈ）、５．７９−５．７３（ｍ、０．５Ｈ）、４．０１−３．８０（ｍ、４Ｈ）３．７３−３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、２．５２−２．４１（ｍ、４Ｈ）、２．１４−２．３０４（ｍ、１Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．５６（ｍ、２Ｈ）

【0154】

実験例：ＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性
前記実施例で製造された化合物のＢＴＫおよびＩＴＫに対する阻害活性を以下のような方法で測定した。

【0155】

ＢＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の‘ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ＋ＢＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ’ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が１ｎｇ／ｕＬとなるように準備したＢＴＫ酵素１０ｕＬと化合物の単一濃度の評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ_５０評価の場合１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕＬと最終濃度が１０ｕＭとなるように準備したＡＴＰ ５ｕＬを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出して、その値を基準にしてＩＣ_５０を計算した。

【0156】

ＩＴＫに対する阻害活性評価は、Ｐｒｏｍｅｇａ社の‘ＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ＋ＩＴＫ Ｋｉｎａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ｓｙｓｔｅｍ’ｋｉｔを用いて評価した。Ｗｈｉｔｅ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅで最終濃度が０．４ｎｇ／ｕＬとなるように準備したＩＴＫ酵素１０ｕＬと単一濃度の評価の場合、最終濃度が１ｕＭ、ＩＣ_５０評価の場合１０００、３００、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３ｎＭ濃度の化合物５ｕＬを混合した後、常温で１５分間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅにｓｕｂｓｔｒａｔｅ ５ｕＬと最終濃度が２５ｕＭとなるように準備したＡＴＰ ５ｕＬを入れた後、３０℃で１時間反応させた。反応が終わったｐｌａｔｅの全てのｗｅｌｌにＡＤＰ−Ｇｌｏ^ＴＭ ｒｅａｇｅｎｔを２５ｕＬ処理して３０℃で４０分間反応させた。その後、全てのｗｅｌｌにｋｉｎａｓｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを５０ｕＬ処理した後、光を遮断して３０℃で３０分間反応させた。全ての反応が終わったｐｌａｔｅはｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅを測定して結果を算出した。評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行い、化合物の処理なしに酵素添加の有無によりｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとｐｏｓｉｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌを算出して、その値を基準にしてＩＣ_５０を計算した。その結果を下記表１に示す。

【表1】

【国際調査報告】